CZ2007158A3 - Zpusob prípravy zolmitriptanu - Google Patents
Zpusob prípravy zolmitriptanu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2007158A3 CZ2007158A3 CZ20070158A CZ2007158A CZ2007158A3 CZ 2007158 A3 CZ2007158 A3 CZ 2007158A3 CZ 20070158 A CZ20070158 A CZ 20070158A CZ 2007158 A CZ2007158 A CZ 2007158A CZ 2007158 A3 CZ2007158 A3 CZ 2007158A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- zolmitriptan
- hydrochloride
- crystalline
- salt
- alkali metal
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Zpusob prípravy zolmitriptanu nebo jeho farmaceuticky akceptovatelných solí, zahrnující izolaci krystalické soli zolmitriptanu, její prípadné precištení a prevedení na Zolmitriptan hydrochlorid v krystalickém stavu.
Description
• ·’ ·'" 9 9 9 9 9 9 »·.··< ·' M MM Μ ·
Způsob přípravy zolmitriptanu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu čištění (5)4-[{3*[2-(dimethylamino)ethyl]-lH-indol-5-yl}methyl]-2-oxazolidinonu (zolmitriptanu). Zolmitriptan patří do skupiny triptanů používaných pro léčbu migrény.
Dosavadní stav techniky
Syntéza zolmitriptanu je složena ze tří obecně známých reakcí (WO97/06162): diazotace (S)-4-(4-arninobenzyl)-l,3~oxazo!idin-2-onu vzorce I dusitanem v prostředí zředěné kyseliny chlorovodíkové, následné redukce vzniklé diazoniové soli na (S)-4-(4-hydrazinobenzyl)-l,3-oxazolidin-2-on vzorce IV v kyselém vodném roztoku a konečně jeho kondenzace s 4,4-dietoxy-N,N-dimetylbutylamÍnem vzorce II, která v kyselém prostředí, dle Fischera, poskytuje mechanismem analogickým benzidinovému přesmyku indolový skelet - v tomto případě zolmitriptan vzorce ΙΠ. Celá syntéza probíhá ve vodném prostředí a nevyžaduje izolaci meziproduktů.
Ci0Hi2N2Oz Mol. Wt.: 192,21 1. NaNCyHCI 2. NajSO]
CioH^NOj Mol. Wl.; 189.30 . C16H2,N302 Mol. Wl.: 28Z.36
Surový produkt ve formě báze se obvykle z reakční směsi získává po její alkalizaci (NaOH/voda), opakovanou extrakcí do organického rozpouštědla, zpravidla etylacetátu (WO 97/06162). Po zahuštění extraktů na zlomek původního objemu se získá krystalický surový zolmitriptan ve formě solvátu s etylacetátem, který se přečistí rekrystalizací ze směsi etanol-etylacetát a následně desolvatuje vymícháním ve vodném acetonu. Produkt - báze zolmitriptanu - se nakonec odfiltruje a promyje ethylacetátem.
Vzhledem k poměrně malé rozpustnosti zolmitriptanu v etylacetátu vyžaduje popsaný extrakční způsob izolace značné objemy extrakčního činidla (cca 25-násobek finálního produktu) a jejich následné odpaření. Odhlédneme-li od energetické a časové náročnosti takového postupu, je produkt při zahušťování ve větším měřítku rovněž vystavován značné 2 • · ·>. · · · ;· m. V v ». é ·' · · · · · » ··.··< ·· ·'♦ *♦··: ·.· * tepelné "zátěži, která je vzhledem ke zvýšené teplotě a charakteru rozpouštědla ještě umocňována vzájemnou reaktivitou produktu (bazický amin) s rozpouštědlem (ester), a rovněž hydrolýzou produktu i rozpouštědla působením alkalického vodného prostředí během extrakcí!
Podstata vynálezu Předmětem vynálezu je nový způsob přípravy (S)-4-[ {3-[2-(dimethylami no)ethyl] -1 H-indol-5-yl}methyl]-2-oxazolidinonu (zolmitriptanu), který zahrnuje izolaci krystalické soli, zejména hydrochloridu zolmitriptanu. Předmětem vynálezu je rovněž krystalický hydrochlorid (á)-4-[{3-[2-(dimethylamino)ethyl]-lH-indol-5-yl}methyl]-2-oxazolidinonu (zolmitriptanu), který je možno využít jako užitečný meziprodukt syntézy, ale i jako účinnou součást farmaceuticky využitelné kompozice.
Popis vynálezu
Experimentálně bylo ověřeno, že surový zolmitriptan hydrochlorid, připravený kondenzací (S)-4-(4-hydrazinobenzyl)-l,3-oxazolidin-2-onu vzorce IV s4,4-dietoxy-N,N-dimetylbutyl-aminem vzorce II v kyselém vodném prostředí, lze s výhodou vysolit za snížené teploty výrazným zvýšením iontové síly směsi, a to přidáním soli ze skupiny chloridů alkalických kovů, s výhodou NaCl.
Krystalický hydrochlorid zolmitriptanu je stabilní sůl, jíž lze převést na volnou bázi, která se běžně používá ve farmacii, případně použít rovnou pro přípravu léčiva, nebo převést na jinou farmačeutiěky akceptovatelnou sůl.
Pro účely účinného čištění produktu je výhodná krystalická forma charakterizovaná RTG difraktogramem (λΟιΚα=1,5418 Á) v rozsahu 4 - 40° 2Θ s krokem 0,008 a s typickými signály 2 theta: 7,36; 17,91; 18,59; 19,17; 19,40; 23,05.
Zvláště výhodná se j eví krystalická forma, jejíž reflexe jsou shrnuty v následující tabulce: 3 * 9 *'UL·1 9 9 9* 9» 9 9 · ·. 9 9’* · -9 «i 9 9 9 ··,*·,· 9 9 ••"ι .99991 9,9 9
Tabulka Γ.''
Zo mitriptan. HCt 2 iheta d třel 7,12 12,40 14,86 7,36 12,00 23,61 12,96 6,83 12,05 15,78 5,61 28,88 16,01 5,53 33,55 17,91 4,95 83,08 18,27 4,85 52,77 18,59 4,77 96,48 18,81 4,71 39,52 19,17 4,63 100,00 19,40 4,57 58,44 21,58 4,12 27,54 21,99 4,04 51,71 22,43 3,96 33,89 23,05 3,86 64,52 23,33 3,81 20,69 25,03 3,56 8,74 25,18 3,53 12,89 25,37 3,51 11,50 25,89 3,44 9,10 26,09 3,41 17,94 26,46 3,37 10,71 26,63 3,34 10,51 28,16 3,17 7,67 28,71 3,11 10,13 29.32 3,04 8,67 30,16 2,96 11,01 30,24 2,95 9,16 31,69 2,82 9,29 36,65 2,45 11,37 Výše popsaným výhodným způsobem připravená krystalická forma hydrochloridu zolmitriptanu je dále charakterizována teplotou tání v intervalu 14$ až 154 °C a rovněž DSC záznamem při rychlosti ohřevu 10 °C/min endotermou s maximem 142 ± 3 °C, s nástupem 127 ± 3 °C (onset), měřeno v proudu N2.
Zolmitriptan ve formě volné báze, která je nerozpustná se vodě, se ze soli uvolní postupným přidáváním uhličitanu nebo hydroxidu alkalického kovu, např. K2CO3 či NaOH atd., do vodného roztoku hydrochloridu nebo jeho roztoku ve směsi alkohol-voda. Báze se odfiltruje a promyje vodným alkoholem a vodou, nebo se v čištěné vodě vymíchá. Po usušeni při teplotách okolo 45 °C lze získaný zolmitriptan ve formě báze ještě případně přečistit rekrystalizací ze směsi etanol-voda. Výsledný bílý nebo téměř bílý produkt (HPLC -100,0 %) 4 »* · ·;ΐ·*1 · .* ·( ν · · ·> ní) ·’·! ····( ·,* · odpovídá podle měření RTG formě A, stejné jakou lze připravit postupem dle patentové přihlášky WO 97/06162. Výhodou popsaného nově vyvinutého postupu izolace a purifikace je rychlost, nízká cena vstupních materiálů, vysoký výtěžek a kvalita získaného produktu a především minimální dopady na životní prostředí, neboť se s výjimkou minimálního množství etanolu nepoužívají žádná organická rozpouštědla. Současně se tak podařilo odstranit výše popsané problémy, které přináší použití běžného izolačního postupu, založeného na extrakcích produktu do etylacetátu. Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 představuje RTG difraktogram HC1 soli zolmitriptanu.
Obrázek 2 představuje DSC záznam HC1 soli zolmitriptanu. Příklady provedení vynálezu Příklad 1 - Fischerova indolová reakce
Naředěná reakční směs obsahující (*S)-4-(4-hydrazinobenzyl)-l,3-oxazolidin-2-on připravený diazotací 1,75 kg aminu (I) a redukcí dle výše uvedeného schématu se ohřeje na cca 90 °C. Naváží se 1,75 kg 4,4-dietoxy-N,N-dimetylbutylaminu vzorce II. Odvážený acetal (Π) se přikape k reakční směsi, která se pak přivede k mírnému refluxu při cca 98 °C a za míchání pod zpětným chladičem se nechá reagovat 2,5 hodiny. Po 2,5 hod od dosažení refluxu se vypne ohřev směsi a reakční směs se ochladí na laboratorní teplotu.
Příklad 2 - Izolace surového hydrochloridu ZOLMITRIPTANU
Reakční směs se dochladí na cca 10 °C a za míchání se přidá asi 9 kg NaCl. Míchá se při této teplotě ještě cca 45 min. Vysolený hydrochlorid zolmitriptanu se pak odfiltruje a promyje se cca 1,7 litru nasyceného roztoku NaCl. 5 5 I I · ·.· · • · · · *) #,·.*ι·ί ·ϋ ··. ·**β Příklad 3 - Převedení hydrochloridu ZOLMITREPTANu na bázi
Hydrochlorid zolmitriptanu vysolený z reakční směsí podle příkladu 4 se za míchání rozpustí cca ve 12 litrech vody a přidá se asi 2,5 litru etanolu. K roztoku se za míchání při teplotě cca 25 °C se v několika dávkách přisype celkem 1,0 kg uhličitanu draselného. 30 min po posledním přídavku se suspenze produktu za míchání dochladí na 10 - 15 °C a přibližně po 1 hodině míchání se odfiltruje produkt. Filtrační koláč se opakovaně promyje cca 2 litry čištěné vody (nebo se odfiltrovaná báze resuspenduje a vymíchá v čištěné vodě) a nechá se sušit za normálního tlaku při teplotě asi 45 °C do konstantní hmotnosti.
Produkt je případně možno ještě dočistit rekrystalizací ze směsi ethanol-voda. i
Příklad 4 - Čištění hydrochloridu ZOLMITRIPTANU
Surový hydrochlorid zolmitriptanu se přečistí převedením na bázi ve vodném alkoholu podle příkladu 3. Báze se pak za míchání rozpustí cca v 8 litrech 2 % HC1 a pevný hydrochlorid zolmitriptanu se z tohoto vodného roztoku opět vysolí přidáním asi 2 kg NaCl při teplotě cca 10 °C. Přibližně po 30 minutách míchání se produkt odfiltruje a promyje ledovou vodou, případně se v ledové vodě vymíchá. Čistý hydrochlorid zolmitriptanu se suší za vakua asi 8 hodin při laboratorní teplotě a pak do konstantní hmotnosti cca při 50 °C. Získaná sůl zolmitriptan hydrochlorid byla charakterizována metodou RTG práškové difrakce (obr. 1) a metodou DSC (obr. 2). i
Claims (9)
- 6 • · *.;*) * · ·; ,»| · 1. « ' · • ·. * ·. *••1» ··; *·«« *!» - * PATENTOVÉ NÁROKY 1. Způsob přípravy (5)-4-[{3-[2-(dimethylamino)ethyl]-lH-indol-5-yl}inethyl]-2-oxazolidi-nonu (zolmitriptanu) vzorce IIIC,6H2iN302 Mol. Wt.: 287,36 nebo jeho farmaceuticky akceptovatelných solí, vyznačující se tím, že se izoluje krystalická sůl zolmitriptanu a po případném přečištění se převede na látku vzorce III.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se převedení soli na látku vzorce ΠΙ provede ve vodném roztoku, případně ve směsi alkohol-voda, působením báze zvolené ze skupiny uhličitanů nebo hydroxidů alkalických kovů, jako je Κ2003 nebo NaOH.
- 3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se izoluje krystalický zolmitriptan hydrochlorid vysolením z vodného roztoku účinkem chloridu alkalického kovu, s výhodou NaCl.
- 4. Způsob podle některého z předchozích nároků, vyznačující se tím, že zahrnuje a) přípravu hydrochloridu zolmitriptanu reakcí (5)-4-(4-hydrazinobenzyl)-l,3-oxazolidin-2-onu hydrochloridu s 4,4-dietoxy-N,N-dimetylbutylaminem vzorce II Fischerovou indolovou reakcí, b) vysolení zolmitriptanu hydrochloridu z kyselého vodného roztoku, např. reakční směsi po Fischerově indolové syntéze, za snížené teploty přidáním soli ze skupiny chloridů alkalických kovů, s výhodou NaCl, c) přečištění surového hydrochloridu zolmitriptanu převedením na bázi přidáním uhličitanu nebo hydroxidu alkalického kovu, např. K2CO3 či NaOH atd., ve vodném alkoholu, a opětné 7 7 • * * #ι· · * I « ft 4 I ♦. *' * · ft ft r ···· ·· 4» to»*· získání vodného roztoku hydrochloridu rozpuštěním odfiltrované báze ve zředěné kyselině, např. HC1, d) izolaci čistého zolmitriptanu hydrochloridu v krystalické formě vysolením z kyselého vodného roztoku, e) odsolení hydrochloridu zolmitriptanu vymícháním v ledové vodě a f) převedení hydrochloridu na požadovanou látku vzorce ΠΙ vysoké čistoty účinkem uhličitanu nebo hydroxidu alkalického kovu,
- 5. Způsob podle nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že dále zahrnuje převedení hydrochloridu zolmitriptanu na jinou farmaceuticky akceptovatelnou sůl,
- 6. Zolmitriptan hydrochlorid v krystalickém stavu.
- 7. Krystalický zolmitriptan hydrochlorid podle nároku 6 s teplotou tání v intervalu 148 - 154 °C.
- 8. Krystalický zolmitriptan hydrochlorid podle nároku 6, charakterizovaný DSC záznamem vykazujícím v měřeném v intervalu 50 - 200 °C jednu endotermu s maximem při 142 ± 3 °C a onset 127 ± 3 °C při rychlosti ohřevu 10 °C/min, měřeno v proudu N2.
- 9. Krystalický zolmitriptan hydrochlorid podle nároku 6, charakterizovaný RTG difraktogramem (kCuKa=l,5418 Á) v rozsahu 4 - 40° s krokem 0,008 s typickými signály 2 theta: 7,36; 17,91; 18,59; 19,17; 19,40; 23,05.
Priority Applications (10)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20070158A CZ2007158A3 (cs) | 2007-02-26 | 2007-02-26 | Zpusob prípravy zolmitriptanu |
DE602008003312T DE602008003312D1 (de) | 2007-02-26 | 2008-02-25 | Verfahren zur herstellung von zolmitriptan |
EP08715423A EP2118095B1 (en) | 2007-02-26 | 2008-02-25 | A method for the preparation of zolmitriptan |
PL08715423T PL2118095T3 (pl) | 2007-02-26 | 2008-02-25 | Sposób wytwarzania zolmitriptanu |
ES08715423T ES2354590T3 (es) | 2007-02-26 | 2008-02-25 | Método para la preparación de zolmitriptano. |
AT08715423T ATE486866T1 (de) | 2007-02-26 | 2008-02-25 | Verfahren zur herstellung von zolmitriptan |
PCT/CZ2008/000022 WO2008104135A1 (en) | 2007-02-26 | 2008-02-25 | A method for the preparation of zolmitriptan |
PT08715423T PT2118095E (pt) | 2007-02-26 | 2008-02-25 | Método para a preparação de zolmitriptano |
US12/527,748 US20100145064A1 (en) | 2007-02-26 | 2008-02-25 | Method for the preparation of zolmitriptan |
EA200901151A EA017419B1 (ru) | 2007-02-26 | 2008-02-25 | Способ получения золмитриптана |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20070158A CZ2007158A3 (cs) | 2007-02-26 | 2007-02-26 | Zpusob prípravy zolmitriptanu |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2007158A3 true CZ2007158A3 (cs) | 2008-10-22 |
Family
ID=39639367
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20070158A CZ2007158A3 (cs) | 2007-02-26 | 2007-02-26 | Zpusob prípravy zolmitriptanu |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20100145064A1 (cs) |
EP (1) | EP2118095B1 (cs) |
AT (1) | ATE486866T1 (cs) |
CZ (1) | CZ2007158A3 (cs) |
DE (1) | DE602008003312D1 (cs) |
EA (1) | EA017419B1 (cs) |
ES (1) | ES2354590T3 (cs) |
PL (1) | PL2118095T3 (cs) |
PT (1) | PT2118095E (cs) |
WO (1) | WO2008104135A1 (cs) |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
YU48855B (sh) * | 1990-06-07 | 2002-06-19 | The Wellcome Foundation Limited | Heterociklična jedinjenja i njihovi derivati koji su modifikatori dejstva 5-hidroksi-triptamina i postupak njihovog dobijanja |
GB9516145D0 (en) * | 1995-08-07 | 1995-10-04 | Wellcome Found | Improved chemical synthesis |
WO2005105792A1 (en) * | 2004-04-22 | 2005-11-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for preparing optically pure zolmitriptan |
EP1812428A2 (en) * | 2004-11-19 | 2007-08-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Zolmitriptan crystal forms |
-
2007
- 2007-02-26 CZ CZ20070158A patent/CZ2007158A3/cs unknown
-
2008
- 2008-02-25 DE DE602008003312T patent/DE602008003312D1/de active Active
- 2008-02-25 US US12/527,748 patent/US20100145064A1/en not_active Abandoned
- 2008-02-25 PT PT08715423T patent/PT2118095E/pt unknown
- 2008-02-25 EP EP08715423A patent/EP2118095B1/en not_active Not-in-force
- 2008-02-25 PL PL08715423T patent/PL2118095T3/pl unknown
- 2008-02-25 EA EA200901151A patent/EA017419B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-02-25 AT AT08715423T patent/ATE486866T1/de not_active IP Right Cessation
- 2008-02-25 ES ES08715423T patent/ES2354590T3/es active Active
- 2008-02-25 WO PCT/CZ2008/000022 patent/WO2008104135A1/en active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EA017419B1 (ru) | 2012-12-28 |
US20100145064A1 (en) | 2010-06-10 |
ATE486866T1 (de) | 2010-11-15 |
PL2118095T3 (pl) | 2011-04-29 |
EP2118095A1 (en) | 2009-11-18 |
ES2354590T3 (es) | 2011-03-16 |
WO2008104135A1 (en) | 2008-09-04 |
EP2118095B1 (en) | 2010-11-03 |
EA200901151A1 (ru) | 2010-02-26 |
DE602008003312D1 (de) | 2010-12-16 |
PT2118095E (pt) | 2011-01-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ391691A3 (en) | Novel substituted thiazolidindione derivatives | |
US9260421B2 (en) | Pharmaceutical intermediates and process for the preparation thereof | |
NO317417B1 (no) | Pyrazolderivater | |
JP2008539183A (ja) | オキサゾールおよびチアゾール化合物ならびにpge2介在障害の治療におけるそれらの使用 | |
WO2002046176A1 (fr) | Activateurs de recepteur active par le proliferateur de peroxisome | |
US20140113942A1 (en) | Process for the preparation and purification of azilsartan medoxomil | |
JP2000515133A (ja) | 血糖降下性および脂質低下性の化合物 | |
HU230540B1 (hu) | Eljárás 2-etoxi-1-((2'-(5-oxo-4,5-dihidro-1,2,4-oxadiazol-3-il)-bifenil-4-il)-metil)-1H-benzo[d]imidazol7-karboxilátok előállítására és ezek átalakítása azilsartanná | |
CZ2007408A3 (cs) | Zpusob prípravy almotriptanu o vysoké cistote | |
US5100910A (en) | Aryl substituted tetrazole derivatives, and application thereof in therapeutics | |
JP2004196678A (ja) | ピラゾール系誘導体 | |
US7279581B2 (en) | Process for preparing a pharmaceutically active compound | |
TWI756418B (zh) | 2-([1,2,3]三唑-2-基)-苯甲酸衍生物之製備 | |
JPH01279872A (ja) | イミダゾール誘導体、その製法及び該化合物を含有する精神病薬 | |
CZ2007158A3 (cs) | Zpusob prípravy zolmitriptanu | |
JP2015532267A (ja) | 高純度のアジルサルタンメドキソミルのカリウム塩の製造方法 | |
US20100087661A1 (en) | Method for the preparation of 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxphenyl)-3-methyl-1h-indole | |
WO2013124748A1 (en) | Novel polymorphs of azilsartan medoxomil potassium | |
EP3794001B1 (en) | Intermediates and processes for the preparation of linagliptin and its salts | |
CZ301538B6 (cs) | Zpusob prípravy zolmitriptanu | |
US20140179713A1 (en) | Polymorphic form of 5-(4-[4-(5-cyano-1h-indol-3-yl) butyl] piperazin-1-yl) benzofuran-2-carboxamide and process for preparing thereof | |
HU230479B1 (hu) | Eljárás 5-{2-[4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil]-etil}-6-klór-1,3-dihidro-2H-indol-2-on (Ziprasidon) előállítására | |
JP2007502847A (ja) | チアゾリジンジオン誘導体およびその化合物を製造する方法 | |
US20050245585A1 (en) | Process for preparing optically pure zolmitriptan | |
RU2412180C1 (ru) | Способ получения 3(5)-пиридилзамещенных 5(3)-амино-1,2,4-триазолов |