Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych arylotiazolidynodionu o wzorze 1, nowych 5-(2-alkoksyfenylo)-tiazolidynodionów i ich farmakologicznie dopuszczalnych soli, uzytecznych jako srodki o dzialaniu hipoglikemicznym i jako inhibitory reduktazy aldozowej oraz jako srodki terapeutyczne stosowane w leczeniu przewleklych powiklan cukrzycowych. Mimo powszechnego stosowania insuliny i dostepnosci duzej liczby syntetycznych srodków o dzialaniu hipoglikemicznym, takich jak sulfonylomoczniki (np. chlorpropramid, tolbutamid, acetoheksamid) i biguanidy (np. fenformina), kontynuuje sie prace badawcze nad ulepszonymi srodkami o dzialaniu hipoglikemicznym. Ostatnio czyni sie wysilki w kierunku zwalczania pewnych przewle¬ klych powiklan cukrzycowych, takich jak zacmy u diabetyków, neuropatia i retinopatia. Wysilki te doprowa¬ dzily do opracowania inhibitorów reduktazy aldozowej, zwiazków inhibitujacych dzialanie enzymu reduktazy aldozowej, który jest glównie odpowiedzialny za regulowanie redukcji aldoz do odpowiednich polioli. W ten sposób zapobiega sie lub zmniejsza niepozadane gromadzenie sie dulcytu w soczewkach chorych na galaktozemie oraz sorbitu w soczewkach, nerkach i wlóknach nerwowych ukladu obwodowego pacjentów z róznymi postacia¬ mi cukrzycy. Do zródel literaturowych, w których opisano inhibitory reduktazy aldozowej naleza opis patento¬ wy St. Zj. Ameryki nr 3 821 383, w którym opisano kwas 1,3-dwuketo-lH-benz [d,e-]izochinolino - 2(3H)-octo- wy i zblizone don zwiazki; opis patentowy St. Zj. Ameryki nr 4 200 642, w którym opisano spiro-oksazolidyno- diony-2,4; opisy patentowe St. Zj. Ameryki nr nr 4 117 230, 4 130 714, 4 147 797, 4 210 756, 4 235 911 i 4 282 229, z których kazdy opisuje pewne spirohydantoiny. W belgijskich opisach patentowych nr nr 889 757 i 889 758 opisano 5-(podstawione-fenylo)oksazolidynodiony-2,4 jako srodki o dzialaniu hipoglikemicznym.W opublikowanym zgloszeniu na patent europejski nr 33 617 opisano pewne 5-(dwupodstawione-fenylo)- tiazolidynodiony-2,4, które wykazuja dzialanie zwalczajace przewlekle powiklania cukrzycowe. Rózne 5-(4- alkoksybenzylo)-tiazolidynodiony-2,4 o dzialaniu hipolipidemicznym i hipoglikemicznym ujawniono w opubli¬ kowanym zgloszeniu na patent europejski nr 8 203. Hohda i inni, Chem. Pharm, Buli. 30, 3601-16(1982) doniesli o hipoglikemicznym i hipolipidemicznym dzialaniu tiazolidynodionów-2?4 zawierajacych w pozycji 5 jeden lub dwa podstawniki, takie jak grupa fenylowa, heterocykliczna lub alkilowa. Wiele tych samych zwiazków ujawniono w opublikowanym japonskim zgloszeniu patentowym nr 57 028 073.Obecnie stwierdzono, ze pewne 5-(2-alkoksyfenylo)tiazolidynodiony o wzorze 1 oraz ich farmakologicznie dopuszczalne sole sa uzyteczne jako srodki o dzialaniu hipoglikemicznym, inhibitory reduktazy aldozowej i2 142152 srodki terapeutyczne stosowane w zapobieganiu i/lub lagodzeniu objawów przewleklych powiklan cukrzyco¬ wych. Wedlug wynalazku sposób wytwarzania pochodnych 5-(2-alkoksyfenylo)tiazolidynodionów o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, X oznacza atom fluoru, chloru lub bromu, a Y oznacza atom wodoru, atom chloru, nizsza grupe alkilowa lub nizsza grupe alkoksylowa, ewentualnie w postaci soli zasadowych z farmaceutycznie dopuszczalnymi kationami, polega na reakcji estru alkilowego kwasu a-(2-alkoksyfenylo)-a-chlorooctowego o wzorze ogólnym 2, w którym R, X, i Y maja wyzej podane znaczenie, a Rt oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, z tiomocznikiem w rozpuszczalniku obojetnym, w temperaturze co najmniej 75°C i nastepnej hydrolizie tak otrzymanego 5-/2- alkoksyfenylo-2-iminotiazolidyno- nu-4 za pomoca wodnego rozcienczonego roztworu kwasu.W korzystnych zwiazkach X oznacza atom fluoru lub chloru, Y oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, a R oznacza^ grupe metylowa. Dzieki obecnosci kwasowego atomu wodoru w pierscieniu tiadiazolidynodiono- wym zwiazków o wzorze 1, mozna wytwarzac znanym sposobem sole zawierajace farmakologicznie dopuszczalne r kationy.- Tak wiec, sole te mozna latwo wytworzyc dzialajac na zwiazek owzoize 1 wodnym roztworem * *zadariego farmakologicznie dopuszczalnego kationu i odparowujac powstaly roztwór do sucha, korzystnie pod zmniejszonym cisnieniem. Alternatywnie, roztwór zwiazku o wzorze 1 w nizszym alkanolu mozna zmieszac z alkoholanem zadanego metalu, a nastepnie odparowac roztwór do sucha. Odpowiednimi stosowanymi w tym celu farmakologicznie dopuszczalnymi kationami sa kationy: potasowy, sodowy, amonowy,wapniowy, magnezo¬ wy, glinowy, benzotiazynowy, piperazynowy, N-metyloglukaminowy i prokainowy.Zwiazki wytworzone sposo¬ bem wedlug wynalazku stosuje sie w srodkach farmakologicznych, które zawieraja farmakologicznie dopuszczal¬ ny nosnik i zwiazek o wzorze 1 w ilosci skutecznej w leczeniu hiperglikemii i zwiazanych z cukrzyca powiklan, w tym zacmy u diabetyków, neuropatii i retinopatii. Korzystnymi zwiazkami do stosowania w takich srodkach farmakologicznych sa zwiazki zawierajace wymienione powyzej korzystne podstawniki. Leczenie hiperglikemii i zwiazanych z cukrzyca powiklan, w tym zacmy u diabetyków, neuropatii i retinopatii, polega na podawaniu pacjentowi wymagajacemu leczenia skutecznej ilosci zwiazku o wzorze 1, korzystnie zwiazku zawierajacego zdefiniowane powyzej korzystne podstawniki. Bardziej szczególowo nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1, sposo¬ bem wedlug wynalazku wytwarza sie prowadzac sekwencje reakqi przedstawiona na schemacie.Korzystny tok postepowania polega na reakcji odpowiedniego estru alkilowego a -(2-alkoksyfenylo)- a - chlorooctowego o wzorze 5, w którym Z oznacza grupe o wzorze 3, zas R' oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla z tiomocznikiem, prowadzonej w obojetnym w srodowisku reakcji rozpuszczalniku, np. eta- -nolu, izopropanolu, 1,1-dwutlenku tetrahydrotiofenu, w temperaturze 75° lub wyzszej. Takotrzymany 5/2-alko- ksyfenylo/-2-iminotiazolidynon/-4 hydrolizuje sie nastepnie za pomoca rozcienczonego wodnego roztworu kwa¬ su, takiego jak HC1, w rozpuszczalniku takim jak etanol, wytwarzajac zwiazek o wzorze 4, który wyodrebnia sie znanymi sposobami.Estry alkilowe kwasu a-(2-alkoksyfenylo)-a-chlorooctowego o wzorze 5, stosowane jako zwiazki wyjsciowe, wytwarza sie droga hydrolizy odpowiedniego 5-(2-alkoksyfenylo)-oksazolidynodionu -2,4 o wzorze 6 w warun¬ kach alkalicznych, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak etanol, w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna lub w temperaturze do niej zblizonej. Reakcja hydrolizy dobiega do konca na ogól w ciagu 2-4 godzin.Kwas a -(2-alkoksyfenylo)-a-hydroksyoctowy o wzorze 7 odzyskuje sie przez zakwaszenie mieszaniny reakcyjnej i ekstrakcje zadanego produktu za pomoca np, octanu etylu. Tak otrzymany kwas o wzorze 7 poddaje sie nastepnie reakcji z chlorkiem tionylu lub POCl3, wytwarzajac odpowiednia chlorkowa pochodna kwasu a-chloro- octowego, która estryfikuje sie w reakcji z alkoholem o wzorze ogólnym R'OH, w którym R' oznacza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla otrzymujac kwas o wzorze 5 zdefiniowany powyzej.Wiele z reagentów 5-(2-alkoksyfenylo)oksazolidynodionowych-2,4 opisano w belgijskim opisie patentowym nr 889 757. Alternatywnie, estry alkilowe kwasu a-(2-alkoksyfenylo)-a-chlorooctowego wytwarza sie z odpowie¬ dniego benzaldehydu o wzorze 8. Tok postepowania polega na przemianie benzaldehydu w cyjanohydryne o wzorze 10, z wytworzeniem jako zwiazku posredniego adduktu wodorosiarczanu, który poddaje sie reakcji z cyjankiem w dwufazowym wodno-organicznym ukladzie rozpuszczalnikowym. Zgodnie ze zmodyfikowanym tokiem tego postepowania, aldehyd poddaje sie najpierw przemianie w trójmetylosililocyjanohydryne o wzorze 9 w reakcji z trójmetylosililokarbonitrylem, w obecnosci katalitycznej ilosci kwasu Lewisa, np. jodku cynkowego.Gdy aldehyd jest substancja stala, to wówczas stosuje sie zazwyczaj obojetny w srodowisku reakcji rozpuszczal¬ nik np. chlorek metylenu lub eter, przy czym najkorzystniej aldehyd ma postac cieczy. Temperatura reakcji nie ma decydujacego znaczenia, przy czym wygodnie stosuje sie temperature obnizona (np. 0-25° C) i pozwala sie by reakcja przebiegala w temperaturze pokojowej w ciagu godzin lub dni, az do osiagniecia pelnego przereagowa- nia. Eter trójmetylosililowy hydrolizuje sie nastepnie do cyjanohydryny o wzorze 10, wygodnie w temperaturze obnizonej do 0°C, w dwufazowym ukladzie rozpuszczalnikowym zlozonym z wodnego roztworu mocnego kwasu organicznego i rozpuszczalnika organicznego.Cyjanohydryne o wzorze 10 wygodnie hydrolizuje sie do odpowiedniego hydroksykwasu w reakcji z uzytym w nadmiarze stezonym roztworem kwasu solnego w kwasie mrówkowym, zazwyczaj w temperaturze wrzenia ukladu rozpuszczalnikowego pod chlodnica zwrotna. Podobnie, trójmetylosililocyjanohydryne mozna142152 3 zhydrolizowac bezposrednio do hydroksykwasu, stosujac powyzsza procedure z uzyciem kwasu mrówkowego.Hydroksykwas wyodrebnia sie znanymi sposobami. Przeprowadza sie go w ester alkilowy kwasu a-chlorooctowe- go stosujac tok postepowania opisany wyzej dla przemiany kwasu o wzorze 7 w kwas o wzorze 5. Konieczne w tych procesach syntezy aldehydy o wzorze 8 sa albo ogólnie dostepne w handlu, albo mozna je wytworzyc sposobami opisanymi w literaturze, np. w belgijskim opisie patentowym nr 889 757.Zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole sa uzyteczne jako inhibitory enzymu reduktazy aldozowej w leczeniu (to jest profilaktyce lub lagodzeniu objawów) przewleklych powiklan cukrzyco¬ wych, takich jak zacmy u diabetyków, retinopatia i neuropatia. Podaje sie je jako takie li* wespól z farmakologicznie dopuszczalnymi nosnikami, w dawkach pojedynczych lub wielokrotnych, pacjentowi wymaga¬ jacemu takiego leczenia, stosujac rózne znane drogi podawania, w tym podawanie doustne, pozajelitowe i miejscowe, takze do oczu. Na ogól zwiazki te podaje sie doustnie lub pozajelitowe w dawkach okolo 0,25-25 mg/kg wagi ciala leczonego pacjenta dziennie, korzystnie okolo 1,0-10 mg/kg. Do odpowied¬ nich nosników farmaceutycznych naleza stale rozcienczalniki i wypelniacze, jalowe wodne roztwory i rózne rozpuszczalniki organiczne. Srodki farmakologiczne wytworzone przez polaczenie nowych zwiazków o wzorze 1 i farmakologicznie dopuszczalnych nosników podaje sie nastepnie latwo w róznych postaciach dawkowania, takich jak tabletki, proszki, tabletki podjezykowe, syropy, roztwory do iniekcji, itp. Te srodki farmakologiczne moga w razie potrzeby zawierac dodatkowe skladniki, takie jak substancje smakowe, lepiszcza, zarobki, itp. Tak wiec, w przypadku podawania doustnego mozna stosowac tabletki zawierajace rózne zarobki, substancje przyspieszajace rozpad tabletki, lepiszcza i substancje poslizgowe. Stale kompozycje podobnego typu moga sluzyc takze jako wypelniacze miekkich i twardych kapsulek zelatynowych. Korzystnymi takimi substancjami sa laktoza czyli cukier mleczny i glikole polietylenowe o duzej masie czasteczkowej. Gdy doustnie chce sie podawac wodne zawiesiny lub eliksiry, to wówczas podstawowa substancje czynna mozna polaczyc z róznymi substancjami slodzacymi lub smakowymi, a takze rozcienczalnikami, takimi jak woda, etanol, glikol propyleno¬ wy, gliceryna i ich polaczenia.Do podawania pozajelitowego mozna stosowac roztwory nowego zwiazku o wzorze 1 w oleju sezamowym lub arachidowym, wodne roztwory w glikolu propylenowym lub jalowe roztwory wodne. Takie roztwory wodne powinny byc w razie potrzeby odpowiednio zbuforowane, a ciekly rozcienczalnik nalezy najpierw doprowadzic do izotonicznosci, stosujac wystarczajaca ilosc solanki lub glikozy. Takie wlasnie roztwory wodne nadaja sie szczególnie do podawania dozylnego, domiesniowego, podskórnego lub dootrzewnego. Wszystkie jalowe wodne srodowiska mozna latwo wytworzyc znanymi sposobami.Preparaty nadajace sie do stosowania do oczu, zwlaszcza w leczeniu zacmy u diabetyków, zawieraja zwiazek o wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalna sól w stezeniu okolo 0,1—5% wagowych, korzystnie okolo 0,5—2% i maja postac farmakologicznie dopuszczalnego roztworu, zawiesiny lub masci. Preparaty doocz- ne, sporzadzone zgodnie ze znana praktyka farmaceutyczna, maja korzystnie postac jalowego roztworu wodne¬ go, zawierajacego w razie potrzeby dodatkowe skladniki, np. konserwanty, bufory, srodki tonizujace, antyutle- niacze i stabilizatory, niejonowe srodki zwilzajace lub klarujace, srodki zwiekszajace lepkosc itp. Bez wzgledu na stosowana droge podawania, konieczne beda pewne zmiany w podanych powyzej zakresach dawek, w zaleznosci od konkretnego zuzytego zwiazku i stanu osoby, która ma byc poddana leczeniu. W kazdym przypadku wlasciwa dawke dla danego pacjenta okresla lekarz.Dzialanie zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku jako srodków zwalczajacych przewlekle powiklania cukrzycowe mozna okreslic w szeregu standardowych testów biologicznych lub farmakologicznych.Odpowiednimi testami sa: (1) pomiar zdolnosci inhibitowania aktywnosci enzymatycznej wyizolowanej redukta¬ zy aldozowej, (2) pomiar zdolnosci zmniejszania lub inhibitowania gromadzenia sie sorbitu w nerwie kulszowym szczurów w stanie ostrym po podaniu streptozotocyny (to jest szczurów z cukrzyca), (3) pomiar zdolnosci zmniejszania podniesionego juz poziomu sorbitu w nerwie kulszowym i soczewkach u szczurów z chroniczna cukrzyca wywolana streptozotocyna, (4) pomiar zdolnosci zapobiegania lub inhibitowania tworzenia sie dulcytu w soczewce szczurów z ostra galaktozemia i (5) pomiar zdolnosci opózniania powstawania zacmy i zmniejszania nasilenia zmetnienia soczewek u szczurów z przewlekla galaktozemia. Odpowiednie doswiadczenia opisano w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3 821 383 i cytowanych powyzej zródlach literaturowych.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku sa uzyteczne w zastosowaniach klinicznych jako srodki przeciwcukrzycowe. Dzialanie hipoglikeniczne wymagane w takich zastosowaniach klinicznych mozna okreslic w tescie tolerancji glikozy, który realizuje sie nastepujaco. Dziewicze samce szczurów bielaków poddaje sie glodówce w ciagu okolo 18-24 godzin, a potem wazy, numeruje i rejestruje w grupach liczacych 5 lub 6 osobników, w zaleznosci od potrzeb. Zwierzetom w kazdej grupie podaje sie dootrzewnowo glikoze (1 g/kg), a doustnie albo wode (grupa kontrolna), albo zwiazek (zazwyczaj w ilosci 0,1-100 mg/kg). Poziom glikozy we krwi (mg/100 ml) mierzy sie w próbkach krwi pobranej z ogona w ciagu 3 godzin, zarówno w grupie kontrolnej, jak i w grupach badanych. Znajac poziom glikozy we krwi grupy kontrolnej i grup badanych w godzinie zerowej, oblicza sie procentowe zmniejszenie ilosci glikozy we krwi po uplywie 0,5,1,2 i 3 godzin jako: Cglikoza wekrwi glikozawe krwi w grupiekontrolnej wgrupie badanej z ¦ — xioo% [jlikoza we krwi w grupie kontrolnejJ ]4 142152 Srodki o dzialaniu hipoglikemicznym nadajace sie do zastosowan klinicznych wykazuja aktywnosc w tym tescie. Obnizenie poziomu glikozy we krwi o 9% lub wiecej odpowiada zazwyczaj statystycznie znaczacemu dzialaniu hipoglikemicznemu. Klinicznie podaje sie je ssakom, w tym ludziom, doustnie lub pozajelitowo.Korzystne jest podawanie doustnejako wygodne i pozwalajace uniknac ewentualnego bólu i podraznienia przy iniekcji. Jednak w przypadkach gdy pagent nie moze polknac leku gdy wchlanianie po podaniu doustnymjest uposledzone, w wyniku choroby lub innej nieprawidlowosci, konieczne jest pozajelitowe podawanie leku. W przypadkach kazdej z dróg podawania dawka wynosi okolo 0,25-25 mg/kg wagi ciala pacjenta dziennie, korzystnie okolo 1,0-10 mg/kg wagi ciala dziennie, przy czym stosuje sie dawke pojedyncza lub podzielona.Reakcje prowadzace do wytwarzania zwiazków o wzorze 1 mozna z reguly sledzic stosujac znane metody chromatografii cienkowarstwowej, przy uzyciu dostepnych w handlu plytek. Odpowiednimi eluentami sa znane rozpuszczalniki, takie jak chloroform, octan etylu lub heksan albo odpowiednie ich mieszaniny, które w zróznicowany sposób oddzialywuja na zwiazki wyjsciowe, produkty, produkty uboczne, a w pewnych przypad¬ kach zwiazki posrednie. Stosowanie tydi dobrze znanych metod pozwoli na dalsze ulepszenie metodologii uzytej w podanych dalej konkretnych przykladach, np. umozliwi dobór bardziej optymalnego czasu reakcji lub bardziej optymalnej temperatury reakcji, a takze pomoze w doborze optymalnych procesów.W przykladach, które podano ponizej, nie czyniono wysilków dla zoptymalizowania wydajnosci danej reakcji.Przyklad I. 5-(6-chloro-2-metoksyfenylo)tiazolidynodion-2,4. Mieszanine 1,37 g/5,5 mmoli)a-chloro- a-(6-chloro-2-metoksyfenylo) octanu metylu, tiomocznika 0,84 g, (10,0mmoli) i (10 ml) etanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin. Po dodaniu 4 ml stezonego kwasu solnego ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna kontynuowano przez dalsze 16 godzin. Dodano jeszcze 2 ml stezonego kwasu solnego i mieszanine ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu jeszcze 16 godzin. Zólty roztwór ochlodzono do temperatury pokojowej i przelano do 150 ml wody.Tytulowy produkt wyodrebniono ekstrahujac wodna mieszanine octanem etylu (2 x 150 ml). Ekstrakt przemyto woda (1x50 ml) i solanka (1 x 50 ml), a nastepnie osuszono nad MgS04 i zatezono pod próznia, otrzymujac 0,91 g brazowego oleju. Rozcierajac olej w 50 ml heksanu otrzymano substancje stala, która rekrystalizowano z etanolu i wody (1:1), otrzymujac 0,0719 g bialej substancji stalej o temperaturze topnienia 195-197°C.Przyklady II—IV. W podobny sposób z odpowiedniego stanowiacego reagent a-chloro-a-(2-alkoksyfe- nylo)octanu metylu o wzorze 5, w którym Z ma podane w tablicy znaczenie. Wytworzono zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe metylowa.Tablica Przyklad 11 Ul IV Reagent Z-CH(Cl)COOCH3 Z 6-F-2-OCH3-C6 H3 5-Cl-2-OCH3-C6H3 5-CI-2-OCH3 -3-CH3 -Ct H2 Produkt 1 g 1,19 1,00 0,92 X 6-F 5-CL 5-Cl Y H H CH3 g 0,0723 0,3018 0,032 t.t.(°C) 1 127,0-128,5 237-238 160-163 Przyklad V. Sole sodowe produktów z przykladów I-IV sporzadzono przez rozpuszczenie danego zwiazku w wodzie zawierajacej równowazna molowa ilosc wodorotlenku sodowego, a nastepnie liofilizowanie mieszaniny. W ten sposób zadana sól metalu alkalicznego i tiazolidynodionu otrzymuje sie w postaci bezpostacio¬ wego proszku, który latwo rozpuszcza sie w wodzie.Przyklad VI. a -Chloro- a-(6-chloro-2-metoksyfenylo)octan metylu. Mieszanine 2,20 g (9,10 mmola) 5-(6-chloro- 2-metoksyfenylo)oksazolidynodionu - 2,4, 5,4-ml 6n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego (32,3 mmola) i 6 ml etanolu ogrzewano w temperaturze 90° C na lazni olejowej w ciagu 24 godzin, a potem mieszano w temperaturze pokojowej w ciagu 48 godzin. Czarna mieszanine reakcyjna przelano nastepnie do 150 ml wody i odczyn wodnej mieszaniny doprowadzono do wartosci pH 2, dodajac In HC1. Zakwaszony wodny roztwór ekstrahowano eterem etylowym (2x150 ml), po czym polaczone ekstrakty przemyto solanka (2x200 ml), osuszono nad MgS04 i zatezono otrzymujac brazowy olej. Po roztarciu oleju w heksanie (2x100 ml) otrzymano 0,69 g bezowej substancji stalej o temperaturze topnienia 139,5 - 142°C, bedacej kwasowa postacia tytulowego zwiazku. Dodatkowa ilosc kwasu wyodrebniono ekstrahujac zakwaszony wodny roztwór octanem etylu (2 x 200 ml). Polaczone ekstrakty octanowe przemyto solanka (1 x 100 ml), osuszono nad MgS04 i zatezono, uzyskujac olej. Po roztarciu oleju w heksanie (2 x 100 ml) otrzymano 0,75 g biala substancji stalej.Polaczone produkty kwasowe w ilosci 1,40 g (6,46 mmola) poddano reakcji z 5,0 ml chlorku tionylu w temperaturze 30° C w ciagu 5 godzin, po czym nadmiar chlorku tionylu odpedzono pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Po dodaniu 5,0 ml metanolu czerwony roztwór mieszano w temperaturze otoczenia w ciagu 10 minut.Nastepnie dodano 50 ml wody i powstaly roztwór wyekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Ekstrakty142152 5 polaczono, przemyto kolejno 5% wodoroweglanem sodowym (2 x 50 ml), woda (1 x 50 ml) i solanka (1 x 50 ml), a nastepnie osuszono nad MgS04. Po zatezeniu wysuszonego ekstraktu otrzymano 1,37 g produktu tytulowego w postaci brazowego oleju. Produkt stosowano w otrzymanej postaci.Postepujac jak powyzej, wytwarza sie z odpowiedniego 5-(2-alkoksyfenylo)oksazolidynodionu -2,4 zwiazki podane ponizej, majace postac brazowych olejów. Stosuje sie je bezposrednio bez oczyszczania do wytwarzania 5-(2-alkoksyfenylo)tiazolidynodionów -2,4 z przykladów II i III: a-chloro-a-(6-fluoro-2-metoksyfenylo)octan metylu a-chloro- an(5-chloro-2-metoksyfenylo)octan metylu.Przyklad VII. 2-metylo-4-chloroanizol.Do zawiesiny 34,5 g (0,202 mola) 2-metoksy-5*chlorobenzaldehydu w 225 ml eteru bis(2-hydroksyetylowe- go) dodano 17,7 g (0,353 mole) wodzianu hydrazyny i mieszanine ogrzewano na lazni olejowej w temperaturze 125° C w ciagu 15 minut. Po jej ochlodzeniu do temperatury 50° C dodano 15,5 g sproszkowanego wodorotlen¬ ku potasowego (85% 0,24 mola). Mieszanine ogrzewano w temperaturze 165° C na lazni olejowej w ciagu 30 minut. Po jej ochlodzeniu do temperatury pokojowej przelano ja do wody (600 ml) i wodny roztwór zakwaszono dodajac 6n HC1. Kwasowy roztwór wyekstrahowano czterochlorkiem wegla (4 x 100 ml), po czym polaczone ekstrakty przemyto solanka (1 x 100 ml), osuszono nad MgS04 i zatezono pod próznia, otrzymujac przejrzysty lepki olej, który wykrystalizowal po dodaniu niewielkiej ilosci eteru naftowego i ochlodzeniu na lazni lodowej. Biale krysztaly odsaczono i osuszono pod próznia. Wydajnosc 24,7 g (78%): temperatura topnienia 35 - 37° C.Przyklad VIII. 5-Chloro-2-metoksy-3-metylobenzaldehyd. 21,6g (0,114mola)czterochlorku tytanu dodano do roztworu 9 g (0,057 mola) 2-metylo-4-chloroanizolu w chlorku metylenu w temperaturze 0° C. Po wkropleniu w ciagu 3 minut 7,24 g (0,063 mola) eteru 1,1-dwuchlorometylowometylowego mieszanine reakcyj¬ na mieszana w temperaturze 0° C w ciagu 30 minut. Reakcje przerywano wlewajac ostroznie mieszanine reakcyjna do 600 ml wody. Warstwe organiczna oddzielono, a faze wodna wyekstrahowano chlorkiem metylenu (2 x 100 ml). Polaczone z warstwa organiczna ekstrakty przemyto solanka, osuszono nad MgS04 i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 10,1 g bladozóltej substancji stalej.Surowy produkt oczyszczono chromatografujac go w 80 mm kolumnie do chromatografii rzutowej wypel¬ nionej do wysokosci 250 mm zelem krzemionkowym o uziarnianiu 0,062 do ponizej 0,04 mm. Kolumne eluowano mieszanina heksanu i eteru (90:1), otrzymujac 3,65 g tytulowego produktu o temperaturze topnienia 92 - 94° C.Przyklad IX. Cyjanek a-hydroksy-2-metoksy-3-metylo-5-chlorobenzylu.Do roztworu 676 mg (6,50 mmola) wodosiarczynu sodowego w 6 ml wody dodano w temperaturze 60°C 10 g (5,42 mmola) 5-chloro-2-metoksy-3-metylobenzaldehydu. Mieszanine mieszano w ciagu 1 godziny, ochlo¬ dzono do temperatury 0°C i dodano do niej 6 ml eteru. W trakcie mieszania wkroplono do mieszaniny reakcyjnej 292 mg (5,96 mmola) cyjanku sodowego w 6 ml wody. Mieszanine reakcyjna mieszano w ciagu 2 godzin, pozwalajac jej w tym czasie osiagnac temperature pokojowa. Warstwe eterowa oddzielono, a faze wodna wyekstrahowano eterem (2 x 50 ml). Polaczone ekstrakty eterowe osuszono nad MgS04 i zatezono, otrzymujac 970 mg (84%) produktu cyjanohydrynowego, który stosowano bezposrednio do wytwarzania odpowiadajacego kwasu.Przyklad X. Kwas a-hydroksy-a-(5-chloro-2-metoksy-3-metylofenylo)octowy. 970 mg (4,58 mmola) cyjanohydryny (przyklad IX) w roztworze 3,5 ml kwasu mrówkowego i 2,5 ml stezonego kwasu solnego ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu nocy. Po wlaniu mieszaniny do 50 ml wody wartosc pH doprowadzono do 14, dodajac 6nNaOH, po czym prowadzono ekstrakcje octanem etylu (2 x 100 ml). Zasadowy roztwór wodny zakwaszono do pH 1 dodajac 6n HC1, a nastepnie ekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml). Polaczone ekstrakty osuszono nad MgS04 i zatezono, otrzymujac 800 mg (73%) bezowej substancji stalej, która przemyto heksanem i osuszono. Przeprowadzono ja w a -chloro- a-(5-chloro-2-metoksy -3-metylofenylo)octan metylu, sposobem chlorowania (estryfikacji z przykladu V). Produkt stosowano bezposrednio do wytwarzania tiazolidynodionu -2,4 z przykladu IV.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych arylotiazolidynodionu o wzorze ogólnym 1, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, X oznacza atom fluoru, chloru lub bromu, a Y oznacza atom wodoru, atom chloru, nizsza grupe alkilowa lub nizsza grupe alkoksylowa, ewentualnie w postaci soli zasadowych z farmaceutycznie dopuszczalnymi kationami, znamienny tym, ze poddaje sie reakcji ester alkilowy kwasu a-(2-alkoksyfenylo)-a- chlorooctowego o wzorze ogólnym 2, w którym R, X i Y maja wyzej podane znaczenie, a R1 oznacza grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, z tiomocznikiem w obojetnym wobec srodowiska reakcji rozpuszczalniku, w temperaturze co najmniej 75°C, po czym hydrolizuje sie tak otrzymany 5-(2-alkoksyfenylo)-6 142152 -2-iminotiazolidynon -4 za pomoca rozcienczonego wodnego roztworu kwasu i ewentualnie przeprowadza otrzymany zwiazek o wzorze 1 w sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako obojetny wobec srodowiska reakcji rozpusz¬ czalnik stosuje sie etanol, izopropanol lub sulfolan. 3. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze jako rozcienczony wodny roztwór kwasu stosuje sie rozcienczony kwas solny. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza grupe metylowa, Y oznacza atom wodoru, a X oznacza atom fluoru lub chloru w pozycji 6, a R1 ma znaczenie podane w zastrz. 1. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym R oznacza grupe metylowa, X oznacza atom chloru w pozycji 5, a Y oznacza atom wodoru lub grupe metylowa w pozycji 3.Wzór 1 COOR Wzór 2 Wzór 3142 152 NaOH -^to H,0 Wzór 6 0.\ -NH (H,N),C=S ^^- ¦2"/2 Wzór 4 Z-CHO Wzór 8 0Si(CH3) l 3'3 z- CH-CN Wzór 9 H + NaHS03 KCN OH CH-COOH Wzór 7 soct2 R'OH Z- Cl CH- * Wzór 5 COOR' 1. H^HjO 2. SOCl2 3. ROH OH Z-CH-CN Wzór 10 Schemat PL PL