KR20240014059A - 퀴놀린아민 화합물, 이의 제조 방법 및 약제에서의 이의 용도 - Google Patents

퀴놀린아민 화합물, 이의 제조 방법 및 약제에서의 이의 용도 Download PDF

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민치앙 지아
후안위 탕
용레이 취에
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Abstract

본 발명은 퀴놀린아민 화합물, 이의 제조 방법 및 약제에서의 이의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 퀴놀린아민 화합물, 이의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 치료제로서의 이의 용도, 특히 miRNA 조절제로서의 이의 용도, 및 miRNA의 수준을 조절함으로써 개선될 수 있는 질환 또는 병태의 치료를 위한 약물의 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다:
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Description

퀴놀린아민 화합물, 이의 제조 방법 및 약제에서의 이의 용도
본 발명은 약제 분야에 속하며, 퀴놀린아민 화합물, 이의 제조 방법 및 이의 약학적 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 일반 화학식 (I)의 퀴놀린아민 화합물, 이의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 치료제로서의 이의 용도, 특히 miRNA 조절제로서의 이의 용도, 및 miRNA의 수준을 조절함으로써 개선되는 질환 또는 병태의 치료를 위한 약제 제조에서의 이의 용도에 관한 것이다.
MicroRNA(miRNA)는, 내인성 유전자에 의해 암호화되고 동물과 식물에서 전사 후 유전자 발현 조절에 관여하는, 약 22개 뉴클레오타이드 길이의 비암호화 단일 가닥 RNA 분자 클래스이다. 각각의 miRNA는 여러 개의 표적 유전자를 가질 수 있으며, 여러 miRNA가 동일한 유전자를 조절할 수도 있다. 이러한 복잡한 네트워크는 표적 유전자를 정확하게 조절하고 제어하는 데 사용될 수 있다. miR-124는 신체 전체의 조직에서 널리 발현되며, 특히 뇌 조직에서 높게 발현된다. 연구에 따르면, miR-124의 과발현은 활성화된 대식세포/미세아교세포의 휴지(quiescence) 상태로의 전환을 촉진하여 자가면역 질환인 뇌척수염을 억제할 수 있는 것으로 나타났다(문헌[Ponomarev ED et al., Nat Med, 2011; 17:67-70]). 또한, miR-124는 대식세포의 M2 유형으로의 전환을 촉진하여 항염증 효과를 발휘할 수 있다(문헌[Veremeyko T, et al., Plos One, 2013; 8:e81774]). miR-124는 또한 T 세포 분화에 영향을 미치며, miR-124로 처리된 T 세포는 IFN-γ와 TNFα의 수준이 모두 감소하였다. miR-124의 과발현은 STAT3 단백질을 하향 조절하여, 염증성 사이토카인 IL-17의 발현을 감소시키고 Th17 세포의 분화를 억제함으로써 항염증 효과를 발휘한다(문헌[Wei J et al., Cancer Res, 2013; 73:3913-3926]). 통계 연구에 따르면, 소아 궤양성 대장염의 miR-124 수준은 건강한 사람의 수준보다 훨씬 낮은데, 이것은 miR-124의 상향 조절이 장 염증 반응을 억제할 수 있음을 시사한다(문헌[Koukos G, et al., Gastroenterology, 2013; 145:842-852]). 또한, Nakamachi 팀은 골관절염 환자에 비해 류마티스 관절염 환자의 윤활막 세포에서 miR-124가 현저히 하향 조절된다는 사실을 발견하였다(문헌[Nakamachi, Y, et al., Arthritis Rheum, 2009; 60:1294-1304]). 상기 연구는 miR-124를 상향 조절하는 새로운 소분자 약물의 개발이 관련 염증성 질환을 효과적으로 치료하는 데 사용될 수 있음을 시사한다.
염증은 국소 감염이나 조직 손상에 대한 면역 체계의 보호 반응이며, 심한 염증 반응은 신체를 손상시킬 수 있다. 염증 반응은 일반적으로 통증, 발열, 발적, 부종 및 기능 상실로 나타난다. 염증성 질환은 자가면역 관련 염증성 질환, 중추신경계(CNS)의 염증성 질환, 관절의 염증성 질환, 소화관의 염증성 질환, 피부의 염증성 질환 등을 포함하는 다양한 병태를 포함한다. 염증성 장질환(Inflammatory bowel disease; IBD) 및 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis; RA)은 많은 관심을 받아온 가장 흔한 두 가지 염증 질환이다.
염증성 장질환은 장관에서 발생하는 특발성 염증 질환으로, 설사, 복통, 심지어 혈변까지 나타나는 임상 증상을 보인다. 현재 IBD의 병인 및 발병기전은 아직 완전히 밝혀지지 않았으며, 장점막 면역계의 이상반응에 의한 염증 반응이 IBD의 발병에 중요한 역할을 하고, 환경, 유전, 감염, 면역 요인 등 다양한 요인이 이러한 질환의 원인이 될 수 있는 것으로 알려져 있다. IBD는 일반적으로 궤양성 대장염(ulcerative colitis; UC)과 크론병(Crohn's disease; CD)을 지칭하며, 궤양성 대장염은 대장의 점막층과 점막하층에 지속적인 염증이 발생하는 것으로, 주로 직장을 먼저 침범하고 점차 대장 전체로 퍼지는 반면에, 크론병은 전체 소화관을 침범할 수 있고, 불연속적인 전층 염증이며, 가장 자주 침범되는 부위은 말단 회장, 결장 및 항문 주위 부위이다. IBD는 일반적으로 장 점막의 과도한 면역 세포 침입, Th17, Th1 및 Treg를 비롯한 T 세포 하위 집합의 불균형, 대식세포 및 수지상 세포의 과도한 활성화로 나타난다. 현재 시판 중이거나 임상시험 중인 약물로는 염증 반응을 약화시키는 JAK 억제제와 TNFα 항체, Th1과 Th17의 분화를 억제하는 IL-12와 IL-23 항체, 염증 세포 침윤을 차단하는 인테그린 α4β7 항체 등이 있다.
류마티스 관절염은 관절 내벽 조직(활막이라 함)에 영향을 미치는 전신 염증 질환으로, 손과 발의 작은 관절의 다관절성, 대칭성 및 공격성 관절 염증을 특징으로 하며, 종종 관절 외 기관의 침범을 동반하여 관절 변형 및 기능 상실을 유발할 수도 있다. 염증성 사이토카인(종양 괴사 인자 TNFα, 인터루킨 IL-1 및 IL-6 등)은 류마티스 관절염(RA)의 발병에 중요한 역할을 한다. 소분자 질환-개선 항류마티스 약물(DMARD) 또는 TNFα 억제제와 같은 생물학적 약물이 치료에 일반적으로 사용된다. 그러나, 이러한 약물에 반응하는 환자는 사용 경과 수년 후에는 무반응자가 되는 경우가 많다. 따라서, 치료적으로 효과적이고 장기간 사용에도 안전한 새로운 작용 기전을 갖는 치료 방법을 개발할 필요가 있다.
관련된 공개 특허 출원은 WO 2010/143169 A2, WO 2015/001518 A1, WO 2016/009065 A2, WO 2017/158201 A1, WO 2020/127843 A1 등을 포함한다.
본 발명의 목적은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다:
상기 식에서,
고리 A는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고;
G는 N 원자 또는 CR2a이고;
각각의 R1은 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로, 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 옥소, 하이드록시알킬, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 알케닐, 알키닐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, -NR5R6, -NHC(O)R7, -C(O)R8, -C(O)(CH2)qNR9R10, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 및 임의적으로, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 나이트로, 아미노, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고;
각각의 R2는 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 하이드록시, 카복실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R3는 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 카복실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
2개의 인접한 R3는, 이들이 부착되는 벤젠 고리 상의 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은, 독립적으로 및 임의적으로, 할로겐, 하이드록시, 카복실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고;
R4는 수소 원자, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은, 각각 독립적으로 및 임의적으로, 할로겐, 하이드록시, 카복실, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 나이트로, 아미노 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고;
R5 및 R6는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, 아미노, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10은 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, 아미노, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2a는 수소 원자, 할로겐, 하이드록시, 카복실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
p는 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때:
고리 A는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고;
G는 N 원자 또는 CR2a이고;
각각의 R1은 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 옥소, 하이드록시알킬, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 알케닐, 알키닐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, -NR5R6, -NHC(O)R7, -C(O)R8, -C(O)(CH2)qNR9R10, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 및 임의적으로, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 나이트로, 아미노, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고;
각각의 R2는 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 하이드록시, 카복실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
각각의 R3는 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 카복실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
2개의 인접한 R3는, 이들이 부착되는 벤젠 고리 상의 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은, 독립적으로 및 임의적으로, 할로겐, 하이드록시, 카복실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고;
R4는 수소 원자, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은, 각각 독립적으로 및 임의적으로, 할로겐, 하이드록시, 카복실, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 나이트로, 아미노 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고;
R5 및 R6는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, 아미노, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R8은 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R9 및 R10은 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, 아미노, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2a는 수소 원자, 할로겐, 하이드록시, 카복실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
p는 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0, 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 (IC)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서,
고리 A, G, R1 내지 R3, n, m 및 p는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (IC)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되되, 이때 는 , 및 이 아니다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 (I-1) 또는 (I-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
또는
상기 식에서,
고리 A, G, R1 내지 R3, n, m 및 p는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 (I-3) 또는 (I-4)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
또는
상기 식에서,
고리 B는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고, 이때 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은, 독립적으로 및 임의적으로, 할로겐, 하이드록시, 카복실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고;
각각의 R3a는 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 카복실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
r은 1 또는 2이고;
고리 A, G, R1, R2, R4, n 및 m은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 (I-3C) 또는 (I-4C)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
또는
상기 식에서,
고리 A, 고리 B, G, R1, R2, R3a, n, r 및 m은 화학식 (I-3) 또는 (I-4)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I-3), (I-3C), (I-4) 또는 (I-4C)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 고리 B는 3- 내지 8-원 사이클로알킬 또는 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴이고; 바람직하게는, 고리 B는 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴이고; 더욱 바람직하게는, 고리 B는 사이클로펜틸이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-3C), (I-4), (I-4C) 또는 (IC)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 고리 A는 3- 내지 8-원 사이클로알킬 또는 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴이고; 바람직하게는, 고리 A는 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-3C), (I-4), (I-4C) 또는 (IC)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 각각의 R1은 동일하거나 또는 상이하고, 독립적으로, 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐, -C(O)R8, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 옥소로 이루어진 군, 바람직하게는 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐, -C(O)R8 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R8은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-3C), (I-4), (I-4C) 또는 (IC)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 각각의 R1은 동일하거나 또는 상이하고, 독립적으로, 수소 원자, 중수소 원자, 불소, 아세틸, 메틸 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-3C), (I-4), (I-4C) 또는 (IC)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 각각의 R1은 동일하거나 또는 상이하고, 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, -C(O)R8, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고; R8은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-3C), (I-4), (I-4C) 또는 (IC)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 R8은 수소 원자, C1-6 알킬 및 C1-6 할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R8은 C1-6 알킬이고; 더욱 바람직하게는, R8은 메틸이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서,
G1, G2 및 G3는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, O 원자, S 원자, NR1a 및 CR1bR1c로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a는 수소 원자, 알킬, -C(O)R8, -C(O)(CH2)qNR9R10, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 및 임의적으로, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 나이트로, 아미노, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고;
R1b 및 R1c는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 알케닐, 알키닐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, -NR5R6, -NHC(O)R7, -C(O)R8, -C(O)(CH2)qNR9R10, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1b 및 R1c가 함께 옥소를 형성하고, 이때 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 및 임의적으로, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 나이트로, 아미노, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고;
G, R2 내지 R10, m, p 및 q는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때
G1, G2 및 G3는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, O 원자, S 원자, NR1a 및 CR1bR1c로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1a는 수소 원자, 알킬, -C(O)R8, -C(O)(CH2)qNR9R10, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 및 임의적으로, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 나이트로, 아미노, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고;
R1b 및 R1c는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 알케닐, 알키닐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, -NR5R6, -NHC(O)R7, -C(O)R8, -C(O)(CH2)qNR9R10, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1b 및 R1c가 함께 옥소를 형성하고, 이때 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 및 임의적으로, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 나이트로, 아미노, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고;
G, R2 내지 R10, m, p 및 q는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 (IIC)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서,
G, G1, G2, G3, R2, R3, m 및 p는 화학식 (II)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 (IID-1) 또는 (IID-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
또는
상기 식에서,
G, G1, G2, G3, R2, R3, m 및 p는 화학식 (II)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (II), (IIC), (IID-1) 또는 (IID-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 G1 및 G2는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 독립적으로, O 원자, S 원자, NR1a 및 CR1bR1c로 이루어진 군으로부터 선택되고; G3는 CR1bR1c이고; R1a, R1b 및 R1c는 화학식 (II)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (II), (IIC), (IID-1) 또는 (IID-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 G1은 O 원자 또는 NR1a이고; G2 및 G3는, 각각 독립적으로, CR1bR1c이고; R1a, R1b 및 R1c는 화학식 (II)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (II), (IIC), (IID-1) 또는 (IID-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 G2는 O 원자 또는 NR1a이고; G1 및 G3는, 각각 독립적으로, CR1bR1c이고; R1a, R1b 및 R1c는 화학식 (II)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (II), (IIC), (IID-1) 또는 (IID-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 G1 및 G2는 둘 다 O 원자이고; G3는 CR1bR1c이고; R1b 및 R1c는 화학식 (II)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (II), (IIC), (IID-1) 또는 (IID-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 G1, G2 및 G3는, 각각 독립적으로, CR1bR1c이고; R1b 및 R1c는 화학식 (II)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (II), (IIC), (IID-1) 또는 (IID-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 는 이고; G1 및 G2는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, O 원자, NR1a 및 CR1bR1c로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R1a, R1b 및 R1c는 화학식 (II)에서 정의된 바와 같고; 바람직하게는, 는 , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R1a, R1b 및 R1c는 화학식 (II)에서 정의된 바와 같고; 더욱 바람직하게는, 는 , , , , , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서,
L1, L2, L3 및 L4는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, O 원자, S 원자, NR1d 및 CR1eR1f로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1d는 수소 원자, 알킬, -C(O)R8, -C(O)(CH2)qNR9R10, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 및 임의적으로, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 나이트로, 아미노, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고;
R1e 및 R1f는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 알케닐, 알키닐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, -NR5R6, -NHC(O)R7, -C(O)R8, -C(O)(CH2)qNR9R10, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1e 및 R1f가 함께 옥소를 형성하고, 이때 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 및 임의적으로, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 나이트로, 아미노, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고;
G, R2 내지 R10, m, p 및 q는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때
L1, L2, L3 및 L4는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, O 원자, S 원자, NR1d 및 CR1eR1f로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1d는 수소 원자, 알킬, -C(O)R8, -C(O)(CH2)qNR9R10, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 및 임의적으로, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 나이트로, 아미노, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고;
R1e 및 R1f는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 알케닐, 알키닐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, -NR5R6, -NHC(O)R7, -C(O)R8, -C(O)(CH2)qNR9R10, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1e 및 R1f가 함께 옥소를 형성하고, 이때 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 및 임의적으로, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 나이트로, 아미노, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고;
G, R2 내지 R10, m, p 및 q는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 (IIIC)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서,
G, L1, L2, L3, L4, R2, R3, m 및 p는 화학식 (III)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 (IIID-1) 또는 (IIID-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
또는
상기 식에서,
G, L1, L2, L3, L4, R2, R3, m 및 p는 화학식 (III)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (III), (IIIC), (IIID-1) 또는 (IIID-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 L1 및 L2는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 독립적으로, O 원자, S 원자, NR1d 및 CR1eR1f로 이루어진 군으로부터 선택되고; L3 및 L4는, 각각 독립적으로, CR1eR1f이고; R1d, R1e 및 R1f는 화학식 (III)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (III), (IIIC), (IIID-1) 또는 (IIID-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 L1은 O 원자 또는 NR1d이고; L2, L3 및 L4는, 각각 독립적으로, CR1eR1f이고; R1d, R1e 및 R1f는 화학식 (III)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (III), (IIIC), (IIID-1) 또는 (IIID-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 L2는 O 원자 또는 NR1d이고; L1, L3 및 L4는, 각각 독립적으로, CR1eR1f이고; R1d, R1e 및 R1f는 화학식 (III)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (III), (IIIC), (IIID-1) 또는 (IIID-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 L3는 O 원자 또는 NR1d이고; L1, L2 및 L4는, 각각 독립적으로, CR1eR1f이고; R1d, R1e 및 R1f는 화학식 (III)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (III), (IIIC), (IIID-1) 또는 (IIID-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 L4는 O 원자 또는 NR1d이고; L1, L2 및 L3는, 각각 독립적으로, CR1eR1f이고; R1d, R1e 및 R1f는 화학식 (III)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (III), (IIIC), (IIID-1) 또는 (IIID-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 L1 및 L2는 둘 다 O 원자이고; L3 및 L4는, 각각 독립적으로, CR1eR1f이고; R1e 및 R1f는 화학식 (III)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (III), (IIIC), (IIID-1) 또는 (IIID-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 L1, L2, L3 및 L4는, 각각 독립적으로, CR1eR1f이고; R1e 및 R1f는 화학식 (III)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (III), (IIIC), (IIID-1) 또는 (IIID-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 는 이고; L1 및 L2는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 독립적으로 O 원자 또는 CR1eR1f이고, R1e 및 R1f는 화학식 (III)에서 정의된 바와 같고; 바람직하게는, 는 또는 이고, R1e 및 R1f는 화학식 (III)에서 정의된 바와 같고; 더욱 바람직하게는, 는 , 및 로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (IC), (I-3C), (I-4C), (IIC), (IIIC), (II), (IID-1), (IID-2), (IIID-1), (IIID-2) 또는 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 각각의 R2는 동일하거나 또는 상이하고, 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R2는 수소 원자이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (I-1), (I-2), (IC), (IIC), (IIIC), (II), (IID-1), (IID-2), (IIID-1), (IIID-2) 또는 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 각각의 R3는 동일하거나 또는 상이하고, 독립적으로 할로겐 또는 C1-6 알킬이고; 바람직하게는, R3는 할로겐이고; 더욱 바람직하게는, R3는 Cl이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I-3), (I-4), (I-3C) 또는 (I-4C)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 각각의 R3a는 동일하거나 또는 상이하고, 독립적으로 할로겐 또는 C1-6 알킬이고; 바람직하게는, R3a는 할로겐이고; 더욱 바람직하게는, R3a는 Cl이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (I-1), (I-2), (IC), (IIC), (IIIC), (II), (IID-1), (IID-2), (IIID-1), (IIID-2) 또는 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 각각의 R3는 동일하거나 또는 상이하고, 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (I-1), (I-2), (IC), (IIC), (IIIC), (II), (IID-1), (IID-2), (IIID-1), (IIID-2) 또는 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 각각의 R3는 동일하거나 또는 상이하고, 독립적으로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, 각각의 R3는 동일하거나 또는 상이하고, 독립적으로 Cl, Br, 메틸, 메톡시, 시아노, 사이클로프로필, 테트라하이드로피라닐 및 다이하이드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는, 각각의 R3는 동일하거나 또는 상이하고, 독립적으로 Cl, 메틸, 메톡시, 시아노, 사이클로프로필 및 테트라하이드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I-3), (I-4), (I-3C) 또는 (I-4C)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 각각의 R3a는 동일하거나 또는 상이하고, 독립적으로 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (I-1), (I-2), (IC), (IIC), (IIIC), (II), (IID-1), (IID-2), (IIID-1), (IIID-2) 또는 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 p는 2, 3 또는 4이고, 2개의 인접한 R3는, 이들이 부착되는 벤젠 고리 상의 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은, 독립적으로 및 임의적으로, 할로겐, 하이드록시, 카복실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고; 바람직하게는, p는 3이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (I-1), (I-2), (I-3), (I-4), (IC), (I-3C), (I-4C), (IIC), (IIIC), (II), (IID-1), (IID-2), (IIID-1), (IIID-2) 또는 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 m은 0이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (I-1), (I-2), (IC), (IIC), (IIIC), (II), (IID-1), (IID-2), (IIID-1), (IIID-2) 또는 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 p는 1 또는 2이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (I-1), (I-2), (IC), (IIC), (IIIC), (II), (IID-1), (IID-2), (IIID-1), (IIID-2) 또는 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 p는 3이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I-3), (I-3C), (I-4C) 또는 (I-4)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 r은 1 또는 0이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (IC), (I-1), (I-2), (II), (IIC), (IID-1), (IID-2), (III), (IIIC), (IIID-1) 또는 (IIID-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 는 이고, 이때 R3v, R3w, R3x 및 R3y는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 하이드록시, 카복실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R3v, R3w, R3x 및 R3y 중 인접한 2개는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은, 독립적으로 및 임의적으로, 할로겐, 하이드록시, 카복실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고(단, R3v, R3w, R3x 및 R3y 모두가 수소 원자인 것은 아님); 바람직하게는, 는 이고, 이때 R3v는 할로겐이고, R3w, R3x 및 R3y는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 시아노, 3- 내지 8-원 사이클로알킬 및 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R3w 및 R3x는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 8-원 사이클로알킬을 형성하고; 더욱 바람직하게는, 는 이고, 이때 R3v는 할로겐이고, R3w, R3x 및 R3y는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 시아노, 3- 내지 6-원 사이클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (IC), (I-1), (I-2), (II), (IIC), (IID-1), (IID-2), (III), (IIIC), (IIID-1) 또는 (IIID-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 이 인 경우, R3v는 Cl이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (IC), (I-1), (I-2), (II), (IIC), (IID-1), (IID-2), (III), (IIIC), (IIID-1) 또는 (IIID-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 이 인 경우, R3w, R3x 및 R3y는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, 수소 원자, Cl, Br, 메틸, 메톡시, 시아노, 사이클로프로필, 테트라하이드로피라닐 및 다이하이드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는, R3w, R3x 및 R3y는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, 수소 원자, Cl, 메틸, 메톡시, 시아노, 사이클로프로필 및 테트라하이드로피라닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 (II-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서,
G, R3, R4, G1, G2, R1b 및 R1c는 화학식 (II)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (II) 또는 (II-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 (II-1C)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서,
G, G1, G2, R3, R1b 및 R1c는 화학식 (II-1)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (II-1) 또는 (II-1C)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 G1 및 G2는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 독립적으로 O 원자, NR1a 및 CR1bR1c로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1a, R1b 및 R1c는 화학식 (II)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (II-1) 또는 (II-1C)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 G1은 O 원자 또는 NR1a이고, G2는 CR1bR1c이거나; 또는 G2는 O 원자 또는 NR1a이고, G1은 CR1bR1c이고; R1a, R1b 및 R1c는 화학식 (II)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (II-1) 또는 (II-1C)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 G1 및 G2는 둘 다 O 원자이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I) 또는 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 (III-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서,
G, R3, R4, L1, L2, R1e 및 R1f는 화학식 (III)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (III) 또는 (III-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 화학식 (III-1C)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
상기 식에서,
G, L1, L2, R3, R1e 및 R1f는 화학식 (III-1)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (III-1) 또는 (III-1C)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 L1 및 L2는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 독립적으로 O 원자, NR1d 및 CR1eR1f로 이루어진 군으로부터 선택되고; R1d, R1e 및 R1f는 화학식 (III)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (III-1) 또는 (III-1C)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 L1은 O 원자 또는 NR1d이고, L2는 CR1eR1f이거나; 또는, L2는 O 원자 또는 NR1d이고, L1은 CR1eR1f이고; R1d, R1e 및 R1f는 화학식 (III)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (III-1) 또는 (III-1C)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 L1 및 L2는 둘 다 O 원자이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (II-1), (II-1C), (III-1) 또는 (III-1C)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 R3는 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (II-1), (II-1C), (III-1) 또는 (III-1C)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 R3는 할로겐 또는 C1-6 알킬이고; 바람직하게는, R3는 할로겐, 더욱 바람직하게는 Cl이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (I-3), (I-4), (II), (II-1), (III) 또는 (III-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 R4는 수소 원자 또는 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴이고, 이때 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴은 하이드록시 및 카복실로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고; 바람직하게는, R4는 또는 이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (I-3), (I-4), (II), (II-1), (III) 또는 (III-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 R4는 수소 원자이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (II), (IIC), (II-1), (II-1C), (III), (IID-1), (IID-2), (IIID-1), (IIID-2), (IIIC), (III-1) 또는 (III-1C)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 R1a 또는 R1d는 수소 원자, C1-6 알킬 및 -C(O)R8로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R8은 C1-6 알킬이고; 바람직하게는, R1a 및 R1d는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로 메틸 또는 아세틸이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (II), (IIC), (II-1), (II-1C), (III), (IID-1), (IID-2), (IIID-1), (IIID-2), (IIIC), (III-1) 또는 (III-1C)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 R1b와 R1c 또는 R1e와 R1f는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R1b와 R1c 또는 R1e와 R1f는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, 수소 원자, 중수소 원자, 불소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (II), (IIC), (II-1), (II-1C), (III), (IID-1), (IID-2), (IIID-1), (IIID-2), (IIIC), (III-1) 또는 (III-1C)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 R1b와 R1c 또는 R1e와 R1f는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R1e는 수소 원자 또는 할로겐이고; R1f는 수소 원자 또는 할로겐이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (IC), (I-1), (I-2), (I-3), (I-3C), (I-4), (I-4C), (II), (IIC), (II-1), (II-1C), (III), (IID-1), (IID-2), (IIID-1), (IIID-2), (IIIC), (III-1) 또는 (III-1C)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 G는 CR2a이고; R2a는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I), (IC), (I-1), (I-2), (I-3), (I-3C), (I-4), (I-4C), (II), (IIC), (II-1), (II-1C), (III), (IID-1), (IID-2), (IIID-1), (IIID-2), (IIIC), (III-1) 또는 (III-1C)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 R2a는 수소 원자, 할로겐 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R2a는 수소 원자이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 고리 A는 3- 내지 8-원 사이클로알킬 또는 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴이고; G는 N 원자 또는 CR2a이고; R2a는 수소 원자, 할로겐 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R1은 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로, 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐, -C(O)R8, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고; R8은 C1-6 알킬이고; n은 0(즉, R1이 수소 원자임), 1, 2, 3 또는 4이고; 각각의 R2는 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; m은 0(즉, R2가 수소 원자임), 1 또는 2이고; 각각의 R3는 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고; p는 1, 2 또는 3이고; R4는 수소 원자 또는 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴이되, 이때 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴은 하이드록시 및 카복실로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 고리 A는 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴이고; G는 CR2a이고; R2a는 수소 원자이고; 각각의 R1은 동일하거나 또는 상이하고, 독립적으로, 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐, -C(O)R8, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; R8은 C1-6 알킬이고; n은 0 (즉, R1이 수소 원자임), 1, 2, 3 또는 4이고; 각각의 R2는 수소 원자이고; 각각의 R3는 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고; p는 1, 2 또는 3이고; R4는 수소 원자 또는 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴이되, 이때 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴은 하이드록시 및 카복실로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 은 , , , 및 로 이루어진 군으로부터 선택되고, R1a는 수소 원자, C1-6 알킬 및 -C(O)R8로 이루어진 군으로부터 선택되고, R8은 C1-6 알킬이고; R1b 및 R1c는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; G는 N 원자 또는 CR2a이고; R2a는 수소 원자이고; m은 0이고; 는 이고, R3v는 할로겐이고, R3w, R3x 및 R3y는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 시아노, 3- 내지 8-원 사이클로알킬 및 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R3w 및 R3x는, 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 3- 내지 8-원 사이클로알킬을 형성하고; R4는 수소 원자 또는 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴이되, 이때 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴은 하이드록시 및 카복실로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 는 또는 이되, R1e 및 R1f는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; G는 N 원자 또는 CR2a이고; R2a는 수소 원자이고; m은 0이고; 는 이고, 이때 R3v는 할로겐, R3w, R3x 및 R3y는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 시아노, 3- 내지 6-원 사이클로알킬 및 3- 내지 6-원 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R4는 수소 원자 또는 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴이되, 이때 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴은 하이드록시 및 카복실로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환된다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I-3) 또는 (I-4)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 고리 B는 3- 내지 8-원 사이클로알킬 또는 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴이며; 고리 A는 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴이고; G는 CR2a이고; R2a는 수소 원자이고; 각각의 R1은 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로, 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐, -C(O)R8, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; R8은 C1-6 알킬이고; n은 0(즉, R1이 수소 원자임), 1, 2, 3 또는 4이고; R2는 수소 원자이고; 각각의 R3a는 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고; r은 0, 1 또는 2이고; R4는 수소 원자 또는 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴이되, 이때 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴은 하이드록시 및 카복실로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환된다.
본 발명의 전형적인 화합물은 하기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
[표 A]
본 발명의 또 다른 양태는 하기 화학식 (I-1C) 또는 (I-2C)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
또는
상기 식에서,
R 및 R11은 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R은 C1-6 알킬이고; R11은 C1-6 알킬이고;
고리 A, G, R1 내지 R3, m, n 및 p는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 화학식 (IID-1A) 또는 (IID-2A)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
또는
상기 식에서,
R 및 R11은 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R은 C1-6 알킬이고; R11은 C1-6 알킬이고;
고리 A, G, G1, G2, G3, R2, R3, m 및 p는 화학식 (II)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 하기 화학식 (IIID-1A) 또는 (IIID-2A)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:
또는
상기 식에서,
R 및 R11은 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R은 C1-6 알킬이고; R11은 C1-6 알킬이고;
고리 A, G, L1, L2, L3, L4, R2, R3, m 및 p는 화학식 (III)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I-1C), (I-2C), (IID-1A), (IID-2A), (IIID-1A), 또는 (IIID-2A)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 R은 C1-6 알킬이고; 바람직하게는, R은 메틸이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 화학식 (I-1C), (I-2C), (IID-1A), (IID-2A), (IIID-1A), 또는 (IIID-2A)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공되며, 이때 R11은 C1-6 알킬이고; 바람직하게는, R11은 메틸이다.
본 발명의 전형적인 중간체 화합물은 하기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
[표 B]
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 제조 방법은, 하기 화학식 (IC)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 R4'-Y 화합물과 반응시킨 후 R4' 상의 보호기를 제거하여 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고:
상기 식에서,
Y는 할로겐, 바람직하게는 Br 원자이고;
R4'는 또는 이고;
R 및 R11은 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R은 C1-6 알킬이고; R11은 C1-6 알킬이고;
R4는 또는 이고;
고리 A, G, R1 내지 R3, m, n 및 p는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 (IC)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 제조 방법은, 하기 화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (IB)의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 (IC)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고:
상기 식에서,
X는 할로겐, 바람직하게는 Cl 원자이고;
고리 A, G, R1 내지 R3, m, n 및 p는 화학식 (IC)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 (I-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 제조 방법은, 하기 화학식 (I-1C)의 화합물 또는 이의 염의 에스터 가수분해 반응을 수행하여 화학식 (I-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함한다:
상기 식에서,
R 및 R11은 화학식 (I-1C)에서 정의된 바와 같고;
고리 A, G, R1 내지 R3, m, n 및 p는 화학식 (I-1)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 (I-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 제조 방법은, 하기 화학식 (I-2C)의 화합물 또는 이의 염의 에스터 가수분해 반응을 수행하여 화학식 (I-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고:
상기 식에서,
R 및 R11은 화학식 (I-2C)에서 정의된 바와 같고;
고리 A, G, R1 내지 R3, m, n 및 p는 화학식 (I-2)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 (I-3)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 제조 방법은, 하기 화학식 (I-3C)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 R4'-Y 화합물과 반응시킨 후 R4' 상의 보호기를 제거하여 화학식 (I-3)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고:
상기 식에서,
Y는 할로겐, 바람직하게는 Br 원자이고;
R4'는 또는 이고;
R 및 R11은 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R은 C1-6 알킬이고; R11은 C1-6 알킬이고;
R4는 또는 이고;
고리 A, 고리 B, G, R1, R2, R3a, m, n 및 r은 화학식 (I-3)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 (I-3C)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 제조 방법은, 하기 화학식 (I-3A)의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (IB)의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 (I-3C)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고:
상기 식에서,
X는 할로겐, 바람직하게는 Cl 원자이고;
고리 A, 고리 B, G, R1, R2, R3a, m, n 및 r은 화학식 (I-3C)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 (I-4)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 제조 방법은, 하기 화학식 (I-4C)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 R4'-Y 화합물과 반응시킨 후 R4' 상의 보호기를 제거하여 화학식 (I-4)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고:
상기 식에서,
Y는 할로겐, 바람직하게는 Br 원자이고;
R4'는 또는 이고;
R 및 R11은 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R은 C1-6 알킬이고; R11은 C1-6 알킬이고;
R4는 또는 이고;
고리 A, 고리 B, G, R1, R2, R3a, m, n 및 r은 화학식 (I-4)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 (I-4C)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 제조 방법은, 하기 화학식 (I-4A)의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (IB)의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 (I-4C)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고:
상기 식에서,
X는 할로겐, 바람직하게는 Cl 원자이고;
고리 A, 고리 B, G, R1, R2, R3a, m, n 및 r은 화학식 (I-4C)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 제조 방법은, 하기 화학식 (IIC)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 R4'-Y 화합물과 반응시킨 후 R4' 상의 보호기를 제거하여 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고:
상기 식에서,
Y는 할로겐, 바람직하게는 Br 원자이고;
R4'는 또는 이고;
R 및 R11은 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R은 C1-6 알킬이고; R11은 C1-6 알킬이고;
R4는 또는 이고;
G, G1, G2, G3, R2, R3, m 및 p는 화학식 (II)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 (IIC)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 제조 방법은, 하기 화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (IIB)의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 (IIC)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고:
상기 식에서,
X는 할로겐, 바람직하게는 Cl 원자이고;
G, G1, G2, G3, R2, R3, m 및 p는 화학식 (IIC)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 (IID-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 제조 방법은, 하기 화학식 (IID-1A)의 화합물 또는 이의 염의 에스터 가수분해 반응을 수행하여 화학식 (IID-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고:
상기 식에서,
R 및 R11은 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R은 C1-6 알킬이고; R11은 C1-6 알킬이고;
G, G1, G2, G3, R2, R3, m 및 p는 화학식 (IID-1)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 (IID-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 제조 방법은, 하기 화학식 (IID-2A)의 화합물 또는 이의 염의 에스터 가수분해 반응을 수행하여 화학식 (IID-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고:
상기 식에서,
R 및 R11은 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R은 C1-6 알킬이고; R11은 C1-6 알킬이고;
G, G1, G2, G3, R2, R3, m 및 p는 화학식 (IID-2)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 (II-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 제조 방법은, 하기 화학식 (II-1C)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 R4'-Y 화합물과 반응시킨 후 R4' 상의 보호기를 제거하여 화학식 (II-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고:
상기 식에서,
Y는 할로겐, 바람직하게는 Br 원자이고;
R4'는 또는 이고;
R 및 R11은 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R은 C1-6 알킬이고; R11은 C1-6 알킬이고;
R4는 또는 이고;
G, G1, G2, R1b, R1c 및 R3는 화학식 (II-1)에서 정의된 바와 같고; 바람직하게는, R3는 할로겐이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 (II-1C)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 제조 방법은, 하기 화학식 (II-1A)의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (II-1B)의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 (II-1C)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고:
상기 식에서,
X는 할로겐, 바람직하게는 Cl 원자이고;
G, G1, G2, R1b, R1c 및 R3는 화학식 (II-1C)에서 정의된 바와 같고; 바람직하게는, R3는 할로겐이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 제조 방법은, 하기 화학식 (IIIC)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 R4'-Y 화합물과 반응시킨 후 R4' 상의 보호기를 제거하여 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고:
상기 식에서,
Y는 할로겐, 바람직하게는 Br 원자이고;
R4'는 또는 이고;
R 및 R11은 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R은 C1-6 알킬이고; R11은 C1-6 알킬이고;
R4는 또는 이고;
G, L1, L2, L3, L4, R2, R3, m 및 p는 화학식 (III)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 (IIIC)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 제조 방법은, 하기 화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (IIIB)의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 (IIIC)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고:
상기 식에서,
X는 할로겐, 바람직하게는 Cl 원자이고;
G, L1, L2, L3, L4, R2, R3, m 및 p는 화학식 (IIIC)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 (IIID-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 제조 방법은, 하기 화학식 (IIID-1A)의 화합물 또는 이의 염의 에스터 가수분해 반응을 수행하여 화학식 (IIID-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고:
상기 식에서,
R 및 R11은 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R은 C1-6 알킬이고; R11은 C1-6 알킬이고;
G, L1, L2, L3, L4, R2, R3, m 및 p는 화학식 (IIID-1)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 (IIID-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 제조 방법은, 하기 화학식 (IIID-2A)의 화합물 또는 이의 염의 에스터 가수분해 반응을 수행하여 화학식 (IIID-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고:
상기 식에서,
R 및 R11은 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R은 C1-6 알킬이고; R11은 C1-6 알킬이고;
G, L1, L2, L3, L4, R2, R3, m 및 p는 화학식 (IIID-2)에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 (III-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 제조 방법은, 하기 화학식 (III-1C)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 R4'-Y 화합물과 반응시킨 후 R4' 상의 보호기를 제거하여 화학식 (III-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고:
상기 식에서,
Y는 할로겐, 바람직하게는 Br 원자이고;
R4'는 또는 이고;
R 및 R11은 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R은 C1-6 알킬이고; R11은 C1-6 알킬이고;
R4는 또는 이고;
G, L1, L2, R1e, R1f 및 R3는 화학식 (III-1)에서 정의된 바와 같고; 바람직하게는, R3는 할로겐이다.
본 발명의 또 다른 양태는 화학식 (III-1C)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 제조 방법은, 하기 화학식 (II-1A)의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (III-1B)의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 (III-1C)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고:
상기 식에서,
X는 할로겐, 바람직하게는 Cl 원자이고;
G, L1, L2, R1e, R1f 및 R3는 화학식 (III-1C)에서 정의된 바와 같고; 바람직하게는, R3는 할로겐이다.
본 발명의 또 다른 양태는, 치료적 유효량의 본 발명의 화학식 (I), (IC), (I-1), (I-2), (I-3), (I-3C), (I-4), (I-4C), (II), (IIC), (II-1), (II-1C), (III), (IID-1), (IID-2), (IIID-1), (IIID-2), (IIIC), (III-1C) 또는 (III-1)의 화합물 및 표 A에 나타난 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, miRNA의 수준을 조절하기 위한 약제의 제조에서의, 화학식 (I), (IC), (I-1), (I-2), (I-3), (I-3C), (I-4), (I-4C), (II), (IIC), (II-1), (II-1C), (III), (IID-1), (IID-2), (IIID-1), (IIID-2), (IIIC), (III-1C) 또는 (III-1)의 화합물 및 표 A에 나타난 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이며, 이때 바람직하게는, miRNA는 miR-124이다.
본 발명은 또한, miRNA의 수준을 조절함으로써 개선되는 질환 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 화학식 (I), (IC), (I-1), (I-2), (I-3), (I-3C), (I-4), (I-4C), (II), (IIC), (II-1), (II-1C), (III), (IID-1), (IID-2), (IIID-1), (IIID-2), (IIIC), (III-1C) 또는 (III-1)의 화합물 및 표 A에 나타난 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 질환 또는 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서의, 화학식 (I), (IC), (I-1), (I-2), (I-3), (I-3C), (I-4), (I-4C), (II), (IIC), (II-1), (II-1C), (III), (IID-1), (IID-2), (IIID-1), (IIID-2), (IIIC), (III-1C) 또는 (III-1)의 화합물 및 표 A에 나타난 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이며, 이때 상기 질환 또는 병태는 바이러스 감염, 염증 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한, AIDS 또는 AIDS 관련 병태 또는 인간 면역결핍 바이러스(HIV)를 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에서의, 화학식 (I), (IC), (I-1), (I-2), (I-3), (I-3C), (I-4), (I-4C), (II), (IIC), (II-1), (II-1C), (III), (IID-1), (IID-2), (IIID-1), (IIID-2), (IIIC), (III-1C) 또는 (III-1)의 화합물 및 표 A에 나타난 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 질환 또는 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서의, 화학식 (I), (IC), (I-1), (I-2), (I-3), (I-3C), (I-4), (I-4C), (II), (IIC), (II-1), (II-1C), (III), (IID-1), (IID-2), (IIID-1), (IIID-2), (IIIC), (III-1C) 또는 (III-1)의 화합물 및 표 A에 나타난 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이며, 이때 상기 질환 또는 병태는 자가면역 관련 염증성 질환, 중추신경계(CNS)의 염증성 질환, 관절의 염증성 질환, 소화관의 염증성 질환, 피부의 염증성 질환, 상피 세포와 관련된 기타 염증성 질환, 암 관련 염증, 자극 관련 염증 및 부상 관련 염증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염증이다.
본 발명은 또한, 질환 또는 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서 사용하기 위한, 화학식 (I), (IC), (I-1), (I-2), (I-3), (I-3C), (I-4), (I-4C), (II), (IIC), (II-1), (II-1C), (III), (IID-1), (IID-2), (IIID-1), (IIID-2), (IIIC), (III-1C) 또는 (III-1)의 화합물 및 표 A에 나타난 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이며, 이때 상기 질환 또는 병태는 바이러스 감염, 염증 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 염증은 염증성 장질환, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 골관절염, 죽상동맥경화증, 강직성 척추염, 건선, 피부염, 전신홍반루푸스, 쇼그렌(Sjogren's) 증후군, 기관지염, 천식 및 결장암 관련 염증으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, 상기 염증은 염증성 장질환이다.
본 발명은 또한, 질환 또는 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서의, 화학식 (I), (IC), (I-1), (I-2), (I-3), (I-3C), (I-4), (I-4C), (II), (IIC), (II-1), (II-1C), (III), (IID-1), (IID-2), (IIID-1), (IIID-2), (IIIC), (III-1C) 또는 (III-1)의 화합물 및 표 A에 나타난 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이며, 이때 상기 질환 또는 병태는 백혈병, 림프종, 거대글로불린혈증, 중쇄 질환, 육종, 암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평세포암종, 땀샘암종, 피지선암종, 유두암종, 낭선암종, 수질암종, 기관지성 암종, 간암, 담관암종, 융모막암종, 정상피종, 배아암종, 윌름스(Wilms') 종양, 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 폐암, 방광암, 신경교종, 수모세포종, 두개인두종, 상의세포종, 솔방울샘종, 혈관모세포종, 청신경종, 신경초종, 신경섬유종, 망막모세포종, 흑색종, 피부암, 신장암, 비인두암, 위암, 식도암, 두경부암, 대장암, 소장암, 담낭암, 소아 종양, 요로상피암, 요관 종양, 갑상선암, 골종, 신경모세포종, 뇌종양 및 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암이다.
본 발명은 또한, 치료적 유효량의 화학식 (I), (IC), (I-1), (I-2), (I-3), (I-3C), (I-4), (I-4C), (II), (IIC), (II-1), (II-1C), (III), (IID-1), (IID-2), (IIID-1), (IIID-2), (IIIC), (III-1C) 또는 (III-1)의 화합물 및 표 A에 나타난 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, miRNA의 수준의 조절 방법에 관한 것으로, 이때 바람직하게는, miRNA는 miR-124이다.
본 발명은 또한, 치료적 유효량의 화학식 (I), (IC), (I-1), (I-2), (I-3), (I-3C), (I-4), (I-4C), (II), (IIC), (II-1), (II-1C), (III), (IID-1), (IID-2), (IIID-1), (IIID-2), (IIIC), (III-1C) 또는 (III-1)의 화합물 및 표 A에 나타난 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것으로, 이때 상기 질환 또는 병태는 바이러스 감염, 염증 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 염증은 바람직하게는 자가면역 관련 염증성 질환, 중추신경계(CNS)의 염증성 질환, 관절의 염증성 질환, 소화관의 염증성 질환, 피부의 염증성 질환, 상피 세포와 관련된 기타 염증성 질환, 암 관련 염증, 자극 관련 염증 및 부상 관련 염증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염증이다.
본 발명은 또한, 질환 또는 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서 사용하기 위한, 화학식 (I), (IC), (I-1), (I-2), (I-3), (I-3C), (I-4), (I-4C), (II), (IIC), (II-1), (II-1C), (III), (IID-1), (IID-2), (IIID-1), (IIID-2), (IIIC), (III-1C) 또는 (III-1)의 화합물 및 표 A에 나타난 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이며, 이때 상기 질환 또는 병태는 바이러스 감염, 염증 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 염증은 염증성 장질환, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 골관절염, 죽상동맥경화증, 강직성 척추염, 건선, 피부염, 전신홍반루푸스, 쇼그렌 증후군, 기관지염, 천식 및 결장암 관련 염증으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, 상기 염증은 염증성 장질환이다.
본 발명은 또한, 치료적 유효량의 화학식 (I), (IC), (I-1), (I-2), (I-3), (I-3C), (I-4), (I-4C), (II), (IIC), (II-1), (II-1C), (III), (IID-1), (IID-2), (IIID-1), (IIID-2), (IIIC), (III-1C) 또는 (III-1)의 화합물 및 표 A에 나타난 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것으로, 이때 상기 질환 또는 병태는 바이러스 감염, 염증 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 암은 백혈병, 림프종, 거대글로불린혈증, 중쇄 질환, 육종, 암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평세포암종, 땀샘암종, 피지선암종, 유두암종, 낭선암종, 수질암종, 기관지성 암종, 간암, 담관암종, 융모막암종, 정상피종, 배아암종, 윌름스 종양, 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 폐암, 방광암, 신경교종, 수모세포종, 두개인두종, 상의세포종, 솔방울샘종, 혈관모세포종, 청신경종, 신경초종, 신경섬유종, 망막모세포종, 흑색종, 피부암, 신장암, 비인두암, 위암, 식도암, 두경부암, 대장암, 직장암, 소장암, 담낭암, 소아 종양, 요로상피암, 요관 종양, 갑상선암, 골종, 신경모세포종, 뇌종양 및 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한, 치료적 유효량의 화학식 (I), (IC), (I-1), (I-2), (I-3), (I-3C), (I-4), (I-4C), (II), (IIC), (II-1), (II-1C), (III), (IID-1), (IID-2), (IIID-1), (IIID-2), (IIIC), (III-1C) 또는 (III-1)의 화합물 및 표 A에 나타난 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 질환 또는 병태의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것으로, 이때 상기 질환 또는 병태는 AIDS 또는 AIDS 관련 병태 및 인간 면역결핍 바이러스(HIV)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한, 약제로 사용하기 위한, 화학식 (I), (IC), (I-1), (I-2), (I-3), (I-3C), (I-4), (I-4C), (II), (IIC), (II-1), (II-1C), (III), (IID-1), (IID-2), (IIID-1), (IIID-2), (IIIC), (III-1C) 또는 (III-1)의 화합물 및 표 A에 나타난 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, miRNA를 조절하는 데 사용하기 위한, 화학식 (I), (IC), (I-1), (I-2), (I-3), (I-3C), (I-4), (I-4C), (II), (IIC), (II-1), (II-1C), (III), (IID-1), (IID-2), (IIID-1), (IIID-2), (IIIC), (III-1C) 또는 (III-1)의 화합물 및 표 A에 나타난 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이며, 이때 바람직하게는, miRNA는 miR-124이다.
본 발명은 또한, 질환 또는 병태의 치료 및/또는 예방에서의, 화학식 (I), (IC), (I-1), (I-2), (I-3), (I-3C), (I-4), (I-4C), (II), (IIC), (II-1), (II-1C), (III), (IID-1), (IID-2), (IIID-1), (IIID-2), (IIIC), (III-1C) 또는 (III-1)의 화합물 및 표 A에 나타난 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이며, 이때 상기 질환 또는 병태는 바이러스 감염, 염증 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 염증은 바람직하게는 자가면역 관련 염증성 질환, 중추신경계(CNS)의 염증성 질환, 관절의 염증성 질환, 소화관의 염증성 질환, 피부의 염증성 질환, 상피 세포와 관련된 기타 염증성 질환, 암 관련 염증, 자극 관련 염증 및 부상 관련 염증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 염증이다.
본 발명은 또한, 질환 또는 병태의 치료 및/또는 예방에서의, 화학식 (I), (IC), (I-1), (I-2), (I-3), (I-3C), (I-4), (I-4C), (II), (IIC), (II-1), (II-1C), (III), (IID-1), (IID-2), (IIID-1), (IIID-2), (IIIC), (III-1C) 또는 (III-1)의 화합물 및 표 A에 나타난 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이며, 이때 상기 질환 또는 병태는 바이러스 감염, 염증 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 염증은 염증성 장질환, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 골관절염, 죽상동맥경화증, 강직성 척추염, 건선, 피부염, 전신홍반루푸스, 쇼그렌 증후군, 기관지염, 천식 및 결장암 관련 염증으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, 상기 염증은 염증성 장질환이다.
본 발명은 또한, 질환 또는 병태의 치료 및/또는 예방에서의, 화학식 (I), (IC), (I-1), (I-2), (I-3), (I-3C), (I-4), (I-4C), (II), (IIC), (II-1), (II-1C), (III), (IID-1), (IID-2), (IIID-1), (IIID-2), (IIIC), (III-1C) 또는 (III-1)의 화합물 및 표 A에 나타난 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이며, 이때 상기 질환 또는 병태는 바이러스 감염, 염증 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 염증은 염증성 장질환이고, 상기 염증성 장질환은 궤양성 대장염(UC) 또는 크론병(CD)이다.
본 발명은 또한, 질환 또는 병태의 치료 및/또는 예방에서의, 화학식 (I), (IC), (I-1), (I-2), (I-3), (I-3C), (I-4), (I-4C), (II), (IIC), (II-1), (II-1C), (III), (IID-1), (IID-2), (IIID-1), (IIID-2), (IIIC), (III-1C) 또는 (III-1)의 화합물 및 표 A에 나타난 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이며, 이때 상기 질환 또는 병태는 바이러스 감염, 염증 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 암은 백혈병, 림프종, 거대글로불린혈증, 중쇄 질환, 육종, 암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평세포암종, 땀샘암종, 피지선암종, 유두암종, 낭선암종, 수질암종, 기관지성 암종, 간암, 담관암종, 융모막암종, 정상피종, 배아암종, 윌름스 종양, 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 폐암, 방광암, 신경교종, 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 상의세포종, 솔방울샘종, 혈관모세포종, 청신경종, 신경초종, 신경섬유종, 망막모세포종, 흑색종, 피부암, 신장암, 비인두암, 위암, 식도암, 두경부암, 대장암, 직장암, 소장암, 담낭암, 소아 종양, 요로상피암, 요관 종양, 갑상선암, 골종, 신경모세포종, 뇌종양 및 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명은 또한, AIDS 또는 AIDS 관련 병태 또는 인간 면역결핍 바이러스(HIV)의 치료 및/또는 예방에서의, 화학식 (I), (IC), (I-1), (I-2), (I-3), (I-3C), (I-4), (I-4C), (II), (IIC), (II-1), (II-1C), (III), (IID-1), (IID-2), (IIID-1), (IIID-2), (IIIC), (III-1C) 또는 (III-1)의 화합물 및 표 A에 나타난 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이를 포함하는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
본원에 기재된 질환 또는 병태는 miRNA의 수준을 조절함으로써 치료 및/또는 예방되는 것이며, 이때 바람직하게는, miRNA는 miR-124이다.
바람직하게는, 본원에 기재된 바이러스 감염은 레트로바이러스 감염이다.
바람직하게는, 본원에 기재된 염증성 장질환은 궤양성 대장염(UC) 또는 크론병(CD)이다.
바람직하게는, 본원에 기술된 림프종은 호지킨병 또는 비호지킨 림프종(예를 들어, 외투세포 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 여포 중심 림프종, 변연부 B 세포 림프종, 림프형질세포 림프종 및 말초 T 세포 림프종)이고; 간암은 바람직하게는 간세포 암종이고; 폐암(기관지성 폐암으로도 알려짐)은 비소세포폐암(NSCLC)(예를 들어, 편평세포암종) 및 소세포폐암(SCLC)으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 신장암은 신장 세포 암종, 투명 세포 및 신장 종양세포종으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 백혈병은 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병(ALL), T세포 급성 림프구성 백혈병(T-ALL), 만성 골수성 백혈병(CML) 및 급성 골수성 백혈병(AML)으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 피부암은 악성 흑색종, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종 및 혈관육종으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 골수종은 바람직하게는 다발성 골수종이고; 결장직장암은 바람직하게는 결장암 또는 직장암이고; 신경교종(즉, 신경교종 또는 교모세포종)은 바람직하게는 교모세포종, 성상세포종 및 희돌기교종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
활성 화합물은 임의의 적합한 경로에 의해 투여에 적합한 형태로 제형화될 수 있고, 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 사용하여 종래의 방법에 의해 본 발명의 조성물을 제형화한다. 따라서, 본 발명의 활성 화합물은 경구 투여, 주사 투여(예를 들어, 정맥내, 근육내 또는 피하) 또는 흡입(inhalation) 또는 통기(insufflation)에 의한 투여를 위한 다양한 투여 형태로 제형화될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 투여 형태, 예컨대 정제, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁액, 에멀젼, 주사제, 분산성 분말 또는 과립, 좌제, 로젠지 또는 시럽으로 제형화될 수 있다.
일반적인 가이드로서, 활성 화합물은 바람직하게는 단위 용량의 형태 또는 환자가 자가-투여할 수 있는 단일 용량의 형태이다. 본 발명의 화합물 또는 조성물의 단위 용량은 정제, 캡슐, 사쉐, 바이알, 분말, 과립, 로젠지, 좌제, 재생 분말 또는 액체 제형일 수 있다. 적합한 단위 용량은 0.1 내지 1000 mg일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 활성 화합물 이외에, 충전제(희석제), 결합제, 습윤제, 붕해제, 부형제 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 보조 물질을 포함할 수 있다. 투여 방법에 따라, 조성물은 0.1 중량% 내지 99 중량%의 활성 화합물을 포함할 수 있다.
정제는 활성 성분 및 혼합에 사용되며 정제 제조에 적합한 무독성 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 이러한 부형제는 불활성 부형제, 과립화제, 붕해제, 결합제 및 윤활제일 수 있다. 이러한 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 또는 약물의 맛을 은폐하거나 위장관에서 약물의 붕해 및 흡수를 지연시켜 보다 장기간에 걸쳐 약물의 지속 방출을 가능하게 하는 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있다.
활성 성분이 불활성 고체 희석제 또는 수용성 담체 또는 오일 비히클과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐의 경구 제형이 또한 제공될 수 있다.
수성 현탁액은 활성 물질 및 혼합에 사용되고 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제를 포함한다. 이러한 부형제는 현탁제, 분산제 또는 습윤제이다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 방부제, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 교정제(corrigent) 및 하나 이상의 감미료를 포함할 수 있다.
오일 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일 또는 미네랄 오일에 현탁시켜 제형화할 수 있다. 오일 현탁액은 증점제를 포함할 수 있다. 상기 기재된 감미료 및 교정제를 첨가하여 입맛에 맞는 제형을 제공할 수 있다. 조성물을 보존하기 위해 산화방지제를 첨가할 수도 있다.
본 발명의 약학 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 오일 상은 식물성 오일 또는 미네랄 오일, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연 발생적 인지질일 수 있으며, 에멀젼은 또한 감미료, 교정제, 방부제 및 산화방지제를 포함할 수 있다. 이러한 제형은 또한 완화제, 방부제, 착색제 및 산화방지제를 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 멸균 주사용 수용액의 형태일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거 용액, 및 등장성 나트륨 클로라이드 용액을 포함한다. 멸균 주사용 제형은 활성 성분이 오일 상에 용해된 멸균 주사용 수중유 마이크로에멀젼일 수 있다. 주사제 또는 마이크로에멀젼은 환자의 혈류에 대량으로 국부적으로 주사될 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 화합물의 일정한 순환 농도를 유지하는 방식으로 용액 및 마이크로에멀젼을 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 일정한 농도를 유지하기 위해 연속 정맥 전달 장치를 사용할 수 있다. 이러한 장치의 예시는 Deltec CADD-PLUS. TM. 5400 정맥 내 주사 펌프가 있다.
본 발명의 약학 조성물은 근육내 및 피하 투여를 위한 멸균 주사용 수성 또는 오일 현탁액의 형태일 수 있다. 현탁액은 상기 기재된 바와 같은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 선행 기술에 따라 제조될 수 있다. 멸균 주사용 제형은 또한 비경구적으로 허용되는 무독성 희석제 또는 용매로 제조된 멸균 주사제 또는 현탁액일 수 있다. 또한, 멸균 고정유가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용될 수 있다. 이를 위해, 모든 혼합 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 지방산을 사용하여 주사제를 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 직장 투여용 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 약학 조성물은, 주위 온도에서는 고체이지만 직장에서는 액체이므로 직장에서 녹아 약물을 방출하는 적합한 비자극성 부형제와 약물을 혼합함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 물을 첨가함으로써 수성 현탁액으로 제형화된 분산성 분말 및 과립의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 약학 조성물은 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁제 또는 하나 이상의 방부제와 혼합하여 제조할 수 있다.
당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 투여되는 약물의 용량은, 사용된 특정 화합물의 활성, 환자의 연령, 환자의 체중, 환자의 건강 상태, 환자의 행동, 환자의 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도, 약물 병용, 질환의 중증도 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 요인에 따라 달라진다. 또한, 투여 방식, 화합물의 1일 투여량 또는 약제학적으로 허용되는 염의 종류와 같은 최적의 치료 요법은 통상적인 치료 요법에 따라 검증될 수 있다.
용어의 정의
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 사용되는 용어는 하기의 의미를 갖는다.
용어 "알킬"은, 포화된 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소 기(이는, 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 기임), 바람직하게는 1 내지 12(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12)개의 탄소 원자를 포함하는 알킬(즉, C1-12 알킬), 더욱 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 알킬(즉, C1-6 알킬)을 지칭한다. 알킬의 비제한적인 예시는, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, 아이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, 1,1-다이메틸프로필, 1,2-다이메틸프로필, 2,2-다이메틸프로필, 1-에틸프로필, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-에틸-2-메틸프로필, 1,1,2-트라이메틸프로필, 1,1-다이메틸부틸, 1,2-다이메틸부틸, 2,2-다이메틸부틸, 1,3-다이메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2,3-다이메틸부틸, n-헵틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-다이메틸펜틸, 2,4-다이메틸펜틸, 2,2-다이메틸펜틸, 3,3-다이메틸펜틸, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, n-옥틸, 2,3-다이메틸헥실, 2,4-다이메틸헥실, 2,5-다이메틸헥실, 2,2-다이메틸헥실, 3,3-다이메틸헥실, 4,4-다이메틸헥실, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, n-노닐, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2,2-다이에틸펜틸, n-데실, 3,3-다이에틸헥실, 2,2-다이에틸헥실, 및 이들의 다양한 측쇄 이성질체 등을 포함한다. 알킬은 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되는 경우, 이는 임의의 접근가능한 부착점에서 치환될 수 있고, 치환기는 바람직하게는 중수소 원자, 할로겐, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 옥소, 시아노, 아미노, 나이트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 중 하나 이상으로부터 선택된다.
용어 "알킬렌"은, 동일한 탄소 원자 또는 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거함으로써 모체 알칸으로부터 유도된 잔기를 갖는 포화된 선형 또는 분지형 지방족 탄화수소 기를 지칭한다. 알킬렌은 1 내지 20개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형 기이다. 알킬렌은 바람직하게는 1 내지 12(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12)개의 탄소 원자를 갖고(즉, C1-12 알킬렌), 더욱 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다(즉, C1-6 알킬렌). 알킬렌의 비제한적인 예시는, 메틸렌(-CH2-), 1,1-에틸렌(-CH(CH3)-), 1,2-에틸렌(-CH2CH2-), 1,1-프로필렌(-CH(CH2CH3)-), 1,2-프로필렌(-CH2CH(CH3)-), 1,3-프로필렌(-CH2CH2CH2-), 1,4-부틸렌(-CH2CH2CH2CH2-) 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 알킬렌은 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되는 경우, 이는 임의의 이용가능한 부착점에서 치환될 수 있으며, 바람직하게는 치환기는, 독립적으로 및 임의적으로, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 알킬싸이오, 알킬아미노, 할로겐, 설프하이드릴, 하이드록시, 나이트로, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알콕시, 헤테로사이클로옥시, 사이클로알킬싸이오, 헤테로사이클릴싸이오 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기이다.
용어 "알케닐"은, 분자 내 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬 화합물을 지칭하며, 이때 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 알케닐은 바람직하게는 2 내지 12(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12)개의 탄소 원자를 포함하고, 더욱 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다(즉, C2-6 알케닐). 알케닐은 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 옥소, 시아노, 아미노, 나이트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 중 하나 이상으로부터 선택된다.
용어 "알키닐"은, 분자 내 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬 화합물을 지칭하며, 이때 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 알키닐은 바람직하게는 2 내지 12(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12)개의 탄소 원자를 갖고(즉, C2-12 알키닐), 더욱 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다(즉, C2-6 알키닐). 알키닐은 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 나이트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 중 하나 이상으로부터 선택된다.
용어 "사이클로알킬"은, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄화수소 치환기를 지칭한다. 사이클로알킬 고리는 3 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 12(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12)개의 탄소 원자(즉, 3- 내지 12-원 사이클로알킬), 바람직하게는 3 내지 8 탄소 원자(즉, 3- 내지 8-원 사이클로알킬), 더욱 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자(즉, 3- 내지 6-원 사이클로알킬), 가장 바람직하게는 5 또는 6개의 탄소 원(즉, 5- 또는 6-원 사이클로알킬)를 포함한다. 모노사이클릭 사이클로알킬의 비제한적인 예시는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사다이에닐, 사이클로헵틸, 사이클로헵타트라이에닐, 사이클로옥틸 등을 포함한다. 폴리사이클릭 사이클로알킬은 스파이로 사이클로알킬, 융합된 사이클로알킬 및 가교된 사이클로알킬을 포함한다.
용어 "스파이로 사이클로알킬"은, 모노사이클릭 고리가 하나의 탄소 원자(스파이로 원자로 지칭)를 공유하는 5- 내지 20-원 폴리사이클릭 기를 지칭하며, 이는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있다. 바람직하게는 6- 내지 14-원, 더욱 바람직하게는 7- 내지 10-원(예를 들어, 7-원, 8-원, 9-원, 또는 10-원)이다. 고리 사이에 공유된 스파이로 원자의 수에 따라, 스파이로 사이클로알킬은 모노스파이로 사이클로알킬 또는 폴리스파이로 사이클로알킬(예를 들어, 바이스파이로 사이클로알킬), 바람직하게는 모노스파이로 사이클로알킬 및 바이스파이로 사이클로알킬, 및 더욱 바람직하게는 3-원/5-원, 3-원/6-원, 4-원/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6-원, 5-원/5-원, 5-원/6-원, 6-원/4-원, 6-원/5-원, 또는 6-원/6-원 모노스파이로 사이클로알킬일 수 있다. 스파이로사이클로알킬의 비제한적인 예시는
를 포함한다.
용어 "융합된 사이클로알킬"은, 고리가 인접한 탄소 원자 쌍을 공유하는 5- 내지 20-원 전탄소 폴리사이클릭 기를 지칭하며, 이때 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있다. 바람직하게는 6- 내지 14-원, 더욱 바람직하게는 7- 내지 10-원(예를 들어, 7-원, 8-원, 9-원, 또는 10-원)이다. 구성 고리의 수에 따라, 융합된 사이클로알킬은 바이사이클릭, 트라이사이클릭, 테트라사이클릭 등일 수 있고, 바람직하게는 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭, 더욱 바람직하게는 3-원/4-원, 3-원/5-원, 3-원/6-원, 4-원/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6-원, 5-원/4-원, 5-원/5-원, 5-원/6-원, 6-원/3-원, 6-원/4-원, 6-원/5-원, 6-원/6-원, 6-원/7-원, 7-원/5-원 또는 7-원/6-원 바이사이클릭 알킬일 수 있다. 융합된 사이클로알킬의 비제한적인 예시는
를 포함한다.
용어 "가교된 사이클로알킬"은, 임의의 2개의 고리가 직접적으로 연결되지 않은 2개의 탄소 원자를 공유하는 5- 내지 20-원 전탄소 폴리사이클릭 기를 지칭하며, 이는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있다. 바람직하게는 6- 내지 14-원, 더욱 바람직하게는 7- 내지 10-원(예를 들어, 7-원, 8-원, 9-원, 또는 10-원)이다. 구성 고리의 수에 따라, 가교된 사이클로알킬은 폴리사이클릭, 예를 들어, 바이사이클릭, 트라이사이클릭 또는 테트라사이클릭, 바람직하게는 바이사이클릭, 트라이사이클릭 또는 테트라사이클릭 가교된 사이클로알킬, 더욱 바람직하게는 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 가교된 사이클로알킬일 수 있다. 가교된 사이클로알킬의 비제한적인 예시는
를 포함한다.
사이클로알킬 고리는 상기 기재된 사이클로알킬(모노사이클릭, 스파이로, 융합 및 가교된 고리 포함)이 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클로알킬 고리에 융합된 고리를 포함하며, 이때 모체 구조에 연결된 고리는 사이클로알킬이다. 비제한적인 예시는 , , 등, 바람직하게는 및 를 포함한다.
사이클로알킬은 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되는 경우, 이는 임의의 접근가능한 부착점에서 치환될 수 있고, 치환기는 바람직하게는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 옥소, 시아노, 아미노, 나이트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 중 하나 이상으로부터 선택된다.
용어 "알콕시"는, -O-(알킬)을 지칭하며, 이때 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 알콕시의 비제한적인 예시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 및 부톡시를 포함한다. 알콕시는 임의적으로 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되는 경우, 치환기는 바람직하게는 중수소 원자, 할로겐, 알콕시, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 나이트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 중 하나 이상으로부터 선택된다.
용어 "헤테로사이클릴"은, 3 내지 20 고리 원자를 포함하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 치환기를 지칭하며, 이때 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고, 황은 임의적으로 옥소로 치환되고(즉, 설폭사이드 또는 설폰을 형성함)(단, -O-O-, -O-S- 또는 -S-S-의 고리 부분은 배제됨); 나머지 고리 원자는 탄소이다. 바람직하게는, 헤테로사이클릴은 3 내지 12(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 및 12)개의 고리 원자를 포함하며, 이 중 1 내지 4(예를 들어, 1, 2, 3 및 4)개가 헤테로원자이고(즉, 3- 내지 12-원 헤테로사이클릴); 더욱 바람직하게는, 헤테로사이클릴은 3 내지 8(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7 및 8)개의 고리 원자를 포함하고, 이 중 1 내지 3(예를 들어, 1, 2 및 3)개가 헤테로원자이고(즉, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴); 더욱 바람직하게는, 헤테로사이클릴은 3 내지 6개의 고리 원자를 포함하고, 이 중 1 내지 3개가 헤테로원자이고(즉, 3- 내지6-원 헤테로사이클릴); 가장 바람직하게는, 헤테로사이클릴은 5 또는 6개의 고리 원자를 포함하고, 이 중 1 내지 3개가 헤테로원자이다(즉, 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴). 모노사이클릭 헤테로사이클릴의 비제한적인 예시는 피롤리디닐, 테트라하이드로피라닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모폴리닐, 싸이오모폴리닐, 호모피페라지닐 등을 포함한다. 폴리사이클릭 헤테로사이클릴은 스파이로 헤테로사이클릴, 융합된 헤테로사이클릴, 및 가교된 헤테로사이클릴을 포함한다.
용어 "스파이로 헤테로사이클릴"은, 5- 내지 20-원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴 기를 지칭하되, 이때 모노사이클릭 고리는 하나의 원자(스파이로 원자로 지칭)를 공유하고, 이때 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고, 황은 임의적으로 옥소로 치환될 수 있고(즉, 설폭사이드 또는 설폰을 형성함); 다른 고리 원자는 탄소이다. 이는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있다. 바람직하게는 6- 내지 14-원, 더욱 바람직하게는 7- 내지 10-원(예를 들어, 7-원, 8-원, 9-원, 또는 10-원)이다. 고리 사이에 공유된 스파이로 원자의 수에 따라, 스파이로 헤테로사이클릴은 모노스파이로 헤테로사이클릴 또는 폴리스파이로 헤테로사이클릴(예를 들어, 바이스파이로 헤테로사이클릴), 바람직하게는 모노스파이로 헤테로사이클릴 및 바이스파이로 헤테로사이클릴, 및 더욱 바람직하게는 3-원/5-원, 3-원/6-원, 4-원/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6-원, 5-원/5-원, 5-원/6-원, 또는 6-원/6-원 모노스파이로 헤테로사이클릴일 수 있다. 스파이로 헤테로사이클릴의 비제한적인 예시는
를 포함한다.
용어 "융합된 헤테로사이클릴"은, 5- 내지 20-원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴 기를 지칭하되, 이때 각각의 고리는 시스템의 다른 고리와 인접한 한 쌍의 원자를 공유하고, 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있고, 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이되, 이때 황은 임의적으로 옥소로 치환되고(즉, 설폭사이드 또는 설폰을 형성함); 나머지 고리 원자는 탄소이다. 이는 바람직하게는 6- 내지 14-원, 더욱 바람직하게는 7- 내지 10-원(예를 들어, 7-원, 8-원, 9-원, 또는 10-원)이다. 구성 고리의 수에 따라, 융합된 헤테로사이클릴은 폴리사이클릭, 예를 들어, 바이사이클릭, 트라이사이클릭, 테트라사이클릭, 바람직하게는 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭, 및 더욱 바람직하게는 3-원/4-원, 3-원/5-원, 3-원/6-원, 4-원/4-원, 4-원/5-원, 4-원/6-원, 5-원/3-원, 5-원/4-원, 5-원/5-원, 5-원/6-원, 5-원/7-원, 6-원/3-원, 6-원/4-원, 6-원/5-원, 6-원/6-원, 6-원/7-원, 7-원/5-원, 또는 7-원/6-원 바이사이클릭 융합된 헤테로사이클릴일 수 있다. 융합된 헤테로사이클릴의 비제한적인 예시는
를 포함한다.
용어 "가교된 헤테로사이클릴"은, 5- 내지 14-원 폴리사이클릭 헤테로사이클릴 기를 지칭하되, 이때 임의의 2개의 고리는 직접적으로 연결되지 않은 2개의 원자를 공유하고, 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 포함할 수 있되, 이때 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자이고, 황은 임의적으로 옥소로 치환될 수 있고(즉, 설폭사이드 또는 설폰을 형성함); 다른 고리 원자는 탄소이다. 이는 바람직하게는 6- 내지 14-원, 더욱 바람직하게는 7- 내지 10-원(예를 들어, 7-원, 8-원, 9-원, 또는 10-원)이다. 구성 고리의 수에 따라, 가교된 헤테로사이클릴은 폴리사이클릭, 예를 들어, 바이사이클릭, 트라이사이클릭, 또는 테트라사이클릭, 바람직하게는 바이사이클릭, 트라이사이클릭, 또는 테트라사이클릭 가교된 헤테로사이클릴, 더욱 바람직하게는 바이사이클릭 또는 트라이사이클릭 가교된 헤테로사이클릴일 수 있다. 가교된 헤테로사이클릴의 비제한적인 예시는
를 포함한다.
헤테로사이클릴 고리는 상기 기재된 헤테로사이클릴(모노사이클릭, 스파이로, 융합된, 및 가교된 헤테로사이클릴 포함)이 아릴, 헤테로아릴, 또는 사이클로알킬 고리에 융합된 고리를 포함하며, 이때 모체 구조에 연결된 고리는 헤테로사이클릴이고; 이의 비제한적인 예시는
, , , 등을 포함한다.
헤테로사이클릴은 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되는 경우, 이는 임의의 접근가능한 부착점에서 치환될 수 있고, 치환기는 바람직하게는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 나이트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 중 하나 이상으로부터 선택된다.
용어 "아릴"은, 배위결합된(conjugated) π-전자 시스템을 갖는 6- 내지 14-원, 바람직하게는 6- 내지 10-원 전탄소 모노사이클릭 또는 융합된 폴리사이클릭(이때, 고리들은 인접한 탄소 원자 쌍을 공유함) 기, 예를 들어, 페닐 및 나프틸을 지칭한다. 아릴 고리는 상기 기재된 아릴 고리가 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 또는 사이클로알킬 고리에 융합된 고리를 포함하며, 이때 모체 구조에 연결된 고리는 아릴 고리이고; 이의 비제한적인 예시는
를 포함한다.
아릴은 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되는 경우, 이는 임의의 접근가능한 부착점에서 치환될 수 있고, 치환기는 바람직하게는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 나이트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 중 하나 이상으로부터 선택된다.
용어 "헤테로아릴"은, 1 내지 4개의(예를 들어, 1, 2, 3, 및 4개의) 헤테로원자 및 5 내지 14개의 고리 원자를 포함하는 헤테로방향족 시스템을 지칭하며, 이때 헤테로원자는 산소, 황, 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택된다. 헤테로아릴은 바람직하게는 5- 내지 10-원(예를 들어, 5-원, 6-원, 7-원, 8-원, 9-원, 또는 10-원) 및 더욱 바람직하게는 5-원 또는 6-원, 예를 들어, 퓨릴, 싸이에닐, 피리디닐, 피롤릴, N-알킬피롤릴, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 및 테트라졸릴이다. 헤테로아릴 고리는 상기 기재된 헤테로아릴 고리가 아릴, 헤테로사이클릴, 또는 사이클로알킬 고리에 융합된 고리를 포함하며, 이때 모체 구조에 연결된 고리는 헤테로아릴 고리이고; 이의 비제한적인 예시는
를 포함한다.
헤테로아릴은 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되는 경우, 이는 임의의 접근가능한 부착점에서 치환될 수 있고, 치환기는 바람직하게는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 하이드록시, 하이드록시알킬, 시아노, 아미노, 나이트로, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴 중 하나 이상으로부터 선택된다.
상기 기재된 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은, 고리 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 모체 고리로부터 유도된 잔기, 또는 동일한 고리 원자 또는 2개의 상이한 고리 원자로부터 2개의 수소 원자를 제거하여 모체 고리로부터 유도된 잔기, 즉, "2가 사이클로알킬", "2가 헤테로사이클릴", "아릴렌", 또는 "헤테로아릴렌"을 포함한다.
용어 "아미노 보호기"는, 용이하게 제거될 수 있는 기를 지칭하며, 분자 내 다른 곳에서 반응이 일어날 때 아미노 기가 변화되는 것을 방지하기 위한 것이다. 비제한적인 예시는 (트라이메틸실릴)에톡시메틸, 테트라하이드로피라닐, tert-부톡시카보닐, 아세틸, 벤질, 알릴, p-메톡시벤질 등을 포함한다. 이러한 기들은 임의적으로 할로겐, 알콕시, 및 나이트로로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "하이드록시 보호기"는, 주로 화합물의 다른 작용기에서 반응이 일어날 때 하이드록시 기를 차단 또는 보호하도록 사용되는 하이드록시 유도체를 지칭한다. 예시로서, 바람직하게는, 하이드록시 보호기는, 예를 들어 트라이메틸실릴(TMS), 트라이에틸실릴(TES), 트라이아이소프로필실릴(TIPS), tert-부틸다이메틸실릴(TBS), tert-부틸다이페닐실릴, 메틸, tert-부틸, 알릴, 벤질, 메톡시메틸(MOM), 에톡시에틸, 2-테트라하이드로피라닐(THP), 폼일, 아세틸, 벤조일, p-나이트로벤킬 등일 수 있다.
용어 "사이클로알킬옥시"는, 사이클로알킬-O-를 지칭하며, 이때 사이클로알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "헤테로사이클릴옥시"는, 헤테로사이클릴-O-를 지칭하며, 이때 헤테로사이클릴은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "아릴옥시"는, 아릴-O-를 지칭하며, 이때 아릴은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "헤테로아릴옥시"는, 헤테로아릴-O-를 지칭하며, 이때 헤테로아릴은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "알킬싸이오"는, 알킬-S-를 지칭하며, 이때 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "할로알킬"은, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알킬을 지칭하며, 이때 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "할로알콕시"는, 하나 이상의 할로겐으로 치환된 알콕시를 지칭하며, 이때 알콕시는 상기 정의된 바와 같다.
용어 "중수소화 알킬"은 하나 이상의 중수소 원자로 치환된 알킬을 지칭하며, 이때 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "하이드록시알킬"은, 하나 이상의 하이드록시 기로 치환된 알킬을 지칭하며, 이때 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "할로겐"은, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
용어 "하이드록시"는, -OH를 지칭한다.
용어 "설프하이드릴"은, -SH를 지칭한다.
용어 "아미노"는, -NH2를 지칭한다.
용어 "시아노"는, -CN을 지칭한다.
용어 "나이트로"는, -NO2를 지칭한다.
용어 "옥소"는, "=O"를 지칭한다.
용어 "카보닐"은, C=O를 지칭한다.
용어 "카복실"은, -C(O)OH를 지칭한다.
용어 "카복실레이트 기"는, -C(O)O(알킬), -C(O)O(사이클로알킬), (알킬)C(O)O- 또는 (사이클로알킬)C(O)O-를 지칭하며, 이때 알킬 및 사이클로알킬은 상기 정의된 바와 같다.
본원에 개시된 화합물은 그의 동위원소 유도체를 포함한다. 용어 "동위원소 유도체"는, 하나 이상의 풍부화된(enriched) 동위원소 원자를 갖는 것만 구조가 다른 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 수소를 대신하여 "중수소" 또는 "삼중수소"를 갖거나, 또는 불소를 대신하여 18F-불소 표지(18F 동위원소)를 갖거나, 또는 탄소 원자를 대신하여 11C-, 13C- 또는 14C-풍부 탄소(11C-, 13C- 또는 14C-탄소 표지; 11C-, 13C- 또는 14C-동위원소)를 갖는 본원에 개시된 구조의 화합물이 본 발명의 범위 내에 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어, 생물학적 분석에서 분석 도구 또는 프로브로 사용될 수 있거나, 또는 질환의 생체 내 진단 이미지화를 위한 추적자 또는 약력학, 약동학 또는 수용체 연구에서 추적자로 사용될 수 있다. 화합물의 중수소화 형태는, 탄소 원자에 연결된 각각의 이용 가능한 수소 원자가 중수소 원자로 독립적으로 대체될 수 있음을 의미한다. 당업자는 관련 문헌을 참조하여 중수소화 형태의 화합물을 합성할 수 있다. 상업적으로 입수가능한 중수소화 출발 물질이 중수소화 화합물의 제조에 사용될 수 있거나, 또는 중수소화 화합물은 중수소화 시약을 사용하여 통상적인 기술을 통해 합성될 수 있으며, 이때 이러한 중수소화 시약은 중수소화 보란, 테트라하이드로푸란 중 삼중-중수소화 보란, 중수소화 리튬 알루미늄 하이드라이드, 중수소화 아이오도에탄, 중수소화 아이오도메탄 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 중수소화물은 일반적으로 중수소화되지 않은 화합물과 비슷한 활성을 유지할 수 있으며, 특정한 구체적인 부위에서 중수소화되는 경우 더 나은 대사 안정성을 얻을 수 있어 특정 치료 이점을 얻을 수 있다. 중수소화 약물은 비중수소화 약물에 비해 독성 및 부작용 감소, 약물 안정성 증가, 치료 효과 강화, 생물학적 반감기 연장 등의 장점이 있다. 본 발명의 화합물이 모든 동위원소의 변형은, 방사성의 여부와 관계 없이, 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 탄소 원자에 연결된 각각의 이용 가능한 수소 원자는 독립적으로 중수소 원자로 대체될 수 있으며, 이때 중수소 대체는 부분적이거나 완전할 수 있고, 부분 중수소의 대체는 적어도 하나의 수소 원자를 적어도 하나의 중수소 원자로 대체하는 것을 의미한다. 하나의 위치에 중수소(D)가 구체적으로 지정되면, 그 위치는 중수소의 자연 존재비((natural abundance)(0.015%)보다 최소 1000배 더 많은 존재비(즉, 최소 15% 중수소 통합)를 갖는 중수소로 해석되어야 한다. 중수소의 자연 존재비보다 더 큰 존재비를 갖는 실시예의 화합물의 중수소는, 적어도 1000배 초과(즉, 적어도 15% 중수소 혼입), 적어도 2000배 초과(즉, 적어도 30% 중수소 혼입), 적어도 3000배 초과(즉, 적어도 45% 중수소 혼입), 적어도 3340배 초과(즉, 적어도 50.1% 중수소 혼입), 적어도 3500배 초과(즉, 적어도 52.5% 중수소 혼입), 적어도 4000배 초과(즉, 적어도 60% 중수소 혼입), 적어도 4500배 초과(즉, 적어도 67.5% 중수소 혼입), 적어도 5000배 초과(즉, 적어도 75% 중수소 혼입), 적어도 5500배 초과(즉, 적어도 82.5% 중수소 혼입), 적어도 6000배 초과(즉, 적어도 90% 중수소 혼입), 적어도 6333.3배 초과(즉, 적어도 95% 중수소 혼입), 적어도 6466.7배 초과(즉, 적어도 97% 중수소 혼입), 적어도 6600배 초과(즉, 적어도 99% 중수소 혼입), 또는 적어도 6633.3배 초과(즉, 적어도 99.5% 중수소 혼입)의 존재비를 갖는 중수소, 또는 더 큰 존재비를 갖는 중수소일 수 있다.
본 발명의 화합물은 특정 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 용어 "입체이성질체"는 구조적으로 동일하지만 공간 내 원자 배열이 다른 이성질체를 지칭한다. 이는, 시스 및 트랜스(또는 Z 및 E) 이성질체, (-)- 및 (+)-이성질체, (R)- 및 (S)-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (D)- 및 (L)-이성질체, 호변이성질체, 회전장애이성질체(atropisomer), 공간배열 이성질체(conformer), 및 이들의 혼합물(예를 들어, 라세미체와 부분입체이성질체의 혼합물)을 포함한다. 추가적인 비대칭 원자가 본 발명의 화합물의 치환기에 존재할 수 있다. 이러한 모든 입체이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 모든 탄소-탄소 이중 결합에 대해, 하나의 구성만 지정되더라도 Z-형태 및 E-형태가 모두 포함된다. 광학적 활성 (-)- 및 (+)-이성질체, (R)- 및 (S)-거울상이성질체, 및 (D)- 및 (L)-이성질체는 키랄 합성, 키랄 시약 또는 다른 종래의 기법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 특정 화합물의 하나의 이성질체는 비대칭 합성 또는 키랄 보조제를 이용한 유도체화에 의해 제조될 수 있거나, 또는, 분자가 염기성 작용기(예를 들어, 아미노) 또는 산성 작용기(예를 들어, 카복실)를 갖는 경우, 부분입체이성질체 염은 적절한 광학적 활성 산 또는 염기로 형성된 후, 기술 분야 내 공지된 종래의 방법에 의해 부분입체이성질체를 분리하여 순수한 이성질체를 수득한다. 더욱이, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 분리는 일반적으로 크로마토그래피로 달성된다.
본 발명의 화합물은 또한 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 이러한 모든 형태는 본 발명내용의 범위 내에 포함된다. 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는, 평형 상태로 존재하고 하나의 이성질체 형태에서 다른 이성질체 형태로 쉽게 전환되는 구조 이성질체를 지칭한다. 이는 가능한 모든 호변이성질체를 포함한다(즉, 이는 단일 이성질체의 형태로 또는 임의의 비율의 호변이성질체들의 혼합물 형태로 존재함). 비제한적인 예시는 케토-에놀, 이민-엔아민, 락탐-락팀 등을 포함한다. 평형 상태의 락탐-락팀의 예시는 하기와 같다:
.
예를 들어, 피라졸릴에 대한 언급은 다음 두 구조 중 어느 하나 또는 두 호변이성질체의 혼합물을 포함하는 것으로 이해된다:
.
모든 호변이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 있으며, 화합물의 명명법은 호변이성질체를 배제하지 않는다.
본 발명의 화합물의 화학 구조에서, "" 결합은 불특정 배열을 나타내며, 즉 화학 구조에 키랄 이성질체가 존재하는 경우, "" 결합은 "" 또는 ""일 수 있거나, 또는 "" 및 ""의 배열 둘 다 포함한다.
"임의적으로" 또는 "임의적인"은, 이후에 설명되는 사건 또는 상황이 반드시 발생하지는 않지만 발생할 수 있음을 의미하며, 이의 설명에는 해당 사건 또는 상황이 발생하는 경우 또는 발생하지 않는 경우가 포함된다. 예를 들어, "할로겐 또는 시아노로 임의적으로 치환된 C1-6 알킬"은, 할로겐 또는 시아노가 존재할 수는 있지만 반드시 존재하는 것은 아님을 의미하며, 이의 설명에는 알킬이 할로겐 또는 시아노로 치환된 경우, 및 알킬이 할로겐 또는 시아노로 치환되지 않는 경우가 포함된다.
"치환된"은, 기 내의 1개 이상, 바람직하게는 1 내지 5개, 보다 바람직하게는 1 내지 3개의 수소 원자가 상응하는 수의 치환기로 독립적으로 치환됨을 의미한다. 당업자는 과도한 노력 없이 가능한 또는 불가능한 대체를 (실험적으로 또는 이론적으로) 결정할 수 있다. 예를 들어, 자유 수소를 갖는 아미노 또는 하이드록시가, 불포화(예를 들어, 올레핀) 결합을 갖는 탄소 원자에 결합될 때, 이는 불안정할 수 있다.
"약학 조성물"은, 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구-약물(pro-drug), 및 기타 화학 성분, 및 기타 성분, 예를 들어, 약학적으로 허용되는 담체 및 부형제의 혼합물을 지칭한다. 약학 조성물은 생체에 대한 투여를 촉진하여 유효성분의 흡수를 촉진하여 생물학적 활성을 발휘하는 것을 목적으로 한다.
"약학적으로 허용되는 염"은, 본 발명의 화합물의 염을 지칭하며, 이는 무기 및 유기 염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 염은 포유동물의 체내에서 사용하기에 안전하고 효과적이며 필요한 생물학적 활성을 보유한다. 상기 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 동안, 또는 적절한 기를 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 별도로 제조될 수 있다. 약학적으로 허용되는 염을 형성하는 데 흔히 사용되는 염기는 무기 염기, 예컨대, 나트륨 하이드록사이드 및 칼륨 하이드록사이드, 및 유기 염기 예컨대, 암모니아를 포함한다. 약학적으로 허용되는 염을 형성하는 데 흔히 사용되는 산은 무기 산 및 유기 산을 포함한다.
약물 또는 약리학적 활성 제제의 경우, 용어 "치료적 유효량"은, 원하는 효과를 달성하거나 또는 적어도 부분적으로 달성하기에 충분한 약물 또는 제제의 양을 의미한다. 상기 유효량의 결정은 사람에 따라 달라진다. 이는 사용된 특정 활성 물질뿐만 아니라 대상체의 연령 및 일반적인 상태에 따라 다르다. 경우에 적절한 유효량은 일상적인 테스트에 비추어 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는"은, 합리적인 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 환자의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하고, 의도된 용도에 효과적인, 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 의미한다.
본원에 사용된 단수형은 문맥에서 명백하게 정의되지 않는 한 복수형을 포함하며, 그 반대도 마찬가지이다.
용어 "약"은, pH, 농도 및 온도와 같은 매개변수에 적용될 때, 이는 매개변수가 ±10%, 때때로 더 바람직하게는 ±5% 내에서 변할 수 있음을 의미한다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 매개변수가 중요하지 않은 경우, 숫자는 일반적으로 예시 목적으로만 제공되며 제한하려는 의도가 아니다.
본 발명의 화합물의 합성 방법
본 발명의 목적을 달성하기 위해, 하기 기술적 반응식이 본 발명에 채택된다:
반응식 1
본 발명의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은, 하기 화학식 (IC)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 R4'-Y 화합물을 알칼리성 조건 하에서 친핵성 치환 반응시킨 후, R4' 상의 보호기를 알칼리성 조건 하에서 제거하여 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고:
상기 식에서,
Y는 할로겐, 바람직하게는 Br 원자이고;
R4'는 또는 이고;
R 및 R11은 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R은 C1-6 알킬이고; R11은 C1-6 알킬이고;
R4는 또는 이고;
고리 A, G, R1 내지 R3, m, n 및 p는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
반응식 2
본 발명의 화학식 (IC)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은, 하기 화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 염과 하기 화학식 (IB)의 화합물 또는 이의 염을 임의적으로 알칼리성 조건 또는 산성 조건 하에서 방향족 친핵성 치환 반응시키거나, 또는 임의적으로 알칼리성 조건 하에서 또는 촉매의 존재 하에서 커플링 반응시켜, 화학식 (IC)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고:
상기 식에서,
X는 할로겐, 바람직하게는 Cl 원자이고;
고리 A, G, R1 내지 R3, m, n 및 p는 화학식 (IC)에서 정의된 바와 같다.
반응식 3
본 발명의 화학식 (I-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은, 하기 화학식 (I-1C)의 화합물 또는 이의 염을 알칼리성 조건 하에서 에스터 가수분해 반응시켜 화학식 (I-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고:
상기 식에서,
R 및 R11은 화학식 (I-1C)에서 정의된 바와 같고;
고리 A, G, R1 내지 R3, m, n 및 p는 화학식 (I-1)에서 정의된 바와 같다.
반응식 4
본 발명의 화학식 (I-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은, 하기 화학식 (I-2C)의 화합물 또는 이의 염을 알칼리성 조건 하에서 에스터 가수분해 반응시켜 화학식 (I-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고:
상기 식에서,
R 및 R11은 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R은 C1-6 알킬이고; R11은 C1-6 알킬이고;
고리 A, G, R1 내지 R3, m, n 및 p는 화학식 (I-2)에서 정의된 바와 같다.
반응식 5
본 발명의 화학식 (I-3)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은, 하기 화학식 (I-3C)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 R4'-Y 화합물을 알칼리성 조건 하에서 친핵성 치환 반응시킨 후, R4' 상의 보호기를 알칼리성 조건 하에서 제거하여 화학식 (I-3)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고:
상기 식에서,
Y는 할로겐, 바람직하게는 Br 원자이고;
R4'는 또는 이고;
R 및 R11은 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R은 C1-6 알킬이고; R11은 C1-6 알킬이고;
R4는 또는 이고;
고리 A, 고리 B, G, R1, R2, R3a, n, m, 및 r은 화학식 (I-3)에서 정의된 바와 같다.
반응식 6
본 발명의 화학식 (I-3C)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은, 하기 화학식 (I-3A)의 화합물 또는 이의 염과 하기 화학식 (IB)의 화합물 또는 이의 염을 임의적으로 알칼리성 조건 또는 산성 조건 하에서 친핵성 치환 반응시키거나, 또는 임의적으로 알칼리성 조건 하에서 또는 촉매의 존재 하에서 커플링 반응시켜, 화학식 (I-3C)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고:
상기 식에서,
X는 할로겐, 바람직하게는 Cl 원자이고;
고리 A, 고리 B, G, R1, R2, R3a, n, m, 및 r은 화학식 (I-3C)에서 정의된 바와 같다.
반응식 7
본 발명의 화학식 (I-4)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은, 하기 화학식 (I-4C)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 R4'-Y 화합물을 알칼리성 조건 하에서 친핵성 치환 반응시킨 후, R4' 상의 보호기를 알칼리성 조건 하에서 제거하여, 화학식 (I-4)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고:
상기 식에서,
Y는 할로겐, 바람직하게는 Br 원자이고;
R4'는 또는 이고;
R 및 R11은 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R은 C1-6 알킬이고; R11은 C1-6 알킬이고;
R4는 또는 이고;
고리 A, 고리 B, G, R1, R2, R3a, n, m, 및 r은 화학식 (I-4)에서 정의된 바와 같다.
반응식 8
본 발명의 화학식 (I-4C)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은, 하기 화학식 (I-4A)의 화합물 또는 이의 염과 하기 화학식 (IB)의 화합물 또는 이의 염을 임의적으로 알칼리성 조건 또는 산성 조건 하에서 친핵성 치환 반응을 수행하거나, 또는 임의적으로 알칼리성 조건 하에서 또는 촉매의 존재 하에서 커플링 반응을 수행하여 화학식 (I-4C)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고:
상기 식에서,
X는 할로겐, 바람직하게는 Cl 원자이고;
고리 A, 고리 B, G, R1, R2, R3a, n, m, 및 r은 화학식 (I-4C)에서 정의된 바와 같다.
반응식 9
본 발명의 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은, 하기 화학식 (IIC)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 R4'-Y 화합물을 알칼리성 조건 하에서 친핵성 치환 반응시킨 후, R4' 상의 보호기를 알칼리성 조건 하에서 제거하여, 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고:
상기 식에서,
Y는 할로겐, 바람직하게는 Br 원자이고;
R4'는 또는 이고;
R 및 R11은 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R은 C1-6 알킬이고; R11은 C1-6 알킬이고;
R4는 또는 이고;
G, G1, G2, G3, R2, R3, m 및 p는 화학식 (II)에서 정의된 바와 같다.
반응식 10
본 발명의 화학식 (IIC)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은, 하기 화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 염과 하기 화학식 (IIB)의 화합물 또는 이의 염을 임의적으로 알칼리성 조건 또는 산성 조건 하에서 친핵성 치환 반응시키거나, 또는 임의적으로 알칼리성 조건 하에서 또는 촉매의 존재 하에서 커플링 반응시켜, 화학식 (IIC)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고:
상기 식에서,
X는 할로겐, 바람직하게는 Cl 원자이고;
G, G1, G2, G3, R2, R3, m 및 p는 화학식 (IIC)에서 정의된 바와 같다.
반응식 11
본 발명의 화학식 (IID-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은, 하기 화학식 (IID-1A)의 화합물 또는 이의 염을 알칼리성 조건 하에서 에스터 가수분해 반응시켜 화학식 (IID-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고:
상기 식에서,
R 및 R11은 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R은 C1-6 알킬이고; R11은 C1-6 알킬이고;
G, G1, G2, G3, R2, R3, m 및 p는 화학식 (IID-1)에서 정의된 바와 같다.
반응식 12
본 발명의 화학식 (IID-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은, 하기 화학식 (IID-2A)의 화합물 또는 이의 염을 알칼리성 조건 하에서 에스터 가수분해 반응시켜 화학식 (IID-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고:
상기 식에서,
R 및 R11은 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R은 C1-6 알킬이고; R11은 C1-6 알킬이고;
G, G1, G2, G3, R2, R3, m 및 p는 화학식 (IID-2)에서 정의된 바와 같다.
반응식 13
본 발명의 화학식 (II-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은, 하기 화학식 (II-1C)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 R4'-Y 화합물을 알칼리성 조건 하에서 친핵성 치환 반응시킨 후, R4' 상의 보호기를 알칼리성 조건 하에서 제거하여, 화학식 (II-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고:
상기 식에서,
Y는 할로겐, 바람직하게는 Br 원자이고;
R4'는 또는 이고;
R 및 R11은 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R은 C1-6 알킬이고; R11은 C1-6 알킬이고;
R4는 또는 이고;
G, G1, G2, R1b, R1c, 및 R3는 화학식 (II-1)에서 정의된 바와 같고; 바람직하게는, R3는 할로겐이다.
반응식 14
본 발명의 화학식 (II-1C)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은, 하기 화학식 (II-1A)의 화합물 또는 이의 염과 하기 화학식 (II-1B)의 화합물 또는 이의 염을 임의적으로 알칼리성 조건 또는 산성 조건 하에서 친핵성 치환 반응시키거나, 또는 임의적으로 알칼리성 조건 하에서 또는 촉매의 존재 하에서 커플링 반응시켜, 화학식 (II-1C)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고:
상기 식에서,
X는 할로겐, 바람직하게는 Cl 원자이고;
G, G1, G2, R1b, R1c, 및 R3는 화학식 (II-1C)에서 정의된 바와 같고; 바람직하게는, R3는 할로겐이다.
반응식 15
본 발명의 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은, 하기 화학식 (IIIC)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 R4'-Y 화합물을 알칼리성 조건 하에서 친핵성 치환 반응시킨 후, R4' 상의 보호기를 알칼리성 조건 하에서 제거하여, 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고:
상기 식에서,
Y는 할로겐, 바람직하게는 Br 원자이고;
R4'는 또는 이고;
R 및 R11은 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R은 C1-6 알킬이고; R11은 C1-6 알킬이고;
R4는 또는 이고;
G, L1, L2, L3, L4, R2, R3, m 및 p는 화학식 (III)에서 정의된 바와 같다.
반응식 16
본 발명의 화학식 (IIIC)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은, 하기 화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 염과 하기 화학식 (IIIB)의 화합물 또는 이의 염을 임의적으로 알칼리성 조건 또는 산성 조건 하에서 친핵성 치환 반응시키거나, 또는 임의적으로 알칼리성 조건 하에서 또는 촉매의 존재 하에서 커플링 반응시켜, 화학식 (IIIC)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고:
상기 식에서,
X는 할로겐, 바람직하게는 Cl 원자이고;
G, L1, L2, L3, L4, R2, R3, m 및 p는 화학식 (IIIC)에서 정의된 바와 같다.
반응식 17
본 발명의 화학식 (IIID-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은, 하기 화학식 (IIID-1A)의 화합물 또는 이의 염을 알칼리성 조건 하에서 에스터 가수분해 반응시켜 화학식 (IIID-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고:
상기 식에서,
R 및 R11은 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R은 C1-6 알킬이고; R11은 C1-6 알킬이고;
G, L1, L2, L3, L4, R2, R3, m 및 p는 화학식 (IIID-1)에서 정의된 바와 같다.
반응식 18
본 발명의 화학식 (IIID-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은, 하기 화학식 (IIID-2A)의 화합물 또는 이의 염을 알칼리성 조건 하에서 에스터 가수분해 반응시켜 화학식 (IIID-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고:
상기 식에서,
R 및 R11은 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R은 C1-6 알킬이고; R11은 C1-6 알킬이고;
G, L1, L2, L3, L4, R2, R3, m 및 p는 화학식 (IIID-2)에서 정의된 바와 같다.
반응식 19
본 발명의 화학식 (III-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은, 하기 화학식 (III-1C)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염과 R4'-Y 화합물을 알칼리성 조건 하에서 친핵성 치환 반응시킨 후, R4' 상의 보호기를 알칼리성 조건 하에서 제거하여, 화학식 (III-1)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고:
상기 식에서,
Y는 할로겐, 바람직하게는 Br 원자이고;
R4'는 또는 이고;
R 및 R11은 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R은 C1-6 알킬이고; R11은 C1-6 알킬이고;
R4는 또는 이고;
G, L1, L2, R1e, R1f, 및 R3는 화학식 (III-1)에서 정의된 바와 같고; 바람직하게는, R3는 할로겐이다.
반응식 20
본 발명의 화학식 (III-1C)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법이 제공되며, 상기 방법은, 하기 화학식 (II-1A)의 화합물 또는 이의 염과 하기 화학식 (III-1B)의 화합물 또는 이의 염을 임의적으로 알칼리성 조건 또는 산성 조건 하에서 친핵성 치환 반응시키거나, 또는 임의적으로 알칼리성 조건 하에서 또는 촉매의 존재 하에서 커플링 반응시켜, 화학식 (III-1C)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하고:
상기 식에서,
X는 할로겐, 바람직하게는 Cl 원자이고;
G, L1, L2, R1e, R1f, 및 R3는 화학식 (III-1C)에서 정의된 바와 같고; 바람직하게는, R3는 할로겐이다.
상기 합성 반응식에서 알칼리성 조건을 제공하는 시약은 유기 염기 및 무기 염기를 포함하며, 이때 유기 염기는 트라이에틸아민, 피리딘, N,N-다이아이소프로필에틸아민, n-부틸리튬, 리튬 다이아이소프로필아미드, 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트, 나트륨 tert-부톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드, 또는 1,8-다이아자바이사이클로운덱-7-엔을 포함하지만 이에 제한되지 않고, 무기 염기는 나트륨 하이드라이드, 칼륨 포스페이트, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 세슘 카보네이트, 카드뮴 카보네이트, 나트륨 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드 일수화물, 리튬 하이드록사이드, 및 칼륨 하이드록사이드를 포함하지만 이에 제한되지 않고; 바람직하게는, 알칼리성 조건을 제공하는 시약은, 리튬 하이드록사이드 일수화물, 칼륨 카보네이트, 세슘 카보네이트, 및 카드뮴 카보네이트로 이루어진 군으로부터 선택되고; 반응식 2, 6, 8, 10, 14, 16, 및 20에서 알칼리성 조건을 제공하는 시약은 더욱 바람직하게는 칼륨 카보네이트 또는 세슘 카보네이트이고; 반응식 1, 5, 7, 9, 13, 15, 및 19에서 친핵성 치환 반응에서 알칼리성 조건을 제공하는 시약은 더욱 바람직하게는 카드뮴 카보네이트이다.
반응식 3, 4, 11, 12, 17, 및 18에서 알칼리성 조건을 제공하는 시약은 바람직하게는 리튬 하이드록사이드 일수화물, 더욱 바람직하게는 리튬 하이드록사이드 일수화물 및 과산화수소이다.
반응식 1, 5, 7, 9, 13, 15, 및 19에서 R4' 상의 보호기를 제거하는 반응에서 알칼리성 조건을 제공하는 시약은 바람직하게는 리튬 하이드록사이드 일수화물, 더욱 바람직하게는 리튬 하이드록사이드 일수화물 및 과산화수소이다.
상기 합성 반응식에서 산성 조건을 제공하는 시약은 멜리트산, 질소 황 스쿠아르산, 트라이클로로아세트산, 트라이나이트로벤젠설폰산, 트라이플루오로메탄설폰산, 트라이플루오로아세트산을 포함하지만 이에 제한되지 않고; 바람직하게는 산성 조건을 제공하는 시약은 트리플루오로아세트산이다.
상기 합성 반응식에서 수반되는 에스터 가수분해 반응은 바람직하게는 리튬 하이드록사이드 일수화물 및 과산화수소의 조건 하에서 수행된다.
상기 합성 반응식의 촉매는 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐, 팔라듐 다이클로라이드, 팔라듐 아세테이트, 메탄설포네이토(2-다이사이클로헥실포스피노-3,6-다이메톡시-2',4',6'-트라이아이소프로폭시-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II), [1,1'-비스(다이벤질포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드 다이클로로메탄 복합체, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐을 포함하지만 이에 제한되지 않고; 바람직하게는, 촉매는 메탄설포네이토(2-다이사이클로헥실포스피노-3,6-다이메톡시-2',4',6'-트라이아이소프로폭시-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 단계의 반응은 바람직하게는, 피리딘, 에틸렌 글리콜 다이메틸 에터, 아세트산, 메탄올, 에탄올, 아세토나이트릴, n-부탄올, 톨루엔, 테트라하이드로푸란, 다이클로로메탄, 석유 에터, 에틸 아세테이트, n-헥산, 다이메틸 설폭사이드, 1,4-다이옥산, 물, N,N-다이메틸폼아미드, N,N-다이메틸아세트아미드, 1,2-다이브로모에탄, 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 용매에서 수행된다.
도 1은 본원에 개시된 화합물 1이 덱스트란 설페이트 나트륨 염(DSS) 유도 UC 마우스의 체중에 미치는 영향을 도시하며, 이때 #P < 0.05는 모델 그룹과 일반 대조 그룹 사이의 유의한 차이를 나타내고, ##P < 0.01은 모델 그룹과 일반 대조 그룹 사이의 매우 유의한 차이를 나타내며, ###P < 0.001은 모델 군과 일반 대조 그룹의 사이의 매우 특히 유의한 차이를 나타내고; *P < 0.05는 투여 그룹과 모델 그룹 사이의 유의한 차이를 나타내고, **P < 0.01은 투여 그룹과 모델 그룹 사이의 매우 유의한 차이를 나타내며, ***P < 0.001은 투여 그룹과 모델 그룹 사이의 매우 특히 유의한 차이를 나타낸다.
도 2는 본원에 개시된 화합물 1이 덱스트란 설페이트 나트륨 염(DSS) 유도 UC 마우스의 결장 길이에 미치는 영향을 도시하며, 이때 #P < 0.05는 모델 그룹과 일반 대조 그룹 사이의 유의한 차이를 나타내고, ##P < 0.01은 모델 그룹과 일반 대조 그룹 사이의 매우 유의한 차이를 나타내며, ###P < 0.001은 모델 군과 일반 대조 그룹의 사이의 매우 특히 유의한 차이를 나타내고; *P < 0.05는 투여 그룹과 모델 그룹 사이의 유의한 차이를 나타내고, **P < 0.01은 투여 그룹과 모델 그룹 사이의 매우 유의한 차이를 나타내며, ***P < 0.001은 투여 그룹과 모델 그룹 사이의 매우 특히 유의한 차이를 나타낸다.
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 추가로 기재되고 설명되지만, 이러한 실시예는 본 발명을 제한하려는 의도가 아니다.
실시예
화합물의 구조는 핵 자기 공명(NMR) 분광법 및/또는 질량 분석법(MS)에 의해 결정되었다. NMR 이동(d)은 10-6(ppm)으로 주어진다. NMR 분석은 Bruker AVANCE-400에서 중수소화 다이메틸 설폭사이드(DMSO-d 6 ), 중수소화 클로로폼(CDCl3) 및 중수소화 메탄올(CD3OD)을 용매로서 사용하고 테트라메틸실란(TMS)을 내부 표준으로 사용하여 수행하였다.
MS 분석은 Agilent 1200/1290 DAD-6110/6120 Quadrupole MS 액체 크로마토그래피-질량분석 시스템(제조사: Agilent; MS 모델: 6110/6120 Quadrupole MS), Waters ACQuity UPLC-QD/SQD(제조사: Waters, MS 모델: Waters ACQuity Qda Detector/Waters SQ Detector) 및 THERMO Ultimate 3000-Q Exactive(제조사: THERMO, MS 모델: THERMO Q Exactive)에서 수행하였다.
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석은 Agilent HPLC 1200DAD, Agilent HPLC 1200VWD, 및 Waters HPLC e2695-2489 고성능 액체 크로마토그래프에서 수행하였다.
키랄 HPLC 분석은 Agilent 1260 DAD 고성능 액체 크로마토그래프에서 수행하였다.
분취용 고성능 액체 크로마토그래피는 Waters 2545-2767, Waters 2767-SQ Detecor2, Shimadzu LC-20AP 및 Gilson GX-281 분취용 크로마토그래피를 사용하였다.
분취용 키랄 크로마토그래피는 Shimadzu LC-20AP 분취용 크로마토그래피를 사용하였다.
사용된 CombiFlash 분취용 플래시 크로마토그래피는 CombiFlash Rf200 (TELEDYNE ISCO)이었다.
박막 크로마토그래피 (TLC) 분석을 위해 Yantai Huanghai HSGF254 또는 Qingdao GF254 실리카 겔 플레이트, 0.15 내지 0.2 mm 레이어 두께를 채택하고, 분리 및 정제를 위해 0.4 내지 0.5 mm 레이어 두께를 채택하였다.
실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 일반적으로 200- 내지 300-메쉬 실리카 겔(Huanghai, Yantai)을 담체로서 사용하였다.
키나제의 평균 억제 및 IC50 값은 NovoStar 마이크로플레이트 판독기(BMG, 독일)에서 결정되었다.
본원에 기술된 공지된 출발 물질은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 또는 이에 따라 합성될 수 있거나, ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc., Chembee Chemicals 및 기타 회사로부터 입수가능하다.
실시예에서, 달리 명시되지 않는 한 반응은 모두 아르곤 분위기 또는 질소 분위기에서 수행될 수 있다.
아르곤 또는 질소 분위기는 반응 플라스크가 약 1 L의 아르곤 또는 질소를 함유하는 풍선에 연결되어 있음을 의미한다.
수소 분위기는 반응 플라스크가 약 1 L의 수소를 함유하는 풍선에 연결되어 있음을 의미한다.
Parr 3916EKX 수소발생기, Qinglan QL-500 수소발생기, 또는 HC2-SS 수소발생기를 사용하여 가압 수소화 반응을 수행하였다.
수소화 반응은 일반적으로 진공화 및 수소 퍼징의 3회 사이클을 수반한다.
CEM Discover-S 908860 마이크로웨이브 반응기를 사용하여 마이크로웨이브 반응을 수행하였다.
실시예에서, 용액은 달리 명시되지 않는 한 수용액을 사용하였다.
실시예에서, 달리 명시되지 않는 한 반응은 실온, 즉, 20℃ 내지 30℃에서 수행된다.
실시예에서 박막 크로마토그래피(TLC)로 반응 과정을 모니터링하였다. 반응용 전개 용매, 컬럼 크로마토그래피 정제용 용리액 시스템 및 박막 크로마토그래피용 전개 용매 시스템은 하기를 포함한다: A: 다이클로로메탄/메탄올 시스템, 및 B: n-헥산/에틸 아세테이트 시스템. 용매의 부피비는 화합물의 극성에 따라 조절하거나 트라이에틸아민, 아세트산과 같은 염기성 또는 산성 시약을 소량 첨가하여 조절하였다.
실시예 1
8-클로로-N-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)퀴놀린-2-아민 1
2,8-다이클로로퀴놀린 1a(100 mg, 0.51 mmol, Bide Pharmatech Ltd.) 및 5-아미노-2,2-다이플루오로-1,3-벤조[1,3]다이옥솔란 1b(105 mg, 0.61 mmol, Shanghai Haohong Scientific Co., Ltd.)을 아이소프로판올(1 mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 90℃로 가열하고, 12시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과한 후 분리하고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2767-SQ Detecor2, 용리 시스템: 0.1% 폼산 수용액 및 아세토나이트릴, 아세토나이트릴의 구배: 65%-85%, 유속: 30 mL/분)로 정제하여 표제 화합물 1(150 mg, 수율: 89%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 335.0 [M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ9.99 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.14 (d, 1H).
실시예 2
(2S,3S,4S,5R,6R)-6-((8-클로로퀴놀린-2-일)(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)아미노)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-카복실산 2
단계 1
(2R,3R,4S,5S,6S)-2-((8-클로로퀴놀린-2-일)(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)아미노)-6-(메톡시카보닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트 2b
화합물 1(500 mg, 1.49 mmol)을 톨루엔(30 mL)에 용해시키고, 카드뮴 카보네이트(155 mg, 0.90 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 물 분리 반응을 위해 140℃로 12시간 동안 가열한 후, 메틸 1-브로모-1-데옥시-2,3,4-트라이-O-아세틸-α-D-글루쿠로네이트 2a(1.05 g, 2.64 mmol, Accela ChemBio Inc.)를 첨가하고, 140℃에서 24시간 동안 물 분리 반응을 진행하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 톨루엔을 제거하고, 용리액 시스템 B를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 2b(340 mg, 수율: 35%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 651.0 [M+1].
단계 2
(2S,3S,4S,5R,6R)-6-((8-클로로퀴놀린-2-일)(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)아미노)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-카복실산 2
리튬 하이드록사이드 일수화물(450 mg, 10.74 mmol)을 물(5 mL)에 용해시키고, 과산화수소(1 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 테트라하이드로푸란(15 mL) 중 화합물 2b(340 mg, 0.52 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 추가의 2시간 동안 교반하였다. 반응을 포화된 나트륨 싸이오설페이트 용액(20 mL)으로 켄칭한 다음, 이 혼합물을 1 N 염산 용액으로 pH 3으로 조절하고, 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하고, 포화된 나트륨 클로라이드 용액(100 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 감압 하에 농축시킨 후 분리하고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2767-SQ Detecor2, 용리 시스템: 10 mmol/L 암모늄 바이카보네이트 수용액 및 아세토나이트릴, 아세토나이트릴의 구배: 25%-45%, 유속: 30 mL/분)로 정제하여 표제 화합물 2(95 mg, 수율: 36%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 511.0 [M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ8.06 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.34-7.22 (m, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.30 (d, 1H), 5.05-4.82 (m, 2H), 3.55-3.36 (m, 4H), 2.98 (t, 1H).
실시예 3
8-클로로-N-(2,3-다이하이드로벤조푸란-5-일)퀴놀린-2-아민 3
화합물 1a(100 mg, 0.51 mmol, Bide Pharmatech Ltd.), 5-아미노-2,3-다이하이드로벤조푸란 3a(105 mg, 0.61 mmol, Bide Pharmatech Ltd.), 및 트라이플루오로아세트산(0.15 mL, 2.0 mmol)을 아이소프로판올(1 mL)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 90℃로 가열하고, 12시간 동안 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과한 후 분리하고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2767-SQ Detecor2, 용리 시스템: 0.1% 폼산 수용액 및 아세토나이트릴, 아세토나이트릴의 구배: 45%-65%, 유속: 30 mL/분)로 정제하여 표제 화합물 3(115 mg, 수율: 77%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 297.0 [M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ9.51 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.80-7.65 (m, 3H), 7.23 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.52 (t, 2H), 3.22 (t, 2H).
실시예 4
8-클로로-N-(2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)퀴놀린-2-아민
5-인단아민 4a(168 mg, 1.26 mmol, TCI), 화합물 1a(100 mg, 0.51 mmol, Shanghai Haohong Scientific Co., Ltd.), 및 트라이플루오로아세트산(173 mg, 1.51 mmol)을 아이소프로판올(3 mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 100℃로 가열하고, 12시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과한 후 분리하고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2767-SQ Detecor2, 용리 시스템: 10 mmol/L 암모늄 바이카보네이트 수용액 및 아세토나이트릴, 아세토나이트릴의 구배: 65%-85%, 유속: 30 mL/분)로 정제하여 표제 화합물 4(129 mg, 수율: 87%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 295.1 [M+1].
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.90 (d, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57 dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.04-2.90 (m, 4H), 2.17-2.09 (m, 2H).
실시예 5
1-(5-((8-클로로퀴놀린-2-일)아미노)인돌린-1-일)에탄-1-온 5
단계 1
1-(5-나이트로인돌린-1-일)에탄-1-온 5b
5-나이트로인돌린 5a(2.0 g, 12.19 mmol; Bide Pharmatech Ltd.) 및 트라이에틸아민(1.6 g, 15.85 mmol)을 다이클로로메탄(40 mL)에 첨가하고, 아세틸 클로라이드(1.24 g, 15.85 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 자연적으로 실온으로 가온하고, 2시간 동안 반응시켰다. 물(30 mL)을 상기 시스템에 첨가하고, 생성된 혼합물을 다이클로로메탄 (50 mL × 3)으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 나트륨 클로라이드 용액(50 mL × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 용리액 시스템 B를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 5b(1.8 g, 수율: 72%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 207.1 [M+1].
단계 2
1-(5-아미노인돌린-1-일)에탄-1-온 5c
화합물 5b(0.8 g, 3.88 mmol)를 메탄올(10 mL)에 첨가하고, 탄소 상의 팔라듐(10%, 0.2 g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소로 3회 퍼징하여 공기를 제거하고, 수소 분위기 하에서 2시간 동안 반응시켰다. 탄소 상의 팔라듐을 여과하여 제거하고, 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 5c(미정제 생성물, 0.5 g)를 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 177.1 [M+1].
단계 3
1-(5-((8-클로로퀴놀린-2-일)아미노)인돌린-1-일)에탄-1-온 5
화합물 5c(100 mg, 0.57 mmol), 2,8-다이클로로퀴놀린 1a(112 mg, 0.57 mmol, Bide Pharmatech Ltd.), 및 트라이플루오로아세트산(64.72 mg, 0.57 mmol)을 아이소프로판올(1 mL)에 용해시킨 후, 생성된 용액을 90℃로 가열하고, 12시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하고, 잔사를 전개 용매 시스템 B를 사용하여 박막 크로마토그래피(TLC)로 정제하여 표제 생성물 5(48 mg, 수율: 25%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 338.1 [M+1].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ9.76 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.89-7.65 (m, 3H), 7.26 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 4.11 (t, 2H), 3.19 (t, 2H), 2.15 (s, 3H).
실시예 6
8-클로로-N-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)퀴놀린-2-아민 6
6-아미노-1,4-벤조다이옥산 6a(95 mg, 0.63 mmol, TCI) 및 2,8-다이클로로퀴놀린 1a(50 mg, 0.25 mmol, Bide Pharmatech Ltd.)를 아이소프로판올(3 mL)에 용해시켰다. 이 반응 용액을 100℃로 가열하고 12시간 동안 반응시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 여과한 후 분리하고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2767-SQ Detecor2, 용리 시스템: 10 mmol/L 암모늄 바이카보네이트 수용액 및 아세토나이트릴, 아세토나이트릴의 구배: 58%-78%, 유속: 30 mL/분)로 정제하여 표제 화합물 6(63 mg, 수율: 80%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 313.1 [M+1].
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.90 (d, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.35-4.26 (m, 4H).
실시예 7
8-클로로-N-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)퀴놀린-2-아민 7
5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프틸아민 7a(147 mg, 0.51 mmol, TCI), 2,8-다이클로로퀴놀린 1a(100 mg, 0.51 mmol, Bide Pharmatech Ltd.), 및 트라이플루오로아세트산(173 mg, 1.51 mmol)을 아이소프로판올(3 mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 100℃로 가열하고, 12시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과한 후 분리하고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2767-SQ Detecor2, 용리 시스템: 10 mmol/L 암모늄 바이카보네이트 수용액 및 아세토나이트릴, 아세토나이트릴의 구배: 60%-80%, 유속: 30 mL/분)로 정제하여 표제 화합물 7(136 mg, 수율: 87%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 309.1 [M+1].
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 7.88 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.60-7.47 (m, 2H), 7.29 (dd, 1H), 7.18 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.86 (s, 1H), 2.88-2.68 (m, 4H), 1.90-1.74 (m, 4H).
실시예 8
8-클로로-N-(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)퀴놀린-2-아민 8
단계 1
1-(2-브로모-1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-2-메톡시-4-나이트로벤젠 8c
2-메톡시-4-나이트로페놀 8a(2.0 g, 11.82 mmol, Bide Pharmatech Ltd.), 세슘 카보네이트(5.8 g, 17.74 mmol), 1,2-다이브로모테트라플루오로에탄 8b(6.2 g, 23.65 mmol, Shanghai Titan Scientific Co., Ltd.), 및 1-프로판싸이올(0.45 g, 5.91 mmol, TCI)을 다이메틸 설폭사이드(30 mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 100℃로 가열하고, 12시간 동안 반응시켰다. 이 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 2 N 나트륨 하이드록사이드 용액(50 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 다이에틸 에터 (50 mL × 3)로 추출하고, 유기 상을 합친 후, 순차적으로 2 N 나트륨 하이드록사이드 용액 (50 mL × 3) 및 포화된 나트륨 클로라이드 용액 (50 mL × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 용리액 시스템 B를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 8c(2.6 g, 수율: 64%)를 수득하였다.
단계 2
2-(2-브로모-1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-5-나이트로페놀 8d
화합물 8c(2.6 g, 7.56 mmol)를 아세트산(46 mL)에 첨가하고, 브롬화수소산 용액(40 질량%, 19 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃로 가열하고, 30시간 동안 반응시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물(50 mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 다이클로로메탄(50 mL × 3)으로 추출하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 용리액 시스템 B를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 8d(2.0 g, 수율: 79%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 331.9 [M-1].
단계 3
2,2,3,3-테트라플루오로-6-나이트로-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신 8e
화합물 8d(200 mg, 0.60 mmol)를 메탄올에 용해시킨 후, 칼륨 하이드록사이드(37 mg, 0.66 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 반응시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 설포란(4 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 140℃로 가열하고, 8시간 동안 반응시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물(20 mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하고, 포화된 나트륨 클로라이드 용액(50 mL × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 용리액 시스템 B를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 8e(98 mg, 수율: 65%)를 수득하였다.
단계 4
2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-아민 8f
화합물 8e(95 mg, 0.38 mmol)를 메탄올(3 mL)에 용해시킨 후, 백금 다이옥사이드를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소로 3회 퍼징하여 공기를 제거하고, 수소 분위기 하에서 4시간 동안 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 용리액 시스템 B를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 8f(60 mg, 수율: 72%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 224.0 [M+1].
단계 5
8-클로로-N-(2,2,3,3-테트라플루오로-2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)퀴놀린-2-아민 8
화합물 8f(60 mg, 0.27 mmol), 2,8-다이클로로퀴놀린 1a(50 mg, 0.25 mmol, Bide Pharmatech Ltd.), 칼륨 카보네이트(32 mg, 0.30 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(52 mg, 0.1 mmol), 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(28 mg, 0.03 mmol)을 1,4-다이옥산(3 mL)에 용해시키고, 이 반응 용액을 100℃로 가열하고, 12시간 동안 반응시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 물(30 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하고, 포화된 나트륨 클로라이드 용액(50 mL × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2767-SQ Detecor2, 용리 시스템: 10 mmol/L 암모늄 바이카보네이트 수용액 및 아세토나이트릴, 아세토나이트릴의 구배: 80%-95%, 유속: 30 mL/분)로 정제하여 표제 화합물 8(23 mg, 수율: 24%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 385.0 [M+1].
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 8.34 (s, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.96-6.76 (m, 2H).
실시예 9
N-(8-클로로퀴놀린-2-일)-[1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘-6-아민 9
단계 1
6-브로모-[1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘e 9b
2,3-다이하이드록시-5-브로모피리딘e 9a(2.0 g, 10.53 mmol, Bide Pharmatech Ltd.), 무수 칼륨 카보네이트(4.36 g, 31.55 mmol), 다이브로모메탄(2.2 g, 12.65 mmol)을 N-메틸피롤리돈(30 mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 100℃로 가열하고, 12시간 동안 반응시킨 다음, 실온으로 냉각시키고, 물(30 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하고, 유기 상을 합치고, 포화된 나트륨 클로라이드 용액(50 mL × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 용리액 시스템 B를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 9b(300 mg, 수율: 14%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 201.9 [M+1], 203.9 [M+3].
단계 2
tert-부틸 [1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘-6-일카바메이트 9c
화합물 9b(100 mg, 0.49 mmol) 및 tert-부틸 카바메이트(104 mg, 0.89 mmol)를 1,4-다이옥산(8 mL)에 용해시킨 후, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(45 mg, 0.049 mmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐(47 mg, 0.098 mmol) 및 나트륨 tert-부톡사이드(85 mg, 0.89 mmol)를 질소 분위기 하에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 105℃로 가열하고, 20시간 동안 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(20 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출하고, 및 포화된 나트륨 클로라이드 용액(30 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 용리액 시스템 B를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 9c(50 mg, 수율: 42%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 239.1 [M+1].
단계 3
[1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘-6-아민 하이드로클로라이드 9d
화합물 9c(50 mg, 0.21 mmol)를 다이클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 다이옥산 중 4N 염화수소 용액(425 μL, 1.7 mmol)을 빙욕 하에서 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 생성된 혼합물을 자연적으로 실온으로 가온하고, 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 9d(미정제 생성물, 36 mg), 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 139.0 [M+1].
단계 4
N-(8-클로로퀴놀린-2-일)-[1,3]다이옥솔로[4,5-b]피리딘-6-아민 9
화합물 9d(36 mg, 0.21 mmol), 2,8-다이클로로퀴놀린 1a(30 mg, 0.15 mmol, Bide Pharmatech Ltd.), 세슘 카보네이트(148 mg, 0.45 mmol), 및 메탄설포네이토(2-다이사이클로헥실포스피노-3,6-다이메톡시-2',4',6'-트라이아이소프로폭시-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(II)(20 mg, 0.02 mmol)을 1,4-다이옥산(5 mL)에 용해시키고, 이 반응 용액을 100℃로 가열하고, 12시간 동안 반응시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 물(30 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하고, 포화된 나트륨 클로라이드 용액(50 mL × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 분리하고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2767-SQ Detecor2, 용리 시스템: 1000분의 1의 트라이플루오로아세트산 수용액 및 아세토나이트릴, 아세토나이트릴의 구배: 50%-95%, 유속: 30 mL/분)로 정제하여 표제 화합물 9(12 mg, 수율: 26%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 300.0 [M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) 9.80 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.10(d, 1H), 6.14 (s, 2H).
실시예 10
N-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-8-클로로퀴놀린-2-아민 10
화합물 벤조[d][1,3]다이옥솔-5-아민 10a(693 mg, 5.05 mmol, Bide Pharmatech Ltd.), 화합물 1a(1.0 g, 5.05 mmol), 세슘 카보네이트(2.64 g, 8.10 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(584 mg, 1.01 mmol), 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(462 mg, 0.50 mol)을 1,4-다이옥산(30 mL)에 용해시키고, 이 반응 용액을 105℃로 가열하고, 12시간 동안 반응시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 물(25 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(25 mL × 3)로 추출하고, 포화된 나트륨 클로라이드 용액(25 mL × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(Waters-2545, 용리 시스템: 10 mmol/L 암모늄 바이카보네이트 수용액 및 아세토나이트릴, 아세토나이트릴의 구배: 10%-26%, 유속: 30 mL/분)로 정제하여 표적 화합물 10(750 mg, 수율: 50%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 299.0 [M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) 9.64 (s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.07(d, 1H), 6.90(d, 1H), 5.99 (s, 2H).
실시예 11
N-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일-2,2-d 2)-8-클로로퀴놀린-2-아민 11
화합물 벤조[d][1,3]다이옥솔-2,2-d 2-5-아민 11a(170 mg, 1.21 mmol, 특허 출원 "WO 2012/037351 A1"의 명세서 41쪽, 중간체 합성 방법 2에 개시된 방법에 따라 제조), 화합물 1a(240 mg, 1.21 mmol), 세슘 카보네이트(636 mg, 1.95 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(141 mg, 0.24 mmol), 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(111 mg, 0.12 mol)을 1,4-다이옥산(10 mL)에 용해시키고, 이 반응 용액을 105℃로 가열하고, 12시간 동안 반응시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 물(25 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(25 mL × 3)로 추출하고, 포화된 나트륨 클로라이드 용액(25 mL × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 분리하고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(Waters-2767 Autopurification, 용리 시스템: 1000분의 1의 폼산 수용액 및 아세토나이트릴, 아세토나이트릴의 구배: 45%-95%, 유속: 30 mL/분)로 정제하여 표적 화합물 11(100 mg, 수율: 27%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 300.9 [M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) 9.64 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.32-7.18 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.89 (d, 1H).
실시예 12
8-클로로-N-(2,2-다이메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)퀴놀린-2-아민 12
화합물 2,2-다이메틸벤조[d][1,3]다이옥솔-5-아민 12a(141 mg, 0.85 mmol, Shanghai Haohong Scientific Co., Ltd.), 화합물 1a(146 mg, 0.74 mmol), 세슘 카보네이트(362 mg, 1.11 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(68 mg, 0.074 mmol), 및 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(86 mg, 0.15 mmol)을 1,4-다이옥산(5 mL)에 용해시키고, 이 반응 용액을 105℃로 가열하고, 12시간 동안 반응시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 물(30 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하고, 포화된 나트륨 클로라이드 용액(50 mL × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 분리하고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(Waters-2545, 용리 시스템: 10 mmol/L 암모늄 바이카보네이트 수용액 및 아세토나이트릴, 아세토나이트릴의 구배: 60%-95%, 유속: 30 mL/분)로 정제하여 표적 화합물 12(132 mg, 수율: 55%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 327.1 [M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ9.59 (s, 1H), 8.18 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.74 (dd, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.30-7.17 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 1.65 (s, 6H).
실시예 13
8-클로로-N-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로벤조푸란-5-일)퀴놀린-2-아민 13
화합물 2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로벤조푸란-5-아민 13a(59 mg, 0.36 mmol, 특허출원 "WO 2014/169845" 명세서 72쪽의 실시예 13에 개시된 방법에 따라 제조), 화합물 1a(60 mg, 0.30 mmol), 트라이플루오로아세트산(62 mg, 0.54 mmol), 및 아이소프로판올(2 mL)을 25 mL 밀봉된 튜브에 넣고, 이 반응 혼합물을 90℃로 가열하고, 12시간 동안 반응시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 물(15 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 포화된 나트륨 바이카보네이트 용액을 사용하여 약 pH 8로 조정한 후, 에틸 아세테이트 (25 mL × 3)로 추출하고, 포화된 나트륨 클로라이드 용액(25 mL × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 분리하고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(Waters-2767 Autopurification, 용리 시스템: 1000분의 1의 폼산 수용액 및 메탄올, 메탄올의 구배: 60%-95%, 유속: 30 mL/분)로 정제하여 표적 화합물 13(55 mg, 수율: 56%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 325.1 [M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) 9.47 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.78-7.60 (m, 3H), 7.22 (td, 1H), 7.05 (dd, 1H), 6.67 (dd, 1H), 3.03 (s, 2H), 1.42 (s, 6H).
실시예 14
5-클로로-N-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-8,9-다이하이드로-7H-사이클로펜타[f]퀴놀린-3-아민 14
단계 1
6-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-아민 14b
다이클로로메탄(50 mL), tert-부틸(6-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)카바메이트 14a(3.4 g, 12.73 mmol, 공지된 방법(문헌["ACS Catalysis, 2018, 8, 4783-4788"])에 따라 제조, 및 트라이플루오로아세트산(10 mL)을 100 mL 1구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 반응시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하고, 다이클로로메탄(100 mL)으로 희석하고, 포화된 나트륨 바이카보네이트 용액(50 mL × 2) 및 포화된 나트륨 클로라이드 용액(50 mL × 2)으로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 14b(미정제 생성물, 1.55 g, 수율: 73%)를 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 168.1 [M+1].
단계 2
N-(6-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인덴-5-일)-3,3-다이메톡시프로판아미드 14d
테트라하이드로푸란(16 mL), 화합물 14b(1.55 g, 9.28 mmol), 및 메틸 3,3-다이메톡시프로피오네이트 14c(1.65 g, 11.14 mmol, J&K Scientific)를 100 mL 3구 플라스크에 순차적으로 첨가한 다음, 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아미드(테트라하이드로푸란 중 2 M 용액, 6.96 mL, 13.92 mmol)을 0℃에서 천천히 적가하였다. 생성된 혼합물을 자연적으로 실온으로 가온하고, 12시간 동안 반응시켰다. 포화된 암모늄 바이카보네이트 용액(50 mL)을 빙욕 하에서 상기 시스템에 첨가하여 반응을 켄칭하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 나트륨 클로라이드 용액(50 mL × 3)으로 세척하고, 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 용리액 시스템 B를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 14d(950 mg, 수율: 36%)를 수득하였다.
단계 3
5-클로로-4,7,8,9-테트라하이드로-3H-사이클로펜타[f]퀴놀린-3-온 14e
다이클로로메탄(10 mL) 및 화합물 14d(800 mg, 2.83 mmol)를 50 mL 1구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 진한 황산(2.27 mL, 42.40 mmol)을 0℃에서 상기 시스템에 천천히 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 반응시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 얼음물에 적하하였고, 고체가 침전되었다. 이 혼합물을 여과하고, 고체를 건조시켜 표제 화합물 14e(500 mg, 수율: 81%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 220.0 [M+1].
단계 4
3,5-다이클로로-8,9-다이하이드로-7H-사이클로펜타[f]퀴놀린 14f
N,N-다이메틸폼아미드(2 mL) 및 화합물 14e(300 mg, 1.37 mmol)를 50 mL 1구 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 상기 시스템을 95℃로 가열한 후, 인 옥시클로라이드(0.1 mL, 1.10 mmol)를 천천히 적가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 반응시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 인 옥시클로라이드를 제거하고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하고, 0.2 N 나트륨 하이드록사이드 용액(30 mL × 2) 및 포화된 나트륨 클로라이드 용액(30 mL × 3)으로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 14f(미정제 생성물, 0.25 g, 수율: 78%)를 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 238.0 [M+1].
단계 5
5-클로로-N-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-8,9-다이하이드로-7H-사이클로펜타[f]퀴놀린-3-아민 14
아이소프로판올(2 mL), 화합물 14f(100 mg, 0.42 mmol), 트라이플루오로아세트산(47.89 mg, 0.42 mmol), 및 화합물 1b(73 mg, 0.42 mmol)를 25 mL 1구 플라스크에 순차적으로 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 85℃로 가열하고, 16시간 동안 반응시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하고, 메탄올(1 mL)로 희석하고, 전개 용매 시스템 B를 사용하여 박막 크로마토그래피(TLC)로 정제하여 표제 화합물 14(78 mg, 수율: 49%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 375.0 [M+1].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ9.90 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 3.15 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.12-2.14 (m, 2H).
실시예 15
8-클로로-N-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-7-메틸퀴놀린-2-아민 15
단계 1
N-(2-클로로-3-메틸페닐)-3,3-다이메톡시프로판아미드 15b
테트라하이드로푸란(25 mL), 2-클로로-3-메틸아닐린 15a(1.5 g, 10.59 mmol, Bide Pharmatech Ltd.), 및 화합물 14c(1.88 g, 11.69 mmol)를 100 mL 3구 플라스크에 순차적으로 첨가하였다. 상기 시스템을 0℃로 냉각시킨 후, 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아미드(테트라하이드로푸란 중 2 M 용액, 10.57 mL, 21.14 mmol)를 천천히 적가하였다. 상기 시스템을 실온으로 가온하고, 24시간 동안 반응시켰다. 포화된 나트륨 바이카보네이트 수용액(50 mL)을 상기 시스템에 첨가하여 반응을 켄칭하고, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 대부분의 유기 상을 제거한 후, 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 나트륨 클로라이드 용액(50 mL × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 15b(미정제 생성물, 2.70 g, 수율: 98%)를 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2
8-클로로-7-메틸퀴놀린-2(1H)-온 15c
다이클로로메탄(15 mL) 및 화합물 15b(2.70 g, 10.48 mmol)을 순차적으로 100 mL 1구 플라스크에 첨가하고, 진한 황산(8.37 mL, 157.11 mmol)을 0℃에서 천천히 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 빙욕을 제거하고, 이 혼합물을 16시간 동안 반응시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 얼음물에 적하하였고, 고체가 침전되었다. 이 혼합물을 여과하고, 고체를 건조시켜 표제 화합물 15c(1.8 g, 수율: 89%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 194.0 [M+1].
단계 3
2,8-다이클로로-7-메틸퀴놀린 15d
화합물 15c(800 mg, 4.67 mmol) 및 인 옥시클로라이드(3.16 g, 20.66 mmol)를 50 mL 1구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 상기 시스템을 95℃로 가열하고 90분 동안 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 인 옥시클로라이드를 제거하고, 얼음물(50 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 포화된 나트륨 바이카보네이트 용액을 사용하여 약 pH 8로 조정한 후, 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 포화된 나트륨 클로라이드 용액(50 mL × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 용리액 시스템 B를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 15d(620 mg, 수율: 71%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 211.9 [M+1].
단계 4
8-클로로-N-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-7-메틸퀴놀린-2-아민 15
아이소프로판올(8 mL), 화합물 15d(300 mg, 1.29 mmol), 화합물 1b(268 mg, 1.54 mmol), 및 트라이플루오로아세트산(260 mg, 2.28 mmol)을 25 mL 밀봉된 튜브에 순차적으로 첨가하였다. 그런 다음, 생성된 혼합물을 95℃로 가열하고, 16시간 동안 반응시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 포화된 나트륨 바이카보네이트 용액(50 mL × 2) 및 포화된 나트륨 클로라이드 용액(50 mL × 2)으로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(Waters-2767 Autopurification, 용리 시스템: 1000분의 1의 폼산 수용액 및 메탄올, 메탄올의 구배: 65%-95%, 유속: 30 mL/분)로 정제하여 표제 화합물 15(300 mg, 수율: 73%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 349.1 [M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ9.93 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 2.55 (s, 3H).
실시예 16
8-클로로-N-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-7-메톡시퀴놀린-2-아민 16
단계 1
N-(2-클로로-3-메톡시페닐)-3,3-다이메톡시프로판아미드 16b
테트라하이드로푸란(25 mL), 2-클로로-3-메톡시아닐린 16a(1.5 g, 9.51 mmol, Bide Pharmatech Ltd.), 및 화합물 14c(1.69 g, 11.40 mmol)를 100 mL 3구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아미드(테트라하이드로푸란 중 2 M 용액, 9.51 mL, 19.03 mmol)을 0℃에서 천천히 적가하였다. 생성된 혼합물을 자연적으로 실온으로 가온하고, 24시간 동안 반응시켰다. 포화된 나트륨 바이카보네이트 용액(50 mL)을 상기 시스템에 첨가하여 반응을 켄칭하고, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 대부분의 유기 상을 제거한 후, 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 나트륨 클로라이드 용액(50 mL × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 16b(미정제 생성물, 2.50 g, 수율: 96%)를 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2
8-클로로-7-메톡시퀴놀린-2(1H)-온 16c
다이클로로메탄(10 mL) 및 화합물 16b(2.50 g, 9.13 mmol)을 순차적으로 100 mL 1구 플라스크에 첨가하고, 진한 황산(7.29 mL, 136.93 mmol)을 0℃에서 천천히 적가하였다. 그런 다음, 빙욕을 제거하고, 이 혼합물을 16시간 동안 반응시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 얼음물에 적하하였고, 고체가 침전되었다. 이 혼합물을 여과하고, 고체를 건조시켜 표제 화합물 16c(1.6 g, 수율: 84%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 210.0 [M+1].
단계 3
2,8-다이클로로-7-메톡시퀴놀린 16d
톨루엔(8 mL), 화합물 16c(800 mg, 3.81 mmol), 및 인 옥시클로라이드(1.17 g, 7.63 mmol)를 50 mL 1구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 상기 시스템을 100℃로 가열하고 3시간 동안 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얼음물(20 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 포화된 나트륨 바이카보네이트를 사용하여 약 pH 8로 조정한 후, 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 포화된 나트륨 클로라이드 용액(50 mL × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 생성된 잔사를 용리액 시스템 B를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 16d(680 mg, 수율: 78%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 227.9 [M+1].
단계 4
8-클로로-N-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-7-메톡시퀴놀린-2-아민 16
아이소프로판올(4 mL), 화합물 16d(250 mg, 1.09 mmol), 화합물 1b(227 mg, 1.31 mmol), 및 트라이플루오로아세트산(224 mg, 1.96 mmol)을 25 mL 밀봉된 튜브에 순차적으로 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 95℃로 가열하고, 16시간 동안 반응시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 포화된 나트륨 바이카보네이트 용액(50 mL × 2) 및 포화된 나트륨 클로라이드 용액(50 mL × 2)으로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 생성된 잔사를 용리액 시스템 B를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표적 생성물 16(280 mg, 수율: 70%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 365.1 [M+1].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.92 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 4.00 (s, 3H).
실시예 17
7,8-다이클로로-N-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)퀴놀린-2-아민 17
단계 1
N-(2,3-다이클로로페닐)-3,3-다이메톡시프로판아미드 17b
테트라하이드로푸란(25 mL), 2,3-다이클로로아닐린 17a(1.5 g, 9.26 mmol, J&K Scientific), 및 화합물 14c(1.65 g, 11.11 mmol)를 100 mL 3구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아미드(테트라하이드로푸란 중 2 M 용액, 9.30 mL, 18.60 mmol)을 0℃에서 천천히 적가하였다. 상기 시스템을 실온으로 가온하고, 24시간 동안 반응시켰다. 포화된 나트륨 바이카보네이트 수용액(50 mL)을 상기 시스템에 첨가하여 반응을 켄칭하고, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 대부분의 유기 상을 제거한 후, 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 나트륨 클로라이드 용액(50 mL × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 17b(미정제 생성물, 2.50 g, 수율: 97%)를 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2
7,8-다이클로로퀴놀린-2(1H)-온 17c
다이클로로메탄(15 mL) 및 화합물 17b(2.50 g, 8.99 mmol)을 순차적으로 100 mL 1구 플라스크에 첨가하고, 진한 황산(7.18 mL, 134.79 mmol)을 0℃에서 천천히 적가하였다. 그런 다음, 빙욕을 제거하고, 이 혼합물을 16시간 동안 반응시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 얼음물에 적하하였고, 고체가 침전되었다. 이 혼합물을 여과하고, 고체를 건조시켜 표제 화합물 17c(1.70 g, 수율: 89%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 214.0 [M+1].
단계 3
2,7,8-트라이클로로퀴놀린 17d
화합물 17c(1.0 g, 4.67 mmol) 및 인 옥시클로라이드(3.58 g, 23.36 mmol)를 50 mL 1구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 상기 시스템을 95℃로 가열하고 90분 동안 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 인 옥시클로라이드를 제거하고, 얼음물(50 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 포화된 나트륨 바이카보네이트를 사용하여 약 pH 8로 조정한 후, 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 포화된 나트륨 클로라이드 용액(50 mL × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 생성된 잔사를 용리액 시스템 B를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 17d(950 mg, 수율: 87%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 231.9 [M+1].
단계 4
7,8-다이클로로-N-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)퀴놀린-2-아민 17
아이소프로판올(8 mL), 화합물 17d(300 mg, 1.29 mmol), 화합물 1b(268 mg, 1.54 mmol), 및 트라이플루오로아세트산(260 mg, 2.28 mmol)을 25 mL 밀봉된 반응 플라스크에 순차적으로 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 95℃로 가열하고, 16시간 동안 반응시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석하고, 포화된 나트륨 바이카보네이트 용액(50 mL × 2) 및 포화된 나트륨 클로라이드 용액(50 mL × 2)으로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 생성된 잔사를 용리액 시스템 A를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표적 생성물 17(300 mg, 수율: 63%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 369.0 [M+1].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.06 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.38 (d, 1H), 7.12 (d, 1H).
실시예 18
8-클로로-N-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-6-메틸퀴놀린-2-아민 18
단계 1
N-(2-클로로-4-메틸페닐)-3,3-다이메톡시프로판아미드 18b
테트라하이드로푸란(25 mL), 2-클로로-4-메틸아닐린 18a(1 g, 7.06 mmol, Bide Pharmatech Ltd.), 및 화합물 14c(1.26 g, 8.47 mmol)를 100 mL 3구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아미드(테트라하이드로푸란 중 2 M 용액, 5.30 mL, 10.60 mmol)를 0℃에서 천천히 적가하였다. 상기 시스템을 실온으로 가온하고, 24시간 동안 반응시켰다. 포화된 나트륨 바이카보네이트 수용액(50 mL)을 상기 시스템에 첨가하여 반응을 켄칭하고, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 대부분의 유기 상을 제거한 후, 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 나트륨 클로라이드 용액(50 mL × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 용리액 시스템 B를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 18b(1.50 g, 수율: 82%)를 수득하였다.
단계 2
8-클로로-6-메틸퀴놀린-2(1H)-온 18c
다이클로로메탄(2 mL) 및 화합물 18b(1.50 g, 5.82 mmol)을 순차적으로 100 mL 1구 플라스크에 첨가하고, 진한 황산(4.7 mL, 87.31 mmol)을 0℃에서 천천히 적가하였다. 그런 다음, 빙욕을 제거하고, 이 혼합물을 4시간 동안 반응시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 얼음물에 적하하였고, 고체가 침전되었다. 이 혼합물을 여과하고, 고체를 건조시켜 표제 화합물 18c(0.8 g, 수율: 71%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 194.0 [M+1].
단계 3
2,8-다이클로로-6-메틸퀴놀린 18d
화합물 18c(0.5 g, 2.58 mmol) 및 인 옥시클로라이드(2 mL)를 50 mL 1구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 상기 시스템을 95℃로 가열하고 90분 동안 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 인 옥시클로라이드를 제거하고, 얼음물(50 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하고, 유기 상을 포화된 나트륨 클로라이드 용액(50 mL × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔사를 용리액 시스템 B를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 18d(0.3 g, 수율: 55%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 212.0 [M+1].
단계 4
8-클로로-N-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-6-메틸퀴놀린-2-아민 18
아이소프로판올(3 mL), 화합물 18d(50 mg, 0.24 mmol), 화합물 1b(102 mg, 0.59 mmol), 및 트라이플루오로아세트산(67 mg, 0.59 mmol)을 25 mL 밀봉된 튜브에 순차적으로 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 95℃로 가열하고, 16시간 동안 반응시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물(25 mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(25 mL × 3)로 추출하고, 포화된 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고(25 mL × 2), 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2767-SQ Detecor2, 용리 시스템: 10 mmol/L 암모늄 바이카보네이트 수용액 및 아세토나이트릴, 아세토나이트릴의 구배: 70%-90%, 유속: 30 mL/분)로 정제하여 표제 화합물 18(55 mg, 수율: 67%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 349.1 [M+1].
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 8.26 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.14 (m, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 2.46 (s, 3H).
실시예 19
8-클로로-N-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-6-메톡시퀴놀린-2-아민 19
단계 1
N-(2-클로로-4-메톡시페닐)-3,3-다이메톡시프로판아미드 19b
테트라하이드로푸란(25 mL), 2-클로로-4-메톡시아닐린 19a(1 g, 6.35 mmol, Bide Pharmatech Ltd.), 및 화합물 14c(1.13 g, 7.61 mmol)를 100 mL 3구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아미드(테트라하이드로푸란 중 2 M 용액, 4.76 mL, 9.52 mmol)를 0℃에서 천천히 적가하였다. 상기 시스템을 실온으로 가온하고, 24시간 동안 반응시켰다. 포화된 나트륨 바이카보네이트 수용액(50 mL)을 상기 시스템에 첨가하여 반응을 켄칭하고, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 대부분의 유기 상을 제거한 후, 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 나트륨 클로라이드 용액(50 mL × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 용리액 시스템 B를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 19b(1.20 g, 수율: 69%)를 수득하였다.
단계 2
8-클로로-6-메톡시퀴놀린-2(1H)-온 19c
다이클로로메탄(2 mL) 및 화합물 19b(1.20 g, 4.38 mmol)을 순차적으로 100 mL 1구 플라스크에 첨가하고, 진한 황산(3.52 mL, 65.76 mmol)을 0℃에서 천천히 적가하였다. 그런 다음, 빙욕을 제거하고, 이 혼합물을 4시간 동안 반응시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 얼음물에 적하하였고, 고체가 침전되었다. 이 혼합물을 여과하고, 고체를 건조시켜 표제 화합물 19c(0.6 g, 수율: 65%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 210.0 [M+1].
단계 3
2,8-다이클로로-6-메톡시퀴놀린 19d
화합물 19c(500 mg, 2.39 mmol) 및 인 옥시클로라이드(2.5 mL)를 50 mL 1구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 상기 시스템을 95℃로 가열하고 90분 동안 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 인 옥시클로라이드를 제거하고, 얼음물(50 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하고, 유기 상을 포화된 나트륨 클로라이드 용액(50 mL × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔사를 용리액 시스템 B를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 19d(75 mg, 수율: 14%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 228.0 [M+1].
단계 4
8-클로로-N-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-6-메톡시퀴놀린-2-아민 19
아이소프로판올(3 mL), 화합물 19d(75 mg, 0.33 mmol), 화합물 1b(142 mg, 0.82 mmol), 및 트라이플루오로아세트산(94 mg, 0.82 mmol)을 25 mL 밀봉된 반응 플라스크에 순차적으로 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 95℃로 가열하고, 16시간 동안 반응시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물(25 mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(25 mL × 3)로 추출하고, 포화된 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고(25 mL × 2), 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2767-SQ Detecor2, 용리 시스템: 10 mmol/L 암모늄 바이카보네이트 수용액 및 아세토나이트릴, 아세토나이트릴의 구배: 65%-85%, 유속: 30 mL/분)로 정제하여 표제 화합물 19(55 mg, 수율: 67%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 365.1 [M+1].
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 8.22 (s, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.89 (s, 3H).
실시예 20
6,8-다이클로로-N-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)퀴놀린-2-아민 20
단계 1
N-(2,4-다이클로로페닐)-3,3-다이메톡시프로판아미드 20b
테트라하이드로푸란(25 mL), 2,4-다이클로로아닐린 20a(1.0 g, 6.17 mmol, J&K Scientific), 및 화합물 14c(1.10 g, 7.41 mmol)를 100 mL 3구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아미드(테트라하이드로푸란 중 2 M 용액, 4.63 mL, 9.26 mmol)을 0℃에서 천천히 적가하였다. 상기 시스템을 실온으로 가온하고, 24시간 동안 반응시켰다. 포화된 나트륨 바이카보네이트 수용액(50 mL)을 상기 시스템에 첨가하여 반응을 켄칭하고, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 대부분의 유기 상을 제거한 후, 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 나트륨 클로라이드 용액(50 mL × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 용리액 시스템 B를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 20b(1.40 g, 수율: 82%)를 수득하였다.
단계 2
6,8-다이클로로퀴놀린-2(1H)-온 20c
다이클로로메탄(2 mL) 및 화합물 20b(1.20 g, 4.31 mmol)을 순차적으로 100 mL 1구 플라스크에 첨가하고, 진한 황산(3.52 mL, 65.76 mmol)을 0℃에서 천천히 적가하였다. 그런 다음, 빙욕을 제거하고, 이 혼합물을 90℃로 가열하고, 4시간 동안 반응시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 얼음물에 적하하였고, 고체가 침전되었다. 이 혼합물을 여과하고, 고체를 건조시켜 표제 화합물 20c(0.5 g, 수율: 54%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 213.9 [M+1].
단계 3
2,6,8-트라이클로로퀴놀린 20d
화합물 20c(300 mg, 1.40 mmol) 및 인 옥시클로라이드(2 mL)를 50 mL 1구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 상기 시스템을 95℃로 가열하고 90분 동안 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 인 옥시클로라이드를 제거하고, 얼음물(50 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하고, 유기 상을 포화된 나트륨 클로라이드 용액(50 mL × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 생성된 잔사를 용리액 시스템 B를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 20d(240 mg, 수율: 74%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 231.9 [M+1].
단계 4
6,8-다이클로로-N-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)퀴놀린-2-아민 20
아이소프로판올(3 mL), 화합물 20d(100 mg, 0.43 mmol), 화합물 1b(82 mg, 0.47 mmol), 및 트라이플루오로아세트산(123 mg, 1.08 mmol)을 25 mL 밀봉된 튜브에 순차적으로 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 95℃로 가열하고, 16시간 동안 반응시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물(25 mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(25 mL × 3)로 추출하고, 포화된 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고(25 mL × 2), 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2767-SQ Detecor2, 용리 시스템: 10 mmol/L 암모늄 바이카보네이트 수용액 및 아세토나이트릴, 아세토나이트릴의 구배: 80%-95%, 유속: 30 mL/분)로 정제하여 표제 화합물 20(55 mg, 수율: 63%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 369.0 [M+1].
1H NMR (500 MHz, CDCl3) 8.23 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.94-6.72 (m, 2H).
실시예 21
(2S,3S,4S,5R,6R)-6-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일(8-클로로퀴놀린-2-일)아미노)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-카복실산 21
단계 1
(2R,3R,4S,5S,6S)-2-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일(8-클로로퀴놀린-2-일)아미노)-6-(메톡시카보닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트 21a
화합물 10(380 mg, 1.27 mmol)을 톨루엔(15 mL)에 용해시키고, 카드뮴 카보네이트(131 mg, 0.76 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 145℃로 가열하여 12시간 동안 물 분리 반응을 수행한 후, 화합물 2a(606 mg, 1.53 mmol)를 첨가하고, 145℃에서 24시간 동안 물 분리 반응을 진행하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 톨루엔을 제거하고, 잔사를 용리액 시스템 B를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 21a(450 mg, 수율: 58%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 615.0 [M+1].
단계 2
(2S,3S,4S,5R,6R)-6-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일(8-클로로퀴놀린-2-일)아미노)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-카복실산 21
리튬 하이드록사이드 일수화물(645 mg, 15.35 mmol)을 물(4 mL)에 용해시키고, 30% 과산화수소 용액(1.83 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 테트라하이드로푸란(16 mL) 중 화합물 21a(340 mg, 0.51 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 추가의 16시간 동안 교반하였다. 반응을 포화된 나트륨 싸이오설페이트 용액(20 mL)으로 켄칭한 다음, 이 혼합물을 1 N 염산 용액으로 pH 4로 조절하고, 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하고, 포화된 나트륨 클로라이드 용액(100 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 감압 하에 농축시킨 다음, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2767-SQ Detecor2, 용리 시스템: 10 mmol/L 암모늄 바이카보네이트 수용액 및 아세토나이트릴, 아세토나이트릴의 구배: 15%-95%, 유속: 30 mL/분)로 정제하여 표제 화합물 21(85 mg, 수율: 35%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 475.1 [M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ8.03 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.00-6.86 (m, 2H), 6.50 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 6.13 (d, 2H), 5.08-4.82 (m, 2H), 3.51 (d, 1H), 3.40-3.25 (m, 2H), 3.06 (t, 1H), 2.98-2.82 (m, 1H).
실시예 22
(2S,3S,4S,5R,6R)-6-((8-클로로퀴놀린-2-일)(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)아미노)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-카복실산 22
단계 1
(2R,3R,4S,5S,6S)-2-((8-클로로퀴놀린-2-일)(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)아미노)-6-(메톡시카보닐)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라이일 트라이아세테이트 22a
화합물 6(500 mg, 1.60 mmol)을 톨루엔(30 mL)에 용해시키고, 카드뮴 카보네이트(165 mg, 0.96 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 140℃로 가열하여 12시간 동안 물 분리 반응을 수행한 후, 화합물 2a(1.90 g, 4.80 mmol)를 첨가하고, 140℃에서 24시간 동안 물 분리 반응을 진행하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 톨루엔을 제거하고, 잔사를 용리액 시스템 B를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 22a(400 mg, 수율: 40%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 629.0 [M+1].
단계 2
(2S,3S,4S,5R,6R)-6-((8-클로로퀴놀린-2-일)(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)아미노)-3,4,5-트라이하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-카복실산 22
리튬 하이드록사이드 일수화물(534 mg, 12.72 mmol)을 물(5 mL)에 용해시키고, 30% 과산화수소 용액(1.1 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 테트라하이드로푸란(15 mL) 중 화합물 22a(400mg, 0.64 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 추가의 2시간 동안 교반하였다. 반응을 포화된 나트륨 싸이오설페이트 용액(20 mL)으로 켄칭한 다음, 이 혼합물을 1 N 염산 용액으로 pH 4로 조절하고, 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하고, 포화된 나트륨 클로라이드 용액(100 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 감압 하에 농축시킨 다음, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2767-SQ Detecor2, 용리 시스템: 10 mmol/L 암모늄 바이카보네이트 수용액 및 아세토나이트릴, 아세토나이트릴의 구배: 20%-65%, 유속: 30 mL/분)로 정제하여 표제 화합물 22(95 mg, 수율: 36%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 489.1 [M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ8.01 (d, 1H), 7.77 (dd, 1H), 7.70 (dd, 1H), 7.25 (t, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.33 (d, 1H), 5.03-4.83 (m, 2H), 4.40-4.20 (m, 4H), 3.54 (d, 1H), 3.43-3.36 (m, 2H), 3.08 (t, 1H), 2.97-2.81 (m, 1H).
실시예 23
8-클로로-N-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-5-메틸퀴놀린-2-아민 23
단계 1
N-(2-클로로-5-메틸페닐)-3,3-다이에톡시프로판아미드 23c
N,N-다이메틸폼아미드(5 mL), 2-클로로-5-메틸아닐린 23a(0.5 g, 3.53 mmol, Bide Pharmatech Ltd.), 및 3,3-다이에톡시프로판산 23b(0.63 g, 3.88 mmol, J&K Scientific)를 100 mL 3구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 2-(7-아자벤조트라이아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스포네이트(2.01 g, 5.29 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.91 g, 7.06 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 상기 시스템을 실온으로 가온하고, 24시간 동안 반응시켰다. 포화된 나트륨 바이카보네이트 용액(50 mL)을 상기 시스템에 첨가하여 반응을 켄칭하고, 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 나트륨 클로라이드 용액(50 mL × 3)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 23c(미정제 생성물, 1.0 g, 수율: 99%)를 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2
8-클로로-5-메틸퀴놀린-2(1H)-온 23d
다이클로로메탄(2 mL) 및 화합물 23c(1.00 g, 3.5 mmol)를 순차적으로 100 mL 1구 플라스크에 첨가하고, 진한 황산(3.35 mL, 62.98 mmol)을 0℃에서 천천히 적가하였다. 그런 다음, 빙욕을 제거하고, 이 혼합물을 4시간 동안 반응시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 얼음물(50 mL)에 적하하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL × 5)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 나트륨 클로라이드 용액(50 mL × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 용리액 시스템 B를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 23d(0.26 g, 수율: 38%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 194.0 [M+1].
단계 3
2,8-다이클로로-5-메틸퀴놀린 23e
화합물 23d(0.26 g, 1.34 mmol) 및 인 옥시클로라이드(2 mL)를 50 mL 1구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 상기 시스템을 95℃로 가열하고 90분 동안 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 인 옥시클로라이드를 제거하고, 얼음물(50 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하고, 유기 상을 포화된 나트륨 클로라이드 용액(50 mL × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 23e(미정제 생성물, 0.28 g, 수율: 99%)를 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 212.0 [M+1].
단계 4
8-클로로-N-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-5-메틸퀴놀린-2-아민 23
아이소프로판올(3 mL), 화합물 23e(100 mg, 0.47 mmol), 화합물 1b(97 mg, 0.56 mmol), 및 트라이플루오로아세트산(161 mg, 1.41 mmol)을 25 mL 밀봉된 튜브에 순차적으로 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 95℃로 가열하고, 16시간 동안 반응시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물(25 mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(25 mL × 3)로 추출하고, 포화된 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고(25 mL × 2), 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2767-SQ Detecor2, 용리 시스템: 10 mmol/L 암모늄 바이카보네이트 수용액 및 아세토나이트릴, 아세토나이트릴의 구배: 70%-90%, 유속: 30 mL/분)로 정제하여 표제 화합물 23(80 mg, 수율: 48%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 349.1 [M+1].
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ9.96 (s, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.19-7.12 (m, 2H), 2.57 (s, 3H).
실시예 24
8-클로로-N-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-5-메톡시퀴놀린-2-아민 24
단계 1
N-(2-클로로-5-메톡시페닐)-3,3-다이에톡시프로판아미드 24b
N,N-다이메틸폼아미드(5 mL), 2-클로로-5-메톡시아닐린 24a(0.5 g, 3.17 mmol, Bide Pharmatech Ltd.), 및 화합물 23b(0.63 g, 3.88 mmol)를 100 mL 3구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 2-(7-아자벤조트라이아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스포네이트(2.01 g, 5.29 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.91 g, 7.06 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 상기 시스템을 실온으로 가온하고, 24시간 동안 반응시켰다. 포화된 나트륨 바이카보네이트 용액(50 mL)을 상기 시스템에 첨가하여 반응을 켄칭하고, 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 나트륨 클로라이드 용액(50 mL × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 24b(미정제 생성물, 0.95 g, 수율: 99%)를 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2
8-클로로-5-메톡시퀴놀린-2(1H)-온 24c
다이클로로메탄(2 mL) 및 화합물 24b(0.95 g, 3.14 mmol)을 순차적으로 100 mL 1구 플라스크에 첨가하고, 진한 황산(2.52 mL, 47.22 mmol)을 0℃에서 천천히 적가하였다. 그런 다음, 빙욕을 제거하고, 이 혼합물을 4시간 동안 반응시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 얼음물(50 mL)에 적하하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL × 5)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 나트륨 클로라이드 용액(50 mL × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 용리액 시스템 B를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 24c(0.26 g, 수율: 40%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 210.0 [M+1].
단계 3
2,8-다이클로로-5-메톡시퀴놀린 24d
화합물 24c(365 mg, 1.26 mmol) 및 인 옥시클로라이드(2.5 mL)를 50 mL 1구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 상기 시스템을 95℃로 가열하고 90분 동안 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 인 옥시클로라이드를 제거하고, 얼음물(50 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하고, 유기 상을 포화된 나트륨 클로라이드 용액(50 mL × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 24d(미정제 생성물, 288 mg, 수율: 99%)를 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 228.0 [M+1].
단계 4
8-클로로-N-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-5-메톡시퀴놀린-2-아민 24
아이소프로판올(3 mL), 화합물 24d(288 mg, 1.26 mmol), 화합물 1b(218 mg, 1.26 mmol), 및 트라이플루오로아세트산(431 mg, 3.78 mmol)을 25 mL 밀봉된 튜브에 순차적으로 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 95℃로 가열하고, 16시간 동안 반응시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물(25 mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(25 mL × 3)로 추출하고, 포화된 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고(25 mL × 2), 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2767-SQ Detecor2, 용리 시스템: 10 mmol/L 암모늄 바이카보네이트 수용액 및 아세토나이트릴, 아세토나이트릴의 구배: 65%-85%, 유속: 30 mL/분)로 정제하여 표제 화합물 24(230 mg, 수율: 49%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 365.1 [M+1].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ9.97 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 3.95 (s, 3H).
실시예 25
5,8-다이클로로-N-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)퀴놀린-2-아민 25
단계 1
N-(2,5-다이클로로페닐)-3,3-다이에톡시프로판아미드 25b
N,N-다이메틸폼아미드(5 mL), 2,5-다이클로로아닐린 25a(0.5 g, 3.08 mmol, Bide Pharmatech Ltd.), 및 화합물 23b(0.50 g, 3.39 mmol)를 100 mL 3구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 2-(7-아자벤조트라이아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스포네이트(2.01 g, 5.29 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.91 g, 7.06 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 상기 시스템을 실온으로 가온하고, 24시간 동안 반응시켰다. 포화된 나트륨 바이카보네이트 수용액(50 mL)을 상기 시스템에 첨가하여 반응을 켄칭하고, 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 나트륨 클로라이드 용액(50 mL × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 25b(미정제 생성물, 0.94 g, 수율: 99%)를 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2
5,8-다이클로로퀴놀린-2(1H)-온 25c
다이클로로메탄(2 mL) 및 화합물 25b(0.51 g, 1.67 mmol)을 순차적으로 100 mL 1구 플라스크에 첨가하고, 진한 황산(1.33 mL, 25.05 mmol)을 0℃에서 천천히 적가하였다. 그런 다음, 빙욕을 제거하고, 이 혼합물을 4시간 동안 반응시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 이 반응 혼합물을 얼음물(50 mL)에 적하하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 나트륨 클로라이드 용액(50 mL × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 용리액 시스템 B를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 25c(0.21 g, 수율: 56%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 214.1 [M+1].
단계 3
2,5,8-트라이클로로퀴놀린 25d
화합물 25c(213 mg, 0.99 mmol) 및 인 옥시클로라이드(2 mL)를 50 mL 1구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 상기 시스템을 95℃로 가열하고 90분 동안 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 인 옥시클로라이드를 제거하고, 얼음물(50 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하고, 유기 상을 포화된 나트륨 클로라이드 용액(50 mL × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 25d(미정제 생성물, 230 mg, 수율: 99%)를 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 231.9 [M+1].
단계 4
5,8-다이클로로-N-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)퀴놀린-2-아민 25
아이소프로판올(3 mL), 화합물 25d(234 mg, 1.01 mmol), 화합물 1b(174 mg, 1.01 mmol), 및 트라이플루오로아세트산(344 mg, 3.02 mmol)을 25 mL 밀봉된 튜브에 순차적으로 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 95℃로 가열하고, 16시간 동안 반응시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물(25 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(25 mL × 3)로 추출하고, 포화된 나트륨 클로라이드 용액(25 mL × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하고, 잔사를 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2767-SQ Detecor2, 용리 시스템: 10 mmol/L 암모늄 바이카보네이트 수용액 및 아세토나이트릴, 아세토나이트릴의 구배: 80%-95%, 유속: 30 mL/분)로 정제하여 표제 화합물 25(230 mg, 수율: 59%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 369.0 [M+1].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.18 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.27 (d, 1H).
실시예 26
8-클로로-2-((2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)아미노)퀴놀린-6-카보나이트릴 26
단계 1
N-(4-브로모-2-클로로페닐)-3,3-다이메톡시프로판아미드 26b
테트라하이드로푸란(25 mL), 4-브로모-2-클로로아닐린 26a(3.0 g, 14.53 mmol, J&K Scientific), 및 화합물 14c(2.36 g, 15.98 mmol)를 100 mL 3구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아미드(테트라하이드로푸란 중 2 M 용액, 10.89 mL, 21.79 mmol)를 0℃에서 천천히 적가하였다. 상기 시스템을 실온으로 가온하고, 24시간 동안 반응시켰다. 포화된 암모늄 클로라이드 용액(50 mL)을 상기 시스템에 첨가하여 반응을 켄칭하고, 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거한 후, 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 나트륨 클로라이드 용액(50 mL × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 26b(미정제 생성물, 4.60 g, 수율: 98%)를 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2
6-브로모-8-클로로퀴놀린-2(1H)-온 26c
다이클로로메탄(5 mL) 및 화합물 26b(4.60 g, 14.25 mmol)을 순차적으로 100 mL 1구 플라스크에 첨가하고, 진한 황산(11.40 mL, 213.89 mmol)을 0℃에서 천천히 적가하였다. 그런 다음, 빙욕을 제거하고, 이 혼합물을 90℃로 가열하고, 2시간 동안 반응시킨 다음, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 얼음물(50 mL)에 적하하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL × 5)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 나트륨 클로라이드 용액(50 mL × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔사를 용리액 시스템 B를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 26c(0.46 g, 수율: 12%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 257.9 [M+1].
단계 3
6-브로모-2,8-다이클로로퀴놀린 26d
화합물 26c(460 mg, 1.78 mmol) 및 인 옥시클로라이드(2 mL)를 50 mL 1구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 상기 시스템을 95℃로 가열하고 90분 동안 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 인 옥시클로라이드를 제거하고, 얼음물(50 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하고, 유기 상을 포화된 나트륨 클로라이드 용액(50 mL × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 26d(미정제 생성물, 440 mg, 수율: 89%)를 수득하였고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 4
6-브로모-8-클로로-N-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)퀴놀린-2-아민 26e
아이소프로판올(3 mL), 화합물 26d(280 mg, 1.01 mmol), 화합물 1b(175 mg, 1.01 mmol), 및 트라이플루오로아세트산(345 mg, 3.03 mmol)을 25 mL 밀봉된 튜브에 순차적으로 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 95℃로 가열하고, 16시간 동안 반응시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 포화된 나트륨 바이카보네이트 용액(25 mL)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(25 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 포화된 나트륨 클로라이드 용액(25 mL × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 잔사를 용리액 시스템 B를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 26e(260 mg, 수율: 62%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 412.9 [M+1].
단계 5
8-클로로-2-((2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)아미노)퀴놀린-6-카보나이트릴 26
N,N-다이메틸아세트아미드(3 mL), 화합물 26e(150 mg, 0.36 mmol), 아연 cyanide(126 mg, 1.01 mmol), 아연 분말(3.50 mg, 0.05 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(36 mg, 0.04 mmol), 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(46 mg, 0.08 mmol)을 25 mL 3구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 생성된 혼합물을 135℃로 가열하고, 3시간 동안 반응시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 물(25 mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(25 mL × 3)로 추출하고, 포화된 나트륨 클로라이드 용액으로 세척하고(25 mL × 2), 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2767-SQ Detecor2, 용리 시스템: 10 mmol/L 암모늄 바이카보네이트 수용액 및 아세토나이트릴, 아세토나이트릴의 구배: 80%-95%, 유속: 30 mL/분)로 정제하여 표제 화합물 26(55 mg, 수율: 63%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 360.1 [M+1].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ10.33 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.22-8.12 (m, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.22 (d, 1H).
실시예 27
8-클로로-6-사이클로프로필-N-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)퀴놀린-2-아민 27
화합물 26e(165 mg, 0.40 mmol)를 1,4-다이옥산 및 물(7.5 mL, V/V = 4:1)에 용해시키고, 사이클로프로필보론산 27a(41 mg, 0.48 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.), 나트륨 카보네이트(127 mg, 1.20 mmol), 및 [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스핀)페로센 팔라듐(II) 다이클로라이드(39 mg, 0.06 mmol, Bide Pharmatech Ltd.)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소로 3회 퍼징한 다음, 100℃로 가열하고, 3시간 동안 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화된 나트륨 바이카보네이트 용액(25 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL × 2)로 추출하고, 유기 상을 합치고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2767-SQ Detecor2, 용리 시스템: 10 mmol/L 암모늄 바이카보네이트 수용액 및 아세토나이트릴, 아세토나이트릴의 구배: 75%-95%, 유속: 30 mL/분)로 정제하여 표제 화합물 27(20 mg, 수율: 13%)을를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 375.1 [M+1].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ9.90 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 2.08-2.03 (m, 1H), 1.06-0.97 (m, 2H), 0.81-0.75 (m, 2H).
실시예 28
8-클로로-N-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴놀린-2-아민 28
단계 1
8-클로로-N-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-6-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)퀴놀린-2-아민 28b
화합물 26e(181 mg, 0.44 mmol)를 1,4-다이옥산 및 물(7.5 mL, V/V = 4:1) 및 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스터 28a(92 mg, 0.44 mmol, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.), 나트륨 카보네이트(140 mg, 1.31 mmol), 및 [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스핀)페로센 팔라듐(II) 다이클로라이드(29 mg, 0.044 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소로 3회 퍼징한 다음, 100℃로 가열하고, 3시간 동안 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화된 나트륨 바이카보네이트 용액(25 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL × 2)로 추출하고, 유기 상을 합치고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 잔사를 용리액 시스템 B를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 28b(140 mg, 수율: 77%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 417.0 [M+1].
단계 2
8-클로로-N-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-6-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴놀린-2-아민 28
화합물 28b(140 mg, 0.34 mmol)를 에틸 아세테이트(10 mL)에 용해시키고, 활성탄 상의 백금(70 mg, 5 중량%, 50%-70% 수분 함량, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소로 3회 퍼징하고, 수소 분위기 하에서 24시간 동안 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2767-SQ Detecor2, 용리 시스템: 10 mmol/L 암모늄 바이카보네이트 수용액 및 아세토나이트릴, 아세토나이트릴의 구배: 70%-95%, 유속: 30 mL/분)로 정제하여 표제 화합물 28(70 mg, 수율: 50%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 419.0 [M+1].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ9.92 (s, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 3.99 (dd, 2H), 3.46 (td, 2H), 2.93-2.85 (m, 1H), 1.83-1.68 (m, 4H).
실시예 29
8-클로로-7-사이클로프로필-N-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)퀴놀린-2-아민 29
단계 1
N-(3-브로모-2-클로로페닐)-3,3-다이메톡시프로판아미드 29b
3-브로모-2-클로로-아닐린 29a(2.0 g, 9.72 mmol, Bide Pharmatech Ltd.)를 테트라하이드로푸란(15 mL)에 용해시키고, 화합물 14c(1.58 g, 10.68 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아미드(테트라하이드로푸란 중 2 M 용액, 5.4 mL, 10.7 mmol)를 천천히 적가하였다. 상기 시스템을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 반응시켰다. 포화된 암모늄 클로라이드 용액(100 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL × 3)로 추출하고, 포화된 나트륨 클로라이드 용액(100 mL × 2)으로 세척하였다. 유기 상을 조합하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물 29b(미정제 생성물, 3.1 g, 수율: 99%)를 수득하였고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다.
MS m/z (ESI): 321.9 [M+1].
단계 2
7-브로모-8-클로로퀴놀린-2(1H)-온 29c
화합물 29b(3.1 g, 9.61 mmol)를 다이클로로메탄(3 mL)에 용해시켰다. 생성된 용액을 0℃으로 냉각시키고, 진한 황산(7.7 mL, 144 mmol)을 첨가하였다. 그런 다음, 빙욕을 제거하고, 이 혼합물을 90℃로 가열하고, 2시간 동안 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 얼음물(50 mL)에 적하하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL × 5)로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 포화된 나트륨 클로라이드 용액(50 mL × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 잔사를 용리액 시스템 B를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 29c(0.56 g, 수율: 23%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 257.9 [M+1].
단계 3
7-브로모-2,8-다이클로로퀴놀린 29d
화합물 29c(560 mg, 2.17 mmol) 및 인 옥시클로라이드(3 mL)를 50 mL 1구 플라스크에 순차적으로 첨가하고, 상기 시스템을 95℃로 가열하고 90분 동안 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여 인 옥시클로라이드를 제거하고, 얼음물(50 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하고, 유기 상을 포화된 나트륨 클로라이드 용액(50 mL × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 29d(미정제 생성물, 599 mg, 수율: 99%)를 수득하였고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 4
7-브로모-8-클로로-N-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)퀴놀린-2-아민 29e
아이소프로판올(3 mL), 화합물 29d(600 mg, 2.17 mmol), 화합물 1b(319 mg, 1.84 mmol), 및 트라이플루오로아세트산(741 mg, 6.50 mmol)을 25 mL 밀봉된 튜브에 순차적으로 첨가한 다음, 생성된 혼합물을 95℃로 가열하고, 16시간 동안 반응시킨 다음, 실온으로 냉각시켰다. 포화된 나트륨 바이카보네이트 용액(25 mL)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(25 mL × 3)로 추출하였다. 유기 상을 포화된 나트륨 클로라이드 용액(25 mL × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하고, 생성된 잔사를 용리액 시스템 B를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 29e(554 mg, 수율: 62%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 412.9 [M+1].
단계 5
8-클로로-7-사이클로프로필-N-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)퀴놀린-2-아민 29
화합물 29e(140 mg, 0.34 mmol)를 1,4-다이옥산 및 물(7.5 mL, V/V = 4:1)에 용해시키고, 화합물 27a(37.8 mg, 0.44 mmol), 나트륨 카보네이트(107.6 mg, 1.02 mmol), 및 [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스핀)페로센 팔라듐(II) 다이클로라이드(33.0 mg, 0.051 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소로 3회 퍼징한 다음, 100℃로 가열하고, 3시간 동안 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화된 나트륨 바이카보네이트 용액(25 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL × 2)로 추출하고, 유기 상을 합치고, 포화된 나트륨 클로라이드 용액(50 mL × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2767-SQ Detecor2, 용리 시스템: 10 mmol/L 암모늄 바이카보네이트 수용액 및 아세토나이트릴, 아세토나이트릴의 구배: 55%-95%, 유속: 30 mL/분)로 정제하여 표제 화합물 29(30 mg, 수율: 23%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 375.4 [M+1].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ9.92 (s, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 2.50-2.42 (m, 1H), 1.15-1.10 (m, 2H), 0.86-0.81 (m, 2H).
실시예 30
8-클로로-N-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴놀린-2-아민 30
단계 1
8-클로로-N-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-7-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)퀴놀린-2-아민 30a
화합물 29e(170 mg, 0.41 mmol)를 1,4-다이옥산 및 물(7.5 mL, V/V = 4:1)에 용해시키고, 화합물 28a(104 mg, 0.49 mmol), 나트륨 카보네이트(131 mg, 1.23 mmol), 및 [1,1'-비스(다이-tert-부틸포스핀)페로센 팔라듐(II) 다이클로라이드(16 mg, 0.025 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소로 3회 퍼징한 다음, 100℃로 가열하고, 3시간 동안 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화된 나트륨 바이카보네이트 용액(25 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL × 2)로 추출하고, 유기 상을 합치고, 포화된 나트륨 클로라이드 용액(50 mL × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하고, 생성된 잔사를 용리액 시스템 B를 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 30a(70 mg, 수율: 41%)를 수득하였다.
MS m/z (ESI): 417.0 [M+1].
단계 2
8-클로로-N-(2,2-다이플루오로벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴놀린-2-아민 30
화합물 30a(70 mg, 0.17 mmol)를 에틸 아세테이트(5 mL)에 용해시키고, 활성탄 상의 백금(35 mg, 5 중량%, 50%-70% 수분 함량, Accela ChemBio(Shanghai) Inc.)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 수소로 3회 퍼징하고, 수소 분위기 하에서 24시간 동안 반응시켰다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2767-SQ Detecor2, 용리 시스템: 10 mmol/L 암모늄 바이카보네이트 수용액 및 메탄올, 메탄올의 구배: 75%-95%, 유속: 30 mL/분)로 정제하여 표제 화합물 30(10 mg, 수율: 14%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 419.1 [M+1].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ9.94 (s, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 4.01 (dd, 2H), 3.54 (td, 2H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.87-1.69 (m, 4H).
실시예 31
5-((8-클로로퀴놀린-2-일)아미노)-3-메틸벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 31
5-아미노-3-메틸-1,3-벤조옥사졸-2(3H)-온 31a(123 mg, 0.75 mmol, Bide Pharmatech Ltd.), 화합물 1a(135 mg, 0.68 mmol), 세슘 카보네이트(333 mg, 1.02 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(78.9 mg, 0.14 mmol), 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(63 mg, 0.068 mmol)을 1,4-다이옥산(5 mL)에 용해시키고, 생성된 용액을 100℃로 가열하고, 12시간 동안 반응시킨 후, 실온으로 냉각시켰다. 물(30 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL × 3)로 추출하고, 포화된 나트륨 클로라이드 용액(50 mL × 2)으로 세척하고, 무수 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축시키고, 잔사를 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(Waters 2767-SQ Detecor2, 용리 시스템: 10 mmol/L 암모늄 바이카보네이트 수용액 및 아세토나이트릴, 아세토나이트릴의 구배: 45%-95%, 유속: 30 mL/분)로 정제하여 표제 화합물 31(74 mg, 수율: 33%)을 수득하였다.
MS m/z (ESI): 324.1 [M-1].
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ9.89 (s, 1H), 9.00 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.33-7.22 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 3.39 (s, 3H).
생물학적 평가
하기 사용되는 약어에 대한 설명:
p.o.: 경구 투여
bid: 하루에 두 번
qd: 하루에 한 번
MC: 나트륨 카복시메틸셀룰로스
시험예 1. 마우스의 궤양성 대장염(UC)에 대한 본원에 개시된 화합물의 예방 및 치료 효과
1. 요약
실험에서, Vital River의 암컷 C57BL/6 마우스를 선택하여 덱스트란 설페이트 나트륨 염(DSS)에 의해 유도된 궤양성 대장염(UC) 모델을 확립하고, DSS-유도된 궤양성 대장염에 대해 하기 양성 화합물 ABX-464(WO 2015/001518 A1의 화합물 90 참조), 및 본원에 개시된 화합물 1 의 예방 및 치료 효과를 평가하였다:
.
2. 실험방법 및 재료
2.1. 실험 동물 및 주거 조건
실험용 암컷 C57BL/6 마우스(Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.에서 구매, 생산 허가 번호: SCXK(Zhejiang) 2019-0001, 동물 인증 번호: 20210401Abzz0619000795, 구매 시 무게: 20 내지 22 g)를, 독립적인 SPF 공간(12/12시간의 명/암 주기, 23 ± 1℃의 일정한 온도 및 50 내지 60%의 습도)에서 케이지당 5마리의 마우스로 사육하였으며, 음식과 물에 자유롭게 접근할 수 있도록 하였다. 구매 후 최소 1주일 동안 동물을 적응시킨 후 실험을 시작하였다.
2.2. 실험 시약 및 기기
덱스트란 설페이트 나트륨 염(DSS): MP Biomedicals, 카탈로그 번호 160110, 로트 번호 S5036. DSS 제제는 멸균수로 제조한 후 여과했는데, 이는 고압멸균이 불가능하여 이틀마다 교체하였다.
에탄올: Baxter Healthcare (Shanghai) Co., Ltd., 제품 번호 S2001050.
올리브 오일: Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd., 카탈로그 번호 30189828, lot 번호 20180104.
메틸셀룰로스 M450: Sinopharm Chemical Reagent Co., Ltd., 카탈로그 번호 69016460, 로트 번호 20170308.
마이크로플레이트 판독기: 제조업체 BMGlabtech, 모델 PHERAstar Fs.
탁상형 저속 원심분리기: 제조사 Eppendorf, 모델 5417R.
전자 저울: Mettler-Toledo Instruments Co., Ltd., 모델 AL204.
2.3. 실험 설계 및 절차
2.3.1. 동물 그룹화
마우스를 적응시킨 후 하기와 같은 그룹으로 분류하였다:
2.3.2. 약물의 제조
DSS 제조: DSS 25g + 초순수 1L, 멸균 여과, 4℃에 보관.
ABX-464 50 mg/kg의 제조: ABX-464 100 mg + 0.5% MC 20 mL, 분쇄, 4℃에 보관. 제조는 2회 수행하였다.
화합물 1 50 mg/kg의 제조: 본원에 개시된 화합물 1 100 mg + 0.5% MC 20 mL, 분쇄, 4℃에서 보관.
2.3.3. 실험 절차
마우스를 체중에 따라 무작위로 정상 대조 그룹(Naive 그룹), 모델 그룹(DSS 그룹), ABX-464(50 mg/kg, p.o., qd) 그룹, ABX-464(50 mg) /kg, p.o., bid) 군, 및 본원에 개시된 화합물 1 (50 mg/kg, p.o., bid) 그룹의, 5개 그룹으로 나누었다. 순응 후, 마우스는 0일차부터 2.5% DSS를 섭식하였다. DSS 섭식 7일 후, 마우스는 10일차까지 일반 물을 섭식하였다. 해당 용매와 약물은 0일차부터 10일차 동안 연속으로 위내 투여하였다. 10일차에 마우스의 체중 변화를 0일차부터 10일차까지 매일 관찰하였다. 10일차에 마우스의 체중을 측정하고 결장 길이를 측정하였다.
2.4. 데이터 표현 및 통계 처리
실험 데이터는 평균 ± 표준 오차(SEM)로 표시된다. 통계적 비교는 Excel 소프트웨어 t-test를 사용하여 수행하였다. 모델 그룹의 데이터와 일반 대조 그룹의 데이터를 분석하여 비교하였다. #P < 0.05는 모델 그룹과 일반 대조 그룹 사이의 유의한 차이를 나타내고, ##P < 0.01은 모델 그룹과 일반 대조 그룹 사이의 매우 유의한 차이를 나타내며, ###P < 0.001은 모델 그룹과 일반 대조 그룹의 사이의 매우 특히 유의한 차이를 나타낸다. *P < 0.05는 투여 그룹과 모델 그룹 사이의 유의한 차이를 나타내고, **P < 0.01은 투여 그룹과 모델 그룹 사이의 매우 유의한 차이를 나타내며, ***P < 0.001은 투여 그룹과 모델 그룹 사이의 매우 특히 유의한 차이를 나타낸다.
3. 결과
3.1. DSS-유도된 UC 마우스의 체중에 본원에 개시된 화합물 1이 미치는 영향
체중 실험 결과에 따르면(도 1), 정상 대조 그룹과 비교하여 DSS 모델 그룹의 마우스는 4일차부터 유의한 체중 감소를 나타냈으며, 체중 감소율은 점차 증가하여 10일차에는 30.0%에 도달하였고(P < 0.001); DSS 모델 그룹과 비교하여 투여 그룹 모두 7일차부터 유의미한 체중 회복을 나타냈으며, 10일차에는 ABX-464 50 mg/kg(qd), ABX-464(bid) 및 화합물 1(bid)을 투여한 그룹이 각각 14.1%(P < 0.001), 10.3%(P < 0.001), 0.4%(P < 0.001)의 체중 감소율을 나타냈다. 실험 종료 시 체중 회복률은, 가장 강한 것부터 가장 약한 것까지, 본원에 개시된 화합물 1 50 mg/kg(bid) > ABX-464 50 mg/kg(bid) > ABX-464 50 mg/kg(qd)의 순서였다.
3.2. DSS-유도된 UC 마우스의 결장 길이에 본원에 개시된 화합물 1이 미치는 영향
결장 길이의 결과(도 2)는, 정상 대조 그룹과 비교하여 DSS 모델 그룹의 결장 길이가 유의하게 짧았으며(P < 0.001) 정상 대조 그룹의 75.4%에 불과하였고; DSS 모델 그룹과 비교하여 모든 투여 그룹에서 결장 길이의 유의한 증가를 나타냈으며, 이때 ABX-464 50 mg/kg(qd), ABX-464(bid) 및 화합물 1(bid)을 투여한 그룹의 결장 길이는 각각 정상 대조 그룹의 85.5%(P < 0.05), 89.3%(P < 0.05), 91.9%(P < 0.01)였다. 결장 길이는, 가장 긴 것부터 가장 짧은 것까지, 본원에 개시된 화합물 1 50 mg/kg (bid) > ABX-464 50 mg/kg(bid) > ABX-464 50 mg/kg(qd)의 순서였다.
4. 결론
DSS 모델은 IBD 질환의 UC 시뮬레이션 동물 모델로 사용되었으며, DSS의 분자량(36000 내지 50000), 로트 번호 및 보존 구성, 마우스의 섭식 환경 및 종 등이 모두 모델의 효과에 영향을 미쳤다. 이러한 모델링은 마우스가 체중과 결장 길이 모두에서 상당한 변화를 나타냈기 때문에 상대적으로 성공적이었다. 결과는 본원에 개시된 화합물 1이 양성 약물 ABX-464보다 체중 및 결장 길이 측면에서 더 나은 효능을 나타냄을 보여준다. 따라서, ABX-464 50 mg/kg 및 본원에 개시된 화합물 1은 DSS-유도된 UC에 대해 특정 예방 및 치료 효과를 나타냈으며, 본원에 개시된 화합물 1은 동일한 투여량의 ABX-464보다 더 높은 가장 강력한 효능을 가졌다.
시험예 2. 본원에 개시된 화합물에 의한 miR-124의 상향 조절
1. 요약
본 분석은 본원에 개시된 화합물에 의한 miR-124의 상향 조절을 평가하는 데 사용되었다.
2. 실험재료 및 기구
1. T 세포 확장 및 활성화용 Dynabead Human T-Activator CD3/CD28(Gibco, 11131D).
2. Pan T 세포 분리 키트, 인간(Miltenyi, 130-096-535).
3. 인간 IL-2(페프로테크, 200-02-100).
4. microRNA 추출 키트(Qiagen, 217004).
5. miScript II RT 키트(Qiagen, 218161).
6. miScript SYBR 그린 PCR 키트(Qiagen, 218073).
7. 인산염 완충 식염수(PBS), pH 7.4(Shanghai BasalMedia Technologies Co., Ltd., B320).
8. 소 혈청 알부민(BSA)(Beyotime, ST023).
9. EDTA(0.5M), pH 8.0(Invitrogen, AM9260G).
10. LS 컬럼 (Miltenyi, 130-042-401).
11. 24-웰 세포 배양 플레이트(Corning, 3524).
12. 96-웰 플레이트(Corning, 3788).
13. 세포 인큐베이터(Thermo, Stericycle i160).
14. 실시간 형광 정량적 PCR 장비 (Applied biosystem, QuantStudio6 Flex).
15. PCR 장비(Applied biosystem, ProFlex).
16. 96-웰 투명 PCR 플레이트, 0.2 mL(Applied biosystems, N8010560).
17. RPMI1640 배지(Gibco, 11875119).
18. 소 태아 혈청(FBS)(Gibco, 10099-141).
19. 마그네틱 랙(Invitrogen, DynaMagTM -2).
20. 6-웰 세포 배양 플레이트(Thermo, 150239).
21. 분광광도계(IMPLEN, NP80).
22. QuadroMACS 분리기(Miltenyi, 130-090-976).
23. miR124-3P-F 프라이머(Genewiz, 맞춤형).
24. hsa-U6 검출 프라이머(Tiangen, CD201-0145).
3. 실험절차
상기 화합물이 miR-124 발현 수준에 미치는 영향을 CD3/CD28 항체 활성화 T 세포에서 검출하였다. 활성화된 T 세포를 상기 화합물로 처리한 후, 전체 세포 RNA를 추출하고, 역전사를 통해 얻은 cDNA를 주형으로 사용하여, 특정 miR-124 프라이머를 이용한 SYBR 녹색 형광 정량적 PCR 방법으로 정량화를 수행하였다.
T 세포 단리: 구매한 인간 말초혈액 단핵세포(PBMC)를 계수하고, 원심분리한 후, 분리 완충액(PBS, pH 7.4, 0.5% BSA 및 2mM EDTA 함유)으로 1회 세척한 후 상층액을 버렸다. 성분들을 1 x 107 세포당 완충액 40 μL와 pan T 세포 비오틴-항체 칵테일 10 μL의 양으로 첨가하고, 펠릿을 재현탁시켰다. 생성된 현탁액을 혼합하고, 냉장고에서 4℃에서 5분 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션이 완료된 후, 성분들을 1 x 107 세포당 완충액 30 μL와 Pan T Cell MicroBeads Cocktail 20 μL를 첨가하고, 생성된 현탁액을 혼합하여 4℃ 냉장고에서 10분 동안 인큐베이션하였다. 분리 컬럼(LS 컬럼)을 세포 분리 완충액 3 mL로 미리 헹구고, 상기 세포 현탁액을 로딩한 후, 세포 분리 완충액 1 mL로 3회 반복 세척하였다. 유출된 세포액을 15 mL 원심분리 튜브에 수집하여 농축된 T 세포를 제공하였다. 세포를 계수하고, 10% FBS 및 40 U/mL의 IL-2를 함유하는 RPMI1640 배지(완전 배지)에 1 x 106 세포/mL의 밀도로 첨가하고, 생성된 혼합물을 나중에 사용하기 위해 얼음 위에 보관하였다.
T 세포 활성화: T 세포 확장 및 활성화를 위한 해당 Dynabead Human T-Activator CD3/CD28을 1 × 106 세포당 25 μL의 활성화된 자기 비드 양으로 1.5 mL 원심분리 튜브에 첨가하였으며, 이를 흡인하기 전에 약 30초 동안 진탕기에서 흔들어야 한다. 원심분리 튜브에서는 1:1 이상의 부피비로 활성화된 자성 비드를 배지로 3회 세척하였고, 마지막 세척 후 세척액을 모두 제거하였다. 활성화된 자기 비드를 재현탁하기 위해 시작 부피와 동일한 부피의 완전한 배지를 첨가하였다. 세척된 활성화된 자성 비드를 세포 재현탁액에 첨가하고, 잘 혼합하였다. 세포를 6-웰 플레이트에 3 mL/웰로 첨가하고, 5% CO2가 있는 37℃의 세포 인큐베이터에서 2일 동안 인큐베이션하였다.
화합물 처리: 20 mM 화합물 스톡 용액을 DMSO를 사용하여 200 μM로 희석한 다음, 완전 배지를 사용하여 50 μM(50×)로 4배 희석하였다. 생성된 혼합물을 나중에 사용하기 위해 잘 혼합하였다. 4배 희석된 DMSO(25% DMSO)를 음성 대조 그룹 웰에 첨가하였다. T 세포를 이틀 동안 활성화하고 균일하게 피펫팅하였다. 1.5 mL 원심분리 튜브를 마그네틱 랙에 장착하고, 활성화된 마그네틱 비드를 제거하였다. 세포 현탁액을 수집하고, 세포 수를 세고, 300× g에서 10분간 원심분리하여 상층액을 버렸다. 그런 다음 세포를 1.02 × 106 세포/mL로 재현탁시키고, 세포 현탁액 980 μL와 50× 화합물 20 μL를 각 24-웰 플레이트에 첨가하였고, 화합물의 최종 농도는 1 μM이었다. 상기 세포를 추가의 3일 동안 5% CO2가 있는 37℃의 세포 인큐베이터에 두었다.
RNA 추출: T 세포를 1500 rpm에서 3분간 원심분리하여 수집하고, PBS로 1회 세척한 후 다시 원심분리하여 상층액을 버렸다. 패키지 삽입물에 따라 microRNA 추출 키트를 사용하여 전체 세포 RNA를 추출하였다. 세포 펠릿에 Trizol 세포 용해 완충액 700 μL를 첨가하고, 균일하게 피펫팅한 후, 상온에서 5분간 방치하였다. 140 μL의 클로로폼을 첨가하고, 생성된 혼합물을 흔들어 잘 섞은 후, 실온에서 3분간 방치하였다. 클로로폼-세포 용해 완충액 혼합물을 12000× g 및 4℃에서 15분 동안 원심분리하였다. 상청액을 새로운 RNase-free 원심분리 튜브로 옮기고, 1.5 부피의 무수 에탄올을 첨가하였다. 생성된 용액을 여러 번 피펫팅한 후, RNA 흡착 컬럼으로 옮기고, 8000× g에서 15초 동안 원심분리하였다. 상기 컬럼을 700 μL의 RWT 용액으로 1회 세척하고, 8000× g에서 15초 동안 원심분리한 후, 500 μL의 RPE 용액으로 2회 세척하고, 8000× g에서 2분 동안 원심분리하였다. 흡착 컬럼을 새로운 2 mL 원심분리 튜브에 넣고 12000× g에서 1분 동안 원심분리하여 잔류 세척액을 제거하였다. 흡착 컬럼을 새로운 1.5 mL 원심분리 튜브에 넣고, RNase-미함유수 30 내지 50 μL를 첨가하였다. 튜브를 12000× g에서 2분 동안 원심분리하여 RNA 용액으로 용액을 모았다. 분광광도계를 사용하여 RNA 농도를 측정하였다. RNA 용액을 -80℃의 냉장고에 보관하였다.
역전사: 상기 추출한 RNA 주형을 얼음 위에 두었다. miScript II RT Kit를 채취하고, 성분의 일부(5 × miScript HiSpec Buffer, 10 × miScript 핵산 믹스 및 RNase-미함유수 포함)를 실온에서 해동시켰다. miScript 역전사효소 믹스 성분을 얼음 위에서 해동시켰다. 각 반응(10 μL)의 성분들은, 5 × miScript HiSpec 완충액(2 μL), 10 × miScript 핵산 믹스(1 μL), miScript 역전사효소 믹스(1 μL), RNase-미함유수(2 μL), 및 RNA 주형(4 μL)이다. 상기 반응물을 얼음 위에서 제조하였다. 샘플을 PCR 장비에 넣고, 37℃에서 60분; 5분 동안 95℃; 4℃에서 보관하는 절차로 설정하였다. 반응 완료 후 얻은 샘플은 cDNA 샘플이었다.
형광 정량적 PCR: SYBR 녹색 염색 방법을 사용하여 miR-124의 전사 수준을 검출하고, 동시에 내부 기준으로서 하우스키핑 유전자 U6의 전사 수준을 검출하였다. miScript SYBR Green PCR Kit에 필요한 모든 시약은 상온에서 해동시켰으며, 각 cDNA 샘플 템플릿은 RNase-미함유수로 10배 희석한 후 5배 희석하였다. 하기 표 1과 같이 반응 혼합물을 제조한 후 96-웰 PCR 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 플레이트 밀봉 필름으로 밀봉하고 원심분리하였다. PCR 반응은 표 2의 절차에 따라 형광 정량적 PCR 장비에서 수행되었다.
[표 1] 형광 정량적 PCR 반응의 성분
[표 2] 형광 정량적 PCR 절차
[표 3] 형광 정량적 PCR 검출을 위한 프라이머
데이터 분석: 소프트웨어에 의해 계산된 CT 값을 기반으로, 각 샘플에 대해 내부 기준 U6의 발현 수준에 대한 miR-124의 발현 수준의 비율을 계산하였다(즉, ΔCT(테스트 화합물) = CTmiRNA-124 (테스트 화합물) - CTU6 (테스트 화합물)). 상대 발현 수준은 다음 공식에 의해 계산되었다: 상대 발현 수준(테스트 화합물) = 2(-[ΔCT(테스트 화합물) - ΔCT(DMSO)]).
[표 4] miR-124 상향 조절에서 본원에 개시된 화합물의 활성
결론: 본원에 개시된 화합물은 miR-124 상향 조절을 촉진하는데 우수한 활성을 가졌다.
시험예 3. 본원에 개시된 화합물의 약동학적 연구
1. 요약
랫트를 테스트 동물로 하여, 실시예 2의 화합물과 하기 비교 화합물 A(WO 2016/135052A1의 실시예 3의 화합물 (1) 참조)의 혈장 농도를 랫트에게 위내 투여 및 정맥 주사 후, 서로 다른 시점에 LC/MS/MS로 측정하였다. 본원에 개시된 화합물의 랫트에서의 약동학적 거동을 연구하고 이의 약동학적 프로파일을 평가하였다.
2. 방법론
2.1. 테스트 약물
실시예 2의 화합물, 비교 화합물 A.
2.2. 테스트 동물
16마리의 건강한 성체 SD 랫트(반은 수컷, 반은 암컷, Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.에서 구매)를 4개의 그룹으로 균등하게 나누었다.
2.3. 약물 제조
상기 화합물을 일정량 칭량하고, DMSO(5%), Tween 80(5%), 생리식염수(90%)를 첨가하여 무색 투명한 용액을 얻었다.
2.4. 투여
위내 투여 그룹: SD 랫트를 밤새 금식시킨 후, 상기 화합물을 2 mg/kg, 10.0 mL/kg의 용량으로 랫트에 위내 투여하였다.
정맥 투여 그룹: SD 랫트를 밤새 금식시킨 후, 상기 화합물을 1 mg/kg, 5.0 mL/kg의 용량으로 랫트에 정맥 주사하였다.
3. 절차
위내 투여 그룹: 실시예 2의 화합물 및 비교 화합물 A를 랫트에 위내 투여하고, 투여 전, 및 투여 후 0.25시간, 0.5시간, 1.0시간, 2.0시간, 4.0시간, 6.0시간, 8.0시간, 11.0시간 및 24.0시간에 안와에서 0.1 mL의 혈액을 채취하였다. 혈액을 EDTA-K2 항응고 튜브에 넣고, 4℃에서 1분간 10,000 rpm으로 원심분리하였다. 혈장을 1시간 이내에 분리하였고, 분석 전 -20℃에서 보관하였다. 혈액 수집부터 원심분리까지의 과정은 빙욕에서 이루어졌다. 투여 2시간 후, 섭식을 재개하였다.
정맥 투여 그룹: 실시예 2의 화합물과 비교 화합물 A를 랫트에 정맥주사하고, 투여 전 및 투어 후 5분, 15분, 0.5시간, 1.0시간, 2.0시간, 4.0시간, 8.0시간, 11.0시간 및 24.0시간에 채혈한 후, 위내 투여 그룹의 혈액과 동일하게 처리하였다.
테스트 화합물을 다양한 농도로 위내 투여 및 정맥내 주사한 후 랫트의 혈장 농도 측정: 투여 후 각 시점의 랫트 혈장 20 μL를 내부 표준 용액(캄프토테신, 100 ng/mL) 50 μL와 혼합하고, 200 μL의 아세토나이트릴을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 와동시킨 후 3700 내지 4000 rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. LC/MS/MS 분석을 위해 혈장 샘플의 상청액 1.0 내지 2.0 μL를 채취하였다.
4. 약동학적 매개변수
[표 5] 본원에 개시된 화합물의 위내 투여를 위한 약동학적 매개변수
[표 6] 본원에 개시된 화합물의 정맥내 주사를 위한 약동학적 매개변수
결론: 표 5 및 6에서 알 수 있듯이, 본 발명의 실시예 2의 화합물은 비교 화합물 A에 비해 우수한 흡수 프로파일과 상당한 약동학적 우수성을 나타냈다.
SEQUENCE LISTING <110> JIANGSU HENGRUI PHARMACEUTICALS CO., LTD. SHANGHAI HENGRUI PHARMACEUTICAL CO., LTD. <120> QUINOLINAMINE COMPOUND, PREPARATION METHOD THEREFOR AND APPLICATION THEREOF IN PHARMACEUTICALS <130> 722060CPCT <140> PCT/CN2022/095441 <141> 2022-05-27 <150> 202110606803.1 <151> 2021-05-27 <150> 202110976020.2 <151> 2021-08-24 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial sequence <220> <223> Primer miR124-3p-F <400> 1 taaggcacgc ggtgaatgcc 20

Claims (29)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:

    상기 식에서,
    고리 A는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고;
    G는 N 원자 또는 CR2a이고;
    각각의 R1은 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로, 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 옥소, 하이드록시알킬, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 알케닐, 알키닐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, -NR5R6, -NHC(O)R7, -C(O)R8, -C(O)(CH2)qNR9R10, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 및 임의적으로, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 나이트로, 아미노, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고;
    각각의 R2는 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 하이드록시, 카복실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각각의 R3는 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 카복실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    2개의 인접한 R3는, 이들이 부착되는 벤젠 고리 상의 탄소 원자와 함께, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 이때 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은, 독립적으로 및 임의적으로, 할로겐, 하이드록시, 카복실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고;
    R4는 수소 원자, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은, 각각 독립적으로 및 임의적으로, 할로겐, 하이드록시, 카복실, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 나이트로, 아미노 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고;
    R5 및 R6는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, 아미노, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8은 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R9 및 R10은 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, 수소 원자, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 하이드록시, 아미노, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2a는 수소 원자, 할로겐, 하이드록시, 카복실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 시아노 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    p는 1, 2, 3 또는 4이고;
    q는 0, 1, 2 또는 3이다.
  2. 제1항에 있어서,
    각각의 R1이 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로, 수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 옥소, 하이드록시알킬, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 알케닐, 알키닐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, -NR5R6, -NHC(O)R7, -C(O)R8, -C(O)(CH2)qNR9R10, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴이, 각각 독립적으로 및 임의적으로, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 나이트로, 아미노, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고;
    R5 내지 R10 및 q가 제1항에서 정의된 바와 같은,
    화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 (IC)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:

    상기 식에서,
    고리 A, G, R1 내지 R3, n, m 및 p는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  4. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 (I-1) 또는 (I-2)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    또는
    상기 식에서,
    고리 A, G, R1 내지 R3, n, m 및 p는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  5. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 (I-3) 또는 (I-4)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    또는
    상기 식에서,
    고리 B는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이되, 이때 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은, 독립적으로 및 임의적으로, 할로겐, 하이드록시, 카복실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고;
    각각의 R3a는 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로, 할로겐, 하이드록시, 카복실, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 하이드록시알킬 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    r은 1 또는 2이고;
    고리 A, G, R1, R2, R4, n 및 m은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  6. 제5항에 있어서,
    고리 B가 3- 내지 8-원 사이클로알킬 또는 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴이고; 바람직하게는, 고리 B가 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴인,
    화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    고리 A가 3- 내지 8-원 사이클로알킬 또는 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴이고; 바람직하게는, 고리 A가 5- 또는 6-원 사이클로알킬 또는 5- 또는 6-원 헤테로사이클릴인,
    화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R1이 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로, 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐, -C(O)R8, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R8이 제1항에서 정의된 바와 같은,
    화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:

    상기 식에서,
    G1, G2 및 G3는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, O 원자, S 원자, NR1a 및 CR1bR1c로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1a는 수소 원자, 알킬, -C(O)R8, -C(O)(CH2)qNR9R10, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 및 임의적으로, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 나이트로, 아미노, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고;
    R1b 및 R1c는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 알케닐, 알키닐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, -NR5R6, -NHC(O)R7, -C(O)R8, -C(O)(CH2)qNR9R10, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R1b 및 R1c가 함께 옥소를 형성하고, 이때 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 및 임의적으로, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 나이트로, 아미노, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고;
    G, R2 내지 R10, m, p 및 q는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  10. 제9항에 있어서,
    G1 및 G2가 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, O 원자, S 원자, NR1a 및 CR1bR1c로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G3가 CR1bR1c이고;
    R1a, R1b 및 R1c가 제9항에서 정의된 바와 같은,
    화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서,
    하기 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:

    상기 식에서,
    L1, L2, L3 및 L4는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, O 원자, S 원자, NR1d 및 CR1eR1f로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1d는 수소 원자, 알킬, -C(O)R8, -C(O)(CH2)qNR9R10, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 및 임의적으로, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 나이트로, 아미노, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고;
    R1e 및 R1f는 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, 수소 원자, 중수소 원자, 할로겐, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 헤테로사이클릴옥시, 알케닐, 알키닐, 하이드록시, 시아노, 나이트로, -NR5R6, -NHC(O)R7, -C(O)R8, -C(O)(CH2)qNR9R10, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴은, 각각 독립적으로 및 임의적으로, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시, 나이트로, 아미노, 시아노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되고;
    G, R2 내지 R10, m, p 및 q는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  12. 제11항에 있어서,
    L1 및 L2가 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, O 원자, S 원자, NR1d 및 CR1eR1f로 이루어진 군으로부터 선택되고; L3 및 L4가 각각 독립적으로, CR1eR1f이고;
    R1d, R1e 및 R1f가 제1항에서 정의된 바와 같은,
    화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R2가 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R2가 수소 원자인,
    화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항 내지 제4항 및 제7항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 R3가 동일하거나 또는 상이하며, 독립적으로, 할로겐, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 3- 내지 8-원 사이클로알킬, 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R3가 할로겐인,
    화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항 및 제5항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 수소 원자 또는 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴이고, 이때 3- 내지 8-원 헤테로사이클릴이 하이드록시 및 카복실로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환되는,
    화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항, 제2항 및 제5항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 또는 인,
    화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화합물 중 어느 하나로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    , , ,
    , , ,
    , , ,
    , , ,
    , , ,
    , , ,
    , , ,
    , , ,
    , , ,
    , , ,
    , , ,
    , , ,
    및 .
  18. 하기 화학식 (I-1C) 또는 (I-2C)의 화합물 또는 이의 염:
    또는
    상기 식에서,
    R 및 R11은 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, R은 C1-6 알킬이고; R11은 C1-6 알킬이고;
    고리 A, G, R1 내지 R3, m, n 및 p는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  19. 제18항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 염:
    , , , ,
    및 .
  20. 제3항에 따른 화학식 (IC)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법으로서,
    하기 화학식 (IA)의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 (IB)의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 (IC)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하는, 제조 방법:

    상기 식에서,
    X는 할로겐, 바람직하게는 Cl 원자이고;
    고리 A, G, R1 내지 R3, m, n 및 p는 제3항에서 정의된 바와 같다.
  21. 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조 방법으로서,
    하기 화학식 (IC)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 R4'-Y 화합물과 반응시킨 후 R4' 상의 보호기를 제거하여 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 수득하는 단계를 포함하는, 제조 방법:

    상기 식에서,
    Y는 할로겐, 바람직하게는 Br 원자이고;
    R4'는 또는 이고;
    R 및 R11은 동일하거나 또는 상이하며, 각각 독립적으로, 알킬, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴이고;
    R4는 또는 이고;
    고리 A, G, R1 내지 R3, m, n 및 p는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  22. 치료적 유효량의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  23. miRNA의 수준을 조절하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 제22항에 따른 약학 조성물의 용도.
  24. 질환 또는 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 제22항에 따른 약학 조성물의 용도로서, 이때 상기 질환 또는 병태가 바이러스 감염, 염증 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  25. AIDS 또는 AIDS 관련 병태 또는 인간 면역결핍 바이러스(HIV)를 치료 및/또는 예방하기 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 제22항에 따른 약학 조성물의 용도.
  26. 제24항에 있어서,
    상기 염증이, 자가면역 관련 염증성 질환, 중추신경계(CNS)의 염증성 질환, 관절의 염증성 질환, 소화관의 염증성 질환, 피부의 염증성 질환, 상피 세포와 관련된 기타 염증성 질환, 암 관련 염증, 자극 관련 염증 및 부상 관련 염증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
  27. 제24항에 있어서,
    상기 염증이, 염증성 장질환, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 골관절염, 죽상동맥경화증, 강직성 척추염, 건선, 피부염, 전신홍반루푸스, 쇼그렌(Sjogren's) 증후군, 기관지염, 천식 및 결장암 관련 염증으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는, 상기 염증이 염증성 장질환인, 용도.
  28. 제27항에 있어서,
    염증성 장질환이 궤양성 대장염(UC) 또는 크론병(CD)인, 용도.
  29. 제24항에 있어서,
    상기 암이, 백혈병, 림프종, 거대글로불린혈증, 중쇄 질환, 육종, 암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평세포암종, 땀샘암종, 피지선암종, 유두암종, 낭선암종, 수질암종, 기관지성 암종, 간암, 담관암종, 융모막암종, 정상피종, 배아암종, 윌름스(Wilms') 종양, 자궁경부암, 자궁암, 고환암, 폐암, 방광암, 신경교종, 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 상의세포종, 솔방울샘종, 혈관모세포종, 청신경종, 신경초종, 신경섬유종, 망막모세포종, 흑색종, 피부암, 신장암, 비인두암, 위암, 식도암, 두경부암, 대장암, 직장암, 소장암, 담낭암, 소아 종양, 요로상피암, 요관 종양, 갑상선암, 골종, 신경모세포종, 뇌종양 및 골수종으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 용도.
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