JP2020533337A - 重水素原子置換インドールホルムアミド誘導体、その調製方法、およびその医療用途 - Google Patents
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Abstract
重水素原子置換インドールホルムアミド誘導体、その調製方法、およびその医療用途。具体的には、本発明は、一般式(I)で表される重水素原子置換インドールホルムアミド誘導体、その調製方法、前記誘導体を含有する医薬組成物、およびRORアゴニストとして機能する前記誘導体の使用、ならびに腫瘍または癌の予防および/または治療における前記誘導体の使用に関し、一般式(I)中の置換基の定義は、本明細書中の定義と同じである。【化1】
Description
本発明は、医学の分野に属し、重水素(D)原子置換インドールホルムアミド誘導体、その調製方法、および医学におけるその使用に関する。特に、本発明は、式(I)の重水素原子置換インドール−ホルムアミド誘導体、その調製方法、それを含む医薬組成物、RORアゴニストとしてのその使用、ならびに腫瘍または癌を予防および/または治療するための医薬の調製におけるその使用に関する。
レチノイド関連オーファン受容体(ROR)は核内受容体ファミリーのメンバーであり、リガンド依存性転写因子のクラスでもある。RORは、生殖発育、代謝、免疫系調節などを含む、様々な生理学的および生化学的プロセスを調節することができる(Mech Dev.1998年1月,70(1−2):147−53頁;EMBO J.1998年7月15日,17(14):3867−77頁)。RORファミリーは、RORα、RORβおよびRORγの3つのタイプを含み(Curr Drug Targets Inflamm Allergy.2004年12月,3(4):395−412頁)、その中で、RORγは、胸腺、肝臓、腎臓、脂肪、骨格筋などを含む多くの組織で発現され得る(Immunity.1998年12月,9(6):797−806頁)。
RORγは2つのサブタイプを有する:RORγ1およびRORγt(RORγ2)。そのうちRORγ1は、胸腺、筋肉、腎臓、肝臓などの多くの組織で発現されるが、RORγtは免疫細胞でのみ発現される(Eur J Immunol.1999年12月,29(12):4072−80頁)。RORγtは、免疫細胞の分化中にT細胞の生存を調節することができ、CD4+細胞およびCD8+細胞のヘルパーT細胞17(Th17)および細胞傷害性T細胞(Tc17)への分化を活性化および促進することができることが文献で報告されている(J Immunol.2014年3月15日,192(6):2564−75頁)。TH17細胞およびTc17細胞は、インターロイキン−17(IL−17)およびIL−21などの他の炎症性因子を分泌することにより、炎症反応を促進し、後天性免疫反応および自己免疫反応を促進するエフェクター細胞のクラスである。さらに、既存の研究では、Th17細胞およびTc17細胞を担癌マウスに移植することにより、移植腫瘍の成長が著しく抑制されることが示されている(J Immunol.2010年4月15日,184(8):4215−27頁)。Th17はまた、細胞傷害性CD8+T細胞およびナチュラルキラー細胞をリクルートして腫瘍微小環境に入り、それにより抗腫瘍目的のために腫瘍細胞を殺すことができる(Blood.2009年8月6日,114(6):1141−9頁;Clin Cancer Res.2008年6月1日,14(11):3254−61頁)。したがって、RORγtの活性化は、新規な抗腫瘍療法である可能性がある。
現在、製薬会社は、Lycera社によって開発された低分子薬LYC−54143などのRORγtのアゴニストを開発している。前臨床試験では、LYC−54143が2つの異なる経路を介して腫瘍の成長を阻害し、優れた抗癌活性を示すことが明らかになっている。まず、LYC−54143はRORγtを活性化して、従来の経路を通じてTh17細胞およびTc17細胞の分化を調節し、IL−17などの他のサイトカインの発現を促進し、T細胞の活性を高める。更に、活性化されたRORγtは、免疫系における様々な遺伝子の発現を調節し、細胞チェックポイント受容体におけるPD−1の発現を阻害することにより、免疫抑制を軽減し、抗癌活性を高めることができる(Oncoimmunology.2016年11月4日,5(12):e1254854;ACS Chem Biol.2016年4月15日,11(4):1012−8頁)。この低分子アゴニストは現在臨床第II相に入っているが、この標的アゴニストに関連する薬物はまだ非常に少なく、市場に出ている薬物はない。開示された特許出願は、例えば、国際公開第2015/171558号、国際公開第2008/152260号、国際公開第2007/068580号、国際公開第2007/068579号、国際公開第2005/056516号、国際公開第2005/056510号、国際公開第2005/066116号および国際公開第2002/028810号を含む。患者に新規で効果的な抗癌剤を提供するために、新規でより効率的なRORγtアゴニストを開発し続ける必要が依然として存在する。
本発明者は、式(I)で表される構造を有する重水素原子置換インドールホルムアミド化合物を設計し、当該化合物において、置換基中の重水素原子の存在が、本発明の化合物が予期しない薬物動態吸収活性および薬理学的効力を達成することを可能にする。一方、環Aのオルト位に大きな置換基(例えば、トリフルオロメチル)がある場合、該化合物はRORに対して有意なアゴニスト作用を示すであろう。本発明はまた、本発明の化合物が単独で投与された場合に良好な抗腫瘍活性を示す薬力学的試験を提供する。更に、本発明の化合物は、PD−1抗体と組み合わせて投与された場合に相乗効果を示し、免疫療法の効力を向上させる新規の方法をもたらす。
本発明の目的は、式(I)の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を提供することである。
(式中:
は、二重結合または単結合であり;
G1、G2およびG3は同一または異なり、それぞれ独立して、C、CH、CH2およびNからなる群から選択され;
環Aは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され:
環Bは、アリールまたはヘテロアリールであり;
各R1は同一または異なり、それぞれがH原子、D原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され;
R2はハロアルキルであり;
R3およびR4は同一または異なり、それぞれ独立して、H原子、D原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立して、D原子、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アミノおよび−OR11からなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され;
R5は、H原子、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、D原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され;
各R6は同一または異なり、それぞれがH原子、D原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
R7は、H原子、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、D原子、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、−OR11、−C(O)R11、−C(O)OR11、−NR12R13、−C(O)NR12R13、−S(O)mR11、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され;
R8およびR9は同一または異なり、それぞれ独立して、H原子、D原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され;
各R10は同一または異なり、それぞれがH原子、D原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
R11は、H原子、D原子、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、D原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され;
R12およびR13は同一または異なり、それぞれ独立して、H原子、D原子、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、ここで、前記アルキルおよびヒドロキシアルキルは、D原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され;
ただし、式(I)の化合物は、少なくとも1つのD原子を含み、特に、置換基R3、R4、R5、R7、R8およびR9の少なくとも1つは、少なくとも1つのD原子を含み;
mは0、1、または2であり;
nは0、1、2、3または4であり;
sは0、1、2または3であり;
tは0、1、2または3である。)
は、二重結合または単結合であり;
G1、G2およびG3は同一または異なり、それぞれ独立して、C、CH、CH2およびNからなる群から選択され;
環Aは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され:
環Bは、アリールまたはヘテロアリールであり;
各R1は同一または異なり、それぞれがH原子、D原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され;
R2はハロアルキルであり;
R3およびR4は同一または異なり、それぞれ独立して、H原子、D原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立して、D原子、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アミノおよび−OR11からなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され;
R5は、H原子、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、D原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され;
各R6は同一または異なり、それぞれがH原子、D原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
R7は、H原子、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、D原子、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、−OR11、−C(O)R11、−C(O)OR11、−NR12R13、−C(O)NR12R13、−S(O)mR11、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され;
R8およびR9は同一または異なり、それぞれ独立して、H原子、D原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され;
各R10は同一または異なり、それぞれがH原子、D原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
R11は、H原子、D原子、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、D原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され;
R12およびR13は同一または異なり、それぞれ独立して、H原子、D原子、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、ここで、前記アルキルおよびヒドロキシアルキルは、D原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され;
ただし、式(I)の化合物は、少なくとも1つのD原子を含み、特に、置換基R3、R4、R5、R7、R8およびR9の少なくとも1つは、少なくとも1つのD原子を含み;
mは0、1、または2であり;
nは0、1、2、3または4であり;
sは0、1、2または3であり;
tは0、1、2または3である。)
本発明の好ましい実施形態では、式(I)の化合物において、環Aは、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニルおよびモルホリニルからなる群から選択され;環Bは、フェニルまたはピリジルである。
本発明の好ましい実施形態では、式(I)の化合物において、
は、以下からなる群から選択される:
本発明の好ましい実施形態では、式(I)の化合物は、式(II)の化合物である。
(式中:
Gは、CHまたはNであり;
R1、R3〜R9、nおよびtは、式(I)で定義したとおりである。)
Gは、CHまたはNであり;
R1、R3〜R9、nおよびtは、式(I)で定義したとおりである。)
本発明の好ましい実施形態では、式(I)の化合物において、R4は、H原子またはD原子であり;R3は、H原子、D原子およびアルキルからなる群から選択され、ここで、前記アルキルは、D原子、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノおよび−OR11からなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され;R11は、式(I)で定義したとおりである。
本発明の好ましい実施形態では、式(I)の化合物において、R7は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、前記アルキルは、D原子、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換される。
本発明の好ましい実施形態では、式(I)の化合物において、R8およびR9は同一または異なり、それぞれ独立して、H原子およびD原子からなる群から選択される。
本発明の好ましい実施形態では、式(I)の化合物は、式(III)の化合物である。
(式中:
L1はアルキレンであり、ここで、前記アルキレンは、ハロゲンおよびD原子からなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され;
R14は、D原子、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され;
R1、R5、R6、R11、nおよびtは、式(I)で定義したとおりである。)
(式中:
L1はアルキレンであり、ここで、前記アルキレンは、ハロゲンおよびD原子からなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され;
R14は、D原子、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され;
R1、R5、R6、R11、nおよびtは、式(I)で定義したとおりである。)
本発明の好ましい実施形態では、式(I)の化合物は、式(IV)の化合物である。
(式中:
L1はアルキレンであり、ここで、前記アルキレンは、ハロゲンおよびD原子からなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され;
R14は、D原子、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され;
R1、R5、R6、R11、nおよびtは、式(I)で定義したとおりである。)
(式中:
L1はアルキレンであり、ここで、前記アルキレンは、ハロゲンおよびD原子からなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され;
R14は、D原子、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され;
R1、R5、R6、R11、nおよびtは、式(I)で定義したとおりである。)
本発明の好ましい実施形態では、式(I)の化合物において、各R1は同一または異なり、それぞれがH原子、D原子、ハロゲンおよびアルキルからなる群から独立して選択される。
本発明の好ましい実施形態では、式(I)の化合物において、R5はアルキルであり、ここで、前記アルキルは、D原子、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換される。
本発明の好ましい実施形態では、式(I)の化合物において、各R6は同一または異なり、それぞれがH原子、D原子およびハロゲンからなる群から独立して選択される。
式(I)の典型的な化合物として、以下の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
別の態様では、本発明は、式(I)の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を調製するための中間体である式(V)の化合物に関する。
(式中:
は、二重結合または単結合であり;
G1、G2およびG3は同一または異なり、それぞれ独立して、C、CH、CH2およびNからなる群から選択され;
環Aは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され:
各R1は同一または異なり、それぞれがH原子、D原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され;
R2はハロアルキルであり;
各R6は同一または異なり、それぞれがH原子、D原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
R7は、H原子、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、D原子、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、−OR11、−C(O)R11、−C(O)OR11、−NR12R13、−C(O)NR12R13、−S(O)mR11、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され;
R8およびR9は同一または異なり、それぞれ独立して、H原子、D原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され;
R11は、H原子、D原子、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、D原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され;
R12およびR13は同一または異なり、それぞれ独立して、H原子、D原子、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、ここで、前記アルキルおよびヒドロキシアルキルは、D原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され;
mは0、1、または2であり;
nは0、1、2、3または4であり;
tは0、1、2または3である。)
(式中:
は、二重結合または単結合であり;
G1、G2およびG3は同一または異なり、それぞれ独立して、C、CH、CH2およびNからなる群から選択され;
環Aは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され:
各R1は同一または異なり、それぞれがH原子、D原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され;
R2はハロアルキルであり;
各R6は同一または異なり、それぞれがH原子、D原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
R7は、H原子、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、D原子、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、−OR11、−C(O)R11、−C(O)OR11、−NR12R13、−C(O)NR12R13、−S(O)mR11、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され;
R8およびR9は同一または異なり、それぞれ独立して、H原子、D原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され;
R11は、H原子、D原子、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、D原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され;
R12およびR13は同一または異なり、それぞれ独立して、H原子、D原子、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、ここで、前記アルキルおよびヒドロキシアルキルは、D原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され;
mは0、1、または2であり;
nは0、1、2、3または4であり;
tは0、1、2または3である。)
本発明の好ましい実施形態では、式(V)の化合物において、置換基R7、R8およびR9の少なくとも1つは、1つ以上のD原子を含む。
式(V)の典型的な化合物として、以下の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
別の態様では、本発明は、以下のステップを含む、式(I)の化合物の調製方法に関する:
式(V)の化合物と式(VI)の化合物またはその薬学的に許容される塩とを縮合反応に供して、前記式(I)の化合物を得るステップ;
(式中:
、環A、環B、G1〜G3、R1〜R10、n、sおよびtは、式(I)で定義したとおりである。)
式(V)の化合物と式(VI)の化合物またはその薬学的に許容される塩とを縮合反応に供して、前記式(I)の化合物を得るステップ;
(式中:
、環A、環B、G1〜G3、R1〜R10、n、sおよびtは、式(I)で定義したとおりである。)
別の態様では、本発明は、以下のステップを含む、式(II)の化合物の調製方法に関する:
式(II−3)の化合物と式(II−4)の化合物またはその薬学的に許容される塩とを縮合反応に供して、前記式(II)の化合物を得るステップ;
(式中、G、R1、R3〜R9、nおよびtは、式(II)で定義したとおりである。)
式(II−3)の化合物と式(II−4)の化合物またはその薬学的に許容される塩とを縮合反応に供して、前記式(II)の化合物を得るステップ;
(式中、G、R1、R3〜R9、nおよびtは、式(II)で定義したとおりである。)
別の態様では、本発明は、以下のステップを含む、式(III)の化合物の調製方法に関する:
式(III−3)の化合物と式(III−4)の化合物またはその薬学的に許容される塩とを縮合反応に供して、前記式(III)の化合物を得るステップ;
(式中、R1、R5、R6、R11、R14、L1、nおよびtは、式(III)で定義したとおりであり;R8およびR9は、式(I)で定義したとおりである。)
式(III−3)の化合物と式(III−4)の化合物またはその薬学的に許容される塩とを縮合反応に供して、前記式(III)の化合物を得るステップ;
(式中、R1、R5、R6、R11、R14、L1、nおよびtは、式(III)で定義したとおりであり;R8およびR9は、式(I)で定義したとおりである。)
別の態様では、本発明は、以下のステップを含む、式(IV)の化合物の調製方法に関する:
式(III−3)の化合物と式(IV−1)の化合物またはその薬学的に許容される塩とを縮合反応に供して、前記式(IV)の化合物を得るステップ;
(式中、R1、R5、R6、R11、R14、L1、nおよびtは、式(IV)で定義したとおりであり;R8およびR9は、式(I)で定義したとおりである。)
式(III−3)の化合物と式(IV−1)の化合物またはその薬学的に許容される塩とを縮合反応に供して、前記式(IV)の化合物を得るステップ;
(式中、R1、R5、R6、R11、R14、L1、nおよびtは、式(IV)で定義したとおりであり;R8およびR9は、式(I)で定義したとおりである。)
別の態様では、本発明は、治療有効量の式(I)の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、1つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬組成物に関する。また、本発明は、式(I)の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤とを混合するステップを含む、前記医薬組成物の調製方法に関する。本発明の一実施形態では、前記医薬組成物は、抗PD−1抗体、好ましくは抗マウスPD−1抗体を更に含む。
更に、本発明は、RORアゴニストの調製における、式(I)の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはこれらを含む医薬組成物の使用に関する。
更に、本発明は、腫瘍または癌を予防および/または治療するための医薬の調製における、式(I)の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはこれらを含む医薬組成物の、特にRORアゴニストとしての使用に関する。
更に、本発明は、腫瘍または癌を予防および/または治療するための医薬の調製における、抗PD−1抗体と組み合わせた、式(I)の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩(RORアゴニストとして)、またはこれらを含む医薬組成物の使用に関する。
更に、本発明は、医薬として使用するための式(I)の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはこれらを含む医薬組成物に関する。
また、本発明は、RORアゴニストとして使用するための式(I)の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはこれらを含む医薬組成物に関する。
また、本発明は、腫瘍または癌の予防および/または治療において、特にRORアゴニストとして使用するための式(I)の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはこれらを含む医薬組成物に関する。
また、本発明は、腫瘍または癌の予防および/または治療において使用するための、式(I)の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはこれらを含む医薬組成物と、抗PD−1抗体との組み合わせに関する。
また、本発明は、それを必要とする患者に、RORアゴニストとしての治療有効量の式(I)の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはこれらを含む医薬組成物を投与するステップを含む、腫瘍または癌を予防および/または治療する方法に関する。
また、本発明は、それを必要とする患者に、治療有効量の式(I)の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはこれらを含む医薬組成物と、抗PD−1抗体とを投与するステップを含む、腫瘍または癌を予防および/または治療する方法に関する。
本発明の腫瘍または癌は、非ホジキンリンパ腫(non−Hodgkin’s lymphoma)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(diffuse large B−cell lymphoma)、濾胞性リンパ腫(follicular lymphoma)、滑膜肉腫(synovial sarcoma)、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、肺癌、胃癌、直腸癌、膵臓癌、脳癌、皮膚癌、口腔癌、前立腺癌、骨癌、腎臓癌、卵巣癌、膀胱癌、肝臓癌、卵管腫瘍(fallopian tube tumor)、卵巣腫瘍(ovarian tumor)、腹膜腫瘍(peritoneal tumor)、黒色腫(melanoma)、固形腫瘍(solid tumor)、神経膠腫(glioma)、膠芽腫(glioblastoma)、肝細胞癌(hepatocellular carcinoma)、乳頭状腎癌(papillary renal carcinoma)、頭頸部腫瘍(head and neck tumor)、白血病、リンパ腫、骨髄腫および非小細胞肺癌(non−small cell lung cancer)からなる群から選択される。
活性成分を含有する前記医薬組成物は、経口投与に適した形態、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ錠、水性または油性懸濁剤、分散性粉末または顆粒剤、乳剤、ハードまたはソフトカプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤であってもよい。経口用組成物は、当該技術分野で知られている医薬組成物の調製方法に従って調製することができる。そのような組成物は、快くて味の良い医薬製剤を提供するために、甘味料、香味料、着色剤、および保存剤からなる群から選択される1つ以上の成分を含んでいてもよい。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合した活性成分を含む。これらの賦形剤は、不活性賦形剤、造粒剤、崩壊剤、結合剤および滑沢剤であり得る。錠剤はコーティングされていなくてもよいし、または薬物の味をマスキングするか、もしくは胃腸管内での活性成分の崩壊および吸収を遅らせ、それにより長期間にわたる徐放を提供するために、既知の技術によってコーティングされていてもよい。
経口製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤と混合されるか、または活性成分が水溶性担体もしくは油性媒体と混合される、ソフトゼラチンカプセル剤として提供することもできる。
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合した活性成分を含む。そのような賦形剤は、懸濁剤、分散剤または湿潤剤である。水性懸濁剤は、1つ以上の保存剤、1つ以上の着色剤、1つ以上の香味料、および1つ以上の甘味料を含んでいてもよい。
油性懸濁剤は、活性成分を、植物油または鉱物油に懸濁させることにより製造される。油性懸濁剤は、増粘剤を含んでいてもよい。前述の甘味料および香味料は、味の良い製剤を提供するために添加してもよい。これらの組成物は、抗酸化剤を添加することにより保存することができる。
また、本発明の医薬組成物は、水中油型乳化剤の形態であってもよい。油相は、植物油、または鉱物油、またはそれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤としては、天然由来のリン脂質であってもよい。また、乳化剤は、甘味料、香味料、保存剤、および抗酸化剤を含んでいてもよい。また、そのような製剤は、鎮痛剤、保存剤、着色剤、および抗酸化剤を含んでいてもよい。
本発明の医薬組成物は、無菌の注射用水溶液の形態であってもよい。使用可能な許容されるビヒクルまたは溶媒は、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液である。無菌の注射用製剤は、活性成分が油相に溶解した無菌の注射用水中油型マイクロエマルションであってもよい。注射用溶液またはマイクロエマルションは、局所ボーラス注入により患者の血流中に導入することができる。或いは、溶液またはマイクロエマルションは、好ましくは、本発明化合物を一定の循環濃度で維持するような方法で投与する。そのような一定の濃度を維持するために、連続的静脈送達デバイスを用いることができる。そのようなデバイスの例としては、Deltec CADD−PLUS.TM.5400静脈内注入ポンプがある。
本発明の医薬組成物は、筋肉内および皮下投与用の無菌の注射用水性または油性懸濁剤の形態であってもよい。そのような懸濁剤は、上記のような適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて公知の技術に従って製造することができる。また、無菌の注射用製剤は、非毒性で非経口的に許容される希釈剤または溶媒中で調製された無菌の注射用溶液または懸濁剤であってもよい。更に、無菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として容易に用いることができる。この目的のため、任意の混合固定油を使用することができる。更に、注射剤を調製するために、脂肪酸を使用することもできる。
本発明の化合物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与することができる。これらの医薬組成物は、薬物を、常温では固体であるが、直腸では液体であり、それにより直腸内で融解して薬物を放出する、適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。
薬物の用量は、限定されないが、次の因子:特定化合物の活性、患者の年齢、患者の体重、患者の一般的な健康、患者の挙動、患者の食事、投与時間、投与ルート、排泄速度、併用薬剤等を含む種々の因子に依存することが当業者によく知られている。更に、治療様式、式(I)の化合物の1日用量、またはその薬学的に許容される塩の種類等の最適な治療を、従来の治療レジメンにより証明することができる。
(定義)
特に言及しない限り、本明細書および特許請求の範囲で用いた用語は、以下に記載する意味を有する。
特に言及しない限り、本明細書および特許請求の範囲で用いた用語は、以下に記載する意味を有する。
用語「アルキル」は、1〜20個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖基、好ましくは1〜12個の炭素原子を有するアルキル、より好ましくは1〜6個の炭素原子を有するアルキルである飽和脂肪族炭化水素基を指す。限定されない例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、n−ペンチル、1,1−ジメチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、n−ヘキシル、1−エチル−2−メチルプロピル、1,1,2−トリメチルプロピル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、2,3−ジメチルブチル、n−ヘプチル、2−メチルヘキシル、3−メチルヘキシル、4−メチルヘキシル、5−メチルヘキシル、2,3−ジメチルペンチル、2,4−ジメチルペンチル、2,2−ジメチルペンチル、3,3−ジメチルペンチル、2−エチルペンチル、3−エチルペンチル、n−オクチル、2,3−ジメチルヘキシル、2,4−ジメチルヘキシル、2,5−ジメチルヘキシル、2,2−ジメチルヘキシル、3,3−ジメチルヘキシル、4,4−ジメチルヘキシル、2−エチルヘキシル、3−エチルヘキシル、4−エチルヘキシル、2−メチル−2−エチルペンチル、2−メチル−3−エチルペンチル、n−ノニル、2−メチル−2−エチルヘキシル、2−メチル−3−エチルヘキシル、2,2−ジエチルペンチル、n−デシル、3,3−ジエチルヘキシル、2,2−ジエチルヘキシル、およびそれらの種々の分岐鎖異性体が挙げられる。より好ましくは、アルキル基は、1〜6個の炭素原子を有する低級アルキルであり、限定されない例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、n−ペンチル、1,1−ジメチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、n−ヘキシル、1−エチル−2−メチルプロピル、1,1,2−トリメチルプロピル、1,1−ジメチルブチル、1,2−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2−エチルブチル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、4−メチルペンチル、2,3−ジメチルブチル等が挙げられる。アルキル基は、置換されていても、または無置換のものでもよい。置換されている場合、置換基は、任意の結合可能な位置で置換してもよい。置換基は、重水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、カルボキシル、カルボキシレート、−OR11、−C(O)R11、−C(O)OR11、−NR12R13、−C(O)NR12R13および−S(O)mR11からなる群から独立して選択される1つ以上の基である。
用語「アルキレン」は、親アルカンの同じ炭素原子または2個の異なる炭素原子から2個の水素原子を除去することから誘導される2個の残基を有する飽和直鎖または分岐鎖脂肪族炭化水素基を指す。直鎖または分岐鎖アルキレンは、1〜20個の炭素原子、好ましくは1〜12個の炭素原子、より好ましくは1〜6個の炭素原子を有する。アルキレン基の限定されない例としては、メチレン(−CH2−)、1,1−エチレン(−CH(CH3)−)、1,2−エチレン(−CH2CH2)−、1,1−プロピレン(−CH(CH2CH3)−)、1,2−プロピレン(−CH2CH(CH3)−)、1,3−プロピレン(−CH2CH2CH2−)、1,4−ブチレン(−CH2CH2CH2CH2−)、1,5−ペンチレン(−CH2CH2CH2CH2CH2−)などが挙げられるが、これらに限定されない。アルキレンは、置換されていても、または無置換のものでもよい。置換されている場合、置換基は、任意の結合可能な位置で置換してもよい。置換基は、重水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、−OR11、−C(O)R11、−C(O)OR11、−NR12R13、−C(O)NR12R13および−S(O)mR11からなる群から独立して任意に選択される1つ以上の基である。
用語「アルコキシ」は、−O−(アルキル)または−O−(無置換シクロアルキル)基を指し、ここで、アルキルおよびシクロアルキルは、上記で定義したとおりである。アルコキシの非限定的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシを含む。アルコキシは、任意に置換されていても、または無置換のものでもよい。置換されている場合、置換基は、重水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシル、カルボキシレート、−OR11、−C(O)R11、−C(O)OR11、−NR12R13、−C(O)NR12R13および−S(O)mR11からなる群から独立して選択される1つ以上の基である。
用語「シクロアルキル」は、3〜20個の炭素原子、好ましくは3〜12個の炭素原子、より好ましくは3〜6個の炭素原子を有する飽和または部分的に非飽和の単環式または多環式の炭化水素置換基を指す。単環式シクロアルキルの限定されない例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、およびシクロオクチル等が挙げられる。多環式シクロアルキルには、スピロ環、縮合環、または架橋環を有するシクロアルキルが含まれる。
用語「スピロシクロアルキル」は、1つの共通の炭素原子(スピロ原子と呼ばれる)を通じて結合している個々の環を有する5〜20員の多環式基であって、当該環は、1つ以上の二重結合を含んでいてもよいが、どの環も完全に共役したπ電子系を有しないものを指す。スピロシクロアルキルは、好ましくは、6〜14員のスピロシクロアルキル、より好ましくは7〜10員のスピロシクロアルキルである。環に共通のスピロ原子の数により、スピロシクロアルキルは、モノ−スピロシクロアルキル、ジ−スピロシクロアルキル、またはポリ−スピロシクロアルキルに分けることができるが、好ましくは、モノ−スピロシクロアルキルまたはジ−スピロシクロアルキルであり、より好ましくは、4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員、または5員/6員のモノ−スピロシクロアルキルである。スピロシクロアルキルの限定されない例としては、以下が挙げられる:
用語「縮合シクロアルキル」は、5〜20員の全炭素多環式基であって、系内の各環が隣接した一対の炭素原子を別の環と共有しており、1つ以上の環が1つ以上の二重結合を含んでいてもよいが、どの環も完全に共役したπ電子系を有しないものを指す。縮合シクロアルキルは、好ましくは6〜14員の縮合シクロアルキルであり、より好ましくは、7〜10員の縮合シクロアルキルである。構成する環の数により、縮合シクロアルキルは、二環式、三環式、四環式、または多環式縮合シクロアルキルに分けることができ、好ましくは二環式または三環式縮合シクロアルキルであり、より好ましくは5員/5員または5員/6員の二環式縮合シクロアルキルである。縮合シクロアルキルの限定されない例としては、以下が挙げられる:
用語「架橋シクロアルキル」は、5〜20員の全炭素多環式基であって、系内のどの2つの環も2つの連結していない炭素原子を共有しており、当該環は1つ以上の二重結合を有していてもよいが、どの環も完全に共役したπ電子系を有しないものを指す。架橋シクロアルキルは、好ましくは6〜14員の架橋シクロアルキルであり、より好ましくは7〜10員の架橋シクロアルキルである。構成する環の数により、架橋シクロアルキルは、二環式、三環式、四環式、または多環式架橋シクロアルキルに分けることができ、好ましくは二環式、三環式、または四環式架橋シクロアルキルであり、より好ましくは二環式または三環式架橋シクロアルキルである。架橋シクロアルキルの限定されない例としては、以下が挙げられる:
シクロアルキル環は、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルの環に縮合していてもよく、親構造と結合する環はシクロアルキルである。限定されない例としては、インダニル、テトラヒドロナフチル、およびベンゾシクロヘプチル等が挙げられる。シクロアルキルは、任意に置換されていても、または無置換のものであってもよい。置換されている場合、置換基は、重水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、カルボキシル、カルボキシレート、−OR11、−C(O)R11、−C(O)OR11、−NR12R13、−C(O)NR12R13および−S(O)mR11からなる群から独立して選択される1つ以上の基である。
用語「ヘテロシクリル」は、3〜20員の飽和または部分的に不飽和の単環式または多環式炭化水素基であって、1つ以上の環原子が、N、O、およびS(O)m(式中、mは0〜2の整数である)からなる群から選択される1つ以上のヘテロ原子であるが、環内に−O−O−、−O−S−、またはS−S−はなく、残りの環原子が炭素原子であるものを指す。ヘテロシクリルは、好ましくは、3〜12個の環原子を有し、そのうち1〜4個の原子がヘテロ原子であるもの;最も好ましくは、3〜8個の環原子を有し、そのうち1〜3個の原子がヘテロ原子であるもの;最も好ましくは、3〜6個の環原子を有し、そのうち1〜2個の原子がヘテロ原子であるものである。単環式ヘテロシクリルの限定されない例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、ピラニル等が含まれ、好ましくはピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルである。多環式ヘテロシクリルとしては、スピロ環、縮合環、または架橋環を有するヘテロシクリルが挙げられる。
用語「スピロヘテロシクリル」は、1つの共通原子(スピロ原子と呼ばれる)を通じて結合している個々の環を有する5〜20員の多環式ヘテロシクリル基であって、1つ以上の環原子は、N、O、およびS(O)m(式中、mは0〜2の整数である)からなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であって、当該環は1つ以上の二重結合を含んでいてもよいが、どの環も完全に共役したπ電子系を有しないものをいう。スピロヘテロシクリルは、好ましくは6〜14員のスピロヘテロシクリル、より好ましくは7〜10員のスピロヘテロシクリルである。環に共通のスピロ原子の数により、スピロヘテロシクリルは、モノ−スピロヘテロシクリル、ジ−スピロヘテロシクリル、またはポリ−スピロヘテロシクリルに分けられるが、好ましくはモノ−スピロヘテロシクリルまたはジ−スピロヘテロシクリルであり、より好ましくは3員環/6員環、4員環/4員環、4員環/5員環、4員環/6員環、5員環/5員環、または5員環/6員環のモノ−スピロヘテロシクリルである。スピロヘテロシクリルの限定されない例としては、以下が挙げられる:
用語「縮合ヘテロシクリル」は、5〜20員の多環式ヘテロシクリル基であって、系内の各環が隣接した一対の原子を他の環と共有していて、1つ以上の環が1つ以上の二重結合を含んでいてもよいが、どの環も完全に共役したπ電子系を有さず、1つ以上の環原子は、N、O、およびS(O)m(式中、mは0〜2の整数である)からなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であるものを指す。縮合ヘテロシクリルは、好ましくは6〜14員の縮合ヘテロシクリル、より好ましくは7〜10員の縮合ヘテロシクリルである。縮合ヘテロシクリルは、構成する環の数により、二環式、三環式、四環式、または多環式縮合ヘテロシクリルに分けられるが、好ましくは二環式または三環式縮合ヘテロシクリルであり、より好ましくは5員/5員または5員/6員の二環式縮合ヘテロシクリルである。縮合ヘテロシクリルの限定されない例としては、以下が挙げられる:
用語「架橋ヘテロシクリル」は、5〜14員の多環式ヘテロシクリル基であって、系内のどの2つの環も2つの連結していない原子を共有しており、当該環は1つ以上の二重結合を有していてもよいが、どの環も完全に共役したπ電子系は有さず、1つ以上の環原子は、N、O、およびS(O)m(式中、mは0〜2の整数である)からなる群から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子は炭素原子であるものをいう。架橋ヘテロシクリルは、好ましくは6〜14員の架橋ヘテロシクリル、より好ましくは7〜10員の架橋ヘテロシクリルである。架橋ヘテロシクリルは、構成する環の数により、二環式、三環式、四環式、または多環式架橋ヘテロシクリルに分けられるが、好ましくは二環式、三環式または四環式架橋ヘテロシクリル、より好ましくは二環式または三環式架橋ヘテロシクリルである。架橋ヘテロシクリルの限定されない例としては、以下が挙げられる:
ヘテロシクリル環は、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルの環に縮合していてもよいが、親構造と結合する環はヘテロシクリルである。限定されない例としては、以下が挙げられる:
ヘテロシクリルは、任意に置換されていても、または無置換のものでもよい。置換されている場合、置換基は、重水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、オキソ、カルボキシル、カルボキシレート、−OR11、−C(O)R11、−C(O)OR11、−NR12R13、−C(O)NR12R13および−S(O)mR11からなる群から独立して選択される1つ以上の基である。
用語「アリール」は、共役したπ電子系を有する、6〜14員の全て炭素の単環式環または多環式縮合環(即ち、系内の各環が隣り合った炭素原子対を系内の他の環と共有している)を指し、好ましくは6〜10員アリール、例えば、フェニルおよびナフチルである。アリールはより好ましくはフェニルである。アリール環は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルの環に縮合していてもよく、親構造に結合した環がアリール環である。限定されない例としては、以下が挙げられる:
アリールは、置換されていても、または無置換のものでもよい。置換されている場合、置換基は、重水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシル、カルボキシレート、−OR11、−C(O)R11、−C(O)OR11、−NR12R13、−C(O)NR12R13および−S(O)mR11からなる群から独立して選択される1つ以上の基である。
用語「ヘテロアリール」は、O、S、およびNからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜14員のヘテロ芳香族系を指す。ヘテロアリールは、好ましくは1〜3個のヘテロ原子を有する5〜10員のヘテロアリールであり、より好ましくは1〜2個のヘテロ原子を有する5または6員のヘテロアリールであり;好ましくは、例えば、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピロリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラジニル等であり、好ましくはイミダゾリル、テトラゾリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、ピリミジニル、チアゾリルであり、より好ましくはピリジルである。ヘテロアリール環は、アリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキルの環に縮合していてもよく、親構造に結合した環がヘテロアリール環である。限定されない例としては、以下が挙げられる:
ヘテロアリールは、任意に置換されていても、または無置換のものでもよい。置換されている場合、置換基は、重水素原子、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオール、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクリルチオ、カルボキシル、カルボキシレート、−OR11、−C(O)R11、−C(O)OR11、−NR12R13、−C(O)NR12R13および−S(O)mR11からなる群から独立して選択される1つ以上の基である。
用語「ハロアルキル」は、1つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基を指し、アルキルは、上記で定義したとおりである。
用語「ハロアルコキシ」は、1つ以上のハロゲンで置換されたアルコキシ基を指し、アルコキシは、上記で定義したとおりである。
用語「ヒドロキシアルキル」は、ヒドロキシで置換されたアルキル基を指し、アルキルは、上記で定義したとおりである。
用語「ヒドロキシ」は、−OH基を指す。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
用語「アミノ」は、−NH2基を指す。
用語「シアノ」は、−CN基を指す。
用語「ニトロ」は、−NO2基を指す。
用語「オキソ」は、=O基を指す。
用語「カルボニル」は、C=O基を指す。
用語「カルボキシル」は、−C(O)OH基を指す。
用語「カルボキシレート」は、−C(O)O(アルキル)または−C(O)O(シクロアルキル)基を指し、アルキルおよびシクロアルキルは、上記で定義したとおりである。
用語「ハロゲン化アシル」は、−C(O)−ハロゲン基を含有する化合物を指す。
本発明はまた、様々な重水素化形態の式(I)の化合物を含む。炭素原子に結合した利用可能な水素原子のそれぞれは、独立して、重水素原子で置換され得る。当業者は、関連文献を参照して、重水素化形態の式(I)の化合物を合成することができる。市販の重水素化された出発物質が、重水素化形態の式(I)の化合物の調製に使用され得るか、またはそれらは、限定されることなく、重水素化ボラン、テトラヒドロフラン中の三重水素化ボラン、重水素化された水素化アルミニウムリチウム、重水素化ヨードエタン、重水素化ヨードメタン等を含む重水素化試薬を用いた従来の技術によって合成され得る。
「任意の」または「任意に」は、続いて記載した出来事や状況が必ずしも生じなくてもよいことを意味する。そのような記載は、出来事や状況が生じるまたは生じない状態を含んでいる。例えば、「アルキルで任意に置換されたヘテロシクリル」は、アルキル基が存在しても、必ずしも存在しなくてもよいことを意味し、そのような記載は、ヘテロシクリルがアルキルで置換されている場合とヘテロシクリルがアルキルで置換されていない場合を含む。
「置換された」は、基内の1個以上の水素原子、好ましくは5個まで、より好ましくは1〜3個の水素原子が、対応する数の置換基で独立して置換されていることを意味する。置換基は、それらの化学的に可能な位置にのみ存在することは言うまでもない。当業者は、過剰な努力なく、経験や理論により置換が可能かどうかについて判断することができる。例えば、フリーの水素を有するアミノまたはヒドロキシと、不飽和結合(例えば、オレフィン結合等)を有する炭素原子との組み合わせは、不安定であろう。
「医薬組成物」は、本発明に係る1つ以上の化合物、またはそれらの生理学的/薬学的に許容されるその塩またはプロドラッグと他の化学成分、および生理学的/薬学的に許容される担体および賦形剤等の他の成分の混合物を指す。医薬組成物の目的は、活性成分の吸収に繋がる生体への化合物の投与を容易にすることであり、これにより、生物活性を示すことができる。
「薬学的に許容される塩」とは、哺乳動物において安全で有効であり、所望の生物学的
活性を有する、本発明の化合物の塩を指す。
活性を有する、本発明の化合物の塩を指す。
(本発明の化合物の合成方法)
本発明の目的を達成するために、本発明は以下の技術的解決法を適用する。
本発明の目的を達成するために、本発明は以下の技術的解決法を適用する。
<スキームI>
本発明の式(I)の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の調製方法は、以下のステップを含む:
ステップ1において、式(I−1)の化合物および式(I−2)の化合物をアルカリ性条件下で求核置換反応に供して、式(I−3)の化合物を得て、
ステップ2において、式(I−3)の化合物をアルカリ性条件下で加水分解して、式(V)の化合物を得て、
ステップ3において、式(V)の化合物と式(VI)の化合物またはその薬学的に許容される塩とを、縮合剤の存在下、アルカリ性条件下で縮合反応に供して、式(I)の化合物を得る;
式中:Xはハロゲンであり;
Raはアルキル、好ましくはメチルまたはエチルであり;
、環A、環B、G1〜G3、R1〜R10、n、sおよびtは、式(I)で定義したとおりである。
本発明の式(I)の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の調製方法は、以下のステップを含む:
ステップ1において、式(I−1)の化合物および式(I−2)の化合物をアルカリ性条件下で求核置換反応に供して、式(I−3)の化合物を得て、
ステップ2において、式(I−3)の化合物をアルカリ性条件下で加水分解して、式(V)の化合物を得て、
ステップ3において、式(V)の化合物と式(VI)の化合物またはその薬学的に許容される塩とを、縮合剤の存在下、アルカリ性条件下で縮合反応に供して、式(I)の化合物を得る;
式中:Xはハロゲンであり;
Raはアルキル、好ましくはメチルまたはエチルであり;
、環A、環B、G1〜G3、R1〜R10、n、sおよびtは、式(I)で定義したとおりである。
アルカリ条件を提供する試薬には、有機塩基および無機塩基が含まれる。有機塩基としては、限定されるものではないが、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、n−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、アンモニア、ナトリウムtert−ブトキシド、およびカリウムtert−ブトキシドが含まれる。無機塩基としては、限定されるものではないが、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムが含まれる。
縮合剤としては、限定されるものではないが、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1−(3−dimethylaminopropyl)−3−ethylcarbodiimide hydrochloride)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(N,N’−dicyclohexylcarbodiimide)、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(N,N’−diisopropylcarbodiimide)、O−ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(O−benzotriazole−N,N,N’,N’−tetramethyluronium tetrafluoroborate)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1−hydroxybenzotriazole)、1−ヒドロキシ−7−アゾベンゾトリアゾール(1−hydroxy−7−azobenzotriazole)、O−ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(O−benzotriazole−N,N,N’,N’−tetramethyluronium hexafluorophosphate)、2−(7−オキソベンゾトリアゾール)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(2−(7−oxobenzotriazole)−N,N,N’,N’−tetramethyluronium hexafluorophosphate)、2−(7−アザベンゾトリアゾール)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(2−(7−azabenzotriazole)−N,N,N’,N’−tetramethyluronium hexafluorophosphate)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(benzotriazol−1−yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate)、およびベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジニルホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(benzotriazol−1−yl−oxytripyrrolidinylphosphonium hexafluorophosphate)が挙げられ、好ましくは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩および1−ヒドロキシベンゾトリアゾールが挙げられる。
<スキームII>
本発明の式(II)の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の調製方法は、以下のステップを含む:
ステップ1において、式(II−1)の化合物および式(I−2)の化合物をアルカリ性条件下で求核置換反応に供して、式(II−2)の化合物を得て、
ステップ2において、式(II−2)の化合物をアルカリ性条件下で加水分解して、式(II−3)の化合物を得て、
ステップ3において、式(II−3)の化合物と式(II−4)の化合物またはその薬学的に許容される塩とを、縮合剤の存在下、アルカリ性条件下で縮合反応に供して、式(II)の化合物を得る;
式中:Xはハロゲンであり;
Raはアルキル、好ましくはメチルまたはエチルであり;
G、R1、R3〜R9、nおよびtは、式(II)で定義したとおりである。
本発明の式(II)の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の調製方法は、以下のステップを含む:
ステップ1において、式(II−1)の化合物および式(I−2)の化合物をアルカリ性条件下で求核置換反応に供して、式(II−2)の化合物を得て、
ステップ2において、式(II−2)の化合物をアルカリ性条件下で加水分解して、式(II−3)の化合物を得て、
ステップ3において、式(II−3)の化合物と式(II−4)の化合物またはその薬学的に許容される塩とを、縮合剤の存在下、アルカリ性条件下で縮合反応に供して、式(II)の化合物を得る;
式中:Xはハロゲンであり;
Raはアルキル、好ましくはメチルまたはエチルであり;
G、R1、R3〜R9、nおよびtは、式(II)で定義したとおりである。
アルカリ条件を提供する試薬には、有機塩基および無機塩基が含まれる。有機塩基としては、限定されるものではないが、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、n−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、アンモニア、ナトリウムtert−ブトキシド、およびカリウムtert−ブトキシドが含まれる。無機塩基としては、限定されるものではないが、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムが含まれる。
縮合剤としては、限定されるものではないが、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1−(3−dimethylaminopropyl)−3−ethylcarbodiimide hydrochloride)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(N,N’−dicyclohexylcarbodiimide)、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(N,N’−diisopropylcarbodiimide)、O−ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(O−benzotriazole−N,N,N’,N’−tetramethyluronium tetrafluoroborate)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1−hydroxybenzotriazole)、1−ヒドロキシ−7−アゾベンゾトリアゾール(1−hydroxy−7−azobenzotriazole)、O−ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(O−benzotriazole−N,N,N’,N’−tetramethyluronium hexafluorophosphate)、2−(7−オキソベンゾトリアゾール)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(2−(7−oxobenzotriazole)−N,N,N’,N’−tetramethyluronium hexafluorophosphate)、2−(7−アザベンゾトリアゾール)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(2−(7−azabenzotriazole)−N,N,N’,N’−tetramethyluronium hexafluorophosphate)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(benzotriazol−1−yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate)、およびベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジニルホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(benzotriazol−1−yl−oxytripyrrolidinylphosphonium hexafluorophosphate)が挙げられ、好ましくは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩および1−ヒドロキシベンゾトリアゾールが挙げられる。
<スキームIII>
本発明の式(III)の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の調製方法は、以下のステップを含む:
ステップ1において、式(II−1)の化合物および式(III−1)の化合物をアルカリ性条件下で求核置換反応に供して、式(III−2)の化合物を得て、
ステップ2において、式(III−2)の化合物をアルカリ性条件下で加水分解して、式(III−3)の化合物を得て、
ステップ3において、式(III−3)の化合物と式(III−4)の化合物またはその薬学的に許容される塩とを、縮合剤の存在下、アルカリ性条件下で縮合反応に供して、式(III)の化合物を得る;
式中:Xはハロゲンであり;
Raはアルキル、好ましくはメチルまたはエチルであり;
R1、R5、R6、R11、R14、L1、nおよびtは、式(III)で定義したとおりである。
本発明の式(III)の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の調製方法は、以下のステップを含む:
ステップ1において、式(II−1)の化合物および式(III−1)の化合物をアルカリ性条件下で求核置換反応に供して、式(III−2)の化合物を得て、
ステップ2において、式(III−2)の化合物をアルカリ性条件下で加水分解して、式(III−3)の化合物を得て、
ステップ3において、式(III−3)の化合物と式(III−4)の化合物またはその薬学的に許容される塩とを、縮合剤の存在下、アルカリ性条件下で縮合反応に供して、式(III)の化合物を得る;
式中:Xはハロゲンであり;
Raはアルキル、好ましくはメチルまたはエチルであり;
R1、R5、R6、R11、R14、L1、nおよびtは、式(III)で定義したとおりである。
アルカリ条件を提供する試薬には、有機塩基および無機塩基が含まれる。有機塩基としては、限定されるものではないが、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、n−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、アンモニア、ナトリウムtert−ブトキシド、およびカリウムtert−ブトキシドが含まれる。無機塩基としては、限定されるものではないが、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムが含まれる。
縮合剤としては、限定されるものではないが、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1−(3−dimethylaminopropyl)−3−ethylcarbodiimide hydrochloride)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(N,N’−dicyclohexylcarbodiimide)、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(N,N’−diisopropylcarbodiimide)、O−ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(O−benzotriazole−N,N,N’,N’−tetramethyluronium tetrafluoroborate)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1−hydroxybenzotriazole)、1−ヒドロキシ−7−アゾベンゾトリアゾール(1−hydroxy−7−azobenzotriazole)、O−ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(O−benzotriazole−N,N,N’,N’−tetramethyluronium hexafluorophosphate)、2−(7−オキソベンゾトリアゾール)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(2−(7−oxobenzotriazole)−N,N,N’,N’−tetramethyluronium hexafluorophosphate)、2−(7−アザベンゾトリアゾール)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(2−(7−azabenzotriazole)−N,N,N’,N’−tetramethyluronium hexafluorophosphate)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(benzotriazol−1−yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate)、およびベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジニルホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(benzotriazol−1−yl−oxytripyrrolidinylphosphonium hexafluorophosphate)が挙げられ、好ましくは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩および1−ヒドロキシベンゾトリアゾールが挙げられる。
<スキームIV>
本発明の式(IV)の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の調製方法は、以下のステップを含む:
式(III−3)の化合物と式(IV−1)の化合物またはその薬学的に許容される塩とを、縮合剤の存在下、アルカリ性条件下で縮合反応に供して、式(IV)の化合物を得るステップ;
式中、R1、R5、R6、R11、R14、L1、nおよびtは、式(IV)で定義したとおりである。
本発明の式(IV)の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩の調製方法は、以下のステップを含む:
式(III−3)の化合物と式(IV−1)の化合物またはその薬学的に許容される塩とを、縮合剤の存在下、アルカリ性条件下で縮合反応に供して、式(IV)の化合物を得るステップ;
式中、R1、R5、R6、R11、R14、L1、nおよびtは、式(IV)で定義したとおりである。
アルカリ条件を提供する試薬には、有機塩基および無機塩基が含まれる。有機塩基としては、限定されるものではないが、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、n−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、アンモニア、ナトリウムtert−ブトキシド、およびカリウムtert−ブトキシドが含まれる。無機塩基としては、限定されるものではないが、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムが含まれる。
縮合剤としては、限定されるものではないが、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1−(3−dimethylaminopropyl)−3−ethylcarbodiimide hydrochloride)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(N,N’−dicyclohexylcarbodiimide)、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(N,N’−diisopropylcarbodiimide)、O−ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(O−benzotriazole−N,N,N’,N’−tetramethyluronium tetrafluoroborate)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1−hydroxybenzotriazole)、1−ヒドロキシ−7−アゾベンゾトリアゾール(1−hydroxy−7−azobenzotriazole)、O−ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(O−benzotriazole−N,N,N’,N’−tetramethyluronium hexafluorophosphate)、2−(7−オキソベンゾトリアゾール)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(2−(7−oxobenzotriazole)−N,N,N’,N’−tetramethyluronium hexafluorophosphate)、2−(7−アザベンゾトリアゾール)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(2−(7−azabenzotriazole)−N,N,N’,N’−tetramethyluronium hexafluorophosphate)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(benzotriazol−1−yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate)、およびベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジニルホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(benzotriazol−1−yl−oxytripyrrolidinylphosphonium hexafluorophosphate)が挙げられ、好ましくは1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩および1−ヒドロキシベンゾトリアゾールが挙げられる。
以下の実施例を参照して本発明をさらに説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではない。
化合物の構造は、核磁気共鳴(NMR)および/または質量分析(MS)で同定した。NMRシフト(δ)は、10−6(ppm)で示す。NMRは、Bruker社製AVANCE−400装置で測定した。測定に使用した溶媒は、重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO−d6)、重水素化クロロホルム(CDCl3)および重水素化メタノール(CD3OD)で、内部標準はテトラメチルシラン(TMS)であった。
MSは、SHIMAZU液体クロマトグラフ−質量分析計(メーカー:島津、型式:LC−20AD、LCMS−2020)で測定した。
高速液体クロマトグラフィー(HPLC)は、Shimadzu SPD−20A 高圧液体クロマトグラフ(Phenomenex Gemini−NX 5μM C18 21.2×100mmクロマトグラフィーカラム)、Shimadzu LC−20AD 高圧液体クロマトグラフ(Phenomenex Luna 3μM C18 50×2mmクロマトグラフィーカラム)、Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD、およびWaters HPLC e2695−2489高圧液体クロマトグラフで測定した。
薄層シリカゲルクロマトグラフィー(TLC)プレートとして、Agela MF254シリカゲルプレートを使用した。TLCに使用したシリカゲルプレートの寸法は0.15mm〜0.2mmであり、生成物の精製に使用したシリカゲルプレートの寸法は0.4mm〜0.5mmであった。
通常、ISCO TELEDYNEまたはAGELAプレパックシリカカラムをカラムクロマトグラフィーのために使用した。
使用したCombiFlash迅速調製装置は、Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)であった。
平均キナーゼ阻害率およびIC50値は、NovoStar ELISA(BMG社製、ドイツ)で測定した。
本発明の既知の出発物質は、当技術分野で既知の方法により調製することができ、または、ABCR GmbH&Co.KG、Acros Organnics、Aldrich Chemical Company、Accela ChemBio Inc.、Dari chemical Company、またはShanghai Bide Pharmatech Ltd.等から購入することができる。
特に明記しない限り、反応はアルゴン雰囲気下または窒素雰囲気下で行った。
「アルゴン雰囲気」または「窒素雰囲気」は、反応フラスコにアルゴンまたは窒素のバルーン(約1L)を備えていることを意味する。
「アルゴン雰囲気」または「窒素雰囲気」は、反応フラスコにアルゴンまたは窒素のバルーン(約1L)を備えていることを意味する。
「水素雰囲気」は、反応フラスコが水素のバルーン(約1L)を備えていることを意味する。
加圧水素化反応は、Parr 3916EKX型水素化装置およびQinglan QL−500型水素発生器またはHC2−SS型水素化装置で行った。
水素化反応では、反応系は通常真空にして水素で満たし、この操作を3回繰り返して行った。
マイクロ波反応には、CEM Discover−S 908860型マイクロ波反応器を用いた。
特に明記しない限り、溶液とは、水溶液を指す。
特に明記しない限り、反応温度とは、20℃〜30℃の室温を指す。
実施例における反応過程は、薄層クロマトグラフィー(TLC)でモニターした。反応に用いた展開溶媒、カラムクロマトグラフィーの溶離液系、および化合物の精製のための薄層クロマトグラフィーにおける展開溶媒系には以下が含まれる:A:ジクロロメタン/メタノール系、B:n−ヘキサン/酢酸エチル系、C:n−ヘキサン/酢酸エチル/エタノール系、D:石油エーテル/酢酸エチル系。溶媒の体積比は、化合物の極性に応じて調整され、調整のために、トリエチルアミンなどの少量のアルカリ試薬、または酢酸などの少量の酸性試薬を添加することもできる。
(実施例1)
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1−(2,2−ジデューテロ−2−フルオロ−エチル)−N−[(1R)−1−(4−エチルスルホニルフェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]インドール−5−カルボキサミド 1(2−[[4−Chloro−2−(trifluoromethyl)phenyl]methyl]−1−(2,2−dideutero−2−fluoro−ethyl)−N−[(1R)−1−(4−ethylsulfonylphenyl)−2−hydroxy−ethyl]indole−5−carboxamide 1)
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1−(2,2−ジデューテロ−2−フルオロ−エチル)−N−[(1R)−1−(4−エチルスルホニルフェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]インドール−5−カルボキサミド 1(2−[[4−Chloro−2−(trifluoromethyl)phenyl]methyl]−1−(2,2−dideutero−2−fluoro−ethyl)−N−[(1R)−1−(4−ethylsulfonylphenyl)−2−hydroxy−ethyl]indole−5−carboxamide 1)
<ステップ1>
(4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール 1b
4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド 1a(10g、48mmol、特許出願「WO2011021492」に開示された方法に従って調製された)をエタノール100mLに溶解した。反応液に、水素化ホウ素ナトリウム(1.83g、48mmol)をバッチで加えた。反応液を2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた残留物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物1b(9.5g、収率95%)を得た。
(4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール 1b
4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド 1a(10g、48mmol、特許出願「WO2011021492」に開示された方法に従って調製された)をエタノール100mLに溶解した。反応液に、水素化ホウ素ナトリウム(1.83g、48mmol)をバッチで加えた。反応液を2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた残留物に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物1b(9.5g、収率95%)を得た。
<ステップ2>
1−(ブロモメチル)−4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン 1c
化合物1b(9.5g、45.2mmol)をジクロロメタン100mLに溶解した。反応液に三臭化リン(24.5g、90.5mmol)を滴下した。反応液を2時間撹拌した後、水を添加した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗標題化合物1c(10.5g)を得、これを精製せずに次のステップで直接使用した。
1−(ブロモメチル)−4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン 1c
化合物1b(9.5g、45.2mmol)をジクロロメタン100mLに溶解した。反応液に三臭化リン(24.5g、90.5mmol)を滴下した。反応液を2時間撹拌した後、水を添加した。有機相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗標題化合物1c(10.5g)を得、これを精製せずに次のステップで直接使用した。
<ステップ3>
2−(4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−インドール−5−カルボン酸メチル 1e
1H−インドール−5−カルボン酸メチル 1d(4.4g、25.8mmol、「Huaxue Shiji、2015年、37(7)、585−589、594」に開示されている既知の方法に従って調製された)をN,N−ジメチルアセトアミド40mLに溶解した。反応液に、ビス(アセトニトリル)二塩化パラジウム(1.34g、5.16mmol)、ビシクロ[2.2.1]−2−ヘプテン(4.85g、51.6mmol)および重炭酸ナトリウム(4.25g、51mmol)を加え、続いて粗化合物1c(7.4g、27mmol)を加えた。反応液を70℃まで昇温し、12時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水200mLを加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物1e(8.1g、収率87%)を得た。
MS m/z(ESI):368.1[M+1]。
2−(4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−インドール−5−カルボン酸メチル 1e
1H−インドール−5−カルボン酸メチル 1d(4.4g、25.8mmol、「Huaxue Shiji、2015年、37(7)、585−589、594」に開示されている既知の方法に従って調製された)をN,N−ジメチルアセトアミド40mLに溶解した。反応液に、ビス(アセトニトリル)二塩化パラジウム(1.34g、5.16mmol)、ビシクロ[2.2.1]−2−ヘプテン(4.85g、51.6mmol)および重炭酸ナトリウム(4.25g、51mmol)を加え、続いて粗化合物1c(7.4g、27mmol)を加えた。反応液を70℃まで昇温し、12時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、水200mLを加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物1e(8.1g、収率87%)を得た。
MS m/z(ESI):368.1[M+1]。
<ステップ4>
1−(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル)−2−(4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−インドール−5−カルボン酸メチル 1g
化合物1e(21.6mg、0.059mmol)、2−ブロモ酢酸tert−ブチル 1f(43.4μL、0.294mmol、「Tetrahedron、2007年、63(2)、337−346頁」に開示されている既知の方法に従って調製された)および炭酸セシウム(95.7mg、0.294mmol)をN,N−ジメチルアセトアミド1mLに溶解した。反応液を110℃まで昇温し、マイクロ波下で1.5時間撹拌した。反応終了後、標題化合物1gの反応液が得られ、これを処理せずに次のステップで直接使用した。
1−(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル)−2−(4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−インドール−5−カルボン酸メチル 1g
化合物1e(21.6mg、0.059mmol)、2−ブロモ酢酸tert−ブチル 1f(43.4μL、0.294mmol、「Tetrahedron、2007年、63(2)、337−346頁」に開示されている既知の方法に従って調製された)および炭酸セシウム(95.7mg、0.294mmol)をN,N−ジメチルアセトアミド1mLに溶解した。反応液を110℃まで昇温し、マイクロ波下で1.5時間撹拌した。反応終了後、標題化合物1gの反応液が得られ、これを処理せずに次のステップで直接使用した。
<ステップ5>
2−(2−(4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−(メトキシカルボニル)−1H−インドール−1−イル)酢酸 1h
上記の化合物1gの反応液に、メタノール1mLおよび2M水酸化カリウム溶液1mLを加えた。反応液を16時間撹拌した。反応液に6M塩酸を加えて、pHを3未満に調整した。反応液を酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、高速液体クロマトグラフィー(Shimadzu SPD−20A 高圧液体クロマトグラフ、Phenomenex Gemini−NX 5μM C18 21.2×100mmクロマトグラフィーカラム、溶離液系:トリフルオロ酢酸、水およびアセトニトリル)で精製し、標題化合物1h(10mg、収率40%)を得た。
2−(2−(4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−5−(メトキシカルボニル)−1H−インドール−1−イル)酢酸 1h
上記の化合物1gの反応液に、メタノール1mLおよび2M水酸化カリウム溶液1mLを加えた。反応液を16時間撹拌した。反応液に6M塩酸を加えて、pHを3未満に調整した。反応液を酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、高速液体クロマトグラフィー(Shimadzu SPD−20A 高圧液体クロマトグラフ、Phenomenex Gemini−NX 5μM C18 21.2×100mmクロマトグラフィーカラム、溶離液系:トリフルオロ酢酸、水およびアセトニトリル)で精製し、標題化合物1h(10mg、収率40%)を得た。
<ステップ6>
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1−(2,2−ジデューテロ−2−ヒドロキシ−エチル)インドール−5−カルボン酸メチル 1i
化合物1h(530mg、1.24mmol)をテトラヒドロフラン8mLに溶解した。反応液に、テトラヒドロフラン中の三重水素化ボランの1M溶液(1.52mL、1.52mmol)を加えた。反応液を室温で30分撹拌し、75℃まで昇温して45分撹拌した。テトラヒドロフラン中の三重水素化ボランの1M溶液を更に0.6mL添加した後、反応液を75℃で45分撹拌した。メタノール5mLを加えた後、反応液を75℃で10分撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Aを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物1i(365mg、収率70%)を得た。
MS m/z(ESI):414[M+1]。
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1−(2,2−ジデューテロ−2−ヒドロキシ−エチル)インドール−5−カルボン酸メチル 1i
化合物1h(530mg、1.24mmol)をテトラヒドロフラン8mLに溶解した。反応液に、テトラヒドロフラン中の三重水素化ボランの1M溶液(1.52mL、1.52mmol)を加えた。反応液を室温で30分撹拌し、75℃まで昇温して45分撹拌した。テトラヒドロフラン中の三重水素化ボランの1M溶液を更に0.6mL添加した後、反応液を75℃で45分撹拌した。メタノール5mLを加えた後、反応液を75℃で10分撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Aを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物1i(365mg、収率70%)を得た。
MS m/z(ESI):414[M+1]。
<ステップ7>
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1−(2,2−ジデューテロ−2−フルオロ−エチル)インドール−5−カルボン酸メチル 1j
化合物1i(365mg、0.88mmol)をジクロロメタン10mLに溶解した。反応液をドライアイス−アセトン浴で−78℃に冷却した後、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(0.23mL、1.76mmol)を加え、1時間撹拌した。ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(0.115mL、0.88mmol)を−78℃で更に加えた後、反応液を1時間撹拌した。反応液を0℃まで(氷水浴中で)加温し、1時間撹拌した。20mLのジクロロメタンを加えた後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Aを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物1j(158mg、収率43%)を得た。
MS m/z(ESI):416[M+1]。
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1−(2,2−ジデューテロ−2−フルオロ−エチル)インドール−5−カルボン酸メチル 1j
化合物1i(365mg、0.88mmol)をジクロロメタン10mLに溶解した。反応液をドライアイス−アセトン浴で−78℃に冷却した後、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(0.23mL、1.76mmol)を加え、1時間撹拌した。ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(0.115mL、0.88mmol)を−78℃で更に加えた後、反応液を1時間撹拌した。反応液を0℃まで(氷水浴中で)加温し、1時間撹拌した。20mLのジクロロメタンを加えた後、反応液を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Aを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物1j(158mg、収率43%)を得た。
MS m/z(ESI):416[M+1]。
<ステップ8>
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1−(2,2−ジデューテロ−2−フルオロ−エチル)インドール−5−カルボン酸 1k
化合物1j(158mg、0.38mmol)を、メタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒(V/V=1:1)16mLに溶解した。2M水酸化カリウム溶液10mLを加えた後、反応液を16時間撹拌した。更に2mLの2M水酸化カリウム溶液を加えた後、反応液を1時間撹拌した。更に水酸化カリウム(0.4g、7.13mmol)を加えた後、反応液を2時間撹拌した。更に0.2gの固体水酸化カリウムを加えた後、反応液を室温で1時間撹拌した。pHが2未満になるまで反応液に6M塩酸を滴下した後、水50mLを加えた。反応液を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗標題化合物1k(160mg)を得、これを精製せずに次のステップで直接使用した。
MS m/z(ESI):402[M+1]。
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1−(2,2−ジデューテロ−2−フルオロ−エチル)インドール−5−カルボン酸 1k
化合物1j(158mg、0.38mmol)を、メタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒(V/V=1:1)16mLに溶解した。2M水酸化カリウム溶液10mLを加えた後、反応液を16時間撹拌した。更に2mLの2M水酸化カリウム溶液を加えた後、反応液を1時間撹拌した。更に水酸化カリウム(0.4g、7.13mmol)を加えた後、反応液を2時間撹拌した。更に0.2gの固体水酸化カリウムを加えた後、反応液を室温で1時間撹拌した。pHが2未満になるまで反応液に6M塩酸を滴下した後、水50mLを加えた。反応液を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗標題化合物1k(160mg)を得、これを精製せずに次のステップで直接使用した。
MS m/z(ESI):402[M+1]。
<ステップ9>
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1−(2,2−ジデューテロ−2−フルオロ−エチル)−N−[(1R)−1−(4−エチルスルホニルフェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]インドール−5−カルボキサミド 1
粗化合物1k(160mg、0.4mmol)および(R)−2−アミノ−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)エタノール 1l(211mg、0.8mmol、特許出願「US9481674」に開示されている方法に従って調製された)をジクロロメタン50mLに溶解した。反応液に1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(153mg、0.8mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(108mg、0.8mmol)、およびトリエチルアミン(280μL、2.0mmol)を加えた。反応液を48時間撹拌した後、ジクロロメタン20mLを加え、水20mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Cを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物1(180mg、収率70%)を得た。
MS m/z(ESI):613[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H)、7.91−7.85(d,2H)、7.77−7.64(m,2H)、7.59(d,2H)、7.42(dd,1H)、7.32(d,1H)、7.12−7.10(d,1H)、7.09−7.07(d,1H)、6.29(s,1H)、5.33(dt,1H)、5.30(s,1H)、4.31(s,3H)、4.25(s,1H)、4.12−3.97(m,2H)、3.09(q,2H)、1.28(t,3H)。
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1−(2,2−ジデューテロ−2−フルオロ−エチル)−N−[(1R)−1−(4−エチルスルホニルフェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]インドール−5−カルボキサミド 1
粗化合物1k(160mg、0.4mmol)および(R)−2−アミノ−2−(4−(エチルスルホニル)フェニル)エタノール 1l(211mg、0.8mmol、特許出願「US9481674」に開示されている方法に従って調製された)をジクロロメタン50mLに溶解した。反応液に1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(153mg、0.8mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(108mg、0.8mmol)、およびトリエチルアミン(280μL、2.0mmol)を加えた。反応液を48時間撹拌した後、ジクロロメタン20mLを加え、水20mLで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Cを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物1(180mg、収率70%)を得た。
MS m/z(ESI):613[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H)、7.91−7.85(d,2H)、7.77−7.64(m,2H)、7.59(d,2H)、7.42(dd,1H)、7.32(d,1H)、7.12−7.10(d,1H)、7.09−7.07(d,1H)、6.29(s,1H)、5.33(dt,1H)、5.30(s,1H)、4.31(s,3H)、4.25(s,1H)、4.12−3.97(m,2H)、3.09(q,2H)、1.28(t,3H)。
(実施例2)
1−シクロプロピル−2−[ジデューテロ−[5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−N−[(1R)−1−(4−エチルスルホニルフェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]インドール−5−カルボキサミド 2(1−Cyclopropyl−2−[dideutero−[5−(trifluoromethyl)pyrazol−1−yl]methyl]−N−[(1R)−1−(4−ethylsulfonylphenyl)−2−hydroxy−ethyl]indole−5−carboxamide 2)
1−シクロプロピル−2−[ジデューテロ−[5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−N−[(1R)−1−(4−エチルスルホニルフェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]インドール−5−カルボキサミド 2(1−Cyclopropyl−2−[dideutero−[5−(trifluoromethyl)pyrazol−1−yl]methyl]−N−[(1R)−1−(4−ethylsulfonylphenyl)−2−hydroxy−ethyl]indole−5−carboxamide 2)
<ステップ1>
5−ブロモ−1−シクロプロピル−1H−インドール−2−カルボン酸エチル 2b
5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボン酸エチル 2a(0.76g、2.84mmol、特許出願「WO2014060386」に開示された方法に従って調製された)およびシクロプロピルボロン酸(1.22g、14.2mmol、特許出願「WO2008024843」に開示された方法に従って調製された)を1,2−ジクロロエタン8mLに溶解した。反応液に、酢酸銅(1.13g、5.96mmol)、2,2’−ビピリジン(0.98g、6.25mmol)および炭酸ナトリウム(0.66g、6.25mmol)を加えた。反応液を80℃で16時間撹拌し、ろ過した。ろ過ケークをジクロロメタンで洗浄した。ろ液を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、溶離液系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物2b(920mg、収率100%)を得た。
MS m/z(ESI):308[M+1]。
5−ブロモ−1−シクロプロピル−1H−インドール−2−カルボン酸エチル 2b
5−ブロモ−1H−インドール−2−カルボン酸エチル 2a(0.76g、2.84mmol、特許出願「WO2014060386」に開示された方法に従って調製された)およびシクロプロピルボロン酸(1.22g、14.2mmol、特許出願「WO2008024843」に開示された方法に従って調製された)を1,2−ジクロロエタン8mLに溶解した。反応液に、酢酸銅(1.13g、5.96mmol)、2,2’−ビピリジン(0.98g、6.25mmol)および炭酸ナトリウム(0.66g、6.25mmol)を加えた。反応液を80℃で16時間撹拌し、ろ過した。ろ過ケークをジクロロメタンで洗浄した。ろ液を合わせ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、溶離液系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物2b(920mg、収率100%)を得た。
MS m/z(ESI):308[M+1]。
<ステップ2>
(5−ブロモ−1−シクロプロピル−インドール−2−イル)−ジデューテロ−メタノール 2c
重水素化された水素化アルミニウムリチウム(66mg、1.57mmol)を2mLのテトラヒドロフランに懸濁した。反応液を0℃に冷却し、予め調製しておいたテトラヒドロフラン中の化合物2b(0.25g、0.81mmol)の溶液1mLを滴下し、0℃で2時間撹拌した。反応液に少量のメタノールと水の混合溶媒(V:V=1:1)を加え、得られた懸濁液をセライトでろ過した。溶離液系Bを用いたCombiFlash迅速調製装置によってろ液を精製し、標題化合物2c(86mg、収率39.6%)を得た。
MS m/z(ESI):268[M+1]。
(5−ブロモ−1−シクロプロピル−インドール−2−イル)−ジデューテロ−メタノール 2c
重水素化された水素化アルミニウムリチウム(66mg、1.57mmol)を2mLのテトラヒドロフランに懸濁した。反応液を0℃に冷却し、予め調製しておいたテトラヒドロフラン中の化合物2b(0.25g、0.81mmol)の溶液1mLを滴下し、0℃で2時間撹拌した。反応液に少量のメタノールと水の混合溶媒(V:V=1:1)を加え、得られた懸濁液をセライトでろ過した。溶離液系Bを用いたCombiFlash迅速調製装置によってろ液を精製し、標題化合物2c(86mg、収率39.6%)を得た。
MS m/z(ESI):268[M+1]。
<ステップ3>
5−ブロモ−1−シクロプロピル−2−[ジデューテロ−[5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]インドール 2e
化合物2c(80mg、0.3mmol)および5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール 2d(81mg、0.54mmol、「Journal of Heterocyclic Chemistry,2010,47(2),301−308頁」に開示されている既知の方法に従って調製された)をテトラヒドロフラン3mLに溶解した。反応液に、トリフェニルホスフィン(142mg、0.54mmol)とアゾジカルボン酸ジエチル(94mg、0.54mmol)とを加えた。反応液を16時間撹拌した後、酢酸エチル30mLを加え、水(10mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(10mL)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物2e(30mg、収率25.97%)を得た。
MS m/z(ESI):386[M+1]。
5−ブロモ−1−シクロプロピル−2−[ジデューテロ−[5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]インドール 2e
化合物2c(80mg、0.3mmol)および5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール 2d(81mg、0.54mmol、「Journal of Heterocyclic Chemistry,2010,47(2),301−308頁」に開示されている既知の方法に従って調製された)をテトラヒドロフラン3mLに溶解した。反応液に、トリフェニルホスフィン(142mg、0.54mmol)とアゾジカルボン酸ジエチル(94mg、0.54mmol)とを加えた。反応液を16時間撹拌した後、酢酸エチル30mLを加え、水(10mL)および飽和塩化ナトリウム溶液(10mL)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物2e(30mg、収率25.97%)を得た。
MS m/z(ESI):386[M+1]。
<ステップ4>
1−シクロプロピル−2−[ジデューテロ−[5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]インドール−5−カルボン酸 2f
化合物2e(30mg、0.078mmol)、モリブデンヘキサカルボニル(40mg、0.15mmol)、trans−ジ−(M)−ビス[2−(ジ−o−トリルホスフィン)ベンジル]ジパラジウム(II)アセテート(20mg、0.02mmol)、トリ−tert−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート(20mg、0.069mmol)、および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(50μL、0.34μmol)を、水(50μL)と1,4−ジオキサン(0.6mL)の混合溶媒に加えた。反応液をマイクロ波下で、150℃で15分間撹拌した。溶離液系Aを用いたCombiFlash迅速調製装置で反応液を精製し、標題化合物2f(13mg、収率47.5%)を得た。
MS m/z(ESI):352[M+1]。
1−シクロプロピル−2−[ジデューテロ−[5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]インドール−5−カルボン酸 2f
化合物2e(30mg、0.078mmol)、モリブデンヘキサカルボニル(40mg、0.15mmol)、trans−ジ−(M)−ビス[2−(ジ−o−トリルホスフィン)ベンジル]ジパラジウム(II)アセテート(20mg、0.02mmol)、トリ−tert−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート(20mg、0.069mmol)、および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(50μL、0.34μmol)を、水(50μL)と1,4−ジオキサン(0.6mL)の混合溶媒に加えた。反応液をマイクロ波下で、150℃で15分間撹拌した。溶離液系Aを用いたCombiFlash迅速調製装置で反応液を精製し、標題化合物2f(13mg、収率47.5%)を得た。
MS m/z(ESI):352[M+1]。
<ステップ5>
1−シクロプロピル−2−[ジデューテロ−[5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−N−[(1R)−1−(4−エチルスルホニルフェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]インドール−5−カルボキサミド 2
化合物2f(7mg、0.02mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド0.8mLに溶解した。化合物1l(7mg、0.03mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(20μL、0.12μmmol)および2−(7−アザベンゾトリアゾール)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(15mg、0.095mmol)を反応液に加えた。2時間撹拌した後、反応液を高速液体クロマトグラフィー(Shimadzu SPD−20A 高圧液体クロマトグラフ、Phenomenex Gemini−NX 5μM C18 21.2×100mmクロマトグラフィーカラム、溶離液系:トリフルオロ酢酸、水およびアセトニトリル)で精製し、標題化合物2(3mg、収率26.7%)を得た。
MS m/z(ESI):563[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.95(d,1H)、7.82(d,2H)、7.64(dd, 1H)、7.61−7.49(m,4H)、7.02(d,1H)、6.64(d,1H)、6.22(s,1H)、5.28−5.23(m,1H)、4.02(dd,1H)、3.95(dd,1H)、3.16(tt,1H)、3.06−3.00(m,3H)、1.26−1.12(m,5H)、1.08−0.96(m,2H)。
1−シクロプロピル−2−[ジデューテロ−[5−(トリフルオロメチル)ピラゾール−1−イル]メチル]−N−[(1R)−1−(4−エチルスルホニルフェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]インドール−5−カルボキサミド 2
化合物2f(7mg、0.02mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド0.8mLに溶解した。化合物1l(7mg、0.03mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(20μL、0.12μmmol)および2−(7−アザベンゾトリアゾール)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(15mg、0.095mmol)を反応液に加えた。2時間撹拌した後、反応液を高速液体クロマトグラフィー(Shimadzu SPD−20A 高圧液体クロマトグラフ、Phenomenex Gemini−NX 5μM C18 21.2×100mmクロマトグラフィーカラム、溶離液系:トリフルオロ酢酸、水およびアセトニトリル)で精製し、標題化合物2(3mg、収率26.7%)を得た。
MS m/z(ESI):563[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.95(d,1H)、7.82(d,2H)、7.64(dd, 1H)、7.61−7.49(m,4H)、7.02(d,1H)、6.64(d,1H)、6.22(s,1H)、5.28−5.23(m,1H)、4.02(dd,1H)、3.95(dd,1H)、3.16(tt,1H)、3.06−3.00(m,3H)、1.26−1.12(m,5H)、1.08−0.96(m,2H)。
(実施例3)
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−N−[ジデューテロ−(4−エチルスルホニルフェニル)メチル]−1−(2−フルオロエチル)インドール−5−カルボキサミド 3(2−[[4−Chloro−2−(trifluoromethyl)phenyl]methyl]−N−[dideutero−(4−ethylsulfonylphenyl)methyl]−1−(2−fluoroethyl)indole−5−carboxamide 3)
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−N−[ジデューテロ−(4−エチルスルホニルフェニル)メチル]−1−(2−フルオロエチル)インドール−5−カルボキサミド 3(2−[[4−Chloro−2−(trifluoromethyl)phenyl]methyl]−N−[dideutero−(4−ethylsulfonylphenyl)methyl]−1−(2−fluoroethyl)indole−5−carboxamide 3)
<ステップ1>
ジデューテロ−(4−エチルチオフェニル)メタンアミン 3b
4−(エチルチオ)ベンゾニトリル 3a(1.36g、8.34mmol、特許出願「lo−(4−」に開示された方法に従って調製された)をテトラヒドロフラン50mLに溶解した後、重水素化された水素化アルミニウムリチウム(0.668g、17mmol)をバッチで加えた。反応液を0.5時間撹拌した。少量の水を加えて反応を停止させた。更に水50mLを加え、反応液をろ過した。ろ過ケークを50mLの酢酸エチルで洗浄した。ろ液を分離し、水相を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗標題化合物3b(1.47g)を得、これを精製せずに次のステップで直接使用した。
ジデューテロ−(4−エチルチオフェニル)メタンアミン 3b
4−(エチルチオ)ベンゾニトリル 3a(1.36g、8.34mmol、特許出願「lo−(4−」に開示された方法に従って調製された)をテトラヒドロフラン50mLに溶解した後、重水素化された水素化アルミニウムリチウム(0.668g、17mmol)をバッチで加えた。反応液を0.5時間撹拌した。少量の水を加えて反応を停止させた。更に水50mLを加え、反応液をろ過した。ろ過ケークを50mLの酢酸エチルで洗浄した。ろ液を分離し、水相を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液(20mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗標題化合物3b(1.47g)を得、これを精製せずに次のステップで直接使用した。
<ステップ2>
tert−ブチルN−[ジデューテロ−(4−エチルチオフェニル)メチル]カルバメート 3c
粗化合物3b(1.47g、8.68mmol)をジクロロメタン100mLに溶解した。反応液に二炭酸ジ−tert−ブチル(di−tert−butyl dicarbonate、2.84g、13.03mmol)を加えた。反応溶液を0.5時間撹拌し、水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、標題化合物3cの溶液を得、これを精製せずに次のステップで直接使用した。
tert−ブチルN−[ジデューテロ−(4−エチルチオフェニル)メチル]カルバメート 3c
粗化合物3b(1.47g、8.68mmol)をジクロロメタン100mLに溶解した。反応液に二炭酸ジ−tert−ブチル(di−tert−butyl dicarbonate、2.84g、13.03mmol)を加えた。反応溶液を0.5時間撹拌し、水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して、標題化合物3cの溶液を得、これを精製せずに次のステップで直接使用した。
<ステップ3>
tert−ブチルN−[ジデューテロ−(4−エチルスルホニルフェニル)メチル]カルバメート 3d
化合物3cを含む上記の溶液に、m−クロロペルオキシ安息香酸(7.02g、43.4mmol)を加えた。反応液を16時間撹拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(30mL×2)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物3d(1.97g、収率75.5%)を得た。
tert−ブチルN−[ジデューテロ−(4−エチルスルホニルフェニル)メチル]カルバメート 3d
化合物3cを含む上記の溶液に、m−クロロペルオキシ安息香酸(7.02g、43.4mmol)を加えた。反応液を16時間撹拌し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(30mL×2)および飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物3d(1.97g、収率75.5%)を得た。
<ステップ4>
ジデューテロ−(4−エチルスルホニルフェニル)メタンアミン塩酸塩 3e
化合物3d(1.97g、6.53mmol)をジクロロメタン15mLに溶解した。反応溶液に、エーテル中の2M塩化水素溶液(20mL、40mmol)を加えた。反応液を2時間撹拌し、続いてエーテル中の2M塩化水素溶液(15mL、30mmol)を更に加え、16時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ過ケークを回収して、粗標題化合物3e(1.465g)を得、これを精製せずに次のステップで直接使用した。
ジデューテロ−(4−エチルスルホニルフェニル)メタンアミン塩酸塩 3e
化合物3d(1.97g、6.53mmol)をジクロロメタン15mLに溶解した。反応溶液に、エーテル中の2M塩化水素溶液(20mL、40mmol)を加えた。反応液を2時間撹拌し、続いてエーテル中の2M塩化水素溶液(15mL、30mmol)を更に加え、16時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ過ケークを回収して、粗標題化合物3e(1.465g)を得、これを精製せずに次のステップで直接使用した。
<ステップ5>
2−(4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1−(2−フルオロエチル)−1H−インドール−5−カルボン酸メチル 3f
化合物1e(0.3g、815.77μmol)および1−ブロモ−2−フルオロエタン(310.7mg、2.45mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド10mLに溶解した。反応液に炭酸セシウム(797.38mg、2.45mmol)を加えた。反応溶液をマイクロ波下で、100℃で1時間撹拌し、冷却してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物3f(0.25g、収率74.06%)を得た。
MS m/z(ESI):414.1[M+1]。
2−(4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1−(2−フルオロエチル)−1H−インドール−5−カルボン酸メチル 3f
化合物1e(0.3g、815.77μmol)および1−ブロモ−2−フルオロエタン(310.7mg、2.45mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド10mLに溶解した。反応液に炭酸セシウム(797.38mg、2.45mmol)を加えた。反応溶液をマイクロ波下で、100℃で1時間撹拌し、冷却してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物3f(0.25g、収率74.06%)を得た。
MS m/z(ESI):414.1[M+1]。
<ステップ6>
2−(4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1−(2−フルオロエチル)−1H−インドール−5−カルボン酸 3g
化合物3f(0.25g、604.17μmol)をメタノール20mLに溶解した。反応液に4M水酸化ナトリウム溶液1.5mLを加えた。反応液を還流下で1時間撹拌した後、室温まで冷却した。1M塩酸を滴下してpHを3〜4に調整した。水20mLおよび酢酸エチル20mLを加えた後、反応液を酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Aを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物3g(0.24g、収率99.4%)を得た。
MS m/z(ESI):400.1[M+1]。
2−(4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1−(2−フルオロエチル)−1H−インドール−5−カルボン酸 3g
化合物3f(0.25g、604.17μmol)をメタノール20mLに溶解した。反応液に4M水酸化ナトリウム溶液1.5mLを加えた。反応液を還流下で1時間撹拌した後、室温まで冷却した。1M塩酸を滴下してpHを3〜4に調整した。水20mLおよび酢酸エチル20mLを加えた後、反応液を酢酸エチル(20mL)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Aを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物3g(0.24g、収率99.4%)を得た。
MS m/z(ESI):400.1[M+1]。
<ステップ7>
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−N−[ジデューテロ−(4−エチルスルホニルフェニル)メチル]−1−(2−フルオロエチル)インドール−5−カルボキサミド 3
化合物3g(10mg、25.01μmol)をN,N−ジメチルホルムアミド1mLに溶解した。反応液に、粗化合物3e(25mg、0.124mmol)およびトリエチルアミン(28μL、0.2mmol)を加え、続いて、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(12mg、0.0625mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(8.5mg、0.0625mmol)を加えた。反応液を16時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を高速液体クロマトグラフィー(Shimadzu SPD−20A 高圧液体クロマトグラフ、Phenomenex Gemini−NX 5μM C18 21.2×100mmクロマトグラフィーカラム、溶離液系:トリフルオロ酢酸、水およびアセトニトリル)で精製し、標題化合物3(2.6mg、収率17.8%)を得た。
MS m/z(ESI):583[M+1]。
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−N−[ジデューテロ−(4−エチルスルホニルフェニル)メチル]−1−(2−フルオロエチル)インドール−5−カルボキサミド 3
化合物3g(10mg、25.01μmol)をN,N−ジメチルホルムアミド1mLに溶解した。反応液に、粗化合物3e(25mg、0.124mmol)およびトリエチルアミン(28μL、0.2mmol)を加え、続いて、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(12mg、0.0625mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(8.5mg、0.0625mmol)を加えた。反応液を16時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を高速液体クロマトグラフィー(Shimadzu SPD−20A 高圧液体クロマトグラフ、Phenomenex Gemini−NX 5μM C18 21.2×100mmクロマトグラフィーカラム、溶離液系:トリフルオロ酢酸、水およびアセトニトリル)で精製し、標題化合物3(2.6mg、収率17.8%)を得た。
MS m/z(ESI):583[M+1]。
(実施例4)
1−シクロプロピル−N−[ジデューテロ−(4−エチルスルホニルフェニル)メチル]−2−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]インドール−5−カルボキサミド 4(1−Cyclopropyl−N−[dideutero−(4−ethylsulfonylphenyl)methyl]−2−[[2−(trifluoromethyl)phenyl]methyl]indole−5−carboxamide 4)
1−シクロプロピル−N−[ジデューテロ−(4−エチルスルホニルフェニル)メチル]−2−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]インドール−5−カルボキサミド 4(1−Cyclopropyl−N−[dideutero−(4−ethylsulfonylphenyl)methyl]−2−[[2−(trifluoromethyl)phenyl]methyl]indole−5−carboxamide 4)
<ステップ1>
2−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−インドール−5−カルボン酸メチル 4b
化合物1d(400mg、2.29mmol)、1−(ブロモメチル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン4a(574mg、2.4mmol、特許出願「WO2015176640」に開示されている方法に従って調製された)、ビス(アセトニトリル)パラジウム(II)ジクロリド(118mg、0.46mmol)、ビシクロ[2.2.1]−2−ヘプテン(429mg、4.6mmol)および重炭酸ナトリウム(384mg、4.6mmol)を10mLのN,N−ジメチルアセトアミドに加えた。反応液を70℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で16時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物4b(570mg、収率74.9%)を得た。
2−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−インドール−5−カルボン酸メチル 4b
化合物1d(400mg、2.29mmol)、1−(ブロモメチル)−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン4a(574mg、2.4mmol、特許出願「WO2015176640」に開示されている方法に従って調製された)、ビス(アセトニトリル)パラジウム(II)ジクロリド(118mg、0.46mmol)、ビシクロ[2.2.1]−2−ヘプテン(429mg、4.6mmol)および重炭酸ナトリウム(384mg、4.6mmol)を10mLのN,N−ジメチルアセトアミドに加えた。反応液を70℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で16時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、水に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせ、水および飽和塩化ナトリウム溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物4b(570mg、収率74.9%)を得た。
<ステップ2>
1−シクロプロピル−2−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−インドール−5−カルボン酸メチル 4c
化合物4b(64mg、192μmol)、シクロプロピルボロン酸(100mg、1150μmol)、2,2’−ビピリジン(63mg、404μmol)、酢酸銅(73mg、404μmol)および炭酸ナトリウム(43mg、404μmol)を5mLのテトラヒドロフランに加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、60℃で16時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物4c(70mg、収率98%)を得た。
MS m/z(ESI):374[M+1]。
1−シクロプロピル−2−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−インドール−5−カルボン酸メチル 4c
化合物4b(64mg、192μmol)、シクロプロピルボロン酸(100mg、1150μmol)、2,2’−ビピリジン(63mg、404μmol)、酢酸銅(73mg、404μmol)および炭酸ナトリウム(43mg、404μmol)を5mLのテトラヒドロフランに加えた。反応液をアルゴン雰囲気下、60℃で16時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物4c(70mg、収率98%)を得た。
MS m/z(ESI):374[M+1]。
<ステップ3>
1−シクロプロピル−2−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−インドール−5−カルボン酸 4d
化合物4c(70mg、188μmol)および2M水酸化カリウム溶液(1.5mL、3.0mmol)をメタノール1.5mLに加え、反応液を16時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。得られた残留物に1M塩酸を滴下してpHを3に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗標題化合物4d(70mg)を得、これを精製せずに次のステップで直接使用した。
MS m/z(ESI):360[M+1]。
1−シクロプロピル−2−(2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−インドール−5−カルボン酸 4d
化合物4c(70mg、188μmol)および2M水酸化カリウム溶液(1.5mL、3.0mmol)をメタノール1.5mLに加え、反応液を16時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮して、メタノールを除去した。得られた残留物に1M塩酸を滴下してpHを3に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、粗標題化合物4d(70mg)を得、これを精製せずに次のステップで直接使用した。
MS m/z(ESI):360[M+1]。
<ステップ4>
1−シクロプロピル−N−[ジデューテロ−(4−エチルスルホニルフェニル)メチル]−2−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]インドール−5−カルボキサミド 4
実施例3のステップ7の合成経路に従い、出発化合物3gを粗化合物4dに置き換え、標題化合物4(1.0mg)を調製した。
MS m/z(ESI):543[M+1]。
1−シクロプロピル−N−[ジデューテロ−(4−エチルスルホニルフェニル)メチル]−2−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]インドール−5−カルボキサミド 4
実施例3のステップ7の合成経路に従い、出発化合物3gを粗化合物4dに置き換え、標題化合物4(1.0mg)を調製した。
MS m/z(ESI):543[M+1]。
(実施例5)
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1−(2,2−ジデューテロ−2−ヒドロキシ−エチル)−N−[(1R)−1−(4−エチルスルホニルフェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]インドール−5−カルボキサミド 5(2−[[4−Chloro−2−(trifluoromethyl)phenyl]methyl]−1−(2,2−dideutero−2−hydroxy−ethyl)−N−[(1R)−1−(4−ethylsulfonylphenyl)−2−hydroxy−ethyl]indole−5−carboxamide 5)
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1−(2,2−ジデューテロ−2−ヒドロキシ−エチル)−N−[(1R)−1−(4−エチルスルホニルフェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]インドール−5−カルボキサミド 5(2−[[4−Chloro−2−(trifluoromethyl)phenyl]methyl]−1−(2,2−dideutero−2−hydroxy−ethyl)−N−[(1R)−1−(4−ethylsulfonylphenyl)−2−hydroxy−ethyl]indole−5−carboxamide 5)
<ステップ1>
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1−(2,2−ジデューテロ−2−ヒドロキシ−エチル)インドール−5−カルボン酸 5a
実施例1のステップ8の合成経路に従い、出発化合物1jを化合物1iに置き換え、標題化合物5a(3.3mg)を調製した。
MS m/z(ESI):400[M+1]。
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1−(2,2−ジデューテロ−2−ヒドロキシ−エチル)インドール−5−カルボン酸 5a
実施例1のステップ8の合成経路に従い、出発化合物1jを化合物1iに置き換え、標題化合物5a(3.3mg)を調製した。
MS m/z(ESI):400[M+1]。
<ステップ2>
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1−(2,2−ジデューテロ−2−ヒドロキシ−エチル)−N−[(1R)−1−(4−エチルスルホニルフェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]インドール−5−カルボキサミド 5
実施例1のステップ9の合成経路に従い、出発化合物1kを化合物5aに置き換え、標題化合物5(2.0mg)を調製した。
MS m/z(ESI):611[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.06(d,1H)、7.92−7.86(m,2H)、7.71(d,1H)、7.69(dd,1H)、7.63−7.57(m,2H)、7.41(dd,1H)、7.39(d,1H)、7.11(d,1H)、7.09−7.05(m,1H)、6.27−6.23(m,1H)、5.34(dt,1H)、4.36(s,2H)、4.16(s,2H)、4.13−3.99(m,2H)、3.10(q,2H)、1.29(t,3H)。
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1−(2,2−ジデューテロ−2−ヒドロキシ−エチル)−N−[(1R)−1−(4−エチルスルホニルフェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]インドール−5−カルボキサミド 5
実施例1のステップ9の合成経路に従い、出発化合物1kを化合物5aに置き換え、標題化合物5(2.0mg)を調製した。
MS m/z(ESI):611[M+1]。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.06(d,1H)、7.92−7.86(m,2H)、7.71(d,1H)、7.69(dd,1H)、7.63−7.57(m,2H)、7.41(dd,1H)、7.39(d,1H)、7.11(d,1H)、7.09−7.05(m,1H)、6.27−6.23(m,1H)、5.34(dt,1H)、4.36(s,2H)、4.16(s,2H)、4.13−3.99(m,2H)、3.10(q,2H)、1.29(t,3H)。
(実施例6)
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1−(2−フルオロエチル)−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−[4−(1,1,2,2,2−ペンタデューテロエチルスルホニル)フェニル]エチル]インドール−5−カルボキサミド 6
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1−(2−フルオロエチル)−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−[4−(1,1,2,2,2−ペンタデューテロエチルスルホニル)フェニル]エチル]インドール−5−カルボキサミド 6
<ステップ1>
1−ブロモ−4−(1,1,2,2,2−ペンタデューテロエチルチオ)ベンゼン 6c
4−ブロモベンゼンチオール 6a(1g、5.29mmol、Adamas)、1,1,1,2,2−ペンタデューテロ−2−ヨード−エタン 6b(1.1g、6.35mmol、Sigma)および炭酸セシウム(5.25g、15.87mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド50mLに加え、反応液を16時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、溶離液系Dを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物6c(1.1g、収率93.62%)を得た。
1−ブロモ−4−(1,1,2,2,2−ペンタデューテロエチルチオ)ベンゼン 6c
4−ブロモベンゼンチオール 6a(1g、5.29mmol、Adamas)、1,1,1,2,2−ペンタデューテロ−2−ヨード−エタン 6b(1.1g、6.35mmol、Sigma)および炭酸セシウム(5.25g、15.87mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド50mLに加え、反応液を16時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。得られた残留物を、溶離液系Dを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物6c(1.1g、収率93.62%)を得た。
<ステップ2>
1−ブロモ−4−(1,1,2,2,2−ペンタデューテロエチルスルホニル)ベンゼン 6d
化合物6c(1.17g、4.95mmol)をメタノール20mLに溶解した。反応液に、予め調製しておいたペルオキシ一硫酸カリウムの溶液5mL(6.1g、9.90mmol)を加えた。反応液を2時間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Dを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物6d(0.9g、収率71.52%)を得た。
MS m/z(ESI):271[M+18]。
1−ブロモ−4−(1,1,2,2,2−ペンタデューテロエチルスルホニル)ベンゼン 6d
化合物6c(1.17g、4.95mmol)をメタノール20mLに溶解した。反応液に、予め調製しておいたペルオキシ一硫酸カリウムの溶液5mL(6.1g、9.90mmol)を加えた。反応液を2時間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Dを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物6d(0.9g、収率71.52%)を得た。
MS m/z(ESI):271[M+18]。
<ステップ3>
1−(1,1,2,2,2−ペンタデューテロエチルスルホニル)−4−ビニル−ベンゼン 6e
化合物6d(0.8g、3.46mmol)および4,4,5,5−テトラメチル−2−ビニル−1,3,2−ジオキサボロラン(1g、6.92mmol、Accela ChemBio(Shanghai)Inc)を、1,4−ジオキサンと水の混合溶媒(V:V=5:1)12mLに溶解した。反応液に、テトラトリフェニルホスフィンパラジウム(400mg、346.24μmol)と炭酸セシウム(2.3g、6.92mmol)とを加えた。反応系をアルゴン雰囲気下、95℃で18時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Dを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物6e(0.6g、収率86.09%)を得た。
MS m/z(ESI):219[M+18]。
1−(1,1,2,2,2−ペンタデューテロエチルスルホニル)−4−ビニル−ベンゼン 6e
化合物6d(0.8g、3.46mmol)および4,4,5,5−テトラメチル−2−ビニル−1,3,2−ジオキサボロラン(1g、6.92mmol、Accela ChemBio(Shanghai)Inc)を、1,4−ジオキサンと水の混合溶媒(V:V=5:1)12mLに溶解した。反応液に、テトラトリフェニルホスフィンパラジウム(400mg、346.24μmol)と炭酸セシウム(2.3g、6.92mmol)とを加えた。反応系をアルゴン雰囲気下、95℃で18時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Dを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物6e(0.6g、収率86.09%)を得た。
MS m/z(ESI):219[M+18]。
<ステップ4>
tert−ブチルN−[2−ヒドロキシ−1−[4−(1,1,2,2,2−ペンタデューテロエチルスルホニル)フェニル]エチル]カルバメート 6f
水酸化ナトリウム(410mg、10.28mmol)を水(20mL)に溶解し、得られた溶液5mLを採取して、オスミン酸カリウム二水和物(60mg、137.11μmol)を溶解した。予め調製しておいたn−プロパノール中のカルバミン酸tert−ブチル溶液15mL(98%、1.5g、12.00mmol)を上記の水酸化ナトリウム溶液に加えた。反応液を氷水浴で冷却した後、次亜塩素酸tert−ブチル(1.2g、10.28mmol)を滴下し、5分間撹拌した。反応溶液に、予め調製しておいたn−プロパノール中のヒドロキニジン1,4−フタラジンジイルエーテル溶液5mL(0.17g、205.67μmol)、化合物6e(0.6g、3.43mmol)、および上記のオスミ酸カリウム二水和物溶液を添加した。反応系を25℃で1時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、水20mLを加え、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Dを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物6f(R/S=14/1)(0.5g、収率43.62%)を得た。
MS m/z(ESI):235[M+1−100],279[M+1−56]。
tert−ブチルN−[2−ヒドロキシ−1−[4−(1,1,2,2,2−ペンタデューテロエチルスルホニル)フェニル]エチル]カルバメート 6f
水酸化ナトリウム(410mg、10.28mmol)を水(20mL)に溶解し、得られた溶液5mLを採取して、オスミン酸カリウム二水和物(60mg、137.11μmol)を溶解した。予め調製しておいたn−プロパノール中のカルバミン酸tert−ブチル溶液15mL(98%、1.5g、12.00mmol)を上記の水酸化ナトリウム溶液に加えた。反応液を氷水浴で冷却した後、次亜塩素酸tert−ブチル(1.2g、10.28mmol)を滴下し、5分間撹拌した。反応溶液に、予め調製しておいたn−プロパノール中のヒドロキニジン1,4−フタラジンジイルエーテル溶液5mL(0.17g、205.67μmol)、化合物6e(0.6g、3.43mmol)、および上記のオスミ酸カリウム二水和物溶液を添加した。反応系を25℃で1時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮した後、水20mLを加え、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Dを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物6f(R/S=14/1)(0.5g、収率43.62%)を得た。
MS m/z(ESI):235[M+1−100],279[M+1−56]。
<ステップ5>
2−アミノ−2−[4−(1,1,2,2,2−ペンタデューテロエチルスルホニル)フェニル]エタノール塩酸塩 6g
化合物6f(0.5g、1.5mmol)をメタノール15mLに溶解した。反応液に濃塩酸3mLを加えた。反応液を1時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、粗標題化合物6g(R/S=14/1)(350mg、収率86.46%)を得た。
MS m/z(ESI):235[M+1]
2−アミノ−2−[4−(1,1,2,2,2−ペンタデューテロエチルスルホニル)フェニル]エタノール塩酸塩 6g
化合物6f(0.5g、1.5mmol)をメタノール15mLに溶解した。反応液に濃塩酸3mLを加えた。反応液を1時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、粗標題化合物6g(R/S=14/1)(350mg、収率86.46%)を得た。
MS m/z(ESI):235[M+1]
<ステップ6>
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1−(2−フルオロエチル)−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−[4−(1,1,2,2,2−ペンタデューテロエチルスルホニル)フェニル]エチル]インドール−5−カルボキサミド 6
化合物3g(0.15g、500.29μmol)および粗化合物6g(150mg、650.38μmol)をN,N−ジメチルホルムアミド5mLに溶解した。反応液に、2−(7−オキソベンゾトリアゾール)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.4g、1mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.2g、1mmol)を加えた。反応液を1時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残留物を高速液体クロマトグラフィー(Waters 2767−SQ 高圧液体クロマトグラフ、sunfire OBD、150×19mm 5nfi クロマトグラフィーカラム、溶離液系:重炭酸アンモニウム、水およびアセトニトリル)で精製し、粗標題化合物6(70mg)を得た。粗生成物をキラルに分離した(分離条件:キラル分取カラムAmylose−1 20×250mm、5μm;移動相:エタノール/n−ヘキサン=40/60(v/v)、流速:20mL/分)。対応する画分を集め、減圧下で濃縮し、標題化合物6(55.8mg、収率18.10%)を得た。
MS m/z(ESI):616[M+1]
キラルHPLC:保持時間13.798分(クロマトグラフィーカラム:Lux Amylose−1(AD)4.6×150mm 5μm;移動相:エタノール(0.1%のジエチルアミンを含む)/n−ヘキサン=40/60(v/v))。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H)、7.88−7.86(d,2H)、7.75−7.72(m,2H)、7.61−7.59(d,2H)、7.47−7.44(d,1H)、7.34−7.32(m,1H)、7.29−7.27(m,1H)、7.13−7.11(d,1H)、6.30(s,1H)、5.33−5.32(m,1H)、4.69−4.66(m,1H)、4.57−4.55(m,1H)、4.34(s,3H)、4.30−4.27(m,1H)、4.08−4.05(dd,1H)、4.01−3.97(dd,1H)。
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1−(2−フルオロエチル)−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−[4−(1,1,2,2,2−ペンタデューテロエチルスルホニル)フェニル]エチル]インドール−5−カルボキサミド 6
化合物3g(0.15g、500.29μmol)および粗化合物6g(150mg、650.38μmol)をN,N−ジメチルホルムアミド5mLに溶解した。反応液に、2−(7−オキソベンゾトリアゾール)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(0.4g、1mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.2g、1mmol)を加えた。反応液を1時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残留物を高速液体クロマトグラフィー(Waters 2767−SQ 高圧液体クロマトグラフ、sunfire OBD、150×19mm 5nfi クロマトグラフィーカラム、溶離液系:重炭酸アンモニウム、水およびアセトニトリル)で精製し、粗標題化合物6(70mg)を得た。粗生成物をキラルに分離した(分離条件:キラル分取カラムAmylose−1 20×250mm、5μm;移動相:エタノール/n−ヘキサン=40/60(v/v)、流速:20mL/分)。対応する画分を集め、減圧下で濃縮し、標題化合物6(55.8mg、収率18.10%)を得た。
MS m/z(ESI):616[M+1]
キラルHPLC:保持時間13.798分(クロマトグラフィーカラム:Lux Amylose−1(AD)4.6×150mm 5μm;移動相:エタノール(0.1%のジエチルアミンを含む)/n−ヘキサン=40/60(v/v))。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H)、7.88−7.86(d,2H)、7.75−7.72(m,2H)、7.61−7.59(d,2H)、7.47−7.44(d,1H)、7.34−7.32(m,1H)、7.29−7.27(m,1H)、7.13−7.11(d,1H)、6.30(s,1H)、5.33−5.32(m,1H)、4.69−4.66(m,1H)、4.57−4.55(m,1H)、4.34(s,3H)、4.30−4.27(m,1H)、4.08−4.05(dd,1H)、4.01−3.97(dd,1H)。
(実施例7)
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1−(2−フルオロエチル)−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−[4−(トリデューテロメチルスルホニル)フェニル]エチル]インドール−5−カルボキサミド
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1−(2−フルオロエチル)−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−[4−(トリデューテロメチルスルホニル)フェニル]エチル]インドール−5−カルボキサミド
実施例6の合成経路に従い、出発化合物6bを重水素化ヨードメタンで置き換え、標題化合物7を調製した。
(実施例8)
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−N−[(1R)−1−(4−エチルスルホニルフェニル)−2−(トリデューテロメトキシ)エチル]−1−(2−フルオロエチル)インドール−5−カルボキサミド 8
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−N−[(1R)−1−(4−エチルスルホニルフェニル)−2−(トリデューテロメトキシ)エチル]−1−(2−フルオロエチル)インドール−5−カルボキサミド 8
<ステップ1>
2−(4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−N−(1−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)−1−(2−フルオロエチル)−1H−インドール−5−カルボキサミド 8b
化合物3g(10mg、25.01μmol)をN,N−ジメチルホルムアミド2mLに溶解した。反応液に、化合物2−アミノ−2−(4−エチルスルホニルフェニル)エタノール 8a(8.67mg、37.83μmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(6.47mg、50.03μmol)を加え、続いて2−(7−アザベンゾトリアゾール)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(11.77mg、50.03μmol)を加えた。反応液を室温で2時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残留物を高速液体クロマトグラフィー(Waters 2767−SQ 高圧液体クロマトグラフ、sunfire OBD、150×19mm 5nfi クロマトグラフィーカラム、溶離液系:重炭酸アンモニウム、水およびアセトニトリル)で精製し、標題化合物8b(7.9mg、51.7%)を得た。
MS m/z(ESI):611.5[M+1]
2−(4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−N−(1−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)−1−(2−フルオロエチル)−1H−インドール−5−カルボキサミド 8b
化合物3g(10mg、25.01μmol)をN,N−ジメチルホルムアミド2mLに溶解した。反応液に、化合物2−アミノ−2−(4−エチルスルホニルフェニル)エタノール 8a(8.67mg、37.83μmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(6.47mg、50.03μmol)を加え、続いて2−(7−アザベンゾトリアゾール)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(11.77mg、50.03μmol)を加えた。反応液を室温で2時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残留物を高速液体クロマトグラフィー(Waters 2767−SQ 高圧液体クロマトグラフ、sunfire OBD、150×19mm 5nfi クロマトグラフィーカラム、溶離液系:重炭酸アンモニウム、水およびアセトニトリル)で精製し、標題化合物8b(7.9mg、51.7%)を得た。
MS m/z(ESI):611.5[M+1]
<ステップ2>
(R)−2−(4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−N−(1−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)−1−(2−フルオロエチル)−1H−インドール−5−カルボキサミド 8c
化合物8b(120mg、0.197mmol)をキラルに分離した(分離条件:Superchiral S−AD(Chiralway)、内径2cm×長さ25cm、5μm;移動相:二酸化炭素/エタノール/ジエチルアミン=60/40/0.05(v/v/v)、流速:50g/分)。より長い保持時間(11.747分)の画分を集めて減圧下で濃縮し、標題化合物8c(52mg)を得た。
MS m/z(ESI):611.0[M+1]
(R)−2−(4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−N−(1−(4−(エチルスルホニル)フェニル)−2−ヒドロキシエチル)−1−(2−フルオロエチル)−1H−インドール−5−カルボキサミド 8c
化合物8b(120mg、0.197mmol)をキラルに分離した(分離条件:Superchiral S−AD(Chiralway)、内径2cm×長さ25cm、5μm;移動相:二酸化炭素/エタノール/ジエチルアミン=60/40/0.05(v/v/v)、流速:50g/分)。より長い保持時間(11.747分)の画分を集めて減圧下で濃縮し、標題化合物8c(52mg)を得た。
MS m/z(ESI):611.0[M+1]
<ステップ3>
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−N−[(1R)−1−(4−エチルスルホニルフェニル)−2−(トリデューテロメトキシ)エチル]−1−(2−フルオロエチル)インドール−5−カルボキサミド 8
化合物8c(10.5mg、0.017mmol)、酸化銀(11mg、0.047mmol)、重水素化ヨードメタン(20μL、0.32mmol)および1mLのアセトニトリルを混合し、48時間撹拌した。更に酸化銀(11mg、0.047mmol)および重水素化ヨードメタン(20μL、0.32mmol)を加えた後、反応液を24時間撹拌し、ろ過した。得られた残留物を高速液体クロマトグラフィー(Shimadzu SPD−20A 高圧液体クロマトグラフ、Phenomenex Gemini−NX 5μM C18 21.2×100mmクロマトグラフィーカラム、溶離液系:トリフルオロ酢酸、水およびアセトニトリル)で精製し、標記化合物8(3mg)を得た。
MS m/z(ESI):628[M+1]
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−N−[(1R)−1−(4−エチルスルホニルフェニル)−2−(トリデューテロメトキシ)エチル]−1−(2−フルオロエチル)インドール−5−カルボキサミド 8
化合物8c(10.5mg、0.017mmol)、酸化銀(11mg、0.047mmol)、重水素化ヨードメタン(20μL、0.32mmol)および1mLのアセトニトリルを混合し、48時間撹拌した。更に酸化銀(11mg、0.047mmol)および重水素化ヨードメタン(20μL、0.32mmol)を加えた後、反応液を24時間撹拌し、ろ過した。得られた残留物を高速液体クロマトグラフィー(Shimadzu SPD−20A 高圧液体クロマトグラフ、Phenomenex Gemini−NX 5μM C18 21.2×100mmクロマトグラフィーカラム、溶離液系:トリフルオロ酢酸、水およびアセトニトリル)で精製し、標記化合物8(3mg)を得た。
MS m/z(ESI):628[M+1]
(実施例9)
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−N−[(1R)−1−(4−エチルスルホニルフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−1−(1,1,2,2−テトラデューテロ−2−フルオロ−エチル)インドール−5−カルボキサミド 9
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−N−[(1R)−1−(4−エチルスルホニルフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−1−(1,1,2,2−テトラデューテロ−2−フルオロ−エチル)インドール−5−カルボキサミド 9
<ステップ1>
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1−(1,1,2,2−テトラデューテロ−2−ヒドロキシ−エチル)インドール−5−カルボン酸メチル 9b
化合物1e(21.6mg、59μmol)をN,N−ジメチルホルムアミド1mLに溶解した。反応液に水素化ナトリウム(23.5mg、0.59mmol)を加えた。反応溶液を室温で45分間撹拌した。化合物2−ブロモ−1,1,2,2−テトラデューテロ−エタノール 9a(17mg、172μmol)を加えた後、反応液を50℃まで昇温し、3時間撹拌した。更に化合物9a(17mg、172μmol)を加えた後、反応液を50℃で16時間撹拌した。反応液を冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物9b(1mg、収率4%)を得た。
MS m/z(ESI):415.1[M+1]
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1−(1,1,2,2−テトラデューテロ−2−ヒドロキシ−エチル)インドール−5−カルボン酸メチル 9b
化合物1e(21.6mg、59μmol)をN,N−ジメチルホルムアミド1mLに溶解した。反応液に水素化ナトリウム(23.5mg、0.59mmol)を加えた。反応溶液を室温で45分間撹拌した。化合物2−ブロモ−1,1,2,2−テトラデューテロ−エタノール 9a(17mg、172μmol)を加えた後、反応液を50℃まで昇温し、3時間撹拌した。更に化合物9a(17mg、172μmol)を加えた後、反応液を50℃で16時間撹拌した。反応液を冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物9b(1mg、収率4%)を得た。
MS m/z(ESI):415.1[M+1]
<ステップ2〜4>
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−N−[(1R)−1−(4−エチルスルホニルフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−1−(1,1,2,2−テトラデューテロ−2−フルオロ−エチル)インドール−5−カルボキサミド 9
実施例1のステップ7〜9の合成経路に従い、出発化合物1iを化合物9bで置き換え、標題化合物9を調製した。
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−N−[(1R)−1−(4−エチルスルホニルフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−1−(1,1,2,2−テトラデューテロ−2−フルオロ−エチル)インドール−5−カルボキサミド 9
実施例1のステップ7〜9の合成経路に従い、出発化合物1iを化合物9bで置き換え、標題化合物9を調製した。
(実施例10)
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−N−[(1R)−1−(4−エチルスルホニルフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−1−(1,1,2,2,2−ペンタデューテロエチル)インドール−5−カルボキサミド 10
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−N−[(1R)−1−(4−エチルスルホニルフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−1−(1,1,2,2,2−ペンタデューテロエチル)インドール−5−カルボキサミド 10
<ステップ1>
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1−(1,1,2,2,2−ペンタデューテロエチル)インドール−5−カルボン酸メチル 10a
実施例3のステップ5の合成経路に従い、出発化合物1−ブロモ−2−フルオロエタンを1,1,1,2,2−ペンタデューテロ−2−ヨード−エタンで置き換え、標題化合物10a(8mg)を調製した。
MS m/z(ESI):401[M+1]
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1−(1,1,2,2,2−ペンタデューテロエチル)インドール−5−カルボン酸メチル 10a
実施例3のステップ5の合成経路に従い、出発化合物1−ブロモ−2−フルオロエタンを1,1,1,2,2−ペンタデューテロ−2−ヨード−エタンで置き換え、標題化合物10a(8mg)を調製した。
MS m/z(ESI):401[M+1]
<ステップ2>
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−N−[(1R)−1−(4−エチルスルホニルフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−1−(1,1,2,2,2−ペンタデューテロエチル)インドール−5−カルボキサミド 10
実施例1のステップ8〜9の合成経路に従い、出発化合物1jを化合物10aに、1lを化合物10c(特許出願「WO2017024018」に開示されている方法に従って調製された)に置き換えて、標題化合物10(1.5mg)を調製した。
MS m/z(ESI):598[M+1]
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−N−[(1R)−1−(4−エチルスルホニルフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−1−(1,1,2,2,2−ペンタデューテロエチル)インドール−5−カルボキサミド 10
実施例1のステップ8〜9の合成経路に従い、出発化合物1jを化合物10aに、1lを化合物10c(特許出願「WO2017024018」に開示されている方法に従って調製された)に置き換えて、標題化合物10(1.5mg)を調製した。
MS m/z(ESI):598[M+1]
(実施例11)
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1−(1,1−ジデューテロエチル)−N−[(1R)−1−(4−エチルスルホニルフェニル)−2−ヒドロキシエチル]インドール−5−カルボキサミド 11
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1−(1,1−ジデューテロエチル)−N−[(1R)−1−(4−エチルスルホニルフェニル)−2−ヒドロキシエチル]インドール−5−カルボキサミド 11
実施例10の合成経路に従い、出発化合物1,1,1,2,2−ペンタデューテロ−2−ヨード−エタンを化合物1,1−ジデューテロ−ヨードエタンで置き換え、標題化合物11(1.5mg)を調製した。
MS m/z(ESI):595[M+1]
MS m/z(ESI):595[M+1]
(実施例12)
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−N−[(1R)−1−(4−エチルスルホニルフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−1−(1,1,2,2−テトラデューテロ−2−ヒドロキシ−エチル)インドール−5−カルボキサミド 12
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−N−[(1R)−1−(4−エチルスルホニルフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−1−(1,1,2,2−テトラデューテロ−2−ヒドロキシ−エチル)インドール−5−カルボキサミド 12
実施例1のステップ9の合成経路に従い、出発化合物1kを化合物9bに置き換え、標題化合物12(1.5mg)を調製した。
MS m/z(ESI):613[M+1]
MS m/z(ESI):613[M+1]
(実施例13)
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1−(2,2−ジデューテロ−2−フルオロ−エチル)−N−[(1R)−1−(5−エチルスルホニル−2−ピリジニル)−2−ヒドロキシ−エチル]インドール−5−カルボキサミド 13
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1−(2,2−ジデューテロ−2−フルオロ−エチル)−N−[(1R)−1−(5−エチルスルホニル−2−ピリジニル)−2−ヒドロキシ−エチル]インドール−5−カルボキサミド 13
実施例1のステップ9の合成経路に従い、出発化合物1kを化合物(R)−2−アミノ−2−(5−(エチルスルホニル)ピリジン−2−イル)エタノール(特許出願「US20160122318」に開示されている方法に従って調製された)で置き換え、標題化合物13を調製した。
以下の実施例14〜22は、実施例6の合成経路と同様の合成経路に従って、対応する出発化合物から実施することができる。
(実施例14)
1−(2−フルオロエチル)−2−[[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−[4−(トリデューテロメチルスルホニル)フェニル]エチル]インドール−5−カルボキサミド 14
1−(2−フルオロエチル)−2−[[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−[4−(トリデューテロメチルスルホニル)フェニル]エチル]インドール−5−カルボキサミド 14
(実施例15)
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1−(2−フルオロエチル)−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−[5−(1,1,2,2,2−ペンタデューテロエチルスルホニル)−2−ピリジニル]エチル]インドール−5−カルボキサミド 15
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1−(2−フルオロエチル)−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−[5−(1,1,2,2,2−ペンタデューテロエチルスルホニル)−2−ピリジニル]エチル]インドール−5−カルボキサミド 15
(実施例16)
1−(2−フルオロエチル)−2−[[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−[5−(1,1,2,2,2−ペンタデューテロエチルスルホニル)−2−ピリジニル]エチル]インドール−5−カルボキサミド 16
1−(2−フルオロエチル)−2−[[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−[5−(1,1,2,2,2−ペンタデューテロエチルスルホニル)−2−ピリジニル]エチル]インドール−5−カルボキサミド 16
(実施例17)
1−シクロプロピル−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−[4−(1,1,2,2,2−ペンタデューテロエチルスルホニル)フェニル]エチル]−2−[[2−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]メチル]インドール−5−カルボキサミド 17
1−シクロプロピル−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−[4−(1,1,2,2,2−ペンタデューテロエチルスルホニル)フェニル]エチル]−2−[[2−(トリフルオロメチル)−3−ピリジニル]メチル]インドール−5−カルボキサミド 17
(実施例18)
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1−(2−フルオロエチル)−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−[5−(トリデューテロメチルスルホニル)−2−ピリジニル]エチル]インドール−5−カルボキサミド 18
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1−(2−フルオロエチル)−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−[5−(トリデューテロメチルスルホニル)−2−ピリジニル]エチル]インドール−5−カルボキサミド 18
(実施例19)
2−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1−シクロプロピル−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−[4−(1,1,2,2,2−ペンタデューテロエチルスルホニル)フェニル]エチル]インドール−5−カルボキサミド 19
2−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1−シクロプロピル−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−[4−(1,1,2,2,2−ペンタデューテロエチルスルホニル)フェニル]エチル]インドール−5−カルボキサミド 19
(実施例20)
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1−(2−ヒドロキシエチル)−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−[4−(1,1,2,2,2−ペンタデューテロエチルスルホニル)フェニル]エチル]インドール−5−カルボキサミド 20
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−1−(2−ヒドロキシエチル)−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−[4−(1,1,2,2,2−ペンタデューテロエチルスルホニル)フェニル]エチル]インドール−5−カルボキサミド 20
(実施例21)
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−ジデューテロ−メチル]−N−[(1R)−1−(4−エチルスルホニルフェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−1−(2−フルオロエチル)インドール−5−カルボキサミド 21
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−ジデューテロ−メチル]−N−[(1R)−1−(4−エチルスルホニルフェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−1−(2−フルオロエチル)インドール−5−カルボキサミド 21
(実施例22)
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−N−[(1R)−2,2−ジデューテロ−1−(4−エチルスルホニルフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−1−(2−フルオロエチル)インドール−5−カルボキサミド 22
2−[[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−N−[(1R)−2,2−ジデューテロ−1−(4−エチルスルホニルフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−1−(2−フルオロエチル)インドール−5−カルボキサミド 22
(実施例23および実施例24)
1−(2−フルオロエチル)−2−[[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−[4−(1,1,2,2,2−ペンタデューテロエチルスルホニル)フェニル]エチル]インドール−5−カルボキサミド 23
1−(2−フルオロエチル)−2−[[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−[4−(1,1,2,2,2−ペンタデューテロエチルスルホニル)フェニル]エチル]インドール−5−カルボキサミド 24
1−(2−フルオロエチル)−2−[[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−[4−(1,1,2,2,2−ペンタデューテロエチルスルホニル)フェニル]エチル]インドール−5−カルボキサミド 23
1−(2−フルオロエチル)−2−[[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−[4−(1,1,2,2,2−ペンタデューテロエチルスルホニル)フェニル]エチル]インドール−5−カルボキサミド 24
<ステップ1>
2−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−インドール−5−カルボン酸メチル 23b
化合物1d(1.3g、7.42mmol)および1−(ブロモメチル)−4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン 23a(2.29g、8.90mmol)をN,N−ジメチルアセトアミド20mLに溶解した。反応液に、ビス(アセトニトリル)パラジウム(II)ジクロリド(385.03mg、1.48mmol)、ビシクロ[2.2.1]−2−ヘプテン(698.67mg、7.42mmol)および炭酸ナトリウム(1.57g、14.84mmol)を加えた。反応液を80℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で17時間撹拌した。反応液を冷却してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物23b(2.0g、収率76.72%)を得た。
MS m/z(ESI):352.1[M+1]
2−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1H−インドール−5−カルボン酸メチル 23b
化合物1d(1.3g、7.42mmol)および1−(ブロモメチル)−4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン 23a(2.29g、8.90mmol)をN,N−ジメチルアセトアミド20mLに溶解した。反応液に、ビス(アセトニトリル)パラジウム(II)ジクロリド(385.03mg、1.48mmol)、ビシクロ[2.2.1]−2−ヘプテン(698.67mg、7.42mmol)および炭酸ナトリウム(1.57g、14.84mmol)を加えた。反応液を80℃に加熱し、アルゴン雰囲気下で17時間撹拌した。反応液を冷却してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物23b(2.0g、収率76.72%)を得た。
MS m/z(ESI):352.1[M+1]
<ステップ2>
2−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1−(2−フルオロエチル)−1H−インドール−5−カルボン酸メチル 23c
化合物23b(0.14g、398.53μmol)および1−ブロモ−2−フルオロエタン(151.8mg、1.20mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド10mLに溶解した。反応液に炭酸セシウム(389.54mg、1.20mmol)を加えた。マイクロ波下、100℃で1時間撹拌した後、反応液を冷却してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物23c(0.135g、収率85.3%)を得た。
MS m/z(ESI):398.0[M+1]
2−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1−(2−フルオロエチル)−1H−インドール−5−カルボン酸メチル 23c
化合物23b(0.14g、398.53μmol)および1−ブロモ−2−フルオロエタン(151.8mg、1.20mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド10mLに溶解した。反応液に炭酸セシウム(389.54mg、1.20mmol)を加えた。マイクロ波下、100℃で1時間撹拌した後、反応液を冷却してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Bを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物23c(0.135g、収率85.3%)を得た。
MS m/z(ESI):398.0[M+1]
<ステップ3>
2−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1−(2−フルオロエチル)−1H−インドール−5−カルボン酸 23d
化合物23c(0.13g、339.76μmol)をメタノール15mLに溶解した。反応液に4N水酸化ナトリウム溶液1.5mLを加えた。反応液を還流下で1時間撹拌した後、室温まで冷却した。1M塩酸を滴下してpHを3〜4に調整した。水20mLおよび酢酸エチル20mLを加えた後、反応液を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Aを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物23d(0.125g、収率96.0%)を得た。
MS m/z(ESI):384.0[M+1]
2−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−1−(2−フルオロエチル)−1H−インドール−5−カルボン酸 23d
化合物23c(0.13g、339.76μmol)をメタノール15mLに溶解した。反応液に4N水酸化ナトリウム溶液1.5mLを加えた。反応液を還流下で1時間撹拌した後、室温まで冷却した。1M塩酸を滴下してpHを3〜4に調整した。水20mLおよび酢酸エチル20mLを加えた後、反応液を酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた残留物を、溶離液系Aを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物23d(0.125g、収率96.0%)を得た。
MS m/z(ESI):384.0[M+1]
<ステップ4>
1−(2−フルオロエチル)−2−[[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−[4−(1,1,2,2,2−ペンタデューテロエチルスルホニル)フェニル]エチル]インドール−5−カルボキサミド 23
1−(2−フルオロエチル)−2−[[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−[4−(1,1,2,2,2−ペンタデューテロエチルスルホニル)フェニル]エチル]インドール−5−カルボキサミド 24
化合物23d(250mg、652.21μmol)をN,N−ジメチルホルムアミド10mLに溶解した。反応液に、化合物6g(211.93mg、782.65μmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(168.58mg、1.30mmol)を加え、続いて2−(7−アザベンゾトリアゾール)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(371.76mg、978.32μmol)を加えた。反応液を室温で2時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残留物を高速液体クロマトグラフィー(Waters 2767−SQ 高圧液体クロマトグラフ、sunfire OBD、150×19mm 5nfi クロマトグラフィーカラム、溶離液系:重炭酸アンモニウム、水およびアセトニトリル)で精製し、粗化合物(140mg)を得た。粗生成物をキラルに分離した(分離条件:キラル分取カラムAmylose−1 20×250mm、5μm;移動相:エタノール/n−ヘキサン=40/60(v/v)、流速:20mL/分)。対応する画分を集め、減圧下で濃縮し、標題化合物23(100mg、収率25.57%)および標題化合物24(10mg、収率2%)を得た。
1−(2−フルオロエチル)−2−[[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−N−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−[4−(1,1,2,2,2−ペンタデューテロエチルスルホニル)フェニル]エチル]インドール−5−カルボキサミド 23
1−(2−フルオロエチル)−2−[[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−[4−(1,1,2,2,2−ペンタデューテロエチルスルホニル)フェニル]エチル]インドール−5−カルボキサミド 24
化合物23d(250mg、652.21μmol)をN,N−ジメチルホルムアミド10mLに溶解した。反応液に、化合物6g(211.93mg、782.65μmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(168.58mg、1.30mmol)を加え、続いて2−(7−アザベンゾトリアゾール)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(371.76mg、978.32μmol)を加えた。反応液を室温で2時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。得られた残留物を高速液体クロマトグラフィー(Waters 2767−SQ 高圧液体クロマトグラフ、sunfire OBD、150×19mm 5nfi クロマトグラフィーカラム、溶離液系:重炭酸アンモニウム、水およびアセトニトリル)で精製し、粗化合物(140mg)を得た。粗生成物をキラルに分離した(分離条件:キラル分取カラムAmylose−1 20×250mm、5μm;移動相:エタノール/n−ヘキサン=40/60(v/v)、流速:20mL/分)。対応する画分を集め、減圧下で濃縮し、標題化合物23(100mg、収率25.57%)および標題化合物24(10mg、収率2%)を得た。
化合物23:
MS m/z(ESI):600.0[M+1]
キラルHPLC分析:保持時間8.384分、キラル純度:100%(クロマトグラフィーカラム:Phenomenex Lux Cellulose−1(OD)150×4.6mm、5μm(ガードカラムを装備)、移動相:n−ヘキサン/エタノール(0.1%のジエチルアミンを含む)=60/40(v/v))
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H)、7.94−7.92(d,2H)、7.77−7.74(d,1H)、7.65−7.63(d,2H)、7.50−7.47(d,1H)、7.38−7.36(d,1H)、7.29−7.27(m,1H)、7.13−7.11(m,2H)、6.32(s,1H)、5.41−5.37(m,1H)、4.70−4.69(m,1H)、4.58−4.56(m,1H)、4.39−4.37(m,1H)、4.35(s,2H)、4.32−4.30(m,1H)、4.08−4.05(dd,1H)、4.01−3.97(dd,1H)。
MS m/z(ESI):600.0[M+1]
キラルHPLC分析:保持時間8.384分、キラル純度:100%(クロマトグラフィーカラム:Phenomenex Lux Cellulose−1(OD)150×4.6mm、5μm(ガードカラムを装備)、移動相:n−ヘキサン/エタノール(0.1%のジエチルアミンを含む)=60/40(v/v))
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H)、7.94−7.92(d,2H)、7.77−7.74(d,1H)、7.65−7.63(d,2H)、7.50−7.47(d,1H)、7.38−7.36(d,1H)、7.29−7.27(m,1H)、7.13−7.11(m,2H)、6.32(s,1H)、5.41−5.37(m,1H)、4.70−4.69(m,1H)、4.58−4.56(m,1H)、4.39−4.37(m,1H)、4.35(s,2H)、4.32−4.30(m,1H)、4.08−4.05(dd,1H)、4.01−3.97(dd,1H)。
化合物24:
MS m/z(ESI):600.0[M+1]
キラルHPLC分析:保持時間9.978分、キラル純度:100%(クロマトグラフィーカラム:Phenomenex Lux Cellulose−1(OD)150×4.6mm、5μm(ガードカラムを装備)、移動相:n−ヘキサン/エタノール(0.1%のジエチルアミンを含む)=60/40(v/v))
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H)、7.93−7.91(d,2H)、7.77−7.74(d,1H)、7.65−7.63(d,2H)、7.50−7.47(d,1H)、7.38−7.36(d,1H)、7.29−7.27(m,1H)、7.13−7.11(m,2H)、6.32(s,1H)、5.41−5.37(m,1H)、4.70−4.69(m,1H)、4.58−4.56(m,1H)、4.39−4.37(m,1H)、4.35(s,2H)、4.32−4.30(m,1H)、4.10−4.07(dd,1H)、4.01−3.97(dd,1H)。
MS m/z(ESI):600.0[M+1]
キラルHPLC分析:保持時間9.978分、キラル純度:100%(クロマトグラフィーカラム:Phenomenex Lux Cellulose−1(OD)150×4.6mm、5μm(ガードカラムを装備)、移動相:n−ヘキサン/エタノール(0.1%のジエチルアミンを含む)=60/40(v/v))
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H)、7.93−7.91(d,2H)、7.77−7.74(d,1H)、7.65−7.63(d,2H)、7.50−7.47(d,1H)、7.38−7.36(d,1H)、7.29−7.27(m,1H)、7.13−7.11(m,2H)、6.32(s,1H)、5.41−5.37(m,1H)、4.70−4.69(m,1H)、4.58−4.56(m,1H)、4.39−4.37(m,1H)、4.35(s,2H)、4.32−4.30(m,1H)、4.10−4.07(dd,1H)、4.01−3.97(dd,1H)。
(生物学的アッセイ)
以下の試験例を参照して本発明をさらに説明するが、これらの試験例は本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではない。
(試験例1)
RORγのin vitro活性に対する本発明の化合物の効果の決定
I.実験材料および機器
1.LanthaScreen(登録商標)TR−FRET RORγコアクチベーションシステム(Life Technologies)
2.RORγ LBD(AB Vector)
3.DMSO(SigmaAldrich)
4.マイクロプレートリーダー(Tecan)
以下の試験例を参照して本発明をさらに説明するが、これらの試験例は本発明の範囲を限定するものとみなされるべきではない。
(試験例1)
RORγのin vitro活性に対する本発明の化合物の効果の決定
I.実験材料および機器
1.LanthaScreen(登録商標)TR−FRET RORγコアクチベーションシステム(Life Technologies)
2.RORγ LBD(AB Vector)
3.DMSO(SigmaAldrich)
4.マイクロプレートリーダー(Tecan)
II.実験手順
RORγ活性に対する本発明の化合物の効果は、LanthaScreen TR−FRET(時間分解蛍光共鳴エネルギー移動)RORγコアクチベーションシステムを用いてスクリーニングされた。
RORγ活性に対する本発明の化合物の効果は、LanthaScreen TR−FRET(時間分解蛍光共鳴エネルギー移動)RORγコアクチベーションシステムを用いてスクリーニングされた。
最初に、最終濃度5mMのDTTを含むコンプリートバッファーD(コンプリートTR−FRET共調節因子)(Life Technologies)を調製した。DMSOの最終濃度は2%であった。2%DMSOを含むコンプリートバッファーDで試験化合物を最終濃度の2倍に段階希釈し、最大用量は60μmであった。試験化合物を384ウェルプレート(PerkinElmer)の試験ウェルに10μl/ウェルで加えた。各試験化合物に対して、同じ濃度で2つのパラレルコントロールウェルを設定した。4×RORγ LBD(AB Vector)を調製した。RORγ LBDをコンプリートバッファーDで1ng/μLの濃度に希釈し、384ウェルプレートの試験ウェルに5μl/ウェルで加えた。ネガティブコントロールウェルは、RORγ LBDを含まない5μLのコンプリートバッファーDであった。0.6μMのフルオレセイン−D22(4×)および8nMのテルビウム(Tb)標識抗GST抗体(4×)(Life Technologies)を含む混合溶液をコンプリートバッファーDで調製し、5μLの該混合溶液を384ウェルプレートに添加した。総反応系(total reaction system)は20μLであった。384ウェルプレートをシェーカーで穏やかに振とうし、暗所にて室温で2〜4時間インキュベートした。
蛍光測定値はTecan Infinite M1000で測定した。化合物の濃度に対する520nm/495nmの発光波長の比の対数曲線を、GraphPad Prism 6.0ソフトウェアでプロットした。試験化合物のEC50値を算出した。
RORγのin vitro活性に対する本発明の化合物の効果を上記の試験により決定し、得られたEC50値を表1に示す。
結論:本発明の化合物は、RORγのin vitro活性に対して有意なアゴニスト効果を有する。
(試験例2)
酵素免疫定量測定法(enzyme−linked immune quantitative assay)によるIL−17Aに対する本発明の化合物の活性の決定
I.実験材料および機器
1.ヒト末梢血単核細胞(PBMC)(Zenbio)
2.リンパ球培地(Zenbio)
3.TexMACS (Miltenyi Biotec)
4.ヒトcytostim(Miltenyi Biotec)
5.ヒトIL−17酵素免疫測定キット(enzyme−linked immunosorbent kit)(R&Dシステム)
6.CO2インキュベーター(Fisher Scientific)
7.遠心分離機(Fisher Scientific)
8.マイクロプレートリーダー(Tecan)
酵素免疫定量測定法(enzyme−linked immune quantitative assay)によるIL−17Aに対する本発明の化合物の活性の決定
I.実験材料および機器
1.ヒト末梢血単核細胞(PBMC)(Zenbio)
2.リンパ球培地(Zenbio)
3.TexMACS (Miltenyi Biotec)
4.ヒトcytostim(Miltenyi Biotec)
5.ヒトIL−17酵素免疫測定キット(enzyme−linked immunosorbent kit)(R&Dシステム)
6.CO2インキュベーター(Fisher Scientific)
7.遠心分離機(Fisher Scientific)
8.マイクロプレートリーダー(Tecan)
II.実験手順
凍結したヒト末梢血単核細胞(PBMC)を、前もって温めておいたリンパ球培地で急速に蘇生させ、1000rpmで10分間遠心分離した。細胞培養上清を除去した。細胞をTexMACS培地に穏やかに懸濁し、カウントした。T細胞活性化試薬cytostim(10μl/ml)を細胞懸濁液に比例して加えた。次に、細胞を96ウェル細胞培養プレートに1×105末梢血単核細胞/ウェルの密度で播種した。TexMACS培地を用いて試験化合物を勾配で希釈し、1群あたり2〜3のパラレルウェルとともに、それぞれ試験ウェルに加えた。バックグラウンドの読み取り値を得るために、cytostimなしで細胞のみを含むネガティブコントロールウェルを用意した。細胞培養プレートを5%二酸化炭素、37℃のインキュベーターに入れ、3日間インキュベートした。細胞培養上清を薬剤処理の3日後に収集し、遠心分離して懸濁液を除去した。次に、上清中のIL−17AをIL−17A酵素免疫測定キットを用いて定量した。試験化合物のEC50値は、GraphPad Prism 6.0を用いて算出した。
凍結したヒト末梢血単核細胞(PBMC)を、前もって温めておいたリンパ球培地で急速に蘇生させ、1000rpmで10分間遠心分離した。細胞培養上清を除去した。細胞をTexMACS培地に穏やかに懸濁し、カウントした。T細胞活性化試薬cytostim(10μl/ml)を細胞懸濁液に比例して加えた。次に、細胞を96ウェル細胞培養プレートに1×105末梢血単核細胞/ウェルの密度で播種した。TexMACS培地を用いて試験化合物を勾配で希釈し、1群あたり2〜3のパラレルウェルとともに、それぞれ試験ウェルに加えた。バックグラウンドの読み取り値を得るために、cytostimなしで細胞のみを含むネガティブコントロールウェルを用意した。細胞培養プレートを5%二酸化炭素、37℃のインキュベーターに入れ、3日間インキュベートした。細胞培養上清を薬剤処理の3日後に収集し、遠心分離して懸濁液を除去した。次に、上清中のIL−17AをIL−17A酵素免疫測定キットを用いて定量した。試験化合物のEC50値は、GraphPad Prism 6.0を用いて算出した。
酵素免疫定量測定法によるIL−17Aに対する本発明の化合物の効果を上記の試験により決定し、得られたEC50値を表2に示す。
結論:本発明の化合物は、酵素免疫定量測定法によるIL−17Aに対する有意な調節効果を有する。
(薬物動態評価)
(試験例3)
マウスにおける本発明の化合物の薬物動態アッセイ
1.概要
マウスを試験動物として使用した。異なる時点での血漿中の薬剤濃度は、実施例1および実施例6の化合物をマウスに胃内投与した後、LC/MS/MS法により決定した。本発明の化合物の薬物動態学的挙動をマウスにおいて研究および評価した。
(試験例3)
マウスにおける本発明の化合物の薬物動態アッセイ
1.概要
マウスを試験動物として使用した。異なる時点での血漿中の薬剤濃度は、実施例1および実施例6の化合物をマウスに胃内投与した後、LC/MS/MS法により決定した。本発明の化合物の薬物動態学的挙動をマウスにおいて研究および評価した。
2.試験プロトコル
2.1.試験化合物
実施例1および実施例6の化合物
2.1.試験化合物
実施例1および実施例6の化合物
2.2.試験動物
18匹のC57マウス(雌、2つのグループに均等に分けられた)の群は、Shanghai Jiesijie Laboratory Animal Co.、LTDから、認可証番号:SCXK(Shanghai)2013−0006で購入された。
18匹のC57マウス(雌、2つのグループに均等に分けられた)の群は、Shanghai Jiesijie Laboratory Animal Co.、LTDから、認可証番号:SCXK(Shanghai)2013−0006で購入された。
2.3.試験化合物の調製
一定量の試験化合物を秤量し、5体積%のDMSO、5体積%のtween80、および90体積%の生理食塩水を加えて、0.1mg/mLの無色透明な溶液を調製した。
一定量の試験化合物を秤量し、5体積%のDMSO、5体積%のtween80、および90体積%の生理食塩水を加えて、0.1mg/mLの無色透明な溶液を調製した。
2.4.投与
一晩絶食させた後、2.0mg/kgの投与量および0.2mL/10gの投与容量で、C57マウスに試験化合物を胃内投与した。
一晩絶食させた後、2.0mg/kgの投与量および0.2mL/10gの投与容量で、C57マウスに試験化合物を胃内投与した。
3.プロセス
マウスに実施例1および実施例6の化合物を胃内投与した。投与前、ならびに投与後0.25時間、0.5時間、1.0時間、2.0時間、4.0時間、6.0時間、8.0時間、11.0時間、および24.0時間に、(各時点で3匹の動物から)0.1mlの血液を採取した。サンプルをヘパリン処理したチューブに保存し、3500rpmで10分間遠心分離して血漿を分離した。血漿サンプルは−20℃で保存した。
マウスに実施例1および実施例6の化合物を胃内投与した。投与前、ならびに投与後0.25時間、0.5時間、1.0時間、2.0時間、4.0時間、6.0時間、8.0時間、11.0時間、および24.0時間に、(各時点で3匹の動物から)0.1mlの血液を採取した。サンプルをヘパリン処理したチューブに保存し、3500rpmで10分間遠心分離して血漿を分離した。血漿サンプルは−20℃で保存した。
異なる濃度の試験化合物を胃内投与した後のマウス血漿中の試験化合物の含有量を決定した:投与後の各時点でマウス血漿25μLを採取し、カンプトテシンの内部標準溶液80μL(100ng/mL)とアセトニトリル200μLを加え、5分間ボルテックス混合し、10分間遠心分離(3600rpm)した。LC/MS/MS分析のために、血漿サンプルから上清1μLを採取した。
4.薬物動態パラメータの結果
本発明の化合物の薬物動態パラメータを以下に示す:
本発明の化合物の薬物動態パラメータを以下に示す:
結論:本発明の化合物は良好に吸収され、薬物動態学的利点を有する。
(薬力学的評価)
(試験例4)
アイソタイプMC38結腸直腸腫瘍マウスモデルにおけるRORγアゴニストの有効性
1.実験目的
MC38結腸直腸腫瘍の成長に対する実施例1の化合物の阻害効果を、MC38マウスモデルで評価した。
(試験例4)
アイソタイプMC38結腸直腸腫瘍マウスモデルにおけるRORγアゴニストの有効性
1.実験目的
MC38結腸直腸腫瘍の成長に対する実施例1の化合物の阻害効果を、MC38マウスモデルで評価した。
2.実験方法と実験材料
2.1.試験動物と給餌条件
実験用の雌C57BL/6マウスは、Charles River Lab(米国)から購入した。マウスの体重は20〜25グラムで、購入時に7〜9週齢であった。マウス(ケージあたり10匹のマウス)は、23±1℃の一定温度、50〜60%の湿度に維持され、餌と水を自由に摂取することができた。マウスは、施設内動物管理使用委員会(IACUC承認ガイドライン)に従って処理および使用された。動物を購入した後、適応給餌の7日後に試験を開始した。
2.1.試験動物と給餌条件
実験用の雌C57BL/6マウスは、Charles River Lab(米国)から購入した。マウスの体重は20〜25グラムで、購入時に7〜9週齢であった。マウス(ケージあたり10匹のマウス)は、23±1℃の一定温度、50〜60%の湿度に維持され、餌と水を自由に摂取することができた。マウスは、施設内動物管理使用委員会(IACUC承認ガイドライン)に従って処理および使用された。動物を購入した後、適応給餌の7日後に試験を開始した。
2.2.実験薬
実施例1の化合物;
BioXcellから購入した抗マウスPD−1(CD279)抗体(クローンRMP1−14;カタログ番号BP0146);
BioXcellから購入したIgG2aアイソタイプコントロール抗体(クローン2A3;カタログ番号BE0089)。
実施例1の化合物;
BioXcellから購入した抗マウスPD−1(CD279)抗体(クローンRMP1−14;カタログ番号BP0146);
BioXcellから購入したIgG2aアイソタイプコントロール抗体(クローン2A3;カタログ番号BE0089)。
2.3.実験計画と実験方法
2.3.1.動物の群化:
適応給餌後、マウスは以下のように群化された:
2.3.1.動物の群化:
適応給餌後、マウスは以下のように群化された:
2.3.2.実験方法
実験には雌のC57BL/6マウス(20〜25グラム、7〜9週齢)を使用した。単独で投与された実施例1の化合物または抗マウスPD−1抗体と組み合わせて投与された実施例1の化合物のin vivo抗腫瘍活性は、近交系C57BL/6マウスにおけるアイソタイプMC38結腸直腸腫瘍の成長を検出することにより評価された。500,000(5×105)のMC38細胞を各マウスの右腹部に皮下移植した。腫瘍が40〜80mm3に成長したとき(6日目)、マウスを上記の4つの群にランダムに群化した。群IIIおよびIVでは、マウスに実施例1の化合物(0.5mg/kg)を1日1回、連続20日間投与した。群IIおよびIVの治療実験中、抗マウスPD−1(CD279)抗体(BioXcell)(5mg/kg)を、それぞれ6、9、12、および15日目に、MC38腫瘍を有するマウスに腹腔内注射(i.p.)した。群I(コントロール群)には、ビヒクルCMC−Na製剤およびIgG2aアイソタイプコントロール抗体を投与し、ビヒクルCMC−Na製剤の投与方式は、実施例1の化合物の投与方式と同じで、IgG2aアイソタイプコントロール抗体の投与方式は、抗マウスPD−1(CD279)抗体の投与方式と同じであった。
実験には雌のC57BL/6マウス(20〜25グラム、7〜9週齢)を使用した。単独で投与された実施例1の化合物または抗マウスPD−1抗体と組み合わせて投与された実施例1の化合物のin vivo抗腫瘍活性は、近交系C57BL/6マウスにおけるアイソタイプMC38結腸直腸腫瘍の成長を検出することにより評価された。500,000(5×105)のMC38細胞を各マウスの右腹部に皮下移植した。腫瘍が40〜80mm3に成長したとき(6日目)、マウスを上記の4つの群にランダムに群化した。群IIIおよびIVでは、マウスに実施例1の化合物(0.5mg/kg)を1日1回、連続20日間投与した。群IIおよびIVの治療実験中、抗マウスPD−1(CD279)抗体(BioXcell)(5mg/kg)を、それぞれ6、9、12、および15日目に、MC38腫瘍を有するマウスに腹腔内注射(i.p.)した。群I(コントロール群)には、ビヒクルCMC−Na製剤およびIgG2aアイソタイプコントロール抗体を投与し、ビヒクルCMC−Na製剤の投与方式は、実施例1の化合物の投与方式と同じで、IgG2aアイソタイプコントロール抗体の投与方式は、抗マウスPD−1(CD279)抗体の投与方式と同じであった。
2.4.データの提示:
腫瘍体積は、キャリパーを使用して3次元で測定され、次の式に従って計算された:
腫瘍体積(mm3)=l×w×h×0.5236(式中、lは腫瘍の長さ(ミリメートル)、wは腫瘍の幅(ミリメートル)、hは腫瘍の高さ(ミリメートル)を表す。)。腫瘍成長阻害率(TGI%)は次の式に従って計算された:
TGI%=100×(TVcontrol−TVtumor)/(TVcontrol−TVinitial)(式中、TVcontrol=コントロール群の腫瘍体積;TVtumor=治療群の腫瘍体積;およびTVinitial=6日目の初期腫瘍体積)。
腫瘍体積は、キャリパーを使用して3次元で測定され、次の式に従って計算された:
腫瘍体積(mm3)=l×w×h×0.5236(式中、lは腫瘍の長さ(ミリメートル)、wは腫瘍の幅(ミリメートル)、hは腫瘍の高さ(ミリメートル)を表す。)。腫瘍成長阻害率(TGI%)は次の式に従って計算された:
TGI%=100×(TVcontrol−TVtumor)/(TVcontrol−TVinitial)(式中、TVcontrol=コントロール群の腫瘍体積;TVtumor=治療群の腫瘍体積;およびTVinitial=6日目の初期腫瘍体積)。
3.結果と考察:
図1に示されるように、実施例1の化合物0.5mg/kgを単独で投与した場合、TGIは22.5%であった。抗マウスPD−1(CD279)抗体(5mg/kg)を単独で注射した場合、TGIは39.8%であった。抗マウスPD−1モノクローナル抗体(5mg/kg)と組み合わせて投与した場合、実施例1の化合物(0.5mg/kgで投与)は相乗効果を示した(TGIは65.5%であった)。これらのデータは、アイソジェニック(isogenic)MC38結腸直腸腫瘍モデルにおいて、実施例1の化合物の単独投与が抗腫瘍活性を示すこと、および実施例1の化合物とPD−1抗体の併用投与が相乗効果を示すことを示している。これらのデータはまた、実施例1の化合物がRORγ活性化と(阻害ではなく)一致する生物学的活性を有し、免疫療法の有効性を向上させる新規な方法を確立することも示している。
図1に示されるように、実施例1の化合物0.5mg/kgを単独で投与した場合、TGIは22.5%であった。抗マウスPD−1(CD279)抗体(5mg/kg)を単独で注射した場合、TGIは39.8%であった。抗マウスPD−1モノクローナル抗体(5mg/kg)と組み合わせて投与した場合、実施例1の化合物(0.5mg/kgで投与)は相乗効果を示した(TGIは65.5%であった)。これらのデータは、アイソジェニック(isogenic)MC38結腸直腸腫瘍モデルにおいて、実施例1の化合物の単独投与が抗腫瘍活性を示すこと、および実施例1の化合物とPD−1抗体の併用投与が相乗効果を示すことを示している。これらのデータはまた、実施例1の化合物がRORγ活性化と(阻害ではなく)一致する生物学的活性を有し、免疫療法の有効性を向上させる新規な方法を確立することも示している。
Claims (22)
- 式(I)の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
は、二重結合または単結合であり;
G1、G2およびG3は同一または異なり、それぞれ独立して、C、CH、CH2およびNからなる群から選択され;
環Aは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され:
環Bは、アリールまたはヘテロアリールであり;
各R1は同一または異なり、それぞれがH原子、D原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され;
R2はハロアルキルであり;
R3およびR4は同一または異なり、それぞれ独立して、H原子、D原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立して、D原子、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル、アミノおよび−OR11からなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され;
R5は、H原子、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、D原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され;
各R6は同一または異なり、それぞれがH原子、D原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
R7は、H原子、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、D原子、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、−OR11、−C(O)R11、−C(O)OR11、−NR12R13、−C(O)NR12R13、−S(O)mR11、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され;
R8およびR9は同一または異なり、それぞれ独立して、H原子、D原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され;
各R10は同一または異なり、それぞれがH原子、D原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
R11は、H原子、D原子、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、D原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され;
R12およびR13は同一または異なり、それぞれ独立して、H原子、D原子、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、ここで、前記アルキルおよびヒドロキシアルキルは、D原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され;
ただし、前記式(I)の化合物は、少なくとも1つのD原子を含み;
mは0、1、または2であり;
nは0、1、2、3または4であり;
sは0、1、2または3であり;
tは0、1、2または3である。) - 環Aは、フェニル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニルおよびモルホリニルからなる群から選択され;環Bは、フェニルまたはピリジルである、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- 式(II)の化合物である、請求項1または2に記載の式(I)の化合物。
Gは、CHまたはNであり;
R1、R3〜R9、nおよびtは、請求項1で定義したとおりである。) - R4は、H原子またはD原子であり;R3は、H原子、D原子およびアルキルからなる群から選択され、ここで、前記アルキルは、D原子、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノおよび−OR11からなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され;R11は、請求項1で定義したとおりである、請求項1〜3の何れかに記載の式(I)の化合物。
- R7は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、前記アルキルは、D原子、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換される、請求項1〜4の何れかに記載の式(I)の化合物。
- R8およびR9は同一または異なり、それぞれ独立して、H原子およびD原子からなる群から選択される、請求項1〜5の何れかに記載の式(I)の化合物。
- 式(III)の化合物である、請求項1〜6の何れかに記載の式(I)の化合物。
L1はアルキレンであり、ここで、前記アルキレンは、ハロゲンおよびD原子からなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され;
R14は、D原子、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され;
R1、R5、R6、R11、nおよびtは、請求項1で定義したとおりである。) - 式(IV)の化合物である、請求項1〜7の何れかに記載の式(I)の化合物。
L1はアルキレンであり、ここで、前記アルキレンは、ハロゲンおよびD原子からなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され;
R14は、D原子、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され;
R1、R5、R6、R11、nおよびtは、請求項1で定義したとおりである。) - 各R1は同一または異なり、それぞれがH原子、D原子、ハロゲンおよびアルキルからなる群から独立して選択される、請求項1〜8の何れかに記載の式(I)の化合物。
- R5はアルキルであり、ここで、前記アルキルは、D原子、ハロゲンおよびヒドロキシからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換される、請求項1〜9の何れかに記載の式(I)の化合物。
- 各R6は同一または異なり、それぞれがH原子、D原子およびハロゲンからなる群から独立して選択される、請求項1〜10の何れかに記載の式(I)の化合物。
- 以下からなる群から選択される、請求項1〜11の何れかに記載の式(I)の化合物:
- 式(V)の化合物、またはそれらの互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
は、二重結合または単結合であり;
G1、G2およびG3は同一または異なり、それぞれ独立して、C、CH、CH2およびNからなる群から選択され;
環Aは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され:
各R1は同一または異なり、それぞれがH原子、D原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から独立して選択され;
R2はハロアルキルであり;
各R6は同一または異なり、それぞれがH原子、D原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され;
R7は、H原子、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、D原子、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、ニトロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、−OR11、−C(O)R11、−C(O)OR11、−NR12R13、−C(O)NR12R13、−S(O)mR11、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され;
R8およびR9は同一または異なり、それぞれ独立して、H原子、D原子、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され;
R11は、H原子、D原子、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、ヒドロキシアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、D原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され;
R12およびR13は同一または異なり、それぞれ独立して、H原子、D原子、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、ここで、前記アルキルおよびヒドロキシアルキルは、D原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され;
mは0、1、または2であり;
nは0、1、2、3または4であり;
tは0、1、2または3である。) - 置換基R7、R8およびR9の少なくとも1つは、1つ以上のD原子を含む、請求項13に記載の式(V)の化合物。
- 以下からなる群から選択される、請求項13に記載の式(V)の化合物:
- 以下のステップを含む、請求項1に記載の式(I)の化合物の調製方法:
式(V)の化合物と式(VI)の化合物またはその薬学的に許容される塩とを縮合反応に供して、前記式(I)の化合物を得るステップ;
、環A、環B、G1〜G3、R1〜R10、n、sおよびtは、請求項1で定義したとおりである。) - 治療有効量の請求項1〜12の何れかに記載の式(I)の化合物と、1つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 抗PD−1抗体を更に含む、請求項17に記載の医薬組成物。
- RORアゴニストの調製における、請求項1〜12の何れかに記載の式(I)の化合物または請求項17に記載の医薬組成物の使用。
- 腫瘍または癌を予防および/または治療するための医薬の調製における、請求項1〜12の何れかに記載の式(I)の化合物または請求項17に記載の医薬組成物の使用。
- 腫瘍または癌を予防および/または治療するための医薬の調製における、抗PD−1抗体と組み合わせた、請求項1〜12の何れかに記載の式(I)の化合物または請求項17に記載の医薬組成物の使用。
- 前記腫瘍または癌は、固形腫瘍または血液腫瘍であり、好ましくは、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、滑膜肉腫、乳癌、子宮頸癌、大腸癌、肺癌、胃癌、直腸癌、膵臓癌、脳癌、皮膚癌、口腔癌、前立腺癌、骨癌、腎臓癌、卵巣癌、膀胱癌、肝臓癌、卵管腫瘍、卵巣腫瘍、腹膜腫瘍、黒色腫、神経膠腫、膠芽腫、肝細胞癌、乳頭状腎癌、頭頸部腫瘍、白血病、リンパ腫、骨髄腫および非小細胞肺癌からなる群から選択される、請求項20または21に記載の使用。
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