JP5042215B2 - 網膜疾患を処置するための組成物および方法 - Google Patents

Description

本出願は、黄斑変性並びに網膜組織におけるＡ２Ｅ及び／又はリポフスチンの蓄積が病因として係わるその他の網膜疾患を処置するための、より具体的にはＡ２Ｅの形成及び／又は蓄積を予防するための組成物及び方法に関する。

網膜疾患には、若年成人を冒すシュタルガルト病、及び中年以降の成人を冒す加齢黄斑変性（ＡＭＤ）の２種類がある。何れも黄斑の中心窩部に位置する錐体視細胞の進行性変性を特徴とし、その変性により中心視野の視力が低下する。網膜疾患は、網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞の中に出現するリポフスチン、及びＲＰＥ細胞がブルッフ膜と接触する細胞外のドルーゼンをはじめとする、毒性の生化学的物質の蓄積に起因するとされてきた。これらの網膜毒性を有する混合物の蓄積は、ＡＭＤの病因における最も重要な既知のリスク因子の一つである。

ＡＭＤは血管病変を伴わない「萎縮型」として始まる。現在、萎縮型ＡＭＤの処置法として知られているものはない。患者１０人につき１人の割合で、黄斑に侵入して網膜組織やＲＰＥ組織を破壊する脈絡膜の血管新生を特徴とする、「滲出型」と呼ばれる後期のＡＭＤに進行する。血管の成長又は炎症性プロセスを抑制することが、現在の滲出型ＡＭＤに対する処置の大半を占める。

正常な視覚サイクル（図１に要約）では、殆どのｔｒａｎｓ−ＲＡＬが視細胞外節円板膜のオプシンタンパク質によって移動する。この移動機序により、ｔｒａｎｓ−ＲＡＬデヒドロゲナーゼ（ＲＤＨ）がｔｒａｎｓ−ＲＡＬをアルコールｔｒａｎｓ−レチノールに変換する前に、ｔｒａｎｓ−ＲＡＬ群がホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）と反応しないように保護される。幾つかのｔｒａｎｓ−ＲＡＬ分子は移動を免れるが、ホスファチジルエタノールアミンと反応して、視細胞外節で、まずＮ−レチニリデン−ホスファチジルエタノールアミン（ＡＰＥ）を、次にＮ−レチニリデン−Ｎ−レチニル−ホスファチジルエタノールアミン（Ａ２ＰＥ）を形成する。移動を免れたＡ２ＰＥ及びｔｒａｎｓ−ＲＡＬは何れも、Ｒｉｍタンパク質（ＲｍＰ）又はＡＢＣＡ４（前ＡＢＣＲ）と呼ばれるＡＴＰ結合カセット輸送体により視細胞円板膜の外へと輸送される。この輸送の後、ｔｒａｎｓ−ＲＡＬはＲＤＨによりｔｒａｎｓ−レチノールへと還元され、外節（ＯＳ）形質膜を通って細胞外腔へ出て、網膜色素上皮（ＲＰＥ）の細胞に取り込まれる。

常に決まって脱落する視細胞外節をＲＰＥ細胞が貪食すると、ＲＰＥ細胞ライソゾームがＡ２ＰＥを取り込む。ライソゾーム内に入ると、Ａ２ＰＥは、ライソゾーム異常の原因となるＡ２Ｅに非可逆的に変換される。ライソゾーム異常はＲＰＥ細胞を冒し、網膜視細胞への生化学的支援を提供する能力を弱め、両細胞の進行性変性を招く。

Ａ２Ｅの蓄積速度に影響を与える因子は、遺伝的なものも環境的なものも複数存在する。例えば、ＡＢＣＡ４輸送体遺伝子の両方の複製に遺伝性の突然変異が生じると、Ａ２Ｅの蓄積量が多くなり、小児及び若年成人におけるシュタルガルト病を招く。シュタルガルト病の遅発型は、より良性のＡＢＣＡ４の突然変異の蓄積に起因する。シュタルガルト病は、通常ＡＭＤを発現するよりも数十年前に疾患を発症させるほどに、正常な加齢によるＡ２Ｅの蓄積がＡＢＣＡ４の突然変異によって加速される、早発型ＡＭＤであると、多くは考えている。

環境的因子に関していえば、Ａ２Ｅの形成速度が露光量によって変化することが動物モデルにおいて確立されている。又、これまでのところ、脂肪酸（ホスファチジルグリセロール）が、Ａ２Ｅにより誘導される細胞死からＲＰＥ細胞を保護し、（レチノールのオキシドレダクターゼの活性に影響を与える）亜鉛をはじめとするその他の食事的因子が疾患の進行に影響を与える可能性があることが明らかにされている。

従って、疾患の進行を停止し、視力を維持又は回復させる、「萎縮型」ＡＭＤ及びシュタルガルト病の有効な処置が求められている。

本発明は、黄斑変性並びに網膜組織におけるＡ２Ｅ及び／又はリポフスチンの蓄積が病因として係わるその他の網膜疾患を処置するための組成物及び方法に関する。

一実施形態において、本発明は、黄斑変性並びに網膜組織におけるＡ２Ｅ及び／又はリポフスチンの蓄積が病因として係わるその他の網膜疾患を、細胞毒性を有するＡ２Ｅの形成を制限することによって処置するための組成物及び方法に関する。例えば、Ａ２Ｅの形成は、視細胞外節におけるホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）との反応に利用可能な、移動を免れたｔｒａｎｓ−ＲＡＬの量を制限することによって、予防又は低減される。一手法においては、治療的化合物「ＲＡＬトラップ」が患者に投与され、この薬物がシッフ塩基付加物を形成することによってｔｒａｎｓ−ＲＡＬのＰＥと競合する。「遊離ＲＡＬ」は、視覚サイクルタンパク質に結合しないＲＡＬとして定義される。

別の実施形態において、本発明は、黄斑変性並びに網膜組織におけるＡ２Ｅ及び／又はリポフスチンの蓄積が病因として係わるその他の網膜疾患を処置するための薬物を同定する方法であって、黄斑変性及び網膜疾患を有するか発症リスクを有する患者に候補物質を投与し、候補物質の非存在下におけるＡ２Ｅの形成量と比べた、候補物質の存在下におけるＡ２Ｅの形成量を測定することからなる方法に関する。

本発明の方法に使用する薬物は多岐にわたり検討されている。幾つかの実施形態において、Ａ２Ｅ形成の阻害物質にはＲＡＬトラップが含まれる。例えば、このようなＲＡＬトラップ化合物の薬理学的標的は、視細胞外節のオプシンによって移動させられることを免れたｔｒａｎｓ−ＲＡＬである。ＲＡＬトラップには、例えば、１つ以上の共役型二重結合を有する場合があり、且つ例えば芳香族である場合がある、環状アミン並びに５員及び６員複素環式アミンが含まれる。幾つかの実施形態において、ＲＡＬトラップは、点眼剤又は皮膚パッチを介して送達される外用剤として、患者に投与される。

本発明は、患者における黄斑変性並びに網膜組織におけるＡ２Ｅ及び／又はリポフスチンの蓄積が病因として係わるその他の網膜疾患を処置又は予防する方法であって、組成物を投与しない患者におけるＡ２Ｅの蓄積量に比べてＡ２Ｅの蓄積量を減少させる組成物を投与することにより行われる方法に関する。本発明は又、組成物を投与しない患者におけるＡ２Ｅの蓄積量に比べてＡ２Ｅの蓄積量を減少させる組成物を患者に投与することにより、該患者における黄斑変性並びに網膜組織におけるＡ２Ｅ及び／又はリポフスチンの蓄積が病因として係わるその他の網膜疾患を処置又は予防する方法にも関する。

幾つかの実施形態において、本発明の方法には更に、患者における黄斑変性並びに網膜組織におけるＡ２Ｅ及び／又はリポフスチンの蓄積が病因として係わるその他の網膜疾患を診断することも含まれる。他の実施形態において、該方法には更に、患者における黄斑変性並びに網膜組織におけるＡ２Ｅ及び／又はリポフスチンの蓄積が病因として係わるその他の網膜疾患を監視することも含まれる。

一態様において、本発明は、ベンゾカイン、プロカイン、オルトカイン、トリカイン（ＭＳ２２２、化合物６）及びメチルアントラニレートから選択される化合物を含む組成物の投与に関する。

一態様において、本発明の方法には、以下の化学式ＩＶ：

の化合物を含む組成物を投与することが含まれ、式中、ＸはＯ、Ｎ（Ｈ）又はＳであり；ｈｅｔは５員又は６員複素環であり；ｎは０、１、２又は３であり；各Ｄは非分枝鎖の低アルキル基である。各Ｄは同じであっても異なってもよい。一実施形態において、Ｄは全て同じである。

Ｕは、ハロゲン原子；シアノ；低アルキル基上の１つ以上の水素原子がハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、アリール、並びに窒素、酸素及び硫黄原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する単環式又は二環式複素環基で場合により置換される低アルキル；アルキル基上の１つ以上の水素原子がハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ及びアリールから選択される基で場合により置換される低アルキルチオ；アルキル基上の１つ以上の水素原子がハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ及びアリールから選択される基で場合により置換される低アルキルスルホニル；ヒドロキシル；低アルコキシ；ホルミル；低アルキルカルボニル；アリールカルボニル；カルボキシル；低アルコキシカルボニル；カルバモイル；Ｎ−低アルキルカルバモイル；Ｎ，Ｎ−ジ−低アルキルアミノカルボニル；アミノ；Ｎ−低アルキルアミノ；Ｎ，Ｎ−ジ−低アルキルアミノ；ホルミルアミノ；低アルキルカルボニルアミノ；アミノスルホニルアミノ；（Ｎ−低アルキルアミノ）スルホニルアミノ；（Ｎ，Ｎ−ジ−低アルキルアミノ）スルホニルアミノ；ハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アリール及びアミノから選択される基で場合により置換されるアリール；並びに窒素、酸素及び硫黄原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する単環式又は二環式複素環基、から選択される置換基である。

一実施形態において、各Ｄはメチルである。

幾つかの実施形態において、置換基（Ｕ）は、環ＮＨ_２の最初のｐＫ_ａが約３．５となるように選択される。

一態様において、本発明の方法には、以下の化学式Ｉ：

の化合物を含む組成物を投与することが含まれ、式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立してＮ、Ｓ、Ｏ、ＣＵ又はＣＨであり、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも１つはＮであり；ｎは０、１、２、３又は４であり；Ａは

であり；Ｄは非分枝鎖の低アルキルであり；Ｒは置換若しくは未置換Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７若しくはＣ８直鎖アルキル、又は置換若しくは未置換Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７若しくはＣ８分枝鎖アルキルである。

Ｕは、ハロゲン原子；シアノ；低アルキル基上の１つ以上の水素原子がハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、アリール、並びに窒素、酸素及び硫黄原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する単環式又は二環式複素環基で場合により置換される低アルキル；アルキル基上の１つ以上の水素原子がハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ及びアリールから選択される基で場合により置換される低アルキルチオ；アルキル基上の１つ以上の水素原子がハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ及びアリールから選択される基で場合により置換される低アルキルスルホニル；ヒドロキシル；低アルコキシ；ホルミル；低アルキルカルボニル；アリールカルボニル；カルボキシル；低アルコキシカルボニル；カルバモイル；Ｎ−低アルキルカルバモイル；Ｎ，Ｎ−ジ−低アルキルアミノカルボニル；アミノ；Ｎ−低アルキルアミノ；Ｎ，Ｎ−ジ−低アルキルアミノ；ホルミルアミノ；低アルキルカルボニルアミノ；アミノスルホニルアミノ；（Ｎ−低アルキルアミノ）スルホニルアミノ；（Ｎ，Ｎ−ジ−低アルキルアミノ）スルホニルアミノ；ハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アリール及びアミノから選択される基で場合により置換されるアリール；並びに窒素、酸素及び硫黄原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する単環式又は二環式複素環基、から選択される置換基である。

一実施形態において、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの同一性は、化合物がピリジン、ピリダジン、ピラジン又はピリミジン環を含むような同一性である。

幾つかの実施形態において、Ｕはアリールである。例えば、Ｕはベンゼンであってよい。Ｕは又ハロ置換ベンゼンであってもよい。

幾つかの実施形態において、Ａは

である。幾つかの実施形態において、Ａは

であり；Ｄはメチルである。

幾つかの実施形態において、２つの隣接するＵ置換基は結合して、５員又は６員の場合により置換される環を形成する。例えば、置換基は結合してベンゼン環を形成し、以下の化学式Ｉａ

に基づく構造を有する化合物を形成することができ、式中、Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立してＮ、Ｏ、Ｓ、ＣＨであるか、欠如しており、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも１つはＮであり；ｐは０、１、２又は３であり；Ｂはハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、置換又は未置換アリール又はアミノであり；Ａは

であり；Ｄは非分枝鎖の低アルキルであり；Ｒは置換若しくは未置換Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７若しくはＣ８直鎖アルキル、又は置換若しくは未置換Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７若しくはＣ８分枝鎖アルキルである。

化学式１の化合物には、

が含まれてよい。

一実施形態において、本発明の方法で使用される組成物には、化合物

又はその薬学的に許容される塩が含まれる。

一態様において、本発明の方法には、以下の化学式ＩＩ又はＩＩａ：

の化合物を含む組成物を投与することが含まれ、式中、Ｑ、Ｔ及びＶはそれぞれ独立してＮ又はＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＣＵ又はＣＨであって、Ｑ、Ｔ及びＶの少なくとも１つはＣＵ又はＣＨではなく；点線で示した環は環中の２つの二重結合を表し、これらが環中に存在する原子及びヘテロ原子の価の要件を満たすものであり；ｍは０、１又は２であり；Ａは

であり；Ｄは非分枝鎖の低アルキルであり；Ｒは置換若しくは未置換Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７若しくはＣ８直鎖アルキル、又は置換若しくは未置換Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７若しくはＣ８分枝鎖アルキルである。

Ｕは、ハロゲン原子；シアノ；低アルキル基上の１つ以上の水素原子がハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、アリール、並びに窒素、酸素及び硫黄原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する単環式又は二環式複素環基で場合により置換される低アルキル；アルキル基上の１つ以上の水素原子がハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ及びアリールから選択される基で場合により置換される低アルキルチオ；アルキル基上の１つ以上の水素原子がハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ及びアリールから選択される基で場合により置換される低アルキルスルホニル；ヒドロキシル；低アルコキシ；ホルミル；低アルキルカルボニル；アリールカルボニル；カルボキシル；低アルコキシカルボニル；カルバモイル；Ｎ−低アルキルカルバモイル；Ｎ，Ｎ−ジ−低アルキルアミノカルボニル；アミノ；Ｎ−低アルキルアミノ；Ｎ，Ｎ−ジ−低アルキルアミノ；ホルミルアミノ；低アルキルカルボニルアミノ；アミノスルホニルアミノ；（Ｎ−低アルキルアミノ）スルホニルアミノ；（Ｎ，Ｎ−ジ−低アルキルアミノ）スルホニルアミノ；ハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アリール及びアミノから選択される基で場合により置換されるアリール；並びに窒素、酸素及び硫黄原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する単環式又は二環式複素環基、から選択される置換基である。

一実施形態において、化学式ＩＩ又はＩＩａの化合物中のＵはアリールである。例えば、Ｕはベンゼンであってよい。Ｕは又ハロ置換ベンゼンであってもよい。

幾つかの実施形態において、化学式ＩＩ又はＩＩａの化合物中のＡは

である。幾つかの化合物において、各Ｄはメチルである。

一実施形態において、化学式ＩＩ又はＩＩａの化合物中のＱ、Ｔ及びＶは、組成物がフラン又はチオフェン環を含むように選択される。

一実施形態において、化学式ＩＩ又はＩＩａの化合物中のＵは低アルキルである。例えば、Ｕはメチルであってよい。

一実施形態において、化学式ＩＩ又はＩＩａの化合物中のＵはハロゲン原子である。例えば、Ｕはフルオロ又はクロロであってよい。

本発明の方法に有用な組成物の一例としては、化合物

又はその薬学的に許容される塩がある。

一態様において、本発明の方法には、以下の化学式ＩＩＩ：

の化合物を含む組成物を投与することが含まれ、式中、Ｌは結合又はＣＨ_２であり；Ａは

であり；Ｄは非分枝鎖の低アルキルであり；Ｒは置換若しくは未置換Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７若しくはＣ８直鎖アルキル、又は置換若しくは未置換Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７若しくはＣ８分枝鎖アルキルであり；ｋは０、１、２、３又は４である。

Ｕは、ハロゲン原子；シアノ；低アルキル基上の１つ以上の水素原子がハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、アリール、並びに窒素、酸素及び硫黄原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する単環式又は二環式複素環基で場合により置換される低アルキル；アルキル基上の１つ以上の水素原子がハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ及びアリールから選択される基で場合により置換される低アルキルチオ；アルキル基上の１つ以上の水素原子がハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ及びアリールから選択される基で場合により置換される低アルキルスルホニル；ヒドロキシル；低アルコキシ；ホルミル；低アルキルカルボニル；アリールカルボニル；カルボキシル；低アルコキシカルボニル；カルバモイル；Ｎ−低アルキルカルバモイル；Ｎ，Ｎ−ジ−低アルキルアミノカルボニル；アミノ；Ｎ−低アルキルアミノ；Ｎ，Ｎ−ジ−低アルキルアミノ；ホルミルアミノ；低アルキルカルボニルアミノ；アミノスルホニルアミノ；（Ｎ−低アルキルアミノ）スルホニルアミノ；（Ｎ，Ｎ−ジ−低アルキルアミノ）スルホニルアミノ；ハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アリール及びアミノから選択される基で場合により置換されるアリール；並びに窒素、酸素及び硫黄原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する単環式又は二環式複素環基、から選択される置換基である。

幾つかの実施形態において、化学式ＩＩＩの化合物中のＡは

である。幾つかの化合物において、各Ｄはメチルである。

幾つかの実施形態において、化学式ＩＩＩの化合物中のＵはアリールである。例えば、Ｕはベンゼンであってよい。幾つかの実施形態において、Ｕはハロ置換ベンゼン環である。

一態様において、本発明の方法には、化学式ＩＩＩの化合物を含む組成物を投与することが含まれ、式中、２つの隣接するＵ置換基は結合して、５員又は６員の場合により置換される環を形成する。

例えば、本発明の方法には、化学式ＩＩＩの化合物を含む組成物を投与することが含まれ、式中、隣接するＵ置換基は結合して複素環になり、以下の化学式ＩＩＩａ：

に基づく構造を有する化合物を形成し、式中、Ｌは単結合又はＣＨ_２であり；Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立してＮ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＣＢ、ＣＨであるか、欠如しており、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも１つはＮ又はＮＨであり；ｐは０、１、２又は３であり；Ｂはハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アリール又はアミノであり；Ａは

であり；Ｄは非分枝鎖の低アルキルであり；Ｒは置換若しくは未置換Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７若しくはＣ８直鎖アルキル、又は置換若しくは未置換Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７若しくはＣ８分枝鎖アルキルである。

一実施形態において、化学式ＩＩＩａの化合物中の縮合複素環は６員環である。例えば、この環はピリジン環であってよい。

一実施形態において、化学式ＩＩＩａの化合物中の縮合複素環は５員環である。例えば、この環はチアゾール、オキサゾール又はイミダゾールであってよい。

一実施形態において、化学式ＩＩＩａの化合物中のＢはアリールである。例えば、Ｂはベンゼンである。

一実施形態において、本発明の方法には、

又はその薬学的に許容される塩から選択される化合物を含む組成物を投与することが含まれる。

一態様において、本発明の方法には、黄斑変性並びに網膜組織におけるＡ２Ｅ及び／又はリポフスチンの蓄積が病因として係わるその他の網膜疾患を長期的に処置又は予防する組成物を投与することが含まれる。

一態様において、本発明は又、黄斑変性並びに網膜組織におけるＡ２Ｅ及び／又はリポフスチンの蓄積が病因として係わるその他の網膜疾患を処置又は予防するための薬物を同定する方法であって、黄斑変性並びに網膜組織におけるＡ２Ｅ及び／又はリポフスチンの蓄積が病因として係わるその他の網膜疾患を有するか発症リスクを有する患者に候補物質を投与して、該患者におけるＡ２Ｅの蓄積量を測定することからなり、該候補物質の非存在下におけるＡ２Ｅの形成量に比べて該候補物質の存在下におけるＡ２Ｅの形成量が減少していれば、該候補薬物が、黄斑変性並びに網膜組織におけるＡ２Ｅ及び／又はリポフスチンの蓄積が病因として係わるその他の網膜疾患を処置又は予防する薬物であることを示す、方法にも関する。

別の態様において、本発明は、黄斑変性並びに網膜組織におけるＡ２Ｅ及び／又はリポフスチンの蓄積が病因として係わるその他の網膜疾患を処置するための薬物を同定する方法であって、視覚サイクルのｉｎ ｖｉｔｒｏモデルと該候補薬物を接触させて、該患者におけるＡ２Ｅの蓄積量を測定することからなり、該候補物質の非存在下におけるＡ２Ｅの形成量に比べて該候補物質の存在下におけるＡ２Ｅの形成量が減少していれば、該候補薬物が、黄斑変性並びに網膜組織におけるＡ２Ｅ及び／又はリポフスチンの蓄積が病因として係わるその他の網膜疾患を処置又は予防する薬物であることを示す、方法に関する。

本発明は、萎縮型ＡＭＤ及びシュタルガルト病をはじめとする黄斑変性並びに網膜組織におけるＡ２Ｅ及び／又はリポフスチンの蓄積が病因として係わるその他の網膜疾患を処置するための化合物及びその使用に関する。本発明の一態様は、化学式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ又はＩＶの化合物を含み、式中、前記化合物のシッフ塩基付加物及び１１−ｃｉｓ−ＲＡＬの吸光係数は、遊離１１−ｃｉｓ−ＲＡＬの吸光係数以下である。一実施形態において、シッフ塩基付加物の吸光ピークは、遊離１１−ｃｉｓ−ＲＡＬの波長以下である。

本発明の別の態様は、以下の化学式ＩＶ：

を有する化合物を含み、式中、ＸはＯ、Ｎ（Ｈ）又はＳであり；ｈｅｔは５員又は６員複素環であり；ｎは０、１、２又は３であり；各Ｄは非分枝鎖低アルキル基である。Ｕは、ハロゲン原子；シアノ；低アルキル基上の１つ以上の水素原子がハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、アリール、並びに窒素、酸素及び硫黄原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する単環式又は二環式複素環基で場合により置換される低アルキル；アルキル基上の１つ以上の水素原子がハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ及びアリールから選択される基で場合により置換される低アルキルチオ；アルキル基上の１つ以上の水素原子がハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ及びアリールから選択される基で場合により置換される低アルキルスルホニル；ヒドロキシル；低アルコキシ；ホルミル；低アルキルカルボニル；アリールカルボニル；カルボキシル；低アルコキシカルボニル；カルバモイル；Ｎ−低アルキルカルバモイル；Ｎ，Ｎ−ジ−低アルキルアミノカルボニル；アミノ；Ｎ−低アルキルアミノ；Ｎ，Ｎ−ジ−低アルキルアミノ；ホルミルアミノ；低アルキルカルボニルアミノ；アミノスルホニルアミノ；（Ｎ−低アルキルアミノ）スルホニルアミノ；（Ｎ，Ｎ−ジ−低アルキルアミノ）スルホニルアミノ；ハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アリール及びアミノから選択される基で場合により置換されるアリール；並びに窒素、酸素及び硫黄原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する単環式又は二環式複素環基、から選択される置換基である。別の実施形態において、各Ｄはメチルである。別の実施形態において、ＮＨ_２環（ＮＨ_２→ＮＨ）のｐＫ_ａは約３．５である。

本発明の別の態様は、一般化学式Ｉ：

で表される化合物を含む。Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立してＮ、Ｓ、Ｏ、ＣＵ又はＣＨであって、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも１つはＮである。Ａは、

である。Ｄは非分枝鎖の低アルキルである。Ｒは置換若しくは未置換Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７若しくはＣ８直鎖アルキル、又は置換若しくは未置換Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７若しくはＣ８分枝鎖アルキルである。Ｕは、ハロゲン原子；シアノ；低アルキル基上の１つ以上の水素原子がハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、アリール、並びに窒素、酸素及び硫黄原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する単環式又は二環式複素環基で場合により置換される低アルキル；アルキル基上の１つ以上の水素原子がハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ及びアリールから選択される基で場合により置換される低アルキルチオ；アルキル基上の１つ以上の水素原子がハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ及びアリールから選択される基で場合により置換される低アルキルスルホニル；ヒドロキシル；低アルコキシ；ホルミル；低アルキルカルボニル；アリールカルボニル；カルボキシル；低アルコキシカルボニル；カルバモイル；Ｎ−低アルキルカルバモイル；Ｎ，Ｎ−ジ−低アルキルアミノカルボニル；アミノ；Ｎ−低アルキルアミノ；Ｎ，Ｎ−ジ−低アルキルアミノ；ホルミルアミノ；低アルキルカルボニルアミノ；アミノスルホニルアミノ；（Ｎ−低アルキルアミノ）スルホニルアミノ；（Ｎ，Ｎ−ジ−低アルキルアミノ）スルホニルアミノ；ハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アリール及びアミノから選択される基で場合により置換されるアリール；並びに窒素、酸素及び硫黄原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する単環式又は二環式複素環基、から選択される置換基である。ｎは０、１、２、３又は４である。一実施形態において、化合物はピリジン、ピリダジン、ピラジン又はピリミジン環を含む。別の実施形態において、Ｕはアリールである。別の実施形態において、Ｕはベンゼンである。別の実施形態において、Ｕはハロ置換ベンゼンである。一実施形態において、Ａは

であり；Ｄはメチルである。別の実施形態において、２つの隣接するＵ置換基は結合して、５員又は６員の場合により置換される環を形成する。別の実施形態において、２つの隣接するＵ置換基は結合して、ベンゼン環となり、以下の化学式Ｉａ

に基づく構造を有する化合物を形成する。Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立してＮ、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｈ）であるか、欠如しており、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも１つはＮである。ｐは０、１、２又は３である。Ｂはハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アリール又はアミノである。Ａは

である。Ｄは非分枝鎖の低アルキルであり；Ｒは置換若しくは未置換Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７若しくはＣ８直鎖アルキル、又は置換若しくは未置換Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７若しくはＣ８分枝鎖アルキルである。

一実施形態において、組成物は、

から選択される化合物を含む。更なる実施形態において、化合物は

及びその薬学的に許容される塩から選択される。

本発明の別の態様は、以下の化学式ＩＩ又はＩＩａ：

で表される化合物を含む。Ｑ、Ｔ及びＶはそれぞれ独立してＮ（Ｈ）、Ｓ、Ｏ、ＣＵ又はＣＨであって、Ｑ、Ｔ及びＶの少なくとも１つはＣＵ又はＣＨではない。点線で示した環は環中に２つの二重結合を表し、これらが環中に存在する原子及びヘテロ原子の価の要件を満たすものである。ｍは０、１又は２である。Ａは

である。Ｄは非分枝鎖の低アルキルである。Ｒは置換若しくは未置換Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７若しくはＣ８直鎖アルキル、又は置換若しくは未置換Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７若しくはＣ８分枝鎖アルキルである。Ｕは、ハロゲン原子；シアノ；低アルキル基上の１つ以上の水素原子がハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、アリール、並びに窒素、酸素及び硫黄原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する単環式又は二環式複素環基で場合により置換される低アルキル；アルキル基上の１つ以上の水素原子がハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ及びアリールから選択される基で場合により置換される低アルキルチオ；アルキル基上の１つ以上の水素原子がハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ及びアリールから選択される基で場合により置換される低アルキルスルホニル；ヒドロキシル；低アルコキシ；ホルミル；低アルキルカルボニル；アリールカルボニル；カルボキシル；低アルコキシカルボニル；カルバモイル；Ｎ−低アルキルカルバモイル；Ｎ，Ｎ−ジ−低アルキルアミノカルボニル；アミノ；Ｎ−低アルキルアミノ；Ｎ，Ｎ−ジ−低アルキルアミノ；ホルミルアミノ；低アルキルカルボニルアミノ；アミノスルホニルアミノ；（Ｎ−低アルキルアミノ）スルホニルアミノ；（Ｎ，Ｎ−ジ−低アルキルアミノ）スルホニルアミノ；ハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アリール及びアミノから選択される基で場合により置換されるアリール；並びに窒素、酸素及び硫黄原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する単環式又は二環式複素環基、から選択される置換基である。一実施形態において、Ｕはアリールである。別の実施形態において、Ｕはベンゼンである。別の実施形態において、Ｕはハロ置換ベンゼンである。一実施形態において、Ａは

である。別の実施形態において、各Ｄはメチルである。別の実施形態において、Ｑ、Ｔ及びＶは、組成物がフラン又はチオフェン環を含むように選択される。別の実施形態において、Ｕは低アルキルである。別の実施形態において、Ｕはメチルである。別の実施形態において、Ｕはハロゲン原子である。別の実施形態において、Ｕはフルオロである。更なる実施形態において、化合物は

及びその薬学的に許容される塩から選択される。

本発明の別の態様は、化学式ＩＩＩ：

で表される化合物を含む。Ｌは単結合又はＣＨ_２である。Ａは

である。Ｄは非分枝鎖の低アルキルである。Ｒは置換若しくは未置換Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７若しくはＣ８直鎖アルキル、又は置換若しくは未置換Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７若しくはＣ８分枝鎖アルキルである。Ｕは、ハロゲン原子；シアノ；低アルキル基上の１つ以上の水素原子がハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、アリール、並びに窒素、酸素及び硫黄原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する単環式又は二環式複素環基で場合により置換される低アルキル；アルキル基上の１つ以上の水素原子がハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ及びアリールから選択される基で場合により置換される低アルキルチオ；アルキル基上の１つ以上の水素原子がハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ及びアリールから選択される基で場合により置換される低アルキルスルホニル；ヒドロキシル；低アルコキシ；ホルミル；低アルキルカルボニル；アリールカルボニル；カルボキシル；低アルコキシカルボニル；カルバモイル；Ｎ−低アルキルカルバモイル；Ｎ，Ｎ−ジ−低アルキルアミノカルボニル；アミノ；Ｎ−低アルキルアミノ；Ｎ，Ｎ−ジ−低アルキルアミノ；ホルミルアミノ；低アルキルカルボニルアミノ；アミノスルホニルアミノ；（Ｎ−低アルキルアミノ）スルホニルアミノ；（Ｎ，Ｎ−ジ−低アルキルアミノ）スルホニルアミノ；ハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アリール及びアミノから選択される基で場合により置換されるアリール；並びに窒素、酸素及び硫黄原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する単環式又は二環式複素環基、から選択される置換基である。ｋは０、１、２、３又は４である。一実施形態において、Ａは

である。別の実施形態において、各Ｄはメチルである。別の実施形態において、Ｕはアリールである。別の実施形態において、Ｕはベンゼンである。別の実施形態において、Ｕはハロ置換ベンゼンである。別の実施形態において、２つの隣接するＵ置換基は結合して、５員又は６員の場合により置換される環を形成する。別の実施形態において、２つの隣接するＵ置換基は複素環として結合し、以下の化学式ＩＩＩａ：

に基づく構造を有する化合物を形成する。Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立してＮ、Ｏ、Ｓ、ＣＢ、ＣＨであるか、欠如しており、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも１つはＮである。ｐは０、１、２又は３である。Ｂはハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アリール又はアミノである。Ａは

である。Ｄは非分枝鎖の低アルキルである。Ｒは置換若しくは未置換Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７若しくはＣ８直鎖アルキル、又は置換若しくは未置換Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７若しくはＣ８分枝鎖アルキルである。一実施形態において、縮合複素環は６員環である。別の実施形態において、縮合複素環はピリジン環である。別の実施形態において、縮合複素環は５員環である。別の実施形態において、縮合複素環はチアゾール、オキサゾール及びイミダゾールから選択される。別の実施形態において、Ｂはアリールである。別の実施形態において、Ｂはベンゼンである。別の実施形態において、化合物は

及びそれらの薬学的に許容される塩から選択される。

化学式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ又はＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物を、本発明の方法に使用する。一実施形態において、化学式Ｉ、Ｉａ、ＩＩ、ＩＩａ、ＩＩＩ、ＩＩＩａ又はＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩は、１つ以上の追加の療法と共に投与される。

上述の説明は、本発明のより重要な特性を広義に記載して、以下に記載する本発明の詳細な説明が理解され、当該技術分野に対する本発明の寄与がよりよく評価されるようにしたものである。本発明のその他の目的及び特性は、実施例と共に考察する以下の詳細な説明によって明らかになるであろう。

本出願は、黄斑変性並びにＡ２Ｅ及び／又はリポフスチンの蓄積が病因として係わるその他の網膜疾患を、例えば細胞毒性を有するＡ２Ｅの形成を制限することによって処置するための組成物及び方法を提供する。例えば、Ａ２Ｅの形成は、ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）との反応に利用可能なｔｒａｎｓ−ＲＡＬの量を制限することによって、予防又は低減される。ＲＰＥ細胞におけるＡ２Ｅの進行性の蓄積は、萎縮型ＡＭＤを引き起こす。Ａ２Ｅの蓄積量を減少させることにより、本発明は萎縮型ＡＭＤの発症及び／又は進行を予防する。一手法においては、視細胞外節のオプシンによる移動を免れたｔｒａｎｓ−ＲＡＬとの反応をＰＥと競合する低分子薬物が投与される。

図２に示す通り、ＲＡＬはアルデヒド基を含有する。アルデヒド基は、オプシンと呼ばれる視細胞膜タンパク質と１１−ｃｉｓ−ＲＡＬとの結合を、オプシン結合部位のアミノ酸側鎖とのシッフ塩基（図３）を形成することによって、安定化させる。オプシンは、セカンドメッセンジャー経路を介して結合した１１−ｃｉｓ−ＲＡＬの光異性化を引き起こした後に、この結合部位からｔｒａｎｓ−ＲＡＬを放出する。

ＲＡＬ上のアルデヒド基はオプシン結合に有用な分子アンカーであるが、そのシッフ塩基が他の生物学的アミンと反応するために、ともすれば危険な基である。このリスクを抑えるため、視覚サイクルタンパク質は、ＲＡＬ分子を持続的に移動させることによって、アルデヒド基に化学副反応を起こさないようにするという分子機序を発展させてきた。しかし、これらのタンパク質の移動機序は、完全に信用できるものではない。時間が経つにつれ、３個に１個のｔｒａｎｓ−ＲＡＬ分子がタンパク質による移動を免れると、視細胞外節におけるＡ２ＰＥの形成と共に始まり、ついにはＲＰＥ細胞のライソゾームにおけるＡ２Ｅの形成に至る反応カスケードが自由に開始される。

ＲＰＥ細胞ライソゾーム内で形成されたＡ２Ｅは、ライソゾーム膜内のＡＴＰ駆動プロトンポンプを阻害し、ライソゾームのｐＨを上昇させる。このｐＨの上昇により、酸ヒドロラーゼが不活性化し、それによってライソゾーム異常が引き起こされる。ライソゾーム異常は又、ライソゾーム膜を可溶化するＡ２Ｅの洗浄作用によっても引き起こされる。ライソゾーム異常はＲＰＥ細胞を冒し、網膜視細胞への生化学的支援を提供する能力を弱め、両細胞型の進行性変性並びに視力の低下を招く。

ヒドロキシルアミン及び芳香族アミン化合物は、ＲＡＬとのシッフ塩基反応におけるアルデヒド求核分子として、１９５６年にＨｕｂｂａｒｄによって報告された（Ｈｕｂｂａｒｄ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． ７８：４６６２， １９５６を参照；Ｒａｐｐ ａｎｄ Ｂａｓｉｎｇｅｒ， Ｖｉｓｉｏｎ Ｒｅｓ． ２２：１０９７， １９８２；及びＦｏｗｌｅｒ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ． Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ Ｂ８：１８３， １９９１も参照）。他の目的でも安全にヒトに利用されてきた歴史を持つこれらの２つの化合物には、ブドウに認められる天然の産物であるメチルアントラニレート及び、養殖業者が魚の取り扱い時に職業的に曝露される魚用麻酔剤であるＭＳ−２２２が含まれる。但し、ＭＳ−２２２はヒト網膜において薬理学的活性を有し、哺乳動物においては麻酔活性を有さない。

１９６３年に、Ｄｏｗｌｉｎｇは、麻酔剤がラットにおけるロドプシンの再生及び暗順応を緩徐にすることを明らかにした。これは、このような低分子が網膜の視機能を調節することができるとした最初の報告であった（Ｄｏｗｌｉｎｇ， Ｊ． Ｇｅｎ． Ｐｈｙｓｉｏｌ． ４６：１２８７， １９６３）。１９８２年になり、ＲａｐｐとＢａｓｉｎｇｅｒは、特定の局所麻酔剤がＲＡＬと共にシッフ塩基を形成し、カエルにおいて暗順応を緩徐にすることを明らかにした。これは、これらの化合物が網膜の視機能を調節する化学反応機序を最初に解明したものであった（Ｒａｐｐ ａｎｄ Ｂａｓｉｎｇｅｒ， Ｖｉｓｉｏｎ Ｒｅｓ． ２２：１０９７， １９８２）。１９９７年になると、Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ等は、ＭＳ２２２（６）が職業的に曝露されたヒトの夜間視力を可逆的に弱めることを明らかにした。これは、このような化合物が皮膚から吸収され、他に既知の副作用はないもののヒトの網膜視力を可逆的に調節することがあるとした最初の報告であった（Ｂｅｒｎｓｔｅｉｎ， ｅｔ ａｌ．， Ａｍ． Ｊ． Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．， １２４：８４３， １９９７）。

定義
便宜上、例示的実施形態を詳細に説明する前に、本明細書、実施例及び添付の特許請求の範囲で使用される特定の用語を以下に纏める。

これらの定義は、残りの開示内容に照らして、当業者が理解するように読まなければならない。

「ａ」及び「ａｎ」の単数冠詞は、この冠詞の文法的な目的語の１つ又は１つ以上（少なくとも１つ）を指すものとして、本明細書で使用される。例えば、「ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ（要素）」は、１つの要素又は１つ以上の要素を意味する。

「含む」、「からなる」、「含まれる」、「はじめとする」、「有する」という用語は、包括的且つ開かれた意味において、追加の要素が含まれる場合があることを意味するものとして使用される。本明細書で使用される「例えば」、「等」という用語は、非限定的なものであり、単に例示を目的としたものである。「含まれる」と「含まれるが、これらに限定されない」は、交換可能に使用される。

本明細書で使用される「又は」という用語は、文脈において特に明示的な記載がない限り、「及び／又は」を意味するものとして理解されなければならない。

本明細書において、化合物の構造式は、場合により便宜上特定の異性体を表すが、本発明は、構造的に発生する幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体等の全ての異性体、並びに異性体混合物を含み、便宜上化学式の説明に限定されることはなく、異性体の何れか１つ又は混合物である場合がある。このため、不斉炭素原子が分子中に存在する場合があり、光学活性化合物及びラセミ化合物が本化合物中に存在する場合があるが、本発明はそれらに限定されず、何れをも含む。又、結晶多形が存在する場合があるが、これらに限定されず、何れの結晶形態も単一又は結晶形態の混合物、又は無水若しくは水和物である場合がある。更に、本発明の化合物のｉｎ ｖｉｖｏにおける分解によって生成されるいわゆる代謝物が、本発明の適用範囲に含まれる。

本発明の幾つかの化合物の構造は不斉（キラル）炭素原子を含むことに留意されたい。従って、このような不斉化合物から生じた異性体も、特に記載がない限り本発明の適用範囲に含まれる。このような異性体は、従来の分離法及び立体化学的に制御された合成によって、実質的に純粋な形態で得ることができる。本発明の化合物は、立体異性体の形態で存在する場合があり、そのため、個々の立体異性体又は混合物として生成することができる。

「異性」とは、同一の分子式を有するが、その原子の結合の性質若しくは配列、又はその原子の空間的配位が異なる化合物を意味する。その原子の空間的配位が異なる異性体を「立体異性体」と呼ぶ。互いの鏡像が異なる立体異性体を「ジアステレオ異性体」と呼び、鏡像を重ね合わせることができない立体異性体を「エナンチオマー」又は場合により光学異性体と呼ぶ。４個の同一でない置換基に結合した炭素原子を「キラル中心」と呼ぶ。

「キラル異性体」とは、少なくとも１つのキラル中心を有する化合物を意味する。これには反対のキラリティーを有する２つのエナンチオマーがあり、個々のエナンチオマー又はエナンチオマーの混合物の何れかとして存在する場合がある。反対のキラリティーを有する個々のエナンチオマーを等量含有する混合物を「ラセミ混合物」と呼ぶ。複数のキラル中心を有する化合物は、２^ｎ−１のエナンチオマー対を有する（式中、ｎはキラル中心数である）。複数のキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマー又はジアステレオマー混合物の何れかとして存在する場合があり、「ジアステレオマー混合物」と呼ばれる。キラル中心が１つ存在する場合、立体異性体はそのキラル中心の絶対配位（Ｒ又はＳ）を特徴とする場合がある。絶対配位とは、キラル中心に結合した置換基の空間的配位を指す。考慮中のキラル中心に結合する置換基は、Ｃａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ及びＰｒｅｌｏｇによるＳｅｑｕｅｎｃｅ Ｒｕｌｅに基づいて並べる（Ｃａｈｎ， ｅｔ ａｌ， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔｅｒ． Ｅｄｉｔ． １９６６， ５， ３８５； ｅｒｒａｔａ ５１１； Ｃａｈｎ， ｅｔ ａｌ．， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． １９６６， ７８， ４１３； Ｃａｈｎ ａｎｄ Ｉｎｇｏｌｄ， Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． １９５１ （Ｌｏｎｄｏｎ）， ６１２； Ｃａｈｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔｉａ １９５６， １２， ８１； Ｃａｈｎ， Ｊ．， Ｃｈｅｍ． Ｅｄｕｃ． １９６４， ４１， １１６）。

「幾何異性体」とは、その存在を二重結合の周囲における回転の束縛に帰するジアステレオマーを意味する。これらの配置は、名称に接頭辞ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ又はＺ及びＥを付けて区別しており、分子中において基がＣａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇの法則に従って二重結合の同側又は反対側に位置することを示す。

更に、本出願で考察される構造及びその他の化合物は、それらの全てのアトロプ異性体を含む。「アトロプ異性体」とは立体異性体の一種であり、２つの異性体の原子が空間的に異なって配置されるものである。アトロプ異性体は、その存在を、中心結合の周囲における大きな基の回転を束縛することによる回転の制限に帰する。このようなアトロプ異性体は、通常混合物として存在するが、近年のクロマトグラフィー法における進歩の結果、限られた場合において２つのアトロプ異性体の混合物を分離することが可能になっている。

「結晶多形」又は「多形」又は「結晶形」という用語は、化合物（又はその塩又は溶媒和物）が種々の結晶充填配置で結晶化することのできる結晶構造を意味し、その全てが同じ元素組成を有する。通常、結晶形が異なれば、Ｘ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度硬度、結晶形状、光学的及び電気的特性、安定性及び可溶性も異なる。再結晶化の溶媒、結晶化の速度、保管温度及びその他の因子によっては、結晶形が優先される場合がある。化合物の結晶多形は、異なる条件下で結晶化を行うことによって調製することができる。

又、本発明の化合物、例えば化合物の塩は、水和物又は無水和物の何れかとして、又はその他の溶媒分子を有する溶媒和物として存在する場合がある。水和物の非限定的な例には、一水和物、二水和物等が含まれる。溶媒和物の非限定的な例には、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物等が含まれる。

「溶媒和物」とは、溶媒の化学量論量又は非化学量論量の何れかを含有する溶媒添加形態を意味する。幾つかの化合物は、結晶固相において固定モル比の溶媒分子を捕捉する傾向にあり、そうして溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合には、形成される溶媒和物が水和物であり、溶媒がアルコールである場合には、形成される溶媒和物がアルコール和物である。水和物は、１つ以上の水分子と、水が分子状態をＨ_２Ｏに保つことができる物質の１つとを組み合わせることによって形成され、このような組み合わせは１つ以上の水和物を形成することができる。

「互変異性体」とは、構造的に原子の配置が有意に異なるものの、容易且つ迅速に平衡して存在する化合物を指す。但し、化学式Ｉの化合物は異なる互変異性体として示される場合があることを理解しなければならない。又、化合物が互変異性体の形状をとる場合は、全ての互変異性体が本発明の適用範囲に含まれるものとして意図され、化合物の名称にはいかなる互変異性体も除外されないことも理解しなければならない。

本発明の幾つかの化合物は互変異性体の形態で存在することができ、これらも又本発明の適用範囲に包含されるものとして意図される。

本発明の化合物、塩及びプロドラッグは、エノール及びイミンの形態、並びにケト及びエナミンの形態、並びに幾何異性体、並びにそれらの混合物をはじめとする幾つかの互変異性体の形態で存在することができる。このような互変異性体の形態は全て、本発明の適用範囲内に含まれる。互変異性体は、溶液中では互変異性体の混合物として存在する。固相では通常１つの互変異性体が優勢となる。ある互変異性体が記載されている場合でも、本発明は本化合物の互変異性体を全て含むものとする。

互変異性体とは、平衡して存在し、ある異性体から別の異性体へと容易に変換される複数の構造的異性体の１つである。この反応により、隣接する共役二重結合の変換を伴って水素原子が正式に移動する。互変異性化が可能な溶液中では、互変異性体は化学平衡に達する。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒及びｐＨをはじめとする幾つかの要因により異なる。互変異性化によって変換可能な互変異性体の概念を互変異性と呼ぶ。

可能な種々の互変異性化の中でも、２つがよく見られる。ケト−エノール互変異性化では、電子と水素原子の同時の移動が起こる。リングチェーン互変異性化はグルコースによって示される。これは、糖鎖分子のアルデヒド基（−ＣＨＯ）が同じ分子のヒドロキシ基（−ＯＨ）の１つと反応して、環（環状）形態を帯びることにより生じる。

互変異性化は、塩基：（１．脱プロトン化；２．非局在アニオン（例えば、エノレート）の形成；３．アニオンの異所的プロトン化）；酸：（１．プロトン化；２．非局在カチオンの形成；３．カチオン隣接の異所的脱プロトン化）によって触媒される。

一般的な互変異性体の対には、ケトン−エノール、アミド−ニトリル、ラクタム−ラクチム、複素環におけるアミド−イミド酸互変異性化（核酸塩基におけるグアニン、チミン、シトシン）、アミン−エナミン、及びエナミン−エナミンがある。例としては以下が含まれる。

本明細書で使用される「類似体」という用語は、互いに似た構造を有するが、僅かに組成が異なる（１つの原子が別の元素の原子で置換されているか、特定の官能基が存在するか、１つの官能基が別の官能基で置換されている）化合物を指す。従って、類似体は、基準化合物と機能及び外観が類似するか同等であるものの、構造又は由来は異なる化合物である。

本明細書で使用される「誘導体」という用語は、コア構造が共通しており、本明細書に記載のような種々の基で置換されている化合物を指す。例えば、化学式Ｉで表される全ての化合物はインドール誘導体であり、共通のコアとして化学式Ｉを有する。

「バイオイソスター」という用語は、原子又は原子群が別のほぼ類似する原子又は原子群と交換されることによって生じる化合物を指す。バイオイソスターの置換は、親化合物に類似する生物学的特性を有する新しい化合物を作成することを目的とする。バイオイソスターの置換は、物理化学又は位相数学に基づく場合がある。カルボン酸のバイオイソスターの例には、アシルスルホンイミド、テトラゾール、スルホネート及びホスフォネートが含まれる。例えば、Ｐａｔａｎｉ ａｎｄ ＬａＶｏｉｅ， Ｃｈｅｍ． Ｒｅｖ． ９６， ３１４７−３１７６ （１９９６）を参照されたい。

「非経口投与」及び「非経口投与する」という用語は、当該技術分野で認知された用語であり、経口投与及び局所投与以外の投与法、例えば注射を含み、これには、静脈内、筋肉内、胸膜内、血管内、心膜内、動脈内、髄腔内、関節包内、眼窩内、心内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、クモ膜下、脊髄内及び胸骨内注射又は注入が含まれるが、これらに限定されない。

「処置」という用語は当該技術分野で認知されており、これには、患者の疾患、障害又は病態を阻害する（例えば、その進行を妨げる）、疾患、障害又は病態を緩和する（例えば、疾患、障害及び／又は病態の退行を引き起こす）ことが含まれる。疾患又は病態を処置することには、基礎原因となる病理生理に影響を与えなくても、特定の疾患又は病態の症状を少なくとも一つ改善することが含まれる。

「予防」という用語は当該技術分野で認知されており、これには、疾患、障害及び／又は病態の素因を有する可能性があるが、依然としてそのように診断されていない患者において、その疾患、障害又は病態が発症するのを止めることが含まれる。ある疾患に関連する病態を予防することには、疾患の診断後であるが病態の診断前にその病態の発症を止めることが含まれる。

「薬学的組成物」とは、被験体への投与に好適な形態をした開示化合物を含有する配合物である。好ましい実施形態において、薬学的組成物はバルク又は単位用量形態をとる。単位用量形態は、例えば、カプセル剤、静注バッグ、錠剤、エアロゾル吸入器の１ポンプ又はバイアルをはじめとする種々の形態の何れかである。組成物の単位用量中の活性成分（開示化合物又はその塩の配合物）の量は有効量であり、関係する特定の処置に応じて変化する。当業者であれば、患者の年齢及び状態に応じて通常の用量変更を行う必要がある場合があることを理解するであろう。用量は投与経路によっても変化する。経口、肺内、直腸内、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内をはじめとする種々の経路が考慮される。本発明の化合物の局所投与又は経皮投与の剤型には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ及び吸入器が含まれる。好ましい実施形態において、活性化合物は滅菌条件下で薬学的に許容される担体、及び必要とされる何れかの保存剤、緩衝剤又は噴射剤と混合される。

「フラッシュ用量」という用語は、剤型を迅速に分散させる化合物の配合物である。

「即放性」という用語は、剤型からの化合物の放出が比較的短期間、一般的には約６０分以内に行われることとして定義される。「放出調整型」という用語は、遅延放出型、徐放型及び拍動放出型を含むものとして定義される。「拍動放出型」という用語は、剤型からの薬物の一連の放出として定義される。「長時間放出型」又は「徐放型」は、長期間にわたって剤型から化合物が持続的に放出されることとして定義される。

「薬学的に許容される」という用語は、当該技術分野で認知されている。特定の実施形態において、この用語には、正しい医学的判断の範囲内において、ヒト及び動物の組織と接触させて使用した場合に過度の毒性、刺激、アレルギー反応又は他の問題又は合併症を起こすことなく好適であり、ベネフィット／リスク比が妥当である、組成物、ポリマー及びその他の材料及び／又は剤型が含まれる。

「薬学的に許容される担体」という用語は、当該技術分野で認知されており、これには、例えば、何らかの対象組成物をある臓器又は身体の一部から別の臓器又は身体の一部へ運搬又は移送することに係わる、液体又は固体の増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又はカプセル化材料をはじめとする、薬学的に許容される材料、組成物又は賦形剤が含まれる。何れの単体も、対象組成物のその他の成分と適合し、患者に有害ではないという意味において「許容され」なければならない。特定の実施形態において、薬学的に許容される担体は、非発熱物質である。薬学的に許容される担体となる場合がある材料の幾つかの例には、（１）ラクトース、グルコース及びスクロース等の糖類、（２）トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン等のデンプン類、（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及び酢酸セルロース等のセルロース及びその誘導体、（４）粉末トラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）ココアバター及び坐剤用ワックス等の賦形剤、（９）ピーナツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油及びダイズ油等の油、（１０）プロピレングリコール等のグリコール類、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコール等のポリオール類、（１２）エチルオレエート及びエチルラウレート等のエステル類、（１３）カンテン、（１４）水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウム等の緩衝剤、（１５）アルギニン酸、（１６）無発熱物質水、（１７）等張性生食水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、及び（２１）薬学的配合物に使用されるその他の非毒性適合物質が含まれる。

本発明の化合物は、更に塩を形成することができる。これらの形態も全て、本発明の適用範囲内で考慮される。

化合物の「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性塩を意味する。

例えば、この塩は酸添加塩であってよい。酸添加塩の一実施形態は塩酸塩である。

本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性又は酸性成分を含有する親化合物から合成することができる。一般的に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸又は遊離塩基と化学量論量の適切な塩基又は酸とを水中又は有機溶媒中又はこの２つの混合物中で反応させることによって調製することができる。一般的にはエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水性培地が好ましい。好適な塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， １８ｔｈ ｅｄ． （Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９０）に記載されている。例えば、塩には、本発明の芳香族アミンを含有する化合物、ヒドロキシルアミンを含有する化合物、及びイミンを含有する化合物の塩酸塩及び酢酸塩が含まれるが、これらに限定されない。

薬学的に許容される塩の全ての参照には、本明細書で定義するような、同じ塩の溶媒添加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多形）が含まれることを理解しなければならない。

本発明の化合物は又、例えば薬学的に許容されるエステル等のエステル類として調製することもできる。例えば、ある化合物中のカルボン酸官能基は、それに対応するエステル、例えばメチル、エチル又はその他のエステルへ変換することができる。又、化合物中のアルコール基は、それに対応するエステル、例えば酢酸エステル、プロピオン酸エステル又はその他のエステルにも変換することができる。

本発明の化合物は又、例えば薬学的に許容されるプロドラッグ等、プロドラッグとして調製することもできる。「プロ−ドラッグ」及び「プロドラッグ」という用語は、本明細書で交換可能に使用され、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて活性親薬物を放出する何れかの化合物を指す。プロドラッグは医薬品で望ましいとされる数多くの品質（例えば、可溶性、生体内利用率、製造）を高めることが知られていることから、本発明の化合物はプロドラッグ形態で送達することができる。従って、本発明は、現在特許請求されている化合物のプロドラッグ、及びそれを送達する方法、及びそれを含む組成物も包含するものとして意図される。「プロドラッグ」は、このようなプロドラッグが被験体に投与された場合に、本発明の活性親薬物をＩｎ ｖｉｖｏで放出する何れかの共有結合担体を含むものとして意図される。本発明のプロドラッグは、日常的操作又はｉｎ ｖｉｖｏの何れかで親化合物の変態が開裂されるように、化合物中に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグには、ヒドロキシ、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシ又はカルボニル基が、ｉｎ ｖｉｖｏで開裂されて遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、遊離スルフヒドリル、遊離カルボキシ又は遊離カルボニル基をそれぞれ形成するような何れかの基と結合する本発明の化合物が含まれる。

プロドラッグの例には、エステル類（例えば、酢酸エステル、ジアルキルアミノ酢酸エステル、蟻酸エステル、リン酸エステル、硫酸エステル、及びベンゾエート誘導体）及びカルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）；カルボキシル官能基のエステル基（例えば、エチルエステル、モルフォリノエタノールエステル）；アミノ官能基のＮ−アシル誘導体（例えば、Ｎ−アセチル）、Ｎ−マンニッヒ塩基、シッフ塩基、及びエナミノン；化学式Ｉの化合物中のケトン及びアルデヒド官能基のオキシム、アセタール、ケタール及びエノールエステル等が含まれる。Ｂｕｎｄｅｇａａｒｄ， Ｈ． ”Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ” ｐ１−９２， Ｅｌｅｓｅｖｉｅｒ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ−Ｏｘｆｏｒｄ （１９８５）を参照されたい。

「保護基」という用語は、分子中の反応基に結合した場合にその反応性を隠す、低減する、又は予防する原子の集団を指す。保護基の例は、Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ （Ｗｉｌｅｙ， ２^ｎｄ ｅｄ． １９９１）； Ｈａｒｒｉｓｏｎ ａｎｄ Ｈａｒｒｉｓｏｎ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ， Ｖｏｌｓ． １−８ （Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ， １９７１−１９９６）； ａｎｄ Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ （Ｖｅｒｌａｇ， ３^ｒｄ ｅｄ． ２００３）に記載されている。

「アミン保護基」という用語は、アミン、アミド又はその他の窒素含有成分を、特定の化学反応条件に対して実質的に不活である異なる化学基に変換する官能基を意味するものとして意図される。アミン保護基は、好ましくは分子中のその他の官能基を損なわない条件下で、良好な収率で簡単且つ選択的に除去されるのが好ましい。アミン保護基の例には、ホルミル、アセチル、ベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチジルジフェニルシリル、ｔ−ブチロキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ｐ−メトキシベンジル、メトキシメチル、トシル、トリフルオロアセチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、フルオレニル−メチロキシカルボニル、２−トリメチルシリル−エチオキシカルボニル、１−メチル−１（４−ビフェニリル）エトキシカルボニル、アリロキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、２−トリメチルシリル−エタンスルホニル（ＳＥＳ）、トリチル及び置換トリチル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）、ニトロ−ベラトリルオキシカルボニル（ＮＶＯＣ）等が含まれるが、これらに限定されない。その他の好適なアミン保護基は、当業者によって簡単に同定できる。

代表的なヒドロキシ保護基には、ヒドロキシ基がアシル化又はアルキル化の何れかを受けたもの、例えば、ベンジル及びトリチルエーテル並びにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル及びアリルエーテル等が含まれる。

「薬学的に許容される塩」という用語は、当該技術分野で認知されており、これには、治療剤、賦形剤、その他の材料等を含むがこれらに限定されない、組成物の比較的非毒性の無機及び有機酸添加塩が含まれる。薬学的に許容される塩の例には、塩酸塩及び硫酸塩等の鉱酸由来のもの、並びにエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸由来のものが含まれる。塩形成に好適な無機塩基の例には、アンモニア、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等が含まれる。塩は又、非毒性であってこのような塩を形成するのに十分強力な、好適な有機塩基と共に形成される場合もある。例示を目的とした場合、このような有機塩基の種類には、メチルアミン、ジメチルアミン及びトリエチルアミン等のモノ−、ジ−及びトリアルキルアミン；モノ−、ジ−及びトリエタノールアミン等のモノ−、ジ−又はトリヒドロキシアルキルアミン；アルギニン及びリジン等のアミノ酸；グアニジン；Ｎ−メチルグルコサミン；Ｎ−メチルグルカミン；Ｌ−グルタミン；Ｎ−メチルピペラジン；モルフォリン；エチレンジアミン；Ｎ−ベンジルフェネチルアミン；（トリヒドロキシメチル）アミノエタン等が含まれる。例えば、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． ６６：１−１９ Ｔ１９７７を参照されたい。

本方法によって処置される「患者」、「被験体」又は「宿主」は、ヒト、又は霊長類、哺乳動物及び脊椎動物等のヒト以外の動物の何れかを意味する場合がある。

「予防的又は治療的」処置という用語は当該技術分野で認知されており、これには、宿主に１つ以上の本発明の組成物を投与することが含まれる。望ましくない病態（例えば、宿主動物の疾患又はその他の望ましくない状態）の臨床徴候が発現する前に投与される場合、その処置は予防的処置となる。即ち、宿主が望ましくない病態を発現しないように保護するものである。これに対し、望ましくない病態が発現した後に投与される場合、その治療は治療的処置となる（即ち、既存の望ましくない病態又はその副作用を低減、改善又は安定化させることを目的としたものである）。

「治療薬」、「薬物」、「医薬品」及び「生物活性物質」という用語は、当該技術分野で認知されており、これには、黄斑変性並びにＡ２Ｅ及び／又はリポフスチンの蓄積が病因として係わるその他の網膜疾患等の疾患又は病態を処置する患者又は被験体において局所又は全身に作用する生物学的、生理学的又は薬理学的な活性物質である、分子及びその他の物質が含まれる。これらの用語には、それらの薬学的に許容される塩及びプロドラッグが含まれるが、これらに限定されない。このような物質は酸性、塩基性又は塩である場合がある。又、中性の分子、極性分子、又は水素結合が可能な分子複合体である場合もある。又、患者又は被験体に投与されると生物学的に活性化する形態をとる、エーテル、エステル、アミド等の形態のプロドラッグである場合もある。

「治療有効量」という用語は、当該技術分野で認知されている用語である。特定の実施形態において、この用語は、ポリマーに組み込まれた場合に何れかの内科的処置に適用される妥当なベネフィット／リスク比にて何らかの所望の作用を生じる治療薬の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、腫瘍、又はその他の特定の治療法の標的を除去、縮小又は維持（例えば、拡大を予防）するのに必要又は十分な量を指す。有効量は、処置被験体の疾患又は病態、投与される特定の標的構築物、被験体の大きさ、又は疾患若しくは病態の重症度といった因子により異なる。当業者であれば、不当な実験を必要とすることなく、特定の化合物の有効量を経験的に決定できる場合がある。特定の実施形態において、ｉｎ ｖｉｖｏで使用する治療薬の治療有効量は、ポリマーマトリックスからの物質の放出速度（これはポリマーの化学的及び物理的特徴によっても異なる）、治療薬の同一性、投与様式及び方法、治療薬に加えてポリマーマトリックスに組み込まれるその他何れかの材料をはじめとする幾つかの因子により異なる可能性が高い。

「ＥＤ５０」という用語は、当該技術分野で認知されている。特定の実施形態において、ＥＤ５０は、その最大反応又は作用の５０％を生じる薬物の用量、即ち、試験対象又は製剤の５０％において予め予測された反応が得られる用量を意味する。「ＬＤ５０」という用語は、当該技術分野で認知されている。特定の実施形態において、ＬＤ５０は、試験対象の５０％が死亡する薬物の用量を意味する。「治療インデックス」という用語は、当該技術分野で認知される用語であり、ＬＤ_５０／ＥＤ_５０として定義される薬物の治療インデックスを指す。

本明細書で使用される「置換」という用語は、指定の原子上の何れか１つ以上の水素が所定の群から選択されたもので置換されていることを意味する。但し、指定原子の正常な価を超えず、置換により安定した化合物が得られることを前提とする。置換基がケト（＝Ｏ）である場合、原子上の２つの水素が置換される。本明細書で使用される環二重結合は、２つの隣接する環原子間で形成される二重結合である（例、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、又はＮ＝Ｎ）。

任意の化学的化合物において、本発明は、本発明の化合物中で生じる全ての原子の同位体を含むものとして意図される。同位体には、元素番号が同じであるが質量数が異なる原子が含まれる。一般例として、水素の同位体にはトリチウム及びジュウテリウムが、炭素の同位体にはＣ−１３及びＣ−１４がそれぞれ含まれるが、これらに限定されない。

本明細書に記載の化学的化合物は、不斉中心を有することができる。不斉に置換された原子を含有する本発明の化合物は、光学的活性形態又はラセミ形態に単離することができる。光学的活性形態の調製方法は、ラセミ形態を分離する方法、又は光学的活性を有する出発材料から合成する方法等、当業界で周知である。オレフィンの多くの幾何異性体、及びＣ＝Ｎ二重結合等も、本明細書に記載の化合物中に存在してもよく、このような異性体が全て本発明で考慮される。本発明の化合物のｃｉｓ及びｔｒａｎｓ幾何異性体も記載されており、異性体の混合物として、又は個々に分離した異性体として単離することができる。特定の立体化学又は異性体形態が特に示されていない限り、任意の構造のキラル、ジアステレオマー、ラセミ及び幾何異性体の形態が全て意図される。本発明の化合物を調製するのに使用されるプロセス、並びにそれらのプロセスで生成される中間産物も全て、該当する場合は本発明の一部とみなされる。図示又は記載した化合物の全ての互変異性体も、該当する場合は本発明の一部とみなされる。

置換基への結合が環中の２個の原子をつなぐ結合を横断するように示されている場合、このような置換基は環中の何れかの原子と結合することができる。置換基が、置換基が所定の化学式の化合物の残りと結合する際に介する原子を示さずに、置換基が列挙されている場合、このような置換基はこのような置換基中の何れかの原子を介して結合することができる。置換基及び／又は変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定した化合物を生成する限り許容される。

原子又は化学成分の後に下付きで数字が振られている場合（例、Ｃ_１−６）、本発明はその範囲内の全ての数字を包含すると共に、全ての中間範囲も包含するものとして意図される。例えば、「Ｃ_１−６アルキル」は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、１〜６個、１〜５個、１〜４個、１〜３個、１〜２個、２〜６個、２〜５個、２〜４個、２〜３個、３〜６個、３〜５個、３〜４個、４〜６個、４〜５個及び５〜６個の炭素を有するアルキル基を含むものとして意図される。

本明細書で使用される「アルキル」には、分枝鎖（例えば、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル）、直鎖（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル）、及びシクロアルキル（例えば、脂環式）基（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基が含まれる。このような脂肪族炭化水素基は、特定数の炭素原子を有する。例えば、Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５及びＣ_６アルキル基を含むものとして意図される。本明細書で使用される「低アルキル」とは、炭素鎖の主鎖構造に１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。「アルキル」には更に、酸素、窒素、硫黄又はリン原子が１つ以上の炭化水素の主鎖構造の炭素原子を置換しているアルキル基が含まれる。特定の実施形態において、直鎖又は分枝鎖アルキルは、６個以下（直鎖ではＣ_１−Ｃ_６、分枝鎖ではＣ_３−Ｃ_６）、例えば４個以下の炭素原子をその主鎖構造に有する。同様に、特定のシクロアルキルは、その環構造中に３〜８個、例えば５個又は６個の炭素原子を有する。

「置換アルキル」という用語は、炭化水素の主鎖構造の１つ以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル成分を指す。このような置換基には、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリーロキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族若しくはヘテロ芳香族成分が含まれてもよい。シクロアルキルは更に上述のような置換基で置換されてもよい。「アルキルアリール」又は「アラルキル」成分は、アリールで置換されたアルキルである（例、フェニルメチル（ベンジル））。

本明細書で使用される「アルケニル」は、鎖上の任意の安定した点において発生する１つ以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は分枝鎖の構成の何れかの炭化水素鎖を含むものとして意図される。例えば、Ｃ_２−６アルケニルは、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５及びＣ_６アルケニル基を含むものとして意図される。アルケニルの例には、エテニル及びプロペニルが含まれるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される「アルキニル」は、鎖上の任意の安定した点において発生する１つ以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖又は分枝鎖の構成の何れかの炭化水素鎖を含むものとして意図される。例えば、Ｃ_２−６アルキニルは、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５及びＣ_６アルキニル基を含むものとして意図される。アルキニルの例には、エチニル及びプロピニルが含まれるが、これらに限定されない。

更に、「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」は、２つの結合点を有するジラジカルである成分を含むものとして意図される。このようなジラジカルであるアルキル成分の非制限的な例には、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、即ち、各末端の炭素原子を介して分子の残りに共有結合するＣ_２アルキル基がある。

「アリール」には、０〜４個のヘテロ原子を含む場合がある５員及び６員の「非共役」又は単環式の芳香族基、並びに少なくとも１つの芳香環を有する「非共役」又は多環式系をはじめとする、芳香族性を有する基が含まれる。アリール基の例には、ベンゼン、フェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジン等が含まれる。更に、「アリール」という用語には、多環式アリール基、例えば三環式、二環式、例えばナフタレン、ベンゾキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、ナフチリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン又はインドリジンが含まれる。環構造にヘテロ原子を有するこれらのアリール基は又、「アリール複素環」、「複素環」、「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」とも呼ばれる。芳香環は１つ以上の環位置で、上述のような置換基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族若しくはヘテロ芳香族成分）で置換されてもよい。アリール基は又、芳香族ではない脂環式環又は複素環と縮合又は架橋して、多環式系（例えば、テトラリン、メチレンジオキシフェニル）を形成することができる。

「ヘテロシクリル」又は「複素環基」という用語は、１つ以上のヘテロ原子を含む３〜１０員又は４〜７員といった閉鎖環構造を含む。ヘテロ原子の例には、窒素、酸素、硫黄又はリンが含まれる。

ヘテロシクリル基は、飽和であっても不飽和であってもよく、これには、ピロリジン、オキソラン、チオラン、ピペリジン、ピペラジン、モルフォリン、ラクトン、ラクタム（例えば、アゼチジノン及びピロリジノン）、スルタム及びスルトンが含まれる。ピロール及びフラン等の複素環基は、芳香族の特徴を有してもよい。これらには、キノリン及びイソキノリン等の縮合環構造が含まれる。複素環基のその他の例には、ピリジン及びプリンが含まれる。複素環は１つ以上の位置において上述のような置換基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、又は芳香族若しくはヘテロ芳香族成分）で置換されてもよい。複素環基は又、１つ以上の構成原子において、例えば低アルキル、低アルケニル、低アルコキシ、低アルキルチオ、低アルキルアミノ、低アルキルカルボキシル、ニトロ、ヒドロキシル、−ＣＦ_３又は−ＣＮ等で置換されてもよい。

本明細書で使用される「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。「対イオン」は、フルオリド、クロリド、ブロミド、ヨージド、ヒドロキシド、アセテート及びスルフェート等、陰性に荷電した小さな種を表すのに使用される。

「安定した化合物」及び「安定した構造」とは、単離、並びに該当する場合は反応混合物からの精製、及び有効な治療薬への配合に耐えるのに十分なほど頑健な化合物を示すものとして意図される。

本明細書において「遊離化合物」は、未結合状態の化合物を示すものとして使用される。

「吸光係数」とは、測定する物質の濃度（モル）と溶液中の物質の吸光度（溶液中の物質がその物質を通過して反対側に抜ける光線を遮断する程度）を関連付けるランベルト・ベールの法則で使用される係数である。これは、特定の波長において化合物が吸収する光の量を指す指標である。

本明細書では、特に明示的な記載がない限り、単数の形態には複数の形態も含まれる。特に定義されていない限り、本明細書で使用する全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する業界の当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合は、本明細書が支配する。

組成物が特定の構成要素を有する、含む又は包含することが記載された説明全体を通して、組成物は又、言及した構成要素で本質的に構成される、又は構成されることが考慮される。同様に、方法又はプロセスが特定のプロセス手順を有する、含む又は包含することが記載される場合、そのプロセスは言及したプロセス手順で本質的に構成される、又は構成される。更に、手順の順序又は特定の措置を実行する順序は、本発明が操作可能である限り重要ではないことを理解しなければならない。更に、複数の手順又は措置を同時に実施することもできる。

「低分子」は当該技術分野で認知されている用語である。特定の実施形態において、この用語は、分子量が約２，０００ａｍｕ未満、又は約１，０００ａｍｕ未満、更には約５００ａｍｕ未満の分子を指す。

本明細書で使用する全ての百分率及び比率は、特に記載がない限り、重量に基づくものである。

「網膜」は中枢神経系に属する１つの領域であり、約１億５千万のニューロンが存在する。眼の後ろに位置し、網膜色素上皮（ＲＰＥ）と呼ばれる特殊な上皮組織の上にある。網膜は、「視細胞」と呼ばれる特殊なニューロンの視覚刺激を変換することによって、視覚処理の最初の段階を開始する。そのシナプスによる出力は、網膜内の高度な神経回路網によって処理された後、脳に伝達される。網膜は２種類の特殊な視細胞を発達させ、多岐にわたる光条件下で作動する。「桿体」視細胞は、低い光条件で視像を変換し、全色盲を媒介する。「錐体」視細胞は、薄暗い状態から明るい状態の光条件で視像を変換し、色覚及び高度の視力の両方を媒介する。

全ての視細胞は、「外節」及び「内節」と呼ばれる２つの領域に区画化される。内節は細胞核を含有するニューロン細胞体である。内節は網膜疾患を患わなければ寿命まで生存する。外節は、光感受性の高い視覚色素分子が、重なった膜構造の高密度の配列に集中している領域である。外節の一部は定期的に脱落し、昼間過程において再生し、これは外節の再生と呼ばれる。脱落した外節は貪食され、ＲＰＥ細胞により代謝される。

「黄斑」とは、視像が長細い錐体によって高度な空間的詳細さで処理される（「視力」）窩を含有する網膜の中心領域である。「黄斑変性」は、黄斑を攻撃して視野の中心の視力を破壊する網膜の神経変性の一種である。ＡＭＤは、ＲＰＥ細胞のライソゾームに残留する、リポフスチンと呼ばれる顆粒、並びに「ドルーゼン」と呼ばれる細胞外の沈着物を特徴とする「萎縮型」から始まる。ドルーゼンは、ＲＰＥ細胞から排泄される細胞の老廃物を含有する。「リポフスチン」及びドルーゼンは、眼科医が臨床的に検出することができ、蛍光法を使用して定量化することができる。これらは黄斑変性の最初の臨床徴候となることがある。

リポフスチンはＡ２Ｅの凝集物を含有する。リポフスチンはＲＰＥ細胞で蓄積し、複数の既知の機序によりＲＰＥ細胞を冒す。ＲＰＥ細胞が冒されると、その生化学的活動は減衰し、視細胞が変質し始める。細胞外のドルーゼンは、血管を通じた栄養補給に干渉することによって更にＲＰＥ細胞を弱らせる。ドルーゼンは又、炎症性プロセスを誘因引し、滲出型ＡＭＤに進行する患者１０例に１例の割合で新生血管が黄斑の脈絡膜に侵出する。萎縮型も滲出型も盲目へと進行する。

「ＥＲＧ」は、ｅｌｅｃｔｒｏｒｅｔｉｎｏｇｒａｍ（網膜電図）の略語であり、実験で定めた光刺激に対する反応時に網膜ニューロンが放出する電場電位の測定方法である。ＥＲＧは、非侵襲的な測定方法であり、生存する被験体（ヒト又は動物）、又は生存する動物から外科的に摘出された溶液中の二分割された眼の何れかに対して実施することができる。

本明細書で使用される「ＲＡＬ」という用語は、レチンアルデヒドを意味する。「ＲＡＬ−トラップ」という用語は、遊離ＲＡＬを結合して、膜ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥ）とのシッフ塩基の縮合からＲＡＬを保護する、治療的化合物を意味する。「遊離ＲＡＬ」は、視覚サイクルタンパク質と結合していないＲＡＬである。「ｔｒａｎｓ−ＲＡＬ」及び「ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−ＲＡＬ」という用語は、交換可能に使用され、全てのトランスレチンアルデヒドを意味する。

Ａ２Ｅとは、ＲＰＥ細胞及び視細胞外節の両方において協同的に作動する、「視覚サイクル」と呼ばれる複合的な生化学的経路の反応副産物である。視覚サイクルは、ビタミンＡに由来し、視覚に必須となる、「レチンアルデヒド」と呼ばれる光反応性のアルデヒド発色団を再生する。即ち、視覚サイクルは以下の４つの主要な手順で構成される：１）ＲＰＥ中のビタミンＡを、１個の光反応性の張力のある二重結合を有するアルデヒド発色団に変換する（１１−ｃｉｓ−ＲＡＬ）；２）１１−ｃｉｓ−ＲＡＬを網膜に輸送し、そこでオプシンと呼ばれる特殊な視細胞タンパク質と結合させる；３）光が１１−ｃｉｓ−ＲＡＬとｔｒａｎｓ−ＲＡＬとの結合を光異性化し、それによってオプシンの結合部位からの結合ＲＡＬの放出が開始する；４）ｔｒａｎｓ−ＲＡＬ（アルデヒド）をビタミンＡ（アルコール）に変換し、ビタミンＡをＲＰＥに戻して、そこから再度サイクルを開始する。この経路については、ＲＰＥ細胞を上に、視細胞外節（ＯＳ）を下に配した図１に示す。

ＲＡＬのアルデヒド基は、オプシン結合部位においてアミノ酸側鎖との可逆性の化学結合を形成することによって、ＲＡＬとオプシンとの結合を助ける。ＲＡＬ上のアルデヒド基は、ＲＡＬがオプシン結合部位に定着するのに必要不可欠であり、さもなくばその他の生物学的アミンとシッフ塩基を形成する傾向があるため危険である。Ａ２Ｅ形成の反応カスケードを図２に示す。最初の３つの反応は視細胞外節で行われ、Ａ２ＰＥと呼ばれる中間産物を生成する。一度形成されると、Ａ２ＰＥは脂相に分割され、視細胞外節膜に蓄積する。ＲＰＥ細胞が脱落した外節を貪食すると、その蓄積されたＡ２ＰＥはライソゾームへと向かう。図２の最終の反応は、ＲＰＥライソゾームの内部で行われ、Ａ２Ｅの形成が完了する。

上述の通り、黄斑変性並びにＡ２Ｅ及び／又はリポフスチンの蓄積が病因として係わるその他の網膜疾患は、Ａ２Ｅの形成量を減少させることによって処置又は予防される場合がある。これを行うのに有用な化合物には、ＲＡＬ−トラップが含まれる。ＲＡＬ−トラップは、例えば移動を免れたＲＡＬと共有結合を形成することによって、Ａ２Ｅの形成量を減少させる。これにより、ＲＡＬ−トラップと反応したＲＡＬは、ホスファチジルエタノールアミンと反応することができなくなる。

理論に束縛されるものではないが、ＡＭＤ患者をＲＡＬ−トラップにより処置することで、視覚サイクルの速度を制限することなく、Ａ２Ｅの形成速度が低減され、それにより夜盲の視力低下を回避できると考えられる。これに対し、Ａ２Ｅの合成を低減するＡＭＤ処置の治療薬は、視覚サイクルタンパク質のレチノイド結合部位を競合的に阻害することによって視覚サイクルの速度を制限し、これにより視覚サイクルのターンオーバー速度を低減することで、Ａ２Ｅの形成速度を低減させる。本発明は、夜盲の原因として知られる視覚サイクルタンパク質のレチノイド結合部位の競合的阻害を行うことなく、Ａ２Ｅの蓄積量を減少させることができる。

特定の実施形態において、ＲＡＬ−トラップは、ＲＡＬと可逆性のシッフ塩基付加物を形成することが知られている化合物である。

本発明のＲＡＬ−トラップには、共役二重結合の１つ以上の対を有する場合がある環状アミン並びに５員又は６員の環状又はヘテロ環状アミンが含まれる。一例において、環状アミンは芳香族である。

このような化合物には、例えばベンゾカイン：

等の芳香族アミンが含まれる。
複素環化合物には、

が含まれる。

シッフ塩基を形成せず、そのため陰性対照の役割を果たす局所麻酔薬のリドカイン；及び陽性対照として視覚サイクルを緩徐化又は停止させる暗闇が、ＲＡＬ−トラップの有効性を検査するのに有用な対照である。

一実施形態において、ＲＡＬ−トラップ化合物は、２段階で遊離ＲＡＬと反応し、安定した付加物を形成する。例えば、ＲＡＬ並びにＲＡＬ−トラップ化合物の一級アミンは、縮合してシッフ塩基付加物を形成し、内部の環化反応は、非荷電のアミン窒素を含有する環を形成する。この環形成は、エネルギー的に好ましくない解離を形成することで、ＲＡＬ付加物を安定化させる役割を果たす。これにより、遊離ＲＡＬ（即ち、オプシン又は視覚サイクル中のその他のタンパク質と結合していないＲＡＬ）が、ホスファチジルエタノールアミンとシッフ塩基縮合産物を形成するのに利用されないように防止され、Ａ２Ｅの形成が阻止される。更に、一度環が閉鎖すると、その環は既に環の一部となったアミン窒素が第二のＲＡＬ分子と縮合しないように防止する。ＲＡＬ−トラップと第二のＲＡＬ分子との反応は、２つのＲＡＬ基を有し、且つ生物学的膜に脂質充填の問題を引き起こす尾部がないために膜の洗浄性を有するＡ２Ｅと類似の構造を有する付加物が形成するとされることから、好ましくないと考えられている。更に、アミン窒素と第二のＲＡＬとの反応により、窒素が荷電し、それによってＲＰＥ細胞のライソゾームのプロトンポンプが冒されるといった好ましくない活性（毒性等）を生じる可能性があると考えられている。

ＲＡＬ−トラップとして有用な化合物には、以下の化学式ＩＶ：

に基づく化合物が含まれ、式中、ＸはＯ、Ｎ、Ｎ（Ｈ）又はＳであり；ｈｅｔは５員又は６員複素環であり；ｎは０、１、２又は３であり；各Ｄは非分枝鎖の低アルキル基である。各Ｄは同じであっても異なってもよい。

Ｕは、ハロゲン原子；シアノ；低アルキル基上の１つ以上の水素原子がハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、アリール、並びに窒素、酸素及び硫黄原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する単環式又は二環式複素環基で場合により置換される低アルキル；アルキル基上の１つ以上の水素原子がハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ及びアリールから選択される基で場合により置換される低アルキルチオ；アルキル基上の１つ以上の水素原子がハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ及びアリールから選択される基で場合により置換される低アルキルスルホニル；ヒドロキシル；低アルコキシ；ホルミル；低アルキルカルボニル；アリールカルボニル；カルボキシル；低アルコキシカルボニル；カルバモイル；Ｎ−低アルキルカルバモイル；Ｎ，Ｎ−ジ−低アルキルアミノカルボニル；アミノ；Ｎ−低アルキルアミノ；Ｎ，Ｎ−ジ−低アルキルアミノ；ホルミルアミノ；低アルキルカルボニルアミノ；アミノスルホニルアミノ；（Ｎ−低アルキルアミノ）スルホニルアミノ；（Ｎ，Ｎ−ジ−低アルキルアミノ）スルホニルアミノ；ハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アリール及びアミノから選択される基で場合により置換されるアリール；並びに窒素、酸素及び硫黄原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する単環式又は二環式複素環基、から選択される置換基である。

一実施形態において、各Ｄはメチルである。

一実施形態において、環の置換基（Ｕ）は、ＮＨ_２環の最初のｐＫ_ａが約３．５となるように選択される。以下は括弧内にｐＫ_ａを示した環系の例である。

一実施形態において、このような化合物は、図式１に示す機序に基づいてＲＡＬと反応する。

化学式ＩＶ

の化合物は、以下の通り対応するエステルから合成することができる：

。

化合物

とＲＡＬの反応を、以下の図式２に示す。

本発明の化合物には、５員又は６員環を有するＲＡＬトラップが含まれる。例えば、本発明の化合物は、２つの化合物がシッフ塩基付加物を形成する場合でも、１１−ｃｉｓ−ＲＡＬの吸光特性を維持する。即ち、付加物の形成によって吸光係数が遊離１１−ｃｉｓ−ＲＡＬよりも上昇することはなく、吸光ピークがより長い波長にシフトすることもない。理論に束縛されるものではないが、１１−ｃｉｓ−ＲＡＬが付加物の状態で光異性化しないように保護し、（その後これが付加物から解離し、再び視覚サイクルに入って、光活性状態でオプシンと結合する場合に）発光団の活性を保存することによって、この吸光特性の保存は視力に対する処置の副作用を最低限に抑えると考えられる。

特定の実施形態において、本発明のＲＡＬ−トラップは、以下の一般式Ｉで表される構造を有する化合物であり：

式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立してＮ、Ｏ、Ｓ、ＣＵ又はＣＨであって、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも１つはＮであり；ｎは０、１、２、３又は４であり；Ａは、

であり；Ｄは非分枝鎖の低アルキルであり；Ｒは置換若しくは未置換Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７若しくはＣ８直鎖アルキル、又は置換若しくは未置換Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７若しくはＣ８分枝鎖アルキルである。各Ｄは同じであっても異なっていてもよい。

Ｒのアルキル鎖の置換基には、ハロゲン原子；ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、ホルミルアミノ、低アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ又は低アルキルチオで場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル；低アルキルカルボニルのアルキル部分が、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、ホルミルアミノ、低アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ又は低アルキルチオで場合により置換される低アルキルカルボニル；カルバモイル；又は低アルキルチオのアルキル部分がハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、ホルミルアミノ、低アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ又は低アルキルチオで場合により置換される低アルキルチオが含まれる。

Ｕは、ハロゲン原子；シアノ；低アルキル基上の１つ以上の水素原子がハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、アリール、並びに窒素、酸素及び硫黄原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する単環式又は二環式複素環基で場合により置換される低アルキル；アルキル基上の１つ以上の水素原子がハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ及びアリールから選択される基で場合により置換される低アルキルチオ；アルキル基上の１つ以上の水素原子がハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ及びアリールから選択される基で場合により置換される低アルキルスルホニル；ヒドロキシル；低アルコキシ；ホルミル；低アルキルカルボニル；アリールカルボニル；カルボキシル；低アルコキシカルボニル；カルバモイル；Ｎ−低アルキルカルバモイル；Ｎ，Ｎ−ジ−低アルキルアミノカルボニル；アミノ；Ｎ−低アルキルアミノ；Ｎ，Ｎ−ジ−低アルキルアミノ；ホルミルアミノ；低アルキルカルボニルアミノ；アミノスルホニルアミノ；（Ｎ−低アルキルアミノ）スルホニルアミノ；（Ｎ，Ｎ−ジ−低アルキルアミノ）スルホニルアミノ；ハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アリール及びアミノから選択される基で場合により置換されるアリール；並びに窒素、酸素及び硫黄原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する単環式又は二環式複素環基、から選択される置換基である。

一実施形態において、Ｕはアリール、例えばベンゼンである。

特定の実施形態において、Ａは

であり；Ｄはメチルである。

特定の実施形態において、Ｕはハロ置換ベンゼンである。

他の実施形態において、隣接する炭素原子上の２つのＵ置換基は結合して、５員又は６員の縮合環を形成する。このような環は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アリール及びアミノから選択される基で場合により置換される。特定の化合物において、２つの隣接するＵ置換基は、ベンゼンを形成することができる。例えば、このような縮合化合物は、以下の化学式Ｉａの構造を有し：

、式中、Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立してＮ、Ｏ、Ｓ、ＣＨであるか、欠如しており、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも１つはＮであり；ｐは０、１、２又は３であり；Ｂはハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アリール又はアミノであり；Ａは

であり；Ｄは非分枝鎖の低アルキルであり；Ｒは置換若しくは未置換Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７若しくはＣ８直鎖アルキル、又は置換若しくは未置換Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７若しくはＣ８分枝鎖アルキルである。

化学式Ｉの化合物の例には、ピリジン、ピリダジン、ピラジン及びピリミジン化合物が含まれる。ピリダジン化合物には

が含まれ；ピラジン化合物には、

が含まれ；ピリミジン化合物には、

が含まれる。

化学式Ｉ又はＩａの化合物には、以下が含まれる；

。

特定の実施形態において、本発明のＲＡＬ−トラップは、以下の一般式ＩＩ又はＩＩａで表される構造を有する化合物であり：

式中、Ｑ、Ｔ及びＶはそれぞれ独立してＮ又はＮＨ、Ｓ、Ｏ、ＣＵ又はＣＨであって、Ｑ、Ｔ及びＶの少なくとも１つはＣＵ又はＣＨではなく；点線で示した環は環中に２つの二重結合を表し、これらが環中に存在する原子及びヘテロ原子の価の要件を満たすものであり；ｍは０、１又は２であり；Ａは

であり；Ｄは非分枝鎖の低アルキルであり；Ｒは置換若しくは未置換Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７若しくはＣ８直鎖アルキル、又は置換若しくは未置換Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７若しくはＣ８分枝鎖アルキルである。例えば、ＲはＣ２アルキル（エチル）である。

アルキル鎖の置換基には、ハロゲン原子；ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、ホルミルアミノ、低アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ又は低アルキルチオで場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル；低アルキルカルボニルのアルキル部分が、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、ホルミルアミノ、低アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ又は低アルキルチオで場合により置換される低アルキルカルボニル；カルバモイル；又は低アルキルチオのアルキル部分がハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、ホルミルアミノ、低アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ又は低アルキルチオで場合により置換される低アルキルチオが含まれる。

Ｕは、ハロゲン原子；シアノ；低アルキル基上の１つ以上の水素原子がハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、アリール、並びに窒素、酸素及び硫黄原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する単環式又は二環式複素環基で場合により置換される低アルキル；アルキル基上の１つ以上の水素原子がハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ及びアリールから選択される基で場合により置換される低アルキルチオ；アルキル基上の１つ以上の水素原子がハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ及びアリールから選択される基で場合により置換される低アルキルスルホニル；ヒドロキシル；低アルコキシ；ホルミル；低アルキルカルボニル；アリールカルボニル；カルボキシル；低アルコキシカルボニル；カルバモイル；Ｎ−低アルキルカルバモイル；Ｎ，Ｎ−ジ−低アルキルアミノカルボニル；アミノ；Ｎ−低アルキルアミノ；Ｎ，Ｎ−ジ−低アルキルアミノ；ホルミルアミノ；低アルキルカルボニルアミノ；アミノスルホニルアミノ；（Ｎ−低アルキルアミノ）スルホニルアミノ；（Ｎ，Ｎ−ジ−低アルキルアミノ）スルホニルアミノ；ハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アリール及びアミノから選択される基で場合により置換されるアリール；並びに窒素、酸素及び硫黄原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する単環式又は二環式複素環基、から選択される置換基である。一実施形態において、Ｕはアルキルである。例えば、Ｕはメチル、エチル又はプロピルである。一実施形態において、Ｕはハロゲン、例えばクロロ、フルオロ又はブロモである。特定の化合物において、隣接する炭素原子上の２つのＵ置換基は結合して、５員又は６員の縮合環を形成する。このような環は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アリール及びアミノから選択される基で場合により置換される。

一実施形態において、Ｕはアリール、例えばベンゼンである。

特定の実施形態において、Ａは

であり；Ｄはメチルである。

特定の実施形態において、Ｕはハロ置換ベンゼンである。

例としては、

等のフラン及びチオフェン化合物が含まれる。

特定の実施形態において、本発明のＲＡＬ−トラップは、以下の一般式ＩＩＩで表される構造を有する化合物であり：

式中、Ｌは単結合又はＣＨ_２であり；ｋは０、１、２、３又は４であり；Ａは

であり；Ｄは非分枝鎖の低アルキルであり；Ｒは置換若しくは未置換Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７若しくはＣ８直鎖アルキル、又は置換若しくは未置換Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７若しくはＣ８分枝鎖アルキルであり；ｋは０、１、２、３又は４である。

アルキル鎖の置換基には、ハロゲン原子；ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、ホルミルアミノ、低アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ又は低アルキルチオで場合により置換されるＣ１−Ｃ６アルキル；低アルキルカルボニルのアルキル部分が、ハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、ホルミルアミノ、低アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ又は低アルキルチオで場合により置換される低アルキルカルボニル；カルバモイル；又は低アルキルチオのアルキル部分がハロゲン原子、シアノ、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、ホルミルアミノ、低アルキルカルボニルアミノ、アミノスルホニルアミノ又は低アルキルチオで場合により置換される低アルキルチオが含まれる。

Ｕは、ハロゲン原子；シアノ；低アルキル基上の１つ以上の水素原子がハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ、アリール、並びに窒素、酸素及び硫黄原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する単環式又は二環式複素環基で場合により置換される低アルキル；アルキル基上の１つ以上の水素原子がハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ及びアリールから選択される基で場合により置換される低アルキルチオ；アルキル基上の１つ以上の水素原子がハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アミノ及びアリールから選択される基で場合により置換される低アルキルスルホニル；ヒドロキシル；低アルコキシ；ホルミル；低アルキルカルボニル；アリールカルボニル；カルボキシル；低アルコキシカルボニル；カルバモイル；Ｎ−低アルキルカルバモイル；Ｎ，Ｎ−ジ−低アルキルアミノカルボニル；アミノ；Ｎ−低アルキルアミノ；Ｎ，Ｎ−ジ−低アルキルアミノ；ホルミルアミノ；低アルキルカルボニルアミノ；アミノスルホニルアミノ；（Ｎ−低アルキルアミノ）スルホニルアミノ；（Ｎ，Ｎ−ジ−低アルキルアミノ）スルホニルアミノ；ハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アリール及びアミノから選択される基で場合により置換されるアリール；並びに窒素、酸素及び硫黄原子から選択される１つ以上のヘテロ原子を含有する単環式又は二環式複素環基、から選択される置換基である。例としては、ヒドロキシアミン及びアルキルアミン化合物が含まれる。

特定の実施形態において、Ａは

であり；Ｄはメチルである。

特定の実施形態において、Ｕはハロ置換ベンゼンである。

他の化合物において、隣接する炭素原子上の２つのＵ置換基は結合して、５員又は６員の縮合環を形成する。このような環は、ハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アリール及びアミノから選択される基で場合により置換される。例えば、このような縮合化合物は、以下の化学式ＩＩＩａの構造を有し：

式中、Ｘ、Ｙ及びＺはそれぞれ独立してＮ、Ｏ、Ｓ、ＣＨ、ＣＢであるか、欠如しており、Ｘ、Ｙ及びＺの少なくとも１つはＮであり；ｐは０、１、２又は３であり；Ｂはハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、アリール又はアミノであり；Ａは

であり；Ｄは非分枝鎖の低アルキルであり；Ｒは置換若しくは未置換Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７若しくはＣ８直鎖アルキル、又は置換若しくは未置換Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７若しくはＣ８分枝鎖アルキルであり；Ｌは単結合又はＣＨ_２である。

幾つかの実施形態において、２つの隣接するＵ置換基は、６員縮合複素環、例えばピリジン環を形成する。一実施形態において、２つの隣接するＵ置換基は、５員縮合複素環を形成する。例えば、２つの隣接するＵ置換基はチアゾール環を形成する。他の実施形態において、２つの隣接するＵ置換基はオキサゾール環を形成する。他の実施形態において、２つの隣接するＵ置換基はイミダゾール環を形成する。

化学式ＩＩＩ又はＩＩＩａの化合物の例には、以下が含まれる：

。

化合物

とＲＡＬとの反応により、以下の共役化合物

が生成される。

又、薬学的に許容される添加塩及び上記の化学式の化合物の複合体も含まれる。化合物が１つ以上のキラル中心を有する場合、特に記載がない限り、本明細書で考慮される化合物は、単一の立体異性体又は立体異性体のラセミ混合物である場合がある。更に、そのプロドラッグ、類似体及び誘導体も含まれる。

方法
上で考察した通り、開示した組成物は、黄斑変性並びにＡ２Ｅ及び／又はリポフスチンの蓄積が病因として係わるその他の網膜疾患を処置又は予防するために被験体に投与される場合がある。Ａ２Ｅの蓄積を特徴とするその他の疾患、障害又は病態も同様に処置される場合がある。

一実施形態において、化合物は被験体に投与されてＡ２Ｅの形成を低減する。例えば、化合物はｔｒａｎｓ−ＲＡＬとの反応においてＰＥと競合し、それによってＡ２Ｅの形成量を減少させる。別の実施形態において、化合物は被験体に投与されてＡ２Ｅの蓄積を防止する。例えば、化合物はｔｒａｎｓ−ＲＡＬとの反応においてＰＥと首尾よく競合するため、Ａ２Ｅは全く形成されない。

処置される個体には以下の３種類がある：（１）視覚検査及び／又は網膜電図で測定された視力低下（暗順応、コントラスト感度及び明瞭度を含むがこれらに限定されない）及び／又は網膜組織及びＲＰＥ組織の蛍光透視検査によってドルーゼンの蓄積、組織の萎縮及び／又はリポフスチンの蛍光が示す網膜の健康に基づき、黄斑変性並びにＡ２Ｅ及び／又はリポフスチンの蓄積が病因として係わるその他の網膜疾患に罹患している臨床的に診断された個体；（２）現在のところ黄斑変性を発症していないが、同じ検査の何れか又は全てにおける異常所見に基づき、発症の危険性があると考えられる個体；並びに（３）現在のところ発症していないが、黄斑変性の家族歴及び／又は１つ以上の疾患に関連する対立遺伝子又は多形性を示す遺伝子型に基づき、遺伝的に発症の危険性があると考えられる個体。組成物は月、週又は一日に１回又は複数回、局所又は全身に投与される。投与量は、暗順応における視機能に対する副作用（発生する場合）を回避するように選択される場合がある。処置は、少なくとも１ヵ月、３ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月又はそれ以上の期間にわたり継続される。患者に対しては１ヵ月、３ヵ月、６ヵ月、１２ヵ月又はそれ以上の間隔で検査を行い、安全性及び有効性を評価する。有効性は、上述のような視機能及び網膜の健康の検査によって測定される。

一実施形態において、被験体は黄斑変性の症状を有すると診断され、その後、開示した化合物が投与される。別の実施形態において、被験体は黄斑変性を発症する危険性があることが確認され（リスク因子には、喫煙歴、年齢、女性及び家族歴が含まれる）、その後、開示した化合物が投与される。別の実施形態において、被験体は両眼に萎縮型ＡＭＤを来す場合があり、その後、開示した化合物が投与される。別の実施形態において、被験体は片方の眼に滲出型ＡＭＤを、もう片方の眼に萎縮型ＡＭＤを来す場合があり、その後、開示した化合物が投与される。別の実施形態において、被験体はシュタルガルト病を有すると診断され、その後、開示した化合物が投与される。別の実施形態において、被験体は、Ａ２Ｅ及び／又はリポフスチンの蓄積が病因として係わるその他の網膜疾患の症状を来していると診断され、その後、開示した化合物が投与される。別の実施形態において、被験体はＡ２Ｅ及び／又はリポフスチンの蓄積が病因として係わるその他の網膜疾患を発症する危険性があることが確認され、その後、開示した化合物が投与される。幾つかの実施形態において、化合物は予防的に投与される。幾つかの実施形態において、被験体は網膜の損傷が明らかになる前に疾患を有すると診断されている。例えば、被験体はＡＢＣＡ４の遺伝子突然変異を有することが認められ、眼科的徴候が何ら明らかになる前に、シュタルガルト病を発症する危険性があると診断されるか、被験体が視力に何らかの影響が現れるのに気づく前に黄斑変性の指標となる早期の黄斑の変化が認められる。幾つかの実施形態において、ヒト被験体は、黄斑変性を処置又は予防する必要があることを認識する場合がある。

幾つかの実施形態において、被験体は黄斑変性の程度を監視される場合がある。被験体は、眼検査、散瞳検査、眼底検査、視力検査及び／又は生体組織検査等の種々の方法で監視される場合がある。監視は種々の時期に行うことができる。例えば、被験体は化合物が投与された後に監視される。監視は、例えば、最初に化合物を投与してから１日後、１週間後、２週間後、１ヵ月後、２ヵ月後、半年後、１年後、２年後、５年後又はその他何れかの期間後に行うことができる。被験体は繰り返し監視されることもある。幾つかの実施形態において、化合物の用量は監視の結果に応じて変更される場合がある。

幾つかの実施形態において、開示した方法は、黄斑変性、又はＡ２Ｅ及び／又はリポフスチンの蓄積が病因として係わるその他の網膜疾患を処置又は予防する、光力学療法等のその他の方法と組み合わせる場合がある。例えば、患者は１つ以上の疾患又は障害のために１つ以上の療法によって処置される場合がある。例えば、患者は片方の眼が萎縮型ＡＭＤに冒されており、これを本発明の化合物によって処置し、もう片方の眼は浸潤型ＡＭＤに冒されており、これを例えば光力学療法によって処置する場合がある。

幾つかの実施形態において、黄斑変性、又はＡ２Ｅ及び／又はリポフスチンの蓄積が病因として係わるその他の網膜疾患を処置又は予防する化合物は、長期にわたって投与される場合がある。化合物は、毎日、１日１回以上、週２回、週３回、毎週、隔週、毎月、隔月、半年に１回、毎年及び／又は隔年で投与される場合がある。

治療薬は、上述の通り多岐にわたる経路を介して投与される場合がある。幾つかの実施形態において、化合物は錠剤、カプセル剤、液体、ペースト及び／又は粉末の剤型で経口投与される場合がある。幾つかの実施形態において、化合物は眼内注射等によって局所投与される場合がある。幾つかの実施形態において、化合物はケージ化、マスク又は別の不活性形態で全身に投与され、眼で活性化する場合がある（例えば、光力学療法）。幾つかの実施形態において、化合物はデポ剤の形態で投与され、化合物の持続的な放出が、数時間、数日、数週間及び／又は数ヵ月間等の期間にわたって行われる。好ましくは、化合物は点眼剤として局所投与されるのがよい。通常の用量は、経口製剤の場合０．５〜５ｍｇ／１００ｇ、点眼剤の場合０．５〜５％溶液である。

本発明の化合物は治療組成物として提供される。化合物は治療有効量で存在するが、この量は使用される特定の化合物によって大きく異なる。薬学的又は薬理学的組成物の調製は、本開示内容に照らせば当業者に既知である。一般的に、このような組成物は、溶液又は懸濁液の何れかの注射製剤；注射前に液体にする溶液又は懸濁液に好適な固体；経口投与用の錠剤又はその他の固形物；徐放性カプセル剤；又は点眼剤、クリーム、ローション、軟膏、吸入剤等の現在使用されているその他何れかの剤型として調製される場合がある。組成物は又、マイクロデバイス、マイクロ粒子又はスポンジを介して送達される場合もある。

配合された治療薬は、剤型に適合する方法により薬理学的に有効な量を投与する。配合剤は、上述の注射液等の種々の剤型で簡単に投与されるが、薬物放出カプセル等も使用することができる。

このようなことから、投与する活性成分の量及び組成物の容量は、投与する宿主動物によって異なる。投与に必要となる活性化合物の正確な量は、医師の判断により異なり、且つ個人によっても異なる。

活性化合物を分散させる上で必要となる組成物の容量は、通常の場合最少容量が使用される。好適な投与法も様々存在するが、一般的には化合物を最初に投与し、結果を監視した後、更に調節した用量を更に間隔を空けて投与する。組成物に組み入れる化合物の量も、所望の放出プロファイル、生物学的作用に必要となる化合物の濃度、及び生物学的活性物質が処置のために放出される期間により異なる。特定の実施形態において、生物学的活性物質は、種々の負荷レベルでポリマーマトリックスと混合される場合があり、一実施形態では室温で有機溶媒を必要とすることなく混合される。他の実施形態において、組成物はマイクロスフェアとして配合される場合がある。幾つかの実施形態において、化合物は徐放用として配合される場合がある。

錠剤又はカプセル剤（例えば、ゼラチンカプセル）の剤型による経口投与の場合、薬物の活性成分は、エタノール、グリセロール、水等の経口投与が可能な非毒性の薬学的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。更に、所望又は必要な場合は、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤及び着色剤も、混合物中に組み入れることができる。好適な結合剤には、デンプン、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプンペースト、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／又はポリビニルピロリドン、天然の糖類（グルコース又はβラクトース等）、トウモロコシ甘味剤、天然及び合成のゴム（アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム等）、ポリエチレングリコール、ワックス等が含まれる。これらの剤型に使用される潤沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩酸ナトリウム、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム若しくはカルシウム塩、及び／又はポリエチレングリコール等が含まれる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、カンテン、ベントナイト、キサンタンガムデンプン、カンテン、アルギニン酸若しくはそのナトリウム塩、又は発泡性混合物等が含まれるが、これらに限定されない。希釈剤には、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／又はグリシンが含まれる。

注射用組成物は、好ましくは水性の等張溶液又は懸濁液であり、坐剤は脂肪エマルジョン又は懸濁液から有利に調製される。組成物は、滅菌される、及び／又は保存剤、安定剤、湿潤剤若しくは乳化剤、溶液促進剤、浸透圧を調節するための塩、及び／又は緩衝剤等のアジュバントを含有する場合がある。組成物は又、その他の治療的価値を有する物質を含有する場合もある。組成物は、従来の混合、顆粒化又はコーティング方法に従って調製され、約０．１〜７５％、好ましくは約１〜５０％の活性成分を含有する。

本発明の化合物は又、遅放又は徐放の錠剤又はカプセル剤、丸薬、粉末、顆粒、エリキシル、チンキ、懸濁液、シロップ及びエマルジョンといった経口剤型で投与することもできる。

本発明の化合物は又、点眼剤又は眼科用軟膏等、眼に直接局所投与することもできる。点眼剤は通常、少なくとも１つの本発明の化合物の有効量、及び眼に安全に塗布することができる担体を含む。例えば、点眼剤は等張溶液の形態をとり、溶液のｐＨは眼に刺激を与えないように調節される。多くの場合、上皮の障壁は、分子が眼の中に侵入するのを妨げる。このため、現在使用されている殆どの眼科薬には、何らかの侵入促進剤が添加されている。これらの侵入促進剤は、最も上方の角膜細胞の硬い結合部を緩めることによって作用する（Ｂｕｒｓｔｅｉｎ， １９８５， Ｔｒａｎｓ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｓｏｃ ＵＫ １０４（Ｐｔ４）： ４０２−９； Ａｓｈｔｏｎ， ｅｔ ａｌ．， １９９１， Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ ２５９（２）： ７１９−２４； Ｇｒｅｅｎ， ｅｔ ａｌ．， １９７１， Ａｍ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ ７２（５）： ８９７−９０５）。最も一般的に使用されている侵入促進剤は、細菌感染に対する保存剤としても機能する塩化ベンザルコニウムである（Ｔａｎｇ， ｅｔ ａｌ．， １９９４， Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ８３（１）： ８５−９０； Ｂｕｒｓｔｅｉｎ， ｅｔ ａｌ， １９８０， Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ １９（３）：３０８−１３）。通常は最終濃度が０．０１〜０．０５％になるように、侵入促進剤が添加される。

スクリーニング方法
好適な化合物は種々のスクリーニング法によって同定される場合がある。例えば、候補化合物は、黄斑変性、又はＡ２Ｅ及び／又はリポフスチンの蓄積が病因として係わるその他の網膜疾患を有するか、このような疾患を発症する危険性がある被験体に投与される場合があり、Ａ２Ｅ等の網膜毒性を有する化合物の蓄積を測定することができる。従って、網膜毒性を有する化合物の蓄積を対照（薬物の不在下）に比べて低下させる薬物は、好適な薬物として同定されると思われる。

或いは、ＲＡＬ及びＲＰＥ組織にＡ２Ｅ及び／又はその前駆体が存在するかどうかが解析される場合がある。

（実施例１） 化合物の合成
本発明の化合物及び関連する誘導体は、当業者に既知の方法で合成することができる。例えば、化合物７を合成する詳細な方法を以下の図式３に示す。

アセトニトリル（６０ｍＬ）及びエチル２−アミノ−１，３−チアゾール−４−カルボキシレート（０．５４ｇ、３ｍｍｏｌ）及びＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド（３．３ｇ、９ｍｍｏｌ）の混合物を潅流温度にて１８時間加熱した。色は黄色から赤みがかった色に変化した。この反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー法（カラムクロマトグラフィー（２〜５％メタノール−クロロホルム）、ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（２％メタノール−クロロホルム）、ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｐｈｅｎｙｌ−ｈｅｘｙｌ（内径１５０×４．６ｍｍ、３μｍ充填）、λ_１＝２１５ｎｍ、流量：０．８ｍＬ／分、注入容量：５ｍＬ、操作時間：３１分、移動相勾配：Ａ：水ｗ０．１％ｖ／ｖ ＴＦＡ； ＢＭｅＣＮ ｗ ０．１％ ｖ／ｖ ＴＦＡ）及びｐｒｅｐ−ＴＬＣ（１０％ ｍｅＯＨ−クロロホルム）を使用して精製し、茶色の固形物を得た（３８０ｍｇ）。

（実施例２） Ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるシッフ塩基の確認
ＵＶ／ＶＩＳ分光器を使用して、ＲＡＬと本発明の化合物の一級アミンとのシッフ塩基の縮合を監視した。開示した化合物１、２、３、４、５及び６において、ＲＡＬとのシッフ塩基縮合産物のｉｎ ｖｉｔｒｏ解析を実施し、結果を表１に示す。

溶液相解析では、遊離化合物及びＲＡＬシッフ塩基縮合産物（ＲＡＬ−ＳＢＣ）の両方のλ_ｍａｘ値は、ＲＡＬ−ＳＢＣのτ値に沿って測定する。本明細書で使用される「ＲＡＬ−ＳＢＣ」とは、ＲＡＬ及びＲＡＬ化合物のシッフ塩基縮合産物を意味する。溶液相解析を化合物とＲＡＬの１００：１の混合物を使用して、当該技術分野で既知のプロトコールに従い実施する。水、エタノール、オクタノール及びクロロホルム：メタノール（例えば、２：１）をはじめとする幾つかの溶媒系を検査した。溶液動態を計測したところ、溶媒の状態に極めて依存することが明らかになった。図４ａ及び４ｂには、クロロホルム：メタノール（２：１）中の化合物６とＲＡＬ（１００：１）のシッフ塩基縮合の結果を示す。

シッフ塩基縮合の固相解析も、化合物とＲＡＬの１：１の混合物を使用して実施する。固相解析は当該技術分野で既知のプロトコールを使用して実施する。混合物を窒素下で乾燥させ、縮合反応を完了させる。

脂相解析を当該技術分野で既知のプロトコールに従って実施し、λ_ｍａｘ、τ（ＲＡＬ−ＳＢＣとＡＰＥ／Ａ２ＰＥの比較）及び競合的阻害を測定する。リポソームの条件は、ｉｎ ｓｉｔｕ条件と類似するものとする。

（実施例３） ログＰ及びｐＫ_ａ値
化合物１、２、３、４、５及び６のログＰ値を表１に示す。分配係数（ログＰ）は、ｐＨにおける化合物Ｘ（Ｘは中性でありイオン化されていない）の［Ｘ_有機］／［Ｘ_水性］比のログである。ゼロ以上の値は、脂肪親和性が上昇していることを示し、ゼロ以下の値は、親水性が上昇していることを示す。有機溶媒としてはオクタノールが一般的に使用される。以下が例である。

ログＰ＝２： Ｘは水性溶媒よりも有機溶媒に１０^２倍溶けやすい
ログＰ＝０： Ｘは両方に同等に溶ける
ログＰ＝−２： Ｘは有機溶媒よりも水性溶媒に１０^２倍溶けやすい
通常、ログＰ値は、Ｐａｌｌａｓ及びＡＣＤｌａｂｓ等のソフトウェアプログラムを使用して、アルゴリズムにより算出される（実験では測定されない）。計算結果はソフトウェア製品により異なり、近似の桁としてみなされる。

化合物１、２、３、４、５、６及び７のｐＫ_ａ値を表１に示す。ｐＫ_ａ値は当該技術分野で既知の方法を使用して測定する。一般的な酸であるＨＡの酸性は以下の化学式によって表される。

これは平衡定数Ｋで記載される。平衡定数の一般的な定義に基づくと、Ｋは以下のように表される。

水性溶液において、［Ｈ_２Ｏ］は５５モル１^−１で一定となるため、この数値を新しい定数Ｋ_ａに組み入れて、以下の通り酸性の定数として定義する場合がある。

この測定値を対数尺に組み入れると、ｐＫ_ａ＝−ｌｏｇ Ｋ_ａとなる。ｐＫ_ａが１未満の酸性は強いとされ、ｐＫ_ａが４を超える酸性は弱いとされる。薬物の分布量（Ｖ）は、化合物のｐＫ_ａにより大きく変動する場合がある。分布量とは、血液中又は血漿中の化合物の濃度に対する身体中の化合物の量に関連するものである。

（実施例４） 暗順応のＥＲＧ解析
暗順応とは、露光後の視覚の感受性の回復を表す。暗順応は、迅速な（ニューロンの）プロセス及び緩徐な（光化学的）プロセスの両方をはじめとする複数の構成要素を有する。視覚色素の再生は、緩徐な光化学的プロセスに関連する。暗順応の速度は幾つかの理由により測定される。夜盲は、暗順応ができないこと（視覚の光感受性の喪失）により生じるものである。暗順応する視覚光感受性に対する薬物の作用を測定することによって、夜盲に対する安全な用量を見出すことができる。

網膜電図（ＥＲＧ）は、通常の条件及び薬物投与条件下における暗順応を測定するために使用される。ＥＲＧとは、網膜のニューロンが実験で規定された光刺激に反応する間に網膜ニューロンから発生する電場電位の測定結果である。より具体的に言えば、ＥＲＧは光の点滅（例、５０ｍｓ）後の角膜における網膜電場電位を測定する。電場の強度は、網膜細胞において生じる１０^２〜１０^３マイクロボルトである。

ＥＲＧは、非侵襲的な測定方法であり、生存する被験体（ヒト又は動物）、又は生存する動物から外科的に摘出された溶液中の二分割された眼の何れかに対して実施することができる。ＥＲＧは、暗順応を緩徐にする全身麻酔を必要とし、実験計画に組み入れなければならない。

暗順応実験の通常のＥＲＧ解析では、全てのラットを数時間かけて暗順応させ、一定の光感受性に到達させておく。次いで、ラットを「光退色」、即ち、網膜から一過性に１１−ｃｉｓ−ＲＡＬを枯渇させるのに十分強い光に短時間曝露する（例えば、３００ルクスで２分間）。その後、ラットを直ちに暗所に戻し、暗順応を開始させる（即ち、視覚色素の再生による光感受性の回復を行わせる）。ＥＲＧは、ラットがどれだけ早く暗順応し、光感受性を回復するかを計測するために行う。具体的には、光感受性の基準となる反応変数を定める（図５を参照）。

ＥＲＧ測定は、動態解析によって予め決定した、退色後の暗回復のための一定期間（３０分等）を経た後に実施する（図６ａ及び６ｂを参照）。感受性変数の値の算出には、曲線フィッティングを使用する。図６ａには、Ｙ_５０及びσの暗順応動態をはじめとする、同じラットに麻酔をかけた場合の回復を示す。この場合、より緩徐な順応が認められ、光感受性が低く、Ｙ_５０は−４．０に達し、τは２２．６分となっている。一方、図６ｂには、Ｙ_５０の暗順応動態をはじめとする、麻酔なし（５匹のラット）の場合の回復を示す。この場合には、より迅速な順応が認められ、光感受性も高く、Ｙ_５０は−５．５に達し、τは９．２分となっている。

上述の同じパラダイムを用量設定にも使用する。図７に示す通り、ＥＲＧによる用量設定プロトコールにおいて、腹腔内投与された化合物６は、暗順応ラットの光感受性を用量依存性に低下させる。視力への影響は３時間後に減少する。

（実施例５） ＲＡＬ反応のＮＭＲ解析
ＮＭＲ分光器を使用して、ＲＡＬと本発明の化合物の一級アミンとのシッフ塩基縮合及び環形成を監視した。このＲＡＬ反応のＮＭＲ解析は、図８及び表２に示す通り、開示化合物６、８及び９において実施した。純粋なクロロホルムにおける縮合速度は、化合物６＞８＞９の順となった。

（実施例６） Ａ２Ｅ形成の阻害
本実験は、長期的なＲＡＬトラップ化合物の腹腔内注射が、野生型Ｓｐｒａｇｕｅ ＤａｗｌｅｙラットにおけるＡ２Ｅの蓄積速度を低下させるという概念を証明することを目的としている。これらの実験では、ＲＡＬ−トラップ化合物の治療有効性を、対照化合物及び未処置の結果と比較する。

材料及び方法：
本試験は、野生型Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットで行う。ラットの投与群は、例えば、投与条件毎に雌雄８匹とする。全ての動物は以下の条件の１つに従い処置される。
・対照群：（１）プロトコールの対照となる、視覚サイクルタンパク質のレチノイド結合部位を阻害する１３−ｃｉｓレチノイン酸（このような投与により、放出され、Ａ２Ｅの形成に利用可能な遊離ｔｒａｎｓ−ＲＡＬの量が減少するが、夜盲等の副作用が生じる）；及び（２）ヒトの網膜機能を調節することが臨床的に知られており、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏの動物モデルで遊離ＲＡＬとシッフ塩基付加物を形成することが実験的に知られている市販の化合物。
・賦形剤
・化合物
・未処置
幾つかの化合物、例えば４つの化合物を試験する。化合物は、１、５、１５及び５０ｍｇ／ｋｇ等の容量範囲で試験する。化合物は毎日、腹腔内注射により８週間投与する。

化学：
実験は種々の化学的手段を使用する。例えば、これらの実験は、不純物が明らかにされている分析明細シートが添付された市販の化合物を使用する。化合物は合成もされる。化合物は必要な投与量に十分な量を調製する。化合物の配合は、腹腔内注射を行う最初の動物安全性試験で使用するのに好適なものとする。ｔｒａｎｓ−ＲＡＬと本発明の化合物とのシッフ塩基反応産物では、以下の３つの属性が確認されている。
・種々の反応速度における安定性
・吸収特性、具体的にはｕｖ−ｖｉｓ最大吸光及び吸光係数（例えば、Ｆｉｇｕｒｅ ５ ｉｎ Ｒａｐｐ ａｎｄ Ｂａｓｉｎｇｅｒ， Ｖｉｓｉｏｎ Ｒｅｓ． ２２：１０９７， １９８２を参照）又は反応動態のＮＭＲスペクトル解析
・ログＰ及びログＤの可溶性の（計算）値
生物学及び生化学：
本明細書に記載の実験では、種々の生物学的及び生化学的手段を使用する。本発明の化合物の点眼剤による毎日投与の「無作用量」（ＮＯＥＬ）を、例えば眼刺激プロトコールを使用したウサギ、及び光刺激に対する視覚反応における暗順応をＥＲＧで計測するげっ歯類において確立する。投与後及び眼摘出の前に、動物（例えば、ウサギ）を被験体として以下の非侵襲的試験を実施する。
・眼底撮影により明らかにされる、ＲＰＥ及び視細胞の変性（Ｋａｒａｎ， ｅｔ ａｌ．， ２００５， ＰＮＡＳ １０２： ４１６４）
・眼底蛍光撮影により測定される、細胞外ドルーゼン及び細胞内リポフスチン（Ｋａｒａｎ， ｅｔ ａｌ．， ２００５）
光反応はＥＲＧで確認する（Ｗｅｎｇ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ ９８：１３， １９９９）。ＲＰＥ細胞抽出物の細胞内Ａ２Ｅ濃度を、Ｋａｒａｎ， ｅｔ ａｌ．， ２００５； Ｒａｄｕ， ｅｔ ａｌ．， ２００３；及びＰａｒｉｓｈ， ｅｔ ａｌ．， ＰＮＡＳ ９５：１４６０９， １９９８に記載のような解析方法を使用して、投与プロトコールの終了時に全ての投与動物で測定する。例えば、投与動物の試料としては、片方の眼で試験を行い、もう片方の眼は組織学的解析（下述）のために保存する。残りの動物では、両方の眼を別々に試験して、Ａ２Ｅの形成を確認する。

投与後の眼では、組織学的所見（上述）はともあれ、網膜及びＲＰＥ組織の形態を光学顕微鏡組織学的手技により評価する（Ｋａｒａｎ， ｅｔ ａｌ．， ２００５；本明細書に記載の実験では使用していない電子顕微鏡を除く）。

投与計画の安全性は、例えば以下の組み合わせに基づき評価する。
・動物の行動及び食餌習慣を投与期間にわたり毎日観察し記載した所見
・投与期間の終了時にＥＲＧにより測定した視機能
・投与期間の終了時における眼の組織学的所見
参考文献の組み入れ
訂正証明書、特許出願書類、科学論文、政府報告書、ウェブサイト及びその他に本明細書で引用した参考文献をはじめとする本特許書類全ての開示内容は、全ての目的において全文が参考として組み入れられている。用語に矛盾が生じた場合には、本明細書が支配する。

その他の実施形態
以上において本発明を詳細な説明と共に記載してきたが、上記の説明は、添付の特許請求の範囲に規定される本発明の適用範囲を例示することを目的としたものであって、制限することを目的としたものではない。この他の態様、利点及び変更も以下の特許請求の範囲に含まれる。当業者であれば、添付の特許請求の範囲で網羅される本発明の適用範囲から逸脱することなく、形態や詳細に種々の変更を加える場合があることを理解するであろう。

図１は、視覚サイクルの概略図である。 図２は、Ａ２Ｅ形成の反応経路の概略図である。 図３は、シッフ塩基形成の概略図である。 図４ａは、化合物６及びＲＡＬのＵＶ−ｖｉｓスペクトルであり、図４ｂは、シッフ塩基付加物の形成のグラフである。 図５は、種々の光強度の実験的刺激に対する網膜の反応を示すＥＲＧ測定値の標準曲線グラフである。 図６ａは、麻酔下における光退色ラットの暗順応速度を示すＥＲＧ測定値のグラフであり、図６ｂは、無麻酔での光退色ラットの暗順応速度を示すＥＲＧ測定値のグラフである。 図７は、暗順応ラットのＥＲＧ光感受性に対する化合物６の作用のグラフである。 図８は、ＮＭＲによるＲＡＬ化合物８の反応動態を示すグラフである。

Claims (10)

1. 以下の式Ｉａで表される化合物：
   

   

   又はＩａの薬学的に許容される塩であって、
   式中、ＸがＣＨであり；
   ＺがＮであり；
   Ｙが、Ｙに結合した−ＮＨ_２を有するＣであり；
   ｐが０、１、２又は３であり；
   Ｂが、ハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、非置換若しくは置換アリール又はアミノであって、ここで、該置換アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、及び芳香族若しくはヘテロ芳香族成分から選択される１つ以上の置換基を有し；
   Ａが
   

   

   であり；そして
   Ｄが非分枝鎖の低級アルキルである、化合物。
2. ｐが１である、請求項１に記載の化合物。
3. Ｂがハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
4. Ｂが塩素である、請求項３に記載の化合物。
5. ＤがＣＨ_３である、請求項１に記載の化合物。
6. 前記化合物が、以下：
   

   

   又はその薬学的に許容される塩である、請求項４に記載の化合物。
7. 以下：
   

   

   又はその薬学的に許容される塩である、化合物。
8. 以下の式Ｉａによって表される化合物又はＩａの薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物であって、
   

   

   式中、ＸがＣＨであり；
   ＺがＮであり；
   Ｙが、Ｙに結合した−ＮＨ_２を有するＣであり；
   ｐが０、１、２又は３であり；
   Ｂが、ハロゲン原子、ヒドロキシル、カルバモイル、非置換若しくは置換アリール又はアミノであって、ここで、該置換アリールは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナト、ホスフィナト、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ及びアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル及びウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、及び芳香族若しくはヘテロ芳香族成分から選択される１つ以上の置換基を有し；
   Ａが
   

   

   であり；そして
   Ｄが非分枝鎖の低級アルキルである、薬学的組成物。
9. 請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
10. 萎縮型ＡＭＤ及びシュタルガルト病を処置又は予防するための、請求項７に記載の化合物を含む、組成物。

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