KR20230128056A - 삼환식 화합물, 및 그의 제조 방법 및 그의 의학적용도 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식 (I)로 표시되는 구조를 갖는 삼환식 화합물, 이의 약학 조성물, 이의 제조 방법, 및 독성 알데히드로 인해 야기되는 각종 질환의 예방 및 치료에서 이의 용도:
(I).

Description

삼환식 화합물, 및 그의 제조 방법 및 그의 의학적 용도
본 출원은 신규한 삼환식 화합물, 이를 포함하는 약학 조성물, 이의 제조 방법, 및 독성 알데히드에 의한 각종 질환의 예방 및 치료에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.
알데히드와 같은 활성 카보닐 함유 화합물은 일반적으로 하나 이상의 카보닐 기를 함유하는 임의의 고도로 활성인 친전자성 화합물을 지칭한다. 그들은 다양한 공급원에서 기원하며 다양한 생활 행동과 생리적 활동에 참여한다. 알데히드는 공기, 물, 및 토양에서부터 식품, 생활 필수품 및 실내 생활 장소에 이르기까지 환경의 모든 곳에 존재한다(문헌[Koren and Bisesi, CRC press, 2002]). 알데히드의 천연 공급원으로는 식물, 동물, 미생물 및 자연적 생명 과정이 포함된다(문헌([O'Brien et al., Critical reviews in toxicology, 2005, 35(7): 609-662]). 그 중 식물은 알데히드의 주요 공급원이며, 예를 들어 바닐린, 신남알데히드, 벤즈알데히드, 시트랄 및 크로톤알데히드는 일반적으로 식물 유래 알데히드이다(문헌[Koren and Bisesi, CRC press, 2002; Feron et al., Mutation Research/Genetic Toxicology, 1991, 259(3-4): 363-385]). 인공 공급원으로는 주로 자동차 배기 가스, 물질 연소, 담배 흡연, 특정 식품의 과도한 조리, 산업 배기물 등이 포함되며, 이러한 공급원에서 유래하는 알데히드로는 포름알데히드, 아세트알데히드, 벤즈알데히드, 프로피온알데히드, 아크롤레인, 글리옥살, 글루타르알데히드, 크로톤알데히드, m-톨루알데히드, 2,5-디메틸벤즈알데히드, 3-하이드록시벤즈알데히드 등이 포함된다(문헌[Koren and Bisesi, CRC press, 2002; O'Brien et al., Critical reviews in toxicology, 2005, 35(7): 609-662; Marnett et al., Health Effects Institute. National Academy, 1988]). 이러한 공급원 외에도 알데히드는 다양한 생리적 과정을 통해 체내에서도 생성되고, 예를 들어 알데히드는 지질 과산화, 약물 및 식품의 생체 변형, 생합성 및 이화 경로의 중간체, 및 효소 반응의 최종 산물과 같은 내인성 경로에서 생성된다(문헌[Feron et al., Mutation Research/Genetic Toxicology, 1991, 259(3-4): 363-385; O'Brien et al., Critical reviews in toxicology, 2005, 35(7): 609-662]). 일반적으로, 이러한 대사 경로를 통해 생성되는 알데히드로는 4-하이드록시-2-노넨알(nonenal), 노넨알, 아세트알데히드, 아크롤레인, 글루탐산 γ-세미알데히드, 말론디알데히드, 글리옥살, 메틸글리옥살, 글리콜알데히드, 글리세르알데히드, 락트알데히드 등이 포함된다(문헌[Esterbauer et al., Free radical Biology and medicine, 1991, 11(1): 81-128]; [Voulgaridou et al., Mutation Research/Fundamental and Molecular Mechanisms of Mutagenesis, 2011, 711(1-2): 13-27]; [Nelson et al., Current opinion in pharmacology, 2017, 33: 56-63; Barrera et al., Antioxidants & redox signaling, 2015, 22(18): 1681-1702]).
대부분의 활성 카보닐 화합물은 반응성이 높으며 친전자체로 작용하여 친핵체와의 부가 반응을 겪을 수 있다. 이러한 친전자성-친핵성 반응 및 생성된 부가물은 알데히드의 생리학적 기능 및 독성의 주요 원인이다. 과발현 및 제거 장애로는 미토콘드리아 파괴, 막 손상, 소포체 스트레스, 염증 매개체 활성화, 면역 기능장애 등이 포함되지만 이에 제한되지 않는다(문헌[Moghe et al., Toxicological Sciences, 2015, 143(2): 242-255]). 예를 들어, 지질 과산화 과정에서 생성되는 4-하이드록시-2-노넨알 및 노넨알은 생리학적 시스템에서 저분자량 화합물 또는 거대분자(단백질, DNA 등)와 쉽게 반응할 수 있으며, 부가물 관련 질환으로는 암, 신경퇴행성 질환, 만성 염증성 질환, 자가면역 질환 등이 포함됨을 나타내는 보고가 있다(문헌[Barrera et al., Antioxidants & redox signaling, 2015, 22(18): 1681-1702]). 알데히드는 정상적인 생리학적 시스템에서 평형 상태에 있고, 이 평형이 깨질 때 단백질, 핵산 및 인지질과 알데히드의 부가물의 생성 및 고급 지질 산화 최종 생성물(ALE: advanced lipid oxidation end product) 및 고급 당화 최종 생성물(AGE: advanced glycation end product)의 생성 및 축적이 일어날 것이다[싱(Singh) 등의 문헌 "The Korean Journal of Physiology & Pharmacology, 2014, 18(1): 1-14"]. 예를 들어, 글루코스 대사의 부산물인 메틸글리옥살은 단백질 상의 아르기닌(Arg) 및 라이신(Lys)에 의해 부가되어 이미다졸리디논 및 카복시에틸라이신을 형성할 수 있으며, 탄수화물과 아스코르브산염의 자동산화 생성물인 글리옥살은 Lys과 함께 카복시메틸라이신을 형성할 수 있다. 디카보닐 기는 단백질의 작용성 부위에 위치할 확률이 가장 높은 Arg 잔기와 직접적이고 특이적으로 반응할 수 있다. 따라서 Arg 변형은 측쇄 구아니디노 기 및 중요한 작용성 Arg 잔기의 손실을 초래할 것이다. 정상적인 조건하에서 단백질 카보닐화 수준은 일반적으로 1 내지 5%이지만, 노화와 질환에 의해 수준이 증가할 것이다. 메틸글리옥살 및 글리옥살에 의해 변형된 단백질은 신체에서 잘못 접힌 단백질로 인식되고 프로테아좀(proteasome)에 의해 직접 분해된다(문헌[Thornalley et al., Nucleic acids research, 2010, 38(16): 5432-5442]).
반응성 카보닐 화합물에 의해 야기되는 카보닐 스트레스는 단백질 및 유전 물질의 비특이적 변형을 유도하여 세포독성을 일으킬 수 있다. 카보닐 스트레스는 미토콘드리아 단백질 기능장애 및 활성 산소 종 형성 증가(문헌[Yao and Brownlee, Diabetes, 2010, 59(1): 249-255]), 결정질 염증성 단백질의 발현(문헌[Yao and Brownlee, Diabetes, 2010, 59(1): 249-255]; 및 [Ahmed et al., Diabetologia, 2005, 48(8): 1590-1603]), 지질 관련 지단백질 이상(문헌[Rabbani et al., Diabetologia. 233 SPRING ST, NEW YORK, NY 10013 USA: SPRINGER, 2009, 52: S498-S499]), 미토콘드리아 세포자멸사 경로의 활성화(문헌[Chan et al., Journal of cellular biochemistry, 2007, 100(4): 1056-1069]), 및 세포외 기질로부터의 세포 박리 및 세포자멸사(문헌[Dobler et al., Diabetes, 2006, 55(7): 1961-1969])를 매개할 수 있다. 카보닐 스트레스 외에도, 반응성 카보닐 종으로 인한 단백질 손상은 활성 산소 종의 생성에 의해 형성되는 산화 스트레스를 강화하여 특정 단백질의 아미노산 측쇄 잔기를 변형시킴으로써 단백질 카보닐화 및 단백질 활성 및 기능의 변화를 초래할 수 있다. 단백질의 카보닐화는 폴리펩타이드 쇄의 공간적 입체배좌를 가역적 또는 비가역적으로 변화시키고, 단백질 활성을 부분적으로 또는 완전히 저해하여 세포 기능장애 및 조직 손상을 유발한다.
또한, 반응성이 높은 카보닐 화합물은 효소 구조의 변형을 통해 효소 활성을 감소시킬 수도 있다. 예를 들어, 간 미토콘드리아 시토크롬 C의 환원효소 활성은 단백질의 카보닐화와 음(-)의 상관관계가 있으며, 이는 단백질의 산화가 효소 활성을 상당히 감소시킬 수 있음을 나타낸다(문헌[Bruno et al., Journal of proteome research, 2009, 8(4): 2070-2078]). 활성 카보닐 종은 글루타티온 환원효소 및 과산화효소와 같은 핵심 세포 효소를 저해하여 단백질의 산화 및 카보닐화를 증가시킨다(문헌[Shangari et al., Biochemical pharmacology, 2006, 71(11): 1610-1618]). 인간과 마우스에서 지방세포 지방산 결합 단백질-4와 표피 지방산 결합 단백질-5의 카보닐화는 지방산 결합 능력을 감소시키고, 지방 분해를 감소시키며 비만을 초래한다. 지방산 수송체는 2개의 시스테인(Cys) 잔기를 포함하며, 이는 또한 카보닐화에 민감하다(문헌[Febbraio et al., Cellular Lipid Binding Proteins. Springer, Boston, MA, 2002: 193-197]). 지방산 결합 단백질은 산화된 반응성 장쇄 지방산과 결합하거나 가교형성하여 장쇄 지방산의 지질독성을 방지하고, 간 지방산 결합 단백질 고갈은 비알코올성 지방간을 비알코올성 지방간염으로 전환시킨다(문헌[Charlton et al., Hepatology, 2009, 49(4): 1375-1384]).
활성 산소 종과 비교하여, 지질 및 탄수화물에서 유래된 반응성 카보닐 종은 더 안정적이며 일단 형성되면 통합되거나 세포 분해로부터 탈출하여 표적을 공격할 수 있다. 따라서 이러한 가용성 활성 매개체와 AGE 전구체는 세포독성일 뿐만 아니라, 산화 스트레스 및 조직 손상의 매개체 및 전달자 역할을 하며, 전신의 다양한 질환의 위험 인자인 "세포독성 2차 메신저"의 역할을 한다. 연구에 따르면 활성 카보닐 종과 관련된 인간 질환으로는 죽상 동맥 경화증, 고혈압, 심폐 기능장애 등과 같은 심혈관 질환; 기도 신경염, 만성 폐쇄성 폐질환, 호흡기 알레르기, 천식 등과 같은 호흡기 계통 질환; 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환; 당뇨병 및 이의 합병증; 안구건조증, 백내장, 망막병증, 원추각막, 푸커(Fukker)의 내피이영양증, 색소성 망막염, 녹내장, 알레르기성 결막염, 포도막염과 같은 안질환; 건선, 접촉성 피부염, 아토피 피부염, 여드름, 쇼그렌(Sjogren) 증후군 등과 같은 피부 질환; 홍반성 루푸스 등과 같은 자가면역 질환; 자폐증, 중추신경계 독성, 근위축성 측삭 경화증 등과 같은 신경 질환; 신경간염, 알코올성 간 질환, 비알코올성 지방간 질환, 궤양성 대장염 등과 같은 소화기 계통 질환; 비만, 암 및 노화 관련 질환이 포함된다. 따라서 활성 카보닐 종의 감소 또는 제거는 이러한 병리학적 증상을 개선하거나 완화할 수 있다.
반응성 카보닐 종에 대한 포획제(capture agent)로서 작용하는 소분자 치료제(예컨대, 말론디알데히드, 4-하이드록시노넨알)의 투여에 의한 반응성 카보닐 종과 관련된 다양한 증상의 치료는 당업계에서 제안되지 않았다. 따라서, 활성 카보닐 독성이 발병에 관여하는 질환 또는 증상을 치료하고, 예방하고/하거나 그러한 질환 또는 증상의 위험을 감소시킬 필요가 있다. 본 발명은 이러한 요구를 다룬다.
심도있는 연구 끝에, 본 발명자들은 활성 카보닐 화합물과 관련된 질환을 예방 및 치료하기 위해 사용할 수 있는 일련의 삼환식 화합물을 고안하고 합성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 메소머(mesomer), 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 것이다:
(I)
상기 식에서,
A1은 N 및 CR1으로 구성된 군에서 선택되고;
A2는 N 및 CR2로 구성된 군에서 선택되고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 단일 결합, CRcRd, NRc, O 및 S(O)m으로 이루어진 군으로부터 선택되고, L1 및 L2는 동시에 단일 결합이 아니고;
고리 A는 방향족 고리, 헤테로방향족 고리 및 헤테로환식 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 방향족 고리, 헤테로방향족 고리 및 헤테로환식 고리는 각각 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 하이드록시, 티올, 카복시, 에스터 기, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)Ra, -O(O)CRa, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NHC(O)Ra, -S(O)mRa, -S(O)mNRaRb 및 -NHS(O)mR로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가로 치환되고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 티올, 옥소, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)Ra, -O(O)CRa, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NHC(O)Ra, -S(O)mRa, -S(O)mNRaRb 및 -NHS(O)mRa로 구성된 군에서 선택되고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 하이드록시, 티올, 카복시, 에스터 기, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)Ra, -O(O)CRa, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NHC(O)Ra, -S(O)mRa, -S(O)mNRaRb 및 -NHS(O)mRa로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 티올, 옥소, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가로 치환되고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, 하이드록시, 티올, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 티올, 카복시, 에스테르 기, 옥소, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 추가로 치환되거나,
R5 및 R6은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 티올, 카복시, 에스테르 기, 옥소, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 추가로 치환되고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 티올, 카복시, 에스테르 기, 옥소, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 추가로 치환되거나,
Ra 및 Rb는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 질소-함유 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 질소-함유 헤테로사이클릴은 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 하이드록시, 티올, 카복시, 에스테르 기, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 추가로 치환되고;
m은 0 내지 2의 정수이다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서,
고리 A는 방향족 고리 및 헤테로방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 6-원 방향족 고리 또는 5- 내지 6-원 헤테로방향족 고리, 보다 바람직하게는 벤젠 고리 또는 피리딘 고리이고, 상기 방향족 고리 및 헤테로방향족 고리는 각각 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 하이드록시, 티올, 카복시, 에스터 기, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)Ra, -O(O)CRa, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NHC(O)Ra, -S(O)mRa, -S(O)mNRaRb 및 -NHS(O)mRa로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가로 치환되고, 바람직하게는 할로겐(들)으로 치환되고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 티올, 카복시, 에스터 기, 옥소, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가로 치환되거나,
Ra 및 Rb는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 질소-함유 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 질소-함유 헤테로사이클릴은 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 하이드록시, 티올, 카복시, 에스터 기, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가로 치환되고;
m은 0 내지 2의 정수이다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, 고리 A는 벤젠 고리 또는 피리딘 고리이고, 상기 벤젠 고리 또는 피리딘 고리 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고, 바람직하게는 할로겐(들)으로 임의적으로 치환된다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서,
A1은 CR1로부터 선택되고;
A2는 N 및 CR2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 티올, 옥소, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)Ra, -O(O)CRa, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NHC(O)Ra, -S(O)mRa, -S(O)mNRaRb 및 -NHS(O)mRa로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Ra, Rb 및 m은 화학식 (I)에 정의된 바와 같다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, A1은 CH로부터 선택되고; A2는 N 및 CH로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
(II)
상기 식에서,
A2는 N 또는 CH이고;
A3은 N 또는 CH이고;
A4는 N 또는 CH이고;
L1 및 L2는 각각 독립적으로 단일 결합, CRcRd, NRc, O 및 S(O)m으로 이루어진 군으로부터 선택되고, L1 및 L2는 동시에 단일 결합이 아니고;
각각의 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 하이드록시, 티올, 카복시, 에스터 기, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)Ra, -O(O)CRa, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NHC(O)Ra, -S(O)mRa, -S(O)mNRaRb 및 -NHS(O)mRa로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
R5, R6, Ra, Rb, Rc, Rd 및 m은 화학식 (I)에 정의된 바와 같다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, A2는 CH이다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, A2는 N이다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, A3은 CH이다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, A3은 N이다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, A4는 CH이다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, A4는 N이다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, A2는 N이고; A3은 CH이고; A4는 CH이다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, A2는 CH이고; A3은 CH이고; A4는 CH이다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, A2는 CH이고; A3은 CH이고; A4는 N이다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, A2는 CH이고; A3은 N이고; A4는 CH이다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, A2는 CH이고; A3은 N이고; A4는 N이다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, R7은 독립적으로 수소 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고; n은 0 또는 1이다.
바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서,
L1은 단일 결합, CRcRd, NRc 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L2는 단일 결합, NRc 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서,
L1은 단일 결합, CRcRd, NRc 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L2는 단일 결합, NRc 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -C(O)ORa 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고; Ra는 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서,
L1은 단일 결합, NRc 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L2는 NRc 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rc는 수소, C1-C6 알킬, -C(O)ORa 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고; Ra는 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서,
L1은 단일 결합, NRc 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L2는 O로부터 선택되고;
Rc는 수소, C1-C6 알킬, -C(O)ORa 및 벤질, 바람직하게는 C1-C6 알킬, -C(O)ORa 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고; Ra는 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서,
L1은 단일 결합 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L2는 NRc로부터 선택되고;
Rc는 수소, C1-C6 알킬, -C(O)ORa 및 벤질, 바람직하게는 C1-C6 알킬, -C(O)ORa 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고; Ra는 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서,
L1은 단일 결합 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L2는 NRc로부터 선택되고;
Rc는 수소 및 C1-C6 알킬, 바람직하게는 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서,
L1은 NRc 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L2는 단일 결합으로부터 선택되고;
Rc는 수소, C1-C6 알킬, -C(O)ORa 및 벤질, 바람직하게는 C1-C6 알킬, -C(O)ORa 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고; Ra는 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서,
L1은 NRc 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L2는 단일 결합으로부터 선택되고;
Rc는 수소 및 C1-C6 알킬, 바람직하게는 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서,
L1은 CRcRd로부터 선택되고;
L2는 단일 결합 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시, 바람직하게는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서,
L1은 단일 결합 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L2는 CRcRd로부터 선택되고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시, 바람직하게는 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서,
L1은 NRc로부터 선택되고;
L2는 CRcRd로부터 선택되고;
Rc는 수소, 할로겐 및 C1-C6 알킬, 바람직하게는 할로겐 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rd는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서,
L1은 CRcRd로부터 선택되고;
L2는 NRc로부터 선택되고;
Rc는 수소, 할로겐 및 C1-C6 알킬, 바람직하게는 할로겐 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Rd는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가로 치환되거나,
R5 및 R6은 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C3-C6 사이클로알킬 또는 5- 내지 7-원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 티올, 카복시, 에스터 기, 옥소, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가로 치환된다.
또다른 바람직한 양태에서, 본 발명에 따른 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에서, R5 및 R6은 각각 독립적으로 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
본 발명의 전형적인 화합물은
또는 이의 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 하기와 같이 화합물 Ig를 알킬 그리냐르(Grignard) 시약과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계로서, 상기 알킬 그리냐르 시약은 바람직하게는 메틸마그네슘 클로라이드 또는 메틸마그네슘 브로마이드인, 단계를 포함하고; 상기 반응은 바람직하게는 용매 중에서 수행되고, 상기 용매는 바람직하게는 무수 테트라하이드로퓨란인, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다:
상기 식에서, A1, A2, 고리 A, L1, L2, R5 및 R6은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 하기와 같이 화학식 IIg의 화합물을 알킬 그리냐르 시약과 반응시켜 화학식 (II)의 화합물을 수득하는 단계로서, 상기 알킬 그리냐르 시약은 바람직하게는 메틸마그네슘 클로라이드 또는 메틸마그네슘 브로마이드인, 단계를 포함하고; 상기 반응은 바람직하게는 용매에서 수행되고, 상기 용매는 바람직하게는 무수 테트라하이드로퓨란인, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법을 제공한다:
상기 식에서, A2, A3, A4, L1, L2, R5, R6, R7 및 n은 화학식 (II)에 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로 독성 알데히드 포획제의 제조에 있어서의 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 활성 카보닐 화합물과 관련된 질환의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조에 있어서의 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 용도를 제공하고, 상기 질환은 바람직하게는 안질환, 피부 질환, 자가면역 질환, 소화기 계통 질환, 심혈관 질환, 호흡기 계통 질환, 신경퇴행성 질환, 비만, 암 및 노화 관련 질환이고; 상기 안질환은 바람직하게는 비감염성 포도막염, 알레르기성 결막염 및 안구건조증이다.
또다른 양태에서, 본 발명은 독성 알데히드 포획제로 사용하기 위한 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 바람직하게는, 약제는 활성 카보닐 화합물과 관련된 질환의 예방 및/또는 치료에 사용되며; 질환은 바람직하게는 안질환, 피부 질환, 자가면역 질환, 소화기 계통 질환, 심혈관 질환, 호흡기 계통 질환, 신경퇴행성 질환, 비만, 암 및 노화 관련 질환이고; 구체적으로, 약제는 비감염성 포도막염, 알레르기성 결막염 및 안구건조증과 같은 안질환의 예방 및/또는 치료에 사용된다.
또다른 양태에서, 본 발명은 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 제공하고, 질환은 안질환, 피부 질환, 자가면역 질환, 소화기 계통 질환, 심혈관 질환, 호흡기 계통 질환, 신경퇴행성 질환, 비만, 암 및 노화 관련 질환으로 구성된 군에서 선택되고; 안질환은 바람직하게는 비감염성 포도막염, 알레르기성 결막염 및 안구건조증이다.
예방학적 또는 치료학적 유효량의 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 메소머, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 활성 카보닐 화합물과 관련된 질환의 예방 및/또는 치료 방법이 제공되고; 질환은 안질환, 피부 질환, 자가면역 질환, 소화기 계통 질환, 심혈관 질환, 호흡기 계통 질환, 신경퇴행성 질환, 비만, 암 및 노화 관련 질환으로 구성된 군에서 선택되고; 안질환은 바람직하게는 비감염성 포도막염, 알레르기성 결막염 및 안구건조증이다.
본 발명의 전구약물은 화학식 (I)의 화합물의 유도체로서, 그 자체로는 활성이 약하거나 아예 없을 수 있지만, 투여시 생리학적 조건하에(예를 들어, 대사, 가용매분해 또는 다른 방식) 상응하는 생물학적 활성 형태로 전환될 수 있다.
활성 성분을 함유하는 약학 조성물은 경구 투여에 적합한 형태, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭서(elixir)일 수 있다. 경구 조성물은 약학 조성물의 제조를 위한 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. 이러한 조성물은 기분좋고 맛좋은 약제학적 제형을 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 성분을 함유할 수 있다. 정제는 정제 제조에 적합한 무독성의, 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨과 같은 불활성 부형제; 미정질 셀룰로오스, 가교형 나트륨 카복실메틸 셀룰로오스, 옥수수 전분 또는 알긴산과 같은 과립화 및 붕해제; 전분, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 또는 아카시아와 같은 결합제; 및 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석과 같은 윤활제일 수 있다. 정제는 코팅되지 않거나 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있으며, 이는 약물 맛을 은폐하거나 위장관에서 활성 성분의 붕해 및 흡수를 지연시켜 장기간에 걸쳐 지속 방출을 제공할 수 있다. 예를 들어, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 또는 하이드록시프로필 셀룰로오스와 같은 수용성 맛 차폐 물질이 사용될 수 있거나, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트와 같은 서방성 물질이 사용될 수 있다.
경구 제형은 활성 성분이 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 같은 불활성 고체 희석제와 혼합된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 활성 성분이 폴리에틸렌 글리콜과 같은 수용성 담체 또는 땅콩 오일, 유동 파라핀 또는 올리브 오일과 같은 오일 매질과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로도 제공될 수 있다.
수성 현탁액은 활성 성분을 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 함유한다. 이러한 부형제는 나트륨 카복실메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈 및 아카시아와 같은 현탁제; 레시틴과 같은 자연 발생 포스파티드, 또는 폴리옥시에틸렌 스테아레이트와 같은 지방산과 알킬렌 옥사이드의 축합 생성물, 또는 헵타데카에틸렌옥시 세탄올과 같은 장쇄 지방족 알코올과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 또는 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올리에이트와 같은 지방산 및 헥시톨에서 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트와 같은 지방산 및 헥시톨 무수물에서 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물일 수 있는 분산제 또는 습윤제이다. 수성 현탁액은 또한 에틸파라벤 또는 n-프로필파라벤과 같은 하나 이상의 보존제, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 수크로스, 사카린 또는 아스파탐과 같은 하나 이상의 감미제를 함유할 수 있다.
오일 현탁액은 땅콩 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일과 같은 식물성 오일 또는 유동 파라핀과 같은 광유에 활성 성분을 현탁시킴으로써 제형화될 수 있다. 오일 현탁액으로는 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올과 같은 증점제가 포함될 수 있다. 상기 감미제 및 향미제는 맛좋은 제형을 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이러한 조성물은 부틸화 하이드록시아니솔 또는 α-토코페롤과 같은 항산화제를 첨가하여 보존될 수 있다.
수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 또는 과립은 물 및 분산제 또는 습윤제, 현탁제 또는 하나 이상의 보존제를 첨가함으로써 활성 성분을 제공할 수 있다. 적합한 분산제, 습윤제 및 현탁제는 상기 기재된 바와 같다. 감미제, 향미제 및 착색제와 같은 추가의 부형제를 또한 첨가할 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제를 첨가하여 보존된다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 수중유적형 에멀젼의 형태일 수 있다. 오일 상은 올리브 오일 또는 땅콩 오일과 같은 식물성 오일, 또는 유동 파라핀과 같은 광유 또는 이의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 대두 레시틴과 같은 자연 발생 포스파티드, 및 지방산으로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르 및 소르비탄 모노올리에이트와 같은 헥시톨 무수물, 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올리에이트와 같은 에틸렌 옥사이드와 상기 부분 에스테르의 축합 생성물일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제, 향미제, 보존제 및 항산화제를 함유할 수 있다. 시럽 및 엘릭서는 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 같은 감미제와 함께 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 조절제, 보존제, 착색제 및 항산화제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 멸균 주사용 수용액의 형태일 수 있다. 사용할 수 있는 허용 가능한 매질 또는 용매는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함한다. 멸균 주사용 제형은 활성 성분이 오일 상에 용해된 멸균 주사용 수중유적형 마이크로에멀젼일 수 있다. 예를 들어, 활성 성분은 먼저 대두유와 레시틴의 혼합물에 용해될 수 있고, 그런 다음 오일 용액은 물과 글리세롤의 혼합물에 도입되고 가공되어 마이크로에멀젼을 형성할 수 있다. 주사용 용액 또는 마이크로에멀젼은 국소 일시 주사에 의해 환자의 혈류에 도입될 수 있다. 다르게는, 본 발명의 화합물의 일정한 순환 농도를 유지하는 방식으로 용액 또는 마이크로에멀젼을 투여하는 것이 유리할 수 있다. 이러한 일정한 농도를 유지하기 위해 연속 정맥 전달 장치를 사용할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 근육내 및 피하 투여를 위한 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 공지된 기술에 따라 상기 기재된 바와 같이 적합한 분산제, 습윤제 및 현탁제로 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제형은 또한 무독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매에서 제조된 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄디올에서 제조된 용액일 수 있다. 또한 멸균 고정 오일은 용매 또는 현탁 매질로 쉽게 사용할 수 있다. 이를 위해 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 포함한 혼합 고정유를 사용할 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산도 주사제 제조에 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 국소 투여를 위한 형태, 예를 들어 크림, 현탁액, 에멀젼, 연고, 겔, 점적제, 오일, 로션, 필름, 패치, 테이프, 흡입제, 스프레이 형태일 수 있다. 안내 투여를 위한 형태는 결막하 캡슐, 근막하 캡슐, 안구후 또는 유리체내 주사, 데포(depot) 주사 또는 임플란트일 수 있다. 이러한 경로로 투여되는 화합물은 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 데포 주사에 의해 투여되는 화합물은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 함유할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제는 천연 또는 합성, 생분해성 또는 비-생분해성일 수 있고 제어된 방식으로 약물 방출을 촉진한다. 화합물의 제어 방출을 위한 임플란트는 천연 또는 합성, 생분해성 또는 비생분해성 재료로 구성될 수 있다. 담체는 조성물의 다른 성분과 상용성이고 환자에게 해롭지 않기 때문에 허용된다. 담체의 일부 예로는 락토스, 글루코스 및 수크로스와 같은 당; 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 전분; 셀룰로오스; 및 사이클로덱스트린이 포함된다.
약물의 투여량은, 제한되지 않지만, 특정 화합물의 활성, 환자의 연령, 환자의 체중, 일반적인 환자의 건강, 환자의 행동, 환자의 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설율, 약물 조합 등 다양한 요인에 따라 달라진다는 것은 당업자에게 잘 알려져 있다. 또한, 치료 방식, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유형의 1일 투여량과 같은 최적의 치료는 전통적인 치료학적 투약 계획에 따라 확인할 수 있다.
본 발명은 활성 성분으로서의 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 조성물을 함유할 수 있으며, 이는 임상적으로 허용가능한 제형으로 제형화된다. 본 발명의 유도체는 알레르기 반응 등의 다른 부작용을 일으키지 않는 한 다른 활성 성분과 병용하여 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 단독 활성 성분으로 사용될 수 있으며, 또한 다른 치료제와 병용하여 사용될 수 있다. 병용 요법은 개별 치료 성분을 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여함으로써 달성된다.
정의
본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 용어는 별도의 언급이 없는 한 다음과 같은 의미를 갖는다.
본 발명의 기 및 화합물에 관련된 탄소, 수소, 산소, 황, 질소 및 할로겐은 모두 이의 동위원소를 포함한다. 즉, 본 발명의 기 및 화합물에 관련된 탄소, 수소, 산소, 황, 질소 및 할로겐은 하나 이상의 그들의 상응하는 동위원소에 의해 임의적으로 추가로 치환된다. 탄소의 동위 원소로는 12C, 13C 및 14C가 포함되고; 수소의 동위원소로는 경수소(H), 중수소(D, 중 수소로도 공지됨), 삼중수소(T, 초중수소로도 공지됨)가 포함되고; 산소의 동위 원소로는 16O, 17O 및 18O가 포함되고; 황의 동위원소로는 32S, 33S, 34S 및 36S가 포함되고; 질소의 동위원소로는 14N과 15N이 포함되고; 불소의 동위원소로는 19F가 포함되고; 염소의 동위 원소로는 35Cl 및 37Cl이 포함되고; 브롬의 동위원소로는 79Br과 81Br이 포함된다.
용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 기인 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 비제한적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 2급-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,2-디메틸펜틸, 3,3-디메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, n-노닐, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, n-데실, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실, 및 이의 다양한 분지형 이성질체가 포함된다. 보다 바람직하게는, 알킬 기는 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬이고, 비제한적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 2급-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-디메틸부틸 등이 포함된다. 알킬 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되는 경우, 치환기(들)는 임의의 이용가능한 연결 지점에서 치환될 수 있다. 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 옥소, 카복실 및 에스테르 기로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기일 수 있다.
용어 "알킬렌"은 -(CH2)v-(v는 1 내지 10의 정수, 바람직하게는 1 내지 6의 정수임)를 포함하는 선형 또는 분지형의 2가 포화 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬렌의 예로는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 등이 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 알킬렌기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되는 경우, 치환기(들)는 임의의 이용가능한 연결 지점에서 치환될 수 있다. 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 옥소, 카복실 및 에스테르 기로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기일 수 있다. 알킬렌의 치환기가 2개 이상인 경우, 치환기가 융합되어 환식 구조를 형성할 수 있다.
용어 "알켄일"은 에텐일, 1-프로펜일, 2-프로펜일, 1-, 2- 또는 3-부테닐 등과 같이 적어도 2개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합으로 이루어진 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 알켄일 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되는 경우, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오 및 헤테로사이클릴티오로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(들)이다.
용어 "알켄일렌"은 선형 또는 분지형의 2가 알켄일 기를 지칭하며, 여기서 알켄일은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "알킨일"은 적어도 2개의 탄소 원자 및 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합으로 구성된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭하며, 예를 들어 에티닐, 프로피닐, 부티닐 등이다. 알킨일 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되는 경우, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오 및 헤테로사이클릴티오로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(들)이다.
용어 "알킨일렌"은 선형 또는 분지형의 2가 알킨일 기를 지칭하며, 여기서 알킨일은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 일환식 또는 다환식 탄화수소 치환기를 지칭한다. 일환식 사이클로알킬의 비제한적인 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥틸 등이 포함된다. 다환식 사이클로알킬은 스피로 고리, 융합된 고리 또는 가교형 고리를 갖는 사이클로알킬을 포함한다.
용어 "스피로 사이클로알킬"은 1개의 공통 탄소 원자(스피로 원자로 칭함)를 통해 연결된 개별 고리를 갖는 5 내지 20-원 다환식 기를 지칭하며, 여기서 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전히 공액된 π-전자 시스템을 갖지 않는다. 스피로 사이클로알킬은 바람직하게는 5 내지 12원 스피로 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 7-원 내지 10-원 스피로 사이클로알킬이다. 고리 사이에 공유되는 스피로 원자의 수에 따라, 스피로 사이클로알킬은 모노-스피로 사이클로알킬, 디-스피로 사이클로알킬 또는 폴리-스피로 사이클로알킬로 나눌 수 있고, 스피로 사이클로알킬은 바람직하게는 모노-스피로 사이클로알킬 또는 디-스피로 사이클로알킬이고, 보다 바람직하게는 4-원/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6원, 5-원/5-원, 또는 5-원/6-원 모노-스피로 사이클로알킬이다. 스피로 사이클로알킬의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
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용어 "융합된 사이클로알킬"은 5-원 내지 20-원의 모든 탄소 다환식 기를 지칭하며, 여기서 시스템의 각 고리는 인접한 탄소 원자 쌍을 다른 고리와 공유하고, 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전히 공액된 π-전자 시스템을 갖지 않는다. 융합된 사이클로알킬은 바람직하게는 6-원 내지 14-원 융합된 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 7-원 내지 10-원 융합된 사이클로알킬이다. 상기 융합된 사이클로알킬은 고리의 수에 따라 이환식, 삼환식, 사환식 또는 다환식 융합된 사이클로알킬로 나눌 수 있고, 상기 융합된 사이클로알킬은 바람직하게는 이환식 또는 삼환식 융합된 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 5-원/5-원, 또는 5-원/6-원 이환식 융합된 사이클로알킬이다. 융합된 사이클로알킬의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
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"가교형 사이클로알킬"이라는 용어는 5-원 내지 20-원의 모든 탄소 다환식 기를 지칭하며, 여기서 시스템의 임의의 2개의 고리는 2개의 연결되지 않은 탄소 원자를 공유하고, 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전히 공액된 π-전자 시스템을 갖지 않는다. 가교형 사이클로알킬은 바람직하게는 6 내지 12원 가교형 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 7-원 내지 10-원 가교형 사이클로알킬이다. 구성원 고리의 수에 따라, 가교형 사이클로알킬은 이환식, 삼환식, 사환식 또는 다환식 가교형 사이클로알킬로 나눌 수 있고, 가교형 사이클로알킬은 바람직하게는 이환식, 삼환식 또는 사환식 가교형 사이클로알킬, 보다 바람직하게는 이환식 또는 삼환식 가교형 사이클로알킬이다. 가교형 사이클로알킬의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
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사이클로알킬 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴의 고리에 융합될 수 있으며, 여기서 모 구조에 연결되는 고리는 사이클로알킬이다. 비제한적인 예로는 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 벤조사이클로헵틸 등이 포함된다. 사이클로알킬은 임의적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되는 경우, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 옥소, 카복실 및 에스테르 기로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(들)이다.
용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클"은 3 내지 20-원 포화 또는 부분 불포화 일환식 또는 다환식 탄화수소 기를 지칭하며, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 N, O 및 S(O)m(여기서 m은 0 내지 2의 정수임)으로 구성된 군에서 선택된 헤테로원자이지만, 고리에서 -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-는 제외하고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 바람직하게는, 헤테로사이클릴은 3 내지 10개의 고리 원자를 가지며, 여기서 1 내지 4개의 원자는 헤테로원자이고; 보다 바람직하게는, 3 내지 8개의 고리 원자(여기서 1 내지 3개의 원자가 헤테로원자임); 가장 바람직하게는 5 내지 7개의 고리 원자(여기서 1 내지 2개 또는 1 내지 3개의 원자가 헤테로원자임)를 포함한다. 일환식 헤테로사이클릴의 비제한적 예로는 피롤리디닐, 이미다졸릴, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로티에닐, 디하이드로이미다졸릴, 디하이드로퓨란일, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피롤릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 호모피페라지닐, 피라닐 등이 포함되고, 바람직하게는 1,2,5-옥사디아졸릴, 피라닐 또는 모르폴리닐이다. 다환식 헤테로사이클릴은 스피로 고리, 융합된 고리 또는 가교형 고리를 갖는 헤테로사이클릴을 포함한다.
용어 "스피로 헤테로사이클릴"은 하나의 공통 원자(스피로 원자로 칭함)를 통해 연결된 개별 고리를 갖는 5-원 내지 20-원의 다환식 헤테로사이클릴 기를 지칭하며, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 N, O 및 S(O)m(여기서 m은 0 내지 2의 정수임)로 구성된 군에서 선택된 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이고 고리는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전히 공액된 π-전자 시스템을 갖지 않는다. 스피로 헤테로사이클릴은 바람직하게는 5 내지 12원 스피로 헤테로사이클릴, 보다 바람직하게는 7-원 내지 10-원 스피로 헤테로사이클릴이다. 고리 사이에 공유되는 스피로 원자의 수에 따라, 스피로 헤테로사이클릴은 모노-스피로 헤테로사이클릴, 디-스피로 헤테로사이클릴 또는 폴리-스피로 헤테로사이클릴로 나눌 수 있고, 스피로 헤테로사이클릴은 바람직하게는 모노-스피로 헤테로사이클릴 또는 디-스피로 헤테로사이클릴이고, 보다 바람직하게는 4-원/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6원, 5-원/5-원, 또는 5-원/6-원 모노- 스피로 헤테로사이클릴이다. 스피로 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
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용어 "융합된 헤테로사이클릴"은 5-원 내지 20-원의 다환식 헤테로사이클릴 기를 지칭하며, 여기서 시스템의 각 고리는 인접한 원자 쌍을 다른 고리와 공유하고, 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전히 공액된 π-전자 시스템을 갖지 않을 수 있고, 하나 이상의 고리 원자는 N, O 및 S(O)m(여기서 m은 0 내지 2의 정수임)으로 구성된 군에서 선택된 헤테로원자이며, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 융합된 헤테로사이클릴은 바람직하게는 6-원 내지 14-원 융합된 헤테로사이클릴, 보다 바람직하게는 7-원 내지 10-원 융합된 헤테로사이클릴이다. 상기 융합된 헤테로사이클릴은 구성된 고리의 수에 따라 이환식, 삼환식, 사환식 또는 다환식 융합된 헤테로사이클릴로 나눌 수 있고, 바람직하게는 이환식 또는 삼환식 융합된 헤테로사이클릴, 보다 바람직하게는 5-원/5-원 또는 5-원/6-원 이환식 융합된 헤테로사이클릴이다. 융합된 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
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용어 "가교형 헤테로사이클릴"은 5-원 내지 14-원 다환식 헤테로사이클릴 기를 지칭하며, 여기서 시스템의 임의의 2개의 고리는 2개의 연결되지 않은 원자를 공유하고, 이때 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합(들)을 가질 수 있지만, 고리 중 어느 것도 완전히 공액된 π-전자 시스템을 갖지 않고, 하나 이상의 고리 원자는 N, O 및 S(O)m(여기서 m은 0 내지 2의 정수)으로 구성된 군에서 선택된 헤테로원자이며, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 가교형 헤테로사이클릴은 바람직하게는 5-원 내지 12-원 가교형 헤테로사이클릴, 보다 바람직하게는 7-원 내지 10-원 가교형 헤테로사이클릴이다. 가교형 헤테로사이클릴은 구성된 고리의 수에 따라 이환식, 삼환식, 사환식 또는 다환식 가교형 헤테로사이클릴로 나눌 수 있고, 가교형 헤테로사이클릴은 바람직하게는 이환식, 삼환식 또는 사환식 가교형 헤테로사이클릴, 보다 바람직하게는 이환식 또는 삼환식 가교형 헤테로사이클릴이다. 가교형 헤테로사이클릴의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
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헤테로사이클릴 고리는 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬의 고리에 융합될 수 있으며, 여기서 모 구조에 결합된 고리는 헤테로사이클릴이다. 이의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
등.
헤테로사이클릴은 임의적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되는 경우, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 옥소, 카복실 및 에스테르 기로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(들)이다.
용어 "아릴" 또는 "방향족 고리"는 공액된 π-전자 시스템을 갖는 6-원 내지 14-원의 모든 탄소 일환식 고리 또는 다환식 융합된 고리(즉, 시스템의 각 고리는 인접한 탄소 원자 쌍을 시스템의 다른 고리와 공유함)를 지칭하고, 바람직하게는 6 내지 10-원 아릴, 예를 들어 페닐 및 나프틸이다. 아릴은 보다 바람직하게는 페닐이다. 아릴 고리는 헤테로아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬의 고리에 융합될 수 있으며, 여기서 모 구조에 결합된 고리는 아릴 고리이다. 이의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
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아릴은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되는 경우, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 카복실 및 에스테르 기로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(들)이다.
용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족 고리"는 O, S 및 N으로 구성된 군에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 14-원 헤테로방향족 시스템을 지칭한다. 헤테로아릴은 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자(들)를 갖는 5 내지 10-원 헤테로아릴, 더 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자(들)를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴, 예를 들어 이미다졸릴, 퓨릴, 티에닐, 티아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 티아디아졸릴, 피라지닐 등, 바람직하게는 이미다졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 피리미디닐 또는 티아졸릴, 보다 바람직하게는 피라졸릴 또는 티아졸릴이다. 헤테로아릴 고리는 아릴, 헤테로사이클릴 또는 사이클로알킬의 고리에 융합될 수 있으며, 여기서 모 구조에 결합된 고리는 헤테로아릴 고리이다. 이의 비제한적인 예는 다음을 포함한다:
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헤테로아릴은 임의적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되는 경우, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 카복실 및 에스테르 기로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(들)이다.
용어 "알콕시"는 -O-(알킬) 또는 -O-(사이클로알킬) 기를 지칭하며, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 상기 정의된 바와 같다. 알콕시의 비제한적인 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시가 포함된다. 알콕시는 임의적으로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되는 경우, 치환기(들)는 바람직하게는 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 알킬아미노, 할로겐, 티올, 하이드록시, 니트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로알콕시, 사이클로알킬티오, 헤테로사이클릴티오, 카복실 및 에스테르 기로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기(들)이다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐(들)에 의해 치환된 알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐(들)에 의해 치환된 알콕시 기를 지칭하며, 여기서 알콕시는 상기 정의된 바와 같다.
용어 "하이드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
용어 "아미노"는 -NH2 기를 지칭한다.
용어 "시아노"는 -CN 기를 지칭한다.
용어 "니트로"는 -NO2 기를 지칭한다.
용어 "옥소"는 =O 기를 지칭한다.
용어 "카복시"는 -C(O)OH 기를 지칭한다.
용어 "티올"은 -SH 기를 지칭한다.
용어 "에스테르 기"는 -C(O)O(알킬) 또는 -C(O)O(사이클로알킬) 기를 지칭하며, 여기서 알킬 및 사이클로알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "아실"은 -C(O)R 기를 포함하는 화합물을 지칭하며, 여기서 R은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
"임의의" 또는 "임의적으로"는 후속적으로 기재된 사건 또는 환경이 발생할 수 있지만 반드시 그럴 필요는 없음을 의미하며 이러한 기재에는 사건 또는 환경이 발생하거나 발생하지 않는 상황이 포함된다. 예를 들어, "알킬에 의해 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴"은 알킬 기가 존재할 수 있지만 존재할 필요는 없음을 의미하고, 이러한 기재는 헤테로사이클릴이 알킬에 의해 치환되는 상황 및 헤테로사이클릴이 알킬로 치환되지 않은 상황을 포함한다.
"치환된"은 기 내의 하나 이상의 수소 원자, 바람직하게는 최대 5개, 보다 바람직하게는 기 내의 1 내지 3개의 수소 원자가 상응하는 수의 치환기에 의해 독립적으로 치환됨을 지칭한다. 치환기가 가능한 화학적 위치에만 존재한다는 것은 말할 필요도 없다. 당업자는 과도한 노력 없이 실험이나 이론에 의하여 치환이 가능한지 불가능한지를 판단할 수 있다. 예를 들어, 자유 수소를 갖는 아미노 또는 하이드록시 및 불포화 결합을 갖는 탄소 원자(예: 올레핀계)의 조합은 불안정할 수 있다.
"약학 조성물"은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 생리학적/약학적으로 허용가능한 염 또는 전구약물과 다른 화학 성분, 및 생리학적/약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제와 같은 기타 성분의 혼합물을 지칭한다. 약학 조성물의 목적은 유기체에 화합물의 투여를 용이하게 하는 것으로, 이는 활성 성분의 흡수에 기여하여 생물학적 활성을 발휘하도록 한다.
"약학적으로 허용가능한 염"은 포유동물에서 안전하고 효과적이며 원하는 생물학적 활성을 갖는 본 발명의 화합물의 염을 의미한다.
"담체"는 유기체에 그다지 자극적이지 않고 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 감소시키지 않는 담체 또는 희석제를 지칭한다.
"전구약물"은 생리학적 조건 하에 또는 가용매분해에 의해 생물학적 활성을 갖는 본 발명의 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 지칭한다. 본 발명의 전구약물은 본 발명의 화합물의 작용기를 변형시켜 제조하며, 이러한 변형은 통상적인 방법에 의해 또는 생체내에서 제거하여 모 화합물을 수득할 수 있다.
도 1은 노넨알에 대한 본 발명의 일부 실시예의 화합물의 포획 반응의 시간에 따른 다이어그램이다.
도 2는 C48/80-유도된 위스타 래트(Wistar rat) 알레르기성 결막염 동물 모델에서 본 발명의 실시예 4의 화합물의 치료 점수 결과를 나타낸 그래프이다.
본 발명의 화합물 및 이의 제조는 하기 실시예를 참고하여 추가로 예시된다. 이들 실시예는 상기 화합물을 제조하거나 사용하기 위한 일부 방법을 예시한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다. 현재 알려져 있거나 추가로 개발될 본 발명의 변형은 본원에 기재되고 청구된 본 발명의 범주에 속하는 것으로 간주된다.
본 발명의 화합물은 편리한 출발 물질 및 일반적인 제조 절차를 사용하여 제조된다. 본 발명은 반응 온도, 지속 시간, 용매, 압력 및 반응물의 몰비와 같은 전형적이거나 우선적인 반응 조건을 제공한다. 그러나, 달리 명시하지 않는 한 다른 반응 조건을 채택할 수도 있다. 최적의 조건은 특정 반응물 또는 용매의 사용에 따라 달라질 수 있지만 일반적인 상황에서는 반응 최적화 단계 및 조건을 결정할 수 있다.
또한, 일부 보호기는 불필요한 반응으로부터 특정 작용기를 보호하기 위해 본 발명에서 사용될 수 있다. 다양한 작용기에 적합한 보호기 및 이의 보호 또는 탈보호 조건은 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 그린(T. W. Greene) 및 우츠(G. M. Wuts)의 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis"(3rd edition, Wiley, New York, 1999 and citations in the book)]은 다수의 보호기의 보호 또는 탈보호에 대해 자세히 기재한다.
화합물 및 중간체의 분리 및 정제는 특정 요구에 따라 적절한 방법 및 단계, 예컨대 여과, 추출, 증류, 결정화, 칼럼 크로마토그래피, 분취 박막 크로마토그래피, 분취 고성능 액체 크로마토그래피 또는 상기 방법의 조합에 의해 수행된다. 구체적인 사용 방법은 본 발명에 기재된 실시예를 참고할 수 있다. 물론, 다른 유사한 분리 및 정제 방법도 사용할 수 있다. 종래의 방법(물리적 상수 및 스펙트럼 데이터 포함)을 사용하여 특성화할 수 있다.
화합물의 구조는 핵 자기 공명(NMR) 및/또는 질량 분석(MS)에 의해 확인된다. NMR 이동(δ)은 10-6(ppm)으로 표시된다. NMR은 Brukerdps300 기계로 측정한다. 측정용 용매는 중수소화-디메틸술폭시드(DMSO-d 6 ), 중수소화-클로로포름(CDCl3), 및 중수소화-메탄올(CD3OD)이며, 내부 표준물질은 테트라메틸실란(TMS)이다.
MS는 LC[워터스(물s) 2695]/MS[쿼트로 프리미어(Quattro Premier) xE] 질량분석기(제조사: 워터스)[포토다이오드 어레이 검출기(Photodiode Array Detector)]로 측정한다.
분취 액체 크로마토그래피는 LC6000 고성능 액체 크로마토그래피[제조업체: 베이징 추앙싱통헹 사이언스 앤 테크놀로지 캄파니 리미티드(Beijing Chuangxintongheng science and Technology Co., Ltd.)]에서 수행된다.
칭다오 하이양 케미칼(Qingdao Haiyang Chemical) GF254 실리카겔 플레이트는 박막 실리카겔 크로마토그래피(TLC)에 사용된다. TLC에 사용되는 실리카겔 플레이트의 치수는 0.20 mm 내지 0.25 mm이며, 제품 정제(분취-TLC)에 사용되는 실리카겔 플레이트의 치수는 0.5 mm이다.
칭다오 하이양 케미칼 100 내지 200 메쉬, 200 내지 300 메쉬 및 300 내지 400 메쉬 실리카겔은 일반적으로 칼럼 크로마토그래피의 담체로 사용된다.
본 발명의 공지된 출발 물질은 당업계에 공지된 방법으로 제조되거나 왕후아 몰(Wanghua Mall), 베이징 우헤 테크놀로지(Beijing Ouhe Technology), 시그마(Sigma), 제이 앤 케이 사이언티픽(J & K Scientific), 위시밍(Yishiming), 상하이 쉬야 케미칼(Shanghai Shuya Chemical), 인노켐 사이언스 앤 테크놀로지(Innochem Science & Technology), 에너지 케미칼(Energy Chemical), 상하이 바이드 파마테크(Shanghai Bide Pharmatech) 등으로부터 구입될 수 있다.
달리 명시하지 않는 한, 반응은 질소 분위기하에 수행된다.
아르곤 분위기 또는 질소 분위기는 반응 플라스크에 아르곤 또는 질소 풍선(약 1 L)이 장착된 것을 의미한다.
반응 용매, 유기 용매 또는 불활성 용매는 각각 기재된 반응 조건 하에서 반응에 참여하지 않는 사용된 용매로 표현되며, 이는 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란(THF), 디메틸포름아미드(DMF), 클로로포름, 디클로로메탄, 에테르, 메탄올, N-메틸피롤리돈(NMP), 피리딘 등이 포함된다. 실시예에서 달리 명시하지 않는 한, 용액은 수용액을 의미한다.
본 발명에 기재된 화학 반응은 일반적으로 정상 압력 하에서 수행된다. 반응 온도는 -78℃ 내지 200℃이다. 반응 기간 및 조건은, 예를 들어, 1 기압에서 -78℃ 내지 200℃이며, 약 1 내지 24시간 내에 완료된다. 반응이 밤새 수행되는 경우 반응 기간은 일반적으로 16시간이다. 실시예에 달리 명시하지 않는 한, 반응 온도는 실온이며, 이는 20℃ 내지 30℃이다.
실시예에서 반응의 진행을 박막 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링한다. 반응에 사용된 전개 시스템은 A: 디클로로메탄 및 메탄올 시스템, B: 석유 에테르 및 에틸 아세테이트 시스템, C: 아세톤을 포함한다. 용매의 부피 비는 화합물의 극성에 따라 조절된다.
칼럼 크로마토그래피의 용리액 시스템 및 화합물 정제를 위한 TLC의 전개 시스템은 A: 디클로로메탄 및 메탄올 시스템, B: 석유 에테르 및 에틸 아세테이트 시스템을 포함한다. 용매의 부피 비는 화합물의 극성에 따라 조절되며, 트리에틸아민 또는 트리플루오로아세트산과 같은 알칼리성 또는 산성 시약을 소량 첨가하여 조절할 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 전문적 및 과학적 용어는 당업자에게 친숙한 것과 동일한 의미를 갖는다. 또한, 본 발명의 방법에는 본 명세서에 기재된 내용과 유사하거나 균등한 어떠한 방법 및 재료도 적용될 수 있다.
약어
NMR = 핵 자기 공명
Boc = 3급-부톡시카보닐
BPD = 벤젠이염화인(벤젠인디클로라이드)
DCM = 디클로로메탄
DIPEA = 디이소프로필에틸아민
DMA = N,N-디메틸아닐린
DMAP = 4-디메틸아미노피리딘
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸 설폭사이드
EA = 에틸 아세테이트
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
LC-MS = 액체 크로마토그래피-질량 분석
NBS = n-브로모숙신이미드
PE = 석유 에테르
tol. = 톨루엔
TBSCl = tert-부틸디메틸실릴 클로라이드
TEA = 트리에틸아민
THF = 테트라하이드로퓨란
TMEDA = N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민
실시예 1: 2-(3-아미노벤조퓨로[2,3-b]피리딘-2-일)프로판-2-올(1)의 제조
단계 1: 2-클로로벤조퓨란-3-카브알데히드(1a)의 제조
DMF(10.0 g, 123 mmol)를 실온에서 클로로포름(40 mL)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각한 후, 인 옥시클로라이드(15.5 g, 101 mmol)를 서서히 첨가하고, 10분 동안 0 내지 5℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 클로로포름(40 mL) 중 벤조퓨란-2(3H)-케톤의 용액(5.50 g, 41.0 mmol)을 0℃에서 서서히 적가한 후, 반응계를 18시간 동안 환류시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축한 후, 물을 첨가하였다. pH 값을 칼륨 아세테이트에 의해 5로 조정한 후, pH 값을 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(2N)에 의해 7로 조정하였다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: PE/EA = 1:1)에 의해 정제하여 3.20 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 43.3%).
LC-MS: m/z 181.0 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.20 (s, 1H), 8.18-8.14 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 2H).
단계 2: 2-아지도벤조퓨란-3-카브알데히드(1b)의 제조
2-클로로벤조퓨란-3-카브알데히드(1a)(1.50 g, 8.33 mmol)를 DMSO(25 mL)에 용해시킨 후, 나트륨 아지드(1.05 g, 16.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링에 의해 반응이 완료된 후, 물(30 mL)을 첨가하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트(50 mL)에 의해 추출하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하여 1.40 g의 표제 화합물을 갈색빛-황색 고체로서 수득하였다(수율: 89.9%).
LC-MS: m/z 188.0 [M + H]+.
단계 3: 2-아미노벤조퓨란-3-카브알데히드(1c)의 제조
2-아지도벤조퓨란-3-카브알데히드(1b)(500 mg, 2.67 mmol) 및 탄소 상 팔라듐(150 mg, 30 중량%)을 메탄올(20 mL)에 실온에서 용해시켰다. 반응계를 수소에 의해 3회 퍼징한 후, 수소 대기하에 6시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링에 의해 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압하에 농축하여 460 mg의 미정제 표제 화합물을 갈색빛-황색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 후속 단계에 바로 사용하였다.
LC-MS: m/z 162.1 [M + H]+.
단계 4: 1-(3-에톡시-2,3-디옥소프로필)피리딘-1-이움 브로마이드(1d)의 제조
피리딘(246 mg, 3.11 mmol)을 무수 에탄올(8 mL)에 실온에서 용해시킨 후, 무수 에탄올(8 mL) 중 에틸 3-브로모-2-옥소프로피오네이트(574 mg, 2.96 mmol)의 용액을 서서히 적가하였다. 이어서, 반응 용액을 65℃로 가열하고 1시간 동안 교반하고 후속 단계에 바로 사용하였다.
단계 5: 에틸 3-아미노벤조퓨로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트(1e)의 제조
단계 4의 반응 용액을 실온으로 냉각한 후, 2-아미노벤조퓨란-3-카브알데히드(1c)(417 mg, 2.59 mmol), 피리딘(492 mg, 6.22 mmol) 및 무수 에탄올(10 mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 85℃로 가열하고 5시간 동안 교반하였다. 피롤리딘(461 mg, 6.48 mmol)을 이어서 첨가하고, 반응 용액을 3시간 동안 85℃에서 교반하였다. LCMS 모니터링에 의해 반응이 완료된 후, 반응 용액을 냉각하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: PE/EA = 1:1)에 의해 정제하여 110 mg의 표제 화합물을 적색빛-갈색 고체로서 수득하였다(수율: 16.6%).
LC-MS: m/z 257.1 [M + H]+.
단계 6: 2-(3-아미노벤조퓨로[2,3-b]피리딘-2-일)프로판-2-올(1)의 제조
메틸마그네슘 브로마이드(1.3 mL, Et2O 중 3 M, 3.91 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 실온에서 용해시켰다. 용액을 -5℃로 냉각한 후, 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중 에틸 3-아미노벤조퓨로[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트(100 mg, 0.391 mmol)의 용액을 서서히 적가하고, -5℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링에 의해 반응이 완료된 후, 암모늄 클로라이드(20 mL)의 포화 수용액을 첨가하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트(50 mL)에 의해 추출하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 분리하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: DCM/EA = 3:1)에 의해 정제하여 7.4 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 7.83%).
LC-MS: m/z 224.9[M-OH]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.93-7.91 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 1H), 1.69 (s, 6H).
실시예 2: 2-(3-아미노-9-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-2-일)프로판-2-올(2)의 제조
단계 1: 2-클로로-1H-인돌-3-카브알데히드(2a)의 제조
인돌린-2-온(12.0 g, 90.2 mmol)을 DMF(60 mL)에 용해시킨 후, 인 옥시클로라이드(60 mL)를 0℃에서 서서히 적가하였다. 반응 용액을 24시간 동안 실온에서 질소 대기하에 교반한 후, 1.2 L의 얼음물에 붓고 24시간 동안 교반하고 여과하였다. 여과 케이크를 정제된 물에 의해 세척하고, 건조하여 12.8 g의 미정제 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 후속 단계에 바로 사용하였다.
LC-MS: m/z 180.0 [M + H]+.
단계 2: 2-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카브알데히드(2b)의 제조
2-클로로-1H-인돌-3-카브알데히드(2a)(5.00 g, 27.9 mmol) 및 메틸 요오다이드(4.76 g, 33.5 mmol)를 DMF(10 mL)에 0℃에서 용해시킨 후, 나트륨 수소(1.23 g, 30.7 mmol, 미네랄 오일 중)를 첨가하고, 반응 용액을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(30 mL)을 첨가하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트(50 mL)에 의해 추출하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: PE/EA = 1:1)에 의해 정제하여 2.60 g의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율: 48.2%).
LC-MS: m/z 194.1 [M + H]+.
단계 3: 2-아지도-1-메틸-1H-인돌-3-카브알데히드(2c)의 제조
2-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카브알데히드(2b)(4.10 g, 21.2 mmol) 및 나트륨 아지드(2.68 g, 42.4 mmol)를 DMSO(40 mL)에 실온에서 용해시키고, 용액을 24시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(30 mL)을 첨가하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트(50 mL)에 의해 추출하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: PE/EA = 1:1)에 의해 정제하여 2.90 g의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율: 68.2%).
LC-MS: m/z 201.1 [M + H]+.
단계 4: 2-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-카브알데히드(2d)의 제조
2-아지도-1-메틸-1H-인돌-3-카브알데히드(2c)(1.00 g, 4.99 mmol) 및 탄소 상 팔라듐(150 mg, 15.0 중량%)을 메탄올(30 mL)에 실온에서 용해시켰다. 반응계를 수소에 의해 3회 퍼징한 후, 수소 대기하에 5시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링에 의해 반응이 완료된 후, 반응 용액을 감압하에 농축하여 700 mg의 미정제 표제 화합물을 갈색빛-황색 고체로서 수득하고, 이를 정제 없이 후속 단계에 바로 사용하였다.
LC-MS: m/z 175.2 [M + H]+.
단계 5: 1-(3-에톡시-2,3-디옥소프로필)피리딘-1-이움 브로마이드(1d)의 제조
피리딘(245 mg, 3.10 mmol)을 무수 에탄올(8 mL)에 실온에서 용해시킨 후, 무수 에탄올(10 mL) 중 에틸 3-브로모-2-옥소프로피오네이트(530 mg, 2.73 mmol)의 용액을 서서히 적가하였다. 이어서, 반응 용액을 65℃로 가열하고 1시간 동안 교반하고 후속 단계에 바로 사용하였다.
단계 6: 에틸 3-아미노-9-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-2-카복실레이트(2e)의 제조
단계 5의 반응 용액을 실온으로 냉각한 후, 2-아미노-1-메틸-1H-인돌-3-카브알데히드(2d)(450 mg, 2.59 mmol), 피리딘(490 mg, 6.21 mmol) 및 무수 에탄올(10 mL)을 첨가하고, 85℃로 5시간 동안 가열하였다. 피롤리딘(460 mg, 6.47 mmol)을 이어서 첨가하고, 반응 용액을 3시간 동안 85℃에서 교반하였다. LCMS 모니터링에 의해 반응이 완료된 후, 반응 용액을 냉각하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: PE/EA = 1:1)에 의해 정제하여 300 mg의 표제 화합물을 적색빛-갈색 고체로서 수득하였다(수율: 43.1%).
LC-MS: m/z 270.1 [M + H]+.
단계 7: 2-(3-아미노-9-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-2-일)프로판-2-올(2)의 제조
메틸마그네슘 브로마이드(2.61 mL, THF 중 3 M, 7.84 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 실온에서 용해시켰다. 용액을 -5℃로 냉각한 후, 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중 에틸 3-아미노-9-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-2-카복실레이트(2e)(300 mg, 1.12 mmol)의 용액을 서서히 적가하고, -5℃에서 15분 동안 교반한 후, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링에 의해 반응이 완료된 후, 암모늄 클로라이드(20 mL)의 포화 수용액을 첨가하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트(50 mL)에 의해 추출하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: PE/EA = 1:1)에 의해 정제하여 36.6 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 12.9%).
LC-MS: m/z 256.1 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.63 (s, 6H).
실시예 3: 2-(3-아미노-9-메틸-9H-카바졸-2-일)프로판-2-올(3)의 제조
단계 1: 메틸 2-아세트아미도-4-브로모벤조에이트(3a)의 제조
메틸 2-아미노-4-브로모벤조에이트(10.0 g, 44.0 mmol)를 1,4-디옥산(100 mL)에 실온에서 용해시킨 후, 아세트산 무수물(60 mL)을 서서히 첨가하였다. 반응 용액을 50℃로 가열하고, 8시간 동안 연속으로 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: PE/EA = 2:1)에 의해 정제하여 9.10 g의 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(수율: 76.4%).
LC-MS: m/z 271.8 [M + H]+.
단계 2: 메틸 2-아세트아미도-4-브로모-5-니트로벤조에이트(3b)의 제조
메틸 2-아세트아미도-4-브로모벤조에이트(3a)(9.00 g, 33.2 mmol)를 농축된 황산(30 mL)에 실온에서 용해시킨 후, 빙 욕내의 농축된 질산(6 mL)을 서서히 적가하였다. 반응 용액을 실온으로 자연적으로 온도상승시키고 2시간 동안 연속으로 교반하였다. LCMS 모니터링에 의해 반응이 완료된 후, 반응 용액을 얼음물(50 mL)에 서서히 부은 후, 에틸 아세테이트(20 mL)에 의해 3회 추출하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: PE/EA = 2:1)에 의해 정제하여 3.60 g의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율: 34.6%).
LC-MS: m/z 317.0 [M + H]+.
단계 3: 메틸 5-아세트아미도-2-니트로-[1,1'-바이페닐]-4-카복실레이트(3c)의 제조
메틸 2-아세트아미도-4-브로모-5-니트로벤조에이트(3b)(3.50 g, 11.1 mmol), 페닐보론산(4.03 g, 33.0 mmol), 칼륨 카보네이트(3.04 g, 22.0 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(636 mg, 0.550 mmol)을 1,4-디옥산(100 mL) 및 물(5 mL)에 실온에서 용해시켰다. 반응계를 질소로 3회 퍼징한 후, 100℃로 가열하고 8시간 동안 질소 대기하에 교반하였다. LCMS 모니터링에 의해 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트에 의해 추출하고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: PE/EA = 5:1)에 의해 정제하여 1.20 g의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율: 34.8%).
LC-MS: m/z 315.1 [M + H]+.
단계 4: 메틸 3-아세트아미도-9H-카바졸-2-카복실레이트(3d)의 제조
메틸 5-아세트아미도-2-니트로-[1,1'-바이페닐]-4-카복실레이트(3c)(1.00 g, 3.20 mmol)를 트리에틸 포스파이트(15 mL)에 실온에서 용해시킨 후, 용액을 140℃로 가열하고 8시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 후 물(20 mL) 및 에틸 아세테이트(20 mL)를 첨가하여 3회 추출하고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: PE/EA = 5:1)에 의해 정제하여 700 mg의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(수율: 77.6%).
단계 5: 메틸 3-아세트아미도-9-메틸-9H-카바졸-2-카복실레이트(3e)의 제조
메틸 3-아세트아미도-9H-카바졸-2-카복실레이트(3d)(500 mg, 1.80 mmol), 칼륨 카보네이트(497 mg, 3.60 mmol) 및 메틸 요오다이드(310 mg, 2.20 mmol)를 아세톤(10 mL)에 실온에서 용해시켰다. 반응계를 40℃로 가열하고 4시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링에 의해 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: PE/EA = 5:1)에 의해 정제하여 300 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율: 57.1%).
LC-MS: m/z 296.9 [M + H]+.
단계 6: 메틸 3-아미노-9-메틸-9H-카바졸-2-카복실레이트(3f)의 제조
메틸 3-아세트아미도-9-메틸-9H-카바졸-2-카복실레이트(300 mg, 1.01 mmol)를 무수 메탄올(10 mL)에 실온에서 용해시킨 후, 농축된 황산(1 mL)을 서서히 적가하였다. 반응 용액을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. LCMS 모니터링에 의해 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축하여 메탄올을 제거한 후, 나트륨 하이드록사이드 용액(1 N)를 첨가하여 pH를 8 내지 10으로 조정한 후, 에틸 아세테이트에 의해 추출하고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: PE/EA = 2:1)에 의해 정제하여 160 mg의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(수율: 62.9%).
LC-MS: m/z 254.9 [M + H]+.
단계 7: 2-(3-아미노-9-메틸-9H-카바졸-2-일)프로판-2-올(3)의 제조
메틸마그네슘 브로마이드(0.8 mL, Et2O 중 3 M, 2.40 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 실온에서 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각한 후, 테트라하이드로퓨란(5 mL) 중 메틸 3-아미노-9-메틸-9H-카바졸-2-카복실레이트(3f)(100 mg, 0.390 mmol)의 용액을 서서히 적가한 후, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링에 의해 반응이 완료된 후, 암모늄 클로라이드(20 mL)의 포화 수용액을 첨가하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트(50 mL)에 의해 추출하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: DCM/EA = 1:1)에 의해 정제한 후, 분취 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: 엑스브릿지(Xbridge) 150 x 19 mm, C18, 5 μm, 100A, 이동상: 아세토니트릴/물, 구배: 20% 내지 60%)에 의해 정제하여 7.3 mg의 표제 화합물을 오프-화이트색(off-white) 고체로서 수득하였다(수율: 7.31%).
LC-MS: m/z 237.0 [(M-H2O) + H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.39 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 3.82 (s, 3H). 1.79 (s, 6H).
실시예 4: 2-(3-아미노디벤조[b,e][1,4]디옥신-2-일)프로판-2-올(4)의 제조
단계 1: 메틸 3-니트로디벤조[b,e][1,4]디옥신-2-카복실레이트(4a)의 제조
카테콜(1.00 g, 4.60 mmol), 메틸 4,5-디플루오로-2-니트로벤조에이트(510 mg, 4.60 mmol) 및 칼륨 카보네이트(1.27 g, 9.20 mmol)를 톨루엔(100 mL) 및 DMF(50 mL)에 실온에서 용해시켰다. 반응 용액을 130℃로 가열하고, 환류하에 18시간 동안 교반하였다. 유기 상을 100 mL의 에틸 아세테이트 및 100 mL의 물에 의해 추출하고, 수성 상을 20 mL의 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 유기 상을 합치고 100 mL의 물로 다시 세척하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: PE/EA=10:1 내지 7:1)에 의해 정제하여 500 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율: 37.8%).
LC-MS: m/z 287.04 [M + H]+.
단계 2: 메틸 3-아미노디벤조[b,e][1,4]디옥신-2-카복실레이트(4b)의 제조
철 분말(480 mg, 8.60 mmol) 및 암모늄 클로라이드(59 mg, 1.10 mmol)를 에탄올(10 mL)과 물(1 mL)의 혼합된 용매(에탄올: 물 = 10:1)에 실온에서 용해시킨 후, 메틸 3-니트로디벤조[b,e][1,4]디옥신-2-카복실레이트(4a)(450 mg, 1.57 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 79℃로 가열하고 환류하에 18시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 바로 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: PE/EA=10:1 내지 4:1)에 의해 정제하여 280 mg의 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다(수율: 69.4%).
LC-MS: m/z 257.07 [M + H]+.
단계 3: 2-(3-아미노디벤조[b,e][1,4]디옥신-2-일)프로판-2-올(4)의 제조
메틸마그네슘 클로라이드(2.43 mL, 7.35 mmol)를 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 0℃에서 용해시킨 후, 테트라하이드로퓨란(5 mL) 중 메틸 3-아미노디벤조[b,e][1,4]디옥신-2-카복실레이트(4b)의 용액을 질소 대기하에 서서히 적가하였다. 반응 용액을 18시간 동안 실온에서 교반하고 암모늄 클로라이드의 포화 용액(5 mL)에 의해 ??칭(quenching)하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 물(100 mL) 및 에틸 아세테이트(50 mL)에 의해 추출하고, 수성 상을 50 mL의 에틸 아세테이트에 의해 다시 추출하였다. 유기 상을 합치고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 분취 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: 다이소게이(Daisogei) 30 mm x 250 mm, C18, 10 μm, 100 Å, 이동상: 아세토니트릴/물, 구배: 2-22-29분, 20-60-95%, 표적 시간: 24.6 min)에 의해 정제하여 120 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 44.5%).
LC-MS: m/z 258.5 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.90-6.86 (s, 4H), 6.60 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.20 (s, 1H), 1.43 (s, 6H).
실시예 5: 2-(2-아미노-10-메틸-10H-페녹사진-3-일)프로판-2-올(5)의 제조
단계 1: 메틸 2-니트로-10H-페녹사진-3-카복실레이트(5a)의 제조
메틸 4-브로모-5-플루오로-2-니트로벤조에이트(1.00 g, 3.61 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 실온에서 용해시킨 후, 2-아미노페놀(393 mg, 3.61 mmol) 및 세슘 카보네이트(2.35 g, 7.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 120℃로 가열하고 24시간 동안 질소 대기하에 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: DCM)에 의해 정제하여 530 mg의 표제 화합물을 적색 고체로서 수득하였다(수율: 51.3%).
LC-MS: m/z 287.1 [M + H]+.
단계 2: 메틸 10-메틸-2-니트로-10H-페녹사진-3-카복실레이트(5b)의 제조
메틸 2-니트로-10H-페녹사진-3-카복실레이트(5a)(400 mg, 1.40 mmol)를 무수 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 0℃에서 용해시킨 후, 나트륨 하이드라이드(67.0 mg, 2.79 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 30분 동안 0℃에서 교반한 후, 메틸 요오다이드(992 mg, 6.99 mmol)를 첨가하고, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물(3 mL)에 의해 ??칭한 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: DCM)에 의해 정제하여 380 mg의 표제 화합물을 적색 고체로서 수득하였다(수율: 90.6%).
LC-MS: m/z 300.8 [M + H]+.
단계 3: 메틸 2-아미노-10-메틸-10H-페녹사진-3-카복실레이트(5c)의 제조
제1 주석 클로라이드(208 mg, 0.925 mmol)를 에탄올(5 mL)에 실온에서 용해시킨 후, 메틸 10-메틸-2-니트로-10H-페녹사진-3-카복실레이트(5b)(50.0 mg, 0.185 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 용액을 70℃로 가열하고 5시간 동안 질소 대기하에 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 분취-TLC(현상제(developing agent): DCM)에 의해 정제하여 20.0 mg의 표제 화합물을 녹색 고체로서 수득하였다(수율: 40.0%).
단계 4: 2-(2-아미노-10-메틸-10H-페녹사진-3-일)프로판-2-올(5)의 제조
메틸 2-아미노-10-메틸-10H-페녹사진-3-카복실레이트(5c)(100 mg, 0.369 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 0℃에서 용해시킨 후, 메틸마그네슘 브로마이드(7.38 mL, 7.38 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 반응계를 실온으로 온도상승시키고 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 암모늄 클로라이드의 포화 용액에 의해 ??칭한 후, 에틸 아세테이트에 의해 추출하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 분취-TLC(현상제: EA/PE = 1:2)에 의해 정제하여 11.0 mg의 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였다(수율: 13.5%).
LC-MS: m/z 270.9 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.82-6.80 (m, 1H), 6.65-6.61 (m, 3H), 6.36 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.15 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 1.47 (s, 6H).
실시예 6: 2-(3-아미노-10-메틸-10H-페녹사진-2-일)프로판-2-올(6)의 제조
단계 1: 2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)아닐린(6a)의 제조
2-아미노페놀(1.00 g, 9.16 mmol) 및 이미다졸(0.624 g, 18.3 mmol)을 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, tert-부틸디메틸클로로실란(1.38 mg, 9.61 mmol)을 이에 첨가하였다. 반응 용액을 16시간 동안 질소 대기하에 교반하였다. 반응 용액을 NaOH에 의해 세척하였다. 유기 상을 에틸 에터에 의해 추출하고, 감압하에 농축하여 1.74 g의 표제 화합물을 적색 액체로서 수득하였다(수율: 85.0%).
단계 2: 메틸 4-브로모-5-((2-하이드록시페닐)아미노)-2-니트로벤조에이트(6b)의 제조
2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)아닐린(6a)(200 mg, 0.896 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 실온에서 첨가한 후, 메틸 4-브로모-5-플루오로-2-니트로벤조에이트(249 mg, 0.896 mmol) 및 세슘 카보네이트(584 mg, 1.79 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 120℃로 가열하고 16시간 동안 질소 대기하에 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고 물에 의해 세척한 후, 유기 상을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: EA/PE = 1:1)에 의해 정제하여 142 mg의 표제 화합물을 적색 고체로서 수득하였다(수율: 43.3%).
단계 3: 메틸 3-니트로-10H-페녹사진-2-카복실레이트(6c)의 제조
메틸 4-브로모-5-((2-하이드록시페닐)아미노)-2-니트로벤조에이트(6b)(50.0 mg, 0.136 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 첨가한 후, 세슘 카보네이트(89.0 mg, 0.272 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 140℃로 가열하고 16시간 동안 질소 대기하에 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고 물에 의해 세척한 후, 유기 상을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: EA/PE = 1:3)에 의해 정제하여 30.0 mg의 표제 화합물을 적색 고체로서 수득하였다(수율: 77.1%).
단계 4: 메틸 10-메틸-3-니트로-10H-페녹사진-2-카복실레이트(6d)의 제조
메틸 3-니트로-10H-페녹사진-2-카복실레이트(7c)(120 mg, 0.105 mmol)를 무수 N,N-디메틸포름아미드(5 mL)에 첨가한 후, 나트륨 하이드라이드(20.0 mg, 0.210 mmol, 미네랄 오일 중 60%)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 30분 동안 교반한 후, 메틸 요오다이드(180 mg, 0.315 mmol)를 첨가하였다. 반응계를 0℃에서 2시간 동안 교반하고 물(3 mL)에 의해 ??칭하였다. 유기 상을 디클로로메탄으로 추출하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(이동상: EA/PE = 1:3)에 의해 정제하여 100 mg의 표제 화합물을 적색 고체로서 수득하였다(수율: 79.5%).
단계 5: 메틸 3-아미노-10-메틸-10H-페녹사진-2-카복실레이트(6e)의 제조
제1 주석 클로라이드(316 mg, 1.67 mmol)를 에탄올(5 mL)에 실온에서 첨가한 후, 메틸 10-메틸-3-니트로-10H-페녹사진-2-카복실레이트(6d)(100 mg, 0.330 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 용액을 70℃로 가열하고 5시간 동안 질소 대기하에 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(이동상: MeOH/DCM = 1:20)에 의해 정제하여 82.0 mg의 표제 화합물을 녹색 고체로서 수득하였다(수율: 91.9%).
단계 6: 2-(3-아미노-10-메틸-10H-페녹사진-2-일)프로판-2-올(6)의 제조
메틸 3-아미노-10-메틸-10H-페녹사진-2-카복실레이트(6e)(50.0 mg, 0.111 mmol)를 3목 병에 0℃에서 첨가하였다. 반응계를 질소에 의해 퍼징한 후, 무수 테트라하이드로퓨란(5 mL)을 서서히 첨가하였다. 메틸마그네슘 브로마이드(66.0 mg, 0.333 mmol)를 0℃에서 질소 대기하에 서서히 첨가한 후, 반응계를 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 수성 암노늄 클로라이드 용액에 의해 ??칭한 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 분취-TLC(현상제: EA/PE = 1:5)에 의해 정제하여 표제 화합물을 오프-화이트색 고체로서 수득하였다(33.0 mg, 수율: 66.0%).
LC-MS: m/z 271.1[M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.83-6.81 (m, 1H), 6.67 (s, 2H), 6.50-6.47 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.50 (br, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.64 (s, 6H).
실시예 7: 3-(2-아미노-10-메틸-10H-페녹사진-3-일)펜탄-3-올(7)의 제조
메틸 2-아미노-10-메틸-10H-페녹사진-3-카복실레이트(6e)(500 mg, 1.85 mmol)를 3목 병에 0℃에서 첨가하였다. 반응계를 질소에 의해 퍼징한 후, 무수 테트라하이드로퓨란(5 mL)을 서서히 적가하였다. 테트라이소프로필 티타네이트(370 mg, 1.30 mmol)를 0℃에서 질소 대기하에 서서히 첨가한 후, 반응계를 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 에틸마그네슘 브로마이드(740 mg, 5.55 mmol)를 0℃에서 서서히 첨가한 후, 반응계를 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 물에 의해 ??칭한 후, 에틸 아세테이트에 의해 추출하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: PE/EA=1:5)에 의해 정제하여 66.8 mg의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(수율: 12.1%).
LC-MS: m/z 299.9 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.85-6.81 (m, 1H), 6.66-6.62 (m, 3H), 6.26 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.76 (s, 1H), 2.96 (s, 3H), 1.79-1.73 (m, 4H), 0.76-0.72 (m, 6H).
실시예 8: 2-(2-아미노-디벤조[b,d]퓨란-3-일)프로판-2-올(8)의 제조
단계 1: 4-브로모-5-플루오로-2-니트로벤조산(8a)의 제조
4-브로모-3-플루오로벤조산(3.00 g, 11.3 mmol)을 농축된 황산(20 mL)에 0℃에서 용해시킨 후, 농축된 질산(4.20 mL, 33.9 mmol)을 서서히 적가하였다. 반응 용액을 18시간 동안 실온에서 교반하고, 얼음물(100 mL)에 붓고 여과하였다. 여과 케이크를 50 mL의 물에 의해 세척하고 감압하에 건조하여 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(2.5 g, 수율: 71.6%).
단계 2: 메틸 4-브로모-5-플루오로-2-니트로벤조에이트(8b)의 제조
4-브로모-5-플루오로-2-니트로벤조산(8a)(2.00 g, 7.60 mmol) 및 칼륨 카보네이트(2.10 g, 15.2 mmol)를 DMF(30 mL)에 실온에서 용해시킨 후, 메틸 요오다이드(3.24 g, 22.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 18시간 동안 실온에서 교반하고, 에틸 아세테이트(80 mL) 및 물(80 mL)에 의해 추출하였다. 유기 상을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: PE/EA=50:1 내지 8:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 암황색 고체로서 수득하였다(2.00 g, 수율: 94.9%).
단계 3: 메틸 4-브로모-5-(2-브로모페녹시)-2-니트로벤조에이트(8c)의 제조
메틸 4-브로모-5-플루오로-2-니트로벤조에이트(8b)(1.00 g, 3.61 mmol), o-브로모페놀(749 mg, 4.33 mmol) 및 칼륨 카보네이트(996 mg, 7.22 mmol)를 DMSO(20 mL)에 실온에서 용해시켰다. 반응 용액을 16시간 동안 80℃에서 교반하고, 에틸 아세테이트(80 mL) 및 물(80 mL)에 의해 추출하였다. 유기 상을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: PE/EA=5:1)에 의해 정제하여 1.35 g의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율: 87.2%).
단계 4: 메틸 2-니트로-디벤조[b,d]퓨란-3-카복실레이트(8d)의 제조
메틸 4-브로모-5-(2-브로모페녹시)-2-니트로벤조에이트(8c)(600 mg, 1.40 mmol), 칼륨 아세테이트(548 mg, 5.60 mmol), BPD (355 mg, 1.40 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(102 mg, 0.140 mmol)를 디옥산(20 mL)에 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 100℃에서 16시간 동안 질소 대기하에 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: PE/EA=5:1)에 의해 정제하여 150 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 39.4%).
단계 5: 메틸 2-아미노-디벤조[b,d]퓨란-3-카복실레이트(8e)의 제조
메틸 2-니트로-디벤조[b,d]퓨란-3-카복실레이트(8d)(300 mg, 1.11 mmol) 및 Pd/C(45.0 mg)를 메탄올(15 mL)에 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 16시간 동안 실온에서 수소 대기하에 교반하였다. 반응계를 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: PE/EA=5:1)에 의해 정제하여 120 mg의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(수율: 45.0%).
단계 6: 2-(2-아미노-디벤조[b,d]퓨란-3-일)프로판-2-올(8)의 제조
메틸마그네슘 클로라이드(3 N, 0.72 mL, 2.17 mmol)를 THF(5 mL)에 0℃에서 질소 대기하에 적가한 후, THF(4 mL) 중 용해된 메틸 2-아미노-디벤조[b,d]퓨란-3-카복실레이트(8e)(40.0 mg, 0.166 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 6℃로 가열한 후, 메틸마그네슘 클로라이드(3 N, 1.08 mL, 3.27 mmol)를 적가하였다. 반응 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하고 5 mL의 물에 의해 ??칭한 후, 15 mL의 물를 첨가하였다. 반응 용액을 20 mL의 에틸 아세테이트에 의해 추출하고, 수성 상을 15 mL의 에틸 아세테이트에 의해 2회 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 분취 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: 다이소게이 30 mm x 250 mm, C18, 10 μm, 100A, 이동상: 아세토니트릴/물, 구배: 10% 내지 60%)에 의해 정제하여 40.00 mg의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(수율: 50.0%).
LC-MS: m/z 242.23 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.93(dd, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47-7.27 (m, 3H), 7.23(s, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.39 (s, 1H), 1.59 (s, 6H).
실시예 9: 2-(3-아미노벤조[5,6][1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-2-일)프로판-2-올(9)의 제조
단계 1: 메틸 3-아미노-5-플루오로피콜리네이트(9a)의 제조
2-브로모-5-플루오로피리딘-3-아민(5.00 g, 26.2 mmol), TEA(4.23 g, 41.9 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(1.92 g, 2.62 mmol)를 MeOH(50 mL)에 실온에서 용해시키고, 반응 용액을 밤새 90℃에서 일산화탄소 대기하에 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 석유 에터/에틸 아세테이트 = 1:1)에 의해 정제하여 3.00 g의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율: 67.4%).
단계 2: 메틸 3-아미노-6-브로모-5-플루오로피콜리네이트(9b)의 제조
메틸 3-아미노-5-플루오로피콜리네이트(9a)(2.00 g, 11.8 mmol)를 MeCN(100 mL)에 실온에서 용해시킨 후, NBS(2.09 g, 11.7 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 밤새 실온에서 교반한 후, 200 mL의 물을 첨가하였다. 반응 용액을 200 mL의 에틸 아세테이트에 의해 추출하고, 수성 상을 200 mL의 에틸 아세테이트에 의해 다시 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 석유 에터/에틸 아세테이트 = 5:1)에 의해 정제하여 2.00 g의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율: 68.5%).
단계 3: 메틸 3-아미노벤조[5,6][1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트(9c)의 제조
메틸 3-아미노-6-브로모-5- 플루오로피콜리네이트(9b)(2.00 g, 8.06 mmol), 카테콜(887 mg, 8.06 mmol) 및 칼륨 카보네이트(2.23 g, 16.2 mmol)를 톨루엔(10 mL) 및 DMF(50 mL)에 실온에서 용해시키고, 반응 용액을 밤새 130℃에서 교반하였다. 직접 여과 후, 여과 케이크를 감압하에 건조하여 1.30 g의 미정제 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 메틸 3-(디벤질아미노)벤조[5,6][1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트(9d)의 제조
메틸 3-아미노벤조[5,6][1,4]디옥신[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트(9c)(1.30 g, 5.04 mmol), 벤질 브로마이드(2.58 g, 15.1 mmol) 및 DIPEA(1.95 g, 15.1 mmol)를 MeCN(100 mL)에 실온에서 용해시키고, 반응 용액을 밤새 90℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 석유 에터/에틸 아세테이트 = 5:1)에 의해 정제하여 800 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율: 36.2%).
단계 5: 2-(3-(디벤질아미노)벤조[5,6][1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-2-일)프로판-2-올(9e)의 제조
메틸 3-(디벤질아미노)벤조[5,6][1,4]디옥신[2,3-b]피리딘-2-카복실레이트(9d)(200 mg, 0.457 mmol)를 THF(10 mL)에 실온에서 용해시킨 후, CH3Li(1.6 M, 1 mL)를 질소 대기하에 0℃에서 적가하였다. 반응 용액을 5시간 동안 실온에서 교반한 후, 2 mL의 메탄올을 첨가하였다. 반응 용액을 50 mL의 에틸 아세테이트 및 50 mL의 물에 의해 추출하고, 수성 상을 50 mL의 에틸 아세테이트에 의해 다시 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 석유 에터/에틸 아세테이트 = 5:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색 액체로서 수득하였다(200 mg, 수율: 50.0%).
단계 6: 2-(3-아미노벤조[5,6][1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-2-일)프로판-2-올(9) 의 제조
2-(3-(디벤질아미노)벤조[5,6][1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-2-일)프로판-2-올(9e)(100 mg, 0.228 mmol)을 THF(5 mL)에 실온에서 용해시킨 후, Pd/C(20.0 mg)를 첨가하고, 반응 용액을 수소 대기하에 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 분취 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: 다이소게이 30 mm x 250 mm, C18, 10 μm, 100A, 이동상: 아세토니트릴/물, 구배: 25% 내지 65%)에 의해 정제하여 17.0 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 28.9%).
LC-MS: m/z 259.19 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 6.98-6.97 (m, 4H), 6.69 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.40 (s, 1H), 1.42 (s, 6H).
실시예 10: 2-(3-아미노벤조퓨로[3,2-b]피리딘-2-일)프로판-2-올(10)의 제조
단계 1: 에틸 3-아미노벤조퓨란-2-카복실레이트(10a)의 제조
2-하이드록시벤조니트릴(4.00 g, 33.6 mmol) 및 칼륨 카보네이트(9.28 g, 67.2 mmol)를 DMF(60 mL)에 실온에서 용해시키고, 용액을 16시간 동안 80℃에서 교반한 후, 100 mL의 물을 첨가하였다. 반응 용액을 100 mL의 에틸 아세테이트에 의해 추출하고, 수성 상을 100 mL의 에틸 아세테이트에 의해 2회 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 석유 에터: 에틸 아세테이트 = 8:1)에 의해 정제하여 4.00 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 58.0%).
단계 2: 에틸 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)벤조퓨란-2-카복실레이트(10b)의 제조
에틸 3-아미노벤조퓨란-2-카복실레이트(10a)(4.00 g, 19.5 mmol) 및 TEA(5.91 g, 58.5 mmol)를 DCM(60 mL)에 0℃에서 첨가한 후, 디-tert-부틸 디카보네이트(6.38 g, 29.3 mmol)를 뱃취로 첨가하였다. 반응 용액을 밤새 실온에서 교반하고 100 mL의 물에 부었다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 100 mL의 디클로로메탄에 의해 2회 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 석유 에터: 에틸 아세테이트 = 4:1)에 의해 정제하여 4.00 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 67.2%).
단계 3: tert-부틸(2-(하이드록시메틸)벤조퓨란-3-일)카바메이트(10c)의 제조
에틸 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)벤조퓨란-2-카복실레이트(10b)(2.00 g, 6.56 mmol)를 THF(30 mL)에 0℃에서 용해시킨 후, 리튬 테트라수소(9.84mL, 9.84 mmol, 1M)를 적가하고, 반응 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 10 mL의 물을 적가하여 반응 생성물을 ??칭한 후, 50 mL의 물을 첨가하였다. 반응 용액을 50 mL의 디클로로메탄에 의해 추출하고, 수성 상을 50 mL의 디클로로메탄에 의해 2회 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 1.50 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 87.0%).
단계 4: tert-부틸(2-포르밀벤조퓨란-3-일)카바메이트(10d)의 제조
tert-부틸(2-(하이드록시메틸)벤조퓨란-3-일)카바메이트(10c)(3.80 g, 14.5 mmol)를 DCM(100 mL)에 0℃에서 용해시킨 후, 망간 다이옥사이드(25.1 g, 289 mmol)를 첨가하고, 반응 용액을 24시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 석유 에터/에틸 아세테이트 = 5:1)에 의해 정제하여 2.5 g의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율: 66.3%).
단계 5: 3-아미노벤조퓨란-2-카브알데히드(10e)의 제조
tert-부틸(2-포르밀벤조퓨란-3-일)카바메이트(10d)(500 mg, 1.92 mmol)를 DCM(30 mL)에 0℃에서 용해시킨 후, 아연 브로마이드(862 mg, 3.83 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 2.5시간 동안 실온에서 교반한 후, 50 mL의 물을 첨가하였다. 반응 용액을 50 mL의 디클로로메탄에 의해 추출하고, 수성 상을 50 mL의 디클로로메탄에 의해 2회 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 석유 에터/에틸 아세테이트 = 2:1)에 의해 정제하여 30 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율: 9.72%).
단계 6: 1-(3-에톡시-2,3-디옥소프로필)피리딘-1-이움 브로마이드(1d)의 제조
피리딘(108 mg, 1.36 mmol)을 EtOH (10 mL)에 실온에서 용해시킨 후, 에틸 3-브로모-2-옥소프로피오네이트(242 mg, 1.24 mmol)를 질소 대기하에 첨가하였다. 반응 용액을 65℃에서 2시간 동안 교반하고, 후속 단계에 바로 사용하였다.
단계 7: 1-(2-(에톡시카보닐)벤조퓨로[3,2-b]피리딘-3-일)피리딘-1-이움 브로마이드(10f)의 제조
단계 6의 반응 용액을 18 내지 22℃로 냉각한 후, 3-아미노벤조퓨란-2-카브알데히드(10e)(180 mg, 1.12 mmol) 및 피리딘(225 mg, 2.85 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 밤새 80℃에서 질소 대기하에 교반하고, 후속 단계에 바로 사용하였다.
단계 8: 에틸 3-아미노벤조퓨로[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트(10g)의 제조
단계 7의 반응 용액을 70℃로 냉각한 후, 모르폴린(270 mg, 3.10 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 80℃로 가열하고 80℃에서 18시간 동안 질소 대기하에 교반한 후, 50 mL의 물을 첨가하였다. 반응 용액을 50 mL의 디클로로메탄에 의해 추출하고, 수성 상을 50 mL의 디클로로메탄에 의해 2회 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 디클로로메탄/메탄올 = 20:1)에 의해 정제하여 140 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율: 32.4%).
단계 9: 2-(3-아미노벤조퓨로[3,2-b]피리딘-2-일)프로판-2-올(10)의 제조
메틸마그네슘 클로라이드(3 N, 0.78 mL, 2.34 mmol)를 THF(10 mL) 0℃에서 질소에 대기하에 첨가한 후, THF(10 mL) 중 용해된 에틸 3-아미노벤조퓨로[3,2-b]피리딘-2-카복실레이트(15 g)(50.0 mg, 0.195 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 50 mL의 물을 첨가하였다. 반응 용액을 50 mL의 디클로로메탄에 의해 추출하고, 수성 상을 50 mL의 디클로로메탄에 의해 2회 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 분취 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: 다이소게이 30 mm x 250 mm, C18, 10 μm, 220 nm, 100A, 이동상: 아세토니트릴/물, 구배: 57%)에 의해 정제하여 13 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율: 27.5%).
LC-MS: m/z 242.9 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 8.1 Hz,1 H), 7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42-7.31(m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.25 (s, 1H), 1.77 (s, 6H).
실시예 11: 2-(3-아미노-5-메틸-5H-피리도[3,2-b]인돌-2-일)프로판-2-올(11)의 제조
단계 1: 2-(메틸아미노)벤조니트릴(11a)의 제조
2-아미노벤조니트릴(5.00 g, 42.3 mmol), 디메틸 옥살레이트(7.50 g, 63.6 mmol) 및 칼륨 tert-부톡사이드(5.93 g, 53.0 mmol)를 DMA(30 mL)에 실온에서 용해시켰다. 반응 용액을 130℃에서 18시간 동안 교반한 후, 100 mL의 물을 첨가하였다. 반응 용액을 100 mL의 에틸 아세테이트에 의해 추출하고, 수성 상을 100 mL의 에틸 아세테이트에 의해 2회 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 석유 에터: 에틸 아세테이트 = 5:1)에 의해 정제하여 4.00 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 71.5%).
단계 2: N-(2-시아노페닐)-N-메틸글리신(11b)의 제조
2-(메틸아미노)벤조니트릴(11a)(3.50 g, 26.5 mmol), 칼륨 카보네이트(3.84 g, 27.8 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트(14.9 g, 89.6 mmol)를 에탄올(35 mL) 및 물(35 mL)에 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 78℃에서 48시간 동안 교반하고 100 mL의 물에 부은 후, 100 mL의 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 100 mL의 디클로로메탄에 의해 2회 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 2.90 g의 표제 화합물을 황색 액체로서 수득하였다(수율: 57.6%).
단계 3: 메틸 N-(2-시아노페닐)-N-메틸글리시네이트(11c)의 제조
N-(2-시아노페닐)-N-메틸글리신(11b)(1.00 g, 5.26 mmol), 칼륨 카보네이트(1.45 g, 10.5 mmol) 및 메틸 요오다이드(2.24 g, 15.8 mmol)를 DMF(30 mL)에 0℃에서 용해시켰다. 반응 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 50 mL의 물을 첨가하였다. 반응 용액을 50 mL의 디클로로메탄에 의해 추출하고, 수성 상을 50 mL의 디클로로메탄에 의해 2회 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 석유 에터: 에틸 아세테이트 = 4:1)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(0.90 g, 수율: 83.8%).
단계 4: 메틸 3-아미노-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(11d)의 제조
메틸 N-(2-시아노페닐)-N-메틸글리시네이트(11c)(5.00 g, 22.9 mmol)를 THF(100 mL)에 0℃에서 용해시킨 후, 칼륨 tert-부톡사이드(2.82 g, 25.2 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 24시간 동안 실온에서 교반하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 석유 에터/에틸 아세테이트 = 2/1)에 의해 정제하여 2.5 g의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율: 50.0%).
단계 5: 메틸 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(11e)의 제조
메틸 3-아미노-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(11d)(3.00 g, 13.7 mmol), TEA(4.15 g, 41.1 mmol) 및 DMAP(1.67 g, 13.7 mmol)를 DCM(100 mL)에 0℃에서 용해시킨 후, Boc 무수물(4.48 g, 20.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 40℃에서 16시간 동안 교반한 후, 50 mL의 물을 첨가하였다. 반응 용액을 50 mL의 디클로로메탄에 의해 추출하고, 수성 상을 50 mL의 디클로로메탄에 의해 2회 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 석유 에터/에틸 아세테이트 = 2/1)에 의해 정제하여 1.50 g의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율: 33.5%).
단계 6: tert-부틸(2-(하이드록시메틸)-1-메틸-1H-인돌-3-일)카바메이트(11f)의 제조
메틸 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-1-메틸-1H-인돌-2-카복실레이트(11e)(500 mg, 1.64 mmol)를 THF(100 mL)에 0℃에서 용해시키고, 리튬 테트라수소 알루미늄(93.8 mg, 2.47 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, 50 mL의 물을 첨가하였다. 반응 용액을 50 mL의 디클로로메탄에 의해 추출하고, 수성 상을 50 mL의 디클로로메탄에 의해 2회 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 석유 에터/에틸 아세테이트 = 1/1)에 의해 정제하여 250 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율: 55.1%).
단계 7: tert-부틸(2-포르밀-1-메틸-1H-인돌-3-일)카바메이트(11g)의 제조
tert-부틸(2-(하이드록시메틸)-1-메틸-1H-인돌-3-일)카바메이트(11f)(200 g, 0.760 mmol)를 DCM(100 mL)에 0℃에서 용해시킨 후, 망간 다이옥사이드(2.51 g, 28.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 24시간 동안 실온에서 교반하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 석유 에터/에틸 아세테이트 = 5:1)에 의해 정제하여 180 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율: 66.3%).
단계 8: 3-아미노-1-메틸-1H-인돌-2-카브알데히드(11h)의 제조
tert-부틸(2-포르밀-1-메틸-1H-인돌-3-일)카바메이트(11g)(500 mg, 1.81 mmol)를 DCM(30 mL) 0℃에서에 용해시키고 아연 브로마이드(815 mg, 3.62 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 6시간 동안 실온에서 교반한 후, 50 mL의 물을 첨가하였다. 반응 용액을 50 mL의 디클로로메탄에 의해 추출하고, 수성 상을 50 mL의 디클로로메탄에 의해 2회 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 석유 에터/에틸 아세테이트 = 2/1)에 의해 정제하여 80 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율: 16.1%).
단계 9: 1-(3-에톡시-2,3-디옥소프로필)피리딘-1-이움 브로마이드(1d)의 제조
피리딘(108 mg, 1.36 mmol)을 EtOH (10 mL)에 실온에서 용해시키고, 에틸 3-브로모-2-옥소프로피오네이트(242 mg, 1.24 mmol)를 질소 대기하에 첨가하였다. 반응 용액을 65℃에서 2시간 동안 교반하고, 후속 단계에 바로 사용하였다.
단계 10: 1-(2-(에톡시카보닐)-5-메틸-5H-피리도[3,2-b]인돌-3-일)피리딘-1-이움 브로마이드(11i)의 제조
단계 9의 반응 용액을 18 내지 22℃로 냉각한 후, 3-아미노-1-메틸-1H-인돌-2-카브알데히드(11h)(180 mg, 1.12 mmol) 및 피리딘(225 mg, 2.85 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 밤새 80℃에서 질소 대기하에 교반하고, 후속 단계에 바로 사용하였다.
단계 11: 에틸 3-아미노-5-메틸-5H-피리도[3,2-b]인돌-2-카복실레이트(11i) 의 제조
단계 10의 반응 용액을 70℃로 냉각한 후, 모르폴린(270 mg, 3.10 mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 80℃로 가열하고 80℃에서 18시간 동안 질소 대기하에 교반하였다. 50 mL의 물을 첨가하였다. 반응 용액을 50 mL의 디클로로메탄에 의해 추출하고, 수성 상을 50 mL의 디클로로메탄에 의해 2회 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 디클로로메탄/메탄올 = 20:1)에 의해 정제하여 140 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율: 32.4%).
단계 12: 2-(3-아미노-5-메틸-5H-피리도[3,2-b]인돌-2-일)프로판-2-올(11)의 제조
메틸마그네슘 클로라이드(3 N, 0.78 mL, 2.34 mmol)를 THF(10 mL)에 0℃에서 질소 대기하에 첨가하고, THF(10 mL) 중 용해된 에틸 3-아미노-5-메틸-5H-피리도[3,2-b]인돌-2-카복실레이트(11i)(50.0 mg, 0.186 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 50 mL의 물을 첨가하였다. 반응 용액을 50 mL의 디클로로메탄에 의해 추출하고, 수성 상을 50 mL의 디클로로메탄에 의해 2회 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 분취 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: 다이소게이 30 mm x 250 mm, C18, 10 μm, 220 nm, 100A, 이동상: 아세토니트릴/물, 구배: 57%)에 의해 정제하여 17 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율: 35.9%).
LC-MS: m/z 256.10 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.92 (d, J = 8.0 Hz,1 H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34(t, J = 6.4 Hz,1 H), 7.14(t, J = 6.4 Hz,1 H), 7.03 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.51(s, 2H), 3.73(s, 3H), 1.63 (s, 6H).
실시예 12: 2-(3-아미노-7-클로로-9-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-2-일)프로판-2-올(12)의 제조
단계 1: 2,6-디클로로-1H-인돌-3-카브알데히드(12a)의 제조
N,N-디메틸포름아미드(13.1 g, 180 mmol)를 클로로포름(100 mL)에 실온에서 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각하고, 인 옥시클로라이드(22.6 g, 147 mmol)를 적가하였다. 반응 생성물을 0 내지 5℃에서 10분 동안 질소 대기하에 교반하였다. 클로로포름(100 mL) 중 6-클로로인돌린-2-온(10.0 g, 59.9 mmol)의 현탁액을 0℃에서 서서히 적가한 후, 반응계를 환류하에 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축한 후, 물을 첨가하였다. pH 값을 칼륨 아세테이트에 의해 5로 조정한 후, pH 값을 수성 나트륨 하이드록사이드 용액(2N)에 의해 7로 조정하였다. 반응 용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: PE/EA = 1:1)에 의해 정제하여 4.60 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 36.1%).
LCMS: m/z 213.8 [M + H]+.
단계 2: 2,6-디클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카브알데히드(12b)의 제조
2,6-디클로로-1H-인돌-3-카브알데히드(12a)(4.60 g, 21.6 mmol) 및 메틸 요오다이드(3.68 g, 25.9 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(60 mL)에 실온에서 첨가하였다. 반응계를 0℃로 냉각하고, 나트륨 하이드라이드(950 mg, 23.8 mmol)를 뱃취로 첨가하였다. 반응 용액을 실온으로 가열하고, 4시간 동안 교반하고 물에 의해 ??칭하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 상을 포화 염수에 의해 3회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: EA/PE = 1:1)에 의해 정제하여 4.40 g의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(수율: 87.8%).
LCMS: m/z 227.8 [M + H]+.
단계 3: 2-아지도-6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카브알데히드(12c)의 제조
2,6-디클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카브알데히드(12b)(4.40 g, 19.4 mmol)를 디메틸 설폭사이드(45 mL)에 실온에서 첨가한 후, 나트륨 아지드(2.44 g, 38.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 20℃에서 7시간 동안 교반하였다. 물(50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)에 의해 추출하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하여 3.80 g의 미정제 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 후속 단계에 바로 사용하였다.
LCMS: m/z 234.9 [M + H]+.
단계 4: 2-아미노-6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카브알데히드(12d)의 제조
2-아지도-6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카브알데히드(12c)(3.80 g, 16.0 mmol), 탄소 상 팔라듐(570 mg, 30 중량%) 및 메탄올(80 mL)을 실온에서 혼합하였다. 반응계를 수소에 의해 3회 퍼징한 후, 수소 대기하에 18시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링에 의해 반응이 완료된 후, 반응 용액을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: EA/PE = 1:1)에 의해 정제하여 1.70 g의 표제 화합물을 갈색빛-황색 고체로서 수득하였다(수율: 50.3%).
LCMS: m/z 208.9 [M + H]+.
단계 5: 에틸 3-아미노-7-클로로-9-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-2-카복실레이트(12e)의 제조
피리딘(500 mg, 6.33 mmol)을 무수 에탄올(10 mL)에 실온에서 첨가하고, 무수 에탄올(10 mL) 중 에틸 3-브로모-2-카보닐프로파노에이트(1.05 g, 5.39 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 용액을 65℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 후, 화합물 2-아미노-6-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카브알데히드(12d)(940 mg, 4.52 mmol), 피리딘(928 mg, 11.7 mmol) 및 무수 에탄올(10 mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 85℃로 가열하고 18시간 동안 교반하였다. 피롤리딘(835 mg, 11.75 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 3시간 동안 85℃에서 교반하였다. LCMS 모니터링에 의해 반응이 완료된 후, 반응 용액을 냉각하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: PE/EA = 2:1)에 의해 정제하여 620 mg의 표제 화합물을 적색빛-갈색 고체로서 수득하였다(수율: 45.3%).
LCMS: m/z 303.9 [M + H]+.
단계 6: 2-(3-아미노-7-클로로-9-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-2-일)프로판-2-올(12)의 제조
메틸마그네슘 브로마이드(3.33 mL, Et2O 중 3 M, 10.0 mmol)를 테트라하이드로퓨란(30 mL)에 실온에서 용해시켰다. 용액을 -5℃로 냉각하고, 테트라하이드로퓨란(30 mL) 중 에틸 3-아미노-7-클로로-9-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-2-카복실레이트(12e)(303 mg, 1.00 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 생성물을 -5℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링에 의해 반응이 완료된 후, 암모늄 클로라이드(20 mL)의 포화 수용액을 첨가하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트(50 mL)에 의해 추출하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: EA/PE = 1:1)에 의해 정제하여 147 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 48.8%).
LCMS: m/z 289.9 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 8.3 Hz, 1.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.73 (s, 6H).
실시예 13: 2-(3-아미노-6-클로로-9-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-2-일)프로판-2-올(13)의 제조
단계 1: 2,5-디클로로-1H-인돌-3-카브알데히드(13a)의 제조
N,N-디메틸포름아미드(13.1 g, 180 mmol)를 클로로포름(100 mL)에 실온에서 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각하고, 인 옥시클로라이드(22.6 g, 147 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 생성물을 10분 동안 0 내지 5℃에서 질소 대기하에 교반하였다. 클로로포름(100 mL) 중 5-클로로인돌린-2-온(10.0 g, 59.9 mmol)의 현탁액을 0℃에서 서서히 적가한 후, 반응계를 1시간 동안 환류시켰다. 반응 용액을 감압하에 농축한 후, 물을 첨가하였다. pH 값을 칼륨 카보네이트에 의해 7로 조정하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트에 의해 추출하고 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: EA/PE = 2:1)에 의해 정제하여 4.10 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 32.1%).
LCMS: m/z 213.7 [M + H]+.
단계 2: 2,5-디클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카브알데히드(13b)의 제조
2,5-디클로로-1H-인돌-3-카브알데히드(2.00 g, 8.41 mmol) 및 무수 칼륨 카보네이트(1.95 g, 14.1 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(20 mL)에 실온에서 용해시키고, 메탄 요오다이드(1.45 g, 10.3 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하고 물에 의해 ??칭하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 상을 포화 염수에 의해 3회 세척하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: EA/PE = 1:5)에 의해 정제하여 1.70 g의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율: 79.8%).
LCMS: m/z 227.8 [M + H]+.
단계 3: 2-아지도-5-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카브알데히드(13c)의 제조
2,5-디클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카브알데히드(13b)(1.50 g, 6.61 mmol) 및 디메틸 설폭사이드(20 mL)를 실온에서 혼합한 후, 나트륨 아지드(1.05 g, 16.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 20℃에서 7시간 동안 교반한 후, 물(50 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트(50 mL)에 의해 추출하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하여 1.30 g의 미정제 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하고(수율: 83.8%), 이를 후속 단계에 바로 사용하였다.
LCMS: m/z 234.8 [M + H]+.
단계 4: 2-아미노-5-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카브알데히드(13d)의 제조
2-아지도-5-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카브알데히드(13c)(1.30 g, 5.56 mmol) 및 탄소 상 팔라듐(400 mg, 30 중량%)을 메탄올(15 mL)에 실온에서 첨가하였다. 반응계를 수소에 의해 3회 퍼징한 후, 수소 대기하에 4시간 동안 교반하였다. LCMS 모니터링에 의해 반응이 완료된 후, 반응 용액을 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: EA/PE = 1:2)에 의해 정제하여 표제 화합물을 갈색빛-황색 고체로서 수득하였다(900 mg, 수율: 77.8%).
LCMS: m/z 208.9 [M + H]+.
단계 5: 에틸 3-아미노-6-클로로-9-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-2-카복실레이트(13e)의 제조
피리딘(500 mg, 6.33 mmol)을 무수 에탄올(10 mL)에 실온에서 첨가하고, 무수 에탄올(10 mL) 중 에틸 3-브로모-2-카보닐프로파노에이트(1.05 g, 5.39 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 용액을 65℃로 가열하고 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각한 후, 화합물 2-아미노-5-클로로-1-메틸-1H-인돌-3-카브알데히드(13d)(940 mg, 4.52 mmol), 피리딘(928 mg, 11.7 mmol) 및 무수 에탄올(10 mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 85℃로 가열하고 18시간 동안 교반하였다. 피롤리딘(835 mg, 11.75 mmol)을 첨가하고, 반응 용액을 3시간 동안 85℃에서 교반하였다. LCMS 모니터링에 의해 반응이 완료된 후, 반응 용액을 냉각하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: EA/PE = 2:1)에 의해 정제하여 150 mg의 표제 화합물을 갈색빛-황색 고체로서 수득하였다(수율: 20.6%).
LCMS: m/z 303.9 [M + H]+.
단계 6: 2-(3-아미노-6-클로로-9-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-2-일)프로판-2-올(13)의 제조
메틸마그네슘 브로마이드(0.7 mL, Et2O 중 3 M, 2.1 mmol)를 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 0℃에서 용해시켰다. 용액을 -5℃로 냉각하고, 테트라하이드로퓨란(30 mL)중 에틸 3-아미노-6-클로로-9-메틸-9H-피리도[2,3-b]인돌-2-카복실레이트(13e)(303 mg, 1.00 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 생성물을 -5℃에서 3시간 동안 교반하였다. 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(20 mL)을 첨가하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트(50 mL)에 의해 추출하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: EA/PE = 1:1)에 의해 정제하여 11.1 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 19.2%).
LCMS: m/z 289.9 [M + H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.08 (d, J = 2.0Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.63 (s, 6H).
실시예 14: 2-(2-아미노-9,9-디메틸-9H-플루오렌-3-일)프로판-2-올(14)의 제조
단계 1: 3-브로모-9,9-디메틸-9H-플루오렌-2-아민(14a)의 제조
9,9-디메틸-9H-플루오렌-2-아민(3.00 g, 14.4 mmol)을 클로로포름(30 mL)에 실온에서 용해시킨 후, NBS(2.68 g, 15.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 16시간 동안 실온에서 질소 대기하에 교반하고 50 mL의 물을 첨가하였다. 반응 용액을 100 mL의 에틸 아세테이트에 의해 추출하고, 수성 상을 30 mL의 에틸 아세테이트에 의해 2회 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: PE/EA=4:1)에 의해 정제하여 1.50 g의 표제 화합물을 주황색 고체로서 수득하였다(수율: 36.3%).
단계 2: 메틸 2-아미노-9,9-디메틸-9H-플루오렌-3-카복실레이트(14b)의 제조
3-브로모-9,9-디메틸-9H-플루오렌-2-아민(14a)(900 mg, 3.14 mmol)을 실온에서 메탄올(17 mL)에 용해시킨 후, TEA(507 mg, 5.03 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(230 mg, 0.314 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 90℃에서 16시간 동안 CO 대기하에 교반하였다. 반응 용액을 30 mL의 에틸 아세테이트에 의해 추출하고 수성 상을 20 mL의 에틸 아세테이트에 의해 2회 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: PE/EA=5:1)에 의해 정제하여 110 mg의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(수율: 13.1%).
단계 3: 2-(2-아미노-9,9-디메틸-9H-플루오렌-3-일)프로판-2-올(14)의 제조
메틸마그네슘 클로라이드(3 N, 0.62 mL, 1.87 mmol)를 THF(10 mL)에 0℃에서 질소 대기하에 적가하고, THF(10 mL) 중 용해된 메틸 2-아미노-9,9-디메틸-9H-플루오렌-3-카복실레이트(14b)(50.0 mg, 0.187 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 25 mL의 물에 의해 ??칭하였다. 반응 용액을 20 mL의 에틸 아세테이트에 의해 추출하고, 수성 상을 10 mL의 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 분취 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: 다이소게이 30 mm * 250 mm, C18, 10 μm, 100A, 이동상: 아세토니트릴/물, 구배: 10% 내지 50%)에 의해 정제하여 16.0 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 32.1%).
LC-MS: m/z 267.7 [M+H]+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.56-7.54(m,1 H), 7.42-7.37 (m,1 H), 7.35 (s,1 H), 7.21-7.16 (m,1 H), 7.10-7.05 (m,1 H), 6.69 (s,1H), 5.58 (s,2H), 5.22 (s,1H), 1.54 (s, 6H), 1.31 (s, 6H).
실시예 15: 2-(8-아미노벤조[5,6][1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-일)프로판-2-올(15)의 제조
단계 1: 메틸 8-니트로벤조[5,6][1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-카복실레이트(15a)의 제조
피리딘-2,3-디올(1.00 g, 9.01 mmol)을 톨루엔(4 mL) 및 DMF(20 mL)에 실온에서 용해시킨 후, 메틸 4,5-디플루오로-2-니트로벤조에이트(1.95 g, 9.01 mmol) 및 칼륨 카보네이트(2.49 g, 18.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 40 mL의 에틸 아세테이트에 의해 추출하고 수성 상을 20 mL의 에틸 아세테이트에 의해 2회 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: DCM/EA=3:1)에 의해 정제하여 1.10 g의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율: 42.4%).
단계 2: 메틸 8-아미노벤조[5,6][1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-카복실레이트(15b)의 제조
메틸 8-니트로-벤조[5,6][1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-카복실레이트(15a)(500 mg, 1.74 mmol)를 에탄올(20 mL) 및 물(2 mL)에 실온에서 용해시킨 후, 철 분말(535 mg, 9.55 mmol) 및 암모늄 클로라이드(65.2 mg, 1.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 78℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 30 mL의 에틸 아세테이트에 의해 추출하고 수성 상을 20 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: PE/EA= 1:1)에 의해 정제하여 250 mg의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(수율: 55.7%).
단계 3: 2-(8-아미노벤조[5,6][1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-일)프로판-2-올(15)의 제조
메틸마그네슘 클로라이드(3 N, 1.74 mL, 5.23 mmol)를 THF(10 mL) 0℃에서 질소 대기하에에 적가하고, THF(10 mL) 중 용해된 메틸 8-아미노벤조[5,6][1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-카복실레이트(15b)(135 mg, 0.523 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 25 mL의 물에 의해 ??칭하였다. 반응 용액을 20 mL의 에틸 아세테이트에 의해 추출하고, 수성 상을 10 mL의 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 분취 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: 다이소게이 30 mm * 250 mm, C18, 10 μm, 100A, 이동상: 아세토니트릴 15%, 230/297 nm, 60 mL/분)에 의해 정제하여 37.0 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 27.4%).
LC-MS: m/z259.19 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.80-7.77(m,1 H), 7.40-7.37 (d,1 H), 7.04-7.00 (t,1 H), 6.71 (m,1 H), 6.28 (m,1 H), 5.41 (m,2H), 5.26 (m,1H), 1.46 (s, 6H).
실시예 16: 2-(3-아미노디벤조[b,d]퓨란-2-일)프로판-2-올(16)의 제조
단계 1: 디벤조[b,d]퓨란-3-아민(16a)의 제조
3-니트로디벤조[b,d]퓨란(1.00 g, 4.69 mmol), Fe 분말(2.63 g, 47.0 mmol), NH4Cl(251 mg, 4.69 mmol)를 EtOH(20 mL) 및 H2O(2 mL)에 실온에서 용해시켰다. 반응 용액을 밤새 78℃에서 교반하였다. 반응 용액을 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 석유 에터/에틸 아세테이트 = 5:1)에 의해 정제하여 800 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율: 93.1%).
단계 2: 2-브로모-디벤조[b,d]퓨란-3-아민(16b)의 제조
디벤조[b,d]퓨란-3-아민(16a)(400 mg, 2.19 mmol)을 CHCl3 (20 mL)에 실온에서 용해시킨 후, NBS(389 mg, 2.19 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 석유 에터/에틸 아세테이트 = 10:1)에 의해 정제하여 400 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율: 69.8%).
단계 3: 메틸 3-아미노-디벤조[b,d]퓨란-2-카복실레이트(16c)의 제조
2-브로모-디벤조[b,d]퓨란-3-아민(16b)(300 mg, 1.15 mmol), TEA(185 mg, 1.83 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(83.8 g, 0.114 mmol)를 MeOH(10 mL)에 실온에서 용해시켰다. 반응 용액을 밤새 90℃에서 CO 대기하에 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 석유 에터/에틸 아세테이트 = 10:1)에 의해 정제하여 100 mg의 미정제 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율: 27.2%).
단계 4: 2-(3-아미노디벤조[b,d]퓨란-2-일)프로판-2-올(16)의 제조
메틸 3-아미노디벤조[b,d]퓨란-2-카복실레이트(16c)(100 mg, 0.415 mmol)를 MeCN(100 mL)에 실온에서 용해시키고, CH3MgCl을 적가하였다 (3 N, 0.91 mL) 0℃에서. 이어서, 반응 용액을 밤새 실온에서 교반하고, 50 mL의 물을 첨가하였다. 반응 용액을 50 mL의 디클로로메탄에 의해 추출하고, 수성 상을 50 mL의 디클로로메탄에 의해 다시 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 분취 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: 다이소게이 30 mm * 250 mm, C18, 10 μm, 100A, 이동상: 아세토니트릴/물, 구배: 25% 내지 65%)에 의해 정제하여 39.0 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 39.0%).
LC-MS: m/z 224.10 [M-OH]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.88-7.85 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.35 (s, 1H), 1.59 (s, 6H).
실시예 17: 2-(6-아미노벤조퓨로[2,3-b]피리딘-7-일)프로판-2-올(17)의 제조
단계 1: 4-브로모-5-플루오로-2-니트로벤조산(17a)의 제조
4-브로모-3-플루오로벤조산(3.00 g, 13.7 mmol)을 농축된 황산(20 mL)에 실온에서 용해시키고, 농축된 질산(2.7 mL, 41.1 mmol)을 빙 욕내의 반응 플라스크에 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 얼음물에 부어 고체를 침전시키고, 이를 여과하고 건조하여 3.00 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 94.4%).
단계 2: 메틸 4-브로모-5-플루오로-2-니트로벤조에이트(17b)의 제조
4-브로모-5-플루오로-2-니트로벤조산(17a)(3.00 g, 12.9 mmol)을 DMF(20 mL)에 실온에서 용해시키고 메틸 요오다이드(5.51 g, 38.8 mmol) 및 칼륨 카보네이트(3.56 g, 25.8 mmol)를 반응 플라스크에 넣었다. 반응 용액을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 50 mL의 디클로로메탄 및 50 mL의 물에 의해 추출하고 수성 상을 20 mL의 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하여 2.60 g의 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(수율: 72.8%).
단계 3: (2-하이드록시피리딘-3-일)보론산(17c)의 제조
3-브로모피리딘-2-올(1.00 g, 5.75 mmol)을 THF(15 mL)에 실온에서 용해시켰다. 이어서, 용액을 -76℃로 질소 대기하에 냉각한 후, TMEDA(1.97 g, 17.0 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 15분 동안 교반한 후, n-BuLi(THF 중 1.6 M, 11 mL, 17.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 15분 동안 교반한 후, 0℃로 온도상승시켰다. 트리메틸 보레이트(1.23 g, 11.8 mmol)을 첨가하고, 반응 생성물을 15분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 0℃로 냉각하고, 소량의 얼음 및 2 M 염산(36 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 감압하에 농축하고, 30 mL의 디클로로메탄에 의해 2회 세척하였다. 수성 상을 포화 수성 NaOH 용액에 의해 5의 pH로 조정하여 고체를 침전시켰다. 반응 용액을 0℃로 냉각하고, 10분 동안 교반하고 여과하였다. 여과 케이크를 건조하여 460 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 57.6%).
단계 4: 메틸 5-플루오로-4-(2-하이드록시피리딘-3-일)-2-니트로벤조에이트(17d)의 제조
메틸 4-브로모-5-플루오로-2-니트로벤조에이트(17b)(450 mg, 1.62 mmol), (2-하이드록시피리딘-3-일)보론산(17c)(338 mg, 2.43 mmol), 나트륨 카보네이트(344 mg, 3.24 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(59.3 mg, 0.0810 mmol)를 디옥산(25 mL) 및 물(1 mL)에 실온에서 용해시켰다. 반응 용액을 100℃에서 16시간 동안 질소 대기하에 교반하였다. 유기 상을 30 mL의 에틸 아세테이트 및 20 mL의 물에 의해 추출하고, 수성 상을 20 mL의 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: EA)에 의해 정제하여 500 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 70.5%).
단계 5: 메틸 6-니트로벤조퓨로[2,3-b]피리딘-7-카복실레이트(17e)의 제조
메틸 5-플루오로-4-(2-하이드록시피리딘-3-일)-2-니트로벤조에이트(17d)(500 mg, 1.71 mmol)를 DMSO(15 mL)에 실온에서 용해시키고, 농축된 질산(2.7 mL, 41.1 mmol)을 빙 욕내의 반응 플라스크에 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 용액을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 유기 상을 40 mL의 에틸 아세테이트 및 30 mL의 물에 의해 추출하고, 수성 상을 40 mL의 에틸 아세테이트에 의해 다시 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: PE/EA = 1:1)에 의해 정제하여 140 mg의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(수율: 30.1%).
단계 6: 메틸 6-아미노벤조퓨로[2,3-b]피리딘-7-카복실레이트(17f)의 제조
철 분말(136 mg, 2.43 mmol) 및 암모늄 클로라이드(16.5 mg, 0.309 mmol)를 에탄올(15 mL)과 물(1.5 mL)의 혼합된 용액에 실온에서 첨가한 후, 메틸 6-니트로벤조퓨로[2,3-b]피리딘-7-카복실레이트(17e)(120 mg, 0.441 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 78℃로 가열하고, 환류하에 16시간 동안 교반하였다. 유기 상을 30 mL의 에틸 아세테이트 및 20 mL의 물에 의해 추출하고, 수성 상을 20 mL의 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: PE/EA = 10:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 100 mg의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(수율: 93.7%).
단계 7: 2-(6-아미노벤조퓨로[2,3-b]피리딘-7-일)프로판-2-올(17)의 제조
메틸마그네슘 클로라이드(0.88 mL, 2.65 mmol)를 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 0℃에서 용해시키고, 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중 메틸 6-아미노벤조퓨로[2,3-b]피리딘-7-카복실레이트(24f)(80 mg, 0.331 mmol)의 용액을 질소 대기하에 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 물(5 mL)에 의해 ??칭하고, 물(20 mL) 및 에틸 아세테이트(30 mL)에 의해 추출하고, 수성 상을 20 mL의 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 유기 상을 합치고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 분취 액체 크로마토그래피(컬럼 모델 30 mm * 250 mm, 충전제 유형: 다이소게이 C18, 10 μm, 100 Å, 이동상: 아세토니트릴/물, 구배: 2 내지 22분 A 15 내지 65%, 60 mL/분)에 의해 정제하여 23 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 28.7%).
LC-MS: m/z 225.00 [M+H-18]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.40-8.31 (t, 2H), 7.40-7.34 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 5.52-5.43 (d, 3H), 1.58 (s, 6H).
실시예 18: 2-(3-아미노-9,9-디메틸-9H-플루오렌-2-일)프로판-2-올(18)의 제조
단계 1: N-(9,9-디메틸-9H-플루오렌-2-일)아세트아미드(18a)의 제조
9,9-디메틸-9H-플루오렌-2-아민(6.00 g, 28.7 mmol)을 아세트산(30 mL)에 실온에서 용해시킨 후, 아세트산 무수물(5.86 g, 57.4 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 용액을 18시간 동안 실온에서 교반한 후, 감압하에 농축하였다. 얼음물(100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 여과하여 4.50 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 74.9%).
단계 2: N-(9,9-디메틸-3-니트로-9H-플루오렌-2-일)아세트아미드(18b)의 제조
N-(9,9-디메틸-9H-플루오렌-2-일)아세트아미드(18a)(1.00 g, 3.98 mmol) 및 농축된 황산(0.2 mL)을 아세트산(15 mL)에 실온에서 첨가한 후, 농축된 질산(0.6 mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하고 실온으로 냉각하고 15 mL의 얼음물에 부었다. 혼합물을 여과하여 0.40 g의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율: 34.7%).
단계 3: 9,9-디메틸-3-니트로-9H-플루오렌-2-아민(18c)의 제조
N-(9,9-디메틸-3-니트로-9H-플루오렌-2-일)아세트아미드(18b)(3.00 g, 10.3 mmol) 및 농축된 염산(10.2 mL)을 에탄올(50 mL)에 실온에서 용해시켰다. 반응 용액을 115℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하였다. 물(100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)에 의해 추출하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: EA/PE = 5:1)에 의해 정제하여 2.50 g의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율: 97.1%).
단계 4: 2-요오도-9,9-디메틸-3-니트로-9H-플루오렌(18d)의 제조
9,9-디메틸-3-니트로-9H-플루오렌-2-아민(18c)(1.00 g, 3.94 mmol) 및 농축된 염산(0.5 mL)을 DMSO(10 mL)에 실온에서 용해시키고, 나트륨 니트레이트(285 mg, 4.13 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 용액을 2.5시간 동안 교반하고, 수성 칼륨 요오다이드(1.96 g, 11.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 용액을 18시간 동안 교반한 후, 물(100 mL)을 첨가하고 에틸 아세테이트(100 mL)에 의해 추출하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: EA/PE = 5:1)에 의해 정제하여 0.50 g의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율: 34.8%).
단계 5: 2-요오도-9,9-디메틸-9H-플루오렌-3-아민(18e)의 제조
2-요오도-9,9-디메틸-3-니트로-9H-플루오렌(18d)(1.00 g, 2.74 mmol), 철 분말(843 mg, 15.1 mmol) 및 암모늄 클로라이드(104 mg, 1.92 mmol)를 에탄올(50 mL) 및 물(5 mL)에 실온에서 용해시켰다. 반응 용액을 78℃에서 18시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각한 후 물(50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)에 의해 추출하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: EA/PE = 3:1)에 의해 정제하여 0.60 g의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율: 65.3%).
단계 6: 메틸 3-아미노-9,9-디메틸-9H-플루오렌-2-카복실레이트(18f)의 제조
2-요오도-9,9-디메틸-9H-플루오렌-3-아민(18e)(300 mg, 0.895 mmol), TEA(181 mg, 1.79 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(83.8 g, 0.114 mmol)를 MeOH(10 mL)에 실온에서 용해시켰다. 반응 용액을 밤새 90℃에서 CO 대기하에 교반하였다. 반응 용액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 석유 에터/에틸 아세테이트 = 4:1)에 의해 정제하여 100 mg의 미정제 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율: 41.8%).
단계 7: 2-(3-아미노-9,9-디메틸-9H-플루오렌-2-일)프로판-2-올(18)의 제조
메틸마그네슘 브로마이드(3.33 mL, Et2O 중 3 M, 10.0 mmol)를 테트라하이드로퓨란(30 mL)에 실온에서 용해시켰다. 용액을 -5℃로 냉각하고, 테트라하이드로퓨란(30 mL) 중 메틸 3-아미노-9,9-디메틸-9H-플루오렌-2-카복실레이트(18f)(303 mg, 1.16 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 생성물을 -5℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC 모니터링에 의해 반응이 완료된 후, 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(20 mL)을 첨가하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트(50 mL)에 의해 추출하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 분취 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: 다이소게이 30 mm * 250 mm, C18, 10 μm, 100A, 이동상: 아세토니트릴/물, 구배: 10% 내지 50%)에 의해 정제하여 50.0 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 16.5%).
LCMS: m/z 250.10 [M + H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) 7.58-7.55(m, 1H), 7.46-7.43(m, 1H), 7.14-7.26(m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.25 (s, 1H), 1.54 (s, 6H), 1.35 (s, 6 H).
실시예 19: 2-(7-아미노벤조[5,6][1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-8-일)프로판-2-올(19)의 제조
단계 1: 메틸 7-니트로벤조[5,6][1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-8-카복실레이트(19a)의 제조
피리딘-2,3-디올(1.00 g, 9.01 mmol)을 톨루엔(4 mL) 및 DMF(20 mL)에 실온에서 용해시킨 후, 메틸 4,5-디플루오로-2-니트로벤조에이트(1.95 g, 9.01 mmol) 및 칼륨 카보네이트(2.49 g, 18.0 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 용액을 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 40 mL의 에틸 아세테이트에 의해 추출하고 수성 상을 20 mL의 에틸 아세테이트에 의해 2회 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: DCM/EA=3:1)에 의해 정제하여 1.10 g의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율: 42.4%).
단계 2: 메틸 7-아미노벤조[5,6][1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-8-카복실레이트(19b)의 제조
메틸 7-니트로벤조[5,6][1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-8-카복실레이트(19a)(500 mg, 1.74 mmol)를 에탄올(20 mL) 및 물(2 mL)에 실온에서 용해시키고 철 분말(535 mg, 9.55 mmol) 및 암모늄 클로라이드(65.2 mg, 1.22 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 78℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 30 mL의 에틸 아세테이트에 의해 추출하고 수성 상을 20 mL의 에틸 아세테이트에 의해 2회 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: PE/EA= 1:1)에 의해 정제하여 250 mg의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(수율: 55.7%).
단계 3: 2-(7-아미노벤조[5,6][1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-8-일)프로판-2-올(19)의 제조
메틸마그네슘 클로라이드(3 N, 1.74 mL, 5.23 mmol)를 THF(10 mL)에 0℃에서 질소 대기 중 적가하고, THF(10 mL) 중 용해된 메틸 7-아미노벤조[5,6][1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-8-카복실레이트(19b)(135 mg, 0.523 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하고 10 mL의 물에 의해 ??칭하였다. 15 mL의 물을 첨가하였다. 반응 용액을 20 mL의 에틸 아세테이트에 의해 추출하고, 수성 상을 10 mL의 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 분취 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: 다이소게이 30 mm * 250 mm, C18, 10 μm, 100A, 이동상: 아세토니트릴 15%, 230/297 nm, 60mL/분)에 의해 정제하여 56.0 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 41.5%).
LC-MS: m/z259.25 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.78-7.76(m, 1H), 7.35-7.32 (d, 1H), 7.06-7.02 (t, 1H), 6.66 (m, 1H), 6.33 (m, 1H), 5.40 (m, 2H), 5.26 (m, 1H), 1.45 (s, 6H).
실시예 20: 2-(3-아미노-7-플루오로디벤조[b,e][1,4]디옥신-2-일)프로판올(20)의 제조
단계 1: 메틸 4-브로모-5-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-2-니트로벤조에이트(20a)의 제조
메틸 4-플루오로-2-메톡시페놀(2.05 g, 14.4 mmol) 및 4-브로모-5-플루오로-2-니트로벤조에이트 및 칼륨 카보네이트(5.96 g, 43.2 mmol)를 DMF(40 mL)에 실온에서 용해시켰다. 이어서, 반응 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 100 mL의 에틸 아세테이트에 의해 2회 추출하고, 수성 상을 50 mL의 에틸 아세테이트에 의해 다시 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: PE/EA = 10:1)에 의해 정제하여 1.90 g의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율: 92.6%).
단계 2: 메틸 4-브로모-5-(4-플루오로-2-하이드록시페녹시)-2-니트로벤조에이트(20b)의 제조
메틸 4-브로모-5-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)-2-니트로벤조에이트(1.35 g, 3.38 mmol) 및 알루미늄 클로라이드(1.04 g, 7.83 mmol)를 톨루엔(80 mL)에 실온에서 용해시켰다. 반응 용액을 90℃에서 16시간 동안 질소 대기하에 교반하였다. 반응 용액을 100 mL의 에틸 아세테이트에 의해 2회 추출하고, 수성 상을 50 mL의 에틸 아세테이트에 의해 다시 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: PE/EA = 10:1)에 의해 정제하여 400 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율: 29.6%).
단계 3: 메틸 7-플루오로-3-니트로디벤조[b,e][1,4]디옥신-2-카복실레이트(20c)의 제조
메틸 4-브로모-5-(4-플루오로-2-하이드록시페녹시)-2-니트로벤조에이트(430 mg, 1.12 mmol) 및 칼륨 카보네이트(310 mg, 2.23 mmol)를 DMF(40 mL)에 실온에서 용해시키고, 소량의 톨루엔을 적가하였다. 반응 용액을 90℃에서 16시간 동안 질소 대기하에 교반하였다. 반응 용액을 50 mL의 에틸 아세테이트에 의해 2회 추출하고, 수성 상을 50 mL의 에틸 아세테이트에 의해 다시 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: PE/EA = 10:1)에 의해 정제하여 220 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율: 51.2%).
단계 4: 메틸 3-아미노-7-플루오로디벤조[b,e][1,4]디옥신-2-카복실레이트(20d)의 제조
메틸 7-플루오로-3-니트로디벤조[b,e][1,4]디옥신-2-카복실레이트(250 mg, 0.820 mmol) 및 암모늄 클로라이드(69.0 mg, 1.31 mmol) 및 철 분말(460 mg, 8.20 mmol)을 에탄올 : 물 = 5:1 (30 mL)에 실온에서 용해시켰다. 반응 용액을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 50 mL의 에틸 아세테이트에 의해 2회 추출하고, 수성 상을 50 mL의 에틸 아세테이트에 의해 다시 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: PE/EA = 10:1 내지 4:1)에 의해 정제하여 180 mg의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(수율: 72%
단계 5: 2-(3-아미노-7-플루오로디벤조[b,e][1,4]디옥신-2-일)프로판올(20)의 제조
메틸마그네슘 클로라이드(1.50 mL, 3 mol/L)를 테트라하이드로퓨란(5 mL)에 실온에서 용해시킨 후, 테트라하이드로퓨란(5 mL) 중 메틸 3-아미노-7-플루오로디벤조[b,e][1,4]디옥신-2-카복실레이트(180 mg, 0.655 mmol)의 용액을 0℃에서 서서히 적가하였다. 반응 용액을 3시간 동안 교반하고 50 mL의 에틸 아세테이트로 2회 추출하고, 수성 상을 50 mL의 에틸 아세테이트에 의해 다시 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: PE/EA = 10:1 내지 4:1)에 의해 정제하여 160 mg의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(수율: 88.9%).
LC-MS: m/z 258 [M-17]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.92(d, J=8.9 Hz, 2H), 6.82 6.75 (m, 1H), 6.63(s, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.30(d, J =52.9 Hz, 3H), 1.45 (s, 7H).
실시예 21: 2-(3-아미노-8-플루오로디벤조[b,e][1,4]디옥신-2-일)프로판올(21)의 제조
합성 단계에 실시예 20을 참고하되, 4-플루오로-2-메톡시페놀을 5-플루오로-2-메톡시페놀로 대체하여, 10 mg의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(수율: 22.4%).
LC-MS: m/z 258 [M-17]+.
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.91 (s, 2H), 6.82-6.75 (m, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 6.26 (s, 1 H), 5.36 (s, 2 H), 5.25 (s, 1 H), 1.45 (s, 6 H).
실시예 22: 2-(2-아미노-9,9-디플루오로-9H-플루오렌-3-일)프로판올(22)의 제조
단계 1: 9,9-디플루오로-2-니트로-9H-플루오렌(22a)의 제조
2-니트로-9H-플루오렌(8.10 g, 384 mmol) 및 N-플루오로비스벤젠설폰아미드(36.3 g, 115 mmol)를 DMF(200 mL)에 실온에서 용해시켰다. 용액을 -78℃로 질소 대기하에 냉각하고, LiHMDS 용액(114 mL, 116 mmol)을 적가하였다. 반응 용액을 실온으로 온도상승시키고 5시간 동안 교반하였다. 반응 생성물을 얼음물에 의해 ??칭하였다. 반응 용액을 500 mL의 에틸 아세테이트에 의해 2회 추출하고, 수성 상을 200 mL의 에틸 아세테이트에 의해 다시 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: PE/EA = 10:1)에 의해 정제하여 5.90 g의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(수율: 72.8%).
단계 2: 9,9-디플루오로-9H-플루오렌-2-아민(22b)의 제조
9,9-디플루오로-2-니트로-9H-플루오렌(5.90 g, 23.9 mmol), 철 분말(13.4 g, 239 mmol) 및 암모늄 클로라이드(2.03 g, 38.4 mmol)를 에탄올 : 물 = 60 mL : 12 mL의 용액에 실온에서 용해시켰다. 반응 용액을 밤새 80℃에서 교반하고, 여과하여 철 분말을 제거하였다. 수집된 액체를 300 mL의 에틸 아세테이트에 의해 2회 추출하고, 수성 상을 100 mL의 에틸 아세테이트에 의해 다시 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: PE/EA = 10:1)에 의해 정제하여 4.50 g의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율: 76.2%).
단계 3: 3-브로모-9,9-디플루오로-9H-플루오렌-2-아민(22c)의 제조
9,9-디플루오로-9H-플루오렌-2-아민(1.00 g, 4.60 mmol) 및 NBS(0.830 g, 4.60 mmol)를 클로로포름(10 mL)에 실온에서 용해시켰다.반응 용액을 16시간 동안 교반하고 200 mL의 에틸 아세테이트에 의해 2회 추출하고, 수성 상을 100 mL의 에틸 아세테이트에 의해 다시 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: PE/EA = 10:1)에 의해 정제하여 600 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율: 60%).
단계 4: 메틸 2-아미노-9,9-디플루오로-9H-플루오렌-3-카복실레이트(22d)의 제조
3-브로모-9,9-디플루오로-9H-플루오렌-2-아민(500 mg, 1.70 mmol), pd(dppf)Cl2(124 mg, 1.70 mmol) 및 트리에틸아민(308 mg, 3.05 mmol)을 메탄올(8 mL)에 실온에서 용해시켰다. 반응 용액을 밤새 90℃에서 일산화탄소 대기하에 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 용액을 100 mL의 에틸 아세테이트에 의해 2회 추출하고, 수성 상을 50 mL의 에틸 아세테이트에 의해 다시 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: PE/EA = 10:1)에 의해 정제하여 220 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율: 44%).
단계 5: 2-(2-아미노-9,9-디플루오로-9H-플루오렌-3-일)프로판올(22)의 제조
메틸마그네슘 클로라이드(1.86 mL, 0.560 mmol)를 THF(5 mL)에 실온에서 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각하고 질소 대기하에, 메틸 2-아미노-9,9-디플루오로-9H-플루오렌-3-카복실레이트(220 mg, 0.800 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 용액을 3시간 동안 교반하고, 100 mL의 에틸 아세테이트에 의해 2회 추출하고, 수성 상을 50 mL의 에틸 아세테이트에 의해 다시 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: PE/EA = 10:1 내지 4:1)에 의해 정제하여 88.0 mg의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(수율: 40%).
LC-MS: m/z 258 [M-17]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ7.62(d, J=7.6 Hz 1H), 7.53(d, J=7.4 Hz, 1H) 7.49-7.41 (m, 2H), 7.20(td, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.40(s, 1H), 1.56 (s, 6H).
실시예 23: 2-(8-아미노벤조[5,6][1,4]디옥시노[2,3-b]피라진-7-일)프로판-2-올(23)의 제조
단계 1: 4,5-디브로모벤젠-1,2-디올(23a)의 제조
보론 트리브로마이드(100 mL, 100 mmol)를 디클로로메탄(240 mL) 중 1,2-디브로모-4,5-디메톡시벤젠(10.0 g, 34.0 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하고 물(150 mL)에 의해 ??칭하고 디클로로메탄(150 mLХ3)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고 건조하고 감압하에 농축하여 10.0 g의 미정제 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 7,8-디브로모-5a,9a-디하이드로벤조[5,6][1,4]디옥시노[2,3-b]피라진(23b)의 제조
2,3-디클로로피라진(4.48 g, 30.1 mmol)을 DMF(50 mL) 중 4,5-디브로모벤젠-1,2-디올(10.0 g, 37.6 mmol) 및 칼륨 카보네이트(15.6 g, 173 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 반응 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(300 mL)에 의해 희석하고, 물에 의해 세척하고(200 mLХ3). 유기 상을 건조하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 석유 에터/에틸 아세테이트 = 4:l)에 의해 정제하여 5.0 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 38.7%).
단계 3: N-(8-브로모벤조[5,6][1,4]디옥시노[2,3-b]피라진-7-일)-1,1-디페닐메탄이민(23c)의 제조
트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(399 mg, 0.436 mmol) 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(379 mg, 0.654 mmol)을 톨루엔(50 mL) 중 7,8-디브로모-5a,9a-디하이드로벤조[5,6][1,4]디옥시노[2,3-b]피라진(1.5 g, 4.36 mmol), 디벤질아민(868 mg, 4.80 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(628 mg, 6.54 mmol)의 용액에 실온에서 질소 대기하에 첨가하였다. 반응 용액을 밤새 85℃에서 교반하고, 냉각하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 석유 에터/에틸 아세테이트 = 10:l)에 의해 정제하여 1.20 g의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율: 62.2%).
단계 4: 8-브로모벤조[5,6][1,4]디옥시노[2,3-b]피라진-7-아민(23d)의 제조
희석된 염산(10 mL, 1 mol/L)을 테트라하이드로퓨란(20 mL) 중 N-(8-브로모벤조[5,6][1,4]디옥시노[2,3-b]피라진-7-일)-1,1-디페닐메탄이민(1.20 g, 2.71 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 용액을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액에 의해 pH 8로 조정하고 에틸 아세테이트(100 mLХ2)에 의해 추출하였다. 유기 상을 합치고 건조하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 석유 에터/에틸 아세테이트 = 10:l)에 의해 정제하여 400 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 52.9%).
단계 5: 메틸 8-아미노벤조[5,6][1,4]디옥시노[2,3-b]피라진-7-카복실레이트(23e)의 제조
[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(105 mg, 0.143 mmol)을 메탄올(20 mL) 중 8-브로모벤조[5,6][1,4]디옥시노[2,3-b]피라진-7-아민(400 mg, 1.43 mmol) 및 트리에틸아민(290 mg, 2.87 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 계를 90℃로 가열하고 16시간 동안 일산화탄소 대기하에 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 석유 에터/에틸 아세테이트 = 5:l)에 의해 정제하여 360 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율: 97.0%).
LC-MS: m/z = 260 [M+H]+.
단계 6: 2-(8-아미노벤조[5,6][1,4]디옥시노[2,3-b]피라진-7-일)프로판-2-올(23)의 제조
메틸 8-아미노벤조[5,6][1,4]디옥시노[2,3-b]피라진-7-카복실레이트(60 mg, 0.232 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중 메틸마그네슘 브로마이드(0.54 mL, 3 mol/L)의 용액에 실온에서 질소 대기하에 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 3시간 동안 질소 대기하에 교반하였다. 반응 용액을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(10 mL)에 의해 ??칭하고, 에틸 아세테이트(40 mLХ2)에 의해 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 분취 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: 다이소게이 30 mm * 250 mm, C18, 10 μm, 100A, 이동상: 아세토니트릴/물, 구배: 10% 내지 50%)에 의해 정제하여 28.0 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 20.0%).
LC-MS: m/z = 260 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.89-7.76 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.29 (s, 1H), 1.47 (s, 6H).
실시예 24: 2-(2-아미노-9,9-디메틸-9H-잔텐-3-일)프로판-2-올(24)의 제조
단계 1: 9,9-디메틸-2-니트로-9H-잔텐(24a)의 제조
농축된 질산(5 mL)을 아세트산(100 mL) 및 농축된 황산(10 mL) 중 9,9-디메틸-9H-잔텐(10.0 g, 47.2 mmol)의 용액에 0℃에서 적가하고, 반응 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 포화 수성 나트륨 바이카보네이트 용액에 의해 pH 값을 8로 조정하고, 에틸 아세테이트(300 mLХ3)에 의해 추출하였다. 유기 상을 합치고 건조하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 석유 에터/에틸 아세테이트 = 100:l)에 의해 정제하여 11.0 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 91.7%).
단계 2: 9,9-디메틸-9H-잔텐-2-아민(24b)의 제조
환원된 철 분말(22 g, 392 mmol)을 에탄올(200 mL) 및 물(40 mL) 중 9,9-디메틸-2-니트로-9H-잔텐(10.0 g, 39.2 mmol) 및 암모늄 클로라이드(3.33 g, 62.7 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 반응 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 농축하고 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트(300 mL)에 의해 희석하고, 물에 의해 세척하고(200 mLХ2). 유기 상을 건조하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 석유 에터/에틸 아세테이트 = 1:l)에 의해 정제하여 6.00 g의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율: 69.1%).
LC-MS: m/z = 226 [M+H]+.
단계 3: 3-브로모-9,9-디메틸-9H-잔텐-2-아민(24c)의 제조
NBS(2.40 g, 13.3 mmol)를 클로로포름(20 mL) 중 9,9-디메틸-9H-잔텐-2-아민(3.00 g, 13.3 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트(50 mL)에 의해 희석하고 물에 의해 세척하고(50 mLХ2). 유기 상을 건조하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 석유 에터/에틸 아세테이트 = 5:l)에 의해 정제하여 1.60 g의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율: 40.1%).
LC-MS: m/z = 304 [M+H]+.
단계 4: 메틸 2-아미노-9,9-디메틸-9H-잔텐-3-카복실레이트(24d)의 제조
[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(145 mg, 0.198 mmol)을 메탄올(10 mL) 중 3-브로모-9,9-디메틸-9H-잔텐-2-아민(600 mg, 1.98 mmol) 및 트리에틸아민(360 mg, 3.56 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 계를 90℃로 가열하고 18시간 동안 일산화탄소 대기하에 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 석유 에터/에틸 아세테이트 = 4:l)에 의해 정제하여 280 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율: 50.0%).
LC-MS: m/z = 284 [M+H]+.
단계 5: 2-(2-아미노-9,9-디메틸-9H-잔텐-3-일)프로판-2-올(24)의 제조
메틸 2-아미노-9,9-디메틸-9H-잔텐-3-카복실레이트(180 mg, 0.636 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중 메틸마그네슘 브로마이드(1.48 mL, 4.45 mmol)의 용액에 실온에서 질소 대기하에 첨가하였다. 반응 용액을 0℃에서 3시간 동안 질소 대기하에 교반하였다. 반응 용액을 포화 수성 암모늄 클로라이드 용액(10 mL)에 의해 ??칭하고, 에틸 아세테이트(40 mLХ2)에 의해 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 분취 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: 제미니(Gemini)-C18 150*21.2 mm, 5 μm, 이동상: 아세토니트릴/물 0.05% 포름산, 구배: 2분-30% ~ 22분-70%)에 의해 정제하여 55.0 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 30.6%).
LC-MS: m/z = 284 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.53-7.46 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 1H), 7.09-7.01 (m, 1H), 6.99-6.92 (m, 1H), 6.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.22 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 1.52 (d, J = 10.8 Hz, 12H).
실시예 25: 2-(3-아미노-7-클로로디벤조[b,e][1,4]디옥신-2-일)프로판올(25)의 제조
합성 단계에 실시예 20을 참고하되, 4-플루오로-2-메톡시페놀을 4-클로로-2-메톡시페놀로 대체하여 27 mg의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(수율: 28.9%).
LC-MS: m/z 273.9 [M-17]+.
1H NMR (400 MHz, CHCl3-d) δ 6.87-6.80 (m, 2H), 6.72 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 1.63 (s, 6H).
실시예 26: 2-(3-아미노-8-클로로디벤조[b,e][1,4]디옥신-2-일)프로판올(26)의 제조
합성 단계에 실시예 20을 참고하되, 4-플루오로-2-메톡시페놀을 5-클로로-2-메톡시페놀로 대체하여 8.00 mg의 표제 화합물을 연황색 고체로서 수득하였다(수율: 12.9%).
LC-MS: m/z 273.9 [M-17]+.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.84-6.83 (m, 2H), 6.73 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 1.63 (s, 6H).
실시예 27: 2-(2-아미노-10-벤질-10H-페녹사진-3-일)프로판-2-올(27)의 제조
단계 1: 메틸 2-니트로-10H-페녹사진-3-카복실레이트(27a)의 제조
2-아미노페놀(1.00 g, 9.17 mmol), 세슘 카보네이트(4.14 g, 18.3 mmol) 및 메틸 4-브로모-5-플루오로-2-니트로벤조에이트(2.54 g, 9.17 mmol)를 DMF(30 mL)에 용해시켰다. 반응 용액을 밤새 120℃에서 교반하고, 100 mL의 물을 첨가하였다. 반응 용액을 100 mL 에틸 아세테이트에 의해 추출하고, 수성 상을 100 mL 에틸 아세테이트에 의해 2회 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 460 mg의 표제 생성물을 적색 고체로서 수득하였다(수율: 17.5%).
단계 2: 메틸 10-벤질-2-니트로-10H-페녹사진-3-카복실레이트(27b)의 제조
메틸 2-니트로-10H-페녹사진-3-카복실레이트(460 mg, 1.61 mmol), 세슘 카보네이트(727 mg, 3.22 mmol) 및 벤질 브로마이드(540 mg, 3.22 mmol)를 아세토니트릴(10 mL)에 실온에서 용해시키고, 반응 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 메탄올)에 의해 정제하여 440 mg의 표제 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다(수율: 72.7%).
단계 3: 메틸 2-아미노-10-벤질-10H-페녹사진-3-카복실레이트(27c)의 제조
메틸 10-벤질-2-니트로-10H-페녹사진-3-카복실레이트(440 mg, 1.17 mmol), 철 분말(655 mg, 11.7 mmol) 및 NH4Cl(861 mg, 15.3 mmol)을 에탄올(20 mL) 및 물(4 mL)에 실온에서 용해시키고, 반응 용액을 환류하에 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 메탄올)에 의해 정제하여 170 mg의 표제 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다(수율: 42.0%).
단계 4: 2-(2-아미노-10-벤질-10H-페녹사진-3-일)프로판-2-올(27)의 제조
메틸마그네슘 클로라이드(3 N, 0.8 mL, 2.40 mmol)를 THF(5 mL)에 0℃에서 질소 대기하에 적가하고, THF(5 mL) 중 용해된 메틸 2-아미노-10-벤질-10H-페녹사진-3-카복실레이트(100 mg, 0.289 mmol)를 첨가하였다. 반응 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하고 50 mL의 물을 첨가하였다. 반응 용액을 50 mL의 디클로로메탄에 의해 추출하고, 수성 상을 50 mL의 디클로로메탄에 의해 2회 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 분취 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: 제미니-C18 150*21.2 mm, 5 μm, 이동상: 아세토니트릴/물 0.05% 포름산, 구배: 2분-30% ~ 22분-70%)에 의해 정제하여 15.0 g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 15.0%).
LC-MS: m/z 329.10 [M-17]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.21 (m,5 H), 6.72 (td, J = 7.8,1.6 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 7.8,1.6 Hz, 1H), 6.58 (td, J = 7.6,1.4 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 7.8,1.6 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.09 (s, 2H), 5.05 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 4.78 (s, 2H), 1.27 (s, 6H).
실시예 28: 2-(2-아미노-9-메톡시-9H-플루오렌-3-일)프로판-2-올(28)의 제조
단계 1: 2-아미노-3-브로모-9H-플루오렌-9-온(28a)의 제조
2-아미노-9H-플루오렌-9-온(1.50 g, 7.68 mmol) 및 N-브로모숙신이미드(NBS)(1.39 g, 7.68 mmol)를 클로로포름(30 mL)에 실온에서 질소 대기하에 용해시켰다. 반응 용액을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 물(40 mL)을 첨가하였다. 반응 용액을 디클로로메탄(30 mL)에 의해 3회 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 석유 에터/에틸 아세테이트 = 4/1)에 의해 정제하여 1.30 g의 표제 생성물을 적색 고체로서 수득하였다(수율: 62.0%).
LC-MS: m/z = 275.1 [M+H]+.
단계 2: 2-아미노-3-브로모-9H-플루오렌-9-올(28b)의 제조
2-아미노-3-브로모-9H-플루오렌-9-온(1.30 g, 4.74 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란(30 mL)에 0℃에서 질소 대기하에 용해시킨 후, 나트륨 보로하이드라이드(358 mg, 9.48 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 용액을 실온으로 서서히 온도상승시키고 12시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 얼음물(40 mL)에 의해 ??칭하고 에틸 아세테이트(30 mL)에 의해 3회 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 석유 에터/에틸 아세테이트 = 4/1)에 의해 정제하여 1.16 g의 표제 화합물을 적색 고체로서 수득하였다(수율: 89.4%).
LC-MS: m/z = 277.1 [M+H]+.
단계 3: 3-브로모-9-메톡시-9H-플루오렌-2-아민(28c)의 제조
2-아미노-3-브로모-9H-플루오렌-9-올(860 mg, 3.11 mmol) 및 칼륨 카보네이트(434 mg, 3.14 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(15 mL)에 실온에서 질소 대기하에 용해시킨 후, 메틸 요오다이드(446 mg, 3.14 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 용액을 50℃에서 12시간 동안 교반하고, 물(40 mL)을 첨가하였다. 반응 생성물을 에틸 아세테이트(30 mL)에 의해 3회 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 석유 에터/에틸 아세테이트 = 4/1)에 의해 정제하여 350 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 38.6%).
LC-MS: m/z = 291.2 [M+H]+.
단계 4: 메틸 2-아미노-9-메톡시-9H-플루오렌-3-카복실레이트(28d)의 제조
3-브로모-9-메톡시-9H-플루오렌-2-아민(266 mg, 0.917 mmol), 트리에틸아민(148 mg, 1.47 mmol) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(67.1 mg, 0.0917 mmol)을 메탄올(10 mL)에 실온에서 용해시켰다. 용액을 오토클레이브에 넣고, 90℃에서 12시간 동안 일산화탄소 대기하에 교반하였다. 용액을 감압 농축하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 석유 에터/에틸 아세테이트 = 4/1)에 의해 정제하여 225 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율: 92.2%).
LC-MS: m/z = 270.3 [M+H]+.
단계 5: 2-(2-아미노-9-메톡시-9H-플루오렌-3-일)프로판-2-올(28)의 제조
메틸 2-아미노-9-메톡시-9H-플루오렌-3-카복실레이트(50.0 mg, 0.190 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란(6 mL)에 0℃에서 질소 대기하에 용해시키고, 테트라하이드로퓨란 중 메틸마그네슘 클로라이드(0.440 mL, 1.33 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 물(40 mL)을 첨가하고, 반응 생성물을 에틸 아세테이트(30 mL)에 의해 3회에 걸쳐 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 석유 에터/에틸 아세테이트 = 4/1)에 의해 정제하여 회색 고체를 수득하였다. 회색 고체를 분취 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: C18-4, 이동상: 아세토니트릴, 물, 구배: 20% 내지 55%)에 의해 정제하여 10 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 7.78%).
LC-MS: m/z = 270.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.64 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.33 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.58 (d, J = 4.2 Hz, 6H).
실시예 29: tert-부틸 2-아미노-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-10H-페녹사진-10-카복실레이트(29)의 제조
단계 1: 메틸 2-니트로-10H-페녹사진-3-카복실레이트(29a)의 제조
2-아미노페놀(1.00 g, 9.25 mmol), 메틸 4-브로모-5-플루오로-2-니트로벤조에이트(2.57 g, 9.25 mmol) 및 세슘 카보네이트(6.02 g, 18.50 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(50 mL)에 실온에서 질소 대기하에 용해시켰다. 반응 용액을 100℃에서 12시간 동안 교반한 후, 물(40 mL)을 첨가하고, 반응 생성물을 에틸 아세테이트(40 mL)에 의해 3회에 걸쳐 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 석유 에터/에틸 아세테이트 = 4/1)에 의해 정제하여 1.07 g의 표제 화합물을 적색 고체로서 수득하였다(수율: 40.6%).
LC-MS: m/z = 287.2 [M+H]+.
단계 2: 10-(tert-부틸) 3-메틸 2-니트로-10H-페녹사진-3,10-디카복실레이트(29b)의 제조
메틸 2-니트로-10H-페녹사진-3-카복실레이트(800 mg, 2.79 mmol), 디-tert-부틸 디카보네이트(1.10 g, 5.02 mmol), 칼륨 카보네이트(965 mg, 6.98 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(34.1 mg, 0.279 mmol)을 아세토니트릴(50 mL)에 실온에서 질소 대기하에 용해시켰다. 반응 용액을 가열하고 12시간 동안 교반하에 환류시킨 후, 물(40 mL)을 첨가하고, 반응 생성물을 에틸 아세테이트(30 mL)에 의해 3회에 걸쳐 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 석유 에터/에틸 아세테이트 = 10/1)에 의해 정제하여 723 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율: 67.0%).
단계 3: 10-(tert-부틸) 3-메틸 2-아미노-10H-페녹사진-3,10-디카복실레이트(29c)의 제조
10-(tert-부틸) 3-메틸 2-니트로-10H-페녹사진-3,10-디카복실레이트(350 mg, 0.980 mmol) 및 팔라듐 탄소(35.0 mg, 10 중량%)를 메탄올(50 mL)에 실온에서 질소 대기하에 첨가하였다. 반응 용액을 12시간 동안 수소 대기하에 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 석유 에터/에틸 아세테이트 = 10/1)에 의해 정제하여 301 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 86.2%).
LC-MS: m/z = 357.3 [M+H]+.
단계 4: tert-부틸 2-아미노-3-(2-하이드록시프로판-2-일)-10H-페녹사진-10-카복실레이트(29)의 제조
메틸마그네슘 클로라이드(2.25 mL, 6.76 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란(10 mL)에 0℃에서 질소 대기하에 용해시키고, 테트라하이드로퓨란 중 10-(tert-부틸) 3-메틸 2-아미노-10H-페녹사진-3,10-디카복실레이트(301 mg, 0.845 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 물(10 mL)을 첨가하고, 반응 생성물을 에틸 아세테이트(40 mL)에 의해 3회에 걸쳐 추출하였다. 유기 상을 합치고 무수 나트륨 설페이트로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(이동상: 석유 에터/에틸 아세테이트 = 4/1)에 의해 정제하여 회색 고체를 수득하였다. 회색 고체를 분취 액체 크로마토그래피(컬럼 모델: C18-4, 이동상: 아세토니트릴, 물, 구배: 20% 내지 55%)에 의해 정제하여 114 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 37.9%).
LC-MS: m/z = 339.1 [M-17]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.36 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.27 (s, 1H), 1.48 (d, J = 6.5 Hz, 15H).
생물학적 분석
시험예 1: 알데히드 포획율 측정 시험
본 발명에 개시된 알데히드 포획 시험에서는 안정한 지질 대사산물인 노넨알을 모델 알데히드로 사용하여 실시예의 화합물과 반응시켰다. 구체적인 프로토콜은 다음과 같았다.
본 발명의 실시예의 화합물 0.05 mm을 각각 정밀히 칭량하여 트리올레인[알라딘(Aladdin), G105172-5g]과 리놀레산(알라딘, L100442-25g)의 혼합 용액(v/v=1:1) 1.2 mL에 각각 용해시켰다. 20% 캡티솔(Captisol: 등록상표)(알라딘, C125030-25g)을 함유하는 PBS[솔라바이오(Solarbio), P1020] 용액 2.5 mL를 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 실시예 화합물이 완전히 용해된 후, 0.025 mm 노넨알(시그마, 255653-5G)을 첨가하고, 용액을 실온에서 격렬하게 교반하였다. 샘플 200 μL를 각각 0, 45, 90, 180, 225 및 465분에 아세토니트릴[피셔(Fisher), A995] 800 μL에 첨가하였다. 용액을 2분 동안 볼텍스(vortex)에 의해 격렬하게 혼합하고, 1000 r/분의 낮은 속도로 3분 동안 원심분리하였다. 상청액을 주사 바이알로 옮겼다. 반응 혼합물 중의 노넨알을 고성능 액체 크로마토그래피로 정량적으로 분석하였다. 본 발명의 실시예 화합물 및 노넨알로부터 생성된 부가물을 고성능 액체 크로마토그래피-질량분석기로 정성적으로 분석하였다.
액체 크로마토그래프: 워터스 I 클래스;
칼럼: ACQUITY UPLC HSS T3 1.8 μm;
칼럼 온도: 40℃;
액체 크로마토그래피 조건: 이동상 A: 0.1% 포름산을 함유하는 아세토니트릴; B: 0.1% 포름산을 포함하는 물;
유량: 0.4 mL/mL;
주입 부피: 0.5 mL.
이동상의 구배:
개발된 검출 방법에서, 모델 알데히드 노넨알의 머무름 시간은 2.42분이었다.
질량 분석 조건:
질량 분석기: 워터스 TQ-S 마이크로
이온 공급원: ESI+
모세관 전압: 0.5kV
콘(Cone) 전압: 10V
이온 공급원 온도: 150℃
탈기 온도: 500℃, 탈기 유량: 1000 L/시간
SIM 모드
m/z: 225.24[(m실시예 1 - OH) + H]+, 365.42 [m부가물 1 + H]+
본 발명의 실시예의 화합물의 포획 반응의 시간-변화 다이어그램을 도 1에 도시하였다. 본 발명의 실시예 화합물의 알데히드 소모 거동을 하기 표 1에 나타내었다.
Figure pct00047
도 1 및 상기 표 1로부터 본 발명의 실시예 화합물이 알데히드 포획 능력을 가짐을 알 수 있다.
시험예 2: 포도막염 동물 모델에서 본 발명의 화합물의 치료 효과
암컷 루이스(lewis) 래트를 연구 대상으로 사용하였다. 루이스 래트[바이탈 리버(Vital River)]를 무작위로 여러 군으로 나누었다(군당 4마리, 총 8개의 눈). 군은 정상 대조군, 모델 대조군, 및 실시예 투여군으로 나뉜다. 정상 대조군을 제외하고 이들 군에서 염증 모델을 확립하였다.
점안약의 제형화:
(1) 약물 비히클 원액의 제형화: Na2HPO4·12H2O[시롱 사이언티픽(Xilong Scientific), 9009012-01-09] 2090 ㎎, NaH2PO4·2H2O(시롱 사이언티픽, 9009013-01-09) 19 ㎎ 및 β-사이클로덱스트린(시그마, E1930253) 9500 ㎎을 정밀히 칭량하여 주사용 멸균수[베이징 CR 더블-크랜(Double-Crane)] 30 mL에 용해시킨 후, PEG-400(솔라바이오, 222U011) 10 mL를 첨가하였다. 이 용액을 잘 혼합하여 주사용수에 의해 50 mL로 구성하였다.
(2) 약물 용액의 제형화: 본 발명의 실시예 2의 화합물 10 ㎎을 칭량하여 비히클 원액 1 mL에 용해시키고, 생성된 용액을 주사용수에 의해 2 mL로 구성하였다. 각 물질의 함량은 Na2HPO4·12H2O 0.83%, NaH2PO4·2H2O 0.017%, β-사이클로덱스트린 9.5%, PEG-400 5.0%, 활성 화합물 0.5%이다.
(3) 제형화된 약물 용액의 pH 값은 pH 시험지로 결정하였다. pH 값이 7.3 ± 0.05 이내가 아니면, 1N HCl 또는 1N NaOH를 사용하여 이 범위로 조정하였다. 용액을 0.22 μm 멸균 필터[메르크(Merck), 밀렉스(Millex)]를 통해 여과하고 4℃에서 저장하였다.
동물 모델의 취급:
동물 모델은 지질다당류[에스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 055:B5 유래, 시그마, L2880-100MG, 주사 용량: 2 ㎎/kg]를 복강내 주사하여 확립된 비감염성 포도막염 동물 모델이었다. 모델링과 동시에, 상기 분류 상황에 따라 약물 투여를 실행하였다. 정상 대조군에게 생리 식염수를, 모델 대조군에게 블랭크 비히클을, 실시예 투여군에게 상기 제형화된 점안액을 투여하였다. 약물은 각 동물의 양안에 점안하여 투여하였으며, 점안 용량은 20 μL/눈으로 하였다. 점안 종료 후, 약물의 손실을 방지하기 위해 20초 동안 눈꺼풀을 닫았다. 모델링 후 3, 6 및 23시간에 투여를 반복하였다. 병이 위중할 때(모델링 후 24시간), 동물을 3.5% 클로랄 수화물의 복강내 주사로 마취시켰다. 각 군 동물의 안구 염증을 세극등 현미경[지앙시 지앙펑(Jiangxi Jiangfeng), LYL-S]으로 검사하고, 맥도날드-샤덕 점수 평가 시스템(McDonald-Shadduck scorig system)(GB/T 28538-2012)에 따라 평가하였다.
동물을 희생시키고 양측 안구를 적출하였다. 안구에 각막 천자를 가하였다. 각 안구의 수양액을 모세관으로 수집하여 1.5 mL 원심분리관에 넣고, 1000 r/분의 속도로 원심분리하였다. BCA 단백질 정량 키트[베이오타임(Beyotime), P0010]를 사용하여 상청액에 대해 수양액 중 총 단백질의 정량 분석을 수행하였다.
본 발명의 실시예 2의 화합물이 안구 염증 모델 래트의 안구 염증 점수 및 수양액 중 단백질 농도에 미치는 영향을 하기 표 2에 나타낸다.
Figure pct00048
상기 표 2로부터, 안구 염증 동물 모델에서 본 발명의 실시예 2의 화합물에 의한 치료가 안구 염증 모델 점수를 효과적으로 감소시킬 수 있고 수양액 중 단백질 농도를 유의적으로 감소시킬 수 있어, 치료 효과를 나타내는 것으로 볼 수 있다.
시험예 3: 알레르기성 결막염 동물 모델에 대한 본 발명의 화합물의 치료 효과
C48/80은 N-메틸-p-메톡시페네틸아민과 포름알데히드의 축합에 의해 형성된 중합체로, 이는 G 단백질에 직접 작용하여 비만 세포 탈과립을 유도한다. 탈과립 후, 비만 세포는 히스타민 및 키닌과 같은 활성 물질을 방출하고, 이는 모세혈관 확장증 및 증진된 투과성과 같은 급성 I형 알레르기 반응을 유발할 수 있다. 안구 표면에 국소적으로 적용하면, 이는 알레르기성 결막염을 일으킬 수 있다.
암컷 위스타 래트를 연구 대상으로 사용하였다. 위스타 래트(바이탈 리버)를 무작위로 여러 군으로 나누었다(군당 5마리의 동물, 총 10개의 눈). 군은 정상 대조군, 모델 대조군, 양성 약물군, 및 실시예 투여군이다. 정상 대조군을 제외하고 이들 군에서 염증 모델을 확립하였다. 에메다스틴 디퓨마레이트 점안약(Emedastine Difumarate Eye Drops)[에마딘(Emadine: 등록상표), 알콘(Alcon), H20181192]을 양성 약물로 사용하였다. 모델 확립, 투여 및 평가 과정은 다음과 같다.
동물을 흡입 마취시켰다[이소플루란, 헤베이 이핀 파마슈티칼 캄파니 리미티드(Hebei Yipin Pharmaceutical Co., Ltd.), C002151205; 마취 매개변수: 유량: 1.0 L/분, 산소 압력: 0.1 MPa, 용해도: 4.5%, 마취 시간: 5분]. 동물을 한 손으로 잡고 복부가 위로 향하도록 유지하였다. C48/80 용액(시그마, C2313-100MG, 200 ㎎/mL, 0.9% 식염수로 제형화됨) 10 μL를 10 μL 피펫으로 동물의 양쪽 눈의 각막 표면에 적가하였다. 약물의 손실을 방지하기 위해 위 눈꺼풀과 아래 눈꺼풀을 10초 동안 부드럽게 닫았다.
10분의 자극 후, 군 설정에 따라 상이한 약물 치료를 수행하였다. 동일한 동물의 양안에 동일한 약물 치료를 적용하였다(눈당 10 μL). 같은 방법으로 눈꺼풀을 10초 동안 닫았다. 투여 후 20분에 휴대용 세극등 현미경(지앙시 지앙펑, LYL-S)으로 안과 검사를 수행하였다. 맥도날드-샤덕 점수 평가 시스템(GB/T 28538-2012)에 따라 각 동물의 눈에 대해 개별적으로 임상 점수를 평가하였다.
그 결과를 도 2에 나타내었다. 맥도날드-샤덕 점수 평가 시스템의 평가 원리에 따르면 점수 값은 안구 염증의 중증도와 양(+)의 상관관계가 있다. 본 발명의 실시예 4의 화합물은 C48/80에 의해 유도된 위스타 래트의 알레르기성 결막염에 대하여 우수한 치료 효과를 갖는다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 메소머(mesomer), 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이의 혼합물, 또는 이의 전구약물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    (I)
    상기 식에서,
    A1은 N 및 CR1으로 구성된 군에서 선택되고;
    A2는 N 및 CR2로 구성된 군에서 선택되고;
    L1 및 L2는 각각 독립적으로 단일 결합, CRcRd, NRc, O 및 S(O)m으로 이루어진 군으로부터 선택되고, L1 및 L2는 동시에 단일 결합이 아니고;
    고리 A는 방향족 고리, 헤테로방향족 고리 및 헤테로환식 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 방향족 고리, 헤테로방향족 고리 및 헤테로환식 고리는 각각 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 하이드록시, 티올, 카복시, 에스터 기, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)Ra, -O(O)CRa, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NHC(O)Ra, -S(O)mRa, -S(O)mNRaRb 및 -NHS(O)mRa로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가로 치환되고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 티올, 옥소, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)Ra, -O(O)CRa, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NHC(O)Ra, -S(O)mRa, -S(O)mNRaRb 및 -NHS(O)mRa로 구성된 군에서 선택되고;
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 하이드록시, 티올, 카복시, 에스터 기, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)Ra, -O(O)CRa, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NHC(O)Ra, -S(O)mRa, -S(O)mNRaRb 및 -NHS(O)mRa로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 티올, 옥소, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가로 치환되고;
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 시아노, 하이드록시, 티올, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 티올, 카복시, 에스테르 기, 옥소, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 추가로 치환되거나,
    R5 및 R6은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 티올, 카복시, 에스테르 기, 옥소, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 추가로 치환되고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 티올, 카복시, 에스터 기, 옥소, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가로 치환되거나,
    Ra 및 Rb는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 질소-함유 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 질소-함유 헤테로사이클릴은 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 하이드록시, 티올, 카복시, 에스터 기, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가로 치환되고;
    m은 0 내지 2의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서,
    고리 A가 방향족 고리 및 헤테로방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 6-원 방향족 고리 또는 5- 내지 6-원 헤테로방향족 고리, 보다 바람직하게는 벤젠 고리 또는 피리딘 고리이고, 상기 방향족 고리 및 헤테로방향족 고리가 각각 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 하이드록시, 티올, 카복시, 에스터 기, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)Ra, -O(O)CRa, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NHC(O)Ra, -S(O)mRa, -S(O)mNRaRb 및 -NHS(O)mRa로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가로 치환되고, 바람직하게는 할로겐(들)으로 치환되고;
    Ra 및 Rb가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되고, 상기 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴이 각각 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 티올, 카복시, 에스테르 기, 옥소, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 추가로 치환되거나,
    Ra 및 Rb가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 질소-함유 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 질소-함유 헤테로사이클릴이 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 하이드록시, 티올, 카복시, 에스테르 기, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 임의적으로 추가로 치환되고;
    m이 0 내지 2의 정수인, 화학식 (I)의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    A1이 CR1로부터 선택되고;
    A2가 N 및 CR2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 티올, 옥소, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)Ra, -O(O)CRa, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NHC(O)Ra, -S(O)mRa, -S(O)mNRaRb 및 -NHS(O)mRa로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra, Rb 및 m이 제1항에 정의된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 (II)의 화합물인 화학식 (I)의 화합물:
    (II)
    상기 식에서,
    A2는 N 또는 CH이고;
    A3은 N 또는 CH이고;
    A4는 N 또는 CH이고;
    L1 및 L2는 각각 독립적으로 단일 결합, CRcRd, NRc, O 및 S(O)m로 이루어진 군으로부터 선택되고, L1 및 L2는 동시에 단일 결합이 아니고;
    각각의 R7은 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 옥소, 하이드록시, 티올, 카복시, 에스터 기, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -C(O)Ra, -O(O)CRa, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NHC(O)Ra, -S(O)mRa, -S(O)mNRaRb 및 -NHS(O)mRa로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R5, R6, Ra, Rb, Rc, Rd 및 m는 제1항에 정의된 바와 같다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    L1이 단일 결합, CRcRd, NRc 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    L2가 단일 결합, NRc 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Rc 및 Rd가 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, -O(O)CRa 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra가 C1-C6 알킬로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항 있어서,
    R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 아미노, C1-C6 알킬 및 C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬이 할로겐으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가로 치환되거나,
    R5 및 R6이 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C3-C6 사이클로알킬 또는 5- 내지 7-원 헤테로사이클릴을 형성하고, 상기 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 하이드록시, 티올, 카복시, 에스터 기, 옥소, 알킬, 알콕시, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 추가로 치환되고;
    바람직하게는, R5 및 R6이 C1-C6 알킬인, 화학식 (I)의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항 있어서,
    하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물:
    .
  8. 하기 화합물 Ig를 알킬 그리냐르(Grignard) 시약과 반응시켜 하기 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계로서, 이때, 알킬 그리냐르 시약은 바람직하게는 메틸마그네슘 클로라이드 또는 메틸마그네슘 브로마이드인, 단계를 포함하는, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법:

    상기 식에서,
    A1, A2, 고리 A, L1, L2, R5 및 R6은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  10. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 제9항에 따른 약학 조성물의, 독성 알데히드 포획제(capture agent)의 제조에 있어서의 용도.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 또는 제9항에 따른 약학 조성물의, 활성 카보닐 화합물과 관련된 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 용도로서, 상기 질환이 바람직하게는 안질환, 피부 질환, 자가면역 질환, 소화기 계통 질환, 심혈관 질환, 호흡기 계통 질환, 신경퇴행성 질환, 비만, 암 및 노화 관련 질환이고, 상기 안질환이 바람직하게는 비감염성 포도막염, 알레르기성 결막염 및 안구건조증인, 용도.
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