CN107434789B - 苯并三氮唑类衍生物、及其制法和药物组合物与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类新的苯并三氮唑类衍生物、及其制法和药物组合物与用途。具体而言，涉及通式I和II所示的苯并三氮唑类衍生物，其立体异构体、可药用盐及前药，及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗与PPARgamma有关的疾病如糖尿病、肥胖症等方面的用途。
Description
发明领域
本发明涉及通式I和II所示的苯并三氮唑类衍生物，其可药用盐及前药，及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗与PPARgamma受体有关的疾病如糖尿病、肥胖症等方面的用途。
发明背景
胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病的发病机制的两大要素。但就多数患者而言，前者似乎更为重要。80％的2型糖尿病患者均伴有胰岛素抵抗。胰岛素抵抗即指胰岛素促进机体外周组织(肌肉、脂肪及肝脏)摄取和利用葡萄糖以及抑制肝葡萄糖输出的作用减弱，需机体分泌较多的胰岛素方能代偿这种缺陷。如果胰岛β细胞分泌胰岛素功能受损而不能有效地作出代偿，血糖即可升高出现2型糖尿病。2型糖尿病往往与肥胖和血脂紊乱同行，故目前有学者称之为“糖脂病”。2型糖尿病主要的死亡原因源自心血管病，而后者往往并非高血糖的直接结果而是与胰岛素抵抗及其经常伴随的多种代谢紊乱有密切联系。UKPDS的研究结果亦表明单纯降血糖并不能降低心血管疾病的死亡率，因而单纯降血糖的降糖药物是不全面的。噻唑烷二酮(TZD)类药物是80年代初研制出的首先被用于糖尿病动物，发现其能有效减轻胰岛素抵抗及降低血糖，是新型治疗2型糖尿病药物(J.Biol.Chem.270,12953–12956(1995))。最早进行临床试验的是曲格列酮(Troglitazone,TRG)，由于肝毒性而停用。随后用于临床的还有罗格列酮(Rosiglitazone,RSG)和吡格列酮(Pioghtazone,PIO)，二者曾经被认为是治疗2型糖尿病的魔术弹，临床上不但能直击胰岛素抵抗，显著地改善骨骼肌、脂肪组织及肝细胞的胰岛素敏感性、降低空腹高胰岛素及血糖水平，而且有调脂、保护内皮细胞功能等作用，临床应用前景良好(PhysiolRes.4,215-225(1998))。TZD类药物是目前上市的唯一针对胰岛素抵抗高度有效的治疗2型糖尿病的口服药物。不幸的是，相当数量的病人由于服用这类药出现副作用，包括液体潴留，体重增加，充血性心衰和骨质疏松(Clin Ther.22,1151-1168(2000).Clin Ther.23,1792-1823(2001))。甚至有报道，罗格列酮有增加心血管疾病甚至致死的风险(N Engl JMed.3,56(24),2457-71(2007).)，也有数据表明罗格列酮有增加充血性心力衰竭的发生率，有的研究结果甚至与既往认为该类药物对心血管并发症有保护作用的观点相矛盾，使这类激动剂作为糖尿病一线用药受到新的质疑，有心血管并发症的糖尿病患者使用该类药物的正确性以及药物本身的安全性问题也成为药物研究者和开发者、药品监管部门、广大的用药人群共同关注的问题。
过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activatedreceptor,PPAR)是调节目标基因表达的核内受体转录因子超家族成员，根据结构的不同，PPAR可分为α、β(或δ)和γ三种类型，其中PPARγ主要表达于脂肪组织及免疫系统，与脂肪细胞分化、机体免疫及胰岛素抵抗关系密切，是脂肪细胞分化和发育的主要调节基因，也是TZD类抗糖尿病药物的功能受体。PPARγ被激活(如使用胰岛素增敏剂TZD)后与维甲酸类受体形成异二聚体，后者结合靶基因启动子区的PPARγ反应元件调控靶基因的转录。PPARγ除能调控糖代谢中各个环节多种基因转录，诸如IRS-2、GLUT-4、脂蛋白酯酶、脂肪酸结合蛋白、脂肪酸合成酶等的转录以外，还能调控TNFα、瘦素及PI-3K的基因表达，这些均与胰岛素作用效应有关(Nature,444(7121),881-887(2006))。起初，噻唑烷二酮被认为是通过活化PPARγ的转录活性而改善机体对胰岛素的敏感性，所以针对PPARγ靶点研发抗糖尿病药物，所依据的标准是要求对PPARγ有完全激动活性。因此，它们对胰岛素的增敏作用已经被假定起因于对受体功能的激动。而近两年，发现了一批PPARγ部分激动剂，有人也称为选择性PPARγ调节剂(Diabetes,56(11),2797-2808(2007))，虽然其对PPARγ的激动活性不如完全激动剂如罗格列酮，但其抗糖尿病效果与罗格列酮相当，而且其主要副作用较罗格列酮降低。这利用以前胰岛素的增敏作用起因于对受体功能的激动的原理是不能解释的。
近两年，美国哈佛大学医学院的Spiegelman实验室的研究揭示了某些PPARγ激动剂抗糖尿病效果的新作用机制(Nature.466:451-456(2010))。这种机制完全独立于经典的PPARγ转录活性，而依赖于与肥胖相关的CDK5介导的对PPARγ在Ser273磷酸化的抑制。研究发现，CDK5介导的PPARγ的磷酸化是与胰岛素抵抗和肥胖密切相关的。PPARγ完全激动剂噻唑烷二酮不仅改善胰岛素的敏感性，并且能够抑制与肥胖相关的由CDK5介导的PPARγ磷酸化；而缺乏转录活性的小分子PPARγ配体，即PPARγ部分激动剂，能够同样程度的改善胰岛素的敏感性和抑制与肥胖相关的由CDK5介导的PPARγ磷酸化，这表明胰岛素的增敏作用起因于PPARγ配体对CDK5介导的PPARγ磷酸化的抑制；而PPARγ完全激动剂噻唑烷二酮药物的副作用可能与其强转录活性有关，或许正是PPARγ完全激动剂的强激动活性导致刺激甘油三酯储存和脂肪前细胞分化成脂肪细胞，体脂增加。更为重要的是2011年Spiegelman实验室报道(Nature.477:477–481(2011).)发现了一类新结构的PPARγ配体，如SR1664和SR1824(尽管成药性不足)，它们完全没有像完全激动剂噻唑烷二酮类的PPARγ激动活性，但能够有效的抑制由CDK5介导的PPARγ磷酸化，特别是具有与完全激动剂相近的促胰岛素敏感活性，即在肥胖鼠实验中呈现出高效剂量依赖的抗糖尿病效果，却没有呈现其类似的副作用如液体潴留、体重增加、充血性心衰和骨质疏松，当然对心血管疾病的影响需要临床长时间的观察。这些研究结果不但进一步确证通过抑制CDK5介导的PPARγ磷酸化，能够有效改善胰岛素抵抗、抑制脂肪细胞分化、促进脂肪代谢。通过消除PPARγ激动活性能够有效避免类似噻唑烷二酮药物的副作用。非激动剂PPARγ配体可能发展成为即有胰岛素增敏作用又不影响脂肪分化甚至促进脂肪代谢，且能够避免噻唑烷二酮药物的副作用的新型抗糖尿病药物。所以，寻找具有成药性的高结合能非激动PPARγ配体是一个重要研究方向。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一种非激动PPARγ配体的结构通式I和通式II的苯并三氮唑类衍生物，以及其立体异构体及其可药用盐，其制备方法、药物组合物和其在制备预防或治疗与PPARγ有关的疾病如糖尿病、肥胖症等疾病药物方面的用途。
为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：
本发明技术方案的第一方面是提供了如通式I和通式II所示的苯并三氮唑类衍生物及其立体异构体以及其可药用盐，
式中:R1＝
其中，R1’选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、甲磺酰基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、羟基、羧基、乙炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基；
R1”选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基；n＝1-4,m＝2-5；
R2选自氢、卤素、甲基、三氟甲基、氰基、硝基、甲磺酰基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、羟基；
R3选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、取代的C6-10芳基，取代基选自：卤素、三氟甲基、氰基、硝基、甲磺酰基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、羟基、羧基、乙炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8卤代烷基、C3-8环烷基、苯基；
R4选自氢、卤素、C1-8烷基、C3-8环烷基、三氟甲基、氰基、硝基、甲磺酰基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、羟基；
n＝1-4。
优选的化合物如式(Ia)所示：
其中:
R1’选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、甲磺酰基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、羟基、氨甲酰基、乙炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基，R1’在苯环上的取代为单取代或多取代，多取代时取代基可相同或不同；
R1”选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基；
R4选自氢、卤素、C1-8烷基、C3-8环烷基、三氟甲基、氰基、硝基、甲磺酰基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、羟基，R4在苯环上的取代为单取代或多取代，多取代时取代基可相同或不同。
另优选的化合物如通式(Ib)所示：
其中:
R1’选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、甲磺酰基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、羟基、氨甲酰基、乙炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基，R1’在吡啶环上的取代为单取代或多取代，多取代时取代基可相同或不同；
R1”选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基；
R4选自氢、卤素、C1-8烷基、C3-8环烷基、三氟甲基、氰基、硝基、甲磺酰基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、羟基，R4在苯环上的取代为单取代或多取代，多取代时取代基可相同或不同。
在通式Ia和Ib所示的苯并三氮唑类衍生物更优选的实例中：
R1’选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、甲磺酰基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、羟基、氨甲酰基、乙炔基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基，R1’在苯环或吡啶环上的取代为单取代或多取代，多取代时取代基可相同或不同；
R1”选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
R4选自氢、卤素、甲基、异丙基、环丙基、三氟甲基、氰基、硝基、甲磺酰基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、羟基，R4在苯环上的取代为单取代或多取代，多取代时取代基可相同或不同。
再优选的化合物如通式(Ic)所示：
其中:
R1’选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、甲磺酰基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、羟基、氨甲酰基、乙炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基，R1’在苯环上的取代为单取代或多取代，多取代时取代基可相同或不同；
m＝1,2,3,4,5；
R4选自氢、卤素、C1-8烷基、C3-8环烷基、三氟甲基、氰基、硝基、甲磺酰基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、羟基，R4在苯环上的取代为单取代或多取代，多取代时取代基可相同或不同；
在通式Ic所示的苯并三氮唑类衍生物更优选的实例中：
R1’选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、甲磺酰基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、羟基、氨甲酰基、乙炔基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基，R1’在苯上的取代为单取代或多取代，多取代时取代基可相同或不同；
m＝1,2,3,4；
R4选自氢、卤素、甲基、异丙基、环丙基、三氟甲基、氰基、硝基、甲磺酰基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、羟基，R4在苯环上的取代为单取代或多取代，多取代时取代基可相同或不同。
又优选的化合物如通式(IIa)所示：
其中：
R1’选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、甲磺酰基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、羟基、氨甲酰基、乙炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基，R1’在苯环上的取代为单取代或多取代，多取代时取代基可相同或不同；
R1”选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基；
R2选自氢、卤素、甲基、三氟甲基、氰基、硝基、甲磺酰基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、羟基，R2在苯环上的取代为单取代或多取代，多取代时取代基可相同或不同；
R3选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、取代的C6-10芳基、C2-8杂芳基、取代的C2-8杂芳基，取代基选自：卤素、三氟甲基、氰基、硝基、甲磺酰基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、羟基、羧基、乙炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8卤代烷基、C3-8环烷基、苯基。
另再优选的化合物如通式(IIb)所示：
其中：
R1’选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、甲磺酰基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、羟基、氨甲酰基、乙炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基，R1’在吡啶环上的取代为单取代或多取代，多取代时取代基可相同或不同；
R1”选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基；
R2选自氢、卤素、甲基、三氟甲基、氰基、硝基、甲磺酰基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、羟基，R2在苯环上的取代为单取代或多取代，多取代时取代基可相同或不同；
R3选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、取代的C6-10芳基、C2-8杂芳基、取代的C2-8杂芳基，取代基选自：卤素、三氟甲基、氰基、硝基、甲磺酰基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、羟基、羧基、乙炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8卤代烷基、C3-8环烷基、苯基。
在通式IIa和IIb所示的苯并三氮唑类衍生物更优选的实例中：
R1’选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、甲磺酰基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、羟基、氨甲酰基、乙炔基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基，R1’在苯环或吡啶环上的取代为单取代或多取代，多取代时取代基可相同或不同；
R1”选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
R2选自氢、卤素、甲基、三氟甲基、氰基、硝基、甲磺酰基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、羟基，R2在苯环上的取代为单取代或多取代，多取代时取代基可相同或不同；
R3选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、吡硌基、咪唑基、噻唑基、取代的苯基、取代的吲哚基、取代的噻吩基、取代的呋喃基、取代的吡硌基、取代的咪唑基、取代的噻唑基，取代基选自：卤素、三氟甲基、氰基、硝基、甲磺酰基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、羟基、羧基、乙炔基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基；
又再优选的化合物如通式(IIc)所示：
其中：
R1’选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、甲磺酰基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、羟基、氨甲酰基、乙炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基，R1’在苯环上的取代为单取代或多取代，多取代时取代基可相同或不同；
m＝1,2,3,4,5；
R2选自氢、卤素、甲基、三氟甲基、氰基、硝基、甲磺酰基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、羟基，R2在苯环上的取代为单取代或多取代，多取代时取代基可相同或不同；
R3选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、取代的C6-10芳基、C2-8杂芳基、取代的C2-8杂芳基，取代基选自：卤素、三氟甲基、氰基、硝基、甲磺酰基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、羟基、羧基、乙炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8卤代烷基、C3-8环烷基、苯基。
在通式IIc所示的苯并三氮唑类衍生物更优选的实例中：
R1’选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、甲磺酰基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、羟基、氨甲酰基、乙炔基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基，R1’在苯环上的取代为单取代或多取代，多取代时取代基可相同或不同；
m＝1,2,3,4,5；
R2选自氢、卤素、甲基、三氟甲基、氰基、硝基、甲磺酰基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、羟基，R2在苯环上的取代为单取代或多取代，多取代时取代基可相同或不同；
R3选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、吡硌基、咪唑基、噻唑基、取代的苯基、取代的吲哚基、取代的噻吩基、取代的呋喃基、取代的吡硌基、取代的咪唑基、取代的噻唑基，取代基选自：卤素、三氟甲基、氰基、硝基、甲磺酰基、氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、乙酰氨基、羟基、羧基、乙炔基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基。
最优选的化合物选自：
N-苄基-1-(2’-羧基联苯-4-基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-((S)-1-苯基乙基)-1-(2’-羧基联苯-4-基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(3-异丙基苄基)-1-(2’-羧基联苯-4-基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2’-羧基联苯-4-基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-((S)-1-(4-溴苯基)乙基)-1-(2’-羧基联苯-4-基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-((S)-1-(4-硝基苯基)乙基)-1-(2’-羧基联苯-4-基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(吡啶-3-基)甲基-1-(2’-羧基联苯-4-基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-((S)-1-苯基乙基)-1-(2-氯-5-(正丙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-((S)-1-苯基丙基)-1-(2-氯-5-(正丙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-((S)-1-对溴苯基乙基)-1-(2-氯-5-(正丙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-((R)-1-苯基乙基)-1-(2-氯-5-(正丙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-((R)-1-苯基丙基)-1-(2-氯-5-(正丙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-((R)-1-苯基乙基)-1-(2-氯-5-(1-羧基-1-(2,4-二氯苯基)甲氧基)苄基)苯并三唑-5-甲酰胺
N-((R)-1-苯基丙基)-1-(2-氯-5-((2，4-二氯苯基)乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-((R)-1-苯基丙基)-1-(2-氯-5-(异丁酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(对氯苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间甲氧苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(联苯基-4-乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-((2，4-二氯苯基)乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-((S)-1-(4-硝基苯基)乙基)-1-(2-氯-5-(联苯基-4-乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间二氟苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-((3，4-二氯苯基)乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(邻氯苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(邻甲氧基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(茚满-1-基)-1-(2-氯-5-(1-羧基乙氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(茚满-1-基)-1-(2-氯-5-(1-羧基-1-(2,4-二氯苯基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-羧基-1-(间三氟甲基苯基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-羧基-1-(3,4-二甲氧基苯基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-((R)-1-苯基丙基)-1-(2-氯-5-(1-羧基丙氧基)苄基)苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-羧基丙氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-((S)-1-苯基丙基)-1-(2-氯-5-((2，4-二氯苯基)乙酸乙酯-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-((S)-1-苯基丙基)-1-(2-氯-5-((2，4-二氯苯基)乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-((S)-1-苯基丙基)-1-(2-氯-5-((3-甲氧基苯基)乙酸乙酯-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-((S)-1-苯基丙基)-1-(2-氯-5-((3-甲氧基苯基)乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-((S)-1-苯基丙基)-1-(2-氯-5-(异丁酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-((S)-1-苯基丙基)-1-(2-氯-5-(戊酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-羧基-1-(对甲磺酰基苯基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-乙氧甲酰基-1-(噻吩-3-基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-羧基-1-(噻吩-3-基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-乙氧甲酰基-1-(1-Boc-吲哚-3-基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-羧基-1-(1-Boc-吲哚-3-基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-((S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-1-(2’-羧基联苯-4-基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(戊酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间二甲氧基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(3,4-乙二氧基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(3-二甲氨基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-((吲哚-4-基)乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间氰基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间异丙基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间甲基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间氟苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间氯苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间溴苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间三氟甲氧基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间二甲基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间二(三氟甲基)苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间二氯苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间二溴苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间二异丙基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间叔丁基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间甲磺酰基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间环丙基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间乙酰氨基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间硝基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间乙炔基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间氨甲酰基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间羟基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
以上所述的药用盐包括与无机酸、有机酸、碱金属离子、碱土金属离子或能提供生理上可接受的阳离子的有机碱结合形成的盐以及铵盐；所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸；所述的有机酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、枸杞酸、马来酸酒石酸、富马酸、柠檬酸或乳酸；所述的碱金属离子选自锂离子，钠离子，钾离子；所述的碱土金属离子选自钙离子，镁离子；所述的能提供生理上可接受的阳离子的有机碱选自甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三(2－羟乙基)胺。
本发明技术方案的第二方面是提供了第一方面所述化合物的制备方法：
为了制备本发明通式I的化合物，依据通式I的结构，本发明制备通式I化合物将分为六步。
第一步：以3-硝基-4-氨基苯甲酸甲酯1为基本原料，在碱性条件下与4-卤甲基-2’-叔丁氧甲酰基联苯衍生物反应生成3-硝基-4-取代氨基苯甲酸甲酯化合物2；
第二步：以化合物2为原料，经硝基还原生成3-氨基-4-取代氨基苯甲酸甲酯化合物3；或以3-硝基-4-氨基苯甲酸甲酯1为基本原料，在碱性条件下与4-醛基-2’-叔丁氧甲酰基联苯衍生物缩合生成亚胺，再氢化还原直接生成化合物3；
第三步：以化合物3为原料，通过氨基的重氮化成环得到苯并三唑化合物4；
第四步：以化合物4为原料，通过选择性碱性水解甲酯成羧基得到化合物5；
第五步：以化合物5为原料，通过其羧基与R1H的直接脱水生成酰胺化合物6；
第六步：以化合物6为原料，通过酸或酶将叔丁酯水解成羧基，得到目标化合物I。
为了制备本发明通式II所述的化合物，依据通式II的结构，本发明制备通式II化合物将分为八步:
第一步：以3-硝基-4-氨基苯甲酸甲酯1为基本原料，在碱性条件下与间甲氧基苄卤衍生物反应生成化合物7；
第二步：以化合物7为原料，经硝基还原生成3-氨基-4-取代氨基苯甲酸甲酯化合物8；或以3-硝基-4-氨基苯甲酸甲酯1为基本原料，在碱性条件下与间甲氧基苯甲醛衍生物缩合生成亚胺，再氢化还原直接生成化合物8；
第三步：以化合物8为原料，通过氨基的重氮化成环得到苯并三唑化合物9；
第四步：以化合物9为原料，通过选择性碱性水解甲酯成羧基得到化合物10；
第五步：以化合物10为原料，通过其羧基与R1H的直接脱水生成酰胺化合物11；或先将其羧基转化为酰氯，在碱性条件下与R1H反应生成酰胺化合物11；
第六步：以化合物11为原料，通过酸或酶选择性将其甲氧基脱甲基，得到酚羟基化合物12；
第七步：以化合物12为原料，在碱性条件下含酚羟基的12与α卤代含R3基团的羧酸叔丁酯反应成醚得到化合物13；
第八步：以化合物13为原料，通过酸或酶选择性水解羧酸叔丁酯得到目标化合物II；
所述的R1、R2、R3、R4、n的定义同第一方面所述相同。
另外，上述反应中的起始原料及中间体容易得到，各步反应可依据已报道的文献或对本领域熟练技术人员来说可以用有机合成中的常规方法很容易合成。通式I和II所述化合物可以溶剂化物或非溶剂化物的形式存在，利用不同的溶剂进行结晶可能得到不同的溶剂化物。通式I和II所述药学上可接受的盐包括不同酸加成盐，如下列无机酸或有机酸的酸加成盐：盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，三氟乙酸，枸杞酸，马来酸，酒石酸，富马酸，柠檬酸，乳酸。通式I所述药学上可接受的盐还包括不同碱金属盐(锂，钠，钾盐)，碱土金属盐(钙，镁盐)及铵盐，和能提供生理上可接受的阳离子的有机碱的盐，如甲胺，二甲胺，三甲胺，哌啶，吗啉及三(2－羟乙基)胺的盐。在本发明范围内的所有这些盐都可采用常规方法制备。在所述的通式I和II化合物及其溶剂化物和其盐的制备过程中，不同结晶条件可能出现多晶或共晶。
本发明技术方案的第三方面是提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包含作为有效成分的本发明第一方面所述的苯并三氮唑类衍生物及其立体异构体以及其可药用盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.01-100mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
本发明技术方案的第四方面是提供了苯并三氮唑类衍生物及其立体异构体以及其可药用盐在制备预防和/或治疗与过氧化物酶增殖体激活受体有关的疾病的药物中的应用。。
所述的与过氧化物酶增殖体激活受体有关的疾病选自糖尿病、糖尿病的慢性并发症以及肥胖。所述的糖尿病选自2型糖尿病；所述的糖尿病的慢性并发症选自视网膜病、肾病、神经官能症、局部缺血性心脏病或动脉硬化。
具体实施方式
以下将结合实施例对发明作进一步说明，但并不限制本发明的范围。
测定仪器：核磁共振光谱用Vaariaan Mercury 300型核磁共振仪。质谱用ZAD-2F和VG300质谱仪。
实施例1：N-苄基-1-(2’-羧基联苯-4-基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
1、3-硝基-4-(2’-叔丁氧甲酰基联苯-4-基)甲氨基苯甲酸甲酯
在100ml圆底烧瓶中，将4-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(588mg,3mmol)溶于无水DMF(20ml)，冰浴条件下加入氢化钠(120mg,3mmol)，搅拌5min后加入4-溴甲基联苯-2’-甲酸叔丁酯(1146mg,3.3mmol)，室温下反应4h后，加入30ml饱和NaHCO3溶液，乙酸乙酯萃取反应液3次，合并有机相后水洗、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得黄色固体3-硝基-4-(2’-叔丁氧甲酰基联苯-4-基)甲氨基苯甲酸甲酯1200mg。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.12(s,1H,ArH),8.62(s,1H,-NH-),7.87(d,1H,ArH),7.64(d,1H,ArH),7.54(t,1H,ArH),7.44(d,3H,ArH),7.33(d,1H,ArH),7.24(d,2H,ArH),7.05(d,1H,ArH),4.74(d,2H,-CH2-),3.79(s,3H,-OCH3),1.11(s,9H,-CH3).
2、3-氨基-4-(2’-叔丁氧甲酰基联苯-4-基)甲氨基苯甲酸甲酯
在100ml圆底烧瓶中，加入3-硝基-4-(2’-叔丁氧甲酰基联苯-4-基)甲氨基苯甲酸甲酯(462mg,1eq)，锌粉(654mg,10eq)，氯化铵(535mg,10eq)，甲醇(12ml)和水(2ml)，加热回流反应2h。待反应液冷却至室温后，通过硅藻土过滤，滤液浓缩后，加水，乙酸乙酯萃取反应液3次，水、饱和食盐水洗有机相后，无水硫酸钠干燥，浓缩后得棕红色固体3-氨基-4-(2’-叔丁氧甲酰基联苯-4-基)甲氨基苯甲酸甲酯420mg，无需纯化可直接进行下一步反应。
3、1-(2’-叔丁氧甲酰基联苯-4-基)甲基苯并三唑-5-甲酸甲酯
在100ml圆底烧瓶中，冰浴条件下加入3-氨基-4-(2’-叔丁氧甲酰基联苯-4-基)甲氨基苯甲酸甲酯(420mg,0.97mmol)，95％冰醋酸(5ml)，随后搅拌下加入NaNO2(100mg,1.46mmol)。室温下反应2h后，加水稀释。加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，分别用水和饱和NaHCO3溶液洗涤3次、最后用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得白色粉末1-(2’-叔丁氧甲酰基联苯-4-基)甲基苯并三唑-5-甲酸甲酯201mg。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.66(s,1H,ArH),8.09(q,2H,ArH),7.66(d,1H,ArH),7.54(d,1H,ArH),7.44(t,3H,ArH),7.33(d,1H,ArH),7.26(d,2H,ArH),6.10(s,2H,-CH2-),3.91(s,3H,-OCH3),0.99(s,9H,-CH3).
4、1-(2’-叔丁氧甲酰基联苯-4-基)甲基苯并三唑-5-甲酸
在100ml圆底烧瓶中，加入1-(2’-叔丁氧甲酰基联苯-4-基)甲基苯并三唑-5-甲酸甲酯(200mg,0.52mmol)，甲醇(6ml)，2N NaOH溶液(3.5ml)，加热回流反应2h后，反应液呈浅黄色。待反应液冷却至室温后，加入1N HCl溶液酸化至pH为3，有白色固体析出，抽滤，水洗滤饼(×3)得产物1-(2’-叔丁氧甲酰基联苯-4-基)甲基苯并三唑-5-甲酸(185mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.54(s,1H,ArH),8.09(d,1H,ArH),7.92(d,1H,ArH),7.65(d,1H,ArH),7.54(d,1H,ArH),7.44(d,3H,ArH),7.33(d,1H,ArH),7.25(d,2H,ArH),6.06(s,2H,-CH2-),0.99(s,9H,-CH3).
5、N-苄基-1-(2’-叔丁氧甲酰基联苯-4-基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
在100ml圆底烧瓶中，加入1-(2’-叔丁氧甲酰基联苯-4-基)甲基苯并三唑-5-甲酸(1eq)，HATU(1.5eq)，DIEA(5eq)，适量DMF，搅拌5min后加入苄胺(1.1eq)，室温下反应过夜。加水，乙酸乙酯萃取反应液3次，合并有机层后水洗3次、饱和食盐水洗后，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得产物白色固体N-苄基-1-(2’-叔丁氧甲酰基联苯-4-基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(s,1H,-CONH-),7.99(d,1H,ArH),7.77(d,1H,ArH),7.47(t,2H,ArH),7.43–7.34(m,4H,ArH),7.35–7.21(m,7H,ArH),6.59(s,1H,ArH),5.91(s,2H,-CH2-),4.70(d,2H,-CH2-),1.18–1.10(s,9H,-CH3).
6、N-苄基-1-(2’-羧基联苯-4-基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
在圆底烧瓶中加入N-苄基-1-(2’-叔丁氧甲酰基联苯-4-基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺(0.1mmol)，DCM(4ml),TFA(2ml)，搅拌下室温下反应2h后，加水，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相后分别用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得纯品白色固体N-苄基-1-(2’-羧基联苯-4-基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.05–12.32(s,1H,-OH),9.24(s,1H,-CONH-),8.63(s,1H,ArH),8.08(d,1H,ArH),7.97(d,1H,ArH),7.69(d,1H,ArH),7.53(t,1H,ArH),7.42(t,1H,ArH),7.38–7.26(m,9H,ArH),7.23(d,1H,ArH),6.05(s,2H,-CH2-),4.51(d,2H,-CH2-).MS(FAB):463(M+1)
实施例2：N-(吡啶-3-基)甲基-1-(2’-羧基联苯-4-基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
利用(吡啶-3-基)甲胺代替苄胺，按照实施例1进行实验操作，得到目标化合物N-(吡啶-3-基)甲基-1-(2’-羧基联苯-4-基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.71(s,1H,-OH),9.29(t,1H,-CONH-),8.62(s,2H,ArH),8.49(s,1H,ArH),8.06(d,1H,ArH),7.97(d,1H,ArH),7.84(d,1H,ArH),7.69(d,1H,ArH),7.52(t,1H,ArH),7.42(t,2H,ArH),7.35(d,2H,ArH),7.30(t,3H,ArH),6.05(s,2H,-CH2-),4.55(d,2H,-CH2-).MS(FAB):464(M+1)
实施例3：N-(3-异丙基苄基)-1-(2’-羧基联苯-4-基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
用3-异丙基苄胺代替苄胺，按照实施例1进行实验操作，得到目标化合物N-(3-异丙基苄基)-1-(2’-羧基联苯-4-基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.66(s,1H,-OH),9.18(t,1H,-CONH-),8.62(s,1H,ArH),8.07(d,1H,ArH),8.02–7.91(m,1H,ArH),7.70(d,1H,ArH),7.53(t,1H,ArH),7.42(t,1H,ArH),7.35(d,2H,ArH),7.30(t,3H,ArH),7.26–7.18(m,2H,ArH),7.16–7.08(m,2H,ArH),6.05(s,2H,-CH2-),4.50(d,2H,-CH2-),2.87–2.79(m,1H,-CH-),1.17(d,6H,-CH3).MS(FAB):505(M+1)
实施例4：N-((S)-1-苯基乙基)-1-(2’-羧基联苯-4-基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
用(S)-1-苯基乙胺代替苄胺，按照实施例1进行实验操作，得到目标化合物N-((S)-1-苯基乙基)-1-(2’-羧基联苯-4-基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.64(s,1H,-OH),8.99(d,1H,-CONH-),8.69(s,1H,ArH),8.07(d,1H,ArH),7.98(d,1H,ArH),7.73(d,1H,ArH),7.56(t,1H,ArH),7.46(d,1H,ArH),7.43(d,2H,ArH),7.37(t,3H,ArH),7.33(t,4H,ArH),7.24(t,1H,ArH),6.08(s,2H,-CH2-),5.22(t,1H,-CH-),1.52(d,3H,-CH3).MS(FAB):477(M+1)。[α]20 D＝-4.46(CH3OH,C＝0.29)。
实施例5：N-((S)-1-对溴苯基乙基)-1-(2’-羧基联苯-4-基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
用(S)-1-对溴苯基乙胺代替苄胺，按照实施例1进行实验操作，得到目标化合物N-((S)-1-对溴苯基乙基)-1-(2’-羧基联苯-4-基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.72(s,1H,-OH),9.00(d,1H,-CONH),8.68(s,1H,ArH),8.05(d,1H,ArH),7.98(d,1H,ArH),7.72(d,1H,ArH),7.54(dd,3H,ArH),7.45(t,1H,ArH),7.38(d,3H,ArH),7.35(d,2H,ArH),7.32(d,2H,ArH),6.07(s,2H,-CH2-),5.17(t,1H,-CH-),1.50(d,3H,-CH3).MS(FAB):556(M+1)。[α]20 D＝-5.32(CH3OH,C＝0.27)。
实施例6：N-((S)-1-对硝基苯基乙基)-1-(2’-羧基联苯-4-基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
用(S)-1-对硝基苯基乙胺代替苄胺，按照实施例1进行实验操作，得到目标化合物N-((S)-1-对硝基苯基乙基)-1-(2’-羧基联苯-4-基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.69(s,1H,-OH),9.11(d,1H,-CONH),8.69(s,1H,ArH),8.19(d,2H,ArH),8.03(d,1H,ArH),7.96(d,1H,ArH),7.68(t,3H,ArH),7.53(t,1H,ArH),7.42(t,1H,ArH),7.33(t,3H,ArH),7.29(d,2H,ArH),6.05(s,2H,-CH2-),5.26(t,1H,-CH-),1.52(d,3H,-CH3).MS(FAB):522(M+1)。[α]20 D＝-7.67(CH3OH,C＝0.33)。
实施例7：N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2’-羧基联苯-4-基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
用1，2，3，4-四氢萘-1-胺代替苄胺，按照实施例1进行实验操作，得到目标化合物N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2’-羧基联苯-4-基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.70(s,1H,-OH),8.96(d,1H,-CONH-),8.66(s,1H,ArH),8.13(d,1H,ArH),7.98(d,1H,ArH),7.72(d,1H,ArH),7.55(t,1H,ArH),7.45(t,1H,ArH),7.34(dd,5H,ArH),7.23(d,1H,ArH),7.21–7.11(m,3H,ArH),6.08(s,2H,-CH2-),5.28(s,1H,-CH-),2.79(s,2H,-CH2-),2.01(d,2H,-CH2-),1.89–1.72(m,2H,-CH2-).MS(FAB):503(M+1)
实施例8：N-((S)-1-苯基乙基)-1-(2-氯-5-(正丙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
1、3-硝基-4-(2-氯-5-甲氧基苄胺基)苯甲酸甲酯
在100ml圆底烧瓶中，将4-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(588mg,3mmol)溶于无水DMF(20ml)，冰浴条件下加入氢化钠(120mg,3mmol)，搅拌5min后加入2-氯-5-甲氧基溴苄(776mg,3.3mmol)，室温下反应4h后，加入30ml饱和NaHCO3溶液，乙酸乙酯萃取反应液3次，合并有机相后水洗、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得黄色固体3-硝基-4-(2-氯-5-甲氧基苄胺基)苯甲酸甲酯630mg。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.99(s,1H,-NH-),8.65(s,1H,ArH),7.94(d,1H,ArH),7.42(d,1H,ArH),6.95–6.84(m,3H,ArH),4.70(d,2H),3.82(s,3H,-OCH3),3.68(s,3H,-OCH3).MS(FAB):351(M+1)
2、3-氨基-4-(2-氯-5-甲氧基苄胺基)苯甲酸甲酯
在100ml圆底烧瓶中，加入3-硝基-4-(2-氯-5-甲氧基苄胺基)苯甲酸甲酯(350mg,1eq)，锌粉(654mg,10eq)，氯化铵(535mg,10eq)，甲醇(12ml)和水(2ml)，加热回流反应2h。待反应液冷却至室温后，通过硅藻土过滤，滤液浓缩后，加水，乙酸乙酯萃取反应液3次，水、饱和食盐水洗有机相后，无水硫酸钠干燥，浓缩后得固体3-氨基-4-(2-氯-5-甲氧基苄胺基)苯甲酸甲酯300mg，无需纯化可直接进行下一步反应。
3、1-(2-氯-5-甲氧基苄基)苯并三唑-5-甲酸甲酯
在100ml圆底烧瓶中，冰浴条件下加入3-氨基-4-(2-氯-5-甲氧基苄胺基)苯甲酸甲酯(310mg,0.97mmol)，95％冰醋酸(5ml)，随后搅拌下加入NaNO2(100mg,1.46mmol)。室温下反应2h后，加水稀释。加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，分别用水和饱和NaHCO3溶液洗涤3次、最后用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得白色粉末1-(2-氯-5-甲氧基苄基)苯并三唑-5-甲酸甲酯201mg。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.67(s,1H,ArH),8.12(d,1H,ArH),7.95(d,1H,ArH),7.43(d,1H,ArH),6.99(dd,1H,ArH),6.90(s,1H,ArH),6.05(s,2H,-CH2-),3.91(s,3H,-OCH3),3.72(s,3H,-OCH3).MS(FAB):332(M+1)
4、1-(2-氯-5-甲氧基苄基)苯并三唑-5-甲酸
在100ml圆底烧瓶中，加入1-(2-氯-5-甲氧基苄基)苯并三唑-5-甲酸甲酯(172mg,0.52mmol)，甲醇(6ml)，2N NaOH溶液(3.5ml)，加热回流反应2h后，反应液呈浅黄色。待反应液冷却至室温后，加入1N HCl溶液酸化至pH为3，有白色固体析出，抽滤，水洗滤饼三次得产物1-(2-氯-5-甲氧基苄基)苯并三唑-5-甲酸(95mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.19(s,1H,-OH),8.63(s,1H,ArH),8.10(d,1H,ArH),7.91(d,1H,ArH),7.43(d,1H,ArH),6.99(d,1H,ArH),6.89(s,1H,ArH),6.04(s,2H,-CH2-),3.72(s,3H,-OCH3).MS(FAB):318(M+1)
5、N-((S)-1-苯基乙基)-1-(2-氯-5-甲氧基苄基)苯并三唑-5-甲酰胺
在100ml圆底烧瓶中，加入1-(2-氯-5-甲氧基苄基)苯并三唑-5-甲酸(1eq)，HATU(1.5eq)，DIEA(5eq)，适量DMF，搅拌5min后加入(S)-1-苯基乙胺(1.1eq)，室温下反应过夜。加水，乙酸乙酯萃取反应液3次，合并有机层后水洗3次、饱和食盐水洗后，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得产物白色固体N-((S)-1-苯基乙基)-1-(2-氯-5-甲氧基苄基)苯并三唑-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.95(d,J＝8.0Hz,1H,-CONH-),8.65(s,1H,ArH),8.03(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.86(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.40(d,J＝8.6Hz,3H,ArH),7.31(t,J＝7.5Hz,2H,ArH),7.21(t,J＝7.2Hz,1H,ArH),6.97(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H,ArH),6.82(d,J＝2.6Hz,1H,ArH),6.01(s,2H,-CH2-),5.25–5.12(m,1H,-CH-),3.69(s,3H,-OCH3),1.49(d,J＝7.0Hz,3H,-CH3).MS(FAB):421(M+1)
6、N-((S)-1-苯基乙基)-1-(2-氯-5-羟基苄基)苯并三唑-5-甲酰胺
在装有干燥管的圆底烧瓶中加入相应的N-((S)-1-苯基乙基)-1-(2-氯-5-甲氧基苄基)苯并三唑-5-甲酰胺(1eq)及无水二氯甲烷(16ml)，待原料完全溶解后，加入BBr3(3eq)，室温下反应2h后，加入足量的甲醇淬灭未反应的BBr3。反应物中加入水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后水洗盐洗，干燥，浓缩柱层析得产物白色粉末状固体N-((S)-1-苯基乙基)-1-(2-氯-5-羟基苄基)苯并三唑-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.73(s,1H,-OH),8.98(d,1H,-CONH-),8.69(s,1H,ArH,ArH),8.06(d,1H,ArH),7.86(d,1H,ArH),7.42(d,2H,ArH),7.32(dd,J＝17.9,8.8Hz,3H,ArH),7.24(d,1H,ArH),6.75(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),6.43(s,1H,ArH),6.00(s,2H,-CH2-),5.28–5.10(m,1H,-CH-),1.51(d,J＝6.7Hz,3H,-CH3)。MS(FAB):407(M+1)。
7、N-((S)-1-苯基乙基)-1-(2-氯-5-(1-叔丁氧羰基乙氧基)苄基)苯并三唑-5-甲酰胺
在圆底烧瓶中加入N-((S)-1-苯基乙基)-1-(2-氯-5-羟基苄基)苯并三唑-5-甲酰胺(1eq)，K2CO3(2eq)，相应的2-氯丙酸叔丁酯(1eq)和适量的DMF，室温下反应24h后，加水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗和盐洗后，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得纯品白色固体N-((S)-1-苯基乙基)-1-(2-氯-5-(1-叔丁氧羰基乙氧基)苄基)苯并三唑-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H,-CONH-),7.94(d,J＝8.9Hz,1H,ArH),7.47(d,J＝8.6Hz,1H,ArH),7.41(d,J＝7.3Hz,2H,ArH),7.37(t,J＝7.5Hz,2H,ArH),7.31(t,J＝6.9Hz,2H,ArH),6.76(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H,ArH),6.52(d,J＝2.7Hz,1H,ArH),6.45(s,1H,ArH),5.91(s,2H,-CH2-),5.36(s,1H,-CH-),4.42(d,J＝6.8Hz,1H,-CH-),1.64(d,J＝6.9Hz,3H,-CH3),1.47(d,J＝6.6Hz,3H,-CH3),1.36(s,9H,-CH3).MS(FAB):536(M+1)。
8、N-((S)-1-苯基乙基)-1-(2-氯-5-(1-羧基乙氧基)苄基)苯并三唑-5-甲酰胺
在圆底烧瓶中加入N-((S)-1-苯基乙基)-1-(2-氯-5-(1-叔丁氧羰基乙氧基)苄基)苯并三唑-5-甲酰胺(0.1mmol)，DCM(4ml)，TFA(2ml)，室温下反应2h后，加水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后，水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得纯品白色固体N-((S)-1-苯基乙基)-1-(2-氯-5-(1-羧基乙氧基)苄基)苯并三唑-5-甲酰胺.1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.08(s,1H,-OH),8.98(d,1H,-CONH-),8.68(s,1H,ArH),8.05(d,1H,ArH),7.86(d,1H,ArH),7.48–7.39(m,3H,ArH),7.33(t,2H,ArH),7.23(t,1H,ArH),6.89(dd,1H,ArH),6.76(s,1H,ArH),6.03(s,2H,-CH2-),5.20(t,J＝7.2Hz,1H,-CH-),4.80(q,J＝6.7Hz,1H,-CH-),1.51(d,J＝7.0Hz,3H,-CH3),1.45(d,J＝6.7Hz,3H,-CH3).MS(FAB):479(M+1)。
实施例9：N-((S)-1-对溴苯基乙基)-1-(2-氯-5-(1-羧基乙氧基)苄基)苯并三唑-5-甲酰胺
用(S)-1-对溴苯基乙胺代替(S)-1-苯基乙胺，按照实施例8进行实验操作，得到目标化合物N-((S)-1-对溴苯基乙基)-1-(2-氯-5-(1-羧基乙氧基)苄基)苯并三唑-5-甲酰胺白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.07(s,1H,-OH),9.00(d,J＝7.8Hz,1H,-CONH-),8.68(s,1H,ArH),8.04(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.87(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.53(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.40(dd,J＝12.6,8.5Hz,3H,ArH),6.89(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),6.76(s,1H,ArH),6.03(s,2H,-CH2-),5.22–5.10(m,1H,-CH-),4.85–4.77(m,1H,-CH-),1.49(d,J＝7.0Hz,3H,-CH3),1.45(d,J＝6.7Hz,1H,-CH3).MS(FAB):558(M+1)。
实施例10：N-((S)-1-对硝基苯基乙基)-1-(2-氯-5-(1-羧基-1-(联苯-4-基)甲氧基)苄基)苯并三唑-5-甲酰胺
用(S)-1-对硝基苯基乙胺代替(S)-1-苯基乙胺，2-(联苯-4-基)氯乙酸叔丁酯代替2-氯丙酸叔丁酯，按照实施例8进行实验操作，得到目标化合物N-((S)-1-对硝基苯基乙基)-1-(2-氯-5-(1-羧基-1-(联苯-4-基)甲氧基)苄基)苯并三唑-5-甲酰胺白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO)δ13.70–13.15(s,1H,-OH),9.13(d,J＝7.2Hz,1H,-CONH-),8.71(s,1H,ArH),8.20(d,J＝8.1Hz,2H,ArH),8.04(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.86(d,J＝8.6Hz,1H,ArH),7.70(d,J＝8.2Hz,2H,ArH),7.64(s,4H,ArH),7.53(d,J＝7.7Hz,2H,ArH),7.44(d,J＝8.3Hz,3H,ArH),7.37(d,J＝7.0Hz,1H,ArH),7.02(d,J＝8.1Hz,1H,ArH),6.89(s,1H,ArH),6.04(s,2H,-CH2-),5.86(s,1H,-CH-),5.36–5.19(m,1H,-CH-),1.54(d,J＝6.9Hz,3H,-CH3)。MS(FAB):663(M+1)。
实施例11：N-((R)-1-苯基乙基)-1-(2-氯-5-(1-羧基乙氧基)苄基)苯并三唑-5-甲酰胺
用(R)-1-苯基乙胺代替(S)-1-苯基乙胺，按照实施例8进行实验操作，得到目标化合物N-((R)-1-苯基乙基)-1-(2-氯-5-(1-羧基乙氧基)苄基)苯并三唑-5-甲酰胺白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.04(s,1H,-OH),8.96(d,J＝7.6Hz,1H,-CONH-),8.66(s,1H,ArH),8.03(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.84(d,J＝8.5Hz,1H,ArH),7.40(d,J＝6.2Hz,3H,ArH),7.31(t,J＝7.6Hz,2H,ArH),7.21(t,J＝7.4Hz,1H,ArH),6.87(d,J＝6.3Hz,1H,ArH),6.74(s,1H,ArH),6.01(s,2H,-CH2-),5.25–5.09(m,1H,-CH-),4.89–4.70(m,1H,-CH-),1.49(d,J＝7.0Hz,3H,-CH3),1.43(d,J＝6.7Hz,3H,-CH3).MS(FAB):479(M+1)。
实施例12：N-((R)-1-苯基乙基)-1-(2-氯-5-(1-羧基-1-(2,4-二氯苯基)甲氧基)苄基)苯并三唑-5-甲酰胺
用(R)-1-苯基乙胺代替(S)-1-苯基乙胺，(2,4-二氯苯基)氯乙酸叔丁酯代替2-氯丙酸叔丁酯，按照实施例8进行实验操作，得到目标化合物N-((R)-1-苯基乙基)-1-(2-氯-5-(1-羧基-1-(2,4-二氯苯基)甲氧基)苄基)苯并三唑-5-甲酰胺白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.59(s,1H,-OH),8.99(d,J＝7.7Hz,1H,-CONH-),8.69(s,1H,ArH),8.03(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.78(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.60(s,1H,ArH),7.45(dd,J＝10.5,6.2Hz,5H,ArH),7.33(t,J＝7.4Hz,2H,ArH),7.23(t,J＝7.2Hz,1H,ArH),7.01(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),6.74(s,1H,ArH),6.02(s,2H,-CH2-),5.98(s,1H,-CH-),5.36–5.14(m,1H,-CH-),1.52(d,J＝7.0Hz,3H,-CH3).MS(FAB):610(M+1)。
实施例13：N-((R)-1-苯基丙基)-1-(2-氯-5-(1-羧基乙氧基)苄基)苯并三唑-5-甲酰胺
用(R)-1-苯基丙胺代替(S)-1-苯基乙胺，按照实施例8进行实验操作，得到目标化合物N-((R)-1-苯基丙基)-1-(2-氯-5-(1-羧基乙氧基)苄基)苯并三唑-5-甲酰胺白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.08(s,1H,-OH),8.91(d,J＝8.4Hz,1H,-CONH-),8.67(s,1H,ArH),8.04(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.86(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.42(d,J＝6.9Hz,3H,ArH),7.33(t,J＝7.4Hz,2H,ArH),7.22(t,J＝7.3Hz,1H,ArH),6.89(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H,ArH),6.76(d,J＝2.5Hz,1H,ArH),6.03(s,2H,-CH2-),4.94(dd,J＝15.0,8.3Hz,1H,-CH-),4.80(q,J＝6.6Hz,1H,-CH2-),2.01–1.73(m,2H,-CH2-),1.45(d,J＝6.7Hz,3H,-CH3),0.93(t,J＝7.2Hz,3H,-CH3).MS(FAB):494(M+1)。
实施例14：N-((R)-1-苯基丙基)-1-(2-氯-5-(1-羧基丙氧基)苄基)苯并三唑-5-甲酰胺
用(R)-1-苯基丙胺代替(S)-1-苯基乙胺，2-氯丁酸叔丁酯代替2-氯丙酸叔丁酯，按照实施例8进行实验操作，得到目标化合物N-((R)-1-苯基丙基)-1-(2-氯-5-(1-羧基丙氧基)苄基)苯并三唑-5-甲酰胺白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.04(s,1H,-OH),8.89(d,J＝8.2Hz,1H,-CONH-),8.65(s,1H,ArH),8.02(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.84(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.40(d,J＝6.6Hz,3H,ArH),7.31(t,J＝7.5Hz,2H,ArH),7.20(t,J＝7.3Hz,1H,ArH),6.88(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H,ArH),6.80(s,1H,ArH),6.00(s,2H,-CH2-),4.92(dd,J＝15.1,8.1Hz,1H,-CH-),4.63(t,J＝5.7Hz,1H,-CH-),1.98–1.68(m,4H,-CH2-,-CH2-),0.90(dt,J＝26.5,13.2Hz,6H,-CH3,-CH3).MS(FAB):508(M+1)。
实施例15：N-((R)-1-苯基丙基)-1-(2-氯-5-(1-羧基异丙氧基)苄基)苯并三唑-5-甲酰胺
用(R)-1-苯基丙胺代替(S)-1-苯基乙胺，2-氯异丁酸叔丁酯代替2-氯丙酸叔丁酯，按照实施例8进行实验操作，得到目标化合物-((R)-1-苯基丙基)-1-(2-氯-5-(1-羧基异丙氧基)苄基)苯并三唑-5-甲酰胺白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.89(d,J＝8.3Hz,1H,-CONH-),8.66(s,1H,ArH),8.02(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.83(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.39(t,J＝7.5Hz,3H,ArH),7.31(t,J＝7.5Hz,2H,ArH),7.21(t,J＝7.2Hz,1H,ArH),6.78(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H,ArH),6.61(s,1H,ArH),6.00(s,2H,-CH2-),4.93(dd,J＝14.8,8.2Hz,1H,-CH-),1.84(ddd,J＝20.5,14.4,6.7Hz,2H,-CH2-),1.41(s,6H,-CH3,-CH3),0.91(t,J＝7.2Hz,3H,-CH3).MS(FAB):508(M+1)。[α]20 D＝3.88(CH3OH,C＝0.28)。
实施例16：N-((R)-1-苯基丙基)-1-(2-氯-5-(1-羧基-1-(2，4-二氯苯基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
用(R)-1-苯基丙胺代替(S)-1-苯基乙胺，2-氯-2-(2，4-二氯苯基)乙酸叔丁酯代替2-氯丙酸叔丁酯，按照实施例8进行实验操作，得到目标化合物N-((R)-1-苯基丙基)-1-(2-氯-5-(1-羧基-1-(2，4-二氯苯基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO)δ13.61(s,1H,-OH),8.92(d,J＝8.4Hz,1H,-CONH-),8.69(s,1H,ArH),8.02(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.78(d,J＝8.6Hz,1H,ArH),7.59(s,1H,ArH),7.46(d,J＝5.3Hz,1H,ArH),7.44(d,J＝4.5Hz,2H,ArH),7.42(s,2H,ArH),7.33(t,J＝7.4Hz,2H,ArH),7.23(t,J＝7.2Hz,1H,ArH),7.01(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H,ArH),6.74(s,1H,ArH),6.02(s,2H,-CH2-),5.98(s,1H,-CH-),4.96(dd,J＝15.0,8.0Hz,1H,-CH-),1.98–1.76(m,2H,-CH2-),0.94(t,J＝7.2Hz,3H,-CH3).MS(FAB):624(M+1)。
实施例17：N-((S)-1-苯基丙基)-1-(2-氯-5-(1-羧基乙氧基)苄基)苯并三唑-5-甲酰胺
用(S)-1-苯基丙胺代替(S)-1-苯基乙胺，按照实施例8进行实验操作，得到目标化合物N-((S)-1-苯基丙基)-1-(2-氯-5-(1-羧基乙氧基)苄基)苯并三唑-5-甲酰胺白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.08(s,1H,-OH),8.92(d,J＝8.4Hz,1H,-CONH-),8.68(s,1H,ArH),8.04(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.86(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.42(d,J＝6.8Hz,3H,ArH),7.33(t,J＝7.5Hz,2H,ArH),7.22(t,J＝7.2Hz,1H,ArH),6.89(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H,ArH),6.76(s,1H,ArH),6.03(s,2H,-CH2-),4.94(dd,J＝14.8,8.3Hz,1H,-CH-),4.81(q,J＝6.8Hz,1H,-CH-),1.96–1.77(m,2H,-CH2-),1.45(d,J＝6.7Hz,3H,-CH3),0.93(t,J＝7.2Hz,3H,-CH3).MS(FAB):494(M+1)。
实施例18：N-(茚满-1-基)-1-(2-氯-5-(1-羧基乙氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
用茚满-1-胺代替(S)-1-苯基乙胺，按照实施例8进行实验操作，得到目标化合物N-(茚满-1-基)-1-(2-氯-5-(1-羧基乙氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO)δ13.09(s,1H,-OH),8.95(d,J＝7.9Hz,1H,-CONH-),8.64(d,J＝13.8Hz,1H,ArH),8.11(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),7.88(d,J＝8.9Hz,1H,ArH),7.42(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.29(d,J＝7.0Hz,2H,ArH),7.26–7.13(m,2H,ArH),6.89(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H,ArH),6.75(s,1H,ArH),6.02(d,J＝11.5Hz,2H,-CH2-),5.60(q,J＝8.0Hz,1H,-CH-),4.89–4.74(m,1H,-CH-),3.13–2.96(m,1H,-CH-),2.93–2.77(m,1H,-CH-),2.50–2.37(m,1H,-CH-),2.04(dd,J＝19.3,10.7Hz,1H,-CH-),1.45(d,J＝6.7Hz,3H,-CH3).MS(FAB):491(M+1)。
实施例19：N-(茚满-1-基)-1-(2-氯-5-(1-羧基-1-(2,4-二氯苯基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
用茚满-1-胺代替(S)-1-苯基乙胺，2-氯-2-(2，4-二氯苯基)乙酸叔丁酯代替2-氯丙酸叔丁酯，按照实施例8进行实验操作，得到目标化合物N-(茚满-1-基)-1-(2-氯-5-(1-羧基-1-(2,4-二氯苯基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.60(s,1H,-OH),8.97(d,J＝8.0Hz,1H,-CONH-),8.67(s,1H,ArH),8.09(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.79(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.61(d,J＝1.9Hz,1H,ArH),7.50–7.40(m,3H,ArH),7.29(d,J＝7.0Hz,2H,ArH),7.23(dd,2H,ArH),7.02(d,J＝8.9Hz,1H,ArH),6.73(s,1H,ArH),6.03(s,2H,-CH2-),5.98(s,1H,-CH-),5.61(q,1H,-CH-),3.10–2.97(m,1H,-CH-),2.95–2.79(m,1H,-CH-),2.50–2.45(m,1H,-CH-),2.03(dd,1H,-CH-).MS(FAB):622(M+1)。
实施例20：N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-羧基丙氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
用1，2，3，4-四氢萘-1-胺代替(S)-1-苯基乙胺，2-氯丁酸叔丁酯代替2-氯丙酸叔丁酯，按照实施例8进行实验操作，得到目标化合物N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-羧基丙氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.06(s,1H,-OH),8.95(d,J＝8.5Hz,1H,-CONH-),8.65(s,1H,ArH),8.11(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.87(d,J＝8.6Hz,1H,ArH),7.41(d,J＝9.1Hz,1H,ArH),7.23(d,J＝7.1Hz,1H,ArH),7.15(d,J＝7.1Hz,3H,ArH),6.90(d,J＝9.1Hz,1H,ArH),6.81(s,1H,ArH),6.02(s,2H,-CH2-),5.27(s,1H,-CH-),4.65(s,1H,-CH-),2.78(s,2H,-CH2-),2.01(s,2H,-CH2-),1.91–1.73(m,4H,-CH2-,-CH2-),0.94(t,J＝7.2Hz,3H,-CH3).MS(FAB):520(M+1)。
实施例21：N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-羧基-1-邻氯苯基甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
用1，2，3，4-四氢萘-1-胺代替(S)-1-苯基乙胺，2-氯邻氯苯乙酸叔丁酯代替2-氯丙酸叔丁酯，按照实施例8进行实验操作，得到目标化合物N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-羧基-1-邻氯苯基甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.51(s,1H,-OH),8.96(d,J＝8.5Hz,1H,-CONH-),8.66(s,1H,ArH),8.08(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.79(d,J＝8.9Hz,1H,ArH),7.45(t,J＝6.4Hz,3H,ArH),7.36(t,J＝5.7Hz,2H,ArH),7.24(d,J＝6.9Hz,1H,ArH),7.15(d,J＝6.9Hz,3H,ArH),7.01(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),6.78(s,1H,ArH),6.03(s,2H,-CH2-),5.99(s,1H,-CH-),5.28(s,1H,-CH-),2.76(d,J＝17.8Hz,2H,-CH2-),2.01(d,J＝4.1Hz,2H,-CH2-),1.92–1.72(m,2H,-CH2-).MS(FAB):602(M+1)。
实施例22：N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-羧基-1-(对氯苯基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
用1，2，3，4-四氢萘-1-胺代替(S)-1-苯基乙胺，2-氯-2-(对氯苯基)乙酸叔丁酯代替2-氯丙酸叔丁酯，按照实施例8进行实验操作，得到目标化合物N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-羧基-1-(对氯苯基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.93(d,J＝8.2Hz,1H,-CONH-),8.63(s,1H,ArH),8.08(d,J＝8.6Hz,1H,ArH),7.79(d,J＝9.0Hz,1H,ArH),7.42(dd,J＝16.6,8.3Hz,5H,ArH),7.21(s,1H,ArH),7.13(d,J＝6.7Hz,3H,ArH),6.98(d,J＝5.6Hz,1H,ArH),6.82(s,1H,ArH),6.00(s,2H,-CH2-),5.84(s,1H,-CH-),5.27(s,1H,-CH2-),2.76(s,2H,-CH2-),1.98(s,2H,-CH2-),1.84(d,J＝9.2Hz,2H,-CH2-).MS(FAB):602(M+1)。
实施例23：N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-羧基-1-(间三氟甲基苯基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
用1，2，3，4-四氢萘-1-胺代替(S)-1-苯基乙胺，2-氯-2-(间三氟甲基苯基)乙酸叔丁酯代替2-氯丙酸叔丁酯，按照实施例8进行实验操作，得到目标化合物N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-羧基-1-(间三氟甲基苯基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.88–13.48(s,1H,-OH),8.95(d,J＝8.5Hz,1H,-CONH-),8.65(d,J＝7.5Hz,1H,ArH),8.09(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.84–7.80(m,2H,ArH),7.77(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.72(d,J＝7.7Hz,1H,ArH),7.61(t,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.44(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.23(d,J＝7.1Hz,1H,ArH),7.19–7.08(m,3H,ArH),7.02(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H,ArH),6.94(s,1H,ArH),6.02(s,2H,-CH2-),5.93(s,1H,-CH-),5.28(d,J＝4.4Hz,1H,-CH-),2.78(s,2H,-CH2-),2.00(d,J＝4.6Hz,2H,-CH2-),1.85(dd,J＝27.1,18.2Hz,2H,-CH2-).MS(FAB):636(M+1)。
实施例24：N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-羧基-1-(邻甲氧基苯基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
用1，2，3，4-四氢萘-1-胺代替(S)-1-苯基乙胺，2-氯-2-(邻甲氧基苯基)乙酸叔丁酯代替2-氯丙酸叔丁酯，按照实施例8进行实验操作，得到目标化合物N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-羧基-1-(邻甲氧基苯基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.22(s,1H,-OH),8.93(d,J＝8.6Hz,1H,-CONH-),8.63(s,1H,ArH),8.07(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.87–7.71(m,1H,ArH),7.39(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.31(t,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.27(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.22(d,J＝6.5Hz,1H,ArH),7.18–7.09(m,3H,ArH),7.02(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),6.96(dd,J＝11.5,5.6Hz,1H,ArH),6.91(dd,J＝8.4,5.4Hz,1H,ArH),6.75(s,1H,ArH),6.00(s,2H,-CH2-),5.86(d,J＝26.3Hz,1H,-CH-),5.26(s,1H,-CH-),3.77(s,3H,-OCH3),2.76(s,2H,-CH2-),1.99(d,J＝4.6Hz,2H,-CH2-),1.91–1.67(m,2H,-CH2-).MS(FAB):598(M+1)。
实施例25：N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-羧基-1-(间甲氧基苯基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
1、3-硝基-4-(2-氯-5-甲氧基苄胺基)苯甲酸甲酯
在100ml圆底烧瓶中，将4-氨基-3-硝基苯甲酸甲酯(588mg,3mmol)溶于无水DMF(20ml)，冰浴条件下加入氢化钠(120mg,3mmol)，搅拌5min后加入2-氯-5-甲氧基溴苄(776mg,3.3mmol)，室温下反应4h后，加入30ml饱和NaHCO3溶液，乙酸乙酯萃取反应液3次，合并有机相后水洗、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得黄色固体3-硝基-4-(2-氯-5-甲氧基苄胺基)苯甲酸甲酯。
2、3-氨基-4-(2-氯-5-甲氧基苄胺基)苯甲酸甲酯
在100ml圆底烧瓶中，加入3-硝基-4-(2-氯-5-甲氧基苄胺基)苯甲酸甲酯(350mg,1eq)，锌粉(654mg,10eq)，氯化铵(535mg,10eq)，甲醇(12ml)和水(2ml)，加热回流反应2h。待反应液冷却至室温后，通过硅藻土过滤，滤液浓缩后，加水，乙酸乙酯萃取反应液3次，水、饱和食盐水洗有机相后，无水硫酸钠干燥，浓缩后得固体3-氨基-4-(2-氯-5-甲氧基苄胺基)苯甲酸甲酯300mg，无需纯化可直接进行下一步反应。
3、1-(2-氯-5-甲氧基苄基)苯并三唑-5-甲酸甲酯
在100ml圆底烧瓶中，冰浴条件下加入3-氨基-4-(2-氯-5-甲氧基苄胺基)苯甲酸甲酯(310mg,0.97mmol)，95％冰醋酸(5ml)，随后搅拌下加入NaNO2(100mg,1.46mmol)。室温下反应2h后，加水稀释。加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，分别用水和饱和NaHCO3溶液洗涤3次、最后用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得白色粉末1-(2-氯-5-甲氧基苄基)苯并三唑-5-甲酸甲酯201mg。
4、1-(2-氯-5-甲氧基苄基)苯并三唑-5-甲酸
在100ml圆底烧瓶中，加入1-(2-氯-5-甲氧基苄基)苯并三唑-5-甲酸甲酯(172mg,0.52mmol)，甲醇(6ml)，2N NaOH溶液(3.5ml)，加热回流反应2h后，反应液呈浅黄色。待反应液冷却至室温后，加入1N HCl溶液酸化至pH为3，有白色固体析出，抽滤，水洗滤饼三次得产物1-(2-氯-5-甲氧基苄基)苯并三唑-5-甲酸(95mg)。
5、N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-甲氧基苄基)苯并三唑-5-甲酰胺
在100ml圆底烧瓶中，加入1-(2-氯-5-甲氧基苄基)苯并三唑-5-甲酸(1eq)，HATU(1.5eq)，DIEA(5eq)，适量DMF，搅拌5min后加入1，2，3，4-四氢萘-1-胺(1.1eq)，室温下反应过夜。加水，乙酸乙酯萃取反应液3次，合并有机层后水洗3次、饱和食盐水洗后，无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析得产物白色固体N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-甲氧基苄基)苯并三唑-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.93(d,J＝8.5Hz,1H,-CONH-),8.63(s,1H,ArH),8.09(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.86(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.41(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.21(d,J＝6.9Hz,1H,ArH),7.17–7.08(m,3H,ArH),7.00–6.92(m,1H,ArH),6.82(s,1H,ArH),6.01(s,2H,-CH2-),5.26(d,J＝4.7Hz,1H,-CH-),3.69(s,3H,-OCH3),2.75(t,J＝12.0Hz,2H,ArH),1.98(d,J＝4.4Hz,2H,-CH2-),1.89–1.71(m,2H,-CH2-).
6、N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-羟基苄基)苯并三唑-5-甲酰胺
在装有干燥管的圆底烧瓶中加入相应的N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-甲氧基苄基)苯并三唑-5-甲酰胺(1eq)及无水二氯甲烷(16ml)，待原料完全溶解后，加入BBr3(3eq)，室温下反应2h后，加入足量的甲醇淬灭未反应的BBr3。反应物中加入水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后水洗盐洗，干燥，浓缩柱层析得产物白色粉末状固体N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-羟基苄基)苯并三唑-5-甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.73(s,1H,-OH),8.96(d,J＝8.6Hz,1H,-CONH-),8.67(s,1H,ArH),8.12(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.86(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.29(d,J＝8.6Hz,1H,ArH),7.23(d,J＝6.7Hz,1H,ArH),7.15(d,J＝7.1Hz,3H,ArH),6.75(d,J＝6.6Hz,1H,ArH),6.42(s,1H,ArH),6.00(s,2H,-CH2-),5.28(s,1H,-CH-),2.78(s,2H,-CH2-),2.01(d,J＝4.1Hz,2H,-CH2-),1.83(dd,J＝21.8,12.0Hz,2H,-CH2-).
7、N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-叔丁氧羰基-1-(间甲氧基苯基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
在圆底烧瓶中加入N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-羟基苄基)苯并三唑-5-甲酰胺(1eq)，K2CO3(2eq)，相应的2-氯-2-(间甲氧基苯基)乙酸叔丁酯(1eq)和适量的DMF，室温下反应24h后，加水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，水洗和盐洗后，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得纯品白色固体N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-叔丁氧羰基-1-(间甲氧基苯基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺。
8、N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-羧基-1-(间甲氧基苯基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
在圆底烧瓶中加入N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-叔丁氧羰基-1-(间甲氧基苯基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺(0.1mmol)，DCM(4ml)，TFA(2ml)，室温下反应2h后，加水，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后，水、饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析分离得纯品白色固体N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-羧基-1-(间甲氧基苯基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺.1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.49–13.15(s,1H,-OH),8.93(d,J＝8.6Hz,1H,-CONH-),8.63(s,1H,ArH),8.07(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.78(d,J＝8.6Hz,1H,ArH),7.41(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.26(t,J＝8.2Hz,1H,ArH),7.22(d,J＝7.1Hz,1H,ArH),7.13(d,J＝6.7Hz,3H,ArH),6.99(s,2H,ArH),6.97(s,1H,ArH),,6.92–6.85(m,2H,ArH),6.00(s,2H,-CH2-),5.76(s,1H,-CH-),5.26(s,1H,-CH-),3.75–3.65(m,3H,-OCH3),2.76(s,2H,-CH2-),1.99(s,2H,-CH2-),1.90–1.65(m,2H,-CH2-).MS(FAB):598(M+1)。
实施例26：N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-羧基-1-(2,4-二氯苯基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
用1，2，3，4-四氢萘-1-胺代替(S)-1-苯基乙胺，2-氯-2-(2，4-二氯苯基)乙酸叔丁酯代替2-氯丙酸叔丁酯，按照实施例8进行实验操作，得到目标化合物N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-羧基-1-(2,4-二氯苯基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.69–13.49(s,1H,-OH),8.94(d,J＝8.5Hz,1H,-CONH-),8.64(s,1H,ArH),8.07(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.76(d,J＝8.5Hz,1H,ArH),7.57(s,1H,ArH),7.42(d,J＝8.5Hz,2H,ArH),7.39(d,J＝8.5Hz,1H,ArH),7.23(d,J＝6.6Hz,1H,ArH),7.13(d,J＝7.4Hz,3H,ArH),6.99(d,J＝6.6Hz,1H,ArH),6.69(s,1H,ArH),6.00(s,2H,-CH2-),5.94(s,1H,-CH-),5.26(s,1H,-CH-),2.77(s,2H,-CH2-),1.99(s,2H,-CH2-),1.91–1.70(m,2H,-CH2-).MS(FAB):636(M+1)。
实施例27：N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-羧基-1-(3,4-二氯苯基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
用1，2，3，4-四氢萘-1-胺代替(S)-1-苯基乙胺，2-氯-2-(3，4-二氯苯基)乙酸叔丁酯代替2-氯丙酸叔丁酯，按照实施例8进行实验操作，得到目标化合物N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-羧基-1-(3,4-二氯苯基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.95(d,J＝8.5Hz,1H,-CONH-),8.65(s,1H,ArH),8.09(d,J＝8.9Hz,1H,ArH),7.81(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.70(s,1H,ArH),7.61(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),7.43(d,J＝8.9Hz,2H,ArH),7.24(d,J＝7.1Hz,1H,ArH),7.20–7.09(m,3H,ArH),7.04–6.94(m,1H,ArH),6.89(s,1H,ArH),6.01(s,2H,-CH2-),5.81(s,1H,-CH-),5.27(s,1H,-CH-),2.78(s,2H,-CH2-),2.00(s,2H,-CH2-),1.91–1.75(m,2H,-CH2-).MS(FAB):636(M+1)。
实施例28：N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-羧基-1-(3,5-二氟苯基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
用1，2，3，4-四氢萘-1-胺代替(S)-1-苯基乙胺，2-氯-2-(3，5-二氟苯基)乙酸叔丁酯代替2-氯丙酸叔丁酯，按照实施例8进行实验操作，得到目标化合物N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-羧基-1-(3,5-二氟苯基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.94(d,J＝8.5Hz,1H,-CONH-),8.63(s,1H,ArH),8.08(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.80(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.44(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.22(t,J＝9.0Hz,2H,ArH),7.14(dd,J＝13.2,6.4Hz,5H,ArH),7.00(d,J＝8.9Hz,1H,ArH),6.89(d,J＝2.7Hz,1H,ArH),6.00(s,2H,-CH2-),5.93(s,1H,-CH-),5.25(s,1H,-CH-),2.76(s,2H,-CH2-),1.99(d,J＝4.1Hz,2H,-CH2-),1.90–1.72(m,2H,-CH2-)。MS(FAB):604(M+1)。
实施例29：N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-羧基-1-(3,4-二甲氧基苯基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
用1，2，3，4-四氢萘-1-胺代替(S)-1-苯基乙胺，2-氯-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酸叔丁酯代替2-氯丙酸叔丁酯，按照实施例8进行实验操作，得到目标化合物N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-羧基-1-(3,4-二甲氧基苯基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.18(s,1H,-OH),8.94(d,J＝8.5Hz,1H,-CONH-),8.65(s,1H,ArH),8.09(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.81(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.42(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.24(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),7.18–7.11(m,3H,ArH),7.02(s,1H,ArH),7.01–6.93(m,2H,ArH),6.91(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),6.87(d,J＝2.4Hz,1H,ArH),6.02(s,2H,-CH2-),5.72(s,1H,-CH-),5.28(d,J＝4.9Hz,1H,-CH-),3.74(s,3H,-OCH3),3.72(s,3H,-OCH3),2.77(t,J＝11.0Hz,2H,-CH2-),2.06–1.96(m,2H,-CH2-),1.91–1.73(m,2H,-CH2-).MS(FAB):628(M+1)。
实施例30：N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-羧基-1-(联苯-4-基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
用1，2，3，4-四氢萘-1-胺代替(S)-1-苯基乙胺，2-氯-2-(联苯-4-基)乙酸叔丁酯代替2-氯丙酸叔丁酯，按照实施例8进行实验操作，得到目标化合物N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-羧基-1-(联苯-4-基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO)δ13.57–13.02(s,1H,-OH),8.94(d,J＝8.2Hz,1H,-CONH-),8.64(s,1H,ArH),8.10(d,J＝8.6Hz,1H,ArH),7.84(d,J＝8.6Hz,1H,ArH),7.63(d,J＝7.5Hz,4H,ArH),7.52(d,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.44(dd,J＝13.9,7.3Hz,3H,ArH),7.37(d,J＝6.7Hz,1H,ArH),7.21(d,J＝6.9Hz,1H,ArH),7.11(s,3H,ArH),7.01(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),6.88(s,1H,ArH),6.02(s,2H,-CH2-),5.87(s,1H,-CH-),5.27(s,1H,-CH-),2.77(s,2H,-CH2-),1.98(s,2H,-CH2-),1.89–1.66(m,2H,-CH2-).MS(FAB):644(M+1)。
实施例31：N-((S)-1-苯基丙基)-1-(2-氯-5-((2，4-二氯苯基)乙酸乙酯-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
用(S)-1-苯基丙胺代替(S)-1-苯基乙胺，(2,4-二氯苯基)氯乙酸乙酯代替2-氯丙酸叔丁酯，按照实施例8进行实验操作，得到目标化合物N-((S)-1-苯基丙基)-1-(2-氯-5-((2，4-二氯苯基)乙酸乙酯-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(s,1H,-CONH-),7.91(d,J＝8.5Hz,1H,ArH),7.38(s,3H,ArH),7.36(d,J＝3.6Hz,2H,ArH),7.34(d,J＝3.0Hz,1H,ArH),7.30(dd,J＝6.5,5.0Hz,2H,ArH),7.26(s,1H,ArH),7.17(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),6.85(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H,ArH),6.47(d,J＝7.7Hz,1H,ArH),6.43(d,J＝2.6Hz,1H,ArH),5.90(d,J＝2.6Hz,2H,-CH2-),5.82(s,1H,-CH-),5.12(q,J＝7.5Hz,1H,-CH2-),4.22–4.04(m,2H,-OCH2-),2.09–1.89(m,2H,-CH2-),1.17(t,J＝7.1Hz,3H,-CH3),0.99(t,J＝7.4Hz,3H,-CH3).MS(FAB):652(M)。
实施例32：N-((S)-1-苯基丙基)-1-(2-氯-5-((2，4-二氯苯基)乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
在圆底烧瓶中加入实施例31的N-((S)-1-苯基丙基)-1-(2-氯-5-((2，4-二氯苯基)乙酸乙酯-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺(0.1mmol)，甲醇(5ml)，2N NaOH溶液(2.6ml)，加热回流反应2h后停止。将反应液冷却至室温，加入1N盐酸溶液酸化至pH为3，有白色固体析出，抽滤，水洗滤饼三次，干燥后得到目标化合物N-((S)-1-苯基丙基)-1-(2-氯-5-((2，4-二氯苯基)乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.60(s,1H,-OH),8.92(d,J＝8.2Hz,1H,-CONH-),8.69(s,1H,ArH),8.02(d,J＝8.9Hz,1H,ArH),7.77(d,J＝8.6Hz,1H,ArH),7.59(s,1H,ArH),7.48–7.39(m,5H,ArH),7.33(t,J＝7.5Hz,2H,ArH),7.23(t,J＝7.2Hz,1H,ArH),7.01(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H,ArH),6.75(d,J＝3.0Hz,1H,ArH),6.02(s,2H,-CH2-),5.98(s,1H,-CH-),4.95(dd,J＝15.0,8.1Hz,1H,-CH-),1.97–1.76(m,2H,-CH2-),0.93(t,J＝7.2Hz,3H,-CH3).MS(FAB):624(M)。
实施例33：N-((S)-1-苯基丙基)-1-(2-氯-5-((3-甲氧基苯基)乙酸乙酯-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
用(S)-1-苯基丙胺代替(S)-1-苯基乙胺，(3-甲氧基苯基)氯乙酸乙酯代替2-氯丙酸叔丁酯，按照实施例8进行实验操作，得到目标化合物N-((S)-1-苯基丙基)-1-(2-氯-5-((3-甲氧基苯基)乙酸乙酯-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(s,1H,-CONH-),8.02(s,1H,ArH),7.89(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.37(d,J＝6.7Hz,4H,ArH),7.34(d,J＝7.1Hz,1H,ArH),7.29(d,J＝8.6Hz,1H,ArH),7.17(t,J＝6.6Hz,1H,ArH),6.95–6.89(m,2H,ArH),6.89–6.84(m,1H,ArH),6.79(t,J＝8.0Hz,1H,ArH),6.51(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),6.44(d,J＝2.6Hz,1H,ArH),5.89(s,2H,-CH2-),5.34(s,1H,-CH-),5.12(q,J＝7.3Hz,2H),4.21–3.99(m,2H,-OCH2-),3.76(s,3H,-OCH3),1.99(ddd,J＝21.3,13.1,6.2Hz,2H,-CH2-),1.15(t,J＝7.1Hz,3H,-CH3),0.99(t,J＝7.3Hz,3H,-CH3).MS(FAB):614(M+1)。
实施例34：N-((S)-1-苯基丙基)-1-(2-氯-5-((3-甲氧基苯基)乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
按照实施例32进行实验操作，将实施例33的N-((S)-1-苯基丙基)-1-(2-氯-5-((3-甲氧基苯基)乙酸乙酯-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺水解得到目标化合物N-((S)-1-苯基丙基)-1-(2-氯-5-((3-甲氧基苯基)乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.28(s,1H,-OH),8.91(d,J＝8.0Hz,1H,-CONH-),8.67(s,1H,ArH),8.01(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.79(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.42(d,J＝7.9Hz,3H,ArH),7.33(t,J＝7.4Hz,2H,ArH),7.27(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),7.23(t,J＝7.1Hz,1H,ArH),7.01(s,3H,ArH),6.90(s,2H,ArH),6.02(s,2H,-CH2-),5.79(s,1H,-CH-),4.95(d,J＝6.7Hz,1H,-CH-),3.80–3.66(s,3H,-OCH3),1.97–1.73(m,2H,-CH2-),0.93(t,J＝7.0Hz,3H,-CH3).MS(FAB):586(M+1)。
实施例35：N-((S)-1-苯基丙基)-1-(2-氯-5-(异丁酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
用(S)-1-苯基丙胺代替(S)-1-苯基乙胺，2-氯异丁酸乙酯代替2-氯丙酸叔丁酯，按照实施例8进行实验操作，得到目标化合物N-((S)-1-苯基丙基)-1-(2-氯-5-(异丁酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺白色固体。1H NMR(1MHz,DMSO)δ13.10(s,1H,-OH),8.98–8.80(d,1H,-CONH-),8.68(s,1H,ArH),8.11–7.96(d,1H,ArH),7.92–7.78(d,1H,ArH),7.54–7.37(m,3H,ArH),7.37–7.27(m,2H,ArH),7.27–7.15(m,1H,ArH),6.87–6.72(m,1H,ArH),6.62(s,1H,ArH),6.03(s,2H,-CH2-),5.00–4.89(m,1H,-CH-),,1.98–1.72(m,2H,-CH2-),1.43(s,6H,-CH3),0.96–0.90(m,3H,-CH3).[α]20 D＝-2.86(CH3OH,C＝0.24)。MS(FAB):508(M+1)
实施例36：N-((S)-1-苯基丙基)-1-(2-氯-5-(戊酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
用(S)-1-苯基丙胺代替(S)-1-苯基乙胺，2-氯戊酸乙酯代替2-氯丙酸叔丁酯，按照实施例8进行实验操作，得到目标化合物N-((S)-1-苯基丙基)-1-(2-氯-5-(戊酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO)δ12.61(s,1H,-OH),8.91(d,J＝8.0Hz,1H,-CONH-),8.68(s,1H,ArH),8.04(d,J＝8.6Hz,1H,ArH),7.86(d,J＝8.6Hz,1H,ArH),7.41(s,3H,ArH),7.33(t,J＝7.1Hz,2H,ArH),7.23(d,J＝7.0Hz,1H,ArH),6.90(d,J＝8.5Hz,1H,ArH),6.81(s,1H,ArH),6.02(s,2H,-CH2-),4.94(d,J＝6.8Hz,1H,-CH-),4.68(s,1H,-CH-),1.86(dd,J＝28.9,7.1Hz,2H,-CH2-),1.80(d,J＝7.7Hz,2H,-CH2-),1.45–1.33(m,2H,-CH2-),0.93(t,J＝6.9Hz,3H,-CH3),0.88(t,J＝7.2Hz,3H,-CH3).MS(FAB):522(M+1)。
实施例37：N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-羧基-1-(对甲磺酰基苯基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
用1，2，3，4-四氢萘-1-胺代替(S)-1-苯基乙胺，2-氯-2-(4-甲磺酰基苯基)乙酸叔丁酯代替2-氯丙酸叔丁酯，按照实施例8进行实验操作，得到目标化合物N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-羧基-1-(对甲磺酰基苯基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.56(s,1H,-OH),8.96(d,J＝8.5Hz,1H,-CONH-),8.66(s,1H,ArH),8.11(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.95(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.86(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.75(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.46(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.24(d,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.17(dd,J＝13.8,6.0Hz,3H,ArH),7.03(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H,ArH),6.90(d,J＝2.6Hz,1H,ArH),6.05(s,1H,-CH-),6.03(s,2H,-CH2-),5.28(d,J＝4.9Hz,1H,-CH-),3.22(s,3H,-CH3),2.77(t,J＝11.3Hz,2H,-CH2-),2.08–1.94(m,2H,-CH2-),1.91–1.72(m,2H,-CH2-).MS(FAB):646(M+1)。
实施例38：N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-乙氧甲酰基-1-(噻吩-3-基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
用1，2，3，4-四氢萘-1-胺代替(S)-1-苯基乙胺，2-氯-2-(噻吩-3-基)乙酸乙酯代替2-氯丙酸叔丁酯，按照实施例8进行实验操作，得到目标化合物N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-乙氧甲酰基-1-(噻吩-3-基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H,-CONH-),8.01(s,1H,ArH),7.95(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.43(dd,J＝14.3,8.7Hz,1H,ArH),7.36(d,J＝6.6Hz,1H,ArH),7.32(d,J＝8.9Hz,1H,ArH),7.21(d,J＝6.1Hz,3H,ArH),7.14(d,J＝6.9Hz,1H,ArH),6.95(d,J＝5.6Hz,1H,ArH),6.85(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),6.53(d,J＝9.1Hz,1H,ArH),6.47(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),5.91(s,2H,-CH2-),5.52(d,J＝10.4Hz,1H,-CH-),5.43(d,J＝6.3Hz,1H,-CH-),4.32–3.97(m,2H,-CH2-),2.87–2.75(m,2H,-CH2-),2.09(ddd,J＝18.5,12.8,6.6Hz,2H,-CH2-),1.92(dd,J＝12.1,6.2Hz,2H,-CH2-),1.18(dd,J＝12.9,6.8Hz,3H,-CH3).MS(FAB):602(M+1)。
实施例39：N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-羧基-1-(噻吩-3-基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
按照实施例32进行实验操作，将实施例38的N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-乙氧甲酰基-1-(噻吩-3-基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺水解得到目标化合物N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-羧基-1-(噻吩-3-基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.52(s,1H,-OH),8.95(d,J＝8.5Hz,1H,ArH),8.65(s,1H,ArH),8.11(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.83(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.62(d,J＝5.5Hz,1H,ArH),7.44(dd,J＝8.7,3.2Hz,1H,ArH),7.24(d,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.20–7.09(m,3H,ArH),7.00(s,1H,ArH),6.98(s,1H,ArH),6.84(d,J＝12.4Hz,1H,ArH),6.02(d,J＝14.2Hz,2H,-CH2-),5.80(d,J＝83.9Hz,1H,-CH-),5.28(d,J＝4.8Hz,1H,-CH-),2.76(d,J＝17.2Hz,2H,-CH2-),2.08–1.94(m,2H,-CH2-),1.91–1.73(m,2H,-CH2-).MS(FAB):574(M+1)。
实施例40：N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-乙氧甲酰基-1-(1-Boc-吲哚-3-基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
用1，2，3，4-四氢萘-1-胺代替(S)-1-苯基乙胺，2-氯-2-(N-Boc-吲哚-3-基)乙酸乙酯代替2-氯丙酸叔丁酯，按照实施例8进行实验操作，得到目标化合物N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-乙氧甲酰基-1-(1-Boc-吲哚-3-基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H,-CONH-),8.07(s,1H,ArH),7.89(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.66(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.62(d,J＝6.7Hz,1H,ArH),7.37(d,J＝4.8Hz,2H,ArH),7.34(s,1H,ArH),7.32(s,1H,ArH),7.25–7.17(m,3H,ArH),7.14(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),6.91(d,J＝6.4Hz,1H,ArH),6.60(s,1H,ArH),6.52(s,1H),5.90(s,2H,-CH2-),5.67(s,1H,-CH-),5.43(d,J＝6.1Hz,1H,-CH-),4.12(dd,J＝17.4,7.2Hz,2H,-CH2-),2.90–2.77(m,2H,-CH2-),2.25–1.98(m,2H,-CH2-),1.93(d,J＝5.6Hz,2H,-CH2-),1.64(s,9H,-CH3),1.16(t,J＝7.1Hz,3H,-CH3).MS(FAB):735(M+1)。
实施例41：N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-甲胺甲酰基-1-(1-Boc-吲哚-3-基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
用1，2，3，4-四氢萘-1-胺代替(S)-1-苯基乙胺，N-甲基-2-氯-2-(N-Boc-吲哚-3-基)乙酰胺代替2-氯丙酸叔丁酯，按照实施例8进行实验操作，得到目标化合物N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-甲胺甲酰基-1-(1-Boc-吲哚-3-基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(d,J＝5.4Hz,1H,-CONH-),8.00(dd,J＝20.9,8.1Hz,1H,ArH),7.86(d,J＝8.5Hz,1H,ArH),7.53(s,1H,ArH),7.51(d,J＝8.5Hz,1H,ArH),7.37(d,J＝6.8Hz,1H,ArH),7.31(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.23(s,2H,ArH),7.21(s,1H,ArH),7.15(d,J＝7.5Hz,2H,ArH),6.89(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),6.68(d,J＝7.2Hz,1H,ArH),6.54(d,J＝4.7Hz,1H,ArH),5.88(d,J＝2.6Hz,2H,-CH2-),5.58(d,J＝7.1Hz,1H,-CH-),5.44(s,1H,-CH-),2.87(d,J＝5.8Hz,2H,-CH2-),2.84(d,J＝4.8Hz,3H,-CH3),2.27–2.00(m,2H,-CH2-),1.94(s,2H,-CH2-),1.62(s,9H,-CH3).MS(FAB):720(M+1)。
实施例42：N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-羧基-1-(1-Boc-吲哚-3-基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
按照实施例32进行实验操作，将实施例40的N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-乙氧甲酰基-1-(1-Boc-吲哚-3-基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺水解得到目标化合物N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-羧基-1-(1-Boc-吲哚-3-基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.37(s,1H,-OH),8.92(d,J＝8.7Hz,1H,-CONH-),8.61(s,1H,ArH),8.03(d,J＝8.5Hz,2H,ArH),7.86(s,1H,ArH),7.72(dd,J＝16.2,8.3Hz,2H,ArH),7.41(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.32(t,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.22(t,J＝7.1Hz,2H,ArH),7.17–7.10(m,3H,ArH),7.07(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H,ArH),6.98(s,1H,ArH),6.17(s,1H,-CH-),5.99(s,2H,-CH2-),5.26(d,J＝4.5Hz,1H,-CH-),2.77(d,J＝4.9Hz,2H,-CH2-),1.99(d,J＝4.4Hz,2H,-CH2-),1.88–1.75(m,2H,-CH2-),1.61(s,9H,-CH3).MS(FAB):707(M+1)。
实施例43：N-((S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-1-(2’-羧基联苯-4-基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
用(S)-1-对甲氧基苯基乙胺代替苄胺，按照实施例1进行实验操作，得到目标化合物N-((S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基)-1-(2’-羧基联苯-4-基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.71(s,1H,-OH),8.90(d,J＝8.0Hz,1H,-CONH-),8.65(s,1H,ArH),8.04(dd,J＝8.7,1.2Hz,1H,ArH),7.96(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),7.71(d,J＝7.7Hz,1H,ArH),7.54(dd,J＝7.5,6.4Hz,1H,ArH),7.44(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.35(t,J＝5.9Hz,4H,ArH),7.31(t,J＝5.7Hz,3H,ArH),6.89(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),6.06(s,2H,-CH2-),5.22–5.09(m,1H,-CH-),3.72(s,3H,-OCH3),1.48(d,J＝7.0Hz,3H,-CH3).MS(FAB):507(M+1)。
实施例44：N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(戊酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
用1，2，3，4-四氢萘-1-胺代替(S)-1-苯基乙胺，2-氯戊酸叔丁酯代替2-氯丙酸叔丁酯，按照实施例8进行实验操作，得到目标化合物N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(戊酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺白色固体。1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.13(s,1H,-OH),8.95(d,J＝8.1Hz,1H,-CONH-),8.65(s,1H,ArH),8.11(d,J＝8.6Hz,1H,ArH),7.87(d,J＝8.6Hz,1H,ArH),7.41(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),7.23(s,1H,ArH),7.15(d,J＝9.2Hz,3H,ArH),6.90(d,J＝6.3Hz,1H,ArH),6.80(s,1H,ArH),6.02(s,2H,-CH2-),5.28(s,1H,-CH-),4.67(s,1H,-CH-),2.78(s,2H,-CH2-),2.01(s,2H,-CH2-),1.86(d,J＝9.0Hz,2H,-CH2-),1.79(s,2H,-CH2-),1.40(d,J＝7.1Hz,2H,-CH2-),0.88(t,J＝7.1Hz,3H,-CH3).MS(FAB):534(M+1)。
实施例45：N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间二甲氧基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
用2-氯-2-(间二甲氧基苯基)乙酸叔丁酯代替2-氯-2-(间甲氧基苯基)乙酸叔丁酯，按照实施例25进行实验操作，得到目标化合物N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间二甲氧基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺。MS(FAB):628(M+1)。
实施例46：N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(3,4-乙二氧基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
用2-氯-2-(3,4-乙二氧基苯基)乙酸叔丁酯代替2-氯-2-(间甲氧基苯基)乙酸叔丁酯，按照实施例25进行实验操作，得到目标化合物N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(3,4-乙二氧基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺.MS(FAB):626(M+1)。
实施例47：N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(3-二甲氨基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
用2-氯-2-(3-二甲氨基苯基)乙酸叔丁酯代替2-氯-2-(间甲氧基苯基)乙酸叔丁酯，按照实施例25进行实验操作，得到目标化合物N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(3-二甲氨基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺。MS(FAB):611(M+1)。
实施例48：N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-((吲哚-4-基)乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
用2-氯-2-(吲哚-4-基)乙酸叔丁酯代替2-氯-2-(间甲氧基苯基)乙酸叔丁酯，按照实施例25进行实验操作，得到目标化合物N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-((吲哚-4-基)乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺。MS(FAB):607(M+1)。
实施例49：N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间氰基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
用2-氯-2-(间氰基苯基)乙酸叔丁酯代替2-氯-2-(间甲氧基苯基)乙酸叔丁酯，按照实施例25进行实验操作，得到目标化合物N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间氰基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺。MS(FAB):593(M+1)。
实施例50：N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间异丙基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
用2-氯-2-(间异丙基苯基)乙酸叔丁酯代替2-氯-2-(间甲氧基苯基)乙酸叔丁酯，按照实施例25进行实验操作，得到目标化合物N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间异丙基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺。MS(FAB):610(M+1)。
实施例51：N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间甲基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
用2-氯-2-(间甲基苯基)乙酸叔丁酯代替2-氯-2-(间甲氧基苯基)乙酸叔丁酯，按照实施例25进行实验操作，得到目标化合物N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间甲基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺。MS(FAB):582(M+1)。
实施例52：N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间氟苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
用2-氯-2-(间氟苯基)乙酸叔丁酯代替2-氯-2-(间甲氧基苯基)乙酸叔丁酯，按照实施例25进行实验操作，得到目标化合物N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间氟苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺。MS(FAB):586(M+1)。
实施例53：N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间氯苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
用2-氯-2-(间氯苯基)乙酸叔丁酯代替2-氯-2-(间甲氧基苯基)乙酸叔丁酯，按照实施例25进行实验操作，得到目标化合物N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间氯苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺。MS(FAB):602(M+1)。
实施例54：N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间溴苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
用2-氯-2-(间溴苯基)乙酸叔丁酯代替2-氯-2-(间甲氧基苯基)乙酸叔丁酯，按照实施例25进行实验操作，得到目标化合物N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间溴苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺。MS(FAB):646(M)。
实施例55：N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间三氟甲氧基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
用2-氯-2-(间三氟甲氧基苯基)乙酸叔丁酯代替2-氯-2-(间甲氧基苯基)乙酸叔丁酯，按照实施例25进行实验操作，得到目标化合物N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间三氟甲氧基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺。MS(FAB):652(M+1)。
实施例56：N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间二甲基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
用2-氯-2-(间二甲基苯基)乙酸叔丁酯代替2-氯-2-(间甲氧基苯基)乙酸叔丁酯，按照实施例25进行实验操作，得到目标化合物N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间二甲基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺。MS(FAB):596(M+1)。
实施例57：N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间二(三氟甲基)苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
用2-氯-2-(间二(三氟甲基)苯基)乙酸叔丁酯代替2-氯-2-(间甲氧基苯基)乙酸叔丁酯，按照实施例25进行实验操作，得到目标化合物N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间二(三氟甲基)苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺。MS(FAB):702(M-1)。
实施例58：N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间二氯苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
用2-氯-2-(间二氯苯基)乙酸叔丁酯代替2-氯-2-(间甲氧基苯基)乙酸叔丁酯，按照实施例25进行实验操作，得到目标化合物N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间二氯苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺。MS(FAB):636(M)。
实施例59：N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间二溴苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
用2-氯-2-(间二溴苯基)乙酸叔丁酯代替2-氯-2-(间甲氧基苯基)乙酸叔丁酯，按照实施例25进行实验操作，得到目标化合物N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间二溴苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺。MS(FAB):724(M)。
实施例60：N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间二异丙基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
用2-氯-2-(间二异丙基苯基)乙酸叔丁酯代替2-氯-2-(间甲氧基苯基)乙酸叔丁酯，按照实施例25进行实验操作，得到目标化合物N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间二异丙基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺。MS(FAB):650(M-1)。
实施例61：N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间叔丁基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
用2-氯-2-(间叔丁基苯基)乙酸叔丁酯代替2-氯-2-(间甲氧基苯基)乙酸叔丁酯，按照实施例25进行实验操作，得到目标化合物N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间叔丁基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺。MS(FAB):622(M-1)。
实施例62：N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间甲磺酰基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
用2-氯-2-(间甲磺酰基苯基)乙酸叔丁酯代替2-氯-2-(间甲氧基苯基)乙酸叔丁酯，按照实施例25进行实验操作，得到目标化合物N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间甲磺酰基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺。MS(FAB):644(M-1)。
实施例63：N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间环丙基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
用2-氯-2-(间环丙基苯基)乙酸叔丁酯代替2-氯-2-(间甲氧基苯基)乙酸叔丁酯，按照实施例25进行实验操作，得到目标化合物N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间环丙基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺。MS(FAB):606(M-1)。
实施例64：N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间乙酰氨基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
用2-氯-2-(间乙酰氨基苯基)乙酸叔丁酯代替2-氯-2-(间甲氧基苯基)乙酸叔丁酯，按照实施例25进行实验操作，得到目标化合物N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间乙酰氨基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺。MS(FAB):623(M-1)。
实施例65：N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间硝基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
用2-氯-2-(间硝基苯基)乙酸叔丁酯代替2-氯-2-(间甲氧基苯基)乙酸叔丁酯，按照实施例25进行实验操作，得到目标化合物N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间硝基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺。MS(FAB):611(M-1)。
实施例66：N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间乙炔基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
用2-氯-2-(间乙炔基苯基)乙酸叔丁酯代替2-氯-2-(间甲氧基苯基)乙酸叔丁酯，按照实施例25进行实验操作，得到目标化合物N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间乙炔基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺。MS(FAB):590(M-1)
实施例67：N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间氨甲酰基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
用2-氯-2-(间氨甲酰基苯基)乙酸叔丁酯代替2-氯-2-(间甲氧基苯基)乙酸叔丁酯，按照实施例25进行实验操作，得到目标化合物N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间氨甲酰基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺。MS(FAB):609(M-1)
实施例68：N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间羟基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
用2-氯-2-(间羟基苯基)乙酸叔丁酯代替2-氯-2-(间甲氧基苯基)乙酸叔丁酯，按照实施例25进行实验操作，得到目标化合物N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间羟基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺。MS(FAB):582(M-1)
药理活性
体外活性评价：
1)PPARγ与其配体结合后激活作用
原理：
PPARγ与其配体结合后激活,转位到细胞核内，与另一核受体RXR形成异源二聚体，可以特异识别DNA序列PPRE(PPAR responsive element),后者调控一系列基因的表达。建立PPRE调控的荧光素酶报告基因，使报告基因的表达水平反应PPAR激活的水平。
方法：
1)建构表达PPARγ,RXR的质粒载体,以及PPARγ,RXR的应答元件PPRE调控的荧光素酶报告基因质粒载体。
2)用脂质体转染的方法(Lipofectamine2000,invitrogen),共转染PPAR,RXR,PPRE-luciferase表达质粒进哺乳动物细胞系293E细胞。
3)293E细胞转染24小时后,用胰酶消化,计数细胞后均分成若干份,分别与加入样品的培养基混合,在合适的培养板中培养24小时,此步须设立阴性对照(加DMSO),阳性对照(如Rosiglitazone),每个样品设立平行组.根据需要样品浓度可以设置若干梯度,例如10-9～10-5M。
4)加药24-48小时后,用细胞裂解液充分裂解细胞,收集培养板中各孔细胞裂解液,加入荧光素酶反应底物(Luciferase Assay System,Promega),用化学发光检测仪立即测量荧光读数。
化合物PPARγ激动活性筛选：
用上述建立的荧光素酶报告基因方法，比较化合物的PPARγ激活活性。计算筛选化合物的相对活性：将化合物的荧光值读数与阳性对照罗格列酮的荧光值读数相比，设罗格列酮的活性为100％，其他化合物的活性表示为相对活性，即：筛选化合物的相对活性＝样品读数/阳性对照读数×100％。
2)PPARγ与其配体的结合活性
原理：时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)用于考察两个带有荧光的化学基团在空间结构上能否紧密结合，若两个结构相互间具有亲和力或紧密的空间结合，其中之一的荧光基团(供体)将能量转移给另一个荧光基团(受体)，表现为供体的荧光激发受体的荧光，检测受体的荧光强度增加和/或供体的荧光强度减弱(比值)反映供体与受体间的亲和力大小和结合程度。在PPARγ与配体的亲和力检测实验中，采用荧光标记的PPARγ蛋白(供体)及一定浓度的阳性化合物(受体)，同时与待测化合物进行孵育，若待测化合物与阳性化合物竞争性结合PPARγ，则显示为受体荧光信号的消减。
具体步骤：采用LanthaScreen TR-FRET PPARgammar竞争性结合检测试剂盒(购自Life Technologies公司，货号PV4894)，是基于荧光探针标记的分子间相互作用亲和力检测。
分子水平的结合活性表示：相对于阳性对照Rosiglitazone的活性百分比(％)。
筛选浓度：细胞水平10μM，分子水平1μM
Claims (12)
1.如通式I所示的苯并三氮唑类化合物或其可药用盐，
式中:
其中，R1’选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、甲磺酰基、氨基、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、乙酰胺基、羟基、氨甲酰基、乙炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基，R1’在芳环上的取代为单取代或多取代，多取代时取代基可相同或不同；
m＝1，2，3，4，5；
R4选自氢、卤素、C1-8烷基、C3-8环烷基、三氟甲基、氰基、硝基、甲磺酰基、氨基、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、乙酰胺基、羟基，R4在苯环上的取代为单取代或多取代，多取代时取代基可相同或不同。
2.根据权利要求1的苯并三氮唑类化合物或其可药用盐，其特征在于：
R1’选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、甲磺酰基、氨基、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、乙酰胺基、羟基、氨甲酰基、乙炔基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基，R1’在苯上的取代为单取代或多取代，多取代时取代基可相同或不同；
m＝1,2,3,4；
R4选自氢、卤素、甲基、异丙基、环丙基、三氟甲基、氰基、硝基、甲磺酰基、氨基、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、乙酰胺基、羟基，R4在苯环上的取代为单取代或多取代，多取代时取代基可相同或不同。
3.如通式II所示的苯并三氮唑类化合物或其可药用盐，
式中:
其中，R1’选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、甲磺酰基、氨基、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、乙酰胺基、羟基、氨甲酰基、乙炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基，R1’在芳环上的取代为单取代或多取代，多取代时取代基可相同或不同；
m＝1，2，3，4，5；
R2选自氢、卤素、甲基、三氟甲基、氰基、硝基、甲磺酰基、氨基、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、乙酰胺基、羟基，R2在苯环上的取代为单取代或多取代，多取代时取代基可相同或不同；
R3选自氢、C1-8烷基、C3-8环烷基、C6-10芳基、取代的C6-10芳基、C2-8杂芳基、取代的C2-8杂芳基，取代基选自：卤素、三氟甲基、氰基、硝基、甲磺酰基、氨基、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、乙酰胺基、羟基、羧基、乙炔基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-8卤代烷基、C3-8环烷基、苯基。
4.根据权利要求3的苯并三氮唑类化合物或其可药用盐，其特征在于：
R1’选自氢、卤素、三氟甲基、氰基、硝基、甲磺酰基、氨基、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、乙酰胺基、羟基、氨甲酰基、乙炔基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基，R1’在苯环上的取代为单取代或多取代，多取代时取代基可相同或不同；
m＝1,2,3,4,5；
R2选自氢、卤素、甲基、三氟甲基、氰基、硝基、甲磺酰基、氨基、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、乙酰胺基、羟基，R2在苯环上的取代为单取代或多取代，多取代时取代基可相同或不同；
R3选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、吲哚基、噻吩基、呋喃基、吡硌基、咪唑基、噻唑基、取代的苯基、取代的吲哚基、取代的噻吩基、取代的呋喃基、取代的吡硌基、取代的咪唑基、取代的噻唑基，取代基选自：卤素、三氟甲基、氰基、硝基、甲磺酰基、氨基、甲胺基、乙胺基、二甲胺基、二乙胺基、乙酰胺基、羟基、羧基、乙炔基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基。
5.根据权利要求1或3任一项的苯并三氮唑类化合物或其可药用盐，所述的化合物选自：
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2’-羧基联苯-4-基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(对氯苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间甲氧苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(联苯基-4-乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-((2，4-二氯苯基)乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间二氟苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-((3，4-二氯苯基)乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(邻氯苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(邻甲氧基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(茚满-1-基)-1-(2-氯-5-(1-羧基乙氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(茚满-1-基)-1-(2-氯-5-(1-羧基-1-(2,4-二氯苯基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-羧基-1-(间三氟甲基苯基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-羧基-1-(3,4-二甲氧基苯基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-羧基丙氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-羧基-1-(对甲磺酰基苯基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-乙氧甲酰基-1-(噻吩-3-基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-羧基-1-(噻吩-3-基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-乙氧甲酰基-1-(1-Boc-吲哚-3-基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(1-羧基-1-(1-Boc-吲哚-3-基)甲氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(戊酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间二甲氧基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(3,4-乙二氧基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(3-二甲氨基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-((吲哚-4-基)乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间氰基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间异丙基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间甲基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间氟苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间氯苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间溴苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间三氟甲氧基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间二甲基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间二(三氟甲基)苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间二氯苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间二溴苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间二异丙基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间叔丁基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间甲磺酰基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间环丙基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间乙酰氨基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间硝基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间乙炔基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间氨甲酰基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
N-(1，2，3，4-四氢萘-1-基)-1-(2-氯-5-(间羟基苯乙酸-2-氧基)苯基)甲基苯并三唑-5-甲酰胺
6.根据权利要求1-4任一项的苯并三氮唑类化合物或其可药用盐，其特征在于，所述的可药用盐包括与无机酸、有机酸、碱金属离子、碱土金属离子或能提供生理上可接受的阳离子的有机碱结合形成的盐以及铵盐。
7.根据权利要求6的苯并三氮唑类化合物或其可药用盐，其特征在于，所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸；所述的有机酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、枸杞酸、马来酸酒石酸、富马酸、柠檬酸或乳酸；所述的碱金属离子选自锂离子，钠离子，钾离子；所述的碱土金属离子包括钙离子，镁离子；所述的能提供生理上可接受的阳离子的有机碱选自甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三(2－羟乙基)胺。
8.制备权利要求1-7任一项的苯并三氮唑类化合物或其可药用盐的方法，包括如下方法：
为了制备通式I所述的化合物，依据通式I的结构，制备通式I化合物将分为六步:
在a步中：以3-硝基-4-氨基苯甲酸甲酯1为原料，在碱性条件下与4-卤甲基-2’-叔丁氧甲酰基联苯衍生物反应生成3-硝基-4-取代氨基苯甲酸甲酯化合物2；
在b步中：以化合物2为原料，经硝基还原生成3-氨基-4-取代氨基苯甲酸甲酯化合物3；或以3-硝基-4-氨基苯甲酸甲酯1为原料，在碱性条件下与4-醛基-2’-叔丁氧甲酰基联苯衍生物缩合生成亚胺，再氢化还原直接生成化合物3；
在c步中：以化合物3为原料，通过氨基的重氮化成环得到苯并三唑化合物4；
在d步中：以化合物4为原料，通过选择性碱性水解甲酯成羧基得到化合物5；
在e步中：以化合物5为原料，通过其羧基与R1H的直接脱水生成酰胺化合物6；
在f步中：以化合物6为原料，通过酸或酶将叔丁酯水解成羧基，得到目标化合物I；
为了制备通式II所述的化合物，依据通式II的结构，制备通式II化合物将分为八步:
在a步中：以3-硝基-4-氨基苯甲酸甲酯1为原料，在碱性条件下与间甲氧基苄卤衍生物反应生成化合物7；
在b步中：以化合物7为原料，经硝基还原生成3-氨基-4-取代氨基苯甲酸甲酯化合物8；或以3-硝基-4-氨基苯甲酸甲酯1为原料，在碱性条件下与间甲氧基苯甲醛衍生物缩合生成亚胺，再氢化还原直接生成化合物8；
在c步中：以化合物8为原料，通过氨基的重氮化成环得到苯并三唑化合物9；
在d步中：以化合物9为原料，通过选择性碱性水解甲酯成羧基得到化合物10；
在e步中：以化合物10为原料，通过其羧基与R1H的直接脱水生成酰胺化合物11；或先将其羧基转化为酰氯，在碱性条件下与R1H反应生成酰胺化合物11；
在f步中：以化合物11为原料，通过酸或酶选择性将其甲氧基脱甲基，得到酚羟基化合物12；
在g步中：以化合物12为原料，在碱性条件下含酚羟基的12与α卤代含R3基团的羧酸叔丁酯反应成醚得到化合物13；
在h步中：以化合物13为原料，通过酸或酶选择性水解羧酸叔丁酯得到目标化合物II。
9.一种药物组合物，包括作为有效成分的权利要求1-7任一项的苯并三氮唑类化合物或其可药用盐和制药学上常用的载体或赋形剂。
10.权利要求1-7任一项的苯并三氮唑类化合物或其可药用盐在制备预防和\或治疗与过氧化物酶增殖体激活受体有关的疾病的药物中的应用。
11.根据权利要求10的应用，其特征在于，所述的过氧化物酶增殖体激活受体有关的疾病选自糖尿病、糖尿病的慢性并发症以及肥胖。
12.根据权利要求11的应用，其特征在于，所述的糖尿病选自2型糖尿病；所述的糖尿病的慢性并发症选自视网膜病、肾病、神经官能症、局部缺血性心脏病或动脉硬化。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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