CN114981275B - 三环化合物及其制备方法和医药用途 - Google Patents

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Abstract

具有通式(I)所示结构的三环化合物，及其药物组合物、制备方法和在用于预防和治疗由毒性醛引发的多种疾病中的应用。

Description

三环化合物及其制备方法和医药用途
技术领域
本申请涉及新的三环化合物，含有其的药物组合物，及其制备方法，以及其在预防和治疗由毒性醛引发的多种疾病中的应用。
背景技术
以醛类化合物为代表的含有活性羰基化合物泛指一切包含一个或多个羰基基团的高活性亲电化合物，其来源广泛并参与众多生命行为及生理学活动。从空气、水、土壤到食品、生活用品及室内居住场所，醛在环境中无处不在(Koren和Bisesi，CRC press，2002)。醛的天然来源包括植物、动物、微生物和自然生命过程等一系列途径(O′Brien等人，Critical reviews in toxicology，2005，35(7)：609-662.)。其中植物是醛的最主要来源，如香兰素、肉桂醛、苯甲醛、柠檬醛、巴豆醛等通常是植物衍生的醛(Koren和Bisesi，CRCpress，2002；Feron等人，Mutation Research/Genetic Toxicology，1991，259(3-4)：363-385.)。人为来源则是以汽车尾气、物质的燃烧、香烟吸食、某些食品的过度烹饪、工业排放物等为主，从这些来源产生的醛包括甲醛、乙醛、苯甲醛、丙醛、丙烯醛、乙二醛、戊二醛、巴豆醛、间甲苯醛、2，5-二甲基苯甲醛、3-羟基苯甲醛等(Koren和Bisesi，CRC press，2002；O′Brien等人，Critical reviews in toxicology，2005，35(7)：609-662.；Marnett等人，Health Effects Institute.National Academy，1988.)。除这些来源外，醛还通过不同的生理过程在体内产生，如脂质过氧化，药物和食品的生物转化，生物合成和分解代谢途径的中间体以及酶促反应的最终产物等内源性生成途径均可产生醛类物质(Feron等人，Mutation Research/Genetic Toxicology，1991，259(3-4)：363-385.；O′Brien等人，Critical reviews in toxicology，2005，35(7)：609-662.)，通常通过这些代谢途径产生的醛是4-羟基-2-壬烯醛、壬烯醛、乙醛、丙烯醛、谷氨酸γ-半醛、丙二醛、乙二醛、甲基乙二醛、乙醇醛、甘油醛、乳醛等(Esterbauer等人，Free radical Biology and medicine，1991，11(1)：81-128.；Voulgaridou等人，Mutation Research/Fundamental andMolecular Mechanisms of Mutagenesis，2011，711(1-2)：13-27.；Nelson等人，Currentopinion in pharmacology，2017，33：56-63.；Barrera等人，Antioxidants&redoxsignaling，2015，22(18)：1681-1702.)。
大多数活性羰基化合物是具有较高的反应活性，它们可充当亲电试剂与亲核试剂发生加合反应，这种亲电亲核反应以及由此形成的加合物是醛类物质在发挥生理功能以及造成毒性的主要原因。其过量表达及清除障碍涉及但不局限于线粒体破坏、膜损伤、内质网应激、炎性介质激活、免疫功能障碍等(Moghe等人，Toxicological Sciences，2015，143(2)：242-255.)。如在脂质过氧化过程中产生的4-羟基-2-壬烯醛与壬烯醛，在生理体系下极易与低分子量化合物或大分子(例如蛋白质和DNA)反应，现有的报道指出其加合物相关的疾病包含癌症、神经退行性疾病、慢性炎性疾病和自身免疫性疾病等(Barrera等人，Antioxidants&redox signaling，2015，22(18)：1681-1702.)。正常生理体系下醛类物质处于平衡状态，但当此平衡破坏时会出现醛类物质与蛋白、核酸和磷脂结合物的产生以及高级脂质氧化终产物(ALE)和高级糖化终产物(AGE)的生成及积累(Singh等人，The KoreanJournal of Physiology&Pharmacology，2014，18(1)：1-14.)。如葡萄糖代谢副产物甲基乙二醛可与蛋白质上精氨酸(Arg)、赖氨酸(Lys)加合形成咪唑啉酮、羧乙基赖氨酸；碳水化合物和抗坏血酸盐自氧化产物乙二醛可与Lys形成羧甲基赖氨酸。二羰基可直接特异性的作用于Arg残基，而Arg残基位于蛋白的功能性位点的概率最高，因此，Arg修饰导致侧链胍基基团和重要功能性Arg残基丢失。正常情况下，蛋白羰基化含量通常为1-5％，但是在老龄化和疾病发生时，其含量增加。甲基乙二醛和乙二醛修饰的蛋白将被机体识别为错误折叠的蛋白，并直接被蛋白酶体降解(Thornalley等人，Nucleic acids research，2010，38(16)：5432-5442.)。
由活性羰基化合物所引起的羰基应激会导致蛋白和遗传物质非特异性修饰，从而引起细胞毒性。羰基应激可介导线粒体蛋白功能障碍和活性氧形成增加(Yao和Brownlee，Diabetes，2010，59(1)：249-255.)，晶状体蛋白和炎症蛋白表达(Yao和Brownlee，Diabetes，2010，59(1)：249-255.；Ahmed等人，Diabetologia，2005，48(8)：1590-1603.)，血脂相关脂蛋白异常(Rabbani等人，Diabetologia.233SPRING ST，NEW YORK，NY 10013 USA：SPRINGER，2009，52：S498-S499.)，线粒体凋亡通路激活(Chan等人，Journal of cellularbi℃hemistry，2007，100(4)：1056-1069.)，细胞从胞外基质脱离和凋亡(Dobler等人，Diabetes，2006，55(7)：1961-1969.)。活性羰基物质引起的蛋白损伤不止通过羰基应激，还可能通过加强活性氧生成形成的氧化应激修饰特异性蛋白的氨基酸侧链残基，导致蛋白羰基化，引起蛋白活性和功能改变。蛋白羰基化可逆和不可逆的改变多肽链的空间构象，部分或全部抑制蛋白活性从而引起细胞功能障碍和组织损伤。
此外高反应活性碳基化合物还可通过酶结构的修饰导致酶活性降低。如肝线粒体细胞色素C呈还原酶活性与蛋白羰基化负相关，表明蛋白氧化可明显降低酶活性(Bruno等人，Journal of proteome research，2009，8(4)：2070-2078.)。活性羰基物质通过抑制细胞关键酶如谷胱甘肽还原酶和过氧化物酶，增加蛋白的氧化和羰基化(Shangari等人，Bi℃hemical pharmacology，2006，71(11)：1610-1618.)。人和小鼠中，脂肪细胞脂肪酸结合蛋白-4和表皮脂肪酸结合蛋白-5羰基化，导致其与脂肪酸结合的能力降低，脂肪水解作用降低并导致肥胖。脂肪酸转运蛋白包含两个半胱氨酸(Cys)残基也易被羰基化(Febbraio等人，Cellular Lipid Binding Proteins.Springer，Boston，MA，2002：193-197.)。脂肪酸结合蛋白通过结合或与氧化的活性长链脂肪酸交联，阻止长链脂肪酸的脂毒性，肝脏脂肪酸结合蛋白耗竭将会使非酒精性脂肪肝向非酒精性脂肪性肝炎转化(Charlton等人，Hepatology，2009，49(4)：1375-1384.)。
相比于活性氧自由基，脂质和碳水化合物衍生的活性羰基物质性质更为稳定，可以融入甚至逃避细胞降解，且形成后即可攻击靶标。因此，这些可溶性活性介质及AGE前体，不仅具有细胞毒性，还作为氧化应激和组织损伤的中介和传播者，扮演“细胞毒性第二信使”的作用，是全身多种疾病的危险因素。现有的研究报道，与活性羰基物质相关的人类疾病包含心血管疾病，如动脉粥样硬化、高血压、心肺功能障碍等；呼吸系统疾病，如气道神经性炎症、慢性阻塞肺病、呼吸道过敏、哮喘等；神经退行性疾病，如阿尔兹海默症；糖尿病及其并发症；眼部疾病，如干眼症、白内障、视网膜病变、圆锥形角膜、富克式角膜内皮营养不良、视网膜色素变性、青光眼、变应性结膜炎、葡萄膜炎；皮肤类疾病，如牛皮癣、银屑病、接触性皮炎、异位性皮炎、痤疮、干燥综合征等；自身免疫类疾病，如红斑狼疮等；神经系统疾病，如自闭症、中枢神经毒性、肌萎缩性侧索硬化等；消化系统疾病，如神经肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、溃疡性结肠炎等；以及肥胖、癌症及衰老相关疾病等。因此减少或消除活性羰基物质可改善或缓解这些病理学症状。
本领域中尚未提出通过投与充当活性羰基物质(如丙二醛、4-羟基壬烯醛)捕获剂的小分子治疗剂来治疗与活性羰基物质相关的各种病症。因此，存在着治疗、预防发病机制中涉及活性羰基毒性的疾病或病症和/或减少其风险的需求。本发明解决了此类需求。
发明内容
本发明人经过潜心研究，设计合成了一系列三环化合物，其可以用于预防和治疗与活性羰基化合物相关的疾病。
因此，本发明的一个目的是提供一种通式(I)所示的化合物：
或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药、或其可药用盐，
其中，
A1选自N或CR1；
A2选自N或CR2；
L1和L2各自独立地选自单键、CRcRd、NRc、O和S(O)m，且L1和L2不同时为单键；
环A选自芳环、杂芳环或杂环，其中所述芳环、杂芳环或杂环任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)mRa、-S(O)mNRaRb、-NHS(O)mRa的一个或多个基团取代；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)mRa、-S(O)mNRaRb、-NHS(O)mRa；
Rc和Rd各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)mRa、-S(O)mNRaRb、-NHS(O)mRa的一个或多个基团取代；所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基任选被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团所取代；
R5和R6各自独立地选自氢、卤素、氨基、氰基、羟基、巯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
或者R5和R6与他们所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基；所述环烷基或杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
Ra和Rb各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
或者Ra和Rb与他们连接的氮原子一起形成含氮杂环基，所述含氮杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
m为0至2的整数。
在一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物，或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药、或其可药用盐，
其中，
环A选自芳环或杂芳环，优选6元芳环或5至6元杂芳环，更优选苯环或吡啶环；所述芳环或杂芳环任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)mRa、-S(O)mNRaRb、-NHS(O)mRa的一个或多个基团取代，优选被卤素取代；
Ra和Rb各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
或者Ra和Rb与他们连接的氮原子一起形成含氮杂环基，所述含氮杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代；
m为0至2的整数。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物，或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药、或其可药用盐，其中环A为苯环或吡啶环，所述苯环或吡啶环任选被选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基的一个或多个基团取代，优选任选被卤素取代。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物，或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药、或其可药用盐，
其中，
A1选自CR1；且
A2选自N或CR2；
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、氧代基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)mRa、-S(O)mNRaRb、-NHS(O)mRa；
Ra、Rb、m如通式(I)中所定义。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物，或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药、或其可药用盐，其中，A1选自CH；且A2选自N和CH。
在一个具体的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)所示的化合物，或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药、或其可药用盐，其为通式(II)所示的化合物，或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药、或其可药用盐，
其中，
A2为N或CH；
A3为N或CH；
A4为N或CH；
L1和L2各自独立地选自单键、CRcRd、NRc、O、和S(O)m，且L1和L2不同时为单键；
每个R7各自独立地选自氢、卤素、氨基、硝基、氰基、氧代基、羟基、巯基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)mRa、-S(O)mNRaRb、-NHS(O)mRa的一个或多个基团取代；优选R7为氢或卤素；
n为0、1、2或3；
R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd、m如通式(I)中所定义。
在一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(II)所示的化合物，或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药、或其可药用盐，其中，A2为CH。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(II)所示的化合物，或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药、或其可药用盐，其中，A2为N。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(II)所示的化合物，或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药、或其可药用盐，其中，A3为CH。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(II)所示的化合物，或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药、或其可药用盐，其中，A3为N。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(II)所示的化合物，或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药、或其可药用盐，其中，A4为CH。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(II)所示的化合物，或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药、或其可药用盐，其中，A4为N。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(II)所示的化合物，或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药、或其可药用盐，其中，A2为N；A3为CH；A4为CH。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(II)所示的化合物，或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药、或其可药用盐，其中，A2为CH；A3为CH；A4为CH。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(II)所示的化合物，或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药、或其可药用盐，其中，A2为CH；A3为CH；A4为N。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(II)所示的化合物，或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药、或其可药用盐，其中，A2为CH；A3为N；A4为CH。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(II)所示的化合物，或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药、或其可药用盐，其中，A2为CH；A3为N；A4为N。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(II)所示的化合物，或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药、或其可药用盐，其中，R7选自氢和卤素；n为0或1。
在一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)或通式(II)所示的化合物，或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药、或其可药用盐，
其中，
L1选自单键、CRcRd、NRc、O；
L2选自单键、NRc、O；
Rc和Rd各自独立地选自氢或C1-C6烷基。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)或通式(II)所示的化合物，或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药、或其可药用盐，
其中，
L1选自单键、CRcRd、NRc、O；
L2选自单键、NRc、O；
Rc和Rd各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(O)ORa或苄基；Ra选自C1-C6烷基。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)或通式(II)所示的化合物，或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药、或其可药用盐，
其中，
L1选自单键、NRc、O；
L2选自NRc、O；
Rc选自氢、C1-C6烷基、-C(O)ORa或苄基；Ra选自C1-C6烷基。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)或通式(II)所示的化合物，或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药、或其可药用盐，
其中，
L1选自单键、NRc、O；
L2选自O；
Rc选自氢、C1-C6烷基、-C(O)ORa或苄基；优选C1-C6烷基、-C(O)ORa或苄基；Ra选自C1-C6烷基。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)或通式(II)所示的化合物，或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药、或其可药用盐，
其中，
L1选自单键、O；
L2选自NRc；
Rc选自氢、C1-C6烷基、-C(O)ORa或苄基；优选C1-C6烷基、-C(O)ORa或苄基；Ra选自C1-C6烷基。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)或通式(II)所示的化合物，或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药、或其可药用盐，
其中，
L1选自单键、O；
L2选自NRc；
Rc选自氢、C1-C6烷基；优选C1-C6烷基。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)或通式(II)所示的化合物，或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药、或其可药用盐，
其中，
L1选自NRc、O；
L2选自单键；
Rc选自氢、C1-C6烷基、-C(O)ORa或苄基；优选C1-C6烷基、-C(O)ORa或苄基；Ra选自C1-C6烷基。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)或通式(II)所示的化合物，或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药、或其可药用盐，
其中，
L1选自NRc、O；
L2选自单键；
Rc选自氢、C1-C6烷基；优选C1-C6烷基。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)或通式(II)所示的化合物，或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药、或其可药用盐，
其中，
L1选自CRcRd；
L2选自单键或O；
Rc和Rd各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，优选卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)或通式(II)所示的化合物，或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药、或其可药用盐，
其中，
L1选自单键或O；
L2选自CRcRd；
Rc和Rd各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，优选卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)或通式(II)所示的化合物，或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药、或其可药用盐，
其中，
L1选自NRc；
L2选自CRcRd；
Rc选自氢、卤素、C1-C6烷基，优选卤素和C1-C6烷基；
Rd选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)或通式(II)所示的化合物，或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药、或其可药用盐，
其中，
L1选自CRcRd；
L2选自NRc；
Rc选自氢、卤素、C1-C6烷基，优选卤素和C1-C6烷基；
Rd选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)或通式(II)所示的化合物，或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药、或其可药用盐，
其中，
R5和R6各自独立地选自氢、卤素、氨基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基；所述C1-C6烷基任选进一步被选自卤素的一个或多个基团取代；
或者R5与R6和他们所连接的碳原子一起形成C3-C6环烷基或5至7元杂环基；所述环烷基或杂环基任选进一步被选自卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、氧代基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的一个或多个基团取代。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明所述的通式(I)或通式(II)所示的化合物，或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药、或其可药用盐，
其中，R5和R6各自独立地选自C1-C6烷基。
本发明的典型化合物，包括但不限于：
或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药、或其可药用盐。
本发明进一步提供一种制备根据本发明所述的通式(I)所示的化合物，或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药、或其可药用盐的方法，其包括以下步骤：
将化合物Ig与烷基格氏试剂反应得到通式(I)所示的化合物，所述烷基格氏试剂优选甲基氯化镁或甲基溴化镁；该反应优选在溶剂中进行，所述溶剂优选无水四氢呋喃；
其中A1、A2、环A、L1、L2、R5、R6如通式(I)所定义。
本发明进一步提供一种制备根据本发明所述的通式(II)所示的化合物，或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药、或其可药用盐的方法，其包括以下步骤：
将化合物IIg与烷基格氏试剂反应得到通式(II)所示的化合物，所述烷基格氏试剂优选甲基氯化镁或甲基溴化镁；该反应优选在溶剂中进行，所述溶剂优选无水四氢呋喃；
其中A2、A3、A4、L1、L2、R5、R6、R7和n如通式(II)所定义。
本发明进一步提供一种药物组合物，其含有根据本发明所述的通式(I)所示的化合物，或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药、或其可药用盐，以及药学上可接受的载体。
本发明进一步提供根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药、或其可药用盐或者含有其的药物组合物在制备毒性醛捕捉剂中的用途。
本发明进一步提供根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药、或其可药用盐，或者含有其的药物组合物在制备预防和/或治疗与活性羰基化合物相关的疾病的药物中的用途；所述疾病优选眼部疾病、皮肤类疾病、自身免疫类疾病、消化系统疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病、神经退行性疾病、肥胖、癌症以及衰老相关疾病；所述眼部疾病优选非感染性葡萄膜炎、变应性结膜炎和干眼症。
本发明另一方面提供一种根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药、或其可药用盐，或者含有其的药物组合物，其用作毒性醛捕捉剂。
本发明另一方面提供一种根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药、或其可药用盐，或者含有其的药物组合物，其用作药物；优选地，所述药物用于预防和/或治疗与活性羰基化合物相关的疾病；所述疾病优选眼部疾病、皮肤类疾病、自身免疫类疾病、消化系统疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病、神经退行性疾病、肥胖、癌症以及衰老相关疾病；特别地，所述药物用于预防和/或治疗非感染性葡萄膜炎、变应性结膜炎或干眼症等眼科相关疾病。
本发明另一方面提供一种根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药、或其可药用盐，或者含有其的药物组合物，其用于预防和/或治疗疾病，所述疾病选自眼部疾病、皮肤类疾病、自身免疫类疾病、消化系统疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病、神经退行性疾病、肥胖、癌症以及衰老相关疾病；所述眼部疾病优选非感染性葡萄膜炎、变应性结膜炎和干眼症。
一种用于预防和/或治疗与活性羰基化合物相关的疾病的方法，其包括向有需要的患者施用预防或治疗有效量的根据本发明所述的通式(I)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其前药、或其可药用盐，或者含有其的药物组合物；所述疾病选自眼部疾病、皮肤类疾病、自身免疫类疾病、消化系统疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病、神经退行性疾病、肥胖、癌症以及衰老相关疾病；所述眼部疾病优选非感染性葡萄膜炎、变应性结膜炎和干眼症。
本发明所述的前药是通式(I)所示的化合物的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
含活性成分的药物组合物可以是适用于口服的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂、水或油混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、或糖浆剂或酏剂。可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服组合物，此类组合物可含有一种或多种选自以下的成分：甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂，以提供悦目和可口的药用制剂。片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯胶；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物质，例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延长时间物质例如乙基纤维素、醋酸丁酸纤维素。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊，或其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水混悬液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧基甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂，可以是天然产生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxy cetanol)，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷脱水山梨醇单油酸酯。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中配制而成。油混悬液可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂和矫味剂以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂例如丁羟茴醚或α-生育酚保存这些组合物。
通过加入水和用于混合的分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂，适用于制备水混悬液的可分散粉末和颗粒可以提供活性成分。适宜的分散剂、湿润剂和悬浮剂如上所述。也可加入其他赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸保存这些组合物。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，例如大豆卵磷脂，和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如山梨坦单油酸酯，和所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯。乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配制的糖浆和酏剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本发明的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒和溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳。例如将活性成分溶于大豆油和卵磷脂的混合物中。然后将油溶液加入水和甘油的混合物中处理形成微乳。可通过局部大量注射，将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。
本发明的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液，例如在1，3-丁二醇中制备的溶液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用包括合成甘油单或二酯在内的任何调和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以制备注射剂。
本发明的药物组合物可以是用于局部给药的形式，例如：乳膏、悬浮液、乳液、软膏、凝胶、滴剂、油状物、洗剂、膜剂、贴剂、胶带、吸入剂、喷雾。眼内投与可以呈结膜下、眼筋膜下胶囊；眼球后或玻璃体内注射、积存注射或植入剂的形式。通过这些途径投与的化合物可以呈溶液或悬浮液形式。通过积存注射投与的化合物可以含有医药上可接受的载剂或赋形剂。这些医药上可接受的载剂或赋形剂可以是天然或合成的，并且可以是可生物降解或不可生物降解的，并且促进以受控方式进行药物释放。用于化合物的控释的植入物可以由天然或合成、可生物降解或不可生物降解的材料构成。载剂是可接受的，因为其与组合物的其它组分相容并且不对患者有害。载剂的一些实例包括糖，例如乳糖葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素；以及环糊精。
本领域技术人员熟知，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年龄、病人的体重、病人的健康状况、病人的行被、病人的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合等。另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、通式化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
本发明可以含有通式(I)所示的化合物，及其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物作为活性成分，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型。本发明的衍生物可以与其他活性成分组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应等。本发明化合物可作为唯一的活性成分，也可以与其它治疗剂联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、分开或相继给药来实现。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，即本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又称为重氢)、氚(T，又称为超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素包括19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括19Br和81Br。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“亚烷基”是指直链和支链的二价饱和烃基，包括-(CH2）v-(v为1至10的整数，优选1至6的整数)，亚烷基的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等；亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。当亚烷基中的取代基数量大于等于2个时，取代基可以稠合在一起形成环状结构。
术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“亚烯基”是指直链和支链的二价烯基基团，其中烯基的定义如上所述。
术语“炔基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上定义的烷基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“亚炔基”是指直链和支链的二价炔基基团，其中炔基的定义如上所述。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至10个碳原子，更优选包含3至7个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为5至12元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至12元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”或“杂环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至10个环原子，其中1～4个是杂原子；最优选包含3至8个环原子，其中1～3个是杂原子；最优选包含5至7个环原子，其中1～2或1～3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选1、2、5-噁二唑基、吡喃基或吗啉基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为5至12元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为5至12元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”或“芳环”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基，更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”或“杂芳环”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，含1至3个杂原子；更优选为5元或6元，含1至2个杂原子；优选例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、噻唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更有选吡唑基或噻唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(环烷基)，其中烷基或环烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代基”或“氧代”指＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“巯基”指-SH。
术语“酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基和环烷基如上所定义。
术语“酰基”指含有-C(O)R基团的化合物，其中R为烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1至3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
“载体”指的是不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的载体或稀释剂。
“前药”是指可以在生理条件下或通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物的化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的功能基团来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。
附图说明
图1为本发明实施例化合物对壬烯醛进行捕获反应的时间变化图。
图2为本发明实施例4化合物对C48/80诱导Wistar大鼠过敏性结膜炎动物模型中的治疗评分结果图。
具体实施方式
进一步通过实施例来理解本发明的化合物及其制备，这些实施例说明了一些制备或使用所述化合物的方法。然而，要理解的是，这些实施例不限制本发明的范围。现在已知的或进一步开发的本发明的变化被认为落入本文中描述的和要求保护的本发明范围之内。
本发明化合物是利用便利的起始原料和通用的制备步骤来完成制备的。本发明给出了典型的或倾向性的反应条件，诸如反应温度、时间、溶剂、压力、反应物的摩尔比。但是除非特殊说明，其他反应条件也能采纳。优化条件可能随着具体的反应物或溶剂的使用而改变，但在通常情况下，反应优化步骤和条件都能得到确定。
另外，本发明中可能用到了一些保护基团来保护某些官能团避免不必要的反应。适宜于各种官能团的保护基以及它们的保护或脱保护条件已经为本领域技术人员广泛熟知。例如T.W.Greene和G.M.Wuts的《有机制备中的保护基团》(第3版，Wiley，New York，1999和书中的引用文献)详细描述了大量的保护基团的保护或脱保护。
化合物和中间体的分离和纯化依据具体的需求采取适当的方法和步骤，例如过滤、萃取、蒸馏、结晶、柱层析色谱法、制备薄层色谱法、制备高效液相色谱法或上述方法的混合使用。其具体使用方法可参阅本发明描述的实例。当然，其他类似的分离和纯化手段也是可以采用的。可以使用常规方法(包括物理常数和波谱数据)对其进行表征。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Brukerdps 300型核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
质谱的测定用LC(Waters 2695)/MS(Quattro Premier xE)质谱仪(生产商：沃特世)(Photodiode Array Detector)。
制备液相色谱法使用1c6000高效液相色谱仪(生产商：创新通恒)。
薄层层析硅胶板使用青岛海洋化工GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.20mm～0.25mm，制备薄层色谱法(Prep-TLC)分离纯化产品采用的规格是0.5mm。
柱层析色谱法一般使用青岛海洋硅胶100～200目、200～300目和300～400目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自网化商城、北京偶合、Sigma、百灵威、易世明、上海书亚、上海伊诺凯、安耐吉化学、上海毕得等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
反应溶剂、有机溶剂或惰性溶剂各自表述为使用的该溶剂在所描述的反应条件下不参与反应，包括，如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲醇、氮-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶等。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
本发明中所描述的化学反应一般在常压下进行。反应温度在-78℃至200℃之间。反应时间和条件为，例如，一个大气压下，-78℃至200℃之间，大约1至24小时内完成。如果反应过夜，则反应时间一般为16小时。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：石油醚和乙酸乙酯体系，C：丙酮，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析色谱法的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷和甲醇体系，B：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和三氟乙酸等碱性或酸性试剂进行调节。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟知的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。
缩略语
NMR＝核磁共振；
Boc＝叔丁氧基羰基
BPD＝苯基二氯化磷
DCM＝二氯甲烷
DIPEA＝二异丙基乙基胺
DMA＝N，N-二甲基苯胺
DMAP＝4-二甲氨基吡啶
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲亚砜
EA＝乙酸乙酯
HPLC＝高效液相色谱法
LC-MS＝液相色谱-质谱联用
NBS＝N-溴代琥珀酰亚胺
PE＝石油醚
tol.＝甲苯
TBSCl＝叔丁基二甲基氯硅烷
TEA＝三乙胺
THF＝四氢呋喃
TMEDA＝N，N，N′，N′-四甲基乙二胺。
实施例1：2-(3-氨基苯并呋喃并[2，3-b]吡啶-2-基)丙-2-醇(1)的制备
步骤1：2-氯苯并呋喃-3-甲醛(1a)的制备
于室温，将DMF(10.0g，123mmol)溶于氯仿(40mL)中，冷却至0℃，缓慢滴加三氯氧磷(15.5g，101mmol)，在氮气氛下，于0-5℃搅拌反应10分钟。于0℃，将苯并呋喃-2(3H)-酮(5.50g，41.0mmol)的氯仿(40mL)溶液缓慢滴加到反应体系中，然后回流反应18小时。将反应液减压浓缩，加入水，用乙酸钾调pH值至5，再用氢氧化钠水溶液(2N)调pH值至7。用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝1∶1)，得到白色固体标题化合物3.20g，产率：43.3％。
LC-MS：m/z 181.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.20(s，1H)，8.18-8.14(m，1H)，7.53-7.49(m，1H)，7.44-7.39(m，2H)。
步骤2：2-叠氮苯并呋喃-3-甲醛(1b)的制备
于室温，将2-氯苯并呋喃-3-甲醛(1a)(1.50g，8.33mmol)溶于DMSO(25mL)中，再加入叠氮化钠(1.05g，16.7mmol)，于20℃搅拌反应1小时。LCMS监测反应完毕后，向体系中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到棕黄色固体状的标题化合物1.40g，产率：89.9％。
LC-MS：m/z 188.0[M+H]+。
步骤3：2-氨基苯并呋喃-3-甲醛(1.3)的制备
于室温，将2-叠氮苯并呋喃-3-甲醛(1b)(500mg，2.67mmol)和钯碳(150mg，30％wt)溶于甲醇(20mL)中，用氢气置换三次，然后在氢气氛下搅拌反应6小时。TLC监测反应完毕后，将反应液减压浓缩，得到棕黄色固体状的标题化合物460mg粗品，未经纯化直接用于下一步。
LC-MS：m/z 162.1[M+H]+。
步骤4：1-(3-乙氧基-2，3-二氧代丙基)吡啶-1-溴化铵(1d)的制备
于室温，将吡啶(246mg，3.11mmol)溶于无水乙醇(8mL)中，缓慢滴加3-溴-2-氧代丙酸乙酯(574mg，2.96mmol)的无水乙醇(8mL)溶液，然后加热至65℃搅拌反应1小时，反应液直接用于下一步。
步骤5：3-氨基苯并呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(1e)的制备
将步骤4的反应液冷却至室温，再加入2-氨基苯并呋喃-3-甲醛(1c)(417mg，2.59mmol)、吡啶(492mg，6.22mmol)和无水乙醇(10mL)，加热至85℃搅拌反应5小时；然后加入吡咯烷(461mg，6.48mmol)，于85℃继续搅拌反应3小时。TLC监测反应完毕后，冷却，将反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝1∶1)，得到红棕色固体状的标题化合物110mg，产率：16.6％。
LC-MS：m/z 257.1[M+H]+。
步骤6：2-(3-氨基苯并呋喃并[2，3-b]吡啶-2-基)丙-2-醇(1)的制备
于室温，将甲基溴化镁(1.3mL，3M在Et2O中，3.91mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，冷却至-5℃，慢慢滴入3-氨基苯并呋喃并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(100mg，0.391mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，-5℃搅拌反应2小时。TLC监测反应完毕后，加入饱和氯化铵水溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：DCM/EA＝3∶1)，得到白色固体状的标题化合物7.4mg，产率：7.83％。
LC-MS：m/z 224.9[M-OH]+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.93-7.91(m，1H)，7.70(s，1H)，7.55-7.53(m，1H)，7.50-7.45(m，1H)，7.35-7.30(m，1H)，1.69(s，6H)。
实施例2：2-(3-氨基-9-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-基)丙-2-醇(2)的制备
步骤1：2-氯-1H-吲哚-3-甲醛(2a)的制备
将吲哚啉-2-酮(12.0g，90.2mmol)溶于DMF(60mL)中，于0℃，缓慢滴加三氯氧磷(60mL)，在氮气氛下，于室温搅拌反应24小时。将反应液倒入1.2L的冰水中并搅拌24小时，过滤，滤饼用纯净水洗涤，干燥，得到黄色固体标题化合物12.8g粗品，其未经纯化直接用于下一步。
LC-MS：m/z 180.0[M+H]+。
步骤2：2-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(2b)的制备
于0℃，将2-氯-1H-吲哚-3-甲醛(2a)(5.00g，27.9mmol)和碘甲烷(4.76g，33.5mmol)溶于DMF(10mL)中，再加入钠氢(1.23g，30.7mmol，在矿物油中)，于20℃搅拌反应4小时。反应完毕后，向体系中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝1∶1)，得到黄色固体状的标题化合物2.60g，产率：48.2％。
LC-MS：m/z 194.1[M+H]+。
步骤3：2-叠氮基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(2c)的制备
于室温，将2-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(2b)(4.10g，21.2mmol)和叠氮钠(2.68g，42.4mmol)溶于DMSO(40mL)中，搅拌反应24小时。反应完毕后，向体系中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝1∶1)，得到黄色固体状的标题化合物2.90g，产率：68.2％。
LC-MS：m/z 201.1[M+H]+。
步骤4：2-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(2d)的制备
于室温，将2-叠氮基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(2c)(1.00g，4.99mmol)和钯碳(150mg，15.0％wt)溶于甲醇(30mL)中，用氢气置换三次，然后在氢气氛下搅拌反应5小时。TLC监测反应完毕后，减压浓缩，得到棕黄色固体状的标题化合物700mg粗品，未经纯化直接用于下一步。
LC-MS：m/z 175.2[M+H]+。
步骤5：1-(3-乙氧基-2，3-二氧丙基)吡啶-1-溴化铵(1d)的制备
于室温，将吡啶(245mg，3.10mmol)溶于无水乙醇(8mL)中，缓慢滴加3-溴-2-羰基丙酸乙酯(530mg，2.73mmol)的无水乙醇(10mL)溶液，然后加热至65℃搅拌反应1小时，反应液直接用于下一步。
步骤6：3-氨基-9-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-羧酸乙酯(2e)的制备
将步骤5的反应液降温至室温，再加入2-氨基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(2d)(450mg，2.59mmol)、吡啶(490mg，6.21mmol)和无水乙醇(10mL)，加热至85℃搅拌反应5小时。然后加入吡咯烷(460mg，6.47mmol)，于85℃继续搅拌反应3小时。TLC监测反应完毕后，冷却，将反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝1∶1)，得到红棕色固体状的标题化合物300mg，产率：43.1％。
LC-MS：m/z 270.1[M+H]+。
步骤7：2-(3-氨基-9-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-基)丙-2-醇(2)的制备
于室温，将甲基溴化镁(2.61mL，3M在THF中，7.84mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，冷却至-5℃，慢慢滴入3-氨基-9-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-羧酸乙酯(2e)(300mg，1.12mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，于-5℃搅拌反应15分钟，再于室温搅拌反应5小时。TLC监测反应完毕后，加入饱和氯化铵水溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝1∶1)，得到白色固体状的标题化合物36.6mg，产率：12.9％。
LC-MS：m/z 256.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.98(d，J＝7.6Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.49(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，7.15(t，J＝7.6Hz，1H)，3.79(s，3H)，1.63(s，6H)。
实施例3：2-(3-氨基-9-甲基-9H-咔唑-2-基)丙-2-醇(3)的制备
步骤1：2-乙酰氨基-4-溴苯甲酸甲酯(3a)的制备
于室温，将2-氨基-4-溴苯甲酸甲酯(10.0g，44.0mmol)溶于1，4-二氧六环(100mL)中，然后缓慢加入醋酸酐(60mL)，加热至50℃，连续搅拌反应8小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝2∶1)，得灰白色固体状标题化合物9.10g，收率：76.4％。
LC-MS：m/z 271.8[M+H]+。
步骤2：2-乙酰氨基-4-溴-5-硝基苯甲酸甲酯(3b)的制备
于室温，将2-乙酰氨基-4-溴苯甲酸甲酯(3a)(9.00g，33.2mmol)溶于浓硫酸(30mL)中，冰浴条件下缓慢滴入浓硝酸(6mL)，加毕自然升至室温，连续搅拌反应2小时。LCMS监测反应完毕后，将反应液缓慢倒入冰水(50mL)中，然后用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝2∶1)，得黄色固体状标题化合物3.60g，收率：34.6％。
LC-MS：m/z 317.0[M+H]+。
步骤3：5-乙酰氨基-2-硝基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸甲酯(3c)的制备
于室温，将2-乙酰氨基-4-溴-5-硝基苯甲酸甲酯(3b)(3.50g，11.1mmol)、苯基硼酸(4.03g，33.0mmol)、碳酸钾(3.04g，22.0mmol)、四三苯基磷钯(636mg，0.550mmol)溶于1，4-二氧六环(100mL)和水(5mL)中，用氮气置换三次，然后在氮气氛下，加热至100℃，搅拌反应8小时。TLC监测反应完毕后，将反应液降至室温，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝5∶1)，得黄色固体状标题化合物1.20g，收率：34.8％。
LC-MS：m/z 315.1[M+H]+。
步骤4：3-乙酰氨基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯(3d)的制备
于室温，将5-乙酰氨基-2-硝基-[1，1′-联苯基]-4-羧酸甲酯(3c)(1.00g，3.20mmol)溶于亚磷酸三乙酯(15mL)中，然后加热到140℃搅拌反应8小时。将反应液冷却至室温，加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)萃取三次，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝5∶1)，得浅黄色固体状标题化合物700mg，收率：77.6％。
步骤5：3-乙酰氨基-9-甲基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯(3e)的制备
于室温，将3-乙酰氨基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯(3d)(500mg，1.80mmol)、碳酸钾(497mg，3.60mmol)和碘甲烷(310mg，2.20mmol)溶于丙酮(10mL)中，反应体系加热至40℃，搅拌反应4小时。TLC监测反应完毕后，将反应液降至室温，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝5∶1)，得到黄色固体状标题化合物300mg，收率：57.1％。
LC-MS：m/z 296.9[M+H]+。
步骤6：3-氨基-9-甲基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯(3f)的制备
于室温，将3-乙酰氨基-9-甲基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯(300mg，1.01mmol)溶于无水甲醇(10mL)中，缓慢滴入浓硫酸(1mL)，于室温搅拌反应4小时。LCMS监测反应完毕后，将甲醇浓缩，用氢氧化钠溶液(1N)调节pH至8-10，然后用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝2∶1)，得到浅黄色固体状标题化合物160mg，收率：62.9％。
LC-MS：m/z 254.9[M+H]+。
步骤7：2-(3-氨基-9-甲基-9H-咔唑-2-基)丙-2-醇(3)的制备
于室温，将甲基溴化镁(0.8mL，3M在Et2O中，2.40mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，冷却至0℃，慢慢滴入3-氨基-9-甲基-9H-咔唑-2-羧酸甲酯(3f)(100mg，0.390mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，于0℃搅拌反应2小时。TLC监测反应完毕后，加入饱和氯化铵水溶液(20mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：DCM/EA＝1∶1)，再经制备液相色谱法分离纯化(色谱柱型号：Xbridge 150 x 19mm，C18，5um，100A流动相：乙腈/水，梯度：20％-60％)，得到灰白色标题化合物7.3mg，收率：7.31％。
LC-MS：m/z 237.0[(M-H2O)+H]+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.96(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.39(d，J＝4.4Hz，2H)，7.33(s，1H)，7.13-7.09(m，1H)，3.82(s，3H).1.79(s，6H)。
实施例4：2-(3-氨基二苯并[b，e][1，4]二噁英-2-基)丙-2-醇(4)的制备
步骤1：3-硝基二苯并[b，e][1，4]二噁英-2-羧酸甲酯(4a)的制备
于室温，将邻苯二酚(1.00g，4.60mmol)、4，5-二氟-2-硝基苯甲酸甲酯(510mg，4.60mmol)、碳酸钾(1.27g，9.20mmol)溶于甲苯(100mL)和DMF(50mL)中，将反应液升温至130℃，搅拌回流18小时。用100mL乙酸乙酯和100mL水萃取有机相，水相再用20mL乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，再用100mL水洗涤一次，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝10∶1-7∶1)，得黄色固体状标题化合物500mg，收率：37.8％。
LC-MS：m/z 287.04[M+H]+。
步骤2：3-氨基二苯并[b，e][1，4]二噁英-2-羧酸甲酯(4b)的制备
于室温，将铁粉(480mg，8.60mmol)、氯化铵(59mg，1.10mmol)溶于乙醇(10mL)和水(1mL)(乙醇∶水＝10∶1)的混合溶剂中，向其中加入3-硝基二苯并[b，e][1，4]二噁英-2-羧酸甲酯(4a)(450mg，1.57mmol)。将反应液升温至79℃，搅拌回流18小时。将反应液直接减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝10∶1-4∶1)，得灰白色固体状标题化合物280mg，收率：69.4％。
LC-MS：m/z 257.07[M+H]+。
步骤3：2-(3-氨基二苯并[b，e][1，4]二噁英-2-基)丙-2-醇(4)的制备
于0℃，将甲基氯化镁(2.43mL，7.35mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，在在氮气氛下，缓慢滴加3-氨基二苯并[b，e][1，4]二噁英-2-羧酸甲酯(4b)(270mg，1.05mmol)溶于四氢呋喃(5mL)的溶液。于室温搅拌18小时，反应完成后用饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭。加入水(100mL)和乙酸乙酯(50mL)萃取，水相再用50mL乙酸乙酯萃取一次。合并有机相，减压浓缩。残余物用制备液相色谱法分离(色谱柱型号：Daisogei 30 mm x 250mm，C18，10um，流动相：乙腈/水，梯度：2-22-29min，20-60-95％，目标物时间：24.6min)，得白色固体状标题化合物120mg，收率：44.5％。
LC-MS：m/z 258.5[M+H]+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.90-6.86(s，4H)，6.60(s，1H)，6.23(s，1H)，5.31(s，2H)，5.20(s，1H)，1.43(s，6H)。
实施例5：2-(2-氨基-10-甲基-10H-吩噁嗪-3-基)丙-2-醇(5)的制备
步骤1：2-硝基-10H-吩噁嗪-3-羧酸甲酯(5a)的制备
于室温，将4-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(1.00g，3.61mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，向其中加入2-氨基苯酚(393mg，3.61mmol)和碳酸铯(2.35g，7.22mmol)，在氮气氛下将反应液升温至120℃搅拌24小时。冷却至室温，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：DCM)，得到红色固体状标题化合物530mg，收率：51.3％。
LC-MS：m/z 287.1[M+H]+。
步骤2：10-甲基-2-硝基-10H-吩噁嗪-3-羧酸甲酯(5b)的制备
于0℃，将2-硝基-10H-吩噁嗪-3-羧酸甲酯(5a)(400mg，1.40mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入氢化钠(67.0mg，2.79mmol)，于0℃搅拌30分钟，然后加入碘甲烷(992mg，6.99mmol)，反应体系在0℃搅拌2小时。反应用水(3mL)淬灭，然后用二氯甲烷萃取，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：DCM)，得到红色固体状标题化合物380mg，收率：90.6％。
LC-MS：m/z 300.8[M+H]+。
步骤3：2-氨基-10-甲基-10H-吩噁嗪-3-羧酸甲酯(5c)的制备
于室温，将氯化亚锡(208mg，0.925mmol)溶于乙醇(5mL)中，向其中缓慢加入10-甲基-2-硝基-10H-吩噁嗪-3-羧酸甲酯(5b)(50.0mg，0.185mmol)，在氮气氛下将反应液升温至70℃搅拌5小时。冷却至室温，减压浓缩，残余物采用Prep-TLC分离纯化(展开剂：DCM)，得到绿色固体状标题化合物20.0mg，收率：40.0％。
步骤4：2-(2-氨基-10-甲基-10H-吩噁嗪-3-基)丙-2-醇(5)的制备
于0℃，将2-氨基-10-甲基-10H-吩噁嗪-3-羧酸甲酯(5c)(100mg，0.369mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)中，于0℃将甲基溴化镁(7.38mL，7.38mmol)缓慢加入到反应体系中，然后升至室温搅拌2小时。反应液用氯化铵饱和溶液淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，减压浓缩，残余物采用Prep-TLC分离纯化(展开剂：EA/PE＝1∶2)，得到灰色固体状标题化合物11.0mg，收率：13.5％。
LC-MS：m/z 270.9[M+H]+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.82-6.80(m，1H)，6.65-6.61(m，3H)，6.36(s，1H)，6.13(s，1H)，5.15(s，3H)，2.96(s，3H)，1.47(s，6H)。
实施例6：2-(3-氨基-10-甲基-10H-吩噁嗪-2-基)丙-2-醇(6)的制备
步骤1：2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯胺(6a)的制备
于室温，将2-氨基苯酚(1.00g，9.16mmol)与咪唑(0.624g，18.3mmol)加入到四氢呋喃(10mL)中，降温至0℃，向其中加入叔丁基二甲基氯硅烷(1.38mg，9.61mmol)，在氮气氛下将反应液搅拌16小时。将反应液用NaOH洗涤，有机相用乙醚进行萃取，减压浓缩，得到红色液体状的标题化合物1.74g，收率：85.0％。
步骤2：4-溴-5-((2-羟基苯基)氨基)-2-硝基苯甲酸甲酯(6b)的制备
于室温，将2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)苯胺(6a)(200mg，0.896mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，向其中加入4-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(249mg，0.896mmol)和碳酸铯(584mg，1.79mmol)，在氮气氛下将反应液升温至120℃，搅拌16小时。将反应液冷却至室温，用水洗涤后，有机相再用乙酸乙酯进行萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝1∶1)，得到红色固体状的标题化合物142mg，收率：43.3％。
步骤3：3-硝基-10H-吩噁嗪-2-羧酸甲酯(6c)的制备
于室温，将4-溴-5-((2-羟基苯基)氨基)-2-硝基苯甲酸甲酯(6b)(50.0mg，0.136mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，向其中加入碳酸铯(89.0mg，0.272mmol)，在氮气氛下将反应液升温至140℃，搅拌16小时。将反应液冷却至室温，用水洗涤后，有机相用乙酸乙酯进行萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝1∶3)，得到红色固体状的标题化合物30.0mg，收率：77.1％。
步骤4：10-甲基-3-硝基-10H-吩噁嗪-2-羧酸甲酯(6d)的制备
将3-硝基-10H-吩噁嗪-2-羧酸甲酯(7c)(120mg，0.105mmol)加入到无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，于0℃加入氢化钠(20.0mg，0.210mmol，60％在矿物油中)，搅拌30分钟，然后加入碘甲烷(180mg，0.315mmol)，反应体系于0℃搅拌2小时。反应用水(3mL)淬灭，有机相用二氯甲烷萃取，减压浓缩，残余物用硅胶层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝1∶3)，得红色固体状的标题化合物100mg，收率：79.5％。
步骤5：3-氨基-10-甲基-10H-吩噁嗪-2-羧酸甲酯(6e)的制备
于室温，将氯化亚锡(316mg，1.67mmol)加入到乙醇(5mL)中，向其中缓慢加入10-甲基-3-硝基-10H-吩噁嗪-2-羧酸甲酯(6d)(100mg，0.330mmol)，在氮气氛下将反应液升温至70℃搅拌5小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩，残余物用硅胶层析色谱法分离纯化(流动相：MeOH/DCM＝1∶20)，得到绿色固体状的标题化合物82.0mg，收率：91.9％。
步骤6：2-(3-氨基-10-甲基-10H-吩噁嗪-2-基)丙-2-醇(6)的制备
于0℃，将3-氨基-10-甲基-10H-吩噁嗪-2-羧酸甲酯(6e)(50.0mg，0.111mmol)加入到三口瓶中，用氮气将瓶内的空气置换，向其中缓慢加入无水四氢呋喃(5mL)。在氮气氛下，于0℃将甲基溴化镁(66.0mg，0.333mmol)缓慢加入到反应体系中，然后在室温搅拌3小时。反应液用氯化铵水溶液淬灭，然后用二氯甲烷萃取，减压浓缩，残余物用Prep-TLC纯化(展开剂：EA/PE＝1∶5)，得到灰白色固体状的标题化合物33.0mg，收率：66.0％。
LC-MS：m/z 271.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.83-6.81(m，1H)，6.67(s，2H)，6.50-6.47(m，2H)，6.31(s，1H)，6.14(s，1H)，3.50(br，3H)，3.01(s，3H)，1.64(s，6H)。
实施例7：3-(2-氨基-10-甲基-10H-吩噁嗪-3-基)戊-3-醇(7)的制备
于0℃，将2-氨基-10-甲基-10H-吩噁嗪-3-羧酸甲酯(6e)(500mg，1.85mmol)加入到三口瓶中，用氮气将瓶内的空气置换，向其中加入无水四氢呋喃(5mL)。在氮气氛下，于0℃将钛酸四异丙酯(370mg，1.30mmol)缓慢加入到反应体系中，然后于室温搅拌2小时。再于0℃缓慢滴加乙基溴化镁(740mg，5.55mmol)，然后于室温搅拌3小时。反应液用水淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝1：5)，得到浅黄色固体状标题化合物66.8mg，收率：12.1％。
LC-MS：m/z 299.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.85-6.81(m，1H)，6.66-6.62(m，3H)，6.26(s，1H)，6.09(s，1H)，5.07(s，2H)，4.76(s，1H)，2.96(s，3H)，1.79-1.73(m，4H)，0.76-0.72(m，6H)。
实施例8：2-(2-氨基-二苯并[b，d]呋喃-3-基)丙-2-醇(8)的制备
步骤1：4-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸(8a)的制备
于0℃，将4-溴-3-氟苯甲酸(3.00g，11.3mmol)溶于浓硫酸(20mL)中，再缓慢滴加浓硝酸(4.20mL，33.9mmol)，于室温搅拌18小时。将反应液倒入冰水(100mL)中，过滤，用50mL水洗涤滤饼，减压干燥，得浅黄色固体状的标题化合物2.5g，收率：71.6％。
步骤2：4-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(8b)的制备
于室温，将4-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸(8a)(2.00g，7.60mmol)和碳酸钾(2.10g，15.2mmol)溶于DMF(30mL)中，再加入碘甲烷(3.24g，22.8mmol)。于室温搅拌18小时，用乙酸乙酯(80mL)和水(80mL)萃取，有机相减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝50∶1-8∶1)，得深黄色固体状的标题化合物2.00g，收率：94.9％。
步骤3：4-溴-5-(2-溴苯氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯(8c)的制备
于室温，将4-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(8b)(1.00g，3.61mmol)、邻溴苯酚(749mg，4.33mmol)和碳酸钾(996mg，7.22mmol)溶于DMSO(20mL)中，于80℃搅拌16小时，用乙酸乙酯(80mL)和水(80mL)萃取，有机相减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝5∶1)，得黄色固体状的标题化合物1.35g，收率：87.2％。
步骤4：2-硝基-二苯并[b，d]呋喃-3-羧酸甲酯(8d)的制备
于室温，将4-溴-5-(2-溴苯氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯(8c)(600mg，1.40mmol)、醋酸钾(548mg，5.60mmol)、BPD(355mg，1.40mmol)、Pd(dppf)Cl2(102mg，0.140mmol)加入至二氧六环溶液(20mL)中，在氮气氛下，于100℃搅拌16小时。将反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝5∶1)，得白色固体状的标题化合物150mg，收率：39.4％。
步骤5：2-氨基-二苯并[b，d]呋喃-3-羧酸甲酯(8e)的制备
于室温，将2-硝基-二苯并[b，，d]呋喃-3-羧酸甲酯(8d)(300mg，1.11mmol)和Pd/C(45.0mg)加入至甲醇(15mL)中，于室温，在氢气氛下搅拌16小时。将反应体系过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝5∶1)，得浅黄色固体状的标题化合物120mg，收率：45.0％。
步骤6：2-(2-氨基二苯并[b，d]呋喃-3-基)丙-2-醇(8)的制备
在氮气氛下，于0℃将甲基氯化镁(3N，0.72mL，2.17mmol)滴加到THF(5mL)中，再加入溶于THF(4mL)的2-氨基-二苯并[b，d]呋喃-3-羧酸甲酯(8e)(40.0mg，0.166mmol)，升温至60℃，再滴甲基氯化镁(3N，1.08mL，3.27mmol)，于60℃搅拌3小时。加入5mL水淬灭，向反应液中加入15mL水，用20mL乙酸乙酯萃取，水相再用15mL乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用制备液相色谱法分离(色谱柱型号：Daisogei 30mm x 250mm，C18，10um，100A，流动相：乙腈/水，梯度：10％-60％)，得40.00mg浅黄色固体状标题化合物，收率：50.0％。
LC-MS：m/z 242.23[M+H]+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.93(dd，J＝7.6Hz，1H)，7.56(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47-7.27(m，3H)，7.23(s，1H)，5.45(s，2H)，5.39(s，1H)，1.59(s，6H)。
实施例9：2-(3-氨基苯并[5，6][1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶-2-基)丙-2-醇(9)的制备
步骤1：3-氨基-5-氟吡啶甲酸甲酯(9a)的制备
于室温，将2-溴-5-氟吡啶-3-胺(5.00g，26.2mmol)、TEA(4.23g，41.9mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.92g，2.62mmol)溶于MeOH(50mL)中，在一氧化碳气氛下于90℃搅拌过夜。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)，得黄色固体标题化合物3.00g，收率：67.4％。
步骤2：3-氨基-6-溴-5-氟吡啶甲酸甲酯(9b)的制备
于室温，将3-氨基-5-氟吡啶甲酸甲酯(9a)(2.00g，11.8mmol)溶于MeCN(100mL)中，于0℃加入NBS(2.09g，11.7mmol)，室温搅拌过夜。向反应液中加入200mL水，用200mL乙酸乙酯萃取，水相再用200mL乙酸乙酯萃取一次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)，得黄色固体标题化合物2.00g，收率：68.5％。
步骤3：3-氨基苯并[5，6][1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(9c)的制备
于室温，将3-氨基-6-溴-5-氟吡啶甲酸甲酯(9b)(2.00g，8.06mmol)、邻苯二酚(887mg，8.06mmol)、碳酸钾(2.23g，16.2mmol)溶于甲苯(10mL)和DMF(50mL)中，130℃搅拌过夜。直接过滤，滤饼减压干燥，得黄色固体粗品标题化合物1.30g。
步骤4：3-(二苄氨基)苯并[5，6][1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(9d)的制备
于室温，将3-氨基苯并[5，6][1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(9c)(1.30g，5.04mmol)、溴化苄(2.58g，15.1mmol)、DIPEA(1.95g，15.1mmol)溶于MeCN(100mL)中，在氮气氛下于90℃搅拌过夜。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)，得黄色固体标题化合物800mg，收率：36.2％。
步骤5：2-(3-(二苄氨基)苯并[5，6][1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶-2-基)丙-2-醇(9e)的制备
于室温，将3-(二苄氨基)苯并[5，6][1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(9d)(200mg，0.457mmol)溶于THF(10mL)中，在氮气氛下于0℃滴加CH3Li(1.6M，1mL)，室温搅拌5小时。向反应液中加入2mL甲醇，用50mL乙酸乙酯萃取和50mL水萃取，水相再用50mL乙酸乙酯萃取一次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)，得黄色油状液体标题化合物200mg，收率：50.0％。
步骤6：2-(3-氨基苯并[5，6][1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶-2-基)丙-2-醇(9)的制备
于室温，将2-(3-(二苄氨基)苯并[5，6][1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶-2-基)丙-2-醇(9e)(100mg，0.228mmol)溶于THF(5mL)中，加Pd/C(20.0mg)，在氢气氛下搅拌6小时。硅藻土过滤，滤液减压浓缩。残余物通过制备液相色谱法分离纯化(色谱柱型号：Daisogei 30mmx 250mm，C18，10um，100A，流动相：乙腈/水，梯度：25％-65％)，得17.0mg白色固体状标题化合物，收率：28.9％。
LC-MS：m/z 259.19[M+H]+。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ6.98-6.97(m，4H)，6.69(s，1H)，5.45(s，2H)，5.40(s，1H)，1.42(s，6H)。
实施例10：2-(3-氨基苯并呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)丙醇(10)的制备
步骤1：3-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯(10a)的制备
于室温，将2-羟基苯甲腈(4.00g，33.6mmol)和碳酸钾(9.28g，67.2mmol)溶于DMF(60mL)中，于80℃搅拌反应16小时。向反应液中加入100mL水，用100mL乙酸乙酯萃取，水相再用100mL乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚：乙酸乙酯＝8∶1)，得白色固体标题化合物4.00g，收率：58.0％。
步骤2：3-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(10b)的制备
于0℃，将3-氨基苯并呋喃-2-羧酸乙酯(10a)(4.00g，19.5mmol)和TEA(5.91g，58.5mmol)加入到DCM(60mL)中，分批加入二碳酸二叔丁酯(6.38g，29.3mmol)，于室温搅拌过夜。将反应液倒入100mL水中，分离有机相，水相再用100mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚：乙酸乙酯＝4∶1)，得白色固体标题化合物4.00g，收率：67.2％。
步骤3：(2-(羟甲基)苯并呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(10c)的制备
于0℃，将3-((叔丁氧基羰基)氨基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(10b)(2.00g，6.56mmol)溶于THF(30mL)中。向反应液中滴加四氢铝锂(9.84mL，9.84mmol，1M)，于室温搅拌反应3小时，滴加10mL水淬灭反应。向反应液中加入50mL水，用50mL二氯甲烷萃取，水相再用50mL二氯甲烷萃取两次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：乙酸乙酯)，得白色固体标题化合物1.50g，收率：87.0％。
步骤4：(2-甲酰基苯并呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(10d)的制备
于0℃，将(2-(羟甲基)苯并呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(10c)(3.80g，14.5mmol)溶于DCM(100mL)中，向其中加入二氧化锰(25.1g，289mmol)，于室温搅拌反应24小时。硅藻土过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)，得黄色固体标题化合物2.5g，收率：66.3％。
步骤5：3-氨基苯并呋喃-2-甲醛(10e)的制备
于0℃，将(2-甲酰基苯并呋喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(10d)(500mg，1.92mmol)溶于DCM(30mL)中，于0℃加入溴化锌(862mg，3.83mmol)，于室温搅拌2.5小时。向反应液中加入50mL水，用50mL二氯甲烷萃取，水相再用50mL二氯甲烷萃取两次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝2∶1)，得黄色固体标题化合物30mg，收率：9.72％。
步骤6：1-(3-乙氧基-2，3-二氧代丙基)吡啶-1-溴化铵(1d)的制备
于室温，将吡啶(108mg，1.36mmol)溶于EtOH(10mL)中，在氮气氛下加入3-溴-2-氧代丙酸乙酯(242mg，1.24mmol)，于65℃搅拌2小时，反应液直接用于下一步。
步骤7：1-(2-(乙氧羰基)苯并呋喃并[3，2-b]吡啶-3-基)吡啶-1-溴化铵(10f)的制备
将步骤6的反应液降温至18-22℃，加入3-氨基苯并呋喃-2-甲醛(10e)(180mg，1.12mmol)和吡啶(225mg，2.85mmol)，在氮气氛下于80℃搅拌过夜，反应液直接用于下一步。
步骤8：3-氨基苯并呋喃并[3，2-b]吡啶-2-羧酸乙酯(10g)的制备
将步骤7的反应液降温至70℃，加入吗啉(270mg，3.10mmol)，再升温至80℃，在氮气氛下于80℃搅拌18小时。向反应液中加入50mL水，用50mL二氯甲烷萃取，水相再用50mL二氯甲烷萃取两次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝20∶1)，得黄色固体标题化合物140mg，收率：32.4％。
步骤9：2-(3-氨基苯并呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)丙醇(10)的制备
在氮气氛下，于0℃将甲基氯化镁(3N，0.78mL，2.34mmol)加入至THF(10mL)中，再加入溶于THF(10mL)的3-氨基苯并呋喃并[3，2-b]吡啶-2-羧酸乙酯(15g)(50.0mg，0.195mmol)，室温搅拌24小时。向反应液中加入50mL水，用50mL二氯甲烷萃取，水相再用50mL二氯甲烷萃取两次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残余物通过制备液相色谱法分离纯化(色谱柱型号：Daisogei 30mm x 250mm，C18，10um，220nm，100A，流动相：乙腈/水，梯度：57％)，得黄色固体体标题产物13mg，收率：27.5％。
LC-MS：m/z 242.9[M+H]+。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03(d，J＝8.1Hz，1H)，7.97(d，J＝8.1Hz，1H)，7.42-7.31(m，2H)，7.26(s，1H)，7.05(s，1H)，4.73(s，2H)，3.25(s，1H)，1.77(s，6H)。
实施例11：2-(3-氨基苯并呋喃并[3，2-b]吡啶-2-基)丙醇(11)的制备
步骤1：2-(甲基氨基)苯甲腈(11a)的制备
于室温，将2-氨基苯甲腈(5.00g，42.3mmol)、草酸二甲酯(7.50g，63.6mmol)、叔丁醇钾(5.93g，53.0mmol)溶于DMA(30mL)中，于130□搅拌反应18小时。向反应液中加入100mL水，用100mL乙酸乙酯萃取，水相再用100mL乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚：乙酸乙酯＝5∶1)，得白色固体标题产物4.00g，收率：71.5％。
步骤2：N-(2-氰基苯基)-N-甲基甘氨酸(11b)的制备
于室温，将2-(甲基氨基)苯甲腈(11a)(3.50g，26.5mmol)、碳酸钾(3.84g，27.8mmol)、溴乙酸乙酯(14.9g，89.6mmol)加到乙醇(35mL)和水(35mL)中，于78□搅拌48小时。将反应液倒入100mL水中，加入100mL二氯甲烷，分出有机相，水相再用100mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：乙酸乙酯)，得黄色液体标题产物2.90g，收率：57.6％。
步骤3：N-(2-氰基苯基)-N-甲基甘氨酸甲酯(11c)的制备
于0℃，将N-(2-氰基苯基)-N-甲基甘氨酸(11b)(1.00g，5.26mmol)、碳酸钾(1.45g，10.5mmol)、碘甲烷(2.24g，15.8mmol)溶于DMF(30mL)中。于室温搅拌反应3小时，向反应液中加入50mL水，用50mL二氯甲烷萃取，水相再用50mL二氯甲烷萃取两次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚：乙酸乙酯＝4∶1)，得白色固体标题产物0.90g，收率：83.8％。
步骤4：3-氨基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(11d)的制备
于0℃，将N-(2-氰基苯基)-N-甲基甘氨酸甲酯(11c)(5.00g，22.9mmol)溶于THF(100mL)中，向其中加入叔丁醇钾(2.82g，25.2mmol)，于室温搅拌反应24小时。硅藻土过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得黄色固体标题产物2.5g，收率：50.0％。
步骤5：3-((叔丁氧羰基)氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(11e)的制备
于0□，将3-氨基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(11d)(3.00g，13.7mmol)、TEA(4.15g，41.1mmol)、DMAP(1.67g，13.7mmol)溶于DCM(100mL)中，于0□，加入Boc酸酐(4.48g，20.5mmol)，于40□搅拌16小时。向反应液中加入50mL水，用50mL二氯甲烷萃取，水相再用50mL二氯甲烷萃取两次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得黄色固体标题产物1.50g，收率：33.5％。
步骤6：(2-(羟甲基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)氨基甲酸叔丁酯(11f)的制备
于0℃，将3-((叔丁氧羰基)氨基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(11e)(500mg，1.64mmol)溶于THF(100mL)中，于0□，加入四氢铝锂(93.8mg，2.47mmol)，于室温搅拌2.5小时。向反应液中加入50mL水，用50mL二氯甲烷萃取，水相再用50mL二氯甲烷萃取两次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得黄色固体标题产物250mg，收率：55.1％。
步骤7：(2-(甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)氨基甲酸叔丁酯(11g)的制备
于0℃，将(2-(羟甲基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)氨基甲酸叔丁酯(11f)(200g，0.760mmol)溶于DCM(100mL)中，向其中加入二氧化锰(2.51g，28.9mmol)，于室温搅拌反应24小时。硅藻土过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)，得黄色固体标题化合物180mg，收率：66.3％。
步骤8：3-氨基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲醛(11h)的制备
于0℃，将(2-(甲酰基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)氨基甲酸叔丁酯(11g)(500mg，1.81mmol)溶于DCM(30mL)中，于0□，加入溴化锌(815mg，3.62mmol)，于室温搅拌6小时。向反应液中加入50mL水，用50mL二氯甲烷萃取，水相再用50mL二氯甲烷萃取两次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得黄色固体标题产物80mg，收率：16.1％。
步骤9：1-(3-乙氧基-2，3-二氧代丙基)吡啶-1-溴化铵(1d)的制备
于室温，将吡啶(108mg，1.36mmol)溶于EtOH(10mL)中，在氮气氛下加入3-溴-2-氧代丙酸乙酯(242mg，1.24mmol)，于65℃搅拌2小时，反应液直接用于下一步。
步骤10：1-(2-(乙氧羰基)-5-甲基-5H-吡啶[3，2-b]吲哚-3-基)吡啶-1-溴化铵(11i)的制备
将步骤9的反应液降温至18-22℃，加入3-氨基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲醛(11h)(180mg，1.12mmol)和吡啶(225mg，2.85mmol)，在氮气氛下于80℃搅拌过夜，反应液直接用于下一步。
步骤11：3-氨基-5-甲基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-2-羧酸乙酯(11i)的制备
将步骤10的反应液降温至70℃，加入吗啉(270mg，3.10mmol)，再升温至80℃，在氮气氛下于80℃搅拌18小时。向反应液中加入50mL水，用50mL二氯甲烷萃取，水相再用50mL二氯甲烷萃取两次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝20∶1)，得黄色固体标题化合物140mg，收率：32.4％。
步骤12：2-(3-氨基-5-甲基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-2-基)丙-2-醇(11)的制备
在氮气氛下，于0℃将甲基氯化镁(3N，0.78mL，2.34mmol)加到THF(10mL)中，再加溶于THF(10mL)的3-氨基-5-甲基-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-2-羧酸乙酯(11i)(50.0mg，0.186mmol)，室温搅拌4小时。向反应液中加入50mL水，用50mL二氯甲烷萃取，水相再用50mL二氯甲烷萃取两次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残余物用制备液相色谱法分离纯化(色谱柱型号：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um，220nm，100A，流动相：乙腈/水，梯度：57％)，得黄色固体体标题产物17mg，收率：35.9％。
LC-MS：m/z 256.10[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ7.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.34(t，J＝6.4Hz，1H)，7.14(t，J＝6.4Hz，1H)，7.03(s，1H)，5.80(s，1H)，5.51(s，2H)，3.73(s，3H)，1.63(s，6H)。
实施例12：2-(3-氨基-7-氯-9-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-基)丙-2-醇(12)的制备
步骤1：2，6-二氯-1H-吲哚-3-甲醛(12a)的制备
于室温，将N，N-二甲基甲酰胺(13.1g，180mmol)加入到氯仿(100mL)中。冷却至0□再缓慢滴加三氯氧磷(22.6g，147mmol)。氮气氛下，于0-5□搅拌反应10分钟。于0□，将6-氯吲哚-2-酮(10.0g，59.9mmol)的氯仿(100mL)混悬液缓慢滴加到反应体系中，加毕回流搅拌1小时。将反应液减压浓缩，加入水，用乙酸钾调pH值至5，再用氢氧化钠水溶液(2N)调pH值至7，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝1∶1)，得白色固体状标题化合物4.60g，收率：36.1％。
LCMS：m/z 213.8[M+H]+。
步骤2：2，6-二氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(12b)的制备
于室温，将2，6-二氯-1H-吲哚-3-甲醛(12a)(4.60g，21.6mmol)和碘甲烷(3.68g，25.9mmol)加入到N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中。降温至0℃，分批加入氢化钠(950mg，23.8mmol)。升温至室温，搅拌反应4小时，加入水淬灭。然后，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得残余物，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝1∶1)，得棕色固体状标题化合物4.40g，收率：87.8％。
LCMS：m/z 227.8[M+H]+。
步骤3：2-叠氮基-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(12c)的制备
于室温，将2，6-二氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(12b)(4.40g，19.4mmol)加入到二甲亚砜(45mL)，再加入叠氮化钠(2.44g，38.8mmol)，在20□搅拌反应7小时。向反应体系中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得棕色固体状粗品标题化合物3.80g，直接用于下一步。
LCMS：m/z 234.9[M+H]+。
步骤4：2-氨基-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(12d)的制备
于室温，将2-叠氮基-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(12c)(3.80g，16.0mmol)、钯碳(570mg，30％wt)和甲醇(80mL)混合，用氢气置换三次，然后在氢气氛下搅拌反应18小时。TLC监测反应完毕后，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝1∶1)，得棕黄色固体状标题化合物1.70g，收率：50.3％。
LCMS：m/z 208.9[M+H]+。
步骤5：3-氨基-7-氯-9-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-羧酸乙酯(12e)的制备
于室温，将吡啶(500mg，6.33mmol)加入到无水乙醇(10mL)中，缓慢滴加3-溴-2-羰基丙酸乙酯(1.05g，5.39mmol)的无水乙醇(10mL)溶液。然后加热到65℃搅拌反应1小时。冷却至室温，再加入化合物2-氨基-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(12d)(940mg，4.52mmol)、吡啶(928mg，11.7mmol)和无水乙醇(10mL)，加热至85℃搅拌反应18小时。加入吡咯烷(835mg，11.75mmol)，在85□继续搅拌反应3小时。LCMS监测反应完毕后，冷却后，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝2∶1)，得红棕色固体状标题化合物620mg，收率：45.3％。
LCMS：m/z 303.9[M+H]+。
步骤6：2-(3-氨基-7-氯-9-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-基)丙-2-醇(12)的制备
于室温，将甲基溴化镁(3.33mL，3M在Et2O中，10.0mmol)加入到四氢呋喃(30mL)中。冷却至-5℃，慢慢滴入3-氨基-7-氯-9-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-羧酸乙酯(12e)(303mg，1.00mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液。于-5℃搅拌反应2小时。TLC监测反应完毕后，加入饱和氯化铵水溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝1∶1)，得到白色固体状标题化合物147mg，收率：48.8％。
LCMS：m/z 289.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.46(s，1H)，7.13(dd，J＝8.3Hz，1.8Hz，1H)，3.83(s，3H)，1.73(s，6H)。
实施例13：2-(3-氨基-6-氯-9-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-基)丙-2-醇(13)的制备
步骤1：2，5-二氯-1H-吲哚-3-甲醛(13a)的制备
于室温，将N，N-二甲基甲酰胺(13.1g，180mmol)加入到氯仿(100mL)中。冷却至0□再缓慢滴加三氯氧磷(22.6g，147mmol)。在氮气氛下，于0-5□搅拌反应10分钟。于0□，将5-氯吲哚-2-酮(10.0g，59.9mmol)的氯仿(100mL)混悬液缓慢滴加到反应体系中，加完后回流反应1小时。减压浓缩，加入水，用碳酸钾调pH值至7，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝2∶1)，得白色固体状标题化合物4.10g，收率：32.1％。
LCMS：m/z 213.7[M+H]+。
步骤2：2，5-二氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(13b)的制备
于室温，将2，5-二氯-1H-吲哚-3-甲醛(13a)(2.00g，8.41mmol)和无水碳酸钾(1.95g，14.1mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，缓慢滴入碘甲烷(1.45g，10.3mmol)。于室温搅拌18小时，加入水淬灭。然后，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得残余物，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝1∶5)，得黄色固体状标题化合物1.70g，收率：79.8％。
LCMS：m/z 227.8[M+H]+。
步骤3：2-叠氮基-5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(13c)的制备
于室温，将2，5-二氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(13b)(1.50g，6.61mmol)和二甲亚砜(20mL)混合，再加入叠氮化钠(1.05g，16.7mmol)，在20□搅拌反应7小时。向反应体系中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得浅黄色固体状粗品标题化合物1.30g，收率：83.8％，直接用于下一步。
LCMS：m/z 234.8[M+H]+。
步骤4：2-氨基-5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(13d)的制备
于室温，将2-叠氮基-5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(13c)(1.30g，5.56mmol)和钯碳(400mg，30％wt)加入到甲醇(15mL)中，用氢气置换三次，然后在氢气氛下搅拌反应4小时。TLC监测反应完毕后，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝1∶2)，得棕黄色固体状标题化合物900mg，收率：77.8％。
LCMS：m/z 208.9[M+H]+。
步骤5：3-氨基-6-氯-9-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-羧酸乙酯(13e)的制备
于室温，将吡啶(500mg，6.33mmol)加入到无水乙醇(10mL)中，缓慢滴加3-溴-2-羰基丙酸乙酯(1.05g，5.39mmol)的无水乙醇(10mL)溶液，然后加热到65℃搅拌反应1小时。冷却至室温，再加入2-氨基-5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(13d)(940mg，4.52mmol)、吡啶(928mg，11.7mmol)和无水乙醇(10mL)，加热至85℃搅拌反应18小时。加入吡咯烷(835mg，11.75mmol)，在85℃继续搅拌反应3小时。LCMS监测反应完毕后，冷却后，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝2∶1)，得棕黄色固体状标题化合物150mg，收率：20.6％。
LCMS：m/z 303.9[M+H]+。
步骤6：2-(3-氨基-6-氯-9-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-基)丙-2-醇(13)的制备
于0℃，将甲基溴化镁(0.7mL，3M在Et2O中，2.1mmol)加入到四氢呋喃(10mL)中。冷却至-5℃，慢慢滴入3-氨基-6-氯-9-甲基-9H-吡啶并[2，3-b]吲哚-2-羧酸乙酯(13e)(61mg，0.20mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。于-5℃搅拌3小时。加入饱和氯化铵水溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝1∶1)，得到白色固体状标题化合物11.1mg，收率：19.2％。
LCMS：m/z 289.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.08(d，J＝2.0Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.43(s，1H)，7.13(dd，J＝8.8Hz，2.0Hz，1H)，5.56(s，1H)，5.35(s，1H)，3.80(s，3H)，1.63(s，6H)。
实施例14：2-(2-氨基-9，9-二甲基-9H-芴-3-基)丙-2-醇(14)的制备
步骤1：3-溴-9，9-二甲基-9H-芴-2-胺(14a)的制备
于室温，将9，9-二甲基-9H-芴-2-胺(3.00g，14.4mmol)溶于氯仿(30mL)中，向其中加入NBS(2.68g，15.1mmol)，氮气氛下，于室温搅拌16小时。向反应液中加入50mL水，用100mL乙酸乙酯萃取，水相再用30mL乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝4∶1)，得橘黄色固体状的标题产物1.50g，收率：36.3％。
步骤2：2-氨基-9，9-二甲基-9H-芴-3-羧酸甲酯(14b)的制备
于室温，将3-溴-9，9-二甲基-9H-芴-2-胺(14a)(900mg，3.14mmol)溶于甲醇(17mL)中，向其中加TEA(507mg，5.03mmol)、Pd(dppf)Cl2(230mg，0.314mmol)，在CO气氛下，于90℃搅拌16小时。用30mL乙酸乙酯萃取，水相再用20mL乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝5∶1)，得黄色油状的标题产物110mg，收率：13.1％。
步骤3：2-(2-氨基-9，9-二甲基-9H-芴-3-基)丙-2-醇(14)的制备
在氮气氛下，于0℃将甲基氯化镁(3N，0.62mL，1.87mmol)滴加到THF(10mL)中，再加入溶于THF(10mL)的2-氨基-9，9-二甲基-9H-芴-3-羧酸甲酯(14b)(50.0mg，0.187mmol)，室温搅拌4小时。加入25mL水淬灭，用20mL乙酸乙酯萃取，水相再用10mL乙酸乙酯萃取一次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用制备液相色谱法分离(色谱柱型号：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um，100A，流动相：乙腈/水，梯度：10％-50％)，得16.0mg白色固体状标题产物，收率：32.1％。
LC-MS：m/z 267.7[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.56～7.54(m，1H)，7.42～7.37(m，1H)，7.35(s，1H)，7.21～7.16(m，1H)，7.10～7.05(m，1H)，6.69(s，1H)，5.58(s，2H)，5.22(s，1H)，1.54(s，6H)，1.31(s，6H)。
实施例15：2-(8-氨基苯并[5，6][1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶-7-基)丙-2-醇(15)的制备
步骤1：8-硝基-苯并[5，6][1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶-7-羧酸甲酯(15a)的制备
于室温，将吡啶-2，3-二醇(1.00g，9.01mmol)溶于甲苯(4mL)和DMF(20mL)中，向其中加入4，5-二氟-2-硝基苯甲酸甲酯(1.95g，9.01mmol)和碳酸钾(2.49g，18.0mmol)，于120℃搅拌4小时。用40mL乙酸乙酯萃取，水相再用20mL乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：DCM/EA＝3∶1)，得黄色固体状的标题产物1.10g，收率：42.4％。
步骤2：8-氨基-苯并[5，6][1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶-7-羧酸甲酯(15b)的制备
于室温，将8-硝基-苯并[5，6][1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶-7-羧酸甲酯(15a)(500mg，1.74mmol)溶于乙醇(20mL)和水(2mL)中。向其中加入铁粉(535mg，9.55mmol)和氯化铵(65.2mg，1.22mmol)，于78℃搅拌16小时。用30mL乙酸乙酯萃取，水相再用20mL乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝1∶1)，得浅黄色固体状的标题产物250mg，收率：55.7％。
步骤3：2-(8-氨基苯并[5，6][1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶-7-基)丙-2-醇(15)的制备
在氮气氛下，于0℃将甲基氯化镁(3N，1.74mL，5.23mmol)滴加到THF(5mL)中，再加入溶于THF(10mL)的8-氨基苯并[5，6][1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶-7-羧酸甲酯(15b)(135mg，0.523mmol)，室温搅拌3小时。加入25mL水淬灭，用20mL乙酸乙酯萃取，水相再用10mL乙酸乙酯萃取一次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用制备液相色谱法分离(色谱柱型号：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um，100A，流动相：乙腈15％，230/297nm，60ml/min)，得37.0mg白色固体状标题产物，收率：27.4％。
LC-MS：m/z259.19[M+H]+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.80～7.77(m，1H)，7.40～7.37(d，1H)，7.04～7.00(t，1H)，6.71(m，1H)，6.28(m，1H)，5.41(m，2H)，5.26(m，1H)，1.46(s，6H)。
实施例16：2-(3-氨基二苯并[b，d]呋喃-2-基)丙-2-醇(16)的制备
步骤1：二苯并[b，d]呋喃-3-胺(16a)的制备
于室温，将3-硝基二苯并[b，d]呋喃(1.00g，4.69mmol)、Fe粉(2.63g，47.0mmol)、NH4Cl(251mg，4.69mmol)溶于EtOH(20mL)和H2O(2mL)中，于78℃搅拌过夜。反应液过滤，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)，得黄色固体标题产物800mg，收率：93.1％。
步骤2：2-溴-二苯并[b，d]呋喃-3-胺(16b)的制备
于室温，将二苯并[b，d]呋喃-3-胺(16a)(400mg，2.19mmol)溶于CHCl3(20mL)中。于0℃加入NBS(389mg，2.19mmol)，然后室温搅拌过夜。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)，得黄色固体标题产物400mg，收率：69.8％。
步骤3：3-氨基-二苯并[b，d]呋喃-2-羧酸甲酯(16c)的制备
于室温，将2-溴-二苯并[b，d]呋喃-3-胺(16b)(300mg，1.15mmol)、TEA(185mg，1.83mmol)、Pd(dppf)Cl2(83.8g，0.114mmol)溶于MeOH(10mL)中，在CO气氛下，于90℃搅拌过夜。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)，得黄色固体粗品标题产物100mg，收率：27.2％。
步骤4：2-(3-氨基二苯并[b，d]呋喃-2-基)丙-2-醇(16)的制备
于室温，将3-氨基-二苯并[b，d]呋喃-2-羧酸甲酯(16c)(100mg，0.415mmol)溶于MeCN(100mL)中。于0℃滴加CH3MgCl(3N，0.91mL)，然后室温搅拌过夜。向反应液中加入50mL水，用50mL二氯甲烷萃取，水相再用50mL二氯甲烷萃取一次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残余物用制备液相色谱法分离(色谱柱型号：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um，100A，流动相：乙腈/水，梯度：25％-65％)，得39.0mg白色固体状标题产物，收率：39.0％。
LC-MS：m/z 224.10[M-OH]+。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ7.88-7.85(m，1H)，7.71(s，1H)，7.49-7.46(m，1H)，7.28-7.22(m，2H)，6.81(s，1H)，5.91(s，2H)，5.35(s，1H)，1.59(s，6H)。
实施例17：2-(6-氨基苯并呋喃并[2，3-b]吡啶-7-基)丙-2-醇(17)的制备
步骤1：4-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸(17a)的制备
于室温，将4-溴-3-氟苯甲酸(3.00g，13.7mmol)溶于浓硫酸(20mL)中。于冰浴下，将浓硝酸(2.7mL，41.1mmol)缓慢滴加到反应瓶中。滴毕，于室温搅拌16小时。将反应液倒入冰水中，析出固体，过滤，干燥，得白色固体状标题化合物3.00g，收率：94.4％。
步骤2：4-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(17b)的制备
于室温，将4-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸(17a)(3.00g，12.9mmol)溶于DMF(20mL)中，将碘甲烷(5.51g，38.8mmol)、碳酸钾(3.56g，25.8mmol)加入到反应瓶中，于室温搅拌16小时。用50mL二氯甲烷和50mL水萃取，水相再用20mL二氯甲烷萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得黄色油状标题化合物2.60g，收率：72.8％。
步骤3：(2-羟基吡啶-3-基)硼酸(17c)的制备
于室温，将3-溴吡啶-2-醇(1.00g，5.75mmol)溶于THF(15mL)中。然后降温至-76□，在氮气氛下，加入TMEDA(1.97g，17.0mmol)，继续搅拌15分钟后，加入n-BuLi(1.6M在THF中，11mL，17.5mmol)，继续搅拌15分钟。然后，升温至0□，缓慢滴加硼酸三甲酯(1.23g，11.8mmol)，搅拌15分钟后，于室温搅拌16小时。将反应液冷却至0□，加入少量冰和2M盐酸(36mL)，减压浓缩，用30mL二氯甲烷洗涤两次。水相用饱和NaOH水溶液调至PH＝5，析出固体，冷却至0℃，搅拌10分钟，过滤，将滤饼干燥，得白色固体状标题化合物460mg，收率：57.6％。
步骤4：5-氟-4-(2-羟基吡啶-3-基)-2-硝基苯甲酸甲酯(17d)的制备
于室温，将4-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(17b)(450mg，1.62mmol)、(2-羟基吡啶-3-基)硼酸(17c)(338mg，2.43mmol)、碳酸钠(344mg，3.24mmol)、Pd(dppf)Cl2(59.3mg，0.0810mmol)溶于二氧六环(25mL)和水(1mL)中。在氮气氛下，于100℃搅拌16小时。用30mL乙酸乙酯和20mL水萃取有机相，水相再用20mL乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA)，得白色固体状标题化合物500mg，收率：70.5％。
步骤5：6-硝基苯并呋喃并[2，3-b]吡啶-7-羧酸甲酯(17e)的制备
于室温，将5-氟-4-(2-羟基吡啶-3-基)-2-硝基苯甲酸甲酯(17d)(500mg，1.71mmol)溶于DMSO(15mL)中。在冰浴下，将浓硝酸(2.7mL，41.1mmol)缓慢滴加到反应瓶中，滴毕，于90℃搅拌16小时。用40mL乙酸乙酯和30mL水萃取有机相，水相再用40mL乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝1∶1)，得浅黄色固体状标题化合物140mg，收率：30.1％。
步骤6：6-氨基苯并呋喃并[2，3-b]吡啶-7-羧酸甲酯(17f)的制备
于室温，将铁粉(136mg，2.43mmol)、氯化铵(16.5mg，0.309mmol)加入到乙醇(15ml)和水(1.5mL)的混合溶剂中，向其中加入6-硝基苯并呋喃并[2，3-b]吡啶-7-羧酸甲酯(17e)(120mg，0.441mmol)。将反应液升温至78□，回流搅拌16小时。用30mL乙酸乙酯和20mL水萃取有机相，水相再用20mL乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝10∶1-1∶1)，得浅黄色固体状标题化合物100mg，收率：93.7％。
步骤7：2-(6-氨基苯并呋喃并[2，3-b]吡啶-7-基)丙-2-醇(17)的制备
于0℃，将甲基氯化镁(0.88mL，2.65mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中。在氮气氛下，缓慢滴加6-氨基苯并呋喃并[2，3-b]吡啶-7-羧酸甲酯(24f)(80mg，0.331mmol)溶于四氢呋喃(10mL)的溶液。滴毕，于室温搅拌3小时。反应完成后用水(5mL)淬灭。加入水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)萃取，水相再用20mL乙酸乙酯萃取一次。合并有机相，减压浓缩。残余物用制备液相色谱法分离(色谱柱型号30mm*250mm，填料类型：Daisogei C18，10um，流动相：乙腈/水，梯度：2-22min A15-65％，60mL/min)，得白色固体状标题化合物23mg，收率：28.7％。
LC-MS：m/z 225.00[M+H-18]+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.40-8.31(t，2H)，7.40-7.34(s，2H)，7.24(s，1H)，5.52-5.43(d，3H)，1.58(s，6H)。
实施例18：2-(3-氨基-9，9-二甲基-9H-芴-2-基)丙-2-醇(18)的制备
步骤1：N-(9，9-二甲基-9H-芴-2-基)乙酰胺(18a)的制备
于室温，将9，9-二甲基-9H-芴-2-胺(6.00g，28.7mmol)溶于乙酸(30mL)中，再缓慢滴加乙酸酐(5.86g，57.4mmol)，于室温搅拌反应18小时，减压浓缩，加入(100mL)冰水，过滤得白色固体状标题化合物4.50g，收率：74.9％。
步骤2：N-(9，9-二甲基-3-硝基-9H-芴-2-基)乙酰胺(18b)的制备
于室温，将N-(9，9-二甲基-9H-芴-2-基)乙酰胺(18a)(1.00g，3.98mmol)、浓硫酸(0.2mL)加入到乙酸(15mL)中，再加入浓硝酸(0.6mL)，于室温搅拌反应2小时，冷却至室温，将反应液倒入15mL冰水中，过滤，得黄色固体状标题化合物0.40g，收率：34.7％。
步骤3：9，9-二甲基-3-硝基-9H-芴-2-胺(18c)的制备
于室温，将N-(9，9-二甲基-3-硝基-9H-芴-2-基)乙酰胺(18b)(3.00g，10.3mmol)、浓盐酸(10.2mL)溶于乙醇(50mL)中，于115℃搅拌反应3小时，冷却至室温，加入(100mL)水，用乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝5∶1)，得黄色固体状标题化合物2.50g，收率：97.1％。
步骤4：2-碘-9，9-二甲基-3-硝基-9H-芴(18d)的制备
于室温，将9，9-二甲基-3-硝基-9H-芴-2-胺(18c)(1.00g，3.94mmol)、浓盐酸(0.5mL)溶于DMSO(10mL)中。于0℃，加入亚硝酸钠(285mg，4.13mmol)搅拌反应2.5小时，再加入碘化钾(1.96g，11.8mmol)的水溶液，搅拌反应18小时，加入(100mL)水，用乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝5∶1)，得黄色固体状标题化合物0.50g，收率：34.8％。
步骤5：2-碘-9，9-二甲基-9H-芴-3-胺(18e)的制备
于室温，将2-碘-9，9-二甲基-3-硝基-9H-芴(18d)(1.00g，2.74mmol)、铁粉(843mg，15.1mmol)、氯化铵(104mg，1.92mmol)溶于乙醇(50mL)和水(5mL)中。于78℃搅拌反应18小时，冷却至室温，加入(50mL)水，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：EA/PE＝3∶1)，得黄色固体状标题化合物0.60g，收率：65.3％。
步骤6：3-氨基-9，9-二甲基-9H-芴-2-羧酸甲酯(18f)的制备
于室温，将2-碘-9，9-二甲基-9H-芴-3-胺(18e)(300mg，0.895mmol)、TEA(181mg，1.79mmol)、Pd(dppf)Cl2(83.8g，0.114mmol)溶于MeOH(10mL)中。在CO气氛下，于90℃搅拌过夜。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝4∶1)，得黄色固体粗品标题产物100mg，收率：41.8％。
步骤7：2-(3-氨基-9，9-二甲基-9H-芴-2-基)丙-2-醇(18)的制备
于室温，将甲基溴化镁(3.33mL，3M在Et2O中，10.0mmol)溶于四氢呋喃(30mL)。然后冷却至-5℃，慢慢滴入3-氨基-9，9-二甲基-9H-芴-2-羧酸甲酯(18f)(303mg，116mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液，于-5℃搅拌2小时。TLC监测反应完毕后，加入饱和氯化铵水溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用制备液相色谱法分离(色谱柱型号：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um，100A，流动相：乙腈/水，梯度：10％-50％)，得50.0mg白色固体状标题产物，收率：16.5％。
LCMS：m/z 250.10[M+H]+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)7.58～7.55(m，1H)，7.46～7.43(m，1H)，7.14～7.26(m，2H)，7.15(s，1H)，6.98(s，1H)，5.43(s，2H)，5.25(s，1H)，1.54(s，6H)，1.35(s，6H)。
实施例19：2-(7-氨基苯并[5，6][1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-8-基)丙-2-醇(19)的制备
步骤1：7-硝基苯并[5，6][1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶-8-羧酸甲酯(19a)的制备
于室温，将吡啶-2，3-二醇(1.00g，9.01mmol)溶于甲苯(4mL)和DMF(20mL)中，向其中加入4，5-二氟-2-硝基苯甲酸甲酯(1.95g，9.01mmol)、碳酸钾(2.49g，18.0mmol)。然后于120℃搅拌4小时。用40mL乙酸乙酯萃取，水相再用20mL乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：DCM/EA＝3∶1)，得黄色固体状的标题产物1.10g，收率：42.4％。
步骤2：7-氨基苯并[5，6][1，4]二噁英[2，3-b]吡啶-8-羧酸甲酯(19b)的制备
于室温，将7-硝基苯并[5，6][1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶-8-羧酸甲酯(19a)(500mg，1.74mmol)溶于乙醇(20mL)和水(2mL)中。向其中加入铁粉(535mg，9.55mmol)和氯化铵(65.2mg，1.22mmol)，于78℃搅拌16小时。用30mL乙酸乙酯萃取，水相再用20mL乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝1∶1)，得浅黄色固体状的标题产物250mg，收率：55.7％。
步骤3：2-(7-氨基苯并[5，6][1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶-8-基)丙-2-醇(19)的制备
在氮气氛下，于0℃将甲基氯化镁(3N，1.74mL，5.23mmol)滴加到THF(5mL)中，再加溶于THF(10mL)的7-氨基苯并[5，6][1，4]二噁英并[2，3-b]吡啶-8-羧酸甲酯(19b)(135mg，0.523mmol)，室温搅拌3小时。加入10mL水淬灭。向反应液中加入15mL水，用20mL乙酸乙酯萃取，水相再用10mL乙酸乙酯萃取一次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩残余物用制备液相色谱法分离(色谱柱型号：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um，100A，流动相：乙腈15％，230/297nm，60ml/min)，得56.0mg白色固体状标题产物，收率：41.5％。
LC-MS：m/z259.25[M+H]+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.78～7.76(m，1H)，7.35～7.32(d，1H)，7.06～7.02(t，1H)，6.66(m，1H)，6.33(m，1H)，5.40(m，2H)，5.26(m，1H)，1.45(s，6H)。
实施例20：2-(3-氨基-7-氟二苯并[b，e][1，4]二噁英-2-基)丙醇(20)的制备
步骤1：4-溴-5-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯(20a)的制备
于室温，将4-氟-2-甲氧基苯酚(2.05g，14.4mmol)和4-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯和碳酸钾(5.96g，43.2mmol)溶于DMF(40mL)中于80℃反应搅拌16小时。用100mL乙酸乙酯萃取两次，水相再用50mL乙酸乙酯萃取一次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝10∶1)得黄色固体状的标题化合物1.90g，收率：92.6％。
步骤2：4-溴-5-(4-氟-2-羟基苯氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯(20b)的制备
于室温，将4-溴-5-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯(1.35g，3.38mmol)和三氯化铝(1.04g，7.83mmol)溶于甲苯(80mL)中，氮气氛下，于90℃搅拌16小时。用100mL乙酸乙酯萃取两次，水相再用50mL乙酸乙酯萃取一次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝10∶1)得黄色固体状的标题化合物400mg，收率：29.6％。
步骤3：7-氟-3-硝基二苯并[b，e][1，4]二噁英-2-羧酸甲酯(20c)的制备
于室温，将4-溴-5-(4-氟-2-羟基苯氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯(430mg，1.12mmol)和碳酸钾(310mg，2.23mmol)溶于DMF(40mL)中，滴加少量甲苯，氮气氛下，于90℃搅拌16小时。用50mL乙酸乙酯萃取两次，水相再用50mL乙酸乙酯萃取一次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝10∶1)，得黄色固体状的标题产物220mg，收率：51.2％。
步骤4：3-氨基-7-氟二苯并[b，e][1，4]二噁英-2-羧酸甲酯(20d)的制备
于室温，将7-氟-3-硝基二苯并[b，e][1，4]二噁英-2-羧酸甲酯(250mg，0.820mmol)和氯化铵(69.0mg，1.31mmol)和铁粉(460mg，8.20mmol)溶于乙醇∶水＝5∶1(30mL)中，于80℃搅拌6小时。用50mL乙酸乙酯萃取两次，水相再用50mL乙酸乙酯萃取一次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝10∶1-4∶1)，得浅黄色固体状的标题产物180mg，收率：72％。
步骤5：2-(3-氨基-7-氟二苯并[b，e][1，4]二噁英-2-基)丙醇(20)的制备
于室温，将甲基氯化镁(1.50mL，3mol/L)溶于四氢呋喃(5mL)。于0℃，氮气氛下缓慢滴加3-氨基-7-氟二苯并[b，e][1，4]二噁英-2-羧酸甲酯(180mg，0.655mmol)溶于四氢呋喃(5mL)的溶液，反应3小时。用50mL乙酸乙酯萃取两次，水相再用50mL乙酸乙酯萃取一次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝10∶1-4∶1)，得浅黄色固体状的标题产物160mg，收率：88.9％。
LC-MS：m/z 258[M-17]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.92(d，J＝8.9Hz，2H)，6.82 6.75(m，1H)，6.63(s，1H)，6.26(s，1H)，5.30(d，J＝52.9Hz，3H)，1.45(s，7H)。
实施例21：2-(3-氨基-8-氟二苯并[b，e][1，4]二噁英-2-基)丙醇(21)的制备
合成步骤参考实施例20，将4-氟-2-甲氧基苯酚替换成5-氟-2-甲氧基苯酚，得到浅黄色固体状的标题产物10mg，收率：22.4％。
LC-MS：m/z 258[M-17]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.91(s，2H)，6.82-6.75(m，1H)，6.63(s，1H)，6.26(s，1H)，5.36(s，2H)，5.25(s，1H)，1.45(s，6H)。
实施例22：2-(2-氨基-9，9-二氟-9H-芴-3-基)丙醇(22)的制备
步骤1：9，9-二氟-2-硝基-9H-芴(22a)的制备
于室温，2-硝基-9H-芴(8.10g，384mmol)和N-氟代双苯磺酰胺(36.3g，115mmol)溶于DMF(200mL)中，氮气氛下，降温至-78□，向其中缓慢滴加LiHMDS溶液(114mL，116mmol)。升至室温搅拌5小时，冰水淬灭。用500mL乙酸乙酯萃取两次，水相再用200mL乙酸乙酯萃取一次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝10∶1)，得浅黄色固体状的标题产物5.90g，收率：72.8％。
步骤2：9，9-二氟-9H-芴-2-胺(22b)的制备
于室温，将9，9-二氟-2-硝基-9H-芴(5.90g，23.9mmol)和铁粉(13.4g，239mmol)和氯化铵(2.03g，38.4mmol)溶于乙醇∶水＝60ml∶12ml的溶液中。于80℃反应过夜。过滤铁粉，收集的液体用300mL乙酸乙酯萃取两次，水相再用100mL乙酸乙酯萃取一次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝10∶1)得黄色固体状的标题化合物4.50g，收率：76.2％。
步骤3：3-溴-9，9-二氟-9H-芴-2-胺(22c)的制备
于室温，将9，9-二氟-9H-芴-2-胺(1.00g，4.60mmol)和NBS(0.830g，4.60mmol)溶于氯仿(10mL)中，搅拌16小时。用200mL乙酸乙酯萃取两次，水相再用100mL乙酸乙酯萃取一次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝10∶1)得黄色固体状的标题化合物600mg，收率：60％。
步骤4：2-氨基-9，9-二氟-9H-芴-3-羧酸甲酯(22d)的制备
于室温，将3-溴-9，9-二氟-9H-芴-2-胺(500mg，1.70mmol)和pd(dppf)Cl2(124mg，1.70mmol)和三乙胺(308mg，3.05mmol)溶于甲醇(8mL)中。于一氧化碳气氛下，90□反应过夜。降温至室温后，用100mL乙酸乙酯萃取两次，水相再用50mL乙酸乙酯萃取一次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝10∶1)，得黄色固体状的标题产物220mg，收率：44％。
步骤5：2-(2-氨基-9，9-二氟-9H-芴-3-基)丙醇(22)的制备
于室温，将甲基氯化镁(1.86ml，0.560mmol)溶于THF 5ml，氮气氛下，降温至0℃后，缓慢滴加2-氨基-9，9-二氟-9H-芴-3-羧酸甲酯(220mg，0.800mmol)，搅拌3小时。用100mL乙酸乙酯萃取两次，水相再用50mL乙酸乙酯萃取一次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：PE/EA＝10∶1-4∶1)，得浅黄色固体状的标题产物88.0mg，收率：40％。
LC-MS：m/z 258[M-17]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.62(d，J＝7.6Hz 1H)，7.53(d，J＝7.4Hz，1H)7.49-7.41(m，2H)，7.20(td，J＝7.5，1.0Hz，1H)，5.97(s，2H)，5.40(s，1H)，1.56(s，6H)。
实施例23：2-(8-氨基苯并[5，6][1，4]二氧杂环[2，3-b]吡嗪-7-基)丙烷-2-醇(23)的制备
步骤1：4，5-二溴苯-1，2-二醇(23a)的制备
于室温，将三溴化硼(100mL，100mmol)加入到1，2-二溴-4，5-二甲氧基苯(10.0g，34.0mmol)的二氯甲烷(240mL)中，于室温搅拌2小时。反应液加水(150mL)淬灭，加二氯甲烷(150mL×3)萃取，有机相合并，干燥，减压浓缩得到棕色油状标题化合物粗品10.0g。
步骤2：7，8-二溴-5a，9a-二氢苯并[5，6][1，4]二噁英并[2，3-b]吡嗪(23b)的制备
于室温，将2，3-二氯吡嗪(4.48g，30.1mmol)加入到4，5-二溴苯-1，2-二醇(10.0g，37.6mmol)和碳酸钾(15.6g，173mmol)的DMF(50mL)溶液中，于室温搅拌过夜。反应液加乙酸乙酯(300mL)稀释，加水(200mL×3)洗涤，有机相干燥，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝4∶1)，得到白色固体标题化合物5.0g，收率：38.7％。
步骤3：N-(8-溴苯并[5，6][1，4]二噁英并[2，3-b]吡嗪-7-基)-1，1-二苯甲胺(23c)的制备
于室温，氮气氛下，将三(二亚苄基丙酮)二钯(399mg，0.436mmol)和1，1′1联萘-2，2′-双二苯膦(379mg，0.654mmol)加入到7，8-二溴-5a，9a-二氢苯并[5，6][1，4]二噁英并[2，3-b]吡嗪(1.5g，4.36mmol)、二苯甲胺(868mg，4.80mmol)和叔丁醇钠(628mg，6.54mmol)的甲苯(50mL)溶液中，氮气氛下，于85℃搅拌过夜。反应液降温，减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)，得黄色固体标题化合物1.20g，收率：62.2％。
步骤4：8-溴苯并[5，6][1，4]二噁英并[2，3-b]吡嗪-7-胺(23d)的制备
于室温，将稀盐酸(10mL，1mol/L)加入到N-(8-溴苯并[5，6][1，4]二噁英并[2，3-b]吡嗪-7-基)-1，1-二苯甲胺(1.20g，2.71mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，于室温搅拌30分钟。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液调PH值至8，加入乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有机相合并，干燥，减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝10∶1)，得到白色固体标题产物400mg。收率：52.9％。
步骤5：8-氨基苯并[5，6][1，4]二噁英并[2，3-b]吡嗪-7-羧酸甲酯(23e)的制备
于室温，将1，1′-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(105mg，0.143mmol)加入到8-溴苯并[5，6][1，4]二噁英并[2，3-b]吡嗪-7-胺(400mg，1.43mmol)和三乙胺(290mg，2.87mmol)的甲醇(20mL)溶液中。一氧化碳氛围下，将体系加热到90□搅拌反应16小时。反应液降至室温，通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)，得到黄色固体标题化合物360mg，收率：97.0％。
LC-MS：m/z＝260[M+H]+。
步骤6：2-(8-氨基苯并[5，6][1，4]二噁英并[2，3-b]吡嗪-7-基)丙烷-2-醇(23)的制备
于室温，氮气氛下，将8-氨基苯并[5，6][1，4]二噁英并[2，3-b]吡嗪-7-羧酸甲酯(60mg，0.232mmol)加入到甲基溴化镁(0.54mL，3mol/L)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中。氮气氛下，于0□搅拌3小时。反应液用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，乙酸乙酯(40mL×2)萃取，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，残余物用制备液相色谱法分离(色谱柱型号：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um，100A，流动相：乙腈/水，梯度：10％-50％)，得28.0mg白色固体状标题产物，收率：20.0％
LC-MS：m/z＝260[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89-7.76(m，2H)，6.76(s，1H)，6.36(s，1H)，5.48(s，2H)，5.29(s，1H)，1.47(s，6H)。
实施例24：2-(2-氨基-9，9-二甲基-9H-氧杂蒽-3-基)丙烷-2-醇(24)的制备
步骤1：9，9-二甲基-2-硝基-9H-氧杂蒽(24a)的制备
于0℃，将浓硝酸(5mL)缓慢滴加入9，9-二甲基氧杂蒽(10.0g，47.2mmol)的醋酸(100mL)和浓硫酸(10mL)溶液中，于室温搅拌过夜。反应液加饱和碳酸氢钠水溶液调pH值至8，加乙酸乙酯(300mL×3)萃取，有机相合并，干燥，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝100∶1)，得到白色固体标题化合物11.0g，收率：91.7％。
步骤2：9，9-二甲基-2-氨基-9H-氧杂蒽(24b)的制备
于室温，将还原铁粉(22g，392mmol)加入到9，9-二甲基-2-硝基-9H-氧杂蒽(10.0g，39.2mmol)和氯化铵(3.33g，62.7mmol)的乙醇(200mL)和水(40mL)溶液中，于80℃搅拌过夜。反应液浓缩，过滤，滤液加乙酸乙酯(300mL)稀释，加水(200mL×2)洗涤，有机相干燥，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝1∶1)，得到黄色固体标题化合物6.00g，收率：69.1％。
LC-MS：m/z＝226[M+H]+。
步骤3：2-氨基-9，9-二甲基-3-溴-9H-氧杂蒽(24c)的制备
于室温，将NBS(2.40g，13.3mmol)加入到9，9-二甲基-2-氨基-9H-氧杂蒽(3.00g，13.3mmol)的氯仿(20mL)溶液中，于室温搅拌过夜。反应液加乙酸乙酯(50mL)稀释，加水(50mL×2)洗涤，有机相干燥，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝5∶1)，得到黄色固体标题化合物1.60g，收率：40.1％。
LC-MS：m/z＝304[M+H]+。
步骤4：2-氨基-9，9-二甲基-9H-氧杂蒽-3-羧酸甲酯(24d)的制备
于室温，将1，1′-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(145mg，0.198mmol)加入到2-氨基-9，9-二甲基-3-溴-9H-氧杂蒽(600mg，1.98mmol)和三乙胺(360mg，3.56mmol)的甲醇(10mL)溶液中。一氧化碳氛围下，将体系加热到90℃搅拌反应18小时。反应液降至室温，通过硅藻土过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝4∶1)，得到黄色固体标题化合物280mg，收率：50.0％。
LC-MS：m/z＝284[M+H]+。
步骤5：2-(2-氨基-9，9-二甲基-9H-氧杂蒽-3-基)丙烷-2-醇(24)的制备
于室温，氮气氛下，将2-氨基-9，9-二甲基-9H-氧杂蒽-3-羧酸甲酯(180mg，0.636mmol)加入到甲基溴化镁(1.48mL，4.45mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中。氮气氛下，于0℃搅拌3小时。反应液用饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，乙酸乙酯(40mL×2)萃取，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用制备液相色谱法分离(色谱柱型号：Gemini-C18 150*21.2mm，5um，流动相：乙腈/水0.05％甲酸，梯度：2min-30％～22min-70％)，得白色固体标题化合物55.0mg，收率：30.6％。
LC-MS：m/z＝284[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.53-7.46(m，1H)，7.21-7.14(m，1H)，7.09-7.01(m，1H)，6.99-6.92(m，1H)，6.73(d，J＝8.1Hz，2H)，5.22(s，1H)，5.15(s，2H)，1.52(d，J＝10.8Hz，12H)。
实施例25：2-(3-氨基-7-氯二苯并[b，e][1，4]二噁英-2-基)丙醇(25)的制备
合成步骤参考实施例20，将4-氟-2-甲氧基苯酚替换成4-氯-2-甲氧基苯酚，得到浅黄色固体状的标题产物27mg，收率：28.9％。
LC-MS：m/z 273.9[M-17]+。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ6.87-6.80(m，2H)，6.72(d，J＝9.2Hz，2H)，6.65(s，1H)，6.17(s，1H)，1.63(s，6H)。
实施例26：2-(3-氨基-8-氯二苯并[b，e][1，4]二噁英-2-基)丙醇(26)的制备
合成步骤参考实施例20，将4-氟-2-甲氧基苯酚替换成5-氯-2-甲氧基苯酚得到浅黄色固体状的标题产物8.00mg，收率：12.9％。
LC-MS：m/z 273.9[M-17]+。
1H NMR(400MHz，Chlorofom-d)δ6.84-6.83(m，2H)，6.73(d，J＝9.2Hz，2H)，6.66(s，1H)，6.19(s，1H)，1.63(s，6H)。
实施例27：2-(2-氨基-10-苄基-10H-苯噁嗪-3-基)丙烷-2-醇(27)的制备
步骤1：2-硝基-10H-苯并噁嗪-3-羧酸甲酯(27a)的制备
将2-氨基苯酚(1.00g，9.17mmol)、碳酸铯(4.14g，18.3mmol)、4-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(2.54g，9.17mmol)溶于DMF(30mL)中，于120℃搅拌过夜。向反应液中加入100mL水，用100mL乙酸乙酯萃取，水相再用100mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：乙酸乙酯)，得红色固体标题产物460mg，收率：17.5％。
步骤2：10-苄基-2-硝基-10H-苯并噁嗪-3-羧酸甲酯(27b)的制备
于室温，将2-硝基-10H-苯并噁嗪-3-羧酸甲酯(460mg，1.61mmol)、碳酸铯(727mg，3.22mmol)、溴苄(540mg，3.22mmol)溶于乙腈(10mL)中。于60℃搅拌1小时。将反应液用硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：甲醇)，得棕色固体标题产物440mg，收率：72.7％。
步骤3：2-氨基-10-苄基-10H-苯并噁嗪-3-羧酸甲酯(27c)的制备
于室温，将10-苄基-2-硝基-10H-苯并噁嗪-3-羧酸甲酯(440mg，117mmol)、铁粉(655mg，11.7mmol)、NH4Cl(861mg，15.3mmol)溶于乙醇(20mL)和水(4mL)中。于80℃搅拌回流4小时。将反应液用硅藻土过滤，将滤液减压浓缩。残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：甲醇)，得棕色固体标题产物170mg，收率：42.0％。
步骤4：2-(2-氨基-10-苄基-10H-苯并噁嗪-3-基)丙烷-2-醇(27)的制备
在氮气氛下，0℃将甲基氯化镁(3N，0.8mL，2.40mmol)滴加到THF(5mL)中，再加入溶于THF(5mL)的2-氨基-10-苄基-10H-苯噁嗪-3-羧酸甲酯(100mg，0.289mmol)，室温搅拌3小时。向反应液中加入50mL水，用50mL二氯甲烷萃取，水相再用50mL二氯甲烷萃取两次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液减压浓缩，残余物用制备液相色谱法分离(色谱柱型号：Gemini-C18 150*21.2mm，5um，流动相：乙腈/水0.05％甲酸，梯度：2min-30％～22min-70％)，得白色固体标题化合物15.0mg，收率：15.0％。
LC-MS：m/z 329.10[M-17]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36-7.21(m，5H)，6.72(td，J＝7.8，1.6Hz，1H)，6.66(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，6.58(td，J＝7.6，1.4Hz，1H)，6.50(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，6.18(s，1H)，6.09(s，2H)，5.05(d，J＝1.4Hz，3H)，4.78(s，2H)，1.27(s，6H)。
实施例28：2-(2-氨基-9-甲氧基-9H-芴-3-基)丙烷-2-醇(28)的制备
步骤1：2-氨基-3-溴-9H-芴-9-酮(28a)的制备
于室温，氮气氛下，将2-氨基-9H-芴-9-酮(1.50g，7.68mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(NBS)(1.39g，7.68mmol)溶于氯仿溶液(30mL)中。于室温搅拌反应12小时。反应液中加入水(40mL)，用二氯甲烷(30mL)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得红色固体状标题化合物1.30g，收率：62.0％。
LC-MS：m/z＝275.1[M+H]+。
步骤2：2-氨基-3-溴-9H-芴-9-醇(28b)的制备
于0℃，氮气氛下，将2-氨基-3-溴-9H-芴-9-酮(1.30g，4.74mmol)溶于无水四氢呋喃(30mL)中，缓慢加入硼氢化钠(358mg，9.48mmol)。缓慢升至室温，搅拌反应12小时。反应液中加入冰水(40mL)猝灭，用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得红色固体状标题化合物1.16g，收率：89.4％。
LC-MS：m/z＝277.1[M+H]+。
步骤3：3-溴-9-甲氧基-9H-芴-2-胺(28c)的制备
于室温，氮气氛下，将2-氨基-3-溴-9H-芴-9-醇(860mg，3.11mmol)和碳酸钾(434mg，3.14mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，缓慢加入碘甲烷(446mg，3.14mmol)，于50℃搅拌反应12小时。反应液中加入水(40mL)，用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得白色固体状标题化合物350mg，收率：38.6％。
LC-MS：m/z＝291.2[M+H]+。
步骤4：2-氨基-9-甲氧基-9H-芴-3-羧酸甲酯(28d)的制备
于室温，将3-溴-9-甲氧基-9H-芴-2-胺(266mg，0.917mmol)、三乙胺(148mg，1.47mmol)、1，1′-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(67.1mg，0.0917mmol)溶于甲醇(10mL)中，将溶液放置于高压釜中，一氧化碳氛围下，于90℃搅拌反应12小时。溶液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得黄色固体状标题化合物225mg，收率：92.2％。
LC-MS：m/z＝270.3[M+H]+。
步骤5：2-(2-氨基-9-甲氧基-9H-芴-3-基)丙烷-2-醇(28)的制备
于0℃，氮气氛下，将2-氨基-9-甲氧基-9H-芴-3-羧酸甲酯(50.0mg，0.190mmol)溶于无水四氢呋喃溶液(6mL)中，缓慢滴加甲基氯化镁(0.440mL，1.33mmol)的四氢呋喃溶液，于室温搅拌反应12小时。反应液中加入水(40mL)，用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得灰色固体。灰色固体用制备液相色谱法分离(色谱柱型号：C18-4，流动相：乙腈、水，梯度：20％-55％)，得白色固体状标题化合物10mg，收率：7.78％。
LC-MS：m/z＝270.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.54(d，J＝7.5Hz，1H)，7.45(d，J＝7.4Hz，2H)，7.25(t，J＝7.3Hz，1H)，7.10(t，J＝7.8Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.64(q，J＝4.9Hz，1H)，5.62(d，J＝7.3Hz，1H)，5.44(s，1H)，5.33(d，J＝7.2Hz，1H)，2.83(d，J＝5.1Hz，3H)，1.58(d，J＝4.2Hz，6H)。
实施例29：2-氨基-3-(2-羟基丙烷-2-基)-10H-苯并噁嗪-10-羧酸叔丁酯(29)的制备
步骤1：2-硝基-10H-苯并噁嗪-3-羧酸甲酯(29a)的制备
于室温，氮气氛下，将邻氨基苯酚(1.00g，9.25mmol)、4-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(2.57g，9.25mmol)、碳酸铯(6.02g，18.50mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中。于100℃搅拌反应12小时。反应液中加入水(40mL)，用乙酸乙酯(40mL)萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得红色固体状标题化合物1.07g，收率：40.6％。
LC-MS：m/z＝287.2[M+H]+。
步骤2：10-(叔丁基)3-甲基2-硝基-10H-苯并噁嗪-3，10-二甲酸酯(29b)的制备
于室温，氮气氛下，将2-硝基-10H-苯并噁嗪-3-羧酸甲酯(800mg，2.79mmol)、二碳酸二叔丁酯(110g，5.02mmol)、碳酸钾(965mg，6.98mmol)、4-二甲氨基吡啶(34.1mg，0.279mmol)溶于乙腈(50mL)中，加热回流搅拌反应12小时。反应液中加入水(40mL)，用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得黄色固体状标题化合物723mg，收率：67.0％。
步骤3：10-(叔丁基)3-甲基2-氨基-10H-苯并噁嗪-3，10-二甲酸酯(29c)的制备
于室温，氮气氛下，将10-(叔丁基)3-甲基2-硝基-10H-苯并噁嗪-3，10-二甲酸酯(350mg，0.980mmol)、钯碳(35.0mg，10％wt)加入到甲醇(50mL)中，氢气氛围下搅拌反应12小时。硅藻土过滤，将滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得白色固体状标题化合物301mg，收率：86.2％。
LC-MS：m/z＝357.3[M+H]+。
步骤4：2-氨基-3-(2-羟基丙烷-2-基)-10H-苯并噁嗪-10-羧酸叔丁酯(29)的制备
于0℃，氮气氛下，将甲基氯化镁(2.25mL，6.76mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，滴加10-(叔丁基)3-甲基2-氨基-10H-苯并噁嗪-3，10-二甲酸酯(301mg，0.845mmol)的四氢呋喃溶液，室温搅拌反应12小时。反应液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(40mL)萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析色谱法分离纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得灰色固体，灰色固体用制备液相色谱法分离(色谱柱型号：C18-4，流动相：乙腈、水，梯度：20％-55％)，得白色固体状标题化合物114mg，收率：37.9％。
LC-MS：m/z＝339.1[M-17]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.51-7.47(m，1H)，7.14(d，J＝7.5Hz，2H)，7.08(t，J＝6.8Hz，2H)，6.36(s，1H)，5.57(s，2H)，5.27(s，1H)，1.48(d，J＝6.5Hz，15H)。
生物学评价
测试例1：测量醛捕获率分析试验
本发明所公开的醛捕获试验采用性质稳定的脂质代谢产物壬烯醛作为模式醛与实施例化合物进行反应，具体方案如下。
分别准确称取本发明实施例化合物各0.05mM，分别溶解于1.2mL三油酸甘油酯(阿拉丁，G105172-5g)与亚油酸(阿拉丁，L100442-25g)的混合溶剂(v/v＝1∶1)中。然后，向其中加入2.5mL含有20％(阿拉丁，C125030-25g)的PBS(索莱宝，P1020)溶液，置于室温条件下搅拌过夜。待实施例化合物充分溶解后，向其中加入0.025mM壬烯醛(Sigma，255653-5G)，于室温剧烈搅拌。分别在0、45、90、180、225和465分钟时，吸取样品200μL加入到800μL乙腈(Fisher，A995)中，剧烈涡旋2分钟后，1000r/min低速离心3分钟，吸取上清液转移至进样瓶中，通过高效液相色谱法对反应混合物中的壬烯醛进行定量监测分析。同时采用高效液相色谱与质谱联用法对本发明实施例与壬烯醛的加合产物进行定性分析。
液相色谱仪：Waters I Class；
色谱柱：ACQUITY UPLC HSS T3 1.8μm；
柱温：40℃；
液相条件：流动相A：含有0.1％甲酸的乙腈溶液；B：含有0.1％甲酸的水溶液；
流速：0.4mL/mL；
进样量0.5mL。
流动相梯度：
时间(min) A％
0 10
0.5 10
2.5 95
3.4 95
3.5 10
4.0 10
在已开发的检测方法中，模式醛壬烯醛的保留时间为2.42分钟。
质谱条件：
质谱仪：Waters TQ-S micro
离子源：ESI+
毛细管电压：0.5kV
锥孔电压：10V
源温：150℃
脱气温度：500℃脱气流量：1000L/Hr
SIM模式
m/z：225.24[(m实施例1-OH)+H]+、365.42[m加合产物1+H]+
本发明实施例化合物对壬烯醛进行捕获反应的时间变化如图1所示。本发明实施例化合物的醛消耗量行为如下表1所示。
表1不同时间点本发明实施例化合物的醛消耗行为
a.醛捕获速率以单位时间内捕获曲线下降的斜率表示，斜率绝对值越大代表捕获速率越快。
从图1和上表1可知，本发明实施例化合物具有醛捕获能力。
测试例2：本发明实施例对葡萄膜炎动物模型的治疗效果
以雌性lewis大鼠为研究对象。将Lewis大鼠(维通利华)随机进行分组，每组4只动物，共8只眼。组别如下：正常对照组、模型对照组、实施例给药组。其中正常对照组不进行炎症造模，其余各组均进行模型建立。
滴眼剂的配制：
①药物溶媒母液配制：准确称取Na2HPO4·12H2O 2090mg(西陇科学，9009012-01-09)、NaH2PO4·2H2O 19mg(西陇科学，9009013-01-09)及β-环糊精9500mg(Sigma，E1930253)，利用30mL灭菌注射用水(北京双鹤)进行溶解，随后加入10mL PEG-400(索莱宝，222U011)，充分混合均匀后利用注射用水定容至50mL。
②药物溶液配制：称取本发明实施例2化合物10mg，利用1mL溶媒母液进行溶解，并利用注射用水定容至2mL。此时各物质含量如下：Na2HPO4·12H2O0.83％、NaH2PO4·2H2O0.017％、β-环糊精9.5％、PEG-400 5.0％、活性化合物0.5％。
③利用pH试纸测试所配制药物的pH值，如其不在7.3+0.05内，则利用1N HCl或1NNaOH调节至此范围。随后利用0.22μm无菌滤膜(Merck，Millex)过滤备用。4℃冷藏储存。
动物模型的处理：
动物模型采用腹腔注射脂多糖(来源于大肠杆菌，055：B5，Sigma，L2880-100MG)建立非感染性葡萄膜炎动物模型，注射剂量为2mg/kg。造模同时按照上述分组情况给与药物处理，其中正常对照组给予生理盐水，模型对照组给予空白溶媒，实施例给药组给予如上配制的滴眼剂。各动物均双眼点眼给药，点眼剂量为20μL/眼，点眼结束后，闭合眼睑20秒防止药物流失。在造模后3、6及23小时重复进行给药。在造模24小时病情高发时，腹腔注射3.5％水合氯醛进行动物麻醉，利用裂隙灯显微镜(江西江凤，LYL-S)对各组动物眼部炎症情况进行检查，并依据McDonald-Shadduck评分系统(GB/T 28538-2012)进行评价。
随后处死动物，摘除双侧眼球。利用角膜穿刺进行穿刺，毛细管采集各眼房水置于1.5mL离心管之中，1000r/min离心后，采用BCA蛋白定量试剂盒(碧云天，P0010)对上清液进行房水内总蛋白定量分析。
本发明实施例2化合物对眼部炎症模型大鼠作用的眼部炎症评分和房水中蛋白浓度的影响结果如下表2所示。
表2处理后模型大鼠的眼部炎症评分和房水中蛋白浓度(平均值±标准差)
*P＜0.05，***P＜0.001，V.S.模型对照组
由上表2可知，在眼部炎症动物模型中，本发明实施例2化合物的治疗能够有效降低眼部炎症模型评分并显著减少房水内蛋白浓度，显示出治疗效果。
测试例3：本发明化合物对过敏性结膜炎动物模型的治疗效果
C48/80是一种由N-甲基-对甲氧基苯乙胺与甲醛缩合而成的聚合物，可直接作用于G蛋白并诱导肥大细胞脱颗粒，肥大细胞脱颗粒后释放组胺、激肽等活性物质，可引起毛细血管扩张，通透性增强等急性I型变态反应。如若将其局部施用于眼表，则可以引起过敏性结膜炎。
以雌性Wistar大鼠作为研究对象，将Wistar大鼠(维通利华)随机进行分组，每组5只动物，共10只眼。组别如下：正常对照组、模型对照组、阳性药物组、实施例给药组。其中正常对照组不进行验证造模，其余各组均进行模型建立，阳性药物采用富马酸依美斯汀滴眼液(Alcon，H20181192)。模型建立给药及评价流程如下：
动物采用吸入麻醉(异氟烷，河北一品制药有限公司，C002151205；麻醉参数：流速：1.0L/min，氧气压力：0.1MPa，溶度：4.5％，麻醉用时：5分钟)。单手抓取动物并使其腹面朝上，利用10μL移液器吸取10μL C48/80溶液(西格玛，C2313-100MG，200mg/mL，0.9％生理盐水配制)滴加到动物双眼角膜表面，并轻轻闭合上下眼睑10秒钟，阻止药液外流。
刺激10分钟后，针对组别设置分别给予不同药物处理，同一动物双侧眼进行相同给药处理，每眼10μL。采用同样办法闭合眼睑10秒钟。给药20分钟后，利用手持裂隙灯显微镜(江西江凤，LYL-S)观察动物，进行眼科检查，并依据McDonald-Shadduck评分系统(GB/T28538-2012)分别对各动物双眼进行单独临床评分。
结果如图2所示，根据McDonald-Shadduck评分系统的评价原则，评分数值与眼部炎症严重程度呈正相关，本发明实施例4化合物对C48/80所诱导的Wistar大鼠过敏性结膜炎具有较好的治疗作用。

Claims (26)

1.一种通式(II)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，
其中，
A2为N或CH；
A3为N或CH；
A4为N或CH；
L1选自单键、CRcRd、NRc、O；
L2选自单键、NRc、O；
且L1和L2不同时为单键；
Rc和Rd各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(O)ORa或苄基；Ra选自C1-C6烷基；
R5和R6各自独立地选自C1-C6烷基；
每个R7各自独立地选自氢、卤素；
n为0或1。
2.根据权利要求1所述的通式(II)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，A2为N；A3为CH；A4为CH。
3.根据权利要求1所述的通式(II)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，A2为CH；A3为CH；A4为CH。
4.根据权利要求1所述的通式(II)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，A2为CH；A3为CH；A4为N。
5.根据权利要求1所述的通式(II)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，A2为CH；A3为N；A4为CH。
6.根据权利要求1所述的通式(II)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，A2为CH；A3为N；A4为N。
7.根据权利要求1所述的通式(II)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，
L1选自单键、CRcRd、NRc、O；
L2选自单键、NRc、O；
且L1和L2不同时为单键；
Rc和Rd各自独立地选自氢或C1-C6烷基。
8.根据权利要求1所述的通式(II)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，
L1选自单键、NRc、O；
L2选自NRc、O；
Rc选自氢、C1-C6烷基、-C(O)ORa或苄基；Ra选自C1-C6烷基。
9.根据权利要求1所述的通式(II)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，
L1选自单键、NRc、O；
L2选自O；
Rc选自氢、C1-C6烷基、-C(O)ORa或苄基；Ra选自C1-C6烷基。
10.根据权利要求1所述的通式(II)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，
L1选自单键、O；
L2选自NRc；
Rc选自氢、C1-C6烷基、-C(O)ORa或苄基；Ra选自C1-C6烷基。
11.根据权利要求1所述的通式(II)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，
L1选自单键、O；
L2选自NRc；
Rc选自氢、C1-C6烷基。
12.根据权利要求1所述的通式(II)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，
L1选自NRc、O；
L2选自单键；
Rc选自氢、C1-C6烷基、-C(O)ORa或苄基；Ra选自C1-C6烷基。
13.根据权利要求1所述的通式(II)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，
L1选自NRc、O；
L2选自单键；
Rc选自氢、C1-C6烷基。
14.根据权利要求1所述的通式(II)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，
L1选自CRcRd；
L2选自单键或O；
Rc和Rd各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
15.根据权利要求1所述的通式(II)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，
L1选自单键或O；
L2选自CRcRd；
Rc和Rd各自独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
16.根据权利要求1所述的通式(II)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，
L1选自NRc；
L2选自CRcRd；
Rc选自氢、卤素、C1-C6烷基；
Rd选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
17.根据权利要求1所述的通式(II)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中，
L1选自CRcRd；
L2选自NRc；
Rc选自氢、卤素、C1-C6烷基；
Rd选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的通式(II)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，其中所述化合物选自：
19.一种制备根据权利要求1至18中任一项所述的通式(II)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐的方法，其包括以下步骤：
将化合物IIg与烷基格氏试剂反应得到通式(II)所示的化合物；
其中A2、A3、A4、L1、L2、R5、R6、R7和n如权利要求1所定义。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述烷基格氏试剂为甲基氯化镁或甲基溴化镁。
21.根据权利要求19所述的方法，反应在溶剂中进行，所述溶剂选自无水四氢呋喃。
22.一种药物组合物，其含有根据权利要求1至18中任一项所述的通式(II)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，以及药学上可接受的载体。
23.根据权利要求1至18中任一项所述的通式(II)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或者根据权利要求22所述的药物组合物在制备毒性醛捕捉剂中的用途。
24.根据权利要求1至18中任一项所述的通式(II)所示的化合物或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐，或者根据权利要求22所述的药物组合物在制备预防和/或治疗与活性羰基化合物相关的疾病的药物的用途。
25.根据权利要求24所述的用途，其中所述疾病选自眼部疾病、皮肤类疾病、自身免疫类疾病、消化系统疾病、心血管疾病、呼吸系统疾病、神经退行性疾病、肥胖、癌症以及衰老相关疾病。
26.根据权利要求25所述的用途，其中所述眼部疾病选自非感染性葡萄膜炎、变应性结膜炎和干眼症。
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