TW202043197A - 吲哚甲醯胺類衍生物的晶型及其製備方法 - Google Patents

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Abstract

本發明關於一種吲哚甲醯胺類衍生物的晶型及其製備方法。本發明的式(I)所示化合物的新晶型具備良好的穩定性，可更好地用於臨床治療。

Description

吲哚甲醯胺類衍生物的晶型及其製備方法
本發明要求申請日為2019年1月4日的中國專利申請CN201910006064.5的優先權。本發明引用上述中國專利申請的全文。
本發明關於一種吲哚甲醯胺類衍生物的晶型及其製備方法，屬於製藥領域。
維他命A酸相關孤兒核受體（Retinoid-related orphan receptors, ROR）是核受體家族的成員之一，也是一類配體依賴的轉錄因子，它能夠調控多種生理和生化過程，包括生殖發育、新陳代謝、免疫系統調節等（Mech Dev. 1998 Jan, 70(1-2): 147-53;EMBO J. 1998 Jul 15, 17(14): 3867-77）。ROR家族包括三種類型RORα、RORβ和RORγ（Curr Drug Targets Inflamm Allergy. 2004 Dec, 3(4): 395-412），其中RORγ可以在許多組織中表現，包括胸腺、肝臟、腎臟、脂肪和骨骼肌等（Immunity. 1998 Dec, 9(6):797-806）。
RORγ有兩種亞型：RORγ1和RORγt（RORγ2），其中RORγ1在許多組織中表現，如：胸腺、肌肉、腎臟和肝臟中表現，而RORγt 則只在免疫細胞內表現（Eur J Immunol. 1999 Dec, 29(12):4072-80）。已有文獻報導，RORγt能夠調節在免疫細胞分化的過程中T細胞的存活，並能活化和促進CD4+ 、CD8+ 的細胞分化成輔助T細胞17（Th17）和細胞毒性T細胞（Tc17）（J Immunol. 2014 Mar 15, 192(6):2564-75），其中TH17和Tc17細胞是一類效應細胞，通過分泌白介素17（IL-17）和其他炎症因子（如IL-21）促進炎症反應、增強獲得性免疫反應和自身免疫反應。此外，現有研究證明，通過將Th17和Tc17細胞移植到荷瘤小鼠中，可以明顯抑制移植瘤的生長（ J Immunol. 2010 Apr 15, 184(8):4215-27）。Th17還可以招募細胞毒性CD8+ T細胞和自然殺手細胞進入腫瘤微環境，從而殺死腫瘤細胞，達到抗腫瘤的目的（Blood. 2009 Aug 6, 114(6):1141-9;Clin Cancer Res. 2008 Jun 1, 14(11):3254-61）。因此，活化RORγt，有可能成為新的抗腫瘤療法。
目前，已有醫藥公司開發出RORγt的促效劑，比如Lycera Corp.公司開發的小分子藥物LYC-55716。臨床前研究表明，其類似物LYC-54143可通過兩條不同的路徑抑制腫瘤生長，表現出優越的抗癌活性。首先，LYC-54143活化RORγt後可通過傳統途徑調節Th17和Tc17細胞的分化，促進IL-17等其他細胞因子的表現，提高T細胞活性。另外，活化的RORγt可以調節免疫系統中的多種基因表現，抑制細胞檢查受體PD-1的表現，從而降低免疫抑制，提高抗癌活性（Oncoimmunology. 2016 Nov 4, 5(12): e1254854；ACS Chem Biol. 2016 Apr 15, 11(4):1012-8）。雖然LYC-55716目前已經進入臨床II期，但是有關該靶點促效劑的藥物仍然非常少，並且無上市藥物出現，已公開的專利有如WO2015171558、WO2008152260、WO2007068580、WO2007068579、WO2005056516、WO2005056510、WO2005066116、WO00228810，仍需要繼續開發更高效的新的RORγt促效劑，以期為患者提供新的有效的抗癌藥物。
PCT/CN2018/094610（申請日2018.07.05）中提供了一種式(I)所示的ROR促效劑，文本中對於其晶型結構未做描述，
Figure 02_image001
。
作為藥用活性成分的晶型結構往往影響到該藥物的化學穩定性，結晶條件及儲存條件的不同有可能導致化合物的晶型結構的變化，有時還會伴隨著產生其他形態的晶型。因此，深入研究式(I)化合物的晶型及相關製備方法，改善式(I)所示化合物的各方面性質是很有必要的。
本發明的目的在於提供一種式(I)所示化合物的新晶型，新晶型具備良好的穩定性，可更好地應用於臨床。
本發明提供一種式(I)所示化合物的I晶型，其特徵在於：其X光粉末衍射圖譜在2θ角為8.999、9.715、10.594、12.560、13.530、15.141、16.238、17.109、21.725、24.633、25.156處有特徵峰。
Figure 02_image001
在一個優選的實施方案中，本發明提供了一種式(I)所示化合物的I晶型，其特徵在於：其X光粉末繞射圖譜在2θ角為8.999、9.715、10.594、12.560、12.904、13.530、15.141、16.238、17.109、17.903、18.974、19.658、21.725、23.258、24.633、25.156處有特徵峰。
在一個優選的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的I晶型，其特徵在於：其X光粉末繞射圖譜如圖3所示。
一種製備式(I)所示化合物I晶型的方法，包括 1）將任意晶型或者無定型式(I)所示化合物混於適量的溶劑中加熱溶解，冷卻析晶，過濾的步驟，所述溶劑選自正丙醇、異丙醇、乙醇、叔丁醇、水-乙醇混合物；或 2）將含有I晶型的式(I)所示化合物混於適量的溶劑中室溫打漿，過濾的步驟，所述溶劑選自乙醇、異丙醇、異丙醚、甲基叔丁基醚。
本發明提供了一種式(I)所示化合物的II晶型，其特徵在於：其X光粉末繞射圖譜在2θ角為14.080、15.259、16.285、17.047、18.577、20.356、21.932、25.507處有特徵峰。
在一個優選的實施方案中，發明提供了一種式(I)所示化合物的II晶型，其特徵在於：其X光粉末繞射圖譜在2θ角為14.080、15.259、16.285、17.047、18.577、20.356、21.932、22.571、25.507、28.465、29.360、32.104、35.644處有特徵峰。
在一個優選的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的II晶型，其特徵在於：其X光粉末繞射圖譜如圖8所示。
一種製備式(I)所示化合物II晶型的方法，包括 1）將式(I)所示化合物任意晶型或無定型混於適量的丙酮中，加熱溶解，冷卻析晶，過濾的步驟；或 2）將式(I)所示化合物任意晶型或無定型混於適量的丙酮中，室溫溶解，加入選自異丙醚、正庚烷、甲基叔丁基醚、環己烷任意一種的反溶劑，析晶，過濾的步驟。
本發明提供了一種式(I)所示化合物的III晶型，其特徵在於：其X光粉末繞射圖譜在2θ角為6.203、6.962、9.163、12.298、13.774、14.679、15.353、16.094、18.702、20.234處有特徵峰。
在一個優選的實施方案中，本發明提供了一種式(I)所示化合物的III晶型，其特徵在於：其X光粉末繞射圖譜在2θ角為6.203、6.962、9.163、12.298、13.774、14.679、15.353、16.094、16.835、18.702、20.234、23.163、24.921、27.936處有特徵峰。
在一個優選的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的III晶型，其特徵在於：其X光粉末繞射圖譜如圖9所示。
一種製備式(I)所示化合物III晶型的方法，包括： 1）將式(I)所示化合物任意晶型或無定型混於適量的乙腈中，加熱溶解，冷卻析晶，過濾的步驟；或 2) 將式(I)所示化合物任意晶型或無定型混於適量的乙腈中，室溫溶解，加水析晶、過濾的步驟。
本發明提供了一種式(I)所示化合物的IV晶型，其特徵在於：其X光粉末繞射圖譜在2θ角為7.229、9.160、11.423、13.782、14.524、17.060、17.832、21.628處有特徵峰。
在一個優選的實施方案中，本發明提供了一種式(I)所示化合物的IV晶型，其特徵在於：其X光粉末繞射圖譜在2θ角為7.229、9.160、11.423、13.782、14.524、17.060、17.832、21.628、22.575、23.028、26.495處有特徵峰。
在一個優選的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的IV晶型，其特徵在於：其X光粉末繞射圖譜如圖10所示。
一種製備式(I)所示化合物IV晶型的方法，包括 1）將式(I)所示化合物的III晶型混於硝基甲烷中室溫打漿，過濾； 2）將式(I)所示化合物的V晶型混於二氯乙烷中室溫打漿，過濾，或 3）將式(I)所示化合物任意晶型或無定型混於適量的二氯甲烷中室溫溶解，加入正庚烷析晶，過濾的步驟。
本發明提供了一種式(I)所示化合物的V晶型，其特徵在於：其X光粉末繞射圖譜在2θ角為14.920、15.298、19.136、24.132、25.319、26.396、28.897處有特徵峰。
在一個優選的實施方案中，本發明提供了一種式(I)所示化合物的V晶型，其特徵在於：其X光粉末繞射圖譜在2θ角為5.472、9.857、14.920、15.298、19.136、22.108、24.132、25.319、26.396、27.729、28.897處有特徵峰。
在一個優選的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的V晶型，其特徵在於：其X光粉末繞射圖譜如圖11所示。
一種製備式(I)所示化合物V晶型的方法，包含 1）式(I)所示化合物任意晶型或無定型混於適量的甲醇中，加熱溶解，冷卻析晶，過濾的步驟；或 2）將不含I晶型的式(I)所示化合物的晶型或無定型混於適量的溶劑中室溫打漿，過濾的步驟，所述溶劑選自甲醇-水、異丙醇-水、乙醇-水、環己烷、正庚烷、水。
本發明提供了一種式(I)所示化合物的VI晶型，其特徵在於：其X光粉末繞射圖譜在2θ角為6.151、7.533、8.447、11.454、12.429、16.156、18.166處有特徵峰。
在一個優選的實施方案中，本發明提供了一種式(I)所示化合物的VI晶型，其特徵在於：其X光粉末繞射圖譜在2θ角為6.151、7.533、8.447、11.454、12.429、13.904、14.313、16.156、18.166、19.341、22.001、23.064、24.933處有特徵峰。
在一個優選的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的VI晶型，其特徵在於：其X光粉末繞射圖譜如圖14所示。
一種製備式(I)所示化合物VI晶型的方法，包括將III晶型的式(I)所示化合物混於適量的溶劑中室溫打漿，過濾的步驟，所述溶劑選自4-甲基-2-戊酮。
本發明提供了一種式(I)所示化合物的VII晶型，其特徵在於：其X光粉末繞射圖譜在2θ角為6.744、8.415、10.545、11.581、15.199、16.585、17.340、18.482、20.099處有特徵峰。
在一個優選的實施方案中，本發明提供了一種式(I)所示化合物的VII晶型，其特徵在於：其X光粉末繞射圖譜在2θ角為6.744、8.415、10.545、11.581、15.199、16.585、17.340、18.482、20.099、22.837、23.409、25.515、26.657處有特徵峰。
在一個優選的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的VII晶型，其特徵在於：其X光粉末繞射圖譜如圖15所示。
一種製備式(I)所示化合物VII晶型的方法，包括將III晶形式(I)所示化合物混合適量的溶劑中室溫打漿、過濾的步驟，所述溶劑選自二氧六環、四氫呋喃。
本發明提供了一種式(I)所示化合物的VIII晶型，其特徵在於：其X光粉末繞射圖譜在2θ角為6.917、11.614、13.018、14.992、16.616、17.613處有特徵峰。
在一個優選的實施方案中本發明提供了一種式(I)所示化合物的VIII晶型，其特徵在於：其X光粉末繞射圖譜在2θ角為6.917、11.614、13.018、14.992、16.616、17.613、20.641、24.178、24.712、26.541、27.317處有特徵峰。
在一個優選的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的VIII晶型，其特徵在於：其X光粉末繞射圖譜如圖16所示。
本發明提供一種製備式(I)所示化合物的VIII晶型的方法，包括將式(I)所示化合物V晶型混於適量的鄰二甲苯中室溫打漿、過濾的步驟。
本發明提供了一種式(I)所示化合物的IX晶型，其特徵在於：其X光粉末繞射圖譜在2θ角為8.016、12.372、13.896、16.197、18.037、22.022處有特徵峰。
在一個優選的實施方案中本發明提供了一種式(I)所示化合物的IX晶型，其特徵在於：其X光粉末繞射圖譜在2θ角為7.556、8.016、11.409、12.372、13.896、14.392、16.197、18.037、22.022、24.851處有特徵峰。
在一個優選的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的IX晶型，其特徵在於：其X光粉末繞射圖譜如圖17所示。
本發明提供一種製備式(I)所示化合物的IX晶型的方法，包括將式(I)所示化合物V晶型混於適量的異戊醇中室溫打漿、過濾的步驟。
本發明提供了一種式(I)所示化合物的X晶型，其特徵在於：其X光粉末繞射圖譜在2θ角為5.954、7.945、9.279、13.358、15.065、19.900、21.920處有特徵峰。
在一個優選的實施方案中本發明提供了一種式(I)所示化合物的X晶型，其特徵在於：其X光粉末繞射圖譜在2θ角為5.954、6.801、7.945、9.279、12.419、13.358、15.065、15.807、19.900、21.920、24.863處有特徵峰。
在一個優選的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的X晶型，其特徵在於：其X光粉末繞射圖譜如圖18所示。
本發明提供一種製備式(I)所示化合物的X晶型的方法，包括將式(I)所示化合物V晶型混於適量二氯甲烷中室溫溶解，加對二甲苯析晶，過濾的步驟。
本發明提供了一種式(I)所示化合物的XI晶型，其特徵在於：其X光粉末繞射圖譜在2θ角為5.119、7.451、12.115、15.253、16.303、18.857處有特徵峰。
在一個優選的實施方案中本發明提供了一種式(I)所示化合物的XI晶型，其特徵在於：其X光粉末繞射圖譜在2θ角為5.119、6.603、7.451、12.115、15.253、16.303、17.797、18.857、20.001、24.623、25.259處有特徵峰。
在一個優選的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的XI晶型，其特徵在於：其X光粉末繞射圖譜如圖19所示。
本發明提供一種製備式(I)所示化合物的XI晶型的方法，包括將式(I)所示化合物V晶型混於適量的四氫呋喃中室溫溶解，加甲基叔丁基醚析晶、過濾的步驟。
本發明提供了一種式(I)所示化合物的XII晶型，其特徵在於：其X光粉末繞射圖譜在2θ角為4.829、7.069、13.448、15.504、16.354、17.926、18.814、22.574、25.320處有特徵峰。
在一個優選的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的XII晶型，其特徵在於：其X光粉末繞射圖譜如圖20所示。
本發明提供一種製備式(I)所示化合物的XII晶型的方法，包括將式(I)所示化合物V晶型混於適量的異丙醚室溫打漿，過濾的步驟。
本發明提供了一種式(I)所示化合物的XIII晶型，其特徵在於：其X光粉末繞射圖譜在2θ角為6.201、10.0451、12.119、14.042、15.779、18.045、19.231、21.982、25.665處有特徵峰。
在一個優選的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的XIII晶型，其特徵在於：其X光粉末繞射圖譜如圖21所示。
本發明提供一種製備式(I)所示化合物的XIII晶型的方法，包括將式(I)所示化合物V晶型混於適量的二氯甲烷中室溫溶解、加甲基叔丁基醚析晶、過濾的步驟。
本發明提供了一種式(I)所示化合物的XIV晶型，其特徵在於：其X光粉末繞射圖譜在2θ角為9.879、14.723、15.315、16.500、19.137、24.137、25.334、26.387處有特徵峰。
在一個優選的實施方案中，本發明提供一種式(I)所示化合物的XIV晶型，其特徵在於：其X光粉末繞射圖譜如圖22所示。
本發明中所述的「室溫溶解」或「加熱溶劑」指化合物全溶的狀態，所述「打漿」指化合物非全溶狀態。
本發明所述的製備式(I)所示化合物的晶型的方法，任選包含乾燥的步驟。
本發明還涉及包括式(I)所示化合物I晶型、II晶型、III晶型、IV晶型、V晶型、VI晶型、VII晶型、VII晶型、VIII晶型、IX晶型、X晶型、XI晶型、XII晶型、XIII晶型、XIV晶型，以及任選的一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物。在本發明一個實施方案中，所述藥物組合物進一步含有抗PD-1抗體，優選抗鼠PD-1抗體。所述藥物組合物可以製成藥學上可接受的任一劑型。例如，含本發明的式(I)所示化合物的I晶型、II晶型、III晶型、IV晶型、V晶型、VI晶型、VII晶型、VII晶型、VIII晶型、IX晶型、X晶型、XI晶型、XII晶型、XIII晶型、XIV晶型的藥物製劑可以配製為片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑、注射劑（包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液）、栓劑、吸入劑或噴霧劑。
此外，本發明所述藥物組合物還可以以任何合適的給藥方式，例如口服、腸胃外、直腸、經肺或局部給藥等方式施用於需要這種治療的患者或受試者。當用於口服給藥時，所述藥物組合物可製成口服製劑，例如口服固體製劑，如片劑、膠囊劑、丸劑、顆粒劑等；或，口服液體製劑，如口服溶液劑、口服混懸劑、糖漿劑等。當製成口服製劑時，所述藥物製劑還可包含適宜的填充劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑等。當用於腸胃外給藥時，所述藥物製劑可製成注射劑，包括注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液。當製成注射劑時，所述藥物組合物可採用現有製藥領域中的常規方法來進行生產。當配製注射劑時，所述藥物製劑中可以不加入附加劑，也可根據藥物的性質加入適宜的附加劑。當用於直腸給藥時，所述藥物製劑可製成栓劑等。用於經肺給藥時，所述藥物製劑可製成吸入劑或噴霧劑等。
本發明進一步關於式(I)所示化合物的I晶型、II晶型、III晶型、IV晶型、V晶型、VI晶型、VII晶型、VII晶型、VIII晶型、IX晶型、X晶型、XI晶型、XII晶型、XIII晶型、XIV晶型或含有式(I)所示化合物I晶型、II晶型、III晶型、IV晶型、V晶型、VI晶型、VII晶型、VII晶型、VIII晶型、IX晶型、X晶型、XI晶型、XII晶型、XIII晶型、XIV晶型的組合物在製備ROR促效劑中的用途。
本發明進一步關於式(I)所示化合物的I晶型、II晶型、III晶型、IV晶型、V晶型、VI晶型、VII晶型、VII晶型、VIII晶型、IX晶型、X晶型、XI晶型、XII晶型、XIII晶型、XIV晶型作為ROR促效劑或含有式(I)所示化合物I晶型、II晶型、III晶型、IV晶型、V晶型、VI晶型、VII晶型、VII晶型、VIII晶型、IX晶型、X晶型、XI晶型、XII晶型、XIII晶型、XIV晶型的組合物在製備用於預防和/或治療腫瘤或癌症的藥物中的用途。
本發明進一步關於式(I)所示化合物的I晶型、II晶型、III晶型、IV晶型、V晶型、VI晶型、VII晶型、VII晶型、VIII晶型、IX晶型、X晶型、XI晶型、XII晶型、XIII晶型、XIV晶型聯合抗PD-1抗體在製備用於預防和/或治療腫瘤或癌症的藥物中的用途。
本發明進一步關於包含式(I)所示化合物I晶型、II晶型、III晶型、IV晶型、V晶型、VI晶型、VII晶型、VII晶型、VIII晶型、IX晶型、X晶型、XI晶型、XII晶型、XIII晶型、XIV晶型與抗PD-1抗體的組合物在製備用於預防和/或治療腫瘤或癌症的藥物中的用途。
在某些實施方案中，本發明的式(I)所示化合物的I晶型、II晶型、III晶型、IV晶型、V晶型、VI晶型、VII晶型、VII晶型、VIII晶型、IX晶型、X晶型、XI晶型、XII晶型、XIII晶型、XIV晶型以治療和/或預防有效量存在於藥物組合物或藥物中。在某些優選的實施方案中，本發明的式(I)所示化合物的晶型以單位劑量的形式存在於藥物組合物或藥物中。
本發明提供一種包含式(I)所示化合物的任意晶型的組合物，由本發明提供的式(I)所示化合物的任意晶型或其混合物與至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合的步驟。
本發明進一步關於一種製備藥物組合物的方法，包括使選自本發明的式(I)所示化合物的晶型與至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合。
在一種實施方案中，本發明提供的式(I)所示化合物的晶型的製備方法中，任意晶形或無定型的式(I)所示化合物混合於適量的溶劑的操作，先加熱後降溫或者冷卻析晶。
本發明提供的製備方法中所述的「加熱」是指加熱溫度不超過使用溶劑對應的沸點溫度；本發明中提供的製備方法中所述的「降溫」、「冷卻」是指體系的內部溫度降至低於加熱溫度的任意溫度，該溫度可以是點值或者區間值，所述的「降溫」、「冷卻」過程可以是程序式或非程序式，另外降溫或冷卻的過程中如本發明所述技術領域中具通常知識者習知任選有攪拌的操作。
通過X光粉末繞射圖譜（XRPD）、差示掃描量熱分析（DSC）對所得到式(I)所示化合物的晶型進行結構測定、晶型研究。
發明詳述
在本發明的說明書和申請專利範圍中，除非另有說明，否則本文中使用的科學和技術名詞具有本發明所述技術領域中具通常知識者所通常理解的含義。然而，為了更好地理解本發明，下面提供了部分相關術語的定義和解釋。另外，當本發明所提供的術語的定義和解釋與本發明所述技術領域中具通常知識者所通常理解的含義不一致時，以本發明所提供的術語的定義和解釋為準。
本發明所述的「X光粉末繞射圖譜或XRPD」是指根據布拉格公式2d sin θ = nλ（式中，λ為X射線的波長，λ=1.54056Å，繞射的級數n為任何正整數，一般取一級繞射峰，n=1），當X射線以掠射角θ（入射角的餘角，又稱為布拉格角）入射到晶體或部分晶體樣品的某一具有d點陣平面間距的原子面上時，就能滿足布拉格方程式，從而測得了這組X射線粉末繞射圖。
本發明所述的「X光粉末繞射圖譜或XRPD」是通過在X光粉末繞射儀中使用Cu-Kα輻射得到的圖譜。
本發明所述的「差示掃描量熱分析或DSC」是指在樣品升溫或恆溫過程中，測量樣品與參考物之間的溫度差、熱流差，以表徵所有與熱效應有關的物理變化和化學變化，得到樣品的相變訊息。
本發明所述的「2θ或2θ角度」是指繞射角，θ為布拉格角，單位為°或度，2θ的誤差範圍為±0.1~±0.5，優選±0.1~±0.3，更優選±0.2。
本發明所述的「晶面間距或晶面間距（d值）」是指空間點陣選擇3個不相平行的連結相鄰兩個點陣點的單位矢量a、b、c，它們將點陣劃分成並置的平行六面體單位，稱為晶面間距。空間點陣按照確定的平行六面體單位連線劃分，獲得一套直線網格，稱為空間格子或晶格。點陣和晶格是分別用幾何的點和線反映晶體結構的週期性，不同的晶面，其面間距（即相鄰的兩個平行晶面之間的距離）各不相同；單位為Å或埃。
經研究表明，本發明製備的式(I)所示化合物的I晶型、II晶型、III晶型、IV晶型、V晶型、VI晶型、VII晶型、VII晶型、VIII晶型、IX晶型、X晶型、XI晶型、XII晶型、XIII晶型、XIV晶型晶型穩定性良好、純度較高，能夠滿足生產運輸儲存的藥用要求，生產過程穩定、可重複可控，能夠適應於工業化生產。
以下將結合實施例更詳細地解釋本發明，本發明的實施例僅用於說明本發明的技術方案，並非限定本發明的實質和範圍。
實驗所用儀器的測試條件：
化合物的結構是通過核磁共振（NMR）或/和質譜（MS）來確定的。NMR位移（δ）以10-6 （ppm）的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸（DMSO-d6 ）、氘代氯仿（CDCl3 ）、氘代甲醇（CD3 OD），內標為四甲基矽烷（TMS）。
MS的測定用FINNIGAN LCQAd （ESI）質譜儀（生產商：Thermo，型號：Finnigan LCQ advantage MAX）。
HPLC的測定使用安捷倫1200DAD高壓液相色譜儀（Sunfire C18 150×4.6mm色譜柱）和Waters 2695-2996高壓液相色譜儀（Gimini C18 150×4.6mm色譜柱）。
XRPD為X射線粉末繞射檢測：測定使用BRUKER D8型X射線繞射儀進行，具體採集訊息：Cu陽極（40kV，40mA），Cu-Kα1射線（λ=1.54060Å），Kα2射線（λ=1.54439Å），Kβ射線（λ=1.39222Å）。掃描範圍（2q範圍）：3~64°、掃描步長0.02、狹縫寬度（準直器）1.0mm。採用分步掃描法，掃描步數為3步，每步掃描範圍19°，起始度數10°，終止度數48°，每步時長45s。
DSC為差示掃描量熱：測定採用METTLER TOLEDO DSC 3+示差掃描量熱儀，升溫速率10℃/min，溫度具體範圍參照相應圖譜（多為25-300或25-350℃），氮氣吹掃速度 50 mL/min。
TGA為熱重分析：檢測採用METTLER TOLEDO TGA 2型熱重分析儀，升溫速率10℃/min，溫度具體範圍參照相應圖譜（多為25-300℃），氮氣吹掃速度 20 mL/min。
DVS為動態水分吸附：檢測採用SMS DVS Advantage，在25℃，濕度變化為50%-95%-0%-95%-50%，步進為10%（最後一步為50%）（濕度具體範圍以相應圖譜為準，此處所列為大多使用方法），判斷標準為dm/dt不大於0.02%。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃～30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層層析法（TLC），反應所使用的展開劑，純化化合物採用的柱層析的洗脫劑的體系和薄層層析法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：正己烷/乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
實施例1、式(I)所示化合物的製備
實施例1
2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-N -(1-(4-(乙磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-1-(2-氟代乙基)-1H -吲哚-5-甲醯胺
Figure 02_image001
Figure 02_image004
第一步
2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-1H -吲哚-5-甲酸甲酯1c
將1H -吲哚-5-甲酸甲酯1b (7 g，39.96 mmol)，1-(溴甲基)-4-氯-2-(三氟甲基)苯1a (13.11 g，47.95 mmol)溶於200 mLN,N -二甲基乙醯胺中，加入雙(乙腈)二氯化鈀(II)(2.07 g，7.99 mmol)，雙環[2.2.1]-2-庚烯(3.76 g，39.96 mmol)和碳酸鈉(8.47 g，79.92 mmol)，氬氣氛下，加熱至80℃攪拌反應17小時。冷卻反應液，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物1c(13 g，產率：88.47%)。
MS m/z (ESI): 368.1 [M+1]。
第二步
2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-1-(2-氟代乙基)-1H -吲哚-5-甲酸甲酯1d
將化合物1c (0.3 g, 815.77 μmol)，1-溴-2-氟乙烷(310.7 mg, 2.45 mmol)溶於10 mLN,N -二甲基甲醯胺，加入碳酸銫(797.38 mg, 2.45 mmol)，微波條件下100℃反應1小時。冷卻反應，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題化合物1d(0.25 g，產率：74.06%)。
MS m/z (ESI): 414.1 [M+1]。
第三步
2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-1-(2-氟代乙基)-1H -吲哚-5-甲酸1e
將化合物1d (0.25 g，604.17 μmol) 溶於20 mL甲醇中，加入1.5 mL 4N的氫氧化鈉溶液，回流攪拌反應1小時。反應液冷卻至室溫，滴加入1M鹽酸調節pH為3~4，加入水和乙酸乙酯各20 mL，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥。過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題化合物1e(0.24 g，產率：99.4%)。
MS m/z (ESI): 400.1 [M+1]。
第四步
2-(4-氯-2-(三氟甲基)苄基)-N -(1-(4-(乙磺醯基)苯基)-2-羥乙基)-1-(2-氟代乙基)-1H -吲哚-5-甲醯胺 1g
將化合物1e (10 mg，25.01 μmol)溶於2 mLN ,N -二甲基甲醯胺中，加入2-胺基-2-(4-乙磺醯基苯基)乙醇1f (8.67 mg，37.83 μmol, 採用專利申請「WO2016061160」公開的方法製備而得) 和N,N -二異丙基乙胺(6.47 mg，50.03 μmol)，再加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N ,N ,N ',N '-四甲基脲六氟磷酸酯(11.77 mg，50.03 μmol)，室溫攪拌反應2小時。減壓濃縮反應液，用高效液相色譜法純化所得殘餘物，製得化合物1g (7.9 mg，51.7%)。
MS m/z (ESI): 611.5 [M+1]。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 8.13 (s, 1H), 7.93-7.90 (m, 2H), 7.77-7.75 (m, 2H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.16-7.14 (m, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 6.33 (s, 1H)，5.40-5.38 (m, 1H), 4.70-4.68 (m, 1H)，4.57-4.56 (m, 1H)，4.37-4.35 (m, 1H), 4.35 (s, 2H),  4.30-4.31 (m, 1H), 4.11-4.06 (m, 2H), 3.16-3.11 (m, 2H), 1.33-1.29 (m, 3H)。
第五步
將化合物1g(120 mg，0.197 mmol)進行手性製備(分離條件：Superchiral S-AD (Chiralway), 2cm I.D. × 25 cm Length, 5 um；流動相：二氧化碳/乙醇/二乙胺 =60/40/0.05 (v/v/v)，流速：50 g/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到式(I)所示化合物(52 mg)。MS m/z (ESI): 611.0 [M+1]。
手性HPLC分析: 保留時間11.747分鐘，手性純度：100% (色譜柱：Lux Amylose-1 (AD) 4.6×150mm 5um (帶保護柱)；流動相：正己烷/乙醇(0.1%二乙胺)=60/40 (v/v))。
1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 8.12 (s, 1H), 7.93-7.91 (m, 2H), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.65-7.63 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 2H), 6.33 (s, 1H)，5.39-5.38 (m, 1H), 4.70-4.69 (m, 1H)，4.59-4.56 (m, 1H)，4.37-4.36 (m, 1H), 4.35 (s, 2H),  4.31-4.30 (m, 1H), 4.11-4.06 (m, 2H), 3.17-3.11 (m, 2H), 2.33 (brs, 1H), 1.34-1.30 (m, 3H)。
製備得到的式(I)所示化合物經XRPD表徵為無定型，XRPD圖譜如圖1。
生物學評價
以下結合測試例進一步描述解釋本發明，但這些實施例並非意味著限制本發明的範圍。
測試例1、本發明化合物對RORγ體外活性的測定
一、實驗材料及儀器 1. LanthaScreen® TR-FRET RORγ共活化體系（Life Technologies） 2. RORγ LBD（AB Vector） 3. DMSO（SigmaAldrich） 4. 酶標儀（Tecan）
二、實驗步驟
採用LanthaScreen TR-FRET（時間分辨螢光能量共振轉移）RORγ共活化體系篩選本發明的化合物對RORγ活性的調節。
首先配製完整緩衝液D（complete TR-FRET Coregulator）（Life Technologies）包含終濃度5mM DTT。DMSO終濃度為2%。將待測化合物在含有2%DMSO的完整緩衝液D中連續稀釋為2x終濃度，最高的劑量為60μM。10μl/孔加入384孔板的試驗孔（PerkinElmer）。每個檢測化合物在相同濃度下設置2個平行對照孔。準備4X RORγ LBD (AB Vector)。使用完整緩衝液D稀釋RORγ LBD濃度為1ng / μL。5μl/孔加入384孔測定板的試驗孔。陰性對照孔為5μL 完整緩衝液D，無RORγ LBD。使用完全緩衝液D配製含有0.6μM螢光素-D22（4X）和8nM 鋱（Tb）標記的抗GST抗體（4X）（Life Technologies）混合液，將5μL混合液加入到384孔板中。總反應體系為20 μL。在震盪器上輕輕混勻該384孔板並在室溫下避光孵育2-4小時。
使用Tecan Infinite M1000檢測螢光讀數，通過GraphPad Prism 6.0軟體繪製發射波長520nm/495nm的比值與化合物濃度的對數曲線，計算待測化合物的EC50 /IC50 值。
式(I)所示化合物對RORγ體外活性通過以上的試驗進行測定，測得的EC50 值為15(nM),Emax(%)為107%，說明式(I)所示化合物對RORγ體外活性具有明顯的激動作用。
測試例2、本發明化合物對IL-17A酶聯免疫定量分析活性測定
一、實驗材料及儀器 1.人外周血單核細胞（PBMC）（Zenbio） 2.淋巴細胞培養基（Zenbio） 3.TexMACS (Miltenyi Biotec) 4.人Cytostim (Miltenyi Biotec) 5.人IL- 17酶聯免疫試劑盒（R＆D系統） 6.CO2 培養箱（Fisher Scientific） 7.離心機（Fisher Scientific） 8.96孔細胞培養板（Fisher Scientific） 9.酶標儀（Tecan）
二、實驗步驟
將凍存的人外周血單核細胞（PBMC）在預熱的淋巴細胞培養基中快速復甦，離心1000rpm，10min，除去細胞培養上清，將細胞輕輕懸浮於TexMACS培養基中，計數細胞。在細胞懸液中按比例加入T細胞活化試劑cytostim（10μl/ml），然後以1×105 外周血單核細胞/孔的密度將細胞種植於96孔細胞培養板中。使用TexMACS培養基梯度稀釋待測化合物，分別加入各實驗孔中，每組2-3個平行孔。準備只含細胞不含cytostim的陰性對照孔，以得到背景讀數。將細胞培養板放置於5%二氧化碳37℃培養箱孵育3天。藥物處理3天後收取細胞培養上清液，離心去除懸浮物。然後使用IL-17A酶聯免疫試劑盒定量上清液中IL-17A。使用GraphPad Prism 6.0計算待測化合物的EC50 值。
式(I)所示化合物對IL-17A酶聯免疫定量分析通過以上的試驗進行測定，測得的EC50 值為85(nM)，Emax(%)為93%，式(I)所示化合物對IL-17A酶聯免疫定量分析活性具有明顯的調節作用。
藥代動力學評價
測試例3、本發明化合物的小鼠藥代動力學測試
1、摘要
以小鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了小鼠灌胃給予式(I)所示化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本發明化合物在小鼠體內的藥代動力學行為，評價其藥動學特徵。
2、試驗方案
2.1.試驗藥品
式(I)所示化合物。
2.2.試驗動物
C57小鼠9隻為1組，雌性，購自上海傑思捷實驗動物有限公司，動物生產許可證號：SCXK(滬)2013-0006。
2.3.藥物配製
稱取一定量藥物，加5%體積的DMSO、5%體積的吐溫80和90%生理鹽水配置成0.1mg/ml無色澄清透明液體。
2.4.給藥
C57小鼠禁食過夜後灌胃給藥，給藥劑量均為2.0 mg/kg，給藥體積均為0.2ml/10g。
3、操作
小鼠灌胃給藥式(I)所示化合物，於給藥前及給藥後0.25，0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0，11.0，24.0小時採血0.1ml(每個時間點3只動物)，置於肝素化試管中，3500轉/分鐘離心10 分鐘分離血漿，於-20°C保存。
測定不同濃度的藥物灌胃給藥後小鼠血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的小鼠血漿25 μl，加入內標溶液喜樹鹼80 μl（100 ng/mL），乙腈200 μl，震盪混合5分鐘，離心10分鐘 (3600 轉/分鐘)，血漿樣品取上清液1μl進行LC/MS/MS分析。
4、藥代動力學參數結果
本發明化合物的藥代動力學參數如下表1： 表1.小鼠藥代實驗結果
編號 小鼠藥代實驗(2mg/kg)
血藥濃度 曲線面積 半衰期 滯留時間 清除率 表觀分佈容積
Cmax (ng /mL) AUC            (ng /mL*h) T1/2 (h) MRT (h) CLz/F (ml/min/kg) Vz/F (ml/kg)
式(I)所示化合物 3660 50554 11.2 15.5 0.66 637
結論：本發明化合物的藥代吸收較好，具有藥代動力學優勢。
藥效學評價
測試例4、RORγ促效劑在同種型MC38結腸直腸腫瘤小鼠模型的藥效
1.實驗目的
用MC38小鼠模型來評估式(I)所示化合物對MC38腫瘤生長的抑制作用。
2.實驗方法和實驗材料
2.1.實驗動物和飼養條件
實驗用雌性C57BL/6小鼠，購自Charles River Lab（美國），購入時20-25克，7-9週齡。10隻/籠飼養，溫度23±1℃恆溫，濕度50~60 %，自由進食進水。一切按照實驗動物護理和使用委員會（IACUC批准指南）進行護理和使用。動物購進後，進行7天適應性飼養後開始實驗。
2.2.實驗藥品
式(I)所示化合物；
抗鼠PD-1(CD279)抗體購自BioXcell（複製RMP1-14；目錄編號BP0146）；IgG2a同型對照抗體購自BioXcell（複製2A3；目錄編號BE0089）。
2.3.實驗設計和實驗方法
2.3.1.動物分組：
小鼠適應性飼養後，分組如下表2： 表2.小鼠給藥實驗方案
分組 n 給藥方式 給藥方案
IgG2a同型對照抗體加載體對照組 8 腹腔注射/口服 Q3dx4/BIDx21
抗鼠PD-1抗體 8 腹腔注射 Q3dx4
式(I)所示化合物 8 口服 BIDx21
抗鼠PD-1抗體加式(I)所示化合物 8 腹腔注射/口服 Q3dx4/BIDx21
註：1. Q3dx4代表每隔三天給藥，總共給四次，固定在第5、8、11、14天給藥； 2. BIDx21代表每天給藥2次，連續給藥21天。
2.3.2.實驗方法：
實驗使用雌性C57BL/6小鼠（20-25克，7-9週齡）。通過檢測同種型 MC38 結腸直腸腫瘤（Synta Pharmaceuticals）在自交系C57BL/6小鼠的生長情況評估單獨施用式(I)所示化合物或式(I)所示化合物與抗鼠-PD-1抗體聯合施用的體內抗腫瘤活性。將五十萬（5×105 ）MC38細胞植入每隻小鼠的右側腹部皮下，待5天後當腫瘤生長至40-80mm3 後，將小鼠隨機分組，每天施用式(I)所示化合物（30 mg/kg）2次，連續給藥21天。在抗體單用或與式(I)所示化合物聯合施用治療實驗中，固定在第5、8、11、14天分別對攜帶MC38腫瘤的小鼠腹腔（i. p.）注射抗鼠PD-1(CD279)抗體（BioXcell）（5mg/kg）。對照組是載體CMC-Na藥劑配方與IgG2a同型對照抗體。
2.4.數據表現：
用卡尺在三個維度中測量腫瘤體積，然後根據下式計算：腫瘤體積（mm3 ）= l × w × h × 0.5236，其中，1表示腫瘤長度，w表示腫瘤的寬度，h表示腫瘤的高度，單位為毫米（mm）。腫瘤生長抑制率TGI% = 100 x（TV對照 - TV腫瘤 ）/（TV對照 - TV初始 ），其中TV對照 =對照組的腫瘤體積；TV腫瘤 =治療組的腫瘤體積；TV初始 = 5天時起始腫瘤體積。
3.結果和討論：
如圖2所示，單獨施用30 mg/kg式(I)所示化合物時，TGI為40%。單獨注射抗鼠PD-1(CD279) 抗體（5 mg/kg）時，TGI為51%。當與抗鼠PD-1單複製抗體（5 mg/kg）聯合施用時，式(I)所示化合物（30mg/kg）表現出協同效應（TGI為63%。這些數據表明了在同基因的MC38結腸直腸腫瘤模型中，單獨施用式(I)所示化合物表現出抑瘤活性，同時式(I)所示化合物與PD-1抗體聯合施用表現出協同作用，這也表明式(I)所示化合物具有與RORγ活化（而非抑制）一致的生物活性，為提高免疫治療的療效開闢了新途徑。
式(I)所示化合物晶型製備
實施例2、晶型I的製備
將式(I)所示化合物(1.2 g，1.9638 mmol)加入到乙醇(18 mL)中，加熱至回流溶清，緩慢降溫至室溫，室溫攪拌3小時，過濾，濾液，收集濾餅，真空乾燥，得到式(I)所示化合物固體(0.98 g，收率：81.67%)。經X光粉末繞射檢測，將該產物定義為晶型I，XRPD譜圖如圖3，其特徵峰位置如下表3所示： 表3.I晶型特徵峰
峰編號 2θ[°] d[Å] I[%]
1 6.372 13.85887 8.50
2 8.999 9.81885 22.10
3 9.715 9.09708 27.30
4 10.594 8.34401 13.40
5 12.164 7.27049 24.20
6 12.560 7.04197 51.70
7 12.904 6.85513 32.00
8 13.530 6.53943 38.10
9 15.141 5.84696 100.00
10 16.238 5.45411 53.40
11 17.109 5.17863 51.50
12 17.903 4.95062 17.30
13 18.524 4.78603 16.40
14 18.974 4.67340 14.50
15 19.658 4.51238 19.00
16 21.725 4.08745 33.70
17 22.385 3.96848 13.40
18 24.633 3.61121 24.70
19 25.156 3.53720 53.30
20 28.363 3.14410 12.40
DSC譜圖如圖4，吸熱峰峰值141.36℃；
TGA譜圖如圖5，40℃-140℃失重1.026%。
DVS檢測顯示在10%RH-80%RH之間，隨著濕度增加，質量增加約為3.302%，小於15%但不小於2%，根據《中華人民共和國藥典》2015年版藥物引濕性試驗指導原則，該樣品有引濕性。在正常存儲條件下(25℃，60%RH)吸收增重約為1.339%，在加速條件下(70%RH)吸濕增重約2.004%，在極端條件下(即90%RH)，吸濕增重約為3.019%，在0%-95%的濕度變化過程中，該樣品的解吸附過程與吸附過程基本重合(見圖6)。DVS檢測後複測晶型，晶型未轉變(見圖7)。
實施例3、晶型II的製備
將式(I)所示化合物(300 mg，490.96 μmol)，加入丙酮(2.0 mL)，加熱至回流溶解，緩慢降溫至室溫，室溫攪拌3小時，過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到式(I)所示化合物固體(159 mg，產率：53.0%)，經X光粉末繞射檢測，將該產物定義為晶型II，XRPD譜圖如圖8，其特徵峰位置如下表4所示： 表4. II晶型特徵峰
峰編號 2θ[°] d[Å] I[%]
1 14.080 6.28484 16.10
2 15.259 5.80209 64.50
3 16.285 5.43849 24.80
4 17.047 5.19732 100.00
5 18.577 4.77232 8.40
6 19.231 4.61160 3.30
7 20.356 4.35912 6.30
8 21.046 4.21779 1.60
9 21.932 4.04939 21.60
10 22.571 3.93619 11.90
11 23.515 3.78028 12.30
12 25.507 3.48934 49.70
13 28.465 3.13308 24.60
14 29.360 3.03965 10.50
15 32.104 2.78580 18.50
16 35.644 2.51679 16.50
17 41.303 2.18409 3.90
晶型II的DSC譜圖顯示吸熱峰峰值111.42℃、126.73℃、160.57℃；
晶型II的TGA譜圖顯示45℃-120℃失重0.82%。
實施例4、晶型III的製備
將式(I)所示化合物(300 mg，490.96 μmol)，加入到乙腈(3.6 mL)中，加熱至回流溶清，緩慢降溫至室溫，室溫攪拌3小時，過濾，收集濾餅，真空乾燥得到式(I)所示化合物固體(201 mg，產率：67.0%)，經X光粉末繞射檢測，將該產物定義為晶型III，XRPD譜圖如圖9，特徵峰位置如下表5所示： 表5.III晶型特徵峰
峰編號 2θ[°] d[Å] I[%]
1 6.203 14.23674 19.60
2 6.962 12.68644 67.90
3 9.163 9.64321 19.50
4 12.298 7.19135 95.40
5 13.774 6.42399 51.60
6 13.995 6.32276 33.20
7 14.679 6.03001 25.40
8 15.353 5.76672 48.10
9 16.094 5.50288 100.00
10 16.835 5.26217 7.10
11 18.702 4.74083 84.60
12 19.420 4.56702 13.70
13 20.234 4.38515 67.00
14 21.228 4.18213 3.50
15 22.208 3.99971 2.80
16 23.163 3.83684 31.40
17 23.905 3.71938 9.60
18 24.921 3.57010 57.90
19 25.08 3.54779 49.30
20 24.943 3.56697 58.60
21 26.238 3.39384 7.40
22 26.964 3.30407 4.90
23 27.936 3.19120 10.20
24 30.485 2.92995 4.90
25 31.17 2.86707 11.80
26 34.95 2.56516 2.90
27 35.785 2.50720 1.60
28 38.327 2.34660 2.60
晶型III的DSC譜圖顯示吸熱峰峰值為120.24℃、165.14℃；
晶型III的TGA譜圖顯示40℃-130℃失重0.85%。
實施例5、晶型IV的製備
將式(I)所示化合物晶型III(150 mg, 245.48 μmol)，加入到硝基甲烷中(1.0 mL)，室溫打漿攪拌72小時，過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到式(I)所示化合物固體(65 mg，產率：43.33%)，經X光粉末繞射檢測，將該產物定義為晶型IV，XRPD譜圖如圖10，特徵峰位置如下表6所示： 表6.IV晶型特徵峰
峰編號 2θ[°] d[Å] I[%]
1 7.229 12.21818 47.30
2 9.160 9.64680 67.60
3 11.423 7.74006 54.10
4 13.782 6.42007 45.00
5 14.524 6.09369 54.00
6 14.896 5.94240 50.70
7 17.060 5.19334 57.30
8 17.832 4.97010 53.30
9 19.158 4.62892 7.40
10 20.429 4.34379 7.90
11 21.628 4.10557 100.00
12 22.575 3.93551 42.30
13 23.028 3.85911 56.40
14 23.710 3.74960 52.40
15 26.495 3.36143 62.80
16 27.734 3.21398 32.40
17 29.738 3.00184 32.10
晶型IV的DSC譜圖顯示吸熱峰峰值為119.92℃；
晶型IV的TGA譜圖顯示40℃-130℃失重1.75%。
實施例6、晶型V的製備
將式(I)所示化合物(300 mg，490.96 umol)，加入到甲醇中(3.0 mL)，加熱至回流溶清，緩慢降溫至室溫，室溫攪拌3小時，過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到式(I)所示化合物固體(212 mg，產率：70.67%)，經X光粉末繞射檢測，將該產物定義為晶型V，XRPD譜圖如圖11，特徵峰位置如下表7所示： 表7.V晶型特徵峰
峰編號 2θ[°] d[Å] I[%]
1 5.472 16.13636 9.60
2 9.502 9.29978 6.00
3 9.857 8.96616 18.50
4 10.981 8.05105 8.10
5 12.324 7.17638 5.40
6 12.581 7.03038 3.70
7 12.834 6.89202 3.10
8 14.920 5.93288 56.40
9 15.298 5.78717 100.00
10 17.413 5.08889 1.80
11 19.136 4.63426 21.90
12 20.067 4.42127 6.50
13 20.397 4.35045 10.70
14 20.830 4.26104 12.30
15 22.108 4.01763 10.70
16 24.132 3.68499 35.00
17 24.676 3.60499 15.30
18 25.319 3.51488 23.00
19 25.590 3.47829 21.80
20 26.396 3.37388 19.10
21 26.702 3.33584 9.60
22 27.729 3.21457 9.40
23 28.897 3.08729 11.40
24 29.273 3.04842 8.70
25 32.040 2.79121 4.70
26 32.326 2.76715 3.80
27 32.953 2.71591 0.60
28 34.330 2.61007 4.00
29 35.039 2.55888 1.70
30 35.871 2.50144 2.30
31 37.438 2.40022 2.20
32 37.915 2.37111 0.70
33 39.810 2.26251 -0.40
34 40.505 2.22526 0.00
35 40.873 2.20607 -0.20
36 41.501 2.17418 0.70
37 44.350 2.04089 0.50
38 45.222 2.00352 1.20
39 46.078 1.96828 0.60
40 47.117 1.92728 0.30
41 49.243 1.84893 0.20
42 49.958 1.82412 0.80
DSC譜圖如圖12，吸熱峰峰值為119.21℃；
TGA譜圖如圖13，45℃-120℃失重2.83%。
實施例7、晶型V的製備
式(I)所示化合物(100mg，V晶型)，加入1ml 10%水-異丙醇，室溫打漿，離心，將沉澱固形物於60℃、100mb真空乾燥箱內乾燥兩個小時後取出，經X光粉末繞射檢測，顯示為V晶型。
實施例8、晶型VI的製備
將式(I)所示化合物晶型III(50 mg，82 μmol)加入1.0 mL 4-甲基-2-戊酮中，室溫打漿72小時，過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到式(I)所示化合物固體(28.0 mg，產率：56.0%)，經X光粉末繞射檢測，將該產物定義為晶型VI，XRPD譜圖如圖14，特徵峰位置如下表8所示： 表8. VI晶型特徵峰
峰編號 2θ[°] d[Å] I[%]
1 6.151 14.35834 7.30
2 7.533 11.72662 16.40
3 8.447 10.45892 100.00
4 10.905 8.10639 5.30
5 11.454 7.71906 37.40
6 12.429 7.11568 11.50
7 13.904 6.36394 42.50
8 14.313 6.18324 44.80
9 15.182 5.83122 11.30
10 16.156 5.48175 90.50
11 18.166 4.87956 90.50
12 19.341 4.58569 36.30
13 22.001 4.03689 14.00
14 23.064 3.85319 45.20
15 24.162 3.68051 9.20
16 24.933 3.56832 16.00
17 25.215 3.52915 13.60
18 26.473 3.36423 16.70
19 27.374 3.25549 9.80
20 34.899 2.56885 3.50
晶型VI的DSC譜圖顯示吸熱峰峰值為102.03℃、122.64℃；
晶型VI的TGA譜圖顯示40℃-90℃失重4.28%，90℃-115℃失重5.70%。
實施例9、晶型VII的製備
將式(I)所示化合物晶型III(50 mg，82 μmol)加入1.0 mL 二氧六環中，室溫打漿72小時，過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到式(I)所示化合物固體(31.0 mg，產率：62.0%)，經X光粉末繞射檢測，將該產物定義為晶型VII，XRPD譜圖如圖15，特徵峰位置如下表9所示： 表9. VII晶型特徵峰
峰編號 2θ[°] d[Å] I[%]
1 6.744 13.09668 20.50
2 8.415 10.49889 20.80
3 10.545 8.38259 18.00
4 11.581 7.63522 15.80
5 12.949 6.83119 4.70
6 15.199 5.82458 17.30
7 16.585 5.34095 100.00
8 17.340 5.11003 25.20
9 18.482 4.79670 23.50
10 20.099 4.41431 76.70
11 21.445 4.14020 15.90
12 22.837 3.89086 18.70
13 23.409 3.79720 15.10
14 25.515 3.48833 13.70
15 26.657 3.34138 12.80
晶型VII的DSC譜圖顯示吸熱峰峰值為107.35℃；
晶型VII的TGA譜圖顯示40℃-110℃失重9.09%，110℃-245℃失重3.77%。
實施例10、晶型I的製備
將式(I)所示化合物晶型I(10 mg，16 μmol)、晶型II(10 mg，16 μmol)、晶型III(10 mg，16 μmol)、晶型IV(10 mg，16 μmol)分別加入0.1 mL異丙醇中，均為混懸液，混合後室溫攪拌72小時，收集濾餅，真空乾燥，得到產物(15.7 mg，產率：39.25%)，經X光粉末繞射檢測，該產物為晶型I。
實施例11、晶型I的製備
將式(I)所示化合物晶型I(10 mg，16 μmol)、晶型II(10 mg，16 μmol)、晶型III(10 mg，16 μmol)、晶型IV(10 mg，16 μmol)分別加入0.1 mL乙醇中，均為混懸液，混合後室溫攪拌72小時，收集濾餅，真空乾燥，得到產物(24.8 mg，產率：62.0%)，經X光粉末繞射檢測，該產物為晶型I。
實施例12、晶型I的製備
將式(I)所示化合物晶型I(10 mg，16 μmol)、晶型II(10 mg，16 μmol)、晶型III(10 mg，16 μmol)、晶型IV(10 mg，16 μmol)分別加入0.1 mL異丙醚中，均為混懸液，混合後室溫攪拌72小時，收集濾餅，真空乾燥，得到標題產物(21.8 mg，產率：54.5%)，經X光粉末繞射檢測，該產物為晶型I。
實施例13、晶型I的製備
將式(I)所示化合物晶型I(5 mg，8 μmol)、晶型II((5 mg，8 μmol)、晶型III(5 mg，8 μmol)、晶型V(5 mg，8 μmol)、晶型VI(5 mg，8 μmol)、晶型VII(5 mg，8 μmol)加入到1 mL甲基叔丁基醚中，混懸，室溫攪拌72小時，收集濾餅，真空乾燥，得到標題產物(10.9 mg，產率：36.33%)，經X光粉末繞射檢測，該產物為晶型I。
實施例14、晶型VIII的製備
將式(I)所示化合物(10mg，V晶型)，加入1ml鄰二甲苯，室溫攪拌打漿，攪拌72h後，離心，將沉澱固形物於50℃、100mb真空乾燥箱內乾燥兩個小時後取出，得到產物，經X光粉末繞射檢測，將該產物定義為晶型VIII，XRPD譜圖如圖16，特徵峰位置如下表10所示： 表10. VIII晶型特徵峰
峰編號 2θ[°] d[Å] I[%]
1 6.917 12.76815 26.00
2 7.786 11.34606 4.00
3 8.172 10.81020 1.80
4 9.717 9.09473 12.20
5 11.614 7.61333 25.20
6 11.823 7.47930 20.90
7 13.018 6.79530 39.70
8 14.042 6.30211 5.80
9 14.992 5.90456 100.00
10 16.616 5.33115 28.10
11 17.613 5.03140 94.20
12 19.708 4.50103 13.90
13 20.641 4.29958 14.50
14 21.268 4.17436 11.20
15 23.079 3.85074 14.00
16 24.178 3.67805 42.50
17 24.712 3.59974 37.30
18 26.541 3.35572 16.70
19 27.317 3.26212 11.30
20 28.181 3.16406 5.50
21 29.214 3.05452 4.60
22 29.742 3.00139 4.10
23 30.011 2.97513 7.30
24 30.632 2.91619 2.50
25 32.269 2.77193 0.30
26 33.235 2.69352 2.30
27 34.360 2.60785 3.10
28 35.762 2.50876 4.10
29 36.865 2.43622 1.50
30 38.282 2.34921 0.40
31 39.743 2.26619 1.00
32 42.277 2.13602 -0.40
33 49.622 1.83568 0.60
晶型VIIIDSC譜圖顯示吸熱峰峰值為109.72℃，放熱峰峰值為122.15℃；
晶型VIIITGA譜圖顯示25℃-80℃失重1.27%，80℃-110℃失重8.70%，110℃-250℃失重5.53%。
實施例15、晶型IX的製備
式(I)所示化合物(10mg，V晶型)，加入1ml異戊醇，室溫攪拌打漿，攪拌72h後，離心，將沉澱固形物於50℃、100mb真空乾燥箱內乾燥兩個小時後取出，得到產物，經X光粉末繞射檢測，將該產物定義為晶型IX，XRPD譜圖如圖17，特徵峰位置如下表11所示： 表11. IX晶型特徵峰
峰編號 2θ[°] d[Å] I[%]
1 6.135 14.39508 2.90
2 7.556 11.69025 7.00
3 8.016 11.02115 11.00
4 8.366 10.56066 10.10
5 10.997 8.03874 4.70
6 11.409 7.74972 7.50
7 12.372 7.14866 9.80
8 13.896 6.36794 41.80
9 14.392 6.14933 17.70
10 16.197 5.46785 100.00
11 18.037 4.91414 20.60
12 19.086 4.64619 7.30
13 19.975 4.44148 2.50
14 22.022 4.03311 16.80
15 22.908 3.87910 1.90
16 23.968 3.70974 6.40
17 24.851 3.57998 16.20
18 25.408 3.50276 5.90
19 27.091 3.28887 3.80
20 28.985 3.07808 1.00
21 30.175 2.95935 1.20
22 32.667 2.73903 10.80
晶型IX的DSC譜圖顯示吸熱峰峰值為99.73℃；
晶型IX的TGA譜圖顯示25℃-80℃失重1.40%，80℃-120℃失重5.57%。
實施例16、晶型X的製備
式(I)所示化合物(50mg，V晶型)，加入1ml二氯甲烷，室溫攪拌溶解，依次加入1ml、2ml的對二甲苯，攪拌72個小時後，離心，將沉澱固形物於50℃、100mb真空乾燥箱內乾燥兩個小時後取出，經X光粉末繞射檢測，將該產物定義為晶型X，XRPD譜圖如圖18，特徵峰位置如下表12所示： 表12. X晶型特徵峰
峰編號 2θ[°] d[Å] I[%]
1 5.954 14.83196 100.00
2 6.801 12.98748 15.30
3 7.945 11.11868 17.60
4 9.279 9.52283 21.20
5 10.652 8.29827 6.60
6 11.385 7.76597 6.20
7 12.419 7.12154 13.80
8 12.764 6.92999 13.60
9 13.358 6.62320 68.20
10 14.099 6.27634 9.20
11 15.065 5.87602 80.10
12 15.807 5.60205 42.60
13 16.728 5.29563 6.50
14 18.710 4.73887 9.60
15 19.270 4.60237 8.00
16 19.900 4.45812 73.20
17 21.295 4.16905 15.30
18 21.920 4.05163 19.10
19 22.760 3.90391 7.80
20 23.277 3.81835 6.50
21 24.863 3.57831 10.70
22 25.460 3.49574 13.20
23 25.862 3.44222 13.70
24 26.917 3.30973 15.30
25 28.620 3.11652 5.50
晶型X的DSC譜圖顯示吸熱峰峰值為87.31℃，放熱峰峰值為109.48℃；
晶型X的TGA譜圖顯示25℃-65℃失重0.76%，80℃-110℃失重5.15%，110℃-270℃失重9.97%。
實施例17、晶型XI的製備
式(I)所示化合物(50mg，V晶型)，加入1ml四氫呋喃，室溫攪拌溶解，依次加入1ml、1ml、2ml的甲基叔丁基醚，攪拌72個小時後，離心，將沉澱固形物於50℃、100mb真空乾燥箱內乾燥兩個小時後取出，經X光粉末繞射檢測，將該產物定義為晶型XI，XRPD譜圖如圖19，特徵峰位置如下表13所示： 表13. XI晶型特徵峰
峰編號 2θ[°] d[Å] I[%]
1 5.119 17.24871 22.20
2 6.603 13.37523 9.70
3 7.451 11.85484 33.60
4 12.115 7.29955 10.90
5 13.557 6.52640 6.90
6 15.253 5.80432 43.40
7 16.303 5.43262 100.00
8 17.797 4.97993 13.40
9 18.857 4.70232 16.40
10 20.001 4.43569 10.10
11 22.249 3.99249 6.00
12 23.012 3.86177 7.90
13 24.623 3.61261 11.80
14 25.259 3.52307 17.50
15 27.209 3.27480 8.00
晶型XI的DSC譜圖顯示，第一個吸熱峰峰值為96.72℃，第二個吸熱峰峰值為101.39℃，放熱峰峰值為139.08℃；
晶型XI的TGA譜圖顯示25℃-80℃失重3.23%，80℃-110℃失重5.15%，80℃-240℃失重8.62%。
實施例18、晶型XII的製備
將式(I)所示化合物(50mg，V晶型)，加入1ml異丙醚，室溫攪拌打漿，攪拌72h後，離心，將沉澱固形物於50℃、100mb真空乾燥箱內乾燥兩個小時後取出，經X光粉末繞射檢測，將該產物定義為晶型XII，XRPD譜圖如圖20，特徵峰位置如下表14所示： 表14. XII晶型特徵峰
峰編號 2θ[°] d[Å] I[%]
1 4.829 18.28278 43.30
2 7.069 12.49548 16.30
3 10.068 8.77844 7.00
4 12.307 7.18590 8.80
5 13.448 6.57882 17.30
6 15.504 5.71087 80.40
7 16.354 5.41588 100.00
8 17.926 4.94415 33.40
9 18.814 4.71294 33.70
10 22.574 3.93569 13.60
11 25.320 3.51472 26.80
12 27.179 3.27840 -0.60
晶型XII的DSC譜圖顯示，吸熱峰峰值為110.77℃；
晶型XII的TGA譜圖顯示，25℃-110℃失重3.32%。
實施例19、晶型XIII的製備
式(I)所示化合物(50mg，V晶型)加入1ml二氯甲烷室溫溶解，依次加入1ml、1ml、2ml甲基叔丁基醚，攪拌72個小時後，離心，將沉澱固形物於50℃、100mb真空乾燥箱內乾燥兩個小時後取出，經X光粉末繞射檢測，將該產物定義為晶型XIII，XRPD譜圖如圖21，特徵峰位置如下表15所示： 表15. XIII晶型特徵峰
峰編號 2θ[°] d[Å] I[%]
1 6.201 14.24129 22.80
2 6.827 12.93664 6.30
3 10.045 8.79912 23.80
4 11.315 7.81418 2.80
5 12.119 7.29730 23.90
6 14.042 6.30206 23.60
7 15.779 5.61203 100.00
8 18.045 4.91184 20.70
9 19.231 4.61168 29.90
10 21.982 4.04025 15.60
11 25.665 3.46822 23.80
12 27.739 3.21340 5.00
晶型XIII的DSC譜圖顯示吸熱峰峰值為110.98℃；
晶型XIII的TGA譜圖顯示25℃-80℃失重1.48%，80℃-110℃失重1.19%。
實施例20、晶型XIV的製備
將式(I)所示化合物(100mg，V晶型)，加入2ml異丙醚，室溫攪拌打漿，攪拌72h後，離心，將沉澱固形物於50℃、100mb真空乾燥箱內乾燥兩個小時後取出，經X光粉末繞射檢測，將該產物定義為晶型XIV，XRPD譜圖如圖22，特徵峰位置如下表16所示： 表16. XIV晶型特徵峰
峰編號 2θ[°] d[Å] I[%]
1 9.439 9.36218 10.50
2 9.879 8.94639 11.80
3 14.723 6.01172 17.80
4 15.315 5.78075 100.00
5 16.500 5.36820 9.40
6 19.137 4.63405 31.20
7 20.856 4.25578 7.10
8 22.139 4.01205 5.30
9 24.137 3.68424 30.60
10 25.334 3.51280 29.80
11 25.575 3.48017 24.30
12 26.387 3.37494 19.30
13 26.788 3.32536 9.90
14 27.756 3.21153 9.60
15 28.916 3.08528 11.00
16 29.439 3.03162 8.50
17 32.208 2.77708 3.60
18 34.295 2.61268 4.60
實施例21、本發明晶型I影響因素實驗
將式(I)化合物晶型I(實施例2)樣品敞口平攤放置，觀察在加熱(40℃、60℃)、光照(4500Lux)、高濕(RH 75%、RH 90%)條件下樣品的穩定性，取樣觀察期為30天。
實驗結果： 表17.式(I)化合物晶型I影響因素實驗結果
條件 時間(天)  
色澤、性狀 純度% 增重% 晶型
起始 0 淡黃色固體 100 / I
4500 Lux 5 淡黃色固體 100 /  
10 淡黃色固體 100 /  
30 淡黃色固體 100 / I
40℃ 5 淡黃色固體 100 /  
10 淡黃色固體 100 /  
30 淡黃色固體 100 / I
60℃ 5 淡黃色固體 100 /  
10 淡黃色固體 100 /  
30 淡黃色固體 100 / I
RH 75% 5 淡黃色固體 100 2.44  
10 淡黃色固體 100 5.46  
30 淡黃色固體 100 9.90 I
RH 90% 5 淡黃色固體 100 5.32  
10 淡黃色固體 100 15.07  
30 淡黃色固體 100 21.09 I
實驗結論：
由表17影響因素實驗結果表明：在光照、高溫40℃、高溫60℃、高濕75%、高濕90%條件下，放置30天，晶型I的物理化學穩定性較好。
實施例22、本發明晶型I長期加速穩定性實驗
式(I)化合物晶型I(實施例2)進行3個月的長期(25℃、60%RH)、加速(40℃、75%RH)穩定性考察，已進行兩個月，繼續進行中。
實驗結果： 表18. 式(I)化合物晶型I長期加速穩定性實驗結果：
樣品 放置條件   純度% 純度% 純度%
起始 1個月 2個月 3個月
晶型I 25℃，60%RH 100 100 100 100
40℃，75%RH 100 100 100 100
由表18的長期加速穩定性實驗結果顯示：晶型I長期(25℃、60%RH)、加速(40℃、75%RH)穩定性條件下放置3個月的化學穩定性好。
實施例23、本發明晶型V影響因素實驗
將式(I)化合物晶型V樣品敞口平攤放置，觀察在加熱(40℃、60℃)、光照、高濕(RH 75%、RH 90%)條件下樣品的穩定性，取樣觀察期為30天。
樣品有關物質分析方法為峰面積歸一化法。 表19. 式(I)化合物晶型V影響因素實驗結果
條件 時間(天) 色澤、性狀 純度% 晶型
起始 0 類白色固體 99.13 晶型V
光照 7天 類白色固體 99.17 晶型V
14天 類白色固體 99.18 晶型V
1月 類白色固體 99.07 晶型V
40℃ 7天 類白色固體 99.21 晶型V
14天 類白色固體 98.99 晶型V
1月 類白色固體 98.93 晶型V
60℃ 7天 類白色固體 99.21 晶型V
14天 類白色固體 99.02 晶型V
1月 類白色固體 98.79 晶型V
RH 75% 7天 類白色固體 99.20 晶型V
14天 類白色固體 99.03 晶型V
1月 類白色固體 98.71 晶型V
RH 92.5% 7天 類白色固體 99.20 晶型V
14天 類白色固體 99.00 晶型V
1月 類白色固體 99.05 晶型V
由表19的影響因素實驗結果顯示：晶型V在光照、高溫、高濕情況雜質含量略有增長，化合物純度下降約1-2%。
實施例24、本發明晶型V長期加速穩定性實驗
式(I)化合物晶型V進行3個月的長期(25℃、60%RH)、加速(40℃、75%RH)穩定性觀察，擬定觀察時間為6個月。
樣品有關物質分析方法為峰面積歸一化法。 表20. 式(I)化合物晶型V長期加速穩定性實驗結果：
樣品 放置條件   純度% 純度% 純度%
起始 1個月 2個月 3個月
晶型V 25℃，60%RH 99.3 99.32 \ \
40℃，75%RH 99.3 99.31 \ 99.31
由表20的長期及加速穩定性實驗結果顯示：晶型V長期(25℃、60%RH)、加速(40℃、75%RH)穩定性條件下放置3個月，化學穩定性良好。同時，經XRPD檢測，未發生晶型轉變。
雖然以上描述了本發明的具體實施方式，但是本發明所屬技術領域中具有通常知識者應當理解，這些僅是舉例說明，在不背離本發明的原理和實質的前提下，可以對這些實施方式做出多種變更或修改。因此，本發明的保護範圍由所附申請專利範圍限定。
無
圖1.式(I)所示化合物無定型XRPD圖譜； 圖2. 顯示式(I)所示化合物單獨施用或者與抗鼠-PD-1抗體聯合用藥在C57BL/6小鼠中對MC38結腸直腸腫瘤生長的影響； 圖3. 式(I)所示化合物I晶型XRPD圖譜； 圖4. 式(I)所示化合物I晶型DSC圖譜； 圖5. 式(I)所示化合物I晶型TGA圖譜； 圖6. 式(I)所示化合物I晶型DVS圖譜； 圖7. 式(I)所示化合物I晶型DVS測試前後XRPD圖譜； 圖8. 式(I)所示化合物II晶型XRPD圖譜； 圖9. 式(I)所示化合物III晶型XRPD圖譜； 圖10. 式(I)所示化合物IV晶型XRPD圖譜； 圖11. 式(I)所示化合物V晶型XRPD圖譜； 圖12. 式(I)所示化合物V晶型DSC圖譜； 圖13. 式(I)所示化合物V晶型TGA圖譜； 圖14. 式(I)所示化合物VI晶型XRPD圖譜； 圖15. 式(I)所示化合物VII晶型XRPD圖譜； 圖16. 式(I)所示化合物VIII晶型XRPD圖譜； 圖17. 式(I)所示化合物IX晶型XRPD圖譜； 圖18. 式(I)所示化合物X晶型XRPD圖譜； 圖19. 式(I)所示化合物XI晶型XRPD圖譜； 圖20. 式(I)所示化合物XII晶型XRPD圖譜； 圖21. 式(I)所示化合物XIII晶型XRPD圖譜； 圖22.式(I)所示化合物XIV晶型XRPD圖譜。
Figure 109100161-A0101-11-0002-3

Claims (27)

  1. 一種式(I)所示化合物的I晶型，其中：其X光粉末繞射圖譜在2θ角為8.999、9.715、10.594、12.560、13.530、15.141、16.238、17.109、21.725、24.633、25.156處有特徵峰，
    Figure 03_image001
    。
  2. 根據請求項1所述的式(I)所示化合物的I晶型，其中：其X光粉末繞射圖譜在2θ角為8.999、9.715、10.594、12.560、13.530、15.141、16.238、17.109、17.903、18.974、19.658、21.725、23.258、24.633、25.156處有特徵峰。
  3. 根據請求項2所述的式(I)所示化合物的I晶型，其中：其X光粉末繞射圖譜如圖3所示。
  4. 一種式(I)所示化合物的II晶型，其中：其X光粉末繞射圖譜在2θ角為14.080、15.259、16.285、17.047、18.577、20.356、21.932、25.507處有特徵峰，
    Figure 03_image001
    。
  5. 一種式(I)所示化合物的III晶型，其中：其X光粉末繞射圖譜在2θ角為6.203、6.962、9.163、12.298、13.774、14.679、15.353、16.094、18.702、20.234處有特徵峰，
    Figure 03_image001
    。
  6. 一種式(I)所示化合物的IV晶型，其中：其X光粉末繞射圖譜在2θ角為7.229、9.160、11.423、13.782、14.524、17.060、17.832、21.628處有特徵峰，
    Figure 03_image001
    。
  7. 一種式(I)所示化合物的V晶型，其中：其X光粉末繞射圖譜在2θ角為14.920、15.298、19.136、24.132、25.319、26.396、28.897處有特徵峰，
    Figure 03_image001
    。
  8. 根據請求項7所述的式(I)所示化合物的V晶型，其中：其X光粉末繞射圖譜在2θ角為5.472、9.857、14.920、15.298、19.136、22.108、24.132、25.319、26.396、27.729、28.897處有特徵峰。
  9. 根據請求項8所述的式(I)所示化合物的V晶型，其中：其X光粉末繞射圖譜如圖11所述。
  10. 一種式(I)所示化合物的VI晶型，其中：其X光粉末繞射圖譜在2θ角為6.151、7.533、8.447、11.454、12.429、16.156、18.166處有特徵峰，
    Figure 03_image001
    。
  11. 一種式(I)所示化合物的VII晶型，其中：其X光粉末繞射圖譜在2θ角為6.744、8.415、10.545、11.581、15.199、16.585、17.340、18.482、20.099處有特徵峰，
    Figure 03_image001
    。
  12. 一種式(I)所示化合物的VIII晶型，其中：其X光粉末繞射圖譜在2θ角為6.917、11.614、13.018、14.992、16.616、17.613處有特徵峰，
    Figure 03_image001
    。
  13. 一種式(I)所示化合物的IX晶型，其中：其X光粉末繞射圖譜在2θ角為8.016、12.372、13.896、16.197、18.037、22.022處有特徵峰，
    Figure 03_image001
    。
  14. 一種式(I)所示化合物的X晶型，其中：其X光粉末繞射圖譜在2θ角為5.954、7.945、9.279、13.358、15.065、19.900、21.920處有特徵峰，
    Figure 03_image001
    。
  15. 一種式(I)所示化合物的XI晶型，其中：其X光粉末繞射圖譜在2θ角為5.119、7.451、12.115、15.253、16.303、18.857處有特徵峰，
    Figure 03_image001
    。
  16. 一種式(I)所示化合物的XII晶型，其中：其X光粉末繞射圖譜在2θ角為4.829、7.069、13.448、15.504、16.354、17.926、18.814、22.574、25.320處有特徵峰，
    Figure 03_image001
    。
  17. 一種式(I)所示化合物的XIII晶型，其中：其X光粉末繞射圖譜在2θ角為6.201、10.0451、12.119、14.042、15.779、18.045、19.231、21.982、25.665處有特徵峰，
    Figure 03_image001
    。
  18. 一種式(I)所示化合物的XIV晶型，其中：其X光粉末繞射圖譜在2θ角為9.879、14.723、15.315、16.500、19.137、24.137、25.334、26.387處有特徵峰，
    Figure 03_image001
    。
  19. 根據請求項1-18任一項所述的晶型，其中所述2θ角度的誤差範圍為±0.2。
  20. 一種製備請求項1-3任一項所述的式(I)所示化合物的I晶型的方法，其包括： 1）將任意晶型或者無定型式(I)所示化合物混於適量的溶劑中加熱溶解，冷卻析晶，過濾的步驟，所述溶劑選自正丙醇、異丙醇、乙醇、叔丁醇、水-乙醇混合物；或 2）將含有I晶型的式(I)所示化合物混於適量的溶劑中室溫打漿，過濾的步驟，所述溶劑選自乙醇、異丙醇、異丙醚、甲基叔丁基醚。
  21. 一種製備請求項7-9任一項所述的(I)所示化合物的V晶型的方法，其包括： 1）式(I)所示化合物任意晶型或無定型混於適量的甲醇中，加熱溶解，冷卻析晶，過濾的步驟；或 2）將不含I晶型的式(I)所示化合物的晶型或無定型混於適量的溶劑中室溫打漿，過濾的步驟，所述溶劑選自甲醇-水、異丙醇-水、乙醇-水、環己烷、正庚烷、水。
  22. 一種藥物組合物，其包含請求項1-19任一項所述的式(I)所示化合物的I晶型、II晶型、III晶型、IV晶型、V晶型、VI晶型、VII晶型、VIII晶型、IX晶型、X晶型、XI晶型、XII晶型、XIII晶型、XIV晶型中的一種或多種，以及一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  23. 根據請求項22所述的組合物，其中其由選自請求項1-19任一項所述的式(I)所示化合物的晶型或其混合物與至少一種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合製得。
  24. 根據請求項22所述的組合物，進一步含有抗PD-1抗體。
  25. 一種根據請求項1-19任一項所述的式(I)所示化合物的晶型或請求項20所述的組合物在製備ROR促效劑中的用途。
  26. 一種根據請求項1-19任一項所述的式(I)所示化合物的晶型作為ROR促效劑或請求項22、23任一項所述的組合物在製備用於預防和/或治療腫瘤或癌症的藥物中的用途。
  27. 一種根據請求項1-19任一項所述的式(I)所示化合物的晶型與抗PD-1抗體聯合在製備用於預防和/或治療腫瘤或癌症的藥物中的用途。
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CN107531679B (zh) * 2016-03-18 2021-07-02 江苏恒瑞医药股份有限公司 芳香酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
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WO2019052440A1 (zh) * 2017-09-12 2019-03-21 江苏恒瑞医药股份有限公司 氘原子取代的吲哚甲酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

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