NO162462B

NO162462B - Analogifremgangsm te for fremstilling av terapeutisk aktive 5-(2-alkoksyfenyl)-tiazolidindion-derivater.

Info

Publication number: NO162462B
Application number: NO840144A
Authority: NO
Inventors: Rodney Caughren Schnur
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1983-01-17
Filing date: 1984-01-16
Publication date: 1989-09-25
Also published as: NO840144L; IL70690A; IE840079L; DE3479419D1; IL70690A0; AU539921B2; DD216012A5; ES528887A0; ZA84305B; KR840007223A; EP0117035B1; EP0117035A3; EG16563A; EP0117035A2; IE56842B1; CS38584A2; FI840155A; PL245745A1; GR79763B; GT198400006A

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye 5-(2-alkoksyfenyl)tiazolidindioner og

farmasøytisk godtagbare salter derav, som er nyttige som hypoglykemiske midler, som inhibitorer for *ldose-reduktase og som terapeutiske midler for behandling av kroniske diabetiske komplikasjoner. ;Til tross for utstrakt anvendelse av insulin og til tross ;for at et stort antall syntetiske hypoglykemiske midler er tilgjengelige, så som sulfonylurinstoffer (f.eks. klorpropamid, tolbutamid, acetoheksamid) og biguanider (f.eks. fenformin), fortsetter søkingen efter forbedrede hypoglykemiske midler. ;I det senere har anstrengelsene vært rettet mot kontroll av ;visse kroniske komplikasjoner av diabetes, så som diabetisk katarakt, neuropati og retinopati. Slike anstrengelser har resultert i utvikling av aldose-reduktase-inhibitorer, forbindelser som hemmer aktiviteten til enzymet aldose-reduktase som primært er ansvarlig for å regulere reduksjon av aldoser til de tilsvarende polyoler. På denne måte hindres eller reduseres uønsket akkumulering av galaktitol i linsen.hos galaktosemiske pasienter og av sorbitol i linsen, nyrene og det perifere nervesystem hos forskjellige diabetiske pasienter. ;Litteratur som beskriver aldose-reduktase-inhibitorer er ;US-patent 3.821.383 - 1,3-diokso-lH-benz[d,e]-isokinolin-2(3H)-eddiksyre og beslektede forbindelser; US-patent 4.200.642 - spiro-oksazolidin-2,4-dioner; US-patenter 4.117.230, 4.130.714, 4.147.797, 4.210.756, 4.235.911 og 4.282.229 som alle beskriver visse spiro-hydantoiner. Belgiske patenter 889.757 og 889.758 beskriver 5-(substituert fenyl)-oksazolidin-2,4-dioner som hypoglykemiske midler. ;Europeisk patentansøkning 33.617, publisert 12. august 1981 beskriver visse 5-(disubstituert fenyl)-tiazolidin-2,4-dioner som er aktive når det gjelder å kontrollere kroniske diabetiske komplikasjoner. En rekke 5-(4-alkoksybenzyl)tiazolidin-2,4- ;dioner som har hypolipidemisk og hypoglykemisk aktivitet er beskrevet i europeisk patentansøkning 8203, publisert 20. februar 1980. ;Sohda et al., Chem. Pharm. Bull. 30, 3601-16 (1982) beskriver hypoglykemiske og hypolipidemiske egenskaper til tiazolidin-2,4-dioner som i 5-stilling har én eller to substituenter så som fenyl, heteryl eller alkyl. Mange av de samme forbindelsene er beskrevet i japansk patentansøkning 57.028.073, publisert 15. februar 1982. ;Det er nu funnet at visse 5-(2-alkoksyfenyl)tiazolidin-dioner med forme] IV nedenfor og farmasøytisk godtagbare salter derav er nyttige som hypoglykemiske midler, aldose-reduktase-inhibitorer og som terapeutiske midler for å hindre og/eller lindre kroniske diabetiske komplikasjoner. ;Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av forbindelser med formelen ;;og basesaltene derav med farmakologisk godtagbare kationer, hvor ;R er alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer, ;X er fluor, klor eller brom, og ;Y er hydrogen, klor, lavere alkyl eller lavere alkoksy. ;Foretrukne forbindelser er de hvor X er fluor eller klor, ;Y er hydrogen eller metyl og R er metyl. ;På grunn av det sure hydrogenatom i tiazolidindion-ringen ;i forbindelsene med formel IV kan saltene dannes med farmasøytisk godtagbare kationer ved vanlige metoder. Disse salter kan således lett fremstilles ved å behandle en forbindelse med formel IV med en vandig oppløsning av det ønskede farmasøytisk godtagbare kation og inndampe den resulterende oppløsning til tørrhet, fortrinnsvis under redusert trykk. Alternativt kan en lavere alkanol-oppløsning av forbindelsen med formel IV blandes med et alkoksyd av det ønskede metall og oppløsningen derefter inndampes til tørrhet. Egnede farmasøytisk godtagbare kationer for dette formål innbefatter kalium, natrium, ammonium, ;kalsium og magnesium og aluminium. ;Det kan fremstilles farmasøytiske preparater som omfatter en farmasøytisk godtagbar bærer og en forbindelse med formel IV i en mengde som er effektiv for behandling av hyperglykemi og komplikasjoner som er knyttet til diabetes, så som diabetisk katarakt, neuropati og retinopati. Foretrukne forbindelser for anvendelse i slike farmasøytiske preparater er de som har de foretrukne substituenter angitt ovenfor. ;Hyperglykemi og diabetes-tilknyttede komplikasjoner, innbefattet diabetisk katarakt, neuropati og retinopati, kan behandles ved administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med formel IV, fortrinnsvis en forbindelse som har de ovenfor angitte foretrukne substituenter, til en pasient som trenger slik behandling. ;De nye forbindelsene med formel (IV) fremstilles i henhold til nedenstående reaksjonsskjema. ;En foretrukket fremgangsmåte omfatter omsetning av den passende a-(2-alkoksyfenyl)-a-kloreddiksyre-alkylester (III) med tiourinstoff i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, som f.eks. etanol, isopropanol eller sulfolan, ved ^n temperatur på 75° eller høyere. Det således fremstilte 5-(2-alkoksyfenyl)-2-iminotiazolidin-4-on hydrolyseres derefter med fortynnet vandig syre, så som 2-6 N HC1, i et oppløsningsmiddel så som etanol, for å fremstille (IV) som isoleres ved kjente metoder. ;a-(2-alkoksyfenyl)-a-kloreddiksyre-alkylestrene (III) som skal anvendes som utgangsmaterialer fremstilles ved hydrolyse av det passende 5-(2-alkoksyfenyl)oksazolidin-2,4-dion (I) under alkaliske betingelser i et egnet oppløsningsmiddel så som etanol ved eller nær tilbakeløpstemperatur. Hydrolyse-reaksjonen. er normalt fullført efter 2 til 4 timer. a-(2-alkoksyfenyl)-a-hydroksy-eddiksyren (II) oppnås ved surgjøring av reaksjonsblandingen og ekstraksjon av det ønskede produkt med f.eks. etylacetat. ;Den således erholdte syre (II) omsettes derefter med tionylklorid eller POCl^ for å fremstille det tilsvarende a-kloreddiksyreklorid-derivat som derefter forestres ved omsetning med den passende (C^_4)alkohol for å gi (III). ;Mange av 5-(2-alkoksyfenyl)oksazolidin-2,4-dion-reagensene er beskrevet i belgisk patent 889.757. ;Alternativt kan a-(2-alkoksyfenyl)-a-kloreddiksyre-alkyl-estrene fremstilles fra det passende benzaldehyd (V). Fremgangs-måten omfatter omdannelse av benzaldehydet til cyanohydrinet (VII) via bisulfitt-adduktet som omsettes med cyanid i et tofase, vandig-organisk oppløsningsmiddelsystem. Ved en modifikasjon av denne fremgangsmåte omdannes aldehydet først til trimetylsilyl-cyanohydrinet (VI) ved omsetning med trimetylsilyl-karbonitril, i nærvær av en katalytisk mengde av en Lewis syre, f.eks. sinkjodid. Et reaksjonsinert oppløsnings-middel (f.eks. metylenklorid, eter) anvendes vanligvis når aldehydet er fast, men er valgfritt når aldehydet er en væske. Temperaturen i reaksjonsblandingen er ikke kritisk, idet den hensiktsmessig lages ved redusert temperatur (f .eks. 0-25°C) og reaksjonen så kan skje ved romtemperatur i noen timer eller dager efter hva som er nødvendig for å oppnå fullstendig omsetning. Trimetylsilyleteren hydrolyseres derefter til cyanohydrin (IV), hensiktsmessig ved redusert temperatur (f.eks. 0°C) i et to-fase sterk vandig , syre/organisk oppløsningsmiddelsystem. ;Cyanohydrinet (VII) hydrolyseres hensiktsmessig til den tilsvarende hydroksy-syre ved omsetning med overskudd av konsentrert saltsyre i maursyre, vanligvis ved oppløsningsmiddel-systemets tilbakeløpstemperatur. Likeledes kan trimetylsilyl-cyanohydrinet hydrolyseres direkte til hydroksy-syren ved ovenstående maursyre-metode. Hydroksy-syren isoleres ved kjente metoder. Den omdannes til a-kloreddiksyre-alkylesteren (III) ;i henhold til metoden beskrevet ovenfor for omdannelse av (II) ;til (III) . ;Aldehydene (V) som skal anvendes ved ovenstående synteser ;er lett tilgjengelige, enten kommersielt eller ved metoder beskrevet i litteraturen, så som de som er beskrevet i belgisk patent 889,757. ;Forbindelsene med formel IV og de farmasøytisk godtagbare salter derav er nyttige som inhibitorer for enzymet aldose-reduktase ved behandling (dvs. hindring eller lindring) av kroniske komplikasjoner av diabetes, så som diabetisk katarakt, retinopati og neuropati. De administreres alene eller sammen med farmasøytisk godtagbare baerere i enkle eller oppdelte doser til pasienter som trenger slik behandling, ved en rekke vanlige administreringsmåter, innbefattende oral, parenteral og lokal, innbefattet oftalmisk. Generelt administreres disse forbindelsene oralt eller parenteralt i doser mellom ca. 0,25 og 25 mg/kg kroppsvekt til den som skal behandles pr. dag, fortrinnsvis, fra ca. 1,0 til 10 mg/kg. ;Egnede farmasøytiske bærere omfatter inerte faste fortynningsmidler eller fyllstoffer, sterile, vandig oppløsninger ;og forskjellige organiske oppløsningsmidler. De farmasøytiske preparatene som fremstilles ved å blande de nye forbindelsene med formel IV med de farmasøytisk godtagbare: bæremidlene, administreres så lett i en rekke doseformer så som tabletter, pulvere, pastiller, siruper, injiser^are oppløsninger og lignende. ;Disse farmasøytiske preparater kan om. ønsket inneholde ;ytterligere bestanddeler så som smaksstoffer, bindemidler, tilsetningsstoffer o.l. For oral administrering kan således anvendes ;tabletter inneholdende forskjellige tilsetningsstoffer, spreng-midler, bindemidler og smøremidler. Faste preparater av lignende type kan også anvendes som fyll i bløte og harde fylte gelatin-kapsler. Foretrukne materialer for dette omfatter laktose eller melkesukker og høymolekylære poletylenglykoler. Når det ønskes vandige suspensjoner eller eliksi:er for oral administrering kan den aktive bestanddel blandes med forskjellige søtnings- ;eller smakstilsetnings-midler, sammen med fortynningsmidler så ;som vann, etanol, propylenglykol, glycerin og blandinger derav. ;For parenteral administrering kan det anvendes oppløsninger av de nye forbindelser med formel IV i sesam- eller jordnøttolje, vandig propylenglykol eller i sterile, vandige oppløsninger. ;Slike vandige oppløsninger bør om nødvendig bufres på passende måte og det flytende fortynningsmiddel gjøres isotonisk med til-strekkelig saltvann eller glukose. Disse spesielle vandige oppløsninger er særlig egnet for intravenøs, intramuskulær, subkutan eller intraperitoneal administrering. De sterile, vandige medier som anvendes i denne forbindelser er alle lett tilgjengelige ved standard teknikker som er kjent for fagfolk. ;Preparater som er egnet for oftalmisk anvendelse, særlig ;for behandling av diabetisk katarakt, vil inneholde en forbindelse med formel IV eller et farmasøytisk godtagbart salt derav i en konsentrasjon fra ca. 0,1 til ca. 5 vekt%, fortrinnsvis fra ca. 0,5 til ca. 2% i en farmasøytisk godtagbar oppløsning, suspensjon eller salve. Oftalmiske preparater, fremstilt i henhold til vanlig farmasøytisk praksis, vil fortrinnsvis være i form av en steril, vandig oppløsning inneholdende om ønsket ytterligere bestanddeler, som f.eks. konserveringsmidler, ;buffere, tonisitetsmidler, antioksydasjonsmidler og stabili-seringsmidler, ikke-ioniske fukte- eller klarings-midler, viskositets-økende midler o.l. Uansett administreringsvei vil noen variasjoner i de her angitte konsentrasjonsområder nødvendigvis skje, avhengig av den spesielle forbindelse som anvendes og tilstanden til den person som skal behandles. ;I ethvert tilfelle vil den person som er ansvarlig for administreringen bestemme den passende dose for den individuelle pasient. ;Virkningen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen ;som midler for kontroll av kroniske diabetiske komplikasjoner kan bestemmes ved en rekke standard biologiske eller farmakologiske tester. Egnede tester omfatter (1) måling av deres evne til å ;hemme enzym-aktiviteten til isolert aldose-reduktase; (2) måling av deres evne til å redusere eller inhibere sorbitol-akkumulering i hoftenerven av akutt streptozonociniserte (dvs. diabetiske) rotter; (3) måling av deres evne til å reversere allerede forhøyede sorbitol-nivåer i hoftenerven og linsen til kronisk streptozotocin-fremkalt diabetiske rotter; (4) måling av deres evne til å hindre eller hemme galaktitol-dannelse i linsen til akutt galaktosemiske rotter; og (5) måling av deres evne til å forsinke katarakt-dannelse og redusere alvorlighetsgraden av linseuklarhet i kronisk galaktosemiske rotter. Egnede forsøksmetoder er beskrevet i US-patent 3.821.383 og referansene angitt der. ;Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan lett til-passes til klinisk anvendelse som antidiabetiske midler. Den nødvendige hypoglykemiske aktivitet for denne kliniske anvendelse defineres ved den følgende glukose-toleranse-testmetode. ;Friske albino hannrotter fastes ca. 18-24 timer og veies, telles og nedtegnes i grupper på 5 eller 6 efter hva som trenges. ;Hver gruppe dyr får derefter oralt en dose med glukose ;(1 g/kg) og oralt enten vann (kontroller) eller forbindelsen (i en mengde som vanligvis velges innen området 0,1 til 100 mg/kg). Blodglukose-nivåene (mg/100 ml) måles i blodprøver fra halen ;over en 3 timers periode både fra kontrollgruppene og de behandlede gruppene. Med likt blodglukosenivå i kontrollgruppene og de behandlede grupper ved tiden 0, ble % reduksjon av blodglukosen efter 0,5 time, 1 time, 2 timer og 3 timer beregnet som: ( kontroll blodglukose) - ( behandlet blodglukose) X J1.UU t • ;(kontroll blodglukose) ;Klinisk nyttige hypoglykemiske midler viser aktivitet ved denne test. En blod-glukose-reduksjon på 9% eller mer indikerer generelt statistisk signifikant hypoglykemisk aktivitet ved denne test. ;Forbindelsene administreres klinisk til pattedyr, innbefattet mennesker, enten oralt eller parenteralt. Oral administrering foretrekkes, eftersom dette er hensiktsmessig og unngår eventuell smerte og irritasjon ved injisering. I tilfeller hvor pasienten ikke kan svelge medikamentet eller hvor absorpsjon efter oral administrering er svekket, enten ved sykdom eller annen abnormitet, er det imidlertid vesentlig at medikamentet administreres ;parenteralt. I begge tilfeller ligger dosen i området ca. ;0,25 til ca. 25 mg/kg kroppsvekt til personen pr. dag, fortrinnsvis ca. 1,0 til ca. 10 mg/kg kroppsvekt pr. dag, administrert i enkle eller oppdelte doser. ;Omsetningene som anvendes for å fremstille de nye forbindelsene kan generelt overvåkes ved standard TLC-metoder, ;idet det anvendes kommersielt tilgjengelige plater. Egnede elueringsmidler er vanlige oppløsningsmidler så som kloroform, etylacetat eller heksan eller egnede kombinasjoner derav som vil skille mellom utgangsmaterialer, produkter, biprodukter og i noen tilfeller mellomprodukter. Anvendelse av disse metoder som er velkjente på området, vil tillate ytterligere forbedring i metodologien i de spesifikke eksempler beskrevet detaljert i det følgende, f.eks. valg av optimale reaksjonstider og temperaturer, og være til hjelp ved valg av optimal fremgangsmåte. ;I de følgende eksempler er det ikke gjort noe forsøk på ;å oppnå optimale utbytter ved en gitt reaksjon. ;Eksempel 1 ;5-( 6- klor- 2- metoksyfenyl)- tiazolidin- 2, 4- dion ;En blanding av metyl-a-klor-a-(6-klor-2-metoksyfenyl)- ;acetat (1,37 g, 5,5 mmol), tiourinstoff (0,84 g, 10,0 mmol) og etanol (10 ml) ble tilbakeløpsbehandlet i 16 timer. Konsentrert saltsyre (4 ml) ble satt til blandingen, og tilbakeløpsbehandlingen ble fortsatt i ytterligere 16 timer. Ytterligere 2 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt, og blandingen ble igjen tilbakeløps-behandlet i 16 timer. Den gule oppløsningen ble derefter avkjølt til romtemperatur og hellet i 150 ml vann. Tittelproduktet ble isolert ved ekstraksjon av den vandige blandingen med etylacetat (2 x 150 ml). Ekstrakten ble vasket med vann (1 x 50 ml) og saltvann (1 x 50 ml), og derefter tørket (MgSO^) og konsentrert i vakuum til en brun olje (0,91 g). Utgnidning av oljen i heksan (50 ml) ga et fast stoff som ble omkrystallisert fra etanol-vann (1:1) som et hvitt, fast stoff, 0,0719 g, ;sm.p. 195-197°C. ;Forbindelsene angitt i nedenstående tabell ble på tilsvarende måte fremstilt fra det passende metyl-a-klor-a-(2-alkoksyfenyl)-acetat-reagens. ;Eksempel 5 ;Natriumsaltet av produktene fra eksemplene 1-4 frem- ;stilles ved å oppløse forbindelsen i vann inneholdende en ekvivalent molmengde natriumhydroksyd og derefter frysetørke blandingen. På denne måte oppnås det ønskede alkalimetallsalt av tiazolidindionet i form av et amorft pulver som er lett oppløselig i vann. ;Fremstilling A ;Metyl- a- klor- a-( 6- klor- 2- metoksyfenyl) acetat ;En blanding av 5-(6-klor-2-metoksyfenyl)oksazolidin-2,4-dion (2,20 g, 9,10 mmol), vandig natriumhydroksyd (5,4 ml 6N, 32,3 mmol) og etanol (6 ml) ble oppvarmet i et 90°C oljebad i 24 timer og derefter omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Den sorte reaksjonsblanding ble derefter hellet i 150 ml vann, og pH i den vandige blandingen ble regulert til 2 ved tilsetning av IN HC1. Ekstraksjon av den surgjorte vandige oppløsning med dietyleter (2 x 150 ml), fulgt av vasking av de samlede ekstrakter med saltvann (2 x 200 ml), tørking (MgSO^) og konsentrering av den tørkede ekstrakt ga en brun olje. Utgnidning av oljen med heksan (2 x 100 ml) ga 0,69 g av et lysebrunt, ;fast stoff, sm.p. 139,5-142°C, syre-formen av tittel-forbindelsen. ;Ytterligere syre ble isolert ved ekstraksjon av den surgjorte, vandige oppløsning med etylacetat (2 x 200 ml). De samlede etylacetat-ekstrakter ble vasket med saltvann (1 x 100 ml), ;tørket (MgSO^) og konsentrert til en olje. Utgnidning av oljen med heksan (2 x 100 ml) ga et hvitt, fast stoff (0,75 g). ;Det samlede syreprodukt (1,40 g, 6,46 mmol) ble omsatt ;med tionylklorid (5,0 ml) ved 30°C i 5 timer, hvorefter overskudd av tionylklorid ble fjernet under redusert trykk. Metanol (5,0 ml) ble tilsatt, og den røde oppløsning ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 10 minutter. Vann (50 ml) ble derefter tilsatt, og den resulterende oppløsning ble ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). Ekstraktene ble samlet, vasket suksessivt med 5% natriumbikarbonatoppløsning (2 x 50 ml), vann (1 x 50 ml) og saltvann (1 x 50 ml) og derefter tørket (MgSO^). Konsentrering av den tørkede ekstrakt ga tittelproduktet som en brun olje ;(1,37 g). Den ble anvendt som den var. ;Ved ovenstående fremgangsmåte ble forbindelsene angitt nedenfor fremstilt som brune oljer fra de passende 5- (2-alkoksy-: fenyl)oksazolidin-2,4-dioner. De ble anvendt direkte uten rensning for å fremstille 5-(2-alkoksyfenyl)tiazolidin-2,4-dionene ifølge eksemplene 2 og 3: metyl-a-klor-a-(6-fluor-2-metoksyfenyl)acetat ;metyl-a-klor-a-(5-klor-2-metoksyfenyl)acetat. ;Fremstilling B ;2- metyl- 4- kloranisol ;Til en suspensjon av 2-metoksy-5-klorbenzaldehyd (34,5 g, 0,202 mol) i bis-(2-hydroksyetyl)eter (225 ml) ble satt hydrazin-hydrat (17,7 g, 0,353 mol), og blandingen ble oppvarmet på et 125°C oljebad i 15 minutter. Den ble derefter avkjølt til 50°C, og pulverformig kaliumhydroksyd (15,5 g 85%, 0,24 mol) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet på et 165°C oljebad i 30 minutter. ;Efter at den var avkjølt til romtemperatur ble den hellet i vann (600 ml), og den vandige oppløsningen ble surgjort ved tilsetning av 6N HC1. Karbontetraklorid- (4 x<*>100 ml) ekstraksjoner av den sure oppløsning, fulgt av vasking av de samlede ekstrakter med saltvann (1 x 100 ml), tørking (MgSO^) og konsentrering i vakuum ga en klar viskøs olje som krystalliserte ved tilsetning av et lite volum petroleter og avkjøling i isbad.

De hvite krystallene ble filtrert og tørket i vakuum.'

Utbytte = 24,7 g (78%), sm.p. 35-37°C.

Fremstilling C

5- klor- 2- metoksy- 3- metylbenzaldehyd

Titantetraklorid (21,6 g, 0,114 mol) ble satt til en opp-løsning av 2-metyl-4-kloranisol (9 g, 0,057 mol) i metylenklorid ved 0°C. Derefter ble 1,1-diklormetyl-metyleter (7,24 g,

0,063 mol) tilsatt dråpevis i løpet av en periode på 3 minutter,

og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 30 minutter. Reaksjonen ble stanset ved at blandingen ble hellet forsiktig

i vann (600 ml). Det organiske lag ble fraskilt, og den vandige fase ble ekstrahert med metylenklorid (2 x 100 ml). De samlede organiske lag og ekstrakter ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og konsentrert under redusert trykk til et blekgult fast stoff (10,1 g).

Råproduktet ble renset ved kolonnekromatografi i en "flash"-kolonne med diameter 80 mm, pakket med 25 cm 230-400 mesh silikagel. Eluering av kolonnen med 90 heksan/10 eter ga tittelproduktet (3,65 g), sm.p. 92-94°C.

Fremstilling D

g- hydroksy-( 2- metoksy- 3- metyl- 5- klorbenzyl) cyanid

Til en oppløsning av natriumbisulfitt (676 mg, 6,50 mmol)

1 vann (6 ml) ved 60°C ble satt 5-klor-2-metoksy-3-metylbenzaldehyd (10 g, 5,42 mmol). Blandingen ble omrørt i 1 time, avkjølt til 0°C og eter (6 ml) ble tilsatt. Natriumcyanid (292 mg, 5,96 mmol) i vann (6 ml) ble satt dråpevis til reaksjonsblandingen under omrøring. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer, i løpet av hvilken tid den fikk nå romtemperatur. Eter-laget ble fraskilt, og den vandige fase ble ekstrahert med eter (2 x 50 ml). De samlede eterekstrakter ble tørket (MgS04> og konsentrert for å gi 970 mg (84%) av cyanohydrinproduktet som ble anvendt direkte for fremstilling av den tilsvarende syre.

Fremstilling E

g- hydroksy- g-( 5- klor- 2- metoksy- 3- metylfenyl) eddiksyre

Cyanohydrinet fra Fremstilling D, 970 mg, 4,58 mmol) i en oppløsning av maursyre (3,5 ml) og konsentrert saltsyre (2,5 ml)

ble tilbakeløpsbehandlet natten over. Det ble derefter hellet i vann (50 ml), pH ble regulert til 14 ved tilsetning av 6N NaOH-oppløsning og derefter ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml).

Den basiske vandige oppløsningen ble surgjort til pH 1 ved tilsetning av 6N HC1 og derefter ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De samlede ekstrakter ble tørret (MgSO^) og konsentrert for å

gi et lysebrunt, fast stoff som ble vasket med heksan og tørket,

800 mg (73%) .

Det ble overført til metyl-a-klor-<g>^(5-klor-2-metoksy-3-metylfenyl)-acetatet ved klorerings/forestrings-metoden fra Fremstilling A. Produktet ble anvendt direkte for å fremstille tiazolidin-2,4-dionet i eksempel 4.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk

aktive aryl-tiazolidindion-derivater med formel (IV)

og basesaltene derav med farmasøytisk godtagbare kationer,

hvor

R er alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer,

X er fluor, klor eller brom, og

Y er hydrogen, klor, lavere alkyl eller lavere alkoksy, karakterisert ved at (1) en a-(2-alkoksyfenyl)-a-kloreddiksyre-alkylester (III)

hvor hver av R, X og Y er som angitt ovenfor, og R<1> er (C;j__4)-alkyl, omsettes med tiourinstoff i et reaksjonsinert oppløsnings-middel, særlig etanol, isopropanol eller sulfolan, ved en

temperatur på minst 75°C, og (2) det således fremstilte 5-(2-alkoksyfenyl)-2-imino-tiazolidin-4-on hydrolyseres med fortynnet, vandig syre, særlig saltsyre, for å gi (IV), og eventuelt fremstilles basesaltene derav med farmasøytisk godtagbare kationer.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av

forbindelser med formel IV hvor X er fluor og Y er hydrogen, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2 for fremstilling av forbindelser med formel IV hvor R er metyl, Y er hydrogen og X er 6-fluor, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser med formel IV hvor X er klor og Y er hydrogen, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4 for fremstilling av forbindelser med formel IV hvor R er metyl, Y er hydrogen og X er 6-klor, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 4 for fremstilling av forbindelser med formel IV hvor R er metyl, Y er hydrogen og X er 5-klor, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av forbindelser med formel IV hvor R er metyl, Y er 3-metyl og X er 5-klor, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.