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4-Alkyl-thiazol-2-one, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung
als Arzneimittel.
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Die vorliegende Erfindung betrifft neue 4-Alkyl-thiazol-2-one, mehrere
Verfahren zur ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere
als hypolipidämische und hypocholesterinämische Mittel.
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Es sind bereits Verbindungen mit hypolipidämischer Wirkung, insbesondere
mit hypocholesterinämischer Wirkung bekannt geworden, die jedoch eine Reihe von
Nachteilen besitzen, die ihrer Anwendung Grenzen setzen. So ruft das 2-[p-Chlor-phenyl]-1-[p-(ß-diäthyl-aminoäthoxy)-phenyl]
-1-[p-toly]-äthanol (Triparanol) bei seiner Anwendung eine Anhäufung von Desmosterol,
einer nicht erwünschten yorstufe des Cholesterins, hervor [Steinberg, D. und J.
Avigan in: Drugs affecting.Lipid Metabolism ed. by S. Garattini and R. Paoletti,
Elsevier Publishing Company, Amsterdam-London-New York - Princeton 1961, Seite 130;
Forster, G., J. Müller, U. Alsleben und C. Bernheim: Schweiz.Med. Wochenschrift
94, 833 (1964)3.
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Das Äthyl-d-(p-chlorphenoxy)-isobutyrat (Clofibrat), das ebenfalls
zur Behandlung von Hyperlipidämien eingesetzt wird, muss in hohen Dosen angewendet
werden.
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Es wurde gefunden, dass die neuen 4-Alkyl-thiazol-2-one der Formel
I,
in welcher R1 ftlr geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder Alkenyl
oder für einen Phenylrest, der gegebenenfalls bis zu drei gleiche oder verschiedene
Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkenyl, Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom,
Trifluormethyl, Nitro, Cyano, Dialkylamino, Alkoxy, Aroxy, Alkylmercapto, Arylmercapto,
Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Acyloxy, Acylamino, Alkoxycarbonyl,
Aroxycarbonyl oder Phenyl trägt, steht, und R2 ' für Wasserstoff, geradkettiges,
verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder Alkenyl steht, und R3 für Wasserstoff, niederes
Alkyl oder Alkoxy steht, starke cholesterinsenkende und östrogene Eigenschaften
haben.
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Weiterhin wurde gefunden, dass man 4-Alkyl-thiazol-2-one der Formel
I erhält, wenn man a) -substituierte Carbonylverbindungen der Formel II,
in welcher R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben und X
für einen leicht als Anion austretenden Rest, steht, mit Thiocarbamidsäure-0-estern
der Formel III, R1-NH-CS-OR4 III in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat
und R4 für einen Alkylrest steht, in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln oder durch
Zusammenschmelzen der Ausgangsverbindungen bei Temperaturen zwischen 20 und 200°C
umsetzt, oder wenn man b) Isothiocyanate der Formel IV R -N=C=S IV in welcher R
die oben angegebene Bedeutung hat mit Alkoholen der Formel V R40H V in welcher R4
die oben angegebene Bedeutung hat
und mit at-substituierten Carbonylverbindungen
der Formel II
in welcher R2, R3 und X die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart
von inerten Lösungsmitteln bei Temperaturen zwischen 20 und 2000C umsetzt.
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Die sich zunächst bildenden Thiocarbamidsäure-0-ester brauchen bei
der Variante b) nicht isoliert werden. Sie reagieren direkt weiter mit den i-substituierten
Carbonylverbindungen zu den erfindungsgemäßen 4-Alkyl-thiazol-2-onen.
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Uberraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen 4-Alkyl-thiazol-2-one
eine starke hypolipidämische, insbesondere hypocholesterinämische, Wirksamkeit.
Die hypolipidämische Wirksamkeit dieser Verbindungen ist stärker als die des Handelsproduktes
Clofibrat. Die erfindungsgemäßen Verbindungen bewirken keine Anreicherung unerwünschter
Vorstufen des Cholesterins, wie das beim Triparanol der Fall ist. Ausserdem rufen
sie im Uterusgewichtstest und Vaginalabstrichstest an der kastrierten weiblichen
Ratte eine östrogene Reaktion hervor.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch als Futterzusatzstoffe
Verwendung finden.
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Verwendet man 4-Methoxyphenyl-isothiocyanat, Äthanol und Isobutyl-d-Chlorbenzylketon
als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch folgendes Formelschema wiedergegeben
werden:
| /1. Stufe der |
| Verfahrens- |
| variante b) |
| Verfahrensvari- |
| ante a) und 2. |
| Stufe der Vari- |
| ante b) |
In der Formel II steht R2 vorzugsweise für Wasserstoff oder geradkettiges, verzweigtes
oder cyclisches Alkyl oder Alkenyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, insbesondere
mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und R3 vorzugsweise für Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy
mit jeweils 1 - 4 Kohlenstoffatomen insbesondere mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen
und X vorzugsweise für Halogen insbesondere für Chlor oder Brom oder für p-Toluolsulfonyl
oder für einen Mercapto-essigsäure
-alkyl-ester insbesondere den
Äthylester.
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Die erfindungsgemäß verwendbaren oC-Halogen-carbonylverbindungen der
Formel II sind entweder bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt
werden [Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 5/3, S. 611, 877, Georg
Thieme Verlag, Stuttgart 1962; dito Bd. 5/4, S. 164, 171, Georg Thieme Verlag Stuttgart
1960; H. Hooz und J.N. Bridson, Canad. J. Chem.
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2Q, 2387 (1972)3 Als Beispiele für die erfindungsgemäss verwendbaren
oc-substituierten Carbonylverbindungen der allgemeinen Formel II seien genannt:
«-(p-Tolyl)-a-brom-acetaldehyd l-Chlor-l-phenyl-propan-2-on l-Chlor-l-(p-Methoxyphenyl)-propan-2-on
l-Brom-l-phenyl-3,3-dimethyl-buten-2-on l-Chlor-l-phenyl-3-methyl-butan-2-on l-Chlor-l-phenyl-hexan-2-on
a-Brom-dibenzyl-keton a-Chlor-dibenzyl-keton a-Chlorbenzyl-cyclohexyl-keton Die
als Ausgangsstoffe für die Synthese der N-Substituierten Thiocarbamidsäure-O-ester
verwendbaren Isothiocyanate der Formel IV sind entweder literaturbekannt oder können
nach bekannten Verfahren synthetisiert werden CHouben-Weyl, Methoden der Organischen
Chemie, Bd. 9, S. 867-884, Georg Thieme-Verlag, Stuttgart 1955; D. Martin, E. Beyer,
H. Gross, Chem. Ber. 98, 2425 (1965)2 . Als Beispiele für die erfindungsgemäß verwendbaren
Isothiocyanate seien genannt:
Methyl-isothiocyanat n-Propyl-isothiocyanat
Isopropyl-isothiocyanat n-Butyl-isothiocyanat Isobutyl-isothiocyanat tert.-Butyl-isothiocyanat
n-Hexyl-isothiocyanat Cyclohexyl-isothiocyanat l-Cyclohexenyl-iso-thiocyanat Octyl-isothiocyanat
Phenyl-isothiocyanat 2-Methylphenyl-isothiocyanat 4-Hydroxy/phenyl-isothiocyanat
3-Methoxyphenyl-isothiocyanat 4-Phenoxyphenyl-isothiocyanat 4-Aethoxyphenyl-isothiocyanat
4-tert.-Butylphenyl-isothiocyanat 3, 5-Di-trifluormethylphenyl-isothiocyanat 2,5-Dimethylphenyl-isothiocyanat
2-Methyl-5-chlorphenyl-isothiocyanat 2-Methyl-4-nitrophenyl-isothiocyanat 4-Acetylphenyl-isothiocyanat
4-Methylmercaptophenyl-isothiocyanat 4-Benzoylphenyl-isothiocyanat 4-Diphenyl-isothiocyanat
4-Dimethylaminophenyl-isothiocyanat 3,4-Dicyanophenyl-isothiocyanat 4-Phenylmercaptophenyl-isothiocyanat
2-Methoxy-4-nitro- 5-chlorphenyl-isothiocyanat 4-Methylsulfonylphenyl-isothiocyanat
4-Phenylsulfonylphenyl-isothiocyanat
In der Formel III steht R1
vorzugsweise für gerdkettiges, verzweigtes oder cyclisches Alkyl oder Alkenyl mit
bis zu 10 Kohlenstoffatomen insbesondere mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder für
einen Phenylrest der gegebenenfalls bis zu drei gleiche oder verschiedene Substituenten
trägt aus der Gruppe Alkyl, Alkenyl, Halogen wie Fluor, Chlor oder Brom, Trifluormethyl,
Nitro, Cyano, Dialkylamino, Alkoxy, Phenoxy, Alkylmercapto, Phenylmercapto, Alkylcarbonyl,
Phenylcarbonyl, Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Acyloxy, Acylamino, Alkoxycarbonyl,
Phenoxycarbonyl oder Phenyl sind, wobei alle-angeführten und nicht näher definierten
Alkyl, Alkenyl, Acyl und Alkoxy bis zu sechs Kohlenstoffatome insbesondere bis zu
4 Kohlenstoffatome enthalten R4 vorzugsweise für einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen.
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Die N-substituierten Thiocarbamidsäure-O-ester selbst der Formel III
sind entweder auch bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren leicht
hergestellt werden tHouben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 9, S. 832,
880, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1955; J.F. Harris, Jr., J. Amer. chem.
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Soc. 82, 155 (1960).
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Als Beispiele für die erfindungsgemäß verwendbaren Thiocarbamidsäure-O-ester
seien genannt:
N-Isobutyl-thiocarbamidsäure-O-äthylester N-tert.
-Butyl-thiocarbamidsäure-O-methylester N-Cyclohexyl-thiocarbamidsäure-0-äthylester
N-Allyl-thiocarbamidsäure-0-n-butylester N-Phenyl-thiocarbamidsäure-0-n-propylester
N- ( 2-Tolyl )-thiocarbamidsäure-O-äthylester N-(4-Tolyl)-thiocarbamidsäure-O-äthylester
N- ( 4-Cyclohexylphenyl )-thiocarbamidsäure-O-methylester N-(4-tert.-Butylphenyl)-thiocarbamidsäure-O-äthylester
N-(2,4,5-Trimethylphenyl)-thiocarbamidsäure-O-äthylester N-(2, 3, 4-Trimethylphenyl)-thiocarbamidsäure-O-äthylester
N- (2-Isopropylphenyl )-thiocarbamidsäure-n-propylester N-(2-Chlor-4-trifluormethylphenyl)-thiocabamidsäure-O-äthylester
N- (2-Methyl-4-chlorphenyl )-thiocarbamidsäure-O-äthylester N-(4-Nitrophenyl)-thiocarbamidsäure-O-methylester
N-(2-Methyl-4-dimethylaminophenyl-thiocarbamidsäure-0-äthylester N- ( 3-Cyanophenyl
)-thiocarbamidsäure-Ö-methylester N- ( 4-Dimethylaminophenyl )-thiocarbamidsäure-O-äthylester
N- (4-Methylsulfonylphenyl )-thiocarbamidsäure-O-äthylester' N-(4-Aethoxyphenyl)-thiocarbamidsäure-0-N-
(4-Methylmercaptophenyl )-thiocarbamidsäure-O-äthylester N- ( 4-Phenylmercaptophenyl
)-thiocarbamidsäure-O-äthylester N-(2-Methyl-4-nitro-5-chlorphenyl)-thiocarbamidsäure-0-äthylester
N- ( 4-n-Hexylmercaptophenyl )-thiocarbamidsäure-O-äthylester N- ( 4-Phenylmercaptophenyl
)-thiocarbamidsäure-O-methylester N- ( 4-Aethoxycarbonylphenyl )-thiocarbamidsäure-O-äthylester
N- ( 4-Acetylpheflyl )-thiocarbamidsäure-O-äthylester N- ( 4-Benzoylphenyl ) -thiocarbamidsäure-O-methylester
N- ( 3-Acetylaminophenyl ) -thiocarbamidsäure-O-methylester N- ( 3-Methoxy-4-acetylaminophenyl
)-thiocarbamidsäure-O-äthyl ester N- (4-Methoxycarbonylphenyl )-thiocarbamidsäure-O-äthylester
N- (4-Phenoxycarbonylphenyl )-thiocarbamidsäure-O-methylester N-(2,4-Dimethyl-5-nitroophenyl)-thiocarbamidsäure-O-äthylester
Als
Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in
Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole wie Äthanoi, n-Butanol, Äther wie Dioxan,
Diisopropyläther, Ketone wie Methyläthylketon, Kohlenwasserstoffe wie Toluol, Xylol
oder halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Tetrachlorkohlenstoff und Chlorbenzol.
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Die Reaktionstemperaturen können in einem grösseren Bereich variiert
werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 20 und 2000C, vorzugsweise
zwischen 70 und 15OOC Die Umsetzungen können bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem
Druck im Autoklaven oder Bombenrohr ausgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man
bei Normaldruck.
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Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Reaktionsteilnehmer
vorzugsweise etwa in äquimolekularen Mengen umgesetzt. Die Ausbeuten hängen vom
Charakter der Reste R bis R3 ab und betragen bis zu 70 der Theorie.
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Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen die in Tabelle I aufgeführten
Verbindungen genannt.
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Tabelle I: Thiazol-2-one der allgemeinen Formel
| No. R¹ R² R³ Schmp., umkrist. |
| °C aus |
| 1 C6H5 H 4-H3C 118 Ligroin |
| 2 4-CH3O-C6H4 H 4-H3C 125-126 Ligroin |
| 3 3-Cl-4-CF3-C6H3 H H 111-113 Ligroin |
| 4 C6H5 CH3 H 105-106 Ligroin |
| 5 C6H5 CH3 4-CH30 129-132 Aceto- |
| nitril |
| 6 2-H3C-C6H4 CH3 H 84-85 Ligroin |
| 7 4-HO-C6H4 CH3 H 192 Aceto- |
| nitril |
| 8 4-CH3O-C6H4 CH3 H 99-100 Petrol- |
| äther |
| 9 4-CH3O-C6H4 CH3 4-CH3O 179-181 Aceto- |
| nitril |
| 10 3-NO2-C6H4 CH3 H 166-167 Aceto- |
| nitril |
| 11 4-NO2-C6H4 CH3 H 147 Ligroin |
| 12 4-CH3-CO-C6H4 CH3 H 143-144 Aceto- |
| nitril |
| 13 4-CH3O-CO-C6H4 CH3 H 152-154 Aceto- |
| nitril |
| 14 4-CH3-SO2-C6H4 CH3 H 212-213 Aceto- |
| nitril |
| 15 2-CH3-4-NO2-C4H3 CH3 H 260 Benzol |
| 16 3-CH3O-4-NH(CHCH3)C4H3 # H |
| CH3 230-231 Aceto- |
| nitril |
| No. R1 R2 R3 Schmp umkrist. |
| °C aus |
| 17 n-C6H13 CH3 H Sdpo,7 - |
| 194-197 |
| 18 Cyclohexyl C2H3 H 130-131 Ligroin |
| 19 2-H3C-C6H4 C2H, H 115-117 Ligroin |
| 20 3-CH3O-C6H4 C2H3 H 82-84 Ligroin |
| 21 4-CH3O-C6H4 C2H3 H 95-97 Petrol- |
| äther |
| 22 4-NO2-C6H4 C2H3 H 104-106 Ligroin |
| 23 4-CH3 SO2-C6H4 C2H3 H 108-111 Ligroin |
| 24 2,4-DI-CH3-5-NO2-C6H2 C2H5 H 117-118 Ligroin |
| 25 4-CH3O-C6H4 n-C6H9 H 57-58 Ligroin |
| 26 C6H5 n-C4H9 H Sdp.0,1 195- |
| 27 C6H5 CH2-CH (CH3)2 117-120 Ligroin |
| 28 2-CH3-C6H4 CH2-CH (CH3)2 H 102 |
| 29 4-Br-C6H4 CH2-CH(CH3)2 H 107-108 Ligroin |
| 30 4-CH3O-C6H4 CH2-CH(CH3)2 109-112 Ligroin |
| 31 4-CH3S-C6H4 CH2-CH(CH3)2 128-129 Ligroin |
| 32 3-NO2-C6H4 CH2-CH(CH3)2 121-125 Ligroin |
| 33 3-CN-C6H3 CH2-CH(CH3)2 113-117 Ligroin |
| 34 2-CH3-4-CH3O-C6h3 CH2-CH(CH3)2 97-98 Ligroin |
| 35 CH2-CH=CH2 CH2 -CH(CH3)2 H Sdp.0,1 - |
| 146-152 |
| 36 2-CH3-C6H4 t-C*Hg M 165-167 Ligroin |
| 37 4-CH3O-C6H4 t-C4H9 H 126-127 Ligroin |
| 38 2-CH3-4-NO2-5-CI-C6H2 |
| t'-C4H9 172-174 Ligrion |
| 39 CH(CHs )2 t-C4H9 H Sdp.0,41 - |
| 172-177 |
| 40 C6H3 CH(C2H3)2 H 181 Ligroin |
| 41 2-CH3-4-CH3O-C6H3 Cyclohexyl H 141-143 Ligroin |
Die neuen erfindungsgemäßen Wirkstoffe weisen starke hypolipidämische,
insbesondere hypocholesterinämische, Wirksamkeit auf.
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Sie sind ausserdemtöstrogen wirksam.
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Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen,
die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen eine oder
mehrere Verbindungen der Formel I und/oder deren Salze enthalten oder die aus einer
oder mehreren Verbindungen der Formel I und/oder deren Salzen bestehen sowie Verfahren
zur Herstellung dieser Zubereitungen.
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Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen
in Dosierungseinheiten. Dies bedeutet, daß die Zubereitungen in Form einzelner Teile
z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren
Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen.
Die Dosierungseinheiten können z.B.
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1, 2, 3 oder 4 Einzeldosen oder 1/2, 1/3,oder 1/4 einer Einzeldosis
enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer
Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder
einem Drittel oder einem Vierteil einer Tagesdosis entspricht.
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Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen
sind feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel
jeder Art zu verstehen.
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Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees,
Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen,
Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.
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Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder
die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel,
z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel,
z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel,
z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat
(e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre
Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerinmonostearat, (h)
Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B.
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Talkum- Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole
oder Gemische der unter (a) - (i) aufgeführten Stoffe.
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Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den
üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen
sein und auch so zusammengesetzt sein, daß sie den oder die Wirkstoffe nur oder
bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert
abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet
werden können.
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Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren
der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkapselter Form vorliegen.
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Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen
oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette z.B.
Kakaofett und höhere Ester (z.B. C14-Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser
Stoffe.
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Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkç stoffen
die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse,
Parafine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite,
Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffee Puder und Sprays können
neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z. B. Milchzucker,
Talkum5 Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische
dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe
enthalten.
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Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die
üblichen Trägerstoffe, wie Lösungsmittel, -Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B.
Wasser, Äthylalkohol, Isopropylalkohol, Äthylcarbonat, Äthylacetat, Benzylalkohol,
Benzylbenzoatg Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, bleD insbesondere
Baumwollsaatöl, Erdnußöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Rici nusöl und Sesamöl, Glycerin,
Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester
des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
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Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch
in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.
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Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe,
wie flüssige Verdünnungsmittel, z. B. wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel
z,B, äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit- und sorbitanester9 mikrokristalline
Cellulose, Aluminiummethahydroxid, BentonitS Agar-Agar und Tragant oder Gemische
dieser Stoffe enthalten.
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Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel ronservierungsstoffe
sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl
und Süßmittel z. B.
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Sacharin enthalten.
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Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten
pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1
bis 99,5 vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden
sein.
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Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer
Verbindungen der Formel I und/oder deren Salzen auch andere pharmazeutische Wirkstoffe
enthalten.
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Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen
erfolgt in üblicher Weise nach bekannten Methoden, z.B.
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durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
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Zur vorliegenden Erfindung gehört auch die Verwendung der Verbindungen
der Formel I und/oder deren Salzen sowie die Verwendung von pharmazeutischen Zubereitungen,
die eine oder mehrere Verbindungen der Formel I und/oder deren Salze enthalten,
in der Human- und Veterinärmedizin zur Verhütung, Besserung und/ oder Heilung der
oben angeführten Erkrankungen.
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Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können oral,
parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise oral appliziert werden.
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Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin
als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe in Mengen von etwa 0,5 bis etwa
500 vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in
Form mehrerer Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen.
Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa
0,1 bis etwa 100 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den
genannten
Dosierungen abzuweichen und zwar in Abslängigkeit von
der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts der Art und der Schwere
der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie
dem Zeitraum bzw.
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Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es
in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff
auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten
werden muß.
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Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und
Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens
leicht erfolgen.
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Die starke lipidsenkende Wirksamkeit wird in Tabelle 2 an Beispielen
von Verbindungen demonstriert, die in Tabelle 1 aufgeführt sind.
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Wie aus dieser Tabelle ersichtlich, wurde der Einfluss dieser Verbindungen
auf den Serumcholesterinspiegel von Ratten geprüft und mit der Wirkung des Handelsproduktes
Clofibrat verglichen. Zur Prüfung der hypocholesterinämischen Wirksamkeit wurden
die Substanzen Ratten zweimal täglich p.o. an zwei aufeinanderfolgenden Tagen appliziert.
Zwei Stunden nach der letzten Gabe erfolgte dann die Bestimmung der Serumcholesterinkonzentration
nach einer Modifikation der Methode von D. Watson EChin. Chim Acta 5, 637 (1960)1
Die Tabelle 2 zeigt, daß die aufgeführten Verbindungen den Serumcholesterinspiegel
von Ratten stärker senken'als gleiche Dosen des Handelsproduktes Clofibrat.
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Die genannten Verbindungen zeichnen sich durch eine sehr geringe Toxizität
aus: Die LD50 lag bei einmaliger oraler Applikation bei der Maus über 2000 mg/kg.
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Tabelle 2
| Verbindung tägliche Dosis Serumcholesterin (mg/100ml) %Senkung |
| No. * (mg/kg) unbehandelte Ratten behandelte gegenüber |
| ##s# Ratten unbehan- |
| ##s# delten |
| Tieren |
| 8 60 81,3#5,1 32,7#3,0 59,8 |
| 19 60 70,7#5,8 40,6#2,8 42,6 |
| 28 60 69,6#5,2 36,2#3,6 48,0 |
| 30 20 78,6#2,5 38,7#3,5 50,8 |
| 37 60 78,6#2,5 37,4#5,1 52,4 |
| 20 81,4#2,7 47,4#4,3 41,8 |
| 34 60 76,9#9,0 29,3#8,3 61,9 |
| 20 81,4#2,7 38,6#6,5 52,6 |
| Clofibrat 60 71,9#5,6 60,3#3,6 16,1 |
*Die Nummer der Verbindung bezieht sich auf die Numerierung der Thiazol-2-one in
Tab. 1
Herstellungsbeispiele: Die hinter der Bezeichnung der erhaltenen
Verbindungen angegebenen Nummern beziehen sich auf die Numerierung der Thiazol-2-one
in Tabelle 1.
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Beispiel 1 (17) 16,85 g (0,1 Mol) l-Chlor-l-phenyl-propanon-(2) und
18,9 g (0,1 Mol) N-(n-Hexyl)-thiocarbamidsäure-O-äthylester wurden vermischt und
langsam (3 Stdn.) auf 1300 erhitzt.
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Man hielt 15 Stdn. bei dieser Temperatur. Das Reaktionsprodukt wurde
fraktioniert destilliert. Man erhielt 12,0 g (44 ip) 3-n-Hexyl-4-methyl-5-phenyl-thiazol-2-on,
Sdp.0, 7194970.
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Beispiel 2 ( 19,7 g (0,1 Mol N-(p-Hydroxyphenyl)-thiocarbamidsäure-oäthylester
wurde mit 16,85 g (0,1 Mol) l-Chlor-l-phenylpropanon-(2) in 100 ml Xylol 24 Stdn.
am Rückfluss gekocht.
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Nach Abziehen des Lösungsmittels wurde aus Acetonitril umkristallisiert.
Erhalten wurden 11,6 g (41 %) 3-(p-Hydroxyphenyl)-4-methyl-5-phenyl-thiazol-2-on,
Schmp. 192°.
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Beispiel 3 £4) Man kochte 13,5 g (o,1 Mol) Phenylsenföl und 16,85
g (0,1 Mol) l-Chlor-l-phenyl-propanon-(2) mit 50 ml Isoamylalkohol/50 ml Chlorbenzol
über Nacht am Rückfluss. Man zog das Lösungsmittel ab und kochte den dunklen Rückstand
mehrmals mit Ligroin aus.
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Aus dem Ligroin kristallisierten 5,0 g (19 %) 3,5-Diphenyl-4-methyl-thiazol-2-on,
Schmp. 105-106°.
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Beispiel 4 (t ) 23,9 g N-(p-Methoxycarbonylphenyl)-thiocarbamidsäure-O-äthylester
und 16,85 g l-Chlor-l-phenyl-propanon-(2) wurden innig vermischt und 12 Stdn. auf
1450 erhitzt.
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Das dunkle Reaktionsprodukt kochte man mit Acetonitril aus, liess
auskristallisieren und kristallisierte noch einmal aus Acetonitril um. Ausbeute
16,4 g (51 %) 3-(p-Methoxycarbonylphenyl)-4-methyl-5-phenyl-thiazol-2-on, Schmp.
152-154°.
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Beispiel 5 (10) 22,6 g (0,1 Mol) N-(m-Mitrophenyl)-thiocarbamidsäure-O-äthylester
wurden mit 16,85 g 1-Chlor-1-phenyl-propanon-(2) in 100 ml Chlorbenzol 12 Stunden
am Rückfluss gekocht. Man zog das Lösungsmittel abundkristallisierte zweimal aus
Acetonitril um. Es wurden 6,6 g (21 %) 3-(m-Nitrophenyl)-4-methyl-5-phenyl-thiazol-2-on
erhalten, Schmp. 1661670. Einfaches Zusammenschmelzen der Reaktionspartner (10 Stunden
bei 1500) gab ein identisches Produkt, Schmp. 16r-1670.
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Beispiel 6 (16) Das Gemisch aus 9,6 g (0,0357 Mol) N-(3-Methoxy-4-acetylaminophenyl)-thiocarbamidsäure-O-äthylester
und 6,03 g (0,0357 Mol) l-Chlor-l-phenyl-propanon-(2) wurde innerhalb 1,5 Stdn.
auf 1400 erhitzt. Man rührte 12 Stdn.
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bei dieser Temperatur nach, kochte das Reaktionsprodukt mit Acetonitril
aus, liess auskristallisieren und kristallisierte noch einmal aus Acetonitril um.
Es wurden 6,7 g (53 %) 3-(3-Methoxy-4-acetylaminophenyl)-4-methyl-5-phenyl-thiazol-2-on
erhalten, Schmp. 230-231°.
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Beispiel 7 (22) Man erhitzte das Gemisch aus 1055 g (0,05 Mol) 1-Chlorl-phenyl-4-methyl-pentan-2-on
und 7,3 g (0,05 Mol) 15 Stdn. auf 1500. Das Reaktionsprodukt wurde destilliert.
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Man erhielt 5,7 g (44 ) 3-Allyl-4-isobutyl-5-phenylthiazol-2-on, Sdp.0,1
146-152°.
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Beispiel 8 (14) 9 g (0,0347 Mol) l-Chlor-l-phenyl-propan-2-on wurden
mit 5 g (0,0347 Mol) N-(4-Methylaulfonylphenyl) thiocarbaminsäure-O-äthylester innig
vermischt und 12 Stdn.
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auf 1400 erhitzt. Man kühlte ab und kochte mit Acetonitril aus. Nach
dreimaligem Umkristallisieren erhielt man 5,6 g (47 %) 3-(4-Methylsulfonylphenyl)-4-methyl-5-phenyl
thiazol-2-on, Scyhmp. $212-213°.
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Beispiel 9 (18) 20,3 g (o,1 Mol) 1-Chlor-1-phenyl-butan-2-on wurden
mit 18,7 g (0,1 Mol) N-Cyclohexylthiocarbamidsäure-O-äthyl-ester langsam auf ca.
1500 erhitzt. Nach 10-stundigem Erhitzen auf diese Temperatur kochte man mit Ligroin
aus, behandelte mit A-Kohle und liess auskristallisieren. Ausbeute 15,7 g (55 %)
3-Cycolhexyl-4-äthyl-5-phenyl-thiazol-2-on, Schmp. 130-131°.
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Beispiel 10 (41) 11,5 g (0,05 Mol) 7amp;-Chlorbenzyl-cyclohexyl-keton
vermischte man mit 11,25 g (Q,O5 Mol) N-(2-Methyl-4-methoxy)-thiocarbamidsäu re-O-äthylester.
Diese Mischung wurde 10 Stunden auf 1400 erhitzt. Nach Auskochen mit Ligroin und
nochmaligem Umkristallisieren aus Ligroin erhielt man 8 g (43 %) 3-(2-Methyl-4-methoxy)-4-cyclohexyl-5-phenyl-thiazol-2-on,
Schmp. 141-143°.