HU191265B - Process for preparing 5-/2-alkoxy-phenyl/-thiazolidine-diones - Google Patents
Process for preparing 5-/2-alkoxy-phenyl/-thiazolidine-diones Download PDFInfo
- Publication number
- HU191265B HU191265B HU84149A HU14984A HU191265B HU 191265 B HU191265 B HU 191265B HU 84149 A HU84149 A HU 84149A HU 14984 A HU14984 A HU 14984A HU 191265 B HU191265 B HU 191265B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- hydrogen
- compound
- viii
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
- C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Paints Or Removers (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új 5-(2-alkoxi-fenil)tiazolidin-dionok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, amelyek hipoglikémiás szerként, aldóz-reduktáz inhibitorként és krónikus diabeteses megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyszerként használhatók.
Annak ellenére, hogy az inzulint elterjedten alkalmazzák és nagyszámú szintetikus hipoglikémiás szer, mint a szulfonil-karbamidok (például chlorpropamide, tolbutamide, acetohexamide) és biguanidok (például phenoformin), van forgalomban, a jobb hipoglikémiás szerek kutatása tovább folytatódik. Újabban bizonyos krónikus diabeteses megbetegedések, így diabeteses szürkehályog, neurózis és recehártya-betegségek leküzdésére irányultak kísérletek. Ezek eredményeként fejlődtek ki az aldózreduktáz inhibitorok, olyan vegyületek, amelyek az aldóz-reduktáz enzim működését gátolják. Ez az enzim felelős elsősorban az aldózoknak a megfelelő poliolokká való redukciójának szabályozásáért. Ily módon az aldóz-reduktáz inhibitorok galaktozemiás egyének szemlencséjében a galaktit, a különféle diabeteses egyének szemlencséjében, veséjében és perifériás idegkötegeiben a szorbit nemkívánt felhalmozódását megakadályozzák vagy csökkentik. A következő szabadalmi leírások ismertetnek aldóz-reduktáz inhibitorokat: a 3 821 383 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás az
1,3 - dioxo - IH - benz - [d,e]izokinolin - 2(3H) ecetsavat és származékait; a 4 200 642 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás spirooxazolidin-2,4-dionokat; a 4 117 230, 4 130714, 4 147 797, 4 210 756, 4 235 911 és 4 282 229 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások mindegyikében bizonyos spiro-hidantoinokat említenek. A 889 757 és 889 758 számú belga szabadalmi leírások 5 - (helyettesített fenil) - oxazolidin - 2,4 - dionokat, mint hipoglikémiás szereket ismertetnek.
Az 1981. augusztus 12-én nyilvánosságra hozott 33 617 számíi európai szabadalmi bejelentésben 5(diszubsztituált fenil)-tiazolidin-2,4-dionokat írnak le, amelyek krónikus diabeteses megbetegedések legyőzésére képesek. Különféle hipoglikémiás és hípolipidémiás hatású (5-(4- alkoxi - benzil) tiazolidin - 2,4 - dionokat ismertetnek az 1980. február 20-án nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentésben.
Sohda és munkatársai [Chem. Pharm. Bull. 30., 3601-16. (1982.)] arról számolnak be, hogy az
5-ös helyzetben egy vagy két helyettesítőt, így fenil, heteroail- vagy alkilcsoportot tartalmazó tiazoiidin-2,4-dionok hípolipidémiás és hipoglikémiás hatást mutatnak. Számos ugyanilyen vegyület szerepel az 1982. február 15-én nyilvánosságra hozott 57 028 073 számú japán szabadalmi bejelentésben.
Azt találtuk, hogy bizonyos új, (I) általános képletű 5-(2-alkoxi-fenil)-tiazolidin-dionok hipoglikémiás szerként, aldóz-reduktáz inhibitorként és krónikus diabeteses megbetegedések megakadályozására és/vagy enyhítésére gyógyszerként alkalmazhatók.
A találmány tárgya eljárás (VIII) általános képletű vegyületek — ebben a képletben R 1-4 szénatomos alkilcsoportot,
X 5- vagy 6-helyzetű fluor-, klór- vagy brómatomot és
Y hidrogénatomos vagy kevés szénatomos alkilcsoportot jelent — előállítására.
Az előnyös vegyületek X helyén fluor- vagy klóratomot, Y helyén hidrogénatomot vagy metilcsoportot és R helyén metilcsoportot tartalmaznak.
A (VIII) általános képletű vegyületek a tiazolidin dion-gyűrűben levő savas hidrogénatom miatt gyógyászatilag elfogadható kationokkal sókat képez lek, amelyek a szokásos módon állíthatók elő. így ezek a sók könnyen elkészíthetők, ha a (VIII) általános képletű vegyűletet a kívánt, gyógyászatilag elfogadható kation vizes oldatával reagáltatjuk, majd a kapott oldatot, előnyösen csökkentett nyomáson, szárazra pároljuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a (Vili) általános képletű vegyület kevés szénatomos alkohollal készült oldatát a kívánt fém alkoxidjával'reagáltatjuk, és az oldatot ezután szárazra pároljuk. Erre a célra alkalmas, gyógyászatilag elfogadható kationok a kálium-, nátrium- ammónium-, kalcium-, magnézium-, alumínium-ionok, és a benzatín-, piperazin-, N-metil-glükamin- és prokain ból leszármaztatható ionok.
Szintén a találmány tárgyát képezi az olyan gyógyászati készítmények előállítása, amelyek gyógyászatilag elfogadható hordozót és valamely (Vili) általános képletű vegyület olyan mennyiségét tartalmazzák, amely alkalmas híperglikémia és diabeteses megbetegedések, így diabeteses szürkehályog, neurózis és recehártyabetegségek kezelésére. Az ilyen készítmények előállítására alkalmas előnyös vegy Hetek a fentebb felsorolt előnyös helyettesítőket tartalmazzák.
A találmány szerinti új, (IV) általános képletű vegyületeket, ahol Z egy, a (VIII) általános képletnél definiált módon helyettesített fenilcsoport, az
A) reakcióvázlat szerint állítjuk elő.
Egy előnyös eljárás szerint egy (III) általános képletű, megfelelő a - (2 - alkoxi - fenil) - a - klór
- ece sav - alkil - észtert a reakció szempontjából iners oldószerben, például etanolban, izopropanolban, szulfolánban, 75 °C-on vagy annál magasabb hőmérsékleten tiokarbamiddal reagáltatunk. Az így e'őállított 5 - (2 - alkoxi - fenil) - 2 - imino tiazolidin - 4 - ont híg vizes savval, például 2-6 n sósavval, oldószerben, például etanolban hidrolizáljuk, így (IV) általános képletű vegyűletet kapunk amelyet ismert módon különítünk el.
A ιIII) általános képletű. kiindulási anyagként használt a - (2 - alkoxi - Fenil) - a - klór - ecetsav
- alkilésztereket a megfelelő, (I) áflalános képletű 5
- (2 - alkoxi - fenil) - oxazolidin - 2,4 - dión alkalikus körülnények között, alkalmas oldószerben, így példáil etanolban, a forrás hőmérsékletén vagy azt megközelítő hőmérsékleten végzett hidrolízisével állítjuk eiő. A hidrolízis általában 2-4 óra alatt teljesen végbemegy. A (II) általános képletű a - (2
- alkoxi - fenil) - a - hidroxi - ecetsavat úgy különit-21
195 265 jük el, hogy a reakcióelegyet megsavanyitjuk és a kívánt terméket például etil-acetáttal extraháljuk.
Az így előállított, (II) általános képletű savat ezután tionil-kloriddal vagy foszfor-oxi-kloriddal reagáltatjuk, és a megfelelő a-klór-ecetsav-kloridszármazékot kapjuk, amelyet azután a megfelelő, 1 — 4 szénatomos alkohollal (III) általános képletű észterré alakítunk.
Az 5 - (2 - alkoxi - fenil) - oxazolidin - 2,4 - dión - vegyületek közül sokat ismertet a 889 757 számú belga szabadalmi leírás.
Az a - (2 - alkoxi - fenil) - a - klór - ecetsav alkiiészterek a megfelelő, (V) általános képletű benzaldehidekből is előállíthatok. A benzaldehidet először hidrogén-szulfit-addukttá alakítjuk, az adduktot kétfázisú, vizes-szerves oldószerrendszerben cianiddal reagáltatjuk, így (VII) általános képletű ciánhidrint kapunk. Ezen eljárás egy módosított változata szerint az aldehidet trimetil-szilil-karbonitrillel, katalitikus mennyiségű Lewis sav, például cink-jodid jelenlétében (VI) általános képletű trimetil-szilil-ciánhidrinné alakítjuk. Szilárd aldehid esetén, de kívánt esetben folyékony aldehiddel végzett reakcióban is általában a reakció szempontjából iners oldószert, így például metilén-kloridot vagy étert használunk. A reakció hőmérséklete nem meghatározó, kényelmesen dolgozhatunk alacsonyabb hőmérsékleten, például 0 ’C és 25 ’C közötti hőmérsékleten, és a reakcióelegyet órákig vagy napokig hagyjuk állni, attól függően, hogy mennyi idő szükséges a reakció teljes végbemeneteléhez., A trimetil-szilil-étert azután előnyösen alacsonyabb hőmérsékleten, például 0 °C-on, kétfázisú,' erős vizes savból és szerves oldószerből álló rend-1, szerben, (VII) általános képletű ciánhidrinné hidrolizáljuk.
A (VII) általános képletű ciánhidrint hangyasavban, tömény sósav feleslegével, általában az oldószerelegy forráshőmérsékletén a megfelelő hidroxi- savvá hidrolizáljuk. Hasonlóképpen a trimetilszilil-ciánhidrint is közvetlenül hidroxi-sawá hidrolizáljuk a fenti hangyasavas rendszerben. A hidroxi-savakat ismert módszerekkel különítjük el, és a fentebb, a (II) általános képletű vegyületek (III)' általános képletű vegyületekké való átalakítására leírt eljárással (III) általános képletű a-klór-ecetsav-alkil-észterré alakítjuk.
A fenti szintézishez szükséges (V) általános képletű aldehidek a kereskedelemben kaphatók, vagy ! az irodalomban, például a 889 757 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módszerekkel előállíthatok.
A (IV) általános képletű vegyületek krónikus , diabetes megbetegedések, így diabeteses szürkehályog, recehártya-betegség és neurózis kezelésére (azaz megelőzésére és enyhítésére) aldóz-reduktáz enzim inhibitorként használhatók, önmagukban vagy gyógyászatilag elfogadható hordozókkal ( együtt, egyszeres vagy többszörös dózisokban adhatók a kezelésre szoruló egyénnek, a beadás a hagyományos módokon, így például orálisan, parenterálisan, valamint helyi és szem kezelésére alkalmas formában történhet. Ezeket a vegyületeket | a kezelt egyénnek általában napi 0,25 és 25 mg/testsú'ykg közötti, előnyösen 1,0 és 10 mg/testsúlykg közötti mennyiségben orálisan vagy parenterálisan adagoljuk.
Alkalmas gyógyászati hordozók például az iners szilárd hígítók vagy töltőanyagok, a steril vizes oldat és különböző szerves oldószerek. Az új, (IV) általános képletű vegyületekből és a gyógyászatilag elfogadható hordozókból előállított készítményeket azután különféle dózisformákban, így tabletták, porok, pasztillák, injektálható oldatok és hasonlók formájában adagoljuk. Ezek a gyógyászati készítmények kívánt esetben további komponenseket is, így ízanyagokat, kötőanyagokat, segédanyagokat és hasonlókat tartalmazhatnak. Orális beadás céljára például olyan tablettákat alkalmazhatunk, amelyek különféle segédanyagokat, szétesést elősegítő anyagokat, kötőanyagokat tartalmaznak. Hasonló típusú szilárd készítmények !|gy és kemény zselatin kapszulák töltésére is alkalmazhatók Erre a célra előnyös anyagok például a laktóz vagy tejcukor és a nagymolekulasúlyú polietilénglikolok. Ha orális beadásra vizes szuszpenziókat vagy elixíreket kívánunk előállítani, a hatóanyaghoz különböző édesítő vagy ízesítő anyagokat, hígítókat, például vizet, etanolt, propilén-glikolt, glicerint és ezek kombinációját adhatjuk.
Parenterális adagolásra az új, (IV) általános képletű vegyület szézám- vagy földimogyoróolajjal, vizes propilénglikollal vagy steril vízzel készült oldatát használjuk. Az ilyen oldatokat szükséges esetber alkalmasan pufferoljuk, a folyékony hígítót pedig először megfelelő mennyiségű nálriumkloriddal vagy glükózzal izotóniássá kell tenni. Ezek a különleges oldatok különösen alkalmasak intiavénás, intramuszkuláris, szubkután és intraperitcneális adagolásra. Az alkalmazott steril vizes közeg a szakember számára ismert standard módszerekkel könnyen előállítható.
A szem kezelésére, különösen a diabeteses szürkehályog kezelésére alkalmas készítmények a (IV) általános képletű vegyületet körülbelül 0,1 és 5 töneg% közötti, előnyösen körülbelül 0,5 és 2 tömeg% közötti mennyiségben, gyógyászatilag elfogadható oldatban, szuszpenzióban vagy kenőcsben tartalmazzák. A szemre alkalmazható készítményeket a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően, előnyösen steril vizes oldat formájában állítjuk elő, amely kívánt esetben további komponenseket, például konzerválószereket, pulfereket, ionizáló szereket, antioxidánsokat, stabilizáló anyagokat, nenaionos nedvesítőszereket vagy derítőszereket, viszkozitásnövelő és hasonló anyagokat tartalmaz. Tekintet nélkül az alkalmazási módra, az említett koncentrációtar tomány az alkalmazott vegyülettől és a kezelendő egyén állapotától függően szükségképpen változhat. Minden esetben az adagolásért felelős személy határozza meg az egyes egyéneknél alkalmazandó dózist.
A találmány szerinti vegyületeknek a krónikus diabeteses megbetegedések legyőzése szempontjából kifejtett hatását számos standard biológiai és farmakológiai vizsgálattal határozhatjuk meg. Al-31
191 265 kalmas tesztek például: (1): izolált aldóz-reduktáz enzim aktiválásának gátlása; (2): akut (streptozotocinnal kiváltott) diabeteses patkányok üdőidegében a szorbit felhalmozódást csökkentő vagy gátló képesség mérése; (3): krónikus (streptozotocinnal indukált) diabeteses patkányok ülőidegében és szemlencséjében levő emelkedett szorbitszint viszszaáilítási képességének mérése; (4): akut galaktozémiás patkányok szemlencséjében a galaktitképződést megelőző vagy gátló képesség mérése; (5): krónikus galaktozémiás patkányokban a szürkehályog-képződés késleltetési vagy a szemlencsehomályosság csökkentési képességének mérése. A megfelelő kísérleti eljárásokat a 3 821 383 számú amerikai egysük államokbeli szabadalmi leírásban és az abban hivatkozott irodalmi helyeken ismertetik.
A találmány szerinti vegyületek a klinikai gyakorlatban diabetes elleni szerekként alkalmazhatók. Az erre a célra való felhasználáshoz szükséges hipoglikémiás aktivitás meghatározása a glükóztolerancia vizsgálattal történik. Sértetlen hím albínó patkányokat 18 — 24 órán át éheztetünk, súlymérés és számozás után szükség szerint ötös vagy hatos csoportokba osztunk. Minden állatcsoportnak intraperitoneálisan 1 g/kg glükózt és orálisan vizet (kontroll) vagy egy vegyületet (általában 0,1 és 100 mg/kg közötti mennyiségben) adunk. A vér glükóztartalmát (ntg/100 ml) a farokból vett vérmintában határozzuk meg a kontroll és kezelt csoportokban, 3 órás periódusban. A kontroll és a kezelt csoportok vérének a 0. órában mért glükózszintjére vonatkoztatva meghatározzuk a 0,5., 1., 2. és 3. órában mutatkozó %-os vércukorszint-csökkenést a következő képlet alapján:
cal Chemistry, 240. kötet 877. oldalán (1965) leírt módszerrel mért aldóz-reduktáz-gátló hatásából (ARI) és 50 %-os gátló koncentrációjából számitott ARI —— értékét és a fenti módon mért glükóztolerancia-teszt (GTT) eredményéből és a minimális hatáGTT sós adagból (MED) számított - ··— értékét. Az MbD 10 utolsó vegyületet a nyilvánosságra hozott 33 617 sz. európai szabadalmi bejelentésben írták le, mint előnyös hatású aldóz-reduktáz-gátló vegyületet.
A klinikai gyakorlatban ezeket a vegyületeket az emlősöknek, beleértve az embert is, orálisan vagy 15 parenterálisan adagolják. Az orális beadás az előnyösebb, mivel kényelmes és elkerüli az injekció fájdalmát és irritációját. Azonban olyan esetekben, amikor a beteg nem tudja lenyelni a gyógyszert, vagy’ amikor az orális beadást követően az abszorp20 ció betegség vagy más rendellenesség következtében tökéletlen, lényeges, hogy a gyógyszert parenterá'isan adagoljuk. A vegyületeket bármilyen módon adjuk be, a napi dózis körülbelül 0,25 és 25 mg/iestsúlykg, előnyösen 1,0 és 10 mg/testsúlykg 25 közötti mennyiség, amelyet egyszerre vagy részekre osztottan adhatunk be.
A találmány szerinti vegyületek előállítási reakcióit általában standard vékonyréteg-kromatográfiás módszerekkel, a kereskedelemben kapható le30 mezeken követhetjük. Alkalmas futtatószerek például a kloroform, etil-acetát vagy hexán vagy ezek megfelelő elegyei, amelyek lehetővé teszik a kiindulási anyagok, termékek és melléktermékek, valamint néhány esetben a közbenső termékek megkü3 lönböztetését. Ezeket, a szakirodalomban jól iskontroll állat vércukor szintje —kezelt állat vércukorszintje kontroll állat vércukorszintje x 100%.
( VIII) általános képletü vegyületek
| ARI | GTT | ||||
| -OR | Y | X | ír | MED | |
| *^50 | (mg/kg) | ||||
| -och3 | -H | 6-Cl | 10~6 | 5 | |
| -och3 | -H | 6-F | 2·10~6 | 10 | |
| -och3 | -H | 5-C1 | B | 10”6 | 10 |
| -H | -H | 4-OC4H9, 5-OC2Hs | 10’ |
A klinikailag használható hipoglikémiás szerek ebben a tesztben aktívnak mutatkoznak. A 9 %-os vagy ennél nagyobb vércukorszint-csökkenés ebben a kísérletben általában statisztikusan szignifikáns hipoglikémiás hatásra utal.
Az alábbi táblázatban megadjuk néhány, a talál- ; mány szerinti eljárással előállított vegyületnek a Haymen és munkatársai által a Journal of Biologimert módszereket alkalmazva a következő példákban észletezett eljárásokat például a megfelelőbb reakcióidő és hőmérséklet kiválasztásával, vala60 mint az optimális folyamatok megválasztásával továbbfejleszthetjük.
A következő példákban nem törekedtünk az adotl reakciók hozamainak optimalizálására.
191 265
1. példa
5-(6-Klór-2-metoxi-fenil)-tiazolidin2,4-dion
1,37 g (5,5 mmól) α - klór - a-(6 - klór - 2 - metoxi - fenil) - ecetsav - metilészter, 0,84 g (10 mmól) tiokarbamid és 10 ml etanol elegyét 16 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. 4 ml tömény sósavat adunk az elegyhez és további 16 óra hosszat forraljuk. Újabb 2 ml tömény sósav hozzáadása után további 16 óra forralás következik. A sárga oldatot ezután szobahőmérsékletre lehűtjük és 150 ml vízbe öntjük. A cím szerinti terméket a vizes elegyből két alkalommal, 150 - 150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 50 ml vízzel, majd 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, a maradék 0,91 g barnaszínű olaj. Az olajat 50 ml hexánnal eldörzsölve szilárd anyagot kapunk, amelyet etanol és víz 1 : 1 arányú elegyéből átkristályosítunk. 0,0719 g fehér színű szilárd terméket különítünk el, amely 195— 197 °C-on olvad.
A táblázatban szereplő (IX) általános képletű vegyületeket a megfelelő α - klór - α - (2 - alkoxi fenil) - ecetsav - metilészterekből állítjuk elő.
lommal, 200-200 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és a szárítóit extraktumot bepárolva barna színű olajat kapunk. Az olajat kétszer 100-100 ml hexánnal eldör5 zsöljük és 0,69 g cserszínű szilárd anyagot különítünk el, amely a cím szerinti vegyületnek megfelelő sav és 139,5— 142 ’C-on olvad. A savanyított vizes oldatból 2 alkalommal, 200-200 ml 'etil-acetáttal végzett extrakcióval további savmennyiséget nyerhetünk. Az etil-acetátos extraktumokat 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott olajat 2 alkalommal, 100-100 ml hexánnal keceljük és 0,75 g fehér színű szilárd anyagot különítünk el.
Az egyesített sav-terméket (1,40 g, 6,46 mmól) 5,0 ml tionil-kloriddal 30 ’C-on és 5 óra hosszat reagáltatjuk, majd a tionil-klorid feleslegét csökkentett nyomáson eltávolítjuk. 5,0 ml metanolt adunk a termékhez, és a vörös színű oldatot szobahőmérsékleten 10 percig keverjük. Ezután 50 ml vizet adunk az elegyhez, és a kapott oldatot 2 alkalommal, 100-100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, egymást követően 2 alkalommal, 50-50 ml 5 %-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, 50 ml vízzel és 50 m! telített
| Példa száma | Kiindulási anyag: Z-CH(C1)COOCH3 Z | gramm | X | Y | Termék gramm | Op. (’C) |
| 2. | 6-F-2-OCH3-CöH3 | 1,19 | 6-F | H | 0,0723 | 127,0- 128,5 |
| 3. | 5-Cl-2-OCH3~C6H3 | 1,00 | 5-Cl | H | 0,3018 | 237-238 |
| 4. | 5 —Cl-2 —OCHj —3-CH3 —C6H2 | 0,92 | 5-Cl | ch3 | 0,032 | 160- 163 |
5. példa
Az 1-4. példa szerinti vegyületek nátrium-sóját úgy állítjuk elő, hogy a fenti vegyületet ekvimoláris mennyiségű nátrium-hidroxidot tartalmazó vízben oldjuk és azután az elegyet fagyasztva szárítjuk. Ily módon a tiazolidin-diont kívánt alkálifém-sóját amorf por alakjában kapjuk, amely vízben könynyen oldódik.
A) példa a-Klór-a-(6-klór-2-metoxi-fenil)ecetsav-metilészter
2,20 g (9,10 mmól) 5 - (6 - klór - 2 - metoxi - fenil) - oxazolidin - 2,4 - dión, 5,4 ml 6n (32,3 mmól) vizes nátrium-hidroxid és 6 ml etanol elegyét olajfürdőn 90 ’C-on tartjuk 24 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten 48 óra hosszat keverjük. A fekete reakcióelegyet 150 ml vízbe öntjük, és a vizes elegy pH-ját In sósav adagolásával 2-re állítjuk. A savanyított vizes oldatott alkalommal, 150-150 ml dietil-éterrel extraháljuk, az egyesített extraktumokat 2 alkanátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnéziumszulfáton szárítjuk. A száraz extraktum bepárlásakor a cím szerinti vegyületet 1,37 g barna színű olaj 45 formájában kapjuk, és ilyen formában használjuk fel a további reakcióhoz.
A fenti eljárás alkalmazásával a megfelelő 5 - (2
- alkoxi - fenil) - oxazolidin - 2,4 - dionból kiindulva az alábbi vegyületeket állítjuk elő barna színű olaj formájában. Ezeket közvetlenül használjuk fel a 2. és 3. példa szerinti 5 - (2 - alkoxi - fenil) - tiazolidin
- 2,4 - dionok előállítására:» - klór - α - (6 - fluor
- 2 - metoxi - fenil) - ecetsav - metilészter, α - klór
- o - (5 - klór - 2 - metoxi - fenil) - ecetsav - metil55 észter.
B) példa
2-Metil-4-klór-anizol
34,5 g (0,202 mól) 2-metoxi-5-klór-benzaldehid 225 ml bisz(2-hidroxi-etil)-éterrel készült szuszpenziójához 17,7 g (0,353, mól) hidrazin-hidrátot
191 265 i adunk, és az elegyet olajfürdőben, 125 °C-on tartjuk 15 percig. Ezután 50 °C-ra hűtjük, és 15,5 g 85 %-os (0,24 mól) porított kálium-hidroxidot ’ adunk hozzá. Az elegyet olajfürdőn 165 °C-on tart! juk 30 percig, majd miután szobahőmérsékletre
Í hűlt, 600 ml vízbe öntjük. A vizes oldatot 6n sósavI val megsavanyítjuk, majd 4 alkalommal, 100-100 í ml széntetrakloriddal extraháljuk. Az egyesített f extraktumokat 100 ml telített nátrium-kloridϊ oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és ? vákuumban bepároljuk. Tiszta viszkózus olajat kai púnk, amely kismennyiségű petroléter hozzáadásáig ra és jégfürdőben való hűtés hatására kristályosoϊ dik. A fehér színű kristályokat szűrjük és vákuumí bán szárítjuk.
« Hozam: 24,7 g (78 %); olvadáspont: 35 — 37 ’C.
t
í.
f C) példa r
? 5-Klór-2-meloxi-3-mctil-benzaldehid f 21,6 g (0,114 mól) titán-tetrakloridot 0 °C-on 9
S: g (0,057 mól) 2-metiI-4-klór-anizol metilén-kloriI dós oldatához adunk. Ezután 3 perc alatt 7,24 g r (0,063 mól) 1,1-diklór-metil-metilétert csepegte( tünk hozzá, és a reakcióelegyet 0 °C-on 30 percig í keverjük. A reakciót 600 ml víz óvatos beadagoláI sával befagyasztjuk. A szerves réteget elválasztjuk és a vizes fázist 2 alkalommal, 100-100 ml metilénl kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves rétegei két telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéí zium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson \ bepároljuk, így 10,1 g világossárga színű szilárd f anyagot kapunk.
* A nyersterméket 80 mm átmérőjű, 230-400 ϊ mesh szemcseméretü kovasavgéllel töltött oszlopon i gyorsan kromatografálva tisztítjuk. Az elucióhoz ι hexán és éter 90 : 10 arányú elegyét használjuk, és í 3,65 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja í 92-94 ’C.
; D) példa' i a-Hidroxi-2-metoxi-3-metil ‘ 5-klór-benzil-cianid ί
’ 676 mg (6,50 mmól) nátrium-hidrogén-szulfit 6 í ml vízzel készült oldatához 60 ’C-on 10 g (5,42 i mmól) 5 - klór - 2 - metoxi - 3 - metil - benzaldehidet adunk. Az elegyet 1 óra hosszat keverjük, 0 ’C-ra \ hűtjük és 6 ml étert adunk hozzá. Keverés közben ; 292 mg (5,96 mmól) nátrium-cianid 6 ml vízzel í készült oldalát csepegtetjük az elegybe, majd két > óra hosszat továbbkeverjük, mialatt hagyjuk szo bahőmérsékletre hűlni. Az éteres réteget elválaszt( juk, a vizes fázist 2 alkalommal 50-50 ml éterrel i extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat : magnézium-szulfáton szárítjuk és bepárlás után ; 970 mg (84 %) ciánhidrin-származékot kapunk, amelyet közvetlenül felhasználunk a megfelelő sav előállítására.
ί 6
E) példa a-Hidroxi-a-(5-klór-2-metoxi3-metil-fenil)-ecetsav
Λ D) példa szerint előállított 970 mg (4,58 mmól) ciánhidrint 3,5 ml hangyasavval és 2,5 ml tömény sósavval készült oldatban egy éjszakán át forraljuk, majd 50 ml vízbe öntjük. Az oldat pH-ját 6n nátri10 um-hidroxiddal 14-re állítjuk, és 2 alkalommal, 100-100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A bázikus vizes oldatot 6n sósavval pH = 1-re savanyítjuk, majd 2 alkalommal, 100-100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szul15 fáton szárítjuk, és bepárláskor 800 mg (73 %) cserszínű szilárd anyagot kapunk, amelyet hexánnal mosunk és szárítunk. Súly 800 mg (73 %).
A terméket az A) példában leirt klórozási és észterezési eljárással α - klór - α - (5 - klór - 2 20 metoxi - 3 - metil - fenil) - ecetsav - metilészterré alakítjuk. Az észtert a 4. példa szerinti tiazolidin2,4-dion előállítására közvetlenül felhasználjuk.
Claims (10)
1. Eljárás (VIII) általános képletű aril-tiazolidinon-származékok — ebben a képletben R 1— 4 szénatomos alkilcsoport, 30 X 5- vagy 6-helyzetű fluor-, klór- vagy brómatomot és
Y hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot jelent — előállítására, „ azzal jellemezve, hogy egy (X) általános képletű α - (
2 - alkoxi - fenil)
- α - klór - ecetsav - alkilésztert - ebben a képletber R, X és Y jelentése a fenti és R1 1 — 4 szénatomos alkilcsoportot jelent - a reakció szempontjá40 ból iners oldószerben, legalább 75 ’C-on tiokarbamiddal reagáltatunk, és az így kapott 5 - (2 - alkoxi - fenil) - 2 - imino tiazolidin - 4 - ont híg vizes savval (VIII) általános kéf letü vegyületté hidrolizáljuk.
45 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az első lépésben a reakció szempontjából iners oldószerként etanolt, izopropanolt vagy szulfoiént alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezed ve, hogy a második lépésben híg vizes savként híg sós ivat alkalmazunk.
4. A 2. igénypont szerinti eljárás X helyén fluoratomot és Y helyén hidrogénatomot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyűletek előállítására,
55 azz il jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk.
5. A 4.%igénypont szerinti eljárás X helyén 6-helyzetü fluoratomot, Y helyén hidrogénatomot és R helyén metilcsoportot tartalmazó (VIII) általá60 nos képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagot alkalmazunk.
6 A 2. igénypont szerinti eljárás X helyén klóratomot és Y helyén hidrogénatomot tartalmazó
191 265· (Vili) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás R helyén metilcsoportot, Y helyén hidrogénatomot és X helyén 5
6-helyzetű klóratomot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
8. A 6. igénypont szerinti eljárás R helyén metil- 10 csoportot, Y helyén hidrogénatomot és X helyén 5-helyzetű klóratomot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk. 15
9. A 2. igénypont szerinti eljárás R helyén metilcsoportot, Y helyén 3-helyzetű metílcsoportot és X helyén 5-helyzetű klóratomot tartalmazó (VIII) állalános képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
10. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (VIII) általános képletű vegyületeket - a képletben R, X és Y az I. igénypontban megadott jelentésű - a gyógyszerkészítésben szokásos módon, hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal gyógyászati készítménnyé elkészítjük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US45868483A | 1983-01-17 | 1983-01-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU191265B true HU191265B (en) | 1987-01-28 |
Family
ID=23821708
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU84149A HU191265B (en) | 1983-01-17 | 1984-01-16 | Process for preparing 5-/2-alkoxy-phenyl/-thiazolidine-diones |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0117035B1 (hu) |
| JP (1) | JPS59137474A (hu) |
| KR (1) | KR870001267B1 (hu) |
| AT (1) | ATE45574T1 (hu) |
| AU (1) | AU539921B2 (hu) |
| CA (1) | CA1233470A (hu) |
| CS (1) | CS241149B2 (hu) |
| DD (1) | DD216012A5 (hu) |
| DE (1) | DE3479419D1 (hu) |
| DK (1) | DK17984A (hu) |
| EG (1) | EG16563A (hu) |
| ES (1) | ES528887A0 (hu) |
| FI (1) | FI840155A (hu) |
| GR (1) | GR79763B (hu) |
| GT (1) | GT198400006A (hu) |
| HU (1) | HU191265B (hu) |
| IE (1) | IE56842B1 (hu) |
| IL (1) | IL70690A (hu) |
| NO (1) | NO162462C (hu) |
| NZ (1) | NZ206845A (hu) |
| PH (1) | PH18882A (hu) |
| PL (1) | PL142152B1 (hu) |
| PT (1) | PT77958B (hu) |
| SU (1) | SU1189341A3 (hu) |
| YU (1) | YU43336B (hu) |
| ZA (1) | ZA84305B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU210339B (en) | 1985-05-21 | 1995-03-28 | Pfizer | Process for preparing thiazolidinediones and their pharmaceutical compositions haring hypoglycemic effect |
| GB8910639D0 (en) * | 1989-05-09 | 1989-06-21 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| JPH04210683A (ja) * | 1990-12-06 | 1992-07-31 | Terumo Corp | チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体およびこれを含有する糖尿病合併症治療薬 |
| JP3053490B2 (ja) * | 1991-02-25 | 2000-06-19 | 杏林製薬株式会社 | チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体とその塩及び製造法 |
| CN110382503B (zh) * | 2017-03-03 | 2022-07-19 | 吉利德科学公司 | 制备acc抑制剂及其固体形式的方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2263296A1 (de) * | 1972-12-23 | 1974-06-27 | Bayer Ag | 4-alkyl-thiazol-2-one, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS56104876A (en) * | 1980-01-24 | 1981-08-20 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazolidine derivative |
| AU6610081A (en) * | 1980-01-24 | 1981-07-30 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazolidine derivatives |
| JPS5728075A (en) * | 1980-07-29 | 1982-02-15 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazolidine derivative |
| JPS5728073A (en) * | 1980-07-29 | 1982-02-15 | Takeda Chem Ind Ltd | Inhibitor for aldose reducing enzyme |
| JPS57123175A (en) * | 1981-01-26 | 1982-07-31 | Takeda Chem Ind Ltd | Preparation of thiazolidine derivative |
-
1984
- 1984-01-11 EP EP84300155A patent/EP0117035B1/en not_active Expired
- 1984-01-11 DE DE8484300155T patent/DE3479419D1/de not_active Expired
- 1984-01-11 AT AT84300155T patent/ATE45574T1/de active
- 1984-01-12 GR GR73500A patent/GR79763B/el unknown
- 1984-01-13 CA CA000445291A patent/CA1233470A/en not_active Expired
- 1984-01-13 GT GT198400006A patent/GT198400006A/es unknown
- 1984-01-13 PT PT77958A patent/PT77958B/pt unknown
- 1984-01-16 NO NO840144A patent/NO162462C/no unknown
- 1984-01-16 AU AU23287/84A patent/AU539921B2/en not_active Ceased
- 1984-01-16 NZ NZ206845A patent/NZ206845A/en unknown
- 1984-01-16 FI FI840155A patent/FI840155A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-01-16 DK DK17984A patent/DK17984A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-01-16 YU YU61/84A patent/YU43336B/xx unknown
- 1984-01-16 HU HU84149A patent/HU191265B/hu unknown
- 1984-01-16 ES ES528887A patent/ES528887A0/es active Granted
- 1984-01-16 KR KR1019840000150A patent/KR870001267B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-01-16 SU SU843692005A patent/SU1189341A3/ru active
- 1984-01-16 IE IE79/84A patent/IE56842B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-01-16 IL IL70690A patent/IL70690A/xx unknown
- 1984-01-16 ZA ZA84305A patent/ZA84305B/xx unknown
- 1984-01-16 DD DD84259419A patent/DD216012A5/de unknown
- 1984-01-16 PL PL1984245745A patent/PL142152B1/pl unknown
- 1984-01-17 PH PH30115A patent/PH18882A/en unknown
- 1984-01-17 CS CS84385A patent/CS241149B2/cs unknown
- 1984-01-17 JP JP59006217A patent/JPS59137474A/ja active Granted
- 1984-01-17 EG EG32/84A patent/EG16563A/xx active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR850000381B1 (ko) | 5-치환된 옥사졸리딘-2,-4디온의 제조방법 | |
| US4617312A (en) | Aldose reductase inhibiting 5-(2-alkoxyphenyl) thiazolidinediones | |
| US4342771A (en) | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones | |
| US4200642A (en) | Spiro-oxazolidindiones | |
| GB1572688A (en) | Spirohydantoins | |
| JPH09169746A (ja) | Ｎ−置換ジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法 | |
| EP0401981B1 (en) | Pyridazinone deriratives | |
| US4430337A (en) | Alicyclic substituted oxazolidine-2,4-diones having hypoglycemic activity | |
| HU191265B (en) | Process for preparing 5-/2-alkoxy-phenyl/-thiazolidine-diones | |
| US4753956A (en) | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones | |
| HU199845B (en) | Process for producing new spiro/chroman-4,4'-imidazolidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| US4689336A (en) | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine 2,4-diones | |
| WO1996014302A1 (en) | Pyrazole derivatives exhibiting anti-inflammatory and analgesic effects | |
| US4656169A (en) | Tetracyclic spiro-hydantoin aldose reductase inhibitors and compositions | |
| US4448971A (en) | Hypoglycemic 5-phenyl-substituted oxazolidine-2,4-diones | |
| US4457939A (en) | Aldose reductase inhibiting 5-(2-alkoxy-3-substituted phenyl)hydantoins | |
| US4565820A (en) | Hypoglycemic 5-pyrrolyl, indolyl and quinolyl substituted oxazolidine-2,4-diones and their use | |
| US4812471A (en) | Hypoglycemic 5-(isoxazolyl or isothiazolyl)-oxazolidine-2,4-diones | |
| US4431810A (en) | Intermediates for the preparation of 5-substituted oxazolidine-2,4-diones | |
| JPS5998063A (ja) | ５―（置換フェニル）ヒダントイン化合物および組成物 | |
| NZ209273A (en) | Alkyl aryl(hydroxy)methanecarboximidates | |
| JPH05201993A (ja) | メイラード反応阻害剤 | |
| NZ194846A (en) | Hydrobenzopyrans (or furans)or thio functions and their preparations |