CN110198940A - 作为oga抑制剂的n-[4-氟-5-[[(2s,4s)-2-甲基-4-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]-1-哌啶基]甲基]噻唑-2-基]乙酰胺 - Google Patents

作为oga抑制剂的n-[4-氟-5-[[(2s,4s)-2-甲基-4-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]-1-哌啶基]甲基]噻唑-2-基]乙酰胺 Download PDF

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Abstract

本发明提供式I的化合物：

Description

作为OGA抑制剂的N-[4-氟-5-[[(2S,4S)-2-甲基-4-[(5-甲 基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]-1-哌啶基]甲基]噻唑-2- 基]乙酰胺
本发明涉及新型5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基化合物，涉及包含所述化合物的药物组合物，涉及使用所述化合物治疗生理障碍的方法并涉及可用于合成所述化合物的中间体和方法。
本发明属于阿尔茨海默氏病、进行性核上性麻痹（PSP）和统称为tau蛋白病（tauopathies）的涉及tau介导的神经变性的其它疾病和障碍的治疗领域。
阿尔茨海默氏病是影响全世界数百万患者的毁灭性的神经退行性疾病。考虑到市场上目前批准的药剂仅为患者提供暂时的对症效益，在阿尔茨海默氏病的治疗中存在明显未满足的需求。
微管相关的蛋白质tau低聚成丝状结构如成对螺旋丝（PHF）和直或扭转长丝（这产生神经原纤维缠结（NFT）和神经纤维网线（NT））是阿尔茨海默氏病和其它tau蛋白病的定义病理特征之一。已经发现患有阿尔茨海默氏病的个体脑中的NFT数与该疾病的严重程度密切相关，表明tau在神经元功能障碍和神经变性中具有关键作用（Nelson等人, J Neuropathol Exp Neurol., 71(5), 362-381(2012)）。已经表明Tau病理学与PSP中的病程相关联；病程更猛烈的病例具有比进程更缓慢的病例高的tau负担（Williams等人, Brain,130, 1566-76 (2007)）。
最近的研究（Yuzwa等人, Nat Chem Biol, 4(8), 483-490 (2008)）支持O- GlcNAcase（OGA）抑制剂限制tau过度磷酸化和聚集成病理性tau以治疗阿尔茨海默氏病和相关tau介导的神经退行性障碍的治疗潜力。具体而言，OGA抑制剂Thiamet-G与JNPL3 tau小鼠模型中的减慢的运动神经元损失（Yuzwa等人, Nat Chem Biol, 8, 393-399 (2012)）和与Tg4510 tau小鼠模型中的tau病理学和营养不良的神经突的减少相关联（Graham等人, Neuropharmacology, 79, 307-313 (2014)）。相应地，OGA抑制剂被公认为是减轻tau的过度磷酸化的病理形式如NFT和NT的积聚的有效治疗方法。
美国专利No. 9,120,781公开了具有OGA抑制活性并进一步被公开为可用于治疗与OGA的缺乏或过量表达和/或2-乙酰氨基-2-脱氧-5ß-D-吡喃葡萄糖苷（O-GlcNAc）的积聚或缺乏相关的疾病和障碍的六氢苯并噁唑和六氢苯并噻唑衍生物。此外，US 2016/0031871公开了用于治疗阿尔茨海默氏病的某些糖苷酶抑制剂。
希望作为脑渗透剂的OGA抑制剂为tau介导的神经退行性疾病，如阿尔茨海默氏病和PSP提供治疗。本发明提供作为OGA抑制剂的某些新型化合物。
相应地，本发明提供式I的化合物：
或其可药用盐。
此外，本发明提供式Ia的化合物：
或其可药用盐。
本发明还提供一种治疗需要这种治疗的患者的阿尔茨海默氏病的方法，其包括向所述患者给予有效量的式I或Ia的化合物或其可药用盐。
本发明进一步提供一种治疗需要这种治疗的患者的轻度认知障碍进展到阿尔茨海默氏病的方法，其包括向所述患者给予有效量的式I或Ia的化合物或其可药用盐。
本发明还提供一种治疗需要这种治疗的患者的进行性核上性麻痹的方法，其包括向所述患者给予有效量的式I或Ia的化合物或其可药用盐。本发明还提供一种治疗患者的tau介导的神经退行性障碍的方法，其包括向需要这种治疗的患者给予有效量的式I或Ia的化合物或其可药用盐。
本发明还提供用于治疗，特别是用于治疗阿尔茨海默氏病或用于预防轻度认知障碍进展到阿尔茨海默氏病的式I或Ia的化合物或其可药用盐。此外，本发明提供用于治疗进行性核上性麻痹的式I或Ia的化合物或其可药用盐。本发明还提供用于治疗tau介导的神经退行性障碍的式I或Ia的化合物或其可药用盐。
本发明还提供式I或Ia的化合物或其可药用盐用于制备治疗阿尔茨海默氏病或预防轻度认知障碍进展到阿尔茨海默氏病的药物的用途。此外，本发明提供式I或Ia的化合物或其可药用盐用于制备治疗进行性核上性麻痹的药物的用途。本发明还提供式I或Ia的化合物或其可药用盐用于制备治疗tau介导的神经退行性障碍的药物的用途。
本发明进一步提供包含式I或Ia的化合物或其可药用盐以及一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。本发明进一步提供一种制备药物组合物的方法，其包括混合式I或Ia的化合物或其可药用盐与一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂。本发明还包括用于合成式I和Ia的化合物的新型中间体和方法。
基于临床表现和基于表现出轻度认知障碍的患者随时间经过向阿尔茨海默氏痴呆的进展，轻度认知障碍已被定义为与阿尔茨海默氏病相关的痴呆的潜在前驱期。术语“预防轻度认知障碍进展到阿尔茨海默氏病”包括抑制、减慢、停止或逆转患者的轻度认知障碍进展到阿尔茨海默氏病。
本文所用的术语“治疗”或“以治疗”包括抑制、减慢、停止或逆转已有症状或障碍的进展或严重程度。
本文所用的术语“患者”是指人类。
本文所用的术语“有效量”是指在单剂或多剂给药于患者时在被诊断或治疗的患者中提供所需作用的本发明的化合物或其可药用盐的量或剂量。
本领域技术人员通过使用已知技术和通过观察在类似情况下获得的结果容易确定有效量。在确定对患者而言的有效量时，考虑许多因素，包括但不限于：患者的物种；其体型、年龄和一般健康状况；涉及的特定疾病或障碍；疾病或障碍的程度或涉入或严重程度；个体患者的响应；给予的特定化合物；给药模式；给予的制剂的生物利用度特征；所选给药方案；伴随药物治疗的使用；和其它相关情况。
本发明的化合物通常在宽剂量范围内有效。例如，每日剂量通常落在大约0.01至大约15 mg/kg体重的范围内。在一些情况下，低于上述范围的下限的剂量水平可能绰绰有余，而在另一些情况下，可以在可接受的副作用下使用更大剂量，因此上述剂量范围无意以任何方式限制本发明的范围。
本发明的化合物优选配制成通过使该化合物生物可利用的任何途径（包括口服和透皮途径）给药的药物组合物。此类组合物最优选用于口服给药。此类药物组合物及其制备方法是本领域中公知的（参见例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy,L.V. Allen编辑，第22版，Pharmaceutical Press, 2012）。
式I和Ia的化合物或其可药用盐特别可用于本发明的治疗方法，但某些构型是优选的。下列段落描述此类优选构型。要理解的是，这些优选既适用于本发明的治疗方法，又适用于本发明的化合物。
本发明的化合物包括：
及其可药用盐。
其中哌啶环上的甲基和氧取代基为顺式或反式构型的式I的化合物或其可药用盐包括在本发明的范围内，顺式构型是优选的。例如，本领域普通技术人员会认识到，在2位的甲基如下列方案A中所示相对于在4位的氧为顺式构型：
方案A
。
此外，本领域普通技术人员会认识到，在2位的甲基如下列方案B中所示相对于在4位的氧为反式构型：
方案B
。
其中在哌啶环的2位的手性中心为S-构型的化合物更优选。尽管本发明设想了所有单个对映异构体和非对映异构体以及所述化合物的对映异构体的混合物，包括外消旋物，但具有如下所述的绝对构型的化合物特别优选：
N-[4-氟-5-[[(2S,4S)-2-甲基-4-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]-1-哌啶基]甲基]噻唑-2-基]乙酰胺及其可药用盐；且
N-[4-氟-5-[[(2S,4S)-2-甲基-4-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]-1-哌啶基]甲基]噻唑-2-基]乙酰胺特别优选。
N-[4-氟-5-[[(2S,4S)-2-甲基-4-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]-1-哌啶基]甲基]噻唑-2-基]乙酰胺的结晶形式尤其优选。以在X-射线粉末衍射谱中在12.1°的衍射角2θ的峰以及选自15.3°、21.6°、22.2°、22.7°、23.5°、24.3°和26.8°的一个或多个峰（衍射角公差为0.2度）为特征的N-[4-氟-5-[[(2S,4S)-2-甲基-4-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]-1-哌啶基]甲基]噻唑-2-基]乙酰胺的结晶形式更优选。
本领域普通技术人员可以在本发明化合物合成中的任何方便的点通过如选择性结晶技术或手性色谱法之类的方法分离或拆分单个的异构体、对映异构体和非对映异构体（参见例如J. Jacques等人, "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", JohnWiley and Sons, Inc., 1981，和E.L. Eliel和S.H. Wilen, “Stereochemistry of Organic Compounds”, Wiley-Interscience, 1994）。
本发明的化合物的可药用盐可以例如通过本发明的化合物的适当游离碱和适当的可药用酸在合适溶剂中在本领域中公知的标准条件下反应形成。此类盐的形成是本领域中公知的和了解的。参见例如Gould, P.L., “Salt selection for basic drugs,”International Journal of Pharmaceutics, 33: 201-217 (1986)；Bastin, R.J.等人,“Salt Selection and Optimization Procedures for Pharmaceutical New ChemicalEntities,” Organic Process Research and Development, 4: 427-435 (2000)；和Berge, S.M.等人, “Pharmaceutical Salts,” Journal of Pharmaceutical Sciences,66: 1-19, (1977)。
本发明的化合物或其盐可通过本领域普通技术人员已知的各种程序制备，其中一些例示在下列方案、制备和实施例中。本领域普通技术人员会认识到，所述各途径的具体合成步骤可以以不同方式组合，或与来自不同方案的步骤结合，以制备本发明的化合物或其盐。下列方案中的各步骤的产物可通过本领域中公知的常规方法回收，包括萃取、蒸发、沉淀、色谱法、过滤、研磨和结晶。在下列方案中，除非另行指明，所有取代基如上定义。试剂和原材料是本领域普通技术人员易得的。提供下列方案、制备和实施例以进一步例示本发明而不限制本发明的范围。此外，本领域普通技术人员会认识到，式Ia、Ib、Ic和Id的化合物可使用可由本领域技术人员制备的具有相应立体化学构型的原材料制备。例如，下列方案利用具有最终与式Ia对应的构型的原材料。
通常，式Ia的化合物可由式II的化合物制备（方案1）。更具体地，式IIa的化合物在合适的溶剂中在合适的还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠存在下用N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺还原性烷基化以在合适的溶剂如乙酸乙酯中提供式Ia的化合物。N-(4-氟-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺可通过化学领域中已知的方法以及下列制备和实施例中提供的方法制备。
式IIa的化合物可由其中Pg是合适的胺保护基的式IIIa的化合物制备。更具体地，其中Pg是羧酸叔丁酯（t-BOC）的式IIa的化合物在合适的溶剂如二氧杂环己烷或二氯甲烷中与酸如盐酸或三氟乙酸反应以提供式IIa的化合物。合适的胺保护基是化学领域中已知的并包括t-BOC和Cbz以及T. W. Green, P. G. M. Wuts, "Protective Groups inOrganic Synthesis" Wiley-Interscience, New York, 1999中论述的那些。
方案1
其中Pg是合适的胺保护基的式IIIa的化合物可由式IVa的化合物制备（方案2）。更具体地，其中Pg是羧酸叔丁酯的式IVa的化合物在碱如叔丁醇钠存在下与3-(氯甲基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑反应以提供式IIIa的化合物。该反应方便地在溶剂如乙腈或二甲基甲酰胺中进行。其中Pg是羧酸叔丁酯的式IVa的化合物可基本如WO 2004/094380 A1中所述制备。更具体地，式Va的化合物在溶剂如四氢呋喃中与还原剂如三(仲丁基)硼氢化锂反应以提供其中Pg是羧酸叔丁酯的式IVa的化合物。其中Pg是合适的胺保护基的式Va的化合物可通过化学领域中已知的方法，包括WO 2004/094380 A1中描述的方法制备。
方案2
制备1
N-(4-氟-5-甲酰基-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在室温下将氟化铯（227 g，1480 mmol）添加到N-(4-氯-5-甲酰基-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯（38.8 g，148 mmol；关于N-(4-氯-5-甲酰基-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备，参见例如N. Masuda等人, Bioorg Med Chem, 12, 6171-6182 (2004)）在DMSO（776 mL）中的溶液中。该反应混合物在具有133℃的内部温度的145℃加热块中搅拌48小时，然后将该混合物在冰水浴中冷却。向该混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液（500 mL）、盐水（500 mL）和乙酸乙酯（500 mL）。该混合物在室温下搅拌10分钟，然后经硅藻土过滤，用乙酸乙酯（500mL）洗涤。将滤液转移到分液漏斗并分离各层，水层然后用乙酸乙酯（1 L）萃取。合并的有机物用盐水（1 L）洗涤，然后用乙酸乙酯（300 mL）萃取盐水层。合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以产生残留物。使残留物经过硅胶垫（330 g），用5%乙酸乙酯/二氯甲烷（1.5 L）洗脱，并将滤液浓缩以产生残留物（24.2 g）。
将残留物（32.7 g合并批次，133 mmol）溶解在异丙醇（303 mL）中，过滤，然后通过使用IC柱（纤维素多糖衍生物：三(3,5-二氯苯基氨基甲酸酯), 30 x 250mm, 5u)用10%IPA（无添加剂）以3 mL注射量在180 mL/分钟下的SFC（超临界流体色谱法）提纯。浓缩含产物的级分以产生标题化合物（16.1 g）。MS m/z 247.0 (M+H)。
制备2
合成N-(4-氟-5-甲酰基-噻唑-2-基)乙酰胺（方法A）
在夹套容器中，在室温下将溴化锌（91.9 g，408 mmol）一次性添加到N-(4-氟-5-甲酰基-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯（33.5 g，136 mmol）和二氯甲烷（503 mL）的混合物中。该反应混合物在37℃的内部温度下搅拌整夜，然后将夹套温度设定至-10℃并经15分钟逐滴加入四氢呋喃（111 mL），保持低于6℃的内部温度。然后将夹套温度设定至-30℃并经5分钟逐滴加入吡啶（110 mL，1360 mmol），保持低于5℃的内部温度。将夹套温度设定至0℃并经5分钟逐滴加入乙酸酐（116 mL，1220 mmol）。将反应混合物在37℃的内部温度下搅拌整夜，然后冷却至室温并经过短硅藻土垫，用四氢呋喃（500 mL）洗脱。将滤液转移到烧瓶并将该混合物浓缩产生残留物，其从甲苯（50 mL）中浓缩。向该残留物中加入一水合柠檬酸（57.2 g，272 mmol）在水（400 mL）和2-甲基四氢呋喃（400 mL）中的溶液并将混合物在40℃下搅拌5分钟，然后经过短硅藻土垫，用2-甲基四氢呋喃（100 mL）洗脱。将滤液转移到分液漏斗并分离各层。水层用2-甲基四氢呋喃（2 × 250 mL）萃取，合并的有机物用水（500 mL）稀释。在搅拌下经5分钟向该混合物中逐份加入固体碳酸氢钠直至气体释放停止。将混合物转移到分液漏斗并分离各层，水层然后用2-甲基四氢呋喃（200 mL和100 mL）萃取。合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以产生残留物，其用2-甲基四氢呋喃（100 mL）稀释并使混合物经过短硅胶垫（250 g），用2-甲基四氢呋喃（2.5 L）洗脱。将滤液浓缩以产生残留物，将其悬浮在二氯甲烷和庚烷的1:1混合物（202 mL）中。混合物在室温下搅拌30分钟，然后过滤。过滤的固体在真空下在40℃下干燥2小时以产生标题化合物（18.0 g，70%）。MS m/z 189.0 (M+H)。
N-(4-氟-5-甲酰基-噻唑-2-基)乙酰胺的替代合成（方法B）
将二氯甲烷（1325 g，15.6 mol）添加到2-氨基-4-氯噻唑-5-甲醛（100 g，0.61 mol）和吡啶（194.6 g, 2.46 mol）中，并冷却到0-5℃。逐滴加入乙酸酐（188.4 g，1.85 mol），使温度保持在0-5℃。在添加完成后，将温度调节到20-25℃并搅拌41小时。在减压下浓缩，接着加入35% HCl水溶液（200 mL）和水（1.5 L），使温度保持低于40℃。冷却到20-25℃并搅拌18小时。过滤混合物并用水洗涤收集的固体。在60-65℃下干燥固体24小时以提供N-(4-氯-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺（75 g，0.4 mol）。
在惰性气氛下，将环丁砜（1000 mL）添加到N-(4-氯-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺（50 g，0.244 mol，直接在上文中制备）、四甲基氯化铵（107.1 g，0.977 mol）和氟化铯（370.6 g，2.44 mmol）中。加热到130℃并搅拌23小时。HPLC分析显示75%转化率，标题化合物的原位收率为45%。
N-(4-氟-5-甲酰基-噻唑-2-基)乙酰胺的替代合成（方法C）
将2-丙醇（150 mL）添加到四水合四甲基氟化铵（10.2 g，109.0 mmol）中并在真空下在保持70℃的内部温度下将混合物浓缩到2-3体积以除去水。加入2-丙醇（200 mL）并在真空下将混合物浓缩到2-3体积。再重复两次。加入DMF（200 mL）并在真空下浓缩到2-3体积。加入THF（200 mL）并浓缩到2-3体积。再重复两次。装入N-(4-氯-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺（1.22 g，5.96 mmol，上文在方法B中制备）和DMF（12 mL）。加热到110℃并搅拌12小时。将反应混合物冷却到25℃。加入2-甲基四氢呋喃（40 mL）和水（40 mL）。分离各层，水层用2-甲基四氢呋喃（40 mL）萃取。分离各层，合并的有机层用水（20 mL）洗涤。分离各层并浓缩有机层。加入乙酸乙酯（20 mL）和水（5 mL）。分离各层并浓缩有机层以除去溶剂。加入乙酸乙酯（2 mL）和庚烷（2 mL）并过滤。过滤的固体在真空下在55℃下干燥18小时以产生标题化合物，为与N-(4-氯-5-甲酰基噻唑-2-基)乙酰胺的93%混合物。
制备3
(2S,4S)-4-羟基-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
向烧瓶中加入(2S)-2-甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯（50 g，234.44 mmol）和四氢呋喃（500 mL）。在氮气气氛下将混合物冷却到-65℃并经45分钟逐滴加入三(仲丁基)硼氢化锂（304.77 mL，304.77 mmol；1 M在四氢呋喃中），使内部温度保持低于-60℃。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后冷却到-30℃。向反应混合物中加入水（25.34 mL）和四氢呋喃（100.16 mL）的混合物，使内部温度保持低于-20℃。经1小时逐滴加入过氧化氢（118.88mL，1.17 mol，30 wt/wt%）在水（126.70 mL）中的水溶液，使内部温度保持低于10℃。向混合物中加入氯化氢水溶液（46.89 mL，234.44 mmol，5 M）和甲基叔丁基醚（1.00 L）并将混合物 温热到室温。分离各层，有机相在室温下用焦亚硫酸钠（222.84 g，1.17 mol）在水（500mL）中的溶液搅拌10分钟。分离各层，有机相经硫酸镁干燥并浓缩。残留物通过快速色谱法（0-50%甲基叔丁基醚/异己烷，硅胶）提纯，合并含产物的级分并浓缩以产生标题化合物（40.4 g，78%）。ES/MS (m/e) 238 (M+Na)。
(2S,4S)-4-羟基-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯的替代合成
在20℃下向含有去离子水（460 L）和磷酸二氢钾（6.5 kg，0.41当量）的搪玻璃反应器中装载DMSO（27.4 kg，1.0 vol）和一水合D-(+)-葡萄糖（28.9 kg，1.25当量）。将内部温度调节到30℃，并通过加入氢氧化钠水溶液（8%, 15 L, 0.28当量）将反应的pH调节到6.9。向反应器装载(2S)-2-甲基-4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯（24.9 kg，1.0当量（99.1%ee）），并将该混合物在30℃搅拌15分钟。经由开口将酮还原酶（KRED-130, 250 g, 1% w/w）、葡萄糖脱氢酶（GDH-101, 250 g, 1% w/w）和NADP钠盐（63 g，0.25% w/w）直接装载到反应混合物中。通过添加8% NaHCO3水溶液，将混合物保持在30℃的温度和pH 7.0 ± 0.2。在搅拌16.5小时后（99.5%转化率），向反应中装载Celite™（12.5 kg，50 w/w%）和甲苯（125 L，5 vol）。在30℃搅拌30分钟后，经由管线内（in-line）GAF过滤器（4 sock）经1小时将混合物转移到另一2000 L反应器中。使混合物无搅拌地静置30分钟，分离各层，水层用甲苯（2 x 125 L）反萃取。将合并的有机层过滤（在线GAF过滤器），并在25℃下用氯化钠水溶液（25%，125 L，5vol）洗涤甲苯混合物。将所得甲苯溶液共沸干燥（部分真空，内部温度< 60℃）到0.10 w/w%水，并冷却到20℃。在正氮气压下经由过滤筒将混合物从反应器滤出到干净的鼓中。然后将反应混合物从鼓转移到500 L搪玻璃容器中并在真空下（< 60℃）浓缩到56 L（2.25 vol）的目标残留体积。在40℃下装载正庚烷（169 kg，10 vol）并用25 g (2S,4S)-4-羟基-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯接种混合物。所得稠浆料用另外的正庚烷（25 L，1 vol）稀释并经4小时冷却到16℃。经由离心分离产物，用正庚烷洗涤（每次旋转25 L；4次旋转是必需的），以在盘式干燥器中在30℃下干燥11小时后产生20.3 kg（81%；>99.9% ee）。ES/MS (m/e) 238 (M+Na)。
制备4
(2S,4S)-2-甲基-4-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成
在室温下将3-(氯甲基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑（43.5 g，301 mmol）添加到(2S,4S)-4-羟基-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯（29.5 g，137 mmol）在乙腈（590 mL）中的溶液中。在冰水浴中搅拌反应混合物并经10分钟逐份加入叔丁醇钠（54.3 g，548 mmol），使内部温度保持低于10℃。将反应混合物在冰水浴中在5℃的内部温度下保持9小时，然后缓慢温热到室温并搅拌整夜。反应混合物在冰水浴中冷却并经5分钟加入饱和氯化铵水溶液（200 mL），在添加过程中使内部温度保持低于10℃。混合物然后用水（100 mL）稀释并温热到室温。混合物用甲基叔丁基醚（2 × 300 mL）萃取，合并的有机物用盐水（300 mL）洗涤。合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以产生残留物。残留物快速通过用甲基叔丁基醚（1 L）洗脱的硅胶垫（300 g），将滤液浓缩以产生标题化合物（46.5 g，109%）。MS m/z 334.0 (M+Na)。
(2S,4S)-2-甲基-4-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯的替代合成
在氮气下在0℃下经5分钟向(2S,4S)-4-羟基-2-甲基-哌啶-1-甲酸叔丁酯（0.25 g，1.16 mmol）和3-(氯甲基)-5-甲基-1,2,4-噁二唑（0.308 g，2.32 mmol）在N,N-二甲基甲酰胺（3 mL）中的溶液中逐份加入叔丁醇钠（0.35 g，3.5 mmol）。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后在40℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温，然后用水（10 mL）淬灭。分离各层，水相用甲基叔丁基醚（2×10 mL）萃取。合并的有机萃取物用氯化锂水溶液（5%）洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩以提供为棕色油状物的标题化合物（0.49 g，0.7mmol，81%收率，60%纯度）。MS m/z 334.0 (M+Na)。
制备5
5-甲基-3-[[(2S,4S)-2-甲基-4-哌啶基]氧基甲基]-1,2,4-噁二唑盐酸盐的合成
将含有(2S,4S)-2-甲基-4-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯（4.03 g，12.9 mmol）的烧瓶浸没在冰水浴中。在搅拌下经5分钟向这一烧瓶中逐滴加入盐酸在1,4-二氧杂环己烷中的4M溶液（25.9 mL，104 mmol），在添加过程中使内部温度保持低于20℃。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩以产生标题化合物（3.56 g，92%收率，基于83%纯度计，通过1H NMR测得）。MS m/z 212.0 (M+H)。
5-甲基-3-[[(2S,4S)-2-甲基-4-哌啶基]氧基甲基]-1,2,4-噁二唑盐酸盐的替代合成
将甲醇（50 mL）添加到(2S,4S)-2-甲基-4-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯（12.9 g，0.041 mol）中。将混合物冷却到0℃。将盐酸在甲醇中的4M溶液（80 mL）逐滴添加到冷却的混合物中，使内部温度保持低于20℃。然后将反应混合物在室温下搅拌18小时。然后浓缩该混合物以除去溶剂。加入丙酮（10 mL）并将混合物搅拌20分钟。加入四氢呋喃（40 mL）并将混合物搅拌3小时。在氮气下通过过滤收集固体并用四氢呋喃冲洗过滤的固体滤饼。过滤的固体然后在真空下在45℃下干燥2小时以产生为90%纯度的标题化合物。使用丙酮重结晶可将标题化合物的纯度提高到95%。
制备6
5-甲基-3-[[(2S,4S)-2-甲基-4-哌啶基]氧基甲基]-1,2,4-噁二唑的合成
在氮气下向(2S,4S)-2-甲基-4-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯（0.49 g，1.6 mmol）在二氯甲烷（10 mL）中的溶液中加入三氟乙酸（1.8 mL，23mmol）。混合物在室温下搅拌3小时。将混合物在减压下浓缩以提供黄色油状物。将残留物溶解在甲醇（5 mL）中并倒在阳离子交换柱上，用甲醇（2×10 mL）、然后在甲醇中的2M氨溶液（10 mL）洗脱。将滤液减压浓缩以产生标题化合物（0.3 g，1.4 mmol，91%）。MS m/z 212.0(M+H)。
实施例1
N-[4-氟-5-[[(2S,4S)-2-甲基-4-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]-1-哌啶基]甲基]噻唑-2-基]乙酰胺的合成
在室温下将N-(4-氟-5-甲酰基-噻唑-2-基)乙酰胺（28.3 g，150 mmol）添加到在乙酸乙酯（707 mL）中的5-甲基-3-[[(2S,4S)-2-甲基-4-哌啶基]氧基甲基]-1,2,4-噁二唑盐酸盐（48.7 g，185 mmol，94%纯度）中。将反应混合物在室温下搅拌并经1分钟逐滴加入N,N-二异丙基乙基胺（34.1 mL，195 mmol），然后一次性加入三乙酰氧基硼氢化钠（98.5 g，451mmol）。将反应混合物在具有30℃的内部温度的31℃加热块中搅拌整夜，然后在冰水浴中冷却到5℃的内部温度。经15分钟向混合物中加入2 M盐酸水溶液（226 mL），使内部温度保持低于10℃。向混合物中加入水（250 mL）并将混合物在室温下搅拌5分钟。分离各层，有机层用2 M盐酸水溶液（28 mL）在水（50 mL）中的混合物萃取。第一水层在冰水浴中搅拌并经10分钟逐滴加入50%氢氧化钠水溶液（25.7 mL），使内部温度保持低于10℃。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液（100 mL）稀释，然后在室温下搅拌10分钟，然后用乙酸乙酯（3 × 400 mL）萃取。合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以产生残留物。来自用盐酸水溶液萃取的第二水层用2-甲基四氢呋喃（200 mL）稀释并使混合物经过短硅藻土垫。将滤液转移到分液漏斗并分离各层。水层在冰水浴中搅拌并经5分钟逐滴加入50%氢氧化钠水溶液（3.15 mL），使内部温度保持低于10℃。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液（10 mL）稀释，然后在室温下搅拌5分钟，然后用乙酸乙酯（3 × 40 mL）和10%异丙醇/乙酸乙酯（100 mL）萃取。合并的有机物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩以产生残留物，将其与来自后处理的第一部分的残留物合并。合并的残留物经过用乙酸乙酯（3.5 L）洗脱的硅胶垫（350 g），并将滤液浓缩以产生残留物（45.8 g）。
残留物（47.5 g合并批次，123.9 mmol）通过用50-100%乙酸乙酯/庚烷洗脱的快速色谱法提纯。将含产物的级分浓缩成残留物，将其悬浮在甲基-叔丁基醚和庚烷的1:1混合物（448 mL）中。该混合物在46℃加热块中在45℃的内部温度下搅拌30分钟，然后在搅拌下经2小时冷却至室温。过滤混合物，用甲基-叔丁基醚和庚烷的1:1混合物（30 mL）洗涤固体。过滤的固体在真空下在40℃下干燥整夜以产生标题化合物（28.5 g）。MS m/z 384.0 (M+H)；
[α]D 20 = +33.4° (C=0.26, 甲醇)。
N-[4-氟-5-[[(2S,4S)-2-甲基-4-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]-1-哌啶基]甲基]噻唑-2-基]乙酰胺的替代合成
在氮气下向N-(4-氟-5-甲酰基-噻唑-2-基)乙酰胺（0.05 g，0.28 mmol）和5-甲基-3-[[(2S,4S)-2-甲基-4-哌啶基]氧基甲基]-1,2,4-噁二唑（0.04 g，0.19 mmol）在二氯甲烷（10 mL）中的溶液中加入N,N-二异丙基乙基胺（0.1 mL，0.57 mmol）和三乙酰氧基硼氢化钠（0.12 g，0.57 mmol）。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物倒在碳酸氢钠的饱和水溶液（10 mL）中。分离各层，水相用二氯甲烷（2×10 mL）萃取。合并的有机萃取物经硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩以提供橙色油状物。
将残留物溶于甲醇中（至9.8 mL的总体积），过滤并通过prep-HPLC (PhenomenexGemini-NX 10微米 50*150mm C-18) (CH3CN & 水，含10 mM碳酸氢铵，用氢氧化铵调节到pH 9，在110ml/min下经10分钟15%至100% CH3CN)（1次注入）（271/204 nm）提纯以产生标题化合物（0.02 g，0.05 mmol，28%）。MS m/z 384.2 (M+H)。
实施例1A
结晶N-[4-氟-5-[[(2S,4S)-2-甲基-4-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]-1-哌啶基]甲基]噻唑-2-基]乙酰胺
在46℃下将粗制N-[4-氟-5-[[(2S,4S)-2-甲基-4-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]-1-哌啶基]甲基]噻唑-2-基]乙酰胺（29.9 g）悬浮在448 mL的50%甲基叔丁基醚/庚烷中30分钟。搅拌混合物并经2小时冷却到19℃，之后过滤，然后用30 mL的50%甲基叔丁基醚/庚烷洗涤以提供标题化合物（28.5 g，95%收率）。
实施例1A的X-射线粉末衍射（XRPD）
在配有CuKa源（λ = 1.54060 Å）和Vantec检测器、在35 kV和50 mA下运行的Bruker D4Endeavor X-射线粉末衍射仪上获得结晶固体的XRPD谱。样品在4至40°2θ之间，以0.0087°2θ的步长和0.5秒/步的扫描速率和以0.6 mm发散狭缝、5.28mm固定防散射狭缝和9.5 mm检测器狭缝扫描。将干粉装在石英样品架上并使用载玻片获得平滑表面。在晶体学领域中众所周知，对于任何给定的晶型，由于由晶体形态和习性之类的因素造成的择优取向，衍射峰的相对强度可变。如果存在择优取向效应，峰强度改变，但多晶型的特征峰位置不变。（参见例如The U. S. Pharmacopeia 38 - National Formulary 35章941 Characterizationof crystalline and partially crystalline solids by X-ray powder diffraction(XRPD) Official 2015年5月1日）。此外，在晶体学领域中也众所周知，对于任何给定的晶型，角峰位置可能轻微改变。例如，峰位置可由于分析样品时的温度或湿度变化、样品位移或内标的存在与否而移动。在本情况下，±0.2 2θ的峰位置变异性考虑到这些潜在变化，而不阻碍所示晶型的明确识别。可基于特征峰（以°2θ为单位），通常更突出峰的任何独特组合来确认晶型。基于在8.85和26.77 °2-θ的NIST 675标准峰调节在环境温度和相对湿度下收集的晶型衍射图。
结晶N-[4-氟-5-[[(2S,4S)-2-甲基-4-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]-1-哌啶基]甲基]噻唑-2-基]乙酰胺的制备样品的特征在于使用CuKa辐射的XRPD图具有如下表1中所述的衍射峰（2-θ值）。该图具体含有在12.1°的峰以及选自15.3°、21.6°、22.2°、22.7°、23.5°、24.3°和26.8°的一个或多个峰，衍射角公差为0.2度。
表1: 结晶N-[4-氟-5-[[(2S,4S)-2-甲基-4-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]-1-哌啶基]甲基]噻唑-2-基]乙酰胺（实施例1A）的X-射线粉末衍射峰
峰 角度(2-θ°)+/- 0.2° 相对强度(最强峰的%)
1 7.7 9
2 10.1 9
3 12.1 100
4 15.3 50
5 18.3 11
6 19.3 13
7 21.6 16
8 22.2 16
9 22.7 16
10 23.5 30
11 24.3 35
12 26.8 27
体外人OGA酶检测
OGA蛋白质的生成
将编码全长人O-GlcNAc-β-N-乙酰氨基葡萄糖苷酶的核苷酸序列（NM_012215）插入具有N末端聚组氨酸（HIS）标签的pFastBac1（Invitrogen）载体中。根据Bac-to-Bac 杆状病毒表达系统（Invitrogen）程序进行杆状病毒生成。Sf9细胞在1.5 x 106个细胞/ mL下使用每L培养物10 mL的P1病毒感染并在28℃下孵育48小时。将细胞旋转减慢，用PBS冲洗并将细胞团块（pellet）储存在-80℃下。
上述OGA蛋白质（His-OGA）如下提纯：4 L细胞在含有50 mM Tris（pH 8.0）、300 mMNaCl、10%甘油、10 mM咪唑、1 mM二硫苏糖醇（DTT）、0.1% TritonTM X-100、4片蛋白酶抑制剂（完全无EDTA, Roche）的200 mL缓冲液中在4℃下裂解45分钟。然后将这种细胞裂解物在16500 rpm下在4℃下旋转40分钟，上清液用6 mL的Ni-NTA树脂（镍-次氮基三乙酸）在4℃下孵育2小时。
然后将树脂装到柱上并用50 mM Tris（pH 8.0）、300 mM NaCl、10%甘油、10 mM咪唑、0.1% TritonTM X-100、1 mM DTT，接着50 mM Tris（pH 8.0）、150 mM NaCl、10 mM咪唑、10%甘油、1 mM DTT洗涤。蛋白质用50 mM Tris（pH 8.0）、150 mM NaCl、300 mM咪唑、10%甘油、1 mM DTT洗脱。将汇集的含His-OGA的级分浓缩成6 mL并加载到Superdex75（16/60）上。该蛋白质用50 mM Tris（pH 8.0）、150 mM NaCl、10%甘油、2 mM DTT洗脱。汇集含His-OGA的级分并用BCA（Bradford Colorimetric Assay）测量蛋白质浓度。
OGA酶检测
OGA酶催化从核质蛋白（nucleocytoplasmic proteins）中除去O-GlcNAc。为了测量这一活性，在10 μM（在96孔检测格式中）或6.7 μM（在384孔检测格式中）的最终浓度下使用荧光素二-N-乙酰基-β-N-乙酰基-D-氨基葡糖苷（FD-GlcNAc, Kim, Eun Ju; Kang, DaeOok; Love, Dona C.; Hanover, John A. Carbohydrate Research (2006), 341(8),971-982）作为底物。这一荧光底物在被OGA裂解后变成荧光的，从而可通过在535 nm下检测的荧光的增加（在485nm下激发）测量酶活性。
制备检测缓冲液以产生在水中在pH 7下50 mM H2NaPO3-HNa2PO3、0.01%牛血清白蛋白和0.01% TritonTM X-100的最终浓度。最终酶浓度为3 nM（在96孔检测格式中）或3.24nM（在384孔检测格式中）。这两种检测格式都产生基本相同的结果。
使用十点浓度响应曲线将受试化合物稀释在纯二甲亚砜（DMSO）中。反应混合物中的最大化合物浓度为30 µM。化合物在适当浓度下用OGA酶预孵育30分钟，然后通过加入底物启动反应。允许反应在室温下进行60分钟。然后，不停止反应，读取荧光。通过绘制化合物的归一化数据 vs. log并使用四参数逻辑方程拟合数据，计算IC50值。
基本如上所述测试实施例1的化合物并表现出2.36 nM ± 0.786 (n=8)的IC50。这一数据证实实施例1的化合物在体外抑制OGA酶活性。
用于测量OGA酶活性的抑制的全细胞检测
细胞铺板:
利用本领域中已知的标准条件，生成为诱导表达微管相关蛋白tau的P301S-1N4R形式而修饰的TRex-293细胞并保持在由补充了10%无四环素的胎牛血清（FBS, Sigma F2442）、20 mM HEPES、5 µg/mL杀稻瘟菌素（Blasticidin）（Life Technologies# A11139-03）和200µg/mL Zeocin（Life Technologies# R250-01）的DMEM High Glucose（Sigma# D5796）构成的生长培养基中。对于这些实验，细胞在生长培养基中以每孔10,000-14,000个细胞铺板在涂有聚-D-赖氨酸的Corning Biocoat (356663) 384孔板中，并在细胞孵育器中在37℃/5%CO2下孵育20-24小时。在不诱导Tau表达的情况下进行实验。
化合物处理：
受试化合物使用10点浓度响应曲线在纯DMSO中连续稀释1/3并在生长培养基中进一步稀释。在铺板后20-24小时，细胞用在生长培养基中的受试化合物处理；最大化合物浓度为15 µM（0.15% DMSO）。通过15 uM Thiamet G的重复测量定义最大抑制并通过0.15% DMSO处理的重复测量定义最小抑制。将细胞送回在37℃/5% CO2下的孵育器持续20-24小时。化合物在各板内一式两份测试。
免疫染色：
在化合物处理20-24小时后，从检测板中除去培养基并将25µL的在DPBS（Sigma #D8537）中的3.7%甲醛溶液（Sigma # F1635）添加到各孔中并孵育30分钟。细胞然后用DPBS洗涤一次，然后用0.1% TritonTM X-100（Sigma# T9284）渗透。在30分钟后，细胞用DPBS洗涤两次，然后将封闭液（1% BSA/DPBS/0.1% TritonTM X-100）添加到各孔中并孵育60分钟。除去封闭液并将0.40-0.33 μg/mL的O-GlcNAc蛋白质抗体（RL2 克隆, Thermo, MA1072）在封闭液中的溶液添加到细胞中并允许在2-8℃下静置整夜。第二天，细胞用DPBS洗涤两次并将以2 ug/mL在DPBS中的二抗Alexa Fluor 488山羊抗小鼠IgG（Life Technologies #A11001）添加到各孔中，并允许在室温下静置90分钟。除去二抗，细胞用DPBS洗涤两次，并将DAPI（Sigma #D9564）和RNase（Sigma, R6513）分别以1和50 ug/mL的浓度在DPBS中的溶液添加到各孔中。密封板，孵育1小时并在Acumen eX3 hci（TTP Labtech）上分析。除一抗外，上述所有孵育和洗涤步骤都在室温下进行。
分析和结果：
在Acumen eX3仪器上使用488和405 nm激发激光器和两个发射过滤器FL2（500-530nm）和FL1（420-490 nm）分析板。FL2过滤器是与O-GlcNAc蛋白质抗体（RL2 克隆）对应的信号且FL1过滤器是与细胞核（DAPI）对应的信号。比率总FL2/总FL1（没有对象(object)或群体(population)选择的各孔的总荧光）用于数据分析。将数据针对通过15 µM Thiamet G处理以供参考的最大抑制和通过0.15% DMSO处理实现的最小抑制归一化。数据用非线性曲线拟合应用（4参数逻辑方程）拟合并计算和报道IC50值。
实施例1的化合物基本如上所述测试并表现出21.9 nM ± 7.3 (n=5)的IC50。这一数据证实实施例1的化合物在细胞检测中抑制OGA酶活性。

Claims (15)

1.下式的化合物：
或其可药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中在哌啶环上在2位的甲基相对于在4位的氧为顺式构型：
。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物或盐，其中所述化合物是N-[4-氟-5-[[(2S,4S)-2-甲基-4-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]-1-哌啶基]甲基]噻唑-2-基]乙酰胺。
4.根据权利要求3所述的化合物，其是N-[4-氟-5-[[(2S,4S)-2-甲基-4-[(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲氧基]-1-哌啶基]甲基]噻唑-2-基]乙酰胺。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述化合物是结晶的。
6.根据权利要求5所述的化合物，其特征在于在X-射线粉末衍射谱中在12.1°的衍射角2-θ的峰以及选自15.3°、21.6°、22.2°、22.7°、23.5°、24.3°和26.8°的一个或多个峰，衍射角公差为0.2度。
7.治疗患者的阿尔茨海默氏病的方法，其包括向需要这种治疗的患者给予有效量的权利要求1-6任一项的化合物或其可药用盐。
8.治疗患者的轻度认知障碍进展到阿尔茨海默氏病的方法，其包括向需要这种治疗的患者给予有效量的权利要求1-6任一项的化合物或其可药用盐。
9.治疗患者的进行性核上性麻痹的方法，其包括向需要这种治疗的患者给予有效量的权利要求1-6任一项的化合物或其可药用盐。
10.根据权利要求1-6任一项所述的化合物或其可药用盐，其用于治疗。
11.根据权利要求1-6任一项所述的化合物或其可药用盐，其用于治疗阿尔茨海默氏病。
12.根据权利要求1-6任一项所述的化合物或其可药用盐，其用于治疗轻度认知障碍进展到阿尔茨海默氏病。
13.根据权利要求1-6任一项所述的化合物或其可药用盐，其用于治疗进行性核上性麻痹。
14.药物组合物，其包含根据权利要求1-6任一项所述的化合物或其可药用盐以及一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
15.制备药物组合物的方法，其包括混合根据权利要求1-6任一项所述的化合物或其可药用盐与一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂。
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