JP2008500985A - ブチリルコリンエステラーゼ選択的阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
A、Bは、独立して、CまたはNから選択されるものであり、
Dは、C、O、S、Nから選択されるものであるが、
但し、A、B、およびDのうち少なくとも1つは、ヘテロ原子であり、
Xは、‐CRaRb‐、‐O‐、‐S‐、‐NRa‐から選択されるものであり、
Yは、O、S、NRaから選択されるものであり、
Z1およびZ2は、独立して、水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換複素環、‐CORa、‐C(O)ORa、‐C(O)NRaRb、‐C=NRa、‐CN、‐ORa、‐OC(O)Ra、‐S(O)t‐Ra、‐NRaRb、‐NRaC(O)Rb、‐NO2、‐N=CRaRb、またはハロゲンから選択されるものであり、
Z1およびZ2は、AおよびBと一緒になって、若しくはBおよびDと一緒になって、またはそれらとR1またはR4と一緒になって、縮合環系を形成でき、
R1〜R16は、独立して、水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換複素環、‐CORa、‐C(O)ORa、‐C(O)NRaRb、‐C=NRa、‐CN、‐ORa、‐OC(O)Ra、‐S(O)t‐Ra、‐NRaRb、‐NRaC(O)Rb、‐NO2、‐N=CRaRb、またはハロゲンから選択されるものであり(ここで、RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換複素環、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アリールオキシ、またはハロゲンから選択されるものである。)、
nは、1〜6であり、
mは、0または1であり、
kは、1〜8であり、
ただし、この化合物は、(aR)1H‐インドール‐3‐プロパンアミド,N‐〔〔1‐〔(4‐クロロフェニル)メチル〕‐4‐ピペリジニル〕メチル〕‐a‐〔(3‐エトキシベンゾイル)アミノ〕ではない。)に関する。
ヘテロ環のNは、例えば、アルキル、アラルキル等で、さらに置換されていてもよい。
この場合、インドールヘテロ環は、好ましくは3位でリンカーに結合している。とりわけ良好な選択性および活性を示す好ましい態様においては、mは0であり、nは2である。
化合物1〜6を、スキーム1に記載のようにして調製した。
試薬:インドール‐3‐酢酸(152.4mg,0.87mmol)、THF3ml、1,1′‐カルボニルジイミダゾール(149.2mg,0.92mmol)および2‐(1‐ベンジルピペリジン‐4‐イル)エチルアミン(200mg,0.92mmol).
条件:室温、一夜.精製:AcOEt/MeOH(2:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー.収量:110mg(35%).1H‐NMR(CDCl3,400MHz,δppm):(8.53,br,1H),(7.50,d,1H,J=7.6Hz),(7.35,d,1H,J=7.6Hz),(7.26‐7.17,m,6H),(7.11‐7.08,m,2H),(5.65,m,1H,NHCO),(3.70,s,2H),(3.43,s,2H),(3.16,c,2H,J=6.8Hz),(2.77‐2.74,m,2H),(1.81‐1.75,m,2H),(1.48‐1.45,m,2H),(1.25‐1.20,m,2H),(1.31‐1.06,m,3H).
13C‐NMR(CDCl3):171.4,138.0,136.4,129.3,128.1,127.0,126.39,123.7,122.6,120.0,118.7,111.4,109.0,63.3,53.5,37.2,36.0,33.4,33.2,32.0.
ESI‐MS〔M+H+〕+375.23
試薬:1‐メチルインドール‐3‐カルボン酸(165mg,0.87mmol)、THF3ml、1,1′‐カルボニルジイミダゾール(149.2mg,0.92mmol)および2‐(1‐ベンジルピペリジン‐4‐イル)エチルアミン(200mg,0.92mmol).
条件:室温、一夜.精製:AcOEt/MeOH(3:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー.収量:40mg(12%).1H‐NMR(CDCl3,400MHz,δppm):(7.42,d,1H,J=7.6Hz),(7.25‐7.13,m,7H),(7.11‐7.08,m,1H),(6.70,s,1H),(5.48,m,1H,NHCO),(3.70,s,3H),(3.60,s,2H),(3.37,s,2H),(3.16,m,2H),(2.75‐2.68,m,2H),(1.70‐1.80,m,2H),(1.40‐1.48,m,2H),(1.43‐1.10,m,2H),(1.10‐1.01,m,3H).
13C‐NMR(CDCl3):171.4,137.0,129.3,129.2,128.3,128.1,127.35,126.9,122.1,119.5,118.8,109.4,107.4,63.3,53.5,37.1,36.0,33.2,32.3,32.0.
ESI‐MS〔M+H+〕+389.25
試薬:2‐メチルインドール‐3‐カルボン酸(165mg,0.87mmol)、THF3ml、1,1′‐カルボニルジイミダゾール(149.2mg,0.92mmol)および2‐(1‐ベンジルピペリジン‐4‐イル)エチルアミン(200mg,0.92mmol).
条件:室温、一夜.精製:AcOEt/MeOH(5:.02)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー.収量:153mg(46%).1H‐NMR(CDCl3,400MHz,δppm):(8.53,br,1H),(7.42,d,1H,J=7.6Hz),(7.25‐7.20,m,5H),(7.18‐7.01,m,3H),(5.62,m,1H,NHCO),(3.62,s,2H),(3.42,s,2H),(3.20‐3.10,m,2H),(2.80‐2.72,m,2H),(2.32,s,3H),(1.82‐1.75,m,2H),(1.5‐1.44,m,2H),(1.15‐1.10,m,2H),(1.20‐1.05,m,3H).
13C‐NMR(CDCl3):171.5,137.2,129.2,128.0,126.9,122.4,119.7,117.6,110.5,104.3,63.3,53.5,37.0,35.8,33.2,32.1,31.9,11.4.
ESI‐MS〔M+H+〕+389.25
試薬:5‐ブロモインドール‐3‐酢酸(221mg,0.87mmol)、THF3ml、1,1′‐カルボニルジイミダゾール(149.2mg,0.92mmol)および2‐(1‐ベンジルピペリジン‐4‐イル)エチルアミン(200mg,0.92mmol).
条件:室温、一夜.精製:AcOEt/MeOH(5:0.1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー.収量:60mg(15%).1H‐NMR(CDCl3,400MHz,δppm):(9.3,bs,1H),(7.65,s,1H),(7.29‐7.20,m,7H),(7.10,s,1H),(5.71,m,1H,NHCO),(3.65,s,2H),(3.46,s,2H),(3.25‐3.17,m,2H),(2.85‐2.76,m,2H),(1.88‐1.80,m,2H),(1.56‐1.48,m,2H),(1.32‐1.48,m,2H),(1.10‐1.01,m,3H).
13C‐NMR(CDCl3):170.6,137.8,134.7,129.0,128.4,127.8,126.6,125.1,124.6,121.0,112.9,112.6,108.3,63.1,53.2,37.0,35.6,33.0,32.9,32.6.
ESI‐MS〔M+H+〕+453.14
試薬:3‐インドールプロピオン酸(156mg,0.82mmol)、THF3ml、1,1′‐カルボニルジイミダゾール(141mg,0.87mmol)および2‐(1‐ベンジルピペリジン‐4‐イル)エチルアミン(188mg,0.87mmol).
条件:室温、一夜.精製:AcOEt/MeOH(1:0.1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー.収量:134.4mg(42%).1H‐NMR(CDCl3,400MHz,δppm):(8.85,s,1H),(7.52,d,1H,J=8Hz),(7.25‐7.20,m,6H),(7.13‐7.10,m,1H),(7.06‐7.02,s,1H),(6.84,s,1H),(5.67,m,1H,NHCO),(3.45,s,2H),(3.14‐3.04,m,4H),(2.81‐2.78,m,2H),(2.51‐2.47,m,2H),(1.87‐1.81,m,2H),(1.50‐1.47,m,2H),(1.25‐1.09,m,5H).
13C‐NMR(CDCl3):172.3,137.9,136.4,129.4,128.2,127.0,121.9,121.8,119.0,118.6,114.5,111.4,63.4,53.6,37.5,37.3,36.2,33.4,32.0,21.7.
ESI‐MS〔M+H+〕+389.25
試薬:3‐インドール酪酸(175.1mg,0.86mmol)、THF3ml、1,1′‐カルボニルジイミダゾール(146.0mg,0.90mmol)および2‐(1‐ベンジルピペリジン‐4‐イル)エチルアミン(200mg,0.92mmol).
条件:室温、一夜.精製:AcOEt/MeOH(1:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー.収量:95mg(30%).1H‐NMR(CDCl3,400MHz,δppm):(8.65,s,1H),(7.53,d,1H,J=7.6Hz),(7.28‐7.21,m,6H),(7.14‐7.10,m,1H),(7.06‐7.10,m,1H),(6.70,m,1H),(5.58,m,1H,NHCO),(3.44,s,3H),(3.18‐3.13,m,2H),(2.84‐2.81,s,2H),(2.76‐2.72,m,2H),(2.16‐2.13,m,2H),(2.01‐1.97,m,2H),(1.90‐1.85,m,2H),(1.59‐1.56,m,2H),(1.34‐1.18,m,4H).
13C‐NMR(CDCl3):173.1,137.8,136.3,129.2,129.1,128.0,127.33,126.9,121.6,118.8,118.6,115.1,111.2,63.2,53.5,37.1,36.1,33.2,32.0,26.0,24.4.
ESI‐MS〔M+H+〕+403.26
2‐(1H‐インドール‐3‐イル)エタノール(500mg,3.10mmol)のN‐メチルモルホリン(627mg,62mmol)溶液に、p‐ニトロフェニルクロロホルメート(1250nmg,6.2mmol)を加え、混合液を室温で24時間攪拌した後、残渣を水洗し、ジクロロメタンで抽出して、次いで、DCM/Hx(3:1)の混合液を溶離液として用いて、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。2‐(1‐ベンジルピペリジン‐4‐イル)エチルアミン(700mg,3.21mmol)をDMFに溶解し、次いでDMAP(40mg,3.21mmol)の存在下で活性化カーボネート(522mg,1.60mmol)とカップリングさせ、混合液を室温で24時間攪拌し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。その後、残渣を水洗し、ジクロロメタンで抽出し、次いで、DCM/MeOH(4:0.5)の混合液を溶離液として用いて、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物7を得た。
収量:286mg(44%).1H‐NMR(CDCl3,400MHz,δppm):(8.26,bs,1H),(7.59,m,1H),(7.31‐7.21,m,5H),(7.18‐7.10,m,1H),(7.09‐7.02,m,1H),(6.80,m,1H),(4.46,m,1H,NHCO),(3.48,s,2H),(3.12‐3.10,m,2H),(3.08‐3.0,m,2H),(2.90‐2.84,m,4H),(1.99‐1.80,m,2H),(1.52‐1.5,m,2H),(1.49‐1.20,m,5H).13C‐NMR(CDCl3):157.0,136.5,129.6,128.4,127.2,122.3,122.2,119.5,119.0,112.4,111.4,65.1,63.5,53.8,38.9,36.8,33.4,32.2,25.5.
ESI‐MS〔M+H+〕+405.24
ブチリルコリンエステラーゼ(BuChE)阻害(ヒト血清から)
BuChE阻害活性をEllman〔Ellman,G.L.,Courtney,K.D.,Andres,B.,Featherstone,R.M.,Biochem.Pharmacol.,1961,7,88-95〕により報告された比色法により30℃で評価した。アッセイ溶液は、0.1単位/mlヒト血清BuChE、0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液pH8、0.3mM5,5′‐ジチオビス(2‐ニトロ安息香酸)(DTNB,エルマン試薬)、および酵素反応の基質として0.5mMブチリルチオコリンヨージドからなるものであった。酵素活性は、マイクロプレートリーダーDigiscan 340Tにより、405nmで5分間にわたり吸光度を測定することにより調べた。試験化合物を30℃で10分間酵素とプレインキュベートした。反応速度を少なくとも3回の測定で計算した。IC50は、阻害剤なしと比較して酵素活性を50%減少させる各化合物の濃度として規定される。結果は表1に示されている通りである。
AChE阻害活性をEllman〔Ellman,G.L.,Courtney,K.D.,Andres,B.,Featherstone,R.M.,Biochem.Pharmacol.,1961,7,88-95〕により報告された比色法により30℃で評価した。アッセイ溶液は、0.1Mリン酸緩衝液pH8、0.3mM5,5′‐ジチオビス(2‐ニトロ安息香酸)(DTNB,エルマン試薬)、0.2単位/ml AChE(Sigma Chemical Co.,ウシ赤血球から)、および酵素反応の基質として0.5mMアセチルチオコリンヨージドからなるものであった。試験化合物をアッセイ溶液に加え、30℃で5分間酵素とプレインキュベートした。次いで基質を加えた。405nmの吸光度変化をマイクロプレートリーダーDigiscan 340Tで5分間記録し、反応速度を比較し、試験化合物の存在による阻害率を計算した。反応速度を少なくとも3回の測定で計算し、試験化合物が存在する阻害率を、化合物が存在しない標準試料と比較して計算した。50%のAChE阻害を生じる化合物濃度(IC50)を調べた。結果は表1に示される通りである。
分子の細胞毒性効果を、ヒトニューロブラストーマ細胞系SH‐SY5Yにおいて試験した。これらの細胞を、10%ウシ胎児血清および1%ペニシリン/ストレプトマイシンで補充されたHam‘s F12栄養素ならびに必須培地(MEM)の1:1混合液中の96ウェルプレートで培養し、5%CO2加湿インキュベーター中37℃で増殖させた。
毒性測定の少なくとも48時間前に、各ウェル当たり104細胞で細胞を播種した。細胞を、異なる濃度(10−5〜10−9)の化合物に24時間さらし、細胞死の定量評価を細胞内酵素乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)の測定により行なった(細胞毒性検出キット,Roche)。LDHの量を測定し、マイクロプレートリーダーAnthos 2010により、492および620nmで評価した。対照試料は100%生存率とみなした。結果は表1に示される通りである。
プロピジウムは、AChE末端部位と結合すると蛍光が増加するため、酵素と結合する競合リガンド用の有効なプローブとなる。
蛍光をFluostar optimaプレートリーダー(BMG)で測定した。測定は、100μL溶液容量中の96ウェルプレートで行なった。用いた緩衝液は1mMトリス/HCl,pH8.0であった。5μM AChEを異なる濃度で分子と一緒に、少なくとも6時間インキュベートした。蛍光測定の10分前に、20μMのヨウ化プロピジウムを加えた。励起波長は485nmであり、発光波長は620nmであった。結果は表1に示され通りである。
Claims (14)
- 下記式Iの化合物、またはその製薬上許容される塩、そのプロドラッグ、若しくはその溶媒和物:
A、Bは、独立して、CまたはNから選択されるものであり、
Dは、C、O、S、Nから選択されるものであるが、
但し、A、B、およびDのうち少なくとも1つは、ヘテロ原子であり、
Xは、‐CRaRb‐、‐O‐、‐S‐、‐NRa‐から選択されるものであり、
Yは、O、S、NRaから選択されるものであり、
Z1およびZ2は、独立して、水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換複素環、‐CORa、‐C(O)ORa、‐C(O)NRaRb、‐C=NRa、‐CN、‐ORa、‐OC(O)Ra、‐S(O)t‐Ra、‐NRaRb、‐NRaC(O)Rb、‐NO2、‐N=CRaRb、またはハロゲンから選択されるものであり、
Z1およびZ2は、AおよびBと一緒になって、若しくはBおよびDと一緒になって、またはそれらとR1またはR4と一緒になって、縮合環系を形成でき、
R1〜R16は、独立して、水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換複素環、‐CORa、‐C(O)ORa、‐C(O)NRaRb、‐C=NRa、‐CN、‐ORa、‐OC(O)Ra、‐S(O)t‐Ra、‐NRaRb、‐NRaC(O)Rb、‐NO2、‐N=CRaRb、またはハロゲンから選択されるものであり(ここで、RaおよびRbは、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換アルキル、置換若しくは非置換シクロアルキル、置換若しくは非置換アルケニル、置換若しくは非置換アリール、置換若しくは非置換複素環、置換若しくは非置換アルコキシ、置換若しくは非置換アリールオキシ、またはハロゲンから選択されるものである。)、
nは、1〜6であり、
mは、0または1であり、
kは、1〜8であり、
ただし、この化合物は、(aR)1H‐インドール‐3‐プロパンアミド,N‐〔〔1‐〔(4‐クロロフェニル)メチル〕‐4‐ピペリジニル〕メチル〕‐a‐〔(3‐エトキシベンゾイル)アミノ〕ではない)。 - mが1であり、Xが‐CH2‐または‐O‐である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、そのプロドラッグ、若しくはその溶媒和物。
- kが2である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物、またはその製薬上許容される塩、そのプロドラッグ、若しくはその溶媒和物。
- mが0であり、nが2である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物、またははその製薬上許容される塩、そのプロドラッグ、若しくはその溶媒和物。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、またはその製薬上許容される塩、そのプロドラッグ、若しくはその溶媒和物と、製薬上許容されるキャリア、アジュバントまたはビヒクルとを含んでなる、医薬組成物。
- 経口投与用である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 薬剤の製造における、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 前記薬剤が、老人性痴呆、脳血管性痴呆、軽度認知欠陥、注意不足障害のような認知障害、および/または、特にアルツハイマー疾患若しくは症状、またはCreutzfeld-Jakob病若しくはGerstmann-Straussler-Scheinker病等のプリオン病のような、異常タンパク質の凝集を伴う神経変性痴呆症の治療用である、請求項10に記載の使用。
- 薬剤が、アルツハイマー疾患または症状の治療用である、請求項10に記載の使用。
- 生物学的アッセイ用の反応剤としての、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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