TW201912627A

TW201912627A - 氘原子取代的吲哚甲醯胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用

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Publication number: TW201912627A
Application number: TW107131865A
Authority: TW
Inventors: 劉東; 陳磊; 陸標; 劉蘇星; 張儒民; 賀峰; 陶維康
Original assignee: 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司; 大陸商上海恆瑞醫藥有限公司
Priority date: 2017-09-12
Filing date: 2018-09-11
Publication date: 2019-04-01
Also published as: AU2018331125A1; JP2020533337A; CA3075324A1; EP3683206A1; CN109963836A; EP3683206A4; US20200277278A1; BR112020004611A2; WO2019052440A1; CN109963836B

Abstract

本發明涉及氘原子取代的吲哚甲醯胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。特別地，本發明涉及通式(I)所示的氘原子取代的吲哚甲醯胺類衍生物、其製備方法、含有該衍生物的醫藥組成物，其作為ROR激動劑的用途以及其用於預防和/或治療腫瘤或癌症的用途，其中通式(I)中的各取代基與說明書中的定義相同。

Description

氘原子取代的吲哚甲醯胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用

本發明屬於醫藥領域，涉及氘(D)原子取代的吲哚甲醯胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用。特別地，本發明涉及通式(I)所示的氘原子取代的吲哚甲醯胺類衍生物、其製備方法、含有該衍生物的醫藥組成物，其作為ROR激動劑以及其用於預防和/或治療腫瘤或癌症的藥物中的用途。

維甲酸相關孤兒核受體(Retinoid-related orphan receptors,ROR)是核受體家族的成員之一，也是一類配體依賴的轉錄因子，它能夠調控多種生理和生化過程，包括生殖發育、新陳代謝、免疫系統調節等(Mech Dev.1998 Jan,70(1-2：147-53；EMBO J.1998 Jul 15,17(14)：3867-77)。ROR家族包括三種類型RORα、RORβ和RORγ(Curr Drug Targets Inflamm Allergy.2004 Dec,3(4)：395-412)，其中 RORγ可以在許多組織中表達，包括胸腺、肝臟、腎臟、脂肪和骨骼肌等(Immunity.1998 Dec,9(6)：797-806.)。

RORγ有兩種亞型：RORγ1和RORγt(RORγ2)，其中RORγ1在許多組織中表達，如：胸腺、肌肉、腎臟和肝臟中表達，而RORγt則只在免疫細胞內表達(Eur J Immunol.1999 Dec,29(12)：4072-80)。已有文獻報道，RORγt能夠調節在免疫細胞分化的過程中T細胞的存活，並能激活和促進CD4+、CD8+的細胞分化成輔助T細胞17(Th17)和細胞毒性T細胞(Tc17)(J Immunol.2014 Mar 15,192(6)：2564-75)，其中TH17和Tc17細胞是一類效應細胞，藉由分泌白介素17(IL-17)和其他炎症因子(如IL-21)促進炎症反應、增強獲得性免疫反應和自身免疫應答。此外，現有研究證明，藉由將Th17和Tc17細胞移植到荷瘤小鼠中，可以明顯抑制移植瘤的生長(J Immunol.2010 Apr 15,184(8)：4215-27)。Th17還可以招募細胞毒性CD8+ T細胞和自然殺傷細胞進入腫瘤微環境，從而殺死腫瘤細胞，達到抗腫瘤的目的(Blood.2009 Aug 6,114(6)：1141-9；Clin Cancer Res.2008 Jun 1,14(11)：3254-61)。因此，激活RORγt，有可能成為新的抗腫瘤療法。

目前，已有醫藥公司開發出RORγt的激動劑，比如Lycera Corp.公司開發的小分子藥物LYC-54143。臨床前研究表明，LYC-54143可藉由兩條不同的通路抑制腫瘤生長，表現出優越的抗癌活性。首先，LYC-54143激活RORγt後可藉由傳統途徑調節Th17和Tc17細胞的分化，促進 IL-17等其他細胞因子的表達，提高T細胞活性。另外，激活的RORγt可以調節免疫系統中的多種基因表達，抑制細胞檢查受體PD-1的表達，從而降低免疫抑制，提高抗癌活性(Oncoimmunology.2016 Nov 4,5(12)：e1254854；ACS Chem Biol.2016 Apr 15,11(4)：1012-8)。雖然該小分子激動目前已經進入臨床II期，但是有關該靶點激動劑的藥物仍然非常少，並且無上市藥物出現，已公開的專利有如WO2015171558、WO2008152260、WO2007068580、WO2007068579、WO2005056516、WO2005056510、WO2005066116、WO00228810，仍需要繼續開發更高效的新的RORγt激動劑，以期為患者提供新的有效的抗癌藥物。

本發明人設計具有通式(I)所示結構的氘原子取代的吲哚甲醯胺類化合物，取代基中含有氘原子，使得本發明化合物取得意料不到的藥物代謝吸收活性和藥效作用。同時，在環A的鄰位有較大的取代基(例如：三氟甲基)，表現出顯著的激動ROR的作用。本發明還提供了藥效試驗，單獨施用本發明化合物時表現出良好的抑瘤活性，另外，本發明化合物與PD-1抗體聯合用藥時表現出協同作用，為提高免疫治療的療效開闢了新途徑。

本發明的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物：

或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中：為雙鍵或單鍵；G¹、G²和G³相同或不同，且各自獨立地選自C、CH、CH₂和N；環A選自芳基、雜芳基、環烷基和雜環基；環B為芳基或雜芳基；R¹相同或不同，且各自獨立地選自H原子、D原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基和羥烷基；R²為鹵烷基；R³和R⁴相同或不同，且各自獨立地選自H原子、D原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要地被選自D原子、羥基、鹵素、烷基、胺基和-OR¹¹中的一個或多個取代基所取代；R⁵選自H原子、烷基、鹵烷基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要地被選自D原子、鹵素、羥基、環烷基和雜環基中的一個或多個取代基所取代；R⁶相同或不同，且各自獨立地選自H原子、D原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R⁷選自H原子、烷基、鹵代烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要地被選自D原子、鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、烷氧基、鹵烷氧基、-OR¹¹、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-NR¹²R¹³、-C(O)NR¹²R¹³、-S(O)_mR¹¹、環烷基和雜環基中的一個或多個取代基所取代；R⁸和R⁹相同或不同，且各自獨立地選自H原子、D原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基和羥烷基；R¹⁰相同或不同，且各自獨立地選自H原子、D原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R¹¹選自H原子、D原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基和雜環基，其中該烷基、羥烷基、環烷基和雜環基視需要地被選自D原子、鹵素、羥基、環烷基和雜環基中的一個或多個取代基所取代；R¹²和R¹³相同或不同，且各自獨立地選自H原子、D原子、烷基、鹵烷基、羥基和羥烷基，其中該烷基和羥烷基視需要地被選自D原子、鹵素、羥基、環烷基和雜環基中的一個或多個取代基所取代；條件是通式(I)所示的化合物含有至少一個D原子，特別地，在取代基R³、R⁴、R⁵、R⁷、R⁸、R⁹中至少一個取代基含有至少一個D原子；m為0、1或2；n為0、1、2、3或4；s為0、1、2或3；且t為0、1、2或3。

在本發明一個較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，其中環A選自苯基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、哌啶基和嗎啉基；且環B為苯基或吡啶基。

在本發明一個較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，其中選自：、、、

在本發明一個較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物為通式(II)所示的化合物：

其中：G為CH或N；R¹、R³~R⁹、n和t如通式(I)中所定義。

在本發明一個較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，其中R⁴為H原子或D原子；R³選自H原子、D原子和烷基，其中該烷基視需要地被選自D原子、羥基、鹵素、胺基和-OR¹¹中的一個或多個取代基所取代；R¹¹如通式(I)中所定義。

在本發明一個較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，其中R⁷選自烷基、鹵烷基、環烷基和雜環基，其中該烷基視需要地被選自D原子、鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、烷氧基、鹵烷氧基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代。

在本發明一個較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，其中R⁸和R⁹相同或不同，且各自獨立地為H原子或D原子。

在本發明一個較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物為通式(III)所示的化合物：

其中：L¹為伸烷基，其中該伸烷基視需要地被鹵素和D原子中的一個或多個取代基所取代；R¹⁴選自D原子、鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、烷氧基、鹵烷氧基和羥烷基；R¹、R⁵、R⁶、R¹¹、n和t如通式(I)中所定義。

在本發明一個較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物為通式(IV)所示的化合物：

在本發明一個較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，其中R¹相同或不同，且各自獨立地選自H原子、D原子、鹵素和烷基。

在本發明一個較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，其中R⁵為烷基，其中該烷基視需要地被選自D原子、鹵素和羥基中的一個或多個取代基所取代。

在本發明一個較佳的實施方案中，該通式(I)所示的化合物，其中R⁶相同或不同，且各自獨立地選自H原子、 D原子或鹵素。

典型的通式(I)的化合物，包括但不限於：

或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽。

本發明的另一方面涉及一種通式(V)所示的化合物，其為製備通式(I)化合物的中間體，

或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，其中：為雙鍵或單鍵；G¹、G²和G³相同或不同，且各自獨立地選自C、CH、CH₂和N；環A選自芳基、雜芳基、環烷基和雜環基；R¹相同或不同，且各自獨立地選自H原子、D原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基和羥烷基；R²為鹵烷基；R⁶相同或不同，且各自獨立地選自H原子、D原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R⁷選自H原子、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要地被選自D原子、鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、烷氧基、鹵烷氧基、-OR¹¹、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-NR¹²R¹³、-C(O)NR¹²R¹³、-S(O)_mR¹¹、環烷基和雜環基中的一個或多個取代基所取代；R⁸和R⁹相同或不同，且各自獨立地選自H原子、D原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基和羥烷基；R¹¹選自H原子、D原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基和雜環基，其中該烷基、羥烷基、環烷基和雜環基視需要地被選自D原子、鹵素、羥基、環烷基和雜環基中的一個或多個取代基所取代；R¹²和R¹³相同或不同，且各自獨立地選自H原子、D原子、烷基、鹵烷基、羥基和羥烷基，其中該烷基和羥烷基視需要地被選自D原子、鹵素、羥基、環烷基和雜環基中的一個或多個取代基所取代；m為0、1或2；n為0、1、2、3或4；且t為0、1、2或3。

在本發明一個較佳的實施方案中，該通式(V)所示的化合物，其中取代基R⁷、R⁸和R⁹中至少一個取代基含有一個或多個D原子。

典型的通式(V)的化合物，包括但不限於：

本發明的另一方面涉及一種製備通式(I)所示的化合物的方法，該方法包括：

通式(V)化合物與通式(VI)化合物或其可藥用的鹽發生縮合反應，得到通式(I)化合物；其中：、環A、環B、G¹~G³、R¹~R¹⁰、n、s和t如通式(I)中所定義。

本發明的另一方面涉及一種製備通式(II)所示的化合物的方法，該方法包括：

通式(II-3)化合物與通式(II-4)化合物或其可藥用的鹽發生縮合反應，得到通式(II)化合物；其中：G、R¹、R³~R⁹、n和t如通式(II)中所定義。

本發明的另一方面涉及一種製備通式(III)所示的化合物的方法，該方法包括：

通式(III-3)化合物與通式(III-4)化合物或其可藥用的鹽發生縮合反應，得到通式(III)化合物；其中：R¹、R⁵、R⁶、R¹¹、R¹⁴、L¹、n和t如通式(III)中所定義；R⁸、R⁹如通式(I)中所定義。

本發明的另一方面涉及一種製備通式(IV)所示的化合物的方法，該方法包括：

通式(III-3)化合物與通式(IV-1)化合物或其可藥用的鹽發生縮合反應，得到通式(IV)化合物；其中：R¹、R⁵、R⁶、R¹¹、R¹⁴、L¹、n和t如通式(IV)中所定義；R⁸、R⁹如通式(I)中所定義。

本發明的另一方面涉及一種醫藥組成物，其含有治療有效劑量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。本發明還涉及一種製備所述醫藥組成物的方法，其包括將通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式、或其可藥用的鹽與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑相混合。在本發明一個實施方案中，所述醫藥組成物進一步含有抗PD-1抗體，較佳為抗鼠PD-1抗體。

本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物在製備ROR激動劑中的用途。

本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物在製備用於預防和/或治療腫瘤或癌症的藥物中的用途，特別是作為ROR激動劑在製備用於預防和/或治療腫瘤或癌症的藥物中的用途。

本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽(作為ROR激動劑)，或包含其的醫藥組成物與抗PD-1抗體的組合在製備用於預防和/或治療腫瘤或癌症的藥物中的用途。

本發明進一步涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其用作藥物。

本發明還涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其作為ROR激動劑。

本發明還涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物，其用於預防和/或治療腫瘤或癌症，特別是作為ROR激動劑用於預防和/或治療腫瘤或癌症。

本發明還涉及通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式、或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物與抗PD-1抗體的組合，其用於預防和/或治療腫瘤或癌症。

本發明還涉及一種治療預防和/或治療腫瘤或癌症的方法，其包括向需要其的患者施用治療有效劑量的作為ROR激動劑的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物。

本發明還涉及一種治療預防和/或治療預防腫瘤或癌症的方法，其包括向需要其的患者施用治療有效劑量的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用鹽，或包含其的醫藥組成物和抗PD-1抗體。

本發明所述的腫瘤或癌症選自非霍奇金淋巴瘤、彌漫大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、滑膜肉瘤、乳腺癌、宮頸癌、結腸癌、肺癌、胃癌、直腸癌、胰腺癌、腦癌、皮膚癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、腎癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、輸卵管腫瘤、卵巢瘤、腹膜腫瘤、黑色素瘤、實體瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、肝細胞癌、乳突腎性瘤、頭頸部腫瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小細胞肺癌。

含活性成分的醫藥組成物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑或酏劑。可按照本領域任何已知製備藥用組合物的方法製備口服組合物，此類組合物可含有一種或多種選自以下的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以提供悅目和可口的藥用製劑。片劑含有活性成分和用於混合的適宜製備片劑的無毒的可藥用的賦形劑。這些賦形劑可以是惰性賦形劑，造粒劑、崩解劑，粘合劑，和潤滑劑。這些片劑可以不包衣或可藉由掩蓋藥物的味道或在胃腸道中延遲崩解和吸收，因而在較長時間內提供緩釋作用的已知技術將其包衣。

也可用其中活性成分與惰性固體稀釋劑或其中活性成分與水溶性載體或油溶媒混合的軟明膠膠囊提供口服製劑。

水懸浮液含有活性物質和用於混合的適宜製備水懸浮液的賦形劑。此類賦形劑是懸浮劑，分散劑或濕潤劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。

油混懸液可藉由使活性成分懸浮於植物油，或礦物油配製而成。油懸浮液可含有增稠劑。可加入上述的甜味劑和矯味劑，以提供可口的製劑。可藉由加入抗氧化劑保存這些組合物。

本發明的醫藥組成物也可以是水包油乳劑的形式。油相可以是植物油，或礦物油或其混合物。適宜的乳化劑可以是天然產生的磷脂，乳劑也可以含有甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。此類製劑也可含有緩和劑、防腐劑、著色劑和抗氧劑。

本發明的醫藥組成物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳可藉由局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本發明化合物恒定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恒定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。這種裝置的實例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型靜脈注射泵。

本發明的醫藥組成物可以是用於肌內和皮下給藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述那些適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液。此外，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何調和固定油。此外，脂肪酸也可以製備注射劑。

可按用於直腸給藥的栓劑形式給予本發明化合物。可藉由將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些醫藥組成物。

如本領域技術人員所熟知的，藥物的給藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、給藥時間、給藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、通式化合物(I)的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。

[發明的詳細說明]

除非有相反陳述，在說明書和權利要求書中使用的術語具有下述含義。

術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子的烷基，更佳含有1至6個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基已基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，其獨立地選自氘原子、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基、羧酸酯基、-OR¹¹、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-NR¹²R¹³、-C(O)NR¹²R¹³和-S(O)_mR¹¹中的一個或多個取代基所取代。

術語“伸烷基”指飽和的直鏈或支鏈脂肪族烴基，其具有2個從母體烷的相同碳原子或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子，更佳含有1至6個碳原子的伸烷基。伸烷基的非限制性實例包括但不限於亞甲基(-CH₂-)、1,1-伸乙基(-CH(CH₃)-)、1,2-伸乙基(-CH₂CH₂)-、1,1-伸丙基(-CH(CH₂CH₃)-)、1,2-伸丙基(-CH₂CH(CH₃)-)、1,3-伸丙基(-CH₂CH₂CH₂-)、1,4-伸丁基(-CH₂CH₂CH₂CH₂-)和1,5-伸戊基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-)等。伸烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基獨立地視需要地選自氘原子、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、-OR¹¹、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-NR¹²R¹³、-C(O)NR¹²R¹³和-S(O)_mR¹¹中的一個或多個取代基所取代。

術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基和環烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是視需要地取代的或非取代的，當被取代時，其獨立地選自氘原子、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基、羧酸酯基、-OR¹¹、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-NR¹²R¹³、-C(O)NR¹²R¹³和-S(O)_mR¹¹中的一個或多個取代基所取代。

術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更較佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。

術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：

術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：

術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：

該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。環烷基可以是視需要地取代的或非取代的，當被取代時，其獨立地選自氘原子、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基、羧酸酯基、-OR¹¹、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-NR¹²R¹³、-C(O)NR¹²R¹³和-S(O)_mR¹¹中的一個或多個取代基所取代。

術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)_m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；最佳包含3至8個環原子，其中1~3是雜原子；最佳包含3至6個環原子，其中1~2是雜原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基等，較佳為哌啶基、哌嗪基或嗎啉基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。

術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)_m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為3員/6員、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：

術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)_m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：

術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)_m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：

該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：和等。

雜環基可以是視需要地取代的或非取代的，當被取代時，其獨立地選自氘原子、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基、羧酸酯基、-OR¹¹、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-NR¹²R¹³、-C(O)NR¹²R¹³和-S(O)_mR¹¹中的一個或多個取代基所取代。

術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。更佳為苯基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：

芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，其獨立地選自氘原子、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基、羧酸酯基、-OR¹¹、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-NR¹²R¹³、-C(O)NR¹²R¹³和-S(O)_mR¹¹中的一個或多個取代基所取代。

術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至10員，含1至3個雜原子；更佳為5員或6員，含1至2個雜原子；較佳例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，較佳為咪唑基、四唑基、吡啶基、噻吩基、吡唑基或嘧啶基、噻唑基；更佳為吡啶基。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：

雜芳基可以是視需要地取代的或非取代的，當被取代時，其獨立地選自氘原子、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基、羧酸酯基、-OR¹¹、-C(O)R¹¹、-C(O)OR¹¹、-NR¹²R¹³、-C(O)NR¹²R¹³和-S(O)_mR¹¹中的一個或多個取代基所取代。

術語“鹵烷基”指被一個或多個鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。

術語“鹵烷氧基”指被一個或多個鹵素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定義。

術語“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。

術語“羥基”指-OH基團。

術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。

術語“胺基”指-NH₂。

術語“氰基”指-CN。

術語“硝基”指-NO₂。

術語“側氧基”指=O。

術語“羰基”指C=O。

術語“羧基”指-C(O)OH。

術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(環烷基)，其中烷基、環烷基如上所定義。

術語“醯鹵”指含有-C(O)-鹵素的基團的化合物。

本發明還包括各種氘化形式的式(I)化合物。與碳原子連接的各個可用的氫原子可獨立地被氘原子替換。本領域技術人員能夠參考相關文獻合成氘化形式的式(I)化合物。在製備氘代形式的式(I)化合物時可使用市售的氘代起始物質，或它們可使用常規技術採用氘代試劑合成，氘代試劑包括但不限於氘代硼烷、三氘代硼烷四氫呋喃溶液、氘代氫化鋰鋁、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。

“視需要”或“視需要地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“視需要地被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。

“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。

“醫藥組成物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。醫藥組成物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。

“可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。

[本發明化合物的合成方法]

為了完成本發明的目的，本發明採用如下技術方案：

方案一

本發明通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：

第一步，通式(I-1)化合物和通式(I-2)化合物在鹼性條件下，發生親核取代反應，得到通式(I-3)化合物；第二步，通式(I-3)化合物在鹼性條件下水解，得到通式(V)化合物；第三步，通式(V)化合物和通式(VI)化合物或其可藥用的鹽，在鹼性條件下，在縮合劑存在下，發生縮合反應，得到通式(I)化合物，其中：X為鹵素；R^a為烷基，較佳為甲基或乙基；、環A、環B、G¹~G³、R¹~R¹⁰、n、s和t如通式(I)中所定義。

提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、醋酸鈉、氨水、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀，該無機鹼類包括但不限於氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸銫。

縮合劑包括但不限於1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽、N,N'-二環己基碳二亞胺、N,N'-二異丙基碳二亞胺、O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽、1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-偶氮苯并三唑、O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲脲六氟磷酸鹽、2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基胺基)磷鎓六氟磷酸鹽或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷，較佳為1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和1-羥基苯并三唑。

方案二

本發明通式(II)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：

第一步，通式(II-1)化合物和通式(I-2)化合物在鹼性條件下，發生親核取代反應，得到通式(II-2)化合物；第二步，通式(II-2)化合物在鹼性條件下水解，得到通式(II-3)化合物；第三步，通式(II-3)化合物和通式(II-4)化合物或其可藥用的鹽，在鹼性條件下，在縮合劑存在下發生縮合反應，得到通式(II)化合物，其中：X為鹵素；R^a為烷基，較佳為甲基或乙基；G、R¹、R³~R⁹、n和t如通式(II)中所定義。

方案三

本發明通式(III)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：

第一步，通式(II-1)化合物和通式(III-1)化合物在鹼性條件下，發生親核取代反應，得到通式(III-2)化合物；第二步，通式(III-2)化合物在鹼性條件下水解，得到通式(III-3)化合物；第三步，通式(III-3)化合物和通式(III-4)化合物或其可藥用的鹽，在鹼性條件下，在縮合劑存在下發生縮合反應，得到通式(III)化合物，其中：X為鹵素；R^a為烷基，較佳為甲基或乙基；R¹、R⁵、R⁶、R¹¹、R¹⁴、L¹、n和t如通式(III)中所定義。

方案四

本發明通式(IV)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽的製備方法，包括以下步驟：

通式(III-3)化合物和通式(IV-1)化合物或其可藥用鹽，在鹼性條件下，在縮合劑存在下發生縮合反應，得到通式(IV)化合物，其中：R¹、R⁵、R⁶、R¹¹、R¹⁴、L¹、n和t如通式(IV)中所定義。

提供鹼性條件的試劑包括有機鹼和無機鹼類，該有機鹼類包括但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙基胺基鋰、醋酸鉀、醋酸鈉、氨水、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀，所述的無機鹼類包括但不限於氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸銫。

第1圖為實施例1化合物單獨使用或者與抗鼠-PD-1抗體聯合用藥在C57BL/6小鼠中對MC38結腸直腸腫瘤生長的影響。

以下結合實施例進一步描述本發明，但這些實施例並非限制著本發明的範圍。

[實施例]

化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d ₆)，氘代氯仿(CDCl₃)，氘代甲醇(CD₃OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。

MS的測定用SHIMAZU液相色譜-質譜儀(生產商：Shimazu，型號：LC-20AD,LCMS-2020)。

HPLC使用島津SPD-20A高壓液相色譜儀(Phenomenex Gemini-NX 5uM C18 21.2×100mm色譜管柱)、島津LC-20AD高壓液相色譜儀(Phenomenex Luna 3uM C18 50X2 mm色譜管柱)、Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD或Waters HPLC e2695-2489高壓液相色譜儀。

薄層層析矽膠板使用Agela MF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。

管柱層析一般使用ISCO TELEDYNE或AGELA預製矽膠管柱。

CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。

激酶平均抑制率及IC₅₀值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。

本發明的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品、上海畢得醫藥科技有限公司等公司。實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。

氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。

氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。

加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。

氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。

微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。

實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。

實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。

實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：正己烷/乙酸乙酯體系，C：正己烷/乙酸乙酯/乙醇，D：石油醚/乙酸乙酯，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。

實施例1

2-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-(2,2-二氘代-2-氟-乙基)-N-[(1R)-1-(4-乙磺醯基苯基)-2-羥基-乙基]吲哚-5-甲醯胺1

第一步

(4-氯-2-(三氟甲基)苯基)甲醇1b

將4-氯-2-(三氟甲基)苯甲醛1a(10g，48mmol，採用專利申請“WO2011021492”公開的方法製備而得)溶於100mL乙醇中，分批加入硼氫化鈉(1.83g，48mmol)，攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，所得殘餘物中加入水，用乙酸乙酯萃取，有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得標題化合物1b(9.5g，產率：95%)。

第二步

1-(溴甲基)-4-氯-2-(三氟甲基)苯1c

將化合物1b(9.5g，45.2mmol)溶於100mL二氯甲烷中，滴加入三溴化磷(24.5g，90.5mmol)，攪拌反應2小時。反應液中加入水，分離有機相，水相用二氯甲烷萃取，合併有機相，依次用水、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得粗品標題化合物1c(10.5g)，產品不經純化直接進行下一步反應。

第三步

2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯1e

將1H-吲哚-5-甲酸甲酯1d(4.4g，25.8mmol，採用公知的方法“Huaxue Shiji,2015,37(7),585-589,594”製備而得)溶於40mL N,N-二甲基乙醯胺中，加入二(乙腈)二氯化鈀(1.34g，5.16mmol)、雙環[2.2.1]-2-庚烯(4.85g，51.6mmol)和碳酸氫鈉(4.25g，51mmol)，再加入粗品化合物1c(7.4g，27mmol)，升溫至70℃攪拌反應12小時。反應液冷卻至室溫，加入200mL水，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得標題化合物1e(8.1g，產率：87%)。

MS m/z(ESI)：368.1[M+1]。

第四步

1-(2-(第三丁氧基)-2-側氧基乙基)-2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯1g

將化合物1e(21.6mg，0.059mmol)，2-溴乙酸第三丁酯1f(43.4μL，0.294mmol，採用公知的方法“Tetrahedron,2007,63(2),337-346”製備而得)和碳酸銫(95.7mg，0.294mmol)加入到1mL N,N-二甲基甲醯胺中，升溫至110℃微波攪拌反應1.5小時。反應結束後得標題化合物1g的反應液，不作處理直接進行下一步反應。

第五步

2-(2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-5-(甲氧基羰基)-1H-吲哚-1-基)乙酸1h

向上述化合物1g的反應液中加入1mL甲醇，加入1mL 2M的氫氧化鉀溶液，攪拌反應16小時。反應液用6M鹽酸調節pH小於3，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用高效液相色譜法(島津SPD-20A高壓液相色譜儀，Phenomenex Gemini-NX 5uM C18 21.2×100mm色譜管柱，沖提體系：三氟乙酸，水，乙腈)純化所得殘餘物，得到標題化合物1h(10mg，產率：40%)。

第六步

2-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-(2,2-二氘代-2-羥基-乙基)吲哚-5-羧酸甲酯1i

將化合物1h(530mg，1.24mmol)溶於8mL四氫呋喃中，室溫下加入1M三氘代硼烷四氫呋喃溶液(1.52mL，1.52mmol)，室溫攪拌反應30分鐘，升溫至75℃攪拌反應45分鐘，補加0.6mL 1M三氘代硼烷四氫呋喃溶液，75℃攪拌反應45分鐘。反應液加入5mL甲醇，75℃攪拌10分鐘，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得標題化合物1i(365mg，產率：70%)。

MS m/z(ESI)：414[M+1]。

第七步

2-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-(2,2-二氘代-2-氟-乙基)吲哚-5-羧酸甲酯1j

將化合物1i(365mg，0.88mmol)溶於10mL二氯甲烷中，乾冰丙酮浴冷卻至-78℃，加入二乙胺基三氟化硫(0.23mL，1.76mmol)並攪拌反應1小時，於-78℃下補加二乙胺基三氟化硫(0.115mL，0.88mmol)繼續攪拌反應1小時，升溫至0℃(冰水浴)攪拌反應1小時。反應液中加入20mL二氯甲烷，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得標題化合物1j(158mg，產率：43%)。

MS m/z(ESI)：416[M+1]。

第八步

2-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-(2,2-二氘代-2-氟-乙基)吲哚-5-羧酸1k

將化合物1j(158mg，0.38mmol)溶於16mL甲醇和四氫呋喃(V/V=1：1)的混合溶劑中，加入10mL 2M的氫氧化鉀溶液，攪拌反應16小時，補加2mL 2M的氫氧化鉀溶液，攪拌反應1小時，補加氫氧化鉀(0.4g，7.13mmol)，攪拌反應2小時，繼續補加0.2g氫氧化鉀固體，室溫攪拌反應1小時。反應液中滴加6M鹽酸至pH小於2，加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得粗品標題化合物1k(160mg)，產品不經純化直接進行下一步反應。

MS m/z(ESI)：402[M+1]。

第九步

將粗品化合物1k(160mg，0.4mmol)和(R)-2-胺基-2-(4-(乙磺醯基)苯基)乙醇11(211mg，0.8mmol，採用專利申請“US9481674”公開的方法製備而得)溶於50mL二氯甲烷中，加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(153mg，0.8mmol)、1-羥基苯并三唑(108mg，0.8mmol)和三乙胺(280μL，2.0mmol)，攪拌反應48小時。反應液中加入20mL二氯甲烷，用20mL水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系C純化所得殘餘物，得標題化合物1(180mg，產率：70%)。

MS m/z(ESI)：613[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.08(s,1H),7.91-7.85(d,2H),7.77-7.64(m,2H),7.59(d,2H),7.42(dd,1H),7.32(d,1H),7.12-7.10(d,1H),7.09-7.07(d,1H),6.29(s,1H),5.33(dt,1H),5.30(s,1H),4.31(s,3H),4.25(s,1H),4.12-3.97(m,2H),3.09(q,2H),1.28(t,3H)。

實施例2

1-環丙基-2-[二氘代-[5-(三氟甲基)吡唑-1-基]甲基]-N-[(1R)-1-(4-乙基磺醯基苯基)-2-羥基-乙基]吲哚-5-甲醯胺2

第一步

5-溴-1-環丙基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯2b

將5-溴-1H-吲哚-2-羧酸乙酯2a(0.76g，2.84mmol，採用專利申請“WO2014060386”公開的方法製備而得)和環丙基硼酸(1.22g，14.2mmol，採用專利申請“WO2008024843”公開的方法製備而得)溶解於8mL 1,2-二氯乙烷中，加入醋酸銅(1.13g，5.96mmol)、2,2’-聯吡啶(0.98g，6.25mmol)和碳酸鈉(0.66g，6.25mmol)，80℃攪拌反應16小時。反應液過濾，二氯甲烷洗滌濾餅，合併濾洗液，減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物2b(920mg，產率：100%)。

MS m/z(ESI)：308[M+1]。

第二步

(5-溴-1-環丙基-吲哚-2-基)-二氘代-甲醇2c

將氘代氫化鋰鋁(66mg，1.57mmol)懸浮於2mL四氫呋喃中，冷卻至0℃，滴加1mL預製的化合物2b(0.25g，0.81mmol)的四氫呋喃溶液，反應體系在0℃攪拌反應2小時。反應液中加入少量甲醇和水(V：V=1：1)的混合溶劑，產生的懸濁液用矽藻土過濾，濾液用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物2c(86mg，產率：39.6%)。

MS m/z(ESI)：268[M+1]。

第三步

5-溴-1-環丙基-2-[二氘代-[5-(三氟甲基)吡唑-1-基]甲基]吲哚2e

將化合物2c(80mg，0.3mmol)和5-(三氟甲基)-1H-吡唑2d(81mg，0.54mmol，採用公知的方法“Journal of Heterocyclic Chemistry,2010,47(2),301-308”製備而得)溶解於3mL四氫呋喃中，加入三苯基膦(142mg，0.54mmol)和二乙基偶氮二羧酸酯(94mg，0.54mmol)，攪拌反應16小時。向反應液中加入30mL乙酸乙酯，依次用水(10mL)、飽和氯化鈉溶液(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物2e(30mg，產率：25.97%)。

MS m/z(ESI)：386[M+1]。

第四步

1-環丙基-2-[二氘代-[5-(三氟甲基)吡唑-1-基]甲基]吲哚-5-甲酸2f

將化合物2e(30mg，0.078mmol)、六羰基鉬(40mg，0.15mmol)、反式二-(M)-雙[2-(二鄰甲苯基膦)苄基]乙酸二鈀(II)(20mg，0.02mmol)、三第三丁基膦四氟硼酸鹽(20mg，0.069mmol)和1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(50μL，0.34μmol)加入水(50μL)和1,4-二噁烷(0.6mL)混合溶劑中，微波150℃攪拌反應15分鐘。反應液用CombiFlash快速製備儀以沖提劑體系A純化，得到標題化合物2f(13mg，產率：47.5%)。

MS m/z(ESI)：352[M+1]。

第五步

將化合物2f(7mg，0.02mmol)溶於0.8mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入化合物1l(7mg，0.03mmol)、N,N-二異丙基乙胺(20μL，0.12μmmol)和2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(15mg，0.095mmol)，攪拌反應2小時。反應液用高效液相色譜法(島津SPD-20A高壓液相色譜儀，Phenomenex Gemini-NX 5uM C18 21.2×100mm色譜管柱，沖提體系：三氟乙酸，水，乙腈)純化，得到標題化合物2(3mg，產率：26.7%)。

MS m/z(ESI)：563[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 7.95(d,1H),7.82(d,2H),7.64(dd,1H),7.61-7.49(m,4H),7.02(d,1H),6.64(d,1H),6.22 (s,1H),5.28-5.23(m,1H),4.02(dd,1H),3.95(dd,1H),3.16(tt,1H),3.06-3.00(m,3H),1.26-1.12(m,5H),1.08-0.96(m,2H)。

實施例3

2-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基]-N-[二氘代-(4-乙磺醯基苯基)甲基]-1-(2-氟乙基)吲哚-5-甲醯胺3

第一步

二氘代-(4-乙硫基苯基)甲胺3b

將4-(乙硫基)苯甲腈3a(1.36g，8.34mmol，採用專利申請“採用專利申請“lo-(4-公開的方法製備而得)溶於50mL四氫呋喃中，分批加入氘代氫化鋰鋁(0.668g，17mmol)，攪拌反應0.5小時。反應液中加入少量水淬滅反應，再加入50mL水，過濾，濾餅用50mL乙酸乙酯洗滌，將濾液分液，水相用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌(20mL)，無水硫酸鎂乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得粗品標題化合物3b(1.47g)，產物不經純化直接下一步反應。

第二步

N-[二氘代-(4-乙硫基苯基)甲基]胺基甲酸第三丁酯3c

將粗品化合物3b(1.47g，8.68mmol)溶於100mL二氯甲烷中，加入二碳酸二第三丁酯(2.84g，13.03mmol)，攪拌反應0.5小時。反應液用水洗滌(20mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，得標題化合物3c的溶液，不經處理直接下一步反應。

第三步

N-[二氘代-(4-乙磺醯基苯基)甲基]胺基甲酸第三丁酯3d

向上述含化合物3c的溶液中加入間氯過氧苯甲酸(7.02g，43.4mmol)，攪拌反應16小時。反應液依次用飽和硫代硫酸鈉溶液(30mL×2)，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(30mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得標題化合物3d(1.97g，產率：75.5%)。

第四步

二氘代-(4-乙磺醯基苯基)甲胺鹽酸鹽3e

將化合物3d(1.97g，6.53mmol)溶於15mL二氯甲烷中，加入2M的氯化氫乙醚溶液(20mL，40mmol)，攪拌反應2小時，補加2M的氯化氫乙醚溶液(15mL，30mmol)，攪拌反應16小時。反應液過濾，收集濾餅，得粗品標題化合物3e(1.465g)，產物不經純化直接下一步反應。

第五步

2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯3f

將化合物1e(0.3g，815.77μmol)，1-溴-2-氟乙烷(310.7mg，2.45mmol)溶於10mL N,N-二甲基甲醯胺，加入碳酸銫(797.38mg，2.45mmol)，微波100℃攪拌1小時。冷卻反應液，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物3f(0.25g，產率：74.06%)。

MS m/z(ESI)：414.1[M+1]。

第六步

2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-5-甲酸3g

將化合物3f(0.25g，604.17μmol)溶於20mL甲醇中，加入1.5mL 4M的氫氧化鈉溶液，回流攪拌反應1小時。反應液冷卻至室溫，滴加入1M鹽酸調節pH為3~4，加入水和乙酸乙酯各20mL，再用乙酸乙酯萃取(20mL酸乙酯，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物3g(0.24g，產率：99.4%)。

MS m/z(ESI)：400.1[M+1]。

第七步

將化合物3g(10mg，25.01μmol)溶於1mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入粗品化合物3e(25mg，0.124mmol)和三乙胺(28μL，0.2mmol)，再加入1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(12mg，0.0625mmol)和1-羥基苯并三唑(8.5mg，0.0625mmol)，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮，用高效液相色譜法(島津SPD-20A高壓液相色譜儀，Phenomenex Gemini-NX 5uM C18 21.2×100mm色譜管柱，沖提體系：三氟乙酸，水，乙腈)純化所得殘餘物，製得標題化合物3(2.6mg，17.8%)。

MS m/z(ESI)：583[M+1]。

實施例4

1-環丙基-N-[二氘代-(4-乙磺醯基苯基)甲基]-2-[[2-(三氟甲基)苯基]甲基]吲哚-5-甲醯胺4

第一步

2-(2-三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯4b

將化合物1d(400mg，2.29mmol)、1-(溴甲基)-2-(三氟甲基)苯4a(574mg，2.4mmol，採用專利申請“WO2015176640”公開的方法製備而得)、雙(乙腈)二氯化鈀(II)(118mg，0.46mmol)、雙環[2.2.1]-2-庚烯(429mg，4.6mmol)和碳酸氫鈉(384mg，4.6mmol)加入到10mL N,N-二甲基乙醯胺中，氬氣氛下，加熱至70℃，攪拌反應16小時。反應液冷卻至室溫，倒入水中，用乙酸乙酯萃取三次，合併有機相，依次用水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物4b(570mg，產率：74.9%)。

第二步

1-環丙基-2-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯4c

將化合物4b(64mg，192μmol)、環丙基硼酸(100mg，1150μmol)、2,2’-聯吡啶(63mg，404μmol)、醋酸銅(73mg，404μmol)和碳酸鈉(43mg，404μmol)加入到5mL四氫呋喃中，氬氣氛下，60℃攪拌反應16小時。反應液過濾，濾液用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物4c(70mg，產率：98%)。

MS m/z(ESI)：374[M+1]。

第三步

1-環丙基-2-(2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸4d

將化合物4c(70mg，188μmol)和2M氫氧化鉀溶液 (1.5mL，3.0mmol)加入1.5mL甲醇中，攪拌反應16小時。反應液減壓濃縮除去甲醇，所得殘餘物中滴加1M鹽酸調節pH為3，用乙酸乙酯萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到粗品標題化合物4d(70mg)，產物不經純化直接用於下一步反應。

MS m/z(ESI)：360[M+1]。

第四步

採用實施例3第七步的合成步驟，將原料化合物3g替換為粗品化合物4d，製得標題化合物4(1.0mg)。

MS m/z(ESI)：543[M+1]。

實施例5

2-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-(2,2-二氘代-2-羥基-乙基)-N-[(1R)-1-(4-乙磺醯基苯基)-2-羥基-乙基]吲哚-5-甲醯胺5

第一步

2-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-(2,2-二氘代-2-羥基- 乙基)吲哚-5-甲酸5a

採用實施例1第八步的合成步驟，將原料化合物ij替換為化合物1i，製得標題化合物5a(3.3mg)。

MS m/z(ESI)：400[M+1]。

第二步

採用實施例1第九步的合成步驟，將原料化合物1k替換為化合物5a，製得標題化合物5(2.0mg)。

MS m/z(ESI)：611[M+1]。

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ 8.06(d,1H),7.92-7.86(m,2H),7.71(d,1H),7.69(dd,1H),7.63-7.57(m,2H),7.41(dd,1H),7.39(d,1H),7.11(d,1H),7.09-7.05(m,1H),6.27-6.23(m,1H),5.34(dt,1H),4.36(s,2H),4.16(s,2H),4.13-3.99(m,2H),3.10(q,2H),1.29(t,3H)。

實施例6

2-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-(2-氟乙基)-N-[(1R)-2-羥基-1-[4-(1,1,2,2,2-五氘代乙基磺醯基)苯基]乙基]吲哚-5-甲醯胺6

第一步

1-溴-4-(1,1,2,2,2-五氘代乙基硫基)苯6c

將4-溴苯硫酚6a(1g，5.29mmol，Adamas)、1,1,1,2,2-五氘代-2-碘-乙烷6b(1.1g，6.35mmol，Sigma)和碳酸銫(5.25g，15.87mmol)加入50mL N,N-二甲基甲醯胺中，攪拌16小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系D純化所得殘餘物，得標題化合物6c(1.1g，產率93.62%)。

第二步

1-溴-4-(1,1,2,2,2-五氘代乙基磺醯基)苯6d

將化合物6c(1.17g，4.95mmol)溶於20mL甲醇中，加入5mL預製的過氧硫酸氫鉀複合鹽(6.1g，9.90mmol)溶液，攪拌反應2小時。反應液過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系D純化所得殘餘物，得標題化合物6d(0.9g，產率71.52%)。 MS m/z(ESI)：271[M+18]。

第三步

1-(1,1,2,2,2-五氘代乙基磺醯基)-4-乙烯基-苯6e

將化合物6d(0.8g，3.46mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(1g，6.92mmol，韶遠化學科技(上海)有限公司)溶於12mL 1,4-二噁烷和水(V：V=5：1)的混合溶劑中，加入四三苯基膦鈀(400mg，346.24μmol)和碳酸銫(2.3g，6.92mmol)，氬氣氛下，反應體系於95℃攪拌18小時。反應液冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系D純化所得殘餘物，得標題化合物6e(0.6g，產率86.09%)。

MS m/z(ESI)：219[M+18]。

第四步

N-[2-羥基1-[4-(1,1,2,2,2-五氘代乙基磺醯基)苯基]乙基]胺基甲酸第三丁酯6f

將氫氧化鈉(410mg，10.28mmol)溶於水(20mL)中，取其中5mL溶解二水鋨酸鉀(60mg，137.11μmol)備用，將15mL預製的胺基甲酸第三丁酯(98%，1.5g，12.00mmol)的正丙醇溶液加入上述氫氧化鈉溶液，冰水浴冷卻，滴加次氯酸第三丁酯(1.2g，10.28mmol)，攪拌5分鐘，加入5mL預製的氫化奎尼定1,4-(2,3-二氮雜萘)二醚(0.17g，205.67μmol)的正丙醇溶液，加入化合物6e(0.6g，3.43mmol)和上述二水鋨酸鉀溶液，反應體系於25℃攪拌1小時。反應液減壓濃縮，加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系D純化所得殘餘物，得標題化合物6f(R/S=14/1)(0.5g，產率43.62%)。

MS m/z(ESI)：235[M+1-100]，279[M+1-56]。

第五步

2-胺基-2-[4-(1,1,2,2,2-五氘代乙基磺醯基)苯基]乙醇鹽酸鹽6g

將化合物6f(0.5g，1.5mmol)溶於15mL甲醇，加入3mL濃鹽酸，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，得粗品標題化合物6g(R/S=14/1)(350mg，產率：86.46%)。

MS m/z(ESI)：235[M+1]。

第六步

將化合物3g(0.15g，500.29μmol)和粗品化合物6g(150mg，650.38μmol)溶於5mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入2-(7-氧化苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(0.4g，1mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.2g，1mmol)，攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮，用高效液相色譜法純化(Waters 2767-SQ高壓液相色譜儀，sunfire OBD，150*19mm 5nfi色譜管柱，沖提體系：碳酸氫銨，水，乙腈)所得殘餘物，得粗品標題化合物6(70mg)，將粗品進行手性製備(分離條件：手性製備管柱Amylose-1 20*250mm，5um；流動相：乙醇/正己烷=40/60(v/v)，流速：20mL/分鐘)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題化合物6(55.8mg，產率：18.10%)。

MS m/z(ESI)：616[M+1]。

手性HPLC：保留時間13.798分鐘，(色譜管柱：Lux Amylose-1(AD)4.6*150mm 5um；流動相：乙醇(含0.1%二乙胺)/正己烷=40/60(v/v))。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.11(s,1H),7.88-7.86(d,2H),7.75-7.72(m,2H),7.61-7.59(d,2H),7.47-7.44(d,1H),7.34-7.32(m,1H),7.29-7.27(m,1H),7.13-7.11(d,1H),6.30(s,1H),5.33-5.32(m,1H),4.69-4.66(m,1H),4.57-4.55(m,1H),4.34(s,3H),4.30-4.27(m,1H),4.08-4.05(dd,1H),4.01-3.97(dd,1H)。

實施例7

2-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-(2-氟乙基)-N-[(1R)-2-羥基-1-[4-(三氘代甲基磺醯基)苯基]乙基]吲哚-5-甲醯胺

採用實施例6的合成步驟，將原料化合物6b替換為氘代碘甲烷，製得標題化合物7。

實施例8

2-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基]-N-[(1R)-1-(4-乙磺醯基苯基)-2-(三氘代甲氧基)乙基]-1-(2-氟乙基)吲哚-5-甲醯胺8

第一步

2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-N-(1-(4-(乙磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-5-甲醯胺8b

將化合物3g(10mg，25.01μmol)溶於2mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入化合物2-胺基-2-(4-乙磺醯基苯基)乙醇8a(8.67mg，37.83μmol)和N,N-二異丙基乙胺(6.47mg，50.03μmol)，再加入2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(11.77mg，50.03μmol)，室溫攪拌反應2小時。減壓濃縮反應液，用高效液相色譜法(Waters 2767-SQ高壓液相色譜儀，sunfire OBD，150*19mm 5nfi色譜管柱，沖提體系：碳酸氫銨，水，乙腈)純化所得殘餘物，製得標題化合物8b(7.9mg，51.7%)。

MS m/z(ESI)：611.5[M+1]。

第二步

(R)-2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-N-(1-(4-(乙磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-5-甲醯胺8c

將化合物8b(120mg，0.197mmol)進行手性製備(分離條件：Superchiral S-AD(Chiralway),2cm I.D.×25cm Length,5um；流動相：二氧化碳/乙醇/二乙胺=60/40/0.05(v/v/v)，流速：50g/min)，收集較長保留時間11.747分鐘的組分，減壓濃縮，得到標題化合物8c(52mg)。

MS m/z(ESI)：611.0[M+1]。

第三步

將化合物8c(10.5mg，0.017mmol)，氧化銀(11mg，0.047mmol)，氘代碘甲烷(20uL，0.32mmol)和1mL乙腈混合，攪拌48小時補加氧化銀(11mg，0.047mmol)，氘代碘甲烷(20uL，0.32mmol)，攪拌24小時。過濾，用高效液相色譜法(島津SPD-20A高壓液相色譜儀，Phenomenex Gemini-NX 5uM C18 21.2×100mm色譜管柱，沖提體系：三氟乙酸，水，乙腈)純化所得殘餘物，製得標題化合物8(3mg)。

MS m/z(ESI)：628[M+1]。

實施例9

2-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基]-N-[(1R)-1-(4-乙磺醯基苯基)-2-羥基乙基]-1-(1,1,2,2-四氘代-2-氟-乙基)吲哚-5-甲醯胺9

第一步

2-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-(1,1,2,2-四氘代-2-羥基-乙基)吲哚-5-甲酸甲酯9b

將化合物1e(21.6mg，59μmol)，溶於1mL N,N-二甲基甲醯胺，加入鈉氫(23.5mg，0.59mmol)，室溫攪拌45分鐘，加入化合物2-溴-1,1,2,2-四氘代-乙醇9a(17mg，172μmol)升溫至50℃攪拌3小時。補加化合物9a(17mg，172μmol)，50℃攪拌16小時，冷卻反應液，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物9b(1mg，產率：4%)。

MS m/z(ESI)：415.1[M+1]。

第二-四步

採用實施例1第七-九步的合成步驟，將原料化合物1i替換為化合物9b，製得標題化合物9。

實施例10

2-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基]-N-[(1R)-1-(4-乙磺醯基苯基)-2-羥基乙基]-1-(1,1,2,2,2-五氘代乙基)吲哚-5-甲醯胺10

第一步

2-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-(1,1,2,2,2-五氘代乙基)吲哚-5-甲酸甲酯10a

採用實施例3第五步的合成步驟，將原料化合物1-溴-2-氟乙烷替換為1,1,1,2,2-五氘代-2-碘-乙烷，製得標題化合物10a(8mg)。

MS m/z(ESI)：401[M+1]。

第二步

採用實施例1第八-九步的合成步驟，將原料化合物1j替換為化合物10a，11替換為化合物10c(採用專利申請 “WO2017024018”公開的方法製備而得)，製得標題化合物10(1.5mg)。

MS m/z(ESI)：598[M+1]。

實施例11

2-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-(1,1-二氘代乙基)-N-[(1R)-1-(4-乙磺醯基苯基)-2-羥基乙基]吲哚-5-甲醯胺11

採用實施例10的合成步驟，將原料化合物1,1,1,2,2-五氘代-2-碘-乙烷替換為化合物1,1,-二氘代-碘乙烷，製得標題化合物11(1.5mg)。

MS m/z(ESI)：595[M+1]。

實施例12

2-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基]-N-[(1R)-1-(4-乙磺醯基苯基)-2-羥基乙基]-1-(1,1,2,2-四氘代-2-羥基-乙基)吲哚-5-甲醯胺12

採用實施例1第九步的合成步驟，將原料化合物1k替換為化合物9b，製得標題化合物12(1.5mg)。

MS m/z(ESI)：613[M+1]。

實施例13

2-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-(2,2-二氘代-2-氟-乙基)-N-[(1R)-1-(5-乙基磺醯基-2-吡啶)-2-羥基-乙基]吲哚-5-甲醯胺13

採用實施例1第九步的合成步驟，將原料化合物1k替換為化合物(R)-2-胺基-2-(5-(乙基磺醯基)吡啶-2-基)乙醇(採用專利申請“US20160122318”公開的方法製備而得)，製得標題化合物13。

以下實施例14-22

可以採用類似實施例6的合成步驟，從相應的原料合成。

實施例14

1-(2-氟乙基)-2-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基]-N-[(1R)-2-羥基-1-[4-(三氘代甲基磺醯基)苯基]乙基]吲哚-5-甲醯胺14

實施例15

2-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-(2-氟乙基)-N-[(1R)-2-羥基-1-[5-(1,1,2,2,2-五氘代乙基磺醯基)-2-吡啶基]乙基]吲哚-5-甲醯胺15

實施例16

1-(2-氟乙基)-2-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基]-N-[(1R)-2-羥基-1-[5-(1,1,2,2,2-五氘代乙基磺醯基)-2-吡啶基]乙基]吲哚-5-甲醯胺16

實施例17

1-環丙基-N-[(1R)-2-羥基-1-[4-(1,1,2,2,2-五氘代乙基磺醯基)苯基]乙基]-2-[[2-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]吲哚-5-甲醯胺17

實施例18

2-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-(2-氟乙基)-N-[(1R)-2-羥基-1-[5-(三氘代甲基磺醯基)-2-吡啶基]乙基]吲哚-5-甲醯胺18

實施例19

2-[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-環丙基-N-[(1R)-2-羥基-1-[4-(1,1,2,2,2-五氘代乙基磺醯基)苯基]乙基]吲哚-5-甲醯胺19

實施例20

2-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基]-1-(2-羥基乙基)-N-[(1R)-2-羥基-1-[4-(1,1,2,2,2-五氘代乙基磺醯基)苯基]乙基]吲哚-5-甲醯胺20

實施例21

2-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]-二氘代-甲基]-N-[(1R)-1-(4-乙基磺醯基苯基]-2-羥基-乙基]-1-(2-氟乙基)吲

哚-5-甲醯胺21

實施例22

2-[[4-氯-2-(三氟甲基)苯基]甲基]-N-[(1R)-2,2-二氘代-1-(4-乙磺醯基苯基)-2-羥基乙基]-1-(2-氟乙基)吲哚-5-甲醯胺22

實施例23,24

1-(2-氟乙基)-2-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基]-N-[(1R)-2-羥基-1-[4-(1,1,2,2,2-五氘代乙基磺醯基)苯基]乙基]吲哚-5-甲醯胺23

1-(2-氟乙基)-2-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基]-N-[(1S)-2-羥基-1-[4-(1,1,2,2,2-五氘代乙基磺醯基)苯基]乙基]吲哚-5-甲醯胺24

第一步

2-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯23b

將化合物1d(1.3g，7.42mmol)，1-(溴甲基)-4-氟-2-(三氟甲基)苯23a(2.29g，8.90mmol)溶於20mL N,N-二甲基乙醯胺中，加入雙(乙腈)二氯化鈀(II)(385.03mg，1.48mmol)，雙環[2.2.1]-2-庚烯(698.67mg，7.42mmol)和碳酸鈉(1.57g，14.84mmol)，氬氣氛下，加熱至80℃攪拌反應17小時。冷卻反應液，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物23b(2.0g，產率：76.72%)。

MS m/z(ESI)：352.1[M+1]。

第二步

2-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-5-甲酸甲酯23c

將化合物23b(0.14g,398.53μmol)，1-溴-2-氟乙烷(151.8mg,1.20mmol)溶於10mL N,N-二甲基甲醯胺，加入碳酸銫(389.54mg,1.20mmol)，微波條件下100℃反應1小時。冷卻反應，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物23c(0.135g，產率：85.3%)。

MS m/z(ESI)：398.0[M+1]。

第三步

2-(4-氟-2-(三氟甲基)苄基)-1-(2-氟乙基)-1H-吲哚-5-甲酸23d

將化合物23c(0.13g，339.76μmol)溶於15mL甲醇中，加入1.5mL 4N的氫氧化鈉溶液，回流攪拌反應1小時。反應液冷卻至室溫，滴加入1M鹽酸調節pH為3~4，加入水和乙酸乙酯各20mL，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以沖提劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物23d(0.125g，產率：96.0%)。

MS m/z(ESI)：384.0[M+1]。

第四步

1-(2-氟乙基)-2-[[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]甲基]-N-[(1S)-2- 羥基-1-[4-(1,1,2,2,2-五氘代乙基磺醯基)苯基]乙基]吲哚-5-甲醯胺24

將化合物23d(250mg，652.21μmol)溶於10mL N,N-二甲基甲醯胺中，加入化合物6g(211.93mg，782.65μmol)和N,N-二異丙基乙胺(168.58mg，1.30mmol)，再加入2-(7-偶氮苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(371.76mg，978.32μmol)，室溫攪拌反應2小時。減壓濃縮反應液，用高效液相色譜法純化(Waters 2767-SQ高壓液相色譜儀，sunfire OBD,150*19mm 5nfi色譜管柱，沖提體系：碳酸氫銨，水，乙腈)所得殘餘物，得粗品化合物140mg，將粗品進行手性製備(分離條件：手性製備管柱Amylose-1 20*250mm，5um；流動相：乙醇/正己烷=40/60(v/v)，流速：20mL/分鐘)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題化合物23(100mg，產率：25.57%)和24(10mg，產率：2%)。

化合物23：

MS m/z(ESI)：600.0[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間8.384分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：Phenomenex Lux Cellulose-1(OD)150*4.6mm，5um(帶保護柱)；流動相：正己烷/乙醇(0.1%二乙胺)=60/40(v/v))。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.12(s,1H),7.94-7.92(d,2H),7.77-7.74(d,1H),7.65-7.63(d,2H),7.50-7.47(d,1H),7.38-7.36(d,1H),7.29-7.27(m,1H),7.13-7.11(m,2H), 6.32(s,1H),5.41-5.37(m,1H),4.70-4.69(m,1H),4.58-4.56(m,1H),4.39-4.37(m,1H),4.35(s,2H),4.32-4.30(m,1H),4.08-4.05(dd,1H),4.01-3.97(dd,1H)。

化合物24：

MS m/z(ESI)：600.0[M+1]。

手性HPLC分析：保留時間9.978分鐘，手性純度：100%(色譜管柱：Phenomenex Lux Cellulose-1(OD)150*4.6mm，5um(帶保護柱)；流動相：正己烷/乙醇(0.1%二乙胺)=60/40(v/v))。

¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ 8.13(s,1H),7.93-7.91(d,2H),7.77-7.74(d,1H),7.65-7.63(d,2H),7.50-7.47(d,1H),7.38-7.36(d,1H),7.29-7.27(m,1H),7.13-7.11(m,2H),6.32(s,1H),5.41-5.37(m,1H),4.70-4.69(m,1H),4.58-4.56(m,1H),4.39-4.37(m,1H),4.35(s,2H),4.32-4.30(m,1H),4.10-4.07(dd,1H),4.01-3.97(dd,1H)。

生物學評價

以下結合測試例進一步描述解釋本發明，但這些實施例並非意味著限制本發明的範圍。

測試例1、本發明化合物對RORγ體外活性的測定一、實驗材料及儀器

1. LanthaScreen® TR-FRET RORγ共激活體系(Life Technologies)

2. RORγ LBD(AB Vector)

3. DMSO(SigmaAldrich)

4. 酶標儀(Tecan)

二、實驗步驟

採用LanthaScreen TR-FRET(時間分辨熒光能量共振轉移)RORγ共激活體系篩選本發明的化合物對RORγ活性的調節。

首先配製完整緩衝液D(complete TR-FRET Coregulator)(Life Technologies)包含終濃度5mM DTT。DMSO終濃度為2%。將待測化合物在含有2%DMSO的完整緩衝液D中連續稀釋為2x終濃度，最高劑量為的60μm。10μl/孔加入384孔板的試驗孔(PerkinElmer)。每個檢測化合物在相同濃度下設置2個平行對照孔。準備4X RORγ LBD(AB Vector)。使用完整緩衝液D稀釋RORγ LBD濃度為1ng/μL。5μl/孔加入384孔測定板的試驗孔。陰性對照孔為5μL完整緩衝液D，無RORγ LBD。使用完全緩衝液D配製含有0.6μM熒光素-D22(4X)和8nM鋱(Tb)標記的抗GST抗體(4X)(Life Technologies)混合液，將5μL混合液加入到384孔板中。總反應體系為20μL。在振盪器上輕輕混勻該384孔板並在室溫下避光孵育2-4小時。

使用Tecan Infinite M1000檢測熒光讀數，藉由GraphPad Prism 6.0軟件繪製發射波長520nm/495nm的比值與化合物濃度的對數曲線，計算待測化合物的EC₅₀值。

本發明化合物對RORγ體外活性藉由以上的試驗進行測定，測得的EC₅₀值見表1。

結論：本發明化合物對RORγ體外活性具有明顯的激動作用。

測試例2、本發明化合物對IL-17A酶聯免疫定量分析活性測定一、實驗材料及儀器

1.人外周血單核細胞(PBMC)(Zenbio)

2.淋巴細胞培養基(Zenbio)

3.TexMACS(Miltenyi Biotec)

4.人Cytostim(Miltenyi Biotec)

5.人IL-17酶聯免疫試劑盒(R& D Systems)

6.CO₂培養箱(Fisher Scientific)

7.離心機(Fisher Scientific)

8.酶標儀(Tecan)

二、實驗步驟

將凍存的人外周血單核細胞(PBMC)在預熱的淋巴細胞培養基中快速復蘇，離心1000rpm，10min，除去細胞培養上清，將細胞輕輕懸浮於TexMACS培養基中，計數細胞。在細胞懸液中按比例加入T細胞激活試劑cytostim(10μl/ml)，然後以1×10⁵外周血單核細胞/孔的密度將細胞種植於96孔細胞培養板中。使用TexMACS培養基梯度稀釋待測化合物，分別加入各實驗孔中，每組2-3個平行孔。準備只含細胞不含cytostim的陰性對照孔，以得到背景讀數。將細胞培養板放置於5%二氧化碳37℃培養箱孵育3天。藥物處理3天後收取細胞培養上清液，離心去除懸浮物。然後使用IL-17A酶聯免疫試劑盒定量上清液中IL-17A。使用GraphPad Prism 6.0計算待測化合物的EC₅₀值。

本發明化合物對IL-17A酶聯免疫定量分析藉由以上的試驗進行測定，測得的EC₅₀值見表2。

結論：本發明化合物對IL-17A酶聯免疫定量分析活性具有明顯的調節作用。

藥物代謝動力學評價測試例3、本發明化合物的小鼠藥物代謝動力學測試 1、摘要

以小鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了小鼠灌胃給予實施例1化合物和實施例6後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本發明化合物在小鼠體內的藥物代謝動力學行為，評價其藥物動力學特徵。

2、試驗方案 2.1 試驗藥品

實施例1化合物和實施例6。

2.2 試驗動物

C57小鼠18隻，雌性，平均分為2組，購自上海傑思捷實驗動物有限公司，動物生產許可證號：SCXK(滬) 2013-0006。

2.3 藥物配製

稱取一定量藥物，加5%體積的DMSO、5%體積的吐溫80和90%生理鹽水配置成0.1mg/ml無色澄清透明液體。

2.4 給藥

C57小鼠禁食過夜後灌胃給藥，給藥劑量均為2.0mg/kg，給藥體積均為0.2ml/10g。

3、操作

小鼠灌胃給藥實施例1化合物和實施例6化合物，於給藥前及給藥後0.25，0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0，11.0，24.0小時採血0.1ml(每個時間點3隻動物)，置於肝素化試管中，3500轉/分鐘離心10分鐘分離血漿，於-20℃保存。

測定不同濃度的藥物灌胃給藥後小鼠血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的小鼠血漿25μl，加入內標溶液喜樹鹼80μl(100ng/mL)，乙腈200μl，渦旋混合5分鐘，離心10分鐘(3600轉/分鐘)，血漿樣品取上清液1μl進行LC/MS/MS分析。

4、藥物代謝動力學參數結果

本發明化合物的藥物代謝動力學參數如下：

結論：本發明化合物的藥物代謝吸收較好，具有藥物代謝動力學優勢。

藥效學評價測試例4、RORγ激動劑在同種型MC38結腸直腸腫瘤小鼠模型的藥效 1. 實驗目的

用MC38小鼠模型來評估實施例1化合物對MC38結腸直腸腫瘤生長的抑制作用。

2．實驗方法和實驗材料 2.1．實驗動物和飼養條件

實驗用雌性C57BL/6小鼠，購自Charles River Lab(美國)，購入時20-25克，7-9週齡。10隻/籠飼養，溫度23±1℃恒溫，濕度50~60%，自由進食進水。一切按照實驗動物護理和使用委員會(IACUC批准指南)進行護理和使用。動物購進後，進行7天適應性飼養後開始實驗。

2.2．實驗藥品實施例1化合物

抗鼠PD-1(CD279)抗體購自BioXcell(純株RMP1-14；目錄編號BP0146)

IgG2a同型對照抗體購自BioXcell(純株2A3；目錄編號BE0089)

2.3．實驗設計和實驗方法 2.3.1.動物分組：

小鼠適應性飼養後，分組如下：

注：1. Q3dx4代表每隔三天給藥，總共給四次； 2. QDx20代表每天給藥1次，連續給藥20天； 3. IgG2a和PD-1抗體是腹腔注射給藥，實施例1化合物和載體是口服給藥。

2.3.2. 實驗方法：

實驗使用雌性C57BL/6小鼠(20-25克，7-9週齡)。藉由檢測同種型MC38結腸直腸腫瘤在自交系C57BL/6小鼠的生長情況評估單獨使用實施例1化合物或實施例1化合物與抗鼠-PD-1抗體聯合用藥的體內抗腫瘤活性。將五十萬(5×10⁵)MC38細胞植入每隻小鼠的右側腹部皮下，當腫瘤生長至40-80mm³後(第6天)，將小鼠隨機分為上述四組，第III組和第IV組每天給藥(實施例1化合物，0.5mg/kg)一次，連續給藥20天。在第II組和第IV組治療實驗中，在第6，9，12，15天分別對攜帶MC38腫瘤的小鼠腹腔(i.p.)注射抗鼠PD-1(CD279)抗體(BioXcell)(5mg/kg)。第I組(對照組)是載體CMC-Na藥劑配方與IgG2a同型對照抗體，載體CMC-Na藥劑配方的用藥方式與實施例1化合物相同，IgG2a同型對照抗體的用藥方式與抗鼠PD-1(CD279)抗體相同。

2.4. 數據表達：

用卡尺在三個維度中測量腫瘤體積，然後根據下式計算：腫瘤體積(mm³)=l×w×h×0.5236，其中，l表示腫瘤長度，w表示腫瘤的寬度，h表示腫瘤的高度，單位為毫米。腫瘤生長抑制率TGI%=100 x(TV_對照-TV_腫瘤)/(TV_對照-TV_初始)，其中TV_對照=對照組的腫瘤體積；TV_腫瘤=治療組的腫瘤體積；TV_初始=6天時起始腫瘤體積。

3．結果和討論：

如第1圖所示，單獨給藥0.5mg/kg實施例1化合物時，TGI為22.5%。單獨注射抗鼠PD-1(CD279)抗體(5mg/kg)時，TGI為39.8%。當與抗鼠PD-1單株抗體(5mg/kg)聯合用藥時，實施例1化合物表現出協同效應(給藥0.5mg/kg時，TGI為65.5%)。這些數據表明了在同基因的 MC38結腸直腸腫瘤模型中，單獨施用實施例1化合物表現出抑瘤活性，同時實施例1化合物與PD-1抗體聯合用藥表現出協同作用，這也表明實施例1化合物具有與RORγ激活(而非抑制)一致的生物活性，為提高免疫治療的療效開闢了新途徑。

Claims

一種通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中：為雙鍵或單鍵；G ¹、G ²和G ³相同或不同，且各自獨立地選自C、CH、CH ₂和N；環A選自芳基、雜芳基、環烷基和雜環基；環B為芳基或雜芳基；R ¹相同或不同，且各自獨立地選自H原子、D原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基和羥烷基；R ²為鹵烷基；R ³和R ⁴相同或不同，且各自獨立地選自H原子、D原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、氰基、胺基、硝基、羥基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基各自獨立地視需要地被選自D原子、羥基、鹵素、烷基、胺基和-OR ¹¹中的一個或多個取代基所取代；R ⁵選自H原子、烷基、鹵烷基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要地被選自D原子、鹵素、羥基、環烷基和雜環基中的一個或多個取代基所取代；R ⁶相同或不同，且各自獨立地選自H原子、D原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R ⁷選自H原子、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要地被選自D原子、鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、烷氧基、鹵烷氧基、-OR ¹¹、-C(O)R ¹¹、-C(O)OR ¹¹、-NR ¹²R ¹³、-C(O)NR ¹²R ¹³、-S(O) _mR ¹¹、環烷基和雜環基中的一個或多個取代基所取代；R ⁸和R ⁹相同或不同，且各自獨立地選自H原子、D原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基和羥烷基；R ¹⁰相同或不同，且各自獨立地選自H原子、D原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基； R ¹¹選自H原子、D原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基和雜環基，其中該烷基、羥烷基、環烷基和雜環基視需要地被選自D原子、鹵素、羥基、環烷基和雜環基中的一個或多個取代基所取代；R ¹²和R ¹³相同或不同，且各自獨立地選自H原子、D原子、烷基、鹵烷基、羥基和羥烷基，其中該烷基和羥烷基視需要地被選自D原子、鹵素、羥基、環烷基和雜環基中的一個或多個取代基所取代；條件是通式(I)所示的化合物含有至少一個D原子；m為0、1或2；n為0、1、2、3或4；s為0、1、2或3；且t為0、1、2或3。
如申請專利範圍第1項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中環A選自苯基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、哌啶基和嗎啉基；且環B為苯基或吡啶基。
如申請專利範圍第1或2項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其為通式(II)所示的化合物：其中：G為CH或N；R ¹、R ³~R ⁹、n和t如申請專利範圍第1項中所定義。
如申請專利範圍第1至3項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中R ⁴為H原子或D原子；且R ³選自H原子、D原子和烷基，其中該烷基視需要地被選自D原子、羥基、鹵素、胺基和-OR ¹¹中的一個或多個取代基所取代；R ¹¹如申請專利範圍第1項中所定義。
如申請專利範圍第1至4項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中R ⁷選自烷基、鹵烷基、環烷基和雜環基，其中該烷基視需要地被選自D原子、鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、烷氧基、鹵烷氧基和羥烷基中的一個或多個取代基所取代。
如申請專利範圍第1至5項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中R ⁸和R ⁹相同或不同，且各自獨立地為H原子或D原子。
如申請專利範圍第1至6項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其為通式(III)所示的化合物：其中：L ¹為伸烷基，其中該伸烷基視需要地被選自鹵素和D原子中的一個或多個取代基所取代；R ¹⁴選自D原子、鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、烷氧基、鹵烷氧基和羥烷基；R ¹、R ⁵、R ⁶、R ¹¹、n和t如申請專利範圍第1項中所定義。
如申請專利範圍第1至7項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其為通式(IV)所示的化合物：其中：L ¹為伸烷基，其中該伸烷基視需要地被選自鹵素和D原子中的一個或多個取代基所取代；R ¹⁴選自D原子、鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、烷氧基、鹵烷氧基和羥烷基；R ¹、R ⁵、R ⁶、R ¹¹、n和t如申請專利範圍第1項中所定義。
如申請專利範圍第1至8項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中R ¹相同或不同，且各自獨立地選自H原子、D原子、鹵素和烷基。
如申請專利範圍第1至9項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中R ⁵為烷基，其中該烷基視需要地被選自D原子、鹵素和羥基中的一個或多個取代基所取代。
如申請專利範圍第1至10項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中R ⁶相同或不同，且各自獨立地選自H原子、D原子和鹵素。
如申請專利範圍第1至11項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其選自：
一種通式(V)所示化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽其中：為雙鍵或單鍵；G ¹、G ²和G ³相同或不同，且各自獨立地選自C、CH、CH ₂和N；環A選自芳基、雜芳基、環烷基和雜環基；R ¹相同或不同，且各自獨立地選自H原子、D原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基和羥烷基；R ²為鹵烷基；R ⁶相同或不同，且各自獨立地選自H原子、D原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基；R ⁷選自H原子、烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基視需要地被選自D原子、鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、烷氧基、鹵烷氧基、-OR ¹¹、-C(O)R ¹¹、-C(O)OR ¹¹、-NR ¹²R ¹³、-C(O)NR ¹²R ¹³、-S(O) _mR ¹¹、環烷基和雜環基中的一個或多個取代基所取代；R ⁸和R ⁹相同或不同，且各自獨立地選自H原子、D原子、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基和羥烷基；R ¹¹選自H原子、D原子、烷基、鹵烷基、羥烷基、環烷基和雜環基，其中該烷基、羥烷基、環烷基和雜環基視需要地被選自D原子、鹵素、羥基、環烷基和雜環基中的一個或多個取代基所取代；R ¹²和R ¹³相同或不同，且各自獨立地選自H原子、D原子、烷基、鹵烷基、羥基和羥烷基，其中該烷基和羥烷基視需要地被選自D原子、鹵素、羥基、環烷基和雜環基中的一個或多個取代基所取代；m為0、1或2； n為0、1、2、3或4；且t為0、1、2或3。
如申請專利範圍第13項所述的通式(V)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其中取代基R ⁷、R ⁸和R ⁹中至少一個取代基含有一個或多個D原子。
如申請專利範圍第13項所述的通式(V)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，其選自：
一種製備如申請專利範圍第1項所述的通式(I)化合物的方法，該方法包括：通式(V)化合物與通式(VI)化合物或其可藥用的鹽發生縮合反應，得到通式(I)化合物；其中：、環A、環B、G ¹~G ³、R ¹~R ¹⁰、n、s和t如申請專利範圍第1項中所定義。
一種醫藥組成物，其含有治療有效量的如申請專利範圍第1至12項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
如申請專利範圍第17項所述的醫藥組成物，其進一步含有抗PD-1抗體。
一種申請專利範圍第1至12項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽或申請專利範圍第17項所述的醫藥組成物的用途，其用在製備ROR激動劑。
一種申請專利範圍第1至12項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽或申請專利範圍第17所述的醫藥組成物的用途，其用在製備用於預防和/或治療腫瘤或癌症的藥物。
一種申請專利範圍第1至12項中任一項所述的通式(I)所示的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或其可藥用的鹽或申請專利範圍第17項所述的醫藥組成物與抗PD-1抗體的組合的用途，其用在製備用於預防和/或治療腫瘤或癌症的藥物。
如申請專利範圍第20或21項所述的用途，其中該腫瘤或癌症為實體瘤和血液瘤。
如申請專利範圍第22項所述的用途，其中該腫瘤或癌症選自非霍奇金淋巴瘤、彌漫大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、滑膜肉瘤、乳腺癌、宮頸癌、結腸癌、肺癌、胃癌、直腸癌、胰腺癌、腦癌、皮膚癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、腎癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、輸卵管腫瘤、卵巢瘤、腹膜腫瘤、黑色素瘤、神經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、肝細胞癌、乳突腎性瘤、頭頸部腫瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和非小細胞肺癌。