PL192083B1 - Pochodne amin cyklicznych i ich zastosowanie - Google Patents

Pochodne amin cyklicznych i ich zastosowanie

Info

Publication number
PL192083B1
PL192083B1 PL342207A PL34220798A PL192083B1 PL 192083 B1 PL192083 B1 PL 192083B1 PL 342207 A PL342207 A PL 342207A PL 34220798 A PL34220798 A PL 34220798A PL 192083 B1 PL192083 B1 PL 192083B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
amino
compound
formula
glycyl
Prior art date
Application number
PL342207A
Other languages
English (en)
Other versions
PL342207A1 (en
Inventor
Tatsuki Shiota
Ken-ichiro KATAOKA
Minoru Imai
Takaharu Tsutsumi
Masaki Sudoh
Ryo Sogawa
Takuya Morita
Takahiko Hada
Yumiko Muroga
Osami Takenouchi
Monoru Furuya
Noriaki Endo
Christine M. Tarby
Wilna Moree
Steven L. Teig
Original Assignee
Dupont Pharmaceuticals Res Lab
Teijin Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dupont Pharmaceuticals Res Lab, Teijin Ltd filed Critical Dupont Pharmaceuticals Res Lab
Publication of PL342207A1 publication Critical patent/PL342207A1/xx
Publication of PL192083B1 publication Critical patent/PL192083B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with only hydrogen atoms, halogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/70—Nitro radicals
    • C07D307/71—Nitro radicals attached in position 5
    • C07D307/72—Nitro radicals attached in position 5 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen-containing radicals, attached in position 2
    • C07D307/73—Nitro radicals attached in position 5 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen-containing radicals, attached in position 2 by amino or imino, or substituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/42—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms with nitro or nitroso radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

1. Pochodne amin cyklicznych o wzorze (I): ich dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami lub dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne C 1-C 6-alkilowe, w którym to wzorze (I): R 1 oznacza grupe fenylowa, grupe naftylowa, grupe cyklopropylowa lub aromatyczna grupe heterocykliczna wybrana z tienylu, furylu, pirolilu, pirazolilu, indolilu, izoksazolilu, tiazolilu, pirydylu, pirymidylu, furazanylu, benzofurazanylu, benzimida- zolilu, benzofuranylu, imidazolilu, benzotiadiazolilu, benzoksazolilu, tiadiazolilu i tienotienylu, które to grupy moga byc podsta- wione przez jeden lub wiecej niz jeden podstawnik wybrany z grupy skladajacej sie z atomów fluorowców, grupy hydroksylo- wej, grupy cyjanowej, grupy nitrowej, grupy karboksylowej, grupy C 1-C 4-alkilowej, grupy CF 3, grupy OCH 3, grupy SCH 3, grupy OCF 3, grupy SCF 3, grupy winylowej, grupy C 3-C 5-alkilenowej, grupy C 2-C 4-alkilenoksy, grupy C 1-C 3-alkilenodioksy, grupy fenylowej, grupy fenylowej podstawionej przez Cl, grupy fenoksylowej, grupy fenoksylowej podstawionej przez OCH 3, grupy benzylowej, grupy benzyloksylowej, grupy benzoiloaminowej, grupy acetyloaminowej, grupy metoksyetylokarbamoilowej, grupy N-cyklopentylokarbamoilowej, grupy metylosulfonylowej, grupy morfolinokarbonylowej, grupy piperydynokarbonylowej, grupy aminowej, grupy di((C 1-C 2)alkilo)aminowej, grupy metoksykarbonylowej, grupy (metoksykarbonylo)metylowej, grupy karbamo- ilowej, grupy (hydroksymetylo)karbamoilowej, grupy dimetyloaminopropoksylowej, dwuwartosciowej grupy przedstawionej wzorem -NH(C=O)O-, dwuwartosciowej grupy przedstawionej wzorem -NH(C=S)O-, oraz grupy N-fenylokarbamoilowej, w której to grupie N-fenylokarbamoilowej fenyl jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub wiecej podstawników wybranych z atomów fluorowców, CH 3, OCH 3 lub CF 3; R 2 oznacza atom wodoru, grupe CH 3, grupe etoksykarbonylowa, grupe hydroksylowa lub grupe fenylowa, i kiedy j=0, to R 2 nie jest grupa hydroksylowa; j oznacza liczbe calkowita 0-2; k oznacza liczbe calkowita 0-2; m oznacza liczbe calkowita 2-4; ……………………………………………………. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Wynalazek niniejszy dotyczy nowych pochodnych amin cyklicznych oraz ich zastosowania jako leków.
Nowe pochodne amin cyklicznych wykazują czynność antagonistów receptora chemokiny, które mogą być skuteczne jako środki terapeutyczne i/lub profilaktyczne do chorób takich jak miażdżyca tętnic, artretyzm reumatoidalny, łuszczyca, astma, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, zapalenie nerek (nefropatia), stwardnienie rozsiane, zwłóknienie płuc, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie wątroby, zapalenie trzustki, sarkoidoza, choroba Crohn'a, endometrioza, zastoinowa niewydolność krążenia, wirusowe zapalenie opon mózgowych, udar mózgu, neuropatia, choroba Kawasaki, oraz sepsa, w której infiltracja do tkanki leukocytów krwi, takich jak monocyty i limfocyty, odgrywa główną rolę w rozpoczęciu, progresji lub utrzymaniu choroby.
Stan techniki
Chemokiny stanowią grupę polipeptydowych czynników zapalnych/immunomodulujących, mających ciężar cząsteczkowy 6-15 kD i są wytwarzane w miejscu zapalnym przez wiele różnych typów komórek, takich jak makrofagi, monocyty, eozynofile, neutrofile, fibroblasty, naczyniowe komórki śródbłonka, komórki mięśni gładkich i komórki tuczne. Chemokiny można sklasyfikować na dwie główne podrodziny, chemokiny CXC (lub chemokiny a) i chemokiny CC (lub chemokiny b), na podstawie wspólnego umiejscowienia czterech konserwatywnych reszt cysteiny i różnic w umiejscowieniach w chromosomach kodujących je genów. Pierwsze dwie cysteiny chemokin CXC są rozdzielone jednym aminokwasem, a pierwsze dwie cysteiny w chemokinach CC sąsiadują ze sobą. Na przykład IL-8 (skrót dla interleukiny-8) jest chemokiną CXC, natomiast chemokiny CC zawierają MlP-1a/b (skrót dla białka zapalnego makrofagów 1a/b), MCP-1 (skrót dla białka 1 przyciągającego makrofagi) i RANTES (skrót dla regulowanej po aktywacji, wyrażanej w komórkach T i wydzielanej (ang. Regulated upon activation, normal T-cell expressed and secreted)). Istnieją także chemokiny, których nie obejmuje żadna z podrodzin chemokin). Są to limfotaktyna, mająca tylko dwie cysteiny i definiuje chemokinę C, i fraktalkina, mająca domenę chemokino-podobną w strukturze mucyny, w której dwie pierwsze cytokiny są rozdzielone przez trzy aminokwasy i definiują chemokinę CX3C. Chemokiny te pobudzają chemotaksję, migrację komórek, zwiększają ekspresję cząsteczek adhezji komórkowej takich jak integryna, i adhezję komórkową i są uważane za czynniki białkowe ściśle zaangażowane w adhezję i infiltrację leukocytów do miejsc patogennych takich jak tkanki zapalne (patrz na przykład takie odnośniki literaturowe jak Vaddi, K., et al., The Chemokine Facts Book, Academic Press, 1997; Chemoattractant Ligand and Their Receptors, Horuk, R., Ed., CRC Press, 1996; Ward, G.W., et al., Biochem. J., 1998, 333, 457; Luster, A. D., New Engl. J. Med., 1998, 338, 436; Baggiolini, M., Nature, 1998, 392, 565; Rollins, B. J., Blood, 1997, 90, 909; Alam, R., J. Allergy Clin. Immunol., 1997, 99, 273; Hancock, W.W., Am. J. Pathol., 1996, 148, 681; Taub, D.D., Cytokine & Growth Factor Rev., 1996, 7, 335; Strieter, R.M., et al., J. Immunol., 1996, 156, 3583; Furie, M.B., et al., Am. J. Pathol., 1995, 146, 1287; Schall, T.J., et al., Current Opinion in Immunology, 1994, 6, 865; Edginton, S.M., Biotechnology, 1993, 11, 676).
Na przykład, MlP-1a powoduje przejściowy wzrost wewnątrzkomórkowego poziomu wapnia i indukuje migrację limfocytów T, limfocytów B (patrz na przykład, Taub, D.D., et al., Science, 1993, 260, 355; Schall, T.J., et al., J. Exp. Med., 1993, 177, 1821), i eozynofili (patrz na przykład, Rot, A., et al., J. Exp. Med., 1992, 176, 1489), chemotaksję naturalnych komórek zabójców (patrz na przykład, Maghazachi, A.A., et al., J. Immunol., 1994, 153, 4969), ekspresję integryn (patrz na przykład, Vaddi,
K., et al., J. Immunol., 1994, 153, 4721), oraz różnicowanie osteoklastów (patrz na przykład, Kukita, T., et al., Lab. Invest., 1997, 76, 399) . MlP-1a zwiększa także produkcję IgE i IgG4 w komórkach B (patrz na przykład, Kimata, H., et al., J. Exp. Med., 1996, 183, 2397) oraz hamuje proliferację krwiotwórczych komórek macierzystych (patrz na przykład, Mayani, H., et al., Exp. Hematol., 1995, 23, 422; Keller, J.R., et al., Blood, 1994, 84, 2175; Eaves, C. J., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993, 90, 12015; Bodine, D.M., et al., Blood, 1991, 78, 914; Broxmeyer, H.E., et al., Blood, 1990, 76, 1110).
Jeśli chodzi o aktywność MlP-1a in vivo i jego rolę w patogenezie choroby, to podano, że jest on pirogenem u królików (patrz na przykład Davatelis, G., et al., Science, 1989, 243, 1066); że iniekcja MlP-1a do stóp myszy powoduje reakcję zapalną, taką jak naciekanie neutrofili i komórek monojądrowych (patrz na przykład Alam, R., et al., J. Immunol., 1994, 152, 1298); że przeciwciało zobojętniające MlP-1a ma działanie hamujące lub działanie terapeutyczne w modelach zwierzęcych ziarniniaka (patrz na przykład Lukacs, N.W., et al., J. Exp. Med., 1993, 177, 1551), astmy (patrz na przykład LuPL 192 083 B1 kacs, N.VJ., et al. , Eur. J. Immunol., 1995, 25, 295; Lukacs, N.W., et al., J. Immunol., 1997, 158, 4398), stwardnienia rozsianego (patrz na przykład Karpus, W.J., et al J. Immunol., 1995, 155, 5003; Karpus, W.J., et al., J. Leukoc. Biol., 1997, 62, 681), samoistnym zwłóknieniu płuc (patrz na przykład Smith, R.E., et al J. Immunol., 1994, 153, 4704; Smith, R.E., Biol. Signals, 1996, 5, 223), ostrych urazach płuc (patrz na przykład Shanley, T. P., et al., J. Immunol., 1995, 154, 4793; Standiford, T.J., et al., J. Immunol., 1995, 155, 1515), i artretyzmie reumatoidalnym (patrz na przykład Kasama, T., et al., J. Clin. Invest., 1995, 95, 2868); że zapalenie mięśnia sercowego spowodowane wirusem coxsackie i zapalenie rogówki spowodowane przez wirusa herpes są u myszy hamowane przez rozerwany gen MIP-1a (patrz na przykład Cook, D.N. et al., Science, 1995, 269, 1583; Tumpey, T.M., et al., J. Virology, 1998, 72, 10 3705); i że znaczną ekspresję MlP-1a obserwuje się u pacjentów cierpiących na przewlekłe zapalne choroby płuc (patrz na przykład Standiford, T. J., et al., J. Immunol., 1993, 151, 2852), uczuleniowe zapalenie płuc (patrz na przykład Denis, M., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1995, 151, 164), artretyzm reumatoidalny (patrz na przykład Koch, A.E., et al., J. Clin. Invest., 1994, 93, 921), zakaźne zapalenie opon mózgowych (patrz na przykład Lahrtz, F., et al., J. Neuroimmunol., 1998, 85, 33), oraz przewlekłe zapalenia mięśni (patrz na przykład Adams, E.M., et al., Proc. Assoc. Am. Physicians, 1997, 109, 275). Badania te wskazują, że MlP-1a jest głęboko zaangażowany w miejscowe przyciąganie różnych podtypów leukocytów oraz inicjację, postęp i podtrzymanie odpowiedzi zapalnej .
MCP-1 (znany także jako MCAF (skrót dla czynnika chemotaktycznego i aktywującego makrofagów) lub JE) jest chemokiną CC wytwarzaną przez monocyty/makrofagi, komórki mięśni gładkich, fibroblasty i komórki śródbłonka naczyń i powoduje migrację komórek śródbłonka oraz adhezję komórek monocytów (patrz na przykład Valente, A. J., et al., Biochemistry, 1988, 27, 4162; Matsushima, K., et al., J. Exp. Med., 1989, 169, 25 1485; Yoshimura, T., et al., J. Immunol., 1989, 142, 1956; Rollins, B. J., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1988, 85, 3738; Rollins, B. J., et al., Blood, 1991, 78, 1112; Jiang, Y., et al., J. Immunol., 1992, 148, 2423; Vaddi, K., et al., J. Immunol., 1994, 153, 4721), limfocytów T pamięci (patrz na przykład Carr, M. W., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 3652), limofocytów T (patrz na przykład Loetscher, P., et al., FASEB J., 1994, 8, 1055) i naturalnych komórekzabójców (patrz na przykład Loetscher, P., et al., J. Immunol., 1996, 156, 322; Allavena, P., et al., Eur. J. Immunol., 1994, 24, 3233), jak również jest mediatorem uwalniania histaminy przez zasadochłonne (patrz na przykład Alam, R., et al., J. Clin. Invest., 1992, 89, 723; Bischoff, S.C., et al., J. Exp. Med., 1992, 175, 1271; Kuna, P., et al., J. Exp. Med., 1992, 175, 489).
Ponadto wysoka ekspresja MCP-1 została opisana w chorobach, w których akumulacja monocytów/makrofagów i/lub komórek T jest uważana za ważną w inicjacji lub postępie chorób, takich jak miażdżyca tętnic (patrz na przykład Hayes, I.M., et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1998, 18, 397; Takeya, M., et al., Hum. Pathol., 1993, 24, 534; Yla-Herttuala, S., et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 5252; Nelken, N.A., J. Clin. Invest., 1991, 88, 1121), artretyzm reumatoidalny (patrz na przykład Koch, A. E., et al., J. Clin. Invest., 1992, 90, 772; Akahoshi, T., et al., Arthritis Rheum., 1993, 36, 762; Robinson, E.,et al., Clin. Exp. Immunol., 101, 398), zapalenie nerek (patrz na przykład Noris, M., et al., Lab. Invest., 1995, 73, 804; Wada, T., at al., Kidney Int., 1996, 49, 761; Gesualdo, L., et al., Kidney Int., 1997, 51, 155), nefropatia (patrz na przykład Saitoh, A., et al., J. Clin. Lab. Anal., 1998, 12, 1; Yokoyama, H., et al., J. Leukoc. Biol., 1998, 63, 493), zwłóknienie płuc, sarkoidoza płuc (patrz na przykład Sugiyama, Y., et al., Internal Medicine, 1997, 36, 856), astma (patrz na przykład Karina, M., et al., J. Invest. Allergol. Clin. Immunol., 1997, 7, 254; Stephene, T.H., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 1377; Sousa, A.R., et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1994, 10, 142), stwardnienie rozsiane (patrz na przykład McManus, C., et al., J. Neuroimmunol., 1998, 86, 20), łuszczyca (patrz na przykład Gillitzer, R., et al., J. Incest. Dermatol., 1993, 101, 127), choroba zapalna jelit (patrz na przykład Grimm, M.C., et al., J. Leukoc. Biol., 1996, 59, 804; Reinecker, H. C., et al., Gastroenterology, 1995, 106, 40), zapalenie mięśnia sercowego (patrz na przykład Seino, Y., et al., Cytokine, 1995, 7, 301), endometrioza (patrz na przykład Jolicoeur, C., et al., Am. J. Pathol., 1998, 152, 125), adhezja wewnątrzotrzewnowa (patrz na przykład Zeyneloglu, H.B., et al., Human Reproduction, 1998, 13, 1194), zastoinowa niewydolność serca (patrz na przykład Aurust, P., et al., Circulation, 1998, 97, 1136), przewlekłe choroby wątroby (patrz na przykład Marra, F., et al., Am. J. Pathol., 1998, 152, 423), wirusowe zapalenie opon mózgowych (patrz na przykład Lahrtz, F., et al., Eur. J. Immunol., 1997, 27, 2484), choroba Kawasaki (patrz na przykład Wong, M., et al., J. Rheumatol., 1997, 24, 1179) i sepsa (patrz na przykład Salkowski, C.A.; et al., Infect. Immun., 1998, 66, 3569). Ponadto podano, że przeciwciało anty-MCP wykazuje działanie hamujące lub działanie terapeutyczne w mode4
PL 192 083 B1 lach zwierzęcych artretyzmu reumatoidalnego (patrz na przykład Schimmer, R. C., et al., J. Immunol., 1998, 160, 1466; Schrier, D. J, J. Leukoc. Biol., 1998, 63, 359; Ogata, H., et al., J. Pathol., 1997, 182, 106), stwardnienia rozsianego (patrz na przykład Karpus, W. J., et al., J. Leukoc. Biol., 1997, 62, 681), zapalenia nerek (patrz na przykład Lloyd, C.M., et al., J. Exp. Med., 1997, 185, 1371; Wada, T., et al., FASEB J., 1996, 10, 1418), astmy (patrz na przykład Gonzalo, J A., et al., J. Exp. Med., 1998, 188, 157; Lukacs, N.W., J. Immunol., 1997, 158, 4398), miażdżycy tętnic (patrz na przykład Guzman, L. A., et al., Circulation, 1993, 88 (suppl.), I-371), nadwrażliwości typu opóźnionego (patrz na przykład Rand, M.L., et al., Am. J. Pathol., 1996, 148, 855), nadciśnienia płucnego (patrz na przykład Kimura, H., et al., Lab. Invest., 1998, 78, 571), i adhezji wewnątrzotrzewnowej (patrz na przykład Zeyneloglu, H.B., et al., Am. J. Obstet. Gynecol., 1998, 179, 438). Opisano także, że peptydowy antagonista of MCP-1, MCP-1(9-76) hamuje artretyzm w modelach zwierzęcych (patrz Gong, J. H., J. Exp. Med., 1997, 186, 131), zaś badania na myszach z niedoborem MCP-1 wykazały, że MCP-1 ma zasadnicze znaczenie dla rekrutacji monocytów in vivo (patrz Lu, B., et al., J. Exp. Med., 1998, 187, 601; Gu, L., et al., Moll. Cell, 1998, 2, 275).
Dane te wskazują, że chemokiny takie jak MlP-1a i MCP-1 przyciągają monocyty i limfocyty do miejsc chorobowych i pośredniczą w ich aktywacji, są zatem uważane za inherentnie zaangażowane w inicjację, postęp i utrzymanie chorób z głębokim zaangażowaniem monocytów i limfocytów, takich jak miażdżyca tętnic, artretyzm reumatoidalny, łuszczyca, astma, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, zapalenie nerek (nefropatia), stwardnienie rozsiane, zwłóknienie pęcherza, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie wątroby, zapalenie trzustki, sarkoidoza, choroba Crohn'a, endometrioza, zastoinowa niewydolność serca, wirusowe zapalenie płuc, udar mózgowy, neuropatia, choroba Kawasaki i sepsa (patrz na przykład Rovin, B.H., et al., Am. J. Kidney. Dis., 1998, 31, 1065; Lloyd, C., et al., Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 1998, 7, 281; Conti, P., et al., Allergy and Asthma Proc., 1998, 19, 121; Ransohoff, R.M., et al., Trends Neurosci., 1998, 21, 154; MacDermott, R.P., et al., Inflammatory Bowel Diseases, 1998, 4, 54). Zatem leki hamujące działanie chemokin na komórki docelowe mogą być skuteczne w zapobieganiu i w terapii chorób.
Geny kodujące receptory specyficznych chemokin zostały sklonowane i jest obecnie wiadomo, że jest to siedem receptorów transmembranowych, sprzężonych z proteiną G, obecne na różnych populacjach leukocytów. Dotychczas zidentyfikowano co najmniej pięć receptorów chemokiny CXC (CXCR1-CXCR5) i osiem receptorów chemokiny CC (CCR1-CCR8). Na przykład IL-8 jest ligandem dla CXCR1 i CXCR2, MlP-1a jest ligandem dla CCR1 i CCR5, a MCP-1 jest ligandem dla CCR2A i CCR2B (patrz na przykład, Holmes, W. E., et al., Science 1991, 253, 1278-1280; Murphy P. M., et al., Science, 253, 1280-1283; Neote, K. et al., Cell, 1993, 72, 415-425; Charo, I.F., et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 2752-2756; Yamagami, S., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994, 202, 1156-1162; Combadier, C., et al. , The Journal of Biological Chemistry, 1995, 270, 16491-16494, Power, C.A., et al J. Biol. Chem., 1995, 270, 19495-19500; Samson, M., et al., Biochemistry, 1956, 35, 3362-3367; Murphy, P.M., Annual Review of Immunology, 1994, 12, 592-633). Podano, że u myszy z niedoborem CCR1 obserwuje się stłumienie stanu zapalnego płuc i tworzenia ziarniniaka (patrz Gao, J. L., et al., J. Exp. Med., 1997, 185, 1959; Gerard, C., et al., J. Clin. Invest., 1997, 100, 2022), i że rekrutacja makrofagów i tworzenie uszkodzeń miażdżycowych tętnic zmniejszają się u myszy z niedoborem CCR2 (patrz Boring, L., et al., Nature, 1998, 394, 894; Kuziel, W.A., et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1997, 94, 12053; Kurihara, T., et al., J. Exp. Med., 1997, 186, 1757; Boring, L., et al., J. Clin. Invest., 1997, 100, 2552). Zatem, związek hamujący wiązanie chemokin takich jak MIP-1a i/lub MCP-1 do tych receptorów, to jest antagonista receptora chemokiny, może być użyteczny jako lek hamujący działanie chemokin takich jak MlP-1a i/lub MCP-1 na komórkach docelowych, ale nie są znane leki mające takie działanie.
Pochodne amin cyklicznych według wynalazku są nowe. Ostatnio podano, że pochodne difenylometanu (W09724325; Hesselgesser, J., et al., J. Biol. Chem., 1998, 273, 15687), pochodne piperydyny (JP9-249566), pochodne imidazobenzodiazepiny (JP9-249570), pochodne benzazocyny (JP9-255572), związki tricykliczne z cykliczną grupą aminową (WO9804554), pochodne fenotiazyny (Bright, C., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 771), pochodne piperazyny (W09744329), pochodne benzimidazolu (W09806703), analogi distamycyny (Howard, O.M.Z., et al., J. Med. Chem., 1958, 41, 2184), pochodne bis-akrydyny (W09830218), spiro-podstawione azacykle (W09825604; W09825605), podstawione pochodne arylopiperazyn (W09825617), pochodne aminochinoliny (W09827815), pochodne 3-arylopiperydyny (W09831364), pochodne amidu kwasu heksanowego (W09838167), i inne małe cząsteczki (W09744329; W09802151; WO9804554) mają działanie antagonistyczne na receptoPL 192 083 B1 ry chemokin, takich jak CXCR1, CXCR4, CCR1, CCR2, CCR3 i CCR5. Jednakże związki te różnią się od związków według wynalazku.
Zatem celem niniejszego wynalazku jest dostarczenie związków niskocząsteczkowych, które hamują wiązanie chemokin takich jak MIP-1a i/lub MCP-1 do ich receptorów na komórkach docelowych.
W rezultacie intensywnych badań twórcy niniejszego wynalazku odkryli, że pochodne amin cyklicznych mające grupę aryloalkilową, ich dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne i C1-C6-alkilowe lub ich dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami mają doskonałą zdolność hamowania wiązania chemokin, takich jak MIP-1a i/lub MCP-1 i podobne, do receptora komórki docelowej, co doprowadziło do dokonania niniejszego wynalazku.
Przedmiotem wynalazku są pochodne cyklicznych amin o poniższym wzorze (I):
(CH2)m' ich dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami lub dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne C1-C6-alkilowe, w którym to wzorze (I):
R1 oznacza grupę fenylową, grupę naftylową, grupę cyklopropylową lub aromatyczną grupę heterocykliczną wybraną z tienylu, furylu, pirolilu, pirazolilu, indolilu, izoksazolilu, tiazolilu, pirydylu, pirymidylu, furazanylu, benzofurazanylu, benzimidazolilu, benzofuranylu, imidazolilu, benzotiadiazolilu, benzoksazolilu, tiadiazolilu i tienotienylu, które to grupy mogą być podstawione przez jeden lub więcej niż jeden podstawnik wybrany z grupy składającej się z atomów fluorowców, grupy hydroksylowej, grupy cyjanowej, grupy nitrowej, karboksylowej, grupy C1-C4-alkilowej, grupy CF3, grupy OCH3, grupy SCH3, grupy OCF3, grupy SCF3, grupy winylowej, grupy C3-C5-alkilenowej, grupy C2-C4-alkilenoksy, grupy C1-C3-alkilenodioksy, grupy fenylowej, grupy fenylowej podstawionej przez Cl, grupy fenoksylowej, grupy fenoksylowej podstawionej przez OCH3, grupy benzylowej, grupy benzyloksylowej, grupy benzoiloaminowej, grupy acetyloaminowej, grupy metoksyetylokarbamoilowej, grupy N-cyklopentylokarbamoilowej, grupy metylosulfonylowej, grupy morfolinokarbonylowej, grupy piperydynokarbonylowej, grupy aminowej, grupy di((C1-C2)-alkilo)aminowej, grupy metoksykarbonylowej, grupy (metoksykarbonylo)metylowej, grupy karbamoilowej, grupy (hydroksyetylo)karbamoilowej, grupy dimetyloaminopropoksylowej, dwuwartościowej grupy przedstawionej wzorem -NH(C=O)O-, dwuwartościowej grupy przedstawionej wzorem -NH(C=S)O-, oraz grupy N-fenylokarbamoilowej, w której to grupie N-fenylokarbamoilowej fenyl jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z atomów fluorowców, CH3, OCH3 lub CF3;
2
R2 oznacza atom wodoru, grupę CH3, grupę etoksykarbonylową, grupę hydroksylową lub grupę fenylową, i kiedy j=0, to R2 nie jest grupą hydroksylową;
j oznacza liczbę całkowitą 0-2;
k oznacza liczbę całkowitą 0-2;
m oznacza liczbę całkowitą 2-4;
n oznacza 0 lub 1;
3
R3 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C4-alkilową, ewentualnie podstawioną dwiema grupami fenylowymi;
R4 oznacza atom wodoru lub grupę CH3;
R5 oznacza atom wodoru, grupę fenylową lub grupę C1-C4-alkilową, która to grupa C1-C4-alkilowa jest ewentualnie podstawiona jednym lub więcej niż jednym podstawnikiem wybranym z grupy hydroksylowej, grupy karbamoilowej, grupy cykloheksylowej, grupy C1-C4-alkoksylowej, grupy C1-C4-alkilotio, grupy benzyloksylowej, grupy tienylowej, grupy imidazolilowej, grupy indolilowej, grupy acetylowej, grupy metylosulfonylowej, oraz grupy fenylowej, ewentualnie podstawionej jednym lub więcej niż jednym podstawnikiem wybranym z atomów fluorowców, grupy OCH3 i grupy benzyloksylowej;
lub R4 i R5 wzięte razem tworzą 3 do 6 członowy węglowodór cykliczny; p oznacza 0 lub 1; q oznacza 0 lub 1;
PL 192 083 B1
G oznacza grupę -CO-, -SO2, -NR7-CO-, -CO-NH-, -NH-CO-NH-, -NH-CS-NH-, -NH-SO2-, -NH-CO-O-, lub -O-CO-NH-, gdzie R7 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C6-alkilową, lubR7 wzięte razem z R5 oznacza grupę C2-C5-alkilenową;
R6 oznacza grupę fenylową, grupę naftylową, grupę C3-C7-cykloalkilową, grupę benzylową, lub aromatyczną grupę heterocykliczną, wybraną z grupy składającej się z tienylu, furylu, pirolilu, pirydylu, pirazolilu, indolilu, benzotienylu, benzofurazanylu i benzotriazolilu, które to grupy mogą być podstawione jednym lub więcej niż jednym podstawnikiem wybranym z atomów fluorowców, grupy hydroksylowej, grupy merkapto, grupy cyjanowej, grupy nitrowej, grupy tiocyjanianowej, grupy CF3, grupy OCF3, grupy SCF3, grupy C1-C4-alkilowej, grupy C1-C5-alkoksylowej, grupy OCHF2, grupy C1-C3-alkilenodioksy, grupy fenylowej, grupy acetylowej, grupy hydroksymetylowej, grupy metoksykarbonylowej, grupy aminowej, grupy metyloaminowej, grupy dimetyloaminowej, grupy SCH3, grupy C1-C3-alkilosulfonylowej, grupy cyjanoetylowej, grupy acetyloaminowej, grupy trifluoroetoksylowej, grupy cyklopentyloksylowej, grupy fenylosulfinylowej, grupy fenylosulfonylowej, grupy (metylosulfonylo)aminowej, grupy bis(metylosulfonylo)aminowej, grupy fenoksylowej, grupy C1-C6-alkilokarbamoilowej, grupy benzoilowej, grupy benzoilowej podstawionej grupą etylową, grupy fenyloureidowej podstawionej przez podstawniki wybrane z atomów fluorowców, CH3 i OCH3, grupy benzyloaminowej podstawionej w pierścieniu benzenowym grupą C1-C4-alkilową, grupą C1-C3-alkoksylową, grupą SCH3 lub grupą hydroksylową, lub grupy fenylokarbamoilowej podstawionej grupą CH3.
Związek przedstawiony powyższym wzorem (I) posiada zdolność hamowania chemokin takich jak MlP-1a i/lub MCP-1 i podobne do receptora komórki docelowej oraz zdolność hamowania czynności fizjologicznych komórek powodowanych przez chemokiny takie jak MlP-1a i/lub MCP-1 i podobne.
Przedmiotem wynalazku jest zatem także zastosowanie cyklicznych pochodnych amin o wzorze (I) takim jak zdefiniowano powyżej, do wytwarzania leku do hamowania wiązania chemokin z receptorem komórki docelowej i/lub jej działania na komórkę docelową.
Opis korzystnych postaci
W powyższym wzorze (I) korzystnie podstawniki grup fenylowej, naftylowej, cyklopropylowej lub 1 aromatycznej grupy heterocyklicznej w R1 są wybrane z atomów fluorowców, grupy hydroksylowej, grupy C1-C3-alkilowej, grupy winylowej, grupy metoksylowej, grupy metylotio, grupy C2-C4-alkilenoksylowej, grupy metylenodioksy, grupy N-fenylokarbamoilowej, grupy aminowej lub grupy di (C1-C2-alkilo)-aminowej.
W powyższym wzorze (I) korzystnie podstawniki grup fenyIowej, naftylowej, cyklopropylowej, grupy benzylowej lub aromatycznej grupy heterocyklicznej w R6 są wybrane z atomów fluorowców, grupy nitrowej, grupy trifluorometylowej, grupy C1-C4-alkilowej, grupy acetylowej, grupy trifluorometoksylowej, grupy metoksylowej i grupy aminowej.
Korzystną grupą R1 jest grupa fenylowa lub grupa izoksazolilowa.
Korzystną grupą R6 jest grupa fenylowa, furylowa lub tienylowa.
3 7
Korzystnie R2, R3 i R7 oznaczają atomy wodoru.
Termin „fluorowiec jako podstawnik grup fenylowej, naftylowej, cykloalkilowej, aromatycznej grupy heterocyklicznej obejmuje atom fluoru, atom chloru, atom bromu i atom jodu, szczególnie atom chloru i atom bromu.
Termin „grupa C1-C4-alkilowa oznacza grupę C1-C4-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, taką jak metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, izopropyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl, szczególnie metyl, etyl, n-propyl i izopropyl.
Termin „grupa C1-C3-alkilowa oznacza grupę C1-C3-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, taką jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl.
Termin „grupa C3-C7-cykloalkilowa w definicji podstawnika R6 oznacza cykliczną grupę alkilową, taką jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, w szczególności grupę cyklopropylową, cyklopentylową i cykloheksylową.
Termin „grupa C1-C3-alkoksylowa oznacza grupę składającą się z wyżej wymienionej grupy C1-C3-alkilowej oraz z grupy oksy, szczególnie na przykład grupę metoksylową i etoksylową.
Termin „grupa C1-C4-alkoksylowa oznacza grupę składającą się z wyżej wymienionej grupy C1-C4-alkilowej oraz z grupy oksy, szczególnie na przykład grupę metoksylową i etoksylową.
Termin „grupa C1-C5-alkoksylowa oznacza grupę składającą się z wyżej wymienionej grupy C1-C5-alkilowej oraz z grupy oksy, szczególnie na przykład grupę metoksylową i etoksylową.
Termin „grupa C1-C4-alkilotio oznacza grupę składającą się z grupy C1-C4-alkilowej zdefiniowanej powyżej oraz z grupy tio, szczególnie na przykład grupę metylotio i etylotio.
PL 192 083 B1 1
Termin „grupa C2-C4-alkilenoksylowa jako podstawnik dlaR1 oznacza grupę składającą się z dwuwartościowej grupy C2-C4-alkilenowej zdefiniowanej powyżej oraz z grupy oksy, taką jak etylenoksy (-CH2CH2O-), trimetylenoksy (-CH2CH2CH2O-), tetrametylenoksy (-CH2CH2CH2CH2O-) i 1,1-dimetyloetylenoksy (-CH2C(CH3)2O-), szczególnie na przykład etylenoksy i trimetylenoksy.
Termin „grupa C1-C3-alkilenodioksylowa jako podstawnik dla R1 oznacza grupę składającą się z dwuwartościowej grupy C1-C3-alkilenowej o az z dwóch grup oksy, taką jak metylenodioksy (-OCH2O-), etylenodioksy (-OCH2CH2O-), trimetylenodioksy (-OCH2CH2CH2O-) i propylenodioksy (-OCH2C(CH3)2O-), szczególnie na przykład metylenodioksy i etylenodioksy.
Termin „grupa C1-C3-alkilosulfonylowa oznacza grupę składającą się ze zdefiniowanej powyżej grupy C1-C3-alkilowej oraz z grupy sulfonowej, szczególnie i korzystnie na przykład grupę metylosulfonylową.
1
Termin „grupa C3-C8-(alkoksykarbonylo)metylowa jako podstawnik dla R1 oznacza grupę składającą się ze zdefiniowanej powyżej grupy C2-C7-alkoksykarbonylowej oraz z grupy metylowej, szczególnie i korzystnie na przykład grupę (metoksykarbonylo)metylową i (etoksykarbonylo)metylową.
Termin „grupa mono(C1-C6-alkilo)aminowa jako podstawnik dla R1 oznacza grupę aminową, podstawioną jedną ze zdefiniowanych powyżej grup C1-C6-alkilowych, szczególnie i korzystnie na przykład grupę metyloaminową i etyloaminową.
1
Termin „grupa di (C1-C2-alkilo)aminowa jako podstawnik dla R1 oznacza grupę aminową, podstawioną dwiema takimi samymi lub różnymi zdefiniowanymi powyżej grupami C1-C2-alkilowymi, szczególnie i korzystnie na przykład grupę dimetyloaminową, dietyloaminową i N-etylo-N-metyloaminową.
Jako przykłady korzystnych szczególnych podstawników dla grupy fenylowej, naftyłowej i aromatycznej grupy heterocyklicznej w R1 można wymienić podstawnik wybrany z atomu fluorowca, grupy hydroksylowej, grupy C1-C4-alkilowej, grupy metoksylowej, grupy metylotio, grupy C2-C4-alkilenoksylowej, grupy metylenodioksy, grupy N-fenylokarbamoilowej, grupy aminowej, lub grupy di (C1-C2-alkilo)aminowej .
2
Szczególnym korzystnym przykładem dla R2 jest atom wodoru.
W powyższym wzorze (I) j oznacza liczbę całkowitą 0-2.
Szczególnie korzystnie j oznacza 0.
W powyższym wzorze (I)k oznacza liczbę całkowitą 0-2, a m oznacza liczbę całkowitą 2-4. Korzystne są 2-podstawione pirolidyny, w których k oznacza 0a m oznacza 3, 3-podstawione pirolidyny, w których k jest równe 1 a mjest równe 2, 3-podstawione piperydyny, w których k jest równe 1a m jest równe 3, 4-podstawione piperydyny, w których k jest równe 2 i m jest równe 2, lub 3-podstawione heksahydroazepiny, w których k jest równe 1 am jest równe 4.
W powyższym wzorze (I) n oznacza 0 lub 1.
Jako szczególnie korzystny przykład można wymienić 3-amidopirolidyny, w których k jest równe 1, m jest równe 2, a n jest równe 0i 4-(amidometylo)piperydyny, w których k jest równe 2, m jest równe 2 i n jest równe 1.
3
Szczególnym korzystnym przykładem dla R3 jest atom wodoru.
Termin „3 do 6 członowy węglowodór cykliczny składający się z R4 i R5 i sąsiadującego atomu węgla obejmuje cyklopropan, cyklobutan, cyklopentan i cykloheksan.
Szczególnym korzystnym przykładem dla R4i R5 jest atom wodoru i grupa C1-C4-alkilowa.
W powyższym wzorze (I) p oznacza 0 lub 1, a q oznacza 0 lub 1. Szczególnie korzystnie p i q są oba równe 0.
W powyższym wzorze (I) G oznacza grupę -CO-, -SO2-, -NR7-CO-,-CO-NH-, -NH-CO-NH-, NH-CSNH-,-NH-SO2-, -NH-CO-O-, lub -O-CO-NH-, gdzie R7 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C6-alkilową, lub R7 wzięte razem z R5 oznacza grupę C2-C5-alkilenową.
W powyższym wzorze -CO- oznacza grupę karbonylową, -SO2- oznacza grupę sulfonylową, a -CS- oznacza grupę tiokarbonylową. Korzystnymi grupami G są w szczególności grupy o wzorach -NR7-CO- i -NH-CO-NH-.
Termin „grupa C1-C6-alkilowa w definicji R7 oznacza grupę C1-C6-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, taką jak metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, izopropyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl, izopentyl, neopentyl, tert-pentyl, izoheksyl, 2-metylopentyl, 1-etylobutyl, i podobne, szczególnie metyl, etyl, n-propyl i izopropyl.
„Grupa C2-C5-alkilenowa składająca się z R5 i R7 oznacza grupę C2-C5-alkilenową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, taką jak metylenowa, etylenowa, propylenowa, trimetylenowa, tetramety8
PL 192 083 B1 lenowa, 1-metylotrimetylenowa, pentametylenowa i podobne, szczególnie etylenowa, trimetylenowa i tetrametylenowa.
Korzystnym szczególnym przykładem R7 jest atom wodoru.
Jako korzystne szczególne przykłady R6 można wymienić grupę fenylową, grupę furylową i grupę tienylową.
Związek przedstawiony powyższym wzorem (I), jego dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami lub dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne C1-C6-alkilowe mogą być stosowane do wytwarzania preparatu antagonisty receptora chemokiny według wynalazku poprzez formułowanie jego skutecznej terapeutycznie ilości i nośnika i/lub rozcieńczalnika w kompozycji farmaceutycznej. Tak więc pochodne amin cyklicznych przedstawione powyższym wzorem (I), ich dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami lub dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne C1-C6-alkilowe mogą być podawane doustnie lub pozajelitowo, na przykład dożylnie, podskórnie, domięśniowo, podskórnie lub doodbytniczo.
Podawanie doustne może być zrealizowane w postaci tabletek, pigułek, granulatu, proszku, roztworu, zawiesiny, kapsułek itp.
Tabletki można na przykład wytworzyć stosując nośnik, taki jak laktoza, skrobia i celuloza krystaliczna; środek wiążący taki jak karboksymetyloceluloza, metyloceluloza i poliwinylopirolidon; środek rozsadzający taki jak alginian sodu, wodorowęglan sodu i laurylosiarczan sodu, itp.
Preparaty w postaci pigułek, proszku i granulatu można wytworzyć standardową metodą, stosując nośniki wymienione powyżej. Roztwór lub zawiesinę można wytworzyć standardową metodą, stosując ester gliceryny taki jak trikaprylina lub triacetyna lub alkohole takie jak etanol. Kapsułki można wytworzyć przez napełnianie granulatem, proszkiem lub roztworem w żelatynie, itp.
Preparaty podskórne, domięśniowe lub dożylne można wytworzyć w postaci iniekcji przy użyciu roztworu wodnego lub niewodnego. Roztwór wodny może na przykład zawierać izotoniczny roztwór chlorku sodu. Roztwory niewodne mogą na przykład zawierać glikol propylenowy, glikol polietylenowy, oliwę z oliwek, oleinian etylu, itp., i ewentualnie można dodać środki antyseptyczne i stabilizatory. Iniekcje można sterylizować przez filtrację przez filtry bakteryjne lub przez dodanie środka dezynfekującego.
Do podawania przezskórnego można stosować maści lub kremy. Maść może być sporządzona w standardowy sposób, stosując oleje tłuszczowe, takie jak olej rącznikowy i oliwa z oliwek lub wazelina, natomiast kremy można wytworzyć stosując oleje tłuszczowe lub środek emulgujący, takie jak glikol dietylenowy i estry kwasu tłuszczowego z sorbitanem.
Do podawania doodbytniczego można stosować standardowe czopki, miękkie kapsułki żelatynowe, itp.
Pochodne amin cyklicznych według wynalazku, ich dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami lub dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne C1-C6-alkilowe podaje się w dawce, która zależy od rodzaju choroby, drogi podawania, wieku i płci pacjenta i ciężkości choroby, ale najbardziej prawdopodobna dawka dla dorosłego pacjenta wynosi 1-500 mg/dzień.
Korzystne konkretne przykłady cyklicznych związków aminowych o powyższym wzorze (I) obejmują związki mające podstawniki takie jak podano w poniższych tabelach 1.1-1.201.
W tabelach 1.1-1.201 „chiralność oznacza konfigurację asymetrycznego atomu węgla w aminie cyklicznej. „R oznacza że asymetryczny atom węgla ma konfigurację R, „S oznacza że asymetryczny atom węgla ma konfigurację S, a - oznacza racemat lub że związek nie ma asymetrycznego atomu węgla w pierścieniu zawierającym azot.
[Tabela 1.1-Tabela 1.201]
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
Tabela 1.3
nr związku k m n chiralność R3 “ (CH2)X (CH2)qG-R6 Rs
23 c«-Och2- 1 2 0 S H 0 ,CF3 -CHrff£H0 F
24 ci—C~X~ch2~ 1 2 0 S H o ocf3 _Ch2_^h(5
25 ci— 1 2 0 S H O zCFz -CH2-N-C-ę2/~ F
26 c^O-cHz' 1 2 0 S H o2n
27 Cl—^^-CHZ- 1 2 0 s H o no2 -Ch2-^-£5
28 ci— 1 2 0 s H -ch2-n-c-Q>-no2
29 g-O-cna- 1 2 0 R H O zCF3 -ch2-^^0 cf3
30 CI-ę^-CHj- 1 2 0 R H -CH2-N-^Q f3c
31 Cl—ζ^-CHj- 1 2 0 R H o ^Br -ch2-j^h0
32 C1_O CHj- 1 2 0 R H 0 r-l -ΟΗ,-^-θ
33 ct—o--. 1 2 0 R H O ZCI -CH2-N-C-^2y“CI
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
Tabela 1.5
nr związku )>(CH2)r k m n chiralność 'R3 -(C^^fCH^G-R6 R
45 Ct-OCH2 1 2 0 R H 0 F
46 1 2 0 R H O ZCF3 -ch^c-0 F
47 ci—<ę^~cH2' 1 2 0 R H r. OCF3
48 ε^Ό”0Η2' 1 2 0 R H o ,cf3 -ch2-n-c-Q>-f
49 1 2 0 R H -ch2-n-£-<Q OjN
50 c,_O“cH2' 1 2 0 R H O \_,CF3 -ch2-^-Q>
51 Cl— 1 2 0 R H -ch2-n-6-<Q Br
52 ε|-θμ'0Η2' 1 2 0 R H -ch2-n-c-<Q F
53 o—c~y~cH2~ 1 2 0 R H Cl
54 ci— 1 2 0 R H ci Cl -ch2-n-ch^5
55 chXZXch2· 1 2 0 R H - CH2- N- c-^ęy~ Cl Cl
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1 (CH^G-R’
Tabela 1.11 nr związku 2>(CH2)k m n chiralność R3
111
112
113
114
115
116
117
118
119
120 Ct-OCH^ ci-Q>-chzct^Q_cH2'
CI-O-CH2 chO^CHj_ Ct-OCH=·
Cb-(^-CH2Ο-θ-0Η2 c|—O~ch^ ci-O~ch2’ ct-O~cH2· (CH2)2
N-C (CH2)2
N-C (CH2),-N-C
-(CH2)2-N-C
-(CH2)2-N-C och3 (CH2)2-N-C
OCH (CH2)2
N-C
OCH3
OCH
N-C (CH22 och3
N-C (CH2)2
-<ch2)2-n-cH v_/ ch3 (CH2)2-N
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
Tabela 1.19
nr związku Jxc|-«r k m n i chiralność R3 -(CH2)jX(CH2^G-R6 R5
199 ct-O“cHr 1 2 0 R H (S) Lrf
200 Ch-O^CH2 1 2 0 R H -W<$ CHjYJ
201 cmO>_ch2 1 2 0 R H (S> P/-c ~ΓίτΟ-α cH2-ęi
202 1 2 0 R H (S) -ch-n-c-c 7 I chz<3 f
203 ci~O>_ch2“ 1 2 0 R H <s) P —H-N-C—Cl cnrp
204 ci_O*~cH2' 1 2 0 R H (S) P —CH-N-C-i ? * cHi-ęj
205 CH-Q^CH2- 1 2 0 R H cH2-ę!
206 c^Q-ch2- 1 2 0 R H i Hp^ (CHiJa-ę-CHj 0
207 chOch2· 1 2 0 R H Br (3, ? 1 {CH2)2-g-CH3 0
208 chO~ch2· 1 2 0 R H n Cl (SI Ϊ zH (CHjłj-f-CH, O
209 ει_Ο^εΗ2_ 1 2 0 R H o α -ięn-N-C-/$-CI I H (CH,h-J-CHj 0
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
Tabela 1.21
nr związku k m n chiralność R3 -(CH2vf-{CH2)q-G-R6 R&
221 c-C^CH, 1 2 0 - H -(CH2)2-C-Q>
222 o-O“CH2' 1 2 0 - H o -(CH2)2-C-£j-C!
223 1 2 0 - H o -<CH2)2- C-θ- OfCHjłaCHj
224 cO-r 1 2 0 - H -ch2-s-/~Vch3 O
225 ci-O-cH2- 1 2 0 - H -CCH2)3-c-nh0
O ,°CH3
226 C^O”CH2 1 2 0 - H -(CH2)3-C-N-£y
227 ctXZ^cHz' 1 2 0 - H O /=<CI -(ΟΗ2)3-Ο-Ν-θ
228 1 2 0 - H -(ch2)3-c-n-(-}-och3
229 ci—<>ch2- 1 2 0 - H ch3 0 - CH 2-ę- ch2- c- ch3 m
230 Cf-O-™2' 1 2 0 - H -ch2 ch2-c-n-Q>-f Ó
231 α-θ-οιν 1 2 0 - H o /=\ 9 -(CH2)3-CN-ę/-C-CH3
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1 (CH2)^g-r6
Tabela 1.35
375
376
377
378
379
380
381
382
383
384
385
Cf-O-CHZC^C/ch2c*-QCHr c^Q-ch2cr-^^-CH2ct_O~CHs ci—«ę^-CHjCI—^-°η2_ cr-^2^“CH2_ nr związku r ^CH2)r k m n chiralność R3 (CH2)3-C
-(CH2)3- c- °C H3
CH, ch2
CH
CH δ
-CH,),
-{CH2)3-C-N-CH2Hk ch2-n-s
CH,
-CH2-N-C-O-CK2-&
'ίΓν/
Ct+O-C
CH2—N-C
CH
N-C
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1 (CH^G-R1 k m n chiralność R:
H-M-CCH2CH(CH3)2 (fl)
-CH-fł<*> y
CH2CH{CH3)Z f
CH2CH(CHa)2
Tabela 1.39
419
420
421
422
423
424
425
426
427
428
429
O~ch2_
O~CH2·
O>θ-CH,<CXCH2“ θ-οπ2Q“CH2“
O“CH2
Q-ch2Q-ch2Q-ch2—CH-N-C
CH2CH{CH;s),
-CH-N-C
CH2CH(CH3)2
CH-N-C
CH2CH(CH3)2
-CH-N-C
CH,CH(CH3)2
CH2CH(CH3)2
-CH-rr-C-TA-COjCHj i H
CHoCHfCHaJi
CH-N-C
H
ĆH2CH(CH3)2
OCF
Ch-n-c h
ch2chcch3)2
CH-N-C związku r *i>-<CH2)r
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1 (CH^G-R
CHi-N-CCHg-NCHg-NCHz-NTabela 1.48
518
519
520
521
522
523
524
525
526
527
528 nr R związku p ^>(CH2)r k m n chiralność R3 _
~(CH2kCH-<ę^>
_
-CH2CH-hQ _
-iCH2)2CH-(~^ _
-ch2ch-Q>
-ch3
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
H-N-CCH(CH3)2 ,KCH3)2
Tabela 1.63
-(CH2)p?R5 (CH2fe-G-R6
683
684
685
686
687
688
689
690
691
692
693 c,O-CHi' ci-O^cHz'
C>“O-CH2· ch^O“cHi' CI_CXCH2' cł-O-cH*“
Cl— cO--2g-~O-cH2α-θ-θΗ2Ci_0-ch2sch3
-CH-N-C-ZJ P I H S) CH(CH3)2 §hCH(CH3)2 o
-CH-N-1
I H
P
-CH-N-C-Zl P ch(ch3)2 £-ch*
-CH-N-C , , | H
CH2CH(CH3)2
-CH-N-C
V
-CH-N-C
-CH-N-C
-CH-N
V
JH-NV o r-F3
CF3
-CH-N-C c-O
-CH-N-C ,OCH3
-CH-N-C
O J^3 c-n nr R związku r ^>-(CH2)r k m n chiralność R3
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1 (CH2)q-G-R
CH-N-ł (CHJj-C-NHj (CHj) rC-NH2
H-N-C(CHjlj-f-NHa :H-N-C: H-M-C(CH2)i-ę-NH2 : H-M-C· (oyrę-NHj
Tabela 1.74
804
805
806
807
808
809
810
811
812
813
814
Ct-^2^~CH2' Cf_OCH2 Ct-O“CH2Cl—^~/>~CH2CH^D>“CH2 c^Q-ch2ch-^~^-ch2CH-^~^-CH2CP~^~^~CH2~
Cl—ζ—y~CH2~ α-θ~0Η2nr R związku r
2>' (CH2)r k m π chiralność R3
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
Tabela 1.90 nr związku r
4'CH2>r π chiralność R3 (CH2 lcH2k-G
980
981
982
983
984
985
986
987
988
989
990
Cl—C^~ch2~ ci—^^-ch2 crO'cHs' ci—
Cl—ζ~^-ΟΗζci-\2XcHz chO^
O-j^cnr
Cl—Och2CI-Q“CH2CI-^^-CHsP 0
- CH,—W- C-$ y H \=J p .-7^°43
-(CH2)2-N-C-^J
-CH;rrXp (HaCkN
-(CH^N-C-ę)* (HaChN
P
-CH^-N-C-^y-CHjjOH
-(CHd^-NCH,OH
-CH2-N-C —ch2-n-c
- ch2- n-c
-CH^N-C-O-CHj
-θ^ίτ^-Ο
PL 192 083 B1
100
PL 192 083 B1 (CH^G-R (CH2)2-ę-NHj
OCHiCHj {CH2)2-ę-NH2
CHjCHj (CH2)2-ę-NH2 (CHdrę-Nbb OCH2
Tabela 1.92
1002
1003
1004
1005
1006
1007
1008
1009
1010
1011
1012
Cf-O-CH2 C1^OCH2'
C’^Q-CH=c|-XŹZch^
Cl—ζ~^“εΗζ-
C^O-CH2
ΟΙ-ζ^-ΟΗ2α-<θ-0Η2Cl—(2^~ch2
0(-θ-°Ηζci—Och2? z=<0CF3
-f*ircO
CHiChKCKs);,
O .CHjCHj
O
-<j:n-N-C·
CHjCHfCBjJj
O _yOCH3 _ęH-N-c-0
I
CH2CH(CH3)2 θθΗ3 ,och3 OCHj —(jlH-N-CCH2CH(CHj}2 OCHj pcrfeCHa och2ch3
-<pc CH2CH(CH3)2 o OC^CHa —CH- Ν-Ο-ζ_>-ΟΟ h2ch3 CH2CH(CH3}2 OChfeCHa (CH2)2-ę-NH2 o
O PCH3
-rił-c-0 związku R (CH2)r k m n chiralność R3
PL 192 083 B1
101
102
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
103 (CH^G-R och2ch3 och2ch3 och2ch3 (fl) 9 -CH-N-C(R) ?
-CH-N-COCH2CF3
OCH2CH3 (R) ?
-CH-N-C(fl) 9
-CH-N-C(R) ?
-CH-N-C•CHg—N-CTabela 1.95
1035
1036
1037
1038
1039
1040
1041
1042
1043
1044
1045 ci~X~X~ch2~ CI~OCK2
Ο!-θ-°Κ2Ct-łQ»-CH2Cb-Q-CH2α-θ-0Η2ci—<ζ2>_CH2 c^-^2XCH2 cι--(2y-CH2’(f7) X
-CH-N-C-f VH \=/ ,OCH2CH3 och2ch3 (n) //
- CH-M-C-f y-OCH2CH3 i H W CH3 rlr związku r ^(OH^r k m n chiralność R3
104
PL 192 083 B1
CH2—N-Ć
OCH2CH3
Tabela 1.96
- (cH2)p4-i (CH2VG-R6
1046
1047
1048
1049
1050
1051
1052
1053
1054
1055
1056 θι—θ^οι-^^~ch2cr-Q-CH2o-<ę^_cH2·
Ch^XCH2
Cl-Ηθ-CH2 c(-O“ch2‘ ci—<>ch2ΟΗ-θ-ΟΗ2ΟΗ-θ-ΟΗ2α-θ-0Η2/“4
CH2CH(CH3)7oCH3 ch2ch3
CH2CH(CH3)2 (S) 9
CH2CH(CH3)2 och3
OCHaCHa
OCH2CH3 (S) V -^H-N-CCH2CH(CH3)2 <S) ff_/-ćCH2CH3
-^H-N-C-^_J-OCH2CH3 CH2CH(CH3)2 och2ch3 (S)
CHaCHiCHah
-Wir
CH2CH(CH3)2 och2cf3 nr R związku r (CH2)r k m n chiralność R3
PL 192 083 B1
105 <*) V
-ęH-N-CCH2CH(CH3)2
H-N-CCH2CH(CH3)2 (P) ?
“CH-N-CtR) Ϊ/Γ CH2CH(CH3)2 (P) ?
-CH-Ń-CĆH2CH(CH3)2 (P) ?
-CH-N-C(P>
-CH-N-CTabela 1.97 (CH^G-R6 R5 M
1057
1058
1059
1060
1061
1062
1063
1064
1065
1066
1067 Ct-“O~CH2' ε^ΧΖΧαΗ2_
0»-Ο-θΗ2o-Q-CHr Ct_O“CH2
Cf-H^-CH2- ci— ctXI^_cH2‘ ci-£^-ch2Cl—^^“CH2 crHO-cH2OCH 3
-CH-N-C
CH,CH(CH3),
CH2CH(CH3)z
CHjCHfCHah OCH2CF3
OCH2CH3
CH-N-C
CHaCHCCHJj
CH2CH(CH3)2 och3 ch2ch3
CH-N-C
CH2CH(CH3)j
ΓΜ.ΓΗΙΠΗ.Ι» nCH, nr związku r (CH2)k m n chiralność Ra
106
PL 192 083 B1 (CH^G-R1 :h-m-cCH-M;h-n-cC(CHj)3 : H-M-CTabela 1.98 ΠΓ · L· Ri>(CH2>r związku r2 ' k m n chiralność R3
1068
1069
1070
1071
1072
1073
1074
1075
1076
1077
1078
C^>CH2c»-Q~ch2 01Ό·°Η2' ct-O^CH2ci—<>ch2 ct~OH'cHz α-θ-οΗ2σ-θ~0Η2c^OCHz“
OCHjCHn
-CH-N-C
OCH,CH3
CH2CH(CHJ2
PCH2CH3
OCH0CH3
CH-N-C
H N=/
CH2CH{CH3)2 och2ch3
CHjOCHiCH-NCHjOCHi-CH-NM
CHjOCHiO — Crł-NPL 192 083 B1
107
Tabela 1.99
nr związku k m n chiralność R3 -(CHsjicH^G-R6 R5
1079 c^O“cHz' 2 2 1 - H -pi£<5
1080 ci-Q>-ch2- 2 2 1 - H OCHjCK, -ps-^ ο^οο^-θ
1081 2 2 1 - H O-t”3 -ch-n-c-^Voch3 CHjOCHĄ^
1082 ci_Oi_cHz' 2 2 1 - H <s> -CH-N-C-/ '’ί CHj
1083 CI_O_CH2' 2 2 1 - H -CH-N-C—\ > ćh3
1084 CI-0-CH2- 1 2 0 R H -ch2-n-c-^J h2n
1085 ci— 1 2 0 R H 9 ζ-/Οί -CHa-fK-0 h2n
1086 ci—O-ch2- 1 2 0 R H -ch2-n-c-Q h2n
1087 ci—O-ch2- 1 2 0 R H H
1088 ci-^2Xch2- 1 2 0 R H -CH^-N-cLp?
1089 ci—ζ2^°Η2~ 1 2 0 R H H
108
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
109
110
PL 192 083 B1
CH(CH3)j
Tabela 1.102 (CH2 (CH2VG
1112
1113
1114
1115
1116
1117
1118
1119
1120
1121
1122 związku Z'' k m n chiralność R3
PL 192 083 B1
111
112
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
113
114
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
115 (CH2)q-G-R
CH^-N-CTabela 1.107 nr związku r (CH2)r n chiralność R3
1167
1168
1169
1170
1171
1172
1173
1174
1175
1176
1177 cn//
CH,CHjch2CH-CH2chA #—ch2H3C—
HaC—4 /— ch2- CH2— N-C
-CH2—N-C
-ch2-n-c
CH2— N-C
N-C
CH2
OCH “CHj p* C
116
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
117
118
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
119
120
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
121
122
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
123
124
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
125
126
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
127
128
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
129
130
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
131
132
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
133
134
PL 192 083 B1 (CH2)q-G-R
Tabela 1.126
1376
1377
1378
1379
1380
1381
1382
1383
1384
1385
1386 nr związku r k m n chiralność R3 ch2CH
-CHj-N-C fi
N-C
CH2
CH
PL 192 083 B1
135
136
PL 192 083 B1 (CH^G-R1
Tabela 1.128 „ R^> <CH2)j związku r2^ n chiralność r3
1398
1399
1400
1401
1402
1403
1404
1405
1406
1407
1408
-CH—
-CH—
H3c—4 /-ch2 H3CA /-CH2h3c—4 /—ch2h3c-< />-ch5h3c—4 /-CHZ-CHj-N-C
H
-Cn^N-C^J ch2 nH
CH,
N-C
-ch2-n-c-hQ
2J —ch2—n-c—<j
-ch2- n-cHaCCHjS
-CH2-N-C
PL 192 083 B1
137
138
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
139
140
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
141
142
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
143
144
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
145
146
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
147 (CH2^-G~R6
CHi-N-l
Tabela 1.139
1519
1520
1521
1522
1523
1524
1525
1526
1527
1528
1529
H3CO-<^-CHr ch2co-4/-ch2h,c ho-c /-ch2h3co-'c /-ch2HO-4 />-CH2nr R związku r
S-(CH2)r k m n chiralność R3
148
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
149
150
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
151
152
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
153
154
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
155
156
PL 192 083 B1
Tabela 1.148 nr R związku r:
3>(CH2)k m n chiralność (CH2)jH-(CH2V3--R6 R5
1618
1619
1620
1621
1622
1623
1624
1625
1626
1627
1628
H3C0 /-CH2HO—z*—CH2HO-*4
PL 192 083 B1
157 (HjCJjCI
Tabela 1.149
-(CH2)A (CH2k-G-R6 PR5
1629
1630
1632
1633
1634
1635
1636
1637
1638
CH cf3
-CH?-N-C-/y
H \=Z
CH
H \=/
-CHo-N-CH \=/
-CH,-N-C—? >
H \=/
-CH2- N-C-fQJ>-C(C H3)3 g H^ll
-CH2-N-C-^1ix.
CH2-N-C-^2)—(CH^CH)
CH2- NC-θ- OiCHjbCBj nr R związku r
3>{CH2)k m n chiralność R3 ch2— H,cs mc—ch2CH
158
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
159
160
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
161
162
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
163
164
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
165
HjCCHjTabela 1.157
-(CH2)pt
R5 (CH2h-G-R6
1717
1718
1720
1721
1722
1723
1724
1725
1726
1727 związku r
S><CH=’r k m n chiralność r3 ch
CH ch3
CH*
HjCCHj
CH,OCH h3ccH /-ch2ch3 l-hCO-C h,c-CVch2
CHj
166
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
167
168
PL 192 083 B1 (HjChCI
CHiCH,
Tabela 1.160
Związku n>(ChH k m n chiralność R3
Rs
1750
1751
1752
1753
1754
1755
1756
1757
1758
1759
1760
OCF
-CHj-N-C-Uy
OCF
-ch2-n-c
H
OCF
-CH.-N-C—f ?
qcf3
-CH,-N-C-< x>
OCF —CHo—N-C—ę V
H
OCF 'M
-N-C-O 9
CH
H
OCF
-.ch^-O
Η li f\ -CHj-ISFC-/ 9
H
M
-CHo-N-C-? 9
H \=/
CHj—N-C—fY-OCHj h y=/
CF,CHCIF h3cs-Q-ch2KjCCHj—CHjzHCHjPL 192 083 B1
169
170
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
171
172
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
173
174
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
175
CHg-Ν-ι
Tabela 1.167 związku r2*S-(CH2)f n chiralność R3 —(CH2)p?7 _d6 (CH2)q-G-R
1827
1828
1829
1830
1831
1832
1833
1834
1835
1836
1837
CH,(ch3)2ch-< /-CH-r
Br-4 zpCH,HO-4 />-ch2ch2ch21
P C
- CH2- N-C-< >
PC HF,
-CH2-N-C-/ >
oc hf2
H
OCHF2
-ch2-n-c^.· pCHF2
H
P z-c -ch2-n-c—f >
p o~-c<ch3)3 -CH2-N-C-ZJ p cM=<ch3)3 cAJ
P O^CtCHab C<J p O^C{CH3)3
-CH2-N-C-ęJ
P O^.C(CH3)3
-ch2— N-C-ς !l
-CHj-N-C-^ l[ K
-CH2-N-C-ęj
P Ο^Λ(ΟΗ3)3 p O^C(CH3)3 -ch2-n-c-< I
176
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
177
HnCCH;
CHg~N*
H^CH;
Tabela 1.169 nr R związku r i>(CH2)n chiralność R3 _(CH2)p?7
R5 (CH2V-G-R6
1849
1850
1851
1852
1853
1854
1855
1856
1857
1858
1859
178
PL 192 083 B1 (CH3)3C-4^-CH2Tabela 1.170
R —(CHjJj-G-R6 R5
1860
1861
1862
1863 •1864
1865
1866
1867
1868
1869
1870 hH>ch2ho-Ą~7-ch2ch,h3c
CH o” (CH3)2CH-<
CH,// 2 —ch2-n-c·
H /= h2n
-ch2-n-cH /= HoN
-ch2-n-c·
H /= H,N —CH2—N-C'
H /= H,N —ch2-n-c-ch2- m-cH >=· H->N —CH,-N-C·
-ch2-nH /= HoN ?
-ch2-n-c·
H
-ch2- n-c·
-ch2-n-c· nr związku r (CH2)r k m n chiralność r3
PL 192 083 B1
179
180
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
181
182
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
183
184
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
185
186
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
187
188
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
189
Tabela 1.181 nr R związku r (CH2)f n chiralność Ra
- (CH2)?4-(CH2)=-G-R6 R5
1981
1982
1983
1984
1985
1986
1987
1988
1989
1990
1991 (CH3)2CH—< ch2—
Br~< /-CHZHO-4/-CH2cP~' ch2 h3csA r^~
H3CCHj—£ >-CH2— CHj-N-C-ch2-n-c· h y= HUN — CHj-N-C—CH,-N-Cί
- CH2- N-CH
190
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
191
192
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
193
194
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
195
196
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
197
198
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
199 pCHzCH3
-CH-N-COCH2CH3 <fl) ' -CH-N-i
OCH2CH3 (P) V
-CH-N-CC(CH3)a
OCH2CH3 (fi)
-CH-NOCHjCHj
Tabela 1.191
-(ch2:
-Οθ
P I (CH^G-R R5
2091
2092
2093
2094
2095
2096
2097
2098
2099
2100
2101
CHjCHj ch2ch2sch3 qch2ch3
CH-NOCH2CH3
-CH-NΌ ch2 ch2ch — Crrr-r
CH,CH3 —CH-Ν'
OCH-,
CH2CH3
Crrrr
OCH
ZUzku r><ch*v k m n chiralność r3
200
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
201
202
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
203
204
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
205
206
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
207
CH/-W-CTabela 1.199 r2>'CH* k m n chiralność R3
R (CH2J-(CH2VG-R6
2179
2180
2181
2182
2183
2184
2185
2186
2187
2188
2189
208
PL 192 083 B1
PL 192 083 B1
209
210
PL 192 083 B1
W niniejszym wynalazku można także zastosować sole addycyjne cyklicznego związku aminowego z kwasami. Kwasy takie obejmują na przykład kwasy mineralne, takie jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas węglowy, i podobne, jak również kwasy organiczne, takie jak kwas maleinowy, kwas cytrynowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas fumarowy, kwas metanosulfonowy, kwas trifluorooctowy, kwas mrówkowy i podobne.
Ponadto, w niniejszym wynalazku można także zastosować sole addycyjne C1-C6alkilowe cyklicznego związku aminowego, takie jak jodek 1-(4-chlorobenzylo)-1-metylo-4-[{N-(3-trifluorometylobenzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyniowy. Alkil taki obejmuje na przykład metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, izopropyl, izobutyl, sec-butyl, tert-butyl, izopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 2-metylopentyl, 1-etylobutyl, i podobne, przy czym szczególnie odpowiednie są grupy metylowa i etylowa. Korzystnymi konkretnymi przykładami przeciwjonu dla kationu amoniowego są anion halogenkowy, taki jak fluorek, chlorek, bromek lub jodek.
Wynalazek obejmuje racematy i wszystkie możliwe formy optycznie czynne związku przedstawionego powyższym wzorem (I).
Związki przedstawione powyższym wzorem (I) można syntetyzować stosując dowolny z przedstawionych poniżej sposobów wytwarzania.
Sposób wytwarzania 1.
Sposób ten polega na działaniu na jeden równoważnik związku przedstawionego poniższym wzorem (II):
123 {w którym R1, R2, R3, j, k, m, i n są takie same jak zdefiniowano odpowiednio dla powyższego wzoru (I)} z 0,1-10 równoważnikami kwasu karboksylowego przedstawionego poniższym wzorem (III):
O R4
HO-C —(CH2)p—j— (CH2)q—G-R6 (ΠΙ)
R5 {w którym R4, R5, R6, G,p i q są takie same jak zdefiniowano odpowiednio dla powyższego wzoru (I)}, lub jego reaktywnej pochodnej, w nieobecności lub w obecności rozpuszczalnika.
Do reaktywnych pochodnych kwasu karboksylowego w powyższym wzorze (III) należą wysoce reaktywne pochodne kwasu karboksylowego, zwykle stosowane w syntetycznej chemii organicznej, takie jak halogenki kwasowe, bezwodniki kwasowe, mieszane bezwodniki kwasowe.
Reakcje takie mogą przebiegać lepiej w obecności odpowiednich ilości środka odwadniającego, takiego jak sita molekularne (DCC), N-etylo-N'-(3-dimetyloaminopropylo)-karbodiimid (EDCI lub WSC), karbonylodiimidazol (CDI), N-hydroksysukcynoimid (HOSu), N-hydroksybenzotriazol (HOBt), heksafluorofosfonian benzotriazol-1-iloksytris(pirolidyno)fosfoniowy (PyBOP), heksafluorofosfonian 2-(1H-benzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametylouronium (HBTU), tetrafluoroboran 2-(1H-benzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametylouronium (TBTU), tetrafluoroboran 2-(5-norborneno-2,3-dikarboksyimido)-1,1,3,3-tetrametylouronium (TNTU), tetrafluoroboran O-(N-sukcynoimidylo)-1,1,3,3-tetrametylouronium (TSTU), heksafluorofosfonian bromotris(pirolidyno)fosfonium (PyBrOP) i podobne, lub zasady, w tym soli nieorganicznych takich jak węglan potasu, węglan sodu, wodorowęglan sodu, i podobne, amin, takich jak trietyloamina, diizopropyloetyloamina i pirydyna i podobne, lub zasad osadzonych na nośnikach, takich jak (piperydynometylo)polistyren, (morfolinometylo)polistyren, (dietyloaminometylo)polistyren, poli(4-winylopirydyna) i podobne.
Sposób wytwarzania 2
Sposób ten polega na działaniu na 1 równoważnik reagenta alkilującego przedstawionego poniższym wzorem (IV):
PL 192 083 B1
211
R1 >— (CH2)-x <iv>
R2 {w którym R1, R2 i j są takie same jak zdefiniowano odpowiednio dla powyższego wzoru (I)}; X oznacza atom chlorowca, grupę alkilosulfonyloksylową lub grupę arylosulfonyloksylową), z 0,1-10 równoważnikami związku przedstawionego wzorem (V):
{w którym R3, R4, R5, R6, G, k, m, n, p i q są takie same jak zdefiniowano odpowiednio dla powyższego wzoru (I)} w nieobecności lub w obecności rozpuszczalnika.
Takie reakcje można przeprowadzić łatwiej jeśli obecna jest zasada podobna do zasady użytej w sposobie 1. Ponadto, promotorem reakcji w tych sposobach wytwarzania mogą być także jodki, takie jak jodek potasu, jodek sodu i podobne.
W powyższych wzorach (IV) X oznacza atom chlorowca, grupę alkilosulfonyloksylową lub grupę arylosulfonyloksylową. Korzystnymi atomami chlorowca są chlor, brom i jod. Odpowiednie konkretne przykłady grup alkllosulfonyloksylowych obejmują grupę metylosulfonyloksylową, trifluorometylosulfonyloksylową i podobne.
Korzystnym szczególnym przykładem grupy arylosulfonyloksylowej jest grupa tosyloksylowa. Sposób wytwarzania 3
Sposób ten polega na działaniu na 1 równoważnik aldehydu przedstawionego poniższym wzorem (VI):
R1 )— (CH2)h-CHO (VI)
R2 {w którym R1 i R2 są takie same jak zdefiniowano odpowiednio dla powyższego wzoru (I), j oznacza 1lub 2} lub o poniższym wzorze (VII):
R1-CHO (VII) 1 {w którym R1 jest taki sam jak zdefiniowano odpowiednio dla powyższego wzoru (I), j oznacza 0} z 0,10-10 równoważników związku przedstawionego wzorem (V) w nieobecności lub w obecności rozpuszczalnika w warunkach redukujących.
Reakcje takie są generalnie zwane reakcjami aminowania reduktywnego, a takie warunki redukujące mogą być stworzone poprzez uwodornianie katalityczne przy użyciu katalizatora zawierającego metal, takiego jak pallad, platyna, nikiel, rod lub podobne, przy użyciu wodorków kompleksowych, takich jak wodorek litowo-glinowy, borowodorek sodowy, cyjanoborowodorek sodowy, triacetoksyborowdorek sodowy i podobne, boranów lub przez redukcję elektrolityczną.
Sposób wytwarzania 4
Sposób ten polega na działaniu na jeden równoważnik związku przedstawionego poniższym wzorem (VIII):
212
PL 192 083 B1 {w którym R1, R2, R3, R4, R6, R7, j, k, m, n, pi q są takie same jak zdefiniowano odpowiednio dla powyższego wzoru (I)}, z 0,10-10 równoważnikami kwasu karboksylowego lub kwasu sulfonowego przedstawionego poniższym wzorem (IX):
HO-A-R6 (IX) {w którym R6 jest taki sam jak zdefiniowano dla powyższego wzoru (I); „A oznacza grupę karbonylową lub grupę sulfonylową}, lub jego reaktywnej pochodnej, w nieobecności lub w obecności rozpuszczalnika.
Reaktywna pochodna kwasu karboksylowego lub kwasu sulfonowego w powyższym wzorze (IX) obejmuje wysoce reaktywne pochodne kwasu karboksylowego lub kwasu sulfonowego, zwykle stosowane w syntetycznej chemii organicznej, takie jak halogenki kwasowe, bezwodniki kwasowe, mieszane bezwodniki kwasowe.
Reakcje takie mogą łatwiej przebiegać przy użyciu odpowiednich ilości środka odwadniającego, reagenta sprzęgającego lub zasady, podobnych do stosowanych w sposobie wytwarzania 1.
Sposób wytwarzania 5
Sposób ten polega na działaniu na 1 równoważnik związku przedstawionego powyższym wzorem (VIII) z 0,10-10 równoważnikami izocyjanianu lub izotiocyjanianu przedstawionego poniższym wzorem (X):
Z=C=N-R6 (X) {w którym R6 jest taki sam jak zdefiniowano dla powyższego wzoru (I); Z oznacza atom tlenu lub atom siarki), w nieobecności lub w obecności rozpuszczalnika.
Sposób wytwarzania 6
Sposób ten polega na działaniu na 1 równoważnik związku przedstawionego poniższym wzorem (XI):
{w którym R1, R2, R3, R4, R5, j , k, m, n, p i q są takie same jak zdefiniowano odpowiednio dla powyższego wzoru (I)}, z 0,10-10 równoważnikami aminy przedstawionej poniższym wzorem (XII):
R6-NH2 (XII) {w którym R6 jest taki sam jak zdefiniowano dla powyższego wzoru (I)}, w nieobecności lub w obecności rozpuszczalnika.
Reakcje takie mogą łatwiej przebiegać przy użyciu odpowiednich ilości środka odwadniającego, reagenta sprzęgającego lub zasady, podobnych do stosowanych w sposobie wytwarzania 1.
Jeśli substraty dostarczone do któregoś z powyższych sposobów zawierają podstawnik, który reaguje w każdych warunkach reakcji lub uważa się, że może generalnie wywierać szkodliwy wpływ na reakcję w syntetycznej chemii organicznej, to przed reakcją którymkolwiek z powyższych sposobów ta grupa funkcjonalna może być zabezpieczona za pomocą odpowiedniej grupy zabezpieczającej, a po reakcji odbezpieczona.
Ponadto, związek według wynalazku można wytworzyć przez dalsze przekształcenia podstawnika(ów) związku, wytworzonego powyższymi sposobami 1-6, przy użyciu znanych reakcji, zwykle stosowanych w syntetycznej chemii organicznej, takich jak alkilowanie, acylowanie, redukcja i podobne.
W każdym z powyższych sposobów do reakcji można zastosować rozpuszczalniki takie jak chlorowcowane węglowodory, takie jak dichlorometan, chloroform, i podobne, węglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen, i podobne, etery takie jak eter dietyIowy, tetrahydrofuran i podobne, estry takie jak octan etylu, aprotonowe rozpuszczalniki polarne, takie jak dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, acetonitryl i podobne, alkohole takie jak metanol, etanol, alkohol izopropylowy i podobne.
Temperatura reakcji w każdym ze sposobów powinna być w zakresie od -78°C do +150°C, korzystnie 0°C-100°C. Po zakończeniu reakcji do wyodrębnienia cyklicznego związku aminowego przedstawionego wzorem (I) można stosować zwykłe operacje wyodrębniania i oczyszczania, takie jak zatężanie, filtracja, ekstrakcja, ekstrakcja fazy stałej, rekrystalizacja, chromatografia i podobne. ZwiązPL 192 083 B1
213 ki te można następnie przekształcić w dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami lub sole addycyjne C1-C6alkilowe, stosując zwykłe metody.
Potencjalne zastosowania przemysłowe
Antagoniści receptora chemokiny, zawierający cykliczny związek aminowy, jego dopuszczalną farmaceutycznie sól addycyjną z kwasami lub dopuszczalną farmaceutycznie sól addycyjną C1-C6alkilową według wynalazku, który hamuje działanie chemokin, takich jak MlP-1a i/lub MCP-1 i podobne, na komórki celowe, są użyteczne jako środki terapeutyczne i/lub profilaktyczne do chorób takich jak miażdżyca tętnic, artretyzm reumatoidalny, łuszczyca, astma, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, zapalenie nerek (nefropatia), stwardnienie rozsiane, zwłóknienie płuc, zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie wątroby, zapalenie trzustki, sarkoidoza, choroba Crohn'a, endometrioza, zastoinowa niewydolność krążenia, wirusowe zapalenie opon mózgowych, udar mózgu, neuropatia, choroba Kawasaki, oraz sepsa, w której infiltracja do tkanki leukocytów krwi, takich jak monocyty i limfocyty, odgrywa główną rolę w rozpoczęciu, progresji lub utrzymaniu choroby.
Przykłady
Wynalazek zostanie szczegółowo zilustrowany za pomocą poniższych przykładów. Jednakże wynalazek niniejszy nie jest ograniczony do związków opisanych w tych przykładach. Numery związków w tych przykładach są tymi samymi numerami, które przypisano tym związkom w Tabelach 1.1-1.201.
Przykład porównawczy 1: Wytwarzanie dichlorowodorku 3-amino-1-(4-chlorobenzylo)pirolidyny
Do roztworu 3-{(tert-butoksykarbonylo)amino}pirolidyny (4,81 g, 25,8 mmoli) w DMF (50 ml) dodano chlorek 4-chloro-benzylu (4,15 g, 25,8 mmoli) i iPr2Net (6,67 g, 51,6 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 70°C przez 15 h i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Po rekrystalizacji (CH3CN, 50 ml) otrzymano żądaną substancję, 3-(tert-butoksykarbonylo)-amino-1-(4-chlorobenzylo)pirolidynę w postaci jasno-żółtego osadu (6,43 g, 80,2%): 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d 1,37 (s, 9H), 1,5-1,7 (br, 1H), 2,1-2,4 (m, 2H), 2,5-2,7 (m, 2H), 2,83 (br, 1H), 3,57 (s, 2H), 4,1-4,3 (br, 1H), 4,9-5,1 (br, 1H), 7,15-7,35 (br, 4H); Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (98%); ESI/MS m/e 311,0 (M++H, C16H24ClN2O2).
Roztwór 3-(tert-butoksykarbonylo)amino-1-(4-chlorobenzylo)pirolidyny (6,38 g, 20,5 mmoli) w CH3OH (80 ml) zadano 1N HCl-Et2O (100 ml) i mieszano w 25°C przez 15 h. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując osad, który oczyszczono przez rekrystalizację (1:2 CH3OH-CH3CN, 150 ml) otrzymując dichlorowodorek 3-amino-1-(4-chlorobenzylo)pirolidyny w postaci białego proszku (4,939 g, 84,9%); 1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) d 3,15 (br, 1H), 3,3-3,75 (br-m, 4H), 3,9 (br, 1H), 4,05 (br, 1H), 4,44 (br, 1H), 4,54 (br, 1H), 7,5-7,7 (m, 4H), 8,45 (br, 1H), 8,60 (br, 1H). Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (>99%). ESI/MS m/e 211,0 (M++H, C11H16ClN2).
Metodą powyższą otrzymano także optycznie czynny chlorowodorek (R)-3-amino-1-(4-chlorobenzylo)pirolidyny i dichlorowodorek (S)-3-amino-1-(4-chlorobenzylo)pirolidyny, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty. Otrzymane produkty mają takie samo widmo 1H NMR jak racemat.
Przykład 1: Wytwarzanie 3-(N-benzoiloglicylo)amino-1-(4-chlorobenzylo)pirolidyny (Związek nr. 1).
Do roztworu dichlorowodorku 3-amino-1-(4-chlorobenzylo)-pirolidyny (19,2 mg, 0,050 mmoli) i Et3N (15,2 mg) w CHCl3 (2,5 ml) dodano N-benzoiloglicynę (9,9 mg, 0,055 mmoli), chlorowodorek 3-etylo-1-{3-(dimetyloaminopropylo}karbodiimidu (EDCI) (10,5 mg) i wodzian 1-hydroksybenzotriazolu (HOBt) (7,4 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C przez 16 h, przemyto 2N wodnym roztworem NaOH (2 ml x 2) i solanką (1 ml). Przesączono przez filtr membranowy PTFE, po czym usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 3-(N-benzoiloglicylo) amino1-(4-chlorobenzylo)pirolidynę (związek nr 1) w postaci jasno-żółtego oleju (17,7 mg, 95%). Czystość oceniano metodą RPLC/MS (95%); ESI/MS m/e 372,0 (M++H, C20H22ClN3O2).
Przykłady 2-32.
Związki według wynalazku zsyntetyzowano według metody z przykładu 1, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty. Dane ESI/MS i wydajności zestawiono w tabeli 2.
214
PL 192 083 B1
Tabela 2
Nr związku Wzór cząsteczkowy ESI/MS m/e Wydajność (mg) Wydajność (%)
Przykład 2 2 C21H24C1N3°2 386 16, 4 85
Przykład 3 3 c19h21cin4o2 373 18,7 100
Przykład 4 4 c21H21clF3N3°2 440 57, 2 69
Przykład 5 82 C22H23C1F3N3°2 454 5, 6 11
Przykład 6 85 C21H24C1N3°2 386 22, 6 59
Przykład 7 86 C21H23C1N4°4 431 21,2 98
Przykład 8 214 c22h25c1n2°2 385 23, 9 62
Przykład 9 215 c23h27c1n2°3 415 17,4 84
Przykład 10 216 c20h23c1n2°2s 391 21, 6 ilościowa
Przykład 11 217 C23H27C1N2O4 431 15, 3 66
Przykład 12 218 c23h27c12°2 399 12, 8 64
Przykład 13 219 c22h24c1fn2°3 419 18, 1 86
Przykład 14 220 c22h25c1n2°2 385 16, A 85
Przykład 15 221 c21h23c1n2°2 371 14, 9 80
Przykład 16 222 c21h22c12n2°2 405 13, 3 65
Przykład 17 223 C25H31CIN2O3 443 18, 4* 63
Przykład 18 224 c20H23clN2°3s 407 11, 2 28
Przykład 19 225 c22h26cin3o2 400 22, 7 ilościowa
Przykład 20 226 c23h28c1n3°3 430 21, 0 98
Przykład 21 227 C22H25C12 n3°2 434 21, 9 100
Przykład 22 228 C23H28C1N3°3 430 20, 8
*Wydajność soli z TFA
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 2: Wytwarzanie (R)-3-{N-(tert-butoksykarbonylo)glicylo}amino-1-(4-chlorobenzylo)pirolidyny.
Wytrząsano mieszaninę dichlorowodorku (R)-3-amino-1-(4-chlorobenzylo)pirolidyny (4,54 g, 16,0 mmoli), 2N roztworu NaOH (80 ml) i octanu etylu (80 ml), oddzielono warstwę organiczną, a warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu (80 ml x 2). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, odsączono i odparowano, otrzymując wolną (R)-3-amino-1-(4-chlorobenzylo)pirolidynę (3,35 g, 99%).
Roztwór (R)-3-amino-1-(4-chlorobenzylo)pirolidyny (3,35 g, 16 mmoli) w CH2Cl2 (80 ml) zadano Et3N (2,5 ml, 17,6 mmoli), N-tert-butoksykarbonyloglicyną (2,79 g, 16,0 mmoli), EDCI (3,07 g, 16,0 mmoli) i HOBt (2,16 g, 16 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C przez 16h, po czym dodano 2N roztwór NaOH (80 ml). Oddzielono warstwę organiczną, a warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem (100 ml x 3). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (100 ml x 2)
PL 192 083 B1
215 i solanką (100 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, odsączono i zatężono. Po chromatografii kolumnowej (SiO2, octan etylu) otrzymano żądaną (R)-3-{N-(tert-butoksykarbonylo)glicylo}amino-1-(4-chlorobenzylo)-pirolidynę (5,40 g, 92%).
P r zy k ł a d p o r ó w n a w c z y 3: Wytwarzanie (R)-1-(4-chlorobenzylo)-9-(glicylamino)pirolidyny.
Do roztworu (R)-3-{N-(tert-butoksykarbonylo)glicylo)amino-1-(4-chlorobenzylo)pirolidyny (5,39 g, 14,7 mmoli) w metanolu (60 ml) dodano 4N HCl w dioksanie (38 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 h. Mieszaninę reakcyjną zatężono i dodano 2N roztwór NaOH (80 ml). Mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (80 ml x 3), i połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono. Po chromatografii kolumnowej (SiO2, AcOEt/EtOH/Et3N - 90/5/5) otrzymano (R)-3-(glicylo)amino-1-(4-chlorobenzylo)pirolidynę (3,374 g, 86%): 1H NMR (CDCl3, 270 MHz) 8 1,77 (dd, J = 1,3 i 6,9 Hz, 1H), 2,20-3,39 (m, 2H), 2,53 (dd, J = 3,3 i 9,6 Hz, 1H), 2,62 (dd, J = 6, 6 i 9, 6 Hz, 1H), 2,78-2,87 (m, 1H), 3,31 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 4,38-4,53 (br, 1H), 7,18-7,32 (m, 4H), 7,39 (br s, 1H).
Według metod z przykładów porównawczych 1i 2 zsyntetyzowano także inne 3-acylamino-1-(4-chlorobenzylo)pirolidyny, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty.
(S)-1-(4-Chlorobenzylo)-3-(glicyloamino)pirolidyna: 3,45 g, 79% (2 etapy).
(R)-3-((3-Alanylamino)-1-(4-chlorobenzylo)pirolidyna: 3,79 g, 85% (2 etapy).
(S)-3-((3-Alanylamino)-1-(4-chlorobenzylo)pirolidyna: 3,72 g, 86% (2 etapy).
(R)-3-{(S)-Alanylamino}-1-(4-chlorobenzylo)pirolidyna: 368 g, 65% (2 etapy).
(R)-3-{(R)-Alanylamino}-1-(4-chlorobenzylo)pirolidyna: 425 mg, 75% (2 etapy).
(R)-3-{(2S)-2-Amino-3-tienylopropanoilo)amino-1-(4-chlorobenzylo)pirolidyna: 566 mg, 78% (2 etapy).
(R)-3-{(2R)-2-Amino-3-tienylopropanoilo}amino-1-(4-chlorobenzylo)pirolidyna: 585 mg, 81% (2 etapy).
(R)-3-(2-Amino-2-metylopropanoilo)amino-1-(4-chlorobenzylo)pirolidyna: 404 mg, 66% (2 etapy).
(R)-3-{(2S)-2-Amino-4-(metylosulfonylo)butanoilo}amino-1-(4-chlorobenzylo)pirolidyna: 535 mg, 72% (2 etapy).
Ponadto według metod z przykładów porównawczych 1, 2 i 3 zsyntetyzowano także (R)-3-(glicyloamino)-1-(4-metylobenzylo)pirolidynę, (R)-1-(4-bromobenzylo)-3-(glicyloamino)pirolidynę, (R)-1-(2,4-dimetylobenzylo)-3-(glicyloamino)pirolidynę i (R)-1-(3,5-dimetyloizoksazol-4-ilometylo)-3-(glicyloamino)pirolidynę, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty.
(R)-3-(glicyloamino)-1-(4-metylobenzylo)pirolidyna: 4,65 g, wydajność 62%, z 3-{(tert-butoksykarbonylo)amino)pirolidyny.
(R)-1-(4-bromobenzylo)-3-(glicyloamino)pirolidyna: 2,55 g, wydajność 68%, z (R)-3-amino-1-(4-bromobenzylo)pirolidyny, 1H NMR (CDCl3, 270 MHz) d 1,37-1,78 (m, 3H), 2,23-2,39 (m, 2H), 2,50-2,67 (m, 2H), 2,80-2,89 (m, 1H), 3,32 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 4,39-4,55 (m, 1H), 7,21 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 7,45 (d, J =6,5 Hz, 2H).
(R)-1-(2,4-Dimetylobenzylo)-3-(glicyloamino)pirolidyna: 1,56 g, wydajność 58%, z 3-{(tert-butoksykarbonylo)amino)pirolidyny, 1H NMR (CDCl3, 270 MHz) d 1,55-1,78 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,23-2,31 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,51-2,63 (m, 2H), 2,78-2,87 (m, 1H), 3,30 (s, 2H), 3,55 (s, 2H) , 4,38-4,60 (m, 1H), 6,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,13 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 (br-s, 1H).
(R)-1-(3,5-Dimetyloizoksazol-4-ilometylo)-3-(glicyloamino)pirolidyna: 3,14 g, wydajność 45%, z 3-{(tert-butoksykarbonylo)amino}pirolidyny.
P r z y k ł a d 33: Wytwarzanie (S)-3-[N-{3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo}glicylo]amino-1-(4-chlorobenzylo)pirolidyny (Związek nr 5).
Do roztworu (S)-1-(4-chlorobenzylo)-3-(glicyloamino)pirolidyny (0,050 mmoli) i trietyloaminy (0,070 mmoli) w chloroformie (1,0 ml) dodano roztwór chlorku 3,5-bis-(trifluorometylo)benzoilu (0,060 mmoli) w chloroformie (0,4 ml). Mieszano mieszaninę reakcyjną w temperaturze pokojowej przez 2,5 h, dodano żywicę (aminometylo)polistyrenową (1,04 mmoli/g, 50 mg, 50 mmoli) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 h. Mieszaninę reakcyjną odsączono i przemyto żywicę dichlorometanem (0,5 ml). Przesącz i przemywki połączono, dodano dichlorometan (4 ml) i przemyto roztwór 2N wodnym roztworem NaOH (0,5 ml), otrzymując (S)-3-[N-{3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo}glicylo] -amino-1-(4-chlorobenzylo)pirolidynę (związek nr 5) (14,4 mg, 57%). Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (97%); ESI/MS m/e 508,0 (M++H, C22H20ClF6N3O2).
216
PL 192 083 B1
Przykłady 34-239.
Związki według wynalazku zsyntetyzowano metodami z przykładu 33, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty. Dane ESI/MS i wydajności zestawiono w tabeli 3.
Tabela 3
Nr związku Wzór cząsteczkowy ESI/MS m/e Wydajność (mg) Wydajność (%)
Przykład 34 5 c22h20c1f6n3°2 508, 0 14, 4 57
Przykład 35 6 C21H21CIF3N3O2 440, 0 17, 0 77
Przykład 36 7 c20H21BrC1N3°2 450, 0 17,7 79
Przykład 37 8 c20h21c1fn3°2 390, 0 12, 7 65
Przykład 38 9 C20H20CI3N3O2 440, 0 39, 0 ilościowa
Przykład 39 10 C21H24C1N3°3 402, 5 23, 5 ilościowa
Przykład 40 11 c22h26c1n3°4 432, 5 22, 4 ilościowa
Przykład 41 12 C22 h26c1n3°4 432, 5 15, 9 74
Przykład 42 13 C21H21CIE3N3O2 440, 0 13, 1 60
Przykład 43 14 C21H24C1N3°2 386, 0 16, 4 85
PL 192 083 B1
217
Przykład 44 15 c20H21cl2N3°2 406, 0 15,7 77
Przykład 45 16 c21h24c1n3°2 402, 0 28,2 ilościowa
Przykład 46 17 c20h20c13n3°2 442, 0 35, 6 ilościowa
Przykład 47 18 c21h21c1n4°2 397, 5 22, 8 ilościowa
Przykład 48 19 C21H22CIN3O4 416, 0 16, 3 78
Przykład 49 20 c21H20clF4N3°2 458, 0 24, 9 ilościowa
Przykład 50 21 c21h20c1f4n3°2 458, 0 17, 9 78
Przykład 51 22 c21h20c1f4n3°2 458, 0 9,4 41
Przykład 52 23 c21h20c1f4n3°2 458, 0 15, 4 67
Przykład 53 24 c21h21c1f3n3°3 456, 0 20,7 91
Przykład 54 25 c21h20c1f4n3°2 458, 0 18, 5 81
Przykład 55 26 c20h21c1n4°4 417, 0 21, 9 ilościowa
Przykład 56 27 c20h21c1n4°4 417, 0 16, 8 81
Przykład 57 28 c20h21c1n4°4 417, 0 6, 8 33
Przykład 58 29 c22h20c1f6n3°2 508, 0 20, 8 82
Przykład 59 30 c21h21c1f3n3°2 440, 0 15, 2 69
Przykład 60 31 c20H21BrC1N3°2 450, 0 15, 6 69
Przykład 61 32 c20h21c1fn3°2 390, 0 11, 8 61
Przykład 62 33 c20h20c13n3°2 440, 0 15, 8 72
Przykład 63 34 c21h24c1n3°3 402, 5 33, 8 ilościowa
Przykład 64 35 c22h26c1n3°4 432, 5 56, 1 ilościowa
Przykład 65 36 c22h26c1n3°4 432, 5 37, 6 ilościowa
Przykład 66 37 C2lH2lClF3N3°2 440, 0 12, 6 57
Przykład 67 38 c21h24c1n3°2 386, 0 12, 3 64
Przykład 68 39 c20h21c12n3°2 406, 0 15, 9 78
Przykład 69 40 C21H24C1N3O2 402, 0 11, 6 58
Przykład 70 41 c20h20c13n3°2 442, 0 17, 8 81
Przykład 71 42 c21h21c1n4°2 397,5 22, 4 ilościowa
Przykład 72 43 c21h22c1n3°4 416, 0 30, 1 ilościowa
Przykład 73 44 c21h20c1f4n3°2 458, 0 13, 4 59
Przykład 74 45 C2iH2oC1F4N302 458, 0 13,2 58
Przykład 75 46 c21h20c1f4n3°2 458, 0 14, 4 63
Przykład 76 47 c21h21c1f3n3°3 456, 0 16, 4 72
Przykład 77 48 C2iH2oC1F4N302 458 16, 5 72
Przykład 78 49 c20h21c1n4°4 417, 0 12, 5 60
218
PL 192 083 B1
Przykład 79 50 c21H20clF4N3°2 458, 0 26, 3 ilościowa
Przykład 80 51 c20H21BrC1N3°2 450, 0 8, 6 38
Przykład 81 52 c20H21clFN3°2 390, 5 4,1 21
Przykład 82 53 c20H21cl2N3°2 406, 0 5,4 27
Przykład 83 54 c20h20c13n3°2 440, 0 8, 8 40
Przykład 84 55 C20H20BrC14N3°2 440, 0 7,7 35
Przykład 85 56 C21H24C1N3°2 386, 0 4,8 25
Przykład 86 57 c22h26c1n3°4 429, 5 4,9 23
Przykład 87 58 c20H21cl2N3°2 406, 0 4,1 20
Przykład 88 59 c20H21BrC1N3°2 452, 0 3, 5 16
Przykład 89 60 C26H26C1N3°2 448,5 7,3 33
Przykład 90 61 c21h21c1f3n3°2 440, 0 7,1 32
Przykład 91 62 c21h24c1n3°2 386, 0 10, 4 54
Przykład 92 63 c22h26c1n3°2 400, 5 6, 0 30
Przykład 93 64 c21H21clN4°2 397, 0 7,0 35
Przykład 94 65 C24H24CIN3O2 422, 0 7,7 36
Przykład 95 66 C24H24CIN3O2 422, 0 6, 3 30
Przykład 96 67 c20H20clF2N3°2 408, 0 4,7 23
Przykład 97 68 c20h20c1f2n3°2 408, 0 7,8 38
Przykład 98 69 c20H20clF2N3°2 408, 0 7,3 36
Przykład 99 70 c20h20c1f2n3°2 408, 0 9,1 45
Przykład 100 71 C22H26CIN3O4 429, 0 5, 6 26
Przykład 101 72 C21H21C1F3N3°2 456, 0 6, 2 27
Przykład 102 73 C21H21C1F3N3°2 456, 5 16, 8 74
Przykład 103 74 C22H24CIN3O4 430, 0 16, 4 76
Przykład 104 75 c21H20clF4N3°2 458, 0 16, 1 70
Przykład 105 76 c21h20c1f4n3°2 458, 0 17, 0 74
Przykład 106 77 c20h19c1f3n3°2 426, 0 16, 2 76
Przykład 107 78 c20h19c1f3n3°2 426, 0 18, 0 85
Przykład 108 79 c22h20c1f6n3°2 508, 0 18, 8 74
Przykład 109 80 C22H20C1f6n3°2 508, 0 16, 4 65
Przykład 110 81 c22h26c1n3°2 400, 0 13, 9 70
Przykład 111 83 c20h21c1n4°4 417, 0 16, 0 77
Przykład 112 84 C20H21CIN4O4 417, 0 21, 6 ilościowa
Przykład 113 87 c23h22c1f6n3°2 522, 0 17, 5 67
PL 192 083 B1
219
Przykład 114 88 C22H23C1F3N3°2 454, 0 13, 9 61
Przykład 115 89 c21H23BrC1N3°2 466, 0 15, 4 66
Przykład 116 90 C21H23C1FN3O2 404, 0 10, 7 53
Przykład 117 91 C21H22C13N3°2 456, 0 13, 7 60
Przykład 118 92 c22h26c1n3°3 416, 0 38, 4 ilościowa
Przykład 119 93 C23H28C1N3O4 446, 0 25,2 ilościowa
Przykład 120 94 C23H28C1N3°4 446, 0 16, 5 74
Przykład 121 95 C22 h23c1f3n3°2 454, 0 16, 3 72
Przykład 122 96 c22h26c1n3°2 400, 5 16, 7 84
Przykład 123 97 c21h23c12n3°2 420, 0 11,2 53
Przykład 124 98 c22h26c1n3°2 416, 5 11, 8 57
Przykład 125 99 c21h22c13n3°2 454, 0 14, 8 65
Przykład 126 100 C22H23CIN4O2 411, 0 9,5 46
Przykład 127 101 C22H24C1N3°4 430, 5 13,2 61
Przykład 128 102 C22H22C1F4N3O2 472, 0 13, 1 56
Przykład 129 103 c22h22c1f4n3°2 472, 0 36, 5 ilościowa
Przykład 130 104 C22H22C1F4N3O2 472, 0 22, 8 97
Przykład 131 105 c22h22c1f4n3°2 472, 0 20, 1 85
Przykład 132 106 c22h23c1f3n3°3 470, 0 27, 4 ilościowa
Przykład 133 107 c22h22c1f4n3°2 472, 0 18, 5 78
Przykład 134 108 c21h23cin4o4 431, 0 11,9 55
Przykład 135 109 C21H23CIN4O4 431, 0 23, 9 ilościowa
Przykład 136 110 c21h23c1n4°4 431, 0 24, 4 ilościowa
Przykład 137 111 c23h22c1f6n3°2 522, 0 9,5 36
Przykład 138 112 c22h23c1f3n3°2 454, 0 3, 9 17
Przykład 139 113 c21H23BrC1N3°2 466, 0 7,5 32
Przykład 140 114 c21h23cifn3o2 404, 0 6,1 30
Przykład 141 115 c21h22c13n3°2 456, 0 6, 6 29
Przykład 142 116 c22h26c1n3°3 416, 0 4,8 23
Przykład 143 117 c23h28c1n3°4 446, 0 6,4 29
Przykład 144 118 c23h28c1n3°4 446, 0 24, 6 ilościowa
Przykład 145 119 c22h23c1f3n3°2 454, 0 5, 2 23
Przykład 146 120 c22h26c1n3°2 400, 5 4,4 22
Przykład 147 121 c21h23c12n3°2 420, 0 7,8 37
Przykład 148 122 c22h26c1n3°2 416, 5 14,1 68
220
PL 192 083 B1
Przykład 149 123 C21H22C13N3°2 454, 0 5,4 24
Przykład 150 124 c22h23c1N4O2 411, 0 34, 0 ilościowa
Przykład 151 125 c22h24c1n3°4 430, 5 32, 0 ilościowa
Przykład 152 126 c22h22c1f4n3°2 472, 0 4,6 19
Przykład 153 127 c22h22c1f4n3°2 472, 0 10, 4 44
Przykład 154 128 c22h22c1f4n3°2 472, 0 7,3 31
Przykład 155 129 c22h22c1f4n3°2 472, 0 13, 5 57
Przykład 156 130 c22h23c1f3n3°3 470, 0 15, 1 64
Przykład 157 131 c22h22c1f4n3°2 472, 0 8, 6 36
Przykład 158 132 C2iH23ClN4O4 431, 0 4,4 20
Przykład 159 133 c21h23c1n4°4 431, 0 32, 0 ilościowa
Przykład 160 134 c21h23c1n4°4 431, 0 6,9 32
Przykład 161 135 c21H23BrC1N3°2 466, 0 7,8 34
Przykład 162 136 C21H23C1FN3°2 404, 0 13, 7 68
Przykład 163 137 c21h23c12n3°2 420, 5 14, 6 69
Przykład 164 138 c21h22c13n3°2 454, 0 17, 7 78
Przykład 165 139 c21H22BrC14N3°2 454,0 17,2 76
Przykład 166 140 c22h26c1n3°2 400, 0 15, 0 75
Przykład 167 141 C23H28C1N3°4 443, 5 13, 9 62
Przykład 168 142 c21h23c12n3°2 420, 0 13, 7 65
Przykład 169 143 c21H23BrC1N3°2 464, 0 16, 1 69
Przykład 170 144 C27H28C1N3°2 462, 0 17, 6 76
Przykład 171 145 C22H23C1F3N3°2 454, 0 16, 0 71
Przykład 172 146 C22H26C1N3°2 400, 0 14, 9 75
Przykład 173 147 C23H28C1N3°2 414, 0 16, 2 78
Przykład 174 148 c22h23c1n4°2 411, 0 14, 9 73
Przykład 175 149 c25h26c1n3°2 436, 0 17,1 78
Przykład 176 150 c25h26c1n3°2 436, 0 13, 1 60
Przykład 177 151 c21h22c1f2n3°2 422, 0 14, 8 70
Przykład 178 152 c21h22c1f2n3°2 422, 0 15, 3 73
Przykład 179 153 c21h22c1f2n3°2 422, 0 15, 3 73
Przykład 180 154 c21h22c1f2n3°2 422, 0 16, 4 78
Przykład 181 155 c23h28c1n3°4 443, 0 16, 9 76
Przykład 182 156 c22h23c1f3n3°2 470, 5 12, 6 54
Przykład 183 157 c22h23c1f3n3°2 470, 0 20, 0 85
PL 192 083 B1
221
Przykład 184 158 C23H26C1N3°4 444, 0 17,4 78
Przykład 185 159 C22H22C1F4N3°2 472, 0 18, 4 78
Przykład 186 160 C22H22C1F4N3°2 472, 0 19, 6 83
Przykład 187 161 C21H21C1F3N3°2 440, 0 17, 0 77
Przykład 188 162 C21H21C1F3N3O2 440, 0 17,1 78
Przykład 189 163 c23h22c1f6n3°2 522, 0 20, 8 80
Przykład 190 164 c23h22c1f6n3°2 522, 0 2,7 10
Przykład 191 165 c23h28cin3o2 414,0 16,4 ' 79
Przykład 192 166 c22h23c1f3n3°2 454, 0 8, 6 38
Przykład 193 167 c21H23BrC1N3°2 464, 0 11, 6 50
Przykład 194 168 C21H23C12N3°2 420, 0 11, 5 55
Przykład 195 169 c21h22c13n3°2 454, 0 10, 0 44
Przykład 196 170 c22h22c1f4n3°2 472, 0 10, 4 44
Przykład 197 171 c21h23c12n3°2 420, 0 8,9 42
Przykład 198 172 c21h24c1n3°2 386, 0 10, 3 53
Przykład 199 173 C21H23CIN4O4 431, 0 14, 6 68
Przykład 200 174 C22H23C1F3N3°2 454, 0 10, 4 46
Przykład 201 175 c21H23BrClN3°2 464,0 13, 4 58
Przykład 202 176 c21h23c12n3°2 420, 0 12,7 60
Przykład 203 177 c21h22c13n3°2 454, 0 13,2 58
Przykład 204 178 c22h22c1f4n3°2 472, 0 12, 9 55
Przykład 205 179 c21h23c12n3°2 420, 0 13, 3 63
Przykład 206 180 c21h24c1n3°2 386, 0 24,2 ilościowa
Przykład 207 181 c21h23c1n4°4 431, 0 1,0 1
Przykład 208 182 c23h25c1f3n3°2 468, 0 15, 1 65
Przykład 209 183 c22H25BrClN3°2 478, 0 18, 0 75
Przykład 210 184 c22h25c12n3°2 434, 0 16, 3 75
Przykład 211 185 c22h24c13n3°2 468, 0 18, 6 79
Przykład 212 186 c23h24c1f4n3°2 486, 0 16, 5 68
Przykład 213 187 c22h25c12n3°2 434, 0 14, 4 66
Przykład 214 188 c22h26c1n3°2 400, 0 14, 0 70
Przykład 215 189 c22h25c1n4°4 445, 0 16, 8 76
Przykład 216 190 c26h25c1f3n3°2s 536, 0 17, 7 66
Przykład 217 191 c25H25BrC1N3°2s 546, 0 20, 4 75
Przykład 218 192 c25h25c12n3°2s 502, 0 16, 9 67
222
PL 192 083 B1
Przykład 219 193 c25h24c13n3°2s 536, 0 18, 3 68
Przykład 220 194 c26h24c1f4n3°2s 554, 0 19, 4 70
Przykład 221 195 c25h25c12n3°2s 502, 0 19,1 76
Przykład 222 196 C25H26CIN3O2S 468, 0 16,0 68
Przykład 223 197 C25H25C1N4°4S 513, 0 18, 4 72
Przykład 224 198 C26 h25c1f3n3°2s 536, 0 13, 9 52
Przykład 225 199 c25H25BrClN3°2s 546, 0 12, 9 47
Przykład 226 200 c25h25c12n3°2s 502, 0 15, 6 62
Przykład 227 201 c25h24c13n3°2s 536, 0 17,3 64
Przykład 228 202 C26h24c1f4n3°2s 554, 0 15, 4 56
Przykład 229 203 c25h25c12n3°2s 502, 0 13, 5 54
Przykład 230 204 c25h26c1n3°2s 468, 0 13, 7 59
Przykład 231 205 c25h25c1n4°4s 513, 0 13, 9 54
Przykład 232 206 c24h27c1f3n3°4s 546, 0 10, 0 37
Przykład 233 207 C23H27BrClN3O4S 558, 0 17,1 61
Przykład 234 208 c23H27cl2N3°4s 512, 0 17, 0 66
Przykład 235 209 C23H26C13N3°4S 546, 0 7,3 27
Przykład 236 210 c24h26c1f4n3°4s 564, 0 19,2 68
Przykład 237 211 c23h27c12n3°4s 512, 0 7,9 31
Przykład 238 212 C23H28CIN3O4S 478, 0 13, 7 57
Przykład 239 213 c23h27c1n4°4s 523, 0 5, 5 21
P r z y k ł a d 240: Wytwarzanie (R)-3-[N-{3-fluoro-5-(trifluorometylo)benzoilo}glicylo]amino-1-(3,5-dimetyloizoksazol-4-ilometylo)pirolidyny (związek nr 1191).
Do mieszaniny (R)-1-(3,5-dimetyloizoksazol-4-ilometylo)-3-(glicyloamino)pirolidyny (0,050 mmoli) i piperydynometylopolistyrenu (58 mg) w chloroformie (0,2 ml) i dichlorometanie (0,75 ml) dodano roztwór chlorku 3-fluoro-5-(trifluorometylo)benzoilu (0,058 mmoli) w dichlorometanie (1 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 h, następnie dodano metanol (1,0 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 min. Mieszaninę reakcyjną załadowano na kolumnę Varian™ SCX i przemyto CH3OH (16 ml). Produkt eluowano stosując 2N NH3 w CH3OH (6 ml) i zatężono, otrzymując (R)-3-[N-{3-fluoro-5-(trifluorometylo)benzoilo}glicylo]amino-1-(3,5-dimetyloizoksazol-4-ilometylo)pirolidynę (związek nr 1191) (19,5 mg, 88%): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (100%); ESI/MS m/e 443,2 (M++H, C20H22F4N4O3).
P r z y k ł a d y 241-265.
Związki według wynalazku zsyntetyzowano według metody z przykładu 240, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty. Dane ESI/MS i wydajności zestawiono w tabeli 4.
PL 192 083 B1
223
T a bel a 4
Nr związku Wzór cząsteczkowy ESI/MS m/e Wydajność (mg) Wydajność (%)
Przykład 241 1192 c20h22f4n4°3 443,2 19,2 87
Przykład 242 1193 c20h23f3n4°4 441, 0 17, 5 79
Przykład 243 1194 c21h22f6n4°3 493, 0 20, 4 83
Przykład 244 1195 c19H23BrN4°3 435, 1 16, 8 77
Przykład 245 1196 c19h23n5°5 402,2 16,2 81
Przykład 246 1197 c20h22f4n4°3 443,2 17, 6 80
Przykład 247 1198 c19h23cin4o3 391, 0 16, 5 84
Przykład 248 1199 c20h26n4°3 371, 0 16, 1 87
Przykład 249 1200 c19h22c12n4°3 425, 0 18, 0 85
Przykład 250 1201 c19h22f2n4°3 393, 0 16, 6 85
Przykład 251 1202 c20h22f4n4°3 443,2 16, 8 76
Przykład 252 1203 c22h24f3n3°3 436,2 17,1 79
Przykład 253 1204 c23h23f6n3°2 488,2 18, 1 74
Przykład 254 1205 c21H24BrN3°2 430, 0 17,5 81
Przykład 255 1206 c21h24n4°4 397, 0 16,2 82
Przykład 256 1207 c22h23f4n3°2 438, 2 17,5 80
Przykład 257 1208 c21h24cin3o2 386, 0 15, 8 82
Przykład 258 1209 c22h27n3°2 366, 0 15, 7 86
Przykład 259 1210 c21h23c12n3°2 420, 0 17,8 85
Przykład 260 1211 c21h23f2n3°2 388, 0 16,3 84
Przykład 261 1212 c22h23f4n3°2 438,2 17,4 80
Przykład 262 1213 c24h24c1f6n3°2 536,2 24,0 90
Przykład 263 1214 c23h24c1f4n3°3 486,2 22,2 91
Przykład 264 1215 c22h24c13n3°2 467, 9 20, 9 89
Przykład 265 1216 c22h24c1f2n3°2 436, 0 19, 3 89
P r z y k ł a d 266: Wytwarzanie (R)-1-(4-chlorobenzylo)-3-[(N-{4-(dimetyloamino)benzoilo)glicylo}amino]pirolidyny (związek nr 952).
Roztwór (R)-1-(4-chlorobenzylo)-3-(glicyloamino)pirolidyny (13,8 mg, 0,052 mmoli) w CHCl3 (2 ml) zadano Et3N (0,021 ml, 0,15 mmoli), kwasu 4-(dimetyloamino)benzoesowego (10 mg, 0,061 mmoli), EDCI (10,2 mg, 0,053 mmoli) i HOBt (7,5 mg, 0,055 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 h. Roztwór przemyto 2N wodnym roztworem NaOH (2 ml x 2) i solanką (2 ml), wysuszono przez filtrację na membranie PTFE, stosując CH2Cl2 (3 ml). Po zatężeniu otrzymano pożądany związek (związek nr 952) (24,9 mg, wydajność ilościowa): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (91%); ESI/MS m/e 415,0 (M++H, C22H27ClN4O2).
224
PL 192 083 B1
P r z y k ł a d y 267-347.
Związki według wynalazku zsyntetyzowano według metody z przykładu 266, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty. W razie potrzeby prowadzono ekstrakcję w fazie stałej (kolumna Varian™ SCX) lub chromatografię (HPLC-C18), otrzymując żądaną substancję. Dane ESI/MS i wydajności zestawiono w Tabeli 5.
T a b el a 5
Nr związku Wzór cząsteczkowy ESI/MS m/e Wydajność (mg) Wydajność (%)
Przykład 267 951 C22H24C1N3°4 430, 0 26, 3 ilościowa
Przykład 268 953 C23H29C1N4°2 429, 0 28, 8 ilościowa
Przykład 269 954 C21H25CIN4O2 401, 0 27, 9 ilościowa
Przykład 270 955 C22H27C1N4°2 415, 0 26, 8 ilościowa
Przykład 271 956 C21H24CIN3O3 402, 0 10, 3 51
Przykład 272 957 c20H22clN3°3 388, 0 1,4 7
Przykład 273 958 C21H24C1N3°3 402, 5 1,2 6
Przykład 274 959 C22H25C1N4°3 429, 5 4,7 22
Przykład 275 960 C23H27C1N4°3 443, 0 10, 9 49
Przykład 276 961 c21h25c1n4°2 401,0 28, 4 ilościowa
Przykład 277 962 c22h27c1n4°2 415, 0 24, 9 ilościowa
PL 192 083 B1
225
Przykład 278 963 C21H24C1N3°3 402, 0 4,4 22
Przykład 279 964 C22H24C1N3°4 430, 0 29, 5 ilościowa
Przykład 280 965 c23h26c1N3O4 444, 0 27,2 ilościowa
Przykład 281 966 c22h24c1n3°3 414, 0 27, 0 ilościowa
Przykład 282 967 c23h26c1n3°3 428,0 27,0 ilościowa
Przykład 283 968 c22h23c1n4°2 411, 0 21, 4 ilościowa
Przykład 284 969 c23h25c1n4°2 425, 0 27, 6 ilościowa
Przykład 285 970 C22H27C1N4O2 415, 0 28, 6 ilościowa
Przykład 286 971 C23H29C1N4O2 429, 0 27, 9 ilościowa
Przykład 287 972 c20h23c1n4°2 387, 0 26,2 ilościowa
Przykład 288 973 c21h25c1n4°2 401, 0 26, 8 ilościowa
Przykład 289 974 c20h23c1n4°2 387, 0 26, 6 ilościowa
Przykład 290 975 c21h25cin4o2 401, 0 28,2 ilościowa
Przykład 291 976 c22h23c1n4°2 411, 0 29,2 ilościowa
Przykład 292 977 C23H25C1N4O2 425, 0 29, 5 ilościowa
Przykład 293 978 c20h21c1n6°2 413, 0 2,2 11
Przykład 294 979 c21h23c1n6°2 427, 0 10,2 48
Przykład 295 980 c22h25c1n4°3 429, 0 28,8 ilościowa
Przykład 296 981 c23h27c1n4°3 443, 0 11, 9 54
Przykład 297 982 c22h27c1n4°2 415, 0 27, 4 ilościowa
Przykład 298 983 c23h29c1n4°2 429, 5 28, 1 ilościowa
Przykład 299 984 C21H24C1N3O3 402, 0 27,7 ilościowa
Przykład 300 985 c22h26c1n3°3 416, 0 28, 6 ilościowa
Przykład 301 1149 c21h28n4°4 401 15, 5* 38
Przykład 302 1150 c21h28n4°3 385 10, 9* 28
Przykład 303 1151 c21h25f3n4°3 439 17,3* 39
Przykład 304 1152 c21h24fn5°3 415 12, 7* 30
Przykład 305 1153 c21h24c1n5°3 430 17,5* 41
Przykład 306 1154 c22h27n5°3 410 20, 6* 50
Przykład 307 1155 c19h23f3n4°4 429 13, 8* 32
Przykład 308 1156 c21h30n4°4 403 17,7* 43
Przykład 309 1157 c18h24n4°3s2 409 12, 6* 30
Przykład 310 1158 c19h23c12n5°3 440 16, 9* 38
Przykład 311 1159 c22h31n5°6 4 62 38, 6* 85
Przykład 312 1160 c20H26BrN5°3 464 20, 4 45
226
PL 192 083 B1
Przykład 313 1289 c20h27n5°4 403 5, 8* 14
Przykład 314 1290 c21h29n5°3 400 6, 9* 17
Przykład 315 1291 c24h28n4°2 405 22, 4 68
Przykład 316 1292 c22H27BrN4°2 461 23, 8 15
Przykład 317 1293 C22H23F4N3°2 438 20, 9 59
Przykład 318 1294 c22h23f4n3°2 438 20, 8 59
Przykład 319 1295 c23h31n3°3 398 17,5 54
Przykład 320 1296 c20h25n3Q2s2 404 18, 8 58
Przykład 321 1297 c21h24f3n3°3 424 18, 1 53
Przykład 322 1388 c2ih32n6°3 417 7, 4* 24
Przykład 323 1389 c19h22n6°4 399 15,2 48
Przykład 324 1401 c23h25c1n4°2 425 8,3* 16
Przykład 325 1402 c24h32n4°5 457 8,3* 15
Przykład 326 1403 c20h24n4°2 353 14, 8 52
Przykład 327 1404 c20h24n4°2 353 17, 0 60
Przykład 328 1405 c21h26n4°2s 399 17, 3 54
Przykład 329 1407 c22h28n4°2s 413 19,1 57
Przykład 330 1410 c19h24n4°3 357 9, 7* 59
Przykład 331 1769 c22h26c1f3n4°5 519 11, 6* 20
Przykład 332 1770 c26h28c12n6°4 559 13, 1* 21
Przykład 333 1771 c26h37n5°4 484 12, 7* 23
Przykład 334 1772 c28h39n5°4 510 5, 5* 9
Przykład 335 1773 c28h37n5°4 509 6,2* 11
Przykład 336 1774 c28h34n6o6 551 13, 6* 22
Przykład 337 2039 c19h24n4°2 341 5,2* 14
Przykład 338 2040 c22h27n3°4 398 2, 0* 5
Przykład 339 2041 c23h29n3°3 396 6, 2* 15
Przykład 340 2042 c25h37n3°2 413 2, 6* 6
Przykład 341 2043 c24h31n3°2 394 6, 8* 17
Przykład 342 2044 c25h28n4°4 449 8,7* 16
Przykład 343 2045 c26h29c1n6°4 525 11, 4* 19
Przykład 344 2046 c27h32n6°4 505 7, 7* 13
Przykład 345 2047 c28h32n4°4 489 10, 0* 18
Przykład 346 2048 c28h37n5°5 524 3, 7* 6
Przykład 347 2049 c28h37n5°4 509 5, 3* 9
Wydajność soli z TFA.
PL 192 083 B1
227
P r z y k ł a d 348: Wytwarzanie (R)-1-(4-chlorobenzylo)-3-[{N-(2-amino-5-chlorobenzoilo)glicylo}amino]pirolidyny (związek nr 1084).
Roztwór (R)-1-(4-chlorobenzylo)-3-(glicyloamino)pirolidyny (0,050 mmoli) w CHCl3 (2 ml) zadano kwasem 2-amino-5-chlorobenzoesowym (0,060 mmoli) i diizopropylokarbodiimidem (0,060 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 h. Mieszaninę załadowano na kolumnę Varian™ SCX, i przemyto CH3OH (15 ml). Produkt eluowano stosując 2N NH3 w CH3OH (5 ml) i zatężono, otrzymując (R)-1-(4-chlorobenzylo)-3-{N-(2-amino-5-chlorobenzoilo)glicylo}amino]pirolidynę (związek nr 1084) (12,7 mg, 60%): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (87%); ESI/MS m/e 421,0 (M++H, C20H22Cl2N4O2).
Przykłady 349-361.
Związki według wynalazku zsyntetyzowano według metody z Przykładu 348, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty. W razie pozostania wyjściowej aminy, działano izocyjanianometylowanym polistyrenem (50 mg) w CHCl3 (1ml) w temperaturze pokojowej, a żądaną substancję otrzymywano po filtracji i zatężeniu. Dane ESI/MS i wydajności zestawiono w tabeli 6.
T a b e l a 6
Nr związku Wzór cząsteczkowy ESI/MS m/e Wydajność (mg) Wydajność (%)
Przykład 349 1085 C20H22CIN5O4 432, 0 4,1 19
Przykład 350 1086 c20H23clN4°2 387, 0 7,9 41
Przykład 351 1087 c22h23c1n4°2 411, 0 15, 0 73
Przykład 352 1088 c18h20c1n3°3 362, 0 12, 9 71
Przykład 353 1089 c22h22c1fn4°2 429, 0 16, 0 75
Przykład 354 1090 C22H26C1N3O3 416, 0 15, 8 76
Przykład 355 1091 C21H24CI2N4O2 435, 0 10, 9 50
Przykład 356 1092 c21h24c1n5°4 446, 0 7,9 35
Przykład 357 1093 c21h25c1n4°2 401, 0 9,5 47
Przykład 358 1094 C23H25C1N4°2 425, 0 15, 8 74
Przykład 359 1095 c19h22c1n3°3 376, 0 13, 5 72
Przykład 360 1096 C23H24C1FN4°2 443, 0 11, 8 53
Przykład 361 1097 c23h28c1n3°3 430, 0 15, 1 70
P r z y k ł a d 362: Wytwarzanie (R)-1-(4-chlorobenzylo)-3-[{N-(3-bromo-4-metylobenzoilo)glicylo}amino]pirolidyny (związek nr 1098).
Roztwór (R)-1-(4-chlorobenzylo)-3-(glicyloamino)pirolidyny (0,050 mmoli) w CHCl3 (1,35 ml) i tert-butanolu (0,15 ml) zadano kwasem 3-bromo-4-metylobenzoesowym (0,060 mmoli), diizopropylokarbodiimidem (0,060 mmoli) i HOBt (0,060 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 h. Mieszaninę załadowano na kolumnę Varian™ SCX i przemyto CH3OH/CHCl3 1:1 (12 ml) i CH3OH (12 ml). Produkt eluowano stosując 2N NH3 w CH3OH (5 ml) i zatężono, otrzymując (R)-1-(4-chlorobenzylo)-3-[{N-(3-bromo-4-metylobenzoilo)glicylo}amino]pirolidynę (związek nr 1098) (11,6 mg, 50%): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (94%); ESI/MS m/e 466,0 (C21H23BrClN3O2).
P r z y k ł a d y 363-572.
Związki według wynalazku zsyntetyzowano według metody z Przykładu 362, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty. Żądaną substancję otrzymywano po ewentualnej chromatografii, jeśli była taka potrzeba. Dane ESI/MS i wydajności zestawiono w tabeli 7.
228
PL 192 083 B1
Następujące 3 związki otrzymano jako półprodukty dla związków odpowiednio nr 1415, 1416 i 1417. 1419: 7,9 mg, wydajność 38%; ESI/MS m/e 419,0 (C20H23ClN4O2S).
1420: 7,1 mg, wydajność 36%; ESI/MS m/e 399,2 (C21H26N4O2S).
1421: 7,4 mg, wydajność 37%; ESI/MS m/e 404,2 (C19H25N5O3S).
T a b e l a 7
Nr związku Wzór cząsteczkowy ESI/MS m/e Wydajność (mg) Wydajność (%)
Przykład 363 1099 C20H2oBrClFN302 470, 0 3,1 13
Przykład 364 1100 c20H20cl2FN3°2 424, 0 3,1 15
Przykład 365 1101 C21H23CIIN3O2 512, 0 12, 5 49
Przykład 366 1102 C21H23CIN4O4 431,2 7,7 36
PL 192 083 B1
229
Przykład 367 1103 c22H26BrN3°2 446, 0 13, 8 62
Przykład 368 1104 c21H23BrFN3°2 450, 0 16, 5 74
Przykład 369 1105 C21H23C1FN3°2 404,2 14,7 73
Przykład 370 1106 c22h26in3°2 492, 0 18, 5 75
Przykład 371 1107 c22h26n4°4 411,2 15,2 74
Przykład 372 1108 c20H25BrN4°3 449, 0 12, 8 57
Przykład 373 1109 c19H22BrFN4°3 455, 0 16, 2 71
Przykład 374 1110 C19H22C1FN4°3 409,2 14, 4 70
Przykład 375 1111 c20h25in4°3 497, 0 17, 9 72
Przykład 376 1112 c20h25n5°5 416,2 14, 9 72
Przykład 377 1113 c23H27BrC1N3°2 494, 0 16, 1 65
Przykład 378 1114 C22H24BrClFN3O2 498, 0 20, 2 81
Przykład 379 1115 c22h24c12fn3°2 452,2 18, 6 82
Przykład 380 1116 c23h27C1IN3O2 539, 1 21, 9 81
Przykład 381 1117 c23h27c1n4°4 459,2 18, 7 81
Przykład 382 1171 c21H23BrC1N3°2 466, 0 4,9 21
Przykład 383 1172 c22h23c1n4°3 427,2 16, 1 75
Przykład 384 1173 c23h25c1n4°3 441,2 22, 8 ilościowa
Przykład 385 1174 c20h22c1fn4°2 405,2 21, 4 ilościowa
Przykład 386 1175 c22H26BrN3°2 446, 0 15, 8 71
Przykład 387 1176 c23h26n4°3 407,2 17, 6 87
Przykład 388 1177 c24h28n4°3 421,2 20,2 96
Przykład 389 1178 C2lH25FN4°2 385, 0 16, 2 84
Przykład 390 1179 c21h25n5°4 412,2 2, 3 11
Przykład 391 1180 c23h26n4°2 391, 0 21, 6 ilościowa
Przykład 392 1181 c20H25BrN4°3 451, 0 20, 1 89
Przykład 393 1182 C21H25N5O4 412,2 13, 3 65
Przykład 394 1183 C22h27n5°4 426, 2 20, 9 98
Przykład 395 1184 c19h24fn5°3 390, 0 20, 0 ilościowa
Przykład 396 1185 c19h24n6°5 417,2 18,2 87
Przykład 397 1186 c21h25n5°3 396,2 17, 6 89
Przykład 398 1187 c23H27BrC1N3°2 494, 0 22, 1 90
Przykład 399 1188 c24h27c1n4°3 455,2 17,2 76
Przykład 400 1189 c25h29c1n4°3 469, 2 21, 1 90
Przykład 401 1190 c22h26c1fN4O2 433,2 20, 4 94
230
PL 192 083 B1
Przykład 402 1217 c21H20cl2F3N3°2 474, 0 38, 5 81
Przykład 403 1218 c21h23c1fn3°2 404,2 35, 6 88
Przykład 404 1219 c21h23c12n3°2 420, 0 3,7 9
Przykład 405 1220 c20h22c1in4°2 513, 0 53, 0 ilościowa
Przykład 406 1221 c20h21c1f2n4°2 423, 0 38,7 92
Przykład 407 1222 C19H23C1N4O2 375,2 33, 6 90
Przykład 408 1223 C26H26C1N3°2S 496, 0 43,7 88
Przykład 409 1224 C20H21CIN4O5 433, 0 40, 6 94
Przykład 410 1225 c22h23c1f3n3°2 454,2 18, 4 41
Przykład 411 1226 c22h26fn3°2 384, 0 17,1 45
Przykład 412 1227 c22h26c1n3°2 400,2 17, 5 44
Przykład 413 1228 c21h25in4o2 493, 0 23, 3 47
Przykład 414 1229 c21h24f2n4°2 403,2 18, 4 46
Przykład 415 1230 c20h26n4°2 355,2 15,7 44
Przykład 416 1231 c27h29n3°2s 476, 0 20, 9 88
Przykład 417 1232 c21h24n4°5 413, 0 19, 9 96
Przykład 418 1233 c20h22c1f3n4°3 459, 0 19, 4 85
Przykład 419 1234 c20h25fn4°3 389, 0 17, 8 92
Przykład 420 1235 C20H25C1N403 405,2 18,7 92
Przykład 421 1236 C19H24IN5O3 498, 0 23, 9 96
Przykład 422 1237 c19h23f2n5°3 408,2 19, 0 93
Przykład 423 1238 c18h25n5°3 360, 0 16, 3 91
Przykład 424 1239 c25h28n4°3s 481,2 21, 4 89
Przykład 425 1240 c19h23n5°6 418, 0 19, 9 95
Przykład 426 1241 c23h24c12f3n3°2 502, 0 22, 5 90
Przykład 427 1242 C23H27C1FN3O2 432,2 21,2 98
Przykład 428 1243 c23h27c12n3°2 448, 0 21, 6 96
Przykład 429 1244 c22h26c1in4°2 541, 0 26, 4 98
Przykład 430 1245 c22h25c1f2n4°2 451, 0 21, 3 94
Przykład 431 1246 c21h27cin4o2 403, 2 19, 4 96
Przykład 432 1247 c28h30cin3o2s 524, 0 24,7 94
Przykład 433 1248 C22H25C1N4O5 461, 0 20, 7 90
Przykład 434 1249 c20h20c12n4°4 451, 0 7,4 33
Przykład 435 1250 c21h23c1n4°4 431,2 15, 5 72
Przykład 436 1251 c19h22c1n5°5 436, 0 22, 9 ilościowa
PL 192 083 B1
231
Przykład 437 1252 C23H28C1N3°2 414,2 17, 9 86
Przykład 438 1253 C24H31N3°2 394,2 15, 8 80
Przykład 439 1254 c22H30N4°3 399, 2 17, 3 87
Przykład 440 1255 c20H22BrC1N4°2 467, 0 21, 3 91
Przykład 441 1256 c21H25BrN4°2 445, 0 20, 7 93
Przykład 442 1257 c19H24BrN5°3 450, 0 21, 8 97
Przykład 443 1258 C21H25C1N4°2 401,2 18, 1 90
Przykład 444 1259 c19h24c1n5°3 406, 0 20, 1 99
Przykład 445 1260 c23h29n3°3 396,2 16, 8 85
Przykład 446 1261 C23H30CIN3O3 432,2 19, 8 92
Przykład 447 1262 c24h33n3°3 412,2 17,4 85
Przykład 448 1263 C22H32N4°4 417,2 18,7 90
Przykład 449 1264 c25h26c1n3°3 452,2 29, 1 ilościowa
Przykład 450 1265 c26h29n3°3 432,2 18, 1 84
Przykład 451 1266 c24h28n4°4 437,2 19, 3 88
Przykład 452 1267 c23h22c1f3n4°3 495,2 20, 6 83
Przykład 453 1268 c21h23c12n3°3 436, 0 17,5 80
Przykład 454 1269 c20H21BrC1N3°3 468, 0 19,2 82
Przykład 455 1270 c20H21cl2N3°3 422,2 17, 3 82
Przykład 456 1271 C20H20ClFN4O4 435, 0 17,1 79
Przykład 457 1272 c24h25f3n4°3 475,2 21, 7 91
Przykład 458 1273 C22H26C1N3O3 416,2 17, 8 86
Przykład 459 1274 c21H24BrN3°3 448, 0 19,5 87
Przykład 460 1275 c21h24cin3o3 402,2 16, 7 83
Przykład 461 1276 ^21b23f^4®4 415,2 18, 1 87
Przykład 462 1277 c22h24f3n5°4 480,2 20, 3 85
Przykład 463 1278 C20H25CIN4O4 421,2 18, 6 88
Przykład 464 1279 c19H23BrN4°4 451, 0 21, 3 94
Przykład 465 1280 c19h23c1n4°4 407, 2 19,1 94
Przykład 466 1281 c19h22fn5°5 420,2 19,1 91
Przykład 467 1282 c25h26c1f3n4°3 523,2 25, 0 96
Przykład 468 1283 c23h27c12n3°3 464,2 12,2 53
Przykład 469 1284 c22H25BrC1N3°3 496, 0 24, 1 97
Przykład 470 1285 c22h25c12n3°3 450,2 21, 8 97
Przykład 471 1321 c20H20BrC12N3°2 486, 0 5,1 21
232
PL 192 083 B1
Przykład 472 1322 c21h23c12n3°2 420, 0 10, 5 50
Przykład 473 1323 c20h20c12in3°2 532, 0 7,1 27
Przykład 474 1324 c21h24c1n3°3 402,2 22,2 ilościowa
Przykład 475 1325 c27h26c1n3°3 476, 0 22,2 93
Przykład 476 1326 c20h21c1in3°3 514, 0 26, 9 ilościowa
Przykład 477 1327 c21h25c1n4°2 401,2 24,2 ilościowa
Przykład 478 1328 C21H23BrClN3O2 466, 0 23, 1 99
Przykład 479 1329 c22h26c1n3°2 400,2 16, 4 82
Przykład 480 1330 c21h23ciin3o2 512,2 20, 8 81
Przykład 481 1331 c21h24n3°3 382,2 19, 6 ilościowa
Przykład 482 1332 c28h29n3°3 456,2 21,1 93
Przykład 483 1333 c21h24in3°3 494, 0 25, 3 ilościowa
Przykład 484 1334 C22h28n4°2 381,2 19, 0 ilościowa
Przykład 485 1335 C19H22BrClN4O3 471, 0 25, 8 ilościowa
Przykład 486 1336 c20H25clN4°3 405, 2 18, 5 91
Przykład 487 1337 C19H22C1IN4O3 517, 0 23, 1 89
Przykład 488 1338 c20h26n4°4 387,2 20, 6 ilościowa
Przykład 489 1339 c26h28n4°4 461, 2 23, 7 ilościowa
Przykład 490 1340 c19h23in4°4 499, 0 28,2 ilościowa
Przykład 491 1341 c20h26n4°4 386, 0 20, 5 ilościowa
Przykład 492 1342 c22H24BrC12N3°2 514, 0 27,2 ilościowa
Przykład 493 1343 c23h27c12n3°2 448, 0 21, 4 95
Przykład 494 1344 c22h24c12in3°2 560, 0 27, 0 96
Przykład 495 1345 C23H28C1N3°3 430,2 23, 8 ilościowa
Przykład 496 1346 C22H25C1IN3O3 542, 0 29, 4 ilościowa
Przykład 497 1347 C19H22C1N3°2S 392, 0 16, 9 43
Przykład 498 1348 c20h25n3°2s 372,2 6, 9 19
Przykład 499 1349 c18h24n4o3s 377,2 8,1 43
Przykład 500 1350 c21h26cin3o2s 420, 0 13, 0 62
Przykład 501 1351 C22H24BrClN4O3 509,2 5, 0 10
Przykład 502 1352 c23H27BrN4°3 489, 2 3, 6 15
Przykład 503 1353 c21H26BrN5°4 494, 0 2, 8 11
Przykład 504 1354 c24H28BrClN4°3 537,2 5,2 19
Przykład 505 1355 c21h22c1n5°2 412, 0 25, 5 ilościowa
Przykład 506 1356 c22h25n5°2 392, 0 16, 5 84
PL 192 083 B1
233
Przykład 507 1357 c20H24N6°3 397,2 19, 9 ilościowa
Przykład 508 1358 C23H26CIN5O2 440,2 21, 8 99
Przykład 509 1368 c21H20cl2F3N3°2 474, 0 18, 4 78
Przykład 510 1369 C24H24C1F6IN3°4 568, 0 24, 1 85
Przykład 511 1370 CisHigBrClNsC^S 458, 0 19, 4 85
Przykład 512 1371 C26H26C1N3°4S 512,2 22, 1 86
Przykład 513 1372 C26H26C1N3O2 448, 0 19,1 85
Przykład 514 1373 c22h23c1f3n3°2 454,2 16,2 71
Przykład 515 1374 C25H27F6IN3°4 548,2 22, 1 81
Przykład 516 1375 c19H22BrN3°2s 436, 0 17,1 78
Przykład 517 1376 c27h29n3°4s 492, 0 19, 4 79
Przykład 518 1377 c27h29n3°2 428,2 18, 1 85
Przykład 519 1378 c20h22c1f3n4°3 459, 0 17, 3 75
Przykład 520 1379 c23h26f6in4°5 553,2 21, 0 76
Przykład 521 1380 c17H21BrN4°3s 443, 0 16, 4 74
Przykład 522 1381 C25H28N4°5S 497, 0 18, 4 74
Przykład 523 1382 c25h28n4°3 433,2 17,3 80
Przykład 524 1383 c23h24c12f3n3°2 502, 0 20, 0 80
Przykład 525 1384 c20H23BrC1N3°2s 486, 0 21, 0 87
Przykład 526 1385 C28H30CIN3O4S 540,2 23, 8 88
Przykład 527 1386 C28H30ClN3O2 476, 0 20, 0 84
Przykład 528 1411 c22h24c12n4°3 463, 0 0,4 2
Przykład 529 1412 c23h27c1n4°2 443, 0 1,3 6
Przykład 530 1413 C21H26CIN5O4 448, 0 1,1 5
Przykład 531 1414 C24H28C12N4°3 491, 0 0, 8 3 .
Przykład 532 1415 C21H22C1N5O2S 444, 0 6, 8 31
Przykład 533 1416 c22h25n5°2s 424, 0 4,8 23
Przykład 534 1417 c20h24n6°3s 429, 2 4,5 21
Przykład 535 1418 C23H26C1N5O2S 472, 0 10, 4 44
Przykład 536 1423 C27H26C1N3O3 476, 0 23, 9 ilościowa
Przykład 537 1424 c27h29n3°4s 456,2 28, 0 ilościowa
Przykład 538 1425 c26h28n4°4 461,2 22, 3 97
Przykład 539 1426 c29h30c1n3°3 504,2 26, 8 ilościowa
Przykład 540 1583 c21h22c1f3n4°2 455, 0 14, 6 64
Przykład 541 1584 c21h22c1f3n4°3 471, 0 17, 4 74
234
PL 192 083 B1
Przykład 542 1585 c19H20BrC1N4°2 453, 0 15, 6 69
Przykład 543 1586 c19H20cl2N4°2 407,2 2, 3 11
Przykład 544 1587 C26H26C1N3°3 464, 0 15, 4 66
Przykład 545 1588 c20h23c1n4°2 387, 0 14, 8 77
Przykład 546 1589 c22h25f3n4°2 435,2 11,1 51
Przykład 547 1590 c20h25f3n4°3 451,2 16, 3 72
Przykład 548 1591 C20H23BrN4O2 433, 0 15, 4 71
Przykład 549 1592 c20H23clN4°2 387, 0 15, 6 81
Przykład 550 1593 c27h29n3°3 444, 2 14, 8 67
Przykład 551 1594 c20h24f3n5°3 440,2 16,2 74
Przykład 552 1595 c20h24f3n5°4 456,2 15, 4 68
Przykład 553 1596 c18H22BrN5°3 436, 0 15, 6 72
Przykład 554 1597 c18H22clN5°3 391, 8 14, 4 73
Przykład 555 1598 c25h28n4°4 449,2 15, 9 71
Przykład 556 1599 c19h25n5°3 372,2 15, 8 85
Przykład 557 1606 C2lH2iClF3N3O2S 472, 0 17, 0 72
Przykład 558 1607 C21H21C1F3N3°2S 452, 2 15, 3 68
Przykład 559 1608 c20h23f3n4°3s 457,2 15, 9 70
Przykład 560 1660 c21H22BrF3N4°2 501, 0 19, 0 76
Przykład 561 1661 c21H22BrF3N4°3 517, 0 16,2 63
Przykład 562 1662 c20H21BrF2N4°2 469, 0 15, 1 65
Przykład 563 1663 c20H22BrC1N4°2 467, 0 14, 5 62
Przykład 564 1692 c20H23Br2N3°3 514 7,3 28
Przykład 565 1693 C22H26F2N4°2 417 16,2 78
Przykład 566 1694 c22h27fn4°2 399 21, 8 ilościowa
Przykład 567 1695 c22H27BrN4°2 459 24, 5 ilościowa
Przykład 568 1696 C22H27 IN4O2 507 27, 4 ilościowa
Przykład 569 1697 c22h27c1n4°2 415 22, 1 ilościowa
Przykład 570 1698 c23h27f3n4°3 465 24, 3 ilościowa
Przykład 571 1699 c23h27f3n4°2 449 25, 3 ilościowa
Przykład 572 1700 c22H25BrClN3°2 480 17, 8 74
Na przykład związek nr 1583 miał następujące widmo NMR: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 1,64-1,72 (m, 1H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,41-2,51 (m, 2H), 2,71-2,78 (m, 2H), 3,59 (dd, J=15,4, 12,9 Hz, 2H), 3,94 (s, 2H), 4,35-4,41 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8, 6 Hz, 1H), 7,29 (s, 4H), 7,40 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 0,96 Hz, 1H).
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 4: Wytwarzanie (S)-3-[N-{3-(trifluorometylo)benzoilo}glicylo]aminopirolidyny.
Zawiesinę (S)-1-(4-chlorobenzylo)-3-[N-{3-(trifluorometylobenzoilo}glicylo]aminopirolidyny (2,93 g, 6,66 mmoli) i Pd(OH)2 w mieszaninie 5% HCO2H/metanol (70 ml) mieszano w temperaturze 60°C
PL 192 083 B1
235 przez 3 h. Katalizator Pd odsączono przez Celite, a przesącz zatężono. Do pozostałości dodano 2N wodny roztwór NaOH (100 ml) i ekstrahowano mieszaninę octanem etylu (100 ml x 3). Połączone ekstrakty przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, odsączono i zatężono. Po chromatografii kolumnowej (SiO2, AcOEt/MeOH/Et3N = 85/10/5-60/30/5) otrzymano (S)-3-[N-{3-(trifluorometylo)benzoilo}glicylo]aminopirolidynę (1,70 g, 81%) w postaci oleju:
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) d 1,76 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 2,07-2,25 (m, 1H), 2,81-2,98 (m, 2H), 3,02-3,11 (m, 2H), 4,12 (s, 2H), 4,41 (br, 1H), 6,90 (br, 1H), 7,45 (br, 1H), 7,58 (dd, J = 7,3 i 7,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H); ESI/MS m/e 316,0 (M++H, C14H16F3N3O2).
Według powyższej metody zsyntetyzowano także (R)-3-[N-{3-(trifluorometylo)benzoilo}glicylo]aminopirolidynę, stosując odpowiedni reagent: 1,49 g, 68%. Produkt miał takie same wyniki 1H NMR i ESI/MS jak izomer (S ).
Według powyższej metody zsyntetyzowano także (R)-3-[N-{2-amino-5-(trifluorometylo)benzoilo}glicylo]aminopirolidynę, stosując odpowiedni reagent: 316 mg, 93%; ESI/MS m/e 331,2 (M++H, C14H17F3N4O2.
Według powyższej metody zsyntetyzowano także (R)-3-[N-{2-(tert-butoksykarbonyloamino)-5-(trifluorometoksy)benzoilo}glicylo]aminopirolidynę, stosując odpowiedni reagent: wydajność ilościowa; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d 1,51 (s, 9H), 1,60-1,70 (m, 2H), 2,10-2,25 (m, 1H), 2,80-2,88 (m, 1H), 2,89-2,98 (m, 1H), 3,04-3,18 (m, 2H) , 4,05 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 4,43 (br, 1H), 6,15 (br, 1H), 7,03 (br, 1H), 7,32 (d, J = 9, 3 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,42 (d, J = 9,3 Hz, 1H).
P r z y k ł a d 573: Wytwarzanie ( R )-3-[{N -(2-( tert-butoksykarbonyloamino)-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]-1-(4-chlorobenzylo) pirolidyny.
Roztwór (R)-1-(4-chlorobenzylo)-3-(glicyloamino)pirolidyny (5,0 g, 18,7 mmoli) w dichlorometanie (100 ml) zadano Et3N (2,9 ml, 20,5 mmoli), kwasem 2-(tert-butoksykarbonyloamino)-5-(trifluorometylo)benzoesowym (6,27 g, 20,5 mmoli), EDCI (3,9 g, 20,5 mmoli) iHOBt (2,8 g, 20,5 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 2N wodny roztwór NaOH (80 ml) i ekstrahowano mieszaninę dichlorometanem. Ekstrakt wysuszono nad bezwodnym Na2SO4, przesączono i odparowano. Po chromatografii kolumnowej (SiO2, heksan/octan etylu = 1/1-1/4) otrzymano (R)-3-[[N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]-1-(4-chlorobenzylo)pirolidynę (9,41 g, 91%) w postaci białego, bezpostaciowego osadu: ESI/MS m/e 555,2 (M++H, C26H30ClF3N4O4).
Przykład porównawczy 5: Wytwarzanie (R)-3-[{N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-5-trifluorometylobenzoilo)glicyno}amino]pirolidyny.
Mieszaninę (R)-3-[{N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]-1-(4-chlorobenzylo)pirolidyny (6,3 g, 11,4 mmoli), Pd(OH)2 (1,68 g), HCO2H (3,7 ml) i metanolu (80 ml) mieszano w temperaturze 50°C przez noc. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, po czym katalizator Pd odsączono przez Celite, a przesącz zatężono. Po chromatografii kolumnowej (SiO2, AcOEt, AcOEt/MeOH = 5/1-4/1) otrzymano (R)-3-[{N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]pirolidynę (4,42 g, 90%) w postaci białego osadu: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d 1,48 (s, 9H), 2,0-2,4 (m, 2H), 3,42-3,71 (m, 5H), 4,00-4,22 (m, 2H), 4,56 (br, 1H), 7,48 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,17 (br, 1H), 8,33 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,45 (br, 1H).
P r z y k ł a d 574: Wytwarzanie (S)-1-benzylo-3-[N-{3-(trifluorometylo)benzoilo}glicylo]aminopirolidyny (związek nr 239).
Roztwór (S)-3-[N-{3-(trifluorometylo)benzoilo}glicylo]aminopirolidyny (0,060 mmoli) w CH3CN (1,1 ml) i (piperydynometylo)polistyren (2,6-2,8 mmoli/g, 30 mg) dodano do roztworu bromku benzylu (0,050 mmoli) w CH3CN (0,4 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 45°C przez 5 h. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, po czym żywicę usunięto przez odsączenie, a przesącz zatężono. Pozostałość rozpuszczono w CH3CN (1,0 ml) i dodano izocyjanian fenylu (0,008 ml, 0,05 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1h, załadowano na kolumnę Varian™ SCX, i przemyto CH3OH (15 ml). Produkt eluowano stosując 2N NH3 w CH3OH (6 ml) i zatężono, otrzymując (S)-1-benzylo-3-[N-{3-(trifluorometylo)benzoilo}glicylo]aminopirolidynę (związek nr 239) (9,0 mg, 44%): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (99%); ESI/MS m/e 406,0 (M++H, C21H22F3N3O2).
P r z y k ł a d 575: Wytwarzanie (R)-1-(4-butylobenzylo)-3-[{N-(3-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]pirolidyny (związek nr 1648).
Do mieszaniny (R)-3-[N-{3-(trifluorometylo)benzoilo}glicylo]aminopirolidyny (0,050 mmoli), 4-butylobenzaldehydu (0,18 mmoli), NaBH3CN (0,23 mmoli) i metanolu (1,85 ml) dodano kwas octowy (0,060 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 12 h. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, załadowano na kolumnę Varian™ SCX, i przemyto CH3OH (15 ml). Pro236
PL 192 083 B1 dukt eluowano stosując 2N NH3 w CH3OH (5 ml) i zatężono, otrzymując (R)-1-(4-butylobenzylo)-3-[{N-(3-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]pirolidynę (związek nr 1648) (20,6 mg, 89%): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (91%); ESI/MS m/e 462,2 (M++H, C25H30F3N3O2).
Przyk łady 576-738.
Związki według wynalazku zsyntetyzowano według metody z Przykładu 574 lub 575, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty. Żądaną substancję otrzymano po ewentualnej preparatywnej TLC lub chromatografii (HPLC-C18), jeśli była taka potrzeba. Dane ESI/MS i wydajności zestawiono w Tabeli 8.
T a b ela 8
Nr związku Wzór cząsteczkowy ESI/MS m/e Wydaj ność (mg) Wydajność (%)
Przykład 576 240 C21H21F4N3°2 424, 0 10,2 48
Przykład 577 241 C2iH2iC1f3N3O2 440,0 12,1 55
Przykład 578 242 c21H20cl2F3N3°2 474, 0 13,9 59
Przykład 579 243 C2^H2qC12F3N3O2 474, 0 13, 8 58
Przykład 580 244 6'22B24F3^3®2 420, 0 13,1 62
Przykład 581 245 C21H21F4N3°2 424, 0 11,9 56
Przykład 582 246 C21H21C1F3N3°2 440,0 8,5 39
Przykład 583 247 ^21b20^'12 f3^3®2 474, 0 10, 5 44
Przykład 584 248 c22h24cf3n3°3 436, 0 11, 0 51
Przykład 585 249 C22H23C1FgN3O2 474, 0 12, 8 54
Przykład 586 250 C22H24F3N302 420, 0 11, 0 52
Przykład 587 251 C2iH2if4N3O2 424, 0 13, 5 64
Przykład 588 252 c22h24f3n3°3 436,0 11,8 54
Przykład 589 253 C22H24f3N3O2 420, 0 11,1 53
Przykład 590 254 c21h20c1f3n4°4 485, 0 2,4 10
Przykład 591 255 c21h21f3n4°4 451, 0 12,2 54
Przykład 592 256 c21h21f3n4°4 451, 0 11,4 51
Przykład 593 257 c22h21f6n3°2 474, 0 11,1 47
Przykład 594 258 c24h26f3n3°4 478, 0 15,3 64
Przykład 595 259 C22H23C1F3N3°2 420, 0 6.4 31
Przykład 596 260 C2 iH2 qC12 F3^3®2 474,0 12,1 51
Przykład 597 261 c22h21cif6n3o2 474, 0 13.6 57
Przykład 598 262 c21H21BrF3N3°2 484, 0 15,2 63
Przykład 599 263 c21H21BrF3N3°2 484, 0 14,5 60
Przykład 600 264 C27H26F3N3°3 498, 0 9,3 37
Przykład 601 265 ^21B21BrF3^3^2 484,0 11, 6 48
Przykład 602 266 <122B22F3^3®4 450, 0 8,9 40
Przykład 603 267 <122b24f3^3®3 436, 0 10, 3 47
Przykład 604 268 C23H25F3N4°3 463, 0 6,3 27
Przykład 605 269 c22h24f3n3°4s 484, 0 8, 0 33
Przykład 606 270 c23h24f3n3°4 464, 0 8,9 38
Przykład 607 271 c21H20F5N3°2 442, 0 6,1 28
Przykład 608 272 C21H22F3N3°3 422, 0 13.6 59
Przykład 609 273 C22H21F3N4O2 431, 0 12, 6 59
Przykład 610 274 C22H21F3N4°2 431, 0 7,7 36
Przykład 611 275 C22H21F3N4°2 431,0 12,7 59
PL 192 083 B1
237
Przykład 612 276 c21h20f5n3°2 442, 0 11,7 53
Przykład 613 277 c27h26f3n3°2 482, 0 9,5 39
Przykład 614 278 c23h24f3n3°4 464, 0 13, 0 56
Przykład 615 279 c22h21f6n3°3 490, 0 10, 4 42
Przykład 616 280 c22h21f6n3°3 490, 0 12, 0 49
Przykład 617 281 c22h22f3n3°4 450, 0 4,9 22
Przykład 618 282 c25h30f3n3°2 462, 0 12, 0 52
Przykład 619 283 c20h23f3n4°3 425,0 8,1 38
Przykład 620 284 c27h25c1f3n3°2 516, 0 4,8 19
Przykład 621 285 c21h22f3n3°2 406, 0 4,8 24
Przykład 622 286 c21h21f4n3°2 424, 0 4,5 21
Przykład 623 287 C21H21C1F3N3°2 440, 0 5, 8 26
Przykład 624 288 c21h20c12f3n3°2 474, 0 8,1 34
Przykład 625 289 c21h20c12f3n3°2 474, 0 8, 0 34
Przykład 626 290 c22h24f3n3°2 420, 0 6, 0 29
Przykład 627 291 c21h21f4n3°2 424, 0 6,2 29
Przykład 628 292 c21h21c1f3n3°2 440, 0 4,5 20
Przykład 629 293 c21h20c12f3n3°2 474,0 5,1 22
Przykład 630 294 c22h24cf3n3°3 436, 0 4,2 19
Przykład 631 295 c22h21c1f6n3°2 474, 0 6, 0 25
Przykład 632 296 c22h24f3n3°2 420, 0 4,3 21
Przykład 633 297 c21h21f4n3°2 424, 0 8,2 39
Przykład 634 298 c22h24f3n3°3 436, 0 12,2 56
Przykład 635 299 c22h24f3n3°2 420, 0 8,1 39
Przykład 636 300 c21h20c1f3n4°4 485, 0 13, 7 57
Przykład 637 301 c21h21f3n4°4 451, 0 15, 1 67
Przykład 638 302 c21h21f3n4°4 451, 0 16, 6 74
Przykład 639 303 c22h21f6n3°2 474,0 12, 6 53
Przykład 640 304 c24h26f3n3°4 478, 0 14, 5 61
Przykład 641 305 C22H23C1F3N3°2 420, 0 8,4 37
Przykład 642 306 c21h20c12f3n3°2 474, 0 13, 5 57
Przykład 643 307 C22H2lClF6N3O2 474, 0 3,7 16
Przykład 644 308 c21H21BrF3N3°2 484, 0 7,2 30
Przykład 645 309 c21H21BrF3N3°2 484,0 6,7 28
Przykład 646 310 c27h26f3n3°3 498, 0 4,2 17
238
PL 192 083 B1
Przykład 647 311 c21H21BrF3N3°2 484, 0 6, 3 26
Przykład 648 312 C22H22F3N3°4 450, 0 2,4 11
Przykład 649 313 c22h24f3n3°3 436, 0 1,9 9
Przykład 650 314 c23h25f3n4°3 463, 0 5, 0 22
Przykład 651 315 C22H24F3N3O4S 484, 0 2, 5 10
Przykład 652 316 c23h24f3n3°4 464, 0 3, 3 14
Przykład 653 317 c21h20f5n3°2 442, 0 4,5 20
Przykład 654 318 c21h22f3n3°3 422, 0 7,9 34
Przykład 655 319 c22h21f3n4°2 431, 0 6,5 30
Przykład 656 320 c22h21f3n4°2 431, 0 14,2 66
Przykład 657 321 c22h21f3n4°2 431, 0 14, 9 69
Przykład 658 322 c21h20f5n3°2 442, 0 13, 6 62
Przykład 659 323 c27h26f3n3°2 482, 0 3,9 16
Przykład 660 324 c23h24f3n3°4 464, 0 15,2 66
Przykład 661 325 c22h21f6n3°3 490, 0 16, 1 66
Przykład 662 326 c22h21f6n3°3 490, 0 13, 6 56
Przykład 663 327 c22h22f3n3°4 450, 0 5,4 24
Przykład 664 328 c25h30f3n3°2 462, 0 10, 9 47
Przykład 665 329 c20h23f3n4°3 425, 0 12, 0 57
Przykład 666 986 c27h25c1f3n3°2 516, 0 1,5 6
Przykład 667 1118 c28h27f3n4°3 525 21, 5 62
Przykład 668 1119 c22h24f3n3°2s 452 16, 9 57
Przykład 669 1120 c23h26f3n3°4 466 20, 5 67
Przykład 670 1121 c22h23f3n4°4 465 16, 8 55
Przykład 671 1122 c28h36f3n3°2 504 21, 0 63
Przykład 672 1123 c25H23BrF3N3°2 534 26, 6 75
Przykład 673 1124 c19h19f3n4°5 441 21, 3 73
Przykład 674 1133 c23h26f3n3°4 467 33, 6 84
Przykład 675 1134 c24h28f3n3°5 496 34, 8 82
Przykład 676 1135 c22h21f3n4°6 495 32, 6 77
Przykład 677 1136 c23h24f3n3°5 480 36, 6 89
Przykład 678 1137 c22H21BrF3N3°4 529 30, 8 69
Przykład 679 1138 C24H26F3N3°2 446 32, 7 86
Przykład 680 1139 C22H24F3N3°2 420 18, 6 51
Przykład 681 1140 c21H20F3N5°6 496 20, 5 49
PL 192 083 B1
239
Przykład 682 1141 C25H24F3N3°2 456 22, 5 58
Przykład 683 1142 c25h24f3n3°2 456 21, 6 55
Przykład 684 1143 c35h34f3n3°4 618 27, 3 53
Przykład 685 1144 C23H26F3N3°4 466 25, 5 64
Przykład 686 1145 c23h25f3n4°6 511 38, 0 88
Przykład 687 1146 c28h28f3n3°3 512 38, 3 89
Przykład 688 1147 C23H25F3N4°3 463 27,1 62
Przykład 689 1148 c27h26f3n3°2 482 22,4 57
Przykład 690 1161 c22h24f3n3°4 452 13, 5 58
Przykład 691 1162 c24h28f3n3°3 464 16, 7 70
Przykład 692 1163 c22h23f4n3°3 454 15, 8 68
Przykład 693 1164 c23h26f3n3°3 450 15,7 68
Przykład 694 1165 c23h24f3n3°4 464 16,3 68
Przykład 695 1166 c22H23BrF3N3°3 513 15, 0 57
Przykład 696 1168 Ci7Hi7ClF3N5O2S 448 6, 9* 23
Przykład 697 1169 c20h22f3n5°3s 470 1,7* 6
Przykład 698 1170 c22h22f3n5°2 446 2, 3* 8
Przykład 699 1286 c26h33f3n4°3 507 25,3* 51
Przykład 700 1287 c21h20f3n5°6 496 4,0* 8
Przykład 701 1288 c22h24f3n3°4 452 3, 6* 13
Przykład 702 1298 c23H25BrF3N3°4 544 28,4 ilościowa
Przykład 703 1299 C24H28F3N3°5 496 1,4 6
Przykład 704 1300 c23h26f3n3°4 466 7,3 33
Przykład 705 1301 c24h28f3n3°5 496 12, 6 53
Przykład 706 1302 c24h28f3n3°3 464 24, 5 ilościowa
Przykład 707 1303 c23H25BrF3N3°4 544 22,2 86
Przykład 708 1304 c29h30f3n3°4 542 28, 6 ilościowa
Przykład 709 1305 c26h26f3n3°3 486 35, 4 ilościowa
Przykład 710 1306 c24h28f3n3°4 480 8,1 35
Przykład 711 1307 c23h26f3n3°5 482 27, 9 ilościowa
Przykład 712 1308 c23h24f3n3°3 448 5,9 28
Przykład 713 1309 c23h25f3 in3°4 592 24, 0 85
Przykład 714 1310 c22h24f3n3°4 452 3,4 16
Przykład 715 1311 c22h22f3n3°4 450 3,4 16
Przykład 716 1312 c21h21f3 in3°2 532 18, 1 72
240
PL 192 083 B1
Przykład 717 1313 c21H21BrF3N3°2 484 17,4 76
Przykład 718 1314 C19H19F3N4°4S 457 16, 8 77
Przykład 719 1315 c20h22f3n3°3 410 13, 6 70
Przykład 720 1316 c22h20c1f6n3°2 508 18, 6 77
Przykład 721 1317 c21h20c1f3n4°4 485 17, 0 74
Przykład 722 1318 c21h20c1f4n3°2 458 17, 0 78
Przykład 723 1319 c21h20c1f4n3°2 458 17, 6 81
Przykład 724 1320 c21H20BrF4N3°2 502 18, 5 77
Przykład 725 1390 C26H32F3N3°2 476 16, 1 51
Przykład 726 1391 c23h26f3n3°2 434 20, 0 76
Przykład 727 1392 c22h23c1f3n3°2 454 20, 0 67
Przykład 728 1393 c23h26f3n3°2 434 20, 1 70
Przykład 729 1394 c22h23f3n4°4 465 18, 4 60
Przykład 730 1395 c23h24f3n3°2 432 21, 4 75
Przykład 731 1396 c26h26f3n3°2 470 20, 4 66
Przykład 732 1397 c21H20Br2F3N3°2 562 14, 5 54
Przykład 733 1398 c22h22c12f3n3°2 488 10, 8 47
Przykład 734 1399 c22h22c12f3n3°2 488 9,4 40
Przykład 735 1400 c22h23c1f3n3°2 454 19,1 88
Przykład 736 1614 c22h21f6n3s 506, 0 24,2 96
Przykład 737 2050 c20h22f3n3°2s 426 6, 0 30
Przykład 738 2051 c21h23f3n4°2 421 6,5 32
*Wydajność soli z TFA.
P r zyk ł a dy 739-748.
Związki według wynalazku zsyntetyzowano według metody z Przykładu 738, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty. Żądaną substancję otrzymano po ewentualnej preparatywnej TLC, jeśli była taka potrzeba. Dane ESI/MS i wydajności zestawiono w Tabeli 9.
PL 192 083 B1
241
T a b e l a 9
Nr związku Wzór cząsteczkowy ESI/MS m/e Wydajność (mg) Wydajność (%)
Przykład 739 1650 c24h28f3n3°2 448, 0 20, 4 91
Przykład 740 1706 c23h25f3n4°3 463,2 3,7 11
Przykład 741 1707 C22H25f3n4°2S 467, 0 10, 3 29
Przykład 742 1708 c23h27f3n4°2 449,2 11,4 34
Przykład 743 1709 c24h29f3n4°2 463,2 15,2 44
Przykład 744 1775 C22H25f3N4O4 467,2 9,2 26, 3
Przykład 745 1776 c22h25f3n4°4 467,2 8,9 25,4
Przykład 746 1787 c24h29f3n4°2 463,2 5, 6 16,1
Przykład 747 1802 c23h27f3n4°4 481,2 11,7 32,5
Przykład 748 1803 c22h25f3n4°3 451,2 9, 6 28, 4
P r z y k ł a d 749: Wytwarzanie (R)-3-{N- (2-amino-5-trifluorometoksybenzoilo)glicylo}amino]-1-(3-hydroksy-4-metoksybenzylo)pirolidyny (związek nr 1896).
Do mieszaniny (R)-3-[N-{2-(tert-butoksykarbonyloamino)-5-(trifluorometoksy)benzoilo}glicylo]aminopirolidyny (0,050 mmoli), 3-hydroksy-4-metoksybenzaldehydu (0,060 mmoli), NaBH3CN (0,15 mmoli) i metanolu (1,3 ml) dodano kwas octowy (0,050 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 8 h. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, załadowano na kolumnę Varian™ SCX i przemy to CH3OH (10 ml). Produkt eluowano stosując 2N NH3 w CH3OH (5 ml) i zatężono. Do uzyskanej substancji dodano 4N HCl w 1,4-dioksanie i roztwór mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Po zatężeniu i preparatywnej TLC otrzymano (R)-3-[{N-(2-amino-5-trifluorometoksybenzoilo)glicylo}amino]-1-(3-hydroksy-4-metoksybenzylo)pirolidynę (związek nr 1896) (9,1 mg, 38%): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (93%); ESI/MS m/e 483 (M++H, C22H25F3N4O5).
P r z y k ł a dy 750-757.
Związki według wynalazku zsyntetyzowano według metody z Przykładu 749, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty. Dane ESI/MS i wydajności zestawiono w Tabeli 10.
Tabela 10
Nr związku Wzór cząsteczkowy ESI/MS m/e Wydajność (mg) Wydajność (%)
Przykład 750 1897 C22H25F3N4°3S 483 22,7 94,1
Przykład 751 1898 c23h27f3n4°3 465 12,2 52, 5
Przykład 752 1899 c24h29f3n4°3 479 14, 4 60,2
Przykład 753 1900 c22h25f3n4°5 483 2, 6 10, 8
Przykład 754 1901 c24h29f3n4°3 479 14, 5 60, 6
Przykład 755 1902 c23h25f3n4°4 479 12, 0 50,2
Przykład 756 1915 c23h27f3n4°5 467,2 2, 5 6,7
Przykład 757 1916 c22h25f3n4°4 467,2 3,1 θ,9
242
PL 192 083 B1
P r z y k ł a d 758: Wytwarzanie (R)-3-[{N-(2-amino-5-(trifluorometylo)benzoilo)glicyno}amino]1-(4-winylobenzylo) pirolidyny (związek nr 1701).
Mieszaninę (R)-3-[{N-(2-amino-5-(trifluorometylo)benzoilo)glicylo}amino]pirolidyny (0,050 mmoli), chlorku 4-winylobenzylu (9,9 mg, 0,065 mmoli), piperydynometylopolistyrenu (60 mg), acetonitrylu (1,0 ml) i chloroformu (0,30 ml) mieszano w temperaturze 50°C przez 12 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, załadowano na kolumnę Varian™ SCX i przemyto CH3OH (15 ml). Produkt eluowano, stosując 2N NH3 w CH3OH (5 ml) i zatężono, otrzymując (R)-3-[{N-(2-amino-5-(trifluorometylo)benzoilo)glicylo}amino]-1-(4-winylobenzylo)pirolidynę (związek nr 1701) (19,6 mg, 88%): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (92%); ESI/MS m/e 547,2 M++H, C23H25ClF3N4O2).
Przykłady 759-762
Związki według wynalazku zsyntetyzowano według metody z Przykładu 758, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty. Żądaną substancję otrzymano po ewentualnej preparatywnej TLC, jeśli była taka potrzeba. Dane ESI/MS i wydajności zestawiono w Tabeli 11.
Tabela 11
Nr związku Wzór cząsteczkowy ESI/MS m/e Wydajność (mg) Wydajność (%)
Przykład 759 1702 C22H25F3N4°3 451,2 5,3 24
Przykład 760 1703 c22h23f3n4°4 465,2 5, 0 22
Przykład 761 1704 c21h23f3n4°3 437,2 20, 9 96
Przykład 762 1705 c21h21c12f3n4°2 489,2 9,3 38
P r z y k ł a d 763: Wytwarzanie (R)-3-[{N-(2-amino-5-(trifluorometoksy)benzoilo)glicylo}amino]-1-(2, 4-dichlorobenzylo)pirolidyny (związek nr 1905).
Mieszaninę (R)-3-[{N-(2-amino-5-(trifluorometoksy)benzoilo)glicylo}amino]pirolidyny (0,050 mmoli), chlorku 2,4-dichlorobenzylu (0,060 mmoli), piperydynometylopolistyrenu (60 mg), acetonitrylu (0,8 ml) i chloroformu (0,5 ml) mieszano w temperaturze 60°C przez 12 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, załadowano na kolumnę Varian™ SCX i przemyto 50% CHCl3/CH3OH (10 ml) i CH3OH (10 ml). Produkt eluowano, stosując 2N NH3 w CH3OH (5 ml) i zatężono. Do uzyskanej substancji dodano 4N HCl w 1,4-dioksanie (2 ml), i roztwór mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Po zatężeniu i preparatywnej TLC otrzymano (R)-3-[{N-(2-amino-5-(trifluorometoksy)benzoilo)glicylo}amino]-1-(2,4-dichlorobenzylo )pirolidynę (związek nr 1905) (17,6 mg, 70%): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (93%); ESI/MS m/e 505 (M++H, C21H21Cl2F3N4O3).
Przykłady 764-770
Związki według wynalazku zsyntetyzowano według metody z Przykładu 763, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty. Dane ESI/MS i wydajności zestawiono w Tabeli 12.
Tabela 12
Nr związku Wzór cząsteczkowy ESI/MS m/e Wydaj ność (mg) Wydaj ność (%)
Przykład 764 1906 c22h23f3n4°5 481 9,4 39, 1
Przykład 765 1907 c21h23f3n4°4 453 7,5 33, 2
Przykład 766 1908 c22h25f3n4°4 467 7,7 33, 0
Przykład 767 2180 c22h24c1f3n4°2 469 1,3 26
Przykład 768 2181 c23h25f3n6°3 491 4,3 52
Przykład 769 2182 c19h22f3n5°2s 442 7,0 51
Przykład 770 1909 c23h25f3n4°3 463 8,7 37, 6
P r z y k ł a d 771: Wytwarzanie (R)-3-[{N-(2-amino-5-trifluorometoksybenzoilo)glicylo}amino]-1-(2-amino-4-chlorobenzylo)pirolidyny (związek nr 1921).
PL 192 083 B1
243
Mieszaninę (R)-3-[{N-(2-amino-5-trifluorometoksybenzoilo)glicyno}amino]pirolidyny (0,050 mmoli), chlorku 4-chloro-2-nitrobenzylu (0,050 mmoli), piperydynometylopolistyrenu (60 mg), acetonitrylu (1,0 ml) i chloroformu (0,7 ml) mieszano przez noc w temperaturze 50°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, załadowano na kolumnę Varian™ SCX i przemyto 50% CHCl3/CH3OH (10 ml) i CH3OH (10 ml). Produkt eluowano, stosując 2N NH3 w CH3OH (5 ml) i zatężono. Do uzyskanej substancji dodano etanol (3 ml) i 10% Pd-C (15 mg), i mieszaninę mieszano w atmosferze H2 w temperaturze pokojowej przez 1,5 h. Po filtracji, zatężeniu i preparatywnej TLC otrzymano (R)-3-[{N-(2-amino-5-trifluorometoksybenzoilo)glicylo}amino]-1-(2-amino-4-chlorobenzylo)pirolidynę (związek nr 1921) (2,2 mg, 6%): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (81%); ESI/MS m/e 486,2 (M++H, C21H23ClF3N5O3).
P r z y k ł a d 772: Wytwarzanie (R)-3-[{N-(2-amino-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]-1-(4-bromo-2-fluorobenzylo)pirolidyny (związek nr 2120).
Do mieszaniny (R)-3-[{N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]pirolidyny (0,050 mmoli), 4-bromo-2-fluorobenzaldehydu (0,15 mmoli), metanolu (1,5 ml) i kwasu octowego (0,016 ml) dodano NaBH3CN (0,25 mmoli) w metanolu (0,50 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 50°C przez noc. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, załadowano na kolumnę Varian™ SCX i przemyto CH3OH (5 ml x 2). Produkt eluowano stosując 2N NH3 w CH3OH (5 ml) i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w metanolu (0,25 ml) i dodano 4N HCl w dioksanie (0,50 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 h i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w metanolu, załadowano na kolumnę Varian™ SCX i przemyto CH3OH (5 ml x 2). Produkt eluowano stosując 2N NH3 w CH3OH (5 ml) i zatężono. Uzyskaną substancję rozpuszczono w octanie etylu (0,5 ml), załadowano na kolumnę VarianTMSi, eluowano mieszaniną octan etylu/metanol = 5:1 (6 ml) i zatężono, otrzymując (R)-3-[[N-(2-amino-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo]amino]-1-(4-bromo-2-fluorobenzylo)pirolidynę (związek nr 2120) (16,0 mg, 31%): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (99%); ESI/MS m/e 517,0 (M++H, C21H21BrF4N4O2).
P r zyk ł a dy 773-793.
Związki według wynalazku zsyntetyzowano według metody z Przykładu 772, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty. Dane ESI/MS i wydajności zestawiono w Tabeli 13.
T a bel a 13
Nr związku Wzór cząsteczkowy ESI/MS m/e Wydajność (mg) Wydajność (%)
Przykład 773 2083 ^22^2 4BrF3^r4<-)4 545,2 2, 9 11
Przykład 774 2084 C23H27F3N4O5 497,2 5, 1 21
Przykład 775 2085 c22h25f3n4°4 467,2 3,1 13
Przykład 776 2086 c21h22c1f3n4°3 471, 0 4.6 20
Przykład 777 2087 c23h28f3n5°2 464,2 5, 6 24
Przykład 778 2088 c25h32f3n5°2 492, 2 5, 9 24
Przykład 779 2089 c21h21f5n4°2 457,2 4,5 20
Przykład 780 2090 c27H27f3n4°3 513,2 8,0 31
Przykład 781 2118 c21h23f3n4°4 453, 1 2, 7 12
Przykład 782 2119 c21h23f3n4°4 453, 1 4, 3 19
Przykład 783 2121 c22h25f3n4°4 467, 0 1, 2 2
Przykład 784 2122 c21h21c1f4n4°2 472, 9 13, 1 28
Przykład 785 2123 c22h22f3n5°6 510, 1 13, 1 51
Przykład 786 2124 c21h21c1f3n5°4 500, 1 15, 6 62
Przykład 787 2125 c22h24f3n5°5 496, 0 16, 0 65
Przykład 788 2126 c22h24f3n5°4 480, 1 15, 6 65
Przykład 789 2137 6-22b24<^-'-f3^4®2 469,2 2, 6 11
Przykład 790 2138 c26h29f3n6°2 515, 3 25, 1 98
Przykład 791 2139 c20h24c1f3n6°2 473,2 25, 0 98
Przykład 792 2149 c21h22f3n5°5 482, 3 4,9 34
Przykład 793 2157 c22h25f3n4°3 451,2 15,5 70
244
PL 192 083 B1
P r z y k ł a d 794: Wytwarzanie (R)-3-[{N-(2-amino-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]-1-(2,4-dimetoksypirymidyn-5-ylmetylo)pirolidyny (związek nr 2175).
(R)-3-[{N-(2-Amino-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]pirolidynę (17,2 mg, 0,04 mmoli) rozpuszczono w THF (1 ml) i dodano karboksyaldehyd 2,4-dimetoksy-5-pirymidyny (6,7 mg, 0,04 mmoli) a następnie triacetoksyborowodorek sodu (12,7 mg, 0,06 mmoli) i lodowaty kwas octowy (2,4 mg, 0,04 mmoli). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 h i odparowano. Pozostałość rozpuszczono następnie w dichlorometanie (1 ml) i przemyto 1N roztworem NaOH (1 ml). Wydzielono fazę organiczną i odparowano ją, po czym zadano 25% roztworem kwasu trifluorooctowego w dichlorometanie (1ml) przez 1 h w temperaturze pokojowej i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą LC/MS, otrzymując (R)-3-[{N-(2-amino-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]-1-(2,4-dimetoksypirymidyn-5-ylmetylo)pirolidynę (związek nr 2175) (18,6 mg, 78%): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (98%); ESI/MS m/e 483 (M++H, C21H25F3N6O4).
Przykłady 795-803.
Związki według wynalazku zsyntetyzowano według metody z Przykładu 794, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty. Dane ESI/MS i wydajności zestawiono w Tabeli 14.
Tabela 14
Nr związku Wzór cząsteczkowy ESI/MS m/e Wydajność (mg) Wydajność (%)
Przykład 795 2165 c18h21f3n6°2 411 2,0 27
Przykład 796 2166 c18h20f3n5°2s 428 9,9 66
Przykład 797 2167 c24h25f3n6°2 487 15, 1 73
Przykład 798 2169 c24h29f3n4°2 463 1,2 24
Przykład 799 2170 c26h25c1f3n5°2 520 6, 0 40
Przykład 800 2171 c19h23f3n6°2 425 16, 8 88
Przykład 801 2174 c23H24BrF3N4°2s2 591 5, 3 53
Przykład 802 2178 C25H28F3N5O4 518 5,4 62
Przykład 803 2179 c25h28f3n5°3 502 6, 3 60
P rzykład 804: Wytwarzanie ( R )-1-(2-amino-4,5-metylenodioksybenzylo)-3-[{ N -(2-amino-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]pirolidyny (związek nr 2127).
Mieszaninę (R)-3-[{N-(2-amino-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]-1-(4,5-metyloenedioksy-2-nitrobenzylo)pirolidyny (30,5 mg), 10% Pd na węglu aktywnym (6 mg) i metanolu (3 ml) mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej przez 10 h. Kataliator Pd odsączono przez Celite, a przesącz zatężono. Po ekstrakcji w fazie stałej (Bond Elut™ SI, 20% metanol/AcOEt) otrzymano (R)-1-(2-amino-4,5-metylenodioksybenzylo)-3-[{N-(2-amino-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]pirolidynę (związek nr 2127) (21,9 mg, 76%): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (95%); ESI/MS m/e 480,1 (M++H, C22H24F3N5O4).
Przykłady 805 i806.
Związki według wynalazku zsyntetyzowano według metody z Przykładu 804, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty. Dane ESI/MS i wydajności zestawiono w Tabeli 15.
Tabela 15
Nr związku Wzór cząsteczkowy ESI/MS m/e Wydajność (mg) Wydajność (%)
Przykład 805 2128 c22h26f3n5°3 466, 0 8, 6 30
Przykład 806 2129 c22h26f3n5°2 450, 1 13, 1 37
PL 192 083 B1
245
Przykład 807: Wytwarzanie (R)-1-(3-amino-4-chlorobenzylo)-3-[[W-(2-amino-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]pirolidyny (związek nr 2132).
Mieszaninę (R)-3-[{N-(2-amino-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]-1-(4-chloro-3-nitrobenzylo)pirolidyny (32,6 mg), 10% Pd na węglu aktywnym (8 mg), octanu etylu (2,7 ml) i metanolu (0,3 ml) mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej przez 15 h. Katalizator Pd odsączono, a przesącz zatężono. Po ekstrakcji w fazie stałej (Bond Elut™ SI, 20% metanol/AcOEt) otrzymano (R)-1-(3-amino-4-chlorobenzylo)-3-[{N-(2-amino-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]pirolidynę (związek nr 2132) (10,5 mg, 34%): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (84%); ESI/MS m/e 470,2 (M++H, C21H23ClF3N5O2).
P r z y k ł a d 808: Wytwarzanie (R)-1-(2-amino-4,5-metylenodioksybenzylo)-3-[{N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]pirolidyny.
Do mieszaniny (R)-3-[{N-(2-tert-butoksykarbonyloamino)-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]pirolidyny (0,150 mmoli), 4,5-metylenodioksy-2-nitrobenzaldehydu (0,45 mmoli), metanolu (4,5 ml) i kwasu octowego (0,048 ml) dodano NaBH3CN (0,75 mmoli) w metanolu (1,50 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 50°C przez noc. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, załadowano na kolumnę Varian™ SCX i przemyto CH3OH. Produkt eluowano stosując 2N NH3 w CH3OH i zatężono, otrzymując (R)-3-[{N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]-1-(4,5-metylenodioksy-2-nitrobenzylo)pirolidynę.
Mieszaninę (R)-3-[{N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]-1-(4,5-metylenodioksy-2-nitrobenzylo)pirolidyny wytworzonej w powyższym przykładzie, 10% Pd na węglu aktywnym (22 mg) i metanolu (3,0 ml) mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej przez noc. Katalizator Pd odsączono, a przesącz zatężono otrzymując (R)-1-(2-amino-4,5-metyloenedioksybenzylo)-3-[{N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]pirolidynę (87,1 mg, wydajność ilościowa). Metodą TLC nie wykryto żadnych znaczących produktów ubocznych.
Zgodnie z metodą z Przykładu 808 zsyntetyzowano także (R)-1-(3-amino-4-metoksybenzylo)-3-[{N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]pirolidynę i (R)-1-(3-amino-4-metylobenzylo)-3-[{N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]pirolidynę, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty.
(R)-1-(3-Amino-4-metoksybenzylo)-3-[{N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-5-trifluorometylobenzoilo)glicyloamino]pirolidyna 101 mg, wydajność ilościowa. Metodą TLC nie wykryto żadnych znaczących produktów ubocznych.
(R)-1-(3-amino-4-metylobenzylo)-3-[{N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]pirolidyna: 97,2 mg, wydajność ilościowa. Metodą TLC nie wykryto żadnych znaczących produktów ubocznych.
P r z y k ł a d 809: Wytwarzanie (R)-1-(3-amino-4-chlorobenzylo)-3-[{N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]pirolidyny.
Do mieszaniny (R)-3-[{N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]pirolidyny (0,150 mmoli), 4-chloro-3-nitrobenzaldehydu (0,45 mmoli), metanolu (4,5 ml) i kwasu octowego (0,048 ml) dodano NaBH3CN (0,75 mmoli) w metanolu (1,50 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 50°C przez noc. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, załadowano na kolumnę Varian™ SCX i przemyto CH3OH. Produkt eluowano stosując 2N NH3 w CH3OH i zatężono, otrzymując (R)-3-[{N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]-1-(4-chloro-3-nitrobenzylo)pirolidynę.
Mieszaninę (R)-3-[[N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]-1-(4-chloro-3-nitrobenzylo)pirolidyny wytworzonej powyżej, 10% Pd na węglu aktywnym (22 mg), octanu etylu (2,7 ml) i metanolu (0,3 ml) mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej przez 15 h. Katalizator Pd odsączono, a przesącz zatężono otrzymując (R)-1-(3-amino-4-chlorobenzylo)-3-[{N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]pirolidynę (89,7 mg, wydajność ilościowa). Metodą TLC nie wykryto żadnych znaczących produktów ubocznych.
P r z y k ł a d 810: Wytwarzanie (R)-1-(3-amino-4-hydroksybenzylo)3-[{N-(2-amino-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]pirolidyny (związek nr 2187).
Roztwór (R)-1-(3-amino-4-hydroksybenzylo)-3-[{N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]pirolidyny (20 mg), wytworzonej zgodnie z metodą z Przykładu 808, w 4N HCl w dioksanie (2,0 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Po zatężeniu roztworu pozostałość rozpuszczono w metanolu, załadowano na kolumnę VarianTM SCX, przemyto CH3OH, i eluowano,
246
PL 192 083 B1 stosując 2N NH3 w CH3OH. Po zatężeniu i preparatywnej TLC (SiO2, AcOEt/MeOH = 4:1) otrzymano (R)-1-(3-amino-4-hydroksybenzylo)3-[{N-(2-amino-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]-pirolidynę (związek nr 2187) (9,6 mg, 59%): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (86%); ESI/MS m/e 452,3 (M++H, C21H24F3N5O3).
Przykład 811: Wytwarzanie (R)-3-[{N-(2-amino-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]-1-{4-chloro-3-(dimetyloamino)benzylo}pirolidyny (związek nr 2133).
Do mieszaniny (R)-1-(3-amino-4-chlorobenzylo)-3-[[N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]pirolidyny (44,9 mg), metanolu (0,95 ml), kwasu octowego (0,05 ml) i 37% wodnego roztworu HCHO (0,15 ml) dodano NaBH3CN (38 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 50°C przez noc. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i odparowano. Do pozostałości dodano 2N wodny roztwór NaOH i octan etylu, warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano octanem etylu. Połączone warstwy organiczne wysuszono i zatężono, a pozostałość załadowano na kolumnę Varian™ SCXi przemyto CH3OH. Produkt eluowano stosując 2N NH3 w CH3OH i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w 50% stęż. HCl/dioksan i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1h. pH mieszaniny reakcyjnej ustawiono na pH 10 5N wodnym roztworem NaOH i ekstrahowano octanem etylu (2 razy). Połączone ekstrakty wysuszono nad Na2SO4, odsączono i odparowano. Po preparatywnej TLC (SiO2, 20% MeOH/AcOEt) otrzymano (R)-3-[{N-(2-amino-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]-1-{4-chloro-3-(dimetyloamino)benzyl}pirolidynę (związek nr 2133). (10,9 mg, 28%): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (95%); ESI/MS m/e 498,3 (M++H, C23H27Cl3N5O2).
Pr z y k ł a d y 812-814.
Związki według wynalazku zsyntetyzowano według metody z Przykładu 811, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty. Dane ESI/MS i wydajności zestawiono w Tabeli 16.
Tabela 16
Nr związku Wzór cząsteczkowy ESI/MS m/e Wydajność (mg) Wydajność (%)
Przykład 812 2134 C24H28F3N5°4 508,4 19, 0 50
Przykład 813 2135 c24h30f3n5°3 494, 4 21, 8 50
Przykład 814 2136 c24h30f3n5°2 478, 4 29,2 69
P r zy k ł a d 815: Wytwarzanie (R)-3-[[N-(2-amino-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]-1-(3-metyloamino-4-hydroksybenzylo)pirolidyny (związek nr 2158).
Do mieszaniny (R)-1-(3-amino-4-hydroksybenzylo)-3-[{N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]pirolidyny (27,3 mg, 0,049 mmoli), 37% roztworu HCHO (4,0 mg, 0,049 mmoli), kwasu octowego (0,10 ml) i metanolu (1,3 ml) dodano NaBH3CN (9,2 mg) w metanolu (0,2 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez noc. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, załadowano na kolumnę Varian™ SCX i przemyto CH3OH (5 ml x 2). Produkt eluowano stosując 2N roztwór NH3 w CH3OH (8 ml) i zatężono.
Uzyskaną substancję rozpuszczono w metanolu (1 ml) i dodano 4N roztwór HCl w dioksanie (1,0 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 3h. Roztwór zatężono, a pozostałość rozpuszczono w metanolu (1 ml), załadowano na kolumnę Varian™ SCX, przemyto CH3OH (5 ml x 2) i eluowano, stosując 2N roztwór NH3 w CH3OH (8 ml). Po zatężeniu i preparatywnej TLC (SiO2) otrzymano (R)-3-[{N-(2-amino-5-trifluorometylobenzoilo)glicyno}amino]-1-(3-metyloamino-4-hydroksybenzylo)pirolidynę (związek nr 2158) (4,3 mg, 19%): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (71%); ESI/MS m/e 480,3 (M++H, C22H26F3N5O3).
P r z y k ł a d 816: Wytwarzanie ( R )-1-(3-acetylamino-4-metoksybenzylo)-3-[( N -(2-amino-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]pirolidyny (związek nr 2152).
Do roztworu (R)-1-(3-amino-4-metoksybenzylo)-3-[{N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]pirolidyny (50,5 mg) w pirydynie (1 ml) dodano bezwodnik octowy (1 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i dodano metanol. Mieszaninę odparowano i dodano 1N roztwór NaOH. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu i warstwę orgaPL 192 083 B1
247 niczną zatężono. Po preparatywnej TLC otrzymano (R)-1-(3-acetyloamino-4-metoksybenzylo)-3-[{N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]pirolidynę.
Uzyskaną (R)-1-(3-acetyloamino-4-metoksybenzylo)-3-[{N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]pirolidynę rozpuszczono w 50% 6N kwasie chlorowodorowym w dioksanie i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 h. pH mieszaniny ustawiono na pH za pomocą 5M roztworu NaOH i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną odparowano, i po preparatywnej TLC (SiO2, AcOEt/MeOH = 4:1) otrzymano (R)-1-(3-acetyloamino-4-metoksybenzylo)-3-[{N-(2-amino-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]pirolidynę (związek nr 2152) (3,7 mg, 8%): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (100%); ESI/MS m/e 508,3 (M++H, C24H28F3N5O4).
Przykłady 817-819.
Związki według wynalazku zsyntetyzowano według metody z Przykładu 816, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty. Dane ESI/MS i wydajności zestawiono w Tabeli 17.
Tabela 17
Nr związku Wzór cząsteczkowy ESI/MS m/e Wydajność (mg) Wydajność (%)
Przykład 817 2150 C23H25C1F3N5°3 512,3 3, 8 9
Przykład 818 2151 C24H26F3N5°5 522,2 3,1 8
Przykład 819 2153 c24h28f3n5°3 492, 3 4,3 10
Przykład 820: Wytwarzanie (R)-3-[[N-(2-amino-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]-1-(benzo[d]oksazol-5-ilo)pirolidyny (związek nr 2189).
Roztwór (R)-1-(3-amino-4-hydroksybenzylo)-3-[{N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]pirolidyny (20 mg), wytworzonej metodą opisaną w Przykładzie 808, w THF (2 ml) zadano ortomrówczanem trietylu (0,020 ml, 3,3 równ.) i p-toluenosulfonianem pirydyniowym (1,2 mg, 0,4 równ.). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc we wrzeniu. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę zatężono. Pozostałość rozpuszczono w AcOEt, załadowano na kolumnę BondElut™ Si, eluowano stosując mieszaninę octan etylu/metanol = 4/1, i zatężono.
Uzyskaną substancję rozpuszczono w AcOEt (1,5 ml) i dodano 4N roztwór HCl w dioksanie (0,5 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, ustawiono pH 10 5M wodnym roztworem NaOH i ekstrahowano AcOEt. Ekstrakt zatężono i oczyszczono metodą PTLC (SiO2, AcOEt/MeOH = 4:1), otrzymując (R)-3-{N-(2-amino-5-trifluorometylobenzoilo)glicyno}amino]-1-(benzo[d]oksazol-5-ilo)pirolidynę (związek nr 2189) (0,5 mg, 3%): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (97%); ESI/MS m/e 462,3 (M++H, C22H22F3N5O3).
Przykład 821: Wytwarzanie (R)-3-[[N-(2-amino-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]-1-(benzo[c]tiadiazol-5-ilo)pirolidyny (związek nr 2183).
Do mieszaniny 5-(hydroksymetylo)benzo[c]tiadiazolu (8,3 mg, 0,050 mmoli), (piperydynometylo)polistyrenu (86 mg) i chloroformu (1ml) dodano chlorek metanosulfonylu (0,0042 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 h. Dodano acetonitryl (1 ml) i (R)-3-[{N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]pirolidynę (0,060 mmoli) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 50°C przez 3 h. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano izocyjanian fenylu (30 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1h, załadowano na kolumnę Varian™ SCX i przemyto CH3OH (5 ml) i CHCl3 (5 ml). Produkt eluowano, stosując 2N roztwór NH3 w (3 ml) i zatężono.
Uzyskaną substancję rozpuszczono w dichlorometanie (1ml) i dodano 1M chlorotrimetylosilan i 1M fenol w dichlorometanie (1 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 h, załadowano na kolumnę Varian™ SCX i przemyto CH3OH i dichlorometanem. Produkt eluowano, stosując 2N roztwór NH3 CH3OH i zatężono. Po preparatywnej TLC (SiO2, AcOEt/MeOH = 3:1) otrzymano (R)-3-[{N-(2-amino-5-trifluorometylobenzoilo)glicyno}amino]-1-(benzo[c]tiadiazol-5-ilo)pirolidynę (związek nr 2183) (11,5 mg, 48%): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (86%); ESI/MS m/e 479,2 (M++H, C21H21F3N6O2S).
248
PL 192 083 B1
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 6: Wytwarzanie 4-[{N-(1-(9-fluorenylometoksykarbonylo)pirolidyn-3-yl)karbamoilometylo}aminometylo]-3-metoksyfenyloksymetylopolistyrenu.
Do roztworu chlorowodorku (R)-1-(9-fluorenylometoksykarbonylo)-3-glicyloaminopirolidyny (4,38 g, 10 mmoli) w DMF (65 ml) dodano kwas octowy (0,3 ml), triacetoksyborowodorek sodu (1,92 g) i 4-formylo-3-(metoksyfenyloksymetylo)polistyren (15 mmol/g, 200 g). Mieszaninę wytrząsano przez 2 h i przesączono. Żywicę przemyto MeOH, DMF, CH2Cl2 i metanolem i wysuszono, otrzymując żądaną substancję (2,73 g).
P r z y k ł a d y 822-912: Ogólna procedura syntezy 3-aminopirolidyn w fazie stałej.
Do mieszaniny odpowiadającego kwasu (1,6 mmoli), HBTU (1,6 mmoli) i DMF (6 ml) dodano diizopropyloetyloaminę (3,6 mmoli) i mieszaninę wytrząsano przez 2 min. Dodano 4-[{N-(1-(9-fluorenylometoksykarbonylo)pirolidyn-3-yl)karbamoilometylo}aminometylo]-3-metoksyfenyloksymetylopolistyren (400 mg, 0,4 mmoli) i mieszaninę wytrząsano przez 1 h i przesączono. Żywicę przepłukano DMF i CH2Cl2 i wysuszono.
Mieszaninę uzyskanej żywicy, piperydyny (3,2 ml) i DMF (12,8 ml) wytrząsano przez 10 min i przesączono. Żywicę przemyto DMF i CH2Cl2 i wysuszono.
Do suchej żywicy (0,05 mmoli) dodano mieszaninę NaBH(OAc)3 (0,25 mmoli), AcOH (0,025 ml) i DMF (1 ml). Dodano odpowiadający aldehyd (2,5 mmoli) i mieszaninę wytrząsano przez 2 h, następnie przesączono i przemyto CH3OH, 10% diizopropyloetyloaminą w DMF, CH2Cl2 i CH3OH. Mieszaninę żywicy, wody (0,050 ml) i kwasu trifluorooctowego (0,95 ml) wytrząsano przez 1 h i przesączono. Żywicę przemyto CH2Cl2 i CH3OH. Przesącz i przemywki połączono i zatężono. Surową substancję załadowano na kolumnę Varian™ SCX i przemyto CH3OH (15 ml). Produkt eluowano, stosując 2N roztwór NH3 w CH3OH (5 ml) i zatężono. Po preparatywnej TLC lub HPLC, jeśli była taka potrzeba, otrzymano żądaną substancję. Dane ESI/MS i wydajności zestawiono w Tabeli 18.
PL 192 083 B1
249
T a b el a 18
Nr związku Wzór cząsteczkowy ESI/MS m/e Wydajność (mg) Wydajność (%)
Przykład 822 1805 c21H21BrF3N3°2s 516 13, 3 76
Przykład 823 1806 C22H24F3N3°3S 468 12, 8 81
Przykład 824 1807 c22h24f3n3°4s 484 13, 7 83
Przykład 825 1808 c22h24f3n3°4s 484 14, 9 91
Przykład 826 1809 c21h22f3n3°3s 454 12, 9 84
Przykład 827 1810 c22h22f3n3°4s 482 12, 9 79
Przykład 828 1811 c24h26f3n3°2s 478 12, 9 79
Przykład 829 1812 c22h24f3n3°2s2 484 5, 3 32
Przykład 830 1813 c23h26f3n3°2s 466 12, 8 81
Przykład 831 1814 c23h24f3n3°3s 480 9,7 59
Przykład 832 1815 c23h26f3n3°2s 466 12, 7 80
Przykład 833 1816 c24h28f3n3°2s 480 14,4 88
Przykład 834 1817 c25h30f3n3°2s 494 14,1 84
Przykład 835 1818 c21H22BrF2N3°3 482 13, 4 82
Przykład 836 1819 c22h25f2n3°4 434 11,7 79
Przykład 837 1820 c22h25f2n3°5 450 11, 8 77
Przykład 838 1821 c22h25f2n3°5 450 13, 3 87
Przykład 839 1822 c21h23f2n3°4 420 11,9 83
Przykład 840 1823 c22h23f2n3°5 448 11,9 78
Przykład 841 1824 c24h27f2n3°3 444 9,1 60
Przykład 842 1825 c22h25f2n3°3s 450 11, 3 74
Przykład 843 1826 c23h27f2n3°3 432 10, 8 74
Przykład 844 1827 c23h25f2n3°4 446 12, 7 84
Przykład 845 1828 c23h27f2n3°3 432 11,7 80
Przykład 846 1829 c24h29f2n3°3 446 14, 3 94
Przykład 847 1830 c24h29f2n3°3 446 10, 0 66
Przykład 848 1831 c22H28BrN3°3 462 4,8 31
Przykład 849 1832 c23h31n3°4 414 10, 4 74
Przykład 850 1833 c23h31n3°5 430 12, 1 83
Przykład 851 1834 c23H3iN3°5 430 12, 0 82
Przykład 852 1835 c22h29n3°4 400 7,9 58
Przykład 853 1836 C23H29N3O5 428 11,1 76
Przykład 854 1837 C25H33N3°3 424 13, 3 92
Przykład 855 1838 C23H31N3°3S 430 8,7 60
Przykład 856 1839 c24h33n3°3 412 11, 3 81
Przykład 857 1840 c24h31n3°4 426 12, 9 89
250
PL 192 083 B1
Przykład 858 1841 C24H33N3°3 413 12, 8 91
Przykład 859 1842 c25h35n3°3 426 8,7 60
Przykład 860 1843 c25h35n3°3 426 12,2 84
Przykład 861 1844 c26h37n3°3 440 11, 3 76
Przykład 862 1845 c31H37BrN4°2 577 6,4 30
Przykład 863 1846 C23H28F3N3°2S 480 12, 8 81
Przykład 864 1847 c25h31f2n3q3 460 12, 2 78
Przykład 865 1848 c27h29n3°4 460 6,1 39
Przykład 866 1849 c29h31n3°2 454 15, 1 98
Przykład 867 1850 c28h31n3°2 442 12, 7 85
Przykład 868 1851 c28h31n3°2 442 14, 3 95
Przykład 869 1852 c28h29n3°3 456 3,4 22
Przykład 870 1853 C27H29N3O6S 524 15, 4 87
Przykład 871 1854 c29h31n3°4s 518 15, 8 90
Przykład 872 1855 c28h31n3°4s 506 17, 0 99
Przykład 873 1856 C28H31N3O4S 506 3, 0 17
Przykład 874 1857 C28h29n3°5s 520 10, 0 57
Przykład 875 1858 c20H22Br2N4°2 511 9, 3* 37
Przykład 876 1859 c21H25BrN4°3 461 6, 7* 29
Przykład 877 1860 c21H25BrN4°4 477 9, 5* 40
Przykład 878 1861 c21H25BrN4°4 477 10, 0* 42
Przykład 879 1862 c20H23BrN4°3 447 7, 8* 34
Przykład 880 1863 c21H23BrN4°4 475 3, 4* 14
Przykład 881 1864 C21H25BrN4O2S 477 3, 9* 16
Przykład 882 1865 c22H25BrN4°3 473 6, 4* 27
Przykład 883 1866 c23H29BrN4°2 472 7, 0* 29
Przykład 884 1867 c23H29BrN4°2 473 7,6* 32
Przykład 885 1868 c24H31BrN4°2 487 9,1* 37
Przykład 886 1869 c20H22BrIN4°2 557 8, 9* 33
Przykład 887 1870 c21h25in4°3 509 9,2* 37
Przykład 888 1871 c21h25in4°4 525 6, 3* 25
Przykład 889 1872 c21h25in4°4 525 5, 9* 23
Przykład 890 1873 c20h23in4°3 495 7, 7* 31
Przykład 891 1874 C2lH23IN4°4 523 8,2* 32
Przykład 892 1875 c23h27in4°2 519 6, 7* 26
PL 192 083 B1
251
Przykład 893 1876 C21H25IN4°2 525 4, 3* 17
Przykład 894 1877 C22H27IN4°2 507 7, 9* 32
Przykład 895 1878 C22H25IN4°3 521 8, 4* 33
Przykład 896 1879 C23H29IN4°2 521 8,2* 32
Przykład 897 1880 C23H29IN4°2 521 8, 1* 32
Przykład 898 1881 c24h31in4°2 535 8, 6* 33
Przykład 899 1882 c20H22BrN5°4 476 5, 3* 22
Przykład 900 1883 c21h25n5°5 428 5, 7* 26
Przykład 901 1884 c21h25n5°6 444 8,2* 36
Przykład 902 1885 c21h25n5°6 444 5, 0* 22
Przykład 903 1886 c20h23n5°5 414 8,7* 40
Przykład.904 1887 c21h23n5°6 442 7,8* 34
Przykład 905 1888 c23h27n5°4 438 5, 6* 25
Przykład 906 1889 c21h25n5°4s 444 13, 2* 58
Przykład 907 1890 c22h27n5°4 426 11, 3* 51
Przykład 908 1891 c22h25n5°5 440 7, 4* 33
Przykład 909 1892 c22h27n5°4 426 5, 5* 25
Przykład 910 1893 c23h29n5°4 440 5, 7* 25
Przykład 911 1894 c23h29n5°4 440 9, 4* 41
Przykład 912 1895 c24h31n5°4 455 8, 5* 37
*Wydajność soli z TFA
Przykład porównawczy 7: Wytwarzanie 2-karbamoilo-1-(4-chlorobenzylo) pirolidyny.
Roztwór chlorowodorku dl-prolinamidu (2,5 g, 21,8 mmoli) w CH3CN (35 ml) zadano Et3N (7,45 ml) i chlorkiem 4-chlorobenzylu (3,88 g, 24,1 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 70°C przez 4 h i następnie w temperaturze 25°C przez 16 h. Uzyskaną mieszaninę rozcieńczono CH2Cl2 (20 ml) i przemyto wodą (3 x 30 ml). Fazę organiczną wysuszono, (MgSO4) i zatężono. Po chromatografii (SiO2, 1% CH3OH-CH2Cl2) otrzymano 2-karbamoilo-1-(4-chlorobenzylo)pirolidynę (5,21 g, 81%).
P r zy k ł a d p o r ó wn a wc z y 8: Wytwarzanie 2-(aminometylo)-1-(4-chlorobenzylo)pirolidyny.
2-Karbamoilo-1-(4-chlorobenzylo)pirolidynę rozpuszczono w 1M BH3-THF (9,4 ml) i ogrzewano do 70°C. Po 16 h i 25 h dodano dodatkowo po 0,5 równ. 1M BH3-THF. Po 40 h dodano 1N wodny roztwór HCl (14 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia przez 3 h, dodano 3N wodny roztwór HCl (6 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez dodatkowe 3 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 25°C, zalkalizowano 4N wodnym roztworem NaOH i ekstrahowano CH2Cl2 (4 x 15 ml). Po chromatografii (SiO2, 8:1:1 iPrOH-H2O-NH4OH) otrzymano 2-(aminometylo)-1-(4-chlorobenzylo)pirolidynę (1,21 g, 86%).
Zgodnie z powyższą metodą otrzymano także optycznie czynne (S)-2-(aminometylo)-1-(4-chlorobenzylo)pirolidynę i (R)-2-(aminometylo)-1-(4-chlorobenzylo)pirolidynę, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty.
(S)-2-(aminometylo)-1-(4-chlorobenzylo)pirolidyna: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d 1,40-1,80 (m, 5H), 1,80-1,95 (m, 1H), 2,12-2,21 (m, 1H), 2,48-2,65 (m, 1H), 2,66-2,78 (m, 2H), 2,85-2,95 (m, 1H), 3,26 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 7,20-7,40 (m, 4H).
252
PL 192 083 B1 (R)-2-(aminometylo)-1-(4-chlorobenzylo)pirolidyna wykazywała takie samo widmo 1H NMR jak izomer (S).
P r z y k ł a d 913: Wytwarzanie 2-{(N-benzoiloleucylo)aminometylo}-1-(4-chlorobenzylo)pirolidyny (związek nr 344).
Roztwór 2-(aminometylo)-1-(4-chlorobenzylo)pirolidyny (22,5 mg, 0,10 mmoli) i dl-benzoiloleuciny (0,12 mmoli) w CHCl3 (1 ml) zadano EDCI (23 mg), HOBt (16,2 mg) i Et3N (15,2 ml) i mieszano w temperaturze 25°C przez 16 h. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono CH2Cl2 (0,5 ml), przemyto 2N wodnym roztworem NaOH (2 x 0,75 ml), wysuszono przez filtrację na membranie PTFE i zatężono, otrzymując 2-{(N-benzoiloleucylo)aminometylo}-1-(4-chlorobenzylo)pirolidynę (związek nr 344) (74 mg, wydajność ilościowa): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (85%); ESI/MS m/e 442 (M++H, C25H32ClN3O2).
P r z y k ł a d y 914-935.
Związki według wynalazku zsyntetyzowano według metody z Przykładu 913, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty. Po ewentualnej chromatografii, w razie takiej potrzeby, (HPLC-C18, CH3CN/H2O/TFA) otrzymano żądaną substancję w postaci soli z TFA. Dane ESI/MS i wydajności zestawiono w Tabeli 19. Związek nr 339 i 340 miały podane poniżej widma 1H NMR.
Tabela 19
Nr związku Wzór cząsteczkowy ESI/MS m/e Wydajność (mg) Wydajność (%)
Przykład 914 330 c21h24c1n3°2 386 75* ilościowa
Przykład 915 331 c22h26c1n3°2 400 44* 70
Przykład 916 332 c24h30c1n3°5 476 57 ilościowa
Przykład 917 333 c20h23c1n4°2 387 40 ilościowa
Przykład 918 334 c22h26c1n3°2 400 68 ilościowa
Przykład 919 335 C21H23C1N4O4 431 73 ilościowa
Przykład 920 336 c22h23c1f3n3°2 454 75 ilościowa
Przykład 921 337 c22h26c1n3°2 400 68 ilościowa
Przykład 922 338 c22h26c1N3O2 400 70 ilościowa
Przykład 923 341 c22h26c1n3°2 400 80* ilościowa
Przykład 924 342 C22H26C1N3O2 400 68 ilościowa
Przykład 925 343 c24h30c1n3°2 428 63 ilościowa
Przykład 926 345 c23h27c1n2°2 399 68* ilościowa
Przykład 927 346 c23h26c1fn2°3 433 51 ilościowa
Przykład 928 347 c24h29c1n2°2 413 47 ilościowa
Przykład 929 348 c23h27c1n2°2 399 26 ilościowa
Przykład 930 349 c21h25c1n2°3s 421 42 ilościowa
Przykład 931 350 c26h33c1n2°3 457 12, 4 54
Przykład 932 351 c22h26c1n3°3 416 34 81
Przykład 933 352 c22h25c12n3°3 450 51 ilościowa
*Wydajność soli z TFA
PL 192 083 B1
253
Przykład 934. Związek nr 339: 82%; 1H NMR (CDCI3) d 1,52-1,75 (m, 4H), 1,84-1,95 (m, 1H), 2,10-2,20 (m, 1H), 2,67-2,78 (m, 1H), 2,80-2,90 (m, 1H), 3,10-3,20 (m, 1H), 3,25 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,50-3,60 (m, 1H), 3,89 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,28-4,20 (m, 2H), 7,00-7,05 (m, 1H), 7,12-7,29 (m, 4H), 7,51 (t, J = 7, 8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 8,10- 8,27 (m, 2H).
P r z y k ł a d 935. Związek nr 340: 68%; 1H NMR (CDCl3) d 1,55-1,73 (m, 4H), 1,86-1,97 (m, 1H), 2,12-2,21 (m, 1H), 2,67-2,76 (m, 1H), 2,86-2,93 (m, 1H), 3,14-3,21 (m, 1H), 3,27 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,52-3,59 (m, 1H), 3,89 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,09-4,21 (m, 2H), 7,00-7,07 (m, 1H), 7,12-7,30 (m, 4H), 7,50(t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 8,10-8,25 (m, 2H).
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 9: Wytwarzanie 3-(aminometylo)-1-(4-chlorobenzylo)pirolidyny.
Do mieszaniny 4-karboksy-1-(4-chlorobenzylo)pirolidyn-2-onu (5,05 g, 20 mmoli), EDCI (2,85 g, 22 mmoli), HOBt (2,97 g, 22 mmoli) i dichlorometanu (100 ml) dodano 0,5M roztwór amoniaku w dioksanie (60 ml, 30 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 h i przemyto 2N HCl (3 razy) i 2N wodnym roztworem NaOH (100 ml x 4). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono, i zatężono otrzymując 3-karbamoilo-1-(4-chlorobenzylo)pirolidyn-2-on (1,49 g) w postaci bezbarwnego osadu.
Do roztworu 3-karbamoilo-1-(4-chlorobenzylo)pirolidyn-2-onu (1,45 g) w THF (15 ml) dodano 1,0 N BH3 w THF (25 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 65°C przez 15 h. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano wodę (30 ml) i stęż. HCl (10 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 100°C przez 2 h i w temperaturze pokojowej przez 1 h. Dodano 2N wodny roztwór NaOH (100 ml) i ekstrahowano mieszaninę AcOEt (50 ml x 3). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad K2CO3, przesączono i zatężono. Po chromatografii kolumnowej (SiO2, 15% CH3OH-5% Et3N w CH2Cl2 otrzymano 3-(aminometylo)-1-(4-chlorobenzylo)pirolidynę (860 mg, 19%) w postaci bezbarwnego oleju.
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 10: Wytwarzanie 1-(4-chlorobenzylo)-3-{(glicyloamino)metylo}pirolidyny.
Mieszaninę 3-(aminometylo)-1-(4-chlorobenzylo)pirolidyny (860 mg, 3,8 mmoli), Et3N (5,7 mmoli), N-tert-butoksykarbonyloglicyny (704 mg), EDCI (594 mg), HOBt (673 mg) i dichlorometanu (20 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 h. Dodano dichlorometan (50 ml) i roztwór przemyto 2N roztworem NaOH (50 ml x 2), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono i zatężono, otrzymując 3-[{N-(tert-butoksykarbonylo)glicylo}aminometylo]-1-(4-chlorobenzylo)pirolidynę (1,31 g, 90%).
Do roztworu 3-[{N-(tert-butoksykarbonylo)glicylo}aminometylo]-1-(4-chlorobenzylo)pirolidyny (804 mg, 2,11 mmoli) w metanolu (10 ml) dodano 4N roztwór HCl w dioksanie (5 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 3,5 h. Mieszaninę reakcyjną zatężono i dodano 1N roztwór NaOH (20 ml). Mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (20 ml x 3), i połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono, otrzymując żądaną 1-(4-chlorobenzylo)-3-{(glicyloamino)metylo}pirolidynę (599 mg, 100%): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (100%); ESI/MS m/e 282,2 (M++H, C14H20ClN3O).
P r z y k ł a d 936: Wytwarzanie 3-[{N-(3-trifluorometylobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1 -(4-chlorobenzylo)pirolidyny (związek nr 1463).
Roztwór chlorku 3-(trifluorometylo)benzoilu (0,058 mmoli) w dichlorometanie (0,2 ml) dodano do mieszaniny 1-(4-chlorobenzylo)-3-{(glicyloamino)metylo}pirolidyny (0,050 mmoli) i piperydynometylopolistyrenu (60 mg) w chloroformie (0,2 ml) i dichlorometanie (1 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 h, po czym dodano metanol (0,30 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h. Mieszaninę reakcyjną załadowano na kolumnę VarianTM SCX i przemyto CH3OH (15 ml). Produkt eluowano stosując 2N roztwór NH3 w CH3OH (5 ml) i zatężono, otrzymując (3-[{N-(3-trifluorometylobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(4-chlorobenzylo)pirolidynę (związek nr 1463) (22,4 mg, 99%): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (97%); ESI/MS m/e 454,2 (M++H, C22H23ClF3N3O2).
P r zyk ł a d y 937-944.
Związki według wynalazku zsyntetyzowano według metody z Przykładu 936, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty. Dane ESI/MS i wydajności zestawiono w Tabeli 20.
254
PL 192 083 B1
Tabela 20
Nr związku Wzór cząsteczkowy ESI/MS m/e Wydajność (mg) Wydajność (%)
Przykład 937 1464 c22h23c1f3n3°3 470, 0 21, 0 89
Przykład 938 1465 c23H22clF6N3°2 522, 0 24,5 94
Przykład 939 1466 c21H23BrC1N3°2 466, 0 20, 8 90
Przykład 940 1467 C21H23C12N3°2 420, 0 19, 6 93
Przykład 941 1468 c21h23c1n4°4 431, 2 19, 5 91
Przykład 942 1469 c22h22c1f4n3°2 472, 0 21, 8 92
Przykład 943 1470 c21H22cl3N3°2 456, 0 22, 1 97
Przykład 944 1471 c21h22c1f2n3°2 422, 0 20, 9 99
P r z y k ł a d 945: Wytwarzanie 3-[{N-(2-amino-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(4-chlorobenzylo)pirolidyny (związek nr 1506).
Roztwór 1-(4-chlorobenzylo)-3-{(glicyloamino)metylo}pirolidyny (0,050 mmoli) w CHCl3 (1,35 ml) i tert-butanolu (0,05 ml) zadano kwasem 2-amino-4,5-difluorobenzoesowym (0,060 mmoli), diizopropylokarbodiimidem (0,060 mmoli) i HOBt (0,060 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 19 h. Mieszaninę załadowano na kolumnę Varian™ SCX i przemyto CH3OH/CHCl3 1:1 (10 ml) i CH3OH (10 ml). Produkt eluowano stosując 2N roztwór NH3 w CH3OH (5 ml) i zatężono, otrzymując 3-[{N-(2-amino-4,5-difluorobenzoilo)glicyno}aminometylo]-1-(4-chlorobenzylo)pirolidynę (związek nr 1506) 22,0 mg, wydajność ilościowa): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (92%); ESI/MS m/e 437 (C21H23ClF2N4O2).
P r zy k ł a dy 946-952.
Związki według wynalazku zsyntetyzowano według metody z Przykładu 945, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty. Dane ESI/MS i wydajności zestawiono w Tabeli 20.
T a b e l a 20
Nr związku Wzór cząsteczkowy ESI/MS m/e Wydajność (mg) Wydajność (%)
Przykład 946 1506 C21 24BrC1N4°2 481 20, 6 86
Przykład 947 1507 C21H24FC1N4O2 419 21, 7 ilościowa
Przykład 948 1509 c27h28c1n3°2 462 26, 5 ilościowa
Przykład .949 1510 c21h24c1in4°2 527 22,0 84
Przykład 950 1511 CigH2iBtClN3O2S 472 23, 7 ilościowa
Przykład 951 1512 C21H24C12N4°2 435 22, 3 ilościowa
Przykład 952 1513 c27h28c1n3°4s 526 24, 6 94
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 11: Wytwarzanie kwasu 1-(4-chlorobenzylo)nipekotynowego.
Do roztworu nipekotynianu etylu (6,29 g, 40,0 mmoli) w CH3CN (15 ml) dodano chlorek 4-chlorobenzylu (6,42 g, 39,9 mmoli) i iPr2NEt (7,74 g, 40,0 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 70°C przez 1,5 h. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości
PL 192 083 B1
255 dodano nasycony wodny NaHCO3 (50 ml) i ekstrahowano mieszaninę EtOAc (100 ml). Fazę organiczną przemyto nasycony wodnym NaHCO3 i solanką i wysuszono nad Na2SO4. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1-(4-chlorobenzylo)nipekotynian etylu w postaci czerwono-żółtego oleju (11,025 g, 97,8%), który stosowano dalej bez oczyszczania. Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (97%); ESI/MS m/e 382,2 (M++H, C15H21ClNO2).
Do roztworu 1-(4-chlorobenzylo)nipekotynianu etylu w THF (60 ml) i CH3OH (20 ml) dodano roztwór LiOH (1,66 g) w H2O (25 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 h. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując bezpostaciowy osad, który oczyszczono przez chromatografię kolumnową (SiO2, 50% CH3OH-CH2Cl2), otrzymując kwas 1-(4-chlorobenzylo)nipekotynowy (9,75 g, 98,2%) w postaci jasno-żółtego bezpostaciowego osadu. Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (>95%); ESI/MS m/e 254,0 (M++H, C13H17ClNO2).
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 12: Wytwarzanie 1-(4-chlorobenzylo)-3-{(tert-butoksykarbonylo)amino}piperydyny.
Roztwór kwasu 1-(4-chlorobenzylo)nipekotynowego (7,06 g, 27,8 mmoli) w tBuOH (500 ml) zadano Et3N (3,38 g) i aktywowanymi sitami molekularnymi 3A (30 g). Dodano azydek difenylfosforylu (8,58 g), i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 18 h. Mieszaninę ochłodzono i usunięto rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość rozpuszczono w EtOAc (500 ml) i przemyto fazę organiczną nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (2 x 100 ml) i solanką (50 ml), wysuszono, (Na2SO4), i zatężono pod próżnią. Po chromatografii (SiO2, 25% EtOAc-heksan) otrzymano 1-(4-chlorobenzylo)-3-{(tert-butoksykarbonylo)amino}piperydynę (2,95 g, 32,6%) w postaci białego krystalicznego osadu: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) d1,4-1,75 (br, 4H), 2,2-2,7 (br, 4H), 3,5 (br, 2H), 3,8(br, 1H), 7,3 (br, 4H); Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (>99%); ESI/MS m/e 269,2 (M++H-56, C17H26ClN2O2).
Przykład porównawczy 13: Wytwarzanie 3-amino-1-(4-chlorobenzylo)piperydyny.
Roztwór 1-(4-chlorobenzylo)-3-{(tert-butoksykarbonylo)amino}piperydyny (2,55 g, 7,85 mmoli) w CH3OH (25 ml) zadano 1N HCl-Et2O (50 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C przez 15 h. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, dichlorowodorek 3-amino-1-(4-chlorobenzylo)piperydyny w postaci bezpostaciowego osadu (2,49 g,wydajność ilościowa). Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (>95%); ESI/MS m/e 225,2 (M++H, C12H18ClN2).
P r z y k ł a d 953: Wytwarzanie 1-(4-chlorobenzylo)-3-[{N-(3-metylobenzoilo)glicylo}amino]piperydyny (związek nr 355).
N-(3-Metylobenzoilo)glicynę (10,6 mg, 0,055 mmoli), EDCI (10,5 mg) i wodzian 1-hydroksybenzotriazolu (7,4 mg) dodano do roztworu dichlorowodorku 1-(4-chlorobenzylo)-3-aminopiperydynu (14,9 mg, 0,050 mmoli) i Et3N (15,2 mg) w CHCl3(2,5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C przez 16 h, przemyto 2N wodnym roztworem NaOH (2 ml x 2) i solanką (1ml). Po przesączeniu przez filtr membranowy z PTFE usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1-(4-chlorobenzylo)-3-[[N-(3-metylobenzoilo)glicylo}amino]piperydynę (związek nr 355) w postaci jasno-żółtego oleju (17,4 mg, 87%): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (97%); ESI/MS m/e 400,0 (M++H, C22H26ClN3O2.
Przykłady 954-982.
Związki według wynalazku zsyntetyzowano według metody z Przykładu 953, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty. Dane ESI/MS i wydajności zestawiono w tabeli 22. Związek nr 358 wykazywał widmo 1HNMR podane poniżej.
256
PL 192 083 B1
T a b el a 22
Nr związku Wzór cząsteczkowy ESI/MS m/e Wydajność (mg) Wydajność (%)
Przykład 954 354 C21H24C1N3°2 386 16,1 83
Przykład 955 356 c20H23clN4°2 387 19, 4 100
Przykład 956 357 C22H26C1N3°2 400 16, 8 84
Przykład 957 359 C22H26C1N3°2 400 8,9 17
Przykład 958 360 C22H25C1N4°4 445 25, 6 ilościowa
Przykład 959 361 C23H27C1N2°2 399 15, 5 29
Przykład 960 362 C24H29C1N2°3 429 12, 4 58
Przykład 961 363 C21H25C1N2°2S 405 22,2 ilościowa
Przykład 962 364 C24H29C1N2°4 445 20, 7 93
Przykład 963 365 C24H29C1N2°2 413 15, 6 75
Przykład 964 366 C23H26C1FN2°3 433 21, 6 100
Przykład 965 367 C23H27C1N2°2 399 11,9 60
Przykład 966 368 C22H25C1N2O2 385 16, 0 83
Przykład 967 369 c22h24c12n2°2 419 13, 9 60
Przykład 968 370 c26h33c1n2°3 457 15, 9 54
Przykład 969 371 C25H31C1N2°3 443 19, 6 84
Przykład 970 372 c21h25c1n2°3s 421 23, 0 ilościowa
Przykład 971 373 c23h28c1n3°2 414 19,1 92
Przykład 972 374 c24H30clN3°3 444 18, 6 84
Przykład 973 375 c23h27c12n3°2 448 18, 0 80
Przykład 974 376 C24H30C1N303 444 19, 6 88
Przykład 975 377 C25H31C12N3O2 476 20, 7 87
Przykład 976 378 C27H33C1FN3°2 486 23, 9 98
Przykład 977 379 c25h30c1n3°3 456 33, 3 ilościowa
Przykład 978 380 c24h30c1n3°2 428 9,8 46
Przykład 979 381 c21h26C1N3O3S 436 10, 3 47
Przykład 980 382 c22h26c1n3°3 416 24, 4 ilościowa
Przykład 981 383 c22h25c12n3°3 450 27, 5 ilościowa
P r z y k ł a d 982. Związek nr 358: 88%; 1H NMR (CDCl3) d 1,53-1,75(m, 4H), 2,12-2,20 (m, 1H), 2,37-2,50 (m, 2H), 2,53-2,61 (m, 1H), 3,38-3,50 (m, 2H), 2,53-2,61 (m, 1H), 3,38-3,50 (m, 2H), 4,06-4,20 (m, 3H), 7,10-7,13 (m, 1H), 7,18-7,30 (m, 4H), 7,59 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H).
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 14: Wytwarzanie 1-benzylo-4-[{N-(tert-butoksykarbonylo)glicylo}amino]piperydyny.
PL 192 083 B1
257
Roztwór 4-amino-1-benzylopiperydyny (3,80 g, 20 mmoli) w CH2Cl2 (40 ml) zadano N-(tertbutoksykarbonylo)glicyną (3,48 g, 20 mmoli), EDCI (4,02 g, 21 mmoli) i HOBt (2,83 g, 21 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 h, po czym dodano 2N roztwór NaOH (20 ml). Warstwę organiczną oddzielono, i warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem (20 ml x 2). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą (20 ml) i solanką (20 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono, i zatężono. Po chromatografii kolumnowej (SiO2, octan etylu/MeOH/Et3N = 85/12/3) otrzymano 1-benzylo-4-{N-(tert-butoksykarbonylo)glicylo}aminopiperydynę (6,59 g, 95%).
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 15: Wytwarzanie 1-(4-chlorobenzylo)-4-(glicyloamino)piperydyny.
Do roztworu 1-benzylo-4-{N-(tert-butoksykarbonylo)glicylo}aminopiperydyny (6,59 g) w metanolu (80 ml) dodano 4N roztwór HClw dioksanie (19 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 h. Mieszaninę reakcyjną zatężono i dodano 2N roztwór wodny NaOH (20 ml). Mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (40 ml x 3), i połączone ekstrakty wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono. Po chromatografii kolumnowej (SiO2, AcOEt/MeOH/Et3N = 85/12/3) otrzymano 1-(4-chlorobenzylo)-4-(glicyloamino)piperydynę (3,91 g, 83%): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d 1,47-1,59 (m, 2H), 1,59 (br, 2H), 1,76-1,96 (m, 2H), 2,10-2,19 (m, 2H), 2,75-2,87 (m, 2 H), 3,29 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,65-3,89 (m, 1H), 7,15-7,23 (m, 1H), 7,23-7,33 (m, 5H).
Zgodnie z metodami z Przykładów porównawczych 13 i 14, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty, otrzymano także inne 4-acyloamino-1-benzylopiperydyny.
4-(b-alanylamino)-1-benzylopiperydyna: 2,46 g, 51% (2 etapy).
1-benzylo-4-((S)-leucylamino)piperydyna: 1,78 g, 74% (2 etapy).
1-benzylo-4-((R)-leucylamino)piperydyna: 1,48 g, 61% (2 etapy).
P r z y k ł a d 983: Wytwarzanie 4-(N-benzoiloglicylo)amino-1-benzylpiperydyny (związek nr 386).
Roztwór chlorku benzoilu (0,060 mmoli) w chloroformie (0,4 ml) dodano do roztworu 1-(4-chlorobenzylo)-4-(glicyloamino)piperydyny (0,050 mmoli) i trietyloaminy (0,070 mmoli) w chloroformie (1,0 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 h, po czym dodano żywicę (aminometylo)polistyrenową (1,04 mmol/g, 50 mg, 50 mmoli) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 h. Mieszaninę reakcyjną przesączono i żywicę przemyto dichlorometanem (0,5 ml). Przesącz i przemywki połączono, dodano dichlorometan (4 ml), i roztwór przemyto 2N wodnym roztworem NaOH (0,5 ml), otrzymując 4-(N-benzoiloglicylo)amino-1-benzylpiperydynę (związek nr 386) (11,3 mg, 64%): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (94 %); ESI/MS m/e 352,0 (M++H, C21H25N3O2).
Przykłady 984-1034.
Związki według wynalazku zsyntetyzowano według metody z Przykładu 983, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty. Dane ESI/MS i wydajności zestawiono w Tabeli 23.
Tabela 23
Związek nr. Wzór cząsteczkowy ESI/MS m/e Wydajność (mg) Wydajność (%)
Przykład 984 384 C22H26C1N3°2 400 60, 0 ilościowa
Przykład 985 385 c21h23c1n4°4 431 58,7 91
Przykład 986 387 c25h27n3°2 402, 5 15, 5 77
Przykład 987 388 c2iH24N4°4 397, 0 16,2 82
Przykład 988 389 c23h27n3°4 410, 0 16,2 79
Przykład 989 390 c22h24f3n3°2 420, 0 17,4 83
Przykład 990 391 c22h23f4n3°2 438, 0 18, 4 84
Przykład 991 392 c22h24f3n3°3 436, 0 17,1 79
Przykład 992 393 c21h24 BrN3°2 430, 0 18, 0 84
Przykład 993 394 C21H24CIN3O2 386, 0 16, 4 85
258
PL 192 083 B1
Przykład 994 395 C21H24 BrN3O2 430, 0 17,2 80
Przykład 995 396 c21h23f2n3°2 388, 0 15, 1 78
Przykład 996 397 c21h23c12n3°2 420, 0 11, 7 56
Przykład 997 398 c22h27n3°2 366, 0 13, 1 72
Przykład 998 399 c26h29n3°2 416, 0 15, 8 76
Przykład 999 400 c22h26n4°4 411, 0 17,4 85
Przykład 1000 401 c24h29n3°4 424, 0 16, 9 80
Przykład 1001 402 c23h26f3n3°2 434, 0 17, 7 82
Przykład 1002 403 c23h25f4n3°2 452, 0 18, 6 82
Przykład 1003 404 c23h26f3n3°3 450, 0 17, 8 79
Przykład 1004 405 c22h26 BrN3°2 444, 0 17, 9 81
Przykład 1005 406 C22H26C1N3°2 400, 0 15,5 78
Przykład 1006 407 c22h26 BrN3°2 444, 0 17, 8 80
Przykład 1007 408 c22h25f2n3°2 402, 0 15, 6 78
Przykład 1008 409 c22h25c12n3°2 434, 0 17, 6 81
Przykład 1009 410 c25h33n3°2 408, 0 16,2 79
Przykład 1010 411 c29h35n3°2 458, 5 18, 8 82
Przykład 1011 412 c25h32n4°4 453, 0 19, 4 86
Przykład 1012 413 c27h35n3°4 466, 0 19, 8 85
Przykład 1013 414 c26h32f3n3°2 476, 0 20,2 85
Przykład 1014 415 c26h31f4n3°2 494, 0 20, 5 83
Przykład 1015 416 c26h32f3n3°3 492, 0 19,5 79
Przykład 1016 417 c25H32BrN3°2 486, 0 19, 1 79
Przykład 1017 418 C25H32CIN3O2 442, 0 17,7 80
Przykład 1018 419 c25H32BrN3°2 486, 0 20, 3 83
Przykład 1019 420 C25H31F2N3°2 444, 0 18, 6 84
Przykład 1020 421 c25h31c12n3°2 476, 0 19, 4 81
Przykład 1021 422 c25h33n3°2 408,0 14, 4 71
Przykład 1022 423 c29h35n3°2 458, 0 16, 4 72
Przykład 1023 424 c25h32n4°4 453, 0 18, 1 80
Przykład 1024 425 c27h35n3°4 466, 0 16, 4 70
Przykład 1025 426 c26h32f3n3°2 476, 0 17, 3 73
Przykład 1026 427 c26h31f4n3°2 494, 0 18,8 76
Przykład 1027 428 c26h32f3n3°3 492,0 18, 4 75
Przykład 1028 429 c25H32BrN3°2 486, 0 17, 9 74
PL 192 083 B1
259
Przykład 1029 430 C25H32CIN3O2 442,0 15,7 71
Przykład 1030 431 c25H32BrN3°2 486, 0 17, 7 73
Przykład 1031 432 C25H31F2N3°2 444,0 16, 6 75
Przykład 1032 433 c25h31c12n3°2 476, 0 18,7 78
Przykład 1033 1016 c22h23c1f3n3°2 454 32, 5* 53
Przykład 1034 1017 c21h24c1n3°2 386 55,2* ilościowa
*Wydajność soli z TFA.
P r z y k ł a d p o r ó wn a w c z y 16: Wytwarzanie 3-karbamoilo-1-(4-chlorobenzylo)piperydyny.
Roztwór nipekotamidu (6,40 g, 50 mmoli) w CH3CN (150 ml) i etanol (20 ml) zadano Et3N (7,0 ml, 50 mmoli) i chlorkiem 4-chlorobenzylu (8,05 g, 50 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 50°C przez 16 h. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, do mieszaniny reakcyjnej dodano nasycony wodny NaHCO3 (50 ml) i wodę (150 ml). Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu (150 ml x 3) i połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono (Na2SO4) i zatężono, otrzymując jasno-czerwony osad. Surowy osad przemyto eterem (100 ml) otrzymując 3-karbamoilo-1-(4-chlorobenzylo)piperydynę (6,98 g, 54%).
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 17: Wytwarzanie 3-(aminometylo)-1-(4-chlorobenzylo)piperydyny.
3-Karbamoilo-1-(4-chlorobenzylo)piperydynę (3,80 g, 15 mmoli) rozpuszczono w THF (30 ml) i do roztworu dodano 1M BH3-THF (9,4 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 70°C przez 15 h. Mieszaninę ochłodzono do 0°C, dodano 2N wodny roztwór HCl (50 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez dodatkowe 3 h, zalkalizowano 4N wodnym roztworem NaOH i ekstrahowano octanem etylu (100 ml x 3). Połączone ekstrakty przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym Na2SO4, przesączono i zatężono. Po chromatografii kolumnowej (SiO2, octan etylu/EtOH/Et3N = 80/15/5) otrzymano 3-(aminometylo)-1-(4-chlorobenzylo)piperydynę (2,05 g, 55%): 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d 1,00-1,09 (m, 1H), 1,50-1,87 (m, 7H), 1,97-2,06 (m, 1H), 2,65-2,77 (m, 2H), 3,16-3,26 (m, 2H), 3,32 (s, 2H), 3,40 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 7,22-7,33 (m, 5H).
P r z y k ł a d 1035: Wytwarzanie 3-{(N-benzoiloglicylo)amino}metylo-1-(4-chlorobenzylo)piperydyny (związek nr 434).
Roztwór chlorku benzoilu (0,060 mmoli) w chloroformie (0,4 ml) dodano do roztworu 3-(aminometylo)-1-(4-chlorobenzylo)-5 piperydyny (0,050 mmoli) i trietyloaminy (0,070 mmoli) w chloroformie (1,0 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2,5 h, po czym dodano żywice (aminometylo)polistyrenową (1,04 mmol/g, 50 mg, 50 mmoli) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 h. Mieszaninę reakcyjną przesączono i żywicę przemyto dichlorometanem (0,5 ml). Przesącz i przemywki połączono, dodano dichlorometan (4 ml) i roztwór przemyto 2N wodnym roztworem NaOH (0,5 ml), otrzymując 3-{(N-benzoiloglicylo)amino}metylo-1-(4-chlorobenzylo)piperydynę (związek nr 434) (14,7 mg, 74%): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (91%); ESI/MS m/e 400 (M++H, C22H26ClN3O2).
P r zy k ł a dy 1036-1058.
Związki według wynalazku zsyntetyzowano według metody z Przykładu 1035, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty. Dane ESI/MS i wydajności zestawiono w Tabeli 24.
260
PL 192 083 B1
T a b e l a 24
Związek nr. Wzór cząsteczkowy ESI/MS m/e Wydajność (mg) Wydajność (%)
Przykład 1036 435 C26H28C1N3°2 450 16, 0 71
Przykład 1037 436 C22H25c1n4°4 445 18, 9 85
Przykład 1038 437 C24H28CIN3O4 458 18,2 79
Przykład 1039 438 C23H25C1F3N3°2 468 19, 0 81
Przykład 1040 439 c23h24c1f4n3°2 486 20, 2 83
Przykład 1041 440 c23h25c1f3n3°3 484 18, 9 78
Przykład 1042 441 C22H25BrC1N3°2 478 19,2 80
Przykład 1043 442 C22H25C12N3°2 434 17,3 80
Przykład 1044 443 Ο22Η25ΒηΟ1ΝβΟ2 478 18, 8 79
Przykład 1045 444 C22H24C1F2N3°2 436 16, 7 77
Przykład 1046 445 C22H24C13N3°2 468 17, 9 76
Przykład 1047 446 c23h28c1n3°2 414 14, 6 71
Przykład 1048 447 c27h30c1n3°2 464 17, 0 73
Przykład 1049 448 c23h27c1n4°4 459 19, 5 85
Przykład 1050 449 c25h30c1n3°4 472 17,1 72
Przykład 1051 450 c24h27c1f3n3°2 482 19, 4 81
Przykład 1052 451 c24h26c1f4n3°2 500 18, 2 73
Przykład 1053 452 c24h27c1f3n3°3 498 18, 8 76
Przykład 1054 453 C23 H27BrC1N302 4 92 19, 4 79
Przykład 1055 454 C23H27C12N3°2 448 16, 5 74
Przykład 1056 455 c23H27BrC1N3°2 492 19, 3 78
Przykład 1057 456 C23H26C1F2N3°2 450 17,1 76
Przykład 1058 457 C23H26C13N3°2 482 16, 9 70
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 18: Wytwarzanie 4-(aminometylo)-1-(4-chlorobenzylo)piperydyny.
Roztwór 4-(aminometylo)piperydyny (7,00 g, 61,3 mmoli) w CH3CN (100 ml) zadano kolejno K2CO3 (3,02 g) i chlorkiem 4-chlorobenzylu (3,52 g, 21,8 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 60°C przez 16 h, ochłodzono do 25°C i zatężono. Pozostałość rozdzielono między CH2Cl2 (75 ml) i wodę (50 ml) i przemyto wodą (2 x 50 ml) i solanką (1 x 50 ml). Fazę organiczną wysuszono, (MgSO4) i zatężono. Po chromatografii (SiO2, 4% H2O-iPrOH) otrzymano 4-(aminometylo)-1-(4-chlorobenzylo)piperydynę (3,58 g, 69%).
P r z y k ł a d 1059: Wytwarzanie 4-{(N-benzoiloglicylo)amino}metylo-1-(4-chlorobenzylo)piperydyny (związek nr 458).
PL 192 083 B1
261
Roztwór 4-(aminometylo)-1-(4-chlorobenzylo)piperydyny (50 mg, 0,21 mmoli) w CH2Cl2 (1 ml) zadano kwasem hippurowym (38 mg, 0,21 mmoli), EDCI (48 mg, 0,24 mmoli), HOBt (31 mg, 0,23 mmoli) i Et3N (38 ml, 0,27 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 h w temperaturze 25°C, rozcieńczono 1 ml CH2Cl2, przemyto 2N wodnym roztworem NaOH (2 x 0,75 ml), wysuszono, (MgSO4) i zatężono. Po chromatografii (SiO2, gradient elucji 6 do 8% CH3OH/CH2Cl2) otrzymano 4-{(N-benzoiloglicylo)amino}metylo-1-(4-chlorobenzylo)piperydynę (związek nr 458), którą zadano TFA otrzymując sól z TFA (105 mg, 97%): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (85%); ESI/MS m/e 400 (M++H, C22H26ClN3O2).
P r zyk ł a dy 1060-1086.
Związki według wynalazku zsyntetyzowano według metody z Przykładu 1059, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty. Dane ESI/MS i wydajności zestawiono w Tabeli 25.
T a b el a 25
Związek nr. Wzór cząsteczkowy ESI/MS m/e Wydajność (mg) Wydajność (%)
Przykład 1060 459 C23H28C1N3°2 414 86* 78
Przykład 1061 460 c23h28c1n3°2 414 55 ilościowa
Przykład 1062 461 c23h25c1f3n3°2 468 65 ilościowa
Przykład 1063 4 62 c23h28c1n3°2 414 61 ilościowa
Przykład 1064 463 c23h28c1n3°2 414 54 ilościowa
Przykład 1065 464 c25h32c1n3°5 490 56 ilościowa
Przykład 1066 465 C21H25CIN4O2 401 38 96
Przykład 1067 466 c22h25c1n4°4 445 15 34
Przykład 1068 557 C23H28C1N3O2 414 58* 66
Przykład 1069 558 c23h28c1n3°2 414 55 ilościowa
Przykład 1070 618 c25h32c1n3°2 442 58 ilościowa
Przykład 1071 686 c26h34c1n3°2 456 62 ilościowa
Przykład 1072 749 c34h37c1n4°2 569 7,2* 18
Przykład 1073 750 c24h30c1n3°3 444 4,7* 14
Przykład 1074 840 C24H29C1N2O2 413 52* 58
Przykład 1075 841 c23H27clN2°2 399 52 ilościowa
Przykład 1076 842 c23h26c12n2°2 433 55 ilościowa
Przykład 1077 843 c25h31c1n2°2 427 58 ilościowa
Przykład 1078 844 c24h29c1n2°2 413 56 ilościowa
Przykład 1079 845 c24h29c1n2°4s 477 62 ilościowa
Przykład 1080 846 c29h31cin2o3 491 43 88
Przykład 1081 847 c24h28c1fn2°3 447 54 ilościowa
Przykład 1082 848 c25h31c1n2°2 427 47 ilościowa
Przykład 1083 849 c25h31c1n2°4 459 55 ilościowa
Przykład 1084 850 c22h27c1n2°3s 435 46 ilościowa
Przykład 1085 873 c20h28c1n3°2 378 44, 8 ilościowa
Przykład 1086 874 c23h27c12n3°3 464 51 ilościowa
*Wydajność soli z TFA
262
PL 192 083 B1
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 19: Wytwarzanie 1-(4-chlorobenzylo)-4-{N-(3,3-difenylpropyl)aminometylo}piperydyny.
4-(Aminometylo)-1-(4-chlorobenzylo)piperydynę (120 mg) alkilowano metanosulfonianem 3,3-difenylopropylu (1/0 równ.) w obecności NaI (2,6 równ.) w CH3CN w temperaturze 70°C przez 16 h. Po ogólnej obróbce i chromatografii kolumnowej (SiO2) otrzymano 1-(4-chlorobenzylo)-4-{N-(3,3-difenylopropylo)aminometylo}piperydynę (118 mg, 54%): Czystość oznaczono metodą RPLC (98%).
P r z yk ł a d p o r ó w n a w c z y 20: Wytwarzanie 1-(4-chlorobenzylo)-4-{N-(2,2-difenyletylo)aminometylo}piperydyny.
Po redukcyjnym aminowaniu 4-(aminometylo)-1-(4-chlorobenzylo)piperydyny (120 mg) 2,2-difenyloacetaldehydem (0,66 równ.) i borowodorkiem na nośniku polimerycznym w metanolu w temperaturze 25°C przez 16 h, a następnie ogólnej obróbce i chromatografii kolumnowej (SiO2) otrzymano 1-(4-chlorobenzylo)-4-{N-(2,2-difenyletylo)aminometylo}piperydynę (70 mg, 49%): Czystość oznaczono metodą RPLC (98%).
Przykład 1087: Wytwarzanie 4-{N-(N-benzoiloglicylo)-N-(2,2-difenyletylo)aminometylo}-1-(4-chlorobenzylo)piperydyny (związek nr 524).
Roztwór 1-(4-chlorobenzylo)-4-{N-(2,2-difenyloetylo)aminometylo}piperydyny (0,084 mmoli) w CH2Cl2 zadano kwasem hippurowym (1,1 równ.), HBTU (1,1 równ.), HOBt (1,1 równ.). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 40°C przez 24 h. Po ogólnej obróbce i preparatywnej TLC (SiO2) otrzymano 4-{N-(N-benzoiloglicylo)-N-(2,2-difenyloetylo)aminometylo-1-4-chlorobenzylo)piperydynę (związek nr 524) (8,5 mg, 17%): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (98%); ESI/MS m/e 580 (M++H,
C36H38ClN3O2).
Przykłady 1088-1090.
Związki według wynalazku zsyntetyzowano według metody z Przykładu 1087, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty. Dane ESI/MS i wydajności zestawiono w Tabeli 26.
Tabela 26
Związek nr. Wzór cząsteczkowy ESI/MS m/e Wydajność (mg) Wydajność (%)
Przykład 1088 521 C38H39C1F3N3°2 662 5, 5 10
Przykład 1089 522 c37h37c1f3n3°2 648 8, 6 16
Przykład 1090 523 c37h40c1n3°2 594 4,8 10
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 21: Wytwarzanie 1-(4-chlorobenzylo)-4-{(waliloamino)metylo}piperydyny.
Do roztworu 4-(aminometylo)-1-(4-chlorobenzylo)piperydyny (1,0 g, 4,2 mmoli) w CH2Cl2 (21 ml) dodano Et3N (0,76 ml, 5,44 mmoli), dl-N-(tert-butoksykarbonylo)walinę (1,09 g, 5,03 mmoli), EDCI (883 mg, 4,61 mmoli) i HOBt (623 mg, 4,61 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C przez 16 h. Uzyskany roztwór rozcieńczono CH2Cl2 (20 ml) i przemyto 2N roztworem NaOH (2 x 20 ml), solanką (1x 20 ml) i wysuszono (MgSO4). Po zatężeniu i chromatografii (SiO2, 3% CH3OH/CH2Cl2) otrzymano 1-(4-chlorobenzylo)-4-[{(N-Boc-walilo)amino}metylo]piperydynę (1,1 g, 60%) w postaci jasno-bursztynowego oleju: ESI/MS m/e 438 (M++H).
1-(4-Chlorobenzylo)-4-[{(N-Boc-walilo)amino}metylo]piperydynę (1,1 g, 2,51 mmoli) rozpuszczono w 3M roztworze HCl-CH3OH (25 ml) i mieszano w temperaturze 25°C przez 1h. Mieszaninę reakcyjną zatężono i uzyskaną sól rozpuszczono w 3:1 tBuOH-H2O (25 ml). Dodano anionową (OH-) żywicę jonowymienną aż roztwór stał się lekko zasadowy. Po przesączeniu i zatężeniu otrzymano 1-(4-chlorobenzylo)-4-{(waliloamino)metylo}piperydynę (819 mg, 97%), która nie wymagała dalszego oczyszczania: RPLC (97%); ESI/MS 338,1 (M++H, C18H28ClN3O).
Zgodnie z metodami z przykładu porównawczego 20 otrzymano także inne 4-{(acyloamino)metylo}-1-(4-chlorobenzylo)piperydyny, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty.
1-(4-chlorobenzylo)-4-{(glicyloamino)metylo}piperydyna: 0,830 g, 67% (2 etapy); ESI/MS 269 (M++H).
1-(4-chlorobenzylo)-4-{(seryloamino)metylo}piperydyna: 0,286 g, 20% (2 etapy); ESI/MS 326 (M++H).
PL 192 083 B1
263
4-{(alanyloamino)metylo}-1-(4-chlorobenzylo)piperydyna: 1,20 g, 65% (2 etapy); ESI/MS 310 (M++H).
1-(4-chlorobenzylo)-4-{(proliloamino)metylo}piperydyna: 1,48 g, 86% (2 etapy); ESI/MS 336 (M++H).
1-(4-chlorobenzylo)-4-{(glutaminyloamino)metylo}piperydyna: 0,830 g, 27% (2 etapy); ESI/MS 367 (M++H).
1-(4-chlorobenzylo)-4-{((2-metyloalanylo)amino)metylo}piperydyna: 2,24 g, 62% (2 etapy); ESI/MS 324 (M++H).
1-(4-chlorobenzylo)-4-{((O-metyloserylo)amino)metylo}piperydyna: 0,686 g, 38% (2 etapy); ESI/MS 340 (M++H).
1-(4-chlorobenzylo)-4-{((1-aminocyklopropylokarbonylo)amino)metylojpiperydyna: 2,03 g, 82% (2 etapy); ESI/MS 322 (M++H).
1-(4-chlorobenzylo)-4-{(leucyloamino)metylo}piperydyna: 1,30 g, 58% (2 etapy); ESI/MS 352 (M++H).
1-(4-chlorobenzylo)-4-{((O-benzyloserylo)amino)metylo}piperydyna: 1,34 g, 56% (2 etapy); ESI/MS 416 (M++H).
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 22: Wytwarzanie 1-(tert-butoksykarbonylo)-4-[{N-(9-fluorenylometoksykarbonylo)glicylo}aminometylo] piperydyna.
Do roztworu 4-(aminometylo)-1-(tert-butoksykarbonylo)piperydyny (5,72 g) w CH2Cl2 (150 ml) dodano Et3N (3,51 g), N-(9-fluorenylometoksykarbonylo)glicynę (7,93 g, 26,7 mmoli), EDCI (3,80 g) i HOBt (4,33 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 h, po czym przemyto wodą (100 ml x 3) i solanką (100 ml x 2), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono, i zatężono. Po rekrystalizacji z CH3CN/CH30H (150 mL/1 ml) w temperaturze 0°C otrzymano 1-(tert-butoksykarbonylo)-4-[{N-(9-fluorenylometylooksykarbonylo)glicylo}aminometylo]piperydynę 5,75 g, 44%) w postaci jasno żółtych kryształów.
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 23: Wytwarzanie 4-[{N- (9-fluorenylometoksykarbonylo)glicylo}aminometylo]piperydyny.
Do 1-(tert-butoksykarbonylo)-4-[{N-(9-fluorenylometoksykarbonylo)glicylo}aminometylo]piperydyny (3,17 g, 6,42 mmoli) dodano 4N HClw dioksanie (50 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 h. Mieszaninę reakcyjną zatężono, otrzymując 4-[{N-(9-fluorenylometoksykarbonylo)glicylo}aminometylo]piperydynę (3,85 g) w postaci białego osadu. Produkt stosowano bez dalszego oczyszczania.
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 24: Wytwarzanie 4-[{N-(9-fluorenylometoksykarbonylo)glicylo}aminometylo]-1-(4-metylotiobenzylo)piperydyny.
Do roztworu 4-[{N-(9-fluorenylometoksykarbonylo)glicylo}aminometylo]piperydyny (1,00 g, 2,33 mmoli) w 1% AcOH/DMF (15 ml) dodano 4-metylotiobenzaldehyd (1,24 g) i NaBH(OAc)3 (2,56 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 1h, o-chłodzono do temperaturze pokojowej i zatężono. Dodano nasycony wodny roztwór NaHCO3 (50 ml) i ekstrahowano mieszaninę AcOEt (50 ml x 2). Połączone ekstrakty wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono i zatężono. Po chromatografii kolumnowej (SiO2, 5%-10% CH3OH/CH2Cl2) otrzymano 4-[{N-(9-fluorenylometoksykarbonylo)glicylo}aminometylo]-1-(4-metylotiobenzylo)piperydynę (602 mg) w postaci bezbarwnego oleju.
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 25: Wytwarzanie 1-(4-etylobenzylo)-4-[{N-(9-fluorenylometoksykarbonylo)glicylo}aminometylo]piperydyny.
Do roztworu 4-[{N-(9-fluorenylometooksykarbonylo)glicylo}aminometylo]piperydyny (1,00 g, 2,33 mmoli) w 2,5% AcOH/CH3OH (80 ml) dodano 4-etylobenzaldehyd (1,09 g, 8,16 mmoli) i NaBH3CN (6,59 g, 10,5 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 13 h. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, po czym dodano 1N wodny NaOH roztwór (50 ml) i dichlorometan (50 ml). Warstwę organiczną oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem (50 ml x 3). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono i zatężono. Po chromatografii kolumnowej (SiO2, CH3OH/AcOEt 2:8) otrzymano 1-(4-etylobenzylo)-4-[[N-(9-fluorenylometoksykarbonylo)glicylo}aminometylo]piperydynę (740 mg, 62%).
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 26: Wytwarzanie 4-{(glicyloamino)metylo}-1-(4-metylotiobenzylo)piperydyny.
Roztwór 4-[{N-(9-fluorenylometoksykarbonylo)glicylo}aminometylo]-1-(4-metylotiobenzylo)piperydyny (590 mg) i piperydyny (1 ml) w DMF (4 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 h. Po zatężeniu i chromatografii kolumnowej (SiO2, Et3N : CH3OH : CH2Cl2 = 1 ; 1 : 9) otrzymano
264
PL 192 083 B1
4-{(glicyloamino)metylo}-1-(4-metylotiobenzylo)piperydynę (365 mg) w postaci białego osadu: 1H NMR (CDCl3, 270 MHz) d 1,25(dd, J = 12 Hz, 4,1 Hz, 2H), 1,34 (dd, J = 12 Hz, 4,1 Hz, 2H), 1,51 (br-s, 2H), 1,66 (d, J = 12 Hz, 2H), 1,77 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 1,94 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 2,48 (s, 3 H), 2,80 (d, J = 12 Hz, 2H), 3,18 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,35 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 7,18-7,29 (m, 4H), 7,35 (br-s, 1H).
Zgodnie z metodą z przykładu porównawczego 25 zsyntetyzowano także 1-(4-etylobenzylo)-4-{(glicyloamino)metylo}piperydynę, stosując odpowiednio odpowiadający reagent: 333 mg, 79%.
P r z yk ł a d p o r ó w n a w c z y 27: Wytwarzanie 4-{(glicyloamino)metylo}-1-(4-fluorobenzylo)piperydyny.
Roztwór 4-[{N-(9-fluorenylometoksykarbonylo)glicylo}aminometylo]piperydyny (1,50 g, 3,49 mmoli), bromku 4-fluorobenzylu (0,478 ml, 3,84 mmoli) i Et3N (1,47 ml, 10,5 mmoli) w CH3CN (200 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 13 h i zatężono. Po chromatografii kolumnowej (SiO2, 10% CH3OH/CH2Cl2) otrzymano 4-[{N-(9-fluorenylometoksykarbonylo)glicylo}aminometylo]-1-(4-fluorobenzylo)piperydynę.
Roztwór 4-[{N-(9-fluorenylometoksykarbonylo)glicylo}aminometylo]-1-(4-fluorobenzylo)piperydyny i piperydyny (5 ml) w DMF (5 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 h. Po zatężeniu i chromatografii kolumnowej (SiO2, Et3N : CH3OH : CH2Cl2 = 0,5: 2 : 8) otrzymano 4-{(glicyloamino)metylo}-1-(4-fluorobenzylo)piperydynę (453 mg, 46%).
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 28: Wytwarzanie 4-{(glicyloamino)metylo}-1-{4-(N-fenylokarbamoilo)benzylo}piperydyny.
Do mieszaniny 4-[{N-(9-fluorenylometoksykarbonylo)glicylo}aminometylo]piperydyny (1,27 g, 2,96 mmoli), Et3N (1,25 ml, 8,88 mmoli), KI (50 mg, 0,30 mmoli) i CH3CN (200 ml) wkroplono roztwór chlorku 4-(N-fenylokarbamoilo)benzylu (800 mg, 3,26 mmoli) w CH3CN (100 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 19 h i w temperaturze 60°C przez 5 h. Po zatężeniu i chromatografii kolumnowej (SiO2, 5% CH3OH/CH2Cl2- Et3N : CH3OH :CH2Cl2 = 2 : 2 : 96) otrzymano 4-{(glicyloamino)metylo}-1-{4-(N-fenylokarbamoilo)benzylo}piperydynę (340 mg, 30%).
P r z y k ł a d 1091: Wytwarzanie 1-(4-chlorobenzylo)-4-[{N-(3-cyjanobenzoilo)walilo}aminometylo]piperydynę (związek nr 619).
Do roztworu 1-(4-chlorobenzylo)-4-{(waliloamino)metylo}piperydyny (20 mg, 0,059 mmoli) w CH2Cl2 (0,60 ml) dodano Et3N (0,011 ml, 0,077 mmoli), kwas m-cyjanobenzoesowy (28 mg, 0,071 mmoli), EDCI (13 mg, 0,065 mmoli) i HOBt (9 mg, 0,065 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C przez 16 h. Uzyskany roztwór rozcieńczono CH2Cl2 (0,75 ml), przemyto 2N wodnym roztworem NaOH (2 x 0,75 ml) i wysuszono przez filtrację po przez membranę PTFE. Po zatężeniu otrzymano 1-(4-chlorobenzylo)-4-[{N-(3-cyjanobenzoilo)walilo}aminometylo]piperydynę (związek nr 619) (24,2 mg, 88%), która nie wymagała dalszego oczyszczania: Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (85%); ESI/MS m/e 467 (M++H, C26H31ClN4O2).
Przykłady 1092-1543.
Związki według wynalazku zsyntetyzowano według metody z Przykładu 1091, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty. Dane ESI/MS i wydajności zestawiono w Tabeli 27.
T a b e l a 27
Związek Nr. Wzór cząsteczkowy ESI/MS m/e Wydajność (mg) Wydajność (%)
Przykład 1092 467 c22H25BrClN3O2 478 11 46
Przykład 1093 468 C24H31CIN4O2 443 9 41
Przykład 1094 469 C23H28C1N3°3 430 7* 27
Przykład 1095 470 C23H25C1N4°2 425 21 ilościowa
Przykład 1096 471 C24H28C1N3°4 458 7 29
Przykład 1097 472 c29h31n3°3 504 5* 21
Przykład 1098 473 c24h28c1n3°3 442 16 71
Przykład 1099 474 c23h25cif3n3o2 468 14 60
Przykład 1100 475 C25H32CIN3O2 442 5 22
Przykład 1101 476 C22H25C1N4°4 445 4 17
Przykład 1102 477 c25h32cin3o3 458 10* 36
Przykład 1103 Α28 c21h27c1n4°2 403 9 47
PL 192 083 B1
265
Przykład 1104 479 c20h24c1n3°3 390 17 87
Przykład 1105 480 c20H23BrC1N3°3 470 23 ilościowa
Przykład 1106 481 c20h24c1n3°2s 406 7 33
Przykład 1107 482 C21H26C1N3O2S 420 9 45
Przykład 110g 483 C21H26C1N3O2S 420 8 40
Przykład 1109 484 C24H27CIN4O2 439 g* 34
Przykład 1110 1£3 C24H24C1F6N3°2 536 13 49
Przykład 1111 486 c23h25cin4o2 425 16 74
Przykład 1112 187 C22H25C12N3°2 434 5 24
Przykład 1113 188 C22H27C1N4°2 415 7 32
Przykład 1114 489 C24H24C1F6N3°2 536 21 78
Przykład 1115 490 c24H30clN3°3 444 8 35
Przykład 1116 491 c23h24c1f4n3°2 486 19 79
Przykład 1117 .492 c23h25c1f3n3°3 484 18 76
Przykład Ulg 493 c23h24c12f3n3°2 502 23 92
Przykład 1119 494 c23h24c1f4n3°2 486 19 79
Przykład 1120 495 c23h24c1f4n3°2 486 20 83
Przykład 1121 496 c23h24c1f4n3°2 486 12 48
Przykład 1122 497 c25h32c1n3°3 458 4 16
Przykład 1123 4 98 c23h26c1f3n4°2 483 13 52
Przykład 1124 499 c24h31c1n4°2 443 8 36
Przykład 1125 500 c23h28c1n3°3 430 10 48
Przykład 1126 501 C22H24BrClN4O4 523 10 39
Przykład 1127 502 C22H24C1FN4°4 463 4 17
Przykład 112g 503 C22H24C12N4°4 479 12 52
Przykład 1129 504 C24H30C1N304 460 11 43
Przykład 1130 505 C22H24BrClN4O4 523 2 8
Przykład 1131 506 c20h23c1n4°5 435 2 10
Przykład 1132 507 c21h26c1n3°3 404 9 44
Przykład 1133 508 c24h26c1n3°2s 456 1 5
Przykład 1134 509 C20H23BrClN3O2S 484 12 48
Przykład 1135 510 c22h28c1n3°3 418 9 44
Przykład 1136 511 c24h32c1n3°3 446 9 40
Przykład 1137 512 c25h29c1n4°2 453 10 45
Przykład 113g .513 c24h28c1n3°3 442 9 11
266
PL 192 083 B1
Przykład 1139 £14 c26h34c1n3°2 456 11 49
Przykład 1140 515 c23h28c1n3°3 430 5 24
Przykład 1141 £25 c23h28c1n3°4s 478 20 85
Przykład 1142 526 c20h24c1n3°3 390 6 31
Przykład 1143 527 c20h24c1n3°2s 406 8 39
Przykład 1144 528 c25h30c1f3n4°4 543 28,2 95
Przykład 1145 522 C20H23ClN4O4S 451 9 39
Przykład 1146 530 C31H33C1N4°2 529 5 17
Przykład 1147 531 C21H26CIN3O3S 436 8 37
Przykład 114g 532 c22h28c1n3°3 418 8 40
Przykład 1149 £31 c21h26c1n3°3 404 6 32
Przykład 1150 £24 c21h25c1n4°5 449 5 20
Przykład 1151 535 C22H26C1N3O3S 448 8 37
Przykład 1152 £22 c23h31c1n4°2 431 6 28
Przykład 1153 537 c25h34c1n3°3 460 8 34
Przykład 1154 538 c27h30c1n3°3 480 9 36
Przykład 1155 539 c22h25c1f3n3°3 472 18 75
Przykład 1156 540 c25h29c1n4°2 453 8 36
Przykład 1157 541 c22h26c1n5°4 460 2,4 10
Przykład 115g 542 c24h30c1n3°2 428 4, 6* 51
Przykład 1159 543 c24h30c1n3°2 428 20, 6* 71
Przykład 1160 544 c22h25c1fn3°2 418 15, 8* 56
Przykład 1161 545 c22h24c13n3°2 468 7,3* 23
Przykład 1162 546 c22h24c13n3°2 468 17, 4* 55
Przykład 1163 547 c22h24c13n3°2 468 14, 1* 44
Przykład 1164 548 c22h24c13n3°2 468 6, 8* 22
Przykład 1165 549 c22h24c12n4°4 479 5,7* 18
Przykład 1166 550 c22h24c12n4°4 479 18, 9* 58
Przykład 1167 551 c24h30c1n3°2 428 14,2* 49
Przykład 116g 552 c24h27c1f3n3°2 482 30, 6* 94
Przykład 1169 553 C25H2gClFgN3O2 550 38, 0* ilościowa
Przykład 1170 554 C24H26C1FN4O2 457 0, 9* 3
Przykład 1171 555 c24h26c12n4°2 473 11, 1* 35
Przykład 1172 556 c25h29c1n4°2 453 12, 5* 41
Przykład 1173 ££2 c25h26c1f6n3°2 550 15 22
PL 192 083 B1
267
Przykład 1174 560 c24h27c1n4°2 439 12 68
Przykład 1175 561 c23H27BrC1N3°2 494 14 73
Przykład 1176 562 C23H27C12N3°2 448 13 75
Przykład 1177 563 c25h26c1f6n3°2 550 14 66
Przykład 117g 564 c25h32c1n3°3 458 5 28
Przykład 1179 565 c24h26c1f4n3°2 500 12 61
Przykład llgO 566 c24h27c1f3n3°3 498 12 62
Przykład 1181 567 c24h26c12f3n3°2 516 12 61
Przykład 1182 568 c24h26c1f4n3°2 500 15 77
Przykład 1183 569 c24h26c1f4n3°2 500 11 59
Przykład 1184 570 c24h26c1f4n3°2 500 16 84
Przykład 1185 571 c26h34c1n3°3 472 14 77
Przykład 1186 572 c24h28c1f3n4°2 497 11 55
Przykład 1187 573 c21H25BrC1N3°2s 500 12 64
Przykład 1188 574 c21H25BrC1N3°2s 500 15 75
Przykład 1189 575 C25H34C1N3°3 460 16 87
Przykład 1190 576 c22h28c1n3°2s2 466 13 71
Przykład 1191 577 c22h28c1n3°3 418 12 72
Przykład 1192 578 c25h28c1n3°2s 470 15 81
Przykład 1193 579 c25h29c1n4°2 453 17 94
Przykład 1194 580 c22h28c1n3°2s 434 15 91
Przykład 1195 581 c21h26c1n3°2s 420 13 80
Przykład 1196 582 c22h28c1n3°2s 434 10 59
Przykład 1197 583 C26H31C1N4O2 467 6 31
Przykład 1198 584 c30h32c1n3°3 518 18 92
Przykład 1199 585 c24h27c1n4°2 439 14 85
Przykład 1200 586 c23h27c12n3°2 448 17 97
Przykład 1201 587 c24h27c1f3n3°2 482 17 91
Przykład 1202 588 c23h29c1n4°2 429 5 29
Przykład 1203 589 c27h36c1n3°2 470 4 24
Przykład 1204 590 c26h34c1n3°2 456 6 36
Przykład 1205 591 C25H33CIN4O2 457 7 38
Przykład 1206 592 c24h30c1n3°3 444 4 20
Przykład 1207 593 c24h30c1n3°3 444 2 14
Przykład 1208 ££4 C23H28C1N3O3 430 4 25
268
PL 192 083 B1
Przykład 1209 595 c25h30c1n3°4 472 7 38
Przykład 1210 596 c25h30c1n3°3 456 7 40
Przykład 1211 597 c25h30c1n3°3 456 15 85
Przykład 1212 598 c21h26c1n3°3 404 15 94
Przykład 1213 599 c22h29c1n4°2 417 5 30
Przykład 1214 600 C2iH25BrClN3O3 484 6 34
Przykład 1215 601 c24h30c1n3°3 444 5 28
Przykład 1216 602 c25h33c1n4°2 457 5 28
Przykład 1217 603 c23h29c1n4°2 429 4 22
Przykład 121g 604 c21h27c1n4°2 403 9 58
Przykład 1219 605 c21h26c1n3°3 404 17 87
Przykład 1220 606 c21h26c1n3°2s 420 15 74
Przykład 1221 607 c22h28c1n3°3s 450 31 ilościowa
Przykład 1222 608 c23h30c1n3°3 432 17 80
Przykład 1223 609 c22h28c1n3°3 418 18 89
Przykład 1224 610 c23h28c1n3°3s 4 62 20 86
Przykład 1225 611 c26h36c1n3°3 474 21 90
Przykład 1226 612 c28h32c1n3°3 494 20 84
Przykład 1227 613 c23h27c1f3n3°3 486 19 81
Przykład 122g 614 c24h33c1n4°2 445 23 ilościowa
Przykład 1229 615 c25h29c1n4°2 453 4 20
Przykład 1230 616 C32H35CIN4O2 543 11 40
Przykład 1231 617 c25h27c1f3n3°2 482 6,7 37
Przykład 1232 620 c25H31BrC1N3°2 520 15 49
Przykład 1233 621 C25H31C12N3°2 476 18 64
Przykład 1234 622 c27h37c1n4°2 485 14 50
Przykład 1235 623 c26h34c1n3°3 472 19 69
Przykład 1236 624 c25h31c1n4°4 487 21 73
Przykład 1237 625 c25h33c1n4°2 457 19 69
Przykład 123θ 626 c27h30c1f6n3°2 578 8 25
Przykład 1239 627 c27h36c1n3°3 486 16 55
Przykład 1240 628 c27h34c1n3°4 500 24 80
Przykład 1241 629 c26h30c1f4n3°2 528 18 56
Przykład 1242 630 c26h31c1f3n3°3 526 21 68
Przykład 1243 631 c26h30c12f3n3°2 544 15 18
PL 192 083 B1
269
Przykład 1244 632 c26H30clF4N3°2 528 13 41
Przykład 1245 633 c26H30clF4N3°2 528 20 63
Przykład 1246 634 c26h30c1f4n3°2 528 19 62
Przykład 1247 635 C2gH38ClN3O3 500 11 36
Przykład 124g 636 C26H34C1N3O2 456 21 89
Przykład 1249 637 c26h31c1f3n3°2 510 20 95
Przykład 1250 638 c26h31cin4o2 467 15 54
Przykład 1251 639 c27h37cin4o2 485 19 66
Przykład 1252 640 c26h34c1n3°3 472 16 56
Przykład 1253 ^11 c27h34c1n3°4 500 18 59
Przykład 1254 642 c32h36c1n3°3 546 24 73
Przykład 1255 643 c26h31c1f3n3°2 510 16 54
Przykład 1256 644 c29h40c1n3°2 498 18 61
Przykład 1257 645 c25h33c1n4°2 457 22 78
Przykład 125g 646 c26h34cin3o3 472 13 47
Przykład 1259 647 c27h34c1n3°3 500 13 46
Przykład 1260 648 c28h38c1n3°2 484 17 60
Przykład 1261 649 C28H38C1N3O3 500 12, 5 42
Przykład 1262 650 C32H36C1N3O3 546 1* 2
Przykład 1263 651 c28h35cin4o2 495 4* 12
Przykład 1264 652 c25h31c1n4°4 487 5* 14
Przykład 1265 653 c30h42c1n3°3 528 1* 3
Przykład 1266 .654 c27h34c1n3°3 484 7* 21
Przykład 1267 655 c26h32c1f3n4°2 525 6* 16
Przykład 126g 656 c23h30cin3o3 432 6* 18
Przykład 1269 657 c23h30c1n3°2s 448 4* 13
Przykład 1270 658 c27h33c1n4°2 48 1* 4
Przykład 1271 659 C23H29C1N4O4S 493 4* 10
Przykład 1272 660 c34h39c1n4°2 571 3* 7
Przykład 1273 661 c24h32c1n3°3s 478 3* 7
Przykład 1274 662 c25h34c1n3°3 460 2* 6
Przykład 1275 663 c24h32c1n3°3 446 2* 5
Przykład 1276 664 c24h31cin4o5 491 2* 5
Przykład 1277 665 c25h32c1n3°3s 490 1* 3
Przykład 127g _ c26h37cin4o2 473 3* 7
270
PL 192 083 B1
Przykład 1279 667 C30H36ClN3O3 522 3* 7
Przykład 12g0 668 C25H31CIF3N3O3 514 2* 6
Przykład 12gl 669 C24H33C1N4O2 445 15* 45
Przykład 12g2 670 c23H29BrC1N3°3 510 3* 7
Przykład 12g3 671 c23h29c1n4°5 477 2* 5
Przykład 12g4 672 C23H31CIN4O2 431 2* 7
Przykład 12g5 673 c23H30clN3°2s 448 2* 6
Przykład 12g6 674 c24h32c1n3°2s 462 3* 9
Przykład 12g7 675 c24h32c1n3°2s 462 1* 4
Przykład 12gg 676 c27h33c1n4°2 482 2* 6
Przykład 12g9 677 c28h35c1n4°2 495 2* 6
Przykład 1290 678 C24H32CIN3O3 446 3* 9
Przykład 1291 -679 c27h32c1n3°2s 498 1* 3
Przykład 1292 680 C23H29BrClN3O2S 526 2* 6
Przykład 1293 681 c25h34c1n3°3 460 2* 5
Przykład 1294 682 c27h38cin3o3 488 2* 4
Przykład 1295 683 c24h32c1n3°2s2 494 1* 4
Przykład 1296 684 C26H36C1N3O4S2 554 2* 5
Przykład 1297 685 C24H32CIN3O4S2 526 3* 7
Przykład 129g 687 c25h30c1n3°2 440 24 ilościowa
Przykład 1299 688 C27H28C1F6N3°2 576 28 98
Przykład 1300 689 c26h29c1n4°2 465 23 99
Przykład 1301 690 C25H29BrClN3O2 518 26 99
Przykład 1302 691 c27h35c1n4°2 483 24 97
Przykład 1303 692 c26h32c1n3°3 470 24 ilościowa
Przykład 1304 693 c27h28c1f6n3°2 576 16 55
Przykład 1305 694 c27h34c1n3°3 484 25 ilościowa
Przykład 1306 695 C27H32C1N3O4 498 12 17
Przykład 1307 696 c26h29c1f3n3°3 524 25 95
Przykład 130g 697 c26h29cin4o2 465 15 64
Przykład 1309 698 c27h35c1n4°2 483 24 ilościowa
Przykład 1310 699 c26h32c1n3°3 470 26 ilościowa
Przykład 1311 700 c27h32c1n3°4 498 15 62
Przykład 1312 701 C27H32CIN3O3 482 11 44
Przykład 1313 702 c26h29c1f3n3°2 508 23 ^4
PL 192 083 B1
271
Przykład 1314 703 C28H36C1N3°2 482 26 ilościowa
Przykład 1315 704 C25H29C1N4°4 485 11 43
Przykład 1316 7Ώ5 c24h30cin3o2s 460 25 ilościowa
Przykład 1317 1Ώ3 C24H3oC1N302S 460 25 ilościowa
Przykład 131g 707 C26H29C1F3N3°2 508 15 55
Przykład 1319 708 C23H27BrClN3O2S 526 25 92
Przykład 1320 705 c24H30clN3°2s2 4 92 26 ilościowa
Przykład 1321 710 C23H27BrClN3O2S 526 25 94
Przykład 1322 211 C25H32C1N3°3 458 26 ilościowa
Przykład 1323 712 c27H30clN3°2s 496 26 ilościowa
Przykład 1324 713 c24H30clN3°3 444 26 ilościowa
Przykład 1325 714 C28H33C1N4°2 493 12 50
Przykład 1326 715 C23H28C1N3°2S 446 24 ilościowa
Przykład 1327 716 c27h31c1n4°2 479 32 ilościowa
Przykład 132θ 717 c23h27c1n4°5 475 23 95
Przykład 1329 718 c23h29c1n4°2 429 24 ilościowa
Przykład 1330 719 c23h28c1n3°3 430 24 ilościowa
Przykład 1331 720 c23H27BrC1N3°3 510 24 95
Przykład 1332 721 C24H31C1N4°2 443 22 98
Przykład 1333 722 C26H32C1N3°3 470 9 37
Przykład 1334 723 c25h31c1n4°2 455 10 44
Przykład 1335 724 C29H38C1N3°2 496 28 ilościowa
Przykład 1336 725 C32H34C1N3°3 544 26 95
Przykład 1337 726 C27H33C1N4°3 497 3 11
Przykład 133g 727 C25H29C12N3°2 474 25 ilościowa
Przykład 1339 728 C25H31C1N4°2 455 21 92
Przykład 1340 729 C25H29C1N4°4 485 26 ilościowa
Przykład 1341 730 c25h29c12n3°2 474 21 90
Przykład 1342 731 c27h32c1n3°3 482 10 41
Przykład 1343 732 C26H28C1F4N3O2 526 27 ilościowa
Przykład 1344 733 c28h36c1n3°3 498 22 89
Przykład 1345 734 c26h28c1f4n3°2 526 25 94
Przykład 1346 735 c26h28c1f4n3°2 526 23 87
Przykład 1347 736 c26h30c1f3n4°2 523 24 78
Przykład 1348 737 C26H28C1F4N3°2 526 21 66
272
PL 192 083 B1
Przykład 1349 738 C25H32CIN3O3 458 23 84
Przykład 1350 739 C27H3iC1N4O2 479 19 66
Przykład 1351 740 c24h31c1n4°5 489 23 77
Przykład 1352 741 c23h27cin4o4s 491 26 88
Przykład 1353 742 C24H30ClN3O3S 476 23 82
Przykład 1354 743 c23h28c1n3°3 430 21 81
Przykład 1355 744 c26h32c1n3°2 454 25 91
Przykład 1356 745 c27h36c1n3°3 486 23 80
Przykład 1357 746 c26h35c1n4°2 471 27 96
Przykład 135g 747 c25h29c1f3n3°3 512 23 74
Przykład 1359 748 c23h28c1n3°2s 446 22 82
Przykład 1360 751 c24h30cin3o3 444 3 11
Przykład 1361 752 c25h26c1f6n3°3 566 7 20
Przykład 1362 753 c24h27cin4o3 455 6 22
Przykład 1363 754 c23h27c12n3°3 464 8 29
Przykład 1364 755 c24h30c1n3°4 460 6 22
Przykład 1365 756 c23h27c1n4°5 475 5 18
fcrzykład 1366 757 c25h32c1n3°4 474 5 18
Przykład 1367 758 c25h30c1n3°5 488 5 18
Przykład 136g 759 c24h27c1f3n3°4 514 6 20
Przykład 1369 760 c24h26c1f4n3°3 516 6 18
Przykład 1370 761 c24h26c1f4n3°3 516 3 10
Przykład 1371 762 c24h27c1f3n3°3 498 2 95
Przykład 1372 763 c23h28c1n3°3 430 4 95
Przykład 1373 764 c24h30c1n3°2 428 9 42
Przykład 1374 765 C25H32CIN3O2 442 10 47
Przykład 1375 766 c25h29c1f3n3°2 496 10 42
Przykład 1376 767 C25H32CIN3O4S 506 8 32
Przykład 1377 768 C24H29BrClN3O2 506 9 35
Przykład 137g 769 C25H29C1F3N3°3 512 6 22
Przykład 1379 770 c25h28cif4n3o2 514 3 10
Przykład 13g0 771 c25h28c1f4n3°2 514 10 37
Przykład 13gl 772 c25h29c1f3n3°2 496 8 33
Przykład 13θ2 773 c26h36c1n3°3 474 10 41
Przykład 13g3 774 c23h30c1n3°2s2 A£0 12 £0
PL 192 083 B1
273
Przykład 13g4 775 C27H38C1N3°3 488 14 57
Przykład 13g5 776 C29H34C1N3°3 508 12 49
Przykład 13g6 777 c24h29c1f3n3°3 500 22 87
Przykład 13g7 778 c24h28c12n4°4 507 6 22
Przykład 13gg 779 C24H29C12N3°2 4 62 10 46
Przykład 13g9 780 c24h29c1n4°4 473 15 65
Przykład 1390 781 c26h31cin4o2 467 7* 20
Przykład 1391 782 c25h32c1n3°3 458 8* 23
Przykład 1392 783 c26h34cin3o3 472 7* 19
Przykład 1393 784 c26h31c1f3n3°2 510 7* 17
Przykład 1394 785 c26h34c1n3°4 488 6* 17
Przykład 1395 786 c24h28c1n3°2 426 22 9
Przykład 1396 787 c25h30c1n3°2 440 21 94
Przykład 1397 788 c25h27c1f3n3°2 494 4* 14
Przykład 139g 789 C25H30CIN3O4S 504 9 35
Przykład 1399 790 c24h27c12n3°2 460 5* 16
Przykład 1400 791 c24h27c1n4°4 471 3* 10
Przykład 1401 792 c25h27c1f3n3°3 510 5* 16
Przykład 1402 793 c25h26c1f4n3°2 511 5* 16
Przykład 1403 794 c25h26c1f4n3°2 512 5* 16
Przykład 1404 795 c25h27c1f3n3°2 494 6* 21
Przykład 1405 796 c23h28c1n3°2s2 478 4* 14
Przykład 1406 797 c27h36cin3o3 486 7* 29
Przykład 1407 798 c29h32c1n3°3 506 3 13
Przykład 140g 799 c24h27c1f3n3°3 498 3* 11
Przykład 1409 800 C24H26C12N4O4 505 5* 15
Przykład 1410 801 C26h29c1n4°2 465 12 41
Przykład 1411 802 c25h30c1n3°3 456 5* 15
Przykład 1412 803 c26h32c1n3°3 470 6* 16
Przykład 1413 804 c26h29c1f3n3°2 508 8* 20
Przykład 1414 805 c26h32c1n3°4 486 6* 15
Przykład 1415 806 C24H27BrClN3O2 506 5* 14
Przykład 1416 807 C27H32C1N5O3 510 29, 7 ilościowa
Przykład 1417 808 c26h33c1n4°3 485 29, 9 ilościowa
Przykład 141g _ c25h30c12n4°3 £03 30,2 ilościowa
274
PL 192 083 B1
Przykład 1419 810 c30h35c1n4°4 551 31, 0 ilościowa
Przykład 1420 811 c25h29c12n5°5 550 30, 4 ilościowa
Przykład 1421 812 c24h31c1n4°3s2 523 25, 0 88
Przykład 1422 813 c26h30c1f3n4°3 539 20, 5 70
Przykład 1423 814 c26h30c1f3n4°4 555 22,7 75
Przykład 1424 815 c26h29c1f4n4°3 557 25, 8 85
Przykład 1425 816 c26h30c1f3n4°3 539 25, 3 86
Przykład 1426 817 c26h29c1f4n4°3 557 26, 8 88
Przykład 1427 212 c25H30BrClN4°3 551 27,1 90
Przykład 1428 819 C27H29C1F6N4O3 607 13, 9 42
Przykład 1429 820 C25H30CIN5O5 516 14,1 51
Przykład 1430 821 c24h28c12n4°5 523 40 86
Przykład 1431 822 c23h30c1n3°3s2 496 41 93
Przykład 1432 823 C26H31CIN4O3 483 43 ilościowa
Przykład 1433 824 c27h38c1n3°4 503 37 83
Przykład 1434 825 c29h34c1n3°4 524 28 61
Przykład 1435 826 C24H29CIF3N3O4 516 40 87
Przykład 1436 827 C26H31CIN4O3 483 31 72
Przykład 1437 828 C25H29C1F3N3°4 528 40 86
Przykład 143g 829 c25h28c1f4n3°3 530 45 97
Przykład 1439 830 c25h28c1f4n3°3 530 35 74
Przykład 1440 831 C24H29BrClN3O3 523 45 98
Przykład 1441 832 c24h29c12n3°3 478 38 91
Przykład 1442 833 c24h29c1n4°5 488 38 87
Przykład 1443 834 c25h29c1f3n3°3 512 42 93
Przykład 1444 835 C24H30CIN3O3 444 43 ilościowa
Przykład 1445 836 c25h32c1n3°3 458 37 91
Przykład 1446 837 c25h29c1f3n3°3 512 41 91
Przykład 1447 838 C26H34C1N3O4 488 34 78
Przykład 144θ 839 c27h36cin3o6 534 37 71
Przykład 1449 942 c27h30c1f6n3°2 578 17 48
Przykład 1450 997 C26H34C1N3O2 456 7, 6* 23
Przykład 1451 998 c27h33c1f3n3°2 524 6 15
Przykład 1452 999 c27h36c1n3°2 470 8 24
Przykład 1453 1000 c27h36c1n3°3 486 9 24
PL 192 083 B1
275
Przykład 1454 1001 C28H38C1N3°3 500 4 10
Przykład 1455 1002 C27H33C1F3N3°3 540 9 23
Przykład 1456 1003 c28h38c1n3°2 484 7 21
Przykład 1457 1004 c28h38c1n3°4 516 11 30
Przykład 145g 1005 c29h40c1n3°5 547 9 23
Przykład 1459 1006 C30H42CIN3O4 544 8 21
Przykład 1460 1007 c32h46c1n3°5 589 7 17
Przykład 1461 1008 C25H31C1N4O3 471 25 79
Przykład 1462 1009 c26h33c1n4°4 501 35 97
Przykład 1463 1010 c27h35c1n4°4 515 35 9
Przykład 1464 1011 c27h35c1n4°3 499 32 54
Przykład 1465 1012 c27h35c1n4°5 531 27 77
Przykład 1466 1013 c28h37c1n4°6 561 14 37
Przykład 1467 1014 c29h39c1n4°5 559 24 66
Przykład 146θ 1015 c31h43c1n4°6 603 25 65
Przykład 1469 1018 c26h34c1n3°4 488 13, 0* 39
Przykład 1470 1019 c28h38c1n3°5 532 13, 4* 37
Przykład 1471 1020 c25h32c1n3°4 474 12, 7* 40
Przykład 1472 1021 c26h28c1f6n3°4 596 13, 8* 34
Przykład 1473 1022 C25H32CIN3O4 474 14,2* 37
Przykład 1474 1023 C25H32C1N3°2 442 11, 5* 32
Przykład 1475 1024 c26h34cin3o5 504 12, 0* 30
Przykład 1476 1025 c27h36c1n3°4 502 14,7* 37
Przykład 1477 1026 c29h40cin3o5 546 13, 5* 32
Przykład 147θ 1027 c26h34c1n3°4 488 11, 9* 31
Przykład 1479 1028 c27h30c1f6n3°4 610 14, 6* 31
Przykład 14g0 1029 c25h32c1n3°3 458 14,0* 38
Przykład 14gl 1030 c24h27c1f3n3°3 498 14, 0* 35
Przykład 14g2 1031 c24h30cin3o3 444 10, 4* 29
Przykład 14g3 1032 C25H32C1N3O4 474 14, 9* 39
Przykład 14g4 1033 c25h32c1n3°2 442 13, 3* 37
Przykład 14g5 1034 c26h34c1n3°5 504 13, 7* 34
Przykład 14g6 1035 c27h36c1n3°4 502 16, 7* 42
Przykład 14g7 1036 c29h40c1n3°5 547 15, 5* 36
Przykład 14gg 1037 c26h34c1n3°4 488 14, 1* _
276
PL 192 083 B1
Przykład 14θ9 1038 c27H30clF6N3°4 610 17,5* 37
Przykład 1490 1039 C25H32CIN3O3 458 15, 1* 41
Przykład 1491 1040 c24h27c1f3n3°3 498 15, 4* 39
Przykład 1492 1041 c24h30c1n3°3 444 12, 7* 35
Przykład 1493 1042 C22H26BrClN4O2 495 10, 4* 25
Przykład 1494 1043 C22H26C12N4°2 449 11, 1* 29
Przykład 1495 1044 c23h29c1n4°2 429 5,2* 14
Przykład 1496 1045 c23h29c1n4°3 445 12, 4* 33
Przykład 1497 1046 c22h25c13n4°2 483 10, 0* 25
Przykład 149g 1047 c24h31c1n4°2 443 12, 1* 32
Przykład 1499 1048 c25h33c1n4°5 505 16,1* 39
Przykład 1500 1049 c23H28BrC1N4°2 507 12, 0* 29
Przykład 1501 1050 C28H38C1N3O4 516 39, 2* ilościowa
Przykład 1502 1051 C28H38C1N3°2 484 34, 0* ilościowa
Przykład 1503 1052 c29h40cin3o5 546 14,5* 39
Przykład 1504 1053 c30h42c1n3°4 544 11, 8* 32
Przykład 1505 1054 c32h46c1n3°5 588 12,2* 31
Przykład 1506 1055 c29h40c1n3°4 530 44, 5* ilościowa
Przykład 1507 1056 c30h36c1f6n3°4 652 46, 0* ilościowa
Przykład 150g 1057 c28h38c1n3°3 500 11,2* 32
Przykład 1509 1058 c27h36c1n3°3 486 35, 5* ilościowa
Przykład 1510 1059 c27h33c1f3n3°3 540 41, 4* ilościowa
Przykład 1511 1060 c29h40cin3o4 530 13, 6* 37
Przykład 1512 1061 c30h36c1f6n3°4 652 44,2* ilościowa
Przykład 1513 1062 c28h38c1n3°3 500 39, 9* ilościowa
Przykład 1514 1063 c27h36c1n3°3 486 12, 0* 35
Przykład 1515 1064 c27h33c1f3n3°3 540 37, 8* ilościowa
Przykład 1516 1065 c28h38c1n3°4 516 12, 3* 34
Przykład 1517 1066 c28h38c1n3°2 484 30, 7* 90
Przykład 151g 1067 c29h40c1n3°5 546 13, 8* 37
Przykład 1519 1068 c30h42c1n3°4 544 13,1* 35
Przykład 1520 1069 C32h46c1n3°5 589 14, 1* 35
Przykład 1521 1070 C29H34C1N3O3S2 572 38, 3 93
Przykład 1522 1071 c32h35c1n4°3 559 39, 6 98
Przykład 1523 1072 c33h42c1n3°4 580 40, 9 22
PL 192 083 B1
277
Przykład 1524 1073 c35h38c1n3°4 600 40, 5 94
Przykład 1525 1074 c30h33c1f3n3°4 592 38,7 91
Przykład 1526 1075 c31h33c1f3n3°4 604 38 87
Przykład 1527 1076 c30h33c1n4°5 565 38, 5 94
Przykład 152g 1077 c31h33c1f3n3°3 588 35, 8 84
Przykład 1529 1078 c30h34c1n3°3 520 34,7 93
Przykład 1530 1079 C31H36CIN3O3 534 38, 4 ilościowa
Przykład 1531 1080 c32h38c1n3°4 564 39, 3 97
Przykład 1532 1081 c33h40c1n3°6 610 45,5 ilościowa
Przykład 1533 1082 C28H36C1N3O3 498 4, 1* 10
Przykład 1534 1083 c28h36c1n3°3 498 6, 4* 16
Przykład 1535 1125 c30h32c12n4°5 599 3, 4* 8
Przykład 1536 1126 C30H32BrClN4O5 644 3, 4* 7
Przykład 1537 1127 C32H35C1N4O3 559 1, 6* 4
Przykład 153g 1128 c31h32c1f4n3°3 606 4,3* 10
Przykład 1539 1129 c31h32cif4n3o3 606 5, 9* 14
Przykład 1540 1130 c30H33BrC1N3°3 599 5,7* 13
Przykład 1541 1131 c30H33cl2N3°3 554 6, 4* 16
Przykład 1542 1132 c31h33c1f3n3°3 588 6, 3* 15
Przykład 1543 1167 c27h34c1n3°3 484 1, 8* 4
♦Wydajność soli z TFA
P r z y k ł a d 1544: Wytwarzanie 1-(4-chlorobenzylo)-4-[{N-(3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyny (związek nr 1213).
Roztwór chlorku 3,5-bis(trifluorometylo)benzoilu (0,058 mmoli) w dichlorometanie (1ml) dodano do mieszaniny 1-(4-chlorobenzylo)-4-{(glicyloamino)metylo}piperydyny (0,050 mmoli) i piperydynometylopolistyrenu (58 mg) w chloroformie (0,2 ml) i dichlorometanie (0,75 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 h, po czym dodano metanol (1,0 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 min. Mieszaninę reakcyjną załadowano na kolumnę Varian™ SCX i przemyto CH3OH (16 ml). Produkt eluowano stosując 2N NH3 w CH3OH (6 ml) i zatężono, otrzymując 1-(4-chlorobenzylo)-4-[[N-(3,5-bis(trifluorometylo)benzoilo)glicylo}aminometylo]piperydynę (związek nr 1213) (24,0 mg, 90%); Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (100%); ESI/MS m/e 536,2 (M++H,
C24H24ClF6N3O2).
P r z y k ł a d y 1545-1547.
Związki według wynalazku zsyntetyzowano według metody z Przykładu 1544, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty. Dane ESI/MS i wydajności zestawiono w Tabeli 28.
278
PL 192 083 B1
T a b e l a 28
Związek nr. Wzór cząsteczkowy ESI/MS m/e Wydajność (mg) Wydajność (%)
Przykład 1545 1214 C23H24C1F4N3°3 486, 2 22, 2 91
Przykład 1546 1215 C22H24C13N3°2 467, 9 20, 9 89
Przykład 1547 1216 C22H24C1F2N3°2 436, 0 19, 3 89
P r z y k ł a d 1548: Wytwarzanie 4-[[N-(3-bromo-4-metylobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(4-chlorobenzylo)piperydyny (związek nr 1113).
Do roztworu 1-(4-chlorobenzylo)-4-{(glicyloamino)metylo)piperydyny (0,050 mmoli) w CHCl3 (1,35 ml) i tert-butanolu (0,15 ml) dodano kwas 3-bromo-4-metylobenzoesowy (0,060 mmoli), diizopropylokarbodiimid (0,060 mmoli), i HOBt (0,060 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 h. Mieszaninę załadowano na kolumnę Varian™ SCX i przemyto CH3OH/CHCl3 1:1 (12 ml) i CH3OH (12 ml). Produkt eluowano stosując 2N NH3 w CH3OH (5 ml) i zatężono, otrzymując 4-[[N-(3-bromo-4-metylobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(4-chlorobenzylo)piperydynę (związek nr 1113) (16,1 mg, 65%): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (95%); ESI/MS m/e 494,0 (C23H27BrClN3O2).
P r zyk ł a dy 1549-1619.
Związki według wynalazku zsyntetyzowano według metody z Przykładu 1548, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty. Po preparatywnej, w razie takiej potrzeby, otrzymano żądaną substancję. Dane ESI/MS i wydajności zestawiono w Tabeli 29.
Związek nr 1422 otrzymano jako produkt uboczny Związku nr 1418: 5,6 mg, wydajność 25%; ESI/MS m/e 447,2 (C22H27ClN4O2S).
PL 192 083 B1
279
T a b e l a 29
Związek nr. Wzór cząsteczkowy ESI/MS m/e Wydajność (mg) Wydajność (%)
Przykład 1549 1114 c22H24BrC1FN3°2 498, 0 20,2 81
Przykład 1550 1115 C22 h24c12fn3°2 452,2 18, 6 82
Przykład 1551 1116 C23H27CIIN3O2 539, 1 21, 9 81
Przykład 1552 1117 c23h27c1n4°4 459,2 18, 7 81
Przykład 1553 1187 c23H27BrC1N3°2 494, 0 22, 1 90
Przykład 1554 1188 C24H27C1N4°3 455,2 17,2 76
Przykład 1555 1189 c25h29c1n4°3 469,2 21, 1 90
Przykład 1556 1190 c22h26c1fn4°2 433,2 20, 4 94
Przykład 1557 1241 c23h24c12f3n3°2 502, 0 22, 5 90
Przykład 1558 1242 c23h27c1fn3°2 432,2 21,2 98
Przykład 1559 1243 c23h27c12n3°2 448, 0 21, 6 96
Przykład 1560 1244 C22H26C1IN4O2 541, 0 26, 4 98
Przykład 1561 1245 c22h25c1f2n4°2 451, 0 21, 3 94
Przykład 1562 1246 c21h27c1n4°2 403,2 19, 4 96
Przykład 1563 1247 c28h30cin3o2s 524, 0 24, 7 94
Przykład 1564 1248 c22h25c1n4°5 461, 0 20, 7 90
Przykład 1565 1282 c25h26c1f3n4°3 523, 2 25, 0 96
Przykład 1566 1283 c23h27c12n3°3 464,2 12,2 53
Przykład 1567 1284 c22H25BrC1N3°3 496, 0 24, 1 97
Przykład 1568 1285 C22H25C12N3°3 450,2 21, 8 97
Przykład 1569 1342 c22H24BrC12N3°2 514, 0 27,2 ilościowa
Przykład 1570 1343 c23h27c12n3°2 448, 0 21, 4 95
Przykład 1571 1344 c22h24c12in3°2 560, 0 27, 0 96
Przykład 1572 1345 c23h28c1n3°2 430,2 23, 8 ilościowa
Przykład 1573 1346 C22H25C1IN3O3 542,0 29, 4 ilościowa
Przykład 1574 1350 C21H26C1N3O2S 420, 0 13, 0 62
Przykład 1575 1354 C24H28BrC1N4°3 537,2 5,2 19
Przykład 1576 1358 c23h26c1n5°2 440,2 21, 8 99
Przykład 1577 1383 c23h24c12f3n3°2 502, 0 20, 0 80
Przykład 1578 1384 c20H23BrC1N3°2s 486, 0 21,0 87
Przykład 1579 1385 c28h30cin3o4s 540,2 23, 8 88
280
PL 192 083 B1
Przykład 1580 1386 c28H30clN3°2 476, 0 20, 0 84
Przykład 1581 1414 C24H28C12N4°3 491, 0 0, 8 3
Przykład 1582 1418 C23H26C1N5°2S 472, 0 10, 4 44
Przykład 1583 1436 c29H30clN3°3 504,2 26, 8 ilościowa
Przykład 1584 1600 c23H26clF3N4°2 483,2 16, 5 68
Przykład 1585 1601 C23H26C1F3N4°3 499, 0 20, 0 80
Przykład 1586 1602 C2^H24BrClN4O2 481, 0 18, 1 75
Przykład 1587 1603 C21H24C12N4°2 435, 0 5, 5 25
Przykład 1588 1604 C27H30CIN3O3 492, 0 18, 6 76
Przykład 1589 1605 C21H27CIN4O2 415,2 18,1 87
Przykład 1590 1609 C23H25N3°2S 500, 0 18, 3 73
Przykład 1591 1659 C22H26C12N4°2 449, 0 366, 0 83
Przykład 1592 1664 C24H29F3N4°2S 495,2 13, 7 55
Przykład 1593 1665 C24H29F3N4°3S 511,2 14, 9 58
Przykład 1594 1666 C23H28F2N4°2S 463,2 12, 9 56
Przykład 1595 1667 c22H27Br2N3°3 542 26, 1 96
Przykład 1596 1668 c24H30F2N4°2 445 22, 9 ilościowa
Przykład 1597 1669 c24h31fn4°2 427 24,0 ilościowa
Przykład 1598 1670 c24h31in4°2 535 28, 1 ilościowa
Przykład 1599 1671 C25H31F3N4°3 493 26, 8 ilościowa
Przykład 1600 1672 C25H31F3N4°2 478 24,7 ilościowa
Przykład 1601 1673 C24H29BrClN3O2 508 24, 9 98
Przykład 1602 1674 c20H22Br2FN3°3 532 25, 6 96
Przykład 1603 1675 C22H25F3N4°2 435 21,5 99
Przykład 1604 1676 C22H26F2N4°2 417 21, 4 ilościowa
Przykład 1605 1677 c22H26BrFN4°2 479 23, 4 98
Przykład 1606 1678 c22h26fin4°2 525 27,4 ilościowa
Przykład 1607 1679 c22h26c1fn4°2 433 22, 4 ilościowa
Przykład 1608 1680 c23h26f4n4°3 483 25, 5 ilościowa
Przykład 1609 1681 c23h26f4n4°2 467 23,2 99
Przykład 1610 1682 c23H26BrC1FN3° 498 24,2 98
Przykład 1611 1683 c27H28Br2N4°4 633 31, 8 ilościowa
Przykład 1612 1684 C29H31F2N5°3 536 28,3 ilościowa
Przykład 1613 1685 C29H32FN5°3 518 31, 1 ilościowa
Przykład 1614 1686 c29H32BrN5°3 578 29, 6 ilościowa
PL 192 083 B1
281
Przykład 1615 1687 c29h32in5°3 626 32, 4 ilościowa
Przykład 1616 1688 c29h32c1n5°3 534 28,2 ilościowa
Przykład 1617 1689 c30h32f3n5°4 584 31, 7 ilościowa
Przykład 1618 1690 c30h32f3n5°3 568 30, 6 ilościowa
Przykład 1619 1691 c29H30BrC1N4°3 599 31, 4 ilościowa
Na przykład, Związki 1245 i 1600 miały następujące widma NMR.
Związek nr 1245: 1H NMR (270 MHz, CDCl3) d 1,20-1,97 (m, 7H), 2,80-2,86 (m, 2H), 3,19 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,43 (s, 2H), 4,02 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 5,52 (br s, 2H), 6,44 (d, J = 11,9, 6,6 Hz, 1H), 7,02 (br s, 1H), 7,21-7,32 (m, 5H).
Związek nr 1600: 1H NMR (270 MHz, CDCl3) d 1,25-1,97 (m, 9H), 2,82-2,87 (m, 2H), 3,21 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,44 (s, 2H), 4,06 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 5,98 (br s, 1H), 6,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,87 (br s, 1H), 7,26 (s, 4H), 7,43 (dd, J = 5,9 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H).
P r z y k ł a d 1620: Wytwarzanie 1-(4-chlorobenzylo)-4-[{N-(4-izopropylofenylosulfonylo)glicylo}aminometylo]piperydyny (związek nr 869).
Do roztworu 1-(4-chlorobenzylo)-4-{(glicyloamino)metylo}piperydyny (14,8 mg, 0,05 mmoli) w CHCl3 (2 ml) dodano żywicę (piperydynometylo)polistyrenową (28 mg, 2,8 mmol/g), chlorek 4-izopropylobenzenesulfonylu (1,5 równ.) i mieszano w temperaturze 25°C przez 16 h. Dodano żywicę (aminometylo)polistyrenową w celu wychwycenia pozostałości chlorku sulfonylu i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C przez 16 h. Po filtracji i zatężeniu otrzymano 1-(4-chlorobenzylo)-4-[{(4-izopropylofenylosulfonylo)glicylo}aminometylo]piperydynę (związek nr 869) (22,1 mg, 92%): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (86%); ESI/MS m/e 478 (M++H, C24H32ClN3O3S).
P r zy k ł a dy 1621-1627.
Związki według wynalazku zsyntetyzowano według metody z Przykładu 1620, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty. Dane ESI/MS i wydajności zestawiono w Tabeli 30.
T ab el a 30
Związek nr. Wzór cząsteczkowy ESI/MS m/e Wydajność (mg) Wydajność (%)
Przykład 1621 865 C22H28CIN3O3S 450 16, 2 72
Przykład 1622 866 C22H25C1F3N3°3S 504 8, 8 35
Przykład 1623 867 C23H24C1F6N3O3S 572 8, 0 28
Przykład 1624 868 C23H30CIN3O3S 464 9,6 41
Przykład 1625 870 C22H28C1N3°3S 450 00 co 39
Przykład 1626 871 C25H34CIN3O3S 4 92 11, 1 45
Przykład 1627 872 c21h26c1n3°3s 436 9,6 44
P r z y k ł a d 1628: Wytwarzanie 1-(4-chlorobenzylo)-4-[{2-(3-(4-trifluorometylofenylo)ureido)acetyloamino}metylo]piperydyny (związek nr 852).
Do roztworu 1-(4-chlorobenzylo)-4-{(glicyloamino)metylo}piperydyny (14,8 mg, 0,05 mmoli) w CHCl3 (2 ml) dodano żywicę (piperydynometylo)polistyrenową (28 mg, 2,8 mmol/g), 3-(trifluorometylo)izocyjanian fenylu (1,3 równ.) i mieszano w temperaturze 25°C przez 16 h. Dodano (aminometylo)polistyren w celu wychwycenia resztek izocyjanianu i mieszaninę reakcyjną mieszano w tempera282
PL 192 083 B1 turze 25°C przez 16 h. Po filtracji i zatężeniu otrzymano 1-(4-chlorobenzylo)-4-[{2-(3-(4-trifluorometylofenylo)ureido)acetyloamino}metylo]piperydynę (19 mg, 78%) (związek nr 852): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (92%); ESI/MS m/e 483 (M++H, C23H26ClF3N4O2).
P r z y k ł a d y 1629-1641.
Związki według wynalazku zsyntetyzowano według metody z Przykładu 1628, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty. Dane ESI/MS i wydajności zestawiono w Tabeli 31.
T a b e l a 31
Związek nr. Wzór cząsteczkowy ESI/MS m/e Wydajność (mg) Wydajność (%)
Przykład 1629 851 C23H26C1F3N4°2 483 13, 2 55
Przykład 1630 853 c22h27c1n4°2 416 8, 5* 32
Przykład 1631 854 c23h29c1n4°2 429 11, 4* 42
Przykład 1632 855 c23h29c1n4°2 429 10,1* 37
Przykład 1633 856 C24H29C1N4O3 457 10, 3* 36
Przykład 1634 857 c23h29c1n4°3 445 10, 9* 39
Przykład 1635 858 c23h29c1n4°3 445 8, 6* 31
Przykład 1636 859 c22h26c12n4°2 449 11, 0* 39
Przykład 1637 860 c23h26c1n5°2 440 9,2* 33
Przykład 1638 861 C22H27C1N4OS 431 13, 3 62
Przykład 1639 862 C23H29C1N4OS 445 15, 3 69
Przykład 1640 863 c23h29c1n4°2s 461 14,7 64
Przykład 1641 864 c23h29c1n4°2s 461 13, 1 57
*Wydajność soli z TFA
P r z y k ł a d 1642: Wytwarzanie 1-(4-chlorobenzylo)-4-[{N- (3-etoksybenzoilo)-D-fenyloalanylo}aminometylo]piperydyny (związek nr 2091).
Do roztworu 1-(4-chlorobenzylo)-4-(aminometylo)piperydyny (100 mg) w CHCl3 (3 ml) dodano Et3N (0,090 ml), N-(tert-butoksykarbonylo)-D-fenylalaninę (122 mg), EDCI (89 mg) i HOBt (62 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 h. Mieszaninę reakcyjną przemyto 1N wodnym roztworem NaOH (2 ml x 2) i solanką (2 ml). Warstwę organiczną wysuszono i zatężono, otrzymując 1-(4-chlorobenzylo)-4-[{N-(tert-butoksykarbonylo)-D-fenyloalanylo}aminometylo]piperydynę.
Uzyskaną 1-(4-chlorobenzylo)-4-[{N-(tert-butoksykarbonylo)-D-fenyloalanylo}aminometylo]piperydynę rozpuszczono w metanolu (5 ml) i dodano 4N HCl w dioksanie (1,5 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 19 h i zatężono.
Do roztworu uzyskanej substancji i kwasu 3-etoksybenzoesowego (80 mg, 0,48 mmoli) w CHCl3 (1 ml) dodano Et3N (0,090 ml), EDCI (90 mg) i HOBt (68 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 11 h. Mieszaninę reakcyjną przemyto 1N wodnym roztworem NaOH (1,5 ml x 2) i solanką (1,5 ml). Warstwę organiczną wysuszono i zatężono. Po chromatografii kolumnowej (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 95 : 5) otrzymano 1-(4-chlorobenzylo)-4-[{N-(3-etoksybenzoilo)-D-fenyloalanylo}aminometylo]piperydynę (związek nr 2091) (183,5 mg, 82%): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (99%); ESI/MS m/e 534,0 (M++H, C31H36ClN3O3).
PL 192 083 B1
283
P r zyk ła dy 1643-1657.
Związki według wynalazku zsyntetyzowano według metody z Przykładu 1642, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty. Dane ESI/MS i wydajności zestawiono w Tabeli 32.
T a b ela 32
Związek nr. Wzór cząsteczkowy ESI/MS m/e Wydajność (mg) Wydajność (%)
Przykład 1643 2092 c33h37c1n4°3 572, 8 152, 9 64
Przykład 1644 2093 C27H36CIN3O3S 518, 0 177, 4 82
Przykład 1645 2094 C29H34CIN3O3S 539, 9 164, 4 73
Przykład 1646 2095 C28H38C1N3°3 500, 0 139, 1 66
Przykład 1647 2096 C31H42CIN3O3 540, 0 161,7 71
Przykład 1648 2097 C27H36C1N3°3 485,8 157,8 78
Przykład 1649 2098 c31h35c12n3°3 567, 9 172,2 72
Przykład 1650 2099 c30h34c1n3°3 519, 8 144,7 66
Przykład 1651 2100 C32H38CIN3O4 564, 0 181, 5 77
Przykład 1652 2101 c38h42c1n3°4 639, 9 192, 3 72
Przykład 1653 2103 C33H40CIN3O4 577, 8 159, 9 66
Przykład 1654 2104 C28H36C1N3O5 530, 1 99, 7 45
Przykład 1655 2115 C27H36C1N3O3 486, 2 122, 9 60
Przykład 1656 2116 C28H38C1N3O3 500, 1 118, 3 57
Przykład 1657 2117 C28H34C1N5O3 524, 1 98, 3 45
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 29: Wytwarzanie 1-tert-butoksykarbonylo)-4-[{N-(3-(trifluorometylo)benzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyny.
N-{3-(Trifluorometylo)benzoilo}glicynę (4,22 g, 17,0 mmoli), EDCI (4,25 g, 22,1 mmoli), wodzian 1-hydroksybenzotriazolu (2,99 g, 22,1 mmoli) i Et3N (1,72 g) dodano do roztworu 1-(tert-butoksykarbonylo)-4-(aminometylo)piperydyny (4,03 g) w suchym CH2Cl2 (200 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C przez 20 h. Do mieszaniny reakcyjnej dodano H2O (100 ml) i ekstrahowano mieszaninę CH2Cl2 (2 x 50 ml). Połączone ekstrakty przemyto H2O (2 x 50 ml), solanką (50 ml) i wysuszono (MgSO4). Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując żółty olej, który oczyszczono przez chromatografię kolumnową (SO2, 70% EtOAc-heksan), otrzymując 1-(tert-butoksykarbonylo)-4-[{N-(3-(trifluorometylo)benzoilo)glicylo}aminometylo]piperydynę w postaci białego osadu (6,39 g, 85%): 1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) d 1,4 (s, 9H), 1,0-1,8 (m, 5H), 2,6-2,8 (m, 2H), 3,15-3,3 (m, 2H), 4,0-4,3 (m, 4 H), 6,6-6,7 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,60 (dd, 1H, J = 7,2, 7,2 Hz), 7,79 (d, 1H, J = 7,2Hz), 8,0 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 8,11 (s, 1H); Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (97%); ESI/MS m/e 444,3 (M++H, C21H28F3N3O4).
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 30: Wytwarzanie 4-[{N-(3-(trifluorometylo)benzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyny.
Do roztworu 1-(tert-butoksykarbonylo)-4-[{N-(3-(trifluorometylo)benzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyny (2,29 g, 5,16 mmoli) w CH3OH (40 ml) dodano 1N HCl-Et2O (55 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C przez 15 h i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 2N wodny roztwór NaOH (100 ml) i ekstrahowano mieszaninę EtOAc (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty przemyto solanką i wysuszono (K2CO3). Usunięto rozpusz284
PL 192 083 B1 czalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując biały osad, który oczyszczono przez chromatografię kolumnową (SiO2, CH3OH/CH2Cl2/Et3N = 7/6/1)), otrzymując 4-[{N-(3-(trifluorometylo)benzoilo)glicylo}aminometylo]piperydynę w postaci białego osadu (1,27 g, 72%): Czystość oznaczono metodą
RPLC/MS (98%); ESI/MS m/e 344,1 (M++H, C16H20F3N3O2).
Przykład 1658: Wytwarzanie 1-{3-(trifluorometoksy)benzylo}-4-[{N -(3-(trifluorometylo)benzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyny (związek nr 927).
Do roztworu bromku 3-(trifluorometoksy)benzylu (12,3 mg, 0,048 mmoli) w CH3CN (1,0 ml) dodano roztwór 4-[{N-(3-(trifluorometylo)benzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyny (19,9 mg, 0,058 mmoli) w CH3CN (1,0 ml) i (piperydynometylo)polistyren (55 mg, 2,7 mmol zasady/g żywicy) Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 2,5 h. Do ochłodzonej mieszaniny reakcyjnej dodano izocyjanian fenylu (6,9 mg, 0,048 mmoli) i mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C przez 1h. Mieszaninę reakcyjną załadowano na kolumnę Varian™ SCX i przemyto CH3OH (20 ml). Produkt eluowano stosując 2N NH3 w CH3OH (6 ml) i zatężono, otrzymując 1-{3-(trifluorometoksy)benzylo}-4-[{N-(3-(trifluorometylo)benzoilo)glicylo}aminometylo]piperydynę (związek nr 927) (22,8 mg, 91%) w postaci jasno-żółtego oleju: Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (99%); ESI/MS m/e 518,1 (M++H, C24H25F6N3O3).
Przykłady 1659-1710.
Związki według wynalazku zsyntetyzowano według metody z Przykładu 1658, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty. Dane ESI/MS i wydajności zestawiono w Tabeli 33.
Tabela 33
Związek nr. Wzór cząsteczkowy ESI/MS m/e Wydajność (mg) Wydajność (%)
Przykład 1659 875 c23h26f3n3°2 434 6, 3 40
Przykład 1660 876 c23H25BrF3N3°2 512 4,3 23
Przykład 1661 877 c24h25f3n4°2 459 11, 3 68
Przykład 1662 878 c23h25f3n4°4 479 8,3 48
Przykład 1663 884 c25h29f3n4°3 491 10, 8 61
Przykład 1664 885 c24h28f3n3°4s 512 9,0 49
Przykład 1665 886 c23h25f4n3°2 452 12, 7 78
Przykład 1666 887 c24h25f6n3°2 502 13, 9 77
Przykład 1667 888 c23h26f3n3°3 450 11, 5 71
Przykład 1668 889 c29h30f3n3°2 510 12, 4 68
Przykład 1669 890 c27h28f3n3°2 484 12, 0 69
Przykład 1670 891 c23h24c12f3n3°2 502 11,4 63
Przykład 1671 892 c24h28f3n3°3 464 11,7 70
PL 192 083 B1
285
Przykład 1672 893 C24H26F3N5°5 522 13, 9 74
Przykład 1673 894 C26H32F3N3°3 492 11, 3 64
Przykład 1674 895 C24H28F3N3°2 448 4,8 30
Przykład 1675 896 C24H25F3N4°2 459 17, 5 ilościowa
Przykład 1676 897 C24H26F3N3°4 478 9, 2 57
Przykład 1677 898 c24h26f3n3°4 478 8,9 55
Przykład 1678 899 c24h28f3n3°3 464 13,7 82
Przykład 1679 900 c25h28f3n3°4 492 18, 6 ilościowa
Przykład 1680 901 c29h30f3n3°2 510 13, 7 75
Przykład 1681 902 c23h24f3n5°6 524 12, 6 67
Przykład 1682 903 c25h30f3n3°4 494 14, 0 79
Przykład 1683 906 c25h30f3n3°2 462 11,2 67
Przykład 1684 907 c31h34f3n3°2 538 19, 6 75
Przykład 1685 908 c30h31f3n4°3 553 30, 4 76
Przykład 1686 909 c30h31f3n4°3 553 12, 6 63
Przykład 1687 910 c23h24c12f3n3°2 502 11, 0 61
Przykład 1688 911 c23h25c1f3n3°2 468 20, 2 89
Przykład 1689 912 c23H24Br2F3N3°2 590 20,2 95
Przykład 1690 913 C24H28F3N3°3 464 12, 6 76
Przykład 1691 914 c30H32F3N3°3 540 13, 9 72
Przykład 1692 915 C24H28F3N3°3 464 8, 3 25
Przykład 1693 916 c22h25f3n4°2 435 2, 5 8
Przykład 1694 917 c22h25f3n4°2 435 2,7 9
Przykład 1695 918 c26h30f3n3°4 506 3,9 22
Przykład 1696 919 c24h28f3n3°2 448 15, 9 99
Przykład 1697 920 c24h25f6n3°3 518 20,3 81
Przykład 1698 921 c27h28f3n3°2 484 15, 5 89
Przykład 1699 922 c20h26f3n3°2 398 7,3 51
Przykład 1700 923 c29h29c1f3n3°2 544 12, 5 48
Przykład 1701 928 c24h25f6n3°3 518 21, 4 86
Przykład 1702 929 c24h28f3n3°2s 480 23, 7 ilościowa
Przykład 1703 930 c24h28f3n3°2 448 21, 3 99
Przykład 1704 931 c24h25f3n4°2 459 21, 4 97
Przykład 1705 932 c23h24c1f3n4°4 513 15, 6 63
Przykład 1706 933 c24h28f3n3°2 448 16, 6 77
286
PL 192 083 B1
Przykład 1707 934 C22H25F3N4°2 435 18,0 43
Przykład 1708 935 c23h25f3n4°4 479 15,1 65
Przykład 1709 936 c23h25f3n4°4 479 15, 4 67
Przykład 1710 1615 C24H25F6N3°2S 534,2 26, 3 99
P r z y k ł a d 1711: Wytwarzanie 1-{4-(dimetyloamino)benzylo}-4-[{N-(3-(trifluorometylo)benzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyny (związek nr 937).
Do roztworu 4-[{N-(3-(trifluorometylo)benzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyny (20,0 mg, 0,058 mmoli) w CH3OH (1,0 ml) i NaBH3CN (16,5 mg) dodano 4-(dimetyloamino)benzaldehyd (30,4 mg, 0,204 mmoli) w 5% CH3COOH/CH3OH (1,0 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 19 h. Rozpuszczalnik odparowano, otrzymując osad. Do osadu dodano CH3CN (2,0 ml) i izocyjanian fenylu (6,9 mg, 0,048 mmoli) i mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C przez 1 h. Mieszaninę reakcyjną załadowano na kolumnę Varian™ SCX i przemyto CH3OH (20 ml). Produkt eluowano, stosując 2N NH3-CH3OH (6 ml), a eluat zatężono otrzymując 1-(4-(dimetyloamino)benzylo)-4-[{N-(3-(trifluorometylo)benzoilo)glicylo}aminometylo]piperydynę (związek nr 937) w postaci jasno-żółtego oleju (13,5 mg, 49%): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (87%); ESI/MS m/e 477,3 (M++H, C25H31F3N4O2).
Pr zyk łady 1712-1729.
Związki według wynalazku zsyntetyzowano według metody z Przykładu 1711, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty. Po preparatywnej TLC (SiO2), w razie takiej potrzeby, otrzymano żądaną substancję. Dane ESI/MS i wydajności zestawiono w Tabeli 34.
T a b el a 34
Związek nr. Wzór cząsteczkowy ESI/MS m/e Wydajność (mg) Wydajność (%)
Przykład 1712 879 C24H26F3N3°4 478 13, 0 62
Przykład 1713 880 C24H26F3N3°4 478 16, 3 78
Przykład 1714 881 c23H25BrF3N3°2 512 11,4 51
Przykład 1715 882 c29H30F3N3°3 526 13, 4 58
Przykład 1716 883 C23H25C1F3N3°2 468 7,9 39
Przykład 1717 904 C23H26F3N3°3 450 3, 3 17
Przykład 1718 905 c21h23f3n4°4s 485 27, 7 98
Przykład 1719 938 c23h24c1f4n3°2 486 8, 6 30
Przykład 1720 939 c23h24c1f3n4°4 513 11,0 37
Przykład 1721 940 c23h26f3n3°3 450 5, 5 21
Przykład 1722 941 c24h24c1f6n3°2 536 11,2 36
Przykład 1723 987 c30h32f3n3°2 524 17, 5 76
Przykład 1724 1449 c25h30f3n3°2 462 21, 6 80
Przykład 1725 1450 c26h32f3n3°2 476 23, 5 85
Przykład 1726 1452 c27h35f3n4°2 505 5,1 17
Przykład 1727 1453 c26h32f3n3°3 492 22, 0 77
Przykład 1728 1454 c25h30f3n3°3 478 21, 4 77
Przykład 1729 1456 c25h28f3n3°4 492 23, 8 83
PL 192 083 B1
287
P r z y k ł a d 1730: Wytwarzanie 1-{3-hydroksy-4-metoksybenzylo}-4-[{N-(3-(trifluorometylo)benzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyny (związek nr 1452).
Do roztworu 4-[{N-(3-(trifluorometylo)benzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyny (20,0 mg, 0,058 mmoli) i 3-hydroksy-4-metoksybenzaldehydu (33 mg) w 5% CH3COOH/CH3OH (1,0 ml) dodano NaBH3CN (16,5 mg) w 5% CH3COOH/CH3OH (1,0 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 15 h. Mieszaninę reakcyjną załadowano na kolumnę Varian™ SCX i przemyto CH3OH (15 ml). Produkt eluowano, stosując 2N NH3-CH3OH (5 ml), a eluat zatężono, otrzymując 1-{3-hydroksy-4-metoksybenzylo}-4-[{N-(3-(trifluorometylo)benzoilo)glicylo}aminometylo]piperydynę (związek nr 1452) (25,8 mg, 92%): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (91%); ESI/MS m/e 480 (M++H), C24H28F3N3O4).
P r z y k ł a d y 1731-1733.
Związki według wynalazku zsyntetyzowano według metody z Przykładu 1730, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty. Dane ESI/MS i wydajności zestawiono w Tabeli 35.
T a b e l a 35
Związek nr. Wzór cząsteczkowy ESI/MS m/e Wydajność (mg) Wydajność (%)
Przykład 1731 1455 C24H28F3N3°4 480 24, 0 86
Przykład 1732 1647 c27h34f3n3°2 490,2 23, 6 96
Przykład 1733 1649 c26h32f3n3°2 476,2 23, 1 97
P r z y k ł a d 1734: Wytwarzanie 1-(4-benzylobenzylo)-4-[[ N -(3-(trifluorometylo)benzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyny (związek nr 926).
Roztwór chlorku metanosulfonylu (4,2 mg, 0,037 mmoli) w CHCl3 (1,0 ml) i (piperydynometylo)polistyren (54 mg, 2,7 mmol zasady/g żywicy) dodano do roztworu alkoholu 4-(benzylo)benzylowego (8,7 mg, 0,044 mmoli) w CHCl3 (1,0 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C przez 15 h. Do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór 4-[{N-(3-(trifluorometylo)benzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyny (15,1 mg, 0,044 mmoli) w CH3CN (1,0 ml) i KI (2 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze 65°C przez 5 h. Do ochłodzonej mieszaniny reakcyjnej dodano izocyjanian fenylu (5,2 mg) i mieszano w temperaturze 25°C przez 1 h. Mieszaninę reakcyjną załadowano na kolumnę Varian™ SCX i przemyto CH3OH (20 ml). Produkt eluowano stosując 2N NH3 w CH3OH (6 ml) i zatężono, otrzymując 1-(4-benzylobenzylo)-4-[{N-(3-(trifluorometylo)benzoilo)glicylo}aminometylo]piperydynę (związek nr 926) w postaci jasno-żółtego oleju (5,6 mg, 29%): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (94%); ESI/MS m/e 524,1 (M++H, C30H32F3N3O2).
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 31: Wytwarzanie 4-[{(N-(benzyloksykarbonylo)glicylo)amino}metylo]-1-(tert-butoksykarbonylo)piperydyny.
Do roztworu 4-(aminometylo)-1-(tert-butoksykarbonylo)piperydyny (3,54 g, 16,5 mmoli) w CH2Cl2 (80 ml) dodano Et3N (2,8 ml, 20 mmoli), N-(benzyloksykarbonylo)glicynę (3,77 g, 18 mmoli), EDCI (3,45 g, 18 mmoli) i HOBt (2,43 g, 18 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 h, po czym dodano 2N wodny roztwór NaOH (100 ml). Warstwę organiczną oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem (100 ml x 3). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono i zatężono. Po chromatografii kolumnowej (SiO2, octan etylu) otrzymano żądaną 4-[{(N-(benzyloksykarbonylo)glicylo)amino}metylo]-1-(tertbutoksykarbonylo)piperydynę (6, 27 g, 94%) w postaci bezpostaciowego osadu.
Przykład porówna wczy 32: Wytwarzanie 4-{(glicyloamino}metylo}-1-(tert-butoksykarbonylo)piperydyny.
Roztwór 4-[{(N-(benzyloksykarbonylo)glicylo)amino}metylo]-1-(tert-butoksykarbonylo)piperydyny (6,26 g, 15,4 mmoli) w metanolu (100 ml) uwodorniano pod ciśnieniem wodoru 1 atm. w obecności 5% palladu na węglu aktywnym (620 mg) w temperaturze pokojowej przez 7 h. Usunięto katalizator przez filtrację poprzez Celite i zatężono połączone przesącze, otrzymując 4-{(glicyloamino}metylo}-1-(tertbutoksykarbonylo)piperydynę (3,84 g, 92%) w postaci osadu.
288
PL 192 083 B1
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 33: Wytwarzanie 4-[{(N-(2-amino-5-chlorobenzoilo)glicylo)amino}metylo]-1 -(tert-butoksykarbonylo)piperydyny.
Do roztworu 4-{(glicyloamino}metylo}-1-(tert-butoksykarbonylo)piperydyny (1,33 g, 4,90 mmoli) w CH2Cl2 (25 ml) dodano Et3N (0,75 ml, 5,4 mmoli), kwas 2-amino-5-chlorobenzoesowy (840 mg, 4,9 mmoli), EDCI (940 mg, 4,9 mmoli) i HOBt (660 mg, 4,9 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 h, po czym dodano 2N wodny roztwór NaOH (20 ml). Warstwę organiczną oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem (20 ml x 3). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono i zatęźono. Po chromatografii kolumnowej (SiO2, octan etylu) otrzymano żądaną 4-[{(N-(2-amino-5-chlorobenzoilo)glicylo)amino}metylo]-1-(tert-butoksykarbonylo)piperydynę (1,63 g, 78%) w postaci osadu.
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c zy 34: Wytwarzanie 4-[{(N (2-amino-5-chlorobenzoilo)glicylo)amino}metylo]piperydyny.
Do roztworu 4-[{(N-(2-amino-5-chlorobenzoilo)glicylo)amino}metylo]-1-(tert-butoksykarbonylo)piperydyny (1,63 g, 3,84 mmoli) w metanolu (20 ml) dodano 4N HCl w dioksanie (9,5 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 h. Mieszaninę reakcyjną zatężono i dodano 2N wodny roztwór NaOH (20 ml). Mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (20 ml x 3) i połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono, otrzymując 4-[{(N-(2-amino-5-chlorobenzoilo)glicylo)amino}metylo]piperydynę (1,19 g, 95%): 1H NMR (CDCl3, 270 MHz) d 1,10-1,76 (m, 4H), 2,55 (td, J = 2,4 i 12,2 Hz, 2H), 3,00-3,10 (m, 2H), 3,17 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,48 (s, 2H), 4,03 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 5,50 (br s, 2H), 6,11-6,23 (m, 1H), 6,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,85-7,02 (m, 1H), 7,15 (dd, J = 2,7 i 8,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H); ESI/MS m/e 325,2 (C15H21ClN4O2).
Zgodnie z metodami z Przykładów porównawczych 32 i 33 zsyntetyzowano także 4-[{(N-(2-amino-5-bromobenzoilo)glicylo)amino}metylo]piperydynę, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty: 951 mg, 64% (2 etapy). ESI/MS m/e 369,2 (C15H21BN4O2).
P r z y k ł a d 1735: Wytwarzanie 4-[{(N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-4,5-difluorobenzoilo)glicylo)amino}metylo]-1-(4-chlorobenzylo)piperydyny.
Do roztworu dichlorowodorku 1-(4-chlorobenzylo)-4-{(glicyloamino)metylo}piperydyny (738 mg, 2 mmoli) w CH2Cl2 (20 ml) dodano Et3N (1,1 ml, 8 mmoli), kwas 2-(tert-butoksykarbonyloamino)-4,5-difluorobenzoesowy (607 mg, 2,2 mmoli), EDCI (422 mg, 2,2 mmoli) i HOBt (337 mg, 2,2 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 h, po czym dodano 0,6N roztwór wodny NaOH (50 ml) i ekstrahowano mieszaninę dichlorometanem (3 razy). Połączone warstwy organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono i zatężono. Po chromatografii kolumnowej (SiO2, octan etylu, następnie octan etylu/metanol = 92/8) otrzymano żądaną 4-[{(N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-4,5-difluorobenzoilo)glicylo)amino}metylo]-1-(4-chlorobenzylo)piperydynę (1,01 g, 92%): ESI/MS m/e 551,3 (M++H, C27H33ClF2N4O4).
Zgodnie z powyższą metodą zsyntetyzowano także 4-[{(N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo)amino}metylo]-1-(4-chlorobenzylo)piperydynę, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty: 3,03 g, 82%; ESI/MS m/e 583,2 (M++H, C28H34ClF3N4O4).
P r z y k ł a d p o r ó w n a w c z y 35: Wytwarzanie 4-[{(N-(2-amino-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo)amino}metylo]piperydyny.
Zawiesinę 1-(4-chlorobenzylo)-4-[{(N-(2-amino-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo)amino}metylo]piperydyny (447 mg, 0,93 mmoli) i Pd(OH)2 (60 mg, 0,23 mmoli) w mieszaninie 5% HCO2H/metanol (10 ml) mieszano w temperaturze 50°C przez 14 h. Katalizator Pd odsączono przez Celite, a przesącz zatężono. Do pozostałości dodano 1N wodny roztwór NaOH (15 ml) i ekstrahowano mieszaninę octanem etylu (30 ml x 3). Połączone ekstrakty wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu, przesączono i zatężono. Po chromatografii kolumnowej (SiO2, AcOEt/MeOH/Et3N = 70/25/5) otrzymano 4-[{(N-(2-amino-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo)amino}metylo]piperydynę (284 mg, 86%): ESI/MS m/e 359,0 (M++H, C16H21F3N4O2).
Zgodnie z powyższą metodą zsyntetyzowano także 4-[{(N-(2-amino-4,5-difluorobenzoilo)glicylo)amino}metylo]piperydynę,
4-[{N-(2-(tert-Butoksykarbonyloamino)-5-trifluorometoksybenzoilo)glicylo}aminometylo]piperydynę,
4-[{(N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-4,5-difluorobenzoilo)glicylo)amino}metylo]piperydynę i
4-[{(N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo)amino}metylo]piperydynę, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty.
4-[{(N-(2-amino-4,5-difluorobenzoilo)glicylo)amino}metylo]piperydyna: 564 mg, 89%; ESI/MS m/e 327,2 (M++H, C15H20F2N4O2).
PL 192 083 B1
289
4-[{N-(2-(tert-Butoksykarbonyloamino)-5-trifluorometoksybenzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyna: wydajność ilościowa; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) d 1,10-1,25 (m, 2H), 1,45-1,73 (m, 3H), 1,51 (s, 9H), 2,53-2,64 (m, 2H), 3,04-3,13 (m, 2H), 3,22 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,09 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 5,91 (br s, 1H), 7,08 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H) , 8,43 (d, J = 9,0 Hz, 1H).
4-[{(N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-4,5-difluorobenzoilo)glicylo)amino}metylo]piperydyna: 310 mg, 40%; ESI/MS m/e 427,3 (M++H, C20H28F2N4O4).
4-[{(N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo)amino}metylo]piperydyna: 1,35 g, 57%; ESI/MS m/e35 459,3 (M++H, C21H29F3N4O4).
P r z y k ła d 1736: Wytwarzanie 4-[{N-(2-amino-5-chlorobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(4-etoksybenzylo)piperydyny (związek nr 1429) i 1-(4-etoksybenzylo)-4-[{N-(2-(4-etoksybenzylo)amino-5-chlorobenzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyny (związek nr 1433).
Do mieszaniny 4-[{N-(2-amino-5-chlorobenzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyny (0,10 mmoli), 4-etoksybenzaldehydu (0,10 mmoli), kwasu octowego (0,050 ml) i metanolu (1,6 ml) dodano cyjanoborowodorek sodu (140 mmoli) w metanolu (0,4 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 14 h. Mieszaninę reakcyjną załadowano na kolumnę Varian™ SCX i przemyto CH3OH (20 ml). Produkt eluowano, stosując 2N NH3 w CH3OH (6 ml) i zatężono. Po preparatywnej TLC (SiO2, AcOEt/CH3OH 5 : 1) otrzymano 4-[{N-(2-amino-5-chlorobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(4-etoksybenzylo)piperydynę (związek nr 1429) i 1-(4-etoksybenzylo)-4-[{N-(2-(4-etoksybenzylo)amino-5-chlorobenzoilo)glicylo}aminometylo]piperydynę (związek nr 1433).
Związek nr 1429: 4,5 mg, 20%: Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (95%); ESI/MS m/e 459,2 (M++H, C24H31ClN4O3).
Związek nr 1433: 8,4 mg, 28%: Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (98%); ESI/MS m/e 593,2 (M++H, C33H41ClN4O4).
P r zyk ł ady 1737-1779.
Związki według wynalazku zsyntetyzowano według metody z Przykładu 1736, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty. Dane ESI/MS i wydajności zestawiono w Tabeli 36.
T a bel a 36
Związek nr. Wzór cząsteczkowy ESI/MS m/e Wydajność (mg) Wydajność (%)
Przykład 1737 1430 c24h29c1n4°4 473, 0 3,1 13
Przykład 1738 1431 c24H31BrN4°3 505, 2 5, 8 23
Przykład 1739 1432 c24H29BrN4°4 517, 0 4,1 16
Przykład 1740 1434 c33H41BrN4°6 637,2 9,7 30
Przykład 1741 1435 C24H31CIN4O2 443,2 9,7 44
Przykład 1742 1436 c25h33c1n4°2 457,2 12, 5 55
Przykład 1743 1437 c25h33c1n4°3 473,2 9,4 40
Przykład 1744 1438 c24H31BrN4°2 489,2 5,9 24
Przykład 1745 1439 c25H33BrN4°2 503, 2 15,2 61
290
PL 192 083 B1
Przykład 1746 1440 c25H33BrN4°3 519,2 11, 0 43
Przykład 1747 1441 ^23B2 9BrN4O2S 507,2 9,3 37
Przykład 1748 1442 C33H41C1N4O2 561, 4 6, 8 24
Przykład 1749 1443 c35h45c1n4°2 589, 4 9,8 33
Przykład 1750 1444 c35h45c1n4°4 621, 4 9,4 30
Przykład 1751 1445 c33H41BrN4°2 605,2 6, 5 21
Przykład 1752 1446 c35H45BrN4°2 635, 2 10, 7 34
Przykład 1753 1447 c35H45BrN4°4 665, 4 12, 4 37
Przykład 1754 1448 c31H37BrN4°2s2 643,2 7,6 24
Przykład 1755 1457 C24H32C1N5°2 458,2 4,5 20
Przykład 1756 1458 c23h29c1n4°4 461, 2 6, 0 26
Przykład 1757 1459 c24H32BrN5°2 504, 0 6, 8 27
Przykład 1758 1460 c23H29BrN4°4 505, 0 8, 0 32
Przykład 1759 1461 C31H37C1N4°6 597,2 5,9 20
Przykład 1760 1462 c31H37BrN4°6 643,2 6, 0 19
Przykład 1761 1514 C26H36C1N5°2 486,2 5, 5 23
Przykład 1762 1515 c23h29c1n4°4 463, 0 5, 8 25
Przykład 1763 1516 c26H36BrN5°2 530, 2 4,2 16
Przykład 1764 1517 c23H29BrN4°4 505, 0 6, 5 26
Przykład 1765 1518 C31H37C1N4°6 597,2 4,3 14
Przykład 1766 1519 c31H37BrN4°6 641,2 5, 3 17
Przykład 1767 1570 c23h29c1n4°2s 461, 0 2,7 12
Przykład 1768 1571 c31h37cin4o2s2 597,2 4,9 16
Przykład 1769 1651 c37H49BrN4°2 663,2 5, 5 17
Przykład 1770 1652 c26H35BrN4°2 515, 2 6, 0 23
Przykład 1771 1653 c35H45BrN4°2 633,2 5, 0 16
Przykład 1772 1654 c25H33BrN4°2 501, 0 6,2 25
Przykład 1773 1655 c37h49c1n4°2 617, 4 5, 6 18
Przykład 1774 1656 C26H35C1N4O2 471,2 5, 9 25
Przykład 1775 1657 c35h45c1n4°2 589,2 4, 6 16
Przykład 1776 1658 c25h33c1n4°2 457,2 5, 3 23
Przykład 1777 1785 c26h33f3n4°2 491, 2 4,7 12, 8
Przykład 1778 1786 c25h29f3n4°3 491,2 3,7 10, 1
Przykład 1779 1804 c25h32f2n4°2 459,2 3, 3 9,6
Przykład 1780: Wytwarzanie 4-[{W-(2-amino-5-trifluorometoksybenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(4-izopropylobenzylo)piperydyny (związek nr 1903).
Do mieszaniny 4-[{N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-5-trifluorometoksy)benzoiloglicylo}aminometylo]piperydyny (0,050 mmoli), 4-izopropylobenzaldehydu (0,060 mmoli), NaBH3CN (0,15 mmoli) i metanolu (1,3 ml) dodano kwas octowy (0,050 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 8 h. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, załadowano na kolumnę Varian™ SCX
PL 192 083 B1
291 i przemyto CH3OH (10 ml). Produkt eluowano stosując 2N NH3 w CH3OH (5 ml) i zatężono. Do uzyskanej substancji dodano 4N HCl w 1,4-dioksanie (2 ml) i roztwór mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Po zatężeniu i preparatywnej TLC otrzymano 4-[{N-(2-amino-5-trifluorometoksybenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(4-izopropylobenzylo)piperydynę (związek nr 1903) (6,6 mg, 26%): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (93%); ESI/MS m/e 507 (M++H, C26H33F3N4O3).
P r z y k ł a dy 1781-1783.
Związki według wynalazku zsyntetyzowano według metody z Przykładu 1780, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty. Dane ESI/MS i wydajności zestawiono w Tabeli 37.
T a b el a 37
Związek nr. Wzór cząsteczkowy ESI/MS m/e Wydajność (mg) Wydajność (%)
Przykład 1781 1904 c26h33f3n4°3 507 9,6 37, 9
Przykład 1782 1917 c25h31f3n4°5 525,2 1,2 3,1
Przykład 1783 1918 c24h29f3n4°4 495,2 2,8 7,5
P r z y k ł a d 1784: Wytwarzanie 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(5-bromo-2-etoksybenzylo)piperydyny (związek nr 2052).
Do mieszaniny 4-[{N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyny (0,050 mmoli), 5-bromo-2-etoksybenzaldehydu (0,15 mmoli), metanolu (1,2 ml) i kwasu octowego (0,030 ml) dodano NaBH3CN (0,25 mmoli) w metanolu (0,50 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 50°C przez 13 h. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, załadowano na kolumnę Varian™ SCX i przemyto CH3OH (5 ml x 3). Produkt eluowano stosując 2N NH3 w CH3OH (5 ml) i zatężono. Do uzyskanej substancji dodano dichlorometan (1 ml) i kwas trifluorooctowy (TFA) (0,50 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 min. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostałość rozpuszczono w metanolu, załadowano na kolumnę Varian™ SCX i przemyto CH3OH (5 ml x 2). Produkt eluowano stosując 2N NH3 w CH3OH (5 ml) i zatężono. Po preparatywnej TLC (SiO2, octan etylu/metanol = 10/1) otrzymano 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(5-bromo-2-etoksybenzylo)piperydynę (związek nr 2052) (10,2 mg, 38%): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (96%); ESI/MS m/e 539,2 (M++H, C24H29BrF2N4O3).
P r z y k ł a dy 1785-1792.
Związki według wynalazku zsyntetyzowano według metody z Przykładu 1784, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty. Dane ESI/MS i wydajności zestawiono w Tabeli 38.
T a b el a 38
Związek nr. Wzór cząsteczkowy ESI/MS m/e Wydajność (mg) Wydaj ność (%)
Przykład 1785 2053 c30H34F2N4°4 553, 4 12,7 46
Przykład 1786 2054 c27H30F2N4°3 497, 2 13, 7 55
Przykład 1787 2055 c23h28f2n4°4 463,2 10, 1 44
Przykład 1788 2056 c22H24BrF3N4°2 515, 2 7,7 30
Przykład 1789 2057 c23H27BrF2N4°3 527,0 8, 6 33
Przykład 1790 2058 c24H30F2N4°4 477,2 6,4 27
Przykład 1791 2059 c28h30f2n4°3 509, 4 6,7 26
Przykład 1792 2060 c25h32f2n4°5 507, 2 7,2 28
292
PL 192 083 B1
Przykład 1793: Wytwarzanie 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(3,4-dietoksybenzylo)piperydyny (związek nr 2065).
Do mieszaniny 4-[{N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyny (0,050 mmoli), 3,4-dietoksybenzaldehydu (0,15 mmoli), metanolu (1,2 ml) i kwasu octowego (0,050 ml) dodano NaBH3CN (0,25 mmoli) w metanolu (0,50 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 50°C przez noc. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, załadowano na kolumnę Varian™ SCX i przemyto CH3OH (5 ml x 2). Produkt eluowano stosując 2N NH3 w CH3OH (5 ml) i zatężono. Do uzyskanej substancji dodano dichlorometan (2 ml) i izocyjanian fenylu (0,10 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h, załadowano na kolumnę Varian™ SCX i przemyto CH3OH (5 ml x 2). Produkt eluowano stosując 2N NH3 w CH3OH (5 ml) i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w metanolu (0,25 ml) i dodano 4N HClw dioksanie (0,125 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w metanolu, załadowano na kolumnę Varian™ SCX i przemyto CH3OH (5 ml x 2). Produkt eluowano stosując 2N NH3 w CH3OH (5 ml) i zatężono, otrzymując 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(3,4-dietoksybenzylo)piperydynę (związek nr 2065) (21,2 mg, 84%): Czystość oznaczono metodą
RPLC/MS (97%); ESI/MS m/e 505,2 (M++H, C26H34F2N4O4).
Przykłady 1794-1808.
Związki według wynalazku zsyntetyzowano według metody z Przykładu 1793, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty. Dane ESI/MS i wydajności zestawiono w Tabeli 39.
Tabela 39
Związek nr. Wzór cząsteczkowy ESI/MS m/e Wydajność (mg) Wydajność (%)
Przykład 1794 2061 C23H27F3N4°2 449, 2 12, 6 56
Przykład 1795 2062 c23h27f3n4°3 465,2 19, 7 85
Przykład 1796 2063 c25h32f2n4°4 491,2 19, 8 81
Przykład 1797 2064 c22H24BrF3N4°2 515,2 17, 5 68
Przykład 1798 2066 c29h32f2n4°3 523,2 18, 0 69
Przykład 1799 2067 c26h34f2n4°2 473,2 21, 9 93
Przykład 1800 2068 c22h24c1f3n4°2 469,2 11,2 48
Przykład 1801 2069 c24h30f2n4°3 461, 4 20,2 88
Przykład 1802 2070 c23H27BrF2N4°3 527,2 17, 7 67
Przykład 1803 2071 c24H30F2N4°4 477,2 10, 9 46
Przykład 1804 2072 c25h32f2n4°3 475, 2 19, 3 81
Przykład 1805 2073 c29h32f2n4°3 523,2 22, 8 87
Przykład 1806 2074 c29h32f2n4°4 539,2 22, 5 84
Przykład 1807 2075 c23h27f3n4°3 465,2 14, 9 64
Przykład 1808 2076 c22h24f4n4°2 453,2 21, 9 97
PL 192 083 B1
293
P r z y k ł a d 1809: Wytwarzanie 4-[{N -amino-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(2-hydroksy-3-metylobenzylo)piperydyny (związek nr 2106).
Do mieszaniny 4-[{N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyny (0,050 mmoli), 2-hydroksy-3-metylobenzaldehydu (0,25 mmoli), metanolu (1,0 ml) i kwasu octowego (0,040 ml) dodano NaBH3CN (0,40 mmoli) w metanolu (0,50 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 50°C przez noc. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, załadowano na kolumnę Varian™ SCX i przemyto CH3OH (5 ml x 2). Produkt eluowano stosując 2N NH3 w CH3OH (5 ml) i zatężono. Uzyskaną substancję rozpuszczono w mieszaninie octan etylu/metanol = 5:1 (1 ml), załadowano na kolumnę Varian™ Si, eluowano stosując octan etylu/metanol = 5:1 (5 ml) i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w metanolu (2 ml) i dodano 4N HCl w dioksanie (0,50 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w metanolu, załadowano na kolumnę Varian™ SCX i przemyto CH3OH (5 ml x 2). Produkt eluowano stosując 2N NH3 w CH3OH (5 ml) i zatężono. Po preparatywnej TLC otrzymano 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(2-hydroksy-3-metylobenzylo)piperydynę (związek nr 2106): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (97%); ESI/MS m/e 447,0 (M++H, C23H28F2N4O3).
P r z y k ł a d y 1810-1823.
Związki według wynalazku zsyntetyzowano według metody z Przykładu 1809, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty. Dane ESI/MS i wydajności zestawiono w Tabeli 40.
T a b e l a 40
Związek nr. Wzór cząsteczkowy ESI/MS m/e Wydajność (mg) Wydajność (%)
Przykład 1810 2077 C22H25C1F2N4°3 467,2 3,7 16
Przykład 1811 2078 c24h30f2n4°4 477,2 1,9 8
Przykład 1812 2079 c30h34f2n4°4 553, 4 4,8 17
Przykład 1813 2080 c22h25c1f2n4°3 467,2 13, 5 58
Przykład 1814 2081 c22h25c1f2n4°3 467,2 13, 8 59
Przykład 1815 2082 c23h28f2n4°4 463,2 9,6 42
Przykład 1816 2105 c23h28f2n4°4 463,2 NO NO
Przykład 1817 2106 c23h28f2n4°3 447, 0 NO NO
Przykład 1818 2107 C20H23BrF2N4°2s 503,1 NO NO
Przykład 1819 2108 C25H28F2N4°2S 487,2 NO NO
Przykład 1820 2109 c20H23BrF2N4°3 487, 0 NO NO
Przykład 1821 2110 C22H28F2N4°3 435, 1 NO NO
Przykład 1822 2111 c22h24c1f3n4°2 469, 0 NO NO
Przykład 1823 2112 ^24B29BrF2^4®4 557, 0 NO NO
NO: Nie oznaczano.
P r z y k ł a d 1824: Wytwarzanie 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(3-amino-4-metylobenzylo) piperydyny(związek nr 2114).
Do mieszaniny 4-[{N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyny (0,050 mmoli), 4-metylo-3-nitrobenzaldehydu (0,25 mmoli), metanolu (1,2 ml) i kwasu octowego (0,050 ml) dodano NaBH3CN (0,50 mmoli) w metanolu (1,0 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 50°C przez noc. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, załadowa294
PL 192 083 B1 no na kolumnę Varian™ SCX i przemyto CH3OH (5 ml x 2). Produkt eluowano stosując 2N NH3 w CH3OH (5 ml) i zatężono. Uzyskaną substancję rozpuszczono w mieszaninie octan etylu/metanol = 2/1 (2 ml), załadowano na kolumnę Varian™ Si, eluowano stosując octan etylu/metanol = 2/1 (6 ml) i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w metanolu (1 ml) i dodano 4N HCl w dioksanie (0,50 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w metanolu, załadowano na kolumnę Varian™ SCX, przemyto CH3OH (5 ml x 2) i eluowano, stosując 2N NH3 w CH3OH (5 ml). Po zatężeniu otrzymano 4[{N-(2-amino-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(4-metylo-3-nitrobenzylo)piperydynę.
Mieszaninę wytworzonej powyżej 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(4-metylo-3-nitrobenzylo)piperydyny, 5% palladu na węglu aktywnym (15 mg) i metanolu (2 ml) mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej przez 4 h. Katalizator Pd odsączono Celite, a przesącz zatężono. Po preparatywnej TLC (SiO2, octan etylu/MeOH = 3/1) otrzymano 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(3-amino-4-metylobenzylo)piperydynę (związek nr 2114) (2,9 mg, 13%): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (100%); ESI/MS m/e 446,1 (M++H, C23H29F2N5O2).
P r z y k ł a d 1825: Wytwarzanie 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(3-amino-4-metoksybenzylo)piperydyny (związek nr 2113).
Związek tytułowy, 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(3-amino-4-metoksybenzylo)piperydynę (związek nr 2113), zsyntetyzowano zgodnie z metodą z Przykładu 1824, stosując odpowiadający reagent: 4,6 mg, wydajność 20%; ESI/MS m/e 462,2 (M++H, C23H29F2N5O3).
P r z y k ł a d 1826: Wytwarzanie 1-(3-amino-4-hydroksybenzylo)-4-[{N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo] piperydyny.
Do mieszaniny 4-[{N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyny (0,35 mmoli), 4-hydroksy-3-nitrobenzaldehydu (1,22 mmoli), metanolu (3,8 ml) i kwasu octowego (0,175 ml) dodano NaBH3CN (1,58 mmoli) w metanolu (3,2 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 50°C przez noc. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, załadowano na kolumnę Varian™ SCX i przemyto CH3OH. Produkt eluowano stosując 2N NH3 w CH3OHi zatężono. Uzyskaną substancję rozpuszczono w mieszaninie octan etylu/metanol = 5/1, załadowano na kolumnę Varian™ Si, eluowano stosując octan etylu/metanol = 5/1 (10 ml) i zatężono, otrzymując 4-[{N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(4-hydroksy-3-nitrobenzylo)piperydynę (175 mg, 87%).
Mieszaninę wytworzonej powyżej 4-[{N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(4-hydroksy-3-nitrobenzylo)piperydyny, 10% palladu na węglu aktywnym (45 mg) i metanolu (5 ml) mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej przez 2 h. Katalizator Pd odsączono, a przesącz zatężono otrzymując 1-(3-amino-4-hydroksybenzylo)-4-[{N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]piperydynę (100 mg, 60%).
P r z y k ł a d 1827: Wytwarzanie 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(3-amino-4-hydroksybenzylo)piperydyny (związek nr 2141).
Do roztworu 1-(3-amino-4-hydroksybenzylo)-4-[{N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyny (20,0 mg, 0,035 mmoli) w metanolu (1 ml) dodano 4N HCl w dioksanie (0,50 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Roztwór zatężono, pozostałość rozpuszczono w metanolu, załadowano na kolumnę Varian™ SCX, przemyto CH3OH (5 ml x 2) i eluowano, stosując 2N NH3 w CH3OH (5 ml). Po zatężeniu otrzymano 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(3-amino-4-hydroksybenzylo)piperydynę (związek nr 2141) (17,6 mg, wydajność ilościowa): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (85%); ESI/MS m/e 448,3 (M++H, C22H27F2N5O3).
P r zyk ł a d y 1828-1831.
Związki według wynalazku zsyntetyzowano według metody z Przykładów 1826 i 1827, stosując odpowiednio odpowiadające reagnety. Po preparatywnej TLC (SiO2), w razie potrzeby, otrzymano żądaną substancję. Dane ESI/MS i wydajności ostatniego etapu podaje Tabela 41.
PL 192 083 B1
295
T a b e l a 41
Związek nr. Wzór cząsteczkowy ESI/MS m/e Wydajność (mg) Wydajność (%)
Przykład 1828 2140 C23H27F2N5°4 476, 3 6,7 28, 4
Przykład 1829 2144 c24h30f3n5°3 494,2 18,7 82, 0
Przykład 1830 2145 c23h28f3n5°3 480, 3 19, 8 63, 7
Przykład 1831 2146 c24h28f3n5°4 508,3 13, 5 81,7'
P r z y k ł a d 1832: Wytwarzanie 1-(3-amino-4-chlorobenzylo)-4-[[N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyny.
Do mieszaniny 4-[{N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyny (0,14 mmoli), 4-chloro-3-nitrobenzaldehydu (0,50 mmoli), metanolu (1,5 ml) i kwasu octowego (0,070 ml) dodano NaBH3CN (0,63 mmoli) w metanolu (1,3 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 50°C przez noc. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, załadowano na kolumnę Varian™ SCX i przemyto CH3OH. Produkt eluowano stosując 2N NH3 w CH3OH i zatężono. Uzyskaną substancję rozpuszczono w mieszaninie octan etylu/metanol = 5/1, załadowano na kolumnę Varian™ Si, eluowano stosując octan etylu/metanol = 5/1 (6 ml) i zatężono, otrzymując 4-[(N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(4-chloro-3-nitrobenzylo)piperydynę (44 mg, 53%): ESI/MS m/e 596,3 (M++H).
Mieszaninę 4-[(N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(4-chloro-3-nitrobenzylo)piperydyny (121 mg, 0,20 mmoli), 10% palladu na węglu aktywnym (85 mg), octanu etylu (10 ml) i metanolu (1 ml) mieszano w atmosferze wodoru w temperaturze pokojowej przez 19 h. Katalizator Pd odsączono a przesącz zatężono, otrzymując 1-(3-amino-4-chlorobenzylo)-4-[{N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]piperydynę (78 mg, 68%).
P r z y k ł a d 1833: Wytwarzanie 1-(3-amino-4-chlorobenzylo)-4-[{N -(2-amino-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyny (związek nr 2142).
Związek tytułowy, 1-(3-amino-4-chlorobenzylo)-4-[{N-(2-amino-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]piperydynę (związek nr 2142) zsyntetyzowano zgodnie z metodą z Przykładu 1832, stosując odpowiadający reagent: 13,7 mg, 98%); Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (83%); ESI/MS m/e 466,2 (M++H, C22H26ClF2N5O2).
P r z y k ł a d 1834: Wytwarzanie 1-(3-acetylamino-4-hydroksybenzylo)-4-[[N -(2-amino-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyny (związek nr 2148).
Do mieszaniny 1-(3-amino-4-hydroksybenzylo)-4-[{N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyny (27 mg, 0,049 mmoli), (piperydynometylo)polistyrenu (2,7 mmol/g, 60 mg, 0,15 mmoli) i dichlorometanu (2 ml) dodano bezwodnik octowy (0,12 mmoli) w dichlorometanie (0,12 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 h. Mieszaninę załadowano na kolumnę VarianTM SCX i przemyto CH3OH. Produkt eluowano stosując 2N NH3 w CH3OH i zatężono, otrzymując 1-(3-acetyloamino-4-hydroksybenzylo)-4-[{N -(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]piperydynę (30 mg, wydajność ilościowa): ESI/MS m/e 590,4 (M++H, C29H37F2N5O6.
Do roztworu otrzymanej powyżej 1-(3-acetyloamino-4-hydroksybenzylo)-4-[{N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyny w metanolu (1 ml) dodano 4N HCl w dioksanie (0,50 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Roztwór zatężono, pozostałość rozpuszczono w metanolu, załadowano na kolumnę Varian™ SCX, przemyto CH3OH (5 ml x 2) i eluowano, stosując 2N NH3 w CH3OH (5 ml). Po zatężeniu i preparatywnej TLC (SiO2, AcOEt/MeOH = 3:2) otrzymano 1-(3-acetyloamino-4-hydroksybenzylo)-4-[{N-(2-amino-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]piperydynę (związek nr 2148) (2,3 mg, 9,2%): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (98%); ESI/MS m/e 490,3 (M++H, C24H29F2N5O4).
296
PL 192 083 B1
P r zyk ł a dy 1835-1839.
Związki według wynalazku zsyntetyzowano według metody z Przykładów 1826 i 1834, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty. Dane ESI/MS i wydajności zestawiono w Tabeli 42.
T a b el a 42
Związek nr. Wzór cząsteczkowy ESI/MS m/e Wydajność (mg) Wydajność (%)
Przykład 1835 2143 C25H29F2N5°5 518, 3 4,8 45
Przykład 1836 2147 C25H31F2N5°4 504,3 3, 0 23
Przykład 1837 2154 C26H32F3N5°4 536, 4 4,1 66
Przykład 1838 2155 c25H30F3N5°4 522, 3 5, 5 71
Przykład 1839 2156 c26H30F3N5°5 550, 3 7,0 78
P r z y k ł a d 1840: Wytwarzanie 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(3-metyloamino-4-hydroksybenzylo)piperydyny (związek nr 2160).
Do mieszaniny 4-{N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo] -1-(3-amino-4-hydroksybenzylo)piperydyny (20,4 mg, 0,037 mmoli), 37% HCHO roztwór (3,0 mg, 0,037 mmoli), kwasu octowego (0,10 ml) i metanolu (1,3 ml) dodano NaBH3CN (7,0 mg) w metanolu (0,2 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez noc. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, załadowano na kolumnę Varian™ SCX i przemyto CH3OH (5 ml x 2). Produkt eluowano stosując 2N NH3 w CH3OH (8 ml) i zatężono, otrzymując 4-[{N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(3-metyloamino-4-hydroksybenzylo)piperydynę.
Do roztworu otrzymanej powyżej 4-[{N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(3-metyloamino-4-hydroksybenzylo)piperydyny w metanolu (1,0 ml) dodano 4N HCl w dioksanie (1,0 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 h. Roztwór zatęźono, pozostałość rozpuszczono w metanolu (1 ml), załadowano na kolumnę Varian™ SCX, przemyto CH3OH (5 ml x 2) i eluowano, stosując 2N NH3 w CH3OH (8 ml). Po zatężeniu i preparatywnej TLC (SiO2) otrzymano 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(3-metyloamino-4-hydroksybenzylo)piperydynę (związek nr 2160) (3,4 mg, 20%): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (96%); ESI/MS m/e 462,4 (M++H, C23H29F2N5O3).
P r zyk ł a dy 1841-1844.
Związki według wynalazku zsyntetyzowano według metody z Przykładów 1826 i 1840, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty. Dane ESI/MS i wydajności zestawiono w Tabeli 43.
T a b el a 43
Związek nr. Wzór cząsteczkowy ESI/MS m/e Wydajność (mg) Wydajność (%)
Przykład 1841 2159 C24H31F2N5°3 476, 3 7,6 48
Przykład 1842 2161 C23H28C1F2N5°2 480, 3 7,3 45
Przykład 1843 2162 C25H32F3N5°3 508, 4 6, 0 24
Przykład 1844 2163 c24H30F3N5°3 494, 3 4,3 15
PL 192 083 B1
297
P r z y k ł a d 1845: Wytwarzanie 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(benzo[c]furazan-5-yl)piperydyny (związek nr 2130).
Mieszaninę 4-[{N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyny (0,050 mmoli), 5-(bromometylo)benzo[c]furazanu (0,75 mmoli), (piperydynometylo)polistyrenu (2,6-2,8 mmoli/g, 60 mg, 0,15 mmoli), metanolu (0,2 ml), acetonitrylu (1,0 ml) i chloroformu (0,50 ml) mieszano w temperaturze 50°C przez noc. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, załadowano na kolumnę Varian™ SCX i przemyto CH3OH (5 ml x 2). Produkt eluowano stosując 2N NH3 w CH3OH (5 ml) i zatężono. Do uzyskanej substancji dodano chloroform (1,5 ml) i izocyjanian fenylu (0,075 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1h, załadowano na kolumnę Varian™ SCX i przemyto CH3OH (5ml x 2). Produkt eluowano stosując 2N NH3 w CH3OH (5 ml) i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w metanolu (1ml) i dodano 4N HClw dioksanie (0,50 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w metanolu, załadowano na kolumnę Varian™ SCX, przemyto CH3OH (5 ml x 2), i eluowano, stosując 2N NH3 w CH3OH (5 ml). Po zatężeniu i preparatywnej TLC (SiO2, octan etylu/MeOH = 5/1) otrzymano 4-[[N-(2-amino-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(benzo[c]furazan-5-yl)piperydynę (związek nr 2130) (3,6 mg, 16%): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (87%); ESI/MS m/e 459,3 (M++H, C22H24F2N6O3).
P r z y kła d 1846: Wytwarzanie 4-[{N -(2-amino-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(3,5-dimetyloizoksazol-4-ilo)piperydynę (związek nr 2131).
Związek tytułowy, 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(3,5-dimetyloizoksazol-4-ilo)piperydynę (związek nr 2131), zsyntetyzowano według metody z Przykładu 1845, stosując odpowiadający reagent: 3,8 mg, wydajność 18%; ESI/MS m/e 436,2 (M++H, C21H27F2N5O3).
P r z y k ł a d 1847: Wytwarzanie 4-[{N-(2-amino-5-chlorobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-{4-(trifluorometylotio)benzylo}piperydyny (związek nr 1616).
Mieszaninę 4-[{N-(2-amino-5-chlorobenzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyny (16,2 mg, 0,050 mmoli), bromku 4-(trifluorometylotio)benzylu (20,3 mg, 0,075 mmoli), piperydynometylopolistyrenu (60 mg), acetonitrylu (1,0 ml) i chloroformu (0,50 ml) mieszano w temperaturze 60 °C przez 15 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono załadowano na kolumnę Varian™ SCX i przemyto CH3OH (15 ml). Produkt eluowano, stosując 2N NH3 w CH3OH (5 ml) i zatężono, otrzymując 4-[{N-(2-amino-5-chlorobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-{4-(trifluorometylotio)benzyl}piperydynę (związek nr 1616) (21,9 mg, 85%): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (96%); ESI/MS m/e 545,2 (M++H, C23H26ClF3N4O2S).
Przykład 1848-1868.
Związek według wynalazku zsyntetyzowano metodą z Przykładu 1847, stosując odpowiadający reagent. Po preparatywnej TLC, w razie potrzeby, otrzymano żądaną substancję. Dane ESI/MS i wydajności zestawiono w Tabeli 44.
Tabela 44
Związek nr. Wzór cząsteczkowy ESI/MS m/e Wydajność (mg) Wydajność (%)
Przykład 1848 1617 c23H26BrF3N4°2s 559, 0 21, 0 75
Przykład 1849 1777 c23h25c12f3n4°2 517, 0 16, 3 63, 0
Przykład 1850 1778 c24h29f3n4°2 463,2 9,5 41,1
Przykład 1851 1779 c24h27f3n4°4 493,2 12, 7 51, 6
298
PL 192 083 B1
Przykład 1852 1780 c23H26BrF3N4°2 527, 0 16, 4 62,2
Przykład 1853 1781 C23H27F3N4°3 465,2 10, 0 28, 7
Przykład 1854 1782 c25h29f3n4°2 475,2 12,2 34,3
Przykład 1855 1783 C24H26F3N5°2 474,2 17,2 48, 4
Przykład 1856 1784 c23h27f3n4°2 449,2 11, 3 33, 6
Przykład 1857 1788 c25h31f3n4°2 477,2 10, 0 42, 0
Przykład 1858 1789 c24h29f3n4°3 479,2 10, 0 27, 9
Przykład 1859 1792 c24h30f2n4°2 445,2 5,9 26, 5
Przykład 1860 1793 c22h24c12f2n4°2 485,2 9,2 37, 9
Przykład 1861 1794 c23h28f2n4°2 431,2 5,7 26, 5
Przykład 1862 1795 c23h26f2n4°4 461,2 6, 0 26, 1
Przykład 1863 1796 c22H25BrF2N4°2 497,0 10, 5 42, 4
Przykład 1864 1797 c22h26f2n4°3 433,2 3, 5 16,2
Przykład 1865 1798 c23h28f2n4°3 447,2 5, 6 25, 1
Przykład 1866 1799 c24h28f2n4°2 443,2 5, 5 24, 9
Przykład 1867 1800 c23h25f2n5°2 442,2 9,4 42, 6
Przykład 1868 1801 c22h26f2n4°2 417,2 6, 5 31,2
P r z y k ł a d 1869: Wytwarzanie 4-[{N -(2-amino-5-trifluorometoksybenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(4-bromobenzylo)piperydyny (związek nr 1910).
Mieszaninę 4-[{N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-5-trifluorometoksybenzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyny (0,050 mmoli), bromku 4-bromobenzylu (0,060 mmoli), piperydynometylopolistyrenu (60 mg), acetonitrylu (0,8 ml) i chloroformu (0,5 ml) mieszano w temperaturze 60°C przez 12 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, załadowano na kolumnę Varian™ SCX i przemyto 50% CHCl3/CH3OH (10 ml) i CH3OH (10 ml). Produkt eluowano, stosując 2N NH3 w CH3OH (5 ml) i zatężono. Do uzyskanej substancji dodano 4N HCl w 1,4-dioksanie (2 ml) i roztwór mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Po zatężeniu i preparatywnej TLC otrzymano 4-[{N-(2-amino-5-trifluorometoksybenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(4-bromobenzylo)piperydynę (związek nr 1910) (6,5 mg, 24%): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (96%); ESI/MS m/e 545 (M++H, C23H26BrF3N4O3).
P r z y k ł a dy 1870-1873.
Związki według wynalazku zsyntetyzowano według metody z Przykładu 1869, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty. Dane ESI/MS i wydajności zestawiono w Tabeli 45.
T a b el a 45
Związek nr. Wzór cząsteczkowy ESI/MS m/e Wydajność (mg) Wydajność (%)
Przykład 1870 1911 C23H25C12F3N4°3 533 10, 6 39,7
Przykład 1871 1912 C23H27F3N4°4 481 12,5 52, 0
Przykład 1872 1913 C25H31F3N4°3 493 7,5 30, 5
Przykład 1873 1914 c24h29f3n4°3 479 11, 0 46, 0
PL 192 083 B1
299
P r z y k ł a d 1874: Wytwarzanie 4-[{N-(2-amino-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(benzo[d]imidazol-5-ilo)piperydyny (związek nr 2186).
Mieszaninę 4-[{N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyny (0,060 mmoli), 1-(tert-butoksykarbonylo)-6-(bromometylo)benzo[d]imidazolu (15, 6 mg, 0,050 mmoli), (piperydynometylo)polistyrenu (86 mg) i acetonitrylu (2 ml) mieszano w temperaturze 50°C przez 3 h. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano izocyjanian fenylu (30 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h, załadowano na kolumnę Varian™ SCX i przemyto CH3OH (5 ml) i CHCl3 (5 ml). Produkt eluowano, stosując 2N NH3 w CH3OH (3 ml) i zatężono.
Uzyskaną substancję rozpuszczono w metanolu (1 ml) i dodano 4N HCl w dioksanie (1 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, załadowano na kolumnę Varian™ SCX i przemyto CH3OH i dichlorometanem. Produkt eluowano, stosując 2N NH3 w CH3OH i zatężono. Po preparatywnej TLC (SiO2/AcOEt/MeOH = 3:1) otrzymano 4-[{N-(2-amino-5-trifluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(benzo[d]imidazol-5-ilo)piperydynę (związek nr 2186) (1,9 mg, 7,8%): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (100%); ESI/MS m/e 489,4 (M++H, C24H27F3N6O2).
P r z y k ł a d 1875: Wytwarzanie 4-[{N -(2-amino-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(benzo[c]tiadiazol-5-ilo)piperydyny (związek nr 2184).
Do mieszaniny 5-(hydroksymetylo)benzo[c]tiadiazolu (8,3 mg, 0,050 mmoli), (piperydynometylo)polistyrenu (86 mg) i chloroformu (1 ml) dodano chlorek metanosulfonylu (0,0042 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 h. Dodano acetonitryl (1 ml) i 4-[{N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]piperydynę (0,060 mmoli) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 50°C przez 3 h. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, dodano izocyjanian fenylu (30 mg) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h, załadowano na kolumnę Varian™ SCX i przemyto CH3OH (5 ml) i CHCl3 (5 ml). Produkt eluowano, stosując 2N NH3 w CH3OH (3 ml) i zatężono. Uzyskaną substancję rozpuszczono w dichlorometanie (1 ml) i dodano 1M chlorotrimetylosilan i 1M fenol w dichlorometanie (1 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 h, załadowano na kolumnę Varian™ SCX i przemyto CH3OH i dichlorometanem. Produkt eluowano, stosując 2N NH3 w CH3OH i zatężono. Po preparatywnej TLC (SiO2, AcOEt/MeOH = 3:1) otrzymano 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(benzo[c]tiadiazol-5-ilo)piperydynę (związek nr 2184) (1,3 mg, 5,5%): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (100%); ESI/MS m/e 475,2 (M++H, C22H24F2N6O2S).
P r z y k ł a d 1876: Wytwarzanie 4-[{N-(2-amino-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(benzo[c]tiadiazol-5-ilo)piperydyny (związek nr 2185).
Związek tytułowy, 4-[{N-(2-amino-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(benzo[c]tiadiazol-5-ilo)piperydynę (związek nr 2185) zsyntetyzowano według metody z przykładu 1875, stosując odpowiadający reagent: 7,2 mg, wydajność 28%; ESI/MS m/e 507,4 (M++H, C23H25F3N6O2S).
P r z y k ł a d 1877: Wytwarzanie 4-[[N-(2-amino-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(2-amino-4-chlorobenzylo)piperydynę (związek nr 1919).
Mieszaninę 4-[{N-(2-amino-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyny (0,050 mmoli), chlorku 4-chloro-2-nitrobenzylu (0,050 mmoli), piperydynometylopolistyrenu (60 mg), acetonitrylu (1,0 ml) i chloroformu (0,7 ml) mieszano przez noc w temperaturze 50°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, załadowano na kolumnę Varian™ SCX i przemyto 50% CHCl3/CH3OH (10 ml) i CH3OH (10 ml). Produkt eluowano, stosując 2N NH3 w CH3OH (5 ml) i zatężono. Do uzyskanej substancji dodano etanol (3 ml) i 10% Pd-C (15 mg), i mieszaninę mieszano w atmosferze H2 w temperaturze pokojowej przez 1,5 h. Po filtracji, zatężeniu i preparatywnej TLC otrzymano 4-[[N-(2-amino-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(2-amino-4-chlorobenzylo)piperydynę (związek nr 1919) (5,1 mg, 14%): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (90%); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 1,09-1,32 (m, 4H), 1,41-1,59 (m, 1H), 1,66 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 1,88 (t, J = 11,5 Hz, 2H), 2,82 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,17 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,42 (s, 2H), 4,05 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,85 (br s, 1H), 5,92 (br s, 2H), 6,25-6,36 (m, 1H), 6,55-6,66 (m, 1H), 6,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H); ESI/MS m/e 498,2 (M++H, C23H27ClF3N5O2).
P r z y k ł a d y 1878 i 1879.
Związki według wynalazku zsyntetyzowano według metody z Przykładu 1877, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty. Dane ESI/MS i wydajności zestawiono w Tabeli 46.
300
PL 192 083 B1
Tabela 46
Związek nr. Wzór cząsteczkowy ESI/MS m/e Wydajność (mg) Wydajność (%)
Przykład 1878 1920 c22H26c1f2n5°2 466, 2 3, 5 10, 0
Przykład 1879 1922 c23h27c1f3n5°3 514,2 1,2 3,1
P r z y k ł a d 1880: Wytwarzanie 4-[{N-(2-amino-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(benzo[d]oksazol-5-ilo)piperydyny (związek nr 2188).
Roztwór 1-(3-amino-4-hydroksybenzylo)-4-[{N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyny (34,8 mg, 0,060 mmoli), wytworzonej zgodnie z metodą z Przykładu 1826, w THF (2 ml) zadano ortomrówczanem trietylu (0,033 ml, 3,3 równ.) i p-toluenosulfonianem pirydyniowym (2 mg, 0,4 równ.). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc we wrzeniu. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę zatężono. Pozostałość rozpuszczono w AcOEt, załadowano na kolumnę BondElut™ Si, eluowano stosując octan etylu/metanol = 4/1, i zatężono.
Uzyskaną substancję rozpuszczono w AcOEt (1,5 ml) i dodano 4N HClw dioksanie (0,5 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, pH ustawiono na pH 10 za pomocą 5M wodnego roztworu NaOH i ekstrahowano AcOEt. Ekstrakt zatężono i oczyszczono metodą RPLC (SiO2, AcOEt/MeOH = 4:1), otrzymując 4-[{N-(2-amino-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(benzo[d]oksazol-5-ilo)piperydynę (związek nr 2188) (1,6 mg, 5%): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (94%); ESI/MS m/e 490,3 (M++H, C24H26F3N5O3).
Przykład 1881: Wytwarzanie 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(2-okso-2,3-dihydro-1,3-benzoksazol-5-ilo)piperydyny (związek nr 2190).
Do mieszaniny 1-(3-amino-4-hydroksy)-4-[{N-(2-(tert-butoksykarbonyloamino)-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyny (22 mg, 0,040 mmoli), NaHCO3 (0,040 mmoli), wody (0,7 ml) i metanol (1,5 ml) dodano chloromrówczan fenylu (0,046 mmoli) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 h. Dodano 1N roztwór NaOH (0,040 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez dodatkowe 1,5 h. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w metanolu, załadowano na kolumnę Varian™ SCX i przemyto CH3OH (5 ml x 2). Produkt eluowano stosując 2N NH3 w CH3OH (5 ml) i zatężono.
Do uzyskanej substancji dodano 1M chlorotrimetylosilan i 1M fenol w dichlorometanie (2 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 h i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w metanolu, załadowano na kolumnę Varian™ SCX i przemyto CH3OH (5 ml x 2). Produkt eluowano, stosując 2N NH3 w CH3OH (5 ml) i zatężono. Po preparatywnej TLC (SiO2, AcOEt /MeOH = 5:2) otrzymano 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(2-okso-2,3-dihydro-1,3-benzoksazol-5-ilo)piperydynę (związek nr 2190) (4,1 mg, 22%): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (100%); ESI/MS m/e 474,2 (M++H, C23H25F2N5O4).
Przykłady 1882-1884.
Związki według wynalazku zsyntetyzowano według metody z Przykładu 1881, stosując odpowiednio odpowiadający reagent (do wytworzenia związków 2192 i 2193 użyto chlorotionomrówczan fenylu zamiast chloromrówczanu fenylu). Dane ESI/MS i wydajności zestawiono w Tabeli 47.
Tabela 47
Związek nr. Wzór cząsteczkowy ESI/MS m/e Wydajność (mg) Wydajność (%)
Przykład 1882 2191 C24H26F3N5°4 506, 3 3,1 10
Przykład 1883 2192 C23H25F2N5°3S 490, 2 6, 9 35
Przykład 1884 2193 c24h26f3n5°3s 522,2 3, 6 11
PL 192 083 B1
301
P r zykład porówn a wcz y 36: Wytwarzanie 4-[(N-(1-(9-fluorenylometoksykarbonylo)piperydyn-4-ylometylo)karbamoilometylo}aminometylo]-3-metoksyfenyloksymetylopolistyrenu.
Do roztworu chlorowodorku 1-(9-fluorenylometoksykarbonylo)-4-(glicyloaminometylo)piperydyny (10 mmoli) w DMF (65 ml) dodano kwas octowy (0,3 ml), triacetoksyborowodorek sodu (1,92 g), i 4-formylo-3-(metoksyfenyloksymetylo)polistyren (1 mmol/g, 200 g). Mieszaninę wytrząsano przez 2 h i przesączono. Żywicę przemyto MeOH, DMF, CH2Cl2 i metanolem i wysuszono, otrzymując żądaną substancję.
P r zyk ł a dy 1885-2000: Ogólna metodyka syntezy 4-aminometylopiperydyn w fazie stałej.
Do mieszaniny odpowiadającego kwasu (1,6 mmoli), HBTU (1,6 mmoli) i DMF (6 ml) dodano diizopropyloetyloaminę (3,6 mmoli) i mieszaninę wytrząsano przez 2 min. Dodano 4-[{N-(1-(9-fluorenylometoksykarbonylo)piperydyn-4-ylmetylo)karbamoilometylo}aminometylo]-3-metoksyfenyloksymetylopolistyren (0,4 mmoli) i mieszaninę wytrząsano przez 1 h i przesączono. Żywicę przepłukano DMF i CH2Cl2 i wysuszono.
Mieszaninę uzyskanej żywicy, piperydyny (3,2 ml) i DMF (12,8 ml) wytrząsano przez 10 min i przesączono. Żywicę przemyto DMF i CH2Cl2 i wysuszono.
Do suchej żywicy (0,05 mmoli) dodano mieszaninę NaBH(OAc)3 (0,25 mmoli), AcOH (0,025 ml) i DMF (1 ml). Dodano odpowiadający aldehyd (2,5 mmoli) i mieszaninę wytrząsano przez 2 h, następnie przesączono i przemyto CH3OH, 10% diizopropyloetyloaminą w DMF, DMF, CH2Cl2, i CH3OH. Mieszaninę żywicy, wody (0,050 ml) i kwasu trifluorooctowego (0,95 ml) wytrząsano przez 1 h i przesączono. Żywicę przemyto CH2Cl2 i CH3OH. Przesącz i przemywki połączono i zatężono. Surową substancję załadowano na kolumnę Varian™ SCX i przemyto CH3OH (15 ml). Produkt eluowano, stosując 2N NH3 w CH3OH (5 ml) i zatężono. Po ewentualnej preparatywnej TLC lub HPLC, w razie potrzeby, otrzymano żądaną substancję. Dane ESI/MS i wydajności zestawiono w Tabeli 48.
T abela 48
Związek nr. Wzór cząsteczkowy ESI/MS m/e Wydajność (mg) Wydajność (%)
Przykład 1885 1923 c23H25BrF3N3°2s 544 15, 7 87
Przykład 1886 1924 c24h28f3n3°3s 496 14, 6 89
Przykład 1887 1925 c23h25f4n3°2s 484 11,7 73
Przykład 1888 1926 c23h24f5n3°2s 502 13, 9 84
Przykład 1889 1927 c23h26f3n3°3s 482 10, 7 67
Przykład 1890 1928 c24h26f3n3°4s 510 14, 3 85
Przykład 1891 1929 c26h30f3n3°2s 506 14,7 88
Przykład 1892 1930 c24h28f3n3°2s2 512 14, 4 85
Przykład 1893 1931 c25h30f3n3°2s 494 14, 3 88
Przykład 1894 1932 c25h28f3n3°3s 509 7, 1* 35
Przykład 1895 1933 c25h30f3n3°2s 494 14,3 88
Przykład 1896 1934 c26h32f3n3°2s 509 14, 4 86
Przykład 1897 1935 c23h25f3n4°4s 511 14, 9 88
Przykład 1898 1936 c24h28f3n3°2s 480 13, 3 84
Przykład 1899 1937 c26h32f3n3°2s 509 11,1 66
Przykład 1900 1938 c23H27Br2N3°2 538 5, 3* 25
Przykład 1901 1939 c24H30BrN3°3 488 5, 0* 25
Przykład 1902 1940 ^23B27BrF^3®2 476 4, 9* 25
302
PL 192 083 B1
Przykład 1903 1941 c23H26BrF2N3°2 494 6, 1* 30
Przykład 1904 1942 c23H28BrN3°3 474 1,7* 9
Przykład 1905 1943 c24H28BrN3°4 502 6, 6* 32
Przykład 1906 1944 c26H32BrN3°2 498 7, 0* 35
Przykład 1907 1945 c24H30BrN3°2s 504 11,1 67
Przykład 1908 1946 c25H32BrN3°2 488 3, 2* 16
Przykład 1909 1947 c25H30BrN3°3 500 5,7 35
Przykład 1910 1948 c25H32BrN3°2 486 4, 9* 25
Przykład 1911 1949 c26H34BrN3°2 500 6,7* 33
Przykład 1912 1950 c23H27BrN4°4 503 5, 0* 25
Przykład 1913 1951 c24H30BrN3°2 472 5,1* 26
Przykład 1914 1952 c22H24Br2FN3°2 542 14, 9 83
Przykład 1915 1953 c23H27BrFN3°3 492 13, 9 86
Przykład 1916 1954 c22H24BrF2N3°2 480 12, 5 79
Przykład 1917 1955 c22H23BrF3N3°2 498 13, 2 80
Przykład 1918 1956 c22H25BrFN3°3 478 7,0 44
Przykład 1919 1957 c23H25BrFN3°4 506 4, 0* 20
Przykład 1920 1958 c25H29BrFN3°2 502 14, 6 88
Przykład 1921 1959 c23H27BrFN3°2s 508 13, 1 78
Przykład 1922 1960 c24H29BrFN3°2 490 13, 8 85
Przykład 1923 1961 c24H27BrFN3°3 504 2, 7* 13
Przykład 1924 1962 c24H29BrFN3°2 490 12, 7 78
Przykład 1925 1963 c25H31BrFN3°2 504 13, 5 81
Przykład 1926 1964 c22H24BrFN4°4 507 14, 8 88
Przykład 1927 1965 c23H27BrFN3°2 476 12, 1 77
Przykład 1928 1966 c25H31BrFN3°2 504 13, 4 80
Przykład 1929 1967 c22H26BrFN4°2 477 4,7* 20
Przykład 1930 1968 c23h29fn4°3 429 6, 9* 32
Przykład 1931 1969 c22h27fn4°3 415 3, 7* 17
Przykład 1932 1970 c23h27fn4°4 443 5, 4* 24
Przykład 1933 1971 c25h31fn4°2 439 4,3* 20
Przykład 1934 1972 C23H29FN4O2S 445 6,2* 28
Przykład 1935 1973 c24h31fn4°2 427 6, 3* 29
Przykład 1936 1974 c24h31fn4°2 427 4, 9* 23
Przykład 1937 1975 c22h26fn5°4 444 5, 9* 27
PL 192 083 B1
303
Przykład 1938 1976 C23H29FN4°2 413 6,7* 32
Przykład 1939 1977 C23H26FN5°2 424 5,1* 24
Przykład 1940 1978 c25h33fn4°2 441 6, 3* 29
Przykład 1941 1979 c25h30f2n4°2 457 8, 0* 35
Przykład 1942 1980 c24h28f2n4°3 459 6, 0* 26
Przykład 1943 1981 c22h25f2n5°4 4 62 9,3* 41
Przykład 1944 1982 c23h25f2n5°2 442 6, 0* 27
Przykład 1945 1983 c25h32f2n4°2 459 8, 3* 37
Przykład 1946 1984 c22H26BrIN4°2 585 9, 7* 36
Przykład 1947 1985 C23H29IN4O3 537 9,2* 36
Przykład 1948 1986 c22h27in4°3 523 5,8* 23
Przykład 1949 1987 C23H27IN4O4 551 8,2* 32
Przykład 1950 1988 c25h31in4°2 547 6,7* 26
Przykład 1951 1989 c23h29in4°2s 553 6, 4* 25
Przykład 1952 1990 c24h31in4°2 535 7,2* 29
Przykład 1953 1991 c24h29in4°3 549 5, 6* 22
Przykład 1954 1992 C24H31IN4O2 535 6,2* 25
Przykład 1955 1993 C22H26IN5°4 552 10,2* 40
Przykład 1956 1994 c23h29in4°2 521 7,5* 30
Przykład 1957 1995 c23h26in5°2 532 6, 8* 27
Przykład 1958 1996 c25h33in4°2 549 7,1* 28
Przykład 1959 1997 c25h33in4°2 549 3, 0* 12
Przykład 1960 1998 c22H25BrClN3°2 478 7, 6* 39
Przykład 1961 1999 c23h28c1n3°3 430 7, 0* 39
Przykład 1962 2000 c22h25c1fn3O2 418 14,1 102
Przykład 1963 2001 c22h26c1n3°3 416 6, 3* 36
Przykład 1964 2002 c23h26c1n3°4 444 7, 1* 39
Przykład 1965 2003 c25h30c1n3°2 440 15, 3 105
Przykład 1966 2004 C23H28CIN3O2S 446 8,4* 45
Przykład 1967 2005 c24h30c1n3°2 428 7, 4* 41
Przykład 1968 2006 C24H30CIN3O2 428 13, 8 98
Przykład 1969 2007 c22h25c1n4°4 445 16, 0 109
Przykład 1970 2008 c23h28c1n3°2 414 14,1 103
Przykład 1971 2009 c23h25c1n4°2 425 14, 8 106
Przykład 1972 2010 c25H32c1n3°2 442 14,5 99
304
PL 192 083 B1
Przykład 1973 2011 C25H32C1N3°2 442 14, 5 99
Przykład 1974 2012 c22H24Br2clN3°2 558 12, 8* 58
Przykład 1975 2013 c23H27BrClN3°3 508 8, 6* 42
Przykład 1976 2014 c22H25BrClN3O3 494 6, 0* 30
Przykład 1977 2015 C23H25BrClN3O4 522 8, 4* 40
Przykład 1978 2016 c25H29BrC1N3°2 518 17, 6 103
Przykład 1979 2017 c23H27BrC1N3°2s 524 17,1 99
Przykład 1980 2018 c24H29BrClN3°2 506 14,7 88
Przykład 1981 2019 C24H27BrClN3O3 520 8, 0* 38
Przykład 1982 2020 c24H29BrC1N3°2 506 14,7 88
Przykład 1983 2021 C22H24BrClN4O4 523 12, 0* 57
Przykład 1984 2022 c23H27BrClN3°2 492 8, 5* 42
Przykład 1985 2023 c23H24BrClN4°2 503 6, 3* 31
Przykład 1986 2024 c25H31BrClN3°2 520 9, 6* 46
Przykład 1987 2025 c25H31BrClN3°2 520 15, 0 87
Przykład 1988 2026 c22H23BrClF2N3°2 514 15, 8 93
Przykład 1989 2027 c22H26Br2N4°2 537 10, 7* 42
Przykład 1990 2028 c23H29BrN4°3 489 8, 5* 36
Przykład 1991 2029 c22H27BrN4°3 475 7, 5* 32
Przykład 1992 2030 c23H27BrN4°4 503 6, 8* 28
Przykład 1993 2031 c25H31BrN4°2 499 6, 2* 26
Przykład 1994 2032 c24H29BrN4°3 501 8, 9* 37
Przykład 1995 2033 c24H31BrN4°2 487 9, 1* 39
Przykład 1996 2034 c22H26BrN5°4 504 6, 4* 26
Przykład 1997 2035 c23H29BrN4°2 473 6, 5* 28
Przykład 1998 2036 c23H26BrN5°2 484 6, 3* 27
Przykład 1999 2037 c25H33BrN4°2 501 5, 4* 22
Przykład 2000 2038 c22H25BrF2N4°2 495 5, 4* 23
*Wydajność soli z TFA
P r z y k ł a d 2001: Wytwarzanie 1-(3-karbamoilobenzylo)-4-[{N-(3-(trifluorometylo)benzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyny (związek nr 924).
Do roztworu 1-(3-karboksybenzylo)-4-[{N-(3-(trifluorometylo)benzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyny (19,4 mg, 0,041 mmoli) w CHCl3 (2,5 ml) dodano EDCI (10,7 mg), wodzian 1-hydroksybenzotriazolu (7,5 mg), Et3N (15,4 mg), 0,5 M NH3 w dioksanie (0,1 ml, 0,05 mmoli) i DMF (0,5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C przez 20 h, przemyto 2N wodnym roztworem NaOH (2x2 ml) i solanką (1 ml). Po filtracji przez filtr membranowy z PTFE usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 1-(3-karbamoilobenzylo)-4-[{N-(3-(trifluorometylo)benzoilo)glicylo}aminometylo]piperydynę (związek nr 924) w postaci jasno-żółtego osadu (17,9 mg, 92%): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (89%); ESI/MS m/e 447,3 (M++H, C24H27F3N4O3).
PL 192 083 B1
305
Przykład 2002: Wytwarzanie 1-(4-karbamoilobenzylo)-4-[{N-(3-(trifluorometylo)benzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyny (związek nr 925).
Związek nr 925 zsyntetyzowano zgodnie z metodą z Przykładu 2001, stosując odpowiadające reagenty: 14,2 mg, 72%; Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (86%); ESI/MS m/e 447 (M++H, C24H27F3N4O3).
Przykład 2003: Wytwarzanie 1-(4-aminobenzylo)-4-[{N-(3-(trifluorometylo)benzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyny (związek nr 516).
Roztwór 1-(4-nitrobenzylo)-4-[{N-(3-(trifluorometylo)benzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyny (22,4 mg, 0,047 mmoli) wEtOH (3 ml) uwodorniano pod ciśnieniem 1atm przez 1h w obecności 5% palladu na węglu aktywnym (10 mg) w temperaturze 25°C.
Katalizator usunięto przez filtrację i przemyto EtOH (5 ml). Połączone przesącze odparowano, otrzymując 1-(4-aminobenzylo)-4-[{N-(3-(trifluorometylo)benzoilo)glicylo}aminometylo] piperydynę (związek nr 516) w postaci jasno-żółtego osadu (20,1 mg, 96%).
Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (99%); ESI/MS m/e 449,1 (M++H, C23H27F3N4O2.
Przykłady 2004 i 2005.
Związki nr 517 i 518 zsyntetyzowano zgodnie z metodami z Przykładu 2003, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty. Dane ESI/MS i wydajności zestawiono w Tabeli 49.
Tabela 49
Związek nr. Wzór cząsteczkowy ESI/MS m/e Wydajność (mg) Wydaj ność (%)
Przykład 2004 517 C23H27F3N4°2 449 26, 5 78
Przykład 2005 518 c23h27f3n4°2 449 25, 3 71
P r z y k ł a d 2006: Wytwarzanie 1-{4-(benzoiloamino)benzylo}-4-[{N-(3-(trifluorometylo)benzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyny (związek nr 519).
Do roztworu 1-(4-aminobenzylo)-4-[{N-(3-(trifluorometylo)benzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyny (10,1 mg, 0,023 mmoli) w CH2Cl2 (2,5 ml) dodano EDCI (4,7 mg), wodzian 1-hydroksybenzotriazolu (3,3 mg), Et3N (2,5 mg) i kwas benzoesowy (3,0 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C przez 16 h, przemyto 2N wodnym roztworem NaOH (2 x 2 ml) i solanką (1 ml). Po filtracji przez filtr membranowy PTFE, usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując żółty olej, który oczyszczono przez preparatywną TLC (SiO2, 10% CH3OH-CH2Cl2), otrzymując 1-{4-(benzoiloamino)benzylo}-4-[{N-(3-(trifluorometylo)benzoilo)glicylo}aminometylo]piperydynę (związek nr 519) w postaci bezbarwnego oleju (4,6 mg, 36%): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (99%); ESI/MS m/e 553,2 (M++H, C30H31F3N4O3).
P r z y k ł a d 2007: Wytwarzanie 1-{4-(piperydynokarbonylo)benzylo}-4-[(N-(3-(trifluorometylo)benzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyny (związek nr 1572).
Do roztworu 1-(4-karboksybenzylo)-4-[{N-(3-(trifluorometylo)benzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyny (0,040 mmoli) w DMF (1,0 ml) dodano piperydynę (0,048 mmoli), diizopropylokarbodiimid (0,45 mmoli) w DMF (0,15 ml), wodzian 1-hydroksybenzotriazolu (0,45 mmoli) w DMF (0,15 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 h, załadowano na kolumnę Varian™ SCX i przemyto CHCl3/CH3OH 1: 1(5 ml) i CH3OH (5 ml). Produkt eluowano stosując 2N NH3 w CH3OH (5 ml) i zatężono, otrzymując 1-{4-(piperydynokarbonylo)benzylo}-4-[{N-(3-(trifluorometylo)benzoilo)glicylo}aminometylo]piperydynę (związek nr 1572) (14,3 mg, 66%): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (99%); ESI/MS m/e 545 (M++H, C29H35F3N4O3).
Przykłady 2008-2015.
Związki według wynalazku zsyntetyzowano według metody z Przykładu 2007, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty. Dane ESI/MS i wydajności zestawiono w Tabeli 50.
306
PL 192 083 B1
T a b ela 50
Związek nr. Wzór cząsteczkowy ESI/MS m/e Wydajność (mg) Wydajność (%)
Przykład 2008 1573 c31h33f3n4°4 583 17, 6 76
Przykład 2009 1574 c31h33f3n4°3 567 18, 8 83
Przykład 2010 1575 c30h30c1f3n4°3 587 3,2 14
Przykład 2011 1576 c28h33f3n4°4 547 21, 1 97
Przykład 2012 1577 c26h31f3n4°4 521 5,1 24
Przykład 2013 1578 c31h33f3n4°3 567 16, 9 75
Przykład 2014 1579 c31h33f3n4°3 567 6, 0 26
Przykład 2015 1580 c29h35f3n4°3 545 15, 1 69
P r z y k ł a d 2016: Wytwarzanie 1-[4-(chloroformylo)benzylo]-4-[{N-(3-(trifluorometylo)benzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyny.
Mieszaninę 1-(4-karboksybenzylo)-4-[{N-(3-(trifluorometylo)benzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyny (240 mg) i chlorku tionylu (1 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 h i usunięto nadmiar chlorku tionylu pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując żądaną 1-[4-(chloroformylo)benzylo]-4-[{N-(3-(trifluorometylo)-benzoilo)glicylo}aminometylo]piperydynę. Chlorek kwasowy stosowano bez dalszego oczyszczania.
P r z y k ł a d 2017: Wytwarzanie 1-[4-{N-(2-metoksyetylo)karbamoilo}benzylo]-4-[{N-(3-(trifluorometylo)benzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyny (związek nr 1612).
Mieszaninę 1-[4-(chloroformylo)benzylo]-4-[{N-(3-(trifluorometylo)benzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyny (0,042 mmoli), 2-metoksyetyloaminy (3,8 mg, 0,050 mmoli), piperydynometylopolistyrenu (46 mg) i dichlorometanu (1,5 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 h wodę (0,020 ml) i mieszaninę mieszano przez 30 min. Dodano metanol (1 ml) i mieszaninę załadowano na kolumnę Varian™ SCX i przemyto CH3OH (10 ml). Produkt eluowano stosując 2N NH3 w CH3OH (5 ml) i zatężono, otrzymując 1-[4-{N-(2-metoksyetylo)karbamoilo}benzylo]-4-[{N-(3-(trifluorometylo)benzoilo)glicylo}aminometylo]piperydynę (związek nr 1612) (26,7 mg, 100%): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (92%); ESI/MS m/e 535,2 (M++H, C27H33F3N4O4).
P r zyk ł a dy 2018-2020.
Związki według wynalazku zsyntetyzowano według metody z Przykładu 2017, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty. Po ewentualnej preparatywnej TLC, w razie potrzeby, otrzymano żądaną substancję. Dane ESI/MS i wydajności zestawiono w Tabeli 51.
T a b ela 51
Związek nr. Wzór cząsteczkowy ESI/MS m/e Wydajność (mg) Wydajność (%)
Przykład 2018 1610 c31h30f6n4°3 621,2 4,4 14
Przykład 2019 1611 c30h29c12f3n4°3 621, 2 35, 7 ilościowa
Przykład 2020 1613 c32h35f3n4°3 581,2 29, 9 ilościowa
PL 192 083 B1
307
Przykład 2021: Wytwarzanie 4-[N-{5-bromo-2-(metyloamino)benzoilo}glicylo]aminometylo-1-(4-chlorobenzylo)piperydyny (związek nr 1427).
Roztwór 4-{N-(2-amino-5-bromobenzoilo)glicylo}aminometylo-1-(4-chlorobenzylo)piperydyny (związek nr 1042) (50 mg, 0,10 mmoli) w ortomrówczanu trietylu (6,5 ml) mieszano w temperaturze 150°C przez 17 h. Po zatężeniu otrzymano żółty osad. Do roztworu żółtego osadu w etanolu (3 ml) dodano borowodorek sodu (7,6 mg, 0,2 mmoli) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 h. Uzyskany biały osad rozpuszczono w dichlorometanie i roztwór przemyto 1N wodnym roztworem NaOH (2 ml). Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, nad K2CO3, przesączono i odparowano. Po chromatografii kolumnowej (SiO2, 20% MeOH/CHCl3) otrzymano 4-[N-{5-bromo-2-(metyloamino)benzoilo}glicylo]aminometylo-1-(4-chlorobenzylo)piperydynę (związek nr 1427) (40 mg, 80%): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (100%); ESI/MS m/e 505 (C23H28BrClF6N4O2).
P r zy k ł a d 2022: Wytwarzanie 4-[N-{5-bromo-2-(dimetyloamino)benzoilo}glicylo]aminometylo-1-(4-chlorobenzylo)piperydyny (związek nr 1428).
Do mieszaniny 4-{N-(2-amino-5-bromobenzoilo)glicylo}aminometylo-1-(4-chlorobenzylo)piperydyny (związek nr 1042) (67 mg, 0,14 mmoli), 37% roztworu wodnego formaldehydu (0,112 ml, 1,4 mmoli), acetonitrylu (2 ml) i metanolu (1,5 ml) dodano kolejno cyjanoborowodorek sodu (26 mg, 0,42 mmoli) i kwas octowy (14 ml). Roztwór mieszano w temperaturze 50°C przez 30 h, po czym dodano 1N wodny roztwór NaOH i dichlorometan. Warstwę wodną oddzielono i warstwę organiczną wysuszono nad K2CO3, przesączono i odparowano. Po chromatografii kolumnowej (SiO2, 20% MeOH/AcOEt) otrzymano 4-[N-{5-bromo-2-(dimetyloamino)benzoilo}glicylo]aminometylo-1-(4-chlorobenzylo)piperydynę (związek nr 1428) (60 mg, 82%): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (100%); ESI/MS m/e 523 (C24H30BrClF6N4O2).
P r z y k ł a d 2023: Wytwarzanie 4-[{N-(5-bromo-2-(metylosulfonyloamino)benzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(4-chlorobenzylo)piperydynę (związek nr 1581).
Mieszaninę 4-[{N-(2-amino-5-bromobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(4-chlorobenzylo)piperydyny (25 mg, 0,05 mmoli), chlorku metanosulfonylu (0,0045 ml), trietyloaminy (0,026 ml) i dichlorometanu (2 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 17 h.Mieszaninę reakcyjną oczyszczono przez chromatografię kolumnową (SiO2), załadowano na kolumnę Varian™ SAXi przemyto CH3OH (5ml). Produkt eluowano stosując 0,1N HCl w CH3OH (5 ml) i zatężono, otrzymując 4-[{N-(5-bromo-2-metylosulfonyloamino)benzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(4-chlorobenzylo)piperydynę (związek nr 1581) (5,4 mg, 19%): ESI/MS m/e 573,0 (M++H, C23H28BrClN4O4S).
P r z y k ł a d 2024: Wytwarzanie 4-[{N-(5-bromo-2-(bis(metylosulfonylo)amino)benzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(4-chlorobenzylo)piperydyny (związek nr 1582).
Mieszaninę 1-(4-chlorobenzylo)-4-[{N-(2-amino-5-bromobenzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyny (57 mg, 0,10 mmoli), chlorku metanosulfonylu (0,018 ml, 0,24 mmoli), trietyloaminy (0,068 ml) i dichlorometanu (2 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 8 h. Dodano 1N wodny roztwór NaOH (1ml) i ekstrahowano mieszaninę dichlorometanem (2 ml x 3). Połączone ekstrakty wysuszono nad K2CO3, przesączono i odparowano. Po chromatografii kolumnowej (SiO2) otrzymano 4-[{N-(5-bromo-2-(bis (metylosulfonylo)amino)benzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(4-chlorobenzylo)piperydynę (związek nr 1582) (40 mg, 62%): ESI/MS m/e 651 (M++H), C24H30BrClN4O6S2).
Przykład 2025: Wytwarzanie jodku 1-(4-chlorobenzylo)-1-metylo-4-[{N-(3-(trifluorometylo)benzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyniowego (jodek metyloamoniowy Związku nr 461).
Roztwór 4-[{N-(3-(trifluorometylo)benzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyny (30 mg, 0,087 mmoli) w CH3CN (1,0 ml) i(piperydynometylo)polistyrenu (80 mg, 2,7 mmoli zasady/g żywicy)dodano do roztworu chlorku 4-chlorobenzylu (11,7 mg, 0,073 mmoli) w CH3CN (1,0 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 60°C przez 2 h. Do ochłodzonej mieszaniny reakcyjnej dodano izocyjanian fenylu (10,4 mg, 0,087 mmoli) i mieszaninę mieszano w temperaturze 25°C przez 1h. Mieszaninę reakcyjną załadowano nakolumnę Varian™ SCX i przemyto CH3OH (20 ml). Produkt eluowano stosując 2N NH3 w CH3OH (6 ml) i zatężono, otrzymując 1-(4-chlorobenzylo)-4-[{N-(3-(trifluorometylo)benzoilo)glicylo}aminometylo]piperydynę w postaci bezbarwnego oleju, którą stosowano bez oczyszczania. Do roztworu 1-(4-chlorobenzylo)-4-[{N-(3-(trifluorometylo)benzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyny w CH3CN (2,0 ml) dodano jodometan (28 mg, 0,20 mmoli) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 70°C przez 4 h. Usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując jodek 1-(4chlorobenzylo)-1-metylo-4-[{N-(3-(trifluorometylo)benzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyniowy w postaci jasno-żółtego oleju (31,7 mg, 71%): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (99%); ESI/MS m/e 482,1 (M+, C24H28ClF3N3O2).
308
PL 192 083 B1
Przykład 2026: Wytwarzanie 1-{4-chlorobenzylo}-4-[N-metylo-N-{N-(3-(trifluorometylo)benzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyny(związek nr 520).
Do roztworu 1-(4-chlorobenzylo)-4-(aminometylo)piperydyny(318 mg, 1,33 mmoli) i NaBH3CN (668 mg) w 10% CH3COOH/CH3OH (3 ml) dodano formaldehyd (108 mg, 1,33 mmol, 37% (wag.) roztwór w H2O) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C przez 1h. Mieszaninę reakcyjną załadowano na kolumnę DOWEX™ 50Wx2 (10ml) i przemyto CH3OH (100 ml). Produkt eluowano stosując 2N NH3 w CH3OH (100 ml) i zatężono, otrzymując 173 mg surowej 1-(4-chlorobenzylo)-4-{(metyloamino)metylo}piperydyny w postaci bezbarwnego oleju, stosowanego bez dalszego oczyszczania.
Do roztworu 1-(4-chlorobenzylo)-4-{(metyloamino)metylo}piperydyny (111 mg, 0,44 mmoli) w CH2Cl2 (4 ml) dodano EDCI (85 mg) i wodzian 1-hydroksybenzotriazolu (60 mg). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 25°C przez 1h i następnie przemyto 2N wodny roztworem NaOH (2 ml x2) i solanką (1ml). Po filtracji przez filtr membranowy z PTFE usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując żółty olej, który oczyszczono przez preparatywną TLC (SiO2, 5% CH3OH/CH2Cl2), otrzymując 1-(4-chlorobenzylo)-4-[N-metylo-N-{N-(3-(trifluorometylo)benzoilo)glicylo}aminometylo]piperydynę (związek nr 520) w postaci jasno-żółtego oleju (14,0 mg, 3,4%). Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (99%); ESI/MS m/e 482,1 (M++H, C24H27ClF3N3O2).
Przykład porównawczy 37: Wytwarzanie 3-aminohomopiperydyny.
Do roztworu DL-a-amino-e-kaprolaktamu (2 g, 16 mmoli) w THF (70 ml) dodano 1M roztwór BH3-THF (80 ml) i ogrzewano do wrzeniaprzez 3 h. Dodano 2N wodny roztwór HCl (50 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia przez dodatkową godzinę, po czym ochłodzono do 25°C. Mieszaninę reakcyjną zalkalizowano (pH 10) przez dodanie 4N roztworu NaOH i ekstrahowano EtOAc (3 x 200 ml). Połączone fazy organiczne przemyto nasyconym wodnym NaHCO3, wysuszono (MgSO4) i zatężono, otrzymując substancję (990 mg, 54%), która stosowano bez dalszego oczyszczania.
Przykład porównawczy 38: Wytwarzanie 3-amino-1-(4-chlorobenzylo)homopiperydyny.
Do roztworu 3-aminohomopiperydyny (1,71 g, 15 mmoli) w CH3CN (45 ml) dodano chlorek p-chlorobenzylu (463 mg, 2,9 mmoli) i K2CO3 (828 g, 6 mmoli) i ogrzewano do 70°C przez 9 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 25°C i zatężono, otrzymując żółty osad. Pozostałość rozdzielono między H2O(5 ml) i EtOAc (50 ml) i ekstrahowano EtOAc (2 x 50 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką (20 ml), wysuszono (Na2SO4) i zatężono. Uzyskany żółty olej oczyszczono przez chromatografię (SiO2, elucja gradientem 5-20% CH3OH-CH2Cl2), otrzymując żądany produkt w postaci żółtego oleju (639 mg, 93%).
Pr zykład 2027: Wytwarzanie 1-(4-chlorobenzylo)-3-{(4-benzoilobutyrylo)amino}homopiperydyny (związek nr 994).
Do roztworu 3-amino-1-(4-chlorobenzylo)homopiperydyny (24 mg, 0,10 mmoli) i kwas 4-benzoilomasłowego (1,2 równ.) w CHCl3 (1ml) dodano EDCI (23 mg), HOBt (16,2 mg) i Et3N (15,2 ml), i mieszano w temperaturze 25°C przez 16 h. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono CH2Cl2 (0,5 ml), przemyto 2N wodnym roztworem NaOH (2 x 0,75 ml), wysuszono przez filtrację na membranie PTFE i zatężono, otrzymując 1-(4-chlorobenzylo)-3-{(4-benzoilobutyrylo)amino}homopiperydynę (związek nr 994) (43 mg, 99%): Czystość oznaczono metodą RPLC/MS (98%); ESI/MS m/e 413 (M++H, C24H29ClN2O2).
Przykłady 2028-2042.
Związki według wynalazku zsyntetyzowano według metody z Przykładu 2027, stosując odpowiednio odpowiadające reagenty. Po ewentualnej chromatografii (HPLC-C18), w razie potrzeby, otrzymanożądaną substancję w postaci soli z TFA. Dane ESI/MS i wydajności zestawiono w Tabeli 52.
PL 192 083 B1
309
Tabela 52
Związek nr. Wzór cząsteczkowy ESI/MS m/e Wydajność (mg) Wydajność (%)
Przykład 2028 943 C23H25C1F3N3°2 468 6 28
Przykład 2029 944 C23H28C1N3°2 414 5 29
Przykład 2030 945 C22H25C1N4°4 445 6 30
Przykład 2031 946 C23H27CIN4O4 459 5 24
Przykład 2032 947 c25H31clN2°4 459 4 20
Przykład 2033 948 C24H29C12N3°2 462 6 32
Przykład 2034 949 C25H32CIN3O2 442 6 31
Przykład 2035 988 C23H25C1F3N3°2 468 45 92
Przykład 2036 989 C23H28C1N3°3 430 44 97
Przykład 2037 990 C22H26C1N3°2 400 41 99
Przykład 2038 991 C23H27C1N2°2 399 41 97
Przykład 2039 992 c25h31c1n2°4 459 47 98
Przykład 2040 993 C25H31C1N2O2 427 44 98
Przykład 2041 995 C25H31C1N2°3 443 44 95
Przykład 2042 996 C24H31CIN4O2 443 5* 11
*Wydajność soli z TFA
P r z y k ł a d 2043: Pomiar hamowania wiązania MIP-1a do komórek THP-1 przez związki testowe
Linię ludzkich komórek białaczki monocytarnej THP-1 zawieszono w buforze testowym (RPMI1640 (Gibco-BRL Co.) zawierającym 0,1% BSA i 25 mM HEPES o pH 7,4) otrzymując zawiesinę komórek o stężeniu 1 x 107 komórek/ml. Związek testowy rozcieńczano w buforze testowym i stosowano jako roztwór związku testowego. Jodowaną ludzką MlP-1a (DuPont NEN Co.) rozcieńczono w buforze testowym do 250 nCi/ml i stosowano jako roztwór ligandu znakowanego. Do każdej studzienki 96-studzienkowej płytki filtracyjnej (Millipore Co.) odmierzono w podanej kolejności 25 ml roztworu związku testowanego, 25 ml roztworu znakowanego ligandu i 50 ml zawiesiny komórek, wymieszano (całkowita objętość reakcji 100 ml), i inkubowano przez jedną godzinę w temperaturze 18°C.
Po reakcji roztwór reakcyjny przesączono a filtr przemyto dwa razy po 200 ml zimnego PBS (dodano 200 ml zimnego PBS i następnie przesączono). Filtr wysuszono na powietrzu i do każdej studzienki dodano 25 ml cieczy scyntylacyjnej. Mierzono radioaktywność zatrzymaną przez komórki na filtrze, stosując urządzenie TopCount (Packard Instrument Co.).
W celu obliczenia zdolności związków testowanych do hamowania wiązania ludzkiej MlP-1a do komórek THP-1, odejmowano wiązanie niespecyficzne, oznaczone przez dodanie 100 ng nieznakowanej ludzkiej MlP-1a (Peprotech Co.) zamiast związku testowanego, przyjmując liczbę zliczeń bez związku testowanego jako 100%.
Hamowanie (%) = {1- (A - B)/(C -B)} x 100 (A, liczba zliczeń z dodanym związkiem testowanym; B, liczba zliczeń po dodaniu 100 ng nieznakowanej ludzkiej MlP-1a; C, liczba zliczeń po dodaniu ludzkiej MlP-1a znakowanej [125I]).
310
PL 192 083 B1
Przykładowo, w pomiarach hamowania przez pochodne amin cyklicznych według wynalazku następujące związki wykazywały czynność hamującą równą odpowiednio 20-50%, 50%-80% i >80% w stężeniu 2 m M lub 10 mM. Były to związki:
20%-50% hamowania w stężeniu 10 μΜ: Związki nr. 29, 37, 41, 45,
46, 47, 50, 82, 85, 107, 120, 134, 214, 217, 218, 220, 222, 225,
226, 227, 228, 229, 230, 231, 233, 234, 236, 237, 238, 333, 334,
335, 336, 338, 340, 342, 347, 348, 349, 350, 352, 357, 359, 361,
366, 372, 374, 375, 376, 380, 382, 383, 385, 470, 471, 472, 473,
474, 483, 484, 488, 489, 491, 497, 499, 500, 502, 506, 508, 510,
514, 515, 518, 524, 543, 553, 554, 555, 556, 563, 571, 575, 576,
578, 579, 580, 583, 586, 587, 588, 590, 591, 592, 595, 596, 598,
603, 610, 611, 612, 614, 624, 625, 626, 629, 635, 638, 639, 640,
641, 642, 643, 644, 646, 647, 648, 649, 652, 653, 658, 659, 660,
665, 666, 669, 671, 675, 677, 679, 681, 682, 684, 691, 695, 696,
700, 702, 704, 706, 711, 712, 714, 717, 721, 723, 724, 726, 727,
728, 729, 731, 737, 739, 740, 741, 742, 744, 746, 765, 767, 772,
773, 774, 775, 776, 780, 781, 785, 786, 787, 788, 790, 791, 792,
793, 795, 796, 797, 798, 805, 806, 807, 810, 813, 820, 821, 822,
824, 825, 827, 829, 830, 833, 834, 837, 838, 844, 853, 855, 873,
877, 878, 880, 882, 887, 888, 891, 894, 901, 903, 904, 905, 911,
929, 932, 933, 935, 938, 940, 948, 993 , 996 , 1006, 1018, 1026,
1028, 1035, 1048, 1053, 1054, 1055, 1056, 1068, 1070, 1071, 1072 1073, 1075, 1076, 1081, 1763, 1764.
50%-80% hamowania w stężeniu 10 μΜ: związki nr. 1, 2, 3, 4, 7,
13, 22, 23, 24, 25, 27, 31, 32, 38, 48, 83, 119, 121, 123, 131,
215, 216, 221, 235, 337, 351, 354, 358, 362, 363, 365, 367, 368,
369, 373, 378, 381, 384, 458, 459, 463, 465, 466, 467, 468, 478,
479, 480, 482, 485, 486, 487, 492, 493, 494, 495, 496, 498, 501,
503, 504, 507, 511, 512, 513, 520, 523, 527, 529, 530, 531, 532,
533, 534, 535, 536, 537, 538, 539, 540, 541, 542, 545, 546, 547,
548, 549, 550, 551, 552, 558, 559, 560, 561, 562, 565, 567, 568,
569, 570, 572, 573, 574, 577, 581, 582, 594, 597, 599, 600, 602,
604, 606, 607, 608, 609, 613, 615, 616, 618, 619, 620, 621, 628,
630, 631, 632, 633, 634, 636, 637, 645, 651, 654, 655, 657, 661,
662, 664, 673, 674, 676, 678, 680, 683, 685, 687, 688, 689, 693,
PL 192 083 B1
311
703, 705, 707, 708, 709, 710, 713, 716, 718, 719, 720, 725, 730
732, 733, 734, 735, 736, 749, 750, 751, 752, 753, 754, 756, 758
760, 762, 763, 764, 766, 768, 769, 770, 771, 777, 778, 779, 784
794, 799, 800, 802, 804, 808, 809, 811, 812, 815, 816, 819, 828
831, 832, 835, 836, 839, 840, 845, 846, 847, 848, 850, 851, 854
857, 858, 859, 860, 861, 862, 863, 865, 866, 867, 868, 872, 874
876, 886, 899, 910, 942, 998, 1004, 1005 , 1007, 1013, 1015, 1016
1017, 1019, 1020, 1021, 1022, 1024, 1030, 1037, 1042, 1043, 1044,
1045, 1046, 1047, 1049, 1050, 1052, 1059, 1060, 1061, 1067, 1069,
1074, 1078, 1079, 1080, 1766.
>80% hamowania w stężeniu 10 μΜ: Związki nr. 461, 464, 469, 481
490, 505, 509, 521, 526, 528, 544, 564, 566, 601, 605, 617, 622,
623, 627, 650, 656, 663, 668, 672, 686, 690, 692, 694, 715, 743,
747, 748, 755, 757, 759, 761, 782, 783, 803, 814, 817, 818, 826,
849, 856, 864, 869, 870, 871, 999, 1000, 1001 , 1002, 1003, 1008,
1009, 1010, 1011, 1012, 1023, 1029, 1031, 1032, 1033, 1034, 1036,
1038, 1039, 1040, 1041, 1051, 1057, 1058, 1062, 1063, 1064, 1065,
1066, 1082, 1083.
20%-50% hamowania w stężeniu 2 μΜ: Związki nr. 1042, 1043, 1244
1245, 1416, 1435, 1436, 1438, 1441, 1480, 1570, 1583, 1584, 1589,
1590, 1594, 1595, 1601, 1660, 1672, 1687, 1724, 1779, 1780, 1787,
1795, 1796, 1798, 1799, 1802, 1893, 1894, 1898, 1900, 1915, 1919,
1920, 2092, 2096, 2098, 2100.
50%-80% hamowania w stężeniu 2 μΜ: Związki nr. 1190, 1414, 1600, 2091, 2094, 2095.
>80% hamowania w stężeniu 2 μΜ: Związki nr. 2093, 2097, 2099
2103, 2104.
P r z y k ł a d 2044: Pomiar hamowania wiązania MCP-1 do komórek THP-1.
1. Konstrukcja rekombinacyjnego bakulowirusa noszącego ludzki gen MCP-1 W oparciu o opublikowaną sekwencję ludzkiego genu MCP-1 (na przykład T. Yoshimura et al.,
FEBS Lett., 1989, 244, 487-493), do amplifikacji fragmentu DNA z cDNA pochodzącego z ludzkich komórek śródbłonka (nabytego w firmie Kurabow Co.) użyto dwóch syntetycznych starterów DNA (S^CACTCTAGACTCCAGCATGA-e' i 5^TAGCTGCAGATTCTTGGGTTG-3j flankowanych przez miejsca restrykcyjne enzymu; amplifikowany fragment pocięto enzymami restrykcyjnymi (Pstl i Xbal), ligowano do wektora transferowego pVL1393 (Invitrogen Co.), i uzyskany wektor ko-transfekowano razem z infekcyjnym bakulowirusem do komórek owadzich Sf-9 cells i oznaczono łysinki w supernatancie, otrzymując rekombinacyjny ludzki gen MCP-1.
125
2. Synteza ludzkiego MCP-1 znakowanego [125I] poprzez ekspresję w bakulowirusie
312
PL 192 083 B1
Stosując metodę K. Ishii et al. (Biochem Biophys Research Communications, 1995, 206, 955-961), x 106 komórek owadzich Sf-6 zainfekowano 5 x 107 PFU (jednostek tworzących łysinki) powyższego rekombinanta ludzkiego MCP-1 z bakulowirusem i namnażano przez 7 dni w pożywce Ex-Cell 401.
Supernatant z hodowli oczyszczono przez chromatografię powinowactwa, stosując heparynowaną kolumnę Sepharose (Pharmacia Co.) i następnie oczyszczano dalej przez HPLC z odwróconymi fazami (kolumna Vydac C18), otrzymując oczyszczoną ludzką MCP-1. Oczyszczoną ludzką MCP-1 znakowano białkiem przez Amersham Co. stosując metodę Boltona-Huntera, otrzymując w wyniku ekspresji w bakulowirusie ludzką MCP-1 znakowaną [125I] MCP-1 (aktywność specyficzna 2000 Ci/mmoli).
125
3-1. Pomiar hamowania wiązania ludzkiej MCP-1 znakowanej [125I], otrzymanej przez ekspresje w bakulowirusie, do komórek THP-1 (Metoda 1)
Linię ludzkich komórek białaczki monocytarnej THP-1 zawieszono w buforze testowym (RPMI-1640 (Gibco-BRL Co.) zawierającym 0,1% BSA i 25 mM HEPES o pH 7,4) otrzymując zawiesinę komórek o stężeniu 1 x 107 komórek/ml. Związek testowy rozcieńczano w buforze testowym i stosowano jako 125 roztwór związku testowego. Ludzką MIP-1 znakowaną [125I] opisaną powyżej rozcieńczono w buforze testowym do 1 mCi/ml i stosowano jako roztwór ligandu znakowanego. Do każdej studzienki 96-studzienkowej płytki filtracyjnej (Millipore Co.) odmierzono w podanej kolejności 25 ml roztworu związku testowanego, 25 ml roztworu znakowanego ligandu i 50 ml zawiesiny komórek, wymieszano (całkowita objętość reakcji 100 mli inkubowano przez jedną godzinę w temperaturze 18°C.
Po reakcji roztwór reakcyjny przesączono a filtr przemyto dwa razy po 200 ml zimnego PBS (dodano 200 ml zimnego PBS i następnie przesączono). Filtr wysuszono na powietrzu i do każdej studzienki dodano 25 ml cieczy scyntylacyjnej. Mierzono radioaktywność zatrzymaną przez komórki na filtrze, stosując urządzenie TopCount (Packard Instrument Co.).
W celu obliczenia zdolności związków testowanych do hamowania wiązania ludzkiej MIP-1 do komórek THP-1, odejmowano wiązanie niespecyficzne, oznaczone przez dodanie 100 ng nieznakowanej ludzkiej MIP-1 (Peprotech Co.) zamiast związku testowanego, przyjmując liczbę zliczeń bez związku testowanego jako 100%.
Hamowanie (%) = {1-(A - B)/(C -B)} x 100 (A, liczba zliczeń z dodanym związkiem testowanym; B, liczba zliczeń po dodaniu 100 ng nie125 znakowanej ludzkiej MIP-1; C, liczba zliczeń po dodaniu ludzkiej MIP-1 znakowanej [125I].
Przykładowo, w pomiarach hamowania przez pochodne amin cyklicznych według wynalazku następujące związki wykazywały czynność hamującą równą odpowiednio 20-50%, 50%-80% i >80% w stężeniu 1 m M. Były to związki:
20%-50% hamowania w stężeniu 100 μΜ: Związki nr. 3, 6, 11, 15,
16, 19, 28, 44, 88, 92, 94, 104, 111, 112, 124, 125, 133, 219,
220, 224, 228, 236, 338, 343, 34 6, 347, 348, 349, 362, 363, 367,
368, 371, 373, 381, 618, 847, 849, 850, 866, 867, 869, 870, 871,
872, 873.
50%-80% hamowania w stężeniu 100 μΜ: Związki nr. 1, 8, 10, 12,
18, 21, 26, 30, 33, 35, 39, 84, 89 , 90, 91, 96, 97, 98, 99, 100,
101, 103, 106, 108, 109, 110, 116, 122, 126, 216, 218, 221, 225,
226, 231, 330, 332, 333, 334, 337, 341, 342, 350, 352, 354, 356,
359, 360, 361, 364, 366, 374, 375, 379, 382, 462, 463, 464, 557,
686, 840, 841, 842, 843, 844, 845, 846, 848, 862, 863, 864, 865,
868.
PL 192 083 B1
313 >80% hamowania w stężeniu 100 μΜ: Związki nr. 2, 4, 5, 7, 13, 14
17, 20, 22, 23, 24, 25, 27, 29, 31, 32, 34, 36, 38, 40 , 41, 42,
43, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 83, 85, 86, 95, 102, 105, 107, 113,
114, 115, 119, 120, 121, 123, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 134,
214, 215, 217, 227, 237, 238, 331, 335, 336, 339, 340, 345, 351,
355, 357 , 358, 383, 458, 459, 460 , 466, 558, 851, 852 , 861 , 874.
20%-50% hamowania w stężeniu 10 μΜ: Związki nr. 12, 18, 30, 34,
40, 42, 43, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 59, 60, 64, 66, 75, 76,
77, 78, 79, 82, 89, 90, 97, 98, 102, 103, 116, 127, 128, 129,
130, 132, 135, 136, 140, 141, 144, 156, 157, 159, 160, 161, 162,
163, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 178,
179, 190, 191, 192, 195, 197, 200, 202, 203, 204, 205, 208, 233,
234, 235, 239, 240, 241, 242, 243, 245, 247, 249, 250, 255, 263,
264, 269, 274, 278, 279, 282, 306, 316, 317, 323, 324, 380, 404,
409, 433, 446, 448, 449, 451, 470, 471, 473, 476, 479, 486, 488,
489, 497, 498, 499, 501, 504, 507, 508, 509, 510, 512, 514, 516,
519, 527, 530, 532, 542, 545, 560, 563, 564, 565, 566, 568, 569,
572, 573, 574, 575, 578, 583, 584, 586, 587, 589, 590, 599, 600,
601, 603, 606, 612, 613, 620, 621, 622, 624, 625, 627, 629, 630,
632, 634, 636, 637, 640, 641, 642, 643, 644, 645, 646, 647, 648,
649, 658, 678, 682, 687, 692, 694, 764, 775, 856, 857, 860, 881,
882, 883, 884, 890, 892, 899, 900, 903, 905, 907, 908, 911, 912,
916, 917, 921, 922, 923, 925, 927, 931, 932, 935, 939, 940, 968,
986, 1039, 1041, 1045, 1047, 1062, 1063, 1083
50%-80% hamowania w stężeniu 10 μΜ i Związki nr. 7, 32, 36, 61,
62, 63, 65, 67, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 81, 91, 105, 114, 121,
123, 134, 137, 138, 139, 146, 147, 148, 149, 151, 154, 165, 177,
232, 244, 248, 251, 252, 253, 256, 259, 261, 266, 267, 276, 286,
292, 293, 295, 301, 305, 307, 310, 314, 315, 320, 322, 328, 434,
435, 436, 437, 439, 440, 443, 447, 450, 452, 453, 454, 455, 456,
468, 469, 472, 474, 475, 477, 478, 480, 481, 482, 483, 485, 490,
493, 494, 500, 505, 511, 517, 520, 529, 534, 540, 543, 544, 548,
555, 556, 561, 562, 570, 576, 579, 611, 617, 853, 854, 855, 858,
859, 875, 877, 879, 880, 885, 886, 887, 888, 891, 894, 895, 904,
906, 909, 910, 913, 914, 918, 928, 930, 933, 937, 938, 945, 970,
1040, 1044, 1046
314
PL 192 083 B1
>80% hamowania w stężeniu 10 μΜ: Związki nr. 31, 45, 46, 48, 58,
68, 80, 83, 113, 115, 142, 143, 145, 150, 152, 265, 268, 272,
275, 283, 285, 287, 288, 290, 291, 294, 296, 297, 302, 308, 309,
313, 321, 325, 326, 358, 438, 441, 442, 444, 445, 457, 466, 467,
484, 487, 491, 492, 495, 496, 503, 518, 537, 538, 547, 554, 876,
878, 919, 929, 943.
20%-50% hamowania w stężeniu 1 μΜ: Związki nr. 1118, 1121, 1136,
1143, 1146, 1158, 1159, 1167, 1170, 1359, 1361, 1362, 1363.
50%-80% hamowania w stężeniu 1 μΜ: Związki nr. 1133, 1134, 1137,
1141, 1156, 1161, 1162, 1163, 1164, 1166.
>80% hamowania w stężeniu 1 μΜ: Związek nr. 1147.
125
3-2. Pomiar hamowania wiązania ludzkiej MCP-1 znakowanej [125I], otrzymanej przez ekspresję w bakulowirusie MCP-1 do komórek THP-1 (Metoda 2)
Linię ludzkich komórek białaczki monocytarnej THP-1 zawieszono w buforze testowym (50 mM
HEPES, pH 7,4, 1,0 mM CaCl2, 5,0 mM MgCl2, 0,5% BSA) otrzymując zawiesinę komórek o stężeniu x 107 komórek/ml. Związek testowy rozcieńczano w buforze testowym i stosowano jako roztwór 125 związku testowego. Ludzką MIP-1 znakowaną [125I] opisaną powyżej rozcieńczono w buforze testowym do 1 mCi/ml i stosowano jako roztwór ligandu znakowanego. Do każdej studzienki 96-studzienkowej płytki filtracyjnej (Millipore Co.) odmierzono w podanej kolejności 25 ml roztworu związku testowanego, 25 ml roztworu znakowanego ligandu i 50 ml zawiesiny komórek, wymieszano (całkowita objętość reakcji 100 ml), i inkubowano przez jedną godzinę w temperaturze 18°C.
Po reakcji roztwór reakcyjny przesączono a filtr przemyto dwa razy po 200 ml zimnego PBS (dodano 200 ml zimnego PBS i następnie przesączono). Filtr wysuszono na powietrzu i do każdej studzienki dodano 25 ml cieczy scyntylacyjnej. Mierzono radioaktywność zatrzymaną przez komórki na filtrze, stosując urządzenie TopCount (Packard Instrument Co.).
W celu obliczenia zdolności związków testowanych do hamowania wiązania ludzkiej MIP-1 do komórek THP-1, odejmowano wiązanie niespecyficzne, oznaczone przez dodanie 100 ng nieznakowanej ludzkiej MIP-1 (Peprotech Co.) zamiast związku testowanego, przyjmując liczbę zliczeń bez związku testowanego jako 100%.
Hamowanie (%) = {1- (A - B)/(C - B)} x 100 (A, liczba zliczeń z dodanym związkiem testowanym; B, liczba zliczeń po dodaniu 100 ng nieznakowanej ludzkiej MIP-1; C, liczba zliczeń po dodaniu ludzkiej MIP-1 znakowanej [125I]).
Przykładowo, w pomiarach hamowania przez pochodne amin cyklicznych według wynalazku następujące związki wykazywały czynność hamującą równą odpowiednio 20-50%, 50%-80% i >80% w stężeniu 0,2 m M, 1 m M lub 10 mlM. Były to związki:
PL 192 083 B1
315
20%-50% hamowania w stężeniu 10 μΜ: Związek nr. 1560.
50%-80% hamowania w stężeniu 10 μΜ: Związek nr. 1550.
>80% hamowania w stężeniu 10 μΜ: Związki nr. 541, 1042, 1043
1559.
20%-50% hamowania w stężeniu 1 μΜ: Związki nr. 1098, 1100, 1101,
1104, 1105, 1109, 1110, 1116, 1174, 1175, 1176, 1178, 1187, 1188,
1189, 1197, 1198, 1199, 1200, 1201, 1202, 1209, 1210, 1211, 1212,
1222, 1225, 1229, 1230, 1237, 1238, 1243, 1250, 1259, 1261, 1265,
1266, 1272, 1277, 1282, 1294, 1299, 1302, 1307, 1315, 1318, 1319,
1320, 1329, 1330, 1335, 1336, 1337, 1343, 1344, 1353, 1355, 1356,
1357, 1358, 1368, 1372, 1385, 1386, 1392, 1400, 1413, 1422, 1423,
1425, 1426, 1429, 1430, 1432, 1437, 1440, 1445, 1446, 1447, 1448,
1450, 1452, 1453, 1455, 1458, 1459, 1461, 1463, 1464, 1466, 1468,
1469, 1470, 1471, 1474, 1479, 1482, 1485, 1507, 1508, 1510, 1511,
1512, 1513, 1514, 1515, 1516, 1518, 1519, 1521, 1522, 1524, 1535,
1538, 1540, 1542, 1544, 1571, 1573, 1574, 1575, 1576, 1577, 1578,
1579, 1580, 1581, 1582, 1585, 1587, 1598, 1602, 1603, 1604, 1609,
1611, 1612, 1613, 1614, 1615, 1616, 1617, 1618, 1622, 1627, 1630,
1643, 1646, 1662, 1669, 1717, 1723, 1728, 1731, 1733, 1736,
1739, 1740, 1747, 1750, 1755, 1757, 1758, 1759, 1760, 1761, 1762,
1769, 1770, 1771, 1772, 1773, 1774, 1777, 1783, 1784, 1785, 1791,
1793, 1904, 1911, 1917, 2057, 2061, 2063, 2064, 2065, 2066, 2067,
2068, 2069, 2071, 2072, 2073, 2074, 2075, 2076, 2080, 2081, 2082,
2110, 2112, 2123, 2130, 2131, 2139.
316
PL 192 083 B1
50%-80% hamowania w stężeniu 1 μΜ: Związki nr. 37, 298, 318
1084, 1091, 1103, 1106, 1108, 1111, 1113, 1114, 1115, 1138, 1142,
1165, 1179, 1190, 1192, 1193, 1195, 1196, 1204, 1205, 1206, 1207,
1208, 1245, 1246, 1255, 1257, 1258, 1262, 1263, 1293, 1300, 1342,
1351, 1352, 1354, 1370, 1371, 1373, 1375, 1377, 1378, 1380, 1381,
1383, 1384, 1391, 1411, 1412, 1414, 1417, 1418, 1419, 1421, 1424,
1431, 1436, 1439, 1449, 1454, 1456, 1457, 1460, 1462, 1472, 1473,
1487, 1502, 1504, 1506, 1517, 1525, 1526, 1527, 1529, 1530, 1531,
1532, 1533, 1534, 1536, 1537, 1539, 1541, 1545, 1593, 1600, 1601,
1606, 1608, 1619, 1620, 1621, 1623, 1624, 1625, 1626, 1628, 1629,
1645, 1650, 1654, 1658, 1663, 1664, 1665, 1670, 1671, 1672, 1673,
1675, 1678, 1679, 1681, 1684, 1687, 1688, 1689, 1690, 1711, 1712,
1714, 1718, 1722, 1725, 1726, 1727, 1729, 1730, 1732, 1734, 1735,
1737, 1741, 1742, 1743, 1744, 1745, 1746, 1748, 1751, 1753, 1754,
1756, 1779, 1781, 1782, 1786, 1788, 1789, 1790, 1792, 1795, 1797,
1798, 1800, 1801, 1804, 1848, 1862, 1883, 1885, 1886, 1887, 1889,
1893, 1894, 1903, 1905, 1910, 1912, 1913, 1914, 1918, 1922, 1976,
1985, 2027, 2035, 2062, 2083, 2084, 2088, 2089, 2090, 2111, 2124,
2125, 2126, 2135.
>80% hamowania w stężeniu 1 μΜ: Związki nr. 299, 311, 312, 329,
1042, 1043, 1085, 1119, 1191, 1203, 1220, 1228, 1236, 1244, 1256,
1288, 1295, 1308, 1310, 1376, 1382, 1393, 1395, 1415, 1416, 1420,
1435, 1438, 1441, 1480, 1481, 1570, 1583, 1584, 1589, 1590, 1594,
1595, 1607, 1634, 1660, 1661, 1666, 1668, 1695, 1696, 1697, 1698,
1699, 1701, 1702, 1703, 1704, 1705, 1706, 1707, 1708, 1709, 1713,
1724, 1749, 1752, 1775, 1776, 1778, 1780, 1787, 1794, 1796, 1799,
1802, 1803, 1841, 1869, 1870, 1871, 1872, 1876, 1877, 1892, 1896,
1897, 1898, 1899, 1900, 1901, 1902, 1906, 1907, 1908, 1909, 1915,
1916, 1919, 1920, 1921, 2085, 2086, 2087, 2113, 2114, 2118, 2119,
2120, 2121, 2122, 2127, 2128, 2129, 2132, 2133, 2136, 2137, 2138,
2159, 2161, 2162, 2187, 2189, 2193.
20%-50% hamowania w stężeniu 0, 2 μΜ: Związki nr. 1680, 1682,
1686, 1691, 1694, 1700, 1805, 1810, 1811, 1812, 1813, 1815, 1816,
1817, 1818, 1819, 1820, 1824, 1825, 1826, 1827, 1828, 1832, 1833,
1834, 1835, 1836, 1839, 1840, 1842, 1843, 1851, 1852, 1853, 1854,
PL 192 083 B1
317
1855, 1856, 1858, 1859, 1860, 1863, 1864, 1865, 1866, 1868, 1874,
1878, 1879, 1880, 1888, 1890, 1891, 1895, 1926, 1927, 1928, 1929,
1930, 1934, 1935, 1937, 1945, 1946, 1951, 1952, 1953, 1954, 1959,
1960, 1961, 1962, 1966, 1969, 1970, 1971, 1972, 3-973, 1977, 1978,
1979, 1980, 1981, 1985, 2014, 2027, 2028, 2033, 2035, 2039^ 2040,
2041, 2042, 2044, 2045, 2046.
50%-80% hamowania w stężeniu 0,2 μΜ: Związki nr. 1677, 1678,
1679, 1681, 1687, 1688, 1689, 1690, 1695, 1697, 1808, 1809, 1841,
1848, 1861, 1862, 1869, 1870, 1871, 1872, 1873, 1876, 1877, 1883,
1884, 1885, 1886, 1887, 1889, 1893, 1894, 1976.
>80% hamowania w stężeniu 0,2 μΜ: Związek nr. 1696, 1892
Pr z y k ład 2045: Pomiar hamowania wiązania ludzkiej MCP-1 znakowanej [125I] do komórek wyrażających receptor MCP-1.
1. Otrzymywanie komórek wyrażających receptor MCP-1
Fragment cDNA zawierający receptor MCP-1 opisany przez S. Yamagami et al., Biochemical Biophysical Research Communications 1994, 202, 1156-1162) sklonowano do plazmidu ekspresyjnego pCEP4 (Invitrogen Co.) w miejscu Notl, i otrzymany plazmid transfekowano do ludzkiej linii komórek śródbłonka nerek 293-EBNA stosując reagent Lipofectamine (Gibco-BRL Co.). Komórki namnażano w obecności czynnika selektywnego (Hygromycin), otrzymując linię transfekcyjną o stabilnej ekspresji. Ekspresję receptora potwierdzono przez wiązanie ludzkiej MCP-1 znakowanej [125I].
2. Pomiar hamowania wiązania ludzkiej MCP-1 znakowanej [125I], otrzymanej przez ekspresję w bakulowirusie, do komórek wyrażających receptor MCP-1
Komórki wyrażające receptor MCP-1 zdrapano z szalek do kultur tkankowych za pomocą zdrapywcza do komórek i zawieszono w buforze testowym (D-MEM(Gibco-BRL Co.) zawierającym 0,1% BSA i 25 mM HEPES o pH 7,4), otrzymując zawiesinę komórek o stężeniu 6 x 106 komórek/mL. Związek testowy rozcieńczono w buforze testowym. Pozostała część procedury była taka jak opisano w przykładzie 2044.
W pomiarze hamowania przez niektóre typowe związki według wynalazku czynności hamujące były odpowiednio zasadniczo takie same jak w w Przykładzie 2044.
Pr zyk ład 2046: Pomiar hamowania chemotaksji komórek
W celu oznaczenia hamowania chemotaksji komórek przez związki według wynalazku mierzono chemotaksję komórek spowodowaną przez czynnik chemotaktyczny monocytów MCP-1, stosując linię komórkową ludzkich komórek białaczki monocytarnej THP-1 jako komórkę chemotaktyczną, zgodnie z metodą Fall et al. (J. Immunol. Metods, 190, 33, 239-247). W dolnej komorze (200 ml) 96-studzienkowej mikrokomory do chemotaksji (Neuroprobe), z filtrem poliwęglanowym (PVP-free, Neuroprobe) między dwiema komorami umieszczono 2 x 106 komórek/ml komórek THP-1 (zawieszonych w RPMI-1640 (Flow Laboratories Co.) + 10% FCS) i ludzką rekombinacyjną MCP-1 w tym samym roztworze (Peprotech Co.) w stężeniu końcowym 20 ng/ml. Inkubowano w 37 °C przez 2 hr w 5% CO2.
Usunięto filtr i ustalono komórki, które przemigrowały do dolnej strony filtra, wybarwiono stosując Diff Quick (Kokusai Shiyaku Co.) i następnie oznaczono ilościowo, stosując czytnik płytek (Molecular Device Co.) przy długości fali 550 nm w celu oznaczenia współczynnika migracji komórek jako średniej dla 3 studzienek. Ponadto związki testowane umieszczono w komorach górnej i dolnej, razem odpowiednio z THP-1 i MCP-1, i oznaczono hamowanie migracji komórek (hamowanie IC50 (mM). Hamowanie zdefiniowano jako:
{(migracja komórek indukowana przez MCP-1 bez związku testowego w komorach górnej i dolnej) - (migracja komórek bez MCP-1 dodanego do komory dolnej) = 100%}, a stężenie związku testowanego dające 50% hamowania oznaczono jako IC50.
318
PL 192 083 B1
W pomiarach stężenia 50% hamowania (IC50) przez pochodne amin cyklicznych według wynalazku przykładowo następujące związki miały IC50 < 0,1 mM.
IC50 < o,l μΜ: Związki nr. 4, 37, 298, 299, 311, 312, 318, 329,
461, 886, ! 909, 1042, 1043, 1085, 1119, 1138, 1142, 1165, 1179,
1191, 1203, 1205, 1220, 1228, 1236, 1244, 1245, 1256, 1288, 1293,
1295, 1308, 1310, 1352, 1376, 1382, 1393, 1395, 1416, 1420, 1435,
1436, 1438, 1441, 1480, 1531, 1532, 1570, 1583, 1584, 1589, 1590,
1594, 1595, 1600, 1601, 1607, 1660, 1661, 1664, 1666, 1668, 1698,
1699, 1701, 1702, 1703, 1704, 1706, 1707, 1708, 1709, 1713, 1775,
1776, 1778, 1779, 1787, 1794, 1796, 1799, 1802, 1803, 1896, 1898,
1899, 1900, 1901, 1902, 1906, 1907, 1908, 1909, 1915, 1916, 1919,
1920, 1921, 2087, 2114, 2128, 2129, 2132, 2137, 2141, 2144, 2157,
2158, 2189.
Zastrzeżenia patentowe

Claims (53)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne amin cyklicznych o wzorze (I):
    ich dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami lub dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne C1-C6-alkilowe, w którym to wzorze (I):
    1
    R1 oznacza grupę fenylową, grupę naftylową, grupę cyklopropylową lub aromatyczną grupę heterocykliczną wybraną z tienylu, furylu, pirolilu, pirazolilu, indolilu, izoksazolilu, tiazolilu, pirydylu, pirymidylu, furazanylu, benzofurazanylu, benzimidazolilu, benzofuranylu, imidazolilu, benzotiadiazolilu, benzoksazolilu, tiadiazolilu i tienotienylu, które to grupy mogą być podstawione przez jeden lub więcej niż jeden podstawnik wybrany z grupy składającej się z atomów fluorowców, grupy hydroksylowej, grupy cyjanowej, grupy nitrowej, grupy karboksylowej, grupy C1-C4-alkilowej, grupy CF3, grupy OCH3, grupy SCH3, grupy OCF3, grupy SCF3, grupy winylowej, grupy C3-C5-alkilenowej, grupy C2-C4-alkilenoksy, grupy C1-C3-alkilenodioksy, grupy fenylowej, grupy fenylowej podstawionej przez Cl, grupy fenoksylowej, grupy fenoksylowej podstawionej przez OCH3, grupy benzylowej, grupy benzyloksylowej, grupy benzoiloaminowej, grupy acetyloaminowej, grupy metoksyetylokarbamoilowej, grupy N-cyklopentylokarbamoilowej, grupy metylosulfonylowej, grupy morfolinokarbonylowej, grupy piperydynokarbonylowej, grupy aminowej, grupy di((C1-C2)alkilo)aminowej, grupy metoksykarbonylowej, grupy (metoksykarbonylo)metylowej, grupy karbamoilowej, grupy (hydroksymetylo)karbamoilowej, grupy dimetyloaminopropoksylowej, dwuwartościowej grupy przedstawionej wzorem -NH(C=O)O-, dwuwartościowej grupy przedstawionej wzorem -NH(C=S)O-, oraz grupy N-fenylokarbamoilowej, w której to grupie N-fenylokarbamoilowej fenyl jest ewentualnie podstawiony przez jeden lub więcej podstawników wybranych z atomów fluorowców, CH3, OCH3 lub CF3;
    2
    R2 oznacza atom wodoru, grupę CH3, grupę etoksykarbonylową, grupę hydroksylową lub grupę fenylową, i kiedy j=0, to R2 nie jest grupą hydroksylową;
    j oznacza liczbę całkowitą 0-2; k oznacza liczbę całkowitą 0-2;
    PL 192 083 B1
    319 m oznacza liczbę całkowitą 2-4;
    n oznacza 0 lub 1;
    3
    R3 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C4-alkilową, ewentualnie podstawioną dwiema grupami fenylowymi;
    R4 oznacza atom wodoru lub grupę CH3;
    R5 oznacza atom wodoru, grupę fenylową lub grupę C1-C4-alkilową, która to grupa C1-C4-alkilowa jest ewentualnie podstawiona jednym lub więcej niż jednym podstawnikiem wybranym z grupy hydroksylowej, grupy karbamoilowej, grupy cykloheksylowej, grupy C1-C4-alkoksylowej, grupy C1-C4alkilotio, grupy benzyloksylowej, grupy tienylowej, grupy imidazolilowej, grupy indolilowej, grupy acetylowej, grupy metylosulfonylowej, oraz grupy fenylowej, ewentualnie podstawionej jednym lub więcej niż jednym podstawnikiem wybranym z atomów fluorowców, grupy OCH3 i grupy benzyloksylowej;
    lub R4 i R5 wzięte razem tworzą 3 do 6 członowy węglowodór cykliczny; p oznacza 0 lub 1; q oznacza 0 lub 1;
    G oznacza grupę -CO-, -SO2, -NR7-CO-, -CO-NH-, -NH-CO-NH-, -NH-CS-NH-, -NH-SO2-, -NH-CO-O-, lub -O-CO-NH-, gdzie R7 oznacza atom wodoru lub grupę C1-C6-alkilową, lub R7 wzięte razem z R5 oznacza grupę C2-C5-alkilenową;
    R6 oznacza grupę fenylową, grupę naftylową, rupę C3-C7-cykloalkilową, grupę benzylową, lub aromatyczną grupę heterocykliczną, wybraną z grupy składającej się z tienylu, furylu, pirolilu, pirydylu, pirazolilu, indolilu, benzotienylu, benzofurazanylu i benzotriazolilu, które to grupy mogą być podstawione jednym lub więcej niż jednym podstawnikiem wybranym z atomów fluorowców, grupy hydroksylowej, grupy merkapto, grupy cyjanowej, grupy nitrowej, grupy tiocyjanianowej, grupy CF3, grupy OCF3, grupy SCF3, grupy C1-C4-alkilowej, grupy C1-C5-alkoksylowej, grupy OCHF2, grupy C1-C3alkilenodioksy, grupy fenylowej, grupy acetylowej, grupy hydroksymetylowej, grupy metoksykarbonylowej, grupy aminowej, grupy metyloaminowej, grupy dimetyloaminowej, grupy SCH3, grupy C1-C3-alkilosulfonylowej, grupy cyjanoetylowej, grupy acetyloaminowej, grupy trifluoroetoksylowej, grupy cyklopentyloksylowej, grupy fenylosulfinylowej, grupy fenylosulfonylowej, grupy (metylosulfonylo)aminowej, grupy bis(metylosulfonylo)aminowej, grupy fenoksylowej, grupy C1-C6-alkilokarbamoilowej, grupy benzoilowej, grupy benzoilowej podstawionej grupą etylową, grupy fenyloureidowej podstawionej przez podstawniki wybrane z atomów fluorowców, CH3 i OCH3, grupy benzyloaminowej podstawionej w pierścieniu benzenowym grupą C1-C4-alkilową, C1-C3-alkoksylową, grupą SCH3 lub grupą hydroksylową, lub grupy fenylokarbamoilowej podstawionej grupą CH3.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym k=1 i m=2.
  3. 3. Związek według zastrz. 2, w którym n=0.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, w którym k=0, m=3 i n=1.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, w którym k=1 i m=3.
  6. 6. Związek według zastrz. 1, w którym k=2 i m=2.
  7. 7. Związek według zastrz. 6, w którym n=1.
  8. 8. Związek według zastrz. 1, w którym k=1 i m=4.
  9. 9. Związek według zastrz. 1, w którym j=0.
  10. 10. Związek według zastrz. 1, w którym p=0, q=0, a G oznacza grupę przedstawioną wzorem -NR7-CO-.
    2 3 7
  11. 11. Związek według zastrz. 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru i R7 oznacza atom wodoru.
  12. 12. Związek według zastrz. 1, w którym podstawniki grupy fenylowej, grupy naftylowej, grupy cyklopropylowej lub aromatycznej grupy heterocyklicznej w R1 są wybrane z atomów fluorowców, grupy hydroksylowej, grupy C1-C3-alkilowej, grupy winylowej, grupy OCH3, grupy SCH3, grupy C2-C4-alkilenoksylowej, grupy metylenodioksy, grupy N-fenylokarbamoilowej, grupy aminowej, lub grupy di(C1-C2-alkilo)aminowej.
  13. 13. Związek według zastrz. 1, w którym podstawniki dla grupy fenylowej, grupy naftylowej, grupy C3-C7-cykloalkilowej, grupy benzylowej, aromatycznej grupy heterocyklicznej w R6 są wybrane z grupy składającej się z atomów fluorowców, grupy nitrowej, grupy trifluorometylowej, grupy C1-C4-alkilowej, grupy acetylowej, grupy trifluorometoksy, grupy metoksylowej i grupy aminowej.
  14. 14. Związek według zastrz. 1, w którym R1 oznacza grupęfenylową lub grupę izoksazolilową.
  15. 15. Związek według zastrz. 1, w którym R6 oznacza grupę fenylową, grupę furylową lub grupę tienylową.
    320
    PL 192 083 B1
  16. 16. Związek według zastrz. 1, którym jest 4-[{N-(2-amino-5-chlorobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(4-chlorobenzylo)piperydyna.
  17. 17. Związek według zastrz. 1, którym jest 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(4-chlorobenzylo)piperydyna.
  18. 18. Związek według zastrz. 1, którym jest 4-[{N-(2-amino-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(4-chlorobenzylo)piperydyna.
  19. 19. Związek według zastrz. 1, którym jest 4-[{N-(2-amino-5-trifluorometoksybenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(4-chlorobenzylo)piperydyna.
  20. 20. Związek według zastrz. 1, którym jest 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(4-bromobenzylo)piperydyna.
  21. 21. Związek według zastrz. 1, którym jest 1-(2-amino-4-chlorobenzylo)-4-[{N-(2-amino-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyna.
  22. 22. Związek według zastrz. 1, którym jest 1-(3-amino-4-metoksybenzylo)-4-[{N-(2-amino-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]piperydyna.
  23. 23. Związek według zastrz. 1, którym jest 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(4-chloro-3-(metyloamino)benzylo)piperydyna.
  24. 24. Związek według zastrz. 1, którym jest 4-[{N-(2-amino-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}aminometylo]-1-(2-tiokso-2,3-dihydro-1,3-benzoksazol-5-ilometylo)piperydyna.
  25. 25. Związek według zastrz. 1, którym jest 3-[{N-(2-amino-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]-1-(4-chlorobenzylo)pirolidyna.
  26. 26. Związek według zastrz. 1, którym jest 3-[{N-(2-amino-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]-1-(4-metoksybenzylo)pirolidyna.
  27. 27. Związek według zastrz. 1, którym jest 3-[{N-(2-amino-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]-1-(3,4-metylenodioksybenzylo)pirolidyna.
  28. 28. Związek według zastrz. 1, którym jest 3-[{N-(2-amino-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]-1-(2,3- dihydro-1-benzofuran-5-ylometylo)pirolidyna.
  29. 29. Związek według zastrz. 1, którym jest 3-[{N-(2-amino-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]-1(4-metylotiobenzylo)pirolidyna.
  30. 30. Związek według zastrz. 1, którym jest 3-[{N-(2-amino-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]-1-(4-etylobenzylo)pirolidyna.
  31. 31. Związek według zastrz.1, którym jest 3-[{N-(2-amino-5-trifluorometoksybenzoilo)glicylo}amino]-1-(4-etylobenzylo)pirolidyna.
  32. 32. Związek według zastrz. 1, którym jest 1-(3-amino-4-metoksybenzylo)-3-[{N-(2-amino-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]pirolidyna.
  33. 33. Związek według zastrz. 1, którym jest 3-[{N-(2-amino-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]-1-(4-hydroksy-3-(metyloamino)benzylo)pirolidyna.
  34. 34. Związek według zastrz. 1, którym jest 3-[{N-(2-amino-5-trifluorometylobenzoilo)glicylo}amino]-1-(1,3-benzoksazol-5-ilometylo)pirolidyna.
  35. 35. Zastosowanie związku określonego jak w zastrz. 1, do wytwarzania leku do hamowania wiązania chemokin z receptorem komórki docelowej i/lub jej działania na komórkę docelową.
  36. 36. Zastosowanie według zastrz. 35, w którym we wzorze (I) k=1i m=2.
  37. 37. Zastosowanie według zastrz. 36, w którym we wzorze (I) n=0.
  38. 38. Zastosowanie według zastrz. 35, w którym we wzorze (I) k=0, m=3 i n=1
  39. 39. Zastosowanie według zastrz. 35, w którym we wzorze (I) k=1i m=3.
  40. 40. Zastosowanie według zastrz. 35, w którym we wzorze (I) k=2 i m=2.
  41. 41. Zastosowanie według zastrz. 35, w którym we wzorze (I) n=1.
  42. 42. Zastosowanie według zastrz. 35, w którym we wzorze (I) k=1 i m=4.
  43. 43. Zastosowanie według zastrz. 35, w którym we wzorze (I) j=0.
  44. 44. Zastosowanie według zastrz. 35, w którym we wzorze (I) p=0, q=0, a G oznacza grupę przedstawioną wzorem -NR7-CO-.
  45. 45. Zastosowanie według zastrz. 35, w którym we wzorze (I) R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru i R7 oznacza atom wodoru.
  46. 46. Zastosowanie według zastrz. 35, w którym we wzorze (I) podstawniki grupy fenylowej, grupy 1 naftylowej, grupy cyklopropylowej lub aromatycznej grupy heterocyklicznej w R1 są wybrane z atomów fluorowców, grupy hydroksylowej, grupy C1-C3-alkilowej, grupy winylowej, grupy metoksylowej, grupy
    PL 192 083 B1
    321 metylotio, grupy C2-C4-alkilenoksylowej, grupy metylenodioksy, grupy N-fenylokarbamoilowej, grupy aminowej, lub grupy di(C1-C2-alkilo)aminowej.
  47. 47. Zastosowanie według zastrz. 35, w którym we wzorze (I) podstawniki dla grupy fenylowej, grupy naftylowej, grupy cyklopropylowej, grupy benzylowej, aromatycznej grupy heterocyklicznej w R6 są wybrane z grupy składającej się z atomów fluorowców, grupy nitrowej, grupy trifluorometylowej, grupy C1-C4-alkilowej, grupy acetylowej, grupy trifluorometoksy, grupy metoksylowej i grupy aminowej.
  48. 48. Zastosowanie według zastrz. 35, w którym we wzorze (I) R1 oznacza grupę fenylową lub grupę izoksazolilową.
  49. 49. Zastosowanie według zastrz. 35, w którym we wzorze (I) R6 oznacza grupę fenylową, grupę furylową lub grupę tienylową.
  50. 50. Zastosowanie według zastrz. 35, w którym chemokiną jest MlP-1a.
  51. 51. Zastosowanie według zastrz. 35, w którym chemokiną jest MCP1.
  52. 52. Zastosowanie według zastrz. 35, w którym receptorem chemokiny jest CCR1.
  53. 53. Zastosowanie według zastrz. 35, w którym receptorem chemokiny jest CCR2A lub CCR2B.
    322
PL342207A 1997-11-18 1998-11-17 Pochodne amin cyklicznych i ich zastosowanie PL192083B1 (pl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US97248497A 1997-11-18 1997-11-18
US5528598A 1998-04-06 1998-04-06
US13343498A 1998-08-13 1998-08-13
PCT/US1998/023254 WO1999025686A1 (en) 1997-11-18 1998-11-17 Cyclic amine derivatives and their use as drugs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL342207A1 PL342207A1 (en) 2001-05-21
PL192083B1 true PL192083B1 (pl) 2006-08-31

Family

ID=27368813

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL342207A PL192083B1 (pl) 1997-11-18 1998-11-17 Pochodne amin cyklicznych i ich zastosowanie

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6451842B1 (pl)
EP (3) EP1030840A1 (pl)
JP (1) JP3786578B2 (pl)
KR (2) KR100622613B1 (pl)
CN (3) CN100418951C (pl)
AU (1) AU744685B2 (pl)
BG (1) BG64848B1 (pl)
BR (1) BR9814645A (pl)
CA (1) CA2309328C (pl)
EE (1) EE200000294A (pl)
HK (1) HK1062827A1 (pl)
HR (1) HRP20000214A2 (pl)
HU (1) HUP0004200A3 (pl)
ID (1) ID24475A (pl)
IL (2) IL135488A0 (pl)
IS (1) IS5433A (pl)
NO (1) NO317920B1 (pl)
NZ (1) NZ503782A (pl)
PL (1) PL192083B1 (pl)
SK (1) SK285729B6 (pl)
TR (1) TR200001399T2 (pl)
UA (1) UA67757C2 (pl)
WO (1) WO1999025686A1 (pl)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI245035B (en) * 1998-06-26 2005-12-11 Ono Pharmaceutical Co Amino acid derivatives and a pharmaceutical composition comprising the derivatives
US6310059B1 (en) 1998-06-30 2001-10-30 Neuromed Technologies, Inc. Fused ring calcium channel blockers
US6943168B2 (en) 1998-06-30 2005-09-13 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel inhibitors comprising benzhydril spaced from piperazine
US7186726B2 (en) 1998-06-30 2007-03-06 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Preferentially substituted calcium channel blockers
US6492375B2 (en) 1998-06-30 2002-12-10 Neuromed Technologies, Inc. Partially saturated calcium channel blockers
US6951862B2 (en) 1998-06-30 2005-10-04 Neuromed Technologies, Inc. Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
US6387897B1 (en) 1998-06-30 2002-05-14 Neuromed Technologies, Inc. Preferentially substituted calcium channel blockers
US6011035A (en) * 1998-06-30 2000-01-04 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel blockers
WO2000004005A1 (fr) 1998-07-14 2000-01-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives acides amines et medicaments dont ces derives sont les principes actifs
KR20010086045A (ko) * 1998-11-20 2001-09-07 프리돌린 클라우스너, 롤란드 비. 보레르 피롤리딘 유도체-씨씨알-3 수용체 길항제
AU4796700A (en) * 1999-05-13 2000-12-05 Dupont Pharmaceuticals Research Laboratories, Inc. Ureido-substituted cyclic amine derivatives and their use as drug
US7125895B1 (en) 1999-05-14 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Research Labs, Inc. Cyclic amine derivatives and their uses
EP1179341B1 (en) * 1999-05-18 2005-11-09 Teijin Limited Remedies or preventives for diseases in association with chemokines
US6677332B1 (en) * 1999-05-25 2004-01-13 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US20080234247A1 (en) * 1999-05-25 2008-09-25 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US7361666B2 (en) * 1999-05-25 2008-04-22 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
JP2003502314A (ja) 1999-06-14 2003-01-21 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 化合物
AU779610B2 (en) * 1999-08-04 2005-02-03 Teijin Limited Cyclic amine CCR3 antagonists
SE9902987D0 (sv) 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
WO2001042208A1 (fr) * 1999-12-08 2001-06-14 Teijin Limited Antagonistes du recepteur ccr5 de la cycloamine
AU2001234958A1 (en) * 2000-02-11 2001-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators for treating respiratory and non-respiratory diseases
CO5300399A1 (es) 2000-02-25 2003-07-31 Astrazeneca Ab Heterocicliocs que contienen nitrogeno, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
GB0011838D0 (en) * 2000-05-17 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2001258836A1 (en) * 2000-05-26 2001-12-03 Kensuke Egashira Preventives and remedies for pulmonary hypertension
EP1162194A1 (en) * 2000-06-06 2001-12-12 Aventis Pharma Deutschland GmbH Factor VIIa inhibitory (thio)urea derivatives, their preparation and their use
GB0030305D0 (en) * 2000-12-13 2001-01-24 Lilly Co Eli Compounds
US8211916B2 (en) 2000-06-20 2012-07-03 Wayne State University N- and O-substituted 4-[2-(diphenylmethoxy)-ethyl]-1-[(phenyl)methyl]piperidine analogs and methods of treating CNS disorders therewith
US7005439B2 (en) 2000-06-20 2006-02-28 Astrazeneca Ab Compounds
AR028948A1 (es) * 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
WO2001098266A2 (en) 2000-06-20 2001-12-27 Wayne State University N-and o-substituted 4-[2-(diphenylmethoxy)-ethyl]-1-[(phenyl)methyl]piperidine analogs and methods of treating cns disorders therewith
US6492521B2 (en) * 2000-11-03 2002-12-10 Cytec Technology Corp. Hindered amine light stabilizers based on multi-functional carbonyl compounds and methods of making same
JP2005506949A (ja) 2000-12-20 2005-03-10 ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー ケモカイン受容体の調節剤としてのジアミン
EP1343751A2 (en) * 2000-12-20 2003-09-17 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
GB0104050D0 (en) * 2001-02-19 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1368354A1 (en) 2001-03-07 2003-12-10 Pfizer Products Inc. Modulators of chemokine receptor activity
AR035230A1 (es) 2001-03-19 2004-05-05 Astrazeneca Ab Compuestos de bencimidazol, proceso para su preparacion, composicion farmaceutica, proceso para la preparacion de dicha composicion farmaceutica, y usos de estos compuestos para la elaboracion de medicamentos
GB0107228D0 (en) 2001-03-22 2001-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0101038D0 (sv) 2001-03-23 2001-03-23 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2002083071A2 (en) * 2001-04-17 2002-10-24 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US7115635B2 (en) 2001-04-27 2006-10-03 Mitsubishi Pharma Corporation Benzylpiperidine compound
US6825228B2 (en) 2001-06-13 2004-11-30 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Benzothiophene compounds having antiinfective activity
SE0103818D0 (sv) * 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0103819D0 (sv) * 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003075853A2 (en) * 2002-03-08 2003-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
EP1502916A4 (en) * 2002-04-16 2006-05-31 Teijin Ltd Piperidin derivatives with CCR3-antagonism
JP4429738B2 (ja) * 2002-04-25 2010-03-10 帝人株式会社 Ｃｃｒ３拮抗作用を有する４，４−二置換ピペリジン誘導体
US7842693B2 (en) 2002-06-12 2010-11-30 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
CN1867336B (zh) 2002-06-12 2010-05-12 凯莫森特里克斯股份有限公司 1-芳基-4-取代的哌嗪衍生物及其制药用途
US7589199B2 (en) 2002-06-12 2009-09-15 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
ATE425753T1 (de) 2002-08-02 2009-04-15 Genesoft Pharmaceuticals Inc Biaryl-verbindungen mit antiinfektiver wirkung
EP1562931A2 (en) 2002-10-25 2005-08-17 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Anti-infective biaryl compounds
ATE555087T1 (de) 2002-11-27 2012-05-15 Incyte Corp 3-aminopyrrolidinderivate als modulatoren von chemokinrezeptoren
GB0228410D0 (en) 2002-12-05 2003-01-08 Glaxo Group Ltd Novel Compounds
AU2003297822A1 (en) 2002-12-10 2004-06-30 Oscient Pharmaceuticals Corporation Antibacterial compounds having a (pyrrole carboxamide)-(benzamide)-(imidazole carboxamide) motif
TW200508224A (en) 2003-02-12 2005-03-01 Bristol Myers Squibb Co Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
WO2004071449A2 (en) 2003-02-12 2004-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Lactams as modulators of chemokine receptor activity
MXPA05009771A (es) * 2003-03-14 2005-10-26 Ono Pharmaceutical Co Derivados heterociclicos que contienen nitrogeno y medicamentos que los contienen como el ingrediente activo.
US8017791B2 (en) 2003-03-28 2011-09-13 Wayne State University Tri-substituted 2-benzhydryl-5-benzylamino-tetrahydro-pyran-4-ol and 6-benzhydryl-4-benzylamino-tetrahydro-pyran-3-ol analogues, and novel, 3,6-disubstituted pyran derivatives
US7291615B2 (en) 2003-05-01 2007-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7230133B2 (en) * 2003-05-01 2007-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Malonamides and malonamide derivatives as modulators of chemokine receptor activity
SE0301369D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7378409B2 (en) 2003-08-21 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
BRPI0415018A (pt) * 2003-10-08 2006-11-28 Teijin Pharma Ltd métodos para a produção de derivados de aminopirrolidina e de antranilamida, e, composto
US7291744B2 (en) 2003-11-13 2007-11-06 Bristol-Myers Squibb Company N-ureidoalkyl-amino compounds as modulators of chemokine receptor activity
US7576089B2 (en) 2003-12-18 2009-08-18 Incyte Corporation 3-cycloalkylaminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors
US7479496B2 (en) 2004-02-19 2009-01-20 Bristol-Myers Squibb Company Substituted spiro azabicyclics as modulators of chemokine receptor activity
US7288563B2 (en) 2004-02-19 2007-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7381738B2 (en) 2004-02-19 2008-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7230022B2 (en) 2004-02-19 2007-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Substituted fused bicyclic amines as modulators of chemokine receptor activity
EP1720545B1 (en) 2004-03-03 2014-10-29 ChemoCentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
US7435831B2 (en) 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
US7915433B2 (en) 2004-04-16 2011-03-29 Wayne State University Tri-substituted 2-benzhydryl 5-benzlamino-tetrahydro-pyran-4-OL and 6-benzhydryl-4-benzylamino-tetrahydro-pyran-3-OL analogues, and novel 3,6 disubstituted pyran derivatives
TW200610761A (en) * 2004-04-23 2006-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US8481035B2 (en) 2004-04-27 2013-07-09 Northwestern University Methods for treating chronic pelvic pain syndrome with antibodies that binds MCP-1 or MIP-1A
AU2005247361B2 (en) 2004-05-11 2011-03-17 Incyte Corporation 3-(4-heteroarylcyclohexylamino) cyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors
TW200602314A (en) 2004-05-28 2006-01-16 Tanabe Seiyaku Co A novel pyrrolidine compound and a process for preparing the same
JP4760139B2 (ja) * 2004-05-28 2011-08-31 田辺三菱製薬株式会社 ピロリジン誘導体およびその製法
EP1600447A1 (en) * 2004-05-28 2005-11-30 Neuropharma S.A.U. Butyrylcholinesterase selective inhibitors
US20070249847A1 (en) * 2004-06-14 2007-10-25 Teijin Pharma Limited Method for Producing Acetamidopyrrolidine Derivatives and Intermediate Compounds Thereof
SE0401656D0 (sv) * 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0401657D0 (sv) * 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PA8653301A1 (es) * 2004-11-22 2006-11-09 Incyte Corp Incyte Corp Sales de la n-[2-({(3r)-1-[trans-4-hidroxi-4-(6-metoxipiridin-3-il) ciclohexil)pirrolidin
TW200633998A (en) * 2004-12-08 2006-10-01 Nissan Chemical Ind Ltd Substituted heterocyclic compounds and thrombopoietin receptor activators
TW200738634A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
CN101291656B (zh) 2005-08-18 2012-11-07 帝人制药株式会社 具有准确的用量分割功能的制剂
EP1915988A4 (en) 2005-08-18 2012-07-25 Teijin Pharma Ltd COMPRESSOR COMPRISING MULTIPLE SEGMENTS CONTAINING MEDICAMENTS
FR2892722B1 (fr) * 2005-11-02 2008-08-15 Clinigenetics Sa Composes de type methanone et leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires
TW200800895A (en) * 2005-11-02 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
PE20070698A1 (es) 2005-11-14 2007-08-17 Teijin Pharma Ltd Comprimido de disgregacion rapida intraoral que contiene hidrocloruro de ambroxol
JP4943826B2 (ja) * 2005-11-25 2012-05-30 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
US20090197914A1 (en) * 2006-03-07 2009-08-06 Peter Cage Piperidine Derivatives, Their Process for Preparation, Their Use as Therapeutic Agents and Pharmaceutical Compositions Containing Them
JP2009529038A (ja) * 2006-03-07 2009-08-13 アストラゼネカ・アクチエボラーグ ピペリジン誘導体、それらの製造法、治療剤としてのそれらの使用およびそれらを含む医薬組成物
WO2007136668A2 (en) * 2006-05-19 2007-11-29 Wyeth N-benzoyl-and n-benzylpyrrolidin-3-ylamines as histamine-3 antagonists
HUP0600809A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New phenylsulfamoyl-benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR20100044251A (ko) * 2007-08-15 2010-04-29 싸이토키네틱스, 인코포레이티드 특정 화학 물질, 조성물 및 방법
KR101151415B1 (ko) 2009-07-10 2012-06-01 양지화학 주식회사 Ｃｃｒ２ 길항제로서의 피페라지닐에틸 3-아미노피롤리딘 유도체
WO2011010579A1 (ja) * 2009-07-21 2011-01-27 住友化学株式会社 光学活性ニペコタミドの製造方法
EP2832373B1 (en) * 2013-08-02 2017-04-12 Experimentelle Pharmakologie & Onkologie Berlin Buch Liposome for blocking site-specifically chemokine-related inflammatory processes in vascular diseases and metastasis
PE20181010A1 (es) * 2015-11-06 2018-06-26 Neurocrine Biosciences Inc Derivados de n-[2-(1-benzilpiperidin-4-il)etil]-4-(pirazin-2-il)-piperazina-1-carboxamida y compuestos relacionados como antagonistas del receptor muscarinico 4 (m4) para tratar trastornos neurologicos

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU598750B2 (en) * 1985-09-27 1990-07-05 Mitsubishi Chemical Corporation Phenylalanine derivative and proteinase inhibitor
FI904441A0 (fi) * 1989-09-12 1990-09-10 Hoechst Ag Aminosyraderivat med reninhaemmande egenskaper, foerfaranden foer deras framstaellning, dessa innehaollande aemnen och deras anvaendning.
WO1997024325A1 (en) 1995-12-28 1997-07-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. DIPHENYLMETHANE DERIVATIVES AS MIP-1α/RANTES RECEPTOR ANTAGONISTS
JPH09249566A (ja) * 1996-03-19 1997-09-22 Takeda Chem Ind Ltd ピペリジン化合物含有ケモカイン受容体拮抗剤
JPH09249570A (ja) 1996-03-19 1997-09-22 Takeda Chem Ind Ltd ベンゾジアゼピン化合物含有ケモカイン受容体拮抗剤
JPH09255572A (ja) 1996-03-26 1997-09-30 Takeda Chem Ind Ltd ケモカイン受容体拮抗剤
EP0914319B1 (en) 1996-05-20 2001-11-21 Teijin Limited Diarylalkyl cyclic diamine derivatives as chemokine receptor antagonists
WO1998002151A2 (en) 1996-07-12 1998-01-22 Leukosite, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
CA2261633A1 (en) 1996-07-29 1998-02-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Chemokine receptor antagonists
US6184235B1 (en) 1996-08-14 2001-02-06 Warner-Lambert Company 2-phenyl benzimidazole derivatives as MCP-1 antagonists
AU5604998A (en) 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
WO1998025617A1 (en) 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity
AU5803398A (en) 1996-12-13 1998-07-03 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
AU5812498A (en) 1996-12-20 1998-07-17 Merck & Co., Inc. Substituted aminoquinolines as modulators of chemokine receptor activity
AR011057A1 (es) 1997-01-08 2000-08-02 Smithkline Beecham Corp Uso de bis-acridinas sustituidas y compuestos afines para la preparacion de medicamentos y dichos compuestos
AU6133098A (en) 1997-01-21 1998-08-07 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
BR9807858A (pt) 1997-02-26 2000-02-22 Pfizer Derivados de amida do ácido heteroaril-hexanóico, suas preparaçÊes e seus usos como inibidores seletios de mip-1.alfa ligando aos seus receptores ccr1
US6369077B1 (en) * 1997-05-08 2002-04-09 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP1535909A3 (en) 2005-07-13
TR200001399T2 (tr) 2000-11-21
EP1030840A1 (en) 2000-08-30
KR20010032253A (ko) 2001-04-16
JP3786578B2 (ja) 2006-06-14
AU744685B2 (en) 2002-02-28
WO1999025686B1 (en) 1999-07-08
CN1496981A (zh) 2004-05-19
KR100622613B1 (ko) 2006-09-11
IL135488A0 (en) 2001-05-20
NZ503782A (en) 2002-03-28
CA2309328A1 (en) 1999-05-27
CN1660815A (zh) 2005-08-31
EE200000294A (et) 2001-08-15
CN1279668A (zh) 2001-01-10
EP1553085A1 (en) 2005-07-13
IS5433A (is) 2000-04-07
PL342207A1 (en) 2001-05-21
BG64848B1 (bg) 2006-06-30
BG104441A (en) 2001-01-31
IL135488A (en) 2006-08-20
NO20002486L (no) 2000-07-18
NO20002486D0 (no) 2000-05-12
BR9814645A (pt) 2001-07-31
CN100418951C (zh) 2008-09-17
UA67757C2 (uk) 2004-07-15
NO317920B1 (no) 2005-01-03
HUP0004200A2 (en) 2001-03-28
HUP0004200A3 (en) 2001-04-28
WO1999025686A1 (en) 1999-05-27
CA2309328C (en) 2008-10-14
JP2001523661A (ja) 2001-11-27
HK1062827A1 (en) 2004-11-26
SK5532000A3 (en) 2001-02-12
SK285729B6 (sk) 2007-07-06
KR20010032213A (ko) 2001-04-16
ID24475A (id) 2000-07-20
EP1535909A2 (en) 2005-06-01
US6451842B1 (en) 2002-09-17
AU1374199A (en) 1999-06-07
HRP20000214A2 (en) 2001-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL192083B1 (pl) Pochodne amin cyklicznych i ich zastosowanie
US6362177B1 (en) Cyclic amine derivatives and their use as drugs
EP1179341B1 (en) Remedies or preventives for diseases in association with chemokines
WO2000069815A1 (en) Ureido-substituted cyclic amine derivatives and their use as drug
JP4948395B2 (ja) ケモカインレセプターアンタゴニストとしてのピペラジニルピペリジン誘導体
KR20060123292A (ko) Ｃｃｒ-5 길항제로서 유용한 벤질에테르 아민 화합물
US20040122026A1 (en) Imidazolidine compounds
MXPA00004851A (en) Cyclic amine derivatives and their use as drugs
CZ20001434A3 (cs) Sloučenina derivátů cyklických aminů a způsob jejich přípravy

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20091117