HU219974B - Heterociklusos csoporttal helyettesített indolszármazék, előállítása és a vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents
Heterociklusos csoporttal helyettesített indolszármazék, előállítása és a vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HU219974B HU219974B HU9200384A HU38492A HU219974B HU 219974 B HU219974 B HU 219974B HU 9200384 A HU9200384 A HU 9200384A HU 38492 A HU38492 A HU 38492A HU 219974 B HU219974 B HU 219974B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- prepared
- mixture
- compounds
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 142
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title description 28
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 71
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 10
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 10
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 claims description 6
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 claims description 6
- -1 2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- ULSDMUVEXKOYBU-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidinone, 4-[[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-indol-5-yl]methyl]- Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1CC1COC(=O)N1 ULSDMUVEXKOYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical compound OCC1(O)COC(O)C1O ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 91
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 51
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N zolmitriptan Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1C[C@H]1COC(=O)N1 ULSDMUVEXKOYBU-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 238000007083 alkoxycarbonylation reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 3
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- GTVVZTAFGPQSPC-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-(4-nitrophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GTVVZTAFGPQSPC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- CCEJPIYBVGYGEM-QMMMGPOBSA-N (4s)-4-[(4-nitrophenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C[C@@H]1NC(=O)OC1 CCEJPIYBVGYGEM-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- NKOBWHOGNBPTDO-NSHDSACASA-N (4s)-4-[[3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl]methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=C2C(CCN)=CNC2=CC=C1C[C@H]1COC(=O)N1 NKOBWHOGNBPTDO-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- LTLKJYMNUSSFAH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1,1-dimethoxybutane Chemical compound COC(OC)CCCCl LTLKJYMNUSSFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGFGIKNLZTZJDE-UHFFFAOYSA-N 4-oxobutanenitrile Chemical compound O=CCCC#N CGFGIKNLZTZJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- FYZZJDABXBPMOG-UHFFFAOYSA-N ethanol;n-methylmethanamine Chemical compound CCO.CNC FYZZJDABXBPMOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 2
- OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N propan-2-olate Chemical compound CC(C)[O-] OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKZWXPLBVCKXNQ-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl)-[2-[(2-methoxyphenyl)-phenylphosphanyl]ethyl]-phenylphosphane Chemical compound COC1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C(=CC=CC=1)OC)C1=CC=CC=C1 QKZWXPLBVCKXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTVVZTAFGPQSPC-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-(4-nitrophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GTVVZTAFGPQSPC-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- PCLGMKWXPXAGEO-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-amino-3-(4-nitrophenyl)propan-1-ol Chemical compound OC[C@@H](N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 PCLGMKWXPXAGEO-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BSLCGNWSUGHJMV-SBSPUUFOSA-N (4r)-4-[(4-aminophenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(N)=CC=C1C[C@H]1NC(=O)OC1 BSLCGNWSUGHJMV-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 1
- ANOPNEVQPPHZLO-SBSPUUFOSA-N (4r)-4-[(4-hydrazinylphenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(NN)=CC=C1C[C@H]1NC(=O)OC1 ANOPNEVQPPHZLO-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 1
- ULSDMUVEXKOYBU-CYBMUJFWSA-N (4r)-4-[[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1h-indol-5-yl]methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1C[C@@H]1COC(=O)N1 ULSDMUVEXKOYBU-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- BSLCGNWSUGHJMV-FVGYRXGTSA-N (4s)-4-[(4-aminophenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(N)=CC=C1C[C@@H]1NC(=O)OC1 BSLCGNWSUGHJMV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- ANOPNEVQPPHZLO-FVGYRXGTSA-N (4s)-4-[(4-hydrazinylphenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(NN)=CC=C1C[C@@H]1NC(=O)OC1 ANOPNEVQPPHZLO-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ODZYMSKQIROSOC-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-4,5-dione Chemical group O=C1NC=NC1=O ODZYMSKQIROSOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFMUGPRJKZZWIJ-NSHDSACASA-N 2-[5-[[(4s)-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl]methyl]-1h-indol-3-yl]acetonitrile Chemical compound C1OC(=O)N[C@H]1CC1=CC=C(NC=C2CC#N)C2=C1 IFMUGPRJKZZWIJ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- ODNFQADBSZFWFO-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanethial Chemical compound S=CCC1=CC=CC=C1 ODNFQADBSZFWFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKXMWBLNSPNBEY-UHFFFAOYSA-N 4,4-diethoxy-n,n-dimethylbutan-1-amine Chemical compound CCOC(OCC)CCCN(C)C QKXMWBLNSPNBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSIGSELZOZYXSM-ZDUSSCGKSA-N 4-[[4-[[(4s)-2-oxo-1,3-oxazolidin-4-yl]methyl]phenyl]hydrazinylidene]butanenitrile Chemical compound C1OC(=O)N[C@H]1CC1=CC=C(NN=CCCC#N)C=C1 QSIGSELZOZYXSM-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-2h-tetrazole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C2=NNN=N2)=C1 KWSLGOVYXMQPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N Phenoxybenzamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCCl)C(C)COC1=CC=CC=C1 QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940089206 anhydrous dextrose Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229940046011 buccal tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 150000008049 diazo compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000007904 elastic gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- HFCNGLDQKHRHIM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxybenzoate;propyl 2-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O.CCCOC(=O)C1=CC=CC=C1O HFCNGLDQKHRHIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- NKOBWHOGNBPTDO-LLVKDONJSA-N norzolmitripan Chemical compound C1=C2C(CCN)=CNC2=CC=C1C[C@@H]1COC(=O)N1 NKOBWHOGNBPTDO-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229960003418 phenoxybenzamine Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229910001379 sodium hypophosphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgya az N,N-dimetil-2-[5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-4-il]-metil)-1H-indol-3-il]-etil-amin (S)- vagy (R)- alakjában vagy ezekbármely arányú keverékében, valamint e vegyületek fiziológiailagalkalmazható sói, szolvátjai. A találmány a vegyületek előállításáraszolgáló eljárást és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeketis magában foglalja. A vegyületek különösen migrén megelőzésére éskezelésére alkalmazhatók. ŕ
Description
A találmány tárgya új heterociklusos vegyületek és a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények. A vegyületeket migrén megelőzésére és kezelésére lehet felhasználni.
Az 5-hidroxi-triptamin (5-HT) hatását közvetítő receptorokat emlősökben mind a periférián, mind az agyban azonosították. Egy közelmúltban megjelent cikkben [lásd Bradley és munkatársai, Neuopharmac., 25, 563, (1986)] megpróbálták ezeket a receptorokat osztályozni és elnevezni, nevezetesen három osztályba sorolták ezeket, az „5-HTj-szerű”, az 5-HT2 és az 5-HT3 csoportba. 5-HT agonista- és antagonistahatása miatt számos vegyületcsoportot javasoltak már gyógyászati felhasználásra, ezek azonban nem mindig voltak specifikusak egy adott típusú 5-HT-receptorra. A 0313397 számú európai szabadalmi leírás olyan 5-HT-agonistákat ír le, amelyek specifikusak egy bizonyos „5-HTr szerű” receptorra és hatékony gyógyászati hatóanyagok olyan klinikai állapotok kezelésére, amelyekben egy ilyen típusú receptor szelektív agonistája szükséges, így például a szóban forgó receptor érösszehúzódást közvetít a nyaki verőérrendszerbe, és ezáltal módosítja ott a vér áramlását. Az idézett európai szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek ily módon olyan állapotok kezelésére és megelőzésére hatékonyak, amelyeknél a nyaki verőérrendszerben érösszehúzódás szükséges. így például ilyen állapot a migrén, amely a nyaki verőérrendszer túlzott tágulásával kapcsolatos. Az idézett szabadalmi leírásban azonban a célszövet bármely olyan szövet lehet, amelyben a hatást az említett típusú „5-HT,-szerű” receptorok közvetítik.
Találmányunk azon a felismerésen alapul, hogy egy további olyan vegyületosztályt találtunk, amely kivételes „5-HTrszerű” receptoragonizmussal és orális adagolás esetén kiváló felszívódási tulajdonságokkal rendelkezik. Ezek a tulajdonságok a vegyületeket különösen jól használhatóvá teszik bizonyos gyógyászati felhasználásokhoz, mint például a migrén, a sorozatos fejfájás és az érrendszeri rendellenességekkel kapcsolatos fejfájás (ezeket a következőkben együttesen „migrén”nek fogjuk nevezni) megelőzésére és kezelésére.
Találmányunk tárgya tehát egyrészt (I) képletű vegyület, vagyis N,N-dimetil-2-[5-(2-oxo-l,3-oxazolidin4-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amin (S)- vagy (R)- alakban vagy a két forma bármely arányú keverékében. A találmány vonatkozik az (I) képletű vegyületek sóira és szolvátjaira is.
A gyógyászati felhasználáshoz különösen alkalmasak a fiziológiailag alkalmazható sók, mivel ezek a bázikus vegyülethez képest nagyobb vízoldhatósággal rendelkeznek. Ezeknek a sóknak nyilvánvalóan fiziológiailag alkalmazható anionnal kell rendelkezniük. A találmány szerinti vegyületek fiziológiailag alkalmazható sói közül megemlítjük azokat, amelyekben a savkomponens ecetsav, sósav, hidrogén-bromid, foszforsav, almasav, maleinsav, fúmársav, citromsav, kénsav, tej sav vagy borkősav. Különösen előnyösen használhatók gyógyászati célra a szukcinátok és kloridok. Találmányunk vonatkozik a fiziológiailag nem alkalmazható anionnal alkotott sókra is, mivel ezek egyrészt hasznos intermedierek lehetnek fiziológiailag alkalmazható sók előállításához, másrészt felhasználhatók nem gyógyászati, például in vitro kísérletekhez.
A (I) képletű vegyületek vagy fiziológiailag alkalmazható sóik, szolvátjaik gyógyszerészeti hatóanyagként használhatók, különösen mint „5-HTj-szerű” receptoragonisták, például mint nyakiverőér-összehúzók migrén megelőzésére és kezelésére. Amint azt jeleztük azonban, a találmány szerinti vegyületek egyéb szervekre történő felhasználása szintén a találmányunk körébe tartozik.
A kívánt biológiai hatás eléréséhez szükséges (I) képletű vegyület sója vagy szolvátja mennyisége számos tényezőtől függ, például az adott vegyülettől magától, a felhasználás céljától, az adagolás módjától és a betegtől. Migrén kezelésénél általában a napi dózis 0,01 és 5 mg/kg testtömeg közötti. A dózisegységek általában 1 -100 mg (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak, például injekciós ampullák 1-10 mg-ot, orálisan adagolható dózisegységek, például tabletták vagy kapszulák 1-100 mg-ot tartalmazhatnak. Az ilyen dózisegységeket naponta egyszer vagy többször adagolhatjuk egyesével vagy többszörösével. Intravénás adagoláskor a dózis 0,01 és 0,15 mg/kg közötti, általában infúzió formájában végezzük az adagolást, percenként és kilogrammonként 0,003-0,15 mg hatóanyagot adagolva. Az erre a célra szolgáló infúziós oldatok 0,01-10 mg/ml koncentrációjúak lehetnek.
Amikor az (I) képletű vegyületet sója vagy szolvátja formájában adagoljuk, akkor a dózist sók esetén a kationra vagy pedig a szolvát nélküli vegyületre adjuk meg. A következőkben az „(I) általános képletű” kifejezésbe beleértjük a vegyület fiziológiailag alkalmazható sóit és szolvátjait is.
A találmányunk vonatkozik továbbá olyan gyógyszerkészítményekre is, amelyek hatóanyagként egy vagy több (I) általános képletű vegyületet és/vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját vagy szolvátját tartalmazzák, egy vagy több szokásos gyógyszerészeti vivő- vagy hordozóanyag mellett. Ezek a gyógyszerkészítmények olyan klinikai állapotok megelőzésére vagy kezelésére használhatók, amelyeknél „5-HT (-szerű” receptoragonistára van szükség, mint amilyen például a migrén. A vivő- vagy hordozóanyagnak gyógyászatilag alkalmazhatónak és a készítmény egyéb komponenseivel kompatibilisnek kell lenni, vagyis nem lehet azokra káros hatása. A vivőanyag lehet szilárd vagy folyékony, és azt előnyösen egy vagy több (I) általános képletű vegyülettel egységnyi adagolható készítmény formájában szereljük ki, például tabletta formájában, amely 0,05-95 tömeg% hatóanyagot tartalmazhat.
A készítményeket kiszerelhetjük orális, szublinguális, bukális, parenterális (például szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás), rektális, helyi vagy intranazális adagolásra alkalmas formában. Egy adott betegnél az adagolás legmegfelelőbb módja függ a kezelendő állapot fajtájától és súlyosságától, a hatóanyag fajtájától, azonban amikor lehetséges, előnyben részesítjük az orális adagolást.
Az orális adagolásra alkalmas készítményeket kiszerelhetjük egységnyi formában, például tabletta, kapszu2
HU 219 974 Β la, nagy kapszula vagy drazsé formájában, amelyek a hatóanyagból előre meghatározott mennyiséget tartalmaznak; kiszerelhetjük továbbá por vagy granulátum formában, azonkívül vizes vagy nemvizes folyadékokkal alkotott oldat vagy szuszpenzió formájában, vagy „olaj a vízben” vagy „víz az olajban” emulzió formájában.
Szublinguális vagy bukális adagolásra olyan ízesített tabletták felelnek meg, amelyek tartalmazzák a hatóanyagot, általában egy ízesített alapban, például cukorban vagy akác- vagy tragantmézgában, vagy megfelelnek az olyan pasztillák, amelyek a hatóanyagot inért alapban, például zselatinban és glicerinben vagy szacharózban és akácmézgában tartalmazzák.
Parenterális adagoláshoz steril vizes oldatok felelnek meg, amelyek előre meghatározott hatóanyag-koncentrációval rendelkeznek; az oldatok általában a beteg vérével izotóniásak. Bár ezeket az oldatokat előnyösen intravénásán adagoljuk, adagolhatok szubkután vagy intramuszkuláris injekció formájában is.
Rektális adagoláshoz egységnyi dózist tartalmazó kúpok felelnek meg a legjobban, amelyek a hatóanyagot és azon kívül egy vagy több kúpalapnak használható szilárd hordozóanyagot, például kakaóvajat tartalmaznak.
Helyi vagy intranazális adagolásra krémek, kenőcsök, oldatok, paszták, gélek, szórható készítmények, aeroszol formában kiszerelt készítmények és olajok felelnek meg. Az ilyen készítményekhez vivőanyagként jól alkalmazhatók a kőolajkocsonyák, a lanolin, polietilénglikol, alkoholok és ezek kombinációi. Ezekben a készítményekben a hatóanyag általában 0,1 és 15 tömeg% közötti koncentrációban van jelen.
A találmány szerinti készítményeket bármely alkalmas módon előállíthatjuk. Általában úgy készítjük ezeket, hogy a hatóanyagot a folyékony vagy finom eloszlású szilárd vivőanyaggal vagy mindkettővel a kívánt arányban egyenletesen összekeveijük és azután, ha szükséges, a kapott keveréket a kívánt alakra formáljuk.
Tablettát például úgy készítünk, hogy a hatóanyagport vagy -granulátumot és adott esetben egy vagy több segédanyagot, például kötőanyagot, kenőanyagot, inért hígítószert vagy felületaktív diszpergálószert, belsőségesen összekeverünk, és azt tablettává préseljük, vagy a por alakú hatóanyagot inért folyékony hígítószerrel belsőségesen összekeverjük, és azt formába öntjük.
Parenterális adagolásra alkalmas vizes oldatokat úgy állítunk elő, hogy a hatóanyagot megfelelő mennyiségű vízben feloldjuk, a kívánt koncentrációban, majd a kapott oldatot sterilizáljuk és izotóniássá tesszük.
Találmányunk vonatkozik tehát a (I) általános képletű vegyületek felhasználására, gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek olyan klinikai állapotok megelőzésére és kezelésére szolgálnak, ahol „5-HTj-szerű” receptoragonistára van szükség, mint amilyen például a migrén.
A találmány szerinti vegyületet emlősöknél, például embernél olyan klinikai állapotok megelőzésére vagy kezelésére lehet használni, amelyekben „5-HTjszerű” receptoragonistára van szükség, például amilyen a migrén. A kezelést úgy végezzük, hogy az adott emlősnek gyógyászatilag hatékony mennyiségű (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag alkalmazható sóját, szolvátját adagoljuk.
Találmányunk vonatkozik a (I) általános képletű vegyületek előállítására is. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet (amelyet izolált állapotban használunk fel vagy in situ állítunk elő), ahol W jelentése (i) csoport, egy (III) általános képletű vegyülettel vagy karbonilcsoportján védett származékával (például dimetil- vagy dietil-acetáljával), ahol L jelentése kilépőcsoport, például klóratom vagy védett aminocsoport, amely mindként esetben in situ aminocsoporttá alakítható, vagy egy -NR'R2 általános képletű csoport - ahol R' és R2 jelentése metilcsoport - reagáltatunk. A reakciót általában úgy végezzük, hogy a vegyületeket visszafolyató hűtő alatt poláros oldószerrendszerben, például etanol/víz keverékben, híg ecetsavban vagy vízben savas ioncserélő gyanta, például „Amberlite 15” jelenlétében melegítjük.
A (II) általános képletű hidrazinokat a megfelelő (IV) általános képletű anilinszármazékokból állíthatjuk elő - ahol W jelentése a fenti - diazotálással, majd redukcióval. A diazotálást általában nátrium-nitrittel végezzük tömény sósavban, majd a kapott diazovegyületet in situ redukáljuk, például ón(II)-kloriddal tömény sósavban. A kapott hidrazint izolálhatjuk vagy in situ átalakíthatjuk (I) általános képletű vegyületté.
A (IV) általános képletű anilinszármazékokat a megfelelő (V) általános képletű p-nitrovegyületek - ahol W jelentése a fenti - redukálásával állíthatjuk elő, általában katalitikus hidrogénezéssel, például csontszénre vitt palládium jelenlétében, poláros oldószerrendszerben, például etanol, víz és etil-acetát savanyított elegyében.
A (IV) általános képletű anilinszármazékokat úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XXXIII) általános képletű vegyületet, ahol R4 jelentése -CO2R5 általános képletű csoport, ahol R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, gyűrűzárás reakciónak vetünk alá, általában bázis, például nátrium-metoxid jelenlétében, melegítve a vegyületet.
A (XXXIII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő 1-4 szénatomos alkilésztert, például nátrium-bór-hidriddel redukálunk poláros oldószerrendszerben, például etanol-víz elegyben 0 °C-on. Az észtert a megfelelő karbonsav észteresítésével készíthetjük, például a megfelelő alkohol felhasználásával sósavval vagy a megfelelő p-nitrovegyület redukciójával, például katalitikus hidrogénezés útján. Mind a savat, mind a p-nitrovegyületet a megfelelő p-nitro-aminosavból készíthetjük. A savat N-alkoxi-karbonilezéssel, oly módon, hogy például egy R5-OCOC1 általános képletű vegyületet használunk, ahol R5 jelentése a fenti, majd a nitrocsoportot például katalitikus hidrogénezéssel redukáljuk, vagy oly módon, hogy a nitrocsoportot redukáljuk, és azután végezzük el az N-alkoxi-karbonilezést. A p-nitrovegyületet pedig úgy állíthatjuk elő, hogy először N-alkoxi-karbonilezést végzünk (mint a savnál), majd azt észteresítjük, például a megfelelő alkohollal és sósavval, vagy pedig először végezzük az észteresítést és azután az N-alkoxi-karbonilezést. A p-nitro3 ί
HU 219 974 B aminosavat kereskedelmi forgalomban is beszerezhetjük vagy könnyen beszerezhető kiindulási anyagokból a szakember számára ismert vagy a szakirodalomban megtalálható eljárással állíthatjuk elő, például a megfelelő aminosav para-helyzetű nitrálásával, például tömény kénsav és salétromsav elegyével 0 °C-on.
Az (V) általános képletű p-nitrovegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy
a) egy (VI) képletű vegyületet egy (VII) általános képletű vegyülettel - ahol L és L’ jelentése egymástól függetlenül kilépőcsoport, például klóratom, etoxicsoport, triklór-metil-, triklór-metoxi- vagy imidazolilcsoport - reagáltatunk, például abban az esetben, amikor L és L’ jelentése klóratom, a reakciót apoláros oldószerben, például toluolban végezhetjük, bázis, például kálium-hidroxid jelenlétében.
A (VI) képletű vegyületeket (V) általános képletű vegyületekből, gyűrűnyitási reakcióval állíthatjuk elő, például úgy, hogy a vegyületet 2 normál vizes káliumhidroxidban visszafolyató hűtő alatt forraljuk.
A (VI) képletű vegyületet a megfelelő karbonsavból észterezéssel állíthatjuk elő, általában úgy, hogy a karbonsavat cionil-kloriddal és megfelelő alkohollal reagáltatjuk -10 °C-on, majd az észtert redukáljuk, például nátrium-bór-hidriddel, poláros oldószerrendszerben, például etanol-víz elegyben 0 °C-on. A savat kereskedelmi forgalomban beszerezhetjük, vagy könnyen elérhető kiindulási anyagokból szakember számára ismert vagy a szakirodalomban megtalálható eljárásokkal előállíthatjuk, például úgy, hogy a megfelelő aminosavat p-helyzetben nitráljuk, például tömény kénsav és salétromsav keverékével 0 °C-on.
A (III) és (VII) általános képletű vegyületeket kereskedelmi forgalomban beszerezhetjük, vagy ezeket könnyen beszerezhető kiindulási vegyületekből szakember számára ismert vagy a szakirodalomban megtalálható eljárásokkal állíthatjuk elő.
Az (V) általános képletű p-nitrovegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XXXVI) általános képletű vegyületet, ahol W jelentése a fenti, p-helyzetben nitrálunk, például tömény kénsav és salétromsav keverékével 0 °C-on.
A (XXXVI) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXXVII) képletű vegyületet egy (VII) általános képletű vegyülettel, ahol L és L’ jelentése a fenti, reagáltatunk, általában bázis, például káliumhidroxid jelenlétében, apoláros oldószerben, például toluolban.
A (XXXVII) képletű vegyületet a megfelelő nitrovegyületek redukciójával állíthatjuk elő, általában katalitikus hidrogénezéssel, például csontszénre vitt palládiummal poláros oldószerben, például etanolban. A (XXXVII) képletű vegyületnek megfelelő nitrovegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXIV) képletű vegyületet paraformaldehiddel reagáltatjuk poláros, aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban, bázis, például nátrium-metoxid jelenlétében 0 °C-on. Előállíthatjuk a vegyületet úgy is, hogy a megfelelő karbonsavat észteresítjük, általában tionil-kloriddal és megfelelő alkohollal reagáltatva -10 °C-on, majd az észtercsoportot redukáljuk, például nátrium-bór-hidriddel, poláros oldószerrendszerben, például etanol/víz elegyben 0 °C-on.
A (XXIV) képletű vegyületet, a savat és az aldehidet kereskedelmi forgalomban beszerezhetjük, vagy ezeket könnyen beszerezhető kiindulási vegyületekből szakember számára ismert vagy a szakirodalomban megtalálható eljárással előállíthatjuk.
Az (I) képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XV) képletű vegyületet egy (VII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol L és L’ jelentése a fenti. Például abban az esetben, amikor L és L’ jelentése etoxicsoport, a vegyületet bázis, például káliumkarbonát jelenlétében hevítjük.
A (XV) képletű vegyületeket (I) képletű vegyületekből is előállíthatjuk úgy, hogy a vegyületet gyűrűnyitási reakciónak vetjük alá, például 2 n vizes kálium-hidroxidban visszafolyató hűtő alatt hevítjük.
A (XV) képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő karbonsavat észterezzük, például tionil-kloriddal és a megfelelő alkohollal reagáltatva -10 °C-on majd az észtert például nátrium-bór-hidriddel poláros oldószerrendszerben, például etanol/víz elegyben 0 °C-on redukáljuk. A savat egy (XVI) általános képletű vegyületből állíthatjuk elő, ahol R6 jelentése hidrogénatom vagy benzilcsoport, gyűrűnyitási reakcióval, amelyet végezhetünk például úgy, hogy a vegyületet vízben bázis, például bárium-hidroxid jelenlétében visszafolyató hűtő alatt melegítjük.
A (XVI) általános képletű vegyületeket (XVII) általános képletű vegyületből állíthatjuk elő, ahol R6 jelentése a fenti, redukcióval, általában katalitikus hidrogénezéssel, például csontszénre vitt palládium jelenlétében, poláros oldószerrendszerben, például etanol/víz elegyben. Úgy is eljárhatunk, hogy egy enantioszelektív redukálószert, például RH(cod) (dipamp) +BF4~-t [lásd JCS. Chem. Comm. 275 (1991)] alkalmazunk a kettős kötés redukálására, és ezáltal a dioxo-imidazol-gyűrű 4es helyzetébe aszimmetrikus centrumot viszünk be.
A (XVII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XVIII) képletű vegyületet, abban az esetben, amikor R6 jelentését hidrogénatomnak kívánjuk, egy (X) képletű vegyülettel reagáltatjuk, általában úgy, hogy jégecetben hevítjük, ammónium-acetát jelenlétében.
A (XVIII) képletű vegyületeket a megfelelő nitril redukciós hidrolízisével állíthatjuk elő, általában Raneynikkellel és nátrium-hipofoszfittal, víz, ecetsav és piridin elegyében.
Azokat a (XVI) általános képletű vegyületeket, ahol R6 jelentése benzilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXXV) képletű vegyületet egy olyan (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol L jelentése a fenti, általában olyan reakciókörülmények között, amelyeket a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciójánál már ismertettünk.
(XXXV) általános képletű hidrazinokat állíthatunk elő a megfelelő anilinszármazékokból oly módon, hogy a (IV) általános képletű vegyület (II) általános képletű vegyületté történő átalakításánál ismertetett reakciókö4
HU 219 974 Β rülményeket alkalmazzuk. Az anilint a megfelelő pnitrovegyület redukálásával állíthatjuk elő, általában olyan reakciókörülményeket alkalmazunk, mint amelyeket az (V) általános képletű vegyület (IV) általános képletű vegyületté történő átalakításánál ismertettünk. A pnitrovegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő pnitro-aminosavat benzil-izocianáttal reagáltatjuk, bázis, például kálium-hidroxid jelenlétében, poláros oldószerben, például vízben. A p-nitro-aminosavat kereskedelmi forgalomban beszerezhetjük vagy könnyen beszerezhető kiindulási vegyületekből szakember számára ismert vagy a szakirodalomban megtalálható eljárásokkal előállíthatjuk. Ilyen eljárás például a megfelelő aminosav p-nitrálása, például koncentrált kénsav és salétromsav elegyével, 0 °C-on.
A (XV) képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XX) képletű vegyületet redukálunk, például katalitikus hidrogénezéssel, például csontszénre vitt palládium jelenlétében, poláros oldószerben, például etanolban.
A (XX) képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXI) képletű vegyületet paraformaldehiddel reagáltatunk, poláros aprotikus oldószerben, például dimetil-formamidban, bázis, például nátrium-metoxid jelenlétében 0 °C-on.
A (XXII) képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXIII) képletű vegyületet redukálunk, például nátrium-bór-hidriddel, 40 tömeg/térfogat%-os vizes nátrium-hidroxiddal, poláros, aprotikus oldószerben, például acetonitrilben, 0 °C-on.
A (XXIII) képletű vegyületeket a megfelelő aldehid nitro-metánnal történő hevítésével állíthatjuk elő ammónium-acetát jelenlétében. Az aldehidet (XIX) képletű vegyületből készíthetjük, a reakciókörülmények azonosak a fentebb a (XVIII) képletű vegyületnek a megfelelő nitrilből történő előállításánál ismertetett körülményekkel.
A (XXI) képletű vegyületeket (XXXIX) képletű vegyületekből is előállíthatjuk. Az alkalmazott reakciókörülmények megegyeznek azokkal, amelyeket a (XXIII) képletű vegyületek (XXII) képletű vegyületekké történő átalakításánál ismertettünk. A (XXXIX) képletű vegyületeket (XVIII) képletű vegyületekből állíthatjuk elő, a reakciókörülmények pedig hasonlóak a fentebb a (XXIII) képletű vegyületeknek a megfelelő aldehidből és nitro-metánból történő előállításánál ismertetett körülményekhez.
Az (I) képletű vegyületeket (XXXI) általános képletű vegyületekből, ahol W jelentése a fenti, is előállíthatjuk, szakember számára ismert vagy a szakirodalomban megtalálható eljárásokkal, például úgy, hogy a vegyületet egy (COL)2 általános képletű vegyülettel, ahol L jelentése kilépőcsoport, például klóratom, reagáltatjuk, és így a megfelelő 3-COCOL általános képletű vegyületet kapjuk, amelyet azután egy HN(CH3)2 képletű vegyülettel reagáltatjuk és redukáljuk például lítium-alumínium-hidriddel. Úgy is eljárhatunk, hogy a (XXXI) általános képletű vegyületet CH2O/KCN-nel reagáltatjuk, és így a megfelelő 3-ciano-metil-származékot állítjuk elő, amelyet azután katalitikusán hidrogénezhetünk Raney-nikkellel egy HN(CH3)2 képletű vegyület jelenlétében.
Az említett 3-ciano-metil-származékot úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XL) általános képletű vegyületet, ahol W jelentése a fenti, gyűrűzárási reakciónak vetünk alá általában úgy, hogy a vegyületet aprotikus oldószerben, például kloroformban poli(foszfát-észter) jelenlétében visszafolyató hűtő alatt hevítjük.
A (XL) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol W jelentése a fenti, 3-ciano-propanállal vagy annak karbonilcsoportján védett származékával reagáltatjuk, például dietil-acetállal, általában vizes savban, például híg sósavban.
A (XXXI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXXII) általános képletű vegyületet, ahol W jelentése a fenti, redukálunk, általában Raney-nikkellel hevítve, poláros oldószerben, például IPA-ban.
A (XXXII) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű hidrazint, ahol W jelentése a fenti, fenil-tio-acetaldehiddel vagy annak karbonilcsoportján védett származékával, például dietil-acetátjával reagáltatjuk, poláros oldószerben, például savas etanolban.
A találmányt a könnyebb érthetőség kedvéért a továbbiakban példákkal illusztráljuk.
Előállítási példák
1. előállítási példa (S)-2-[5-(2-Oxo-l,3-oxazolidin-4-il-metil)-lH-indol-3il]-etil-amin
a) (S)-Metil-4-nitro-fenil-alanát-hidroklorid
110 ml metanolhoz -10 °C-on cseppenként hozzáadunk 26,3 g tionil-kloridot, majd a kapott oldathoz 21,7 g szilárd L-4-nitrofenil-alanint (Fluka) adunk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a metanolt vákuumban ledesztilláljuk. 21,2 g kívánt terméket kapunk halványsárga, szilárd anyag formájában.
b) (S)-2-Amino-3-(4-nitro-fenil)-propanol
21,2 g a) lépésben előállított terméket 190 ml etanol/víz elegyben (100:90 térfogatarányban) feloldunk, és az oldatot 0 °C-on keverés közben hozzácsepegtetjük 13,0 g nátrium-bór-hidrid 190 ml etanol/víz eleggyel (100:90 térfogatarányú) készített oldatához. A kapott elegyet 2,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt melegítjük, majd lehűtjük, és a képződő csapadékot leszűrjük. Az etanolt a szűrletből vákuumban részlegesen eltávolítjuk, és a kapott csapadékot leszűrjük, majd megszárítjuk. 7,5 g halványsárga színű kívánt terméket kapunk.
c) (S)-4-(4-Nitro-benzil)-l,3-oxazolidin-2-on
4,9 g b) lépésben előállított terméket toluolban szuszpendálunk. A szuszpenziót 0 °C-ra lehűtjük, és cseppenként hozzáadjuk 7,0 g kálium-hidroxid 56 ml vízzel készített oldatát. A kapott oldathoz 30 perc alatt 62,5 ml 12 tömeg/térfogat%-os toluollal készített foszgénoldatot csepegtetünk, és a keverést egy órán keresztül folytatjuk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és
HU 219 974 Β vákuumban bepároljuk. Sárga színű olajat kapunk, amelyet etil-acetátból kristályosítunk. 2,3 g kívánt terméket kapunk halványsárga kristályok formájában.
d) (S)-4-(4-Amino-benzil)-l, 3-oxazolidin-2-on-hidroklorid
0,79 g c) lépésben előállított vegyületet és 0,26 g tömeg%-os csontszénre vitt palládiumot 15 ml etanol, ml víz, 2,0 ml etil-acetát és 2,3 ml vizes 2 n sósavoldat elegyében 1 atm hidrogénnyomás mellett a hidrogénfelvétel megszűnéséig keveijük. Az elegyet Hyflo-szűrőn leszűijük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 0,79 g kívánt terméket kapunk, halványsárga hab formájában.
e) (S)-4-(4-Hidrazino-benzil)-],3-oxazolidin-2-onhidroklorid
0,79 g d) lépésben előállított vegyületet 4,8 ml vízben szuszpendálunk, és hozzácsepegtetünk 8,1 ml tömény sósavat. A kapott elegyet -5 °C-ra lehűtjük, és 15 perc alatt keverés közben cseppenként hozzáadjuk 0,24 g nátrium-nitrit 2,4 ml vízzel készített oldatát, majd az elegyet még 30 percig keveijük, miközben a hőmérsékletet -5 °C-ról 0 °C-ra hagyjuk emelkedni. A kapott oldatot 15 perc alatt 0 °C-on keverés közben hozzáadjuk 3,8 g ón(II)-klorid 6,9 ml koncentrált sósavval készített oldatához, majd a reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, és így 0,96 g kívánt terméket kapunk halványsárga, szilárd anyag formájában.
f) (S)-2-[5-(2-Oxo-l,3-oxazolidin-4-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amin
0,84 g e) lépésben előállított vegyületet 125 ml 5:1 térfogatarányú etanol/víz elegyben feloldunk, és az oldathoz 0,52 g 4-klór-butanál-dimetil-acetált (JACS 1365, 1951) adunk. Az elegyet 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt hevítjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként DCM/EtOH/NH4OH 30:8:1 térfogatarányú elegyét használjuk. 0,21 g kívánt terméket kapunk színtelen olaj formájában.
4z 1. példában előállított vegyület sójának előállítása
Maleát
0,21 g szabad bázishoz etanolos maleinsavat csepegtetünk (1,0 ekvivalens mennyiségben), majd az etanolt vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó gumiszerű anyagot vízből liofílizáljuk, és így 0,22 g kívánt terméket kapunk fehér színű liofolát formájában. [\a]2D‘ -5,92° (c=0,3, MeOH).
H-NMR (DMSO-d6, 8): 2,7-3,5 (6H, m, CH2), 3,35 (2H, s, N//2), 4,05 (2H, m, CH2), 4,25 (1H, m, CH), 6,05 (2H, s, maleinsav), 6,98 (1H, d, Ar), 7,2 (1H, s, Ar), 7,3 (1H, d, Ar), 7,4 (1H, s, Ar), 7,75 (1H, s, N/íj és 10,9 (1H, s, NH).
Mikroanalízis: C: 55,03 (54,96), H: 5,54 (5,58), N: 10,30(10,68).
2. előállítási példa (S)-N,N-Dimetil-2-[5-(2-oxo-l, 3-oxazolidin-4-il-metil)lH-indol-3-il]-etil-amin 0,9 izopropanolát 0,5 hidrát
0,03 g formaldehid 1,8 ml metanollal készített oldatát hozzáadjuk 0,12 g 1. példa f) lépésében előállított szabad bázis és 0,04 g nátrium-ciano-bór-hidrid 5,5 ml metanol és 0,14 g jégecet elegyével készített oldatához, majd a kapott elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegy pH-ját vizes kálium-karbonáttal 8,0-ra állítjuk be, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 0,14 g színtelen olajat kapunk, amelyet izopropanolból átkristályosítunk, és így 0,10 g kívánt terméket kapunk, fehér, kristályos, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 139-141 °C.
H-NMR (DMSO-d6, δ): 2,2 (6H, s, NAfe2), 2,5 (2H, m, C//2Ar), 2,7-3,0 (4H, m, CH2), 4,1 (2H, m, CH2O), 4,3 (1H, m, CH), 6,9 (1H, d, Ar), 7,1 (1H, s, Ar), 7,3 (1H, d, Ar), 7,4 (1H, s, Ar), 7,7 (1H, s, N//CO) és 10,7 (1H, s, NT//
Mikroanalízis: C: 64,26 (64,11), H: 8,28 (8,34), N: 12,02(12,00).
[a]2D2 -5,79° (c=0,5, MeOH).
A 2. példában előállított vegyület sói
Maleát
0,17 g maleinsav 5 ml etanollal készített oldatát hozzáadjuk 0,5 g szabad bázis formájú vegyület 5 ml etanollal készített oldatához. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó olajat dietil-éterrel és metanollal eldörzsöljük, és így a kívánt maleátsót fehér, szilárd anyag formájában kapjuk meg, amelyet etanolból átkristályosítunk. 0,45 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 151-152°C.
Hidroklorid
0,35 g szabad bázis formájú vegyület 1 ml metanollal készített oldatához 0 °C-on keverés közben hozzácsepegtetünk 1,1 ekvivalens dietil-éterrel készített sósavoldatot. A hidrokloridsó olaj formájában válik ki. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó habot izopropanolból kristályosítjuk. 0,36 g kívánt terméket kapunk fehér, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 118-120 °C.
[a]g -9,35° (c=0,31, víz).
Szukeinát
0,36 g borostyánkősav 10 ml etanollal készített oldatát hozzáadjuk 1,0 g szabad bázis formájú vegyület 10 ml etanollal készített oldatához. A kapott elegyet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó habot izopropanollal eldörzsöljük. 1,0 g szukcinátot kapunk fehér, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 122-123 °C.
Benzoát
0,37 g benzoesav 10 ml etanollal készített oldatát hozzáadjuk 1,0 g szabad bázis formájú vegyület 10 ml etanollal készített oldatához. A kapott elegyet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó habot etil-acetátból kristályosítjuk. 0,74 g benzoátsót kapunk fehér, szilárd anyag formájában. Olvadáspont: 90-92 °C.
3. előállítási példa (S)-N,N-Dimetil-2-[5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amin 0,9 izopropanolát 0,5 hidrát alternatív előállítása
3,9 g 4-dimetil-amino-butanál-dietil-acetált (Croatica Chemica Acta 36, 103, 1964) hozzáadunk 10,4 1.
HU 219 974 Β példa e) lépésében előállított vegyület 50 ml ecetsav és 150 ml elegyével készített oldatához, és a kapott reakcióelegyet 4,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt hevítjük. Az elegyet lehűtjük, vákuumban bepároljuk, és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként DCM/EtOH/NH4OH 50:8:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt terméket halványsárga olaj formájában kapjuk, ezt izopropanolból átkristályosítjuk, és így 3,5 g fehér kristályt kapunk. Olvadáspont: 138-140 °C. Az Ή-NMR-, a mikroanalízis és [a]D megegyezik a 2. példában előállított termékével.
4. előállítási példa (R)-2-[5-(2-Oxo-l,3-oxazolidin-4-il-metil)-lH-indol-3il]-etil-amin
a) (S)-4-(4-Nitro-benzil)-l,3-oxazolidin-2-on g D-4-nitro-fenil-alanin (Fluka) 250 ml dimetoxi-etánnal készített oldatát 67 °C-ra melegítjük és egy óra alatt hozzáadunk 37 ml BF3 χ Et2O-t (Aldrich). A kapott oldatot 67 °C-on egy órán keresztül keveijük, majd 80 °C-ra melegítjük, és 80-85 °C közötti hőmérsékleten egy óra alatt hozzáadunk 40 ml BH3 χ Me2S-t (Aldrich). A kapott oldatot 4 órán keresztül 85 °C-on melegítjük, majd lehűtjük és hozzáadunk 40 ml metanolt. Az oldatot 85 °C-ra melegítjük, és az oldószereket ledesztilláljuk az eredeti térfogat egyharmadáig. Ezután a reakcióelegyhez 136 ml 6 n vizes nátrium-hidroxidot adunk, és azt 85 °C-on fél órán keresztül melegítjük, majd lehűtjük, és hozzáadunk 100 ml DCM-t. Az oldatot ezután -15—20 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadjuk 18,2 ml klór-hangyasav-triklór-metilészter (Aldrich) 23 ml DCM-mel készített oldatát. Ügyelünk arra, hogy a hőmérséklet -10 °C alatt maradjon. Az elegy pH-ját 9-11 között tartjuk oly módon, hogy időnként 6 n vizes nátrium-hidroxidot adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy órán keresztül keveijük, majd vízzel hígítjuk és DCMmel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kívánt terméket halványbama, szilárd anyag formájában kapjuk meg, ezt etil-acetátból átkristályosítjuk. 35 g halványsárga, szilárd anyagot kapunk. Olvadáspont: 113-115 °C.
[ajjj +46,47° (c=0,56, MeOH).
b) (R)-4-(4-Amino-benzil)-l,3-oxazolidin-2-on-hidroklorid
10,0 g a) lépésben előállított vegyületet 120 ml víz, 60 ml etanol és 22,5 ml 2 n vizes sósavoldat elegyében szuszpendálunk, és hozzáadunk 1,0 g 10 tömeg%-os csontszénre vitt palládiumot. Az elegyet 1 atm hidrogénnyomáson 8 órán keresztül keveijük, ezalatt a hidrogénfelvétel befejeződik. A reakcióelegyet ezután Hyflo-szűrőn leszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 10,3 g kívánt terméket kapunk színtelen, üvegszerű anyag formájában.
c) (R)-4-(4-Hidrazino-benzil)-l,3-oxazolidin-2-onhidroklorid
10,3 g b) lépésben előállított vegyületet 53 ml vízben szuszpendálunk, és cseppenként hozzáadunk
106 ml tömény sósavat. A kapott elegyet -5 °C-ra lehűtjük, és 15 perc alatt keverés közben cseppenként hozzáadjuk 3,2 g nátrium-nitrit 30 ml vízzel készített oldatát. A reakcióelegyet ezután még 30 percig keverjük -5 és 0 °C közötti hőmérsékleten. Ezt az oldatot ezután 15 perc alatt 0 °C-on keverés közben hozzáadjuk 51 g ón(II)-klorid 91 ml koncentrált sósavval készített oldatához, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük. 11 g kívánt terméket kapunk halványsárga, szilárd anyag formájában.
d) (R)-2-[5-Oxa-l, 3-oxazolidin-4-il-metil)-lH-indol3-il]-etil-amin
8,8 g c) lépésben előállított vegyületet feloldunk 500 ml 5:1 térfogatarányú etanol/víz keverékben, és az oldathoz 5,5 g 4-klór-butanál-dimetil-acetált adunk (lásd J. Amer. Chem. Soc. 1365, 1951). Az elegyet 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként DCM/EtOH/NH4OH 30:8:1 térfogatarányú keverékét használjuk. 0,60 g kívánt terméket kapunk halványsárga olaj formájában.
A 4. példa szerint előállított vegyület sója
Hidroklorid
0,16 g szabad bázis 2 ml etanollal készített oldatához 0 °C-on keverés közben hozzácsepegtetünk 0,06 ml koncentrált sósavat. A hidrokloridsó szilárd formában kiválik. Olvadáspont: 269-271 °C.
[ajjj +5,88° (c=0,27, MeOH).
5. előállítási példa (R)-N,N-Dimetil-2-[5-(2-oxo-l ,3-oxazolidin-4-ilmetil)-lH-indol-3-il]-etil-amin
0,3 ml 35 tömeg/térfogat%-os vizes formaldehid 2,0 ml metanollal készített oldatát hozzáadjuk 0,44 g 4. példa d) lépése szerint előállított vegyület és 0,13 g nátrium-ciano-bór-hidrid 8,5 ml metanol és 0,51 g jégecet elegyével készített oldatához 10 °C-on, majd a kapott elegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán keresztül keverjük. Ezután 1,3 ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, majd 0,19 g nátrium-bór-hidridet és
1,3 ml 2 n vizes sósavat adagolunk. A metanolt vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó oldatot vízzel hígítjuk, szilárd kálium-karbonáttal pH-ját 7-re állítjuk be, és etil-acetáttal mossuk. Ezután további káliumkarbonátot adagolunk pH=ll eléréséig, majd az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd vákuumban bepároljuk. 0,45 g kívánt terméket kapunk fehér hab formájában.
Az 5. példa szerinti vegyület sója hidroklorid, 0,45 g szabad bázis 4,5 ml etanollal készített oldatához 0 °C-on hozzácsepegtetünk 0,16 ml koncentrált sósavat. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a visszamaradó habot etil-acetáttal eldörzsöljük. A kívánt terméket fehér, szilárd anyag formájában nyerjük ki, amelynek olvadáspontja 130 °C.
[a]jj +5,15° (c=0,77, MeOH).
HU 219 974 Β
6. előállítási példa (S)-N,N-Dimetil-2-[5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amin
a) (S)-5-(4-Nitro-benzil)-l,3-imidazolidin-2,4-dion
4.2 g L-4-nitro-fenil-alanin (Aldrich) és 1,3 g kálium-hidroxid 40 ml vízzel készített oldatához 0 °C-on hozzáadunk 3,2 g benzil-izocianátot (Aldrich). Az elegyet 60-70 °C-on 2 órán keresztül melegítjük, majd leszűrjük, és a szűrletet koncentrált sósavval savanyítjuk. Piszkosfehér, szilárd anyagot kapunk, amelyet leszűrünk, 20 ml 2 n vizes sósavoldatban szuszpendálunk, és 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, vízzel hígítjuk, és leszűijük. 5,6 g kívánt terméket kapunk fehér, szilárd anyag formájában.
b) (S)-N,N-Dimetil-2-[5-(2-oxo-l, 3-oxazolidin-4-ilmetil)-lH-indol-3-il]-etil-amin
Az 1. példa d)-f) lépése és a 2. példa szerint járunk el, és a fenti a) lépésben előállított vegyületet (S)-N,Ndimetil-2-[5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-il-metil)-lH-indol3-il]-etil-aminná alakítjuk.
7. előállítási példa (S)-N,N-Dimetil-2-[5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amin
a) (S)-4-(4-Hidrazino-benzil)-l,3-oxazolidin-2-onhidroklorid
A 4. példa a)-c) lépése szerint járunk el, és L-4nitro-fenil-alaninból (S)-4-(4-hidrazino-benzil)-l,3oxazolidin-2-on-hidrokloridot állítunk elő.
b) (S)-4-{4-[2-(3-Ciano-propilidén)-hidrazino]-benzil}-l,3-oxazolidin-2-on
2.4 g a) lépésben előállított vegyület 35 ml vízzel készített oldatához 4,0 ml 1 mólos vizes sósavat adunk. Ezután a reakcióelegyhez 1,7 g 3-ciano-propanál-dietil-acetált (Aldrich) adunk, és azt 2 órán keresztül keverjük. Ezután további 0,20 g acetált adagolunk, és a reakcióelegyet még 20 percig keverjük. A vizes fázist ezután a képződő gumiszerű anyagtól elválasztjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük a gumiszerű anyaggal, és vákuumban bepároljuk.
2,5 g kívánt terméket kapunk.
c) (S)-3-Ciano-metil-5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-il-metil)-lH-indol
2.5 g b) lépésben előállított vegyület és 20,0 g poli(foszfát-észter) 40 ml kloroformmal készített oldatát 20 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, jeget adunk hozzá és a kloroformot vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. 1,8 g kívánt terméket kapunk halványsárga olaj formájában.
d) (S)-N,N-Dimetil-2-[5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-ilmetil)-lH-indol-3-il]-etil-amin
1.3 g c) lépés szerint előállított vegyület és 1,0 g 10 tömeg%-os csontszénre vitt palládium 25 ml 30 tömeg%-os etanolos dimetil-aminnal készített szuszpenzióját 24 órán keresztül hidrogénezzük, majd Hyflo-szűrőn leszűrjük. Ezután 0,7 g friss csontszénre vitt palládiumot és 5 ml etanolos dimetil-amint adagolunk a szűrlethez, és a hidrogénezést még 16 órán keresztül folytatjuk. A reakcióelegyet ezután szilikagéloszlopon engedjük át, eluensként DCM/EtOH/NH4OH 40:8:1 térfogatarányú elegyet használjuk. 0,3 g kívánt terméket kapunk színtelen hab formájában. Az elemanalízis és az Ή-NMR-spektrum megfelel a feltételezett szerkezetnek.
Gyógyszerkészítmény-formálási példák
A következő példákban hatóanyagként bármelyik (I) képletű vegyület és/vagy fiziológiailag alkalmazható sója vagy szolvátja használható.
1. Tablettakészítmények
i) Orális alkalmazásra alkalmas tablettát készítünk a következő összetétellel:
mg/tabletta
| A | B | C | |
| Hatóanyag | 25 | 25 | 25 |
| Avicel | 13 | - | 7 |
| Laktóz | 78 | 47 | - |
| Keményítő (kukorica) | - | 9 | - |
| Keményítő | |||
| (előzselatinizált NFI5) | - | - | 32 |
| Nátrium-keményító-glikolát | 5 | - | - |
| Povidon | 3 | 3 | - |
| Magnézium-sztearát | 1 | 1 | 1 |
125 85 65 ii) Szublingvális adagolásra alkalmas tablettát készítünk a következő összetétellel:
mg/tabletta
| Hatóanyag | D 25 | E 25 |
| Avicel | 10 | - |
| Laktóz | - | 36 |
| Marmit | 51 | 57 |
| Szacharóz | - | 3 |
| Gumiarábikum | - | 3 |
| Povidon | 3 | — |
| Magnézium-sztearát | - | 1 |
| 90 | 125 |
Az A-E készítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy az első hat komponenst povidonnal nedvesen granuláljuk, majd ezután hozzáadjuk a magnézium-sztearátot, és a keveréket tablettává préseljük.
iii) Bukális adagolásra alkalmas tablettát állítunk elő a következő összetétellel:
mg/tabletta
Hatóanyag 25
Hidroxi-propil-metil-cellulóz 25
Polikarbofil 39
Magnézium-sztearát 1
A készítményt úgy állíthatjuk elő, hogy az összekevert komponenseket közvetlenül préseljük.
HU 219 974 Β
2. Kapszulakészítmények
i) Port készítünk a következő összetétellel:
mg/kapszula
| F | G | |
| Hatóanyag | 25 | 25 |
| Avicel | 45 | - |
| Laktóz | 153 | - |
| Keményítő (1500 NF) | - | 117 |
| Nátrium-keményítő-glikolát | - | 6 |
| Magnézium-sztearát | 2 | 2 |
225 150
Az F és G készítményt úgy állítjuk elő, hogy a komponenseket összekeverjük, és a kapott keveréket kétré- 15 szes, keményzselatin kapszulába töltjük.
ii) Folyékony töltőanyag mg/kapszula
| Hatóanyag | H 25 | I 25 |
| Macrogol 4000 BP | 200 | - |
| Lecitin | - | 100 |
| Mogyoróolaj | - | 100 |
225 225
A H jelű készítményt úgy állítjuk elő, hogy a Macrogol 400 BP-t megolvasztjuk, a hatóanyagot az olvadékba diszpergáljuk, és a kapott keveréket kétrészes keményzselatin kapszulába töltjük. A I jelű készítményt 30 úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot lecitinbe és a mogyoróolajba diszpergáljuk, és a kapott keveréket lágy, elasztikus zselatinkapszulába töltjük.
iii) Késleltetett hatóanyag-leadású kapszulákat állítunk elő a következő összetétellel: 35 mg/kapszula
| Hatóanyag | 25 |
| Avicel | 123 |
| Laktóz | 62 |
| Trietil-citrát | 3 |
| Etil-cellulóz | 12 |
225
A készítményt úgy állítjuk elő, hogy az első négy 45 komponenst összekeveijük, extrudáljuk, szemcsézzük és megszárítjuk az extrudátumot. A szárított szemcséket etil-cellulózzal bevonjuk, ez szolgál hatóanyag-leadást szabályozó membránként, majd kétrészes keményzselatin kapszulába töltjük. 50
3. Intravénás injekciókészítményt állítunk elő a következő összetétellel:
tömeg%
Hatóanyag 2% 55
Sósav szükség szerint pH 7-hez
Citrátpuffer szükség szerint pH 7-hez
Injekció számára alkalmas víz 100%-ig 60
A hatóanyagot a citrátpufferral felvesszük, és annyi sósavoldatot adunk hozzá, hogy az oldat pH-ja 7 legyen. A kapott oldatot a kellő térfogatra kiegészítjük és mikropólusos szűrőn steril üvegfiolákba szűrjük. Ezeket azután gondosan lezárjuk.
4. Intranazális adagolásra alkalmas készítményeket állítunk elő a következő összetétellel:
tömeg%
0,5% szükség szerint pH 7-hez szükség szerint pH 7-hez 0,2% 0,02% 100%-ig
Hatóanyag Sósav
Citrátpuffer
Metil-hidroxi-benzoát Propil-hidroxi-benzoát Injekcióhoz alkalmas víz
A hatóanyagot a hidroxi-benzoátok és a citrátpuffer elegyével felvesszük és annyi sósavat adunk hozzá, hogy az oldat pH-ja 7 legyen. Az így kapott oldatot megfelelő térfogatra kiegészítjük, és mikroporózus szűrőn steril üvegfiolákba szűrjük. Ezeket azután lezárjuk.
5. Intramuszkuláris adagolásra alkalmas injekciókészítményt állítunk elő a következő összetétellel:
Hatóanyag 0,05 g
Benzil-alkohol 0,10 g
Glycofurol 75 1,45 g
Injekcióhoz alkalmas víz 3,00 ml-ig
A hatóanyagot a Glycofürolban feloldjuk, hozzáadjuk a benzil-alkoholt, és azt is feloldjuk, majd az oldatot vízzel 3 ml-re egészítjük ki. Az elegyet mikroporózus szűrőn steril üvegfiolákba szűrjük, majd azokat lezáijuk.
6. Szirupot állítunk elő a következő összetétellel:
Hatóanyag
Szorbitoldat
Glicerin
N átrium-benzoát Illat
0,05 g 1,50 g 1,00 g 0,005 g 0,0125 ml
A nátrium-benzoátot a tisztított víz egy részében feloldjuk, és hozzáadjuk a szorbitoldatot. Ezután adjuk az elegyhez a hatóanyagot és azt feloldjuk. A kapott oldatot összekeverjük a glicerinnel, és tisztított vízzel kiegészítjük a kívánt térfogatra.
7. Kúpot állítunk elő a következő összetétellel:
mg/kúp
Hatóanyag (63 pm)* 50
Keményzsír (Witepsol H15 - Dynamit NoBel) 1950 * A hatóanyagot por formájában használjuk, amelyben a részecskék legalább 90 tömeg%-a legfeljebb 63 pm átmérőjű.
A Witepsol Hl5 egyötödét gőzzel fűtött edényben felolvasztjuk legfeljebb 45 °C-on. A hatóanyagot egy 200 pm-es szitán átszitáljuk és összekeverjük a megolvasztott alappal, vágófejjel ellátott Silverson-keverőt használunk. A keverést a finom diszperzió eléréséig folytatjuk. A hőmérsékletet 45 °C-on tartva a szuszpenzióhoz hozzáadjuk, a megmaradt Witepsol H15-öt, és
HU 219 974 Β azt homogén elegy eléréséig továbbkeverjük. Ezután a szuszpenziót egy 250 pm-es rozsdamentes acélból készült szitán keverés közben átnyomjuk, és hagyjuk 40 °C-ra lehűlni. 38-40 °C közötti hőmérsékleten az elegyből 2,0 grammos részeket megfelelő műanyag formákba töltünk, és az így kapott kúpokat szobahőmérsékletűre hagyjuk lehűlni.
8. Hüvelykúpot készítünk a következő összetétellel:
mg/hüvelykúp
| Hatóanyag (63 pm-es) | 50 |
| Vízmentes dextróz | 470 |
| Burgonyakeményítő | 473 |
| Magnézium-sztearát | 473 |
1000
A komponenseket közvetlenül összekeverjük, és a kapott elegyből préseléssel állítjuk elő a hüvelykúpokat.
Biológiai vizsgálatok
A 2/3. példa szerint előállított (I) képletű vegyületek hatását vizsgáltuk „5-HTj-szerű” simaizom-összehúzódást közvetítő receptoragonistaként a következő eljárással.
mg/kg nátrium-pentobarbiton intravénás injektálásával leölt 2,4-2,7 kg tömegű, hímnemű, új-zélandi fehér nyulakból jobb és bal oldali hátsó rózsaeret veszünk. 3-5 mm széles gyűrűszeleteket készítünk az egyes véredényekből, és ezeket két drótkampóra felakasztva 20 ml szervfürdőbe merítjük. Az oldat a következő összetételű pH 7,4 Krebs-féle oldat (az összetételt millimólokban adjuk meg): NaCl 118,41, NaHCO3 25,00, KC1 4,75, keményítő-hidrolizátum2polimer4 1,19, MgSO4 1,19, glükóz 11,10 és CaCl2 2,50. A Krebs-oldatban 30 pmol kokain is van, a vizsgálat során ez megakadályozza a szimpatikus neuronok aminfelvételét. A Krebs-oldatot 37 °C-on tartjuk, és folyamatosan bevezetünk egy 95 térfogat% oxigénből és 5 térfogat% szén-dioxidból álló gázelegyet. A szövetizometriás erő növekedését Grass FT03C típusú erőelmozdulás-transzduktorral mérjük és Gould BD-212 tollregisztráló készülékkel regisztráljuk.
Valamennyi készítményre 1,0 g erőt alkalmazunk, és ezt 30 perces időtartamonként kétszer megismételjük. Ez alatt az idő alatt a szöveteket 500 pmólos pargilinnel kezeljük, hogy irreverzíbilisen gátoljuk a monoamin-oxidázt, valamint 0,1 pmólos fenoxi-benzaminnal is kezeljük, hogy inaktiváljuk az aradrenoreceptorokat. 30 perc elteltével az inhibitorokat eltávolítjuk oly módon, hogy néhányszor lecseréljük a Krebs-féle szervfurdőt.
Az agonistahatást a vizsgálandó vegyület kumulatív adagolásával állapítjuk meg. A vegyület koncentrációját 0,5 log10 egységekben növeljük mindaddig, amíg a további adagolás a szöveterőben nem okoz további változást. Az egyes kísérleteknél a vizsgálandó vegyület hatását az 5-HT-hatáshoz viszonyítjuk. A hatást a p[A59]ben fejezzük ki, {log10[M], ahol M jelentése a maximális hatás feléhez szükséges agonista moláris koncentrációja}. A 2/3. példa szerint előállított vegyülettel kapott eredményeket az 1. táblázatban tüntetjük fel.
1. táblázat
Példaszám Hatás p[A50]
2/3. 7,0
Toxicitási adatok
A 2/3. példa szerint előállított vegyület hidrokloridsóját gyomorszondán keresztül orálisan adagoltuk Wistar-patkányoknak, desztillált vizes oldatban, 25,100 és 200 mg/kg dózisban. Ugyanezeket a vegyületeket 14 napon át 0,25, 0,50, 1,0 és 2,0 mg/kg dózisban Beagle-kutyáknak is adagoljuk (a dózisokat a szabad bázisra vonatkoztatva adjuk meg). Egy külön vizsgálatban, amelyet 30 napon át végeztünk kutyákkal, az első napon adagolt 2 mg/kg szabad bázisdózist a 30. napra 100 mg/kg-ra növeltük. A szabad bázist adagoltuk ezenkívül cynomolgus majmoknak 50 mg/kg dózisban, naponta egyszer, 15 napon keresztül.
Az említett vizsgálatok egyikében sem tapasztaltunk toxicitási jelenséget egyik dózisnál sem.
Claims (10)
1. Az N,N-dimetil-2-[5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-ilmetil)-lH-indol-3-il]-etil-amin (S)- vagy (R)- alakjában vagy ezek bármely arányú keverékében, valamint e vegyületek fiziológiailag alkalmazható sói és szolvátjai.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az (S)N,N-dimetil-2-[5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4-il-metil)-lHindol-3-il]-etil-amin, fiziológiailag alkalmazható sói és szolvátjai.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, fiziológiailag alkalmas sóik és szolvátjaik gyógyszerként történő felhasználásra.
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, vagy fiziológiailag alkalmas sóik vagy szolvátjaik olyan klinikai állapotok megelőzésére vagy kezelésére, amelyekben egy „5-HTrszerű” receptoragonista kívánatos.
5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, vagy fiziológiailag alkalmas sóik vagy szolvátjaik migrén megelőzésére vagy kezelésére.
6. Gyógyszerkészítmények, amelyek egy 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületet, fiziológiailag alkalmas sóját vagy szolvátját és gyógyszerészetileg alkalmas vivőanyagot tartalmaznak.
7. A 6. igénypont szerinti készítmények tabletta vagy kapszula formában.
8. Eljárás N,N-dimetil-2-[5-(2-oxo-l,3-oxazolidin-4il-metil)-lH-indol-3-i]]-etil-amin (R)- vagy (S)- alakban vagy ezek tetszőleges keveréke formájában, valamint sói vagy szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol W jelentése (i) általános képletű csoport, ahol a * aszimmetrikus C-atom (S)- vagy (R)- formájú vagy ezek keveréke, egy (III) általános képletű vegyülettel vagy karbonilcsoportján védett származékával reagáltatunk, ahol L jelentése kilépőcsoport vagy védett aminocsoport, amelyek in situ dimetil-amino-csoporttá alakíthatók, vagy egy -N(CH3)2 képletű csoport; és
HU 219 974 Β kívánt esetben a kapott vegyületet sójává vagy szolvátjává alakítjuk.
9. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, a 8. igénypont szerint előállított vegyületet (S)- vagy (R)- alakban vagy ezek tetsző- 5 leges arányú keverékét, fiziológiailag alkalmas sóját vagy szolvátját szokásos gyógyszerészeti vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeveqük, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a keveréket tablettává vagy kapszulává alakítjuk.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909012672A GB9012672D0 (en) | 1990-06-07 | 1990-06-07 | Therapeutic heterocyclic compounds |
| GB919102182A GB9102182D0 (en) | 1991-02-01 | 1991-02-01 | Therapeutic heterocyclic compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9200384D0 HU9200384D0 (en) | 1992-06-29 |
| HUT62289A HUT62289A (en) | 1993-04-28 |
| HU219974B true HU219974B (hu) | 2001-10-28 |
Family
ID=26297174
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9200384A HU219974B (hu) | 1990-06-07 | 1991-06-06 | Heterociklusos csoporttal helyettesített indolszármazék, előállítása és a vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| HU95P/P00532P HU211479A9 (en) | 1990-06-07 | 1995-06-29 | Therapeutic heterocyclic compounds |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00532P HU211479A9 (en) | 1990-06-07 | 1995-06-29 | Therapeutic heterocyclic compounds |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5399574A (hu) |
| EP (2) | EP0486666B1 (hu) |
| JP (1) | JP2738461B2 (hu) |
| KR (1) | KR100215627B1 (hu) |
| AT (2) | ATE156823T1 (hu) |
| AU (1) | AU646871B2 (hu) |
| CA (2) | CA2064815C (hu) |
| CZ (1) | CZ288351B6 (hu) |
| DE (3) | DE19775091I2 (hu) |
| DK (1) | DK0486666T3 (hu) |
| EG (1) | EG19650A (hu) |
| ES (1) | ES2104708T3 (hu) |
| FI (3) | FI105686B (hu) |
| GR (1) | GR3024828T3 (hu) |
| HK (1) | HK1000534A1 (hu) |
| HR (1) | HRP940524B1 (hu) |
| HU (2) | HU219974B (hu) |
| IE (1) | IE911931A1 (hu) |
| IL (3) | IL114690A (hu) |
| LT (1) | LT3264B (hu) |
| LU (1) | LU90205I2 (hu) |
| LV (1) | LV10274B (hu) |
| MC (1) | MC2210A1 (hu) |
| MX (1) | MX9203421A (hu) |
| MY (1) | MY110226A (hu) |
| NL (1) | NL980001I2 (hu) |
| NO (2) | NO300634B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ238424A (hu) |
| PL (1) | PL166214B1 (hu) |
| PT (1) | PT97888B (hu) |
| RU (1) | RU2160736C2 (hu) |
| SA (1) | SA05260104B1 (hu) |
| SI (2) | SI21560B (hu) |
| SK (1) | SK281621B6 (hu) |
| UA (1) | UA37178C2 (hu) |
| WO (1) | WO1991018897A1 (hu) |
| YU (1) | YU48855B (hu) |
Families Citing this family (123)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ283018B6 (cs) * | 1991-02-01 | 1997-12-17 | Merck Sharp And Dohme Limited | Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi |
| TW263508B (hu) * | 1991-02-12 | 1995-11-21 | Pfizer | |
| KR0184911B1 (ko) * | 1991-11-25 | 1999-05-01 | 알렌 제이. 스피겔 | 인돌유도체 |
| GB9201038D0 (en) * | 1992-01-16 | 1992-03-11 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| TW288010B (hu) * | 1992-03-05 | 1996-10-11 | Pfizer | |
| EP0630374B1 (en) * | 1992-03-13 | 2001-09-05 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Imidazole, triazole and tetrazole derivatives |
| GB9207396D0 (en) * | 1992-04-03 | 1992-05-13 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US6380233B1 (en) | 1992-04-07 | 2002-04-30 | Pfizer Inc | Indole derivatives as 5-HT1 agonists |
| JP2644088B2 (ja) | 1992-04-07 | 1997-08-25 | フアイザー・インコーポレイテツド | ５−ｈｔ１作動薬としてのインドール誘導体 |
| NZ251047A (en) * | 1992-04-10 | 1996-09-25 | Pfizer | Acylaminoindole derivatives and medicaments |
| GB9207930D0 (en) * | 1992-04-10 | 1992-05-27 | Pfizer Ltd | Indoles |
| GB9208161D0 (en) * | 1992-04-14 | 1992-05-27 | Pfizer Ltd | Indoles |
| GB9208463D0 (en) * | 1992-04-16 | 1992-06-03 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| GB9209882D0 (en) * | 1992-05-07 | 1992-06-24 | Glaxo Lab Sa | Compositions |
| GB9211277D0 (en) | 1992-05-28 | 1992-07-15 | Glaxo Group Inc | Pharmaceutical compositions |
| AU672802B2 (en) * | 1992-07-24 | 1996-10-17 | Merck Sharp & Dohme Limited | Imidazole, triazole and tetrazole derivatives |
| GB9216009D0 (en) * | 1992-07-28 | 1992-09-09 | Almirall Lab | New indol derivatives |
| IL106445A (en) * | 1992-07-30 | 1998-01-04 | Merck Sharp & Dohme | History of 1,2,4-Trans-Triazole 4-Transform, Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them |
| ES2056025B1 (es) * | 1992-10-08 | 1995-05-01 | Almirall Lab | Nuevos derivados de indol. |
| TW251284B (hu) * | 1992-11-02 | 1995-07-11 | Pfizer | |
| GB9226532D0 (en) * | 1992-12-21 | 1993-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| FR2701026B1 (fr) * | 1993-02-02 | 1995-03-31 | Adir | Nouveaux dérivés de l'indole, de l'indazole et du benzisoxazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| ES2070087B1 (es) * | 1993-08-13 | 1996-02-16 | Pfizer | Derivados de indol |
| AU686654B2 (en) * | 1993-08-31 | 1998-02-12 | Pfizer Inc. | 5-arylindole derivatives |
| US5468768A (en) * | 1994-01-06 | 1995-11-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Antimigraine derivatives of indolylcycloalkanylamines |
| US6423731B2 (en) * | 1994-01-06 | 2002-07-23 | Zeneca Limited | Indole derivatives as prodrugs of 5-HT1-like receptor agonists |
| GB9401436D0 (en) * | 1994-01-26 | 1994-03-23 | Wellcome Found | Therapeutic heterocyclic compounds |
| US5807857A (en) * | 1994-05-19 | 1998-09-15 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Piperazine, piperidine and tetrahydropyridine derivative of indol-3-alkyl as 5-HT1D-α agonists |
| AU2621995A (en) * | 1994-06-01 | 1995-12-21 | Zeneca Limited | Indole derivatives as prodrugs of 5-ht1-like receptor agonists |
| WO1996003400A1 (en) * | 1994-07-26 | 1996-02-08 | Pfizer Inc. | 4-indole derivatives as serotonin agonists and antagonists |
| US5521196A (en) * | 1994-10-05 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | 5-HT1F agonists for the treatment of migraine |
| GB9423682D0 (en) * | 1994-11-23 | 1995-01-11 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US5521197A (en) * | 1994-12-01 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists |
| EP0796258A1 (en) * | 1994-12-06 | 1997-09-24 | MERCK SHARP & DOHME LTD. | Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives as 5ht1 receptor agonists |
| DE4443892A1 (de) * | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Bayer Ag | 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-essigsäurederivate |
| GB9501865D0 (en) * | 1995-01-31 | 1995-03-22 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| TR199700993T1 (xx) * | 1995-03-20 | 1998-03-21 | Eli Lilly And Company | 5-ikameli-3-(1,2,3,6-tetrahidropridin-4-il)- ve 3-(piperidin-4-il)-1H-indoller: yeni 5-HT1F agonistler. |
| GB9515060D0 (en) * | 1995-07-22 | 1995-09-20 | Wellcome Found | Therapeutic heterocyclic compounds |
| GB9515305D0 (en) * | 1995-07-26 | 1995-09-20 | Wellcome Found | Therapeutic heterocyclic compounds |
| GB9516145D0 (en) * | 1995-08-07 | 1995-10-04 | Wellcome Found | Improved chemical synthesis |
| US6909005B1 (en) | 1995-08-07 | 2005-06-21 | Astrazeneca Uk Limited | One post synthesis of 2-oxazolidinone derivatives |
| GB9516143D0 (en) * | 1995-08-07 | 1995-10-04 | Wellcome Found | Improved chemical synthesis |
| US5942536A (en) * | 1995-10-10 | 1999-08-24 | Eli Lilly And Company | N- 2-substituted-3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-YL!-Amides: new 5-HT1F agonists |
| US5998415A (en) * | 1995-11-02 | 1999-12-07 | Merck Sharp & Dohme Ltd. | Bicyclic heteroaryl-alkylene-(homo)piperazinones and thione analogues thereof, their preparation, and their use of as selective agonists of 5-HT1 -like receptors |
| GB9609374D0 (en) * | 1996-05-03 | 1996-07-10 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US5891885A (en) * | 1996-10-09 | 1999-04-06 | Algos Pharmaceutical Corporation | Method for treating migraine |
| GB9706089D0 (en) * | 1997-03-24 | 1997-05-14 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical composition |
| US7189753B1 (en) | 1997-11-06 | 2007-03-13 | Cady Roger K | Preemptive prophylaxis of migraine |
| US6066092A (en) * | 1997-11-06 | 2000-05-23 | Cady; Roger K. | Preemptive prophylaxis of migraine device and method |
| AR017200A1 (es) | 1997-12-23 | 2001-08-22 | Astrazeneca Ab | Compuestos inhibidores de la proteina cinasa c, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, formulaciones farmaceuitcas que los comprenden, usode las mismas y proceso para la sintesis de dichos compuestos |
| SE9800835D0 (sv) | 1998-03-13 | 1998-03-13 | Astra Ab | New Compounds |
| WO2000000490A2 (en) * | 1998-06-26 | 2000-01-06 | Eli Lilly And Company | 5-ht1f agonists |
| US6492406B1 (en) | 1999-05-21 | 2002-12-10 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutically active compounds |
| US6346625B1 (en) * | 1999-06-23 | 2002-02-12 | Astrazeneca Ab | Protein kinase inhibitors |
| GB9928578D0 (en) | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical formulations |
| EP1341777B1 (en) * | 2000-11-29 | 2007-09-26 | Eli Lilly And Company | 1-(2-m-methanesulfonamidophenylethyl)-4-(m-trifluoromethylphenyl)piperazine and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof and their use in the treatement of incontinence |
| US7458374B2 (en) * | 2002-05-13 | 2008-12-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Method and apparatus for vaporizing a compound |
| US7766013B2 (en) * | 2001-06-05 | 2010-08-03 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol generating method and device |
| US7645442B2 (en) | 2001-05-24 | 2010-01-12 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Rapid-heating drug delivery article and method of use |
| US20070122353A1 (en) | 2001-05-24 | 2007-05-31 | Hale Ron L | Drug condensation aerosols and kits |
| US7090830B2 (en) * | 2001-05-24 | 2006-08-15 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Drug condensation aerosols and kits |
| EP1435945B1 (en) * | 2001-06-05 | 2008-08-13 | Aung-din, Ronald | Topical migraine therapy |
| US8329734B2 (en) | 2009-07-27 | 2012-12-11 | Afgin Pharma Llc | Topical therapy for migraine |
| US6685951B2 (en) | 2001-07-05 | 2004-02-03 | R. T. Alamo Ventures I, Inc. | Administration of dihydroergotamine as a sublingual spray or aerosol for the treatment of migraine |
| US20030198669A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-10-23 | R.T. Alamo Ventures I, Llc | Compositions and methods for rapid dissolving formulations of dihydroergotamine and caffeine for the treatment of migraine |
| US20030017175A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-01-23 | R.T. Alamo Ventures I, Inc. | Sublingual administration of dihydroergotamine for the treatment of migraine |
| CN1649614A (zh) | 2002-02-22 | 2005-08-03 | 新河药品股份有限公司 | 活性剂传递系统和保护及施用活性剂的方法 |
| AU2003249582B2 (en) | 2002-06-21 | 2006-08-03 | Suven Life Sciences Limited | Tetracyclic arylsulfonyl indoles having serotonin receptor affinity |
| BR0312175A (pt) | 2002-06-21 | 2005-04-05 | Suven Life Sciences Ltd | Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, método para o tratamento e método para reduzir a morbidez e a mortalidade associadas com o excesso de peso |
| ES2204302B2 (es) * | 2002-08-07 | 2005-03-01 | Laboratorios Vita, S.A. | Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo. |
| US20040105818A1 (en) * | 2002-11-26 | 2004-06-03 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Diuretic aerosols and methods of making and using them |
| US7913688B2 (en) * | 2002-11-27 | 2011-03-29 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation device for producing a drug aerosol |
| KR100776118B1 (ko) | 2002-11-28 | 2007-11-15 | 수벤 라이프 사이언시스 리미티드 | 엔-아릴술포닐-3-아미노알콕시인돌 |
| ES2310243T3 (es) | 2002-11-28 | 2009-01-01 | Suven Life Sciences Limited | Indoles n-aril-3-sulfonil sustituidos que tienen afinidad por receptores de serotonina, proceso para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene. |
| JP4571507B2 (ja) | 2002-12-18 | 2010-10-27 | スベン ライフ サイエンシズ リミティド | セロトニン受容体親和性を有する四環系３−置換インドール |
| EP1572647B1 (en) | 2002-12-20 | 2016-09-21 | Basf Se | Synthesis of amines and intermediates for the synthesis thereof |
| WO2004063175A1 (en) * | 2003-01-13 | 2004-07-29 | Natco Pharma Limited | A novel and an improved process for the preparation of (s)-4-(4-aminobenzyl)-2- oxazolidinone |
| GB0302094D0 (en) | 2003-01-29 | 2003-02-26 | Pharmagene Lab Ltd | EP4 receptor antagonists |
| US20040192958A1 (en) * | 2003-03-25 | 2004-09-30 | Hyatt John Anthony | Process for preparing derivatives of 4-halobutyraldehyde |
| WO2004104490A1 (en) | 2003-05-21 | 2004-12-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Self-contained heating unit and drug-supply unit employing same |
| AR044688A1 (es) * | 2003-06-12 | 2005-09-21 | Euro Celtique Sa | Agentes terapeuticos utiles para el tratamiento del dolor |
| WO2004112723A2 (en) | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Ronald Aung-Din | Tropical therapy for the treatment of migraines, muscle sprains, muscle spasm, spasticity and related conditions |
| CN1829708A (zh) * | 2003-07-24 | 2006-09-06 | 尤罗塞尔蒂克股份有限公司 | 哌啶化合物和含有它们的药物组合物 |
| GB0324269D0 (en) | 2003-10-16 | 2003-11-19 | Pharmagene Lab Ltd | EP4 receptor antagonists |
| EP1711493A2 (en) * | 2004-02-06 | 2006-10-18 | CIBA SPECIALTY CHEMICALS HOLDING INC. Patent Departement | Crystalline forms of zolmitriptan |
| US7540286B2 (en) * | 2004-06-03 | 2009-06-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols |
| WO2006022714A1 (en) * | 2004-08-12 | 2006-03-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol drug delivery device incorporating percussively activated heat packages |
| WO2006055964A2 (en) * | 2004-11-19 | 2006-05-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Zolmitriptan crystal forms |
| US7375219B2 (en) * | 2005-04-13 | 2008-05-20 | Neuraxon, Inc. | Substituted indole compounds having NOS inhibitory activity |
| WO2007083320A2 (en) | 2006-01-19 | 2007-07-26 | Matrix Laboratories Ltd | Conversion of aromatic diazonium salt to aryl hydrazine |
| TW200808780A (en) | 2006-04-13 | 2008-02-16 | Neuraxon Inc | 1,5 and 3,6- substituted indole compounds having NOS inhibitory activity |
| WO2008018090A2 (en) * | 2006-08-09 | 2008-02-14 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of zolmitriptan |
| CA2666149A1 (en) * | 2006-10-19 | 2008-04-24 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted indoles |
| ES2691033T3 (es) | 2007-02-11 | 2018-11-23 | Map Pharmaceuticals Inc. | Método de administración terapéutica de DHE para activar el alivio rápido de la migraña a la vez que se reduce al mínimo el perfil de los efectos secundarios |
| CZ2007158A3 (cs) * | 2007-02-26 | 2008-10-22 | Zentiva, A. S. | Zpusob prípravy zolmitriptanu |
| WO2008112661A2 (en) | 2007-03-09 | 2008-09-18 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Heating unit for use in a drug delivery device |
| NZ579820A (en) * | 2007-04-27 | 2011-01-28 | Purdue Pharma Lp | Therapeutic agents useful for treating pain |
| PT2142529E (pt) * | 2007-04-27 | 2014-03-20 | Purdue Pharma Lp | Antagonistas de trpv1 e as respectivas utilizações |
| CA2701414A1 (en) * | 2007-10-03 | 2009-04-09 | Generics [Uk] Limited | Process for the preparation of zolmitriptan, salts and solvates thereof |
| WO2009064505A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-22 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Methods for treating visceral pain |
| US20090131503A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-21 | Annedi Subhash C | 3,5 - substituted indole compounds having nos and norepinephrine reuptake inhibitory activity |
| BRPI0820632A2 (pt) * | 2007-11-16 | 2015-06-16 | Neuraxon Inc | Compostos de indol e métodos para tratamento de dor visceral |
| CN101181267B (zh) * | 2007-11-30 | 2010-09-08 | 重庆医科大学医药研究所 | 佐米曲普坦舌下片 |
| KR101517415B1 (ko) * | 2008-05-14 | 2015-05-07 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 난용성 항경련제를 함유하는 경비 항경련성 약학 조성물 |
| AU2009269129B2 (en) | 2008-06-30 | 2015-08-20 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy |
| US20100217013A1 (en) * | 2008-12-15 | 2010-08-26 | Wenge Li | Enantioselective process for the preparation of zolmitriptan |
| WO2010151804A1 (en) * | 2009-06-26 | 2010-12-29 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Administration of dihydroergotamine mesylate particles using a metered dose inhaler |
| US20110038928A1 (en) * | 2009-08-12 | 2011-02-17 | Glenmark Generics Ltd | Orally disintegrating tablets of zolmitriptan |
| HUE031661T2 (hu) | 2010-10-15 | 2017-07-28 | Contera Pharma Aps | Szerotonin receptor agonisták kombinációi mozgási rendellenességek kezelésére |
| SG195136A1 (en) | 2011-06-22 | 2013-12-30 | Purdue Pharma Lp | Trpv1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof |
| PL2734634T3 (pl) | 2011-07-22 | 2020-03-31 | The University Of Chicago | Igf-1 do zastosowania do leczenia migreny |
| US9006453B2 (en) | 2011-09-02 | 2015-04-14 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Process for preparation of zolmitriptan |
| US10561618B2 (en) | 2012-04-18 | 2020-02-18 | Contera Pharma Aps | Orally available pharmaceutical formulation suitable for improved management of movement disorders |
| AU2013361337A1 (en) | 2012-12-21 | 2015-07-09 | Map Pharmaceuticals, Inc. | 8'-Hydroxy-Dihydroergotamine compounds and compositions |
| CN107530318A (zh) | 2015-03-02 | 2018-01-02 | 阿福金制药有限责任公司 | 用大麻素的局部区域神经影响性疗法 |
| US10383816B2 (en) | 2015-03-02 | 2019-08-20 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoid combination products |
| WO2017122161A1 (en) | 2016-01-15 | 2017-07-20 | Cadila Healthcare Limited | An intranasal composition comprising 5ht1b/1d receptor agonists |
| EP3407869A1 (en) | 2016-01-27 | 2018-12-05 | Instar Technologies A.S. | Oromucosal nanofiber carriers for therapeutic treatment |
| CN109689036A (zh) | 2016-07-11 | 2019-04-26 | 康特拉医药公司 | 用于治疗早晨运动不能的脉冲药物输送系统 |
| US20180049994A1 (en) | 2016-08-16 | 2018-02-22 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy with caryophyllene |
| JP2022536773A (ja) | 2019-06-14 | 2022-08-18 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | 置換ピラゾロピラジン及びｇｌｕｎ２ｂ受容体調節因子としてのそれらの使用 |
| EP3766483A1 (en) | 2019-07-19 | 2021-01-20 | BioPharma Synergies, S. L. | Orodispersible powder composition comprising a triptan |
| US20210322343A1 (en) | 2020-04-15 | 2021-10-21 | Farzana Shaheen | Nasally administered pharmaceutical composition for the treatment of epilepsy and related disorders |
Family Cites Families (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB148879A (en) * | 1919-02-14 | 1921-11-10 | Emil Vincance Noser | Locks for shift levers of automobiles |
| US3320282A (en) * | 1962-10-29 | 1967-05-16 | Pfizer & Co C | Process for preparing esters of 2-hydroxy-3-(3-indolyl) alkanoic acids |
| US3879410A (en) * | 1971-02-08 | 1975-04-22 | Messrs Lab Guidotti & C S P A | 4-Aryl-4-oxazolin-2-ones exhibiting myotonic and myorelaxing activity |
| BE795457A (fr) * | 1972-02-16 | 1973-08-16 | Clin Midy | Amines indoliques, leur preparation et leur application en therapeutiques |
| FR2179582B1 (hu) * | 1972-04-13 | 1975-10-10 | Synthelabo | |
| US3873559A (en) * | 1973-03-30 | 1975-03-25 | Squibb & Sons Inc | Heterocyclic carboxamido thiazolinyl indoles |
| US4042595A (en) * | 1973-08-01 | 1977-08-16 | Snam Progetti S.P.A. | Processes for the production of heterocyclic compounds |
| IT995110B (it) * | 1973-08-01 | 1975-11-10 | Snam Progetti | Procedimento per la produzione di composti eterociclici e prodotti ottenuti |
| US3931229A (en) * | 1973-08-23 | 1976-01-06 | Warner-Lambert Company | 3-Thiomethyl-2[2-(dialkylamino)ethyl]indoles |
| US4049816A (en) * | 1975-03-24 | 1977-09-20 | Beecham Group Limited | Antiviral 2-amino-5-[1-(indol-3-yl)alkyl]-2-thiazolin-4-ones |
| US4062862A (en) * | 1975-07-04 | 1977-12-13 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | 5-Benzyl-2-oxazolidone derivatives and a process for producing the same |
| GB1482879A (en) * | 1975-07-24 | 1977-08-17 | Nippon Chemiphar Co | 5-benzyl-2-oxazolidone derivatives and a process for producing the same |
| GB1469200A (en) * | 1975-11-28 | 1977-03-30 | Warner Lambert Co | 3-thiomethyl-2-2-dialkylamino-ethyl-indoles |
| DE2557341A1 (de) * | 1975-12-19 | 1977-06-30 | Hoechst Ag | Basisch substituierte indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| IT1109002B (it) * | 1977-09-22 | 1985-12-16 | Menarini Sas | Derivati del 2 oxazolidone e loro metodi di preparazione |
| US4198501A (en) * | 1977-12-20 | 1980-04-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of tryptophans |
| US4137404A (en) * | 1977-12-20 | 1979-01-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of tryptophans |
| JPS6014032B2 (ja) * | 1978-01-20 | 1985-04-11 | 日本ケミフア株式会社東京 | ５‐フエネチル‐２‐オキサゾリドン誘導体およびその製法 |
| US4348393A (en) * | 1978-06-09 | 1982-09-07 | Delalande S.A. | N-Aryl oxazolidinones, oxazolidinethiones, pyrrolidinones, pyrrolidines and thiazolidinones |
| DE2933636A1 (de) * | 1978-08-30 | 1980-03-20 | Sandoz Ag | Neue n-phenylindolinderivate, ihre herstellung und pharmazeutische praeparate, welche diese verbindungen enthalten |
| ZA795239B (en) * | 1978-10-12 | 1980-11-26 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| US4255432A (en) * | 1979-09-06 | 1981-03-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 8-[2-3-Indolyl)ethyl]-1-oxa-3-,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use thereof |
| US4272555A (en) * | 1979-09-21 | 1981-06-09 | Monsanto Company | Conversion of carbon-containing materials to carbon monoxide |
| DE3164982D1 (de) * | 1980-04-10 | 1984-08-30 | Sandoz Ag | Isoxazolyl indolamines |
| JPS574986A (en) * | 1980-06-13 | 1982-01-11 | Paamakemu Asia:Kk | Preparation of oxazolidine derivative |
| US4753956A (en) * | 1981-01-02 | 1988-06-28 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
| US4367234A (en) * | 1980-07-28 | 1983-01-04 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
| ZW19381A1 (en) * | 1980-08-12 | 1983-03-09 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| IT1171449B (it) * | 1980-08-12 | 1987-06-10 | Glaxo Group Ltd | Composti eterociclici indolici procedimento per produrli e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| BE889931A (fr) * | 1980-08-12 | 1982-02-11 | Glaxo Group Ltd | Derives indoliques, leur preparation et leurs applications en tant que medicaments |
| US4407811A (en) * | 1981-01-02 | 1983-10-04 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
| US4399296A (en) * | 1981-01-02 | 1983-08-16 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
| US4448971A (en) * | 1981-01-02 | 1984-05-15 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-phenyl-substituted oxazolidine-2,4-diones |
| JPS57169458A (en) * | 1981-04-13 | 1982-10-19 | Paamakemu Asia:Kk | Preparation of indole derivative |
| CH656124A5 (de) * | 1982-04-13 | 1986-06-13 | Sandoz Ag | 2-substituierte-3-indolamine, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung. |
| GR79215B (hu) * | 1982-06-07 | 1984-10-22 | Glaxo Group Ltd | |
| US4803218A (en) * | 1982-09-29 | 1989-02-07 | Mcneilab, Inc. | 3-aminoalkyl-1H-indole-5-urea and amide derivatives |
| US4500717A (en) * | 1983-03-28 | 1985-02-19 | The Dow Chemical Company | Process for preparation of 2-oxazolidinones |
| US4831153A (en) * | 1983-06-27 | 1989-05-16 | The Dow Chemical Company | Preparation of N-vinyl-2-oxazolidinone |
| GB8321813D0 (en) * | 1983-08-12 | 1983-09-14 | Vickers Plc | Radiation sensitive compounds |
| DE3333450A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Trihalogenmethylgruppen enthaltende carbonylmethylenheterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und lichtempfindliches gemisch, das diese verbindungen enthaelt |
| HU196752B (en) * | 1983-12-06 | 1989-01-30 | Glaxo Group Ltd | Process for production of medical compositions containing indole-derivatives and these compounds |
| DE3430284A1 (de) * | 1984-08-17 | 1986-02-27 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | Neue tryptamin-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| IT1181741B (it) * | 1984-12-04 | 1987-09-30 | Glaxo Group Ltd | Derivati di indolo,procedimento per prepararli e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| GB8431426D0 (en) * | 1984-12-13 | 1985-01-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| DE3514696A1 (de) * | 1985-04-24 | 1986-11-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | N-indolylethyl-sulfonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3531658A1 (de) * | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Heterocyclisch substituierte indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| US4833153A (en) * | 1985-11-08 | 1989-05-23 | Glaxo Group Limited | Indole derivatives |
| GB8531612D0 (en) * | 1985-12-23 | 1986-02-05 | Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg | Compounds |
| SE451840B (sv) * | 1986-01-03 | 1987-11-02 | Astra Laekemedel Ab | Optiskt rent monohydrat av s-(-)-1-propyl-2',6'-pipekoloxylididhydroklorid, sett att framstella denna och farmaceutiska beredningar for lokalbedovning |
| GB8600398D0 (en) * | 1986-01-08 | 1986-02-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8600397D0 (en) * | 1986-01-08 | 1986-02-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8607824D0 (en) * | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| DE3643957A1 (de) * | 1986-12-22 | 1988-06-30 | Bayer Ag | Substituierte n-methylisoxazolidine |
| PT88255B (pt) * | 1987-08-13 | 1995-03-01 | Glaxo Group Ltd | Processo para a preparacao de derivados do indole |
| GB8719167D0 (en) * | 1987-08-13 | 1987-09-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| DE3730777A1 (de) * | 1987-09-12 | 1989-03-23 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von imidazolidinonen und oxazolidinonen |
| US4965268A (en) * | 1987-10-09 | 1990-10-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US4801600A (en) * | 1987-10-09 | 1989-01-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US4921869A (en) * | 1987-10-09 | 1990-05-01 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| GB8724912D0 (en) * | 1987-10-23 | 1987-11-25 | Wellcome Found | Indole derivatives |
| DE3823299A1 (de) * | 1988-07-07 | 1990-01-11 | Schering Ag | Substituierte phenyl-pyrrolidin-2-one, -oxazolidin-2-one und -imidazolidin-2-one, ihre herstellung sowie verwendung in arzneimitteln |
| GB8819024D0 (en) * | 1988-08-10 | 1988-09-14 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| DE68929303T2 (de) * | 1988-09-15 | 2002-05-02 | Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo | 3-(Stickstoff substituierte)phenyl-5-beta-amidomethyloxazoliden-2-one |
| US5164510A (en) * | 1988-09-15 | 1992-11-17 | The Upjohn Company | 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones |
| DE3939238A1 (de) * | 1989-11-28 | 1991-05-29 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte acrylsaeureester |
| DE4013907A1 (de) * | 1990-04-26 | 1991-10-31 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von gramin-derivaten |
| CZ283018B6 (cs) * | 1991-02-01 | 1997-12-17 | Merck Sharp And Dohme Limited | Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi |
| GB9104136D0 (en) * | 1991-02-27 | 1991-04-17 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US5409941A (en) * | 1992-02-03 | 1995-04-25 | Pfizer Inc. | 5-heteroyl indole derivatives |
-
1991
- 1991-06-06 NZ NZ238424A patent/NZ238424A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 EP EP91911486A patent/EP0486666B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 DE DE1991627260 patent/DE19775091I2/de active Active
- 1991-06-06 CA CA002064815A patent/CA2064815C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 SI SI9119001A patent/SI21560B/sl active Search and Examination
- 1991-06-06 DE DE69132691T patent/DE69132691T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 JP JP3510103A patent/JP2738461B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 MY MYPI91001002A patent/MY110226A/en unknown
- 1991-06-06 CA CA002282890A patent/CA2282890C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 HU HU9200384A patent/HU219974B/hu unknown
- 1991-06-06 SI SI9111010A patent/SI9111010B/sl active Search and Examination
- 1991-06-06 SK SK1727-91A patent/SK281621B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 UA UA93002089A patent/UA37178C2/uk unknown
- 1991-06-06 PT PT97888A patent/PT97888B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 KR KR1019920700284A patent/KR100215627B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 EP EP94115107A patent/EP0636623B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 PL PL91293486A patent/PL166214B1/pl unknown
- 1991-06-06 AT AT91911486T patent/ATE156823T1/de active
- 1991-06-06 CZ CS19911727A patent/CZ288351B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 DE DE69127260T patent/DE69127260T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 IE IE193191A patent/IE911931A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 ES ES91911486T patent/ES2104708T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 AU AU79570/91A patent/AU646871B2/en not_active Expired
- 1991-06-06 RU RU95112537/04A patent/RU2160736C2/ru active
- 1991-06-06 IL IL11469091A patent/IL114690A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 US US07/838,233 patent/US5399574A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 YU YU101091A patent/YU48855B/sh unknown
- 1991-06-06 MC MC91908D patent/MC2210A1/xx unknown
- 1991-06-06 IL IL9839291A patent/IL98392A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 DK DK91911486.8T patent/DK0486666T3/da active
- 1991-06-06 EG EG35491A patent/EG19650A/xx active
- 1991-06-06 WO PCT/GB1991/000908 patent/WO1991018897A1/en active IP Right Grant
- 1991-06-06 AT AT94115107T patent/ATE204275T1/de active
- 1991-08-05 SA SA05260104A patent/SA05260104B1/ar unknown
-
1992
- 1992-02-06 FI FI920503A patent/FI105686B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-02-06 NO NO920494A patent/NO300634B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-06-25 MX MX9203421A patent/MX9203421A/es unknown
-
1993
- 1993-03-15 LT LTIP419A patent/LT3264B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-06-30 LV LVP-93-872A patent/LV10274B/xx unknown
-
1994
- 1994-09-14 HR HRP-1010/91A patent/HRP940524B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-05 US US08/341,206 patent/US5466699A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-06 US US08/471,229 patent/US5863935A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-29 HU HU95P/P00532P patent/HU211479A9/hu unknown
- 1995-07-21 IL IL11469095A patent/IL114690A0/xx unknown
-
1996
- 1996-01-12 FI FI960155A patent/FI106262B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-24 GR GR970402466T patent/GR3024828T3/el unknown
- 1997-11-07 HK HK97102131A patent/HK1000534A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-06 NL NL980001C patent/NL980001I2/nl unknown
- 1998-01-21 NO NO1998005C patent/NO1998005I1/no unknown
- 1998-01-28 LU LU90205C patent/LU90205I2/fr unknown
-
2000
- 2000-06-13 FI FI20001406A patent/FI20001406A/fi unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU219974B (hu) | Heterociklusos csoporttal helyettesített indolszármazék, előállítása és a vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| AU604165B2 (en) | Therapeutic heterocyclic compounds | |
| IE84467B1 (en) | Therapeutic heterocyclic compounds | |
| US5922748A (en) | Indole derivatives as 5-HT agonists | |
| FR2722190A1 (fr) | Derives de 1-benzyl-1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one, leur preparation, les compositions pharmaceutique en contenant | |
| US5225431A (en) | Therapeutic substituted indole compounds and compositions thereof | |
| FI80024C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av heteroaryloxipropanolaminer avsedda till anvaendning vid behandling och foerebyggande av hjaert- och blodomloppssjukdomar. | |
| RU2110517C1 (ru) | N, n-диметил-2-[5-(2-оксо-1,3-оксазолидин-4-илметил)-1н-индол-3-ил]-этиламин в его (s)- или (r)-форме или в виде их смеси, или его физиологически приемлемая соль, или сольват, способ его получения, лекарственное средство для лечения или профилактики клинических состояний, для которых показан прием агониста "5-нт1-подобного" рецептора, способ профилактики или лечения указанного клинического состояния у млекопитающих и способ получения лекарственного средства | |
| IE83785B1 (en) | Indole derivatives as 5-HT1 like agonists | |
| JPH09508409A (ja) | トリアゾール誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DGB9 | Succession in title of applicant |
Owner name: ZENECA LIMITED, GB |