PT1758888E

PT1758888E - Inibidores selectivos de butirilcolinesterase

Info

Publication number: PT1758888E
Application number: PT05748329T
Authority: PT
Inventors: Isabel Dorronsoro Diaz; Miguel Medina Padilla; Ana Martinez Gil; Laura Rubio Arrieta; Pilar Munoz Ruiz; Esther Garcia Palomero; Maria Del Monte Millan
Original assignee: Noscira Sa
Priority date: 2004-05-28
Filing date: 2005-05-27
Publication date: 2010-04-29
Also published as: ES2340298T3; US20080119521A1; EP1758888B8; RU2386627C2; AU2005250124A1; CA2566594A1; ZA200610127B; BRPI0510865A; EP1758888A1; ATE457984T1; EP1600447A1; MXPA06013783A; AU2005250124B2; WO2005118570A1; RU2006146946A; PL1758888T3; DK1758888T3; DE602005019406D1; EP1758888B1; CN1960986A

Description

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DESCRIÇÃO "INIBIDORES SELECTIVOS DE BUTIRILCOLINESTERASE"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a compostos de indolilpiperidina que têm uma actividade farmacológica selectiva em relação à enzima butirilcolinesterase (BuChE), a processos para a preparação de tais compostos, a composições que compreendem os mesmos, e à sua utilização na terapêutica, em particular para o tratamento e ou profilaxia de uma doença na qual a BuChE está envolvida, tais como distúrbios cognitivos e neurodegenerativos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A doença de Alzheimer (DA) é uma demência progressiva comum que envolve a perda de memória e função cognitiva superior. A doença é caracterizada pela presença de depósitos amilóides nos cérebros dos portadores. Estes depósitos são encontrados extracelularmente (placas amilóides) e intracelularmente (emaranhados neurofibrilares). 0 constituinte principal das placas amilóides é a proteína amilóide (Αβ) , a qual é produzida pela clivagem proteolítica para o precursor da proteína amilóide (APP). 0 constituinte principal dos emaranhados neurofibrilares é a proteína do citoesqueleto tau. A acetilcolinesterase (EC 3.1.1.7; AChE) e a butirilcolinesterase (EC 3.1.1.8; BuChE) são duas proteínas como um elevado grau de homologia. Ambas estão presentes em todos os vertebrados e ambas têm a capacidade de hidrolisar o neurotransmissor, a acetilcolina (ACh). No ser humano, as duas colinesterases, AChE e BuChE, funcionalmente distintas -2- que compartilham de um grau elevado de homologia de sequência de aminoácidos (> 50%), são codificadas por dois genes separados, AChE e BChE, respectivamente. Os dois genes têm uma organização similar de exão-intrão, mas uma composição nucleotidica radicalmente diferente, em que AChE é rica em G,C enquanto BChE é rica em Α,Τ. A presença de dois genes distintos de ChE em todos os vertebrados estudados até o momento indica que ambos os produtos de proteínas são biologicamente necessários nestas espécies e, presumivelmente, têm papéis distintos.

Foi sugerido que os fármacos anticolinérgicos provocam deficiências de memória em indivíduos saudáveis de uma maneira paralela àquela observada anteriormente no desenvolvimento inicial da DA. Deste modo, a abordagem principal da terapêutica da DA actual e mais promissora a curto prazo, é a estimulação do sistema colinérgico. Desde que foi estabelecida a "hipótese colinérgica" da doença de Alzheimer (DA), a compreensão dos mecanismos colinérgicos neste distúrbio tem evoluído. Os inibidores de colinesterases (ChE) são actualmente a abordagem farmacológica principal para o tratamento, oferecendo uma abordagem racional com base em evidência para a gestão dos sintomas (Giacobini E., Neurochem Res. Abril 2003; 28(3-4):515-22. "Cholinesterases: new roles in brain function and in Alzheimer's disease"). No entanto, foi demonstrado que o agente anti-ChE, a fisoestigmina, tem um efeito positivo pequeno, a curto prazo, sobre as funções cognitivas. O carregamento do precursor, com colina ou fosfatidil colina, é ineficaz.

Originalmente, a pesquisa também ficou focalizada nos inibidores selectivos da acetilcolinesterase (AChE). Embora tenha sido negligenciada durante muitos anos, a butirilcolinesterase (BuChE) também tem a capacidade de hidrolisar a acetilcolina (ACh) e pode desempenhar um papel -3- importante na patofisiologia e na sintomatologia da DA (Greig N. H., Lahiri D. K., Sambamurti K, Int . Psychogeriatr. 2002, 14:77-91 "Butyrylcholinesterase: an important new target in Alzheimer's disease therapy") . A observação de que a BuChE fica associada a placas no ponto em que atigem a matuação a partir de uma forma difusa, benigna, para a forma neurotóxica compacta associada à doença patológica, conduziu à sugestão de que a BuChE pode desempenhar um papel activo neste processo (Saez-Valero J, et al., J Neurosci Res. 2003 72(4):520-6 "Glycosylation of acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase changes as a function of the duration of Alzhelmer's disease"). 0 teor de BuChE no cérebro aumenta com a idade, ao passo que o teor de AChE apresenta uma tendência inversa. A actividade catalítica de BuChE pode, deste modo, desempenhar um papel mais proeminente na hidrólise da ACh no cérebro em envelhecimento, o que sugere que a inibição de BuChE pode ter um impacto maior na neurotransmissão colinérgica em pessoas idosas. A presença de BuChE nas placa amilóides e emaranhados neurofibrilares da DA foi agora confirmada por vários investigadores. Parece razoável supor que esta enzima é um produto glial e a sua posição nas placas e nos emaranhados pode resultar dos processos inflamatórios gerais relacionados à DA. A interferência na actividade desta enzima (catalítica ou não catalítica) representa uma estratégia terapêutica promissora para influenciar o curso dos processos neuropatológicos na DA (Greig N. H., Utsuki T, Yu Q, Zhu X, Holloway H. W., Perry T, Lee B, Ingram D. K., Lahiri D. K. Curr Med Res Opin. 2001; 17(3) :159-65, "A new therapeutic target in Alzheimer's disease treatment: attention to butyrylcholinesterase"; Giacobini E. Drugs Aging., 2001, 18(12): 891-8, "Selective -4- inhibitors of butyrylcholinesterase: a valid alternative for therapy of Alzheimer's disease?").

Os derivados de piperidina são compostos de interesse na indústria farmacêutica; muitas familias desta classe propiciaram uma variedade de actividades biológicas associadas com o SNC, tais como a inibição dos receptores de AChE ou de hidroxitriptamina (HT). 0 documento EP 229 391 revela os derivados de piperidina que têm actividade selectiva anti-AChE. Os mesmos apresentam uma unidade aromática; o indol é descrito entre outros, 0 documento EP 1 300 395 descreve os compostos de piperidina 4-substituídos que têm acção inibidora de AChE. O documento CN 1345724 revela indolilpiperidinas para o tratamento da doença de Alzheimer, os compostos revelados têm uma actividade inibidora de AChE mas não são selectivos para BuChE (ver o documento CN 1345724, Tabela D · 0 documento W003068220 revela um indol 1-arilsulfonil-3-substituido ou derivados de indolina que apresentam ligação com o receptor 5-HT6. Os compostos revelados são descritos como sendo úteis para o tratamento de distúrbios nervosos centrais, especificamente a Doença de Alzheimer e de Parkinson, entre outras.

Apesar das aplicações terapêuticas potenciais dos antagonistas de BuChE, até a presente data foram relatados poucos compostos com actividade selectiva de inibição de BuChE, tais como, por exemplo, etopropazina (cloridrato de 10-(2-dietilaminopropil) fenotiazina) , dansilarginina N-(3-etil-1,5-pentanediil)amida (DAPA), fenetilnorcinserina e compostos revelados no documento WO 9902154 ou EP1251131. Claramente, há a necessidade de encontrar compostos que tenham actividade farmacológica em relação a BuChE, e que -5- sejam tanto altamente eficazes quanto selectivos e que sejam capazes de diferenciar entre BuChE e AChE.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Foi aqora verificada uma familia de classe estrutural distinta dos compostos que são inibidores muito selectivos de BuChE, sendo que alquns deles apresentam a actividades até abaixo da qama nanomolar. Além disso, os compostos da invenção têm uma baixa toxicidade.

As caracteristicas estruturais importantes dos compostos são a presença de uma unidade heterocíclica, uma unidade de piperidina com um substituinte aralquilo no N e um linker (ponte) entre estas duas unidades, sendo que o linker contém uma funcionalidade similar à amida. Constatamos que a selectividade e a actividade podem ser moduladas com a natureza e o comprimento do linker e a natureza e os substituintes das unidades acima mencionadas. É importante para a selectividade que o heterociclo não esteja liqado ao linker por meio de um carbonilo ou heteroátomo.

Num aspecto a invenção é dirigida a um composto de fórmula I: R;

R3-

FU

f. Γ li T VB Wh -Mbt -C-N-[ji]. )\ z2 I Re R7 Rg fórmula I

Rl1 ^16 R15 em que -6- Α, Β são seleccionados independentemente de C ou de N; D é seleccionado de C, 0, S, N; com a condição de que pelo menos um entre A, B e D seja um heteroátomo; X é seleccionado de -CRaRb-, -0-, -S-, -NRa-; Y é seleccionado de 0, S, NRa; Z4 e Z2 são seleccionados independentemente de hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, alcenilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído, -C0Ra, -C (0) 0Ra, -C (0) NRaRb, -C=NRa, -CN, -0Ra, -0C(0)Ra, - S (0) t—Ra, -NRaRb, -NRaC (0) Rb,-N02, -N=CRaRb ou halogéneo, em que Z1 e Z2 em conjunto com A e B ou B e D podem formar um sistema de anel fundido ou em conjunto com Rx ou R4 podem formar um sistema de anel fundido;

Ri a Ri6 são seleccionados independentemente de hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, alcenilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído, -C0Ra, -C(0)0Ra, -C(0)NRaRb, -C=NRa, -CN, -0Ra, -0C(0)Ra, - S (0) t—Ra, -NRaRb, -NRaC(0)Rb, -N02, -N=CRaRb ou halogéneo; em que Ra e Rb são seleccionados independentemente de hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, alcenilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído, alcoxi substituído ou não substituído, ariloxi substituído ou não substituído, ou halogéneo; n é 1 a 6; m é 0 ou 1; k é 1-8; -7- ou um seu sal, ou solvato f armaceut icamente aceitável; com a condição de que o composto não seja (aR) 1H-indol-3-propanamida, N-[[1-[(4clorofenil)metil]- 4piperidinil]metil]-a-[(3-etoxibenzoil)amino]. 0 composto (aR) lH-indol-3-propanamida, N-[[l-[(4clorofenil)metil]-4piperidinil]metil]-a-[(3-etoxibenzoil)amino] é revelado no documento WO 9925686.

Noutro aspecto, a invenção é dirigida a composições farmacêuticas que compreendem um composto de acordo com a fórmula (I) ou um seu sal ou solvato f armaceut icamente aceitável e um transportador, adjuvante ou veículo, farmaceuticamente aceitável. Numa forma de realização preferida a formulação é oral. A presente invenção é também dirigida à utilização dos compostos acima definidos na preparação de um medicamento, preferencialmente para o tratamento de distúrbios cognitivos tais como a demência senil, a demência cerebrovascular, a degeneração leve do reconhecimento, o distúrbio do défice de atenção e/ou a doença de demência neurodegenerativa com agregações aberrantes de proteína especialmente tais como a doença ou patologia de Alzheimer ou doença dos priões, como a doença de Creutzfeld-Jacob ou a doença de Gerstmann-Straussler-Scheinher.

Num outro aspecto, a invenção é dirigida à utilização dos compostos acima definidos como reactivos para ensaios biológicos. -8-

Num outro aspecto, a invenção é dirigida a um processo para a preparação de um composto de fórmula I acima mencionado por meio da amidação de um reagente que contém uma unidade heterociclo com uma amina que contém a unidade de piperidina 4-substituida.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO

Os compostos típicos desta invenção inibem de forma selectiva a butirilcolinesterase, com uma diferença clara na inibição da AChE de algumas ordens de magnitude conforme demonstrado pelos exemplos.

Na definição acima dos compostos de fórmula (I) os seguintes termos têm o significado indicado: "Alquilo" refere-se a um radical de cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada que consiste em átomos de carbono e hidrogénio, não contendo saturação, contendo de um a oito átomos de carbono e sendo unido ao restante da molécula por uma única ligação, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, etc. Os radicais alquilo podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes tais como um halogéneo, hidroxi, alcoxi, carboxi, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto e alquiltio. "Amino" refere-se a um radical de formula -NH2, NHRa ou NRaRb, em que Ra e Rb são conforme definido acima. "Arilo" refere-se a um radical fenilo, naftilo, indenilo, fenantrilo ou antracilo, preferencialmente o radical fenilo ou naftilo. 0 radical arilo pode ser -9- opcionalmente substituído por um ou mais substituintes tais como hidroxi, mercapto, halogéneo, alquilo, fenilo, alcoxi, haloalquilo, nitro, ciano, dialquilamino, aminoalquilo, acilo e alcoxicarbonilo, conforme aqui definido. "Aralquilo" refere-se a um grupo arilo ligado a um grupo alquilo. Os exemplos preferidos incluem benzilo e fenetilo. "Acilo" refere-se a um radical de fórmula -C(0)-Rc e -C(0)-Rd onde Rc é um radical alquilo conforme definido acima e Rd é um radical arilo conforme definido acima, por exemplo, acetilo, propionilo, benzoílo, e outros semelhantes. "Cicloalquilo" refere-se a um radical monocíclico ou bicíclico de 3 a 10 membros, estável, que é saturado ou parcialmente saturado e que consiste unicamente em átomos de carbono e de hidrogénio. Salvo indicado especificamente na memória descritiva, o termo "cicloalquilo" pretende incluir os radicais cicloalquilo que são opcionalmente substituídos por um ou mais substituintes tais alquilo, halogéneo, hidroxi, amino, ciano, nitro, alcoxi, carboxi e alcoxicarbonilo. "Arilo fundido" refere-se a um grupo arilo, especialmente um grupo fenilo ou heteroarilo, fundido a um outro anel. "Alcoxi" refere-se a um radical de fórmula -0Ra onde Ra é um radical alquilo conforme definido acima, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, etc. -10- "Halogéneo" refere-se a bromo, cloro, iodo ou flúor. "Hererociclilo" refere-se a um radical de anel de 3 a 15 membros, estável que consiste em átomos de carbono e de um a cinco heteroátomos seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre, preferencialmente um anel de 4 a 8 membros com um ou mais heteroátomos, mais preferencialmente um anel de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos. Para as finalidades desta invenção o heterociclo pode ser um sistema de anel monociclico, biciclico ou triciclico, que pode incluir sistemas de anel fundido; e os átomos de azoto, carbono ou enxofre no radical heterociclilo podem ser opcionalmente oxidados; o átomo de azoto pode ser opcionalmente quaternizado; e o radical heterociclilo pode ser parcialmente ou totalmente saturado ou aromático. Os exemplos de tais heterociclos incluem, mas não são limitados a azepinas, benzimidazol, benzotiazol, furano, isotiazol, imidazol, indol, piperidina, piperazina, purina, quinolina, tiadiazol, tetra-hidrofurano.

Referências aqui feitas a grupos substituídos nos compostos da presente invenção referem-se à unidade especificada que pode ser substituída numa ou mais posições disponíveis por um ou mais grupos adequados, por exemplo, halogéneo tal como flúor, cloro, bromo e iodo; ciano; hidroxilo; nitro; azido; alcanoílo tal como um grupo Cl-6 alcanoílo tal como o acilo e outros similares; carboxamido; grupos alquilo incluindo aqueles grupos que têm 1 a cerca de 12 átomos de carbono ou de 1 a cerca de 6 átomos de carbono e, mais preferencialmente, 1-3 átomos de carbono; grupos alcenilo e alquinilo incluindo os grupos que têm uma ou mais ligações insaturadas e de 2 a cerca de 12 átomos de carbono ou 2 a cerca de 6 átomos de carbono; grupos alcoxi -11 - que têm uma ou mais ligações de oxigénio e de 1 a cerca de 12 átomos de carbono ou 1 a cerca de 6 átomos de carbono; ariloxi tal como fenoxi; grupos alquiltio incluindo aquelas unidades que têm uma ou mais ligações de tioéter e de 1 a cerca de 12 átomos de carbono ou de 1 a cerca de 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfinilo incluindo aquelas unidades que têm uma ou mais ligações de sulfinilo e de 1 a cerca de 12 átomos de carbono ou de 1 a cerca de 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfonilo incluindo aquelas unidades que têm uma ou mais ligações de sulfonilo e de 1 a cerca de 12 átomos de carbono ou de 1 a cerca de 6 átomos de carbono; grupos aminoalquilo tais como os grupos que têm um ou mais átomos de N e de 1 a cerca de 12 átomos de carbono ou de 1 a cerca de 6 átomos de carbono; arilo carbociclico que têm 6 ou mais átomos de carbono, particularmente fenilo ou naftilo e aralquilo tal como benzilo. Salvo indicado em contrário, um grupo opcionalmente substituído pode ter um substituinte em cada posição substituível do grupo e cada substituição é independente da outra. É preferível que, nos compostos de formula I, o linker contenha unidades de alquileno entre as unidades, tais como nos compostos da seguinte fórmula II:

em que A, B, D, Zi, Z2, X, Y, n, m, k, e Ri a Ri6 sao conforme definido acima. -12 -

Noutra forma de realização, é preferível que nos compostos de fórmula I o linker contenha uma funcionalidade amida.

Numa outra forma de realização, a unidade heterocíclica é um heterociclo similar a indol, tal como nos compostos representados pela fórmula III:

Ji jf / ϊψ J+-tCH2Jrr-[XInr —C-N-[CH2]|ç ^ -Λ _^ CHg—^ p-R14 FU Z2 r7 fórmula III / \ Rl6 Rl5 em que A, B, Zi, Z2, X, n, m, k, e Fq a Ri6 são conforme definido. 0 N do heterociclo pode ser adicionalmente substituído, por exemplo, por alquilo, aralquilo, etc.

Em outra forma de realização, a piperidina é N substituído por um grupo benzilo. Neste caso os compostos são, preferencialmente, representados pela fórmula IV: •1

fórmula IV

FU em que Zi, Z2, X, n, m, k, e Ri a R4 são conforme definido.

Neste caso o heterociclo do indol é preferencialmente ligado ao linker na posição 3. Numa -13- variante preferida que apresenta uma selectividade e uma actividade particularmente boas, m é 0 e n é 2.

Numa outra forma de realização X é preferencialmente -CH2 ou -0-.

Numa outra forma de realização k é preferencialmente 2.

Alguns compostos da invenção são dados nos exemplos, dentre os quais o composto 5 é o preferido devido à sua boa actividade e selectividade.

Salvo indicado em contrário, os compostos da invenção, também pretendem incluir os compostos que diferem somente na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, os compostos que têm as presentes estruturas com excepção da substituição de um hidrogénio por um deutério ou por um tritio ou a substituição de um carbono por um carbono enriquecido 13C-ou 14C- ou um azoto 15N- enriquecido estão dentro do âmbito desta invenção. 0 termo "sais, solvatos farmaceuticamente aceitáveis", refere-se a qualquer sal ou solvato farmaceuticamente aceitável que, quando é administrado ao receptor é capaz de proporcionar (directa ou indirectamente) um composto conforme aqui descrito. No entanto, deve ser entendido que sais não farmaceuticamente aceitáveis estão também dentro do âmbito da invenção, uma vez que os mesmos podem ser úteis na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis. A preparação de sais pode ser realizada por meio de métodos conhecidos na técnica.

Por exemplo, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos aqui proporcionados são sintetizados a partir do composto original que contém uma unidade básica ou ácida por meio de métodos químicos convencionais. De um modo geral, estes sais são preparados, por exemplo, por meio da reacção das formas de ácidos livres ou das formas de bases -14- destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou do ácido apropriado em água ou num solvente orgânico, ou numa mistura dos dois. De um modo geral, os meios não aquosos tais como o éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol ou acetonitrilo são os preferidos. Os exemplos de sais de adição ácida incluem sais minerais de adição de ácido tais como, por exemplo, cloridrato, bromidrato, iodidrato, sulfato, nitrato, fosfato e sais orgânicos de adição de ácido tais como, por exemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartarato, malato, mandelato, metanossulfonato e p-toluenossulfonato. Exemplos dos sais de adição alcalinos incluem sais inorgânicos tais como, por exemplo, sais de sódio, potássio, cálcio, amónio, magnésio, alumínio e lítio e sais alcalinos inorgânicos, tais como, por exemplo, etilenodiamina, etanolamina, N,N-dialquilenetanolamina, trietanolamina, glucamina e sais de aminoácidos básicos.

Os compostos da invenção podem estar na forma cristalina ou como compostos livres ou como solvatos e pretende-se que ambas as formas estejam dentro do âmbito da presente invenção. Os métodos de solvatação são geralmente conhecidos na técnica. Os solvatos apropriados são solvatos farmaceuticamente aceitáveis. Numa forma de realização particular, o solvato é um hidrato.

Os compostos de fórmula (I) ou os seus sais ou solvatos estão preferencialmente na forma farmaceuticamente aceitável ou substancialmente pura. Por forma farmaceuticamente aceitável pretende-se significar, inter alia, que os compostos têm um nível farmaceuticamente aceitável de pureza excluindo aditivos farmacêuticos normais, tais como diluentes e veículos e não incluindo qualquer material considerado tóxico em níveis normais de dosagem. Os níveis de pureza para a substância do fármaco são preferencialmente compreendidos acima de 50%, mais -15- preferencialmente acima de 70% e mais preferencialmente acima de 70%. Numa forma de realização preferida, estão compreendidos acima de 95% do compostos de fórmula (I) ou seus sais e solvatos.

Os compostos da presente invenção representados pela fórmula (I) acima descrita podem incluir enantiómeros dependendo da presença de centros quirais ou isómeros dependendo da presença de ligações múltiplas (por exemplo, Z, E). Os isómeros, enantiómeros ou diastereoisómeros únicos e as misturas destes estão dentro do âmbito da presente invenção.

Os compostos de fórmula (I) definidos acima podem ser obtidos por meio de procedimentos sintéticos disponíveis, de fragmentos que contêm o heterociclo e unidades de piperidina e a ligação destes para formar o linker desejado entre os mesmos, tais como:

em que os substituintes são conforme definido acima e W é um grupo abandonante.

Por exemplo, os mesmos podem ser preparados por meio da amidação de derivados do ácido indol carboxílico com compostos de piperidina amino, conforme descrito em Padwa. A. et ai., Synthesis, 9, 1994, 993-1004. O método geral para a síntese de carbamatos está descrito, por exemplo, em Bruce, A.; Spangle, L. A.; Kaldor, S. W.; Tetrahedron Letters, 1996, 7, 937-940.

Os produtos da reacção, se desejado, podem ser purificados por meio de métodos convencionais, tais como - 16- cristalização ou cromatografia. Onde os processos acima descritos para a preparação dos compostos da invenção causam misturas de estereoisómeros, estes isómeros podem ser separados por meio de técnicas convencionais, tais como cromatografia preparativa. Se houver centros quirais, os compostos podem ser separados na forma racémica ou os enantiómeros individuais podem ser separados por síntese enantioespecífica ou por resolução.

Uma forma farmaceuticamente aceitável preferida é a forma cristalina, incluindo tal forma numa composição farmacêutica. No caso dos sais e dos solvatos, as unidades iónicas e os solventes adicionais também devem ser atóxicos. Os compostos da invenção podem apresentar formas polimórficas diferentes e pretende-se que a invenção englobe todas estas formas.

Os compostos representados pela fórmula (I) acima mencionada da presente invenção, um seu sal ou um solvato dos mesmos exibem uma acção inibidora da butirilcolinesterase superior. Deste modo, um outro aspecto da presente invenção refere-se à utilização dos referidos compostos na preparação de um medicamento para tratar, melhorar ou prevenir uma doença ou estado patológico relacionado com a BuChE, cujo método compreende administrar a um doente com necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou uma composição farmacêutica do mesmo. Entre as doenças que podem ser tratadas estão incluídos os distúrbios cognitivos tais com a demência senil, a demência cerebrovascular, a degeneração leve do reconhecimento, o distúrbio do défice de atenção e/ou a doença de demência neurodegenerativa com agregações aberrantes de proteína especialmente tais como a doença ou patologia de Alzheimer ou doença dos priões, como a doença de Creutzfeld-Jacob ou a doença de Gerstmann-Straussler-Scheinher. -17- A presente invenção proporciona adicionalmente composições farmacêuticas que compreendem um composto da presente invenção ou um seu sal ou estereoisómeros farmaceuticamente aceitáveis em conjunto com um transportador, adjuvante ou veiculo farmaceuticamente aceitável, para administração a um doente.

Exemplos de composições farmacêuticas incluem qualquer composição sólida (comprimidos, pilulas, cápsulas, grânulos, etc.) ou liquida (soluções, suspensões ou emulsões) para administração oral, tópica ou parentérica.

Numa forma de realização preferida as composições farmacêuticas estão na forma oral, sólida ou liquida. As formas de dose adequadas para administração oral podem incluir comprimidos, cápsulas, xaropes ou soluções e podem conter os excipientes convencionais conhecidos na técnica, tais como agentes de ligação, por exemplo xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto ou polivinilpirrolidona; cargas, por exemplo, lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina; lubrificantes de comprimidos, por exemplo, estearato de magnésio; desintegrantes, por exemplo, amido, polivinilpirrolidona, glicolato de amida sódica ou celulose microcristalina; ou agentes humedecedores farmaceuticamente aceitáveis, tais como lauril sulfato de sódio.

As composições orais sólidas podem ser preparadas por meio de métodos convencionais de mistura, de enchimento ou formação de comprimidos. Operações de mistura repetidas podem ser utilizadas para distribuir o agente activo em todas as composições que empregam grandes quantidades de carga. Estas operações são convencionais na técnica. Os comprimidos podem ser preparados, por exemplo, pela granulação a húmido ou a seco e podem ser opcionalmente revestidos de acordo com método bem conhecidos na prática - 18- farmacêutica normal, em particular com um revestimento entérico.

As composições farmacêuticas também podem ser adaptadas para administração parentérica, tais como soluções, suspensões estéreis ou produtos liofilizados na forma de dosagem apropriada. Podem ser utilizados excipientes adequados como agentes de volume, agentes de tamponamento ou tensioactivos.

As formulações mencionadas serão preparadas por meio da utilização de métodos tais como aqueles descritos ou referidos nas Farmacopeias Espanhola e dos Estados Unidos e textos de referência similares. A administração dos compostos ou composições da presente invenção pode ser feita por meio de qualquer método apropriado, tal como a perfusão intravenosa, preparações orais e pela administração intraperitoneal e intravenosa. A administração oral é preferida por causa da conveniência para o doente e o carácter crónico das doenças a serem tratadas.

De um modo geral, uma quantidade administrada eficaz de um composto da invenção dependerá da eficácia relativa do composto escolhido, da gravidade do distúrbio a ser tratado e do peso do portador do doença. No entanto, os compostos activos serão administrados tipicamente uma vez ou mais vezes ao dia, por exemplo, uma, duas, três ou quatro vezes diariamente na gama de 0,1 a 1000 mg/kg/dia.

Os compostos e as composições desta invenção podem ser utilizados com outros fármacos para proporcionar uma terapêutica de combinação. Os outros fármacos podem fazer parte da mesma composição ou podem ser proporcionados como uma composição separada para a administração ao mesmo tempo ou num momento diferente. -19-

Os seguintes exemplos são dados como uma ilustração adicional da invenção, não devendo ser considerados como uma definição dos limites da invenção.

EXEMPLOS

Exemplo 1: Preparação dos compostos

Os compostos 1-6 foram preparados conforme descrito no esquema 1:

N

O1 o THF, N2, t.a

A uma solução de derivados do ácido indol-carboxílico em THF, 1,1' carbonildiimidazol foi adicionado sob N2, e a mistura foi agitada por 4 horas à temperatura ambiente, e depois desse tempo a amina foi adicionada e a solução resultante foi agitada por 20 horas, e depois desse período o solvente foi evaporado a pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando como eluente misturas de solventes nas proporções indicadas para cada caso particular. (1) N-[2-(l-benzil-piperidin-4-il)-etil]-2-(1H- indol-3-il)-acetamida

Reagentes: Ácido indole-3-acético ( 152,4 mg, 0,87 mmol), 3 mL de THF, 1,1'carbonildiimidazol (149,2 mg, 0,92 -20- mmol), e 2-(l-benzil-piperidin-4-il)-etilamina (200 mg, 0, 92 mmol) .

Condições: Temperatura ambiente, de um dia para o outro. Purificação: cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando AcOEt/MeOH (2:1). Rendimento: 110 mg (35%) . 1H-NMR (CDCI3, 400 MH z, Ô ppm): (8,53, br, 1H) (7, 50, d, 1H, J = 7,6 Hz) , (7 ,35, d, 1H, J = 7,6) , 7,26- 7,1 7, m, 6H) , (7,11-7 ,08, m, 2H) , (5,65 , m, 1H, NHCO), (3, 70, s, 2H) , (3,43, s, 2H) , (3,16, c, 2H, J = 6,8), (2, 77- -2,74, m, 2H), (1,ε 31-1, 75, m, 2H), (1, LD 1—1 1 00 m, 2H), d, 25- -1,20, m, 2H), (1, 31-1 ,06, m, 3H) . 13c-nmr (CDC13) : 171 ,4, 138,0, 136, 4, 129,3, 128,1, 127 ,0, . 126,39, 123,7, 122, 6, 120,0, 118,' 7, 111,4, 109, 0, 63, 3, 53,5, 37 ,2, 36,0, 33, 4, 33,2, 32,0. ESI-MS [M+H+]+37 5,23 (2) N-[2-(l-benzil-piperidin-4-il)-etil]-2-(1- metil-lH-indol-3-il)-acetamida

Reagentes: Ácido l-metilindol-3-carboxílico (165 mg, 0,87 mmol), 3 mL de THF, 1,1'carbonildiimidazol (149,2 mg, 0,92 mmol), e 2-(l-Benzil-piperidin-4-il)-etilamina (200 mg, 0,92 mmol).

Condiçoes: Temperatura ambiente , de um dia para 0 outro. Purificação: cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando AcOEt/MeOH (3:1) . Rendimento: 40 mg (12%) . 1H-NMR (CDC13, 400 MHz, δ ppm) : (7,42, d, 1H, J = 7, 6 H z) , (7,25- -7,13 , m, 7H), (7,11-7, 08, m, t—1 70, s, 1H) , (5, 48, m, 1H, NHCO), (3,70, s, 3H) , (3,60, s , 2H) , (3,37 , s 2H), (3, 16, m, 2H) , (2,75- -2,68, m, 2H), (1,70- O 00 \—1 m, r 2H) , d, 40-1,48, m, 2H), (1,43- -1,10, m, • 2H) , (1,10 -1, 01, m, 3H) . -21- 13C-NMR (CDC13) : 171,4, 137,0, 129, 3, 129, 2, 128,3, 128,1, 127,35, 126, 9, 122,1, 119, 5, 118, 8, 109, 4, 107,4, 63,3, 53,5, 37,1, 36,0, 33,2, 32,3, 32,0. ESI-MS [M+H+ ] +38 9, 25 (3) N-[2-(l-benzil-piperidin-4-il)-etil]-2-(2- metil-lH-indol-3-il)-acetamida

Reagentes: Ácido 2-metilindol-3-carboxílico (165 mg, 0,87 mmol), 3 mL de THF, 1,1'carbonildiimidazol (149,2 mg, 0,92 mmol), e 2-(l-benzil-piperidin-4-il)-etilamina (200 mg, 0,92 mmol).

Condições: Temperatura ambiente, de um dia para o outro. Purificação: cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando AcOEt/MeOH (5:.02). Rendimento: 153 mg (46%) . 1H-NMR (CDC13, 400 MHz, δ ppm) : (8, 53, br, 1H) , (7, 42, d, 1H, J = 7,6 Hz) , (7,25-7 ,20 , m, 5H) , (7 ,18 -7,01, m, 3H) r (5,62, m, 1H, NHCO) , (3,62, , s , 2H) , ( 3,42 , s , 2H) , (3, 20- 3 ,10, m, 2H) , (2,80- 2,72, m, 2H) , (2 ,32, s, 3H) , d, 82- 1 ,75, m, 2H) , ( 1,5-1, 44, m, 2H) , d , 15- -1,10, m, 2H) d, 20- 1 ,05, m, 3H) . 13c-nmr (CDC13 ) : 171 ,5, 137 ,2, 129, 2, 128, 0, 126, 9, 122 ,4, 119,7, 117,6, ] -10,5, 104,3, 63 ,3, 53,5 , 37 ,0, 35, 8, 33, 2, 32,1, 31, .9, 11,4 φ ESI-MS [M+H+]+38 9, 25 (4) N-[2-(l-benzil-piperidin-4-il)-etil]-2-(5- bromo-lH-indol-3-il)-acetamida

Reagentes: Ácido 5-bromoindol-3-acético (221 mg, 0,87 mmol), 3 mL de THF, 1,1'carbonildiimidazol (149,2 mg, 0,92 mmol), e 2-(l-Benzil-piperidin-4-il)-etilamina (200 mg, 0,92 mmol). -22-

Condições: Temperatura ambiente, de um dia para 0 outro. Purificação : cromatografia de coluna em gel de silica utilizando AcOEt/MeOH (5:0,1). Rendimento: 60 mg (15%) . 1H-NMR (CDC13, 400 MHz, δ ppm) : (9,3, bs, 1H) , (7,65, s, 1H) , (7,29-7,20, m, 7H) , (7,10, s, 1H) , (5,71, m, 1H, NHCO) , (3,65, s, 2H) , (3,46, s, 2H) , (3,25-3,17, m, 2H), (2,85-2,76, m, 2H) , (1,88-1, 80, m,2H), (1,56-1,48, m, 2H) , (1,32-1,48, m, 2H), (1,10-1,01, m, 3H) . 13C-NMR (CDCI3) : 170, 6, 137,8, 134,7, 129, 0, 128,4, 127, 8, 126, 6, 125, 1, 124, 6, 121, 0, 112, 9, 112, 6, 108,3, 63,1, 53,2, 37,0, 35, 6, 33, 0, 32, 9, 32, 6. ESI-MS [M+H+] +453, 14 . (5) N-[2-(l-benzil-piperidin-4-il)-etil]-3-(1H- indol-3-il)-propionamida

Reagentes: Ácido 3-indolpropiónico (156 mg, 0,82 mmol) , 3 mL de THF, 1, 1' carbonildiimidazol (141 mg, 0,87 mmol), e 2-(l-benzil-piperidin-4-il)-etilamina (188 mg, 0,87 mmo1).

Condições: Temperatura ambiente, de um dia para o outro. Purificação: cromatografia de coluna em gel de silica utilizando AcOEt/MeOH (1:0,1). Rendimento: 134,4 mg (42%) . 1H-NMR (CDCI3, 400 MH z, δ ppm): ( 8, 85, s , 1H) (7,52 , d, 1H, J = 8 Hz) , (7 , 25- -7,20, m, 6H), (7,13 -7 ,10, m \—1 (7,06-7,02 , s, 1H), (6, 84, s , 1H) , (5,67, m, 1H NHCO) , (3,45, s , 2H) , (3, 1 .4-3 ,04, m, 4H) , (2,81- -2, 78, m 2H) , o- C\1 1 \—1 LO 01 m, 2H) , d ,87- -1,81, m, 2H), (1,50 -1 ,47, m nu CM (1,25-1, 09, m, 5H) • 13c-nmr (CDCI3) : 172 ,3, 137, 9 , 136,4, 129, - 4, 128 ,2 127, 0 , 121,9, 121,8, 119, 0, 118,6, 114,5, 111, 4, 63 ,4 53,6, 37,5, 37,3, 36,2, 33,4, 32,0, 21,7. -23- ESI-MS [M+H+] +38 9, 25 (6) N-[2-(l-benzil-piperidin-4-il)-etil)-4-(1H- indol-3-il)-butiramida

Reagentes: Ácido 3-indolbutírico (175,1 mg, 0,86 mmol), 3 mL de THF, 1,1'carbonildiimidazol ( 146,0 mg, 0,90 mmol), e 2-(l-benzil-piperidin-4-il)-etilamina (200 mg, 0,92 mmo1).

Condições: Temperatura ambiente, de um dia para o outro. Purificação : cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando AcOEt/ MeOH (1:1). Rendimento: 95 mg (30%) . 1H-NMR (CDC13, 400 MHz, δ ppm): (8 , 65, s, , 1H) (7, 53, d, 1H, J = 7, 6 Hz), (7 ,28-7, 21, , m, 6H) , (7, 14 1-7, 10 m, 1H) O σι 1 ,10, m, 1H) , (6,70, m, , 1H) , (5,58 r m, 1H NHCO), (3,44, s , 3H) , (3,18- 3, 13, m, 2H) , ( 2,84- 2, 81, s 2H) , ( 2,76-2,72, m, 2H) , (2,16 i-2,13, m , 2H), 1 (2,01- 1, 97, m 2H) , d ,90-1,85, m, 2H), (1,59- -1,56, m, 2H) , ( :i,34- 1, 18, m 4H) • 13c-nmr (CDCI3) : 173, 1, , 137, 8, 136,3, 129, 2 r 129 , 1 128 ,0, 127,33, 126, 9, 121,6, 118, 8 , 118,6, 115, 1 r 111 ,2 63, 2, 53,5, 37,1 36,1, 33,2, 32,0, 26 ,0, 24,^ 1 . ESI-MS [M+H+] +403,26 O composto (7) é preparado conforme descrito no esquema 2: -24-

H3C—Ν

DCM 0°C

(7) Ester 2-(lH-indol-3-il)-etílico do ácido [2—(1— benzil-piperidin-4-il)-etil]-carbâmico A uma solução de 2-(lH-indol-3-il)-etanol (500 mg, 3,10 mmol) , em N-metil morfolina (627 mg, 62 irnnol) , foi adicionado cloroformato de p-nitrofenilo (1250 mg, 6,2 mmol), e a mistura foi agitada por 24 horas à temperatura ambiente, e depois desse tempo o resíduo foi lavado com água e extraído com diclorometano, e a seguir o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel de sílica utilizando como eluente uma mistura de DCM/Hx (3:1) 2-(l-Benzil-piperidin-4-il)-etilamina (700 mg, 3,21 mmol), foi dissolvida com DMF e depois acoplada com carbonato activado (522 mg, 1,60 mmol) na presença de DMAP (40 mg, 3,21 mmol), a mistura foi agitada por 24 horas à temperatura ambiente e depois o solvente foi evaporado a pressão reduzida. Depois desse período, o resíduo foi lavado com água e extraído com diclorometano e a seguir o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em gel -25- de sílica utilizando como eluente uma mistura de DCM/MeOH (4:0,5) a fim de obter o composto 7. Rendimento: 28 6 mg (44%) . 1H-NMR (CDC1 3, 400 MHz , δ ppm) : (8,26, bs, 1H) (7, 59, m, 1H) , (7,. 31-7,21, m, 5H) , (7, 18-7,10, m, 1H) (7, 09- -7 ,02, m, 1H) , (6,80, m, 1H) , (4,4 6, m, 1H r NHCO) (3, 48, s, 2H) , (3, 12-3,10, m , 2H) , (3 ,08-3,0, m, 2H) (2, 90- -2 , 84, m, 4H) , (1,99-1 ,80 , m,2H) , ( 1,52-1,5, m , 2H) d, 49- -1 ,20, m, 5H) . 13c- -NMR (CDC1 .3): 157, 0, 136,5, 129 ,6, 128,4 r 127,2 122 ,3, 122, 2, : 119,5, 119,0, 112 ,4, 111 ,4, 65,1, 63, 5, 53, 8 38, 9, 3 6,8, 33 ,4, 32 , 2, 2 5,5 φ ESI-MS [M+H+]+405,24

Exemplo 2: Ensaios Biológicos

Inibição de Butirilcolinesterase (BuChE) (do soro humano) A actividade inibidora de BuChE foi avaliada a 30 °C pelo método calorimétrico relatado por Ellman [Ellman, G. L.; Courtney, K. D.; Andrés, B.; Featherstone, R. M. Biochem. Pharmacol. 1961, 7, 88-95]. A solução do ensaio consistiu em 0,01 unidade/mL de tampão de fosfato de sódio, pH 8, 0,03 mM de 5,5'-ditiobis(ácido 2-nitrobenzóico) (DTNB, reagente de Ellman), e 0,5 mM de iodeto de butiriltiocolina como o substrato da reacção enzimática. A actividade da enzima foi determinada ao medir a absorbância a 405 nm durante 5 minutos com um leitor de microplaca Digiscan 340T. Os compostos testados foram pré-incubados com a enzima por 10 minutos a 30 °C. A taxa de reacção foi calculada com, pelo menos, medições em triplicado. 0 IC50 é definido como a concentração de cada composto que reduz em -26- 50% a actividade enzimática com relação àquela sem inibidores. Os resultados estão apresentados no Quadro 1.

Inibição de Acetilcolinesterase (AChE) (de Eritrócitos Bovinos) A actividade inibidora da AChE foi avaliada a 30 °C pelo método calorimétrico relatado por Ellman [Ellman, G. L.; Courtney, K. D.; Andrés, B.; Featherstone, R. M. Biochem. Pharmacol. 1961, 7, 88-95]. A solução do ensaio consistiu em 0,1 M de tampão fosfato, pH 8, 0,3 mM de 5,5'-ditiobis(ácido 2-nitrobenzóico) (DTNB, reagente de Ellman), 0,2 unidades/mL de AChE (Sigma Chemical Co. de eritrócritos de bovino), e 0,5 mM de iodeto de butiriltiocolina como o substrato da reacção enzimática. Os compostos testados foram adicionados à solução de ensaio e foram pré-incubados com a enzima por 5 minutos a 30 °C. Depois desse período, o substrato foi adicionado. As mudanças da absorbância a 405 nm foram registadas por 5 minutos com um leitor de microplaca Digiscan 340T, as taxas de reacção foram comparadas e a percentagem de inibição devido à presença de compostos de teste foi calculada. A taxa de reacção foi calculada com, pelo menos, medições em triplicado e a percentagem de inibição devido à presença do composto de teste foi calculada em relação ao controlo livre de composto. Foi determinada a concentração do composto que produz 50% de inibição da AChE (IC50). Os resultados estão apresentados no Quadro 1.

Medição de Toxicidade O efeito da citotoxicidade das moléculas foi testado na linhagem de células humanas de neuroblastoma SH-SY5Y. Estas células foram cultivadas em placas com 96 poços -27- numa mistura de 1:1 de nutrientes Ham F12 e o meio essencial (MEM), suplementado com 10% de soro fetal bovino e 1% de penicilina/estreptomicina, e desenvolvidas numa incubadora humidificada com 5% de CO2 a 37 °C. As células foram plaqueadas a 104 células para cada poço, pelo menos, 48 horas antes da medição da toxicidade. As células foram expostas por 24 horas aos compostos a concentrações diferentes (de 10~5 a 10~9) , e a avaliação quantitativa de morte celular foi feita pela medição de desidrogenase (LDH) (kit de detecção de citotoxicidade, Roche). A quantidade de LDH foi medida e avaliada num leitor de microplaca Anthos 2010, a 492 e 620 nm. Os controlos foram considerados como 100% de viabilidade. Os resultados estão apresentados no Quadro 1.

Competição de Propídio O propídio exibe um aumento na fluorescência ao ligar-se ao sítio periférico da AChE, o que o torna uma sonda útil para o ligando competitivo que se liga à enzima. A fluorescência foi medida num leitor de placa Fluostar Óptima (BMG). As medições foram realizadas num volume de solução de 100 pL, em placas de 96 poços. O tampão utilizado foi 1 mM de Tris/HCl, pH 8,0. 5 μΜ de AchE foram incubados por pelo menos 6 horas com as moléculas a concentrações diferentes. 20 μΜ de iodeto de propídio foram adicionados 10 minutos antes da medição da fluorescência. O comprimento de onda de excitação era de 485 nm e o comprimento de onda de emissão era de 620 nm. Os resultados estão apresentados no Quadro 1.

Quadro 1

Composto Estrutura IC50 IC50 Toxicidade Competição -28-

BuChE (nM) AchE (nM) (μΜ) de propídio (μΜ) 1 c^ímo 0, 8 200 >100 1 2 o/t^^cuo CM» 1 400 >100 100 3 ogcr^ax) 2 200 >100 100 4 0,25 250 >100 -1 5 fiarxno 0, 05 2000 >100 100 6 Q^nXcuO 5 300 >100 100 7 30 1000 >100 1

Pode-se observar, a partir dos resultados, que foram obtidas actividades de inibição de BuChE muito elevadas. A selectividade no que diz respeito à AChE é de -29- pelo menos duas ordens de magnitude, no caso do composto 5 é de 5. -30-

REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para a conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento de Patente Europeia. Embora muito cuidado tenha sido tomado na compilação das referências, erros e omissões não podem ser excluídos e o IEP não assume qualquer responsabilidade neste sentido.

Documentos de Patente citados na descrição • EP229391 A [0009] • EP1300395 A [0009] • CN 1345724 [0010] • WO 03068220 A [0011] • WO 9902154 A [0012] • EP1251131 A[0012] • WO 9925686 A [0016]

Literatura não relacionada com patentes citada na descrição • Giacobini E. Cholinesterases: new roles in brain function and in Alzheimer's Disease. Neurochem Res., April 2003, vol. 28 (3-4), 515-22 [0004] • Greig NH; Lahiri DK; Sambamurti K. Butyrylcholinesterase: an important new target in Alzheimer's Disease therapy. Int. Psychoqeriatr., 2002, vol. 14, 77-91 [0005] • Saez-Valero J et al. Glycosylation of acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase changes as a function of the duration of Alzheimer's Disease. J Neurosci Res., 2003, vol. 72 (4), 520-6 [0006] • Greig NH; Utsuki T; Yu Q; Zhu X; Holloway HW; Perry T; Lee B; Ingram DK; Lahiri DK. A new therapeutic target in -31-

Alzheimer's Disease treatment: attention to butyrylcholinesterase. Curr Med Res Opin., 2001, vol. 17 (3), 159-65 [0007] • Giacobini E. Selective inhibitors of butyrylcholinesterase: a valid alternative for therapy of Alzheimer's Disease? Drugs Aging., 2001, vol. 18 (12), 891-8 [0007] • Padwa. A. et al. Synthesis, 1994, vol. 9, 993-1004 [0037] • Bruce, A.; Spangle, L. A.; Kaldor, S. W. Tetrahedron Letters, 1996, vol. 7, 937-940 [0037] • Ellman, G.L.; Courtney, K.D.; Andrés, B.; Featherstone, R.M. Biochem. Pharmacol., 1961, vol. 7, 88-95 [0060] [0061]

Lisboa, 22/04/2010

Claims

-1- REIVINDI CAÇOES 1. Composto de formula I:

em que A, B são seleccionados independentemente de C ou de N; D é seleccionado de C, 0, S, N; Com a condição de que pelo menos um entre A, B e D seja um heteroátomo; X é seleccionado de -CRaRb-, -0-, -S-, -NRa-; Y é seleccionado de 0, S, NRa; Z\ e Z2 são seleccionados independentemente de hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, alcenilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído, -C0Ra, -C(0)0Ra, -C (0) NRaRb, -C=NRa, -CN, -0Ra, -0C(0)Ra, - NRaRb, -NRaC(0)Rb, -N02, -N=CRaRb ou halogéneo, em que Z2 e Z2 em conjunto com A e B ou B e D podem formar um sistema de anel condensado ou em conjunto com Ri ou R4 podem formar um sistema de anel condensado; Ri a Ri6 são seleccionados independentemente de hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, alcenilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído, -CORa, -C(0)0Ra, -C (0) NRaRb, -C=NRa, -CN, -0Ra, -0C(0)Ra, - S (0) t—Ra, -NRaRb, -NRaC(0)Rb, -NO2, -N=CRaRb ou halogéneo; em que Ra e Rb são seleccionados independentemente de hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, alcenilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído, alcoxi substituído ou não substituído, ariloxi substituído ou não substituído, ou halogéneo; n é 1 a 6; m é 0 ou 1; k é 1 a 8; ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável; com a condição de que o composto não seja (OCR) lH-indol-3-propanamida, N-[[1-[(4clorofenil)metil]- 4piperidinil]metil]-a-[(3-etoxibenzoil)amino].
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, que tem a seguinte fórmula II:

em que A, B, D, zlf Z2, X, Y, n, m, k, e Ri a Ri6 são conforme definido na reivindicação 1, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável. -3-
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, que tem a seguinte fórmula III: -3-

fórmula III e Ri a Ri6 são conforme um seu sal ou solvato em que A, B, Zlf Z2, X, n, m, k, definido na reivindicação 1, ou farmaceuticamente aceitável.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, que tem a seguinte fórmula IV: •1

FU fórmula IV em que Zi, Z2, X, n, m, k, e Ri a R4 são conforme definido na reivindicação 1, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que m é 1 e X é -CH2- ou -0- ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável. -4-
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que k é 2, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que m é 0 e n é 2, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
8. Composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com a fórmula (I) ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e um transportador, adjuvante ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8 para administração oral.
10. Utilização de um composto de acordo com o definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9 na preparação de um medicamento.
11. Utilização de acordo com a reivindicação 10, em que o medicamento é para o tratamento de distúrbios cognitivos tais como a demência senil, a demência cerebrovascular, a deterioração ligeira do reconhecimento, o distúrbio do défice de atenção e/ou a doença de demência neurodegenerativa com agregações de proteínas aberrantes especialmente tais como a doença ou patologia de Alzheimer ou doença dos priões, como a doença de Creutzfeld-Jacob ou a doença de Gerstmann-Straussler-Scheinher.
12.Utilização de acordo com a reivindicação 10, em que o medicamento é para o tratamento da doença ou patologia de Alzheimer. -5-
13. Utilização dos compostos de acordo com o definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 como reagentes para ensaios biológicos.
14. Processo para a preparação de um composto de acordo com o definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 que compreende a reacção dos dois compostos:

em que A, B, D, Zi, Z2, X, Y, n, m, k e Ri a Ri6 são conforme definido na reivindicação 1 e W é um grupo abandonante. Lisboa, 22/04/2010