KR20240046530A - 설폰아미드 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 의학적 용도 - Google Patents

설폰아미드 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 의학적 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20240046530A
KR20240046530A KR1020247007144A KR20247007144A KR20240046530A KR 20240046530 A KR20240046530 A KR 20240046530A KR 1020247007144 A KR1020247007144 A KR 1020247007144A KR 20247007144 A KR20247007144 A KR 20247007144A KR 20240046530 A KR20240046530 A KR 20240046530A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cancer
formula
alkyl
compound represented
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
KR1020247007144A
Other languages
English (en)
Inventor
샤오민 장
웨이민 후
펑 허
웨이캉 타오
Original Assignee
지앙수 헨그루이 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드
샹하이 헨그루이 파마수티컬 컴퍼니 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 지앙수 헨그루이 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드, 샹하이 헨그루이 파마수티컬 컴퍼니 리미티드 filed Critical 지앙수 헨그루이 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드
Publication of KR20240046530A publication Critical patent/KR20240046530A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

하기 화학식 (I)로 표시되는 설폰아미드 유도체, 이의 제조 방법, 상기 유도체를 포함하는 약학 조성물, 및 치료제로서, 특히 라이신 아세틸 트렌스퍼라제(KAT) 억제제로서 이의 용도, 및 암의 치료 및/또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 이의 용도가 제공된다:

Description

설폰아미드 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 의학적 용도
본 발명은 약학 분야에 관한 것이며, 설폰아미드 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 약학적 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 설폰아미드 유도체, 이의 제조 방법, 상기 유도체를 포함하는 약학 조성물, 및 암을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약의 제조에서 KAT 억제제로서 이의 용도에 관한 것이다.
라이신 아세틸트랜스퍼라제(KAT)는 아세틸-CoA로부터 아세틸 기를 단백질 기질의 라이신 ε-아미노 기로 전달하는 것을 촉매하는 효소의 종류이다. 라이신 아세틸화는 단백질 기능에 영향을 미치며, 이에 따라 염색체 구조, 유전자 전사 조절, DNA 결합 능력, 효소 활성 및 안정성, 단백질 상호 작용 및 세포내 국소화에서 중요한 조절 역할을 한다. KAT는 여러 하위 계열로 나뉘며, 그 중 가장 큰 하위 계열은 MYST(MOZ, YBF2/SAS3, SAS2, TIP60), 예를 들어 KAT5(TIP60), KAT6A(MOZ; MYST3), KAT6B(MORF; MYST4), KAT7(HBO; MYST2) 및 KAT8(MOF; MYST1)이다. MYST 계열의 주요 구성원인 KAT6A/B는 조혈 및 면역 체계에서 줄기 세포의 발달, 유지, 종양 발달 및 약물 저항성에 중요한 역할을 한다.
TCGA 데이터베이스 분석에 따르면 KAT6A 및 KAT6B가 다양한 종양에서 증폭되는 것으로 나타났다. KAT6A는 염색체 8p11-p12 앰플리콘 영역에 위치하며, 유방암 사례의 10 내지 15%에서 증폭된다. 이의 카피 수는 mRNA 발현과 상관관계가 있어, 좋지 않은 예후와도 상관관계가 있다. KAT6A 및 KAT6B는 둘 모두 유방암에서 상당히 높게 발현된다. 추가 하위 유형 분석에서는 높은 KAT6A/B 발현과 ERα 발현 수준 사이에 특정한 상관관계가 있음이 밝혀졌으며, 이는 KAT6A/B가 ER+/HER2- 유방암의 잠재적 표적이 될 수 있음을 나타낸다.
보고에 따르면, KAT6A가 증폭된 관내강(luminal) 유방암 세포 SUM-52에서 KAT6A를 녹다운시킨 경우 비종양형성 세포인 MCF10A에 비해 클론생성(clonogenesis)이 현저히 억제되었다. RNAseq 분석에 따르면, ESR1 및 호르몬 스트레스 경로 관련 유전자를 비롯한 KAT6A 녹다운 후, 일부 유전자의 발현이 하향 조절되는 것으로 나타났다. 추가 연구에 따르면, KAT6A의 녹다운은 KAT6A를 높게 발현하는 ER+ 유방암 세포주 T47D 및 CAMA1에서 클론생성을 억제하는 것으로 나타났지만, 이러한 효과는 KAT6A를 낮게 발현하는 세포주 MCF7 및 SKBR3에서는 발견되지 않았다. T47D 및 CAMA1에서 KAT6A의 녹다운은 ERα 발현을 하향 조절하고, MCF7 및 LY2에서 야생형 KAT6A의 과발현은 ERα 발현을 상향 조절한다. 그러나, 이러한 효과는 KAT 활성이 부족한 돌연변이에서는 관찰할 수 없으며, 이는 KAT 기능의 중요성을 나타낸다. T47D에서 ERα의 과발현은 KAT6A 녹다운에 의한 클론생성 억제를 역전시키며, 이는 KAT6A 기능이 ERα 발현 조절에 의해 매개될 수 있음을 나타낸다. 이와 일치하여, ESR1 유전자의 프로모터 영역에서 KAT6A 농축이 발견되었다. KAT6A 녹다운에 의한 종양 억제 및 ERα의 하향 조절은 T47D 모델을 사용한 생체내 효능 실험에서도 또한 관찰되었다. T47D에서 KAT6A 또는 KAT6B의 녹다운은 ERα 발현을 하향 조절하고 클론생성을 억제하며, KAT6A 녹다운은 KAT6B 녹다운보다 더욱 효과적이다. 둘 모두가 녹다운되는 경우 효과가 더욱 커져 추가적인 효과를 나타낸다. KAT6A/B 선택적 억제제 CTx-648은 시험관내 및 생체내 모두에서 ER+ 유방암에서 항종양 활성을 나타내며, KAT6A 발현 수준과 CTx-648의 민감도 사이에는 일정한 상관관계가 있다. KAT6A를 높게 발현하는 ER+ 유방암 세포에서 CTx-648은 ERα 발현을 하향 조절할 수 있으며, H3K23Ac는 KAT6 억제제에 대한 약력학적 바이오마커로 사용될 수 있다. 결론적으로, KAT6A/B 억제제를 단독 요법으로 사용하거나, ER+/HER2- 유방암에 대한 기존 치료법, 예컨대 풀베스트란트(fulvestrant) 또는 CDK4/6 억제제, 심지어 SERD나 SERCA와 병용하는 것은 임상 개발 가치가 있다.
KAT6A/B 억제제는 ER+/HER2- 유방암 외에도, 대뇌 신경교종, B세포 림프종, 간암, 난소암 등에 대한 적응증 확장으로 적용 가능성이 있다.
KAT6 억제제를 개시하는 특허 출원으로는 WO 2016/198507 A1, WO 2019/243491 A1, WO 2019/043139 A1, WO 2019/108824 A1, WO 2020/216701 A1, WO 2020/002587 A1, WO 2020/254946 A1, WO 2020/254989 A1 등을 포함한다.
본 발명의 목적은 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다:
상기 식에서,
고리 A는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 B는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고;
L은 화학 결합, 알킬렌 또는 헤테로알킬렌이고, 이때 알킬렌 또는 헤테로알킬렌은 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
각각의 R1, 각각의 R2 및 R3은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 시아노, 나이트로, 옥소, 알케닐, 알키닐, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR5, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NHC(O)OR6, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -S(O)rR6 및 -S(O)rNR7R8로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알케닐, 알키닐, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, 나이트로, 옥소, 알케닐, 알키닐, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬옥시 및 헤테로사이클릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R4는 수소 원자 또는 이고;
고리 C는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R0은 수소 원자, 하이드록시, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R4a는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 나이트로, 옥소, 알케닐, 알키닐, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시 및 -NR9R10으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R6은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 원자, 알케닐, 알키닐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알케닐, 알키닐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, 나이트로, 옥소, 알케닐, 알키닐, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬옥시 및 헤테로사이클릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R7, R8, R9 및 R10은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, 나이트로, 옥소, 알케닐, 알키닐, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬옥시 및 헤테로사이클릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되거나; 또는
R7 및 R8은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 하나의 헤테로사이클릴 기를 형성하거나; R9 및 R10은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 하나의 헤테로사이클릴 기를 형성하고; 이때 헤테로사이클릴 기는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, 나이트로, 옥소, 알케닐, 알키닐, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬옥시 및 헤테로사이클릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
r은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되고,
이때,
고리 A는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
고리 B는 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 화학 결합, 알킬렌 또는 헤테로알킬렌이고, 이때 알킬렌 또는 헤테로알킬렌은 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
각각의 R1, 각각의 R2 및 R3은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 시아노, 나이트로, 옥소, 알케닐, 알키닐, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR5, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NHC(O)OR6, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -S(O)rR6 및 -S(O)rNR7R8로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알케닐, 알키닐, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, 나이트로, 옥소, 알케닐, 알키닐, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬옥시 및 헤테로사이클릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R4는 수소 원자 또는 이고;
고리 C는 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R0은 수소 원자, 하이드록시, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R4a는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 나이트로, 옥소, 알케닐, 알키닐, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시 및 -NR9R10으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5 및 R6은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 원자, 알케닐, 알키닐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알케닐, 알키닐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, 나이트로, 옥소, 알케닐, 알키닐, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬옥시 및 헤테로사이클릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
R7, R8, R9 및 R10은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, 나이트로, 옥소, 알케닐, 알키닐, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬옥시 및 헤테로사이클릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되거나; 또는
R7 및 R8은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 하나의 헤테로사이클릴 기를 형성하거나; R9 및 R10은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 하나의 헤테로사이클릴 기를 형성하고; 이때 헤테로사이클릴 기는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, 나이트로, 옥소, 알케닐, 알키닐, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬옥시 및 헤테로사이클릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
r은 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 R3은 수소 원자, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시 및 3- 내지 8-원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R3은 수소 원자이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 고리 C는 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴, 6- 내지 10-원 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, 고리 C는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 6- 내지 10-원 아릴이고; 더욱 바람직하게는, 고리 C는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고; 가장 바람직하게는, 고리 C는 피라졸릴이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 고리 C는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고; 바람직하게는, 고리 C는 피라졸릴, 피리디닐, 푸라닐 및 테트라하이드로푸라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는, 고리 C는 피라졸릴이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 고리 C는 , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 R4는 이고; 고리 C는 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴, 6- 내지 10-원 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R0, R4a, m 및 n은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 R4는 이고; 고리 C는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 6- 내지 10-원 아릴이고; R0, R4a, m 및 n은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 R0은 수소 원자, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시 및 3- 내지 8-원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R0은 수소 원자, 하이드록시, 할로겐 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R0은 수소 원자, 하이드록시 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는, R0은 수소 원자이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 m은 0 또는 1이고, 바람직하게는 1이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 R4는 이고; 고리 C는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 바람직하게는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고; R4a 및 n은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고;
바람직하게는, R4는 이고; R4a 및 n은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고;
더욱 바람직하게는, R4는 이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서,
고리 C는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 바람직하게는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고;
고리 A, 고리 B, L, R1, R2, R4a, p, q 및 n은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 R4는 이고; 고리 C는 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 바람직하게는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고; R4a 및 n은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고;
바람직하게는, R4는 또는 이고; R4a 및 n은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고;
더욱 바람직하게는, R4는 이고; R4a 및 n은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고;
더욱 바람직하게는, R4는 이고;
더욱 더 바람직하게는, R4는 또는 이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 (Ii)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서,
고리 C는 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 바람직하게는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고;
고리 A, 고리 B, L, R1, R2, R4a, p, q 및 n은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 R4는 , , 또는 이고; 바람직하게는, R4는 이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II) 또는 (Ii)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 고리 A는 6- 내지 10-원 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 6- 내지 10-원 아릴은 바람직하게는 페닐 또는 나프틸이고; 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 바람직하게는 피리디닐, 퀴놀리닐 및 벤즈옥사졸릴이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II) 또는 (Ii)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 고리 A는 6- 내지 10-원 아릴 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 6- 내지 10-원 아릴은 바람직하게는 페닐, 나프틸, 및 로 이루어진 군으로부터 선택되고; 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 바람직하게는 피리디닐, 퀴놀리닐 또는 벤즈옥사졸릴이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II) 또는 (Ii)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 고리 A는 6- 내지 10-원 아릴이고, 바람직하게는 페닐, 및 로 이루어진 군으로부터 선택되고; 고리 A는 더욱 바람직하게는 페닐이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II) 또는 (Ii)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 는 , 및 로 이루어진 군으로부터 선택되고; p1은 0, 1, 2 또는 3이고; R1 및 p는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II) 또는 (Ii)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 는 이고; R1 및 p는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II) 또는 (Ii)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 고리 B는 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴 또는 3- 내지 8-원 사이클로알킬이고;
바람직하게는, 고리 B는 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴 또는 4- 내지 7-원 사이클로알킬이고;
더욱 바람직하게는, 고리 B는 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴이고;
더욱 더 바람직하게는, 고리 B는 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴이고, 이때 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴은 1 내지 3개의 산소 원자를 포함하고;
가장 바람직하게는, 고리 B는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴이고, 이때 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴은 1 또는 2개의 산소 원자를 포함한다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II) 또는 (Ii)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 고리 B는 , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 또는 이고; 고리 B는 임의의 치환가능한 위치에서 R2로 치환될 수 있다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II) 또는 (Ii)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 고리 B는 , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, 고리 B는 , 및 로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는, 고리 B는 또는 이고; 고리 B는 임의의 치환가능한 위치에서 R2로 치환될 수 있다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서,
X는 O, CRaRb 및 C=O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, 알케닐, 알키닐, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬옥시 및 헤테로사이클릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
Rc 및 Rd는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 하나의 C=O를 형성하고;
s는 0, 1, 2 또는 3이고;
L, R1, R4a, p 및 n은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 각각의 Rc 및 Rd는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴, 3- 내지 8-원 사이클로알킬옥시 및 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 Rc 및 Rd는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 하나의 C=O를 형성하고;
바람직하게는, 각각의 Rc 및 Rd는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 Rc 및 Rd는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 하나의 C=O를 형성하고;
더욱 바람직하게는, 각각의 Rc 및 Rd는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
더욱 더 바람직하게는, 각각의 Rc 및 Rd는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐이고;
더욱 더 바람직하게는, 각각의 Rc 및 Rd는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자 또는 불소 원자이고;
가장 바람직하게는, Rc 및 Rd는 둘 다 수소 원자이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II) 또는 (III)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 (IV)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서,
L, X, R1, R4a, p, n 및 s는 화학식 (III)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (III) 또는 (IV)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 X는 O 또는 CRaRb이고; 각각의 Ra 및 Rb는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴, 3- 내지 8-원 사이클로알킬옥시 및 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, 각각의 Ra 및 Rb는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는, 각각의 Ra 및 Rb는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 가장 바람직하게는, Ra 및 Rb는 둘 다 수소 원자이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (III) 또는 (IV)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 X는 O 또는 CH2이고; 바람직하게는, X는 CH2이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (III) 또는 (IV)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 s는 1 또는 2, 바람직하게는 1이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 Rc 및 Rd는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐이고/이거나; X는 O 또는 CH2이고/이거나; s는 1 또는 2이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (IV)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 X는 O 또는 CH2이고/이거나; 또는 s는 1 또는 2이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II) 또는 (Ii)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 q는 0, 1 또는 2이고; 바람직하게는, q는 0이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II) 또는 (Ii)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 q는 1이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II), (Ii), (III) 또는 (IV)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 각각의 R1은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 옥소, 3- 내지 8-원 사이클로알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, -OR5, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR7R8 및 -S(O)rR6으로 이루어진 군으로부터 선택되고, r, R5, R6, R7 및 R8은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고; 바람직하게는, 각각의 R1은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬 및 -C(O)OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는, 각각의 R1은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 C1-6 알콕시이고; 가장 바람직하게는, R1은 메톡시이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II), (Ii), (III) 또는 (IV)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 각각의 R1은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자, 하이드록시, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 옥소, 3- 내지 8-원 사이클로알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, -NR7R8, -OR5, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR7R8 및 -S(O)rR6으로 이루어진 군으로부터 선택되고, r, R5, R6, R7 및 R8은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고;
바람직하게는, 각각의 R1은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, -C(O)OCH3 및 -NR7R8로 이루어진 군으로부터 선택되고; R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고;
더욱 바람직하게는, 각각의 R1은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시 및 -NR7R8로 이루어진 군으로부터 선택되고; R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고;
더욱 바람직하게는, 각각의 R1은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 C1-6 알콕시이고;
가장 바람직하게는, 각각의 R1은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 메톡시이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II), (Ii), (III) 또는 (IV)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 각각의 R1은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자, 불소 원자, 염소 원자, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 메톡시, 에톡시, 트라이플루오로메톡시, 모노메틸아미노, 다이메틸아미노 및 로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R1은 메톡시이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II) 또는 (Ii)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 각각의 R2는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴, 옥소, 3- 내지 8-원 사이클로알킬옥시 및 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, 각각의 R2는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는, 각각의 R2는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는, 각각의 R2는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐이고; 더욱 더 바람직하게는, 각각의 R2는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자 또는 불소 원자이고; 가장 바람직하게는, R2는 수소 원자이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II), (Ii), (III) 또는 (IV)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 각각의 R4a는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자, 하이드록시, 할로겐, 시아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, -NR9R10, 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴, 3- 내지 8-원 사이클로알킬옥시 및 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고, R9 및 R10은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고; 바람직하게는, 각각의 R4a는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는, R4a는 수소 원자이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II), (Ii), (III) 또는 (IV)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 p는 0, 1, 2 또는 3이고; 바람직하게는, p는 1, 2 또는 3이고; 더욱 바람직하게는, p는 2이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II), (Ii), (III) 또는 (IV)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 p는 0, 1 또는 2이고; 바람직하게는, p는 1 또는 2이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II), (Ii), (III) 또는 (IV)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 L은 화학 결합 또는 C1-6 알킬렌이고; 바람직하게는, L은 화학 결합, -CH2- 및 -CH2CH2-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는, L은 화학 결합 또는 -CH2-이고, 가장 바람직하게는, L은 화학 결합이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II), (Ii), (III) 또는 (IV)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 n은 1 또는 2이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II), (Ii), (III) 또는 (IV)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 n은 0, 1, 2 또는 3이고; 바람직하게는, n은 0이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (III) 또는 (IV)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 각각의 R4a는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 1 또는 2이거나; 각각의 R4a는 수소 원자이고, n은 3이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (III) 또는 (IV)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 각각의 R4a는 수소 원자이고, n은 3이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II), (Ii), (III) 또는 (IV)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 R5 및 R6은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬, 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴, 6- 내지 10-원 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 C1-6 알킬, 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴, 6- 내지 10-원 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, 나이트로, 옥소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시 및 3- 내지 8-원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
바람직하게는, R5 및 R6은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬 및 3- 내지 8-원 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II), (Ii), (III) 또는 (IV)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 3- 내지 8-원 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고; 더욱 바람직하게는, R7 및 R8은 수소 원자이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II), (Ii), (III) 또는 (IV)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 R9 및 R10은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, 3- 내지 8-원 사이클로알킬 및 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R9 및 R10은 수소 원자이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II) 및 화학식 (Ii)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 는 이고; R1a 및 R1b는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 원자, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 옥소, 3- 내지 8-원 사이클로알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, -OR5, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR7R8 및 -S(O)rR6으로 이루어진 군으로부터 선택되고, r, R5, R6, R7 및 R8은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고; 바람직하게는, R1a 및 R1b는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 원자, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬 및 -C(O)OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는, R1a는 C1-6 알콕시이고/이거나, R1b는 C1-6 알콕시이고; 가장 바람직하게는, R1a 및 R1b는 둘 다 메톡시이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (III) 또는 (IV)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 는 이고; R1a 및 R1b는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 원자, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 옥소, 3- 내지 8-원 사이클로알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, -OR5, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR7R8 및 -S(O)rR6으로 이루어진 군으로부터 선택되고, r, R5, R6, R7 및 R8은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고; 바람직하게는, R1a 및 R1b는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 원자, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬 및 -C(O)OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는, R1a는 C1-6 알콕시이고/이거나, R1b는 C1-6 알콕시이고; 가장 바람직하게는, R1a 및 R1b는 둘 다 메톡시이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II) 및 화학식 (Ii)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 는 이고; R1a 및 R1b는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 원자, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 옥소, 3- 내지 8-원 사이클로알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, -OR5, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR7R8 및 -S(O)rR6으로 이루어진 군으로부터 선택되고, r, R5, R6, R7 및 R8은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고; 바람직하게는, R1a 및 R1b는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 원자, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬 및 -C(O)OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는, R1a는 수소 원자 또는 C1-6 알콕시이고/이거나, R1b는 수소 원자 또는 C1-6 알콕시이고; 가장 바람직하게는, R1a 및 R1b는 둘 다 메톡시이거나; 또는 R1a는 수소 원자이고, R1b는 메톡시이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (III) 또는 (IV)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 는 이고; R1a 및 R1b는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 원자, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 옥소, 3- 내지 8-원 사이클로알킬, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, -OR5, -C(O)R6, -C(O)OR6, -C(O)NR7R8 및 -S(O)rR6으로 이루어진 군으로부터 선택되고, r, R5, R6, R7 및 R8은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고; R1a 및 R1a는 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 원자, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬 및 -C(O)OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는, R1a는 수소 원자 또는 C1-6 알콕시이고/이거나, R1b는 수소 원자 또는 C1-6 알콕시이고; 가장 바람직하게는, R1a 및 R1b는 둘 다 메톡시이거나; 또는 R1a는 수소 원자이고 R1b는 메톡시이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 는 , , , , 또는 이고; 바람직하게는, 는 , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는, 는 또는 이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (IV)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 는 , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, 는 , 및 로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는, 는 또는 이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 는 , 및 로 이루어진 군으로부터 선택되고; L은 화학 결합이고; 고리 B는 또는 이고; 각각의 R2는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자 또는 불소 원자이고; q는 0, 1 또는 2이고; R3은 수소 원자이고; R4는 이고; 고리 C는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고; m은 0 또는 1이고; n은 0이고; R0은 수소 원자, 하이드록시 및 Cl로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R1은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시 및 -NR7R8로 이루어진 군으로부터 선택되고; R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고; p는 0, 1 또는 2이고; p1는 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 각각의 R1은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬 및 -C(O)OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; p는 1, 2 또는 3이고; 각각의 R2는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; q는 1이고; R3은 수소 원자이고; R4는 이고; 각각의 R4a는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; n은 1 또는 2이고; 고리 C는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고; 고리 A는 6- 내지 10-원 아릴이고; 고리 B는 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴이고; L은 화학 결합 또는 -CH2-이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 각각의 R1은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, -C(O)OCH3 및 -NR7R8로 이루어진 군으로부터 선택되고; R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고; p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; 각각의 R2는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고; R3은 수소 원자이고; R4는 이고; 각각의 R4a는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; m은 0 또는 1이고; 고리 C는 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴, 6- 내지 10-원 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R0은 수소 원자, 하이드록시, 할로겐 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 고리 A는 6- 내지 10-원 아릴이고; 고리 B는 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴이고; L은 화학 결합 또는 -CH2-이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 각각의 R1은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬 및 -C(O)OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; p는 1, 2 또는 3이고; 각각의 R2는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; q는 1이고; 각각의 R4a는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; n은 1 또는 2이고; 고리 A는 6- 내지 10-원 아릴이고; 고리 B는 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴이고; 고리 C는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고; L은 화학 결합 또는 -CH2-이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (II)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 각각의 R1은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시 및 -NR7R8로 이루어진 군으로부터 선택되고; R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고; p는 0, 1, 2 또는 3이고; 각각의 R2는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐이고; q는 0, 1 또는 2이고; 각각의 R4a는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; n은 0, 1, 2 또는 3이고; 고리 A는 6- 내지 10-원 아릴이고; 고리 B는 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴이고; 고리 C는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고; L은 화학 결합이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (Ii)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 각각의 R1은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시 및 -NR7R8로 이루어진 군으로부터 선택되고; R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고; p는 0, 1, 2 또는 3이고; 각각의 R2는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐이고; q는 0, 1 또는 2이고; 각각의 R4a는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; n은 0, 1, 2 또는 3이고; 고리 A는 6- 내지 10-원 아릴이고; 고리 B는 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴이고; 고리 C는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴, 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고; L은 화학 결합이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 각각의 R1은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬 및 -C(O)OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; p는 1, 2 또는 3이고; X는 O 또는 CH2이고; Rc 및 Rd는 둘 다 수소 원자이고; 각각의 R4a는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 1 또는 2이거나; 또는 각각의 R4a는 수소 원자이고, n은 3이고; s는 1 또는 2이고; L은 화학 결합 또는 -CH2-이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 각각의 R1은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시 및 -NR7R8로 이루어진 군으로부터 선택되고; R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고; p는 0, 1, 2 또는 3이고; X는 O 또는 CH2이고; 각각의 Rc 및 Rd는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐이고; 각각의 R4a는 수소 원자이고; n은 3이고; s는 1 또는 2이고; L은 화학 결합이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 각각의 R1은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 C1-6 알콕시이고; p는 2이고; X는 O 또는 CH2이고; 각각의 Rc 및 Rd는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자 또는 불소 원자이고; 각각의 R4a는 수소 원자이고; n은 3이고; s는 1 또는 2이고; L은 화학 결합이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (III)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 각각의 R1은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 C1-6 알콕시이고; p는 1 또는 2이고; X는 CH2이고; 각각의 Rc 및 Rd는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자 또는 불소 원자이고; n은 0이고; s는 1 또는 2이고; L은 화학 결합이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (IV)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 각각의 R1은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬 및 -C(O)OCH3으로 이루어진 군으로부터 선택되고; p는 1, 2 또는 3이고; X는 O 또는 CH2이고; 각각의 R4a는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 할로겐, 하이드록시, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, n은 1 또는 2이거나; 또는 각각의 R4a는 수소 원자이고, n은 3이고; s는 1 또는 2이고; L은 화학 결합 또는 -CH2-이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (IV)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 각각의 R1은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시 및 -NR7R8로 이루어진 군으로부터 선택되고; R7 및 R8은 동일하거나 상이하며, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고; p는 0, 1, 2 또는 3이고; X는 O 또는 CH2이고; 각각의 R4a는 수소 원자이고; n은 3이고; s는 1 또는 2이고; L은 화학 결합이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (IV)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 각각의 R1은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 C1-6 알콕시이고; p는 1 또는 2이고; X는 CH2이고; 각각의 R4a는 수소 원자이고; n은 3이고; s는 1 또는 2이고; L은 화학 결합이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (IV)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 각각의 R1은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 C1-6 알콕시이고; p는 2이고; X는 O 또는 CH2이고; 각각의 R4a는 수소 원자이고; n은 3이고; s는 1 또는 2이고; L은 화학 결합이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (IV)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 각각의 R1은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 C1-6 알콕시이고; p는 1 또는 2이고; X는 CH2이고; n은 0이고; s는 1 또는 2이고; L은 화학 결합이다.
[표 A] 본 발명의 전형적인 화합물은 하기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:
본 발명의 또 다른 양태는 하기 화학식 (IA)로 표시되는 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
고리 B, R2, R3, R4 및 q는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 화학식 (IIA)로 표시되는 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
고리 B, 고리 C, R2, R4a, q 및 n은 화학식 (II)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 화학식 (IiA)로 표시되는 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
고리 B, 고리 C, R2, R4a, q 및 n은 화학식 (Ii)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 화학식 (IIIA)로 표시되는 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
X, R4a, Rc, Rd, n 및 s는 화학식 (III)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 화학식 (IVA)로 표시되는 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
X, R4a, n 및 s는 화학식 (IV)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 화학식 (IA')로 표시되는 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
X1은 할로겐, 바람직하게는 브롬이고;
고리 A, 고리 B, R1, R2, R3, L, p 및 q는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 화학식 (IIA')로 표시되는 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
X1은 할로겐, 바람직하게는 브롬이고;
고리 A, 고리 B, R1, R2, L, p 및 q는 화학식 (II)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 (IIIA')로 표시되는 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
X1은 할로겐, 바람직하게는 브롬이고;
R1, Rc, Rd, s, p, X 및 L은 화학식 (III)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 (IVA')로 표시되는 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
X1은 할로겐, 바람직하게는 브롬이고;
R1, s, p, X 및 L은 화학식 (IV)에서 정의된 바와 같다.
[표 B] 본 발명의 전형적인 중간체 화합물은 하기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다:
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 방법은
하기 화학식 (IA)로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (IB)로 표시되는 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함한다:
상기 식에서,
고리 A, 고리 B, L, R1 내지 R4, p 및 q는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 (II)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 방법은
하기 화학식 (IIA)로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (IIB)로 표시되는 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함한다:
상기 식에서,
고리 A, 고리 B, 고리 C, L, R1, R2, R4a, p, q 및 n은 화학식 (II)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 (Ii)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 방법은
하기 화학식 (IiA)로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (IIB)로 표시되는 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 하기 화학식 (Ii)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함한다:
상기 식에서,
고리 A, 고리 B, 고리 C, L, R1, R2, R4a, p, q 및 n은 화학식 (Ii)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 (III)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 방법은
하기 화학식 (IIIA)로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (IIIB)로 표시되는 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 하기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함한다:
상기 식에서,
L, X, R1, R4a, Rc, Rd, p, n 및 s는 화학식 (III)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 (IV)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 방법은
하기 화학식 (IVA)로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (IVB)로 표시되는 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 하기 화학식 (IV)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함한다:
상기 식에서,
X, L, R1, R4a, p, n 및 s는 화학식 (IV)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 (Ii)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 방법은
하기 화학식 (IIA')로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (IiB')로 표시되는 화합물 또는 이의 염과 커플링 반응을 수행하여 하기 화학식 (Ii)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함한다:
상기 식에서,
고리 D는 적어도 하나의 고리-내부 이중 결합을 포함하는 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴, 바람직하게는 적어도 하나의 고리-내부 이중 결합을 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴, 더욱 바람직하게는 이고;
고리 C는 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴, 바람직하게는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴, 더욱 바람직하게는 이고;
X1은 할로겐, 바람직하게는 브롬이고;
고리 A, 고리 B, L, R1, R2, R4a, p, q 및 n은 화학식 (Ii)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는, 본 발명의 화학식 (I), (II), (Ii), (III) 또는 (IV)로 표시되는 화합물 또는 표 A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, KAT를 억제하기 위한 의약의 제조에서 화학식 (I), (II), (Ii), (III) 또는 (IV)로 표시되는 화합물 또는 표 A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이며, 이때 KAT는 바람직하게는 KAT6이고, 더욱 바람직하게는 KAT6A 및/또는 KAT6B이다.
본 발명은 또한, KAT-매개 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약의 제조에서 화학식 (I), (II), (Ii), (III) 또는 (IV)로 표시되는 화합물 또는 표 A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이며, 이때 KAT는 바람직하게는 KAT6이고, 더욱 바람직하게는 KAT6A 및/또는 KAT6B이다.
본 발명은 또한, 암을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 (I), (II), (Ii), (III) 또는 (IV)로 표시되는 화합물 또는 표 A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이며, 이때 암은 바람직하게는 폐암(예: NCSLC 또는 SCLC), 중피종, 뼈암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 뇌암, 흑색종, 항문암, 간암, 유방암, 나팔관암, 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암, 질암, 외음부암, 호지킨 림프종, 식도암, 대장암, 소장암, 위암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 음경암, 고환암, 전립선암, 백혈병, B세포 림프종, 방광암, 요도암, 요관암, 신장 세포 암종, 신장 골반암, 중추신경계(CNS) 종양, 원발성 CNS 림프종, 척수 종양, 교모세포종, 대뇌 신경교종, 뇌하수체 선종 및 편평 세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 유방암, 전립선암, 폐암(예: NCSLC 또는 SCLC), 췌장암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 방광암, 대뇌 신경교종, B세포 림프종, 간암 및 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 유방암은 바람직하게는 ER+ 유방암 또는 ER+/HER2- 유방암이고; 폐암(예를 들어, NCSLC 또는 SCLC)은 바람직하게는 비소세포 폐암이고; 전립선암은 바람직하게는 거세-저항성(castration-resistant) 전립선암이다.
본 발명은 또한, KAT를 억제하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 억제 유효량의 화학식 (I), (II), (Ii), (III) 또는 (IV)로 표시되는 화합물 또는 표 A의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 필요로 하는 환자에게 이를 투여하는 것을 포함하고, 이때 KAT는 바람직하게는 KAT6이고, 더욱 바람직하게는 KAT6A 및/또는 KAT6B이다.
본 발명은 또한, 치료적 및/또는 예방적 유효량의 화학식 (I), (II), (Ii), (III) 또는 (IV)로 표시되는 화합물 또는 표 A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 필요로 하는 환자에게 이를 투여하는 것을 포함하는, KAT-매개 질병을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이며, 이때 KAT는 바람직하게는 KAT6이고, 더욱 바람직하게는 KAT6A 및/또는 KAT6B이다.
본 발명은 또한, 치료적 및/또는 예방적 유효량의 화학식 (I), (II), (Ii), (III) 또는 (IV) 또는 표 A의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 필요로 하는 환자에게 이를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법에 관한 것이며, 이때 암은 바람직하게는 폐암(예: NCSLC 또는 SCLC), 중피종, 뼈암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 뇌암, 흑색종, 항문암, 간암, 유방암, 나팔관암, 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암, 질암, 외음부암, 호지킨 림프종, 식도암, 대장암, 소장암, 위암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 음경암, 고환암, 전립선암, 백혈병, B세포 림프종, 방광암, 요도암, 요관암, 신장 세포 암종, 신장 골반암, 중추신경계(CNS) 종양, 원발성 CNS 림프종, 척수 종양, 교모세포종, 대뇌 신경교종, 뇌하수체 선종 및 편평 세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 유방암, 전립선암, 폐암(예: NCSLC 또는 SCLC), 췌장암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 방광암, 대뇌 신경교종, B세포 림프종, 간암 및 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 유방암은 바람직하게는 ER+ 유방암 또는 ER+/HER2- 유방암이고; 폐암(예를 들어, NCSLC 또는 SCLC)은 바람직하게는 비소세포 폐암이고; 전립선암은 바람직하게는 거세-저항성 전립선암이다.
본 발명은 또한, 의약로서 사용하기 위한 화학식 (I), (II), (Ii), (III) 또는 (IV)로 표시되는 화합물 또는 표 A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, KAT를 억제하기 위한 의약로서 사용하기 위한, 화학식 (I), (II), (Ii), (III) 또는 (IV)로 표시되는 화합물 또는 표 A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이며, 이때 KAT는 바람직하게는 KAT6이고, 더욱 바람직하게는 KAT6A 및/또는 KAT6B이다.
본 발명은 또한, KAT의 억제에 사용하기 위한 화학식 (I), (II), (Ii), (III) 또는 (IV)로 표시되는 화합물 또는 표 A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이며, 이때 KAT는 바람직하게는 KAT6이고, 더욱 바람직하게는 KAT6A 및/또는 KAT6B이다.
본 발명은 또한, KAT 억제제로서 사용하기 위한 화학식 (I), (II), (Ii), (III) 또는 (IV)로 표시되는 화합물 또는 표 A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이며, 이때 KAT는 바람직하게는 KAT6이고, 더욱 바람직하게는 KAT6A 및/또는 KAT6B이다.
본 발명 또한, KAT-매개 질병의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I), (II), (Ii), (III) 또는 (IV)로 표시되는 화합물 또는 표 A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이며, 이때 KAT는 바람직하게는 KAT6이고, 더욱 바람직하게는 KAT6A 및/또는 KAT6B이다.
본 발명은 또한, 암의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 화학식 (I), (II), (Ii), (III) 또는 (IV)로 표시되는 화합물 또는 표 A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이며, 이때 암은 바람직하게는 폐암(예: NCSLC 또는 SCLC), 중피종, 뼈암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 뇌암, 흑색종, 항문암, 간암, 유방암, 나팔관암, 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암, 질암, 외음부암, 호지킨 림프종, 식도암, 대장암, 소장암, 위암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 음경암, 고환암, 전립선암, 백혈병, B세포 림프종, 방광암, 요도암, 요관암, 신장 세포 암종, 신장 골반암, 중추신경계(CNS) 종양, 원발성 CNS 림프종, 척수 종양, 교모세포종, 대뇌 신경교종, 뇌하수체 선종 및 편평 세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 유방암, 전립선암, 폐암(예: NCSLC 또는 SCLC), 췌장암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 방광암, 대뇌 신경교종, B세포 림프종, 간암 및 백혈병으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 유방암은 바람직하게는 ER+ 유방암 또는 ER+/HER2- 유방암이고; 폐암(예를 들어, NCSLC 또는 SCLC)은 바람직하게는 비소세포 폐암이고; 전립선암은 바람직하게는 거세-저항성 전립선암이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, KAT6은 KAT6A 및/또는 KAT6B이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 암은 유방암이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 유방암은 ER+ 유방암이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 유방암은 ER+/HER2- 유방암이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 유방암은 국소 진행성 또는 전이성 ER+/HER2- 유방암이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 폐암(예를 들어, NCSLC 또는 SCLC)은 비소세포 폐암이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 폐암(예를 들어, NCSLC 또는 SCLC)은 국소 진행성 또는 전이성 비소세포 폐암이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 전립선암은 거세-저항성 전립선암이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 전립선암은 국소 진행성 또는 전이성 거세-저항성 전립선암이다.
편의상, 에스트로겐 수용체 양성(ER+), 인간 표피 성장 인자 수용체 2 음성(HER2-), 비소세포 폐암(NSCLC) 및 거세 저항성 전립선암(CRPC)을 포함하는 잘 알려진 특정 약어가 본원에 사용될 수 있다.
활성 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해 투여에 적합한 형태로 제형화될 수 있고, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 사용하여 종래의 방법에 의해 본 발명의 조성물을 제형화한다. 따라서, 본 발명의 활성 화합물은 경구 투여, 주사 투여(예를 들어 정맥내, 근육내 또는 피하) 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여를 위한 다양한 투여 형태로 제형화될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 투여 형태, 예컨대 정제, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 주사제, 분산성 분말 또는 과립, 좌제, 로젠지 또는 시럽으로 제형화될 수 있다.
일반적인 가이드로서, 활성 화합물은 바람직하게는 단위 용량의 형태 또는 환자가 자가 투여할 수 있는 단일 용량의 형태이다. 본 발명의 화합물 또는 조성물의 단위 용량은 정제, 캡슐, 사쉐, 바이알, 분말, 과립, 로젠지, 좌제, 재생 분말 또는 액체 제형일 수 있다. 적합한 단위 용량은 0.1 내지 1000 mg일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 활성 화합물 이외에, 충전제(희석제), 결합제, 습윤제, 붕해제, 부형제 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 보조 물질을 포함할 수 있다. 투여 방법에 따라, 조성물은 0.1 중량% 내지 99 중량%의 활성 화합물을 포함할 수 있다.
정제는 활성 성분 및 혼합에 사용되며 정제 제조에 적합한 무독성 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 이러한 부형제는 불활성 부형제, 과립화제, 붕해제, 결합제 및 윤활제일 수 있다. 이러한 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 또는 약물의 맛을 은폐하거나 위장관에서 약물의 붕해 및 흡수를 지연시켜 보다 장기간에 걸쳐 약물의 지속 방출을 가능하게 하는 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다.
활성 성분이 불활성 고체 희석제 또는 수용성 담체 또는 오일 비히클과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐의 경구 제형이 또한 제공될 수 있다.
수성 현탁액은 활성 물질 및 혼합에 사용되고 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제를 포함한다. 이러한 부형제는 현탁제, 분산제 또는 습윤제이다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 방부제, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 교정제(corrigent) 및 하나 이상의 감미료를 포함할 수 있다.
오일 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일 또는 미네랄 오일에 현탁시켜 제형화할 수 있다. 오일 현탁액은 증점제를 포함할 수 있다. 상기 기재된 감미료 및 교정제를 첨가하여 입맛에 맞는 제형을 제공할 수 있다. 조성물을 보존하기 위해 항산화제를 첨가할 수도 있다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 오일 상은 식물성 오일 또는 미네랄 오일, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 에멀젼화제는 자연적으로 발생하는 인지질일 수 있으며, 에멀젼은 또한 감미료, 교정제, 방부제 및 항산화제를 포함할 수 있다. 이러한 제형은 또한 완화제, 방부제, 착색제 및 항산화제를 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 멸균 주사용 수용액의 형태일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거 용액 및 등장성 나트륨 클로라이드 용액을 포함한다. 멸균 주사용 제형은 활성 성분이 오일 상에 용해된 멸균 주사용 수중유 마이크로에멀젼일 수 있다. 주사제 또는 마이크로에멀젼은 환자의 혈류에 대량으로 국부적으로 주사될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물의 일정한 순환 농도를 유지하는 방식으로 용액 및 마이크로에멀젼을 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 일정한 농도를 유지하기 위해 연속 정맥 전달 장치를 사용할 수 있다. 이러한 장치의 예시는 Deltec CADD-PLUS. TM. 5400 정맥 내 주사 펌프가 있다.
본 발명의 약학 조성물은 근육내 및 피하 투여를 위한 멸균 주사용 수성 또는 오일 현탁액의 형태일 수 있다. 현탁액은 상기 기재된 바와 같은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 선행 기술에 따라 제조될 수 있다. 멸균 주사용 제형은 또한 비경구적으로 허용되는 무독성 희석제 또는 용매로 제조된 멸균 주사제 또는 현탁액일 수 있다. 또한, 멸균 고정유가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용될 수 있다. 이를 위해, 모든 혼합 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 지방산을 사용하여 주사제를 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 직장 투여용 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 약학 조성물은, 주위 온도에서는 고체이지만 직장에서는 액체이므로 직장에서 녹아 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 물을 첨가함으로써 수성 현탁액으로 제형화된 분산성 분말 및 과립의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 약제학적 조성물은 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁제 또는 하나 이상의 방부제와 혼합하여 제조할 수 있다.
당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 투여되는 약물의 용량은, 사용된 특정 화합물의 활성, 환자의 연령, 환자의 체중, 환자의 건강 상태, 환자의 행동, 환자의 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 약물 병용, 질환의 중증도 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 요인에 따라 달라진다. 또한, 투여 방식, 화합물의 1일 투여량 또는 약학적으로 허용되는 염의 종류와 같은 최적의 치료 요법은 통상적인 치료 요법에 따라 검증될 수 있다.
용어의 정의
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 사용되는 용어는 하기의 의미를 갖는다.
용어 "알킬"은 포화 지방족 탄화수소 기를 지칭하며, 이는 1 내지 20개의(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의) 탄소 원자(즉, C1-20 알킬), 바람직하게는 1 내지 12개의(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의) 탄소 원자(즉 C1-12 알킬), 더욱 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-6 알킬)를 포함하는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬 기이다. 비제한적인 예시는, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필, 2,2-다이메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트라이메틸프로필, 1,1-다이메틸부틸, 1,2-다이메틸부틸, 2,2-다이메틸부틸, 1,3-다이메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-다이메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-다이메틸펜틸, 2,4-다이메틸펜틸, 2,2-다이메틸펜틸, 3,3-다이메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-다이메틸헥실, 2,4-다이메틸헥실, 2,5-다이메틸헥실, 2,2-다이메틸헥실, 3,3-다이메틸헥실, 4,4-다이메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, n-노닐, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2,2-다이에틸펜틸, n-데실, 3,3-다이에틸헥실, 2,2-다이에틸헥실 및 이들의 다양한 분지형 이성질체 등을 포함한다. 알킬은 치환 또는 비치환될 수 있으며, 치환되는 경우, 임의의 접근가능한 부착점에서 치환될 수 있고, 치환기는 바람직하게는 D 원자, 할로겐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 나이트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 중 하나 이상으로부터 선택된다.
용어 "알킬렌"은 포화 직쇄형 또는 분지쇄형 지방족 탄화수소 기를 지칭하며, 이는 동일한 탄소 원자 또는 두 개의 다른 탄소 원자에서 두 개의 수소 원자를 제거하여 모체 알칸에서 유래된 잔기이고, 1 내지 20개의(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의) 탄소 원자(즉, C1-20 알킬렌), 바람직하게는 1 내지 12개의 탄소 원자(즉, C1-12 알킬렌), 더욱 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-6 알킬렌)를 갖는다. 비제한적인 예시는, 메틸렌(-CH2-), 1,1-에틸렌(-CH(CH3)-), 1,2-에틸렌(-CH2CH2-), 1,1-프로필렌(-CH(CH2CH3)-), 1,2-프로필렌(-CH2CH(CH3)-), 1,3-프로필렌(-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸렌(-CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함한다. 알킬렌은 치환 또는 비치환될 수 있으며, 치환되는 경우, 임의의 접근가능한 부착점에서 치환될 수 있고, 치환기는 바람직하게는 D 원자, 할로겐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 나이트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 중 하나 이상으로부터 선택된다.
용어 "헤테로알킬렌"은 알킬렌에서 하나 이상의 -CH2-가 N, O, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상으로 치환된 것을 의미하며, 이때 알킬은 상기 정의된 바와 같고; 헤테로알킬렌은 치환 또는 비치환될 수 있으며, 치환되는 경우, 치환기는 임의의 접근가능한 부착점에서 치환될 수 있고, 치환기는 바람직하게는 D 원자, 할로겐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 나이트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 중 하나 이상으로부터 선택된다.
용어 "알케닐"은 분자 내 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 알킬 화합물을 지칭하며, 이때 알킬은 상기 정의된 바와 같고, 2 내지 12개의(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개의) 탄소 원자(즉, C2-12 알케닐)를 갖는다. 알케닐은 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기(즉 C2-6 알케닐)이다. 알케닐은 치환 또는 비치환될 수 있으며, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 나이트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 중 하나 이상으로부터 선택된다.
용어 "알키닐"은 분자 내 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 알킬 화합물을 지칭하며, 이때 알킬은 상기 정의된 바와 같고, 2 내지 12개의(예를 들어 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개의) 탄소 원자(즉 C2-12 알키닐)를 갖는다. 알키닐은 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알키닐 기(즉 C2-6 알키닐)이다. 알키닐은 치환 또는 비치환될 수 있으며, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 나이트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 중 하나 이상으로부터 선택된다.
용어 "사이클로알킬"은 포화 또는 부분적 불포화 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 치환기를 지칭하되, 이때 사이클로알킬 고리는 3 내지 20개의(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의) 탄소 원자(즉, 3- 내지 20-원 사이클로알킬), 바람직하게는 3 내지 12개의(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의) 탄소 원자(즉, 3- 내지 12-원 사이클로알킬), 보다 바람직하게는 3 내지 8개의(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의) 탄소 원자(즉, 3- 내지 8-원 사이클로알킬), 더욱 바람직하게는 3 내지 6개의(예를 들어, 3, 4, 5 또는 6개의) 탄소 원자(즉, 3- 내지 6-원 사이클로알킬)를 갖는다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 비제한적인 예시는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사다이에닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵타트라이에닐, 사이클로옥틸 등을 포함한다. 폴리사이클릭 사이클로알킬은 스파이로사이클로알킬, 융합된 사이클로알킬, 및 가교된 사이클로알킬을 포함한다.
용어 "스파이로사이클로알킬"은 5- 내지 20-원(즉, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 고리 원자, 즉, 5- 내지 20-원 스파이로사이클로알킬) 폴리사이클릭 기를 지칭하되, 하나의 탄소 원자(스파이로 원자로 지칭)가 모노사이클릭 고리 사이에서 공유되며, 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있다. 바람직하게는 6- 내지 14-원(즉, 6- 내지 14-원 스파이로사이클로알킬)이며, 더욱 바람직하게는 7- 내지 10-원(예를 들어, 7-, 8-, 9- 또는 10-원, 즉, 7- 내지 10-원 스파이로사이클로알킬)이다. 고리 사이에 공유되는 스파이로 원자의 수에 따라, 스파이로사이클로알킬은 모노스파이로사이클로알킬, 바이스파이로사이클로알킬 또는 폴리스파이로사이클로알킬, 바람직하게는 모노스파이로사이클로알킬 및 바이스파이로사이클로알킬, 더욱 바람직하게는 3-원/5-원, 3-원/6-원, 4-원/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6-원, 5-원/5-원 또는 5-원/6-원 모노스파이로사이클로알킬일 수 있다. 스파이로사이클로알킬의 비제한적인 예시는 하기를 포함한다:
.
용어 "융합된 사이클로알킬"은 5- 내지 20-원(예를 들어, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 고리 원자, 즉, 5- 내지 20-원 융합된 사이클로알킬) 전체-탄소 폴리사이클릭 기를 지칭하되, 이때 시스템의 고리 각각이 한 쌍의 인접한 탄소 원자를 다른 고리과 공유하고, 하나 이상의 고리가 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있다. 바람직하게는 6- 내지 14-원(즉, 6- 내지 14-원 융합된 사이클로알킬)이며, 더욱 바람직하게는 7- 내지 10-원(예를 들어, 7-, 8-, 9- 또는 10-원, 즉, 7- 내지 10-원 융합된 사이클로알킬)이다. 구성 고리의 수에 따라, 바이사이클릭, 트라이사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 융합된 사이클로알킬, 바람직하게는 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭, 더욱 바람직하게는 3-원/4-원, 3-원/5-원, 3-원/6-원, 4-원/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6-원, 5-원/4-원, 5-원/5-원, 5-원/6-원, 6-원/3-원, 6-원/4-원, 6-원/5-원 및 6-원/6-원 바이사이클릭 융합된 사이클로알킬일 수 있다. 융합된 사이클로알킬의 비제한적인 예시는 하기를 포함한다:
.
용어 "가교된 사이클로알킬"은 5- 내지 20-원(예를 들어, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 탄소 원자, 즉, 5- 내지 20-원 가교된 사이클로알킬) 전체-탄소 폴리사이클릭 기를 지칭하며, 이는 임의의 2개의 고리가 직접적으로 연결되지 않은 2개의 탄소 원자를 공유하고, 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있다. 바람직하게는 6- 내지 14-원(즉, 6- 내지 14-원 가교된 사이클로알킬)이며, 더욱 바람직하게는 7- 내지 10-원(예를 들어, 7-, 8-, 9- 또는 10-원, 즉, 7- 내지 10-원 가교된 사이클로알킬)이다. 구성 고리의 수에 따라, 바이사이클릭, 트라이사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 가교된 사이클로알킬, 바람직하게는 바이사이클릭, 트라이사이클릭 또는 테트라사이클릭, 더욱 바람직하게는 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭일 수 있다. 가교된 사이클로알킬의 비제한적인 예시는 하기를 포함한다:
.
사이클로알킬 고리는 상기 기재된 사이클로알킬(모노사이클릭 사이클로알킬, 스파이로사이클로알킬, 융합된 사이클로알킬 및 가교된 사이클로알킬 포함)이 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬 고리에 융합된 고리를 포함하며, 이때 모체 구조에 부착되는 고리는 사이클로알킬이고; 비제한적인 예는 , , 등을 포함하고; 바람직하게는 또는 이다.
사이클로알킬은 치환 또는 비치환될 수 있으며, 치환되는 경우, 임의의 접근가능한 부착점에서 치환될 수 있고, 치환기는 바람직하게는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 나이트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 중 하나 이상으로부터 선택된다.
용어 "알콕시"는 -O-(알킬)을 지칭하며, 이때 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 알콕시의 비제한적인 예시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 및 부톡시를 포함한다. 알콕시는 임의적으로 치환 또는 비치환될 수 있으며, 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 하기 기 중 하나 이상일 수 있으며; 독립적으로 D 원자, 할로겐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 나이트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
용어 "헤테로사이클릴"은 3 내지 20개의(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20개의) 고리 원자를 가지는 (즉, 3- 내지 20-원 헤테로사이클릴) 포화 또는 부분적 불포화 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 치환기를 지칭하되, 이때 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고; 황이 임의적으로 옥소로 치환될 수 있지만(즉, 설폭사이드 또는 설폰을 형성), -O-O-, -O-S-, 또는 -S-S-의 고리 모이어티는 포함하지 않고, 다른 고리 원자는 탄소인, 헤테로사이클릴 기를 지칭한다. 바람직하게는, 3 내지 12개의(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의) 고리 원자를 포함하고(즉, 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴), 그 중 1 내지 4개(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)는 헤테로원자이고; 더욱 바람직하게는, 3 내지 8개의(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의) 고리 원자를 포함하고(즉, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴), 그 중 1 내지 3개(예를 들어, 1, 2 또는 3개)는 헤테로원자이고; 더욱 바람직하게는, 4 내지 7개의(예를 들어, 4, 5, 6 또는 7개의) 고리 원자를 포함하고(즉, 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴), 그 중 1 내지 3개(예를 들어, 1, 2 또는 3개)는 헤테로원자이고; 더욱 바람직하게는, 3 내지 6개의(예를 들어, 3, 4, 5 또는 6개의) 고리 원자를 포함하고(즉, 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴), 그 중 1 내지 3개(예를 들어, 1, 2 또는 3개)는 헤테로원자이고; 가장 바람직하게는, 5 또는 6개의 고리 원자를 포함하고(즉, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴), 그 중 1 또는 2개(예를 들어, 1 또는 2개)는 헤테로원자이다. 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 비제한적인 예시는 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 싸이오모폴리닐, 호모피페라지닐 등을 포함한다. 폴리사이클릭 헤테로사이클릴은 스파이로헤테로사이클릴, 융합된 헤테로사이클릴 및 가교된 헤테로사이클릴을 포함한다.
용어 "스파이로헤테로사이클릴"은 5- 내지 20-원(예를 들어, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 고리 원자, 즉, 5- 내지 20-원 스파이로헤테로사이클릴) 폴리사이클릭 헤테로사이클릴 기를 지칭하되, 이때 하나의 원자(스파이로 원자로 지칭)가 모노사이클릭 고리 사이에서 공유되고, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고; 황이 임의적으로 옥소로 치환될 수 있고(즉, 설폭사이드 또는 설폰을 형성), 다른 고리 원자는 탄소인, 헤테로사이클릴 기를 지칭한다. 이는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있다. 바람직하게는 6- 내지 14-원(즉, 6- 내지 14-원 스파이로헤테로사이클릴)이며, 더욱 바람직하게는 7- 내지 10-원(예를 들어, 7-, 8-, 9- 또는 10-원, 즉, 7- 내지 10-원 스파이로헤테로사이클릴)이다. 고리 사이에 공유되는 스파이로 원자의 수에 따라, 스파이로헤테로사이클릴은 모노스파이로헤테로사이클릴, 바이스파이로헤테로사이클릴 또는 폴리스파이로헤테로사이클릴, 바람직하게는, 모노스파이로헤테로사이클릴 및 바이스파이로헤테로사이클릴, 더욱 바람직하게는 3-원/5-원, 3-원/6-원, 4-원/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6-원, 5-원/5-원 또는 5-원/6-원 모노스파이로헤테로사이클릴일 수 있다. 스파이로헤테로사이클릴의 비제한적인 예시는 하기를 포함한다:
용어 "융합된 헤테로사이클릴"은 5- 내지 20-원(예를 들어, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개의 고리 원자, 즉, 5- 내지 20-원 융합된 헤테로사이클릴) 폴리사이클릭 헤테로사이클릴 기를 지칭하되, 이때 시스템의 고리 각각이 한 쌍의 인접한 원자를 다른 고리과 공유하고, 하나 이상의 고리가 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있고, 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고; 황이 임의적으로 옥소로 치환될 수 있고(즉, 설폭사이드 또는 설폰을 형성), 다른 고리 원자는 탄소인, 헤테로사이클릴 기를 지칭한다. 바람직하게는 6- 내지 14-원(즉, 6- 내지 14-원 융합된 헤테로사이클릴)이며, 더욱 바람직하게는 7- 내지 10-원(예를 들어, 7-, 8-, 9- 또는 10-원, 즉, 7- 내지 10-원 융합된 헤테로사이클릴)이다. 구성 고리의 수에 따라, 바이사이클릭, 트라이사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 융합된 헤테로사이클릴, 바람직하게는 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭, 더욱 바람직하게는 3-원/4-원, 3-원/5-원, 3-원/6-원, 4-원/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6-원, 5-원/4-원, 5-원/5-원, 5-원/6-원, 6-원/3-원, 6-원/4-원, 6-원/5-원 및 6-원/6-원 바이사이클릭 융합된 헤테로사이클릴일 수 있다. 융합된 헤테로사이클릴의 비제한적인 예시는 하기를 포함한다:
.
용어 "가교된 헤테로사이클릴"은 5- 내지 14-원(예를 들어, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자, 즉, 5- 내지 14-원 가교된 헤테로사이클릴) 폴리사이클릭 헤테로사이클릴 기를 지칭하되, 이때 임의의 2개의 고리가 직접적으로 연결되지 않은 2개의 원자를 공유하고, 하나 이상의 고리가 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있되, 이때 하나 이상의 고리 원자가 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고, 황은 임의적으로 옥소로 치환될 수 있고(즉, 설폭사이드 또는 설폰을 형성); 다른 고리 원자는 탄소인, 헤테로사이클릴 기를 지칭한다. 바람직하게는 6- 내지 14-원(즉, 6- 내지 14-원 가교된 헤테로사이클릴)이며, 더욱 바람직하게는 7- 내지 10-원(예를 들어, 7-, 8-, 9- 또는 10-원, 즉, 7- 내지 10-원 가교된 헤테로사이클릴)이다. 구성 고리의 수에 따라, 바이사이클릭, 트라이사이클릭, 테트라사이클릭 또는 폴리사이클릭 가교된 헤테로사이클릴, 바람직하게는 바이사이클릭, 트라이사이클릭 또는 테트라사이클릭, 더욱 바람직하게는 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭일 수 있다. 가교된 헤테로사이클릴의 비제한적인 예시는 하기를 포함한다:
.
헤테로사이클릴 고리는 상기 기재된 헤테로사이클릴(모노사이클릭 헤테로사이클릴, 스파이로헤테로사이클릴, 융합된 헤테로사이클릴 및 가교된 헤테로사이클릴 포함)이 아릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬 고리에 융합된 것을 포함하며, 이때 모체 구조에 부착된 고리는 헤테로사이클릴이고; 이의 비제한적인 예시는 하기를 포함한다:
, , , 등.
헤테로사이클릴은 치환 또는 비치환될 수 있으며, 치환되는 경우, 임의의 접근가능한 부착점에서 치환될 수 있고, 치환기는 바람직하게는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 나이트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 중 하나 이상으로부터 선택된다.
용어 "아릴"은 컨쥬게이션된 π전자 시스템을 갖는 6- 내지 14-원(예를 들어, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자, 즉, 6- 내지 14-원 아릴) 전체-탄소 모노사이클릭 또는 융합된 폴리사이클릭(융합된 폴리사이클릭은 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하는 고리를 나타냄) 기를 지칭한다. 아릴은 바람직하게는 6- 내지 10-원(즉, 6- 내지 10-원 아릴), 예컨대 페닐 및 나프틸이다. 아릴 고리는 상기 기재된 아릴 고리가 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 또는 사이클로알킬 고리에 융합된 고리를 포함하며, 이때 모체 구조에 부착된 고리는 아릴 고리이고; 이의 비제한적인 예시는 하기를 포함한다:
.
아릴은 치환 또는 비치환될 수 있으며, 치환되는 경우, 임의의 접근가능한 부착점에서 치환될 수 있고, 치환기는 바람직하게는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 나이트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 중 하나 이상으로부터 선택된다.
용어 "헤테로아릴"은 1 내지 4개의(예를 들어, 1, 2, 3, 및 4개의) 헤테로원자 및 5 내지 14개의 고리 원자(예를 들어, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 또는 14개의 고리 원자, 즉, 5- 내지 14-원 헤테로아릴)를 포함하는 헤테로방향족 시스템을 지칭하며, 이때 헤테로원자는 산소, 황, 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택된다. 헤테로아릴은 바람직하게는 5- 내지 10-원(예를 들어, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-원, 즉, 5- 내지 10-원 헤테로아릴), 더욱 바람직하게는 5-원 또는 6-원(즉, 5- 또는 6-원 헤테로아릴), 예를 들어, 푸라닐, 싸이에닐, 피리디닐, 피롤릴, N-알킬피롤릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴 또는 테트라졸릴이다. 헤테로아릴 고리는 상기 기재된 헤테로아릴 고리가 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 사이클로알킬 고리에 융합된 고리를 포함하며, 이때 모체 구조에 부착된 고리는 헤테로아릴 고리이고; 이의 비제한적인 예시는 하기를 포함한다:
헤테로아릴은 치환 또는 비치환될 수 있으며, 치환되는 경우, 임의의 접근가능한 부착점에서 치환될 수 있고, 치환기는 바람직하게는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 나이트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 중 하나 이상으로부터 선택된다.
상기 기재된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은, 고리 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 모체 구조로부터 유도된 잔기, 또는 동일한 고리 원자 또는 2개의 상이한 고리 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 모체 구조로부터 유도된 잔기, 즉, "2가 사이클로알킬", "2가 헤테로사이클릴"(예를 들어, , , , , , , , 또는 ), "아릴렌", 및 "헤테로아릴렌"을 포함한다.
용어 "사이클로알킬알킬"은 하나 이상의 사이클로알킬 기로 치환된 알킬 기를 지칭하며, 이때 사이클로알킬 및 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "헤테로사이클릴알킬"은 하나 이상의 헤테로사이클릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭하며, 이때 헤테로사이클릴 및 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 하나 이상의 헤테로아릴 기로 치환된 알킬 기를 지칭하며, 이때 헤테로아릴 및 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "사이클로알킬옥시"는 사이클로알킬-O-를 지칭하며, 이때 사이클로알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "헤테로사이클릴옥시"는 헤테로사이클릴-O-를 지칭하며, 이때 헤테로사이클릴은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "알킬싸이오"는 알킬-S-를 지칭하며, 이때 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬 기를 지칭하며, 이때 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알콕시 기를 지칭하며, 이때 알콕시는 상기 정의된 바와 같다.
용어 "알콕시알킬"은 하나 이상의 알콕시 기로 치환된 알킬 기를 지칭하며, 이때 알킬 및 알콕시는 상기 정의된 바와 같다.
용어 "하이드록시알킬"은 하나 이상의 하이드록시 기로 치환된 알킬 기를 지칭하며, 이때 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
용어 "하이드록시"는 -OH를 지칭한다.
용어 "설프하이드릴"은 -SH를 지칭한다.
용어 "아미노"는 -NH2를 지칭한다.
용어 "시아노"는 -CN을 지칭한다.
용어 "나이트로"는 -NO2를 지칭한다.
용어 "옥소"는 "=O"를 지칭한다.
용어 "카보닐"은 C=O를 지칭한다.
용어 "알데하이드"는 -C(O)H를 지칭한다.
용어 "카복실"은 -C(O)OH를 지칭한다.
용어 "카복실레이트 기"는 -C(O)O(알킬), -C(O)O(사이클로알킬)(알킬)C(O)O- 또는 (사이클로알킬)C(O)O-를 지칭하며, 이때 알킬 및 사이클로알킬은 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 화합물은 특정 기하이성질체 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 시스 및 트랜스 이성질체, (-)- 및 (+)-거울상 이성질체, (R)- 및 (S)-거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 및 라세미 혼합물 및 이들의 기타 혼합물, 예컨대 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체가 풍부한 혼합물을 비롯한 이러한 모든 화합물을 고려하며, 상기 모두는 본 발명의 범위 내에 있다. 추가의 비대칭 탄소 원자가 치환기, 예컨대 알킬 기에 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 광학적으로 활성인 (R)- 및 (S)-거울상 이성질체, 및 D- 및 L-이성질체는 키랄 합성, 키랄 시약 또는 다른 종래의 기법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 특정 화합물의 하나의 거울상 이성질체가 바람직한 경우, 이는 비대칭 합성 또는 키랄 보조제를 사용한 비대칭화에 의해 제조될 수 있는데, 이때 생성된 부분입체 이성질체의 혼합물이 분리되고 보조 기가 절단되어 순수한 바람직한 거울상 이성질체가 제공된다. 택일적으로, 분자가 염기성 작용기(예를 들어, 아미노) 또는 산성 작용기(예를 들어, 카복실)를 포함하는 경우, 부분입체 이성질체의 염은 적절한 광학 활성 산 또는 염기로 형성되며, 부분입체 이성질체는 이후 당업계에 공지된 종래의 방법으로 분리된 후, 순수한 거울상 이성질체는 회수에 의해 수득된다. 또한, 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체의 분리는, 일반적으로 키랄 고정상을 사용하는 크로마토그래피와 함께, 임의적으로 화학적 유도체화(예를 들어, 아민으로부터 형성된 카바메이트)에 의해 달성된다.
본 발명의 화합물의 화학 구조에서, "" 결합은 불특정 배열을 나타내며, 즉, 화학 구조에 키랄 이성질체가 존재하는 경우, "" 결합은 "" 또는 ""일 수 있거나, 또는 "" 및 ""의 배열 둘 다 포함한다. 본원에 기재된 화합물의 화학 구조에서, "" 결합은 배열로 특정되지 않으며, 즉 Z 배열 또는 E 배열일 수 있거나, 또는 두 배열 모두를 포함한다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 또한 상이한 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 모든 형태는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 용어 "호변 이성질체" 또는 "호변 이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환될 수 있는 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들어, 양성자 호변 이성질체(양성자 이동 호변 이성질체라고도 함)는 케토-에놀 및 이민-에나민 이성질체화와 같은 양성자 이동을 통한 상호전환을 포함한다. 락탐-락팀 평형의 예는 하기와 같이 A와 B 사이에 존재한다:
본 발명의 모든 화합물은 형태 A 또는 형태 B로서 나타낼 수 있다. 화합물의 명칭은 호변 이성질체를 배제하지 않는다.
본 발명은 또한 본원에 인용된 화합물과 동일하지만 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된, 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예시는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 요오드, 및 염소의 동위원소, 예컨대, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I, 125I 및 36Cl을 포함한다.
본 발명의 화합물은, 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에 비천연 비율의 원자 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 삼중수소(3H)와 같은 방사성 동위원소로 표지될 수 있다. 수소는 중수소화 약물을 형성하기 위해 중수소로 대체될 수 있으며, 중수소와 탄소에 의해 형성된 결합은 일반적인 수소와 탄소에 의해 형성된 결합보다 더 단단하다. 중수소화 약물은 비중수소화 약물에 비해 독성 및 부작용 감소, 약물 안정성 증가, 효능 강화, 약물 생물학적 반감기 연장 등의 장점이 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소의 변형은, 방사성의 여부와 관계 없이, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
더욱이, 중수소(즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위원소로 대체하면, 더 큰 대사 안정성으로 인해 특정 치료 이점(예를 들어, 생체 내 반감기 증가 또는 복용 요구량 감소)을 제공할 수 있으므로, 일부 상황에서는 선호될 수 있으며, 이러한 중수소 치환은 부분적이거나 완전할 수 있고, 부분적 중수소 치환은 적어도 하나의 수소를 적어도 하나의 중수소로 치환하는 것을 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, 위치에 중수소(D)가 구체적으로 지정되면, 그 위치는 자연적인 중수소 존재비(abundance)(0.015%)보다 최소 1000배 더 많은 존재비(즉, 최소 10% 중수소 혼입)를 갖는 중수소로 해석되어야 한다. 예시 화합물은 적어도 1000배 초과의 자연 존재비, 적어도 2000배 초과의 자연 존재비, 적어도 3000배 초과의 자연 존재비, 적어도 4000배 초과의 자연 존재비, 적어도 5000배 초과의 자연 존재비, 적어도 6000배 초과의 자연 존재비, 또는 그 이상의 자연 존재비를 갖는 중수소를 포함한다. 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 다양한 중수소화 형태를 포함한다. 탄소 원자에 연결된 각각의 이용 가능한 수소 원자는 독립적으로 중수소 원자로 대체될 수 있다. 당업자는 관련 문헌에 따라 화학식 I의 화합물의 중수소화 형태를 합성할 수 있다. 상업적으로 입수가능한 중수소화 출발 물질은 화학식 (I)의 화합물의 중수소화 형태를 제조하는데 사용될 수 있거나, 또는 중수소화 시약을 사용하여 통상적인 기술을 통해 합성될 수 있으며, 이때 이러한 중수소화 시약은 중수소화 보란, 테트라하이드로푸란 중 삼중수소화 보란, 중수소화 리튬 알루미늄 하이드라이드, 중수소화 요오도에탄, 중수소화 요오도메탄 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
"임의적인" 또는 "임의적으로"는 이후에 설명된 이벤트 또는 상황이 반드시 발생하지는 않지만 발생할 수 있으며, 설명에는 이벤트 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않는 경우가 포함됨을 의미한다. 예를 들어 "알킬로 임의적으로 치환된 헤테로사이클릴 기"는 알킬이 존재할 수 있지만 반드시 존재하는 것은 아니며, 이러한 설명은 헤테로사이클릴 기가 알킬로 치환되거나 치환되지 않는 경우를 포함함을 의미한다.
"치환된"은 기 내의 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 5개, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 수소 원자가 상응하는 수의 치환기로 독립적으로 치환됨을 의미한다. 당업자는 과도한 노력 없이 가능한 또는 불가능한 대체를 (실험적으로 또는 이론적으로) 결정할 수 있다. 예를 들어, 자유 수소를 갖는 아미노 또는 하이드록시가 불포화(예를 들어, 올레핀) 결합을 갖는 탄소 원자에 결합될 때 불안정할 수 있다.
"약학 조성물"은 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 이의 생리학적으로/약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물 및 기타 화학 성분 및 기타 성분, 예를 들어 생리학적으로/약학적으로 허용되는 담체 및 부형제의 혼합물을 지칭한다. 약학 조성물은 생체에 대한 투여를 촉진하여 활성 성분의 흡수를 촉진시켜, 생물학적 활성을 발휘하는 것을 목적으로 한다.
"약학적으로 허용되는 염"은 포유동물의 체내에서 사용하기에 안전하고 효과적이며 필요한 생물학적 활성을 갖는 본 발명의 화합물의 염을 지칭한다. 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 동안, 또는 적절한 기를 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 별도로 제조될 수 있다. 약학적으로 허용되는 염을 형성하는 데 흔히 사용되는 염기는 무기 염기, 예컨대, 나트륨 하이드록사이드 및 칼륨 하이드록사이드 및 유기 염기 예컨대, 암모니아를 포함한다. 약학적으로 허용되는 염을 형성하는 데 흔히 사용되는 산은 무기 산 및 유기 산을 포함한다.
약물 또는 약리학적 활성 제제의 경우, 용어 "치료적 유효량", "억제 유효량" 또는 "예방적 유효량"은 원하는 효과를 달성하거나, 또는 적어도 부분적으로 달성하기에 충분한 약물 또는 제제의 양을 의미한다. 유효량의 결정은 사람에 따라 달라진다. 이는 사용된 특정 활성 물질뿐만 아니라 대상체의 연령 및 일반적인 상태에 따라 다르다. 소정의 경우에 적절한 유효량은 일상적인 테스트에 비추어 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는"은, 합리적인 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 환자의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하고, 의도된 용도에 효과적인, 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 의미한다.
본원에 사용된 단수형은 문맥에서 명백하게 정의되지 않는 한 복수형을 포함하며, 그 반대도 마찬가지이다.
용어 "약"은 pH, 농도 및 온도와 같은 매개변수에 적용될 때, 이는 매개변수가 ±10%, 때때로 더 바람직하게는 ±5% 내에서 변할 수 있음을 의미한다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 매개변수가 중요하지 않은 경우, 숫자는 일반적으로 예시 목적으로만 제공되며 제한하려는 의도가 아니다.
본 발명의 화합물의 합성 방법
본 발명의 목적을 달성하기 위해, 하기 기술 반응식이 본 발명에 채택된다:
반응식 1
본 발명의 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법으로서,
알칼리의 존재 하에, 임의적으로 마이크로파 조건 하에서, 하기 화학식 (IA)로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (IB)로 표시되는 화합물 또는 이의 염과 친핵성 치환 반응을 수행하여 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하는, 방법:
상기 식에서,
L, 고리 A, 고리 B, R1 내지 R4, p 및 q는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
반응식 2
본 발명의 하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법으로서,
알칼리의 존재 하에, 임의적으로 마이크로파 조건 하에서, 하기 화학식 (IIA)로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (IB)로 표시되는 화합물 또는 이의 염과 친핵성 치환 반응을 수행하여 하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하는, 방법:
상기 식에서,
고리 A, 고리 B, 고리 C, L, R1, R2, R4a, p, q 및 n은 화학식 (II)에서 정의된 바와 같다.
반응식 2-1
본 발명의 하기 화학식 (Ii)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법으로서,
알칼리의 존재 하에, 임의적으로 마이크로파 조건 하에서, 하기 화학식 (IiA)로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (IB)로 표시되는 화합물 또는 이의 염과 친핵성 치환 반응을 수행하여 하기 화학식 (Ii)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하는, 방법:
상기 식에서,
고리 A, 고리 B, 고리 C, L, R1, R2, R4a, p, q 및 n은 화학식 (Ii)에서 정의된 바와 같다.
반응식 3
본 발명의 하기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법으로서,
알칼리의 존재 하에, 임의적으로 마이크로파 조건 하에서, 하기 화학식 (IIIA)로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (IIIB)로 표시되는 화합물 또는 이의 염과 친핵성 치환 반응을 수행하여 하기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하는, 방법:
상기 식에서,
L, X, R1, R4a, Rc, Rd, p, n 및 s는 화학식 (III)에서 정의된 바와 같다.
반응식 4
본 발명의 하기 화학식 (IV)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법으로서,
알칼리의 존재 하에, 임의적으로 마이크로파 조건 하에서, 하기 화학식 (IVA)로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (IIIB)로 표시되는 화합물 또는 이의 염과 친핵성 치환 반응을 수행하여 하기 화학식 (IV)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하는, 방법:
상기 식에서,
X, L, R1, R4a, p, n 및 s는 화학식 (IV)에서 정의된 바와 같다.
반응식 5
본 발명의 하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법으로서, 상기 방법이
단계 1: 알칼리(예를 들어, n-부틸리튬)의 존재 하에, 하기 화학식 (IIA')로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (IIB')로 표시되는 화합물 또는 이의 염과 친핵성 치환 반응을 수행하여 하기 화학식 (IIa) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계;
단계 2: 하기 화학식 (IIa) 또는 이의 염을 (예를 들어, PCl3 또는 SOCl2의 존재 하에) 염소화 반응을 수행하여 하기 화학식 (IIb)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계; 및
단계 3: 금속(예를 들어, 아연 분말 또는 철 분말)의 존재 하에, 하기 화학식 (IIb)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 환원 반응을 수행하여 하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계
를 포함하는, 방법:
상기 식에서,
X1은 할로겐, 바람직하게는 브롬이고;
고리 A, 고리 B, 고리 C, L, R1, R2, R4a, p, q 및 n은 화학식 (II)에서 정의된 바와 같다.
반응식 6
본 발명의 하기 화학식 (Ii)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법으로서,
알칼리 및 금속 촉매, 및 임의적으로 리간드의 존재하에, 하기 화학식 (IIA)로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (IiB')로 표시되는 화합물 또는 이의 염과 커플링 반응을 수행하여 하기 화학식 (Ii)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하는, 방법:
상기 식에서,
고리 D는 적어도 하나의 고리-내부 이중 결합을 포함하는 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴, 바람직하게는 적어도 하나의 고리-내부 이중 결합을 포함하는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴, 더욱 바람직하게는 이고;
고리 C는 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴, 바람직하게는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴, 더욱 바람직하게는 이고;
X1은 할로겐, 바람직하게는 브롬이고;
고리 A, 고리 B, L, R1, R2, R4a, p, q 및 n은 화학식 (Ii)에서 정의된 바와 같다.
반응식 1 내지 6의 반응에서, 알칼리는 유기 알칼리 및 무기 알칼리를 포함하고; 유기 알칼리는 트라이에틸아민, 피리딘, 3,5-다이메틸피리딘, N,N-다이아이소프로필에틸아민, n-부틸리튬, 리튬 다이아이소프로필아미드, 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드, 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 또는 1,8-다이아자바이사이클로운덱-7-엔을 포함하지만, 이에 제한되지 않고; 무기 알칼리는 나트륨 하이드라이드, 칼륨 포스페이트, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 세슘 카보네이트, 나트륨 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드 및 칼륨 하이드록사이드를 포함하지만, 이에 제한되지 않고; 반응식 1 내지 4의 알칼리는 바람직하게는 피리딘, 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드 및 3,5-다이메틸피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 반응식 5의 알칼리는 바람직하게는 n-부틸리튬이고; 반응식 6의 알칼리는 바람직하게는 칼륨 카보네이트이다.
반응식 6에서, 금속 촉매는, 팔라듐 아세테이트, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드, 비스(아세토나이트릴)팔라듐(II) 클로라이드, 및 팔라듐/탄소를 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 바람직하게는 팔라듐 아세테이트이다.
반응식 6에서, 리간드는, 트라이페닐포스핀, 트라이(o-톨릴)포스핀 및 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(BINAP)을 포함하지만 이에 제한되지 않으며, 바람직하게는 트라이페닐포스핀이다.
반응식 1 내지 4의 반응은 임의적으로 촉매의 존재 하에서 수행되며; 촉매는 4-다이메틸아미노피리딘 및 다이메틸 설폭사이드(DMSO)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
반응식 1 내지 6의 반응을 마이크로파 조건에서 수행할 경우, 반응 온도는 100 내지 150℃, 바람직하게는 120℃이다.
반응식 1 내지 6의 반응을 마이크로파 조건에서 수행하는 경우, 반응 시간은 0.5 내지 6시간, 바람직하게는 2 내지 3시간, 더욱 바람직하게는 3시간이다.
반응식 1 내지 6의 반응은 바람직하게는 용매에서 수행되며; 용매는 에틸렌 글리콜 다이메틸 에터, 아세트산, 메탄올, 에탄올, 아세토나이트릴, n-부탄올, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 다이클로로메탄, 석유 에터, 에틸 아세테이트, n-헥산, 다이메틸 설폭사이드, 1,4-다이옥산, 물, N,N-다이메틸폼아미드, N,N-다이메틸아세트아미드, 1,2-다이브로모에탄, 피리딘 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 실시예를 참조하여 하기에서 추가로 설명되지만, 이러한 실시예는 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아니다.
실시예
화합물의 구조는 핵 자기 공명(NMR) 분광법 및/또는 질량 분석법(MS)에 의해 결정되었다. NMR 이동(δ)은 10-6(ppm)으로 주어진다. NMR 분석은 Bruker AVANCE-500M 핵자기 공명 기기에서, 다이메틸 설폭사이드-D6(DMSO-d 6 ), 클로로폼-D(CDCl3) 및 메탄올-D4(CD3OD)를 용매로서 사용하고, 테트라메틸실란(TMS)을 내부 표준으로 사용하여 수행하였다.
MS 분석은 Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS 액체 크로마토그래피-질량분석 시스템(제조사: Agilent; MS 모델: 6110/6120 Quadrupole MS), Waters ACQuity UPLC-QD/SQD(제조사: Waters, MS 모델: Waters ACQuity Qda Detector/Waters SQ Detector) 및 THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(제조사: THERMO, MS 모델: THERMO Q Exactive)에서 수행하였다.
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석은 Agilent HPLC 1200DAD, Agilent HPLC 1200VWD, 및 Waters HPLC e2695-2489 고성능 액체 크로마토그래프에서 수행하였다.
키랄 HPLC 분석은 Agilent 1260 DAD 고성능 액체 크로마토그래프에서 수행하였다.
분취용 고성능 액체 크로마토그래피는 Waters 2767, Waters 2767-SQ Detecor2, Shimadzu LC-20AP 및 Gilson-281 분취용 크로마토그래프를 사용하여 수행하였다.
분취용 키랄 크로마토그래피 정제는 Shimadzu LC-20AP 분취용 크로마토그래피에서 수행하였다.
사용된 CombiFlash 분취용 플래시 크로마토그래피는 CombiFlash Rf200 (TELEDYNE ISCO)이었다.
박막 크로마토그래피(TLC) 분석을 위해 Yantai Huanghai HSGF254 또는 Qingdao GF254 실리카 겔 플레이트(0.15-0.2 mm 레이어 두께)를 사용하였고, 분리 및 정제를 위해 0.4-0.5 mm 레이어 두께를 사용하였다.
실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제에는 일반적으로 200- 내지 300-메쉬 실리카 겔(Huanghai, Yantai)을 담체로서 사용하였다.
키나제의 평균 억제율 및 IC50 값은 NovoStar 마이크로플레이트 판독기(BMG, 독일)에서 결정하였다.
본 개시내용의 공지된 출발 물질은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 또는 이에 따라 합성될 수 있거나, ABCR GmbH & Co. KG; Acros Organics; Aldrich Chemical Company; Accela ChemBio (Shanghai) Inc.; Darui Chemicals; Shanghai Titan Scientific; Aladdin; Energy Chemical, China National Pharmaceutical Group Corporation; Adamas Reagent Co., Ltd.; Sigma-Aldrich (Shanghai) Trading Co., Ltd.; Bide Pharmatech Ltd.; Shanghai Haohong Biomedical Technology Co., Ltd.; Thermo Fisher Scientific (China) Co., Ltd. 등으로부터 구입할 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 실시예에서 반응은 모두 아르곤 분위기 또는 질소 분위기에서 수행될 수 있다.
아르곤 또는 질소 분위기는 반응 플라스크가 약 1 L의 아르곤 또는 질소 가스를 함유하는 풍선에 연결되어 있음을 의미한다.
수소 분위기는 반응 플라스크가 약 1 L의 수소 가스를 함유하는 풍선에 연결되어 있음을 의미한다.
Parr 3916EKX 수소발생기, Qinglan QL-500 수소발생기, 또는 HC2-SS 수소발생기를 사용하여 가압 수소화 반응을 수행하였다.
수소화 반응은 일반적으로 진공화/수소 퍼징의 3회 사이클을 수반하였다.
CEM Discover-S 908860 마이크로웨이브 반응기에서 마이크로파 반응을 수행하였다.
실시예에서, 용액은 달리 명시되지 않는 한 수용액을 사용하였다.
실시예에서, 반응 온도는 달리 명시되지 않는 한 실온, 즉, 20℃ 내지 30℃이었다.
실시예의 반응 공정을 박막 크로마토그래피(TLC)를 사용하여 모니터링하였다. 반응용 전개 용매, 컬럼 크로마토그래피 정제용 용리액 시스템 및 박막 크로마토그래피 분석용 전개 용매 시스템으로는, A: n-헥산/에틸 아세테이트 시스템, 및 B: 다이클로로메탄/메탄올 시스템을 포함한다. 용매의 부피비는 화합물의 극성에 따라 조절하거나 트라이에틸아민 및 아세트산과 같은 염기성 또는 산성 시약을 소량 첨가하여 조절하였다.
실시예 1
N-(4-((1H-피라졸-1-일)메틸)-2,3-다이하이드로벤조푸로[7,6-d]아이소옥사졸-8-일)-2,6-다이메톡시벤젠설폰아미드 1
단계 1
4-브로모-2-((2,4-다이메톡시벤질)옥시)-6-플루오로벤조나이트릴 1b
4-브로모-2,6-다이플루오로벤조나이트릴 1a(22 g, 101 mmol) 및 2,4-다이메톡시벤질 알코올(18.5 g, 110 mmol)을 N,N-다이메틸폼아미드(200 mL)에 용해시키고, 세슘 카보네이트(49 g, 150 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에서 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트(500 mL)로 희석하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액(30 mL × 5)으로 세척하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트에서 건조하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 1b를 수득하였다(36.9 g, 수율: 100%). 이러한 생성물을 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 2
4-브로모-2-플루오로-6-하이드록시벤조나이트릴 1c
화합물 1b(36.9 g, 100.7 mmol)를 다이클로로메탄(250 mL)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각하였다. 트라이플루오로아세트산(39 g, 342 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 표제 생성물 1c를 수득하였다(9.7 g, 수율: 44.5%).
단계 3
2-(알릴옥시)-4-브로모-6-플루오로벤조나이트릴 1d
화합물 1c(10.7 g, 49.5 mmol)를 N,N-다이메틸폼아미드(120 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 세슘 카보네이트(24 g, 73.7 mmol) 및 알릴 브로마이드(11.2 g, 92.6 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트(400 mL)로 희석하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액(30 mL × 3)으로 세척하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트에서 건조하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 표제 생성물 2d를 수득하였다(11.7 g, 수율: 92%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.02 (dt, 1H), 6.95 (t, 1H), 6.04 (m, 1H), 5.57-5.47 (m, 1H), 5.41 (dt, 1H), 4.75-4.64 (m, 2H).
단계 4
3-알릴-4-브로모-6-플루오로-2-하이드록시벤조나이트릴 1e
화합물 1d(3.35 g, 13.1 mmol)를 1,2-다이클로로벤젠(80 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 질소로 3회 퍼징하고 180℃에서 13시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(습식 로딩)로 생성된 잔사를 정제하여 표제 생성물 1e를 수득하였다(2.77 g, 수율: 82.7%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.07 (dd, 1H), 6.45 (s, 1H), 5.90 (dddd, 1H), 5.24-5.10 (m, 2H), 3.68-3.55 (m, 2H).
단계 5
3-알릴-4-브로모-6-플루오로-2-(메톡시메톡시)벤조나이트릴 1f
화합물 1e(1 g, 3.91 mmol)를 아세토나이트릴(15 mL)에 용해시키고, 칼륨 카보네이트(1.07 g, 7.74 mmol) 및 브로모(브로모메톡시)메탄(MOMBr, 634 mg, 5.08 mmol)을 첨가하였다. 반응을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 표제 생성물 1f를 수득하였다(1.11 g, 수율: 94.7%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.28 (d, 1H), 5.89 (ddt, 1H), 5.26 (d, 2H), 5.08-4.98 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.58 (s, 2H).
단계 6
4-브로모-6-플루오로-3-(2-하이드록시에틸)-2-(메톡시메톡시)벤조나이트릴 1g
화합물 1f(1.1 g, 3.66 mmol)를 메탄올과 테트라하이드로푸란의 혼합 용매 50 mL(V:V = 1:1)에 용해시키고, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각하였다. 건조 오존을 혼합물에 1시간 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 트라이페닐포스핀(1.05 g, 4.0 mmol)으로 ??칭하고, 실온으로 천천히 가온하고, 0.5시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 나트륨 보로하이드라이드(560 mg, 14.8 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(5 mL)로 ??칭하고, 감압 하에서 농축하고, 에틸 아세테이트(150 mL)로 희석하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액(10 mL × 2)으로 세척하였다. 생성된 유기상을 무수 나트륨 설페이트에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 표제 생성물 1g를 수득하였다(800 mg, 수율: 71.8%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.28 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.82 (t, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.10 (t, 2H), 2.39 (s, 1H).
단계 7
4-브로모-6-플루오로-2-하이드록시-3-(2-하이드록시에틸)벤조나이트릴 1h
화합물 1g(800 mg, 2.63 mmol)를 메탄올(25 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 다이옥산 중의 염산염 용액(4 M, 24 mmol, 6 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 표제 생성물 1h를 수득하였다(680 mg, 수율: 99%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.07-6.95 (m, 1H), 4.01 (t, 2H), 3.14 (t, 2H).
단계 8
4-브로모-6-플루오로-2,3-다이하이드로벤조푸란-7-카보나이트릴 1i
화합물 1h(680 mg, 2.61 mmol)를 테트라하이드로푸란(100 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 트라이페닐포스핀(2.05 g, 7.81 mmol) 및 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(1.58 g, 7.81 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 표제 생성물 1i를 수득하였다(570 mg, 수율: 90%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.84 (dd, 1H), 4.84 (td, 2H), 3.24 (tt, 2H).
단계 9
메틸 7-시아노-6-플루오로-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-카복실레이트 1j
화합물 1i(615 mg, 2.54 mmol)를 메탄올과 N,N-다이메틸폼아미드의 혼합 용매 20 mL(V:V = 1:3)에 용해시키고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐 다이클로라이드(185 mg, 252 mmmol) 및 트라이에틸아민(771 mg, 7.62 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물에 일산화탄소를 3회 퍼징하고 일산화탄소 분위기 하에서 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에서 농축하고, 에틸 아세테이트(150 mL)로 희석하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액(20 mL × 3)으로 세척하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트에서 건조하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 표제 생성물 1j을 수득하였다(289 mg, 수율: 51.4%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.24 (d, 1H), 4.84 (td, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.57 (td, 2H).
단계 10
6-플루오로-4-(하이드록시메틸)-2,3-다이하이드로벤조푸란-7-카보나이트릴 1k
화합물 1j(436 mg, 1.97 mmol)를 건조 테트라하이드로푸란(10 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 질소로 3회 퍼징하고, 0℃로 냉각하였다. 리튬 보로하이드라이드(2 M, 5 mmol, 2.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(1 mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액(20 mL × 2)으로 세척하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트에서 건조하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 표제 생성물 1k를 수득하였다(350 mg, 수율: 91.9%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.76 (dd, 1H), 4.81 (td, 2H), 4.66 (s, 2H), 3.20 (t, 2H).
단계 11
(7-시아노-6-플루오로-2,3-다이하이드로벤조푸란-4-일)메틸 메탄설포네이트 1l
화합물 1k(350 mg, 1.81 mmol)를 다이클로로메탄(20 mL)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각하였다. 트라이에틸아민(2.2 g, 21.74 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(1.24 g, 10.82 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 나트륨 바이카보네이트 용액(10 mL)으로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액(20 mL × 2)으로 세척하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트에서 건조하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 1l을 수득하였다(491 mg, 수율: 99%). 이러한 생성물을 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 12
4-((1H-피라졸-1-일)메틸)-6-플루오로-2,3-다이하이드로벤조푸란-7-카보나이트릴 1 m
화합물 1l(491 mg, 1.81 mmol)을 N,N-다이메틸폼아미드(15 mL)에 용해시키고, 칼륨 카보네이트(1.25 g, 9.04 mmol) 및 피라졸(369 mg, 5.42 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 생성된 여액을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액(20 mL × 3)으로 세척하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트에서 건조하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 표제 생성물 1m을 수득하였다(350 mg, 수율: 82%).
MS m/z (ESI): 244.0 [M+1].
단계 13
4-((1H-피라졸-1-일)메틸)-2,3-다이하이드로벤조푸로[7,6-d]아이소옥사졸-8-아민 1n
화합물 1 m(361 mg, 1.48 mmol) 및 아세토하이드록삼산(334 mg, 4.45 mmol)을 N,N-다이메틸폼아미드(15 mL)에 용해시키고, 칼륨 카보네이트(1.0 g, 7.23 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액(20 mL × 3)으로 세척하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트에서 건조하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 표제 생성물 1n을 수득하였다(189 mg, 수율: 49.7%).
MS m/z (ESI): 257.0 [M+1].
단계 14
N-(4-((1H-피라졸-1-일)메틸)-2,3-다이하이드로벤조푸로[7,6-d]아이소옥사졸-8-일)-2,6-다이메톡시벤젠설폰아미드 1
화합물 1n(189 mg, 737 μmol) 및 2,6-다이메톡시벤젠설포닐 클로라이드 1o(265 mg, 1.12 mmol, "특허 출원 WO 2020/254946 A1의 명세서 70페이지 반응식 15"에 개시된 방법에 따라 제조)를 피리딘(8 mL)에 용해시키고, 용액을 질소로 3회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 마이크로파 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 고성능 액체 크로마토그래피(Welch Xtimate C18 5 μm 30 × 150 mm; 이동상: A-수성상(0.1% 폼산): B-아세토나이트릴 = 30% 내지 45%(15분), 유속: 30 mL/분)로 생성된 잔사를 정제하여 표제 화합물 1을 수득하였다(44 mg, 수율: 13%).
MS m/z (ESI): 457.0 [M+1].
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.71 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (td, 1H), 6.74 (dd, 2H), 6.58 (s, 1H), 6.36 (q, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.80 (td, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.10 (t, 2H).
실시예 2
N-(5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-3,4-다이하이드로-2H-크로메노[8,7-d]아이소옥사졸-9-일)-2,6-다이메톡시벤젠설폰아미드 2
단계 1
4-브로모-6-플루오로-2-하이드록시-3-(3-하이드록시프로필)벤조나이트릴 2a
화합물 1e(4.8 g, 18.7 mmol)를 무수 테트라하이드로푸란(100 mL)에 용해시키고, 테트라하이드로푸란 중 보란 용액(1.0 M, 22 mL, 22 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 얼음욕에서 2시간 동안 교반하였다. 3 M 나트륨 하이드록사이드 수용액(13 mL, 39 mmol) 및 30% 과산화수소(3.0 mL)를 얼음욕 조건 하에서 순차적으로 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 2 M 염산으로 반응 혼합물의 pH를 2로 조정하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL × 2)로 추출하였다. 유기상을 수집하고, 무수 나트륨 설페이트에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 표제 생성물 2a를 수득하였다(3.5 g, 수율: 68.1%).
MS m/z (ESI): 275.8 [M+1].
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.04 (d, 1H), 3.71 (t, 2H), 3.00-2.98 (m, 2H), 2.01-1.96 (m, 2H).
단계 2
5-브로모-7-플루오로크로만-8-카보나이트릴 2b
화합물 2a(3.8 g, 13.9 mmol)를 무수 테트라하이드로푸란(80 mL)에 용해시키고, 반응을 0℃로 냉각하였다. 트라이페닐포스핀(4.4 g, 16.8 mmol) 및 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(3.4 g, 16.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 표제 생성물 2b를 수득하였다(3.0 g, 수율: 84.5%).
MS m/z (ESI): 257.8 [M+1].
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.03 (d, 1H), 4.33 (t, 2H), 2.77-2.74 (m, 2H), 2.12-2.08 (m, 2H).
단계 3
메틸 8-시아노-7-플루오로크로만-5-카복실레이트 2c
화합물 2b(2.6 g, 10.2 mmol)를 메탄올과 N,N-다이메틸폼아미드의 혼합 용매 40 mL(V:V = 1:3)에 용해시키고, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐 다이클로라이드(800 mg, 1.09 mmol) 및 트라이에틸아민(3.0 g, 2.93 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물에 일산화탄소를 3회 퍼징하고, 10 bar 압력 하에 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에서 농축하고, 에틸 아세테이트(150 mL)로 희석하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액(50 mL × 3)으로 세척하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트에서 건조하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 표제 생성물 2c를 수득하였다(2.1 g, 수율: 87.9%).
MS m/z (ESI): 235.9 [M+1].
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.26 (d, 1H), 4.38-4.36 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.10-3.07 (m, 2H), 2.08-2.03 (m, 2H).
단계 4
7-플루오로-5-(하이드록시메틸)크로만-8-카보나이트릴 2d
화합물 2c(2.1 g, 8.93 mmol)를 건조 테트라하이드로푸란(40 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 질소로 3회 퍼징하고, 0℃로 냉각하였다. 리튬 보로하이드라이드(2 M, 18 mmol, 9.0 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(1 mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액(50 mL × 2)으로 세척하였다. 유기상을 무수 나트륨 설페이트에서 건조하고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 표제 생성물 2d를 수득하였다(1.84 g, 수율: 99.5%).
MS m/z (ESI): 207.9 [M+1].
단계 5
5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-7-플루오로크로만-8-카보나이트릴 2f
화합물 2d(1.8 g, 8.69 mmol) 및 1-(메틸설포닐)-1H-피라졸 2e(1.5 g, 10.3 mmol, "특허 출원 WO 2020/254946 A1의 명세서 63페이지 반응식 8에 개시된 중간체 13" 방법에 따라 제조)를 아세토나이트릴(30 mL)에 용해시키고, 세슘 카보네이트(4.2 g, 12.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 반응하도록 방치하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 표제 생성물 2f를 수득하였다(1.9 g, 수율: 85.0%).
MS m/z (ESI): 258.0 [M+1].
단계 6
5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-3,4-다이하이드로-2H-크로메노[8,7-d]아이소옥사졸-9-아민 2g
화합물 2f(1.9 g, 7.39 mmol) 및 아세토하이드록삼산(1.7 g, 22.2 mmol, Adamas)을 N,N-다이메틸폼아미드(30 mL) 및 물(4.0 mL)에 용해시키고, 칼륨 카보네이트(6.2 g, 44.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 수집하고, 건조하여 표제 화합물 2g를 수득하였다(1.65 g, 수율: 82.7%).
MS m/z (ESI): 271.0 [M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.78 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.34 (s, 1H), 6.32 (t, 1H), 5.85 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.25-4.23 (m, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.03-1.98 (m, 2H).
단계 7
N-(5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-3,4-다이하이드로-2H-크로메노[8,7-d]아이소옥사졸-9-일)-2,6-다이메톡시벤젠설폰아미드 2
화합물 2g(200 mg, 0.740 mmol) 및 화합물 1o(300 mg, 1.27 mmol)를 피리딘(5.0 mL)에 용해시키고, 용액을 질소로 3회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 마이크로파 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 고성능 액체 크로마토그래피(Xtimate 페닐-헥실 Prep C18 5 μm, 30 × 150 mm; 이동상: A-수성상(0.1% 암모니아수): B-아세토나이트릴 = 5% 내지 45%(20분), 유속: 30 mL/분)로 생성된 잔사를 정제하여 표제 화합물 2를 수득하였다(40 mg, 수율: 11.5%).
MS m/z (ESI): 470.8 [M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.40 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 6.77 (d, 2H), 6.43 (s, 1H), 6.32 (t, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.25 (t, 2H), 3.78 (s, 6H), 2.70 (t, 2H), 2.04-1.99 (m, 2H).
실시예 3
N-(5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-3,4-다이하이드로-2H-크로메노[8,7-d]아이소옥사졸-9-일)-2-메톡시벤젠설폰아미드 3
화합물 2g(300 mg, 1.11 mmol) 및 2-메톡시벤젠설포닐 클로라이드 3a(460 mg, 2.22 mmol)를 피리딘(6.0 mL)에 용해시키고, 용액을 질소로 3회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 마이크로파 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 고성능 액체 크로마토그래피(Sharpsil-T Prep C18 5 μm 30 × 150 mm; 이동상: A-수성상(10 mM 암모늄 바이카보네이트): B-아세토나이트릴 = 20% 내지 45%(15분), 유속: 30 mL/분)로 생성된 잔사를 정제하여 표제 화합물 3을 수득하였다(100 mg, 수율: 20.5%).
MS m/z (ESI): 440.8 [M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.96 (s, 1H), 7.81-7.78 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.32 (t, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.19 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.69 (t, 2H), 2.01-1.96 (m, 2H).
실시예 4
N-(5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2',3':5,6]벤조[1,2-d]아이소옥사졸-9-일)-2-메톡시벤젠설폰아미드 4
단계 1
메틸 4-브로모-5-플루오로-2,3-다이하이드록시벤조에이트 4b
화합물 메틸 5-플루오로-2,3-다이하이드록시벤조에이트 4a(2.26 g, 12.1 mmol, "J. Med. Chem. 2010, 53, 7035-7047"에 개시된 방법에 따라 제조)를 다이클로로메탄(60 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. N-브로모석신이미드(2.6 g, 14.6 mmol)를 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 나트륨 바이설파이트 용액(30 mL × 2)으로 세척하였다. 유기상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 표제 생성물 4b를 수득하였다(1.8 g, 수율: 55.9%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.84 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 3.97 (s, 3H).
단계 2
메틸 8-브로모-7-플루오로-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-카복실레이트 4c
화합물 4b(1.0 g, 3.77 mmol) 및 1,2-다이브로모에탄(1.1 g, 5.85 mmol)을 N,N-다이메틸폼아미드(10 mL)에 용해시키고, 세슘 카보네이트(2.46 g, 7.55 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 표제 생성물 4c를 수득하였다(873 mg, 수율: 79.5%).
MS m/z (ESI): 292.9 [M+1].
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.26 (d, 1H), 4.45-4.43 (m, 2H), 4.39-4.36 (m, 2H), 3.91 (s, 3H).
단계 3
메틸 8-시아노-7-플루오로-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-카복실레이트 4d
화합물 4c(708 mg, 2.43 mmol), 아연 시아나이드(714 mg, 6.08 mmol) 및 메탄설포네이토(2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이아이소프로폭시-1,1'-바이페닐)(2-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(306 mg, 0.365 mmol, Bide)을 N,N-다이메틸폼아미드(15 mL)에 용해시키고, 용액을 질소로 3회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 반응하도록 방치하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과한 다음, 여액을 감압 하에 농축하였다. 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 표제 생성물 4d를 수득하였다(503 mg, 수율: 87.2%).
MS m/z (ESI): 238.0 [M+1].
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.20 (d, 1H), 4.51-4.48 (m, 2H), 4.42-4.40 (m, 2H), 3.94 (s, 3H).
단계 4
6-플루오로-8-(하이드록시메틸)-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-카보나이트릴 4e
화합물 4d(500 mg, 2.1 mmol)를 건조 테트라하이드로푸란(15 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 질소로 3회 퍼징하고, 0℃로 냉각하였다. 리튬 보로하이드라이드(2 M, 4 mmol, 2.0 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(1 mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액(30 mL × 2)으로 세척하였다. 유기상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 표제 생성물 4e를 수득하였다(323 mg, 수율: 73.2%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.87 (dd, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.46-4.42 (m, 2H), 4.36-4.32 (m, 2H).
단계 5
(8-시아노-7-플루오로-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-일)메틸 메탄설포네이트 4f
화합물 4e(323 mg, 1.54 mmol)를 다이클로로메탄(10 mL)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각하였다. 트라이에틸아민(780 mg, 7.71 mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(355 mg, 3.1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 나트륨 바이카보네이트 용액(5 mL)으로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액(20 mL × 2)으로 세척하였다. 유기상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 4f를 수득하였다(200 mg, 수율: 45.1%). 이러한 생성물을 정제하지 않고 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 6
8-((1H-피라졸-1-일)메틸)-6-플루오로-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-5-카보나이트릴 4g
화합물 4f(200 mg, 0.69 mmol)를 N,N-다이메틸폼아미드(7 mL)에 용해시키고, 칼륨 카보네이트(240 mg, 1.73 mmol) 및 피라졸(120 mg, 1.76 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 생성된 여액을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액(20 mL × 3)으로 세척하였다. 유기상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하였다. 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 표제 생성물 4g를 수득하였다(155 mg, 수율: 85.8%).
MS m/z (ESI): 260.0 [M+1].
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 6.34 (t, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.47-4.42 (m, 2H), 4.38-4.35 (m, 2H).
단계 7
5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2',3':5,6]벤조[1,2-d]아이소옥사졸-9-아민 4h
화합물 4g(155 mg, 0.6 mmol) 및 아세토하이드록삼산(135 mg, 1.8 mmol)을 N,N-다이메틸폼아미드와 물의 혼합 용매 4 mL(V:V = 7:1)에 용해시키고, 칼륨 카보네이트(495 mg, 3.58 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과한 다음, 여액을 감압 하에 농축하였다. 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 표제 생성물 4h를 수득하였다(110 mg, 수율: 67.5%).
MS m/z (ESI): 273.0 [M+1].
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.61-7.55 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.32 (t, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.42 (dd, 2H), 4.37 (dd, 2H).
단계 8
N-(5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-2,3-다이하이드로-[1,4]다이옥시노[2',3':5,6]벤조[1,2-d]아이소옥사졸-9-일)-2-메톡시벤젠설폰아미드 4
화합물 4h(40 mg, 0.147 mmol) 및 화합물 3a(152 mg, 0.735 mmol)를 피리딘(3.0 mL)에 용해시키고, 용액을 질소로 3회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 마이크로파 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 고성능 액체 크로마토그래피(Sharpsil-T Prep C18 5 μm 30 × 150 mm; 이동상: A-수성상(10 mM 암모늄 바이카보네이트): B-아세토나이트릴 = 15% 내지 35%(20분), 유속: 30 mL/분)로 생성된 잔사를 정제하여 표제 화합물 4를 수득하였다(25 mg, 수율: 38.4%).
MS m/z (ESI): 443.0 [M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.33 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.30 (t, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.33 (q, 4H), 3.80 (s, 3H).
실시예 5
N-(4-((1H-피라졸-1-일)메틸)-2,2-다이플루오로-[1,3]다이옥솔로[4',5':5,6]벤조[1,2-d]아이소옥사졸-8-일)-2,6-다이메톡시벤젠설폰아미드 5
단계 1
메틸 7-브로모-6-플루오로-2-싸이오옥소벤조[d][1,3]다이옥솔-4-카복실레이트 5a
화합물 4b(16.7 g, 63 mmol)를 테트라하이드로푸란(200 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하였다. N,N'-싸이오카보닐다이이미다졸(18 g, 101 mmol)을 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 표제 생성물 5a를 수득하였다(9.1 g, 수율: 47.0%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, 1H), 4.05 (s, 3H).
단계 2
메틸 7-브로모-2,2,6-트라이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-4-카복실레이트 5b
화합물 5a(9.1 g, 29.6 mmol)를 -40℃에서 다이클로로메탄(160 mL)에 용해시키고, 질소 분위기에서 피리딘 수소 플루오라이드 용액(42.3 g, 427 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 5분 동안 반응하도록 방치하였다. 그런 다음, N-요오도석신이미드(20 g, 88.9 mmol)를 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 -40℃에서 추가로 30분 동안 반응하도록 방치하였다. 반응 혼합물을 포화 나트륨 바이설파이트 용액(20 mL)으로 ??칭하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액(60 mL × 2)으로 세척하였다. 유기상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 표제 생성물 5b를 수득하였다(4.8 g, 수율: 51.7%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, 1H), 4.00 (s, 3H).
단계 3
(7-브로모-2,2,6-트라이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)메탄올 5c
화합물 5b(4.8 g, 15.3 mmol)를 건조 테트라하이드로푸란(150 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 질소로 3회 퍼징하고, 0℃로 냉각하였다. 리튬 보로하이드라이드(2 M, 27.6 mmol, 13.8 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(5 mL)로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(60 mL)로 희석하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액(30 mL × 2)으로 세척하였다. 유기상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 표제 생성물 5c를 수득하였다(3.2 g, 수율: 73.2%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.04 (d, 1H), 4.76 (d, 2H).
단계 4
1-((7-브로모-2,2,6-트라이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일)메틸)-1H-피라졸 5d
화합물 5c(3.2 g, 11.2 mmol) 및 화합물 2e(1.8 g, 12.3 mmol)를 아세토나이트릴(55 mL)에 용해시키고, 세슘 카보네이트(5.5 g, 16.9 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 반응하도록 방치하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 표제 생성물 5d를 수득하였다(2.61 g, 수율: 69.3%).
MS m/z (ESI): 336.9 [M+1].
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.35 (t, 1H), 5.33 (s, 2H).
단계 5
7-((1H-피라졸-1-일)메틸)-2,2,5-트라이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-4-카보나이트릴 5e
화합물 5d(1.6 g, 4.77 mmol) 및 구리 시아나이드(3.2 g, 11.2 mmol)를 N-메틸피롤리디논(50 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 200℃에서 1시간 동안 반응하도록 방치하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 다이클로로메탄(60 mL)으로 희석하고, 포화 나트륨 클로라이드 용액(60 mL × 2)으로 세척하였다. 유기상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 표제 생성물 5e를 수득하였다(465 mg, 수율: 34.6%).
MS m/z (ESI): 282.0 [M+1].
단계 6
4-((1H-피라졸-1-일)메틸)-2,2-다이플루오로-[1,3]다이옥솔로[4',5':5,6]벤조[1,2-d]아이소옥사졸-8-아민 5f
화합물 5e(1 g, 3.55 mmol) 및 아세토하이드록삼산(800 mg, 10.66 mmol)을 N,N-다이메틸폼아미드와 물의 혼합 용매 20 mL(V:V = 7:1)에 용해시키고, 칼륨 카보네이트(2.95 g, 21.33 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과한 다음, 여액을 감압 하에 농축하였다. 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 표제 생성물 5f를 수득하였다(60 mg, 수율: 5.7%).
MS m/z (ESI): 295.0 [M+1].
단계 7
N-(4-((1H-피라졸-1-일)메틸)-2,2-다이플루오로-[1,3]다이옥솔로[4',5':5,6]벤조[1,2-d]아이소옥사졸-8-일)-2,6-다이메톡시벤젠설폰아미드 5
화합물 5f(60 mg, 0.20 mmol) 및 화합물 1o(144 mg, 0.61 mmol)를 아세토나이트릴(5 mL)에 용해시키고, 다이메틸 설폭사이드(1 mg, 0.01 mmol) 및 3,5-다이메틸피리딘(87 mg, 0.81 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 35℃에서 2일 동안 반응하도록 방치하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 고성능 액체 크로마토그래피(welch Prep C18 5 μm 30 × 150 mm; 이동상: A-수성상(10 mM 암모늄 바이카보네이트): B-아세토나이트릴 = 25% 내지 45%(20분), 유속: 30 mL/분)로 생성된 잔사를 정제하여 표제 화합물 5를 수득하였다(55 mg, 수율: 54.5%).
MS m/z (ESI): 495.0 [M+1].
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.65-7.41 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.65 (t, 2H), 6.35 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.99-3.89 (s, 6H).
실시예 6
N-(5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-3,4-다이하이드로-2H-크로메노[8,7-d]아이소옥사졸-9-일)-6-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-설폰아미드 6
화합물 2g(50 mg, 0.185 mmol) 및 6-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-설포닐 클로라이드 6a(200 mg, 0.811 mmol, "특허 출원 WO 2019/243491 A1의 명세서 114쪽에 개시된 중간체 I108" 방법에 따라 제조)를 피리딘(2.0 mL)에 용해시키고, 용액을 질소로 3회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 마이크로파 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 고성능 액체 크로마토그래피(Sharpsil-T Prep C18 5 μm 30 × 150 mm; 이동상: A-수성상(10 mM 암모늄 바이카보네이트): B-아세토나이트릴 = 20% 내지 45%(15분), 유속: 30 mL/분)로 생성된 잔사를 정제하여 표제 화합물 6을 수득하였다(30 mg, 수율: 33.7%).
MS m/z (ESI): 480.8 [M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.59 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.31 (d, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.24 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.89 (t, 2H), 2.83 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.04-1.99 (m, 4H).
실시예 7
N-(5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-3,4-다이하이드로-2H-크로메노[8,7-d]아이소옥사졸-9-일)-2-에톡시-4-메틸벤젠설폰아미드 7
단계 1
5-브로모-2-에톡시-4-메틸벤젠설폰산 7b
화합물 1-브로모-4-에톡시-2-메틸벤젠 7a(2.0 g, 9.30 mmol)를 진한 황산(3.6 mL)에 용해시키고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(20 mL)에 붓고, 감압 하에 농축하여 대부분의 물을 제거하고, 사이클로헥산(20 mL)으로 세척하고, 여과하였다. 여과 케이크를 에틸 아세테이트(20 mL)에 이어서 에터(20 mL)로 세척하고, 수집하고, 진공 하에서 건조하여 표제 화합물 7b를 수득하였다(2.5 g, 수율: 91.1%).
MS m/z (ESI): 295.1 [M-1]
단계 2
2-에톡시-4-메틸벤젠설폰산 7c
화합물 7b(2.5 g, 8.47 mmol)를 메탄올(20 mL)에 용해시키고, 탄소 상의 팔라듐(226 mg, 50% 물)을 첨가하였다. 수소 가스를 혼합물에 버블링하고, 혼합물을 70℃로 가열하고, 16시간 동안 반응하도록 방치하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 표제 생성물 7c를 수득하였다(1.8 g, 수율: 98.3%).
MS m/z (ESI): 215.1 [M-1]
단계 3
2-에톡시-4-메틸벤젠설포닐 클로라이드 7d
화합물 7c(200 mg, 0.92 mmol)를 플라스크에 첨가하고, 싸이오닐 클로라이드(771 mg, 6.48 mmol)를 천천히 적가하였다. 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 반응하도록 방치하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 표제 생성물 1i를 수득하였다(200 mg, 수율: 92.1%).
단계 4
N-(5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-3,4-다이하이드로-2H-크로메노[8,7-d]아이소옥사졸-9-일)-2-에톡시-4-메틸벤젠설폰아미드 7
화합물 2g(50 mg, 0.185 mmol) 및 화합물 7d(100 mg, 0.426 mmol)를 피리딘(2.0 mL)에 용해시키고, 용액을 질소로 3회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 마이크로파 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 고성능 액체 크로마토그래피(Sharpsil-T Prep C18 5 μm 30 × 150 mm; 이동상: A-수성상(10 mM 암모늄 바이카보네이트): B-아세토나이트릴 = 20% 내지 45%(15분), 유속: 30 mL/분)로 생성된 잔사를 정제하여 표제 화합물 7을 수득하였다(30 mg, 수율: 34.6%).
MS m/z (ESI): 468.8 [M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.32 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.32 (t, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.25-4.19 (m, 2H), 4.10 (q, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.02-1.97 (m, 2H), 1.26 (t, 3H).
실시예 8
N-(5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-3,4-다이하이드로-2H-크로메노[8,7-d]아이소옥사졸-9-일)-4-메틸-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)벤젠설폰아미드 8
단계 1
5-브로모-4-메틸-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)벤젠설폰산 8b
1-브로모-2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)벤젠 8a(1.2 g, 4.46 mmol, "특허 출원 WO 2020/069322 A1의 명세서 71쪽에 개시된 중간체 A30" 방법에 따라 제조)를 진한 황산(2 mL)에 용해시키고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(20 mL)에 붓고, 감압 하에 농축하여 대부분의 물을 제거하고, 사이클로헥산(20 mL)으로 세척하고, 여과하였다. 여과 케이크를 에틸 아세테이트(20 mL)에 이어서 에터(20 mL)로 세척하고, 수집하고, 진공 하에서 건조하여 표제 화합물 8b를 수득하였다(1.5 g, 수율: 96.3%).
MS m/z (ESI): 349.1 [M-1]
단계 2
4-메틸-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)벤젠설폰산 8c
화합물 8b(1.7 g, 4.87 mmol)를 메탄올(10 mL)에 용해시키고, 탄소 상의 팔라듐(130 mg, 50% 물)을 첨가하였다. 수소 가스를 혼합물에 버블링하고, 혼합물을 70℃로 가열하고, 16시간 동안 반응하도록 방치하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 표제 생성물 8c를 수득하였다(1.3 g, 수율: 98.8%).
MS m/z (ESI): 269.2 [M-1]
단계 3
4-메틸-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)벤젠설포닐 클로라이드 8d
화합물 8c(500 mg, 1.85 mmol)를 플라스크에 첨가하고, 싸이오닐 클로라이드(1.55g, 13.02 mmol)를 천천히 적가하였다. 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 반응하도록 방치하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 표제 생성물 8d를 수득하였다(400 mg, 수율: 74.9%).
MS m/z (ESI): 287.2 [M-1]
단계 4
N-(5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-3,4-다이하이드로-2H-크로메노[8,7-d]아이소옥사졸-9-일)-4-메틸-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)벤젠설폰아미드 8
화합물 2g(50 mg, 0.185 mmol) 및 화합물 8d(130 mg, 0.450 mmol)를 피리딘(2.0 mL)에 용해시키고, 용액을 질소로 3회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 마이크로파 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 고성능 액체 크로마토그래피(Sharpsil-T Prep C18 5 μm 30 × 150 mm; 이동상: A-수성상(10 mM 암모늄 바이카보네이트): B-아세토나이트릴 = 20% 내지 45%(15분), 유속: 30 mL/분)로 생성된 잔사를 정제하여 표제 화합물 8을 수득하였다(10 mg, 수율: 10.3%).
MS m/z (ESI): 522.8 [M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.39 (s, 1H), 7.79-7.77 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.32 (t, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.89 (d, 2H), 4.21 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.01-1.98 (m, 2H).
실시예 9
N-(5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-3,4-다이하이드로-2H-크로메노[8,7-d]아이소옥사졸-9-일)-5-플루오로-2-메톡시벤젠설폰아미드 9
화합물 2g(50 mg, 0.185 mmol) 및 5-플루오로-2-메톡시벤젠설포닐 클로라이드 9a(200 mg, 0.890 mmol)를 피리딘(2.0 mL)에 용해시키고, 용액을 질소로 3회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 마이크로파 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 고성능 액체 크로마토그래피(Sharpsil-T Prep C18 5 μm 30 × 150 mm; 이동상: A-수성상(10 mM 암모늄 바이카보네이트): B-아세토나이트릴 = 30% 내지 45%(15분), 유속: 30 mL/분)로 생성된 잔사를 정제하여 표제 화합물 9를 수득하였다(15 mg, 수율: 17.6%).
MS m/z (ESI): 458.9 [M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.45 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.58-7.56 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.32 (t, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.17 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.69 (t, 2H), 2.10-1.94 (m, 2H).
실시예 10
N-(5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-3,4-다이하이드로-2H-크로메노[8,7-d]아이소옥사졸-9-일)-2-메톡시-6-(트라이플루오로메톡시)벤젠설폰아미드 10
단계 1
2-메톡시-6-(트라이플루오로메톡시)벤젠설포닐 클로라이드 10b
100 mL 3구 플라스크에, 1-메톡시-3-(트라이플루오로메톡시)벤젠 10a(500 mg, 2.55 mmol), 무수 테트라하이드로푸란(10 mL) 및 테트라메틸에틸렌다이아민(616 mg, 5.30 mmol)을 첨가하였다. 질소 분위기에서 혼합물을 -78℃로 냉각하고, n-부틸리튬(1.3 mL, 2.5 M, 3.25 mmol)을 적가하였다. 첨가 후, 반응을 -78℃에서 추가로 1시간 동안 교반하고, 설퍼릴 클로라이드(0.3 mL, 3.71 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 반응을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 물(20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 유기상을 농축하고, 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 표제 생성물 10b를 수득하였다(200 mg, 수율: 26.9%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.70 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.05 (dt, 1H), 4.10 (s, 3H).
단계 2
N-(5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-3,4-다이하이드로-2H-크로메노[8,7-d]아이소옥사졸-9-일)-2-메톡시-6-(트라이플루오로메톡시)벤젠설폰아미드 10
화합물 2g(50 mg, 0.185 mmol) 및 화합물 10b(200 mg, 0.688 mmol)를 피리딘(2.0 mL)에 용해시키고, 용액을 질소로 3회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 마이크로파 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 고성능 액체 크로마토그래피(Sharpsil-T Prep C18 5 μm 30 × 150 mm; 이동상: A-수성상(10 mM 암모늄 바이카보네이트): B-아세토나이트릴 = 20% 내지 45%(15분), 유속: 30 mL/분)로 생성된 잔사를 정제하여 표제 화합물 10을 수득하였다(3.0 mg, 수율: 3.09%).
MS m/z (ESI): 524.8 [M+1].
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.66 (d, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.40-6.38 (m, 2H), 5.43 (s, 2H), 4.28-4.26 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.69 (t, 2H), 2.12-2.07 (m, 2H).
실시예 11
N-(5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-3,4-다이하이드로-2H-크로메노[8,7-d]아이소옥사졸-9-일)-4-(다이메틸아미노)-2-메톡시벤젠설폰아미드 11
단계 1
4-브로모-3-메톡시-N,N-다이메틸아닐린 11b
100 mL 플라스크에, 4-브로모-3-메톡시아닐린 11a(2.0 g, 9.90 mmol), 37% 수성 폼알데하이드(9.0 g, 97.8 mmol), 아세트산(9.0 g, 150 mmol) 및 아세토나이트릴(30 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 나트륨 시아노보로하이드라이드(800mg, 12.7mmol)를 얼음욕 조건 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 유기상을 농축하고, 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 표제 생성물 11b를 수득하였다(930 mg, 수율: 40.8%).
MS m/z (ESI): 230.0 [M+1].
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, 1H), 6.28 (d, 1H), 6.24 (dd, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.97 (s, 6H).
단계 2
4-(다이메틸아미노)-2-메톡시벤젠설포닐 클로라이드 11c
100 mL 3구 플라스크에, 11b(900 mg, 3.91 mmol) 및 무수 테트라하이드로푸란(15 mL)을 첨가하였다. 질소 분위기에서 혼합물을 -70℃로 냉각하고, n-부틸리튬(2.0 mL, 2.5 M, 5.0 mmol)을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 -70℃에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 내부에서 제조한 이산화황을 혼합물에 10분간 버블링한 후, 30분 동안 교반하였다. 그런 다음, N-클로로석신이미드(700 mg, 5.24 mmol)를 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 반응하도록 방치하였다. 물(20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 유기상을 농축하고, 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 표제 생성물 11c를 수득하였다(50 mg, 수율: 5.11%).
MS m/z (ESI): 232.0 [M-Cl+OH+1].
단계 3
N-(5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-3,4-다이하이드로-2H-크로메노[8,7-d]아이소옥사졸-9-일)-4-(다이메틸아미노)-2-메톡시벤젠설폰아미드 11
화합물 2g(40 mg, 0.148 mmol) 및 화합물 11c(50 mg, 0.200 mmol)를 피리딘(2.0 mL)에 용해시키고, 용액을 질소로 3회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 마이크로파 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 고성능 액체 크로마토그래피(Sharpsil-T Prep C18 5 μm 30 × 150 mm; 이동상: A-수성상(10 mM 암모늄 바이카보네이트): B-아세토나이트릴 = 10% 내지 45%(15분), 유속: 30 mL/분)로 생성된 잔사를 정제하여 표제 화합물 11을 수득하였다(2.0 mg, 수율: 2.79%).
MS m/z (ESI): 483.9 [M+1].
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.72 (d, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 6.43-6.38 (m, 2H), 6.33 (dd, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.38 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.03 (s, 6H), 2.70 (t, 2H), 2.18-2.12 (m, 2H).
실시예 12
N-(5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-3,4-다이하이드로-2H-크로메노[8,7-d]아이소옥사졸-9-일)-2,3-다이하이드로벤조푸란-7-설폰아미드 12
단계 1
2,3-다이하이드로벤조푸란-7-설포닐 클로라이드 12b
100 mL 플라스크에, 2,3-다이하이드로벤조푸란 12a(2.0 g, 16.6 mmol), 삼산화황 N,N-다이메틸폼아미드 착물(3.0 g, 19.6 mmol) 및 1,2-다이클로로에탄(10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 싸이오닐 클로라이드(2.2 g, 18.5 mmol)를 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 70℃로 가열하고, 2시간 동안 반응하도록 방치하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 얼음물(50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 유기상을 농축하고, 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 표제 생성물 12b를 수득하였다(3.2 g, 수율: 87.9%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.89-7.86 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 4.78 (t, 2H), 3.35 (t, 2H).
단계 2
N-(5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-3,4-다이하이드로-2H-크로메노[8,7-d]아이소옥사졸-9-일)-2,3-다이하이드로벤조푸란-7-설폰아미드 12
화합물 2g(50 mg, 0.185 mmol) 및 화합물 12b(200 mg, 0.915 mmol)를 피리딘(2.0 mL)에 용해시키고, 용액을 질소로 3회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 마이크로파 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 고성능 액체 크로마토그래피(Sharpsil-T Prep C18 5 μm 30 × 150 mm; 이동상: A-수성상(10 mM 암모늄 바이카보네이트): B-아세토나이트릴 = 30% 내지 45%(15분), 유속: 30 mL/분)로 생성된 잔사를 정제하여 표제 화합물 12를 수득하였다(20.0 mg, 수율: 23.9%).
MS m/z (ESI): 452.9 [M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.56 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.32 (t, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.64 (t, 2H), 4.30-4.20 (m, 2H), 3.25 (t, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.17-1.95 (m, 2H).
실시예 13
N-(5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-3,4-다이하이드로-2H-크로메노[8,7-d]아이소옥사졸-9-일)-4-에틸-2-메톡시벤젠설폰아미드 13
단계 1
4-브로모-3-에틸페놀 13b
화합물 3-에틸페놀 13a(4.0 g, 32.7 mmol, adamas)를 다이클로로메탄(30 mL)에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 트라이브로마이드(16.0 g, 33.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 묽은 염산(50 mL), 물, 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 감압 하에 농축하였다. 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 표제 생성물 13b를 수득하였다(6.3 g, 수율: 95.7%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.58 (dd, 1H), 4.83 (s, 1H), 2.71 (q, 2H), 1.23 (t, 3H).
단계 2
1-브로모-2-에틸-4-메톡시벤젠 13c
화합물 13b(3.0 g, 14.9 mmol)를 N,N-다이메틸폼아미드(40 mL)에 용해시키고, 칼륨 카보네이트(4.1 g, 29.7 mmol) 및 요오도메탄(2.6 g, 18.3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응하도록 방치하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 물(100 mL), 이어서 포화 나트륨 클로라이드 수용액(100 mL)으로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 표제 생성물 13c를 수득하였다(2.5 g, 수율: 77.9%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.74 (q, 2H), 1.24 (t, 3H).
단계 3
5-브로모-4-에틸-2-메톡시벤젠설폰산 13d
화합물 13c(2.5 g, 11.6 mmol)를 얼음욕 조건 하에서 진한 황산(6.0 mL)에 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(90 mL)에 붓고, 20% 수성 나트륨 하이드록사이드를 사용하여 반응 혼합물의 pH를 3으로 조정한다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 물(100 mL)로 세척하고, 건조하여 표제 화합물 13d를 수득하였다(1.5 g, 수율: 43.7%).
MS m/z (ESI): 293.1 [M-1].
단계 4
4-에틸-2-메톡시벤젠설폰산 13e
화합물 13d(1.5 g, 5.08 mmol)를 메탄올(20 mL)에 용해시키고, 탄소 상의 팔라듐(600 mg, 10%, 50% 물)을 첨가하였다. 수소 가스를 혼합물에 버블링하고, 반응물을 60℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 표제 생성물 13e를 수득하였다(1.1 g, 수율: 100%).
MS m/z (ESI): 215.2 [M-1].
단계 5
4-에틸-2-메톡시벤젠설포닐 클로라이드 13f
화합물 13e(400 mg, 1.85 mmol)를 플라스크에 첨가하고, 싸이오닐 클로라이드(4.0 mL)를 천천히 적가하였다. 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 반응하도록 방치하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 표제 생성물 13f를 수득하였다(200 mg, 수율: 46.1%).
MS m/z (ESI): 215.2 [M-Cl+OH-1].
단계 6
N-(5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-3,4-다이하이드로-2H-크로메노[8,7-d]아이소옥사졸-9-일)-4-에틸-2-메톡시벤젠설폰아미드 13
화합물 13f(200 mg, 0.852 mmol) 및 화합물 2g(60 mg, 0.222 mmol)를 피리딘(2.0 mL)에 용해시키고, 용액을 질소로 3회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 마이크로파 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 고성능 액체 크로마토그래피(Sharpsil-T Prep C18 5 μm 30 × 150 mm; 이동상: A-수성상(10 mM 암모늄 바이카보네이트): B-아세토나이트릴 = 15% 내지 45%(15분), 유속: 30 mL/분)로 생성된 잔사를 정제하여 표제 화합물 13을 수득하였다(15.0 mg, 수율: 14.4%).
MS m/z (ESI): 468.9 [M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.77 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.31 (t, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.24-4.18 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.69 (t, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.01-1.97 (m, 2H), 1.19 (t, 3H).
실시예 14
N-(5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-3,4-다이하이드로-2H-크로메노[8,7-d]아이소옥사졸-9-일)-4-아이소프로필-2-메톡시벤젠설폰아미드 14
단계 1
4-브로모-3-아이소프로필페놀 14b
화합물 3-아이소프로필페놀 14a(2.0 g, 14.7 mmol)를 다이클로로메탄(30 mL) 및 메탄올(10 mL)에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 트라이브로마이드(7.1 g, 14.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 M 묽은 염산(50 mL), 물, 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 감압 하에 농축하였다. 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 표제 생성물 14b를 수득하였다(2.9 g; 1NMR 분석에 따르면 생성물의 약 20%가 아이소프로필 기의 파라 위치에 Br을 갖는 이성질체임; 전체 수율: 95.7%; 다음 단계에서 직접 사용함).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.57 (dd, 1H), 4.99 (s, 1H), 3.31 (m, 1H), 1.24 (d, 6H).
단계 2
1-브로모-2-아이소프로필-4-메톡시벤젠 14c
화합물 14b(2.9 g, 13.5 mmol)를 N,N-다이메틸폼아미드(30 mL)에 용해시키고, 칼륨 카보네이트(3.7 g, 26.8 mmol) 및 요오도메탄(2.28 g, 16.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응하도록 방치하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 물(100 mL), 이어서 포화 나트륨 클로라이드 수용액(100 mL)으로 세척하고, 감압 하에 농축하였다. 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 표제 생성물 14c를 수득하였다(2.4 g; 1NMR 분석에 따르면 생성물의 약 10%가 아이소프로필 기의 파라 위치에 Br을 갖는 이성질체임; 전체 수율: 77.7%; 다음 단계에서 직접 사용함).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.33 (m, 1H), 1.25 (d, 6H).
단계 3
5-브로모-4-아이소프로필-2-메톡시벤젠설폰산 14d
화합물 14c(2.4 g, 10.5 mmol)를 얼음욕 조건 하에서 진한 황산(6.0 mL)에 천천히 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물(90 mL)에 붓고, 20% 수성 나트륨 하이드록사이드를 사용하여 반응 혼합물의 pH를 3으로 조정한다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 물(100 mL)로 세척하고, 건조하여 표제 화합물 14d를 수득하였다(2.4 g, 수율: 74.1%).
MS m/z (ESI): 307.1 [M-1].
단계 4
4-아이소프로필-2-메톡시벤젠설폰산 14e
화합물 14d(2.4 g, 7.76 mmol)를 메탄올(30 mL)에 용해시키고, 탄소 상의 팔라듐(1.0 g, 10%, 50% 물)을 첨가하였다. 수소 가스를 혼합물에 버블링하고, 혼합물을 60℃로 가열하고, 16시간 동안 반응하도록 방치하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축하여 표제 생성물 14e를 수득하였다(1.3 g, 수율: 72.7%).
MS m/z (ESI): 229.2 [M-1].
단계 5
4-아이소프로필-2-메톡시벤젠설포닐 클로라이드 14f
화합물 14e(360 mg, 1.56 mmol)를 플라스크에 첨가하고, 싸이오닐 클로라이드(4.0 mL)를 천천히 적가하였다. 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 반응하도록 방치하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 표제 생성물 14f를 수득하였다(250 mg, 수율: 64.3%).
MS m/z (ESI): 229.2 [M-Cl+OH-1].
단계 6
N-(5-((1H-피라졸-1-일)메틸)-3,4-다이하이드로-2H-크로메노[8,7-d]아이소옥사졸-9-일)-4-아이소프로필-2-메톡시벤젠설폰아미드 14
화합물 14f(250 mg, 1.01 mmol) 및 화합물 2g(60 mg, 0.222 mmol)를 피리딘(2.0 mL)에 용해시키고, 용액을 질소로 3회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 마이크로파 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 고성능 액체 크로마토그래피(Sharpsil-T Prep C18 5 μm 30 × 150 mm; 이동상: A-수성상(10 mM 암모늄 바이카보네이트): B-아세토나이트릴 = 15% 내지 45%(15분), 유속: 30 mL/분)로 생성된 잔사를 정제하여 표제 화합물 14를 수득하였다(10.0 mg, 수율: 9.34%).
MS m/z (ESI): 482.9 [M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 9.94 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.31 (d, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.24-4.16 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.67 (t, 2H), 2.06-1.94 (m, 2H), 1.21 (d, 6H).
실시예 15
N-(4-((1H-피라졸-1-일)메틸)-2,3-다이하이드로벤조푸로[7,6-d]아이소옥사졸-8-일)-6-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-설폰아미드 15
화합물 6a(289 mg, 1.17 mmol) 및 화합물 1n(150 mg, 0.59 mmol)을 피리딘(5.0 mL)에 용해시키고, 4-다이메틸아미노피리딘(15 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 마이크로파 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 고성능 액체 크로마토그래피(Xtimate 페닐-헥실 Prep C18 5 μm, 30 × 150 mm; 이동상: A-수성상(0.1% 암모니아수): B-아세토나이트릴 = 5% 내지 45%(20분), 유속: 30 mL/분)로 생성된 잔사를 정제하여 표제 화합물 15를 수득하였다(30 mg, 수율: 11.0%).
MS m/z (ESI): 467.5 [M+1].
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.90 (s, 1H), 7.57-7.56 (d, 1H), 7.42-7.41 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.33-6.32 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.83-4.80 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.09-3.05 (m, 2H), 2.94-2.88 (m, 4H), 2.13-2.07 (m, 2H).
실시예 16
N-(4-((1H-피라졸-1-일)메틸)-2,3-다이하이드로벤조푸로[7,6-d]아이소옥사졸-8-일)-2-에톡시-4-메틸벤젠설폰아미드 16
화합물 7d(92 mg, 0.39 mmol) 및 화합물 1n(50 mg, 0.20 mmol)을 피리딘(5.0 mL)에 용해시키고, 4-다이메틸아미노피리딘(3 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 마이크로파 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 고성능 액체 크로마토그래피(Xtimate 페닐-헥실 Prep C18 5 μm, 30 × 150 mm; 이동상: A-수성상(0.1% 암모니아수): B-아세토나이트릴 = 5% 내지 45%(20분), 유속: 30 mL/분)로 생성된 잔사를 정제하여 표제 화합물 16을 수득하였다(10 mg, 수율: 11.3%).
MS m/z (ESI): 455.5 [M+1].
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.97-7.96 (d, 1H), 7.56-7.55 (d, 1H), 7.42-7.41 (d, 1H), 6.89-6.87 (d, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.33-6.32 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.83-4.79 (m, 2H), 4.19-4.15 (m, 2H), 3.09-3.06 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.53-1.50 (m, 3H).
실시예 17
N-(4-((1H-피라졸-1-일)메틸)-2,3-다이하이드로벤조푸로[7,6-d]아이소옥사졸-8-일)-2-메톡시-6-메틸벤젠설폰아미드 17
단계 1
2-메톡시-6-메틸벤젠설포닐 클로라이드 17b
-70℃에서 n-부틸리튬(1.0 mL, 2.5 mmol, n-헥산 중 2.5 M)을 무수 다이에틸 에터(10 mL) 중 2-브로모-1-메톡시-3-메틸벤젠 17a(500.0 mg, 2.5 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응을 질소 분위기의 -70℃에서 12시간 동안 교반하였다. 이산화황 가스를 -70℃에서 30분 동안 반응 혼합물에 버블링하였다. N-클로로석신이미드(496.0 g, 3.8 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 천천히 실온으로 가온한 다음, 실온에서 2시간 동안 반응하도록 방치하였다. 반응 혼합물을 포화 나트륨 바이설파이트 용액(20 mL) 및 포화 나트륨 클로라이드 용액(20 mL)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 표제 생성물 17b를 수득하였다(390.0 mg, 수율: 78.0%).
단계 2
N-(4-((1H-피라졸-1-일)메틸)-2,3-다이하이드로벤조푸로[7,6-d]아이소옥사졸-8-일)-2-메톡시-6-메틸벤젠설폰아미드 17
-70℃에서 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드(0.4 mL, 0.4 mmol, 테트라하이드로푸란 중 1 M)를 무수 테트라하이드로푸란(3 mL) 중 화합물 1n(60.0 mg, 0.24 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 질소 분위기의 -70℃에서 1시간 동안 교반하였다. -70℃에서 테트라하이드로푸란(0.5 mL) 중 화합물 17b(78.0 mg, 0.35 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 시스템을 실온으로 천천히 가온한 후, 반응을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드 용액(5 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 무수 나트륨 설페이트에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 고성능 액체 크로마토그래피(Welch Xtimate C18, 5 μm, 30 mm × 150 mm; 용리 시스템: 물(10 mM 암모늄 바이카보네이트) 및 아세토나이트릴, 20%(v/v) 아세토나이트릴 내지 34%(v/v) 아세토나이트릴, 14분 이내; 검출 파장: 214 및 254 nm)로 정제하여 표제 화합물 17을 수득하였다(25.0 mg, 수율: 23.7%).
MS m/z (ESI): 440.9 [M+1].
1H NMR (500 MHz, CD3OD): δ 7.70 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.36 (t, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.77 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.07 (t, 2H), 2.65 (s, 3H).
실시예 18
N-(4-((1H-피라졸-1-일)메틸)-2,3-다이하이드로벤조푸로[7,6-d]아이소옥사졸-8-일)-2-메톡시-5-메틸벤젠설폰아미드 18
화합물 2-메톡시-5-메틸벤젠설포닐 클로라이드 18a(130 mg, 0.59 mmol) 및 화합물 1n(50 mg, 0.20 mmol)을 피리딘(5.0 mL)에 용해시키고, 4-다이메틸아미노피리딘(5 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 마이크로파 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 고성능 액체 크로마토그래피(Xtimate 페닐-헥실 Prep C18 5 μm, 30 × 150 mm; 이동상: A-수성상(0.1% 암모니아수): B-아세토나이트릴 = 5% 내지 45%(20분), 유속: 30 mL/분)로 생성된 잔사를 정제하여 표제 화합물 18을 수득하였다(3 mg, 수율: 3.5%).
MS m/z (ESI): 441.3 [M+1].
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.80 (s, 1H), 7.57-7.56 (m, 2H), 7.49-7.48 (m, 2H), 6.30-6.29 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.70-4.67 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.09-3.06 (m, 2H), 2.25 (s, 3H).
실시예 19
N-(4-((1H-피라졸-1-일)메틸)-2,3-다이하이드로벤조푸로[7,6-d]아이소옥사졸-8-일)-5-메톡시-2,3-다이하이드로벤조푸란-6-설폰아미드 19
단계 1
6-브로모-5-메톡시-2,3-다이하이드로벤조푸란 19b
5-메톡시-2,3-다이하이드로벤조푸란 19a(250 mg, 1.66 mmol, "특허 출원 WO 2017/218960 A1의 명세서 65페이지에 개시된 중간체 1D" 방법에 따라 제조)를 다이클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 1,3-다이브로모-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온(291 mg, 0.67 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 반응하도록 방치하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 표제 생성물 19b를 수득하였다(330 mg, 수율: 86.5%).
MS m/z (ESI): 229.1 [M+1].
단계 2
5-메톡시-2,3-다이하이드로벤조푸란-6-설포닐 클로라이드 19c
화합물 19b(390 mg, 1.70 mmol)를 다이에틸 에터(10 mL)에 용해시키고, n-부틸리튬(0.69 mL, 1.72 mmol, 테트라하이드로푸란 중 2.5 M)을 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이산화황 가스를 -70℃에서 30분 동안 반응 혼합물에 버블링하고, N-클로로석신이미드(342 mg, 2.56 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드 용액(5 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 합치고, 포화 나트륨 클로라이드 용액(20 mL × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 표제 생성물 19c를 수득하였다(200 mg, 수율: 47.2%).
단계 3
N-(4-((1H-피라졸-1-일)메틸)-2,3-다이하이드로벤조푸로[7,6-d]아이소옥사졸-8-일)-5-메톡시-2,3-다이하이드로벤조푸란-6-설폰아미드 19
화합물 19c(194 mg, 0.78 mmol) 및 화합물 1n(100 mg, 0.39 mmol), 3,5-다이메틸피리딘(168 mg, 1.57 mmol) 및 다이메틸 설폭사이드(2 mg, 0.03 mmol)를 아세토나이트릴(10 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 고성능 액체 크로마토그래피(Xtimate 페닐-헥실 Prep C18 5 μm, 30 × 150 mm; 이동상: A-수성상(0.1% 암모니아수): B-아세토나이트릴 = 5% 내지 45%(20분), 유속: 30 mL/분)로 생성된 잔사를 정제하여 표제 화합물 19를 수득하였다(50 mg, 수율: 27.3%).
MS m/z (ESI): 469.1 [M+1].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.80 (s, 1H), 7.49-7.48 (m, 1H), 7.09-7.06 (m, 3H), 6.29-6.28 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.70-4.67 (m, 2H), 4.52-4.48 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.08-3.07 (m, 2H), 3.06-3.05 (m, 2H).
실시예 20
N-(4-((1H-피라졸-1-일)메틸)-2,3-다이하이드로벤조푸로[7,6-d]아이소옥사졸-8-일)-2-메톡시벤젠설폰아미드 20
화합물 1n(100 mg, 0.39 mmol) 및 화합물 3a(120 mg, 0.58 mmol)를 피리딘(5.0 mL)에 용해시키고, 용액을 질소로 3회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 마이크로파 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 고성능 액체 크로마토그래피(Sharpsil-T Prep C18 5 μm 30 × 150 mm; 이동상: A-수성상(10 mM 암모늄 바이카보네이트): B-아세토나이트릴 = 20% 내지 45%(15분), 유속: 30 mL/분)로 생성된 잔사를 정제하여 표제 화합물 20을 수득하였다(19 mg, 수율: 11.4%).
MS m/z (ESI): 427.1 [M+1].
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ (dd, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.38 (t, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.78 (t, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.09 (t, 2H).
실시예 21
N-(4-((1H-피라졸-1-일)메틸)-2,3-다이하이드로벤조푸로[7,6-d]아이소옥사졸-8-일)-4-메틸-2-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)벤젠설폰아미드 21
화합물 8d(113 mg, 0.39 mmol) 및 화합물 1n(50 mg, 0.20 mmol)을 피리딘(5.0 mL)에 용해시키고, 4-다이메틸아미노피리딘(5 mg, 0.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 마이크로파 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 고성능 액체 크로마토그래피(Xtimate 페닐-헥실 Prep C18 5 μm, 30 × 150 mm; 이동상: A-수성상(0.1% 암모니아수): B-아세토나이트릴 = 5% 내지 45%(20분), 유속: 30 mL/분)로 생성된 잔사를 정제하여 표제 화합물 21을 수득하였다(35 mg, 수율: 35.3%).
MS m/z (ESI): 509.3 [M+1].
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.07-8.05 (d, 1H), 7.56-7.55 (d, 1H), 7.41-7.40 (d, 1H), 7.06-7.04 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.33-6.32 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.82-4.78 (m, 2H), 4.52-4.48 (m, 2H), 3.08-3.04 (m, 2H), 2.42 (s, 3H).
실시예 22
N-(4-((1H-피라졸-1-일)메틸)-2,3-다이하이드로벤조푸로[7,6-d]아이소옥사졸-8-일)-2-메톡시-4-메틸벤젠설폰아미드 22
2-메톡시-4-메틸벤젠설포닐 클로라이드 22a(78 mg, 35 mmol) 및 화합물 1n(30 mg, 0.12 mmol)을 피리딘(5.0 mL)에 용해시키고, 4-다이메틸아미노피리딘(3 mg, 0.02 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 마이크로파 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 고성능 액체 크로마토그래피(Xtimate 페닐-헥실 Prep C18 5 μm, 30 × 150 mm; 이동상: A-수성상(0.1% 암모니아수): B-아세토나이트릴 = 5% 내지 45%(20분), 유속: 30 mL/분)로 생성된 잔사를 정제하여 표제 화합물 22를 수득하였다(5 mg, 수율: 9.7%).
MS m/z (ESI): 441.5 [M+1].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 7.82 (s, 1H), 7.62-7.60 (m,1H), 7.50-7.49 (m, 1H), 6.99-6.97 (m, 1H), 6.84-6.82 (m, 1H), 6.65-6.63 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.73-4.69 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.11-3.08 (m, 2H), 2.35 (s, 3H).
실시예 23
N-(4-((1H-피라졸-1-일)메틸)-2,3-다이하이드로벤조푸로[7,6-d]아이소옥사졸-8-일)-2-메톡시-6-(트라이플루오로메톡시)벤젠설폰아미드 23
화합물 1n(80 mg, 0.31 mmol) 및 화합물 10b(185 mg, 0.63 mmol)를 아세토나이트릴(3 mL)에 용해시키고, 다이메틸 설폭사이드(3 mg, 0.04 mmol) 및 3,5-다이메틸피리딘(135 mg, 1.26 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 반응하도록 방치하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 고성능 액체 크로마토그래피(Sharpsil-T Prep C18 5 μm 30 × 150 mm; 이동상: A-수성상(10 mM 암모늄 바이카보네이트): B-아세토나이트릴 = 20% 내지 40%(10분), 유속: 30 mL/분)로 생성된 잔사를 정제하여 표제 화합물 23을 수득하였다(16 mg, 수율: 10.0%).
MS m/z (ESI): 511.0 [M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.79 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.10 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.37 (s, 1H), 6.29 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.65 (t, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.05 (t, 2H).
실시예 24
2,6-다이메톡시-N-(4-(피리딘-2-일메틸)-2,3-다이하이드로벤조푸로[7,6-d]아이소옥사졸-8-일)벤젠설폰아미드 24
단계 1
4-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸로[7,6-d]아이소옥사졸-8-아민 24a
화합물 1i(2.3 g, 9.59 mmol) 및 아세토하이드록삼산(2.2 g, 28.85 mmol)을 N,N-다이메틸폼아미드(25 mL)와 물(2.5 mL)의 혼합물에 용해시키고, 칼륨 카보네이트(7.9 g, 57.54 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 표제 생성물 24a를 수득하였다(1.7 g, 수율: 67.5%).
MS m/z (ESI): 255.0 [M+1].
단계 2
N-(4-브로모-2,3-다이하이드로벤조푸로[7,6-d]아이소옥사졸-8-일)-2,6-다이메톡시벤젠설폰아미드 24b
화합물 24a(300 mg, 1.18 mmol) 및 화합물 1o(835 mg, 3.53 mmol)를 피리딘(8 mL)에 용해시키고, 4-다이메틸아미노피리딘(29 mg, 0.24 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 마이크로파 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 고성능 액체 크로마토그래피(Welch Xtimate C18 5 μm 30 × 150 mm; 이동상: A-수성상(0.1% 폼산): B-아세토나이트릴 = 30% 내지 45%(15분), 유속: 30 mL/분)로 생성된 잔사를 정제하여 표제 화합물 24b를 수득하였다(130 mg, 수율: 24.3%).
MS m/z (ESI): 455.1 [M+1].
단계 3
(±)-N-(4-(하이드록시(피리딘-2-일)메틸)-2,3-다이하이드로벤조푸로[7,6-d]아이소옥사졸-8-일)-2,6-다이메톡시벤젠설폰아미드 24c
화합물 24b(30 mg, 0.065 mmol)를 테트라하이드로푸란(5 mL)에 용해시키고, n-부틸리튬(0.06 mL, 0.16 mmol, 테트라하이드로푸란 중 2.5 M)을 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 피리딘-2-카브알데하이드(9 mg, 0.084 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 암모늄 클로라이드 용액(5 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출하였다. 유기상을 합치고, 포화 나트륨 클로라이드 용액(20 mL × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 표제 생성물 24c를 수득하였다(5 mg, 수율: 15.7%).
MS m/z (ESI): 484.3 [M+1].
단계 4
(±)-N-(4-(클로로(피리딘-2-일)메틸)-2,3-다이하이드로벤조푸로[7,6-d]아이소옥사졸-8-일)-2,6-다이메톡시벤젠설폰아미드 24d
화합물 24c(5 mg, 0.01 mmol)를 다이클로로메탄(5 mL)에 첨가하고, 싸이오닐 클로라이드(13 mg, 0.1 mmol)를 천천히 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 반응하도록 방치하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트(20 mL)에 용해시켰다. 용액을 포화 나트륨 바이카보네이트 용액(20 mL × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트에서 건조하고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하여 표제 화합물 24d를 수득하였다(5 mg, 수율: 96.3%).
MS m/z (ESI): 502.3 [M+1].
단계 5
2,6-다이메톡시-N-(4-(피리딘-2-일메틸)-2,3-다이하이드로벤조푸로[7,6-d]아이소옥사졸-8-일)벤젠설폰아미드 24
화합물 24d(5 mg, 0.01 mmol)를 아세트산(1 mL)에 첨가하고, 아연 분말(1 mg, 0.015 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 반응하도록 방치하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 고성능 액체 크로마토그래피(Xtimate 페닐-헥실 Prep C18 5 μm, 30 × 150 mm; 이동상: A-수성상(0.1% 암모니아수): B-아세토나이트릴 = 5% 내지 45%(20분), 유속: 30 mL/분)로 생성된 잔사를 정제하여 표제 화합물 24를 수득하였다(2.5 mg, 수율: 53.7%). MS m/z (ESI): 468.4 [M+1].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ 8.49-8.48 (m, 1H), 7.80-7.77 (m,2H), 7.42 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.72-6.71 (m, 2H), 4.77-4.76 (m, 2H), 4.60 (s, 3H), 4.20 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.13-3.10 (m, 2H).
실시예 25
N-(4-(푸란-2-일)-2,3-다이하이드로벤조푸로[7,6-d]아이소옥사졸-8-일)-2-메톡시벤젠설폰아미드 25
단계 1
4-(4,5-다이하이드로푸란-2-일)-6-플루오로-2,3-다이하이드로벤조푸란-7-카보나이트릴 25b
화합물 1i(300 mg, 1.24 mmol) 및 2,3-다이하이드로푸란 25a(435 mg, 6.20 mmol)를 N,N-다이메틸폼아미드(10 mL)에 용해시키고, 용액을 질소로 3회 퍼징하였다. 팔라듐 아세테이트(28 mg, 0.12 mmol), 트라이페닐포스핀(65 mg, 0.24 mmol) 및 칼륨 카보네이트(345 mg, 2.49 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 반응하도록 방치하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과한 다음, 여액을 감압 하에 농축하였다. 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 표제 생성물 25b를 수득하였다(100 mg, 수율: 34.9%).
MS m/z (ESI): 232.0 [M+1].
단계 2
4-(푸란-2-일)-2,3-다이하이드로벤조푸로[7,6-d]아이소옥사졸-8-아민 25c
화합물 25b(100 mg, 0.43 mmol) 및 아세토하이드록삼산(100 mg, 1.33 mmol)을 N,N-다이메틸폼아미드와 물의 혼합 용매 4 mL(V:V = 7:1)에 용해시키고, 칼륨 카보네이트(360 mg, 2.60 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과한 다음, 여액을 감압 하에 농축하였다. 용리 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성된 잔사를 정제하여 표제 생성물 25c를 수득하였다(22 mg, 수율: 21.0%).
MS m/z (ESI): 243.0 [M+1].
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.56 (dd, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.69 (dd, 1H), 6.56 (dd, 1H), 4.86 (t, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.49 (t, 2H).
단계 3
N-(4-(푸란-2-일)-2,3-다이하이드로벤조푸로[7,6-d]아이소옥사졸-8-일)-2-메톡시벤젠설폰아미드 25
화합물 25c(22 mg, 0.09 mmol) 및 화합물 3a(95 mg, 0.46 mmol)를 피리딘(1.0 mL)에 용해시키고, 용액을 질소로 3회 퍼징하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 3시간 동안 마이크로파 조사하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 감압 하에 농축하였다. 고성능 액체 크로마토그래피(welch Prep C18 5 μm 30 × 150 mm; 이동상: A-수성상(10 mM 암모늄 바이카보네이트): B-아세토나이트릴 = 25% 내지 45%(20분), 유속: 30 mL/분)로 생성된 잔사를 정제하여 표제 화합물 25를 수득하였다(5 mg, 수율: 13.3%).
MS m/z (ESI): 413.0 [M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.85 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.70 (dd, 1H), 4.79 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.44 (t, 2H).
실시예 26
2,6-다이메톡시-N-(4-(테트라하이드로푸란-2-일)-2,3-다이하이드로벤조푸로[7,6-d]아이소옥사졸-8-일)벤젠설폰아미드 26
화합물 24b(500 mg, 1.09 mmol) 및 화합물 25a(430 mg, 6.13 mmol)를 N,N-다이메틸폼아미드(10 mL)에 용해시키고, 용액을 질소로 3회 퍼징하였다. 팔라듐 아세테이트(30 mg, 0.13 mmol), 트라이페닐포스핀(60 mg, 0.22 mmol) 및 칼륨 카보네이트(320 mg, 2.31 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 반응하도록 방치하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 수소로 3회 퍼징하고, 실온에서 추가로 6시간 동안 반응하도록 방치하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하였다. 고성능 액체 크로마토그래피(Sharpsil-T Prep C18 8 μm 50 × 250 mm; 이동상: A-수성상(10 mM 암모늄 바이카보네이트): B-아세토나이트릴 = 18% 내지 38%(20분), 유속: 80 mL/분)로 생성된 잔사를 정제하여 표제 화합물 26을 수득하였다(203 mg, 수율: 41.4%).
MS m/z (ESI): 447.0 [M+1].
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40 (t, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.61 (d, 2H), 4.94 (t, 1H), 4.90-4.78 (m, 2H), 4.12 (dt, 1H), 3.96 (dt, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.25 (t, 2H), 2.36 (dq, 1H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.76 (dq, 1H).
실시예 26-1 및 실시예 26-2
(R)-2,6-다이메톡시-N-(4-(테트라하이드로푸란-2-일)-2,3-다이하이드로벤조푸로[7,6-d]아이소옥사졸-8-일)벤젠설폰아미드 26-1
(S)-2,6-다이메톡시-N-(4-(테트라하이드로푸란-2-일)-2,3-다이하이드로벤조푸로[7,6-d]아이소옥사졸-8-일)벤젠설폰아미드 26-2
화합물 26(203 mg, 0.45 mmol)을 분취용 키랄 크로마토그래피(분리 조건: CHIRALPAK IE 분취용 키랄 컬럼, 20 mm × 250 mm; 이동상: n-헥산/에탄올/트라이플루오로아세트산 = 60/40/0.1(V/V/V), 유속: 20 mL/분)로 분리하고, 해당 분획을 수집하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물 26-1(60 mg) 및 26-2(56 mg)를 수득하였다.
26-1 (더 긴 체류 시간, 60 mg):
MS m/z (ESI): 447.0 [M+1].
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 36.6분, 키랄 순도: 100%(컬럼: CHIRALPAK IE, 20 mm × 250 mm, 5 μm; 이동상: n-헥산/에탄올/트라이플루오로아세트산 = 60/40/0.1(V/V/V)).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40 (t, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.61 (d, 2H), 4.94 (t, 1H), 4.90-4.78 (m, 2H), 4.12 (dt, 1H), 3.96 (dt, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.25 (t, 2H), 2.36 (dq, 1H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.76 (dq, 1H).
26-2 (더 짧은 체류 시간, 56 mg):
MS m/z (ESI): 447.0 [M+1].
키랄 HPLC 분석: 체류 시간 26.3분, 키랄 순도: 100%(컬럼: CHIRALPAK IE, 20 mm × 250 mm, 5 μm; 이동상: n-헥산/에탄올/트라이플루오로아세트산 = 60/40/0.1(V/V/V)).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40 (t, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.61 (d, 2H), 4.94 (t, 1H), 4.90-4.78 (m, 2H), 4.12 (dt, 1H), 3.96 (dt, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.25 (t, 2H), 2.36 (dq, 1H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.76 (dq, 1H).
생물학적 평가
본 발명은 하기에서 시험예를 참조하여 추가로 기재되고 설명된다. 그러나, 이러한 실시예는 본 발명의 범위를 제한하려는 의도가 아니다.
시험예 1: KAT6 효소 활성 분석(AlphaScreen 방법)
I. 시약 및 기기
1. KAT6A(Chempartner의 맞춤형)
2. 오브알부민(Sigma-Aldrich, A5378-5G)
3. 2 M Tris-HCl 용액, pH 7.8, 멸균(Sangon, B548140-0500)
4. 5 M NaCl 용액(Sangon, B548121-0100)
5. EDTA(0.5 M), pH 8.0, RNase 미함유(Thermofisher, AM9260G)
6. Tween-20(Sangon, A100777-0500)
7. DTT, 1 M(Invitrogen, P2325)
8. 아세틸 조효소 A(Ac-CoA, CAYMAN, Cat. No. 16160)
9. 비오티닐화 재조합 히스톤 H3.1(인간)(Active Motif 31696)
10. 384-웰 플레이트, 밝은 회색(Perkin Elmer, Cat. No. 6005350)
11. 아나카르드산(MCE, Cat. No. HY-N2020)
12. AlphaScreen 스트렙타비딘 공여체 비드, 5 mg(PerkinElmer, 6760002)
13. AlphaScreen 단백질 A 수용체 비드, 5 mg(PerkinElmer, 6760137M)
14. 아세틸화-라이신 항체 #9441(CST 9441S)
15. PHERAstar 마이크로플레이트 판독기(BMG labtech)
II. 실험 방법
1. 시약 준비
a. 1× 분석 완충액: 100 mM Tris-HCl, pH 7.8; 15 mM NaCl; 1 mM EDTA; 0.01% Tween-20; 1 mM DTT; 0.01% m/v 오브알부민.
b. KAT 효소 용액: 1.25 nM(최종 농도), 1× 분석 완충액으로 제조.
c. Ac-CoA와 H3의 혼합 기질: 1× 분석 완충액에서 제조된 1000 nM(최종 농도) Ac-CoA와 55 nM(최종 농도) H3의 혼합 기질.
d. 화합물: 초기 농도 100 μM, 3배 희석, 10가지 농도 구배. 모든 화합물 농도는 후속 사용을 위해 1× 분석 완충액으로 83배 희석하였다.
e. 분석 시약: 8 ng/μL(최종 농도) AlphaScreen 단백질 A 수용체 비드, 8 ng/μL AlphaScreen 스트렙타비딘 공여체 비드, 1:1500 희석된 아세틸화-라이신 항체 및 100 μM 아나카르드산; 1× 분석 완충액으로 제조하였다.
2. 실험적 절차
a. 제조된 효소 용액을 384-웰 플레이트에 3 μL/웰씩 첨가하고, 컬럼 23 및 24(Min)의 각 웰에 3 μL의 1× 분석 완충액을 첨가하였다.
b. 3 μL의 화합물 용액을 각 웰에 첨가하고, 3 μL의 완충액을 각 Min 웰에 첨가하였다. 3 μL의 DMSO 용액을 대조군으로 컬럼 1과 2(Max)의 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 원심분리하고, 2분 동안 진탕하고, 실온에서 15분 동안 인큐베이션하였다.
c. Ac-CoA와 H3의 혼합 기질을 6 μL/웰로 첨가하고, 플레이트를 원심분리하고, 2분 동안 진탕하고, 실온에서 20분 동안 인큐베이션하였다.
d. 분석 시약을 6 μL/웰로 첨가하고, 플레이트를 원심분리하고, 2분 동안 진탕하고, 암실에서 120분 동안 실온에서 인큐베이션하였다.
e. 마이크로플레이트 판독기에서 플레이트 판독을 수행하고 AlphaScreen 카운트를 기록하였다.
f. Graphpad 소프트웨어를 사용하여 플로팅을 수행하고 화합물의 IC50 값을 계산하였다.
본 개시내용의 화합물에 의한
인간 KAT6A 효소의 억제에 대한 IC50 값
화합물 번호 KAT6A/IC50(nM)
1 0.6
2 0.3
3 0.5
4 4.2
5 1.0
6 0.4
7 0.5
8 0.7
9 0.7
10 0.9
11 1.6
12 12.5
13 0.3
15 1.2
16 1.9
17 10.5
18 12.5
19 2.7
20 2.9
21 4.6
22 4.7
23 4.8
26 12.2
26-1 5.2
결론: 본 개시내용의 화합물은 KAT6A에 대해 우수한 억제 효과를 갖는다.
시험예 2: KAT6B 효소 활성 분석(AlphaScreen 방법)
I. 시약 및 기기
1. KAT6B(718-1008)(Active Motif, 81224)
2. 소 혈청 알부민(Sangon, A500023-0100)
3. 2 M Tris-HCl 용액, pH 7.8, 멸균(Sangon, B548140-0500)
4. EDTA(0.5 M), pH 8.0, RNase 미함유(Thermofisher, AM9260G)
5. Tween-20(Sangon, A100777-0500)
6. DTT, 1 M(Invitrogen, P2325)
7. 아세틸 조효소 A(Ac-CoA, CAYMAN, Cat. No. 16160)
8. 비오티닐화 재조합 히스톤 H3.1(인간)(Active Motif 31696)
9. 384-웰 플레이트, 밝은 회색(Perkin Elmer, Cat. No. 6007290)
10. 아나카르드산(MCE, Cat. No. HY-N2020)
11. AlphaScreen 스트렙타비딘 공여체 비드, 5 mg(PerkinElmer, 6760002)
12. AlphaScreen 단백질 A 수용체 비드, 5 mg(PerkinElmer, 6760137M)
13. 아세틸화-라이신 항체 #9441(CST 9441S)
14. DMSO(Tansoole, G7592B)
15. PHERAstar 마이크로플레이트 판독기(BMG labtech)
II. 실험 방법
1. 시약 준비
a. 1× 완충액 2: 50 mM Tris-HCl, pH 7.8; 0.1 mM EDTA; 0.01% v/v Tween-20; 1 mM DTT; 0.01% m/v 소 혈청 알부민.
b. KAT6B 효소 용액: 3 nM(최종 농도), 완충액 2에서 제조.
c. Ac-CoA와 H3의 혼합 기질: 완충액 2에서 제조된 30 nM(최종 농도) Ac-CoA와 30 nM(최종 농도) H3의 혼합 기질.
d. 화합물: 초기 농도 10 mM, 4배 희석, 10가지 농도 구배. 모든 화합물 농도는 후속 사용을 위해 완충액 2로 2500배 희석하였다.
e. 분석 시약: 8 ng/μL(최종 농도) AlphaScreen 단백질 A 수용체 비드, 8 ng/μL AlphaScreen 스트렙타비딘 공여체 비드, 1:1000 희석된 아세틸화-라이신 항체 및 100 μM 아나카르드산; 완충제 2에서 제조하였다.
2. 실험적 절차
a. 제조된 화합물 용액을 384-웰 플레이트에 2 μL/웰씩 첨가하고, 대조군으로 각 Min 웰과 Max 웰에 완충액 2(0.04% DMSO 함유) 2 μL를 첨가하였다. 플레이트를 원심분리하였다.
b. 제조된 효소 용액을 2 μL/웰씩 첨가하고, 각 Min 웰에 2 μL의 완충액 2를 첨가하였다. 플레이트를 원심분리하고, 2분 동안 진탕하고, 실온에서 10분 동안 인큐베이션하였다.
c. Ac-CoA와 H3의 혼합 기질을 4 μL/웰로 첨가하고 플레이트를 원심분리하고, 2분 동안 진탕하고, 실온에서 120분 동안 인큐베이션하였다.
d. 분석 시약을 4 μL/웰로 첨가하고 플레이트를 원심분리하고, 2분 동안 진탕하고, 암실에서 120분 동안 실온에서 인큐베이션하였다.
e. 마이크로플레이트 판독기에서 플레이트 판독을 수행하고 AlphaScreen 카운트를 기록하였다.
f. Graphpad Prism 소프트웨어의 로그(억제제) 대 반응을 사용하여 용량-반응 곡선을 플롯팅하였으며, 이때 가로 좌표는 화합물 농도의 로그를 나타내고 세로 좌표는 계산된 효소 활성 억제율을 나타내고, IC50 값을 계산하였다.
본 개시내용의 화합물에 의한
인간 KAT6B 효소의 억제에 대한 IC50 값
화합물 번호 KAT6B/IC50(nM)
1 1.1
2 0.7
3 1.4
5 1.5
결론: 본 개시내용의 화합물은 KAT6B에 대해 우수한 억제 효과를 갖는다.
시험예 3: U2OS 세포 H3K23 아세틸화 IF 분석(면역형광염색)
I. 시약 및 기기
1. U-2 OS(ATCC HTB-96)
2. 재조합 항히스톤 H3(아세틸 K23) 항체(Abcam, ab177275)
3. 염소 항-토끼 IgG(H+L), Superclonal™ 재조합 2차 항체, Alexa Fluor 488(Thermofisher, A27034)
4. Hoechst 33342(Sigma-Aldrich, B2261-25MG)
5. 분석 플레이트, 96-웰, 검정색, 투명한 바닥(Corning, 3603)
6. 소 혈청 알부민(BSA)(Sangon Biotech, A500023-0100)
7. 메탄올(GENMERAL-REAGENT, G75851D)
8. Tween-20(Sangon, A100777-0500)
9. Triton X-100(Solarbio, T8200)
10. PBS(Shanghai BasalMedia Technologies Co., Ltd., B320KJ)
11. 20× PBS 완충액(Sangon Biotech, B548117-0500)
12. 맥코이(McCoy) 5A 매질(Gibco, 16600082)
13. 0.25% 트립신-EDTA(1×)(Gibco, 25200-072)
14. 펜 스트렙(Gibco, 15140-122)
15. DPBS(1×)(Gibco, 14190-144)
16. FBS(Gibco, 10091148)
17. 자동 세포 계수기(Countstar, IC1000)
18. 온도조절 인큐베이터(Thermo, I160)
19. ImageXpress® 마이크로 공초점(Molecular Device)
II. 실험 방법
1. 시약 준비
a. 차단 완충액: PBS(Shanghai BasalMedia) + BSA(최종 농도 1%) + Triton X-100(최종 농도 0.5%).
b. 세척 완충액: PBS(20× PBS를 1× PBS로 희석) + Tween-20(최종 농도 0.1%).
c. 1차 항체 용액: 재조합 항히스톤 H3(아세틸 K23) 항체를 차단 완충액에 1:1000 비율로 희석하였다.
d. 2차 항체 용액: 염소 항-토끼 IgG(H+L), Superclonal™ 재조합 2차 항체, Alexa Fluor 488은 차단 완충액에 1:1000 비율로 희석, Hoechst 33342는 차단 완충액에 1:5000 비율로 희석.
e. 화합물: 초기 농도 100 μM, 3배 희석, 9가지 농도 구배. 모든 화합물 농도는 후속 사용을 위해 맥코이 5A 배지로 500배 희석하였다.
2. 실험적 절차
2.1. 세포 처리(1일차)
a. U-2 OS 세포의 상태를 현미경으로 관찰하여 세포 컨플루언스가 약 90%인지 확인하였다.
b. 세포 상청액을 폐기하였다. 세포를 DPBS로 한 번 헹구고 DPBS를 제거하였다. 적당량의 트립신으로 세포를 소화시킨 후, 실온 또는 37℃에서 5분 동안 방치하였다.
c. 10% FBS를 함유한 동일한 부피의 배지로 소화를 중단하고, 세포 현탁액을 수집하여 300 g에서 3분 동안 원심분리하였다. 세포를 적절한 양의 신선한 배지에 현탁시켰다.
d. 생성된 세포 현탁액을 수집하고 세포 계수를 수행하였다.
e. 세포 현탁액을 희석하고 9000개 세포/50 μL/웰로 플레이팅하였다.
f. 주변의 웰을 100 μL의 PBS로 차단하였다.
g. 세포 배양 플레이트를 37℃, 5% 이산화탄소 인큐베이터에서 밤새 인큐베이션하였다.
2.2. 화합물 첨가(2일차)
a. 50 μL의 희석된 화합물을 각 세포 플레이트의 세포 상청액(50 μL/웰)에 첨가하였다.
b. 첨가 후, 세포 플레이트를 37℃, 5% 이산화탄소 인큐베이터에서 24시간 동안 인큐베이션하였다.
2.3. 면역형광염색 및 측정(3일차 내지 4일차)
a. 24시간 인큐베이션 후, 세포 플레이트를 인큐베이터에서 꺼냈다. 배지를 폐기하고, 플레이트를 미리 냉각된 메탄올로 실온에서 10분 동안 고정시켰다.
b. 고정 완충액은 폐기하고, 세척 완충액으로 빠르게 3회 세척한 후, 천천히 3회(5분/세척) 세척하였다.
c. 세척 완충제를 폐기하고 차단 완충제를 추가하였다. 플레이트를 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다.
d. 차단 완충제를 폐기하고, 제조된 1차 항체 용액을 첨가하였다. 플레이트를 4℃에서 밤새 인큐베이션하였다.
e. 1차 항체 용액을 폐기하고, 제조된 2차 항체 용액을 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 60분 동안 인큐베이션하였다.
f. 2차 항체 용액을 폐기하고, 플레이트를 세척 완충액으로 빠르게 3회 세척한 후, 천천히 5회 세척하였다(5분/세척).
g. 플레이트를 ImageXpress® 마이크로 공초점에서 시험하였다.
h. Graphpad 소프트웨어를 사용하여 세포에 대한 평균 형광 강도 데이터를 플롯팅하고, 화합물의 IC50 값과 Imax%를 계산하였다.
본 발명의 화합물에 의한 H3K23 아세틸화 억제에 대한 IC50 값 및 최대 억제율
화합물 번호 H3K23 ac/IC50 (nM) 최대 억제율/Imax%
1 1.1 101.8
2 0.4 98.5
3 0.9 106.3
4 1.5 105.5
5 0.6 104.2
7 1.4 97.4
8 2.8 99.4
9 0.75 99.5
10 1.2 106.3
11 2.1 103.1
20 4.6 99.4
22 2.9 104.8
결론: 본 개시내용의 화합물은 H3K23 아세틸화에 대한 우수한 억제 효과를 갖는다.
시험예 4: ZR-75-1 증식 분석
I. 시약 및 기기
1. ZR-75-1(ATCC CRL1500)
2. 1640 매질(Gibco, 22400-089)
3. 0.25% 트립신-EDTA(1×)(Gibco, 25200-072)
4. 페니실린-스트렙토마이신(Gibco, 15140-122)
5. DPBS(1×)(Gibco, 14190-144)
6. FBS(Gibco, 10091148)
7. 분석 플레이트, 96-웰, 검정색, 투명한 바닥(Corning, 3603)
8. 96-웰 무처리 둥근 바닥 플레이트(JET BIOFIL, TCP-002-096)
9. CellTiter-Glo 완충액(Promega, G756B)
10. CellTiter-Glo 기질(Promega, G755B)
11. 자동 세포 계수기(Countstar, IC1000)
12. 온도조절 인큐베이터(Thermo, I160)
13. PHERAstar FS(BMG labtech, PHERAstar FS)
II. 실험 방법
1. 세포 플레이팅(0일차)
a. 세포의 상태를 현미경으로 관찰하여 세포 컨플루언스가 약 90%인지 확인하였다.
b. 세포 상청액을 폐기하였다. 세포를 DPBS로 한 번 헹구고 DPBS를 제거하였다. 적당량의 트립신으로 세포를 소화시킨 후, 37℃에서 5분 동안 방치하였다.
c. 10% FBS를 함유하는 동일한 부피의 1640 배지로 소화를 중단하고, 세포 현탁액을 수집하고, 300 g에서 3분 동안 원심분리하였다. 세포를 적절한 양의 신선한 배지에 현탁시켰다.
d. 생성된 세포 현탁액을 수집하고 세포 계수를 수행하였다.
e. 세포 현탁액을 10% FBS를 함유하는 1640 배지를 사용하여 5×104/mL, 50 μL/웰로 희석하였다. 각 웰에는 2500개의 ZR-75-1 세포가 포함되었다.
f. 세포 배양 플레이트를 37℃, 5% 이산화탄소 인큐베이터에서 밤새 인큐베이션하였다.
2. 화합물 첨가(1일차)
a. 각 화합물을 DMSO에서 9개 농도 지점까지 연속 희석하였다(초기 농도 100 μM, 3배 희석; 각 화합물의 최고 농도는 IC50에 따라 조정될 수 있음). 예를 들어, 무처리 96-웰 둥근 바닥 플레이트에서 3 μL의 화합물을 6 μL의 DMSO에 연속적으로 희석하였다.
b. 각 화합물의 각 농도 지점을 해당 부피의 1640 배지에 500배 희석하였다.
c. 각 세포 플레이트의 세포 상청액(50 μL/웰)에 희석된 화합물 용액 50 μL를 첨가하였다.
d. 첨가 후, 세포 플레이트를 37℃, 5% 이산화탄소 인큐베이터에서 인큐베이션하였다.
3. 세포의 재소화 및 플레이팅, 및 화합물 첨가(7일차).
a. 첨가 6일 후, 화합물 함유 배지를 폐기하였다. 그런 다음, 세포를 DPBS(150 μL/웰)로 헹구고 DPBS를 즉시 피펫으로 제거하였다.
b. 세포를 50 μL의 트립신으로 분해한 후, 37℃에서 3분 동안 방치한 후, 10% FBS(150 μL/웰)를 함유한 1640 배지로 분해를 중단하였다.
c. 세포를 피펫을 사용하여 잘 혼합하고, 1:8의 비율로 다시 플레이팅하였고; 즉, 25 μL의 세포 현탁액을 새로운 96-웰 플레이트에 피펫팅하였다(10% FBS를 포함하는 25 μL의 1640 배지를 새 플레이트에 미리 추가하였다).
d. 화합물 용액 제조 및 첨가(50 μL/웰)는 2의 a 내지 c 단계에 따라 수행하였다.
e. 첨가 후, 세포 플레이트를 37℃, 5% 이산화탄소 인큐베이터에서 인큐베이션하였다.
4. CTG 분석(14일차)
a. CellTiter-Glo 완충액과 동결건조된 CellTiter-Glo 기질을 사용 전 실온으로 평형화한 후, 잘 혼합하여 100 mL CellTiter-Glo 시약을 제조하였다(또는 제조된 CellTiter-Glo 시약을 -20℃ 냉동고에서 꺼내어 실온으로 평형화하였다).
b. 시험할 플레이트를 인큐베이터에서 꺼내 실온으로 평형화한 후, CellTiter-Glo 시약을 50 μL/웰로 첨가하였다.
c. 플레이트를 2분 동안 진탕하여 세포가 완전히 용해되도록 하였다.
d. 플레이트를 실온에서 28분 동안 방치하고 신호가 안정된 후, PHERAstar FS에서 플레이트를 시험하였다.
본 발명의 화합물에 의한 ZR-75-1 증식 억제에 대한 IC50 값 및 최대 억제율
화합물 번호 ZR-75-1/IC50(nM) 최대 억제율/Imax%
1 1.4 96
2 0.4 96
3 1.9 95
5 0.9 98
6 0.6 95.4
7 1.6 95.6
8 2.6 96.3
9 1.6 96.2
10 2.95 94.1
20 8.6 94.9
23 10.9 90.8
결론: 본 개시내용의 화합물은 ZR-75-1 증식에 대해 우수한 억제 효과를 갖는다.
시험예 5: 약동학적 평가
I. SD 래트에서의 시험
1. 요약
실험 동물로는 SD 래트를 사용하였다. SD 래트에게 본 발명의 화합물을 위내(i.g.) 투여한 후, 다양한 시점에서의 혈장 농도를 LC/MS/MS 방법으로 측정하였다. SD 래트에서 본 개시내용의 화합물의 약동학 거동을 연구하고, 그의 약동학 프로파일을 평가하였다.
2. 방법
2.1. 시험 화합물
화합물 2, 화합물 7, 화합물 21 및 화합물 23.
2.2. 시험 동물
16마리의 SD 래트(그 중 절반은 수컷, 절반은 암컷)를 균등하게 4개 군으로 나누었다. 래트는 Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.에서 제공받았다. 래트를 밤새 금식시키고 위내로 화합물을 투여하였다.
2.3. 화합물 용액 준비
시험 화합물 일정량을 칭량하고 5% DMSO + 5% Tween 80 + 90% 생리식염수에 용해시켜, 0.2 mg/mL 무색 투명 용액을 제조하였다.
2.4. 투여
투여 용량은 2.0 mg/kg이었고, 부피는 10.0 mL/kg이었다.
3. 절차
투여 전 및 투여 후 0.25시간, 0.5시간, 1.0시간, 2.0시간, 4.0시간, 6.0시간, 8.0시간, 11.0시간 및 24.0시간에 안와에서 0.1 mL의 혈액 샘플을 수집하였다. 혈액 샘플을 EDTA-K2 항응고 튜브에 넣고, 10,000 rpm에서 1분 동안(4℃) 원심분리하고, 1시간 이내에 혈장을 분리하여 -20℃에 보관한 후 분석하였다. 혈액 채취부터 원심분리까지의 과정은 얼음욕에서 진행하였다. 음식에 대한 접근은 투여 후 2시간 동안 주어졌다.
다양한 농도의 화합물 투여 후, SD 래트의 혈장 농도 측정: 투여 후, 다양한 시점에 수집된 SD 래트 혈장 샘플 25 μL를 채취하고, 각 샘플에 25 μL의 캄프토테신(화합물 2의 내부 표준, 100 ng/mL) 또는 톨부타미드 50 μL(화합물 7의 내부 표준, 100 ng/mL) 또는 베라파밀 50 μL(화합물 21 및 23의 내부 표준, 100 ng/mL)를 첨가하였다. 200 μL의 아세토나이트릴을 첨가하여 단백질을 침전시키고, 5분 동안 볼텍싱한 후, 혼합물을 3,700 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 120 μL의 상청액을 취하고, 30 μL의 물과 5분 동안 볼텍싱한 후, LC/MS/MS 분석을 위해 5 μL의 시료를 채취하였다.
4. 약동학적 매개변수
본 개시내용의 화합물의 약동학적 매개변수
번호 투여 경로/용량
(mg/kg)		 혈장 농도
Cmax
(ng/mL)		 곡선 아래 면적
AUC0-t
(h*ng/mL)		 반감기
T1/2
(시간)		 청소율
CL/F
(mL/분/kg)		 겉보기 분포
용량
Vz/F
(mL/kg)
화합물 2 i.g./2.0 8210 43324 2.96 0.8 202
화합물 7 i.g./2.0 9198 81329 6.71 0.614 250
화합물 21 i.g./2.0 4306 43693 9.58 0.788 496
화합물 23 i.g./2.0 6245 61158 13.7 0.431 470
결론: 본 개시내용의 화합물은 SD 래트에서 높은 혈장 농도, 실질적인 노출 및 낮은 청소율을 나타냈으며, 이는 약동학적 이점을 나타낸다.
II. C57 마우스 시험
1. 요약
C57 마우스를 시험 동물로 사용하였다. C57 마우스에 본 발명의 화합물을 위내(i.g.)/정맥내(i.v.) 투여한 후, 서로 다른 시점의 혈장 농도를 LC/MS/MS 방법으로 측정하였다. C57 마우스에서 본 개시내용의 화합물의 약동학 거동을 연구하고 약동학 프로파일을 평가하였다.
2. 방법
2.1. 시험 화합물
화합물 2 및 화합물 3.
2.2. 시험 동물
C57 마우스 36마리(그 중 절반은 수컷, 절반은 암컷)를, 9마리씩 4개의 군으로, 1개의 군당 시점당 마우스 3마리씩 균등하게 나누었다. 마우스는 Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.에서 제공받았다. 마우스에게 화합물을 위내 및 정맥 투여하였다.
2.3. 화합물 용액 제조
시험 화합물 일정량을 칭량하고 5% DMSO + 5% Tween 80 + 90% 생리식염수에 용해시켜 0.1 mg/mL 무색 투명 용액(위내 투여군)과 0.1 mg/mL 무색 투명 용액(정맥 투여군용)을 제조하였다.
2.4. 투여
위내 투여군 : 용량은 2.0 mg/kg이었고, 부피는 0.2 mL/10 g이었다.
정맥 투여군 : 용량은 1.0 mg/kg이었고, 부피는 0.1 mL/10 g이었다.
3. 절차
위내 투여군: 투여 전 및 투여 후 0.25시간, 0.5시간, 1.0시간, 2.0시간, 4.0시간, 6.0시간, 8.0시간, 11.0시간 및 24.0시간에 혈액 샘플 0.1 mL를 수집하였다. 혈액 샘플을 EDTA-K2 항응고 튜브에 넣고, 10,000 rpm에서 1분(4℃) 동안 원심분리하고, 1시간 이내에 혈장을 분리하여 -80℃에 보관한 후 분석하였다. 혈액 채취부터 원심분리까지의 과정은 얼음욕에서 진행하였다.
정맥 투여군: 투여 전 및 투여 후 5분, 0.25시간, 0.5시간, 1.0시간, 2.0시간, 4.0시간, 8.0시간, 11.0시간 및 24시간에 혈액 시료를 채취하여 위내 투여군에서 채취한 것과 동일한 방법으로 처리하였다.
다양한 농도의 화합물 투여 후, C57 마우스의 혈장 농도 측정: 투여 후, 다양한 시점에 수집된 C57 마우스 혈장 샘플 25 μL를 채취하고, 각 샘플에 디클로페낙 50 μL(화합물 2의 내부 표준, 100 ng/mL) 또는 톨부타미드 25 μL(화합물 3의 내부 표준, 10 μg/mL, 영국 LGC Ltd.에서 구입)를 첨가하였다. 200 μL의 아세토나이트릴을 첨가하여 단백질을 침전시키고, 5분 동안 볼텍싱한 후, 혼합물을 3,700 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 120 μL의 상청액을 취하고 30 μL의 물과 5분 동안 볼텍싱한 후, LC/MS/MS 분석을 위해 5 μL의 시료를 채취하였다.
4. 약동학적 매개변수
본 개시내용의 화합물의 약동학적 매개변수
번호 투여 경로/용량
(mg/kg)		 혈장 농도
Cmax
(ng/mL)		 곡선 아래 면적
AUC0-t
(h*ng/mL)		 반감기
T1/2
(시간)		 청소율
CL/F
(mL/분/kg)		 겉보기 분포
용량
Vz/F
(mL/kg)		 생체이용률
F(%)
화합물 2 i.g./2.0 40100 404968 29.7 0.0330 - 108
i.v./1.0 17600 188231 18.4 0.0504 93
화합물 3 i.g./2.0 32994 393064 58.3 0.0225 - 94.1
i.v./1.0 22143 208818 49.0 0.0251 102
결론: 본 개시내용의 화합물은 C57 마우스에서 높은 혈장 농도, 높은 노출, 낮은 청소율 및 상대적으로 긴 반감기를 나타냈으며, 이는 약동학적 이점을 나타낸다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:

    상기 식에서,
    고리 A는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    고리 B는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고;
    L은 화학 결합, 알킬렌 또는 헤테로알킬렌이고, 이때 알킬렌 또는 헤테로알킬렌은 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시 및 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    각각의 R1, 각각의 R2 및 R3은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐, 시아노, 나이트로, 옥소, 알케닐, 알키닐, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, -OR5, -C(O)R6, -C(O)OR6, -OC(O)R6, -NHC(O)OR6, -NR7R8, -C(O)NR7R8, -S(O)rR6 및 -S(O)rNR7R8로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알케닐, 알키닐, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, 나이트로, 옥소, 알케닐, 알키닐, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬옥시 및 헤테로사이클릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    R4는 수소 원자 또는 이고;
    고리 C는 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R0은 수소 원자, 하이드록시, 할로겐, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시 및 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R4a는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소 원자, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 나이트로, 옥소, 알케닐, 알키닐, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시 및 -NR9R10으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5 및 R6은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 알케닐, 알키닐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알케닐, 알키닐, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, 나이트로, 옥소, 알케닐, 알키닐, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬옥시 및 헤테로사이클릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    R7, R8, R9 및 R10은 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은 각각 독립적으로 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, 나이트로, 옥소, 알케닐, 알키닐, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬옥시 및 헤테로사이클릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되거나; 또는
    R7 및 R8은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 하나의 헤테로사이클릴 기를 형성하거나; R9 및 R10은, 이들이 부착되는 N 원자와 함께, 하나의 헤테로사이클릴 기를 형성하고; 이때 헤테로사이클릴 기는 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, 나이트로, 옥소, 알케닐, 알키닐, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴알킬, 사이클로알킬옥시 및 헤테로사이클릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되고;
    p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    r은 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서,
    고리 C가 아릴 또는 헤테로아릴인, 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R3이 수소 원자인, 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 이고; 고리 C가 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 바람직하게는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고; R4a 및 n이 제1항에서 정의된 바와 같은, 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 (II)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:

    상기 식에서,
    고리 C는 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 바람직하게는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고;
    고리 A, 고리 B, L, R1, R2, R4a, p, q 및 n은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A가 6- 내지 10-원 아릴이고, 바람직하게는 페닐, 및 로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 B가 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴인, 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 (III)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:

    상기 식에서,
    X는 O, CRaRb 및 C=O로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 Ra, Rb, Rc 및 Rd는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소 원자, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, 알케닐, 알키닐, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬옥시 및 헤테로사이클릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    Rc 및 Rd는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 하나의 C=O를 형성하고;
    s는 0, 1, 2 또는 3이고;
    L, R1, R4a, p 및 n은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  9. 제8항에 있어서,
    Rc 및 Rd가 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 할로겐이고/이거나; X가 O 또는 CH2이고/이거나; s가 1 또는 2인, 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R1이 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소 원자, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C1-6 알콕시 C1-6 알킬, -C(O)OCH3 및 -NR7R8로 이루어진 군으로부터 선택되고; R7 및 R8이 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고; 바람직하게는, 각각의 R1이 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시 및 -NR7R8로 이루어진 군으로부터 선택되고; R7 및 R8이 동일하거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고; 더욱 바람직하게는, 각각의 R1이 동일하거나 상이하고, 독립적으로 C1-6 알콕시인, 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항 내지 제7항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R2가 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 수소 원자 또는 할로겐인, 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R4a가 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소 원자, 하이드록시, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 수소 원자인, 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    L이 화학 결합 또는 -CH2-이고, 바람직하게는 화학 결합인, 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:









  15. 하기 화학식 (IA)로 표시되는 화합물 또는 이의 염:

    상기 식에서,
    고리 B, R2, R3, R4 및 q는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  16. 하기 화합물 또는 이들의 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염:

  17. 제1항에 따른 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법으로서,
    하기 화학식 (IA)로 표시되는 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (IB)로 표시되는 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하는 제조 방법:

    상기 식에서,
    고리 A, 고리 B, L, R1 내지 R4, p 및 q는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염; 및
    하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제
    를 포함하는 약학 조성물.
  19. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 제18항에 따른 약학 조성물의, KAT를 억제하기 위한 의약의 제조에서의 용도로서,
    이때 상기 KAT가 바람직하게는 KAT6이고, 더욱 바람직하게는 KAT6A 및/또는 KAT6B인, 용도.
  20. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 제18항에 따른 약학 조성물의, 암을 치료 및/또는 예방하기 위한 의약의 제조에서의 용도로서,
    이때 상기 암이 바람직하게는 폐암, 중피종, 뼈암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 뇌암, 흑색종, 항문암, 간암, 유방암, 나팔관암, 자궁내막암, 자궁경부암, 난소암, 질암, 외음부암, 호지킨 림프종, 식도암, 대장암, 소장암, 위암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 음경암, 고환암, 전립선암, 백혈병, B세포 림프종, 방광암, 요도암, 요관암, 신장 세포 암종, 신장 골반암, 중추신경계(CNS) 종양, 원발성 CNS 림프종, 척수 종양, 교모세포종, 대뇌 신경교종, 뇌하수체 선종 및 편평 세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는 유방암, 전립선암, 폐암, 췌장암, 난소암, 자궁경부암, 자궁내막암, 방광암, 대뇌 신경교종, B세포 림프종, 간암 및 백혈병으로부터 선택되고, 이때 상기 유방암이 바람직하게는 ER+ 유방암 또는 ER+/HER2- 유방암이고; 상기 폐암이 바람직하게는 비소세포 폐암이고; 상기 전립선암이 바람직하게는 거세-저항성(castration-resistant) 전립선암인, 용도.
KR1020247007144A 2021-08-10 2022-08-10 설폰아미드 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 의학적 용도 KR20240046530A (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110913249.1 2021-08-10
CN202110913249 2021-08-10
CN202111142090.4 2021-09-28
CN202111142090 2021-09-28
CN202111500231.5 2021-12-09
CN202111500231 2021-12-09
PCT/CN2022/111395 WO2023016484A1 (zh) 2021-08-10 2022-08-10 磺酰胺衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20240046530A true KR20240046530A (ko) 2024-04-09

Family

ID=85200573

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020247007144A KR20240046530A (ko) 2021-08-10 2022-08-10 설폰아미드 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 의학적 용도

Country Status (6)

Country Link
KR (1) KR20240046530A (ko)
CN (1) CN117597341A (ko)
AU (1) AU2022325367A1 (ko)
CA (1) CA3228411A1 (ko)
TW (1) TW202321263A (ko)
WO (1) WO2023016484A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023114710A1 (en) * 2021-12-13 2023-06-22 Aurigene Oncology Limited Fused benzoisoxazolyl compounds as kat6a inhibitors
US20230303580A1 (en) 2022-03-28 2023-09-28 Isosterix, Inc. Inhibitors of the myst family of lysine acetyl transferases

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5750542A (en) * 1993-09-28 1998-05-12 Pfizer Benzisoxazole and benzisothizole derivatives as cholinesterase inhibitors
ES2188584T3 (es) * 1991-03-28 2003-07-01 Eisai Co Ltd Derivados heterociclicos de amina.
BR0307905A (pt) * 2002-02-22 2006-04-04 Bayer Pharmaceuticals Corp derivados de benzotiofeno e benzofurano úteis no tratamento de distúrbios hiperproliferativos
NZ566520A (en) * 2005-08-18 2012-03-30 Genmab As Therapy with CD4 binding peptides and radiation
GB201510019D0 (en) 2015-06-09 2015-07-22 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
US10787430B2 (en) 2016-06-17 2020-09-29 Fronthera U.S. Pharmaceuticals Llc Hemoglobin modifier compounds and uses thereof
GB201713962D0 (en) 2017-08-31 2017-10-18 Ctxt Pty Ltd Compounds
EP3716964A4 (en) 2017-11-29 2021-08-25 Epizyme, Inc. MYST FAMILY HISTONE ACETYLTRANSFERASE INHIBITORS
GB201810092D0 (en) 2018-06-20 2018-08-08 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201810581D0 (en) 2018-06-28 2018-08-15 Ctxt Pty Ltd Compounds
BR112021004269A2 (pt) * 2018-09-07 2021-05-25 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd composto de fórmula (i) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uso do mesmo, relacionada à proteína crbn e método para tratamento da mesma
EA202092908A1 (ru) 2018-09-28 2021-05-14 Праксис Пресижн Медсинз, Инк. Модуляторы ионных каналов
CN114072394A (zh) 2019-04-25 2022-02-18 拜耳股份公司 用于治疗癌症的酰基磺酰胺
JP7352662B2 (ja) 2019-06-18 2023-09-28 ファイザー・インク ベンゾイソオキサゾールスルホンアミド誘導体
AU2020295006B2 (en) 2019-06-19 2023-11-09 Ctxt Pty Ltd Cycloalkyl and heterocycloalkyl benzisoxazole sulfonamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA3228411A1 (en) 2023-02-16
CN117597341A (zh) 2024-02-23
AU2022325367A1 (en) 2024-02-08
TW202321263A (zh) 2023-06-01
WO2023016484A1 (zh) 2023-02-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2764655C2 (ru) ПРОИЗВОДНОЕ ГЕТЕРОАРИЛ[4,3-с]ПИРИМИДИН-5-АМИНА, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО МЕДИЦИНСКИЕ ПРИМЕНЕНИЯ
JP6403172B2 (ja) ピリジンのケトン誘導体、それらの製造方法、およびそれらの医薬適用
JP6461150B2 (ja) １，４−二置換ピリダジン誘導体およびｓｍｎ欠損に関連する状態を処置するためのその使用
RU2717577C2 (ru) Производное имидазоизоиндола, способ его получения и медицинское применение
JP2022524279A (ja) ピリダジン系誘導体阻害剤、その製造方法及び使用
KR20240046530A (ko) 설폰아미드 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 의학적 용도
NL2000336C2 (nl) Spirocyclische derivaten.
TW201934554A (zh) 吡唑并[1,5-a][1,3,5]三<img align="absmiddle" height="18px" width="27px" file="d10999.TIF" alt="其他非圖式 d10999.TIF" img-content="tif" orientation="portrait" inline="yes"></img>-2-胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
TW202102505A (zh) 吡咯并雜環類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
JP2024519188A (ja) 含窒素複素環系化合物、その調製方法及びその医薬的応用
EP4063363A1 (en) Pyrazolo-heteroaryl derivative, preparation method therefor, and medical use thereof
EP2646427A1 (en) Quinolin-4 (1h) -one derivatives as inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinases
CN111094254B (zh) 杂芳基类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN115594695A (zh) 大环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN111320633A (zh) 吡咯/咪唑并六元杂芳环类化合物及其制备方法和医药用途
EP3683206A1 (en) Deuterium atom-substituted indole formamide derivative, preparation method therefor, and medical applications thereof
CN107428762A (zh) 酞嗪酮衍生物、其制备方法及用途
CN112996783B (zh) 2-氨基嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2023030335A1 (zh) 作为tyk2/jak1假激酶结构域抑制剂的化合物及合成和使用方法
CN115611877A (zh) 磺酰胺类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
TW201835079A (zh) ６－吡唑－［１，２，４］三唑並［４，３－α］吡啶－３－醯胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
WO2022002243A1 (zh) 咪唑并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN114149423B (zh) 四氢吡啶并嘧啶二酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN113912608B (zh) 嘧啶并嘧啶酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
KR20240014059A (ko) 퀴놀린아민 화합물, 이의 제조 방법 및 약제에서의 이의 용도