NO812558L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oksazolidin-derivater. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oksazolidin-derivater.Info
- Publication number
- NO812558L NO812558L NO812558A NO812558A NO812558L NO 812558 L NO812558 L NO 812558L NO 812558 A NO812558 A NO 812558A NO 812558 A NO812558 A NO 812558A NO 812558 L NO812558 L NO 812558L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- dione
- chloro
- oxazolidine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 187
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 44
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 76
- -1 (C^ -C^ )-alcaryoyl Chemical group 0.000 claims description 46
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 29
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 21
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 21
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 15
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 12
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 10
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 9
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 125000006536 (C1-C2)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DDCYYCUMAFYDDU-UHFFFAOYSA-N methyl thiohypochlorite Chemical compound CSCl DDCYYCUMAFYDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 2
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 claims description 2
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims 1
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 219
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 168
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 128
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 121
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 70
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 62
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 60
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 59
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 59
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 55
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 52
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 43
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 43
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 43
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000047 product Substances 0.000 description 40
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 37
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 33
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 33
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 32
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- COWNFYYYZFRNOY-UHFFFAOYSA-N oxazolidinedione Chemical compound O=C1COC(=O)N1 COWNFYYYZFRNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 18
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 18
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 18
- 150000001477 2,4-oxazolidinediones Chemical class 0.000 description 16
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- UXSMKNBVXKFWCJ-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1C(=O)NC(=O)O1 UXSMKNBVXKFWCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- SBYYYVAMWBVIIX-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound O1C(=O)NC(=O)C1C1=CC=CC=C1 SBYYYVAMWBVIIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- CUMROJNWXHIHIV-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-6-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=CC(Cl)=C1C1C(=O)NC(=O)O1 CUMROJNWXHIHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- QMDIZIDCORWBJK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-(1,3-dichloropropan-2-yloxy)propane Chemical compound ClCC(CCl)OC(CCl)CCl QMDIZIDCORWBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 7
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 7
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 7
- UHXUZNJCLHADGD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(Cl)=C1C=O UHXUZNJCLHADGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- XKHXOKLIRSKVHN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C#N)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F XKHXOKLIRSKVHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MGXCYBJZYSTREA-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-6-fluorophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound FC1=CC=CC(Cl)=C1C1C(=O)NC(=O)O1 MGXCYBJZYSTREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 150000003335 secondary amines Chemical group 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CHLICZRVGGXEOD-UHFFFAOYSA-N 1-Methoxy-4-methylbenzene Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1 CHLICZRVGGXEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YUJYVSIJMJJPLB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-6-methoxyphenyl)-2-hydroxyacetamide Chemical compound COC1=CC=CC(Cl)=C1C(O)C(N)=O YUJYVSIJMJJPLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHXRIYWJXJHTMI-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-methoxyphenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C(O[Si](C)(C)C)C#N MHXRIYWJXJHTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YFQUMJGYGHQFBV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoronaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=C(C=O)C(F)=CC=C21 YFQUMJGYGHQFBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 2-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=O)=CC=C21 PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 4
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N o-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=CC=C1C=O BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- IXLSVQMYQRAMEW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-ethoxybenzene Chemical compound CCOC1=CC=C(Cl)C=C1 IXLSVQMYQRAMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SDGMUBWPXBSKCT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-methoxy-2-methylbenzene Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(C)=C1 SDGMUBWPXBSKCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CC=CC2=C1 SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DMIYKWPEFRFTPY-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C=O DMIYKWPEFRFTPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SOWRUJSGHKNOKN-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C=O SOWRUJSGHKNOKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SZKBFOWEOKWEDD-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxynaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=C(OC)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 SZKBFOWEOKWEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DQZNEARAAKUGKL-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dimethylphenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound CC1=CC=C(C)C(C(O[Si](C)(C)C)C#N)=C1 DQZNEARAAKUGKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IFIQCQZSRSSKNS-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichlorophenyl)-2-hydroxyacetamide Chemical compound NC(=O)C(O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl IFIQCQZSRSSKNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MXKBSPSTPDCQOL-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-difluorophenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C#N)C1=C(F)C=CC=C1F MXKBSPSTPDCQOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SRYYLXDOTXDYQW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-6-fluorophenyl)-2-hydroxyacetamide Chemical compound NC(=O)C(O)C1=C(F)C=CC=C1Cl SRYYLXDOTXDYQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOKJBHYSHIMMAO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-6-fluorophenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C#N)C1=C(F)C=CC=C1Cl JOKJBHYSHIMMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LOYKSNILPZSMLV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-6-methoxyphenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(Cl)=C1C(O[Si](C)(C)C)C#N LOYKSNILPZSMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JBQUIFCGWMPSPW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C#N)C1=CC=CC=C1Cl JBQUIFCGWMPSPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMDFSFBQZSVNGM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxynaphthalen-1-yl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(O[Si](C)(C)C)C#N)C(OCC)=CC=C21 QMDFSFBQZSVNGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MAYFTTLXNLPOKU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyphenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(O[Si](C)(C)C)C#N MAYFTTLXNLPOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CFRDMJUUJGVMRT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoronaphthalen-1-yl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(C(C#N)O[Si](C)(C)C)=C(F)C=CC2=C1 CFRDMJUUJGVMRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RXXQFIVKYXGKSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C#N)C1=CC=CC=C1F RXXQFIVKYXGKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DJFBDNWHWUGNNT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1C(O[Si](C)(C)C)C#N DJFBDNWHWUGNNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFYYOKSYJTXXGR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-6-nitrophenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound COC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C(O[Si](C)(C)C)C#N WFYYOKSYJTXXGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KYCVZQALMJGRSJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylnaphthalen-1-yl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(O[Si](C)(C)C)C#N)C(C)=CC=C21 KYCVZQALMJGRSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWIHLRRBWNXPKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O[Si](C)(C)C)C#N ZWIHLRRBWNXPKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LBAOKJLBNMLKLN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylmethoxyphenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C#N)C1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 LBAOKJLBNMLKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DYWLCMCUMMBVAA-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound COC1=C(Cl)C=C(F)C=C1C(O[Si](C)(C)C)C#N DYWLCMCUMMBVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YRZFCIFDXWUQNP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-6-methoxy-2-methylphenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(C)=C1C(O[Si](C)(C)C)C#N YRZFCIFDXWUQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RNOOTRCEYZUFOL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C#N)C1=CC=CC(Cl)=C1 RNOOTRCEYZUFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SYXSJROJYFVLLN-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluoro-2-methoxy-5-methylphenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound COC1=C(F)C=C(C)C=C1C(O[Si](C)(C)C)C#N SYXSJROJYFVLLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBVVTILJGGPFDU-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C#N)C1=CC=CC(F)=C1 NBVVTILJGGPFDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMDXARJBHYOEIS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenoxyphenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C#N)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RMDXARJBHYOEIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXVSCYSIXYYSHO-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-2-methoxy-3-methylphenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound COC1=C(C)C=C(Cl)C=C1C(O[Si](C)(C)C)C#N QXVSCYSIXYYSHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQRHDMBGHIVTRA-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxyacetamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(O)C(N)=O GQRHDMBGHIVTRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IPDDLKUEUDNUEM-UHFFFAOYSA-N 2-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1C(O[Si](C)(C)C)C#N IPDDLKUEUDNUEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OCLGHQGOTMUJQP-UHFFFAOYSA-N 2-(7-fluoronaphthalen-1-yl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C(C#N)O[Si](C)(C)C)=CC=CC2=C1 OCLGHQGOTMUJQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OACPOWYLLGHGCR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(Cl)=C1C=O OACPOWYLLGHGCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHZCPJWEAMDEKL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-6-fluorobenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=CC(F)=C1C=O VHZCPJWEAMDEKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNKQTWVJHODOS-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxynaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=C(C=O)C(OCC)=CC=C21 IMNKQTWVJHODOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FZIBGCDUHZBOLA-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(F)=C1C=O FZIBGCDUHZBOLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C=O ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CJVIGQCGJUDKOE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methylbenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1C=O CJVIGQCGJUDKOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YWVSKFXYEWMHEO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C=O YWVSKFXYEWMHEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WIAZTPUQHUFMQA-UHFFFAOYSA-N 2-methylnaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=C(C=O)C(C)=CC=C21 WIAZTPUQHUFMQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTAFQWDNWAXRLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C#N)C1=CC=CC=C1 DTAFQWDNWAXRLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEMDBXGFPCYWJJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxy-1-naphthalenecarboxaldehyde Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(C=O)=C1OCC1=CC=CC=C1 VEMDBXGFPCYWJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHXIEGGPMOEWNK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-fluoro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(F)C=C1C=O VHXIEGGPMOEWNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LUCYVSMQRYCVHN-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-fluoro-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=C(Cl)C=C(F)C=C1C=O LUCYVSMQRYCVHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FMDHZKRBTPCCBK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-methoxy-2-methylbenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(C)=C1C=O FMDHZKRBTPCCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JKPTVXAFTUKDQS-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-methoxy-5-methylbenzaldehyde Chemical compound COC1=C(F)C=C(C)C=C1C=O JKPTVXAFTUKDQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XPTFTIWHVUFKJU-UHFFFAOYSA-N 5-(2,6-difluorophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C1C(=O)NC(=O)O1 XPTFTIWHVUFKJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SYIMDELDEUOWOM-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 SYIMDELDEUOWOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRSACFUPPCULSN-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-6-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione;sodium Chemical compound [Na].COC1=CC=CC(Cl)=C1C1C(=O)NC(=O)O1 KRSACFUPPCULSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BLAUJZDUKMXSBI-UHFFFAOYSA-N 5-(2-ethoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 BLAUJZDUKMXSBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ULAQKPXNVOJZJW-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 ULAQKPXNVOJZJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JNQYVRGRPXSDIM-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione;sodium Chemical compound [Na].COC1=CC=C(Cl)C=C1C1C(=O)NC(=O)O1 JNQYVRGRPXSDIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PGMJXWORQWMZMQ-UHFFFAOYSA-N 5-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1C1C(=O)NC(=O)O1 PGMJXWORQWMZMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVUJRLHWDLJULI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-ethoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=C(Cl)C=C1C=O JVUJRLHWDLJULI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBOXPKNOGZJXPK-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1C=O MBOXPKNOGZJXPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KVCGYEULFRLZTJ-UHFFFAOYSA-N 7-fluoronaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C(C=O)C2=CC(F)=CC=C21 KVCGYEULFRLZTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical group [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FVLTWAWRNOVORT-UHFFFAOYSA-N [2-amino-1-(2-chloro-6-methoxyphenyl)-2-oxoethyl] formate Chemical compound COC1=CC=CC(Cl)=C1C(OC=O)C(N)=O FVLTWAWRNOVORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- BVEWMNTVZPFPQI-UHFFFAOYSA-N dialuric acid Chemical compound OC1C(=O)NC(=O)NC1=O BVEWMNTVZPFPQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- MOSKMFMXGYPWSI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,6-difluorophenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=C(F)C=CC=C1F MOSKMFMXGYPWSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IYMVQFODLPTOEL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,6-dimethoxynaphthalen-1-yl)-2-hydroxyethanimidate Chemical compound COC1=CC=C2C(C(O)C(=N)OCC)=C(OC)C=CC2=C1 IYMVQFODLPTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MGKCUCSLQOWNDC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-chloro-6-fluorophenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=C(F)C=CC=C1Cl MGKCUCSLQOWNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUMHNAKSYDQLOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-chloro-6-methoxyphenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=C(Cl)C=CC=C1OC PUMHNAKSYDQLOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UUIYXDIKGSMNLF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-chlorophenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC=CC=C1Cl UUIYXDIKGSMNLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IWBKEXPATTURSN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-ethoxy-5-fluorophenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC(F)=CC=C1OCC IWBKEXPATTURSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- INWXBMCYHDMCCD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-ethoxy-6-fluorophenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=C(F)C=CC=C1OCC INWXBMCYHDMCCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JRSQCJLZDSFZKP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-ethoxynaphthalen-1-yl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C(O)C(=N)OCC)=C(OCC)C=CC2=C1 JRSQCJLZDSFZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDVGLRWKVFAWQP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-fluoronaphthalen-1-yl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C(O)C(=N)OCC)=C(F)C=CC2=C1 XDVGLRWKVFAWQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHDVHAFTIAGUOL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-fluorophenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC=CC=C1F NHDVHAFTIAGUOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QNWULQVUGUUZFR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-chloro-5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC(F)=CC(Cl)=C1OC QNWULQVUGUUZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UBYDVXAMJBSHDG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-fluorophenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC=CC(F)=C1 UBYDVXAMJBSHDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTHPXDYOEVYATG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-fluorophenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC=C(F)C=C1 WTHPXDYOEVYATG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COOABHLYAKWUIT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-chloro-2-ethoxyphenyl)-2-hydroxyethanimidate Chemical compound CCOC(=N)C(O)C1=CC(Cl)=CC=C1OCC COOABHLYAKWUIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYMQUEWEGGNTCA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(7-fluoronaphthalen-1-yl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(F)C=C2C(C(O)C(=N)OCC)=CC=CC2=C1 RYMQUEWEGGNTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEDLKOLOVVQMOW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC(C)=CC=C1OC KEDLKOLOVVQMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZASGAAWGTBEHOH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-2-(2-methylnaphthalen-1-yl)ethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C(O)C(=N)OCC)=C(C)C=CC2=C1 ZASGAAWGTBEHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WNESYLZCYMVXRF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-2-(2-methylphenyl)ethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC=CC=C1C WNESYLZCYMVXRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FRBNOHJPOJSFCF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-2-(2-nitrophenyl)ethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O FRBNOHJPOJSFCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YQLXFXVENSSXMS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-2-(2-phenylmethoxynaphthalen-1-yl)ethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC2=CC=CC=C2C(C(O)C(=N)OCC)=C1OCC1=CC=CC=C1 YQLXFXVENSSXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MRHUEGYFGLBNFN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-2-(2-phenylmethoxyphenyl)ethanimidate Chemical compound CCOC(=N)C(O)C1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 MRHUEGYFGLBNFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HDKRWWAFWGYBOT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]ethanimidate Chemical compound CCOC(=N)C(O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F HDKRWWAFWGYBOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QIGHEAHYUFSCHZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]ethanimidate Chemical compound CCOC(=N)C(O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 QIGHEAHYUFSCHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 3
- WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N sodium;dihydrate Chemical compound O.O.[Na] WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 3
- LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 1-Phenylurea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC=C1 LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQMUGNMMFTYOHK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxynaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(OC)=CC=CC2=C1 NQMUGNMMFTYOHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWIDNBBMRITEIW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethoxynaphthalen-1-yl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C#N)C1=C(OC)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 NWIDNBBMRITEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXESWGJBKBSLCP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxy-6-fluorophenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound CCOC1=CC=CC(F)=C1C(O[Si](C)(C)C)C#N BXESWGJBKBSLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTAMZKGHHBEVGA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-nitrophenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(O[Si](C)(C)C)C#N WTAMZKGHHBEVGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLPDNMXWNVZPHF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxynaphthalen-1-yl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(O[Si](C)(C)C)C#N)C(OC)=CC=C21 QLPDNMXWNVZPHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCXQPILRBQANLT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(O[Si](C)(C)C)C#N BCXQPILRBQANLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJOFWPFIKPTAKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nitrophenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C#N)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VJOFWPFIKPTAKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIXBHVUFYQRODZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylmethoxynaphthalen-1-yl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(C(C#N)O[Si](C)(C)C)=C1OCC1=CC=CC=C1 XIXBHVUFYQRODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPPJDRQDEDCYBA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C#N)C1=CC=C(F)C=C1 CPPJDRQDEDCYBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRCSWEGAAYHJGL-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-2-ethoxyphenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound CCOC1=CC=C(Cl)C=C1C(O[Si](C)(C)C)C#N WRCSWEGAAYHJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTCYLPXXBGAFGL-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(O[Si](C)(C)C)C#N RTCYLPXXBGAFGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUYBVCMQWBSFJR-UHFFFAOYSA-N 2-(5-fluoro-2-methylphenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1C(O[Si](C)(C)C)C#N XUYBVCMQWBSFJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=O PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KVUPQEKUVSNRCD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1,3-oxazol-4-one Chemical class NC1=NC(=O)CO1 KVUPQEKUVSNRCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVKPBNVMLKJSFG-UHFFFAOYSA-N 2-chloronaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=C(C=O)C(Cl)=CC=C21 IVKPBNVMLKJSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKVQETBZMVZUIL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-5-fluorobenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=C(F)C=C1C=O IKVQETBZMVZUIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUVJMSPTZMCSTQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C=O DUVJMSPTZMCSTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTCCNERMXRIPTR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=C(C=O)C(O)=CC=C21 NTCCNERMXRIPTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFKMYYPWCWXHBY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)CO MFKMYYPWCWXHBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAOHGIBACYAWHC-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-5-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1C(=O)N(C(C)=O)C(=O)O1 AAOHGIBACYAWHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1 SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940077398 4-methyl anisole Drugs 0.000 description 2
- ZIIHZVKHFWOENY-UHFFFAOYSA-N 5,5-dihydroxy-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound OC1(O)C(=O)NC(=O)NC1=O ZIIHZVKHFWOENY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBHKZHACUNPBFA-UHFFFAOYSA-N 5-(1h-pyrrol-2-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound O1C(=O)NC(=O)C1C1=CC=CN1 SBHKZHACUNPBFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJBTWDXPWHSHCC-UHFFFAOYSA-N 5-(2,5-dimethylphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1=CC=C(C)C(C2C(NC(=O)O2)=O)=C1 UJBTWDXPWHSHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZZPXGOBVUZIMM-UHFFFAOYSA-N 5-(2,6-dichlorophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C1C(=O)NC(=O)O1 IZZPXGOBVUZIMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRLQWLWZRIFESM-UHFFFAOYSA-N 5-(2,6-dimethoxynaphthalen-1-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC=1C=CC2=CC(OC)=CC=C2C=1C1OC(=O)NC1=O RRLQWLWZRIFESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCEABIDLJMUSEJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-6-methoxyphenyl)-n-methyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound O=C1N(C(=O)NC)C(=O)OC1C1=C(Cl)C=CC=C1OC HCEABIDLJMUSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMASXUKAMZOJNN-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-6-methylsulfanylphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound CSC1=CC=CC(Cl)=C1C1C(=O)NC(=O)O1 KMASXUKAMZOJNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJNLVMQPUWWPAZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 HJNLVMQPUWWPAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPUJFMDBFRVENB-UHFFFAOYSA-N 5-(2-ethoxy-6-fluorophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound CCOC1=CC=CC(F)=C1C1C(=O)NC(=O)O1 MPUJFMDBFRVENB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTJKMXHJMJXFBA-UHFFFAOYSA-N 5-(2-ethoxynaphthalen-1-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound CCOC1=CC=C2C=CC=CC2=C1C1OC(=O)NC1=O GTJKMXHJMJXFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOWRGKPOZCNQTB-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluoronaphthalen-1-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound FC1=CC=C2C=CC=CC2=C1C1OC(=O)NC1=O FOWRGKPOZCNQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOUYSLIRYPWRBZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluorophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 SOUYSLIRYPWRBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDJKQMRTOMCOJX-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxy-5-methylphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1C1C(=O)NC(=O)O1 XDJKQMRTOMCOJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVFFNUJRJMPSJG-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxy-6-nitrophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C1C(=O)NC(=O)O1 QVFFNUJRJMPSJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMLRUFVOBJOSJV-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxynaphthalen-1-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C2C=CC=CC2=C1C1OC(=O)NC1=O OMLRUFVOBJOSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPAJVZQLPIFKKT-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylnaphthalen-1-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1=CC=C2C=CC=CC2=C1C1OC(=O)NC1=O MPAJVZQLPIFKKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKXXYQWSDWFHTD-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 LKXXYQWSDWFHTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPKGRYJVZDVIGV-UHFFFAOYSA-N 5-(2-phenylmethoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound O1C(=O)NC(=O)C1C1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 HPKGRYJVZDVIGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKAHYSODHZQUDZ-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chloro-5-fluoro-2-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=C(Cl)C=C(F)C=C1C1C(=O)NC(=O)O1 NKAHYSODHZQUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXYQVBQLMHTRMN-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chlorophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound ClC1=CC=CC(C2C(NC(=O)O2)=O)=C1 PXYQVBQLMHTRMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUNUZICDVVRCRV-UHFFFAOYSA-N 5-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound FC1=CC=CC(C2C(NC(=O)O2)=O)=C1 YUNUZICDVVRCRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCNPZCQGYCMOQF-UHFFFAOYSA-N 5-(3-phenoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound O1C(=O)NC(=O)C1C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 HCNPZCQGYCMOQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUIHFDZXLSJZED-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 AUIHFDZXLSJZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMHQSRTVAWYAHQ-UHFFFAOYSA-N 5-(5-bromo-2-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C1C(=O)NC(=O)O1 CMHQSRTVAWYAHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YORLWDGQTRSTLN-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2-ethoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound CCOC1=CC=C(Cl)C=C1C1C(=O)NC(=O)O1 YORLWDGQTRSTLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHYNKQHMTKHXIM-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2-methoxy-3-methylphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=C(C)C=C(Cl)C=C1C1C(=O)NC(=O)O1 YHYNKQHMTKHXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YPHOBTMBFCOKGK-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-n,n-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1C(=O)N(C(=O)N(C)C)C(=O)O1 YPHOBTMBFCOKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTDDCGCZXDUJHF-UHFFFAOYSA-N 5-(5-fluoro-2-methylphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1C1C(=O)NC(=O)O1 BTDDCGCZXDUJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTWXZUQFBUDLDW-UHFFFAOYSA-N 5-(7-fluoronaphthalen-1-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound C12=CC(F)=CC=C2C=CC=C1C1OC(=O)NC1=O NTWXZUQFBUDLDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DILBEGIIJTTYOI-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 DILBEGIIJTTYOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJLSWFYFARDZHG-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C2C(NC(=O)O2)=O)=C1 FJLSWFYFARDZHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C=O IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AELRZBNOWPNTGP-UHFFFAOYSA-N 5-naphthalen-1-yl-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical class O1C(=O)NC(=O)C1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 AELRZBNOWPNTGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XANGJMDFCYLTED-UHFFFAOYSA-N 5-naphthalen-1-yl-2-sulfanylidene-1,3-oxazolidin-4-one Chemical compound O=C1NC(=S)OC1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 XANGJMDFCYLTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEQXBBWSMDTUCO-UHFFFAOYSA-N 5-naphthalen-2-yl-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound O1C(=O)NC(=O)C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 PEQXBBWSMDTUCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKSLQFFTSJWDBI-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2-sulfanylidene-1,3-oxazolidin-4-one Chemical compound O=C1NC(=S)OC1C1=CC=CC=C1 ZKSLQFFTSJWDBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQBCFROPFWQZIP-UHFFFAOYSA-N 7-chloronaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C(C=O)C2=CC(Cl)=CC=C21 HQBCFROPFWQZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 2
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical class C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 2
- KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1CCCCC1 KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- QNBRSYZPBAUFGZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,5-dimethylphenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC(C)=CC=C1C QNBRSYZPBAUFGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOKZIZCAAOWOTG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-ethoxyphenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC=CC=C1OCC NOKZIZCAAOWOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZYBQDGRYTZJGNJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-chloro-6-methoxy-2-methylphenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=C(C)C(Cl)=CC=C1OC ZYBQDGRYTZJGNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCFXLKDECOUKT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 IPCFXLKDECOUKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTANUBTUJWBRFL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-bromo-2-methoxyphenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC(Br)=CC=C1OC RTANUBTUJWBRFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANISUQAAWSMCRS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-chloro-2-methoxy-3-methylphenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC(Cl)=CC(C)=C1OC ANISUQAAWSMCRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIEYLRWWAMCENU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-2-(2-methoxy-5-nitrophenyl)ethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OC QIEYLRWWAMCENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UZNGKFLUKQYKIJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-2-(2-methoxy-6-nitrophenyl)ethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=C(OC)C=CC=C1[N+]([O-])=O UZNGKFLUKQYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POAHPTHIUNRTMW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-2-(2-methoxynaphthalen-1-yl)ethanimidate Chemical compound C1=CC=C2C(C(O)C(=N)OCC)=C(OC)C=CC2=C1 POAHPTHIUNRTMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVHQVCKQIXYNIP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-2-(2-methoxyphenyl)ethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC=CC=C1OC BVHQVCKQIXYNIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAWHAQGMHSUQDF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-2-(3-phenoxyphenyl)ethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 PAWHAQGMHSUQDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBXKFXRERIKGHN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-2-phenylethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC=CC=C1 LBXKFXRERIKGHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- NQRAFAJRALBNII-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-yl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 NQRAFAJRALBNII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 2
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Chemical group 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- UEMGWPRHOOEKTA-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1 UEMGWPRHOOEKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZTMCZAOQTVOJK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolan-4-one Chemical compound O=C1COCO1 GZTMCZAOQTVOJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHCLNZBCCQDVOQ-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]pyrazol-3-yl]methyl]piperazin-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O)CN1C(CNCC1)=O HHCLNZBCCQDVOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVEQWIQHHWNMQX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-ethoxybenzene Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1Br JVEQWIQHHWNMQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPWBFGUBXWMIPR-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1Br IPWBFGUBXWMIPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1Br HTDQSWDEWGSAMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Br QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PURLWQWDGIIYBG-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-4-fluorobenzene Chemical compound CCOC1=CC=C(F)C=C1 PURLWQWDGIIYBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRWPPGUCZBJXKX-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1 WRWPPGUCZBJXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatopropane Chemical compound CCCN=C=O OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMUVABOERCFKRW-UHFFFAOYSA-N 2,5-Dimethylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C)C(C=O)=C1 SMUVABOERCFKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHKDVDYNDXGFPP-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxynaphthalene Chemical compound C1=C(OC)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 AHKDVDYNDXGFPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNQQMQFYWMTLJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloronaphthalen-1-yl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(C(C#N)O[Si](C)(C)C)=C(Cl)C=CC2=C1 XNQQMQFYWMTLJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBLUAVCMLPYPAL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-6-methoxy-2-methylphenyl)-2-hydroxyacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(Cl)C(C)=C1C(O)C(O)=N BBLUAVCMLPYPAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYUGUZAOTXPNTG-UHFFFAOYSA-N 2-(7-chloronaphthalen-1-yl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(C(C#N)O[Si](C)(C)C)=CC=CC2=C1 VYUGUZAOTXPNTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLQNFLVQMSJANN-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C#N)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 KLQNFLVQMSJANN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-phenylpropane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(N)(CN)CC1=CC=CC=C1 GRWKNBPOGBTZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIQXVIJARQLCOY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluoro-1-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1Br JIQXVIJARQLCOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGYXYGDEYHNFFT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1Cl IGYXYGDEYHNFFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGYGETOMCSJHJU-UHFFFAOYSA-N 2-chloronaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(Cl)=CC=C21 CGYGETOMCSJHJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOVXANGOLMXKES-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-1-methoxy-4-methylbenzene Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1F FOVXANGOLMXKES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAGQBTMEEISJLK-UHFFFAOYSA-N 2-fluoronaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(F)=CC=C21 BAGQBTMEEISJLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NQCOCZQZPQKVGI-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-nitrobenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C=O NQCOCZQZPQKVGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIQGLTKAOHRZOL-UHFFFAOYSA-N 2-methoxynaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=C(C=O)C(OC)=CC=C21 YIQGLTKAOHRZOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001431 2-methylbenzaldehyde Substances 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=O CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZFHAHACWVROGM-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,3-oxazolidine Chemical compound N1CCOC1C1=CC=CC=C1 SZFHAHACWVROGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBEJTRAJWCNHRS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 PBEJTRAJWCNHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- NMTUHPSKJJYGML-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C=O)=C1 NMTUHPSKJJYGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- SUISZCALMBHJQX-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC(C=O)=C1 SUISZCALMBHJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIKNVEVCWAAOMJ-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=O)=C1 PIKNVEVCWAAOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRLGCTNJRREZHZ-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxybenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 MRLGCTNJRREZHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNTCGXMLDSKOKN-OAHLLOKOSA-N 4-[4-[[(3r)-3-methyl-4-[5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-yl]methyl]-1h-pyrazol-5-yl]benzonitrile Chemical compound C([C@H](N(CC1)C=2N=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C)N1CC=1C=NNC=1C1=CC=C(C#N)C=C1 VNTCGXMLDSKOKN-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 4-bromoanisole Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1 QJPJQTDYNZXKQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFGHRUCCKVYFKL-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-2-piperazin-1-yl-7-pyridin-4-yl-5h-pyrimido[5,4-b]indole Chemical compound C1=C2NC=3C(OCC)=NC(N4CCNCC4)=NC=3C2=CC=C1C1=CC=NC=C1 HFGHRUCCKVYFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- JYJFNDQBESEHJQ-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyloxazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)OC(=O)NC1=O JYJFNDQBESEHJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDIOVWJTOZKXSC-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical class NC1=CC=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 JDIOVWJTOZKXSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNXGKOHDMSKDLW-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-6-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione;sodium;dihydrate Chemical compound O.O.[Na].COC1=CC=CC(Cl)=C1C1C(=O)NC(=O)O1 JNXGKOHDMSKDLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLALAHHAMXOQGY-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloronaphthalen-1-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound ClC1=CC=C2C=CC=CC2=C1C1OC(=O)NC1=O CLALAHHAMXOQGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMYCHCQVNMDKRL-UHFFFAOYSA-N 5-(2-ethoxy-5-fluorophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound CCOC1=CC=C(F)C=C1C1C(=O)NC(=O)O1 WMYCHCQVNMDKRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZCIXEQCAPMPKV-UHFFFAOYSA-N 5-(2-ethoxyphenyl)-5-hydroxy-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C1(O)C(=O)NC(=O)NC1=O UZCIXEQCAPMPKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFKAYRNOYLAMAV-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=CC(F)=C1C1C(=O)NC(=O)O1 UFKAYRNOYLAMAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIUALUDKHJDULO-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxy-5-nitrophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C1C(=O)NC(=O)O1 LIUALUDKHJDULO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYAITGRQOYVWHN-UHFFFAOYSA-N 5-(2-nitrophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 RYAITGRQOYVWHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXXFPWKVAQFPQI-UHFFFAOYSA-N 5-(2-phenylmethoxynaphthalen-1-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound O1C(=O)NC(=O)C1C(C1=CC=CC=C1C=C1)=C1OCC1=CC=CC=C1 VXXFPWKVAQFPQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBEDNFAPSOUIAZ-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chloro-6-methoxy-2-methylphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(C)=C1C1C(=O)NC(=O)O1 SBEDNFAPSOUIAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMDURVBLOURAJA-UHFFFAOYSA-N 5-(3-fluoro-2-methoxy-5-methylphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=C(F)C=C(C)C=C1C1C(=O)NC(=O)O1 HMDURVBLOURAJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRVLAHKIQWPWCY-UHFFFAOYSA-N 5-(4-aminophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 LRVLAHKIQWPWCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPVNXXAWDQOVMV-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 VPVNXXAWDQOVMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAHOYQVKOPIHKB-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 FAHOYQVKOPIHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDBXXANXIVZRNL-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methylphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 YDBXXANXIVZRNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIKOEBKDWDHWNA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1C(=O)N(C=O)C(=O)O1 QIKOEBKDWDHWNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBPYHYZUXCODQG-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-2,4-dioxo-n-propyl-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound O=C1N(C(=O)NCCC)C(=O)OC1C1=CC(Cl)=CC=C1OC IBPYHYZUXCODQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOLATULRMLIGFX-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-3-(2-methylpropanoyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1C(=O)N(C(=O)C(C)C)C(=O)O1 BOLATULRMLIGFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKRTXSOGNIBEAO-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-4-ethoxy-3h-1,3-oxazol-2-one Chemical compound N1C(=O)OC(C=2C(=CC=C(Cl)C=2)OC)=C1OCC FKRTXSOGNIBEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLTCMNNHJNFCFH-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-5-hydroxy-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1(O)C(=O)NC(=O)NC1=O PLTCMNNHJNFCFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSVPSCFQWLZQJS-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-n-cyclohexyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1C(=O)N(C(=O)NC2CCCCC2)C(=O)O1 GSVPSCFQWLZQJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIGUELZLGUFAEQ-UHFFFAOYSA-N 5-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-5-hydroxy-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1C1(O)C(=O)NC(=O)NC1=O ZIGUELZLGUFAEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHVXQVZQJFWWRI-UHFFFAOYSA-N 5-(7-chloronaphthalen-1-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2C=CC=C1C1OC(=O)NC1=O YHVXQVZQJFWWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 1
- QRDUVWFODLIEOK-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxy-3-methylbenzaldehyde Chemical compound COC1=C(C)C=C(Cl)C=C1C=O QRDUVWFODLIEOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIFCXAISIRTSGA-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxy-4-methylbenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C)=C(Cl)C=C1C=O QIFCXAISIRTSGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXTWDGGMXZXOIV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C=O HXTWDGGMXZXOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRLDWFVRQNUUSZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1C=O CRLDWFVRQNUUSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYUMUEOXGCWGNR-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-5-(2-methoxy-5-methylphenyl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1C1(O)C(=O)NC(=O)NC1=O PYUMUEOXGCWGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUOFDZHPIXNPBS-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-5-(2-methoxyphenyl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(O)C(=O)NC(=O)NC1=O DUOFDZHPIXNPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOHRYGOLYMPSJA-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-5-(2-methylphenyl)-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1(O)C(=O)NC(=O)NC1=O JOHRYGOLYMPSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNSIWIPFNJMNQR-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-5-phenyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(O)C(=O)NC(=O)NC1=O KNSIWIPFNJMNQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCLVPWLDDBBOAE-UHFFFAOYSA-N 5-naphthalen-2-yl-2-sulfanylidene-1,3-oxazolidin-4-one Chemical compound O=C1NC(=S)OC1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 NCLVPWLDDBBOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTFUTSCZYYCBAY-SXBRIOAWSA-N 6-[(E)-C-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-N-hydroxycarbonimidoyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C/C(=N/O)/C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 WTFUTSCZYYCBAY-SXBRIOAWSA-N 0.000 description 1
- KOAWAWHSMVKCON-UHFFFAOYSA-N 6-[difluoro-(6-pyridin-4-yl-[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)methyl]quinoline Chemical compound C=1C=C2N=CC=CC2=CC=1C(F)(F)C(N1N=2)=NN=C1C=CC=2C1=CC=NC=C1 KOAWAWHSMVKCON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOEGTCHMBZBJPL-UHFFFAOYSA-N 8ah-chromene Chemical compound C1=CC=CC2OC=CC=C21 ZOEGTCHMBZBJPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNUHAJGCKIQFGE-UHFFFAOYSA-N Nitroanisol Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BNUHAJGCKIQFGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006828 Rosenmund reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006007 Sommelet synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 1
- FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N [(3S)-3-[8-(1-ethyl-5-methylpyrazol-4-yl)-9-methylpurin-6-yl]oxypyrrolidin-1-yl]-(oxan-4-yl)methanone Chemical compound C(C)N1N=CC(=C1C)C=1N(C2=NC=NC(=C2N=1)O[C@@H]1CN(CC1)C(=O)C1CCOCC1)C FHKPLLOSJHHKNU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000005224 alkoxybenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- AFVLVVWMAFSXCK-VMPITWQZSA-N alpha-cyano-4-hydroxycinnamic acid Chemical group OC(=O)C(\C#N)=C\C1=CC=C(O)C=C1 AFVLVVWMAFSXCK-VMPITWQZSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000002152 aqueous-organic solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH2] WBLIXGSTEMXDSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical group [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDWNGPDDKSRPLH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-chloronaphthalen-1-yl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C(O)C(=N)OCC)=C(Cl)C=CC2=C1 GDWNGPDDKSRPLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHECVHYFKOQRAS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxyethanimidate Chemical compound CCOC(=N)C(O)C1=CC(Cl)=CC=C1OC YHECVHYFKOQRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNYQUUIYYCWMFF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC(Cl)=CC=C1OC LNYQUUIYYCWMFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCVARQMYYXDNEC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxyethanimidate Chemical compound CCOC(=N)C(O)C1=CC(F)=CC=C1OC KCVARQMYYXDNEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKSPYEJRACLGQG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC(F)=CC=C1OC LKSPYEJRACLGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFHYFFLSAZPIGT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-fluoro-2-methylphenyl)-2-hydroxyethanimidate Chemical compound CCOC(=N)C(O)C1=CC(F)=CC=C1C QFHYFFLSAZPIGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZRDVWCMTHTQOT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-fluoro-2-methylphenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC(F)=CC=C1C LZRDVWCMTHTQOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHRMSIDWOCZVNC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(7-chloronaphthalen-1-yl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(Cl)C=C2C(C(O)C(=N)OCC)=CC=CC2=C1 KHRMSIDWOCZVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGFGLMBMXSFNRY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-2-phenylethanimidate Chemical compound CCOC(=N)C(O)C1=CC=CC=C1 FGFGLMBMXSFNRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(6-hydroxynaphthalen-2-yl)-1H-indazole-5-carboximidate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=C(O)C=CC2=CC(C3=NNC4=CC=C(C=C43)C(=N)OCC)=CC=C21 CEIPQQODRKXDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDCKDYFYCCNXIF-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2-chloro-6-methoxyphenyl)-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxylate Chemical compound O=C1N(C(=O)OCC)C(=O)OC1C1=C(Cl)C=CC=C1OC BDCKDYFYCCNXIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCC(=O)OCC LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRDBNKYFCOLNQO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-phenylmethanimidate Chemical compound CCOC=NC1=CC=CC=C1 DRDBNKYFCOLNQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine group Chemical group NO AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- OVWYEQOVUDKZNU-UHFFFAOYSA-N m-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=CC(C=O)=C1 OVWYEQOVUDKZNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound COC(=O)C(N)CNC(=O)OC(C)(C)C AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSSMPTRUVQBIIO-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]acetamide Chemical class CC(=O)NC1=CC=CC=C1N1C(=O)OCC1=O SSSMPTRUVQBIIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylformamide Chemical compound O=CN(C)C1=CC=CC=C1 JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010653 organometallic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003243 phenformin Drugs 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOFSSZFBVOGIKD-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4,5-trione Chemical class O=C1NC(=O)C(=O)C=N1 SOFSSZFBVOGIKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011110 re-filtration Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrate Chemical compound O.[Na] NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 1
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/008—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with tri- or tetrahalomethyl compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
- C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/546—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/55—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
- C07D239/62—Barbituric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/44—Two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/46—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår .fremgangsmåte for fremstilling av visse 5-fenyl- og 5-naftyl-derivater av oksazolidin-2,4-dion som finner anvendelse som hypoglykemiske midler.
På tross av tidlig oppdagelse av insulin og dets senere utstrakte bruk ved behandling av diabetes og senere oppdagelse og bruk av sulfonylurea-forbindelser (f.eks. klorpropamid, tolbutamid, acetoheksamid, tolazamid) og biguanider (f.eks. fenformin) som orale hypoglykemiske midler, er diabetes-behandlingen fortsatt langt fra tilfredsstillende. Insulinbruken som er nødvendig for en stor del av de diabetikere hvor tilgjengelige syntetiske hypoglykemiske midler ikke har virkning, fordrer gjentatte daglige injeksjoner, vanligvis,
av diabetikeren selv. Bestemmelse av den riktige insulin-dosering krever hyppige bestemmelser av sukker i urinen eller
i blodet. Overdosering av insulin forårsaker hypoglykemi,
hvis virkninger strekker seg fra svake abnormiteter i blod-glukosen til koma, eller endog død. Om de har effekt, er syntetiske hypoglykemiske midler å foretrekke fremfor insulin, idet de er mer hensiktsmessige å administrere og har mindre tendens til å forårsake alvorlige hypoglykemiske reaksjoner.
De klinisk tilgjengelige hypoglykemika er imidlertid beheftet
med andre toksiske manifestasjoner som begrenser deres bruk. Dessuten kan et middel svikte i- ett tilfelle, men være
vellykket i et annet. Det er således et klart behov for hypoglykemiske midler som er mindre toksiske eller virker hvor andre svikter.
I tillegg til de hypoglykemiske midler som er nevnt oven-
for er det kjent en rekke andre forbindelser med denne type aktivitet. Slike forbindelser er nylig omtalt i en oversikts-artikkel av Blank [Burger<1>s Medicinal Chemistry, 4. utg,
del II, John Wiley and Sons, N.Y. (1979, s. 1057-1080].
5-naf tyloksazolidin-2 , 4-dionene., så vel som de mer
virksomme av 5-fenyloksazolidin-2,4-dion-variantene fremstilt
i henhold til oppfinnelsen er nye forbindelser, selv om oksazo.lidin-2,4-dioner som klasse er velkjent (for mer omf attende oversikt se Clark-Lewis, Chem. Rev. 58, s. 63-99 (1958).
Blant de kjent forbindelser av denne typen er 5-fenyloksazolidin-2,4-dion som delvis har vært omtalt som et mellomprodukt for visse baktericid-virkende Ø-laktamer (Sheehan, US-patent 2.721.197), som et antidepressivt middel (Plotnikoff, US-patent 3.699.229) og. dels- som et antikonvulsivt middel [Brink og Freeman, J'. Neuro. Chem. 19 (7), s. 1783-1788
(1972)]; samt en rekke 5-fenyloksazolidin-2,4-dioner substituert
i fenylringen, f.eks. 5- (4-metoksyfenyl) oksazol.idin-2 , 4-dion [King og Clark-Lewis, J. Chem. Soc., s. 3077-3079 (1961)], 5-(4-klorfenyl)oksazolidin-2,4-dion [Najer et al., Bull. soc. chim. France, s. 1226-1230 (1961)], 5-(4-metylfenyl)oksazolidin-2,4-dion [Reibsomer et al., J. Am. Chem. Soc. 61, s. 3491-3493
(1939)] og 5-(4-aminofenyl)-oksazolidin-2,4-dion (tysk patent
108.026); og 5-(2-pyrryl)oksazolidin-2,4-dion [Ciamacian og Silber, Gazz. ital. 16, 357 (1886); Ber..19, 1708-1714 (1886)]. Som forklart i det følgende, har vi oppdaget at disse forbindelsene også har hypoglykemiske virkninger. Derimot har en av de foretrukne forbindelser som fremstilles i henhold til foreliggende.oppfinnelse, 5-(2-klor-6-metoksyfenyl)-oksazolidin-2,4-dion, ingen antikonvulsiv virkning, målt efter pentylentetrazol- eller elektrosjokk-behandling.
Heller er ikke registrert antidepressive virkninger for denne forbindelse, tvert imot har det vist seg at forbindelsen
har depressive virkninger ved høyere dosering enn den som fordres for hypoglykemisk aktivitet.
Den hypoglykemiske virkning som vi har bestemt for kjente 5-aryloksazolidin-2,4-dioner er sammenstillet i tabell I. Den bioteknikk som er brukt i disse bestemmelser er beskrevet mer utførlig nedenfor. Av tabellen fremgår det at moder-fenylforbindelsen har god virkning ved en dosering på 25 mg/kg. Metoksy-substitusjon av fenylringen i 4-stilling
fører til fullstendig tap av effekten selv ved en dosering
på 100 mg/kg. Videre sees at 2,4-dimetoksy- og 2,3-dimetoksy-analogene også er uten virkning ved den 10 mg/kg dosering som er undersøkt. Det er derfor både overraskende og uventet at en metoksygruppe i 2-stilling enten alene eller med andre utvalgte grupper i 5- eller 6-stillingene fører til bemerkelsesverdig hypoglykemisk aktivitet ved doseringsnivåer hvor fenylforbindelsen selv og andre kjente analoger ikke har virkning.
(a) se teksten
(b) ytterligere homologer er kjent [f.eks. 5-metyl-5-fenyl;
5- (4-etylfenyl) ; 5-(4-metylaminofenyl)] . Se Clark-Lewis, Chem. Rev. 58, s. 63-99 ■ (1958) .
(c) Se Clark Lewis,, loe. eit..
(d) King og Clark Lewis, J. Chem. Soc. s. 3077-3079 (1951).
(e) Najer et al, Bull. Soc. Chim. France, s. 1226-1230 (1961);
Chem. Abs. 55, s. 27268-27269. (f) Riebsomer et al., J. Am. Chem. Soc. 61, s. 3491-3493 .
(1939) .
(g) tysk patent 108.026
(h) En senkning på 8% eller mindre ansees som uvirksom.
Substitusjon med en aminogruppe ,i fenylforbindelsens 4-stilling til det kjente 5-(4-aminofenyl)oksazolidin-2,4-
dion fører også til en uvirksom forbindelse, endog ved 100 mg/kg, mens det analoge 2-acetamidofeny1-derivat fremstilt i henhold til. foreliggende oppfinnelse har virkning sammenlignbar med 2-metoksy-forbindelsene. På lignende måte reduserer en halogen-substituent (klor) i 4-stillingen virkningen, mens 2-fluor-fenylanalogen fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse har bemerkelsesverdig virkning, også sammenlignbar med 2-metoksy-forbindelsene.
Oksazolidin-2,4-dion og substituerte oksazolidin-2,4 - dioner (nærmere bestemt 5-metyl- og 5,5-dimety1-derivatene)
er blitt beskrevet som sure deler som.kan danne syreaddisjonssalter med de hypoglykemiske, basiske biguanider (Shapiro og Freedman, US-patent 2.961.377). Vi har fastslått at hverken oksazolidin-2,4-dion selv eller 5,5-dimetyloksazolidin-2,4-dion har de hypoglykemiske virkninger som forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse.
Nylig er det også meldt om en gruppe spiro-oksazolidin-2,4-dion-derivater som er aldose-reduktase-inhibitorer og som derfor benyttes ved behandling av visse diabetes-komplikasjoner (Schnur, US-patent 4.200.642).
En fremgangsmåte for syntese av 3-aryloksazolidin-2,4-dioner (hvor den nevnte arylgr.uppe består av 6 til 12 karbon-atomer, eventuelt s-ubstituert med ett eller flere halogenatomer eller med metyl- eller metoksygrupper) er gjenstand for et annet US-patent (S.cholz, US-patent 4.220.787). Anvendelses- området for disse forbindelser som er isomere med forskjellige forbindelser fremstilt i henhold til' foreliggende oppfinnelse,
..ry
er ikke angitt.
Fremstillingsmetoden i henhold til foreliggende
oppfinnelse omfatter forbindelser med formel
hvor
R er hydrogen, (C^_C^)-alkanoyl (f.eks. formyl, acetyl, isobutyryl), benzoyl, ( C^- C^)-karbalkoksy (f.eks. karbometoksy, karbetoksy, karboisopropoks.y) , (C^-C^)-alkylkarbamoyl (f.eks. N-metylkarbamoyl, N-propylkarbamoyl), (C^-C^)-cyklo-alkylkarbamoyl (f.eks. N-cykloheksylkarbamoy1) eller di-fC^-C^)-dialkylkarbamoyl (f.eks. N,N-dimetylkarbamoyl); og
hvor Z er hydrogen eller fluor,
er acetamido, amino, benzyloksy, klor, fenoksy, nitro eller trifluormetyl;
Z 2er acetamido, amino, benzyloksy, f e.noksy,. ni tro eller trifluormetyl;
Z<3>er metyl, (C,-C_-)-alkoksy, metyltio, klor eller fluor; og
4 5
Z og Z uavhengig av hverandre er hydrogen, metyl, brom, klor, fluor, cyano, nitro eller trifluormetyl;
og
hvor
R er som angitt ovenfor;
R 1 11 er
Y er hydrogen, metyl, benzyloksy, (C^-C2)-alkoksy, klor,
brom eller fluor;
Y"*" er hydrogen eller metoksy, og.
2
Y er fluor eller klor;
og farmasøytisk akseptable kation-salter av forbindelsene (1) og (2) når R står for hydrogen.
Det antas.at den naturlige, høye aktivitet av disse forbindelser er spesielt utpreget i slike hvor R er hydrogen,
og at forbindelsene hvor R er en av det ovenfor nevnte utvalg av karbonylderivater representerer såkalte pro-forbindelser, dvs. karbonylsidekjeden. er fjernet ved hydrolyse under fysiologiske betingelser, hvorved de fullt aktive . forbindelsene hvor R er hydrogen oppstår.
Uttrykket "farmasøytisk akseptable kation-salter"
skal dekke slike salter som alkalimetallsalter (f.eks. natrium og kalium), jordalkalimetallsalter (f.eks. kalsium og magnesium), aluminiumsalter, ammoniumsalter, og salter med organiske aminer som benzatin (N,N<1->dibenzyletylendiamin), cholin, dietanolamin, etylendiamin, meglumin (N-metylglukamin), benetamin (N-benzyl-fenetylamin), dietylamin, piperazin, trometamin (2-amino-2-hydroksymetyl-l,3-propandiol), prokain, etc.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse' har hypoglykemisk virkning som gjør dem klinisk interessante ved å senke blodglukose-nivået til normale verdier i hyper-glykemiske pattedyr, innbefattet mennesket. De har den spesielle fordel at blodglukose-verdiene senkes til normal- området uten fare for hypoglykemi. Forbindelsene er kontrollert med hensyn til hypoglykemisk (anti-hyperglykemisk) virkning i.rotter ved bruk av den såkalte glukose-toleranse-test, som vil bli omtalt mer utførlig senere.
På grunn av deres bedre hypoglykemiske aktivitet er forbindelser hvor R er hydrogen eller de farmasøytisk akseptable saltene av disse å foretrekke. Blant fenylderivatene [formel (1)] foretrekkes av samme grunn forbindelser med formel
hvor R er som angitt ovenfor, og R' er
X er acetamido eller fluor;
X"'" er (C^-C2)-alkoksy ; og
X^ er hydrogen, klor, brom, fluor, cyano eller metyl;
og farmasøytisk akseptable kationiske salter av disse når R står for hydrogen. De kjente, artaloger av disse forbindelser mangler hypoglykemisk aktivitet eller er i det minste mindre aktive enn moder-fenylforbindelsen, slik at de skiller seg ut
ved et markant overraskende og uventet høyt aktivitetsnivå.
Som vist i tabell II., viser alle virkning ved et nivå på
5 mg/kg eller mindre, hvor alle kjente forbindelser, inklusive moder-fenylforbindelsen er uvirksomme. Fenyl-forbindelser fremstilt efter foreliggende fremgangsmåte av særlig verdi på grunn av spesielt gunstig aktivitetsnivå 1 "2
er de hvor X er (C^-02)alkoksy og X er hydrogen, klor eller fluor, spesielt: 5-(2-metoksyfenyl)oksazolidin-2,4-dion, 5- (2-etoksyfenyl) oksazolidin-2 , 4-dion,. 5-(5-klor-2-metoksy)fenyloksazolidin-2,4-dion, 5-(5-fluor-2-metoksy)fenyloksazolidin-2,4-dion, 5-(2-klor-6-metoksy)fenyloksazolidin-2,4-dion, og 5-(2-fluor-6-metoksy)fenyloksazolidin-2,4-dion. Blant naftalen-derivatene [formel (2)] som alle er nye, er de. foretrukne forbindelser slike hvor' R' ' 1 er
Y er hydrogen, metyl, metoksy eller fluor og Y"*" er hydrogen, eller både Y og Y"<*>" er metoksy. Spesielt å foretrekke på grunn av ekstraordinær høy hypoglykemisk aktivitet er 5-(2-metoksy-1-na f tyl), oksazolidin-2,4-dion.
Særtrekk ved oppfinnelsen
De nye forbindelsene fremstilles efter en rekke metoder som illustrert i flyteskjema I, hvor
R er R" eller R<1>'', med samme betydning som ovenfor,
2
R er en lavere alkylgruppe (f..eks. metyl eller etyl),
3
R er hydrogen, en lavere alkyl- eller fenyl-gruppe og
R 4 er hydrogen eller acyl som acetyl eller benzoyl.
En spesielt bekvem syntesevei er via karboksimidatet (3).
Sistnevnte forbindelse omsettes med fosgen i et inert løsnings-middel som tetrahydrofuran i nærvær av 2 til 2,3 ekvivalenter av et tertiært amin (f..eks. trietylamin eller N-metylmorfolin) . En ytterligere ekvivalent tertiært amin benyttes dersom karboksimidatet tilføres som syreaddisjonssalt (f.eks. hydroklorid-salt). Reaksjonstemperaturen er ikke av avgjørende betydning, men lavere temperaturer (f.eks. -10 til 10°C)
er å foretrekke under de innledende reaksjonsfaser, spesielt om mellomproduktet 4-alkoksyoksazol-2-on (4) ønskes isolert. Isoleringen av dette mellomprodukt skjer ganske enkelt ved
inndampning av reaksjonsblandingen til tørrhet. Ved videre omsetning ved høyere temperaturer (f.eks. 20-150°C) eller ved vandig opparbeidning omdannes mellomproduktet (4) til det ønskede oksazolidin-2,4-dion. Når en primær eller sekundær amin-funksjon ønskes i sluttproduktet, innføres denne via et oksazolidin-2,4-dion som inneholder en gruppe som lar seg redusere selektivt, (f.eks. ved katalytisk hydrogenering eller ved syre/metall-par) til det primære eller .sekundære amin. En nitro- eller substituert hydroksylamin-gruppe kan f.eks. benyttes som forløper for en amin-funksjon.
Flyteskjema I
Oksazolidin- 2, 4- dion- forløpere
Karboksimidatet (3) kan lett fremstilles fra det korresponderende aldehyd efter følgende reaksjonstrinn:
Aldehydet (11) omdannes til cyanohydrin (12) efter
standard metoder (f.eks. via bisulfitt-adduktet som omsettes med cyanid i- et to-fase, vandig-organisk løsningssystem). Aldehydet kan alternativt omdannes til trimetylsilylcyanohydrin (12) ved omsetning med trimetylsilylkarbonitril i nærvær av
en katalytisk mengde av en Lewis-syre', f.eks. sinkjod.id.
Når aldehydet er et fast stoff benyttes generelt et reaksjonsinert løsningsmiddel (f.eks. metylenklorid, eter) som eventuelt kan sløyfes når aldehydet er i væskeform. Reaksjonstemperaturen er ikke av avgjørende betydning, men det kan være hensiktsmessig å starte ved. nedsatt temperatur (f .eks. 0-5°C) og la reaksjonen utvikle seg til romtemperatur i løpet av timer eller dager, alt .efter behovet for å oppnå fullstendig reaksjon. Trimetylsilyleteren kan om ønskes,, hydrolyseres til cyanhydrin ved redusert temperatur (f.eks. -10°C) i et to-fase system bestående av en sterk, vandig syre og et organisk løsnings-middel.
Cyanhydrinet (13) eller trimetylsilyleteren (12) omdannes til karboksimidatet (3) ved sterk syre-katalysert alkoholyse (under helt vannfrie betingelser). En lettvint metode består
i å løse nitrilet i alkohol som er mettet med hydrogenklorid
og la løsningen stå til karboksimidat-dannelsen er fullstendig. Temperaturen er ikke avgjørende, selv om lavere temperaturer (f.eks. 0-25°C) generelt fører til mer optimale utbytter.
De nødvendige aldehyder for de ovennevnte synteser er
lett tilgjengelige kommersielt eller efter litteraturmetoder som f.eks.. Sommelet-reaksjonen [f.eks. o-tolualdehyd,
Wygand, "Organic Preparations", Interscience, New York,
1945, s. 156; 1-naftaldehyd, Angyal et al,.Org. Syntheses 30,
s. 67 (1950); 2-naftaldehyd, Dadgen, J. Chem. Soc, s. 536
(1941)], dekomposisjon av arylsulfonylhydrazider (f.eks.
o-klorbenzaldehyd, McCoubrey og Mathieson, J. Chem. Soc,
s. 701 (1949), hydrolyse av gem-dihalogenider [f.eks. o-fluorbenzaldehyd, Marvel og Hein, J. Am. Chem. Soc. 70, s. 1896
(1948)], utskiftning av. en diazoniumgruppe med halogen
[f.eks. m-klorbenzaldehyd og m-brombenzaldehyd, Buck og Ide, Org. Syntheses II, 130 (1943)], oksydasjon av en primær
alkohol [f.eks. 1-naftaldehyd, West,'J. Am. Chem. Soc. 44,
s. 2658 (1922)], Rosenmund reduksjon [f.eks. 2-naftaldehyd, Hershberg og Cason, Org. Syntheses 21, s. 84 (1941)]-, Stepheh-reduksjon av nitriler [f.eks. m-tolualdehyd, Bowen og Wilkinson, J. Chem. Soc, s. 750 (1950)], via reaksjon av Grignard-reagenser med orto-maursy reestere eller etoksymetylenanilin .'[f .eks. 2-naftaldehyd og o-tolualdehyd, Sah. Ree trav. chim. 59,
s. 1024 (1940)] eller aikylering av hydroksyaldehyder [f.eks. o-etoksybenzaldehyd, leke et al, Org. Syntheses 29,
s. 63 (1949)]. Ytterligere metoder vil bli angitt i den senere beskrivelse av fremgangsmåtene.
En annen egnet forløper for oksazolidin-2,4-dionene fremstilt i henhold til oppfinnelsen som mangler primære eller sekundære amin-grupper, er. a-hydroksyamidet (5). Sistnevnte forbindelse omdannes til det ønskede oksazolidin-2,4-dion (1), enten ved reaksjon med alkylklorformiat i nærvær av en basisk katalysator som kaliumk.arbonat, eller ved reaksjon med et dialkyIkarbonat i nærvær av en sterkere basisk katalysator som natri'ummetoksyd eller kalium-tert-butoksyd. Alkoholer er generelt anvendelige som løsningsmiddel for sistnevnte reaksjon hvor 1 til 3 ekvivalenter, fortrinnsvis 2 tii. 3 ekvivalenter, av både base og dialkylkarbonat anvendes. Når primære eller sekundære aminfunksjonerønskes i sluttproduktet, innføres disse via en oksazolidin-2,4-dion som inneholder en av de ovenfor beskrevne passende.forløper-grupper.
Det nødvendige a-hydroksyamid kan lett oppnås fra cyanhydrin (13) eller fra a-hydroksysyre eller ester. (6):
Passende betingelser.for hydrolysen av cyanhydrinet (13) består i'å behandle cyanhydrinet i maursyre med et overskudd av konsentrert saltsyre. En temperatur innen området 0-75°C, avhengig av stabiliteten av det respektive amid i dette medium, er i almindelighet tilfredsstillende. Om ønskes, kan en intermediær formiat-ester (5) isoleres under disse betingelser. Overhydrolyse til syren kan unngås- ved den senere beskrevne
TLC-styring av reaksjonen. Aminolyse av esteren (6) kan oppnås meget enkelt ved oppvarmning i varm konsentrert ammoniumhydroksyd.
a-hydroksyesteren (6) kan selv benyttes som umiddelbar forløper for detønskede oksazolidin-2,4-dion. Esteren omsettes med urea (eller ett av visse substituerte urea-derivater som fenylurea eller l-acetyl-3-metylurea) i nærvær av en basisk katalysator som natriumetoksyd (hensiktsmessig 1 ekvivalent) i alkohol ved en temperatur på 50-110°C.
Estere for dette formål begrenses ikke på noen måte til en enkel lavere alkylester, men kan være en hvilken som helst av en lang rekke estere, f.eks. fenyl, benzyl etc. Esteren kan dessuten erstattes av et 1,3-dioksolan-4-on, f.eks.
og urea kan erstattes av et uretan.
To andre egnede forløpere for syntesen av de ønskede oksazolidin-2,4-dioner er tio-forbindelsene (7) og (8).. 2-tiokso-forbindelsen, (7) omdannes til de ønskede oksazolidin-2,4-dioner under oksydative betingelser, f.eks. merkuri-ioner, brom- eller klor-vann, eller vandig hydrogenperoksyd, vanligvis i overskudd og i nærvær av et ytterligere løsnings-middel som en lavere alkohol. Reaksjonstemperaturen er ikke avgjørende, og temperaturer innen området 25-100°C er generelt tilfredsstillende. Når R inneholder en amin-gruppe er andre metoder å foretrekke, siden konkurrerende oksydas.jon ved nitrogenatornet har tendens til å redusere utbyttene og kompliserer isoleringen av det ønskede produkt. Fra alkyltio-forbindelsene (8). oppnås oksazolidin-2,4-dionene ved enkel syre- eller base-katalysert hydrolyse. Foretrukne reaksjons-betingelser er saltsyre innen temperaturområdet 0-50°C.
Forløperen 2-tiokso-forbindelsen (7) fremstilles fra det korresponderende aldehyd (11).. Dette skjer vanligvis i et vandig surt miljø ved hjelp av tiocyanat (1-1,1 ekvivalenter) og cyanid (1 til 1,2 ekvivalenter) ved 0-70°C efter Lindberg og Pederson<1>s metode beskrevet [Acta Pharm. Suecica 5 (1), s.. 15-22 (.1968); Chem. Abstr. 69, 52050k} for fremstilling av 5- (2-tienyl) -^2-tiooksazolidin-4-on . Forløper f orbindelsene 2-alkyltio-komponeritene (8) kan fremstilles ved alkylering av 2-tiokso-forbindelser (7), f.eks. med et alkylhalogenid eller dialkylsulfat, fortrinnsvis i nærvær av minst to ekvivalenter av en base som alkoksyd i et reaksjonsinert løsningsmiddel, f.eks. en alkanol. 3-alky1-derivatet kan oppstå som bi-produkt ved denne reaksjon.
Som forløper er også 2-imino-oksazolidin-4-on-derivatet (9) også. egnet, idet det lett hydrolyseres til oksazolidin-2,4-dion, fortrinnsvis under vandige, sure betingelser. Det nød-vendige 2-imino-oksazolidin-4-on oppnås ved kondensasjon av a-hydroksy-esteren (6) med guanidin eller med tiourea i nærvær av en ek<y>ivalent sterk base som natriumalkoksyd, ved ammonolyse av 2-alkoksy-forbindelsen (isomer med 4) eller.med 2-tioalkyl-forbindelsen (8) ved alkali-indusert cyklisering av de passende a-halogenureider (R 1 CI-IZCONI-ICONHR 3■ hvor Z er et halogen som klor eller brom), eller ved kondensasjon av de passende
12
alkyl-a-halogenacetater (R CHZCOOR ) med urea eller substituert urea (R<3>NHCONH2).
Ammonolyse av 4-alkoksy-derivatene (4) fører til 4-imino-derivater (isomere med 9). Sistnevnte forbindelser hydrolyseres også lét.t til oksazolidin-2 , 4-dioner . 4-alkoksy-derivatene selv kan også fremstilles fra sølvsaltet av det ønskede oksazolidin-2,4-dion.
Dialursyrer og acyldialursyrer (10) er også velegnet som forløpere for oksazolidin-2,4-dionene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse. Disse omdannes lett under milde alkaliske betingelser til deønskede oksazolidin-2,4-dioner. Brukbare metoder for fremstilling av dialursyrene (10) er
12 4
vist i flyteskjema II, hvor.substituentene R , R og R har samme betydning som ovenfor, og M står for Li, MgCl, MgBr,
Mgl eller andre egnede metaller.
En generell fremgangsmåte for fremstilling av dialursyrer passende som forløpere for. oksazolidin-2,4-dionene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse går ut fra malonester-derivatene- (14) og innbefatter de to base-katalyserte kondensasjonstrinn med urea og oksydasjon til hydroksy- eller aeyloksy-forbindelsen. Når første trinnet er oksydasjon, er mellomproduktet et såkalt tartronsyrederivat (15), mens en såkalt barbitursyre (16) er mellomprodukt når første trinnet
er en kondensasjon. Dersom R^ inneholder en amin-gruppe
(f.eks. 2-aminofeny1) utføres oksydasjonen fortrinnsvis som første trinn for å unngå eventuelle komplikasjoner av svovel-oksydasjonen. Når kondensasjonen er annet trinn, vil dialur-syren vanligvis ikke bli isolert,- i det minste ikke i ren form, men vil omdannes videre til oksazolidin-2,4-dion under basiske kondensasjonsbetingelser.
Flyteskjema II
Når de nødvendige malonestere for ovennevnte syntese
ikke er kommersielt tilgjengelige, kan de oppnås efter litteraturmetoder som f.eks. alkoholyse av a-cyano-estere
[kfr. Steele, J. Am. Chem. Sog.. 53 , 286 (1931)], karbalkoksylering av estere [kfr. Horning og Finelli, Org. Syntheses 30, 43 (1950)] og dekarboksylering av a-keto-estere som oppnås ved kondensasjon av dialkyloksalat med karboksylatestere [Reichstein og Morsman, Heiv. Chim. Acta 17, 1123 (1934); Blicke og Zienty, J. Am. Chem. Soc. 63, 2946
(1941)].
En mindre generell metode for fremstilling av de passende dialursyre-mellomprodukter består i omsetning av elektronrike. heteroaryl/aryl-forbindelser, f.eks. (C^-C2). alkoksybenzen eller metoksynaftalen, med alloksan-hydrat. Reaksjonen skjer i para-stilling når denne er ledig, og ellers i orto-stilling. F.eks.
Det finnes nå ytterligere en metode for fremstilling av visse dialursyre-mellomprodukter. Denne, som er å foretrekke når det riktige utgangsmateriale er lett tilgjengelig, består i omsetning av alloksan (fortrinnsvis i vannfri form) med det rette metallorganiske derivat (f.eks. en litium-organisk forbindelse eller Grignard-reagens). F.eks.
Når denne metode benyttes til fremstilling av visse oksazolidin-2,4-dioner hvor R har en substituent som ikke tåler metallorganiske reaksjoner må det tas visse beskyttelseshensyn, f.eks. kan en acylgruppe beskyttes i form av dets etylen-ketal. I andre tilfeller, som når R"^ har en nitro- eller amino-gruppe, er metoden vanligvis ubrukelig.
Benzen/naftalen-derivatene for sistnevnte syntese som oppnås via alloksan, er kommersielt tilgjengelige eller oppnås gjennom litteratur-metoder.
En ytterligere fremstillingsmetode for visse substituerte oksazolidin-2,4-dioner med formel I består i å .erstatte halogenet i visse 5-(halogenaryl)-oksazolidin-2 , 4-dioner'. F.eks.
(hvor Ox er ment som forkortelse for det 5-substituert,e oksazolidin-2,4-dion-ringsystemet). Dette foregår ved hjelp av .to ekvivalenter metoksyd i dimetylsulfoksyd/metanol ved 80-170°C. Metoksydet kan erstattes med kalium-tert-butoksyd, natriumhydrid, natrium eller andre lignende sterke baser. En tilsvarende reaksjon er I den siste reaksjonen benyttes metylmerkaptan istedenfor metanol. Ved hjelp av andre prinsipper kan også andre grupper innføres ved erstatning av halogenet, f.eks.
Denne reaksjon foretas ved hjelp av kobber(I)cyanid i f.eks. dimetylformamid ved en temperatur innen, området 125-175°C hensiktsmessig ved kokepunktet for løsningsmidlet.
Den foretrukne fremgangsmåte for fremstilling av oksazolidin-2,4-dionene med formel I vil naturligvis måtte endres fra en betydning av R 1til en annen, avhengig av slike faktorer som om utgangsmaterialet kan skaffes, utbyttene, mulighetene for.å fjerne uønskede forurensninger fra sluttproduktet, den kjemiske natur av substituent-gruppene i sluttproduktet, etc.
De farmasøytisk akseptable kationiske salter av forbindelsene fremstilles lett ved å omsette de sure former med en- passende base, vanligvis en ekvivalent, i'et med-løsningsmiddel. Typiske baser er natriumhydroksyd, natriummetoksyd, natriumetoksyd, natriumhydrid, kaliummetoksyd, magnesiumhydroksyd, kalsiumhydroksyd, benzatin, cholin,
dietanolamin, etylendiamin, meglumin, benetamin, dietylamin, piperazin og trometamin. Saltet isoleres ved konsentrering
til tørrhet eller ved tilsetning av et løsningsmiddel, som
ikke løser dette. I enkelte tilfeller kan saltene fremstilles ved å blande en løsning av syren med en løsning av et annet salt av kationet (natriumetylheksanoat, magnesiumoleat), ved å benytte et løsningsmiddel hvor det ønskede kationiske salt faller ut eller'kan isoleres ved konsentrering og tilsetning av et løsningsmiddel hvor saltet er uløselig.
De 3-acylerte derivatene av produktene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles efter standardbetingelsene for acylering, f.eks. reaksjonen av oksazolidin-2,4-dion-saltet (som sådant, eller dannet in situ ved tilsetning av en ekvivalent av et tertiært amin som trietylamin eller N-metylmorfol in med en ekvivalent av det passende syreklorid eller syre.anhydrid) eller reaksjon av oksazolidin-2,4-dionet med det passende organiske isocyanat, eventuelt i nærvær av en katalytisk mengde tertiært amin. I begge tilfeller utføres reaksjonen i et inert løsningsmiddel som toluen, tetrahydrofuran eller metylen- - klorid. Reaksjoastemperaturen, som ikke er av avgjørende betydning, kan strekke seg over et bredt område (f.eks. 0-150°C). Denne acylering vil selvsagt kompliseres av konkurrerende eller endog selektiv sidekjede (R"S acylering når sidekjeden inneholder en' primær eller sekundær aminfunksjon. I det foreliggende tilfelle med 2-acetamidofenyloksazolidin-2,4-dioner ser man at 5-(2-aminofenyl)-oksazolidin-2,4-dioner kan acetyleres selektivt i 2-aminogruppen, og, 3-acylgruppen innføres ved en av de ovenfor beskrevne generelle metoder om dette ønskes.
De forbindelser som fremstilles efter fremgangsmåten
i henhold til forbindelsen er. asymmetriske og vil derfor kunne eksistere i to optisk aktive enantiomere former. De racemiske forbindelser vil, som syrer, danne salter med organiske aminer. Disse racemiske former vil derfor generelt kunne spaltes i de optisk aktive former efter den klassiske metode med.dannelse',
av diastereomere salter med optisk aktive aminer som nå kan
separeres ved selektiv krystallisering. Et eksempel på dette
er krystalliseringen av ( +) -enantiomeren av 5- (5-klor-2-metoksy.) -
oksazolidin-2,4-dion som L-cinchonidin-saltet fra etanol og gjenvinning av den tilhørende (-)-enantiomer fra moder-luten.. I.almindelighet har en av de enantiomere former høyere aktivitet enn den andre.
Reaksjonene som benyttes til fremstilling av de nye forbindelsene kan i almindelighet kontrolleres ved standard. TLC-metoder, ved anvendelse av kommersielt tilgjengelige plater. Vanlige løsningsmidler som kloroform, etylacetat
eller heksan eller passende kombinasjoner av disse er brukbare elueringsmidler som vil differensiere utgangsmateriale, produkter, biprodukter og i enkelte tilfeller mellomprodukter. Bruk av disse velkjente metoder vil tillate ytterligere forbedring i metodologien for de enkelte eksempler som det senere skal redegjøres for, f.eks. i valget av mer optimale reaksjonstider og -temperaturer og som hjelp ved valget av optimale prosesser.
Oksazolidin-2,4-dionene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan lett komme til klinisk.anvendelse som anti-diabetiske midler. Den nødvendige hypoglykemiske aktivitet for slik klinisk bruk avgjøres av glukose-toleranse-testen som
.utføres på følgende måte. Intakte.albino hannrotter brukes
som forsøksdyr til formålet.- Dyrene fastes ca. 18-24 timer, hvorefter de veies, nummereres og ordnes i grupper på fem eller seks efter behov. Hver dyregruppe får derefter intraperitoneale glukose-doser (1 g pr., kg) og tilføres oralt enten vann (kontrollene) eller aktuell forbindelse (vanligvis innenfor området 0,1'til 100 mg/kg). Blod-glukose-nivået (mg/100 ml)
måles i prøver av haleblod over en 3 timers periode både i kontroll- og behandlet gruppe. Med ekvivalente utgangs-nivåer i blodglukosen i kontrollen og de behandlede grupper, beregnes % senkning av blod-glukosen ved 0,5 time, 1 time,
2 timer og 3 timer efter følgende formel:
Klinisk brukbare hypoglykemiske midler oppviser aktivitet i denne test. De hypoglykemiske virkninger som er bestemt for forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er samlet 1 tabellene III og IV. Disse tabeller inneholder prosentvis senkning .av blodglukosen efter 0,5 time og efter 1 time. En senkning på 9% eller mer avspeiler i almindelighet en statistisk signifikant hypoglykemisk virkning. For slike forbindelser som først oppviser signifikant virkning efter 2 eller 3 timer er aktiviteten angitt i fotnotene.
Oksazolidin-2,4-dionene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen gis til pattedyr, inkludert mennesket, enten
oralt eller parenteralt. Oral administrasjon foretrekkes av bekvemrnelighetshensyn og fordi eventuell ihjeksjons-smerte og. -irritasjon unngås. I tilfeller hvor pasienten ikke kan svelge medikamentet eller absorpsjonen efter oral administrasjon er nedsatt på grunn av sykdom eller andre årsaker,' er det imidlertid viktig at midlet kan administreres parenteralt.
I begge tilfeller bør doseringen'ligge innen området 0,10 til
ca. 50 mg/kg legernsvekt pr. dag, fortrinnsvis fra 0,10 - 10 mg/kg, gitt som enkelt eller delt dose. Optimaldosen for hver enkelt pasient vil imidlertid bli fastsatt av den ansvarlige for behandlingen, og vil vanligvis bestå av små initial-doser som derefterøkes trinnvis for å finne frem til den mest egnede dosering. Denne vil variere med anvendt forbindelse og med pasienten.
Forbindelsene som fremstilles efter foreliggende fremgangsmåte kan benyttes i farmasøytiske preparater som inneholder forbindelser eller dens farmasøytisk akseptable syresalter kombinert med en.passende bærer eller fortynner. Egnede farmasøytisk akseptable bærere omfatter inerte faste fyllstoffer eller fortynningsmidler og sterile vandige eller organiske løsninger. Den aktive forbindelse vil i slike produkter foreligge i tilstrekkelige mengder til å gi den ønskede dosering innenfor det ovenfor nevnte området. For-oral administrasjon kan forbindelsene således blandes med en passende fast eller flytende bærer eller fortynner, til kapsler,
tabletter, puddere, sirup, løsninger, suspensjoner o.l.
Om ønskes kan de dessuten inneholde ytterligere komponenter
som smakstilsetninger, søtningsmidler o.l. For parenteral administrasjon kan forbindelsene kombineres med sterile vandige eller organiske media, til injiserbare løsninger eller
suspensjoner. Løsninger i sesam- eller jordnøttolje,
vandig propylenglykol og lignende kan f.eks. benyttes. Likeledes vandige løsninger av vannløselige farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene. De således fremstilte injiserbare løsninger kan på denne måte administreres intravenøst, intraperi.tonealt, subkutant eller intramuskulært, hvorav intramuskulær administrasjoner er å foretrekke innen human-medisinen.
Det er også fastslått at visse andre 5-substituerte oksazolidin-2,4-dioner har gunstig hypoglykemisk virkning. Blant disse finnes visse 5-pyrryloksazolidin-2,4-dioner, spesielt de som er substituert med lavere alky1-grupper eller fenyl i pyrrolringens nitrogen, så vel som visse pyridin-, kinolin-, benzo[b]pyran-, indol-, tiazol- og isoksazol-derivater med lignende substitusjonsmønster som de nevnte fenylderivater.
Oksazolidin-2,4-dionene omtalt i'foregående avsnitt og deres farmasøytisk akseptable salter og 3-acyl-derivater er likeledes blitt fremstilt og tilpasset klinisk bruk som anti-diabetiske midler i pattedyr efter samme doseringsmåte og dosenivå som beskrevet ovenfor for fenyl- og nafty1-oksazolidin-2,4-dionene.■
I det følgende skal oppfinnelsen illustreres ved en rekke eksempler som underforstått, ikke skal begrense den til bestemte detaljer i disse.
Eksempel 1
2-( 2- metoksyfenyl)- 2- trimetylsiloksyetannitril
2-metoksybenzaldehyd [25 g, 0,18 mol, Reiche et al, Ber. 93, s. 88 (1960)] ble løst i 150 ml metylenklorid<p>g avkjølt til 0-5°C. Sinkjodid (500 mg) ble tilsatt, fulgt av dråpevis tilsetning av trimetylsilylkarbonitril (21,8 g, 0,22 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i ca. 65 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket to ganger med mettet natrium-.bikarbonat, tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og inndampet til 2-(2-metoksyfenyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril som en olje [41 g, 97%, IR (Ch<*>2Cl2) 1600, 1486, 146.0, 1075 cm"<1>, m/e 235].
Eksempel 2
Ety1- 1- hydroksy- l-( 2- metoksyfenyl)- metankarboksimidat-hydroklorid
Etanol (250 ml) ble mettet med hydrogenklorid ved 0-5°C. 2-(2-metoksyfenyl)-2-trimetylsilyletannitril (20 g) ble tilsatt og temperaturen holdt lavere enn 10°C. Blandingen ble avkjølt og holdt ved 5°C i 16 timer. Inndampning av reaksjonsblandingen og behandling av residuet med eter førte.til
ety1-1-hydroksy-1-(2-metoksyfenyl)metankårboksimidat-hydroklorid [18,6 g, 89%, sm.p. 122-124°C (dekomp.), m/e 209].
Eksempel' 3
5-( 2- metoksyfenyl). oksazolidin- 2, 4- dion
Etyl-i-hydroksy-1-(2-metoksyfenyl)metankarboksimidat-hydroklorid'(18 g, 0,073 mol) ble suspendert i 500 ml tetrahydrofuran, avkjølt til 0-5°C og tilsatt trietylamin (23,6 g, 0,234 mol). Reaksjonsblandingen ble derefter behandlet
med fosgen i 30 minutter, og omrøringen ved 0-5°C fortsatt i 1 time. Blandingen ble derefter hellet langsomt over- 1 liter
knust is og produktet ekstrahert med tre porsjoner kloroform. De kombinerte kloroformekstrakter ble vasket med lake, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert fra toluen til 5-,( 2-metoksyfenyl)oksazolidin-2,4-dion (6,4 g, 42%, sm.p. 175-177°C, m/e 207). En ytterligere fraksjon (3,7 g, 24%,
sm.p. 175-177°C) ble oppnådd fra toluen-morluten.
Analyse:
Beregnet for.C^Hg04N: C 57,97, H 4,38, N 6,76
Funnet: C 57,86, H 4,27, N 6,65.
Eksempel 4
2-( 2- etoksyfenyl)- 2- trimetylsiloksyetannitril
Efter fremgangsmåten i eksempel 1 ble 2-etoksybenzaldehyd (25 g, 0,166 mol) omdannet til 2-(2-etoksyfenyl)-2-trimetylsiloksyetannitril som en olje [40,6 g, IR (CH2C12) 1594, 1481, 1073 cm<_1>, m/e 249].
Eksempel. 5
Etyl- l- hyd. roksy- 1- ( 2- etoksyf enyl) - metankarboksimidat-hydroklorid
Efter- fremgangsmåten i eksempel 2, ble 2-(2-etoksyfenyl)-2-trimetylsiloksyetannitril (40 g) omdannet til etyl-1-hydroksy-1-(2-etoksyfenyl)metankarboksimidat-hydroklorid [31,4 g, 75%, sm.p. 112-114°C (dekomp.) m/e 223].
Eksempel 6
5- ( 2- etoksyf enyl)' oksazolidin- 2 , 4 - dion
Etyl-l-hydroksy-1-(2-etoksyfenyl)metankarboksimidat-hydroklorid (20 g) ble omsatt med fosgen efter fremgangsmåten
i eksempel '3. For å isolere produktet ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet og det faste residuum fordelt mellom 500 ml vann og 500 ml kloroform. Den vandige fase ble vasket med. to nye kloroformporsjoner. De kombinerte kloroform- og vaske-faser ble tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, inndampet til tørrhet og omkrystallisert fra toluen til 5-(2-etoksyfenyl)oksazolidin-2,4-dion (11,9 g, 70%,
sm.p. 165-167°C, m/e 221).
Analyse:
Beregnet for C11H11°4N:. c 59,72, H 5,01, N 6,33.
Funnet: C 5 9 , 79, H 5,1.1, N 6,35.
Eksempel 7
2- ( 2- fluorfenyl)- 2- trimetylsiloksyetannitril
Bortsett fra 16 timers reaksjonstid, ble fremgangsmåten fra eksempel 1 .benyttet til omsetning av 2-fluorbenzaldehyd (10 g, 0,081 mol) i 50 ml métylenklorid med trimetylsilyl-karbonitril (9,6 g, 0,097 mol) i nærvær av sinkjodid (300 mg) til 2-(2-fluorfenyl)-2-trimetylsiloksyetannitril som en olje [16,1 g, 89%, m/e 223 , IR (CH2C12) 1709,.1621, 1600, .1176 cm"1] .
Eksempel 8
Etyl— 1-( 2- fluorfenyl)- 1- hydroksymetankarboksimidat- hydroklorid
Efter fremgangsmåten i eksempel 2 ble 2-(2-fluorfenyl)-2-trimetylsiloksyetannitril (16 g) i 400 ml etanolisk hydrogen klorid omdannet til etyl-1-(2-fluorfenyl)-1-hydroksymetankarboksimidat-hydroklorid [ 14,9_g,. 89%, sm.p. 129-131°C (dekomp.)].
Analyse: Beregnet for C10H12°2NF'HC1: C 51'40'H 5,61, N 6,00
Funnet: C 51,22, H 5,27, N 6,16.
Eksempel 9
5- ( 2- fluorfenyl) oksazoladin- 2, 4- dion
Bortsett fra at 2 timers reaksjonstid ved romtemperatur
ble benyttet efter fosgen-behandlingstrinnet ble metoden i eksempel 3 benyttet til omdanning av etyl-1-(2-fluorfenyl)-1-hydroksymetankarboksimidat-hydroklorid (14,5 g, 0,062 mol)
1- 500 ml tetrahydrofuran til 5-(2-fluorfenyl)oksazolidin-2,4-dion (7,32 g, 60%, sm.p. 129-131°C) efter omkrystallisering fra toluen.
Analyse:
Beregnet for C I^O^F: C 55,38 , H 3,10, N 7,18
Funnet: C 55,25, H 3,23, N 7,15.
Eksempel 10
2- ( 5- klor- 2- metoksyf enyl) - 2- trimetylsiloksyetann. itril
Efter fremgangsmåten i eksempel 7 ble 5-klor-2-metoksybenzaldehyd (6 g, 35 mmol) i 100 ml métylenklorid omsatt med trimetylsilylkarbonitril (4,16 g, 42 mmol) i nærvær av 200 mg sinkklorid. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 50 ml métylenklorid umiddelbart før isoleringstrinnet, hvorved det ble oppnådd 2-(5-klor-2-metoksyfenyl)-2-trimetylsiloksyetannitril som en olje [9,1 g, 971, m/e 271/269,
IR (CH2C12) 1613, 1493, 1105 cm"1].
Eksempel 11
E ty I- l- ( 5- klor- 2- metoksy). - 1- hydrok syrne tankarboksimidat
Metode A
Efter fremgangsmåten i eksempel 2 ble 2-(5-klor-2-metoksyfenyl)-2-trimetylsiloksyetannitril (9 g) i 250 ml mettet etanolisk hydrogenklorid omdannet til fast etyl-1-(5-klor-2-metoksy)-1-hydroksymetankarboksimidat-hydroklorid. Hydrokloridsaltet ble omdannet til den frie base ved fordeling mellom métylenklorid og mettet natriumbikarbonat. Metylenkloridlaget ble vasket to ganger med mer bikarbonat
og derefter mer lake, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og Inndampet til den frie base i form av en viskøs olje [5,62 g, 70%, m/e 245/243, IR (KBr) 1672, 1493 cm"<1>].
Metode B
100 ml etanol ble avkjølt i isbad og behandlet med hydrogenklorid i 1 minutt. 2-(5-klor-2-metoksy)-2-trimetyl-' siloksyetannitril (4 g) ble oppslemmet i den kalde etanoliske hydrogenklorid. Karbontetraklorid (50 ml) ble tilsatt for å løse nitrilet og den kalde blandingen omrørt i 2 minutter og konsentrert til tørrhet til 5-klor-2-metoksybenzaldehyd-.cyanhydrin (2,58 g), sm.p. 71-74°C, m/e 199/197). Omkrystallisering fra kloroform/heksan ga renset cyanhydrin'
(sm.p. 72-74°C).
5-klor-2-metoksybenzaldehyd-cyanhydrin (200 mg) ble løst i 10 ml mettet etanolisk hydrogenklorid ved "0-5°C og løsningen holdt ved 0°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet og råproduktet omkrystallisert fra etanol/eter, hvilket resulterte i etyl-1- ('5-klor-2-metoksy f enyl)-1-hydroksymetankarboksimidat-hydroklorid [256 mg, 91%, sm.p. 142-144°C
. (dekomp..) , m/e 245/243].
Eksempel 12
2- ( 5- klor- 2- meboksyfenyl)- oksazolidin- 2, 4- dion
Metode A
Fremgangsmåten i eksempel 9 ble brukt bortsett fra at bare 2 ekvivalenter trietylamin ble benyttet og at produktet ble ekstrahert over i métylenklorid efter avkjølingen over Is. På denne måte ble etyl-1-(5-klor-2-metoksyfenyl)-1-hydroksymetankarboksimidat (5,5 g, 0,023 mol) i 250 ml tetrahydrofuran omdannet til 2-(5-klor-2-metoksyfenyl)oksazolidin-2,4-dion
. som efter omkrystallisering fra toluen ga 3,81 g, 69%,
sm.p. 178-180°C, m/e 243/241..
Analyse:
Beregnet for C]0Hg04NCl: C 49,70, H 3,34, N 5,80
Funnet: C 50,05, H 3,46, N 5,82
Metode B
Etyl-1-(5-klor-2-metoksyfenyl)-1-hydroksymetankarboksimidat-hydroklorid (14,2 g, 0,05 mol) ble suspendert i. 350 ml tetrahydrofuran og avkjølt i et isbad. Trietylamin (16,2 g, 0,16 mol) ble tilsatt og. den kalde reaksjonsblandingen behandlet med fosgen i 2 timer. På dette tidspunkt viste TLC (1:1 etylacetat:kloroform kun innhold av mellomproduktet 5-(5-klor-2-metoksyfenyl)-4-etoksy-2-oksazolon. Mellomproduktet ble isolert ved å inndampe en alikvot til tørrhet og fordele denne mellom etylacetat og vann. Etylacetat-laget ble vasket med mettet natriumbikarbonat, tørret over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til mellomproduktet (m/e 271/26 9). Reaksjonsblandingen-ble gitt anledning til å. anta romtemperatur mens fosgenbehandlingen ble fortsatt i 1 time og omrøringen fortsatt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble derefter langsomt slått over 1 liter knust is og ekstrahert tre ganger med .
250 ml porsjoner métylenklorid. De kombinerte ekstrakter ble vasket med lake, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet. Av det resulterende produkt (14,7 g) ble alikvoter omkrystallisert fra.henholdsvis etylacetat/toluen og aceton/heksan. Hovedmengden av produktet (14,2 g) ble tatt opp i en blanding av 80 ml vann og 64 ml IN natri.um-hydroksyd og ekstrahert med toluen (en porsjon å 1.40 ml og to 50 ml porsjoner). Ekstrakten ble behandlet.med aktiv-kull, filtrert og utfelt igjen ved overføring til 100 ml 3N saltsyre som ble kraftig omrørt. Dette førte til renset 5-(5-klor-2-metoksyfenyl)oksazolidin-2,4-dion (10,4 g, 86%,
sm.p. 178,5-180,5°C).
Eksempel 13
2-( 5- fluor- 2- metoksyfenyl)- 2- trimetylsiloksyetannitril Fremgangsmåten i eksempel 1 ble fulgt, bortsett fra at
• reaksjonstiden strakte seg over' 4 dager ved romtemperatur,
til å omsette 5-fluor-2-metoksybenzaldehyd (9,5 g, 0,062 mol)
i 50 ml métylenklorid med trimetylsilylkarbonitril (7,3 g, 0,074 mol) i nærvær av en katalytisk mengde sinkjodid- til 2-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-2-trimetylsiloksyetannitril [12,5 g, 79%,. olje, m/e 253 , IR (CH2C12) 1504, '1200 cm"<1>].
Eksempel. 14
Etyl- 1- ( 5- f luor- 2- metoksyf enyl) -■ 1- hydroksymetankarboksimidat-hydroklorid
Efter fremgangsmåten i eksempel 2, bortsett fra en reaksjonstid på kun 2 timer ved 0°C, ble 2-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-2-trimetylsiloksyetannitril (12,4 g) i 300 ml etanolisk hydrogenklorid omdannet til etyl-1-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-1-hydroksymetankarboksimidat [9,9 g, 77%, sm.p. 135-137°C (dekomp.)].
Analyse: ■
Beregnet for C11H14°3<N>F"HC1: c 50,10, H 5,73, N 5,31 Funnet: C 49,88, H 5,73, N 5,55.
Eksempel 15
5-( 5- fluor- 2- metoksyfenyl) oksazolidin- 2, 4- dion
Efter fremgangsmåten i eksempel.9 ble etyl-1-(5-fluor-2-métoksyfenyl)-1-hydroksymetankarboksimidat-hydroklorid (9,9 g) i 500 ml tetrahydrofuran omdannet til 5-(5-fluor-2-metoksyfenyl)oksazolidin-2,4-dion (5,12 g, 60%, sm.p. 186-188°C, m/e 225 efter omkrystallisering fra toluen).
Analyse:
Beregnet for C^HgO^F: C 53 , 34 , H 3,58, N 6,22
Funnet: C 53,33, H 3,63, N 6,12.
Eksempel 16
2-( 2- klorfenyl)- 2- trimetylsiloksyetannitril
2-klorbenzaldehyd (.15 g, 0,107 mol) ble avkjølt i et isbad. Sinkjodid (500 mg) ble tilsatt under omrøring, fulgt av dråpevis tilsetning av trimetylsilylkarbonitril (12,7 g, 0,128 mol). Blandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur, fortynnet med métylenklorid, vasket med tre'porsjoner av mettet natriumbikarbonat og derefter med lake., tørret over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert til 2-(2-klorfenyl)-2-trimetylsiloksyetannitril som en' olje [24,1 g, 94%,
IR (CH2C12) 1587, 1464, 1045 cm"<1>].
Eksempel 17
Etyl- 1- ( 2- klorfenyl) - 1- hydroksymetankarboksimidat- hydroklorid
Efter fremgangsmåten i eksempel 2 ble 2-(2-klorfenyl)-2-trimetylsiloksyetannitril (15 g) i 375 liter mettet etanolisk hydrogenklorid.omdannet til etyl-1-(2-klorfenyl)-1-hydroksymetan-karboksimidat-hydroklorid [13,4 g, 85%, sm.p. 127-129°C (dekomp.), IR (KBr) 3125, 3003, 2899, 1653, 1531 cm"<1>].
Eksempel 18
. 5- ( 2- klorfenyl) oksazolidin- 2 , 4- dion
Etyl-1-(2-klorfenyl)-1-hydroksymetankarboksimidat-hydroklorid (13 g, 52 mmol) ble blandet med 350 ml tetrahydro-. furan og avkjølt i et isbad. Trietylamin (16,77 g, 0,166 mol) ble tilsatt og den omrørte blanding behandlet med fosgen i 45 minutter ved 0°C. Efter ytterligere 1 time ved samme temperatur ble reaksjonsblandingen slått over på 1 liter knust is og isolert og omkrystallisert fra toluen som i eksempel 3.
Herved ble oppnådd 5-(2-klorfenyl)oksazolidin-2,4-dion (7,43 g, 68%, sm.p. 106-108°C).
Analyse:
Beregnet for (^H^NCl: C 51,08, H 2,86, N 6,62
Funnet: C 50,73, H 2,93, N 6,61.
Eksempel 19
2-( 3- klorfenyl)- 2- trimetylsiloksyetannitril
Efter fremgangsmåten i eksempel 16 ble 3-klor-benzaldehyd (25 g, 0,178 mol) omsatt med trimetylsilyIkarbonitril (21,2 g,■ 0,214 mol) i nærvær av sinkjodid (500 mg) til 2-(3-klorfenyl)-2-trimetylsiloksyetannitril som en olje [39,2 g, 92%, IR (CH2C12) 1592, 1570, 1468, 1183 cm"<1>].
Eksempel 20
Etyl- 1-( 3- klorfenyl)- 2- hydroksymetankarboksimidat- hydroklorid Efter fremgangsmåten i eksempel 2 ble 2-(3-klorfenyl)-2-trimetylsiloksyetannitril (10 g) i 250 ml mettet etanolisk hydrogenklorid omdannet til etyl-1-( 3-klorfenyl)-1-hydroksymetankarboksimidat-hydroklorid [9,1 g, 87%, sm.p. 117-120°C (dekomp.), IR (KBr) 3106, 2817, 1773/1639 cm"<1>].
Eksempel 21
5—( 3- klorfenyl) oksazolidin- 2, 4- dion
Efter fremgangsmåten i eksempel 3 ble etyl-1-(3-klorfenyl)-1- hydroksymetankarboksimidat-hydroklorid (9 g, 38 mol) i.
250 ml tetrahydrofuran omdannet til 5-( 3-klorfenyl)oksazolidin-2,4-dion (4,5 g, 56%, sm.p. 142-144°C efter omkrystallisering fra toluen).
Analyse:
Beregnet for CgH603NCl: C 51,08, H 2,86, N 6,62
Funnet: C 51,24, H 2,98, N 6,76.
Eksempel 22
2- ( 2- metoksy- 5- nitrofenyl)- 2- trimetylsiloksyetannitril
2-metoksy-5-nitrobenzaldehyd (3,4 g, 0,019 mol) ble løst 1 125 ml métylenklorid. Det ble tilsatt sinkjodid (50 mg)
og derefter trimetylsilylkarbonitril og blandingen omrørt- i
2 timer ved . romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket
to ganger med mettet natriumbikarbonat og derefter med en porsjon lake, tørret over vannfritt magriesiumsulfat, filtrert og konsentrert til tørrhet til 2-(2-metoksy-5-nitrofenyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril [5,0 g, 94%>sm.p. 108-111°C, m/e 280, IR (KBr)' 1610, 1592 , 1511, 1342 ,. 1269 cm"<1>].
Eksempel 23
Etyl- l- hydroksy-. l- ( 2- me tok sy- 5- ni trof enyl) - me tanka rboksimidat-hydroklorid
Efter fremgangsmåten i eksempel 2, men med en reaksjonstid på 1 time ved 0°C,.ble 2-(2-metoksy-5-nitrofenyl)-2-trimetylsiloksy)etan-nitril (5 g) i 150 ml mettet etanolisk hydrogenklorid omdannet til ety 1-1-hydroksy-l- (2-.metoks.y-5-nitrofenyl)-metankarboksimidat-hydroklorid [4,64 g, 89%,-
sm.p. 158-161°C (dekomp.), m/e 254, IR (KBr) 3077, 2841,
1639 , 1592 , 1515 ,' 1313 cm"<1>].
Eksempel 24
5- ( 2- metoksy- 5- nitrof enyloksazolidin- 2 , 4- dion
Efter fremgangsmåten i eksempel 3 ble etyl-l-hydroksy-1- ('2-metoksy-5-nitrof enyl) metankarboksimidat-hydroklorid
(4,5 g, 0,015 mol) i 400-ml tetrahydrofuran omdannet til råprodukt. Omkrystallisering fra etanol førte til renset 5-(2-metoksy-5-nitrofenyl)oksazolidin-2,4-dion [2,3 g, 60%, sm.p.. 205-207°C, m/e 252] .
Analyse:
Beregnet for C^HgOglS^: C 47 , 62, H 3,20, N 11,11
Funnet: C 47,51, H 3,19, N 11,06.
Eksempel 25
2- ( 3- fluorfenyl)- 2- trimetylsiloksyetan- nitril
3-fluorbenzaldehyd (10 g,.0,081 mol) ble løst opp i
50 ml eter og avkjølt i isbad. Det ble tilsatt sinkjodid -
(300 mg) og derefter dråpevis trimetylsilylkarbonitril (9,6 g,
0,097 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur, fortynnet med 200 ml eter, vasket med tre porsjoner mettet natriumbikarbonat og en porsjon lake,
tørret over vannfritt rnagnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til 2-(3-fluorfenyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril som en olje [16,.8 g, 93%, m/e 223 , IR (CH2C12) 1626, 1600, 1493, 1067 cm"<1>].
Eksempel 26
Etyl- 1- ( 3- fluorfenyl)- l- hydroksymetan- karboksimidat- hydroklorid
Efter fremgangsmåten i eksempel 2 ble 2-(3-fluorfenyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril (16,6 g) i 400 ml mettet etanolisk hydrogenklorid omdannet til etyl-1-(3-fluorfenyl)-1-hydroksymetankarboksimidat-hydroklorid [16,4 g, 95%, sm.p. 121-123°C (dekomp., m/e 197]..
Eksempel 2 7
5-( 3- fluorfenyl) oksazolidin- 2, 4- dion
Med unntak av 16 timers reaksjonstid ved romtemperatur' efter kaldbehandlingen med fosgen og at produktet ble ekstrahert over i métylenklorid efter at reaksjonen var stanset
. over knust is, ble fremgangsmåten i eksempel 3 benyttet for å
omdanne etyl-1-(3-fluorfenyl)-1-hydroksymetankarboksimidat-hydroklorid (16 g, 0,068 mol) til 5-(3-fluorfenyl)oksazolidin-2,4-dion (7,51 g, 5.6%, sm.p. 147-149°C efter omkrystallisering fra toluen).
Analyse:
Beregnet for CgH603NF: C 55, 38,- H 3,10, N 7,18
Funnet: C 55,21, H 3,17, N 7,31.
Eksempel 2 8
2-( 2- metylfenyl)- 2- trimetylsiloksyetan- nitril
Efter.fremgangsmåten i eksempel 16, modifisert ved at reaksjonstiden var 5 dager ved romtemperatur, ble 2-metylbenzaldehyd (15- g, 0,125 mol) omsatt med trimetylsilyl-karbonitril (14,9 g, 0,15 mol) til 2-(2-metylfenyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril som en olje [25,6 g, 93%, m/e 219,
IR (CH2C12.) 1600, 1484, 1450, 1124 cm"<1>].
Eksempel 29
Etyl- l- hydroksy- 1-( 2- metylfenyl)- metankarboksimidat- hydroklorid
Efter fremgangsmåten i eksempel 2, ble 2-(2-metylfenyl)-2-trimetylsiloksyetannitril (15 g) i 350 ml mettet etanolisk hydrogenklorid omdannet til etyl-l-hydroksy-1-(2-metylfenyl)-metankarboksimidat-hydroklorid [14,4 g, 92%, sm.p. 123-125°C (dekomp.), m/e 193].
Analyse:
Beregnet for C11H1502N"HC1 • c 57,-51, H.7,02, N 6,10
Funnet: C 57,35, H 6,75, N 6,16.
Eksempel 30
5-( 2- metylfenyl)- oksazolidin- 2, 4- dion
Efter fremgangsmåten i eksempel 3 ble ety1-1-hydroksy-l-(2-metylfenyl)-metankarboksimidat-hydroklorid (14,4 g) i 500. ml tetrahydrof uran omdannet til 5-( 2-metylf enyl)-ok.sazolidin-2,4-dion (9,1 g, 77%, sm.p. 111-113°C, m/e 191.efter omkrystal-. lisering fra toluen) ..
Analyse:
Beregnet for C10H 0 N: C 62,82, H 4,74, N 7,33
Funnet: C 62 ,56 , H. 4,62, N 7,30.
Eksempel 31
2-( 2- trifluormetylfenyl)- 2- trimétylsiloksyetan- nitril
Efter fremgangsmåten i eksempel 16, ble 2-trifluormetyl-benzalclehyd (10 g, 0,057 mol) omsatt med trimetylsilylkarbonitril (6,73 g, 0,068 mol) i nærvær av sinkjodid (250 mg)
til 2-.(2-trif luormetylf enyl) -2-trimetylsiloksyetan-nitril som en olje (15,1 g, 97%, IR (CH2C12) 1316, 1170, 1124 cm"1].
Eksempel 32
Etyl- l- hydroksy- 1-( 2- trifluormetylfenyl)- metankarboksimidat
Efter fremgangsmåten i eksemplene 2 og 11 (Metode A)
ble 2-(2-trifluormetylfenyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril (15 g) i 450 ml mettet etanolisk.hydrogenklorid omdannet til etyl-l-hydroksy-1- (2-trif luormetylf enyl ) metankarboksimidat [10,2 g, 75%, olje, IR (KBr) 1661, 1385, 1351, 1312 cm"<1>].
Eksempel 33
5- ( 2- trifluormetylfenyl) oksazolidin- 2, 4- dion'
Efter fremgangsmåten i eksempel 12 (Metode A) ble etyl-1-hydroksy-l-(2-trif luormetylf enyl) metankarboksimidat (10 g).
i 500 ml tetrahydrofuran omdannet til 5-(2-trifluormetylfenyl)-oksazolidin-2,4-dion (5,3 g, 54%, sm.p.. 91-93°C, m/e 245 efter omkrystallisering fra toluen).
Analyse:
Beregnet for C10H603NF3: C 48,99, H 2,47, N 5,71
Funnet: C 48,68, H 2,57, N 5,60.
Eksempel 34
2- ( 3- fenoksyfenyl)- 2- trimetylsiloksyetan- nitril
Efter fremgangsmåten i eksempel 16 ble 3-fenoksy-benzaldehyd (15 g-, 0,076 mol) omsatt med trimetylsilylkarbonitril (9,01 g, 0,091 mol) i nærvær av sinkjodid (500 mg)
til 2-(3-fenoksyfenyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril som en olje [21,8 g, 96%, m/e 297, IR (CH2C12) 1587, 1481, 1140 cm"<1>].
Eksempel 35
Etyl- l- hydroksy- 1- ( 3- f enoksyf eny. l) - metankarboksimidat- hydroklorid
Efter fremgangsmåten i eksempel 2 ble 2-(3-fenoksyfenyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril (15 g) i 350 ml mettet etanolisk hydrogenklorid omdannet til etyl-l-hydroksy-1-(3-fenoksyfenyl)-metankarboksimidat-hydroklorid [13,5 g, .88%, sm.p. 120-123°C (dekomp.), m/e 271].
Eksempel 36
5- ( 3- fenoksyfenyl)- oksazolidin- 2, 4- dion
Efter fremgangsmåten i eksempel 3 ble etyl-l-hydroksy-1--(3-fenoksyfenyl)metankarboksimidat-hydroklorid (13 g) i 500.ml tetrahydrofuran omdannet til.5-(3-fenoksyfenyl)-oksazolidin-2,4-dion (7,5 g, 66%, sm.p. 104-106°C, m/e 269 efter omkrystallisering fra toluen).
Analyse:
Beregnet for c15H-Li°4N: C 66,91, H 4,12, N 5,20
Funnet: C 66,88, H 4,14, N 5,21.
Eksempel 37
2-( 2- benzyloksyfeny1)- 2- trimetylsiloksyetan- nitril
Efter fremgangsmåten i eksempel 1 ble 2-benzyloksy-benzaldehyd (25 g, 0,118 mol) i 250 ml métylenklorid omsatt med trimetylsilyIkarbonitril (14,06 g, 0,14 2 mol) i nærvær av sinkjodid (500 mg) til 2-(2-benzyloksyfenyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril som en olje [3.5,6 g, m/e 311, IR (CH^C^)' 1605, 14 93, 1418, 12 20 cm"<1>.
Eksempel 38
Etyl- 1-( 2- benzyloksyfenyl)- 1- hydroksymetan- karboksimidat
Efter metodene i eksemplene 2 og 11 (metode A) ble 2-(2-benzyloksyfenyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril (20 g) i 500 ml mettet etanolisk hydrogenklorid omdannet til étyl-1-(2-benzyloksyfenyl)-1-hydroksymetankarboksimidat som en viskøs olje' [13,2 g, 72% m/e 285, IR (CH2C12) 1661 , 1605 , 1493 , 1379 cm"<1>].
Eksempel 39
5—( 2- benzyloksyfenyl)- oksazolidin- 2, 4- dion
Efter metode A i eksempel 12 ble etyl-1-(2-benzyloksyfenyl)-1- hydroksymetankarboksimidat (13 g) i 350 ml tetrahydrofuran omdannet til 5-(2-benzyloksyfenyl)oksazolidin-2,4-dion
(7,23 g, 55%, sm.p. 191-193°C, m/e 283 efter omkrystallisering
fra toluen).
Analyse: Beregnet for<C>^<rl>^<O>^<:>" C 67,84, H 4,63, N 4,94
Funnet: C 67,84, H 4,67, N 4,96.
Eksempel 40
2- ( 3- trifluormetylfenyl)- 2- trimetylsiloksyetan- nitril
Efter fremgangsmåten i eksempel 16 ble 3-trifluormetyl-benzaldehyd (10 g, 0,057 mol) omsatt med trimetylsilyl-karbonitril (6,73 g, 0,068 mol) i nærvær av sinkjodid (250 mg)
til 2-(trifluormetylfenyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril som en olje [15,6 g, m/e 273, IR (CH2C12) 1342, 1170, 1136 cm"<1>].
Eksempel 41
Etyl- l- hydroksy- 1-( 3- trifluormetylfenyl)- metankarboksimidat
Efter fremgangsmåten i eksemplene 2 og 11 (Metode A) ble 2-(2-trifluormetylfenyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril
(15,5 g) i 500 ml mettet etanolisk hydrogenklorid omdannet
til etyl-l-hydroksy-1-(3-trifluormetylfenyl)-metankarboksimidat [9,6 g, 70%, m/e 247, IR (KBr) 1661, .1389 ,. 1333 , 1305 , 1163,
1117 cm"<1>].
Eksempel 42
5-( 3- trifluormetylfenyl) oksazolidin- 2, 4- dion
Etyl-l-hydroksy-1-(3-trifluormetylfenyl)-metankarboksimidat (9,5 g, 0,038 mol) ble løst i 500 ml tetrahydrofuran og avkjølt til 0-5°C. Trietylamin (7,68 g, 0,076 mol) ble tilsatt og løsningen fosgen-behandlet i 35 minutter ved 0-5°C. Efter om-røring i 1,5 timer, isolering og omkrystallisering som beskrevet i eksempel 3, ble det oppnådd 5-(3-trifluormetylfenyl)-oksazolidin-2,4-dion (6,4 g, 69%, sm.p. 93-96°C) . En .ytterligere omkrystallisering fra toluen ga renset produkt (4,9 g,
53% totalt utbytte, sm.p. 97-99°C, m/e 245).
Analyse:
Beregnet for. C10Hg03NF3: C 48,99, H 2,47, N 5,71
Funnet: C 48,93, H 2,64, N 5,63..
Eksempel 43
2- ( 5- klor- 2- metoksy- 3- metylfenyl)- 2- trimetylsiloksyetan- nitril
Efter fremgangsmåten i eksempel 1 ble 5-klor-2-metoksy-3- metylbenzaldehyd (1,98 g, 10,7 mmol) i 50 ml métylenklorid ' omsatt med trimetylsilyl-karbonitril (1,27 g, 12,8. mmol)
i nærvær av sinkjodid (50 mg) til 2-(5-klor-2-metoksy-3-metylfenyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril som en olje [3,0 g, 99%, m/e 285/283, IR (CH2C12) 1471, 1117, 1096 cm"<1>].
Eksempel 4 4
etyl- 1-( 5- klof- 2^ metoksy- 3- metylfenyl)- 1- hydroksymetankarboksimidat- hydroklorid
Etanol (100 ml) ble mettet med hydrogenklorid ved 0°C og 2- (5-klor-2-metoksy-3-metylfenyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril (2,9 g) i 5 ml etanol i 5 ml etanol tilsatt dråpevis, mens temperaturen ble holdt under 10°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i ca. 1 time, inndampet til tørrhet og residuet behandlet med eter. Det ble herved oppnådd etyl-1-(5-klor-2-metoksy-3-metylfeny1)-1-hydroksyrnetankarboksimidat-hydrokiorid [2,67 g, 89%, sm.p. 131-133°C (dekomp.), IR (KBr) 1653, 1538, 1488, 1227, 1093, cm"1] .
Eksempel 4 5
5- ( 5- klor- 2- metoksy- 3- metylfenyl)- oksazolidin- 2, 4- dion
Fremgangsmåten i eksempel 9 ble benyttet, bortsett fra at métylenklorid ble brukt istedenfor kloroform for å ekstrahere produktet efter at reaksjonen var stanset, idet etyl-1-(5-klor-2-metoksy-3-metylfenyl)-1-hydroksymetankarboksimidat-hydroklorid (2,5 g, 8,5 mmol) i 250 ml tetrahydrofuran ble omsatt med fosgen i nærvær av trietylamin (2,7 g, 27 mmol). Produktet ble isolert ved at reaksjonsblandingen ble hellet langsomt over 1 liter knust is.. Den vandige fase ble fraskilt og ekstrahert med tre porsjoner métylenklorid. De kombinerte organiske faser/ekstrakter ble inndampet til tørrhet. Råproduktet ble tatt opp i IN natriumhydroksyd, ekstrahert med eter, surgjort med 3N saltsyre for å felle ut det ønskede produkt (1,81 g, 83%, sm.p. 184-186°C). Omkrystallisering fra toluen ga renset 5-(5-klor-2-metoksy-3-metylfenyl)-oksazolidin-2,4-dion (1,57 g, 72% totalt utbytte, sm.p. 187-189°C) . Analyse:
Beregnet for C-^H 0 NC1: C 51,67, H 3,94, N 5,48
Funnet: C 51,37, H 3,97, N 5,66.
Eksempel 46
2-( 2- klor- 6- metoksyfenyl)- 2- trimetylsiloksyetan- nitril
Fremgangsmåten i eksempel 25 ble fulgt bortsett fra at
1 times reaksjonstid ved romtemperatur ble benyttet til omsetning av 2-klor-6-metoksybenzaldehyd (3,6 g, 0,021 mol) i 100 ml eter. med trimetylsilylkarbonitril (4,30 g, 0,042 mol)
i nærvær av sinkjodid (100 mg). Herved ble oppnådd 2-(2-klor-6-metoksyfenyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril som en olje
(5,62 g, 99%, PNMR/CDCl3/6 innbefattet en trimetylsilyl-topp ved 0,3 ppm, C-H-produkttopp ved ca. 6,7 ppm, ingen C-H-aldehydtopp i 10,4 området).
Eksempel 4 7
Etyl- 1-( 2- klor- 6- metoksyfenyl)- 1- hydroksyrnetankarboksimidat-hydroklorid
Efter fremgangsmåten i eksempel 2, med unntak av at reaksjonsblandingen ble holdt ved 0-8°C i kun 1 time, ble 2-(2-klor-6-metoksyfenyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril (5,62 g, 0,021 mol) i 200 ml mettet etanolisk hydrogenklorid omdannet til etyl-1-(2-klor-6-metoksyfenyl)-1-hydroksymetankarboksimidat-hydroklorid i form av et hygroskopisk, fast stoff [5,55 g,
95%, sm.p. 131°C (dekomp.)].
Analyse:
Beregnet for C] H15C12NQ : C 47,16, H 5,40, N 5,00
Funnet: C 47,05, H 5,35, N 4,72.
Eksempel . 4 8
5- ( 2- klor- 6- me tok sy) ok sazo lid in- ?,, 4- dion
Efter fremgangsmåten i eksempel 9 ble etyl-1-(2-klor-6- metoksyfeny1)-1-hydroksyrnetankarboksimidat-hydroklorid i 250 ml tetrahydrofuran. omdannet til 5-(2-klor-6-metoksy)-oksazolidin-2,4-dion (3,42 g, 74%, sm.p. 197-200°C efter omkrystallisering fra 4.:1 toluen : heksan) . Omkrystallisering fra aceton som derefter ble fortrengt med etylacetat som utførlig beskrevet i eksempel 92, ble benyttet til ytterligere rensing av produktet.
Eksempel 4 9
2-( 2- klor- 6- fluorfenyl)- 2- trimetylsiloksyetan- nitril
Fremgangsmåten i eksempel 25 ble benyttet bortsett fra
at reaksjonstiden var 2,5 timer ved romtemperatur, for å omsette 2-klor-6-fluorbenzaldehyd (10 g, 0,063 mol) i 150 ml eter med trimetylsilylkarbonitril (12,5 g, 16 ml, 0,126 mol) i nærvær av sinkjodid (100 mg) til fremstilling av 2- (2-klor-6-fluorfenyl )-2-trimetylsiloksyetan-nitril. i form av en .olje [18,2 g, ufullstendig tørret,. PNMR/(C2H5) 20/6 innbefatter C-H ved 5,55 ppm (splittet av fluor), ingen aldehyd C-H indikasjon
(nær 10,4 ppm)].
Eksempel 50
Etyl- 1-( 2- klor- 6- fluorfenyl)- 1- hydroksy- metankarboksimidat-hydroklorid
Efter fremgangsmåten i eksempel 2, modifisert ved at reaksjonstiden var bare 40 minutter ved 0-5°C, ble ufullstendig tørret 2-(2-klor-6-fluorfenyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril (16,2 g) fra foregående eksempel omsatt i 540 ml mettet etanolisk hydrogenklorid til etyl-1-(2-klor-6-fluorfenyl)-1-hydroksy-metankarboksimidat-hydroklorid [15,2 g, sm.p. 129-130°C. PNMR/C2H50H/6 innbefattet CH topp ved.6,1, forskjøvet fra 5,5 i forhold til utgangsmaterialet].
Eksempel 51
5- ( 2- klor- 6- fluorfenyl) oksazoIi din- 2, 4- dion
Etyl-1-(2-klor-6-fluorfenyl)-l-hydroksyrnetan-karboksimidat-hydroklorid (15,0 g, 0,056 mol) og trietylamin (16,8 g, 23,3 ml, 0,167 mol) i 560 ml tetrahydrofuran ble avkjølt til 0°C. Reaksjonsblandingen ble gjennomboblet med fosgen i 35 minutter. Den ble derefter omrørt i 2,5 timer ved romtemperatur, hellet over på 600 ml knust is og ekstrahert med tre porsjoner, etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, derefter med lake, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum til produktet (14,4 g). Omkrystallisering fra toluen førte til renset 5-(2-klor-6-fluorfenyl ) oksazolidin-2 , 4-dion [10,7 g, 83%, sm.p. 153-155°C,
IR (KBr) 1820, 1740 cm"<1>].
Analyse:
Beregnet for CgH503NFCl: C 47,08, H 2,20, N 6,09
Funnet: C 47,29, 1-1 2,43, N 6,14.
Eksempel 5 2
2-( 5- brom- 2- metoksyfenyl)- 2- trimetylsiloksyetan- nitril
5-brom-2-metoksybenzaldehyd (15 g, 0,069 mol) i 100 ml métylenklorid ble omsatt med trimetylsilykarbonitril (8,2 g, 10,5 ml, 0,083 mol) i nærvær av 100 mg sinkjodid efter fremgangsmåten i eksempel .1. Efter 24 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet■med 100 ml métylenklorid og isolert som beskrevet i eksempel 1 til 2-(5-brom-2-metoksyfenyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril [21,1 g, fast stoff, Rf (1:1 etylacetat : kloroform) 0, 78 ; PNMR (/CDCl3/6: 0,3 (911), 4,0 (3H),
5,7 (1H, 6,7-7,8 (3H)].
Eksempel . 5 3
Etyl- 1-( 5- brom- 2- metoksyfenyl)- 1- hydroksyrnetankarboksimidat-hydroklorid
Efter fremgangsmåten i eksempel 14 ble 2-(5-brom-2-metoksyfenyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril (20 g) i 500 ml mettet etanolisk hydrogenklorid omdannet til etyl-1-(5-brom-2-metoksyfenyl)-1-hydroksymetan-karboksimidat-hydroklorid [17,4 g, fast stoff, PNMR/1:1 CDC13:DMS0): 1,5 (3H), 4,0 (3H), 4,6 (2H) , 5,8 (1H), 6,9-7,9 (3H) ] .
Eksempel 5 4
5-( 5- brom- 2- metoksyfenyl) oksazolidin- 2, 4- dion
Efter fremgangsmåten i eksempel 3 ble 2-(5-brom-2-metoksyfenyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril (16 g, 0,049 mol) i 320 ml tetrahydrofuran omsatt med fosgen. Efter omrøring i 16 timer ved romtemperatur ble reaksjonen avbrutt ved å helles over i 1 liter knust is og ekstrahert med' to 500 ml porsjoner etylacetat. De kombinerte etylacetat-ekstrakter ble vasket tilbake med to 200 ml porsjoner lake, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet. Det faste residuum ble omkrystallisert fra toluen og ga renset 5-(5-brom-2-metoksyfenyl)oksazolidin-2,4-dion (10,7 g, sm.p. 166-167°C) . Analyse:
Beregnet for C-^HgO^Br.: C 41,48, H 2,82, N 4,84
Funnet: C 41,94, H 2,82, N-4,93.
Eksempel 55
2- ( 5- klor- 2- etoksyfenyl)- 2- trimetylsiloksyetan- nitril
Efter fremgangsmåten i eksempel 1 ble 5-klor-2-etoksybenzaldehyd (10 g, 0,054 mol) i 100 ml métylenklorid omsatt med trimetylsilylkarbonitril (6,4 g, 8,2 ml, 0,065 mol) i nærvær av 100 mg sinkjodid. Efter 2,5 timer ved romtemperatur ble isoleringen.foretatt som i eksempel 52, hvorved det ble oppnådd 2- (5-klor^-2-etoksyf enyl) -2-trimetylsiloksyetan-nitril i form av en olje som krystalliserte ved henstand [14,8 g, PNMR/CH2C12 :CHCl3/6 : 0,3 (9H), 1,5 (3H), 4,2 (2H), 5,8 (1H), 6,7-7,6 (3H)] .
Eksempel 56
Etyl- 1-( 5- klor- 2- etoksyfenyl)- I- hydroksymetan- karboksimidat
Ved bruk av fremgangsmåten'i eksempel 2, modifisert ved
at reaksjonstiden var.2 timer ved 0°C ble 2-(5-klor-2-etoksyfenyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril (14 g) i 350 ml mettet etanolisk hydrogenklorid omdannet til produktet som hydroklorid-salt. Efter fremgangsmåten i eksempel 11, med unntak av at kloroform ble benyttet istedenfor métylenklorid ble hydrokloridet omdannet til den fri base av etyl-1-(5-klor-2-etoksyfenyl)-1-hydroksymetankarboksimidat [ 8,76 g, mykt fast stoff,
PNMR/CDCJ_3/6: 1,1-1,6 (to tripletter, 6H),.3,8-4,6 (to kvartetter, 4H), 5,5 (s, 1H), 6,9-7,3 (m, 3H).
Eksempel 57
5-( 5- klor- 2- etoksyfenyl) oksazolidin- 2, 4- dion .
Efter fremgangsmåten i eksempel 54, modifisert ved at
det bare ble benyttet. 2,3 ekvivalenter trietylamin, ble etyl-1-(5-klor-2-etoksyfenyl)-1-hydroksymetankarboksimidat
(8,0 g, 0,029 mol) i 300 ml tetrahydrof uran omsatt med fosgen'. Efter omrøring i 2 timer ved romtemperatur, ble isoleringen foretatt som beskrevet i eksempel 54, idet etylacetat ble erstattet med kloroform, hvilket resulterte i 5-(5-klor-2-etoksyfenyl)-oksazolidin-2,4-dion (2,7 g, sm.p. 197-199°C
efter omkrystallisering fra toluen).
Analyse:
Beregnet for C^H-^O^Cl: C 51,68; H. 3,94; N 5,48
Funnet: C 51,59; H 3,99; N 5,44.
Eksempel 58
2- ( 2- etoksy-' 5- f luorf enyl) - 2- trimetylsilyletan- nitri. l
Efter fremgangsmåten i eksempel 55 ble 2-etoksy-5-fluorbenzaldehyd (10,2 g, 0,06 mol) i 120 ml métylenklorid omsatt med trimetylsilylkarbonitril (12 g, 15,3 ml, 0,12 mol) i nærvær av sinkjodid (150 mg) til 2-(2-etoksy-5-f luorf enyl.)-2-trimetyl-silyletannitril som en olje [14,1 g, 88%, PNMR/CDCl3/6: 0,3 (s, 9H) , 1,5 (t, 3H) , 4,1 (q, 2H), 5,8 (s, 1H),. 6,8-7,6
(m, 4H)].
Eksempel 59
Etyl- 1-( 2- etoksy- 5- fluorfenyl)- 1- hydroksymetankarboksimidat-hydroklorid
Efter fremgangsmåten i eksempel 56 ble 2-(2-;etoksy-5-fluorfenyl)-2-trimetylsilyletannitril (14 g) i 420 ml mettet etanolisk hydrogenklorid omdannet til fast etyl-1-(2-etoksy-5-fluorfenyl)-1-hydroksymetankarboksimidat-hydroklorid [11,7 g, 81%, PNMR/CDCl3/6 : 1,.2-1,6 (2t, 6H) , 3,9-4,8 (2q, 4H) , 5,6 (s, 1H), 6,8-7,3 (m, 3H)]..
Eksempel- 60
5- ( 2- etoksy- 5- fluorfenyl) oksazoiidin- 2, 4- dion
Efter fremgangsmåten i eksempel 27, men med kloroform som ekstraksjonsmiddel, ble etyl-1-(2-etoksy-5-fluorfenyl)-1- hydroksymetankarboksimidat-hydroklorid (11 g) omdannet til 11,3 g råprodukt. Omkrystallisering fra isopropylalkohol ga renset 5-(2-etoksy-5-fluorfenyl)oksazolidin-2,4-dion (7,8 g, sm.p. 188-190°C).
Analyse:
Beregnet for C^H-^O^F-: C 55,23, H 4,21, N 5,85
Funnet: C.55,29, H 4,29, N 5,91.
Eksempel 61
2- ( 2- metoksy- 5- metylfeny1)- 2- trimetylsiloksyetan- nitril
Efter fremgangsmåten i eksempel 1 ble 2-metoksy-5-mety1-benzaldehyd (15 g, 0,1 mol) i 300 ml métylenklorid omsatt med trimetylsilylkarbonitril (19,8 g, 0,2 mol) i nærvær av 200 mg sinkjodid til 2-(2-metoksy-5-metylfenyl)-2-trimetylsiloksyetannitril som en olje [24,7 g, 99%, m/e 249 , IR (CH2C1.2) 2899 ,
1613, 1497, 1050 cm"1].
Eksempel. 6 2
Etyl- l- hydroksy- 1- ( 2- metoksy- 5- metylfenyl)- metankarboksimidat-hydroklorid
Efter fremgangsmåten i eksempel 2 ble 2-(2-metoksy-5-metylfenyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril (24 g) i 500 ml mettet etanolisk hydrogenklorid omdannet til etyl-l-hydroksy-1-(2-metoksy-5-metylfenyl)-metankarboksimidat-hydroklorid [12,9 g, '52%, sm.p. 131-134°C (svak dekomp.),.m/e'223].
Eksempel 63
5-( 2- metoksy- 5- metyl) oksazolidin- 2, 4- dion
Efter fremgangsmåten i eksempel 3 modifisert ved en omrøringstid på 16 timer ved romtemperatur før stansing av reaksjonen, ble etyl-l-hydroksy-1-(2-metoksy-5-metylfenyl)-metankarboksimidat-hydroklorid (12,5 g, 0,048 mol) i 1 liter tetrahydrofuran omdannet til 5-(2-metoksy-5-metyl)-oksazolidin- 2,4-dion_ [6,7 g, 63%, m/e 221, Rf (1:1 etylacetat:kloroform)
0,51 efter omkrystallisering fra toluen].
Eksempel 64
2- ( 5- fluor- 2- metylfenyl)- 2- trimetylsiloksyetan- nitril
Efter fremgangsmåten i eksempel 1, modifisert ved en røretid på 16 timer ved romtemperatur ble 5-fluor-2-metylbenzaldehyd (8,2 g, 0,059 mol) i 200 ml métylenklorid omsatt med trimetylsilylkarbonitril (8,9 g, 0,09 mol) i nærvær av sinkjodid (100 mg) til 2-(5-fluor-2-metylfenyl)-2-triinetyl-si.loksyetan-nitril i form av en olje (13,6 g, PNMR/CDCl^innbefattet .0,2 ppm topp forårsaket av protoner i trimetylsiiyl-gruppen).
Eksempel 65
Etyl- 1- ( 5- fluor- 2- metyl. f enyl)-. 1 - hydroksyrnetankarboksimidat-hydroklorid
Efter fremgangsmåten i- eksempel 2, modifisert ved 1 times reaksjonstid ved 0°C, ble 2-(5-fluor-2-metylfenyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril (13 g,-0,055 mol) i 408 ml mettet etanolisk hydrogenklorid omdannet til fast etyl-1-(5-fluor-2-metylfenyl)-1- hydroksymetankarboksimidat-hydroklorid [4,4 g, PNMR/CDCl^/6. 1,2 (t, 3H), 2,4 (s, 3H), 4,2 (q, 2H), 5,4 (s, 1H), 6,7-7,4 (m, 3H)] .
Eksempel 66
5-( 5- fluor- 2- metylfenyl) oksazolidin- 2, 4- dion
Efter fremgangsmåten i eksempel 63, modifisert ved bruk av 3 istedenfor 3,2 ekvivalenter trietylamin, ble etyl-1-(5-fluor-2-metylfenyl)-1-hydroksymetankarboksimidat (4 g, 0,016 mol) omdannet til 1,36 g råprodukt. Omkrystallisering fra 9:1 karbontetraklorid:kloroform resulterte i 5-(5-fluor-2- metylfenyl)oksazolidin-2,4-dion (0,73 g, m/e 209, PNMR indikerte ca. 10% forurensning med en isomer forbindelse). Analyse:
Beregnet for C^HgO^F: C 57 ,42 , H 3,86, N 6 ,70
Funnet: C 57,22, H 3,55, N.6,66-.
Eksempel 67
2- ( 3- f luor- 2- metoksy- 5- metylf eny. l) - 2- trimetylsiloksyetannitril
Efter fremgangsmåten i eksempel 64 ble 3-fluor-2-metoksy-5-metylbenzaldehycV (0,5 g, 3 mmol) i 25 ml métylenklorid. omsatt med trimetylsilylkarbonitril (0,5 g, 0,6 ml, 4,5 mmol) i nærvær av sinkjodid (10 mg) til 2-(3-fluor-2-metoksy-5-metylfenyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril i form av en olje [0,49 g,
PNMR (CI^C^) viser at aldehyd-toppen ved 10 ppm var tapt].
Eksempel 68
Etyl- I-( 3- fluor- 2- metoksy- 5- aretylfenyl)- 1- hydroksymetankarboksimidat- hydroklorid
Efter fremgangsmåten i. eksempel 65 ble 2-(3-fluor-2-metoksy-5-metylfenyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril (0,48 g,
1,7 9 mmol) i 20 ml mettet etanolisk hydrogenklorid omdannet til etyl-1-(3-fluor-2-metoksy-5-metylfenyl)-1-hydroksymetan-karboksirnidat-hydroklorid [0,36 g, sm.p. 105-106°C (dekomp.].
Eksempel . 69
5-( 3- fluor- 2- metoksy- 5- metylfenyl)- oksazolidin- 2, 4- dion
Efter fremgangsmåten i eksempel 63 ble etyl-1-(3-fluor-, 2-metoksy-5-metyl)-1-hydroksymetankarboksimidat omdannet til 5- ( 3-f luor-2-me tok sy-5-me tyl f enyl) ok sazolidin-2,4-dion (114 mg, sm.p. 138-139°C, m/e 239 efter omkrystallisering fra toluen). Analyse:
Beregnet for C^H-^NO^: C 55 , 23, H 4,21, N 5,85
Funnet: C 54,77, H 4,15, N 5,95.
Eksempel 70
2-( 3- klor- 5- fluor- 2- metoksyfenyl)- 2- trimetylsiloksyetan- nitril
Efter fremgangsmåten i eksempel 64. ble 3-klor-5-fluor-2-metoksybenzaldehyd (1,.5 g, 8 mmol) i 15 ml métylenklorid omsatt, med trimetylsilylkarbonitril (0,95 g, 9,6 mmol) i nærvær av 15 mg sinkjodid til 2-(3-klor-5-fluor-2-metoksyfenyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril [2,13 g, 93%, IR (CH2C12) 1600, 1587, 1464., 1121 cm"<1>] .
Eksempel- 71
Etyl- 1-( 3- klor- 5- fIuor- 2- metoksyfenyl)- 1— hydroksymetankarboksimidat- hydroklorid
Efter fremgangsmåten i eksempel 2 ble 2-(3-klor-5-fluor-2-metoksyfenyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril (2,1 g, 7,3 mmol) i 50 ml mettet etanolisk hydrogenklorid omsatt til etyl-1-(3-klor-5-fluor-2-metoksyfenyl)-1-hydroksymetan-karboksimidat-hydroklorid [1,74 g, 91%, sm.p. 132-134°C (dekomp.),
IR (KBr) 3125, 1653, 1481 cm"<1>].
Eksempel 72
5-( 3- klor- 5- fluor- 2- metoksyfenyl)- oksazolidin- 2, 4- dion
Efter fremgangsmåten i eksempel.63 ble etyl-1-(3-klor-5- fluor-2-metoksyfenyl)-1-hydroksymetankarboksimidat-hydroklorid (1,5 g, 5,7 mmol) omdannet til 5-(3-klor-5-fluor-2-metoksyfenyl)oksazolidin-2,4-dion (0,84 g, 57%, sm.p. 177-179°C, IR (KBr) 1748, 1709, 1477, 1377, 1170 cm"<1>efter omkrystallisering fra toluen].
Eksempel 73
2-( 2- etoksy- 6- fluprfenyl)- 2- trimetylsiloksyetan- nitril
Efter fremgangsmåten i eksempel 1 modifisert ved at reaksjonstiden var 1 time ved romtemperatur, ble 2-etoksy-6- fluorbenzaldehyd (1,3 g., 7,7 mmol) i 30 ml métylenklorid omsatt med trimetylsilylkarbonitril (1,5 g, 1,9 ml, 15,5 mmol) i nærvær av 30 mg sinkjodid til 2-(2-etoksy-6-fluorfenyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril som en olje [1,21 g, Rf 0,7
(3:1 heksan:etylacetat)].
Eksempel 74
Etyl- 1-( 2- etoksy- 6- fluorfenyl)- 1- hydroksymetan- karboksimidat-hydroklorid
Efter fremgangsmåten i eksempel 14 ble 2-(2-etoksy-6-fluorfenyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril (1,21 g) i 50 ml mettet etanolisk hydrogenklorid omdannet til etyl-1-(2-etoksy-6-fluorfenyl)-1-hydroksymetan-karboksimidat-hydroklorid
(0,61 g, PNMR/CDCl3/6 1,0-1,6 (2t, 6H), 3,8-4,8 (2q, 4H),
5,7 (s, 1H), 6,8-7,5 (m, 3H)].
Eksempel- 7 5
5- ( 2- etoksy- 6- fluorfenyl)- oksazolidin- 2, 4- dion
Efter fremgangsmåten i eksempel 66 modifisert ved at reaksjonstiden var 3 timer ved romtemperatur, ble etyl-1-(2-etoksy-6-fluorfenyl)-1-hydroksyrnetankarboksimidat-hydroklorid (0,56 g, 2 mmol) i 55 ml tetrahydrofuran omdannet til rå-
produkt. Omkrystallisering fra. toluen ga renset 5-(2-etoksy-6- fluorfenyl)-oksazolidin-2,4-dion (147 mg, sm.p. 127-128°C).
Eksempel . 76
2- fenyl- 2- trimetylsiloksyetan- nitril
Benzaldehyd (25.g, 0,24 mol) ble avkjølt i et isbad.
Sinkjodid (500 mg) ble tilsatt fulgt av dråpevis tilsetning
av trimetylsilylkarbonitril (28,5 g, 0,288 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i. 16 timer, fortynnet med 100 ml kloroform, vasket med tre porsjoner mettet natriumbikarbonat, vasket med lake, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til tørrhet til 2-fenyl-2-trimetylsiloksyetan-nitril som en olje [46,1 g, 94%, Rf 0,60 (CHC13)].
Eksempel 77
Etyl- l- hydroksy- 1- fenyImeban- karboks imidat- hydroklorid
Efter fremgangsmåten i eksempel 2 ble 2-fenyl-2-trimety1-siloksyetan-nitril (46 g,'0,22 mol) i 750 ml mettet etanolisk hydrogenklorid omdannet til etyl-l-hydroksy-l-fenylmetan-karboksimidat-hydroklorid [42,2 g, 89%, sm.p. 119-121°C (dekomp.)].-Den frie base ble fremstilt ved å fordele 20 g av hydrokloridsaltet mellom 500 ml métylenklorid og IN natriumhydroksyd. Metylenkloridskiktet ble'fraskilt, vasket to ganger med frisk
IN natriumhydroksyd, vasket med lake, tørret over. vannfritt magnesiumsulfåt, filtrert og konsentrert til tørrhet til'etyl-l-hydroksy-l-f enylmetankarboksimidat (12,1 g, sm.p. 65-67°C).
Eksempel 78
5- fenyloksazolidin- 2, 4- dion .
Efter fremgangsmåten i eksempel 3 bortsett fra at reaksjonstiden efter kaldbehandlingen med fosgen var 16 timer ved romtemperatur, ble etyl-l-hydroksy-l-fenylmetan-karboksimidat-hydroklorid (22 g, 0,102 mol) i 450 ml tetrahydrofuran omdannet til 5-fenyloksazolidin-2,4-dion (10,5 g,.sm.p. 103-105°C efter omkrystallisering fra toluen).
Eksempel 79
2-( 2, 5- dimetylfenyl)- 2- trimetylsiloksyetan- nitril
Efter fremgangsmåten i eksempel 16 modifisert ved bruk av. 64 timers reaksjonstid ble 2,5-dimetylbenzaldehyd (10 g, 0,075 mol) omsatt med trimetylsilylkarbonitril (8,91 g,
0,09 mol) i nærvær av 200 mg sinkjodid til 2-(2,5-dimetyl.f enyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril som en olje (15,4 g, 88%, m/e 233).
Eksempel 80
Etyl- 1- ( 2, 5- dimetylfenyl)- 1- hydroksy- hydroksymetankarboksimidat- hy drok lor id
Efter fremgangsmåten i eksempel 2 ble 2-(2,5-dimetylfenyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril (15 g) omsatt med 350 ml mettet etanolisk hydrogenklorid til det faste ety1-1-(2,5-dimety1-- fenyl)-1-hydroksymetan-karboksimidat-hydroklorid [12,8 g,
82%, sm.p. 120-122°C (dekomp.), m/e 207].
■ Eksempel 81
5-( 2, 5- dimetylfenyl) oksazolidin- 2, 4- dion
Efter fremgangsmåten i eksempel 9, men med métylenklorid som løsningsmiddel, ble ety1-1-(2,5-dimetylfenyl)-1-hydroksymetankarboksimidat-hydroklorid (12,6 g, 0,052 mol) i 500 ml métylenklorid omdannet til 5-(2,5-dimetylfenyl)-oksazolidin-2,4-dion (5,82.g, sm.p. 134-136°C, litt. sm.p. 135-136°C, efter omkrystallisering- fra toluen) .
Eksempel 82
2- ( 2- nitofenyl) - 2- trimetylsiloksyetan- nitril
Efter fremgangsmåten i eksempel 1 modifisert ved en røretid på 2,5 timer ved romtemperatur, ble 2-nitrobenzaldehyd (33 g, 0,22 mol) i 400 ml métylenklorid omsatt med trimetylsilylkarbonitril (43,3 g, 55,3 ml, 0,44 mol) i nærvær av sinkjodid (125 mg) til 2-(2-nitrofenyl)-2-trimetylsiloksyetannitril som en olje [54,7 g, 100%, PNMR/CH2C12/& omfattet 6,2 (s) og 7,4-8,3 (m); Rf (CHC13) 0,75].
Eksempel 83
Etyl- l- hydroksy- 1-( 2- nitrofenyl)- metankarboksimidat-hydroklorid
Efter fremgangsmåten i eksempel 2 modifisert ved at reaksjonstiden var 1 time ved 0-5°C, ble 2-(2-nitrofenyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril (54,0 g, 0,216 mol) omsatt med mettet etanolisk hydrogenklorid (1400 ml) til etyl-l-hydroksy-1-(2-nitrofenyl)-metankarboksimidat-hydroklorid [49,4 g, 91,5%, sm.p. 135-136°C; PNMR/GDCl3/6 1,0-1,5 (t, 3H), 4,4-4,9-(q., 2H) , 6,1 (s, 1H), 7,5-8,2 (m, 4H)].
Eksempel 84
5- ( 2- nitrofenyl)- oksazoIidin- 2, 4- dion
Efter fremgangsmåten i eksempel .66 ble etyl-l-hydroksy-1-(2-nitrofenyl)-metankarboksimidat-hydroklorid (49 g, 0,188 mol) omdannet til 5-(2-nitro)oksazolidin-2,4-dion [31,9 g,
sm.p. 113-115°C, IR (CH2C12) 1754, 18.35 cm"<1>efter omkrystallisering fra toluen].
Analyse:
Beregnet for CgH505N2: C 48,66, H 2,70, N 12,61
Funnet: C 48,80, H 3,03, N 12,58.
Eksempel 85
5-( 2- aminofenyl)- oksazolidin- 2, 4- dion- hydroklorid
5-(2-nitrofenyl)oksazolidin-2,4-dion (5,0 g, 22,5 mmol) ble tatt opp i en blanding av metanol (11,5 ml) og konsentrert saltsyre (12,3 ml). I løpet av 30 minutter ble det tilsatt
jernpulver (3,77 g, 67,5 mmol) som forårsaket en eksotermisk reaksjon som bragte temperaturen opp på kokepunktet hvorved blandingen ble homogen. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og omrørt i 3 timer. Mer jernpulver (1,2 g) ble tilsatt og blandingen omrørt i 0,5 timer og hellet over i 100 ml vann og ekstrahert med tre porsjoner etylacetat. De kombinerte etylacetatekstrakter ble vasket tilbake med vann og lake, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum til et skumaktig fast stoff. Råproduktet ble tatt opp i 55 ml etanol, avkjølt til 0°C, behandlet med . hydrogenklorid i 10 minutter (hvorved utkrystallisering begynte), fortynnet med eter og filtrert. Herved ble oppnådd renset 5-(2-aminofenyl)-oksazolidin-2,4-dion-hydroklorid [2,52 g, sm.p. 205-209°C (dekomp.), m/e 192].
Analyse:
Beregnet for CgHgO.^-HC1: C 47, 28, H 3,97, N 12,25
Funnet: C 4 7,24, H 3,77, N 12,33.
Eksempel 86
5- ( 2- acetamidofenyl) oksazolidin- 2, 4- dion
5-(2-aminofenyl)oksazolidin-2,4-dion-hydroklorid (1 g, 4,37 mmol) ble løst i 15 ml iseddik'. Natriumacetat (358 mg, 4,37 mmol) ble tilsatt, og derefter dråpevis, eddiksyreanhydrid (449 mg, 0,41 ml, 4,'37 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer, hellet over i 50 ml vann og ekstrahert med tre porsjoner etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble vasket med to porsjoner vann og derefter med en porsjon lake, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum til et fast stoff (0,72). Omkrystallisering fra etylacetat ga renset 5-(2-acetamidofenyl)-oksazolidin-2,4-dion i to fraksjoner (0,26 g, sm.p. 197-198°C, m/e 234].
Analyse: Beregnet for C11H10°4N2: C 56 ,41, H 4'30' N H/96
Funnet: C 56,83, H 4,63, N 11,43.
Eksempel 87
2-( 2- metoksy- 6- nitrofenyl)- 2- trimetylsiloksyetan- nitril Efter' fremgangsmåten i eksempel 1 ble 2-metoksy-6-nitrobenzaldehyd [10 g, 0,055 mol, J. Org. Chem. 3_2, s. 1364 (1969)]
i 250 ml métylenklorid omsatt med trimetylsilylkarbonitril (6,54 g, 0,066 mol) i nærvær av 100 mg sinkjodid til 2-(2-metoksy-6-nitrofenyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril som en olje [13,3 g, 86%, m/e 280, IR (CH2C12) 1608, 1534, 1464,
1361 cm '''l .
Eksempel 88
Etyl- l- hydroksy- 1-( 2- metoksy- 6- nitrofenyl)- metankarboksimidat-hydr oklorid
Efter fremgangsmåten i eksempel 14 ble 2-(2-metoksy-6-nitrofenyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril (13,1 g) I 400 ml mettet etanolisk hydrogenklorid omdannet til etyl-l-hydroksy-1-(2-metoksy-6-n.i trof enyl) -metan-karboksimidat-hydroklorid [12,4 g, 91%, sm.p. 132-135 (dekomp.), IR (KBr) 3175', 2899, 1681, 1639, 1527 cm"<1>].
Analyse:
Beregnet for<C>11H14°5N2'HC1: c 45'44'H 5,20, N 9,64
Funnet: C 45,14, H 5,33, N10,04.
Eksempel 89
5-( 2- metoksy- 6- nitrofenyl) oksazolidin- 2, 4- dion
Efter fremgangsmåten i eksempel 27 modifisert ved
at det ble benyttet 3 ekvivalenter istedenfor 3,2 ekvivalenter trietylamin, ble etyl-l-hydroksy-1-(2-metoksy-6-nitrofenyl)-metankarboksimidat-hydroklorid (12 g, 0,041 mol) i 400 ml tetrahydrofuran omdannet til 5-(2-metoksy-6-nitrofenyl)-oksazolidin-2,4-dion (8,8 g, 86%,' sm.p. 181-183°C, m/e 252 efter omkrystallisering fra toluen).
Analyse:
Beregnet for C10H806N2:. c 47>62'H. 3,20, N 11,11
Funnet: C 47,33, H 3,32, N 10,89.
Eksempel 90
2-( 2, 6- difluorfenyl)- 2- trimetylsiloksyetan- nitril
Efter fremgangsmåten i eksempel 1, modifisert ved at reaksjonstiden var 16 timer ved•romtemperatur, ble 2,6-difluorbenzaldehyd (9,1 g, 0,064 mol) i 100 ml métylenklorid omsatt med trimetylsilylkarbonitril (7,13 g, 0,072 mol) i nærvær av 100 mg sinkjodid til 2-(2,6-difluorfenyl)-2-trimetylsiloksyetannitril som en olje [14,34 g,. 93%, IR (CH2C12) 1626, 1600, 147.1, 1190, 1081 cm-1] ..
Eksempel 91
Etyl- l- hydroksy- 1-( 2, 6- difluorfenyl)- metankarboksimidat-hydroklorid
Efter fremgangsmåten i eksempel 2 modifisert ved at
det ble benyttet en reaksjonstid på 1 time ved 0°C, ble 2-(2,6-difluorfenyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril (14,3 g, 0,059 mol) i 360 ml mettet etanolisk hydrogenklorid omdannet til etyl-l-hydroksy-1-(2,6-difluorfenyl)-metankarboksimidat-hydroklorid [13,1 g, 88%,' sm.p. 135-137°C (dekomp.), m/e 215). Analyse: Beregnet for C10H11°2NF2"HC1: C 47'72'H 4/81'N 5/57 Funnet: C 47,32 , H '4,73, N 5,56.
Eksempel 92
5-( 2, 6- difluorfenyl) oksazolidin- 2, 4- dion
Efter fremgangsmåten i eksempel 89 ble etyl-l-hydroksy-1- (2,6-difluorfenyl)-metankarboksimidat-hydroklorid (12 g, 0,048 mol) i 500 ml tetrahydrofuran omdannet til råprodukt.. Dette ble omkrystallisert fra ca. 60 ml isopropanol til renset 5- (2,6-difluorfenyl)-oksazolidin-2,4-dion [5,8 g, 57%, sm.p. 196-198°C, m/e 213, IR (KBr) 3175, 1812, 1739, 1361, 1152 cm"<1>].
Eksempel 93
2- ( 3- klor- 6- metoksy- 2- metylfenyl)- 2- trimetylsiloksyetan- nitril Bortsett fra en reaksjonstid på 4 dager ved romtemperatur,
ble fremgangsmåten i eksempel.1 benyttet til å omsette 3-klor-6- metoksy-2-me.tylbenzaldehyd (840 mg, 4,5 mmol) i 25 ml metylen-
klorid med trimetylsilylkarbonitril (535 mg, 5,4 mmol) i nærvær av sinkjodid (10 mg) til 2-(3-klor-6-metoksy-2-metylfenyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril som en olje [1,19 g, PNMR/CDCl3/6 0,2 (s, 9H) , 2,5 (s, 3H) , 3,8 (s, 3H) , 6,3 (s, 1H) ,
■ 6,7 (d, 1H), 7,3 (d, 1H)].
Eksempel 94
Etyl- 1-( 3- klor- 6- metoksy- 2- metylfenyl)- 1- hydroksymetankarboksimidat- hydroklorid
Efter fremgangsmåten i eksempel.2 ble 2-(3-klor-6-metoksy-2-metylfenyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril (1,1 g)
i 50 ml mettet etanolisk hydrogenklorid omdannet til etyl-1-(3-klor-6-metoksy-2-metylfenyl)-1-hydroksymetankarboksimidat-hydroklorid [1,08 g, 94%, sm.p. 137-139°C (dekomp.), PNMR/CDCl3/6: 1,2 (t, 3H), 2,4 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 4,5
(q, 2H), .5,8 (s, ili), 6,9 (d, 1 H) , 7,5 (d, 1H) ] .
Eksempel 95
5- ( 3- klor- 6.- metoksy- 2- metylf enyl) - oksazolidin- 2 , 4- dion
Efter fremgangsmåten i eksempel 27 ble l-(3-klor-6-metoksy-2-metylfenyl)-1-hydroksymetan-karboksimidat-hydroklorid (1,0 g, 3,4 mmol) i 50 ml tetrahydrofuran omdannet til 5-(3-klor-6-metoksy-2-metylfenyl)oksazolidin-2,4-dion (4 70 mg, 54%, sm.p. 193-195°C efter omkrystallisering fra toluen). Analyse:
Beregnet for C^H^O^Cl: C 51,67, H 3,94, N 5,48
Funnet: C 51,83, H 4,00, N 5,42.
Eksempel 96
2- ( 5- klor- 2- metoksyfenyl)- 2- hydroksyacetamid
3 ml konsentrert saltsyre ble avkjølt til ca. -10°C i
et is-salt-bad. 5-klor-2-metoksybenzaldehyd-cyanhydrin (2,2 g, fremstilt efter metode B i eksempel 11) ble suspendert i 5 ml eter og tilsatt til den kalde syren. Blandingen ble
behandlet med hydrogenklorid 1 4 minutter og derefter omrørt
i 3 timer ved 0°C. Reaksjonen ble stanset ved at blandingen
. ble hellet over i.50 ml .vann og ekstrahert med tre porsjoner etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble- tørret over vannfritt
magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet. Efter behandling av residuet med eter ble det oppnådd■2-(5-klor-2-metoksyfeny1)-2-hydroksyacetamid (1,25 g, 53%, sm.p. 121-123°C, m/e 217/215) .
Analyse:
Beregnet for CgH 03NC1: C 50,13, H 4,67, N 6,50.
Funnet: C 49,86, H 4,47, N 6,56.
Eksempel 9 7
5-( 5- klor- 2- metoksyfenyl)- oksazolidin- 2, 4- dion
Kalium-tert.butoksyd (539 mg, 4,8 mmol) ble oppløst i etanol (2,12 g, 2,65 ml, 4,6 mol). Dietylkarbonat (625 mg, 5,3 mmol) og derefter 2-(5-klor-2-metoksyfenyl)-2-hydroksyacetamid (1,0 g, 4,6 mmol). ble tilsatt og løst opp ved noen minutters omrøring. Blandingen ble. derefter kokt under tilbakeløpskjøling i 16 timer. På dette tidspunkt viste TLC (1:1 etylacetat: klo.rof orm) at blandingen fremdeles inneholdt uomsatt utgangsmateriale. Tilsetning av mer dietylkarbonat (625 mg) og kalium-tert.butoksyd (100 mg) og ytterligere- 2,5 timers koking syntes ikke å gi noen vesentlig ytterligere omsetning av acetamidet. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, hellet over i et overskudd iskold IN saltsyre og ekstrahert méd tre porsjoner kloroform. De kombinerte kloroformekstrakter ble ekstrahert med overskudd av 5% natriumbikarbonat i to porsjoner. De kombinerte blkarbonat-ekstrakter ble hellet langsomt over i overskudd av IN saltsyre for utfelling av 5-(5-klor-2-metoksyfenyl)-oksazolidin-2,4-dion (430 mg, 39%,. sm.p. 179-181°C).
Eksempel 98
2- klor- 6- metoksybenzaldehyd- cyanhydrin
Na.triumbisulfitt (41,6 g, 0,4 mol) ble tilsatt til en suspensjon av 2-klor-6-metoksybenzaldehyd (38,9 g, 0,23 mol)
i 550 ml vann under'omrøring. Blandingen ble oppvarmet til
50-55°C i løpet av 1 time og til 65-68<Q>C 1.20 minutter og derefter avkjølt til 10°C. I løpet-av 15 minutter ble en
løsning av kaliumcyanid (38,7 g, 0,57 mol) i .200 ml vann tilsatt mens temperaturen ble holdt ved 10-13°C. Det ble
herunder ikke registrert noen vesentlig eksoterm reaksjon. Blandingen ble omrørt i 15 minutter i isbad, hvorefter badet ble fjernet og omrøringen fortsatt i 65 minutter mens temperaturen steg til 18°C. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med to 100 ml porsjoner métylenklorid. De kombinerte metylen-kloridekstrakter ble vasket med 150 ml vann og de vandige ekstrakter vasket tilbake med 100 ml ny métylenklorid. Samtlige organiske lag ble kombinert, tørret over vannfritt natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum til en olje. Skraping, av glassveggen resulterte i utkrystallisering av cyanhydrinet av 2-klor-6-metoksybenzaldehyd [45,6 g, Rf 0,15 (CHC13)].
En alternativ fremstillingsmetode for denne forbindelse
er angitt under metode B i eksempel 11.
Eksempel 99
2-( 2- klor- 6- metoksyfenyl)- 2- formoksyacetamid
2-klor-6-metoksybenzaldehyd-cyanhydrin (22,2 g, 0,113 mol) ble løst i maursyre (3.9,4 ml) ved 22°C. Blandingen ble avkjølt til 10°C i et isbad og dråpevis tilsatt.konsentrert saltsyre (3.9,4 ml) i løpet av 27 minutter, mens temperaturen ble
holdt ved 10-12°C. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 20-25°C i 5,5 timer og derefter tilsatt 220 ml vann i løpet av 10 minutter, hvorved en svak eksoterm reaksjon ble registrert. Den ferdige reaksjonsblandingen ble ekstrahert med 235 ml metylisobutylketon i tre porsjoner. De kombinerte organiske lag ble tørret over 54 g vannfritt natriumsulfat, behandlet med 1 g aktivt kull, filtrert på en Biichner-trakt belagt med kiselgur og inndampet i vakuum med heksanfortrengning til krystallinsk 2-(2-klor-6-metoksy)-2-formoksyacetamid [17,7 g, sm.p. 70-73°C, PNMR/CDCl.j/6 3,8 (s, 3H), 5,6 (s, 1H), 6,6-7,3 (m, 5H), 7,9 (s, 1H)]..
Eksempel 100
2-( 2- klor- 6- metoksyfenyl)- 2- hydroksyacetamid
Metode A
2'-klor-6-metoksybenzaldehyd-cyanhydrin (700 mg, 3,5 mmol) ble løst i 1,6 nil maursyre. Oppløsningen ble tilsatt konsentrert saltsyre (1,6 ml) og blandingen omrørt ved 20°C i 4 timer
samtidig.som den ble kontrollert ved TLC (49:1 kloroform:
metanol). Reaksjonsblandingen ble derefter ekstrahert to ganger med 25 ml porsjoner etylacetat. De kombinerte etylacetat-ekstrakter ble omrørt med 25 ml IN natriumhydroksyd i 5 minutter for å sikre hydrolyse av den intermediære maursyre-ester. Den organiske fase ble fraskilt, tørret over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til en olje som ved behandling med små mengder eter resulterte i krystallinsk-2-(2-klor-6-metoksyfenyl)-2-hydroksyacetamid (500 mg, 65%, sm.p. 116-118°C).
Metode• B
2-(2-klor-6-metoksyfenyl)-2-formoksyacetamid (10 g)
ble løst i 50 ml etylacetat ved kort oppvarmning. Den resulterende løsning ble omrørt med 30 ml mettet natriumbikarbonat i 30 minutter for å oppnå likevektsfordeling mellom fasene. Etylacetatlaget ble fraskilt, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, behandlet med aktiv-kull, filtrert gjennom et lag kiselgur og konsentrert i vakuum til et skum.
Behandling med heksan resulterte i 2-(2-klor-6-metoksyfenyl)-2-hydroksyacetamid [6,7 g, PNMR/CDCl^/S: 7,9 ppm toppen for-svunnet, mens spekteret forøvrig viste 2 dubletter mellom 5,1 og 5,9 ppm-(OH-CH splitting) som falt sammen til en singlett ved 5,6 ppm (CH) ved D^O-utskifting].
Eksempel 101
5-( 2- klor- 6- me toksyfenyl) oksazolidin- 2, 4- dion
Metode A
2-( 2-klor-6-meto.ksyf enyl)-2-f ormoksyacetamid (17,4 g, 0,071 mol)., metanol (122 ml) og dimetylkarbonat (22,6 g,
0,23 mol) ble kombinert og blandingen omrørt i 30 minutter. Natriummetoksyd (12,9 g, 0,24 mol) ble derefter tilsatt porsjonsvis i løpet av 30-minutter, hvorved temperaturen steg fra
22 til 55°C. Efter 15 minutter ble reaksjonsblandingen hellet over i 260 ml kaldt, omrørt vann. Aktiv-kull (1,7 g) ble tilsatt, blandingen omrørt i 10 minutter og filtrert gjennom et lag kiselgur, idet 80 ml kaldt vann ble benyttet for overførsel og vask. Ved tilsetning av 30'ml konsentrert saltsyre, som resulterte i en temperaturøkning fra 5 til 15°C, ble pH regulert til under 1. Oppslemningen ble granulert i 3,5 timer ved 8-15°C og råproduktet frafiltrert og delvis tørket inn til 27 g i en luftovn ved 40°C. Det delvis tørrede produkt ble løst i 150 ml aceton ved 50°C og filtrert for å oppnå en klar løsning. Halvparten av acetonet ble fjernet ved destillasjon og .den annen halvdel fjernet samtidig med tilsetning av 150 ml etylacetat. Volumet ble til slutt redusert til 50 ml (destillasjonshode-temperatur 77°C). Blandingen ble avkjølt til 10°C og granulert i 1 time. Filtrering, etylacetat- og heksanvask, resuspendering, refiltrering og lufttørring ved 40°C førte til renset 5-(2-klor-6-metoksyfenyl)-oksazolidin-2,4-dion (13,1 g, 67%, sm.p. 203-205°C).
Metode B
Kalium-tert. butoksyd (2,50 g,. 22 mmol).og diety lkarbonat (2,63 g, 22 mmol) ble bragt over i 30 ml tert.butanol. 2-(2-klor-6-metoksyfenyl)-2-hydroksyacetamid (2,40 g, 11 mmol) ble tilsatt og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 1,5 timer. Blandingen ble derefter avkjølt, reaksjonen stoppet ved tilsetning av 50 ml IN saltsyre, og blandingen ekstrahert med to 100 ml porsjoner kloroform. De kombinerte, organiske faser ble vasket med lake, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og. inndampet til en olje som krystalliserte under evakuering. Omkrystallisering fra 100 ml toluen førte til renset 5- ( 2-klo.r-6-metoksyf enyl) oksazolidin-2 , 4-dion (2,26 g, 84%, sm.p. 200-203°C).
Metode C
Efter samme fremgangsmåte som beskrevet under metode A i dette eksempel, ble 2-(2-klor-6-metoksyfenyl-2-hydroksyacetamid (38 g, 0,17 mol) i 260 ml metanol omsatt med dimetylkarbonat (44,1 g,. 0,49 mol) og natriummetoksyd (27,4 g, 0,51 mol)
til det omkrystalliserte 5-(2-klor-6-metoksyfenyl)oksazolidin-2,4-dion [31,6 g, 76%, sm.p. 204-205°C, PNMR/DMSO/6 3,80
(s, 3H) , 4,20 (s, bred, 1H) , 6.,40 (s, III) , ,7,00-7,18 (m, 2H) , 7,35-7,61 (m, 1H)].
Analyse: C,_Ho0.NCl:
IO OH
Beregnet: C 49,7.1, H 3,34, N 5,80, Cl 14,67, nøyt. ekv. 241,6 Funnet:. C 49,64 , H 3,66, N 5,79,' Cl 14,45, nøyt. ekv. 243.
Eksempel 102
2- klor- 6- fluorbenzaldehyd- cyanhydrin
2-klor-6-fluorbenzaldehyd (33,4 g, 0,2 mol) ble suspendert i 300 ml vann, hvorefter natriumbisulfitt (41,6 g, 0,4 mol)
ble tilsatt.og blandingen omrørt i 3 timer ved 50-58°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 20°C, tilsatt 200 ml
métylenklorid og avkjølt videre til 6°C. Til det omrørte to-fase-system ble det derefter tilsatt kaliumcyanid (40,7 g, 0,6 mol) i 200 ml vann.. Derved steg temperaturen til 12°C. Efter 60 minutter omrøring ved 10°C ble lagene separert og
det vandige lag vasket to ganger med 100 ml,porsjoner métylenklorid.. De kombinerte organiske lag og metylenklorid-ekstrakter ble vasket med.200 ml mettet natriumklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum til en ufullstendig tørket olje [41,8 g, Rf 0,15 -(CI^Cl);
utgangsmaterialet (aldehydet) har Rf 0,6].
Eksempel 103
2- ( 2- klor- 6- fluorfenyl)- 2- hydroksyacetamid
Cyanhydrinet fra eksempel 102 (5,0 g) ble oppløst i maursyre (10 ml). Konsentrert saltsyre (10 ml) ble porsjonsvis tilsatt og. reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur i 2,5 timer, derefter hellet over i 180 ml knust is og ekstrahert med to porsjoner etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble vasket med IN natriumhydroksyd, vasket med lake, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert.og inndampet til det faste produkt (4,4 g). Omkrystallisering fra toluen førte til renset 2-(2-klor-6^-f luorf enyl)-2-hydroksyacetamid (3,28 g, sm.p. 124-127°C)..
Analyse:
Beregnet for C„H7N0.C1F: C 47,20, H 3,46, N 6,88
Funnet: C 47,05, H 3,43, N 6,87.
Eksempel 104
5-( 2- klor- 6- fluorfenyl)- oksazolidin- 2, 4- dion
Metode A
2-(2-klo'r-6-f luorf enyl)-2-hydroksyacetamid (26,7 g,
0,13 mol) ble blandet med 200 ml metanol. Dimetylkarbonat
(33,7 g,.0,37 mol) ble tilsatt og blandingen omrørt noen få minutter for å oppnå løsning. Natriummetoksyd (20,6 g,
0,38 mol) ble tilsatt i løpet av 25 minutter, hvorunder temperaturen steg til 54°C. Efter omrøring i 2 timer ble reaksjonsblandingen hellet over i 1 liter isvann. Reaksjonsblandingen ble derefter gjort sterkt sur ved dråpevis tilsetning av 6N saltsyre og det utfelte produkt frafiltrert og delvis
tørket ved 40°C (31 g). Det delvis tørkede produkt ble tatt opp i 100 ml aceton, behandlet med aktiv-kull, filtrert ved bruk av 20 ml aceton for overførsel og vask, fortynnet med 120 ml etylacetat, inndampet I vakuum til halvparten av det opprinnelige volum, fortynnet med 80 ml frisk etylacetat, inndampet i vakuum til 100 ml og under omrøring langsomt fortynnet med 100 ml heksan, granulert og filtrert. Herved ble oppnådd renset 5-(2-klor-6-fluorfenyl)oksazolidin-2,4-dion (18,8 g, sm.p. 151-154°C). To ytterligere fraksjoner (totalt 6,7 g) ble oppnådd ved konsentrering av morluten.
Metode B
2-(2-klor-6-fluorfenyl)-2-hydroksyacetamid (3 g, 15 mmol) ble bragt over i 40 ml tert-butanol.og dimetylkarbonat (2,7 g, 2,5 ml, 30 mmol). Kalium-tert-butoksyd (3,4 g, 30 mmol)
ble tilsatt porsjonsvis og reaksjonsblandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 65 minutter, avkjølt til romtemperatur, reaksjonen stanset ved porsjonsvis tilsetning av 60 ml IN saltsyre, hellet i 200 ml vann og ekstrahert med tre porsjoner etylacetat. De'kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann, og derefter med lake, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til 5-(2-klor-6-fluorfenyl) -oksazolidin-2 , 4-dion (3,5 g). Renset produkt ble oppnådd ved omkrystallisering fra toluen (3,0 g, sm.p. 156-158°C).
Eksempel 105
2, 6- diklorbenzaldehyd- cyanhydrin
.Natriumbisulfitt (10,7 g, 0,103 mol) ble oppløst i
150 ml vann og oppvarmet til 50°C. 2,6-diklorbenzaldehyd
(15 g, 0,086 mol) ble tilsatt og temperaturen holdt ved 50°C i ytterligere 1,5 timer. Blandingen ble avkjølt til 0°C,
overskiktet med. 150 ml eter og en blanding av natriumcyanid (4,66 g, 0,095 mol) og 100 ml eter dråpevis tilsatt i løpet av 10 minutter. Tofase-systemet ble derefter omrørt i 1 time ved 0°C. Det organiske lag ble fraskilt og det vandige lag ekstrahert med to nye porsjoner eter. De organiske lag ble kombinert, vasket med lake, tørret over. vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til tørrhet, hvilket resulterte i cyanhydrinet av 2,6-diklorbenzaldehyd [15,9 g, 91%,
sm.p. 79-82°C, IR (KBr) 3333, 1563, 1435, 1042 cm"<1>].
Eksempel 106
2-( 2, 6- diklorfenyl)- 2- hydroksyacetamid
2,6-diklorbenzaldehyd-cyanhydrin (10 g, 0,049 mol) ble løst i 30 ml maursyre. Konsentrert saltsyre (30 ml) ble tilsatt i løpet av 3 minutter og blandingen omrørt i-2,5 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble derefter hellet over i 300 ml knust is og ekstrahert med tre porsjoner etylacetat. De organiske faser ble kombinert, vasket i rekkefølge med vann, tre porsjoner IN natriumhydroksyd og lake,, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til 2-(2,6-diklorfenyl)-2-hydroksyacetamid [5,56 g, 52%,
sm.p. 155-158°C,. IR (KBr) 3390, 3106, 1667, 1425, 1047 cm"<1>].
Eksempel 107
5-( 2, 6- diklorfenyl)- oksazolidin- 2, 4- dion
Kalium-tert-butoksyd (5,16 g, 0,046 mol) ble løst i
60 ml tert-butanol. Dimetylkarbonat (4,14 g, 0,046 mol)
og derefter 2-(2,6-diklorfenyl)-2-hydroksyacetamid (5 g, 0,023 mol) ble tilsatt og suspensjonen kokt under tilbakeløps-kjøling i 2 timer og derefter avkjølt til romtemperatur.
IN saltsyre (46 ml) ble tilsatt fulgt av 100 ml vann, hvorpå reaksjonsblandingen ble ekstrahert med tre porsjoner métylenklorid. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med lake, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og
konsentrert til tørrhet. Ved omkrystallisering av residuet fra toluen ble det oppnådd renset 5- (2,6-diklorfenyl)-oksazolidin-2,4-dion (3,15 g, 50%, sm.p. 151-153°C),
IR (KBr) 1818, 1739, 1724, 1434, 1377 cm"<1>.
Analyse:. Beregnet for CgH^NCl^C 43, 93, H 2,05, N 5,69
Funnet: C 44,13, H 2,38, N 5,92.
- Eksempel 108
5-( 2- klor- 6- metoksyfenyl) oksazolidin- 2, 4- dion
5-(2-klor-6-fluorfenyl)oksazolidin-2,4-dion (22 g, 0,096 mol) ble blandet med dimetylsulfoksyd (100 ml) og metanol (31,5 ml) og tilsatt natriummetoksyd (10,8 g, 0,2 mol) i løpet av ca. 4 minutter, hvorved temperaturen i reaksjonsblandingen steg til 57°C. Reaksjonsblandingen ble derefter av bekvemmelighetshensyn satt til side ved romtemperatur
i 16 timer før oppvarmning til 106°C i 5 timer. Efter av-kjøling til 65<Q>C ble reaksjonen stoppet ved at blandingen ble hellet over i 450 ml is og vann. Blandingen ble derefter behandlet med aktiv-kull, filtrert og surgjort med konsentrert saltsyre. Det utfelte produkt ble frafiltrert og fuktige filterkake oppslemmet i 100 ml toluen.. Vannet ble fjernet ved azeotropisk vakuumdestillasjon. Den gjenværende opp-slemning bie løst ved tilsetning av 100 ml aceton under oppvarmning. Efter at løsningen var klarnet ble acetonet fjernet ved vakuuminndampning (sluttvolum 70 ml). Filtrering resulterte i renset 5-(2-klor-6-metoksyoksazolidin-2,4-dion (20,3 g, sm.p. 199-202°C). En laveresmeltende annen fraksjon (0,9 g) ble oppnådd fra morluten.
Eksempel 109
5- ( 2- f luor- 6- metoksyf enyl). oksazolidin- 2 , 4- dion
5-(2,6-difluorfenyl)oksazolidin-2,4-dion (2,0 g, 9,4'mmol) ble løst i 50 ml dimetylsulfoksyd. Løsningen ble tilsatt metanol (5 ml) og derefter kalium-tert.butoksyd (2,11 g, 18,8 mmol) og reaksjonsblandingen oppvarmet på et oljebad som ble holdt ved 155°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, hellet over i 200 ml i IN saltsyre og ekstrahert med tre porsjoner etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann og derefter
med lake, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet. Residuet ble tatt opp i IN natrium-
hydroksyd, og løsningen vasket med tre porsjoner etylacetat og derefter surgjort med IN saltsyre for å felle ut renset 5-(2-fluor-6-metoksyfenyl)oksazolidin-2,4-dion (1,32 g, 62%, sm.p. 138-142°C) . For analyse ble produktet omkrystallisert fra toluen ' (930 mg gjenvunnet, sm.p. 139-141°C) .
Analyse:
Beregnet for C^<Hg>O^F: C 53 , 34 , H 3,58, N 6,22
Funnet: C 53,17, H 3,54, N 6,14.
Eksempel 110
5-( 2- klor- 6- metyltiofenyl) oksazolidin- 2, 4- dion
Kalium-tert.butoksyd (234 mg, 2,1 mmol) ble overført
til 2,0 ml dimetylsulfoksyd. Metylmerkaptan (0,16 ml,
146 mg,- 3,0 mmol) ble kondensert og tilsatt til reaksjonsblandingen. Til slutt ble 5-(2-klor-6-fluor)oksazolidin-2,4-dion (229 mg, 1,0 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen oppvarmet til 100°C i 16 timer og derefter avkjølt til romtemperatur, hellet over i 10 ml IN saltsyre og ekstrahert med tre porsjoner etylacetat. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med to porsjoner vann og en porsjon lake, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til en olje (223 mg). Utkrystallisering fra isopropanol/heksan resulterte i renset 5-(2-klor-6-metyltiofenyl)oksazolidin-2,4-dion (58 mg, sm.p. 136-138°C).
Eksempel 111
5-( 5- cyano- 2- metoksy)- oksazolidin- 2, 4- dion
5-(5-brom-2-metoksy)oksazolidin-2,4-dion (8 g, 0,028 mol) ble løst opp i 50 ml dimetylformamid. Kobber (I)cyanid [(CuCN)2,.7,52 g, 0,042 mol] ble tilsatt og reaksjonsblandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 22 timer. For å oppnå fullstendig omsetning ble ytterligere 752 mg kobber(I)cyanid tilsatt og kokingen fortsatt i ytterligere 7 timer. Reaksjonsblandingen ble derefter avkjølt til romtemperatur og mesteparten av dimetylformamidet fjernet ved vakuumdestillasjon. Residuet ble fordelt mellom etylacetat (250 ml) og IN saltsyre (250 ml). Det organiske lag ble fraskilt,.vasket i rekkefølge med to porsjoner av frisk IN saltsyre, to ganger med 100 ml porsjoner
10% jern(III)klorid i 3N saltsyre og en gang med lake,
tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert
til tørrhet. Omkrystallisering fra toluen/metanol ga renset 5- (5-cyano-2-metoksy)oksazolidin-2,4-dion i to fraksjoner
(3,32 og 0,45 g, 58%, sm.p. 207-209°C, m/e 232).
Eksempel 112
5- fenyl- oksazolidin- 4- on- 2- tion
Kaliumcyanid (3,95 g, 0,06 mol), kaliumtiocyanat (4,85 g, 0,05 mol) og 6 ml vann ble blandet og omrørt i et isbad.
Benzaldehyd (5,3 g, 0,05 mol) ble tilsatt dråpevis, hvorved en nesten homogen lysegul løsning forelå efter 20 minutters omrøring. Kjølingen i isbadet ble fortsatt og 30% saltsyre (20,5 ml) derefter tilsatt dråpevis i løpet av 20 minutter. Den resulterende blakkede gule løsning ble oppvarmet på kokende vannbad i 1 time, hvorved en olje'med mindre tetthet enn løsningen skiltes ut. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med 50 ml vann og det resulterende faste stoff (6,23 g) frafiltrert. Omkrystallisering fra
■ vann førte til det'rå 5-fenyl-oksazolidin-4-on-2-tio'n i
to f raks joner'(sm. p. 123-126°C, m/e 19-3). En tredje fraksjon var 5-fenyl-oksazolidin-2,4-dion (se neste eksempel). Første og annen fraksjon ble kombinert og omkrystallisert igjen fra vann (sm.p. 132-135°C, litteraturverdi 130°C).
Eksempel 113
5- fenyloksazolidin- 2, 4- dion
I den første omkrystallisering fra vann beskrevet i foregående eksempel, ble en tredje produktfraksjon oppnådd som var 5-fenyloksazolidin-2,4-dion (0,222 g, sm.p. 104,5-105,5°C).'
Analyse:
Beregnet for CgH7N03: C 61,01, H 3,98, N 7,91
Funnet: C 60,82, H 4,16, N 7,69.
Alternativt.kan 5-fenyl-oksazolidin-4-pn-2-tion omdannes til 5-fenyloksazolidin-2,4-dion ved bruk av metoden 1 eksempel 149.
Eksempel. 114
5- hydroksy- 5- fenyl- 2, 4 , 6 ( 1H, 3H;5H)- pyrimidintrion
Isopropyleter (40 ml) ble avkjølt til -70°C. Butyllitium i heksan (2,4M, 10 ml, 24 mmol) ble tilsatt i løpet av 10 minutter mens temperaturen ble holdt ved -70 til -60°C.
I løpet av 20 minutter ble det derefter tilsatt fenylbromid
(3,14 g, 20 mmol) mens temperaturen ble holdt ved -72 til -68°C. Blandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter ved -72 til -70°C. Sublimert alloksan (3 g, 21 mmol) i 25' ml tetrahydrofuran ble tilsatt, i løpet av 40 minutter mens temperaturen ble holdt ved -70 til -65°C, og røringen derefter fortsatt i 15 minutter ved samme temperatur. Kjølebadet ble derefter fjernet og reaksjonsblandingen omrørt i 1 time ved romtemperatur og derefter av-kjølt til 5°C. Saltsyre (IN,"40 ml) ble langsomt.tilsatt og den organiske fase fraskilt. Den vandige fase ble ekstrahert med 35 ml etylacetat og den kombinerte organisk fase/ekstrakt vasket med 10 ml vann, .tørret over vannfritt natriumsulfat og konsentrert til produktet 5-hydroksy-5-fenyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion.
Alternativt kan fenylbromid i isopropyleter omdannes til
det korresponderende Grignard-reagens ved reaksjon med magnesiumspon. Reagenset avkjøles og omsettes med vannfri alloksan som beskrevet ovenfor.
Efter samme -fremgangsmåte omdannes 2-bromanisol, 2-etoksyfenylbromid,. 2-brom-4-f luoranisol, 2-brom-4-klor-
anisol, 2-bromtoluen og 2-fluorfenylbromid henholdsvis til: 5-hydroksy-5-(2-metoksyfenyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion, 5-(2-etoksyfenyl)-5-hydroksy-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion, 5-(5-fluor-2-metoksyfenyl)-5-hydroksy-2, 4 , 6 (1H,3H,5H)-pyrimidintrion,
5-(5-klor-2-metoksyfenyl)-5-hydroksy-2,4,6(1H,3H,5H)pyrimidintrion,
5-hydroksy-5-(2-metylfenyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidintrion, og 5- (2-fluorfenyl)-5-hydroksy-2,4,6(1H,3H,5II)-pyrimidintrion..
Eksempel. 115
5- fenyloksazolidin- 2, 4- dion
5-hydroksy-5-f enyl-2 , 4 , 6 (1H , 31-1, 5H)-pyrimidintrion (0,7 g) ble løst i 15 ml IN natriumhydroksyd, omrørt ved romtemperatur-i 15 minutter, ekstrahert med etylacetat, gjort svakt sur med ca. 1 ml iseddik og ekstrahert med 25 ml etylacetat. Sistnevnte etylacetatekstrakt ble vasket tilbake med ca. 6,5 ml vann, filtrert over et lag vannfritt magnesiumsulfat og inndampet. til 5-fenyloksazolidin-2,4-dion.
Efter samme fremgangsmåte ble de andre pyrimidintrioner i foregående eksempel omdannet til: 5-(2-metoksyfeny1)oksazolidin-2,4-dion,
5-(2-étoksyfeny1)oksazolidin-2,4-dion,
5-(5-fluor-2-metoksyfenyl)oksazolidin-2,4-dion, 5-(5-klor-2-metoksyfenyl)oksazolidin-2,4-dion, 5-(2-metylfenyl)oksazolidin-2,4-dion, og
5-(2-fluorfenyl)oksazolidin-2,4-dion.
Eksempel 116
5- hydroksy- 5-( 2- metoksy- 5- metylfeny1- 2, 4, 6( 1H, 3H, 5H)-pyrimidintrion
4-metylanisol (2,4 g) og alloksan-hydrat ble løst i
25 ml varm etanol. 3 ml IN saltsyre ble derefter tilsatt og
blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 15 minutter.. Blandingen ble avkjølt og etanolen fjernet ved destillasjon med samtidig tilsetning av 15 ml vann for utfelling av 5-hydroksy-5- (2-me toksy-5-me tyl f enyl) - 2 , 4 , 6 (1H , 3.H , 5H) pyrimidintrion.
Eksempel 117
5-( 2- metoksy- 5- metylfenyl) oksazolidin- 2, 4- dion
Efter fremgangsmåten i eksempel 115 ble 5-hydroksy-5-(2-metoksy-5-metylfenyl)-2,4,6(lH,3H,5H)-pyrimidintrion omdannet .til 5-(2-metoksy-5-metylfenyl)oksazolidin-2,4-dion.
Eksempel. 118
Natrium- 5-( 5- klor- 2- metoksyfenyl)- oksazolidin- 2, 4- dion
5-(5-klor-2-metoksyfenyl)oksazolidin-2,4-dion (5,0 g)
ble løst i 200 ml metanol og en løsning av 830' mg natriumhydroksyd i 25 ml metanol tilsatt og omrørt i 1 minutt ved romtemperatur. Under fortsatt omrøring ble 1,25 liter eter tilsatt for utfelling av det ønskede produkt [4,56 g, sm.p. 224-226°C (dekomp.)]. Omkrystallisering fra absolutt etanol.og isopropyleter ga renset natrium-5-(5-klor-2-metoksyfenyl)oksazolidin-2,4-dion [4,07 g, sm.p. 224-226°C (dekomp.)]. Analyse: Beregnet f or C-^H^NClNa • 1, 5 H20: C 41,32, H 3,47, N 4,82 Funnet: C 41,56, H 3,22, N 4,97.
Eksempel 119
Natrium- 5-( 2- klor- 6- metoksyfenyl)- oksazolidin- 2, 4- dion
5-(2-klor-6-metoksyfenyl)-oksazolidin-2,4-dion (22,6 g, 0,098 mol) ble under oppvarmning til 35°C løst i en blanding av 300 ml etylacetat og 200 ml tetrahydrofuran og løsningen filtrert under anvendelse av 35 ml tetrahydrofuran for overførsel og vask. Morluten, som nå holdt romtemperatur, .ble fortynnet med 100 ml etylacetat og tilsatt natriummetoksyd
(5,06 g,.0,094 mol) i 25 ml metanol. 4,8 ml vann ble tilsatt
og krystallisasjon indusert ved skraping eller poding.
Efter .4 timers granulering ble det ønskede natriumsalt (21 g) frafiltrert. Ny utfelling i en blanding av 200 ml etylacetat og 5 ml vann førte til renset natrium-5-(2-klor-6-metoksyfenyl)-oksazolidin-2,4-dion (19,6 g, sm.p. 96-98°C).
Analyse, C^H^NClNa • 2H20:
Beregnet: C 40,08, H 3,70, N 4,67, Na 7,67, Cl 11,83, H20 12,02 Funnet: C 39,92, H 3,89, N 4,75, Na 7,81, Cl 11,59, H20 11,69. Vannet ble fjernet ved vakuumtørking ved 60°C i 3 timer. Analyse, C^H^NClNa: Beregnet: C 45,56, H 2,68, N 5,31, Na 8,72, Cl 13,45
Funnet: C 45,11, H 3,06, N'5.,27, Na 8,52, Cl 12,89
Fri syre (6,86 g) ble utvunnet fra morluten ved delvis inndampning, ekstraksjon med overskudd natriumhydroksyd og sur-gjøring av det basiske ekstrakt med.6N saltsyre.
Eksempel. 120
3- acetyl- 5-( 5- klor- 2- metoksyfeny1)- oksazolidin- 2, 4- dion Metode A
Ved romtemperatur ble 5-(5-klor-2-metoksyfenyl)-oksazolidin-2,4-dion (1,21 g, 5 mmol) suspendert i 25 ml 1,2-dikloretan..Trietylamin (505 mg, 0,7 ml, 5 mmol) ble tilsatt og oppløst ved omrøring il minutt.'Acetylklorid (393 mg, 0,36 ml, 5 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt i : 1 time.■ Reaksjonsblandingen ble konsentrert til 5 ml og utfelling foretatt ved tilsetning av ca. 25 ml eter. Det isolerte faste stoff ble fordelt mellom kloroform og mettet natriumbikarbonat. Den organiske fase ble fraskilt, vasket med ny bikarbonatløsning og derefter med lake, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til 3-acetyl-5-(5-klor-2-metoksyfenyl)oksazolidin-2,4-dion [910 mg, 64%, sm.p. 161-164°C, PNMR/DMS0-d6,/62,5 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 6,0 (s, 1H), 7,4
(m, 3H)].
Efter samme fremgangsmåte, men med en ekvivalent mengde isobutyrylklorid istedenfor acetylklorid, ble 5-(5-klor-2-metoksyfenyl)oksazolidin-2,4-dion omdannet til 5-(5-klor-2-metoksyfenyl)-3-isobutyryi-oksazolidin-2,4-dion.
Efter samme fremgangsmåte, men med en ekvivalent mengde
av dimetylkarbamoylklorid istedenfor acetylklorid, ble 5-(5-klor-2-metoksyfeny1)oksazolidin-2,4-dion omdannet til 5-(5-klor-2-métoksyfeny1)-3-dimetylkarbamoyloksazolidin-2,4-dion.
Metode B
5-(5-klor-2-metoksyfenyl)oksazolidin-2,4-dion (100 mg)
ble løst i 2,5 ml tetrahydrofuran. Et overskudd eddiksyreanhydrid (4 dråper) ble tilsatt og blandingen satt til
side ved romtemperatur i 16 timer. Inndampning til tørrhet førte til 3-acetyl-5-(5-klor-2-metoksyfenyl)-oksazolidin-2,4-dion [Rf 0,75 (1:1 ety lacetat: kloroform, sm.p. 160-162°C]..
Efter samme fremgangsmåte, men med acetomaursyre istedenfor eddiksyreanhydrid ble 5-(5-klor-2-metoksyfenyl)-oksazolidln-2,4-dion omdannet til 3-formyl-5-(5-klor-2-metoksyfenyl)-oksazolidin-2,4-dion.
Eksempel. 121
5-( 5- klor- 2- metoksyfenyl)- 3- cykloheksyIkarbamoy 1- oksazolid. in-2, 4- dion.
5-(5-klor-2-metoksyfenyl)oksåzolidin-2,4-dion (1,21 g,
5 mmol) ble suspendert i 50 ml 1,2-dikloretan. Trietylamin
(1 dråpe) og derefter cykloheksylisocyanat (626 mg, 5 mmol)
ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 19 timer ved romtemperatur, vasket-i rekkefølge med to porsjoner med IN natriumhydroksyd, to porsjoner IN saltsyre og en gang med lake, tørret over vannfritt magnesiumsulf.at, filtrert og konsentrert til tørrhet. Omkrystallisering fra toluen førte til renset 5-(5-klor-2-metoksyfeny1)-3-cykloheksylkarbamoy1-oksazolidin-2,4-dion [435 mg,' sm.p. 150-153°C, IR (KBr) 1818, 1761, 1527 , 1493 , 13 6'4 cm"<1>].
Efter samme fremgangsmåte, men med en ekvivalent propyl-isocyanat istedenfor cykloheksylisocyanat, ble 5-(5-klor-2-metoksyfenyl)oksazolidin-2,4-dion omdannet til 5-(5-klor-2-metoksyfenyl)-3-propylkarbamoyl-oksazolidin-2,4-dion.
Eksempel 12 2
5-( 5- klor- 2- metoksyfenyl)- 3- etoksykarbonyloksazolidin- 2, 4- dion Natrium-5-(5-klor-2-metoksyfenyl)oksazolidin-2,4-dion
(1,32 g, 5 mmol) fra eksempel 118 ble suspendert i 50 ml toluen. Etylklorformiat '(708 mg, 5 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 4,5 timer, holdt ved romtemperatur i 18 timer, klarnet ved filtrering og konsentrert til en olje. Oljen ble bragttil krystallisering ved behandling med små mengder eter (1,02 g) og omkrystallisert fra etylacetat/heksan til renset 3-etoksykarbonyl-5-(5-klor-2-meto.ksyf enyl-3-etoksykarbonyl-oksazolidin-2 , 4-dion (920 mg, 59%, sm.p. 100-103°C, m/e 315/313).
Analyse:
Beregnet for C^H^O^Cl: C 49 , 77 , H 3,86N 4,47 Funnet: C 49,99, H 4,00, N 4,57.
Efter samme fremgangsmåte, men med en ekvivalent mengde dimety.lkarbamoylklorid.. istedenfor etylklorf ormiat, ble natrium-5-(5-klor-2-metoksyfenyl)-oksazolidin-2,4-dion omdannet til 5- (5-klor-2-metoksyfenyl)-3-dimetylkarbamoyloksazolidin-2,4-dion.
m
Eksempel. 123
3- acetyl- 5-( 2- klor- 6- metoksyfeny1)- oksazolidin- 2, 4- dion
5-(2-klor-6-metoksyfenyl)oksazolidin-2,4-dion (1,21 g,
5 mmol) ble løst i 10 .ml tetrahydrofuran. Eddiksyreanhydrid
(613 mg, 0,57 ml, 6 mmol) ble tilsatt og løsningen omrørt ved romtemperatur i- 44 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert
til en olje og fordelt mellom kloroform og mettet natriumbikarbonat. Kloroformlaget ble vasket med ny bikarbonat og ..derefter lake, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til tørrhet. Omfelling av residuet i ca. 50 ml eter førte til -3-acetyl-5-(2-klor-6-metoksyfenyl)oksazolidin-2,4-dion (790 mg, 56%, sm.p. 132-135°C, m/e 285/283).
Eksempel 124
5-( 2- klor- 6- metoksyfenyl)- 3- metylkarbamoyl- oksazolidin- 2, 4- dion
5-(2-klor-6-metoksyfenyl)-oksazolidin-2,4-dion (1,21 g,
5 mmol) ble suspendert i 25 ml 1,2-dikloretan. Trietylamin
(1 dråpe) og derefter metylisocyanat (285 mg, 0,29 ml,
5 mmol) ble tilsatt og blandingen omrørt ved romtemperatur i
3 timer slik at en løsning forelå. Denne ble fortynnet med
50 ml 1,2-dikloretan, vasket med to porsjoner mettet natriumbikarbonat og derefter med lake, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til- produktet. Omkrystallisering fra kloroform-heksan ga renset 5-(2-klor-6-metoksyfenyl)-3-metylkarbamoyloksazolidin-2,4-dion [1,04 g, 70%,
sm.p. 124-127°C (dekomp.), m/e 300/298].
Eksempel 125
5- ( 2- klor- 6- me tok sy f enyl) - 3- etoksykarbonyl- oksa. zolidin- 2 , 4- dion .Vannfri natrium-5-(2-klor-6-metoksyfenyl)-oksazolidin-2,4-dipn (542 mg, 2,06 mol) fra eksempel 119 og etylklorformiat (291 mg, 2,68 mmol) ble blandet med 20 ml toluen og blandingen kokt i 3 timer under tilbakeløpskjøling, avkjølt til romtemperatur, omrørt i ytterligere 16 timer og inndampet til tørrhet (415 mg). Faststoffet ble omkrystallisert fra toluen til renset 5-(2-klor-6-metoksyfenyl)-3-etoksykarbonyloksazolidin-2,4-dion (212 mg, sm.p. 196-200°C)'.
Eksempel. 126
Optisk separasjon av 5-( 5- klor- 2- metoksy)- oksazolidin- 2, 4- dion
5-(5-klor-2-metoksy) oksazolidin-2 , 4-dion (1,2.0 g, 5 mmol) og L-cinchonidin (1,47 g, 5 mmol, [c<]D -109,2°) ble løst i 10 ml etanol under tilbakeløpskjøling. Ved langsom avkjøling
til romtemperatur utkrystalliserte saltet (1,23 .g, sm.p.. 142-144°C,[a]^tano1-58,6°). Dette faste stoff ble foreløpig lagt til side. Morluten ble fordelt mellom etylacetat og IN, saltsyre. Det organiske lag ble tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til tørrhet (520 mg). Dette residuum ble løst' opp i 20 ml metanol og omkrystallisert ved tilsetning av 30 ml vann. Efter 20 minutter ble en første fraksjon utvunnet (157,4 mg, sm.p. 177,5-179°C, [a]ptan°1 -6,6°). En annen fraksjon krystaller fra morluten
.var (-)-5-(5-klor-2-metoksy)oksazolidin-2,4-dion av 73% optisk renhet. Omkrystallisering av 50 mg av dette produkt fra 1 ml metanol og 1,5 ml vann ga et materiale av 85% optisk renhet (25,4 mg, sm.p.- 164-166 , [a]^<tano1>-22,14°). Det tidligere reserverte faste salt ble dekomponert ved fordeling mellom kloroform og IN saltsyre, og resulterte i 0,488 g fast stoff ved inndampning av det tørrede kloroformlag. Dette faststoff ble tatt opp i 20 ml metanol og omkrystallisert -( + )-5-(5-klor-2-metoksy) oksazolidin oppnådd ved tilsetning av 30 ml vann. Det ble oppnådd to fraksjoner av produktet: 182,4 mg, sm.p. 173-174°C, [a]^<tano1>+27,06°. Omkrystallisering av 59 mg av den første fraksjon fra 1 ml metanol og 1,5 ml vann resulterte i en svak økning av den optiske dreining (40 mg, sm.p. 171,5-173°C, [a]^<tano1>+26,96°).
Ved bruk av tris-[3-(heptafluorpropylhydroksymetylen)-d-kamferat]-europium III for PNMR-studium av optisk forskyvning viste at materialet med en dreining på +27,06° nærmest var 100% optisk rent.
Eksempel 127
2- ( 2- metoksy- l- naftyl) - 2- trimetylsiloksy- etannit. ril
Efter fremgangsmåten i eksempel 7, men med eter istedenfor métylenklorid, ble 2-metoksy-l-naftaldehyd (25 g, 0,134 mol) i 100 ml eter omsatt med trimetylsilylkarbonitril (15,8 g, 0,16 mol) i nærvær av sinkjodid (0,266 g) til det faste 2-(2-metoksy-l-naftyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril [36,7 g,. PNMR/CDCl3/6: 0,2 (s, 9H), 3,9 (s, 3H), 6,6 (s, 1H), 7,0-8,0 og 8,4-8,6 (m, 6H)].
Eksempel 128
Etyl- l- hydroksy- 1-( 2- metoksy- l- naftyl)- metankarboksimidat
Efter fremgangsmåten i eksempel 11 ble 2-(2-metoksy-l-naf tyl)-2-trimety.lsiloksyetan-nitril (36,7 g, 0,128 mol) om-'.dannet til etyl-l-hydroksy-1-(2-metoksy-l-naftyl)metankarboksimidat, [33 g, olje, PNMR/CDCl3/6: 1,0 (t, 3H), 3,8-4,3 (q og s, 5H), 6,0 (s, 1H), 7,0-8,1 (m, 6H)].
Eksempel 12 9
5-( 2- metoksy- l- naftyl)- oksazolidin- 2, 4- dion
Efter fremgangsmåten i eksempel 12, bortsett fra bruk
av 2,3 istedenfor 2,0 ekvivalenter trietylamin, ble etyl-l-hydroksy-1- ( 2-metoksy-l-naf ty 1 ) -metankarboksimidat (16,5 g, 0,063 mol) i 500 ml tetrahydrofuran omdannet til råprodukt. .Omkrystallisering fra etylacetat/toluen ga renset 5-(2-metoksy-l-naf tyl)-oksazolidin-2,4-dion i to fraksjoner [7,7 g,
sm.p. 199-201°C, IR (KBr) 1820, 1740 cm"<1>].
Analyse:
Beregnet for C^II^O^N: C.65., 37,H.4,31, N 5,44
Funnet: C 65,40, H 4,45, N 5,40.
Eksempel 130
2- ( 2- etoksy- l- naftyl)- 2- trimetylsiloksyetan- nitril
Efter fremgangsmåten i eksempel 127 ble 2-etoksy-naftaldehyd (4,5 g, 22,5 mmol) i 50 ml eter omsatt med trimetylsilylkarbonitril (2,6 g, 27 mmol) i nærvær av sinkjodid (50 mg) til 2-(2-etoksy-l-nafty1)-2-trimetylsiloksyetan-nitril som en olje [5,8 g, PNMR/CDCl.3/6: 0,2 (s, 9H) , 1.4 (t, 3H), 4,0 (q, 2H), 6,5 (s, 1H), 7,0-8,0 (m, 5H),
8.5 (s, 1H)].
Eksempel. 131
Etyl- 1- ( 2- etoksy- l- naftyl)- 1- hydroksyrnetankarboksimidat-hydroklorid
Efter fremgangsmåten i eksempel 2 ble 2-(2-etoksy-l-naf tyl) -2-trimetylsiloksyetan-nitril (5,8 g, 19,3 mmol) i 140 ml etanol mettet med hydrogenklorid omdannet til.etyl-1- (2-etoksy-l-naftyl)-1-hydroksymetankarboksimidat-hydroklorid.
(5,0 g, sm.p. 110-112°C).
Eksempel 132
5-( 2- etoksy- l- naftyl)- oksazolidin- 2, 4- dion
Efter fremgangsmåten i eksempel 3, men med en reaksjonstid på 64 timer ved romtemperatur efter kaldbehandlingen med fosgen, ble etyl-1-(2-etoksy-l-naftyl)-1-hydroksymetankarboksimidat-hydroklorid (5,0 g, 16,1 mmol) i 200 ml tetrahydrofuran omdannet til 5-(2-etoksy-l-nafty1)-oksazolidin-2,4-dion (0,57 g, sm.p. 221-224°C, m/e 271). efter omkrystallisering fra toluen.
Eksempel 133
2- ( 2- bénzyloksy- i- naftyl)- 2- trimetylsiloksyetan- nrtril
Efter fremgangsmåten i eksempel 127, mén med 48 timers reaksjonstid, ble 2-benzyloksy-l-naftaldehyd (9,0 g,
0,034 mol) i 80 ml eter omsatt med trimetylsilylkarbonitril (4,0 g, 0,041 mol) i nærvær av ca. 65 mg sinkjodid til 2-(2-benzyloksy-l-naftyl)-2-trimetylsiloksyetannitril i form av en viskøs olje [10,0 g, PNMR/CDCl3/6: 0,2 (s,. 9H), 5,2
(s, 2H), 6,6 (s, 1H), 7-8,4 (m, 11H)].
Eksempel 134
Etyl- 1-( 2- benzyloksy- l- naftyl)- 1- hydroksymetankarboksimidat-hydroklorid
Efter fremgangsmåten i eksempel 2 ble 2-(2-benzyloksy-l-naf tyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril (5,0 g, 0,014 mol) i 190 ml mettet etanolisk hydrogenklorid omdannet til fast etyl-1-(2-benzyloksy-l-naftyl)-1-hydroksymetan-karboksimidat-hydroklorid [4,0 gPNMR/DMSO/6 : 1,0 (t, 3H), 4,2 (q, 2H), 5,2 (s, 2H) , 6,4 (s., 1H) , 7,2-8,2 (m, llH)].
Eksempel- 135
5- ( 2- benzyloksy- l- naftyl)- oksazolidin- 2, 4- dion
Efter fremgangsmåten i eksempel 27, men med
2,1 ekvivalenter istedenfor 3,2 ekvivalenter trietylamin,
ble etyl-1-(2-benzyloksy-l-nafty1)-1-hydroksymetankarboksimidat-hydroklorid (4,0 g, 0,011 mol) i 180 ml tetrahydrofuran omdannet og omkrystallisert fra toluen til 5-(2-benzyloksy-l-naf ty 1 ) -oksazolidin-2 , 4-dion (1,61 g, sm.p. 197-199,5°C). Analyse:
Beregnet for C20H15°4<N:>C- 72,06, H 4,54, N 4,20
Funnet: C 71,94, H 4,60, N.4,22.
Eksempel 136
2- ( 2- fluor- l- naftyl)- 2- trimetylsiloksyetan- nitril
Efter fremgangsmåten i eksempel 1 ble 2-fluor-l-naftaldehyd (2,0 g, 11 mmol) i 80 ml métylenklorid omsatt med trimetylsilylkarbonitril (1,4 g, 1,8 ml, 14 mmol)
i nærvær av sinkjodid (20 mg) til 2-(2-fluor-l-naftyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril som en olje [2,7 g, Rf 0,62 (CHCl^)] •
Efter samme fremgangsmåte ble 2-klor-l-naftaldehyd omdannet til 2-(2-klor-l-naftyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril.
Eksempel 137
Etyl- 1-( 2- fluor- l- naftyl)- 1- hydroksymetan- karboksimidat-hydroklorid
2-(2-fluor-l-naftyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril (2,7 g)
■ble løst i 85 ml mettet etanolisk hydrogenklorid ved 0°C og omrørt i 1 time ved denne temperatur. Reaksjonsblandingen ble
inndampet til tørrhet og behandlet med eter, hvorved det ble oppnådd etyl-1-(2-fluor-l-naftyl)-1-hydroksymetan-karboksimidat-hydroklorid [2,4 g, PNMR/DMSO/6: 1,2 (t, 3H), 4,6 (q, 2H),
6,5 (s, 1H) , 7,4-8,4 (m, 6H)] .
Efter samme fremgangsmåte ble den tilsvarende klorforbindelse fra foregående eksempel.omdannet til etyl-1-(2-klor-l-naftyl)-1-hydrOksyrnetankarboksimidat-hydroklorid.
Eksempel. 138
5- ( 2- fluor- l- naftyl)- oksazolidin- 2, 4- dion
Bortsett fra 16 timers reaksjonstid efter fosgenbehandlingen og bruk av 3,3 ekvivalenter trietylamin, ble fremgangsmåten i eksempel 3 benyttet til omdannelse av etyl-1- (2-fluor-l-naftyl)-1-hydroksymetankarboksimidat-hydroklorid (2,4 g, 8 mmol) i 150 ml tetrahydrofuran til 5-(2-fluor-l-naf tyl)-oksazolidin-2 , 4-dion (1,63 g, sm.p. 153-154 C efter omkrystallisering fra toluen). For analyse ble produktet igjen omkrystallisert fra toluen (1,15 g, sm.p. 152-154<W>C). Analyse:
Beregnet for C^HgO^F: C 63 ,69 , H 3,29, N 5,71
Funnet: C 63,69, H 3,29, N 5,71.
Efter samme fremgangsmåte ble den tilsvarende klorforbindelse fra foregående eksempel omdannet til 5-(2-klor-l-naf tyl)-oksazolidin-2,4-dion.
Eksempel 139
2- ( 2- metyl- l- naftyl)- 2- trimetylsiloksyetan- nitril
Bortsett fra 12 timers reaksjonstid ved romtemperatur, ble fremgangsmåten i eksempel 1 benyttet til å omsette 2-metyl-1-naftaldehyd (0,52 g, 3 mmol) i 20 ml métylenklorid med trimetylsilylkarbonitril (0,40 g-, 3,9 mmol) i nærvær av sinkjodid (10 mg) til det faste 2-(2-metyl-l-naftyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril [0,71 g, Rf 0,35 (kloroform)].
Eksempel 140
Etyl- l- hydroksy- 1-( 2- metyl- l- naftyl)- metan- karboksimidat-hydroklorid
Efter fremgangsmåten i eksempel 14 ble 2-(2-metyl-l-naf tyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril (0,71 g, 2,6 mmol) i 25 ml mettet etanolisk hydrogenklorid omdannet til etyl-l-hydroksy-1- (2-metyl-l-naftyl)-metan-karboksimidat-hydroklorid [0,48 g, PNMR/DMSO/6 1,2 (t, 3H), 2,7 (s, 3H), 4,6 (q, 2H),
6,5 (s, 1H) , 7,2-8,4 (m, 6H) ] .
Eksempel. 141
5- ( 2- metyl- l- naftyl) oksazolidin-- 2 , 4- dion
Efter fremgangsmåten i eksempel 138 ble etyl-l-hydroksy-1- (2-metyl-l-naftyl)-metan-karboksimidat-hydroklorid (0,47 g, 1,9 mmol) i 30 ml tetrahydrofuran omdannet til 5-(2-metyl-l-naf tyl)-oksazolidin-2,4-dion (185 mg, sm.p. 145-147°C, m/e 241) efter omkrystallisering fra toluen). Omkrystallisering fra heksan-eter ga et analytisk materiale med sm.p. 147-150°C.
Analyse:
Beregnet for C^<H>^<O>^<:>C 69 ,72 , H 4,60, N 5,80
Funnet: C 69,79, H 4,87, N 5,74.
Eksempel 142
2- ( 2, 6- dimetoksy- 1- naftyl)- 2- trimetylsiloksyetan- nitril
Efter fremgangsmåten i eksempel 25 ble 2,6-dimetoksy-1-naftaldehyd (2,3 g, 10,6 mmol) i 80 ml eter omsatt med
trimetylsilylkarbonitril (1,2 g, 12,7 mmol) i nærvær av
50 mg sinkjodid til fast 2-(2,6-dimetoksy-l-naftyl)-2-trimetyl-. siloksyetan-nitril [3,5 g, Rf 0,75 (1:1 kloroform:etylacetat) PNMR/eter inkluderte 6 6,8]. Eksempel 14 3 Etyl- 1-( 2, 6- dimetoksy- l- naf tyl)- 1- hydroksyrnetan- karboksimidat Efter fremgangsmåtene i eksemplene 2 og 11 (metode A)-, men med en reaksjonstid på kun 2,5 timer ved 0°C, ble 2 - (2,6-dimetoksy-l-naftyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril (3,3 g, 10 mmol) i 100 ml mettet etanolisk hydrogenklorid omdannet
til etyl-1-(2,6-dimetoksy-l-naftyl)-1-hydroksyrnetankarboksimidat i form av en olje [3,2 g, PNMR/CDCl3/6 1-1,4 (t, 3H), 3,9-4,4 (m, 8H) , 6,0' (s,. III) , 7,0-8,2 (m, 5H) ] .
Eksempel 144
5-( 2, 6- dimetoksy- l- naftyl) oksazolidin- 2, 4- dion-
Efter fremgangsmåten i eksempel 12, metode A, ble etyl-1-(2,6-dimetoksy-l-nafty1)-1-hydroksyrnetankarboksimidat (3,0 g) i 125 ml tetrahydrofuran omdannet til detønskede produkt.
For å isolere dette ble reaksjonen stanset ved at blandingen langsomt ble hellet over i 200 ml knust is og ekstrahert med to porsjoner å 100 ml etylacetat. De kombinerte ekstrakter ble tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert, inndampet til et ikke helt fast produkt (2,6 g) og utkrystallisert ved behandling med eter, hvorved 5-(2,6-dimetoksy-l-naftyl)-oksazolidin-2,4-dion (0,43 g, sm.p. 175-180°C, m/e 287) ble oppnådd.
Eksempel 145
2- ( 7- fluor- l- naftyl)- 2- trimetylsiloksyetan- nitril
7-fluor-l-naftaldehyd (4,7 g, 0,026 mol) i 150 ml métylenklorid ble omsatt med trimetylsilylkarbonitril (3,4 g, 0,033 mol), i nærvær av 50 mg sinkjodid efter fremgangsmåten i eksempel 7, hvorved det ble oppnådd fast 2-(7-fluor-l-naftyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril [6,2 g, PNMR/CDCl3/6: 0,2
(s, 9H), 6,0 (s, 1H), 7,2-8,0.(m, 6H)].
Efter samme fremgangsmåte ble 7-klor-l-naftaldehyd omdannet til 2-(7-klor-l-naftyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril.
Eksempel 146
Etyl- 1-( 7- fluor- l- naftyl)- 1- hydroksymetankarboksimidat-hydroklorid
Efter fremgangsmåten i eksempel 2 og med en reaksjonstid på 3 timer ved 0°C, ble 2-(7-fluor-l-naftyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril (6,2 g) i 200 ml mettet etanolisk hydrogenklorid omdannet til etyl-1-(7-fluor-l-naftyl)-1-hydroksymetankarboksimidat-hydroklorid [6,6 g, sm.p. 135-138°C, PNMR/CDCl.3/6: 1, 2 (t, 3H) ,. 3,9-4,2 -(q, 2H), 5,6 (s, 1H), 7,2-8,0 (m, 6H)]..
Efter samme metode ble den tilsvarende klorforbindelse fra foregående eksempel omdannet til etyl-1-(7-klor-l-naf tyl ) -1-hydroksyrnetan-karboksimidat-hydroklorid.
Eksempel 147
5-( 7- fluor- 1- naftyl)- oksazolidin- 2, 4- dion
Efter fremgangsmåten i eksempel 138 ble etyl-1-(7-fluor-l-naf tyl) -1-hydroksymetan-karboksimidat-hydroklorid (6,6 g, 0,025 mal) omdannet til 5- (7-fluor-l-naftyl)oksazolidin-2,4-dion (3,07 g, sm.p. 14 7-150°).....
Analyse:
Beregnet for C-^HgO^F: C 63 , 69 , H 3,29, N 5,71
Funnet: C 63,49, H 3,45, N 5,75.
Efter samme fremgangsmåte ble den tilsvarende klorforbindelse fra foregående eksempel omdannet til 5-(7-klor-l-naf tyl ) oksazolidin-2 , 4 -dion .
Eksempel 148'
5-( 2- naftyl) oksazolidin- 4- on- 2- tion
Kaliumcyanid (4,9 g, 0,077 mol) og kaliumtiocyanat (6,2 g, 0,064 mol) ble blandet med 5,12 ml vann og avkjølt til 0°C. 2-naftaldehyd (10 g, 0,064 mol) ble tilsatt dråpevis i løpet av 20 minutter. Saltsyre (30%, 31,2 ml) ble. tilsatt og blandingen oppvarmet til 90°C i 1,5 timer, avkjølt til romtemperatur, hellet over i 100 ml.vann og filtrert. Det oppnådde, faste stoff ble fordelt mellom 150 ml kloroform og 100 ml 5% natriumbikarbonat. Kloroformlaget ble ekstrahert med' to 80 ml porsjoner 5% bikarbonat som ble blandet med det opprinnelige bikarbonatlaget, surgjort og produktet frafiltrert (8,0 g, våt vekt). Omkrystallisering fra toluen førte til renset 5- (2-naf tyl) oksaz.olidin-4-on-2-tion [1,22 g, sm.p. 214-216°C, PNMR/CDCl3/6 : 6 , 04 ( s , 1H) , 7 ,1-8 , 0 (m, 7II) ] .
Eksempel 149
5-( 2- naftyl) oksazolidin- 2, 4- dion
' 5- (2-naf tyl) oksazolidinM-on-2-tion (2,0 g, 8,2 mmol) ble bragt delvis i oppløsning i 25 ml vandig etanol ved 50°^ hydrogenperoksyd (30%, 7 ml) ble tilsatt, og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet med kloroform og vann og det organiske lag fraskilt. Det organiske .lag ble ekstrahert med mettet natriumbikarbonat, og bikarbonatlaget forsiktig surgjort med fortynnet saltsyre og det utfelte produkt frafiltrert. Omkrystallisering fra toluen.førte til renset 5-(2-naftyl)-oksazolidin-2,4-dion [0,2 g, sm.p. 187-188°C, PNMR/CDCl3/6: 6,54 (s, 1H), 7,3-8,1 (m,- 7H)].
Analyse:
Beregnet for C^H 03N: C 68, 72 , H 3,99, N 6,16
Funnet: C 68,42, H 4,11, N 6,06.
Eksempel 150.
5- ( 1- naftyl) oksazolidin- 4- on- 2- tion
Efter fremgangsmåten i eksempel 148 ble 1-naftylaldehyd (20 g, 0,128 mol) omdannet til 5- (1-naf tyl ).oksazolidin-4-on-2-tion [2,6 g, sm.p. 164-165°C (mykner ved 155°C) , m/e 243 , PNMR/CDCl3/6: 6,57 (s, 1H), 7,2-8,2 (m, 7H) efter omkrystallisering fra toluen].
Eksempel 151
5-( l- naftyl) oksazoIidin- 2, 4- dion
Efter fremgangsmåten i eksempel 149 ble 5-(1-naftyl)-oksazolidin-4-on-2-tion (2,0 g, 8,2 mmol)- omdannet til 5-(1-naftyl) oksazolidin-2 , 4-dion [0,31 g, sm.p. 188-189°C, m/e 227, PNMR/CDCl3/6 5,88 (s,1 H), 7,3-8,0 (m, 7H) efter omkrystallisering fra. toluen] .
Analyse:
Beregnet for C'13-H9N03 • 0 , 25H20 : C 67 , 38, H 3,91, N 6,04. Funnet: C 67,10, 'H 4,03, H 6,16.
Eksempel 152
2- ( 4- fluorfenyl) ^- 2- trimetylsiloksyetan- nitril
4-fluorbenzaldehyd (20 g, 0,16 mol) og sinkjodid (200 mg) ble blandet med 100 ml eter og avkjølt til 0-5°C. Trimetylsilylkarbonitril (19,1 g, 0,19 mol) ble tilsatt dråpevis og blandingenOmrørt til neste dag. Reaksjonsblandingen ble
derefter fortynnet med 100 ml eter, hvorpå isolering efter
• de metoder som er angitt i eksempel 1 førte til 2-(4-fluorfenyl ) -2-trimetylsiloksyetan-nitril i form av en olje (31,7 g). Eksempel 153 Etyl- 1- ( 4- fluorfenyl)- 1- hydroksymetan- karboksimidat- hydroklorid .Efter fremgangsmåten i eksempel 2 ble 2-(4-fluorfenyl)-2-trimetylsiloksyetan-nitril (31,7 g, 0,142 mol)'omsatt i 750 ml mettet etanolisk hydrogenklorid til etyl-1-(4-fluorfenyl)- l-hydroksy-.metan-karboksimidat-hydroklorid [33,8 g, sm.p. 131-133°C, PNMR/DMSO/6: 1,2 (t, 3H),, 4,6 (q, 2H) , 5,8 (s, 1H), 7,0-7,7 (m, 4H)].
Eksempel 154
5- ( 4- fluorfenyl) oksazolidin- 2, 4- dion
Efter fremgangsmåten i eksempel 1, men med 48 timers reaksjonstid ved romtemperatur efter fosgenbehandlingen, ble etyl-1-(4-fluorfenyl)-1-hydroksymetan-karboksimidat-hydroklorid (33,1 g, 0,14 mol) i 1200 ml tetrahydrofuran omdannet til 5- (4-f luorf enyl )'oksazolidin-2 ,4-dion [13,5 g, sm.p. 154-155°C, PNMR/DMSO/6: 6,05 (s, 1H), 7,0-7,7 (m, 4H) efter omkrystallisering fra toluen].
Analyse:
Beregnet for CgHgC^NF: C 55,40, H 3,09, N 7,17.
Funnet: C 55,29, H 3,40, N 7,29. .En annen fraksjon ble oppnådd'ved toluenomkrystalliseringen (1,2 g, sm.p. 137-14Q°C).
Eksempel 155
5-( 2- klor- 6- metoksyfenyl) oksazolidin- 2, 4- dion- kapsler
De følgende ingredienser.ble kombinert og blandet i
30 minutter:
Blandingen males (0,040" siktplate) og blandes i ytterligere 30 minutter. Magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat, 90/10 blanding (1,00 g) ble tilsatt og blandingen homogenisert i 20 minutter. Blandingen ble fylt over i gelatinkapsler (500 mg fyllvekt) for å oppnå kapsler med 250 mg styrke.
For fremstilling av kapsler med høyere styrke brukes høyere fyllvekter i større kapsler.
Samme fremgangsmåte benyttes for fremstilling av kapsler av 100 mg styrke fra følgende ingredienser:
En blanding med lavere innhold av den virksomme forbindelse benyttes for fremstilling av kapsler med lavere styrke.
Eksempel 156
Tabletter
En tablett-basis fremstilles ved blanding av følgende
ingredienser i det angitte vektforhold:
Denne tablett-basis innblandes tilstrekkelig natrium-5-(2-klor-6-metoksyfenyl)oksazolidin-2,4-dion-dihydrat til fremstilling av tabletter med 50 mg, 100 mg eller 250 mg virksomt stoff (beregnet på basis av den frie syre). Forholdet mellom tablettbasis og virksomt stoff ligger innenfor grensene 1-0,167 til 1-1, f.eks. som ekstremverdier, 62,0 mg av natriumsalt-dihydrat og 300 mg basis i en 50 mg tablett eller 310,0 mg av natriumsalt-dihydrat og 250 mg basis i en 250 mg tablett.
Eksempel 157
Injeksjonspreparater
Steril natrium-5-(2-klor-6-metoksyfenyl)-oksazolidin-2,4-dion fylles over på ampuller i tørr form slik at de inneholder 682,0 mg av natriumsalt-dihydratet pr. ampulle (tilsvarende 550 mg fri syre). Før bruk tilsettes 11 ml sterilt vann og blandingen rystes, hvorved. den; resulterende løsning inneholder 50 mg/ml virksomt stoff egnet for intravenøs, intramuskulær eller subkutan injeksjon.
Ampullene kan alternativt fylles ved fryse-tørrings-teknikk, idet 2 ml av en steril vandig løsning inneholdende. 341 mg/ml av natriumsalt-monohydrat tilsettes hver ampulle som så fryse-tørres.
Preparat 1
5- brom- 2- metoksyben2aldehyd
p-bromanisol (15 g, 0,08 mol) i 350 ml métylenklorid ble avkjølt til 0°C. Titan-tetraklorid (30 g, 17,4 ml, 0,16 mol)
■ ble tilsatt dråpevis. Efter 10 minutter ble også 1,1-diklormetyl-metyleter (12,7 g, 0,088 mol) tilsatt dråpevis og
blandingen omrørt i 90 minutter ved 0-10°C og reaksjonen derefter avbrutt i et overskudd mettet natriumbikarbonat<p>g métylenklorid. Det organiske lag ble fraskilt og blandet med et ytterligere metylenkloridekstrakt av den.vandige fase. De kombinerte organiske lag ble vasket tilbake med mettet natriumklorid, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum til 5-brom-2-metoksybenzaldehyd (16,4 g, sm.p. 107-110°C).
Preparat 2
4- etoksyfenyl- klorid
p-klorfenol (10 g, 0,077 mol), etyljodid (13,1 g, 0,084 mol) og vannfritt kaliumkarbonat (10,6 g, 0,07.7 mol) ble blandet i 130 ml aceton og kokt under tilbakeløpskjøling og røring i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet
inndampet til tørrhet. Residuet ble tatt opp i 300 ml kloroform, vasket i rekkefølge med to 120 ml porsjoner IN natriumhydroksyd, 50 ml lake og 50 ml vann, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til 4- etoksyfenylklorid i form av en olje [10,5 g, PNMR/CDCl3/6: 1,4 (t, 3H), 4,0 (q, 2H), 6,6-7,3 (m, 4H)].
■ Preparat 3
5- klor- 2- etoksybenzaldehyd
Efter fremstillingsmetoden for Preparat 1 modifisert ved at reaksjonstiden var 2,5 timer ved 0°C efter endt tilsetning av reagenser, ble 4-etoksyfenylklorid (10 g, 0,064 mol)
i 300 ml métylenklorid omdannet til fast 5-klor-2-etoksybenzaldehyd [11 g, Rf 0,12 (3:1 heksan: klorof orm) ■] .
Preparat 4
2- e toksy- 5- f luorbenzaldehyd
Efter fremgangsmåten for Preparat 3 og en reaksjonstid
på 2 timer ved 5-10°C ble 4-etoksyfenylfluorid (9,4 g, 0,067 mol) omdannet til fast 2-etoksy-5-fluorbenzaldehyd [10,4 g, Rf 0,65 (CHC13)]..
Preparat 5
2- metoksy- 5- metylbenzaldehyd
4-metylanisol (12,2 g, 0,1 mol) i 300 ml métylenklorid
ble avkjølt til 0°C. Titantetraklorid (3,8 g, 0,2 mol) ble tilsatt fulgt av dråpevis tilsetning av 1,1-diklormetyl-metyleter (13,8 g, 0,12 mol) i løpet av 3 minutter. Efter omrøring i 30 minutter ved 0°C ble reaksjonsblandingen tømt over i 600 ml vann. Den vandige fase ble ekstrahert med to nye porsjoner métylenklorid. Kombinasjonen av organisk fase/ ekstrakter ble vasket med lake, tørret over vannfritt magnesiumsulfat og inndampet til 2-metoksy-5-metylbenzaldehyd i form av en olje [15 g, 100%, IR (CH2C12) 1678, 1608, 1488 cm"<1>].
Preparat 6
5- fluor- 2- metylbenzaldehyd
Efter fremgangsmåten for Preparat 1, modifisert ved at reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur og ble omrørt i 16 timer efter endt reagenstilsetning,, ble p-f luortoluen
(10 g, 0,09 mol) i 300' ml métylenklorid omdannet til 5-fluor-2- metylbenzaldehyd [8,2 g, Rf 0,6 (CHCl-j)]'.
Preparat 7 .
3- fluor- 2- metoksy- 5- metylbenzaldehyd
Efter fremgangsmåten for Preparat 5 ble 2-fluor-4-metylanisol (2,0 g, 14,2 mmol) i 70 ml métylenklorid omdannet til råprodukt (2,3 g). Kromatografi på 300 g silikagel, eluert med 1:1 kloroform:heksan, kontrollert ved TLC ga, som den minste, minst polare av to komponenter, 3-fluor-2-metoksy-5-metylbenzaldehyd [0,5 g, olje, Rf 0,25 (1:1 kloroform:heksan)].
Preparat 8
3- klor- 5- fluor- 2- hydroksybenzaldehyd
Natriumhydroksyd (50 g) ble løst i 70 ml vann og tilsatt 2-klor-4-fluorfenol (10 g, 0,068 mol) og derefter kloroform (30 ml). Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Tilsetning av kloroform (30 ml) og ny koking i
2 timer ble gjentatt to ganger. Reaksjonsblandingen ble
avkjølt til romtemperatur og råproduktet i form av natriumsaltet frafiltrert. Råproduktet ble tatt opp i vann og surgjort med IN saltsyre som ga produktet (6,6. g) i form av den fri f enol.: Denne forbindelse, ble kromatografert på 200 g silikagel med
1:1 métylenklorid:heksan som elueringsmiddel. Kolonnen ble kontrollert ved TLC. Fraksjoner inneholdende rent'produkt ble kombinert og inndampet til. tørrhet til 3-klor-5-fluor-2-hydroksybenzaldehyd [3,08 g, sm.p. 81-83°C, Rf 0,49 (1:1 metylenklorid:heksan), IR (CH2C12) 1658, 1460, 1439, 1289, 1230, 1116 cm"1] .
Preparat 9
3- klor- 5- fluor- 2- metoksybenzaldehyd
3-klor-5-fluor-2-hydroksybenzaldehyd (2,5 g, 0,014 mol) ble tatt opp i 25 ml aceton. Kal.iumkarbonat (2,48 g, 0,018 mol) og metyljodid (2,55 g, 0,018 mol) ble tilsatt i rekkefølge og blandingen omrørt i 16 timer ved romtemperatur.. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert til en olje. Oljen'ble fordelt mellom métylenklorid og vann. Det organiske
■ lag ble vasket i serie med vann, IN natriumhydroksyd og salt-lake, tørret over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert til 3-klor-5-fluor-2-metoksybenzaldehyd (1,83 g, 69%,
sm.p. 59-62°C).
Preparat 10
2- fluor- 6- hydroksybenzaldehyd
Efter fremgangsmåten for fremstilling av Preparat 9 ble 3- (fluorfenol (19,2 g) i natriumhydroksyd/vahn (120 g/133 ml)
omsatt med kloroform (tre. 58 ml porsjoner). Reaksjonsblandingen ble avkjølt og filtrert. Det resulterende faste stoff ble fordelt mellom mettet lake og etylacetat, hvorpå pH ble.justert
til 7,0 med fortynnet saltsyre, og etylacetatlaget separert og oppbevart. Det nevnte filtrat ble justert til pH 7,0 med konsentrert saltsyre og ekstrahert med etylacetat. Etylacetat-ekstraktene ble kombinert, vasket tilbake med vann og derefter med lake, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og inndampet til delvis fast råprodukt (14,6 g). Råproduktet ble kromatografert på 200 g silikagel, eluert med 6:1 heksan: eter, kontrollert ved TLC. Den minst polare forbindelse ble samlet i tidligere fraksjoner som ble kombinert og inndampet og ga 2-fluor-6-hydroksy-benzaldehyd, i form av en olje som delvis krystalliserte ved henstand [1,4. g, Rf 0,8 (2:1 kloroform: •heksan)].
Preparat 11
2- etoksy- 6- fluorbenzaldehyd
Efter fremgangsmåten for fremstilling av Preparat 9
ble 2-fluor-6-hydroksybenzaldehyd (1,4 g, 10 mmol), etyljodid (1,7 g, 11 mmol) og kaliumkarbonat (1,38 g, 10 mmol) i 18 ml aceton omdannet til 2-etoksy-6-fluorbenzaldehyd i form
av en olje [1,37 g, IR (CH2C12) 1681, .1600, 1471, 1282, 1111, 1064 cm"<1>].
Preparat 12
2- klor- 6- metoksybenzaldehyd
2-klor-6-fluorbenzaldehyd (51,5 g, 0,030 mol) ble tatt opp i 500 ml metanol. Natriumhydroksyd (14,4 g, 0,35 mol) ble tilsatt og den omrørte reaksjonsblanding oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og volumet redusert til 200 ml ved vakuumdestillasjon. Vann (400 ml) og métylenklorid (200 ml) ble tilsatt og tofase-systemet bragt til likevekt. Den organiske fase ble fraskilt og den vandige fase ekstrahert med to nye 100 ml porsjoner métylenklorid. De kombinerte organiske lag ble tørret over vannfritt natriumsulfat og filtrert, hvorpå metylenkloridet ble fjernet
ved destillasjon under atmosfæretrykk og fortrengt med heksan (450 ml) til et sluttvolum på 300 'ml. Produktlaget som først forelå som en olje begynte å krystallisere ved 45°C. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, granulert i 16 timer og filtrert,
hvorved .ble oppnådd 2-klor-6-metoksybenzaldehyd [35,6 g,
64,2%, Rf 0,2 (CHC13)].
Preparat 13
2- metoksy- 5- nitrobenzaldehyd
p-nitroanisol (25 g, 0,163 mol) ble løst i 400 ml métylenklorid og avkjølt til 10°C, Titantetraklorid (61,8 g, 36. ml, 0. 326 mol) ble tilsatt, fulgt av 1,1-diklormetyl-metyleter 1. løpet av 2 minutter. Blandingen ble varmet til romtemperatur
og omrørt i 42 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med
1 liter is og vann og ekstrahert med tre 500 ml porsjoner
métylenklorid. De organiske ekstrakter ble kombinert,
vasket med to porsjoner vann og en porsjon lake, tørret
over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til en olje (20 g). Oljen ble kromatografert på 600 g silikagel,
ved bruk av 2:1 métylenklorid:heksan som elueringsmiddel under oppsamling av 15 ml fraksjoner som ble kontrollert ved TLC. Fraksjonene. 79-185 som inneholdt rent produkt ble slått sammen og inndampet til 2-metoksy-5-nitrobenzaldehyd (3,8 g,
sm.p. 87-89, litteratur sm.p. 89-90°).
Preparat 14
2 , 6- difluorbenzaldehyd
1,3-difluorbenzen (25 g, 0,22 mol) ble løst i 150 ml. tetrahydrofuran og avkjølt til -50°C. Butyllitium (99 ml av 2, 3M løsning i heksan, 0,228 mol), ble tilsatt i løpet av 20 minutter, mens temperaturen ble holdt ved -50°C. Efter
omrøring i 1,5 timer ved samme temperatur ble N-metylform-anilid (29,7 g, 0,22 mol) i 50 ml tetrahydrofuran tilsatt i løpet av 20 minutter. Efter ytterligere 1,5 timers omrøring'ved -50°C ble reaksjonsblandingen hellet langsomt over i .1 liter kald IN svovelsyre og ekstrahert med tre porsjoner eter. De kombinerte organiske ekstrakter ble. vasket med lake, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til en olje som derefter" ble destillert. Midt-fraksjonene som ble kombinert ga 2,6-difluorbenzaldehyd (18,2 g, 58%, k.p. 72-74°/ 12 mm).
Preparat 15
4- klor- 3- metylanisol
4-klor-3-metylfenol (28,5 g, 0,2 mol) ble løst i
400 ml aceton. Kaliumkarbonat (33,1 g, 0,24 mol) og derefter' metyljodid (34,1 g, 0,24 mol) ble tilsatt, og blandingen omrørt i 16 timer ved romtemperatur.' Reaksjonsblandingen ble
■filtrert og filtratet inndampet til en olje som inneholdt faste stoffer. Dette residuum ble fordelt mellom métylenklorid og vann.. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med to porsjoner IN natriumhydroksyd, to porsjoner vann og en porsjon lake,, tørret over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert til et oljeaktig produkt som besto av 4-klor-3-metylanisol [24,6 g, 86%, PNMR/CDCl3/6: 2,3 (s,.3H), 3,7
(s, 3H),6,9 (m, 3H)].
Preparat 16
3- klor- 6- metoksy- 2- metylbenzaldehyd
4-klor-3-metylanisol (15,4 g, 0,10 mol) ble overført til 200 ml métylenklorid og avkjølt til 0°C. Titantetraklorid (37,9 g, 0,2 mol) og derefter 1,1-diklormetyl-metyleter (13,8 g, 0,12 mol) ble tilsatt innenfor 2 minutters perioder. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, hellet over i 500 ml is og vann og det organiske lag fraskilt. Det vandige lag ble ekstrahert med to porsjoner ny métylenklorid og disse ekstrakter kombinert med det opprinnelige organiske lag. De kombinerte organiske lag ble derefter vasket med.lake, tørret over vannfritt magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert til tørrhet (15,2 g, 82%) som inneholdt to tredjedeler 5-klor-2-metoksy-4-metylbenzaldehyd [Rf 0,35 (1:1 kloroform:heksan] og en tredjedel av det ønskede isomere produkt [Rf 0,28 (1:1 kloroform:heksan]. Disse to forbindelser ble separert ved kromatogra.fi på 1 kg silikagel, eluert med 1:1 métylenklorid:heksan, oppsamlet i 15 ml fraksjoner og kontrollert ved TLC. Fraksjonene 115-140 ble kombinert og inndampet til tørrhet. Disse resulterte i den uønskede•isomer med Rf 0,35 (860 mg, sm.p." 86-88°C) . Fraksjonene 240-310 ble kombinert og ga det ønskede 3-klor-6-metoksy-2-metylbenzaldehyd [1,61 g, sm.p. 95-97°C, PNMR/CDCl3/6 2,4 (s, 3H), 3,9 (s, 3H),
6,8 (s, 1H) , 7,7 (s, 1H), 10,4 (s, 1H); Rf 0,28 (1:1 métylenklorid :heksan)].
Preparat 17
2- etoksy- l- naftaldehyd
2-hydroksy-l-naftaldehyd (10 g, 0,058 mol) ble blandet med aceton (120 ml), jodetan (9,9 g, 0,063 mol) og vannfritt kaliumkarbonat (8,0 g, 0,058 mol) og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, filtrert og' filtratet inndampet til tørrhet (9,0 g). Omkrystallisering fra isopropyleter førte til renset 2-etoksy-l-naftaldehyd i to fraksjoner (4,5 g og 0,5 g, sm.p. 106-109°C).
Preparat 18
2- benzyloksy- l- naftaldehyd
Efter fremgangsmåten for fremstilling av Preparat 17, modifisert ved at etyljodid ble erstattet med en ekvivalent mengde ben.zylbromid (10,7 g, 0,063 mol) og at omkrystalliseringen av råproduktet ble foretatt i en blanding av isopropyleter og toluen, ble 2-hydroksy-l-naftaldehyd omdannet til 2-benzyloksy-l-naf taldehyd [9,2 g, sm.p. ill-113°C, PNMR/CDCl3/6: 5,2
(s, 2H) , 7,0-8,0 (m, 11H) , 8,7 (s, 1H) ] .
Preparat 19
7- fluor- l- naftaldehyd og 2- fluor- l- naftaldehyd
Efter fremgangsmåten for fremstilling av Preparat 1, ble 2-fluornaftalen (10 g, 0,068 mol) i 200 ml métylenklorid omsatt med titantetraklorid (25,5 g, 14,7 ml, 0,136 mol) og 1,1-diklormetyl-metyleter (10,1 g, 0,088 mol). Det resulterende råprodukt' (11 g) ble først ■omkrystallisert fra heksan og førte til 7-f luor-l-naf taldehyd [2,5 g,'sm.p. 95-96°C,
Rf 0,25 (1:1 kloroform:heksan)]. Morluten ble inndampet til tørrhet og residuet kromatografert på 400 g silikagel som først ble eluert med 3:1 heksan:kloroform og derefter med 3:2 heksan:kloroform. Eluatene ble kontrollert ved TLC. Fraksjoner som inneholdt rent 2-fluor-l-naftaldehyd [Rf 0,31 (3:2 heksan:kloroform)] ble kombinert og inndampet til tørrhet
og førte til renset 2-fluor-l-naftaldehyd (2,8 g,
sm.p. 60-62°C).
Efter samme fremgangsmåte ble 2-klornaftalen omdannet
til 7-klor-l-naftaldehyd og 2-klor-l-naftaldehyd.
Preparat 20
2- metyl- l- naftaldehyd
Efter fremgangsmåten for fremstilling av Preparat 1, bortsett fra at reaksjonstiden var 1 time ved 0°C, ble 2-metyd-naftalen (10 g, 0,070 mol) i 200 ml métylenklorid omsatt med titantetraklorid (52,6 g, 30,5 ml, 0,28 mol) og 1,1-diklormetyl-metyleter .(24,1 g, 0,21 mol). Det oljeaktige råprodukt ble destillert og resulterte i 12,2 g destillat medk.p. 155-160°C/ 2,3-3,0 mm. Ved henstand utskiltes et krystallinsk produkt fra destillatet. Frafiltrering av dette førte til renset 2-metyl-l-naftaldehyd (0,53 g, sm.p. 48-50°C).
Preparat 21
2, 6- dimetoksy- l- naftaldehyd
Efter fremgangsmåten for fremstilling av Preparat 1 ble 2,6-dimetoksynaftalen (5 g, 26 mmol) i 150 ml métylenklorid omsatt med titantetraklorid (19,7 g, 11,4 ml, 104 mmol) og 1,1-diklormetyl-metyleter (8,9 g, 78 mmol). Det resulterende råprodukt ble omkrystallisert fra toluen og førte til renset 2,6-dimetoksy-l-naftaldehyd (1,0 g, sm.p. 285-288°C).
Claims (3)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av racemater eller optiske virksomme forbindelser med formel
hvor
R er hydrogen, (C^ -C^ )-al karioyl, benzoyl, (C^-C^)-karbalkoksy, (C1~C3) alkylkarbamoyl, (C^-C-,) -cykloalkylkarbamoy 1 eller di (C^-C-j)-alkylkarbamoyl; og
Z er fluor;
Z <1> er acetamido, amino, benzyloksy, klor, fenoksy, nitro eller trifluormetyl;
Z 2er acetamido,' amino, benzyloksy, fenoksy, nitro eller trifluormetyl;
Z 3er metyl, (C-C-)alkoksy, metyltio, klor eller fluor;
Z og Z , uavhengig av hverandre, er hydrogen, metyl, brom, klor, fluor, cyano, nitro eller trifluormetyl;
Y er hydrogen, metyl, benzyloksy,. (C^-C2) alkoksy, klor, brom eller fluor;
Y <1> er hydrogen eller metoksy; og
2
Y er fluor eller klor;
eller, når R står for hydrogen, et farmasøytisk akseptabelt kation-salt av disse, karakterisert ved at (a.) fosgen omsettes med en forbindelse med formel til en forbindelse med formel
i et inert løsningsmiddel og forbindelsen med formel (III), hydrolyseres, med eller uten forutgående isolering, til en forbindelse med formel
hvor
2
R er (C -C-Jalkyl; og
hvor
W er fluor;
W1 er benzyloksy, klor, fenoksy, nitro eller trifluormetyl;
W 2 er benzyloksy, fenoksy, nitro eller trifluormetyl;
W 3 er metyl, (C, -C9)alkoksy, metyltio, klor eller fluor;
W 4 og W 5 er uavhengig av hverandre hydrogen, metyl, brom, klor, fluor, cyano, nitro eller trifluormetyl; og
12
Y,, Y og Y er som definert ovenfor;
(b) enten alkylklorformiat i nærvær av en svak base eller dialkylkarbonat i nærvær av en sterk base omsettes med en
forbindelse med formel
hvor R har samme betydning som ovenfor, i et inert løsnings-middel til en ■ forbindelse med formel (IV);
(c) urea eller et uretan i nærvær av en sterk base,
omsettes med en ester med formel
eller
omsettes i et inert løsningsmiddel til en forbindelse med
formel
12
hvor R og R er som tidligere definert;(d) en tioforbindelse med formel
hvor Rg er som tidligere angitt, oksyderes til en forbindelse med formel (IV);
(e) en tioforbindelse med formel .
hvor R2 - og R 6har samme betydning som ovenfor, hydrolyseres til en forbindelse med formel (IV);(f) en imino-forbindelse med formel
hvor R 1 er som tidligere angitt og R 3 er hydrogen, en lavere alkyl- eller fenyl-gruppe, hydrolyseres til en forbindelse med formel (VIII), idet R <1> er forskjellig fra 2-klorfenyl når 3
R er hydrogen;(g) en forbindelse med formel
14
hvor R er som angitt og R er hydrogen, en lavere alkanoyl-eller benzoyl-gruppe, hydrolyseres til en forbindelse med formel (VIII);(h) fluor i en oppnådd forbindelse med formel erstattes med metoksyd, etoksyd eller en tiometylgruppe' til' en forbindelse med formel
4 5 6 hvor Z og Z er som angitt ovenfor og Z er en (C^-C^)-alkoksy- eller metyltio-gruppe;
(i) brom i en oppnådd forbindelse med formel erstattes med en cyanogruppe til en forbindelse med formel hvor Z^ er som tidligere angitt,
(j) en oppnådd forbindelse med formel reduseres til en forbindelse med formel
(k) en oppnådd forbindelse med formel (XVIII) acetyleres med en enkelt molar ekvivalent acetylklorid eller, eddiksyre-
anhydrid til en forbindelse med formel
(1) og en oppnådd, racemisk forbindelse med formel (VIII) spaltes i dens optisk aktive enantiomerer ved å separere diastereomere salter dannet med et optisk aktivt amin og gjenvinning av den optisk aktive forbindelse med formel (VIII) ved surgjøring,(m) en oppnådd forbindelse med formel (VIII) acyleres med et syreklorid med formel R 5Cl eller et tilsvarende anhydrid eller isocyanat til en forbindelse med formel
hvor R"', er (C^-C^)-alkanoyl, benzoyl, (C-^ -C^ )-karbalkoksy,
(C^ -C^ )-alkylkarbamoyl, (C^ -C-,)-cykloalkylkarbamoyl eller di (C^-C^)alkylkarbamoyl; og/eller (n) en oppnådd forbindelse med formel (VIII) omdannes til et farmasøytisk akseptabelt kationsalt av denne.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,
karakterisert ved at enten:
3
og Z er ( C^- C^)-alkoksy
og Z 5 er hydrogen, klor, brom, fluor, cyano eller metyl; eller
og W <3> er (C1-C2)-alkoksy
5
og W er hydrogen, klor, brom, fluor, cyano eller metyl.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 2, karakterisert ved at
enten:
og Z <5> er hydrogen, klor eller fluor;
eller
og W5 er hydrogen, klor eller fluor.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US17320680A | 1980-07-28 | 1980-07-28 | |
US06/222,202 US4367234A (en) | 1980-07-28 | 1981-01-02 | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO812558L true NO812558L (no) | 1982-01-29 |
Family
ID=26868872
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO812558A NO812558L (no) | 1980-07-28 | 1981-07-27 | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oksazolidin-derivater. |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4367234A (no) |
KR (3) | KR850000381B1 (no) |
AR (3) | AR228061A1 (no) |
AT (1) | AT376424B (no) |
AU (1) | AU526905B2 (no) |
CA (1) | CA1155855A (no) |
CH (1) | CH653025A5 (no) |
DD (1) | DD202149A5 (no) |
DE (1) | DE3129309A1 (no) |
DK (1) | DK151882C (no) |
ES (3) | ES8306367A1 (no) |
FI (1) | FI77457C (no) |
FR (1) | FR2487348B1 (no) |
GB (3) | GB2083810B (no) |
GR (1) | GR74590B (no) |
HU (1) | HU185682B (no) |
IE (1) | IE51427B1 (no) |
IL (1) | IL63422A (no) |
IT (1) | IT1138110B (no) |
LU (1) | LU83512A1 (no) |
NL (1) | NL8103536A (no) |
NO (1) | NO812558L (no) |
NZ (1) | NZ197853A (no) |
PH (1) | PH17421A (no) |
PT (1) | PT73437B (no) |
SE (1) | SE460849B (no) |
YU (3) | YU185281A (no) |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4689336A (en) * | 1981-01-02 | 1987-08-25 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine 2,4-diones |
GR78120B (no) * | 1982-03-01 | 1984-09-26 | Pfizer | |
US4430337A (en) | 1982-06-23 | 1984-02-07 | Pfizer Inc. | Alicyclic substituted oxazolidine-2,4-diones having hypoglycemic activity |
JPS59186916A (ja) * | 1983-04-06 | 1984-10-23 | Aiji Noda | 膵石症治療剤 |
US5130379A (en) * | 1988-03-08 | 1992-07-14 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives |
US4946942A (en) * | 1988-03-11 | 1990-08-07 | Bioresearch, Inc. | Urethane-protected amino acid-N-carboxyanhydrides |
US5442124A (en) * | 1989-06-30 | 1995-08-15 | Firmenich Sa | Process for the preparation of novel aromatic compounds |
WO1991007107A1 (en) * | 1989-11-13 | 1991-05-30 | Pfizer Inc. | Oxazolidinedione hypoglycemic agents |
US5036079A (en) * | 1989-12-07 | 1991-07-30 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives |
MC2210A1 (fr) * | 1990-06-07 | 1992-11-26 | Wellcome Found | Composes heterocycliques therapeutiques,leur utilisation et procede pour les preparer |
GB9017218D0 (en) * | 1990-08-06 | 1990-09-19 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
KR930701420A (ko) * | 1990-08-23 | 1993-06-11 | 알렌 제이. 스피겔 | 혈당저하제로서의 하이드록시우레아 유도체 |
TW222626B (no) | 1991-07-22 | 1994-04-21 | Pfizer | |
US5498621A (en) * | 1992-05-01 | 1996-03-12 | Pfizer Inc. | Oxazolidinedione hypoglycemic agents |
US5401761A (en) * | 1993-12-09 | 1995-03-28 | Pfizer, Inc. | Thiazolidinedione hypoglycemic agents |
US5925656A (en) * | 1995-04-10 | 1999-07-20 | Dr. Reddy's Research Foundation | Compounds having antidiabetic, hypolipidemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
GB9604242D0 (en) | 1996-02-28 | 1996-05-01 | Glaxo Wellcome Inc | Chemical compounds |
US5919782A (en) * | 1996-05-06 | 1999-07-06 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US5801173A (en) * | 1996-05-06 | 1998-09-01 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
ZA973850B (en) * | 1996-05-06 | 1997-12-02 | Reddy Research Foundation | Novel antidiabetic compounds having hypolipidaemic, anti-hypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them. |
US5889032A (en) * | 1996-05-06 | 1999-03-30 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
AU744518B2 (en) | 1996-07-01 | 2002-02-28 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Novel heterocyclic compounds process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
USRE39266E1 (en) * | 1996-07-01 | 2006-09-05 | Dr. Reddy's Laboratories, Limited | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
US6114526A (en) | 1996-07-01 | 2000-09-05 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
US6372750B2 (en) | 1996-07-01 | 2002-04-16 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
CN1325309A (zh) * | 1998-08-21 | 2001-12-05 | 维洛药品公司 | 用于治疗或预防病毒感染和相关疾病的化合物、组合物和方法 |
WO2000018745A1 (en) * | 1998-09-30 | 2000-04-06 | Roche Diagnostics Gmbh | Oxazolidine derivatives for the treatment and prevention of metabolic bone disorders |
EP1194146B1 (en) | 1999-06-18 | 2006-07-19 | Merck & Co., Inc. | Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives |
CA2377246A1 (en) | 1999-06-18 | 2000-12-28 | Ranjit C. Desai | Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives |
AR065670A1 (es) | 2007-03-09 | 2009-06-24 | Indigene Pharmaceuticals Inc | Combinacion de metformina r-(+) lipoato y agentes antihiperlipidemicos para el tratamiento de hiperglucemia diabetica y complicaciones diabeticas |
JP5417860B2 (ja) * | 2008-08-26 | 2014-02-19 | 住友化学株式会社 | α−ヒドロキシエステル類の製造方法 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE729852C (de) * | 1939-07-06 | 1943-01-04 | Carl Nachtigall | Verfahren zur Herstellung von 2, 4-Dioxooxazolidinen |
US2338220A (en) * | 1942-01-31 | 1944-01-04 | Mallinckrodt Chemical Works | Process of making oxazolidinediones |
US2721197A (en) * | 1953-01-05 | 1955-10-18 | Bristol Lab Inc | Bicyclic lactams |
US2961377A (en) * | 1957-08-05 | 1960-11-22 | Us Vitamin Pharm Corp | Oral anti-diabetic compositions and methods |
FR1284516A (fr) * | 1957-11-20 | 1962-02-16 | France Etat | Produits utilisables notamment comme agents susceptibles d'agir sur la croissance des plantes et leur procédé de fabrication |
GB1227428A (no) * | 1968-04-08 | 1971-04-07 | ||
US3699229A (en) * | 1970-12-18 | 1972-10-17 | Abbott Lab | 2-oxo-5-phenyl-4-oxazolidinone as an anti-depressant agent |
AT322266B (de) * | 1972-11-06 | 1975-05-12 | Rath Karl Friedrich | Vorrichtung zum einsetzen von pflanzen |
FR2207706B1 (no) * | 1972-11-24 | 1975-11-28 | Orsymonde | |
DE2813873A1 (de) * | 1978-03-31 | 1979-10-11 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von oxazolidin-2,4-dionen |
US4200642A (en) * | 1978-08-21 | 1980-04-29 | Pfizer Inc. | Spiro-oxazolidindiones |
-
1981
- 1981-01-02 US US06/222,202 patent/US4367234A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-07-22 GB GB8122525A patent/GB2083810B/en not_active Expired
- 1981-07-22 HU HU812142A patent/HU185682B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-07-24 SE SE8104542A patent/SE460849B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-07-24 DE DE19813129309 patent/DE3129309A1/de active Granted
- 1981-07-24 AR AR286202A patent/AR228061A1/es active
- 1981-07-24 AT AT0328681A patent/AT376424B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-07-27 LU LU83512A patent/LU83512A1/fr unknown
- 1981-07-27 IL IL63422A patent/IL63422A/xx unknown
- 1981-07-27 CH CH4879/81A patent/CH653025A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-07-27 IE IE1695/81A patent/IE51427B1/en unknown
- 1981-07-27 NL NL8103536A patent/NL8103536A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-07-27 PT PT73437A patent/PT73437B/pt unknown
- 1981-07-27 PH PH25969A patent/PH17421A/en unknown
- 1981-07-27 ES ES504322A patent/ES8306367A1/es not_active Expired
- 1981-07-27 CA CA000382586A patent/CA1155855A/en not_active Expired
- 1981-07-27 AU AU73435/81A patent/AU526905B2/en not_active Ceased
- 1981-07-27 FR FR8114543A patent/FR2487348B1/fr not_active Expired
- 1981-07-27 NO NO812558A patent/NO812558L/no unknown
- 1981-07-27 GR GR65637A patent/GR74590B/el unknown
- 1981-07-27 DK DK334681A patent/DK151882C/da active
- 1981-07-27 KR KR1019810002716A patent/KR850000381B1/ko active
- 1981-07-27 FI FI812340A patent/FI77457C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-07-27 IT IT23175/81A patent/IT1138110B/it active
- 1981-07-27 NZ NZ197853A patent/NZ197853A/en unknown
- 1981-07-27 YU YU01852/81A patent/YU185281A/xx unknown
- 1981-07-28 DD DD81232154A patent/DD202149A5/de unknown
-
1982
- 1982-05-13 AR AR289383A patent/AR230834A1/es active
- 1982-05-13 AR AR289384A patent/AR231721A1/es active
- 1982-08-02 ES ES514665A patent/ES514665A0/es active Granted
- 1982-08-02 ES ES514666A patent/ES8306133A1/es not_active Expired
-
1983
- 1983-04-18 YU YU00881/83A patent/YU88183A/xx unknown
- 1983-04-18 YU YU00882/83A patent/YU88283A/xx unknown
- 1983-06-24 GB GB08317145A patent/GB2132609B/en not_active Expired
- 1983-06-24 GB GB08317144A patent/GB2128987B/en not_active Expired
-
1984
- 1984-10-29 KR KR1019840006724A patent/KR850000387B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-10-29 KR KR1019840006723A patent/KR850000382B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO812558L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oksazolidin-derivater. | |
US4342771A (en) | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones | |
JPS5916881A (ja) | 血糖低下活性を有する、脂環式置換されたオキサゾリジン−2,4−ジオン | |
US4753956A (en) | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones | |
US4689336A (en) | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine 2,4-diones | |
US4448971A (en) | Hypoglycemic 5-phenyl-substituted oxazolidine-2,4-diones | |
US4454320A (en) | Process for 5-substituted dialuric acids | |
US4407811A (en) | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones | |
HU191265B (en) | Process for preparing 5-/2-alkoxy-phenyl/-thiazolidine-diones | |
US4565820A (en) | Hypoglycemic 5-pyrrolyl, indolyl and quinolyl substituted oxazolidine-2,4-diones and their use | |
US4401831A (en) | Substituted 3-aryl-2-cycloalken-1-one and method of preparation thereof | |
US4812471A (en) | Hypoglycemic 5-(isoxazolyl or isothiazolyl)-oxazolidine-2,4-diones | |
US4399296A (en) | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones | |
US4431810A (en) | Intermediates for the preparation of 5-substituted oxazolidine-2,4-diones | |
JPS62169790A (ja) | ジヒドロピリジンラクト−ル類 | |
JPS6135188B2 (no) | ||
KR850000765B1 (ko) | 티아졸린 유도체의 제조방법 | |
NZ209273A (en) | Alkyl aryl(hydroxy)methanecarboximidates | |
FR2699919A1 (fr) | Dérivés d'imidazole, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique. | |
JPH05310719A (ja) | チアゾリジン−2,4−ジオン誘導体 | |
JPH07157480A (ja) | ジベンゾシクロオクタン誘導体およびこれを有効成分とするアルドースリダクターゼ阻害剤 |