KR20080081806A - 망막 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

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Abstract

황반 변성 및 병인이 A2E 및/또는 리포푸신의 축적과 연관이 있는 다른 형태의 망막 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법, 더욱 구체적으로는 A2E의 형성 및/또는 축적을 예방하기 위한 조성물 및 방법이 개시된다.

Description

망막 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING RETINAL DISEASE}
황반 변성(macular degeneration) 및 병인이 망막 조직내 A2E 및/또는 리포푸신(lipofuscin)의 축적과 연관이 있는 다른 형태의 망막 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법, 더욱 구체적으로는 A2E의 축적을 예방하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
망막 질환의 두 형태로는 청소년에게서 발병하는 스타르가르트 질환(Stargardt disease) 및 중년 이후의 성인에게서 발병하는 연령 관련 황반 변성(AMD, age related macular degeneration)이 포함된다. 이 두 형태는 모두 황반중심와 영역(foveal region)에 위치하는 원추형 광수용체의 점진적 변성에 의해 특징지워지며, 상기 변성은 중심 시야에서의 매우 격심한 시력 손상을 야기한다. 이러한 질환은 부르크막(Bruch's membrane)과 접촉하고 있는 망막색소상피(RPE, retinal pigment epithelium) 세포내 리포푸신 및 세포외 드루젠(drusen)을 비롯한 독성 생화학물질의 축적과 연관이 있다. 이들 망막독성 혼합물의 축적은 AMD 병인에서 가장 중요한 것으로 알려진 위험인자 중 하나이다.
AMD는 혈관성 합병증없는 "건조 형태"로서 개시한다. 현재, 건조 형태 AMD의 치료법은 알려져 있지 않다. 10 명의 환자 중 한 명은 황반을 침습하고 망막 및 RPE 조직을 파괴하는 맥락막 혈관신생으로 특징지워지는 "습윤 형태" AMD로서 알려진 질환의 후기 형태로 진행한다. 가장 최근의 습윤 형태 AMD의 치료는 혈관 증식 또는 염증 과정을 억제한다.
정상적인 시각 사이클 동안(도 1에 요약되어 있음), 대부분의 트랜스-RAL은 광수용체 외절 원반막(photorecptor outer segement disc membrane)에서 옵신 단백질에 의해 격리된다. 이 격리 메카니즘은 트랜스-RAL 탈수소효소(RDH)가 트랜스-RAL을 알콜 트랜스-레티놀로 전환시키기 전에 트랜스-RAL 기를 포스파티딜에탄올아민(PE, phosphatidylethanolamine)과의 반응으로부터 보호한다. 일부 트랜스-RAL 분자는 격리되지 않지만, 광수용체 외절의 원반에서 포스파티딜에탄올아민과 반응하여 먼저 N-레티닐리덴-포스파티딜에탄올아민(APE)을 형성하고 이어서 N-레티닐리덴-N-레티닐-포스파티딜에탄올아민(A2PE)을 형성한다. 격리되지 않은 트랜스-RAL과 A2PE는 모두 Rim 단백질(RmP) 또는 ABCA4(과거에는 ABCR이라고 함)라 불리는 ATP-결합 카세트 트랜스포터에 의해 광수용체 원반막의 외부로 운반된다. 운반된 후, 트랜스-RAL은 RDH에 의해 트랜스-레티놀로 환원되고 외절(OS, outer segment) 형질막을 통하여 세포외 공간으로 들어간 다음, 망막색소상피(RPE)의 세포에 의해 흡수된다.
RPE 세포가 정상적으로 발산되는 광수용체 외절을 섭취할 때, A2PE는 RPE 세포 리소좀에 의해 흡수된다. 일단 리소좀 내에서 A2PE는 리소좀 기능상실을 야기하는 A2E로 비가역적으로 전환된다. 리소좀 기능상실은 RPE 세포를 약화시키고 망막 광수용체에 생화학적 지원을 제공하는 그의 능력을 손상시켜 상기 두 세포 형태를 모두 점진적으로 변성시킨다.
유전적 및 환경적 둘 모두의 다중 인자가 A2E 축적 속도에 영향을 미친다. 예를 들어 ABCA4 트랜스포터 유전자의 복제 둘 다에서 유전성 돌연변이는 A2E의 축적을 증가시키고 어린이 및 청소년에게 스타르가르트 질환을 유발한다. 스타르가르트 질환의 만기 발명 형태는 보다 양성인 ABCA4 돌연변이와 연관이 있다. 스타르가르트 질환은 많은 사람들에 의해 AMD의 조기 발병 형태인 것으로 생각되며, 여기서 A2E의 정상 연령-관련 축적은 통상 AMD가 나타나기 10 년전 상기 질환이 유발되기에 충분한 정도로 ABCA4 돌연변이에 의해 촉진된다.
환경적 인자와 관련해서는 A2E 형성 속도가 광노출에 의해 변한다는 것이 동물 모델에서 잘 확립되어 있다. 지방산(포스파티딜글리세롤)이 A2E 유도 세포사로부터 RPE 세포를 보호할 수 있고 아연(레티놀 산화환원효소 활성에 영향을 미침)을 비롯한 다른 식이 인자가 병의 진행에 영향을 줄 수 있다는 것을 알 수 있다.
병의 진행을 저지하여 시력을 보존하거나 회복시키는, 건조 형태 AMD 및 스타르가르트 질환의 효과적인 치료법이 필요하다.
발명의 개요
본 발명은 황반 변성 및 병인이 망막 조직내 A2E 및/또는 리포푸신의 축적과 연관이 있는 다른 형태의 망막 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
하나의 구체예로, 본 발명은 세포독성 A2E의 형성을 제한함으로써 황반 변성 및 병인이 A2E 및/또는 리포푸신의 축적과 연관이 있는 다른 형태의 망막 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 예를 들어, A2E 형성은 광수용체 외절에서 포스파티딜에탄올아민(PE)과의 반응에 이용가능한 비격리 트랜스-RAL의 양을 제한함으로써 막거나 감소시킬 수 있다. 하나의 접근법으로, 치료 화합물, 즉 "RAL-트랩(trap)"이 환자에게 투여되면, 이 약물은 쉬프(Schiff) 염기 부가물을 형성함으로써 트랜스-RAL에 대하여 PE와 경쟁한다. "유리 RAL"은 시각 사이클 단백질에 결합하지 않은 RAL로서 정의된다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 황반 변성 및 병인이 A2E 및/또는 리포푸신의 축적과 연관이 있는 다른 형태의 망막 질환을 치료하는 약물을 확인하는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 황반 변성 및 망막 질환이 있거나 그것으로 발전할 위험이 있는 대상에게 후보 약제(candidate agent)를 투여하는 단계 및 후보 약제 부재하의 A2E 형성과 비교하여 후보 약제 존재하의 A2E 형성을 측정하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 방법에 사용하기 위해 다양한 약물이 검토된다. 일부 구체예에서, A2E 형성 억제제는 RAL-트랩을 포함한다. 예를 들어, 이러한 RAL-트랩 화합물의 약리학적 표적은 광수용체 외절에서 옵신에 의해 격리되지 않은 트랜스-RAL이다. RAL-트랩은 예를 들어 한쌍 이상의 공역 이중 결합(conjugated double bond)을 가질 수 있고 예를 들어 방향족일 수 있는 사이클릭 아민 및 5- 및 6-원 헤테로사이클릭 아민을 포함한다. 일부 구체예에서, RAL 트랩은 점안제에 의하거나 스킨 패치(skin patch)를 통한 전달용 국소 제형로써 대상에게 투여된다.
본 발명은 또한 조성물을 투여하지 않은 대상에서의 A2E 축적 수준과 비교하여 A2E 축적 수준을 감소시키는 조성물을 투여함으로써, 황반 변성 및 병인이 대상에서의 A2E 및/또는 리포푸신의 축적과 연관이 있는 다른 형태의 망막 질환을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 조성물을 투여하지 않은 대상에서의 A2E 형성 수준과 비교하여 A2E 형성 수준을 감소시키는 조성물을 대상에게 투여함으로써, 황반 변성 및 병인이 대상에서의 A2E 및/또는 리포푸신의 축적과 연관이 있는 다른 형태의 망막 질환을 치료하거나 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
일부 구체예에서, 본 발명의 방법은 황반 변성 및 병인이 대상에서의 A2E 및/또는 리포푸신의 축적과 연관이 있는 다른 형태의 망막 질환을 진단하는 단계를 더 포함한다. 다른 일례에서, 본 방법은 황반 변성 및 병인이 대상에서의 A2E 및/또는 리포푸신의 축적과 연관이 있는 다른 형태의 망막 질환을 모니터링하는(monitoring) 단계를 더 포함한다.
하나의 일면으로, 본 발명은 벤조카인, 프로카인, 오르토카인, 트리카인(MS222, 화합물 6) 및 메틸 안트라닐레이트 중에서 선택된 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것에 관한 것이다.
하나의 일면으로, 본 발명의 방법은 하기 일반식 IV의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다:
Figure 112007093503315-PCT00001
상기 식에서, X는 O, N(H) 또는 S이고, het는 5 또는 6-원 헤테로사이클이며, n은 0, 1, 2 또는 3이고, 각각의 D는 비분지된 저급 알킬 기이다. 각각의 D는 동일하거나 상이할 수 있다. 하나의 구체예로, D는 동일하다.
U는 할로겐 원자; 시아노; 저급 알킬로서, 저급 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아미노, 아릴, 및 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로-원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 것인 저급 알킬; 저급 알킬티오로서, 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아미노 및 아릴 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 것인 저급 알킬티오; 저급 알킬설포닐로서, 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아미노 및 아릴 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 것인 저급 알킬설포닐; 하이드록실; 저급 알콕시; 포르밀; 저급 알킬카르보닐; 아릴카르보닐; 카르복실; 저급 알콕시카르보닐; 카바모일; N-저급 알킬카바모일; N,N-디-저급 알킬아미노카르보닐; 아미노; N-저급 알킬아미노; N,N-디-저급 알킬아미노; 포르밀아미노; 저급 알킬카르보닐아미노; 아미노설포닐아미노; (N-저급 알킬아미노)설포닐아미노; (N,N-디-저급 알킬아미노)설포닐아미노; 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아릴 및 아미노 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 아릴; 및 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로-원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기 중에서 선택된 치환체이다.
하나의 구체예에서, 각각의 D는 메틸이다.
일부 구체예에서, 치환체(U)는 환 NH2의 제1 pKa가 대략 3.5가 되도록 선택된다.
하나의 일면으로, 본 발명의 방법은 하기 일반식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다:
Figure 112007093503315-PCT00002
상기 식에서, W, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N, S, O, CU 또는 CH이고, W, X, Y 및 Z 중 적어도 하나는 N이며; n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, A는
Figure 112007093503315-PCT00003
또는
Figure 112007093503315-PCT00004
이며, D는 비분지된 저급 알킬이고; R은 치환되거나 비치환된 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 또는 C8 직쇄 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3, C4, C5, C6, C7 또는 C8 분지쇄 알킬이다.
U는 할로겐 원자; 시아노; 저급 알킬로서, 저급 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아미노, 아릴, 및 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로-원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 것인 저급 알킬; 저급 알킬티오로서, 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아미노 및 아릴 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 것인 저급 알킬티오; 저급 알킬설포닐로서, 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아미노 및 아릴 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 것인 저급 알킬설포닐; 하이드록실; 저급 알콕시; 포르밀; 저급 알킬카르보닐; 아릴카르보닐; 카르복실; 저급 알콕시카르보닐; 카바모일; N-저급 알킬카바모일; N,N-디-저급 알킬아미노카르보닐; 아미노; N-저급 알킬아미노; N,N-디-저급 알킬아미노; 포르밀아미노; 저급 알킬카르보닐아미노; 아미노설포닐아미노; (N-저급 알킬아미노)설포닐아미노; (N,N-디-저급 알킬아미노)설포닐아미노; 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아릴 및 아미노 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 아릴; 및 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로-원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기 중에서 선택된 치환체이다.
하나의 구체예에서, W, X, Y 및 Z의 동일성은 화합물이 피리딘, 피리다진, 피라진 또는 피리미딘 환을 포함하도록 존재한다.
일부 구체예에서, U는 아릴이다. 예를 들어, U는 벤젠일 수 있다. U는 또한 할로-치환된 벤젠일 수 있다.
일부 구체예에서, A는
Figure 112007093503315-PCT00005
이다. 일부 구체예에서, A는
Figure 112007093503315-PCT00006
이고, D는 메틸이다.
일부 구체예에서, 두 개의 인접한 U 치환체는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 환을 형성하도록 연결된다. 예를 들어, 치환체는 벤젠 환을 형성하도록 연결될 수 있으며, 하기 일반식 Ia의 구조를 가진 화합물을 형성한다:
Figure 112007093503315-PCT00007
상기 식에서, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N, O, S, CH이거나 존재하지 않으며, X, Y 및 Z 중 적어도 하나는 N이고; p는 0, 1, 2 또는 3이며; B는 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 치환되거나 비치환된 아릴 또는 아미노이고; A는
Figure 112007093503315-PCT00008
또는
Figure 112007093503315-PCT00009
이며; D는 비분지된 저급 알킬이고, R은 치환되거나 비치환된 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 또는 C8 직쇄 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3, C4, C5, C6, C7 또는 C8 분지쇄 알킬이다.
일반식 I의 화합물은 하기 화합물을 포함할 수 있다:
Figure 112007093503315-PCT00010
Figure 112007093503315-PCT00011
또는
Figure 112007093503315-PCT00012
하나의 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용되는 조성물은 화합물
Figure 112007093503315-PCT00013
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
하나의 일면으로, 본 발명의 방법은 하기 일반식 II 또는 IIa의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다:
Figure 112007093503315-PCT00014
또는
Figure 112007093503315-PCT00015
상기 식에서, Q, T 및 V는 각각 독립적으로 N 또는 NH, S, O, CU 또는 CH이고, Q, T 및 V 중 적어도 하나는 CU 또는 CH가 아니며; 파선의 환은 환에 존재하는 원자 및 헤테로원자의 원자가 요건(valency requirement)에 따르는 환내 2개의 이중결합을 나타내며; m은 0, 1 또는 2이고; A는
Figure 112007093503315-PCT00016
또는
Figure 112007093503315-PCT00017
이며; D는 비분지된 저급 알킬이고; R은 치환되거나 비치환된 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 또는 C8 직쇄 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3, C4, C5, C6, C7 또는 C8 분지쇄 알킬이다.
U는 할로겐 원자; 시아노; 저급 알킬로서, 저급 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아미노, 아릴, 및 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로-원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 것인 저급 알킬; 저급 알킬티오로서, 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아미노 및 아릴 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 것인 저급 알킬티오; 저급 알킬설포닐로서, 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아미노 및 아릴 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 것인 저급 알킬설포닐; 하이드록실; 저급 알콕시; 포르밀; 저급 알킬카르보닐; 아릴카르보닐; 카르복실; 저급 알콕시카르보닐; 카바모일; N-저급 알킬카바모일; N,N-디-저급 알킬아미노카르보닐; 아미노; N-저급 알킬아미노; N,N-디-저급 알킬아미노; 포르밀아미노; 저급 알킬카르보닐아미노; 아미노설포닐아미노; (N-저급 알킬아미노)설포닐아미노; (N,N-디-저급 알킬아미노)설포닐아미노; 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아릴 및 아미노 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 아릴; 및 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로-원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기 중에서 선택된 치환체이다.
하나의 구체예로, 일반식 II 또는 IIa의 화합물에서 U는 아릴이다. 예를 들어, U는 벤젠일 수 있다. U는 또한 할로-치환된 벤젠 환일 수 있다.
일부 구체예로, 일반식 II 또는 IIa의 화합물에서 A는
Figure 112007093503315-PCT00018
이다. 일부 화합물에서 각각의 D는 메틸이다.
하나의 구체예로, 일반식 II 또는 IIa의 화합물에서 Q, T 및 V는 그 조성물이 푸란 또는 티오펜 환을 포함하도록 선택된다.
하나의 구체예로, 일반식 II 또는 IIa의 화합물에서 U는 저급 알킬이다. 예를 들어 U는 메틸일 수 있다.
하나의 구체예로, 일반식 II 또는 IIa의 화합물에서 U는 할로겐 원자이다. 예를 들어, U는 플루오로 또는 클로로일 수 있다.
본 발명의 방법에 유용한 조성물의 하나의 예로서 화합물
Figure 112007093503315-PCT00019
또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 포함된다.
하나의 일면으로, 본 발명의 방법은 하기 일반식 III의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다:
Figure 112007093503315-PCT00020
상기 식에서, L은 결합 또는 CH2이며; A는
Figure 112007093503315-PCT00021
또는
Figure 112007093503315-PCT00022
이고; D는 비분지된 저급 알킬이며; R은 치환되거나 비치환된 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 또는 C8 직쇄 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3, C4, C5, C6, C7 또는 C8 분지쇄 알킬이고; k는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
U는 할로겐 원자; 시아노; 저급 알킬로서, 저급 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아미노, 아릴, 및 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로-원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 것인 저급 알킬; 저급 알킬티오로서, 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아미노 및 아릴 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 것인 저급 알킬티오; 저급 알킬설포닐로서, 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아미노 및 아릴 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 것인 저급 알킬설포닐; 하이드록실; 저급 알콕시; 포르밀; 저급 알킬카르보닐; 아릴카르보닐; 카르복실; 저급 알콕시카르보닐; 카바모일; N-저급 알킬카바모일; N,N-디-저급 알킬아미노카르보닐; 아미노; N-저급 알킬아미노; N,N-디-저급 알킬아미노; 포르밀아미노; 저급 알킬카르보닐아미노; 아미노설포닐아미노; (N-저급 알킬아미노)설포닐아미노; (N,N-디-저급 알킬아미노)설포닐아미노; 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아릴 및 아미노 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 아릴; 및 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로-원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기 중에서 선택된 치환체이다.
일부 구체예로, 일반식 III의 화합물에서 A는
Figure 112007093503315-PCT00023
이다. 일부 화합물에서, 각각의 D는 메틸이다.
일부 구체예로, 일반식 III의 화합물에서 U는 아릴이다. 예를 들어, U는 벤젠일 수 있다. 일부 구체예에서, U는 할로-치환된 벤젠 환이다.
하나의 일면으로, 본 발명의 방법은 두 개의 인접한 U 치환체가 임의로 치환된 5- 또는 6-원 환을 형성하도록 연결된 일반식 III의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
예를 들어, 본 발명의 방법은 인접한 U 치환체가 헤테로사이클릭 환으로서 연결되어 하기 일반식 IIIa에 따른 구조를 가진 화합물을 형성하는 일반식 III의 화합물을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다:
Figure 112007093503315-PCT00024
상기 식에서, L은 단일 결합 또는 CH2이고, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N, NH, O, S, CB, CH이거나 존재하지 않고, X, Y 및 Z 중 적어도 하나는 N 또는 NH이며; p는 0, 1, 2 또는 3이고; B는 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아릴 또는 아미노이며; A는
Figure 112007093503315-PCT00025
또는
Figure 112007093503315-PCT00026
이고; D는 비분지된 저급 알킬이며; R은 치환되거나 비치환된 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 또는 C8 직쇄 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3, C4, C5, C6, C7 또는 C8 분지쇄 알킬이다.
하나의 구체예로, 일반식 IIIa의 화합물에서 융합된 헤테로사이클릭 환은 6-원 환이다. 예를 들어, 환은 피리딘 환일 수 있다.
하나의 구체예로, 일반식 IIIa의 화합물에서 융합된 헤테로사이클릭 환은 5-원 환이다. 예를 들어, 환은 티아졸, 옥사졸 또는 이미다졸일 수 있다.
하나의 구체예로, 일반식 IIIa의 화합물에서 B는 아릴이다. 예를 들어, B는 벤젠이다.
하나의 구체예로, 본 발명의 방법은
Figure 112007093503315-PCT00027
,
Figure 112007093503315-PCT00028
중에서 선택된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
하나의 일면으로, 본 발명의 방법은 황반 변성 및 병인이 A2E 및/또는 리포푸신의 축적과 연관이 있는 다른 형태의 망막 질환을 만성적으로 치료 또는 예방하기 위해 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
하나의 일면으로, 본 발명은 또한 황반 변성 및 병인이 A2E 및/또는 리포푸신의 축적과 연관이 있는 다른 형태의 망막 질환을 가지고 있거나 그것으로 발전할 위험이 있는 대상에게 후보 약물(candidate drug)을 투여하는 단계; 및 대상에서의 A2E의 축적을 측정하는 단계에 의해, 황반 변성 및 병인이 A2E 및/또는 리포푸신의 축적과 연관이 있는 다른 형태의 망막 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약물을 확인하는 방법에 관한 것으로, 여기서 후보 약물 부재하의 A2E 축적과 비교하여 후보 약물 존재하의 A2E 축적의 감소는 후보 약물이 황반 변성 및 병인이 A2E 및/또는 리포푸신의 축적과 연관이 있는 다른 형태의 망막 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약물임을 나타낸다.
또다른 일면으로, 본 발명은 시각 사이클의 시험관내 모델을 후보 약물과 접촉시키는 단계; 및 A2E 축적을 측정하는 단계에 의해, 황반 변성 및 병인이 A2E 및/또는 리포푸신의 축적과 연관이 있는 다른 형태의 망막 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약물을 확인하는 방법에 관한 것으로, 여기서 후보 약물 부재하의 A2E 축적과 비교하여 후보 약물 존재하의 A2E 축적의 감소는 후보 약물이 황반 변성 및 병인이 A2E 및/또는 리포푸신의 축적과 연관이 있는 다른 형태의 망막 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약물임을 나타낸다.
본 발명은 건조 형태 AMD 및 스타르가르트 질환을 비롯한 황반 변성, 및 병인이 A2E 및/또는 리포푸신의 축적과 연관이 있는 다른 형태의 망막 질환을 치료하기 위한 화합물 및 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 하나의 일면은 일반식 I, Ia, II, IIa, III, IIIa 또는 IV의 화합물을 포함하며, 여기서 상기 화합물과 11-시스-RAL의 쉬프 염기 부가물은 유리 11-시스-RAL의 소광 계수(extinction coefficient)와 같거나 더 작은 소광 계수를 가진다. 하나의 구체예에서, 쉬프 염기 부가물의 흡광 피크는 유리 11-시스-RAL의 흡광 피크와 같거나 더 작은 파장에서 존재한다.
본 발명의 또다른 일면은 하기 일반식 IV의 화합물을 포함한다:
Figure 112007093503315-PCT00029
상기 식에서, X는 O, N(H) 또는 S이고, het는 5- 또는 6-원 헤테로사이클이다. n은 0, 1, 2 또는 3을 나타내고, 각각의 D는 비분지된 저급 알킬 기이다. U는 할로겐 원자; 시아노; 저급 알킬로서, 저급 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아미노, 아릴, 및 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로-원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 것인 저급 알킬; 저급 알킬티오로서, 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아미노 및 아릴 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 것인 저급 알킬티오; 저급 알킬설포닐로서, 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아미노 및 아릴 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 것인 저급 알킬설포닐; 하이드록실; 저급 알콕시; 포르밀; 저급 알킬카르보닐; 아릴카르보닐; 카르복실; 저급 알콕시카르보닐; 카바모일; N-저급 알킬카바모일; N,N-디-저급 알킬아미노카르보닐; 아미노; N-저급 알킬아미노; N,N-디-저급 알킬아미노; 포르밀아미노; 저급 알킬카르보닐아미노; 아미노설포닐아미노; (N-저급 알킬아미노)설포닐아미노; (N,N-디-저급 알킬아미노)설포닐아미노; 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아릴 및 아미노 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 아릴; 및 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로-원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기 중에서 선택된 치환체이다. 또다른 구체예에서, 각각의 D는 메틸이다. 또다른 구체예에서, 환 NH2(NH2→NH)의 pKa는 약 3.5이다.
본 발명의 또다른 일면은 하기 일반식 I로 표시되는 화합물을 포함한다:
Figure 112007093503315-PCT00030
상기 식에서, W, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N, S, O, CU 또는 CH이고, W, X, Y 및 Z 중 적어도 하나는 N이다. A는
Figure 112007093503315-PCT00031
또는
Figure 112007093503315-PCT00032
이다. D는 비분지된 저급 알킬이다. R은 치환되거나 비치환된 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 또는 C8 직쇄 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3, C4, C5, C6, C7 또는 C8 분지쇄 알킬이다. U는 할로겐 원자; 시아노; 저급 알킬로서, 저급 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아미노, 아릴, 및 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로-원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 것인 저급 알킬; 저급 알킬티오로서, 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아미노 및 아릴 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 것인 저급 알킬티오; 저급 알킬설포닐로서, 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아미노 및 아릴 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 것인 저급 알킬설포닐; 하이드록실; 저급 알콕시; 포르밀; 저급 알킬카르보닐; 아릴카르보닐; 카르복실; 저급 알콕시카르보닐; 카바모일; N-저급 알킬카바모일; N,N-디-저급 알킬아미노카르보닐; 아미노; N-저급 알킬아미노; N,N-디-저급 알킬아미노; 포르밀아미노; 저급 알킬카르보닐아미노; 아미노설포닐아미노; (N-저급 알킬아미노)설포닐아미노; (N,N-디-저급 알킬아미노)설포닐아미노; 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아릴 및 아미노 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 아릴; 및 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로-원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기 중에서 선택된 치환체이다. n은 0, 1, 2, 3 또는 4를 나타낸다. 하나의 구체예에서, 상기 화합물은 피리딘, 피리다진, 피라진 또는 피리미딘 환을 포함한다. 또다른 구체예에서, U는 아릴이다. 또다른 구체예에서, U는 벤젠이다. 또다른 구체예에서, U는 할로-치환된 벤젠이다. 하나의 구체예에서, A는
Figure 112007093503315-PCT00033
이고, D는 메틸이다. 또다른 구체예에서, 두 개의 인접한 U 치환체는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 환을 형성하도록 연결된다. 또다른 구체예에서, 두 개의 인접한 U 치환체는 벤젠 환으로서 연결되고, 하기 일반식 Ia에 따른 구조를 가진 화합물을 형성한다:
Figure 112007093503315-PCT00034
상기 식에서, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N, O, S, C(H)이거나 존재하지 않으며, X, Y 및 Z 중 적어도 하나는 N이다. p는 0, 1, 2 또는 3이다. B는 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아릴 또는 아미노이다. A는
Figure 112007093503315-PCT00035
Figure 112007093503315-PCT00036
또는
Figure 112007093503315-PCT00037
이다. D는 비분지된 저급 알킬이고, R은 치환되거나 비치환된 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 또는 C8 직쇄 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3, C4, C5, C6, C7 또는 C8 분지쇄 알킬이다.
하나의 구체예에서, 조성물은 하기 화합물 중에서 선택된 화합물을 포함한다:
Figure 112007093503315-PCT00038
Figure 112007093503315-PCT00039
및
Figure 112007093503315-PCT00040
추가의 구체예에서, 화합물은
Figure 112007093503315-PCT00041
및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 중에서 선택된다.
본 발명의 또다른 일면은 하기 일반식 II 또는 IIa에 의해 표시되는 화합물을 포함한다:
Figure 112007093503315-PCT00042
또는
Figure 112007093503315-PCT00043
상기 식에서, Q, T 및 V는 각각 독립적으로 N(H), S, O, CU 또는 CH이고, Q, T 및 V 중 적어도 하나는 CU 또는 CH가 아니다. 파선의 환은 환에 존재하는 원자 및 헤테로원자의 원자가 요건에 따르는 환내 2개의 이중결합을 나타낸다. m은 0, 1 또는 2이다. A는
Figure 112007093503315-PCT00044
또는
Figure 112007093503315-PCT00045
이다. D는 비분지된 저급 알킬이다. R은 치환되거나 비치환된 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 또는 C8 직쇄 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3, C4, C5, C6, C7 또는 C8 분지쇄 알킬이다. U는 할로겐 원자; 시아노; 저급 알킬로서, 저급 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아미노, 아릴, 및 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로-원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 것인 저급 알킬; 저급 알킬티오로서, 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아미노 및 아릴 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 것인 저급 알킬티오; 저급 알킬설포닐로서, 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아미노 및 아릴 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 것인 저급 알킬설포닐; 하이드록실; 저급 알콕시; 포르밀; 저급 알킬카르보닐; 아릴카르보닐; 카르복실; 저급 알콕시카르보닐; 카바모일; N-저급 알킬카바모일; N,N-디-저급 알킬아미노카르보닐; 아미노; N-저급 알킬아미노; N,N-디-저급 알킬아미노; 포르밀아미노; 저급 알킬카르보닐아미노; 아미노설포닐아미노; (N-저급 알킬아미노)설포닐아미노; (N,N-디-저급 알킬아미노)설포닐아미노; 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아릴 및 아미노 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 아릴; 및 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로-원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기 중에서 선택된 치환체이다. 하나의 구체예에서, U는 아릴이다. 또다른 구체예에서, U는 벤젠이다. 또다른 구체예에서, U는 할로-치환된 벤젠이다. 하나의 구체예에서, A는
Figure 112007093503315-PCT00046
이다. 또다른 구체예에서, 각각의 D는 메틸이다. 또다른 구체예에서, Q, T 및 V는 상기 조성물이 푸란 또는 티오펜 환을 포함하도록 선택된다. 또다른 구체예에서, U는 저급 알킬이다. 또다른 구체예에서, U는 메틸이다. 또다른 구체예에서, U는 할로겐 원자이다. 또다른 구체예에서, U는 플루오로이다. 추가의 구체예에서, 화합물은
Figure 112007093503315-PCT00047
및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 중에서 선택된다.
본 발명의 또다른 일면은 하기 일반식 III로 표시되는 화합물을 포함한다:
Figure 112007093503315-PCT00048
상기 식에서, L은 단일 결합 또는 CH2이다. A는
Figure 112007093503315-PCT00049
Figure 112007093503315-PCT00050
또는
Figure 112007093503315-PCT00051
이다. D는 비분지된 저급 알킬이다. R은 치환되거나 비치환된 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 또는 C8 직쇄 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3, C4, C5, C6, C7 또는 C8 분지쇄 알킬이다. U는 할로겐 원자; 시아노; 저급 알킬로서, 저급 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아미노, 아릴, 및 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로-원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 것인 저급 알킬; 저급 알킬티오로서, 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아미노 및 아릴 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 것인 저급 알킬티오; 저급 알킬설포닐로서, 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아미노 및 아릴 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 것인 저급 알킬설포닐; 하이드록실; 저급 알콕시; 포르밀; 저급 알킬카르보닐; 아릴카르보닐; 카르복실; 저급 알콕시카르보닐; 카바모일; N-저급 알킬카바모일; N,N-디-저급 알킬아미노카르보닐; 아미노; N-저급 알킬아미노; N,N-디-저급 알킬아미노; 포르밀아미노; 저급 알킬카르보닐아미노; 아미노설포닐아미노; (N-저급 알킬아미노)설포닐아미노; (N,N-디-저급 알킬아미노)설포닐아미노; 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아릴 및 아미노 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 아릴; 및 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로-원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기 중에서 선택된 치환체이다. k는 0,1,2,3 또는 4이다. 하나의 구체예에서, A는
Figure 112007093503315-PCT00052
이다. 또다른 구체예에서, 각각의 D는 메틸이다. 또다른 구체예에서, U는 아릴이다. 또다른 구체예에서, U는 벤젠이다. 또다른 구체예에서, U는 할로-치환된 벤젠이다. 또다른 구체예에서, 두 개의 인접한 U 치환체는 임의로 치환된 5- 또는 6-원 환을 형성하도록 연결된다. 또다른 구체예에서, 두 개의 인접한 U 치환체는 헤테로사이클릭 환으로서 연결되며, 하기 일반식 IIIa에 따른 구조를 가진 화합물을 형성한다:
Figure 112007093503315-PCT00053
상기 식에서, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N, O, S, CB, CH이거나 존재하지 않고, X, Y 및 Z 중 적어도 하나는 N이다. p는 0, 1, 2 또는 3이다. B는 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아릴 또는 아미노이다. A는
Figure 112007093503315-PCT00054
Figure 112007093503315-PCT00055
또는
Figure 112007093503315-PCT00056
이다. D는 비분지된 저급 알킬이다. R은 치환되거나 비치환된 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 또는 C8 직쇄 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3, C4, C5, C6, C7 또는 C8 분지쇄 알킬이다. 하나의 구체예로, 융합된 헤테로사이클릭 환은 6-원 환이다. 또다른 구체예에서, 융합된 헤테로사이클릭 환은 피리딘 환이다. 또다른 구체예에서, 융합된 헤테로사이클릭 환은 5-원 환이다. 또다른 구체예에서, 융합된 헤테로사이클릭 환은 티아졸, 옥사졸 및 이미다졸 중에서 선택된다. 또다른 구체예에서, B는 아릴이다. 또다른 구체예에서, B는 벤젠이다. 또다른 구체예에서, 화합물은
Figure 112007093503315-PCT00057
,
Figure 112007093503315-PCT00058
및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 중에서 선택된다.
일반식 I, Ia, II, IIa, III, IIIa 또는 IV의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 조성물이 본 발명의 방법에 사용된다. 하나의 구체예에서, 일반식 I, Ia, II, IIa, III, IIIa 또는 IV의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나 이상의 추가적인 요법으로 동시-투여된다.
상기 설명은 본 발명의 더욱 중요한 특징을 넓히기 위해서라기 보다는 다음에 오는 그의 상세한 설명이 이해될 수 있고 당업계에 대한 본 발명의 기여가 더 잘 인지될 수 있도록 하기 위해 설명한다. 본 발명의 다른 목적 및 특징은 실시예와 함께 고려되는 다음의 상세한 설명에 의해 명확해질 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 시각 사이클을 나타내는 개략도이다.
도 2는 A2E 형성의 반응 경로를 나타내는 개략도이다.
도 3은 쉬프 염기 형성을 나타내는 개략도이다.
도 4a는 화합물 6 및 RAL의 UV-VIS 스펙트럼이고; 도 4b는 쉬프 염기 부가물의 형성을 나타내는 그래프이다.
도 5는 광도 변화의 실험적 자극에 대한 망막 반응의 ERG 측정을 나타내는 표준 곡선 그래프이다.
도 6a는 마취중 광-표백 래트의 암순응 속도의 ERG 측정을 나타내는 그래프이고; 도 6b는 무마취 광-표백 래트의 암순응 속도의 ERG 측정을 나타내는 그래프이다.
도 7은 암순응 래트의 ERG 광 감도에 대한 화합물 6의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 8은 NMR에 의한 RAL-화합물 8 반응 동태를 나타내는 그래프이다.
발명에 관한 상세한 설명
본 출원은 예를 들어 세포독성 A2E의 형성을 제한함으로써, 황반 변성 및 병인이 A2E 및/또는 리포푸신의 축적과 연관이 있는 다른 형태의 망막 질환을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. A2E 형성은 포스파티딜에탄올아민과의 반응에 이용가능한 트랜스 RAL의 양을 제한함으로써 막거나 감소시킬 수 있다. RPE 세포에서의 점진적인 A2E 형성은 건조 AMD를 야기한다. A2E 축적량을 감소시킴으로써, 본 발명은 건조 AMD의 발병 및/또는 진행을 예방할 수 있다. 하나의 접근법으로, 광수용체 외절에서 옵신에 의해 격리되지 않은 트랜스-RAL과의 반응에 대하여 PE와 경쟁하는 소분자 약물이 투여된다.
도 2에 도시된 바와 같이, RAL은 알데하이드 기를 가진다. 알데하이드 기는 옵신 결합 부위에서 아미노산 측쇄와 쉬프 염기(도 3)를 형성함으로써, 옵신이라 불리는 광수용체 막단백질과 11-시스-RAL의 결합을 안정화시킨다. 옵신은 제2 메신저 경로를 통해 결합 11-시스-RAL의 광-이성화를 변환시킨 후 이 결합 부위로부터 트랜스-RAL을 방출한다.
RAL 상의 알데하이드 기는 옵신 결합에 유용한 분자 앵커이지만, 그와는 달리 그의 쉬프 염기는 다른 생물학적 아민과 반응하기 때문에 위험하다. 이러한 위험성을 완화시키기 위해, 시각 사이클 단백질은 RAL 분자를 계속적으로 격리하고 이로써 화학적 부반응으로부터 알데하이드 기를 보호하도록 분자 메카니즘을 서서히 전개시켜 왔다. 그러나, 이들 단백질 격리 메카니즘은 완전히 신뢰할 만하지 않다. 시간이 흐름에 따라, 세 개 중 하나의 트랜스-RAL 분자 정도는 단백질 격리를 면하게 되고, 광수용체 외절에서 A2PE 형성을 시작하여 RPE 세포 리소좀에서 A2E 형성이 최고조에 달하는 연쇄 반응을 자유롭게 개시한다.
일단 RPE 세포 리소좀내에 형성되면, A2E는 리소좀 막에서의 ATP-구동 양성자 펌프를 억제하고 리소좀 pH를 증가시킨다. pH 증가는 산 가수분해효소를 비활성화시키며, 이로써 리소좀 기능상실을 야기한다. 리소좀 기능상실은 또한 리소좀 막을 용해시키는 A2E의 세정 작용에 의해 야기된다. 리소좀 기능상실은 RPE 세포를 약화시키고 망막 광수용체에 생화학적 지원을 제공하는 능력을 손상시켜 상기 두 세포 형태의 점진적 변성 및 시력 저하에 이르게 한다.
1956년 허버드(Hubbard)에 의해 하이드록실 아민 및 방향족 아민 화합물은 RAL과 쉬프 염기 반응에서 알데하이드 친핵체로서 설명되었다[Hubbard, J. Am. Chem. Soc. 78:4662, 1956; 문헌(Rapp and Basinger, Vision Res. 22:1097, 1982, and Fowler et al, J. Photochem. Photobiol B8:183, 1991)도 참조할 수 있다]. 다른 목적으로 인간에게 안전하게 사용된 바 있는 이러한 두 화합물로는 메틸 안트라닐레이트, 포도에서 발견된 천연 산물, 및 어류 취급중 직무적으로 노출된 양어가에 의해 사용되는 어류 마취제인 MS-222가 포함된다. 그러나, MS-222는 사람 망막에서는 약리 활성을 띠나 포유동물에서는 마취 활성이 없다.
1963년, 달링(Dowling)은 마취제가 래트에서 로돕신 재생 및 암순응을 늦춘다는 것을 제시하였다. 이것은 이러한 소분자가 망막 시기능(retinal performance)을 조절할 수 있다는 최초의 보고였다[Dowling, J. Gen. Physiol. 46:1287, 1963]. 1982년, 라프(Rapp)와 베이싱어(Basinger)는 특정의 국소 마취제가 개구리에서 RAL과 쉬프 염기를 형성하고 암순응을 늦춘다는 것을 제시하였다. 이것은 이들 화합물에 의해 망막 시기능이 조절되는 화학적 반응 메카니즘의 최초 설명이었다[Rapp and Basinger, Vision Res. 22:1097, 1982]. 1997년, 번스타인(Bernstein) 등은 MS-222(6)가 직무상 노출된 사람의 야간 시력을 가역적으로 감소시킨다는 것을 제시하였다. 이것은 이러한 하나의 화합물이 피부에 의해 흡수되고 알려지지 않은 부작용에 의해 가역적으로 사람의 망막 시각을 조절할 수 있다는 최초의 보고였다[Bernstein et al, Am. J. Opthalmol, 124:843, 1997].
정의
편의상 예시적인 구체예의 추가적인 설명에 앞서, 명세서, 실시예 및 첨부된 청구범위에 사용된 특정 용어들이 여기에 정리된다.
이들 정의는 설명의 나머지 부분에 비추어 이해되어야 하며, 당업자에 의해 이해된 바와 같다.
관사(a 및 an)는 관사의 문법적 대상이 하나 또는 하나 이상(즉, 적어도 하나)임을 말하는 것으로 본 명세서에 사용된다. 예로서, "원소(an element)"는 하나의 원소 또는 하나 이상의 원소를 의미한다.
용어 "포함하다", "포함하는", "포괄하다", "포괄하는", "가지다", "가진"은 추가적인 요소들이 포함될 수 있다는 포괄적이고 개방적인 뜻의 의미로 사용된다. 본 명세서에 사용된 용어 "이를 테면", "예를 들어"는 비한정적인 것으로 예시적인 목적으로만 사용된다. "포함하는" 및 "포함하나 이에 한정되지 않는"은 혼용적으로 사용된다.
본 명세서에 사용된 용어 "또는"은 달리 명시되지 않는 한 "및/또는"으로 이해되어야 한다.
본 명세서에서, 화합물의 구조식은 일부의 경우에 편의상 특정 이성체를 나타내지만, 본 발명은 구조적으로 생기는 기하 이성체, 비대칭 탄소에 기초한 광학 이성체, 입체이성체, 호변이성체 등과 같은 모든 이성체 및 이성체 혼합물을 포함하며, 편의상 화학식의 설명에 한정되지 않고 이성체 중 임의의 하나 또는 혼합물일 수 있다. 따라서, 비대칭 탄소 원자가 분자에 존재할 수 있고, 임의의 활성 화합물 및 라세미 화합물이 본 화합물에 존재할 수 있지만, 본 발명은 이들에 한정되지 않으며 임의의 하나를 포함한다. 또한, 결정 다형태가 존재할 수 있지만 한정되지 않으며, 임의의 결정형은 단일 또는 결정형 혼합물, 또는 무수물 또는 수화물일 수 있다. 추가로, 생체내에서 본 화합물의 변성에 의해 생성된 소위 대사산물이 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명에 따른 화합물 중 일부의 구조는 비대칭 (키랄) 탄소원자를 포함한다는 것을 유의해야 할 것이다. 따라서, 달리 지적되지 않는 한 이러한 비대칭으로부터 야기된 이성체들이 본 발명의 범위내에 포함된다는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 이성체들은 고전적인 분리 기술 및 입체 제어 합성에 의해 실질적으로 순수한 형태로 수득될 수 있다. 본 발명의 화합물은 입체이성체 형태로 존재할 수 있고, 따라서 개개의 입체이성체로서 또는 혼합물로서 생성될 수 있다.
"이성체(isomerism)"는 동일한 분자식을 가지나 그 원자들의 성질 또는 결합 순서 또는 그 원자들의 공간 배열이 다른 화합물을 의미한다. 원자들의 공간 배열이 다른 이성체가 "입체이성체"라 명명된다. 서로 거울상 이미지가 아닌 입체이성체가 "부분입체 이성체"라 명명되며, 포개어질 수 없는 거울상 이미지인 입체이성체가 "거울상 이성체" 또는 때때로 광학 이성체라 명명된다. 4개의 상이한 치환체와 결합된 탄소 원자가 "키랄 중심"이라 명명된다.
"키랄 이성체(chiral isomer)"는 적어도 하나의 키랄 중심을 가진 화합물을 의미한다. 이것은 정반대의 키랄성을 가진 두 개의 거울상 이성체 형태를 가지며 개개의 거울상 이성체로서 또는 거울상 이성체들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 정반대의 키랄성을 가진 개개의 거울상 이성체 형태를 동일한 양으로 함유하는 혼합물이 "라세미 혼합물"이라 명명된다. 한 개 이상의 키랄 중심을 가진 화합물은 2n-1개의 거울상 이성체 쌍을 가지며, 여기서 n은 키랄 중심의 수이다. 한 개 이상의 키랄 중심을 가진 화합물은 개개의 부분입체 이성체로서 또는 "부분입체 이성체 혼합물"로서 명명되는 부분입체 이성체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 하나의 키랄 중심이 존재하는 경우, 입체이성체는 그 키랄 중심의 절대 배치(R 또는 S)에 의해 특징지워질 수 있다. 절대 배치는 키랄 중심에 부착된 치환체들의 공간 배열을 의미한다. 검토대상인 키랄 중심에 부착된 치환체들은 CIP(Cahn-Ingold-Prelog)의 순서 규칙에 따라 정렬된다(Cahn et al, Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J., Chem. Educ. 1964, 41, 116).
"기하 이성체(geometric isomer)"는 이중 결합 주위의 회전이 장애되도록 존재하는 부분입체 이성체를 의미한다. 이들 배치는 접두사 시스와 트랜스 또는 Z와 E에 의해 그들의 이름이 구별되며, 이는 기들이 CIP 규칙에 따라 분자내 이중 결합의 동측 또는 반대측에 존재한다는 것을 나타낸다.
추가로, 본 출원에 논의된 구조물 및 다른 화합물은 그의 모든 회전장애 이성체를 포함한다. "회전장애 이성체(atropic isomer)"는 두 이성체의 원자들이 다르게 공간 배열된 입체이성체의 한 형태이다. 회전장애 이성체에는 중심 결합 주위에서 큰 기의 회전 장애에 의해 야기된 제한 회전이 존재한다. 이러한 회전장애 이성체들은 전형적으로 혼합물로서 존재하지만, 최근 크로마토그래피 기술의 진보의 결과로서 특정 경우에 두 가지 회전장애 이성체들의 혼합물을 분리하는 것이 가능해졌다.
용어 "결정 다형태" 또는 "다형태(polymorph)" 또는 "결정 형태"은 화합물(또는 그의 염 또는 용매화물)이 상이한 결정 충전(packing) 배열로 결정화할 수 있는 결정 구조물을 의미하며, 이 모두는 동일한 원소 조성을 가진다. 서로 다른 결정형은 통상 서로 다른 X-선 회절 패턴, 적외 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 형상, 광학 및 전기적 성질, 안정성 및 용해도를 가진다. 재결정화 용매, 결정화 속도, 저장 온도 및 그 외의 인자가 하나의 결정형이 우세하도록 할 수 있다. 화합물의 결정 다형태는 서로 다른 조건하에서 결정화에 의해 제조될 수 있다.
추가적으로, 본 발명의 화합물, 예를 들어 화합물의 염은 수화되거나 수화되지 않은(무수물) 형태 또는 다른 용매 분자와의 용매화물로서 존재할 수 있다. 수화물의 비한정적인 예로는 일수화물, 이수화물 등이 포함된다. 용매화물의 비한정적인 예로는 에탄올 용매화물, 아세톤 용매화물 등이 포함된다.
"용매화물(solvate)"은 용매의 화학양론적 또는 비화학양론적 양을 함유하는 용매 부가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 고정 몰비의 용매 분자를 결정 고체 상태로 트랩핑(trapping)함으로써 용매화물을 형성하는 경향이 있다. 용매가 물인 경우 형성된 용매화물은 수화물이고, 용매가 알콜인 경우 형성된 용매화물은 알콜 화합물이다. 수화물은 H2O로서 그의 분자 상태를 유지하는 물질 중 하나와 하나 이상의 물 분자의 조합에 의해 형성되며, 이러한 조합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
"호변이성체(tautomer)"는 그 구조의 원자 배열은 매우 상이하나 쉽고 빠르게 평형상태로 존재하는 화합물을 말한다. 일반식 I의 화합물이 서로 다른 호변이성체로서 묘사될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 화합물이 호변이성체 형태를 가진 경우 모든 호변이성체 형태를 본 발명의 범위내에 포함시키고자 하며 화합물의 이름이 임의의 호변이성체 형태를 배제하는 것이 아님을 이해해야 한다.
본 발명의 일부 화합물은 호변이성체 형태로 존재할 수 있는데, 역시 본 발명의 범위내에 포함시키고자 한다.
본 발명의 화합물, 염 및 프로드러그는 에탄올과 이민 형 및 케토와 엔아민 형을 포함하는 몇몇 호변이성체, 및 기하 이성체, 및 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 이러한 모든 호변이성체 형태는 본 발명의 범위내에 포함된다. 호변이성체는 호변이성체 세트의 혼합물로서 용액중에 존재한다. 고체형의 경우, 통상 하나의 호변이성체가 우세하다. 하나의 호변이성체가 설명될 수 있지만, 본 발명은 본 화합물의 모든 호변이성체를 포함한다.
평형상태로 존재하고 하나의 이성체 형태에서 다른 이성체 형태로 쉽게 전환되는 호변이성체는 둘 이상의 구조 이성체 중 하나이다. 이 반응은 인접하는 공역 이중 결합의 전환과 동시에 일어나는 수소 원자의 의례적인 이동을 초래한다. 호변이성화가 가능한 용액중에서 호변이성체는 화학 평형에 도달할 것이다. 호변이성체의 정확한 비율은 온도, 용매 및 pH를 비롯한 몇몇 인자에 따라 달라진다. 호변이성화에 의해 상호전환될 수 있는 호변이성체의 개념을 호변이성화이라 한다.
가능한 여러 형태의 호변이성체 가운데, 보통 두 가지가 관찰된다. 케토-엔올 호변이성체의 경우, 전자와 수소 원자의 동시 위치이동(shift)이 일어난다. 환-사슬 호변이성체는 글루코스에 의해 나타내어진다. 그것은 당 사슬 분자내 알데하이드 기(-CHO)와 동일 분자내 하이드록시 기(-OH)중 하나의 반응의 결과로서 사이클릭 (환-형상) 형태로 제공되도록 발생한다.
호변이성화(tautomerization)는 염기(1. 탈양성자화; 2. 비편재화 음이온(예를 들어, 엔올레이트)의 형성; 3. 음이온의 서로 다른 위치에서의 양성자화) 및 산(1. 양성자화; 2. 비편재화 양이온의 형성; 3. 양이온에 인접하는 서로 다른 위치에서의 탈양성자화)에 의해 촉매작용을 받는다.
통상의 호변이성체 쌍은 케톤-엔올, 아미드-니트릴, 락탐-락팀, 헤테로사이클릭 환내 아미드-이미드산 호변이성체(예를 들어, 핵산염기 구아닌, 티민 및 시토신), 아민-엔아민 및 엔아민-엔아민이다. 예로는 다음이 포함된다:
Figure 112007093503315-PCT00059
본 명세서에 사용된 용어 "유사체(analog)"는 서로 구조적으로 유사하지만 조성이 약간 다른 화학적 화합물을 말한다(하나의 원자가 상이한 원소의 원자에 의해 대체된 경우, 특정 작용 기가 존재하는 경우 또는 하나의 작용 기가 또다른 작용 기에 의해 대체된 경우). 따라서, 유사체는 기능 및 외관이 비슷하거나 유사하나 기준 화합물의 기원 또는 구조가 다른 화합물이다.
본 명세서에 정의된 용어 "유도체(derivatives)"는 공통의 코어(core) 구조를 가지며 본 명세서에 기술된 각종 기로 치환된 화합물을 말한다. 예를 들어, 일반식 I로 표시되는 모든 화합물은 인돌 유도체이며 일반식 I을 공통 코어로서 가진다.
용어 "동족체(bioisoetere)"는 원자 또는 원자의 기가 대체로 유사한 또다른 원자 또는 원자의 기와의 교환에 의해 생성되는 화합물을 말한다. 동족체 대체물의 목적은 모 화합물과 유사한 생물학적 특성을 가진 신규 화합물을 생성하는 것이다. 동족체 대체물은 물리화학적으로 또는 위상학적으로 기초될 수 있다. 카르복시산 동족체의 예로는 아실 설폰이미드, 테트라졸, 설폰산염 및 포스폰산염이 포함된다. 예를 들어, 문헌[Patani and LaVoie, Chem. Rev. 96, 3147-3176(1996)]을 참조할 수 있다.
어구 "비경구적 투여" 및 "비경구적으로 투여된"는 당업계에 인지된 용어로서, 주사와 같이 소화관내 국소 투여 이외의 투여 형태를 포함하며, 정맥내, 근육내, 흉막내, 혈관내, 심막내, 동맥내, 경막내, 관절낭내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수강내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함하나 이들에 한정되지 않는다.
용어 "치료하는 것"은 당업계에 인지된 것으로, 대상에서 질환, 장애 또는 이상(condition)을 억제하는 것, 예를 들어 그 진행을 방해하는 것; 및 질환, 장애 또는 이상을 경감시키는 것, 예를 들어 질환, 장애 및/또는 이상을 복귀시키는 것을 포함한다. 질환 또는 이상을 치료하는 것은 설사 기초 병태생리학에 영향을 주지않더라도 특정 질환 또는 이상의 적어도 하나의 증상을 완화시키는 것을 포함한다.
용어 "예방하는 것"은 당업계에 인지된 것으로, 질환, 장애 및/또는 이상에 걸리기 쉬우나 아직 질환, 장애 및/또는 이상을 가진 것으로서 진단되지 않은 대상에서 질환, 장애 또는 이상이 발생하지 못하게 하는 것을 포함한다. 질환과 관련이 있는 이상을 예방하는 것은 질환으로서 진단받았지만 이상으로 진단받기 전에 이상이 발생하지 못하게 하는 것을 포함한다.
"약학 조성물"은 개시된 화합물을 대상에게 투여하기에 적합한 형태로 함유하는 제형이다. 바람직한 구체예로, 약학 조성물은 벌크 형태 또는 단위 투여 형태로 존재한다. 단위 투여 형태는 예를 들어 캡슐, IV 백(IV bag), 정제, 에어로졸 흡입기(aerosol inhaler) 상의 단일 펌프, 바이얼(vial)을 비롯한 다양한 형태 중 임의의 것이다. 조성물의 단위용량 중 활성 성분(예를 들어 개시된 화합물 또는 그의 염의 제형)의 양은 유효량으로서 관련된 특정의 치료법에 따라 달라진다. 당업자라면 간혹 환자의 연령 및 상태에 따라 투여량을 관례적으로 변화시킬 필요가 있다는 것을 인지할 것이다. 투여량은 또한 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 경구, 폐, 직장, 비경구, 경피, 피하, 정맥내, 근육내, 복강내, 비강내 등을 비롯한 다양한 경로가 예기될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태로는 분말제, 분무제, 연고, 페이스트(paste), 크림, 로션, 겔, 용액제, 패취제 및 흡입제가 포함된다. 바람직한 구체예로, 활성 화합물은 멸균 조건하에 약제학적으로 허용가능한 담체, 및 필요에 따라 임의의 보존제, 완충제 또는 분사제와 함께 혼합된다.
용어 "플래쉬 용량(flash dose)"은 투여 형태를 신속하게 분산시키는 화합물 제형을 말한다.
용어 "속방형 방출(immediate release)"은 비교적 짧은 시간 기간내, 일반적으로 약 60분 이하내 투여 형태로부터 화합물의 방출로서 정의된다. 용어 "조절형 방출(modified release)"은 지연형(delayed) 방출, 지속형(extended) 방출 및 펄스형(pulsed) 방출을 포함하는 것으로 정의된다. 용어 "펄스 방출"은 투여 형태로부터 일련의 약물 방출로서 정의된다. 용어 "서방형(sustained) 방출" 또는 "지속형 방출"은 투여 형태로부터 장기간에 걸친 화합물의 연속적인 방출로서 정의된다.
어구 "약제학적으로 허용가능한"은 당업계에 인지되어 있다. 특정 구체예로, 이 용어는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 사람 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고 리스크 대 효과비가 적당한 올바른 의학적 판단의 범위내에 있는 조성물, 중합체 및 다른 물질, 및/또는 투여형태를 포함한다.
어구 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 당업계에 인지되어 있으며, 예를 들어 하나의 기관 또는 신체의 부분으로부터 또다른 기관 또는 신체의 부분으로 임의의 특허대상 조성물을 운반하거나 수송하는 것과 관련이 있는 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 이를테면 액체 또는 고체 충진제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 포함한다. 각 담체는 특허대상 조성물의 다른 성분과 혼합가능하며 환자에게 해롭지 않다는 의미의 "허용가능한"이어야 한다. 특정 구체예에서, 약제학적으로 허용가능한 담체는 비발열적이다. 약제학적으로 허용가능한 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예로 (1) 락토스, 글루코스 및 슈크로스와 같은 당; (2) 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; (3) 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨, 에틸 셀룰로스 및 아세트산 셀룰로스와 같은 셀룰로스 및 그의 유도체; (4) 분말 트라가칸트(powdered tragacanth); (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 코코아 버터 및 좌제 왁스와 같은 부형제; (9) 낙화생유, 면실유, 해바라기유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유와 같은 오일류; (10) 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜류; (11) 글리세신, 솔비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올류; (12) 올레인산에틸 및 라우린산에틸과 같은 에스테르류; (13) 한천; (14) 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; (15) 알긴산; (16) 발열물질-무함유 물; (17) 등장 식염수; (18) 링거 용액; (19) 에틸 알콜; (20) 인산 완충액; 및 (21) 약제학적 제형에 사용되는 다른 비독성 적합 물질이 포함된다.
본 발명의 화합물은 추가로 염을 형성할 수 있다. 이들 형태는 모두 청구된 발명의 범위내에서 예측된다.
화합물의 "약제학적으로 허용가능한 염"은 약제학적으로 허용되고 모 화합물의 목적하는 약리학적 활성을 가진 염을 의미한다.
예를 들어, 염은 산 부가염일 수 있다. 산 부가염의 하나의 구체예는 염산염이다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염은 염기성 또는 산성 부분을 가진 모 화합물로부터 종래의 화학적 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 물 또는 유기 용매 중에서 또는 이 둘의 혼합물 중에서 화학양론적 양의 적합한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로 에테르, 아세트산에틸, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 적합하다. 적합한 염의 목록은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing Company, 1990)]에서 찾아볼 수 있다. 예를 들어, 염으로는 본 발명에 따른 지방족 아민-함유, 하이드록실 아민-함유 및 이민-함유 화합물의 염산염 및 아세트산염이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
약제학적으로 허용가능한 염과 관련된 모든 표현은 동일 염에 대한 본 명세서에 정의된 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형태)를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 화합물은 또한 에스테르, 예를 들어 약제학적으로 허용가능한 에스테르로서 제조될 수 있다. 예를 들어 화합물내 카르복시산 작용 기는 그의 상응하는 에스테르, 예를 들어 메틸, 에틸, 또는 다른 에스테르로 전환될 수 있다. 또한, 화합물내 알콜 기는 그의 상응하는 에스테르, 예를들어 아세트산염, 프로피온산염, 또는 다른 에스테르로 전환될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 프로드러그, 예를들어 약제학적으로 허용가능한 프로드러그로서 제조될 수 있다. 용어 "프로-그러그" 또는 "프로드러그"는 본 명세서내에서 혼용될 수 있으며, 생체내에서 활성 모 약물을 방출하는 임의의 화합물을 말한다. 프로드러그는 약제의 다수의 바람직한 특성(예, 용해성, 생체이용효율, 제조성 등)을 향상시키는 것으로 알려져 있으므로, 본 발명의 화합물은 프로드러그 형태로 전달될 수 있다. 따라서, 본 발명은 현재 청구된 화합물의 프로드러그, 이를 전달하는 방법 및 이를 함유하는 조성물을 포함하는 것으로 의도된다. "프로드러그"는 이러한 프로드러그가 대상에게 투여되는 경우 생체내에서 본 발명의 활성 모 약물을 방출하는 임의의 공유결합 담체를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 프로드러그는 화합물에 존재하는 작용 기를 변형물이 분해되는 방식으로 관례적인 조작으로 또는 생체내에서 모 화합물로 변경시킴으로써 제조될 수 있다. 프로드러그는 하이드록시, 아미노, 설프하이드릴, 카르복시 또는 카르보닐 기가 생체내에서 분해되어 각각 유리 하이드록실, 유리 아미노, 유리 설프하이드릴, 유리 카르복시 또는 유리 카르보닐 기를 형성할 수 있는 임의의 기와 결합되어 있는 본 발명의 화합물을 포함한다.
프로드러그의 예로는 일반식 I의 화합물에서 하이드록시 작용 기의 에스테르(예를 들어, 아세트산염, 아세트산 디알킬아미노, 포름산염, 인산염, 황산염 및 벤조산염 유도체) 및 카르밤산염(예를 들어, N,N-디메틸아미노카르보닐), 카르복실 작용 기의 에스테르 군(예를 들어, 에틸에스테르, 모르폴리노에탄올 에스테르), 아미노 작용 기의 N-아실 유도체(예를 들어, N-아세틸), N-만니히 염기(Mannich base), 쉬프 염기 및 엔아미논, 케톤과 알데하이드 작용 기의 옥심, 아세탈, 케탈 및 엔올 에스테르 등이 포함되나 이에 한정되지 않으며, 문헌[Bundegaard, H. "Design of prodrugs" p1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)]을 참조할 수 있다.
"보호 기(protecting group))"는 분자 마스크(mask)내 반응성 기에 부착되는 경우 반응성을 감소시키거나 방해하는 원자의 기를 말한다. 보호 기의 예는 문헌[Green and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2nd ed. 1991); Harrison and Harrison et al, Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996); and Kocienski, Protecting Groups, (Verlag, 3rd ed. 2003)]에서 찾아볼 수 있다.
용어 "아민 보호 기"는 아민, 아미드 또는 다른 질소-함유 부분을 특정 화학 반응의 조건에 실질적으로 비활성인 상이한 화학 기으로 전환시키는 작용 기를 의미하는 것으로 의도된다. 아민 보호 기는 바람직하게도 분자의 다른 작용 기에 영향을 주지 않는 조건하에 고수율로 용이하고 선택적으로 제거된다. 아민 보호 기의 예로는 포르밀, 아세틸, 벤질, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, t-부틸옥시카르보닐(Boc), p-메톡시벤질, 메톡시메틸, 토실, 트리플루오로아세틸, 트리메틸실릴(TMS), 플루오레닐-메틸옥시카르보닐, 2-트리메틸실릴-에틸옥시카르보닐, 1-메틸-1-(4-비페닐일)에톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐(CBZ), 2-트리메틸실릴-에탄설포닐(SES), 트리틸 및 치환된 트리틸 기, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(FMOC), 니트로-베라트릴옥시카르보닐(NVOC) 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 다른 적합한 아민 보호 기는 당업자들에 의해 간단히 확인될 수 있다.
대표적인 하이드록시 보호 기로는 하이드록시 기가 아실화 또는 알킬화되는 것들, 이를테면 벤질, 및 트리틸 에테르 및 알킬 에테르, 테트라하이드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르 및 알릴 에테르가 포함된다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 당업계에 인지된 것으로, 비교적 독성이 없는 조성물의 무기 및 유기 산 부가염을 포함하며, 이로는 치료제, 부형제, 다른 물질 등이 포함되나 이들에 한정되지 않는다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예로는 염화수소산 및 황산과 같은 무기산으로부터 유도된 것들, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산과 같은 유기산으로부터 유도된 것들 등이 포함된다. 염 형성에 적합한 무기 염기의 예로는 암모니아, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 아연 등의 수산화물, 탄산염 및 중탄산염이 포함된다. 염은 또한 이러한 염을 형성하기에 충분히 강하고 비독성인 것들을 비롯한 적합한 유기 염기와 함께 형성될 수 있다. 예시의 목적으로, 이러한 유기 염기의 부류로는 모노-, 디- 및 트리알킬아민, 이를테면 메틸아민, 디메틸아민 및 트리에틸아민; 모노-, 디- 또는 트리하이드록시알킬아민, 이를테면 모노-, 디- 및 트리에탄올아민; 아미노산, 이를테면 아르기닌 및 리신; 구아니딘; N-메틸글루코사민; N-메틸글루카민; L-글루타민; N-메틸피페라진; 모르폴린; 에틸렌디아민; N-벤질펜에틸아민; (트리하이드록시메틸)아미노에탄; 등이 포함될 수 있다. 예를 들어, 문헌[J. Pharm. Sci. 66:1-19 T1977]을 참조할 수 있다.
특허대상 방법에 의해 치료하게 될 "환자", "대상" 또는 "숙주"는 사람 또는 사람아닌 동물, 이를테면 영장류, 포유류 및 척추 동물을 의미할 수 있다.
용어 "예방적 또는 치료적" 치료는 당업계에 인지된 것으로, 하나 이상의 특허대상 조성물을 숙주에 투여하는 것을 포함한다. 원치않은 이상(예를 들어, 숙주 동물의 질환 또는 다른 원치않은 상태)의 임상소견 이전에 투여되면 치료는 예방적(즉, 원치않은 이상으로의 발전으로부터 숙주를 보호하는 것)인 반면, 원치않는 이상의 소견후 투여되면 치료는 치료적(즉, 현존하는 원치않는 이상 또는 그의 부작용을 감소, 완화 또는 안정화시키는 것)이다.
용어 "치료제", "약물", "약제" 및 "생물활성 물질"은 당업계에 인지된 것으로, 환자 또는 대상에서 국소적 또는 전신적으로 작용하여 질환 또는 이상, 이를테면 황반 변성 및 병인이 A2E 및/또는 리포푸신의 축적과 연관이 있는 다른 형태의 망막 질환을 치료하는 생물학적으로, 생리학적으로 또는 약리학적으로 활성 물질인 분자 및 다른 제제를 포함한다. 이 용어는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 프로드러그를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이러한 제제는 산성, 염기성 또는 염일 수 있고; 이들은 수소 결합할 수 있는 중성분자, 극성분자 또는 분자 복합체일 수 있으며; 이들은 환자 또는 대상에 투여되었을 때 생물학적으로 활성화되는 에테르, 에스테르, 아미드 등의 형태의 프로드러그일 수 있다.
어구 "치료학적 유효량"은 당업계에 인지된 용어이다. 특정 구체예에서, 이 용어는 중합체내에 혼입되었을 때 임의의 의학적 치료에 적용가능한 적당한 리스크 대 효과비로 일부 소망하는 효과를 생성하는 치료제의 양을 말한다. 특정 구체예에서, 이 용어는 종양 또는 특정 치료 요법의 다른 표적을 제거, 감소 또는 관리하는데(예를 들어, 그의 확산을 방지하는데) 필요하거나 충분한 양을 말한다. 유효량은 치료될 질환 또는 이상, 투여될 특정의 표적 구성물, 대상의 크기 또는 질환 또는 이상의 중증도와 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 당업자라면 과도하게 실험하지 않고도 특정 화합물의 유효량을 경험적으로 결정할 수 있다. 특정 구체예에서, 생체내 사용을 위한 치료제의 치료학적 유효량은 중합체의 화학적 및 물리적 성질에 따라 일부 달라지게 되는 중합체 매트릭스로부터 제제의 방출 속도; 제제의 성질(identity); 투여 방식 또는 방법; 및 제제 이외에 중합체 매트릭스에 혼입되는 임의의 다른 물질을 비롯한 다수의 인자에 따라 달라질 수 있다.
용어 "ED50"은 당업계에 인지되어 있다. 특정 구체예에서, ED50은 최대 반응 또는 효과의 50%를 생성하는 약물의 용량, 또는 다르게는 시험 대상 또는 표본의 50%에서 예정된 반응을 생성하는 용량을 의미한다. 용어 "LD50"은 당업계에 인지되어 있다. 특정 구체예에서, LD50은 시험 대상의 50%를 치사시키는 약물의 용량을 의미한다. 약물의 치료지수를 말하는 것으로 LD50/ED50으로 정의되는 용어 "치료 지수(therapeutic index)"는 당업계에 인지되어 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "치환된"은 지정 원자위에 있는 임의의 하나 이상의 수소가 제시된 군 중에서 선택된 것으로 대체되는 것을 의미하며, 단 지정 원자의 표준 원자가를 초과해서는 안되고 치환에 의해 안정한 화합물이 생성되어야 한다. 치환체가 케토(즉, =O)인 경우, 그 원자위에 있는 2개의 수소가 대체된다. 본 명세서에 사용된 환 이중 결합은 두 개의 인접한 환 원자들 사이에 형성된 이중 결합이다(예를 들어, C=C, C=N, 또는 N=N).
임의의 화학적 화합물과 관련하여, 본 발명은 본 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함시키고자 한다. 동위원소는 동일한 원자번호를 가지나 질량수가 상이한 원자들을 포함한다. 일반적이나 비한정적인 예로서, 수소의 동위원소는 삼중수소 및 중수소를 포함하고, 탄소의 동위원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.
본 명세서에 기술된 화학적 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 비대칭적으로 치환된 원자를 가진 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 분리될 수 있다. 광학 활성 형태를 제조하는 방법, 이를테면 라세미 형태의 분리 또는 광학 활성 출발물질로부터의 합성에 의한 방법이 당업계에 널리 공지되어 있다. C=N 이중결합인 올레핀 등의 다수의 기하 이성체가 또한 본 명세서에 기술된 화합물에 존재할 수 있으며, 이와 같은 안정한 이성체들 모두가 본 발명에서 예측된다. 본 발명에 따른 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성체가 기술되며, 이들은 이성체의 혼합물로서 또는 별도의 이성체 형태로서 분리될 수 있다. 특정의 입체화학 또는 이성체 형태가 특별히 지적되지 않는 한, 구조의 모든 키랄, 부분입체 이성체, 라세미 및 기하 이성체 형태가 의도된다. 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용되는 모든 공정 및 필요에 따라 그 안에서 만들어진 중간체가 본 발명의 일부로 간주된다. 제시되거나 기술된 화합물의 모든 호변이성체가 또한 경우에 따라 본 발명의 일부로 간주된다.
치환체와의 결합이 환내 두 개의 원자를 연결하는 결합과 교차하는 것으로 보이는 경우, 이 치환체는 환내 임의의 원자와 결합될 수 있다. 제시된 일반식의 화합물의 잔부와 치환체를 통해 결합되어 있는 원자를 나타내지 않고 치환체가 열거된 경우, 이 치환체는 치환체내 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환체 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
원자 또는 화학 부분 뒤에 아래기입한 숫자 범위(예를 들어, C1 -6)가 따르는 경우, 본 발명은 그 범위내에 있는 각각의 수 및 모든 중간 범위를 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, "C1-6 알킬"은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-6, 2-5, 2-4, 2-3, 3-6, 3-5, 3-4, 4-6, 4-5 및 5-6 개의 탄소를 가진 알킬 기를 포함하는 것을 의미한다.
본 명세서에 사용된 "알킬"은 분지쇄(예를 들어, 이소프로필, tert-부틸, 이소부틸), 직쇄(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실) 및 사이클로알킬(예를 들어, 에이사이클릭) 기(예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸), 알킬 치환된 사이클로알킬 기 및 사이클로알킬 치환된 알킬 기 모두를 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 지방족 탄화수소 기는 지정된 수의 탄소 원자를 가진다. 예를 들어 C1 -6 알킬은 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 알킬 기를 포함하는 것으로 의도된다. 본 명세서에 사용된 "저급 알킬"은 탄소 사슬의 골격에 1 내지 6 개의 탄소원자를 가진 알킬 기를 말한다. "알킬"은 하나 이상의 탄화수소 골격 탄소원자를 대체하는 산소, 질소, 황 또는 인 원자를 가진 알킬 기를 더 포함한다. 특정 구체예에서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 그의 골격에 6개 이하(예를 들어, 직쇄 경우 C1-C6, 분지쇄의 경우 C3-C6), 예를 들어 4개 이하의 탄소 원자를 가진다. 마찬가지로, 특정 사이클로알킬은 그의 환 구조에 3 내지 8 개의 탄소원자, 이를테면 환 구조내에 5 또는 6개의 탄소 원자를 가진다.
용어 "치환된 알킬"은 탄화수소 골격의 하나 이상의 탄소위에 수소를 대체하는 치환체들을 가진 알킬 부분을 말한다. 이러한 치환체는 예를 들어 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 하이드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕시, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프하이드릴, 알킬티오 아릴티오 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 부분을 포함할 수 있다. 사이클로알킬은 예를 들어 상술된 치환체들에 의해 더 치환될 수 있다. "알킬아릴" 또는 "아르알킬" 부분은 아릴에 의해 치환된 알킬이다(예를 들어, 페닐메틸(벤질)).
본 명세서에 사용된 "알케닐"은 사슬을 따라 임의의 안정점에서 발생하는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가진 직쇄 또는 분지쇄 배치의 탄화수소 사슬을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, C2 -6 알케닐은 C2, C3, C4, C5 및 C6 알케닐 기를 포함하는 것으로 의도된다. 알케닐의 예로는 에테닐 및 프로페닐이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용된 "알키닐"은 사슬을 따라 임의의 안정점에서 발생하는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가진 직쇄 또는 분지쇄 배치의 탄화수소 사슬을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, C2 -6 알킬닐은 C2, C3, C4, C5 및 C6 알키닐 기를 포함하는 것으로 의도된다. 알키닐의 예로는 에티닐 및 프로피닐이 포함되나 이에 한정되지 않는다.
또한, "알킬", "알케닐" 및 "알키닐"은 디래디칼(diradical)인 부분, 즉 2개의 부착점을 가진 부분을 포함하는 것으로 의도된다. 디라디칼인 이러한 알킬 부분의 비한정적인 예는 -CH2CH2-, 즉 각각의 말단 탄소 원자를 통해 분자의 잔부에 공유적으로 결합된 C2 알킬 기이다.
"아릴"는 0 내지 4 개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 5- 및 6-원 "비공역" 또는 단일-환 방향족 기, 및 적어도 하나의 방향족 환을 가진 "공역" 또는 다환 시스템을 비롯한 방향족성을 가진 기를 포함한다. 아릴 기의 예로는 벤젠, 페닐, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘 등이 포함된다. 또한, 용어 "아릴"은 다환 아릴 기(예를 들어 트리사이클릭, 바이사이클릭), 예를 들어 나프탈렌, 벤족사졸, 벤조디옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이미다졸, 벤조티오펜, 메틸렌디옥시페닐, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 나프트리딘, 인돌, 벤조푸란, 푸린, 벤조푸란, 데아자푸린 또는 인돌리진을 포함한다. 환 구조내에 헤테로원자를 가진 이들 아릴 기는 또한 "아릴 헤테로사이클", "헤테로사이클", "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"으로 언급될 수 있다. 방향족 환은 하나 이상의 환 위치에서 상술한 치환체, 예를 들어, 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아르알킬아미노카르보닐, 알케닐아미노카르보닐, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아르알킬카르보닐, 알케닐카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 알킬설피닐, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 알킬아릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 부분에 의해 치환될 수 있다. 아릴 기는 또한 다환 시스템(예를 들어, 테트랄린 및 메틸렌디옥시페닐)을 형성하기 위해 방향족 환이 아닌 에이사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환과 융합되거나 가교될 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭 기"는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 폐환 구조(예를 들어 3- 내지 10-, 또는 4- 내지 7-원 환)을 포함한다. "헤테로원자"는 탄소 또는 수소가 아닌 임의의 원소의 원자를 포함한다. 헤테로원자의 예로는 질소, 산소, 황 및 인이 포함된다.
헤테로사이클릴 기는 포화되거나 불포화될 수 있으며, 이로는 피롤리딘, 옥솔란, 티올란, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 락톤, 아제티디논 및 피롤리디논과 같은 락탐, 설탐 및 설톤이 포함된다. 피롤 및 푸란과 같은 헤테로사이클 기는 방향족 특성을 가질 수 있다. 이들은 퀴놀린 및 이소퀴놀린과 같은 융합 환 구조를 포함한다. 헤테로사이클릭 기의 다른 예로는 피리딘 및 푸린이 포함된다. 헤테로사이클릭 환은 하나 이상의 위치에서 상술한 치환체, 예를 들어, 할로겐, 하이드록실, 알킬카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 알콕시카르보닐옥시, 아릴옥시카르보닐옥시, 카르복실레이트, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬티오카르보닐, 알콕시, 포스페이트, 포스포네이토, 포스피네이토, 시아노, 아미노(알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노 및 알킬아릴아미노 포함), 아실아미노(알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 카바모일 및 우레이도 포함), 아미디노, 이미노, 설프하이드릴, 알킬티오, 아릴티오, 티오카르복실레이트, 설페이트, 설포네이토, 설파모일, 설폰아미도, 니트로, 트리플루오로메틸, 시아노, 아지도, 헤테로사이클릴, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 부분에 의해 치환될 수 있다. 헤테로사이클릭 기는 또한 하나 이상의 구성 원자가 예를 들어 저급 알킬, 저급알케닐, 저급 알콕시, 저급 알킬티오, 저급 알킬아미노, 저급 알킬카르복실, 니트로, 하이드록실, -CF3 또는 -CN 등으로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 말한다. "반대이온"은 플루오르화물, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 수산화물, 아세트산염 및 황산염과 같은 음으로 하전된 작은 종을 나타내는데 사용된다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는 분리, 경우에 따라서는 반응 혼합물로부터의 정제, 및 효능있는 치료제로의 제형에도 견뎌내기에 충분히 강한 화합물을 가리키는 것을 의미한다.
"유리 화합물"은 본 명세서에서 비결합 상태의 화합물을 설명하기 위해 사용된다.
"소광 계수(extinction coefficient)"는 측정되는 물질의 농도(몰)와 용액중 물질의 흡광도(용액중 물질이 다른 쪽에서 나와 이를 통해 조사된 빛을 얼마나 잘 차단하는지)의 관계를 나타내는 비어-람버트(Beer-Lambert) 법칙에 사용되는 상수이다. 그것은 화합물이 특정 파장의 빛을 얼마나 많이 흡광하는 지에 대한 지표이다.
명세서에서, 단수형은 또한 내용중에 달리 명확하게 표시되어 있지 않은 경우 복수형을 포함한다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속한 당업계의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 상충되는 경우, 본 명세서는 조절될 것이다.
명세서 전체에 걸쳐 조성물이 특정 구성성분을 가진, 포괄하는 또는 포함하는으로서 기술되는 경우, 조성물은 또한 인용된 구성성분으로 필수적으로 구성되거나 인용된 구성성분으로 구성된다는 것이 예측된다. 마찬가지로, 방법 또는 공정이 특정의 처리 단계를 가진, 포괄하는 또는 포함하는으로서 기술되는 경우, 공정은 또한 인용된 처리 단계로 필수적으로 구성되거나 인용된 처리 단계로 구성된다. 또한, 발명이 실시가능하게 유지되는 한 특정 작용을 수행하기 위한 순서 또는 단계의 순서는 중요하지 않은 것으로 이해되어야 한다. 또한, 둘 이상의 단계 또는 작용은 동시에 수행될 수 있다.
"소분자"는 당업계에 인지된 용어이다. 특정 구체예에서, 이 용어는 약 2000 amu 미만, 또는 약 1000 amu 미만, 또는 심지어 약 500 amu 미만의 분자량을 가진 분자를 말한다.
본 명세서에 사용된 모든 백분율 및 비는 달리 지적하지 않는 한 중량에 의한다.
"망막"은 약 1억 5천만개의 뉴런을 가진 중추 신경계의 한 영역이다. 이것은 눈 안쪽에 위치하는 것으로 망막색소상피 또는 RPE라 불리는 특수 상피조직위에 존재한다. 망막은 "광수용체"라 불리는 특수 신경세포에서 시각 자극을 변환시킴으로써 시각 처리의 제1단계를 개시한다. 그들의 시냅스 출력은 망막내 복잡한 신경회로망에 의해 처리된 다음 뇌로 전달된다. 망막은 넓은 범위의 광 조건하에 동작하도록 두 가지의 특수 부류의 광수용체로 전개된다. "간상" 광수용체는 약한 빛 조건하에서 시각상을 변환시키며 색맹을 매개한다. "원추" 광수용체은 밝은 빛 조건하에서 흐릿한 시각상을 변환시키고 색각 및 매우 예리한 시각 둘 다를 매개한다.
광수용체마다 "외절" 및 "내절"이라 불리는 두 영역으로 구획된다. 내절은 세포핵을 가진 신경세포체이다. 내절은 망막 질환이 없는 한 일생동안 생존한다. 외절은 감광성 시색소 분자가 겹쳐진 막 구조의 밀집 배열로 집중된 영역이다. 외절의 부분은 통상적으로 외절 재생이라 불리는 일주(diurnal) 공정으로 탈락 및 재성장된다. 탈락된 외절은 RPE 세포에 의해 섭취 및 대사된다.
"황반"은 길고 가는 추상체에 의해 시각상이 공간적으로 매우 상세하게("시력") 처리되는 중심와를 가진 망막의 중심 영역이다. "황반 변성"은 황반을 공격하여 시야 중심내 매우 예리한 시각을 파괴하는 망막 신경변성의 한 형태이다. AMD는 RPE 세포내 리포푸신이라 불리는 잔류 리소좀 과립, 및 "드루젠"이라 불리는 세포외 침착물에 의해 특징지워지는 "건조 형태"로 시작한다. 드루젠은 RPE 세포에 의해 분비된 세포 배출물을 함유한다. "리포푸신" 및 드루젠은 안과의사에 의해 임상적으로 검출될 수 있고 형광기술을 사용하여 정량화될 수 있다. 이들은 황반 변성에 대한 최초의 임상징후일 수 있다.
리포푸신은 A2E의 응집물을 함유한다. 리포푸신은 RPE 세포에 축적되어, 이들 세포를 다수의 공지된 메카니즘에 의해 약화시킨다. RPE 세포가 약화되면, 이들의 생화학적 활성이 감쇠하고 광수용체가 퇴화되기 시작한다. 세포외 드루젠은 또한 혈관 영양소의 공급을 간섭함으로써 RPE 세포를 손상시킨다. 드루젠은 또한 염증 과정을 유발하여, 습윤 형태 AMD로 진행하는 10 명중 한 명의 환자에서 황반의 맥락막 신생혈관 침윤에 이르게 한다. 건조 형태 및 습윤 형태 모두 실명으로 진행한다.
"ERG"는 망막전위도(electroretinogram)의 두문자어로서, 실험적으로 규정된 광자극에 대하여 반응하는 동안 망막 신경세포에 의해 방출되는 전장전위의 측정이다. ERG는 살아있는 대상(사람 또는 동물) 또는 살아있는 동물로부터 외과적으로 제거된 용액내 편측절단 안구에서 수행될 수 있는 비-침습적 측정이다.
본 명세서에 사용된 용어 "RAL"은 레틴알데하이드를 의미한다. 용어 "RAL-트랩"은 유리 RAL과 결합함으로써 RAL이 막 포스파디틸에탄올아민과 쉬프 염기 축합하는 것을 방지하는 치료제 화합물이다. "유리 RAL"은 시각 사이클 단백질과 결합하지 않은 RAL로서 정의된다. 용어 "트랜스-RAL" 및 "총-트랜스-RAL"은 상호교환적으로 사용되며 모든 트랜스 레틴알데하이드를 의미한다.
A2E는 RPE 세포 및 광수용체 외절 모두에서 협력적으로 작동하는 "시각 사이클"이라 불리는 복잡한 생화학적 경로의 반응 부산물이다. 시각 사이클은 비타민 A로부터 유래되고 시각에 필수적인 "레틴알데하이드"라 불리는 광반응성 알데하이드 발색단을 재순환시킨다. 간략하면, 시각 사이클은 4 단계의 주요 단계를 가진다: 1) RPE내 비타민 A를 하나의 광반응성 스트레인드 이중 결합을 가진 알데하이드 발색단으로 전환시킨다(11-시스-RAL); 2) 11-시스-RAL을 망막으로 수송하며, 여기서 11-시스-RAL은 옵신이라 불리는 특수 광수용체 단백질과 결합하게 된다; 3) 빛이 결합 11-시스-RAL을 트랜스-RAL로 광이성화시키면, 옵신 결합 부위로부터 결합 RAL의 방출이 개시된다; 4) 트랜스-RAL(알데하이드)을 비타민 A(알콜)로 전환시키고 비타민 A를 사이클이 다시 시작하는 RPE로 되돌려보낸다. 상부에 RPE 세포 및 하부에 광수용체 외절("OS"로 표지됨)을 나타내는 경로를 도 1에 도시하였다.
RAL의 알데하이드 기는 옵신 결합 부위내 아미노산 측쇄와 가역적 화학 결합을 형성함으로써 분자가 옵신에 결합하는 것을 돕는다. RAL 상의 알데하이드 기는 분자를 옵신 결합 부위에 고정시키는데 필수적이지만, 그와는 반대로 다른 생물학적 아민과 쉬프 염기를 형성하려는 경향이 있으므로 위험하다. A2E 형성에 대한 반응 연쇄는 도 2에 도시되어 있다. 1번부터 3번까지의 반응은 광수용체 외절에서 개시하고 A2PE라 불리는 중간 생성물을 생성한다. 일단 형성되면, A2PE는 지질상(lipid phase)내로 분배되고 광수용체 외절막에 축적된다. RPE 세포가 폐기된 외절을 섭취하면, 축적된 A2PE는 그의 리소좀으로 보내어진다. 도 2의 최종 반응은 RPE 리소좀내에서 일어나고 A2E의 형성이 완료된다.
상술한 바와 같이, 황반 변성 및 병인이 A2E 및/또는 리포푸신의 축적과 연관이 있는 다른 형태의 망막 질환은 형성되는 A2E의 양을 낮춤으로써 치료되거나 예방될 수 있다. 그렇게 하는데 유용한 화합물은 RAL-트랩을 포함한다. RAL-트랩은 예를 들어 격리되지 않은 RAL과 공유 결합을 형성함으로써 형성되는 A2E의 양을 감소시킨다. 이로써, RAL-트랩 화합물과 반응한 RAL은 포스파티딜에탄올아민과 반응하는 것이 불가능하다.
이론으로 한정하고자 하는 것은 아니지만, RAL-트랩 화합물에 의한 AMD 환자의 치료는 시각 사이클의 속도를 제한하지 않으면서 A2E 형성 속도를 감소시킴으로써 야맹증이라는 시각 장애를 예방할 것으로 판단된다. 반대로, A2E 합성을 감소시키는 AMD 치료용 치료제는 시각 사이클 단백질의 레티노이드 결합 부위를 경쟁적으로 억제하여 시각 사이클의 속도를 제한하고, 그에 의한 시각 사이클 회전 속도의 감소가 A2E 형성 속도를 감소시키는 것으로 판단된다. 본 발명은 야맹증을 야기하는 것으로 알려진 시각 사이클 단백질상의 레티노이드 결합 부위의 경쟁적 억제없이 A2E 축적을 감소시킨다.
특정 구체예에서, RAL-트랩은 RAL과 가역적 쉬프 염기 부가물을 형성하는 것으로 알려진 화합물이다(도 3).
본 발명의 RAL-트랩은 한 쌍 이상의 공역 이중 결합을 가질 수 있는 5- 및 6-원 사이클릭- 및 헤테로사이클릭 아민, 및 사이클릭 아민을 포함한다. 한 예로, 사이클릭 아민은 방향족 화합물이다.
이러한 화합물로는 예를 들어 벤조카인
Figure 112007093503315-PCT00060
; 프로카인
Figure 112007093503315-PCT00061
; 오르토카인
Figure 112007093503315-PCT00062
; MS222 (6)(트리카인 메탄 설포네이트)
Figure 112007093503315-PCT00063
; 및 메틸 안트라닐레이트
Figure 112007093503315-PCT00064
와 같은 방향족 아민이 포함된다.
헤테로사이클릭 화합물로는
Figure 112007093503315-PCT00065
,
Figure 112007093503315-PCT00066
,
Figure 112007093503315-PCT00067
,
Figure 112007093503315-PCT00068
,
Figure 112007093503315-PCT00069
,
Figure 112007093503315-PCT00070
및
Figure 112007093503315-PCT00071
이 포함된다.
RAL-트랩의 유효성을 시험하는데 유용한 대조군은 쉬프 염기를 형성하지 않아 음성 대조군으로서 작용하는 국소 마취제인 리도카인 및 시각 사이클을 느리게 하거나 정지시키는 양성 대조군으로서 암흑(darkness)이다.
하나의 구체예에서, RAL-트랩 화합물은 유리 RAL과 2-단계 방식으로 반응하여 안정한 부가물을 형성한다. 예를 들어, RAL-트랩의 일차 아민과 RAL은 응축하여 쉬프 염기 부가물을 형성하고, 내부 폐환 반응은 아민 질소를 함유하는 비전하 환을 형성한다. 이러한 환 형성은 에너지적으로 더욱 불리하게 해리시킴으로써 RAL 부가물을 안정화시키는 역할을 한다. 이는 유리 RAL(즉, 시각 사이클에서 옵신 또는 다른 단백질과 결합되지 않은 RAL)이 포스파티딜에탄올아민과의 쉬프 염기 응축 생성물을 형성하는데 사용되는 것을 방해함으로써 A2E 형성을 방해한다. 또한, 폐환되면 이것은 현재 환의 일부인 아민 질소가 제 2 RAL 분자와 응축하는 것을 방해한다. RAL-트랩과 제 2 RAL 분자의 반응은, 생체막에 지질 충전 문제 및 그에 따른 막 세정력을 야기할 수 있는 스페이드 테일(spayed tail)과 함께 이중 RAL 기를 가진, A2E와 유사한 구조의 부가물을 생성하기 때문에 불리한 것으로 판단된다. 또한, 아민 질소와 제 2 RAL의 반응은 질소를 하전시켜 독성, 이를테면 RPE 세포내 리소좀 양성자 펌프의 약화를 비롯한 불리한 활성을 야기할 수 있다.
RAL-트랩으로서 유용한 화합물로는 하기 일반식 IV에 따르는 것들이 포함된다:
Figure 112007093503315-PCT00072
상기 식에서, X는 O, N, N(H) 또는 S이고, het는 임의로 치환된 5 또는 6-원 헤테로사이클이며, n은 0, 1, 2 또는 3이고, 각각의 D는 비분지된 저급 알킬 기이다. 각각의 D는 동일하거나 상이할 수 있다.
U는 할로겐 원자; 시아노; 저급 알킬로서, 저급 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아미노, 아릴, 및 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로-원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 것인 저급 알킬; 저급 알킬티오로서, 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아미노 및 아릴 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 것인 저급 알킬티오; 저급 알킬설포닐로서, 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아미노 및 아릴 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 것인 저급 알킬설포닐; 하이드록실; 저급 알콕시; 포르밀; 저급 알킬카르보닐; 아릴카르보닐; 카르복실; 저급 알콕시카르보닐; 카바모일; N-저급 알킬카바모일; N,N-디-저급 알킬아미노카르보닐; 아미노; N-저급 알킬아미노; N,N-디-저급 알킬아미노; 포르밀아미노; 저급 알킬카르보닐아미노; 아미노설포닐아미노; (N-저급 알킬아미노)설포닐아미노; (N,N-디-저급 알킬아미노)설포닐아미노; 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아릴 및 아미노 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 아릴; 및 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로-원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기 중에서 선택된 치환체이다.
하나의 구체예에서, 각각의 D는 메틸이다.
하나의 구체예에서, 환 치환체(들)(U)는 환 NH2의 제1 pKa가 대략 3.5가 되도록 선택된다. 예로는 괄호속의 pKa를 가진 하기 환 시스템이 포함된다.
Figure 112007093503315-PCT00073
하나의 구체예에서, 이러한 화합물은 하기 반응식 1에 도시된 메카니즘에 따라 RAL과 반응한다:
반응식 1
Figure 112007093503315-PCT00074
일반식 IV
Figure 112007093503315-PCT00075
의 화합물은 상응하는 에스테르로부터 합성될 수 있다:
Figure 112007093503315-PCT00076
화합물
Figure 112007093503315-PCT00077
과 RAL 사이의 반응 설명을 하기 반응식 2에 나타낸다:
반응식 2
Figure 112007093503315-PCT00078
본 발명의 화합물은 5- 또는 6-원 환을 가진 RAL-트랩을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 이 두 화합물이 쉬프 염기 부가물을 형성할 때 11-시스-RAL의 흡수성을 유지한다, 즉 유리 11-시스-RAL의 것 이상으로 소광 계수를 증가시키지 않을 것이며, 그의 피크 흡광도를 더 긴 파장으로 위치이동시키지도 않을 것이다. 이론으로 한정하고자 하는 것인 아니지만, 흡광성의 보존은 부가물 상태에서의 광이성화로부터 11-시스-RAL을 보호함으로써 치료 부작용을 최소화할 것이며, 이에 의한 발색단 활성의 보존은 그것을 부가물로부터 후속적으로 해리하고 광활성 상태로 옵신과 결합가능하게 되는 시각 사이클로 다시 도입되는 것으로 판단된다.
특정 구체예에서, 본 발명의 RAL-트랩은 하기 일반식 I에 의해 표시되는 구조를 가진 화합물이다:
Figure 112007093503315-PCT00079
상기 식에서, W, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N, O, S, CU 또는 CH이고, W, X, Y 및 Z 중 적어도 하나는 N이며; n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, A는
Figure 112007093503315-PCT00080
또는
Figure 112007093503315-PCT00081
이며, D는 비분지된 저급 알킬이고, R은 치환되거나 비치환된 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 또는 C8 직쇄 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3, C4, C5, C6, C7 또는 C8 분지쇄 알킬이다. 각각의 D는 동일하거나 상이할 수 있다.
R의 알킬 사슬상의 치환체로는 할로겐 원자; 할로겐 원자, 시아노, 하이드록실, 카바모일, 아미노, 포르밀아미노, 저급 알킬카르보닐아미노, 아미노설포닐아미노 또는 저급 알킬티오에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 저급 알킬카르보닐의 알킬 부분이 할로겐 원자, 시아노, 하이드록실, 카바모일, 아미노, 포르밀아미노, 저급 알킬카르보닐아미노, 아미노설포닐아미노 또는 저급 알킬티오에 의해 임의로 치환된 저급 알킬카르보닐; 카바모일; 또는 저급 알킬티오의 알킬 부분이 할로겐 원자, 시아노, 하이드록실, 카바모일, 아미노, 포르밀아미노, 저급 알킬카르보닐아미노, 아미노설포닐아미노 또는 저급 알킬티오에 의해 임의로 치환된 저급 알킬티오가 포함된다.
U는 할로겐 원자; 시아노; 저급 알킬로서, 저급 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아미노, 아릴, 및 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로-원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 것인 저급 알킬; 저급 알킬티오로서, 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아미노 및 아릴 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 것인 저급 알킬티오; 저급 알킬설포닐로서, 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아미노 및 아릴 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 것인 저급 알킬설포닐; 하이드록실; 저급 알콕시; 포르밀; 저급 알킬카르보닐; 아릴카르보닐; 카르복실; 저급 알콕시카르보닐; 카바모일; N-저급 알킬카바모일; N,N-디-저급 알킬아미노카르보닐; 아미노; N-저급 알킬아미노; N,N-디-저급 알킬아미노; 포르밀아미노; 저급 알킬카르보닐아미노; 아미노설포닐아미노; (N-저급 알킬아미노)설포닐아미노; (N,N-디-저급 알킬아미노)설포닐아미노; 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아릴 및 아미노 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 아릴; 및 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로-원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기 중에서 선택된 치환체이다.
하나의 구체예에서, U는 아릴, 예를 들어 벤젠이다.
특정 화합물에서, A는
Figure 112007093503315-PCT00082
이고, D는 메틸이다.
특정 화합물에서, U는 할로-치환된 벤젠이다.
다른 화합물에서, 인접한 탄소 원자상의 두 개의 U 치환체는 5 또는 6 원 융합 환을 형성하도록 부착된다. 이러한 환은 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아릴 및 아미노 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된다. 특정 화합물에서, 두 개의 인접한 U 치환체는 벤젠을 형성할 수 있다. 예를 들어, 이러한 융합 화합물은 하기 일반식 Ia의 구조를 가진다:
Figure 112007093503315-PCT00083
상기 식에서, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N, O, S, CH이거나 존재하지 않으며, X, Y 및 Z 중 적어도 하나는 N이고; p는 0, 1, 2 또는 3이며, B는 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아릴 또는 아미노이고, A는
Figure 112007093503315-PCT00084
Figure 112007093503315-PCT00085
또는
Figure 112007093503315-PCT00086
이며; D는 비분지된 저급 알킬이고, R은 치환되거나 비치환된 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 또는 C8 직쇄 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3, C4, C5, C6, C7 또는 C8 분지쇄 알킬이다.
일반식 I의 화합물의 예로는 피리딘, 피리다진, 피라진 및 피리미딘 화합물이 포함된다.
피리다진 화합물로는
Figure 112007093503315-PCT00087
이 포함되고;
피라진 화합물로는 이 포함되며;
피리미딘 화합물로는
Figure 112007093503315-PCT00089
이 포함된다.
일반식 I 또는 Ia의 화합물로는 하기 화합물들이 포함된다:
Figure 112007093503315-PCT00090
Figure 112007093503315-PCT00091
및
Figure 112007093503315-PCT00092
특정 구체예에서, 본 발명의 RAL-트랩은 하기 일반식 II 또는 IIa에 의해 나타내어진 구조를 가진 화합물이다:
Figure 112007093503315-PCT00093
또는
Figure 112007093503315-PCT00094
상기 식에서, Q, T 및 V는 각각 독립적으로 N, NH, S, O, CU 또는 CH이고, Q, T 및 V 중 적어도 하나는 CU 또는 CH가 아니며; 파선의 환은 환에 존재하는 원자 및 헤테로원자의 원자가 요건에 따르는 환내 2개의 이중결합을 나타내며; m은 0, 1 또는 2이고; A는
Figure 112007093503315-PCT00095
또는
Figure 112007093503315-PCT00096
이며, 여기서 D는 비분지된 저급 알킬이고, R은 치환되거나 비치환된 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 또는 C8 직쇄 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3, C4, C5, C6, C7 또는 C8 분지쇄 알킬이다. 예를 들어, R은 C2 알킬(에틸)이다.
알킬 사슬상의 치환체로는 할로겐 원자; 할로겐 원자, 시아노, 하이드록실, 카바모일, 아미노, 포르밀아미노, 저급 알킬카르보닐아미노, 아미노설포닐아미노 또는 저급 알킬티오에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 저급 알킬카르보닐의 알킬 부분이 할로겐 원자, 시아노, 하이드록실, 카바모일, 아미노, 포르밀아미노, 저급 알킬카르보닐아미노, 아미노설포닐아미노 또는 저급 알킬티오에 의해 임의로 치환된 저급 알킬카르보닐; 카바모일; 또는 저급 알킬티오의 알킬 부분이 할로겐 원자, 시아노, 하이드록실, 카바모일, 아미노, 포르밀아미노, 저급 알킬카르보닐아미노, 아미노설포닐아미노 또는 저급 알킬티오에 의해 임의로 치환된 저급 알킬티오가 포함된다.
U는 할로겐 원자; 시아노; 저급 알킬로서, 저급 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아미노, 아릴, 및 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로-원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 것인 저급 알킬; 저급 알킬티오로서, 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아미노 및 아릴 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 것인 저급 알킬티오; 저급 알킬설포닐로서, 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아미노 및 아릴 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 것인 저급 알킬설포닐; 하이드록실; 저급 알콕시; 포르밀; 저급 알킬카르보닐; 아릴카르보닐; 카르복실; 저급 알콕시카르보닐; 카바모일; N-저급 알킬카바모일; N,N-디-저급 알킬아미노카르보닐; 아미노; N-저급 알킬아미노; N,N-디-저급 알킬아미노; 포르밀아미노; 저급 알킬카르보닐아미노; 아미노설포닐아미노; (N-저급 알킬아미노)설포닐아미노; (N,N-디-저급 알킬아미노)설포닐아미노; 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아릴 및 아미노 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 아릴; 및 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로-원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기 중에서 선택된 치환체이다. 하나의 구체예에서, 예를 들어 U는 알킬이다. 예를 들어, U는 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 하나의 구체예에서, U는 할로겐이다. 예를 들어, U는 클로로, 플루오로 또는 브로모이다. 특정 화합물에서, 인접한 탄소 원자상의 두 개의 U 치환체는 5 또는 6 원 융합 환을 형성하도록 부착된다. 이러한 환은 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아릴 및 아미노 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된다.
하나의 구체예에서, U는 아릴, 예를 들어 벤젠이다.
특정 화합물에서, A는
Figure 112007093503315-PCT00097
이고, D는 메틸이다.
특정 화합물에서, U는 할로-치환된 벤젠이다.
예로는 푸란 및 티오펜 화합물, 이를테면
Figure 112007093503315-PCT00098
Figure 112007093503315-PCT00099
Figure 112007093503315-PCT00100
및
Figure 112007093503315-PCT00101
이 포함된다.
특정 구체예에서, 본 발명의 RAL-트랩은 하기 일반식 III에 의해 표시되는 구조를 가진 화합물이다:
Figure 112007093503315-PCT00102
상기 식에서, L은 단일 결합 또는 CH2이고; k는 0, 1, 2, 3 또는 4이며; A는
Figure 112007093503315-PCT00103
또는
Figure 112007093503315-PCT00104
이고, 여기서 D는 비분지된 저급 알킬이며, R은 치환되거나 비치환된 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 또는 C8 직쇄 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3, C4, C5, C6, C7 또는 C8 분지쇄 알킬이고; k는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
알킬 사슬상의 치환체로는 할로겐 원자; 할로겐 원자, 시아노, 하이드록실, 카바모일, 아미노, 포르밀아미노, 저급 알킬카르보닐아미노, 아미노설포닐아미노 또는 저급 알킬티오에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬; 저급 알킬카르보닐의 알킬 부분이 할로겐 원자, 시아노, 하이드록실, 카바모일, 아미노, 포르밀아미노, 저급 알킬카르보닐아미노, 아미노설포닐아미노 또는 저급 알킬티오에 의해 임의로 치환된 저급 알킬카르보닐; 카바모일; 또는 저급 알킬티오의 알킬 부분이 할로겐 원자, 시아노, 하이드록실, 카바모일, 아미노, 포르밀아미노, 저급 알킬카르보닐아미노, 아미노설포닐아미노 또는 저급 알킬티오에 의해 임의로 치환된 저급 알킬티오가 포함된다.
U는 할로겐 원자; 시아노; 저급 알킬로서, 저급 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아미노, 아릴, 및 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로-원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 것인 저급 알킬; 저급 알킬티오로서, 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아미노 및 아릴 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 것인 저급 알킬티오; 저급 알킬설포닐로서, 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아미노 및 아릴 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 것인 저급 알킬설포닐; 하이드록실; 저급 알콕시; 포르밀; 저급 알킬카르보닐; 아릴카르보닐; 카르복실; 저급 알콕시카르보닐; 카바모일; N-저급 알킬카바모일; N,N-디-저급 알킬아미노카르보닐; 아미노; N-저급 알킬아미노; N,N-디-저급 알킬아미노; 포르밀아미노; 저급 알킬카르보닐아미노; 아미노설포닐아미노; (N-저급 알킬아미노)설포닐아미노; (N,N-디-저급 알킬아미노)설포닐아미노; 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아릴 및 아미노 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 아릴; 및 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로-원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기 중에서 선택된 치환체이다. 예로는 하이드록실아민 및 알킬아민 화합물이 포함된다.
특정 화합물에서, A는
Figure 112007093503315-PCT00105
이고, D는 메틸이다.
특정 화합물에서, U는 할로-치환된 벤젠이다.
다른 화합물에서, 인접한 탄소 원자상의 두 개의 U 치환체는 5 또는 6 원 융합 환을 형성하도록 부착된다. 이러한 환은 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아릴 및 아미노 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된다. 예를 들어, 이러한 융합 화합물은 하기 일반식 IIIa의 구조를 가진다:
Figure 112007093503315-PCT00106
상기 식에서, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N, O, S, CH, CB이거나 존재하지 않고, X, Y 및 Z 중 적어도 하나는 N이며; p는 0, 1, 2 또는 3이고; B는 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아릴 또는 아미노이며; A는
Figure 112007093503315-PCT00107
Figure 112007093503315-PCT00108
또는
Figure 112007093503315-PCT00109
이고, 여기서 D는 비분지된 저급 알킬이며, R은 치환되거나 비치환된 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 또는 C8 직쇄 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3, C4, C5, C6, C7 또는 C8 분지쇄 알킬이고; L은 단일 결합 또는 CH2이다.
일부 구체예에서, 두 개의 인접한 U 치환체는 6-원 융합된 헤테로사이클, 예를 들어 피리딘 환을 형성한다. 다른 구체예에서, 두 개의 인접한 U 치환체는 5-원 융합된 헤테로사이클을 형성한다. 예를 들어, 두 개의 인접한 U 치환체는 티아졸 환을 형성한다. 다른 구체예에서, 두 개의 인접한 U 치환체는 옥사졸 환을 형성한다. 다른 구체예에서, 두 개의 인접한 U 치환체는 이미다졸 환을 형성한다.
일반식 III 또는 IIIa의 화합물의 예로는 하기 화합물이 포함된다:
Figure 112007093503315-PCT00110
Figure 112007093503315-PCT00111
Figure 112007093503315-PCT00112
Figure 112007093503315-PCT00113
Figure 112007093503315-PCT00114
Figure 112007093503315-PCT00115
Figure 112007093503315-PCT00116
및
Figure 112007093503315-PCT00117
화합물
Figure 112007093503315-PCT00118
과 RAL의 반응은 하기 공역 화합물을 생성한다:
Figure 112007093503315-PCT00119
.
상기 제시된 일반식의 화합물들의 약제학적으로 허용되는 부가 염 및 복합체가 또한 포함된다. 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있는 경우에, 달리 명시하지 않는 한 본 명세서에서 예기되는 화합물은 단일의 입체이성체 또는 입체이성체들의 라세미 혼합물일 수 있다. 그들의 프로드러그, 유사체 및 유도체가 또한 포함된다.
방법
상술한 바와 같이, 개시된 조성물은 황반 변성 및 병인이 A2E 및/또는 리포푸신의 축적과 연관이 있는 다른 형태의 망막 질환을 치료 또는 예방하기 위해 대상에게 투여될 수 있다. 축적 A2E에 의해 특징지워지는 다른 질환, 장애 또는 이상이 유사하게 치료될 수 있다.
하나의 구체예에서, A2E의 형성을 감소시키는 화합물이 대상에게 투여된다. 예를 들어, 이 화합물은 트랜스 RAL과 반응하기 위해 PE와 경쟁함으로써 형성되는 A2E의 양을 감소시킬 수 있다. 또다른 구체예에서, A2E의 축적을 예방하는 화합물이 대상에게 투여된다. 예를 들어, 이 화합물은 트랜스 RAL과 반응하기 위해 PE와 매우 성공적으로 경쟁하므로 A2E가 형성되지 않는다.
치료될 개체군은 세 군으로 나뉜다: (1) 시력검사 및/또는 망막전위도검사에 의해 결정된 시각장애(암순응, 대비감도 및 시력을 포함하나 이들에 한정되지 않음) 및/또는 드루젠 축적에 대한 망막 및 RPE 조직의 안저검사, 조직 위축 및/또는 리포푸신 형광에 의해 나타낸 망막 건강에 기초하여 황반 변성 및 병인이 A2E 및/또는 리포푸신의 축적과 연관이 있는 다른 형태의 망막 질환으로 임상적으로 진단받은 개체군; (2) 황반 변성 질환에 대한 전증상이 있으나 동일 측정의 임의의 또는 모두에서 비정상적 결과에 기초할 위험성이 있는 것으로 판단되는 개체군; 및 (3) 전증상이 있으나 황반 변성 질환의 가족력 및/또는 이 질환과 연관이 있는 하나 이상의 대립유전자 또는 다형증을 나타내는 유전자형 결과에 유전적으로 기초할 위험이 있는 것으로 판단되는 개체군. 조성물은 매월, 매주 또는 매일 1회 이상 국소적으로 또는 전신적으로 투여된다. 투여량은 암순응하에 시기능에 대한 부작용을 피할 수 있도록 선택될 수 있다. 치료는 적어도 1개월, 3개월, 6개월, 12개월 또는 그 이상의 기간동안 계속된다. 환자는 안전성 및 효능을 평가하기 위해 1개월, 3개월, 6개월, 12개월 또는 더 긴 간격으로 시험될 수 있다. 효능은 상술된 바와 같이 시기능 및 망막 건강의 검사에 의해 측정된다.
하나의 구체예에서, 대상이 황반 변성의 증상을 가진 것으로 진단되면 개시된 화합물이 투여된다. 또다른 구체예에서, 대상이 아마도 황반 변성으로 발전할 위험(위험인자로는 흡연이력, 연령, 여성 및 가족력이 포함됨)이 있는 것으로 확인되면 개시된 화합물이 투여된다. 또다른 구체예에서, 대상의 양쪽 눈이 건조 AMD이면 개시된 화합물이 투여된다. 또다른 구체예에서, 대상의 한쪽 눈이 습윤 AMD이나 다른 쪽 눈이 건조 AMD이면 개시된 화합물이 투여된다. 또다른 구체예에서, 대상이 아마도 스타르가르트 질환을 가진 것으로 진단되면 개시된 화합물이 투여된다. 또다른 구체예에서, 대상이 아마도 병인이 A2E 및/또는 리포푸신의 축적과 연관이 있는 다른 형태의 망막 질환의 증상을 가진 것으로 진단되면 개시된 화합물이 투여된다. 또다른 구체예에서, 대상이 아마도 병인이 A2E 및/또는 리포푸신의 축적과 연관이 있는 다른 형태의 망막 질환으로 발전할 위험이 있는 것으로 확인되면 개시된 화합물이 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물은 예방적으로 투여된다. 일부 구체예에서, 대상은 망막 손상이 일어나기 전 질환을 가진 것으로 진단된다. 예를 들어, 대상은 ABCA4에 대한 유전자 돌연변이를 가진 것으로 판단되고, 임의의 안과적 징후가 나타나기 전 스타르가르트 질환의 위험이 있는 것으로 진단되거나, 대상은 시각에 대한 어떤 영향을 인식하기 전 황반변화를 나타내는 조기 황반변화를 가진 것으로 판단된다. 일부 구체예에서, 사람 대상은 황반 변성의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상임을 알 수 있다.
일부 구체예에서, 대상은 황반 변성의 정도에 대해 모니터링될 수 있다. 대상은 눈 검사, 확장 눈 검사, 안저검사, 시력검사 및/또는 생검과 같은 다양한 방식으로 모니터링될 수 있다. 모니터링은 다수 회 수행될 수 있다. 예를 들어, 대상은 화합물이 투여된 후 모니터링될 수 있다. 예를 들어 화합물의 최초 투여후 1일, 1주, 2주, 1개월, 2개월, 6개월, 1년, 2년, 5년 또는 임의의 다른 기간 후에 모니터링할 수 있다. 대상은 반복적으로 모니터링될 수 있다. 일부의 경우, 화합물의 용량은 모니터링에 응하여 변경될 수 있다.
일부 구체예에서, 개시된 방법은 황반 변성 또는 병인이 A2E 및/또는 리포푸신의 축적과 연관이 있는 다른 형태의 망막질환을 치료하거나 예방하기 위한 다른 방법, 이를테면 광선역학요법과 함께 병용될 수 있다. 예를 들어, 환자는 하나 이상의 질환 또는 장애에 대하여 하나 이상의 치료법으로 치료될 수 있다. 예를 들어, 환자의 한쪽 눈은 건조 형태 AMD로서 본 발명의 화합물로 치료되고 다른 한쪽 눈은 습한 형태 AMD로서 예를 들어 광선역학요법으로 치료될 수 있다.
일부 구체예에서, 황반 변성 또는 병인이 A2E 및/또는 리포푸신의 축적과 연관이 있는 다른 형태의 망막질환을 치료하거나 예방하기 위한 화합물은 만성적으로 투여될 수 있다. 화합물은 하루에 한번, 하루에 한번 이상, 1주에 두번, 1주 세번, 1주에 한번, 2주에 한번, 한달에 한번, 두달에 한번, 반년에 한번, 1년에 한번 및/또는 2년에 한번 투여될 수 있다.
치료제는 상술한 바와 같이 다양한 경로로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물은 정제, 캡슐, 액상, 페이스트 및/또는 분말의 형태로 경구적으로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물은 안내 주사에 의해 국소적으로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물은 케이지(caged) 형태, 마스크(masked) 형태 또는 다른 비활성 형태로 전신적으로 투여되고 안구내에서 활성화될 수 있다(이를테면 광선역학요법에 의해). 일부 구체예에서, 화합물은 시, 일, 주 및/또는 월과 같은 시간 기간에 걸쳐 서서히 방출되도록 데포(depot) 형태로 투여될 수 있다. 바람직하게도, 화합물은 점안제 제형으로 국소 투여된다. 전형적인 용량 범위는 경구 제형의 경우 0.5-5mg/100g이고 점안제 제형의 경우 0.5-5% 용액이다.
본 발명의 화합물은 치료제 조성물에 제공된다. 화합물은 치료학적으로 유효한 양으로 존재하며, 주로 사용되는 특정 화합물에 따라 폭넓게 변할 수 있다. 약제학적 또는 약리학적 조성물의 제조는 본 설명에 비추어 당업자들에 공지될 것이다. 전형적으로, 이러한 조성물은 용액제 또는 현탁제와 같은 주사제; 주사전 액체내 현탁제 또는 용액제에 적합한 고체 형태; 경구 투여용 정제 또는 다른 고체; 시한 방출형 캡슐; 또는 점안제, 크림, 로션, 연고, 흡입제 등을 비롯한 현재 사용되고 있는 임의의 다른 형태로 제조될 수 있다. 조성물은 또한 마이크로디바이스(microdevice), 미립자 또는 스펀지를 통해 전달될 수 있다.
제형화시, 치료제는 투여 제형에 적합한 방식으로 그리고 약리학적으로 유효한 양으로 투여될 것이다. 제형은 다양한 투여 형태, 이를테면 상술한 주사가능 용액제의 형태로 쉽게 투여되나, 약물 방출 캡슐 등이 또한 사용될 수 있다.
본 명세서에서, 투여되는 조성물의 부피 및 활성 성분의 양은 치료할 숙주 동물에 따라 달라진다. 투여에 필요한 활성 화합물의 정확한 양은 진료의사의 판단에 따라 좌우되며, 각 개인의 고유한 것이다.
전형적으로, 활성 화합물을 분산시키는데 필요한 최소 부피의 조성물이 사용된다. 적합한 투여 요법은 또한 변할 수 있지만, 우선 화합물을 투여하고 그 결과를 모니터링한 다음 추가의 간격을 두고 추가의 제어 용량을 제공하는 것에 의해 예시될 수 있다. 조성물에 혼입되는 화합물의 양은 또한 목적하는 방출 프로파일, 생물학적 효과에 필요한 화합물의 농도, 생물학적 활성 물질이 치료를 위해 투여되어야 하는 시간의 길이에 따라 달라진다. 특정 구체예에서, 생물학적 활성 물질은 상이한 부하 수준으로, 하나의 구체예의 경우에 실온에서 및 유기 용매의 필요없이 중합체 매트릭스와 혼련될 수 있다. 다른 구체예에서, 조성물은 미세구(microsphere)로서 제형화될 수 있다. 일부 구체예에서, 화합물은 서서히 방출되도록 제형화될 수 있다.
정제 또는 캡슐(예를 들어, 젤라틴 캡슐) 형태의 경구 투여의 경우, 활성 약물 성분은 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구적이며 비독성의 약제학적으로 허용되는 불활성 담체와 함께 배합될 수 있다. 또한, 목적 또는 필요에 따라, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물내로 혼입될 수 있다. 적합한 결합제로는 전분, 규산 마그네슘 알루미늄, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 글루코스 또는 베타-락토스와 같은 천연 당, 옥수수 감미료, 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨과 같은 천연 및 합성 검, 폴리에틸렌글리콜, 왁스 등이 포함된다. 이들 투여 형태에 사용되는 윤활제로는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜 등이 포함된다. 붕해제로는 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨염, 또는 발포성(effervescent) 혼합물 등이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 희석제로는 예를 들어 락토스, 덱스트로즈, 슈크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로스 및/또는 글리신이 포함된다.
주사가능 조성물은 바람하게는 수성 등장 용액제 또는 현탁제이고, 좌제는 지방 유제 또는 현탁제로부터 유리하게 제조된다. 조성물은 멸균될 수 있고/있거나 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제와 같은 보조제, 용액 프로모터(solution promoter), 삼투압을 조절하는 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 다른 치료학적 가치가 있는 물질도 함유할 수 있다. 조성물은 종래의 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 각각 제조되며, 약 0.1 내지 75%, 바람직하게는 약 1 내지 50%의 활성 성분을 함유한다.
본 발명의 화합물은 또한 시한 방출형 및 서방형 정제 또는 캡슐, 환제, 산제, 과립제, 엘릭시르제, 팅크제, 현탁제, 시럽제 및 유제와 같은 경구 투여 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 국소적으로, 이를테면 눈에 직접적으로(예를 들어 점안제 또는 안과용 연고) 투여될 수 있다. 점안제는 전형적으로 유효량의 적어도 하나의 본 발명의 화합물 및 눈에 안전하게 적용될 수 있는 담체를 포함한다. 예를 들어, 점안제가 등장 용액제의 형태인 경우, 이 용액제의 pH는 눈을 자극하지 않도록 조정된다. 대다수의 경우, 상피 장벽은 눈안으로 분자가 침투하는 것을 방해한다. 따라서, 최근 사용되는 안과용 약물은 몇몇 형태의 침투 강화제가 보충된다. 이들 침투 강화제는 가장 우수한 상피세포의 견고한 접합부를 느슨하게 함으로써 작용한다(Burstein, 1985, Trans Ophthalmol Soc U K 104(Pt 4): 402-9; Ashton et al., 1991, J Pharmacol Exp Ther 259(2): 719-24; Green et al ., 1971, Am J Ophthalmol 72(5): 897-905). 가장 통상적으로 사용되는 침투 강화제는 염화 벤잘코늄이고(Tang et al., 1994, J Pharm Sci 83(1): 85-90; Burstein et al., 1980, Invest Ophthalmol Vis Sci 19(3): 308-13), 이는 또한 미생물 오염에 대한 보존제로서 작용한다. 전형적으로, 0.01-0.05%의 최종 농도로 첨가된다.
스크리닝 방법
적합한 화합물은 다양한 스크리닝 방법에 의해 확인될 수 있다. 예를 들어, 후보 화합물은 황반 변성 또는 병인이 A2E 및/또는 리포푸신의 축적과 연관이 있는 다른 형태의 망막 질환을 가지거나 그러한 질환으로 발전할 위험이 있는 대상에게 투여될 수 있고, 망막독성 화합물, 이를테면 A2E의 축적이 측정될 수 있다. 따라서, 대조군(약물의 부재)에 비해 망막독성 화합물의 축적을 감소시키는 약물이 적합한 약물로서 확인될 것이다.
다르게는, RAL 및 RPE 조직이 A2E 및/또는 그의 전구체의 존재에 대하여 분석될 수 있다.
실시예 1 : 화합물의 합성
본 발명의 화합물 및 관련 유도체는 당업자에게 공지된 방법에 의해 합성될 수 있다. 예를 들어, 화합물 7의 합성을 위한 상세한 방법이 하기 반응식 3에 기술되어 있다.
반응식 3
Figure 112007093503315-PCT00120
아세토니트릴(60㎖), 에틸 2-아미노-1,3-티아졸-4-카르복실레이트(0.54g, 3 밀리몰) 및 N-플루오로벤젠설폰이미드(3.3g, 9 밀리몰)의 혼합물을 환류온도에서 18 시간동안 가열하였다. 색이 황색에서 붉은색으로 변했다. 반응 혼합물을 농축하고 크로마토그래피 방법[컬럼 크로마토그래피(2-5% 메탄올-클로로포름), 예비-TLC(2% 메탄올-클로로포름), 예비 HPLC(컬럼: Phenomenex Luna 페닐-헥실(150×4.6 ㎜ ID, 3㎛ 충전), λ1=215㎚, 유속: 0.8㎖/분, 주입량: 5㎖, 가동시간: 31분, 이동상 구배: A - 물 w 0.1% v/v TFA; B - MeCN w 0.1% v/v TFA), 및 예비-TLC(10% meOH-클로로포름)]을 사용하여 정제하여 갈색 고체(380mg)를 수득하였다. LCMS m/z: 145, 173, 191, 381 및 399. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 1.3 ppm (m, 3H Me) 및 4.8 ppm (m, 2H, CH2).
실시예 2: 시험관내 쉬프 염기 확인
UV/VIS 분광법을 사용하여 본 발명에 따른 화합물의 일차 아민과 RAL의 쉬프 염기 축합을 모니터링하였다. RAL과의 쉬프 염기 축합 생성물의 시험관내 분석은 개시된 화합물 1, 2, 3, 4, 5 및 6에 대하여 수행하였고, 결과를 도 1에 나타내었다.
용액 상 분석(solution phase analysis)에서, 유리 화합물 및 RAL 쉬프 염기 축합 생성물(RAL-SBC) 둘 다의 λmax 값이 RAL-SBC의 타우(tau)에 대한 값과 함께 측정된다. 본 명세서에 사용된 "RAL-SBC"는 RAL-화합물 및 RAL의 쉬프 염기 축합 생성물을 의미한다. 용액 상 분석은 화합물과 RAL의 100:1 혼합물을 사용하고 당업계에 공지된 프로토콜을 사용하여 수행된다. 수성, 에탄올, 옥탄올 및 클로로포름:메탄올(가변, 예를 들어 2:1)을 비롯한 몇몇 용매 시스템이 시험되었다. 용액 동태가 측정되며, 용액 동태가 용액 상태에 크게 의존하는 것을 알 수 있다. 도 4a 및 4b는 클로로포름:메탄올(2:1) 중 화합물 6과 RAL(100:1)의 쉬프 염기 축합 결과를 나타낸다.
쉬프 염기 축합의 고체 상 분석은 또한 화합물 대 RAL의 1:1 혼합물을 사용하여 수행된다. 고체 상 분석은 당업계에 공지된 프로토콜을 사용하여 수행된다. 혼합물이 질소하에 건조되고, 축합 반응이 완료된다.
액체 상 분석은 당업계에 공지된 프로토콜을 사용하여 수행되며, λmax, 타우(RAL-SBC 대 APE/A2PE) 및 경쟁억제가 측정된다. 리포솜 상태는 원위치 상태에 가깝다.
실시예 3: Log P 및 pK a 값
화합물 1, 2, 3, 4, 5 및 6에 대한 Log P 값을 표 1에 나타내었다. 분배계수(log P)는 특정 pH에서 화합물 X에 대한 비 [X유기]/[X수성]의 대수이며, 여기서 X는 중성으로서 이온화되지 않는다. 0 이상의 값은 친유성의 증가를 0 이하의 값은 친수성의 증가를 나타낸다. 옥탄올이 유기 용매로서 통상 사용된다. 그 예는 다음과 같다:
Log P = 2 X는 수성 용매보다 유기 용매중에서 102배 이상 용해한다.
Log P = 0 X는 두 용매 모두에서 동일하게 용해한다.
Log P = -2 X는 유기 용매보다 수성 용매중에서 102배 이상 용해한다.
Log P 값은 전형적으로 Pallas 및 ACDlabs와 같은 소프트웨어 프로그램에 의해 연산적으로(실험적으로 측정되는 것이 아님) 산출된다. 산출 결과는 소프트웨어 제품에 의해 변경되며 개략적인 근사값으로 간주된다.
화합물 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 7에 대한 pKa 값을 표 1에 나타내었다. pKa 값은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 측정된다. 일반산 HA의 산성도는 평형 상수 K 에 의해 기술되는 하기 화학 방정식에 의해 표현된다:
Figure 112007093503315-PCT00121
평형 상수의 일반적인 정의에 따라, K는 다음과 같이 표현된다:
Figure 112007093503315-PCT00122
수용액중에서 [H2O]는 55 몰1-1로 일정할 것이기 때문에, 그 수는 하기 산성도 상수로서 정의되는 새로운 상수 Ka내로 편입될 수 있다:
Figure 112007093503315-PCT00123
대수의 수치로 했을 때 이것은 pKa = -log Ka이다. 1 미만의 pKa를 가진 산은 강산으로 정의되고, 4 보다 큰 pKa를 가진 산은 약산이라 정의된다. 약물의 분배량(V)는 화합물의 pKa에 따라 폭넓게 변할 수 있다. 분배량은 혈액 또는 혈장내 화합물의 농도에 대한 체내 화합물의 양을 말한다.
표 1
Figure 112007093503315-PCT00124
실시예 4: 암순응의 ERG 분석
암순응은 빛에 노출된 후 시감도의 회복이다. 암순응은 빠른 (신경세포) 과정 및 느린 (광화학) 과정 둘 다를 포함하는 복합 성분을 가진다. 시색소의 재생은 느린 광화학 과정과 관련이 있다. 암순응 속도는 몇 가지 이유에서 측정된다. 야맹증은 암순응 기능상실(빛에 대한 시감도의 손상)로부터 일어난다. 암순응에서 빛에 대한 시감도에 대하여 약물 효과를 측정함으로써 야간 시력에 대한 안전 용량을 찾는 것이 가능하다.
망막전위도(ERG)는 정상 대 약물 조건하에서 암순응을 측정하는데 사용된다. ERG는 실험적으로 규정된 광자극에 대하여 반응하는 동안 망막 신경세포에 의해 방출되는 전장전위(electric field potential)의 측정이다. 보다 구체적으로, ERG는 빛을 순간적으로(예를 들어, 50ms) 비춘 후 각막에서 망막전위를 측정한다. 망막 세포에서 기인하는 전계강도(field strength)는 102 내지 103 마이크로볼트이다.
ERG는 살아있는 대상(사람 또는 동물) 또는 살아있는 동물로부터 외과적으로 제거된 용액내 편측절단 안구에서 수행될 수 있는 비-침습적 측정이다. ERG는 암순응을 늦추고 실험 설계에 포함되어야 하는 전신마취를 필요로 한다.
암순응 실험의 전형적인 ERG 분석에서, 각 래트를 일정한 상태의 광 감도에 도달하도록 몇 시간동안 암순응시킨다. 이어, 래트를 "광-표백(photo-bleached)", 즉 유리 11-시스-RAL의 망막을 일과적으로 고갈시키기에 충분히 강한 빛에 잠시 노출시킨다(예를 들어 300 룩스로 2 분). 이어, 래트를 암순응의 개시, 즉 시색소 재생에 기인한 광 감도의 회복 즉시 다시 어둡게 한다. ERG는 래트가 얼마나 빨리 암순응하고 광 감도를 회복하는지를 측정하는데 사용된다. 특히, 광 감도에 대한 기준 반응 변수(criterion response variable)가 규정된다(도 5 참조).
동태 분석에 의해 미리 결정된 표백후 암순응 회복의 특정 지속 기간(예를 들어 30분)후 ERG가 측정된다(도 6a 및 6b 참조). 곡선적합법(curve fit)을 사용하여 감도 변수에 대한 값을 산출한다. 도 6a는 Y50 및 σ에 대한 암순응 동태를 비롯한 동일한 마취 래트에서의 회복을 나타낸다. Y50이 -4.0에 도달하고 타우=22.6분인 더 작은 광 감도로서 더 느린 순응이 관찰된다. 도 6b는 Y50에 대한 암순응 동태를 비롯한 무마취(5 마리의 상이한 래트) 래트에서의 회복을 나타낸다. Y50이 -5.5에 도달하고 타우=9.2분인 더 큰 광 감도로서 더 빠른 순응이 관찰된다.
용량 결정을 위해 상술한 바와 동일한 방법으로 수행하였다. 아래 도 7에 도시된 바와 같이, ERG 용량 결정 프로토콜에서, 화합물 6의 복강내 주사가 용량 의존 방식으로 암순응 래트의 광 감도를 낮춘다. 시력에 대한 효과는 3 시간후에 감소한다.
실시예 5: RAL 반응의 NMR 분석
NMR 분광법을 사용하여 본 발명에 따른 화합물의 일차 아민과 RAL의 쉬프 염기 축합 및 환 형성을 모니터링하였다. RAL 반응의 NMR 분석은 도 8 및 표 2에 나타낸 바와 같이 개시 화합물 6, 8 및 9에 대하여 수행하였다. 순수한 클로로포름에서의 축합 속도는 다음과 같다: 화합물 6 > 8 > 9.
표 2
Figure 112007093503315-PCT00125
실시예 6: A2E 형성의 억제
본 실험은 RAL-트랩 화합물의 만성 복강내 주사가 야생형 Sprague Dawley 래트에서 A2E의 축적률을 저하시킨다는 개념의 입증을 확립하기 위해 설계된다. 이들 실험은 RAL-트랩 화합물의 치료 효능을 비치료군 및 대조군 화합물의 치료 효능과 비교한다.
재료 및 방법:
본 연구는 야생형 Sprague Dawley 래트를 가지고 수행된다. 래트의 치료 군은 예를 들어 치료 조건당 암수혼성의 8 마리를 포함한다. 각 동물은 다음의 조건 중 하나로 치료된다:
·대조군 : (1) 이러한 치료는 방출되어 A2E를 형성하는데 사용가능 유리 트랜스-RAL의 양을 감소시키나 야맹증이라는 바람직하지 못한 부작용을 가지고 있다 는 점에서 프로토콜 대조군으로서 시각 사이클 단백질의 레티노이드 결합 부위를 억제하기 위한 13-시스 레티노산, 및 (2) 사람의 망막기능을 조절하는 것으로 임상적으로 알려져 있고 동물 모델의 생체내 및 시험관내 모두에서 유리 RAL과 쉬프 염기 부가물을 형성하는 것으로 실험적으로 알려진 상업적으로 입수가능한 화합물.
·비히클군
·화합물군
·비치료군
다수의 화합물, 예를 들어 4 가지의 화합물이 시험된다. 화합물들은 1, 5, 15 및 50 mg/kg을 비롯한 용량 범위로 시험된다. 치료는 8주간 매일 복강내 주사에 의해 투여된다.
화학:
실험은 다양한 화학 서비스를 사용한다. 예를 들어, 이들 실험은 불순물의 특징을 나타내기 위해 분석용 규격 시트와 함께 상업적으로 입수가능한 화합물을 사용한다. 화합물은 또한 합성된다. 화합물은 필요 용량을 위해 충분한 양으로 제조된다. 화합물의 제형은 복강내 주사를 포함한 초기 동물 안전성 연구에 사용하기에 적합하다. 본 발명의 화합물과 트랜스-RAL의 쉬프 염기 반응 생성물에 대한 하기 세 가지 특성이 결정된다:
·반응속도에 대한 안정성
·흡광성, 특히 UV-VIS 흡광 최대 및 소광 계수[예를 들어, 문헌(Rapp and Basinger, Vision Res. 22:1097, 1982)의 도 5를 참조할 수 있음] 또는 반응 동태 의 NMR 스펙트럼 분석
·log P 및 log D 용해도값, 예를 들어 계산치
생물학 및 생화학:
본　명세서에　개시된　실험은　다양한　생물학　및　생화학　서비스를　사용한다．예를 들어, 안구 자극 프로토콜에 의한 토끼에서 및 광 자극에 대한 시각 반응에서 암순응의 ERG 측정에 의한 설치류에서 점안제 제형으로 매일 치료하는 경우에 대하여 본 발명에 따른 화합물의 "무효과 수준"(NOEL)의 용량이 확립된다. 치료후 및 안구적출전, 다음의 비침습적 분석이 동물, 예를 들어 토끼에서 수행된다:
·안저 촬영에 의해 자명한 RPE 및 광수용체 세포 변성(Karan, et al. 2005, PNAS 102:4164)
·형광 안저 촬영에 의해 측정된 세포외 트루젠 및 세포내 리포푸신(Karan et al. 2005)
광반응은 ERG에 의해 특징지워진다(Weng, et al., Cell 98:13, 1999). 문헌[Karan et al., 2005; Radu et al., 2003; 및 Parish et al., PNAS 95:14609, 1998]에 기술된 것들과 같은 분석 방법을 사용하는 치료 프로토콜의 종결시, 망막 RPE 세포 추출물의 세포내 A2E 농도는 치료 동물 모두에서 측정된다. 예를 들어, 치료 동물 시료의 경우, 한쪽 눈은 분석되고 다른 한쪽 눈은 조직학적 분석을 위해 저장된다(이하에 기술된 바와 같음). 나머지 동물에서, 양 눈은 A2E 형성에 대하여 별도로 분석된다.
치료후, 안구는 조직학적 분석을 위해 저장되며(상술한 바와 같음), 망막 및 RPE 조직의 형태는 광학현미경 조직학 기술(Karan et al. 2005, 전자현미경이 본 문헌에 기술된 실험에서 사용되지 않는다는 점은 제외)을 사용하여 분석된다.
치료 요법의 안정성은 예를 들어 하기 한 것들의 조합을 사용하여 분석된다:
·치료 기간 내내 동물의 행동 및 식성에 대하여 매일 문서 관찰
·치료 기간의 후기에 ERG에 의해 측정된 시기능
·치료 기간 후기에 안구 조직학 분석
참고문헌의 인용
정정증명서, 특허출원서류, 과학논문, 정부보고서, 웹사이트 및 본 명세서에 언급된 기타 참고문헌을 포함한 각 특허서류의 모든 설명은 모든 목적을 위해 그 전체가 참고로서 인용된다. 용어에서 상충되는 경우, 본 명세서는 조절된다.
기타 구체예
본 발명은 상세한 설명과 함께 기술되었지만, 전술한 설명은 설명을 위한 것이지 첨부된 특허청구범위에 의해 한정된 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다. 다른 일면, 이점 및 변경은 하기 특허청구범위내에 존재한다. 당업자들이라면 첨부된 특허청구범위에 의해 포함되는 본 발명의 범위로부터 벗어나지 않고 그 범위내에서 형태 및 세부사항이 다양하게 변화될 수 있다는 것을 이해할 것이다.

Claims (37)

  1. 하기 일반식 I에 의해 표시되는 화합물:
    Figure 112007093503315-PCT00126
    상기 식에서,
    W, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N, S, O, CU 또는 CH이고, W, X, Y 및 Z 중 적어도 하나는 N이고;
    A는
    Figure 112007093503315-PCT00127
    또는
    Figure 112007093503315-PCT00128
    이며;
    D는 비분지된 저급 알킬이고;
    R은 치환되거나 비치환된 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 또는 C8 직쇄 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3, C4, C5, C6, C7 또는 C8 분지쇄 알킬이며;
    U는 할로겐 원자; 시아노; 저급 알킬로서, 저급 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아미노, 아릴, 및 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로-원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 것인 저급 알킬; 저급 알킬티오로서, 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아미노 및 아릴 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 것인 저급 알킬티오; 저급 알킬설포닐로서, 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아미노 및 아릴 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 것인 저급 알킬설포닐; 하이드록실; 저급 알콕시; 포르밀; 저급 알킬카르보닐; 아릴카르보닐; 카르복실; 저급 알콕시카르보닐; 카바모일; N-저급 알킬카바모일; N,N-디-저급 알킬아미노카르보닐; 아미노; N-저급 알킬아미노; N,N-디-저급 알킬아미노; 포르밀아미노; 저급 알킬카르보닐아미노; 아미노설포닐아미노; (N-저급 알킬아미노)설포닐아미노; (N,N-디-저급 알킬아미노)설포닐아미노; 아릴로서, 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아릴 및 아미노 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 것인 아릴; 및 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로-원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기 중에서 선택된 치환체이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  2. 제1항에 있어서, 화합물은 피리딘, 피리다진, 피라진 또는 피리미딘 환을 포함하는 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 두 개의 인접한 U 치환체는 벤젠 환으로서 연결되어 하기 일반식 Ia에 따른 구조를 가진 화합물을 형성하는 것인 화합물:
    Figure 112007093503315-PCT00129
    상기 식에서, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N, O, S, CH이거나 존재하지 않으며, X, Y 및 Z 중 적어도 하나는 N이고; p는 0, 1, 2 또는 3이며; B는 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아릴 또는 아미노이고; A는
    Figure 112007093503315-PCT00130
    Figure 112007093503315-PCT00131
    또는
    Figure 112007093503315-PCT00132
    이며; D는 비분지된 저급 알킬이고; R은 치환되거나 비치환된 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 또는 C8 직쇄 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3, C4, C5, C6, C7 또는 C8 분지쇄 알킬이다.
  4. 제1항에 있어서, 조성물은 하기 화합물 중에서 선택된 화합물을 포함하는 것인 화합물:
    Figure 112007093503315-PCT00133
    Figure 112007093503315-PCT00134
    및
    Figure 112007093503315-PCT00135
  5. 하기 일반식 II 또는 IIa에 의해 표시되는 화합물:
    Figure 112007093503315-PCT00136
    또는
    Figure 112007093503315-PCT00137
    상기 식에서, Q, T 및 V는 각각 독립적으로 NH, S, O, CU 또는 CH이고, Q, T 및 V 중 적어도 하나는 CU 또는 CH가 아니며;
    파선의 환은 환에 존재하는 원자 및 헤테로원자의 원자가 요건에 따르는 환내 2개의 이중결합을 나타내며;
    m은 0, 1 또는 2이며;
    A는
    Figure 112007093503315-PCT00138
    또는
    Figure 112007093503315-PCT00139
    이고;
    D는 비분지된 저급 알킬이며;
    R은 치환되거나 비치환된 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 또는 C8 직쇄 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3, C4, C5, C6, C7 또는 C8 분지쇄 알킬이고;
    U는 할로겐 원자; 시아노; 저급 알킬로서, 저급 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아미노, 아릴, 및 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로-원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 것인 저급 알킬; 저급 알킬티오로서, 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아미노 및 아릴 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 것인 저급 알킬티오; 저급 알킬설포닐로서, 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로 겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아미노 및 아릴 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 것인 저급 알킬설포닐; 하이드록실; 저급 알콕시; 포르밀; 저급 알킬카르보닐; 아릴카르보닐; 카르복실; 저급 알콕시카르보닐; 카바모일; N-저급 알킬카바모일; N,N-디-저급 알킬아미노카르보닐; 아미노; N-저급 알킬아미노; N,N-디-저급 알킬아미노; 포르밀아미노; 저급 알킬카르보닐아미노; 아미노설포닐아미노; (N-저급 알킬아미노)설포닐아미노; (N,N-디-저급 알킬아미노)설포닐아미노; 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아릴 및 아미노 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 아릴; 및 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로-원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기 중에서 선택된 치환체이다.
  6. 제5항에 있어서, 상기 Q, T 및 V는 조성물이 푸란 또는 티오펜 환을 포함하도록 선택되는 것인 화합물.
  7. 하기 일반식 III에 의해 표시되는 화합물:
    Figure 112007093503315-PCT00140
    상기 식에서,
    L은 단일 결합 또는 CH2이며;
    A는
    Figure 112007093503315-PCT00141
    또는
    Figure 112007093503315-PCT00142
    이고;
    D는 비분지된 저급 알킬이며;
    R은 치환되거나 비치환된 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 또는 C8 직쇄 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3, C4, C5, C6, C7 또는 C8 분지쇄 알킬이고;
    U는 할로겐 원자; 시아노; 저급 알킬로서, 저급 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아미노, 아릴, 및 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로-원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 것인 저급 알킬; 저급 알킬티오로서, 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아미노 및 아릴 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 것인 저급 알킬티오; 저급 알킬설포닐로서, 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아미노 및 아릴 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 것인 저급 알킬설포닐; 하이드록실; 저급 알콕시; 포르밀; 저급 알킬카르보닐; 아릴카르보닐; 카르복실; 저급 알콕시카르보닐; 카바모일; N-저급 알킬카바모일; N,N-디-저급 알킬아미노카르보닐; 아미노; N-저급 알킬아미노; N,N-디-저급 알킬아미노; 포르밀아미노; 저급 알킬카르보닐아미노; 아미노설포닐아미노; (N-저급 알킬아미노)설포닐아미노; (N,N-디-저급 알킬아미노)설포닐아미노; 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아릴 및 아미노 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 아 릴; 및 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로-원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기 중에서 선택된 치환체이며;
    k는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  8. 제7항에 있어서, 상기 두 개의 인접한 U 치환체는 헤테로사이클릭 환으로서 연결되어 하기 일반식 IIIa에 따른 구조를 가진 화합물을 형성하는 것인 화합물:
    Figure 112007093503315-PCT00143
    상기 식에서,
    X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N, O, S, CB, CH이거나 존재하지 않고, X, Y 및 Z 중 적어도 하나는 N이며;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    B는 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아릴 또는 아미노이며;
    A는
    Figure 112007093503315-PCT00144
    또는
    Figure 112007093503315-PCT00145
    이고;
    D는 비분지된 저급 알킬이며;
    R은 치환되거나 비치환된 C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 또는 C8 직쇄 알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C3, C4, C5, C6, C7 또는 C8 분지쇄 알킬이다.
  9. 제8항에 있어서, 상기 융합된 헤테로사이클릭 환이 6-원 환인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 융합된 헤테로사이클릭 환이 피리딘 환인 화합물.
  11. 제8항에 있어서, 융합된 헤테로사이클릭 환이 5-원 환인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 융합된 헤테로사이클릭 환은 티아졸, 옥사졸 및 이미다졸 중에서 선택되는 것인 화합물.
  13. 하기 일반식 IV의 화합물:
    Figure 112007093503315-PCT00146
    상기 식에서,
    X는 O, N(H) 또는 S이고,
    het는 5 또는 6-원 헤테로사이클이며,
    n은 0, 1, 2 또는 3이고,
    각각의 D는 비분지된 저급 알킬이며,
    U는 할로겐 원자; 시아노; 저급 알킬로서, 저급 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아미노, 아릴, 및 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로-원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 것인 저급 알킬; 저급 알킬티오로서, 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아미노 및 아릴 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 것인 저급 알킬티오; 저급 알킬설포닐로서, 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아미노 및 아릴 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 것인 저급 알킬설포닐; 하이드록실; 저급 알콕시; 포르밀; 저급 알킬카르보닐; 아릴카르보닐; 카르복실; 저급 알콕시카르보닐; 카바모일; N-저급 알킬카바모일; N,N-디-저급 알킬아미노카르보닐; 아미노; N-저급 알킬아미노; N,N-디-저급 알킬아미노; 포르밀아미노; 저급 알킬카르보닐아미노; 아미노설포닐아미노; (N-저급 알킬아미노)설포닐아미노; (N,N-디-저급 알킬아미노)설포닐아미노; 할로겐 원자, 하이드록실, 카바모일, 아릴 및 아미노 중에서 선택된 기에 의해 임의로 치환된 아릴; 및 질소, 산소 및 황 원자 중에서 선택된 하나 이상의 헤테로-원자를 함유하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기 중에서 선택된 치환체이다.
  14. 제13항에 있어서, 환 NH2의 제1 pKa가 대략 3.5인 화합물.
  15. Figure 112007093503315-PCT00147
    ,
    Figure 112007093503315-PCT00148
    ,
    Figure 112007093503315-PCT00149
    및
    Figure 112007093503315-PCT00150
    중에서 선택된 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  16. 제1항, 제5항, 제7항, 제13항 및 제15항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물과 11-시스-레틴알데하이드의 쉬프 염기 부가물은 유리 11-시스-레틴알데하이드의 소광 계수와 같거나 더 작은 소광 계수를 갖는 것인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 부가물의 흡광 피크는 유리 11-시스-레틴알데하이드의 흡광 피크와 같거나 더 작은 파장에서 존재하는 것인 화합물.
  18. 제1항, 제5항 및 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 A가
    Figure 112007093503315-PCT00151
    인 화합물.
  19. 제1항 또는 제7항에 있어서, 상기 두 개의 인접한 U 치환체는 연결되어 임의 로 치환된 5- 또는 6-원 환을 형성하는 것인 화합물.
  20. 제1항 또는 제13항에 있어서, 상기 n은 0, 1, 2 또는 3 중에서 선택되는 것인 화합물.
  21. 제1항, 제5항, 제7항 및 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 D가 비분지된 저급 알킬인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 D가 메틸인 화합물.
  23. 제1항, 제5항, 제7항 및 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 U가 아릴인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 U가 벤젠인 화합물.
  25. 제1항, 제5항, 제7항 및 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 U가 할로-치환된 벤젠인 화합물.
  26. 제1항, 제5항, 제7항 및 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 U가 알킬인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, 상기 U가 메틸인 화합물.
  28. 제1항, 제5항, 제7항 및 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 U가 할로인 화합물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 U가 플루오로인 화합물.
  30. 제3항 또는 제8항에 있어서, 상기 B가 아릴인 화합물.
  31. 제30항에 있어서, 상기 B가 벤젠인 화합물.
  32. 제1항, 제5항, 제7항, 제13항 및 제15항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 그의 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그, 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  33. 황반 변성 및 병인이 대상의 망막 조직내 A2E 및/또는 리포푸신의 축적과 연관이 있는 다른 형태의 망막 질환을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에서의 제1항, 제5항, 제7항, 제13항 및 제15항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 용도로서, 상기 약제는 조성물을 투여하지 않은 상기 대상에서의 A2E 축적 수준과 비교 하여 A2E 축적 수준을 감소시키는 것인 용도.
  34. 황반 변성 및 병인이 대상의 망막 조직내 A2E 및/또는 리포푸신의 축적과 연관이 있는 다른 형태의 망막 질환을 진단하기 위한 약제의 제조에서의 제1항, 제5항, 제7항, 제13항 및 제15항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 용도.
  35. 황반 변성 및 병인이 대상의 망막 조직내 A2E 및/또는 리포푸신의 축적과 연관이 있는 다른 형태의 망막 질환을 모니터링하기 위한 약제의 제조에서의 제1항, 제5항, 제7항, 제13항 및 제15항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 용도.
  36. 제33항에 있어서, 상기 약제는
    Figure 112007093503315-PCT00152
    ,
    Figure 112007093503315-PCT00153
    ,
    Figure 112007093503315-PCT00154
    및
    Figure 112007093503315-PCT00155
    중에서 선택된 화합물을 포함하는 것인 용도.
  37. 제33항에 있어서, 상기 약제는 벤조카인, 프로카인, 오르토카인, 트리카인(MS222) 및 안트라닐레이트 중에서 선택된 화합물을 포함하는 것인 용도.
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