SE460849B - Hypoglykemiska 5-substituerade oxazolidin-2,4-dioner - Google Patents
Hypoglykemiska 5-substituerade oxazolidin-2,4-dionerInfo
- Publication number
- SE460849B SE460849B SE8104542A SE8104542A SE460849B SE 460849 B SE460849 B SE 460849B SE 8104542 A SE8104542 A SE 8104542A SE 8104542 A SE8104542 A SE 8104542A SE 460849 B SE460849 B SE 460849B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- chloro
- dione
- oxazolidine
- mol
- ethyl
- Prior art date
Links
- -1 5-SUBSTITUTED OXAZOLIDINE-2,4-DIONE Chemical class 0.000 title claims description 129
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 61
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 16
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 14
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- VIFHRIZELSXPGV-UHFFFAOYSA-N CC(=O)NCl(N)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound CC(=O)NCl(N)OCC1=CC=CC=C1 VIFHRIZELSXPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- DDCYYCUMAFYDDU-UHFFFAOYSA-N methyl thiohypochlorite Chemical compound CSCl DDCYYCUMAFYDDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 204
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 156
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 99
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 73
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 63
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 59
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 59
- 238000000034 method Methods 0.000 description 58
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 53
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 50
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 46
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 45
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 45
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 42
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 40
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- COWNFYYYZFRNOY-UHFFFAOYSA-N oxazolidinedione Chemical compound O=C1COC(=O)N1 COWNFYYYZFRNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 37
- 239000000047 product Substances 0.000 description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 33
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 31
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 30
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 24
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 24
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 24
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 20
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 20
- 150000001477 2,4-oxazolidinediones Chemical class 0.000 description 18
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 18
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 17
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 17
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 17
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 17
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 17
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 17
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 12
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 12
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 10
- 150000002463 imidates Chemical class 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 9
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 8
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 7
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 7
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- QMDIZIDCORWBJK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-(1,3-dichloropropan-2-yloxy)propane Chemical compound ClCC(CCl)OC(CCl)CCl QMDIZIDCORWBJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SBYYYVAMWBVIIX-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound O1C(=O)NC(=O)C1C1=CC=CC=C1 SBYYYVAMWBVIIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 6
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 6
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- YUJYVSIJMJJPLB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-6-methoxyphenyl)-2-hydroxyacetamide Chemical compound COC1=CC=CC(Cl)=C1C(O)C(N)=O YUJYVSIJMJJPLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XKHXOKLIRSKVHN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C#N)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F XKHXOKLIRSKVHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UHXUZNJCLHADGD-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC(Cl)=C1C=O UHXUZNJCLHADGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WSGYTJNNHPZFKR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropanenitrile Chemical compound OCCC#N WSGYTJNNHPZFKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 150000003335 secondary amines Chemical group 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 5
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- YFQUMJGYGHQFBV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoronaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=C(C=O)C(F)=CC=C21 YFQUMJGYGHQFBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 2-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C=O)=CC=C21 PJKVFARRVXDXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CUMROJNWXHIHIV-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-6-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=CC(Cl)=C1C1C(=O)NC(=O)O1 CUMROJNWXHIHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ULAQKPXNVOJZJW-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 ULAQKPXNVOJZJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UXSMKNBVXKFWCJ-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1C(=O)NC(=O)O1 UXSMKNBVXKFWCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOC(C)=O SKCNIGRBPJIUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 4
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N o-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=CC=C1C=O BTFQKIATRPGRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000006536 (C1-C2)alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 1-naphthaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(C=O)=CC=CC2=C1 SQAINHDHICKHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SZKBFOWEOKWEDD-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxynaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=C(OC)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 SZKBFOWEOKWEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DQZNEARAAKUGKL-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dimethylphenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound CC1=CC=C(C)C(C(O[Si](C)(C)C)C#N)=C1 DQZNEARAAKUGKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IFIQCQZSRSSKNS-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichlorophenyl)-2-hydroxyacetamide Chemical compound NC(=O)C(O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl IFIQCQZSRSSKNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MXKBSPSTPDCQOL-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-difluorophenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C#N)C1=C(F)C=CC=C1F MXKBSPSTPDCQOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOKJBHYSHIMMAO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-6-fluorophenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C#N)C1=C(F)C=CC=C1Cl JOKJBHYSHIMMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMDFSFBQZSVNGM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxynaphthalen-1-yl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(O[Si](C)(C)C)C#N)C(OCC)=CC=C21 QMDFSFBQZSVNGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MAYFTTLXNLPOKU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxyphenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(O[Si](C)(C)C)C#N MAYFTTLXNLPOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RXXQFIVKYXGKSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C#N)C1=CC=CC=C1F RXXQFIVKYXGKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VJOFWPFIKPTAKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nitrophenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C#N)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VJOFWPFIKPTAKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBVVTILJGGPFDU-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C#N)C1=CC=CC(F)=C1 NBVVTILJGGPFDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMDXARJBHYOEIS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenoxyphenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C#N)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RMDXARJBHYOEIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQRHDMBGHIVTRA-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxyacetamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(O)C(N)=O GQRHDMBGHIVTRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IPDDLKUEUDNUEM-UHFFFAOYSA-N 2-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1C(O[Si](C)(C)C)C#N IPDDLKUEUDNUEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUYBVCMQWBSFJR-UHFFFAOYSA-N 2-(5-fluoro-2-methylphenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1C(O[Si](C)(C)C)C#N XUYBVCMQWBSFJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNKQTWVJHODOS-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxynaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=C(C=O)C(OCC)=CC=C21 IMNKQTWVJHODOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WIAZTPUQHUFMQA-UHFFFAOYSA-N 2-methylnaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=C(C=O)C(C)=CC=C21 WIAZTPUQHUFMQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTAFQWDNWAXRLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C#N)C1=CC=CC=C1 DTAFQWDNWAXRLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XPTFTIWHVUFKJU-UHFFFAOYSA-N 5-(2,6-difluorophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C1C(=O)NC(=O)O1 XPTFTIWHVUFKJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRSACFUPPCULSN-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-6-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione;sodium Chemical compound [Na].COC1=CC=CC(Cl)=C1C1C(=O)NC(=O)O1 KRSACFUPPCULSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SOUYSLIRYPWRBZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluorophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 SOUYSLIRYPWRBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LKXXYQWSDWFHTD-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 LKXXYQWSDWFHTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVUJRLHWDLJULI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-ethoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=C(Cl)C=C1C=O JVUJRLHWDLJULI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XANGJMDFCYLTED-UHFFFAOYSA-N 5-naphthalen-1-yl-2-sulfanylidene-1,3-oxazolidin-4-one Chemical compound O=C1NC(=S)OC1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 XANGJMDFCYLTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVLTWAWRNOVORT-UHFFFAOYSA-N [2-amino-1-(2-chloro-6-methoxyphenyl)-2-oxoethyl] formate Chemical compound COC1=CC=CC(Cl)=C1C(OC=O)C(N)=O FVLTWAWRNOVORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 3
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- BVEWMNTVZPFPQI-UHFFFAOYSA-N dialuric acid Chemical compound OC1C(=O)NC(=O)NC1=O BVEWMNTVZPFPQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- PUMHNAKSYDQLOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-chloro-6-methoxyphenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=C(Cl)C=CC=C1OC PUMHNAKSYDQLOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHDVHAFTIAGUOL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-fluorophenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC=CC=C1F NHDVHAFTIAGUOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- JCGNDDUYTRNOFT-UHFFFAOYSA-N oxolane-2,4-dione Chemical compound O=C1COC(=O)C1 JCGNDDUYTRNOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N sodium;dihydrate Chemical compound O.O.[Na] WZWGGYFEOBVNLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHLICZRVGGXEOD-UHFFFAOYSA-N 1-Methoxy-4-methylbenzene Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1 CHLICZRVGGXEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 1-Phenylurea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC=C1 LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXLSVQMYQRAMEW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-ethoxybenzene Chemical compound CCOC1=CC=C(Cl)C=C1 IXLSVQMYQRAMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDGMUBWPXBSKCT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-methoxy-2-methylbenzene Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(C)=C1 SDGMUBWPXBSKCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMIYKWPEFRFTPY-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C=O DMIYKWPEFRFTPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOWRUJSGHKNOKN-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C=O SOWRUJSGHKNOKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRYYLXDOTXDYQW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-6-fluorophenyl)-2-hydroxyacetamide Chemical compound NC(=O)C(O)C1=C(F)C=CC=C1Cl SRYYLXDOTXDYQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXESWGJBKBSLCP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxy-6-fluorophenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound CCOC1=CC=CC(F)=C1C(O[Si](C)(C)C)C#N BXESWGJBKBSLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFRDMJUUJGVMRT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluoronaphthalen-1-yl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(C(C#N)O[Si](C)(C)C)=C(F)C=CC2=C1 CFRDMJUUJGVMRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJFBDNWHWUGNNT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1C(O[Si](C)(C)C)C#N DJFBDNWHWUGNNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFYYOKSYJTXXGR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-6-nitrophenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound COC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C(O[Si](C)(C)C)C#N WFYYOKSYJTXXGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWIHLRRBWNXPKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O[Si](C)(C)C)C#N ZWIHLRRBWNXPKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBAOKJLBNMLKLN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylmethoxyphenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C#N)C1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 LBAOKJLBNMLKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYXSJROJYFVLLN-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluoro-2-methoxy-5-methylphenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound COC1=C(F)C=C(C)C=C1C(O[Si](C)(C)C)C#N SYXSJROJYFVLLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXVSCYSIXYYSHO-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-2-methoxy-3-methylphenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound COC1=C(C)C=C(Cl)C=C1C(O[Si](C)(C)C)C#N QXVSCYSIXYYSHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTCYLPXXBGAFGL-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(O[Si](C)(C)C)C#N RTCYLPXXBGAFGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCLGHQGOTMUJQP-UHFFFAOYSA-N 2-(7-fluoronaphthalen-1-yl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C(C#N)O[Si](C)(C)C)=CC=CC2=C1 OCLGHQGOTMUJQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OACPOWYLLGHGCR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(Cl)=C1C=O OACPOWYLLGHGCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVKPBNVMLKJSFG-UHFFFAOYSA-N 2-chloronaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=C(C=O)C(Cl)=CC=C21 IVKPBNVMLKJSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKVQETBZMVZUIL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-5-fluorobenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=C(F)C=C1C=O IKVQETBZMVZUIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHZCPJWEAMDEKL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-6-fluorobenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=CC(F)=C1C=O VHZCPJWEAMDEKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUVJMSPTZMCSTQ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxybenzaldehyde Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C=O DUVJMSPTZMCSTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZIBGCDUHZBOLA-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-6-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(F)=C1C=O FZIBGCDUHZBOLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C=O ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- MFKMYYPWCWXHBY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)CO MFKMYYPWCWXHBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWVSKFXYEWMHEO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-nitrobenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C=O YWVSKFXYEWMHEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001431 2-methylbenzaldehyde Substances 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- VHXIEGGPMOEWNK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-fluoro-2-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(F)C=C1C=O VHXIEGGPMOEWNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUCYVSMQRYCVHN-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-fluoro-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=C(Cl)C=C(F)C=C1C=O LUCYVSMQRYCVHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FMDHZKRBTPCCBK-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-6-methoxy-2-methylbenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(C)=C1C=O FMDHZKRBTPCCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(C=O)=C1 SRWILAKSARHZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- UJBTWDXPWHSHCC-UHFFFAOYSA-N 5-(2,5-dimethylphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1=CC=C(C)C(C2C(NC(=O)O2)=O)=C1 UJBTWDXPWHSHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGXCYBJZYSTREA-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-6-fluorophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound FC1=CC=CC(Cl)=C1C1C(=O)NC(=O)O1 MGXCYBJZYSTREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMYCHCQVNMDKRL-UHFFFAOYSA-N 5-(2-ethoxy-5-fluorophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound CCOC1=CC=C(F)C=C1C1C(=O)NC(=O)O1 WMYCHCQVNMDKRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFKAYRNOYLAMAV-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=CC(F)=C1C1C(=O)NC(=O)O1 UFKAYRNOYLAMAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMLRUFVOBJOSJV-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxynaphthalen-1-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C2C=CC=CC2=C1C1OC(=O)NC1=O OMLRUFVOBJOSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPAJVZQLPIFKKT-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylnaphthalen-1-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1=CC=C2C=CC=CC2=C1C1OC(=O)NC1=O MPAJVZQLPIFKKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPKGRYJVZDVIGV-UHFFFAOYSA-N 5-(2-phenylmethoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound O1C(=O)NC(=O)C1C1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 HPKGRYJVZDVIGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBEDNFAPSOUIAZ-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chloro-6-methoxy-2-methylphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(C)=C1C1C(=O)NC(=O)O1 SBEDNFAPSOUIAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXYQVBQLMHTRMN-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chlorophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound ClC1=CC=CC(C2C(NC(=O)O2)=O)=C1 PXYQVBQLMHTRMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUNUZICDVVRCRV-UHFFFAOYSA-N 5-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound FC1=CC=CC(C2C(NC(=O)O2)=O)=C1 YUNUZICDVVRCRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCNPZCQGYCMOQF-UHFFFAOYSA-N 5-(3-phenoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound O1C(=O)NC(=O)C1C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 HCNPZCQGYCMOQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUIHFDZXLSJZED-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 AUIHFDZXLSJZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNQYVRGRPXSDIM-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione;sodium Chemical compound [Na].COC1=CC=C(Cl)C=C1C1C(=O)NC(=O)O1 JNQYVRGRPXSDIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DILBEGIIJTTYOI-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 DILBEGIIJTTYOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJLSWFYFARDZHG-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C2C(NC(=O)O2)=O)=C1 FJLSWFYFARDZHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C=O IJIBRSFAXRFPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBOXPKNOGZJXPK-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1C=O MBOXPKNOGZJXPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKSLQFFTSJWDBI-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-2-sulfanylidene-1,3-oxazolidin-4-one Chemical compound O=C1NC(=S)OC1C1=CC=CC=C1 ZKSLQFFTSJWDBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQBCFROPFWQZIP-UHFFFAOYSA-N 7-chloronaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C(C=O)C2=CC(Cl)=CC=C21 HQBCFROPFWQZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N acetylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC([NH3+])=O AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005915 ammonolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1CCCCC1 KQWGXHWJMSMDJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNBRSYZPBAUFGZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,5-dimethylphenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC(C)=CC=C1C QNBRSYZPBAUFGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INWXBMCYHDMCCD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-ethoxy-6-fluorophenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=C(F)C=CC=C1OCC INWXBMCYHDMCCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOKZIZCAAOWOTG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-ethoxyphenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC=CC=C1OCC NOKZIZCAAOWOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDVGLRWKVFAWQP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-fluoronaphthalen-1-yl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C(O)C(=N)OCC)=C(F)C=CC2=C1 XDVGLRWKVFAWQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBYDVXAMJBSHDG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-fluorophenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC=CC(F)=C1 UBYDVXAMJBSHDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNYQUUIYYCWMFF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC(Cl)=CC=C1OC LNYQUUIYYCWMFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKSPYEJRACLGQG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC(F)=CC=C1OC LKSPYEJRACLGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZRDVWCMTHTQOT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-fluoro-2-methylphenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC(F)=CC=C1C LZRDVWCMTHTQOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYMQUEWEGGNTCA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(7-fluoronaphthalen-1-yl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(F)C=C2C(C(O)C(=N)OCC)=CC=CC2=C1 RYMQUEWEGGNTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVHQVCKQIXYNIP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-2-(2-methoxyphenyl)ethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC=CC=C1OC BVHQVCKQIXYNIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNESYLZCYMVXRF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-2-(2-methylphenyl)ethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC=CC=C1C WNESYLZCYMVXRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQLXFXVENSSXMS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-2-(2-phenylmethoxynaphthalen-1-yl)ethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC2=CC=CC=C2C(C(O)C(=N)OCC)=C1OCC1=CC=CC=C1 YQLXFXVENSSXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRHUEGYFGLBNFN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-2-(2-phenylmethoxyphenyl)ethanimidate Chemical compound CCOC(=N)C(O)C1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 MRHUEGYFGLBNFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDKRWWAFWGYBOT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]ethanimidate Chemical compound CCOC(=N)C(O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F HDKRWWAFWGYBOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBXKFXRERIKGHN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-2-phenylethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC=CC=C1 LBXKFXRERIKGHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BIIBYWQGRFWQKM-JVVROLKMSA-N (2S)-N-[4-(cyclopropylamino)-3,4-dioxo-1-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]butan-2-yl]-2-[[(E)-3-(2,4-dichlorophenyl)prop-2-enoyl]amino]-4,4-dimethylpentanamide Chemical compound CC(C)(C)C[C@@H](C(NC(C[C@H](CCN1)C1=O)C(C(NC1CC1)=O)=O)=O)NC(/C=C/C(C=CC(Cl)=C1)=C1Cl)=O BIIBYWQGRFWQKM-JVVROLKMSA-N 0.000 description 1
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- FQXOOGHQVPKHPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazinane-2,4,5-trione Chemical compound O=C1NCC(=O)C(=O)N1 FQXOOGHQVPKHPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEMGWPRHOOEKTA-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1 UEMGWPRHOOEKTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZTMCZAOQTVOJK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolan-4-one Chemical compound O=C1COCO1 GZTMCZAOQTVOJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKVAYVVLBBAJRL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenylmethoxyphenyl)propan-1-ol Chemical compound CCC(O)C1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 YKVAYVVLBBAJRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- XTXLAKQKGNTWSR-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(trifluoromethyl)phenyl]propan-1-ol Chemical class CCC(O)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F XTXLAKQKGNTWSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZSJCUKIEPGUMF-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propan-1-ol Chemical compound CCC(O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 SZSJCUKIEPGUMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPWBFGUBXWMIPR-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1Br IPWBFGUBXWMIPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1Br QSSXJPIWXQTSIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PURLWQWDGIIYBG-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-4-fluorobenzene Chemical compound CCOC1=CC=C(F)C=C1 PURLWQWDGIIYBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRWPPGUCZBJXKX-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1 WRWPPGUCZBJXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanatopropane Chemical compound CCCN=C=O OQURWGJAWSLGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHKDVDYNDXGFPP-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxynaphthalene Chemical compound C1=C(OC)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 AHKDVDYNDXGFPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWIDNBBMRITEIW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethoxynaphthalen-1-yl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C#N)C1=C(OC)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 NWIDNBBMRITEIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOYKSNILPZSMLV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-6-methoxyphenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound COC1=CC=CC(Cl)=C1C(O[Si](C)(C)C)C#N LOYKSNILPZSMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNQQMQFYWMTLJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloronaphthalen-1-yl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(C(C#N)O[Si](C)(C)C)=C(Cl)C=CC2=C1 XNQQMQFYWMTLJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBQUIFCGWMPSPW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C#N)C1=CC=CC=C1Cl JBQUIFCGWMPSPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLLNXLLMRZZOCR-UHFFFAOYSA-N 2-(2-ethoxy-5-fluorophenyl)-2-trimethylsilylacetonitrile Chemical compound CCOC1=CC=C(F)C=C1C(C#N)[Si](C)(C)C OLLNXLLMRZZOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLPDNMXWNVZPHF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxynaphthalen-1-yl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(O[Si](C)(C)C)C#N)C(OC)=CC=C21 QLPDNMXWNVZPHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBUKZXSHDELIA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)-2-trimethylsilylacetonitrile Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(C#N)[Si](C)(C)C WUBUKZXSHDELIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCXQPILRBQANLT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(O[Si](C)(C)C)C#N BCXQPILRBQANLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYCVZQALMJGRSJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylnaphthalen-1-yl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(O[Si](C)(C)C)C#N)C(C)=CC=C21 KYCVZQALMJGRSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIXBHVUFYQRODZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylmethoxynaphthalen-1-yl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(C(C#N)O[Si](C)(C)C)=C1OCC1=CC=CC=C1 XIXBHVUFYQRODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYWLCMCUMMBVAA-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound COC1=C(Cl)C=C(F)C=C1C(O[Si](C)(C)C)C#N DYWLCMCUMMBVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRZFCIFDXWUQNP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-6-methoxy-2-methylphenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(C)=C1C(O[Si](C)(C)C)C#N YRZFCIFDXWUQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNOOTRCEYZUFOL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C#N)C1=CC=CC(Cl)=C1 RNOOTRCEYZUFOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPPJDRQDEDCYBA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C#N)C1=CC=C(F)C=C1 CPPJDRQDEDCYBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHXRIYWJXJHTMI-UHFFFAOYSA-N 2-(5-bromo-2-methoxyphenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C(O[Si](C)(C)C)C#N MHXRIYWJXJHTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRCSWEGAAYHJGL-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-2-ethoxyphenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound CCOC1=CC=C(Cl)C=C1C(O[Si](C)(C)C)C#N WRCSWEGAAYHJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYUGUZAOTXPNTG-UHFFFAOYSA-N 2-(7-chloronaphthalen-1-yl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C1=C(Cl)C=C2C(C(C#N)O[Si](C)(C)C)=CC=CC2=C1 VYUGUZAOTXPNTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDVRPKUWYQVVDX-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C=O ZDVRPKUWYQVVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1C=O PKZJLOCLABXVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVUPQEKUVSNRCD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1,3-oxazol-4-one Chemical compound NC1=NC(=O)CO1 KVUPQEKUVSNRCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJEMGEBDXDPBSP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-chloro-1-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1Br YJEMGEBDXDPBSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIQXVIJARQLCOY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluoro-1-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1Br JIQXVIJARQLCOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBYZNPRCCAXLPI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-6-fluorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=C(C=O)C(=CC=C1)F.ClC1=C(C=O)C(=CC=C1)F KBYZNPRCCAXLPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHYVIZUUNOUNAW-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde 2-(2-chlorophenyl)-2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound ClC1=C(C=O)C=CC=C1.ClC1=C(C=CC=C1)C(C#N)O[Si](C)(C)C IHYVIZUUNOUNAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FOVXANGOLMXKES-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-1-methoxy-4-methylbenzene Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1F FOVXANGOLMXKES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAGQBTMEEISJLK-UHFFFAOYSA-N 2-fluoronaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(F)=CC=C21 BAGQBTMEEISJLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJVIGQCGJUDKOE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-5-methylbenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1C=O CJVIGQCGJUDKOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQCOCZQZPQKVGI-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-nitrobenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C=O NQCOCZQZPQKVGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=O CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC=C1 LSBDFXRDZJMBSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEMDBXGFPCYWJJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxy-1-naphthalenecarboxaldehyde Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(C=O)=C1OCC1=CC=CC=C1 VEMDBXGFPCYWJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBEJTRAJWCNHRS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 PBEJTRAJWCNHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCSVNNODDIEGEX-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylidene-1,3-oxazolidin-4-one Chemical compound O=C1COC(=S)N1 GCSVNNODDIEGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SVVZXVWJFYDKNR-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilyloxyacetonitrile Chemical compound C[Si](C)(C)OCC#N SVVZXVWJFYDKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGJYTWBLIQYOCS-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methoxy-5-nitrophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1N1C(=O)OCC1=O GGJYTWBLIQYOCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- AAOHGIBACYAWHC-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-5-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1C(=O)N(C(C)=O)C(=O)O1 AAOHGIBACYAWHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUISZCALMBHJQX-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC(C=O)=C1 SUISZCALMBHJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKPTVXAFTUKDQS-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2-methoxy-5-methylbenzaldehyde Chemical compound COC1=C(F)C=C(C)C=C1C=O JKPTVXAFTUKDQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRLGCTNJRREZHZ-UHFFFAOYSA-N 3-phenoxybenzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 MRLGCTNJRREZHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1 WXNZTHHGJRFXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940077398 4-methyl anisole Drugs 0.000 description 1
- JYJFNDQBESEHJQ-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyloxazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)OC(=O)NC1=O JYJFNDQBESEHJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBHKZHACUNPBFA-UHFFFAOYSA-N 5-(1h-pyrrol-2-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound O1C(=O)NC(=O)C1C1=CC=CN1 SBHKZHACUNPBFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKRLULSUSJGUSR-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione 5-(2-nitrophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione hydrochloride Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=C(C=CC=C1)C1C(NC(O1)=O)=O.Cl.NC1=C(C=CC=C1)C1C(NC(O1)=O)=O OKRLULSUSJGUSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYIMDELDEUOWOM-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 SYIMDELDEUOWOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEPKTUKJOXNFKO-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-6-fluorophenyl)-1,3-oxazolidine Chemical compound FC1=CC=CC(Cl)=C1C1OCNC1 MEPKTUKJOXNFKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKWXBLCIKDWVFA-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-6-fluorophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione ethyl 2-(2-chloro-6-fluorophenyl)-2-hydroxyethanimidate hydrochloride Chemical compound Cl.ClC1=C(C(=CC=C1)F)C(C(OCC)=N)O.ClC1=C(C(=CC=C1)F)C1C(NC(O1)=O)=O VKWXBLCIKDWVFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNXGKOHDMSKDLW-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-6-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione;sodium;dihydrate Chemical compound O.O.[Na].COC1=CC=CC(Cl)=C1C1C(=O)NC(=O)O1 JNXGKOHDMSKDLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCEABIDLJMUSEJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chloro-6-methoxyphenyl)-n-methyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound O=C1N(C(=O)NC)C(=O)OC1C1=C(Cl)C=CC=C1OC HCEABIDLJMUSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJNLVMQPUWWPAZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 HJNLVMQPUWWPAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTJKMXHJMJXFBA-UHFFFAOYSA-N 5-(2-ethoxynaphthalen-1-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound CCOC1=CC=C2C=CC=CC2=C1C1OC(=O)NC1=O GTJKMXHJMJXFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZCIXEQCAPMPKV-UHFFFAOYSA-N 5-(2-ethoxyphenyl)-5-hydroxy-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C1(O)C(=O)NC(=O)NC1=O UZCIXEQCAPMPKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOWRGKPOZCNQTB-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluoronaphthalen-1-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound FC1=CC=C2C=CC=CC2=C1C1OC(=O)NC1=O FOWRGKPOZCNQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDJKQMRTOMCOJX-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxy-5-methylphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1C1C(=O)NC(=O)O1 XDJKQMRTOMCOJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVFFNUJRJMPSJG-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methoxy-6-nitrophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C1C(=O)NC(=O)O1 QVFFNUJRJMPSJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYAITGRQOYVWHN-UHFFFAOYSA-N 5-(2-nitrophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 RYAITGRQOYVWHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXXFPWKVAQFPQI-UHFFFAOYSA-N 5-(2-phenylmethoxynaphthalen-1-yl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound O1C(=O)NC(=O)C1C(C1=CC=CC=C1C=C1)=C1OCC1=CC=CC=C1 VXXFPWKVAQFPQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRVLAHKIQWPWCY-UHFFFAOYSA-N 5-(4-aminophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 LRVLAHKIQWPWCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPVNXXAWDQOVMV-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 VPVNXXAWDQOVMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAHOYQVKOPIHKB-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 FAHOYQVKOPIHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDBXXANXIVZRNL-UHFFFAOYSA-N 5-(4-methylphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 YDBXXANXIVZRNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMHQSRTVAWYAHQ-UHFFFAOYSA-N 5-(5-bromo-2-methoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C1C(=O)NC(=O)O1 CMHQSRTVAWYAHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YORLWDGQTRSTLN-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2-ethoxyphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound CCOC1=CC=C(Cl)C=C1C1C(=O)NC(=O)O1 YORLWDGQTRSTLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHYNKQHMTKHXIM-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2-methoxy-3-methylphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound COC1=C(C)C=C(Cl)C=C1C1C(=O)NC(=O)O1 YHYNKQHMTKHXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKRTXSOGNIBEAO-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-4-ethoxy-3h-1,3-oxazol-2-one Chemical compound N1C(=O)OC(C=2C(=CC=C(Cl)C=2)OC)=C1OCC FKRTXSOGNIBEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPHOBTMBFCOKGK-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-n,n-dimethyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1C(=O)N(C(=O)N(C)C)C(=O)O1 YPHOBTMBFCOKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSVPSCFQWLZQJS-UHFFFAOYSA-N 5-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-n-cyclohexyl-2,4-dioxo-1,3-oxazolidine-3-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C1C(=O)N(C(=O)NC2CCCCC2)C(=O)O1 GSVPSCFQWLZQJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTDDCGCZXDUJHF-UHFFFAOYSA-N 5-(5-fluoro-2-methylphenyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1=CC=C(F)C=C1C1C(=O)NC(=O)O1 BTDDCGCZXDUJHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXTWDGGMXZXOIV-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C=O HXTWDGGMXZXOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRLDWFVRQNUUSZ-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1C=O CRLDWFVRQNUUSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCGYEULFRLZTJ-UHFFFAOYSA-N 7-fluoronaphthalene-1-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C(C=O)C2=CC(F)=CC=C21 KVCGYEULFRLZTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000208140 Acer Species 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000232745 Bactris gasipaes Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GEGZDECILNPUNN-UHFFFAOYSA-N COC1=C(C=O)C=CC=C1.COC1=C(C=CC=C1)C(C#N)O[Si](C)(C)C Chemical compound COC1=C(C=O)C=CC=C1.COC1=C(C=CC=C1)C(C#N)O[Si](C)(C)C GEGZDECILNPUNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOROMYGEEDCJTL-UHFFFAOYSA-N Cl.NC1=C(C=CC=C1)C1C(NC(O1)=O)=O.C(C)(=O)NC1=C(C=CC=C1)C1C(NC(O1)=O)=O Chemical compound Cl.NC1=C(C=CC=C1)C1C(NC(O1)=O)=O.C(C)(=O)NC1=C(C=CC=C1)C1C(NC(O1)=O)=O VOROMYGEEDCJTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSDLANVLDCGUHR-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C(=CC=C1)F)C1C(NC(O1)=O)=O.ClC1=C(C(=CC=C1)OC)C1C(NC(O1)=O)=O Chemical compound ClC1=C(C(=CC=C1)F)C1C(NC(O1)=O)=O.ClC1=C(C(=CC=C1)OC)C1C(NC(O1)=O)=O RSDLANVLDCGUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical class CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- JKTWQRSZVINHPK-UHFFFAOYSA-N FC1=CC=C(C=O)C=C1.FC1=CC=C(C=C1)C(C#N)O[Si](C)(C)C Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1.FC1=CC=C(C=C1)C(C#N)O[Si](C)(C)C JKTWQRSZVINHPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- RLAHWVDQYNDAGG-UHFFFAOYSA-N Methanetriol Chemical class OC(O)O RLAHWVDQYNDAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006828 Rosenmund reduction reaction Methods 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- LTQFJXJITNOBOS-UHFFFAOYSA-N [K].ClC=1C=CC(=C(C1)C1C(NC(O1)=O)=O)OC Chemical compound [K].ClC=1C=CC(=C(C1)C1C(NC(O1)=O)=O)OC LTQFJXJITNOBOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGEJMPPDXKJWAM-UHFFFAOYSA-L [O-]OOOOOO[O-].[Na+].[Na+] Chemical compound [O-]OOOOOO[O-].[Na+].[Na+] FGEJMPPDXKJWAM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000005224 alkoxybenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N aminooxidanide Chemical compound [O-]N ZXKINMCYCKHYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMIZORQOLSLQRY-UHFFFAOYSA-N benzene;naphthalene Chemical class C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC2=CC=CC=C21 LMIZORQOLSLQRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N chloro(114C)methane Chemical compound [14CH3]Cl NEHMKBQYUWJMIP-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVGLBXWFOSHCCP-UHFFFAOYSA-N chloroform;tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)(Cl)Cl MVGLBXWFOSHCCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 210000000078 claw Anatomy 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 230000006324 decarbonylation Effects 0.000 description 1
- 238000006606 decarbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical group [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CEJLBZWIKQJOAT-UHFFFAOYSA-N dichloroisocyanuric acid Chemical compound ClN1C(=O)NC(=O)N(Cl)C1=O CEJLBZWIKQJOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001891 dimethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRKCUSYNINXXSM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,5-dimethylphenyl)-2,2-dihydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)(O)C1=CC(C)=CC=C1C CRKCUSYNINXXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYMVQFODLPTOEL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2,6-dimethoxynaphthalen-1-yl)-2-hydroxyethanimidate Chemical compound COC1=CC=C2C(C(O)C(=N)OCC)=C(OC)C=CC2=C1 IYMVQFODLPTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGKCUCSLQOWNDC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-chloro-6-fluorophenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=C(F)C=CC=C1Cl MGKCUCSLQOWNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDWNGPDDKSRPLH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-chloronaphthalen-1-yl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C(O)C(=N)OCC)=C(Cl)C=CC2=C1 GDWNGPDDKSRPLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRSQCJLZDSFZKP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-ethoxynaphthalen-1-yl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C(O)C(=N)OCC)=C(OCC)C=CC2=C1 JRSQCJLZDSFZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNWULQVUGUUZFR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-chloro-5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC(F)=CC(Cl)=C1OC QNWULQVUGUUZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCFXLKDECOUKT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-chlorophenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC=CC(Cl)=C1 IPCFXLKDECOUKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXFLPYAIXPDBBE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-fluoro-2-methoxy-5-methylphenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC(C)=CC(F)=C1OC SXFLPYAIXPDBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTHPXDYOEVYATG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-fluorophenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC=C(F)C=C1 WTHPXDYOEVYATG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTANUBTUJWBRFL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-bromo-2-methoxyphenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC(Br)=CC=C1OC RTANUBTUJWBRFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COOABHLYAKWUIT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-chloro-2-ethoxyphenyl)-2-hydroxyethanimidate Chemical compound CCOC(=N)C(O)C1=CC(Cl)=CC=C1OCC COOABHLYAKWUIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANISUQAAWSMCRS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-chloro-2-methoxy-3-methylphenyl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC(Cl)=CC(C)=C1OC ANISUQAAWSMCRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHECVHYFKOQRAS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-chloro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxyethanimidate Chemical compound CCOC(=N)C(O)C1=CC(Cl)=CC=C1OC YHECVHYFKOQRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCVARQMYYXDNEC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(5-fluoro-2-methoxyphenyl)-2-hydroxyethanimidate Chemical compound CCOC(=N)C(O)C1=CC(F)=CC=C1OC KCVARQMYYXDNEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHRMSIDWOCZVNC-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(7-chloronaphthalen-1-yl)-2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(Cl)C=C2C(C(O)C(=N)OCC)=CC=CC2=C1 KHRMSIDWOCZVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEDLKOLOVVQMOW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC(C)=CC=C1OC KEDLKOLOVVQMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIEYLRWWAMCENU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-2-(2-methoxy-5-nitrophenyl)ethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OC QIEYLRWWAMCENU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZNGKFLUKQYKIJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-2-(2-methoxy-6-nitrophenyl)ethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)C(O)C1=C(OC)C=CC=C1[N+]([O-])=O UZNGKFLUKQYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POAHPTHIUNRTMW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-2-(2-methoxynaphthalen-1-yl)ethanimidate Chemical compound C1=CC=C2C(C(O)C(=N)OCC)=C(OC)C=CC2=C1 POAHPTHIUNRTMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZASGAAWGTBEHOH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-2-(2-methylnaphthalen-1-yl)ethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C(O)C(=N)OCC)=C(C)C=CC2=C1 ZASGAAWGTBEHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIGHEAHYUFSCHZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxy-2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]ethanimidate Chemical compound CCOC(=N)C(O)C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 QIGHEAHYUFSCHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYRRCHSAVYXEJB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxyethanimidate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=N)CO WYRRCHSAVYXEJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate;sodium Chemical compound [Na].CCCCCC(=O)OCC LKHYFCSSVZVVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRDBNKYFCOLNQO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-phenylmethanimidate Chemical compound CCOC=NC1=CC=CC=C1 DRDBNKYFCOLNQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003345 hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- OVWYEQOVUDKZNU-UHFFFAOYSA-N m-tolualdehyde Chemical compound CC1=CC=CC(C=O)=C1 OVWYEQOVUDKZNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound COC(=O)C(N)CNC(=O)OC(C)(C)C AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- XRVHSOXXNQTWAW-UHFFFAOYSA-N n-(methylcarbamoyl)acetamide Chemical compound CNC(=O)NC(C)=O XRVHSOXXNQTWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSSMPTRUVQBIIO-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1N1C(=O)OCC1=O SSSMPTRUVQBIIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRAFAJRALBNII-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2,4-dioxo-1,3-oxazolidin-5-yl)phenyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1C1C(=O)NC(=O)O1 NQRAFAJRALBNII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylformamide Chemical compound O=CN(C)C1=CC=CC=C1 JIKUXBYRTXDNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010653 organometallic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000011110 re-filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- KWEPZBBBGYRION-UHFFFAOYSA-M sodium 2,6-dichlorobenzaldehyde hydrogen sulfite Chemical compound S([O-])(O)=O.[Na+].ClC1=C(C=O)C(=CC=C1)Cl KWEPZBBBGYRION-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrate Chemical compound O.[Na] NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003899 tartaric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007514 turning Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/44—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by —CHO groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/008—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with tri- or tetrahalomethyl compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
- C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
- C07C45/513—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an etherified hydroxyl group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/546—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/55—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C47/00—Compounds having —CHO groups
- C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
- C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/60—Three or more oxygen or sulfur atoms
- C07D239/62—Barbituric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/44—Two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/46—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
460 849 din-2,4-dioner är välkända som en föreningsklass (en omfat- 10 15 20 25 30 35 40 tande översikt har gjorts av Clark-Lewis, Chem. Rev. 58, pp. 63 - 99 /1958/). Bland kända föreningar inom denna klass kan nämnas S-fenylokazolidin-2,4-dion, som ofta rapporteras som en mellanprodukt för vissa 5-laktamanti- bakteriella medel (Sheehan, den amerikanska patentskrif- ten 2.721.197), som antidepressivt medel (Plotnikoff, den amerikanska patentskriften 3.699.229) och som anti- konvulsionsmedel (Brink och Freeman, J. Neuro. Chem. 19 (7), pp. 1783 - 1788 /1972/); ett antal S-fenyloxazoli- din-2,4-dioner substituerade på fenylringen, exempelvis 5-(4- -metoxifenyl)oxazolidin-2,4-dion (King och Clark-Lewis.
J. Chem. Soc., pp. 307? - 3079 /1961/), 5-(4-klorfenyl)- oxazolidin-2,4-dion (Najer o.a., Bull. soc. chim. France, pp. 1226 - 1230 /1961/), 5-(4-metylfenyl)oxazolidin-2,4- -dion (Reibsomer o.a., J. Am. Chem. Soc. 61, pp. 3491 - 3493 /1939/J, och S-(4-aminofenyl)oxazolidin-2,4-dion (den tyska patentskriften 108.026); och 5-(2-pyrryl)oxa- zolidin-2,4-dion (Ciamacian och Silber, Gazz. chim. ital. 16, 357 /1886/ ; Ber. 19, 1708 - 1714 /1886/).
Vid de arbeten som ligger till grund för fö- revarande uppfinning har man, såsom i närmare detalj skall förklaras här nedan, upptäckt att vissa av dessa för- eningar ocksâ har hypoglykemisk aktivitet. En av de fö- redragna utföringsformerna av förevarande uppfinning, nämligen 5-(2-klor-6-metoxifenyl)oxazolidin-2,4-dion uppvisar i motsats härtill ingen antikonvulsiv aktivi- tet, vilket fastställts efter pentylentetrazol- eller elektrochock. Vidare har ingen antidepressiv aktivitet iakttagits för denna förening. Snarare har den vid do- ser större än de vid vilka den har hypoglycemisk akti- vitet, visat sig ha depressiv aktivitet.
Den hypoglykemiska aktiviteten som fast- ställts för kända 5-aryloxazolidin-2,4-dioner har sam- manställts i tabell 1. Den vid dessa bestämningar till- lämpade biometodologin heskrives i detalj här nedan.
Det är att märka, at: den ursprungliga fenylföreningen har god aktivitet vid 25 mg/kg. Substitution av fenyl- ringen med metoxi i 4-ställningen leder till total ak- tivitetsförlust till och med vid en dosering av 100 mg/kg. 10 15 20 25 30 35 40 så utan aktivitet vid de provade doserna 10 mg/kg. Det är därför överraskande och oväntat att när metoxigrup- pen står i 2-ställningen antingen enbart eller med and~ 460 849 Vidare är 2,4~dimetoxi- och 2,3-dimetoxi~anàlogerna ock- ra valda grupper i 5- ehler 6-ställningen uppträder utomordentlig hypoglykemisk aktivitet vid doser, vid vilka fenylföreningen själv och andra kända analoger saknar aktivitet.
Tabell 1A Hypoglykemisk aktivitet hos kända oxazoli- din-2,4-dioner vid glukostoleransprov på råttor.
O O~< 5 H fenyl bensyl 4-metoxifenyl 2,4-dimetoxi- fenyl 2,3-dimetoxi- fenyl 4-klorfenyl - 4-metylfenyl 2,S-dimetyl- fenyl '4-aminofenyl 2-pyrryl (a) Se texten.
Ref.
(BJJ) (me) (d) (d) (e) (e) (fqb) (f) (gwb) (c) Dos % sänkning(ñY blodglu- mg/kg koshalten 05 Ummr 1tmme 25 25 21 10 10 11 5 6 4 10 3 3 25 9 12 100 10 9 5 3 25 5 4 10 2 3 10 -8 -7 '100 16 19 25 _ 7 100 100 50 6 10 21 13 5 6 6 100 01 -2 100 11 8 (b) Ytterligare homologer är kända (exem- w-»tf n-w-vw-w-wwm-x-.wa .WW ~v> 460 10 15 20 25 30 35 40 ”t” “w mer." 4 8119 peivis 5-metyi-s-fenyi; 5-(4-ecy1feny1>; s-(4-mecyiamlno-V feny1>>. se ciark-Lewis, chem. Rev. se, pp. 63 -A99 (1958). (c) Se Clerk-Lewis, ibid. (d) King och Clark-Lewis, J.
Chem. Soc., pp. 3077 - 3079 (1951).
Soc. Chim. France, pp. 1226 - 1230 (1961); Chem. Abs. S5, pp. 27268 - 27269. (f) Riebsomer o.a., J. Am. Chem. Soc. 61, pp. 3491 - 3493 (1939). 103-026- (hl En sänkning av 8 % eller mindre anses inne- bära att föreningen är inaktiv. (e) Najer o.a., Bull. (9) Den tyska patentskriften Vidare medför substitution av en aminogrupp i 4-ställningen på fenylföreningen så att det bildas den kända föreningen 5-(4-aminofenyl)oxazolidin-2,4-dion även inaktivitet till och med vid 100 mg/kg, då däremot det analoga 2-acetamidofenylderivatet enligt förevarande upp- finning har en aktivitet jämförbar med 2-metoxiförening- arna. Likaledes minskas aktiviteten genom substitution av en halogen (klor) i 4-ställningen, då däremot före- liggande 2-fluorfenylanalog har utomordentlig aktivitet, vilken återigen är jämförbar med 2-metoxiföreningarnas.
Oxazolidin-2,4-dion och substituerade oxazo- lidin-2,4~dioner (speciellt 5-metyl- och 5,5-dimetyldc- rivaten) har angivits som syrakomponenter lämpliga för framställning av syraadditionssalterxmaide hypoglykemiska, basiska biguanidinerna (Shapiro och Freedman, den ame- rikanska patentskriften 2.961.377), vid de arbeten som ligger till grund för förevarande uppfinning har det kunnat fastställas att varken oxazolidin-2,4-dionen själv eller 5,5-dimetyloxazolidin-2,4-dion har den hypoglyke- miska aktiviteten som kännetecknar föreningarna enligt förevarande uppfinning. I V Nyligen har en grupp spiro-oxazolidin-2,4- A-dionderivat angivits vara aldosreduktasinhibitorer och följaktligen användbara för behandling av vissa kompli- kationer av diabetes (Schnur, den amerikanska patent- skriften 4.200.642).
I en annan nyligen publicerad amerikansk pa- tentskrift, nämligen 4.220.787 (Scholz) beskrivas ett sätt att syntetisera 3-aryloxazolidin-2,4-dioner (i vil- ka nämnda arylgrupp innehåller 6 - 12 kolatomer och är osubstituerad eller substituerad med en eller flera ha- w-fieiwfflwv" »fw 10 15 20 25 30 35 www.- ~*'W“wuwwwWwwnWfl* Awfxyqfiwwiw-wäff-yy» _.¿¿\.> I 5 84,9 logenatomer, metyl eller metoxi). Användnináæšügdessa föreningar, som är isomerer i förhållande till flera föreningar enligt förevarande uppfinning, specifiseras icke.
Förevarande uppfinning hänför sig till race- miska eller optiskt aktiva föreningar med formeln där R representerar väte, (C1~C4)-alkanoyl (exempelvis formyl, acetyl, isobutyryl), bensoyl, (C2+C4)-karbalkcxi (exempelvis karbometoxi, karbetoxi, karboisopropoxi), (Cl-C3)-alkylkarbamoyl (exempelvis N-metylkarbamoyl, N- propylkarbamoyl), (C5-C7)-cykloalkylkarbamoyl (exempelvis N-cyklohexylkarbamoyl) eller di-(Cl-C3)-alkylkarbamoyl (exempelvis N,N-dimetylkarbamoyl); och zh 'h z! i zsp Y YR 10 15 20 25 30 35 460 849 eller där Z är fluor; Zl är acetamido, amino, bensyloxi, klor, fenoxi, nitro eller trifluormetyl; Z2 är acetamido, amíno, bensyloxi, fenoxi, nitro eller trifluormetyl; Z3 är metyl, (Cl-C2)-alkoxi, metyltio, klor eller fluor; var och en av Z4 och Z5, den ena oberoende av den andra, representerar en väte-, brom-, klor- eller fluoratom eller en metyl-, cyano-, nitro- eller trifluormetylgrupp; förutsatt att när 23 representerar metyl, 25 representerar någon av de angivna substituenterna med undantag av 5-metyl; Y är väte, metyl, bensyloxi, (Cl-C2)-alkoxi, klor, brom eller fluor; Y1 är väte eller metoxi; och Y2 är fluor eller klor; och farmaceutiskt godtagbara salter därav, när R representerar väte. A Det antages att 'essa föreningars höga akti- vitet i främsta rummet återfinnas i de föreningar, i vilka R är väte, och att de föreningar, i vilka R är ett karbo- nylderivat enligt ovanstående definition representerar s.k. prodroger, dvs karbonylsidokedjan avlägsnas genom hydrolys under fysiologiska betingelser, varigenom det bildas de helaktiva föreningarna, i vilka R är väte.
Uttrycket “farmaceutiskt godtagbara salter' innefattar sådana salter som alkalimetallsalter (exempelvis natrium- och kaliumsalter), salter av alka- liska jordartsmetaller (exempelvis kalcium- och magne- siumsalter), aluminiumsalter, ammoniumsalter och salter med organiska aminer, såsom bensatin (N,N'-dibensylety- lendiamín), kolin, dietanolamin, etylendiamin, meglumin (N-metylglukamin), benetamin (N-bensylfenetylamin), di- 10 15 20 25 30 35 fw i “WW'fflfw fflvvflff wmazfwu'wnuwflflfimwaawa f~=iuzzwzasmwmwr.nfmnkewfiwküWhà” u* :w-iååtä' Tsàwêrsvflpæfi “färg .w á 7 460 849 etylamin, piperazin, trometamin (2-amino-2-hydroximetyl- -1,3-propandiol), prokain etc.
Föreningarna enligt uppfinningen har hypo- glykemisk aktivitet och kan på grund härav användas kliniskt för sänkning till normala värden av blodsocker- halten hos hyperglykemiska däggdjur inklusive människor.
De har den speciella fördelen av att sänka blodsocker- halten till normala värden utan att orsaka risk för hy- poglykemi. Föreningarna enligt uppfinningen har provats -beträffande hypoglykemisk (antihyperglykemisk) aktivitet på råttor med tillämpning av det s.k. glukostoleranspro- vet, som i närmare detalj skall beskrivas här nedan. _ Föreningar, som på grund av bättre hypogly- kemisk aktivitet föredrages, är de, i vilka R i formeln för fenylderivaten representerar väte, eller farmaceutiskt godtagbara salter av sådana föreningar. Bland fenylderivaten med ovanstående formel föredrages på grund av utmärkt hypo- glykemisk aktivitet föreningar med formeln i o » ä (la) R, NR o där R har ovan angiven betydelse, R' representerar x X1 x* , eller X2 där X är acetamido eller fluor; X1 är (C1-C2)-alkoxi; och X2 är väte, klor, brom, fluor, cyano eller metyl; och farmaceutiskt godtagbara katjonsalter av de för- eningar, i vilka R är väte. De kända analogerna av des- sa föreningar antingen saknar hypoglykemisk aktivitet eller är åtminstone mindre aktiva än ursprungsförening- arna. I markant kontrast har dessa överraskande och oväntat hög aktivitet. Såsom framgår av tabell 2 uppvi- sar alla aktivitet vid en nivå om 5 mg/kg eller mindre, X2 460 849 10 15 20 25 30 35 40 . finning är de föreningar, 1 vilka xl är (cl-cz)-alkoxi, en nivå, vid vilken alla de kända föreningarna, inklusi- ve den ursprungliga fenylföreningen, är inaktiva. Fenyl- föreningar, som pá grund av speciellt iögonen fallande aktivitetsnivâ har speciellt värde för förevarande upp- och X2 är väte, klor eller fluor, i synnerhet: 5-(2-metoxifenyl)øxazolidin-2,4-dion' S-(2-etoxifenyl)oxazolidin-2,4-dion S-(5-klor-2-metoxi)fenyloxazolidin-2,4-dion_ 5-(5-fluor-2-metoxi)fenyloxazolidin-2,4-dion 5-(zéklør-6-mecoxi)fenyioxazoiiain-z,4-diøn, och 5-(2-fluor-6-metoxi)fenyloxazclidin-2,4-dion.
Bland naftalenderivaten med.ovanstàendeforme1, vilka alla är nya föreningar, föredrages de i vilka R1 är eller Yi Y är väte, metyl, metoxi eller fluor och Y* väte, eller både Y och Y* är metoxi. Speciellt föredragna på grund av utcmordentligt hög hypøglykemisk aktivitet är 5-(2- -metcxi-1-naftyl)oxazolidin-2,4-dion. rr. íqwwy. ,. ._,I,,.W.,, 460 849 Tabell 2 Hypoglykemisk aktivitet hos kända oxazoli- din-2,4-dioner vid glukostoleransprov på råttor.
O 5 O H 'Ar år O ' Dos % sänkning av blodglu- 10_ mg/kg - koshalten ' V 0,5 timmar « 1 timme 2-acetamidofenyl- 5 1 5(a) 2~klor-6-metoxi- 5 14 18 26 19 15 2,5 17 ' 18 2-f1u0rfeny1- 5 4 1o(b) 6-metoxi- 5 12 19 2,5 3 14 12 15 20 2-metoxifenyl- 5 14 8 14 14 9 110 s-bzom- 5 22 171 5-xior 5 ss 29 25 24 17 S-fluor- 5' 14 10 16 16 s-cyano- s 2o(°) ' 9(°) S-metyl- V 5 10 11 30 2-etoxifeny1- 5 15 13 12 15 5-klor- 5 11 12 S-f1uor- 5 9 1 6~fluor- 5 9 2 35 (a) 14 vid 2 timmar. (b) 13 vid 2 timmar, (C) Prelimi- nära prova antyder att ingen aktivitet förekímmer vid denna nivå. 40 10 460 84,9 10 15 20 25 30 35 40 Detaljer beträffande uppfinningen Föreningarna enligt förevarande uppfinning framställes enligt ett flertal olika förfaranden, vil- ka är sammanfattade i flytschema I, i vilket: RI har ovanstående' defi- nition; R2 är lägre alkyl (exempelvis metyl eller etyl); R3 är väte, lägre alkyl eller fenyl; och 3* är väte el- ler acyl, såsom acetyl eller bensoyl.
A En speciellt bekväm syntes av föreningarna enligt uppfinningen går via karboximidatet (3). Denna sistnämnda förening omsättes med fosgen i ett inert lös- ningsmedel, såsom tetrahydrofuran, i närvaro av 2 - 2,3 ekvivalenter av en tertiär amin (exempelvis trietylamin, N-metylmorfolin). En ytterligare ekvivalent av tertiär amin användes, om karboximidatet införes som syraaddi- tionssalt (exempelvis hydroklorid). Reaktionstemperatu- ren är icke kritisk men lägre temperaturer (mellan exem- pelvis -1O och +10oC) föredrages under reaktionens förs- ta steg, i synnerhet om man önskar isolera mellanproduk- ten 4-alkoxioxazol-2-on (4). Isoleringen av denna mel- lanprodukt genomföres på det sättet, att man helt enkelt indunstar reaktionsblandningen till torrhet. Vid ytter- ligare omsättning vid högre temperaturer (exempelvis 20 - 150°C) eller vid vattenhaltig upparbetning omvandlas mellanprodukten (4) till den önskade oxazolidin-2,4-dio- nen. När en primär eller sekundär aminfunktion önskas i slutprodukten införes denna via en oxazolidin-2,4-dion innehållande en grupp som selektivt kan reduceras (exem- pelvis genom katalytisk hydrering eller med hjälp av syra och metall) till den primära eller sekundära aminen.
Som exempel kan nämnas, att en nitro- eller substituerad hydroxylaminofunktion kan användas som prekursor för en aminofunktion. 10 15 20 25 30 35 40 RJ.
OH 11 Flytschema I Oxazolidin-2,4~dion-prekursor 460 849 T! o QR”- ________,_ ä R1 _,/ RI NH OR 2 (3) (4) (5) i R3 o O___< on ____-->:/Jí\1r// 4---___ NH NH 1 R* R 90) <1, 2) (s) ( 1 / H2 NH o* i 12% c N i R* 111 o (19) (8) (7)¶ O M” II O 0% NH Åc/NHZ 10 15 20 25 30 35 (40 ' ' -- 'mmmnwumisuau wmàazmaâ-.àèsniiß > 'szwmøzßlmmagfififimfiwwfi@üëg 12 460 849 Karboximidatet (3) framställes bekvämt ur motsvarande aldflhyd enligt följande reaktionsschema; OSi(CH3)3 R1/|\ CN i (12) \\\\\\\Ä ~ OH ål Rlcno JU) H (3) (11) l (11) omvandlas till cyanhydrinen R* cN Aldehyden (13) enligt standardförfaranden fitaddukten, som omsättes med cyanid i ett tvâfassystem (exempelvis via bisul- bestående av en vattenhaltig och en organisk lösningsme- delsfas). Alternativt omvandlas aldehyden till trimetyl- silyl-cyanhydrinen (12) genom omsättning med trimetyl-si-Y lylkarbonitril i närvaro en katalytisk mängd av en Lewis- syra, exempelvis zinkjodid. Ett gentemot reaktionen inert lösningsmedel (exempelvis metylenklorid, eter) användes i allmänhet, när aldehyden är en fast substans, men när aldehyden är vätskeformig,är det valfritt att använda ett lösningsmedel eller icke. Reaktionstemperaturen är icke kritisk, men det är lämpligt att genomföra reaktio- nen vid låg temperatur (exempelvis vid en temperatur mel- lan 0 och SCC) och låta den fortskrida vid rumstemperatu- ren några timmar eller dagar, allt efter vad som erford- ras för att reaktionen skall slutföras. Om sà önskas kan trimetylsilyletern hydrolyseras till cyanhydrin, lämpli- gen vid låg temperatur (exempelvis -10°C) i ett tváfas- system bestående av en stark,vattenhaltig syra och ett 'organiskt lösningsmedel.
Cyanhydrinen (13) eller trimetylsilyletern (12) omvandlas till karboximidatet (3) genom alkoholys i) *"~~'~w*" 'www =~~ 10 15 20 25 30 35 40 13 4 6 0 ßešiu; katalyserad med stark syra (varvid man strängt tillämpar vattenfria betingelser). Ett lämpligt sätt är att helt enkelt lösa nitrilen i alkohol, som mättats med HCl och låta lösningen stå till dess att karboximidatbildnlngen slutförts. Temperaturen är icke kritisk, men lägre tem- peraturer (exempelvis 0 - 250C) leder i allmänhet till mera optimala utbyten.
De aldehyder som erfordras för ovannämnda syntes är i allmänhet tillgängliga antingen i handeln eller enligt i litteraturen beskrivna förfaranden, så- som Sommelets reaktion (exempelvis o-tolualdehyd, Wey- gand, “Organic Preparations", Interscience, New York, 1945, p. 156; 1-naftaldehyd, Angyal o.a. Org. Syntheses 30, p. 67 /1950/; 2-naftaldehyd, Badgen, J. Chem. Soc., p. S36 /1941/), sönderdelning av arylsulfonylhydrazider (exempelvis o-klorbensaldehyd, McCoubrey och Mathieson, J. Chem. Soc., p. 701 /1949/), hydrolys av gem-dihalo- genider (exempelvis o-fluorbensaldehyd, Marvel och Eein, J. Am. Chem. Soc. 70, p. 1896 /1948/), utbyte av en diazoniumgrupp mot halogen (exempelvis m-klorbensalde- hyd och m-brombensaldehyd, Buck och lde, Org. Syntheses II, 130 /1943/), oxidation av en primär alkohol (exem- ' pelvis 1-naftaldehyd, West. J. Am. Chem. Soc. 44, p. 2658 /1922/), Rosenmundreduktion (exempelvis 2-naftal- dehyd, Hershberg och Cason, Org. Syntheses 21, p. 84 /1941/), reduktion enligt Stephen av nitriler (exempel-_ vis m-tolualdehyd, Bowen och Wilkinson, J. Chem. Soc., p. 750 /1950/), via reaktion mellan Grignardföreningar “ och ortomyrsyraestrar eller etoximetylenanilin (exempel- vis 2-naftaldehyd och o-tolualdehyd, Sah, Rec. trav. chim. 59, p. 1024 /1940/), eller alkylering av hydroxi- aldehyder (exempelvis o-etoxibensaldehyd, Icke o.a. Org.
Syntheses 29, p. 63 /1949/). Ytterligare metoder angives i nedanstående framställningsförfaranden.
V En annan lämplig prekursor för de oxazolidin- -2,4-dionerna enligt uppfinningen, som saknar primär A eller sekundär aminfunktion, är e-hydroxiamiden (5). Den- na sistnämnda förening omvandlas till den önskade oxazo- lidin-2,4-dionen (1) antingen genom omsättning med al- kylklorformiat i närvaro av en basisk katalysator, såsom vfi=« rfl>ww~=i-.af - ~ V~ ' " *'*" " " ' " ' ' ff" 'W ncaanwäw 14 460 849 10' 15 20 25 30 35 40 -kaliumkarbonat, eller genom omsättning med dlalkylkar- bonat i närvaro av en starkare basisk katalysator, exem- pelvis natriummctoxid eller kalium-t-butoxid. En alko-“ hol är i allmänhet lämplig som lösningsmedel för denna sistnämnda reaktion med 1 - 3 ekvivalenter av både det använda dialkylkarbonatet och den använda basen, före- trädesvis 2 - 3 ekvivalenter av vardera. När en primär eller sekundär aminfunktion önskas i slutprodukten inf föres denna funktionalitet via en oxazolidin-2,4-dion innehållande en lämplig prekursorgrupp, såsom ovan an- gives. V Den erforderliga n-hydroxiamiden framstäl- les bekvämt ur cyanhydrin (13) eller ur o-hydroxisyra eller -ester (6): OH OH 2 RÅ (m \ / (m0 OH Lämpliga betingelser för hydrolysen av cyanohydrinen (13) är att behandla cyanohydrinen i myrsyra med koncentrerad saltsyra i överskott. Temperaturer mellan 0 och 75°C är i allmänhet tillfredsställande beroende på den enskilda amidens i detta medium stabilitet. Om så önskas kan en som mellanprodukt bildad myrsyraester (5) isoleras under dessa betingelser. Man kan genom tunnskiktskromatografisk övervakning av reaktionen undvika alltför långtgående hydrolys till syran, såsom i närmare detalj Skall för- klaras här nedan. Lämpliga betingelser för aminolys av estern (6) är att helt enkelt upphetta estern i het, koncentrerad ammoniumhydroxid. d-hydroxiestern (6) kan också användas som omedelbar prekursor för den önskade oxazolidin-2,4-dio- nen. Estern omsättes med karbamid (eller en av bestämt substituerade karbamider, såsom fenylkarbamid eller wfwfw. -.~ w 1., , 10 15 A20 25 m 35 40 460 849 1-acetyl-3-metylkarbamid) i närvaro av en basisk kata- lysator) exempelvis natriumetoxid (lämpligen 1 ekviva- lent) i alkohol vid en temperatur av 50 - 11006. Man behöver för detta ändamål ingalunda begränsa estern till en enkel lägre alkylester utan man kan använda vilken som helst bland ett stort antal olika estrar, exempelvis fenylestrar, bensylestrar etc. Vidare kan man utbyta estern mot en 1,3-dioxolan-4-on, exempelvis MY O RZ O och karbamiden kan utbytas mot en uretan.
Två andra för syntesen av de önskade oxa- zolidin-2,4-dionerna i lämpliga prekursorer är tioför- eningarna (7) och (8). 2-tioxoföreningen (7) omvandlas till de önskade oxazolidin-2,4-dionerna under oxidati- va betingelser, exempelvis kvicksilver(II)joner, vatten- lösningar av brom eller klor, eller vattenlösning av väteperoxid, vanligtvis i överskott och i närvaro av ett medlösningsmedel, såsom en lägre alkohol. Reak- tionstemperaturen är icke kritisk och temperaturer mel- lan 25 och 100°C är i allmänhet tillfredsställande. And- ra förfaranden föredragens, när RI har en aminfunktion, enär konkurrerande oxidation vid kvävet har tendens att minska utbytena och komplicera isoleringen av den öns- kade produkten. Oxazolidin-2,4-dionerna erhålles ur alkyltioföreningarna (8) genom enkel syra- eller bas- katalyserad hydrolys. Föredragna betingelser är vatten- haltig saltsyra och en temperatur mellan 0 och SOOC.
Prekursorn 2-tioxoföreningen (7) framstäl- les ur den motsvarande aldehyden (11) vanligtvis i ett vattenhaltigt, surt medium genom omsättning av tiocya~ nat (1 - 1;1 ekvivalenter) och cyanid (1 - 1,2 ekviva- lenter) vid 0 - 70°C, varvid man följer den av Lindberg och Pedersen utarbetade metoden, som för framställning av 5-(2-tienyl)-2-tiooxazolidin-4-on beskrivits i Acta Pharm. Suecica 5 (1), pp. 15 - 22 (1968): Chem. Abstr. 69, 52050k. Prekusorn 2-alkyltioföreningarna (8) kan -avr-.w-üvww, , ._ w..i.l..,w,w~swwwswvvvfi-hf ,w,,çlwwnwnwy WVWWWHWW-flngfirus _V_\v¿:}:;,:> Uššéíñ 4-60 10 15 20 25 30 35 40 16 849 framställas genom alkylering av 2-tioxoföreningarna (7), exempelvis med alkylhalogenid eller dialkylsulfat, före- trädesvis i närvaro av minst 2 ekvivalenter av en sådan bas som alkoxid i ett gentemot reaktionen inert lösnings- medel, exempelvis en alkanol. 3-alkylderivatet kan vara en biprodukt vid denna reaktion., _ V Lämplig som prekursor är också 2-imino-oxa- zolidin-4-onderivatet (9), som lätt hydrolyseras till oxazolidin-2,4-dion, företrädesvis under vattenhaltiga, sura betingelser. Den erforderliga 2-iminooxazolidin-4- -onen erhålles genom kondensation av a-hydroxiestern (6) med guanidin eller med tiokarbamid i närvaro av en ek- vivalent av en stark bas, exempelvis natriumalkoxid, ge- nom ammonolys av 2-alkoxiföreningen (isomerisk med 4) eller 2-tioalkylföreningen (8) genom alkaliskt induce- rad cyklisering av de lämpliga d-halogenureiderna (RICHZCONHCONHR3, där Z är en halogen, såsom klor eller brom) eller genom kondensation av de lämpliga alkyl-d- -halogenacetaten (RICHZCOORI) med karbamid eller med en substituerad karbamid (R3NHCONH¿).
Ammonolys av 4-alkoxiderivaten (4) ger 4- -iminoderivaten (isomera med 9). De sistnämnda fören- ingarna kan också lätt hydrolyseras till oxazolidin-2,4- -dioner. Själva 4-alkoxiderivaten framställes också ur silversaltet av den önskade oxazolidin-2,4-dionen.
I hög grad användbara som prekursorer för oxazolidin-2,4-dionerna enligt uppfinningen är också dialursyrorna och acyldialursyrorna (10). Dessa omvand- las lätt under milt basiska betingelser till de önska- de oxazolidin-2,4-dionerna. Förfaranden lämpliga för framställning av som prekursorer användbara dialursyror (10) framgår av flytschema II, där substituenterna RI, R2 och R“ har ovan angivna betydelser.och I represente- rar Li, MgCl, MgBr, MgI eller annan lämplig metall.
Ett allmänt förfarande för framställning av dialursyror lämpliga som prekursorer för oxazolidin-2,4- -dionerna enligt uppfinningen utgår från maleinsyraes- terderivaten (14) och innefattar två steg av baskataly- serad kondensation med karbamid och oxidation till hyd- roxi- eller acyloxiförening. När det första steget är 10 15 20 25 30 35 40 lqr- »M- »f y, 'f * ' xggçv wf wwifimfllai -Ifií--ägtïiï;,\ífi,ï-_å«; 17 460 849 oxidation är mellanprodukten det s.k. tartronsyraderi- vatet (15), under det att när det första steget är kon- densation, mellanprodukten är en s.k. barbitursyra (16).
När R* innehåller en aminfunktion (exempelvis 2-amino- fenyl), föredraqes att genomföra oxidationen som det första steget och undvika de möjliga komplikationerna av kväveoxidation. När kondensation är det andra steget isoleras dialursyran vanligtvis icke, åtminstone icke i ren form, och omvandlas ytterligare under basiska kon- densationsbetingelser till oxazolidin-2,4-dion.
Flytschema II w » O coon- R-H------»-R“o NH § O ¿ * Rlc-oR“ Rim-----av R1 H èøonf o O . coon: Na ! e >=O fflffl NH coon* (14) (16) De substituerade malonsyraestrana som er~ fordras för de ovan beskrivna synteserna, framställes, i den mån de icke är tillgängliga i handeln, genom i litteraturen beskrivna förfaranden, exempelvis alkoho- lys av d-cyanestrar (jfr Steele, J. Am. Chem. Soc. 53, 286 /1931/), karbalkoxilering av estrar (jfr Horning och Finelli, Org. Svntheses 30, 43 /1950/) och dekarbo- nylering av a-ketoestrar erhållna genom kondensation av v» wfrnuw'-fluv'nnunrvwwu~wwvy_..qwwrv~'vana-amma in” “w *_ f- W» 'w wunuq.-w,.w»wv,uauwß.,..w.,, n» .mn mww-a- www.. I' 18 46Û' 849 dialkyloxalat med karbøxylsyraestrar (Reichstein och ' E Morsman, Helv. Chim. Acta 17, 1123 /1934/; Blicke och É Zienty, J. Am. Chem. Soc. 63, 2946 /1941/).
En mindre allmän metód för framställning 5 ' av de lämpliga dialursyramellanprodukterna är att cm- sätta en elektrønrik heteroaryl/arylförening, exempel- vis en (C1-C2)-alkoxibensen eller metoxinaftalen, med alloxanhydrat. Reaktionen sker i para-ställningen, när denna ställning är öppen, och i andra fall sker den i 10 orto-ställningen, exempelvis: OCH; OCH; O 15 ~ ____,_____¿> I NE l f==O HO CH3 _ CH; NH O 20 Ännu ett annat förfarande för framställning av vissa dialursyramellanprodukter är tillgängligt. Det- ta förfarande, som föredrages när lämpliga utgångsmate- rial är lättillgängliga, innefattar omsättning av alloxan (företrädesvis i vattenfri form) med lämpligt metallorga- 25 niskt derivat (exempelvis litiumorganisk förening, Grignardförening), exempelvis: OCZH5 ÛC2H5 O 30 MqCl -----_>- NH ' fi==Û HO H 0 OCH3 » _ OCH; 0 35 * _ A “H >==O ' HQ H F F . V0 V 40 10 15 20 25 30 35 40 fu www www-r w vw» v-qq' -w-.f--p "W “"wwmwvwfwn»-^~1wßv>fnafsrff~ißflwf=wvfaa' ïfäfivr“wwfiwwäwšwïfirfimääšääïlfiïifilëI 19» j460 849 När man tillämpar detta förfarande för fram-» ställning av vissa oxazolidin-2,4-dioner, där R1.uppbär en substituent, som icke är förenlig med de metallorga- niska reaktionerna, måste vissa grupper skyddas, exem~ pelvis en acylgrupp skyddas som motsvarande etylenketal.
I andra fall, exempelvis när RI uppbär en sådan grupp som nitro eller amino, saknar detta förfarande i allmän-- het användbarhet. ' Bensenjnaftalenderivaten som erfordras för de sistnämnda syntesförfarandena, som går via alloxan, är tillgängliga i handeln eller kan framställas enligt i litteraturen beskrivna förfaranden.
Ett annat sätt att framställa vissa substi- tuerade oxazolidin-2,4-dioner enligt uppfinningen är att utbyta halogenen i vissa 5-(halogenaryl)oxazolidin-2,4- -dioner, exempelvis: F l OCH: OX ; QX cl u cl (där Ox är en förkørtning för 5-substituerad oxazolidin- -2,4-dionringsystemet). Detta förfarande genomföras ge- ncm inverkan av 2 ekvivalenter metoxid i dimetylsulfoxid/ metanol vid en temperatur mellan 80 och 170°C. Kalium-t- -butøxid, natriumhydrid, natrium eller annan liknande stark bas kan användas i stället för metoxid. På samma sätt sker följande reaktion: F ÛCH3 Ox I >e Ox F _\\\\\\\\\ïk SCH3_ F_ OX F " WI""'“ ” “H »fw 460 849 10 15 20 25 30 35 40 u» v' www, .r-fliw~-1-,.,t.v, .W ._»fi__,w,w w”fiwwwnwflwW«~»¶w 20 I det sistnämnda-fallet användes metylmerkaptan i stål-' let för metanol. Andra medel kan användas och andra grupper införas genom utbyte av halogen, exempelvis: OCH3 - OCH; Û* > Ox Br CN Den sistnämnda reaktionen åstadkommes genom inverkan av koppar(I)cyanid i ett sådant lösningsmedel som dimetyl- formamid vid en temperatur mellan 125 och 175°C, lämpli- gen vid lösningsmedlets äterflödestemperatur.
Det är för fackmannen på här ifrågavarande omrâde uppenbart, att det föredragna förfarandet för fram- ställning av oxazolidin-2,4-dionerna enligt uppfinning-_ en varierar från ett givet värde för RI till ett annat, beroende på sådana faktorer som tillgänglighet av ut- gångsmaterial, utbyten, förmåga att avlägsna olämpliga föroreningar från slutprodukterna, den kemiska naturen hos substituentgrupperna som ingår i slutprodukterna etc.
De farmaceutiskt godtagbara katjonsalterna av föreningarna enligt förevarande uppfinning kan lätt framställas genom omsättning av syraformen med en lämp- lig bas, vanligtvis en ekvivalent, i ett medlösningsmedel.
Typiska baser är natriumhydroxid,natriummetoxid, natrium- etoxid, natriumhydrid, kaliummetoxid, magnesiumhydroxid, kalciumhydroxid, bensatin, kolin, dietanolamin, etylen- _diamin, meglumin, benetamin, dietylamin, piperazin och trometamin. Salterna isoleras genom koncentration till torrhet eller genom tillsats av ett ickelösningsmedel.
I vissa fall kan salter framställas genom sammanbland- ning av en lösning av syran med en lösning av ett annat salt av katjonen (natriumetylhexanoat, magnesiumoleat), med användning av ett lösningsmedel, ur vilket det öns- kade katjonsaltet utfaller, eller också kan man isolera det genom koncentration och tillsats av ett ickelösnings- medel. p 3-acylerade derivat enligt förevarande upp- 10 15 20 25 30 35 40 460 849 finning kan lätt framställas med tillämpning av standard- betingelser för acylering, exempelvis omsättning av oxa- zolidin-2,4-dionsaltet (som sådant eller lämpligen fram- ställt in situ genom tillsats av en ekvivalent av en tertiär amin, såsom trietylamin eller N-metylmorfolin med en ekvivalent av den lämpliga syrakloriden eller sy- raanhydriden) eller omsättning av oxazolidin-2,4-dionen ~ med lämpligt organiskt isocyanat, eventuellt i närvaro av en katalytisk mängd av en tertiär aminbas. I vart f ll genomföres reaktionen i ett gentemot reaktionen iïšt lösningsmedel, såsom toluen, tetrahydrofuran el- ler metylenklorid. Temperaturen är icke kritisk och kan variera inom ett brett intervall (exempelvis från 0 till 15Û°C). Det är uppenbart för fackmannen på här ifrågava- "rande omrâde att sådan acylering kan kompliceras genom konkurrerande eller till och med selektiv sidokedje- _(R1)-acylering, när sidokedjan innehåller en primär el- ler sekundär aminfunktion. I föreliggande fall, dvs framställning av 2-acetamidofenyloxazolidin-2,4-dioncr,' är att märka, att :-(2-aminofenyl)oxazolidin-2,4-dioner selektivt kan acyleras vid 2-aminogruppen, och, om så önskas, 3-acylgruppen därefter kan införas enligt en av de ovan beskrivna, allmänna metoderna.
Det är för fackmannen på här ifrågavarande omrâde uppenbart, att föreningarna enligt uppfinningen är asymmetriska och följaktligen kan föreligga i två optiskt aktiva enantiomerformer. De racemiska förening- arna enligt uppfinningen bildar, om de är syror, salter med organiska aminer. Dessa racemformer kan följaktligen i allmänhet uppdelas i sina optiskt aktiva former genom tillämpning av klassiska förfaranden för framställning av diastereomersalter med optiskt aktiva aminer, som kan separeras genom selektiv kristallisation. Som exempel kan nämnas kristallisation av (+)-enantiomeren av 5-(5-klor- -2-metoxi)oxazolidin-2,4-dion som L-cinkonidinsaltet i etanol och utvinning av den motsvarande (~)-enantiomeren ur moderluten. I allmänhet visar sig en av enantiomerer- na ha högre aktivitet än den andra.
De för framställning av föreningarna enligt" förevarande uppfinning tillämpade reaktionerna kan i all- “w- v" rr-w vv-wf- rr~ - -- :w > 'rf ff pyvfl-rrrwiww-g-ïpffw- - “Hü- -.- . -U.,iw_..__Y,.>,VI-, .,..f t..- “de li v, wii.. mmm. ,,,.<;,-¿¿¿a,¿~I-i.í.- ra 22 460 849 10 15 20 25 30 35 m (blodsockerhalt, mänhet övervakas medelst standard-tunnskiktskromatogra- fiska metoder med användning av i handeln tillgängliga plattor. Lämpliga elueringsmedel är vanliga lösnings- medel, såsom kloroform, etylacetat eller hexan eller lämpliga kombinationer därav, som differentierar ut- gângsmaterialen, produkterna och biprodukterna och i vissa fall mellanprodukterna. Genom att tillämpa dessa förfaranden, som är välkända på här ifrågavarande om-I råde, möjliggöres ytterligare förbättringar i metodo- login i de specifika exempel, som angives här nedan, exempelvis val av mera optimala reaktionstider och -temperaturer liksom även underlättande av val av\op- timala förfaranden. A _ Oxazolidin-2,4-dionerna enligt förevarande uppfinning kan lätt anpassas till klinisk användning som antidiabetika. Den hypoglykemiska aktivitet som erfordras för denna kliniska användning definieras me- delst det här nedan beskrivna glukostoleransprovet. In- takta hanråttor (albino) användes som försöksdjur vid det- ta prov. Försöksdjuren fick fasta i ungefär 18 - 24 timmar. Râttorna vägdes; numrerades och antecknades i grupper om vardera 5 eller 6, allt efter behov. Pâ var- je försöksdjur i varje grupp administrerades därefter intreperitonealt glukos (1 g/kg) och oralt antingen vatten (kontrollprov) eller testföreningen (med en halt som vanligtvis valdes mellan 0,1 och 100 mg/kg).
Blodsockerhalten (mg/100 ml) bestämdes i blodprov som uttogs i svansen under loppet av 3 timmar både på kont- rolldjuren och på de behandlade djuren. Med ekvivalent blodsockerhalt vid timmen 0 för kontrolldjuren och de behandlade djuren beräknades blodsockerhaltsänkningen vid 0,5; 1; 2; och 3 timmar med följande formel: (blodsockerhalt, kontroiidjur) " behandlade djur) (blodsockerhalt, kontrolldjur)Ä x 100 % Kliniskt användbara hypoglykemiska medel uppvisar aktivitet vid detta prov. Hypoglykemisk akti- vitet som bestämdes för föreningarna enligt uppfinningen 10 15 20 25 30 35 40 . tivitet vid glukostoleransprov på råttor 1 nä: va? mf' nšhfaï ..
V23 460 849 är sammanställda i tabellerna 3 och 4. I dessa tabeller angives procent sänkning av blodsockerhalten vid 0,5 och 1 timme. En blodsockerhaltminskning om 9 % eller mer an- ger i allmänhet statistiskt signifikant hypoglykemisk aktivitet vid detta prov. De föreningar som uppvisar signifikant aktivitet endast vid timmen 2 eller 3 har sådan aktivitet angiven i fotnoter. A Okazolidin-2,4-dionerna enligt uppfinningen administreras kliniskt på däggdjur, inklusive människor, antingen oralt eller parenteralt. Gral administration föredrages på grund av att den är bekvämare och dess- utom på grund av att man vid oral administration und- viker den eventuella smärta eller irritation som kan uppträda vid injiciering. Om patienten icke kan svälja medicinen eller absorption efter oral administration är försämrad,exempelvis på grund av sjukdom eller annan abnormalitet, är det emellertid viktigt att administre- ra föreningen parenteralt. Vid både oral och parenteral administration ligger doserna mellan ca 0,10 och ca 50 mg, företrädesvis mellan ca 0,10 och ca 10 mg per kg kroppsvikt, patient och dag, varvid administrationen sker i en enda dos eller i ett flertal deldoser. Optimal dosering för en enskild patient bestämmas av patientens känslighet för behandlingen och i allmänhet påbörjas administrationen med mindre doser, varpå doserna ökas i och för fastställande av den lämpligaste doseringen.
Detta varierar allt efter vilken speciell förening som användes och vilken patient som behandlas.
Tabell 3 Oxazolidin-2,4-dioners hypoglykemiska ak- (1) 0 0 H Ar år Dos % sänkning av blodglu- mg/kg koshalten V mstnmm: :emma fenyi- zs i zs 21 2-acetamido- ' S 1 5(a) 10 15 20 25 30 35 40 24 S sänkning av blodglu- 460 849 _ Tabell 3 (forts.) gg Dos mg/kg 2-amino- 25 2-bensyloxi- 100 5-brom-2-metoxi- 10 2-klor- 100 6-fluor- 10 6-metoxi- 5 _ 5 6-metyltio- 25 2,6-diklor 25 3-klor- 100 5-fluor-2-metoxi- 10 6-metoxi-2-metyl- 10 5-klor-2-etoxi- 10 5 5-klor-2-metoxi-n 5 “ 5 m-Ü” 2,5 1-1-(C) 2,5 3-metyl- 10 5-cyano-2-metøxi- 25 2-etoxi- 10 5-fluor~ 10 6-fluor- 5 , 2-fluor- 10 1 s-me:ox1- 5 2,6-difluor 25 3-f1uor- V10 2-metoxi-S-metyl 10 4-fluor- 100 5-f1u°r-2-metøxi- 5 5 5-fluør-2-metyl 25 2-metoxi 10 5-metyl- 10 5-nitro 25 6-nitro 25 .f koshalten _ 0,5 timmar 1 timme 15 9 11 11 zo 16 33 29 12 13 14 18 26 19 21 15' 21 V 15 26 21 15 11 12 9 27 24 11. 12 38* 29 24 17 12 16 26 22 17 15 19 13 24_ 22 22 20 9 2 30 22 12 19 25 22 10 9 7 17(f) 21 1 22 14 10 16 16 19f 19 19 18 14 12 17 13 6 1o(e) - ~.M»>-.;~.».afz.1i».4~wnfla=:IAIvFømI-~ IW' 1' 10 .15 20 25 30 35 40 m4 25 460 849 Tabell 3 (forts.) år Dos % sänkning av blodglu- mgišgg koshalten 0,5tnmmr 1tmme 2-metyl~ V 10 14 9 2,S~dimetyl _ 10 21 13 2-n1tra~ 25 s 11(k) 2-fenoxi- 100 12 10 2-trif1uormecy1~ 10 11 ' 13 3-trifluormetyl- 10 17 16 1-naftyl- 100 18 28 -11 31 2-bensyloxi- V A 100 -2 6(g) 2-et0xi- 100 19 18 10* 7 5(h) 2-fluor- 10 12- 13 7-f1qor- 10 1o s(j) 2-me:ox1- 10 20 11* 10 21 21 2,6-dimetoxi- 10 11 13 2-metyl- 10 9 9 2-naftyl- 100 11 10 8 26 (a) 14 vid 5 timmar. (b) Högervridande enantiomer. (c) Vänstervridande entantiomer. (e) 10 vid 2 timmar. (f) 19 vid 2 timmar. (9) 12 vid 2 timmar. (h) 11 vid 3 timmar. (1) Ytterligare data för vissa föredragna föreningar återfinnas i tabell 2. (j) 9 vid 2 timmar. (k) 12 vid 2 timmar.
Tabell 4 Oxazolidin-2,4-dioners hypoglykemiska ak- tivitet vid glukostoleransprov på råttor.
N~\ Ar R 26 460 849 10 15 20 25 30 35 40 AE Dos % sänkning av blodglu~ mg/kg koshalten O,5thmær 1 tmme 5-klor-2-metoxiß A fenyl/acetyl , 25 20 15 etoxikarbonyl 25 13 15 cyklohexylkarbamoyl 25 11 11 2-klor-6-metoxi- ifenyl/acetyl 25 20 17 etoxikarbonyl 25 14 14 metylkarbamoyl 25 21 18 Föreningarna kan användas i farmaceutiska beredningar innehållande föreningen eller farmaceutiskt godtagbara syrasalter därav i kombination med en farma- ceutiskt godtagbar substans som bärare eller utspädnings- medel. Bland lämpliga farmaceutiskt godtagbara bärare kan nämnas inerta,fasta fyllmedel eller utspädningsmedel och sterila vattenlösningar eller organiska lösningar.
Den aktiva föreningen ingår i sådang,¿armaceutiska be-_ redningar i mängder tillräckliga för att ge den önskade doseringen inom det ovan angivna intervallet. För oral administration kan sålunda föreningarna kombineras med en lämplig,fast eller vätskeformig substans som bärare ešše: sstrpsädfifinçsanedeâ :fgfë :f kapslar, tabletter, pi» der, sirap, lösningar, suspensioner o.d. De farmaceutiska bereëningarna kan, om så önskas, innehålla ytterligare komponenter, såsom smakämnen, sötmedel, excipienter o.d.
För parenteral administration kan föreningarna kombine- ras med sterila vattenhaltiga eller organiska medier till injicierbara lösningar eller suspensioner. Sålunda å kan man för detta ändamål använda lösningar i sesamolja eller jordnötsolja eller lösningar i vattenhaltig pro- pylenglykol o.d. liksom även vattenlösningar av vatten- lösliga farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter av föreningarna. De injicierbara lösningarna som fram- ställts på detta sätt kan administreras intravenöst, intraperitonealt, subkutant eller intramuskulärt, var-~ vid intramuskulär administration föredrages på människor.
Det har också visat sig, att vissa andra 5- 10 15 20 25 30 35 40 460 849 substituerade oxazolidin-2,4-dioner har välgörande hypoglykemisk aktivitet. Bland dessa föreningar kan nämnas vissa 5-pyrryloxazolidin~2,4-dinner, 1 synner- het de som på kväveatomen i pyrrolringen är substi- tuerade med lägre alkyl eller fenyl, liksom även vis- sa pyridin-, kinolin-, bensofbjpyran-, indol-, tiazol- och naftyl-oxazolidin-2,4-dioner framställes och anpas- sas till klinisk användning som antidiabetika fär dägg~ och 3-acylderivat därav.
Uppfinningen belyses i följande exempel, men den är givetvis icke begränsad till de speciella detaljer och itgärder som angives i exemplen.
Exemoel 3 2-(2-metoxifenyl)-2-trimetvlsiloxietan- nitril 2-metoxibensaldehyd(25 g, 0,ï8 mol; Reiche o.a., Ber. 93, p. 88 /1960/) löstes i 150 ml metylenklo- rid och lösningen kyldes till O - SOC. Zinkjodid (500 mg) tillsattes àtföljd av droppvis tillsats av trimetylsilyl-i karbonitril (21,8 g, 0,22 moi). Reaktionsblandningen om- tionsblandningen tvättades 2 gånger med mättad natrium- bikarbonatlösning, torkades över vattenfritt natrium- sulfat, filtrerades och indunstades, och man erhöll 2-(2-metoxifenyl)-2-trimetylsiloxietannitril i form av en olja (41 g, 97 %; IR (CH;Cl;) 1600, 1486, 1460, 1075 cmnl; m/e 235).
Exempel 2 etyl-1-hydroxi-1-(2-metoxifenvl)ëmetan- karboximidat-hydroklorid Etanol (250 ml) mättades med HCl vid 0 ~ 500. 2~(2-metoxifenyl}-2-trimetylsilyletannitril (20 gl till- sattes, varvid temperaturen hölls under ï0°C. Reaktions- blandningen hölls vid SOC i 16 timmar. Genom indnnstning av reaktionsblandningen och triturering av indunstnings~ 460 849 10 15 20 25 30 35 40 återstoden med eter erhölls etyl-1~nydroxi-1-(2-metexi- fenyl)metankarboximidat-hydroklorid (18,6 g, 89 i, smält- punkt 122 - 124°c zsönaeraelningy; m/Q 209).
Exemgel 3 5-(2-metoxifenyl)oxazolidin-2,4-dion Etyl-1-hydroxi-1-(2-metoxifenyl)metankarbox~ imidat-hydroklorid (18 g, 0,073 mol) suspenderades i 500 ml tetrahydrofuran, suspensionen kyldes till 0 - SOC och trietylamin (23,6 g, 0,234 mol) tillsattes. I den under omrörning hållna reaktionsblandningen inleddes fos- gen i 30 minuter. Omrörningen fortsattes vid 0 - SOC i en timme. Reaktionsblandningen hälldes långsamt över en liter krossad is och produkten extraherades in i tre por- tioner kloroform. De kombinerade kloroformextrakten tvättades med saltvatten, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades till en fast indunstningsâterstod. återstoden omkristalliserades i toluen och man erhöll 5-(2-metoxifenyl)oxazolidin-2,4- -aion (6,4 g, 42 t, smältpunxt 115 ~ 177°c; m/e zov).
Ett andra utbyte (3,7 g, 24 i, smältpunkt 175 - 177°C) erhölls ur toluenmoderluten.
Analys: % C % H % N Beräknat för C;0H9O~N: 57,97 4,38 6,76 Funnet: 57,86 4,27 6,65 Exemgel 4 2-(2-etoxifenyl)-2-trimetylsiloxietan- nitril Pâ det i exempel 1 beskrivna sättet omvand- lades 2-etoxibensaldehyd (25 g, 0,166 mol) till 2-(2- -etoxifenyl)-2-trimetylsiloxietannitril (olja, 40,6 g; IR (cazclz) 1594, 1481, 1o73 cm'1; m/e 249).
Exemgel 5 Etyl-1-hydroxi-1-(2-etoxifenyl)-metan- _ karboximidat-hydroklorid På sätt som angives i exempel 2 omvandlades 2-(2-etoxifenyl)-2-trimetylsiloxietannitril (#0 9) till etyl-1-hydroxi-1-(2-etoxifenyl)metankarboximidat-hydro- klørla (31,4 g, 75 %, smälcpunkt 112 - 114°c ninglf m/e 223). 10 15 20 25 30 35 40 29 4eo 849 Exemgel 6 5-(2-etoxifenyl)oxazolidin-2,4-dion Etyl-1*hydroxi-1-(2-etoxifenyl)metankarbox- imidat-hydroklorid (20 gf omsattes med fosgen på sätt som angives i exempel 3. För isolering av produkten in- dunstades reaktionsblandningen till torrhet och den fasta indunstningsåterstoden fördelades mellan S00 ml vatten och 500 ml Kloroform. Den vattenhaltiga fasen tvättades med tvâ nya portioner kloroform. De kombine- rade kloroformfaserna och tvättvätskorna torkades över vattenfritt magnesiumsulfat,Afiltrerades, indunstades till torrhet och indunstningsáterstoden omkristallise- rades i toluen. Man erhöll 3-(2-etoxifenyl)oxazolidin- -2,4-aian 111,9 g, 70 %, smäitpunkt 165 - 1s7°c, m/e 221). “ Analys: % C % H % N Beräknat för C11H;1OtN: 59,72 5,01 6,33 Funnet: Ah 59,79 5,11 6,35.
Exemgel 7 2-(2-fluorfenyl)~2-trimetvlsiloxietan- nitril Det i exempel 1 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att en ï6 timmars reaktions- tid tillämpades, för omsättning av 2-fluorbensaldehyd (10 g, 0,081 mol) i 50 ml metylenklorid med trimetyl- (9,6 g, V silylkarbonitril 0,097 mol) i närvaro av zink- djodid (300 fig). Man erhöll 2-(2-fluorfenyl)-2-trimetyl~ siloxietannitril i form av en olja (16,1 g, 89 %, m/e 223, IR (cn,c1,> 1709, 1621, 1600, 1116 cm'1).
Exemgel 8 Etyl-1-(2-fluorfenyl)'1-hydroximetan- karboximidat-hydroklorid På sätt som angives i exempel 2 omvandlades 2-(2-fluorfenyl)-2-trimetylsiloxietannitril (16 g).i 400 ml av en etanollösning av HCl, till etyl-1-(2-fluor- fenyl)~1-hydroximetankarboximidat-hydroklorid (14,9 q, se z, smäifpunkt 129 - 131°c /under sönaaeining/1.
Analys: % C %,H % N Beräknat för C10H12O2NF.HCl: 51,40 5,61 6.00 Funnet: 51,22 5,27 6,16 w u 30 460 849 10 15 20 25 30 35 40 Exemgel 9 5-(2-fluorfenyl)oxazolidin-2,4-dion På sätt som angives i exempel 3, med undan- tag av att en reaktionstid av 2 timmar vid rumstempera- turen tillämpades efter fosgeninledningen, omvandlades etyl-1-(2~fluorfenyl)-1-hydroximetankarboximidat-hydro- klorid (14,5 g, 0,062 mol) i 500 ml tetrahydrofuran till' 5-(2-fluorfenyl)oxazolidin-2,4-dion, som omkristallisera- des i toluen (7,32 g, 60 %, smältpunkt 129 - 131OC).
Analys: A . % C % H % N Beräknat för C9H6O3NF: 55,38 3,10 7,18 Funnet: 55,25 3,23 7,15 *Exem2el 10 2-(S-klor-2-metoxifenyl)-2-trimetylsiloxi- etannitril På sätt som angives i exempel 7 omsattes 5-klor-2-metoxibensaldehyd (6 g, 35 mmol) i 100 ml me- tylenkloria med trimetylsilyikarbonitfil (4,1e g, 42 mmol) i närvaro av 200 mg zinkklorid¿ Reaktionsbland- ningen utspäddes med 50 ml metylenklorid omedelbart fö- re isoleringssekvensen, och man erhöll 2-(5-klor-2-met- oxifenyl)-2-trimetylsiloxietannitril i form av en olja (9,1 9, 97 %, m/e 271/269, IR (CH;Cl2) 1613, 1493, 1105 cm'?).
Exemgel 11 Etyl-1-(5-klor-2~metoxi)~1-hydroxi-metan- karboximidat Metod A På sätt som angives i exempel 2 omvandlades 2-(5-klor-2-metoxifenyl)-2-trimetylsiloxietannitril (9 g) i 250 ml mättad etanlösning av HCl till fast etyl-1-(5- -klor-2-metoxi)-1-hydroximetankarboximidat-hydroklorid.
Hydrokloriden omvandlades till den fria basen genom för- delning mellar metylenklorid och en mättad natriumbikar- bonatlösning. Metvlenkloridfasen tvättades två gånger med ytterligare bikarbonatlösning och därefter med saltvat- ten, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, filtre~ rades och indunstades. Man erhöll som produkt den fria basen 1 form av en viskös ølja 15,62 g, 70 %, m/E 245/243, In (Kby) 1672, 1493 cm"1>. 7 wasaszafiammmm .in 'n,;¿«,¿¿,¿,:¿¿¿-ë=,,~, m á 10 15 20 25 30 35 40 2 a* »vw VJu/1'~<~:""-“~.~; .~ 31 u? WW" 460 849 Metod BA 'Etanol (100 ml) xyides 1 ett is-vattenbad och HCl inleddes i en minutl 2-(5-klor-2-metoxi)-2- -trimetylsiloxietannitril (4 g) uppslammades i en kall etanollösning av HCl. Koltetraklorid (50 ml) tillsat- tes för att solubilisera nitrilen och den kalla bland- ningen omrördes i 2 minuter, varpå den indunstades till torrhet. Man erhöll 5-klor-2-metoxibensaldehyd- l+cyanhydr1n 12,58 g, smäitpunkt 71 - 74°c, m/e 199/197).
Genom omkristallisation i kloroform/hexan erhölls renad cyanhyarin (smäitpunkc 72 - 74°c). 5-klor-2-metoxibensaldehyd-cyanhydrid (200 mg) upptogs i 10 ml mättad etanollösning av HCl vid o - s°c och lösningen hölls 1 4 timmar via o°c. Reak-0 tionsblandningen indunstades och man erhöll råproduk- ten. Genom omkristallisation i etanol/eter erhölls re- nad etyl-1-(5-klor-2-metoxifenyl)-1-hydroximetankarbox- imidat-hydroklorid (256 mg, 91 %, smältpunkt 142 - 144OC (sönderdelning), m/e 245/243).
Exemoel 12 A A 2-(5-klor-2-metoxifenyl)oxazolidin-2,4-dion Metod A Pâ sätt som angives i exempel 9 med den änd- ringen, att endast 2 ekvivalenter trietylamin användes och produkten extraherades in i metylenklorid, sedan reaktionen avbrutits med is, omvandlades etyl-1-(5-klor- 2-metoxifenyl)-1-hydroximetankarboximidat (5,5 g, 0,023 mol) i 250 ml tetrahydrofuran till 2-(5-klor-2-metoxifen- yl)oxazolidin-2,4-dion, som omkristalliserades i toluen 13,81 g, se e, smältpunkt 178 - 1ao°c, m/e 243/241).
Analys: % C % H % N Beräknat för C1°Ha0~NCl: ,49,70 3,34 5,80 Funnet: ' 50,05 3,46 5,82 Metod B Etyl-1-(5-klor-2-metoxifenyl)-1-hydroximetan- karboximidat-hydroklorid (14,2 g, 0,05 mol) suspenderades i 350 ml tetrahydrofuran och suspensionen kyldes i ett isbad. Trietylamin (16,2 g, 0,16 mol) tillsattes och man 'inledde.i den kalla reaktionsblandningen fosgen i 2 tim- mar. Därefter kunde genom tunnskiktskromatografering 460 849 10 15 20 25 30 35 40 32' _ i 1 (etylacetatzkloroform 1:1) endast närvaron av mellanpro- dukten 5-(5-klor-2-metoxifenyl)-4-etoxi-2-oxazolon fast- ställas. Denna mellanprodukt isolerades genom indunst- ningav dunstningsàterstoden fördelades mellan etylacetat och vatten. Etylacetatfasen tvättades med mättad natriumbi- karbonatlösning, torkades över vattenfritt magnesiumsul- fat och indunstades, varigenom man erhöll mellanproduk- ten (m/e 271/269). Reaktionsblandningens temperatur till- läts stiga till rumstemperaturen, varunder fosgeninled- ningen fortsattes i en timme och reaktionsblandningen omrördes vid rumstemperaturen i 16 timmar. Reaktions- blandningen hälldes därefter långsamt över en liter kros- sad is och extraherades med metylenklorid (3 x 250 ml).
De kombinerade extrakten tvättades med saltvatten, tor- kades-över vattenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades och man erhöll produkten (14,7 g). Delar där- av omkristalliserades ur olika kristallisationslösnings- medel, nämligen etylacetat/toluen och aceton/hexan. Hu- 'vudmängden produkt (14,2 g) upptogs i 80 ml vatten/64 ml 1N-NaOH, lösningen extraherades med toluen (1 x 140 ml och 2 x 50 ml), extraktet tvättades med aktivkol, filtre- rades och fällning âstadkoms genom tillsats av 100 ml 33-HCl under snabb omrörning. Härigenom erhölls renad s-(s-klar-2-metoxifenyi)oxazoliain-2,4-aion 110,4 g, se %, smälcpunxt 178,5 - 1so,5°c).
Exempel 13 2-(5-fluor-2-metoxifenyl)-2-trimetylsiloxi- etannitril V Det i exempel 1 beskrivna förfarandet upp- repades med den ändringen, att man tillämpade en reak- tionstid av 4 dagar vid rumstemperaturen, varvid 5-fluor- -2-metoxibensaldehyd (9,5 g, 0,062 mol) omsattes i 50 ml metylenklorid med trimetylsilylkarbonitril (7,3 g, 0,074 mol) i närvaro av en katalytisk mängd zinkjodid. Man_er- höll 2-(5-fluor-2-metoxifenyl)-2-trimetylsiloxietannitril 112,5 g, 79 %, olja, m/e 253, IR (cazciz) 1504, 1200 cm"1).
Exempel 14 Etyl-1-(5-fluor-2-metoxifenyl)-1-hydroxi- metankarboximidat-hydroklorid 1o_ 15 20 25 30 35 40 ~ mg) âtföljd av droppvis tillsats av trimetylsilylkarbo- nitril (12,7 g, 0,128 mol). Blandningen omrördes i 16 460 849 Det i exempel 2 beskrivna förfarandet uppre- pades med den ändringen, att man tillämpade en reaktions- tid av endast 2 timmar vid OOC, varvid 2-(5-fluor-2-met- oxifenyl)-2-trimetylsiloxietannitri1 (12,4 g) i 300 ml av en etanollösning av HCl omvandlades till etyl-1-(5- ffluor-2-metoxifenyl)-1-hydroximetankarboximidat (9,9 g, 77 a, smäicpunkt 135 - 137°c /sönaeraelning/1. i Analys: 1 1 1 c i n z N Beräknat för c,,n1~o3NF.Hc1= 50,10 5,73 5,31 runner; . 49,86 5,73 5,55 Exemgel 15 S-(5~fluor-2-metoxifenyl)oxazolidin-2,4-dion' På sätt som angives i exempel 9 omvandlades etyl-1-(5-fluor-2-metoxifenyl)-1-hydroximetankarboximi- dat-hydroklorid (9,9 9) i 500 ml tetrahydrofuran till S-(5-fluor-2-metoxifenyl)oxazolidin-2,4-dion, som om- kristalliserades i toluen (S,12 g, 60 %, smältpunkt 186 - 1ss°c, m/e 2251.
Analys: “ % C % H % N Beräknat för CIUHBORNF: 53,34 3,58 6,22 Funnet= 53,33 3,63 6,12 Exemgel 16 2-(2-klorfenyl)-2-trimetylsiloxietannitril 2-klorbensaldehyd (15 g, 0,107 mol) kyldes i ett isbad. Under omrörning tillsattes zinkjodid (500 timmar vid rumstemperaturen, utspäddes med metylenklo- rid, tvättades med tre portioner av en mättad natrium- bikarbonatlösning och därefter med saltvatten, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat och koncentrerades, varigenom man erhöll 2-(2+klorfenyl)~2-trimety1siloxi- etannitríl i form av en olja (24.1 g, 94 %, IR (CH2Cl=) 1587, 1464, 1045 cm'*).
Exemgel ll 'Etyl-1-(2-klorfenyl)-l-hydroximetankarbox- imidat-hydrox1or1a_ På sätt'som angives i exempel 2 omvandlades 2-(2-klorfenyll-2-trimetylsiloxietannitril (15 g) i 375 l av en mättad etanollösning av HCl till etyl~1-(2-klorfenyl)~ 46011849 V~1~hydroximetankarboximidatåhydroklorid'(13,4 gm 85 %, 10 15 20 25 30 35 40 www "wævn-.vf »www m" ß h, mwyæffwfvfyfülwz äg .. f, 34 smälcpunkt 127 - 129°c (söna@ra@1n1ng>, IR (xsr) 3125, ~3oo3, 2899, 1653, 1531 cm"1).
Exemgel 18 '5-(2-klorfenyl)oxazolidin-2,4-dion Etyl-14(2-klorfenyl)-1-hydroximetankarbox- imidat-hydroklorid (13 g, 52 mmol) kombinerades med 850 ml tetrahydrofuran och det hela kyldes i ett is- vattenbad. Trietylamin (16,77 g, 0,166 mol) tillsattes och blandningen omrördes under fosgeninledning i 45 mi- nuter vid OOC. Efter ytterligare en timme vid samma temperatur hälldes reaktionsblandningen långsamt över en liter krossad is. Isolering och omkristallisation. i toluen genomfördes på sätt som angives i exempel 8 och man erhöll 5-(2-klorfenyl)oxazolidin-2,4-dion (7,43 g, ss 9, smäitpunkt 106 - 1os°c).
Analys: % C % H % N Beräknat för C9H5O;NCl: 51,08 2,86 6,62 Funnet: 50,73 2,93 6,61 Exemgel 19 A 2-(3-klorfenyl)-2-trimetylsiloxietannitril På sätt som angives i exempel 16 omsattes 3-klor-bensaldehyd (25 g, 0,178 mol) med trimetylsilyl- karbonitril (21,2 g, 0,214 mol) i närvaro av zinkjodid (500 mg) och man erhöll 2-(3-klor-fenyl)-2-trimetylsif loxietannitril i form av en olja (39,2 g, 92 %, IR (cazclz) 1592, 1570, 1468, 1183 cm'1).
Exemgel 20' Etyl-1-(3-klorfenyl)-2-hydroximetankarbox- imidat-hydroklorid På sätt som angives i exempel 2 omvandlades V2-(3~klorfenyl)-2-trimetylsiloxietannitril (10 g) i 250 ml mättad etanollösning av HCl till etyl-1-hydroxi- metankarboximidat-hydroklord (9,1 g, 87 %, smältpunkt 117 - 120°C (sönderdelning), IR (KBr) 3106, 2817, 1773, 1639 cm-1). 0 Exemgel 21 5-(3-klorfenyl)oxazolidin-2,4edion.
V Pâ sätt som angives i exempel 3 omvandlades' etyl-1-(3-klorfenyl)-1-hydroximetankarboximidat-hydroklo- . -1 2 10 15 20 25 V30 35 ' 4o 460 849 rid (9 g, 38 mmol) i 250 ml tetrahydrofuran till 5-(3- -klorfenyl)oxazolidin-2,4-dion, som omkristalliserades 1 toluen (4,5 g, 56 9, smältpunkt 142 - 144°c).
Analys: % C % H' % N Beräknat för C9H6O3NCl: 51,08 _2,86 6,62 Funnet: 51,24 2,98 6,76 Exemgel 22 2-(2-metoxi-5-nitrofenyl)-2-trimetylsiloxi- etannitril _ 2-metoxi-5-nitrobensaldehyd (3,4 g, 0,019 mol) löstes i 125 ml metylenklorid. Zinkjodid (50 mg) och därefter trimetylsilylkarbonitril tillsattes och blandningen omrördes i 2 timmar vid rumstemperaturen.
Reaktionsblandningen tvättades med två portioner mät- tad natriumbikarbonatlösning och därefter med en por- tion saltvatten, torkades över vattenfritt magnesium- sulfat, filtrerades och indunstades till torrhet, var- igenom man erhöll 2-(2-metoxi-5-nitrofenyl)-2-trimetyl- siioxietannitril (5,0 g, 94 5, smäitpunkt 108 - 111°c, m/e 280, IR (Kßr) 1610, 1592, 1511, 1342, 1269 cm_1).
Exemgel 23 Etyl-1-hydroxi-1-(2-metoxi-5-nitrofenyl)- metankarboximidat-hydroklorid På det i exempel 2 beskrivna sättet med med tillämpning av en.reaktionstid av 1 timme vid OOC om- vandlades 2-(2-metoxi-5-nitrofenyl)-2-trimetylsiloxi)- etannitril (5 g) i 150 ml av en mättad etanollösning av HC1 till etyl-1-hydroxi-1-(2-metoxi-5-nitrofenyl)metan- karboximidat-hydroklorid (4,46 g, 89 %, smältpunkt 158 - 1s1°c (sönaeraeinifig), m/e 254, in (xßr) 3077, 2841, 1539, 1592, 1515, 1313 cm'1).
Exemgel 24 5-(2-metoxi-5-nitrofenyloxazolidin-2,4-dion Pâ sätt som angives i exempel 3 omvandlades etyl-1-hydroxi-1-(2-metoxi-5-nitrofenyl)metankarboximi-0 dat-hydroklorid (4,5 g, 0,015 mol) i 400 ml tetrahydro- furan till råprodukt. Genom omkristallisation i etanol erhölls renad 5-12-metoxi-5-nitrofenyl)oxazolidin-2,4- -aion (2,3 g, so 5, smäitpunkt 205 - 2ø7°c, m/e 252). 10 15 20 25 30 35 40 460 849 Analys: 1 . 0 I 3 C % H % N Beräknat för c,,H,o¿N2= r 47,62 3,20 11,11 Funnetg 47,51 3,19 11,06' > Exempel 25 2-(3-fluorfenyl)-2-trimetylsiloxietannitril 3-fluorbensaàdehyd (10 g, 0,081 mol) löstes i 50 ml eter och lösningen kyldes i ett is-vattenbad.
Zinkjodid (300 mg) tillsattes àtföljd av droppvis till- sats av trimetylsilylkarbonitril (9,6 g, 0,097 mol). Reak- tionsblandningen omrördes i116 timmar vid rumstemperatu- ren, utspäddes med 200 ml eter, tvättades med tre portio- ner mättad natriumbikarbonatlösning och en portion salt- vatten, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, filt- rerades och indunstades, varigenom man erhöll 2-(3-fluor- fenyl)-2-trimetylsiloxietannitril i form av en olja (16,8 g, 93 %; m/e 223; IR (CH2Cl;) 1626, 1600, 1493, 1067 cm"1). 1 Exempel 26 Etyl-1-(3-fluorfenyl)-1-hydroximetankarbox- imidat-hydroklorid 1 Pâ sätt som angives i exempel 2 omvandlades 2-(3-fluorfenyl)-2-trimetylsiloxietannitril (16,6 9) i 400 ml mättad etanollösning av HCl till etyl-1-(3-fluor- fenyl)-1-hydroximetankarboximidat-hydroklord (16,4 g, A 95 %; smäitpunkt 121 - 123°c (sönaerae1ning); m/e 197).
Exempel 27 5-(3-fluorfenvl)oxazolidin-2,4-dion På sätt som angives i erempel 3, med den- skillnaden, att reaktionstiden efter inledning av fosgen i kyla uppgick till 16 timmar vid rumstemperaturen och produkten extraherades in i metylenklorid, sedan reak- tionen avbrutits med krossad is, omvandlades etyl-1-(3- -fluorfenyl)-1-hydroximetankarboximidat-hydroklorid (16 g, 0,068 mol) till 5-(3-fluorfenyl)oxazolidin-2,4-dion, som _ omkristalliserades i toluen (7,51 g, 56 %; smältpunkt 141 - 149°c>.
Analys: % C» % H % N Beräknat för C9H6O;NF: 55,38 3,10 7,18 Funnet:“ 55,21 3,17 7,31 10 15 20 25 30 35 40 460 849 Exemgel 28 2-(2¥metylfenyl)~2-trimetylsiloxíetannitril V På sätt som angives i exempel 16 med den änd~ ringen, att reaktionstiden uppgick till 5 dagar vid rums- temperaturen, omsattes 2-metylbensaldehyd (15 g, 0,125 mol) med crimetylsilylxarbønicril 114,9 g, 0,15 mol) een man erhöll 2-(2-metylfenyl)-2-trimetylsiloxietan?nitríl 1 form av en olja 125,6 g, 93 2; m/e 219, IR (cuzclzi 1600, 1484, 1450, 1124 cm'*1, Exemgel 29 V E§yl-1-hydroxi-1-(2-metylfenyl)metankarbox- imidat-hydroklorid I V På sätt som angives i exempel 2 omvandlades A2-(2-metylfenyl)-2-trimetylsiloxietannitril (15 g) i 350 ml mättad etanollösning av HCl till etyl-1-hydroxi- -1-(2-metylfenyl)metankarboximidat-hydroklorid (14,4 g, 92 9; smältpunkt 123 4 125°c (sönderae1ning); m/e 193).
Analys; 3 c 3 H 3 N 57,51 7,02 6,10 57,35 6,75 6,16 Beräknat för C11H15O1N.HCl: Funnet: Exemgel 30 5-(2-metylfenyl)oxazolidin-2,4-dion På sätt som angives i exempel 3 omvandlades etyl-1-hydroxi-1-(2-metylfenyl)metankarboximidat-hydro- ' klorid (14,4 9) i 500 ml tetrahydrofuran till 5-(2-metyl- fenyl)oxazolidín-2,4-dion, som omkristalliserades i to- luen (9,1 g, 77 3, smältpunkt 111 - 113°c, m/e 191)., Analys: % C % H % N Beräknat för c1,n,o,N= e2,så 4,74 7,33 Funnet= 62,ss 4,62 7,30 A Exemgel 31 2-(2-trifluormetylfenyl)-2-trimetylsiloxi- etannitril 0 På sätt som angives i exempel 16 omsattes 2- -trifluormetylbensaldehyd (10 g, 0,057 mol) med trimetyl- “šilylkarbonitril (6,73 g, 0,068 mol) i närvaro av zink- jodid (250 mg) och man erhöll 2-(2-trifluormetylfenyl)- -2-trimetylsiloxietannitril i fofm av en olja (15,1 g, 97 9; :R 1cH2c12> 1316, 1170, 1124 cm"1). 460 849 10 15 V20 25 30 35 40 38 Exemgel 32 Etyl-1-hydroxi-1~(2-trifl0ormetylfenyl)- metankarboximidat V A A På sätt som-angives i exemplen 2 och 11 (me- tod A) omvandlades 2-(2-trifluormetylfenyl)-2-trimetyl- siloxietannitril (15 g) i 450 ml mättad etanollösning av HCl till etyl-1-hydroxi-1~(2-trifluormetylfenyl)metankar- boximiaat 110,2 g, 15 8; olja, In fxsr) 1661, 1385, 1351, 1312 cm'1). A ; Exemgel 33 5-(2-trifluormetylfenyl)oxazolidin-2,4-dion På sätt som angives i exempel 12, metod A, omvandlades etyl-1-hydroxi-1-(2-trifluormetylfenyl)metan- karboximidat (10 g) i 500 ml tetrahydrofuran till 5-(2- -trifluormetylfenyl)oxazolidin-2,4-dion, som omkristalli- serades i toluen (5,3 g, 54 %; smältpunkt 91 - 93OC; m/e 245).
Analys: % C % H % N Beräkna: för c1,n,o,nF3= 48,99 2,47 5,71 Funnet: 48,68 2,57 5,60 Exemgel 34 2-(3-fenoxifenyl)-2-trimetylsiloxietannitril På sätt som angives i exempel 16 omsattes 3- -fenoxibensaldehyd (15 g, 0,076 moll med trimetylsilylfl karbonitril (9,01 g, 0,091 mol) i närvaro av zinkjodid (500 mg) och man erhöll 2-(3~fenoxifenyl)-2-trimetyl- siloxietannitril i form av en olja (21,8 g, 96 %; m/e 297; In (cazclz) 1587, 1481, 1140 cm'1).
Exemgel 35 Etyl-1-hydroxi-1-(3-fenoxifenyl)metankarbox- » imiaac-hydrok1QridV Pâ sätt som angives i exempel 2 omvandlades 2-(3-fenoxifenyl)-2-trimetylsiloxietannitril (15 gl i 350 ml mättad etanollösning av HCl till etyl~1-hydroxi- -1-(3+fenoxifenyl1metankarboximidat-hydroklorid (13,5 g, 88.8, smältpunkt 128 - 123°c (sönaeraelning), m/e 271).
Exemgel 36. I 5-(3~fenoxifenyl)oxazolidin-2,4~dion _ Pâ sätt som angives i exempel 3 omvandlades etyl-1-hydroxi-1-(3-fenoxifenyl)metankarboximidat-hydro- 10 15 20 25 30 35 40 karboximidat 460 849 klorid (13 g) i 500 ml tetrahydrofuran till 5-(3-fenoxi- fenyl)oxazolidin-2,4-dion, som omkristallíserades i to- luen (7,5 g, 66 4, smälcpunxc 104 - 1o6°c; m/6 269).
Analys: % C % H % N Beräknat för C1sH1;O6N: 66,91 4,12 5,20 Funnet: - 66,88 4,14 5,21 I Exempel 37 2-(2-bensyloxlfenyl)-2-trimetylsiloxietan~ nitril På sätt som angives i exempel 1 omsattes 2-bensyloxibensaldehyd (25 g, 0,118 mol) i 250 ml mety- lenkloria med trimetylsilylkarbønitril (14,o6 g, o,142 V mol) i närvaro av zinkjodid (500 mg) till 2-(2-bensyl- oxifenyl)-2-trimetylsiloxietannitril som erhölls i form av en olja (35,6 g, m/e 311, IR (CH2Cl;) 1605, 1493, '141s, 1220 cm*1).
Exempel 38 Etyl-1-(2-bensyloxifenyl)¥1-hydroximetan- Pâ sätt som angives i exemplen 2 och 11 (me- tod A) omvandlades 2-(2-bensyloxifenyl)-2-trimetylsiloxi- etannitril (20 g) i 500 ml av en mättad etanollösning av HCl till etyl-1-(2-bensyloxifenyl)-1~hydroximetankarbox- imidat, som erhölls i form av en viskös olja (13,2 g, 72 6, m/e 285; IR (cuzclz) 1661, 1605, 1493, 1379 cm'*).
Exempel 39 5-(2-bensyloxifenyl)oxazolidin-2,4-dion På sätt som angives i exempel 12 (metod A) omvandlades etyl-1-(2-bensyloxifenyl)-1-hydroximetankarbox- imidat (13 g) i 350 ml tetrahydrofuran till 5-(2-bensyloxi- fenyl)oxazolidin-2,4-dion, som omkristalliserades i to- luen 17,23 g, ss 1, smältpunkt 191 - 193°c; m/e 2831.
Analys; . 2 c % H % N Beräknat för C1¿H11O6N: 67,84* 4,63 4,94 3 Funne:= 67,84 4,67 4,96 Exempel 40 _ 2-(3-trifluormetvlfenyl)-2-trimetylsiloxi-_ etannitril På sätt som angives i exempel 16 omsattes A3-trifluormetylbensaldehyd (10 g, 0,057 mol) med trime-A .10 15 20 25 20 35 40 460 849 karboximidat tylsilylkarbonitril (6,73 g, 0,068 mol) i närvaro av zink~ jodid (250 mg) till 2-(trifluormetylfenyl)-2-trimetylsil- oxietannitril, som erhölls i form av en olja (15,6 g, m/e 273; IR 1cH,c1,) 1342, 1170, 1136 cm'1).
Exempel 41 _ Etyl-1-hydroxi-1-(3-trifluormetylfenyl)metan- V Pâ sätt som angives i exemplen 2 och 11 (me- tod A) omvandlades 2-(2~trifluormetylfenyl)-2-trimety1- siloxietannitril (15,5 g) i 500 ml mättad etanollösning av HCl till etyl-1-hydroxi-1-(3-trifluormetylfenyl)me- tankarboximidat (9,6 g, 70 %, m/e 247; IR-(KBr) 1661, 1389, 1333, 1305, 1163, 1117 cm'1). A . Exempel 42 5-(3-trifluormetylfenyl)oxazolidin-2,4-dion Etyl-1-hydroxi-1-(3-trifluormetylfenyl)metan- karboximidat (9,5 g, 0,038 mol) löstes i 500 ml tetrahyd- rofuran och lösningen kyldes till O - SOC. Trietylamin (7,68 g, 0,076 mol) tillsattes och genom lösningen led- des fosgen i 35 minuter vid 0 - SCC. Efter omrörning i 1,5 timmar, isolering och omkristallisation på sätt som angives i exempel 3 erhölls 5-(3-trifluormetylfenyl)oxa- zolidin-2,4-dion (6,4 g, 69 %, smältpunkt 93 - 96OC). En andra omkristallisation i toluen gav renad produkt (4,9 g, 53 % totalt utbyte, smältpunkc 97 - 99°c, m/e 2451.
Analys; 9 c % H % N Beräknat för C10H¿O3NF3: 48,99 2,47 5,71 Funnet: 48,93 2,64 5,63 Exempel 43 A 2-(5-klor-2-metoxi-3-metylfenyl)-2-trimetyl- siloxietannitril Pâ sätt som angives i exempel 1 omsattes 5- -klor-2-metoxiedfmetylbensaldehyd (1,98 g, 10,7 mmol) i 50 ml metylenklorid med trimetylsilylkarbonitril (1,27 g, 12,8 mmol) i närvaro av zinkjodid (50 mg) och man erhöll 2-15-klor-2-mecoxi-3-metylfenyl1~2-frimetylsiloxietannit- ril i form av en olja (3,0 g, 99 %; m/e 285/283; IR (CH2Cl2) 1471, 1117, 1096 cm'1). 10 15 20 25 30 35 '40 fia n* 41 460 849 Exemgel 44 Etyl~1-($-klor~2-metoxi-3-metylfenyl)-1- -hydroximetankarboximldat-hydroklorid _ Etanol (100 ml) mättades med H61 vid OÖC.
Till lösningen sattes droppvis 2-(5-klor-2-metoxi-3-me- tylfenyl)-2-trimetylsiloxíetannitril (2,9 9) i 5 ml eta- nol, varvid temperaturen hölls under 10OC. Reaktions- blandningen omrördes vid OOC i ungefär en timme, induns- tades till torrhet och indunstningsâterstoden trlturera- des med eter, varigenom man erhöll etyl-1-(5-klor-2-met- oxi-3-metylfenyl)-1-hydroximetankarboxlmidat-hydroklorid (2,s7 g, se %; smältpunkn 131 - 133°c 4sönderaa1n1ng); :R (Kax) 16s3,>1s3s. 14ss, 1227, 1093 cm'1>. ' ^ ExemEel 45 ' 5~(5-klor-2-metoxi-3-metylfenyl)oxazolidin-I -2,4-dion På sätt som angives i exempel 9 med undantag av att metylenklorid användes i stället för Kloroform för produktextraktionen sedan reaktionen avbrutits, omsattes etyl-1-(5-klor-2-metoxi-3-metylfenyl)-1-hydroximetankar- boxímidat-hydroklorid (2,5 g, 8,5 mmol) i 250 ml tetra- hydrofuran med fosgen i närvaro av trietylamin (2,7 g, 27 mmol). Produkten isolerades genom att reaktionsbland- ningen långsamt hälldes över en liter krossad is. Den vattenhaltiga fasen avskildes och extraherades med tre protioner metylenklorid. De kombinerade organiska faserna/ extrakten indunstades till en fast återstod. Råprodukten ~upptogs i 1N-NaOH, extraherades med eter, surgjordes med 3N-HC1 för utfällning av den önskade produkten (1,81 g, 83 %, smältpunkt 184 - 186°C). Genom omkristallisation i toluen erhölls renad 5-(5-klor-2-metoxi-3-metylfenyl)- oxazolidin-2,4-dion (1,57 g, 72 % totalt utbyte, smält» punkt 187 - 1s99c, Analys: A % C % H % N Beräknat för C1;H1°0~NCl: 51,67 3,94 5,48 Funnet: » 51,37 3,97 5,66 Exemgel 46 2-(2~klor-6-metoxifenyl)-2-trimetyloxi- etannitril På sätt som angives i exempel 25 med undan- 10 15 20 25 30 35 40 42 4-60 849 tag av att man tillämpade en reaktionstid av 1 timme vid rumstemperaturen, omsattes 2-klor¥6~metoxibensaldehyd _ (3,6 g, 0,021 mol) i 100 ml eter med trimety1silylkarbo~ nitril (4,30 g, 0,042 mol) i närvaro av zinkjodid (100 mg) och man erhöll 2-(2-klor~6-metoxifenyl)-2-trimetyl~ Asiloxietannitril i form av en olja (5,62 g, 99 %, pnmr/ CDCI3/6 innefattar trimetylsilyltopp vid 0,3 ppm, C-Hf produkttopp vid ungefär 6,7 ppm, ingen C-H-aldehydtopp i 10,4-regionen). 0 » A Exempel 47 Etyl-1-(2-klor-6-metoxifenyl)-1-hydroxi- metankarboximidat-hydroklorid , V I På sätt som angives i exempel 2, med undan- tag av att reaktionen genomfördes endast en timme vid 0 - 8°C, omvandlades 2-(2-klor-6-metoxifenyl)-2-trime- tylsiloxietannitril (5,62 g, 0,021 mol) i 200 ml mättad etanollösning av HCl till etyl-1-(2-klor-6-metoxifenyl)- -1-hydroximetankarboximidat-hydroklorid i form av en hygroskopisk, fast substans (5,55 g, 95 %, smältpunkt 131°C /sönderdelning/).' Analys; _ a c ' i H s N Bêïäkflât fÖI" C11fl15Cl2NÛ3; 47,16 5,4Û 5,Û0 Funnet: 47,05 5,35 4,72 Exempel 48 5-(2-klor-6-metoxi)oxazolidin-2,4-dion På sätt som angives i exempel 9 omvandlades etyl-1-(2-klor-6-metoxifenyl)-1-hydroximetankarboximi- dat-hydroklorid i 250 ml tetrahydrofuran till 5-(2-klor- -6-metoxi)oxazolidin-2,4-dion, som omkristalliserades i toluen:hexan 4:1 (3,42 g, 74 %; smältpunkt 197 - 200°C).
För ytterligare rening av produkten tillämpades omkris- tallisation (på sätt som i närmare detalj angives i exem- pel 92 här nedan) i aceton, som undanträngdes av etyl- 'J acetat.
Exempel 49 _ 2-(2-klor~6-fluorfenyl)-2-trimetylsiloxi~ etannitril På sätt som angives i exempel 25 med undan- tag av att man tillämpade en reaktionstid av 2,5 timmar vid rumstemperaturen, omsattes 2-klor-6-fluorbensaldehyd [I 10 15 20 25 30 35 40 43 460 849 (10 g, o,oe3 moi) 1 1so mi acer med cr1m@ry1s11y1xarbo~ nitril (12,5 g, 16 ml, 0,126 mol) i närvaro av zinkjo- did (100 mg) till 2-(2-klor-6-fluorfenyl)-2-trimetylsi- loxietannitril, som erhölls i form av en olja (18,2 g, ofullständigt torr, pnmr/(C;H5)2O/6 innefattar C-H vid 5,5 ppm (uppdelad av fluor), ingen aldehyd C~H /intill 10,4 ppm/).
Exemgel 50 Etyl-1-(2-klor-6-fluorfenyl)~1-hydroxi- metankarboximidat-hydroklorid På sätt som angives i exempel 2 men med an- vändning av en reaktionstid av endast 40 minuter vid O ~ 5°C, omsattes ofullständigt torr 2-(2-klor-6-flurfenyl)- -2-trimetylsiloxietannitril (16,2 g), som erhållits en- ligt exempel 49, i 450 ml mättad etanollösning av HCl till etyl-1-(2-klorf6~fluorfenyl)-1-hydroximetankarbox- imiaar-nyarokioria (1s,2 g, smäitpunkt 129 - 13o°c; pnmr/CQHSOH/5 innfattar CH-topp vid 6,1, förskjuten från 5,5 i utgångsmaterialet).
V Exemgel 51 5-(2-klor-6-fluorfenyl)oxazolidin-2,4-dion Ety1-1-(2-klor~6-fluorfenyl)-1-hydroximetan~ karboximidat-hydroklorid (15,0 g, 0,056 mol) och trietyl- amin (1s,s g, 23,3 mi, 0,167 mal) upptøgs 1 sso mi :etraè hydrofuran och det hela kyldes till 0°C. Fosgen genom- bubblades i 35 minuter och reaktionsblandningen omrördes därefter i 2,5 timmar vid rumstemperaturen, hälldes i 600 cm* krossad is och extraherades med tre portioner etylacetat. De kombinerade extrakten tvättades först med vatten och därefter med saltvatten, torkades över vatten- fritt magnesiumsulfat, filtrerades Qah indunstades i vakunm, varigenom man erhöll produkten (14,4 g). Genom omkristallisation 1 toluen erhölls renad 5-(2-klor-6- -flurfenyl)oxazolidin-2,4-dion (10,7 g, 83 %; smältpunkt 153 - 1ss°c; IR (xBr)_1a2o, 1740 cm'1).
Analys: _ % C % H % N Beräknat för cgasosurcl: 47,08 2,20 6,09 Funnet: - 47,29 2,43 6,14 46o 849 10 15 20 25 30 35 40 Exemgel 52 2-(5-brom~2-metoxifenyl)-2-trimetylsilox1~ etannitril V 5-brom-2-metoxibensaldehyd (15 g, 0,069 mol) i 100 ml metylenklorid omsattes med trimetylsilylkarbo- nitril (8,2 g, 10,5 ml, 0,083 mol) i närvaro av 100 mg zinkjodid på sätt som angives i exempel 1. Efter 24 tim- mar vid rumstemperaturen utspäddes reaktionsblandningen med 100 ml metylenklorid och isolerades på sätt som även- ledes angives i exempel 1. Man erhöll 2-(5-brom-2-metoxi- fenyl)-2-trimetylsiloxietannitril [21,1 g, fast material, Rf (etylacetatzkloroform 1:1) 0,78; pnmr/CDCl3/6: 0,3 (sn), 4,o (aa), s,1,(1n), 6,7-7,8 (3H)].
Exemgel 53 - _, 7, Etyl-1*(5-brom-2-metoxifenyl)*l-hydroxi- metankarboximidat-hydroklorid A På sätt som angives i exempel 14 omvandlades 2-(5-brom-2-metoxifenyl)-2-trimetylsiloàietannitril (20 g) i 500 ml mättad etanollösning av HCl till etyl-1-(5-brom- -2-metoxifenyl)-1-hydroximetankarboximidat-hydroklorid [17,4 g, fast material, pnmr/CDCl3:DMSO 1:1/: 1,5 (3H), 4,0 (sn), 4,6 (za), s,s (1u), 6,9-7,9 (3H)].
Exemgel 54 “ 5-(5-brom-2-metoxifenyl)oxazolidin-2,4~dion_ V Pâ sätt som angives i exempel 3 omsattes 2-(5-brom-2-metoxifenyl)-2-trimetylsiloxietannitril (16 g, 0,049 mol) i 320 ml tetrahydrofuran med fosgen. Efter om-' rörning i 16 timmar vid rumstemperaturen avbröts reaktiof nen genom att reaktionsblandningen hälldes i.en liter krossad is. Extraktion genomfördes med etylacetat (2 x 500 ml). De kombinerade etylacetatextrakten tvättades med saltvatten (2 x 200 ml), torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades till en fast substans. Denna omkristalliserades i toluen och man er- 'höll renad 5-(5-brom-2-metoxifenyl)oxazolidin-2,4-dion 410,7 g, smaltpunkt 166 - 1s7°>.
Analys: _ i%~C % H % N Beräknat för c,,nBo,Nsr¿ 41,48 2,82 4,84 Funnet: 41,94 2,82 4,93 10 15 20 25 30 35 40 'Å60 849 Exemgel 5S_ 2-(5-klor-2-etoxifenyl)-2-trimetylsiloxi- etannitril På sätt som angives i exempel 1 omsattes 5- -klor-2-etoxibensaldehyd (10 g, 0,054 mol) i 100 ml me- tylenklorid med trimetylsilylkarbonitril (6,4 g, 8,2 ml, 0,065 mol) i närvaro av 100 mg zinkjodid. Efter 2,5 tim- mar vid rumstemperaturen genomfördes isolering på sätt som angives i exempel 52 och man erhöll 2-(5-klor-2- -etoxifenyl)-2-trimetylsiloxietannitril i form av en ol- ja, som kristalliserade, när den fick stå [14,8 g; pnmr/CH2Cl2:CHCl3/6;0,3 (9H), 1,5 (3H), 4,2 (2H), 5,8 (1H), 6,7-7,6 (3H)]_ s Exemgel 56 Etyl-1-(S-klor-2-etoxifenyl)-1-hydroximetan- karboximidat _ På sätt som angives i exempel 2 men med till- lämpning av en reaktionstid av 2 timmar vid OOC omvandla- des 2-(5-klor-2-etoxirenyl)-2-trimetylsiloxietannitril (14 g) i 350 ml mättad etanollösning av HCl till produk- ten i form av hydrokloriden. Därefter förfor man på sätt som angives i exempel 11 med den ändringen, att man an- vände kloroform i stället för metylenklorid, och omvand- lade hydrokloriden till den fria basformen av etyl-1-(5- -klor-2-etoxifenyl)-1-hydroximetankarboximidat [8,76 g, mjuk, fast substans, pnmr/CDCI;/5: 1,1-1,6 (två triplet- ter, 63), 3,8-4,6 (två kvartetter, ÅH), 5,5 (s, 1H), 6,9-7,3 (m, 3a)]. ~ Exemgel 57 , S-(S-klor-2-etoxifenyl)oxazolidin-2,4-dion På sätt som angives i exempel 54 men med an- vändning av endast 2,3 ekvivalenter trietylamin omsattes etyl-1-(5-klor-2-etoxifenyl)-1-hydroximetankarboximidat (8,0 g, 0,029 mol) i 300 ml tetrahydrofuran med fosgen.
Efter omrörning i 2 timmar vid rumstemperaturen, genom- fördes isolering ävenledes på sätt som angives i exempel 54, varvid man använde kloroform i stället för etylacetat, och man erhöll 5-(5-klor-2-etoxifenyl)oxazolidin-2,4-dion, som omkristalliserades i toluen (2,7 g, smältpunkt,197 - 199°c). ~ ïaäwwwwww.. . , 460 849 10 15 20 25 30 35 40 46 Analys: % C % H % N Beräknat för C11H1u0~NCl: 51,68 3,94 5,48 Funnet: 51,59 3,99 5,44 Exemgel 58 2*(2-etoxi-5-fluorfenyl)-2-trimetylsilyl- etannitril På sätt som angives i exempel 55 omsattes 2-etoxi-5-fluorbensaldehyd (10,2 q, 0,06 mol) i 120 ml metylenklorid med trimetylsilylkarbonitril (12 g, 15,3 ml, 0,12 mol) i närvaro av zinkjodid (150 mg) och man - erhöll 2-(2-etoxifâ-fluorfenyl)-2-trimetylsilyletannit- ril i form av en olja [14,1 g, 88 %; pnmr/CDCl3/6: 0,3, (s, 9H), 1,5 (t, 3H), 4,1 (q, 2H), 5,8 (s, 1H), 6,8-7,6 (m, 4H)].
“ Exemgel 59 Etyl-1-(2-etoxi-5-fluorfenyl)-1-hydroximetan~ karboximiaat-hyaraxløria _ På sätt som angives i exempel 56 omvandlades 2-(2-etoxi-5-fluorfenyl)-2-trimetylsilyletannicril (14 g) i 420 ml mättad etanollösning av HCl till fast eLy1~1- -(2-etoxi-5-fluorfenyl)-1-hydroximetankarbcaxmz'«:-hydro- kioria [11,7 g, 81 a; pnmr/cncl,/6; 1,2-1,6 (zu, sn), 3,9-4,8 (zq, 4H), 5,6 (S, 1a), 6,8-7,3 (m, 3fl)].
Exemgel 60 5-(2-etoxi-5-fluorfenyl)oxazolidin-2,4-dion _ På sätt som angives i exempel 27 men med an- vändning av kloroform som extraktionsmedel omvandlades ety1-1-(2-etoxi-5-fluorfenyl)-1-hydroximetankarboximidat- -hydroklorid (11 g) till råprodukt (11,3 g). Genom om- kristallisation i isopropylalkohol erhölls renad 5~(2- -etoxi-5-fluorfenyl)oxazolidin-2,4-dion (7,8 g, smält- punkt 188 - 19o°c).
Analys: % C % H % N Beräknat för C11H10OgNF: 55,23 4,21 5,85 Funnet: 55,29 4,29 5,91 Exemgel 61 2-(2-metoxi-5-metylfenyl)-2-trimetylsiloxi- etannitril ' Pâ sätt som angives i exempel 1 omsattes 2%' -metoxi-5-metyl-bensaldenyd (15 g, 0,1 mol) i 300 ml 10 15 20 25 30 ~35 40 47 460 849 metylenklorid med trimetylsilylkarbonitril (19,8 g, 0,2 mol) i närvaro av 200 mg zinkjodid till 2-(2-metoxi~5- -metylfenyl)-2-trimetylsiloxietannitril i form av en ol- ja (24,7 g, 99 %, m/e 249, IR (CH¿Cl;) 2899, 1613, 1497, 1050 cm'1). - Exempel 62 Etyl-1-hydroxi-1-(2-metoxi-5-metylfenyl)- -metankarboximidat-hydroklorid På sätt som angives i exempel 2 omvandlades 2-(2-metoxi-5-metylfenyl)-2-trimetylsiloxietannitril (24 g) i 500 ml mättad etanollösning av HCl till etyl-1- -hydroxi-1-(2-metoxi-5-metylfenyl)metankarboximidatfhyd- :oklara (12,9 g, sz s; smältpunkt 131 - 134°c (under A ringa sönderdelning); m/e 223).
Exempel 63 _ s(2-metoxi-s-mety¿)Qx¿zo1iain-2,4-dion På sätt som angives i exempel 3 med använd- »ning av en omrörninqàtid av 16 timmar vid rumstemperatu- ren innan reaktionen avbröts, omvandlades etyl-1-hydroxi- -1-(2-metoxi-5-metylfenyl)metankarboximidat-hydroklorid (12,5 g, 0,048 mol) i en liter tetrahydrofuran till 5-(2- -metoxi-5-metyl)oxazolidin-2,4-dion, som omkristallisera- des i toluen (6,7 g, 63 %; m/e 221; Rf (etylacetat:klo- roform 1:1) 0,5j).
Exempel 64 2-(5-fluor-2-metylfenyl)-2-trimetylsiloxi- etannitirl På sätt som angives i exempel 1 men med an- vändning av en omrörningstid av 16 timmar vid rumstempe- raturen omsattes S-fluor-2-metylbensaldehyd (8,2 g, 0,059 mol) i 200 ml metylenklorid med trimetylsilylkarbonitril (8,9 g, 0,09 mol) i närvaro av zinkjodid (100 mg), varige- nom man erhöll 2-(5-fluor-2-metylfenyl)-2-trimetylsiloxi- etannitril i form av en olja (13,6 g, pnmr/CDCl3/ inne- fattar vid 0,2 ppm topp orsakad av protoner i trimetyl-- silylgruppen).
Exempel 65 Etyl-1-(5-fluor-2-metylfenyl)-1-hydroximetan- karboximidat-hydroklorid På sätt som angives i exempel 2 med användning 48 460 849 10 15 20 is 30_ 35 40 av en reaktionstid av en timme vid OOC omvandlades 2-(5- -fluor-2-metylfenyl)-2-trimetylsiloxietannitril (13 g, 0,055 mol) i 408 ml mättad etanollösning av HCl tlll fast etyl-1-(5-fluor-2-metylfenyl)-1-hydroximetankarboximidat- -hydroklørid [4,4 g, pnmr/cncla/5 1,2 (c, an), 2,4 (s, ss), 4,2 (q, za), 5,4 (s, 1H), 6,7-7,4 (m, 3H)].
Exempel 66 5-(5-fluor-2-metylfenyl)oxazolidin-2,4-dion På sätt som angives i exempel 63 men med an- vändning av 3 i stället för 3,2 ekvivalenter trietylamin omvandlades etyl-1-(5-fluor-2-metylfenyl)~1-hydro¿imetan- karboximidat (4 g, 0,016 mol) till råprodukt (1,36 g).
Genom omkristallisation i koltetrakloridzkloroform 9:1 erhölls S-(5-fluor-2-metylfenyl)oxazolidnin-2,4-dion (0,73 g; m/e 209; pnmr antydde ca 10% förorening med en isomer produkt).
Analys; 1 1% c % H Iz N _ Beräknat för C1§HgO3NF: 57,42 3,86 6,70 Funnet: ' 57,22 3,55 6,66 Exempel 67 2-(3-fluor-2-metoxi-5-metylfenyl)-2-tri- megylsiloxietannitril På sätt som angives i exempel 64'omsattes 3-fluor-2-metoxi-S-metylbensaldehyd (0,5 g, 3 mmol) i 25 ml metylenklorid med trimecylsiiylxarbonicrilr(0,5 g, 0,6 ml, 4,5 mmol) i närvaro av zinkjodid (10 mg) till 2-(3-fluor-2-metoxi-5-metylfenyl)-2-trimetylsiloxietan- nitril i form av en olja (0,49 g, pnmr (CH¿Cl;) uppvisar förlust av aldehydtoppen vid 10 ppm).
Exempe1A68 Etyl-1-(3-fluor-2-metoxi-S-metylfenyl)-1-6 -hydroximetankarboximidat-hydroklorid ' Pâ sätt som angives i exempel 65 omvandlades 2-(3-fluor-2-metoxi-S-metylfenyl)-2-trimetylsiloxietan- 'nltril (0,48 g, 1,79 mmol) i 20 ml mättad etanollösning av HCl till etyl-1-(3-fluor-2-metoxi-5-metylfenyl)-1-hyd- roximetankarboximidat-hydroklorid [0,36 g; smältpunkt 105 - 1o6°c (sönaeraelningßl. “ 10 15 20 25 30 35 40 din-2,4-dion 49~ 460 849 Exemgel 69 5-(3¥fluor~2«metoxl-Sëmetylfenyl)~oxezo- lidin-2,4-aion A ' På sätt som angives i exempel 63 omvandla- des etyl-1-(3-fluor-2-metoxi-5-metyl)-1-hydroximetan- karboximiaat till 5-13-fluør-2-metøxi-5-metylfenyl)Oxe- zolidin-2,4-dion, som omkristalliserades i toluen (1145 mg, smälcpunkt 138 ~ 139°c, m/e 239).
Analys: % C % H_ % N Beräknat för C11H10NOtF: 55,23 4,21 5,85 Funnet: H ' 54,77 4,15 5,95 Exemgel 70 2-(3-klor-5-fluor-2-metoxifeny1)-2-trime- .tylsiloxietannitril På sätt som angives i exempel 64 omsattes 3-klor-5-fluor-2-metoxibensaldehyd (1,5 g, 8 mmol) i 15 ml metylenklorid med trimetylsilylkarbonitril (0,95 g, 9,6 mmol) i närvaro av 15 mg zinkjodid till 2-(3- -klor-5-fluor-2-metoxifenyl)42-trimetylsiloxietannitril 12,13 g, 93 2, IR (cflzclzi 1600, 1587, 1464, 1121 cm'1).
Exemgel 71 _ Etyl+1-(3-klor-5-fluor-2-metoxifenyl)-1- -hydroximetankarboximidat-hydroklorid I _ A På sätt som angives i exempel 2 Qmvandla- des 2-1séxlor-s-fluøf-2-metoxifenyl1-2-:r1mety1si1ox1- etannitril (2,1 g, 7,3 mmol) 1 so ml mättad ecanollös- ning av HCI till etyl-1-(3-klor-5-fluor~2-metoxifenyl)- -1-hydroximetankarboximidat-hydrokloird (1,74 g, 91 %, smältpunkt 132 - 134°C (sönderdelning), IR (Kßr) 3125, 1653, 1481 cm'1).
Exemgel 72_ 5-(3-klor-5-fluor-2-metoxifenyl)-oxazoli- På sätt som angives 1 exempel 63 omvandla- des etyl-1-(3-klor~5-fluor-2-metoxifenyl)-1-hydroxime- tankarboximiaat-hyarokløria (1,5 g, 5,7 mmo11 till 5-13- -klor-5-fluor-2-metoxifenyl)oxazolldin-2,4-dion, som om- kristalliserades i toluen (O,84 g, 57 %, smältpunkt 17? - 179°c, in (xßr) 1748, 17ø9, 1477, 1317, 1170 cm"*).
Sov 460 849 0 '10 15 20 25 30 35 40 Exemgel 73 2-(2-etoxi-6-fluorfenyl)-2-trimetylsiloxi- etannitril På sätt som angives i exempel 1nenxmflianvänd- ning av en reaktionstid av en timme vid rumstemperaturen omsattes 2-etoxi-6-fluorbensaldehyd (1,3 g, 7,7 mmol) i 30 ml metylenklorid med trimetylsilylkarbonitril (1,5 g, 1,9 ml, 15,5 mmol) i närvaro av 30 mg zinkjodid till« 2-(2-etoxi-Gflfluorfenyl)~2-trimetylsiloxietannitril i form av en olja (1,21 g, RfA(hexan:etylacetat 3:1) 0,7)., Exemgel 74 Etyl-1-(2-etoxi-6-fluorfenyl)-1-hydfoxi- metankarboximidat-hydroklorid 0 På sätt som angives i exempel 14 omvandlades 2-(2-etoxi-6-fluorfenyl)-2-trimetylsiloxietannitril (1,21 g) i 50 ml mättad etanollösning av HCl till etyl-1-(2- -etoxi-6-fluorfenyl)-1-hydroximetankarboximidat-hydroklo- rid [o,e1 g, pnmr/cocla/6 1,0-1,6 (zt, eu), 3,8-4,8 (zq, 4a), 5,7 (S, 1n), 6,8-7,5 (m, 3n)].
Exemgel 75 _ 5-(2-etoxi-6-fluorfenyl)oxazolidin-2,4¥dion På sätt som angives i exempel 66 men med an- vändning av en reaktionstíd av 3 timmar vid rumstempera- turen omvandlades etyl-1-(2-etoxi-6-fluorfenyl)-1-hyd- roximetankarboximidat-hydroklorid (0,56 g, 2 mmol) i 55 ml tetrahydrofuran till råprodukt. Genom omkristallisa- tion i toluen erhölls :enad 5-(2-etoxi-6-fluorfenyl)oxa- zøiidin-2,4 aion (147 mg, smaltpunkc 127 - 1za°c).
Exemgel 76 V 2-fenyl-2-trimetylsiloxietannitril Bensaidenya (25 g, 0,24 mel) xylaes 1 ett is-vattenbad. Zinkjodid (500 mg) tillsattes àtföljd av droppvis tillsats av trimetylsilylkarbonitril (28,5 g, 0,288 mol). Reaktionsblandningen omrördes vid rumstem-I peraturen i 16 timmar, utspäddes med 100 ml kloroform, tvättades med tre portioner mättad natriumbikarbonat- lösning, och därefter med saltvatten, torkades över vat- tenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades till torrhet, varigenom man erhöll 2~fenyl-2-trimetyl~ siloxietannitril i form av en olja [46,1 g, 94 %, Rf 10 15 20 25 30 35 40 51 4eo ß49 (cflclg) o,6o]. _ExemEel 77 Etyl-1-hydroxi-1-feny1metankarboximidat- -hvdroklorid Pâ sätt som angives i exempel 2 omvandlades , 2-fenyl-2-trimetylsiloxietannitril (46 g, 0,22 mol) i 750 ml mättad ecanoliösning av Hcl till etyi-1-hyd¿oxi~ -1-fenylmetankarbøximiaat-hydrokiorid [42,2 g, 89 %, smältpunkt 119 - 121°CV(sönderdelning)]. I I Den fria basen framställdes genom fördelning av 20 g av hydrokløriden mellan 500 ml metylenklorid och IN-NaOH. Metylenkloridfasen avskildes, tvättades först två gånger med ny 1N-NaOH och därefter med saltvatten, varpå den torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, filt- rerades och indunstades till torrhet. Man erhöll etyl-1- +hydroxi+1-fenylmetankarboximidat (12,1 g, smältpunkt ss - 67°c).
Exemgel 78 5-fenyloxazolidin-2,4-dion Pâ sätt som angives i exempel 3 men med an- vändning av en reaktionstid av 16 timmar vid rumstempe- raturen efter inledningen av fosgen omvandlades etyl-1- -hydroxi-1-fenylmetankarboximidat-hydroklorid (22 g, 0,102 mol) i 450 ml tetrahydrofuran till 5~fenyloxazo- lidin-2,4-dion, som omkristalliserades i toluen (10,5 g, smäitpunxt 103 - 1os°c).
Exemgel 79 2-(2,5-dimetylfenyl)-2-trimetylsiloxi- etannitril På sätt som angives i exempel 16 men med an- vändning av en reaktionstid av 64 timmar omsattes 2,5? -dimetylbensaldehyd (10 g, 0,075 mol) med trimetylsilyl- karbonitril (8,91 g, 0,09 mol) i närvaro av 200 mg zink- jodid till 2-(2,5-dimetylfenyl)-2-trimetylsiloxietannit- _ ril i form av en olja (15,4 g, 88 %, m/e 233).
Exemgel 80 Etyl-1-(2,5-dimetylfenyl)-1~hydroxi-hydroxi- metankarboximidat-hydroklørid V Pâ sätt som angives i exempel 2 omsattes 2-(2,5-dimetylfenyl)-2-trimetylsiloxietannitril (15 g) 52 4eo 849 10 15 20 25 30 35 40 - med 350 ml mättad etanollösning av HCl till fast ety1-1- -(2,5-dimetylfenyl)-1-hydroximetankarboximidat-hydroklo- rid (12,8 g, 82 %, Smältpunkt 120 - 122°C (sönderdelning), V m/e 207).
Exemgel 81 V A 5-(2,5-dimetylfenyl)oxazolidin-2,4-dion På sätt som angives i exempel 9 med använd- ning av metylenklorid som lösningsmedel omvandlades etyl- -1-(2,5-dimetylfenyl)-1-hydroximetankarboximidat-hydro- klorid (12,6 g, 0,052 mol) i 500 ml metylenklorid till 5-(2,5~dimetylfenyl)oxazolidin-2,4-dion, som omkristal- liseraaes 1 :aulan 15,82 g, smä1tpunktA1s4 f 13e°c, smält- punkt enligt litteraturen 135 - 136OC).
Exemgel 82 2-(2-nitrofenyl)~2-trimetylsiloxietannitril På sätt som angives i.ekempel 1 men med an- vändning av en omrörningstid av 2,5 timmar vid rumstempe- raturen omsattes 2-nitrobensaldehyd (33 g, 0,22 mol) i_ 400 ml metylenklorid med trimetylsilylkarbonittil (43,3 g, 55,3 ml, 0,44 mol) i närvaro av zinkjodid (125 mg) till 2-(2-nitrofenyl)-2-trimetylsiloxietannitril i form av en olja (54,7 g, 100 %, pnmr/CH;Cl;/5 innefattar 6,2 (s) och 7,4-8,3 (m); R: (cHc1,) 0,75). A ' Exemgel 83 Etyl-1~hydroxi-1-(2-nitrofenyl)metankarbox- Aimidat-hydroklorid På sätt som angives i exempel 2 men med an- vändning av en reaktionstid av en timme vid 0 - 5°C om- sattes 2-(2-nitrofenyl)-2-trimetylsiloxietannitril (54,0 g, 0,216 mol) med mättad etanollösning av HCl (1400 ml) och man erhöll ety1-1-hydroxi-1-(2-nitrofenyl)metankar- boximidat-hydroklorid [49,4 g, 91,5 %, smältpunkt 135 - 1ss°c, pnmr/cncl,/6 1,0-1,5 (t, an), 4,4-4,9 (q, zu), 6,1 (5, 1H), 7,5-8,2 (m, 4u)].
Exemgel 84 5-(2-nitrofenyl)oxazolidin-2,4-dion Pâ sätt som angives i exempel 66 omvandlades etyl-1-hydroxi-1-(2-nitrofenyl)metankarboximidat-hydro- klorid (49 g, 0,188 mol) till 5-(2-nitro)oxazolidin-2,4- -dion, som omkristalliserades i toluen (31,9 g, smältpunkt 10 15 20 25 30 35 40 53 460 849 113 - 11s°c, In (cu,c1,> 1754, 1835 cm'1).~ Analys: V %.C % H % N Beräknat för CQHGOSN2: 48,66 2,70 12,61 Funnet: 48,80 3,03 12,58 A Exempel 85 5-(2-aminofenyl)oxazolidin-2,4-dion-hydro- klorid _ 0 I _ 5-(2-nitrofenyl)oxazolidin-2,4-dion (5,0 g, 22,5 mmol) upptogs i en blandning av metanol (11,5 ml) och koncentrerad saltsyra (12,3 ml). Järnpulver (3,77 g, 67,5 mmol) tillsattes under loppet av 30 minuter, varun- der reaktionstemperaturen på grund av en exotermisk reak- tion steg till återflödestemperaturen och blandningen blev homogen. Blandningen kyldes till rumstemperaturen och omrördes i 3 timmar. Ytterligare järnpulver (1,2 g) tillsattes och blandningen omrördes i 0,5 timmar, hälldes i 100 ml vatten och extraherades med tre portioner etyl- acetat. De kombinerade etylacetatextrakten tvättades med -vatten och saltvatten, torkades över vattenfritt magne- siumsulfat, filtrerades och indunstades i vakuum till ett fast skum. Råprodukten upptogs i 55 ml etanol, lösningen kyldes till ÛOC, varpå HCl genomleddes i 10 minuter (kris- tallisation började i detta steg). Lösningen utspäddes med eter och filtrerades och man erhölls renad 5-(2-ami- nofenyl)oxazolidin-2,4-dion-hydroklorid (2,52 g, smält- punkt 205 - 209°C (sönderdelning), m/e 192).
Analys: 7 % C % H % N Beräknat för C9H;O3N2.HCl: 47,28 3,97 12,25 Funnet:v 47,24 3,77 112,33 Exempel 86 I 5-(2-acetamidofenyl)oxazolidin-2,4-dion 5-(2-aminofenyl)oxazolidin-2,4-dion-hydroklo- rid (1 g, 4,37 mmol) upptogs i 15 ml isättika. Natrium- acetat (358 mg, 4,37 mmol) tillsattes och därefter till- sattes droppvis-ättiksyraanhydrid (449 mg, 0,41 ml, 4,37 mmol). Reaktionsblandningen omrördes vid rumstempe- raturen i 16 timmar, hälldes i 50 ml vatten och extrahe- rades med tre portioner etylacetat. De kombinerade extrak-. ten tvättades med två portioner vatten och därefter med en portion saltvatten, torkades över vattenfritt magensium- .VHW _ .W _ .u _. ,,,,.,_, .“,,¿.v_... .ç.,”..,.,,%., _ ¥c;____” h Vçëzkweçállyåßqšaèëíïïš 1 .w 11-, <-xfw.»,;_fg¿~%w<ëäwgä'fr-w gl» 1.-, 54 '460 849 10 15 20 25 30 35 40 sulfat, filtrerades och indunstades 1 vakuum till en fast återstod (0,72 gl. Genom omkristallisation i etylacetat -erhölls renad 5-(2-acetamidofenyl)oxazolidin-2,4-dion 1 två utbyten 10,26 g, smältpunkt 197 - 19ß°c, m/e 234).
Analys: % C % H % N Beräknat för C11H1004N2:, 56,41 4,30 11,96 Funnet: 56,83 4,63 11,43 Exemgel 87' 2-(2¥metoxi-6*nitrofenyl)-2-trimetylsiloxi-W etannitril På sätt som angives i exempel 1 omsattes 2- -metoxi-6-nitrobensaldehyd (10 g, 0,055 mol, J. Org. Chem. 32, p. 1364 /19s9/ 1 zso ml metylenklarid med trimety1~ silylkarbonitril (6,54 g, 0,066 mol) i närvaro av 100 mg zinkjodid till 2-(2fmetoxi-6-nitrofenyl)-2-trimetylsiloxí- etannitril i form av en olja (13,3 g, 86 %, m/e 280, IR, (cazclz) 1608, 1534, 1464, 1361 cm'1>. “ 8 Exemgel 88 Etyl-1-hydroxi-1-(2-metoxi-6-nitrofenyl)- metankarboximidat-hydroklorid På sätt som angives i exempel 14 omvandla- des 2-(2-metoxi-6-nitrofenyl)-2-trimetylsiloxietannitril (13,1 g) i 400 ml mättad etanollösning av HCl till etyl- -1-hydroxi-1*(2-metoxi-6-nitrofenyl)metankarboximidat- L -hydrøxloria 112,4 g, 91 1, smältpunkt 132 - 13s°c (sön- derdelning), IR (Kßr) 3175, 2899, 1681, 1639, 1527 cm_l).
Analys: _ % C ' % H % N Beräkna: för c11H,,o5N,.nc1= 45,44 5,20 9,64 Funnet: 45,14 5,33 10,04 Exemgel 89 5-(2~metox1~ó«n1troreny1)uxaøul1u1n~:,awaxon På sätt som angives 1 exempel 27, men med an- vändning av 3 i stället för 3,2 ekvívalenter trietylamin, omvandlades etyl-1-hydroxi-1-(2-metoxi-6-nitrofenyl)me- tankarboximidat-hydroklord (12 g, 0,041 mol) i 400 ml tetrahydrofuran till 5-(2-metoxi-6-nitrofenyl)oxazolidin- -2,4-dion, som omkristalliserades i toluen (8,8 g, 86 %, smältpunkt 181 - 1s3°c, m/e 252). 10 15 20 25 311 35 40 _460 849 'Ana1ys= V ' 1 c 1 H 3 N Beräknat för C10HgO5N2: 47,62 3,20 11,11 Funnet: 47,33 3,32 10,89 Exemgel 900 _ 2-(2,6-difluorfenyl)~2-trimetylsiloxi- etannitril Vi På sätt som angives i exempel 1, men med tillämpning av 16 timmars reaktionstid vid rumstempera- turen, omsattes 2,6-difluorbensaldehyd (9,1 g, 0,064 mol) i 100 ml metylenklorid med trimetylsilylkarbonit- ril (7,13 g, 0,072 mol) i närvaro av 100 mg zinkjodid till 2-(2,6-difluorfenyl)-2-trimetylsiloxietannitril i form av en olja (14,34 g, 93 %, IR (CH;Cl2) 1626, 1600, 1471, 1190, 1081 cm'11. V A Exemeel 91 Etyl-1-hydroxi-1-(2,6-dif1uorfenyl)-metan- karbokimidat-hydroklorid _ 0 På sätt som_angives i exempel 2, men med tillämpning av en timmes reaktionstid vid OOC, omvandla- des 2-(2,6-difluorfenyl)-2-trimetylsiloxietannitril (14,3 g, 0,059 mol) i 360 ml mättad etanollösning av HCl till etyl-1-hydroxi-1-(2,6-difluorfenyl)metankarboximi- dat-nydrokioria 113,1 g, sa 3, smälcpunxu 135 - 137 ° (sönderde1n1ng1, m/e 215). ' mmhæ=' ~ %c en %N Vßeräknat för c1°fl,,o,Nr2.nci= 47,72 4,81 5,57 Funnec= 41,32 4,13 15,56 Exemael 92 5-(2,6-difluorfenyl)oxazolidin-2,4-dion På sätt som angives 1 exempel 89 omvandla- des etyl-1-hydroxi-1-(2,6-difluorfenyl)metankarboximi~ dat-nyaroxioria 112 g, o,o4a mel) 1 soo mi tetrahyaro- furan till ràprodukt. Denna omkristalliserades i unge- fär 60 ml isopropanol och man erhöll menad 5-(2,6~di- fluorfenyl)oxazolidin-2,4-dion (5,8 g, 57 %, smältpunkt 196 - 19a°c, m/e 213, IR (xßr) 3175, 1812, 1139, 1361, 1152 cm_1).
Exemgel 93 2-(3-klor-6-metoxi-2-metylfenyl)-2-tri- metylsiloxietannitril ,,»~w.l.,,,,~»..,, I, ...wvw _W.IWM,.X..TK,HW,,É,. . :pewa ä; , _ _ ww<~ >-v,«<-~--7yf.~»_|¿fvw«fl¿ f »w -~»~ qwvffflfifïsfrw- lg” 460 849 Det i exempel 1 beskrivna förfarandet tlll~ lämpades (med den ändringen, ooh reaktionen genomfördes i 4 dagar vid rumstemperaturen) för omsättning av 3-k1or- -6-metoxi~2-metylbensaldehyd (840 mg, 4,5 mmol) i 25 ml 5 metylenklorid med trimetylsilylkarbonitril (535 mg, 5,4 mmol) i närvaro av zinkjodid (10 mg) för framställning av 2-<3-klor-6-menoxi-2-menylfenyl5-2-tr1m@cy1s11øx1- etannitril i form av en olja [1,19 g, pnmr/CDCl,/å 0,2 (s, 9H), 2,5 (s, BH), 3,8 (s, 3H), 6,3 (5, 1H), 6,7 (d, 10 za), 7,3 (d, 1n)].
Exemgel 94 A _ Etyl-1-(3-klor-6-metoxi-2-metylfenyl)-1- -hydroximetankarboximidat~hydroklorid 7 På sätt som angives i exempel 2 omvandlades 15 2-(3-klor-6-metoxi-2-metylfenyl)-2-trimetylsiloxietannit- ril (1,1 g) i 50 ml mättad etanollösning av HCl till etyl-1-(3-klor-6-metoxi-2-metylfenyl)-1-hydroximetankar-- boximiaat-hydrokleria [1,os g, 94 s, smältpunkt 137 - 139°c, (sönderdelning), pnmr/CDCl;/6 1,2 (t, 3H), 2,4 (s, 3H), 20 3,8 (s, BH), 4,5 (q, 2H), 5,8 (s, 1H), 6,9 (d, 1H), 7,5 (a, 1H)].
Exemgel 95 5-(3-klor-6-metoxi-2-metylfenyl)oxazoli- din-2,4-dion _ ' ' 25 ~ På sätt som angives i exempel 27 omvandlades n1-(3-klor-6-metoxi-2-metylfenyl)-1-hydroximetankarboximi- _dat-hydroklorid (1,0 g, 3,4 mmol) i 50 ml tetrahydrofuran till 5-(3-k1or-6-metoxi-2-metylfenyl)oxazolidin-2,4-dion, som omkristalliserades i toluen (470 mg 54.%, smältpunkt so 193 - 19s°). ' ' Analys: ' l_ % C % H % N Beräknat för C1;H;°O~NCl: 51,67 3,94 5,48 Funnec= 51,83 4,00 5,42 V Exemgel 96 I 35 _ 2-(5-klor-2-metoxifenyl)~2-hydroxiacetamid Koncentrerad saltsyra (3 ml) kyldes till-un- gefär -10OC i ett is-saltvattenbad. I 5 ml eter uppslam- mades 5-klor-2-metoxibensaldehyd-cyanohydrin (2,2 g, framställd enligt metod B i exempel 11) och uppslamningen 4Û sattes till den kalla syran. Genom blandningen leddes HCl 10 15 20 25 30 35 40 i-__..-......._______._ ..... ,_ 57 460 ß49 i Ä minuter, varpå det hela omrördes vid OOC i 3 timmar.
Reaktionen avbröts genom att reaktionsblandningen häll- des i 50 ml vatten och extraktion genomfördes med tre portioner etylacetat. De kombinerade extrakten torkades) över vattenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och induns- tades, varigenom man erhöll en fast substans; Genom tri-r turering av den fasta substansen med eter erhölls 2-(5- -klor-2-metoxifenyl)-2-hydroxiacetamid (1,2S g, 53 %, smäitpunkt 121 - 123°c, m/e 217/215).
Analys: % C % H % N Beräknat för C9H1°O3NCl: 50,13 4,67 6,50 Funnet: 49,86 4,47 6,56 Exemgel 97 5-(5-klor-2-metoxifenyl)oxazolidin-2,4-dion Kalium-t-butoxid (S39 mg, 4,8 mmol) löstes 1 etanol <2,12 g, 2,65 ml, 4,6 mel). Dietylxarbonat (625 mg, 5,3 mmol) och därefter 2-(5-klor-2-metokifenyl)- -2-hydroxiacetamid (1,0 g, 4,6 mmol) sattes till bland- ningen och denna omrördes i nâgra få minuter, så att man erhöll en lösning. Denna upphettades vid återflödestem- peraturen i 16 timmar. Därefter visade tunnskiktskromato- grafering (etylacetatzkloroform 1:1) att det förelåg en» liten mängd icke omsatt utgångsmaterial. Ytterligare en litenv mängd dietylkarbonat (625 mg) och kalium-t-butoxid (100 mg) och kokning under återflöde i ytterligare 2,5 timmar tycktes icke väsentligt minska halten av den som utgångs- material använda acetamiden. Reaktionsblandningen kyldes till rumstemperaturen, hälldes i iskyld 1N-HCl (i över- skott) och extraktion genomfördes med tre portioner klo- roform. De kombinerade kloroformextrakten extraherades med 5 % natriumbikarbonatlösning i två portioner ( i över- skott). De kombinerade bikarbonatextrakten hälldes lång- samt i 1N-HCl (1 överskott), varigenom man erhöll en fäll- ning av 5-(5-klor-2-metoxifenyl)oxazolidin-2,4-dion (430 mg, 39 %, smältpunkt 179 - 181°C).
Exemëel 98 Cyanohydrin av 2-klor-6-metoxibensaldehyd Natriumbisulfit (41,6 g, 0,4 mol) sattes till en under omrörning hållen suspension av 2-klor-6-metoxi- bensaldehyd (38,9 g, 0,23 mol) i 550 ml vatten. Blandningen 460 849 10 15 20 25 30 35 40 58 ' uppnectaaes .vid so - ss°c 1 en timma, vid ss - sa°c i 20 ~ minuter och kyldes därefter till 10°C. En lösning av ka- liumcyanid (38, 7 g, 0,57 mol) i 200 ml vatten tillsat- tes under loppet av 15 minuter, varvid temperaturen hölls vid 10 - 13°C. Ingen väsentlig exotermisk reaktion kunde iakttagas; Blandningen omrördes i 15 minuter i ett is-vat- tenbad. Badet avlägsnades och blandningen omrördes i 65 _ minuter, varunder temperaturen steg till 18OC. Reaktions- blandningen extraherades med metylenklorid (2 x 100 ml).
De kombinerade metylenkloridextrakten tvättades med 150 ml vatten. Det vattenhaltiga extraktet (150 ml) tvätta- des med 100 ml ny metylenklorid. Alla de Organiska faser- na kombinerades, torkades över vattenfritt natriumsulfat, filtrerades och indunstades i vakuum, varigenom man er- höll en olja. Vid skrapning i oljan erhölls kristalliniskl cyanohydrin av 2-klor-6-metoxibensaldehyd (4S,6 g, Rf (CHCI3) 0,15).
“ Ett alternativ till framställning av denna förening áterfinnes i exempel 11, metod B..
Exempel 99 V 2-(2-klor-6-metoxifenyl)-2-formoxiacetamid Cyanhydrin av 2-klor-6-metoxibensaldehyd (22,2 g, 0,113 mol) löstes i myrsyra (39,4 ml) vid 22°C.
Blandningen kyldes till 10°C i ett is-vattenbad och kon- centrerad saltsyra (39,4 ml) tillsattes droppvis under loppet av 27 minuter, varvid temperaturen hölls vid 10 - 12°C. Reaktionsblandningen uppvärmdes vid 20 - 25°C i 5,5 timmar och sattes därefter under loppet av 10 minuter till 220 ml vatten, varunder en mild exotermisk reaktion iakttogs. Reaktionen avbröts och reaktionsblandningen extraherades med 235 ml metylisobutylketon i tre portio- ner. De kombinerade organiska faserna torkades över 54 g vattenfritt natriumsulfat, behandlades med 1 g aktivkol, filtrerades i en Büchner-tratt, som ytbelagts med diato- macêjord, och indunstades i vakuum under förträngning med hexan, varigenom man erhöll kristallinisk 2-(2-klor- -6-metoxi)-2-formoxiacetamid [17,7 g, smältpunkt 70 - 73°C, pnmr/CDCla/5 3,8 (s, 3H), 5,6 (S, 1H). 6,6-7,3 im, SH) 7,9 (s, 1311. - " ' š i å 1 1 š š v ...Wwqæqv ha. 10 15 20 25 30 35 40 nwvvnhwfw, -wf- ta-twawv wwlfiw wfiwvwl nwyafw, ~§ ¿¿¿=,<ï_-¿..lç_,k,í,,äå_íIïâ,fišåïggfn__, n m, .,, , ., :HM __ ,___,,_,., ,,,, mir! __ ,_ s9_ » 460 849 Exempel 100V . A 2-(2-klor-6~metoxifenyl)-2-hydroxiacetamid Metod A Cyanhydrin av 2~klor-6-metoxibensaldehyd (700 mg, 3,5 mmol) löstes 1,6 ml myrsyra. Koncentrerad saltsy- ra (1,6 ml) tillsattes och blandningen omrördes vid ÉOOC i 4 timmar, varunder reaktionen övervakades medelst tunn- skiktskromatografering (kloroformzmetanol 49:11. Reaktions- -blandningen extraherades därefter med etvlacetat (2 x 25 ml). De kombinerade etylacetatextrakten omrördes med 25 ml 1N-NaOH i 5 minuter, varigenom hydrolys av den som mellan- produkt bildade myrsyraestern tillförsäkrades. Den organis- ka fasen avskildes, torkades över vattenfritt magnesiumsul- fat och indunstades till en olja. Denna triturerades med en ringa volym eter och man erhöll kristallinisk 2-(2-klor-6- fmetoxifenyl)-2-hydroxiacetamid (500 mg, 65 %, smältpunkt 116 - 11a°cr._ Metod B 2-(2-klor-6-metoxifenyl)-2-formoxiacetamid (10 g) löstes i 50 ml etylacetat genom kortvarig uppvärmning.
Den så erhållna lösningen bringades i jämvikt med 30 ml av en mättad natriumbikarbonatlösning genom omrörning i 30 minuter. Etylacetatfasen avskildes, torkades över vatten- fritt magnesiumsulfat, behandlades med aktivkol, filtrera-' des genom en bädd av diatomacéjord och indunstades i vakuum till ett skum. Genom triturering med hexan erhölls 2-(2- -klor-6-metoxifenyl)-2-hydroxiacetamid (6,7 g, pnmr/CDCl3/6 toppen vid 7,9 ppm borta medräknat 2 dubbletter mellan 5,1 och 5,9 ppm (OH-CH¥klyvning) som sammanfallit till en sing- lett vid 5,6 ppm (CH) vid D20-utbyte). r Exempel 101 Ä s-(2-klo:-6-mecoxifenyi)oxazoildin-2,4-aion Metod A . 2-(2-klor-6-metoxifenyl)-2-formoxiacetamid (17,4 g, 0,071 mol), metanol (122 ml) och dimetylkarbonat (22,6 g, 0,23 mol) kombinerades och blandningen omrördes 1 ao minuter. Natriummetoxid (12,9 g, 0,24 mal) kombine- rades och blandningen omrördes i 30 minuter. Natriummet- oxid (12,9, 0,24 mol) tillsattes portionsvis under loppet av 30 minuter, varunder temperaturen steg från 22 till SSOC.
Go 4eo s49g 10 15 20 25 30 35 40 Efter 15 minuter hälldes reaktionsblandningen i 260 ml kallt, under omrörning hållet vatten. Aktlvxol (1,7'g> tillsattes och blandningen omrördes i 10 minuter, var- på den filtrerades genom en bädd av diatomacëjord med 80 ml kallt vatten för överföring och tvättning. Genom tillsats av 30 ml koncentrerad saltsyra injusterades pH på ett värde mindre än 1, varvid temperaturen steg från 5 till 15°C. Uppslamningen granulerades i 3,5 timmar vid 8 - 15°C och ràprodukten avfiltrerades och underkas- tades partiell torkning till 27 g i en luftugn med 40°C.
Den partiellt torkade produkten löstes i 150 ml aceton vid 50°C och klargjordes genom filtrering. Hälften av acetonen avdestillerades och hälften avlägsnades medan man samtidigt tillsatte 150 ml etylacetat. Den slutliga volymen minskades till 50 ml (temperaturen i destilla- tionshuvudet 77°C). Blandningen kyldes till 10oC och granulerades i en timme. Genom filtrering med etylace- tat- och hexantvättning, áteruppslamning, filtrering på nytt och lufttorkning vid 40oC erhölls renad 5-(2-klor- -6-metoxifenyl)-oxazolidin-2,4-dion (13,1 g, 67 %, smält- punkt 203 - 2os°c).
Metod B Kalium-t-butoxid (2,5O g, 22 mmol) och di- etylkarbonat (2,63 g, 22 mmol) upptogs i 30 ml t-butanol.
Därefter tillsattes 2-(2-klor-6-metoxifenyl)-2-hydroxi- acetamid (2,40 g, 11 mmol) och blandningen upphettades vid återflödestemperaturen i 1,5 timmar. Reaktionsbland- ningen kyldes, reaktionen avbröts genom tillsats av 50 ml 1N-HCl, och extraktion genomfördes med kloroform (2 x 100 ml). De kombinerade organiska extrakten tvättades med saltvatten, torkades över vattenfritt magnesiumsul- Vfat, filtrerades och indunstades till en olja. Denna kristalliserade under vakuum. Genom omkristallisation i 100 ml toluen erhölls renad 5-(2-klor-6-metoxifenyl)-oxa- zoliain-2,4-alon (2,26 g, 84 a, smältpunkt zoo - zo3°c).
Metod C _ 'V ' På sätt som angives under rubriken metod A i föreliggande exempel omsattes 2-(2-klor-6-metoxifenyl)- -2-hydroxiacetamid (38 g, 0,17 mol) i 260 ml metanol med dimetylkarbonat (44,1 g, 0,49 mol) och natriummetoxid _16 15 20 25 30 35 40 61 460,849 (27,4 g, 0,51 mol) och man erhöll 5-(2-klor-6-metoxifenyl)- oxazolidin-2,4-dion som omkristalliserades i 100 ml toluen [31,6 g, 76 %, smältpunkt 204 - 205°C, pnmr/DMCO/6 3,80 (s, 3H), 4,20 (s, bred, 1H), 6,40 (s, 1H), 7,00 - 7,18 (m, za), 7,35 - 7,61 (m, xn)].
Analys: % C % H % N % Cl Neut. ekv.
Beräknat för C1@H3OrNCl: 49,71 3,34 5,80 »14,67 241,6 Funnet: 49,64 3,66 5,79 14,45 _243 Exemgel 102 Cyandydrinav 2~klor-6-fluorbensaldewgi 2-klor-6-fluorbensaldehyd (33,4 g, 0,2 mol) uppslammades i 300 ml vatten. Natriumbisulfit (41,6 g, 0,4 mol) tillsattes och blandningen omrördes vid 50 - ss°c 1 3 timmar. Reaxtiansbiananingen xyiaes till 2o°c, 200 ml metylenklorid tillsattes och blandningen kyldes ytterligare till 6°C.'Kaliumcyanid (40,7 g, 0,6 mol) i 200 ml vatten tillsattes därefter till det under omrör- ning hållna tvåfassystemet, Reaktionen steg under denna tillsats till 12°C. Efter omrörning i 60 minuter vi 10°C separerades faserna och den vattenhaltiga fasen tvätta- des med ny metylenklorid (2 x 100 ml). De kombinerade or- ganiska faserna och metylenkloridextrakten tvättades i 200 ml mättad natriumkloridlösning, torkades över vatten- fritt natriumsulfat, filtrerades och indunstades i vakuum 0 till en ofullständigt torr olja (41,8 g, Rf (CH3Cl 0,15, den som utgângsmaterial använda aldehyden hade Rf 0,6).
Exemgel 103 2-(2-klor-6-fluorfenyl)-2-hydroxiacetamid Cyanhydrinen enligt exempel 102 (5,0 g) lös- tes i myrsyra (10 ml). Koncentrerad saltsyra (10 ml) till- sattes portionsvis och reaktionsblandningen omrördes vid rumstemperaturen i 2,5 timmar, varpå den hälldes i 180 ml krossad is och extraktion genomfördes med två portioner etylacetat. De kombinerade extrakten tvättades, först med 1N-NaOH och därefter med saltvatten, varpå torkning genom- fördes med vattenfritt magnesiumsulfat. Genom filtrering .och indunstning erhölls en fast produkt (4,4 g). Genom om- kristallisation i toluen erhölls renad 2f(2~klor-6-fluor- 1fenyl)-2-hydroxiacetamid (3,28 g, smältpunkt 124 - 127ÛC). 62 460 849 10 15 20 25 30 35 40 Analys: ^ V V s c 2 n a N Beräknat för c,H,no,clF= 47,20 i3,4s 6,88 funnet; 47,os“ 3,43 6,87 Exempel 104 5-(2-klor-6-fluorfenyl)oxazolidin-2,4-dlon Metod A A 2-(2-klor-6-fluorfenyl)-2-hydroxiacetamid 126,7 g, 0,13 mal) kombinerades med zoo ml metanol. nl--1 metylkarbonat (33,7 g, 0,37 mal) tillsattes och bland- ningen omrördes i några få minuter, så att man erhöll en lösning. Natriummetoxid (20,6 g, 0,38 mol) tillsattes under loppet 25 minuter, varunder temperaturen steg till 54°C. Efter omrörning i 2 timmar hälldes-reaktionsbland- ningen i en liter is och vatten. Reaktionen avbröts och reaktionsblandningen gjordes starkt sur genom droppvis tillsats av 6N-HCl. Den utfällda produkten avfiltrerades och torkades partiellt vid 40°C (31 g). Den partiellt torkade produkten upptogs i 100 ml aceton, lösningen be- handlades med aktivkol, filtrerades med 20 ml aceton för överföring och tvättning, utspäddes med 120 ml etylacetat, indunstades i vakuum till halva sin volym, utspäddes med 80 ml nytt etylacetat, indunstades i vakuum till 100 ml, utspäddes långsamt och under omrörning med 100 ml hexan, granulerades och filtrerades och man erhöll renad 5-(2- -klor-6-fluorfenyl)oxazolidin-2,4-dion (18,8 g, smält- punkt 151 - 154oC). Två ytterligare utbyten (totalt 6,7 9) erhölls genom koncentration av moderluten.
Metod B 2 I _ 2-(2-klor-6-fluorfenyl)-2-hydroxiacetamid (3 9, 15 mmol) uppcøgs 1 40 ml t-bufianol een almefiyl- karbonat (2,7 g, 2,5 ml, 30 mmol). Kalium-t-butoxid (3,4 g, 30 mmol) tillsattes portionsvis och reaktions- blandningen upphettades vid återflödeskokning 1 65 minu- ter, varpå_den kyldes till rumstemperaturen. Reaktionen avbröts genom portionsvis tillsats av 60 ml 1N-HCl, var- på reaktionsblandingen hälldes i 200 ml vatten. Extrak- tion genomfördes med tre portioner etylacetat. De kombie nerade organiska extrakten tvättades, först med vatten och därefter med saltvatten, torkades över vattenfritt umagnesiumsulfat, filtrerades och indunstades, varigenom 10 15 20 25 30 035 40 63 460 849 man erhöll 5-(2-klor-6-fluorfenyl)oxazolidin-2,4-dion (3,5 g). Renad produkt erhölls genom omkristallisation 1 toiuen (3,0 q, smäicpunkt 156 - 1sa°c1. 0 Exempel 105 _ Cyanhydrin av 2,6-diklorbensaldehyd Natriumbisulfit (10,7 g, 0,103 mol) löstes i 150 ml vatten och lösningen uppvärmdes till 50°C. 2,6-diklorhensaldehyd (15 g, 0,086 mol) tillsattes och det hela uppvärmdes vid 5006 i 1,5 timmar. Blandningen kyldes därefter till OOC, överskiktades med 150 ml eter och en blandning av natriumcyanid (4,66 g, 0,095 mol) och 100 ml eter tillsattes droppvis under loppet av 10 minuter. Tvåfassystemet omrördes vid OOC i en timme.
Den organiska fasen avskildes och den vattenhaltiga ex- traherades med tvâ ytterligare portioner eter. De orga- niska faserna kombinerades, tvättades med saltvatten, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades till torrhet, varigenom man erhöll cyan- hydrinen av 2,6-diklorbensaldehyd (15,9 g, 91 %, smält- punkt 79 - 82°C, IR (KBr) 3333, 1563, 1435, 1042 cm_1).
Afixempel 106 _ , “ 2-(2,6-diklorfenyl)-2-hydroxiacetamid Cyanhydrinen av 2,6-diklorbensaldehyd (10 g, 0,049 mol) löstes i 30 ml myrsyra. Koncentrerad saltsyra (30 ml) tillsattes under loppet av 3 minuter och bland- ningen omrördes vid rumstemperaturen i 2,5 timmar. Reak- tionsblandningen hälldes över 300 ml krossad is och ex- traktion genomfördes med tre portioner etylacetat. De or- ganiska extrakten kombinerades, tvättades först med vat- ten, därefter med tre portioner 1N-NaOH och till sist med saltvatten, varpå torkning genomfördes över vattenfritt magnesiumsulfat; Genom filtrering och indunstning erhölls 2-(2,6-diklorfenyl)-2-hydroxiacetamid (5,56 g, 52 3, smält- punxt 1ss - 1sa°c, in (xßr) 3390, 3106, 1667, 1425, 1047 cm_1). 0 0 Exempel 107 s-(2,6-aikiorfenyiyoxazoiiain-2,4-nian Kalium-t~butoxid (5,16 g, 0,046 mol) löstes i 60 ml t-butanol; Dimetylkarbonat (4,14 g, 0,046 mol) och därefter 2-(2,6-diklorfenyl)-2-hydroxiacetamid (5 g, 64 460 849 10 15 20 25 , 30 35 40 0,023 mol) tillsattes. Suspensionen upphettades vid åter- flödestemperaturen i 2 timmar, varpå den kyldes till rumstemperaturen. Därefter tillsattes först 1N-HCl (46 ml) och därefter 100 ml vatten och blandningen extrahe- rades med tre portioner metylklorid. De kombinerade or-_ ganiska extrakten tvättades med saltvatten, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades till torrhet. Genom omkristallisation av återstoden i toluen erhölls renad 5-(2,6-diklorfenyl)oxazolidin-2,4-- *-dion (3,1s g, so %, smäitpunxn 151 - 1s3°c), in (rer) 1818. 1739, 1724, 1434, 1377 cm'*.
Analys: I % C % H % N Beräknat för c,a5o3Nc12= 43,93 2,os_ 5,69 runner: 0 44,13 2,38 5,92 Exempel 108 5-(2-klor-6-metoxifenyl)oxazolidin-2,4-dion 5-(2-klor-6-fluorfenyl)oxazolidin-2,4-dion (22 g, 0,096 mol) upptogs i en blandning av dimetylsulf- V oxid (100 ml) och metanol (31,5 ml). Natriummetoxid (10,8 g, 0,2 mol) tillsattes under loppet av ungefär 4 minuter, varunder temperaturen i reaktionsblandningen steg till ,57oC. Av bekvämlighetsskäl fick reaktionsblandningen stå 16 timmar vid rumstemperaturen, innan den upphettades vid 1os°c 1 s timmar. efter kylning :111 ss°c avbröts reaktionen genom att reaktionsblandningen hälldes i 450 ml is och vatten. Därefter genomfördes_behandling med aktivkol och blandningen filtrerades och gjordes starkt sur med koncentrerad saltsyra. Den utfällda produkten av- filtrerades och den våta filterkakan uppslammades i 100 ' ml toluen. Vattnet avlägsnades genom azeotropisk destil- lation i vakuum. Den som återstod erhållna uppslamningen löstes genom tillsats av 100 ml aceton och uppvärmning.
Efter klargöring avlägsnades acetonen genom förângning i vakuum (slutlig volym 70 ml) och renad 5-(2-klor-6-' -metoxioxazolidin-2,4-dion avfiltrerades (20,3 g, smält- punkt 199 - 202ÛC). Ett vid lägre temperatur smältande, andra utbyte (0,9 g) erhölls ur moderluten.
Exempel 109 A 5-(2-fluor-6-metoxifenyl)-oxazolidin-2,4- -dion 10 is 20 25 30 35 40 bb 460 849 5-(2,6-difluorfenyl)oxazolidin-2,4~dion (2,0 g, 9,4 mmol) löstes i 50 ml dimetylsulfoxid. Metanol (5 ml) och därefter kalium-t-butoxid 12,11 g, 18,8 mmol) tillsattes därefter och reaktionsblandningen upphettades 1 4 timmar 1 ett oljebad, som hölls via 1ss°c. neaktions- blandningen kyldes till rumstemperaturen, hälldes i 200 ml 1N-HCl och extraherades med tre portioner etylacetat.
De kombinerade organiska extrakten tvättades med vatten och därefter med saltvatten, torkades över vattenfritt maqnesiumsulfat, filtrerades och indunstades till en fast substans. Denna upptogs i 1N-NaOH. Lösningen tvättades med tre portioner etylacetat och surgjordes därefter med ' 1N-HCl, varigenom man erhöll en fällning av renad 5-(2- -fluor-6-metoxifenyl)oxazolidin-2,4-dion (1,32 g, 62 %, smältpunkt 138 - 142OC). För analys omkristalliserades produkten i toluen (930 mg utvanns, smältpunkt 139 - 14}OC).
Analys: % C % H % N Beräknat för C1°HBO~NF: 53,34 3,58 6,22 runner; 53,17 3,54 6,14 Exempel 110 5-(2-klor-6-metyltiofenylâoxazolidin-2,4- :E92 Kalium-t-butoxid (234 mg, 2,1 mmol) upptogs i 2,0 ml dimetylsulfoxid. Metylmerkaptan (0,16 ml, 146 mg, 3,0 mmol) kondenserades och sattes till reaktions- blandningen. Slutligen tillsattes 5-(2-klor-6-fluor)oxa- zoiidin-2,4-aina (229 mg, 1,0 mmoi) och reaxtionsbiana- ningen upphettades vid 100°C i 16 timmar, varpå den kyl- des till rumstemperaturen, hälldes i 100 ml 1N-HCl och extraherades med tre portioner etylacetat. De kombinerade organiska extrakten tvättades med två portioner vatten och en portion saltvatten, torkades över vattenfritt mag- nesiumsulfat, filtrerades och indunstades, varigenom man erhöll en olja (223 mg). Genom omkristallisation i iso- propanol/hexan erhölls renad 5-(2-klor-6-metyltiofenyl)- , oxazolidin-2,4-dion (58 mg, smältpunkt 136 - 138°C).' Exempel 111 5-(5-cyano-2-metoxi)oxazolidin-2,4-dion S-(5-brom-2-metoxi)oxazolidin-2,4-dion (8 g, 0,028 mmol) löstes i 50 ml dimetylformamid. Koppar(I)cyanid 46o 849 10 15 20 25 30 35 40 60 [(cucN),, 7,52 g, o,o42 moi] tillsattes beh reaktions- blandningen upphettades vid aterflödestemperaturen i 22 timmar. För att framtvinga fullständig reaktion till- sattes ytterligare en tiondels portion (752 mg) koppar(I) cyanid och återflödeskokningen fortsattes i ytterligare 7 timmar. Reaktionsblandningen kyldes till rumstempera- turen och den största delen av dimetylformamiden av- destillerades i vakuum. Aterstoden fördelades mellan etylacetat (250 ml) och 1N-HCl (250 ml). Den organiska fasen avskildes, tvättades först med två portioner ny IN-HCl, därefter med en 10 % lösning av järn(III)klorid i 3N-HCl (2 x 100 ml) och till sist en gång med saltvat- ten, varpå den torkades över vattenfritt magnesiumsul- fat, filtrerades och indunstades till en fast substans.
Genom omkristallisation i toluen/metanol erhölls renad 5-(5-cyano-2-metoxi)oxazolidin-2,4-dion i två utbyten (3,32 respektive 0,45 g, 58 %, smältpunkt 207 - 209°C, m/e 232).
Exempel 112 5-fenyl-oxazolidin-4-on-2-tion Kaliumcyanid (3,95 g, 0,06 mol), kaliumtio- cyanat (4,85 g, 0,05 mol) och 6 ml vatten sammanblandades och det hela omrördes i ett is-vattenbad. Bensaldehyd (5,3 g, 0,05 mol) tillsattes droppvis. Efter 20 minuters omrörning erhölls en nästan homogen, ljusgul lösning.
Under oavbruten kylning i is-vattenbadet tillsattes dropp- vis under loppet av 20 minuter 30 % saltsyra (20,5 ml).
VV Den så erhållna grumliga, gula lösningen upphettades på ett vattenångbad i en timme, varigenom en olja avskilde sig. Denna hade mindre_täthet än lösningen. Blandningen kyldes till rumstemperaturen, utspäddes med 50 ml vatten och den så erhållna fasta substansen (6,23 g) avfiltrera- des. Genom omkristallisation i vatten erhölls rå 5-fenyl- oxazolidin-4-on-2-tion i två utbyten (smältpunkt 123 - 126°C, m/e 193). Ett tredje utbyte utgjordes av 5-fenyl- oxazolidin-2,4-dion (se nästa exempel). Det första utby- tet kombinerades med det andra och blandningen omkristal- liserades en andra gång i vatten (smältpunkt 132 - 135°C, smältpunkt enligt litteraturen 130OC). 10* 15* 20 25 30 35 40 trion 67 460p849 Exempel 113 5-fenvloxazolidin-2,4-dlon V Vid den första omkristallisationen i vatten, som angives i det föregående exemplet, erhölls ett tred- je utbyte av produkt, som utgjordes av 5-fenyloxazolidin- -2,4-aion (o,222 g, smältpunxt 104,5 - 1os,s°c). 2 c % H ' 2 N Analys: Beräknat förJcgu,No,= 61,01 3,98 7,91 runnet=“ ' 60,82 4,16 1,69 Alternativt omvandlades 5-fenyl-oxazolidin-4- -on-2-tion till 5-fenyloxazolidin-2,4-dion på sätt som an- gives i exempel_149. A 7 Exempel 114 _ 5-hydroxi-5-fenyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidin- Isopropyleter (40 ml: kylaes till -7o°c. su- vtyllitium i hexan (2,4M, 10 ml, 24 mmol) tillsattes under 10 minuter, varvid temperaturen hölls mellan -70 och -60°C.
Fenylbromid (3,14 g, 20 mmol) tillsattes under 20 minuter, varvid temperaturen hölls mellan -72 och -68°C. Bland- -ningen omrördes i ytterligare 30 minuter vid en tempera- tur mellan -72 och -70°C. Sublimerad alloxan (3 9, 21 mmol) i 25 ml tetrahydrofuran tillsattes under loppet av 40 minuter, varvid temperaturen hölls mellan -70 ochl -65°C. Omrörningen fortsattes vid denna temperatur i 15 iminuter. Kylbadet avlägsnades och reaktionsblandningen omrördes i en timme vid rumstemperaturen, varpå den kyl- aes till s°c. 1N-nc1.(4o ml) tillsattes långsamt och den organiska fasen avskildes. Den vattenhaltiga fasen extra- herades med 35 ml etylacetat. Den organiska fasen och extraktet kombinerades och det hela tvättades med 10 ml vatten, torkades över vattenfritt natriumsulfat och kon- centrerades, varigenom man erhöll 5-hydroxi-5-fenyl- -2,4,6(1H,3H,SH)-pyrimidintrion.
Alternativt omvandlades fenylbromid i iso- propyleter till den motsvarande Grignard-föreningen ge- nom omsättning magnesiumsvarvspàn. Reaktionsblandningen kyldes och amsattes med vattenfri alloxan på ovan angi- vet sätt. o På samma sätt omvandlades 2-bromanisol- 2-et- 10 15 20 '25 30 35 40 68 460 849 oxifenyl-bromid, 2-brom~4-fluoranisol, 2-brom-4-klorani- sol, 2-bromtoluen och 2-fluorfenyl-bromid till: g 5-hydroxi-S-(2-metoxifenyl)-2,4,6(1H,3H,SH)- -pyrimidintrion; 5-(2-etoxifenyl)~5-hydroxi-2,4,6(1H,3H,5H)- -pyrimidintrion; _ A ¿ g5-(5-fluor-2-metoxifenyl)-5-hydroxi-2,4,6~ (1H,3n,sH>-pyrimiainciion; ' - s-(5-klor-2-metøxifenyl)-5-hydroxi-2,4,6 (za,3n,sfl)-pyrimiaincrion; V 5-hydroxi-S-(2-metylfenyl)~2,4,6(1H,3H,5H)- 1-pyrimidintrion, respektive 5-(2-fluorfenyl)-5-hydroxi-2,4,6(1H,3H,5H)f -pyrimidintrion- V I Exemgel 115 5-fenyloxazolidin-2,4-dion 5-hydroxi-5-fenyl-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimidin- uïon(0,7 g) löstes i 15 ml 1N-NaOH och lösningen omrör- des vid rumstemperaturen i 15 minuter, varpå den extrahe- rades med etylacetat, gjordes svagt sur med ca11 ml isät- tika och extraherades med 25 ml etylacetat. Det sistnämn- da etylacetatextraktet tvättades med ca 6,5 ml vatten, filtrerades genom en bädd av vattenfritt magnesiumsulfat och indunstades, varigenom man erhöll 5-fenyloxazolidin- -2,4-dion. _ ' _ På samma sätt omvandlades de övriga pyrimi-A ' dintrionerna enligt föregående exempel till: 5-(2-metoxifenyl)oxazolidin-2,4-dion; 5-(2fetoxifenyl)oxazolidin-2,4-dion; 5-(S-fluor-2-metoxifenyl)oxazolidin-2,4-dion; 5-(5-klor-2-metoxifenyl)oxazolidin-2,4-dion; 5-(2-metylfenyl)oxazolidin-2,4-dion; respektive 5-(2-fluorfenyl)oxazolidin-2,4-dion. ' Exemeel 116 I 5-hydroxi-5-(2-metoxi-5-metylfenyl)-2,4,64 (1n,3a,5H)-pyrimidincriøn V 4-metylanisol (2,4 g) och alloxanhydrat lös- tes i 25 ml varm etanol. 1N-HCl (3 ml) sattes till bland- ningen och det hela kokades under áterflöde i 15 minuter.
Blandningen kyldes och etanolen avdestillerades under s .- 10 15 20 25 30 35 '40 I 69 460 849 tidig tillsats av 10 ml vatten för utfällning av S~hyd~ roxi-5-(2-metoxi-S-metylfenyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyrimi- dintrion. “ ' Exempel-117' s-(2-mecoxi-s-metyifenyl)oxazo11d1n-2,4-axon VPå_sätt som angives i exempel 115 omvandlades 5-hydroxi-5-(2-metoxi-5-metylfenyl)-2,4,6(1H,3H,5H)-pyri- midintrion till 5-(2-metoxi-5-metylfenyl)oxazolidin-2,4- -dion. 1 _ Exempel 118 V Natrium-s-(5-klar-2-metoxifenyl>øxazo11d1n- -2,4-dion S-(5-klor-2-metoxifenyl)oxazolidin-2,4-dion (5,0 g) löstes i 200 ml metanol. En lösning av 830 mg natriumhydroxid i 25 ml metanol tillsattes och ölandning- en omrördes vid rumstemperaturen i en minut. Under omrör- ning tillsattes 1,2S 1 eter för utfällning av den önska- de produkten (4,56 g, smältpunkt 224 - 226°C under sönder- delning). Genom omkristallisation i absolut etanol och isopropyleter erhölls renad natrium-S-(5-klor-2-metoxi- feny1>oxazo1ia1n-2,4-aion'14,07 9, smälcpunxc 224 - 22s°c /sönderdelning/).
Analys; ~ « - 2 c a H % N Beräknat för C1°H70rNClNa.1,5H20: 41,32 3,47 4,82» .Funnet: 41,56 3,22 4,97 Exempel 119 Natrium-5-(2-klor-6-metoxifenyl)oxazolidin- -2,4-dion V _ Genom uppvärmning till 35°C löstes 5-(2- -klor-6-metoxifenyl)oxazolidin-2,4-dion (22,6 g, 0,098 moi) i en blandning av 300 ml etylacetat och 200 ml tet- rahydrofuran och lösningen klargjordes genom filtrering med 35 ml tetrahydrofuran för överföring och tvättning.
Moderluten, som nu hade en temperatur överensstämmande med rumstemperuturen, utspäddes med 100 ml etylacetat och därefter tillsattes natriummetoxid §5,06 g, 0,094 mol) i 25 ml metanol. Vatten (4,8 ml) tillsattes och kristal- lisationen igångsattes genom skrapning respektive ymp- ning. Efter granulering i 4 timmar avfiltrerades det öns- kade natriumsaltet (21 g). Genom àteruppslamning i en 460 10 15 20 25 30 35 40 70 ,81¥9 blandning av 200 ml etylacetat och 5 ml vatten erhölls renad natrium-5~(2-klor-6-metoxifenyl)oxazolidin~2,4- -dion (19,6 g, smältpunkt 96 - 98°C), Ana1ys= A s c» s n» s N Beräknat för C1°H,O~NClNa.2n20: 40,03 3,70 4,67 % Na % Cl % H20 7,67 11,83 12,02 7,81 11,59 11,69 Funnet: 39,93 3,89 4,75 Vatten avlägsnades genom torkning i vakuum i 3 timmar vid eo°c.
Analys: % C 2 H % N % Na 2 Cl Beräknat för c,,n,o,Nc1ua=_4s,ss 2,68 5,31 8,72 13,45 Funnet: 45,11 3,06 5,27 8,52 12,89 Fri syra (6,86 g) utvanns ur moderlnten genom partiell förångning, extraktion med natriumhydroxid i över- iskott och surgöring av det basiska extraktet med 6N-HCl.
Exemgel 120 3-acetylëâë(5-klor-2-metoxifenyl)-oxazo1idin- -2,4-dion Metod A Vid rumstemperaturen suspenderades 5-(5-klor- -2-metoxifenyl)oxazolidn-2,4-dion (1,21 g, 5 mmol) i 25 ml 1,2-dikloretan. Trietylamin (505 mg, 0,7 ml, 5 mmol)' tillsattes och blandningen omrördes i en minut, varigenom man erhöll en lösning. Acetylklorid (393 mg, 0,36 ml, 5 mmol) tillsattes och blandningen omrördes i en timme. Reak- tionsblandningen koncentrerades till 5 ml och en fällning åstadkoms genom tillsats av ungefär 25 ml eter. Den iso- lerade, fasta substansen fördelades mellan kloroform och mättad natriumbikarbonatlösning. Den organiska fasen av- -skildes, tvättades med ny bikarbonatlösning och därefteri med saltvatten, torkades över vattenfrittAmagnesiumsulfat och indunstades till 3-acetyl-5-(5-k1or-2-metoxifenyl)- oxazolidin-2,4~a1on (910 mg. 64 s, smälcpunxc 161 - 1e4°c, _ pnm:/nnso-ds/6 2,5 (s, su), 3,9 (s, sn), 6,0 (s, 1u),,7,4 (m, BH) 1 .
På samma sätt, men med utbyte av acetylklori- eden mot en ekvivalent mängd isobutyrylklorid omvandlades 5-(5-klor-2-metoxifenyl)oxazolidin-2,4-dion till S-(5- -klor~2-metoxifenyl)-3-isobutyryloxazolidin-2,4-dion.~_ På samma sätt, men med utbyte av acetylklori- den mot en ekvivalent mängd dimetylkarbamoylklorid, om- 10 15 20 25 30 35 40 71 460 849 vandlades 5*(5-klor-2-metoxifenyl)oxa2olidin-2,4-dion' till 5*(5-klox~2-metoxifenyl)-3-dimetylkarbamoyloxazo- lidin-2,4-dion. A ' ' ' " ' Metod Q _ . 5-(5-klor-2-metoxifenyl)oxazolidin-2,4-dion (100 mg) löstes i 2,5 ml tetrahydrofuran¿ Ättiksyraanhyd- rid tillsattes i överskott (4 droppar) och blandningen ' fick stå vid rumstemperaturen i 16 timmar. Genom indunst- ning till torrhet erhölls 3-acetyl-5-(5-klor-2-metoxifen~ yl)oxazolidin-2,4-dion (Rf'(etylacetatzkloroform 1:1) 0,75, smältpunkt 160 4 162°c>. _ _ På samma sätt, men med utbyte av ättiksyra- anhydriden mot acetomyrsyra, omvandlades 5-(5-klor-2-met- ox1feny1)oxazo1id1n-2,4-diam till 3-formy1-5-(5-x1or-2- -metoxifenyl)oxaáolidin-2,4-dion. ' Exemgel 121 W 5-(5-klor-2-metoxifenyl)-3-eyklohexylkarba- moyloxazolidin-2,4-dion A 5-(S-klor-2~metoxifenyl)oxazolidin;2,4-dion (1,21 g, 5 mmol) suspenderades i 50 ml 1,2-dikloretan.
I Därefter tillsattes trietylamin (1 droppe) åtföljd av cyklohexylisocyanat (626 mg, 5 mmol). Reaktionsbland- ningen omrördes i 19 timmar vid rumstemperaturen, tvät- tades först med två portioner 1N-NaOH, därefter med två portioner 1N-HCI och till sist en gång med saltvatten." Den så behandlade reaktionsblandningen torkades över _ vattenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och indunsta- des till en fast återstod. Genom omkristallisation av denna i toluen erhölls renad 5-(5-klor-2-metoxifenyl)-3- -cyklohexylkarbamoyloxazolidin-2,4-dion (435 mg, smält- punkt 150 - 1S3°C, IR (KBr) 1818, 1761, 1527, 1493, 1364 cm°1). _ På samma sätt, men med utbyte av cyklohekyl- isocyanatet mot en ekvivalent mängd propylisocyanat, om- vandlades 5-(S-klor-2-metoxifenyl)oxazolidin-2,4-dion till 5-(5-klor-2-metoxifenyl)-3-propylkarbamoyloxazoli- din-2,4-diøn. sxemgel 122 5-(5-klor-2-metoxifenyl)-3-etoxikarbonyl-» oxazolidin-2,4-dion 460 849 10 15 20 25 30 35 40 ,. .vMw-whfiw» v-Ww»m« .q-“i-*d w. TW» :myyrfl-»hfl n-.wwt (n. .. . 1,” ,,~,<.r..,fl,fwy.tl ,_ 72 Natrium-5-(5-klor-2-metoxifenyl)oxazolidin- -2,4-dion (1,32 g, 5 mmol) från exempel 118 suspendera- 'des i 50 ml toluen. Etylklorformiat (708 mg, S mmol) tillsattes och reaktionsblandningen kokades under åter- flöde i 4,5 timmar, hölls i 18 timmar vid rumstempera- .turen, klargjordes genom filtrering och indunstades till en olja. Denna kristalliserade vid triturering med en ringa mängd eter (1,02 9). Genom omkristallisation i etylacetat/hexan erhölls renad 3-etoxikarbonyl-S-(S- -klor-2-metoxifenyl-3-etoxikarbonyloxazolidin-2,4-dion (920 mg, se a, smaltpunkc 1oo - 1o3°c, n/e 315/313).
Analys: % C % H % N Beräknat för c,3H1,o6Nc1= 149,77* 3,86 4,47 Funnet: 49,99 4,00“ 4,57 På samma sätt, men med utbyte av etylklor- formiatet mot en ekvivalent mängd dimetylkarbamoylklo- rid omvandlades natrium-5-(5-klor-2-metoxifenyl)oxazo- lidin-2,4-dion till 5-(5-klor-2-metoxifenyl)-3-dimetyl- karbamoyloxazolidin-2,4-dion. , Exemgel 123 8 3-acetyl-5-(2-klor-6-metoxifenyl)oxaàoli- din-2,4-dion S-(2-klor-6-metoxifenyl)oxaàolidin-2,4-dion (1,21 g, 5 mmol) löstes i 10 ml tetrahydrofuran. ättik- syraanhydrid (613 mg, 0,57 ml, 6 mmol) tillsattes och lösningen omrördes vid rumstemperaturen i 44 timmar.
Reaktionsblandningen koncentrerades till en olja, denna fördelades mellan kloroform och mättad natriumbikarbonat- lösning. Kloroformfasen tvättades med ny bikarbonatlös- ning och därefter med saltvatten, torkades över vatten- fritt magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades till en fast återstod. Genom áteruppslamning av indunstnings-“ återstoden i ungefär 50 ml eter erhölls 3-aoetyl-5-(2- A-klor-6-metoxifenyl)oxazolidin-2,4-dion (790 mg, 56 %, smäitpunkt 132 - 13s°c,-m/e 285/283). 1 Exemgel 124 5-(2-klor-6-metoxifenyl)-3-metylkarbamoyl- oxazolidin-2,4-dion A 5-(2-klor-6-metoxifenyi)oxazolidin-2,4-aren (1,21 g, 5 mmol)-suspenderadns i 25 ml_1,2-dikloretan. 10 15 20 25 sol 35 40 -aw ,~ -:~«...w.~,--- .--' ,=ums.-sfaz-...Lfläníxmgæ»>,w- :gg ä, 73 460 849 Trietylamin (1 droppe) och därefter-metylisocyanat (285 mg, 0,29 ml, 5 mmol) tillsattes och blandningen omrör- des i 3 timmar vid rumstemperaturen, varigenom man erhöll en lösning. Reaktionsblandningen utspäddes med 50 ml 1,2-dikloretan,-tvättades med två portioner mättad nat- riumbikarbonatlösning och därefter med saltvatten, tor-A kades över vattenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades, varigenom man erhöll produkten. Genom om- kristallisation i kloroform/hexan erhölls renad S-(2¥ sklor-6-metoxifenyl)-3¥metylkarbamoyloxazolidin-2,4-dion_ (1,o4 g, vo a, smälcpunkt 124 - 127°c (sönderdeining), m/e 300/298). - Exemgel 125 15-(2-klor-6-metoxifenyl)-3-etoxikarbonyl- oxazolidin-2,4-dion vattenfri natrium-5-(2-klor-6-metoxifenvl)- oxazolidin-2,4-dion (542 mg, 2,06 mol) från exempel 119 och etylklorformiat (291 mg, 2,68 mmol) blandades med 20 ml toluen och blandningen kokades under återflöde i 3 timmar, kyldes till rumstemperaturen, omrördes i yt- terligare 16 timmar och indunstades till en fast åter- stod (415 mg). Den fasta återstoden omkristalliserades i toluen och man erhöll renad 5-12-klor-6-metoxifenyl)- -3-etoxikarbonyloxazolidin-2,4-dion (212 mg, smältpunkt 196 - 2oo°c). * Exemgel 126, Uppdelning i ogtiskt aktiva former av 5-(5-klor-2-metoxi)oxazolidin-2,4-dion s-(5-klor-2-metaxiyoxazaliain-2,4-diam'(1,2o g, 5 mmoly och L-cinkoniain (1,47 g, 5 mm°1,[a]D -1o9,2°) löstes under återflödeskokning i 10 ml etanol. Lösningen kyldes långsamt till rumstemperaturen, varunder saltet utxristalilserade 11,23 g, smaltpunkt 142 - 144°c, [u]gtan°l -58,60). Den fasta substansen ställdes undan.
Moderluten fördelades mellan etylacetat och 1N-HCl. Den organiska fasen torkades över vattenfritt magnesiumsul- fat, filtrerades och indunstades till torrhet (520 mg).
Denna återstod upptogs i 20 ml metanol och utkristalli- serades genom tillsats av 30 ml vatten. Efter 20 minuter utvanns ett första utbyte (1S7,4 mg, smältpunkt 177,5 - 74 460 849 10 15 20 25 30 35 40' 179°C, [a]gtan°1 -6,60). Ett andra utbyte ur moderluten utgjordes av (-)f5-(S-klor-2-metoxi)oxazolidin-2,4-dion med en optisk renhet av 73 %. Genom omkristallisation av 50 mg av denna produkt i 1 ml metanol och 1,5 ml vat- ten erhölls ett material med en optisk renhet av 85 % 125,4 mg, smaitpunkt 164 - 16s°c,'[a]§ta“°l é22,14°).
Det tidigare undanställda fasta saltet sön- derdelades genom fördelning mellan kloroform och 1N-HCI, varigenom man vid förångning av den torkade kloroformfa~ sen erhöll 0,488 g fast substans. Denna sistnämnda upp- _togs i 20 ml metanol och utkristallisering av (+)-5-(5- -klor-2-metoxi)oxazolidin framkallades genom tillsats ' av 30 ml vatten. Produkten erhölls i två utbyten, näm- ligen 182,4 mg med smältpunxt 173 - 174,s°c, {a]eta“°l +2s,66°, och 103 mg med smaicpunkt 171 - 114°c, [ +27,06°. Genom omkristallisation av 59 mg av det första “ utbytet i 1 ml metanol och 1,5 ml vatten erhölls en ringa ökning av vridningsförmågan (40 mg, smältpunkt 171,5 - 173°C, [a]âtan°l +26,96°). Med användning av etanol aln tris[3-(heptafluorpropylhydroximetylen)-d-kamforato]- -europium III genomförda pnmr-studier beträffande den kemiska förskjutningen påvisades att materialet med vridningsförmåga +27,06° var i huvudsak 100 % optiskt rent.
Exemgel 127 2-(2-metoxi-1-naftyl)-2-trimetylsiloxietan- nitril På sätt som angives i exempel 7, men med an- vändning av eter i stället för metylenklorid, omsattes ~ 2-metøxi-1-naftalaenya (25 g, 0,134 mel) 1 1oo mi enar med trimetylsilylkarbonitril (15,8 g, 0,16 mol) i närvafg ro av ginkjodid (0,266 g) till fast 2-(2-metoxi-*~“aftyl)- -2-trimetylsiloxietannitril [36,7 g, pnmr/CDCl___ .,2 (s, su), 3,9 (S, sa), 6,6 (s, 1a>, 7,0 - s,o och 8,4 ~ 8,5 (m, sa)]. - 0 Exemoel 128 Etyl-1-hydroxí-1-(2-metoxi-f-naftyl)aetan~ karboximidat Pâ sätt som angives i exempel 11 omvandlades 2-l2Fmetoxi-ïënaftyl)-2-trimetylsiloxietannitri1 (36,? g, 10 15 20 25 30 35 -40 75 460 849 0,128 mol) till etyl-1-hydroxi-1-(2-metoxi-1-naftyl)me- tankarboximidat [33 g, olja, pnmr/CDCI;/6: 1,0 (t, BH), 3,a - 4,3 (q och S, sn), s,o (S, 1u), 7,o - 8,1 (m, sn11.
Exempel 129 5-(2-metoxi-1-nafty})oxazolidin-2,4-dion På sätt som angives i exempel 12, men med användning av 2,3 i stället för 2,0 ekvivalenter tri- etylamin, omvandlades etyl-T-hydroxi-1-(2-metoxi-1-naf- tyl)metankarboxímidat (16,5 g, 0,063 mol) i S00 ml tet- rahydrofuran till råprodukt. Genom omkristallisation i etylacetat/toluen erhölls renad 5-(2-metoxi-1finaftyl)oxa- zolidin-2,4-dion i två utbyten (7,7 g, smältpunkt 199 - 2o1°c, IR (xsr) 1e2o,174o cm"*).
Analys; % c z H % N Beräknat för c1.H1,o~N= 65,37 4,31 5,44 Funnet: t 65,40 4,45 5,40 Exempel 130 2-(2-etoxi-1-naftyl)-2-trimetylsiloxietan- nitril Pâ sätt som angives i exempel 127 omsattes 2-etoxinaftaldehyd (4,5 g, 22,5 mmol) i 50 ml eter med trimetylsilylkarbonitril (2,6 g, 27 mmol) i närvaro av zinkjodid (50 mg) till 2-(2-etoxi-1-naftyl)-2-trimetyl- siloxietannitril, som erhölls i form av en olja [5,8 g, pnmr/CDCI3/6: 0,2 (S, 9H), 1,4 (t, 3H), 4,0 (q, ZH), 6,5 (S, 1u), 7,0 - 8,0 (m, sa), 8,5 (s, mufl.
Exempel 131 A Etyl-1-(2-etoxi-1-naftyl)-1-hydroximetan- karboximidat-hydroklorid På sätt som angives i exempel 2 omvandla- des 2-(2-etoxi-1-naftyl)-2-trimetylsiloxietannitríl (5,8 g, 19,3 mmol)i.140nü.etanol mättad med BCI till etyl-14 -(2-etoxi-1-naftyl)-1-hydroximetankarboximidat-hydroklo- ria (5,0 g, smäicpunxt 110 - 112°c).
Exempel 132 5-(2-etoxi-1-naftyl)oxazolidin-2,4-dion Pâ sätt som angives i exempel 3, med den ändringen, att man efter inledningen av fosgen i kyla tillämpade en reaktionstid av 64 timmar vid rumstempe- raturen, omvandlades etyl-1-(2~etoki~1-naftyl)-1-hyd- 460 849 10 15 20 25 30 35 40 76 roxiroximetankarboximidat-hydroklotid (5,0 g, 16,1 mmolš i 200 ml tetrahydrofuran till 5-12-etoxi-1-naftyl)oxa- zolidin-2,4-dion, som omkristalliserades 1 toluen (0,57 g, smältpunkt 221 - 224°c, m/e 2711. V zxemgel 133 , W 2-(2-bensyloxi-1-naftyl)-2-trimetylsiloxi- esaaaisaíl 2 7 På sätt som angives i exempel 127, men med» tillämpning av en reaktionstid av 48 timmat, omsattes 2-bensyloxi-1-nafcalaenyd (9,0 g,.o,o34 mel) 1 ao mi eter med trimetylsilylkarbonitril (4,0 g, 0,041 mol) i vnärvaro av ungefär 65 mg zinkjodid till 2-(2-bensyloxi- -1-naftyl)-2-trimetylsiloxietannitril,_som erhölls i form av en vískös olja [10,0 g, pnmr/CDCI3/6: 0,2 (s, ~ 9n), 5,2 (S, za), 6,6 (5, 1u), 7 - 9,4 (m, 1191].
Exemgel 134 _ Etyl-1-(2-bensyloxi-1-naftyl)-1-hydroxi- metankarbøximidat-hydroklorid På sätt som andives i exempel 2 omvandla- des 2-(2-bensyloxi-1-naftyl)-2-trimetylsiloxietannit- ril (5,0 g, 0,014 mmol) i 190 ml mättad etanollösning av HCl till fast etyl-1-(2-bensyloxi-1-naftyl)-1-hyd- roximetankarboximidat-hydroklorid [4,0 g, pnmr/DMSO/6: 1,0 (t, 3H), 4,2 (q, ZH), 5,2 (s, ßfl), 6,4 (s, 1H), 7,2 - 9,2 (m, 1191]. ' ExemEel.135 5-(2-bensyloxí-1-naftyl)oxazolidin-2,4-dion A På sätt som angives i exempel 27, men med användning av 2,1 i stället för 3,2 ekvivalenter trietyl- amin omvandlades etyl-1-(2-bensyloxi-1-naftyl)-1-hydroxi- mecankarboximiaat-nyaroxlorid (4,0 g, o,o11 mel) 1 1ao ml tetrahydrofuran till 5-(2-bensyloxi-1-naftyl)oxazoli- din-2,4-aiøn, sem qmxriscalliseraaes 1 c°1uen'(1,s1 g, smältpunkc 197 - 199,s°c). , I Analys: _ % C % H % N 'Beräknat för C20H15O~N: 72,06 4,54 4,20 funnet; 2 71,94 4,60 4,22 Exemgel 136 2-(2-fluór-1-nafçy1>-2-tr1mety1s11ox1etan- nitril 10 15 20 25 30 35 40 46o s49 På sätt som angives i exempel 1 omsattes 2- -fluor-1-naftaldehyd (2,0 g, 11 mmol) i 80 ml metylen- klorid med trimetylsilylkarbonitril (1,4 g, 1,8 ml, 14 mmol) i närvaro av zinkjodid (20 mg) till 2-(2-fluor-1- -naftyl)-2-trimetylsiloxietannitril, som erhölls i form av en olja (2,7 g, nf (cncln 0,62). _ _ På samma sätt omvandlades 2~klor-1-naftalde- hyd till 2-(2-klor-1-naftyl)-2-trimetylsiloxietannitril.
Exemgel 137 I Etyl-1-(2-fluor-1-naftyl)-1-hydroximetan-_ karboximidat-hydroklšrid _ _ Vid 0°C_löstes 2-(2-fluor-1-naftyl)¥2-tri- metylsiloxietannitril (2,7 9) i 85 ml mättad etanollös- ning av HCl och lösningen omrördes i en timme vid nämnda temperatur. Reaktionsblandningen indunstades till torr- het och återstoden triturerades med eter, varigenom man erhöll etyl-1-(2-fluor-1-naftyl)-1-hydroximetankarbox- imidat-hydroklorid [2,4 g, pnmr/DMSO/6: 1,2 (t, 3H), 4,6 (q, za), e,s (S, mn), 7,4 -'s,4 (m, en)].
V På samma sätt omvandlades den motsvarande klorföreningen enligt föregående exempel till etyl-1-(2- -klor-1-naftyl)-1-hydroximetankarboximidat-hydroklord.
Exemgel 138 ' A 5-(2-f1u6f~1-naftyixoxazoiidin-2,4-aion På sätt som angives i exempel 3 men med till- lämpning av en reaktionstid av 16 timmar efter fosgenin- ledningen och användning av 3,3 ekvivalenter trietylamin omvandlades etyl-1-(2-fluor-1-naftyl1-1-hydroximetan- karboximidat-hydroklorid (2,4 g, 8 mmol) i 150 ml tetra- hydrofuran till 5-(2-fluor-1-naftyl)oxazolidin-2,4-dion, som omkristalliserades i toluen (1,63 g, smältpunkt 153 - 154°C). För analys omkristalliserades produkten återigen 1 :einen 11,15 g, smaitpunkt 152 + 1s4°). 1 Analys: % C % H % N vßeräknat för C1;H@O3NF: 63,69 3,29 5,71 Funnet: » _ 63,69 3,29 5,71 På samma sätt omvandlades den motsvarande klorföreningen enligt föregående exempel till 5-(2-klor- .-1-naftyl)oxazolidin-2,4-dion. 460 s49 Exempel 139 2-(2-metyl-1~naftyl)-2-trimetylsiloxietan- nitril fPå sätt som angives i exempel 1, med undan- 5 tag av tillämpning av en reaktionstid av 12 timmar vid, rumstemperaturen, omsattes 2~metyl-1-naftaldehyd (0,52 g, 3 mmol) i 20 ml metylenklorid med trimetylsilylkar- bonitril (0,4O g, 3,9 mmol) i närvaro av zinkjodid (10 mg) till fast 2-(2-metyl-1-naftyl)-2-trimetylsiloxletan- I 10 nltril (o,11 g, af (kløreform) 0,35).
Exempel 140 V .Etyl-1-hydroxi-1-(2-metyl-1-naftyl)metan- karboximidat-hydroklorid _ ' På sätt som angives i exempel 14 omvandla- 15, des 2-(2-metyl-1-naftyl)-2-trimetylsiloxietannitril (0,71 g, 2,6 mmol) i 25 ml mättad etanollösning av HCl till etyl-1-hydroxi-1-(2-metyl-1-naftyl)metankarboximi- aa:-nyaroxløria [o,4s g, pnmr/Dnso/5; 1,2 (c, au), 2,7 (S, sa), 4,6 (q. znl. 6,5 (S, 1H), 7,2 - 8,4 (m, eH)1. 20 Exempel 141 I 5-(2-metyl-1-naftyl)oxazolidin-2,4-dion Pâ sätt som angives i exempel 138 omvandla- des etyl-1-hydroxi-1-(2-metyl-1-naftyl)metankarboximi- dat-hydroklorid (0,47 g, 1,9 mmol) i 30 ml tetrahydrofu- 25 ran till 5-(2-metyl-1-naftyl)oxazolidin-2,4-dion, som omkristalliserades i toluen (185 mg, smältpunkt 145 - 147°C, m/e 241). Genom omkristallisation i hexan-eter erhölls ett analytiskt prov (smältpunkt 147 - 1SO°C).
Analys: % C % H % N 30 Betäknat för C1~H11O;N: 69,72 4,60 5,80 Funnec= 2 69,19 4,87 5,74 Exempel 142 V 2-(2,6-dimetoxi-1-naftyl)-2-trimetylsiloxi- etannitrill 35 t _ På sätt som angives i exempel 25 omsattes 2,6-dimetoxi-1~naftaldehyd (2,3 g, 10,6 mmol) i 80 ml eter med trimetylsilylkarbonitril (1,2 g, 12,1 mmøl) 1 närvaro av 50 mg zinkjodid och man erhöll 2-(2,6-dimet- oxi-1-naftyl)#2-trimetylsiloxietannitril (3,5 g, Rf (klo-, 40 roform:etylacetat 1:1) 0,75, pnmr/eter innefattar å 6,8). 10 15 20 25 30 350 40' 460 849 Exem2el»143 Etyl-1-(2,6-dimetoxi-1-naftyl)~1-hydroxi- metankarboximidat* På sätt som angives i exempel 2 och 11 (me- tod A), men med tillämpning av en reaktionstid av en- dast 2,5 timmar vid OOC, omvandlades 2-(2,6-dimetoxi-1- -naftyl)-2-trimetylsiloxietannitril (3,3 g, 10 mmol) i 100 ml mättad etanollösning av HCl till etyl-1-(2,6Fdi- metoxi-1~naftyl)-1-hydroximetankarboximidat, som erhölls i form av en olja [3,2 g, pnmr/CDCI,/6 1 - 1,4 (t, 3H), 3,9 - 4,4 (m, an), 6,0 (s, 1H), 7,0 - 8,2 (m, sH)].
Exemgel 144 ' I 5-(2,6-dimetoxi-1-naftyl)oxazolidin-2,4* :EEEE Pâ sätt som angives i exempel 12, metod A, omvandlades etyl-1-(2,6-dimetoxi-1-naftyl)-T-hydroxi- metankarboximidat (3,0 9) i 125 ml tetrahydrofuran till den önskade produkten. För isolering avbröts reaktionen genom att reaktionsblandningen långsamt hälldes i 200 ml krossad is, varpå extraktion genomfördes med etylace- tat (2 x 100 ml). De kombinerade extrakten torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och in- dunstades till en halvfast substans (2,6 9). penna krisf talliserades genom triturering med eter och man erhöll 5-(2,Gedimetoxi-1-naftyl)oxazolidin-2,4-dion (0,43 9, smaitpunkt 115 - 1a0°c, m/e zavr.
' Exemgel 145 2-(7-fluor-1-naftyl)-2-trimetylsiloxi- etannitril 7-fluor-1-naftylaldehyd (4,7 g, 0,026 mol) i 150 ml metylenklorid omsattes med trimetylsilylkarbo- nitril (3,4 g, 0,033 mol) i närvaro av 50 mg zinkjodid på sätt som angives i exempel 7. Man erhöll fast 2-(7- I-fluor-1-naftyl)-2-trimetylsiloxietannitril [6,2 g, pnmr/cncia/0 0,2 (s, 9H), 6,0 (S, 10), 7,2 - 8,0 (m, en)].
Pâ samma sätt omvandlades 7-klor-1-naftalde- hyd till 2-(7-klor-1-naftyl)-2-trimetylsiloxietannitril.
Exemgel 146 Etyl-1-(7-fluor-1-naftyl)-1-hydroximetan- karboximidat-hydroklorid 0460 849 10 15 20 25 30 35 40 80 På sätt som angives 1 exempel 2, men med tillämpning av en reaktionstid av 3 timmar vid OOC, om- vandlades 2-(7-fluor-1-naftyl)-2-trimetylsiloxietannit- ril (6,2 g) i 200 ml en mättad etanollösning av HCl till ¶etyl-1-(7-fluor-1-naftyl)-1-hvdroximetankarboximidat-hyd- roklorid [6,6 g, smältpunkt 135 - 138°C, pnmr/CDCl,/6 112 (ty 319 _ 4|2 (q| 5,6 (s, 7,2 _ (m, snfl.
På samma sätt omvandlades den motsvarande Aklorföreningen enligt föregående exempel till etyl-1-(7- -klor-1-naftyl)-1-hydroximetankarboximidat-hydroklorid.
Exempel 147 V _ 5-(7-fluor-1-naftyl)oxazolidin-2,4-dion På sätt som angives i exempel 138 omvandla- des etyl-1-(7-fluor-1-naftyl)-1-hydroximetankarboximi- dat-hydroklorid (6,6 g, 0,025 nol) till 5-(7-fluor-1- -naftyl)oxazoliain-2,4-aion (3,o7 g, smäicpunxt 147 - 1so°c).
Analys: % C % H % N Beräknat för c1=H@o,ns= 63,69 3,29 5,71 vunnet; 63,49 3,45' 5,75 På samma sätt omvandlades den motsvarande klorföreningen enligt föregående exempel till 5-(7-klor- -1-nafty1)oxaza11a1n-2,4-àiøn.
Exempel 148 5-(2-naftyl)oxazolidin-4-on-2-tion xaiiumcyania (4,9 g, 0,077 mal) och kalium- tiocyanat (6,2 g, 0,064 mol) kombinerades med 5,12 ml vatten och det hela kyldes till 0°C. Under loppet av 20 minuter tillsattes droppvis 2-naftaldehyd (10 g, 0,064 mol). Därefter tillsattes 30 % saltsyra (31,2 ml) och blandningen upphettades vid 90°C i 1,5 timmar, kyl- des till rumstemperaturen, hälldes i 100 ml vatten och ' filtrerades. Den avfiltreradefasta substansen fördela- des mellan 150 ml kloroform och 100 ml av en 5 % nat- ' riumbikarbonatlösning. Kloroformfasen extraherades med ny, 5 % bikarbonatlösning (2 x 80 ml) och dessa extrakt kombinerades med den ursprungliga bikarbonatfasen. Det hela surgjordes och produkten avfiltrerades (8,0 g, våt), Genom omkristallistion i tolnen erhölls :enad 5-(2-naftyl)- 10 A15 20 25 30- 35 40 > ~- s~-«~..,...u,=w«an~=wflm~ i 81 oxazolidin-4-on-2-tion [1,22 g, smältpunkíggft ZÉEC, pnmr/CDCl;/6: 6,04 (s, 1H), 7,1 - 8,0 (m, 7H)]. _ Exemgel 149» - _ Vi 5-(2-naftyl)oxazolidin-2,4-dion 5-(2+naftyl)oxazolidin-4-onf2-tion (2,0 g, 8,2 mmol) löstes delvis i 25 ml vattenhaltig etanol med SOOC. Därefter tillsattes 30 2 väteperoxid (7 ml) och blandningen kokades under àterflöde i 4 timmar. Reak- tionsblandningen kyldes, utspäddes med kloroform och» vatten och den organiska fasen avskildes. Den organiskav fasen extraherades med mättad natriumbikarbonatlösning.
Bikarbonatfasen surgjordes försiktigt med utspädd salt- syra och den bildade fällningen avfiltrerades. Genom om- ¶kristallisation'i toluen erhölls renad S-(2-naftyl)oxa- zdlidin-2,4-tion [o,2 g, smältpunkc 187 - 188°c, pnmr/ cncia/8: 6,54 (s, 18), 7,3 - 8,1 (m, 78)).
Analys: 2 % C % H % N Beräknat för C13H9O3N$ 68,72 3,99 5,16 Funnet: - _ 68,42 4,11~ 6,06 Exemgel 150 5-(1-naftyl)oxazolidin-4-on-2-tion Pâ sätt som angives i exempel 148 omvandla- des 1-naftylaldehyd (20 g, 0,128 mol) till 5-(1-naftyl)- oxazolidin-4-on-2-tion, som omkristalliserades i toluen [z,s g, smäicpunkc 164 - 1es°c (provet mjuxndde vid 1ss°c), m/8 243, pmm:/cnci,/8; 6,57 (S, 18), 7,2 - 8,2 (m, 78>].
Exemgel 151 _ _ 5-(1-naftyl)oxazolidin-2,4-dion På sätt som angives i exempel 149 omüandla- des 5-(1-naftyl)oxazolidin-4-on-2-tion (2,0 g, 8,2 mmol) till S-(1-naftyl)oxazolidin-2,4-dion, som omkristallisera- des 1 cdluen [o,s1 g, smältpunkt 188 - 189°c, m/e 227, pnmr/cncl,/8: 5,88 (s, 18), 7,3 - 8,0 (m, 7n)].
Analys: » »% C % H % N Beräknat för C1;H9N0;.0,25B2O: - 67,38 3,91 6,04 Funnet: _ 67,10 4,03 6,16 Exemgel 152 2~(4-fluorfenyl)-2-trimetylsiloxietannitril 4-fluorbensaldehyd (20 g, 0,16 mol) och zink- jddid (zoo mg>'sammanb1dndades med 100 ml dte: och bland- -~ v-wv--qf-wvwv-vv-v' v, ~ .t az 460 849 10 15 20 25 30 35 40 ningen kyides :iii o - s°c. Trimenyisiiyiknrbnniurii (19,1 g, 0,19 mol) tillsattes droppvis och blandningen omrördes över natten. Reaktionsblandningen utspäddes med 100 ml eter och isoleringen genomfördes på sätt som angives i exempel 1; Man erhöll 2-(4-fluorfenyl)-2-trimetylsiloxif etannitril i form av en olja (31,7 g).
Exemael 153 _ V Etyl-1-(4ëfluorfenyl)-1-nydroximetankarbox- imidatgnydroklorid På sätt som angives i exempel 2 omsattes 2-A -(4-fluorfenyl)-2-trimetysiloxietannitril (31,7 g, 0,142 mol) i 750 ml av en mättad etanollösning av HCl och man erhöll etyl-1-(4ffluorfenyl)-1-hydroximetankarboximidat- -hydroklorid [33,8 g, smältpunkt 131 - 133°C,_pnmr/DMSO/6; 1,2 (u, an), 4,6 (q, za), 5,8 (S, 1n>, 7,0 - 7,7 cm, 4a)].
Exemgel 154 5-(4-fluorfenyl)oxazolidin-2,4-dionV På sätt som angives i exempel 1, men med tillämpning av en reakcionscia av 48 timma: vid rumstem- peraturen efter fosgeninledningen, omvandlades etyl-1- -(4-fluorfenyl)-1-hydroàimetankarboximidat-hydroklorid (33,1 g, 0,14 mol) i 1200 ml tetrahydrofuran till 5-(4- -fluorfenyl)oxazolidin-2,4-dion, som omkristalliserades i toiuen [13,5 g, smäinpnnxn 154 - 155°c,Vpnmr/nnso/5; 6,os (s, 1n), 7,0 - 7,7 (m, 4u)].
Analys: % C % H_ % N 55,40 3,09 7,17 55,29 3,40 7,29 Ett andra.utbyte erhölls vid omkristallisa- Beräknat för_C9H5Q;NF: Funnet; itiønen i toinen (1,2 g, smäicpunxu 137 - 14o°).
Exemgel 155 5-(2+klor~6-metoxifenyl)-oxazolidin-2,4-dion- kagslar j Följande beståndsdelar kombinerades ooh sam- manblandades i 30 minuter: Natrium-5-(2-klor-6-metoxifenyl)oxazolidin-2,4- -aion-ainyarat 31,00* vattenfri laktos, U.S.P. 13,50 g Torkad majsstärkelse, U.S.P. 4,50 Q *Ekvivalent med 25 g aktiv förening (osolvatiserad fri sy a). a q. , «~v.»~«y.w-y-if;iv-n--m-« _ - '_ _ _ , w i . I r ~ - 4”. ä :Aku-l =zf“~.,š_"šifï~fiå,»..__fl~if;zëifi¿\~š.¿ääg;;_fi¿gr 10 20 25 30 35 40 83 460 849 Blandningen maldes (platta med 0,1 cm_ Hål) och blandades i ytterligare 30 minuter. En blandning av magnesiumstearat oeh natriumlaurylsulfat 9o=1o. (uno g) tillsattes och det hela sammanbianaaaea i 20 minuter. Blandningen fylldes i gelatinkapslar (500 mg fyllvikt), varigenom man erhöll kapslar med en styrka om 250 mg.
Större fyllvikter och större kapslar användes för framställning av kapslar med högre styrka.
V I Samma förfarande tillämpades för framställ- ning av kapslar med styrka.100 mg av följande bestånds- delar: V Natrium-5-(2-klor-6-metoxifenyl)oxa2olidin-2,4- _ -dion-dihydrat 12,40 g* Vattenfri laktos, U.S.P. 32,10 g Torkad majsstärkelse, U.S.P. 5,00 g Magnesiums**arat/laurylsulfat-(90/10) 0,50 g *Ekvivalent med 10 g aktiverad beståndsdel (osolvatiserad fri syra). g En lägre halt aktiv beståndsdel i blandningen användes för framställning av kapslar med lägre styrka.
Exempel 156 ' Tabletter _ En tablettbas framställdes genom sammanbland- ning av följande beståndsdelar i angivna viktproportioner: Saccaros, U.S.P. 80,3 Tapiokastärkelse 13,2 Magnesiumstearat 2 6,5 - I denna tablettbas inblandades en tillräck- lig mängd natrium-5-(2-klor-6-metoxife-yl)oxazolidin-2,4- -dion-dihydrat för erhållande av tabletter innehållande 50 mg, 100 mg respektive 250 mg aktiv beståndsdel (räknat som fri syra). Proportionen mellan blandning och aktiv be- ståndsdel ligger mellan gränserna 1 - 0,167 till 1 - 1, exempelvis (i extremfallen) 62,0 mg av natriumsalt-dihyd- ratet och 300 mg av blandningen iden tablett innehållan- de 50 mg aktiv beståndsdel och 310,0 mg natriumsalt-di- hydrat och 250 mg av blandningen i en tablett innehållan- de 250 mg aktiv beståndsdel. 460 849 s 10 15 20 25 20 35 84 Exemgel 157 gïnjicierbar beredning Steril natrium-S-(2-klor-6-metoxifenyl)-oxa- zolidin-2,4-dion fylldes i torrt tillstånd i ampuller, så att varje ampull innehöll 682,0 mg natriumsalt-dihyd- rat (ekvivalent med 550 mg fri syra). Före användningen* tillsättes sterilt vatten för injiciering (11 ml) och blandningen skakas till dess att substansen går i lös- ning, som innehåller S0 mg/ml aktiv beståndsdel. Denna är lämplig för intravenös, intramuskulär eller snbkutan injiciering.
Alternativt fylldes ampullerna medelst ett frystorkningsförfarande. 2 ml av en steril vattenlo-:i;g innehållande 341 mg/ml natriumsalt-monohydrat infördes i varje ampull. Ampullerna frystorkades på brickor.
Framställningsförfarande 1 0 5-brom-2-metoxibensaldehyd 8 _ p-bromanisol (15 g, 0,08 mol) i 350 ml mety- lenklorid kyldes till 0°C. Titantetraklorid (30 g, 17, 4 ml, 0,16 mol) tillsattes droppvis. Efter 10 minuter till- sattes droppvis 1,1-diklormetyl-metyl-eter (12,7 g, 0,088 mol) och reaktionsblandningen omrördes i 90 minu- ter vid 0 - 10°C, varpå reaktionen avbröts genom att Vi reaktionsblandningen hälldes i ett överskott av mättad natriumbikarbonatlösning och metylenklorid. Den organis- ka fasen avskildes och förenades med ett.ytterligare metylenkloridextrakt av den vattenbaltiga fasen. De kom- binerade organiska faserna tvättades med mättad natrium- kloridlösning, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades i vakuum, varigenom man er- .höll S-brom-2-metoxibensaldehyd (16,4 g, smältpunkt 107 - 1 zo°c) . _ _ Framställningsförfarande 2 j' 4-euax1fen¿.-1x1or1a I 130 ml aceton kombineradss p-klorfénol '(10 g, 0,077 mol), etyljodid (13,1 g, 0,084 mol) ooh ivattenfritt kaliumkarbonat (10,6 g, 0,077 mol) och bland- ningen omrördes och upphettades vid återflödestemperatu- .ren i 16 timmar. Reaktionsblandningen filrrerades och fíltratet àndunstades till torrbet. Återstoden upptogs 10 15 20 25 30 k 35 40 460 s49 i 300 ml kloroform, lösningen tvättades först med 1N-Na0H (2'x 120 ml), därefter med S0 ml saltvatten och till sist med 50_ml vatten, torkades över vattenfritt magnesiumsul- fat, filtrerades och indunstades, varigenom man erhöll 4-etoxifenylklorid i form av en olja [10,5 g, pnmr/CDCl;/6 1,4 (t, BH), 4,0 (q, 2H), 6,6 - 7,3 (m, 4H)]¿ » Framställningsförfarande 3 5-klor-°-etoxibensaldehyd På sätt som angives i framställningsförfaran- de 1 men med tillämpning av en reaktionstid av 2,5 timmar vid-0°C efter det man slutfört tiilsatsen av reaktions-I komponenterna, omvandlades 4-etoxifenylklorid (10 g, 0,064 mol) i 300 ml metylenklorid till fast 5-klor-2-etoxibens- aldehyd (11 g, Rf (hexanzkloroform 3:1) 0,12).
Framställningsförfarande 4 2-etoxi-5-fluorbensaldehyd Pâ sätt som angives i framställningsförfaran- de 3, men med tillämpning av en reaktionstid av 2 timmar vid 5 - 10°C, omvandlades 4-etoxifenylfluorid (9,4 g, 0,067 mol) till fast 2-etoxi-S-fluorbensaldehyd [10,4 g, nf (cac1,1 o,6s].
Framställningsförfarande 5. 2-metoxi-5-metylbensaldenyd 4-mecylanisøl 112,2 9, 0,1 mol) 1.300 ml me- tyienxløria kyides 1111 o°c. ritantetraxioria (3,8 g, 0,2 mol) tillsattes åtföljd av droppvis tillsats av 1,1- -diklormetyl-metyleter (13,8 g, 0,12 mol) under loppet vav 3 minuter. Efter omrörning i 30 minuter vid 0°C häll- des reaktionsblandningen i 600 ml vatten. Den vattenhal- tiga fasen extraherades med ytterligare två portioner metylenklorid. Den organiska fasen och extrakten kombi- nerades och tvättades mêd saltvatten, torkades över vat- .'tenfritt magnesiumsulfat och indunstades, varigenom man erhöll 2-metoxi-S-metylbensaldehyd i form av en.olja (15 g, 100 1, IR (cuzclgy 1678, 1608, 1488 cn'*).
V ' Framställningsförfarande 6 5-fluor-2-metylbensaldehyd i V På sätt som angives i framställningsförfaran- ä de 1, varvid man dock lät reaktionsblandningens tempera- tur stiga till rumstempeïaturen och omrörde i 16 timmar» z ~ 86 4eois49 10 15 20 25 230 35 40 sedan man slutfört tillsatsen av reaktionskomponenterna, omvandlades p-fluortoluen (10 g, 0,09 mol) 1 300 ml me- tylenklorid till_5-fluor-2-metylbensaldehyd (8,2 g, Rf (CHCl3) 0,6).
Framstâllningsförfarande 7V 3-fluor-2emetoxi-5-metylbensaldenyd På sätt som angives i framställningsförfa- rande S omvandlades 2-fluor-4-metylanisol (2,0 g, 14,2 immol) i 70 ml metylenklorid till råprodukt (2,3 g). Ge* nom kromatografering på 300 g kiseldioxidgel, eluering med klorformzhexan 1:1 och övervakning medelst tunn- skiktskromatografering erhölls som den mindre, svagare polära av två komponenter,,3-fluorf2-metoxi-5-metylbens-A aidehya (0,5 g, oija, af (k1arof§rm=hexan11=1) o,zs).
Framställningsförfarande 8 _3-klor+5-fluor-2-hydroxibensaldenyd Natriumhydroxid (50 g) löstes i 70 ml vat- ten, 2-klor-4-fiuørfenyi (10 g, 0,068 moi) tillsattes åtföljd av kloroform (30 ml). Blandningen kokades underv» återflöde i 2 timmar. Tillsats av kloroform (30 ml) och återflödeskokning i 2 timmar upprepades två gånger. Reak- tionsblandningen kyldes till rumstemperaturen och råpro- dnkten avfiltrerades som natriumsaltet. Detta upptogs i vatten, som surgjordes med 1N-HCl, varigenom man erhöll produkt (6,6 g) i den fria fenolformen. Denna sistnämnda kromatograferades på 200 g kiseldioxidgel med användning av metylenkloridzhexan 1:1 som elueringsmedel. Kolonnen övervakades medelst tunnskiktskromatografering. Fraktio- ner innehållande ren produkt kombinerades och indunsta- des till torrhet, varigenom man erhöll ren 3fklor-5- -fluor-2-hydroxibensaldehyd (3,08 g, smältpunkt 81 - 83°C, af (mecyienklorlfnnexan 1=1) 0,49.. rn' (cmciz) 16513; 1460, 1439, 1289, 1230; 1116 mfl). _ ' '- Framställningsförfarande 9 3-kior-s-fluor-2-metoxibensaldenyd 3-klor-5ífluor-2-hydroxibensaldehyd (2,5 g, 0,014 mol) upptogs i,2S ml aceton. Kaliumkarbonat (2,48 g, o,o1e moi; och metyljoald 12,55 g, o,o1s mel) tillsattes i.följd ooh blandningen omrördes i 16 timmar vid rumstem- peraturen. Reaktionsblandningen filtrerades och filtratet i 10» ' 15 20 25 30 35 40 87 4eo a4s= koncentrerades till en olja. Denna fördelades mellan me- tylenklorid och vatten. Den organiska fasen tvättades först med nytt vatten, därefter med 1N-Na0H och till sist med saltvatten, torkades över vattenfritt magnesium- sulfat och indunstades, varigenom man erhöll 3-klor-S- -fluor2-metoxibensaldehyd (1,83 g, 69 %, smältpunkt 59 -_ s2°c). “ e Framställningsförfarande 10 zèfiuer-6-nydroxibensalaehyd_ På sätt som angives i framställningsförfa-_ rande 9 omsattes 3-fluorfenol (19,2 g) i natriumnyd- roxid/vatten (120 g/133 ml) med kloroform (tre portio- ner om vardera 58 ml). Reaktionsblandningen kyldes och filtrerades. Det så bildade fasta materialet fördelades mellan en mättad saltlösning och etylacetat, pä injus- terades på 7,0 med utspädd saltsyra och etylacetatfa- sen avskildes och förvarades. Det tidigare erhållna filtratet injusterades på pH 7,0 med koncentrerad salt- syra och extraherades med etylacetat. Det tidigare er- hållna etylacetatextraktet kombinerades med det senare ernålla etylacetatextraktet, tvättades med vatten och därefter med saltvatten, torkades över vattenfritt magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades till en partiellt fast, räprodukt (14,6 g). Råprodukten kroma- tograferades på 200 g kiseldioxidgel, varvid eluering och övervakning genomfördes med hexanzeter 6:1 respek- tive med tunnskiktskromatografering. Den mindre polära komponenten uppsamlades i de tidiga fraktionerna, vil- * ka kombinerades och indunstades, varigenom man erhöll 2-fluor-6-hydroxibensaldehyd i form av en olja, som par- ticilt kristalliserade, när den fick stå (1,4 g, Rf íxloroformzhexan 2:1) 0,8).
Framställningsförfarande 11 2-etoxi-6-fluorbensazldehyd ~ På sätt som angives i framställningsförfa- rande 9 omvandlades 2-fluor-6-hydroxibensaldehyd (1,4 g, "1o mmol), etyijodia (1,7 g, f1 mmoi) och xaliumkarbanat (1,38 g, 10 mmol) i 18 ml aceton till 2-etoxi-6-fluorbens- aldehyd, som erhölls 1 form av en olja (1,37 g, IR (CH2Cl2) 1681, 16oo, 1471,v1282, 1111, 1064 cm“*). ~ ' -460.849 10 15 20 »25 30 ~ 35 A 40 se Framställningsförfarande 12 2-klor-6-metokibensaldehydV 2-klor-6-fluorbensaldehyd~(51,5 g, 0,030 mol) upptogs i 500 ml metanol. Natriumhydrokidi(14,4 g, 0,35 mol) tillsattes och reaktionsblandningen upp- hettades under omrörning vid återflödestemperaturen i 3 timmar. Blandningen kyldes till rumstemperaturen och volymen minskades till 200 ml genom destillation i 'vakuum._Vatten>(400 ml) och metylenklorid (200 ml) tillsattes och jämvikt ástadkoms i tvåfassystemet. Den- organiska fasen avskildes och den vattenhaltiga extra- herades ytterligare med metylenklorid (2 x 100 ml). De kombinerade organiska faserna torkades över vattenfritt natriumsulfat, filtrerades och metylenkloriden avdes- I tillerades vid atmosfärstrycket under förträngning med hexan (450 ml) till en slutlig volym av 300 ml. Produkt- fasen, som först förelåg i form av en olja, började kristallisera vid 45°C. Blandningen kyldes till rums- temperaturen, granulerades i 16 timmar och filtrerades, varigenom man erhöll 2-klor-6-metoxibensaldehyd (35,6 g, 64,2 %, Rf (CHCI3) 0,2). ' Framställningsförfarande 13 2-metoxi-5-nitrobensaldehyd _ A Ä p-nittoanisql (25 g, 0,163 mal) 1östes_i 4oo m1 metylenxltria och lösningen kyldes till 1o°c. Ti- tantetraxlotid (s1,s g, 36 mi, 0,326 moi) tillsattes åt- följd av 1,1-diklormetyl-metyleter, som tillsattes under loppet av 2 minuter. Blandningen uppvärmdes till rumstem- peraturen och omrördes i 42 timmar. Reaktionsblandningen utspäddes med en liter is och vatten och extraktion genom- fördes med metylenklorid (3 x 500 ml). De organiska extrak- ten kombinerades, tvättades med två portioner vatten och men portion saltvatten, torkades över vattenfritt magne- siumsulfat, filtrerades och koncentrerades till en olja (20 g). Denna kromatograferades på 600 g kfseldioxidgel 'med användning av metylenkloridzhexan 2:1 som eluerings~ medel. Man uppsamlade fraktioner om_vardera 15 ml under övervakning med hjälp av tunnskiktskromatografering. Re- na produktfraktioner 79'- 185 kombinerades och industades och man erhöll 2-metoxi-5-nitrobensaldehyd (3,8 g, smält- 10 15 20 25 30 35 40 89 ~ _ 460'849 punkt 87 - 89°C, i litteraturen angiven smältpunkt 89 - 9o°>. - 2 Framställningsförfarande 14 2,6-aifluorbensalaehïa . 1,3-difluarbensen (zs g, 0,22 mal) iösces 1 150 ml tetrahydrofuran och lösningen kyldes till -50°C.
Butyllitium (99 ml av en lösning 2,3M i hexan, 0,228 mol) tillsattes under loppet av 20 minuter, varvid temperatu- ren hölls vid -50°C. Efter 1,5 timmars omrörning vid nämn- da temperatur tillsattes N-metylformanilid (29,7 g, 0,22 mol) i 50 ml tetrahydrofnran under loppet av 20 minuter vid -50°C. Efter ytterligare 1,5 timmars omrörning vid -50°C hälldes reaktionsblandningen långsamt i en liter kall 1N-h2SO§ och extraktion genomfördes med tre prtio- ner eter. De kombinerade organiska extrakten tvättades med saltvatten, torkades över vattenfritt magnesiumsul- fat, filtrerades och koncentrerades till en olja. Denna destillerades. Mellanfraktioner kombinerades och man er~'V höll 2,6-difluorbensaldehyd (18,2 g, 58 %, kokpunkt 72 - 74°c/12 mm ag). ,d " Framställningsförfarande 15 4-klor-3-metvlanisol W 4-klor-3-metylfenol (28,5 g, 0,2 mol) löstes i 400 ml aceton. Kaliumkarbonat (33,1 g, 0,24 mol) och därefter metyljodid (34,1 g, 0,24 mol) tillsattes och blandningen omrördes i 16 timmar vid rumstemperaturen.
Reaktionsblandningen filtrerades och filtratet indunsta- des till en olja innehållande fast material. Denna in- idunstningsåterstod fördelades mellan metylenklorid och vatten, Den organiska fasen avskildes, tvättades först »med tvâ portioner 1N-Na0H, därefter med två portioner _vatten och till sist med en portion saltvatten, torka- des över vattenfritt magnesiumsulfat och koncentrerades, varigenom man erhöll 4-klor-3-metylanisol i form av en olja [24,s g, ss %, pnmr/cnc13/a: 2,3 (S, ann, 3,7 (S, an). 6,9 (m, 3Hï].
Framställningsförfarande 16 3-klar-6-matax1-2-metylbensaiaenya 4-klor-3-metylanisol (15,4 g, 0,10 mol) upp- togs i 200 ml metylenklorid och det hela kyldes till OOC. en ,46o e49 10 15 20 25 30 35 40 Titantetraklorid (37,9 g, 0,2 mol) och därefter 1,1-di- klormetyl-metyleter (13,8 g, 0,12 mol) tillsattes var- dera under loppet av_2 minuter. Reaktionsblanåningen om- rördes vid rumstemperaturen i en timme, hälldes över 500 ml is och vatten och den organiska fasen avskildes.
Den vattenhaltiga fasen extraherades med två portioner ny metylenklorid och dessa extrakt kombinerades med den ursprungliga organiska fasen. De kombinerades organiska faserna tvättades med saltvatten, torkades över vatten- fritt magnesiumsulfat, filtrerades och indunstades till torrhet (15,2 g, 82 %). Indunstningsåterstoden oestod av 2/3 S-klor-2-metoxi-4-metylbensaldehyd (Rf (Kloro- formzhexan 1:1) 0,35) och 1/3 av den önskade isomera produkten (Rf (kloroformzhexan 1:1) 0,28). Dessa två för- eningar separerades genom kromatografering på)1 kg ki- seldioxidgel med användning av metylenkloridzhexan 1:1 som elueringsmedel, och man uppsamlade fraktioner om vardera 15 ml under övervakning medelst tunnskiktskro- matografering. Fraktionerna 115 - 140 kombinerades och indunstades till torrhet och man erhöll den icke önska- de isømeren med af 0,35 (860 mg, smäitpunkt se - aa°c).
Fraktionerna 240 - 310 kombinerades och man erhöll den önskade 3-klor-6-metoxi-2-metylbensaldehyden (1,61 g, smältpunkt 95 - 97°c, pnmr/cnci,/6; 2,4 (s, au), 3,9 (S, sn), 6,8 (s, 1a), 7,7 (S, 1n), 10,4 ts, 1n), af (metylenkloridzhexan 1:1) 0,28).
Framställningsförfarande_17 2-etoxi-1-naftaldehyd 2-hyarøxi-1-naftalaehyd (10 g, o,osa moi) kombinerades med aceton (120 NI), jodetan (9,9 g, 0,063 moi) Och vatuenfritt kaliumxarbonat (3,0 g, o,oss mel) och blandningen upphettades under återflöde i 48 timmar.- Reaktionsblandningen kyldes till rumstemperaturen, filt- rerades och filtratet indunstades till en fast substans »(9,0 g). Genom omkristallisation i isopropyleter erhölls ,renad 2-etoxi-1-naftaldehyd i tvâ utbyten (4,5 g respek- tive 0,5 g, smältpunkt 106 - 10900).
Framställningsförfarande 18 2-bensyloxi-1-naftaldehyd' Pâ sätt som angives i framställningsförfa- 10 “Yfå 20 25 30 35 V40 91 460 849 rande 17, men med användning av en ekvivalent mängd ben- syibromia 110,7 9, 0,063 moi) 1 ställen för enyljaaia ~ och omkristallisation av råprodukten i en blandning av 'isopropyleter och toluen, omvandlades 2-hydroxi-1-naft- alaenyd till 2-bensyloix-1-nafcalaenya [9,2 g, smälcpunkt 111 - 113°c, pnmr/cocla/6; s,2 (S, za), 7,0 - 8,0 (m, 110), 0,7 (s, 1H)]. ' Framställningsförfarande 19 7-fluor-1-naftaldehyd och 2-fluor-1-naftaldehyd 1 På sätt som angives i framställningsförfaran- de 1 omsattes 2-fluornaftaien (10 g, 0,068 mal) l 200 ml metylenklorid med titantetraklorid (25,5 g, 14,7 ml, °-1§§ 1911 °§h.1-ifidikleswefivlfmetyletef,119,1 g, °<@§ß ' 9,130 nal) 900 1,laäißlßrmaæylàaaæylaæaf 11911 0» 01000 aënåá (års gi §maí¿§afike”§§"J"96”0,'áfi tälaföfarmfinèåän* 1:1) 0,25). Moderluten indunstades till torrhet och åter? stoden kromatograferades på 400 g kiseldioxidgel, varvid man som elueringsmedel använde en blandning av hexan och' kloroform, först i förhållandet 3:1 och därefter i för- .hâllandet 3:2. Kolonnen övervakades med hjälp av tunn- skiktskromatograferinq och fraktioner innehållande ren 2-fluor-1-naftaldehvd (Rf (hexan:kloroform 3:2) 0,31) kombinerades och indunstades till torrhet, varigenom man erhöll renad 2-fluor-1?naftaldehyd (2,8 g, smältpunkt so - 62°c1. 0 På samma sätt omvandlades 2-klornaftalen I till 7-klor-1-naftaldehyd och 2-klor-1-naftaldehydf Framställningsförfarande 20 2-metyl-1-naftaldehyd > Pâ sätt som angives i framställningsförfa- rande 1, men med tillämpning av en reaktionstid av en timme vid 0°C, omsattes Zêmetylnaftalen (10 g, 0,070 mol) i 200 ml metylenklorid med titantetraklorid (52,6 g, -30,5 ml, 0,28 mol) och 1,1-diklormetyl-metyleter (24,1 g, 0,21 mol). Råprodukten erhölls i form av en olja. Denna j/ - destillerades och man erhöll 12,2 g destillat med des- tillationsintervall 155 - 160°c/2,3 - 3,0 mm ng. nä; detta fick stå utföll en kristallinisk produkt. Denna -- -- ~ « ~_,1~..-.-,1-- K l ,,-m- »av-eo , 92 460 849 10 15 20" 25' 30 35% 40 avfiltrerades och man erhöll renad 2-metyl-1-naftalde- nya (0,5: g, smalcpunxt 48 - so°c>.
Framställningsförfarande 21 2,6-dimetoxi-1-naftaldehyd På sätt som angives i framställningsförfa- rande 1 omsattes 2,6-dimetoxinaftalen_(5 g, 26 mmol) i 150 ml metylenklorid med titantetraklorid (19,7 g, 11,4 lml, 104 mmol) och 1,1-diklormetyl-metyleter (8,9 g, 78 mmol). Den erhållna råprodukten ømkristalliserades i toluen och man erhöll renad 2,6-dimetoxi-1-naftaldehyd (1,o g, smältpunku 285 - 2aa°c). 'xx x
Claims (5)
1. Racemisk eller optiskt aktiv föveniflg med fmrhelfi O O där R representerar väte, (C,~C.)-alkanoyl, bensoyl, A (C,-C.)~karba1kmxi, (C,-Ca)-a1ky1karbamoy1,'(C=-Cv)-cyk1n- alkylkarbameyl eller di(C,-C;)~a1ky1kdvbamoy1; R* represen- tevar ZÄ ZZ z , j zu in zu za / ; I z* 2” Y I I . a* ' W Cïn 460 849 eller i vilka formler Z representerar fluor; Z* aeetamido, amino, bensyloxi, klor, Fenoxi, nitro el av trlfluormetyl; Z* acet- aüido, amino, bensyloxi, fenoxi, nitro_eller trifldormetyl; 23 metyl, (C,-Cg)alkoxi,»metyltio, klor eller Fluor; var och en av Z* coh Z=, den ena oberoende av den andra repre- senterar en väte~, brom-, klor-, fluoratom, en metyl-, cyano~, nitro- eller trifluormetylgrupp, förutsatt att när Z* repreeenterar metyl, Z” representerar någon av de angiv- na substituenterna med undantag av 5~metyl; ~ representerar väte, metyl, bensyloxi, (C,~C,)-alkoxi, klor, brom eller fluor; Y* representerar väte eller metoxi; och Y* represen- terar fluor eller klor; eller farmaceutiskt godtagbara salter därav, när R representerar väte.
2. 3. Förening enligt krav 1, k a n n e t e c k n a d av att R är väte och R* är ocfl, Cl
3. Förening enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att R är väte och R* lf OCH; 460 849
4. Förening enligt krav 1, - k ä n n e t e c k n a d av att R är väte och R* är OCH; Cl
5. Föweníng enligt krav 1, k ä n n e t e c k n aid av att R är väte och R* är OCH;
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US17320680A | 1980-07-28 | 1980-07-28 | |
US06/222,202 US4367234A (en) | 1980-07-28 | 1981-01-02 | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8104542L SE8104542L (sv) | 1982-01-29 |
SE460849B true SE460849B (sv) | 1989-11-27 |
Family
ID=26868872
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8104542A SE460849B (sv) | 1980-07-28 | 1981-07-24 | Hypoglykemiska 5-substituerade oxazolidin-2,4-dioner |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4367234A (sv) |
KR (3) | KR850000381B1 (sv) |
AR (3) | AR228061A1 (sv) |
AT (1) | AT376424B (sv) |
AU (1) | AU526905B2 (sv) |
CA (1) | CA1155855A (sv) |
CH (1) | CH653025A5 (sv) |
DD (1) | DD202149A5 (sv) |
DE (1) | DE3129309A1 (sv) |
DK (1) | DK151882C (sv) |
ES (3) | ES504322A0 (sv) |
FI (1) | FI77457C (sv) |
FR (1) | FR2487348B1 (sv) |
GB (3) | GB2083810B (sv) |
GR (1) | GR74590B (sv) |
HU (1) | HU185682B (sv) |
IE (1) | IE51427B1 (sv) |
IL (1) | IL63422A (sv) |
IT (1) | IT1138110B (sv) |
LU (1) | LU83512A1 (sv) |
NL (1) | NL8103536A (sv) |
NO (1) | NO812558L (sv) |
NZ (1) | NZ197853A (sv) |
PH (1) | PH17421A (sv) |
PT (1) | PT73437B (sv) |
SE (1) | SE460849B (sv) |
YU (3) | YU185281A (sv) |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4689336A (en) * | 1981-01-02 | 1987-08-25 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine 2,4-diones |
GR78120B (sv) * | 1982-03-01 | 1984-09-26 | Pfizer | |
US4430337A (en) | 1982-06-23 | 1984-02-07 | Pfizer Inc. | Alicyclic substituted oxazolidine-2,4-diones having hypoglycemic activity |
JPS59186916A (ja) * | 1983-04-06 | 1984-10-23 | Aiji Noda | 膵石症治療剤 |
US5130379A (en) * | 1988-03-08 | 1992-07-14 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives |
US4946942A (en) * | 1988-03-11 | 1990-08-07 | Bioresearch, Inc. | Urethane-protected amino acid-N-carboxyanhydrides |
US5442124A (en) * | 1989-06-30 | 1995-08-15 | Firmenich Sa | Process for the preparation of novel aromatic compounds |
WO1991007107A1 (en) * | 1989-11-13 | 1991-05-30 | Pfizer Inc. | Oxazolidinedione hypoglycemic agents |
US5036079A (en) * | 1989-12-07 | 1991-07-30 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic thiazolidinedione derivatives |
HU219974B (hu) * | 1990-06-07 | 2001-10-28 | Astrazeneca Ab, | Heterociklusos csoporttal helyettesített indolszármazék, előállítása és a vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények |
GB9017218D0 (en) * | 1990-08-06 | 1990-09-19 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
JPH0678326B2 (ja) * | 1990-08-23 | 1994-10-05 | フアイザー・インコーポレイテツド | 血糖低下性ヒドロキシ尿素誘導体 |
TW222626B (sv) | 1991-07-22 | 1994-04-21 | Pfizer | |
US5498621A (en) * | 1992-05-01 | 1996-03-12 | Pfizer Inc. | Oxazolidinedione hypoglycemic agents |
US5401761A (en) * | 1993-12-09 | 1995-03-28 | Pfizer, Inc. | Thiazolidinedione hypoglycemic agents |
US5925656A (en) * | 1995-04-10 | 1999-07-20 | Dr. Reddy's Research Foundation | Compounds having antidiabetic, hypolipidemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
GB9604242D0 (en) | 1996-02-28 | 1996-05-01 | Glaxo Wellcome Inc | Chemical compounds |
US5801173A (en) * | 1996-05-06 | 1998-09-01 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US5889025A (en) * | 1996-05-06 | 1999-03-30 | Reddy's Research Foundation | Antidiabetic compounds having hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US5889032A (en) * | 1996-05-06 | 1999-03-30 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US5919782A (en) * | 1996-05-06 | 1999-07-06 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
USRE39266E1 (en) * | 1996-07-01 | 2006-09-05 | Dr. Reddy's Laboratories, Limited | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
CZ298812B6 (cs) | 1996-07-01 | 2008-02-13 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Azolidindionové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice s jejich obsahem a jejich použití v léčbě diabetu a příbuzných nemocí |
US6372750B2 (en) | 1996-07-01 | 2002-04-16 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
US6114526A (en) | 1996-07-01 | 2000-09-05 | Dr. Reddy's Research Foundation | Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases |
AU743411B2 (en) * | 1998-08-21 | 2002-01-24 | Viropharma Incorporated | Compounds, compositions and methods for treating or preventing viral infections and associated diseases |
AU6331199A (en) * | 1998-09-30 | 2000-04-17 | Roche Diagnostics Gmbh | Oxazolidine derivatives for the treatment and prevention of metabolic bone disorders |
US6399640B1 (en) | 1999-06-18 | 2002-06-04 | Merck & Co., Inc. | Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives |
EP1194147B1 (en) | 1999-06-18 | 2007-01-10 | Merck & Co., Inc. | Arylthiazolidinedione and aryloxazolidinedione derivatives |
CL2008000684A1 (es) | 2007-03-09 | 2008-08-01 | Indigene Pharmaceuticals Inc | Composicion farmaceutica que comprende metformina r-(+) lipoato y un inhibidor de reductasa hmg-coa; formulacion de dosis unitaria; y uso en el tratamiento de una complicacion diabetica. |
JP5417860B2 (ja) * | 2008-08-26 | 2014-02-19 | 住友化学株式会社 | α−ヒドロキシエステル類の製造方法 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE729852C (de) * | 1939-07-06 | 1943-01-04 | Carl Nachtigall | Verfahren zur Herstellung von 2, 4-Dioxooxazolidinen |
US2338220A (en) * | 1942-01-31 | 1944-01-04 | Mallinckrodt Chemical Works | Process of making oxazolidinediones |
US2721197A (en) * | 1953-01-05 | 1955-10-18 | Bristol Lab Inc | Bicyclic lactams |
US2961377A (en) * | 1957-08-05 | 1960-11-22 | Us Vitamin Pharm Corp | Oral anti-diabetic compositions and methods |
FR1284516A (fr) * | 1957-11-20 | 1962-02-16 | France Etat | Produits utilisables notamment comme agents susceptibles d'agir sur la croissance des plantes et leur procédé de fabrication |
GB1227428A (sv) * | 1968-04-08 | 1971-04-07 | ||
US3699229A (en) * | 1970-12-18 | 1972-10-17 | Abbott Lab | 2-oxo-5-phenyl-4-oxazolidinone as an anti-depressant agent |
AT322266B (de) * | 1972-11-06 | 1975-05-12 | Rath Karl Friedrich | Vorrichtung zum einsetzen von pflanzen |
FR2207706B1 (sv) * | 1972-11-24 | 1975-11-28 | Orsymonde | |
DE2813873A1 (de) * | 1978-03-31 | 1979-10-11 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von oxazolidin-2,4-dionen |
US4200642A (en) * | 1978-08-21 | 1980-04-29 | Pfizer Inc. | Spiro-oxazolidindiones |
-
1981
- 1981-01-02 US US06/222,202 patent/US4367234A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-07-22 HU HU812142A patent/HU185682B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-07-22 GB GB8122525A patent/GB2083810B/en not_active Expired
- 1981-07-24 DE DE19813129309 patent/DE3129309A1/de active Granted
- 1981-07-24 AT AT0328681A patent/AT376424B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-07-24 AR AR286202A patent/AR228061A1/es active
- 1981-07-24 SE SE8104542A patent/SE460849B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-07-27 PT PT73437A patent/PT73437B/pt unknown
- 1981-07-27 ES ES504322A patent/ES504322A0/es active Granted
- 1981-07-27 YU YU01852/81A patent/YU185281A/xx unknown
- 1981-07-27 IE IE1695/81A patent/IE51427B1/en unknown
- 1981-07-27 GR GR65637A patent/GR74590B/el unknown
- 1981-07-27 FR FR8114543A patent/FR2487348B1/fr not_active Expired
- 1981-07-27 NL NL8103536A patent/NL8103536A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-07-27 NZ NZ197853A patent/NZ197853A/en unknown
- 1981-07-27 AU AU73435/81A patent/AU526905B2/en not_active Ceased
- 1981-07-27 PH PH25969A patent/PH17421A/en unknown
- 1981-07-27 IL IL63422A patent/IL63422A/xx unknown
- 1981-07-27 CH CH4879/81A patent/CH653025A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-07-27 NO NO812558A patent/NO812558L/no unknown
- 1981-07-27 IT IT23175/81A patent/IT1138110B/it active
- 1981-07-27 CA CA000382586A patent/CA1155855A/en not_active Expired
- 1981-07-27 FI FI812340A patent/FI77457C/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-07-27 DK DK334681A patent/DK151882C/da active
- 1981-07-27 KR KR1019810002716A patent/KR850000381B1/ko active
- 1981-07-27 LU LU83512A patent/LU83512A1/fr unknown
- 1981-07-28 DD DD81232154A patent/DD202149A5/de unknown
-
1982
- 1982-05-13 AR AR289383A patent/AR230834A1/es active
- 1982-05-13 AR AR289384A patent/AR231721A1/es active
- 1982-08-02 ES ES514665A patent/ES8306132A1/es not_active Expired
- 1982-08-02 ES ES514666A patent/ES8306133A1/es not_active Expired
-
1983
- 1983-04-18 YU YU00881/83A patent/YU88183A/xx unknown
- 1983-04-18 YU YU00882/83A patent/YU88283A/xx unknown
- 1983-06-24 GB GB08317144A patent/GB2128987B/en not_active Expired
- 1983-06-24 GB GB08317145A patent/GB2132609B/en not_active Expired
-
1984
- 1984-10-29 KR KR1019840006723A patent/KR850000382B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-10-29 KR KR1019840006724A patent/KR850000387B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE460849B (sv) | Hypoglykemiska 5-substituerade oxazolidin-2,4-dioner | |
SU1124888A3 (ru) | Способ получени производных 5-замещенных оксазолидин-2,4-дионов в виде рацемата или оптически активного изомера в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли | |
EA012163B1 (ru) | Способ получения хиральных 8-(3-аминопиперидин-1-ил)ксантинов | |
KR20080020613A (ko) | (치환된) (r)- 또는 (s)-만델산의 동적 분할 방법 | |
JPS63275561A (ja) | 置換ピロール類 | |
CA1137497A (en) | Mercaptoacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives | |
US20030078430A1 (en) | Process for preparing 1,4-dihydropyridine compounds | |
US5349103A (en) | Preparation of aromatic nitriles | |
JPH021478A (ja) | 二置換ピリジン類 | |
NO885117L (no) | Substituerte hydroksylaminer. | |
US3083208A (en) | 1-acyl and 1-carbalkoxy-3-pyrrolidinols | |
IL116384A (en) | Iliden assemblies and their preparation | |
IL103229A (en) | History of imidazolylmethyl-pyridine, their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
US4448971A (en) | Hypoglycemic 5-phenyl-substituted oxazolidine-2,4-diones | |
US5990121A (en) | Use of 1,2-bridged 1,4-dihydropyridines as medicaments | |
US4407811A (en) | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones | |
EP3802547A1 (fr) | Procede de fabrication de composes comprenant un groupe fonctionnel oxazolopyridinones | |
CA1235706A (en) | (substituted-phenyl)-5-oxo-pyrrolidine-2-propanoic acids and derivatives as cognition activators | |
HU198915B (en) | Process for producing new 2-thiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
US4399296A (en) | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones | |
Van Heyningen | 3-Benzoyl-4-piperidones | |
WO2006123648A1 (ja) | 3-置換チオフェンの製法 | |
HUT73432A (en) | Bicyclic substituted oxazol- and thiazol-ethers | |
EP0242950B1 (en) | Dihydropyridines, process for their preparation and their use as therapeutics | |
Allin et al. | Highly diastereoselective synthesis of 2, 3-dihydro-9bH-thiazolo [2, 3-a] isoindolin-5-ones |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8104542-9 Effective date: 19910117 Format of ref document f/p: F |