TW202227454A - 三環化合物及其製備方法和醫藥用途 - Google Patents

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閆旭
劉國標
史建新
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Abstract

本發明關於三環化合物及其製備方法和醫藥用途。特別地，本發明關於通式(I)所示的化合物，含有其的醫藥組成物，及其製備方法和在用於預防和治療由毒性醛引發的多種疾病中的應用。其中通式(I)中的各取代基的定義與說明書中的定義相同。

Description

三環化合物及其製備方法和醫藥用途
本申請關於新的三環化合物，含有其的醫藥組成物，及其製備方法，以及其在預防和治療由毒性醛引發的多種疾病中的應用。
以醛類化合物為代表的含有活性羰基化合物泛指一切包含一個或多個羰基基團的高活性親電化合物，其來源廣泛並參與眾多生命行為及生理學活動。從空氣、水、土壤到食品、生活用品及室內居住場所，醛在環境中無處不在(Koren和Bisesi，CRC press，2002)。醛的天然來源包括植物、動物、微生物和自然生命過程等一系列途徑(O'Brien等人，Critical reviews in toxicology,2005,35(7)：609-662.)。其中植物是醛的最主要來源，如香蘭素、肉桂醛、苯甲醛、檸檬醛、巴豆醛等通常是植物衍生的醛(Koren和Bisesi，CRC press，2002；Feron等人，Mutation Research/Genetic Toxicology,1991,259(3-4)：363-385.)。人為來源則是以汽車尾氣、物質的燃燒、香煙吸食、某些食品的過度烹飪、工業排放物等為主，從這些來源產生的醛包括甲醛、乙醛、苯甲醛、丙醛、丙烯醛、乙二醛、戊二醛、巴豆醛、間甲苯醛、2,5-二甲基苯甲醛、3-羥基苯甲醛等(Koren和Bisesi，CRC press，2002；O'Brien等人，Critical reviews in toxicology,2005,35(7)：609- 662.；Marnett等人，Health Effects Institute.National Academy,1988.)。除這些來源外，醛還藉由不同的生理過程在體內產生，如脂質過氧化，藥物和食品的生物轉化，生物合成和分解代謝途徑的中間體以及酶促反應的最終產物等內源性生成途徑均可產生醛類物質(Feron等人，Mutation Research/Genetic Toxicology,1991,259(3-4)：363-385.；O'Brien等人，Critical reviews in toxicology,2005,35(7)：609-662.)，通常藉由這些代謝途徑產生的醛是4-羥基-2-壬烯醛、壬烯醛、乙醛、丙烯醛、谷胺酸γ-半醛、丙二醛、乙二醛、甲基乙二醛、乙醇醛、甘油醛、乳醛等(Esterbauer等人，Free radical Biology and medicine,1991,11(1)：81-128.；Voulgaridou等人，Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis,2011,711(1-2)：13-27.；Nelson等人，Current opinion in pharmacology,2017,33：56-63.；Barrera等人，Antioxidants & redox signaling,2015,22(18)：1681-1702.)。
大多數活性羰基化合物是具有較高的反應活性，它們可充當親電試劑與親核試劑發生加合反應，這種親電親核反應以及由此形成的加合物是醛類物質在發揮生理功能以及造成毒性的主要原因。其過量表達及清除障礙涉及但不局限於線粒體破壞、膜損傷、內質網應激、炎性介質激活、免疫功能障礙等(Moghe等人，Toxicological Sciences,2015,143(2)：242-255.)。如在脂質過氧化過程中產生的4-羥基-2-壬烯醛與壬烯醛，在生理體系下極易與低分子量化合物或大分子(例如蛋白質和DNA)反應，現有的報導指出其加合物相關的疾病包含癌症、神經退行性疾病、慢性炎性疾病和自身免疫性疾病等(Barrera等人，Antioxidants & redox signaling,2015,22(18)：1681-1702.)。正常生理體系下醛類物質處於平衡狀態，但當此平衡破壞時會出現醛類物質與蛋白、核酸和磷脂結合物 的產生以及高級脂質氧化終產物(ALE)和高級糖化終產物(AGE)的生成及積累(Singh等人，The Korean Journal of Physiology & Pharmacology,2014,18(1)：1-14.)。如葡萄糖代謝副產物甲基乙二醛可與蛋白質上精胺酸(Arg)、賴胺酸(Lys)加合形成咪唑啉酮、羧乙基賴胺酸；碳水化合物和抗壞血酸鹽自氧化產物乙二醛可與Lys形成羧甲基賴胺酸。二羰基可直接特異性的作用於Arg殘基，而Arg殘基位於蛋白的功能性位點的概率最高，因此，Arg修飾導致側鏈胍基基團和重要功能性Arg殘基丟失。正常情況下，蛋白羰基化含量通常為1-5%，但是在老齡化和疾病發生時，其含量增加。甲基乙二醛和乙二醛修飾的蛋白將被機體識別為錯誤折疊的蛋白，並直接被蛋白酶體降解(Thornalley等人，Nucleic acids research,2010,38(16)：5432-5442.)。
由活性羰基化合物所引起的羰基應激會導致蛋白和遺傳物質非特異性修飾，從而引起細胞毒性。羰基應激可介導線粒體蛋白功能障礙和活性氧形成增加(Yao和Brownlee，Diabetes,2010,59(1)：249-255.)，晶狀體蛋白和炎症蛋白表達(Yao和Brownlee，Diabetes,2010,59(1)：249-255.；Ahmed等人，Diabetologia,2005,48(8)：1590-1603.)，血脂相關脂蛋白異常(Rabbani等人，Diabetologia.233 SPRING ST,NEW YORK,NY 10013 USA：SPRINGER,2009,52：S498-S499.)，粒線體凋亡通路激活(Chan等人，Journal of cellular bi℃hemistry,2007,100(4)：1056-1069.)，細胞從胞外基質脫離和凋亡(Dobler等人，Diabetes,2006,55(7)：1961-1969.)。活性羰基物質引起的蛋白損傷不止藉由羰基應激，還可能藉由加強活性氧生成形成的氧化應激修飾特異性蛋白的胺基酸側鏈殘基，導致蛋白羰基化，引起蛋白活性和功能改變。蛋白羰基化可逆和不可逆的改變多肽鏈的空間構象，部分或全部抑制蛋白活性從而引起細胞功能障礙和組織損傷。
此外高反應活性碳基化合物還可藉由酶結構的修飾導致酶活性降低。如肝線粒體細胞色素C呈還原酶活性與蛋白羰基化負相關，表明蛋白氧化可明顯降低酶活性(Bruno等人，Journal of proteome research,2009,8(4)：2070-2078.)。活性羰基物質藉由抑制細胞關鍵酶如谷胱甘肽還原酶和過氧化物酶，增加蛋白的氧化和羰基化(Shangari等人，Bi℃hemical pharmacology,2006,71(11)：1610-1618.)。人和小鼠中，脂肪細胞脂肪酸結合蛋白-4和表皮脂肪酸結合蛋白-5羰基化，導致其與脂肪酸結合的能力降低，脂肪水解作用降低並導致肥胖。脂肪酸轉運蛋白包含兩個半胱胺酸(Cys)殘基也易被羰基化(Febbraio等人，Cellular Lipid Binding Proteins.Springer,Boston,MA,2002：193-197.)。脂肪酸結合蛋白藉由結合或與氧化的活性長鏈脂肪酸交聯，阻止長鏈脂肪酸的脂毒性，肝臟脂肪酸結合蛋白耗竭將會使非酒精性脂肪肝向非酒精性脂肪性肝炎轉化(Charlton等人，Hepatology,2009,49(4)：1375-1384.)。
相比於活性氧自由基，脂質和碳水化合物衍生的活性羰基物質性質更為穩定，可以融入甚至逃避細胞降解，且形成後即可攻擊靶標。因此，這些可溶性活性介質及AGE前體，不僅具有細胞毒性，還作為氧化應激和組織損傷的中介和傳播者，扮演“細胞毒性第二信使”的作用，是全身多種疾病的危險因素。現有的研究報導，與活性羰基物質相關的人類疾病包含心血管疾病，如動脈粥樣硬化、高血壓、心肺功能障礙等；呼吸系統疾病，如氣道神經性炎症、慢性阻塞肺病、呼吸道過敏、哮喘等；神經退行性疾病，如阿爾茲海默症；糖尿病及其併發症；眼部疾病，如乾眼症、白內障、視網膜病變、圓錐形角膜、富克式角膜內皮營養不良、視網膜色素變性、青光眼、變應性結膜炎、葡萄膜炎；皮膚類疾病，如牛皮癬、銀屑病、接觸性皮炎、異位性皮炎、座瘡、乾燥綜合症等；自身免疫 類疾病，如紅斑狼瘡等；神經系統疾病，如自閉症、中樞神經毒性、肌萎縮性側索硬化等；消化系統疾病，如神經肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、潰瘍性結腸炎等；以及肥胖、癌症及衰老相關疾病等。因此減少或消除活性羰基物質可改善或緩解這些病理學症狀。
本領域中尚未提出藉由投與充當活性羰基物質(如丙二醛、4-羥基壬烯醛)捕獲劑的小分子治療劑來治療與活性羰基物質相關的各種病症。因此，存在著治療、預防發病機制中關於活性羰基毒性的疾病或病症和/或減少其風險的需求。本發明解決了此類需求。
本發明人經過潛心研究，設計合成了一系列三環化合物，其可以用於預防和治療與活性羰基化合物相關的疾病。
因此，本發明的一個目的是提供一種通式(I)所示的化合物：
Figure 110149405-A0101-12-0005-6
或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，
其中，
A1選自N或CR1；
A2選自N或CR2；
L1和L2各自獨立地選自單鍵、CRcRd、NRc、O和S(O)m，且L1和L2不同時為單鍵；
環A選自芳環、雜芳環或雜環，其中該芳環、雜芳環或雜環視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)mRa、-S(O)mNRaRb、-NHS(O)mRa的一個或多個基團取代；
R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)mRa、-S(O)mNRaRb、-NHS(O)mRa；
Rc和Rd各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)mRa、-S(O)mNRaRb、-NHS(O)mRa的一個或多個基團取代；該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團所取代；
R5和R6各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、氰基、羥基、巰基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
或者R5和R6與他們所連接的碳原子一起形成環烷基或雜環基；該環烷基或雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
Ra和Rb各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
或者Ra和Rb與他們連接的氮原子一起形成含氮雜環基，該含氮雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
m為0至2的整數。
在一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物，或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，
其中，
環A選自芳環或雜芳環，較佳6員芳環或5至6員雜芳環，更佳苯環或吡啶環；該芳環或雜芳環視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、 雜芳基、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)mRa、-S(O)mNRaRb、-NHS(O)mRa的一個或多個基團取代，較佳被鹵素取代；
Ra和Rb各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
或者Ra和Rb與他們連接的氮原子一起形成含氮雜環基，該含氮雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
m為0至2的整數。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物，或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，其中環A為苯環或吡啶環，該苯環或吡啶環視需要被選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基的一個或多個基團取代，較佳視需要被鹵素取代。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物，或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，
其中，
A1選自CR1；且
A2選自N或CR2；
R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)mRa、-S(O)mNRaRb、-NHS(O)mRa；
Ra、Rb、m如通式(I)中所定義。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物，或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，其中，A1選自CH；且A2選自N和CH。
在一個具體的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)所示的化合物，或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，其為通式(II)所示的化合物，或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，
Figure 110149405-A0101-12-0009-7
其中，
A2為N或CH；
A3為N或CH；
A4為N或CH；
L1和L2各自獨立地選自單鍵、CRcRd、NRc、O、和S(O)m，且L1和L2不同時為單鍵；
每個R7各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)mRa、-S(O)mNRaRb、-NHS(O)mRa的一個或多個基團取代；較佳R7為氫或鹵素；
n為0、1、2或3；
R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd、m如通式(I)中所定義。
在一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(II)所示的化合物，或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，其中，A2為CH。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(II)所示的化合物，或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，其中，A2為N。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(II)所示的化合物，或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，其中，A3為CH。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(II)所示的化合物，或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，其中，A3為N。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(II)所示的化合物，或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，其中，A4為CH。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(II)所示的化合物，或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，其中，A4為N。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(II)所示的化合物，或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，其中，A2為N；A3為CH；A4為CH。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(II)所示的化合物，或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，其中，A2為CH；A3為CH；A4為CH。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(II)所示的化合物，或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，其中，A2為CH；A3為CH；A4為N。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(II)所示的化合物，或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，其中，A2為CH；A3為N；A4為CH。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(II)所示的化合物，或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，其中，A2為CH；A3為N；A4為N。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(II)所示的化合物，或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，其中，R7選自氫和鹵素；n為0或1。
在一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)或通式(II)所示的化合物，或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，
其中，
L1選自單鍵、CRcRd、NRc、O；
L2選自單鍵、NRc、O；
Rc和Rd各自獨立地選自氫或C1-C6烷基。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)或通式(II)所示的化合物，或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，
其中，
L1選自單鍵、CRcRd、NRc、O；
L2選自單鍵、NRc、O；
Rc和Rd各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(O)ORa或苄基；Ra選自C1-C6烷基。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)或通式(II)所示的化合物，或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，
其中，
L1選自單鍵、NRc、O；
L2選自NRc、O；
Rc選自氫、C1-C6烷基、-C(O)ORa或苄基；Ra選自C1-C6烷基。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)或通式(II)所示的化合物，或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，
其中，
L1選自單鍵、NRc、O；
L2選自O；
Rc選自氫、C1-C6烷基、-C(O)ORa或苄基；較佳C1-C6烷基、-C(O)ORa或苄基；Ra選自C1-C6烷基。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)或通式(II)所示的化合物，或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，
其中，
L1選自單鍵、O；
L2選自NRc；
Rc選自氫、C1-C6烷基、-C(O)ORa或苄基；較佳C1-C6烷基、-C(O)ORa或苄基；Ra選自C1-C6烷基。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)或通式(II)所示的化合物，或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，
其中，
L1選自單鍵、O；
L2選自NRc；
Rc選自氫、C1-C6烷基；較佳C1-C6烷基。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)或通式(II)所示的化合物，或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，
其中，
L1選自NRc、O；
L2選自單鍵；
Rc選自氫、C1-C6烷基、-C(O)ORa或苄基；較佳C1-C6烷基、-C(O)ORa或苄基；Ra選自C1-C6烷基。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)或通式(II)所示的化合物，或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，
其中，
L1選自NRc、O；
L2選自單鍵；
Rc選自氫、C1-C6烷基；較佳C1-C6烷基。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)或通式(II)所示的化合物，或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，
其中，
L1選自CRcRd；
L2選自單鍵或O；
Rc和Rd各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，較佳鹵素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)或通式(II)所示的化合物，或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，
其中，
L1選自單鍵或O；
L2選自CRcRd；
Rc和Rd各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，較佳鹵素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)或通式(II)所示的化合物，或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，
其中，
L1選自NRc；
L2選自CRcRd；
Rc選自氫、鹵素、C1-C6烷基，較佳鹵素和C1-C6烷基；
Rd選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)或通式(II)所示的化合物，或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，
其中，
L1選自CRcRd；
L2選自NRc；
Rc選自氫、鹵素、C1-C6烷基，較佳鹵素和C1-C6烷基；
Rd選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)或通式(II)所示的化合物，或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，
其中，
R5和R6各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基；該C1-C6烷基視需要進一步被選自鹵素的一個或多個基團取代；
或者R5與R6和他們所連接的碳原子一起形成C3-C6環烷基或5至7員雜環基；該環烷基或雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代。
在另一個較佳的實施方案中，根據本發明所述的通式(I)或通式(II)所示的化合物，或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，
其中，R5和R6各自獨立地選自C1-C6烷基。
本發明的典型化合物，包括但不限於：
Figure 110149405-A0101-12-0017-8
Figure 110149405-A0101-12-0018-9
Figure 110149405-A0101-12-0019-10
Figure 110149405-A0101-12-0020-11
 或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽。
本發明進一步提供一種製備根據本發明所述的通式(I)所示的化合物，或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽的方法，其包括以下步驟：
Figure 110149405-A0101-12-0020-12
將化合物Ig與烷基格氏試劑反應得到通式(I)所示的化合物，該烷基格氏試劑較佳甲基氯化鎂或甲基溴化鎂；該反應較佳在溶劑中進行，該溶劑較佳無水四氫呋喃；
其中A1、A2、環A、L1、L2、R5、R6如通式(I)所定義。
本發明進一步提供一種製備根據本發明所述的通式(II)所示的化合物，或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽的方法，其包括以下步驟：
Figure 110149405-A0101-12-0020-13
將化合物IIg與烷基格氏試劑反應得到通式(II)所示的化合物，該烷基格氏試劑較佳甲基氯化鎂或甲基溴化鎂；該反應較佳在溶劑中進行，該溶劑較佳無水四氫呋喃；
其中A2、A3、A4、L1、L2、R5、R6、R7和n如通式(II)所定義。
本發明進一步提供一種醫藥組成物，其含有根據本發明所述的通式(I)所示的化合物，或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，以及藥學上可接受的載體。
本發明進一步提供根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽或者含有其的醫藥組成物在製備毒性醛捕捉劑中的用途。
本發明進一步提供根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，或者含有其的醫藥組成物在製備預防和/或治療與活性羰基化合物相關的疾病的藥物中的用途；該疾病較佳眼部疾病、皮膚類疾病、自身免疫類疾病、消化系統疾病、心血管疾病、呼吸系統疾病、神經退行性疾病、肥胖、癌症以及衰老相關疾病；該眼部疾病較佳非感染性葡萄膜炎、變應性結膜炎和乾眼症。
本發明另一方面提供一種根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，或者含有其的醫藥組成物，其用作毒性醛捕捉劑。
本發明另一方面提供一種根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或 其前藥、或其可藥用鹽，或者含有其的醫藥組成物，其用作藥物；較佳地，該藥物用於預防和/或治療與活性羰基化合物相關的疾病；該疾病較佳眼部疾病、皮膚類疾病、自身免疫類疾病、消化系統疾病、心血管疾病、呼吸系統疾病、神經退行性疾病、肥胖、癌症以及衰老相關疾病；特別地，該藥物用於預防和/或治療非感染性葡萄膜炎、變應性結膜炎或乾眼症等眼科相關疾病。
本發明另一方面提供一種根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，或者含有其的醫藥組成物，其用於預防和/或治療疾病，該疾病選自眼部疾病、皮膚類疾病、自身免疫類疾病、消化系統疾病、心血管疾病、呼吸系統疾病、神經退行性疾病、肥胖、癌症以及衰老相關疾病；該眼部疾病較佳非感染性葡萄膜炎、變應性結膜炎和乾眼症。
一種用於預防和/或治療與活性羰基化合物相關的疾病的方法，其包括向有需要的患者施用預防或治療有效量的根據本發明所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，或者含有其的醫藥組成物；該疾病選自眼部疾病、皮膚類疾病、自身免疫類疾病、消化系統疾病、心血管疾病、呼吸系統疾病、神經退行性疾病、肥胖、癌症以及衰老相關疾病；該眼部疾病較佳非感染性葡萄膜炎、變應性結膜炎和乾眼症。
本發明所述的前藥是通式(I)所示的化合物的衍生物，它們自身可能具有較弱的活性甚至沒有活性，但是在給藥後，在生理條件下(例如藉由代謝、溶劑分解或另外的方式)被轉化成相應的生物活性形式。
含活性成分的醫藥組成物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備藥用組成物的方法製備口服組成物，此類組成物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、玉米澱粉或藻酸；黏合劑，例如澱粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯膠；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。例如，可使用水溶性味道掩蔽物質，例如羥丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素，或延長時間物質例如乙基纖維素、醋酸丁酸纖維素。
也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合的硬明膠膠囊，或其中活性成分與水溶性載體例如聚乙二醇或油溶媒例如花生油、液體石蠟或橄欖油混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。
水混懸液含有活性物質和用於混合的適宜製備水混懸液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑，例如羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮和阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑，可以是天然產生的磷脂例如卵磷脂，或烯化氧與脂肪酸的縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物，例如十七碳亞乙基氧基鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxy cetanol)，或環氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯的縮合產物，例如聚環氧乙烷山梨醇單油酸酯，或環氧乙烷與由脂肪酸和己糖醇酐 衍生的偏酯的縮合產物，例如聚環氧乙烷脫水山梨醇單油酸酯。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑例如尼泊金乙酯或尼泊金正丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦。
油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或礦物油例如液體石蠟中配製而成。油混懸液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可加入甜味劑和矯味劑以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑例如丁羥茴醚或α-生育酚保存這些組成物。
藉由加入水和用於混合的分散劑或濕潤劑、懸浮劑或一種或多種防腐劑，適用於製備水混懸液的可分散粉末和顆粒可以提供活性成分。適宜的分散劑、濕潤劑和懸浮劑如上所述。也可加入其他賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。藉由加入抗氧化劑例如抗壞血酸保存這些組成物。
本發明的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油例如橄欖油或花生油，或礦物油例如液體石蠟或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，例如大豆卵磷脂，和由脂肪酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如山梨坦單油酸酯，和該偏酯和環氧乙烷的縮合產物，例如聚環氧乙烷山梨醇單油酸酯。乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。可用甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖配製的糖漿和酏劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。
本發明的醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒和溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳。例如將活性成分溶於大豆油和卵磷脂的混合物中。然後將油溶液加入水和甘油的混合物中處理形成微乳。可藉由局 部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本發明化合物恆定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恆定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。
本發明的醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在無毒腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液，例如在1,3-丁二醇中製備的溶液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用包括合成甘油單或二酯在內的任何調和固定油。此外，脂肪酸例如油酸也可以製備注射劑。
本發明的醫藥組成物可以是用於局部給藥的形式，例如：乳膏、懸浮液、乳液、軟膏、凝膠、滴劑、油狀物、洗劑、膜劑、貼劑、膠帶、吸入劑、噴霧。眼內投與可以呈結膜下、眼筋膜下膠囊；眼球後或玻璃體內注射、積存注射或植入劑的形式。藉由這些途徑投與的化合物可以呈溶液或懸浮液形式。藉由積存注射投與的化合物可以含有醫藥上可接受的載劑或賦形劑。這些醫藥上可接受的載劑或賦形劑可以是天然或合成的，並且可以是可生物降解或不可生物降解的，並且促進以受控方式進行藥物釋放。用於化合物的控釋的植入物可以由天然或合成、可生物降解或不可生物降解的材料構成。載劑是可接受的，因為其與組成物的其它組分相容並且不對患者有害。載劑的一些實例包括糖，例如乳糖葡萄糖和蔗糖；澱粉，例如玉米澱粉和馬鈴薯澱粉；纖維素；以及環糊精。
所屬技術領域具有通常知識者熟知，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用特定化合物的活性、病人的年齡、病人的體重、病人的健康狀況、病人的行被、病人的飲食、給藥時間、給藥方式、排 泄的速率、藥物的組合等。另外，最佳的治療方式如治療的模式、通式化合物的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。
本發明可以含有通式(I)所示的化合物，及其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑化物作為活性成分，與藥學上可接受的載體或賦型劑混合製備成組成物，並製備成臨床上可接受的劑型。本發明的衍生物可以與其他活性成分組合使用，只要它們不產生其他不利的作用，例如過敏反應等。本發明化合物可作為唯一的活性成分，也可以與其它治療劑聯合使用。聯合治療藉由將各個治療組分同時、分開或相繼給藥來實現。
[發明的詳細說明]
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
本發明所述基團和化合物中所關於的碳、氫、氧、硫、氮或鹵素均包括它們的同位素，即本發明所述基團和化合物中所關於的碳、氫、氧、硫、氮或鹵素視需要進一步被一個或多個它們對應的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氫的同位素包括氕(H)、氘(D，又稱為重氫)、氚(T，又稱為超重氫)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素包括19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子的烷基，更佳含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、 1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“亞(伸)烷基”是指直鏈和支鏈的二價飽和烴基，包括-(CH2)v-(v為1至10的整數，較佳1至6的整數)，亞(伸)烷基的實例包括但不限於亞甲基、亞(伸)乙基、亞(伸)丙基和亞(伸)丁基等；亞(伸)烷基可以是取代的或非取代 的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。當亞(伸)烷基中的取代基數量大於等於2個時，取代基可以稠合在一起形成環狀結構。
術語“烯基”指由至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵組成的如上定義的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。
術語“亞(伸)烯基”是指直鏈和支鏈的二價烯基基團，其中烯基的定義如上所述。
術語“炔基”指由至少由兩個碳原子和至少一個碳-碳三鍵組成的如上定義的烷基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。
術語“亞(伸)炔基”是指直鏈和支鏈的二價炔基基團，其中炔基的定義如上所述。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至10個碳原子，更佳包含3至7個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為5至12員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
Figure 110149405-A0101-12-0029-15
術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
Figure 110149405-A0101-12-0029-14
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至12員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
Figure 110149405-A0101-12-0030-16
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。環烷基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜環基”或“雜環”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至10個環原子，其中1~4個是雜原子；最佳包含3至8個環原子，其中1~3個是雜原子；最較佳包含5至7個環原子，其中1~2或1~3個是雜原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶 基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基等，較佳1、2、5-噁二唑基、吡喃基或嗎啉基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為5至12員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
Figure 110149405-A0101-12-0031-18
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
Figure 110149405-A0101-12-0031-17
Figure 110149405-A0101-12-0032-19
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為5至12員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
Figure 110149405-A0101-12-0032-20
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
Figure 110149405-A0101-12-0032-22
和
Figure 110149405-A0101-12-0032-23
等。
雜環基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“芳基”或“芳環”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯 基和萘基，更佳苯基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 110149405-A0101-12-0033-25
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜芳基”或“雜芳環”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，含1至3個雜原子；更佳為5員或6員，含1至2個雜原子；較佳例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，較佳為咪唑基、噻唑基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更佳吡唑基或噻唑基。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 110149405-A0101-12-0033-24
雜芳基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(環烷基)，其中烷基或環烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“鹵烷基”指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“鹵烷氧基”指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“胺基”指-NH2。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
術語“側氧基”或“側氧”指=O。
術語“羧基”指-C(O)OH。
術語“巰基”指-SH。
術語“酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(環烷基)，其中烷基和環烷基如上所定義。
術語“醯基”指含有-C(O)R基團的化合物，其中R為烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基。
“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“視需要被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1至3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，所屬技術領域具有通常知識者能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
“載體”指的是不會對生物體產生明顯刺激且不會消除所給予化合物的生物活性和特性的載體或稀釋劑。
“前藥”是指可以在生理條件下或藉由溶劑解轉化為具有生物活性的本發明化合物的化合物。本發明的前藥藉由修飾本發明化合物中的功能基團來製備，該修飾可以藉由常規的操作或者在體內被除去，而得到母體化合物。
圖1為本發明實施例化合物對壬烯醛進行捕獲反應的時間變化圖。
圖2為本發明實施例4化合物對C48/80誘導Wistar大鼠過敏性結膜炎動物模型中的治療評分結果圖。
進一步藉由實施例來理解本發明的化合物及其製備，這些實施例說明了一些製備或使用該化合物的方法。然而，要理解的是，這些實施例不限制本發明的範圍。現在已知的或進一步開發的本發明的變化被認為落入本文中描述的和要求保護的本發明範圍之內。
本發明化合物是利用便利的起始原料和通用的製備步驟來完成製備的。本發明給出了典型的或傾向性的反應條件，諸如反應溫度、時間、溶劑、壓力、反應物的莫耳比。但是除非特殊說明，其他反應條件也能採納。優化條件可能隨著具體的反應物或溶劑的使用而改變，但在通常情況下，反應優化步驟和條件都能得到確定。
另外，本發明中可能用到了一些保護基團來保護某些官能團避免不必要的反應。適宜於各種官能團的保護基以及它們的保護或脫保護條件已經為所屬技術領域具有通常知識者廣泛熟知。例如T.W.Greene和G.M.Wuts的《有機製備中的保護基團》(第3版，Wiley,New York,1999和書中的引用文獻)詳細描述了大量的保護基團的保護或脫保護。
化合物和中間體的分離和純化依據具體的需求採取適當的方法和步驟，例如過濾、萃取、蒸餾、結晶、管柱層析色譜法、製備薄層色譜法、製備高效液相色譜法或上述方法的混合使用。其具體使用方法可參閱本發明描述的實例。當然，其他類似的分離和純化手段也是可以採用的。可以使用常規方法(包括物理常數和波譜數據)對其進行表徵。
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Brukerdps 300型核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
質譜的測定用LC(Waters 2695)/MS(Quattro Premier xE)質譜儀(生產商：沃特世)(Photodiode Array Detector)。
製備液相色譜法使用lc6000高效液相色譜儀(生產商：創新通恒)。
薄層層析矽膠板使用青島海洋化工GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.20mm~0.25mm，製備薄層色譜法(Prep-TLC)分離純化產品採用的規格是0.5mm。
管柱層析色譜法一般使用青島海洋矽膠100~200目、200~300目和300~400目矽膠為載體。
本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自網化商城、北京偶合、Sigma、百靈威、易世明、上海書亞、上海伊諾凱、安耐吉化學、上海畢得等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
反應溶劑、有機溶劑或惰性溶劑各自表述為使用的該溶劑在所描述的反應條件下不參與反應，包括，如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃(THF)、二甲基甲醯胺(DMF)、氯仿、二氯甲烷、乙醚、甲醇、氮-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶等。實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
本發明中所描述的化學反應一般在常壓下進行。反應溫度在-78℃至200℃之間。反應時間和條件為，例如，一個大氣壓下，-78℃至200℃之間，大約1至24小時內完成。如果反應過夜，則反應時間一般為16小時。實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑的體系有：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：石油醚和乙酸乙酯體系，C：丙酮，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節。
純化化合物採用的管柱層析色譜法的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷和甲醇體系，B：石油醚和乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和三氟乙酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
除非另行定義，文中所使用的所有專業與科學用語與所屬技術領域具有通常知識者所熟知的意義相同。此外，任何與所記載內容相似或均等的方法及材料皆可應用於本發明方法中。
縮略語
NMR=核磁共振；
Boc=第三丁氧基羰基
BPD=苯基二氯化磷
DCM=二氯甲烷
DIPEA=二異丙基乙基胺
DMA=N,N-二甲基苯胺
DMAP=4-二甲胺基吡啶
DMF=N,N-二甲基甲醯胺
DMSO=二甲亞碸
EA=乙酸乙酯
HPLC=高效液相色譜法
LC-MS=液相色譜-質譜聯用
NBS=N-溴琥珀醯亞胺
PE=石油醚
tol.=甲苯
TBSCl=第三丁基二甲基氯矽烷
TEA=三乙胺
THF=四氫呋喃
TMEDA=N,N,N',N'-四甲基乙二胺。
實施例1：2-(3-胺基苯并呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基)丙-2-醇(1)的製備
Figure 110149405-A0101-12-0039-28
Figure 110149405-A0101-12-0040-27
步驟1：2-氯苯并呋喃-3-甲醛(1a)的製備
於室溫，將DMF(10.0g，123mmol)溶於氯仿(40mL)中，冷卻至0℃，緩慢滴加三氯氧磷(15.5g，101mmol)，在氮氣氛下，於0-5℃攪拌反應10分鐘。於0℃，將苯并呋喃-2(3H)-酮(5.50g，41.0mmol)的氯仿(40mL)溶液緩慢滴加到反應體系中，然後回流反應18小時。將反應液減壓濃縮，加入水，用乙酸鉀調pH值至5，再用氫氧化鈉水溶液(2N)調pH值至7。用二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=1：1)，得到白色固體標題化合物3.20g，產率：43.3%。
LC-MS：m/z 181.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.20(s,1H)，8.18-8.14(m,1H)，7.53-7.49(m,1H)，7.44-7.39(m,2H)。
步驟2：2-疊氮苯并呋喃-3-甲醛(1b)的製備
於室溫，將2-氯苯并呋喃-3-甲醛(1a)(1.50g，8.33mmol)溶於DMSO(25mL)中，再加入疊氮化鈉(1.05g，16.7mmol)，於20℃攪拌反應1小時。LCMS監測反應完畢後，向體系中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到棕黃色固體狀的標題化合物1.40g，產率：89.9%。
LC-MS：m/z 188.0[M+H]+。
步驟3：2-胺基苯并呋喃-3-甲醛(1c)的製備
於室溫，將2-疊氮苯并呋喃-3-甲醛(1b)(500mg，2.67mmol)和鈀碳(150mg，30%wt)溶於甲醇(20mL)中，用氫氣置換三次，然後在氫氣氛下攪拌反應6小時。TLC監測反應完畢後，將反應液減壓濃縮，得到棕黃色固體狀的標題化合物460mg粗品，未經純化直接用於下一步。
LC-MS：m/z 162.1[M+H]+。
步驟4：1-(3-乙氧基-2,3-二側氧丙基)吡啶-1-溴化銨(1d)的製備
於室溫，將吡啶(246mg，3.11mmol)溶於無水乙醇(8mL)中，緩慢滴加3-溴-2-側氧丙酸乙酯(574mg，2.96mmol)的無水乙醇(8mL)溶液，然後加熱至65℃攪拌反應1小時，反應液直接用於下一步。
步驟5：3-胺基苯并呋喃并[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(1e)的製備
將步驟4的反應液冷卻至室溫，再加入2-胺基苯并呋喃-3-甲醛(1c)(417mg，2.59mmol)、吡啶(492mg，6.22mmol)和無水乙醇(10mL)，加熱至85℃攪拌反應5小時；然後加入吡咯烷(461mg，6.48mmol)，於85℃繼續攪拌反應3小時。TLC監測反應完畢後，冷卻，將反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=1：1)，得到紅棕色固體狀的標題化合物110mg，產率：16.6%。
LC-MS：m/z 257.1[M+H]+。
步驟6：2-(3-胺基苯并呋喃并[2,3-b]吡啶-2-基)丙-2-醇(1)的製備
於室溫，將甲基溴化鎂(1.3mL，3M在Et2O中，3.91mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，冷卻至-5℃，慢慢滴入3-胺基苯并呋喃并[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(100 mg，0.391mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液，-5℃攪拌反應2小時。TLC監測反應完畢後，加入飽和氯化銨水溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：DCM/EA=3：1)，得到白色固體狀的標題化合物7.4mg，產率：7.83%。
LC-MS：m/z 224.9[M-OH]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.93-7.91(m,1H),7.70(s,1H),7.55-7.53(m,1H),7.50-7.45(m,1H),7.35-7.30(m,1H),1.69(s,6H)。
實施例2：2-(3-胺基-9-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-2-基)丙-2-醇(2)的製備
Figure 110149405-A0101-12-0042-26
步驟1：2-氯-1H-吲哚-3-甲醛(2a)的製備
將吲哚啉-2-酮(12.0g，90.2mmol)溶於DMF(60mL)中，於0℃，緩慢滴加三氯氧磷(60mL)，在氮氣氛下，於室溫攪拌反應24小時。將反應液倒入1.2L的冰水中並攪拌24小時，過濾，濾餅用純淨水洗滌，乾燥，得到黃色固體標題化合物12.8g粗品，其未經純化直接用於下一步。
LC-MS：m/z 180.0[M+H]+。
步驟2：2-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(2b)的製備
於0℃，將2-氯-1H-吲哚-3-甲醛(2a)(5.00g，27.9mmol)和碘甲烷(4.76g,33.5mmol)溶於DMF(10mL)中，再加入鈉氫(1.23g，30.7mmol，在礦物油中)，於20℃攪拌反應4小時。反應完畢後，向體系中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=1：1)，得到黃色固體狀的標題化合物2.60g，產率：48.2%。
LC-MS：m/z 194.1[M+H]+。
步驟3：2-疊氮基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(2c)的製備
於室溫，將2-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(2b)(4.10g，21.2mmol)和疊氮鈉(2.68g，42.4mmol)溶於DMSO(40mL)中，攪拌反應24小時。反應完畢後，向體系中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=1：1)，得到黃色固體狀的標題化合物2.90g，產率：68.2%。
LC-MS：m/z 201.1[M+H]+。
步驟4：2-胺基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(2d)的製備
於室溫，將2-疊氮基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(2c)(1.00g，4.99mmol)和鈀碳(150mg，15.0%wt)溶於甲醇(30mL)中，用氫氣置換三次，然後在氫氣氛下攪拌反應5小時。TLC監測反應完畢後，減壓濃縮，得到棕黃色固體狀的標題化合物700mg粗品，未經純化直接用於下一步。
LC-MS：m/z 175.2[M+H]+。
步驟5：1-(3-乙氧基-2,3-二氧丙基)吡啶-1-溴化銨(1d)的製備
於室溫，將吡啶(245mg，3.10mmol)溶於無水乙醇(8mL)中，緩慢滴加3-溴-2-羰基丙酸乙酯(530mg，2.73mmol)的無水乙醇(10mL)溶液，然後加熱至65℃攪拌反應1小時，反應液直接用於下一步。
步驟6：3-胺基-9-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-2-羧酸乙酯(2e)的製備
將步驟5的反應液降溫至室溫，再加入2-胺基-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(2d)(450mg，2.59mmol)、吡啶(490mg，6.21mmol)和無水乙醇(10mL)，加熱至85℃攪拌反應5小時。然後加入吡咯烷(460mg，6.47mmol)，於85℃繼續攪拌反應3小時。TLC監測反應完畢後，冷卻，將反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=1：1)，得到紅棕色固體狀的標題化合物300mg，產率：43.1%。
LC-MS：m/z 270.1[M+H]+。
步驟7：2-(3-胺基-9-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-2-基)丙-2-醇(2)的製備
於室溫，將甲基溴化鎂(2.61mL，3M在THF中，7.84mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，冷卻至-5℃，慢慢滴入3-胺基-9-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-2-羧酸乙酯(2e)(300mg，1.12mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液，於-5℃攪拌反應15分鐘，再於室溫攪拌反應5小時。TLC監測反應完畢後，加入飽和氯化銨水溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=1：1)，得到白色固體狀的標題化合物36.6mg，產率：12.9%。
LC-MS：m/z 256.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.98(d,J=7.6Hz,1H),7.75(s,1H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),7.43(t,J=7.6Hz,1H),7.15(t,J=7.6Hz,1H),3.79(s,3H),1.63(s,6H)。
實施例3：2-(3-胺基-9-甲基-9H-哢唑-2-基)丙-2-醇(3)的製備
Figure 110149405-A0101-12-0045-29
步驟1：2-乙醯胺基-4-溴苯甲酸甲酯(3a)的製備
於室溫，將2-胺基-4-溴苯甲酸甲酯(10.0g，44.0mmol)溶於1,4-二噁烷(100mL)中，然後緩慢加入醋酸酐(60mL)，加熱至50℃，連續攪拌反應8小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=2：1)，得灰白色固體狀標題化合物9.10g，收率：76.4%。
LC-MS：m/z 271.8[M+H]+。
步驟2：2-乙醯胺基-4-溴-5-硝基苯甲酸甲酯(3b)的製備
於室溫，將2-乙醯胺基-4-溴苯甲酸甲酯(3a)(9.00g，33.2mmol)溶於濃硫酸(30mL)中，冰浴條件下緩慢滴入濃硝酸(6mL)，加畢自然升至室溫，連續攪拌反應2小時。LCMS監測反應完畢後，將反應液緩慢倒入冰水(50mL)中，然後用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=2：1)，得黃色固體狀標題化合物3.60g，收率：34.6%。
LC-MS：m/z 317.0[M+H]+。
步驟3：5-乙醯胺基-2-硝基-[1,1'-聯苯基]-4-羧酸甲酯(3c)的製備
於室溫，將2-乙醯胺基-4-溴-5-硝基苯甲酸甲酯(3b)(3.50g，11.1mmol)、苯基硼酸(4.03g，33.0mmol)、碳酸鉀(3.04g，22.0mmol)、四三苯基磷鈀(636mg，0.550mmol)溶於1,4-二噁烷(100mL)和水(5mL)中，用氮氣置換三次，然後在氮氣氛下，加熱至100℃，攪拌反應8小時。TLC監測反應完畢後，將反應液降至室溫，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=5：1)，得黃色固體狀標題化合物1.20g，收率：34.8%。
LC-MS：m/z 315.1[M+H]+。
步驟4：3-乙醯胺基-9H-哢唑-2-羧酸甲酯(3d)的製備
於室溫，將5-乙醯胺基-2-硝基-[1,1'-聯苯基]-4-羧酸甲酯(3c)(1.00g，3.20mmol)溶於亞磷酸三乙酯(15mL)中，然後加熱到140℃攪拌反應8小時。將反應液冷卻至室溫，加入水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)萃取三次，用無水硫酸鈉乾燥， 過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=5：1)，得淺黃色固體狀標題化合物700mg，收率：77.6%。
步驟5：3-乙醯胺基-9-甲基-9H-哢唑-2-羧酸甲酯(3e)的製備
於室溫，將3-乙醯胺基-9H-哢唑-2-羧酸甲酯(3d)(500mg，1.80mmol)、碳酸鉀(497mg，3.60mmol)和碘甲烷(310mg，2.20mmol)溶於丙酮(10mL)中，反應體系加熱至40℃，攪拌反應4小時。TLC監測反應完畢後，將反應液降至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=5：1)，得到黃色固體狀標題化合物300mg，收率：57.1%。
LC-MS：m/z 296.9[M+H]+。
步驟6：3-胺基-9-甲基-9H-哢唑-2-羧酸甲酯(3f)的製備
於室溫，將3-乙醯胺基-9-甲基-9H-哢唑-2-羧酸甲酯(300mg，1.01mmol)溶於無水甲醇(10mL)中，緩慢滴入濃硫酸(1mL)，於室溫攪拌反應4小時。LCMS監測反應完畢後，將甲醇濃縮，用氫氧化鈉溶液(1N)調節pH至8-10，然後用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=2：1)，得到淺黃色固體狀標題化合物160mg，收率：62.9%。
LC-MS：m/z 254.9[M+H]+。
步驟7：2-(3-胺基-9-甲基-9H-哢唑-2-基)丙-2-醇(3)的製備
於室溫，將甲基溴化鎂(0.8mL，3M在Et2O中，2.40mmol)溶於四氫呋喃(10mL)中，冷卻至0℃，慢慢滴入3-胺基-9-甲基-9H-哢唑-2-羧酸甲酯(3f)(100mg，0.390mmol)的四氫呋喃(5mL)溶液，於0℃攪拌反應2小時。TLC監測反應完畢後，加入飽和氯化銨水溶液(20mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有機相用 無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：DCM/EA=1：1)，再經製備液相色譜法分離純化(色譜管柱型號：Xbridge 150 x 19mm，C18，5um，100A流動相：乙腈/水，梯度：20%-60%)，得到灰白色標題化合物7.3mg，收率：7.31%。
LC-MS：m/z 237.0[(M-H2O)+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.96(d,J=8.0Hz,1H),7.50(s,1H),7.39(d,J=4.4Hz,2H),7.33(s,1H),7.13-7.09(m,1H),3.82(s,3H).1.79(s,6H)。
實施例4：2-(3-胺基二苯并[b,e][1,4]二噁英-2-基)丙-2-醇(4)的製備
Figure 110149405-A0101-12-0048-30
步驟1：3-硝基二苯并[b,e][1,4]二噁英-2-羧酸甲酯(4a)的製備
於室溫，將鄰苯二酚(1.00g，4.60mmol)、4,5-二氟-2-硝基苯甲酸甲酯(510mg，4.60mmol)、碳酸鉀(1.27g，9.20mmol)溶於甲苯(100mL)和DMF(50mL)中，將反應液升溫至130℃，攪拌回流18小時。用100mL乙酸乙酯和100mL水萃取有機相，水相再用20mL乙酸乙酯萃取一次，合併有機相，再用100mL水洗滌一次，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=10：1-7：1)，得黃色固體狀標題化合物500mg，收率：37.8%。
LC-MS：m/z 287.04[M+H]+。
步驟2：3-胺基二苯并[b,e][1,4]二噁英-2-羧酸甲酯(4b)的製備
於室溫，將鐵粉(480mg，8.60mmol)、氯化銨(59mg，1.10mmol)溶於乙醇(10mL)和水(1mL)(乙醇：水=10：1)的混合溶劑中，向其中加入3-硝基二苯并[b,e][1,4]二噁英-2-羧酸甲酯(4a)(450mg，1.57mmol)。將反應液升溫至79℃，攪拌回流18小時。將反應液直接減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=10：1-4：1)，得灰白色固體狀標題化合物280mg，收率：69.4%。
LC-MS：m/z 257.07[M+H]+。
步驟3：2-(3-胺基二苯并[b,e][1,4]二噁英-2-基)丙-2-醇(4)的製備
於0℃，將甲基氯化鎂(2.43mL，7.35mmol)溶於四氫呋喃(5mL)中，在在氮氣氛下，緩慢滴加3-胺基二苯并[b,e][1,4]二噁英-2-羧酸甲酯(4b)(270mg，1.05mmol)溶於四氫呋喃(5mL)的溶液。於室溫攪拌18小時，反應完成後用飽和氯化銨溶液(5mL)淬滅。加入水(100mL)和乙酸乙酯(50mL)萃取，水相再用50mL乙酸乙酯萃取一次。合併有機相，減壓濃縮。殘餘物用製備液相色譜法分離(色譜管柱型號：Daisogei 30mm x 250mm，C18，10um，100Å，流動相：乙腈/水，梯度：2-22-29min，20-60-95%，目標物時間：24.6min)，得白色固體狀標題化合物120mg，收率：44.5%。
LC-MS：m/z 258.5[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 6.90-6.86(s,4H),6.60(s,1H),6.23(s,1H),5.31(s,2H),5.20(s,1H),1.43(s,6H)。
實施例5：2-(2-胺基-10-甲基-10H-吩噁嗪-3-基)丙-2-醇(5)的製備
Figure 110149405-A0101-12-0049-31
Figure 110149405-A0101-12-0050-32
步驟1：2-硝基-10H-吩噁嗪-3-羧酸甲酯(5a)的製備
於室溫，將4-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(1.00g，3.61mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，向其中加入2-胺基苯酚(393mg，3.61mmol)和碳酸銫(2.35g，7.22mmol)，在氮氣氛下將反應液升溫至120℃攪拌24小時。冷卻至室溫，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：DCM)，得到紅色固體狀標題化合物530mg，收率：51.3%。
LC-MS：m/z 287.1[M+H]+。
步驟2：10-甲基-2-硝基-10H-吩噁嗪-3-羧酸甲酯(5b)的製備
於0℃，將2-硝基-10H-吩噁嗪-3-羧酸甲酯(5a)(400mg，1.40mmol)溶於無水N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，加入氫化鈉(67.0mg，2.79mmol)，於0℃攪拌30分鐘，然後加入碘甲烷(992mg，6.99mmol)，反應體系在0℃攪拌2小時。反應用水(3mL)淬滅，然後用二氯甲烷萃取，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：DCM)，得到紅色固體狀標題化合物380mg，收率：90.6%。
LC-MS：m/z 300.8[M+H]+。
步驟3：2-胺基-10-甲基-10H-吩噁嗪-3-羧酸甲酯(5c)的製備
於室溫，將氯化亞錫(208mg，0.925mmol)溶於乙醇(5mL)中，向其中緩慢加入10-甲基-2-硝基-10H-吩噁嗪-3-羧酸甲酯(5b)(50.0mg，0.185mmol)，在氮氣 氛下將反應液升溫至70℃攪拌5小時。冷卻至室溫，減壓濃縮，殘餘物採用Prep-TLC分離純化(展開劑：DCM)，得到綠色固體狀標題化合物20.0mg，收率：40.0%。
步驟4：2-(2-胺基-10-甲基-10H-吩噁嗪-3-基)丙-2-醇(5)的製備
於0℃，將2-胺基-10-甲基-10H-吩噁嗪-3-羧酸甲酯(5c)(100mg，0.369mmol)溶於無水四氫呋喃(5mL)中，於0℃將甲基溴化鎂(7.38mL，7.38mmol)緩慢加入到反應體系中，然後升至室溫攪拌2小時。反應液用氯化銨飽和溶液淬滅，然後用乙酸乙酯萃取，減壓濃縮，殘餘物採用Prep-TLC分離純化(展開劑：EA/PE=1：2)，得到灰色固體狀標題化合物11.0mg，收率：13.5%。
LC-MS：m/z 270.9[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 6.82-6.80(m,1H),6.65-6.61(m,3H),6.36(s,1H),6.13(s,1H),5.15(s,3H),2.96(s,3H),1.47(s,6H)。
實施例6：2-(3-胺基-10-甲基-10H-吩噁嗪-2-基)丙-2-醇(6)的製備
Figure 110149405-A0101-12-0051-33
步驟1：2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)苯胺(6a)的製備
於室溫，將2-胺基苯酚(1.00g，9.16mmol)與咪唑(0.624g，18.3mmol)加入到四氫呋喃(10mL)中，降溫至0℃，向其中加入第三丁基二甲基氯矽烷(1.38mg，9.61mmol)，在氮氣氛下將反應液攪拌16小時。將反應液用NaOH洗滌，有機 相用乙醚進行萃取，減壓濃縮，得到紅色液體狀的標題化合物1.74g，收率：85.0%。
步驟2：4-溴-5-((2-羥基苯基)胺基)-2-硝基苯甲酸甲酯(6b)的製備
於室溫，將2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)苯胺(6a)(200mg，0.896mmol)加入到N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，向其中加入4-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(249mg，0.896mmol)和碳酸銫(584mg，1.79mmol)，在氮氣氛下將反應液升溫至120℃，攪拌16小時。將反應液冷卻至室溫，用水洗滌後，有機相再用乙酸乙酯進行萃取，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：EA/PE=1：1)，得到紅色固體狀的標題化合物142mg，收率：43.3%。
步驟3：3-硝基-10H-吩噁嗪-2-羧酸甲酯(6c)的製備
於室溫，將4-溴-5-((2-羥基苯基)胺基)-2-硝基苯甲酸甲酯(6b)(50.0mg，0.136mmol)加入到N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，向其中加入碳酸銫(89.0mg，0.272mmol)，在氮氣氛下將反應液升溫至140℃，攪拌16小時。將反應液冷卻至室溫，用水洗滌後，有機相用乙酸乙酯進行萃取，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：EA/PE=1：3)，得到紅色固體狀的標題化合物30.0mg，收率：77.1%。
步驟4：10-甲基-3-硝基-10H-吩噁嗪-2-羧酸甲酯(6d)的製備
將3-硝基-10H-吩噁嗪-2-羧酸甲酯(7c)(120mg，0.105mmol)加入到無水N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，於0℃加入氫化鈉(20.0mg，0.210mmol，60%在礦物油中)，攪拌30分鐘，然後加入碘甲烷(180mg，0.315mmol)，反應體系於0℃攪拌2小時。反應用水(3mL)淬滅，有機相用二氯甲烷萃取，減壓濃縮，殘餘物用矽 膠層析色譜法分離純化(流動相：EA/PE=1：3)，得紅色固體狀的標題化合物100mg，收率：79.5%。
步驟5：3-胺基-10-甲基-10H-吩噁嗪-2-羧酸甲酯(6e)的製備
於室溫，將氯化亞錫(316mg，1.67mmol)加入到乙醇(5mL)中，向其中緩慢加入10-甲基-3-硝基-10H-吩噁嗪-2-羧酸甲酯(6d)(100mg，0.330mmol)，在氮氣氛下將反應液升溫至70℃攪拌5小時。將反應液冷卻至室溫，減壓濃縮，殘餘物用矽膠層析色譜法分離純化(流動相：MeOH/DCM=1：20)，得到綠色固體狀的標題化合物82.0mg，收率：91.9%。
步驟6：2-(3-胺基-10-甲基-10H-吩噁嗪-2-基)丙-2-醇(6)的製備
於0℃，將3-胺基-10-甲基-10H-吩噁嗪-2-羧酸甲酯(6e)(50.0mg，0.111mmol)加入到三口瓶中，用氮氣將瓶內的空氣置換，向其中緩慢加入無水四氫呋喃(5mL)。在氮氣氛下，於0℃將甲基溴化鎂(66.0mg，0.333mmol)緩慢加入到反應體系中，然後在室溫攪拌3小時。反應液用氯化銨水溶液淬滅，然後用二氯甲烷萃取，減壓濃縮，殘餘物用Prep-TLC純化(展開劑：EA/PE=1：5)，得到灰白色固體狀的標題化合物33.0mg，收率：66.0%。
LC-MS：m/z 271.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.83-6.81(m,1H),6.67(s,2H),6.50-6.47(m,2H),6.31(s,1H),6.14(s,1H),3.50(br,3H),3.01(s,3H),1.64(s,6H)。
實施例7：3-(2-胺基-10-甲基-10H-吩噁嗪-3-基)戊-3-醇(7)的製備
Figure 110149405-A0101-12-0053-34
Figure 110149405-A0101-12-0054-35
於0℃，將2-胺基-10-甲基-10H-吩噁嗪-3-羧酸甲酯(6e)(500mg，1.85mmol)加入到三口瓶中，用氮氣將瓶內的空氣置換，向其中加入無水四氫呋喃(5mL)。在氮氣氛下，於0℃將鈦酸四異丙酯(370mg，1.30mmol)緩慢加入到反應體系中，然後於室溫攪拌2小時。再於0℃緩慢滴加乙基溴化鎂(740mg，5.55mmol)，然後於室溫攪拌3小時。反應液用水淬滅，然後用乙酸乙酯萃取，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=1：5)，得到淺黃色固體狀標題化合物66.8mg，收率：12.1%。
LC-MS：m/z 299.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 6.85-6.81(m,1H),6.66-6.62(m,3H),6.26(s,1H),6.09(s,1H),5.07(s,2H),4.76(s,1H),2.96(s,3H),1.79-1.73(m,4H),0.76-0.72(m,6H)。
實施例8：2-(2-胺基-二苯并[b,d]呋喃-3-基)丙-2-醇(8)的製備
Figure 110149405-A0101-12-0054-36
步驟1：4-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸(8a)的製備
於0℃，將4-溴-3-氟苯甲酸(3.00g，11.3mmol)溶於濃硫酸(20mL)中，再緩慢滴加濃硝酸(4.20mL，33.9mmol)，於室溫攪拌18小時。將反應液倒入冰水(100mL)中，過濾，用50mL水洗滌濾餅，減壓乾燥，得淺黃色固體狀的標題化合物2.5g，收率：71.6%。
步驟2：4-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(8b)的製備
於室溫，將4-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸(8a)(2.00g,7.60mmol)和碳酸鉀(2.10g,15.2mmol)溶於DMF(30mL)中，再加入碘甲烷(3.24g,22.8mmol)。於室溫攪拌18小時，用乙酸乙酯(80mL)和水(80mL)萃取，有機相減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=50：1-8：1)，得深黃色固體狀的標題化合物2.00g，收率：94.9%。
步驟3：4-溴-5-(2-溴苯氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯(8c)的製備
於室溫，將4-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(8b)(1.00g，3.61mmol)、鄰溴苯酚(749mg，4.33mmol)和碳酸鉀(996mg，7.22mmol)溶於DMSO(20mL)中，於80℃攪拌16小時，用乙酸乙酯(80mL)和水(80mL)萃取，有機相減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=5：1)，得黃色固體狀的標題化合物1.35g，收率：87.2%。
步驟4：2-硝基-二苯并[b,d]呋喃-3-羧酸甲酯(8d)的製備
於室溫，將4-溴-5-(2-溴苯氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯(8c)(600mg，1.40mmol)、醋酸鉀(548mg，5.60mmol)、BPD(355mg，1.40mmol)、Pd(dppf)Cl2(102mg，0.140mmol)加入至二噁烷溶液(20mL)中，在氮氣氛下，於100℃攪拌16小時。將反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=5：1)，得白色固體狀的標題化合物150mg，收率：39.4%。
步驟5：2-胺基-二苯并[b,d]呋喃-3-羧酸甲酯(8e)的製備
於室溫，將2-硝基-二苯并[b,d]呋喃-3-羧酸甲酯(8d)(300mg，1.11mmol)和Pd/C(45.0mg)加入至甲醇(15mL)中，於室溫，在氫氣氛下攪拌16小時。將反應體系過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=5：1)，得淺黃色固體狀的標題化合物120mg，收率：45.0%。
步驟6：2-(2-胺基二苯并[b,d]呋喃-3-基)丙-2-醇(8)的製備
在氮氣氛下，於0℃將甲基氯化鎂(3N，0.72mL，2.17mmol)滴加到THF(5mL)中，再加入溶於THF(4mL)的2-胺基-二苯并[b,d]呋喃-3-羧酸甲酯(8e)(40.0mg，0.166mmol)，升溫至60℃，再滴甲基氯化鎂(3N，1.08mL，3.27mmol)，於60℃攪拌3小時。加入5mL水淬滅，向反應液中加入15mL水，用20mL乙酸乙酯萃取，水相再用15mL乙酸乙酯萃取兩次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用製備液相色譜法分離(色譜管柱型號：Daisogei 30mm x 250mm，C18，10um，100A，流動相：乙腈/水，梯度：10%-60%)，得40.00mg淺黃色固體狀標題化合物，收率：50.0%。
LC-MS：m/z 242.23[M+H]+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d 6 )δ 7.93(dd,J=7.6Hz,1H)，7.56(d,J=7.6Hz,1H)，7.47-7.27(m,3H)，7.23(s,1H)，5.45(s,2H)，5.39(s,1H)，1.59(s,6H)。
實施例9：2-(3-胺基苯并[5,6][1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基)丙-2-醇(9)的製備
Figure 110149405-A0101-12-0056-37
Figure 110149405-A0101-12-0057-38
步驟1：3-胺基-5-氟吡啶甲酸甲酯(9a)的製備
於室溫，將2-溴-5-氟吡啶-3-胺(5.00g，26.2mmol)、TEA(4.23g，41.9mmol)、Pd(dppf)Cl2(1.92g，2.62mmol)溶於MeOH(50mL)中，在一氧化碳氣氛下於90℃攪拌過夜。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：石油醚/乙酸乙酯=1：1)，得黃色固體標題化合物3.00g，收率：67.4%。
步驟2：3-胺基-6-溴-5-氟吡啶甲酸甲酯(9b)的製備
於室溫，將3-胺基-5-氟吡啶甲酸甲酯(9a)(2.00g，11.8mmol)溶於MeCN(100mL)中，於0℃加入NBS(2.09g，11.7mmol)，室溫攪拌過夜。向反應液中加入200mL水，用200mL乙酸乙酯萃取，水相再用200mL乙酸乙酯萃取一次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：石油醚/乙酸乙酯=5：1)，得黃色固體標題化合物2.00g，收率：68.5%。
步驟3：3-胺基苯并[5,6][1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(9c)的製備
於室溫，將3-胺基-6-溴-5-氟吡啶甲酸甲酯(9b)(2.00g，8.06mmol)、鄰苯二酚(887mg，8.06mmol)、碳酸鉀(2.23g，16.2mmol)溶於甲苯(10mL)和DMF(50mL)中，130℃攪拌過夜。直接過濾，濾餅減壓乾燥，得黃色固體粗品標題化合物1.30g。
步驟4：3-(二苄胺基)苯并[5,6][1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(9d)的製備
於室溫，將3-胺基苯并[5,6][1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(9c)(1.30g，5.04mmol)、溴化苄(2.58g，15.1mmol)、DIPEA(1.95g，15.1mmol)溶於MeCN(100mL)中，在氮氣氛下於90℃攪拌過夜。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：石油醚/乙酸乙酯=5：1)，得黃色固體標題化合物800mg，收率：36.2%。
步驟5：2-(3-(二苄胺基)苯并[5,6][1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基)丙-2-醇(9e)的製備
於室溫，將3-(二苄胺基)苯并[5,6][1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-羧酸甲酯(9d)(200mg，0.457mmol)溶於THF(10mL)中，在氮氣氛下於0℃滴加CH3Li(1.6M，1mL)，室溫攪拌5小時。向反應液中加入2mL甲醇，用50mL乙酸乙酯萃取和50mL水萃取，水相再用50mL乙酸乙酯萃取一次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：石油醚/乙酸乙酯=5：1)，得黃色油狀液體標題化合物200mg，收率：50.0%。
步驟6：2-(3-胺基苯并[5,6][1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基)丙-2-醇(9)的製備
於室溫，將2-(3-(二苄胺基)苯并[5,6][1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-2-基)丙-2-醇(9e)(100mg，0.228mmol)溶於THF(5mL)中，加Pd/C(20.0mg)，在氫氣氛下攪 拌6小時。矽藻土過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物藉由製備液相色譜法分離純化(色譜管柱型號：Daisogei 30mm x 250mm，C18，10um，100A，流動相：乙腈/水，梯度：25%-65%)，得17.0mg白色固體狀標題化合物，收率：28.9%。
LC-MS：m/z 259.19[M+H]+。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ 6.98-6.97(m,4H)，6.69(s,1H)，5.45(s,2H)，5.40(s,1H)，1.42(s,6H)。
實施例10：2-(3-胺基苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)丙醇(10)的製備
Figure 110149405-A0101-12-0059-39
步驟1：3-胺基苯并呋喃-2-羧酸乙酯(10a)的製備
於室溫，將2-羥基苯甲腈(4.00g，33.6mmol)和碳酸鉀(9.28g，67.2mmol)溶於DMF(60mL)中，於80℃攪拌反應16小時。向反應液中加入100mL水，用 100mL乙酸乙酯萃取，水相再用100mL乙酸乙酯萃取兩次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：石油醚：乙酸乙酯=8：1)，得白色固體標題化合物4.00g，收率：58.0%。
步驟2：3-((第三丁氧基羰基)胺基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(10b)的製備
於0℃，將3-胺基苯并呋喃-2-羧酸乙酯(10a)(4.00g，19.5mmol)和TEA(5.91g，58.5mmol)加入到DCM(60mL)中，分批加入二碳酸二第三丁酯(6.38g，29.3mmol)，於室溫攪拌過夜。將反應液倒入100mL水中，分離有機相，水相再用100mL二氯甲烷萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：石油醚：乙酸乙酯=4：1)，得白色固體標題化合物4.00g，收率：67.2%。
步驟3：(2-(羥甲基)苯并呋喃-3-基)胺基甲酸第三丁酯(10c)的製備
於0℃，將3-((第三丁氧基羰基)胺基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(10b)(2.00g，6.56mmol)溶於THF(30mL)中。向反應液中滴加四氫鋁鋰(9.84mL，9.84mmol，1M)，於室溫攪拌反應3小時，滴加10mL水淬滅反應。向反應液中加入50mL水，用50mL二氯甲烷萃取，水相再用50mL二氯甲烷萃取兩次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：乙酸乙酯)，得白色固體標題化合物1.50g，收率：87.0%。
步驟4：(2-甲醯基苯并呋喃-3-基)胺基甲酸第三丁酯(10d)的製備
於0℃，將(2-(羥甲基)苯并呋喃-3-基)胺基甲酸第三丁酯(10c)(3.80g，14.5mmol)溶於DCM(100mL)中，向其中加入二氧化錳(25.1g，289mmol)，於室溫攪拌反應24小時。矽藻土過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分 離純化(流動相：石油醚/乙酸乙酯=5：1)，得黃色固體標題化合物2.5g，收率：66.3%。
步驟5：3-胺基苯并呋喃-2-甲醛(10e)的製備
於0℃，將(2-甲醯基苯并呋喃-3-基)胺基甲酸第三丁酯(10d)(500mg，1.92mmol)溶於DCM(30mL)中，於0℃加入溴化鋅(862mg，3.83mmol)，於室溫攪拌2.5小時。向反應液中加入50mL水，用50mL二氯甲烷萃取，水相再用50mL二氯甲烷萃取兩次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：石油醚/乙酸乙酯=2：1)，得黃色固體標題化合物30mg，收率：9.72%。
步驟6：1-(3-乙氧基-2,3-二側氧丙基)吡啶-1-溴化銨(1d)的製備
於室溫，將吡啶(108mg，1.36mmol)溶於EtOH(10mL)中，在氮氣氛下加入3-溴-2-側氧丙酸乙酯(242mg，1.24mmol)，於65℃攪拌2小時，反應液直接用於下一步。
步驟7：1-(2-(乙氧羰基)苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-3-基)吡啶-1-溴化銨(10f)的製備
將步驟6的反應液降溫至18-22℃，加入3-胺基苯并呋喃-2-甲醛(10e)(180mg，1.12mmol)和吡啶(225mg，2.85mmol)，在氮氣氛下於80℃攪拌過夜，反應液直接用於下一步。
步驟8：3-胺基苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-2-羧酸乙酯(10g)的製備
將步驟7的反應液降溫至70℃，加入嗎啉(270mg，3.10mmol)，再升溫至80℃，在氮氣氛下於80℃攪拌18小時。向反應液中加入50mL水，用50mL二氯甲烷萃取，水相再用50mL二氯甲烷萃取兩次。合併有機相，無水硫酸鈉乾 燥，過濾，將濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：二氯甲烷/甲醇=20：1)，得黃色固體標題化合物140mg，收率：32.4%。
步驟9：2-(3-胺基苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)丙醇(10)的製備
在氮氣氛下，於0℃將甲基氯化鎂(3N，0.78mL，2.34mmol)加入至THF(10mL)中，再加入溶於THF(10mL)的3-胺基苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-2-羧酸乙酯(15g)(50.0mg，0.195mmol)，室溫攪拌24小時。向反應液中加入50mL水，用50mL二氯甲烷萃取，水相再用50mL二氯甲烷萃取兩次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。殘餘物藉由製備液相色譜法分離純化(色譜管柱型號：Daisogei 30mm x 250mm，C18，10um，220nm，100A，流動相：乙腈/水，梯度：57%)，得黃色固體體標題產物13mg，收率：27.5%。
LC-MS：m/z 242.9[M+H]+。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 8.03(d,J=8.1Hz,1H)，7.97(d,J=8.1Hz,1H)，7.42-7.31(m,2H)，7.26(s,1H)，7.05(s,1H)，4.73(s,2H)，3.25(s,1H)，1.77(s,6H)。
實施例11：2-(3-胺基苯并呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基)丙醇(11)的製備
Figure 110149405-A0101-12-0062-40
步驟1：2-(甲基胺基)苯甲腈(11a)的製備
於室溫，將2-胺基苯甲腈(5.00g，42.3mmol)、草酸二甲酯(7.50g，63.6mmol)、第三丁醇鉀(5.93g，53.0mmol)溶於DMA(30mL)中，於130℃攪拌反應18小時。向反應液中加入100mL水，用100mL乙酸乙酯萃取，水相再用100mL乙酸乙酯萃取兩次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：石油醚：乙酸乙酯=5：1)，得白色固體標題產物4.00g，收率：71.5%。
步驟2：N-(2-氰基苯基)-N-甲基甘胺酸(11b)的製備
於室溫，將2-(甲基胺基)苯甲腈(11a)(3.50g，26.5mmol)、碳酸鉀(3.84g，27.8mmol)、溴乙酸乙酯(14.9g，89.6mmol)加到乙醇(35mL)和水(35mL)中，於78℃攪拌48小時。將反應液倒入100mL水中，加入100mL二氯甲烷，分出有機相，水相再用100mL二氯甲烷萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：乙酸乙酯)，得黃色液體標題產物2.90g，收率：57.6%。
步驟3：N-(2-氰基苯基)-N-甲基甘胺酸甲酯(11c)的製備
於0℃，將N-(2-氰基苯基)-N-甲基甘胺酸(11b)(1.00g，5.26mmol)、碳酸鉀(1.45g，10.5mmol)、碘甲烷(2.24g，15.8mmol)溶於DMF(30mL)中。於室溫攪拌反應3小時，向反應液中加入50mL水，用50mL二氯甲烷萃取，水相再用50mL二氯甲烷萃取兩次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：石油醚：乙酸乙酯=4：1)，得白色固體標題產物0.90g，收率：83.8%。
步驟4：3-胺基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(11d)的製備
於0℃，將N-(2-氰基苯基)-N-甲基甘胺酸甲酯(11c)(5.00g，22.9mmol)溶於THF(100mL)中，向其中加入第三丁醇鉀(2.82g，25.2mmol)，於室溫攪拌反應24小時。矽藻土過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：石油醚/乙酸乙酯=2/1)，得黃色固體標題產物2.5g，收率：50.0%。
步驟5：3-((第三丁氧羰基)胺基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(11e)的製備
於0℃，將3-胺基-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(11d)(3.00g，13.7mmol)、TEA(4.15g，41.1mmol)、DMAP(1.67g，13.7mmol)溶於DCM(100mL)中，於0℃，加入Boc酸酐(4.48g，20.5mmol)，於40℃攪拌16小時。向反應液中加入50mL水，用50mL二氯甲烷萃取，水相再用50mL二氯甲烷萃取兩次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：石油醚/乙酸乙酯=2/1)，得黃色固體標題產物1.50g，收率：33.5%。
步驟6：(2-(羥甲基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)胺基甲酸第三丁酯(11f)的製備
於0℃，將3-((第三丁氧羰基)胺基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(11e)(500mg，1.64mmol)溶於THF(100mL)中，於0℃，加入四氫鋁鋰(93.8mg，2.47mmol)，於室溫攪拌2.5小時。向反應液中加入50mL水，用50mL二氯甲烷萃取，水相再用50mL二氯甲烷萃取兩次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：石油醚/乙酸乙酯=1/1)，得黃色固體標題產物250mg，收率：55.1%。
步驟7：(2-(甲醯基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)胺基甲酸第三丁酯(11g)的製備
於0℃，將(2-(羥甲基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)胺基甲酸第三丁酯(11f)(200g，0.760mmol)溶於DCM(100mL)中，向其中加入二氧化錳(2.51g，28.9mmol)，於室溫攪拌反應24小時。矽藻土過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：石油醚/乙酸乙酯=5：1)，得黃色固體標題化合物180mg，收率：66.3%。
步驟8：3-胺基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲醛(11h)的製備
於0℃，將(2-(甲醯基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)胺基甲酸第三丁酯(11g)(500mg，1.81mmol)溶於DCM(30mL)中，於0℃，加入溴化鋅(815mg，3.62mmol)，於室溫攪拌6小時。向反應液中加入50mL水，用50mL二氯甲烷萃取，水相再用50mL二氯甲烷萃取兩次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：石油醚/乙酸乙酯=2/1)，得黃色固體標題產物80mg，收率：16.1%。
步驟9：1-(3-乙氧基-2,3-二側氧丙基)吡啶-1-溴化銨(1d)的製備
於室溫，將吡啶(108mg，1.36mmol)溶於EtOH(10mL)中，在氮氣氛下加入3-溴-2-側氧丙酸乙酯(242mg，1.24mmol)，於65℃攪拌2小時，反應液直接用於下一步。
步驟10：1-(2-(乙氧羰基)-5-甲基-5H-吡啶[3,2-b]吲哚-3-基)吡啶-1-溴化銨(11i)的製備
將步驟9的反應液降溫至18-22℃，加入3-胺基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲醛(11h)(180mg，1.12mmol)和吡啶(225mg，2.85mmol)，在氮氣氛下於80℃攪拌過夜，反應液直接用於下一步。
步驟11：3-胺基-5-甲基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-2-羧酸乙酯(11i)的製備
將步驟10的反應液降溫至70℃，加入嗎啉(270mg，3.10mmol)，再升溫至80℃，在氮氣氛下於80℃攪拌18小時。向反應液中加入50mL水，用50mL二氯甲烷萃取，水相再用50mL二氯甲烷萃取兩次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：二氯甲烷/甲醇=20：1)，得黃色固體標題化合物140mg，收率：32.4%。
步驟12：2-(3-胺基-5-甲基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-2-基)丙-2-醇(11)的製備
在氮氣氛下，於0℃將甲基氯化鎂(3N，0.78mL，2.34mmol)加到THF(10mL)中，再加溶於THF(10mL)的3-胺基-5-甲基-5H-吡啶并[3,2-b]吲哚-2-羧酸乙酯(11i)(50.0mg，0.186mmol)，室溫攪拌4小時。向反應液中加入50mL水，用50mL二氯甲烷萃取，水相再用50mL二氯甲烷萃取兩次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。殘餘物用製備液相色譜法分離純化(色譜管柱型號：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um，220nm，100A，流動相：乙腈/水，梯度：57%)，得黃色固體體標題產物17mg，收率：35.9%。
LC-MS：m/z 256.10[M+H]+。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ 7.92(d,J=8.0Hz,1 H)，7.50(d,J=8.0Hz,1H)，7.34(t,J=6.4Hz,1 H)，7.14(t,J=6.4Hz,1 H)，7.03(s,1H)，5.80(s,1H)，5.51(s,2H)，3.73(s,3H)，1.63(s,6H)。
實施例12：2-(3-胺基-7-氯-9-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-2-基)丙-2-醇(12)的製備
Figure 110149405-A0101-12-0067-41
步驟1：2,6-二氯-1H-吲哚-3-甲醛(12a)的製備
於室溫，將N,N-二甲基甲醯胺(13.1g，180mmol)加入到氯仿(100mL)中。冷卻至0℃再緩慢滴加三氯氧磷(22.6g，147mmol)。氮氣氛下，於0-5℃攪拌反應10分鐘。於0℃，將6-氯吲哚-2-酮(10.0g，59.9mmol)的氯仿(100mL)混懸液緩慢滴加到反應體系中，加畢回流攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，加入水，用乙酸鉀調pH值至5，再用氫氧化鈉水溶液(2N)調pH值至7，用二氯甲烷萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：EA/PE=1：1)，得白色固體狀標題化合物4.60g，收率：36.1%。
LCMS：m/z 213.8[M+H]+。
步驟2：2,6-二氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(12b)的製備
於室溫，將2,6-二氯-1H-吲哚-3-甲醛(12a)(4.60g，21.6mmol)和碘甲烷(3.68g，25.9mmol)加入到N,N-二甲基甲醯胺(60mL)中。降溫至0℃，分批加入氫化鈉(950mg，23.8mmol)。升溫至室溫，攪拌反應4小時，加入水淬滅。然後，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌三次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得殘餘物，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：EA/PE=1：1)，得棕色固體狀標題化合物4.40g，收率：87.8%。
LCMS：m/z 227.8[M+H]+。
步驟3：2-疊氮基-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(12c)的製備
於室溫，將2,6-二氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(12b)(4.40g，19.4mmol)加入到二甲亞碸(45mL)，再加入疊氮化鈉(2.44g，38.8mmol)，在20℃攪拌反應7小時。向反應體系中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得棕色固體狀粗品標題化合物3.80g，直接用於下一步。
LCMS：m/z 234.9[M+H]+。
步驟4：2-胺基-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(12d)的製備
於室溫，將2-疊氮基-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(12c)(3.80g，16.0mmol)、鈀碳(570mg，30%wt)和甲醇(80mL)混合，用氫氣置換三次，然後在氫氣氛下攪拌反應18小時。TLC監測反應完畢後，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：EA/PE=1：1)，得棕黃色固體狀標題化合物1.70g，收率：50.3%。
LCMS：m/z 208.9[M+H]+。
步驟5：3-胺基-7-氯-9-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-2-羧酸乙酯(12e)的製備
於室溫，將吡啶(500mg，6.33mmol)加入到無水乙醇(10mL)中，緩慢滴加3-溴-2-羰基丙酸乙酯(1.05g，5.39mmol)的無水乙醇(10mL)溶液。然後加熱到65℃攪拌反應1小時。冷卻至室溫，再加入化合物2-胺基-6-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(12d)(940mg，4.52mmol)、吡啶(928mg，11.7mmol)和無水乙醇(10mL)，加熱至85℃攪拌反應18小時。加入吡咯烷(835mg，11.75mmol)，在85℃繼續攪拌反應3小時。LCMS監測反應完畢後，冷卻後，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：EA/PE=2：1)，得紅棕色固體狀標題化合物620mg，收率：45.3%。
LCMS：m/z 303.9[M+H]+。
步驟6：2-(3-胺基-7-氯-9-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-2-基)丙-2-醇(12)的製備
於室溫，將甲基溴化鎂(3.33mL，3M在Et2O中，10.0mmol)加入到四氫呋喃(30mL)中。冷卻至-5℃，慢慢滴入3-胺基-7-氯-9-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-2-羧酸乙酯(12e)(303mg，1.00mmol)的四氫呋喃(30mL)溶液。於-5℃攪拌反應2小時。TLC監測反應完畢後，加入飽和氯化銨水溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：EA/PE=1：1)，得到白色固體狀標題化合物147mg，收率：48.8%。
LCMS：m/z 289.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.92(d,J=8.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.46(s,1H),7.13(dd,J=8.3Hz,1.8Hz,1H),3.83(s,3H),1.73(s,6H)。
實施例13：2-(3-胺基-6-氯-9-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-2-基)丙-2-醇(13)的製備
Figure 110149405-A0101-12-0070-42
步驟1：2,5-二氯-1H-吲哚-3-甲醛(13a)的製備
於室溫，將N,N-二甲基甲醯胺(13.1g，180mmol)加入到氯仿(100mL)中。冷卻至0℃再緩慢滴加三氯氧磷(22.6g，147mmol)。在氮氣氛下，於0-5℃攪拌反應10分鐘。於0℃，將5-氯吲哚-2-酮(10.0g，59.9mmol)的氯仿(100mL)混懸液緩慢滴加到反應體系中，加完後回流反應1小時。減壓濃縮，加入水，用碳酸鉀調pH值至7，用乙酸乙酯萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：EA/PE=2：1)，得白色固體狀標題化合物4.10g，收率：32.1%。
LCMS：m/z 213.7[M+H]+。
步驟2：2,5-二氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(13b)的製備
於室溫，將2,5-二氯-1H-吲哚-3-甲醛(13a)(2.00g，8.41mmol)和無水碳酸鉀(1.95g,14.1mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，緩慢滴入碘甲烷(1.45g，10.3mmol)。於室溫攪拌18小時，加入水淬滅。然後，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和食鹽水洗滌三次，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得殘餘物，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：EA/PE=1：5)，得黃色固體狀標題化合物1.70g，收率：79.8%。
LCMS：m/z 227.8[M+H]+。
步驟3：2-疊氮基-5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(13c)的製備
於室溫，將2,5-二氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(13b)(1.50g，6.61mmol)和二甲亞碸(20mL)混合，再加入疊氮化鈉(1.05g，16.7mmol)，在20℃攪拌反應7小時。向反應體系中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得淺黃色固體狀粗品標題化合物1.30g，收率：83.8%，直接用於下一步。
LCMS：m/z 234.8[M+H]+。
步驟4：2-胺基-5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(13d)的製備
於室溫，將2-疊氮基-5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(13c)(1.30g，5.56mmol)和鈀碳(400mg，30%wt)加入到甲醇(15mL)中，用氫氣置換三次，然後在氫氣氛下攪拌反應4小時。TLC監測反應完畢後，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：EA/PE=1：2)，得棕黃色固體狀標題化合物900mg，收率：77.8%。
LCMS：m/z 208.9[M+H]+。
步驟5：3-胺基-6-氯-9-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-2-羧酸乙酯(13e)的製備
於室溫，將吡啶(500mg，6.33mmol)加入到無水乙醇(10mL)中，緩慢滴加3-溴-2-羰基丙酸乙酯(1.05g，5.39mmol)的無水乙醇(10mL)溶液，然後加熱到65℃攪拌反應1小時。冷卻至室溫，再加入2-胺基-5-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(13d)(940mg，4.52mmol)、吡啶(928mg，11.7mmol)和無水乙醇(10mL)，加熱至85℃攪拌反應18小時。加入吡咯烷(835mg，11.75mmol)，在85℃繼續攪拌反應3小時。LCMS監測反應完畢後，冷卻後，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：EA/PE=2：1)，得棕黃色固體狀標題化合物150mg，收率：20.6%。
LCMS：m/z 303.9[M+H]+。
步驟6：2-(3-胺基-6-氯-9-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-2-基)丙-2-醇(13)的製備
於0℃，將甲基溴化鎂(0.7mL，3M在Et2O中，2.1mmol)加入到四氫呋喃(10mL)中。冷卻至-5℃，慢慢滴入3-胺基-6-氯-9-甲基-9H-吡啶并[2,3-b]吲哚-2-羧酸乙酯(13e)(61mg，0.20mmol)的四氫呋喃(10mL)溶液。於-5℃攪拌3小時。加入飽和氯化銨水溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：EA/PE=1：1)，得到白色固體狀標題化合物11.1mg，收率：19.2%。
LCMS：m/z 289.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.08(d,J=2.0Hz,1H),7.71(s,1H),7.43(s,1H),7.13(dd,J=8.8Hz,2.0Hz,1H),5.56(s,1H),5.35(s,1H),3.80(s,3H),1.63(s,6H)。
實施例14：2-(2-胺基-9,9-二甲基-9H-芴-3-基)丙-2-醇(14)的製備
Figure 110149405-A0101-12-0073-43
步驟1：3-溴-9,9-二甲基-9H-芴-2-胺(14a)的製備
於室溫，將9,9-二甲基-9H-芴-2-胺(3.00g，14.4mmol)溶於氯仿(30mL)中，向其中加入NBS(2.68g,15.1mmol)，氮氣氛下，於室溫攪拌16小時。向反應液中加入50mL水，用100mL乙酸乙酯萃取，水相再用30mL乙酸乙酯萃取兩次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=4：1)，得橘黃色固體狀的標題產物1.50g，收率：36.3%。
步驟2：2-胺基-9,9-二甲基-9H-芴-3-羧酸甲酯(14b)的製備
於室溫，將3-溴-9,9-二甲基-9H-芴-2-胺(14a)(900mg，3.14mmol)溶於甲醇(17mL)中，向其中加TEA(507mg，5.03mmol)、Pd(dppf)Cl2(230mg，0.314mmol)，在CO氣氛下，於90℃攪拌16小時。用30mL乙酸乙酯萃取，水相再用20mL乙酸乙酯萃取兩次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=5：1)，得黃色油狀的標題產物110mg，收率：13.1%。
步驟3：2-(2-胺基-9,9-二甲基-9H-芴-3-基)丙-2-醇(14)的製備
在氮氣氛下，於0℃將甲基氯化鎂(3N，0.62mL，1.87mmol)滴加到THF(10mL)中，再加入溶於THF(10mL)的2-胺基-9,9-二甲基-9H-芴-3-羧酸甲酯(14b)(50.0mg，0.187mmol)，室溫攪拌4小時。加入25mL水淬滅，用20mL乙酸乙酯萃取，水相再用10mL乙酸乙酯萃取一次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用製備液相色譜法分離(色譜管柱型號：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um，100A，流動相：乙腈/水，梯度：10%-50%)，得16.0mg白色固體狀標題產物，收率：32.1%。
LC-MS：m/z 267.7[M+H]+
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ 7.56~7.54(m,1 H)，7.42~7.37(m,1 H)，7.35(s,1 H)，7.21~7.16(m,1 H)，7.10~7.05(m,1 H)，6.69(s,1H)，5.58(s,2H)，5.22(s,1H)，1.54(s,6H)，1.31(s,6H)。
實施例15：2-(8-胺基苯并[5,6][1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-7-基)丙-2-醇(15)的製備
Figure 110149405-A0101-12-0074-44
步驟1：8-硝基-苯并[5,6][1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-7-羧酸甲酯(15a)的製備
於室溫，將吡啶-2,3-二醇(1.00g，9.01mmol)溶於甲苯(4mL)和DMF(20mL)中，向其中加入4,5-二氟-2-硝基苯甲酸甲酯(1.95g,9.01mmol)和碳酸鉀(2.49g， 18.0mmol)，於120℃攪拌4小時。用40mL乙酸乙酯萃取，水相再用20mL乙酸乙酯萃取兩次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：DCM/EA=3：1)，得黃色固體狀的標題產物1.10g，收率：42.4%。
步驟2：8-胺基-苯并[5,6][1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-7-羧酸甲酯(15b)的製備
於室溫，將8-硝基-苯并[5,6][1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-7-羧酸甲酯(15a)(500mg，1.74mmol)溶於乙醇(20mL)和水(2mL)中。向其中加入鐵粉(535mg，9.55mmol)和氯化銨(65.2mg，1.22mmol)，於78℃攪拌16小時。用30mL乙酸乙酯萃取，水相再用20mL乙酸乙酯萃取兩次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=1：1)，得淺黃色固體狀的標題產物250mg，收率：55.7%。
步驟3：2-(8-胺基苯并[5,6][1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-7-基)丙-2-醇(15)的製備
在氮氣氛下，於0℃將甲基氯化鎂(3N，1.74mL，5.23mmol)滴加到THF(5mL)中，再加入溶於THF(10mL)的8-胺基苯并[5,6][1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-7-羧酸甲酯(15b)(135mg，0.523mmol)，室溫攪拌3小時。加入25mL水淬滅，用20mL乙酸乙酯萃取，水相再用10mL乙酸乙酯萃取一次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用製備液相色譜法分離(色譜管柱型號：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um，100A，流動相：乙腈15%，230/297nm,60ml/min)，得37.0mg白色固體狀標題產物，收率：27.4%。
LC-MS：m/z259.19[M+H]+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d 6 )δ 7.80~7.77(m,1 H)，7.40~7.37(d,1 H)，7.04~7.00(t,1 H)，6.71(m,1 H)，6.28(m,1 H)，5.41(m,2H)，5.26(m,1H)，1.46(s,6H)。
實施例16：2-(3-胺基二苯并[b,d]呋喃-2-基)丙-2-醇(16)的製備
Figure 110149405-A0101-12-0076-45
步驟1：二苯并[b,d]呋喃-3-胺(16a)的製備
於室溫，將3-硝基二苯并[b,d]呋喃(1.00g，4.69mmol)、Fe粉(2.63g，47.0mmol)、NH4Cl(251mg，4.69mmol)溶於EtOH(20mL)和H2O(2mL)中，於78℃攪拌過夜。反應液過濾，減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：石油醚/乙酸乙酯=5：1)，得黃色固體標題產物800mg，收率：93.1%。
步驟2：2-溴-二苯并[b,d]呋喃-3-胺(16b)的製備
於室溫，將二苯并[b,d]呋喃-3-胺(16a)(400mg，2.19mmol)溶於CHCl3(20mL)中。於0℃加入NBS(389mg，2.19mmol)，然後室溫攪拌過夜。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：石油醚/乙酸乙酯=10：1)，得黃色固體標題產物400mg，收率：69.8%。
步驟3：3-胺基-二苯并[b,d]呋喃-2-羧酸甲酯(16c)的製備
於室溫，將2-溴-二苯并[b,d]呋喃-3-胺(16b)(300mg，1.15mmol)、TEA(185mg，1.83mmol)、Pd(dppf)Cl2(83.8g，0.114mmol)溶於MeOH(10mL)中，在CO氣氛下，於90℃攪拌過夜。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：石油醚/乙酸乙酯=10：1)，得黃色固體粗品標題產物100mg，收率：27.2%。
步驟4：2-(3-胺基二苯并[b,d]呋喃-2-基)丙-2-醇(16)的製備
於室溫，將3-胺基-二苯并[b,d]呋喃-2-羧酸甲酯(16c)(100mg，0.415mmol)溶於MeCN(100mL)中。於0℃滴加CH3MgCl(3N，0.91mL)，然後室溫攪拌過夜。向反應液中加入50mL水，用50mL二氯甲烷萃取，水相再用50mL二氯甲烷萃取一次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。殘餘物用製備液相色譜法分離(色譜管柱型號：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um，100A，流動相：乙腈/水，梯度：25%-65%)，得39.0mg白色固體狀標題產物，收率：39.0%。
LC-MS：m/z 224.10[M-OH]+。
1H NMR(300MHz，DMSO)δ 7.88-7.85(m,1H)，7.71(s,1H)，7.49-7.46(m,1H)，7.28-7.22(m,2H)，6.81(s,1H)，5.91(s,2H)，5.35(s,1H)，1.59(s,6H)。
實施例17：2-(6-胺基苯并呋喃并[2,3-b]吡啶-7-基)丙-2-醇(17)的製備
Figure 110149405-A0101-12-0077-46
Figure 110149405-A0101-12-0078-47
步驟1：4-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸(17a)的製備
於室溫，將4-溴-3-氟苯甲酸(3.00g，13.7mmol)溶於濃硫酸(20mL)中。於冰浴下，將濃硝酸(2.7mL，41.1mmol)緩慢滴加到反應瓶中。滴畢，於室溫攪拌16小時。將反應液倒入冰水中，析出固體，過濾，乾燥，得白色固體狀標題化合物3.00g，收率：94.4%。
步驟2：4-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(17b)的製備
於室溫，將4-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸(17a)(3.00g，12.9mmol)溶於DMF(20mL)中，將碘甲烷(5.51g，38.8mmol)、碳酸鉀(3.56g，25.8mmol)加入到反應瓶中，於室溫攪拌16小時。用50mL二氯甲烷和50mL水萃取，水相再用20mL二氯甲烷萃取一次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得黃色油狀標題化合物2.60g，收率：72.8%。
步驟3：(2-羥基吡啶-3-基)硼酸(17c)的製備
於室溫，將3-溴吡啶-2-醇(1.00g，5.75mmol)溶於THF(15mL)中。然後降溫至-76℃，在氮氣氛下，加入TMEDA(1.97g，17.0mmol)，繼續攪拌15分鐘後，加入n-BuLi(1.6M在THF中，11mL，17.5mmol)，繼續攪拌15分鐘。然 後，升溫至0℃，緩慢滴加硼酸三甲酯(1.23g，11.8mmol)，攪拌15分鐘後，於室溫攪拌16小時。將反應液冷卻至0℃，加入少量冰和2M鹽酸(36mL)，減壓濃縮，用30mL二氯甲烷洗滌兩次。水相用飽和NaOH水溶液調至PH=5，析出固體，冷卻至0℃，攪拌10分鐘，過濾，將濾餅乾燥，得白色固體狀標題化合物460mg，收率：57.6%。
步驟4：5-氟-4-(2-羥基吡啶-3-基)-2-硝基苯甲酸甲酯(17d)的製備
於室溫，將4-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(17b)(450mg，1.62mmol)、(2-羥基吡啶-3-基)硼酸(17c)(338mg，2.43mmol)、碳酸鈉(344mg，3.24mmol)、Pd(dppf)Cl2(59.3mg，0.0810mmol)溶於二噁烷(25mL)和水(1mL)中。在氮氣氛下，於100℃攪拌16小時。用30mL乙酸乙酯和20mL水萃取有機相，水相再用20mL乙酸乙酯萃取一次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：EA)，得白色固體狀標題化合物500mg，收率：70.5%。
步驟5：6-硝基苯并呋喃并[2,3-b]吡啶-7-羧酸甲酯(17e)的製備
於室溫，將5-氟-4-(2-羥基吡啶-3-基)-2-硝基苯甲酸甲酯(17d)(500mg，1.71mmol)溶於DMSO(15mL)中。在冰浴下，將濃硝酸(2.7mL，41.1mmol)緩慢滴加到反應瓶中，滴畢，於90℃攪拌16小時。用40mL乙酸乙酯和30mL水萃取有機相，水相再用40mL乙酸乙酯萃取一次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=1：1)，得淺黃色固體狀標題化合物140mg，收率：30.1%。
步驟6：6-胺基苯并呋喃并[2,3-b]吡啶-7-羧酸甲酯(17f)的製備
於室溫，將鐵粉(136mg，2.43mmol)、氯化銨(16.5mg，0.309mmol)加入到乙醇(15ml)和水(1.5mL)的混合溶劑中，向其中加入6-硝基苯并呋喃并[2,3-b]吡啶-7-羧酸甲酯(17e)(120mg，0.441mmol)。將反應液升溫至78℃，回流攪拌16小時。用30mL乙酸乙酯和20mL水萃取有機相，水相再用20mL乙酸乙酯萃取一次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=10：1-1：1)，得淺黃色固體狀標題化合物100mg，收率：93.7%。
步驟7：2-(6-胺基苯并呋喃并[2,3-b]吡啶-7-基)丙-2-醇(17)的製備
於0℃，將甲基氯化鎂(0.88mL，2.65mmol)溶於四氫呋喃(5mL)中。在氮氣氛下，緩慢滴加6-胺基苯并呋喃并[2,3-b]吡啶-7-羧酸甲酯(24f)(80mg，0.331mmol)溶於四氫呋喃(10mL)的溶液。滴畢，於室溫攪拌3小時。反應完成後用水(5mL)淬滅。加入水(20mL)和乙酸乙酯(30mL)萃取，水相再用20mL乙酸乙酯萃取一次。合併有機相，減壓濃縮。殘餘物用製備液相色譜法分離(色譜管柱型號30mm * 250mm，填料類型：Daisogei C18，10um，100Å，流動相：乙腈/水，梯度：2-22min A15-65%，60mL/min)，得白色固體狀標題化合物23mg，收率：28.7%。
LC-MS：m/z 225.00[M+H-18]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 8.40-8.31(t,2H),7.40-7.34(s,2H),7.24(s,1H),5.52-5.43(d,3H),1.58(s,6H)。
實施例18：2-(3-胺基-9,9-二甲基-9H-芴-2-基)丙-2-醇(18)的製備
Figure 110149405-A0101-12-0081-48
步驟1：N-(9,9-二甲基-9H-芴-2-基)乙醯胺(18a)的製備
於室溫，將9,9-二甲基-9H-芴-2-胺(6.00g，28.7mmol)溶於乙酸(30mL)中，再緩慢滴加乙酸酐(5.86g，57.4mmol)，於室溫攪拌反應18小時，減壓濃縮，加入(100mL)冰水，過濾得白色固體狀標題化合物4.50g，收率：74.9%。
步驟2：N-(9,9-二甲基-3-硝基-9H-芴-2-基)乙醯胺(18b)的製備
於室溫，將N-(9,9-二甲基-9H-芴-2-基)乙醯胺(18a)(1.00g，3.98mmol)、濃硫酸(0.2mL)加入到乙酸(15mL)中，再加入濃硝酸(0.6mL)，於室溫攪拌反應2小時，冷卻至室溫，將反應液倒入15mL冰水中，過濾，得黃色固體狀標題化合物0.40g，收率：34.7%。
步驟3：9,9-二甲基-3-硝基-9H-芴-2-胺(18c)的製備
於室溫，將N-(9,9-二甲基-3-硝基-9H-芴-2-基)乙醯胺(18b)(3.00g，10.3mmol)、濃鹽酸(10.2mL)溶於乙醇(50mL)中，於115℃攪拌反應3小時，冷卻至室溫，加入(100mL)水，用乙酸乙酯(100mL)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：EA/PE=5：1)，得黃色固體狀標題化合物2.50g，收率：97.1%。
步驟4：2-碘-9,9-二甲基-3-硝基-9H-芴(18d)的製備
於室溫，將9,9-二甲基-3-硝基-9H-芴-2-胺(18c)(1.00g，3.94mmol)、濃鹽酸(0.5mL)溶於DMSO(10mL)中。於0℃，加入亞硝酸鈉(285mg，4.13mmol)攪拌反應2.5小時，再加入碘化鉀(1.96g，11.8mmol)的水溶液，攪拌反應18小時，加入(100mL)水，用乙酸乙酯(100mL)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：EA/PE=5：1)，得黃色固體狀標題化合物0.50g，收率：34.8%。
步驟5：2-碘-9,9-二甲基-9H-芴-3-胺(18e)的製備
於室溫，將2-碘-9,9-二甲基-3-硝基-9H-芴(18d)(1.00g，2.74mmol)、鐵粉(843mg，15.1mmol)、氯化銨(104mg，1.92mmol)溶於乙醇(50mL)和水(5mL)中。於78℃攪拌反應18小時，冷卻至室溫，加入(50mL)水，用乙酸乙酯(50mL)萃取，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：EA/PE=3：1)，得黃色固體狀標題化合物0.60g，收率：65.3%。
步驟6：3-胺基-9,9-二甲基-9H-芴-2-羧酸甲酯(18f)的製備
於室溫，將2-碘-9,9-二甲基-9H-芴-3-胺(18e)(300mg，0.895mmol)、TEA(181mg，1.79mmol)、Pd(dppf)Cl2(83.8g，0.114mmol)溶於MeOH(10mL)中。在CO氣氛下，於90℃攪拌過夜。反應液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：石油醚/乙酸乙酯=4：1)，得黃色固體粗品標題產物100mg，收率：41.8%。
步驟7：2-(3-胺基-9,9-二甲基-9H-芴-2-基)丙-2-醇(18)的製備
於室溫，將甲基溴化鎂(3.33mL，3M在Et2O中，10.0mmol)溶於四氫呋喃(30mL)。然後冷卻至-5℃，慢慢滴入3-胺基-9,9-二甲基-9H-芴-2-羧酸甲酯(18f) (303mg，1.16mmol)的四氫呋喃(30mL)溶液，於-5℃攪拌2小時。TLC監測反應完畢後，加入飽和氯化銨水溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL)，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用製備液相色譜法分離(色譜管柱型號：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um，100A，流動相：乙腈/水，梯度：10%-50%)，得50.0mg白色固體狀標題產物，收率：16.5%。
LCMS：m/z 250.10[M+H]+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d 6 )7.58~7.55(m,1H)，7.46~7.43(m,1H)，7.14~7.26(m,2H)，7.15(s,1H)，6.98(s,1H)，5.43(s,2H)，5.25(s,1H)，1.54(s,6H)，1.35(s,6H)。
實施例19：2-(7-胺基苯并[5,6][1,4]二噁英[2,3-b]吡啶-8-基)丙-2-醇(19)的製備
Figure 110149405-A0101-12-0083-49
步驟1：7-硝基苯并[5,6][1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-8-羧酸甲酯(19a)的製備
於室溫，將吡啶-2,3-二醇(1.00g，9.01mmol)溶於甲苯(4mL)和DMF(20mL)中，向其中加入4,5-二氟-2-硝基苯甲酸甲酯(1.95g，9.01mmol)、碳酸鉀(2.49g，18.0mmol)。然後於120℃攪拌4小時。用40mL乙酸乙酯萃取，水相再用20mL乙酸乙酯萃取兩次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。 殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：DCM/EA=3：1)，得黃色固體狀的標題產物1.10g，收率：42.4%。
步驟2：7-胺基苯并[5,6][1,4]二噁英[2,3-b]吡啶-8-羧酸甲酯(19b)的製備
於室溫，將7-硝基苯并[5,6][1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-8-羧酸甲酯(19a)(500mg，1.74mmol)溶於乙醇(20mL)和水(2mL)中。向其中加入鐵粉(535mg，9.55mmol)和氯化銨(65.2mg，1.22mmol)，於78℃攪拌16小時。用30mL乙酸乙酯萃取，水相再用20mL乙酸乙酯萃取兩次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=1：1)，得淺黃色固體狀的標題產物250mg，收率：55.7%。
步驟3：2-(7-胺基苯并[5,6][1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-8-基)丙-2-醇(19)的製備
在氮氣氛下，於0℃將甲基氯化鎂(3N，1.74mL，5.23mmol)滴加到THF(5mL)中，再加溶於THF(10mL)的7-胺基苯并[5,6][1,4]二噁英并[2,3-b]吡啶-8-羧酸甲酯(19b)(135mg，0.523mmol)，室溫攪拌3小時。加入10mL水淬滅。向反應液中加入15mL水，用20mL乙酸乙酯萃取，水相再用10mL乙酸乙酯萃取一次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮殘餘物用製備液相色譜法分離(色譜管柱型號：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um，100A，流動相：乙腈15%，230/297nm,60ml/min)，得56.0mg白色固體狀標題產物，收率：41.5%。
LC-MS：m/z259.25[M+H]+。
1H NMR(300MHz，DMSO-d 6 )δ 7.78~7.76(m,1H)，7.35~7.32(d,1H)，7.06~7.02(t,1H)，6.66(m,1H)，6.33(m,1H)，5.40(m,2H)，5.26(m,1H)，1.45(s,6H)。
實施例20：2-(3-胺基-7-氟二苯并[b,e][1,4]二噁英-2-基)丙醇(20)的製備
Figure 110149405-A0101-12-0085-50
步驟1：4-溴-5-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯(20a)的製備
於室溫，將4-氟-2-甲氧基苯酚(2.05g,14.4mmol)和4-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯和碳酸鉀(5.96g，43.2mmol)溶於DMF(40mL)中於80℃反應攪拌16小時。用100mL乙酸乙酯萃取兩次，水相再用50mL乙酸乙酯萃取一次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=10：1)得黃色固體狀的標題化合物1.90g，收率：92.6%。
步驟2：4-溴-5-(4-氟-2-羥基苯氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯(20b)的製備
於室溫，將4-溴-5-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯(1.35g，3.38mmol)和三氯化鋁(1.04g，7.83mmol)溶於甲苯(80mL)中，氮氣氛下，於90℃攪拌16小時。用100mL乙酸乙酯萃取兩次，水相再用50mL乙酸乙酯萃取一次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色 譜法分離純化(流動相：PE/EA=10：1)得黃色固體狀的標題化合物400mg，收率：29.6%。
步驟3：7-氟-3-硝基二苯并[b,e][1,4]二噁英-2-羧酸甲酯(20c)的製備
於室溫，將4-溴-5-(4-氟-2-羥基苯氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯(430mg，1.12mmol)和碳酸鉀(310mg，2.23mmol)溶於DMF(40mL)中，滴加少量甲苯，氮氣氛下，於90℃攪拌16小時。用50mL乙酸乙酯萃取兩次，水相再用50mL乙酸乙酯萃取一次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=10：1)，得黃色固體狀的標題產物220mg，收率：51.2%。
步驟4：3-胺基-7-氟二苯并[b,e][1,4]二噁英-2-羧酸甲酯(20d)的製備
於室溫，將7-氟-3-硝基二苯并[b,e][1,4]二噁英-2-羧酸甲酯(250mg，0.820mmol)和氯化銨(69.0mg，1.31mmol)和鐵粉(460mg，8.20mmol)溶於乙醇：水=5：1(30mL)中，於80℃攪拌6小時。用50mL乙酸乙酯萃取兩次，水相再用50mL乙酸乙酯萃取一次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=10：1-4：1)，得淺黃色固體狀的標題產物180mg，收率：72%。
步驟5：2-(3-胺基-7-氟二苯并[b,e][1,4]二噁英-2-基)丙醇(20)的製備
於室溫，將甲基氯化鎂(1.50mL，3mol/L)溶於四氫呋喃(5mL)。於0℃，氮氣氛下緩慢滴加3-胺基-7-氟二苯并[b,e][1,4]二噁英-2-羧酸甲酯(180mg，0.655 mmol)溶於四氫呋喃(5mL)的溶液，反應3小時。用50mL乙酸乙酯萃取兩次，水相再用50mL乙酸乙酯萃取一次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=10：1-4：1)，得淺黃色固體狀的標題產物160mg，收率：88.9%。
LC-MS：m/z 258[M-17]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6 )δ 6.92(d,J=8.9Hz,2H)，6.826.75(m,1H)，6.63(s,1H)，6.26(s,1H)，5.30(d,J=52.9Hz,3H)，1.45(s,7H)。
實施例21：2-(3-胺基-8-氟二苯并[b,e][1,4]二噁英-2-基)丙醇(21)的製備
Figure 110149405-A0101-12-0087-51
合成步驟參考實施例20，將4-氟-2-甲氧基苯酚替換成5-氟-2-甲氧基苯酚，得到淺黃色固體狀的標題產物10mg，收率：22.4%。
LC-MS：m/z 258[M-17]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 6.91(s,2H),6.82-6.75(m,1 H),6.63(s,1 H),6.26(s,1 H),5.36(s,2 H),5.25(s,1 H),1.45(s,6 H)。
實施例22：2-(2-胺基-9,9-二氟-9H-芴-3-基)丙醇(22)的製備
Figure 110149405-A0101-12-0088-52
步驟1：9,9-二氟-2-硝基-9H-芴(22a)的製備
於室溫，2-硝基-9H-芴(8.10g，384mmol)和N-氟雙苯磺醯胺(36.3g，115mmol)溶於DMF(200mL)中，氮氣氛下，降溫至-78℃，向其中緩慢滴加LiHMDS溶液(114mL，116mmol)。升至室溫攪拌5小時，冰水淬滅。用500mL乙酸乙酯萃取兩次，水相再用200mL乙酸乙酯萃取一次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=10：1)，得淺黃色固體狀的標題產物5.90g，收率：72.8%。
步驟2：9,9-二氟-9H-芴-2-胺(22b)的製備
於室溫，將9,9-二氟-2-硝基-9H-芴(5.90g，23.9mmol)和鐵粉(13.4g，239mmol)和氯化銨(2.03g，38.4mmol)溶於乙醇：水=60ml：12ml的溶液中。於80℃反應過夜。過濾鐵粉，收集的液體用300mL乙酸乙酯萃取兩次，水相再用100mL乙酸乙酯萃取一次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=10：1)得黃色固體狀的標題化合物4.50g，收率：76.2%。
步驟3：3-溴-9,9-二氟-9H-芴-2-胺(22c)的製備
於室溫，將9,9-二氟-9H-芴-2-胺(1.00g，4.60mmol)和NBS(0.830g，4.60mmol)溶於氯仿(10mL)中，攪拌16小時。用200mL乙酸乙酯萃取兩次，水相再用100mL乙酸乙酯萃取一次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=10：1)得黃色固體狀的標題化合物600mg，收率：60%。
步驟4：2-胺基-9,9-二氟-9H-芴-3-羧酸甲酯(22d)的製備
於室溫，將3-溴-9,9-二氟-9H-芴-2-胺(500mg，1.70mmol)和pd(dppf)Cl2(124mg，1.70mmol)和三乙胺(308mg，3.05mmol)溶於甲醇(8mL)中。於一氧化碳氣氛下，90℃反應過夜。降溫至室溫後，用100mL乙酸乙酯萃取兩次，水相再用50mL乙酸乙酯萃取一次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=10：1)，得黃色固體狀的標題產物220mg，收率：44%。
步驟5：2-(2-胺基-9,9-二氟-9H-芴-3-基)丙醇(22)的製備
於室溫，將甲基氯化鎂(1.86ml，0.560mmol)溶於THF 5ml，氮氣氛下，降溫至0℃後，緩慢滴加2-胺基-9,9-二氟-9H-芴-3-羧酸甲酯(220mg，0.800mmol)，攪拌3小時。用100mL乙酸乙酯萃取兩次，水相再用50mL乙酸乙酯萃取一次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：PE/EA=10：1-4：1)，得淺黃色固體狀的標題產物88.0mg，收率：40%。
LC-MS：m/z 258[M-17]+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6 )δ 7.62(d,J=7.6Hz1H)，7.53(d,J=7.4Hz,1H)7.49-7.41(m,2H)，7.20(td,J=7.5,1.0Hz，1H)，5.97(s,2H)，5.40(s，1H)，1.56(s,6H)。
實施例23：2-(8-胺基苯并[5,6][1,4]二氧雜環[2,3-b]吡嗪-7-基)丙烷-2-醇(23)的製備
Figure 110149405-A0101-12-0090-53
步驟1：4,5-二溴苯-1,2-二醇(23a)的製備
於室溫，將三溴化硼(100mL，100mmol)加入到1,2-二溴-4,5-二甲氧基苯(10.0g，34.0mmol)的二氯甲烷(240mL)中，於室溫攪拌2小時。反應液加水(150mL)淬滅，加二氯甲烷(150mL×3)萃取，有機相合併，乾燥，減壓濃縮得到棕色油狀標題化合物粗品10.0g。
步驟2：7,8-二溴-5a,9a-二氫苯并[5,6][1,4]二噁英并[2,3-b]吡嗪(23b)的製備
於室溫，將2,3-二氯吡嗪(4.48g,30.1mmol)加入到4,5-二溴苯-1,2-二醇(10.0g,37.6mmol)和碳酸鉀(15.6g,173mmol)的DMF(50mL)溶液中，於室溫攪拌過夜。反應液加乙酸乙酯(300mL)稀釋，加水(200mL×3)洗滌，有機相乾燥，殘餘 物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：石油醚/乙酸乙酯=4：1)，得到白色固體標題化合物5.0g，收率：38.7%。
步驟3：N-(8-溴苯并[5,6][1,4]二噁英并[2,3-b]吡嗪-7-基)-1,1-二苯甲胺(23c)的製備
於室溫，氮氣氛下，將三(二亞苄基丙酮)二鈀(399mg，0.436mmol)和1,1'-聯萘-2,2'-雙二苯膦(379mg，0.654mmol)加入到7,8-二溴-5a，9a-二氫苯并[5,6][1,4]二噁英并[2,3-b]吡嗪(1.5g，4.36mmol)、二苯甲胺(868mg，4.80mmol)和第三丁醇鈉(628mg，6.54mmol)的甲苯(50mL)溶液中，氮氣氛下，於85℃攪拌過夜。反應液降溫，減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：石油醚/乙酸乙酯=10：1)，得黃色固體標題化合物1.20g，收率：62.2%。
步驟4：8-溴苯并[5,6][1,4]二噁英并[2,3-b]吡嗪-7-胺(23d)的製備
於室溫，將稀鹽酸(10mL，1mol/L)加入到N-(8-溴苯并[5,6][1,4]二噁英并[2,3-b]吡嗪-7-基)-1,1-二苯甲胺(1.20g，2.71mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液中，於室溫攪拌30分鐘。反應液用飽和碳酸氫鈉水溶液調PH值至8，加入乙酸乙酯(100mL×2)萃取，有機相合併，乾燥，減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：石油醚/乙酸乙酯=10：1)，得到白色固體標題產物400mg。收率：52.9%。
步驟5：8-胺基苯并[5,6][1,4]二噁英并[2,3-b]吡嗪-7-羧酸甲酯(23e)的製備
於室溫，將1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(105mg，0.143mmol)加入到8-溴苯并[5,6][1,4]二噁英并[2,3-b]吡嗪-7-胺(400mg，1.43mmol)和三乙胺(290mg，2.87mmol)的甲醇(20mL)溶液中。一氧化碳氛圍下，將體系加熱到90℃攪拌反 應16小時。反應液降至室溫，藉由矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：石油醚/乙酸乙酯=5：1)，得到黃色固體標題化合物360mg，收率：97.0%。
LC-MS：m/z=260[M+H]+。
步驟6：2-(8-胺基苯并[5,6][1,4]二噁英并[2,3-b]吡嗪-7-基)丙烷-2-醇(23)的製備
於室溫，氮氣氛下，將8-胺基苯并[5,6][1,4]二噁英并[2,3-b]吡嗪-7-羧酸甲酯(60mg，0.232mmol)加入到甲基溴化鎂(0.54mL，3mol/L)的無水四氫呋喃(10mL)溶液中。氮氣氛下，於0℃攪拌3小時。反應液用飽和氯化銨水溶液(10mL)淬滅，乙酸乙酯(40mL×2)萃取，有機相合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮，殘餘物用製備液相色譜法分離(色譜管柱型號：Daisogei 30mm*250mm，C18，10um，100A，流動相：乙腈/水，梯度：10%-50%)，得28.0mg白色固體狀標題產物，收率：20.0%
LC-MS：m/z=260[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.89-7.76(m,2H),6.76(s,1H),6.36(s,1H),5.48(s,2H),5.29(s,1H),1.47(s,6H)。
實施例24：2-(2-胺基-9,9-二甲基-9H-氧雜蒽-3-基)丙烷-2-醇(24)的製備
Figure 110149405-A0101-12-0092-54
Figure 110149405-A0101-12-0093-55
步驟1：9,9-二甲基-2-硝基-9H-氧雜蒽(24a)的製備
於0℃，將濃硝酸(5mL)緩慢滴加入9,9-二甲基氧雜蒽(10.0g，47.2mmol)的醋酸(100mL)和濃硫酸(10mL)溶液中，於室溫攪拌過夜。反應液加飽和碳酸氫鈉水溶液調pH值至8，加乙酸乙酯(300mL×3)萃取，有機相合併，乾燥，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：石油醚/乙酸乙酯=100：1)，得到白色固體標題化合物11.0g，收率：91.7%。
步驟2：9,9-二甲基-2-胺基-9H-氧雜蒽(24b)的製備
於室溫，將還原鐵粉(22g，392mmol)加入到9,9-二甲基-2-硝基-9H-氧雜蒽(10.0g，39.2mmol)和氯化銨(3.33g,62.7mmol)的乙醇(200mL)和水(40mL)溶液中，於80℃攪拌過夜。反應液濃縮，過濾，濾液加乙酸乙酯(300mL)稀釋，加水(200mL×2)洗滌，有機相乾燥，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：石油醚/乙酸乙酯=1：1)，得到黃色固體標題化合物6.00g，收率：69.1%。
LC-MS：m/z=226[M+H]+。
步驟3：2-胺基-9,9-二甲基-3-溴-9H-氧雜蒽(24c)的製備
於室溫，將NBS(2.40g,13.3mmol)加入到9,9-二甲基-2-胺基-9H-氧雜蒽(3.00g，13.3mmol)的氯仿(20mL)溶液中，於室溫攪拌過夜。反應液加乙酸乙酯(50mL)稀釋，加水(50mL×2)洗滌，有機相乾燥，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：石油醚/乙酸乙酯=5：1)，得到黃色固體標題化合物1.60g，收率：40.1%。
LC-MS：m/z=304[M+H]+。
步驟4：2-胺基-9,9-二甲基-9H-氧雜蒽-3-羧酸甲酯(24d)的製備
於室溫，將1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(145mg，0.198mmol)加入到2-胺基-9,9-二甲基-3-溴-9H-氧雜蒽(600mg，1.98mmol)和三乙胺(360mg，3.56mmol)的甲醇(10mL)溶液中。一氧化碳氛圍下，將體系加熱到90℃攪拌反應18小時。反應液降至室溫，藉由矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：石油醚/乙酸乙酯=4：1)，得到黃色固體標題化合物280mg，收率：50.0%。
LC-MS：m/z=284[M+H]+。
步驟5：2-(2-胺基-9,9-二甲基-9H-氧雜蒽-3-基)丙烷-2-醇(24)的製備
於室溫，氮氣氛下，將2-胺基-9,9-二甲基-9H-氧雜蒽-3-羧酸甲酯(180mg，0.636mmol)加入到甲基溴化鎂(1.48mL，4.45mmol)的無水四氫呋喃(10mL)溶液中。氮氣氛下，於0℃攪拌3小時。反應液用飽和氯化銨水溶液(10mL)淬滅，乙酸乙酯(40mL×2)萃取，有機相合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用製備液相色譜法分離(色譜管柱型號：Gemini-C18 150*21.2mm，5um，流動相：乙腈/水0.05%甲酸，梯度：2min-30%~22min-70%)，得白色固體標題化合物55.0mg，收率：30.6%。
LC-MS：m/z=284[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.53-7.46(m,1H),7.21-7.14(m,1H),7.09-7.01(m,1H),6.99-6.92(m,1H),6.73(d,J=8.1Hz,2H),5.22(s,1H),5.15(s,2H),1.52(d,J=10.8Hz,12H)。
實施例25：2-(3-胺基-7-氯二苯并[b,e][1,4]二噁英-2-基)丙醇(25)的製備
Figure 110149405-A0101-12-0095-57
合成步驟參考實施例20，將4-氟-2-甲氧基苯酚替換成4-氯-2-甲氧基苯酚，得到淺黃色固體狀的標題產物27mg，收率：28.9%。
LC-MS：m/z 273.9[M-17]+。
1H NMR(400MHz，CHCl3-d)δ 6.87-6.80(m,2H)，6.72(d,J=9.2Hz，2H)，6.65(s,1H)，6.17(s,1H)，1.63(s,6H)。
實施例26：2-(3-胺基-8-氯二苯并[b,e][1,4]二噁英-2-基)丙醇(26)的製備
Figure 110149405-A0101-12-0095-56
合成步驟參考實施例20，將4-氟-2-甲氧基苯酚替換成5-氯-2-甲氧基苯酚得到淺黃色固體狀的標題產物8.00mg，收率：12.9%。
LC-MS：m/z 273.9[M-17]+。
1H NMR(400MHz，Chlorofom-d)δ 6.84-6.83(m,2H)，6.73(d,J=9.2Hz，2H)，6.66(s,1H)，6.19(s,1H)，1.63(s,6H)。
實施例27：2-(2-胺基-10-苄基-10H-苯噁嗪-3-基)丙烷-2-醇(27)的製備
Figure 110149405-A0101-12-0096-58
步驟1：2-硝基-10H-苯并噁嗪-3-羧酸甲酯(27a)的製備
將2-胺基苯酚(1.00g，9.17mmol)、碳酸銫(4.14g，18.3mmol)、4-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(2.54g，9.17mmol)溶於DMF(30mL)中，於120℃攪拌過夜。向反應液中加入100mL水，用100mL乙酸乙酯萃取，水相再用100mL乙酸乙酯萃取兩次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：乙酸乙酯)，得紅色固體標題產物460mg，收率：17.5%。
步驟2：10-苄基-2-硝基-10H-苯并噁嗪-3-羧酸甲酯(27b)的製備
於室溫，將2-硝基-10H-苯并噁嗪-3-羧酸甲酯(460mg，1.61mmol)、碳酸銫(727mg，3.22mmol)、溴苄(540mg，3.22mmol)溶於乙腈(10mL)中。於60℃攪 拌1小時。將反應液用矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：甲醇)，得棕色固體標題產物440mg，收率：72.7%。
步驟3：2-胺基-10-苄基-10H-苯并噁嗪-3-羧酸甲酯(27c)的製備
於室溫，將10-苄基-2-硝基-10H-苯并噁嗪-3-羧酸甲酯(440mg，1.17mmol)、鐵粉(655mg，11.7mmol)、NH4Cl(861mg，15.3mmol)溶於乙醇(20mL)和水(4mL)中。於80℃攪拌回流4小時。將反應液用矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮。殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：甲醇)，得棕色固體標題產物170mg，收率：42.0%。
步驟4：2-(2-胺基-10-苄基-10H-苯并噁嗪-3-基)丙烷-2-醇(27)的製備
在氮氣氛下，0℃將甲基氯化鎂(3N，0.8mL，2.40mmol)滴加到THF(5mL)中，再加入溶於THF(5mL)的2-胺基-10-苄基-10H-苯噁嗪-3-羧酸甲酯(100mg，0.289mmol)，室溫攪拌3小時。向反應液中加入50mL水，用50mL二氯甲烷萃取，水相再用50mL二氯甲烷萃取兩次。合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，將濾液減壓濃縮，殘餘物用製備液相色譜法分離(色譜管柱型號：Gemini-C18 150*21.2mm，5um，流動相：乙腈/水0.05%甲酸，梯度：2min-30%~22min-70%)，得白色固體標題化合物15.0mg，收率：15.0%。
LC-MS：m/z 329.10[M-17]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.36-7.21(m,5 H)，6.72(td,J=7.8,1.6Hz,1H)，6.66(dd,J=7.8,1.6Hz,1H)，6.58(td,J=7.6,1.4Hz,1H)，6.50(dd,J=7.8,1.6Hz,1H)，6.18(s,1H)，6.09(s,2H)，5.05(d,J=1.4Hz,3H)，4.78(s,2H)，1.27(s,6H)。
實施例28：2-(2-胺基-9-甲氧基-9H-芴-3-基)丙烷-2-醇(28)的製備
Figure 110149405-A0101-12-0098-59
步驟1：2-胺基-3-溴-9H-芴-9-酮(28a)的製備
於室溫，氮氣氛下，將2-胺基-9H-芴-9-酮(1.50g，7.68mmol)和N-溴丁二醯亞胺(NBS)(1.39g，7.68mmol)溶於氯仿溶液(30mL)中。於室溫攪拌反應12小時。反應液中加入水(40mL)，用二氯甲烷(30mL)萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：石油醚/乙酸乙酯=4/1)，得紅色固體狀標題化合物1.30g，收率：62.0%。
LC-MS：m/z=275.1[M+H]+。
步驟2：2-胺基-3-溴-9H-芴-9-醇(28b)的製備
於0℃，氮氣氛下，將2-胺基-3-溴-9H-芴-9-酮(1.30g，4.74mmol)溶於無水四氫呋喃(30mL)中，緩慢加入硼氫化鈉(358mg，9.48mmol)。緩慢升至室溫，攪拌反應12小時。反應液中加入冰水(40mL)猝滅，用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：石油醚/乙酸乙酯=4/1)，得紅色固體狀標題化合物1.16g，收率：89.4%。
LC-MS：m/z=277.1[M+H]+。
步驟3：3-溴-9-甲氧基-9H-芴-2-胺(28c)的製備
於室溫，氮氣氛下，將2-胺基-3-溴-9H-芴-9-醇(860mg，3.11mmol)和碳酸鉀(434mg，3.14mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中，緩慢加入碘甲烷(446mg，3.14mmol)，於50℃攪拌反應12小時。反應液中加入水(40mL)，用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：石油醚/乙酸乙酯=4/1)，得白色固體狀標題化合物350mg，收率：38.6%。
LC-MS：m/z=291.2[M+H]+。
步驟4：2-胺基-9-甲氧基-9H-芴-3-羧酸甲酯(28d)的製備
於室溫，將3-溴-9-甲氧基-9H-芴-2-胺(266mg，0.917mmol)、三乙胺(148mg，1.47mmol)、1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀(67.1mg，0.0917mmol)溶於甲醇(10mL)中，將溶液放置於高壓釜中，一氧化碳氛圍下，於90℃攪拌反應12小時。溶液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：石油醚/乙酸乙酯=4/1)，得黃色固體狀標題化合物225mg，收率：92.2%。
LC-MS：m/z=270.3[M+H]+。
步驟5：2-(2-胺基-9-甲氧基-9H-芴-3-基)丙烷-2-醇(28)的製備
於0℃，氮氣氛下，將2-胺基-9-甲氧基-9H-芴-3-羧酸甲酯(50.0mg，0.190mmol)溶於無水四氫呋喃溶液(6mL)中，緩慢滴加甲基氯化鎂(0.440mL，1.33mmol)的四氫呋喃溶液，於室溫攪拌反應12小時。反應液中加入水(40mL)，用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：石油醚/乙酸乙酯=4/1)得灰 色固體。灰色固體用製備液相色譜法分離(色譜管柱型號：C18-4，流動相：乙腈、水，梯度：20%-55%)，得白色固體狀標題化合物10mg，收率：7.78%。
LC-MS：m/z=270.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.54(d,J=7.5Hz,1H),7.45(d,J=7.4Hz,2H),7.25(t,J=7.3Hz,1H),7.10(t,J=7.8Hz,1H),6.79(s,1H),6.64(q,J=4.9Hz,1H),5.62(d,J=7.3Hz,1H),5.44(s,1H),5.33(d,J=7.2Hz,1H),2.83(d,J=5.1Hz,3H),1.58(d,J=4.2Hz,6H)。
實施例29：2-胺基-3-(2-羥基丙烷-2-基)-10H-苯并噁嗪-10-羧酸第三丁酯(29)的製備
Figure 110149405-A0101-12-0100-60
步驟1：2-硝基-10H-苯并噁嗪-3-羧酸甲酯(29a)的製備
於室溫，氮氣氛下，將鄰胺基苯酚(1.00g，9.25mmol)、4-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(2.57g，9.25mmol)、碳酸銫(6.02g，18.50mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中。於100℃攪拌反應12小時。反應液中加入水(40mL)，用乙酸乙酯(40mL)萃取三次，合併有機層，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘 物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：石油醚/乙酸乙酯=4/1)，得紅色固體狀標題化合物1.07g，收率：40.6%。
LC-MS：m/z=287.2[M+H]+。
步驟2：10-(第三丁基)3-甲基2-硝基-10H-苯并噁嗪-3,10-二甲酸酯(29b)的製備
於室溫，氮氣氛下，將2-硝基-10H-苯并噁嗪-3-羧酸甲酯(800mg，2.79mmol)、二碳酸二第三丁酯(1.10g，5.02mmol)、碳酸鉀(965mg，6.98mmol)、4-二甲胺基吡啶(34.1mg，0.279mmol)溶於乙腈(50mL)中，加熱回流攪拌反應12小時。反應液中加入水(40mL)，用乙酸乙酯(30mL)萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：石油醚/乙酸乙酯=10/1)，得黃色固體狀標題化合物723mg，收率：67.0%。
步驟3：10-(第三丁基)3-甲基2-胺基-10H-苯并噁嗪-3,10-二甲酸酯(29c)的製備
於室溫，氮氣氛下，將10-(第三丁基)3-甲基2-硝基-10H-苯并噁嗪-3,10-二甲酸酯(350mg，0.980mmol)、鈀碳(35.0mg,10%wt)加入到甲醇(50mL)中，氫氣氛圍下攪拌反應12小時。矽藻土過濾，將濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：石油醚/乙酸乙酯=10/1)，得白色固體狀標題化合物301mg，收率：86.2%。
LC-MS：m/z=357.3[M+H]+。
步驟4：2-胺基-3-(2-羥基丙烷-2-基)-10H-苯并噁嗪-10-羧酸第三丁酯(29)的製備
於0℃，氮氣氛下，將甲基氯化鎂(2.2mL，6.76mmol)溶於無水四氫呋喃(10mL)中，滴加10-(第三丁基)3-甲基2-胺基-10H-苯并噁嗪-3,10-二甲酸酯(301mg，0.845mmol)的四氫呋喃溶液，室溫攪拌反應12小時。反應液中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(40mL)萃取三次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，殘餘物用矽膠管柱層析色譜法分離純化(流動相：石油醚/乙酸乙酯=4/1)，得灰色固體，灰色固體用製備液相色譜法分離(色譜管柱型號：C18-4，流動相：乙腈、水，梯度：20%-55%)，得白色固體狀標題化合物114mg，收率：37.9%。
LC-MS：m/z=339.1[M-17]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.51-7.47(m,1H),7.14(d,J=7.5Hz,2H),7.08(t,J=6.8Hz,2H),6.36(s,1H),5.57(s,2H),5.27(s,1H),1.48(d,J=6.5Hz,15H)。
生物學評價
測試例1：測量醛捕獲率分析試驗
本發明所公開的醛捕獲試驗採用性質穩定的脂質代謝產物壬烯醛作為模式醛與實施例化合物進行反應，具體方案如下。
分別準確稱取本發明實施例化合物各0.05mM，分別溶解於1.2mL三油酸甘油酯(阿拉丁，G105172-5g)與亞油酸(阿拉丁，L100442-25g)的混合溶劑(v/v=1：1)中。然後，向其中加入2.5mL含有20% Captisol®(阿拉丁，C125030-25g)的PBS(索萊寶，P1020)溶液，置於室溫條件下攪拌過夜。待實施例化合物充分溶解後，向其中加入0.025mM壬烯醛(Sigma，255653-5G)，於室溫劇烈攪拌。分別在0、45、90、180、225和465分鐘時，吸取樣品200μL加入到800μL乙腈(Fisher，A995)中，劇烈渦旋2分鐘後，1000r/min低速離心3分鐘，吸取上清液轉移至進樣瓶中，藉由高效液相色譜法對反應混合物中的壬烯醛進行定量監 測分析。同時採用高效液相色譜與質譜聯用法對本發明實施例與壬烯醛的加合產物進行定性分析。
液相色譜儀：Waters I Class；
色譜管柱：ACQUITY UPLC HSS T3 1.8μm；
管柱溫：40℃；
液相條件：流動相A：含有0.1%甲酸的乙腈溶液；B：含有0.1%甲酸的水溶液；
流速：0.4mL/mL；
進樣量0.5mL。
流動相梯度：
Figure 110149405-A0101-12-0103-61
在已開發的檢測方法中，模式醛壬烯醛的保留時間為2.42分鐘。
質譜條件：
質譜儀：Waters TQ-S micro
離子源：ESI+
毛細管電壓：0.5kV
錐孔電壓：10V
源溫：150℃
脫氣溫度：500℃脫氣流量：1000L/Hr
SIM模式
m/z：225.24[(m實施例1-OH)+H]+、365.42[m加合產物1+H]+
本發明實施例化合物對壬烯醛進行捕獲反應的時間變化如圖1所示。本發明實施例化合物的醛消耗量行為如下表1所示。
Figure 110149405-A0101-12-0105-62
Figure 110149405-A0101-12-0106-63
 a.醛捕獲速率以單位時間內捕獲曲線下降的斜率表示，斜率絕對值越大代表捕獲速率越快。
從圖1和上表1可知，本發明實施例化合物具有醛捕獲能力。
測試例2：本發明實施例對葡萄膜炎動物模型的治療效果
以雌性lewis大鼠為研究對象。將Lewis大鼠(維通利華)隨機進行分組，每組4隻動物，共8隻眼。組別如下：正常對照組、模型對照組、實施例給藥組。其中正常對照組不進行炎症造模，其餘各組均進行模型建立。
滴眼劑的配製：
①藥物溶媒母液配製：準確稱取Na2HPO4．12H2O 2090mg(西隴科學，9009012-01-09)、NaH2PO4．2H2O 19mg(西隴科學，9009013-01-09)及β-環糊精9500mg(Sigma，E1930253)，利用30mL滅菌注射用水(北京雙鶴)進行溶解，隨後加入10mL PEG-400(索萊寶，222U011)，充分混合均勻後利用注射用水定容至50mL。
②藥物溶液配製：稱取本發明實施例2化合物10mg，利用1mL溶媒母液進行溶解，並利用注射用水定容至2mL。此時各物質含量如下：Na2HPO4．12H2O 0.83%、NaH2PO4．2H2O 0.017%、β-環糊精9.5%、PEG-400 5.0%、活性化合物0.5%。
③利用pH試紙測試所配製藥物的pH值，如其不在7.3±0.05內，則利用1N HCl或1N NaOH調節至此範圍。隨後利用0.22μm無菌濾膜(Merck，Millex)過濾備用。4℃冷藏儲存。
動物模型的處理：
動物模型採用腹腔注射脂多糖(來源於大腸桿菌，055：B5，Sigma，L2880-100MG)建立非感染性葡萄膜炎動物模型，注射劑量為2mg/kg。造模同時按照上述分組情況給與藥物處理，其中正常對照組給予生理鹽水，模型對照組給予空白溶媒，實施例給藥組給予如上配製的滴眼劑。各動物均雙眼點眼給藥，點眼劑量為20μL/眼，點眼結束後，閉合眼瞼20秒防止藥物流失。在造模後3、6及23小時重複進行給藥。在造模24小時病情高發時，腹腔注射3.5%水合氯醛進行動物麻醉，利用裂隙燈顯微鏡(江西江鳳，LYL-S)對各組動物眼部炎症情況進行檢查，並依據McDonald-Shadduck評分系統(GB/T 28538-2012)進行評價。
隨後處死動物，摘除雙側眼球。利用角膜穿刺進行穿刺，毛細管採集各眼房水置於1.5mL離心管之中，1000r/min離心後，採用BCA蛋白定量試劑盒(碧雲天，P0010)對上清液進行房水內總蛋白定量分析。
本發明實施例2化合物對眼部炎症模型大鼠作用的眼部炎症評分和房水中蛋白濃度的影響結果如下表2所示。
Figure 110149405-A0101-12-0108-64
由上表2可知，在眼部炎症動物模型中，本發明實施例2化合物的治療能夠有效降低眼部炎症模型評分並顯著減少房水內蛋白濃度，顯示出治療效果。
測試例3：本發明化合物對過敏性結膜炎動物模型的治療效果
C48/80是一種由N-甲基-對甲氧基苯乙胺與甲醛縮合而成的聚合物，可直接作用於G蛋白並誘導肥大細胞脫顆粒，肥大細胞脫顆粒後釋放組胺、激肽等活性物質，可引起毛細血管擴張，通透性增強等急性I型變態反應。如若將其局部施用於眼表，則可以引起過敏性結膜炎。
以雌性Wistar大鼠作為研究對象，將Wistar大鼠(維通利華)隨機進行分組，每組5隻動物，共10隻眼。組別如下：正常對照組、模型對照組、陽性藥物組、實施例給藥組。其中正常對照組不進行驗證造模，其餘各組均進行模型建立，陽性藥物採用富馬酸依美斯汀滴眼液(埃美丁®，Alcon，H20181192)。模型建立給藥及評價流程如下：
動物採用吸入麻醉(異氟烷，河北一品製藥有限公司，C002151205；麻醉參數：流速：1.0L/min，氧氣壓力：0.1MPa，溶度：4.5%，麻醉用時：5分鐘)。單 手抓取動物並使其腹面朝上，利用10μL移液器吸取10μL C48/80溶液(西格瑪，C2313-100MG，200mg/mL，0.9%生理鹽水配製)滴加到動物雙眼角膜表面，並輕輕閉合上下眼瞼10秒鐘，阻止藥液外流。
刺激10分鐘後，針對組別設置分別給予不同藥物處理，同一動物雙側眼進行相同給藥處理，每眼10μL。採用同樣辦法閉合眼瞼10秒鐘。給藥20分鐘後，利用手持裂隙燈顯微鏡(江西江鳳，LYL-S)觀察動物，進行眼科檢查，並依據McDonald-Shadduck評分系統(GB/T 28538-2012)分別對各動物雙眼進行單獨臨床評分。
結果如圖2所示，根據McDonald-Shadduck評分系統的評價原則，評分數值與眼部炎症嚴重程度呈正相關，本發明實施例4化合物對C48/80所誘導的Wistar大鼠過敏性結膜炎具有較好的治療作用。
Figure 110149405-A0101-11-0002-3

Claims (11)

  1. 一種通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，
    Figure 110149405-A0101-13-0001-65
    其中，
    A1選自N或CR1；
    A2選自N或CR2；
    L1和L2各自獨立地選自單鍵、CRcRd、NRc、O、和S(O)m，且L1和L2不同時為單鍵；
    環A選自芳環、雜芳環或雜環，其中該芳環、雜芳環或雜環視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)mRa、-S(O)mNRaRb、-NHS(O)mRa的一個或多個基團取代；
    R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)mRa、-S(O)mNRaRb、-NHS(O)mRa；
    Rc和Rd各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)mRa、-S(O)mNRaRb、 -NHS(O)mRa的一個或多個基團取代；該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基視需要被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團所取代；
    R5和R6各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、氰基、羥基、巰基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，該烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    或者R5和R6與他們所連接的碳原子一起形成環烷基或雜環基；該環烷基或雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    Ra和Rb各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    或者Ra和Rb與他們連接的氮原子一起形成含氮雜環基，該含氮雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    m為0至2的整數。
  2. 如請求項1所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，
    其中，
    環A選自芳環或雜芳環，較佳6員芳環或5至6員雜芳環，更佳苯環或吡啶環；該芳環或雜芳環視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)mRa、-S(O)mNRaRb、-NHS(O)mRa的一個或多個基團取代，較佳被鹵素取代；
    Ra和Rb各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    或者Ra和Rb與他們連接的氮原子一起形成含氮雜環基，該含氮雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    m為0至2的整數。
  3. 如請求項1或2所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，
    其中，
    A1選自CR1；且
    A2選自N或CR2；
    R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、側氧基、烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)mRa、-S(O)mNRaRb、-NHS(O)mRa；
    Ra、Rb、m如請求項1所定義。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，其為通式(II)所示的化合物，
    Figure 110149405-A0101-13-0004-66
    其中，
    A2為N或CH；
    A3為N或CH；
    A4為N或CH；
    L1和L2各自獨立地選自單鍵、CRcRd、NRc、O和S(O)m，且L1和L2不同時為單鍵；
    每個R7各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、硝基、氰基、側氧基、羥基、巰基、羧基、酯基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-C(O)Ra、-O(O)CRa、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NHC(O)Ra、-S(O)mRa、-S(O)mNRaRb、-NHS(O)mRa的一個或多個基團取代；較佳R7為氫或鹵素；
    n為0、1、2或3；
    R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd、m如請求項1所定義。
  5. 如請求項1至4中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，
    其中，
    L1選自單鍵、CRcRd、NRc、O；
    L2選自單鍵、NRc、O；
    Rc和Rd各自獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(O)ORa或苄基；Ra選自C1-C6烷基。
  6. 如請求項1至5中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，
    其中，
    R5和R6各自獨立地選自氫、鹵素、胺基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基；該C1-C6烷基視需要進一步被選自鹵素的一個或多個基團取代；
    或者R5與R6和他們所連接的碳原子一起形成C3-C6環烷基或5至7員雜環基；該環烷基或雜環基視需要進一步被選自鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、酯基、側氧基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基的一個或多個基團取代；
    較佳地，R5和R6為C1-C6烷基。
  7. 如請求項1至6中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，其中該化合物選自：
    Figure 110149405-A0101-13-0006-67
  8. 一種製備如請求項1至7中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽的方法，其包括以下步驟：
    Figure 110149405-A0101-13-0007-68
    將化合物Ig與烷基格氏試劑反應得到通式(I)化合物，該烷基格氏試劑較佳甲基氯化鎂或甲基溴化鎂；
    其中A1、A2、環A、L1、L2、R5、R6如請求項1所定義。
  9. 一種醫藥組成物，其含有如請求項1至7中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽，以及藥學上可接受的載體。
  10. 一種如請求項1至7中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽或者如請求項9所述的醫藥組成物在製備毒性醛捕捉劑中的用途。
  11. 一種如請求項1至7中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其前藥、或其可藥用鹽或者如請求項9所述的醫藥組成物在製備預防和/或治療與活性羰基化合物相關的疾病的藥物的用途，該疾病較佳眼部疾病、皮膚類疾病、自身免疫類疾病、消化系統疾病、心血管疾病、呼吸系統疾病、神經退行性疾病、肥胖、癌症以及衰老相關疾病；該眼部疾病較佳非感染性葡萄膜炎、變應性結膜炎和乾眼症。
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