TW202016092A - Ｏｔｒ抑制劑的晶型及其製備方法 - Google Patents

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Abstract

本披露中提供了OTR抑制劑的晶型及其製備方法。具體而言，本披露中提供了化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶的晶型及其製備方法。相對於無定型而言，多晶型的OTR抑制劑具有更高的純度，更為優異的化學穩定性，對開發適合工業生產且生物活性良好的藥物具有重要意義。

Description

OTR抑制劑的晶型及其製備方法
本披露中提供了化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶的晶型及其製備方法。
PCT/CN2017/117421(申請日2017.12.20)描述了一種化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶，藥效實驗顯示了該化合物對OTR具有高選擇性抑制作用，且具有較好的腦通透性，可有效阻斷催產素所介導的催產素受體的下游功能。
多晶型現象是指固態物質存在兩種或兩種以上不同的空間排列方式，從而具有不同物理、化學性質。同種藥物不同晶型之間由於排列方式的不同，其生物利用度也可能會存在差別。同時，鑒於固體藥物晶型及其穩定性對其在臨床治療中的重要性，深入進行化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基 吡啶的多晶型研究，獲得純度高且化學性質穩定的晶型，對開發適合工業生產且生物活性良好的藥物具有重要意義。
本披露中提供了化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶的A晶型，以衍射角2 θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在11.06、14.38、21.81、22.98、24.38、24.80、26.88處有特徵峰。
在可選實施方案中，所述的A晶型，以衍射角2 θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在11.06、12.10、14.38、18.94、21.09、21.81、22.98、24.38、24.80、26.88處有特徵峰。
在一些實施方案中，該A晶型，以衍射角2 θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在7.16、10.44、11.06、12.10、14.38、17.00、17.67、18.94、21.09、21.81、22.98、24.38、24.80、26.88處有特徵峰。
在另一些實施方案中該A晶型，以衍射角2 θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如第1圖所示。
本披露中還提供了製備化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶的A晶型的方法。
製備A晶型的方法一，包括：(a)將化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入溶劑(I)中，攪拌溶解或加熱 溶解(b)揮發；本法所述溶劑(I)所用體積(ml)為化合物重量(g)的1~100倍，可以為1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100倍；該溶劑(I)選自丙酮、環己烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、甲基第三丁基醚、2-丁酮、二甲基亞碸、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、正丙醇、甲基異丁酮、1,4-二噁烷、丙二醇甲醚、異戊醇、N,N-二甲基甲醯胺中的至少一種，較佳乙酸乙酯、丙酮、甲基第三丁基醚/四氫呋喃、四氫呋喃、丙酮/環己烷、正丙醇、乙酸異丙酯、2-丁酮、二甲基亞碸、甲基異丁酮、1,4-二噁烷、丙二醇甲醚、異戊醇、水/異丙醇、N,N-二甲基甲醯胺、乙酸丁酯。
製備A晶型的方法二，包括：(a)將化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入溶劑(II)中，(b)打漿，過濾；本法所述溶劑(II)所用體積(ml)為化合物重量(g)的1~40倍，可以為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40倍；該溶劑(II)選自異丙醚、正庚烷、正己烷、甲基第三丁基醚、甲醇、乙腈、1,4-二噁烷、異丙醇、環己烷、乙酸乙酯、水中的至少一種，較佳異丙醇/水、正庚烷、 乙腈/環己烷、1,4-二噁烷/環己烷、二氯甲烷/正己烷、乙酸乙酯/正己烷、甲基第三丁基醚、甲醇/水、乙酸乙酯/正庚烷。
製備A晶型的方法三，包括：(a)將化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入溶劑(III)中，攪拌溶解或加熱溶解，(b)攪拌析晶，過濾；本法所述溶劑(II)所用體積(ml)為化合物重量(g)的1~20倍，可以為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20倍；該溶劑(III)選自丙酮、環己烷、異丙醇、水、四氫呋喃、正庚烷、二氯甲烷、乙醇、1,4-二噁烷、乙酸乙酯中的至少一種，較佳異丙醚/四氫呋喃、異丙醇、丙酮/環己烷、異丙醇/水、正庚烷/四氫呋喃、二氯甲烷/正己烷、乙醇/水、1,4-二噁烷/環己烷、乙酸乙酯/正己烷。
本披露中提供了化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶的B晶型，以衍射角2 θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在5.54、11.33、16.54、17.10、20.12、21.26、22.44處有特徵峰。
在可選實施方案中，該B晶型，以衍射角2 θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在5.54、11.33、15.67、16.54、17.10、20.12、21.26、22.44、25.53處有特徵峰。
在另一些實施方案中，該B晶型，以衍射角2 θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如第2圖所示。
本披露中還提供了製備化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶的B晶型的方法。
製備B晶型的方法一，包括：(a)將化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入溶劑(IV)中，攪拌溶解或加熱溶解，(b)揮發；本法所述溶劑(IV)所用體積(ml)為化合物重量(g)的1~20倍，可以為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20倍；該溶劑(IV)較佳乙腈。
製備B晶型的方法二，包括：(a)將化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入溶劑(V)中，攪拌溶解或加熱溶解，(b)攪拌析晶，過濾；本法所述溶劑(V)所用體積(ml)為化合物重量(g)的1~20倍，可以為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20倍；該溶劑(V)較佳異丙醇/水，兩者體積比為5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、 22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50。
製備B晶型的方法三，包括：(a)將化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入溶劑(VI)中，攪拌溶解或加熱溶解，(b)攪拌析晶，過濾；本法所述溶劑(VI)所用體積(ml)為化合物重量(g)的1~20倍，可以為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20倍；該溶劑(VI)較佳水、四氫呋喃/正己烷，該四氫呋喃/正己烷兩者體積比為0.2~5，可以為0.2、0.4、0.6、0.8、1.0、1.2、1.4、1.6、1.8、2.0、2.2、2.4、2.6、2.8、3.0、3.2、3.4、3.6、3.8、4.0、4.2、4.4、4.6、4.8、5.0。
本披露中還提供了化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶的C晶型，以衍射角2 θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在5.63、16.01、17.41、19.02、21.00、23.02、23.84、24.28處有特徵峰。
在可選實施方案中，該C晶型，以衍射角2 θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在5.63、11.55、16.01、17.41、19.02、21.00、23.02、23.84、24.28、25.22處有特徵峰。
在另一些實施方案中，該C晶型，以衍射角2 θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如第3圖所示。
製備C晶型的方法，包括：(a)將化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入溶劑(IV)中，攪拌溶解或加熱溶解，(b)揮發，過濾，真空乾燥。
本法所述溶劑(IV)所用體積(ml)為化合物重量(g)的1~20倍，可以為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20倍；該溶劑(IV)較佳乙腈。
本披露中還提供了化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶的D晶型，以衍射角2 θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在7.78、12.14、12.62、17.25、18.34、19.69、25.01處有特徵峰。
在可選實施方案中，該D晶型，以衍射角2 θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在7.78、8.91、12.14、12.62、17.25、18.34、19.69、21.26、25.01、26.75處有特徵峰。
在另一些實施方案中，該D晶型，以衍射角2 θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如第4圖所示。
本披露中還提供了製備化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶的D晶型的方法。
製備D晶型的方法，包括：(a)將化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲 基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入溶劑(VII)中，攪拌溶解或加熱溶解，(b)揮發，過濾。
本法所述溶劑(VII)所用體積(ml)為化合物重量(g)的1~20倍，可以為1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20倍；該溶劑(VII)選自水、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙醇、乙腈中的至少一種，較佳10%水/丙酮、甲醇、乙醇、10%水/甲醇、乙酸乙酯/乙醇、乙腈/甲醇。
本披露中還提供了一種由前述A、B、C或D任意一種晶型製備而成的醫藥組成物。
本披露中還提供了一種醫藥組成物，其含有前述可藥用鹽的晶型和視需要選自藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑中的藥用輔料。
本披露中還提供了前述A、B、C或D任意一種晶型在製備用於治療或預防已知或可顯示抑制催產素會產生有益效應的疾病或病症的藥物的用途，該疾病或病症選自性功能障礙、性欲減退障礙、性喚起障礙、性高潮障礙、性交疼痛障礙、早洩、預產前分娩、分娩併發症、食欲和進食疾病、良性前列腺增生、早產、痛經、充血性心力衰竭、動脈高血壓、肝硬化、腎性高血壓、高眼壓、強迫觀念與行為障礙和神經精神疾病，較佳地選自性功能障礙、性喚起障礙、性高潮障礙、性交疼痛障礙和早洩。
本披露中還提供了前述A、B、C或D任意一種晶型在製備用於拮抗催產素的藥物中的用途。
依據《中國藥典》2015年版四部中“9103藥物引濕性指導原則”中引濕性特徵描述與引濕性增重的界定，潮解：吸收足量水分形成液體；極具引濕性：引濕增重不小於15%；有引濕性：引濕增重小於15%但不小於2%；略有引濕性：引濕增重小於2%但不小於0.2%；無或幾乎無引濕性：引濕增重小於0.2%。
本披露中所述5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶的A晶型在20.0%RH-80%RH條件下，引濕增重0.1493%，無或幾乎無引濕性。
本披露中所述的“X-射線粉末衍射圖譜”為使用Cu-Kα輻射測量得到。
本披露中所述的“X-射線粉末衍射圖譜或XRPD”是指根據布拉格公式2d sin θ=n λ(式中，λ為X射線的波長，λ=1.54056Å，衍射的級數n為任何正整數，一般取一級衍射峰，n=1)，當X射線以掠角θ(入射角的餘角，又稱為布拉格角)入射到晶體或部分晶體樣品的某一具有d點陣平面間距的原子面上時，就能滿足布拉格方程，從而測得了這組X射線粉末衍射圖。
本披露中所述的“2 θ或2 θ角度”是指衍射角，θ為布拉格角，單位為°或度；每個特徵峰2 θ的誤差範圍為±0.30，可以為-0.30、-0.29、-0.28、-0.27、-0.26、-0.25、-0.24、-0.23、-0.22、-0.21、-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、- 0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20、0.21、0.22、0.23、0.24、0.25、0.26、0.27、0.28、0.29、0.30，較佳為±0.20。
本披露中所述的“晶面間距或晶面間距(d值)”是指空間點陣選擇3個不相平行的連結相鄰兩個點陣點的單位矢量a，b，c，它們將點陣劃分成並置的平行六面體單位，稱為晶面間距。空間點陣按照確定的平行六面體單位連線劃分，獲得一套直線網格，稱為空間格子或晶格。點陣和晶格是分別用幾何的點和線反映晶體結構的週期性，不同的晶面，其面間距(即相鄰的兩個平行晶面之間的距離)各不相同；單位為Å或埃。
本披露中所述的“差示掃描量熱分析或DSC”是指在樣品升溫或恆溫過程中，測量樣品與參考物之間的溫度差、熱流差，以表徵所有與熱效應有關的物理變化和化學變化，得到樣品的相變信息。
本披露中所述乾燥溫度一般為20℃~100℃，較佳25℃~70℃，可以為，可以常壓乾燥，也可以減壓乾燥(真空乾燥)。較佳的，乾燥在減壓下乾燥。
本披露中所用化學試劑、生物試劑可藉由商業途徑獲得獲得。
本披露中實驗所用儀器的測試條件：
1、差示掃描量熱儀(Differential Scanning Calorimeter,DSC)
儀器型號：Mettler Toledo DSC 3+STARe System
吹掃氣：氮氣
升溫速率：10.0℃/min
溫度範圍：25-250
2、X-射線粉末衍射譜(X-ray Powder Diffraction,XRPD)
(1)儀器型號：Bruker D8 Discover A25 X-射線粉末衍射儀
射線：單色Cu-Kα射線(λ=1.5406)
掃描方式：θ/2θ，掃描範圍：10-48°
電壓：40KV，電流：40mA
3、熱重分析儀(Thermogravimetric Analysis,TGA)
儀器型號：Mettler Toledo TGA2
吹掃氣：氮氣
升溫速率：10.0℃/min
溫度範圍：25-250
4、DVS為動態水分吸附
檢測採用SMS DVA Advantage，在25℃，濕度從0-90%，步進為10%，判斷標準為每個梯度質量變化dM/dT小於0.002，TMAX小於360min，循環兩圈。
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。
第1圖：化合物的A晶型的XRPD圖譜。
第2圖：化合物的B晶型的XRPD圖譜。
第3圖：化合物的C晶型的XRPD圖譜。
第4圖：化合物的D晶型的XRPD圖譜。
第5圖：化合物的A晶型的DVS譜圖。
第6圖：化合物的A晶型的DVS前後X-射線粉末衍射對比圖。
以下將結合實施例或實驗例更詳細地解釋本披露，本披露中的實施例或實驗例僅用於說明本披露中的技術方案，並非限定本披露的實質和範圍。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：石油醚/乙酸乙酯體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
實施例1：化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶的製備
第一步：3-(6-氟-3,4-二氫萘-1-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯1c
將3-碘氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯1b(1134.58mg，4.01mmol，採用公知的方法“Organic Letters,2014,16(23),6160-6163”製備 而得)、碘(39.12mg，0.15mmol)、鋅(604.65mg，9.25mmol)加入反應瓶中，氬氣保護，反應0.5小時，將雙(二亞芐基丙酮)鈀(141.15mg，0.15mmol)、2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(73.48mg，0.15mmol)和4-溴-7-氟-1,2-二氫萘1a(700mg，3.08mmol，採用公知的方法“Chemistry-A European Journal,2015,21(14),5561-5583”製備而得)加入上述反應液，加畢，50℃條件下，加熱攪拌反應3小時。冷卻至，反應液減壓濃縮，用矽膠管柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1c(700mg)，產率：74.8%。
MS m/z(ESI)：304.1[M+1]。
第二步：3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯1d
將2,3-二氯-5,6-二氰對苯醌(336.72mg，1.48mmol)和1c(300mg，0.99mmol)溶於30mL甲苯溶液，加畢，80℃條件下，反應12小時。冷卻至室溫，減壓蒸餾，旋除溶劑，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1d(180mg)，產率：60.4%。
MS m/z(ESI)：302.2[M+1]。
第三步：3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷鹽酸鹽1e
將1d(180mg，0.60mmol)和0.5mL的4M氯化氫的1,4-二噁烷溶液溶於30mL二氯甲烷，加畢，反應2小時。上述反應液減壓濃縮，得到粗品標題產物1e(120mg，褐色固體)，產物不經純化直接進行下一步反應。
MS m/z(ESI)：202.1[M+1]。
第四步：3-(6-氟萘-1-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)氮雜環丁烷-1-硫代醯胺1g
將粗品1e(120mg，0.6)和1f(99.11mg，0.60mmol，採用公知的方法“Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2010,20(2),516-520”製備而得)加至50mL四氫呋喃溶液，加畢，反應液攪拌2小時。得到含標題產物1g的反應液不經純化直接用於下步反應。
MS m/z(ESI)：368.1[M+1]。
第五步：(E)-3-(6-氟萘-1-基)-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)氮雜環丁烷-1-硫代亞胺酸甲酯1h
將粗品1g(200mg，0.54mmol)溶於50mL四氫呋喃溶液中，冷卻至0℃，將第三丁醇鉀(183.23mg，1.63mmol)溶於上述溶液，加畢，反應1小時。上述反應液中加入4-甲基苯磺酸甲酯(101.37mg，0.54mmol)，室溫攪拌12小時。向反應液中加入50mL乙酸乙酯，用水洗滌(20mL×3)，合併有機相，有機相減壓蒸餾，旋除溶劑，用薄層色譜法以展開劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1h(100mg)，產率：48.2%。
MS m/z(ESI)：382.1[M+1]。
第六步：5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶1
將1h(100mg，0.26mmol)、三氟乙酸(0.1mL，0.13mmol)和2-甲氧基乙醯肼(27.29mg，0.26mmol)溶於50mL四氫呋喃，加畢，回流條件下，反應3小時。冷卻至室溫，減壓旋除溶劑，用薄層色譜法以展開劑體系A純化純化所得殘餘物，得到標題產物(30mg)，產率：26.7%。
MS m/z(ESI)：420.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.32(s,1H),7.75-7.84(m,3H),7.51-7.55(m,2H),7.43(d,1H),7.25-7.32(m,1H),7.00(d,1H),4.51-4.66(m,1H),4.35(t,4H),4.10(t,2H),4.00(s,3H),3.26(s,3H)。
測試例1：對人源OTR抑制活性的測定
一、實驗材料及儀器
1. Fluo-4 NW鈣分析試劑盒(F36206，invitrogen)
2. MEM(Hyclone，SH30024.01B)
3. G418硫酸鹽(Enzo，ALX-380-013-G005)
4. 胎牛血清(GIBCO，10099)
5. 丙酮酸鈉溶液(sigma，S8636-100ML)
6. MEM非必需胺基酸溶液(100×)(sigma，M7145-100ML)
7. Flexstation 3多功能酶標儀(Molecular Devices)
8. 多聚-D-賴胺酸96孔板，黑色/乾淨(356692，BD)
9. 催產素(吉爾生化有限公司合成)
10. pcDNA3.1(invitrogen，V79020)
11. pcDNA3.1-hOTR(NM-000706)(金唯智生物技術有限公司合成並構建入pcDNA3.1質粒)
12. HEK293細胞(貨號GNHu18，中科院細胞庫)
二、實驗步驟
將pcDNA3.1-hOTR質粒，用Lipofectamine® 3000轉染試劑轉入HEK293細胞；隔天開始加G418篩選，挑選單純株細胞系。
提前一天將HEK293/人源OTR穩轉株細胞以25000個/孔的密度種於96孔板中。第二天，先使用Fluo-4 NW鈣分析試劑盒中的試劑配製含Fluo-4染料的上樣緩衝液，再去除培養基，每孔加入100μl含Fluo-4染料的上樣緩衝液，37℃，孵育30分鐘。到時間後，把板移至室溫環境平衡10分鐘。將化合物配成106、105、104、103、102、101nM，每孔加入1μl，室溫孵育10分鐘。用flexstation 3酶標儀進行檢測，由機器自動加入3nM的催產素多肽50μl，立刻在494/516nM處讀值。化合物的IC50值可採用不同濃度對應的螢光值，經Graphpad Prism計算得到IC50=2nM，表明化合物對人源OTR活性具有明顯的抑制效果。
測試例2：對人源V1aR抑制活性的測定
一、實驗材料及儀器
1. Fluo-4 NW鈣分析試劑盒(F36206，invitrogen)
2. MEM(Hyclone，SH30024.01B)
3. G418硫酸鹽(Enzo，ALX-380-013-G005)
4. 胎牛血清(GIBCO，10099)
5. 丙酮酸鈉溶液(sigma，S8636-100ML)
6. MEM非必需胺基酸溶液(100×)(sigma，M7145-100ML)
7. Flexstation 3多功能酶標儀(Molecular Devices)
8. 多聚-D-賴胺酸96孔板，黑色/乾淨(356692，BD)
9. 加壓素(Tocris,2935)
10. pcDNA3.1(invitrogen，V79020)
11. pcDNA3.1-V1aR(NM-000706)(金唯智生物技術有限公司合成並構建入pcDNA3.1質粒)
12. HEK293細胞(貨號GNHu18，中科院細胞庫)
二、實驗步驟
將pcDNA3.1-V1aR質粒，用Lipofectamine® 3000轉染試劑轉入HEK293細胞；隔天開始加G418篩選，挑選單純株細胞系。
提前一天將HEK293/人源V1aR穩轉株細胞以25000個/孔的密度種於96孔板中。第二天，先使用Fluo-4 NW鈣分析試劑盒中的試劑配製含Fluo-4染料的上樣緩衝液，再去除培養基，每孔加入100μl含Fluo-4染料的上樣緩衝液，37℃，孵育30分鐘。到時間後，把板移至室溫環境平衡10分鐘。將化合物配成106、105、104、103、102、101nM，每孔加入1μl，室溫孵育10分鐘。用flexstation 3酶標儀進行檢測，由機器自動加入3nM的加壓素多肽50μl，立刻在494/516nM處讀值。化合物的IC50值可採用不同濃度對應的螢光值，經Graphpad Prism計算得到IC50=4.5nM，說明化合物對人源V1aR活性抑制弱，說明對OTR活性具有選擇性抑制作用。
測試例3：化合物對人源V1bR抑制活性的測定
本披露中化合物對HEK293/人源V1bR細胞中所表達人源的V1bR蛋白活性的抑制作用採用如下實驗方法測定：
一、實驗材料及儀器
1. Fluo-4 NW鈣分析試劑盒(F36206，invitrogen)
2. MEM(Hyclone，SH30024.01B)
3. G418硫酸鹽(Enzo，ALX-380-013-G005)
4. 胎牛血清(GIBCO，10099)
5. 丙酮酸鈉溶液(sigma，S8636-100ML)
6. MEM非必需胺基酸溶液(100×)(sigma，M7145-100ML)
7. Flexstation 3多功能酶標儀(Molecular Devices)
8. 多聚-D-賴胺酸96孔板，黑色/乾淨(356692，BD)
9. 加壓素(Tocris,2935)
10. pcDNA3.1(invitrogen，V79020)
11. pcDNA3.1-V1bR(NM-000706)(金唯智生物技術有限公司合成並構建入pcDNA3.1質粒)
12. HEK293細胞(貨號GNHu18，中科院細胞庫)
二、實驗步驟
將pcDNA3.1-V1bR質粒，用Lipofectamine® 3000轉染試劑轉入HEK293細胞；隔天開始加G418，得到HEK293/人源V1bR pool細胞系。
提前一天將HEK293/人源V1bR pool細胞以25000個/孔的密度種於96孔板中。第二天，先使用Fluo-4 NW鈣分析試劑盒中的試劑配製含Fluo-4染料的上樣緩衝液，再去除培養基，每孔加入100μl含Fluo-4染料的上樣緩衝液，37℃，孵育30分鐘。到時間後，把板移至室溫環境平衡10分鐘。將化合物配成106、105、104、103、102、101nM，每孔加入1μl，室溫孵育10分鐘。用flexstation 3酶標儀進行檢測，由機器自動加入3nM 的加壓素多肽50μl，立刻在494/516nM處讀值。化合物的IC50值可採用不同濃度對應的螢光值，經Graphpad Prism軟件計算得到IC50=26μM，表明化合物對人源V1bR活性沒有明顯抑制效果，說明對OTR活性具有選擇性抑制作用。
測試例4：化合物對人源V2R抑制活性的測定
本披露中化合物對HEK293/人源V2R細胞中所表達人源的V2R蛋白活性的抑制作用採用如下實驗方法測定：
一、實驗材料及儀器
1. cAMP動態2試劑盒-1,000次實驗(62AM4PEB,Cisbio)
2. MEM(Hyclone，SH30024.01B)
3. G418硫酸鹽(Enzo，ALX-380-013-G005)
4. 胎牛血清(GIBCO，10099)
5. 丙酮酸鈉溶液(sigma，S8636-100ML)
6. MEM非必需胺基酸溶液(100×)(sigma，M7145-100ML)
7. PheraStar多功能酶標儀(BMG)
8. Corning/Costar 384孔無吸附微孔板-黑色NBS板(4514，Corning)
9. 細胞解離液，不含酶，PBS(13151014-100ml，Thermo Fisher Scientific)
10. HBSS，鈣，鎂，不含酚紅(14025-092，Invitrogen)
11. HEPES,1M緩衝液(15630-080，GIBCO)
12. BSA(0219989725，MP Biomedicals)
13. IBMX(I7018-250MG，sigma)
14. 加壓素(Tocris,2935)
15. pcDNA3.1(invitrogen，V79020)
16. pcDNA3.1-V2R(NM-000054)(金唯智生物技術有限公司合成並構建入pcDNA3.1質粒)
17. HEK293細胞(貨號GNHu18，中科院細胞庫)
二、實驗步驟
將pcDNA3.1-V2R質粒，用Lipofectamine® 3000轉染試劑轉入HEK293細胞；隔天開始加G418，得到HEK293/人源V2R pool細胞系。
1)解離細胞：
使用細胞解離液不含酶解離HEK293/人源V2R pool細胞從細胞培養皿中解離，將細胞解離成單個，終止後吹打均勻，離心，去除上清用實驗緩衝液1(1x HBSS+20mM HEPES+0.1%BSA)重新懸浮細胞並計數，將細胞密度調整為1250個細胞/5μl，即2.5*105/ml。
2)配藥
化合物用純DMSO配製化合物成20mM、6.67mM、2.22mM、0.74mM、0.25mM、0.08mM、27.4μM、9.14μM、3.05μM、1.02μM、0.34μM和0μM(DMSO)一系列的濃度。然後使用實驗緩衝液2(實驗緩衝液1+1mM IBMX)將化合物配成4倍使用濃度。
激動劑：以460μM的加壓素母液，先用DMSO配成2μM，再用實驗緩衝液2稀釋成0.5nM濃度。
標準品：第一個點為20：第的儲備原液(2848nM)，從第二個點開始按4倍依次用實驗緩衝液1進行稀釋，共11個濃度。
3)加藥孵育：
1. 將混勻的細胞加入到384孔板中，5μl/孔，不用更換槍頭。
2. 加入配好的待測化合物和陽性化合物2.5μl/孔，需要更換槍頭。
3. 1000rpm離心1min，震盪30sec混勻，室溫靜置孵育30min。
4. 標準曲線孔需要加5μl/孔的實驗緩衝液2。
5. 加入配好的激動劑每孔2.5μl，需要更換槍頭，1000rpm離心1min，震盪30sec混勻，室溫靜置孵育30min。
6. 避光配製cAMP-d2(cAMP動態2試劑盒中的組份)和Anti-cAMP-Eu-Cryptate(cAMP動態2試劑盒中的組份)，按照1：4的比例與cAMP裂解液(cAMP動態2試劑盒中的組份)混勻。每孔加入配好的cAMP-d2液體5μl/孔，再加Anti-cAMP-Eu-Cryptate 5μl/孔，震盪30sec混勻，室溫避光孵育1h。
4)讀板：PheraStar多功能酶標儀進行HTRF的信號讀取。
5)數據處理
本實驗的數據使用數據處理軟件Graphpad Prism處理得到IC50=4.9μM，表明化合物對人源V2R活性沒有明顯的抑制效果，說明對OTR活性具有選擇性抑制作用。
測試例5：化合物對大鼠腦通透活性的測定
本披露中化合物對大鼠腦通透活性採用如下實驗方法測定：
1. 實驗材料與儀器
1. RED裝置插入(Device Inserts)(Thermo Scientific,QL21291110)
2. API 4000 Q-trap線性離子阱質譜儀(Applied Biosystems)
3. LC-30A超高壓液相色譜系統(島津)
4. pH7.4 PBS(100mM,4℃冰箱保存)
5. SD大鼠，由傑思捷實驗動物有限公司提供，動物生產許可證號SCXK(滬)2013-0006。
2. 實驗動物操作
SD大鼠4隻，雌雄各半，12/12小時光/暗調節，溫度24±3℃恆溫，濕度50-60%，自由進食飲水。禁食一夜後分別灌胃給藥。給藥劑量10mg/kg，給藥組於給藥後0.5h~2h採血後處死(采血量0.5ml)，血樣置於肝素化試管中，3500rpm離心10min分離血漿，記為血漿1，於20℃保存；處死後的動物斷頭，取腦組織，濾紙吸乾殘留的血液，記為腦組織1，10min後於0℃保存。另取3隻動物取空白血漿和腦組織2，處理方法同給藥組。
3. 血漿蛋白結合平衡透析過程
3.1 樣品製備
用DMSO稀釋藥物化合物至50mM，得到儲備液I；移取適量儲備液I，用甲醇稀釋得到200μM稀釋儲備液II；移取10μl儲備液II於1.5ml Eppendorf管中，加入990μl空白血漿，混勻得到2μM血漿樣品2(DMSO含量
Figure 108121302-A0101-12-0022-20
0.2%)，用於該濃度血漿蛋白結合率的測定。移取上述配好的50μl血漿樣品，記為T0，置於-80℃冰箱保存待測。
3.2 實驗過程
取RED裝置插入平衡透析管插至於96孔的底板中。取上述配製好的含待測物血漿樣品2及相應空白血漿樣品300μl，置於紅色標記 的孔中(plasma chamber)。取500μl pH 7.4磷酸緩衝鹽溶液，置於並排紅色標記的另一孔中(buffer chamber)。按上述步驟處理方法，每個化合物每一個濃度為2-3個樣本。完畢用封條(sealing tape)覆蓋96孔底板，並將整塊底板放至熱混儀中，以400rpm轉速，於37℃平衡4h。孵化結束後，從熱混儀中取出96孔底板裝置，完成平衡透析。取50μl平衡後的血漿樣品或透析液樣品，加入50μl相對應的未平衡的不含藥的空白磷酸鹽緩衝液或不含藥的空白血漿，加入內標(乙腈配製)300μl，渦旋混合5min，離心10min(4000rpm)，取上清液進行LC/MS/MS分析。T0樣品不經孵化，直接採用上述建立的LC/MS/MS法分別測定總藥物(plasma chamber)及游離藥物(buffer chamber)與內標物色譜峰面積比，計算游離百分率(fu plasma%)。
4. 腦組織蛋白結合平衡透析過程
腦組織蛋白結合平衡透析過程：空白腦組織2按照稀釋因子=11的比例用pH7.4 PBS將腦組織製成空白腦勻漿，加入化合物配製成2μM腦勻漿，其餘與血漿蛋白結合的操作相同，採用建立的LC/MS/MS法分別測定總藥物(brain homo chamber)及游離藥物(buffer chamber)與內標物色譜峰面積比，計算游離百分率(fu brain hom%)。
5. 腦通透試驗方法
1)採用建立的LC/MS/MS法分別測定大鼠給藥後0.5h的血漿1和腦組織1中的藥物濃度，此為總濃度(Ctotal,p和Ctotal,b)；
2)採用RED Device Inserts裝置，用平衡透析法分別測定化合物在大鼠血漿和腦組織中的蛋白結合率，從而計算出游離百分率(fu plasma%,fu brain%)； 血漿游離百分率(fu plasma%)=Cbuffer/Cplasma×100%；腦勻漿游離百分率(fu brain hom%)=Cbuffer/Cbrain hom×100%；腦組織游離百分率(fu brain%)=fu brain hom/(Df-(Df-1)*fu brain hom)×100%；此處Df=11
3)採用以下公式計算血腦通透指數Kp-unbound。
Figure 108121302-A0101-12-0024-1
6. 試驗結果與討論
化合物的腦通透指數
Figure 108121302-A0101-12-0024-2
結論：本披露中化合物具有較好的腦通透性。
測試例6：化合物的藥物代謝動力學測試
1、摘要
以SD雄性大鼠為受試動物，應用LC/MS/MS法測定了大鼠灌胃給予實施例2化合物、實施例17化合物、實施例34化合物、實施例37化合物、實施例38化合物、實施例39化合物、實施例42化合物和實施例43化合物後不同時刻血漿中的藥物濃度。研究本披露中化合物在大鼠體內的藥代動力學行為，評價其藥動學特徵。
2、試驗方案
2.1 試驗藥品
實施例2化合物、實施例17化合物、實施例34化合物、實施例37化合物、實施例38化合物、實施例39化合物、實施例42化合物和實施例43化合物。
2.2 試驗動物
健康成年SD大鼠24隻，雄性平均分成8組，每組3隻，購自上海傑思捷實驗動物有限公司，動物生產許可證號：SCXK(滬)2013-0006。
2.3 藥物配製
稱取一定量藥物，加2.5%體積的DMSO和97.5%體積的10% solutol HS-15配製成0.2mg/mL的無色澄清透明液體。
2.4 給藥
SD大鼠禁食過夜後灌胃給藥，給藥劑量均為30.0mg/kg，給藥體積均為10.0mL/kg。
3. 操作
大鼠灌胃給藥實施例2化合物、實施例17化合物、實施例34化合物、實施例37化合物、實施例38化合物、實施例39化合物、實施例42化合物和實施例43化合物，於給藥前及給藥後0.5，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0，11.0，24.0小時由眼眶採血0.2mL，置於肝素化試管中，4℃、3500轉/分鐘離心10分鐘分離血漿，於-20℃保存，給藥後2小時進食。
測定不同濃度的藥物灌胃給藥後大鼠血漿中的待測化合物含量：取給藥後各時刻的大鼠血漿50μL，加入內標溶液喜樹堿50μL (100ng/mL)，乙腈150μL，渦旋混合5分鐘，離心10分鐘(4000轉/分鐘)，血漿樣品取上清液3μL進行LC/MS/MS分析。
4、藥物代謝動力學參數結果
本披露中化合物的藥物代謝動力學參數如下：
Figure 108121302-A0101-12-0026-3
結論：本披露中化合物的藥物代謝吸收較好，具有藥物代謝動力學優勢。
實施例2：A晶型
將100mg化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入2ml甲醇和水(V/V，1：1)中，室溫打漿，過濾，真空乾燥，得到產物。該結晶樣品的XRPD圖譜見第1圖，其熔點在117.03℃附近，起始熔化溫度為115.18℃，其特徵峰位置如下表1所示：
Figure 108121302-A0101-12-0026-4
Figure 108121302-A0101-12-0027-5
Figure 108121302-A0101-12-0028-6
實施例3：A晶型
將1.2g化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入8ml乙酸乙酯、24ml正己烷中，加熱攪拌溶解，攪拌冷卻析晶，過濾，真空乾燥，得到產物(985mg，產率：82.1%)。
實施例4：A晶型
將100mg化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入0.5ml丙酮，攪拌溶解，加入2ml環己烷後，自然揮發析出固體，過濾，真空乾燥，得到產物(50mg，產率：50%)。
實施例5：A晶型
將20mg化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入0.5ml乙酸乙酯，攪拌溶解，自然揮發析出固體，過濾，真空乾燥，得到產物(14mg，產率：70%)。
實施例6：A晶型
將20mg化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入2ml甲基第三丁基醚/四氫呋喃(V/V，1：1)丙酮，攪拌溶解，自然揮發析出固體，過濾，真空乾燥，得到產物(15mg，產率：75%)。
實施例7：A晶型
將100mg化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入1ml異丙醚、0.5ml四氫呋喃中，加熱攪拌溶解，攪拌冷卻析晶，過濾，真空乾燥，得到產物(62mg，產率：62%)。
實施例8：A晶型
將100mg化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入1ml異丙醇中，加熱攪拌溶解，攪拌冷卻析晶，過濾，真空乾燥，得到產物(73mg，產率：73%)。
實施例9：A晶型
將50mg化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入1ml丙酮/環己烷(V/V，1：5)中，加熱攪拌溶解，攪拌冷卻析晶，過濾，真空乾燥，得到產物(28mg，產率：56%)。
實施例10：A晶型
將50mg化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入1ml異丙醇/水(V/V，5：1)中，加熱攪拌溶解，攪拌冷卻析晶，過濾，真空乾燥，得到產物(32mg，產率：64%)。
實施例11：A晶型
將50mg化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入1ml正庚烷/四氫呋喃(V/V，5：1)中，加熱攪拌溶解，攪拌冷卻析晶，過濾，真空乾燥，得到產物(31mg，產率：62%)。
實施例12：A晶型
將50mg化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入1ml二氯甲烷/正己烷(V/V，1：5)中，加熱攪拌溶解，攪拌冷卻析晶，過濾，真空乾燥，得到產物(35mg，產率：70%)。
實施例13：A晶型
將50mg化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入1ml乙醇/水(V/V，5：1)中，加熱攪拌溶解，攪拌冷卻析晶，過濾，真空乾燥，得到產物(27mg，產率：54%)。
實施例14：A晶型
將1g化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入5ml 1,4-二噁烷/環己烷(V/V，1：5)中，加熱攪拌溶解，攪拌冷卻析晶，過濾，真空乾燥，得到產物(876mg，產率：87.6%)。
實施例15：A晶型
將100mg化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入1ml乙酸乙酯/正己烷(V/V，1：1)中，打漿，過濾，真空乾燥，得到產物(63mg，產率：63%)。
實施例16：A晶型
將100mg化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入1ml異丙醚中，打漿，過濾，真空乾燥，得到產物(73mg，產率：73%)。
實施例17：A晶型
將50mg化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入0.3ml異丙醇/水(V/V，3：1)中，打漿，過濾，真空乾燥，得到產物(27mg，產率：54%)。
實施例18：A晶型
將50mg化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入0.3ml正庚烷中，打漿，過濾，真空乾燥，得到產物(33mg，產率：66%)。
實施例19：A晶型
將50mg化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入0.3ml乙腈/環己烷(V/V，1：5)中，打漿，過濾，真空乾燥，得到產物(33mg，產率：66%)。
實施例20：A晶型
將50mg化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入0.3ml 1,4-二噁烷/環己烷(V/V，1：5)中，打漿，過濾，過濾，真空乾燥，得到產物(31mg，產率：62%)。
實施例21：A晶型
將50mg化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入0.3ml二氯甲烷/正己烷(V/V，1：5)中，打漿，得到產物(36mg，產率：72%)。
實施例22：A晶型
將5mg化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入60μL正丙醇中，室溫攪拌溶清，揮發析晶，真空乾燥，得到產物。
實施例23：A晶型
將5mg化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入60μL丙酮中，室溫攪拌溶清，揮發析晶，真空乾燥，得到產物。
實施例24：A晶型
將5mg化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入180μL乙酸異丙酯中，室溫攪拌溶清，揮發析晶，真空乾燥，得到產物。
實施例25：A晶型
將5mg化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入500μL甲基第三丁基醚中，室溫下未溶清，加熱至50℃溶清後攪拌30min後冷卻析出白色固體，真空乾燥，得到產物。
實施例26：A晶型
將5mg化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入40μL2-丁酮中，室溫攪拌溶清，揮發析晶，真空乾燥，得到產物。
實施例27：A晶型
將5mg化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入60μL二甲基亞碸中，室溫攪拌溶清，揮發析晶，真空乾燥，得到產物。
實施例28：A晶型
將5mg化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入60μL甲基異丁基酮中，室溫攪拌溶清，揮發析晶，真空乾燥，得到產物。
實施例29：A晶型
將5mg化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入40μL1，4-二噁烷中，室溫攪拌溶清，揮發析晶，真空乾燥，得到產物。
實施例30：A晶型
將5mg化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入40μL丙二醇甲醚中，室溫攪拌溶清，揮發析晶，真空乾燥，得到產物。
實施例31：A晶型
將5mg化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入60μL異戊醇中，室溫攪拌溶清，揮發析晶，真空乾燥，得到產物。
實施例32：A晶型
將5mg化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入120μL水和異丙醇(V/V，1：9)中，室溫攪拌溶清，揮發析晶，真空乾燥，得到產物。
實施例33：A晶型
將5mg化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入500μL乙酸乙酯和正庚烷(V/V，1：1)中，室溫攪拌溶清，揮發析晶，真空乾燥，得到產物。
實施例34：A晶型
將5mg化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入40μLN,N-二甲基甲醯胺中，室溫攪拌溶清，揮發析晶，真空乾燥，得到產物。
實施例35：A晶型
將5mg化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入60μL乙酸丁酯中，室溫攪拌溶清，揮發析晶，真空乾燥，得到產物。
實施例36：A晶型
將5mg化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入500μL環己烷中，室溫下未溶清，加熱至50℃攪拌60min後冷卻，打漿，真空乾燥，得到產物。
實施例37：B晶型
將100mg化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入1ml異丙醇/水(V/V，10：1)中，加熱溶解，攪拌冷卻析晶，過濾，真空乾燥，得到產物(63mg，產率：63%)。該結晶樣品的XRPD圖譜見第2圖，其特徵峰位置如下表2所示：
Figure 108121302-A0101-12-0037-7
實施例38：B晶型
將200mg化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入3ml乙腈，攪拌溶解，自然揮發析出固體，過濾，真空乾燥，得到產物(136mg，產率：68%)。
實施例39：B晶型
將50mg化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入0.3ml四氫呋喃/環己烷(V/V，1：2)中，打漿，過濾，真空乾燥，得到產物(63mg，產率：63%)。
實施例40：C晶型
將實施例22所得固體置於乾燥箱乾燥8小時，得固體。該結晶樣品的XRPD圖譜見第3圖，其特徵峰位置如下表3所示：
Figure 108121302-A0101-12-0038-8
實施例41：D晶型
將100mg化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入1ml丙酮和水(V/V，9：1)中溶解，室溫揮發析晶，乾燥得固體。該結晶樣品的XRPD圖譜見第4圖，熔點在86.60℃附近，起始熔化溫度為79.69℃，其特徵峰位置如下表4所示：
Figure 108121302-A0101-12-0039-9
實施例42：D晶型
將5mg化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入10%水/甲醇60μl中溶解，室溫揮發析晶，乾燥得固體。
實施例43：D晶型
將5mg化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入甲醇50μl中溶解，室溫揮發析晶，乾燥得固體。
實施例44：D晶型
將5mg化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入乙醇70μl中溶解，室溫揮發析晶，乾燥得固體。
實施例45：D晶型
將5mg化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入乙酸乙酯/乙醇(V/V，1：1)60μl中溶解，室溫揮發析晶，乾燥得固體。
實施例46：D晶型
將5mg化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入乙腈/甲醇(V/V，1：1)40μl中溶解，室溫揮發析晶，乾燥得固體。
實施例47：A晶型的引濕性研究
採用Surface Measurement Systems advantage，在25℃，濕度從50%起，考察濕度範圍為0%-95%，步進為10%，判斷標準為每個梯度質量變化dM/dT小於0.002，TMAX小於360min，循環兩圈。
Figure 108121302-A0101-12-0041-10
實驗結論：
由表5可知，本披露中化合物的A晶型樣品在25℃的條件下，在20.0%RH-80.0%RH之間，隨著濕度的增加吸水量也在增加，重量變化為0.1493%，增重小於0.2%，該樣品無或幾乎無引濕性。在正常儲存條件(即25℃濕度60%)，吸水約為0.0809%；在加速試驗條件(即濕度70%)，吸水約為0.1119%；在極端條件(即濕度90%)，吸水約為0.2379%。
在0%-95%的濕度變化過程中，該樣品的解吸附過程與吸附過程基本重合；DVS譜圖見第5圖，DVS前後X-射線粉末衍射對比圖顯示DVS前後晶型未發生轉變見第6圖(a為DVS檢測後XRPD圖譜，b為DVS檢測前XRPD圖譜)。
實施例48：A晶型穩定性研究
實驗例1：影響因素考察
將A晶型(實施例3)敞口平攤放置，考察在光照(4500Lux)、高溫(40℃、60℃)、高濕(RH 75%、RH 90%)條件下樣品的穩定性，取樣考察期為20天。
Figure 108121302-A0101-12-0042-11
影響因素實驗表明：在光照、高溫40℃和60℃、高濕75%和90%條件下，A晶型的物理、化學穩定性好。
實驗例2：長期/加速穩定性
將A晶型(實施例3)分別放置25℃，60%RH和40℃，75%RH條件考察其穩定性
Figure 108121302-A0101-12-0043-13
長期/加速穩定性實驗顯示：A晶型長期加速穩定性條件下放置長達6個月，其晶型未發生變化，具有好的物理穩定性，同時，有關物質方面也沒有任何增長，具有優異的化學穩定性。
實施例49：B晶型轉變為A晶型
將實施例21得到B晶型樣品(60mg)室溫放置兩週後將樣品檢測X-射線粉末衍射，X-射線粉末衍射譜圖顯示為A晶型。
實施例50：B晶型轉變為C晶型
將實施例21得到B晶型樣品(136mg)在室溫(20-30℃)、0.06pa，真空乾燥8小時，將樣品檢測X-射線粉末衍射，X-射線粉末衍射譜圖顯示為C晶型。

Claims (18)

  1. 一種化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶的A晶型，其特徵在於，以衍射角2 θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在11.06、14.38、21.81、22.98、24.38、24.80、26.88處有特徵峰。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的A晶型，其中，以衍射角2 θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在11.06、12.10、14.38、18.94、21.09、21.81、22.98、24.38、24.80、26.88處有特徵峰。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述的A晶型，其中，以衍射角2 θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在7.16、10.44、11.06、12.10、14.38、17.00、17.67、18.94、21.09、21.81、22.98、24.38、24.80、26.88處有特徵峰。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任意一項所述的A晶型，其中，以衍射角2 θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜如第1圖所示。
  5. 一種製備申請專利範圍第1至4項中任意一項所述的A晶型的方法，選自：方法1：(a)將化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入溶劑(I)中，攪拌溶解或加熱溶解，該溶劑(I)選自丙酮、環己烷、乙酸乙酯、四氫呋喃、甲基第三丁基醚、2-丁酮、二甲基亞碸、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、正丙醇、甲基異丁酮、1,4-二噁烷、丙二醇甲醚、異戊醇、N,N-二甲基甲醯胺中的至少一種， (b)揮發；或者，方法2：(a)將化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入溶劑(II)中，該溶劑(II)選字異丙醚、正庚烷、正己烷、乙腈、1,4-二噁烷、異丙醇、環己烷、乙酸乙酯、甲基第三丁基醚、甲醇或水中的至少一種，(b)打漿，過濾；或者，方法3：(a)將化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入溶劑(III)中，攪拌溶解或加熱溶解，該溶劑(III)選自丙酮、環己烷、異丙醇、水、四氫呋喃、正庚烷、二氯甲烷、乙醇、1,4-二噁烷、乙酸乙酯中的至少一種，(b)攪拌析晶，過濾。
  6. 一種化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶的B晶型，其特徵在於：以衍射角2 θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在5.54、11.33、16.54、17.10、20.12、21.26、22.44處有特徵峰。
  7. 一種製備申請專利範圍第6項所述的B晶型的方法，選自：方法1：(a)將化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入溶劑(IV)中，攪拌溶解或加熱溶解，該溶劑(IV)選自乙腈， (b)揮發；或者，方法2：(a)將化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入溶劑(V)中，攪拌溶解或加熱溶解，該溶劑(V)選自異丙醇/水；(b)攪拌析晶，過濾；或者，方法3：(a)將化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入溶劑(VI)中，該溶劑(VI)選自四氫呋喃/正己烷、水，(b)打漿，過濾。
  8. 一種化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶的C晶型，其特徵在於：以衍射角2 θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在5.63、16.01、17.41、19.02、21.00、23.02、23.84、24.28處有特徵峰。
  9. 一種化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶的D晶型，其特徵在於：以衍射角2 θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜，在7.78、12.14、12.62、17.25、18.34、19.69、25.01處有特徵峰。
  10. 一種製備申請專利範圍第9項所述的D晶型的方法，包括：(a)將化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入溶劑(VII)中，該溶劑 (VII)選自水、丙酮、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙醇、乙腈中的至少一種，(b)揮發，過濾。
  11. 如申請專利範圍第1至3項中任意一項所述的A晶型，其中，其在20.0%RH-80%RH條件下，無或幾乎無引濕性。
  12. 如申請專利範圍第1至3、6、8或9項中任意一項所述的晶型，其中，該2 θ角誤差範圍為±0.30。
  13. 如申請專利範圍第12項所述的晶型，其中，該2 θ角誤差範圍為±0.20。
  14. 一種醫藥組成物，含有如申請專利範圍第1、6、8或9項中任意一項所述的的晶型和視需要選自藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  15. 一種由申請專利範圍第1、6、8或9項中任意一項所述的晶型的化合物製備的醫藥組成物。
  16. 一種如申請專利範圍第1、6、8或9項中任意一項所述的晶型的化合物的用途，其用在製備用於治療或預防已知或可顯示抑制催產素會產生有益效應的疾病或病症的藥物，該疾病或病症選自性功能障礙、性欲減退障礙、性喚起障礙、性高潮障礙、性交疼痛障礙、早洩、預產前分娩、分娩併發症、食欲和進食疾病、良性前列腺增生、早產、痛經、充血性心力衰竭、動脈高血壓、肝硬化、腎性高血壓、高眼壓、強迫觀念與行為障礙和神經精神疾病。
  17. 如申請專利範圍第16項所述的晶型的化合物的用途，其中，該疾病或病症選自選自性功能障礙、性喚起障礙、性高潮障礙、性交疼痛障礙和早洩。
  18. 一種如申請專利範圍第1、6、8或9項中任意一項所述的晶型的化合物的用途，其用在製備用於拮抗催產素的藥物。
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