EP3802547A1 - Procede de fabrication de composes comprenant un groupe fonctionnel oxazolopyridinones - Google Patents

Procede de fabrication de composes comprenant un groupe fonctionnel oxazolopyridinones

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Publication number
EP3802547A1
EP3802547A1 EP19728382.3A EP19728382A EP3802547A1 EP 3802547 A1 EP3802547 A1 EP 3802547A1 EP 19728382 A EP19728382 A EP 19728382A EP 3802547 A1 EP3802547 A1 EP 3802547A1
Authority
EP
European Patent Office
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group
compound
alkyl
formula
aryl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP19728382.3A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Morgan HANS
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Biocidal Alternative Solutions
Original Assignee
Biocidal Alternative Solutions
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Publication date
Application filed by Biocidal Alternative Solutions filed Critical Biocidal Alternative Solutions
Publication of EP3802547A1 publication Critical patent/EP3802547A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a process for the manufacture of compounds comprising an oxazolopyridinone group.
  • the present invention thus relates to a process for the manufacture of compounds comprising an oxazoiopyridinone group of formula (3) which is optionally substituted:
  • triphosgene which is a safer substitute for phosgene.
  • triphosgene remains a toxic product because it decomposes into phosgene by heating or by reaction with a nucleophile. In such a way that it is necessary to take the same safety precautions to involve triphosgene as phosgene.
  • Triphosgene is a solid and by its nature requires the addition of solvent that can contaminate the finished product and therefore requires one or more additional purification steps to remove any trace of these toxic contaminants.
  • the process requires the dissolution of a chlorine and fluorine-substituted amino alcohol derivative in an aprotic solvent such as tetrahydrofuran (THF) and the presence of a base such as that l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) which deprotonates the molecule and makes it more nucleophilic therefore more able to react with the carbonyl donor.
  • an aprotic solvent such as tetrahydrofuran (THF) and the presence of a base such as that l, 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) which deprotonates the molecule and makes it more nucleophilic therefore more able to react with the carbonyl donor.
  • DBU 8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • the aim of the invention is to solve the aforementioned problems by providing a process for producing compounds comprising an optionally substituted oxazolopyridinone group of formula (3):
  • Diaryl carbonates are on the one hand much cleaner, less toxic to the environment and health and on the other hand requiring neither solvent nor base.
  • the compound comprising an optionally substituted ortho-aminohydroxypyridine group is in a solid state when the compound comprising an optionally substituted diarylcarbonate group is in a molten state. There is thus formed a suspension of the compound comprising an optionally substituted ortho-aminohydroxypyridine group in the compound comprising an optionally substituted diarylcarbonate group, thus avoiding the contamination of the reaction medium with compounds that will have to be removed later.
  • the process according to the present invention is therefore cleaner, less expensive and particularly flexible and intricateiisable, the use of phosgene or triphosgene which are complicated products to handle and toxic is not necessary. It also makes it possible to dispense with 1,1'-carbonyldiimidazole which has a high cost and which is therefore difficult to adapt industrially.
  • the method according to the present invention uses an optionally substituted diarylcarbonate which is a cheap reagent, even for molecules whose cyclization is difficult to implement by their nature less nucleophilic.
  • the term "compound comprising a diarylcarbonate group” means carbonate esters comprising diaryl carbonates, that is to say carbonates having two Arl aryl substituents in which Ar 1 represents an aryl group such as for example a phenyl group, a tolyl group, a xylyl group, a mesityl group, a naphthyl group, more particularly Arl represents a phenyl group.
  • the method further comprises:
  • the method re:
  • said heating step takes place between 1 h and 24 h.
  • the process according to the present invention is characterized in that said heating step takes place for at least 1 h, advantageously at least 2h, in particular at least 3h, preferably at least 4h, advantageously at least 5h, preferably at least 6h, in particular at least 7h, preferably at least 8h, advantageously at least 9h, in particular at least lOh, preferably at least 11h, advantageously at least 12b, preferably at least 13h, in particular at least 14h, preferably at least 15h, advantageously at least 16h, in particular at least 17h, preferably at least 18h, advantageously at least 19h, preferably at least 20h, in particular at least 21b, preferably at least 22h, advantageously at least 23h, preferably at most 24h, advantageously at most 23h, in particular at most 22h, preferably at most 21h, advantageously at most 20h, preferably at most 19h, in particular at least at least
  • the process is characterized in that said compound comprising an ortho-aminohydroxypyridine group of formula (1) is 2-amino-3-hydroxypyridine or 3-amino-4-hydroxypyridine or 4-amino-3-hydroxypyridine or 3-amino-2-hydroxypyridine.
  • said compound comprising an ortho-aminohydroxypyridine group of formula (1) may be substituted on the pyridine ring respectively by one or more substituents chosen independently of each other from the group consisting of R, ORi, SRi and NR2R3 radicals. , NR4R5, C (O) R 6 and SO 2 R 7 where: R represents independently a hydrogen atom or an alkyl, aryl, halogen or nitro group,
  • R 1 independently represents an alkyl, aryl or C (O) R 2 group ,
  • R 2 independently represents an alkyl or aryl group
  • R 3 independently represents an alkyl or aryl group
  • R 4 represents a group C (O) R 2 ,
  • R 5 independently represents a hydrogen atom or an alkyl or aryl group
  • R 6 independently represents a hydrogen atom or an alkyl, aryl, O 2 or NR 2 R 3 group ,
  • R 7 independently represents an alkyl, aryl, NH 2 or NR 4 R 5 group.
  • the process is characterized in that said compound comprising an ortho-aminohydroxypyridine group of formula (1) may be substituted on the amino group by an alkyl group.
  • the process is characterized in that said compound comprising an oxazolopyridinone group of formula (3) may subsequently be substituted on the pyridine ring by one or more substituents chosen independently of one another in the group consisting of R, OR 1, SR 1, NR 2 R 3 , NR 4 R 5 , C (O) Re and SO 2 R 7 O ⁇ :
  • R represents independently a hydrogen atom or an alkyl, aryl, halogen or nitro group
  • R 1 independently represents an alkyl, aryl or C (O) R 2 group
  • R 2 independently represents an alkyl or aryl group
  • R 4 represents a group C (O) R 2 ,
  • R 5 independently represents a hydrogen atom or an alkyl or aryl group
  • R 6 independently represents a hydrogen atom or an alkyl, aryl, OR 2 or NR 2 R 3 group,
  • R 7 independently represents an alkyl, aryl, NH 2 or NR 4 R 5 group
  • the process is characterized in that the said compound comprising an oxazolopyridinone group of formula (3) may subsequently be substituted on the oxazolidinone ring at the 3-position, respectively, with one or more substituents chosen independently of one another in the group consisting of the radical R 'where R' independently represents:
  • the method is characterized in that said compound comprising a diarylcarbonate group of formula (2) comprises at least one phenyl group, preferably two phenyl groups.
  • the invention also relates to the use of said compound prepared according to the present invention, for the preparation of Azamethiphos.
  • Azamethiphos is a molecule known to be insecticidal by acting on the nervous system of flying and crawling insects and animal parasites.
  • the invention relates to the use of said compound prepared according to the present invention for the preparation of analogues of osmidomycin.
  • Fosmidomycin is known to be a herbicide but also as an antibiotic involved in the treatment of Malaria / Malaria.
  • the invention also relates to the use of said compound prepared according to the present invention for the preparation of analogs of 3- [(4-aryl-1-piperazinyl) alkyl] oxazolo [4,5-b] pyridin-2- (3H) -one or 1 - [(4-aryl-1-piperazinyl) alkyl] oxazolo [5,4-b] pyridin-2- (1H) -one or N-aminohydroxypyridine compounds -substituted.
  • analogous compounds of 3 - [(4-aryl-1-piperazinyl) alkyl] oxazolo [4,5-b] pyridin-2- (3H) -one, 1 - [(4-aryl) 1-piperazinyl) alkyl] oxazolo [5,4-b] pyridin-2- (1H) -one or the N-substituted aminohydroxypyridine compounds act as analgesic compounds.
  • the process according to the present invention is characterized in that it further comprises a second aromatic chlorination reaction step of said first compound comprising an oxazolopyridinone group to form a second compound comprising an oxazolopyridinone group.
  • said second aromatic chlorination reaction step is carried out in an aprotic polar solvent selected from the group consisting of acetone, acetonitrile, DM F, THF, NMP and ethyl acetate, with chlorine gas cold to form said second compound comprising an oxazolopyridinone moiety.
  • the process according to the present invention is characterized in that it further comprises a third reaction step of said second compound comprising an oxazolopyridinone group with paraformaldehyde to form a third compound comprising an oxazolopyridinone group.
  • the process according to the present invention is characterized in that it comprises, in addition, a fourth reaction step of said third compound comprising an oxazolopyridinone group with thionyl chloride to form a fourth compound comprising an oxazolopyridinone group, of preferably said fourth compound comprising an oxazolopyridinone functional group is 6-chloro-3- (chloromethyl) oxazolo [4,5-b] pyridine-2 (3H) -one.
  • the process according to the present invention is characterized in that it further comprises a step of isolating said fourth compound comprising an oxazolopyridinone group, preferably by precipitation with water, which also makes it possible to isolate the product in order to increase its purity.
  • the process is characterized in that it further comprises a fifth reaction step of said fourth compound comprising an oxazolopyridinone moiety with sodium O, O'-dimethylphosphorothioate in a solvent. , preferably a polar solvent to form a fifth compound comprising an oxazolopyridinone group, such as Azamethiphos.
  • the process according to the present invention is characterized in that it further comprises a step of precipitating and purifying said fifth compound comprising an oxazolopyridinone group, preferably by recrystallization, which also makes it possible to purify the product in the process. purpose of increasing its purity.
  • the process according to the present invention is characterized in that it further comprises at least one chromatographic monitoring step, preferably after each reaction step.
  • the invention also relates to the use of said compound prepared according to the present invention, for the preparation of a medicament or an effective treatment for treating autoimmune diseases, melanoma, arthritis, rheumatoid arthritis, Parkinson's disease, asthma, dementia, Alzheimer's disease, leukemia, diabetes, psoriasis, heart failure and allergies.
  • Reaction I is a direct reaction according to the process of the present invention between a compound comprising an ortho group aminohydroxypyridine of formula (1) optionally substituted and, a compound comprising a diarylcarbonate group of formula (2) optionally substituted to form a first compound of formula (3) optionally substituted comprising an oxazolopyridinone group and a compound comprising a phenol group of formula (4) ) as described above
  • the compound comprising an ortho-aminohydroxypyridine group of formula (1) may be substituted on the pyridine ring by one or more substituents chosen independently of each other from the group consisting of R, ORi, SRi, R2R3, NR 4 radicals. R 5 , C (O) R 6 and SO 2 R 7 where
  • R represents independently a hydrogen atom or an alkyl, aryl, halogen or nitro group
  • R 1 independently represents an alkyl, aryl or C (O) R 2 group ,
  • R 2 independently represents an alkyl or aryl group
  • R3 independently represents an alkyl or aryl group
  • R 4 represents a group C (O) R 2 ,
  • R5 independently represents a hydrogen atom or an alkyl or aryl group
  • R 6 independently represents a hydrogen atom or an alkyl, aryl, OR 2 or IMR 2 R 3 group,
  • R7 independently represents an alkyl, aryl, NH 2 or NR4R5 group ⁇
  • the compound comprising an ortho-aminohydroxypyridine group of formula (1) may be substituted on the amino group by radical R 'where R' represents an alkyl group.
  • the first compound comprising an oxazolopyridinone group of formula (3) may subsequently be substituted on the pyridine ring by one or more substituents chosen independently of each other from the group consisting of the radicals R, ORi, SRi, NR2R3, R4R5, C (O) R6 and SO2R7 where:
  • R represents independently a hydrogen atom or an alkyl, aryl, halogen or nitro group
  • R 1 independently represents an alkyl, aryl or C (O) R 2 group ,
  • R 2 independently represents an alkyl or aryl group
  • R 3 independently represents an alkyl or aryl group
  • R 4 represents a group C (O) R 2 ,
  • R 5 independently represents a hydrogen atom or an alkyl or aryl group
  • Re independently represents a hydrogen atom or an alkyl, aryl, OR 2 or NR 2 R 3 group ,
  • R7 is independently alkyl, aryl, IMH2 or NR 4 R 5.
  • the first compound comprising an oxazolopyridinone group of formula (3) may subsequently be substituted on the oxazolidinone ring at the 3-position, respectively, with one or more substituents chosen independently of each other from the group consisting of the radical R 'where R 'represents independently:
  • alkyl group A halomethyl group with the halogen chosen from chlorine (Cl) or bromine (Br),
  • the compound comprising an ortho-aminohydroxypyridine functional group of formula (1) is 2-amino-3-hydroxypyridine or 3-amino-4-hydroxypyridine or 4-amino-3-hydroxypyridine or 3-amino-2-hydroxypyridine .
  • the compound comprising a diarylcarbonate functional group of formula (2) comprises at least one phenyl group, preferably two phenyl groups.
  • Example 1 Preparation of Azamethiphos
  • the compound comprising an ortho-aminohydroxypyridine group of formula (1) in which the substituent R is a hydrogen atom and the substituent R 'is a hydrogen atom, in a solid state and the compound comprising a diarylcarbonate group of formula (2) in which the Arl groups are phenyl groups in a solid state will be heated to at least 85 ° C with a step of mixing the compound comprising an ortho-aminohydroxypyridine group of formula (1) a solid state in said compound comprising a diarylcarbonate group of formula (2) in a molten state to form a first compound of formula (3) comprising an oxazolopyridinone group in which the substituent R is a hydrogen atom and the R 'substituent is a hydrogen atom, and phenol of formula (4) as described below:
  • oxazolopyridinone can be reacted according to the aromatic chlorination reaction II in a protic polar solvent selected from the group consisting of acetone, acetonitrile, DMF, THF, NMP and ethyl acetate, with chlorine gas cold to form a second compound of formula (5) comprising an oxazolopyridinone group as described below:
  • the second compound of formula (5) comprising an oxazolopyridinone group may react with paraformaldehyde according to reaction III to form a third compound of formula (6) comprising an oxazolopyridinone functional group as described below:
  • oxazolopyridinone group may react with thionyl chloride with increasing temperature according to reaction IV to form a fourth compound of formula (7) comprising an oxazolopyridinone group as described below:
  • Reaction II, Reaction III and Reaction IV may be carried out in a single reactor without isolation of intermediates, namely, the second compound of formula (5) comprising an oxazolopyridinone group and the third compound of formula (6) comprising a group oxazolopyridinone or carried out sequentially in separate reactors, after isolation of the intermediates.
  • the fourth compound of formula (7) comprising a moietyoxazolopyridinone is isolated by precipitation with water and can react with sodium O, O'-dimethylphosphorothioate in a polar solvent selected for example from the group consisting of primary aliphatic ketones such as acetone, methylethyl ketone, alkanols such as methanol, ethanol, isopropanol, esters such as ethyl acetate, nitriles, N-alkylated amide acids, cold according to a reaction V to form a fifth compound of formula (8) comprising an oxazolopyridinone group, Azamethiphos (8) as described below:
  • Example 2 Preparation of Oxazolopyridinone Compounds (US3929809)
  • the first compound of formula (3) comprising an oxazolopyridinone group may be reacted according to the halogenation or nitration reaction VI on aromatic to form a sixth compound of formula (9) comprising a group oxazolopyridinone derivative with a moiety RI representing a chloro group , bromo or nitro as
  • oxazolopyridinone derivative with a chloro, bromo or nitro moiety may be substituted in accordance with reaction VII by a group A selected from the group of methyl halogen radicals, vinyls or 1,2-dihalogenoethyl radicals to form a seventh compound of formula (10 ) comprising an oxazolopyridinone group as described below:
  • oxazolopyridinone group may react according to an eighth reaction VIII with a phosphorus compound, optionally in the presence of an acidic linking agent, or with a salt to form an eighth compound of formula (11) comprising an oxazolopyridinone group as described below:
  • oxazolopyridinone group comprising an oxazolopyridinone group are the following: - 3-chloromethyl-oxazolo [4 / 5-b] pyridin-2- (3H) -one
  • the phosphorus compound reacts with the seventh compound of formula (10) comprising an oxazolopyridinone group without temperature constraints between 0 ° C and 120 ° C, preferably between 10 ° C and 70 ° C.
  • the possible polar solvents are chosen, for example, from the group consisting of
  • Alkanols such as methanol, ethanol, isopropanol
  • Esters such as ethyl acetate
  • N-alkylated amide acids N-alkylated amide acids; s radicals R1, R2, R3, R4, X and Y previously mentioned the following group:
  • RI represents a hydrogen atom, a halogen or a nitro group
  • R2 represents a hydrogen atom or a methyl, chloromethyl or bromomethyl group
  • R3 represents an alkyl, alkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy, alkoxyalkoxy, hexyalkoxy, phenyl, amino, monoalkylamino or dialkylamino group
  • R4 represents an alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl or helogenalkyl group
  • X represents an oxygen or sulfur atom
  • Y represents an oxygen or sulfur atom
  • the first compound of formula (3) comprising an oxazolopyridinone group may be reacted according to a ninth reaction IX with EtONa in EtOH for 1h at room temperature and then with diethyl-bromopropylphosphonate in an aprotic polar solvent selected from the group consisting of acetone, acetonitrile, DMF, THF, NMP and ethyl acetate, at reflux overnight to form a sixteenth compound of formula (19) comprising an oxazolopyridinone moiety such as
  • the first compound of formula (3) comprising an oxazolopyridinone group may be reacted according to an eleventh reaction XI with Br- (CH 2 ) n -Br in the presence of NaH in DMF at 110 ° C. to form an eighteenth compound of formula (21) comprising an oxazolopyridinone group such
  • Which nineteenth compound of formula (22) comprising an oxazolopyridinone group may react according to a thirteenth reaction XIII with 10% NaOH and then HCl to form a twentieth compound of formula (23) comprising an aminohydroxypyridine group as mentioned hereinabove.
  • an oxazolopyridinone group can react according to a fourteenth reaction XIV with arylpiperazine, in the presence of diisoproprylethylamine (iPr) 2 NEt in CH 3 CN to form a twenty-first compound of formula (24) comprising an oxazolopyridinone group such as mentioned below:
  • an oxazolopyridinone group can react according to a fifteenth reaction XV with 10% NaOH and then HCl to form a twenty-second compound of formula (25) comprising an aminohydroxypyridine group as mentioned below:
  • the yield depends on the isolation technique used.
  • the first isolation technique is an extraction of phenol with boiling heptane for which 87.4% yield is obtained.
  • the second isolation technique is a distillation of phenol and extraction of the remaining phenol with boiling heptane for which 96.8% yield is obtained.

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Abstract

La présente invention se rapporte à un procédé de fabrication de composés comprenant un groupement oxazolopyridinone (3) par la réaction entre un composé comprenant un groupement caractéristique orthoaminohydroxypyridine de formule (1) et un composé comprenant un groupement diarylcarbonate de formule (2).

Description

« PROCEDE DE FABRICATION DE COMPOSES COMPRENANT UN GROUPE
FONCTIONNEL OXAZOLOPYRIDINONES »
Domaine technique
La présente invention se rapporte à un procédé de fabrication de composés comprenant un groupement oxazolopyridinone.
Arrière-plan technologique de l'invention
Dans un premier aspect, la présente invention concerne donc un procédé de fabrication de composés comprenant un groupement oxazoiopyridinone de formule (3) éventuellement substitué :
par une réaction entre un composé comprenant un groupement ortho- aminohydroxypyridine de formule (1) éventuellement substitué :
et un composé comprenant un groupement diarylcarbonate de formule (2) éventuellement substitué :
Etat de la technique
Des procédés basés sur une réaction à partir d'une ortho- aminohydroxypyridine en présence d'une base et d'un agent de carbonylation dans un solvant sont connus comme par exemple des documents CN 105924454 et W02009130487.
Ces procédés font intervenir le triphosgène qui est un substitut plus sûr du phosgène. Cependant le triphosgène reste un produit toxique car il se décompose en phosgène par échauffement ou par réaction avec un nucléophile. De telle sorte qu'il est nécessaire de prendre les mêmes précautions de sécurité pour faire intervenir le triphosgène que le phosgène.
Le triphosgène est un solide et requiert par sa nature l'ajout de solvant pouvant contaminer le produit fini et par conséquent nécessite une ou plusieurs étapes de purification supplémentaires afin d'éliminer toute trace de ces contaminants toxiques.
On connaît du document US2012108809 l'utilisation de phosgène, triphosgène, carbonyldiimidazole ou diarylcarbonates comme réactifs donneurs de groupement carbonyl réagissant avec des composés de type butyn-2-ol substitués par du chlore et du fluor dans le but d'obtenir des composés de type benzoxazine-2-one substitués par du chlore et du fluor pour la fabrication d'Efavirenz.
Si selon ce procédé les diarylcarbonates semblent appropriés, le procédé requiert la mise en solution d'un dérivé d'alcool aminé substitué par du chlore et du fluor dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofurane (THF) et la présence d'une base telle que le l,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène (DBU) qui déprotone la molécule et la rend plus nucléophile donc plus apte à réagir avec le donneur de carbonyle.
Il apparaît toutefois un besoin de disposer d'un procédé permettant d'obtenir des oxazolopyridinones qui est plus propre, moins coûteux, adaptable industriellement et plus rapide tout en restant flexible par rapport aux types de composés de départ.
Résumé de l'invention : L'invention a pour but de résoudre les problèmes mentionnés ci- avant en procurant un procédé de fabrication de composés comprenant un groupement oxazolopyridinone de formule (3) éventuellement substitué :
par une réaction entre un composé comprenant un groupement ortho-
et un composé comprenant un groupement diarylcarbonate de formule (2) éventuellement substitué :
tel qu'indiqué au début, caractérisé en ce qu'il comporte une mise en suspension et une réaction dudit composé comprenant un groupement ortho-aminohydroxypyridine de formule (1) dans ledit composé comprenant un groupement diarylcarbonate de formule (2) à un état fondu.
Contre toute attente, il a été observé selon l'invention qu'il était possible d'utiliser la combinaison d'un diarylcarbonate, éventuellement substitué, à l'état fondu. Les diarylcarbonates étant d'une part beaucoup plus propres, moins toxiques pour l'environnement et pour la santé et d'autre part ne requérant ni solvant, ni base.
Selon l'invention, le composé comprenant un groupement ortho-aminohydroxypyridine éventuellement substitué est à un état solide lorsque le composé comprenant un groupement diarylcarbonate éventuellement substitué est à un état fondu. Il y a ainsi formation d'une suspension du composé comprenant un groupement ortho- aminohydroxypyridine éventuellement substitué dans le composé comprenant un groupement diarylcarbonate éventuellement substitué, évitant de cette manière la contamination du milieu réactionnel par des composés qui devront être éliminés ultérieurement.
Par conséquent, dans le procédé selon la présente invention, des composés comprenant un groupement oxazolopyridinone sont obtenus en réduisant le nombre de matières exogènes ajouté.
Le procédé selon la présente invention est donc plus propre, moins coûteux et particulièrement flexible et industriaiisable, l'utilisation du phosgène ou du triphosgène qui sont des produits compliqués à manipuler et toxiques n'étant pas nécessaire. Il permet également de se passer du 1,1'- carbonyldiimidazole qui a un coût élevé et qui par conséquent est difficilement adaptable industriellement.
Le procédé selon la présente invention utilise un diarylcarbonate éventuellement substitué qui est un réactif bon marché et ce même pour des molécules dont la cyclisation est difficile à mettre en oeuvre de par leur nature moins nucléophile.
Par « composé comprenant un groupement diarylcarbonate », on entend au sens de la présente invention, les esters de carbonate comprenant les carbonates de diaryle, c'est-à-dire les carbonates ayant deux substituants aryle Arl dans lesquels Arl représente un groupement aryle comme par exemple un groupement phényle, un groupement tolyle, un groupement xylyie, un groupement mésityle, un groupement naphtyie, plus particulièrement Arl représente un groupement phényle. Dans un autre mode de réalisation préféré selon la présente invention, le procédé comprend en outre :
- une étape de mélange à l'état solide dudit composé comprenant un groupement ortho-aminohydroxypyridine de formule (1) éventuellement substitué et dudit composé comprenant un groupement diarylcarbonate (2) éventuellement substitué, et
une étape de chauffage desdits deux composés en mélange à une température comprise entre 50°C et 170°C, de préférence entre 70°C et 150°C, avantageusement entre
70°C et 120°C, en particulier entre 80°C et 100°C, jusqu'à l'obtention de ladite suspension. ns une variante selon la présente invention, le procédé re :
une étape de chauffage dudit composé comprenant un groupement diarylcarbonate (2) éventuellement substitué à un état solide à une température comprise entre 50°C et 170°C, de préférence entre 70°C et 150°C, avantageusement entre 70°C et 120°C, en particulier entre 80°C et 100°C, et une étape d'introduction dudit composé comprenant un groupement ortho-aminohydroxypyridine de formule (1) éventuellement substitué à un état solide dans ledit composé comprenant un groupement diarylcarbonate (2) éventuellement substitué à un état fondu, de manière à former ladite suspension.
Dans un mode de réalisation préféré du procédé selon la présente invention, ladite étape de chauffage a lieu entre lh et 24h. Avantageusement, le procédé selon la présente invention est caractérisé en ce que ladite étape de chauffage a lieu pendant au moins lh, avantageusement au moins 2h, en particulier au moins 3h, de préférence au moins 4h, de façon avantageuse au moins 5h, préférentiellement au moins 6h, en particulier au moins 7h, de façon préférée au moins 8h, avantageusement au moins 9h, en particulier au moins lOh, de préférence au moins llh, de façon avantageuse au moins 12b, préférentiellement au moins 13h, en particulier au moins 14h, de façon préférée au moins 15h, avantageusement au moins 16h, en particulier au moins 17h, de préférence au moins 18h, de façon avantageuse au moins 19h, préférentiellement au moins 20h, en particulier au moins 21b, de façon préférée au moins 22h, avantageusement au moins 23h, de préférence pendant au plus 24h, avantageusement au plus 23h, en particulier au plus 22h, de préférence au plus 21h, de façon avantageuse au plus 20h, préférentiellement au plus 19h, en particulier au plus 18h, de façon préférée au plus 17h, avantageusement au plus 16h, de préférence pendant au plus 15h, avantageusement au plus 14h, en particulier au plus 13h, de préférence au plus 12h, de façon avantageuse au plus llh, préférentiellement au plus lOh, en particulier au plus 9h, de façon préférée au plus 8h, avantageusement au plus 7h, de préférence pendant au plus 6h, avantageusement au plus 5h, en particulier au plus 4h, de préférence au plus 3h, de façon avantageuse au plus 2h. Dans un autre mode de réalisation préféré selon la présente invention, le procédé est caractérisé en ce que ledit composé comprenant un groupement ortho-aminohydroxypyridine de formule (1) est la 2-amino-3- hydroxypyridine ou la 3-amino-4-hydroxypyridine ou la 4-amino-3- hydroxypyridine ou la 3-amino-2-hydroxypyridine. Avantageusement, ledit composé comprenant un groupement ortho-aminohydroxypyridine de formule (1) peut être substitué sur le cycle pyridine respectivement par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre dans le groupe constitué des radicaux R, ORi, SRi, NR2R3, NR4R5, C(0)R6 et SO2R7 où : R représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, aryle, halogène ou nitro,
Ri représente indépendamment un groupement alkyle, aryle ou C(0)R2,
R2 représente indépendamment un groupement alkyle ou aryle,
R3 représente indépendamment un groupement alkyle ou aryle,
R4 représente un groupement C(0)R2,
R5 représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ou aryle,
R6 représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, aryle, O 2 ou NR2R3,
R7 représente indépendamment un groupement alkyle, aryle, NH2 ou NR4R5.
Avantageusement, le procédé est caractérisé en ce que ledit composé comprenant un groupement ortho-aminohydroxypyridine de formule (1) peut être substitué sur le groupe amino par un groupe alkyle.
Dans une variante selon la présente invention, le procédé est caractérisé en ce que ledit composé comprenant un groupement oxazolopyridinone de formule (3) peut par la suite être substitué sur le cycle pyridine par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre dans le groupe constitué des radicaux R, ORi, SRi, NR2R3, NR4R5, C(0)Re et S02R7 OÙ :
R représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, aryle, halogène ou nitro,
Ri représente indépendamment un groupement alkyle, aryle ou C(0)R2, R2 représente indépendamment un groupement alkyle ou aryle,
Rs représente indépendamment un groupement alkyle ou aryle,
R4 représente un groupement C(0)R2,
R5 représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ou aryle,
R6 représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, aryle, OR2 ou NR2R3,
- R7 représente indépendamment un groupement alkyle, aryle, NH2 ou NR4R5·
Avantageusement, le procédé est caractérisé en ce que ledit composé comprenant un groupement oxazolopyridinone de formule (3) peut par la suite être substitué sur le cycle oxazolidinone en position 3 respectivement par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre dans le groupe constitué du radical R' où R' représente indépendamment :
Un groupement alkyle,
Un groupement halogénométhyle avec l'halogène choisi parmi le chlore (Cl) ou le brome (Br),
Un groupement 1,2-dihalogénoéthyle avec l'halogène choisi parmi le chlore (Cl) ou le brome (Br),
Un groupement vinyle,
- Un groupement hydroxyméthyle,
- Un groupement (CH2)n-X (avec X = P(0)0R" et R" choisi parmi H, alkyle; Br; CN; arylpipérazine),
- Un groupement CH2SP(0)(0Me)2,
Dans un autre mode de réalisation préféré selon la présente invention, le procédé est caractérisé en ce que ledit composé comprenant un groupement diarylcarbonate de formule (2) comprend, au moins un groupement phényle, de préférence deux groupements phényle.
L'invention concerne également l'utilisation dudit composé préparé selon la présente invention, pour la préparation de l'Azaméthiphos. En effet, l'Azaméthiphos est une molécule connue pour être insecticide en agissant sur le système nerveux des insectes volants et rampants et des parasites animaux.
L'invention est relative à l'utilisation dudit composé préparé selon la présente invention, pour la préparation d'analogues de la Fosmidomycine.
En effet, la Fosmidomycine est connue pour être un herbicide mais également comme un antibiotique intervenant dans le traitement de la Malaria/Paludisme.
L'invention se rapporte également à l'utilisation dudit composé préparé selon la présente invention, pour la préparation d'analogues de la 3- [(4-aryl-l-piperazinyl)a!kyl]oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(3H)-one ou de la l-[(4-aryi- l-piperazinyl)alkyl]oxazolo[5,4-b]pyridin-2-(lH)-one ou des composés de type aminohydroxypyridines N-substitués.
En effet, les composés analogues de la 3-[(4-aryl-l- piperazinyl)alkyl]oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(3H)-one, de la l-[(4-aryl-l- piperazinyl)alkyl]oxazolo[5,4-b]pyridin-2-(lH)-one ou les composés de type aminohydroxypyridines N-substitués agissent comme composés analgésiques.
Avantageusement, le procédé selon la présente invention est caractérisé en ce qu'il comprend en outre, une deuxième étape de réaction de chloration sur aromatique dudit premier composé comprenant un groupement oxazolopyridinone pour former un deuxième composé comprenant un groupement oxazolopyridinone. Dans un autre mode de réalisation préféré selon la présente invention, le procédé est caractérisé en ce que ladite deuxième étape de réaction de chloration sur aromatique est réalisée dans un solvant polaire aprotique choisi dans le groupe constitué de l'acétone, de l'acétonitrile, du DM F, du THF, du NMP et de l'acétate d'éthyle, avec du chlore gazeux à froid pour former ledit deuxième composé comprenant un groupement oxazolopyridinone.
Avantageusement, le procédé selon la présente invention est caractérisé en ce qu'il comprend en outre, une troisième étape de réaction dudit deuxième composé comprenant un groupement oxazolopyridinone avec du paraformaldéhyde pour former un troisième composé comprenant un groupement oxazolopyridinone.
De manière particulièrement avantageuse, le procédé selon la présente invention est caractérisé en ce qu'il comprend en outre, une quatrième étape de réaction dudit troisième composé comprenant un groupement oxazolopyridinone avec du chlorure de thionyle pour former un quatrième composé comprenant un groupement oxazolopyridinone, de préférence ledit quatrième composé comprenant un groupe fonctionnel oxazolopyridinone est le 6-chloro-3-(chloromethyl)oxazolo[4,5-b]pyridine- 2(3H)-one.
Avantageusement, le procédé selon la présente invention est caractérisé en ce qu'il comprend en outre, une étape d'isolement dudit quatrième composé comprenant un groupement oxazolopyridinone, de préférence par précipitation avec de l'eau, ce qui permet en outre d'isoler le produit dans le but d'augmenter sa pureté.
Dans un autre mode de réalisation préféré selon la présente invention, le procédé est caractérisé en ce qu'il comprend en outre, une cinquième étape de réaction dudit quatrième composé comprenant un groupement oxazolopyridinone avec du O,O'-diméthylphosphorothioate de sodium dans un solvant, de préférence un solvant polaire pour former un cinquième composé comprenant un groupement oxazolopyridinone, comme par exemple l'Azaméthiphos.
Avantageusement, le procédé selon la présente invention est caractérisé en ce qu'il comprend en outre, une étape de précipitation et de purification dudit cinquième composé comprenant un groupement oxazolopyridinone, de préférence par recristallisation, ce qui permet en outre de purifier le produit dans le but d'augmenter sa pureté.
Avantageusement, le procédé selon la présente invention est caractérisé en ce qu'il comprend en outre, au moins une étape de suivi chromatographique, de préférence après chaque étape de réaction.
L'invention se rapporte également à l'utilisation dudit composé préparé selon la présente invention, pour la préparation d'un médicament ou d'un traitement efficace pour traiter les maladies auto immunes, le mélanome, l'arthrite, l'arthrite rhumatoïde, la maladie de Parkinson, l'asthme, la démence, la maladie d'Alzheimer, la leucémie, le diabète, le psoriasis, l'insuffisance cardiaque et les allergies.
D'autres formes de réalisation du procédé de fabrication de dérivés comprenant un groupement caractéristique oxazolopyridinone sont indiquées dans les revendications annexées. II est bien entendu que la présente invention n'est en aucune façon limitée aux formes de réalisations décrites ci-dessus et que bien des modifications peuvent y être apportées sans sortir du cadre des revendications annexées.
Description de l'invention L'invention va maintenant être décrite de façon plus détaillée, en faisant référence aux réactions suivantes, lesquelles :
La réaction I est une réaction directe selon le procédé de la présente invention entre un composé comprenant un groupement ortho- aminohydroxypyridine de formule (1) éventuellement substitué et, un composé comprenant un groupement diarylcarbonate de formule (2) éventuellement substitué pour former un premier composé de formule (3) éventuellement substitué comprenant un groupement oxazolopyridinone et un composé comprenant un groupement phénol de formule (4) tel que décrit ci-
Le composé comprenant un groupement ortho- aminohydroxypyridine de formule (1) peut être substitué sur le cycle pyridine par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre dans le groupe constitué des radicaux R, ORi, SRi, R2R3, NR4R5, C(0)R6 et SO2R7 où
R représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, aryle, halogène ou nitro,
Ri représente indépendamment un groupement alkyle, aryle ou C(0)R2,
R2 représente indépendamment un groupement alkyle ou aryle,
R3 représente indépendamment un groupement alkyle ou aryle,
R4 représente un groupement C(0)R2,
R5 représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ou aryle,
R6 représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, aryle, OR2 ou IMR2R3,
R7 représente indépendamment un groupement alkyle, aryle, NH2 ou NR4R5·
Le composé comprenant un groupement ortho-aminohydroxypyridine de formule (1) peut être substitué sur ie groupe amino par radical R' où R' représente un groupement alkyle.
Le premier composé comprenant un groupement oxazolopyridinone de formule (3) peut par la suite être substitué sur le cycle pyridine par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre dans le groupe constitué des radicaux R, ORi, SRi, NR2R3, R4R5, C(0)R6 et SO2R7 où :
- R représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, aryle, halogène ou nitro,
Ri représente indépendamment un groupement alkyle, aryle ou C(0)R2,
R2 représente indépendamment un groupement alkyle ou aryle,
R3 représente indépendamment un groupement alkyle ou aryle,
R4 représente un groupement C(0)R2,
R5 représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ou aryle,
Re représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, aryle, OR2 ou NR2R3,
R7 représente indépendamment un groupement alkyle, aryle, IMH2 ou NR4R5.
Le premier composé comprenant un groupement oxazolopyridinone de formule (3) peut par la suite être substitué sur le cycle oxazolidinone en position 3 respectivement par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre dans le groupe constitué du radical R' où R' représente indépendamment :
groupement alkyle, Un groupement halogénométhyle avec l'halogène choisi parmi le chlore (Cl) ou le brome (Br),
Un groupement 1,2-dihalogénoéthyle avec l'halogène choisi parmi le chlore (Cl) ou le brome (Br),
Un groupement vinyie,
Un groupement hydroxyméthyie,
Un groupement (CH2)n-X (avec X = P(0)0R" et R" choisi parmi H,alkyle; Br; CN; arylpipérazine),
Un groupement CH25P(0)(0Me)2,
Le composé comprenant un groupe fonctionnel ortho- aminohydroxypyridine de formule (1) est la 2-amino-3-hydroxypyridine ou la 3- amino-4-hydroxypyridine ou la 4-amino-3-hydroxypyridine ou la 3-amino-2- hydroxypyridine.
En outre, le composé comprenant un groupe fonctionnel diarylcarbonate de formule (2) comprend au moins un groupement phényle, de préférence deux groupements phényle.
Exemple 1 : Préparation de l'Azaméthiphos Le composé comprenant un groupement ortho- aminohydroxypyridine de formule (1) dans lequel le substituant R est un atome d'hydrogène et le substituant R' est un atome d'hydrogène, à un état solide et le composé comprenant un groupement diarylcarbonate de formule (2) dans lequel les groupements Arl sont des groupements phényle à un état solide vont être chauffés à au moins 85°C avec une étape de mélange du composé comprenant un groupement ortho-aminohydroxypyridine de formule (1) à un état solide dans ledit composé comprenant un groupement diarylcarbonate de formule (2) à un état fondu pour former un premier composé de formule (3) comprenant un groupement oxazolopyridinone dans lequel le substituant R est un atome d'hydrogène et le substituant R' est un atome d'hydrogène, et du phénol de formule (4) tel que décrit ci-dessous :
oxazolopyridinone peut réagir selon la réaction II de chloration sur aromatique dans un solvant polaire a protique choisi dans le groupe constitué de l'acétone, de l'acétonitrile, du DMF, du THF, du NMP et de l'acétate d'éthyle, avec du chlore gazeux à froid pour former un deuxième composé de formule (5) comprenant un groupement oxazolopyridinone tel que décrit ci-dessous :
Le deuxième composé de formule (5) comprenant un groupement oxazolopyridinone peut réagir avec du paraformaldéhyde selon la réaction III pour former un troisième composé de formule (6) comprenant un groupe fonctionnel oxazolopyridinone tel que décrit ci-dessous :
groupement oxazolopyridinone peut réagir avec du chlorure de thionyle avec une température croissante selon la réaction IV pour former un quatrième composé de formule (7) comprenant un groupement oxazolopyridinone tel que décrit ci-dessous :
La réaction II, la réaction III et la réaction IV peuvent être réalisées dans un seul réacteur sans isolement des intermédiaires, à savoir, le deuxième composé de formule (5) comprenant un groupement oxazolopyridinone et le troisième composé de formule (6) comprenant un groupement oxazolopyridinone ou réalisées séquentiellement dans des réacteurs séparés, après isolement des intermédiaires.
Le quatrième composé de formule (7) comprenant un groupementoxazolopyridinone est isolé par précipitation avec de l'eau et peut réagir avec du O,O'-diméthylphosphorothioate de sodium dans un solvant polaire choisi par exemple dans le groupe constitué des cétones aliphatiques primaires telles que l'acétone, la cétone méthyléthylique, des alcanols tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, des esters tels que l'acétate d'éthyle, des nitriles, des acides amides N-alkylés, à froid selon une réaction V pour former un cinquième composé de formule (8) comprenant un groupement oxazolopyridinone, l'Azaméthiphos (8) tel que décrit ci-dessous :
l'entièreté du procédé réactionnel est suivie par chromatographie pour s'assurer que chaque étape est complète et déterminer la pureté.
Exemple 2 : Préparation de composés de type oxazolopyridinone (US3929809) Le premier composé de formule (3) comprenant un groupement oxazolopyridinone peut réagir selon la réaction VI d'halogénation ou de nitration sur aromatique pour former un sixième composé de formule (9) comprenant un groupement oxazolopyridinone dérivé avec un groupe caractéristique RI représentant un groupement chloro, bromo ou nitro tel que
oxazolopyridinone dérivé avec un groupe caractéristique chloro, bromo ou nitro peut être substitué selon la réaction VII par un groupement A choisi dans le groupe des radicaux halogènes méthyles, des vinyles ou des radicaux 1,2- dihalogenoéthyles pour former un septième composé de formule (10) comprenant un groupement oxazolopyridinone tel que décrit ci-dessous :
groupement oxazolopyridinone peut réagir selon une huitième réaction VIII avec un composé phosphoré, optionnellement en présence d'un agent de liaison acide, ou avec un sel pour former un huitième composé de formule (11) comprenant un groupement oxazolopyridinone tel que décrit ci-dessous :
comprenant un groupement oxazolopyridinone sont les suivants : - 3-chloromethyl-oxazolo[4/5-b]pyridin-2-(3H)-one
3-chloromethyl-oxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-thione
3-chloromethyl-6-chloro-oxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one 3-bromomethyl-6-chloro-oxazolo[4/5-b]pyridin~2(3H)-one 3-chloromethyl-6-bromo-oxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one 3-chloromethyl-6-nitro-oxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one
3-vinyl-oxazolo(4,5-b]pyridin-2(3H)-one
3-vinyl-oxazolo[4 5-b]pyridin-2(3H)-thione
3-vinyi-6-chloro-oxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one
3-vinyl-6-bromo-oxazolo[4 5-b]pyridin-2(3H)-one
3-vinyl-6-nitro-oxazolo[4,5~b]pyridin-2(3H)-one
3-(l'72'-dichloroethyl)-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(3H)-one 3-(l'72'-dibromoethyl)-oxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-one 3-(l' 2'-dichloroethyl)-oxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-thione 3-(l',2'-dibromoethyl)-oxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)-thione 3-(l'/2'-dichloroethyl)-6-chloro-oxazolo[4/5-b]pyridin-2(3H)- one
3-(l',2'-dibromoethyl)-6-chloro-oxazolo[4;5-b]pyridin-2(3H)- one
3-(l',2'-dichloroethyl)-6-bromo-oxazolo[4,5-b]pyridîn-2(3H)- one
3-(l',2'-dibromoethyl)-6-bromo-oxazolo[4,5-b]pyridin-
2(3H)-one
3-( ,2'-dichloroethyl)-6-nitro-oxazolo[4,5-b]pyridin-2(3H)- one
- 3-( ,2'-dibromoethyl)-6-nitro-oxazoIo[4,5-b]pyridin-2(3H)- one Des exemples du composé phosphoré sont les suivants, et peuvent être fabriqués à partir de procédés connus : -diméthyl-dithiophosphorique
-diméthyl-monothiophosphorique
-diéthyl-dithiophosphorique
-diéthyl-monothiophosphorique
0,0 -di-isopropyl-dithiophosphorique
O-méthyl-O-éthyl-dithiophosphorique
O-méthyl-O-isopropyl-dithiophosphorique O-méthyl-O-isopropyl-dithiophosphorique
- L'acide 0,0-diallyl-dithiophosphorique
ue
-éthyl-thiophosphorique-éthyl amide
-méthyi-thiophosphorique-diméthyl amide
-éthyl-thiophosphorique-diméthyl amide
-méthyl-thiophosphorique-diéthyl amide
-éthyl-thiophosphorique-diéthyl amide
-méthyl-dithiophosphorique-diméthyl amide -éthyl-dîthiophosphorique-diméthyl amide
-méthyl-dithiophosphorique-diéthyl amide
-éthyl-dithiophosphorique-diéthyl amide -isopropyl-dithiophosphorique-diméthyl amide
Le composé phosphoré réagit avec le septième composé de formule (10) comprenant un groupement oxazolopyridinone sans contraintes de températures entre 0°C et 120°C, de préférence entre 10°C et 70°C. Les éventuels solvants polaires sont choisis par exemple dans le groupe constitué
Cétones aliphatiques primaires telles que l'acétone, la cétone méthyléthylique ;
Alcanols tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol ;
Esters tels que l'acétate d'éthyle ;
Nitriles ;
Acides amides N-alkylés ; s radicaux RI, R2, R3, R4, X et Y mentionnés précédemment le groupe suivant :
RI représente un atome d'hydrogène, un halogène ou un groupe nitro ;
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyi, chlorométhyl ou bromométhyi ;
- R3 représente un groupement alkyl, alkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy, aikoxyalkoxy, he!ogenalkoxy, phenyl, amino, monoalkylamino ou dialkylamino ; R4 représente un groupement alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxyalkyl ou helogenalkyl ;
- X représente un atome d'oxygène ou de soufre ;
- Y représente un atome d'oxygène ou de soufre ;
Exemple 3 : Préparation de composés de type analogues de la Fosmidomycine
Le premier composé de formule (3) comprenant un groupement oxazolopyridinone peut réagir selon une neuvième réaction IX avec de l'EtONa dans de l'EtOH pendant lh à température ambiante puis avec du diéthyl 3- bromopropylphosphonate dans un solvant polaire aprotique choisi dans le groupe constitué de l'acétone, de l'acétonitrile, du DMF, du THF, du NMP et de l'acétate d'éthyle, à reflux pendant une nuit pour former un seizième composé de formule (19) comprenant un groupement oxazolopyridinone tel que
Lequel seizième composé de formule (19) comprenant un groupement oxazolopyridinone peut réagir selon une dixième réaction X avec du (CH3)3SiBr dans du CH2CI2, à froid pour former un dix-septième composé de formule (20) comprenant un groupement oxazolopyridinone, analogue de la Fosmidomycine tel que mentionné ci-dessous :
Exemple 4 : Préparation de composés de type aminohydroxypyridines N-substitués
Le premier composé de formule (3) comprenant un groupement oxazolopyridinone peut réagir selon une onzième réaction XI avec du Br-(CH2)n- Br en présence de NaH dans du DMF à 110°C pour former un dix-huitième composé de formule (21) comprenant un groupement oxazolopyridinone tel
Lequel dix-huitième composé de formule (21) comprenant un groupement oxazolopyridinone peut réagir selon une douzième réaction XII avec du KCN et du Kl dans du DMSO pour former un dix-neuvième composé de formule (22) comprenant un groupement oxazolopyridinone tel que mentionné
Lequel dix-neuvième composé de formule (22) comprenant un groupement oxazolopyridinone peut réagir selon une treizième réaction XIII avec du NaOH 10% puis du HCl pour former un vingtième composé de formule (23) comprenant un groupement aminohydroxypyridine tel que mentionné ci-
un groupement oxazolopyridinone peut réagir selon une quatorzième réaction XIV avec de l'arylpiperazine, en présence de diisopropryléthylamine (iPr)2NEt dans du CH3CN pour former un vingt-et-unième composé de formule (24) comprenant un groupement oxazolopyridinone tel que mentionné ci-dessous :
un groupement oxazolopyridinone peut réagir selon une quinzième réaction XV avec du NaOH 10% puis du HCl pour former un vingt-deuxième composé de formule (25) comprenant un groupement aminohydroxypyridine tel que mentionné ci-dessous :
Exemple 5 : Comparaison du procédé selon l'invention avec et sans solvants et/ou additifs
1 le rendement dépend de la technique d'isolement utilisée.
La première technique d'isolement est une extraction du phénol par de l'heptane bouillant pour laquelle il est obtenu 87.4% de rendement.
La seconde technique d'isolement est une distillation du phénol et une extraction du phénol restant par de l'heptane bouillant pour laquelle il est obtenu 96.8% de rendement.
2 l'effet attendu était la diminution du temps de réaction, ce qui n'a pas été observé. a) Procédé selon l'invention sans solvant, sans additifs : On observe que le procédé de réaction I selon l'invention entre un composé comprenant un groupement ortho-aminohydroxypyridine de formule (1) dans lequel le substituant R est un atome d'hydrogène et le substituant R' est un atome d'hydrogène et, un composé comprenant un groupement diarylcarbonate de formule (2) dans lequel les groupements Ari sont des groupements phényle pour former un premier composé de formule (3) comprenant un groupement oxazolopyridinone dans lequel le substituant R est un atome d'hydrogène et le substituant R' est un atome d'hydrogène, et du phénol de formule (4), dans des conditions sans solvants et sans additifs a un taux de conversion de 99.5% après 24h et un rendement de 87.4 à 96.8% selon la technique d'isolement utilisée. b) Procédé selon l'invention avec ajout de Na2C03 :
On observe que le procédé selon l'invention avec ajout de Na2C03 à un taux de conversion de 99.5% après 24h alors que l'ajout de Na2C03 devrait entraîner une diminution du temps de réaction par rapport au procédé selon l'invention sans solvant ni additifs. c) Procédé selon l'invention avec ajout de Et3N :
On observe que le procédé selon l'invention avec ajout de Et3N à un taux de conversion de 99.5% après 24h alors que l'ajout de triéthylamine devrait entraîner une diminution du temps de réaction par rapport au procédé selon l'invention sans solvant ni additifs. dj Comparaison du procédé selon l'invention sans solvants, sans additifs avec le procédé selon l'invention avec ajout de THF :
On observe que le procédé selon l'invention avec ajout de tétrahydrofurane comme solvant à un taux de conversion de 68% alors que le procédé selon l'invention sans solvant a un taux de conversion de 99.5%, on observe que l'ajout de solvant entraîne une baisse de la conversion et l'ajout d'étapes d'élimination de matières exogènes. e) Comparaison du procédé selon l'invention sans solvants, sans additifs avec le procédé selon l'invention avec ajout de EtOAc :
On observe que le procédé selon l'invention avec ajout d'acétate d'éthyle comme solvant à un taux de conversion de 57% alors que le procédé selon l'invention sans solvant a un taux de conversion de 99.5%, on observe que l'ajout de solvant entraîne une baisse de la conversion et l'ajout d'étapes d'élimination de matières exogènes. f) Comparaison du procédé selon l'invention sans solvants, sans additifs avec le procédé selon l'invention avec ajout de 1,4-dioxane ;
On observe que le procédé selon l'invention avec ajout de 1,4- dioxane comme solvant à un taux de conversion de 90% et un rendement de 56% alors que le procédé selon l'invention sans solvant a un taux de conversion de 99.5% et un rendement compris entre 87.4% et 96.8%, on observe que l'ajout de solvant entraîne une baisse de la conversion et du rendement et l'ajout d'étapes d'élimination de matières exogènes.

Claims

« REVENDICATIONS »
1. Procédé de fabrication de composés comprenant un groupement oxazolopyridinone de formule (3) éventuellement substitué :
par une réaction entre un composé comprenant un groupement ortho- aminohydroxypyridine de formule (1) éventuellement substitué :
et un composé comprenant un groupement diarylcarbonate de formule (2) éventuellement substitué :
caractérisé en ce qu'il comporte une mise en suspension et une réaction dudit composé comprenant un groupement ortho-aminohydroxypyridine de formule
(1) dans ledit composé comprenant un groupement diarylcarbonate de formule
(2) à un état fondu.
2. Procédé selon la revendication 1, comprenant en outre : - une étape de mélange à l'état solide dudit composé comprenant un groupement ortho-aminohydroxypyridine de formule (1) éventuellement substitué et dudit composé comprenant un groupement diarylcarbonate (2) éventuellement substitué, et
- une étape de chauffage desdits deux composés en mélange à une température comprise entre 50°C et 170°C, de préférence entre 70°C et 150°C, avantageusement entre 70°C et 120°C, en particulier entre 80°C et 100°C, jusqu'à l'obtention de ladite suspension.
3. Procédé selon la revendication 1, comprenant en outre : une étape de chauffage dudit composé comprenant un groupement diarylcarbonate (2) éventuellement substitué à un état solide à une température comprise entre 50°C et 170°C, de préférence entre 70°C et 150°C, avantageusement entre 70°C et 120°C, en particulier entre 80° C et 10Q°C, et une étape d'introduction dudit composé comprenant un groupement ortho-aminohydroxypyridine de formule
(1) éventuellement substitué à un état solide dans ledit composé comprenant un groupement diarylcarbonate (2) éventuellement substitué à un état fondu, de manière à former ladite suspension.
4. Procédé selon la revendication 2 ou 3, dans lequel ladite étape de chauffage a lieu entre lh et 24h.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel ledit composé comprenant un groupement ortho- aminohydroxypyridine de formule (1) est la 2-amino-3-hydroxypyridine ou la 3- a m i no-4-hyd roxypyri d i n e ou la 4-amino-3-hydroxypyridine ou la 3-amino-2- hydroxypyridine.
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel ledit composé comprenant un groupement ortho- aminohydroxypyridine de formule (1) peut être substitué sur le cycle pyridine respectivement par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre dans le groupe constitué des radicaux R, ORi, SRi, NR2R3, NR4R5, C(0)R6 et SO2R7 où :
R représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, aryle, halogène ou nitro, Ri représente indépendamment un groupement alkyle, aryle ou C(0)R2,
- R2 représente indépendamment un groupement alkyle ou aryle,
R3 représente indépendamment un groupement alkyle ou aryle,
R4 représente un groupement C(0)R2,
R5 représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ou aryle,
R6 représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, aryle, OR2 ou N R2R3,
R7 représente indépendamment un groupement alkyle, aryle, NH2 ou NR4R5.
7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel ledit composé comprenant un groupement ortho- aminohydroxypyridine de formule (1) peut être substitué sur le groupe amino par un groupe alkyle.
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications l à 7, dans lequel ledit composé comprenant un groupement oxazolopyridinone de formule (3) peut par la suite être substitué sur le cycle pyridine par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre dans le groupe constitué des radicaux R, ORi, SRi, NR2R3, NR4R5, C(0)R6 et SO2R7 où :
R représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, aryle, halogène ou nitro,
Ri représente indépendamment un groupement alkyle, aryle ou C(0)R2,
R2 représente indépendamment un groupement alkyle ou aryle,
R3 représente indépendamment un groupement alkyle ou aryle,
- R4 représente un groupement C(0)R2, R5 représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ou aryle,
Re représente indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, aryle, OR2 ou NR2R3,
- R7 représente indépendamment un groupement alkyle, aryle, NH2 ou NR4R5.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans lequel ledit composé comprenant un groupement oxazolopyridinone de formule (3) peut par la suite être substitué sur le cycle oxazolidinone en position 3 respectivement par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre dans le groupe constitué du radical R' où R' représente indépendamment :
Un groupement alkyle,
Un groupement halogénométhyle avec l'halogène choisi parmi le chlore (Cl) ou le brome (Br),
Un groupement 1,2-dihaiogénoéihyle avec l'halogène choisi parmi le chlore (Cl) ou le brome (Br),
Un groupement vinyle,
Un groupement hydroxyméthyle,
Un groupement (CH2)n-X (avec X = P(Q)OR" et R" choisi parmi H, alkyle; Br; CN; arylpipérazine),
Un groupement CH2SP(0)(0Me)2,
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel ledit composé comprenant un groupement diarylcarbonate de formule (2) comprend, au moins un groupement phényle, de préférence deux groupements phényle.
11. Utilisation dudit composé préparé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, pour la préparation de l'Azaméthiphos.
12. Utilisation dudit composé préparé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, pour la préparation d'analogues de la
Fosmidomycine.
13. Utilisation dudit composé préparé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, pour la préparation d'analogues de la 3- [(4-ary!-l-piperazinyl)alkyl]oxazolo[4,5-b]pyridin-2-(3H)-one ou de la l-[(4-aryl- l-piperazinyl)alkyl]oxazolo[5,4-b]pyridin-2-(lH)-one ou des composés de type aminohydroxypyridines N-substitués.
14. Utilisation dudit composé préparé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, pour la préparation d'un médicament ou d'un traitement efficace pour traiter les maladies auto immunes, le mélanome, l'arthrite, l'arthrite rhumatoïde, la maladie de Parkinson, l'asthme, les tumeurs, la démence, la maladie d'Alzheimer, la leucémie, le diabète, le psoriasis, l'insuffisance cardiaque et les allergies.
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