ES2441873T3 - Derivados de quinolina para el tratamiento de enfermedades retinianas - Google Patents

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John E. Dowling
John C. Chabala
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula la:**Fórmula** o una sal farmaceuticamente aceptable de la,en donde cada uno de X, Y y Z es independientemente N o CH, de modo que al menos uno de X, Y y Z es N; p es 0,1, 2 o 3; B es un atomo de halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, arilo o amino; A es **Fórmula** y D es alquilo Ci_6 no ramificado, con la condicion de que el compuesto no sea **Fórmula**

Description

Derivados de quinolina para el tratamiento de enfermedades retinianas
Campo de la invencion
Esta solicitud se refiere a connposiciones y su uso para tratar la degeneracion macular y otras formas de enfermedad
retiniana en cuya etiologia esta implicada la acumulaciOn de A2E y/o lipofuscina en tejido retiniano, mas especifica- mente, para prevenir la acumulaciOn de A2E.
Fundamento de la invencion
Dos formas de enfermedad retiniana incluyen la enfermedad de Stargardt, que afecta a adultos jOvenes, y la degeneraci6n macular relacionada con la edad (AMD; del ingles, age-related macular degeneration), que afecta a adultos
de edad media y mayores. Ambas formas se caracterizan por la degeneraci6n progresiva de conos fotorreceptores situados en la regi6n foveal de la macula, degeneracion que conduce a una perdida de vision de alta acuidad en el campo visual central. La enfermedad se ha asociado con la acumulacion de productos bioquimicos tOxicos, inclu
yendo lipofuscina, dentro de celulas del epitelio pigmentario retiniano (RPE; del ingles, retinal pigment epithelium) y de drusas extracelulares, donde las celulas del RPE estan en contacto con la membrana de Bruch. La acumulaciOn de estas mezclas retinotoxicas es uno de los mas importantes factores de riesgo conocidos en la etiologia de la AMD.
La AMD connienza como una quot;forma secaquot; sin complicaciones vasculares. Actualmente no hay tratamientos conocidos para la AMD de forma seca. La enfermedad de uno de cada diez pacientes progresa hasta una forma de fase tardia, conocida como AMD de quot;forma hOmedaquot;, que se caracteriza por una neovascularizacion coroidea que invade
la macula y altera los tejidos retiniano y del RPE. Los tratamientos de la AMD de forma htlmeda mas actuales suprimen el crecimiento vascular o los procesos inflannatorios.
Durante el ciclo visual normal (resumido en la Figura 1), la mayor parte del trans-RAL es secuestrado por proteinas opsinicas en las membranas de los discos del segmento extern° del fotorreceptor. Este mecanismo de secuestro protege al grupo trans-RAL frente a la reacci6n con fosfatidiletanolamina (PE; del ingles, phosphatidylethanolamine) antes de que la trans-RAL deshidrogenasa (RDH; del ingles, trans-RAL dehydrogenase) convierta el trans-RAL en el alcohol trans-retinol. Sin embargo, algunas moleculas de trans-RAL escapan del secuestro y reaccionan con fosfatidiletanolamina para formar primero N-retinilideno-fosfatidiletanolamina (APE) y luego N-retinilideno-N-retinilfosfatidiletanolamina (A2PE) en los discos de los segnnentos externos de los fotorreceptores. Tanto la A2PE corn° el
trans-RAL que ha escapado del secuestro son transportados fuera de las membranas de los discos del fotorreceptor
por un transportador casete que se une a ATP, llamado proteina Rim (RmP) o ABCA4 (antes ABCR). Despues de este transporte, el trans-RAL es reducido a trans-retinol por la RDH y atraviesa la membrana plasmatica del segmento externo (OS; del ingles, outer segment) hasta el espacio extracelular, donde es recogido por celulas del epitelio pigmentario retiniano (RPE).
La A2PE es recogida por lisosomas de celulas del RPE cuando las celulas del RPE ingieren los segmentos externos
defotorreceptor que se desprenden rutinariamente. Una vez dentro de los lisosomas, la A2PE es convertida irreversiblemente en A2E, que causa un fallo lisosOmico. El fallo lisosornico envenena las celulas del RPE y compronnete su capacidad para proporcionar soporte bioquimico a los fotorreceptores retinianos, lo que conduce a la progresiva degeneraciOn de ambos tipos celulares.
Mt:Alples factores afectan a la velocidad de acumulaciOn de A2E, tanto geneticos como ambientales. Por ejennplo,
una nnutaciOn hereditaria en ambas copias del gen del transportador ABCA4 aumenta la acumulacion de A2E y conduce a la enfermedad de Stargardt en nifios y adultos jovenes. Una forma de inicio tardio de la enfermedad de Stargardt se asocia con mutaciones de ABCA4 que son mas benignas. Muchos piensan que la enfermedad de Stargardt es una forma de inicio temprano de la AMD, en que la acunnulacion normal de A2E relacionada con la edad resulta acelerada por la mutaci6n de ABCA4 hasta un punto suficiente para que se desencadene la enfermedad decenios
antes de que aparezca normalmente la AMD.
Con respecto a los factores ambientales, esta bien establecido en modelos animales que la velocidad de formacion de A2E varia con la exposici6n luminica. Se ha mostrado que un acid° graso (fosfatidilglicerol) puede proteger a las celulas del RPE frente a la muerte celular provocada por A2E y que otros factores dieteticos pueden influir en la progresi6n de la enfermedad, incluyendo el zinc (que afecta a la actividad retinol oxidorreductasa).
Existe la necesidad de tratamientos eficaces para la AMD de forma seca y la enfermedad de Stargardt, que detengan la progresiOn de la enfermedad y conserven o restablezcan la visiOn.
Sumario de la invencion y la divulgacion
La invenciOn y la divulgaciOn se refieren a compuestos y composiciones que son adecuados para el tratamiento de la degeneracion macular y otras formas de enfernnedad retiniana en cuya etiologia esta implicada la acumulacion de A2Ey/o lipofuscina en tejido retiniano.
De acuerdo con la invencion, se proporciona un compuesto representado por la formula la:
(la)
o una sal farmaceuticamente aceptable de la, en donde cada uno de X, Y y Z es independientemente N, CH, de
modo que uno de X, Y y Z es N; p es 0, 1, 2 o 3; B es un atomo de halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, arilo o amino; A 5 es
'2c
OH ,
y D es alquilo C1-6 no ramificado, con la condici6n de que el compuesto no sea
NH2
OH , OH ni OH
[esta condiciOn se introduce para solventar una anticipaci6n accidental por Landor et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 10 1(1969), paginas 251-254].
La invencion tambien proporciona una composiciOn farmaceutica que comprende el compuesto representado por la formula la:
(B)p
(la)
o una sal farmaceuticamente aceptable de la, en donde cada uno de X, Y y Z es independientemente N, CH, de
15 modo que uno de X, Y y Z es N; p es 0, 1, 2 o 3; B es un atomo de halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, arilo o amino; A es
(22;
OH ,
y D es alquilo C1-6 no rannificado, y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
Tambien de acuerdo con la invencion, se proporciona un compuesto representado por la formula la:
20 (la)
o una sal farmaceuticamente aceptable de la, en donde cada uno de X, Y y Z es independientemente N, CH, de
modo que uno de X, Y y Z es N; p es 0, 1, 2 o 3; B es un atomo de halogeno, hidroxilo, carbamoilo, arilo o amino; A es
c2z;
OH ,
y D es alquilo C1-6 no ramificado, para uso en el tratamiento de la degeneraciOn macular y otras formas de enfermedad retiniana en cuya etiologia esta innplicada la acumulaciOn de A2E y/o lipofuscina en tejido retiniano.
En esta memoria se describen composiciones y metodos para el tratamiento de la degeneracion macular y otra en
5 fermedad retiniana con una etiologia en que esta innplicada la acumulaciOn de A2E y/o lipofuscina, al limitar la formaciOn de la citot6xica A2E. Por ejemplo, la forrnaciOn de A2E se previene o reduce linnitando la cantidad de trans- RAL no secuestrado, disponible para la reacci6n con fosfatidiletanolamina (PE) en segmentos externos del fotorre
ceptor. En un planteanniento, se administra a un paciente un compuesto terapeutico, es decir, una quot;trampa para RALquot;, de modo que el farmaco connpite con la PE por el trans-RAL al fornnar un aducto base de Schiff. quot;RAL librequot; se 10 define como RAL que no esta unido a una proteina del ciclo visual.
Tambien se describe en esta memoria un metodo para identificar un farmaco para tratar la degeneraci6n macular y otras formas de enfermedad retiniana en cuya etiologia esta implicada la acumulacion de A2E y/o lipofuscina, que puede incluir administrar un agente candidato a un sujeto que tiene, o presenta riesgo de desarrollar, degeneracion macular y enfermedad retiniana y nnedir la formacion de A2E en presencia del agente candidato con respecto a la
15 formaci6n de A2E en ausencia del agente candidato.
Se contempla una gran variedad de farmacos para uso en los metodos de la divulgaciOn. Opcionalmente, los inhibi
dores de la formaciOn de A2E incluyen trampas para RAL. Por ejemplo, la diana farmacologica de dichos compues
tos trannpa para RAL es el trans-RAL que ha escapado del secuestro por opsinas en segmentos externos del foto
rreceptor.
20 Las trampas para RAL incluyen, por ejemplo, aminas ciclicas y aminas heterociclicas de 5 y 6 nniembros que pueden tener uno o nnas pares de dobles enlaces conjugados, y, por ejemplo, pueden ser aromaticas. Opcionalnnente, la trampa para RAL se administra a un sujeto como una formulaciOn t6pica para suministro mediante gotas oculares o por medio de un parche cutaneo.
La divulgacion se refiere a un metodo para tratar o prevenir la degeneracion macular y otras formas de enfermedad
25 retiniana en cuya etiologia esta implicada la acumulaciOn de A2E y/o lipofuscina en un sujeto, al administrar una composicion que reduce el nivel de acurnulaciOn de A2E con respecto al nivel de acumulacion de A2E en el sujeto sin la administraci6n de la composiciOn. La divulgacion tambien se refiere a un metodo para tratar o prevenir la de
generaciOn macular y otras formas de enfermedad retiniana en cuya etiologia esta implicada la acumulacion de A2E y/o lipofuscina en un sujeto, al administrar al sujeto una composiciOn que reduce el nivel de formaci6n de A2E con 30 respecto al nivel de formaci6n de A2E en el sujeto sin la administraciOn de la connposiciOn.
Opcionalmente, los metodos de la divulgaciOn incluyen ademas diagnosticar en el sujeto la degeneracion macular y otras formas de enfermedad retiniana en cuya etiologia esta implicada la acumulacion de A2E y/o lipofuscina. Opcionalmente, los metodos incluyen ademas controlar en el sujeto la degeneraciOn macular y otras formas de enfer
medad retiniana en cuya etiologia esta implicada la acumulaciOn de A2E y/o lipofuscina.
35 Ladivulgacion se refiere a la adnninistraciOn de una composici6n que incluye un compuesto seleccionado de entre benzocaina, procaina, ortocaina, tricaina (MS222, compuesto 6) y antranilato de metilo.
Los metodos de la divulgacion incluyen administrar una composici6n que incluye un compuesto de formula IV:
OH
IV,
en donde X es 0, N (H) o S, het es un heterociclo de 5 o 6 miembros, n es 0, 1, 2 o 3, y cada D es un grupo alquilo 40 inferior no ramificado. Los D pueden ser iguales o diferentes.. Opcionalmente los D son iguales.
U es un sustituyente seleccionado de entre un atom° de halogeno; ciano; alquilo inferior, en donde uno o mas atomos de hidrOgeno del grupo alquilo inferior estan opcionalmente sustituidos por grupos seleccionados de entre un atom° de halOgeno, hidroxilo, carbannoilo, amino, arilo y un grupo heterociclico monociclico o biciclico que contiene
uno o nnas heteroatomos seleccionados de entre atomos de nitrOgeno, oxigeno y azufre; alquiltio inferior, en donde uno o mas atonnos de hidrOgeno del grupo alquilo estan opcionalmente sustituidos por grupos seleccionados de entre un atom° de halogen°, hidroxilo, carbamoilo, amino y arilo; alquilsulfonilo inferior, en donde uno o mas atomos de hidr6geno del grupo alquilo estan opcionalmente sustituidos por grupos seleccionados de entre un atom° de 5 halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, amino y arilo; hidroxilo; alcoxilo inferior; formilo; alquilcarbonilo inferior; arilcarbonilo; carboxilo; alcoxicarbonilo inferior; carbamoilo; N-alquil inferior-carbannoilo; N,N-dialquil inferior-aminocarbonilo; amino; N-alquil inferior-amino; N,N-dialquil inferior-amino; formilamino; alquilcarbonilamino inferior; aminosulfonilamino; (N-alquil inferior-amino)sulfonilamino; (N,N-dialquil inferior-amino)sulfonilamino; arilo, opcionalmente sustituido con grupos seleccionados de entre un atom° de halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, arilo y amino; y un grupo heterociclico
10 monociclico o biciclico que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de entre atomos de nitrOgeno, oxigeno y azufre.
Opcionalmente, cada D es metilo.
Opcionalmente, los sustituyentes (U) se seleccionan de manera que el primer pKa del NH2 anular sea aproximadamente 3,5.
15 Los metodos de la divulgacion incluyen la administraciOn de una composici6n que incluye un compuesto de formula
(U)n
H2N
ZA
en donde cada uno de W, X, Y y Z es independientemente N, S, 0, CU o CH, y al nnenos uno de W, X, Y y Z es N; n es 0, 1, 2, 3 o4,Aes
R R HO 1 1
C)it 0 OH
20
D es alquilo inferior no ramificado; y R es alquilo Cl, C2, C3, C4, C5, C6, C7 o C8 de cadena lineal, sustituido o no sustituido, o alquilo C3, C4, C5, C6, C7 o C8 de cadena ramificada, sustituido o no sustituido.
U es un sustituyente seleccionado de entre un atom° de halOgeno; ciano; alquilo inferior, en donde uno o nnas atomos de hidrogeno del grupo alquilo inferior estan opcionalmente sustituidos por grupos seleccionados de entre un 25 atom° de halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, amino, arilo y un grupo heterociclico monociclico o biciclico que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de entre atomos de nitrOgeno, oxigeno y azufre; alquiltio inferior, en donde uno o mas atonnos de hidr6geno del grupo alquilo estan opcionalnnente sustituidos por grupos seleccionados de entre un atom° de halogen°, hidroxilo, carbamoilo, amino y arilo; alquilsulfonilo inferior, en donde uno o mas atomos de hidrogeno del grupo alquilo estan opcionalmente sustituidos por grupos seleccionados de entre un atom° de 30 halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, amino y arilo; hidroxilo; alcoxilo inferior; formilo; alquilcarbonilo inferior; arilcarbonilo; carboxilo; alcoxicarbonilo inferior; carbannoilo; N-alquil inferior-carbamoilo; N,N-dialquil inferior-aminocarbonilo; amino; N-alquil inferior-amino; N,N-dialquil inferior-amino; fornnilamino; alquilcarbonilamino inferior; aminosulfonilamino; (N-alquil inferior-amino)sulfonilamino; (N,N-dialquil inferior-amino)sulfonilamino; arilo, opcionalmente sustituido con grupos seleccionados de entre un atom° de halOgeno, hidroxilo, carbannoilo, arilo y amino; y un grupo heterociclico
35 monociclico o biciclico que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de entre atomos de nitrogen°, oxigeno y azufre.
Opcionalmente, la identidad de W, X, Y y Z es tal que el compuesto comprende un anillo de piridina, piridazina, pirazina o pirimidina.
Opcionalmente, U es arilo. Por ejemplo, U puede ser benceno. U tambien puede ser un benceno halo-sustituido.
40 Enciertas realizaciones, A es
OH
Opcionalmente, A es
(2c
OH
y D es metilo.
5 Opcionalmente, dos sustituyentes U adyacentes estan conectados para formar un anillo de 5 o 6 miennbros opcionalmente sustituido. Por ejemplo, los sustituyentes pueden estar conectados para formar un anillo de benceno, formandose un compuesto que tiene la estructura de acuerdo con la fOrmula la:
la,
en donde cada uno de X, Y y Z es independientennente N, 0, S, CH, o esta ausente, de modo que al menos uno de
10 X, Y y Z es N; p es 0, 1, 2 o 3; B es un atom° de halogen°, hidroxilo, carbannoilo, arilo sustituido o no sustituido o amino; A es
R R 1 1
(3it ° °1413SS5
01-1
D es alquilo inferior no ramificado; y R es alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 o C8 de cadena lineal, sustituido o no sustituido, o alquilo C3, C4, C5, C6, C7 o C8 de cadena ramificada, sustituido o no sustituido.
15 Los compuestos de FOrmula I pueden incluir:
NH2 NH2
NI-I2
)N
11 N
COOEt COOEt
COOEt
COOEt COOEt
COOEt n(U)
NH2
(U) (U)ri
ii II
i Ny, N
N y
N
o NH2 COOEtNH2
C
OOEt
Opcionalmente, la composicion usada en los metodos de la divulgacion incluye el compuesto
o una sal farmaceuticannente aceptable del mismo.
Los metodos de la divulgaciOn incluyen administrar una composici6n que incluye un compuesto de fOrmula II o I la:
c)!T\
V (U)m
II
5
'\(U)m
NH2
Ha,
en donde cada uno de Q, T y V es independientemente N o NH, S, 0, CU o CH, de modo que al menos uno de Q, T
y V no es CU ni CH; el anillo discontinuo representa dos dobles enlaces dentro del anillo, que cumplen con los requi
sitos de valencia de los atomos y heteroatomos presentes en el anillo; m es 0, 1 o 2; y A es
R R0 ss5 oHOss5 I
OH
10
en donde D es alquilo inferior no rannificado y R es alquilo Cl, C2, C3, C4, C5, C6, C7 o C8 de cadena lineal, sustituido o no sustituido, o alquilo C3, C4, C5, C6, C7 o C8 de cadena ramificada, sustituido o no sustituido.
U es un sustituyente seleccionado de entre un atom° de halOgeno; ciano; alquilo inferior, en donde uno o mas atomos de hidrOgeno del grupo alquilo inferior estan opcionalmente sustituidos por grupos seleccionados de entre un 15 atom° de halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, amino, arilo y un grupo heterociclico monociclico o biciclico que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de entre atomos de nitrOgeno, oxigeno y azufre; alquiltio inferior, en donde uno o mas atomos de hidrogeno del grupo alquilo estan opcionalnnente sustituidos por grupos seleccionados de entre un atom° de halogen°, hidroxilo, carbamoilo, amino y arilo; alquilsulfonilo inferior, en donde uno o mas atomos de hidrOgeno del grupo alquilo estan opcionalmente sustituidos por grupos seleccionados de entre un atom° de 20 halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, amino y arilo; hidroxilo; alcoxilo inferior; fornnilo; alquilcarbonilo inferior; arilcarbonilo; carboxilo; alcoxicarbonilo inferior; carbamoilo; N-alquil inferior-carbamoilo; N,N-dialquil inferior-aminocarbonilo; amino; N-alquil inferior-amino; N,N-dialquil inferior-amino; formilamino; alquilcarbonilamino inferior; aminosulfonilannino; (N-alquil inferior-amino)sulfonilamino; (N,N-dialquil inferior-amino)sulfonilamino; arilo, opcionalmente sustituido con grupos seleccionados de entre un atom° de halogen°, hidroxilo, carbannoilo, arilo y amino; y un grupo heterociclico
25 monociclico o biciclico que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de entre atomos de nitrOgeno, oxigeno y azufre.
Opcionalmente, en compuestos de fOrnnula II o Ila, U es arilo. Por ejemplo, U puede ser benceno. U tambien puede ser un anillo de benceno halo-sustituido.
Opcionalmente, en compuestos de fOrmula II o Ila, A es
OH
Opcionalmente, cada D es metilo.
Opcionalmente, en compuestos de fOrmula II o Ila, Q, T y V son seleccionados de modo que la composiciOn incluye un anillo de furano o tiofeno.
Opcionalmente, en compuestos de fOrmula II o I la, U es alquilo inferior. Por ejennplo, U puede ser metilo.
Opcionalmente, en compuestos de fOrmula II o Ila, U es un atonno de halogeno. Por ejemplo, U puede ser fluoro o 5 cloro.
Un ejemplo de una composici6n (Ail en los metodos de la divulgacion incluye el compuesto
NH2
o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Los metodos de la divulgacion incluyen administrar una composiciOn que incluye un compuesto de formula III:
(U)k
H2N
A
10
en donde L es un enlace o CH2; y A es
tac
OH
en donde D es alquilo inferior no ramificado; R es alquilo Cl, C2, C3, C4, C5, C6, C7 o C8 de cadena lineal, sustituido o no sustituido, o alquilo C3, C4, C5, C6, C7 o C8 de cadena ramificada, sustituido o no sustituido; y k es 0, 1, 2, 15 304.
U es un sustituyente seleccionado de entre un atom° de halOgeno; ciano; alquilo inferior, en donde uno o mas atomos de hidrOgeno del grupo alquilo inferior estan opcionalmente sustituidos por grupos seleccionados de entre un atonno de halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, amino, arilo y un grupo heterociclico nnonociclico o biciclico que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de entre atomos de nitrOgeno, oxigeno y azufre; alquiltio inferior, en donde
20 uno o mas atomos de hidrOgeno del grupo alquilo estan opcionalmente sustituidos por grupos seleccionados de entre un atom° de halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, amino y arilo; alquilsulfonilo inferior, en donde uno o mas atomos de hidr6geno del grupo alquilo estan opcionalmente sustituidos por grupos seleccionados de entre un atomo de halogeno, hidroxilo, carbamoilo, amino y arilo; hidroxilo; alcoxilo inferior; formilo; alquilcarbonilo inferior; arilcarbonilo; carboxilo; alcoxicarbonilo inferior; carbamoilo; N-alquil inferior-carbamoilo; N,N-dialquil inferior-aminocarbonilo; ami
25 no; N-alquil inferior-amino; N,N-dialquil inferior-amino; formilannino; alquilcarbonilamino inferior; aminosulfonilamino; (N-alquil inferior-amino)sulfonilamino; (N,N-dialquil inferior-amino)sulfonilamino; arilo, opcionalmente sustituido con grupos seleccionados de entre un atomo de halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, arilo y amino; y un grupo heterociclico monociclico o biciclico que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de entre atomos de nitr6geno, oxigeno
y azufre.
30 Opcionalmente, en compuestos de formula III, A es
OH
En ciertos compuestos, cada D es metilo.
Opcionalmente, en compuestos de formula III, U es arilo. Por ejemplo, U puede ser benceno. Alternativamente, U es un anillo de benceno halo-sustituido.
Los metodos de la divulgacion incluyen administrar una composicion que incluye un compuesto de formula III, en donde dos sustituyentes U adyacentes estan conectados para formar un anillo de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, los metodos de la divulgacion incluyen administrar una connposicion que incluye un compuesto de f6r5 mulaIII, en donde sustituyentes U adyacentes estan conectados como un anillo heterociclico, formandose un compuesto que tiene la estructura de acuerdo con la fOrmula II la:
IN H2
(B)p
A Illa,
en donde L es un enlace sencillo o CH2; cada uno de X, Y y Z es independientennente N, NH, 0, S, CB, CH, o esta ausente, de modo que al menos uno de X, Y y Z es N o NH; p es 0, 1, 2 03; y B es un atomo de halOgeno, hidroxilo, 10 carbamoilo, arilo o amino.
A es
, o Lss5,
SSS:
OH
en donde D es alquilo inferior no ramificado; y R es alquilo Cl, C2, C3, C4, C5, C6, C7 o C8 de cadena lineal, sustituido o no sustituido, o alquilo C3, C4, C5, C6, C7 o C8 de cadena ramificada, sustituido o no sustituido.
15 Opcionalmente, en el compuesto de formula Illa, el anillo heterociclico fusionado es un anillo de 6 miembros. Por ejemplo, el anillo puede ser un anillo de piridina.
Opcionalmente, en el connpuesto de formula Illa, el anillo heterociclico fusionado es un anillo de 5 nniembros. Por ejemplo, el anillo puede ser tiazol, oxazol o imidazol.
Opcionalmente, en el compuesto de fOrmula Illa, B es arilo. Por ejennplo, B es benceno.
20 Los metodos de la divulgacion incluyen administrar una composicion que incluye un compuesto seleccionado de entre
o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
25 Los metodos de la divulgacion incluyen administrar cr6nicamente una composiciOn para tratar o prevenir la degeneracion macular y otras formas de enfermedad retiniana en cuya etiologia esta implicada la acumulacion de A2E y/o lipofuscina.
La divulgacion tannbien se refiere a un nnetodo para identificar un farmaco para tratar o prevenir la degeneraciOn macular y otras formas de enfermedad retiniana en cuya etiologia esta implicada la acumulacion de A2E y/o lipofus
30 cina, al administrar un farmaco candidato a un sujeto que tiene, o que presenta riesgo de desarrollar, degeneraci6n macular u otras formas de enfermedad retiniana en cuya etiologia esta implicada la acumulacion de A2E y/o lipofuscina; y medir la acumulaciOn de A2E en el sujeto; en donde una acumulacion reducida de A2E en presencia del farmaco candidato con respecto a la acumulaciOn de A2E en ausencia del farmaco candidato indica que el farmaco candidato es un farmaco para tratar o prevenir la degeneracion macular y otras formas de enfermedad retiniana en
cuya etiologia esta implicada la acumulaciOn de A2E y/o lipofuscina.
La divulgaciOn se refiere a un metodo para identificar un farmaco para tratar o prevenir la degeneraciOn macular y otras formas de enfermedad retiniana en cuya etiologia esta implicada la acumulaciOn de A2E y/o lipofuscina, al poner un modelo in vitro del ciclo visual en contacto con el farmaco candidato y medir la acumulaciOn de A2E; en 5 donde una acumulaciOn reducida de A2E en presencia del farmaco candidato con respecto a la acunnulacion de A2E en ausencia del farmaco candidato indica que el farmaco candidato es un farmaco para tratar o prevenir la degeneracion macular y otras formas de enfermedad retiniana en cuya etiologia esta implicada la acumulaciOn de A2E y/o
I ipofusci na.
La divulgacion se refiere a compuestos y su uso para tratar la degeneraciOn macular, incluyendo la AMD de forma
10 seca y la enfermedad de Stargardt, y otras formas de enfermedad retiniana en cuya etiologia esta implicada la acumulacion de A2E y/o lipofuscina. La divulgaciOn incluye un connpuesto de fOrnnula I, la, II, Ila, Ill, IIla o IV, en donde un aducto base de Schiff de dicho compuesto y 11-cis-RAL posee un coeficiente de extincion igual o inferior al del 11-cis-RAL libre. Opcionalmente, el pico de absorbancia del aducto base de Schiff es a una longitud de onda igual o
inferior a la del 11-cis-RAL libre.
15 LadivulgaciOn incluye un compuesto que tiene la formula IV:
OH
en donde X es 0, N (H) o S, het es un heterociclo de 5 o 6 miembros, n representa 0, 1, 2 o 3, y cada D es un grupo
alquilo inferior no ramificado. U es un sustituyente seleccionado de entre un atomo de halOgeno; ciano; alquilo infe
rior, en donde uno o mas atonnos de hidrOgeno del grupo alquilo inferior estan opcionalmente sustituidos por grupos 20 seleccionados de entre un atom° de halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, amino, arilo y un grupo heterociclico monocicli
co o biciclico que contiene uno o Inas heteroatomos seleccionados de entre atomos de nitrOgeno, oxigeno y azufre;
alquiltio inferior, en donde uno o mas atomos de hidrogeno del grupo alquilo estan opcionalmente sustituidos por
grupos seleccionados de entre un atom° de halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, amino y arilo; alquilsulfonilo inferior, en
donde uno o mas atomos de hidrOgeno del grupo alquilo estan opcionalmente sustituidos por grupos seleccionados 25 deentre un atom° de halogeno, hidroxilo, carbamoilo, amino y arilo; hidroxilo; alcoxilo inferior; formilo; alquilcarbonilo
inferior; arilcarbonilo; carboxilo; alcoxicarbonilo inferior; carbamoilo; N-alquil inferior-carbamoilo; N,N-dialquil inferior
aminocarbonilo; amino; N-alquil inferior-amino; N,N-dialquil inferior-amino; formilamino; alquilcarbonilamino inferior;
anninosulfonilamino; (N-alquil inferior-amino)sulfonilamino; (N,N-dialquil inferior-amino)sulfonilamino; arilo, opcional
nnente sustituido con grupos seleccionados de entre un atomo de halogeno, hidroxilo, carbamoilo, arilo y amino; y un 30 grupo heterociclico nnonociclico o biciclico que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de entre atomos de
nitrOgeno, oxigeno y azufre. Opcionalmente, cada D es metilo. Opcionalmente, el pKa del NH2 anular (NH2—gt;NH) es
aproximadamente 3,5.
La divulgacion incluye un compuesto representado por la formula general I:
H2N
Z A
35 en donde cada uno de W, X, Y y Z es independientemente N, S, 0, CU o CH, de modo que al menos uno de W, X, Y y Z es N. A es
R R0 citiO
L2c $s5
0
OH
D es alquilo inferior no ramificado. R es alquilo Cl, C2, C3, C4, C5, C6, C7 o C8 de cadena lineal, sustituido o no sustituido, o alquilo C3, C4, C5, C6, C7 o C8 de cadena ramificada, sustituido o no sustituido. U es un sustituyente 40 seleccionado de entre un atom° de halOgeno; ciano; alquilo inferior, en donde uno o mas atomos de hidr6geno del
grupo alquilo inferior estan opcionalmente sustituidos por grupos seleccionados de entre un atom° de halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, amino, arilo y un grupo heterociclico monociclico o biciclico que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de entre atomos de nitr6geno, oxigeno y azufre; alquiltio inferior, en donde uno o mas atomos de hidrOgeno del grupo alquilo estan opcionalmente sustituidos por grupos seleccionados de entre un atonno de 5 halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, amino y arilo; alquilsulfonilo inferior, en donde uno o mas atomos de hidrOgeno del grupo alquilo estan opcionalnnente sustituidos por grupos seleccionados de entre un atom° de halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, amino y arilo; hidroxilo; alcoxilo inferior; formilo; alquilcarbonilo inferior; arilcarbonilo; carboxilo; alcoxicarbonilo inferior; carbamoilo; N-alquil inferior-carbamoilo; N,N-dialquil inferior-aminocarbonilo; amino; N-alquil inferior-amino; N,N-dialquil inferior-amino; formilannino; alquilcarbonilamino inferior; aminosulfonilamino; (N-alquil inferior10 amino)sulfonilamino; (N,N-dialquil inferior-amino)sulfonilamino; arilo, opcionalmente sustituido con grupos seleccionados de entre un atom° de halogen°, hidroxilo, carbannoilo, arilo y amino; y un grupo heterociclico monociclico o biciclico que contiene uno o nnas heteroatomos seleccionados de entre atomos de nitr6geno, oxigeno y azufre. n representa 0, 1, 2, 3 o 4. Opcionalmente, el compuesto comprende un anillo de piridina, piridazina, pirazina o pirimidina. Opcionalmente, U es un arilo. Alternativamente, U es un benceno. Opcionalmente, U es un benceno halo
15 sustituido. Opcionalmente, A es
(2z;
OH
y D es metilo. Opcionalnnente, dos sustituyentes U adyacentes estan conectados para formar un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido. Alternativannente, dos sustituyentes U adyacentes estan conectados como un anillo de benceno, formandose un connpuesto que tiene la estructura de acuerdo con la formula la:
I NH2
(B)p
Z
A (la).
Cada uno de X, Y y Z es independientemente N, 0, S, C (H), o esta ausente, de modo que al menos uno de X, Y y Z es N. p es 0, 1, 203. B es un atomo de halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, arilo o amino. A es
o
OH
D es alquilo inferior no ramificado; y R es alquilo Cl, C2, C3, C4, C5, C6, C7 o C8 de cadena lineal, sustituido o no 25 sustituido, o alquilo C3, C4, C5, C6, C7 o C8 de cadena ramificada, sustituido o no sustituido.
Opcionalnnente, la composicion descrita en esta memoria comprende un compuesto seleccionado de entre:
NH2
NH2
NH2
NH2
NH2
isrlgt;quot;(U)n
n(U)
N
N'—(U) (U)nN. ii II N (U)1
N.„,s,..j.,
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
COOEt
NH2 COOEt NH2 n(1),
COOEt \ (u), N y, N
NI NN
NH2
Y COOEt NH2
COOEt
En otra realizaciOn de la invenciOn, el connpuesto es seleccionado de entre
y sales farmaceuticannente aceptables del mismo.
La divulgacion incluye un compuesto representado por la fOrmula II o Ila:
---T\
‘,•gt;--NH2
„/quot;:24--\;\ A quot;(116 0
NH2 ila
•
5 Cada uno de Q, T y V es independientemente N (H), S, 0, CU o CH, de modo que al nnenos uno de Q, T y V no es CU ni CH. El anillo discontinuo representa dos dobles enlaces dentro del anillo, que cumplen con los requisitos de valencia de los atomos y heteroatomos presentes en el anillo. m es 0, 1 o 2. A es
R R Lac 1 1
° Si °110SS5 0 OH
D es alquilo inferior no ramificado. R es alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 o C8 de cadena lineal, sustituido o no 10 sustituido, o alquilo C3, C4, C5, C6, C7 o C8 de cadena ramificada, sustituido o no sustituido. U es un sustituyente seleccionado de entre un atom° de halogeno; ciano; alquilo inferior, en donde uno o mas atomos de hidr6geno del grupo alquilo inferior estan opcionalmente sustituidos por grupos seleccionados de entre un atom° de halogen°, hidroxilo, carbannoilo, amino, arilo y un grupo heterociclico monociclico o biciclico que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de entre atonnos de nitrogen°, oxigeno y azufre; alquiltio inferior, en donde uno o mas atomos 15 de hidrOgeno del grupo alquilo estan opcionalmente sustituidos por grupos seleccionados de entre un atom° de halogen°, hidroxilo, carbamoilo, amino y arilo; alquilsulfonilo inferior, en donde uno o mas atomos de hidr6geno del grupo alquilo estan opcionalmente sustituidos por grupos seleccionados de entre un atom° de halogen°, hidroxilo, carbamoilo, amino y arilo; hidroxilo; alcoxilo inferior; formilo; alquilcarbonilo inferior; arilcarbonilo; carboxilo; alcoxicarbonilo inferior; carbamoilo; N-alquil inferior-carbamoilo; N,N-dialquil inferior-aminocarbonilo; amino; N-alquil infe
20 nor-amino; N,N-dialquil inferior-amino; formilamino; alquilcarbonilamino inferior; aminosulfonilamino; (N-alquil inferioramino)sulfonilamino; (N,N-dialquil inferior-annino)sulfonilamino; arilo, opcionalmente sustituido con grupos seleccionados de entre un atom° de halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, arilo y amino; y un grupo heterociclico monociclico o biciclico que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de entre atomos de nitrOgeno, oxigeno y azufre. Opcionalmente, U es un arilo. Opcionalmente, U es un benceno. Opcionalmente, U es un benceno halo-sustituido.
25 Opcionalmente, A es
OH
Opcionalmente, cada D es metilo. Opcionalmente, Q, T y V son seleccionados de modo que la composiciOn cornprende un anillo de furano o tiofeno. Opcionalmente, U es alquilo inferior. Preferiblemente, U es metilo. Alternativamente, U es un atom° de halOgeno. Preferiblemente, U es fluoro. Opcionalmente, el compuesto es seleccionado de 30 entre
y sales farmaceuticannente aceptables del mismo.
La divulgaciOn incluye un compuesto representado por la fOrmula general III:
(U)k
H2N
A.
L es un enlace sencillo o CH2. A es
D ?-12
OH
D es alquilo inferior no rannificado. R es alquilo Cl, C2, C3, C4, C5, C6, C7 o C8 de cadena lineal, sustituido o no sustituido, o alquilo C3, C4, C5, C6, C7 o C8 de cadena ramificada, sustituido o no sustituido. U es un sustituyente seleccionado de entre un atomo de halOgeno; ciano; alquilo inferior, en donde uno o mas atomos de hidr6geno del grupo alquilo inferior estan opcionalmente sustituidos por grupos seleccionados de entre un atom° de halOgeno, 10 hidroxilo, carbannoilo, amino, arilo y un grupo heterociclico monociclico o biciclico que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de entre atonnos de nitrOgeno, oxigeno y azufre; alquiltio inferior, en donde uno o mas atomos de hidr6geno del grupo alquilo estan opcionalmente sustituidos por grupos seleccionados de entre un atomo de halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, amino y arilo; alquilsulfonilo inferior, en donde uno o mas atomos de hidrogeno del grupo alquilo estan opcionalmente sustituidos por grupos seleccionados de entre un atomo de halOgeno, hidroxilo, 15 carbamoilo, amino y arilo; hidroxilo; alcoxilo inferior; formilo; alquilcarbonilo inferior; arilcarbonilo; carboxilo; alcoxicarbonilo inferior; carbamoilo; N-alquil inferior-carbamoilo; N,N-dialquil inferior-aminocarbonilo; amino; N-alquil inferior-amino; N,N-dialquil inferior-amino; formilamino; alquilcarbonilamino inferior; aminosulfonilamino; (N-alquil inferioramino)sulfonilamino; (N,N-dialquil inferior-amino)sulfonilamino; arilo, opcionalmente sustituido con grupos seleccionados de entre un atom° de halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, arilo y amino; y un grupo heterociclico monociclico o 20 biciclico que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de entre atomos de nitrOgeno, oxigeno y azufre. k es
0, 1, 2, 3 o 4. Opcionalmente, A es
OH
Opcionalmente, cada D es metilo. Opcionalmente, U es un arilo. Opcionalmente, U es un benceno. Opcionalmente, U es un benceno halo-sustituido. Alternativamente, dos sustituyentes U adyacentes estan conectados para formar
25 unanillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido. Alternativamente, dos sustituyentes U adyacentes estan conectados como un anillo heterociclico, formandose un compuesto que tiene la estructura de acuerdo con la formula Illa:
(B)p
(111a).
Cada uno de X, Y y Z es independientemente N, 0, S, CB, CH, o esta ausente, de mod° que al nnenos uno de X, Y y 30 Zes N. p es 0, 1, 2 o 3. B es un atom° de halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, arilo o amino. A es
R R 1 1
(311 ° °HOSS5
OH
D es alquilo inferior no ramificado. R es alquilo Cl, C2, C3, C4, C5, C6, C7 o C8 de cadena lineal, sustituido o no
sustituido, o alquilo C3, C4, C5, C6, C7 o C8 de cadena rannificada, sustituido o no sustituido. Opcionalmente, el
anillo heterociclico fusionado es un anillo de 6 miennbros. Opcionalmente, el anillo heterociclico fusionado es un
5 anillo de piridina. Opcionalmente, el anillo heterociclico fusionado es un anillo de 5 miembros. Opcionalmente, el anillo heterociclico fusionado es seleccionado de entre tiazol, oxazol e imidazol. Opcionalmente, B es arilo. Opcionalmente, B es un benceno. Opcionalmente, el compuesto es seleccionado de entre
HO HO
H2N H2N
y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
10 Enlos metodos de la divulgaciOn se emplean composiciones farmaceuticas que incluyen un compuesto de formula I, la, II, Ila, Ill, Illa o IV o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Opcionalmente, el compuesto de fOrmula I, la, II, I la, Ill, Illa o IV o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo se administra conjuntamente con una o mas terapias adicionales.
Con la anterior descripci6n se exponen de forma bastante general las caracteristicas mas importantes de la inven
15 ci6n y la divulgaciOn presentes con objeto de que la descripci6n detallada de las mismas que viene a continuacion pueda ser entendida y con objeto de que se puedan apreciar mejor las presentes contribuciones a la tecnica. Otros objetos y caracteristicas de la invencion y la divulgacion presentes resultaran evidentes a partir de la siguiente descripci6n detallada considerada junto con los ejemplos.
Breve descripcion de las figuras
20 LaFigura 1 es un esquenna del ciclo visual.
La Figura 2 es un esquenna de la via de reacciones para la formacion de A2E.
La Figura 3 es un esquema de la formaci6n de bases de Schiff.
La Figura 4a es un espectro UV-visible del connpuesto 6 y de RAL; la Figura 4b es un grafico de la formacion del aducto base de Schiff.
25 La Figura 5 es un grafico de la curva patrOn para la medicion, por ERG, de respuestas retinianas a estimulos experimentales de intensidad luminica variable.
La Figuras 6a es un grafico de la medici6n, por ERG, de la velocidad de adaptacion a la oscuridad de una rata
sometida a fotoblanqueanniento durante la anestesia, y la Figura 6b es un grafico de la nnediciOn, por ERG, de la
adaptaci6n a la oscuridad de una rata sometida a fotoblanqueamiento sin anestesia.
30 La Figura 7 es un grafico del efecto del compuesto 6 sobre la sensibilidad luminica, por ERG, de una rata adaptada a la oscuridad.
La Figura 8 es un grafico que muestra la cinetica de la reacci6n de RAL-compuesto 8 por NMR.
Descripci6n detallada de la invenciOn y la divulgacion
La invenciOn y la divulgaciOn presentes proporcionan compuestos y composiciones que son adecuados en metodos
35 para tratar la degeneracion macular y otras formas de enfermedad retiniana en cuya etiologia esta implicada la acumulaciOn de A2E y/o lipofuscina, por ejemplo, al limitar la formaci6n de la citotOxica A2E. Se puede prevenir o reducir la formacion de A2E al limitar la cantidad de trans-RAL disponible para la reacci6n con fosfatidiletanolamina (PE). La acumulacion progresiva de A2E en celulas del RPE causa AMD seca. Al reducirse la cantidad de acumulaciOn de A2E, se evita el inicio y/o la progresiOn de la AMD seca. En un planteamiento, se adnninistra un farmaco de molecula
40 pequefia que compite con la PE por la reacciOn con el trans-RAL que ha escapado del secuestro por opsinas en los segmentos externos del fotorreceptor.
Como se muestra en la Figura 2, el RAL contiene un grupo aldehido. El grupo aldehido estabiliza la uniOn del 11-cis- RAL con una proteina de la membrana del fotorreceptor Ilamada opsina, al formarse una base de Schiff (Figura 3)
con una cadena lateral de aminoacido en el sitio de uni6n a la opsina. La opsina libera trans-RAL de este sitio de union despues de transducir, a traves de una via de segundo mensajero, la fotoisomerizaci6n del i 1-cis-RAL unido.
Aunque el grupo aldehido del RAL es un ancla molecular Ca para la uniOn a opsina, es por otro lado peligroso a causa de su reactividad de base de Schiff con otras aminas biolOgicas. Para mitigar este riesgo, las proteinas del ciclo visual han desarrollado mecanismos moleculares para secuestrar continuamente molecules de RAL y, de este modo, proteger al grupo aldehido de reacciones quimicas secundarias. Sin embargo, estos mecanismos de secuestro proteico no son completamente fiables. A lo largo del tiempo, tanto como una de cada tres molecules de trans- RAL escapa del secuestro proteico, por lo que este libre para iniciar una cascada de reacciones que comienza con la formaci6n de A2PE en los segmentos externos del fotorreceptor y culmina en la fornnacion de A2E en los lisosonnas
decelulas del RPE.
Una vez que se ha formado dentro de los lisosomas de celulas del RPE, la A2E inhibe la bomba de protones conducida por ATP en las membranas lisosomicas y causa un aumento del pH lisosomico. El aumento de pH desactiva hidrolasas acidas y cause por ello un fallo lisosOmico. El fallo lisosomico es tambien causado por la acciOn detergente de la A2E, que solubiliza las membranas lisosOmicas. El fallo lisosOmico envenena las celulas del RPE y connpro
mete su capacidad para proporcionar soporte bioquimico a los fotorreceptores retinianos, lo que conduce a la degeneraciOn progresiva de ambos tipos celulares y a un deterioro visual.
En 1956, Hubbard (Hubbard, J. Am. Chem. Soc. 78: 4662, 1956; veanse tambien Rapp y Basinger, Vision Res. 22: 1097, 1982, y Fowler et al., J. Photochem. Photobiol. B8: 183, 1991) describiO compuestos de hidroxilamina y amina aromatica como agentes nucleOfilos de aldehidos en reacciones de base de Schiff con RAL. Dos de dichos corn
puestos, que tienen una historia de uso seguro en seres humanos para otros fines, incluyen el antranilato de metilo, un product° natural hallado en las uvas, y el MS-222, un anestesico de peces usado por los criadores de peces, quienes ester' profesionalmente expuestos a el durante la manipulaciOn de los peces. Sin embargo, el MS-222 es farnnacologicamente activo en la retina humana y no tiene actividad anestesica en mamiferos.
En 1963, Dowling mostr6 que los anestesicos lentifican la regeneraci6n de rodopsina y la adaptaci6n a la oscuridad
enratas. Este fue el primer comunicado relativo a que dichas molecules pequefias podrian modular el rendimiento visual retiniano (Dowling, J. Gen. Physiol. 46: 1287, 1963). En 1982, Rapp y Basinger mostraron que ciertos anestesicos locales forman bases de Schiff con RAL y lentifican la adaptaciOn a la oscuridad en ranas. Este fue la primera elucidaciOn del mecanismo de reacci6n quimica por el cual estos compuestos modulan el rendimiento visual retiniano (Rapp y Basinger, Vision Res. 22: 1097, 1982). En 1997, Bernstein et al. rnostraron que el MS-222 (6) atenua
reversiblemente la visiOn nocturna en una exposiciOn profesional humane. Este fue el primer comunicado relativo a que uno de dichos compuestos puede ser absorbido por la piel y modular reversiblemente la vision retiniana humana sin efectos secundarios conocidos (Bernstein et al., Am. J. Ophtalmol. 124: 843, 1997).
Definiciones
Por conveniencia, antes de una ulterior descripci6n de realizaciones ejemplares, se recogen aqui ciertos terminos empleados en la memoria descriptive, los ejemplos y las reivindicaciones adjuntas.
Estas definiciones deberian leerse a la luz del resto de la divulgacion y como son entendidas por una persona con experiencia en la tecnica.
Los articulos quot;unquot; y quot;unaquot; se utilizan en esta memoria para referirse a uno o mas de uno (es decir, a al menos uno) en relaciOn con el objeto gramatical del articulo. A nnodo de ejemplo, quot;un elementoquot; significa un elemento o mas de un elemento.
Los terminos y expresiones quot;comprenderquot;, quot;que comprendequot;, quot;incluirquot;, quot;que incluyequot;, quot;tenerquot; y quot;que tienequot; se utilizan en el sentido abierto inclusivo, significando que pueden estar incluidos elementos adicionales. Las expresiones quot;tal comoquot; y quot;por ejennploquot;, como se utilizan en este memoria, no son restrictivas y sOlo tienen fines ilustrativos. Se usan indistintamente quot;que incluyequot; y quot;que incluye pero no se limita aquot;.
Se debe entender que el ternnino quot;oquot;, como se utilize en esta memoria, significa quot;y/oquot; a menos que el context° indique claramente otra cosa.
En la presente memoria descriptive, la fOrnnula estructural del compuesto representa en ciertos casos un determinado isOmero por conveniencia, pero la presente invenciOn incluye todos los isomeros, tales como isOmeros geometricos, isomeros opticos basados en un carbono asinnetrico, estereoisOmeros, tautomeros y similares que se presentan
estructuralmente, y una mezcla de isOnneros y no se limita a la descripci6n de la fOrmula por conveniencia, y puede ser cualquiera de los isOmeros o una mezcla. Por lo tanto, puede ester presente un atom° de carbono asimetrico en la molecule y pueden estar presentes un compuesto Opticamente activo y un compuesto racernico en el presente compuesto, pero la presente invencion no se limita a ellos e incluye cualquiera. Ademas, puede estar presente un polimorfismo cristalino aunque no es restrictivo, pero cualquier forma cristalina puede ser Unica o una mezcla de formas cristalinas, o un anhidrido o hidrato.
Se advertira que la estructura de algunos de los compuestos de la invenciOn y la divulgaciOn incluye atomos de car
bono asimetricos (quirales). En consecuencia, se ha de entender que los is6meros que surgen de dicha asinnetria estan incluidos en esta memoria, a menos que se indique otra cosa. Dichos is6meros pueden ser obtenidos en una forma sustancialmente pura mediante tecnicas de separaciOn clasicas y mediante una sintesis estereoquimicamente controlada. Los compuestos de esta invencion y divulgaciOn pueden existir en forma estereois6mera y, por lo tanto,
pueden ser producidos como estereoisOmeros individuales o como mezclas.
quot;Isomeriaquot; significa compuestos que tienen fOrmulas moleculares identicas pero que difieren en la naturaleza o la secuencia de uni6n de sus atomos o en la disposici6n de sus atonnos en el espacio. Los is6meros que difieren en la disposici6n de sus atomos en el espacio son denominados quot;estereoisOmerosquot;. Los estereoisOmeros que no son imagenes especulares uno de otro son denominados quot;diastereoisOmerosquot;, y los estereois6meros que son innagenes
especulares no superponibles son denonninados quot;enantiOmerosquot; o, a veces, is6meros opticos. Un atom° de carbono enlazado a cuatro sustituyentes no identicos es denominado quot;centro quiralquot;.
quot;IsOmero quiralquot; significa un compuesto con al menos un centro quiral. Tiene dos formas enantiOmeras de quiralidad opuesta y puede existir como un enantiOmero individual o como una mezcla de enantiOmeros. Una mezcla que contiene cantidades iguales de formas enantiOmeras individuales de quiralidad opuesta es denominada quot;mezcla racemicaquot;. Un compuesto que tiene mas de un centro quiral tiene 2quot;-1 pares enantionneros, siendo n el numero de centros
quirales. Los compuestos con mas de un centro quiral pueden existir como un diastereOmero individual o como una mezcla de diastere6meros denominada quot;mezcla diastereOmeraquot;. Cuando esta presente un centro quiral, un estereois6mero puede ser caracterizado por la configuraciOn absoluta (R o S) de ese centro quiral. La configuracion absoluta se refiere a la disposiciOn espacial de los sustituyentes unidos al centro quiral. Los sustituyentes unidos al centro quiral bajo consideraciOn son ordenados de acuerdo con la RegladeSecuenciade Cahn, IngoId y Prelog (Cahn et
al., Angew.Chem. Inter.Edit.1966, 5, 385; fe de erratas 511; Cahn et al., Angew.Chem.1966, 78, 413; Cahn e IngoId, J.Chem.Soc. 1951 (Londres), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J.Chem.Educ. 1964, 41,116).
quot;Isonneros geornetricosquot; se refiere a los diastereOmeros que deben su existencia a una rotaci6n impedida alrededor
de dobles enlaces. Los nombres de estas configuraciones se diferencian mediante los prefijos cis y trans, o Z y E, que indican que los grupos estan en el mismo lado o en lados opuestos del doble enlace de la molecula de acuerdo con las reglas de Cahn-Ingold-Prelog.
Adernas, las estructuras y dernas compuestos discutidos en esta solicitud incluyen todos los isOnneros atropicos de los mismos. Los quot;isOnneros atrOpicosquot; son un tipo de estereoisOnneros en que los atomos de dos isomeros estan
diferentemente dispuestos en el espacio. Los isomeros atropicos deben su existencia a una rotacion restringida causada por el impedimento de la rotaciOn de grupos grandes alrededor de un enlace central. Dichos is6meros atr6picos existen tipicamente como una mezcla. Sin embargo, como resultado de recientes avances en tecnicas de cromatografia, ha sido posible separar mezclas de dos isOmeros atr6picos en casos escogidos.
Las expresiones quot;polimorfos cristalinosquot; y quot;polimorfosquot; y quot;formas cristalinasquot; significan estructuras cristalinas en quo un
compuesto (o una sal o solvato del misnno) puede cristalizar en diferentes disposiciones de empaquetanniento cristalino, todas las cuales tienen la misma composicion elemental. Fornnas cristalinas diferentes tienen normalmente patrones de difraccion de rayos X, espectros infrarrojos, puntos de fusiOn, densidad, dureza, forma cristalina, propie
dades Opticas y electricas, estabilidad y solubilidad diferentes. El disolvente de recristalizaciOn, la velocidad de cristalizaciOn, la temperatura de almacenamiento y otros factores pueden causar que domino una forma cristalina. Se pueden preparar polimorfos cristalinos de los connpuestos por cristalizaciOn bajo diferentes condiciones.
Ademas, los compuestos de la invenciOn y la divulgaciOn presentes, por ejemplo, las sales de los compuestos, pueden existir en forma hidratada o deshidratada (anhidra) o corn° solvatos con otras moleculas disolventes. Los ejemplos no restrictivos de hidratos incluyen nnonohidratos, dihidratos, etc. Los ejemplos no restrictivos de solvatos incluyen solvatos de etanol, solvatos de acetona, etc.
quot;Solvatosquot; significa formas por adiciOn de disolvente que contienen cantidades estequiometricas o no estequiometricas de disolvente. Algunos compuestos en estado solid° cristalino presentan una tendencia a atrapar nnoleculas de disolvente en relaciOn molar fija, formandose por ello un solvato. Si el disolvente es agua, el solvato formado es un hidrato; cuando el disolvente es un alcohol, el solvato formado es un alcoholato. Los hidratos se fornnan por la combinaci6n de una o mas moleculas de agua con una de las sustancias, conservando en ebbs el agua su estado molecular como H20 y siendo capaz dicha combinaci6n de formar uno o mas hidratos.
quot;TautOnnerosquot; se refiere a compuestos cuyas estructuras difieren acusadannente en cuanto a la disposiciOn de los atomos pero que existen en un equilibrio flexible y rapido. Se ha de entender que los compuestos de formula I pueden ser representados como tautorneros diferentes. Tambien se ha de entender que, cuando los compuestos presentan formas tautorneras, se considera quo todas las formas tautOmeras estan incluidas en esta mennoria, y la
denominaciOn de los compuestos no excluye forma tautOmera alguna. Algunos compuestos descritos en esta memoria pueden existir en una forma tautOnnera. Por lo tanto, las formas tautOmeras estan tambien descritas.
Los compuestos, sales y profarmacos de la invencion y la divulgacion presentes pueden existir en diversas formas tautOmeras, incluyendo las formas enol e imina, y las formas ceto y enamina y los is6meros geornetricos y mezclas
de los mismos. Todas las citadas formas taut6meras estan incluidas dentro del alcance de la presente invencion.
Los tautOmeros existen como mezclas de un conjunto taut6mero en disolucion. En forma sOlida, nornnalmente predomina un tautomero. En esta memoria, aun cuando se pueda describir un tautOmero, estan descritos todos los tautOmeros de los presentes compuestos.
Un tautomero es uno de dos o mas is6meros estructurales que existen en equilibrio y se convierten facilmente de una forma isonnera en otra. Esta reacciOn da lugar a la nnigraciOn formal de un atomo de hidrogeno, aconnpariada por un desplazamiento de dobles enlaces conjugados adyacentes. En disoluciones en que es posible la tautomerizaciOn,
se alcanzara un equilibrio quimico de los tautomeros. La relaciOn exacta de los tautOmeros depende de diversos factores, incluyendo la temperatura, el disolvente y el pH. El concepto de taut6meros que son intercambiables por 10 tautomerizacion es denominado quot;tautomeriaquot;.
Entre los diversos tipos de tautomeria que son posibles, se observan comunmente dos. En la tautomeria cetoenOlica, se produce un desplazamiento simultaneo de electrones y de un atomo de hidr6geno. La glucosa presenta tautomeria de anillo-cadena; surge como resultado de que el grupo aldehido (-CHO) de la cadena molecular de azkar reacciona con uno de los grupos hidroxilo (-OH) de la misnna molecula para dar lugar a una forma ciclica (de
15 tipo anular).
Las tautomerizaciones son catalizadas por: Base: 1. desprotonacion; 2. formacion de un aniOn deslocalizado (por ejemplo, un enolato); 3. protonacion en una posiciOn diferente del aniOn; Acido: 1. protonaciOn; 2. formaciOn de un catiOn deslocalizado; 3. desprotonaciOn en una posici6n diferente adyacente al cati6n.
Son pares tautOmeros comunes: cetona -enol, amida -nitrilo, lactama -lactima, una tautomeria de amida -acido 20 imidico en anillos heterociclicos (por ejemplo en las nucleobases guanina, timina y citosina), imina -enamina y enannina - enamina. Los ejemplos incluyen:
1)
IX!)—9.(11110
eytti,
CH2 CH2 CH2
CHa
L413jsCall
rN
.N
N---fr
H
quot;1:11
HSD HSE HSP
Como se emplea en esta nnemoria, el termino quot;analogoquot; se refiere a un compuesto quimico que es estructuralmente similar a otro pero difiere ligerannente en cuanto a la composici6n (como en la sustitucion de un atomo por un atomo
25 de un elemento diferente o en la presencia de un grupo funcional particular, o en la sustituci6n de un grupo funcional por otro grupo funcional). De este modo, un compuesto analogo es un compuesto que es similar o comparable al compuesto de referencia en cuanto a funciOn y a aspecto, pero no en cuanto a estructura ni a origen.
Como se define en esta memoria, el termino quot;derivadoquot; se refiere a compuestos que tienen una estructura nuclear comiln y estan sustituidos con diversos grupos como los descritos en esta memoria. Por ejemplo, todos los com30 puestos representados por la fOrmula I son derivados de indol y tienen la formula I como un nucleo comOn.
El termino quot;bioisOsteroquot; se refiere a un compuesto que resulta del cambio de un atomo o un grupo de atomos por otro atom° o grupo de atomos en terminos generales similar. El objetivo de una sustitucion bioisosterica es crear un nuevo compuesto con propiedades biologicas similares a la del compuesto parental. La sustituciOn bioisosterica
puede ser de base fisicoquimica o de base topolOgica. Los ejemplos de bioisOsteros de acido carboxilico incluyen 35 acil-sulfonimidas, tetrazoles, sulfonatos y fosfonatos. Vease, por ejemplo, Patani y LaVoie, Chem. Rev. 96, 31473176 (1996).
Las frases quot;administracion parenteralquot; y quot;parenteralmente adnninistradoquot; son expresiones reconocidas en la tecnica e incluyen modos de administraci6n distintos de las adnninistraciones enterica y topica, tales como inyecciones, e incluyen, sin limitaciOn, infusiones e inyecciones intravenosas, intramusculares, intrapleurales, intravasculares, intrape
40 ricardicas, intraarteriales, intratecales, intracapsulares, intraorbitales, intracardiacas, intradermicas, intraperitoneales, transtraqueales, subcutaneas, subcuticulares, intraarticulares, subcapsulares, subaracnoideas, intraespinales e intraesternales.
El termino quot;tratarquot; esta reconocido en la tecnica e incluye inhibir una enfermedad, trastorno o estado en un sujeto, tal como, por ejemplo, impedir su progreso; y aliviar la enfermedad, trastorno o estado, tal como, por ejemplo, causar la
regresion de la enfermedad, trastorno y/o estado. Tratar la enfermedad o estado incluye mejorar al menos un sintoma de la enfermedad o estado concreto, incluso si la patofisiologia subyacente no resulta afectada.
El termino quot;prevenirquot; este reconocido en la tecnica e incluye evitar que se produzca una enfernnedad, trastorno o estado en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad, trastorno y/o estado pero en el que no se ha diagnosticado aCin que lo tenga. Prevenir un estado relacionado con una enfermedad incluye evitar que se produzca el estado una vez que se ha diagnosticado la enfermedad pero antes de que se haya diagnosticado el estado.
Una quot;composicion farnnaceuticaquot; es una formulaciOn que contiene los compuestos descritos en una forma adecuada para la administraciOn a un sujeto. Preferiblemente, la composici6n farmaceutica este a granel o en una forma de dosificaci6n unitaria. La forma de dosificacion unitaria es cualquiera de una diversidad de formas que incluyen, por ejemplo, una capsule, una bolsa para nnedicaciOn intravenosa, una tableta, una bomba individual en un inhalador de aerosoles, o un vial. La cantidad de ingrediente activo (por ejemplo, una formulaciOn del compuesto descrito o de sales del mismo) en una dosis unitaria de composiciOn es una cantidad eficaz y es variada de acuerdo con el trate- miento particular implicado. Un expert° en la tecnica apreciara que a veces es necesario realizar variaciones rutinarias en la dosificaciOn dependiendo de la edad y el estado del paciente. La dosificaciOn tambien dependera de la via deadministracion. Se contempla una diversidad de vies, incluyendo las vies oral, pulmonar, rectal, parenteral, transdermica, subcutanea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intranasal y sinnilares. Las formas de dosificacion para la administraci6n t6pica o transdermica de un compuesto de esta invenciOn incluyen polvos, composiciones pulverizables, unglientos, pastas, cremes, lociones, geles, disoluciones, parches y composiciones inhalables. Prete
riblennente, el compuesto activo se mezcla bajo condiciones esteriles con un vehiculo farmaceuticamente aceptable ycon cualesquier conservantes, tampones o agentes propulsores que sean necesarios.
La expresiOn quot;dosis flashquot; se refiere a formulaciones de compuestos que son formes de dosificacion que se dispersan rapidamente.
La expresi6n quot;liberaciOn inmediataquot; se define como una liberacion del compuesto desde una forma de dosificacion en un periodo de tiempo relativamente breve, generalmente de hasta aproximadamente 60 nninutos. La expresiOn
quot;liberacion modificadaquot; se define para incluir una liberaciOn retardada, una liberacion dilatada y una liberaciOn pulse- da. La expresion quot;liberaciOn pulsadaquot; se define como una serie de liberaciones del farmaco desde una forma de dosificaci6n. La expresi6n quot;liberaciOn ininterrumpidaquot; o quot;liberacion dilatadaquot; se define como la liberacion continua de un compuesto desde una forma de dosificaci6n a lo largo de un periodo prolongado.
La frase quot;farmaceuticamente aceptablequot; este reconocida en la tecnica. En ciertas realizaciones, la expresiOn incluye
composiciones, polimeros y otros nnateriales y/o formas de dosificaci6n que son, dentro del ambito de un buen juicio medico, adecuados para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin una toxicidad, irritaciOn, respuesta alergica u otro problema o complicacion excesivos teniendo en consideraciOn una razonable relaciOn de beneficio/riesgo.
La frase quot;vehiculo farmaceuticamente aceptablequot; este reconocida en la tecnica e incluye, por ejemplo, materiales,
composiciones o vehiculos farmaceuticamente aceptables, tales como una carga liquida o solida, un diluyente, un excipiente, un disolvente o un material encapsulante, implicados en Ilevar o transporter cualquier connposiciOn objetivo de un Organo o porciOn del cuerpo a otro Organo o porciOn del cuerpo. Cada vehiculo debe ser quot;aceptablequot; en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de una composici6n objetivo y no ser perjudicial para el paciente. En ciertas realizaciones, un vehiculo farmaceuticamente aceptable es no pir6geno. Algunos ejemplos de materia
les que pueden servir como vehiculos farmaceuticamente aceptables incluyen (1) azikares, tales como lactose, glucose y sacarosa; (2) almidones, tales como almidOn de maiz y almidOn de patata; (3) celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sOdica, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) goma tragacanto en polvo; (5) melte;
(6) gelatine; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; (9) aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodon, aceite de girasol, aceite de sesamo, aceite de olive, aceite
dennaiz y aceite de soja; (10) glicoles, tales como propilenglicol; (11) polioles, tales como glicerol, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) esteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes tampon, tales como hidrOxido de magnesio e hidr6xido de aluminio; (15) acido alginico; (16) agua exenta de pirOgenos; (17) disolucion saline isotonica; (18) disolucion de Ringer; (19) alcohol etilico; (20) disoluciones tamp6n de fosfato; y (21) otras sustancias at6xicas compatibles empleadas en formulaciones farmaceuticas.
Los compuestos de la invenciOn y la divulgacion son edemas capaces de formar sales. Todas estas formas son tambien consideradas en esta memoria.
quot;Sal farmaceuticamente aceptablequot; de un compuesto significa una sal que es farmaceuticamente aceptable y que posee la deseada actividad farmacolOgica del compuesto parental.
Por ejemplo, la sal puede ser una sal por adiciOn de acido. Una realizaciOn de una sal por adiciOn de acido es una sal de hidrocloruro.
Las sales farmaceuticamente aceptables de la invencion y la divulgaciOn presentes pueden ser sintetizadas mediante metodos quimicos convencionales a partir de un compuesto parental que contiene un connponente basico o acid°. Generalmente, dichas sales pueden ser preparadas al hacer reaccionar las formas de acid° o base libre de estos
connpuestos con una cantidad estequiometrica de la base o el acid° apropiados en agua o en un disolvente organico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos tales como eter dietilico, acetato de etilo, etanol, isopropanol y acetonitrilo. En Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edici6n (Mack Publishing Company, 1990) se encuentran listas de sales adecuadas. Por ejemplo, las sales pueden incluir, pero no se limitan a,las sales de hidrocloruro y de acetato de los compuestos de la presente invenciOn que contienen amina alifatica, que contienen hidroxilamina y que contienen innina.
Ha de entenderse que todas las referencias a sales farmaceuticamente aceptables incluyen formas por adiciOn de disolvente (solvatos) o formas cristalinas (polimorfos), como se definen en esta memoria, de la misma sal.
Los connpuestos de la presente divulgaciOn pueden ser tannbien preparados en forma de esteres, por ejemplo, este
res farmaceuticamente aceptables. Por ejemplo, se puede convertir un grupo funcional de acido carboxilico de un compuesto en su ester correspondiente, por ejemplo, un ester metilico, etilico u otro. Adernas, se puede convertir un grupo alcohol de un connpuesto en su ester correspondiente, por ejemplo, un ester de acetato, propionato u otro.
Los compuestos de la presente divulgacion pueden ser tambien preparados como profarmacos, por ejemplo, profarmacos farmaceuticamente aceptables. Los terminos quot;pro-farmacoquot; y quot;profarmacoquot; se usan indistintamente en esta memoria y se refieren a cualquier compuesto que libera in vivo un farmaco parental activo. Puesto que se sabe que los profarmacos potencian nunnerosas cualidades deseables de los productos farmaceuticos (por ejemplo, la solubilidad, biodisponibilidad, fabricaci6n, etc.), los compuestos de la presente divulgacion pueden ser suministrados en forma de profarnnaco. De esta manera, la presente divulgaciOn incluye profarmacos de los compuestos descritos en esta memoria, metodos para suministrar los mismos, y composiciones que contienen los mismos. Se considera que
quot;profarmacosquot; incluye cualesquier vehiculos covalentemente enlazados que liberan in vivo un profarmaco parental activo de la presente divulgaciOn cuando se administra dicho profarmaco a un sujeto. Los profarmacos de la presente divulgaciOn se preparan modificando grupos funcionales presentes en el compuesto de tal modo que las modificaciones sean escindidas, ya sea en una manipulaciOn rutinaria o ya sea in vivo, hasta el compuesto parental. Los profarmacos incluyen compuestos de la presente divulgacion en donde un grupo hidroxilo, amino, sulfhidrilo, carboxilo o carbonilo esta enlazado con cualquier grupo que puede ser escindido in vivo para fornnar un grupo hidroxilo libre, amino libre, sulfhidrilo libre, carboxilo libre o carbonilo libre, respectivamente.
Los ejennplos de profarmacos incluyen, pero no se limitan a, esteres (por ejemplo, acetato, dialquilaminoacetatos, formiatos, fosfatos, sulfatos, y derivados de benzoato) y carbamatos (por ejemplo, N,N-dimetilaminocarbonil) de grupos hidroxilo funcionales, grupos ester (por ejemplo, esteres de etilo y esteres de nnorfolinoetanol) de grupos
carboxilo funcionales, derivados N-acilicos (por ejemplo, N-acetilicos) de bases de N-Mannich, bases de Schiff y enaminonas de grupos amino funcionales, oximas, acetales, cetales y esteres enolicos de grupos cetona y aldehido funcionales en compuestos de Formula I, y similares. Vease H. Bundegaard, quot;Design of Prodrugsquot;, paginas 1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985).
quot;Grupo protectorquot; se refiere a un agrupamiento de atomos que, cuando se une a un grupo reactivo de una molecula,
enmascara, reduce o evita esa reactividad. En Green y Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry (Wiley, 2a ed., 1991); Harrison y Harrison et al., CompendiumofSyntheticOrganicMethods,Volunnenes 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996); y Kocienski, Protecting Groups (Verlag, 3a ed., 2003) se pueden encontrar ejemplos de grupos protectores.
Con la expresi6n quot;grupo protector de aminasquot; se quiere significar un grupo funcional que convierte una amina, annida u
otro componente que contenga nitrOgeno en un grupo quimico diferente que es sustancialmente inerte frente a las condiciones de una reaccion quimica concreta. Los grupos protectores de aminas son preferiblemente eliminados facil y selectivamente con buen rendimiento bajo unas condiciones que no afectan a otros grupos funcionales de la molecula. Los ejemplos de grupos protectores de anninas incluyen, pero no se linnitan a, formilo, acetilo, bencilo, tbutildimetilsililo, t-butildifenilsililo, t-butiloxicarbonilo (Boc), p-metoxibencilo, metoximetilo, tosilo, trifiuoroacetilo, trime
tilsililo (TMS), fluorenil-metiloxicarbonilo, 2-trimetilsilil-etoxicarbonilo, 1-metil-1-(4-bifenilil)etoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, benciloxicarbonilo (CBZ), 2-trimetilsilil-etanosulfonilo (SES), tritilo y grupos tritilo sustituidos, 9fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC), nitro-veratriloxicarbonilo (NVOC) y sirnilares. Otros grupos protectores de aminas
adecuados son facilmente identificados por quienes tienen experiencia en la tecnica.
Los grupos protectores de hidroxilo representativos incluyen aquellos en que el grupo hidroxilo resulta acilado o alquilado, tales como eteres bencilicos y tritilicos asi como eteres alquilicos, eteres tetrahidropiranilicos, eteres trialquilsililicos y eteres alilicos.
La expresi6n quot;sales farmaceuticamente aceptablesquot; esta reconocida en la tecnica e incluye sales relativamente atoxicas de composiciones por adici6n de acidos inorganicos y organicos, incluyendo, sin limitaciOn, agentes terapeuticos, excipientes, otros materiales y similares. Los ejemplos de sales farmaceuticannente aceptables incluyen las derivadas de acidos minerales tales como el acid° clorhidrico y el acid° sulkirico, y las derivadas de acidos organicos tales como el acid° etanosulfOnico, el acid° bencenosulfonico, el acido p-toluenosulfonico y similares. Los ejemplos de bases inorganicas adecuadas para la forrnaciOn de sales incluyen los hidr6xidos, carbonatos y bicarbonatos de annonio, sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, zinc y similares. Tambien se pueden formar sales con bases organicas adecuadas, incluyendo aquellas que son at6xicas y lo suficientemente fuertes para formar dicha
sales. Con fines de ilustraciOn, la case de dichas bases organicas puede incluir mono-, di-y tri-alquilaminas, tales como nnetilannina, dimetilamina y trietilamina; mono-, di-y tri-hidroxialquilaminas, tales como mono-, di-y trietanolamina; aminoacidos tales como arginina y lisina; guanidina; N-metilglucosamina, N-metilglucamina; Lglutannina; N-metilpiperazina; nnorfolina; etilendiamina; N-bencilfenetilannina; (trihidroximetil)aminoetano; y similares.
Vease, por ejennplo, J. Pharnn. Sci. 66: 1-19, 1977.
Un quot;pacientequot;, quot;sujetoquot; o quot;huespedquot; que se va a tratar mediante el metodo objetivo puede significar un ser humano o un animal no humano, tal como primates, mamiferos y vertebrados.
La expresi6n quot;tratamiento profilactico o terapeuticoquot; esta reconocida en la tecnica e incluye la administraciOn de una
o mas de las composiciones objetivo al huesped. Si se adnninistra antes de la manifestaci6n clinica del estado inde
seado (por ejemplo, una enfermedad u otro estado indeseado del animal huesped), el tratamiento es entonces profilactic°, es decir, protege al huesped frente al desarrollo del estado indeseado, nnientras que si se administra des- pues de la manifestaciOn del estado indeseado, el tratamiento es terapeutico (es decir, esta destinado a disminuir, mejorar o estabilizar el estado indeseado existente o efectos secundarios del mismo).
Las expresiones quot;agente terapeuticoquot;, quot;farmacoquot;, quot;nnedicamentoquot; y quot;sustancia bioactivaquot; estan reconocidas en la
tecnica e incluyen moleculas y otros agentes que son sustancias biologica, fisiolOgica o farmacolOgicamente activas que actuan local o sistemicamente en un paciente o sujeto para tratar una enfermedad o estado, tal como la degeneradon macular u otras formas de enfermedad retiniana en cuya etiologia esta implicada la acurnulaciOn de A2E y/o
lipofuscina. Las expresiones incluyen, sin limitacion, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y profarmacos. Dichos agentes pueden ser acidos, basicos o sales; pueden ser moleculas neutras, moleculas polares, o cornplejos moleculares capaces de formar enlaces de hidr6geno; y pueden ser protarmacos en forma de eteres, esteres, amidas y similares, que son biologicamente activados cuando se administran a un paciente o sujeto.
La frase quot;cantidad terapeuticamente eficazquot; es una expresi6n reconocida en la tecnica. En ciertas realizaciones, la expresion se refiere a una cantidad de un agente terapeutico que, cuando se incorpora a un polimero, produce cierto efecto deseado con una razonable relaciOn de beneficio/riesgo aplicable a cualquier tratamiento medico. En ciertas realizaciones, la expresiOn se refiere a la cantidad necesaria o suficiente para eliminar, reducir o mantener (por ejemplo, evitar la propagaci6n de) un tumor u otra diana de un regimen terapeutico particular. La cantidad eficaz puede variar dependiendo de factores tales como la enfermedad o estado que se trata, las construcciones especificas concretas que se administran, el tamatio del sujeto y la gravedad de la enfermedad o el estado. Quien tiene una experiencia normal en la tecnica puede determinar empiricamente la cantidad eficaz de un compuesto concreto sin necesitar una experimentacion excesiva. En ciertas realizaciones, una cantidad terapeuticamente eficaz de un agen
te terapeutico para uso in vivo dependera probablemente de diversos factores que incluyen: la velocidad de liberaclot' de un agente desde una matriz de polimero, que dependera, en parte, de las caracteristicas quimicas y fisicas del polimero; la identidad del agente; el modo y el metodo de administraci6n; y cualesquier otros materiales incorporados a la matriz de polimero ademas del agente.
El termino quot;ED50quot; esta reconocido en la tecnica. En ciertas realizaciones, ED50 significa la dosis de un tarmac° que produce el 50% de su maxima respuesta o efecto, o, alternativamente, la dosis que produce una respuesta predeterminada en el 50% de las preparaciones o sujetos de ensayo. El ternnino quot;LD50quot; esta reconocido en la tecnica. En ciertas realizaciones, LD50 significa la dosis de un tarmac° que es letal para el 50% de los sujetos de ensayo. La expresion quot;indice terapeuticoquot; es una expresion reconocida en la tecnica que se refiere al indice terapeutico de un
tarmac°, definido como LD50/ED50.
El termino quot;sustituidoquot;, como se utiliza en esta mennoria, significa que un hidr6geno cualquiera o mas del atom° nombrado esta sustituido por una seleccion del grupo indicado con tal de que no se sobrepase la valencia normal del atomo nombrado y que la sustituci6n de lugar a un compuesto estable. Cuando el sustituyente es ceto (es decir,
=0), estan sustituidos 2 hidr6genos del atom°. Los dobles enlaces anulares, como se usan en esta memoria, son dobles enlaces que se forman entre dos atomos adyacentes del anillo (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).
Con respecto a los compuestos quimicos, en la presente divulgaciOn se tiene la intenciOn de incluir todos los isOtopos de los atomos que se encuentran en los presentes compuestos. Los is6topos incluyen aquellos atomos que tienen el nnismo numero atomic° pero diferentes numeros masicos. A modo de ejemplo general y sin limitaciOn, los
isotopos del hidr6geno incluyen tritio y deuterio, y los is6topos del carbono incluyen C-13 y C-14.
Los compuestos quimicos descritos en esta memoria pueden tener centros asimetricos. Los compuestos de la invencion y la divulgacion presentes que contienen un atom° asimetricannente sustituido pueden ser aislados en fornnas 6pticamente activas o racemicas. Es bien sabido en la tecnica c6mo preparar formas 6pticamente activas, tal corn° por resolucion de fornnas racemicas o mediante sintesis a partir de materiales de partida Opticamente activos. Muchos is6meros geonnetricos de olefinas, dobles enlaces C=N y similares pueden estar tambien presentes en los
compuestos en esta memoria descritos, y todos los citados isOmeros estables estan contemplados en la invenciOn y la divulgaciOn presentes. Los is6meros geometricos cis y trans de los compuestos de la invenciOn y la divulgaciOn presentes son descritos y pueden ser aislados como una mezcla de isomeros o como fornnas is6meras separadas. Se tienen en cuenta todas las formas is6meras quirales, diastereonneras, racernicas y geornetricas de una estructura a menos que se indique especificamente la estereoquimica o la forma is6mera especificas. Se consideran en esta
memoria todos los procedimientos usados para preparar compuestos de la invenciOn y la divulgaciOn presentes y los productos intermedios mediante ellos preparados, cuando es apropiado. Tambien se consideran en esta memoria todos los tautorneros de compuestos mostrados o descritos, cuando es apropiado.
Cuando un enlace hacia un sustituyente se muestra cruzando un enlace que conecta dos atomos de un anillo, dicho
sustituyente puede estar entonces enlazado a cualquier atom° del anillo. Cuando se incluye un sustituyente sin indicar el atom° a traves del cual dicho sustituyente esta enlazado con el resto del compuesto de una fOrmula dada, dicho sustituyente puede estar entonces enlazado a traves de cualquier atom° de dicho sustituyente. Se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables, pero sOlo si dichas combinaciones dan lugar a compuestos estables.
Cuando un atom° o un componente quimico va seguido de un subindice en forma de intervalo numeric° (por ejem
plo, C1_6), se quiere significar que la invenciOn abarca cada niimero del intervalo asi como todos los intervalos intermedios. Por ejemplo, con quot;alquilo Ci_6quot; se quiere incluir grupos alquilo con 1, 2, 3, 4, 5, 6, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 2-6, 2-5, 2-4, 2-3, 3-6, 3-5, 3-4, 4-6, 4-5 y 5-6 carbonos.
Con quot;alquiloquot;, como se usa en esta memoria, se quieren incluir grupos alquilo tanto de cadena ramificada (por ejemplo, isopropilo, terc-butilo e isobutilo) como lineal (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo) y grupos cicloalquilo [por ejemplo, aliciclicos (por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo)], grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo y grupos alquilo sustituidos con cicloalquilo. Dichos grupos hidrocarbonados alifaticos tienen un numero especificado de atomos de carbono. Por ejemplo, con alquilo C1_6 se quieren incluir grupos alquilo C1, C2, C3, C4, C5 y C6. Como en esta memoria se utiliza, quot;alquilo inferior" se refiere a grupos alquilo que tienen de 1 a 6 atomos de carbono en la columna principal de la cadena carbonada.
Asimismo, ciertos cicloalquilos tienen de tres a ocho atomos de carbono en su estructura anular, tal como cinco o seis carbonos en la estructura anular.
La expresiOn quot;alquilos sustituidosquot; se refiere a componentes alquilicos que tienen sustituyentes que sustituyen a un hidrOgeno en uno o ma's carbonos de la columna principal hidrocarbonada. Dichos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, halOgeno, hidroxilo, alquilcarboniloxilo, arilcarboniloxilo, alcoxicarboniloxilo,
ariloxicarboniloxilo, carboxilato, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilannino, dialquilamino, arilannino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilannino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, alquilsulfinilo, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o un componente aromatic° o heteroaromatico. Los cicloalquilos pueden estar adernas sustituidos con, por ejemplo, los sustituyentes anteriormente descritos. Un quot;alquilariloquot; o un componente quot;aralquiloquot; es un alquilo sustituido con un arilo [por ejemplo, fenilmetilo (bencilo)].
Con quot;alqueniloquot;, como se emplea en esta memoria, se quieren incluir cadenas hidrocarbonadas de configuraciOn lineal o ramificada que tienen uno o mas dobles enlaces carbono-carbono que se encuentran en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, con alquenilo C2-6 se quieren incluir grupos alquenilo C2, C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo y propenilo.
Con quot;alquiniloquot;, como se emplea en esta memoria, se quieren incluir cadenas hidrocarbonadas de configuraciOn lineal o ramificada que tienen uno o mas triples enlaces carbono-carbono que se encuentran en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, con alquinilo C2-6 se quieren incluir grupos alquinilo C2, C3, C4, C5 y C6.
Los ejennplos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo y propinilo.
quot;Ariloquot; incluye grupos con aromaticidad, incluyendo grupos aromaticos quot;no conjugadosquot;, o de un solo anillo, de 5 y 6 miembros que pueden incluir de cero a cuatro heteroatomos, asi como sistemas quot;conjugadosquot;, o multiciclicos, con al menos un anillo aromatic°. Los ejemplos de grupos arilo incluyen benceno, fenilo, pirrol, furano, tiofeno, tiazol, isotiazol, imidazol, triazol, tetrazol, pirazol, oxazol, isoxazol, piridina, pirazina, piridazina y pirimidina, y similares. Ade
mas, el termino quot;ariloquot; incluye grupos arilo multiciclicos, por ejemplo, triciclicos y biciclicos, tales conno, por ejemplo, naftaleno, benzoxazol, benzodioxazol, benzotiazol, benzoimidazol, benzotiofeno, metilenodioxifenilo, quinolina, isoquinolina, naftiridina, indol, benzofurano, purina, benzofurano, desazapurina e indolizina. A aquellos grupos arilo que tienen heteroatomos en la estructura anular se puede hacer tambien referencia como quot; heterociclos arilicosquot;, quot;heterociclos,quot; quot;heteroarilosquot; o quot;compuestos heteroaromaticosquot;.
Las expresiones quot;heterocicliloquot; y quot;grupo heterociclicoquot; incluyen estructuras anulares cerradas, por ejemplo, anillos de 3 a 10 o de 4 a 7 miennbros, que incluyen uno o mas heteroatomos. quot;Heteroatomoquot; incluye atomos de cualquier elemento distinto del carbono y el hidr6geno. Los ejemplos de heteroatomos incluyen nitr6geno, oxigeno, azufre y fOsforo.
Los grupos heterociclilo pueden ser saturados o insaturados e incluyen pirrolidina, oxolano, tiolano, piperidina, pipe
razina, morfolina, lactonas, lactamas tales como azetidinonas y pirrolidinonas, sultannas y sultonas. Grupos heterociclicos tales como el pirrol y el furano pueden tener caracter aromatic°. Incluyen estructuras anulares fusionadas tales como quinolina e isoquinolina. Otros ejemplos de grupos heterociclicos incluyen piridina y purina. El anillo heterociclico puede estar sustituido en una o Inas posiciones con sustituyentes tales como los anteriormente descritos,
tales como, por ejemplo, halogen°, hidroxilo, alquilcarboniloxilo, arilcarboniloxilo, alcoxicarboniloxilo, ariloxicarboniloxilo, carboxilato, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio,
tiocarboxilato, sulfatos, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, y un cornponente aromatic° o heteroaronnatico. Los grupos heterociclicos pueden estar tambien sustituidos en uno o mas atomos constituyentes con, por ejemplo, un alquilo inferior, un alquenilo inferior, un alcoxilo inferior, un alquiltio inferior, un alquilamino inferior, un alquilcarboxilo inferior, un nitro, un hidroxilo, -CF3 o -CN, o similares.
Como se usa en esta memoria, quot;haloquot; o quot;halOgenoquot; se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo. Se utilize quot;contraion" para representar una especie pequefia y negativamente cargada tal como fluoruro, cloruro, bromuro, yoduro, hidroxido, acetato y sulfato.
Con quot;compuesto establequot; y quot;estructura establequot; se quiere indicar un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento y, segOn sea apropiado, a la purificaciOn a partir de una mezcla de reaccion, y a la formulaciOn en un agente terapeutico eficaz.
quot;Compuesto librequot; se utilize en esta memoria para describir un compuesto en el estado no unido.
quot;Coeficiente de extinciOnquot; es una constante utilizada en la ley de Beer-Lambert que relaciona la concentraci6n de la
sustancia que se mide (en moles) con la absorbancia de la sustancia en disoluciOn (cuan bien la sustancia en disoluciOn evita que la luz que la atraviesa salga por el otro lado). Es un indicador de cuanta luz absorbe un compuesto a una determinada longitud de onda.
Enla memoria descriptive, las formas singulares tambien incluyen las plurales a menos que el context° indique claramente otra cosa. A menos que se defina otra cosa, todas las expresiones tecnicas y cientificas empleadas en esta memoria tienen el mismo significado que el connimnnente entendido por quien tiene una experiencia normal en la tecnica a la cual pertenece esta invenciOn. En caso de conflict°, mandara la presente memoria descriptive.
A lo largo de la descripci6n, cuando se describen composiciones que tienen, que incluyen o que comprenden cornponentes especificos, se contempla que las composiciones tambien consistan esencialmente en, o consistan en, los componentes enunnerados. Similarnnente, cuando se describen metodos o procedimientos que tienen, que incluyen
o que comprenden operaciones de procesamiento especificas, los procedimientos tambien consisten esencialmente en, o consisten en, las operaciones de procesamiento enumeradas. Adernas, se debe entender que no importa el orden de las operaciones ni el orden para !lever a cabo ciertas acciones con tal de que la invenciOn siga siendo ope
rativa. Adernas, se pueden Ilevar simultaneamente a cabo dos o mas operaciones o acciones.
quot;Molecule pequeliaquot; es una expresiOn reconocida en la tecnica. En ciertas realizaciones, esta expresi6n se refiere a una molecule que tiene un peso molecular inferior a aproximadamente 2000 unidades de masa atOmica (uma), o inferior a aproximadamente 1000 uma, e incluso inferior a aproximadamente 500 uma.
Todos los porcentajes y las relaciones en esta nnennoria utilizados son en peso a menos que se indique otra cosa.
Laquot;retinaquot; es una regi6n del sistema nervioso central con aproximadamente 150 millones de neuronas. Esta situada en el fondo del ojo, donde descansa sobre un tejido epitelial especializado llamado epitelio pigmentario retiniano o RPE. La retina inicia la primera fase del procesanniento visual al transducir estinnulos visuales en neuronas especializadas Ilamadas quot;fotorreceptoresquot;. Sus salidas sinapticas son procesadas por complicadas redes neurales de la reti
na y son luego transmitidas at cerebro. La retina ha desarrollado dos clases especializadas de fotorreceptores para
que actuen bajo una gran varieded de condiciones luminicas. Los quot;bastonesquot; fotorreceptores transducen imagenes visuales bajo condiciones de poca luz y median en la vision acromatica. Los quot;conosquot; fotorreceptores transducen imagenes visuales en condiciones de luz tenue a intensa y median tanto en la vision de color como en la visiOn de elevada acuidad.
Cada fotorreceptor esta compartimentado en dos regiones Ilamadas segmento quot;externoquot; y segmento quot;internoquot;. El
segmento interno es el cuerpo de celulas neuronales que contiene el nOcleo celular. El segmento interno sobrevive toda la vide en ausencia de una enfermedad retiniana. El segmento extern° es la regi6n donde las molecules pigmentarias visuales sensibles a la luz se concentran en un denso agrupamiento de estructuras membranosas apiladas. Parte del segmento externo se desprende y vuelve a crecer rutinariamente en un proceso diurno llamado renovaciOn del segmento externo. Los segmentos externos desprendidos son ingeridos y metabolizados por celulas del
RPE.
La quot;maculaquot; es la regi6n central de la retina que contiene la fOvea, donde las imagenes visuales son procesadas con elevado detalle especial (quot;acuidad visualquot;) por conos largos y delgados. La quot;degeneracion macularquot; es una forma de neurodegeneracion retiniana que ataca a la macula y destruye la vision de alta acuidad en el centro del campo visual. La AMD comienza en una quot;forma secaquot; caracterizada por granulos lisosOmicos residuales Ilamados lipofuscina encelulas del RPE, y por depositos extracelulares Ilamados quot;drusasquot;. Las drusas contienen productos de desecho celular excretados por celulas del RPE. La quot;lipofuscinaquot; y las drusas pueden ser clinicamente detectadas por oftalmologos y cuantificadas utilizando tecnicas de fluorescencia. Pueden ser los primeros signos clinicos de una dege
neraci6n macular.
La lipofuscina contiene agregaciones de A2E. La lipofuscina se acumula en celulas del RPE y las envenena mediante nntAtiples mecanismos conocidos. Conforme se envenenan las celulas del RPE, decaen sus actividades bioquimicas y comienzan a degenerar los fotorreceptores. Las drusas extracelulares pueden poner edemas en riesgo a las
celulas del RPE al interferir en su sunninistro de nutrientes vasculares. Las drusas tambien desencadenan procesos inflamatorios, lo que conduce a invasiones neovasculares coroideas de la macula en uno de cada diez pacientes, paciente que progresa hasta la AMD de forma htInneda. Tanto la forma seca como la forma humeda progresan hasta la ceguera.
quot;ERGquot; es un acr6nimo para electrorretinograma, que es la medici6n del potencial de campo electric° emitido por
neuronas retinianas durante su respuesta a un estimulo luminico experimentalmente definido. El ERG es una mediciOn no invasive que puede ser Ilevada a cabo en sujetos vivos (humanos o animales) o en un ojo centralmente seccionado, en disoluciOn, que ha sido extraido quirurgicamente de un animal vivo.
Como se utilize en esta nnennoria, el termino quot;RALquot; significa retinaldehido. La expresiOn quot;trampa para RALquot; significa un connpuesto terapeutico que se une al RAL libre y evita por ello la condensaciOn, por base de Schiff, del RAL con
la fosfatidiletanolannina (PE) de la membrana. quot;RAL librequot; se define corn° RAL que no este unido a una proteina del ciclo visual. Las expresiones quot;trans-RALquot; y quot;todo-trans-RALquot; se utilizan indistintannente y significan retinaldehido todo trans.
La A2E es un subproducto de reacciOn de una via bioquimica compleja Ilamada quot;ciclo visualquot;, que actba colaboradoramente tanto en celulas del RPE como en segmentos externos de fotorreceptor. El ciclo visual recicla un cromoforo aldehidico fotorreactivo denominado quot;retinaldehidoquot;, que procede de la vitamina A y es esencial para la vision. En terminos simplificados, el ciclo visual tiene cuatro pasos principales: 1) convierte la vitamina A, en el RPE, en un cromoforo aldehidico con un tenso doble enlace fotorreactivo (11-cis-RAL); 2) transporta el 11-cis-RAL a la retina, donde se une a una proteina de fotorreceptor especializada Ilamada quot;opsinaquot;; 3) la luz fotoisomeriza el 11-cis-RAL unido hasta trans-RAL, que inicia la liberacion del RAL unido del sitio de union a la opsina; 4) convierte el trans-RAL
(un aldehido) en vitamina A (un alcohol) y transporta la vitamina A de vuelta al RPE, donde connienza de nuevo el ciclo. La via se ilustra en la Figura 1, que muestra celulas del RPE arriba y segmentos externos (etiquetados quot;OSquot;; del ingles, outer segments) de fotorreceptor abajo.
El grupo aldehido del RAL ayuda a que se una la molecule a la opsina al formar un enlace quinnico reversible con una cadena lateral de aminoacido en el sitio de uni6n a la opsina. Aunque el grupo aldehido del RAL es esencial para que se ancle la molecule al sitio de uni6n a la opsina, es por otro lado peligroso a causa de su tendencia a formar bases de Schiff con otras aminas biolOgicas. En la Figura 2 se muestra la cascada de reacciones para la formacion de A2E. Las tres primeras reacciones tienen lugar en segmentos externos de fotorreceptor y producen un producto intermedio llamado A2PE. Una vez formada, la A2PE se reparte en la fase lipidica y se acumula en las membranas de los segmentos externos de fotorreceptor. Cuando las celulas del RPE ingieren segmentos externos
desechados, su A2PE acumulada es encaminada a sus lisosomas. La reaccion final de la Figura 2 tiene lugar dentro de lisosomas del RPE y complete la formacion de A2E.
Como se describi6 anteriormente, la degeneraci6n macular y otras formas de enfermedad retiniana en cuya etiologia este implicada la acumulaciOn de A2E y/o lipofuscine pueden ser tratadas o prevenidas reduciendo la cantidad de A2E formada. Los compuestos Utiles para hacer esto incluyen trampas para RAL. Las trampas para RAL reducen la
cantidad de A2E formada, por ejernplo, al formar un enlace covalente con el RAL que ha escaped° del secuestro. El RAL que ha reaccionado con un compuesto trampa para RAL no este por ello disponible para reaccionar con la fosfatidiletanolamina.
Sin pretender un respaldo te6rico, se piensa que el tratamiento de un paciente que tiene AMD con un compuesto trampa para RAL reducira la velocidad de formacion de A2E sin limiter la velocidad del ciclo visual, evitando por ello eldeficit visual de ceguera nocturna. Por contraste, se piensa que los agentes terapeuticos para tratamiento de la AMD que reducen la sintesis de A2E limitan la velocidad del ciclo visual por inhibici6n competitive de sitios ligantes de proteinas del ciclo visual a retinoides, por lo que una reduccion de la velocidad de recambio del ciclo visual causa una reducci6n en la velocidad de formaci6n de A2E. Con la presente invencion se reduce la acunnulaciOn de A2E sin una inhibici6n competitive de sitios ligantes de proteinas del ciclo visual a retinoides, de la que se sabe que causa
ceguera nocturne.
En ciertos casos, una trampa para RAL es un compuesto conocido por formar un aducto reversible de base de Schiff con RAL (Figura 3).
Las trampas para RAL descritas en esta nnemoria incluyen aminas ciclicas asi como aminas ciclicas y heterociclicas de 5 y 6 miembros que pueden tener uno o mas pares de dobles enlaces conjugados. En un ejemplo, las aminas daces son aromaticas.
Dichos connpuestos incluyen, por ejemplo, aminas aromaticas tales como benzocaina:
procaina:
ortocaina:
MS222 (6) (metanosulfonato de tricaina):
y antranilato de metilo:
10 Los compuestos heterociclicos incluyen
NH2
NH2
NH2 NH2 NH2
NH2 NH2
y
Los testigos Utiles para examinar la eficacia de trampas para RAL son la lidocaina, un anestesico local que no forma
una base de Schiff, actuando asi como un testigo negativo; y la oscuridad, que lentifica o detiene el ciclo visual, corn° un testigo positivo.
Opcionalmente, el compuesto trannpa para RAL reacciona con RAL libre siguiendo un patrOn de dos pasos, para former un aducto estabilizado. Por ejemplo, el RAL y una amina primaria de un compuesto trampa para RAL se 5 condensan para formar un aducto base de Schiff, y una reacciOn de ciclacion interna forma un anillo no cargado que contiene el nitrOgeno aminico. Esta formaci6n de anillo sirve para estabilizar el aducto de RAL al hacer que la disociaci6n sea mas energeticamente desfavorable. Esto evita que el RAL libre (es decir, el RAL no unido a opsinas ni a otras proteinas del ciclo visual) este disponible para former productos de condensaci6n de base de Schiff con fosfatidiletanolamina y, por lo tanto, evita la formaci6n de A2E. Adernas, una vez que se cierra el anillo, se evita que el 10 nitr6geno aminico, ahora parte del anillo, se condense con una segunda molecule de RAL. Se cree que la reacci6n de la trampa para RAL con una segunda molecule de RAL es desfavorable ya que dicha reaccion daria lugar a la formaci6n de un aducto que tendria una estructura similar a la de A2E, teniendo grupos RAL dobles, con colas cortadas que podrian causer problemas de empaquetamiento lipidico en las membranas biologicas y, por lo tanto, detergencia de membranes. Ademas, una reacci6n del nitrogen° anninico con un segundo RAL haria que el nitr6geno
15 se cargase, lo que podria causar una actividad desfavorable, incluyendo toxicidad, tal como el envenenamiento de la bomba de protones lisosOmica en celulas del RPE.
En esta memoria tambien se describen compuestos Utiles como trampas para RAL, incluyendo aquellos de acuerdo con la fOrmula IV:
OH
IV,
20 en donde X es 0, N, N(H) o S, het es un heterociclo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, n es 0, 1, 2 o 3, y cada D es un grupo alquilo inferior no ramificado. Los D pueden ser iguales o diferentes.
U es un sustituyente seleccionado de entre un atom° de halOgeno; ciano; alquilo inferior, en donde uno o mas atomos de hidrogeno del grupo alquilo inferior estan opcionalmente sustituidos por grupos seleccionados de entre un atom° de halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, amino, arilo y un grupo heterociclico monociclico o biciclico que contiene 25 uno o mas heteroatomos seleccionados de entre atomos de nitrOgeno, oxigeno y azufre; alquiltio inferior, en donde uno o mas atomos de hidrOgeno del grupo alquilo ester' opcionalmente sustituidos por grupos seleccionados de entre un atom° de halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, amino y arilo; alquilsulfonilo inferior, en donde uno o [ries atomos de hidrOgeno del grupo alquilo estan opcionalmente sustituidos por grupos seleccionados de entre un atom° de halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, amino y arilo; hidroxilo; alcoxilo inferior; formilo; alquilcarbonilo inferior; arilcarbonilo; 30 carboxilo; alcoxicarbonilo inferior; carbamoilo; N-alquil inferior-carbamoilo; N,N-dialquil inferior-aminocarbonilo; amino; N-alquil inferior-amino; N,N-dialquil inferior-amino; formilamino; alquilcarbonilamino inferior; aminosulfonilamino; (N-alquil inferior-amino)sulfonilamino; (N,N-dialquil inferior-amino)sulfonilamino; arilo, opcionalmente sustituido con grupos seleccionados de entre un atom° de halogen°, hidroxilo, carbamoilo, arilo y amino; y un grupo heterociclico monociclico o biciclico que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de entre atomos de nitrOgeno, oxigeno
35 yazufre.
Opcionalmente, cada D es metilo.
Opcionalmente, el (los) sustituyente(s) anular(es) (U) es (son) escogido(s) para que el plc, del primer NH2 anular sea aproximadamente 3,5. Los ejemplos incluyen los sistemas anulares siguientes, con el pKa entre parentesis:
,e'SNH2
OH
Tiofeno(4,11) Oxazol (-0,76) Tiazol (0,28)
Hal
4-metanosulfonil-tiofeno (2,26) alcohol 4-bronnobencilico (3,82) alcohol 4-clorobencilico (3,96) alcohol 4-fluorobencilico (4,28)
5 Opcionalmente, tales compuestos reaccionan con RAL de acuerdo con el mecanismo representado en el Esquerna
1: Esquema 1
RAL
H
/
Los compuestos de fOrmula IV
OH
10 pueden ser sintetizados a partir del ester correspondiente:
x-------)-(u)n NH2
RMg1(Br) 4.
0 En el Esquema 2 se presenta una descripci6n de la reacci6n entre el compuesto NH2
OH
15 yRAL:
Esquema 2
retinal
Los compuestos descritos en esta nnemoria incluyen trampas para RAL que tienen un anillo de 5 o 6 miembros. Por ejemplo, los compuestos conservan las propiedades de absorciOn del 11-cis-RAL cuando los dos compuestos for5 man un aducto base de Schiff, es decir, que la formacion del aducto no aumentara el coeficiente de extinciOn por encima del correspondiente al 11-cis-RAL libre ni desplazara su absorbancia maxima a una longitud de onda mayor. Sin respaldo teOrico, se cree que esta conservaciOn de las propiedades de absorci6n minimizara los efectos secundarios del tratamiento sobre la vision al proteger al 11-cis-RAL de la fotoisomerizacion en el estado de aducto, conservando por ello su actividad cronnofora; posteriormente se disocia del aducto y vuelve a entrar en el ciclo visual,
10 donde estara disponible para unirse a opsina en su estado fotoactivo.
Alternativamente, la trampa para RAL de la divulgacion es un compuesto que tiene una estructura representada por la fOrmula general I:
• X/
W
H2N
CZ A
en donde cada uno de W, X, Y y Z es independientennente N, 0, S, CU o CH, de modo que al menos uno de W, X, Y 15 yZesN;nes0, 1,2,3 o4;Aes
HOTh
scs: , o Lssk.
0
OH
D es alquilo inferior no ramificado; y R es alquilo Cl, C2, C3, C4, C5, C6, C7 o C8 de cadena lineal, sustituido o no
sustituido, o alquilo C3, C4, C5, C6, C7 o C8 de cadena ramificada, sustituido o no sustituido. Los D pueden ser
iguales o diferentes.
20 Los sustituyentes de la cadena alquilica de R incluyen un atom° de halogeno; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con un atom° de halOgeno, ciano, hidroxilo, carbamoilo, amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilannino o alquiltio inferior; alquilcarbonilo inferior, en donde la porcion alquilica del alquilcarbonilo inferior esta opcionalmente sustituida con un atom° de halogen°, ciano, hidroxilo, carbamoilo, amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino o alquiltio inferior; carbamoilo; o alquiltio inferior, en donde la porci6n alquilica del
25 alquiltio inferior esta opcionalmente sustituida con un atom° de halogen°, ciano, hidroxilo, carbamoilo, amino, formi!amino, alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino o alquiltio inferior.
U es un sustituyente seleccionado de entre un atom° de halOgeno; ciano; alquilo inferior, en donde uno o mas ato
mos de hidr6geno del grupo alquilo inferior estan opcionalmente sustituidos por grupos seleccionados de entre un atom° de halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, amino, arilo y un grupo heterociclico monociclico o biciclico que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de entre atomos de nitrOgeno, oxigeno y azufre; alquiltio inferior, en donde uno o mas atomos de hidrOgeno del grupo alquilo estan opcionalmente sustituidos por grupos seleccionados de 5 entre un atom° de halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, amino y arilo; alquilsulfonilo inferior, en donde uno o mas atomos de hidr6geno del grupo alquilo estan opcionalmente sustituidos por grupos seleccionados de entre un atom° de halogen°, hidroxilo, carbamoilo, amino y arilo; hidroxilo; alcoxilo inferior; formilo; alquilcarbonilo inferior; arilcarbonilo; carboxilo; alcoxicarbonilo inferior; carbamoilo; N-alquil inferior-carbannoilo; N,N-dialquil inferior-aminocarbonilo; amino; N-alquil inferior-amino; N,N-dialquil inferior-amino; formilamino; alquilcarbonilamino inferior; aminosulfonilamino;
10 (N-alquil inferior-amino)sulfonilannino; (N,N-dialquil inferior-amino)sulfonilannino; arilo, opcionalmente sustituido con grupos seleccionados de entre un atom° de halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, arilo y amino; y un grupo heterociclico nnonociclico o biciclico que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de entre atomos de nitrOgeno, oxigeno y azufre.
En un ejemplo, U es arilo, por ejemplo, benceno.
15 Enciertos compuestos, A es
(22;
OH
y D es metilo.
En ciertos compuestos U es un benceno halo-sustituido.
En otros compuestos, dos sustituyentes U de atomos de carbono adyacentes estan unidos para formar un anillo
20 fusionado de 5 o 6 miembros. Dichos anillos estan opcionalmente sustituidos con grupos seleccionados de entre un atom° de halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, arilo y amino. En ciertos compuestos, dos sustituyentes U adyacentes pueden formar un benceno. Por ejemplo, dichos compuestos fusionados tienen la estructura la:
NH2
(B)p
Z A
la,
en donde cada uno de X, Y y Z es independientemente N, 0, S, CH o esta ausente, de modo que al menos uno de 25 X, Y y Z es N; p es 0, 1, 2 o 3; B es un atom° de halogen°, hidroxilo, carbamoilo, arilo o amino; A es
D ezia,
0,11,7' 0 X
0
OH
Des alquilo inferior no ramificado; y R es alquilo Cl, C2, C3, C4, C5, C6, C7 o C8 de cadena lineal, sustituido o no sustituido, o alquilo C3, C4, C5, C6, C7 o C8 de cadena ramificada, sustituido o no sustituido.
Los ejemplos de connpuestos de fOrnnula I incluyen connpuestos de piridina, piridazina, pirazina y pirimidina.
30 Los compuestos de piridazina incluyen:
NH2
(U)n
NH2
NH2 N)S----(U)n
IIN
I N II (U)n
COOEt
COOEt
COOEt
Los compuestos de pirazina incluyen:
NH2 NH2
n(U)
N N,r,-A Mr' N COOEt COOEt
Los compuestos de pirinnidina incluyen:
NH2 COOEt n(U) NH2 n(19,lt;•:syCOOEt
r-L...(u)n
, ...._,
-(U)
N
I N ,..-
Ny N..,,,.,.... N
I NH2 COOEt NH2
COOEt
Los compuestos de fOrmula I o la incluyen:
NH2
OH
y
5
Alternativannente, la trampa para RAL de la divulgaciOn es un connpuesto que tiene una estructura representada por la fOrmula general II o Ila:
Q,--• \
A V(116 11
en donde cada uno de Q, T y V es independientemente N, NH, S, 0, Cu o CH, de modo que al menos uno de Q, T y 10 Vno es CU ni CH; el anillo discontinuo representa dos dobles enlaces dentro del anillo, que cumplen con los requisitos de valencia de los atonnos y heteroatomos presentes en el anillo; m es 0, 1 o 2; y A es
Roiz7,R0 0HOsss 1 1
t22;
0
OH
en donde D es alquilo inferior no ramificado y R es alquilo Cl, C2, C3, C4, C5, C6, C7 o C8 de cadena lineal, sustituido o no sustituido, o alquilo C3, C4, C5, C6, C7 o C8 de cadena ramificada, sustituido o no sustituido. Por ejenn15 plo, R es alquilo C2 (etilo).
Los sustituyentes de la cadena alquilica incluyen un atom° de halOgeno; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con un atom° de halogen°, ciano, hidroxilo, carbamoilo, amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino o alquiltio inferior; alquilcarbonilo inferior, en donde la porcion alquilica del alquilcarbonilo inferior esta opcionalmente sustituida con un atom° de halOgeno, ciano, hidroxilo, carbamoilo, amino, formilamino, alquilcarbonilannino 20 inferior, anninosulfonilamino o alquiltio inferior; carbamoilo; o alquiltio inferior, en donde la porciOn alquilica del alquil
tio inferior esta opcionalmente sustituida con un atom° de halogen°, ciano, hidroxilo, carbamoilo, amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino o alquiltio inferior.
U es un sustituyente seleccionado de entre un atom° de halOgeno; ciano; alquilo inferior, en donde uno o nnas atomos de hidr6geno del grupo alquilo inferior estan opcionalmente sustituidos por grupos seleccionados de entre un 5 atom° de halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, amino, arilo y un grupo heterociclico monociclico o biciclico que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de entre atomos de nitr6geno, oxigeno y azufre; alquiltio inferior, en donde uno o mas atomos de hidrogeno del grupo alquilo estan opcionalmente sustituidos por grupos seleccionados de entre un atom° de halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, amino y arilo; alquilsulfonilo inferior, en donde uno o mas atomos de hidrogeno del grupo alquilo estan opcionalmente sustituidos por grupos seleccionados de entre un atom° de 10 halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, amino y arilo; hidroxilo; alcoxilo inferior; formilo; alquilcarbonilo inferior; arilcarbonilo; carboxilo; alcoxicarbonilo inferior; carbamoilo; N-alquil inferior-carbannoilo; N,N-dialquil inferior-aminocarbonilo; amino; N-alquil inferior-amino; N,N-dialquil inferior-amino; formilamino; alquilcarbonilamino inferior; aminosulfonilannino; (N-alquil inferior-amino)sulfonilannino; (N,N-dialquil inferior-amino)sulfonilamino; arilo, opcionalnnente sustituido con grupos seleccionados de entre un atom° de halogen°, hidroxilo, carbamoilo, arilo y amino; y un grupo heterociclico
15 monociclico o biciclico que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de entre atomos de nitrogen°, oxigeno y azufre. Opcionalmente, por ejemplo, U es alquilo. Por ejemplo, U es metilo, etilo o propilo. Alternativamente, U es un halogen°. Por ejemplo, U es cloro, fluoro o bromo. En ciertos compuestos, dos sustituyentes U de atomos de carbono adyacentes estan unidos para fornnar un anillo fusionado de 5 o 6 miembros. Tales anillos estan opcionalmente sustituidos con grupos seleccionados de entre un atom° de halogen°, hidroxilo, carbamoilo, arilo y amino.
20 En un ejemplo, U es arilo, por ejemplo, benceno.
En ciertos compuestos, A es
OH y D es metilo. En ciertos compuestos, U es un benceno halo-sustituido. 25 Los ejemplos incluyen connpuestos de furano y de tiofeno, tales como
HO
NH2
N.H2
y HO
Alternativamente la trampa para RAL de la divulgacion es un compuesto que tiene una estructura representada por la fOrmula general Ill:
en donde L es un enlace sencillo o CH2; k es 0, 1, 2, 3 04; A es
Roiz7,R0 ss5 OHOss5 tzie,
OH
en donde D es alquilo inferior no ramificado y R es alquilo Cl, C2, C3, C4, C5, C6, C7 o C8 de cadena lineal, susti5 tuido o no sustituido, o alquilo C3, C4, C5, C6, C7 o C8 de cadena ramificada, sustituido o no sustituido; y k es 0, 1, 2, 3 o 4.
Los sustituyentes de la cadena alquilica incluyen un atom° de halOgeno; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con un atom° de halOgeno, ciano, hidroxilo, carbamoilo, amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino o alquiltio inferior; alquilcarbonilo inferior, en donde la porci6n alquilica del alquilcarbonilo inferior esta opcio
10 nalmente sustituida con un atom° de halOgeno, ciano, hidroxilo, carbamoilo, amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino o alquiltio inferior; carbamoilo; o alquiltio inferior, en donde la porciOn alquilica del alquiltio inferior esta opcionalmente sustituida con un atomo de halogen°, ciano, hidroxilo, carbamoilo, amino, formilamino, alquilcarbonilamino inferior, aminosulfonilamino o alquiltio inferior.
U es un sustituyente seleccionado de entre un atom° de halogeno; ciano; alquilo inferior, en donde uno o mas ato
15 mos de hidrogeno del grupo alquilo inferior estan opcionalmente sustituidos por grupos seleccionados de entre un atom° de halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, amino, arilo y un grupo heterociclico monociclico o biciclico que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de entre atomos de nitrOgeno, oxigeno y azufre; alquiltio inferior, en donde uno o mas atonnos de hidrOgeno del grupo alquilo estan opcionalmente sustituidos por grupos seleccionados de entre un atom° de halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, amino y arilo; alquilsulfonilo inferior, en donde uno o mas atomos
20 de hidr6geno del grupo alquilo estan opcionalnnente sustituidos por grupos seleccionados de entre un atom° de halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, amino y arilo; hidroxilo; alcoxilo inferior; formilo; alquilcarbonilo inferior; arilcarbonilo; carboxilo; alcoxicarbonilo inferior; carbamoilo; N-alquil inferior-carbamoilo; N,N-dialquil inferior-aminocarbonilo; amino; N-alquil inferior-amino; N,N-dialquil inferior-amino; formilamino; alquilcarbonilamino inferior; aminosulfonilamino; (N-alquil inferior-amino)sulfonilamino; (N,N-dialquil inferior-amino)sulfonilamino; arilo, opcionalmente sustituido con
25 grupos seleccionados de entre un atom° de halogen°, hidroxilo, carbamoilo, arilo y amino; y un grupo heterociclico monociclico o biciclico que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de entre atomos de nitrogen°, oxigeno y azufre. Los ejemplos incluyen hidroxilanninas y compuestos de alquilamina.
En ciertos compuestos, A es
OH
30 yD es metilo.
En ciertos compuestos, U es un benceno halo-sustituido.
En otros compuestos, dos sustituyentes U de atomos de carbon° adyacentes estan unidos para formar un anillo
fusionado de 5 o 6 miembros. Dichos anillos estan opcionalnnente sustituidos con grupos seleccionados de entre un
atom° de halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, arilo y amino. Por ejemplo, dichos compuestos fusionados tienen la es
35 tructura Illa:
en donde cada uno de X, Y y Z es independientemente N, 0, S, CH, CB, o esta ausente, de modo que al menos uno de X, Y y Z es N, p es 0, 1, 2 o 3, B es un atom° de halogen°, hidroxilo, carbamoilo, arilo o amino, A es
R R 1 1
° °HOSS5'
OH
5 Des alquilo inferior no ramificado, R es alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 o C8 de cadena lineal, sustituido o no sustituido, o alquilo C3, C4, C5, C6, C7 o C8 de cadena ramificada, sustituido o no sustituido, y L es un enlace senci- II° o CH2.
En ciertos casos, dos sustituyentes U adyacentes forman un heterociclo fusionado de 6 nniembros, por ejennplo, un anillo de piridina. Alternativamente, dos sustituyentes U adyacentes forman un heterociclo fusionado de 5 nniembros. 10 Por ejemplo, dos sustituyentes U adyacentes fornnan un anillo de tiazol. Opcionalmente, dos sustituyentes U adyacentes fornnan un anillo de oxazol. Alternativamente, dos sustituyentes U adyacentes forman un anillo de imidazol.
Los ejemplos de compuestos de formula III o IIla incluyen:
La reacci6n del connpuesto
con RAL produce el siguiente producto de conjugaciOn:
5
Tambien se describen sales por adici6n y complejos farmaceuticamente aceptables de los compuestos de las fOrmulas anteriorrnente presentadas. En los casos en que los compuestos pueden tener uno o mas centros quirales, los compuestos contennplados en esta memoria, a menos que se especifique, pueden ser un imico estereoisomero o mezclas racemicas de estereoisomeros. Se describen edemas profermacos, compuestos analogos, y derivados de
10 los mismos.
!Modes de la divulged
Como se discutiO anteriormente, se puede administrar una composiciOn descrita a un sujeto con objeto de tratar o prevenir la degeneraciOn macular y otras forms de enfermedad retiniana en cuya etiologia este implicada la acumulaciOn de A2E y/o lipofuscina. Se pueden tratar similarmente otras enfermedades, trastornos o estados caracteriza
15 dos por la acumulaciOn de A2E.
Opcionalmente, se administra a un sujeto un compuesto que reduce la formaci6n de A2E. Por ejemplo, el compuesto puede competir con la PE por la reacciOn con trans-RAL, reduciendo por ello la cantidad de A2E formada. Alternativamente, se administra a un sujeto un compuesto que previene la acumulacion de A2E. Por ejemplo, el compuesto compite asi exitosannente con la PE por la reaccion con trans-RAL, y no se forma A2E.
20 Los individuos que se van a tratar pertenecen a tres grupos: (1) aquellos a quienes se ha diagnosticado clinicamente degeneraciOn macular u otras formas de enfermedad retiniana en cuya etiologia este implicada la acumulacion de A2E y/o lipofuscina basandose en deficits visuales (incluyendo, pero sin limitarse a, adapted& a la oscuridad, sensibilidad al contraste y acuidad), segun se determinan mediante un examen visual y/o electrorretinografia, y/o la salud retiniana, segt:in viene indicada por un examen fundoscOpico de tejido retiniano y del RPE en cuanto a acumu
25 laciones de drusas, atrofia tisular y/o fluorescencia de lipofuscina; (2) aquellos que son presintomaticos en cuanto a una enfermedad degenerative macular pero de quienes se cree que presentan riesgo de padecer esta basandose en resultados anormales en cualquiera de las mismas medidas o en todas; y (3) aquellos que son presintornaticos pero de quienes se cree que presentan un riesgo geneticamente basado en una historia familiar de enfermedad degene
rativa macular y/o en unos resultados de genotipaje que muestran uno o mas alelos o polimorfismos asociados con la enfermedad. Las composiciones se administran tOpica o sisternicamente una o mas veces al mes, la semana o el dia. Las dosificaciones pueden ser seleccionadas para evitar efectos secundarios, silos hubiera, sobre el rendimiento visual en adaptacion a la oscuridad. El tratamiento se continua durante un periodo de al menos uno, tres, seis,
doce o mas meses. Los pacientes pueden ser examinados a intervalos de uno, tres, seis, doce o mas meses para evaluar la seguridad y la eficacia. La eficacia se mide mediante un examen del rendinniento visual y la salud retiniana, como se describi6 anteriornnente.
Opcionalmente, a un sujeto se le diagnostica que presenta sintomas de degeneraci6n macular y luego se le administra un compuesto descrito. Alternativamente, se puede identificar a un sujeto que presenta riesgo de desarrollar degeneraciOn macular (los factores de riesgo incluyen una historia de habito de fumar, la edad, el sexo femenino y la historia familiar) y luego se le administra un compuesto descrito. Opcionalmente, un sujeto puede tener AMD seca en ambos ojos y luego se le administra un compuesto descrito. Alternativamente, un sujeto puede tener AMD hOnneda en un ojo pero AMD seca en el otro y luego se le administra un connpuesto descrito. Opcionalmente, a un sujeto se le puede diagnosticar que tiene la enfermedad de Stargardt y luego se le administra un compuesto descrito. Alternativannente, a un sujeto se le diagnostica que presenta sintomas de otras formas de enfermedad retiniana en cuya etiologia esta implicada la acumulaciOn de A2E y/o lipofuscina y luego se le administra el compuesto. Opcionalmente, se puede identificar a un sujeto que presenta riesgo de desarrollar otras formas de enfermedad retiniana en cuya etiologia esta implicada la acumulacion de A2E y/o lipofuscina y luego se le administra el compuesto descrito. En ciertos casos, se administra profilacticamente un compuesto. En ciertos casos, a un sujeto se le ha diagnosticado que tiene la enfermedad antes de que sea evidente un daft retiniano. Por ejemplo, se halla que un sujeto porta una nnutaciOn genica para ABCA4 y se le diagnostica que presenta riesgo de desarrollar la enfermedad de Stargardt antes de que se manifieste cualquier signo oftalmolOgico, o se halla que un sujeto presenta cambios macu
lares precoces indicativos de degeneraciOn macular antes de que el sujeto sea consciente de cualquier efecto sobre la vision. En ciertos casos, un sujeto humano puede saber que necesita tratamiento o prevenciOn de la degeneracion macular.
Opcionalmente, se puede controlar a un sujeto en cuanto al grado de degeneraci6n macular. Un sujeto puede ser controlado de diversas maneras, tales como mediante examen de los ojos, examen de los ojos dilatados, examen fundoscopico, prueba de acuidad visual y/o biopsia. El control puede ser Ilevado a cabo en diversos nnomentos. Por ejemplo, se puede controlar a un sujeto despues de que se haya administrado un compuesto. El control puede tener
lugar, por ejemplo, un dia, una semana, dos sennanas, un mes, dos meses, seis meses, un alio, dos afios, cinco arios o en cualquier otro moment° despues de la primera administraciOn de un compuesto. Un sujeto puede ser repetidamente controlado. Opcionalmente, la dosis de un compuesto puede ser alterada en respuesta al control.
Opcionalmente, los metodos descritos pueden ser combinados con otros metodos para tratar o prevenir la degeneracion macular u otras fornnas de enfernnedad retiniana en cuya etiologia esta implicada la acumulaciOn de A2E y/o
lipofuscina, tal como la terapia fotodinamica. Por ejemplo, un paciente puede ser tratado con mas de una terapia para una o mas enfermedades o trastornos. Por ejemplo, un paciente puede tener un ojo afectado con AMD de forma seca, que es tratada con un compuesto de la invencion, y el otro ojo afectado con AMD de forma hOmeda, que es tratada con, por ejemplo, terapia fotodinamica.
Se puede administrar cronicamente un compuesto para tratar o prevenir la degeneraciOn macular u otras formas de
enfermedad retiniana en cuya etiologia esta implicada la acumulaciOn de A2E y/o lipofuscina. El compuesto se puede administrar diariamente, mas de una vez al dia, dos veces a la semana, tres veces a la semana, semanalmente, bisennanalmente, mensualmente, bimensualmente, semestralnnente, anualmente y/o bianualmente.
Los agentes terapeuticos pueden ser administrados por una gran variedad de vias, como se describiO anteriormente. Opcionalmente, se puede administrar oralmente un connpuesto en forma de una tableta, una capsula, un liquido, una pasta y/o un polvo. Alternativamente, se puede administrar localmente un compuesto, como por inyeccion intraocular. Se puede administrar sisternicamente un compuesto en una forma encerrada, enmascarada o, en cualquier caso inactiva, y ser activado en el ojo (tal como por terapia fotodinamica). Alternativamente, se puede administrar un connpuesto en forma de dep6sito, por lo que se proporciona una liberacion ininterrumpida del compuesto a lo largo de un periodo de tiennpo, tal como horas, dias, semanas y/o meses. Preferiblemente, el compuesto se administra
topicamente, como una formulaciOn de gotas oculares. Los intervalos de dosis tipicos incluyen de 0,5 a 5 mg/100 g para las fornnulaciones orales, y disoluciones del 0,5% al 5% para las fornnulaciones de gotas oculares.
Los compuestos de la invenciOn y la divulgaciOn se proporcionan en composiciones terapeuticas. El compuesto esta presente en una cantidad que es terapeuticamente eficaz, la cual varia ampliannente dependiendo en gran medida del compuesto concreto que se utiliza. La preparaci6n de composiciones farmaceuticas o farnnacologicas sera conocida por quienes tienen experiencia en la tecnica a la luz de la presente divulgaciOn. Tipicamente, dichas connposiclones pueden prepararse como productos inyectables, sean disoluciones liquidas o sean suspensiones liquidas; como formas solidas adecuadas para disolucion o suspension en un liquido antes de la inyeccion; como tabletas u otros sOlidos para administracian oral; como capsulas de liberaciOn temporal; o en cualquier otra forma actualmente
usada, incluyendo gotas oculares, cremas, lociones, ungtientos, productos inhalables y sinnilares. Las composiciones pueden ser tambien distribuidas a traves de un microdispositivo, una microparticula o una esponja.
Tras la formulaciOn, los agentes terapeuticos se administraran de un modo compatible con la fornnulacion de dosificaci6n y en una cantidad tal que sea farmacologicamente eficaz. Las formulaciones se administran facilmente en una diversidad de formas de dosificaciOn, tales como el tipo de disoluciones inyectables anteriormente descrito, pero tambien se pueden emplear capsulas para liberacion del farmaco, y similares.
Eneste context°, la cantidad de ingrediente activo y el volumen de la composiciOn que se va a adnninistrar dependen del animal huesped que se va a tratar. Las cantidades exactas de compuesto activo requeridas para la administraciOn dependen del juicio del facultativo y son peculiares para cada individuo.
Se utiliza tipicamente el volunnen minim° de composici6n requerido para que se dispersen los connpuestos activos. Los regimenes de administracion adecuados son tambien variables, pero se tipificarian administrando inicialmente el compuesto y controlando los resultados y proporcionando luego mas dosis controladas a otros intervalos. La cantidad de connpuesto incorporada a la composicion tambien depende del perfil de liberaciOn deseado, la concentraci6n de compuesto requerida para un efecto biologic° y el periodo de tiempo que ha de ser liberada la sustancia biolOgicamente activa para el tratamiento. La sustancia biolOgicamente activa puede ser combinada con una matriz de polimero en diferentes niveles de carga, en una realizaciOn a temperatura annbiental y sin necesidad de un disolven
te organic°. Alternativamente, las composiciones pueden ser formuladas como microesferas. Opcionalmente, el compuesto puede ser formulado para liberacion ininterrumpida.
Para administraciOn oral en forma de una tableta o capsula (por ejemplo, una capsula de gelatina), se puede combinar el componente farmacolOgico activo con un vehiculo oral, ataxic°, farmaceuticamente aceptable e inerte, tal como etanol, glicerol, agua y similares. Adernas, cuando sea deseado o necesario, tambien se pueden incorporar agentes aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados a la mezcla. Los agentes aglutinantes adecuados incluyen alnnidOn, silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidOn, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sodica y/o polivinilpirrolidona, azikares naturales tales como glucosa y beta-lactosa, agentes edulcorantes de maiz, gomas naturales y sinteticas tales corn° goma arabiga, goma tragacanto y alginato sOdico, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes utilizados en estas formas de dosificaciOn incluyen oleato sodico,
estearato sOdico, estearato magnesico, benzoato sodico, acetato sodico, cloruro sOdico, silice, talco, acid° estearico, su sal de magnesio o calcio y/o polietilenglicol y similares. Los agentes disgregantes incluyen, sin limitaciOn, almidOn, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano, almidones, agar, acid° alginico o su sal sOdica, o mezclas efervescentes, y similares. Los diluyentes incluyen, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicocola.
Las composiciones inyectables son preferiblemente disoluciones o suspensiones acuosas isotOnicas, y los supositorios se preparan ventajosamente a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Las composiciones pueden ser esterilizadas y/o contener agentes adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsivos, agentes activadores de la disolucion, sales para regular la presi6n osm6tica y/o tampones. Ademas, pueden contener tannbien otras sustancias terapeuticamente valiosas. Las composiciones se preparan de acuerdo
con metodos de nnezclamiento, granulaciOn y revestimiento convencionales, respectivannente, y contienen de aproximadamente 0,1 a 75%, preferiblemente de aproxinnadamente 1 a 50%, de ingrediente activo.
Los compuestos de la invencion y la divulgacion pueden ser tambien administrados en formas de dosificacion orales tales como tabletas o capsulas para liberacion a lo largo del tiempo y para liberacion ininterrumpida, pildoras, polvos, granulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones.
Los connpuestos de la invenciOn y la divulgaciOn pueden ser tambien administrados tOpicamente, tal corn° directamente al ojo, por ejemplo, en forma de gotas oculares o unguent° oftalmico. Las gotas oculares comprenden tipicamente una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la invenciOn, y un vehiculo capaz de ser aplicado al ojo de forma segura. Por ejemplo, las gotas oculares estan en forma de una disolucion isotOnica, y se ajusta el pH de la disolucion para que no haya irritaci6n del ojo. En muchos casos, la barrera epitelial interfiere en la penetracion de
moleculas en el ojo. Por ello, la mayoria de los farmacos oftalmicos actualmente utilizados son complementados con cierta forma de agente potenciador de la penetracion. Estos agentes potenciadores de la penetraci6n actUan relajando las apretadas junturas de las celulas epiteliales mas superiores [Burstein, 1985, Trans. Ophthalnnol. Soc. U K 104 (Punto 4): 402-9; Ashton et al., 1991, J. Pharmacol. Exp. Ther. 259 (2): 719-24; Green et al., 1971, Am. J. Ophthalmol. 72 (5): 897-905]. El agente potenciador de la penetraci6n mas comOnmente utilizado es el cloruro de benzalconio [Tang et al., 1994, J. Pharnn. Sci. 83 (1): 85-90; Burstein et al., 1980, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 19 (3): 30813], que tambien actua como conservante frente a la contaminacion nnicrobiana. Se afiade tipicamente en una concentracion final de 0,01-0,05%.
Modes de exploracion de la divulgacion
Se pueden identificar compuestos adecuados mediante una diversidad de nnetodos de exploraciOn. Por ejemplo, se
puede administrar un compuesto candidato a un sujeto que tiene, o presenta riesgo de desarrollar, degeneracion macular u otras formas de enfermedad retiniana en cuya etiologia esta implicada la acumulacion de A2E y/o lipofuscina, y se puede medir la acumulacion de un compuesto retinotOxico, tal como A2E. Un farmaco que diera lugar a una acumulacion reducida de un compuesto retinotOxico en comparaciOn con un testigo (ausencia del farmaco) seria asi identificado como un farmaco adecuado.
Alternativamente, se pueden analizar RAL y tejido del RPE en cuanto a la presencia de A2E y/o sus precursores.
Ejemplos
Ejemplo 1: Sintesis de compuestos
Los cornpuestos de la invenciOn y la divulgaciOn y los derivados relacionados pueden ser sintetizados mediante 5 metodos conocidos por un expert° en la tecnica. Por ejemplo, en el Esquema 3 siguiente se describe un metodo detallado para la sintesis del compuesto 7.
Esquema 3
NH2
Az-, ACN,reflujo
N-=-lt;
F—N NH2
Se calentO a la temperatura de reflujo, durante 18 horas, una mezcla de acetonitrilo (60 ml) y
10 carboxilato de etilo (0,54 g, 3 milimoles) y N-fluorobencenosulfoninnida (3,3 g, 9 milimoles). El color cambi6 de amarillo a rojizo. La mezcla de reacciOn fue concentrada y fue purificada usando metodos cromatograficos: cromatografia en colunnna (metanol al 2-5%-cloroformo), TLC preparativa (metanol al 2%-cloroformo), HPLC preparativa [columna: Phenonnenex Luna Phenyl-hexyl (150 x 4,6 mm de diametro interno; relleno de 3 pm), A1 = 215 nm, caudal: 0,8 ml/min, volumen de inyecciOn: 5 ml, tiempo de ensayo: 31 minutos, gradiente de la fase mOvil: A: TFA al 0,1% (vo
15 lumen/volumen) en agua; B: TEA al 0,1% (volumen/volumen) en MeCN], y TLC preparativa (Me0H al 10%cloroformo), para obtener un solid° marrOn (380 mg). LCMS, m/z: 145, 173, 191, 381 y 399. 1H NMR (300 MHz, CDCI3), 6: 1,3 ppnn (m, 3H, Me) y 4,8 ppnn (m, 2H, CH2).
Ejennplo 2: Confirmaci6n de bases de Schiff in vitro
Se uso espectroscopia UV/visible para controlar la condensaciOn, hasta base de Schiff, de RAL con la amina prima20 ria de un compuesto de la invenciOn. Se neva a cabo el analisis in vitro del producto de condensaciOn, hasta base de Schiff, de RAL con los compuestos descritos 1, 2, 3, 4, 5 y 6, y los resultados se muestran en la Tabla 1.
En el analisis de la fase de disoluciOn, se mide el valor de Amax tanto del connpuesto libre como del producto de condensacion de RAL hasta base de Schiff (RAL-SBC), junto con el valor de tau del RAL-SBC. Como se utiliza en esta memoria, quot;RAL-SBCquot; significa el producto de condensaci6n de RAL hasta base de Schiff y un RAL-compuesto. El
25 analisis de la fase de disolucion se Ileva a cabo usando una mezcla 100:1 de compuesto y RAL, usando protocolos conocidos en la tecnica. Se examinaron diversos sistemas disolventes, incluyendo disolvente acuoso, etanol, octanol y cloroformo:metanol (en diversas relaciones, por ejemplo, 2:1). Se miden las cineticas en disoluciOn y se encuentra que son muy dependientes de las condiciones del disolvente. En las Figuras 4a y 4b se muestran los resultados de la condensaci6n, hasta base de Schiff, del compuesto 6 y RAL (100:1) en cloroformo:metanol (2:1).
30 Elanalisis de la fase solida de la condensaci6n hasta base de Schiff se Ileva tambien a cabo utilizando una mezcla
1:1 de compuesto y RAL. El analisis de la fase sOlida se Ileva a cabo usando protocolos conocidos en la tecnica. La mezcla se seca bajo nitrogen°, y la reacci6n de condensaciOn transcurre hasta complecion.
El analisis de la fase lipidica se Ileva a cabo usando protocolos conocidos en la tecnica, y se miden Amax, tau (RALSBC frente a APE/A2PE) e inhibici6n competitiva. Las condiciones de los liposomas son mas pr6ximas a las condi35 cionesin situ.
Ejemplo 3: Valores de log P y pKa
En la Tabla 1 se muestran valores de log P para los compuestos 1, 2, 3, 4, 5 y 6. El coeficiente de reparto (log P) es
el logaritmo de la relaciOn [Xorganico]/[Xacuoso] para un compuesto X en un pH en que X es neutro, no ionizado. Los
valores por encima de cero indican propiedades lipofilas crecientes y, por debajo de cero, propiedades hidrofilas
40 crecientes. Se usa comOnmente octanol como disolvente organic°. Lo siguiente son ejemplos:
102
log P = 2 Xes veces Inas soluble en disolvente organic° que en acuoso
log P = 0 Xes igualmente soluble en annbos 102
log P = -2 Xes veces mas soluble en disolvente acuoso que en organic°
Tipicamente, los valores de log P se calculan algoritmicamente (no se miden experimentalmente) mediante progra
mas informaticos tales como Pallas y ACDIabs. Los resultados del calculo varian con el producto informatico y son considerados como aproximaciones en orden de magnitud.
En la Tabla 1 se muestran valores de pKa para los compuestos 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7. Los valores de pKa se miden usando metodos conocidos en la tecnica. La acidez de un acido general, HA, se expresa mediante la ecuaci6n qui5 mica:
HA + H20 72 H3O++A
que se describe mediante la constante K de equilibrio. De acuerdo con la definiciOn general de una constante de equilibrio, K se expresa como
[11301[AI K —
[HA] [H20]
10 Puesto que, en disoluciOn acuosa, [H20] tendra un valor constante de 55 moles I-1, este numero puede ser incorporado a una nueva constante Ka, definida como la constante de acidez:
[I-130] [AI
— molesr1
Ka [HA]
Esta medici6n, cuando se pone en escala logaritmica, es pica = -log Ka. Un acid° con un pKa inferior a 1 es definido como fuerte, uno con un pKa superior a 4 es debil. El volumen de distribuci6n (V) de un farmaco puede variar en gran 15 medida dependiendo del pKa del compuesto. El volumen de distribuci6n se refiere a la cantidad de compuesto en el organismo con respecto a la concentraciOn de compuesto en la sangre o el plasma.
Tabla 1
l ibre RAL-SBC calculado
tau logP logP pKa
Amax Amax PKa
ID estructura nnn nm s vendedor Pal las NH2 N anular
r
1 284 333 10.000 1 ,2 1 ,0 — 3,0
..._,
2 294 340 3000 1 ,3 0,5 — 2,1
3 256 330 10.000 0,8 0,2 — 5,4
0.-4111:
4 otl_frit 260 325 10.000 1 ,4 0,9 — 4,5
r°
5 335 336 3000 2,3 1 ,4 3,66 n.d.
Ccia:...
6 319 541 50 1,8 1 ,7 3,51 n.d. ...^-0
7 — — n.d. 1,2— 2,7
Ejemplo 4: Analisis de la adaptaciOn a la oscuridad por ERG
La adaptacion a la oscuridad es la recuperaci6n de la sensibilidad visual despues de una exposici6n a luz. La adap20 taci6n a la oscuridad tiene multiples componentes que incluyen tanto procesos rapidos (neuronales) como un proce
so lento (fotoquimico). La regeneracion del pigmento visual esta relacionada con el lento proceso fotoquimico. Las velocidades de adaptaci6n a la oscuridad se miden por varias razones. La ceguera nocturna es el resultado de un fallo para adaptarse a la oscuridad (perdida de sensibilidad visual a la luz). Es posible encontrar una dosis segura para la visiOn nocturna midiendo los efectos del farmaco sobre la sensibilidad visual a la luz, adaptada a la oscuri
5 dad.
Se utiliza un electrorretinograma (ERG) para medir la adaptaciOn a la oscuridad bajo condiciones normales frente a condiciones farmacologicas. EL ERG es la medici6n del potencial de cannpo electric° emitido por las neuronas retinianas durante su respuesta a un estinnulo luminico experinnentalmente definido. Mas especificamente, el ERG mide potenciales de cannpo retinianos en la c6rnea despues de un destello de luz (por ejemplo, de 50 ms). Las intensida
3
10 des de campo son de 102 a 10 microvoltios, que se originan en celulas retinianas.
El ERG es una medici6n no invasiva que puede ser Ilevada a cabo en sujetos vivos (humanos o animales) o en un ojo centralmente seccionado, en disoluciOn, que ha sido extraido quirOrgicamente de un animal vivo. El ERG requiere anestesia general, lo que lentifica la adaptacion a la oscuridad y debe ser tenido en cuenta en el diserio experimental.
15 En un analisis tipico por ERG de un experimento de adaptaciOn a la oscuridad, se deja durante horas que cada rata se adapte a la oscuridad para alcanzar un estado coherente de sensibilidad a la luz. La rata es luego sometida a quot;fotoblanqueannientoquot;, es decir, es brevemente expuesta a una luz lo bastante intensa para agotar transitoriamente el 11-cis-RAL libre en la retina (por ejemplo, 2 minutos a 300 lux). Luego se devuelve inmediatamente la rata a la oscuridad para que se inicie la adaptacion a la oscuridad, es decir, la recuperacion de la sensibilidad a la luz a causa de
20 la regeneracion del pigmento visual. Se usa el ERG para medir cuan rapidamente se adapta la rata a la oscuridad y recupera la sensibilidad a la luz. Especificamente, se define una variable de respuesta de criterio para la sensibilidad a la luz (vease la Figura 5).
La medici6n por ERG se realiza despues de un periodo especifico de recuperaci6n en la oscuridad despues del blanqueamiento (por ejemplo, 30 nninutos), determinado previamente mediante un analisis cinetico (veanse las Figu25 ras 6a y 6b). Se utiliza un ajuste de curva para calcular el valor para la variable de sensibilidad. En la Figura 6a se muestra la recuperaci6n con anestesia en la misma rata, incluyendo la cinetica de adaptaci6n a la oscuridad para Y50 y a. Se observa una adaptacion mas lenta con menos sensibilidad a la luz, donde Y50 alcanza -4,0 y tau = 22,6 minutos. En la Figura 6b se muestra la recuperaci6n sin anestesia (5 ratas diferentes), incluyendo la cinetica de adaptaciOn a la oscuridad para Y50. Se observa una adaptaciOn mas rapida con mas sensibilidad a la luz, donde Y50 alcan
30 za-5,5 y tau = 9,2 minutos.
Para la variaciOn de la dosis se sigue un paradigma igual al anteriornnente descrito. Como se muestra mas adelante en la Figura 7, en el protocolo de variaciOn de la dosis por ERG, el compuesto 6 administrado intraperitonealmente reduce, de un modo dependiente de la dosis, la sensibilidad a la luz de las ratas adaptadas a la oscuridad. El efecto sobre la visiOn disminuye despues de 3 horas.
35 Ejemplo 5: Ana!Isis de reacciones de RAL por NMR
Se utilizO la espectroscopia de resonancia magnetica nuclear (NMR; del ingles, nuclear magnetic resonance) para controlar la condensaci6n de Schiff y la fornnaciOn de anillos de RAL con la amina primaria de un compuesto de la invencion. Se !ley() a cabo el analisis de las reacciones de RAL, por NMR, para los compuestos 6, 8 y 9 descritos, como se muestra en la Figura 8 y la Tabla 2. Las velocidades de condensaciOn en clorofornno puro son las siguien
40 tes: compuesto 6 gt; 8 gt; 9.
Tabla 2
tau (minutos)
N°decompuesto Estructura Product°decondensacion Anillo
6 o 3 n.d.
„,... 40 NH2
is NHO2H
8 122 109
411 NH2
9 a 320 568
OH
Ejennplo 6: InhibiciOn de la formaci6n de A2E
Se disefia este experimento para establecer una prueba del concepto de que la inyecci6n intraperitoneal cronica de un compuesto trampa para RAL reduce la velocidad de acunnulacion de A2E en ratas Sprague Dawley de tipo silvestre. En estos experimentos se compara la eficacia de tratamiento de compuestos trampa para RAL con la de corn
5 puestos testigos y con la falta de tratamiento.
Materiales y metodos
El estudio se Ileva a cabo con ratas Sprague Dawley de tipo silvestre. Los grupos de tratamiento de ratas incluyen, por ejemplo, 8 ratas de sexo mixto por condici6n de tratamiento. Cada animal es tratado con una de las condiciones siguientes:
•Testigos: (1) acid° 13-cis-retinoico para inhibir los sitios de uni6n de proteinas del ciclo visual a retinoides como un testigo de protocolo, ya que dicho tratamiento reduce la cantidad del trans-RAL libre que se libera y esta por ello disponible para formar A2E, pero con efectos secundarios indeseables de ceguera nocturna, y (2) un com
puesto comercialmente asequible del que se sabe clinicamente que modula la funciOn retiniana en seres humanos y del que se sabe experimentalmente que forma un aducto base de Schiff con RAL libre, tanto in vitro corn° 15 in vivo en nnodelos animales.
•
Vehiculo
•
Compuesto
•
Sin tratamiento
Se examinan diversos compuestos, por ejemplo, 4 compuestos. Se examinan los connpuestos a lo largo de un intervalo de dosis, que incluye 1, 5, 15 y 50 mg/kg. El tratamiento se administra diariamente durante 8 semanas mediante inyecci6n intraperitoneal.
Quimica
En los experimentos se usa una diversidad de articulos de quimica. Por ejemplo, en estos experimentos se usan compuestos comercialmente asequibles con hojas de especificaciones analiticas para caracterizar las impurezas.
25 Tambien se sintetizan compuestos. Los compuestos se preparan en cantidades suficientes para la dosificaci6n requerida. Las formulaciones del compuesto son adecuadas para uso en estudios iniciales sobre la seguridad en animales que acarrean una inyeccion intraperitoneal (i.p.). Se determinan las tres caracteristicas siguientes del producto de reacciOn, de base de Schiff, de trans-RAL con connpuestos de la invenciOn:
•
Estabilidad con respecto a las velocidades de reacciOn
•
Propiedades de absorciOn, especificamente coeficientes de extincion y maximos de absorci6n UV-visibles (yea
se, por ejemplo, la Figura 5 en Rapp y Basinger, Vision Res. 22: 1097, 1982) o analisis espectral de cineticas de reacciOn por NMR
• Valores de solubilidad log P y log D, por ejemplo, calculados
Biologia y bioquimica
35 Enlos experimentos descritos en esta memoria se usa una diversidad de articulos de biologia y bioquimica. Se establece una dosis de quot;nivel sin efectoquot; (NOEL; del ingles, no effect level) de compuestos de la invenciOn para tratamiento diario con una formaci6n de gotas oculares; por ejennplo, en el conejo, con un protocolo de irritaciOn ocular y, en el roedor, con la medicion por ERG de la adaptacion a la oscuridad en respuestas visuales a una estimulaciOn luminica. Despues del tratamiento y antes de la enucleacion ocular, se Ilevan a cabo en los animales, por ejemplo, conejos, los siguientes ensayos no invasivos:
•
DegeneraciOn de celulas de RPE y de fotorreceptor, segun es evidente por fotografia del fondo del ojo (Karan et al. 2005, PNAS 102:4164)
•
Drusas extracelulares y lipofuscina intracelular, segiin se miden por fotografia fiuorescente del fondo del ojo (Karan et al., 2005)
45 Las respuestas a la luz se caracterizan mediante ERG (Weng et al., Cell 98: 13, 1999). La concentraci6n de A2E intracelular en extractos de celulas del RPE retiniano se mide, en todos los aninnales tratados, tras la conclusion del protocolo de tratamiento usando metodos analiticos tales como los descritos por Karan et al., 2005; Radu et al.,
2003; y Parish et al., PNAS 95: 14.609, 1998. Por ejemplo, en una muestra de animales tratados, se examina un ojo y se guarda el otro ojo para un analisis histolOgico (como se describe a continuaciOn). En los animales restantes, se examinan annbos ojos separadamente en cuanto a la formaci6n de A2E.
Despues del tratamiento, en los ojos apartados para histologia (como se describi6 anteriornnente) se evalCia la nnorfologia del tejido retiniano y del RPE con tecnicas de histologia por microscopia 6ptica (Karen et al., 2005, con la excepciOn de que no se utilize microscopia electronica en los experimentos aqui descritos).
Se evalue la seguridad del regimen de tratamiento usando, por ejemplo, una connbinaciOn de:
5 • Observed& diariamente documentada del comportamiento y los habitos de alimentaciOn del animal durante todo el periodo de tratamiento
•
Rendimiento visual, segiin se mide por ERG al final del periodo de tratamiento
•
Histologia ocular al final del periodo de tratamiento.
Realizaciones de la divulgacion
10 1. Un compuesto representado por la fOrmula general I:
(U)n ,XZ W quot;y H2N
%LA
(I)
en donde cada uno de W, X, Y y Z es independientemente N, S, 0, CU o CH, y al menos uno de W, X, Y y Z es N; A es
i17 sss, OHO
R0 ,R0Asss 1
0 OH
15 Des alquilo inferior no ramificado; y R es alquilo Cl, C2, C3, C4, C5, C6, C7 o C8 de cadena lineal, sustituido o no sustituido, o alquilo C3, C4, C5, C6, C7 o C8 de cadena ramificada, sustituido o no sustituido.
U es un sustituyente seleccionado de entre un atomo de halOgeno; ciano; alquilo inferior, en donde uno o nnas atomos de hidrogeno del grupo alquilo inferior estan opcionalmente sustituidos por grupos seleccionados de entre un atonno de halogeno, hidroxilo, carbamoilo, amino, arilo y un grupo heterociclico monociclico o biciclico que contiene 20 uno o mas heteroatomos seleccionados de entre atomos de nitr6geno, oxigeno y azufre; alquiltio inferior, en donde uno o mas atomos de hidrOgeno del grupo alquilo estan opcionalmente sustituidos por grupos seleccionados de entre un atom° de halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, amino y arilo; alquilsulfonilo inferior, en donde uno o mas atomos de hidrOgeno del grupo alquilo est& opcionalmente sustituidos por grupos seleccionados de entre un atom° de halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, amino y arilo; hidroxilo; alcoxilo inferior; formilo; alquilcarbonilo inferior; arilcarbonilo; 25 carboxilo; alcoxicarbonilo inferior; carbamoilo; N-alquil inferior-carbamoilo; N,N-dialquil inferior-aminocarbonilo; amino; N-alquil inferior-amino; N,N-dialquil inferior-amino; formilamino; alquilcarbonilamino inferior; aminosulfonilamino; (N-alquil inferior-amino)sulfonilamino; (N,N-dialquil inferior-amino)sulfonilamino; arilo, opcionalmente sustituido con grupos seleccionados de entre un atomo de halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, arilo y amino; y un grupo heterociclico monociclico o biciclico que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de entre atomos de nitrOgeno, oxigeno
30 yazufre; y n es 0, 1, 2, 3 o 4.
2.
El compuesto de la realized& 1, en donde el compuesto comprende un anillo de piridina, piridazina, pirazina o pirimidina.
3.
El compuesto de la realized& 1, en donde dos sustituyentes U adyacentes est& conectados como un anillo de benceno, formandose un compuesto que tiene la estructura de acuerdo con la fOrmula la:
(B)p
35 (la)
en donde cada uno de X, Y y Z es independientemente N, 0, S, CH, o este ausente, de modo que al menos uno de X, Y y Z es N; p es 0, 1, 2 o 3; B es un atom° de halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, arilo o amino; A es
D 0iz7,R ss5 H0sss,
R 0 0 t?z; 1 1
0 OH
D es alquilo inferior no ramificado; y R es alquilo Cl, C2, C3, C4, C5, C6, C7 o C8 de cadena lineal, sustituido o no sustituido, o alquilo C3, C4, C5, C6, C7 o C8 de cadena rannificada, sustituido o no sustituido.
4. El compuesto de la realizaciOn 1, en donde la composici6n comprende un compuesto seleccionado de entre NH2
NH2 NH2
NH2 n(U) )\
NH2
11 N '''quot;...„...--(LI )n Ni''. N II II N N ..,,,-;•L N.„/ COOEt COOEt
COOEt
COOEt COOEt
5
NH,
COOEt
n(Ul\m,,... CO OEt
(U)n II NN
I
yN
NH2 COOEt NH2
COOEt
5. Un compuesto representado por la formula II o Ila:
Q,-
I NH2 A V(1-1)mN H2
lb ila
10 en donde cada uno de Q, Ty V es independientemente NH, S, 0, CU o CH, de modo que al menos uno de Q, T y V no es CU ni CH; el anillo discontinuo representa dos dobles enlaces dentro del anillo, que cumplen con los requisitos de valencia de los atonnos y heteroatomos presentes en el anillo; m es 0, 1 02; 15 Aes
HO
D L2c
OH
D es alquilo inferior no ramificado;
R es alquilo Cl, C2, C3, C4, C5, C6, C7 o C8 de cadena lineal, sustituido o no sustituido, o alquilo C3, C4, C5, C6, C7 o C8 de cadena ramificada, sustituido o no sustituido; y
20 Ues un sustituyente seleccionado de entre un atomo de halOgeno; ciano; alquilo inferior, en donde uno o mas atomos de hidrOgeno del grupo alquilo inferior estan opcionalmente sustituidos por grupos seleccionados de entre un atom° de halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, amino, arilo y un grupo heterociclico monociclico o biciclico que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de entre atomos de nitr6geno, oxigeno y azufre; alquiltio inferior, en donde uno o mas atomos de hidr6geno del grupo alquilo estan opcionalmente sustituidos por grupos seleccionados de
entre un atom° de halogen°, hidroxilo, carbamoilo, amino y arilo; alquilsulfonilo inferior, en donde uno o mas atomos de hidrOgeno del grupo alquilo estan opcionalmente sustituidos por grupos seleccionados de entre un atom° de halogen°, hidroxilo, carbamoilo, amino y arilo; hidroxilo; alcoxilo inferior; fornnilo; alquilcarbonilo inferior; arilcarbonilo; carboxilo; alcoxicarbonilo inferior; carbamoilo; N-alquil inferior-carbamoilo; N,N-dialquil inferior-aminocarbonilo; ami
5 no; N-alquil inferior-amino; N,N-dialquil inferior-amino; formilamino; alquilcarbonilamino inferior; aminosulfonilamino; (N-alquil inferior-amino)sulfonilamino; (N,N-dialquil inferior-amino)sulfonilamino; arilo, opcionalmente sustituido con grupos seleccionados de entre un atom° de halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, arilo y amino; y un grupo heterociclico nnonociclico o biciclico que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de entre atomos de nitrOgeno, oxigeno
y azufre.
10 6.El compuesto de la realizaciOn 5, en donde Q, T y V son seleccionados de modo que la composici6n comprende un anillo de furano o tiofeno.
7. Un compuesto representado por la formula general III:
(U)k
H2N
A (III)
en donde L es un enlace sencillo o CH2;
15 Aes
D Lac
OH
D es alquilo inferior no ramificado;
R es alquilo Cl, C2, C3, C4, C5, C6, C7 o C8 de cadena lineal, sustituido o no sustituido, o alquilo C3, C4, C5, C6, C7 o C8 de cadena ramificada, sustituido o no sustituido;
20 Ues un sustituyente seleccionado de entre un atom° de halOgeno; ciano; alquilo inferior, en donde uno o mas atomos de hidrOgeno del grupo alquilo inferior estan opcionalmente sustituidos por grupos seleccionados de entre un atom° de halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, amino, arilo y un grupo heterociclico monociclico o biciclico que contiene uno o nnas heteroatomos seleccionados de entre atomos de nitrOgeno, oxigeno y azufre; alquiltio inferior, en donde uno o Inas atomos de hidr6geno del grupo alquilo estan opcionalmente sustituidos por grupos seleccionados de
25 entre un atom° de halogen°, hidroxilo, carbamoilo, amino y arilo; alquilsulfonilo inferior, en donde uno o nnas atomos de hidrOgeno del grupo alquilo estan opcionalmente sustituidos por grupos seleccionados de entre un atom° de halogen°, hidroxilo, carbamoilo, amino y arilo; hidroxilo; alcoxilo inferior; formilo; alquilcarbonilo inferior; arilcarbonilo; carboxilo; alcoxicarbonilo inferior; carbamoilo; N-alquil inferior-carbamoilo; N,N-dialquil inferior-aminocarbonilo; amino; N-alquil inferior-amino; N,N-dialquil inferior-amino; fornnilamino; alquilcarbonilamino inferior; aminosulfonilamino;
30 (N-alquil inferior-annino)sulfonilamino; (N,N-dialquil inferior-amino)sulfonilamino; arilo, opcionalmente sustituido con grupos seleccionados de entre un atom° de halogen°, hidroxilo, carbamoilo, arilo y amino; y un grupo heterociclico monociclico o biciclico que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados de entre atomos de nitrOgeno, oxigeno y azufre; y
kes 0, 1,2,3 o 4.
35 8. El compuesto de la realizaciOn 7, en donde dos sustituyentes U adyacentes estan conectados como un anillo heterociclico, formandose un compuesto que tiene la estructura de acuerdo con la formula Illa:
NH2
(B)p
/L.L? A (111a),
en donde
cada uno de X, Y y Z es independientennente N, 0, S, CB, CH, o esta ausente, de modo que al menos uno de X, Y y Z es N; p es 0, 1, 2 o 3; B es un atom° de halogen°, hidroxilo, carbamoilo, arilo o amino;
5 Aes
R R 1 1 o ,4,o
n1.7, (2(2
, 8
OH
D es alquilo inferior no ramificado; y
R es alquilo Cl, C2, C3, C4, C5, C6, C7 o C8 de cadena lineal, sustituido o no sustituido, o alquilo C3, C4, C5, C6, C7 o C8 de cadena ramificada, sustituido o no sustituido.
10 9.El compuesto de la realizacion 8, en donde el anillo heterociclico fusionado es un anillo de 6 miembros.
10.
El compuesto de la realizaciOn 9, en donde el anillo heterociclico fusionado es un anillo de piridina.
11.
El compuesto de la realizaciOn 8, en donde el anillo heterociclico fusionado es un anillo de 5 miembros.
12.
El compuesto de la realizacion 11, en donde el anillo heterociclico fusionado es seleccionado de entre tiazol, oxazol e imidazol.
15 13. Un compuesto de formula IV:
OH
en donde
X es 0, N (H) o S,
het es un heterociclo de 5 o 6 miembros,
20 nes 0, 1, 2 o 3,
cada D es alquilo inferior no ramificado, y
U es un sustituyente seleccionado de entre un atom° de halOgeno; ciano; alquilo inferior, en donde uno o mas atomos de hidrogeno del grupo alquilo inferior estan opcionalmente sustituidos por grupos seleccionados de entre un atom° de halOgeno, hidroxilo, carbannoilo, amino, arilo y un grupo heterociclico nnonociclico o biciclico que contiene 25 uno o mas heteroatomos seleccionados de entre atomos de nitr6geno, oxigeno y azufre; alquiltio inferior, en donde uno o nnas atomos de hidrOgeno del grupo alquilo estan opcionalmente sustituidos por grupos seleccionados de entre un atom° de halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, amino y arilo; alquilsulfonilo inferior, en donde uno o nnas atomos de hidr6geno del grupo alquilo estan opcionalmente sustituidos por grupos seleccionados de entre un atom° de halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, amino y arilo; hidroxilo; alcoxilo inferior; formilo; alquilcarbonilo inferior; arilcarbonilo; 30 carboxilo; alcoxicarbonilo inferior; carbannoilo; N-alquil inferior-carbamoilo; N,N-dialquil inferior-aminocarbonilo; amino; N-alquil inferior-amino; N,N-dialquil inferior-amino; fornnilamino; alquilcarbonilamino inferior; aminosulfonilamino; (N-alquil inferior-amino)sulfonilamino; (N,N-dialquil inferior-annino)sulfonilamino; arilo, opcionalnnente sustituido con grupos seleccionados de entre un atom° de halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, arilo y amino; y un grupo heterociclico monociclico o biciclico que contiene uno o mas heteroatonnos seleccionados de entre atomos de nitrogen°, oxigeno
35 yazufre.
14.
El compuesto de la realizacion 13, en donde el primer pKa del NH2 anular es aproximadamente 3,5.
15.
Un compuesto seleccionado de entre
H2N H2N
y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos.
16. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1, 5, 7, 13 y 15, en donde el aducto base de Schiff de dicho 5 compuesto y 11-cis-retinaldehido posee un coeficiente de extinciOn igual o inferior al del i 1-cis-retinaldehido libre.
17.
El compuesto de la realizaciOn 16, en donde el pico de absorbancia de dicho aducto es a una longitud de onda igual o inferior a la del i 1-cis-retinaldehido libre.
18.
El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1, 5 y 7, en donde A es
(2c.
OH
10 19. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1 y 7, en donde dos sustituyentes U adyacentes estan conectados para formar un anillo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido.
20.
El connpuesto de cualquiera de las realizaciones 1 y 13, en donde n es seleccionado de entre 0, 1, 2 y 3.
21.
El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1, 5, 7 y 13, en donde Des alquilo inferior no ramificado.
22.
El compuesto de la realizacion 21, en donde D es metilo. 15 23. El connpuesto de cualquiera de las realizaciones 1, 5, 7 y 13, en donde U es arilo.
24.
El compuesto de la realizaciOn 23, en donde U es benceno.
25.
El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1, 5, 7 y 13, en donde U es benceno halo-sustituido.
26.
El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1, 5, 7 y 13, en donde U es alquilo.
27.
El compuesto de la realizacion 26, en donde U es metilo. 20 28. El compuesto de cualquiera de las realizaciones 1, 5, 7 y 13, en donde U es halo.
29.
El compuesto de la realizacion 28, en donde U es fluoro.
30.
El compuesto de la realizaciOn 3 u 8, en donde B es arilo.
31.
El compuesto de la realizacion 30, en donde B es benceno.
32. Una composici6n farmaceutica que comprende un compuesto de las realizaciones 1, 5, 7, 13 y 15, o una sal, 25 solvato, hidrato o profarmaco del mismo, y al menos un excipiente farmaceuticamente aceptable.
33. Uso de un connpuesto de cualquiera de las realizaciones 1, 5, 7, 13 y 15 en la fabricaci6n de un medicamento para tratar o prevenir la degeneraci6n macular y otras formas de enfermedad retiniana en cuya etiologia esta implicada la acumulaciOn de A2E y/o lipofuscina en tejido retiniano de un sujeto, medicamento que reduce el nivel de acumulacion de A2E con respecto al nivel de acumulaciOn de A2E en dicho sujeto sin la administraci6n de la corn
30 posiciOn.
34.
Uso de un compuesto de cualquiera de las realizaciones 1, 5, 7, 13 y 15 en la fabricaciOn de un medicamento para diagnosticar la degeneraci6n macular y otras formas de enfermedad retiniana en cuya etiologia esta implicada la acumulacion de A2E y/o lipofuscina en tejido retiniano de un sujeto.
35.
Uso de un compuesto de cualquiera de las realizaciones 1, 5, 7, 13 y 15 en la fabricacion de un medicamento para controlar la degeneraciOn macular y otras formas de enfermedad retiniana en cuya etiologia esta innplicada la acumulacion de A2E y/o lipofuscina en tejido retiniano de un sujeto.
36.
El uso de la realizaciOn 33, en donde el medicamento comprende un compuesto seleccionado de entre
NH2
rs
0
5
37. El uso de la realizaciOn 33, en donde el medicament° incluye un compuesto seleccionado de entre benzocaina, procaina, ortocaina, tricaina (MS222) y antranilato.
10
es:U.

Claims (5)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto representado por la fOrmula la:
    X, NH
    (B)p
    I 2 Z A
    (la)
    o una sal farmaceuticamente aceptable de la,
    en donde cada uno de X, Y y Z es independientemente N o CH, de modo que al menos uno de X, Y y Z es N; p es 0, 1, 2 o 3; B es un atomo de halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, arilo o amino; A es
    OH , y D es alquilo Ci_6 no ramificado, 10 conla condicion de que el compuesto no sea
    OH , OH ni OH
  2. 2. Una composiciem farmaceutica que comprende un compuesto representado por la fOrmula la:
    (B)p Z A
    (la)
    o una sal farmaceuticamente aceptable de la,
    15 en donde cada uno de X, Y y Z es independientemente N o CH, de modo que al menos uno de X, Y y Z es N; p es 0, 1, 2 o 3; B es un atom° de halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, arilo o amino; A es
    OH , y D es alquilo C1_6 no ramificado, 20 y un vehiculo farmaceuticamente aceptable.
  3. 3. Un compuesto representado por la fOrmula la:
    X
    v
    I gt;NH2
    (B)p Z A
    (la)
    o una sal farmaceuticamente aceptable de la, en donde cada uno de X, Y y Z es independientennente N o CH, de nnodo que al menos uno de X, Y y Z es N; p es 0,
    1, 2 o 3; B es un atom° de halOgeno, hidroxilo, carbamoilo, arilo o amino; 5 Aes
    OH ,
    y D es alquilo C1-6 no ramificado,
    para uso en el tratamiento de la degeneraciOn macular y otras formas de enfernnedad retiniana en cuya etiologia esta implicada la acumulacion de A2E y/o lipofuscina en tejido retiniano.
    cisRDH
    ds ROL (.11) CRALBP
    CRALBP
    IRBP
    Isornerohidrolasa ,, -41--grans ester 9 RPE65
    LRAT
    CRBP
    RPE
    IRBP
    OS
    ABCR y.1)6
    ---.(e t
    Ciclo de la opsina
    ransRDH
    12
    Ops-transROL producto
    Ops-cis RAL
    debase de Schi
    transRDH 14
    Ops-transRAL
  4. 11.. 1 3 3a
    Rh1Z7.
    3b transRAL
    Fig. 1
    FORMACION DE BASES DE SCHIFF (IMINAS)
    OH
    e 0
    ___,.......
    ....---
    1 H—N:
    /H
    / R R
    RNH2 ION DIPOLAR CARBINOLAMINA INESTABLE
    /ACIDO
    BASE GENERAL
    GENERAL
    (OH
    OF-9
    (
    B: H
    1 ) ( H—NR/ H20/ R
    H20.-Ii1\quot;--0.-, H20 11
    (DESPUES DE QUE BH DE H AL OH-)
    H+
    -
    R
    N ( H+ rpKa -7 (
    R-A1\
    NINA -SUSTITUCION
    CATION IMINIO
    DE C=0 POR C=N
    GRAN SUMIDERO ELECTRONIC° PARA LA DESCARBOXILACION
    Fig. 3
    0,7
    6 ESPECTRO DE LA FORMACION DE COMPUESTO 6-RAL
    0,6
    0,5 -4
    6 Y RAL LIBRES (100:1) EN CLOROFORMO:METANOL (2:1)
    0,4.4
    0,3 -4
    6-RAL (LUZ VISIBLE)
    0,2
    RAL
    0 3
    I 1 I 1 i I a.. 0 a a a_ a. a a a-c:i 0-a 0 a'
    o 11'. 0 LA 0 III 0 rn m IT Nr III Ul V>
    Fig. 4a
    FORMACIDN DE COMPUESTO 6-RAL EN METANOL:CLOROFORMO
    0-1
    -2-y = -0,0198x -1,624
    -3R2=0,9973
    -4-
    -
    5
    -6
    i 1 I I 50 100 150 200
    SEGUNDOS
    Fig. 4b
    CURVA DE RESPUESTAS DE V FRENTE A LOGI BAJO ANESTESIA CONTINUA
    i-5,0
    I I I I -4,0 ...,0 -2,0 -1,0 00
    LOG DE LA INTENSIDAD DE ESTiMULO
    Fig. 5
    •
    VELOCIDAD DE ADAPTACION A LA OSCURIDAD DE RATAS FOTOBLANQUEADAS DURANTE UNA ANESTESIA CONTINUA
    lt; 0
    • Y50
    Z Ce 0,00 —
    D LU • SIGMA
    8
    —LOG (SIGMA)
  5. 0. -1,00
    0-gt; —LOG (Y50)
    0 = • —I o D in R2 = 0,9052
    LI-1 -2,00
    1= 0 •
    IL I-1 U) y = 0,5945Ln(x) -0,6748
    U.I LLI -3,00R2 = 0,9721
    -4,00
    0 30 60 90 120 150 180
    MINUTOS TRAS EL BLANQUEO
    Fig. 6a
    ADAPTACION A LA OSCURI DAD DE RATAS FOTOBLANQUEADAS SIN ANESTESIA 0,00 .4 gt; 2 = -100
    no
    lt;12)
    01 -2,00a lt;
    y = -1,1439Ln(x) -1,1579
    O 1--3,00
    __I w
    R2= 0,9298
    nL1-1
    n
    1=2 coct, -4,00
    -
    5,00
    -6,00
    I 1 101 115 20 25 30
    1 1 35
    MINUTOS DE RECUPERACION TRAS EL BLANQUEO
    Fig. 6b
    EFECTO DEL COMPUESTO 6 SOBRE EL UMBRAL DE ADAPTACION A LA OSCURIDAD, POR ERG, EN FUNCION DE LA DOSIS (mg/kg i.p.) Y EL TIEMPO DE RECUPERACIoN
    z
    •0
    0
    lt; rn
    i-lt; -3,50
    --•-DOSIS 50
    cil 0 D
    --o-DOSIS 5
    lt;
    0 -4,00
    w u) p 0
    ,
    -4,50
    g
    lt;
    m -5,00 2
    UMBRAL SIN
    n
    TRATAMIENTO ---0.-5,50
    1 h 1 3h i
    TIEMPO DE RECUPERACIoN
    Fig. 7
    CINETICA [NMR] DE LA REACCIoN DE RAL-COMPUESTO 8
    0,02
    •
    •
    0,015
    • PRODUCTO DE 0,01
    I
    CONDENSACION • • • ANILLO
    O,005
    •
    •
    • 0
    1 1 0 500 1000 1500
    MINUTOS
    Fig. 8
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