TW202144368A

TW202144368A - 吲哚類大環衍生物的結晶形式及其製備方法

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Publication number: TW202144368A
Application number: TW110111635A
Authority: TW
Inventors: 徐超; 邵啟雲; 馮君; 峰賀; 吳琪; 杜振興; 王捷
Original assignee: 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司; 大陸商上海恒瑞醫藥有限公司
Priority date: 2020-03-30
Filing date: 2021-03-30
Publication date: 2021-12-01
Also published as: WO2021197295A1; CN115335384A

Abstract

本公開涉及一種吲哚類大環衍生物的結晶形式及其製備方法。具體而言，本公開涉及式（I）化合物的結晶形式及製備方法。本公開的新晶型具備良好的理化性質，更有利於臨床治療。

Description

吲哚類大環衍生物的結晶形式及其製備方法

本公開涉及一種吲哚類大環衍生物的結晶形式及其製備方法，具體地涉及式（I）化合物的結晶形式及製備方法。

本申請要求申請日為2020年3月30日的中國專利申請CN202010236480.7的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。

腫瘤細胞區別於正常細胞的一個重要特點就是細胞凋亡受到抑制，從而賦予了他們更大的生存優勢。細胞凋亡也稱為程序性死亡，可分為外源性凋亡和內源性凋亡。其中內源性凋亡是癌症發生發展的重要屏障。BCL-2家族蛋白是內源性凋亡的重要調節因子。

BCL-2 家族蛋白主要存在於線粒體膜上，根據功能可分為抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白兩大類。抗凋亡蛋白包括BCL-2、BCL-XL、BCL-w和MCL-1。促凋亡蛋白包括Bax、Bak以及BH3-only蛋白。Bax和Bak被激活的時候，會形成多聚體空洞，使細胞線粒體膜的通透性增加，促進細胞色素C等釋放到細胞質中，導致細胞死亡。BH3-only蛋白只包含BH3結構域。在細胞存活的狀態下，BH3-only蛋白(如Bim)與抗凋亡蛋白結合。當細胞受到外界壓力時，結合的平衡被打破，BH3-only蛋白被釋放出來與線粒體上BAX結合，促進BAX/BAK形成多聚體，促進細胞色素C和SMAC釋放到細胞質中，激活下游凋亡通路。

現有的臨床數據表明MCL-1在多種腫瘤內出現過表達，例如在55%的乳腺癌以及84%的肺癌樣品中檢測到MCL-1過表達。在多發性骨髓瘤樣品中，隨著癌症惡化程度的增加，MCL-1表達明顯提高，但是BCL-2的表達沒有變化。此外MCL-1表達量與病人的存活率負相關。在乳腺癌和多發性骨髓瘤病人中都觀察到了MCL-1高表達伴隨著更低存活率。由此可見MCL-1是一個重要的腫瘤治療的靶標。

PCT/CN2019/108322涉及一種式(I)所示化合物，化學名為(Ra )-17-氯-5,13,14,22-四甲基-28-氧雜-2,9-二硫雜-5,6,12,13,24-五氮雜庚環[27.6.1.1^4,7 .0^11,15 .0^16,21 .0^20,24 .0^30,34 ]三十七-1(36),4(37),6,11,14,16,18,20,22,29,34-十一烯-23-甲酸，該化合物為新型MCL-1抑制劑，在臨床療效或適應症，及安全性等方面均有所改善，其結構如下所示：

藥用的活性成分的晶型結構往往影響到該藥物的化學穩定性，結晶條件及儲存條件的不同有可能導致化合物的晶型結構的變化，有時還會伴隨著產生其他形態的晶型。一般來說，無定型的藥物產品沒有規則的晶型結構，往往具有其它缺陷，比如產物穩定性較差，析晶較細，過濾較難，易結塊，流動性差等。因此，改善上述產物的各方面性質是很有必要的，我們需要深入研究找到晶型純度較高並且具備良好化學穩定的新晶型。

本公開的目的在於提供一種式(I)所示化合物新的晶型，其具備良好的穩定性，可更好地應用於臨床。

本公開一方面提供了一種式(I)所示化合物的晶體形式，

。

本公開另一方面提供了一種式(I)所示化合物的A晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為5.999、7.002、9.760、11.061、11.645、12.118、13.700、16.517、17.717、19.406、19.852、20.554、21.523、22.279、23.007、23.510、24.018、24.890、25.614、26.618、27.637、28.283、28.932、31.283處有特徵峰。

在某些實施方案中，本公開提供一種式(I)所示化合物的A晶型，其X-射線粉末衍射圖譜如圖2所示。

本公開進一步提供一種製備式(I)所示化合物的A晶型的方法，所述方法包括：將式(I)所示化合物與適量的溶劑混合打漿，分離固體，所述溶劑可以為正庚烷、正己烷、環己烷中的一種或多種。

本公開另一方面提供了一種式(I)所示化合物的B晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為5.281、8.322、10.667、12.483、14.297、17.295、18.241、19.934、27.042處有特徵峰。

在某些實施方案中，本公開提供一種式(I)所示化合物的B晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為5.281、6.901、8.322、10.667、12.483、14.297、15.175、17.295、18.241、18.744、19.188、19.934、20.679、20.931、22.075、22.517、23.137、23.839、25.249、26.496、27.042、27.828、29.134、30.526、31.518、32.762、33.417、34.713、37.933、38.135、48.442處有特徵峰。

在某些的實施方案中，本公開提供一種式(I)所示化合物的B晶型，其X-射線粉末衍射圖譜如圖3所示。

本公開進一步提供一種製備式(I)所示化合物的B晶型的方法，所述方法包括：將式(I)所示化合物與適量的溶劑混合，揮發結晶，所述溶劑可以為乙酸異丙酯、甲基異丁基酮、異戊醇、乙酸丁酯中的一種或多種；或，將式(I)所示化合物與適量的溶劑混合打漿，分離固體，所述溶劑可以為甲醇/水、乙醇/水、乙酸乙酯/正庚烷中的一種或多種。

在某些實施方案中，所述的打漿在加熱條件下進行，例如打漿溫度為40-80℃，優選50-65℃。

本公開另一方面提供了一種式(I)所示化合物的C晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為7.000、9.202、10.827、12.192、13.421、14.204、14.751、14.938、16.097、18.268、19.438、21.026、21.374、22.303、23.161、23.748、24.682、25.853、29.444 處有特徵峰。

在某些的實施方案中，本公開提供一種式(I)所示化合物的C晶型，其X-射線粉末衍射圖譜如圖4所示。

本公開進一步提供一種製備式(I)所示化合物的C晶型的方法，所述方法包括：將式(I)所示化合物與適量的溶劑混合打漿，分離固體，所述溶劑可以為乙醇、異丙醇、乙醇/水、乙酸乙酯/乙醇中的一種或多種；或將式(I)所示化合物溶於溶劑A，再與溶劑B混合，析出結晶並分離，所述溶劑A可以為乙酸異丙酯，溶劑B為異丙醇。

本公開另一方面提供了一種式(I)所示化合物的D晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為6.737、8.298、9.742、11.242、11.887、12.954、13.585、14.115、15.047、16.243、16.766、17.925、18.183、18.767、19.693、20.366、21.067、22.181、22.640、22.962、23.833、24.469、24.890、25.254、25.938、26.555、27.711、28.258、28.507、29.235、30.094、30.363、30.727、31.341、33.015、33.288、34.508、35.993、39.325、40.039、41.734、42.711處有特徵峰。

在某些實施方案中，本公開提供一種式(I)所示化合物的D晶型，其X-射線粉末衍射圖譜如圖5所示。

本公開進一步提供一種製備式(I)所示化合物的D晶型的方法，所述方法包括：將式(I)所示化合物與適量的溶劑混合，升溫溶解，降溫析出結晶並分離，所述溶劑可以為甲醇、正丙醇、甲醇/水、異丙醇/水。

本公開另一方面提供了一種式(I)所示化合物的E晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為5.967、6.999、9.626、10.105、11.043、11.617、12.753、13.239、13.641、14.988、15.486、16.437、16.796、17.659、18.046、19.326、19.820、21.314、21.775、22.162、22.896、23.333、23.999、24.305、25.907、26.563、26.976、27.526、28.113、28.988、29.984、31.165 處有特徵峰。

在某些的實施方案中，本公開提供一種式(I)所示化合物的E晶型，其X-射線粉末衍射圖譜如圖6所示。

本公開進一步提供一種製備式(I)所示化合物的E晶型的方法，所述方法包括：將式(I)所示化合物與適量的溶劑混合，揮發結晶，所述溶劑可以為丙酮/硝基甲烷；或，將式(I)所示化合物與適量的溶劑混合打漿，分離固體，所述溶劑可以為硝基甲烷；或將式(I)所示化合物溶於溶劑A，再與溶劑B混合，析出結晶並分離，所述溶劑A可以為乙酸異丙酯，溶劑B為硝基甲烷。

本公開另一方面提供了一種式(I)所示化合物的F晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為10.118、10.726、11.073、11.875、12.361、12.944、14.098、14.697、15.197、15.585、16.597、17.494、18.577、18.880、19.684、19.837、20.481、21.682、22.575、23.073、23.653、24.166、25.480、26.315、27.880、28.511、30.314、30.868、34.194、40.719 處有特徵峰。

在某些的實施方案中，本公開提供一種式(I)所示化合物的F晶型，其X-射線粉末衍射圖譜如圖7所示。

本公開進一步提供一種製備式(I)所示化合物的F晶型的方法，所述方法包括：將式(I)所示化合物與適量的溶劑混合打漿，分離固體，所述溶劑可以為對二甲苯。

本公開另一方面提供了一種式(I)所示化合物的G晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為5.934、6.937、9.695、10.983、12.020、13.604、16.396、16.547、17.623、19.309、19.797、21.438、22.107、22.954、23.501、23.880、25.648、26.542、27.559、28.142、31.182處有特徵峰。

在某些實施方案中，本公開提供一種式(I)所示化合物的G晶型，其X-射線粉末衍射圖譜如圖8所示。

本公開進一步提供一種製備式(I)所示化合物的G晶型的方法，所述方法包括：將式(I)所示化合物與適量的溶劑混合打漿，分離固體，所述溶劑可以為乙腈、乙腈/甲醇。

本公開另一方面提供了一種式(I)所示化合物的H晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為7.718、8.594、13.426、14.282、14.788、15.886、16.517、17.384、18.271、19.160、20.587、21.144、22.083、22.743、23.314、24.215、25.834、28.090、30.658 處有特徵峰。

在某些實施方案中，本公開提供一種式(I)所示化合物的H晶型，其X-射線粉末衍射圖譜如圖9所示。

本公開進一步提供一種製備式(I)所示化合物的H晶型的方法，所述方法包括：將式(I)所示化合物與適量的溶劑混合打漿，分離固體，所述溶劑可以為四氫呋喃。

本公開另一方面提供了一種式(I)所示化合物的I晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為8.508、10.914、12.724、14.787、16.260處有特徵峰。

在某些實施方案中，本公開提供一種式(I)所示化合物的I晶型，其X-射線粉末衍射圖譜如圖10所示。

本公開進一步提供一種製備式(I)所示化合物的I晶型的方法，所述方法包括：將式(I)所示化合物與適量的溶劑混合，揮發結晶，所述溶劑可以為三氯甲烷。

本公開另一方面提供了一種式(I)所示化合物的J晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為5.743、10.683、11.526、13.219、14.351、15.821、16.164、17.091、17.333、18.566、21.356、23.311、25.193、26.034、26.702、27.038、29.344、29.977、33.657、35.309 處有特徵峰。

在某些實施方案中，本公開提供一種式(I)所示化合物的J晶型，其X-射線粉末衍射圖譜如圖11所示。

本公開進一步提供一種製備式(I)所示化合物的J晶型的方法，所述方法包括：將式(I)所示化合物溶於溶劑A，再與溶劑B混合，析出結晶並分離，所述溶劑A可以為丙酮、乙酸異丙酯、四氫呋喃、二氯甲烷中的一種或多種，溶劑B為乙腈。

本公開另一方面提供了一種式(I)所示化合物的K晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為5.838、11.996、13.592、19.262、19.745、22.060、22.912、24.807、25.774、27.235、27.627、28.188、30.500、31.247 處有特徵峰。

在某些實施方案中，本公開提供一種式(I)所示化合物的K晶型，其X-射線粉末衍射圖譜如圖12所示。

本公開進一步提供一種製備式(I)所示化合物的K晶型的方法，所述方法包括：將式(I)所示化合物溶於溶劑A，再與溶劑B混合，析出結晶並分離，所述溶劑A可以為乙酸乙酯或2-丁酮，溶劑B為乙腈。

本公開另一方面提供了一種式(I)所示化合物的L晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為6.878、9.075、10.695、12.040、13.241、13.960、15.964、19.283、20.308、21.028、21.888、23.326、24.236、24.656、25.568、25.922、28.155、29.374、31.777、36.458、40.122、43.686、47.006處有特徵峰。

在某些實施方案中，本公開提供一種式(I)所示化合物的L晶型，其X-射線粉末衍射圖譜如圖13所示。

本公開進一步提供一種製備式(I)所示化合物的L晶型的方法，所述方法包括：將式(I)所示化合物溶於溶劑A，再與溶劑B混合，析出結晶並分離，所述溶劑A可以為2-丁酮，溶劑B為異丙醇。

本公開另一方面提供了一種式(I)所示化合物的M晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為6.362、8.845、9.799、10.421、10.824、12.128、12.920、14.178、15.321、16.941、17.376、17.940、18.693、19.853、21.125、22.604、23.628、24.456、25.143、25.748、26.517、27.482、28.435、29.464、30.068、32.062處有特徵峰。

在某些實施方案中，本公開提供一種式(I)所示化合物的M晶型，其X-射線粉末衍射圖譜如圖14所示。

本公開進一步提供一種製備式(I)所示化合物的M晶型的方法，所述方法包括：將式(I)所示化合物溶於溶劑A，再與溶劑B混合，析出結晶並分離，所述溶劑A可以為四氫呋喃，溶劑B為正庚烷、正己烷、石油醚中的一種或多種。

本公開另一方面提供了一種式(I)所示化合物的N晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為5.215、8.261、10.555、12.382、13.903、16.676、17.359、18.083、20.288處有特徵峰。

在某些實施方案中，本公開提供一種式(I)所示化合物的N晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為5.215、8.261、10.555、12.382、13.903、14.528、16.676、17.359、18.083、18.284、20.288、22.343、23.296、23.777、26.812、28.196、29.067、30.910、32.931處有特徵峰。

在某些實施方案中，本公開提供一種式(I)所示化合物的N晶型，其X-射線粉末衍射圖譜如圖15所示。

本公開進一步提供一種製備式(I)所示化合物的N晶型的方法，所述方法包括：將式(I)所示化合物的B晶型升溫至大於120℃，再降溫析晶。

本公開另一方面提供了一種式(I)所示化合物的O晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為7.026、9.353、11.154、12.308、15.113、15.543、16.396、18.634、18.980、21.526處有特徵峰。

在某些實施方案中，本公開提供一種式(I)所示化合物的O晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為7.026、9.353、11.154、12.308、15.113、15.543、16.396、16.717、17.734、18.634、18.980、19.881、20.897、21.526、21.750、22.397、23.206、24.024、25.173、25.880、26.643、27.878、27.962、28.681、29.495、30.026、30.891、31.476、32.653處有特徵峰。

在某些實施方案中，本公開提供一種式(I)所示化合物的O晶型，其X-射線粉末衍射圖譜如圖16所示。

本公開進一步提供一種製備式(I)所示化合物的O晶型的方法，所述方法包括：將式(I)所示化合物的C晶型升溫至大於90℃，再降溫析晶。

本公開另一方面提供了一種式(I)所示化合物的P晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為7.085、8.452、9.395、10.398、10.701、11.198、12.375、12.598、13.134、14.225、15.163、15.519、16.400、16.804、17.488、18.113、18.685、19.055、20.905、21.530、21.845、22.403、23.520、24.047、25.241、25.853、26.153、26.638、27.164、27.458、27.795、28.679、29.437、30.068、31.466、32.005、32.678處有特徵峰。

在某些實施方案中，本公開提供一種式(I)所示化合物的P晶型，其X-射線粉末衍射圖譜如圖17所示。

本公開進一步提供一種製備式(I)所示化合物的P晶型的方法，所述方法包括：將式(I)所示化合物的C晶型放置在60℃條件下至少1天，優選3天，更優選4天。

本公開另一方面提供了一種式(I)所示化合物的Q晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為7.441、11.821、13.781、14.683、16.886、17.614、18.673、19.838、20.495處有特徵峰。

在某些實施方案中，本公開提供一種式(I)所示化合物的Q晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為7.441、8.381、10.030、11.125、11.821、13.075、13.781、14.683、16.277、16.886、17.614、18.673、19.838、20.495、22.155、22.724、23.464、23.938、24.366、24.975、26.051、26.406、27.121、27.963、28.435、31.415、32.384、33.183、34.657處有特徵峰。

在某些實施方案中，本公開提供一種式(I)所示化合物的Q晶型，其X-射線粉末衍射圖譜如圖18所示。

本公開進一步提供一種製備式(I)所示化合物的Q晶型的方法，所述方法包括：將式(I)所示化合物與適量的溶劑混合打漿，分離固體，所述溶劑可以為二氯甲烷、正庚烷中的一種或多種；或將式(I)所示化合物與溶劑混合，升溫溶解，降溫析出結晶並分離，所述溶劑可以為丙酮。

本公開另一方面提供了一種式(I)所示化合物的R晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為6.747、7.763、9.143、11.137、11.942、13.115、13.584、14.113、15.042、16.240、17.467、17.983、18.741、19.343、19.643、21.045、22.343、23.785、24.101、24.646、25.543、26.822、27.398、27.926、28.570、29.164、30.912、31.584、32.426、33.352處有特徵峰。

在某些實施方案中，本公開提供一種式(I)所示化合物的R晶型，其X-射線粉末衍射圖譜如圖19所示。

本公開進一步提供一種製備式(I)所示化合物的R晶型的方法，所述方法包括：將式(I)所示化合物與適量的溶劑混合，揮發結晶，所述溶劑可以為N-N二甲基乙醯胺。

本公開另一方面提供了一種式(I)所示化合物的S晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為5.884、6.904、9.686、10.133、10.886、11.918、13.186、13.438、13.883、14.642、16.189、17.029、18.329、19.091、19.642、20.476、21.513、21.971、23.245、24.091、24.616、25.460、26.198、27.240、27.945、28.917、29.560、30.087、30.806處有特徵峰。

在某些實施方案中，本公開提供一種式(I)所示化合物的S晶型，其X-射線粉末衍射圖譜如圖34所示。

本公開另一方面提供了一種式(I)所示化合物的T晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為6.955、9.287、11.139、12.276、13.441、14.039、15.009、16.255、18.627、21.362、22.380、23.973、25.834、31.627、45.406處有特徵峰。

在某些實施方案中，本公開提供一種式(I)所示化合物的T晶型，其X-射線粉末衍射圖譜如圖35所示。

通過X-射線粉末衍射圖譜(XRPD)、差示掃描量熱分析(DSC)對本公開所得到晶型進行結構測定、晶型研究。

本公開中晶型的析晶方法是常規的，例如揮發析晶、降溫析晶或室溫下析晶。

本公開晶型製備方法中所用的起始原料可以是任意形式的式(I)所示化合物，具體形式包括但不限於：無定形、任意晶型、水合物、溶劑合物等。

本公開進一步提供一種藥物組合物，包含式(I)所示化合物的晶體形式，以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。

本公開進一步提供一種藥物組合物，其通過式(I)所示化合物的晶體形式，與一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑製備得到。

本公開進一步提供了一種藥物組合物的製備方法，包括將式(I)所示化合物的晶體形式與藥學上可接受的載體混合的步驟，優選所述晶體形式選自本公開所述晶型中的一種或多種。

本公開進一步提供本公開所述的式(I)所示化合物的晶體形式或藥物組合物在製備用於抑制MCL-1的藥物中的用途。

本公開進一步提供本公開所述的式(I)所示化合物的晶體形式或藥物組合物在製備用於治療由MCL-1介導的疾病的藥物中的用途。

本公開進一步提供本公開所述的式(I)所示化合物的晶體形式或藥物組合物在製備用於治療或預防腫瘤、自身免疫性疾病和免疫系統疾病的藥物中的用途。其中所述的腫瘤優選選自膀胱癌、腦瘤、乳腺癌、子宮癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌、白血病(如慢性粒細胞白血病、慢性淋巴性白血病、成淋巴細胞白血病或急性髓性白血病)、腎癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、食道癌、肝癌、胃癌、頭頸癌、皮膚癌、淋巴瘤、胰腺癌、黑色素瘤、骨髓瘤(如多發性骨髓瘤)、骨癌、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、肉瘤、肺癌肺癌(如非小細胞肺癌或小細胞肺癌)、甲狀腺癌和前列腺癌。

在某些實施方案中，本公開所述的晶體形式優選自A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型、I晶型、J晶型、K晶型、L晶型、M晶型、N晶型、O晶型、P晶型、Q晶型、R晶型、S晶型、T晶型中的一種或多種，更優選B晶型、N晶型、O晶型、Q晶型中的一種或多種，最優選B晶型。

在本申請的說明書和申請專利範圍中，除非另有說明，否則本文中使用的科學和技術名詞具有本發明所屬技術領域具通常知識者所通常理解的含義。然而，為了更好地理解本公開，下面提供了部分相關術語的定義和解釋。另外，當本申請所提供的術語的定義和解釋與本發明所屬技術領域具通常知識者所通常理解的含義不一致時，以本申請所提供的術語的定義和解釋為準。

本公開所述的「打漿」是指利用物質在溶劑中溶解性差，但雜質在溶劑中溶解性好的特性進行純化的方法，打漿提純可以去色、改變晶型或去除少量雜質。

本公開所述的「X-射線粉末衍射圖譜或XRPD」是指根據布拉格公式2d sin θ = nλ(式中，λ為X射線的波長，衍射的級數n為任何正整數，一般取一級衍射峰，n=1)，當X射線以掠角θ(入射角的餘角，又稱為布拉格角)入射到晶體或部分晶體樣品的某一具有d點陣平面間距的原子面上時，就能滿足布拉格方程，從而測得了這組X射線粉末衍射圖。

本公開所述的「X-射線粉末衍射圖譜或XRPD」是通過在X-射線粉末衍射儀中使用Cu-Kα輻射得到的圖譜。

本公開所述的「差示掃描量熱分析或DSC」是指在樣品升溫或恒溫過程中，測量樣品與參考物之間的溫度差、熱流差，以表徵所有與熱效應有關的物理變化和化學變化，得到樣品的相變信息。

本公開所述的「2θ或2θ角度」是指衍射角，θ為布拉格角，單位為°或度，2θ的誤差範圍為±0.3或±0.2或±0.1。

本公開所述的「晶面間距或晶面間距(d值)」是指空間點陣選擇3個不相平行的連結相鄰兩個點陣點的單位矢量a，b，c，它們將點陣劃分成並置的平行六面體單位，稱為晶面間距。空間點陣按照確定的平行六面體單位連線劃分，獲得一套直線網格，稱為空間格子或晶格。點陣和晶格是分別用幾何的點和線反映晶體結構的週期性，不同的晶面，其面間距(即相鄰的兩個平行晶面之間的距離)各不相同；單位為Å或埃。

發明的有益效果

本公開製備的式(I)所示化合物的晶型純度高，在光照、高溫、高濕的條件下晶型穩定性良好，HPLC純度變化小、物理化學穩定性高，更有利於原料的存儲和使用。

以下將結合實施例更詳細地解釋本公開，本公開的實施例僅用於說明本公開的技術方案，並非限定本公開的實質和範圍。

試驗所用儀器的測試條件： 1、差示掃描量熱儀(Differential Scanning Calorimeter, DSC) 儀器型號：Mettler Toledo DSC 3+ 吹掃氣：氮氣升溫速率：10.0 ℃/min 溫度範圍：25-350℃ 2、X-射線衍射譜(X-ray Powder Diffraction,XRPD) 儀器型號：BRUKER D8 DISCOVERY X-射線粉末衍射儀射線：單色Cu-Kα射線(Cu-Kα1波長為 1.5406Å，Cu-Kα2波長為 1.54439Å，Cu-Kα波長取Kα1與Kα2的加權平均值λ=1.5418Å) 掃描方式：θ/2θ，掃描範圍：3-50°，5-50° 電壓：40KV，電流：40mA；化合物的結構是通過核磁共振(NMR)或/和質譜(MS)來確定的。NMR位移(δ)以10^-6 (ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d₆ )、氘代氯仿(CDCl₃ )、氘代甲醇(CD₃ OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。 MS的測定用FINNIGAN LCQAd (ESI)質譜儀(生產商：Thermo，型號：Finnigan LCQ advantage MAX)。高效液相色譜法（HPLC）分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489高壓液相色譜儀。手性HPLC分析測定使用Agilent 1260 DAD高效液相色譜儀。高效液相製備使用Waters 2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson-281製備型色譜儀。手性製備使用Shimadzu LC-20AP製備型色譜儀。 CombiFlash快速製備儀使用Combiflash Rf200 (TELEDYNE ISCO)。薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15 mm～0.2 mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4 mm～0.5 mm。矽膠柱色譜法一般使用煙臺黃海矽膠200~300目矽膠為載體。激酶平均抑制率及IC₅₀ 值的測定用NovoStar酶標儀(德國BMG公司)。本公開的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自ABCR GmbH & Co. KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc) 、達瑞化學品等公司。實施例中無特殊說明，反應能夠均在氬氣氛或氮氣氛下進行。氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。氫化反應通常抽真空，充入氫氣，反復操作3次。微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃～30℃。實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的柱層析的洗脫劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：正己烷/乙酸乙酯體系，B：二氯甲烷/甲醇體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。

實施例1 (Ra )-17-氯-5,13,14,22-四甲基-28-氧雜-2,9-二硫雜-5,6,12,13,24-五氮雜庚環[27.6.1.1^4,7 .0^11,15 .0^16,21 .0^20,24 .0^30,34 ]三十七-1(36),4(37),6,11,14,16,18,20,22,29,34-十一烯-23-甲酸

第一步 (E )-3-(3-溴-5-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯1b

鈉氫 (1.34 g，34.97 mmol，60%純度) 溶於四氫呋喃 (100 mL)中，置換氬氣三次，冰浴下滴加2-(二甲氧基磷醯基)乙酸甲酯(6.35 g，34.87 mmol)，在冰浴下攪拌30分鐘，滴加3-溴-5-甲氧基苯甲醛1a (5.00 g，23.25 mmol)的四氫呋喃 (30 mL)溶液，反應液在室溫下攪拌反應1小時。冰浴下，加入乙酸乙酯(100 mL)和水(100 mL)，分液，有機相用飽和氯化鈉溶液(30 mL×2)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1b (6.20 g，產率：98.4%)。 MS m/z (ESI): 271.1 273.1 [M+1]

第二步 3-(3-溴-5-甲氧基苯基)丙酸甲酯1c

室溫下將1b (6.00 g，22.1 mmol)溶於甲醇(75 mL)和四氫呋喃(75 mL)中，加入5%乾銠碳(600 mg)，置換氫氣三次，反應液室溫攪拌反應90分鐘。反應液過濾減壓濃縮，得到標題產物1c (6.04 g，產率：99.3%)。 MS m/z (ESI): 273.0 275.0[M+1].

第三步 3-(3-溴-5-甲氧基苯基)丙酸1d

室溫下將1c (6.20 g，22.7 mmol)溶於甲醇(30 mL)、四氫呋喃(30 mL)和水(30 mL)中，加入氫氧化鋰一水合物(2.86 g，68.2 mmol)，加熱50℃攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮以下，加入水和二氯甲烷各(100 mL)，用1M HCl調PH=2-3，用二氯甲烷和甲醇(V:V=10:1)混合溶劑(50 mL)萃取分液，有機相依次用水(30 mL×3)和飽和氯化鈉溶液(30 mL×2)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物1d (5.80 g，產率：98.6%)。 MS m/z(ESI): 257.2 259.2[M-1]

第四步 7-溴-5-甲氧基-2,3-二氫-1H -茚-1-酮1e-1 5-溴-7-甲氧基-2,3-二氫-1H -茚-1-酮1e-2

室溫下將1d (5.50 g，21.2 mmol)稱量於100 mL 反應瓶中，加入多聚磷酸(120 g，35.5 mmol)，加熱95℃反應攪拌1.5小時。倒入冰水中，加入二氯甲烷(200 mL)，分液，有機相先後用碳酸氫鈉、水和飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮乾，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1e-1 (3.50 g，產率：68.4%)和標題產物1e-2 (1.00 g，產率：19.5%)。 MS m/z(ESI): 241.1 243.1 [M+1]

第五步 6-溴-4-甲氧基-2,3-二氫-1H -茚1f

室溫下將1e-2 (1.00 g，4.15 mmol)溶於三氟乙酸(10ml)，加入三乙基矽氫(965 mg，8.30 mmol)，加熱80℃攪拌反應1.5小時。反應液減壓濃縮，加入乙酸乙酯(50 mL)和水(50 mL)，分液，有機相先後用水和飽和氯化鈉溶液洗滌(30 mL×2)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮乾，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1f (880 mg，產率：93.4%)。

第六步 6-溴-2,3-二氫-1H -茚-4-酚1g

室溫下將1f (900 mg，3.96 mmol)溶於10 mL二氯甲烷中，冰浴下滴加1M 三溴化硼(13.9 mL，13.9 mmol)的二氯甲烷溶液，室溫攪拌反應2小時。將反應液倒入冰水中，用二氯甲烷(50 mL×2)萃取，合併有機相，用水(30 mL)，飽和氯化鈉溶液(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1g (620 mg，產率：73.4%)。 MS m/z (ESI): 211.0 213.0 [M-1]

第七步 2-乙基己基 3-((7-羥基-2,3-二氫-1H -茚-5-基)硫代)丙酸酯1h

室溫下將1g (620 mg，2.91 mmol)、2-乙基己基 3-巰基丙酸酯(762 mg，3.49 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(752 mg，5.82 mmol)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(133 mg，0.15 mmol)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基氧雜蒽(168 mg，0.29 mmol)溶於20 mL 二氧六環中，置換氬氣三次，加熱95℃攪拌反應16小時。墊矽藻土過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1h (550 mg，產率：53.9%)。 MS m/z (ESI): 351.3 [M+1]

第八步 6-巰基-2,3-二氫-1H -茚-4-酚1i

冰浴下將1h (550 mg，1.57 mmol)溶於10 mL四氫呋喃中，置換氬氣三次，滴加入1M 第三丁醇鉀(5.0 mL，5.0 mmol)的四氫呋喃溶液，室溫反應攪拌2小時。得到標題產物1i，反應液直接下一步。

第九步 (3-溴-4-氯苯基)肼1k

將3-溴-4-氯苯胺1j(20 g，62.58 mmol，購於畢得)溶解於96 mL 25%鹽酸中，冰浴下滴加亞硝酸鈉(7.69 g, 111.46 mmol)的60 mL水溶液，溫度控制小於10℃，保持0℃反應1小時。將上述溶液滴加入144 mL氯化亞錫二水合物(98.00 g, 434.30 mmol)的25%鹽酸溶液中，溫度控制小於10℃，保持0℃反應1小時。反應結束，冰浴下滴加420 mL 32%氫氧化鈉鹼化，加入960 mL水稀釋，二氯甲烷萃取800 mL×3，分液，有機相先後用水和飽和氯化鈉各200 mL×2洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，得到標題產物1k (19.40 g，產率：90.42%)。 MS m/z (ESI): 220.7 223.0 [M+1]

第十步 (Z)-2-(2-(3-溴-4-氯苯基)腙基)丁酸甲酯1l

將1k (19.40 g，87.59 mmol)溶解於60 mL乙醇中，冰浴下滴加入2-氧代丁酸甲酯(10.58 g，91.12 mmol)的20 mL乙醇溶液，室溫反應1小時。反應液減壓濃縮，加入正己烷50 mL打漿攪拌，過濾，收集濾餅真空乾燥，得到標題產物1l (20.00 g，產率：71.45%)。 MS m/z (ESI): 318.7 320.9 [M+1]

第十一步 4-溴-5-氯-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯1m

將1l (20.00 g，62.58 mmol)溶解於200 mL冰乙酸中，加入氯化鋅(47.00 g，344.84 mmol)，加熱120℃反應1小時。反應液倒入500 mL冰水中，析出白色固體，過濾，真空乾燥，得到粗品標題產物1m (18.50 g，產率：97.70%)，產品不經純化直接進行下一步反應。 MS m/z (ESI): 299.9 301.9 [M-1]

第十二步 4-溴-5-氯-1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯1n

將粗品1m (5.00 g，16.53 mmol)加入到40 mL乙腈中，冰浴下加入1,8-二氮雙環[5.4.0]十一-7-烯 (20.81 g，82.62 mmol)，滴加入丙烯酸甲酯(2.13 g，24.74 mmol)，加熱回流攪拌反應30分鐘，補加四次丙烯酸甲酯各(2.13 g，24.74 mol)。反應結束，加入水和乙酸乙酯各100 mL，分液，有機相依次用1N HCl(30 mL×2)、水(30 mL×2)和飽和氯化鈉(30 mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1n (900 mg，產率：14.01%)。 MS m/z (ESI): 388.0 390.0 [M+1]

第十三步 5-氯-1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-4-(3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯1p

將1n (780 mg，2.01 mmol)、3-(((4-甲氧基苄基)氧基)甲基)-1,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H -吡唑1o (747 mg，2.01 mmol，採用公知的方法“WO2017182625A1”製備而得)溶於20 mL 1,4-二氧六環和水(V:V=4:1)混合溶液中，置換氬氣三次，加入1,1'-雙(二第三丁基膦)二茂鐵二氯合鈀(71 mg, 0.10 mmol)，加入碳酸銫(1.31 g，4.02 mmol)，加熱至95℃攪拌16 小時，減壓濃縮掉大部分溶劑，向反應液中加入40 mL水，用乙酸乙酯萃取反應(20 mL×3)，有機相依次用水(30 mL)，飽和氯化鈉溶液(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1p (720 mg，產率：64.75%)。 MS m/z (ESI):554.2 [M+1]

第十四步 5-氯-4-(3-(羥甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯1q

將1p (720 mg，1.30 mmol)溶於4 mL二氯甲烷中，滴加入三氟乙酸(1.48 g，12.98 mmol)，室溫反應30分鐘。冰浴下，向反應液滴加飽和碳酸氫鈉水溶液，調節pH=7-8，用二氯甲烷萃取(30 mL×3)，合併有機相，有機相依次用水(20 mL)，飽和氯化鈉溶液(20 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1q (320 mg，產率：56.75%)。 MS m/z (ESI): 434.1 [M+1]

第十五步 5-氯-4-(3-(氯甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯1r

將1q (320 mg，0.74 mmol)溶於10 mL二氯甲烷中，氬氣置換三次，冰浴下滴加入氯化亞碸(132 mg，1.11mmol)，室溫反應30分鐘。向反應液中加入50 mL水，攪拌10分鐘，用二氯甲烷(30 mL×2)萃取，合併有機相，用水(30 mL)，飽和氯化鈉溶液(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，得到粗品標題產物1r (350 mg)，產品不經純化直接進行下一步反應 MS m/z (ESI): 452.1 [M+1]

第十六步 5-氯-4-(3-(碘甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯1s

將粗品1r (350 mg，0.77 mmol)溶於10 mL乙腈中，加入碘化鈉(232 mg，1.55 mmol)，加熱至80℃攪拌反應2小時。反應液冷卻至室溫，向反應液中加入50 mL水，攪拌30分鐘，用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取，合併有機相，用水(30 mL)，飽和氯化鈉溶液(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，得到標題產物1s (370 mg產率：87.94%)。 MS m/z (ESI): 544.1 [M+1]

第十七步 4-(3-((((5–(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫代)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氯-1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-3-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯1u

將1s (370 mg，0.68 mmol)溶於10 mL甲醇和2 mL四氫呋喃中，加入碳酸鉀(113 mg，0.82 mmol)，置換氬氣三次，室溫下滴加S -((5-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)-1-甲基-1H -吡唑-3-基)甲基) 硫代乙酸酯1t (358 mg，0.82 mmol，採用公知的方法“WO2017182625A1”製備而得)的5 mL甲醇溶液，室溫攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮除去大部分溶劑，向反應液中加入50 mL水，攪拌30分鐘，用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取，合併有機相，用水(30 mL)，飽和氯化鈉溶液(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1u (640 mg產率：115.77%)。 MS m/z (ESI): 812.3 [M+1]

第十八步 5-氯-4-(3-((((5-(羥甲基)-1-甲基-1H -吡唑-3-基)甲基)硫代)甲基)-1,5-二甲基-1H -吡唑-4-基)-1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-3-甲基-1H -吲哚-2-羧酸甲酯1v

將1u (640 mg，0.79 mmol)溶於10 mL四氫呋喃中，滴加入1.0 M 四丁基氟化銨（0.95 mL，0.95 mmol），室溫攪拌反應1小時。反應液減壓濃縮除去大部分溶劑，向反應液中加入50 mL水，用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取，合併有機相，用水(30 mL)，飽和氯化鈉溶液(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系B純化所得殘餘物，得到標題產物1v (240 mg，產率：53.07%)。 MS m/z (ESI): 574.2 [M+1]

第十九步 5-氯-4-(3-((((5-(氯甲基)-1-甲基-1H -吡唑-3-基)甲基)硫代)甲基)-1,5-二甲基-1H -吡唑-4-基)-1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-3-甲基-1H -吲哚-2-羧酸甲酯1w

將1v (240 mg，0.42 mmol)溶於5 mL二氯甲烷中，氬氣置換三次後，冰浴下滴加入氯化亞碸(60 mg，0.50 mmol)，室溫反應30分鐘。向反應液中加入50 mL水，攪拌10分鐘，用二氯甲烷(30 mL×2)萃取，合併有機相，用水(30 mL)，飽和氯化鈉溶液(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，得到標題產物1w (270 mg)，產品不經純化直接繼續下一步反應。 MS m/z (ESI): 592.2 [M+1]

第二十步 5-氯-4-(3-((((5-(((7-羥基-2,3-二氫-1H -茚-5-基)硫代)甲基)-1-甲基-1H -吡唑-3-基)甲基)硫代)甲基)-1,5-二甲基-1H -吡唑-4-基)-1-(3-甲氧基-3-氧代丙基)-3-甲基-1H -吲哚-2-甲酸甲酯1x

室溫下將1w (250 mg，0.42 mmol)溶於甲醇(10 mL)和四氫呋喃(3 mL)中，冰浴下滴加上一步的反應液0.1M 1i (6.3 mL，0.63 mmol)的四氫呋喃溶液，室溫下攪拌反應1小時。反應液用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，依次用水(30 mL×3)和飽和氯化鈉溶液(30 mL×2)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1x (280 mg，產率：91.9%)。 MS m/z(ESI): 722.0[M+1]

第二十一步 5-氯-4-(3-((((5-(((7-羥基-2,3-二氫-1H -茚-5-基)硫代)甲基)-1-甲基-1H -吡唑-3-基)甲基)硫代)甲基)-1,5-二甲基-1H -吡唑-4-基)-1-(3-羥丙基)-3-甲基-1H -吲哚-2-甲酸甲酯1y

室溫下將1x (280 mg，388 μmol)溶於四氫呋喃(5 mL)中，反應液冷卻至0-5℃，緩慢滴加1.0M 硼烷四氫呋喃溶液(3.9 mL)，反應液升溫至室溫，繼續攪反應16小時。反應液冷卻至0-5℃，甲醇淬滅，升溫至室溫，攪拌30分鐘，加入鹽酸 (6.0 mL，6.0N )，繼續攪拌30分鐘，二氯甲烷和甲醇(V:V==10：1)混合溶劑(30 mL×3)萃取，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液(30 mL)洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1y (130 mg，產率：48.3%)。 MS m/z(ESI): 693.9 [M+1]

第二十二步 17-氯-5,13,14,22-四甲基-28-氧雜-2,9-二硫雜-5,6,12,13,24-五氮雜庚環[27.6.1.1^4,7 .0^11,15 .0^16,21 .0^20,24 .0^30,34 ]三十七-1(36),4(37),6,11,14,16,18,20,22,29,34-十一烯-23-甲酸甲酯1z

室溫下將1y (130 mg，187 μmol)溶於甲苯(10 mL)和四氫呋喃(5ml)，加入三正丁基膦(189 mg，0.94 mmol)，置換氬氣三次，滴加偶氮二甲醯二哌啶(236 mg，0.94 mmol)的甲苯溶液(5 mL)溶液，加熱60℃攪拌反應2小時。反應液減壓濃縮，用矽膠柱色譜法以洗脫劑體系A純化所得殘餘物，得到標題產物1z (100 mg，產率：79.0%)。 MS m/z (ESI): 676.0 [M+1]

第二十三步 (Ra )-17-氯-5,13,14,22-四甲基-28-氧雜-2,9-二硫雜-5,6,12,13,24-五氮雜庚環[27.6.1.1^4,7 .0^11,15 .0^16,21 .0^20,24 .0^30,34 ]三十七-1(36),4(37),6,11,14,16,18,20,22,29,34-十一烯-23-甲酸甲酯1z-1

將1z (100 mg，0.84 mmol)進行手性製備(分離條件：CHIRALPAK ID 250*20mm，5um；流動相：Hexane/EtOH/HAc=80/20/0.1(V/V/V)，流速：20 mL/min)，收集其相應組分，減壓濃縮，得到標題產物1z-1 (40 mg，40 mg)。 MS m/z (ESI): 676.0 [M+1]

手性HPLC分析：保留時間7.448分鐘，手性純度：100% (色譜柱：CHIRALPAK ID 150*4.6mm,5um(帶保護柱)；流動相：正己烷/乙醇/二乙胺=70/30/0.1(v/v/v))。

第二十四步 (Ra )-17-氯-5,13,14,22-四甲基-28-氧雜-2,9-二硫雜-5,6,12,13,24-五氮雜庚環[27.6.1.1^4,7 .0^11,15 .0^16,21 .0^20,24 .0^30,34 ]三十七-1(36),4(37),6,11,14,16,18,20,22,29,34-十一烯-23-甲酸1

室溫下將1z-1 (40 mg，59 μmol)溶於20 mL四氫呋喃和甲醇(V:V=1:1)的混合溶液中，加入氫氧化鋰一水合物(25 mg，0.60 mmol)的水(5 mL)溶液，反應液加熱至50℃，攪拌反應1小時。冷卻至室溫並用水(15 mL)稀釋，減壓濃縮除去大部分有機溶劑，滴加稀鹽酸(1.0 N)至pH=2-3，用二氯甲烷和甲醇(V:V=10:1)的混合溶劑(50 mL×2)萃取，合併有機相，用水(30 mL)，飽和氯化鈉溶液(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去乾燥劑，濾液減壓濃縮，用高效液相色譜法純化(Gilson GX-281，洗脫體系：H₂ O(10 mmol NH₄ OAc)、ACN)，得到標題產物化合物1(10 mg)。 MS m/z (ESI): 662.0 [M+1]

手性HPLC分析：保留時間5.609分鐘，手性純度：100% (色譜柱：CHIRALPAK IF 150*4.6mm,5um 帶保護柱；流動相：Hexane/EtOH/TFA=70/30/0.1(V/V/V))。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 7.31-7.34 (m, 1H), 7.20-7.22 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.04-5.08 (m, 1H), 4.46-4.51 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77-3.81 (m, 1H), 3.62-3.72 (m, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.46-3.48 (m, 1H), 3.32-3.36 (m, 1H), 3.20-3.26 (m, 1H), 3.09-3.13 (m, 1H), 2.86-3.05 (m, 4H), 2.69-2.72 (m, 1H), 2.09-2.30 (m, 7H), 2.04 (s, 3H)。經X-射線粉末衍射檢測，化合物1 （即式(I)所示化合物）為無定型，XRPD譜圖如圖1。

實施例2 秤取3g式(I)所示化合物，加入甲醇打漿，過濾。濾餅加入乙腈攪拌，減壓濃縮除去乙腈，重複三次。殘餘物加入40ml水和10ml乙腈，凍乾，得到式(I)所示化合物的A晶型，其特徵峰位置如下表所示：表1：A晶型的XRD特徵峰位置

峰編號	2θ[°]	d[Å]	I[%]
峰1	5.999	14.72176	22.5
峰2	7.002	12.61359	9.7
峰3	9.760	9.05524	30.6
峰4	11.061	7.99247	44.3
峰5	11.645	7.59327	17.7
峰6	12.118	7.29782	61.8
峰7	13.700	6.45849	100.0
峰8	16.517	5.36273	51.6
峰9	17.717	5.00202	29.5
峰10	19.406	4.57037	69.6
峰11	19.852	4.46868	24.3
峰12	20.554	4.31757	8.2
峰13	21.523	4.12548	14.1
峰14	22.279	3.98707	35.4
峰15	23.007	3.86259	22.3
峰16	23.510	3.78099	19.6
峰17	24.018	3.70219	20.0
峰18	24.890	3.57439	11.7
峰19	25.614	3.47509	16.6
峰20	26.618	3.34617	22.6
峰21	27.637	3.22502	60.9
峰22	28.283	3.15292	67.9
峰23	28.932	3.08364	8.5
峰24	31.283	2.85698	21.4

實施例3 秤取約10 mg 式(I)所示化合物的A晶型，加入1 mL甲醇/水(體積比1:1)，室溫下攪拌打漿，離心得固體後真空乾燥，得到式(I)所示化合物的B晶型，其特徵峰位置如下表所示：表2：B晶型的XRD特徵峰位置

峰編號	2θ[°]	d[Å]	I[%]
峰1	5.281	16.72097	39.9
峰2	6.901	12.79814	9.4
峰3	8.322	10.61620	43.0
峰4	10.667	8.28711	76.0
峰5	12.483	7.08524	96.0
峰6	14.297	6.18985	28.4
峰7	15.175	5.83377	14.2
峰8	17.295	5.12324	35.5
峰9	18.241	4.85971	45.2
峰10	18.744	4.73025	10.5
峰11	19.188	4.62178	13.4
峰12	19.934	4.45055	30.7
峰13	20.679	4.29190	21.7
峰14	20.931	4.24074	22.9
峰15	22.075	4.02354	15.1
峰16	22.517	3.94554	14.0
峰17	23.137	3.84112	22.2
峰18	23.839	3.72959	20.1
峰19	25.249	3.52437	12.0
峰20	26.496	3.36134	9.2
峰21	27.042	3.29469	100.0
峰22	27.828	3.20335	54.4
峰23	29.134	3.06267	13.9
峰24	30.526	2.92613	34.2
峰25	31.518	2.83626	20.8
峰26	32.762	2.73130	5.6
峰27	33.417	2.67926	11.9
峰28	34.713	2.58216	8.1
峰29	37.933	2.37005	23.8
峰30	38.135	2.35793	22.2
峰31	48.442	1.87760	10.1

實施例4 秤取約10 mg 式(I)所示化合物的A晶型，加入1 mL乙醇，室溫下攪拌打漿，離心得固體後真空乾燥，得到式(I)所示化合物的C晶型，其特徵峰位置如下表所示：表3：C晶型的XRD特徵峰位置

峰編號	2θ[°]	d[Å]	I[%]
峰1	7.000	12.61772	81.4
峰2	9.202	9.60311	73.6
峰3	10.827	8.16516	23.6
峰4	12.192	7.25342	34.7
峰5	13.421	6.59222	26.7
峰6	14.204	6.23022	14.3
峰7	14.751	6.00043	23.9
峰8	14.938	5.92603	36.5
峰9	16.097	5.50172	71.8
峰10	18.268	4.85253	28.2
峰11	19.438	4.56298	24.7
峰12	21.026	4.22171	100.0
峰13	21.374	4.15376	51.3
峰14	22.303	3.98282	31.4
峰15	23.161	3.83723	15.6
峰16	23.748	3.74371	22.3
峰17	24.682	3.60412	22.3
峰18	25.853	3.44346	20.6
峰19	29.444	3.03118	13.0

實施例5 秤取約10 mg 式(I)所示化合物的A晶型，加入1.0 mL甲醇，50ºC下攪拌溶清，降至室溫得固體，離心真空乾燥，得到式(I)所示化合物的D晶型，其特徵峰位置如下表所示：表4：D晶型的XRD特徵峰位置

峰編號	2θ[°]	d[Å]	I[%]
峰1	6.737	13.10892	100.0
峰2	8.298	10.64709	20.1
峰3	9.742	9.07188	7.2
峰4	11.242	7.86446	7.0
峰5	11.887	7.43885	15.9
峰6	12.954	6.82882	5.8
峰7	13.585	6.51278	39.6
峰8	14.115	6.26934	21.6
峰9	15.047	5.88307	26.6
峰10	16.243	5.45253	31.4
峰11	16.766	5.28376	4.6
峰12	17.925	4.94451	33.7
峰13	18.183	4.87506	21.3
峰14	18.767	4.72457	68.7
峰15	19.693	4.50453	13.7
峰16	20.366	4.35706	30.0
峰17	21.067	4.21374	50.8
峰18	22.181	4.00452	8.0
峰19	22.640	3.92436	48.3
峰20	22.962	3.87009	39.5
峰21	23.833	3.73050	38.9
峰22	24.469	3.63493	2.9
峰23	24.890	3.57439	5.7
峰24	25.254	3.52375	17.9
峰25	25.938	3.43232	13.0
峰26	26.555	3.35398	9.7
峰27	27.711	3.21666	14.8
峰28	28.258	3.15559	7.8
峰29	28.507	3.12863	14.2
峰30	29.235	3.05229	8.2
峰31	30.094	2.96712	31.2
峰32	30.363	2.94146	14.1
峰33	30.727	2.90747	25.9
峰34	31.341	2.85185	11.1
峰35	33.015	2.71095	7.3
峰36	33.288	2.68936	16.5
峰37	34.508	2.59706	11.3
峰38	35.993	2.49322	7.7
峰39	39.325	2.28928	5.5
峰40	40.039	2.25013	7.4
峰41	41.734	2.16253	4.3
峰42	42.711	2.11532	5.7

實施例6 秤取約10 mg 式(I)所示化合物的A晶型，加入1 mL硝基甲烷，室溫下攪拌打漿，離心得固體後真空乾燥，得到式(I)所示化合物的E晶型，其特徵峰位置如下表所示：表5：E晶型的XRD特徵峰位置

峰編號	2θ[°]	d[Å]	I[%]
峰1	5.967	14.79984	69.2
峰2	6.999	12.61962	45.3
峰3	9.626	9.18048	82.0
峰4	10.105	8.74654	26.3
峰5	11.043	8.00588	52.1
峰6	11.617	7.61160	46.1
峰7	12.753	6.93564	68.2
峰8	13.239	6.68236	100.0
峰9	13.641	6.48644	98.8
峰10	14.988	5.90633	29.3
峰11	15.486	5.71724	31.5
峰12	16.437	5.38878	53.9
峰13	16.796	5.27425	53.8
峰14	17.659	5.01847	65.1
峰15	18.046	4.91174	56.0
峰16	19.326	4.58903	81.6
峰17	19.820	4.47594	54.8
峰18	21.314	4.16532	30.9
峰19	21.775	4.07819	20.5
峰20	22.162	4.00791	31.2
峰21	22.896	3.88098	36.9
峰22	23.333	3.80936	19.9
峰23	23.999	3.70504	46.7
峰24	24.305	3.65913	31.8
峰25	25.907	3.43641	28.3
峰26	26.563	3.35298	41.9
峰27	26.976	3.30261	41.0
峰28	27.526	3.23788	93.3
峰29	28.113	3.17157	47.0
峰30	28.988	3.07773	26.6
峰31	29.984	2.97776	22.6
峰32	31.165	2.86754	34.6

實施例7 秤取約10 mg 式(I)所示化合物的A晶型，加入1 mL對二甲苯，室溫下攪拌打漿，離心得固體後真空乾燥，得到式(I)所示化合物的F晶型，其特徵峰位置如下表所示：表6：F晶型的XRD特徵峰位置

峰編號	2θ[°]	d[Å]	I[%]
峰1	10.118	8.73501	59.8
峰2	10.726	8.24149	68.1
峰3	11.073	7.98376	100.0
峰4	11.875	7.44653	25.2
峰5	12.361	7.15496	20.9
峰6	12.944	6.83411	13.6
峰7	14.098	6.27683	37.4
峰8	14.697	6.02251	25.1
峰9	15.197	5.82549	17.0
峰10	15.585	5.68137	54.4
峰11	16.597	5.33698	9.4
峰12	17.494	5.06527	56.0
峰13	18.577	4.77243	14.5
峰14	18.880	4.69645	12.4
峰15	19.684	4.50650	16.6
峰16	19.837	4.47195	19.5
峰17	20.481	4.33277	66.3
峰18	21.682	4.09555	69.1
峰19	22.575	3.93548	8.7
峰20	23.073	3.85163	43.7
峰21	23.653	3.75844	25.1
峰22	24.166	3.67980	26.5
峰23	25.480	3.49304	5.5
峰24	26.315	3.38405	25.2
峰25	27.880	3.19752	21.7
峰26	28.511	3.12821	8.2
峰27	30.314	2.94614	18.8
峰28	30.868	2.89446	4.2
峰29	34.194	2.62018	5.5
峰30	40.719	2.21410	4.0

實施例8 秤取約10 mg 式(I)所示化合物的A晶型，加入1 mL乙腈，室溫下攪拌打漿，離心得固體後真空乾燥，得到式(I)所示化合物的G晶型，其特徵峰位置如下表所示：表7：G晶型的XRD特徵峰位置

峰編號	2θ[°]	d[Å]	I[%]
峰1	5.934	14.88163	100.0
峰2	6.937	12.73231	44.4
峰3	9.695	9.11537	18.5
峰4	10.983	8.04913	50.1
峰5	12.020	7.35711	21.0
峰6	13.604	6.50382	86.0
峰7	16.396	5.40192	35.2
峰8	16.547	5.35295	29.3
峰9	17.623	5.02848	36.5
峰10	19.309	4.59309	47.5
峰11	19.797	4.48100	24.9
峰12	21.438	4.14149	9.4
峰13	22.107	4.01775	22.7
峰14	22.954	3.87137	6.1
峰15	23.501	3.78244	7.0
峰16	23.880	3.72328	7.9
峰17	25.648	3.47048	11.6
峰18	26.542	3.35562	15.6
峰19	27.559	3.23404	37.2
峰20	28.142	3.16830	28.1
峰21	31.182	2.86605	15.3

實施例9 秤取約10 mg 式(I)所示化合物的A晶型，加入1 mL四氫呋喃，室溫下攪拌打漿，離心得固體後真空乾燥，得到式(I)所示化合物的H晶型，其特徵峰位置如下表所示：表8：H晶型的XRD特徵峰位置

峰編號	2θ[°]	d[Å]	I[%]
峰1	7.718	11.44522	100.0
峰2	8.594	10.28071	27.7
峰3	13.426	6.58969	72.3
峰4	14.282	6.19656	19.0
峰5	14.788	5.98571	25.7
峰6	15.886	5.57443	30.0
峰7	16.517	5.36276	86.9
峰8	17.384	5.09721	88.1
峰9	18.271	4.85161	29.7
峰10	19.160	4.62848	28.8
峰11	20.587	4.31084	58.1
峰12	21.144	4.19854	15.5
峰13	22.083	4.02209	30.6
峰14	22.743	3.90672	17.2
峰15	23.314	3.81230	36.8
峰16	24.215	3.67256	21.5
峰17	25.834	3.44587	25.0
峰18	28.090	3.17412	9.4
峰19	30.658	2.91386	12.8

實施例10 秤取約10 mg 式(I)所示化合物的A晶型，加入0.45 mL三氯甲烷，下攪拌溶清，室溫揮發得固體，得到式(I)所示化合物的I晶型，其特徵峰位置如下表所示：表9：I晶型的XRD特徵峰位置

峰編號	2θ[°]	d[Å]	I[%]
峰1	8.508	10.38451	100.0 %
峰2	10.914	8.09986	4.5 %
峰3	12.724	6.95136	5.7 %
峰4	14.787	5.98598	8.7 %
峰5	16.260	5.44675	2.7 %

實施例11 秤取約5mg 式(I)所示化合物的C晶型溶於150 μl乙酸異丙酯中，加入1.0 mL乙腈，析出固體，離心後真空乾燥，得到式(I)所示化合物的J晶型，其特徵峰位置如下表所示：表10：J晶型的XRD特徵峰位置

峰編號	2θ[°]	d[Å]	I[%]
峰1	5.743	15.37650	100.0
峰2	10.683	8.27466	8.8
峰3	11.526	7.67117	97.3
峰4	13.219	6.69230	52.1
峰5	14.351	6.16703	6.9
峰6	15.821	5.59715	28.0
峰7	16.164	5.47891	9.3
峰8	17.091	5.18378	8.1
峰9	17.333	5.11200	5.1
峰10	18.566	4.77535	38.2
峰11	21.356	4.15722	27.4
峰12	23.311	3.81282	20.5
峰13	25.193	3.53218	4.3
峰14	26.034	3.41995	16.0
峰15	26.702	3.33587	25.0
峰16	27.038	3.29511	31.2
峰17	29.344	3.04123	6.8
峰18	29.977	2.97839	16.1
峰19	33.657	2.66075	5.0
峰20	35.309	2.53992	7.4

實施例12 秤取約5 mg 式(I)所示化合物的C晶型溶於200 μl 乙酸乙酯中，加入1.0 mL乙腈，室溫揮發得到固體，得到式(I)所示化合物的K晶型，其特徵峰位置如下表所示：表11：K晶型的XRD特徵峰位置

峰編號	2θ[°]	d[Å]	I[%]
峰1	5.838	15.12598	100.0
峰2	11.996	7.37144	29.6
峰3	13.592	6.50972	9.3
峰4	19.262	4.60426	5.0
峰5	19.745	4.49269	3.6
峰6	22.060	4.02624	6.9
峰7	22.912	3.87839	1.4
峰8	24.807	3.58619	3.5
峰9	25.774	3.45376	2.2
峰10	27.235	3.27178	7.7
峰11	27.627	3.22627	6.1
峰12	28.188	3.16325	13.4
峰13	30.500	2.92855	5.0
峰14	31.247	2.86023	1.3

實施例13 秤取約5 mg 式(I)所示化合物的C晶型溶於200 μl 2-丁酮中，加入1.0 mL異丙醇，室溫揮發得到固體，得到式(I)所示化合物的L晶型，其特徵峰位置如下表所示：表12：L晶型的XRD特徵峰位置

峰編號	2θ[°]	d[Å]	I[%]
峰1	6.878	12.84093	73.6
峰2	9.075	9.73675	9.7
峰3	10.695	8.26542	5.8
峰4	12.040	7.34516	7.7
峰5	13.241	6.68119	9.7
峰6	13.960	6.33864	100.0
峰7	15.964	5.54731	18.0
峰8	19.283	4.59937	5.6
峰9	20.308	4.36949	7.4
峰10	21.028	4.22146	89.7
峰11	21.888	4.05751	26.8
峰12	23.326	3.81048	15.1
峰13	24.236	3.66933	10.7
峰14	24.656	3.60790	6.2
峰15	25.568	3.48120	4.2
峰16	25.922	3.43438	3.6
峰17	28.155	3.16692	5.1
峰18	29.374	3.03821	7.3
峰19	31.777	2.81369	3.3
峰20	36.458	2.46248	6.7
峰21	40.122	2.24567	47.3
峰22	43.686	2.07033	5.7
峰23	47.006	1.93155	3.9

實施例14 秤取約5 mg 式(I)所示化合物的C晶型溶於50 μl四氫呋喃中，加入1.0 mL正庚烷，析出固體，離心後真空乾燥，得到式(I)所示化合物的M晶型，其特徵峰位置如下表所示：表13：M晶型的XRD特徵峰位置

峰編號	2θ[°]	d[Å]	I[%]
峰1	6.362	13.88124	4.6
峰2	8.845	9.98912	13.2
峰3	9.799	9.01908	13.0
峰4	10.421	8.48232	40.3
峰5	10.824	8.16701	36.8
峰6	12.128	7.29194	27.3
峰7	12.920	6.84661	6.3
峰8	14.178	6.24172	14.8
峰9	15.321	5.77845	28.8
峰10	16.941	5.22943	6.5
峰11	17.376	5.09962	43.9
峰12	17.940	4.94043	7.9
峰13	18.693	4.74317	41.6
峰14	19.853	4.46839	100.0
峰15	21.125	4.20220	73.5
峰16	22.604	3.93055	77.3
峰17	23.628	3.76240	30.0
峰18	24.456	3.63689	9.0
峰19	25.143	3.53903	8.9
峰20	25.748	3.45724	28.2
峰21	26.517	3.35867	5.8
峰22	27.482	3.24296	24.2
峰23	28.435	3.13635	6.7
峰24	29.464	3.02911	12.3
峰25	30.068	2.96961	10.8
峰26	32.062	2.78938	7.2

實施例15 將式(I)所示化合物的B晶型，以10度每分鐘加熱至170度並保持5分鐘後降至室溫，得到式(I)所示化合物的N晶型，其特徵峰位置如下表所示：表14：N晶型的XRD特徵峰位置

峰編號	2θ[°]	d[Å]	I[%]
峰1	5.215	16.93118	26.9
峰2	8.261	10.69421	74.2
峰3	10.555	8.37484	57.5
峰4	12.382	7.14264	67.7
峰5	13.903	6.36455	100.0
峰6	14.528	6.09228	11.5
峰7	16.676	5.31181	30.0
峰8	17.359	5.10437	35.1
峰9	18.083	4.90164	25.7
峰10	18.284	4.84818	24.2
峰11	20.288	4.37357	25.6
峰12	22.343	3.97579	13.2
峰13	23.296	3.81525	17.4
峰14	23.777	3.73915	15.9
峰15	26.812	3.32236	16.4
峰16	28.196	3.16238	13.7
峰17	29.067	3.06953	20.8
峰18	30.910	2.89062	8.3
峰19	32.931	2.71772	6.0

實施例16 將式(I)所示化合物的C晶型以10度每分鐘加熱至120度並保持3分鐘後降至室溫，得到式(I)所示化合物的O晶型，其特徵峰位置如下表所示：表15：O晶型的XRD特徵峰位置

峰編號	2θ[°]	d[Å]	I[%]
峰1	7.026	12.57193	70.8
峰2	9.353	9.44805	100.0
峰3	11.154	7.92594	42.2
峰4	12.308	7.18577	39.4
峰5	12.769	6.92735	9.6
峰6	13.726	6.44639	9.9
峰7	14.191	6.23617	7.9
峰8	15.113	5.85777	61.9
峰9	15.543	5.69638	37.2
峰10	16.396	5.40216	62.8
峰11	16.717	5.29895	12.6
峰12	17.734	4.99740	5.9
峰13	18.634	4.75807	58.4
峰14	18.980	4.67198	46.3
峰15	19.881	4.46231	4.5
峰16	20.897	4.24763	65.5
峰17	21.526	4.12483	95.7
峰18	21.750	4.08282	59.3
峰19	22.397	3.96640	48.7
峰20	23.206	3.82980	8.6
峰21	24.024	3.70131	35.6
峰22	25.173	3.53491	10.7
峰23	25.880	3.43994	33.6
峰24	26.643	3.34306	19.5
峰25	27.878	3.19779	14.4
峰26	27.962	3.18832	11.5
峰27	28.681	3.10996	8.3
峰28	29.495	3.02598	12.7
峰29	30.026	2.97368	5.7
峰30	30.891	2.89240	10.8
峰31	31.476	2.83995	24.8
峰32	32.653	2.74020	17.6

實施例17 將式(I)所示化合物的C晶型放置在60℃條件下一週後，得到式(I)所示化合物的P晶型，其特徵峰位置如下表所示：表16：P晶型的XRD特徵峰位置

峰編號	2θ[°]	d[Å]	I[%]
峰1	7.085	12.46746	79.9
峰2	8.452	10.45366	32.7
峰3	9.395	9.40551	94.7
峰4	10.398	8.50082	20.7
峰5	10.701	8.26107	25.9
峰6	11.198	7.89550	48.2
峰7	12.375	7.14674	37.6
峰8	12.598	7.02076	32.5
峰9	13.134	6.73530	25.3
峰10	14.225	6.22126	74.7
峰11	15.163	5.83833	98.8
峰12	15.519	5.70546	42.6
峰13	16.400	5.40078	51.5
峰14	16.804	5.27176	28.2
峰15	17.488	5.06711	100.0
峰16	18.113	4.89371	12.2
峰17	18.685	4.74501	75.2
峰18	19.055	4.65387	97.5
峰19	20.905	4.24602	63.7
峰20	21.530	4.12413	94.6
峰21	21.845	4.06535	61.2
峰22	22.403	3.96527	47.1
峰23	23.520	3.77948	27.2
峰24	24.047	3.69782	44.6
峰25	25.241	3.52559	25.3
峰26	25.853	3.44337	41.6
峰27	26.153	3.40458	20.6
峰28	26.638	3.34377	17.8
峰29	27.164	3.28020	7.4
峰30	27.458	3.24567	9.7
峰31	27.795	3.20710	18.8
峰32	28.679	3.11022	2.8
峰33	29.437	3.03186	10.1
峰34	30.068	2.96961	15.9
峰35	31.466	2.84085	20.8
峰36	32.005	2.79422	11.2
峰37	32.678	2.73815	9.6

實施例18 秤取約10 mg 式(I)所示化合物的C晶型，加入1 mL 正庚烷，室溫下打漿，析出固體，離心得固體後真空乾燥，得到式(I)所示化合物的Q晶型，其特徵峰位置如下表所示：表17：Q晶型的XRD特徵峰位置

峰編號	2θ[°]	d[Å]	I[%]
峰1	7.441	11.87175	56.0
峰2	8.381	10.54152	14.1
峰3	10.030	8.81169	8.8
峰4	11.125	7.94696	19.6
峰5	11.821	7.48043	38.9
峰6	13.075	6.76594	18.6
峰7	13.781	6.42060	44.2
峰8	14.683	6.02822	45.6
峰9	16.277	5.44119	24.5
峰10	16.886	5.24626	82.4
峰11	17.614	5.03101	52.3
峰12	18.673	4.74816	73.4
峰13	19.838	4.47180	53.1
峰14	20.495	4.32992	100.0
峰15	22.155	4.00905	16.3
峰16	22.724	3.91000	30.8
峰17	23.464	3.78838	18.9
峰18	23.938	3.71446	31.5
峰19	24.366	3.65010	27.0
峰20	24.975	3.56253	6.1
峰21	26.051	3.41770	12.4
峰22	26.406	3.37259	8.6
峰23	27.121	3.28520	10.5
峰24	27.963	3.18817	7.7
峰25	28.435	3.13632	12.0
峰26	31.415	2.84528	6.8
峰27	32.384	2.76239	3.4
峰28	33.183	2.69761	3.5
峰29	34.657	2.58622	6.3

實施例19 秤取約10 mg 式(I)所示化合物，加入0.05 mL N-N二甲基乙醯胺，攪拌溶清，室溫揮發得固體，得到式(I)所示化合物的R晶型，其特徵峰位置如下表所示：表18：R晶型的XRD特徵峰位置

峰編號	2θ[°]	d[Å]	I[%]
峰1	6.747	13.09115	10.5
峰2	7.763	11.37920	13.0
峰3	9.143	9.66438	39.1
峰4	11.137	7.93865	13.5
峰5	11.942	7.40505	12.9
峰6	13.115	6.74538	54.7
峰7	13.584	6.51310	35.5
峰8	14.113	6.27025	61.1
峰9	15.042	5.88514	100.0
峰10	16.240	5.45374	20.7
峰11	17.467	5.07328	48.7
峰12	17.983	4.92874	97.8
峰13	18.741	4.73103	36.6
峰14	19.343	4.58518	19.9
峰15	19.643	4.51583	26.9
峰16	21.045	4.21804	13.5
峰17	22.343	3.97575	47.4
峰18	23.785	3.73798	33.4
峰19	24.101	3.68970	31.3
峰20	24.646	3.60924	80.9
峰21	25.543	3.48453	17.5
峰22	26.822	3.32124	23.6
峰23	27.398	3.25268	19.0
峰24	27.926	3.19233	23.4
峰25	28.570	3.12180	34.1
峰26	29.164	3.05957	26.5
峰27	30.912	2.89041	20.8
峰28	31.584	2.83049	10.2
峰29	32.426	2.75889	4.0
峰30	33.352	2.68437	8.7

實施例20 秤取約5mg 式(I)所示化合物，溶於150 μl乙酸異丙酯中，加入1.0 mL異丙醇，析出固體，離心後真空乾燥，得到式(I)所示化合物的C晶型。

實施例21 秤取約1g 式(I)所示化合物的C晶型，加入到25ml乙醇/水（體積比1:9）混合溶液中，55℃下打漿，得到式(I)所示化合物的B晶型。

實施例22 將各晶型樣品敞口平攤放置，分別考察在光照(4500Lux)、高溫(40°C、60°C)、高濕(RH 75%、RH 92.5%)條件下樣品的穩定性，取樣考察期為30天。表19：穩定性研究

條件	時間 (天)	B晶型	C晶型	N晶型	O晶型	Q晶型
純度%	晶型	純度%	晶型	純度%	晶型	純度%	晶型	純度%	晶型
起始	0	97.68	/	99.60	/	96.76	/	96.36	/	92.91	/
40°C	7	98.23	未轉變	99.57	轉變	96.20	未轉變	96.05	未轉變	93.90	未轉變
14	97.99	未轉變	99.60	轉變	95.89	未轉變	96.01	未轉變	93.13	未轉變
30	97.72	未轉變	99.43	轉變	93.11	未轉變	94.73	未轉變	92.34	未轉變
60°C	7	97.69	未轉變	99.41	轉變	96.17	未轉變	95.97	未轉變	94.00	未轉變
14	97.50	未轉變	99.42	轉變	95.26	未轉變	95.57	未轉變	92.44	未轉變
30	96.77	未轉變	98.98	轉變	90.50	未轉變	95.50	未轉變	90.92	未轉變
75% RH	7	98.22	未轉變	99.60	轉變	96.71	未轉變	96.40	未轉變	94.09	未轉變
14	98.08	未轉變	99.62	轉變	96.64	未轉變	96.36	未轉變	93.68	未轉變
30	97.93	未轉變	99.57	轉變	96.64	未轉變	96.37	未轉變	93.75	未轉變
92.5% RH	7	98.37	未轉變	99.52	轉變	96.62	未轉變	96.27	未轉變	93.70	未轉變
14	98.13	未轉變	99.63	轉變	96.57	未轉變	96.41	未轉變	93.65	未轉變
30	97.95	未轉變	99.56	轉變	96.60	未轉變	96.33	未轉變	93.67	未轉變
4500 Lux	7	96.30	未轉變	98.12	轉變	91.54	未轉變	88.66	未轉變	89.72	未轉變
14	95.50	未轉變	95.67	轉變	90.56	未轉變	88.02	未轉變	84.66	未轉變
30	94.84	未轉變	94.48	轉變	94.45	未轉變	82.19	未轉變	84.13	未轉變

實施例23 將各晶型樣品分別放置於4°C，25°C/60%RH和40°C/75%RH條件考察其穩定性。表20：B晶型穩定性

B晶型	放置條件	純度%	晶型
起始	1個月	2個月	3個月
4°C	96.80	96.70	96.52	96.48	B
25°C，60%RH	96.80	96.73	96.69	96.59	B
40°C，75%RH	96.80	96.70	96.65	96.52	B

表21：C晶型穩定性

C晶型	放置條件	純度%	晶型
起始	1個月	2個月	3個月
4°C	98.16	98.26	98.26	98.24	C
25°C，60%RH	98.16	98.29	98.26	98.06	C
40°C，75%RH	98.16	98.30	98.22	98.05	C

表22：N晶型穩定性

N晶型	放置條件	純度%	晶型
起始	1個月	2個月	3個月
4°C	96.76	96.75	97.07	96.53	N
25°C，60%RH	96.76	96.69	96.83	96.52	N
40°C，75%RH	96.76	96.69	96.83	96.42	N

表23：O晶型穩定性

O晶型	放置條件	純度%	晶型
起始	14天	1個月	2個月
4°C	96.36	96.46	96.43	96.13	O
25°C，60%RH	96.36	96.38	96.35	96.22	O
40°C，75%RH	96.36	96.37	96.37	95.18	O

表24：Q晶型穩定性

Q晶型	放置條件	純度%	晶型
起始	7天	14天	1個月
4°C	98.07	98.23	97.96	97.70	Q
25°C，60%RH	98.07	98.25	97.97	97.64	Q
40°C，75%RH	98.07	98.33	98.06	97.55	Q

實施例24 晶型的引濕性研究採用DVS動態水分吸附分析儀，檢測各晶型的引濕性，並對各晶型檢測DVS後的樣品檢測XRPD，對比檢測DVS前後晶型的XRPD結果。表25：引濕性研究

供試品	0.0%RH-95.0%RH	20.0%RH-80.0%RH	晶型
B晶型	0.62%	0.30% (略有引濕性)	未轉變
C晶型	1.99%	1.02% (有引濕性)	轉變為晶型O
N晶型	1.58%	1.29% (有引濕性)	未轉變
O晶型	4.71%	1.47% (有引濕性)	未轉變
Q晶型	8.90%	8.12% (有引濕性)	未轉變

實施例25 秤取約50 mg 式(I)所示化合物的C晶型，加入0.5 mL丙酮和正己烷(V/V = 1:2)的混合溶劑，室溫打漿，過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到23 mg式(I)所示化合物的S晶型，其特徵峰位置如下表所示：表26：S晶型的XRD特徵峰位置

峰編號	2θ[°]	d[Å]	I[%]
峰1	5.884	15.00744	15.6
峰2	6.904	12.79240	30.4
峰3	9.686	9.12377	78.2
峰4	10.133	8.72241	19.6
峰5	10.886	8.12093	24.0
峰6	11.918	7.41982	37.0
峰7	13.186	6.70896	79.8
峰8	13.438	6.58370	82.0
峰9	13.883	6.37350	9.9
峰10	14.642	6.04515	31.3
峰11	16.189	5.47064	46.0
峰12	17.029	5.20254	41.5
峰13	18.329	4.83645	100.0
峰14	19.091	4.64504	34.5
峰15	19.642	4.51609	53.3
峰16	20.476	4.33398	22.1
峰17	21.513	4.12735	78.6
峰18	21.971	4.04232	49.5
峰19	23.245	3.82353	45.9
峰20	24.091	3.69115	26.6
峰21	24.616	3.61361	22.8
峰22	25.460	3.49568	12.3
峰23	26.198	3.39882	44.3
峰24	27.240	3.27116	69.9
峰25	27.945	3.19020	32.3
峰26	28.917	3.08517	17.2
峰27	29.560	3.01949	8.0
峰28	30.087	2.96776	27.0
峰29	30.806	2.90013	20.4

實施例26 秤取約200 mg 式(I)所示化合物，氬氣保護下，緩慢加入10 mL 異丙醇，加熱至回流，緩慢降至室溫攪拌，過濾，收集濾餅，真空乾燥，得到160 mg式(I)所示化合物的T晶型，其特徵峰位置如下表所示：表27：T晶型的XRD特徵峰位置

峰編號	2θ[°]	d[Å]	I[%]
峰1	6.955	12.69850	100.0
峰2	9.287	9.51510	36.2
峰3	11.139	7.93711	21.5
峰4	12.276	7.20446	15.3
峰5	13.441	6.58215	5.7
峰6	14.039	6.30301	13.9
峰7	15.009	5.89800	15.0
峰8	16.255	5.44856	19.0
峰9	18.627	4.75984	12.8
峰10	21.362	4.15615	57.4
峰11	22.380	3.96937	16.2
峰12	23.973	3.70908	8.2
峰13	25.834	3.44597	16.2
峰14	31.627	2.82670	65.3
峰15	45.406	1.99583	18.2

測試例：

生物學評價

測試例1、本公開化合物與MCL-1蛋白結合實驗。

以下方法用來測定本公開化合物與MCL-1蛋白的結合能力。實驗方法簡述如下。

一、實驗材料及儀器 1. His-MCL-1蛋白(上海恒瑞醫藥有限公司，NA) 2. 生物素標記Bim蛋白(R&D，3526/1) 3. 標記銪穴狀化合物抗6His抗體(cisbio， 61HI2KLA) 4. 親和鏈黴素鏈接XL665(cisbio，611SAXLA) 5. 結合緩衝液(cisbio，62DLBDDF) 6. 檢測緩衝液(cisbio，62DB1FDG) 7. 酶標儀(BMG，PHERAsta)

二、實驗步驟

MCL-1抑制劑可與MCL-1蛋白結合來阻止MCL-1與Bim蛋白的結合。本實驗通過HTRF的方法檢測MCL-1和Bim蛋白的結合來評價MCL-1抑制劑與MCL-1蛋白的結合能力，並根據Ki大小評價化合物的活性。

人重組蛋白MCL-1(序列171-327；NCBI ACCESSION：AAF64255)和Bim(序列51-76；NCBI ACCESSION：O43521)肽段分別標記了His和生物素。0.1nM的His-MCL-1、2.5nM的bio-Bim以及不同濃度的小分子化合物（首濃度10μM，3倍梯度稀釋11個濃度，稀釋在結合緩衝液中）混合室溫孵育2小時，然後加入0.5nM標記銪穴狀化合物抗6His抗體和1.25nM親和鏈黴素鏈接XL665（稀釋在檢測緩衝液中）。室溫孵育2小時後用PHERAstar檢測620nm和665nm螢光訊號。數據使用GraphPad軟件處理。

三、實驗數據本公開化合物與MCL-1蛋白的結合能力可通過以上的試驗進行測定，測得的Ki值見表28。表28：本公開化合物與MCL-1蛋白的結合的Ki。

實施例編號	Ki/nM	最大抑制率(%)
1	0.16	100

結論：本公開化合物與MCL-1蛋白具有較強的結合能力，能很好的抑制MCL-1與Bim蛋白的結合，光學活性對化合物活性有一定影響。

測試例2、細胞增殖實驗

以下方法通過檢測細胞內ATP含量，根據IC₅₀ 大小評價本公開化合物對AMO-1和MV-4-11細胞增殖的抑制效果。實驗方法簡述如下。

一、實驗材料及儀器 1. AMO-1，人骨髓漿細胞瘤(南京科佰，CBP60242) 2. MV-4-11，人急性單核細胞白血病細胞(ATCC，CRL-9591) 3. 胎牛血清（FBS）(GIBCO，10099) 4. RPMI1640(GE，SH30809.01) 5. IMDM(Gibco，12440053) 6. 2-巰基乙醇(sigma，60-24-2) 7. CellTite(Promega，G7573) 8. 96孔細胞培養板(corning，3903) 9. 台盼藍溶液(Sigma，T8154-100ML) 10. 酶標儀(BMG，PHERAsta) 11. 細胞計數儀(上海睿鈺生物科技有限公司，IC1000)

二、實驗步驟

AMO-1細胞培養在含20%FBS的RPMI1640培養基中，MV-4-11細胞培養在含10%FBS的IMDM培養基中，一週傳代2~3次，傳代比列1:4或1:6。傳代時，將細胞轉至離心管中，1200rpm離心3分鐘，棄去上清培養基殘液，加入新鮮培養基重懸細胞。在96孔細胞培養板中加入90μL的細胞懸液，密度為1.33×10⁵ 細胞/ml，96孔板外圍只加入100µL的完全培養基。將培養板在培養箱培養24小時(37℃，5% CO₂ )。

將待測樣品用DMSO稀釋成20mM，並以4倍依次稀釋成9個濃度，並設置空白和對照孔。取配製成梯度濃度的待測化合物溶液5µL加入到95µL新鮮培養基中。再向培養板中加入10µL上述含藥物的培養基溶液。將培養板在培養箱孵育3天(37℃，5% CO₂ )。在96孔細胞培養板中，每孔加入50µL CellTiter-Glo 試劑，室溫避光放置5-10min，在PHERAstar中讀取化學發光訊號值，數據使用GraphPad軟件處理。

三、實驗數據本公開化合物對AMO-1和MV-4-11細胞增殖抑制可通過以上的試驗進行測定，測得的IC₅₀ 值見表29。表29：本公開化合物對AMO-1和MV-4-11細胞增殖抑制的IC₅₀ 值。

實施例編號	AMO-1	MV-4-11
IC₅₀ /nM	IC₅₀ /nM
1	26	26

結論：本公開化合物對AMO-1和MV-4-11均具有很好的細胞增殖抑制效果。

測試例3、本公開化合物對人肝微粒體P450亞酶CYP2C9，2C19的酶活性的抑制作用

本公開化合物對人肝微粒體P450亞酶CYP2C9，2C19的酶活性採用如下實驗方法測定。

一、實驗材料及儀器 1. 磷酸緩衝液(20×PBS，生物工程(上海)股份有限公司) 2. NADPH(ACROS，A0354537) 3. 人肝微粒體(Corning Gentest，Cat No.452161, Lot No.6123001，33 Donors) 4. ABI QTrap 4000 液質兩用儀(AB Sciex) 5. Inertsil C8-3柱，4.6×50mm，5µm(美國迪馬公司) 6. CYP探針基質2C9(雙氯芬酸/4µM，SIGMA, Cat No.D6899-10G)和2C19((S)-美芬妥英/20 µM，百靈威科技有限公司，Cat No.303768)；陽性對照抑制劑2C9(磺胺苯吡唑，SIGMA, Cat No.526-08-9)和2C19(噻氯匹定，SIGMA, Cat No.T6654-1G)。

二、實驗步驟

配置100mM的PBS緩衝液，用該緩衝液配製2.5mg/mL的微粒體溶液，15mM的MgCl₂ 和5mM的NADPH溶液，用DMSO將濃度為30mM的儲備液稀釋成濃度為10mM、3mM、1mM、0.3mM、0.1mM、0.03mM、0.003mM、0mM的系列溶液I，再用磷酸緩衝液(PBS)，將上述系列溶液I稀釋200倍得到系列待測溶液II(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM)。

分別取2.5mg/mL的微粒體溶液、20µM雙氯芬酸(2C9)或100 µM ((S)-美芬妥英(2C19)工作液、MgCl₂ 溶液和化合物工作液(150、50、15、5、1.5、0.15、0.015、0μM，每個濃度設置相應的反應體系)各20µL，混合均勻。陽性對照組用相同濃度的磺胺苯吡唑(2C9)或噻氯匹定(2C19)代替化合物。同時將5mM的NADPH溶液一起在37℃預孵育5分鐘。5分鐘之後取20µL NADPH加入到個孔中，啟動反應，孵育30分鐘。所有孵育樣品設雙樣本。30分鐘後向所有樣本中加入250µL含內標的乙腈，混勻，800rpm搖10分鐘，然後3700 rpm離心10 分鐘。取165µL的上清液，轉移至LC-MS/MS 分析。

數值經Graphpad Prism計算得到藥物對CYP2C9雙氯芬酸和2C19(S)-美芬妥英代謝位點的IC₅₀ 值見表30。表30：本公開化合物對CYP2C9雙氯芬酸和2C19(S)-美芬妥英代謝位點的IC₅₀ 值

實施例編號	2C9 IC₅₀ (µM)	2C19 IC₅₀ (µM)
1	16.6	＞30

結論：本公開化合物對人肝微粒體CYP2C9雙氯芬酸和2C19(S)-美芬妥英代謝位點沒有抑制作用，表現出更好的藥物相互作用方面的安全性，提示不會發生基於化合物對CYP2C9雙氯芬酸和2C19(S)-美芬妥英代謝位點的抑制而引起的代謝性藥物相互作用。

雖然本發明已以實施例揭露如上，然其並非用以限定本發明，本發明所屬技術領域中具有通常知識者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作些許之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。

無

圖1為式(I)所示化合物的無定形的XRPD圖譜。圖2為式(I)所示化合物的A晶型的XRPD圖譜。圖3為式(I)所示化合物的B晶型的XRPD圖譜。圖4為式(I)所示化合物的C晶型的XRPD圖譜。圖5為式(I)所示化合物的D晶型的XRPD圖譜。圖6為式(I)所示化合物的E晶型的XRPD圖譜。圖7為式(I)所示化合物的F晶型的XRPD圖譜。圖8為式(I)所示化合物的G晶型的XRPD圖譜。圖9為式(I)所示化合物的H晶型的XRPD圖譜。圖10為式(I)所示化合物的I晶型的XRPD圖譜。圖11為式(I)所示化合物的J晶型的XRPD圖譜。圖12為式(I)所示化合物的K晶型的XRPD圖譜。圖13為式(I)所示化合物的L晶型的XRPD圖譜。圖14為式(I)所示化合物的M晶型的XRPD圖譜。圖15為式(I)所示化合物的N晶型的XRPD圖譜。圖16為式(I)所示化合物的O晶型的XRPD圖譜。圖17為式(I)所示化合物的P晶型的XRPD圖譜。圖18為式(I)所示化合物的Q晶型的XRPD圖譜。圖19為式(I)所示化合物的R晶型的XRPD圖譜。圖20為式(I)所示化合物的A晶型的DSC圖譜。圖21為式(I)所示化合物的B晶型的DSC圖譜。圖22為式(I)所示化合物的C晶型的DSC圖譜。圖23為式(I)所示化合物的D晶型的DSC圖譜。圖24為式(I)所示化合物的E晶型的DSC圖譜。圖25為式(I)所示化合物的F晶型的DSC圖譜。圖26為式(I)所示化合物的G晶型的DSC圖譜。圖27為式(I)所示化合物的H晶型的DSC圖譜。圖28為式(I)所示化合物的K晶型的DSC圖譜。圖29為式(I)所示化合物的L晶型的DSC圖譜。圖30為式(I)所示化合物的M晶型的DSC圖譜。圖31為式(I)所示化合物的N晶型的DSC圖譜。圖32為式(I)所示化合物的O晶型的DSC圖譜。圖33為式(I)所示化合物的Q晶型的DSC圖譜。圖34為式(I)所示化合物的S晶型的XRPD圖譜。圖35為式(I)所示化合物的T晶型的XRPD圖譜。

Claims

一種式(I)所示化合物的晶體形式，
。
一種式(I)所示化合物的A晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為5.999、7.002、9.760、11.061、11.645、12.118、13.700、16.517、17.717、19.406、 19.852、20.554、21.523、22.279、23.007、23.510、24.018、24.890、25.614、26.618、27.637、28.283、28.932、31.283處有特徵峰，
。
根據請求項2所述的式(I)所示化合物的A晶型，其X-射線粉末衍射圖譜如圖2所示。
一種式(I)所示化合物的B晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為5.281、8.322、10.667、12.483、14.297、17.295、18.241、19.934、27.042處有特徵峰，
。
根據請求項4所述的式(I)所示化合物的B晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為5.281、6.901、8.322、10.667、12.483、14.297、15.175、17.295 、18.241、18.744、19.188、19.934、20.679、20.931、22.075、22.517、23.137、23.839、25.249、26.496、27.042、27.828、29.134、30.526、31.518、32.762、33.417、34.713、37.933、38.135、48.442處有特徵峰。
根據請求項4所述的式(I)所示化合物的B晶型，其X-射線粉末衍射圖譜如圖3所示。
一種式(I)所示化合物的C晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為7.000、9.202、10.827、12.192、13.421、14.204、14.751、14.938、16.097、18.268、 19.438、21.026、21.374、22.303、23.161、23.748、24.682、25.853、29.444處有特徵峰，
。
根據請求項7所述的式(I)所示化合物的C晶型，其X-射線粉末衍射圖譜如圖4所示。
一種式(I)所示化合物的D晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為6.737、8.298、9.742、11.242、11.887、12.954、13.585、14.115、15.047、16.243、 16.766、17.925、18.183、18.767、19.693、20.366、21.067、22.181、22.640、22.962、23.833、24.469、24.890、25.254、25.938、26.555、27.711、28.258、28.507、29.235、30.094、30.363、30.727、31.341、33.015、 33.288、34.508、35.993、39.325、40.039、41.734、42.711處有特徵峰，
。
根據請求項9所述的式(I)所示化合物的D晶型，其X-射線粉末衍射圖譜如圖5所示。
一種式(I)所示化合物的E晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為5.967、6.999、9.626、10.105、11.043、11.617、12.753、13.239、13.641、14.988、 15.486、16.437、16.796、17.659、18.046、19.326、19.820、21.314、21.775、22.162、22.896、23.333、23.999、24.305、25.907、26.563、26.976、27.526、28.113、28.988、29.984、31.165處有特徵峰，
。
根據請求項11所述的式(I)所示化合物的E晶型，其X-射線粉末衍射圖譜如圖6所示。
一種式(I)所示化合物的F晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為10.118、10.726、11.073、11.875、12.361、12.944、14.098、14.697、15.197、15.585、 16.597、17.494、18.577、18.880、19.684、19.837、20.481、21.682、22.575、23.073、23.653、24.166、25.480、26.315、27.880、28.511、30.314、30.868、34.194、40.719處有特徵峰，
。
根據請求項13所述的式(I)所示化合物的F晶型，其X-射線粉末衍射圖譜如圖7所示。
一種式(I)所示化合物的G晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為5.934、6.937、9.695、10.983、12.020、13.604、16.396、16.547、17.623、19.309、 19.797、21.438、22.107、22.954、23.501、23.880、25.648、26.542、27.559、28.142、31.182處有特徵峰，
。
根據請求項15所述的式(I)所示化合物的G晶型，其X-射線粉末衍射圖譜如圖8所示。
一種式(I)所示化合物的H晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為7.718、8.594、13.426、14.282、14.788、15.886、16.517、17.384、18.271、19.160、 20.587、21.144、22.083、22.743、23.314、24.215、25.834、28.090、30.658處有特徵峰，
。
根據請求項17所述的式(I)所示化合物的H晶型，其X-射線粉末衍射圖譜如圖9所示。
一種式(I)所示化合物的I晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為8.508、10.914、12.724、14.787、16.260處有特徵峰，
。
根據請求項19所述的式(I)所示化合物的I晶型，其X-射線粉末衍射圖譜如圖10所示。
一種式(I)所示化合物的J晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為5.743、10.683、11.526、13.219、14.351、15.821、16.164、17.091、17.333、18.566、 21.356、23.311、25.193、26.034、26.702、27.038、29.344、29.977、33.657、35.309處有特徵峰，
。
根據請求項21所述的式(I)所示化合物的J晶型，其X-射線粉末衍射圖譜如圖11所示。
一種式(I)所示化合物的K晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為5.838、11.996、13.592、19.262、19.745、22.060、22.912、24.807、25.774、27.235、 27.627、28.188、30.500、31.247處有特徵峰，
。
根據請求項23所述的式(I)所示化合物的K晶型，其X-射線粉末衍射圖譜如圖12所示。
一種式(I)所示化合物的L晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為6.878、9.075、10.695、12.040、13.241、13.960、15.964、19.283、20.308、21.028、 21.888、23.326、24.236、24.656、25.568、25.922、28.155、29.374、31.777、36.458、40.122、43.686、47.006處有特徵峰，
。
根據請求項25所述的式(I)所示化合物的L晶型，其X-射線粉末衍射圖譜如圖13所示。
一種式(I)所示化合物的M晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為6.362、8.845、9.799、10.421、10.824、12.128、12.920、14.178、15.321、16.941、 17.376、17.940、18.693、19.853、21.125、22.604、23.628、24.456、25.143、25.748、26.517、27.482、28.435、29.464、30.068、32.062處有特徵峰，
。
根據請求項27所述的式(I)所示化合物的M晶型，其X-射線粉末衍射圖譜如圖14所示。
一種式(I)所示化合物的N晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為5.215、8.261、10.555、12.382、13.903、16.676、17.359、18.083、20.288處有特徵峰，
。
根據請求項29所述的式(I)所示化合物的N晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為5.215、8.261、10.555、12.382、13.903、14.528、16.676、17.359 、18.083、18.284、20.288、22.343、23.296、23.777、26.812、28.196、29.067、30.910、32.931處有特徵峰。
根據請求項29所述的式(I)所示化合物的N晶型，其X-射線粉末衍射圖譜如圖15所示。
一種式(I)所示化合物的O晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為7.026、9.353、11.154、12.308、15.113、15.543、16.396、18.634、18.980、21.526處有特徵峰，
。
根據請求項32所述的式(I)所示化合物的O晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為7.026、9.353、11.154、12.308、15.113、15.543、16.396、16.717 、17.734、18.634、18.980、19.881、20.897、21.526、21.750、22.397、23.206、24.024、25.173、25.880、26.643、27.878、27.962、28.681、29.495、30.026、30.891、31.476、32.653處有特徵峰。
根據請求項32所述的式(I)所示化合物的O晶型，其X-射線粉末衍射圖譜如圖16所示。
一種式(I)所示化合物的P晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為7.085、8.452、9.395、10.398、10.701、11.198、12.375、12.598、13.134、14.225、 15.163、15.519、16.400、16.804、17.488、18.113、18.685、19.055、20.905、21.530、21.845、22.403、23.520、24.047、25.241、25.853、26.153、26.638、27.164、27.458、27.795、28.679、29.437、30.068、31.466、 32.005、32.678處有特徵峰，
。
根據請求項35所述的式(I)所示化合物的P晶型，其X-射線粉末衍射圖譜如圖17所示。
一種式(I)所示化合物的Q晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為7.441、11.821、13.781、14.683、16.886、17.614、18.673、19.838、20.495處有特徵峰，
。
根據請求項37所述的式(I)所示化合物的Q晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為7.441、8.381、10.030、11.125、11.821、13.075、13.781、14.683 、16.277、16.886、17.614、18.673、19.838、20.495、22.155、22.724、23.464、23.938、24.366、24.975、26.051、26.406、27.121、27.963、28.435、31.415、32.384、33.183、34.657處有特徵峰。
根據請求項37所述的式(I)所示化合物的Q晶型，其X-射線粉末衍射圖譜如圖18所示。
一種式(I)所示化合物的R晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ角為6.747、7.763、9.143、11.137、11.942、13.115、13.584、14.113、15.042、16.240、 17.467、17.983、18.741、19.343、19.643、21.045、22.343、23.785、24.101、24.646、25.543、26.822、27.398、27.926、28.570、29.164、30.912、31.584、32.426、33.352處有特徵峰，
。
根據請求項40所述的式(I)所示化合物的R晶型，其X-射線粉末衍射圖譜如圖19所示。
根據請求項1-41任意一項所述的式(I)所示化合物的晶型，其中所述2θ角的誤差範圍為±0.2。
一種製備如請求項4-6任意一項所述的式(I)所示化合物的B晶型的方法，所述方法包括：將式(I)所示化合物與適量的溶劑混合，揮發結晶，所述溶劑為乙酸異丙酯、甲基異丁基酮、異戊醇、乙酸丁酯中的一種或多種；或，將式(I)所示化合物與適量的溶劑混合打漿，分離固體，所述溶劑為甲醇/水、乙醇/水、乙酸乙酯/正庚烷。
一種製備如請求項29-31任意一項所述的式(I)所示化合物的N晶型的方法，所述方法包括：將式(I)所示化合物的B晶型升溫至大於120℃，再降溫析晶。
一種製備如請求項32-34任意一項所述的式(I)所示化合物的O晶型的方法，所述方法包括：將式(I)所示化合物的C晶型升溫至大於90℃，再降溫析晶。
一種製備如請求項37-39任意一項所述的式(I)所示化合物的Q晶型的方法，所述方法包括：將式(I)所示化合物與適量的溶劑混合打漿，分離固體，所述溶劑為二氯甲烷、正庚烷中的一種或多種；或將式(I)所示化合物與溶劑混合，升溫溶解，降溫析出結晶並分離，所述溶劑為丙酮。
一種藥物組合物，其包含如請求項1-42中任一項所述的式(I)所示化合物的晶體形式，以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑，優選所述晶體形式選自A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型、I晶型、J晶型、K晶型、L晶型、M晶型、N晶型、O晶型、P晶型、Q晶型、R晶型中的一種或多種。
一種藥物組合物，其通過如請求項1-42中任一項所述的式(I)所示化合物的晶體形式，與一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑製備得到，優選所述晶體形式選自A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型、I晶型、J晶型、K晶型、L晶型、M晶型、N晶型、O晶型、P晶型、Q晶型、R晶型中的一種或多種。
一種如請求項1-42任意一項所述的式(I)所示化合物的晶體形式或請求項47、48所述的藥物組合物在製備用於抑制MCL-1的藥物中的用途，優選所述晶體形式選自A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型、I晶型、J晶型、K晶型、L晶型、M晶型、N晶型、O晶型、P晶型、Q晶型、R晶型中的一種或多種。
一種藥物組合物的製備方法，包括將如請求項1-42中任一項所述的式(I)所示化合物的晶體形式與藥學上可接受的載體混合的步驟，優選所述晶體形式選自A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型、I晶型、J晶型、K晶型、L晶型、M晶型、N晶型、O晶型、P晶型、Q晶型、R晶型中的一種或多種。
一種如請求項1-42任意一項所述的式(I)所示化合物的晶體形式或請求項47、48所述的藥物組合物在製備用於治療或預防腫瘤、自身免疫性疾病或免疫系統疾病的藥物中的用途，所述的腫瘤優選自膀胱癌、腦瘤、乳腺癌、子宮癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌、白血病、腎癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、食道癌、肝癌、胃癌、頭頸癌、皮膚癌、淋巴瘤、胰腺癌、黑色素瘤、骨髓瘤、骨癌、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、肉瘤、肺癌肺癌、甲狀腺癌和前列腺癌，優選所述晶體形式選自A晶型、B晶型、C晶型、D晶型、E晶型、F晶型、G晶型、H晶型、I晶型、 J晶型、K晶型、L晶型、M晶型、N晶型、O晶型、P晶型、Q晶型、R晶型中的一種或多種。