JP2024519993A - キノリンアミン系化合物、その調製方法及びその医薬的応用 - Google Patents

キノリンアミン系化合物、その調製方法及びその医薬的応用 Download PDF

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Abstract

キノリンアミン系化合物、その調製方法及びその医薬的応用に関する。具体的には、一般式（Ｉ）で示されるキノリンアミン系化合物、その調製方法、及びこのような化合物を含む医薬組成物、並びにその治療剤としての用途、特にｍｉＲＮＡモジュレーターとしての用途、及びｍｉＲＮＡレベルの調節により改善される疾患又は病状を治療するための薬剤の調製における用途に関する。JPEG2024519993000205.jpg55170

Description

本開示は医薬分野に属し、キノリンアミン系化合物、その調製方法及びその医薬的応用に関する。特に、本開示は、一般式（Ｉ）で示されるキノリンアミン系化合物、その調製方法、このような化合物を含む医薬組成物、並びにその治療剤としての用途、特にｍｉＲＮＡモジュレーターとしての用途、及びｍｉＲＮＡレベルの調節により改善される疾患又は病状を治療するための薬剤の調製における用途に関する。
ＭｉｃｒｏＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）は、内因性遺伝子によってコードされる長さが約２２個のヌクレオチドである非コード単鎖ＲＮＡ分子の一種であり、動植物において転写後の遺伝子発現の調節に関与している。それぞれのｍｉＲＮＡは複数の標的遺伝子を有し得るが、複数のｍｉＲＮＡは同一の遺伝子を調節してもよい。このような複雑なネットワークにより、標的遺伝子を正確に調節することができる。ｍｉＲ－１２４は、全身の各組織において広く発現され、特に脳組織において高く発現されている。研究によると、ｍｉＲ－１２４の過剰発現は、活性化されたマクロファージ－ミクログリアの静止状態への転換を促進し、自己免疫疾患である脳脊髄炎を抑制することができる（Ｐｏｎｏｍａｒｅｖ ＥＤ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ，２０１１；１７：６７－７０）。更に、ｍｉＲ－１２４はマクロファージのＭ２型への変換を促進し、抗炎症効果を発揮することができる（Ｖｅｒｅｍｅｙｋｏ Ｔ，ｅｔ．ａｌ，Ｐｌｏｓ Ｏｎｅ，２０１３；８：ｅ８１７７４）。ｍｉＲ－１２４はＴ細胞の分化にも影響を与え、ｍｉＲ－１２４で処理したＴ細胞は、ＩＦＮ－γ及びＴＮＦαのレベルがともに低減される。ｍｉＲ－１２４の過剰発現は、ＳＴＡＴ３タンパク質をダウンレギュレートして、炎症性サイトカインＩＬ－１７の発現を低減し、Ｔｈ１７細胞の分化を阻害することにより、抗炎症効果を発揮する（Ｗｅｉ Ｊ ｅｔ．ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ，２０１３；７３：３９１３－３９２６）。ある統計的研究では、小児潰瘍性結腸炎におけるｍｉＲ－１２４のレベルが健常者に比べて遥かに低いと報告しており、ｍｉＲ－１２４をアップレギュレートすることにより腸管炎症反応を阻害する可能性があることを示唆している（Ｋｏｕｋｏｓ Ｇ，ｅｔ．ａｌ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０１３；１４５：８４２－８５２）。更に、関節リウマチ患者の滑膜細胞におけるｍｉＲ－１２４は、変形性関節症患者に比べて顕著にダウンレギュレートされていることがＮａｋａｍａｃｈｉチームによって発見された（Ｎａｋａｍａｃｈｉ，Ｙ，ｅｔ．ａｌ，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ，２００９；６０：１２９４－１３０４）。上記研究から明らかなように、ｍｉＲ－１２４をアップレギュレートすることにより、関連する炎症性疾患の効果的な治療に使用できる新規な小分子薬物が開発される。
炎症は、局所感染又は組織損傷に対する免疫系の防衛的反応であり、重度の炎症反応は筋肉を損傷する可能性がある。炎症反応の一般的所見は、疼痛、発熱、発赤、腫脹及び機能喪失である。炎症性疾患には、自己免疫に関連する炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）における炎症性疾患、関節における炎症性疾患、消化管における炎症性疾患及び皮膚における炎症性疾患などを含む様々なものが含まれる。炎症性腸疾患（ＩＢＤ）及び関節リウマチ（ＲＡ）が２つの最も一般的な炎症性疾患で、広く注目されている。
炎症性腸疾患は特発性腸管炎症性疾患であり、臨床所見として下痢、腹痛であり、更には血便があり得る。現在、ＩＢＤの病因及び発症機序はまだ完全に明らかになっていないが、腸管粘膜免疫系の異常反応による炎症反応がＩＢＤの発症に重要な役割を果たしていることが知られており、環境、遺伝子、感染や免疫要因などの多くの要因は、この疾患につながり得る。ＩＢＤは、一般的に潰瘍性結腸炎（ＵＣ）及びクローン病（ＣＤ）を指し、潰瘍性結腸炎は結腸粘膜層と粘膜下層の連続性炎症であり、通常、最初に直腸を侵し、次第に結腸全体に広がっていく病気であるが、クローン病は消化管全体を侵し得る非連続性の全層炎症であり、終末回腸、結腸及び肛門周囲が最もよく侵される部位である。ＩＢＤは、一般的に、過剰な免疫細胞の腸管粘膜への浸入、Ｔｈ１７、Ｔｈ１とＴｒｅｇを含むＴ細胞サブセットの不均衡、マクロファージ及び樹状細胞の過剰な活性化として表現されている。現在、市販中又は臨床試験中の薬剤としては、炎症反応を弱めるＪＡＫ阻害剤、ＴＮＦα抗体、Ｔｈ１とＴｈ１７の分化を阻害するＩＬ－１２、ＩＬ－２３抗体、炎症細胞の浸潤を遮断するインテグリンα４β７抗体などが含まれる。
関節リウマチは、関節内膜組織（滑膜と呼ばれる）に影響を与える全身性炎症疾患であり、手や足の小関節の多関節・対称性・侵襲性の関節炎症を特徴としており、関節外器官の病変を伴うことが多く、関節奇形と機能喪失を引き起こすことが可能である。炎症性サイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子ＴＮＦα、インターロイキンＩＬ－１とＩＬ－６）は、関節リウマチ（ＲＡ）の発症機序に重要な役割を果たしている。通常は、疾患を緩和する抗リウマチ小分子薬（ＤＭＡＲＤ）やＴＮＦα阻害剤のような生物学的薬剤により治療する。しかし、これらの薬剤に応答する患者は、数年間使用したら、応答しなくなることが一般的である。従って、新しい作用機序で治療効果が良くて長期間安全に使用可能な治療法を開発しなければならない。
公開された関連特許出願は、ＷＯ２０１０１４３１６９Ａ２、ＷＯ２０１５００１５１８Ａ１、ＷＯ２０１６００９０６５Ａ２、ＷＯ２０１７１５８２０１Ａ１及びＷＯ２０２０１２７８４３Ａ１などを含む。
本開示は、一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬用可能な塩を提供することを目的とする：
そのうち、
環Ａはシクロアルキル基又はヘテロシクリル基であり、
ＧはＮ原子又はＣＲ２ａであり、
各Ｒ１は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、オキソ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、－ＮＲ５Ｒ６、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲ９Ｒ１０、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の相同又は相異の置換基で置換され、
各Ｒ２は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基とアミノ基から選ばれ、
各Ｒ３は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
或いは、そのうちの２つの隣接するＲ３は連結するベンゼン環上の炭素原子とシクロアルキル基又はヘテロシクリル基を形成し、上記シクロアルキル基又はヘテロシクリル基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基とシアノ基から選ばれる１つ又は複数の相同又は相異の置換基で置換され、
Ｒ４は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ニトロ基、アミノ基とシアノ基から選ばれる１つ又は複数の相同又は相異の置換基で置換され、
Ｒ５とＲ６は相同又は相異であり、それぞれ独立的に水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、
Ｒ７は、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、
Ｒ８は、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、
Ｒ９とＲ１０は相同又は相異であり、それぞれ独立的に水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、
Ｒ２ａは、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基とアミノ基から選ばれ、
ｎは０、１、２、３又は４であり、
ｍは０、１又は２であり、
ｐは１、２、３又は４であり、
ｑは０、１、２又は３である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、
環Ａはシクロアルキル基又はヘテロシクリル基であり、
ＧはＮ原子又はＣＲ２ａであり、
各Ｒ１は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、オキソ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、－ＮＲ５Ｒ６、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲ９Ｒ１０、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の相同又は相異の置換基で置換され、
各Ｒ２は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基とアミノ基から選ばれ、
各Ｒ３は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
或いは、そのうちの２つの隣接するＲ３は連結するベンゼン環上の炭素原子とシクロアルキル基又はヘテロシクリル基を形成し、上記シクロアルキル基又はヘテロシクリル基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基とシアノ基から選ばれる１つ又は複数の相同又は相異の置換基で置換され、
Ｒ４は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ニトロ基、アミノ基とシアノ基から選ばれる１つ又は複数の相同又は相異の置換基で置換され、
Ｒ５とＲ６は相同又は相異であり、それぞれ独立的に水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、
Ｒ７は、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、
Ｒ８は、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、
Ｒ９とＲ１０は相同又は相異であり、それぞれ独立的に水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、
Ｒ２ａは、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基とアミノ基から選ばれ、
ｎは０、１、２、３又は４であり、
ｍは０、１又は２であり、
ｐは１、２、３又は４であり、且つ
ｑは０、１、２又は３である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、それは一般式（ＩＣ）で示される化合物又はその薬用可能な塩である：
そのうち、
環Ａ、Ｇ、Ｒ１～Ｒ３、ｎ、ｍとｐは、一般式（Ｉ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ）、一般式（ＩＣ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、
は
ではない。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、それは一般式（Ｉ－１）若しくは一般式（Ｉ－２）で示される化合物又はその薬用可能な塩である：
そのうち、
環Ａ、Ｇ、Ｒ１～Ｒ３、ｎ、ｍとｐは、一般式（Ｉ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、それは一般式（Ｉ－３）若しくは一般式（Ｉ－４）で示される化合物又はその薬用可能な塩である：
そのうち、
環Ｂはシクロアルキル基又はヘテロシクリル基であり、そのうち、上記シクロアルキル基又はヘテロシクリル基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基とシアノ基から選ばれる１つ又は複数の相同又は相異の置換基で置換され、
各Ｒ３ａは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基とシアノ基から選ばれ、
ｒは０、１又は２であり、
環Ａ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｎとｍは、一般式（Ｉ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、それは一般式（Ｉ－３Ｃ）若しくは一般式（Ｉ－４Ｃ）で示される化合物又はその薬用可能な塩である：
そのうち、
環Ａ、環Ｂ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、ｎ、ｒとｍは、一般式（Ｉ－３）又は一般式（Ｉ－４）に定義された通りである。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ－３）、一般式（Ｉ－３Ｃ）、一般式（Ｉ－４）若しくは一般式（Ｉ－４Ｃ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、環Ｂは３～８員シクロアルキル基又は３～８員ヘテロシクリル基であり、好ましくは、環Ｂは５員若しくは６員シクロアルキル基又は５員若しくは６員ヘテロシクリル基であり、より好ましくは、環Ｂはシクロペンチル基である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（Ｉ－２）、一般式（Ｉ－３）、一般式（Ｉ－３Ｃ）、一般式（Ｉ－４）、一般式（Ｉ－４Ｃ）若しくは一般式（ＩＣ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、環Ａは３～８員シクロアルキル基又は３～８員ヘテロシクリル基であり、好ましくは、環Ａは５員若しくは６員シクロアルキル基又は５員若しくは６員ヘテロシクリル基である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（Ｉ－２）、一般式（Ｉ－３）、一般式（Ｉ－３Ｃ）、一般式（Ｉ－４）、一般式（Ｉ－４Ｃ）若しくは一般式（ＩＣ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、各Ｒ１は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、重水素原子、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基とオキソ基から選ばれ、好ましくは水素原子、重水素原子、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８とＣ１－６アルキル基から選ばれ、Ｒ８は一般式（Ｉ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（Ｉ－２）、一般式（Ｉ－３）、一般式（Ｉ－３Ｃ）、一般式（Ｉ－４）、一般式（Ｉ－４Ｃ）若しくは一般式（ＩＣ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、各Ｒ１は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、重水素原子、フッ素、アセチル基、メチル基とオキソ基から選ばれる。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（Ｉ－２）、一般式（Ｉ－３）、一般式（Ｉ－３Ｃ）、一般式（Ｉ－４）、一般式（Ｉ－４Ｃ）若しくは一般式（ＩＣ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、各Ｒ１は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基とオキソ基から選ばれ、Ｒ８は一般式（Ｉ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（Ｉ－２）、一般式（Ｉ－３）、一般式（Ｉ－３Ｃ）、一般式（Ｉ－４）、一般式（Ｉ－４Ｃ）若しくは一般式（ＩＣ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、Ｒ８は水素原子、Ｃ１－６アルキル基とハロＣ１－６アルキル基から選ばれ、好ましくは、Ｒ８はＣ１－６アルキル基であり、より好ましくは、Ｒ８はメチル基である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、それは一般式（ＩＩ）で示される化合物又はその薬用可能な塩である：
そのうち、
Ｇ１、Ｇ２とＧ３は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＯ原子、Ｓ原子、ＮＲ１ａとＣＲ１ｂＲ１ｃから選ばれ、
Ｒ１ａは、水素原子、アルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲ９Ｒ１０、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の相同又は相異の置換基で置換され、
Ｒ１ｂとＲ１ｃは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、－ＮＲ５Ｒ６、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲ９Ｒ１０、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、或いは、Ｒ１ｂとＲ１ｃは一緒にオキソ基を形成し、そのうち、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の相同又は相異の置換基で置換され、
Ｇ、Ｒ２～Ｒ１０、ｍ、ｐとｑは、一般式（Ｉ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＩ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、
Ｇ１、Ｇ２とＧ３は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＯ原子、Ｓ原子、ＮＲ１ａとＣＲ１ｂＲ１ｃから選ばれ、
Ｒ１ａは、水素原子、アルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲ９Ｒ１０、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の相同又は相異の置換基で置換され、
Ｒ１ｂとＲ１ｃは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、－ＮＲ５Ｒ６、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲ９Ｒ１０、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、或いは、Ｒ１ｂとＲ１ｃは一緒にオキソ基を形成し、そのうち、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の相同又は相異の置換基で置換され、
Ｇ、Ｒ２～Ｒ１０、ｍ、ｐとｑは、一般式（Ｉ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ）若しくは一般式（ＩＩ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、それは一般式（ＩＩＣ）で示される化合物又はその薬用可能な塩である：
そのうち、
Ｇ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｒ２、Ｒ３、ｍとｐは、一般式（ＩＩ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ）若しくは一般式（ＩＩ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、それは一般式（ＩＩＤ－１）又は（ＩＩＤ－２）で示される化合物又はその薬用可能な塩である：
そのうち、
Ｇ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｒ２、Ｒ３、ｍとｐは、一般式（ＩＩ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＣ）、一般式（ＩＩＤ－１）若しくは一般式（ＩＩＤ－２）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、Ｇ１とＧ２は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＯ原子、Ｓ原子、ＮＲ１ａとＣＲ１ｂＲ１ｃから選ばれ、Ｇ３はＣＲ１ｂＲ１ｃであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂとＲ１ｃは一般式（ＩＩ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＣ）、一般式（ＩＩＤ－１）若しくは一般式（ＩＩＤ－２）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、Ｇ１はＯ原子又はＮＲ１ａであり、Ｇ２とＧ３はそれぞれ独立的にＣＲ１ｂＲ１ｃであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂとＲ１ｃは一般式（ＩＩ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＣ）、一般式（ＩＩＤ－１）若しくは一般式（ＩＩＤ－２）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、Ｇ２はＯ原子又はＮＲ１ａであり、Ｇ１とＧ３はそれぞれ独立的にＣＲ１ｂＲ１ｃであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂとＲ１ｃは一般式（ＩＩ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＣ）、一般式（ＩＩＤ－１）若しくは一般式（ＩＩＤ－２）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、Ｇ１とＧ２は何れもＯ原子であり、Ｇ３はＣＲ１ｂＲ１ｃであり、Ｒ１ｂとＲ１ｃは一般式（ＩＩ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＣ）、一般式（ＩＩＤ－１）若しくは一般式（ＩＩＤ－２）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、Ｇ１、Ｇ２とＧ３はそれぞれ独立的にＣＲ１ｂＲ１ｃであり、Ｒ１ｂとＲ１ｃは一般式（ＩＩ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＣ）、一般式（ＩＩＤ－１）若しくは一般式（ＩＩＤ－２）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、
は
であり、Ｇ１とＧ２は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＯ原子、ＮＲ１ａとＣＲ１ｂＲ１ｃから選ばれ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂとＲ１ｃは一般式（ＩＩ）に定義された通りであり、好ましくは、
は
から選ばれ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂとＲ１ｃは一般式（ＩＩ）に定義された通りであり、より好ましくは、
は
から選ばれる。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、それは一般式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその薬用可能な塩である：
そのうち、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３とＬ４は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＯ原子、Ｓ原子、ＮＲ１ｄとＣＲ１ｅＲ１ｆから選ばれ、
Ｒ１ｄは、水素原子、アルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲ９Ｒ１０、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の相同又は相異の置換基で置換され、
Ｒ１ｅとＲ１ｆは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、－ＮＲ５Ｒ６、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲ９Ｒ１０、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、或いは、Ｒ１ｅとＲ１ｆは一緒にオキソ基を形成し、そのうち、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の相同又は相異の置換基で置換され、
Ｇ、Ｒ２～Ｒ１０、ｍ、ｐとｑは、一般式（Ｉ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３とＬ４は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＯ原子、Ｓ原子、ＮＲ１ｄとＣＲ１ｅＲ１ｆから選ばれ、
Ｒ１ｄは、水素原子、アルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲ９Ｒ１０、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、上記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の相同又は相異の置換基で置換され、
Ｒ１ｅとＲ１ｆは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、－ＮＲ５Ｒ６、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲ９Ｒ１０、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、或いは、Ｒ１ｅとＲ１ｆは一緒にオキソ基を形成し、そのうち、上記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の相同又は相異の置換基で置換され、
Ｇ、Ｒ２～Ｒ１０、ｍ、ｐとｑは、一般式（Ｉ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ）若しくは一般式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、それは一般式（ＩＩＩＣ）で示される化合物又はその薬用可能な塩である：
そのうち、
Ｇ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ２、Ｒ３、ｍとｐは、一般式（ＩＩＩ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ）若しくは一般式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、それは一般式（ＩＩＩＤ－１）若しくは一般式（ＩＩＩＤ－２）で示される化合物又はその薬用可能な塩である：
そのうち、
Ｇ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ２、Ｒ３、ｍとｐは、一般式（ＩＩＩ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＩＩＣ）、一般式（ＩＩＩＤ－１）若しくは一般式（ＩＩＩＤ－２）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、Ｌ１とＬ２は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＯ原子、Ｓ原子、ＮＲ１ｄとＣＲ１ｅＲ１ｆから選ばれ、Ｌ３とＬ４はそれぞれ独立的にＣＲ１ｅＲ１ｆであり、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅとＲ１ｆは一般式（ＩＩＩ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＩＩＣ）、一般式（ＩＩＩＤ－１）若しくは一般式（ＩＩＩＤ－２）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、Ｌ１はＯ原子又はＮＲ１ｄであり、Ｌ２、Ｌ３とＬ４はそれぞれ独立的にＣＲ１ｅＲ１ｆであり、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅとＲ１ｆは一般式（ＩＩＩ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＩＩＣ）、一般式（ＩＩＩＤ－１）若しくは一般式（ＩＩＩＤ－２）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、Ｌ２はＯ原子又はＮＲ１ｄであり、Ｌ１、Ｌ３とＬ４はそれぞれ独立的にＣＲ１ｅＲ１ｆであり、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅとＲ１ｆは一般式（ＩＩＩ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＩＩＣ）、一般式（ＩＩＩＤ－１）若しくは一般式（ＩＩＩＤ－２）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、Ｌ３はＯ原子又はＮＲ１ｄであり、Ｌ１、Ｌ２とＬ４はそれぞれ独立的にＣＲ１ｅＲ１ｆであり、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅとＲ１ｆは一般式（ＩＩＩ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＩＩＣ）、一般式（ＩＩＩＤ－１）若しくは一般式（ＩＩＩＤ－２）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、Ｌ４はＯ原子又はＮＲ１ｄであり、Ｌ１、Ｌ２とＬ３はそれぞれ独立的にＣＲ１ｅＲ１ｆであり、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅとＲ１ｆは一般式（ＩＩＩ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＩＩＣ）、一般式（ＩＩＩＤ－１）若しくは一般式（ＩＩＩＤ－２）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、Ｌ１とＬ２は何れもＯ原子であり、Ｌ３とＬ４はそれぞれ独立的にＣＲ１ｅＲ１ｆであり、Ｒ１ｅとＲ１ｆは一般式（ＩＩＩ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＩＩＣ）、一般式（ＩＩＩＤ－１）若しくは一般式（ＩＩＩＤ－２）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３とＬ４はそれぞれ独立的にＣＲ１ｅＲ１ｆであり、Ｒ１ｅとＲ１ｆは一般式（ＩＩＩ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＩＩＣ）、一般式（ＩＩＩＤ－１）若しくは一般式（ＩＩＩＤ－２）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、
は
であり、Ｌ１とＬ２は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＯ原子又はＣＲ１ｅＲ１ｆであり、Ｒ１ｅとＲ１ｆは一般式（ＩＩＩ）に定義された通りであり、好ましくは、
は
であり、Ｒ１ｅとＲ１ｆは一般式（ＩＩＩ）に定義された通りであり、より好ましくは、
は、
から選ばれる。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（Ｉ－２）、一般式（Ｉ－３）、一般式（Ｉ－４）、一般式（ＩＣ）、一般式（Ｉ－３Ｃ）、一般式（Ｉ－４Ｃ）、一般式（ＩＩＣ）、一般式（ＩＩＩＣ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＩＤ－２）と一般式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、各Ｒ２は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲンとＣ１－６アルキル基から選ばれ、好ましくは、Ｒ２は水素原子である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（Ｉ－２）、一般式（ＩＣ）、一般式（ＩＩＣ）、一般式（ＩＩＩＣ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＩＤ－２）若しくは一般式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、各Ｒ３は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にハロゲン又はＣ１－６アルキル基であり、好ましくは、Ｒ３はハロゲンであり、より好ましくは、Ｒ３はＣｌである。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ－３）、一般式（Ｉ－４）、一般式（Ｉ－３Ｃ）若しくは一般式（Ｉ－４Ｃ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、各Ｒ３ａは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にハロゲン又はＣ１－６アルキル基であり、好ましくは、Ｒ３ａはハロゲンであり、より好ましくは、Ｒ３ａはＣｌである。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（Ｉ－２）、一般式（ＩＣ）、一般式（ＩＩＣ）、一般式（ＩＩＩＣ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＩＤ－２）若しくは一般式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、各Ｒ３は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基とシアノ基から選ばれる。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（Ｉ－２）、一般式（ＩＣ）、一般式（ＩＩＣ）、一般式（ＩＩＩＣ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＩＤ－２）若しくは一般式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、各Ｒ３は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、３～８員シクロアルキル基、３～８員ヘテロシクリル基とシアノ基から選ばれ、好ましくは、各Ｒ３は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＣｌ、Ｂｒ、メチル基、メトキシ基、シアノ基、シクロプロピル基、テトラヒドロピラニル基とジヒドロピラニル基から選ばれ、より好ましくは、各Ｒ３は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＣｌ、メチル基、メトキシ基、シアノ基、シクロプロピル基とテトラヒドロピラニル基から選ばれる。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ－３）、一般式（Ｉ－４）、一般式（Ｉ－３Ｃ）若しくは一般式（Ｉ－４Ｃ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、各Ｒ３ａは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基とシアノ基から選ばれる。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（Ｉ－２）、一般式（ＩＣ）、一般式（ＩＩＣ）、一般式（ＩＩＩＣ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＩＤ－２）若しくは一般式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、ｐは２、３又は４であり、且つそのうちの２つの隣接するＲ３は、連結するベンゼン環上の炭素原子とシクロアルキル基又はヘテロシクリル基を形成し、上記シクロアルキル基又はヘテロシクリル基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基とシアノ基から選ばれる１つ又は複数の相同又は相異の置換基で置換され、好ましくは、ｐは３である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（Ｉ－２）、一般式（Ｉ－３）、一般式（Ｉ－４）、一般式（ＩＣ）、一般式（Ｉ－３Ｃ）、一般式（Ｉ－４Ｃ）、一般式（ＩＩＣ）、一般式（ＩＩＩＣ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＩＤ－２）若しくは一般式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、ｍは０である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（Ｉ－２）、一般式（ＩＣ）、一般式（ＩＩＣ）、一般式（ＩＩＩＣ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＩＤ－２）若しくは一般式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、ｐは１又は２である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（Ｉ－２）、一般式（ＩＣ）、一般式（ＩＩＣ）、一般式（ＩＩＩＣ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＩＤ－２）若しくは一般式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、ｐは３である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ－３）、一般式（Ｉ－３Ｃ）、一般式（Ｉ－４Ｃ）若しくは一般式（Ｉ－４）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、ｒは１又は０である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ）、一般式（ＩＣ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（Ｉ－２）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＣ）、一般式（ＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＩＩＣ）、一般式（ＩＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＩＤ－２）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、
は
であり、Ｒ３ｖ、Ｒ３ｗ、Ｒ３ｘとＲ３ｙは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、或いは、Ｒ３ｖ、Ｒ３ｗ、Ｒ３ｘとＲ３ｙのうちの隣接する２つは、連結する炭素原子とシクロアルキル基又はヘテロシクリル基を形成し、上記シクロアルキル基又はヘテロシクリル基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基とシアノ基から選ばれる１つ又は複数の相同又は相異の置換基で置換され、条件としては、Ｒ３ｖ、Ｒ３ｗ、Ｒ３ｘとＲ３ｙは異なる場合に水素原子であり、好ましくは、
は
であり、Ｒ３ｖはハロゲンであり、Ｒ３ｗ、Ｒ３ｘとＲ３ｙは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、シアノ基、３～８員シクロアルキル基と３～８員ヘテロシクリル基から選ばれ、或いは、Ｒ３ｗ、Ｒ３ｘは連結する炭素原子と３～８員シクロアルキル基を形成し、より好ましくは、
は
であり、Ｒ３ｖはハロゲンであり、Ｒ３ｗ、Ｒ３ｘとＲ３ｙは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、シアノ基、３～６員シクロアルキル基と３～６員ヘテロシクリル基から選ばれる。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ）、一般式（ＩＣ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（Ｉ－２）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＣ）、一般式（ＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＩＩＣ）、一般式（ＩＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＩＤ－２）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、
が
である場合、Ｒ３ｖはＣｌである。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ）、一般式（ＩＣ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（Ｉ－２）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＣ）、一般式（ＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＩＩＣ）、一般式（ＩＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＩＤ－２）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、
が
である場合、Ｒ３ｗ、Ｒ３ｘとＲ３ｙは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル基、メトキシ基、シアノ基、シクロプロピル基、テトラヒドロピラニル基とジヒドロピラニル基から選ばれ、より好ましくは、Ｒ３ｗ、Ｒ３ｘとＲ３ｙは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、Ｃｌ、メチル基、メトキシ基、シアノ基、シクロプロピル基とテトラヒドロピラニル基から選ばれる。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ）若しくは一般式（ＩＩ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、それは一般式（ＩＩ－１）で示される化合物又はその薬用可能な塩である：
そのうち、
Ｇ、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１ｂとＲ１ｃは、一般式（ＩＩ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩ）若しくは一般式（ＩＩ－１）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、それは一般式（ＩＩ－１Ｃ）で示される化合物又はその薬用可能な塩である：
そのうち、
Ｇ、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ３、Ｒ１ｂとＲ１ｃは、一般式（ＩＩ－１）に定義された通りであり、
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＩ－１）若しくは（ＩＩ－１Ｃ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、Ｇ１とＧ２は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＯ原子、ＮＲ１ａとＣＲ１ｂＲ１ｃから選ばれ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂとＲ１ｃは一般式（ＩＩ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＩ－１）若しくは（ＩＩ－１Ｃ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、Ｇ１はＯ原子又はＮＲ１ａであり、Ｇ２はＣＲ１ｂＲ１ｃであり、或いは、Ｇ２はＯ原子又はＮＲ１ａであり、Ｇ１はＣＲ１ｂＲ１ｃであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂとＲ１ｃは一般式（ＩＩ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＩ－１）若しくは（ＩＩ－１Ｃ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、Ｇ１とＧ２は何れもＯ原子である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ）若しくは一般式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、それは一般式（ＩＩＩ－１）で示される化合物又はその薬用可能な塩である：
そのうち、
Ｇ、Ｒ３、Ｒ４、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１ｅとＲ１ｆは、一般式（ＩＩＩ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ）、一般式（ＩＩＩ）若しくは一般式（ＩＩＩ－１）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、それは一般式（ＩＩＩ－１Ｃ）で示される化合物又はその薬用可能な塩である：
そのうち、
Ｇ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ３、Ｒ１ｅとＲ１ｆは、一般式（ＩＩＩ－１）に定義された通りである。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＩＩ－１）若しくは一般式（ＩＩＩ－１Ｃ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、Ｌ１とＬ２は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＯ原子、ＮＲ１ｄとＣＲ１ｅＲ１ｆから選ばれ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅとＲ１ｆは一般式（ＩＩＩ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＩＩ－１）若しくは一般式（ＩＩＩ－１Ｃ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、Ｌ１はＯ原子又はＮＲ１ｄであり、Ｌ２はＣＲ１ｅＲ１ｆであり、或いは、Ｌ２はＯ原子又はＮＲ１ｄであり、Ｌ１はＣＲ１ｅＲ１ｆであり、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅとＲ１ｆは一般式（ＩＩＩ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＩＩ－１）若しくは一般式（ＩＩＩ－１Ｃ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、Ｌ１とＬ２は何れもＯ原子である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＩ－１）、一般式（ＩＩ－１Ｃ）、一般式（ＩＩＩ－１）若しくは一般式（ＩＩＩ－１Ｃ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、Ｒ３はハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基とシアノ基から選ばれる。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＩ－１）、一般式（ＩＩ－１Ｃ）、一般式（ＩＩＩ－１）若しくは一般式（ＩＩＩ－１Ｃ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、Ｒ３はハロゲン又はＣ１－６アルキル基であり、好ましくは、Ｒ３はハロゲンであり、より好ましくはＣｌである。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－３）、一般式（Ｉ－４）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ－１）、一般式（ＩＩＩ）若しくは一般式（ＩＩＩ－１）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、Ｒ４は水素原子又は３～８員ヘテロシクリル基であり、上記３～８員ヘテロシクリル基はヒドロキシ基とカルボキシ基から選ばれる１つ又は複数の相同又は相異の置換基で置換され、好ましくは、Ｒ４は
又は
である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－３）、一般式（Ｉ－４）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩ－１）、一般式（ＩＩＩ）若しくは一般式（ＩＩＩ－１）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、Ｒ４は水素原子である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＣ）、一般式（ＩＩ－１）、一般式（ＩＩ－１Ｃ）、一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＣ）、一般式（ＩＩＩ－１）若しくは一般式（ＩＩＩ－１Ｃ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、Ｒ１ａ又はＲ１ｄは水素原子、Ｃ１－６アルキル基と－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選ばれ、Ｒ８はＣ１－６アルキル基であり、好ましくは、Ｒ１ａとＲ１ｄは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にメチル基又はアセチル基である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＣ）、一般式（ＩＩ－１）、一般式（ＩＩ－１Ｃ）、一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＣ）、一般式（ＩＩＩ－１）若しくは一般式（ＩＩＩ－１Ｃ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、Ｒ１ｂとＲ１ｃ又はＲ１ｅとＲ１ｆは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、重水素原子、ハロゲンとＣ１－６アルキル基から選ばれ、好ましくは、Ｒ１ｂとＲ１ｃ又はＲ１ｅとＲ１ｆは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、重水素原子、フッ素とメチル基から選ばれる。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＣ）、一般式（ＩＩ－１）、一般式（ＩＩ－１Ｃ）、一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＣ）、一般式（ＩＩＩ－１）若しくは一般式（ＩＩＩ－１Ｃ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、Ｒ１ｂとＲ１ｃ又はＲ１ｅとＲ１ｆは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲンとＣ１－６アルキル基から選ばれ、好ましくは、Ｒ１ｅは水素原子又はハロゲンであり、Ｒ１ｆは水素原子又はハロゲンである。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ）、一般式（ＩＣ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（Ｉ－２）、一般式（Ｉ－３）、一般式（Ｉ－３Ｃ）、一般式（Ｉ－４）、一般式（Ｉ－４Ｃ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＣ）、一般式（ＩＩ－１）、一般式（ＩＩ－１Ｃ）、一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＣ）、一般式（ＩＩＩ－１）若しくは一般式（ＩＩＩ－１Ｃ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、ＧはＣＲ２ａであり、Ｒ２ａは、一般式（Ｉ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ）、一般式（ＩＣ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（Ｉ－２）、一般式（Ｉ－３）、一般式（Ｉ－３Ｃ）、一般式（Ｉ－４）、一般式（Ｉ－４Ｃ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＣ）、一般式（ＩＩ－１）、一般式（ＩＩ－１Ｃ）、一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＣ）、一般式（ＩＩＩ－１）若しくは一般式（ＩＩＩ－１Ｃ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、Ｒ２ａは水素原子、ハロゲンとＣ１－６アルキル基から選ばれ、好ましくは、Ｒ２ａは水素原子である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、環Ａは３～８員シクロアルキル基又は３～８員ヘテロシクリル基であり、ＧはＮ原子又はＣＲ２ａであり、Ｒ２ａは水素原子、ハロゲンとＣ１－６アルキル基から選ばれ、各Ｒ１は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、重水素原子、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基とオキソ基から選ばれ、Ｒ８はＣ１－６アルキル基であり、ｎは０（即ち、Ｒ１は水素原子である）、１、２、３又は４であり、各Ｒ２は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲンとＣ１－６アルキル基から選ばれ、ｍは０（即ち、Ｒ２は水素原子である）、１又は２であり、各Ｒ３は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基とシアノ基から選ばれ、ｐは１、２又は３であり、Ｒ４は水素原子又は３～８員ヘテロシクリル基であり、上記３～８員ヘテロシクリル基はヒドロキシ基とカルボキシ基から選ばれる１つ又は複数の相同又は相異の置換基で置換される。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、環Ａは５員若しくは６員シクロアルキル基又は５員若しくは６員ヘテロシクリル基であり、ＧはＣＲ２ａであり、Ｒ２ａは水素原子であり、各Ｒ１は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、重水素原子、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ１－６アルキル基とＣ１－６アルコキシ基から選ばれ、Ｒ８はＣ１－６アルキル基であり、ｎは０（即ち、Ｒ１は水素原子である）、１、２、３又は４であり、各Ｒ２は水素原子であり、各Ｒ３は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基とシアノ基から選ばれ、ｐは１、２又は３であり、Ｒ４は水素原子又は３～８員ヘテロシクリル基であり、そのうち、上記３～８員ヘテロシクリル基はヒドロキシ基とカルボキシ基から選ばれる１つ又は複数の相同又は相異の置換基で置換される。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＩ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、
は
から選ばれ、Ｒ１ａは水素原子、Ｃ１－６アルキル基と－Ｃ（Ｏ）Ｒ８から選ばれ、Ｒ８はＣ１－６アルキル基であり、Ｒ１ｂとＲ１ｃは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、重水素原子、ハロゲンとＣ１－６アルキル基から選ばれ、ＧはＮ原子又はＣＲ２ａであり、Ｒ２ａは水素原子であり、ｍは０であり、
は
であり、Ｒ３ｖはハロゲンであり、Ｒ３ｗ、Ｒ３ｘとＲ３ｙは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、シアノ基、３～８員シクロアルキル基と３～８員ヘテロシクリル基から選ばれ、或いは、Ｒ３ｗ、Ｒ３ｘは連結する炭素原子と３～８員シクロアルキル基を形成し、Ｒ４は水素原子又は３～８員ヘテロシクリル基であり、上記３～８員ヘテロシクリル基はヒドロキシ基とカルボキシ基から選ばれる１つ又は複数の相同又は相異の置換基で置換される。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、
は
であり、Ｒ１ｅとＲ１ｆは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、重水素原子、ハロゲンとＣ１－６アルキル基から選ばれ、ＧはＮ原子又はＣＲ２ａであり、Ｒ２ａは水素原子であり、ｍは０であり、
は
であり、Ｒ３ｖはハロゲンであり、Ｒ３ｗ、Ｒ３ｘとＲ３ｙは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６ハロアルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、Ｃ１－６ハロアルコキシ基、シアノ基、３～６員シクロアルキル基と３～６員ヘテロシクリル基から選ばれ、Ｒ４は水素原子又は３～８員ヘテロシクリル基であり、上記３～８員ヘテロシクリル基はヒドロキシ基とカルボキシ基から選ばれる１つ又は複数の相同又は相異の置換基で置換される。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ－３）若しくは一般式（Ｉ－４）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、環Ｂは３～８員シクロアルキル基又は３～８員ヘテロシクリル基であり、環Ａは５員若しくは６員シクロアルキル基又は５員若しくは６員ヘテロシクリル基であり、ＧはＣＲ２ａであり、Ｒ２ａは水素原子であり、各Ｒ１は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、重水素原子、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ１－６アルキル基とＣ１－６アルコキシ基から選ばれ、Ｒ８はＣ１－６アルキル基であり、ｎは０（即ち、Ｒ１は水素原子である）、１、２、３又は４であり、Ｒ２は水素原子であり、各Ｒ３ａは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基とシアノ基から選ばれ、ｒは０、１又は２であり、Ｒ４は水素原子又は３～８員ヘテロシクリル基であり、そのうち、上記３～８員ヘテロシクリル基はヒドロキシ基とカルボキシ基から選ばれる１つ又は複数の相同又は相異の置換基で置換される。
本開示の別の態様は、一般式（Ｉ－１Ｃ）若しくは（Ｉ－２Ｃ）で示される化合物又はその塩に関する：
そのうち、
ＲとＲ１１は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にアルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、好ましくは、ＲはＣ１－６アルキル基であり、Ｒ１１はＣ１－６アルキル基であり、
環Ａ、Ｇ、Ｒ１～Ｒ３、ｍ、ｎとｐは、一般式（Ｉ）に定義された通りである。
本開示の別の態様は、一般式（ＩＩＤ－１Ａ）又は（ＩＩＤ－２Ａ）で示される化合物又はその塩に関する：
そのうち、
ＲとＲ１１は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にアルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、好ましくは、ＲはＣ１－６アルキル基であり、Ｒ１１はＣ１－６アルキル基であり、
環Ａ、Ｇ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｒ２、Ｒ３、ｍとｐは、一般式（ＩＩ）に定義された通りである。
本開示の別の態様は、一般式（ＩＩＩＤ－１Ａ）若しくは（ＩＩＩＤ－２Ａ）で示される化合物又はその塩に関する：
そのうち、
ＲとＲ１１は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にアルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、好ましくは、ＲはＣ１－６アルキル基であり、Ｒ１１はＣ１－６アルキル基であり、
環Ａ、Ｇ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ２、Ｒ３、ｍとｐは、一般式（ＩＩＩ）に定義された通りである。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ－１Ｃ）、（Ｉ－２Ｃ）、（ＩＩＤ－１Ａ）、（ＩＩＤ－２Ａ）、（ＩＩＩＤ－１Ａ）若しくは（ＩＩＩＤ－２Ａ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、ＲはＣ１－６アルキル基であり、好ましくは、Ｒはメチル基である。
本開示の幾つかの実施形態において、上記一般式（Ｉ－１Ｃ）、（Ｉ－２Ｃ）、（ＩＩＤ－１Ａ）、（ＩＩＤ－２Ａ）、（ＩＩＩＤ－１Ａ）若しくは（ＩＩＩＤ－２Ａ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、そのうち、Ｒ１１はＣ１－６アルキル基であり、好ましくは、Ｒ１１はメチル基である。
本開示の別の態様は、一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬用可能な塩を調製する方法に関し、当該方法は、
一般式（ＩＣ）の化合物又はその薬用可能な塩をＲ４’－Ｙ化合物と反応させた後、Ｒ４’上の保護基を離脱させ、一般式（Ｉ）の化合物又はその薬用可能な塩を得ることを含み、
そのうち、
Ｙはハロゲンであり、好ましくはＢｒ原子であり、
Ｒ４’は
であり、
ＲとＲ１１は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にアルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、好ましくは、ＲはＣ１－６アルキル基であり、Ｒ１１はＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ４は
であり、
環Ａ、Ｇ、Ｒ１～Ｒ３、ｍ、ｎとｐは、一般式（Ｉ）に定義された通りである。
本開示の別の態様は、一般式（ＩＣ）で示される化合物又はその薬用可能な塩を調製する方法に関し、当該方法は、
一般式（ＩＡ）の化合物又はその塩を一般式（ＩＢ）の化合物又はその塩と反応させ、一般式（ＩＣ）の化合物又はその薬用可能な塩を得ることを含み、
そのうち、
Ｘはハロゲンであり、好ましくはＣｌ原子であり、
環Ａ、Ｇ、Ｒ１～Ｒ３、ｍ、ｎとｐは、一般式（ＩＣ）に定義された通りである。
本開示の別の態様は、一般式（Ｉ－１）で示される化合物又はその薬用可能な塩を調製する方法に関し、当該方法は、
一般式（Ｉ－１Ｃ）の化合物又はその塩をエステル加水分解反応させ、一般式（Ｉ－１）の化合物又はその薬用可能な塩を得ることを含み、
そのうち、
ＲとＲ１１は、一般式（Ｉ－１Ｃ）に定義された通りであり、
環Ａ、Ｇ、Ｒ１～Ｒ３、ｍ、ｎとｐは、一般式（Ｉ－１）に定義された通りである。
本開示の別の態様は、一般式（Ｉ－２）で示される化合物又はその薬用可能な塩を調製する方法に関し、当該方法は、
一般式（Ｉ－２Ｃ）の化合物又はその塩をエステル加水分解反応させ、一般式（Ｉ－２）の化合物又はその薬用可能な塩を得ることを含み、
そのうち、
ＲとＲ１１は、一般式（Ｉ－２Ｃ）に定義された通りであり、
環Ａ、Ｇ、Ｒ１～Ｒ３、ｍ、ｎとｐは、一般式（Ｉ－２）に定義された通りである。
本開示の別の態様は、一般式（Ｉ－３）で示される化合物又はその薬用可能な塩を調製する方法に関し、当該方法は、
一般式（Ｉ－３Ｃ）の化合物又はその薬用可能な塩をＲ４’－Ｙ化合物と反応させた後、Ｒ４’上の保護基を離脱させ、一般式（Ｉ－３）の化合物又はその薬用可能な塩を得ることを含み、
そのうち、
Ｙはハロゲンであり、好ましくはＢｒ原子であり、
Ｒ４’は
であり、
ＲとＲ１１は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にアルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、好ましくは、ＲはＣ１－６アルキル基であり、Ｒ１１はＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ４は
であり、
環Ａ、環Ｂ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、ｍ、ｎとｒは、一般式（Ｉ－３）に定義された通りである。
本開示の別の態様は、一般式（Ｉ－３Ｃ）で示される化合物又はその薬用可能な塩を調製する方法に関し、当該方法は、
一般式（Ｉ－３Ａ）の化合物又はその塩を一般式（ＩＢ）の化合物又はその塩と反応させ、一般式（Ｉ－３Ｃ）の化合物又はその薬用可能な塩を得ることを含み、
そのうち、
Ｘはハロゲンであり、好ましくはＣｌ原子であり、
環Ａ、環Ｂ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、ｍ、ｎとｒは、一般式（Ｉ－３Ｃ）に定義された通りである。
本開示の別の態様は、一般式（Ｉ－４）で示される化合物又はその薬用可能な塩を調製する方法に関し、当該方法は、
一般式（Ｉ－４Ｃ）の化合物又はその薬用可能な塩をＲ４’－Ｙ化合物と反応させた後、Ｒ４’上の保護基を離脱させ、一般式（Ｉ－４）の化合物又はその薬用可能な塩を得ることを含み、
そのうち、
Ｙはハロゲンであり、好ましくはＢｒ原子であり、
Ｒ４’は
であり、
ＲとＲ１１は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にアルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、好ましくは、ＲはＣ１－６アルキル基であり、Ｒ１１はＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ４は
であり、
環Ａ、環Ｂ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、ｍ、ｎとｒは、一般式（Ｉ－４）に定義された通りである。
本開示の別の態様は、一般式（Ｉ－４Ｃ）で示される化合物又はその薬用可能な塩を調製する方法に関し、当該方法は、
一般式（Ｉ－４Ａ）の化合物又はその塩を一般式（ＩＢ）の化合物又はその塩と反応させ、一般式（Ｉ－４Ｃ）の化合物又はその薬用可能な塩を得ることを含み、
そのうち、
Ｘはハロゲンであり、好ましくはＣｌ原子であり、
環Ａ、環Ｂ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、ｍ、ｎとｒは、一般式（Ｉ－４Ｃ）に定義された通りである。
本開示の別の態様は、一般式（ＩＩ）で示される化合物又はその薬用可能な塩を調製する方法に関し、当該方法は、
一般式（ＩＩＣ）の化合物又はその薬用可能な塩をＲ４’－Ｙ化合物と反応させた後、Ｒ４’上の保護基を離脱させ、一般式（ＩＩ）の化合物又はその薬用可能な塩を得ることを含み、
そのうち、
Ｙはハロゲンであり、好ましくはＢｒ原子であり、
Ｒ４’は
であり、
ＲとＲ１１は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にアルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、好ましくは、ＲはＣ１－６アルキル基であり、Ｒ１１はＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ４は
であり、
Ｇ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｒ２、Ｒ３、ｍとｐは、一般式（ＩＩ）に定義された通りである。
本開示の別の態様は、一般式（ＩＩＣ）で示される化合物又はその薬用可能な塩を調製する方法に関し、当該方法は、
一般式（ＩＡ）の化合物又はその塩を一般式（ＩＩＢ）の化合物又はその塩と反応させ、一般式（ＩＩＣ）の化合物又はその薬用可能な塩を得ることを含み、
そのうち、
Ｘはハロゲンであり、好ましくはＣｌ原子であり、
Ｇ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｒ２、Ｒ３、ｍとｐは、一般式（ＩＩＣ）に定義された通りである。
本開示の別の態様は、一般式（ＩＩＤ－１）で示される化合物又はその薬用可能な塩を調製する方法に関し、当該方法は、
一般式（ＩＩＤ－１Ａ）の化合物又はその塩をエステル加水分解反応させ、一般式（ＩＩＤ－１）の化合物又はその薬用可能な塩を得ることを含み、
そのうち、
ＲとＲ１１は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にアルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、好ましくは、ＲはＣ１－６アルキル基であり、Ｒ１１はＣ１－６アルキル基であり、
Ｇ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｒ２、Ｒ３、ｍとｐは、一般式（ＩＩＤ－１）に定義された通りである。
本開示の別の態様は、一般式（ＩＩＤ－２）で示される化合物又はその薬用可能な塩を調製する方法に関し、当該方法は、
一般式（ＩＩＤ－２Ａ）の化合物又はその塩をエステル加水分解反応させ、一般式（ＩＩＤ－２）の化合物又はその薬用可能な塩を得ることを含み、
そのうち、
ＲとＲ１１は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にアルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、好ましくは、ＲはＣ１－６アルキル基であり、Ｒ１１はＣ１－６アルキル基であり、
Ｇ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｒ２、Ｒ３、ｍとｐは、一般式（ＩＩＤ－２）に定義された通りである。
本開示の別の態様は、一般式（ＩＩ－１）で示される化合物又はその薬用可能な塩を調製する方法に関し、当該方法は、
一般式（ＩＩ－１Ｃ）の化合物又はその薬用可能な塩をＲ４’－Ｙ化合物と反応させた後、Ｒ４’上の保護基を離脱させ、一般式（ＩＩ－１）の化合物又はその薬用可能な塩を得ることを含み、
そのうち、
Ｙはハロゲンであり、好ましくはＢｒ原子であり、
Ｒ４’は
であり、
ＲとＲ１１は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にアルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、好ましくは、ＲはＣ１－６アルキル基であり、Ｒ１１はＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ４は
であり、
Ｇ、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃとＲ３は、一般式（ＩＩ－１）に定義された通りであり、好ましくは、Ｒ３はハロゲンである。
本開示の別の態様は、一般式（ＩＩ－１Ｃ）で示される化合物又はその薬用可能な塩を調製する方法に関し、当該方法は、
一般式（ＩＩ－１Ａ）の化合物又はその塩を、一般式（ＩＩ－１Ｂ）の化合物又はその塩と反応させ、一般式（ＩＩ－１Ｃ）の化合物又はその薬用可能な塩を得ることを含み、
そのうち、
Ｘはハロゲンであり、好ましくはＣｌ原子であり、
Ｇ、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃとＲ３は、一般式（ＩＩ－１Ｃ）に定義された通りであり、好ましくは、Ｒ３はハロゲンである。
本開示の別の態様は、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその薬用可能な塩を調製する方法に関し、当該方法は、
一般式（ＩＩＩＣ）の化合物又はその薬用可能な塩をＲ４’－Ｙ化合物と反応させた後、Ｒ４’上の保護基を離脱させ、一般式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬用可能な塩を得ることを含み、
そのうち、
Ｙはハロゲンであり、好ましくはＢｒ原子であり、
Ｒ４’は
であり、
ＲとＲ１１は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にアルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、好ましくは、ＲはＣ１－６アルキル基であり、Ｒ１１はＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ４は
であり、
Ｇ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ２、Ｒ３、ｍとｐは、一般式（ＩＩＩ）に定義された通りである。
本開示の別の態様は、一般式（ＩＩＩＣ）で示される化合物又はその薬用可能な塩を調製する方法に関し、当該方法は、
一般式（ＩＡ）の化合物又はその塩を一般式（ＩＩＩＢ）の化合物又はその塩と反応させ、一般式（ＩＩＩＣ）の化合物又はその薬用可能な塩を得ることを含み、
そのうち、
Ｘはハロゲンであり、好ましくはＣｌ原子であり、
Ｇ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ２、Ｒ３、ｍとｐは、一般式（ＩＩＩＣ）に定義された通りである。
本開示の別の態様は、一般式（ＩＩＩＤ－１）で示される化合物又はその薬用可能な塩を調製する方法に関し、当該方法は、
一般式（ＩＩＩＤ－１Ａ）の化合物又はその塩をエステル加水分解反応させ、一般式（ＩＩＩＤ－１）の化合物又はその薬用可能な塩を得ることを含み、
そのうち、
ＲとＲ１１は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にアルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、好ましくは、ＲはＣ１－６アルキル基であり、Ｒ１１はＣ１－６アルキル基であり、
Ｇ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ２、Ｒ３、ｍとｐは、一般式（ＩＩＩＤ－１）に定義された通りである。
本開示の別の態様は、一般式（ＩＩＩＤ－２）で示される化合物又はその薬用可能な塩を調製する方法に関し、当該方法は、
一般式（ＩＩＩＤ－２Ａ）の化合物又はその塩をエステル加水分解反応させ、一般式（ＩＩＩＤ－２）の化合物又はその薬用可能な塩を得ることを含み、
そのうち、
ＲとＲ１１は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にアルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、好ましくは、ＲはＣ１－６アルキル基であり、Ｒ１１はＣ１－６アルキル基であり、
Ｇ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ２、Ｒ３、ｍとｐは、一般式（ＩＩＩＤ－２）に定義された通りである。
本開示の別の態様は、一般式（ＩＩＩ－１）で示される化合物又はその薬用可能な塩を調製する方法に関し、当該方法は、
一般式（ＩＩＩ－１Ｃ）の化合物又はその薬用可能な塩をＲ４’－Ｙ化合物と反応させた後、Ｒ４’上の保護基を離脱させ、一般式（ＩＩＩ－１）の化合物又はその薬用可能な塩を得ることを含み、
そのうち、
Ｙはハロゲンであり、好ましくはＢｒ原子であり、
Ｒ４’は
であり、
ＲとＲ１１は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にアルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、好ましくは、ＲはＣ１－６アルキル基であり、Ｒ１１はＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ４は
であり、
Ｇ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆとＲ３は、一般式（ＩＩＩ－１）に定義される通りであり、好ましくは、Ｒ３はハロゲンである。
本開示の別の態様は、一般式（ＩＩＩ－１Ｃ）で示される化合物又はその薬用可能な塩を調製する方法に関し、当該方法は、
一般式（ＩＩ－１Ａ）の化合物又はその塩を一般式（ＩＩＩ－１Ｂ）の化合物又はその塩と反応させ、一般式（ＩＩＩ－１Ｃ）の化合物又はその薬用可能な塩を得ることを含み、
そのうち、
Ｘはハロゲンであり、好ましくはＣｌ原子であり、
Ｇ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆとＲ３は、一般式（ＩＩＩ－１Ｃ）に定義された通りであり、好ましくは、Ｒ３はハロゲンである。
本開示の別の態様は、治療有効量の本開示に係る一般式（Ｉ）、一般式（ＩＣ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（Ｉ－２）、一般式（Ｉ－３）、一般式（Ｉ－３Ｃ）、一般式（Ｉ－４）、一般式（Ｉ－４Ｃ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＣ）、一般式（ＩＩ－１）、一般式（ＩＩ－１Ｃ）、一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＣ）、一般式（ＩＩＩ－１Ｃ）、一般式（ＩＩＩ－１）及び表Ａに示される化合物又はその薬用可能な塩と、１種又は複数種の薬学的に許容されるベクター、希釈剤又は賦形剤と、を含む医薬組成物に関する。
本開示は、更に、ｍｉＲＮＡレベルを調節するための薬剤の調製における、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＣ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（Ｉ－２）、一般式（Ｉ－３）、一般式（Ｉ－３Ｃ）、一般式（Ｉ－４）、一般式（Ｉ－４Ｃ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＣ）、一般式（ＩＩ－１）、一般式（ＩＩ－１Ｃ）、一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＣ）、一般式（ＩＩＩ－１Ｃ）、一般式（ＩＩＩ－１）及び表Ａに示される化合物又はその薬用可能な塩、或いはそれを含む医薬組成物の用途に関し、好ましくは、上記ｍｉＲＮＡはｍｉＲ－１２４である。
本開示は、更に、ｍｉＲＮＡレベルの調節により改善される疾患又は病状を治療するための薬剤の調製における、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＣ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（Ｉ－２）、一般式（Ｉ－３）、一般式（Ｉ－３Ｃ）、一般式（Ｉ－４）、一般式（Ｉ－４Ｃ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＣ）、一般式（ＩＩ－１）、一般式（ＩＩ－１Ｃ）、一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＣ）、一般式（ＩＩＩ－１Ｃ）、一般式（ＩＩＩ－１）及び表Ａに示される化合物又はその薬用可能な塩、或いはそれを含む医薬組成物の用途に関する。
本開示は、更に、疾患又は病状を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＣ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（Ｉ－２）、一般式（Ｉ－３）、一般式（Ｉ－３Ｃ）、一般式（Ｉ－４）、一般式（Ｉ－４Ｃ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＣ）、一般式（ＩＩ－１）、一般式（ＩＩ－１Ｃ）、一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＣ）、一般式（ＩＩＩ－１Ｃ）、一般式（ＩＩＩ－１）及び表Ａに示される化合物又はその薬用可能な塩、或いはそれを含む医薬組成物の用途に関し、上記疾患又は病状はウイルス感染、炎症と癌から選ばれる。
本開示は、更に、ＡＩＤＳ若しくはＡＩＤＳに関連する病状又はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＣ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（Ｉ－２）、一般式（Ｉ－３）、一般式（Ｉ－３Ｃ）、一般式（Ｉ－４）、一般式（Ｉ－４Ｃ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＣ）、一般式（ＩＩ－１）、一般式（ＩＩ－１Ｃ）、一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＣ）、一般式（ＩＩＩ－１Ｃ）、一般式（ＩＩＩ－１）及び表Ａに示される化合物又はその薬用可能な塩、或いはそれを含む医薬組成物の用途に関する。
本開示は、更に、疾患又は病状を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＣ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（Ｉ－２）、一般式（Ｉ－３）、一般式（Ｉ－３Ｃ）、一般式（Ｉ－４）、一般式（Ｉ－４Ｃ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＣ）、一般式（ＩＩ－１）、一般式（ＩＩ－１Ｃ）、一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＣ）、一般式（ＩＩＩ－１Ｃ）、一般式（ＩＩＩ－１）及び表Ａに示される化合物又はその薬用可能な塩、或いはそれを含む医薬組成物の用途に関し、上記疾患又は病状は炎症であり、上記炎症は、自己免疫に関連する炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）における炎症性疾患、関節における炎症性疾患、消化管における炎症性疾患、皮膚における炎症性疾患、上皮細胞に関連する他の炎症性疾患、癌に関連する炎症、刺激に関連する炎症及び損傷に関連する炎症から選ばれる。
本開示は、更に、疾患又は病状を治療及び／又は予防する薬剤として使用される、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＣ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（Ｉ－２）、一般式（Ｉ－３）、一般式（Ｉ－３Ｃ）、一般式（Ｉ－４）、一般式（Ｉ－４Ｃ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＣ）、一般式（ＩＩ－１）、一般式（ＩＩ－１Ｃ）、一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＣ）、一般式（ＩＩＩ－１Ｃ）、一般式（ＩＩＩ－１）及び表Ａに示される化合物又はその薬用可能な塩、或いはそれを含む医薬組成物に関し、そのうち、上記疾患又は病状はウイルス感染、炎症と癌から選ばれ、そのうち、上記炎症は、炎症性腸疾患、関節リウマチ、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、強直性脊椎炎、乾癬、皮膚炎、全身性エリテマトーデス、シェーグレン（Ｓｊｏｇｒｅｎ）症候群、気管支炎、喘息、及び結腸癌に関連する炎症から選ばれ、好ましくは、上記炎症は炎症性腸疾患である。
本開示は、更に、疾患又は病状を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＣ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（Ｉ－２）、一般式（Ｉ－３）、一般式（Ｉ－３Ｃ）、一般式（Ｉ－４）、一般式（Ｉ－４Ｃ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＣ）、一般式（ＩＩ－１）、一般式（ＩＩ－１Ｃ）、一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＣ）、一般式（ＩＩＩ－１Ｃ）、一般式（ＩＩＩ－１）及び表Ａに示される化合物又はその薬用可能な塩、或いはそれを含む医薬組成物の用途に関し、上記疾患又は病状は癌であり、上記癌は、白血病、リンパ腫、マクログロブリン血症、重鎖病、肉腫、癌腫、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、嚢腺癌、髄様癌、気管支癌、肝臓癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、肺癌、膀胱癌、神経膠腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、神経鞘腫、神経線維腫、網膜芽細胞腫、黒色腫、皮膚癌、腎臓癌、鼻咽頭癌、胃癌、食道癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、小腸癌、胆嚢癌、小児腫瘍、尿路上皮癌、尿管腫瘍、甲状腺癌、骨腫、神経芽細胞腫、脳腫瘍と骨髄腫から選ばれる。
本開示は、更に、ｍｉＲＮＡレベルを調節する方法に関し、それは、必要とする患者に治療有効量の一般式（Ｉ）、一般式（ＩＣ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（Ｉ－２）、一般式（Ｉ－３）、一般式（Ｉ－３Ｃ）、一般式（Ｉ－４）、一般式（Ｉ－４Ｃ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＣ）、一般式（ＩＩ－１）、一般式（ＩＩ－１Ｃ）、一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＣ）、一般式（ＩＩＩ－１Ｃ）、一般式（ＩＩＩ－１）及び表Ａに示される化合物又はその薬用可能な塩、或いはそれを含む医薬組成物を投与することを含み、好ましくは、上記ｍｉＲＮＡはｍｉＲ－１２４である。
本開示は、更に、疾患又は病状を治療及び／又は予防する方法に関し、それは、必要とする患者に治療有効量の一般式（Ｉ）、一般式（ＩＣ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（Ｉ－２）、一般式（Ｉ－３）、一般式（Ｉ－３Ｃ）、一般式（Ｉ－４）、一般式（Ｉ－４Ｃ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＣ）、一般式（ＩＩ－１）、一般式（ＩＩ－１Ｃ）、一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＣ）、一般式（ＩＩＩ－１Ｃ）、一般式（ＩＩＩ－１）及び表Ａに示される化合物又はその薬用可能な塩、或いはそれを含む医薬組成物を投与することを含み、そのうち、上記疾患又は病状は、ウイルス感染、炎症と癌から選ばれ、上記炎症は、自己免疫に関連する炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）における炎症性疾患、関節における炎症性疾患、消化管における炎症性疾患、皮膚における炎症性疾患、上皮細胞に関連する他の炎症性疾患、癌に関連する炎症、刺激に関連する炎症、及び損傷に関連する炎症から選ばれることが好ましい。
本開示は、更に、疾患又は病状を治療及び／又は予防する薬剤として使用される、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＣ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（Ｉ－２）、一般式（Ｉ－３）、一般式（Ｉ－３Ｃ）、一般式（Ｉ－４）、一般式（Ｉ－４Ｃ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＣ）、一般式（ＩＩ－１）、一般式（ＩＩ－１Ｃ）、一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＣ）、一般式（ＩＩＩ－１Ｃ）、一般式（ＩＩＩ－１）及び表Ａに示される化合物又はその薬用可能な塩、或いはそれを含む医薬組成物に関し、そのうち、上記疾患又は病状はウイルス感染、炎症と癌から選ばれ、そのうち、上記炎症は、炎症性腸疾患、関節リウマチ、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、強直性脊椎炎、乾癬、皮膚炎、全身性エリテマトーデス、シェーグレン（Ｓｊｏｇｒｅｎ）症候群、気管支炎、喘息、及び結腸癌に関連する炎症から選ばれ、好ましくは、上記炎症は炎症性腸疾患である。
本開示は、更に、疾患又は病状を治療及び／又は予防する方法に関し、それは、必要とする患者に治療有効量の一般式（Ｉ）、一般式（ＩＣ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（Ｉ－２）、一般式（Ｉ－３）、一般式（Ｉ－３Ｃ）、一般式（Ｉ－４）、一般式（Ｉ－４Ｃ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＣ）、一般式（ＩＩ－１）、一般式（ＩＩ－１Ｃ）、一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＣ）、一般式（ＩＩＩ－１Ｃ）、一般式（ＩＩＩ－１）及び表Ａに示される化合物又はその薬用可能な塩、或いはそれを含む医薬組成物を投与することを含み、そのうち、上記疾患又は病状は、ウイルス感染、炎症と癌から選ばれ、上記癌は、白血病、リンパ腫、マクログロブリン血症、重鎖病、肉腫、癌腫、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、嚢腺癌、髄様癌、気管支癌、肝臓癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、肺癌、膀胱癌、神経膠腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、神経鞘腫、神経線維腫、網膜芽細胞腫、黒色腫、皮膚癌、腎臓癌、鼻咽頭癌、胃癌、食道癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、直腸癌、小腸癌、胆嚢癌、小児腫瘍、尿路上皮癌、尿管腫瘍、甲状腺癌、骨腫、神経芽細胞腫、脳腫瘍と骨髄腫から選ばれる。
本開示は、更に、疾患又は病状を治療及び／又は予防する方法に関し、それは、必要とする患者に治療有効量の一般式（Ｉ）、一般式（ＩＣ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（Ｉ－２）、一般式（Ｉ－３）、一般式（Ｉ－３Ｃ）、一般式（Ｉ－４）、一般式（Ｉ－４Ｃ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＣ）、一般式（ＩＩ－１）、一般式（ＩＩ－１Ｃ）、一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＣ）、一般式（ＩＩＩ－１Ｃ）、一般式（ＩＩＩ－１）及び表Ａに示される化合物又はその薬用可能な塩、或いはそれを含む医薬組成物を投与することを含み、そのうち、上記疾患又は病状は、ＡＩＤＳ若しくはＡＩＤＳに関連する病状とヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）から選ばれる。
本開示は、更に、薬剤として使用される、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＣ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（Ｉ－２）、一般式（Ｉ－３）、一般式（Ｉ－３Ｃ）、一般式（Ｉ－４）、一般式（Ｉ－４Ｃ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＣ）、一般式（ＩＩ－１）、一般式（ＩＩ－１Ｃ）、一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＣ）、一般式（ＩＩＩ－１Ｃ）、一般式（ＩＩＩ－１）及び表Ａに示される化合物又はその薬用可能な塩、或いはそれを含む医薬組成物に関する。
本開示は、更に、ｍｉＲＮＡの調節に使用される、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＣ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（Ｉ－２）、一般式（Ｉ－３）、一般式（Ｉ－３Ｃ）、一般式（Ｉ－４）、一般式（Ｉ－４Ｃ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＣ）、一般式（ＩＩ－１）、一般式（ＩＩ－１Ｃ）、一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＣ）、一般式（ＩＩＩ－１Ｃ）、一般式（ＩＩＩ－１）及び表Ａに示される化合物又はその薬用可能な塩、或いはそれを含む医薬組成物に関し、好ましくは、上記ｍｉＲＮＡはｍｉＲ－１２４である。
本開示は、更に、疾患又は病状を治療及び／又は予防する用途に使用される、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＣ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（Ｉ－２）、一般式（Ｉ－３）、一般式（Ｉ－３Ｃ）、一般式（Ｉ－４）、一般式（Ｉ－４Ｃ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＣ）、一般式（ＩＩ－１）、一般式（ＩＩ－１Ｃ）、一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＣ）、一般式（ＩＩＩ－１Ｃ）、一般式（ＩＩＩ－１）及び表Ａに示される化合物又はその薬用可能な塩、或いはそれを含む医薬組成物に関し、そのうち、上記疾患又は病状は、ウイルス感染、炎症と癌から選ばれ、上記炎症は、自己免疫に関連する炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）における炎症性疾患、関節における炎症性疾患、消化管における炎症性疾患、皮膚における炎症性疾患、上皮細胞に関連する他の炎症性疾患、癌に関連する炎症、刺激に関連する炎症、及び損傷に関連する炎症から選ばれることが好ましい。
本開示は、更に、疾患又は病状を治療及び／又は予防する用途に使用される、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＣ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（Ｉ－２）、一般式（Ｉ－３）、一般式（Ｉ－３Ｃ）、一般式（Ｉ－４）、一般式（Ｉ－４Ｃ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＣ）、一般式（ＩＩ－１）、一般式（ＩＩ－１Ｃ）、一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＣ）、一般式（ＩＩＩ－１Ｃ）、一般式（ＩＩＩ－１）及び表Ａに示される化合物又はその薬用可能な塩、或いはそれを含む医薬組成物に関し、そのうち、上記疾患又は病状はウイルス感染、炎症と癌から選ばれ、そのうち、上記炎症は、炎症性腸疾患、関節リウマチ、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、強直性脊椎炎、乾癬、皮膚炎、全身性エリテマトーデス、シェーグレン（Ｓｊｏｇｒｅｎ）症候群、気管支炎、喘息、及び結腸癌に関連する炎症から選ばれ、好ましくは、上記炎症は炎症性腸疾患である。
本開示は、更に、疾患又は病状を治療及び／又は予防する用途に使用される、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＣ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（Ｉ－２）、一般式（Ｉ－３）、一般式（Ｉ－３Ｃ）、一般式（Ｉ－４）、一般式（Ｉ－４Ｃ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＣ）、一般式（ＩＩ－１）、一般式（ＩＩ－１Ｃ）、一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＣ）、一般式（ＩＩＩ－１Ｃ）、一般式（ＩＩＩ－１）及び表Ａに示される化合物又はその薬用可能な塩、或いはそれを含む医薬組成物に関し、そのうち、上記疾患又は病状はウイルス感染、炎症と癌から選ばれ、そのうち、上記炎症は炎症性腸疾患であり、そのうち、上記炎症性腸疾患は潰瘍性結腸炎（ＵＣ）又はクローン病（ＣＤ）である。
本開示は、更に、疾患又は病状を治療及び／又は予防する用途に使用される、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＣ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（Ｉ－２）、一般式（Ｉ－３）、一般式（Ｉ－３Ｃ）、一般式（Ｉ－４）、一般式（Ｉ－４Ｃ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＣ）、一般式（ＩＩ－１）、一般式（ＩＩ－１Ｃ）、一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＣ）、一般式（ＩＩＩ－１Ｃ）、一般式（ＩＩＩ－１）及び表Ａに示される化合物又はその薬用可能な塩、或いはそれを含む医薬組成物に関し、そのうち、上記疾患又は病状はウイルス感染、炎症と癌から選ばれ、上記癌は、白血病、リンパ腫、マクログロブリン血症、重鎖病、肉腫、癌腫、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、嚢腺癌、髄様癌、気管支癌、肝臓癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、肺癌、膀胱癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、神経鞘腫、神経線維腫、網膜芽細胞腫、黒色腫、皮膚癌、腎臓癌、鼻咽頭癌、胃癌、食道癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、小腸癌、胆嚢癌、小児腫瘍、尿路上皮癌、尿管腫瘍、甲状腺癌、骨腫、神経芽細胞腫、脳腫瘍と骨髄腫から選ばれる。
本開示は、更に、ＡＩＤＳ若しくはＡＩＤＳに関連する病状又はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を治療及び／又は予防する用途に使用される、一般式（Ｉ）、一般式（ＩＣ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（Ｉ－２）、一般式（Ｉ－３）、一般式（Ｉ－３Ｃ）、一般式（Ｉ－４）、一般式（Ｉ－４Ｃ）、一般式（ＩＩ）、一般式（ＩＩＣ）、一般式（ＩＩ－１）、一般式（ＩＩ－１Ｃ）、一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＤ－１）、一般式（ＩＩＩＤ－２）、一般式（ＩＩＩＣ）、一般式（ＩＩＩ－１Ｃ）、一般式（ＩＩＩ－１）及び表Ａに示される化合物又はその薬用可能な塩、或いはそれを含む医薬組成物に関する。
本開示に記載の疾患又は病状は、ｍｉＲＮＡレベルの調節により治療及び／又は予防される疾患又は病状であり、好ましくは、上記ｍｉＲＮＡはｍｉＲ－１２４である。
好ましくは、本開示に記載のウイルス感染は、レトロウイルス感染である。
好ましくは、本開示に記載の炎症性腸疾患は、潰瘍性結腸炎（ＵＣ）又はクローン病（ＣＤ）である。
好ましくは、本開示に記載のリンパ腫は、ホジキン病又は非ホジキンリンパ腫（例えば、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞中心リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫と末梢Ｔ細胞リンパ腫）であり、肝臓癌は肝細胞癌が好ましく、肺癌（気管支肺癌ともいう）は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（例えば、扁平上皮癌）と小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）から選ばれ、腎臓癌は腎細胞癌、明細胞と腎好酸性顆粒細胞腫から選ばれ、白血病は慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性顆粒球性白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）と急性骨髓性白血病（ＡＭＬ）から選ばれ、皮膚癌は悪性黒色腫、扁平上皮癌、基底細胞癌と血管肉腫から選ばれ、骨髄腫は多発性骨髄腫が好ましく、結腸直腸癌は結腸癌又は直腸癌が好ましく、グリオーマ（即ち、神経膠腫又は海綿芽細胞腫）は膠芽細胞腫、星状細胞腫と乏突起膠腫から選ばれることが好ましい。
活性化合物を任意の適当な経路による投与に適する形態に作製し、通常の方法により、１種又は複数種の薬学的に許容されるベクターを用いて本開示の組成物を調製することができる。従って、本開示の活性化合物は、経口投与、注射（例えば、静脈内、筋肉内又は皮下）投与、吸い込み又は吹き込み投与用の各剤形に調製することができる。本開示の化合物は、例えば、錠剤、硬・軟カプセル剤、水性若しくは油性懸濁液、エマルジョン、注射液、分散性粉末又は顆粒、坐剤、錠剤又はシロップなどの剤形に調製されてもよい。
一般的な目安として、活性化合物は、単位用量の形態、又は患者が単剤で自ら投与できる形態であることが好ましい。本開示に係る化合物又は組成物の単位用量の表現形態は、錠剤、カプセル、カシェ剤、瓶詰めの薬液、ドラッグパウダー、顆粒剤、外用錠剤、坐剤、再生粉末又は液体製剤であってもよい。好適な単位用量は、０．１～１０００ｍｇであってもよい。
本開示に係る医薬組成物は、活性化合物の他に、１種又は複数種の添加物を含んでもよく、上記添加物は充填剤（希釈剤）、結合剤、湿潤剤、崩壊剤又は賦形剤などの成分から選ばれる。組成物は、投与方法によって、０．１～９９重量％の活性化合物を含んでもよい。
錠剤は、活性成分と、錠剤の調製に適する混合用の無毒性の薬用可能な賦形剤と、を含む。これらの賦形剤は、不活性賦形剤、造粒剤、崩壊剤、結合剤及び潤滑剤であってもよい。これらの錠剤は、コーティングしなくてもよく、又は薬剤の味を隠したり胃腸管における崩壊と吸収を遅らせたりすることで、長期間にわたって持続放出効果を果たせる既知の技術によりコーティングしてもよい。
その中の活性成分と不活性固体希釈剤、又はその中の活性成分と水溶性ベクター若しくは油性溶媒を混合したソフトゼラチンカプセルにより、経口製剤を提供してもよい。
水性懸濁液は、活性物質と、水性懸濁液の調製に適する混合用の賦形剤と、を含む。このような賦形剤は、懸濁剤、分散剤又は湿潤剤である。水性懸濁液は、１種又は複数種の防腐剤、１種又は複数種の着色剤、１種又は複数種の矯味薬及び１種又は複数種の甘味料を含んでもよい。
油懸濁液は、活性成分を植物油又は鉱油に懸濁させることにより調製することができる。油懸濁液は、増粘剤を含んでもよい。口当たりの良い製剤を提供するために、上記の甘味料及び矯味薬を加えてもよい。酸化防止剤を加えることにより、これらの組成物を保存することができる。
本開示に係る医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、植物油、又は鉱油、又はそれらの混合物であってもよい。好適な乳化剤は、自然発生のリン脂質であってもよく、エマルジョンは甘味料、矯味薬、防腐剤及び酸化防止剤を含んでもよい。このような製剤は、緩和剤、防腐剤、着色剤及び酸化防止剤を含んでもよい。
本開示に係る医薬組成物は、滅菌注射用水溶液の形態であってもよい。使用可能な許容される溶媒又は溶剤としては、水、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム液がある。滅菌注射製剤は、その中の活性成分が油相に溶解された滅菌注射水中油型マイクロエマルジョンであってもよく、大量に局所注射することで、注射液又はマイクロエマルジョンを患者の血流に注入することができる。或いは、本開示に係る化合物の一定のサイクル濃度を維持可能な方式で、溶液及びマイクロエマルジョンを投与することが好ましい。このような一定の濃度を維持するために、連続静脈内投与装置を使用することができる。このような装置の実例としては、Ｄｅｌｔｅｃ ＣＡＤＤ－ＰＬＵＳ．ＴＭ．５４００型静脈注射ポンプである。
本開示に係る医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与に使用される滅菌注射水又は油懸濁液の形態であってもよい。当該懸濁液は、既知の技術に従って、上記適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて調製することができる。滅菌注射製剤は、非経口的に許容される無毒性の希釈剤又は溶剤において調製された滅菌注射溶液又は懸濁液であってもよい。また、滅菌固定油を溶剤又は懸濁媒体として便利に用いることができる。そのために、何れの配合用固定油も使用することができる。また、脂肪酸も注射剤を調製することができる。
本開示に係る化合物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与されてもよい。薬剤と、常温では固体であるが、直腸では液体であるため、直腸において溶けて薬剤を放出する刺激性のない好適な賦形剤とを混合することにより、これらの医薬組成物を調製することができる。
水を加えて水性懸濁の分散性粉末と顆粒を調製することにより、本開示に係る化合物を投与することができる。活性成分と、分散剤や湿潤剤、懸濁剤や１種又は複数種の防腐剤とを混合することにより、これらの医薬組成物を調製することができる。
当業者によく知られているように、薬剤の投与量は、多くの要因によるものであり、その要因は、使用される具体的な化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の体調、患者の行動、患者の食事、投与時間、投与方式、排泄速度、薬剤の組成、疾患の重症度などを含むが、これらに限定されず、また、最適な治療方法、例えば、治療モード、化合物の１日投与量又は薬用可能な塩の種類は、従来の治療計画に従って検証することができる。
用語の説明
特に逆の説明がない限り、明細書及び特許請求の範囲に使用される用語は、下記の意味を有する。
「アルキル基」という用語は、１～２０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基である飽和の直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素基を指し、好ましくは１～１２個（例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１と１２個）の炭素原子を含むアルキル基（即ち、Ｃ１－１２アルキル基）であり、より好ましくは１～６個の炭素原子を含むアルキル基（即ち、Ｃ１－６アルキル基）である。アルキル基の非限定的な実例は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、１，２－ジメチルプロピル基、２，２－ジメチルプロピル基、１－エチルプロピル基、２－メチルブチル基、３－メチルブチル基、ｎ－ヘキシル基、１－エチル－２－メチルプロピル基、１，１，２－トリメチルプロピル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２－エチルブチル基、２－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、４－メチルペンチル基、２，３－ジメチルブチル基、ｎ－ヘプチル基、２－メチルヘキシル基、３－メチルヘキシル基、４－メチルヘキシル基、５－メチルヘキシル基、２，３－ジメチルペンチル基、２，４－ジメチルペンチル基、２，２－ジメチルペンチル基、３，３－ジメチルペンチル基、２－エチルペンチル基、３－エチルペンチル基、ｎ－オクチル基、２，３－ジメチルヘキシル基、２，４－ジメチルヘキシル基、２，５－ジメチルヘキシル基、２，２－ジメチルヘキシル基、３，３－ジメチルヘキシル基、４，４－ジメチルヘキシル基、２－エチルヘキシル基、３－エチルヘキシル基、４－エチルヘキシル基、２－メチル－２－エチルペンチル基、２－メチル－３－エチルペンチル基、ｎ－ノニル基、２－メチル－２－エチルヘキシル基、２－メチル－３－エチルヘキシル基、２，２－ジエチルペンチル基、ｎ－デシル基、３，３－ジエチルヘキシル基、２，２－ジエチルヘキシル基、及びその種々の分岐鎖異性体などを含む。アルキル基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、置換基は、重水素原子、ハロゲン、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、オキソ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数であることが好ましい。
「アルキレン基」という用語は、飽和の直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素基を指し、親アルカンの同じ炭素原子又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去して誘導された残基であり、１～２０個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖基であり、好ましくは１～１２個（例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１と１２個）の炭素原子を含み（即ち、Ｃ１－１２アルキレン基）、より好ましくは１～６個の炭素原子を含むアルキレン基（即ち、Ｃ１－６アルキレン基）である。アルキレン基の非限定的な実例は、メチレン（－ＣＨ２－）、１，１－エチレン（－ＣＨ（ＣＨ３）－）、１，２－エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２）－、１，１－プロピレン（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－）、１，２－プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－）、１，３－プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、１，４－ブチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）などを含むが、これらに限定されない。アルキレン基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、置換基は、独立して任意選択的にアルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクリルチオ基とオキソ基から選ばれる１つ又は複数であることが好ましい。
「アルケニル基」という用語は、分子に少なくとも１つの炭素－炭素二重結合が含まれるアルキル基化合物を指し、そのうち、アルキル基の定義は上記の通りである。好ましくは２～１２個（例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１と１２個）の炭素原子を含むアルケニル基であり、より好ましくは２～６個の炭素原子を含むアルケニル基（即ち、Ｃ２－６アルケニル基）である。アルケニル基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、置換基はアルコキシ基、ハロゲン、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、オキソ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数であることが好ましい。
「アルキニル基」という用語は、分子に少なくとも１つの炭素－炭素三重結合が含まれるアルキル基化合物を指し、そのうち、アルキル基の定義は上記の通りである。好ましくは２～１２個（例えば２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１と１２個）の炭素原子を含むアルキニル基（即ち、Ｃ２－１２アルキニル基）であり、より好ましくは２～６個の炭素原子を含むアルキニル基（即ち、Ｃ２－６アルキニル基）である。アルキニル基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、置換基は、アルコキシ基、ハロゲン、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数であることが好ましい。
「シクロアルキル基」という用語は、飽和又は部分的に不飽和の単環式又は多環式の環状炭化水素置換基を指し、シクロアルキル環は３～２０個の炭素原子を含み、好ましくは３～１２個（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１と１２個）の炭素原子を含み（即ち、３～１２員シクロアルキル基）、好ましくは３～８個の炭素原子を含み（即ち、３～８員シクロアルキル基）、より好ましくは３～６個の炭素原子を含み（即ち、３～６員シクロアルキル基）、最も好ましくは５個又は６個の炭素原子を含む（即ち、５員又は６員シクロアルキル基）。単環式シクロアルキル基の非限定的な実例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンテニル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基、シクロヘプチル基、シクロヘプタトリエニル基及びシクロオクチル基などを含み、多環式シクロアルキル基は、スピロシクロアルキル基、縮合シクロアルキル基及び架橋シクロアルキル基を含む。
「スピロシクロアルキル基」という用語は、５～２０員で、単環同士が１つの炭素原子（スピロ原子という）を共有する多環式基を指し、それは、１つ又は複数の二重結合を含んでもよい。好ましくは６～１４員であり、より好ましくは７～１０員（例えば、７、８、９又は１０員）である。スピロシクロアルキル基は、環同士の共有するスピロ原子の数によって、モノスピロシクロアルキル基又はポリスピロシクロアルキル基（例えば、ビススピロシクロアルキル基）に分けられ、好ましくはモノスピロシクロアルキル基及びビススピロシクロアルキル基である。より好ましくは、３員／５員、３員／６員、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、５員／６員、６員／４員、６員／５員又は６員／６員のモノスピロシクロアルキル基である。スピロシクロアルキル基の非限定的な実例は、
を含む。
「縮合シクロアルキル基」という用語は、５～２０員で、系内の各環が系内の他の環と隣接する１対の炭素原子を共有する全炭素多環式基を指し、そのうち、１つ又は複数の環は１つ又は複数の二重結合を含んでもよい。好ましくは６～１４員であり、より好ましくは７～１０員（例えば、７、８、９又は１０員）である。構成する環の数によって、二環式、三環式、四環式などの多環式の縮合シクロアルキル基に分けることができ、好ましくは二環式又は三環式であり、より好ましくは３員／４員、３員／５員、３員／６員、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／４員、５員／５員、５員／６員、６員／３員、６員／４員、６員／５員、６員／６員、６員／７員、７員／５員又は７員／６員の二環式アルキル基である。縮合シクロアルキル基の非限定的な実例は、
を含む。
「架橋シクロアルキル基」という用語は、５～２０員で、何れか２つの環が直接連結していない２つの炭素原子を共有する全炭素多環式基を指し、それは、１つ又は複数の二重結合を含んでもよい。好ましくは６～１４員であり、より好ましくは７～１０員（例えば、７、８、９又は１０員）である。構成する環の数によって、二環式、三環式、四環式などの多環式の架橋シクロアルキル基に分けることができ、好ましくは二環式、三環式又は四環式の架橋シクロアルキル基であり、より好ましくは二環式又は三環式の架橋シクロアルキル基である。架橋シクロアルキル基の非限定的な実例は、
上記シクロアルキル環は、上記のシクロアルキル基（単環、スピロ環、縮合環及び架橋環を含む）がアリール基、ヘテロアリール基又はヘテロシクロアルキル環に縮合されたものを含み、そのうち、母体構造に連結された環はシクロアルキル基であり、その非限定的な実例は、
などを含み、好ましくは
である。
シクロアルキル基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、置換基は、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、オキソ基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数であることが好ましい。
「アルコキシ基」という用語は、－Ｏ－（アルキル基）を指し、そのうち、アルキル基の定義は上記の通りである。アルコキシ基の非限定的な実例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基及びブトキシ基を含む。アルコキシ基は任意選択的に置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、その置換基は、重水素原子、ハロゲン、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数であることが好ましい。
「ヘテロシクリル基」という用語は、飽和又は部分的に不飽和の単環式又は多環式の環状置換基を指し、３～２０個の環原子を含み、そのうち、１つ又は複数の環原子は窒素、酸素と硫黄から選ばれるヘテロ原子であり、上記硫黄は任意選択的にオキソ基で置換されてもよい（即ち、スルホキシド又はスルホンを形成する）が、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－又は－Ｓ－Ｓ－の環部分を含まず、残りの環原子は炭素である。好ましくは３～１２個（例えば３、４、５、６、７、８、９、１０、１１と１２個）の環原子を含み、そのうち、１～４個（例えば１、２、３と４個）はヘテロ原子であり（即ち、３～１２員ヘテロシクリル基）、より好ましくは３～８個（例えば３、４、５、６、７と８個）の環原子を含み、そのうち、１～３個（例えば１、２と３個）はヘテロ原子であり（即ち、３～８員ヘテロシクリル基）、より好ましくは３～６個の環原子を含み、そのうち、１～３個はヘテロ原子であり（即ち、３～６員ヘテロシクリル基）、最も好ましくは５個又は６個の環原子を含み、そのうち、１～３個はヘテロ原子である（即ち、５員又は６員ヘテロシクリル基）。単環式ヘテロシクリル基の非限定的な実例は、ピロリジニル基、テトラヒドロピラニル基、１，２，３，６－テトラヒドロピリジル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ホモピペラジニル基などを含む。多環式ヘテロシクリル基は、スピロヘテロシクリル基、縮合ヘテロシクリル基及び架橋ヘテロシクリル基を含む。
「スピロヘテロシクリル基」という用語は、５～２０員で、単環同士が１つの原子（スピロ原子という）を共有する多環式ヘテロシクリル基を指し、そのうち、１つ又は複数の環原子は窒素、酸素と硫黄から選ばれるヘテロ原子であり、上記硫黄は、任意選択的にオキソ基で置換されてもよく（即ち、スルホキシド又はスルホンを形成する）、残りの環原子は炭素である。それは、１つ又は複数の二重結合を含んでもよい。好ましくは６～１４員、より好ましくは７～１０員（例えば、７、８、９又は１０員）である。環同士の共有するスピロ原子の数によって、スピロヘテロシクリル基は、モノスピロヘテロシクリル基又はポリスピロヘテロシクリル基（例えば、ビススピロヘテロシクリル基）に分けられ、好ましくはモノスピロヘテロシクリル基及びビススピロヘテロシクリル基である。より好ましくは、３員／５員、３員／６員、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員、５員／６員又は６員／６員のモノスピロヘテロシクリル基である。スピロヘテロシクリル基の非限定的な実例は、
を含む。
「縮合ヘテロシクリル基」という用語は、５～２０員で、系内の各環が系内の他の環と隣接する１対の原子を共有する多環式ヘテロシクリル基を指し、１つ又は複数の環は１つ又は複数の二重結合を含んでもよく、そのうち、１つ又は複数の環原子は窒素、酸素と硫黄から選ばれるヘテロ原子であり、上記硫黄は任意選択的にオキソ基で置換されてもよく（即ち、スルホキシド又はスルホンを形成する）、残りの環原子は炭素である。好ましくは６～１４員であり、より好ましくは７～１０員（例えば、７、８、９又は１０員）である。構成する環の数によって、二環式、三環式、四環式などの多環式の縮合ヘテロシクリル基に分けることができ、好ましくは二環式又は三環式であり、より好ましくは３員／４員、３員／５員、３員／６員、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／３員、５員／４員、５員／５員、５員／６員、５員／７員、６員／３員、６員／４員、６員／５員、６員／６員、６員／７員、７員／５員又は７員／６員の二環式縮合ヘテロシクリル基である。縮合ヘテロシクリル基の非限定的な実例は、
を含む。
「架橋ヘテロシクリル基」という用語は、５～１４員で、何れか２つの環が直接連結していない２つの原子を共有する多環式ヘテロシクリル基を指し、１つ又は複数の二重結合を含んでもよく、そのうち、１つ又は複数の環原子は窒素、酸素と硫黄から選ばれるヘテロ原子であり、上記硫黄は任意選択的にオキソ基で置換されてもよく（即ち、スルホキシド又はスルホンを形成する）、残りの環原子は炭素である。好ましくは６～１４員であり、より好ましくは７～１０員（例えば、７、８、９又は１０員）である。構成する環の数によって、二環式、三環式、四環式などの多環式の架橋ヘテロシクリル基に分けることができ、好ましくは二環式、三環式又は四環式の架橋ヘテロシクリル基であり、より好ましくは二環式又は三環式の架橋ヘテロシクリル基である。架橋ヘテロシクリル基の非限定的な実例は、
を含む。
上記ヘテロシクリル環は、上記のヘテロシクリル基（単環、スピロ複素環、縮合複素環及び架橋複素環を含む）がアリール基、ヘテロアリール基又はシクロアルキル環に縮合されたものを含み、そのうち、母体構造に連結された環はヘテロシクリル基であり、その非限定的な実例は、
などを含む。
ヘテロシクリル基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、置換基は、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数であることが好ましい。
「アリール基」という用語は、共役したπ電子系を有する６～１４員の全炭素単環式又は縮合多環式（縮合多環は、隣接する炭素原子対を共有する環である）基を指し、好ましくは６～１０員であり、例えば、フェニル基及びナフチル基である。上記アリール環は、上記のアリール環がヘテロアリール基、ヘテロシクリル基又はシクロアルキル環に縮合されたものを含み、そのうち、母体構造に連結された環はアリール環であり、その非限定的な実例は、
を含む。
アリール基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、置換基は、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数であることが好ましい。
「ヘテロアリール基」という用語は、１～４個（例えば１、２、３と４個）のヘテロ原子、５～１４個の環原子を含む複素芳香族系を指し、そのうち、ヘテロ原子は酸素、硫黄及び窒素から選ばれる。ヘテロアリール基は、５～１０員（例えば５、６、７、８、９又は１０員）であることが好ましく、５員又は６員であることがより好ましく、例えば、フラニル基、チエニル基、ピリジル基、ピロリル基、Ｎ－アルキルピロリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基などである。上記ヘテロアリール環は、上記のヘテロアリール基がアリール基、ヘテロシクリル基又はシクロアルキル環に縮合されたものを含み、そのうち、母体構造に連結された環はヘテロアリール環であり、その非限定的な実例は、
を含む。
ヘテロアリール基は置換されても、置換されなくてもよく、置換される場合、任意の利用可能な連結点で置換されてもよく、置換基は、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、アミノ基、ニトロ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数であることが好ましい。
上記シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基及びヘテロアリール基は、母体環原子から１つの水素原子を除去して誘導された残基、又は母体の同じ環原子若しくは２つの異なる環原子から２つの水素原子を除去して誘導された残基、即ち、「２価シクロアルキル基」、「２価ヘテロシクリル基」、「アリーレン基」、「ヘテロアリーレン基」を含む。
「アミノ保護基」という用語は、分子の他の部位が反応する時に、アミノ基が変化されないように、離脱され易い基でアミノ基を保護するものである。非限定的な実例は、（トリメチルシリコン）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンジル基、アリル基とｐ－メトキシベンジル基などを含む。これらの基は、任意選択的にハロゲン、アルコキシ基及びニトロ基から選ばれる１～３個の置換基で置換することができる。
「ヒドロキシ保護基」という用語は、ヒドロキシ基を遮断又は保護するために一般的に使用される、化合物の他の官能基において反応を行うヒドロキシ誘導体を指す。例示として、好ましくは、上記ヒドロキシ保護基は、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシラン基（ＴＢＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル基、メチル基、ｔｅｒｔ－ブチル、アリル基、ベンジル基、メトキシメチル基（ＭＯＭ）、エトキシエチル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、ｐ－ニトロベンゾイル基などであってもよい。
「シクロアルキルオキシ基」という用語は、シクロアルキル－Ｏ－を指し、そのうち、シクロアルキル基は上記に定義された通りである。
「ヘテロシクリルオキシ基」という用語は、ヘテロシクリル－Ｏ－を指し、そのうち、ヘテロシクリル基は上記に定義された通りである。
「アリールオキシ基」という用語は、アリール－Ｏ－を指し、そのうち、アリール基は上記に定義された通りである。
「ヘテロアリールオキシ基」という用語は、ヘテロアリール－Ｏ－を指し、そのうち、ヘテロアリール基は上記に定義された通りである。
「アルキルチオ基」という用語は、アルキル－Ｓ－を指し、そのうち、アルキル基は上記に定義された通りである。
「ハロアルキル基」という用語は、アルキル基が１つ又は複数のハロゲンで置換されたものを指し、そのうち、アルキル基は上記に定義された通りである。
「ハロアルコキシ基」という用語は、アルコキシ基が１つ又は複数のハロゲンで置換されたものを指し、そのうち、アルコキシ基は上記に定義された通りである。
「重水素化アルキル基」という用語は、アルキル基が１つ又は複数の重水素原子で置換されたものを指し、そのうち、アルキル基は上記に定義された通りである。
「ヒドロキシアルキル基」という用語は、アルキル基が１つ又は複数のヒドロキシ基で置換されたものを指し、そのうち、アルキル基は、上記に定義された通りである。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
「ヒドロキシ基」という用語は、－ＯＨを指す。
「メルカプト基」という用語は、－ＳＨを指す。
「アミノ基」という用語は、－ＮＨ２を指す。
「シアノ基」という用語は、－ＣＮを指す。
「ニトロ基」という用語は、－ＮＯ２を指す。
「オキソ基」又は「オキソ」という用語は、「＝Ｏ」を指す。
「カルボニル基」という用語は、Ｃ＝Ｏを指す。
「カルボキシ基」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
「カルボン酸エステル基」という用語は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル基）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（シクロアルキル基）、（アルキル基）Ｃ（Ｏ）Ｏ－又は（シクロアルキル基）Ｃ（Ｏ）Ｏ－を指し、そのうち、アルキル基及びシクロアルキル基は上記に定義された通りである。
本開示に係る化合物は、その同位体誘導体を含む。「同位体誘導体」という用語は、１種又は複数種の同位体に富む原子が存在するだけにおいて構造が異なる化合物を指す。例えば、本開示に係る構造を備え、水素が「重水素」又は「三重水素」によって置き換えられ、又はフッ素が１８Ｆ－フッ素標識（１８Ｆ同位体）によって置き換えられ、又は炭素原子が１１Ｃ－、１３Ｃ－、若しくは１４Ｃ－に富む炭素（１１Ｃ－、１３Ｃ－若しくは１４Ｃ－炭素標識、１１Ｃ－、１３Ｃ－若しくは１４Ｃ－同位体）によって置き換えられた化合物は、本開示の範囲内にある。このような化合物は、例えば、生物学的測定における分析ツール若しくはプローブとして使用されてもよく、又は疾患のインビボ診断のためのイメージングトレーサーとして使用されてもよく、又は薬力学的、薬物動態的若しくは受容体研究のトレーサーとされてもよい。そのうち、重水素化形態の化合物は、炭素原子に連結された各利用可能な水素原子が独立的に重水素原子で置換可能である。当業者は、関連文献を参照して重水素化形態の化合物を合成することができる。重水素化形態の化合物は、調製している場合、市販の重水素化出発物質を使用してもよく、又は、通常の技術により重水素化試薬で合成されてもよく、重水素化試薬は、重水素化ボラン、三重水素化ボランテトラヒドロフラン溶液、重水素化水素化アルミニウムリチウム、重水素化ヨードエタン及び重水素化ヨードメタンなどを含むが、これらに限られるものではない。重水素化物は、一般的に、非重水素化の化合物に相当する活性を保つことができると共に、重水素化がある特定の部位にある場合、より優れた代謝安定性を得て、幾つかの治療上の利点を得ることができる。重水素化されていない薬剤と比べて、重水素化薬剤は、毒性と副作用を減らし、薬剤の安定性を高め、治療効果を向上させ、薬剤の生物学的半減期を延長するといった利点を有する。本開示に係る化合物の全ての同位体組成の変換は、放射性の有無を問わず、本開示の範囲内に含まれる。炭素原子に連結されるそれぞれの利用可能な水素原子は、独立的に重水素原子で置換されてもよく、そのうち、重水素置換は、部分的又は完全であってもよく、部分的重水素置換は、少なくとも１つの水素が少なくとも１つの重水素で置換されることを意味する。１つの位置が特に重水素（Ｄ）と指定される場合、当該位置は、重水素の天然存在度（０．０１５％である）よりも少なくとも１０００倍高い存在度を有する重水素（即ち、少なくとも１５％の重水素が組み込まれた）であると理解すべきである。例における化合物の、重水素の天然存在度よりも高い存在度を有することは、少なくとも１０００倍の存在度の重水素（即ち、少なくとも１５％の重水素が組み込まれた）、少なくとも２０００倍の存在度の重水素（即ち、少なくとも３０％の重水素が組み込まれた）、少なくとも３０００倍の存在度の重水素（即ち、少なくとも４５％の重水素が組み込まれた）、少なくとも３３４０倍の存在度の重水素（即ち、少なくとも５０．１％の重水素が組み込まれた）、少なくとも３５００倍の存在度の重水素（即ち、少なくとも５２．５％の重水素が組み込まれた）、少なくとも４０００倍の存在度の重水素（即ち、少なくとも６０％の重水素が組み込まれた）、少なくとも４５００倍の存在度の重水素（即ち、少なくとも６７．５％の重水素が組み込まれた）、少なくとも５０００倍の存在度の重水素（即ち、少なくとも７５％の重水素が組み込まれた）、少なくとも５５００倍の存在度の重水素（即ち、少なくとも８２．５％の重水素が組み込まれた）、少なくとも６０００倍の存在度の重水素（即ち、少なくとも９０％の重水素が組み込まれた）、少なくとも６３３３．３倍の存在度の重水素（即ち、少なくとも９５％の重水素が組み込まれた）、少なくとも６４６６．７倍の存在度の重水素（即ち、少なくとも９７％の重水素が組み込まれた）、少なくとも６６００倍の存在度の重水素（即ち、少なくとも９９％の重水素が組み込まれた）、少なくとも６６３３．３倍の存在度の重水素（即ち、少なくとも９９．５％の重水素が組み込まれた）又はそれ以上の存在度の重水素であってもよい。
本開示に係る化合物は、特定の立体異性体の形態があってもよい。「立体異性体」という用語は、構造が同じであるが、原子の空間的配列が異なる異性体を指す。それは、シスとトランス（又はＺとＥ）異性体、（－）－と（＋）－異性体、（Ｒ）－と（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－と（Ｌ）－異性体、互変異性体、アトロプ異性体、配座異性体及びその混合物（例えば、ラセミ体、ジアステレオマーの混合物）を含む。本開示に係る化合物における置換基は、他の不斉原子があってもよい。このような立体異性体及びそれらの混合物の全ては、本開示の範囲に含まれる。何れの炭素－炭素二重結合も、１つの配置だけが命名されていても、Ｚ配置とＥ配置が共に含まれている。キラル合成、キラル試薬又は他の通常の技術により、光学活性の（－）－と（＋）－異性体、（Ｒ）－と（Ｓ）－エナンチオマー及び（Ｄ）－と（Ｌ）－異性体を調製することができる。本開示のある化合物の１つの異性体は、不斉合成又はキラル助剤を有する誘導作用により調製することができ、或いは、分子に塩基性官能基（例えば、アミノ基）又は酸性官能基（例えば、カルボキシ基）が含まれる場合に、適当な光学活性の酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成し、そしてこの分野における公知の通常の方法によりジアステレオマー分割を行い、異性体の純品を得る。更に、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、一般的にクロマトグラフィーにより完成される。
本開示に係る化合物は、異なる互変異性体形態で存在してもよく、且つ、このような形態の全ては本開示の範囲内に含まれる。「互変異性体」又は「互変異性体形態」という用語は、平衡に存在すると共に、異性体形態が容易に一方から他方に変換される構造異性体を指す。それは、あらゆる可能な互変異性体を含み、即ち、単一異性体の形態又は上記互変異性体の任意の比率である混合物の形態で存在する。非限定的な実例は、ケト－エノール、イミン－エナミン、ラクタム－ラクチムなどを含む。ラクタム－ラクチムの平衡の実例は、以下の通りである：
例えば、ピラゾリル基に言及する場合は、以下の２種の構造のうちの何れか１種又は２種の互変異性体の混合物を含むと理解すべきである：
全ての互変異性体形態は本開示の範囲にあり、且つ化合物の命名は、何れの互変異性体も排除しない。
本開示に記載される化合物の化学構造において、
という結合は配置が指定されていないことを示し、即ち、化学構造にキラル異性体が存在する場合、
という結合は
であってもよく、或いは
という２種類の配置を同時に含んでもよい。
「任意選択的に」又は「任意選択的」は、その後に説明される事象又は状況が生じてもよいが、生じなくてもよいことを意味し、この説明は、当該事象又は状況が生じる場合と生じない場合を含む。例えば、「任意選択的にハロゲン又はシアノ基で置換されるＣ１－６アルキル基」は、ハロゲン又はシアノ基が存在してもよいが、存在しなくてもよいことを意味し、この説明は、アルキル基がハロゲン又はシアノ基で置換された場合と、アルキル基がハロゲン又はシアノ基で置換されていない場合とを含む。
「置換される」とは、基における１つ又は複数の水素原子、好ましくは１～５個、より好ましくは１～３個の水素原子が互いに独立的に対応する数の置換基で置換されることを指す。当業者は、それほど努力をせずに（実験又は理論で）可能又は不可能な置換を決定することができる。例えば、遊離水素を有するアミノ基又はヒドロキシ基は、不飽和（例えば、オレフィン）結合を有する炭素原子に結合する場合、不安定になる可能性がある。
「医薬組成物」は、１種又は複数種の本明細書に記載の化合物又はその薬用可能な塩又はプロドラッグと他の化学成分との混合物と、薬学的に許容されるベクター及び賦形剤などの他の成分とを含むことを示す。医薬組成物は、生体への投与を促進し、活性成分の吸収に寄与して更に生物活性を発揮するためのものである。
「薬用可能な塩」は、本開示に係る化合物の塩を指し、無機塩又は有機塩から選ばれてもよい。このような塩は、哺乳動物の体内に使用される場合に安全性と有効性を有すると共に、所望の生物活性を有する。化合物の最終分離と精製過程において、又は適切な基と適切な塩基若しくは酸とを反応させることで、単独で塩を調製してもよい。一般的に、薬学的に許容される塩を形成するための塩基は、水酸化ナトリウムと水酸化カリウムなどの無機塩基、及びアンモニウムなどの有機塩基を含む。一般的に、薬学的に許容される塩を形成するための酸は、無機酸及び有機酸を含む。
薬物又は薬理学的活性剤について、「治療有効量」という用語は、所望の効果が得られ、又は少なくとも部分的に得られるのに十分な薬物又は薬剤の用量を指す。有効量は人によって決定されるもので、対象の年齢と一般的状態に依存し、具体的な活性物質にも依存し、個体での好適な有効量は、当業者により通常の試験によって決定されることができる。
本明細書に使用される「薬学的に許容される」という用語は、これらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形が合理的な医学的判断範囲において、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応や他の問題又は合併症がなく、患者の組織との接触に適用され、合理的な損益比を有すると共に、所望の用途に有効であることを意味する。
本明細書に使用される単数形である「１つ」、「１種」と「当該」は、文脈に特に明記のない限り、複数の引用を含み、その逆も同様である。
「約」という用語は、例えば、ｐＨ、濃度、温度などのパラメータに用いられた場合、当該パラメータが±１０％、場合によっては、より好ましくは±５％以内に変化されてもよいことを示す。当業者に理解されるように、パラメータは肝心なものではない場合、一般的に、制限ではなく、単に説明のために数字が示されている。
本開示に係る化合物の合成方法
本開示の目的を達成するために、本開示は、以下の技術案を採用する。
技術案１
本開示に係る一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬用可能な塩の調製方法であって、それは、
一般式（ＩＣ）の化合物又はその薬用可能な塩をＲ４’－Ｙ化合物と塩基性条件下で求核置換反応させた後、塩基性条件下でＲ４’上の保護基を脱離させ、一般式（Ｉ）の化合物又はその薬用可能な塩を得るステップを含み、
そのうち、
Ｙはハロゲンであり、好ましくはＢｒ原子であり、
Ｒ４’は
であり、
ＲとＲ１１は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にアルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、好ましくは、ＲはＣ１－６アルキル基であり、Ｒ１１はＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ４は
であり、
環Ａ、Ｇ、Ｒ１～Ｒ３、ｍ、ｎとｐは、一般式（Ｉ）に定義された通りである。
技術案２
本開示に係る一般式（ＩＣ）で示される化合物又はその薬用可能な塩の調製方法であって、それは、
一般式（ＩＡ）の化合物又はその塩を一般式（ＩＢ）の化合物又はその塩と任意選択的に塩基性条件又は酸性条件下で芳香求核置換反応させ、或いは、任意選択的に塩基性条件及び触媒の存在下でカップリング反応を行い、一般式（ＩＣ）の化合物又はその薬用可能な塩を得るステップを含み、
そのうち、
Ｘはハロゲンであり、好ましくはＣｌ原子であり、
環Ａ、Ｇ、Ｒ１～Ｒ３、ｍ、ｎとｐは、一般式（ＩＣ）に定義された通りである。
技術案３
本開示に係る一般式（Ｉ－１）で示される化合物又はその薬用可能な塩の調製方法であって、それは、
一般式（Ｉ－１Ｃ）の化合物又はその塩を塩基性条件下でエステル加水分解反応させ、一般式（Ｉ－１）の化合物又はその薬用可能な塩を得るステップを含み、
そのうち、
ＲとＲ１１は、一般式（Ｉ－１Ｃ）に定義された通りであり、
環Ａ、Ｇ、Ｒ１～Ｒ３、ｍ、ｎとｐは、一般式（Ｉ－１）に定義された通りである。
技術案４
本開示に係る一般式（Ｉ－２）で示される化合物又はその薬用可能な塩の調製方法であって、それは、
一般式（Ｉ－２Ｃ）の化合物又はその塩を塩基性条件下でエステル加水分解反応させ、一般式（Ｉ－２）の化合物又はその薬用可能な塩を得るステップを含み、
そのうち、
ＲとＲ１１は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にアルキル基、シクロアルキル基又はヘテロシクリル基から選ばれ、好ましくは、ＲはＣ１－６アルキル基であり、Ｒ１１はＣ１－６アルキル基であり、
環Ａ、Ｇ、Ｒ１～Ｒ３、ｍ、ｎとｐは、一般式（Ｉ－２）に定義された通りである。
技術案５
本開示に係る一般式（Ｉ－３）で示される化合物又はその薬用可能な塩の調製方法であって、それは、
一般式（Ｉ－３Ｃ）の化合物又はその薬用可能な塩をＲ４’－Ｙ化合物と塩基性条件下で求核置換反応させた後、塩基性条件下でＲ４’上の保護基を脱離させ、一般式（Ｉ－３）の化合物又はその薬用可能な塩を得るステップを含み、
そのうち、
Ｙはハロゲンであり、好ましくはＢｒ原子であり、
Ｒ４’は
であり、
ＲとＲ１１は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にアルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、好ましくは、ＲはＣ１－６アルキル基であり、Ｒ１１はＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ４は
であり、
環Ａ、環Ｂ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、ｎ、ｍとｒは、一般式（Ｉ－３）に定義された通りである。
技術案６
本開示に係る一般式（Ｉ－３Ｃ）で示される化合物又はその薬用可能な塩の調製方法であって、それは、
一般式（Ｉ－３Ａ）の化合物又はその塩を一般式（ＩＢ）の化合物又はその塩と任意選択的に塩基性条件又は酸性条件下で求核置換反応させ、或いは、任意選択的に塩基性条件及び触媒の存在下でカップリング反応を行い、一般式（Ｉ－３Ｃ）の化合物又はその薬用可能な塩を得るステップを含み、
そのうち、
Ｘはハロゲンであり、好ましくはＣｌ原子であり、
環Ａ、環Ｂ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、ｎ、ｍとｒは、一般式（Ｉ－３Ｃ）に定義された通りである。
技術案７
本開示に係る一般式（Ｉ－４）で示される化合物又はその薬用可能な塩の調製方法であって、それは、
一般式（Ｉ－４Ｃ）の化合物又はその薬用可能な塩をＲ４’－Ｙ化合物と塩基性条件下で求核置換反応させた後、塩基性条件下でＲ４’上の保護基を脱離させ、一般式（Ｉ－４）の化合物又はその薬用可能な塩を得るステップを含み、
そのうち、
Ｙはハロゲンであり、好ましくはＢｒ原子であり、
Ｒ４’は
であり、
ＲとＲ１１は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にアルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、好ましくは、ＲはＣ１－６アルキル基であり、Ｒ１１はＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ４は
であり、
環Ａ、環Ｂ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、ｎ、ｍとｒは、一般式（Ｉ－４）に定義された通りである。
技術案８
本開示に係る一般式（Ｉ－４Ｃ）で示される化合物又はその薬用可能な塩の調製方法であって、それは、
一般式（Ｉ－４Ａ）の化合物又はその塩を一般式（ＩＢ）の化合物又はその塩と任意選択的に塩基性条件又は酸性条件下で求核置換反応させ、或いは、任意選択的に塩基性条件及び触媒の存在下でカップリング反応を行い、一般式（Ｉ－４Ｃ）の化合物又はその薬用可能な塩を得るステップを含み、
そのうち、
Ｘはハロゲンであり、好ましくはＣｌ原子であり、
環Ａ、環Ｂ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、ｎ、ｍとｒは、一般式（Ｉ－４Ｃ）に定義された通りである。
技術案９
本開示に係る一般式（ＩＩ）で示される化合物又はその薬用可能な塩の調製方法であって、それは、
一般式（ＩＩＣ）の化合物又はその薬用可能な塩をＲ４’－Ｙ化合物と塩基性条件下で求核置換反応させた後、塩基性条件下でＲ４’上の保護基を離脱させ、一般式（ＩＩ）の化合物又はその薬用可能な塩を得るステップを含み、
そのうち、
Ｙはハロゲンであり、好ましくはＢｒ原子であり、
Ｒ４’は
であり、
ＲとＲ１１は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にアルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、好ましくは、ＲはＣ１－６アルキル基であり、Ｒ１１はＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ４は
であり、
Ｇ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｒ２、Ｒ３、ｍとｐは、一般式（ＩＩ）に定義された通りである。
技術案１０
本開示に係る一般式（ＩＩＣ）で示される化合物又はその薬用可能な塩の調製方法であって、それは、
一般式（ＩＡ）の化合物又はその塩を一般式（ＩＩＢ）の化合物又はその塩と任意選択的に塩基性条件又は酸性条件下で求核置換反応させ、或いは、任意選択的に塩基性条件及び触媒の存在下でカップリング反応を行い、一般式（ＩＩＣ）の化合物又はその薬用可能な塩を得るステップを含み、
そのうち、
Ｘはハロゲンであり、好ましくはＣｌ原子であり、
Ｇ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｒ２、Ｒ３、ｍとｐは、一般式（ＩＩＣ）に定義された通りである。
技術案１１
本開示に係る一般式（ＩＩＤ－１）で示される化合物又はその薬用可能な塩の調製方法であって、それは、
一般式（ＩＩＤ－１Ａ）の化合物又はその塩を塩基性条件下でエステル加水分解反応させ、一般式（ＩＩＤ－１）の化合物又はその薬用可能な塩を得るステップを含み、
そのうち、
ＲとＲ１１は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にアルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、好ましくは、ＲはＣ１－６アルキル基であり、Ｒ１１はＣ１－６アルキル基であり、
Ｇ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｒ２、Ｒ３、ｍとｐは、一般式（ＩＩＤ－１）に定義された通りである。
技術案１２
本開示に係る一般式（ＩＩＤ－２）で示される化合物又はその薬用可能な塩の調製方法であって、それは、
一般式（ＩＩＤ－２Ａ）の化合物又はその塩を塩基性条件下でエステル加水分解反応させ、一般式（ＩＩＤ－２）の化合物又はその薬用可能な塩を得るステップを含み、
そのうち、
ＲとＲ１１は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にアルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、好ましくは、ＲはＣ１－６アルキル基であり、Ｒ１１はＣ１－６アルキル基であり、
Ｇ、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｒ２、Ｒ３、ｍとｐは、一般式（ＩＩＤ－２）に定義された通りである。
技術案１３
本開示に係る一般式（ＩＩ－１）で示される化合物又はその薬用可能な塩の調製方法であって、それは、
一般式（ＩＩ－１Ｃ）の化合物又はその薬用可能な塩をＲ４’－Ｙ化合物と塩基性条件下で求核置換反応させた後、塩基性条件下でＲ４’上の保護基を離脱させ、一般式（ＩＩ－１）の化合物又はその薬用可能な塩を得るステップを含み、
そのうち、
Ｙはハロゲンであり、好ましくはＢｒ原子であり、
Ｒ４’は
であり、
ＲとＲ１１は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にアルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、好ましくは、ＲはＣ１－６アルキル基であり、Ｒ１１はＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ４は
であり、
Ｇ、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃとＲ３は、一般式（ＩＩ－１）に定義された通りであり、好ましくは、Ｒ３はハロゲンである。
技術案１４
本開示に係る一般式（ＩＩ－１Ｃ）で示される化合物又はその薬用可能な塩の調製方法であって、それは、
一般式（ＩＩ－１Ａ）の化合物又はその塩を一般式（ＩＩ－１Ｂ）の化合物又はその塩と任意選択的に塩基性条件又は酸性条件下で求核置換反応させ、或いは、任意選択的に塩基性条件及び触媒の存在下でカップリング反応させ、一般式（ＩＩ－１Ｃ）の化合物又はその薬用可能な塩を得るステップを含み、
そのうち、
Ｘはハロゲンであり、好ましくはＣｌ原子であり、
Ｇ、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃとＲ３は、一般式（ＩＩ－１Ｃ）に定義された通りであり、好ましくは、Ｒ３はハロゲンである。
技術案１５
本開示に係る一般式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその薬用可能な塩の調製方法であって、それは、
一般式（ＩＩＩＣ）の化合物又はその薬用可能な塩をＲ４’－Ｙ化合物と塩基性条件下で求核置換反応させた後、塩基性条件下でＲ４’上の保護基を離脱させ、一般式（ＩＩＩ）の化合物又はその薬用可能な塩を得るステップを含み、
そのうち、
Ｙはハロゲンであり、好ましくはＢｒ原子であり、
Ｒ４’は
であり、
ＲとＲ１１は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にアルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、好ましくは、ＲはＣ１－６アルキル基であり、Ｒ１１はＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ４は
であり、
Ｇ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ２、Ｒ３、ｍとｐは、一般式（ＩＩＩ）に定義された通りである。
技術案１６
本開示に係る一般式（ＩＩＩＣ）で示される化合物又はその薬用可能な塩の調製方法であって、それは、
一般式（ＩＡ）の化合物又はその塩を一般式（ＩＩＩＢ）の化合物又はその塩と任意選択的に塩基性条件又は酸性条件下で求核置換反応させ、或いは、任意選択的に塩基性条件及び触媒の存在下でカップリング反応させ、一般式（ＩＩＩＣ）の化合物又はその薬用可能な塩を得るステップを含み、
そのうち、
Ｘはハロゲンであり、好ましくはＣｌ原子であり、
Ｇ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ２、Ｒ３、ｍとｐは、一般式（ＩＩＩＣ）に定義された通りである。
技術案１７
本開示に係る一般式（ＩＩＩＤ－１）で示される化合物又はその薬用可能な塩の調製方法であって、それは、
一般式（ＩＩＩＤ－１Ａ）の化合物又はその塩を塩基性条件下でエステル加水分解反応させ、一般式（ＩＩＩＤ－１）の化合物又はその薬用可能な塩を得るステップを含み、
そのうち、
ＲとＲ１１は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にアルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、好ましくは、ＲはＣ１－６アルキル基であり、Ｒ１１はＣ１－６アルキル基であり、
Ｇ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ２、Ｒ３、ｍとｐは、一般式（ＩＩＩＤ－１）に定義された通りである。
技術案１８
一般式（ＩＩＩＤ－２Ａ）の化合物又はその塩を塩基性条件下でエステル加水分解反応させ、一般式（ＩＩＩＤ－２）の化合物又はその薬用可能な塩を得るステップを含み、
そのうち、
ＲとＲ１１は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にアルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、好ましくは、ＲはＣ１－６アルキル基であり、Ｒ１１はＣ１－６アルキル基であり、
Ｇ、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ２、Ｒ３、ｍとｐは、一般式（ＩＩＩＤ－２）に定義された通りである。
技術案１９
本開示に係る一般式（ＩＩＩ－１）で示される化合物又はその薬用可能な塩の調製方法であって、それは、
一般式（ＩＩＩ－１Ｃ）の化合物又はその薬用可能な塩をＲ４’－Ｙ化合物と塩基性条件下で求核置換反応させた後、塩基性条件下でＲ４’上の保護基を離脱させ、一般式（ＩＩＩ－１）の化合物又はその薬用可能な塩を得るステップを含み、
そのうち、
Ｙはハロゲンであり、好ましくはＢｒ原子であり、
Ｒ４’は
であり、
ＲとＲ１１は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にアルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、好ましくは、ＲはＣ１－６アルキル基であり、Ｒ１１はＣ１－６アルキル基であり、
Ｒ４は
であり、
Ｇ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆとＲ３は、一般式（ＩＩＩ－１）に定義される通りであり、好ましくは、Ｒ３はハロゲンである。
技術案２０
本開示に係る一般式（ＩＩＩ－１Ｃ）で示される化合物又はその薬用可能な塩の調製方法であって、それは、
一般式（ＩＩ－１Ａ）の化合物又はその塩を一般式（ＩＩＩ－１Ｂ）の化合物又はその塩と任意選択的に塩基性条件又は酸性条件下で求核置換反応させ、或いは、任意選択的に塩基性条件及び触媒の存在下でカップリング反応させ、一般式（ＩＩＩ－１Ｃ）の化合物又はその薬用可能な塩を得るステップを含み、
そのうち、
Ｘはハロゲンであり、好ましくはＣｌ原子であり、
Ｇ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆとＲ３は、一般式（ＩＩＩ－１Ｃ）に定義された通りであり、好ましくは、Ｒ３はハロゲンである。
上記合成技術案において上記塩基性条件を提供する試薬は、有機塩基類及び無機塩基類を含み、上記有機塩基類は、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ｎ－ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド又は１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エンを含むが、これらに限定されず、上記無機塩基類は、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カドミウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム一水和物、水酸化リチウム及び水酸化カリウムを含むが、これらに限定されず、好ましくは、上記の塩基性条件を提供する試薬は、水酸化リチウム一水和物、炭酸カリウム、炭酸セシウム及び炭酸カドミウムから選ばれ、技術案２、６、８、１０、１４、１６と２０において、上記の塩基性条件を提供する試薬は、炭酸カリウム又は炭酸セシウムがより好ましく、技術案１、５、７、９、１３、１５と１９において、上記求核置換反応に塩基性条件を提供する試薬は、炭酸カドミウムがより好ましい。
技術案３、４、１１、１２、１７と１８において、上記塩基性条件の試薬は、水酸化リチウム一水和物が好ましく、水酸化リチウム一水和物及び過酸化水素がより好ましい。
技術案１、５、７、９、１３、１５と１９において、上記Ｒ４’上の保護基を離脱させる反応に塩基性条件を提供する試薬は、水酸化リチウム一水和物が好ましく、水酸化リチウム一水和物及び過酸化水素がより好ましい。
上記合成技術案において上記酸性条件を提供する試薬は、メリット酸、ニトロゲンスルホスクアリン酸、トリクロロ酢酸、トリニトロベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸及びトリフルオロ酢酸を含むが、これらに限定されず、好ましくは、上記の酸性条件を提供する試薬はトリフルオロ酢酸である。
上記合成技術案に係るエステル加水分解反応は、水酸化リチウム一水和物及び過酸化水素の条件下で行うことが好ましい。
上記合成技術案に記載の触媒は、テトラキス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム、ジクロロパラジウム、酢酸パラジウム、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）ジクロロフェロセンパラジウム、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム及び４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテンを含むが、これらに限定されず、好ましくは、触媒は、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム及び４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテンから選ばれる。
上記ステップの反応は溶剤において行われることが好ましく、使用される溶剤は、ピリジン、エチレングリコールジメチルエーテル、酢酸、メタノール、エタノール、アセトニトリル、ｎ－ブタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、石油エーテル、酢酸エチル、ｎ－ヘキサン、ジメチルスルホキシド、１，４－ジオキサン、水、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、１，２－ジブロモエタン及びその混合物を含むが、これらに限定されない。
デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）により誘導されたＵＣマウスの体重に対する本開示に係る化合物１の影響である。ここで、＃Ｐ＜０．０５はモデル群が正常対照群に比べて有意差を有することを表し、＃＃Ｐ＜０．０１はモデル群が正常対照群に比べて大きな有意差を有することを表し、＃＃＃Ｐ＜０．００１はモデル群が正常対照群に比べて極めて大きな有意差を有することを表し、＊Ｐ＜０．０５は投与群がモデル群に比べて有意差を有することを表し、＊＊Ｐ＜０．０１は投与群がモデル群に比べて大きな有意差を有することを表し、＊＊＊Ｐ＜０．００１は投与群がモデル群に比べて極めて大きな有意差を有することを表す。 デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）により誘導されたＵＣマウスの結腸の長さに対する本開示に係る化合物１の影響である。ここで、＃Ｐ＜０．０５はモデル群が正常対照群に比べて有意差を有することを表し、＃＃Ｐ＜０．０１はモデル群が正常対照群に比べて大きな有意差を有することを表し、＃＃＃Ｐ＜０．００１はモデル群が正常対照群に比べて極めて大きな有意差を有することを表し、＊Ｐ＜０．０５は投与群がモデル群に比べて有意差を有することを表し、＊＊Ｐ＜０．０１は投与群がモデル群に比べて大きな有意差を有することを表し、＊＊＊Ｐ＜０．００１は投与群がモデル群に比べて極めて大きな有意差を有することを表す。
以下、実施例と合わせて本開示を更に説明するが、これらの実施例は本開示の範囲を限定するものではない。
実施例
化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は／及び質量分析（ＭＳ）によって決定される。ＮＭＲシフト（δ）は、１０－６（ｐｐｍ）の単位で示されている。ＮＭＲの測定には、核磁気共鳴装置Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ－４００が使用され、測定溶剤が重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）であり、内部標準がテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。
ＭＳの測定には、液体クロマトグラフ質量分析計Ａｇｉｌｅｎｔ １２００／１２９０ ＤＡＤ－６１１０／６１２０ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＭＳ（メーカー：Ａｇｉｌｅｎｔ、ＭＳ型番：６１１０／６１２０ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＭＳ）、ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＱＤ／ＳＱＤ（メーカー：ｗａｔｅｒｓ、ＭＳ型番：ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱｕｉｔｙ Ｑｄａ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ／ｗａｔｅｒｓ ＳＱ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ）、ＴＨＥＲＭＯ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ３０００－Ｑ Ｅｘａｃｔｉｖｅ（メーカー：ＴＨＥＲＭＯ、ＭＳ型番：ＴＨＥＲＭＯ Ｑ Ｅｘａｃｔｉｖｅ）が使用された。
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析には、高速液体クロマトグラフＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １２００ＤＡＤ、Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １２００ＶＷＤ及びＷａｔｅｒｓ ＨＰＬＣ ｅ２６９５－２４８９が使用された。
キラルＨＰＬＣ分析測定には、高速液体クロマトグラフＡｇｉｌｅｎｔ １２６０ ＤＡＤが使用された。
分取高速液体クロマトグラフィーには、分取クロマトグラフＷａｔｅｒｓ ２５４５－２７６７、Ｗａｔｅｒｓ ２７６７－ＳＱ Ｄｅｔｅｃｏｒ２、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰ及びＧｉｌｓｏｎ ＧＸ－２８１が使用された。
キラル分取には、分取クロマトグラフＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＰが使用された。
ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ高速分取クロマトグラフとしては、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆ２００（ＴＥＬＥＤＹＮＥ ＩＳＣＯ）が使用された。
薄層クロマトグラフィー用シリカゲル板としては、煙台黄海ＨＳＧＦ２５４又は青島ＧＦ２５４シリカゲル板が使用され、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）に使用されたシリカゲル板の仕様は０．１５～０．２ｍｍであり、薄層クロマトグラフィーによる生成物の分離精製用の仕様は０．４～０．５ｍｍである。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、一般的に、煙台黄海シリカゲル製の２００～３００メッシュのシリカゲルがベクターとして使用された。
キナーゼ平均阻害率及びＩＣ５０値の測定には、プレートリーダーＮｏｖｏＳｔａｒ（独ＢＭＧ社）が使用された。
本開示に係る既知の出発原料は、この分野における既知の方法を採用するか又はそれに従って合成されてもよく、或いはＡＢＣＲ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．ＫＧ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、韶遠化学科技（Ａｃｃｅｌａ ＣｈｅｍＢｉｏ Ｉｎｃ）、達瑞化学品などの会社から購入されてもよい。
実施例において、特に説明のない限り、反応は何れもアルゴン雰囲気又は窒素雰囲気において行うことができる。
アルゴン雰囲気又は窒素雰囲気は、反応フラスコに容積が約１Ｌのアルゴン又は窒素バルーンが接続されていることを指す。
水素雰囲気は、反応フラスコに容積が約１Ｌの水素バルーンが接続されていることを指す。
加圧水素化反応には、Ｐａｒｒ ３９１６ＥＫＸ型水素化装置及び清藍ＱＬ－５００型水素発生器又はＨＣ２－ＳＳ型水素化装置が使用された。
水素化反応は、一般的に、真空引きして水素を充填する操作を３回繰り返した。
マイクロ波反応には、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ－Ｓ ９０８８６０型マイクロ波反応器が使用された。
実施例において、特に説明のない限り、溶液は水溶液を指す。
実施例において、特に説明のない限り、反応温度は室温であり、２０～３０℃である。
実施例における反応進行の監視には薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が用いられ、反応に使用された展開溶媒、化合物を精製するためのカラムクロマトグラフィーの溶離剤系及び薄層クロマトグラフィーの展開溶媒系は、Ａ：ジクロロメタン／メタノール系、Ｂ：ｎ－ヘキサン／酢酸エチル系を含み、溶剤の体積比は化合物の極性によって調整してもよく、少量のトリエチルアミン及び酢酸などの塩基性又は酸性試薬を加えて調整してもよい。
実施例１
８－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－５－イル）キノリン－２－アミン１
２，８－ジクロロキノリン１ａ（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、畢得医薬）、５－アミノ－２，２－ジフルオロ－１，３－ベンゾ［１，３］ジオキソラン１ｂ（１０５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、上海皓鴻）をイソプロパノール（１ｍＬ）に溶け、９０℃に加熱昇温して１２時間反応させた。室温に冷却し、反応液をろ過した後に高速液体分取クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７－ＳＱ Ｄｅｔｅｃｏｒ２、溶離系：０．１％のギ酸水溶液とアセトニトリル、アセトニトリルの勾配：６５％～８５％、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ）により分離して精製し、表題化合物１（１５０ｍｇ、収率８９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３３５．０ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８ （ｄ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， １Ｈ）， ７．３２ （ｔ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， １Ｈ）。
実施例２
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（８－クロロキノリン－２－イル）（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－５－イル）アミノ）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸２
ステップ１
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（８－クロロキノリン－２－イル）（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－５－イル）アミノ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリアセテート２ｂ
化合物１（５００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶け、炭酸カドミウム（１５５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃に加熱して１２時間分水反応させ、更に１－ブロモ－１－デオキシ－２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル－α－Ｄ－グルクロン酸メチルエステル２ａ（１．０５ｇ、２．６４ｍｍｏｌ、韶遠化学科技）を加え、１４０℃で２４時間分水反応させた。室温に冷却し、減圧下で濃縮してトルエンを除去し、カラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製して表題化合物２ｂ（３４０ｍｇ、収率３５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：６５１．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ２
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（８－クロロキノリン－２－イル）（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－５－イル）アミノ）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸２
水酸化リチウム一水和物（４５０ｍｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶け、過酸化水素（１ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌した。当該溶液を化合物２ｂ（３４０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）に加え、室温で２時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチした後、１Ｎの塩酸溶液でｐＨを３に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、有機相を減圧下で濃縮した後、高速液体分取クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７－ＳＱ Ｄｅｔｅｃｏｒ２、溶離系：１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウム水溶液とアセトニトリル、アセトニトリルの勾配：２５％～４５％、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ）により分離して精製し、表題化合物２（９５ｍｇ、収率３６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５１１．０ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０６ （ｄ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， １Ｈ）， ７．３４－７．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｄ， １Ｈ）， ６．３０ （ｄ， １Ｈ）， ５．０５－４．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５－３．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９８ （ｔ， １Ｈ）。
実施例３
８－クロロ－Ｎ－（２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）キノリン－２－アミン３
化合物１ａ（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、畢得医薬）、５－アミノ－２，３－ジヒドロベンゾフラン３ａ（１０５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ、畢得医薬）、トリフルオロ酢酸（０．１５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１ｍＬ）に加え、９０℃に加熱昇温して１２時間反応させた。室温に冷却し、反応液をろ過した後に高速液体分取クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７－ＳＱ Ｄｅｔｅｃｏｒ２、溶離系：０．１％のギ酸水溶液とアセトニトリル、アセトニトリルの勾配：４５％～６５％、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ）により分離して精製し、表題化合物３（１１５ｍｇ、収率７７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２９７．０ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， １Ｈ）， ７．８０－７．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ （ｔ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， １Ｈ）， ６．７５ （ｄ， １Ｈ）， ４．５２ （ｔ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｔ， ２Ｈ）。
実施例４
８－クロロ－Ｎ－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）キノリン－２－アミン
５－アミノインダン４ａ（１６８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、ＴＣＩ）、化合物１ａ（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、上海皓鴻）とトリフルオロ酢酸（１７３ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（３ｍＬ）に溶けた。反応を１００℃に加熱して１２時間反応させた。室温に冷却し、反応液をろ過して高速液体分取クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７－ＳＱ Ｄｅｔｅｃｏｒ２、溶離系：１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウムの水溶液とアセトニトリル、アセトニトリルの勾配：６５％～８５％、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ）により分離して精製し、表題化合物４（１２９ｍｇ、収率：８７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２９５．１ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ７．９０ （ｄ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ ｄｄ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， １Ｈ）， ７．２１ （ｔ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ３．０４－２．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１７－２．０９ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例５
１－（５－（（８－クロロキノリン－２－イル）アミノ）インドリン－１－イル）エタン－１－オン５
ステップ１
１－（５－ニトロインドリン－１－イル）エタン－１－オン５ｂ
５－ニトロジヒドロインドール５ａ（２．０ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ、畢得医薬）、トリエチルアミン（１．６ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのジクロロメタンに加え、０℃で塩化アセチル（１．２４ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。その後、室温に自然に昇温し、２時間反応させ続けた。系に３０ｍＬの水を加え、ジクロロメタンで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（５０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題化合物５ｂ（１．８ｇ、収率：７２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２０７．１ ［Ｍ＋１］。
ステップ２
１－（５－アミノインドリン－１－イル）エタン－１－オン５ｃ
化合物５ｂ（０．８ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールに加え、パラジウム炭素（１０％、０．２ｇ）を加え、水素ガスで３回置換して空気を排出し、水素雰囲気で２時間反応させた。ろ過してパラジウム炭素を除去し、ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物である表題化合物５ｃ（０．５ｇ）を得て、粗生成物をそのまま次の反応に用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１７７．１ ［Ｍ＋１］。
ステップ３
１－（５－（（８－クロロキノリン－２－イル）アミノ）インドリン－１－イル）エタン－１－オン５
化合物５ｃ（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２，８－ジクロロキノリン１ａ（１１２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、畢得医薬）、トリフルオロ酢酸（６４．７２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１ｍＬ）に溶けた後、９０℃に加熱して１２時間反応させた。室温に冷却し、反応液を減圧下で濃縮して溶剤を除去し、残留物を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により展開溶媒系Ｂで精製して表題生成物５（４８ｍｇ、収率：２５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３３８．１ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， １Ｈ）， ７．８９－７．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２６ （ｔ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， １Ｈ）， ４．１１ （ｔ， ２Ｈ）， ３．１９ （ｔ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例６
８－クロロ－Ｎ－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－６－イル）キノリン－２－アミン６
６－アミノ－１，４－ベンゾジオキサン６ａ（９５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、ＴＣＩ）、２，８－ジクロロキノリン１ａ（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、畢得医薬）をイソプロパノール（３ｍＬ）に溶けた。反応液を１００℃に加熱して１２時間反応させた。室温に冷却し、反応液をろ過した後に高速液体分取クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７－ＳＱ Ｄｅｔｅｃｏｒ２、溶離系：１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウムの水溶液とアセトニトリル、アセトニトリルの勾配：５８％～７８％、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ）により分離して精製し、表題化合物６（６３ｍｇ、収率：８０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３１３．１ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ７．９０ （ｄ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｔ， １Ｈ）， ７．０４ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５－４．２６ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例７
８－クロロ－Ｎ－（５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）キノリン－２－アミン７
５，６，７，８－テトラヒドロ－２－ナフチルアミン７ａ（１４７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、ＴＣＩ）、２，８－ジクロロキノリン１ａ（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、畢得医薬）とトリフルオロ酢酸（１７３ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（３ｍＬ）に溶けた。反応を１００℃に加熱して１２時間反応させた。室温に冷却し、反応液をろ過し、高速液体分取クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７－ＳＱ Ｄｅｔｅｃｏｒ２、溶離系：１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウムの水溶液とアセトニトリル、アセトニトリルの勾配：６０％～８０％、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ）により分離して精製し、表題化合物７（１３６ｍｇ、収率：８７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３０９．１ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ７．８８ （ｄ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， １Ｈ）， ７．６０－７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．１８ （ｔ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， １Ｈ）， ６．９６ （ｄ， １Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ２．８８－２．６８ （ｍ， ４Ｈ）， １．９０－１．７４ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例８
８－クロロ－Ｎ－（２，２，３，３－テトラフルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－６－イル）キノリン－２－アミン８
ステップ１
１－（２－ブロモ－１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）－２－メトキシ－４－ニトロベンゼン８ｃ
２－メトキシ－４－ニトロフェノール８ａ（２．０ｇ、１１．８２ｍｍｏｌ、畢得医薬）、炭酸セシウム（５．８ｇ、１７．７４ｍｍｏｌ）、１，２－ジブロモテトラフルオロエタン８ｂ（６．２ｇ、２３．６５ｍｍｏｌ、上海泰坦科技）と１－プロパンチオール（０．４５ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、ＴＣＩ）を３０ｍＬのジメチルスルホキシドに溶け、１００℃に昇温して１２時間反応させた。室温に冷却し、２Ｎの水酸化ナトリウム溶液５０ｍＬを加え、ジエチルエーテルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、その後２Ｎの水酸化ナトリウム溶液で洗浄し（５０ｍＬ×３）、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（５０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題化合物８ｃ（２．６ｇ、収率：６４％）を得た。
ステップ２
２－（２－ブロモ－１，１，２，２－テトラフルオロエトキシ）－５－ニトロフェノール８ｄ
化合物８ｃ（２．６ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）を４６ｍＬの酢酸に入れ、臭化水素溶液（４０％の質量分率、１９ｍＬ）を加え、１２０℃に昇温し、３０時間反応させた。室温に冷却し、反応に５０ｍＬの水を加え、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題化合物８ｄ（２．０ｇ、収率：７９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３３１．９ ［Ｍ－１］。
ステップ３
２，２，３，３－テトラフルオロ－６－ニトロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン８ｅ
化合物８ｄ（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をメタノールに溶けた後、水酸化カリウム（３７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、１時間反応させた。減圧下で溶剤を除去し、４ｍＬのスルホランを加え、１４０℃に加熱して８時間反応させた。室温に冷却し、反応に２０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（５０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題化合物８ｅ（９８ｍｇ、収率：６５％）を得た。
ステップ４
２，２，３，３－テトラフルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－６－アミン８ｆ
化合物８ｅ（９５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を３ｍＬのメタノールに溶けた後、二酸化白金を加え、水素ガスで３回置換して空気を排出し、水素雰囲気で４時間反応させた。反応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題化合物８ｆ（６０ｍｇ、収率：７２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２２４．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ５
８－クロロ－Ｎ－（２，２，３，３－テトラフルオロ－２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－６－イル）キノリン－２－アミン８
化合物８ｆ（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、２，８－ジクロロキノリン１ａ（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、畢得医薬）、炭酸カリウム（３２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（５２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を３ｍＬの１，４－ジオキサンに溶け、反応液を１００℃に加熱して１２時間反応させた。反応を室温に冷却し、３０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（５０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を高速液体分取クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７－ＳＱ Ｄｅｔｅｃｏｒ２、溶離系：１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウムの水溶液とアセトニトリル、アセトニトリルの勾配：８０％～９５％、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題化合物８（２３ｍｇ、収率：２４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３８５．０ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．２５ （ｔ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， １Ｈ）， ６．９６－６．７６ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例９
Ｎ－（８－クロロキノリン－２－イル）－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－アミン９
ステップ１
６－ブロモ－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｂ］ピリジン９ｂ
２，３－ジヒドロキシ－５－ブロモピリジン９ａ（２．０ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ、畢得医薬）、無水炭酸カリウム（４．３６ｇ、３１．５５ｍｍｏｌ）、ジブロモメタン（２．２ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＮ－メチルピロリドンに溶け、１００℃に昇温して１２時間反応させた。室温に冷却し、３０ｍＬの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（５０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題化合物９ｂ（３００ｍｇ、収率：１４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２０１．９ ［Ｍ＋１］， ２０３．９ ［Ｍ＋３］。
ステップ２
［１，３］ジオキソロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－イルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル９ｃ
化合物９ｂ（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を８ｍＬの１，４－ジオキサンに溶け、窒素雰囲気でトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（４７ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）とナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、１０５℃に昇温し、２０時間反応させた。反応液を室温に冷却し、２０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出し（２０ｍＬ×３）、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（３０ｍＬ）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題化合物９ｃ（５０ｍｇ、収率：４２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２３９．１ ［Ｍ＋１］。
ステップ３
［１，３］ジオキソロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－アミン塩酸塩９ｄ
化合物９ｃ（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶け、氷浴下で４Ｎの塩化水素のジオキサン溶液（４２５μＬ、１．７ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後、室温に自然に昇温し、室温で３時間反応させた。反応液を減圧下で濃縮し、粗生成物である表題化合物９ｄ（３６ｍｇ）を得て、粗生成物をそのまま次の反応に用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１３９．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ４
Ｎ－（８－クロロキノリン－２－イル）－［１，３］ジオキソロ［４，５－ｂ］ピリジン－６－アミン９
化合物９ｄ（３６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２，８－ジクロロキノリン１ａ（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、畢得医薬）、炭酸セシウム（１４８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を５ｍＬの１，４－ジオキサンに溶け、反応液を１００℃に加熱して１２時間反応させた。室温に冷却し、３０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（５０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を高速液体分取クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７－ＳＱ Ｄｅｔｅｃｏｒ２、溶離系：１‰のトリフルオロ酢酸水溶液とアセトニトリル、アセトニトリルの勾配：５０％～９５％、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ）により分離して精製し、表題化合物９（１２ｍｇ、収率：２６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３００．０ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） ９．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， １Ｈ）， ７．２８ （ｔ， １Ｈ）， ７．１０（ｄ， １Ｈ）， ６．１４ （ｓ， ２Ｈ）。
実施例１０
Ｎ－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－５－イル）－８－クロロキノリン－２－アミン１０
化合物ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－５－アミン１０ａ（６９３ｍｇ、５．０５ｍｍｏｌ、畢得医薬）、化合物１ａ（１．０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．６４ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）、４，５－ジフェニルホスフィノ－９，９－ジメチルキサンテン（５８４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４６２ｍｇ、０．５０ｍｏｌ）を３０ｍＬの１，４－ジオキサンに溶け、反応液を１０５℃に加熱して１２時間反応させた。反応液を室温に冷却し、２５ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出し（２５ｍＬ×３）、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（２５ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を高速液体分取クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ－２５４５、溶離系：１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウム水溶液とアセトニトリル、アセトニトリルの勾配：１０％～２６％、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、標的化合物１０（７５０ｍｇ、収率：５０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２９９．０ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） ９．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．２５ （ｔ， １Ｈ）， ７．０７（ｄ， １Ｈ）， ６．９０（ｄ， １Ｈ）， ５．９９ （ｓ， ２Ｈ）。
実施例１１
Ｎ－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－５－イル－２，２－ジデューテロ）－８－クロロキノリン－２－アミン１１
化合物ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－２，２－ジデューテロ－５－アミン１１ａ（１７０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、特許出願「ＷＯ２０１２０３７３５１Ａ１中の明細書の第４１ページの中間体の合成ｍｅｔｈｏｄ ２」に開示された方法で調製して得た）、化合物１ａ（２４０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６３６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、４，５－ジフェニルホスフィノ－９，９－ジメチルキサンテン（１４１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１１１ｍｇ、０．１２ｍｏｌ）を１０ｍＬの１，４－ジオキサンに溶け、反応を１０５℃に加熱して１２時間反応させた。反応を室温に冷却し、２５ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出し（２５ｍＬ×３）、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（２５ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を高速液体分取クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ－２７６７ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ、溶離系：１‰のギ酸水溶液とアセトニトリル、アセトニトリルの勾配：４５％～９５％、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ）により分離して精製し、標的化合物１１（１００ｍｇ、収率：２７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３００．９ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） ９．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｄ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３２－７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， １Ｈ）。
実施例１２
８－クロロ－Ｎ－（２，２－ジメチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－５－イル）キノリン－２－アミン１２
化合物２，２－ジメチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－５－アミン１２ａ（１４１ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ、上海皓鴻生物医薬）、化合物１ａ（１４６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３６２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６８ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、４，５－ジフェニルホスフィノ－９，９－ジメチルキサンテン（８６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を５ｍＬの１，４－ジオキサンに溶け、反応を１０５℃に加熱して１２時間反応させた。反応を室温に冷却し、３０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（５０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、高速液体分取クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ－２５４５、溶離系：１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウム水溶液とアセトニトリル、アセトニトリルの勾配：６０％～９５％、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ）により分離して精製し、標的化合物１２（１３２ｍｇ、収率：５５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３２７．１ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３０－７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， １Ｈ）， １．６５ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例１３
８－クロロ－Ｎ－（２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－イル）キノリン－２－アミン１３
化合物２，２－ジメチル－２，３－ジヒドロベンゾフラン－５－アミン１３ａ（５９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、特許出願「ＷＯ２０１４１６９８４５中の明細書の第７２ページの実施例１３」に開示された方法で調製して得た）、化合物１ａ（６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）と２ｍＬのイソプロパノールを２５ｍＬの封止管に入れ、反応を９０℃に加熱して１２時間反応させた。反応液を室温に冷却し、１５ｍＬの水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを８程度に調整し、酢酸エチルで抽出し（２５ｍＬ×３）、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（２５ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を高速液体分取クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ－２７６７ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ、溶離系：１‰のギ酸水溶液とメタノール、メタノールの勾配：６０％～９５％、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ）により分離して精製し、標的化合物１３（５５ｍｇ、収率：５６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３２５．１ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） ９．４７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．７８－７．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ （ｔｄ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．６７ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ２Ｈ）， １．４２ （ｓ， ６Ｈ）。
実施例１４
５－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－５－イル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｆ］キノリン－３－アミン１４
ステップ１
６－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－アミン１４ｂ
１００ｍＬの単口フラスコに５０ｍＬのジクロロメタン、（６－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル１４ａ（３．４ｇ、１２．７３ｍｍｏｌ、公知の方法「ＡＣＳ Ｃａｔａｌｙｓｉｓ，２０１８，８，４７８３－４７８８」で調製して得た）、トリフルオロ酢酸１０ｍＬを順に加え、室温で３時間反応させた。減圧下で濃縮して溶剤を除去し、１００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し（５０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（５０ｍＬ×２）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して粗生成物である表題化合物１４ｂ（１．５５ｇ、収率：７３％）を得て、粗生成物をそのまま次の反応に用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１６８．１ ［Ｍ＋１］。
ステップ２
Ｎ－（６－クロロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－５－イル）－３，３－ジメトキシプロパンアミド１４ｄ
１００ｍＬの三口フラスコに１６ｍＬのテトラヒドロフラン、化合物１４ｂ（１．５５ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）、３，３－ジメトキシプロピオン酸メチル１４ｃ（１．６５ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ、Ｊ＆Ｋ）を順に加え、その後、０℃でナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２Ｍのテトラヒドロフラン溶液、６．９６ｍＬ、１３．９２ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。反応を室温に自然に昇温し、１２時間反応させた。氷浴下で系に５０ｍＬの飽和炭酸水素アンモニウム溶液を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（５０ｍＬ×３）、有機相を乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題化合物１４ｄ（９５０ｍｇ、収率：３６％）を得た。
ステップ３
５－クロロ－４，７，８，９－テトラヒドロ－３Ｈ－シクロペンタ［ｆ］キノリン－３－オン１４ｅ
５０ｍＬの単口フラスコに１０ｍＬのジクロロメタン、化合物１４ｄ（８００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を順に加え、０℃で系に濃硫酸（２．２７ｍＬ、４２．４０ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、滴下完了後、室温で３０分間反応させた。減圧下で濃縮して溶剤を除去し、残留物を氷水に滴下して固体を析出させ、ろ過し、固体を乾燥させて表題化合物１４ｅ（５００ｍｇ、収率：８１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２２０．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ４
３，５－ジクロロ－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｆ］キノリン１４ｆ
５０ｍＬの単口フラスコに２ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、化合物１４ｅ（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を順に加え、系の温度を９５℃に昇温した後、オキシ塩化リン（０．１ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、３０分間反応させ続けた。減圧下で濃縮してオキシ塩化リンを除去し、２０ｍＬの酢酸エチルを加えて希釈し、０．２Ｎの水酸化ナトリウム溶液で洗浄し（３０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した（３０ｍＬ×３）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して粗生成物である表題化合物１４ｆ（０．２５ｇ、収率：７８％）を得て、粗生成物をそのまま次の反応に用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２３８．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ５
５－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－５－イル）－８，９－ジヒドロ－７Ｈ－シクロペンタ［ｆ］キノリン－３－アミン１４
２５ｍＬの単口フラスコに２ｍＬのイソプロパノール、化合物１４ｆ（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（４７．８９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、化合物１ｂ（７３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を順に加え、その後、温度を８５℃に昇温して１６時間反応させた。減圧下で溶剤を除去し、１ｍＬのメタノールで希釈し、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により展開溶媒系Ｂで精製して表題化合物１４（７８ｍｇ、収率：４９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３７５．０ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９ （ｄ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４８－７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， １Ｈ）， ３．１５ （ｔ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｔ， ２Ｈ）， ２．１２－２．１４ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例１５
８－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－５－イル）－７－メチルキノリン－２－アミン１５
ステップ１
Ｎ－（２－クロロ－３－メチルフェニル）－３，３－ジメトキシプロパンアミド１５ｂ
１００ｍＬの三口フラスコに２５ｍＬのテトラヒドロフラン、２－クロロ－３－メチルアニリン１５ａ（１．５ｇ、１０．５９ｍｍｏｌ、畢得医薬）、化合物１４ｃ（１．８８ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）を順に加え、系の温度を０℃に降温した後、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２Ｍのテトラヒドロフラン溶液、１０．５７ｍＬ、２１．１４ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した後、系を室温に昇温し、２４時間反応させた。系に５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチし、反応液を減圧下で濃縮して有機相のほとんどを除去し、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（５０ｍＬ×２）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物である表題化合物１５ｂ（２．７０ｇ、収率：９８％）を得て、粗生成物をそのまま次の反応に用いた。
ステップ２
８－クロロ－７－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン１５ｃ
１００ｍＬの単口フラスコに１５ｍＬのジクロロメタン、化合物１５ｂ（２．７０ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）を順に加え、０℃で濃硫酸（８．３７ｍＬ、１５７．１１ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、滴下完了後、氷浴を撤去し、１６時間反応させ続けた。減圧下で溶剤を除去し、残留物を氷水に滴下して固体を析出させ、ろ過し、固体を乾燥させて表題化合物１５ｃ（１．８ｇ、収率：８９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１９４．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ３
２，８－ジクロロ－７－メチルキノリン１５ｄ
５０ｍＬの単口フラスコに化合物１５ｃ（８００ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（３．１６ｇ、２０．６６ｍｍｏｌ）を順に加え、系の温度を９５℃に昇温して９０分間反応させた。減圧下でオキシ塩化リンを除去し、氷水５０ｍＬを加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを８程度に調整し、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（５０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題化合物１５ｄ（６２０ｍｇ、収率：７１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２１１．９ ［Ｍ＋１］。
ステップ４
８－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－５－イル）－７－メチルキノリン－２－アミン１５
２５ｍＬの封止管に８ｍＬのイソプロパノール、化合物１５ｄ（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、化合物１ｂ（２６８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２６０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を順に加えた。その後、反応を９５℃に昇温して１６時間反応させた。減圧下で溶剤を除去し、酢酸エチル１００ｍＬを加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し（５０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した（５０ｍＬ×２）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を高速液体分取クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ－２７６７ Ａｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ、溶離系：１‰のギ酸水溶液とメタノール、メタノールの勾配：６５％～９５％、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題化合物１５（３００ｍｇ、収率：７３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３４９．１ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄ， １Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例１６
８－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－５－イル）－７－メトキシキノリン－２－アミン１６
ステップ１
Ｎ－（２－クロロ－３－メトキシフェニル）－３，３－ジメトキシプロパンアミド１６ｂ
１００ｍＬの三口フラスコに２５ｍＬのテトラヒドロフラン、２－クロロ－３－メトキシアニリン１６ａ（１．５ｇ、９．５１ｍｍｏｌ、畢得医薬）、化合物１４ｃ（１．６９ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ）を順に加え、０℃でナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２Ｍのテトラヒドロフラン溶液、９．５１ｍＬ、１９．０３ｍｍｏｌ）を徐々に滴下、室温に自然に昇温し、２４時間反応させた。系に５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて反応をクエンチし、反応液を減圧下で濃縮して有機相のほとんどを除去し、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（５０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物である表題化合物１６ｂ（２．５０ｇ、収率：９６％）を得て、粗生成物をそのまま次の反応に用いた。
ステップ２
８－クロロ－７－メトキシキノリン－２（１Ｈ）－オン１６ｃ
１００ｍＬの単口フラスコに１０ｍＬのジクロロメタン、化合物１６ｂ（２．５０ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）を順に加え、０℃で濃硫酸（７．２９ｍＬ、１３６．９３ｍｍｏｌ）を徐々に滴下し、氷浴を撤去し、１６時間反応させ続けた。減圧下で溶剤を除去し、残留物を氷水に滴下して固体を析出させ、ろ過し、固体を乾燥させて表題化合物１６ｃ（１．６ｇ、収率：８４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２１０．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ３
２，８－ジクロロ－７－メトキシキノリン１６ｄ
５０ｍＬの単口フラスコにトルエン８ｍＬ、化合物１６ｃ（８００ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（１．１７ｇ、７．６３ｍｍｏｌ）を順に加え、系の温度を１００℃に昇温して３時間反応させた。反応を室温に冷却し、２０ｍＬの氷水を加え、飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨを８程度に調整し、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（５０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題化合物１６ｄ（６８０ｍｇ、収率：７８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２２７．９ ［Ｍ＋１］。
ステップ４
８－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－５－イル）－７－メトキシキノリン－２－アミン１６
２５ｍＬの封止管に４ｍＬのイソプロパノール、化合物１６ｄ（２５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、化合物１ｂ（２２７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２２４ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を順に加えた後、温度を９５℃に昇温してから１６時間反応させた。減圧下で濃縮して溶剤を除去し、酢酸エチル１００ｍＬを加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し（５０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した（５０ｍＬ×２）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、標的生成物１６（２８０ｍｇ、収率：７０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３６５．１ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， １Ｈ）， ６．９７ （ｄ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例１７
７，８－ジクロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－５－イル）－キノリン－２－アミン１７
ステップ１
Ｎ－（（２，３－ジクロロフェニル）－３，３－ジメトキシプロパンアミド１７ｂ
１００ｍＬの三口フラスコに２５ｍＬのテトラヒドロフラン、２，３－ジクロロアニリン１７ａ（１．５ｇ、９．２６ｍｍｏｌ、Ｊ＆Ｋ）、化合物１４ｃ（１．６５ｇ、１１．１１ｍｍｏｌ）を順に加え、０℃でナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２Ｍのテトラヒドロフラン溶液、９．３０ｍＬ、１８．６０ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した後、系を室温に昇温し、２４時間反応させた。系に５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチし、反応液を減圧下で濃縮して有機相のほとんどを除去し、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（５０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物である表題化合物１７ｂ（２．５０ｇ、収率：９７％）を得て、粗生成物をそのまま次の反応に用いた。
ステップ２
７，８－ジクロロキノリン－２（１Ｈ）－オン１７ｃ
１００ｍＬの単口フラスコに１５ｍＬのジクロロメタン、化合物１７ｂ（２．５０ｇ、８．９９ｍｍｏｌ）を順に加え、０℃で濃硫酸（７．１８ｍＬ、１３４．７９ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した後、氷浴を撤去し、１６時間反応させ続けた。減圧下で溶剤を除去し、残留物を氷水に滴下して固体を析出させ、ろ過し、固体を乾燥させて表題化合物１７ｃ（１．７０ｇ、収率：８９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２１４．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ３
２，７，８－トリクロロキノリン１７ｄ
５０ｍＬの単口フラスコに化合物１７ｃ（１．０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（３．５８ｇ、２３．３６ｍｍｏｌ）を順に加え、系の温度を９５℃に昇温して９０分間反応させた。減圧下でオキシ塩化リンを除去し、５０ｍＬの氷水を加え、飽和炭酸水素ナトリウムでｐＨを８程度に調整し、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（５０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題化合物１７ｄ（９５０ｍｇ、収率：８７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２３１．９ ［Ｍ＋１］。
ステップ４
７，８－ジクロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－５－イル）－キノリン－２－アミン１７
２５ｍＬの封止管反応フラスコに８ｍＬのイソプロパノール、化合物１７ｄ（３００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、化合物１ｂ（２６８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２６０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を順に加えた後、温度を９５℃に昇温して１６時間反応させた。減圧下で溶剤を除去し、１００ｍＬの酢酸エチルを加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し（５０ｍＬ×２）、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した（５０ｍＬ×２）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ａで精製し、標的生成物１７（３００ｍｇ、収率：６３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３６９．０ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｓ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， １Ｈ）， ７．５４－７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， １Ｈ）。
実施例１８
８－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－５－イル）－６－メチルキノリン－２－アミン１８
ステップ１
Ｎ－（２－クロロ－４－メチルフェニル）－３，３－ジメトキシプロパンアミド１８ｂ
１００ｍＬの三口フラスコに２５ｍＬのテトラヒドロフラン、２－クロロ－４－メチルアニリン１８ａ（１ｇ、７．０６ｍｍｏｌ、畢得医薬）、化合物１４ｃ（１．２６ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）を順に加え、０℃でナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２Ｍのテトラヒドロフラン溶液、５．３０ｍＬ、１０．６０ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した後、系を室温に昇温し、２４時間反応させた。系に５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチし、反応液を減圧下で濃縮して有機相のほとんどを除去し、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（５０ｍＬ×２）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題化合物１８ｂ（１．５０ｇ、収率：８２％）を得た。
ステップ２
８－クロロ－６－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン１８ｃ
１００ｍＬの単口フラスコに２ｍＬのジクロロメタン、化合物１８ｂ（１．５０ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を順に加え、０℃で濃硫酸（４．７ｍＬ、８７．３１ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した後、氷浴を撤去し、４時間反応させ続けた。減圧下で濃縮して溶剤を除去し、残留物を氷水に滴下して固体を析出させ、ろ過し、固体を乾燥させて表題化合物１８ｃ（０．８ｇ、収率：７１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１９４．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ３
２，８－ジクロロ－６－メチルキノリン１８ｄ
５０ｍＬの単口フラスコに化合物１８ｃ（０．５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン２ｍＬを順に加え、系の温度を９５℃に昇温して９０分間反応させた。減圧下でオキシ塩化リンを除去し、氷水５０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（５０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題化合物１８ｄ（０．３ｇ、収率：５５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２１２．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ４
８－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－５－イル）－６－メチルキノリン－２－アミン１８
２５ｍＬの封止管に３ｍＬのイソプロパノール、化合物１８ｄ（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、化合物１ｂ（１０２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（６７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を順に加えた後、温度を９５℃に昇温して１６時間反応させた。反応を室温に冷却し、２５ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出し（２５ｍＬ×３）、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（２５ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮して溶剤を除去し、残留物を高速液体分取クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７－ＳＱ Ｄｅｔｅｃｏｒ２、溶離系：１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウムの水溶液とアセトニトリル、アセトニトリルの勾配：７０％～９０％、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題化合物１８（５５ｍｇ、収率：６７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３４９．１ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， １Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例１９
８－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－５－イル）－６－メトキシキノリン－２－アミン１９
ステップ１
Ｎ－（２－クロロ－４－メトキシフェニル）－３，３－ジメトキシプロパンアミド１９ｂ
１００ｍＬの三口フラスコに２５ｍＬのテトラヒドロフラン、２－クロロ－４－メトキシアニリン１９ａ（１ｇ、６．３５ｍｍｏｌ、畢得医薬）、化合物１４ｃ（１．１３ｇ、７．６１ｍｍｏｌ）を順に加え、０℃でナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２Ｍのテトラヒドロフラン溶液、４．７６ｍＬ、９．５２ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した後、系を室温に昇温し、２４時間反応させた。系に５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチし、反応液を減圧下で濃縮して有機相のほとんどを除去し、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（５０ｍＬ×２）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題化合物１９ｂ（１．２０ｇ、収率：６９％）を得た。
ステップ２
８－クロロ－６－メトキシキノリン－２（１Ｈ）－オン１９ｃ
１００ｍＬの単口フラスコに２ｍＬのジクロロメタン、化合物１９ｂ（１．２０ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を順に加え、０℃で濃硫酸（３．５２ｍＬ、６５．７６ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した後、氷浴を撤去し、４時間反応させ続けた。減圧下で溶剤を除去し、残留物を氷水に滴下して固体を析出させ、ろ過し、固体を乾燥させて表題化合物１９ｃ（０．６ｇ、収率：６５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２１０．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ３
２，８－ジクロロ－６－メトキシキノリン１９ｄ
５０ｍＬの単口フラスコに化合物１９ｃ（５００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン２．５ｍＬを順に加え、系の温度を９５℃に昇温して９０分間反応させた。減圧下でオキシ塩化リンを除去した後、５０ｍＬの氷水を加え、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（５０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題化合物１９ｄ（７５ｍｇ、収率：１４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２２８．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ４
８－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－５－イル）－６－メトキシキノリン－２－アミン１９
２５ｍＬの封止管反応フラスコに３ｍＬのイソプロパノール、化合物１９ｄ（７５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、化合物１ｂ（１４２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（９４ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を順に加えた後、温度を９５℃に昇温してから１６時間反応させた。反応を室温に冷却し、２５ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出し（２５ｍＬ×３）、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（２５ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶剤を除去し、残留物を高速液体分取クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７－ＳＱ Ｄｅｔｅｃｏｒ２、溶離系：１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウムの水溶液とアセトニトリル、アセトニトリルの勾配：６５％～８５％、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題化合物１９（５５ｍｇ、収率：６７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３６５．１ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， １Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， １Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ３．８９ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例２０
６，８－ジクロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－５－イル）キノリン－２－アミン２０
ステップ１
Ｎ－（２，４－ジクロロフェニル）－３，３－ジメトキシプロパンアミド２０ｂ
１００ｍＬの三口フラスコに２５ｍＬのテトラヒドロフラン、２，４－ジクロロアニリン２０ａ（１．０ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、Ｊ＆Ｋ）、化合物１４ｃ（１．１０ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）を順に加え、０℃でナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２Ｍのテトラヒドロフラン溶液、４．６３ｍＬ、９．２６ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した後、系を室温に昇温し、２４時間反応させた。系に５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチし、反応液を減圧下で濃縮して有機相のほとんどを除去し、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（５０ｍＬ×２）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題化合物２０ｂ（１．４０ｇ、収率：８２％）を得た。
ステップ２
６，８－ジクロロキノリン－２（１Ｈ）－オン２０ｃ
１００ｍＬの単口フラスコに２ｍＬのジクロロメタン、化合物２０ｂ（１．２０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を順に加え、０℃で濃硫酸（３．５２ｍＬ、６５．７６ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した後、氷浴を撤去し、９０℃に加熱して４時間反応させ続けた。減圧下で溶剤を除去し、残留物を氷水に滴下して固体を析出させ、ろ過し、固体を乾燥させて表題化合物２０ｃ（０．５ｇ、収率：５４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２１３．９ ［Ｍ＋１］。
ステップ３
２，６，８－トリクロロキノリン２０ｄ
５０ｍＬの単口フラスコに化合物２０ｃ（３００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン２ｍＬを順に加え、系の温度を９５℃に昇温して９０分間反応させた。減圧下でオキシ塩化リンを除去し、氷水５０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（５０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題化合物２０ｄ（２４０ｍｇ、収率：７４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２３１．９ ［Ｍ＋１］。
ステップ４
６，８－ジクロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－５－イル）キノリン－２－アミン２０
２５ｍＬの封止管に３ｍＬのイソプロパノール、化合物２０ｄ（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、化合物１ｂ（８２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１２３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を順に加えた後、温度を９５℃に昇温して１６時間反応させた。反応を室温に冷却し、２５ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出し（２５ｍＬ×３）、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（２５ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮して溶剤を除去し、残留物を高速液体分取クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７－ＳＱ Ｄｅｔｅｃｏｒ２、溶離系：１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウムの水溶液とアセトニトリル、アセトニトリルの勾配：８０％～９５％、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題化合物２０（５５ｍｇ、収率：６３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３６９．０ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４－６．７２ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２１
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－５－イル（８－クロロキノリン－２－イル）アミノ）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸２１
ステップ１
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－５－イル）（８－クロロキノリン－２－イル）アミノ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリアセテート２１ａ
化合物１０（３８０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に溶け、炭酸カドミウム（１３１ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、１４５℃に加熱して１２時間分水反応させ、更に化合物２ａ（６０６ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加え、１４５℃で２４時間分水反応させた。室温に冷却し、減圧下で濃縮してトルエンを除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製して表題化合物２１ａ（４５０ｍｇ、収率５８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：６１５．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ２
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－５－イル（８－クロロキノリン－２－イル）アミノ）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸２１
水酸化リチウム一水和物（６４５ｍｇ、１５．３５ｍｍｏｌ）を水（４ｍＬ）に溶け、３０％の過酸化水素溶液（１．８３ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌した。当該溶液を化合物２１ａ（４５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１６ｍＬ）に加え、室温で１６時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチした後、１Ｎの塩酸溶液でｐＨを４に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、有機相を減圧下で濃縮した後、高速液体分取クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７－ＳＱ Ｄｅｔｅｃｏｒ２、溶離系：１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウム水溶液とアセトニトリル、アセトニトリルの勾配：１５％～９５％、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題化合物２１（８５ｍｇ、収率３５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４７５．１ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０３ （ｄ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄ， １Ｈ）， ７．００－６．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．５０ （ｄ， １Ｈ）， ６．３４ （ｄ， １Ｈ）， ６．１３ （ｄ， ２Ｈ）， ５．０８－４．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｄ， １Ｈ）， ３．４０－３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０６ （ｔ， １Ｈ）， ２．９８－２．８２ （ｍ， １Ｈ）。
実施例２２
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（８－クロロキノリン－２－イル）（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－６－イル）アミノ）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸２２
ステップ１
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）－２－（（８－クロロキノリン－２－イル）（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－６－イル）アミノ）－６－（メトキシカルボニル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－３，４，５－トリアセテート２２ａ
化合物６（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶け、炭酸カドミウム（１６５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃に加熱して１２時間分水反応させ、更に化合物２ａ（１．９０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃で２４時間分水反応させた。室温に冷却し、減圧下で濃縮してトルエンを除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製して表題化合物２２ａ（４００ｍｇ、収率４０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：６２９．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ２
（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－６－（（８－クロロキノリン－２－イル）（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキサン－６－イル）アミノ）－３，４，５－トリヒドロキシテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－カルボン酸２２
水酸化リチウム一水和物（５３４ｍｇ、１２．７２ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶け、３０％の過酸化水素溶液（１．１ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌した。当該溶液を化合物２２ａ（４００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）に加え、室温で２時間撹拌した。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチした後、１Ｎの塩酸溶液でｐＨを４に調整し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、有機相を減圧下で濃縮した後、高速液体分取クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７－ＳＱ Ｄｅｔｅｃｏｒ２、溶離系：１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウム水溶液とアセトニトリル、アセトニトリルの勾配：２０％～６５％、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題化合物２２（９５ｍｇ、収率３６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４８９．１ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０１ （ｄ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．２５ （ｔ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄ， １Ｈ）， ６．９４ （ｄ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄｄ， １Ｈ）， ６．４６ （ｄ， １Ｈ）， ６．３３ （ｄ， １Ｈ）， ５．０３－４．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４０－４．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５４ （ｄ， １Ｈ）， ３．４３－３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｔ， １Ｈ）， ２．９７－２．８１ （ｍ， １Ｈ）。
実施例２３
８－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－５－イル）－５－メチルキノリン－２－アミン２３
ステップ１
Ｎ－（２－クロロ－５－メチルフェニル）－３，３－ジエトキシプロパンアミド２３ｃ
１００ｍＬの三口フラスコに５ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、２－クロロ－５－メチルアニリン２３ａ（０．５ｇ、３．５３ｍｍｏｌ、畢得医薬）、３，３－ジエトキシプロピオン酸２３ｂ（０．６３ｇ、３．８８ｍｍｏｌ、Ｊ＆Ｋ）を順に加え、０℃で２－（７－アザベンゾトリアザゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２．０１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．９１ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、系を室温に昇温し、２４時間反応させた。系に５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（５０ｍＬ×３）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物である表題化合物２３ｃ（１．０ｇ、収率：９９％）を得て、粗生成物をそのまま次の反応に用いた。
ステップ２
８－クロロ－５－メチルキノリン－２（１Ｈ）－オン２３ｄ
１００ｍＬの単口フラスコに２ｍＬのジクロロメタン、化合物２３ｃ（１．００ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を順に加え、０℃で濃硫酸（３．３５ｍＬ、６２．９８ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した後、氷浴を撤去し、４時間反応させ続けた。減圧下で溶剤を除去し、残留物を５０ｍＬの氷水に滴下し、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×５）、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（５０ｍＬ×２）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題化合物２３ｄ（０．２６ｇ、収率：３８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１９４．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ３
２，８－ジクロロ－５－メチルキノリン２３ｅ
５０ｍＬの単口フラスコに化合物２３ｄ（０．２６ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（２ｍＬ）を順に加え、系の温度を９５℃に昇温して９０分間反応させた。減圧下でオキシ塩化リンを除去し、氷水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（５０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗生成物である表題化合物２３ｅ（０．２８ｇ、収率：９９％）を得て、粗生成物をそのまま次の反応に用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２１２．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ４
８－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－５－イル）－５－メチルキノリン－２－アミン２３
２５ｍＬの封止管に３ｍＬのイソプロパノール、化合物２３ｅ（１００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、化合物１ｂ（９７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（１６１ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を順に加えた後、温度を９５℃に昇温して１６時間反応させた。反応を室温に冷却し、２５ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出し（２５ｍＬ×３）、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（２５ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶剤を除去し、残留物を高速液体分取クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７－ＳＱ Ｄｅｔｅｃｏｒ２、溶離系：１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウムの水溶液とアセトニトリル、アセトニトリルの勾配：７０％～９０％、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題化合物２３（８０ｍｇ、収率：４８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３４９．１ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８ （ｄ， １Ｈ）， ８．２７ （ｄ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， １Ｈ）， ７．１９－７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例２４
８－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－５－イル）－５－メトキシキノリン－２－アミン２４
ステップ１
Ｎ－（２－クロロ－５－メトキシフェニル）－３，３－ジエトキシプロパンアミド２４ｂ
１００ｍＬの三口フラスコに５ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、２－クロロ－５－メトキシアニリン２４ａ（０．５ｇ、３．１７ｍｍｏｌ、畢得医薬）、化合物２３ｂ（０．６３ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を順に加え、０℃で２－（７－アザベンゾトリアザゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２．０１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．９１ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、系を室温に昇温し、２４時間反応させた。系に５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（５０ｍＬ×２）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物である表題化合物２４ｂ（０．９５ｇ、収率：９９％）を得て、粗生成物をそのまま次の反応に用いた。
ステップ２
８－クロロ－５－メトキシキノリン－２（１Ｈ）－オン２４ｃ
１００ｍＬの単口フラスコに２ｍＬのジクロロメタン、化合物２４ｂ（０．９５ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を順に加え、０℃で濃硫酸（２．５２ｍＬ、４７．２２ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した後、氷浴を撤去し、４時間反応させ続けた。減圧下で溶剤を除去し、残留物を５０ｍＬの氷水に滴下し、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×５）、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（５０ｍＬ×２）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題化合物２４ｃ（０．２６ｇ、収率：４０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２１０．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ３
２，８－ジクロロ－５－メトキシキノリン２４ｄ
５０ｍＬの単口フラスコに化合物２４ｃ（３６５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン２．５ｍＬを順に加え、系の温度を９５℃に昇温して９０分間反応させた。減圧下でオキシ塩化リンを除去し、氷水５０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（５０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗生成物である表題化合物２４ｄ（２８８ｍｇ、収率：９９％）を得て、粗生成物をそのまま次の反応に用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２２８．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ４
８－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－５－イル）－５－メトキシキノリン－２－アミン２４
２５ｍＬの封止管に３ｍＬのイソプロパノール、化合物２４ｄ（２８８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、化合物１ｂ（２１８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（４３１ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を順に加えた後、温度を９５℃に昇温して１６時間反応させた。反応を室温に冷却し、２５ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出し（２５ｍＬ×３）、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（２５ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶剤を除去し、残留物を高速液体分取クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７－ＳＱ Ｄｅｔｅｃｏｒ２、溶離系：１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウムの水溶液とアセトニトリル、アセトニトリルの勾配：６５％～８５％、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題化合物２４（２３０ｍｇ、収率：４９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３６５．１ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．９７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例２５
５，８－ジクロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－５－イル）キノリン－２－アミン２５
ステップ１
Ｎ－（２，５－ジクロロフェニル）－３，３－ジエトキシプロパンアミド２５ｂ
１００ｍＬの三口フラスコに５ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、２，５－ジクロロアニリン２５ａ（０．５ｇ、３．０８ｍｍｏｌ、畢得医薬）、化合物２３ｂ（０．５０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を順に加え、０℃で２－（７－アザベンゾトリアザゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２．０１ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．９１ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）を徐々に加えた後、系を室温に昇温し、２４時間反応させた。系に５０ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（５０ｍＬ×２）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物である表題化合物２５ｂ（０．９４ｇ、収率：９９％）を得て、粗生成物をそのまま次の反応に用いた。
ステップ２
５，８－ジクロロキノリン－２（１Ｈ）－オン２５ｃ
１００ｍＬの単口フラスコに２ｍＬのジクロロメタン、化合物２５ｂ（０．５１ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を順に加え、０℃で濃硫酸（１．３３ｍＬ、２５．０５ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した後、氷浴を撤去し、４時間反応させ続けた。減圧下で溶剤を除去し、反応液を５０ｍＬの氷水に滴下し、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（５０ｍＬ×２）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題化合物２５ｃ（０．２１ｇ、収率：５６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２１４．１ ［Ｍ＋１］。
ステップ３
２，５，８－トリクロロキノリン２５ｄ
５０ｍＬの単口フラスコに化合物２５ｃ（２１３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン２ｍＬを順に加え、系の温度を９５℃に昇温して９０分間反応させた。減圧下でオキシ塩化リンを除去し、氷水５０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（５０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗生成物である表題化合物２５ｄ（２３０ｍｇ、収率：９９％）を得て、粗生成物をそのまま次の反応に用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２３１．９ ［Ｍ＋１］。
ステップ４
５，８－ジクロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－５－イル）キノリン－２－アミン２５
２５ｍＬの封止管に３ｍＬのイソプロパノール、化合物２５ｄ（２３４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、化合物１ｂ（１７４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（３４４ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を順に加えた後、温度を９５℃に昇温して１６時間反応させた。反応を室温に冷却し、２５ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出し（２５ｍＬ×３）、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（２５ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して溶剤を除去し、残留物を高速液体分取クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７－ＳＱ Ｄｅｔｅｃｏｒ２、溶離系：１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウムの水溶液とアセトニトリル、アセトニトリルの勾配：８０％～９５％、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題化合物２５（２３０ｍｇ、収率：５９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３６９．０ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｄ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， １Ｈ）。
実施例２６
８－クロロ－２－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－５－イル）アミノ）キノリン－６－カルボニトリル２６
ステップ１
Ｎ－（４－ブロモ－２－クロロフェニル）－３，３－ジメトキシプロパンアミド２６ｂ
１００ｍＬの三口フラスコに２５ｍＬのテトラヒドロフラン、４－ブロモ－２－クロロアニリン２６ａ（３．０ｇ、１４．５３ｍｍｏｌ、Ｊ＆Ｋ）、化合物１４ｃ（２．３６ｇ、１５．９８ｍｍｏｌ）を順に加え、０℃でナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２Ｍのテトラヒドロフラン溶液、１０．８９ｍＬ、２１．７９ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した後、系を室温に昇温し、２４時間反応させた。系に５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液を加えて反応をクエンチし、減圧下で溶剤を除去し、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（５０ｍＬ×２）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物である表題化合物２６ｂ（４．６０ｇ、収率：９８％）を得て、粗生成物をそのまま次の反応に用いた。
ステップ２
６－ブロモ－８－クロロキノリン－２（１Ｈ）－オン２６ｃ
１００ｍＬの単口フラスコに５ｍＬのジクロロメタン、化合物２６ｂ（４．６０ｇ、１４．２５ｍｍｏｌ）を順に加え、０℃で濃硫酸（１１．４０ｍＬ、２１３．８９ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した後、氷浴を撤去し、９０℃に加熱して２時間反応させ続けた。減圧下で溶剤を除去し、残留物を５０ｍＬの氷水に滴下し、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×５）、有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（５０ｍＬ×２）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題化合物２６ｃ（０．４６ｇ、収率：１２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２５７．９ ［Ｍ＋１］。
ステップ３
６－ブロモ－２，８－ジクロロキノリン２６ｄ
５０ｍＬの単口フラスコに化合物２６ｃ（４６０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン２ｍＬを順に加え、系の温度を９５℃に昇温して９０分間反応させた。減圧下でオキシ塩化リンを除去し、氷水５０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（５０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗生成物である表題化合物２６ｄ（４４０ｍｇ、収率：８９％）を得て、粗生成物をそのまま次の反応に用いた。
ステップ４
６－ブロモ－８－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－５－イル）キノリン－２－アミン２６ｅ
２５ｍＬの封止管に３ｍＬのイソプロパノール、化合物２６ｄ（２８０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、化合物１ｂ（１７５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（３４５ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を順に加えた後、温度を９５℃に昇温して１６時間反応させた。反応を室温に冷却し、２５ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬ×３）。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（２５ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶剤を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題化合物２６ｅ（２６０ｍｇ、収率：６２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４１２．９ ［Ｍ＋１］。
ステップ５
８－クロロ－２－（（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－５－イル）アミノ）キノリン－６－カルボニトリル２６
２５ｍＬの三口フラスコに３ｍＬのＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、化合物２６ｅ（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１２６ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、亜鉛粉（３．５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（４６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を順に加え、１３５℃に加熱して３時間反応させた。反応を室温に冷却し、２５ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出し（２５ｍＬ×３）、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（２５ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶剤を除去し、残留物を高速液体分取クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７－ＳＱ Ｄｅｔｅｃｏｒ２、溶離系：１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウムの水溶液とアセトニトリル、アセトニトリルの勾配：８０％～９５％、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題化合物２６（５５ｍｇ、収率：６３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３６０．１ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １０．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２－８．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， １Ｈ）。
実施例２７
８－クロロ－６－シクロプロピル－Ｎ－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－５－イル）キノリン－２－アミン２７
化合物２６ｅ（１６５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を７．５ｍＬの１，４－ジオキサンと水（Ｖ／Ｖ＝４：１）に溶け、シクロプロピルボロン酸２７ａ（４１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、韶遠化学科技（上海）有限公司）、炭酸ナトリウム（１２７ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（３９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、畢得医薬）を加えた。窒素ガスで３回置換した後、１００℃に昇温して３時間反応させた。反応を室温に冷却し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×２）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶剤を除去し、残留物を高速液体分取クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７－ＳＱ Ｄｅｔｅｃｏｒ２、溶離系：１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウムの水溶液とアセトニトリル、アセトニトリルの勾配：７５％～９５％、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題化合物２７（２０ｍｇ、収率：１３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３７５．１ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．９０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８５ （ｄ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， １Ｈ）， ７．４８－７．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， １Ｈ）， ２．０８－２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．０６－０．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８１－０．７５ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例２８
８－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－５－イル）－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）キノリン－２－アミン２８
ステップ１
８－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－５－イル）－６－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）キノリン－２－アミン２８ｂ
化合物２６ｅ（１８１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を７．５ｍＬの１，４－ジオキサンと水（Ｖ／Ｖ＝４：１）に溶け、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－ボロン酸ピナコールエステル２８ａ（９２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、韶遠化学科技（上海）有限公司）、炭酸ナトリウム（１４０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（２９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換した後、１００℃に昇温して３時間反応させた。反応を室温に冷却し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×２）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶剤を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題化合物２８ｂ（１４０ｍｇ、収率：７７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４１７．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ２
８－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－５－イル）－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）キノリン－２－アミン２８
化合物２８ｂ（１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの酢酸エチルに溶け、白金炭素（７０ｍｇ、５％Ｗｔ．、５０％～７０％の含水量、韶遠化学科技（上海）有限公司）を加え、水素ガスで３回置換し、水素雰囲気で２４時間反応させた。珪藻土で反応液をろ過し、減圧下で溶剤を除去し、残留物を高速液体分取クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７－ＳＱ Ｄｅｔｅｃｏｒ２、溶離系：１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウムの水溶液とアセトニトリル、アセトニトリルの勾配：７０％～９５％、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題化合物２８（７０ｍｇ、収率：５０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４１９．０ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．８６ （ｄ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， １Ｈ）， ３．９９ （ｄｄ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｔｄ， ２Ｈ）， ２．９３－２．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．８３－１．６８ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例２９
８－クロロ－７－シクロプロピル－Ｎ－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－５－イル）キノリン－２－アミン２９
ステップ１
Ｎ－（３－ブロモ－２－クロロフェニル）－３，３－ジメトキシプロパンアミド２９ｂ
３－ブロモ－２－クロロ－アニリン２９ａ（２．０ｇ、９．７２ｍｍｏｌ、畢得医薬）を１５ｍＬのテトラヒドロフランに溶け、化合物１４ｃ（１．５８ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応を０℃に降温し、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２Ｍのテトラヒドロフラン溶液、５．４ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を滴下した後、系を室温に昇温し、１６時間反応させた。反応液に飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×３）、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（１００ｍＬ×２）、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させ、粗生成物である表題化合物２９ｂ（３．１ｇ、収率：９９％）を得て、粗生成物を精製せずにそのまま次の反応に用いた。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３２１．９ ［Ｍ＋１］。
ステップ２
７－ブロモ－８－クロロキノリン－２（１Ｈ）－オン２９ｃ
化合物２９ｂ（３．１ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）を３ｍＬのジクロロメタンに溶け、０℃に降温し、濃硫酸（７．７ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、氷浴を撤去し、９０℃に加熱して２時間反応させ続けた。反応液を室温に冷却し、減圧下で溶剤を除去し、残留物を５０ｍＬの氷水に滴下し、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×５）、有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（５０ｍＬ×２）、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で溶剤を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題化合物２９ｃ（０．５６ｇ、収率：２３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２５７．９ ［Ｍ＋１］。
ステップ３
７－ブロモ－２，８－ジクロロキノリン２９ｄ
５０ｍＬの単口フラスコに化合物２９ｃ（５６０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン３ｍＬを順に加え、系の温度を９５℃に昇温して９０分間反応させた。減圧下でオキシ塩化リンを除去し、氷水５０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（５０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗生成物である表題化合物２９ｄ（５９９ｍｇ、収率：９９％）を得て、粗生成物を精製せずにそのまま次の反応に用いた。
ステップ４
７－ブロモ－８－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－５－イル）キノリン－２－アミン２９ｅ
２５ｍＬの封止管に３ｍＬのイソプロパノール、化合物２９ｄ（６００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、化合物１ｂ（３１９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（７４１ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ）を順に加えた後、温度を９５℃に昇温して１６時間反応させた。反応を室温に冷却し、２５ｍＬの飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬ×３）。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（２５ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過し、ろ液を減圧下で溶剤を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題化合物２９ｅ（５５４ｍｇ、収率：６２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４１２．９ ［Ｍ＋１］。
ステップ５
８－クロロ－７－シクロプロピル－Ｎ－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－５－イル）キノリン－２－アミン２９
化合物２９ｅ（１４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を７．５ｍＬの１，４－ジオキサンと水（Ｖ／Ｖ＝４：１）に溶け、化合物２７ａ（３７．８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１０７．６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（３３．０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換した後、１００℃に昇温して３時間反応させた。反応を室温に冷却し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×２）、有機相を合わせ、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（５０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶剤を除去し、残留物を高速液体分取クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７－ＳＱ Ｄｅｔｅｃｏｒ２、溶離系：１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウムの水溶液とアセトニトリル、アセトニトリルの勾配：５５％～９５％、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題化合物２９（３０ｍｇ、収率：２３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３７５．４ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９２ （ｄ， １Ｈ）， ８．０８ （ｄ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， １Ｈ）， ２．５０－２．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．１５－１．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６－０．８１ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例３０
８－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－５－イル）－７－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）キノリン－２－アミン３０
ステップ１
８－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－５－イル）－７－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）キノリン－２－アミン３０ａ
化合物２９ｅ（１７０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を７．５ｍＬの１，４－ジオキサンと水（Ｖ／Ｖ＝４：１）に溶け、化合物２８ａ（１０４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１３１ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’－ビス（ジｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（１６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。窒素ガスで３回置換した後、１００℃に昇温して３時間反応させた。反応を室温に冷却し、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×２）、有機相を合わせ、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（５０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過し、ろ液を減圧下で溶剤を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤系Ｂで精製し、表題化合物３０ａ（７０ｍｇ、収率：４１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４１７．０ ［Ｍ＋１］。
ステップ２
８－クロロ－Ｎ－（２，２－ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソラン－５－イル）－７－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）キノリン－２－アミン３０
化合物３０ａ（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を５ｍＬの酢酸エチルに溶け、白金炭素（３５ｍｇ、５％Ｗｔ．、５０％～７０％の含水量、韶遠化学科技（上海）有限公司）を加え、水素ガスで３回置換し、水素雰囲気で２４時間反応させた。珪藻土で反応液をろ過し、減圧下で溶剤を除去し、残留物を高速液体分取クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７－ＳＱ Ｄｅｔｅｃｏｒ２、溶離系：１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウムの水溶液とメタノール、メタノールの勾配：７５％～９５％、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題化合物３０（１０ｍｇ、収率：１４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４１９．１ ［Ｍ＋１］。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ９．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｄ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．４０－７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄｄ， ２Ｈ）， ３．５４ （ｔｄ， ２Ｈ）， ２．０４－１．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．８７－１．６９ （ｍ， ４Ｈ）。
実施例３１
５－（（８－クロロキノリン－２－イル）アミノ）－３－メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール－２（３Ｈ）－オン３１
５－アミノ－３－メチル－１，３－ベンゾオキサゾール－２（３Ｈ）－オン３１ａ（１２３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、畢得医薬）、化合物１ａ（１３５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３３３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（７８．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（６３ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を５ｍＬの１，４－ジオキサンに溶け、反応を１００℃に加熱して１２時間反応させた。反応を室温に冷却し、３０ｍＬの水を加え、酢酸エチルで抽出し（５０ｍＬ×３）、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（５０ｍＬ×２）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、残留物を高速液体分取クロマトグラフィー（Ｗａｔｅｒｓ ２７６７－ＳＱ Ｄｅｔｅｃｏｒ２、溶離系：１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウムの水溶液とアセトニトリル、アセトニトリルの勾配：４５％～９５％、流速：３０ｍＬ／ｍｉｎ）により精製し、表題化合物３１（７４ｍｇ、収率：３３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３２４．１ ［Ｍ－１］。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．８９ （ｓ， １Ｈ）， ９．００ （ｄ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， １Ｈ），７．３３－７．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１４ （ｄ， １Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ３Ｈ）。
生物学的評価
以下に出てくる略称の説明：
ｐ．ｏ．：経口投与
ｂｉｄ：１日２回
ｑｄ：１日１回
ＭＣ：カルボキシメチルセルロースナトリウム
試験例１、マウス潰瘍性結腸炎（ＵＣ）に対する本開示に係る化合物の予防治療作用
１、要約
本実験は、維通利華Ｃ５７ＢＬ／６雌のマウスを選択してデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）により誘導される潰瘍性結腸炎（Ｕｌｃｅｒａｔｉｖｅ Ｃｏｌｉｔｉｓ、ＵＣ）モデルを確立し、ＤＳＳ誘導性の潰瘍性結腸炎に対する陽性化合物ＡＢＸ－４６４（ＷＯ２０１５００１５１８Ａ１に係る化合物９０参照）と本開示に係る化合物１の予防治療作用を評価した。
２．実験方法及び実験材料
２．１．実験動物及び飼育条件
実験では、維通利華実験動物有限公司からのＣ５７ＢＬ／６雌のマウス（生産ライセンス番号：ＳＣＸＫ（浙）２０１９－０００１、動物合格証明書番号：２０２１０４０１Ａｂｚｚ０６１９０００７９５）が使用され、購入時の体重が２０～２２ ｇであり、５匹／ケージで独立したＳＰＦ空間で飼育し、１２／１２時間の明／暗周期で調節し、温度を２３±１℃のままにして、湿度５０％～６０％で、自由に餌や水を摂取させた。動物を購入した後、少なくとも１週間適応的に飼育してから実験を始めた。
２．２．実験の試薬及び機器
デキストラン硫酸ナトリウム塩（Ｄｅｘｔｒａｎｅ ｓｕｌｆａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ ｓａｌｔ、ＤＳＳ）：ＭＰ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ、製品番号１６０１１０、ロット番号Ｓ５０３６。滅菌水で調製し、ろ過し、高圧下で滅菌してはならず、２日ごとに１回交換した。
エタノール：上海百特医療用品有限公司、ロット番号Ｓ２００１０５０。
オリーブ油：国薬集団化学試剤有限公司、製品番号３０１８９８２８、ロット番号２０１８０１０４。
メチルセルロースＭ４５０：国薬集団化学試薬有限公司、製品番号６９０１６４６０、ロット番号２０１７０３０８。
プレートリーダー：メーカーＢＭＧｌａｂｔｅｃｈ、型番ＰＨＥＲＡｓｔａｒ Ｆｓ。
卓上型低速遠心分離機：メーカーＥｐｐｅｎｄｏｒｆ、型番５４１７Ｒ。
電子天びん：ＭＥＴＴＬＥＲ ＴＯＬＥＤＯ儀器有限公司、型番ＡＬ２０４。
２．３．実験設計及び実験方法
２．３．１．動物の群分け：
マウスを適用的に飼育した後、次のように群分けした：
溶剤：０．５％ＭＣ懸濁液
２．３．２．薬剤の調製：
ＤＳＳの調製方法：２５ｇのＤＳＳ＋１Ｌの超純水で、滅菌ろ過し、４℃で保存した。
５０ｍｇ／ｋｇのＡＢＸ－４６４の調製方法：１００ｍｇのＡＢＸ－４６４＋２０ｍＬの０．５％ＭＣで、研磨し、４℃で保存した。２回調製した。
５０ｍｇ／ｋｇの本開示に係る化合物１の調製方法：１００ｍｇの本開示に係る化合物１＋２０ｍＬの０．５％ＭＣで、研磨し、４℃で保存した。
２．３．３実験方法：
マウスを体重によって正常対照群（Ｎａｉｖｅ群）、モデル群（ＤＳＳ群）、ＡＢＸ－４６４（５０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．、ｑｄ）、ＡＢＸ－４６４（５０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．、ｂｉｄ）、本開示に係る化合物１（５０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．、ｂｉｄ）という５群に無作為に分けた。マウスを適応的に飼育した後、０日目から２．５％のＤＳＳに換えて飼育し、ＤＳＳで７日間飼育した後、正常な水に換えて１０日目まで飼育し、且つ０～１０日目に対応する溶剤と薬剤を１０日間連続胃内投与し、０～１０日目の間に、マウスの体重変化を毎日観察した。１０日目に、マウスは体重を秤量した後、結腸の長さを測定した。
２．４．データの表現と統計学的処理
実験のデータは、平均数（Ｍｅａｎ）±標準誤差（ＳＥＭ）として示されている。Ｅｘｃｅｌソフトフェアでｔ検定により統計学的に比較した。モデル群と正常対照群のデータを分析して比較する場合、＃Ｐ＜０．０５は、モデル群が正常対照群に比べて有意差を有することを表し、＃＃Ｐ＜０．０１は、モデル群が正常対照群に比べて大きな有意差を有することを表し、＃＃＃Ｐ＜０．００１は、モデル群が正常対照群に比べて極めて大きな有意差を有することを表す。＊Ｐ＜０．０５は、投与群がモデル群に比べて有意差を有することを表し、＊＊Ｐ＜０．０１は、投与群がモデル群に比べて大きな有意差を有することを表し、＊＊＊Ｐ＜０．００１は、投与群がモデル群に比べて極めて大きな有意差を有することを表す。
３．結果
３．１ ＤＳＳ誘導性のＵＣマウス体重に対する本開示に係る化合物１の影響
体重実験の結果によると（図１）、正常対照群に比べて、ＤＳＳモデル群のマウスは、４日目から体重が明らかに低下し、体重低下幅が次第に増加され、１０日目に体重低下幅が３０．０％（Ｐ＜０．００１）になり、ＤＳＳモデル群に比べて、投与群全体は７日目から体重が何れも明らかに上昇し、１０日目に、５０ｍｇ／ｋｇのＡＢＸ－４６４（ｑｄ）、ＡＢＸ－４６４（ｂｉｄ）、本開示に係る化合物１（ｂｉｄ）は、その体重低下幅がそれぞれ１４．１％（Ｐ＜０．００１）、１０．３％（Ｐ＜０．００１）と０．４％（Ｐ＜０．００１）に低減された。実験のエンドポイント時に体重回復幅は、強い順に、本開示に係る化合物１ ５０ｍｇ／ｋｇ（ｂｉｄ）＞ＡＢＸ－４６４ ５０ｍｇ／ｋｇ（ｂｉｄ）＞ＡＢＸ－４６４ ５０ｍｇ／ｋｇ（ｑｄ）である。
３．２ ＤＳＳ誘導性のＵＣマウスの結腸の長さに対する本開示に係る化合物１の影響
結腸の長さの結果によると（図２）、正常対照群に比べて、ＤＳＳモデル群は、結腸の長さが正常対照群の７５．４％のみと明らかに短縮され（Ｐ＜０．００１）、ＤＳＳモデル群に比べて、投与群全体は、結腸の長さが明らかに長くなり、５０ｍｇ／ｋｇのＡＢＸ－４６４（ｑｄ）、ＡＢＸ－４６４（ｂｉｄ）、本開示に係る化合物１（ｂｉｄ）は、その結腸の長さがそれぞれ正常対照群の８５．５％（Ｐ＜０．０５）、８９．３％（Ｐ＜０．０５）と９１．９％（Ｐ＜０．０１）である。結腸の長さは、長い順に、本開示に係る化合物１ ５０ｍｇ／ｋｇ（ｂｉｄ）＞ＡＢＸ－４６４ ５０ｍｇ／ｋｇ（ｂｉｄ）＞ＡＢＸ－４６４ ５０ｍｇ／ｋｇ（ｑｄ）である。
４．結論
ＤＳＳモデルは、ＩＢＤ疾患のＵＣ模擬動物モデルとして、ＤＳＳの分子量（３６０００～５００００）、ロット番号、保存形態及びマウスの飼育環境、系統別などが何れもモデルの効果に影響を与え、今回のモデル構築は比較的成功し、マウス体重と結腸の長さには何れも有意な変化がある。結果によると、本開示の化合物１は、体重及び結腸の長さにおいて、陽性薬物ＡＢＸ－４６４よりも優れた薬効を示した。従って、５０ｍｇ／ｋｇのＡＢＸ－４６４と本開示に係る化合物１は、ＤＳＳ誘導性のＵＣに一定の予防治療効果を有し、本開示に係る化合物１は薬効が最も強く、同じ用量のＡＢＸ－４６４よりも高い。
試験例２．ｍｉＲ－１２４に対する本開示に係る化合物のアップレギュレーション作用
一、要約
本試験は、ｍｉＲ－１２４に対する本開示に係る化合物のアップレギュレーション作用を評価するためである。
二、実験材料と機器
１．ヒトＴ細胞活性化ＣＤ３／ＣＤ２８磁気ビーズ（Ｄｙｎａｂｅａｄ Ｈｕｍａｎ Ｔ－Ａｃｔｉｖａｔｏｒ ＣＤ３／ＣＤ２８ ｆｏｒ Ｔ Ｃｅｌｌ Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ａｎｄ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）（Ｇｉｂｃｏ、１１１３１Ｄ）
２．ヒト総Ｔ細胞分離試薬キット（Ｐａｎ Ｔ Ｃｅｌｌ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ｋｉｔ、ｈｕｍａｎ）（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ、１３０－０９６－５３５）
３．ヒトインターロイキン２（Ｈｕｍａｎ ＩＬ－２）（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ、２００－０２－１００）
４．小型ＲＮＡ抽出試薬キット（ｍｉｃｒｏＲＮＡ抽出試薬キット）（Ｑｉａｇｅｎ、２１７００４）
５．小型ＲＮＡ逆転写試薬キット（ｍｉＳｃｒｉｐｔ ＩＩ ＲＴ Ｋｉｔ）（Ｑｉａｇｅｎ、２１８１６１）
６．小型ＲＮＡ ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ ＰＣＲ試薬キット（ｍｉＳｃｒｉｐｔ ＳＹＢＲ Ｇｒｅｅｎ ＰＣＲ Ｋｉｔ）（Ｑｉａｇｅｎ、２１８０７３）
７．リン酸緩衝液ＰＢＳ、ｐＨ７．４（上海源培生物科技股ふん有限公司、Ｂ３２０）
８．ウシ血清アルブミン、ＢＳＡ（碧曇天、ＳＴ０２３）
９．ＥＤＴＡ （０．５ Ｍ）、ｐＨ ８．０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，ＡＭ９２６０Ｇ）
１０．ＬＳ分離カラム（ＬＳ Ｃｏｌｕｍｎｓ）（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ、１３０－０４２－４０１）
１１．２４ウェル細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３５２４）
１２．９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、３７８８）
１３．細胞インキュベーター（Ｔｈｅｒｍｏ、Ｓｔｅｒｉ ｃｙｃｌｅ ｉ１６０）
１４．リアルタイム蛍光定量ＰＣＲ装置（Ａｐｐｌｉｅｄ ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ、ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ６ Ｆｌｅｘ）
１５．ＰＣＲ装置（Ａｐｐｌｉｅｄ ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ、ＰｒｏＦｌｅｘ）
１６．９６ウェル透明ＰＣＲプレート、０．２ｍＬ（Ａｐｐｌｉｅｄ ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｎ８０１０５６０）
１７．ＲＰＭＩ１６４０培地（Ｇｉｂｃｏ、１１８７５１１９）
１８．ウシ胎児血清、ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ、１００９９－１４１）
１９．マグネチックラック（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ＤｙｎａＭａｇＴＭ－２）
２０．６ウェル細胞培養プレート（Ｔｈｅｒｍｏ、１５０２３９）
２１．分光光度計（ＩＭＰＬＥＮ、ＮＰ８０）
２２．磁気ビーズ分離ラック（ＱｕａｄｒｏＭＡＣＳ Ｓｅｐａｒａｔｏｒ）（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ、１３０－０９０－９７６）
２３．ｍｉＲ１２４－３Ｐ－Ｆプライマー（ＧＥＮＥＷＩＺ社でのカスタマイズ製品）
２４．ｈｓａ－Ｕ６検出プライマー（ＴＩＡＮＧＥＮ、ＣＤ２０１－０１４５）
三、実験手順
化合物のｍｉＲ－１２４発現レベルへの影響は、ＣＤ３／ＣＤ２８抗体の活性化後のＴ細胞において検出された。活性化されたＴ細胞を化合物で処理した後、細胞の全ＲＮＡを抽出し、得られたｃＤＮＡをテンプレートとして逆転写し、特異性ｍｉＲ－１２４プライマーをＳＹＢＲ ｇｒｅｅｎ蛍光定量ＰＣＲ法により定量した。
Ｔ細胞の分離：得られたヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を購入し、カウントして遠心分離した後、分離緩衝液（ＰＢＳ ｐＨ７．４、０．５％のＢＳＡと２ｍＭ ＥＤＴＡ含有）で１回洗浄し、上清を捨て、１×１０７個の細胞あたり４０μＬの緩衝液と１０μＬのＴ細胞分離ビオチン化混合抗体（ｐａｎ Ｔ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｔｉｎ－Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｃｏｃｋｔａｉｌ）の量で、各成分を加えて沈殿を再懸濁して均一に混合し、４℃の冷蔵庫で５分間インキュベートした。インキュベートし終えた後、１×１０７個の細胞あたり３０μＬの緩衝液と２０μＬのＴ細胞分離磁気ビーズ（Ｐａｎ Ｔ Ｃｅｌｌ ＭｉｃｒｏＢｅａｄｓ Ｃｏｃｋｔａｉｌ）の量で各成分を加え、均一に混合した後、４℃の冷蔵庫で１０分間インキュベートした。３ｍＬの細胞分離緩衝液によりカラムＬＳ ｃｏｌｕｍｎを予め濯いで分離し、上記細胞懸濁液をカラムにかけ、細胞懸濁液をカラムにかけた後、１ｍＬの細胞分離緩衝液でカラムの洗浄を３回繰り返し、流れ出した細胞液が１５ｍＬの遠心分離管に収集され、即ち、富化したＴ細胞となった。細胞をカウントし、１×１０６個の細胞／ｍＬの密度で１０％のＦＢＳと４０Ｕ／ｍＬのＩＬ－２を含むＲＰＭＩ１６４０培地（完全培地）を加え、氷上で保存して使用に備えた。
Ｔ細胞の活性化：１×１０６個の細胞あたり２５μＬの活性化磁気ビーズの量を加え、対応するＴ細胞活性化ＣＤ３／ＣＤ２８磁気ビーズを取り出して１．５ｍＬの遠心分離管に入れ、吸い取る前に振とう機で３０ｓ程度振とうしなければならない。遠心分離管において体積比が１：１を超える割合で、培地により活性化磁気ビーズを３回洗浄し、最終回に全ての洗浄液を除去し、初期体積と等量の完全培地を加えて活性化磁気ビーズを再懸濁した。洗浄された活性化磁気ビーズを細胞再懸濁液に加え、均一に混合した。６ウェルプレートを取り出し、１ウェルあたり３ｍＬの量で細胞を加え、３７℃、５％ＣＯ２の細胞インキュベーターで２日間培養した。
化合物による処理：化合物原液２０ｍＭを、ＤＭＳＯで２００μＭに希釈し、更に完全培地で化合物を５０μＭ（５０×）になるように４倍希釈し、均一に混合して使用に備えた。ＤＭＳＯで４倍希釈したもの（２５％のＤＭＳＯ）は陰性対照孔とした。Ｔ細胞を２日間活性化し、細胞を均一にピペッティングし、マグネチックラックを利用して１．５ｍＬの遠心分離管を取り付け、活性化磁気ビーズを除去し、細胞懸濁液を収集した。細胞をカウントした後、３００ｘｇで、１０ｍｉｎ遠心分離して上清を捨て、細胞を１．０２×１０６／ｍＬに再懸濁し、各２４ウェルプレートに９８０μＬの細胞懸濁液と５０×化合物２０μＬを加え、化合物の最終濃度を１μＭにした。細胞を３７℃、５％ＣＯ２細胞インキュベーターに入れて３日間培養し続けた。
ＲＮＡの抽出：Ｔ細胞を遠心分離して収集、１５００ｒｐｍで３分間遠心分離し、ＰＢＳにより１回洗浄し、遠心分離した後、上清を捨てた。小型ＲＮＡ抽出試薬キットにより、取扱説明書に従って細胞の全ＲＮＡを抽出した。細胞沈殿にＴｒｉｚｏｌ細胞溶解液７００μＬを加え、ピペットヘッドで均一にピペッティングし、室温で５分間静置した。１４０μＬのクロロホルムを加え、振とうして均一に混合し、室温で３分間静置した。クロロホルム－細胞溶解液混合物を４℃で１２０００ｘｇで１５分間遠心分離した。上層溶液を新たなＲＮＡ酵素フリー（ＲＮａｓｅ－ｆｒｅｅ）の遠心分離管に移し、１．５倍の体積の無水エタノールを加え、ピペットヘッドで数回ピペッティングした。溶液をＲＮＡ吸着カラムに移し、８０００ｘｇで１５ｓ遠心分離した。遠心分離カラムを７００μＬのＲＷＴ溶液で１回洗浄し、８０００ｘｇで１５ｓ遠心分離し、５００μＬのＲＰＥ溶液を加えて２回洗浄し、８０００ｘｇで２分間遠心分離した。吸着カラムを新たな２ｍＬの遠心分離管に入れ、１２０００ｘｇで１ｍｉｎ遠心分離して残留洗浄液を除去した。吸着カラムを新たな１．５ｍＬの遠心チューブに入れ、３０～５０μＬのＲＮＡ酵素フリー水（ＲＮａｓｅ－ｆｒｅｅ ｗａｔｅｒ）を加え、１２０００ｘｇで２分間遠心分離し、収集された溶液をＲＮＡ溶液とし、分光光度計でＲＮＡ濃度を測定した。ＲＮＡ溶液を－８０℃の冷蔵庫で保存した。
逆転写：上記抽出されたＲＮＡテンプレートを氷上に置き、小型ＲＮＡ逆転写試薬キットを取り出し、室温で一部の成分（５×ｍｉＳｃｒｉｐｔ ＨｉＳｐｅｃ Ｂｕｆｆｅｒ、１０×ｍｉＳｃｒｉｐｔ ｎｕｃｌｅｉｃｓ ＭｉｘとＲＮＡ酵素フリー水を含む）を解凍し、氷上でｍｉＳｃｒｉｐｔ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ ｍｉｘ成分を解凍した。各反応（１０μＬ）成分は、５×ｍｉＳｃｒｉｐｔ ＨｉＳｐｅｃ Ｂｕｆｆｅｒ（２μＬ）、１０×ｍｉＳｃｒｉｐｔ ｎｕｃｌｅｉｃｓ Ｍｉｘ（１μＬ）、ｍｉＳｃｒｉｐｔ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ ｍｉｘ（１μＬ）、ＲＮＡ酵素フリー水（２μＬ）、ＲＮＡテンプレート（４μＬ）であり、氷上で上記反応を調製した。試料をＰＣＲ装置に入れ、プログラムを次のように設定した：３７℃で６０分間、９５℃で５分間、４℃で保存。反応が完了した試料はｃＤＮＡ試料となった。
蛍光定量ＰＣＲ：ＳＹＢＲ ｇｒｅｅｎ染色法によりｍｉＲ－１２４の転写レベルを検出すると共に、ハウスキーピング遺伝子Ｕ６の転写レベルを内部基準として検出した。全ての小型ＲＮＡ ＳＹＢＲ ｇｒｅｅｎ ＰＣＲ試薬キットに必要な試薬を常温に解凍し、各ｃＤＮＡ試料テンプレートをＲＮＡ酵素フリー水で１０倍希釈し、更に５倍希釈した。下記の表１に従って反応混合物を調製し、反応混合物を９６ウェルＰＣＲプレートに入れ、ブロッキングフィルムでプレートをブロッキングし、遠心分離した。ＰＣＲ反応を蛍光定量ＰＣＲ装置にて表２のステップに従って行った。
データの分析：ソフトフェアで算出されたＣＴ値によって、各試料ｍｉＲ－１２４と内部基準Ｕ６の発現レベルの比、即ち、ΔＣＴ（試験化合物）＝ＣＴｍｉＲＮＡ－１２４（試験化合物）－ＣＴＵ６（試験化合物）を算出した。相対発現量は、相対発現量（試験化合物）＝２（－［ΔＣＴ（試験化合物）－ΔＣＴ（ＤＭＳＯ）］）という式で算出された。
結論：本開示に係る化合物は、ｍｉＲ１２４のアップレギュレーションを促進する良好な活性を有する。
試験例３、本開示に係る化合物の薬物動態試験
１、要約
ラットを試験動物として、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によりラットに実施例２の化合物及び比較化合物Ａを胃内投与と静脈注射投与した（ＷＯ２０１６１３５０５２Ａ１の実施例３の化合物（１）を参照）後の異なる時点での血漿中の薬剤濃度を測定した。本開示に係る化合物のラット体内での薬物動態的挙動を研究し、その薬物動態的特徴を評価した。
２、試験計画
２．１ 試験薬
実施例２の化合物、比較化合物Ａ。
２．２ 試験動物
健常な成体ＳＤラット１６匹は、オスとメスが半々であり、４群に等分され、維通利華実験動物技術有限公司から購入された。
２．３ 薬剤の調製
一定量の薬剤を秤量し、５％のＤＭＳＯ、５％のＴｗｅｅｎ(登録商標)８０と９０％の生理食塩水を加えて透明溶液に調製した。
２．４ 投与
胃内投与群：ＳＤラットを一晩断食させた後に胃内投与し、投与量は２ｍｇ／ｋｇ、投与体積は何れも１０．０ｍＬ／ｋｇであった。
静脈群：ＳＤラットを一晩断食させた後に静脈注射投与し、投与量は１ｍｇ／ｋｇ、投与体積は何れも５．０ｍＬ／ｋｇであった。
３、操作
胃内投与群：実施例２の化合物と比較化合物Ａをラットに胃内投与し、投与前及び投与後の０．２５時間、０．５時間、１．０時間、２．０時間、４．０時間、６．０時間、８．０時間、１１．０時間、２４．０時間に眼窩より０．１ｍＬ採血し、ＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固試験管に入れ、４℃で、１００００回転／分で１分間遠心分離し、１時間以内に血漿を分離し、－２０℃で保存して測定に備えた。採血から遠心分離までのプロセスは、氷浴条件で操作された。投与後の２ｈに摂食させた。
静脈群：実施例２の化合物と比較化合物Ａをラットに静脈注射し、投与前及び投与後の５分間、１５分間、０．５時間、１．０時間、２．０時間、４．０時間、８．０時間、１１．０時間、２４．０時間に採血し、胃内投与群と同様に処理した。
様々な濃度の薬剤を胃内投与、静脈注射投与した後のラット血漿における測定待ちの化合物の含有量を測定した：投与後の各時点でのラット血漿２０μＬを採取し、内部標準溶液（カンプトテシン１００ｎｇ／ｍＬ）５０μＬ、アセトニトリル２００μＬを加え、ボルテックスで５分間混合し、１０分間（３７００～４０００回転／分）遠心分離し、血漿試料から上清液１．０～２．０μＬを取ってＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行った。
４、薬物動態パラメータの結果
結論：表５と表６から分かるように、比較化合物Ａに比べて、本開示に係る実施例２の化合物は、薬物動態的吸収性が良く、薬物動態において顕著なメリットを有する。

Claims (29)

  1. 一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であって、
    そのうち、
    環Ａはシクロアルキル基又はヘテロシクリル基であり、
    ＧはＮ原子又はＣＲ２ａであり、
    各Ｒ１は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、オキソ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、－ＮＲ５Ｒ６、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲ９Ｒ１０、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の相同又は相異の置換基で置換され、
    各Ｒ２は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基とアミノ基から選ばれ、
    各Ｒ３は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、
    或いは、そのうちの２つの隣接するＲ３は連結するベンゼン環上の炭素原子とシクロアルキル基又はヘテロシクリル基を形成し、前記シクロアルキル基又はヘテロシクリル基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基とシアノ基から選ばれる１つ又は複数の相同又は相異の置換基で置換され、
    Ｒ４は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、そのうち、前記アルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ニトロ基、アミノ基とシアノ基から選ばれる１つ又は複数の相同又は相異の置換基で置換され、
    Ｒ５とＲ６は相同又は相異であり、それぞれ独立的に水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、
    Ｒ７は、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、
    Ｒ８は、水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、
    Ｒ９とＲ１０は相同又は相異であり、それぞれ独立的に水素原子、アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、
    Ｒ２ａは、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、シアノ基とアミノ基から選ばれ、
    ｎは０、１、２、３又は４であり、
    ｍは０、１又は２であり、
    ｐは１、２、３又は４であり、且つ
    ｑは０、１、２又は３である、
    一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬用可能な塩。
  2. 各Ｒ１は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、オキソ基、ヒドロキシアルキル基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、－ＮＲ５Ｒ６、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲ９Ｒ１０、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の相同又は相異の置換基で置換され、Ｒ５～Ｒ１０とｑは請求項１に定義された通りである、
    請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬用可能な塩。
  3. 一般式（ＩＣ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であり、即ち、
    そのうち、
    環Ａ、Ｇ、Ｒ１～Ｒ３、ｎ、ｍとｐは、請求項１に定義された通りである、
    請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬用可能な塩。
  4. 一般式（Ｉ－１）若しくは一般式（Ｉ－２）で示される化合物又はその薬用可能な塩であり、即ち、
    そのうち、
    環Ａ、Ｇ、Ｒ１～Ｒ３、ｎ、ｍとｐは、請求項１に定義された通りである、
    請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬用可能な塩。
  5. 一般式（Ｉ－３）若しくは一般式（Ｉ－４）で示される化合物又はその薬用可能な塩であり、即ち、
    そのうち、
    環Ｂはシクロアルキル基又はヘテロシクリル基であり、そのうち、前記シクロアルキル基又はヘテロシクリル基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基とシアノ基から選ばれる１つ又は複数の相同又は相異の置換基で置換され、
    各Ｒ３ａは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にハロゲン、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基とシアノ基から選ばれ、
    ｒは０、１又は２であり、
    環Ａ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、ｎとｍは、請求項１に定義された通りである、
    請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬用可能な塩。
  6. 環Ｂは３～８員シクロアルキル基又は３～８員ヘテロシクリル基であり、好ましくは、環Ｂは５員若しくは６員シクロアルキル基又は５員若しくは６員ヘテロシクリル基である、
    請求項５に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬用可能な塩。
  7. 環Ａは３～８員シクロアルキル基又は３～８員ヘテロシクリル基であり、好ましくは、環Ａは５員若しくは６員シクロアルキル基又は５員若しくは６員ヘテロシクリル基である、
    請求項１～６の何れか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬用可能な塩。
  8. 各Ｒ１は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、重水素原子、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基とオキソ基から選ばれ、Ｒ８は請求項１に定義された通りである、
    請求項１～７の何れか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬用可能な塩。
  9. 一般式（ＩＩ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であり、即ち、
    そのうち、
    Ｇ１、Ｇ２とＧ３は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＯ原子、Ｓ原子、ＮＲ１ａとＣＲ１ｂＲ１ｃから選ばれ、
    Ｒ１ａは、水素原子、アルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲ９Ｒ１０、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の相同又は相異の置換基で置換され、
    Ｒ１ｂとＲ１ｃは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、－ＮＲ５Ｒ６、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲ９Ｒ１０、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、或いは、Ｒ１ｂとＲ１ｃは一緒にオキソ基を形成し、そのうち、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の相同又は相異の置換基で置換され、
    Ｇ、Ｒ２～Ｒ１０、ｍ、ｐとｑは、請求項１に定義された通りである、
    請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬用可能な塩。
  10. Ｇ１とＧ２は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＯ原子、Ｓ原子、ＮＲ１ａとＣＲ１ｂＲ１ｃから選ばれ、
    Ｇ３はＣＲ１ｂＲ１ｃであり、
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂとＲ１ｃは、請求項９に定義された通りである、
    請求項９に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬用可能な塩。
  11. 一般式（ＩＩＩ）で示される化合物又はその薬用可能な塩であり、即ち、
    そのうち、
    Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３とＬ４は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＯ原子、Ｓ原子、ＮＲ１ｄとＣＲ１ｅＲ１ｆから選ばれ、
    Ｒ１ｄは、水素原子、アルキル基、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲ９Ｒ１０、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記アルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の相同又は相異の置換基で置換され、
    Ｒ１ｅとＲ１ｆは相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、－ＮＲ５Ｒ６、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｑＮＲ９Ｒ１０、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれ、そのうち、前記アルキル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基は、それぞれ独立して任意選択的にハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基、アリール基とヘテロアリール基から選ばれる１つ又は複数の相同又は相異の置換基で置換され、
    Ｇ、Ｒ２～Ｒ１０、ｍ、ｐとｑは、請求項１に定義された通りである、
    請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬用可能な塩。
  12. Ｌ１とＬ２は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にＯ原子、Ｓ原子、ＮＲ１ｄとＣＲ１ｅＲ１ｆから選ばれ、Ｌ３とＬ４はそれぞれ独立的にＣＲ１ｅＲ１ｆであり、
    Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅとＲ１ｆは、請求項１１に定義された通りである、
    請求項１１に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬用可能な塩。
  13. 各Ｒ２は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的に水素原子、ハロゲンとＣ１－６アルキル基から選ばれ、好ましくは、Ｒ２は水素原子である、
    請求項１～１２の何れか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬用可能な塩。
  14. 各Ｒ３は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にハロゲン、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、３～８員シクロアルキル基、３～８員ヘテロシクリル基とシアノ基から選ばれ、好ましくは、Ｒ３はハロゲンである、
    請求項１～４、７～１３の何れか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬用可能な塩。
  15. Ｒ４は水素原子又は３～８員ヘテロシクリル基であり、そのうち、前記３～８員ヘテロシクリル基は、ヒドロキシ基とカルボキシ基から選ばれる１つ又は複数の相同又は相異の置換基で置換される、
    請求項１、５～１４の何れか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬用可能な塩。
  16. Ｒ４は
    である、
    請求項１、２、５～１４の何れか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬用可能な塩。
  17. から選ばれる何れか１つの化合物である、
    請求項１～１６の何れか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬用可能な塩。
  18. 一般式（Ｉ－１Ｃ）又は（Ｉ－２Ｃ）で示される化合物又はその塩であって、
    そのうち、
    ＲとＲ１１は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にアルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、好ましくは、ＲはＣ１－６アルキル基であり、Ｒ１１はＣ１－６アルキル基であり、
    環Ａ、Ｇ、Ｒ１～Ｒ３、ｍ、ｎとｐは、請求項１に定義された通りである、
    一般式（Ｉ－１Ｃ）又は（Ｉ－２Ｃ）で示される化合物又はその塩。
  19. という化合物である、
    請求項１８に記載の化合物又はその塩。
  20. 請求項３に記載の一般式（ＩＣ）で示される化合物又はその薬用可能な塩を調製する方法であって、
    一般式（ＩＡ）の化合物又はその塩を一般式（ＩＢ）の化合物又はその塩と反応させ、一般式（ＩＣ）の化合物又はその薬用可能な塩を得るステップを含み、
    そのうち、
    Ｘはハロゲンであり、好ましくはＣｌ原子であり、
    環Ａ、Ｇ、Ｒ１～Ｒ３、ｍ、ｎとｐは、請求項３に定義された通りである、
    方法。
  21. 請求項１に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬用可能な塩を調製する方法であって、
    一般式（ＩＣ）の化合物又はその薬用可能な塩をＲ４’－Ｙ化合物と反応させた後、Ｒ４’上の保護基を離脱させ、一般式（Ｉ）の化合物又はその薬用可能な塩を得るステップを含み、
    そのうち、
    Ｙはハロゲンであり、好ましくはＢｒ原子であり、
    Ｒ４’は
    であり、
    ＲとＲ１１は相同又は相異であり、且つそれぞれ独立的にアルキル基、シクロアルキル基とヘテロシクリル基から選ばれ、
    Ｒ４は
    であり、
    環Ａ、Ｇ、Ｒ１～Ｒ３、ｍ、ｎとｐは、請求項１に定義された通りである、
    方法。
  22. 治療有効量の請求項１～１７の何れか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬用可能な塩と、１種又は複数種の薬学的に許容されるベクター、希釈剤又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
  23. ｍｉＲＮＡレベルを調節するための薬剤の調製における、請求項１～１７の何れか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬用可能な塩或いは請求項２２に記載の医薬組成物の用途。
  24. 疾患又は病状を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における、請求項１～１７の何れか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬用可能な塩或いは請求項２２に記載の医薬組成物の用途であって、前記疾患又は病状はウイルス感染、炎症と癌から選ばれる、用途。
  25. ＡＩＤＳ若しくはＡＩＤＳに関連する病状又はヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を治療及び／又は予防するための薬剤の調製における、請求項１～１７の何れか一項に記載の一般式（Ｉ）で示される化合物又はその薬用可能な塩或いは請求項２２に記載の医薬組成物の用途。
  26. 前記炎症は、自己免疫に関連する炎症性疾患、中枢神経系（ＣＮＳ）における炎症性疾患、関節における炎症性疾患、消化管における炎症性疾患、皮膚における炎症性疾患、上皮細胞に関連する他の炎症性疾患、癌に関連する炎症、刺激に関連する炎症、及び損傷に関連する炎症から選ばれる、請求項２４に記載の用途。
  27. 前記炎症は、炎症性腸疾患、関節リウマチ、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、強直性脊椎炎、乾癬、皮膚炎、全身性エリテマトーデス、シェーグレン（Ｓｊｏｇｒｅｎ）症候群、気管支炎、喘息、及び結腸癌に関連する炎症から選ばれ、好ましくは、前記炎症は炎症性腸疾患である、請求項２４に記載の用途。
  28. 前記炎症性腸疾患は潰瘍性結腸炎（ＵＣ）又はクローン病（ＣＤ）である、請求項２７に記載の用途。
  29. 前記癌は、白血病、リンパ腫、マクログロブリン血症、重鎖病、肉腫、癌腫、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、嚢腺癌、髄様癌、気管支癌、肝臓癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、肺癌、膀胱癌、神経膠腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、神経鞘腫、神経線維腫、網膜芽細胞腫、黒色腫、皮膚癌、腎臓癌、鼻咽頭癌、胃癌、食道癌、頭頸部癌、結腸直腸癌、小腸癌、胆嚢癌、小児腫瘍、尿路上皮癌、尿管腫瘍、甲状腺癌、骨腫、神経芽細胞腫、脳腫瘍と骨髄腫から選ばれる、請求項２４に記載の用途。
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