SK285729B6 - Zlúčenina derivátov cyklických amínov a jej použitie - Google Patents

Zlúčenina derivátov cyklických amínov a jej použitie Download PDF

Info

Publication number
SK285729B6
SK285729B6 SK553-2000A SK5532000A SK285729B6 SK 285729 B6 SK285729 B6 SK 285729B6 SK 5532000 A SK5532000 A SK 5532000A SK 285729 B6 SK285729 B6 SK 285729B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
compound
pharmaceutically acceptable
alkyl
amino
Prior art date
Application number
SK553-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK5532000A3 (en
Inventor
Tatsuki Shiota
Ken-ichiro KATAOKA
Minoru Imai
Takaharu Tsutsumi
Masaki Sudoh
Ryo Sogawa
Takuya Morita
Takahiko Hada
Yumiko Muroga
Osami Takenouchi
Monoru Furuya
Noriaki Endo
Christine M. Tarby
Wilna Moree
Steven Teig
Original Assignee
Teijin Pharma Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teijin Pharma Limited filed Critical Teijin Pharma Limited
Publication of SK5532000A3 publication Critical patent/SK5532000A3/sk
Publication of SK285729B6 publication Critical patent/SK285729B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/04—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with only hydrogen atoms, halogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/02—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/70—Nitro radicals
    • C07D307/71—Nitro radicals attached in position 5
    • C07D307/72—Nitro radicals attached in position 5 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen-containing radicals, attached in position 2
    • C07D307/73—Nitro radicals attached in position 5 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen-containing radicals, attached in position 2 by amino or imino, or substituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/42—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms with nitro or nitroso radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Zlúčenina všeobecného vzorca (I), jej farmaceuticky prijateľná adičná soľ vzniknutá adíciou kyseliny alebo jej farmaceuticky prijateľná soľ vzniknutáadíciou C1-C6 alkylovej skupiny k tejto zlúčeninea jej použitie na prípravu liečiva na inhibíciu väzby chemokínov, ako sú MIP-1alfa a/alebo MCP-1, kich receptorom na cieľových bunkách.

Description

Oblasť techniky
Vynález opisuje deriváty cyklických amínov.
Ďalej vynález tiež opisuje antagonistov chemokinových receptorov, ktoré môžu byť účinné ako terapeutické činidlá alebo ako preventívna ochranná zložka proti chorobám, ako je kôrnatenie tepien, reumatická artritída, lupienka, astma, ulcerózna kolitída, nefŕitída (nefropatia), skleróza multiplex, pľúcna fibróza, myokarditída, žltačka, pankreatitída, sarkoidóza, Crohnova choroba, endometrióza, zlyhanie srdcovej činnosti z prekrvenia, vírusová meningitída, mozgové príhody, neuropatia, Kawasakiho choroba a sepsia pri ktorých infiltrácia krvných leukocytov, ako sú monocyty a lymfocyty, hrá významnú úlohu v iniciácii, rozvoji alebo priebehu choroby.
Doterajší stav techniky
Chemokíny sú skupinou imunomodulačných polypeptidových faktorov, ktoré majú molekulovú hmotnosť medzi 6 až 15 kD a vyskytujú sa pri zápaloch. Chemokíny sa produkujú v mieste zápalu rôznymi typmi buniek, ako sú makrofágy, monocyty, eosinofily, neutrofily, fibroplasty, cievne endotelové bunky, bunky hladkého svalstva a mastocyty.
Chemokíny sa rozdeľujú do dvoch hlavných podskupín, CXC chemokíny (alebo α-chemokíny) a CC chemokíny (alebo β-chemokíny), a to podľa bežnej lokalizácie štyroch konzervovaných cysteínových zvyškov a podľa rozdielov v lokalizácii na chromozóme, ktorý ich kóduje. Prvé dva cysteínové zvyšky pri CXC chemokínoch sú oddelené jedným odlišným aminokyselinovým zvyškom, zatiaľ čo tie isté cysteinové zvyšky v skupine chemokinov CC sú priamo susediace. Napríklad IL-8 (skratka je skratkou pre interleukín - 8) je CXC chemokín, zatiaľ čo CC chemokíny zahŕňajú MIP-Ια/β (skratky pre makrofágový zápalový proteín lcc/β), MCP-1 (skratka pre monocytámy chemoatraktívny proteín - 1) a RANTES (skratka pre reguláciu za aktivácie, normálna exprimovaná a sekretovaná T-bunka). Existujú však tiež chemokíny, ktoré nepatria do žiadnej z uvedených skupín. Sú to lymfotaktin, ktorý obsahuje len dva cysteínové zvyšky a je definovaný ako C chemokín a ďalej fŕactalkín, označovaný ako CX3C chemokín, ktorý obsahuje doménu podobnú chemikinómom v mucinovej štruktúre, kde sú však prvé dva cystcíny oddelené troma aminokyselinami. 'ľieto chemokíny podporujú chemotaxiu, migráciu buniek, zvyšujú expresiu bunkových adhéznych molekúl ako sú integríny, a tým bunkovú adhéziu. Predpokladá sa, že sú tými proteínovými faktormi, ktoré sú úzko zapojené do adhézie a infiltrácie leukocytov do patogénnych miest v zápalových tkanivách (pre ďalšie informácie pozri napríklad: Vaddi, K., a ďalší, The Chemokine Facts Book, Academic Press, 1997; Chemoattractant Ligand and Their Receptors, Horuk, R., Ed., CRC Press, 1996; Ward, G. W., a ďalší, Biochem. J., 1998, 333, 457; Luster, A. D., New Engl. J. Med., 1998, 338, 436; Baggiolini, M., Náture, 1998, 392, 565; Rollins, B. J., Blood, 1997, 90, 909; Alam, R., J. Allergy Clin. Immunol., 1997,99, 273; Hancock, W. W., Am.
J. Pathol., 1996,148, 681; Taub, D. D., Cytokine & Growth Factor Rev., 1996, 7, 335; Strieter, R. M., a ďalší, J. Immunol., 1996, 156, 3583; Fúrie, M. B., a ďalší, Am. J. Pathol., 1995, 146, 1287; Schall, T. J., a ďalší, Current Opinion in Immunology, 1994, 6, 865; Edginton, S. M., Biotechnology, 1993,11,676).
Ďalej je známe, že napríklad M1P-1 spôsobuje transientný rast koncentrácie intracelulámych vápenatých iónov a indukuje migráciu T-lymfocytov, B-lymfocytov (pre ďal šie informácie pozri Taub, D. D., a ďalší, Science, 1993, 260, 355; Schall, T. J., a ďalší, J. Exp. Med., 1993, 177, 1821), a eosinofilov (pre referencie pozri: Rot, A., a ďalší, J. Exp. Med., 1992, 176, 1489), chemotaxiu prirodzených bunkových zabíjačov (pozri: Maghazachi, A. A., a ďalší J. Immunol., 1994, 153, 4969), espresiu integrínov (pozri napríklad: Vaddi, K., a ďalší, J. Immunol., 1994, 153, 4721) a diferenciáciu osteoklastov (pre referencie pozri napríklad: Kukita, T., a ďalší, Lab. Invest., 1997, 76, 399). ΜΙΡ-1α/β tiež zvyšujú produkciu IgE a IgG4 v B bunkách (pre referencie pozri napríklad: Kimata, H., a ďalší, J. Exp. Med., 1996, 183, 2397) a inhibuje proliferáciu hematopoietických kmeňových buniek (pozri napríklad Mayani, H., a ďalší, Exp. Hematol., 1995, 23, 422; Kelley, J. R., a ďalší, Bood, 1994, 84, 2175; Eaves, C. J., a ďalší., Proc. Natl. Acad., Sci. USA, 1993, 90, 12015; Bodine, D. M., a ďalší, Bood, 1991, 78, 914; Broxmeyer, H. E., a ďalší, Bood, 1990, 76, 1110).
Objavilo sa, že MIP-Ια/β, vzhľadom na jeho aktivitu in vivo a jeho úlohu pri patogenéze chorôb, pôsobí u králikov ako pyrogén (pre ďalšie informácie pozri napríklad: Davatelis, G., a ďalší, Science, 1989, 243, 1066); ďalej je známe, že injekcia ΜΙΡ-Ια/β do myšieho chodidla vyvolá zápalovú reakciu, ktorá je sprevádzaná infiltráciou neutrofilov a monojadrových buniek) pre ďalšie informácie pozri napríklad: Alam, R., a ďalší, J. Immunol., 1994, 152, 1298); je tiež známe, že ΜΙΡ-lct neutralizujúca protilátka má v zvieracích modeloch u granulómu inhibičný vplyv, či terapeutický účinok (pre ďalšie informácie pozri napríklad: Lukacs, N. W., a ďalší, J. Exp. Med., 1993, 177, 1551), či v spojitosti s astmou (pre ďalšie informácie pozri napríklad: Lukacs, N. W., a ďalší, Eur. J. Immunol., 1995, 25, 245; Lukacs, N. W:, a ďalší, J. Immunol., 1997,158, 4398), alebo sklerózou multiplex (pre ďalšie informácie pozri napríklad Karpus, W. J., a ďalší, J. Immunol., 1995, 155, 5003; Karpus, W. J., a ďalší, J. Leukoc. Biol., 1997, 62, 681), pre idiopatickú pľúcnu fibrózu (pre ďalšie informácie pozri napríklad: Smith, R. E., a ďalší, J. Immunol., 1999, 153, 4704; Smith, R. E., Biol. Siganls, 1996, 5, 223), dáta pre akútny zápal pľúc sú napríklad v Shanley, T. P., a ďalší, J. Immunol., 1995, 154, 4793; Standiford, T. J., a ďalší., J. Immnol., 1995, 155, 1515), a pre reumatickú artritídu (Kasama, T., a ďalší, J. Clin. Invest., 1995, 95, 286). Tiež vírusom coxsackie vyvolaná myokarditída a herpetická stromálna keratitída sú u myší inhibované pomocou narušeného génu pre ΜΙΡ-Ια/β (pre ďalšie informácie pozri napríklad Cook, D. N. a ďalší., Science, 1995, 269, 1583, Tumpey, T. M., a ďalší, J. Virology, 1998, 72, 3705). Výrazne zvýšená expresia pre ΜΙΡ-Ια/β sa pozorovala u pacientov trpiacich chronickými zápalovými chorobami pľúc (podrobnosti pozri: Standiford, T. J., a ďalší, J. Immunol., 1993, 151, 2852), u pacientov s hypersensitívnou pneumonitídou (pre ďalšie informácie pozri napríklad: Denis, M., Am. J. Respir. Crit. Čare Med., 1995, 151, 164), u pacientov s reumatickou artritídou (pre ďalšie podrobnosti pozri napríklad: Koch, A. E., a ďalší, J. Clin. Invest., 1994, 93, 921), u pacientov s infekčnou meningitídou (Lahrtz, F., a ďalší, J. Neuroimmunol., 1998, 85, 33) a u pacientov s chronickým zápalom svalov (pre ďalšie informácie pozri napríklad Adams, E. M., a ďalší, Proc. Assoc. Am. Physicians, 1997, 109, 275). Všetky tieto štúdie ukazujú, že ΜΙΡ-Ια/β je hlboko zapojený v lokálnom nahromadení rôznych subtypov leukocytov a rpi iniciácii, priebehu a vývoji choroby vedúcej k zápalovej odpovedi.
MCP-1 (tiež známy pod skratkou MCAF, čo je skratka pre makrofágový chemotaktický a aktivujúci faktor alebo
JE) je CC chemokín produkovaný monocytmi(makrofágmi, bunkami hladkého svalstva, fibroplastmi a cievnymi endotelovými bunkami) a spôsobuje bunkovú migráciu a bunkovú adhéziu monocytov (pre podrobnosti pozri napríklad: Valente, A. J., a ďalší, Biochemistry, 1988, 27, 4162; Matsushima, K., a ďalší, J. Exp. Med., 1989, 169, 1985; Yoshimura, T., a ďalší., J. Immunol., 1989, 142, 1956; Rollins,
B. J., a ďalší, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1988, 85, 3738; Rollins, B. J., a ďalší, Blood, 1991, 78, 1112; Jiang, Y., a ďalší, J. Immunol., 1992, 148, 2423; Vaddi, K., a ďalší, J. Immunol., 1994, 153, 4721), pamäťových T lymfocytov (pre podrobnosti pozri napríklad: Carr, M. W., a ďalší, Pre. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 3652; Loetscher, P., a ďalší, FASEB J., 1999, 8, 1055) a prirodzených bunkových zabijákov (natural killer cells) (pre podrobnosti pozri napríklad: Loetscher, P., a ďalší, J. Immunol., 1996, 156, 322; Allavena, P., a ďalší, Eur. J. Immunol., 1994, 24, 3233), ďalej tiež sprostredkuje uvoľnenie histamínu bazofilmi (pre podrobnosti pozri napríklad: Alam, R., a ďalší, J. Clin. Invest., 1992, 89, 723; Bischoff, S. C., a ďalší, J. Exp. Med., 1992, 175, 1271; Kuna, P., a ďalší, J. Exp. Med., 1992, 175,489).
Navyše, vysoká expresia MCP-1 sa tiež uvádza pri chorobách, kde akumulácie monocytov (makrofágov a/alebo T buniek) sa považuje za dôležitú v spojitosti s iniciáciou alebo vývojom choroby, ako je ateroskleróza (pre podrobnosti pozri napríklad: Hayes, I. M., a ďalší, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1998, 18, 397; Takeya, m., a ďalší, Hum. Pathol., 1993, 24, 534; Yla-Herttuala, S., a ďalší, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 5252; Nelken, N. A., J. Clin. Invest., 1991, 88, 1121), reumatická artritída (pre podrobnosti pozri napríklad: Koch, A. E., a ďalší, J. Clin. Invest., 1992, 90, 772; Akahoshi, T., a ďalší, Arthritis Rheum., 1993, 36, 762; Robinson, E., a ďalší, Clin. Exp. Immunol., 101, 398), nefritída (pre podrobnosti pozri napríklad: Noris, M., a ďalší., Lab. Invest., 1995, 73, 804; Wada, T., a ďalší, Kidney Int., 1996,49, 761; Gesualdo, L., a ďalší, Kidney Int., 1997, 51, 155), nefropatia (pre podrobnosti pozri napríklad: Saitoh, A., a ďalší, J. Clin. Lab. Anál., 1998, 12, 1; Yokoyama, H., a ďalší, J. Leukoc. Biol., 1998, 63, 493), pulmonáma fibróza, pulmonáma sarcoidóza (pre podrobnosti pozri napríklad: Sugiyama, Y., a ďalší, Intemal Medicíne, 1997, 36, 856), astma (pre podrobnosti pozri napríklad: Karina, M., a ďalší, J. Invest. Allergol. Clin. Immunol., 1997, 7,259; Stephene, T. H., Am. J. Respir. Crit. Čare Med., 1997, 15 156, 1377; Sousa, A. R., a ďalší, Am. J. Respir. Celí Mol. Biol., 1994, 10, 142), skleróza multiplex (pre podrobnosti pozri napríklad: McManus, C., a ďalší, J. Neuroimmunol., 1998, 86, 20)m psoriáza (pre podrobnosti pozri napríklad: Gillitzer, R., et al., J. Invest. Dermatol., 1993, 101, 127), zápalová choroba čriev (pre podrobnosti pozri napríklad: Grimm, M. C., a ďalší, J. Leukoc. Biol., 1996, 59, 804; Reinecker, H. C, a ďalší, Gastroenterology, 1995, 106, 40), myokardititída (pre podrobnosti pozri napríklad: Seino, Y., a ďalší, Cytokine, 1995,7, 301), endometrióza (pre podrobnosti pozri napríklad: Jolicoeur,
C, a ďalší, Am. J. Pathol., 1998, 152, 125), intraperitoneálna adhézia (pre podrobnosti pozri napríklad: Zeyneloglu, H. B., a ďalší, Human Reproduction, 1998, 13, 1194), zlyhanie srdca mestnaním (pre podrobnosti pozri napríklad: Aurust, P., a ďalší, Circulation, 1998, 97, 1136), chronické choroby pečene (pre podrobnosti pozri napríklad: Marra, F., a ďalší, Am. J. Pathol., 1998, 152, 423), vírusová meningitída (pre podrobnosti pozri napríklad: Lahrtz, F., a ďalší, Eur. J. Immunol., 1997, 27, 2484), Kawasakiho choroba (pre podrobnosti pozri napríklad: Wong, M., a ďalší, J. Rheumatol., 1997, 24, 1179) a spesia (pre podrobnosti pozri napríklad: Salkowski, C. A., a ďalší, Infect. Immun.,
1998, 66, 3569). Navyše, protilátka generovaná proti MCP1 vykazuje u zvieracích modelov terapeutické účinky v prípade reumatickej artridtídy (pre podrobnosti pozri napríklad: Schimmer, R. C., a ďalší, J. Immunol., 1998, 160, 1466; Schrier, D. J., J. Leukoc. Biol., 1998, 63, 359; Ogata, H., a ďalší, J. Pathol., 1997, 182, 106), sklerózy multiplex (pre podrobnosti pozri napríklad: Karpus, W. J., a ďalší, J. Leukoc. Biol., 1997, 62, 681), nefritídy (pre podrobnosti pozri napríklad: Lloyd, C. M., a ďalší, J. Exp. Med., 1997, 185, 1371; Wada, T., a ďalší, FASEB J., 1996, 10, 1418), astmy (pre podrobnosti pozri napríklad: Gonzalo, J. A., a ďalší, J. Exp. Med., 1998, 188, 157; Lukacs, N. W., J. Immunol., 1997, 158, 4398), arterosklerózy (pre podrobnosti pozri napríklad: Guzman, L. A., a ďalší, Circulation, 1993, 88 (dodatok), 1-371), meškajúceho typu hypersenzitivity (pre podrobnosti pozri napríklad: Rand, M. L., a ďalší, Am. J. Pathol., 1996, 148, 855), pľúcnej hypertenzie (pre podrobnosti pozri napríklad: Kimura, H., a ďalší, Lab. Invest., 1998, 78, 571) a intraperitoneálnej adhézie (pre podrobnosti pozri napríklad: Zeyneloglu, H. B., a ďalší., Am. J. Obstet. Gynecol., 1998, 179, 438). O peptidovom antagoniste MCP-1, nazvanom MCP-l(9-76) je známe, že v myšom modeli inhibuje artritídu (pre podrobnosti pozri napríklad: Gong., J. H., J. Exp. Med., 1997, 186,131), rovnako sa dokázalo v štúdiách s MCP-1-deficientnými myšami, že MCP-1 je in vivo nevyhnutný na získanie monocytov (Lu, B., a ďalší, J. Exp. Med., 1998, 187, 601; Gu, L., a ďalší, Moli. Celí, 1998,2,275).
Tieto dáta naznačujú, že chemokíny, ako je ΜΙΡ-Ια a MCP-1 priťahujú monocyty a lymfocyty do miest chorôb a sprostredkúvajú ich aktiváciu. Tak sa obidve látky zapájajú do iniciácie, priebehu a vývoja choroby, pri ktorých dochádza k veľkému zapojeniu monocytov a lymfocytov, ako je artcroskleróza, reumatická artritída, lupienka, astma, ulcerózna kolitída, nefritída (nefropatia), skleróza multiplex, pľúcna fibróza, myokardititída, žltačka, pankreatitída, sarkoidóza, Crohnova choroba, endometrióza, zlyhanie srdcovej činnosti z prekrvenia, vírusová meningitída, mozgové príhody, neuropatia, Kawasakiho choroba a sepsia, (pre podrobnosti pozri napríklad: Rovin, B. H., a ďalší., Am. J. Kidney. Dis., 1998, 31,1065; Lloyd, C, a ďalší, Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 1998, 7, 21; Conti, P., a ďalší, Allergy and Asthma Proc., 1998,19, 121; Ransohoff, R. M. a ďalší, Trends Neurosci., 1998,21,154; MacDermott, R. P., a ďalší, Inflammatory Bowel Disases, 1998, 4, 54). Preto liečivá, ktoré by inhibovali aktiváciu chemokínov v cieľových bunkách, by boli terapeuticky účinné a mohli by sa používať i ako prevencia.
Klonovali sa gény kódujúce receptory pre špecifické chemokíny a bolo zistené, že tieto receptory sú totožné so siedmimi G protein viažucimi transmembránovými receptormi prítomnými v rôznych populáciách lymfocytov. Doteraz sa identifikovalo najmenej päť CXC chemokínových receptorov (CXCR1-CXCR5) a osem CC chemokínových receptorov (CCR1-CCR8). Napríklad IL-8 je ligandom pre CXCR1 a CXCR2, ΜΙΡ-Ια je ligandom pre CCR1 a CCR5 a MCP-1 je ligandom pre CCR2A a CCR2B (pre ďalšie informácie pozri napríklad: Holmes, W. E., a ďalší, Science, 1991, 253, 1278 - 1280; Murphy P. M., a ďalší, Science, 253, 1280 - 1283; Neote, K. a ďalší, Celí, 1993, 72, 415 - 425; Charo, I. F., a ďalší, Proc. Natl. Acad. Sci. USA,
1994, 91, 2752 - 2756; Yamagami, S., a ďalší, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994, 202, 1156-1162; Combadier, C, a ďalší, The Joumal of Biological Chemistry, 1995, 270, 16491 - 16499; Powe, C. A., a ďalší, J. Biol. Chem.,
1995, 270, 19495 - 19500; Samson, M., a ďalší, Biochemistry, 1996, 35, 3362 - 3367; Murphy, P. M., Annual Review of Immunology, 1999, 12, 592 - 633). Dokázalo sa, že v CCRl-deficientných myšiach je zápal pľúc a tvorba granulónov potlačená (pre ďalšie informácie pozri napríklad: Gao, J. L., a ďalší, J. Exp. Med., 1997, 185, 1959; Gerard, C., a ďalší, J. Clin. Invest., 1997, 100, 2022). Ďalej sa tiež dokázalo, že množenie makrofágov a tvorba arterosklerotických lézií u CCR2-deficientných myší klesá (Boring, L., a ďalší, Náture, 1998, 394, 894; Kúziel, W. A., a ďalší, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 99, 12053; Kuhihara, T., a ďalší, J. Exp. Med., 1997, 186, 1757; Boring, L., a ďalší, J. Clin. Invest., 1997, 100, 2552). Preto zlúčeninu, ktorá inhibuje väzbu chemokinónov, ako je ΜΙΡ-Ια alebo MCP-1 k týmto receptorom, to znamená antagonistu receptoru, by bolo možné využiť ako liek, ktorý inhibuje aktivitu chemokinónov, ako je ΜΙΡ-Ια alebo MCP-1 v cieľových bunkách. Ale dosiaľ nie sú známe žiadne liečivá s týmito efektmi.
Deriváty cyklických amínov, ktoré sú predmetom vynálezu, sú úplne novým prístupom k riešeniu danej problematiky. Predtým bolo opísané, že deriváty difenylmetánu (WO9729325; Hesselgesser, J., a ďalší, J. Biol. Chem., 1998, 273, 15687), deriváty piperidinu (JP9-249566), deriváty imidazobenzodiazepínu (JP9-249570), deriváty benzazocínu (JP9-255572), tricyklické zlúčeniny s cyklickou aminoskupinou (WO9804559), deriváty fenotiazínu (Bright, C, a ďalší, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, B, 771), deriváty piperazínu (WO9744329), deriváty benzimidazolu (W09B06703), analógy distamycínu (Howard, O. M. Z., a ďalší, J. Med. Chem., 1998, 41, 2184), deriváty bis-akridínu (W09830218), spirosubstituované azacykly (W09825604; W09825605), substituované aryl piperazíny (W09825617), deriváty aminochinolínu (Y709817815), deriváty 3-arylpiperidinu (W09831364), deriváty amidov kyseliny kaprónovej (W09838167) a ďalšie malé molekuly (W09744329; W09802151; W09804554) majú antagonistické aktivity vzhľadom na chemokinové receptory, ako sú CXCR1, CXCR4, CCR1, CCR2, CCR3 a CCR5. Avšak tieto zlúčeniny sa líšia od zlúčenín, ktoré sú predmetom tohto vynálezu.
Podstata vynálezu
Vynález opisuje nízkomolekulámu zlúčeninu, ktorá inhibuje väzbu chemikinónov, ako sú ΜΙΡ-Ια a/alebo CMP-1 k ich receptorom na cieľových bunkách.
Vynález ďalej opisuje použitie tejto zlúčeniny na prípravu liečiva na inhibiciu väzby chemokínov, ako sú MIP-la a/alebo MCP-1 k receptorom na cieľových bunkách a ich vplyv na cieľové bunky.
Výsledkom intenzívneho štúdia odborníkov predkladajúcich tento vynález je, že objavili derivát cyklických amínov, ktorý má arylalkylovú skupinu, jeho farmaceutický prijateľnú soľ vzniknutú CrC6 adíciou alkylovej skupiny alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ vzniknutú adíciou kyseliny, ktorý sa vyznačuje vynikajúcou aktivitou inhibovať väzbu chemokínov, ako sú ΜΙΡ-Ια a/alebo MCP-1 a im podobných k receptorom cieľových buniek, čo bolo hlavným cieľom vynálezu.
Predmetom vynálezu je zlúčenina, ktorej všeobecný vzorec (I) je uvedený:
Ri oR >~(CH3)rN V—(CH2)n—N-Č-(CH2)P—]— (CH2),-G-Rs(I)
R2 '(CH2)J r3rS jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou CrC6 alkylovej skupiny k tejto zlúčenine, kde R1 je fenylová skupina, C3-C8 cykloalkylová skupina, alebo aromatická heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 3 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z kyslíkového atómu, atómu síry a atómu dusíka, alebo z ich kombinácie, kde fenylová alebo aromatická heterocyklická skupina môže byť kondenzovaná s benzénovým kruhom, alebo aromatickou heterocyklickou skupinou obsahujúcou 1 až 3 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu kyslíka, atómu síry, atómu dusíka alebo z ich kombinácie za vytvorenia kondenzovaného kruhu, a fenylová skupina, C3-C8 cykloalkylová skupina, aromatická heterocyklická skupina alebo kondenzovaný kruh môžu byť substituované jedným alebo viacerými halogénovými atómami, hydroxylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, CrC6 alkylovou skupinou, C3-Cg cykloalkylovou skupinou, C2-C6 alkenylovou skupinou, CrC6 alkoxylovou skupinou, CrC6 alkyltioskupinou, C3-C5 alkylénovou skupinou, C2-Cz alkylenoxyskupinou, CrC3 alkylcndioxyskupinou, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, fenyltioskupinou, benzylovou skupinou, benzyloxyskupinou, benzoylaminoskupinou, C2-C7 alkanoylovou skupinou, C2-C7 alkoxykarbonylovou skupinou, C2-C7 alkanoyloxyskupinou, C2-C7 alkanoylaminoskupinou, C2-C7 N-alkylkarbamoylovou skupinou, C4-C9 N-cykloalkylkarbamoylovou skupinou, Ci-Cfl alkylsulfonylovou skupinou, C3-C8 (alkoxykarbonyl)metylovou skupinou, N-fenylkarbamoylvou skupinou, piperidinkarbonylovou skupinou, morfolínkarbonylovou skupinou, 1-pyrolidinylkarbonylovou skupinou, bivalentnou skupinou reprezentovanou vzorcom: -NH(C=O)O-, bivalentnou skupinou reprezentovanou vzorcom: -NH(C=S)O-, aminoskupinou, mono(Ci-Cč alkyljaminoskupinou, alebo di(C]-Cf alkyl)aminoskupinou, kde substituent fenylovej skupiny, C3-C8 cykloalkylovej skupiny, aromatickej hctcrocyklickej skupiny alebo kondenzovaného kruhu je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénovými atómami, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, C|-C6 alkylovou skupinou alebo CrC6 alkoxyskupinou;
R2 je vodíkový atóm, C!-C6 alkylová skupina, C2-C7 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina alebo fenylová skupina, kde CrC;, alkylová alebo fenylová skupina môže byť substituovaná jedným alebo viacerými halogénovými atómami, hydroxylovou skupinou, CrC6 alkylovou skupinou alebo C|-C6 alkoxylovou skupinou, kde ak j = 0, R2 nie je hydroxylová skupina;
j reprezentuje celé číslo od 0 do 2; k reprezentuje celé číslo od 0 do 2; m reprezentuje celé číslo od 2 do 4; n reprezentuje 0 alebo 1;
R3 je vodíkový atóm alebo C|-C6 alkylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo dvoma fenylovými skupinami, z ktorých môže byť každá substituovaná jedným alebo viacerými halogénovými atómami, hydroxylovou skupinou, CrCt) alkylovou skupinou alebo CrC6 alkoxylovou skupinou;
R4 a R5 sú rovnaké alebo navzájom rozdielne a predstavujú vodíkový atóm, hydroxylovú skupinu, fenylovú skupinu, alebo C,-C,, alkylovú skupinu, kde C,-C6 alkylová skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými halogénovými atómami, hydroxylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, karbamoylovou skupinou, merkapotskupinou, guanidinovou skupinou, C3-C8 cykloalkylovou skupinou, CrC6 alkoxylovou skupinou, CrCe alkyltioskupinou, fenoxyskupinou, benzyloxyskupinou, benzyloxykarbonylovou skupinou, C2-C7 alkanoylovou skupinou, C2-C7 alkoxykarbonylovou skupinou, C2-C7 alkanoyloxyskupinou, C2-C7 alkanoylaminoskupinou, C2-C7 N-alkylkarbamoylovou skupinou, Cy-C6 alkylsulfonylovou skupinou, aminoskupinou, mono (Cj-C6 alkyl)aminoskupinou, di (C|-C<5 alkyl)- aminoskupinou alebo aromatickou heterocyklickou skupinou obsahujúcou 1 až 3 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu kyslíka, atómu síry, atómu dusíka alebo z ich kombinácie a prípadne kondenzovanej s benzénovým kruhom, alebo R4 a R5 spoločne tvoria 3- až 6-členný cyklický uhľovodík p reprezentuje 0 alebo 1;
q reprezentuje 0 alebo 1;
G je skupina reprezentovaná -CO-, -SO2-, -CO-O-, -NR7-CO-, -CO-NR7-, -NH-CO-NH-, -NH-CS-NH-, -NR7-SO2-, -SO2-NR7-, -NH-CO-O- alebo -O-CO-NH-, kde R7 je vodíkový atóm alebo C]-C6 alkylová skupina, alebo R7 spolu s R5 reprezentujú C2-C5 alkylénovú skupinu,
R6je fenylová skupina, C3-C8 cykloalkylová skupina, C3-Cg cykloalkenylová skupina, benzylová skupina, alebo aromatická heterocyklická zlúčenina obsahujúca jeden až tri heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z kyslíkového atómu, atómu síry a atómu dusíka, alebo z ich kombinácie, kde fenyl, benzyl alebo aromatická heterocyklická skupina môžu byť kondenzované s benzénovým kruhom alebo aromatickou heterocyklickou skupinou obsahujúcou jeden až tri heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z kyslíkového atómu, atómu síry a atómu dusíka, alebo z ich kombinácie za vytvorenia kondenzovaného kruhu, a fenylová skupina, C3-Cs cykloalkylová skupina, C3-C8 cykloalkenylová skupina, benzylová skupina, aromatická heterocyklická skupina alebo kondenzovaný kruh môžu byť substituované jedným alebo viacerými halogénovými atómami, hydroxylovou skupinou, merkaptoskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, tiokyanátovou skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, trifluómetylovou skupinou, C,-C6 alkylovou skupinou, C3-C6 cykloalkylovou skupinou, C2-C6 alkenylovou skupinou, CrC6 alkoxylovou skupinou, C3-C8 cykloalkyloxylovou skupinou, CrC6 alkyltioskupinou, Cj-C3 alkyléndioxyskupinou, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, fenylaminoskupinou, benzylovou skupinou, benzoylovou skupinou, fenylsulfmylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, 3-fenylureidoskupinou, C2-C7 alkanoylovou skupinou, C2-C7 alkoxykarbonylovou skupinou, C2-C7 alkanoyloxyskupinou, C2-C7 alkanoylaminoskupinou, C2-C7 N-alkylkarbamoylovou skupinou, CrC6 alkylsulfonylovou skupinou, fenylkarbamoylovou skupinou, N, N-di(C|-C6 alkyl)sulfamoylovou skupinou, aminoskupinou, mono (CrC6 alkyl)aminoskupinou, di (Cj-C6 alkyljaminoskupinou, benzylaminoskupinou, C2-C7 (alkoxykarbonyl)aminoskupinou, CrC6 (alkylsulfonyl)aminoskupinou alebo bis(CrC6 alkylsulfonyl)aminoskupinou, kde substituent fenylovej skupiny, C3-C8 cykloalkylovej skupiny, C3-C8 cykloalkenylovej skupiny, benzylovej skupiny, aromatickej heterocyklickej skupiny alebo kondenzovaného kruhu je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénovými atómami, kyanoskupinou, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, trifluormetylovou skupinou, CrC6 alkylovou skupinou, CrC6 alkoxyskupinou, Cr -C6 alkyltioskupinou, mono (C^Ce alkyljaminoskupinou alebo di(CrC6 alkyljaminoskupinou.
Vynález ďalej opisuje použitie zlúčenín podľa vynálezu na prípravu liečiva na inhibíciu väzby chcmokínu k receptoru cieľovej bunky alebo jeho pôsobenia na cieľové bunky, pričom toto liečivo obsahuje terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny reprezentovanej uvedeným vzorcom (I), farmaceutický prijateľnú soľ tejto zlúčeniny vzniknutú adíciou kyseliny alebo farmaceutický prijateľnú soľ tejto zlúčeniny vzniknutú adíciou CrC6 alkylu.
Zlúčenina reprezentovaná vzorcom (I) uvedeným aktívne inhibuje väzbu chemokínov, ako je ΜΙΡ-Ια a/alebo MCP-1 a podobných k receptoru cieľovej bunky a ďalej aktívne inhibuje fyzilologické prejavy buniek, ktoré sú spôsobené chemokínmi, ako sú ΜΙΡ-Ια a/alebo MCP-1 a im podobných.
V uvedenom vzorci (I), kde R1 je fenylová skupina, C3-C8 cykloalkylová skupina alebo aromatická heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 3 heteroatómy vybraté zo skupiny pozostávajúcej z kyslíkového atómu, atómu síry a dusíka, alebo z kombinácie predchádzajúcich a v ktorých fenyl alebo aromatická heterocyklická skupina sú kondenzované s benzénovým kruhom či aromatickou heterocyklickou skupinou obsahujúcou jeden až tri heteroatómy vybraté zo skupiny pozostávajúcej z kyslíkového atómu, atómu síry a dusíka alebo z kombinácie predchádzajúcich tak, aby tvorili kondenzovaný kruh, kde fenylová skupina, C3-C8 cykloalkylová skupina, aromatická heterocyklická skupina alebo kondenzovaný kruh môžu byť substituované jedným alebo viacerými halogénovými atómami, hydroxylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, CrC6 alkylovou skupinou, C3-C8 cykloalkoxylovou skupinou, C2-C6 alkenylovou skupinou, C|-C6 alkyltioskupinou, C3-C5 alkylenovou skupinou, C2-C4 alkylenoxyskupinou, Ci-C3 alkylendioxyskupinou, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, fenyltioskupinou, benzylovou skupinou, benzyloxyskupinou, C2-C7 alkanoylovou skupinou, C2-C7 alkoxykarbonylovou skupinou, C2-C7 alkanoylooxyskupinou, C2-C7 alkanoylaminoskupinou, C2-C7 N-alkylkarbamoylovou skupinou, C4-C9 N-cykloalkylkarbamoylovou skupinou, CrC6 alkylsulfonylovou skupinou, C3-C8 (alkoxykarbonyl)metylovou skupinou, N-fenylkarbamoylovou skupinou, piperidinkarbonylovou skupinou, morfolínkaronylovou skupinou, 1-pyrolidinkarbonylovou skupinou, bivalentvou skupinou reprezentovanou vzorcom: -NH(C=S)O-, aminoskupinou, mono/Cf-Cr, alkyl) aminoskupinou alebo di (CrCč alkyljaminoskupinou.
C3-C8 cykloalkylová skupina pre R1 znamená cyklickú alkylovú skupinu, ako je cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová a cyklooktylová skupina, špecificky zahŕňajúca cyklopropylovú, cyklopentylovú a cyklohexylovú skupinu.
V aromatickej heterocyklickej skupine obsahujúcej 1 až 3 heteroatómy vybraté zo skupiny pozostávajúcej z kyslíkového atómu, atómu síry a dusíka alebo z kombinácie predchádzajúcich, je pre R1 špecifická napríklad tienylová, furylová, pyrolilová, imidazolylová, pyrazylová, oxazylová, izooxyzylová, tiazolylová, izotiazolylpyridylová, pyrimidinylová, triazinylová, triazolylová, oxydiazolylová (furazanylová), tiadizolylová skupina a ďalšie, výhodný variant zahŕňa tienylovú, furylovú, pyrolylodú, izoxazolylovú a pyridylovú skupinu.
Kondenzovaný kruh v R1 znamená kruh získaný kondenzáciou s benzénovým kruhom alebo aromatickou heterocyklickou skupinou obsahujúcou 1 až 3 heteroatómy vybraté zo skupiny pozostávajúcej z kyslíkového atómu, atómu síry a dusíka, z fenylovej skupiny alebo z aromatickej heterocyklickej zlúčeniny obsahujúcej 1 až 3 heteroatómy vybraté zo skupiny pozostávajúcej z kyslíkového atómu, atómu síry a/alebo dusíka, na všetkých možných miestach, napríklad vhodné a špecifickú sú naftylová, indolylová, benzofuranylová, benzotienylová, chinolylová, benzimidaSK 285729 B6 zolylová, benzoxazylová, benztriazolylová, benzoxadiazolylová, benzfurazanylová a benzotiazolylová skupina.
Medzi uvedenými sa javí obzvlášť výhodné pre R1 špecifické použitie fenylovej a izoxazolylovej skupiny.
Halogénový atóm ako substituent pre fenylovú skupinu, C3-Cg cykloalkylovú skupinu, aromatickú heterocyklickú skupinu alebo kondenzovaný kruh v R1 predstavuje atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu, vo výhodnom variante atóm fluóru, chlóru a brómu.
C|-C6 alkylová skupina ako substituent pre R1 znamená priamy alebo rozvetvený reťazec CrC6 alkylových skupín, ako sú: metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, izopropyl, izobutyl, sekundárny butyl, terciámy butyl, izopentyl, neopentyl, terciámy pentyl, izohexyl, 2-metylpentyl, 1 -etylbutyl, v obzvlášť výhodnom variante sa špecificky používajú predovšetkým metylové, etylové, propylové a izopropylové skupiny.
Cj-Cg cykloalkylová skupina ako substituent pre R1 je definovaná rovnako ako uvedená C3-C8 cykloalkylová skupina pre R1, rovnaké príklady sú v zoznamoch na výhodné použitie.
C2-C6 alkenylová skupina ako substituent pre R1 znamená priamy alebo rozvetvený reťazec C2-C6 alkylových skupín, ako sú: viny], alyl, I-propenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-metyl-l-propenyl, 4-pentenyl, 5-hexenyl, 4-metyl-3-pentenyl a ďalšie, vo výhodnom variante vynálezu sú to vinylová a 2-metyl-l-propenylová skupina.
C|-C6 alkoxylová skupina ako substituent pre R1 znamená skupinu pozostávajúcu zo skupín už skôr uvedených CrC6 alkylových a oxyskupín, vo výhodnom variante napríklad metoxy a etoxyskupina.
C|-C6 alkyltioskupina ako substituent pre R1 znamená skupinu pozostávajúcu zo skupín už skôr uvedených CrC6 alkylových a tioskupín, vo výhodnom variante napríklad metyltio a etyltioskupina.
C3-C5 alkylenová skupina ako substituent pre R1 znamená C3-C5 bivalentnú alkylénovú skupinu, ako je trimetylén, tetrametylén, pentametylén a 1-metyltrimetylén, vo výhodnom usporiadaní trimetylenová a tetrametylénová skupina.
C2-C4 alkylenoxylová skupina ako substituent pre R1 znamená skupinu pozostávajúcu zo skupín už skôr uvedených pre C2-C4 bivalentné alkylenová skupiny a oxyskupiny, ako sú etylénoxy (-CH2-CH2-O-), trimetylénoxy (-CH2-CH2-CH2-O), tetrametylénoxy (-CH2-CH2-CH2-CH2-O-) a 1,1-dimetylénetylénoxy (-CH2-C-(CH3)2O-) i vo výhodnom variante etylénoxy a trimetylénoxy.
C1-C3 alkylendioxyskupina ako substituent pre R1 znamená skupinu pozostávajúcu zo skupín C|-C3 bivalentných alkylénových skupín a dvoch oxyskupín, ako je metyléndioxy (-0-CH2-0-), etyléndioxy (-O-CH2-CH2-O-), trimetyléndioxy (-O-CH2-CH2-CH2-O-) a propyléndioxy (-0-CH2-CH(CH3)-O-) skupiny. Vo výhodnom variante sa špecificky používajú napríklad metyléndioxy a etylcndioxyskupiny.
C2-C7 alkanoylovú skupina ako substituent pre R1 znamená priamy alebo rozvetvený reťazec C2-C7 alkanoylových skupín, ako sú: acetyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl, hexanoyl, izobutyryl, 3-metylbutanoyl, 2-metylbutanoyl, pivaloyl, 4-metylpentanoyl, 3, 3-dimetylbutanoyl, 5-metylhexanoyl a ďalšie podobné, kde sa vo výhodnom variante vynálezu používa acetylová skupina.
C2-C7 alkoxykarbonylová skupina ako substituent pre R1 znamená skupinu pozostávajúcu zo skupín už skôr uvedených pre Cj-Cŕ, alkoxylovú skupinu a karbonylovú skupinu, v obzvlášť výhodnom variante vynálezu sa používa metoxykarbonylová a etoxykarbonylová skupina.
C2-C7 alkanoyloxyskupina ako substituent pre R1 znamená skupinu pozostávajúcu zo skupín už skôr uvedených pre C2-C7 alkanoylovú skupinu a oxyskupinu, v obzvlášť výhodnom variante vynálezu sa používa acetyloxyskupina.
C2-C7 alkanoylaminoskupina ako substituent pre R1 znamená skupinu pozostávajúcu zo skupín už skôr uvedených pre C2-C7 alkanoylovú skupinu a aminoskupinu, v obzvlášť výhodnom variante vynálezu sa používa acetylaminoskupina.
C2-C7 N-alkylkarbamoylová skupina ako substituent pre R1 znamená skupinu pozostávajúcu zo skupín už skôr uvedených pre C|-Cf) alkylové skupiny a karbamoylové skupiny, v obzvlášť výhodnom variante vynálezu sa používa N-metylkarbamoylová a N-etylkarbamoylová skupina.
C2-C7 N-alkylkarbamoylová skupina ako substituent pre R1 znamená skupinu pozostávajúcu zo skupín už skôr uvedených pre CrC6 alkylovú skupinu a karbamoylové skupiny, v obzvlášť výhodnom variante vynálezu sa používa N-metylkarbamoylová a N-etylkarbamoylová skupina.
C4-C9 N-cykloalkylkarbamoylová skupina ako substituent pre R1 znamená skupinu pozostávajúcu zo skupín už skôr uvedených pre C3-Cg cykloalkylovú skupiny a karbamoylové skupiny, v obzvlášť výhodnom variante vynálezu sa používa N-cyklopentylkarbamoylová a N-cyklohexylkarbamoylová skupina.
C|-C6 alkylsulfonylová skupina ako substituent pre R1 znamená skupinu pozostávajúcu zo skupín už skôr uvedených CrC6 alkylových a sulfonylových skupín, v obzvlášť výhodnom variante napríklad metylsulfonylovú skupina.
C3-C8 (alkoxykarbonyl)metylová skupina ako substituent pre R1 znamená skupinu pozostávajúcu zo skupín už skôr uvedených pre C2-C7 alkoxylkabonylovú skupinu a metylovú skupinu, v obzvlášť výhodnom variante vynálezu sa používa (metoxykarbonyl)metylová a (etoxykarobonyljmetylová skupina.
Mono(CrCs alkyljaminoskupina ako substituent pre R1 znamená aminoskupinu substituovanú jednou z už skôr uvedených CrC6 alkylových skupín, vo výhodnom variante napríklad metylamino a etylaminoskupinu.
Di (CrC6 alkyljaminoskupina ako substituent pre R1 znamená aminoskupinu substituovanú dvoma rovnakými alebo rozdielnymi CrC6 alkylovými skupinami, ktoré boli už skôr uvedené, vo výhodnom variante napríklad dimetylamino a dietylamino aN-etyl-N-metylaminoskupinu.
Medzi uvedenými skupinami sa výhodne používajú nasledujúce skupiny ako substituenty pre fenylové skupiny, C3-C8 cykloalkylová skupiny, aromatické heterocyklickú skupiny alebo pre kondenzovaný kruh v R1: hydroxyskupiny, CrC6 alkylová skupina C2-C6 alkenylová skupina, Cr -C6 alkoxylová skupiny, CrC6 alkyltioskupina, C2-C4 alkylénoxyskupina, metyléndioxyskupina, N-fenylkarbamoylová skupina, aminoskupina a mono(CrC6 alkyljaminoskupina a di (CrC6 alkyljaminoskupina.
Okrem toho, uvedené substituenty fenylové, C3-Cg cykloalkylové skupiny, aromatické heterocyklické skupiny alebo pre kondenzovaný kruh v R1, sú voliteľné substituované jedným alebo viacerými halogénovými atómami, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, CrC6 alkylovou skupinou alebo CrC6 alkoxylovou skupinou. Halogénový atóm, CrC6 alkylová a C -C6 alkoxylová skupina, sú rovnaké, ako boli definované ako substituenty pre fenylovú skupinu, C3-C8 cykloalkylovú skupinu, aromatickú heterocyklickú skupinu alebo kondenzovaný kruh v R1. Tie isté príklady možno považovať za príklady výhodného uskutočnenia vynálezu.
V uvedenom vzorci (I) R1 reprezentuje vodíkový atóm,
CrC6 alkylovú skupinu, C2-C7 alkoxykarbonylovú skupiSK 285729 Β6 nu, hydroxylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, v ktorých CrC6 alkylová alebo fenylová skupina sú substituované jedným alebo viacerými halogénovými atómami, hydroxylovou skupinou, CrC6 alkylovou skupinou alebo Ct-C6 alkoxylovou skupinou. Ak sa rovná j=0, potom R2 nie je hydroxyskupina.
C|-C6 alkylová a C2-C7 alkoxykarbonylová skupina sú pre R2 tie isté ako skôr uvedené substituenty pre fenylovú skupinu, C3-C8 cykloalkylovú skupinu, aromatickú heterocyklickú skupinu alebo kondenzovaný kruh v R1. Tie isté príklady možno považovať za príklady výhodného uskutočnenia vynálezu.
Halogénový atóm, CrC6 alkylová a Cj-C6 alkoxylová skupina ako substituenty pre C[-C6 alkylovú alebo fenylovú skupinu v R2 sú tie isté, ako boli definované ako substituenty pre fenylovú skupinu, C3-C8 cykloalkylovú skupinu, aromatickú heterocyklická skupinu alebo kondenzovaný kruh v R1. Tie isté príklady možno považovať za príklady výhodného uskutočnenia vynálezu.
V obzvlášť výhodnom variante vynálezu sa v R2 z uvedených substituentov preferuje použitie vodíkového atómu.
V uvedenom vzorci (I) j reprezentuje celé číslo od 0 do 2. V obzvlášť výhodnom uskutočnení saj rovná 0.
V uvedenom vzorci (I) k reprezentuje celé číslo od 0 do 2 a m reprezentuje celé číslo od 2 do 4. V obzvlášť výhodnom uskutočnení vynálezu sa používa dvakrát substituovaný pyrolidín, v ktorom k je 0 a m sa rovná 3, ďalej trikrát substituovaný pyrolidín, v ktorom k - 1 a m = 2, alebo trikrát substituovaný piperidín, v ktorom sa k rovná 1 a M sa rovná 3, či štyrikrát substituovaný piperidín, kde k sa rovná 2 a m sa rovná 2 alebo trikrát substituovaný hexahydroazepin, kde k = 1 a m = 4.
V uvedenom vzorci (I) n reprezentuje 0 alebo 1.
V obzvlášť výhodnom usporiadaní vynálezu sa používajú 3-amidopyrolidíny, kde k je 1, m sa rovná 2 a n sa rovná 0 a ďalej 4-(amidometyl)piperidíny, kde k = 2, m = 2 a n = 1.
R3 v uvedenom vzorci (I) reprezentuje vodíkový atóm alebo Cj-C6 alkylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná jednou alebo dvoma fenylovými skupinami, z ktorých každá môže byť substituovaná jedným alebo dvoma halogénovými atómami, hydroxyskupinou, CrC6 alkylovou skupinou alebo CrC6 alkoxylovou skupinou.
CrC6 alkylová skupina je pre R3 taká istá ako skôr uvedené substituenty pre fenylovú skupinu, C3-C8 cykloalkylovú skupinu, aromatickú heterocyklickú skupinu alebo kondenzovaný kruh v R1. Vo výhodnom uskutočnení vynálezu sa používajú prednostne metylová, etylová a propylová skupina.
Halogénový atóm, CrC6 alkylová a C]-C6 alkoxylová skupina ako substituenty pre fenylovú skupinu, ktorá je substituentom pre CrC6 alkylovú skupinu v R3, sú tie isté, ako boli definované ako substituenty pre fenylovú skupinu, C3-C8 cykloalkylovú skupinu, aromatickú heterocyklickú skupinu alebo kondenzovaný kruh v R1. Tie isté príklady možno považovať za príklady výhodného uskutočnenia vynálezu.
Vo výhodnom usporiadaní sa z uvedených substituentov preferuje v R3 použitie vodíkového atómu.
R4 a R5 v uvedenom vzorci (I) reprezentujú dve rovnaké alebo rozdielne skupiny a predstavujú vodíkový atóm, hydroxylovú skupinu, fenylovú skupinu alebo CrC6 alkylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými halogénovými atómami, hydroxylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, guanidínovou skupinou C3-C8 cykloalkylovou skupinou, Ci-C6 alkoxylovou skupinou, CrC6 al kyltioskupinou, fenoxyskupinou, benzyloxyskupinou, fenoxyskupinou, benzyloxykarbonylovou skupinou, C2-C7 alkanoylovou skupinou, C2-C7 alkoxykarbonylovou skupinou, C2-C7 alkanoyloxyskupinou, C2-C7 alkanoylaminoskupinou, C2-C7 N-alkylkarbamoylovou skupinou, CrC6 alkyl sulfonylovou skupinou, aminoskupinou, mono(CrC6 alkyljaminoskupinou, di(CrC6 alkyljaminoskupinou alebo aromatickou heterocyklickou skupinou obsahujúcou 1 až 3 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu kyslíka, atómu síry, atómu dusíka, alebo z ich kombinácie a pripadne kondenzovanej s benzénovým kruhom alebo R4 a R5 tvoria dohromady 3- až 6-členné cyklické uhľovodíky.
CrC6 alkylová skupina je pre R4 a R5 taká istá ako skôr uvedené substituenty pre fenylovú skupinu, C3-C8 cykloalkylovú skupinu, aromatickú heterocyklickú skupinu alebo kondenzovaný kruh v R1. Tie isté príklady možno považovať za príklady výhodného uskutočnenia vynálezu.
Halogénový atóm, Ci-C6 alkoxylová a CrC6 alkyltioskupina, C2-C7 alkanoylová skupiny, C2-C7 N-alkylkarbamoylová skupina, CrC6 alkylsulfonylová skupina, aminoskupina, mono(CrC6 alkyljaminoskupina, di(CrC6 alkyljaminoskupina ako substituenty pre CrC6 alkylovú skupinu v R4 a R5 sú tie isté, ako boli definované ako substituenty pre fenylovú skupinu, C3-C8 cykloalkylovú skupinu, aromatickú heterocyklickú skupinu alebo kondenzovaný kruh v R1. Tie isté príklady možno považovať za príklady výhodného uskutočnenia vynálezu.
C3-C8 cykloalkylovú skupina a aromatická heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 3 heteroatómy vybraté zo skupiny pozostávajúcej z kyslíkového atómu, atómu síry a dusíka alebo z kombinácie predchádzajúcich ako substitutenty pre CrC6 alkylovú skupinu v R4 a R5 sú také isté, ako boli definované pre R1. Tie isté príklady možno považovať za príklady výhodného uskutočnenia vynálezu.
Halogénový atóm, CrC6 alkylová skupina ako substituenty pre fenylovú skupinu, ktorá je substituentom pre CrC6 alkylovú skupinu v R4 a R5 sú tie isté, ako boli definované ako substituenty pre fenylovú skupinu, C3-C8 cykloalkylovú skupinu, aromatickú heterocyklickú skupinu alebo kondenzovaný kruh v R1. Tie isté príklady možno považovať za príklady výhodného uskutočnenia vynálezu.
Troj a šesťčlenné kruhy pozostávajúce z R4 a R5 a susedného uhlíkového atómu zahŕňajú cyklopropán, cyklobután, cyklopentán a cyklohexán.
Vo výhodnom uskutočnení vynálezu sa ako R4 a R5 používa vodíkový atóm a C|-C6 alkylové skupiny.
V uvedenom vzorci (I) je G skupina reprezentovaná -CO, -SO2-, -CO-O-, -NR7-CO-, -CO-NR7-, -NH-CO-NH-, -NH-CS-NH-, -NR7-SO2-, -SO2-NR7-, -NH-CO-O- alebo -O-CO-NH-, kde R7je vodíkový atóm, CrC6 alkylová skupina, alebo R3 spoločne s R7 reprezentujú C2-C5 alkenylovú skupinu.
V uvedenom vzorci -CO- znamená karbonylovú skupinu, -SO2- sulfonylovú skupinu, -CS- tiokarbonylovú skupinu. Vo výhodnom uskutočnení je G skupina vybratá z tých, ktoré sú reprezentované vzorcami -NR7-CO- a -NH-CO-NH-.
CrC6 alkylové skupiny sú pre R7 tie isté, ako skôr uvedené substituenty pre fenylovú skupinu, C3-C8 cykloalkylovú skupinu, aromatickú heterocyklickú skupinu alebo kondenzovaný kruh v R1. Tie isté príklady možno považovať za príklady výhodného uskutočnenia vynálezu.
C2-C5 alkylénové skupiny pozostávajúcu z R5 a R7 majú priamy alebo rozvetvený C2-C5 reťazec, ako je pri metylénovej, propylénovej, trimetylénovej, 1-metyltrimetylénovej, pentametylénovej skupine a ďalších obdobných, vo výhodSK 285729 B6 nom uskutočnení vhodné a špecifické použitie zahŕňa etylénovú, trimetylénovú a tetrametylénovú skupinu.
Vo výhodnom uskutočnení sa preferuje pre R7 vodíkový atóm.
R6 v uvedenom vzorci (I) je reprezentovaný fenylovou skupinou, C3-Cg cykloalkenylovou skupinou, benzylovou skupinou alebo aromatickou heterocyklickou skupinou obsahujúcou jeden až tri heteroatómy vybraté zo skupiny pozostávajúce z kyslíkového atómu, atómu síry a dusíka alebo z kombinácie predchádzajúcich. V R6 fenylová a aromatická heterocyklická skupiny môžu byť spojené s benzénovým kruhom alebo aromatickou heterocyklickou skupinou obsahujúcou jeden až tri heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z kyslíkového atómu, atómu síry a dusíka alebo z kombinácie predchádzajúcich za tvorby kondenzovaných kruhov.
C3-C8 cykloalkylovú skupinu, C3-C8 cykloalkenylovú skupinu, benzylovú skupinu alebo aromatickú heterocyklickú skupinu alebo kondenzované kruhy možno substituovať jedným alebo viacerými halogénovými atómami, hydroxylovou skupinou, merkaptoskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, tiokyanátovou skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, Cj-C6 alkylovou skupinou, C3-C8 cykloalkylovou skupinou, C2-C6 alkenylovou skupinou, CrC6 alkoxylovou skupinou, C3-Cg cykloalkoxyskupinou, CrC6 alkyltioskupinou, CrC, alkyléndioxyskupinou, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, fenylaminoskupinou, benzylovou skupinou, benzoylovou skupinou, fenylsulfinylovou skupinou, 3-fenylureidoskupinou, C2-C7 alkanoylovou skupinou, C2-C7 alkoxykarbonylovou skupinou, C2-C7 alkanoyloxyskupinou„ C2-C7 alkanoylovou skupinou, C2-C7 alkanoylaminoskupinou, C2-C7 N-alkylkarbamoylovou skupinou, CrC6 alkylsulfonylovou skupinou, fenylkarbamoylovou skupinou, N, N-di(CrC6 alkyljsulfamoylovou skupinou, aminoskupinou, mono(Ci-C6 alkyljaminoskupinou, di(C|-C6 alkyljaminoskupinou, benzylaminoskupinou, C2-C7 (alkoxykarbonyljaminoskupinou, CrC6 (alkylsulfonyl)-aminoskupinou alebo bis(C!-C6 alkylsulfonyljamínoskupinou.
C3-C8 cykloalkylová skupina a aromatická heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 3 heteroatómy vybraté zo skupiny pozostávajúcej z kyslíkového atómu, atómu síry a dusíka alebo z kombinácie predchádzajúcich a kondenzovaný kruh sú tie isté, ako boli definované pre R1. Tie isté príklady zlúčenín sa uvádzajú vo výhodnom uskutočnení vynálezu.
Halogénový atóm, C]-C6 alkylová skupina, C2-C6 alkenylová skupina, C]-C6 alkoxylová skupina, CrC6 alkyltioskupina, C,-C3 alkyléndioxyskupina, C2-C7 alkanoylová skupina, C2-C7 alkoxyykarbonylová skupina, C2-C7 alkanoyloxyskupina, C2-C7 alkanoylaminoskupina, C2-C7 N-alkylkarbamoylová skupina, CrC6 alkylkarbamoylová skupina, CrC6 alkylsulfonylová skupina, mono(CrC6 alkyljaminoskupina a di (Ό|-Ο6 alkyljaminoskupina ako substituenty pre fenylovú skupinu, C3-C8 cykloalkylovú skupinu, C3-C8 cykloalkenylovú skupinu, benzylovú skupinu, aromatickú heterocyklickú skupinu alebo kondenzovaný kruh R6 sú definované rovnako ako uvedené substituenty pre fenylovú skupinu, C3-C8 cykloalkylovú skupinu, aromatickú heterocyklickú skupinu alebo kondenzovaný kruh R1, tiež rovnaké príklady zlúčenín sú uvedené na výhodné uskutočnenie vynálezu.
C3-C8 cykloalkylová skupina ako substituent pre R6 je rovnaká, ako bola definovaná pre uvedenú C3-Cg cykloalkylovú skupinu pre R1, rovnaké príklady sú tiež uvedené v príkladoch na výhodné usporiadanie vynálezu.
C3-Cs cykloalkylová skupina ako substituent pre R6 znamená skupinu obsahujúcu uvedenú C3-C8 cykloalkylovú skupinu a oxyskupinu, vo výhodnom usporiadaní predovšetkým cyklopropyloxy, cyklopentyloxy a cyklohexyioxyskupinu.
N,N-di(CrC6 alkyljsulfamoylová skupina ako substituent R6 znamená sulfamoylovú skupinu substituovanú dvoma rovnakými alebo rozdielnymi C|-C6 alkylovými skupinami uvedenými skôr, prednostne a výhodne predovšetkým napríklad Ν,Ν-dimetylsulfamoylovou, N,N-dietylsulfamoylovou a N-etyl-N-metylsulfamoylovou skupinou.
C2-C7 (alkoxykarbonyl)aminoskupina ako substituent R6 znamená skupinu pozostávajúcu z uvedenej C2-C7 alkoxykarbonylovej skupiny a aminoskupiny, vo výhodnom uskutočnení napríklad (metylsulfonyl)aminoskupina.
Bís(Cj-C6 alkylsulfonyljaminoksupina ako substituent R6 znamená aminoskupinu substituovanú dvoma rovnakými alebo rozdielnymi CrC6 alkylsulfonylovými skupinami uvedenými, prednostne a výhodne napríklad bis(metyisulfonyljaminoskupinu.
Vo výhodnom usporiadam sú substituenty pre fenylovú skupinu, C3-C8 cykloalkylovú skupinu, C3-C8 cykloalkenylovú skupinu, benzylskupinu a aromatickú heterocyklickú skupinu alebo kondenzovaný kruh použité následovne: halogénový atóm, merkaptoskupina, nitroskupina, tiokynatoskupina, trifluórmetylová skupina, C|-C6 alkylová skupina, CrC6 alkoxylová skupina, fenylová skupina, fenylsulfonylová skupina, C2-C7 alkanoylskupina alebo aminoskupina.
Okrem toho sa môžu uvedené substituenty fenylovej skupiny, C3-C8 cykloalkylovej skupiny, C3-C8 cykloalkenylovej skupiny, benzylovej skupiny, aromatickej heterocyklickej skupiny alebo kondenzovaného kruhu v R6 substituovať jedným alebo viacerými halogénovými atómami, kyanoskupinou, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, trifluometylovou skupinou, Cj-C,, alkylovou skupinou, C,-C6 alkyltioskupinou, mono(CrC6 alkyljaminoskupinou.
Halogénový atóm, CrC6 alkylová skupina, Ct-C6 alkoxylová skupina, CrC6 alkyltioskupina, mono(C]-C6 alkyljaminoskupina alebo di(CrC6 alkyl) aminoskupina sú rovnaké, ako boli definované v predchádzajúcom texte ako substituenty fenylovej skupiny, C3-C8 cykloalkylovej skupiny, aromatickej heterocyklickej skupiny alebo kondenzovaného kruhu v R1, a preto platia rovnaké príklady výhodného usporiadania vynálezu.
Zlúčenina reprezentovaná vzorcom (I), ktorý je uvedený v predchádzajúcom texte, jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou kyseliny k tejto zlúčenine alebo farmaceutický prijateľná soľ tejto zlúčeniny vzniknutá adíciou CrC6 alkylovej skupiny je využitá na prípravu antagonistu receptoru pre chemokín. Vo vynáleze je definované terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny a nosič/alebo rozpúšťadlo použité na prípravu farmaceutického prípravku. Deriváty cyklických amínov reprezentované vzorcom (I), ich farmaceutický prijateľné soli vzniknuté adíciou kyseliny alebo C|-C6 alkylovej skupiny sa môžu podávať alebo orálne alebo parenterálne, napríklad intravenózne, subkutánne, perkutánne alebo intrarektálne. Orálna administrácia využíva prípravky vo forme tabliet, piluliek, granúl, prášku, roztoku, suspenzie, kapsúl a tak ďalej. Tablety môžu byť napríklad pripravené z plnidla, ako je laktóza, škrob či kryštalická celulóza; viazaného nosiča, ako je karboxymetylcululóza, metylcelulóza a polyvinylpyrolidón; dezintegrátoru, ako je alginát sodný, uhličitan sodný a laurylsulfát a ďalší. Pilulky, prášky a granulovanú prípravky sa pripravia pomocou štandardných metód pomocou činidiel opísaných v predchádzajúcom odseku. Roztok alebo suspenzia môže byť pripravená pomocou štandardnej metódy využívajúcej estery glycerínu, ako je trikaprilín a tiacetín alebo alkoholov, ako je etanol. Kapsuly možno pripraviť obalením granúl alebo prášku alebo roztoku do želatíny a podobne. Subkutánne, intramuskuláme alebo intravenózne injekcie sa pripravia pomocou vodných alebo nevodných rozpúšťadiel. Vodný roztok napríklad môže obsahovať izotonický roztok chloridu sodného. Nevodné roztoky obsahujúce napríklad propylénglykol, polyetylénglykol, olivový olej, etyloleát a ďalšie. Do roztokov sa pridávajú antiseptiká a stabilizátory. Na injekčné použitie sa sterilizujú pomocou filtrácie cez bakteriálne filtre alebo kombináciu dezinfektantov. Perkutánna administrácia sa uskutočňuje vo forme mazadiel alebo krémov, masť sa pripraví pomocou štandardných metód s použitím mastných olejov, ako je ricínový a olivový olej, vazelína. Krémy sa pripravia pomocou mastných olejov alebo emulzných činidiel, ako je dietylénglykol a sorbitanové estery mastných kyselín. Na intrarektálnu administráciu možno použiť štandardné metódy prípravy čapíkov, ako sú hladké želatínové kapsuly a tak podobne. Deriváty cyklických amínov podľa vynálezu a ich farmaceutický prijateľné soli vzniknuté adíciou kyseliny alebo CrC6 alkylové skupiny sú podávané v dávkach, ktoré závisia od typu ochorenia, ceste administrácie, veku a pohlavia pacienta, závažnosti ochorenia, ale v priemere sa väčšinou pohybujú v rozmedzí 1 až 500 mg/deň na dospelého pacienta.
Príklady prípravy zlúčenín cyklického amínu podľa vzorca (I) zahŕňajú zlúčeniny so všetkými substituentmi sú uvedené v nasledujúcich tabuľkách 1. 1 až 1. 201. V tabuľkách 1. 1 až 1. 201 použitý výraz chiralita znamená konfiguráciu na asymetrickom uhlíkovom atóme v cyklickom amíne. R znamená, že asymetrický uhlíkový atóm má R konfiguráciu, S znamená, že na asymetrickom uhlíkovom atóme je konfigurácia S a znakom - je vyznačená existencia racemickej zmesi alebo to, že zlúčenina nemá asymetrický uhlík v kruhu obsahujúcom dusíkový atóm.
Tabuľka 1.1
Zlúč. i. k m n chiralita R3
1 o-0-ch,- 1 2 0 H
2 o-0-ch,- 1 2 0 H p CHa -ckth-c-Q
3 1 2 0 H 9 t-N _CHrHc_o
4 α-θ-CH,- 1 2 0 H 0 ,CF’
5 o-0-ch.- 1 2 0 S H -CN.-N-C-Q CF,
5 o-0-ch,- 1 2 0 s H -CHrjc-Q F,C
7 o-0-ch,- 1 2 0 s H 9y-/ľ -ch^c-Q
8 α-θ-CHr 1 2 0 s H -CHí-lfC-0
3 Ο-θ-CH,- 1 2 0 s H ? x
10 o-0-ch,- 1 2 0 s H ? X'
α-θ-CHr 1 2 0 s H -ΟΗ,-Νο-θ-οςΗι
Tabutka 1.2
Zlúč. ¢. k m n chiralita R* -(C^A-ÍCH^G-R“ R5
12 1 2 0 s H 0 w00 1 -Oirjc-Q
13 cr-^-CHj- 1 2 0 s K OCH, o z-íCF3 -CHt-NČ-θ
14 CI-θ-ΟΗ,- 1 2 0 s H LrT’ -01,-1,0-0
15 0-0- CH,- 1 2 0 s H 0
16 O-0-CH,- 1 2 0 s H 0 -ΟΗϊ-Ν-Ο-θ-ΟΟΗ,
17 1 2 0 s H 0 Λ' Cl
18 0-0-CH,- 1 2 0 s H LrC
19 C1-0-CH,- 1 2 0 s H -CH,-HC-(J-O
20 O-0-CH,- 1 2 0 s H -O1,-WC0
21 ΟΗθ-ΟΗτ 1 2 0 s rl -CHj-KC-^Ý-CFj F
22 0-0- CH,- 1 2 0 s H Q -CMr»c-p F
Tabuľka U
ZIÚ&. t. k m n chiralita R* Rs
23 O-0-CH,- 1 2 0 S H 0 ,CF’ -cHrwč-Q F
24 o-0-CHr 1 2 0 S H 0 A*6 -CH,-»C0
25 O-0-CH,- 1 2 0 S 0 z-ť*’ -CHr^č-Q-F
26 CT-0-CH,- 1 2 0 s H 0 -OH.-M-C-/? H >/ 0,N
27 ο-θ-CH,- 1 2 0 s H 0
28 O-0-CHT 1 2 0 s H -ΟίΓΗΟ-θ-ΗΟ,
29 o-0-CKr 1 2 0 R H “CHt“Ífc“Q CF,
30 o-0-CHr 1 2 0 R H -o^č-0 F3C
31 o-0-ch,- 1 2 D R R ?.x -g^-n-c-Q
32 CI-0-CH,- 1 2 0 R H 9/4
33 α-0-CH,- 1 2 0 R H 9rľ -CH^c-Q-C!
Tabuľka 1.4
Zlúč. t. k m n chiralita R3
34 ci-^^-ch,- 1 2 0 R H Ρζ-ί^Π’
35 1 2 0 R H o PCH’ -CHj-N-C-^J-OCHj
36 1 2 0 R H -“r-S'-Q OCHj
37 CT^^-CH,· 1 2 0 R H o z-ť1 -ch^J-Q
36 α-φ-CHr 1 2 0 R H ? mch’ -ch,-n-c-<_^
39 1 2 0 R H 0 -ΟΚ,-Μ-C-^^-CI
40 α-θ-cHr 1 2 0 R H - CHj- W C/^- OC h j
41 O-Q-CH,- 1 2 0 R H P -ch*-*c-Q ci
42 Cl-^^-CH,- 1 2 0 R H 0 -cwrj+é-^^
43 1 2 0 R H o ŕ-í0·* -CHj-^C-Aj'0
44 1 2 0 R H 0 -CHrffC-O-CFs
Tabuľka l·6
Zlúč č. DCH!>r k m n chiralita R1 -(CHjvÍ-ich^g-r· Rs
56 Ci^^’CHj- 1 2 0 R H o r-\ -ch^c-Q HjC
57 C-^-CH,- 1 2 0 R H -0.-.¾ M,C
56 ο-θ-CHr í 2 G R H -ςΗ,~Μ·ο-^_2
59 ΟΓ-θ-ΟΗ,- t 2 Q R x “C^-NC-^y- Br
60 1 2 0 R ° —
61 1 2 0 R H p -ΟΗ,-Ν-C-^^-CF,
62 Ο-θ-CHi- 1 2 0 R H
63 1 2 0 R H 9 z-\ - CHj-Μ C-pJ“ CH,CHj
64 α-θ-“·' 1 2 0 R H 0
65 ο-θ-cH,- 1 2 0 R H & -CH,-kC-<y
66 ο-θ-ΟΗ,- 1 2 0 R H -CT.J<P
Tabuľka U
Zlúč. č. ^XCHdr k m n chiralita R1 -IC^DcHjjjXä-R6 R5
45 Ci-^^-CH,- 1 2 0 R H 0 Λ F Π F*
46 1 2 0 R H F
47 1 2 0 R
46 1 2 0 R H 0 -CH,-»C-0-P
49 ci— 1 2 0 R H OjN
50 O-O-CHf- 1 2 0 R H -ov-fC-O
51 ci-^^~ch2- 1 2 0 R H Br
52 ο-θ-ΟΗ,- 1 2 0 R H 0 -ch^c-Q F
53 ΟΗθ-ςκ,- t 2 0 R H “CHr^c“V/ C>
54 1 2 0 R H 9 V “CM,“h^C/
55 α-θ-cH,- 1 2 0 R H -cvijc-p-“ Cl
Tabuľka ‘-i
Zlúč, č ^c^>r k m n chiralita R’ HCfyXic^kre-R1 R5
67 1 2 0 R H -cD-£j> F
66 o-Q-ch,- 1 2 0 R H
69 1 2 0 R H F
70 O-^^-CHj- 1 2 0 R H 0 rfi -CH>-íc<7 F
71 α-θ-CH,- 1 2 0 R H 0 “ CHj“ * C-ť^- OCH, HjCC
72 ci-\^~ch2- 1 2 0 R H 0 -CH,-M-Č-/-y-OCFj
73 CI-^^-CH,- 1 2 0 R H FjCO
74 Ct-Q-CV 1 2 0 R H C - CH,- H C~^^~ COjCH ,
75 1 2 0 R H O -CH,-N-C-/_J-F F,C
76 Cl-^^-CH,- 1 2 0 R -C^-N-ô-^ F3C
77 o-^^-CHr 1 2 0 R H % -CHj-tjc-Cy F
SK 285729 Β6
Tibiiľk· 1.10
rACH2>T k m n cbiraltta R5 -(CHĺAcHzVa-R· R9 ziúč. e. k m n chiralita R’ -ÍCHjjpT-íCH^G-R’ R4
78 1 2 0 R H o F f 10O ο-θ-Ch,- 1 2 0 S H p /ACN -ιο^-Μ-ό-θ
79 Ο-θ-CH,- 1 2 0 R H 0 F»C 101 Cr-^^-CK,· 1 2 0 S H 9 ζ^°Ί
80 α-θ-σΗϊ- 1 2 0 R H 0 “CHr*c-<^ F,C 102 C»-^^CH:- 1 2 0 S H o -(ΰκ,),-Ν·ΰ-Α/
81 1 2 0 R H Py-T3 103 α-θ-ΟΗ,- 1 2 0 S H p
82 Ο-θ-CHf 1 2 0 -CH, PXCF’ -CHrM-C-Q 104 cr~^-CHS- 1 2 0 S 9 r\F3
83 CrÝľ^’CH,‘ í 2 0 R ?_X°“ CHrtrc-O 105 α-θ-CH^ 12 0 S H 9 r-ŕ1 -(CH,):-H-C-O
84 οθ-CHr 1 2 0 R H -CHrH-O-^^-NO, 106 CI-^^-CH,· 12 0 S rl c r^'· -(CHjjrN-c-Q
65 O-Q·^ 1 2 0 H 9y—\ 107 crOcHJ' 1 2 0 S 9 -(ΟΗ,ίΓΝ-ό-θ-Γ
86 α-θ-CH,- 1 2 0 H -(CH^N-C-Q-NOj 108 1 2 0 S •(CHiVJFÔ-^ Oj N
87 α-θ-CKr 1 2 0 s H ?/-ŕF1 lCHilr*c-Q CF, 109 1 2 0 S H r N°:
88 ci-Q~chi· 1 2 0 s H -Wr-fC-Q F,C 110 ΟΡ-θ-ΟΗ,- 1 2 0 S H -íCHjJ.-ŕŕCA^J'NC;
Tabuľka L9 Tiburk. 111
Zlúč. č. ACH,)r k m rí chiralita R5 +CH,)j^-'CH2:tG-R· Zlúč. Č. ACH“)r k m n chiralita fť -(CHjJj^íCHjJrG-R»
89 CfO-CH,- 1 2 0 S H ? r-i' -(CHjh-N-C-θ 111 Ο-θ-CH,- 1 2 0 R H 9 -(οη,ι,-ν-ο-^Α CF,
90 α-θ-CH,- 1 2 0 s H 0 f -(CH^-N-C-Q 112 CI-θ-ΟΗ,- 1 2 0 R H ΡΛΆ FjC
91 α-0-CH,- 1 Z 0 s H 0 _/C1 -(CH^-N-C-Q-CÍ 113 Ο-θ-CH,- 1 2 0 R H 0 /' -(CH^-N-C-Q
92 α-θ-θπΓ 1 2 0 s H Ϊ r-ľ* -tCH^-N-C-Q 114 ct-^^-CHJ- 1 2 0 R H -ΚΗ,Ι,-Ν-ό-^
93 1 2 0 s H 0 CCH, -(oWtn-c-Q-och, 115 Ο-θ-CH,- 12 0 R H O P -ICH^-N-C-^A-CI
94 ΟΤ-θ-ΟΗτ 1 2 0 s H OCH> 116 □ι-θ-ΟΗ,- 12 0 R H -(CFyj-N-c-θ
95 o-Q-WT 1 2 0 s H p/-/*3 -(«WN-C-Q 117 Ct-Q-CHí- 12 0 R H 9 rT> -(CHjh- N- C-^V OCH,
96 α-θ-CH,- 1 2 0 s H fz-T’ 118 ο-θ-CHr 12 0 R H p ,°°Η’ -(ΟΗ^-Ν-ό-θ OCMj
97 CF-^-CH,- 1 2 0 s H 0 -(ΟΗ,ι,-Ν-ε-θ-α 119 12 0 R H ° -(CH^-N-C-Q
98 CI-0-CH,- 1 2 0 s H 0 -(CHih-N-C-^^-OCH, 120 Cŕ-^^-CH,- 1 2 0 R H 0 ,CH> •(ch*-n-c-Q
99 α-θ-cH,- 1 2 0 s H P f-l' -(CHjh-rj-C-Q Cl 121 Ο-θ-CH,- 1 2 0 R H -(CHíJj-N-C-Q^0
Tabuľka 1.12
Zlúč. 6. k m n i chiralíta R’ -(CHzte-jríCHab-G-R' R5
122 α-θ-CHr 1 2 0 R H p
123 Ο-θ-CHr 1 2 0 R H ? r^' -Wj-n-c-Q Cí
124 1 2 0 R H 9 -t^-w-c-Q
125 α-θ-CBj· 1 2 0 R H LrÔ,
126 σ-θ-CH.- 1 2 0 R H o\<CF’
127 1 2 0 R H O — -(CH^-N-C-O-CF, F
129 Ο-θ-ΟΗ,- 1 2 0 R H o /*· -(CH,b-*C-O
129 O-Q-CH,- 1 2 0 R H -(CHA-* F
130 1 2 0 R H íz-í“’
131 Ο-θ-CH,- 1 2 0 R H 2_z<3
132 CI-0-CH,' 1 2 0 R H -(CH.I.-N-C-Q Ο,Ν
Tabuľka 1.14
Zlúč, t: k m n chiralíta R3 -(Cty^CH^G-RS
144 Ο-θ-CHf 1 2 0 R H 0 -<ch.>.-»Č-0-Q
145 Ο-θ-CH,- 1 2 0 R H 0
146 1 2 0 R H p -(CHth-kC-^-CH,
147 1 2 0 R H 9 /“4 -(CH,),- N· C-^J- CH,CH,
149 a“O_cKj· 1 2 0 R H p -(CH,),-f+C-^J-CN
149 1 2 0 R H -W.-HC-Q
150 α-θ-CH,- 1 2 0 R H
151 1 2 0 R H s? wF F
152 α-θ-cH,- 1 2 0 R H 0 f
153 Ο-θ-CH,- 1 2 0 R /Ý -(CH^,-N-C-<2-F
154 c^Q-ch,. 1 2 0 R H
Tabuľka l.tJ
Ziúč. č. ^cn,),- k m n chlraliu R3 -(CHj^CHjVG-h·
133 ci-OcHr 1 2 0 R H P -<ch8),-n-c-£J
134 1 2 0 R H p -(CH,)j- N- C-ζ^- NO,
135 O—^y-CH,- 1 2 0 R H 0 -(CHA-JfoO Br
136 CR-0-CH,- 1 2 0 R H -««.k-fc-Q F
137 Οτθ-CK,- 1 2 0 R H mh-Hc-Q Cf -(CR,|rNC-(_}
139 cb-^^-CMr 1 2 0 R H
139 1 2 0 R p -ICH^-WC-Zj-Cí Cl
140 C»-Q-CHr 1 2 0 R H p -(CHjk-MC-Q H,C H,CO
141 α-θ-CHr 1 2 0 R H -(CHtk-MC-^ K, CD
142 1 2 0 R 9/-Γ'
143 chOch’· 1 2 0 R H p -(CHjh-f+Ô-Q-er
Tabuľka 1.15
Zlúč. č. ^<CH4r k m n chiralíta R3 -(CH^ÍCH^G-r·
155 ο-θ-CH,- 1 2 0 R H ?ΖΛ -(CH^-N-C-ZJ-OCH, HjCC)
156 1 2 0 R H o -(0Μ,],-Ν·0-θ-Ο0Ρ,
157 Ο-θ-CH,- 1 2 0 R H F,CO
158 ΟΙ-φ-CH,- 1 2 0 R H 9/-k -(CH^-N-C-^J- CO,CH,
159 Ο-θ-CM,- 1 2 0 R 9 y\ -(CH^-HC-Q-F F.C
160 α-θ-CH,- 1 2 0 R H -(CH^-jŕc-y FjC
161 α-θ-CH,- 1 2 0 R H F
162 α-θ- CHr 1 2 0 R H -<CH,l,-l*C-0-F F
163 Ch-Q-CH,- 1 2 0 R H p -(CHjJrKC-O-CF, FSC
164 ο-θ-CH,- 1 2 0 R H o -(CM,h-WC-O FjC
165 Ο-ζ^-CH,- 1 2 0 R H
Tabuľka 1.16
Zlúč Č. £*ch4- k m r> cbtralita R5 -(CHjAciyrG-R· R5
165 α-θ-CHr 1 2 0 R H <S t ^F> CH,
167 α-φ·0ΗΓ 1 2 0 R H ta ? ,-ŕ' -jtO CH,
168 α-θ-CH,- 1 2 0 R H CH,
169 Ο-θ-CH,- 1 2 0 A H <s P rf ch.
170 α-θ-CH,- 1 2 0 R H « A’ CH, F
171 ο-θ-CHr 1 2 0 R H <$> P r\ CH,
172 CI-Q-CH.- 1 2 0 R H (S) P ^h-h-c-Q CH,
173 chOch»· 1 2 0 R H <a P -rrO
174 ο-θ-αν 1 2 0 R H -CH-H-O-Q CH,
175 α-θ-cH,- 1 2 0 R H R 9 f-ζ1 CH,
176 ch-Q-ch,- i 2 0 R H <«> P fí' CH,
Tabuľka 1.1«
Zlúč. č. AcHi)r k m n chiraliu RJ -ÍOysí-ICHjtG-R· Rs
188 ΟΗ-θ-ΟΗ,- 1 2 0 R H 4Ao CH,
189 Ο-θ-ΟΜ,- 1 2 0 R H Í, p -pH-H-C-Z) CH,
190 Ο-θ-ΟΚ,- 1 2 0 R H Mj
191 C>-^^-CHj- 1 2 0 R H i A.3“7 °*í>
192 Ο-θ-CH,- 1 2 0 R H i ηΥΛ-Ζ
193 α-φ-CH,- 1 2 0 R h W?
194 Ο-θ-CH,- 1 2 0 R H Akf “ι-ζ) '
195 ““O08** ! 2 0 R H («1 ? f~\ -CŕtN-C-fV-Cl
196 α-θ-cH,- 1 2 Q R H
197 α-θ-CH,- 1 2 0 R H
198 d-Q-CH,. 1 2 0 R H ríkf’
Tabuľka 1.17 Tabuľka 1.19
Zlúč. č. k m n chiralita R3 R5 Zlúč. č. ACH^- k m n cbiralíta R’ f?4 -(CH^CCHgJ^G-Re
177 1 2 0 R H iR> í y-f “CH-M-C-^J-CI CH, 199 0-0“ CH,- 1 2 0 R H A
178 chQ-ch,- 1 2 0 R H (1 t/ŕ CH, F 200 CH-ζ^-CHj- 1 2 0 R H -réď “-p
179 α-θ-CHr 1 2 0 R H -CH-N-C~(^J»-CI CH, 201 CH-^y-CH,- 1 2 0 R H Wp
180 α-θ-CH,- 1 2 0 R H i« P TTv CH, 202 CH-^^-CHr 1 2 0 R H -rAT CH,Z) F
181 α-θ-CH,- 1 2 0 R H W CH, 203 α-θ-CH,- 1 2 0 R H ÍS P -CH-N-C-f >~Ct Kp
182 α-θ-CH,- 1 2 0 R H CH, O Pf’ -r-ŕ-Q CH, 204 1 2 0 R H <S> P r~\
183 α-θ-αν 1 2 C R H 205 1 2 0 R H «-Q
184 Ct-^^-CH,- 1 2 0 R H CH, 206 Ο-θ-CH,· 1 2 0 R H AA
185 α-θ-CH,· 1 2 0 R H -CH-N· C σ 207 α-θ-επι- 1 2 0 R H ca Ϊ r( (OWrj-eH,
186 1 2 0 R H CH, D AF’ -^£_Q 208 α-θ-CH,- 1 2 0 R H AA
187 1 2 0 R H CH, 0 ch-nc-AS-ci CH, 209 O-^^-CH,- 1 2 0 R H CH,
Tabuľka 1.22
Tabuľka 1-2® . «k R*
---------—------------ ÔF~ ' z -><CH2)r k m n chlmllu R1
Zlúč. í. ”/XCH!>r k m n ri.lr.ll.. fl’ -(CHjJj-f^CH^G-R8 -----------------------------------------------------------3-----------
210 ο-θ-CH,- 1 2 OR H -rrQ 232 1 2 0 H O
211 α-θ-CHj- 1 2 OR H ««.írj-os 233 1 2 0 H -(CHjJj-Č-N-CHj-θ
212 α-θ~0Ηϊ· 1 2 OR H Λ P J—L -?*τξ-Ο 234 α-θ-CHr 1 2 0 H 9 N-( -(CH^-C-Ν-γ-^
213 Cl-^^^-CHj- 1 2 OR H (S 1 z-Z*5* -fír'-O 23S α-θ-ΟΗ,· 1 2 0 H 9 7-\ -αν CM- CM,-C-M Οί,-θ-ο CH»
214 cr-^^-cna- 1 2 0 - H 236 1 2 0 H H°o- ŕ· T-S CH,
Ο-θ-αν 2 237 C-O-CH,- 1 2 0 H - CH.- N- C-O-
215 1 2 0 - H -(CHjJrC-^J-OCHa
Ο-θ-CH,- 0 238 O-θ-CHf 1 2 0 H 9 .-Λ -9HO-C-N-0
216 1 2 0 H -(CHíh-C-φ CH, H
217 1 2 0 - H 9 rl™3 -(CHjh-C-θ 239 Q-CHr 1 2 0 s H _c„r,4<<Ft
218 α-θ-or 1 2 0 · H p -(CHĺh-Č-Oy-CHj HjC 240 ó-»*- 1 2 0 s H fn7, -CHrN-O-^_2
219 1 2 0 · H p 5 -(CHíIi-c-Cj-och, 241 ď- 1 2 0 s H f z-C’· -CKrN-c-^J
220 o-Q-ch,- 1 2 0 · H P í » 242 Cl-£^-CKr 1 2 0 s H P j-izr‘ -“•-[rc-O
Tabuľka 1J3
Tabuľka Ut __________
Zlút. i. k m n ehiralha R’ Zlúč. č. a™*· k m n chiralita R3
221 1 2 0 H 0 “(ΟΗ,Ι,-Ο-θ 243 Q-CKr ~C1 1 2 0 S H P
222 Cri^/cH,- 1 2 0 H o -(CH,)rC-Q-ci 244 ď- 1 2 0 S H P z-<CF‘ -curK-c-Q
223 ΟΙ-θ-CH,- 1 2 0 H 0 245 ^>=r 1 2 0 S H
224 α-θ-CH,- 1 2 0 H 0 __ 246 1 2 0 S H Pz-<CF‘ -CH^-N-C-^^
225 α-θ-CHj- 1 2 0 H p -(c^h-e-N-Q 247 CL· Cl-C~j- CHj- 1 2 0 S I H ?XF3 -CHrfO
226 α-θ-οκ,- 1 2 0 H p 246 HjCQ Q-CHf 1 2 0 S H -CHr[fO-^5
227 Cí-^^~CHä- 1 2 0 H 9 y-<CI -(CH,b-C-W-^ý 249 1 2 0 S H -crfc-^5
228 Ο-θ-CH,- 1 2 0 H 250 h,c Q-CHj- 1 2 0 S H -c<-[riC-£ý
229 α-θ-CHr 1 2 0 H -tHj-p-CHj-C-N-t /-CHj CHj M 251 F-O-CHr 1 2 0 S H Pj-ŕ”1
230 ct-θ-βΗΓ 1 2 0 -CH^CH,- Č-N-^^— f 252 1 2 0 S H 9/YFj -CHrN-c-
231 οι-θ-cn,- 1 2 0 H 9 9 253 Η,Ο-θ-CH,- 1 2 0 S H -CHj-N-C-Q
SK 285729 Β6
Tabuľka l Zlúč. ¢. .24 pixCHjf k m n chiralita R1 -PHj^CiyfG-R·
254 2 0 S h “cH*-[f^c5
255 OtN 0-°^ 1 2 0 S h
256 ο,π-θ-CHr 1 2 0 S H tX6 “:κγγτ°Ό
257 2 0 S n -CHrN-C-^_J
258 Of* 1 COjCHjCH, 2 0 S h trT’ H -CHrH-0-ς^
259 Of- 1 CH, 2 0 S H ErC M -CHpN-O^J
260 2 0 S -CHrN-O-Cý
261 2 0 S H -CrN-0-C^
262 1 2 0 S H -“«ir-Ó'
263 Ó-“’· 1 2 0 S h LrT3 M “CHrN-c-\_7
264 2 0 S H -<*r»-£-Cý
Tabuľka 1*25
Zlúč, č k m n chiralita R‘ -(CHkSÍpfC^Vä-R·
265 Br—ζ^-CHT 1 2 0 S h -“<-»£(5*
266 O^^-CTr 1 2 0 S H -«nkT
267 OCH, Q-CHt 1 2 0 S H KWrMluf’
268 1 2 0 S h -“«-«hcP
269 H>‘4~o°,r 0 1 2 0 S h -^ιΛ<Γ
270 HíCCtC 0-°** 1 2 0 S
271 cýc>- 'f 1 2 0 S H -“'-r-cf’
272 HO-^^-CHT 1 2 0 S H -CHrN-C-Q
273 o'·- 1 2 0 S H -chí-m-c-^^
274 1 2 0 S H IrC
275 «c-Q- cHr 12 0 S H P_^F’ -CHrjj-c-0
Tabuľka 1.26
Zlúč. č. k m n chiralita R*
276 F-cý-c !- 1 2 0 S H lhT1 -CHrN-C-fk
277 θ-φ-CHť 1 2 0 S H -CH;-M-C-f—}
278 κ,οο,ο-φ-α^- 1 2 0 S H -carpP‘
279 FjCO-^^-CHj- 1 2 0 S H LrC'
280 F,cq O-CHr 1 2 D S H -ΟΗτΗ-Ο-ζ^
281 ΗΟ,Ο-θ-CHr 1 2 0 S H
282 1 2 0 S
283 CH, Q— CH, 1 2 0 S H
284 cOg- 1 2 0 S H -CHĺ-N-C-r}
285 o®*- 1 2 0 R frf
286 i 2 0 R H -CHrhbC-^J
Tabuľka 1*27
Zlúč. č. ^XCHklr k m r > chiralita R’ -(ctyXfOH^-R· R5
287 1 2 0 > R H
288 o-C^-CHí- 1 2 0 R H 'CHrífcO
289 P-CHr a 1 2 0 R H p-p -CHrN-C-^_J
290 C^®r 1 2 0 R H h/’ -CHrN-C-^^
291 ^}-0ΗΓ 1 2 0 R H LrC1
292 1 2 0 R H
293 Cl-^^-CHí- 1 2 0 R H
294 Πϊ0^ OCHr 1 2 0 R H ? r7F’ -chtN-c-Q
295 b- 1 2 0 R H
296 1 2 0 R H
297 ρ-θ-CHr 1 2 0 R H -o„r^£f’
Tabuľka 1.28
Tabuľka 130
Zlúč. č. ^XCH4r k m n eMraWta r’ ^(CHzJpí-ÍCHate-G“ Re Rs
298 1 2 0 R H M’ -chtn-c-Q
299 Η,Ο-θ-CHr 1 2 0 R H ρ .τ-Λ “CHflŕ-C-Q
300 o-cP-r 1 ľ 0 R H LrČF’ -CHj-
301 °i N Q-CHr 1 2 0 R H p /F,
302 Ο,Η-θ-CHr 1 2 0 R H LrCF‘
303 5 2 0 R H
304 COjCHjCH, í 2 0 R h
305 Of· CHj 1 2 0 R H -ΟΗ,-Η-Ο-ζ^
306 1 2 0 R h -c„rj£f
307 ρ»οθ-0ΗΓ 1 2 0 R H f : “CHj“N-C-^^
308 d^ 1 2 0 R h -εΗ,-Ν-Ο-ζ^
Zlúč. Č. ^XcHjp k m n ehiratita -rc^^CHj^G-Rä
320 d-Cr 1 2 0 R H íy/’
321 NO-^^-CHf 1 2 0 R H
322 F~d-cHr 1 2 0 R P/-/*1 -CHj-N-O^_^
323 1 2 0 R H p^CF) -CHrN-c-Q
324 Η,ΟΟ,Ο-θ-Οτ 1 2 0 R H LrC’
325 F,CO-{^-CHr 1 2 0 R H -CHr^ó-d^
326 Fjco Q-CHj- 1 2 0 R H Py-7*3 -CHj-N-C-ζ^
327 ΜΟίΟ-θ-ΟΠτ 1 2 0 R H -CHrM-g-d
328 1 2 0 R H -cxrdd*
329 CH, 1 2 0 R H MF)
330 α-θ-ΟΗ,- 0 3 1 H - CH,-N-C~^A
Tabuľka 1.29
Zlúč. č. k m n «hiralita R3 R3
309 d-™-- 1 2 0 R H py-ŕr’ _C>V^C_Q
310 °d—- 1 2 0 R H P>-\CF1
311 Br-CHj- 1 2 0 R H
312 O^^-CHr 1 2 0 R H -OHry-c-Q
313 .OCHj Q-cnr 1 2 0 R H ÍJ-ť'
314 1 2 0 R H
315 p HjG-g—Wj- o 1 2 0 R H -CH^O-d
316 HjCOjC Q-CHr 1 2 0 R -CKr-N-ž-d
317 ^F 1 2 0 R H p.XF1 -cwj-^c-Q
319 1 2 0 R H Px-f3 -.CHj-M-C-Q
319 1 2 0 R H if-ľ' -CHj-N-C-f_7
Tabuľka IJ1
2lúč. &. ^CH2)r k m n chiralita R1
331 0 3 1 H 0 wCM’
332 Ο-θ-CHj- 0 3 1 H o och, - CH,- N- C-^Λ- DC H 3 OCH,
333 0 3 1 H 9 “CHrtfcO
334 α-θ-cHj- o 3 1 H p - CHj-N-C-^^-CH,
335 O-^^-CHj* 0 3 1 H p _d’’ -CHj-N-C-Q
336 O-^^-CHj- 0 3 1 H P -ΟΗ,-^Ο-θ
337 CI-^^-CHj- 0 3 1 H -“Vff'-p
338 CH^-CHj- 0 3 1 H p ZA -CHj-f+Cch3
339 0 3 1 R M o Z*3 -ch*-^O
340 oO-CH,- o 3 1 S H o r-ľ’
341 crO-CHj- 0 3 1 H O -(CHtfe-N-Č-θ
Tabuľka 1.32 Tabuľka 134
Zlúč. č. k m n chiraiita R1 Zlúč. 6. £>ί^- k m n chiraiita Fť
342 α-θ-CH,- 0 3 1 H CH, 0 'CHN-é-Q 354 1 3 0 H P -ÍCHjb-C-fJ H,CO
343 α-ζ^-CHj- 0 3 1 H CHtCH* 365 Cf-θ-ΟΗ,- 1 3 0 H HjC
344 Ο-φ-CHf- 0 3 1 H -rrO CHjCHfCHJ, 366 α-θ-CH,- 1 3 0 H -(CHjre-^J-ocH,
345 α-θ-CHr 0 3 1 H O -(CHíh-C-θ 367 o-Q-ch,- 1 3 0 H ?<Λ -(CHĺh-C-^y-CH,
346 0 3 1 H 0 7 -(CHJj-C-^-OCH, 368 Ο-θ“0”» 1 3 0 H -(ΟΗώ-Ο-ζ}
347 α-θ-^πτ 0 3 1 H -(CHJ,-C-^-CH, H,C 369 α-θ-cn,- 1 3 0 H -(α^-σ-θ-α
348 0 3 1 H -íCH4i-G-(^-CH3 370 α-Ο“·· 1 3 0 H -iCHjrC-O-otcHjjCH
349 Ο-θ-CIV 0 3 1 H -OW-O-CH, 0 371 α-θ-cK,- 1 3 0 H 9y-> 9 0
350 o-O*CH>- 0 3 1 H -CH,- N- CH, 372 1 3 0 H 0 z-v -CHrj-O-CH, 0
351 α-θ-CH,- 0 3 1 H -CHj-^-C-O-CHj-^2^ 373 c-O‘cn>' 1 3 0 H -<CH.b-c-[pQ
352 ο-θ-ΟΗ,· 0 3 1 H 0 _f -^oc-h-Q 374 1 3 0 H -«Wrc-N-£ý
Zlúč. č. *><CH=>r k m n chiraiita R1 -(CHj^lCHaJrG-R· Zlúč. č. n R>(CH2)j- k rn n chiraiita r» -(CHifeí-CCHjj^G-R· R5
353 1 2 1 H -CHrR-C-^^ 375 α-θ-CH,- 1 3 0 H 0 -Cl -iGHlh-C-Ν-θ
354 1 3 0 H 0 -CH^C-Q 376 ο-θ-cw,- 1 3 0 H -(CHjh-C-N-^^-OCH,
355 α-θ-cH,- 1 3 0 H o ,<». -CH,- »C-(5 377 1 3 0 H (J H, p - c ry c - cnr c ·ci CH, H
356 Cf-Q-CH,- 1 3 0 H 9 y-N ~CHrN-c-(j 378 Ο-θ-CH,- 1 3 0 H p -CH^CHí-C-N-^2/-F
357 1 3 0 H H,C 379 α-θ-CH,- 1 3 0 H ? y— 9
358 α-θ-οπ»- 1 3 0 H pz-T’ -CHrN-C-^J 380 α-θ-CH,- 1 3 0 H -(CHĺh-C-M-CHr^
359 Ο-θ-CH,- 1 3 0 H -(CHfc-lfC-Q 381 Cf-^^-CH,- 1 3 0 H
360 ο-φ-CHr 1 3 0 H 0 -(ΟΗώ-N-C-Q-NO, 382 Ο-φ-CH,- 1 3 0 H -ΟΗ,-^-ΟΟΗ,φ
9 Z-\ 383 Ο-θ-CHi- 1 3 0 H p >-<α
361 α-φ-CH,- 1 3 0 H -(ΟΗ,),-Ο-θ CH, M
0 384 Ο-θ-CH,- 2 2 0 H lach’ -CHf-í*-C-< )
362 β-θ-cH,- 1 3 0 H
0 385 Ο-θ-CH,- 2 2 0 H 9ζγΟϊ - CHrN-C-< )
363 α-θ-αν 1 3 0 H -(CHJy-C-^p
Tabuľka 136 Tabuľka 1JJ »««· k aUralha R’ (CHiÉfyfCH^G-R' Zl“'4' k f «“·“· R* -iCHuij^-ÍCH^-R6
386 Q-CH,- 2 2 0 H -CH^U-O-Q 408 θ-CHj- 2 2 0 M
387 0-CHr 2 2 0 H p /-O -CHj-N-O-fy-' 409 0-CTr 2 2 0 »
388 O“Chí- 2 2 0 H p, Λ2 410 Q-®* 2 2 0 H 15) P /~\ CHjCHfCHjfj
389 θ-CHr 2 2 0 H -CHj-nXQ-COíCH;, 411 O~c* 2 2 0 H CHjCmCHJj
390 0-CHľ 2 2 0 H 412 O-cxr 2 2 0 H 151 LrC CHjCHCHjlj
391 O“*- 2 2 0 H F 413 O-cv 2 2 0 H o P rx _ÍH-r’C_W/ °°2θΗ’ CHtCHpH^
392 O~c r 2 2 0 H Ρχ°°Ρϊ -CHr-N-oQ 414 0-CHr 2 2 0 H (S í r-íf' 7 CHjCHfCHjJj
393 θ-0ΗΓ 2 2 0 M “CHrN-C-Q 415 Ύ* 2 2 0 H «5 trť' CHjCHÍCHjJj F
394 Q- CHr 2 2 0 H lA' 416 Q-ch<- 2 2 0 H lS) LrC’ CHiCHCCHj),
395 Q-CHr 2 2 0 H 417 Q-cht 2 2 0 H isi lhT CbjCHfCHjJj
396 (YcHr 2 2 0 H f _y / - CHf N-C-fV-F 418 Q-CHr 2 2 0 H (5) P /-£' _^C-Q CHjCHfCHjJj
Tabuľka 137 Tabuľka 139
zíúč. e. k m n chlnlite R1 -(CH^ÍCH^G-R» ZI44. č. i>rícHľ)r Fr k m n chirallta R1 -(CH^fCHjJs-G-R
397 O~C^ 2 2 0 H PzY - CHj-N-C-Cl 419 Q-wr 2 2 0 « w P /-< CHjCHfCH,),
398 θ-CHr 2 2 0 H -ÍCHalrN-Ο-θ 420 Q-C«r 2 2 0 H (S) f a—f f^rc~O-F
399 0-cv 2 2 0 H -(CHĺirw-c-^^ 421 O-“’' 2 2 0 H W fyr-P CH,CH(CHjlj
400 O”CHr 2 2 0 H ρ_χΟϊ 422 Q-c-V 2 2 0 H -^rcO CHjCHfCHjJj
401 Q-cht 2 2 0 H “ίΟ,ίτΝ-Ο-θ-ΟΟιΟΝϊ 423 Q-cnr 2 2 0 H CHjCHJCHjl,
402 O~c‘+ 2 2 0 H Py-Λ’ 424 Q-o«r 2 2 0 CHjCHtCHj),
403 Q-CHr 2 2 0 H 425 Q-CHr 2 2 0 H W P - CH-N-C-COjCHj CHgCHlCH^t
404 Q-CHr 2 2 0 H -(o^n-c-Q 426 Q-CKr 2 2 0 H CKjCHíCHjh
405 CY 2 2 0 H íj-Λ HCWJrN-C-O 427 Q-^r 2 2 0 H («> P / Λ’ -ch-jj-c-Q CHjCHfCHj))'F
406 0-CHr 2 2 0 H 428 O-c«r 2 2 0 H n /0CFJ ÍR) P t—£ CHjCHíCHJ,
407 O<Xr 2 2 0 H -tCHili-N-C-θ-Β' 429 OcHr 2 2 0 H (R) P /”£ CHjCHfCH,)!
Tabuľka t .40
Tabuľka 1.41
ziúč. e. k m n cbiraliti H3 -(CHjfcí-CCHjjfe-R8 R5
430 Q-CHr 2 2 0 H w LrC CH,CH(CHJ,
431 Q-ov 2 2 0 H P j—í Γη°Ό·8' GHjCHtGHjh
432 Q-OV 2 2 0 H m P .-Z -{-K-C-O-F CHjCHICHJj
433 Q-cxr 2 2 0 H « P f-ľ '^hh‘c\«/ Cl CH,CH(CH^t
434 cf-Q-cht 13 1 H p
435 Ο-θ-CHr 13 1 H
436 Ch-θ-ΟΗί- 13 1 H -=«r|l£f·
437 »-θ-ΟΗΓ 13 1 H -CHrxXOco^H,
438 13 1 H
439 Ο-θ-CHr 13 1 H Py-Z* -GHrN-C-^_5 F
440 α-θ-CHr 13 1 H P ^ľr’ -cnj-jj-í-Q
Zlúi-L ^CH2)r k m n chirahta F? R’
452 ο-θ-CHr 1 3 1 H xX3
453 α-θ-0ΗΓ 1 3 1 H ? -<CHí>r*-o-Q
454 α-θ-cHí- 1 3 1 H P _7CI -ícniirH-c^O
455 Ο-θ-ΟΗ,- 1 3 1 H HCH,)r*-O~Q-Br
456 Ο-θ-CHr 1 3 1 H -ICHJrfŕS-^-F
457 α-θ-cnr 1 3 1 H Py-?
468 Ο-θ-°ΗΓ 2 2 1 H V/-i -CHt-*C-Q
459 ο-φ-cxr 2 2 1 H p y-/*1’ -CHrN-C-Q
460 α-φ-CHr 2 2 1 H
461 α-θ-cx,- 2 2 1 H
462 ο-φ-CHr 2 2 1 H Ό-χ -CH,-£C-^J H»C
Tabuľka 1.41
ziúč. e. k m n chlralita R1
441 ct-^^-CHr 13 1 H
442 ο-θ-cnr 13 1 H -“«-q-s-Cý1
443 α-θ-cHr 13 1 H
444 ο-φ-CHr 13 1 H 9_X -CHÍ-N-C-(_J»-F
445 CF-^^-CHf- 13 1 H íA -CHf-N-0-^_7“CI
446 a-^^-CHí- 13 1 H -wí-/-Q
447 °~OCMr 13 1 H -(CHdr|f£-£^
448 Ο-θ-CHr 13 1 H tX*01
449 ο-θ-CHr 13 1 H
450 c’-OCHr 13 1 H LrC’ 4CH»)rN-0-(_7
451 13 1 H -íCHjJrN-c-O ~F
Tabuľka 1.43
Zlúč. č. k ni n cbiraiita R1 -tCHíAchyre-R' Rs
463 ci-Q-ch,- 2 2 1 H CM,
464 ci-Q-ch^ 2 2 1 H ? p=«. -C^-W-C-^ ^-OCH, OCH,
465 σ-θ-cH,- 2 2 1 H P j-H
466 2 2 1 H -“-trc-O
467 α-θ-cxr 2 2 1 H όΧ CH*hCX·/
466 α-θ-CKť 2 2 1 H -CHrkc-φ
469 α-θ-CH,- 2 2 1 H frp _CHÍ_ítcO
470 ci-Q-ch,- 2 2 1 H -CHt-N-C-£^-CN
471 α-θ-αν 2 2 1 H -CHrR-C-^^-COsCH,
472 α-θ-αν 2 2 1 H -ΟΗ,-ΧΟ-θ-^-θ
473 CI-^^-CHr 2 2 1 H 9 z~\ 9 - CHt-N-C-^ý- c· CH,
Tabuľka 1.44
Tabuľka 1.46
Zlúč. t. k m n ehiralita R8 R’
474 2 2 1 H 0
475 2 2 1 H O “CHí-N-C-θ- CH(CHj),
476 α-θ-CH,- 2 2 1 H 9 /—. -CHt-N-C-^_ -NO,
477 α-ζ^-CH,- 2 2 1 H 0 - »r-*f ¢-^- ··wcha
478 O-O-CBT 2 2 1 H 9 -CH.-NC-t J H,.*
479 Cl-^^-CHr 2 2 1 H 0 _
460 α-θ-cHr 2 2 1 H
461 ο-θ-σπ,- 2 2 1 H -CH^-N-C-ZJ
482 α-0-CHr 2 2 1 H .•k -CHt-N-C-< J
483 ci-Q-ch,- 2 2 1 H -CHj-N-C-Z1 H S'CH,
464 α-θ-cHr 2 2 1 H c,vh’“CO
Tabuľka 1.45
Zlúč. č. R>.CH’r k tn n chinliu R*
485 α-θ-0ΗΓ 2 2 1 M -cn.-nc-f > H CF,
486 α-θ-CH,- 2 2 1 H 9yf
487 O-O-CH,- 2 2 1 H 0 ,CI -CHr^c-θ
488 2 2 1 H o -CH.-N-Č-Q
489 α-φ-CH,- 2 2 1 H -CH^N-C-Q F,C
490 2 2 1 H ? OOH/JM, -CHr-N-C-Q
491 2 2 1 H
492 2 2 1 H íy-ŕ· -CH,-ŕŕC-^_^
493 Ct-^^-CH,- 2 2 1 H /w -CH^N-C-Q
494 Cí-£^-CHa- 2 2 1 H □ z-(CFa -CHrN-č-Q
495 Ο-θ-CH,- 2 2 1 H -CHi-N-C-(>
Zlúč. č. k m n cbiralit· R* -(ch^ich^-r*
496 Ο-θ-CH,- 2 2 1 O P’ -wrp-ty
497 Ο-θ-CH,- 2 2 1 H θΗΟ CH(CH,)j
498 ο-φ-CH,- 2 2 1 H 9^ -CHj-HC-Q
499 2 2 1 H 0
500 Ο-θ-CHr 2 2 1 H 9 7-k -CH,-N-C-^yOCH,
501 α-φ-ΟΗ,- 2 2 1 □ NO, -ch^Č-Q u
502 α-θ-CMr 2 2 1 H ?.rC' -CHt-M-C-{ >~ľ
503 2 2 1 H 9 r-?01
504 2 2 1 H ? OC, -CKťN-C-O OCH,
50S α-θ-cw,- 2 2 1 H 0 í-í0' -CH,-N-C-^V-8r
506 Ο-θ-CHr 2 2 1 H -CH,-N-C-< 1 H oano,
Tabuľka 1.47
Zlúč. č. k m n cbiraliia R° rtCH^ICH^-R·
507 Ο-θ-CHi- 2 2 1 H íl -CHj-N-C-í I N OJ
508 O-Q-CH,- 2 2 1 H
509 Ο-θ-CH,- 2 2 1 H o8í -CHj-N-C-K] H S
510 α-θ-CH,- 2 2 1 H ? ,_·<><, - CH,-N-C-< 1 M °\k,
511 CI-^^-CH,- 2 2 1 H H ° C<CH,h CN
512 Ο-θ-CH,- 2 2 1 H o <ČHCH, -CHr{fô“O
513 Ο-θ-CH,- 2 2 1 H 0 >CH, -ΟΗ,-ΝΧ-θ
514 Ο-φ-ΟΗ,- 2 2 1 H ? r-v
515 Ο-θ-CH,- 2 2 1 H 9 -CMj-N-C-Zy-CHjOH
516 Hŕ>-QCMr 2 Z 1 H 9y-ŕF1 -CHí-N-0-ζ^
K,N 517 0-CHr 2 2 1 » -OHrN-oO
Tabuľka 1.48
Tabuľka
auee. ^xch,),- k m n chlralita R3
NH, 6,8 O-c^r 2 2 1 H
sw Q-L-O-ov 2 2 1 -CKrd-ζ^
520 θΗ-θ-CHr 2 2 1 “CHj
521 o-£}-CHr 2 2 1 ν-Γ1
522 Ο-θ-CHr 2 2 1 - 2^ -ch*ch-\_/ -CHĺ-N-O-^J
523 α-θ-CHr 2 2 1 -“<-fo-0
524 θ-θ-CHr 2 2 1 2^ -CHjCH-γγ
S25 O-0OV 2 2 1 H -CHrN-c-^^
526 α-θ-CH,- 2 2 1 H -“•<-»0-0,
527 O-0-CH,- 2 2 1 H P-. -^í-^oVs
520 2 2 1 H P z—CHj F,C
Tabuľka i.49
Zlúč. č. R^ k m n chiralitB R’ -<CH<fc?7<CH<^ä-RE
529 2 2 1 H -“•r-fc-CJ0’
530 α-θ-ο,- 2 2 1 H
531 Ο-θ-CHj- 2 2 1 H p£H’ -CHrN-O<7s
532 α-ζ^-CHj- 2 2 1 H P ^CH, HjC
533 0-0-CH,- 2 2 1 H p -CHrN-C-^J HjC
534 Ο-θ-ΟΗ,- 2 2 1 H J ~»=. HtC
535 Cl- 2 2 1 H ŕ -c»r»-o-Q h>o-%
536 Ο-θ-CH,- 2 2 1 H
537 2 2 1 H P ^CJCHih -<*ΓΝ-Ογ3 HjC
538 2 2 1 H
539 Ct-^^-CHi- 2 2 1 H P ^.CHj -CHrN-C-£5 FSC
ziúč. e. £XCH’>T k m n chinKto R’
540 ΟΙ-θ-Ο“!- 2 2 1 H CHj
541 ο-0-C,- 2 2 1 H HjN
542 α-θ-CH,- 2 2 1 H -CKj-N-O-Q
543 O-0-CH,- 2 2 1 H -CHrH-C-0-CH,CH,
544 cf-Q-ch,- 2 2 1 H
545 “-Q-Wr 2 2 1 H -O^H-ž-^ý
546 0-0- CH,- 2 2 1 H -ovh-S-Q Cí Cl
547 0-0-0·,- 2 2 1 H -CHrH-o-0-α
548 O-0-CH,- 2 2 1 H -CHí-N-C-Q
549 0-0-CH,- 2 2 1 H ?/-/' O, N
550 α-θ-DH,- 2 2 1 H Ο,Ν Cl
Tabuľka 1-S1
Zlúč. é. £>-(CH4- k m n chirtUt* R1
551 CI-^^“CHf- 2 2 1 H p .—f3 -CHj-N-C-CHf^-y
552 O-0-CH,- 2 2 1 H P /-f’ -CHrN-C-CHf^^
553 2 2 1 H P Ζ-Γ’ -CHj-N-C-CHí-γ) CF,
554 2 2 1 H -““ír^Cr11 H
555 0-0- CH,- 2 2 1 H -cHrn-qxy H
556 α-0-CHr 2 2 1 H -°*AcCrCH’ H
557 0-0-CHr 2 2 1 H -(ΟΗώ-Η-C-O
558 0-0-ον 2 2 1 H 9H’ ?,Λ -chn-c-Q
559 0-0-cht 2 2 1 0 J* -rKí-Q CHj CF,
560 o-0-ch,- 2 2 1 H 0 /-<“ ί““έΌ CH,
561 o-0-CHr 2 2 1 H 0 Λ -jn·* CHj
Zlúč. fi. Sch*- k m n ehiralita Fľ -(C^AcHiJg-G-R» Rs Zlúč. &. *x<cH*>r k m n chiraiita r1
562 Ο-θ-CH,- 2 2 1 H 0 Λ* CH, 584 Cl-^^-CH,- 2 2 1 H -c»-Kc-O-?-0 CH,
563 α-θ-<Ήζ- 2 2 1 H 0 «H*· CH, FjC 585 CI-^^-CHt- 2 2 1 H p “CH-WC-^yCN CH,
564 Ch-θ-ΟΗ,- 2 2 1 H 0 -y00”’0“1 CH, 566 α-ζ^-CH,- 2 2 1 - H -chjc-Q-o
565 α-θ-CH,- 2 2 1 H -<^Č-Q 587 2 2 1 · H p ~CÍh’hC“^/ CFj
566 ο-θ-CHr 2 2 1 H -rr-O CH, 589 Ο-θ-CH,- 2 2 1 - H CH,
567 α-θ-CHr 2 2 1 H Λ, CH, CF, 589 ct-^^-c^- 2 2 1 - H CH, -CH-tfC-Q-CfCHjh
568 Ο-θ-CH,- 2 2 1 CH, CF, 590 α-θ-CH,- 2 2 1 · H o /-x -CH-M-Č-^J-CHÍCH,), CH,
569 α-θ-CH,- 2 2 1 H 9 CH, F 591 α-θ-cH,- 2 2 1 H O -^n-N-c-^-NtCHa),
570 α-θ-cnr 2 2 1 H O ,CF’ -ríc“CrF CH, 592 α-θ-cH,- 2 2 1 - H -^H-N-C-^^-OCH,
571 2 2 1 H oiroí,), CH, 593 2 2 1 - H CH, p - CH- M C-/}- CHjOH
572 Ο-θ-CH»- 2 2 1 H ?Jk -jHKc“O CHt 594 ο-θ-CHp 2 2 1 - H CH, p -CH-N-C-fVoH 1 H '—Z CH,
Tabuľka 1Λ3
Zlúč. č. k m n cHrallte H* -(CHjjXíCHj^R· Rs
573 Cl-Q-CM.- 2 2 1 H o’L -c^c-Cj CH,
574 O-Q-CH,- 2 2 1 H 0 -CH-N-Č-Z! I H sAer CH,
575 α-θ-CKä- 2 2 1 H 0 -CH-^é-ZT 0AC(CH,|3
576 chOch’ 2 2 1 H p -CH-N-Č-^l I H 0aschs CH,
577 ΟΗθ-ΟΗτ 2 2 1 H -^JJC-TJ CH,
578 α-θ-cH,- 2 2 1 H CH,
579 ο-θ-CH,- 2 2 1 M -ΓίϋΧΟ CH, H
5B0 α-θ-CHr 2 2 1 K 0
581 2 2 1 H CH,
582 α-θ-cn,- 2 2 1 H H»C -rsíjj CM,
583 οι-θ-ΟΗ,- 2 2 1 H tXCO CH, CH,
Tabuľka t3S
Zlúč. Č. k m n chiraiita rj -(CKjfe^-tCH^G-R·
595 O-^^-CH,- 2 2 1 H O -ín-íČ-O-COÄH,
596 CH-^^-CH,· 2 2 1 - H CH, O p -ch-nc-^3-^· chj
597 o-Q-ch,- 2 2 1 - H CH,
598 CHj- 2 2 1 · H CH, 9 Λ -CH-WC-fl
S99 Ο-θ-CM,“ 2 2 1 - H CH,
600 Ο-θ-CH,- 2 2 1 H CH, ČH, 9 y-i
601 α-θ-CH,- 2 2 1 · H CH, Bf p P0*’ -pn-M-c-(;
602 2 2 1 - H CH, p -ch-mc-ΛΆ
603 2 2 1 - H CH, p /-Λ5 -CH-MC-/) | H >—'
604 Cl-^^-CH,- 2 2 1 · H CH, TtrO
605 α-θ-CH,- 2 2 1 - H CH, H CH,
Tabuľka 156
ziúč. e. k m n chiraliU RJ -(chAch^g-r* Rs Zlúč. t. k m n chiralita R3
606 o-0-ch,· 2 2 1 H CH, 626 o-0-ch,- 2 2 1 H P 7-<C0lCH3 Ch.fCH,),
607 ο-θ-cH,· 2 2 1 H CH, 629 α-θ-cH,- 2 2 1 H -,-=¾°- CH(CHj),
606 α-θ-CH,- 2 2 1 H í CH, h3c 630 α-θ-CHr 2 2 1 H 0 j-í^3 -Crt-htc-f} l H X—' CHfCHjh
609 ΟΗθ-ΟΗ,- 2 2 1 H 9 /'η CH, H,C 631 2 2 1 H ock_^ -CH-N-C-Z) I H CHfCHJ, CF,
610 o-0-ch,- 2 2 1 H <*» o-c CH, 632 2 2 1 H oFx -r!fCHQ CH'CHj), cr,
611 ο-θ-CKt- 2 2 1 H 9 ^CICHjJa CH, H,C 633 α-0-CH,- 2 2 1 H ?_XF‘ -^«C-Q
612 O-£^>-CH2- 2 2 1 H CH, I4C 634 o-0-ch,- 2 2 1 H CH(CH,)j F CHjCHJj
613 0-0-CH,- 2 2 1 H -^Ít^ľo CHj FjC 635 CH^^-CHj- 2 2 1 H pK? CXCHj), -ch-n-c-ZA OKCHj):
614 o-0-ch,- 2 2 1 H CHj F,C CMj 636 0-0-CH,- 2 2 1 H 9/-/’ -fH-HC-Q
615 2 2 1 H 637 0-0-CH,- 2 2 1 H CHICHJ, 0 ,CF· -»>;CO
616 σ-θ-cH,' 2 2 1 H τΛ&ο CH, 638 α-φ-CHj- 2 2 1 • H CH(CHj), -CH-^C-^y-CN CHÍCH»},
Tabuľka 1.37
Zlúč. č. k m n chiralita R’
617 o-Q-ch,- 2 2 1 H CHj
618 0-0-CH,- 2 2 1 H ch(ch,)2 0 x-/CN
619 CH0-CH,- 2 2 1 H CH(CHj|,
620 CI-0-CH,- 2 2 1 H -CH-HÍ-0 CHŕCHjí,
621 α-θ-CHt- 2 2 1 H 9 CH(CHJ,
622 0-0-CH,- 2 2 1 H 2 WW» Tr-O CH(CM,h
623 Ο-θ-CH,- 2 2 1 H o Z™3 CH(CHj)j ? ,-/0’
624 α-θ-CHr 2 2 1 H 'ΓίΤ°“Ο CHÍCH,),
625 CH-0-CH,- 2 2 1 H p-Ah’ CHtCH*
626 CJ-^-CHj- 2 2 1 H -n’-b CH(CHj), CF, o OCHjCH,
627 CI-^^-CH,· 2 2 1 H -fH-RČ-Q CH(GHj),
Tabuľka Uí
Zlúč. č. Íhchjt- k m n dúralita R* - (CH,)X (CHatG-R« R5
639 O-0-CH,- 2 2 1 H 9y-. CH(GHJ,
640 O-0-CH,- 2 2 1 H 9 „ jTv”'' CHÍCHJ,
641 0-0-CHf 2 2 1 H -fH-HC-Q-COŕ, CH(CHjfe
642 O-Q-CH,- 2 2 1 H CHÍCH,),
643 0-0-CH,- 2 2 1 H -IJH-HC-Q-CF, CHfCHJ,
644 0-0-CH,- 2 2 1 H CHÍCH.H
645 O-0-CH,- 2 2 1 H -IfH-lfC-O-', CHfCHjJj
646 0-0-CHT 2 2 1 H 0 - CH- H CCH,OH CH(CHJ,
647 0-0-CHr 2 2 1 H P/-V 9 ” H C \_JC' CH’ CH(CH,),
648 0-0- CH,- 2 2 1 H 'γΗ·H CH,CH31* CH(CH,h
649 0-0- CH,- 2 2 1 H OCHICHj), CH{CHj)j
Tabuľka 1.60
Tabuľka 1·61
Zlúč. 6. ^(CH2),- k m n cbiralita R1 -(CH:)pí;(CH2)5^-R«
650 Cr-^-CHf 2 2 1 H -Γΐ?<Τ° awn,h
651 Cr^^-CHt- 2 2 1 H r -nkT «(«Μ*
652 Cl—CH,- 2 2 1 H ? y~\ íH’írc~O-N0i CHfCH,),
653 CF-^^-GHj- 2 2 1 H Of(CHj),
654 ο-θ-°Ηί- 2 2 1 H rskb <XCHih
655 ci-^^-ch,- 2 2 1 H ÍO*· CHfCHj),
656 Ο-ζ^-CHi- 2 2 1 H í>0 -PH-N-C-Q CH(CHjh
657 2 2 1 H CHfCHjl,
653 O-^^-CHj- 2 2 1 H CKICH,);
659 Ct-^^-CH2- 2 2 1 « Λ, CH(CHS), J
660 2 2 1 H -nŕÄO CMíCH,),
Zlú£. č. k m n cbiralita Rs “(CHjjXjCHjJrG-H· R5
672 CI-^^-CH,- 2 2 1 x p CHfCH,), H
673 2 2 1 H f π
674 ΟΗ-θ-ΟΗ,· 2 2 1 H CHJCHj),
675 α-θ-CH,- 2 2 1 H -CH-WC-f 1 CICH,), CK;*
676 CI-^jHCH;- 2 2 1 H CH(CHj)t H
677 CI-^^-CH,- 2 2 1 H CHKHihCH,
678 CI-^^-CH,- 2 2 1 H 9^‘ -^H-N-O-CJ CHICHjJj
679 ci-^2/-ch:- 2 2 1 H CH(CHj);
680 CI-^^-CH;- 2 2 1 H -rr^Br CHICHjJj
681 α-θ-CH,- 2 2 1 H ί,γ». CH1CHJ, 3
682 2 2 1 H -CI+N-C-ť 1 T H O-^CtCH.), CHĺCHjl, ' ”J
Tabuľka l-6t
Zlúč. L· ixcttŕ- k m n cbiralita R]
661 ci-^^-chj- 2 2 1 - H CH(CH3h OCH,
662 CF-^^-CHr 2 2 1 - H 9JX ΙΤίζ,
663 α-θ-.αν 2 2 1 · H CHPHj),
664 Cl-^^-CHä- 2 2 1 H 9Tp ηιΛΛ, CHpH,), 4
665 Ct-^^-CH,- 2 2 1 · K a_.cn, CHfO<A
666 CI-^^-CH,- 2 2 1 - H fíS -CH-N-O-f ľ 1 CH(CHJ, ’
667 o-^^-CHt- 2 2 1 · H
668 α-θ-CH,- 2 2 1 · H Tír?A„, cmcHj, J
669 α-θ-αν 2 2 1 · H CH(CHJ, cHj
670 2 2 1 · H -rirkie, CHfCHj),
671 o-^^-ch,- 2 2 1 H Th’-Ci», CH[CH,),
Tabuľka >·ω
Zlúč. č. P^>|CH2)r k m n cbiralita R1 -<CH;)X(CH2)5-G-r‘ R5
683 α-θ-CHi- 2 2 1 H ŕ/., TKl,», CHICHJ, SCHj
684 α-θ-CH,- 2 2 1 p Un,>,
685 2 2 1 H CH(CHj); ζ ’
686 α-θ-cn,- 2 2 1 H -rr-O CH;CH(CHjh
687 α-θ-CH,- 2 2 1 H O
688 o-^7Wi’ 2 2 1 H ?
689 α-φ-cnr 2 2 1 H ? f-L™
690 2 2 1 H ? r< -CH-N-C-/} V
691 r-OcM·· 2 2 1 H O MCHJ, -CH-N-C-fS V
692 2 2 1 H o OCH, -CHN-C-f) V-7
693 ch^-ch;- 2 2 1 H ? χ-<σ> -CHN-C-Z)
Tabuľka 1.64
Tabuľka 1.66
Zlúč. č. S=H2)r k n n chiralita R* -(CHjfeí^CHjlfG-R·
694 2 2 1 H p ,oc^ch3 -Ct+N-C-/) U
695 2 2 1 H 0 CDjCHj -CH-N-C-f~\
696 o-0-CHr 2 2 1 H 0 j-C^ -^jcO
697 o-0-ch,- 2 2 1 H p/-k
698 O-0-CH,- 2 2 1 H 0 -α+ΤΓΟ-θ-ΝΡΗ,),
698 0-0-CHf 2 2 1 H -^>+fŕ-C-^^-OCH3
700 o-0-o<,- 2 2 1 H -^1+^-C-^^-COtCH,
701 α-θ-cn,- 2 2 1 H Ρ7Ύ?
702 o-0-ch,- 2 2 1 H
703 ο-φ-CHr 2 2 1 H
704 o-Q-ch,- 2 2 1 H -ctt^c-^y-Np!
Zlúč. č. ^CHgjr k m n cblnllta R* -ÍCHjlXjCHjJfG-R6 R5
716 α-θ-CHr 2 2 1 H
717 α-θ-civ 2 2 1 H
710 o-0-ch,- 2 2 1 H xŕ?
719 Ο-φ-ΟΗΓ 2 2 1 H
720 o-0-ch>- 2 2 1 H -£MJ-O-£ľ“
721 α-0-CH,- 2 2 1 H 7Γ2
722 0-0-CH,- 2 2 1 H
723 0-0-CH,- 2 2 1 H -^ltJC-θ-ΝΗ,
724 O-0-ον 2 2 1 H
725 o-0-ch,- 2 2 1 H -^c-Q-c-0
726 o-0-ch,- 2 2 1 • H ί>Ά f
Tabuľka 1·6®
705 ci_O‘ch>· 2 2 1
706 o-0-ch,- 2 2 1
707 o-0-ch,- 2 2 1
708 o-0-ch,- 2 2 1
709 o-0-ch,- 2 2 1
710 »-0-ch,- 2 2 1
711 O-0+ch,- 2 2 1
712 0-0- ch,- 2 2 1
713 ο-0-ch,- 2 2 1
714 0-0-ch,- 2 2 1
715 0-0-CH,- 2 2 1
Tabuľka 1.67
aÚČÍ- k m n chiralita p3
727 CH-0-CH,- 2 2 1 H -0^Ο-α
72Θ 2 2 1 H
729 ο-θ-cw,- 2 2 1 H -fy-ď'
730 0-0-CH,- 2 2 1 H
731 0-0-CH,- 2 2 1 H ^kT
732 0-0-CH,- 2 2 1 H
733 O-0-CH,- 2 2 1 H -c^Lq X/ HO CHICH,),
734 0-0-CH,- 2 2 1 H
735 0-0-CH,- 2 2 1 H
736 ο-0-CHr 2 2 1 H τ^Α.
737 0-0- CH,- 2 2 1 H
Taburk* Zlúč. č. 1.6« k rn r i chiralita R* -Icty^cHjJre-R»
738 2 2 1 H
739 2 2 1 H ,o
740 α-θ-cv 2 2 1 H
741 2 2 1 H
742 α-φ-CHr 2 2 1 H P Tj-K/s
743 o-Q-cht 2 2 1 H -£»y-C,
744 α-θ-cnr 2 2 1 H -okT
745 α-θ-cn,- 2 2 1 H ? n^CfCH,), -£H+£0-<J
746 Ο-θ-CH,- 2 2 1 H σΚ.
747 α-θ-CH,- 2 2 1 - H TX?
748 CmQ-CN,- 2 2 1 H
Tabuľka 1-69
Zlúč. č. k m n ebiralita R’ -(CH^CHjJyG-R·
749 αφ-αν 2 2 1 H -^ý-Qx)
750 2 2 1 H
751 2 2 1 H
752 Ct-O“CH·· 2 2 1 H CHjOH CF,
753 Ο-θ-ΟΗ»- 2 2 1 H M* CHjOH
754 Ο-θ-CHj- 2 2 1 H ? i-? -f^C-O
755 θφ-CH,- 2 2 1 H ϊ>7CHa —ch-n-c-ς_2 CH,OH
756 α-θ-cHr 2 2 1 H ty-?0’
757 α-θ-οΓ 2 2 1 H θ OCHíCH, τΛο
758 Cr-^^- CH,- 2 2 1 H τΑΓ
759 2 2 1 H WíT CH,OH
Tabúľ» ca 1.70
Zlúč. £ ^(CHĺlr k m n «biraltta R1 -ÍCHjfe^íCH^R·
760 α-θ-CH,- 2 2 1 ~γ·ΐ'-Μ CH, OH F
761 2 2 1
762 ct—cm,- 2 2 1 H HcO CH,OH
763 2 2 1 H -jh-shc-Q CH,OH
764 Ο-φ-CHf 2 2 1 H τίΛο CH,
765 Ct-^^-CH,- 2 2 1 H W CH,
766 οΗ-θ-εκ,- 2 2 1 H -^Q~O CH,
767 α-ζ^-CHt- 2 2 1 H O.
768 ο-θ-CHr 2 2 1 H W CHj
769 Ct-^^-CH,- 2 2 1 FH’ p χ°°Ρ1 -Γη·°Ό CH,
770 ο-φ-CH,- 2 2 1 P11 Vj-ť3 -rtrc~Q CH, F
Tabuľka 1.71
Zlúč. t. k m Π chindita F? -(CHí^ICHjÍj-G-r·
771 α-θ-CHj- 2 2 1 fx, p ŕF‘ Τη0 v-r*· CH,
772 Ο-θ-CH,- 2 2 1 H pHa Prv -f-w-c -\_rCFi CH,
773 2 2 1 H VH- -C-H-C-fl CH,
774 α-θ-CH,- 2 2 1 H f1 ΓΛ -Ρ-Η-Ο-Ϊ 1 Íh,
775 Ο-θ-CH,- 2 2 1 H -S^~.
776 α-θ-0ΗΓ 2 2 1 H &%
777 CP-^y-CH,- 2 2 1 H ? P£ CH, CH>
778 α-ζ^-CH,- 2 2 1 H fH· }_X°’ CH,
779 α-θ-CHr 2 2 1 H fK· Lrí TrO
780 Ο-θ-CH,- 2 2 1 H f· -f-!rcO CH,
781 C·-(>- 2 2 1 H CH, H
Tabuľka 172
Tabuľke 1.74
ziúč. e. k m n chiralita RJ
7B2 Ο-θ-ΟΗ,- 2 2 1 H fH· ?Z'H· TÍTO CHj
783 0-0-CH,- 2 2 1 H f H, P_^>CH!CW1 cľ,H
784 α-θ-CHí- 2 2 1 H f· P j-?’ -^H-OCHrQ CH,
785 CI-0-CH,- 2 2 1 H -rtŕ-Q CHj OCHj
786 ο-θ-CHr 2 2 1 H H, C—CH,
787 α-φ-CHj- 2 2 1 H HjC— CHj
788 Ο-θ-CH,- 2 2 1 H HjC-CH,
789 α-0-CH,- 2 2 1 H
790 α-0-CHr 2 2 1 H H, C—CH,
791 0-0-»,- 2 2 1 H
792 2 2 1 H λΜ H,C—CH,
Zlúč, Č. Fr ’ k m n chiralita R’
804 2 2 1 H p ,Cf- H,C~CH,
80S 0-0-0,- 2 2 1 H TV&ľf HjC— CHj OCH,
806 o-Q-CHr 2 2 1 H τνΛό HjC—CH,
607 C-Q-CHj- 2 2 1 H Ttr^O 0
808 2 2 1 H W*1
809 CH-0-CH,- 2 2 1 H -rtŕÓ'
810 0-0-0,- 2 2 1 H (CHM-f-»·,,
811 2 2 1 H (ÉH,)r£-W, 0
812 Ο-θ-CHj- 2 2 1 H -rifk^ (CHJrf-NM, ‘ 0
813 O-^^-CHj- 2 2 1 H ? /-v σ' (CHjlrf-NHi
814 ch^^-ch,- 2 2 1 H rM'· (CHrfj-f-NHj
Tabuľka 1.73
Zlúč. ¢. p^CH*T k m n ctetrallta R’ “(CHsjXtCHjij-G-R6 RS
793 CH-0-CH,- 2 2 1 H 7Vh^-f H,C—CHt
794 α-θ-cH,· 2 2 1 H 7\-AÍ’ HjC—CH, F
795 α-φ-cH,- 2 2 1 7vr-O-cF> HrC—CH,
796 2 2 1 H HjC--CHj
797 0-0-0,- 2 1 H ΛΓ5-*
798 ct-^-CHr 2 2 1 H
799 α-θ-cHr 2 2 1 H Η.ΖΓ^>
800 α-θ-CH,- 2 2 1 H TvrkP H, C—CH,
801 α-0-CH,- 2 1 H HjC—CH, h
802 c>-0- ch,- 2 1 H ?!kT HjC—CHj
803 Ο-θ-ΟΗ,- 2 1 H λ OCHjCH, -Λ-ΓΟ H, C—CH,
Tabuľka I·7*
Zlúč. δ. ^ΟΗ,ί- k m n ehiralita R1 R5
815 σι-θ-CHj- 2 2 1 H -ρ-’Ύ PVrf-** f
816 CH-0-CH,- 2 2 1 H
817 ΟΗ-θ-ΟΗτ 2 2 1 H
818 O-0-CH,- 2 2 1
819 α-θ-CHr 2 2 1 H <*»
820 α-θ-cnj- 2 2 1 H (CHjtg-NH,
821 α-θ-ον 2 2 1 H -fH-jfO-^ý-CI CHjOCHj
822 Ο-0-CHr 2 2 1 H P s SCH, -JH-Jj-OQT CH,OCH,
823 α-θ-CH,- 2 2 1 H CHjOCH,
824 0-0- c κ,- 2 2 1 H tíA--·
825 0-0-CHr 2 2 1 H O^lOCH,
Tabuľka k76 Tabuľka 1.78
Zlúč, č. k m t i chĺnlii» r’ zlíč.í. Ry|CH^_ k m n chiralita R’
826 CF-^^-CHr 2 2 1 1 · H CH,OCH, CH’ 848 Ο-θ-CH,- 2 2 1 H 0 H,C o oo*.
027 2 2 1 ’ H U.O 849 Ο-θ-CHr 2 2 1 H -(CHjh-Č-O K, CO
828 α-θ-CH,- 2 2 i H t/-ľ*’ CHjOCHj 850 Οι-θ-αν 2 2 1 H 0 -CHj-j-CyCH, o
829 c'~O_cHr 2 2 1 -(-fr-cf CH,OCH, .F 851 C-Ý^-CH,- 2 2 1 M -CMr5UťÓ
830 Cí— 2 2 1 H CH,OCH, 852 CI-^-CH,- 2 2 1 H 0 CH‘‘8C'hW’CF’
831 2 2 1 H p^Z CH;OCH, 853 α-θ-ον 2 2 1 H -cn^č-^O
832 2 2 1 H CHjOCHj 854 α-θ-CH,- 2 2 1 H f 0H’ -^ίτ°-ίθ
833 cf-^^-ch,- 2 2 1 - H -rM' CH, OCH, 055 α-θ-CHf 2 2 1 H 0
834 2 2 1 H CH,0CHj 856 α-^-cwr 2 2 1 H p /-P -MrPC-HJ
835 O 2 2 1 H CH,OCH, 857 ct-^^-CHr 2 2 1 H s /-T’ -^-Ííc-rO
836 2 2 1 H P WCH’ CH;OCH, 058 α-θ-CH,- 2 2 1 H 0 -ch^m-c-n-^-och,
Tabuľka 1.77 Tabuľka 1.79
Zlúč. č. k m n chiralita R3 -(CHitr^Chys-G-R' Zlúč. č. m n chiralita R’ -(CHiííjj-Oy^G-R6
837 CH-^^-CH,- 2 2 1 • CHjOCH, 859 Ct—θ-CHf 2 2 1 H -CHj-NC-N-^^
838 cr-θ-cn,- 2 2 1 M P zJXM,CHi -'f4'H-^-^3 CH,OCH, 860 Ci-θ-ΟΗ,- 2 2 1 H ú /-ÍCN -CH’-r-írO
839 Ch-^^-CH,- 2 2 1 H P/-ČH1 -^H-N-C-^y-OCH, Ch,0Ch, ÔCh, 861 Cl—2 2 1 'CK,'S-'!rO
840 α-θ-οκ,- 2 2 1 H -ICH.Ij-C-0 862 O-0-CH,- 2 2 1 H S - CH,— M-C * CH,
041 2 2 1 0 -<CH,|,-C-Q 863 cf-^^-ch,- 2 2 1 H s -CHí-N-CM-^^
842 α-θ-CH,- 2 2 1 H 864 CF-^^-CH,- 2 2 1 H - CH;- N-C OCH,
843 CH-0-CHr 2 2 1 H 0 >CH* -(CH,)f-C-<J H,C 865 Ct-Q-C*- 2 2 1 H p H0
844 2 2 1 H p -ÍCHíJl-Č-Q-CH, 866 O—2 2 1 H ? -'‘.y'.-fý
845 Ch-^^-CH,- 2 2 1 H P z*\ 9 -(Crkh-c-O-s-CH, 0 867 2 2 1 H o z<CT1 -orN-rQ ’ CF,
84 S α-θ-CH,- 2 2 1 H -<CH.k-C-Q-O-0 868 2 2 1 H P Γλ - CH,- W- l'-'Cy- CHäCH,
847 cŕ~C^-cH’· 2 2 1 H O ,F •(CHt)rC-£j-OCHj 869 cmQ-Ch,- 2 2 1 H -CH,-N- S-*y-CH(CH,), Hô -7
Tabuľka 140
Zlúč. č. £XCH2lr- k m n chiralita R’ -<ch2^ich2;5-g-rí
870 cr-^^-CH2- 2 2 1 H 0 ,CH* -CH»irO 0
871 o-Q-cn,- 2 2 1 H -oirSÝ-O-1“·1·01· K 0
872 α-θ-c»,- 2 2 1 H -CHryrO 0
873 α-θ-cH,- 2 2 1 H -ch,-h-c-och,^
B74 α-φ-CKr 2 2 1 H ? -pH>c.frQ
875 O™·- 2 2 1 H 0 J*1 -CKrtfC-O
876 2 2 1 H 0 t-ľ’
877 ΝΟ-θ-CHr 2 2 1 H 0 rľ’
878 Ο,Η-θ-CH,- 2 2 1 H -<x.-KC-O
879 CH,- 2 2 1 H c -CHrftC-Q
B8O Ík 2 2 1 H 2f\Ti
Tabuľka 141
Zlúč. Č. k m n chiralita R’ -(CHjJ-ÍCH^R· Rs
881 Br 0-°*=· 2 2 1 H 9_záCFj -CHpN-oQ
882 °Έη.- 2 2 1 H 0 ,CFi -CHi-ŕéC-θ
883 2 2 1 H 2 s-ť' -CHi-MC-θ
884 ΗΌ-ο-^-θ-οΐΓ 2 2 1 H ?_rC’ -CHr*c-Q
885 HtC-l-O-CHr 0 2 2 1 H -CHr»c-Q
886 Ρ-θ-CHr 2 2 1 H 0 “*’hcO
887 F.C-θ-ΟΗ,- 2 2 1 H 0 z-<CF‘ -ch^hc-Q
888 ΗΟθ-(>2- 2 2 1 H o -cHrfic-Q 0 <-íCF’
889 OO“·- 2 2 1 H -CHrffč-Q
890 8-“·- 2 2 1 H O ,Cf> -chj-nc-^A
891 α-ζ^-οΗ.- 2 2 1 H 9/-t1 -cht^-O
Tabuľka t.82
Zlúč. č. k m n < :hlraltU R’
892 Hqco O-CH,- 2 2 1 H 0 J-í*3
8S3 O»N O-CHr 2 2 ’ H -0η·-κ°-Ο
894 HO CH, HsC”OCH’· 2 2 1 CH, H ° /-ÍCF’ -ch’-íc-O
895 2 2 1 H P/-/*3 -CHrjjc-Q
89B O^r 2 2 1 H -«.-C-O
897 HO,C ÍJ-cv 2 2 1 H 9r-P’ -“.'Ϊθ-Ο
898 HOjC-Q-CH,- 2 2 1 H vAf’ 'ChrJtcO
899 OCH, <d»·- 2 2 ’ H -cxrjc-Q
900 Η,οο,ε-θ-ΟΗ,- 2 2 1 H 0 ^CF’ -CH^C-Q
901 — Q 2 2 1 Q-CH- H o ,CF· -ch2-nc-<_\
902 2 2 1 QjN H
Tabuľkí l 143
Zlúč. č. ”i>-<CHsl~ k rn n chiralita R9 -(CHí^CHj^-r*
903 H, 05 O-CMr 2 2 1 OCH, H 0 ,CF>
904 H°o^- 2 2 ’ H O -CHr-N-C-^}
905 “•“P-CH.· 2 2 1 H o ,CF· -CHj-X-C-Q
906 θ-lCM,),“ 2 2 t H ?
907 /-cQ 2 2 1 Ýy-cHtcH,:·,- H o P. -CHrJC-Q
908 O-fč 2 2 1 Owr • ÍXCF’ -ΟΗ,-Ν-Ο-θ
909 ο-ιΛο-*- 2 2 1 • -«.-Ν-Ο-θ
910 o-^^-CHŕ- 2 2 1 H □
911 Och·- 2 2 1 H o ZCF’ -cH»-ítc“O
912 H-ch,- 2 2 1 9r H O _>F’ -CHrH-c-^^
913 H^O-Q-CH,- 2 2 1 H -CX.-N-C-O
Tabuľka 1.84
Tabuľka 1.66
Zlúč č. £>-w- k m Π chiratita R’ -(CH^ICHjkfG-R5
914 Q-OW-Q-OV 2 2 1 H 0 ,CF·
915 /-ν’” l ý-CHCH,' 2 2 1 H 0 z-D* -οπτΝ-έ-θ
916 θ-cKj- ; >21 H ? ^cr· -CMrM-c-fA
917 Ocm·· ‘ >21 H ? ^CF· -CHĺ-N-C-fA
918 ««cnje-os-Q“·’ í >21 H o -CHrN-C-0
919 ’ 2 1 H
920 OCFj p-cxr ‘ ’ 2 1 H p
921 ’ 2 1 H 9y-íCFí -CHr^C“O
922 1 ! 2 1 f_XF=
923 ’ 2 1 H ?>XF’ -WrK)
924 >21 PXCF1 -CHrN-C-Q
Tabuľka i ΙΛ3
Zlúč. t. k m n chiralita R’ -(CHzfc^-tCHjIs-G-R6
925 H^O-Q-Wr Z 2 1 H
926 O-cht-O-C»- 2 2 1 H -CHj-N-C-f y
927 FiCK Q-CHr 2 2 1 H
928 F>CO-^^-CHí- 2 2 1 H -cHí-n-c-ZN
929 Η£9-θ-ΟΗΓ 2 2 1 H -CHrJj.C-Q
930 PH, CH* 2 2 1 H
931 2 2 1 LKCF‘ -“«τΟ
932 2 2 1 H -Or-N-C-^J
933 0-S- 2 2 1 H PKCFj -CHí-N-C-^_J
934 0-CHr 2 2 1 H í?_Xf’ -CHfn-c-Q
935 Ο’\_ \>ΟΗΓ 2 2 1 H Pj-ľFi -CHí-N-C-/)
Zlúč č ^XCHolT k m n chirali R* -(CHzJpí^CH^-R®
936 /0, Q-ov 2 2 1 H
937 (Η,α,υ-θ-Οί· 2 2 1 H -c„rjj.Áp
938 α-^^-CHr 2 2 1
939 2 2 1 H -CHrN-S-Cf’
940 ď- 2 2 1 H
941 o^-CKr 2 2 1 H P<^F’ -CHr*G-Q
942 Cl-CH,- 2 2 1 H 9 y-íCF’ CHfCHj), CF,
943 α-φ-CH,- 14 0 H LrČF’ -ch^m-c-Q
944 ci-^^-ch2- 14 0 H
945 α-θ-CH,- t 4 0 H Py-?0’
946 ο-θ-CH,- 14 0 H -ich^í-w-o-Q-no,
Tabuľka 1.8?
Zlúč č k m n chiralita R1 -(CHj^tCH^G-R8
947 α-θ-cH,- 1 4 0 H P /-v0CHj -<CH,)ri+-c-£y-ocH}
948 α-^θ-cHj- 1 4 0 H -jCH*-O-N-£^
949 α-θ-αν 1 4 0 H —(CHj)j-C- W-
950 Ο-θ-CH,- 0 4 1 H P /-x
951 Π-θ-CH,- 1 2 0 R H -CHĺ-N-C-^^-O-G-CHj
952 Ο-θ-CHf 1 2 0 R H
953 1 2 0 R H
954 Ο-θ-CHj- 1 2 0 R H -CH.-N-O-Q HjC-NH
955 oh-Q-“·- 1 2 0 R H H3C-NH
956 ch-Q-ch,. 1 2 Q R H ΡΛΆ RCH:)rN-C-f_) HO
957 1 2 0 R H P_jr7H -CHf-N-C-θ
Tabuľka 138 Tabuľka I.90
Zlúč t. pACHTtr k m n dkinltU R3 “(CHiJj^ťCHíVG-R· Zlúč č £>(CH2)T k m n chiralita R3
958 ch-0-ch,- 1 2 0 R H ? zT* -íCHjJrN-C-Q 980 o-0-ch,- 1 2 0 R H P -ovn-^0
959 α-θ-CH,- 1 2 0 R H P^ P -chí-n-c-Q-n-c-ch, 981 ο-θ-CHr 1 2 0 R H P -Wr«-G-0
960 1 2 0 R H Lrv P CH, 982 ο-φ-ΟΗ,- 1 2 0 R H -CH^JjLQ (HA*·
961 o-0-cht 1 2 0 R -CHĺ-N-O-^^-N-CH, 983 α-θ-CHt- 1 2 0 R H P ΓΛ -ÍCHj)rN-C-/J ÍHjCfeN
962 C.-0-CH,- 1 2 0 R H -ίΟΗ,Ιϊ-Ν-Ο-θ-Ν-ΟΗ, 984 CrQ-CH,- 1 2 0 R H
963 o-Q-ch,- 1 2 0 R K ΗΟΗώ-Ν-Φ-θ·-08 985 α-0-CH,- 1 2 0 R H
964 α-θ-CH;- 1 2 0 R H -CHrH-O-^^- COtCHj 9B6 o-0-jh- 1 2 0 R H -c^<f
965 o-0-ch,- 1 2 0 R H 987 θ^Η-ΟΐΓ 2 2 1 H
966 α-θ-CH,- 1 2 0 R H ? r\ f -CHrN-C-^J-C-CH, 988 Cb-θ-»),- 1 4 0 H ? ,-0 -CHr>HC-Q
967 α-0-CH,- 1 2 0 R H f/Λ P 989 Ο-Q-CH,- 1 4 0 H
968 “-0-ch,- 1 2 0 R H -CH|-I*C-£^-Nh 990 Cf-0-Oi,- 1 4 0 H
Tabuľka ΙΛ9 Tabuľka 1.91
ZKič č k m n ckiraliu R* Zlúč č ACH=’r k m n chiralita R1 R5
969 1 2 0 R H -(CHjh-M-C-Zy-MH 991 a-O_cH*· 14 0 H -:ch^ c -θ
970 Cf-0-CH,- 1 2 0 R H -CHj-N-C-θ 992 0-0-CH,· 14 0 H -(CH^c-^y-ocK,
971 CI-0-CH,- 1 2 0 R H P j-/*8»1» HCHjJrN-G-θ 993 α-θ-CHr 14 0 H pYm· -(CHjJf-C-íý HjG
972 α-θ-οΗρ 1 2 0 R 994 α-θ-ΟΗ,- 14 0 -SC^Ir^-O
973 οι-θ-αν 1 2 0 R H íy-0 995 14 0 H HCH^o-Q-och,
974 α-θ-CH,- 1 2 0 R H 996 α-0-CHr 14 0 H
975 0-0-CH,- 1 2 0 R H -ίΟΗ,ίΓΗ-Ο-ζ^-ΗΗ, 997 0-0- CH, 2 2 1 H Tiŕo
976 Och.- 1 2 0 R H 998 Ο-θ-CH,- 2 2 1 H CHjCHCHó,
977 0-0 CH,- 1 2 0 R H 999 2 2 1 H TM' CH^CKCH,),
978 1 2 0 R H 1000 α-θ-ΟΗ,- 2 2 1 H ΤΑΓ CMjCKCH^
979 1 2 0 R H -(CH,lr»A5-H 1001 α-φ-CKr 2 2 1 H TAT·
Tabuľka 1.92 Tabuľka i m
Zlúč. t. ÍxCHjV- k m ' i cblraUta R1 -ÍCHjjXfCHjWÍ-R· r5 Zlúč. t. ^HCHalr k m n dňralita R1 -(CHjlXtCH^G-R' Rs
1002 α-θ-CHr 2 2 1 - -nkT CH.CHCH,}, 1024 2 2 1 x S) 9 arT™* -^H-N-C-^y-OCH, CH, OCH,
1003 2 2 1 H f wtb CKtCH(Ch), 1025 2 2 1 H CT J CK,
1004 ci-Q-ch,- 2 2 1 H -í< CHjCHCHjfe OCH, 1026 θτ-θ-CHr 2 2 1 H is -jH-W-C-^^-OCHjCH, CH, OCHjCH,
1005 α-γ^-CH,- 2 2 1 p —Z0“'*’ o-n-c-^-ocm, CHjCHfCH,), OCH, 1027 Ο-θ-CH,- 2 2 1 H w fj”“· ~C=Z 0CHj CH,
1006 «O CH.- 2 2 1 H p -^Η-Ν-Ο-θ“00*0’ OjCKCH^ 1028 0Ι-θ-0Η2- 2 2 1 H <3 íjr CH, OCHjCF,
1007 Ο-θ-CH,- 2 2 1 H y fi&V™» -jlH-IW-^^-OCHjCH, CH^KCHjhOOIiCH, 1029 o-Q-ch2- 2 2 1 H ct ϊΧ' -ýffo-O CH,
1008 Cr-^^-CHr 2 2 1 H 1030 O-0-CH.- 2 2 1 H ŕŕď” CH,
1009 ct-^-eHr 2 2 1 “ rtkT 1031 0-0-CH.- 2 2 1 H la LrC’ -yu-H-c-^ CH,
1010 α-φ-CHŕ 2 2 1 H ? -z00**’ -pŕ-0 (CMtlr^-HKí 1032 Cl—^^-CH, 2 2 1 H W ía-ľ0“’ CH, OCH,
1011 Ci-^^-CH,- 2 2 1 H 1033 Q-^^-CH,- 2 2 1 H
1012 Cl-CHj- 2 2 1 H TTÁcf |CM,)r?-NH, OCH, O 1034 Ο-θ-CH,· 2 2 1 H Λ OCH, (fl) P /-< -CH-N-C-< y-OCH, i H CH, OCH,
Tabunu 1.» Tabuľka 1.95
Zlúč, č. R„>w k m n chiralíta R3 -(CHĺt^lCHaljG-R· Zlúč. č. ^^ÍCHžJf k m n chiraliui R1 -(CHí)X<CHa>ra-R· R5
1013 ci-Q-ch,- 2 2 1 H O a-č00’1 lOWrf-WVo°S 1035 Cŕ-^^-CHj- 2 2 1 H ífl) p .PCHíCH, -CH-N-C-^-OCHjCH,
1014 Ct-^^-CH,- 2 2 1 H P —Z**1041 -yH-N-C-^ý-OCHjeH, ΙΟ^’ΝΗ, 1036 α-φ-CH,- 2 2 1 H (fl) fOCHŕH, -CH-N-C-O-OCHjCH, CH, OCHjCH,
1015 2 2 1 H -^-C-Ý^-OCHlCH, iCHíH-f-*, OCHjCM, 1037 2 2 1 - m f OCHŕ„, -ch- h- c-ς^- och,
1016 Ch-^^-CH,- 2 2 0 H ? y-ŕ’’ -CHrN-C-0 1038 ci-^^-ch2- 2 2 1 H <-> P^· -CH-M-Q CH, OCH,CF,
1017 0-0-CH.- 2 2 0 H -CHj-N-G-^^ 1039 o-^y“CH,- 2 2 1 H m p DCHŕH, ~;τ-Ό
1018 0-0-CH,- 2 2 1 H <? OCH/CH, -CHj-N-C-^^-OCHíCH, 1040 CI-^y-CH,- 2 2 1 H ’J1 -CH-H-O-Q
1019 0-0-CH.- 2 2 1 H j CKHjCH, OCHjCH, 1041 Cl-CH,- 2 2 1 H .«> P y<K3 CH,
1020 2 2 1 H 2 OCH/: H, -CHj-N-O-f_V-OCH, 1042 Ch-Q-ch,- 2 2 1 H ?x -CHf-N-C-(J H»H
1021 CH^^-CH,- 2 2 1 H 9 -CHrN-C-fj FpCHjO 1043 CH^^-CHj- 2 2 1 H X -CHr*c-<J H,N
1022 Ο-θ-CH,- 2 2 t H 13 f z-T’ .yH-^C-Q CH, OCH, 1044 Cl-^^-CHs- 2 2 1 • H lkch’ -CHj-N-O-f? H,N
1023 α-θ-cH,- 2 2 1 H CH, 1045 o-^^-cnt- 2 2 1 H f OCH, -cnrjjc-p
Tabuľka ι·97 Tabuľka 1.99
Zlúč. č. Íhch2v k m n chiralita R3 Zlúč. č. iXCHrt- k m n chiralita R’
1057 Οΐ-θ-ΟΗΓ 2 2 1 H (fl) p OCHjCH, -CW-N-C-^J CHjCHfCH,), 1079 ΟΗ-θ-ΟΗ.· 2 Z 1 H -pkT βκμκΜΓθ
1058 ΟΓ-θ-ΟΗ,- 2 2 1 H W· CHjCHfCHjJj 1080 α-θ-cn,- 2 2 1 H <Μ<*τ0
10S9 α-θ-ΟΗτ 2 2 1 H CHjCHťCHJ, 1081 Ci-O-CH.- 2 2 1 H D¥>cHr0°CH’
1060 2 2 1 H (fl) p OCHjCH, CH,CH(CHjh 1082 α-θ-CH,- 2 2 1 H -'f-kT0 C*3
1061 2 2 1 H m p^F· -^Η-Ν-Ο-γ> CHjCHICŕVtOCHjCF» 1083 CI-^^-CHt“ 2 2 1 H « ÍHJ
1062 Cl— 2 2 1 K <S> f CC«ŕH, CHjCHíCHJ, 1084 α-θ-CH,- 1 2 0 R H HtN
1063 α-θ-cnr 2 2 1 H m LrC“’ -fTt) Ch,CHÍCHw 1085 α-θ-CH,- 1 2 o R H LySľ0’ -CHĺ-N-O-f/ HjN -chi-n-c-Q
1064 Ο-θ-CHr 2 2 1 H -rr<T 1086 α-θ-αν 1 2 0 R H
1065 2 2 1 H i> f/-/1“· CH.CH1CHJ. OCH. 1087 a-^^-cKi- 1 2 o R H
1066 Ο-θ-CH.- 2 2 1 H w P^CCHs CHjCHpHA 1088 α-θ-cHr 1 2 o R H -chj-h-c-^Q?
1067 ci-Q-ch,- 2 2 1 H JLrČKi CHiCHICHJt OCHj 1089 α-θ-CH,- 1 2 o R H -CHĺ-H-C-TJ^f H
Tabulka 1.98
Zlúč. č. k m n chiralita R1
1068 cr-Qcnr 2 2 1 H w P -Cn-JJ-C-^-OCHjCHj CHjCHfCHJ,
1069 «“θ' CHi 2 2 1 H n ? P“*“· -Cn-N-O-^y-OCKíCIij CHjCHfCH^OCHjCHj
1070 α-θ-CH,- 2 2 1 H í? -CI+-N-C-\J “*0<»Γθ
1071 2 2 1 H -ΓίΛώΟ °*>0°νΟ
1072 Ο-θ-CHr 2 2 1 H «,οονθ
1073 α-θ-αν 2 2 1 H
1074 α-θ-CH,- 2 2 1 H ’ώ!
1075 ct-^^-chž- 2 2 1 H
1076 2 2 1 H ΤΜ’ WjOcxrQ
1077 Ο-θ-CHj- 2 2 1 H U>C<)
1078 ci-Q-ch,- 2 2 1 H -ρ'θ CHjOCHr^
Tabuľka l.lOO
Zlúč, č. k m n cbíťhliU R3 “(CH^lCH.^-G-RS
1090 α-θ-ο»’ 1 2 0 R H p OCHgCH, -CHf-M-C-fA
1091 Ο-θ-CHi- 1 2 0 R H í HfN
1092 α-θ-ο,- 1 2 0 R K Lr<ľ°' HjN
1093 στ-θ-βΗΓ 1 2 0 R H Η,Ν
1094 Ο-φ-CH.- 1 2 0 R H H
1095 a-C^cHí’ 1 2 0 R H -CHŕHrjfO-ζ?
1096 Ο-φ-CH.- 1 2 0 R H H
1097 α-θ-CH.- 1 2 0 R H p ÍJCHtCH
1098 1 2 0 R H LrČ “CMr^°\_/ CH}
1099 α-θ-Wr 1 2 0 R H
1100 α-θ-CH,- 1 2 0 R H M -CHj-M-C-íy-P
Tabuľka í.íOí
Zlúč. č. k m n chiraiita R Rs
1101 O-Q-CHT 1 2 0 R H
1102 1 2 0 R H Lrč’ -CHf-N-O-< y-NO,
1103 Μ,Ο-ζ^-CHr 1 2 0 R H trč -CHĺ-N-O^J-CH,
1104 κ,α-θ-αιΓ 1 2 0 R H f ζ-Λ -cnr*o<j-F
1105 1 2 0 R H
1106 1 2 0 R H V,-ľ -chj-n-c-Z^J-ch,
1107 1 2 0 R H ff f-T* ~CMfttC~/~y~N0i
1103 CH, 1 2 0 R H -CHj-N-C-fy-CH,
1109 CH, 1 2 0 R H -“«-«•/R
1110 CH, 1 2 0 R H r-Ô -CHj-N-C-Z^V-F
1111 εΡ’.- CMj 1 2 0 H H
Tabuľka 1.103
Zlúč. č. RCHa>F k m n chiraiita R1
1123 cR” 1 2 0 R H ŕΖ-Λ -CHĺ-w-C-^J
1124 °·Ί>^ 1 2 0 R H -CHf-M·:-/)
1125 O-^^-CHr 2 2 1
1126 α-θ-CHr 2 2 1 H O
“>οο*0
1127 α-θ-ον 2 2 1 H -rŕS
oírocnr^y
1123 ο-θ-cnr 2 2 1 * rM ®»0°νΟ
1129 Cl—^^-CHr 2 2 1 H -pí^-CÍ'
CHiWXfO
1130 ΟΗ-θ-CHr 2 2 1 H -p£<5 <xŕ>í><rO
1131 a-Q-CHr 2 2 1 H <M>eeM*O
1132 a-^^-cHr 2 2 1 H ςκ,αοτ0
1133 H>cc< H,co-^VcHr 1 2 0 R M ?_X’’
Zlúč. č. k m n chiraiita R’ -(CHj^CH^S-r· Zlúč. č. R^>ÍCH2)r k m n chiraiita R1 -ICHivf-jCHjj-B-R' R5
1112 CH, 1 2 D R M P -CHr-N-C-^^-NO, 1134 H1CS-. HjCO-í^-CHr H,CO 1 2 0 R H
1113 ο-θ-CHr 2 2 1- H ty-C -ch^n-c-^Vch, 1135 NO, 1 2 0 R H
1114 α-θ-CHr 2 2 1 - H P/-Č 1136 H,CO~ 1 2 0 R H LrX’ -curN-c-LJ
1115 α-θ-CHr 2 2 1 - H -CMj-N-C-θ-Ρ 1137 R)-c^ Br 1 2 0 R H Py-f1
1116 ο-ζ^-cHr 2 2 1 - H 1138 Qj-Cr 1 2 0 R H ?XF1 -ch^c-Q
1117 ο-θ-εΗΓ 2 2 1 - H -CKi-N-O-CJ-HOí 1139 1 2 0 R H -CHr-Xcf’
1113 o-fkz-ov 1 2 0 R H írf’ -ch^n-O-Q 1140 °’K Q-CHr O,N 1 2 0 R H Py-f’ -CHrN-C-Zl
1119 Χ^δ-θ-ΟΗΓ 1 2 0 R H 1141 8-ev 1 2 D R H IrC' -CHf-N'C-/)
1120 H,cq Q-cht ~OCH, 1 2 0 R H 1142 cR“· 1 2 D R H P y-f’ -Ofc-N-C-(_)
1121 Hjc 1 2 0 R H -ΟΗ,-Λ^Ρ 1143 O-OW1 1 2 0 R H ίΛ''· -CHj-N-C—
1122 <H>ChCH-^^-cnr 1 2 0 R H ?/-p -CHi-w-c-ς^ 1144 H,C0 P-^r H,CO 1 2 0 R -CHr{t-C~^J
Tabuľka 1.105
a“,i· AcHí>r k m n chiralita Rs -(CH^ChyrG-R·
H,cq 1145 Η,ΟΟ-^Ύ-CHf 1 NOt : 2 0 R H f -ch^-c-Q
1146 Q-WiO-^-W 1 2 0 R H -cHqXA
1147 ^c-I-j-0-“·· 1 2 0 R H tAF’ -cnrw-o^J
.... , 2 0 R K Py-T -CHí-N-C-Q
CHj 1149 1 CH, 2 0 R H !r;w“· -CHr^O-Q
ii5o εΑ<· 1 CH, 2 0 R K p r^HlCH’ -CHf-W-O-0
1151 q^~ch*- 1 CH, 2 0 R H 9 X CF> -cHj-^-c-cHjÝy
1152 ο^“7· 1 CH, 1 2 0 R H
1153 1 1 2 0 R H H
CH, 1154 Q-^r 1 2 0 R H P/-zszchf -chí-h-c-QJ H
fHj 1155 &Y“CHr CH, 1 2 0 | R H -=ΑΆ’ F,C
Tabuľka 1.107
Zlúč. č. k m η chiralita R* -ICHsIp^CtyrG-B·
1167 Ο-θ-ΟΗτ 2 2 1 H
1168 AA2· 1 2 0 R H M” -CH^W-C-f )
1169 1 2 0 R H Py-/* -CHf-N-C-ς^
1170 αΑ 1 2 0 R H -^kT
1171 α-θ-ον 1 2 0 R H -CH^N-kA
1172 ο-θ-cnr 1 2 0 R H CH«-íľKAJ H
1173 Ο-θ-CHf 1 2 0 R H f yX-χ-ΟΟΗ,
1174 α-θ-CHr 1 2 0 R H H, N
1175 HjC-^^-CHf 1 2 0 R H p ,CH’ -CHrN-C-Q-Br
1176 Η,Ο-θ-ΟΗτ 1 2 0 R H -“^rkO4* H
1177 Η,Ο-θ-CHr 1 2 0 R H P ZXV'CC’1» -CH^N-O-fXJ H
Tabuľka Zlúč. č. 1.106 ”A(CHí)r k m n chiralita R* -(CHjAcH^-R* R5
1156 1 2 0 R H P O^CiCH,}, -cHrM-c-QT
1157 ^-cr 1 2 0 R H P eJSCH, -CHrH-c-<J
1158 ¢,. , 2 0 R H f yX -LHj-N-C-f} H,N Cl
1159 PHJ p-CHf 1 2 0 R H ? AľK1 -CH.-N-C-/Y-QCH) H,N OCH,
1160 CH, rt-CHr 1 2 CH, 0 R H H|N 0r
1161 OH HlGO-^y-GHf 1 2 0 R H trC -CHf-N-C-^J
1162 η,οο-^^-οπγ 1 2 H,c 0 R H lXF1
1163 H,c°-^}-CHr 1 2 0 R H j AF’ -cHr*c-Q
1164 1 2 0 R H -chí-n-c-Q
1165 ' 2 0 R H írf -cht-n-c·^/
1166 H,co-^^-cnr 1 2 0 R H S XCF1 -CHĺ-H-C-ť}
Tabuľka 1.1OB
Zlúč. č. k(cHir k m n chiralita Rí XChAcH^’ Rs
1176 H,o-Q-«r 1 2 0 R H
1179 Η,ο-θ-CHr 1 2 0 R H H, b
1180 Η,Ο-θ-ΟΗΓ 1 2 0 R H -“Αχο
1161 C«> £^GHr CH, 1 2 0 R H P -CHf N-C-^y-Br
1182 1 2 0 R H -^Λρθ°
1183 í- 1 2 0 R H f AťV’ -^o-ccr H
1184 1 2 0 R H H,N
1135 CH, 1 2 0 R H LrC -CHf-N-C-Q H,N
1186 CH, 1 2 0 R H
1187 ο-θ-ο<Γ 2 2 1 H f z-/· -CH^N-C-fVBr
1188 α-θ-CHr 2 2 1 H -c„r!r c^Q-
Tabuľka 1.1 09 Tabuľka 1.111
Zlúč. Č. RS-<CH2)r k m n chiralita R’ Zlúč. č. pb^CHs!r t m chiralíta R3 -ICHjjXfCHjtG-H· Rs H
1189 CH^^-CHj- 2 2 1 H ? -ysr-OCH, 1211 Η,ο-θ-0ΗΓ 1 2 0 R H -CHr-4-^F
1190 α-θ-CHr 2 2 1 H Py( -CHj-N-C-M 1212 Η,ο-θ-CHr 1 2 0 R H
1191 CM, 1 2 0 CH, R m3 _ch<_n.c-Q 1213 Οΐ-θ-δΗΓ 2 2 1 » LrÝ1 -CHj-M-C-f } F,C
1192 CHj O-CHr 1 2 0 CH, R H LrC 1214 Ο-θ-CHr 2 2 1 H
1193 1 2 0 CH, R H 1215 2 2 1 H Cl
1194 CH, gy-CHr 1 2 0 CH, R H F,C 1216 CH^^-CHg- 2 2 1 - H -CHŕ-N-Í-£^-F
1195 cn, O-CHr 1 2 0 CH, R H ffyf -CHrN-C-^_^ 1217 Cl—1 2 0 R H ŕy^3
1196 CH, 1 2 0 CH, R H trč’ -CHj-N-C-f} 1218 Cl-θ-CHj- 1 2 0 R H LrC -CHrJJ-O-Q
1197 J^CHr 1 2 0 CH, R H 1219 α-θ-CHr 1 2 0 R H Lrč’ -CHf-N-C—
1198 CH, P-CHr 1 2 0 CH, R H 1220 o-^^-CHr i 2 o R H H,N
1199 ^-CHf 1 2 0 CH, R H 9 /7’ -CHj-N-C-í—) 1221 Ci-^^-CHr 1 2 0 R H ? r? -CHj-N-C“F H; N
Tabuľka 1.110
Zlúč. č. ”Í>-tCHsV- k m n chiralíta
1200 0«3 1 2 0 R H -CHf-N-C-f) a
1201 CH, CH, 1 2 0 R H
1202 CH, 1 2 Q R H fW”’
1203 W-^-CHr 1 2 0 R H lj~CFi -CHrN-C-ζ}
1204 Η,Ο^^-CMf 1 2 0 R H tXF> F,C
1205 Η,Ο-θ-CHr 1 2 0 R H fyf ^ní-N-e-Q
1206 h’,>OcHť‘ 1 2 0 R H LrC1 -CHr>C-Q
1207 Η,Οθ-CHr 1 2 0 R H f z-f3 - CHrN-C-Z)
1208 Η,Ο-θ-CHr 1 2 0 R H -CKr[fO-Cý
1209 HjC-^-CHf 1 2 0 R H LrÝ’ “CHrN-C-^_2
1210 1 2 0 R ?_X' -CHf-N-C-f > <:i
Tabuľka Zlúč. č. 1.112 k m n chiralita -(CHat^CHzjjiOR·
1222 θ-θ-CHr 1 2 0 R H P ,vCMj -CH^N-C-ZJ
1223 O-^^-CHí- 1 2 0 R H
1224 α-θ-0ΗΓ 1 2 0 R H PyT1 -CHr-N-c-Z^ HO
1225 HjC-Q-CHr 1 2 0 R H 'i,7’ Cl
1226 H,O-Q-CHr 1 2 0 R H ?y(W’
1227 Η,Ο-θ-CHr 1 2 0 R H fzóľ'
1228 Η,Ο-θ-CHf 1 2 0 R H 9,7 -CHr-N-c-f^ H, N
1229 H,C-^^-CHr 1 2 0 R H -CHrk-Ĺ^F H,N
1230 H,C-^-CHr 1 2 0 R H í zvCHs -CHj-N-O-?J H
1231 H,C-0-CHr 1 2 0 R H ’-Λ° -CH,-N-C~^J
1232 1 2 0 R H Py?°’
Tabuľka Zlúč. t. 1.113 k m n chiralita R* -(CH^ICH^G-R·
1233 CH, 1 2 0 R H MF’
1234 CHj 1 2 0 R H -CHr-N-c-fJ F
1235 CH, 1 2 0 R H P P1* ~CHrH C\_/'CI
1236 CH, 1 2 0 R k Py-ľ -CHJ-N-C-/S H, M
1237 CH, 1 2 0 R H H,N
1238 CH, 1 2 0 R H P „CH, -°v!Ť<T H
1239 CH, 1 2 0 R H
1240 PH, CH, 1 2 0 R H LtT* -CH^W-O-O
1241 O-0-C1V 2 2 1 H tríF’ -CHj-N-C-^)
1242 Ο-θ-CHr 2 2 1 - H -M1
1243 α-θ-cxr 2 2 1 H -cHr”-c-O-cl
Tabuľka 1.114
ZJúč. ¢. k m Π chiritita R3 -CCHjJ^CHj^-r·
1244 CI-0-CHr 2 2 1 H -CH^HC-0 H,M
1245 CI-^^-CHr 2 2 1 H H,N
1246 ct-^^-CHr 2 2 1 H f „CH, -CHf-M-C-Cj
1247 ci-^y-CHr 2 2 1 H (>o -CMrH-c-Q
124B CH-0-CKr 2 2 1 H ?Χ*°’ -CKí-H-O-fT HO
1249 α-θ-CHr 1 2 0 R H -CHrN-O^J-CI
1250 1 2 0 R H -CH,-N-C-<y-CI
1251 CH, 1 2 0 R H P -Z10* -CHŕ-H-0-(^7-CI
1252 CI-Q-CHr 1 2 0 R H
1253 hiC-^^-cht 1 2 0 R H p -CHr*C-Q-CH(CHÄ
1254 CH, 1 2 0 R H p -CMr-M-C-Q-CHÍCHjJ,
Tabufka 1.115 K m n chiralita Rs -(CHavírlCHih-G-R6 Rs
1255 °-θ-Ο<Γ 1 2 0 R H -CHr-N.o-0 H, N
1256 Ηί«>θ-0ΗΓ 1 2 0 R -CH,-^ HjN
1257 £^-CHr CH, 1 2 0 R H ? <7' -ovjo-Q H,N
1258 Η,θ-θ-CHr 1 2 0 R H Η,Ν
1259 CH, 1 2 0 R H fX' H|N
1260 Η,ο-θ-CHr 1 2 0 R H ? PCH.CH, -CHr-^O
1261 Ο-θ-CHf 12 0 R H 2 ^ctcH,!, H,C
1262 Η,θ-θ-CHr 1 2 0 R H ? -_,C<pHs), H,C
1263 J^-CHr CH, 1 2 0 R H 'CMrffc~yl H,C
1264 Ch-θ-θΗΓ 1 2 0 R H f
1265 H,c-£^-CHr 1 2 0 R H HC
Tabuľka tlU
zw.6. ^xoyr k m n chiralita R1 (ΟΗ,φοΗ^Β-Β.
1256 CH, 1 2 0 R H>C
1267 α-θ-0ΗΓ 1 2 0 R H
1268 Ο-φ-CHr 1 2 0 R H Py-/' H3CO
1269 Ci-^^-CHr 1 2 0 R H
1270 Ch-^-CHr 1 2 0 R H
1271 CH-^^-CHr 1 2 0 R H
1272 Η,ο-θ-CMr 1 2 0 R H f y^V°CF, VW H
1273 HjO-^^-CHj- 1 2 0 R H ϊ_Χ' -chtn-c-ÍJ
1274 H,O-^^-CHr 1 2 0 R H ho”
1275 Η,Ο-^^-CHf 1 2 0 R H ϊ_τζ -CHj-N-C-CJ HC>
1276 HíG-^^-CHf 1 2 0 R H p r-ľ‘ -CHr*O-f
Tabuľka 1.117
Tabuľka 1.11 9
Zlúč. b. k m n chiralita R1
1277 1 2 0 R H -CH^-N-C-^^r00''3
1278 CHj 1 2 0 R H -CHĺ-N-C-fS H,CO
1279 CH, 1 2 0 R H ?w HO
í 280 CH, 1 2 0 R ?y-(' HO
1281 CH, 1 2 0 R H lXQi -ch4-m-o-£J-f
1282 Ch-^^-CHr 2 2 1 H ? y^vOCF, -.cm^c-q^ H
1283 Ch-^^-CHr 2 2 1 H H,CO
1284 Ch-^^-CHr 2 2 1 H LrC -CHĺ-N-C-ľ > Ώ-7
1285 α-θ-0ΗΓ 2 2 1 H lX' -CHfW-O-fJ HC)
1286 1 2 0 R H 9y/F’
1287 0,</°Ár 1 2 0 R « 2_XFj -c^-jrcO
Tabuľka Zlúč. δ. 1.1 18 >CHlV k m n chiralita F’ -ICHjíXtCH^G-R8 R5
1288 HV H,co-Cy~CMr 1 2 0 R H --r-CÍ
1289 4^· CH, 1 2 0 R H ff ζ-ί°°Η’ -CKrN-C-Q H2N
1290 CH, 1 2 0 R H f /-^3 H,N CH,
1291 ŕ\y-»r 1 2 Q λ H -™rK.LxrCH·
1292 Η,Ο-θ-CHr 1 2 a R H H,N Br
1293 Η,0-φ-0ΗΓ 1 2 0 R H lX’1’ F
1294 Η,Ο-θ-CHr 1 2 0 R H
1295 ΗιΟ-θ-ΟΗΓ 1 2 0 R H ? O^XICH,), -CHr-N-o-Q
1296 Η,ο-θ-CHr 1 ? 0 R H 9 s^sch,
1297 Η,Ο-θ-eHf 1 2 0 R H FiC
1298 hjC<> HjCO-^y-CHr Bt I 2 0 R H v_ríF3 ~CH^ttc_O
Zlúč. δ. k m n chiralita R* -(CHj^CHjIjG-r·
1299 H,CO HjCO-f^-CHj- 1 2 0 R H
1300 HjCO-^^-CHŕ- 1 2 0 R H fy-ZF· -CHf-N-C-^)
1301 Z·0”1 HjCO-^ý-OHr 1 2 0 R H í, < -CHj-N-C-íl
1302 H»CCH, H,CO-Q-CHr 1 2 0 R fz7Fs -CHj-n-c-ZN
1303 1 2 0 R H -OQ-M-C-f)
1304 Q-m^0-cr 1 2 0 R H -^cf
1305 H,CO-^^-CHr 1 2 0 R H
1306 HjCCHiO HiCO-^y-CHr t 2 0 R iXF1
1307 B‘ľK H,CCh-4>-CH/- t 2 0 R H tXF1 -CHr-^c-^J
1308 j-Q-CHr 1 2 0 R H V_XF1 -CH^C-Q
1309 h3co H,CO-^^-CHj- 1 2 0 R H lXF3 -CH2-N-C-f^)
Tabuľka 1.120
Zlúč. 5. k m n chiralita R*
1310 1 2 0 R H f_XF‘ -CHf-M-C-Z \
1311 a» 1 2 0 R H ?_X:F’ -CHí-N-C-ZS
1312 O-™·- 1 2 0 R H ’vÁFí - CHj- N-C-
1313 1 2 0 R H -CHj-N-Of)
1314 1 2 0 R H lXF1 -CHj-N-C-Q
1315 H·^ 1 2 0 R H
1316 O-^^-CHí- 1 2 0 R H tXF3 -CHf-N-C-Q
1317 OiH CHQ-CHr 1 2 0 R H ?y-ZF’ -OTí-N-C-Q
1318 a-(^-CHr 1 2 0 R H ?_XF’ -CHrN-c-Q
1319 1 2 0 R H Íy-Z'’ -CHj-H-C-^>
1320 B<— 1 2 0 R H ŕ_XF1 -chj-m-c-Q
SK 285729 Β6
Tabuľka 1.121
Tabuľka 1.123
Zlúč. č. k m n ehiralita R1 “íCh^iCH^G-a8
1321 ο-θ-oir 1 2 0 R H -CHĺ-N-C-fÁ-Cl
1322 1 2 0 R H Y -CH f- N-C-^^-CHj
1323 Ch-^-CHr 1 2 0 R H -CHf-N-C-^-Cí
1324 Ο-θ-CHr 1 2 0 R H
1325 α-φ-cnr 1 1 2 0 R H
1326 1 2 0 R H M
1327 α-θ-cHr 1 2 0 R Lr^H1 HäN
1328 HjC-^-CHr 1 2 0 R H
1329 H.c~O-cHr 1 2 0 R H
1330 Η,Ο-θ-ΟΗΓ 1 2 0 R H ff s~C
1331 .οθ-cHr 1 2 0 R H
Zlúč. č. k m n ehiralita R3 R5
1343 ΟΙ-θ-ΟΗρ 2 2 1 M t/Y -CHr-N-C-^^-CH,
1344 ο-θ-α<Γ 2 2 1 H M -CHf-N-C-ťY-Cl
1345 ο-θ-CHr 2 2 1 H HO
1346 α-θ-οχτ 2 2 1 -CXj-N-C-^^ M „r
1347 α-θ-CHr 1 2 0 R H
1348 Η,οθ-εΗτ 1 2 0 R ? zv“1
1349 CH, 1 2 0 R H !λΛ
1350 CH-^^-CHr 2 2 1 H f zvCB1 -“'-tľ'YJ
1351 α-φ-ΟΗτ 1 2 0 R H
1352 Η,ο-θ-cHr 1 2 0 R H f-CK,
1353 CH, 1 2 0 R H
Tabuľka 1.1 24
Tabuľka 1-122 ____________
Zlúč. č. ehiralita R5 ICH^CH^R· Zlúč. Č. ^CHalr k m n ehiralita R> -(CHj^-tCHjJyG-R» R5
1332 Η,Ο-θ-ΟΗτ 1 2 0 R H -cxtjXqXq 1354 □Ηθ-CHr 2 2 1 H
1333 HjC-^^-CWf 1 2 0 R H 1355 Cb-^^-CHr 1 2 0 R H Ρζ-Λ -CHf-N-o/J H,N
1334 Η,Ο-θ-ΟΚζ 1 2 0 R H 1356 Η,Ο-φ-CH,- 1 2 0 R H P z Λ -CHrN-C-Q H,N
1335 CH, 1 2 0 R H Ír? -CHj-N-C-^Ý~CI 1357 CH, Q-C”r CH, 1 2 0 R H H,N
1336 CHa CH, 1 2 0 R H 1358 ci-^^-CHr 2 2 1 H MN -ch^mi-Q Η,Ν
1337 1 2 0 R H -cnr»fo-^ý-ci 1359 CH, 1 2 0 R H
1338 CH, 1 2 0 R H Py-Λ’ -CHr-N-O-f_'> HO^ 1360 CH» 1 2 0 R H P -CHf-N-C-<T CH,
1339 CH, 1 2 0 R H -CHí-N-C-θ-Ο-θ 1361 Η,Ο-θ-CHr 1 2 0 R H -o^XQ-och,
1340 CH, 1 2 0 R H M 1362 CH, 1 2 0 R H Ρ/-Λ
1341 ŕ- CH, 1 2 0 R H Ρ/-Λ H,N 1363 CH, 1 2 0 R H ?r-P* -CHTN-C-ý)
1342 Ch-^-CHr 2 2 1 H Pr-Λ 1364 H,C-£}-CHr 1 2 0 R H -^μ<Γ
Tabuľka 1.12S Tabuľka 1.127
Zlúč. t. k fT Π eMralita -(CHjjXlCHJs-G-R5 R5 Zlúč č k m Π cftírafíta -(^^(CH^G-R6
1365 CH, CH, 1 2 0 R H HjC 1387 CH, 1 2 0 R H
1366 CH, 0<CH- 1 2 0 R H 138B CH, CH, 1 2 0 R H Í ^CfCH,), -CHrM-c-f i H N-N CH,
1367 1 2 0 R H - CH,— 1389 CH, $-cHr CH, 1 2 0 R H -“.-hS-Qs W°
1368 α-0-CHr 1 2 0 R H 1390 H,CCH, HjC-Cy-CHr HjC'CH, 1 2 0 R H Lr\F:
1369 a-0-Cí- 1 2 0 R H FjCCHjO 1391 1 1 2 0 R H Lr<CF3
1370 Ο-θ-0ΗΓ 1 2 0 R 1392 H,0^^-CHr 1 1 2 0 R H V-f1 -CHr-N-C-Q
1371 Cb-0-CHr 1 2 0 R H 1393 Η,ΟΟΗ,-θ-θΗΓ 1 2 0 R H ? z-f’ -CHí-N-C-^^
1372 Ο-θ-CHf l 2 0 R H 1394 o,v Η,Ο-θ-CHf 1 2 0 R H -CHj-^C—()
1373 Η,οθ-ςΗΓ 1 2 0 R H py-T* - CHrN-0-Ý_/-CI 1395 H,C»CH-^^-CHr 1 2 0 R H LrC’ “Chf_HC Xa?
1374 Η,Ο-^^-CH,- J 2 0 R H í F,CCH|0 1396 Q ’ HjC-^y—CHf- 2 0 R H fyk’
1375 Η,&-θ-0ΗΓ 1 2 0 R H ff yvBf -CHi-M-C-fJ 1397 Br-^”^-CHr 1 2 0 R H ?, k -CH/--H-C-<)
Tabuľka Zlúč. č. 1.126 ><CH=r k m n chiralita R1 -(CHĺvf-pHjJs-G-Fl· R5
1376 B,C-0-CHr 1 2 0 R H
1377 Η,Ο-0-CHr 12 0 R H ď -Olí-H-C-Í)
1378 1 2 0 R H f/-C’ -CHf-N-C-Ýy-CI
1379 1 2 0 R H ? _/’CHICF· -CHr-jfoý;
CH, F^CH,0
1380 ŕ“”CH, 12 0 R H í /y5r -cn^c-ípr
1381 CH, p-CHr CH, 1 2 0 R H
1382 CH, CH, 12 0 R H k?
1383 o-Q-atr 2 2 1 H ? /-T’
1384 α-0-cHr 2 2 1 H ? ζγ” ~CH,-N-C~<J
1385 a-0-CHr 2 2 1 H
1386 CH0-CMr 2 2 1 H k? -CHrMC-^_y
Tabuľka 1.128
Zlúč, č k m n cMralha R3 +CH<)ppCH2)rG-RS
1398 1 2 0 R H P/-(F’
1399 CH, Ch-£^- CH- 1 2 0 R H ?z7Fí -cnr+c-Q
1400 Ο-θ-CH- 1 2 0 R H
1401 HjC“O“CHr 1 2 0 R H H
1402 H,O-Q-CHr 1 2 0 R H L-Č”3 -CHj-N-C-íi-OCH, H, N OCH,
1403 H,C-Q-CHr 1 2 0 R H L— -CHrJ+C-^^N
1404 H,C-Q-CHr 1 2 0 R H -CHrífC-Q
1405 HjC-^^-CHj- 1 2 0 R H P/“\ -CHf-N-C-í) HjCS'
1406 HjC-^^-CHj- 1 2 0 R H
1407 H,C-^^-CHr 1 2 0 R H H£CHaS
1408 Η,Ο-θ-CHr 1 2 0 R H L/-.. -CHj-W-C—i i
Tabuľka 1.129
Tabuľka 1.131
Zlúč. ¢. RS-(CH2),- k m n chiralita R’
PT
-ícHjXicha-g-r·
R5
1409
Η10-θ-0ΗΓ p_XH’
-CHj-N-C-/)
1431
C^P-CHr '-O
R
1432
H
H
1410
-CHr-h+c-Ki
CH,
1411 O-Q-CH,- 1 2 0 R H >433 Η,αΜ^>-θ-α<Γ 2 2 1 CHr^2/'0CM>Ck*
1412 H,O-Q-CHr 1 2 0 R K —Xf 1434 2 2 1
1413 i 2 0 R H CH, 1435 HjCCKľH^-CHj- 2 2 1 £X' h -cnf-M-o-<y H,N
1414 ο-θ-CHr 2 2 1 - h 1436 fh*3,CH-^^-cnr 2 2 1 H, N
1415 1 2 0 R H -CH^-N-C-Áy H,N 1437 Mŕ«CH,)ŕ>-Q-®»- 2 2 1 f-K h -CHf-HC y_/ H,N
1416 Η,ς-θ-ΟΗΓ 1 2 0 R H ?X5CN -CHrN-CH^ý HZN 1438 H,ccH,-^^-CHr 2 2 1 ? h _CHi-*o-Cy
1417 ^-CHr 1 2 0 R n CH, -CHf-N-O-Cy H,N 1439 (H>c)tCH-£^-o<r 2 2 1 ?χ
1418 Cŕ-^^-CHí- 2 2 1 - H Χ-Γ -cHi-H-c-íy H,N 1440 2 2 1 ?_X H -CHr«-C-4y
1419 CH-^-CHf 1 2 0 R H -CHr-fj-o-^ý HjN 1441 H1CS-C^“CHr 2 2 1 ? x H -CKj-W-C-íy HjN
Tabuľka 1.130
Zlúč. č. k m n chĺralita
1420 HjC-^^-CHr 1 2 0 R H
1421 cn, Q-cht CH, 1 2 0 R H ?_XH -CHf-N-C-Q H,N
1422 CH-^-CHr 2 2 1 H M“ -ch,-w-c-4>
1423 o-^^-eur 1 2 0 R H
1424 1 2 0 R H
1425 CH, 1 2 0 R H X3
1426 C>— 2 2 1 H -CHi-H-O-íi
1427 α-θ-CHr 2 2 1 H -CHr-w-0 H,C“NH
1428 2 2 1 • H ?X -CHrNO-íy IW
1429 Hcch 2 2 1 H ?χ -CHí-N-O-4ý Η,ΐΓ
1430 2 2 1 - iX' -CH/-N-C-< i
Tabuľka 1.132
Zlúč. č. S-ÍCH,!- k rf Π ehlraKta R1
1442 Κ,ΟΟΗΓ-θ-ΟΗΓ 2 2 1 - H
1443 2 2 1- H Vq.^,
1444 κ,ςβΗ,ι^-φ-ον 2 2 1- H
^O’rQ-OKH.HCH
1445 HjCCHf-Q-CHr 2 2 1· h
1446 (HíChrCH-^Xor 2 2 1- H Ty-?'
1447 SOCHjp-θ-ος- 2 2 1 Η ·ΧΧ
1448 Η^9-θ-€ΜΓ 2 2 1 • H XX v>»
1449 HSCCKr^-ctv- 2 2 1
1450 (Η><η,0Η-θ-ςΗΓ 2 2 1
1451 (Η,β&ν,Ν-θ-ο,. 2 2 1 H -Cl‘r«-<ý
1452 HjCG-^^-CHf 2 2 1
Tabuľka Zlúč. č. 1.133 RS-(CH2)|- k m n chiralita R’ -(CHj^ch^g-h'
1453 2 2 1 H „CMrí?c-Q
1454 k%ccHp-^^-cHr 2 2 1 W ÍVi· -CH^N-C-ζ^
1455 2 2 1 H Ϊ /“ŕ'’ -chj-n-c-^^
1455 P-O“^’ 2 2 1 Vq' * -^-kT’
1457 2 2 1 H ?Xl -CHj-N-O-íý H»N
1458 H,CQ ΗΟ-ζ^-CHf- 2 2 1 H í-X' h2n
1459 (Μ,ει,Μ-θ-οΐΓ 2 2 1 H -CH^C-0 H,N
1460 H,CO HO-^^-CHf- 2 2 1 H P _Z HjN
1461 H,CQ HO-φ- CHr 2 2 1 H -C^-xX-ť/
1462 H,cq ΚΟ-θ-ΟΗί- 2 2 1 H -CHĺ-WO-C/
1463 α-θ-CHr 2 11 H ϊ wCF’ -CHj-M-C-fJ
Tabuľka Zlúč. č. k m n chiralita R*
1475 1 2 0 R H p _/F’ -ch2~n-c-/_\
1476 ľ^CHr 1 2 0 R -“-r-Ó
1477 1 2 0 R H f/XCF‘ -CHj-H-C-f}
147B 1 2 0 R H ?y<CFj -CHj-W-C-fy
1479 ,CM» HjC-Q-CHf CH, 1 2 0 R H -CHj-n-C-<>
1480 1 2 0 R H LrC“ -chj-h-c—fj
1481 HjC-ÍÝ-CHr H,C 1 2 0 R H Ijť -CHj-N-C-q^
1482 ’^Q-CKr 1 2 0 R H
1463 bXC',r 1 2 0 R H -CKrjk£
1484 1 2 0 R 2_Xf’ CH/K’c\-z
1485 1 2 0 R H -“'-S’k-O'
Tabuľka 1.134
Zlúč. č. k 1 n cklnlka R’
1464 α-φ-CHr 2 1 i - h P /-/°53 -CHí-N-C-Q
1465 CF-^^-CHr 2 1 1 - H í/-f’ F,C
1466 CP-θ- CHr 2 1 1 - H ? r-T chíícSD
1467 α-θ-0ΗΓ 2 11- H
1468 ch-^^-CHr 2 1 1 - h -cnr-fký
1469 a-^^-CHf 2 1 1 - H -chí-n-o-Q F
1470 2 11- H í'X -CHrN-C~Ýy-C1
1471 α-θ-CHr 2 11· h
1472 [^CHr 1 2 0 R H íy-f”
1473 'p-CHr 1 2 0 R h -CHĺ-N-C-^J
1474 ' 2 0 R ? Xk1 -ch^n-c-Q
Tabuľka 1.136
Zlúč. č. k m n chiralita R3 -(CHjjpkcHjVG-R· R5
1486 1 2 0 R H 0 ,-/*1 -cH^N-o-^y
1487 t 2 0 R H f X' -CHj-N-C~í>
1488 Η,ο-θ-CHr 1 2 0 R H H2N Cl
1489 Η,Ο-θ-ΟΗΓ 1 2 0 R H - CHj— N-C-k>
1490 HjO-C^-cHr 1 2 0 R H t*/“· -CHf-N-C—i>
1491 Η,Ο-φ-CHr 1 2 0 R H pe°
1492 HjC-^-CHr 1 2 0 R H -CHr!íký
1493 CHj Ď-™'- 1 2 0 R H
1494 CH, CH, 1 2 0 R H θ' p -ΟΗ,-Ν-Ο—
1495 ŕ- 1 2 0 R H P JXcH, - CHrN-C—jf
1496 CH, 1 2 0 R H HjC
CH, H,C
SK 285729 Β6
Tabuľka 1.137
Zlúč. č. k m n chiralita R3 -ΙθΗ,ιΧίΟΗ^α-Η' R®
1497 ŕ* CH, 12 0 R H -CHrN-O-O, H H,C-T CH, CH,
1498 CHj 12 0 R H -CHĺ-Jj-tííí
1499 CH, 12 0 R H
1500 FHj CH, 12 0 R ? CH, -CH,-N-C-</
1501 &P* 12 0 R H -CHj-N-C—<2>
1502 Sp* CH, 12 0 R H -CHr-X^p F
1503 ŕ* CH, 12 0 R H o Λ=ΗΡ’ -CHf-N-i-^y
1504 H2N-^^-CHf 12 0 R H !z-f‘ -CHf-N-O-f)
1505 Q-®s- O-^ 1 2 0 R H í y^F’ -ch^n-c-Q
1506 O-0-CHr 2 11 H p x“
1507 CmQ- CHf 2 11 H ?-/ -CHí-N-C-< y
Tabuľka 1.13 8
Zlúč. č. ^OHA- k m a chiralila R9 -ÍCK^ICH^G-R'
1508 ci—^y-CH,- 2 11 H -chj-n-c—4y-F
1509 Cŕ-^^-CHf 2 11 H Σρ
1510 Ct-^^-CHj- 2 11 H -CH^JC-0 HjN
1511 α-θ-CHr 2 11 H Pzr B' -CHr^C-ξΙ
1512 o-0-CHr 2 11 H Py-f -CHí-*c-ý> H,N
1513 α-θ-CKr 2 11 H
1514 (Η,ΟΟΜίΗ-φ-»,- 2 2 1 H ?y-f -CHfN-oO H,N
1515 h,co-^2)-cHí- 2 2 1 H Pj-ξ' -CHrN-c-γ) HtN
1516 ΙΗ^Οί,Ι^-θ-CHf· 2 2 1 H Py-/' -cnrN-e-C/ H,kJ
1517 HjCO-^^-CHj- 2 2 1 H -c*í^0 H,N
1518 2 2 1 H ? z-f -CHrHC-< > CHrQý-ecu,
Tabuľka Zlúč. č. 1.139 pi><CH2)r k m n chiraiita -(Cftípí-ICHj^-R· R*
1519 H’cc^ľ?“CHjr 2 2 1 H Vk
1520 Βτ-θ-CHr 1 2 0 R H P-f -CHf-N-C-í >
1521 Η,ΟΟ-θ-CHj- i 2 0 R H
1522 i 2 0 R H -c«,-ÍfL0a'
1523 HjCS-k HjCO-U^-CHf 1 2 0 R H CHí‘h‘°“C^
1524 HC^^-OV- 1 2 0 R H
1525 βΓ-θ-CHr 1 2 0 R H -o^g-CT
1526 HjCO-^^-CH,- 1 2 0 H H ff^-TFa
1527 J-0O<r i 2 0 R H ^F· -CHr-N-c-^-ý
1528 HjCO-Ý^-CHr 1 2 0 R H -CH^N-C-^ý0
1529 K,CCL· κο-θ-cHr 1 2 0 R H M1 -CH^N-C\J
Tabuľka 1.140
Zlúč. č. k m n chiralita R3 p< '‘(CnjJpjp-pH^Q-Re
1530 Bi—O“CHf 1 2 0 R H Py-f’ -CHrN-C-^i F
1531 H,CO-£^-CHr 1 2 0 R H -CHf-W-C-í}
1532 1 2 0 R f_/-KCF’
1533 H,cq H,CO- 2 0 R
1534 1 2 0 R H ?y-f3 -CHj-N-0-γϊ F
1535 *-0-CHr 1 2 0 R H
153S Η,ΟΟ-θ-CHr 1 2 0 R H -CHj-N-C-^y-F
1537 ^-0-cnr , 2 0 R H -η,,-Χ^Ρ
1538 ľíK 1 Η.ΟΟ-γ>-ΟΗΓ 1 2 0 R H L-C
1539 HO^ý-CHr 1 2 0 R H -c*!r<P
1540 ·—0“CM' 1 2 0 R H P z-f* -CH,—N-C—\ y—F
Tabuľka Zlúč. č. 1.141 rSch4- k m r chiralita R’
1541 HjCO-^^-CHj- 1 2 0 R H
1542 1 2 0 R H -CH}-N-C-Ý>-F F
1543 h3c><>c— 1 2 0 R H L-C’ -CHfN-C-i>-F F
1544 h,co HO-TY-CHf 1 2 0 R H O-ČJ -CHi-N-c-Ý^-F F
1545 'X^-čHr 1 2 0 R H
1546 HjCO-^^-CHr 1 2 0 R H Isť’
1547 HaCO-^^-CHr Bf 1 2 0 R H -ΟΓ-Η-ο-ζ^
1548 K,G-^-CHr 1 2 0 R H -“rH-o-Vl “CXCH>
1549 Η,ο-θ-CHf 1 2 0 R H φ CH-CtCHsk H,C
1550 H,<>O*cHr 1 2 0 R H
1551 1 2 0 R H <í
Tabuľka 1.143
ziúč. e. >(CH2t k m n chiralita R1
1563 HjC-^^-CMr i 2 0 R H ~™-p
1564 H,D-CHj- 1 2 0 R H p z-x -«rjfc-p
1555 CM, 1 CH, 2 0 R H 2 -ch^c-Q-o H,CO
1566 1 2 0 R H _CM1“h^Q O,N OCH,
1567 ŕ. . CH, 2 0 R H ch
1568 1 CH, 2 0 R H
1569 Í- 1 CH, 2 0 R H
1570 HjCB-^^-CKr 2 2 1 -CHf-N-O-4 J
1571 Η^59-θ-ΟΗ^ 2 2 t t_T^ -CMríe-\_/
1572 04-0-°«- 2 2 í - 2/-í’1 -CHj-W-C-f)
1S73 2 1 H Ϊ /-ÍCF’ -CHĺ-N-C-^J
Tabuľka 1.144
Tabuľka 1.142 ” J5
---------7-------- -------- Zlúč. č. „Í>‘;CHílr k m n chinlu R’ (CH2)fj-(CH;tG-Rs
Zlúč. č. .. „ „ ________ o. _,ru JL™ R ___________ ________R5
Zlúč. č. R^<cH2r k m n chiralita R3 -(CH^ICkWsiä-H· 1574 2 2 1 H Ϊ ^CF’ -CHj-N-C-f)
1552 HjC-Q-ch,- 1 2 0 R H -c^jc-Q
1553 Η,Ο-θ-ΟΗτ 1 2 0 R H -»nr^S 1575 2 2 1 H
1554 ^C-Q-CHr 1 2 0 R « 1576 <qXq^- 2 2 1 H -cHpc-^5
1555 H.C-0-CHr 1 2 0 R H 1577 2 2 1 H ?y-(CF3
1556 ΗζΟ-θ-CHr 1 2 0 R H 1578 “b/o-r 2 2 1 H
1557 m’°“Ochí· 5 2 0 R H í* s^CHí -ΟΐΓ-Ν-Ο-ςΤ H,C 1579 cPtt^o-r 2 2 1 H -CHŕ-
1558 Η,Ο-θ-ΟΜί- 1 2 0 R H -CHrN-G-^V H,C íAch, 1580 2 2 1 H p_XF3 -CHf_N.c-Q
1559 1 2 0 R H ? y^C(CH,h -CHj-N-C—f J. H 1581 Q-^^-CH,- 2 2 1 H
1560 Η,οθ-ον 1 2 0 R H tr, 1582 O~^^-CHr 2 2 1 ?η-
1561 Η,Ο-θ-ΟΗρ 1 2 0 R H CH, 1583 α-0-CHr 1 2 0 R H ff_z^Fa
1562 Κ3Ο-θ-ΟΗΓ 1 2 0 R H -opc-Q O)N OCH, 1584 α-0-CHr 1 2 C R H f F*’ -CHrw-c-t^ H,N
Tabuľka 1.145 Tabuľka 1.147
Zlúč. č. k m r chiraliti R’ -ÍCH^ICH^-R» Zlúč. č. ^><CHbV k m n ebiralita R’ -(CHilXťCH^-R» R5
1585 Cf-^^-CHr 1 2 0 R H -CHĺ-N-C-f ) 1607 Η,Οθ-CHr 1 2 0 R H
1586 1 2 0 R H 1608 CH, 2 0 R H
1587 α-θ-CNr 1 2 0 R H ίχΟ -Chj-N-C-f) 1609 2 2 1 H -^ΧζΓ’
1586 o-^y-CHr 1 2 0 R H o ,CHs 1610 2 2 1 - H
1589 Η,Ο^^-CHf 1 2 D R H íy-^* ‘Ch^n-o-Q H,N 1611 «-Ô-XQ-«r 2 2 1 H f z-f1 -CHj-N-C-^y
1590 Η,Οθ-CHr 1 2 0 R H -CHÍ-N-Oýj H, N 1612 2 2 1 H LrC’ -CHf-N-O-^y
1591 Η/Ηθ-CHr 1 2 0 R H 9y/' 1613 2 2 1 - ! A
1592 κ^-θ-cnr 1 2 0 R H -CHr-xrf 1614 FjCS-^-CHr 1 2 0 R H 9y/Fj
1593 «.C-0-OV 1 2 0 R H -chcn-c-Q 1615 FjcS~O_CHí· 2 2 1 H
1594 CH, g^-CHr CHj 1 2 0 R H fJ-C’ -CHj-N-C-fl· H,N 1616 FjCS-θ-αΐί- 2 2 1 H 9_y/ -CHfH-C-Q H,N
1595 CH, 1 2 0 R H íyf H,N 1617 FjCSr-yy-CHr 2 2 1 f x”
Tabuľka 1.146
Zlúč. č. Íxcha- k m π chiralita R3 -^Hj^CH^G-R·
1596 CH, 1 2 0 R H
1597 CH, 1 2 0 R H
1598 CH, 1 2 0 R H -CHj-N-C-fX
1599 ď- CH, 1 2 0 R H ň ,CH> 9 *< -CH^N-C—(^2
1600 2 2 1 -
1601 Ο-θ-CHf 2 2 1 H -^,^r H»N
1602 Ct-^^-CHj- 2 2 1 H 9y7f H '-N
1603 α-θ-OHr 2 2 1 H 9y/1 -CHĺ-N-C-fJ
1604 Ct-^^-CHr 2 2 1 H
1605 0Ηθ-ΟΗΓ 2 2 1 H —
1606 ο-θ-αν 1 2 0 R H -<^<r
Tabuľka Zlúč. č. 1.148 £>(CH!V k m tl.lr.UU R’
1618 H3co-4y-CHr 1 2 0 R H -Ch^jX^
1619 HaCt>^^-CHr 1 2 0 R H f/0'’ -CHj-N-C-C>
1620 H>a^ľ/C Í· 1 2 0 R ŕX'1 -CHí“*C-f 7
1621 H,CQ-^^^-gHr 1 2 0 R H ?y/F1 -cHr*c-<y-p
1622 H,co<y-CHr 1 2 0 R H
1623 ΗΟ-θ-CHr 1 2 0 R H 9y/ -CHĺ-hFO-^J
1624 HO-^^-CHr 1 2 0 R K «/-C*1
1625 HO^^-CHr 1 2 0 R H -CHi-N-C-^)
1626 ΗΟ-θ-CHr 1 2 0 R H
1627 w-Q-cht 1 2 0 R H -cHrN-c-Ý_y-F
1628 HjCS-^^-CKf 1 2 0 R H ÍHCFi -CHj-N-C-Zj
Tabuľka 1.149
Tabuľka 1.151
Zlúč. č.
R’ cbiralita
1629
1630
1631
1633
1634
1636
1637
1638
Zlúd.6. R^(CHa)r k m tS*-k m n ehirallta R’
h^s-Q-CHt 1 2 0 J 2 D R R h -CHrjícT 1651 1652 HiCfCTSIj-^-CH,- 2 2 1 2 2 1 H H -CHr*c-^ý M' ~Chí“^c~\_/
Η,ΝΟΗ,-θ-ΟΗι- 1 2 0 R _c„rj-rýF’ 1653 H.CíCMtlrO^’· 2 2 1 H Vdr^-fttw: k
CFr-^í-CH,- 1 2 0 R h -^xď’ 1654 •WOS>í-O-^r 2 2 1 H í>_y-Z -CH,-N-c-ýý H, H
H1C%N . NC-^-CHr 1 2 0 R H 1655 SCtov-f-^-OV 2 2 1 H ^ΗΓθ-ίίΗ,^ΟΙ,
(Η£)»0Η-θ-(ΧΓ 1 2 0 R « 1656 •SCWí-O-»!- 2 2 1 H LrC -CHi-N-C-Éy H»N
Η,Ο-θ-0ΗΓ 1 2 0 R í 657 ΗΛΟί,Ι,-θ-ΟΗ.- 2 2 T H *< >-v Cr^_y“p’í)iCr*
Η,Ο-θ-CWr- 1 2 0 R HjQ/CH, h g H»qX 1658 W^ílť-O-^· 2 2 1 H tX -CMí-N-O-ýý
¢- , CH, 2 0 R y H -OtrlfC-Q-íCHdaCH, 165S α-θ-0ΗΓ 2 2 1 H H,M Cl
pH, pK.CHr , CH, 2 0 R ? /-v H -CH,—N-C-(J-CXCHrijCH, 1660 er-^^-CHr 1 2 0 R H K? -ch,-«-Q
CH, S^CHr 1 CH, 2 0 R H -CHt-^Q-^^-p-COCh^CK, 1661 &—Ý^-CH3- 1 2 0 R H -cnrN-c-p
H,N
Tabuľka 1.150
Zlúč. č. m n cbiralita R1 -PHí^lCH^-n'
1640 CH, 1 2 0 R
1641 1 2 0 R H -CH,-H-C~£^-0CF,C FCIF
1642 CH, ôľ/C^ CH, 1 2 0 R H ’exg
1643 CH, ^CHr CH, 1 2 0 R H
1644 CH, 1 2 0 R H - CHĺ-N-O-£^-C-
1645 1 2 0 R H
1646 1 2 0 R H
1647 Η^ίΗιΐΓ-φ-αν 2 2 1 H ? Z-f3 -CHf-N-C-ς^
1648 VtosirO-cH.- 1 2 0 R H
1649 Η,ειο^,-θ-ον 2 2 1 x
1650 ΚΛΟ^ί-θ-ΟΗ,- 1 2 0 R H -.M1
Tabuľka 1152
Zlúč. č. ixcty,- k m n cbiralita R3 Rs
1662 1 2 0 R H H,N
1663 Or^^^~CH,~ 1 2 0 R H f J~ť -CHf-N-C-^Λ Η,Ν
1664 HjCS-θ-ΟΗΓ 2 2 1 H -ον-4-^ý H,N
1665 HjCS-^^-CHr 2 2 1 H H, N
1668 H^s-^-CHr 2 2 1 H 9 r-Í H,N
1667 Η,οοκ^θ-ον 2 2 1 H ? ZYBr
1668 HkCCHr-^-CKr 2 2 1 H -CHr«-o-^ý-F HjN
1669 Η,ίΧΗ,-θ-ςΜΓ 2 2 1 H Lr( “CHĺ-JfO-fJ
1670 HjCCHj-2 2 1 H -CHr-lfC“^5 H,N
1671 HjCCMr-^^-CHf· 2 2 1 H Lr^f3 -CHj-N-o-Zj Η,Ν
1672 HjCCHr-^-CH^ 2 2 1 H ?z<· -CKf-N-C-f?
Tabuľka Zlúč. č. 1.153 ^>~<=Η4 t m n chiralita R’ -tCHsijí-tcHaijra-R· R5 Tabuľka Zlúč. č. 1.155 ^ΧθΠιΐΓ k m n chiralita R’ -tCHjAcHjJre-R· R5
1673 2 1 H P z-? - chj-n-c-y_y-ci 1695 .CH, Η,ο-θ-CHr 1 2 0 R H Η,Ν
1674 f-0-cHr 2 2 1 H 9 ty9' -c^!TcVef 1696 -ŕ-CP-r ' 2 0 R H pX -CH^-N-C-f? H.N
1675 F-0-CHr 2 2 1 H P_y7 -CHrN-C-/J-F H,N 1697 CH, Hit>OcHr 1 2 0 R H x -Ch,-n-c-<} H,N
1676 Ρ-θ-CHf 2 2 1 H H, N 1698 HjO-^^CHr 1 2 0 R PyX -CH^N-O-p Η,Μ
1677 ŕ-Q-cnr 2 2 1 H H, N 1699 Η,ο-^^-cHr 1 2 0 R H lXFj HjN
1678 F-0-αν 2 2 1 H M M2N 1700 HaC-^-CHr 1 2 0 R H ?XL· -CHĺ-N-O-^J-CI
1679 F-Q-CHr- 2 2 1 H -CHr-jc-^ý 1701 1 2 0 R H -CX‘
1680 R-Q-CHr 2 2 1 H -o^r 1702 «.CO-Q-CH,- 1 2 0 R H x_r(Fl -(Xj-H-C— H, N
1681 F-^-CHf 2 2 1 H íXŕ’ -CHĺ-N-C-p 1703 f^0CHr 1 2 0 R H fX:F’ -CHí-N-C-(j H, N
1682 ^-0-CHf 2 2 1 H -CHf 1704 Ηθ-θ-0ΗΓ 1 2 0 R H tAF3 -cHrw-c-p H, N
1683 Ojš-O-»'.- 2 2 1 H ŕ -^„.ο-Ζτς 1705 O-^^-CHť· 1 2 0 R H p_XF3 -CH^C-P
Tabuľka 1.154 Tabuľka 1.156
Zlúč. č. k m n chiralita Pŕ (CH^ICH^R· Zlúč. č. K m n chiralita R5 “(CH^CH^G-R·
1684 O-s^O-.· 2 2 1 H ?z7 -CH^N-C-ďy-F 1706 i 2 0 R H M5 -CHj-N-C-(\ H, N
1685 Q-4-0-O* 2 2 1 H 1707 Hjca-^^-CHr i 2 0 R H lXFj HjN
1686 2 2 1 H 1708 Η,σοίΓ-θ-Ο’Γ 1 2 0 R lXf’
1687 Q-jS-O-ok- 2 2 1 H -<=Hr«-0 1709 (kfcCfew-Q-oir 1 2 0 R H ?_/4CF’ -CHj-N-C-Zy HjN
1688 O-jl-Q-*· 2 2 1 H lX' -CHj-H-ZH-/) 1710 Br-^^-CHr 1 H,C 2 0 R H
1689 ο-Λο·^ 2 2 1 H -c„r(!.LqýCF’ 1711 2 0 R H
1690 o-tk>°v 2 2 1 H lX1 -CHí-N-0-(J 1712 H,CCHjC> HO-^^-CHr 1 2 0 R H tXF] -CHĺ-N-C-^
1713 1 2 0 R H lXf’ -CHf-H-O-/ )
1691 Q-.LQ-av 2 2 1 H -CH^N-O-/y-CI
1692 0K> - H,0-4 >- CHr 2 0 R H L/yb' ~“^ΚΑΒγ 1714 H)C£^>CH, 1 2 0 R H tXF’
1693 1 2 0 R H 1715 S-»r 1 2 0 R H íXF1 -CHj-H-C-^^
H,N 1716 i 2 0 R H 9_XFí -CHí“h’C\-/
1694 2 0 R H -CHí-N-0-^Λ
H,N
Tabuľka 1.157
Zlúč. Č. k m n chiralita R9
1717 OCH, h,ccH1_/-CMť' 1 2 0 R H -cxrffc-cý
1718 CHi 1 2 0 R H -CHj-N-C-f)
1719 1 2 0 R H p-f· -CKí-N-C-f)
1720 P hjCO-ď »t,C-O-CHr CHa 1 2 0 R H ?z-C -CHi-M-o-Q
1721 κ>α>^-θ-οΓ 1 2 0 R H -CHĺ-N-C-f} F
1722 j>d~CHr 1 2 D R H k/1 -CH^N-O-O
1723 ζ^-CHf 1 2 0 R H ?XF’ _CHí-HCC<
1724 ex, H,c-Cy-CHr 1 2 0 R H ?z\F’ -CHr-H-C-Q F
1725 H.C-^r H,C 1 2 0 R H Py-f1 -ÔHr-fFC“\_7 F
1726 h>cch,~O”cm’· 1 2 0 R Ý/-Λ
1727 ζ-^-cxr 1 2 0 R
Tabuľka 1.159
Zlúč. č. k m n chiralita -(CHj^CH^G-RS
1739 1 2 0 R H F
1740 cp^‘ 1 2 0 R H ?Vr -CKj-N-C-T J
1741 1 2 0 R H LrC -CHž-N-C-{_ }
1742 HjCCKj—ζ^-CH,- 1 2 0 R H fj-ť -CHf-N-Cpy
1743 1 2 0 R H
1744 H,C-^^-CHr 1 2 0 R H LrC' -cHí-t*c~ry
1745 / HjC-Cy-CHr H,C 1 2 0 R H ?_z<Br -CHfH-C-^2
1746 (H>ChCH-^-O1r 1 2 0 R H
1747 cPCHr 1 2 0 R H ?z-?r H,N
1748 Η,ΟΜ,-θ-ΟΗ,- 1 2 0 R H ? J~C' -CHrN-C-/__7
1749 h.<Ph,- 1 2 0 R H p_X' HjN
Tabuľka 1.1 5 9
Zlúč. č. k m n chiralita R3
1728 cP·“’’ 1 2 0 R H LrC' -CHf-N-C-^y-F
1729 1 2 0 R H LzC -chí-n-c-^J-f
1730 1 2 0 R H -chtn-c-Q
1731 1 2 0 R H í r<F’ ~CHf-WC-^ 7
1732 ΗΟΟΗ,-θ-»,- 1 2 0 R H
1733 cP^ 1 2 0 R H LrC -.chj-n-chQ-f F
1734 HjCS-^^-CHr 1 2 0 R H LrC -CHl-N-fr-Q-F F
1735 ^ccht-^-cht 1 2 0 R H LzC -CH^oQ-F F
1736 pd~CHr 1 2 0 R H P ^Fj F
1737 H,C-C^-CHr 1 2 0 R H -CHi-N-c-Q-F
1738 .CH, H>C-O-CHr H,C 1 2 0 R H Pz-f1 “ch«-n-c-Q-s
Tabuľka Zlúč. č. 1.160 k m n chiralita RJ '(C^^jCH^G-R6
1750 1 2 0 R H P r-T'3
1751 Mjcs-^^-cnr 1 2 0 R H fχ“ρ’
1752 Μ,ΟΪΗ^-θ-ΟΗ^ 1 1 2 0 R M PrC’ -CHj-N-C-Q
1753 i 2 0 R H ? r-T'1
1754 Η,Οθ-ΟΗρ 1 2 0 R H íyí®’ -CHj-N-C-^_2
1755 c«, π,ο-γγ-ΟΗ^ 1 H,C 2 0 R H Lz-C1 -chí-n-c-Q
1756 (H»ChCK-^^-OHr 1 2 0 R H -CHr-N-C-^7
1757 v Br-^ý-CHr 1 Bŕ Br 2 0 R H fz-d - CHj-N-C—f?
1758 BW H,COV_Z-CH«“ 1 Bŕ Br 2 0 R H fwCF’ --4-O
1759 H,C-^^-CHr 1 2 0 R H e-( o
1760 2 0 R H P /“X. - CMfN-C-fJ-OCH, Q CFjCHC'F
SK 285729 Β6
Tabuľka 1.161
Zlúč, č- k m n chiralita R’ -(C«2)p?7(CH!)íG-Re
1761 BjC-Q-CHr 1 2 0 R H C'
1762 CHj CHj 1 2 0 R H hrO
1763 Q-cnr 2 2 0 H P aoch^ -chj-n-c-Q
1764 Q-CHr 2 2 0 H íjchjChj -CHjCHŕ-N-C-θ
1765 Q-CKr 2 2 0 H <s> TlH->
1766 0-CHr 2 2 0 H CHjCHÍCHj,
1767 α-θ-CHj- 1 3 1 H ? OCHjCH,
1766 1 3 1 H y _CCHjCHj -C
1769 1 2 0 R H -CHrw-c-^y-oeHí O-ChCFíO
1770 CHj 1 2 0 R H prrtô0 -CHr-ffC-^y α
1771 CHj CHj 1 2 0 R H -CHĺ-WC“^^ (HjCljC-γΜ+Ι-ς
Tabuľka Zlúč, č 1.163 k m n chiralita R’ “(CHrfAcHjtG-R· R*
1783 C-θ-Ο.,- 2 2 1 H íy-f’
1784 θ-CHr 2 2 1 H Lrč’ -CHj-N-C-ςλ HjN
1785 2 1 H P _CHrK.c_Q HjN
1786 ζ^-CMj- 2 2 1 H 9 -ch2-n-c-< y H >/ HjN
1787 ΟΙιΡΗ,ΐΓ-φ-ΟίΓ 1 2 0 R H py-f3 “Oí-frO-O
1788 Η,Ο-ζ^ΗΉ,- 2 2 1 H- pp -CHj-N-C— HgN
1789 H,co-^-(>r 2 2 1 H -<ΆρΓ
1790 α-φ-cnr 1 2 0 S H Pyf1 -chj-^o-Q
1791 α-θ-CHj- i 2 0 S H Ϊ rČf‘ -CHj-H-C-f y
1792 «.íp^CHr 2 2 1 H 9/7 -CHrN-C-f^-F
1793 O-^-CHr 2 2 1 H -0^,4¾. H, N
Tabutka 1.16 2
Zlúč, č- k m n chiralita R3 -(CH^ICHjJ^G-R’
1772 CHj 1 2 0 R H •«HrWC-K >
1773 CHj 1 2 0 R H -'Arp
1774 CHj 1 2 0 R H
1775 HO-^^-GHr HjCO 1 2 0 R H HjN
1776 h, CO-£^- ch JHO 1 2 0 R H trľ’ -CHr-H’O-C 7
1777 o-Q-cHr α 2 2 1- H LrC1 -CH,-N-O<>
1778 Η,Οθ-ΟΗπ 2 2 1· H HjN
1779 2 2 1· H PP -CHj-N-O-fT
1780 θ-CHr 2 2 1- H 9_yP‘ —ch^-h-c—r y Η,Ν
1781 ΗΟ-θ-CHr 2 2 1- H Py-^’ -chch-c-Q HtN
1782 HjOCH-^-Oí,- 2 2 1 - H Pz-f3 -cxrN-c-Q HjN
Tabuľka 1.164
Zlúč. t. k m n chiralita Ry R1 -(CHjXlCHjfepO-R· Rs
1794 HjC-2 2 1 H -0,,-4¾ HjM
1795 2 2 1 H pP -O1rfHC—(V-f HjN
1795 a»—2 2 1 H p<Y -O,-9-C-< y-F HjN
179’ HO-γγ-CHf- 2 2 1 H pP -CHrW-C-(J-F HtN
1793 HjCCH^-CHf- 2 2 1 H pP -CHrH-C-f_y-F
1799 HjOOF^^-ov 2 2 1 H pp -CHrH-CHjjH-F H.H
1803 ΝΟ-θ-CHť- 2 2 1 H U -CHrH-C-{_y-F H, N
1801 Q-cHr- 2 2 1 H HjN
1602 HO-^-cwr 1 2 0 R HjCCMjO H pp -CNj-N-O-y
1803 HO-P-tHT , 2 0 R HjC H pP -CHj-N-C—<7
1804 2 2 1 H pP -CHrN-C-<^-F
Tabuľka 1.16S Tabuľka 167
Zlúč. í. k m n chiralíta R1 Zlúč. č. m n ŕMralka R: R5
1805 Br-O~CH.- 1 2 0 R H -^kT 1827 ζ-Q-Olr , 2 0 R H 00*· -ο,-hc-Q
1806 HjCO-^yr-CHr 1 2 0 R H -CHrw-c-^J 1628 1 2 0 R 2 OCHF, -o^n-c-Q
1807 HjCO HC-^γ-ον 1 2 0 R H 1829 Η,Ο-^^-CHy 1 H,C 2 0 R H í f-^3
1808 njCO-^^-CMí- 1 2 0 R H -.-AT 1830 <Ο1ι)^Η-θ-<ΗΓ 1 2 0 R H -C0-N-C—
1809 b-0-a.r ' 2 0 R H trČ’ -CHrN-c-^J 1831 Br-θ-CHj- 1 2 0 R ? CS/WHsh
1810 ζ0-°«ί- 1 2 D R H LrČ5 -cxrH-c-Q 1832 ^co-^^-CHr 1 2 0 R H P Ο,Μ,Ι, -CHrw-o-\J
1811 1 2 0 R H -CHi-N-C-Q 1833 h3co HO0-CHr ’ 2 0 R H P Os<CíCHj)3 - CHf-N-C-
1812 Η^8-θ-0ΗΓ 1 2 0 R H trCCF’ -CHrN’C-^/ 1834 H,CO^0CHr 1 2 0 R H ? Ov'Mh -cms-n-c-ýJ
1813 HŕCHr-^^-CHr 1 2 0 R H { SCľ. -ďfN-C-') 1835 ΗΟ-θ-CMr 1 2 0 R H ? CS/CtCHjh
1814 2 0 R H 1836 o-O-Or ! kc 2 0 R H P p^WH,),
1815 2 0 R H 1837 s^y~í:Hr ’ 2 0 R H
Tabuľka 1.166 Tabuľka 1.168
Zlúč. č. >(CH2r i < m n ehiralfta R’ -(CH^ICHjIs-G-r· Zlúč. č. £><ch*· k m n ctetraliu RJ Rs
1816 (CH*CH-^-CHr 1 2 0 R H 0-0’ -or n· <>(_) 1838 HsCS-^y-Or 1 2 0 R H P
1817 (CH’hC-(2}-CHí- 1 2 0 R H 0 ,S“> -CH,-H C-Q 1839 HjCCHj-1 2 0 R H í CXy-CJCH,); -Or^c-Sj
1818 fir-θ-ΟΗΓ 1 2 0 R H ? K“’ -“>-rO 1840 2 0 R H 9 OvC(CHsll
1819 2 0 R H 1841 H,^ 1 2 0 R H t p-XíCH,,, -chj-n-c-QjJ
1820 i 2 0 R H -chfm-c-Q 1642 HjC-^^-CHí* 1 K,C 2 0 R P μΜ -cht-n-c-QJ
1821 H^CO-^-CHr 1 2 0 R H iy-p -Ο1ΓΝΌ\_/ 1643 1 2 0 R H t pyKCH,), -CHĺ-N-C-^J
1822 HO-^^-CHr 1 2 0 R H -C«í-N-C-^_) 1844 (CHjfeO-^-CHŕ- ' 2 0 R H P O^ClCH,},
1823 £-0-0^ , 2 0 R OCHf, —CHj-N-C—f? 1845 HpcHr-^-CHr 1 2 0 R H tX' '*HrHC*V/ ’cHrO-CHrfu,
1824 1 2 0 R H 0 1846 4jC-0-cnr 1 HjC 2 0 R H LrČF‘ -Ο4γΝ·<>\_/
1825 HjCS-^^-Oir 1 2 0 R H 1847 (CHlbC-<>C0 1 2 0 R H -^<Γ'
1826 K’CCM’-O_CHr 1 2 0 R ΪγΡ -o-m-c-Q 1848 h3co HO-4”VcHr 1 2 0 R H ď -CHf N-C“^_y
Tabuľka Zlúč. č. 1.169 ÍHCHjJi- k π- > n chiralita R1
1649 1 2 0 R H _CHrH
1850 M3CCHÍ~£^”CH«' 1 2 0 R H ď
1851 Γ-Ρ 1 2 HjC-\_ý-CHr 0 R H
1852 ζΡ-ΟΗ.- 1 2 0 R H ď
1853 H, CO HO<>CHr 1 2 0 R H -^kf°
1854 ζ-ρ-ο-ί- 1 z 0 R H
1855 KjCCHr-^^-oHr 1 2 0 R H
1856 Η.Ο-(^α<Γ ’ 2 0 R H
1857 1 2 0 R H -.-k?°
1858 8i—ζ^-GMf 1 2 0 R H ? hT -cnrH-e-p
1859 HjCO-^^-CHr 1 2 0 R H fr( -CHr^c-f )
Tabuľka 1-171
Zlúč. č. k m n chiralita R* -(CHiljrf-tCHjJs-G-R' Rs
1671 Hjco HO-0-CHr 1 2 0 R H -ch,-jc-0 HjN
1872 HíCtr^-CHr 1 2 0 R H HjN
1373 1 2 0 R H M «t*
1374 g-p-o-r 1 2 0 R H -CHr!X0 HjN
1875 (^P'· 1 i 2 0 R H -CHr-iro-0
1876 HŕS-θ-ίΗΓ 1 l 2 0 R H Lr<' Η,Ν
1877 1 2 0 R H -CHr»-O-0 Η,Ν
1878 ζΡ“»Γ 1 2 0 R H M -CMrN-c-Q HjN
1879 HjC 2 0 R H -cHr^k5 HjN
1680 WHÄCH-^-CHr 1 2 0 R H -»ί-ιτο-0 HjN
1881 (CHĺbO-^-CHr i 2 0 R H -CH^N-k^ HjN~
Tabuľka 1.170
Zlúč. č. 1 k m n aumli,. B3
1860 HjCO ΗΟ-θ-air 1 I 2 0 R H La6' -Ortfc-Q HjN
1861 1 . 2 0 R H LrC' -CH^C-ýJ HjN
1662 Mo-^^-CHr i 2 0 R H LA* HZN
1663 f-P-™r i 2 0 R H HjN
1864 HjGS-^^-CHr i 2 0 R H LrC “CHj-N-C-fy H,N
1865 ζΡ«Γ , 2 0 R H LA^ HjN
1866 HjC-^-CHr 1 HjC i 2 0 R H -CHrlfk} HjN
1667 (CHjíiCH-^^-GHt- 1 2 0 R H -«Η,-Χ-φ HjN
1868 |0ΗΛΟ-θ-Ο<Γ 1 2 0 R H -».-rk5 HZN
1869 Βτ-θ-CHf 1 2 0 R H HjN
1870 Η,οο-θ-CHr 1 I 2 0 R H f/-< -CHj-N-C-f? HjN
Tabuľka 1.1 72
Zlúč. č. k m n chiralita R1 -(CH^ICHjkfC-R»
1882 1 2 0 R H -Oj-hTC-Q H2N
1883 HjCO—cnr 1 2 0 R H La01 -orN-c-y
1884 Xk2- ’ 2 0 R H v A01 H,N
1885 HjCC>^-CHr 1 2 0 R H vT’ -O*-N-c-Q HjN
1886 HO-^y-CHr 1 2 0 R H -c^kT HaN
1887 £-£^-°ΚΓ ! 2 0 R H ÍAWí -cxrfc-^J H,N
1886 ^5““^ 1 2 0 R H -e^kT HjN
1889 H,C9—1 2 0 R H
1890 HjCCHr-θ-θΗΓ 1 2 0 R H la01 -CHrN-c-Q H,N
1891 jpoli 1 2 0 R H LrC” -CHj-N-C-O HjN
1892 Vpk ’ 2 0 A H ? x“’ -ΟΚ,-JO-p
Tabuľka 1.173
Zlúč. t. fr 1 rr n ehiralita RJ -(CH^fCH^G-R8
1893 H>e-^-CHf i H,C 2 0 i R H LrS.“’ -ch^c-Q Η,Η
1894 fCK^CH-£^-CHr 1 2 C I R H o Λ°ι -cur^c-0 H,N
1895 («Shc-θ-0^- 1 2 0 ' R ? Γ\Οϊ -CHrjzc-y
1896 Η,ατ^-οκΓ 1 2 0 i R A -CKrN-c-f) H,N
1897 H,C9-^^-CHf 1 2 0 R H frf1 “CHrHC”O H,N
1898 1 2 0 R H LrČ'73 _CHrN-C-(5
M
1899 (CHĺhCH-^-CH,- 1 2 0 R H HjN
1900 h3ct> HO-ŕ^~CHr 1 2 0 R H LtC’ -CHrW-C-< 7
1901 1 2 0 R M ?rfFs
1902 ζ^Τ-σΐί- j 2 0 ' R H HjN
1903 <CH*CH-^-CHr 2 2 1 H CHĺ-f+C-ÍJ HjN
Tabuľka 1.175
Zlúč. č. k ™ T ehiralita B’ -(CHjicH^G-R8 R5
1915 HjCCHjC) HO-^^-CHj- 1 2 0 R H -CHrN-c-y
1916 cu r 1 2 0 R H ϊτΛ1 -CHrN-C-fJ
1917 HjCCHaq ΗΟ-θ-CM,- 2 2 1· H
1918 2 2 1- H -CHĺ-N-C-O
1919 O-(^O.r 2 2 1 - H 0
1920 2 2 1 - H ?_y< -CHí-N-C-Q-F
1921 NH, o-^ýbk- t 2 0 R H ÍLzP HjN
1922 2 2 1 - H íy-f8’ “CHzh’C>J h2n
1923 Β,-θ-αν 2 2 1· H LtCF1 -0ΗΓΝ-0-(_)
1924 2 2 1 - H -CH/-[*-C-^
1925 ^O-CHí- 2 2 1- H -ch,-»c-£5
Tabuľka 1.174
Zlúč. Č. k m n ehiralita R3 -pHjjicHjtG-R· Rs
1904 2 2 1- H ί,Λ -cnr^c-Q HjN
1905 . 7 o A “^rN-oZJ
1906 1 2 0 R H u-f· -“>-k03 HjN
1907 HO-^^-CHr 1 2 0 R H -CHZutpf
1908 HíCO-^^-CHr- 1 2 0 R H Ϊζ-Λ'3 H,N
1909 HjOCH-^^-CH,- 1 2 0 R H «/-C’ -CH.-N-C-f > H >-/ H, N
1910 Βί-θ-ΟΐΓ 2 2 1· H -„Vuc-Q H, N
1911 o-^CHr 2 2 1 - H trC3 -<>r*o-p
1912 ΗΟ-θ-CH,- 2 2 1 - H LrT'1 -CHi-H-C-fJ
1913 Η,ο-^^CHr 2 2 1 - h -OV^T
1914 HsC-^^-CHf 2 2 1· H
Tabuľka 1.176
Zlúč. č. n><CH=>r k m n ehiralita R’ -(CHlírfjICH^G-R6
1926 ρ-0·“>· 2 2 1 H ŕ ,8CB>
1927 >C-Q-CHr 2 2 1 H -MF’
1928 jrQ-<»V 2 2 1 H —M
1929 cP-“r 2 2 1 ?xSCF) _CHr»-C-Q
1930 HjCS-^-CHr 2 2 1 H LtC”'
1931 ”3θΟΚτθ-ΟΗΓ 2 2 1 H -^XcT
1932 2 2 1 H -CHrN-C-(J
1933 «,Δ-ζ^-ΟΗΓ 2 2 t f z-?“· -!>j-N-c-0
1934 HjC-^-CHr HjC 2 2 1 H
1935 Ο,Η-θ-CHr- 2 2 1 H -^<T
1936 2 2 1 H
Tabuľka 1.177 Tabuľka 1.179
Zlúč. č. pb<0H=r ‘ m n chiralita R3 R< “(CHz^jT(CH2,Í'G-Re Zlúč. č. >'c^r k m π chiralita R3
1937 (CH,),CM-^-CHr 2 2 1 H fy-<KF’ -ovjc-Q 1959 H^s-0-CHr 2 2 1 H P Λ -CHrN-C-0-F
1938 2 2 1 H LrČ -CKrN-c-^J-cH, 1960 Η^Γ-θ-ΟΗτ 2 2 1 H Lrč CHfW'C-^y-F
1939 Η,εο-θ-ο<Γ 2 2 1 H LrČ -CHrffC-^J- CH, 1961 2 2 1 H
1940 ŕ-0-CHr 2 2 1 H 1962 Η,Ο-^-ΟίΓ 2 2 1 H
1941 F-b-cnr 2 2 1 H -CHrN-C-(_J-CHj 1963 HjC 2 2 1 H trC. -CHrN-C--^_^-F
1942 2 2 1 H —CHf-wO-y^T-CHj 1964 Ο,Ν-θ-GHr 2 2 1 H
1943 σ-Ο-^Γ 2 k(D 2 1 H p Λ -CHrN-o-0-CHj 1965 2 2 1 H
1944 2 2 1 H trč -o^-h-o-Q-ch, 1966 «ΧιΙΓΗ-θ-ΟΗτ 2 2 1 H
1945 H^S-θ-ΟΗΓ 2 2 1 LH* -CHrN-O-Q-CH, 1967 Βτ-θ-CKr 2 2 1 H -c*r*c-<_7 h2n
1946 HjCCHr-^^-CKr 2 2 1 H 1968 h,coQ-ov 2 2 1 H -CHrHC-b H; N
1947 2 2 1 H -CHŕ-N-C-^-CH, 1969 HO-0-CHr 2 2 1 H -CHrHC-b H,N
Tabuľka 1.178 Tabuľka 1.18Q
Zlúč. č. ”k(CH>>r k m chiralita RJ -(CH^fChyrG-fl· Zlúč. č. k m n chiralita R3
1948 ,CHj Η,Ο-^ΟΗ,- 2 2 1 H 1970 2 2 1 H Ht N
1949 HjC-^^-CHr 2 2 1 H,C H Lrč -ΟΗΓΝ-Ο-ς^Οί, 1971 2 2 1 H íy-7 -CHrN-C-(J HjN
1950 OjN-^^-CHr 2 2 1 H LrČ “CHi’h'>_O'CH3 1972 H,CS-Q-O<r 2 2 1 H -cnr-w-c-^ý MjH
1951 HjG-^^-CHr 2 2 1 H fy-č 1973 H£CH,-^^-CHr 2 2 1 H -α<Γ*^5 HjN
1952 Br-^^-CHr 2 2 1 H -CHrHC-^-F 1974 2 2 ’ H -avyo-b HjN
1953 Η,αο-θ-αΐΓ 2 2 1 H Lrô -CHrN-C-(_y-F 1975 OiN-^^-CMr 2 2 i H H, N
1954 ρ-θ-CHr 2 2 1 H Ϊ/-Λ -CHrN-O-fV-f 1976 κ,ο-θ-ΟΗ,- 2 2 1 H p_X HjN
1955 Aj-™- * 2 ' H -CHrffO-C^-F 1977 NO-^^-eHf 2 2 1 H HjN
1956 no-^^-CHr 2 2 1 - H 1978 ΧΧίτόΗ-θ-ΟΗτ 2 2 1 H HjH
1957 J-0-°<r· 2 2 1 H SyZ -CHftťC-fH 1979 J-^7_O,Í· 2 2 1 H P_yY -CKf-N-C-<7-F H,N
1958 2 2 1 H P Λ -CHr>fc-O-': 1980 ζ^-ίΉί- 2 2 , Ij-L· HjN
k m n chiraiita R’ Zlúč. t. η>(0Μ=>Γ I <. m n chiraiita R1 -(CHjjjí^cryjG-R·
1981 Ο,Ν-θ-CMf 2 2 1 H PJ~( 2003 ςΡ’'· í 1 2 1 h -°<r*o-C5
1982 NC-^^-CHr 2 2 1 H -CHj-N-C-í^-F 2004 MjCS-^^-CH,- í ! 2 1 - H «X -CHj-N-C-f)
1983 2 2 1 H R - CHf-N-C-{ y~F 2005 Η,κκτ-θ-ο,- Σ ! 2 1 - H -CHrN-c-CJ
1984 b<— 2 2 1 H U -CHj-N-C-fJ? 2006 ! 2 1 - H PJ-ŕa -CHj-M-C-^2
1985 Η,εο-θ-αΐΓ 2 2 1 H P/R -cnrN-fr-<7 2007 í ! 2 1 - H
1986 ΗΟ-θ-Or 2 2 1 H m1 -CHrN-c-ÝJ 2008 c ! 2 1 · H
1987 p-O-CHr k0 2 2 1 H -w,-n-o-0 2009 NC-^^-CMf J ! 2 1 · H Ρχα
1988 cP“r 2 2 1 H -CHĺ-JJ-C-C^ 2010 (CHútCH-^-CHr í i 2 1 H -o<r>R5
1989 2 2 1 H 2011 HjC >21- H -»r*R5
1990 2 2 1 H 2012 Br-^^-CHr . ’ 2 1 - H í/ -CHrN-C-^_^-a
1991 2 2 1 H -or!|-o-0 2013 >21- H Lrč - ch,- n-c-
H, N
Tabuľka 1.184
Tabuľka 1.18 2
Zlúč. č. ίχοΗ,ν , ; m n chiraiita R’ -(CHjXtCHjlyG-R· Rs Zlúč. č. 1 <. m n chiraiita R1 -(CHz^íChjJ-G-R8 Rs M
1992 ! 2 1 H p x' H, N 2014 HO-θ- or í ‘21 h PX6' -CHrN-c-^J-a
1993 OjN-Q-CKr Σ ! 2 1 H H, N 2015 o-O-CHr ; k0 ‘21 H
1994 HjC-^^-CHf- í ! 2 1 P /“( -CHí-N-C-Č? H, N 2016 cPmr : ‘21 H
1995 NC-^^-CHf- í >21 H -CHj-N-C-f) H, N 2017 ^οδ-θ-ΟΗΓ Σ ! 2 1 H Pxľ n -CHz-N-c-^_ý-a
1996 (0Η^Η-θ-<ΗΓ 2 ! 2 1 H H, N 2018 ! 2 1 h LrC n -CH,-N-Ca
1997 HjCp^CHr í ‘21 H Pyí -CHf-N-O-< y H, N 2019 2 12 1 H
1998 ’ 2 1 H -οιγν·°-\_7 2020 h,<R ‘ ! 2 1 h Irť
1999 HjCO-^^-ch^ í ? 2 1 H -a,-[R5 2021 OjN-^^-CHf í ! 2 1 h LrČ
2000 ’ 2 1 H ?χ 2022 Η,ο-θ-ΰΗ,- 2 >21 H
2001 ΗΟ-θ-CHr ; ? 2 1 H Pyf-ξ -CHj-N-C-f) 2023 ΝΟ-θ-CHr 2 12 1 h LtC M -chj-n-c-^7-a
2002 2 2 1 ? -CHj-N-C-^y 2024 ΟΛΟΗ-θ-Ο,- 2 ‘21 h -a*.->tR5-o
Tabuľka 1.1 85 Tabuľka 1.187
Zlúč. č. k m n Chiralita R* Rs Zlúč. č. m n chiralita R1 -ÍCHjAcHjIjG-r· R5
2025 H3c-^y-CHr HjC 2 2 1 H Pyf ”CMÍhC ° 2047 2 0 R H
2026 2 2 1 H -CMrW-C-^2·^ 2048 ch3 2 0 R H -»r|*c-Q Η^θ-OCHrC-,
2027 2 2 1 H !/-? -CH.-N-C-f 7 H 2049 ŕ- . CHs 2 0 R H -CHrWC-/-^
2028 Η,ΟΟ-θ-ΟίΓ 2 2 1 H fr? -^íc-p H,N 2050 2 0 R H ?yf’
2029 HO-^^-CHy 2 2 1 • H K, N 2051 2 0 R H
2030 ρ-Ο-<*Γ k0 2 2 1 H LrC -CHrN-o-Q H, N 2052 OCH^H, 2 1 H PyZ -CHrN-C-/^-F H,N
2031 2 2 1 H o z-70r -CHrftC-Q H, N 2053 ΗΛ0_ Q-ctkf^C’· 2 2 1 H -C^JjX^-F HjN
2032 ζΡ-ο<Γ 2 2 1 H LrC H, N 2054 H,CO-^-CHr 2 2 1 H H,N
2033 Η,Ό-^-αΐΓ 2 2 1 H Íy? -ovifoQ HjN 2055 HbCQ Q-c*r 2 OH 2 f H -CHrN-L^ý-F Η,Ν
2034 ο,υ-θ-Oir 2 2 1 H -CXrJfC-0 H,N 2056 ^-CHr 2 F 2 1 • « PyZ -CHrH-C-Q-F H, N
2035 2 2 1 H H,N 2057 V 2 H,CO-<i-CHr £ 2 1 H M -CHrN-C-ZV-F H,N
Tiburka 1.1 SS Tabúl*· 1.1BB
Zlúč. č. ρ>«»Μγ k m n chiralíta R3 Zlúč. č. ^CH4- t m n chiralita R3
2036 2 2 1 H í Z-? -CHj-N-C-f^ 2058 2 2 1 - H
2037 2 2 1 H -CH.-X-^ý 2059 G°G' 2 2 1 - H -c^u-t^ý-F
2038 F-(^-CHr 2 2 1 H -cHrJc-0 2060 Η,ΟΟ-^^-CH,- 2 OCH, 2 1· H -OtN-Cp^-F H,N
2039 HjC-^^-CHr 2 2 1 H -CHrN-C-j<] H CN 2061 2 1· H -“rk-c-^-F HľN
2040 Η,ο-θ-εΗτ 1 2 0 R H J(?H U* -CHrN-c-οι-θ 2062 Η,ΟΟγ^- CHr 2 2 1- H Íy7 -CHrN-O-f)-F H,N
2041 HjC-^^-CHr 1 2 0 R H -CHrN-C-OHÝý 2063 HaO-Q-CHy 2 H, CC 2 1· H -“rJ-o-^ý-F HjN
2042 Η,Ο-θ-<ΜΓ 1 2 0 R H 2 HjC CH, “CHj-N-C— 2064 f-Ó-ch<- 2 2 1· H LrC -CHrN-C-(W H, N
2043 Η,Ο-θ-ΟΗΓ 1 2 0 R H í J-ŕ’ —Oig-N-C-CHr^ ý 2065 HiCCHs<3 t*CCH’0-O-CHr 2 1 - H H,N
2044 1 2 0 R H CH, p 2066 2 1 - H f/7 Η,Ν
2045 O<! 1 2 0 R H -“rXp rf=-rO 2067 2 1 - H -C^J-L^-F Η,Η
2046 CH, 1 2 0 R H 7tO 2068 p~Ó-a’<- 2 2 1- H P H Η,Ν
Tabuľka Zlúč. č. t,189 R>:cH!r k m n cbirallta R’ g n'
2069 HjCO-Cy-Or 2 2 1 H f H, N
2070 CCHj 2 2 1 H HjN
2071 OCHS 2 2 1 . „ HjN
2072 2 2 1 H
2073 0-o<,Q_ Q-CNr 2 2 1 • H Py-/ -CHrH-C-O-F H.N
2074 ^co-Q-o O-C»- 2 2 1 H fy-Z -mpo/V-F Η,Ν
2075 Q-CHr 2 2 1 - HjN_
2076 F 2 2 1 ír-l HjN
2077 OH 2 2 1 P<7 -CHrH-C-/VF HjN
2078 HjCCHzOOH O-™ 2 2 1 í <7 -CHj-N-G-fX-F HjN
2079 κ,αι-θ-οΗΓ 2 2 1 H H,N
Tabuľka 1.190
Zlúč. č. k. m n chiralita R3 -(CH*?-<CH2va-R8 R“ h
2080 Η,σο-θ-os- 2 2 1 H Py-Z HjN
2081 HO^^-CHr 2 2 1 H HjN
2082 HjCO-^-CKr- 2 2 1 H Lrí -CHrN-O-Q-F HjN
2083 Hjco MO-<^-CHr 1 2 0 R H -eH^C-0 HjN
2084 HC^^- CM γ- Η, CO 1 2 0 R H p .-f· -O^N-O-p H.H
2085 OH 1 2 0 R H Py-Z’ -CHj-N-C-ZJ Η,Ν
2086 1 2 0 R H ?zZ· HjN
2087 <Η)0),Ν-θ-ΟΗ,- 1 2 0 R H ÍL-f -CHrH-c-f/
2088 [Η^Ο,Ι,Η-θ-Ον 1 2 0 R H HzN
2089 1 2 0 R H í'f-ľ3 -CH/-N-C-/J HjN
2090 1 2 0 R H HjN
Tabuľka 1.191
Zlúč. δ. ^>(ΟΗ2)ί- k m n chir.ll<. R’ -(ChAch^-r·
R R®
2091 o-^^-CHr 2 2 1 H < ? fXH»CH, k-Q ”
2092 α-θ-CHr 2 2 1 H
2093 o-^^-CHí- 2 2 1 H ΙΤΌ CHjCHjSCH,
2094 Ο-θ-CHí- 2 2 1 H όΆρ ,
2095 Q—^~^~CHf 2 2 1 H « f J**· γ«Ο qcHjb
2096 O-^^-CHr 2 2 1 H (It p -*CH-N-O-< > Ver
2097 G—2 2 1 « í x“·“· CHjCHjCH,
2098 a-^^-CHr 2 2 1 H
2099 α-θ-CHr 2 2 1 H < > ŕ -CH-N-C-ZA ó
2100 α-θ-CHj- 2 2 1 H (R p PCMjCH, ΟΗΓθ-ΟΟζ
2101 o-^^-CHr 2 2 1 H W í
Tabuľka 1.192
Zlúč. č. S^-íCHj).— k m n chiralita RJ -(CH2)X(CH2)-G-r8 R5
2102 o—CHr 2 2 1· H Q OCHjCH, CKtCHfí-ca^r^ý
2103 α-θ-Wj- 2 2 1- h < 1 P JXÍHíCHl HjC-CHOCMj-^^
2104 ο-θ-0··· 2 2 1- H . , C OCHjCH, CHjCHj-9-OCH,
2105 - H Py-Z -CHj-N-C-Zy-F
2106 HjC CH O-oir 22 ’ Py-Z —CHj-H-C—y-F HjN
2107 2 2 1 - H Η,Η
2108 PcCov 2 2 1- -OVB-L^ý-F Η,Ν
2109 “Tj-CHr 2 2 1 - H PyV -CHT-N-C-fY-F H;N
2110 Μ·““'Τ>ον 2 2 1 - H P z-Z -CHrN-G-f_>-F H,N
2111 Q—2 2 1 - H M -CHj-M-C-^X-F HjN
2112 H,C°-^-CHr 2 2 1 - H HjCO? p,-/ -CHj-N-C-H· }“F HjN
Tabuľka 1.193 Tabulka 1.19 5
ziúč. e. k m n chiralita Zlúč. £. rÍ><CHA- k m n cblnllu R’ -(CH^CHjJtG-r·
2113 h,n HjCO-TVcHr 2 2 1 H 2135 1 2 0 R H Py-f’ -“r»o-p Η,Ν
2114 KjC-í^-CHr 2 2 1 H PyV -CHj-N-C-ZVF Η,Ν 2136 <H,C|,N H,C-Q-CHr 1 2 0 R H Η,Ν
2115 Ο-θ-CHr 2 2 1 H <0 f -p-f'-Q «(CH,), 2137 1 2 0 R H -o^c-Q Η,Ν
2116 α-θ-cnr 2 2 1 H f Λ''*’ -Cn-gO-^-J CHICHjJCHjCHa 2138 CH, 1 2 0 R H ?/X* _CHr^O/Á Η,Ν
2117 ο-θ-CHr 2 2 1 H <„ΧγΓ’ 2139 CH, 1 2 0 R H Lrf’ -CHrW-C—f Λ Η,Ν
2118 HcH^y-cnr 1 2 0 R H 2140 NH? 2 2 1- H Η,Ν
2119 ho££U 1 2 0 R H PyZ’ -CHrN-C-(^ 2141 2 2 1· H -“r»££ý-r Η,Ν
2120 Br-^-CHr 1 2 0 R H -CHr-fO-^ 2142 Η,Ν C-Q-CHf- 2 2 1 - H -CHrN-C-/X-F Η,Ν
2121 PC*! HO-^y-CHf 1 2 0 R H 2143 HW-f-CH, 0 2 2 1 - H PyV -CHj-N-Off y-F Η,Ν
2122 a_C^_cHí' 1 2 0 R H -CHr[F0-^ 2144 H»* HjCO-^y-CHj- 2 2 1- H ty-f’ -Οΐ-Ν<-\
2123 Qy-o'r NO, > 2 0 R H -cHrx-o-qý' Η,Ν 2145 Η,Ν ΗΟ-φ-CHr 2 2 1- H ?^XS Η,Ν
Taburk· Zlúč. č. 1.1 94 ^(CHalj- t m r chiralita R:
2124 1 2 0 R H Η,Ν
2125 HjCO-ť^-CHj- 1 2 0 R H Py-Λ’ Η,Ν
2126 OjN H,C—CHr 1 2 0 R H Py^’ 'CHrH'Ck) Η,Ν
2127 NH, 1 2 0 A H uf -ch^n-o-Q Η,Ν
2128 Η,Ν HjCO-^>-CHr 1 2 0 R H H,N~
2129 Η,Ν h’cX^-cm’_ 1 2 0 R H Py^· Η,Ν
2130 2 2 1 H Η,Ν
2131 CHj 2 2 1 H -CHrr4-£ý-F H, N
2132 HjN α-γ^-CNr 1 2 0 R H Η,Ν
2133 (H,C),N α-θ-cHr 1 2 0 R H HtN
2134 N(CH,), 1 2 0 R H Η,Ν
Tabuľka Zlúč. č. 1.196 ”iXCHlV k > n e.iraliu R’
2146 2 2 1- H NH, u-f’ -CHj-N-C-f Η,Ν
2147 2 2 1 ‘ H Hjco-Ýý-CHr Η,Ν
2148 A 2 2 1 - H0-\_/-CHr -CXrjj-Lq^F Η,Ν
2149 °*ν ' 2 ” R -<«rXO-0 Η,Ν
2150 1 2 0 R O-\_/“CHT όΧ’ Η,Ν
2151 1 2 0 R H t* LrT3 -CH^-N-O-fj Η,Ν
2152 1 2 0 R H,CO\y-CHr Py-f’ -GHf-N-C-f) Η,Ν
2153 1 2 0 R HjC-Ýý-CHr íy-f1 -CHfN-O-f) Η,Ν
2154 9 Η,Ο-C-NH 2 2 1 H H,co*Ýy-CHr lX3 -CHrN-O-f_J Η,Ν
2155 2 2 ’ R Py-f’ -CHj-N-C-Z y Η,Ν
2156 2 2). „ HNg-CH,
Tabuľka 1.197 Tabuľka 1.199
Zlúč. č. pi>(CH2)r k m n chiralita R’ Zlúč. č. Xcha- k m n cbiralita R’ -(CHj^CH^G-R6
2157 ΗΟ-ζ^-ΟΗΓ 1 2 C R H H, N 2179 HjC-f 0 1 2 0 R H X Η,Ν
2158 HjC-NH HO-£^-CH,- 1 2 0 R H Ό’Γ -CHj-N-C-f) Η,Ν 2180 Ο-θ-ÍCH,)^ 1 2 0 R H ? x“ 3 -CHrW-C-/y Η,Ν
2159 H,C-NH HaCO-^^-CHr 2 2 1 H X -CHrN-C-<_V F Η,Ν 2181 -Xxx 1 2 0 R H tX’ “Cnj-’J-C-//
2150 HjC-NF HO’Íy'-CHj- 2 2 1 u 21B2 1 2 0 R H ’X’1
2161 HjO-NH O-^^-CHf 2 2 1 - 2183 1 2 0 R H tX1 -CHffrC-C) η,ν'
2162 h3c-nh H3CO-^^-CHj- 2 2 1 H X’ -CHf-W-C-ť} Η,Ν 2184 ^ZXr 2 2 1 H -CHrN-C-f\-F Η,Ν
2163 Η,ΟΝΗ ΗΟ-ζ^-CHf 2 2 1 - X‘ -CHj-H-C-í) 2185 2 2 1 H Η,Ν
2164 [5-cHr 1 2 0 R H 2136 Q>CHr 2 2 1 - ’X’’ Η,Ν
2165 CX 1 2 0 R H Í>X -CHj-W-C-fJ 2187 Η,Ν HO-^y-CHr 1 2 0 R H ?X’ Η,Ν
2166 1 2 0 R H ?X -o<, 2186 2 2 1 H ’X’ -0.,-b-c-Q Η,Ν
2167 CU ’ X?-“·- 2 0 R H h, h 2189 X:Hr 1 2 0 R H tX’ -CHrN-C·// Η,Ν
Tabuľka 1.1 96 Tabuľka 1.200
Zlúč. i. Xícty- k pr m n chinlita R1 -(CHifc^-ICH^G-Rä Zlúč. č. XCH4- k m n chinlita R1 -pHíJp^-ICHj^G-R'
2168 a X-- ’ 2 0 R H X*· -ΕΗ,-Μ-ρ 2190 2 2 1 H Η,Ν
2169 1 CH, 2 0 R H ?XF· -cn^c-p 2191 2 2 1 H Η,Ν
2170 2171 Č 2 0 2 0 R H R H fX -cwrN-c-Q HjN ?Χ’ -W^C_Q 2192 2193 2 2 1 2 2 1 H H íX11 ~CH,-N-cX_y Η,Ν pX -CHrN-C-f Y-F Η,Ν
2172 1 ΛΧ CH’ 2 0 R H LrC1 -CHĺ-N-O-fJ H,N~ 2194 2 2 1 - H X -ch^n-g-Q Η,Ν
2173 X K>-o*· 1 x>. 2 0 R H Η,Ν 2195 h, n α-θ-0ΗΓ 2 2 1 * ?Xf' -CHf-WC-f? Η,Ν
2174 1 2 0 R H Py-f’ -ch2-n-c-<2 2196 h3c-nh H.Xy-CHr 1 2 0 R H sx -CH ŕ“ Ν'C—(Y Η,Ν
2175 OCH, HjCO-T^-CHr- 1 2 0 R H lX’ 2197 Η,ΟΝΗ H,CO-^-CHr 1 2 0 R H x -CHí-N-C—f ) Η,Ν
2176 X“r 1 2 0 R H ?χ· -CH^-N- C-Q Hrfí 2198 HjC-WH <X^-CHr 1 2 0 R H x -CHf-N-cX) Η,Ν
2177 ’tfcHr 1 CH,OH 2 0 R H X -CH^N-O-fy Η,Ν 2199 HjC-NH Χ}«Γ 2 2 1 • H Η,Ν
2178 'V 1 2 0 R H ?x -CHrN-c-Q 2200 Η,ΟΝΗ X».' 2 2 1 H v XJ -CHĺ-N-c-Xy
Tabuľka 1.201
Zlúč. Č. Η^>·!θΗ2)Γ k m n chĺraliU R1
2201 HjC-NH H.C-0-OV 2 2 ’ H HjN
2202 ’ 2 0 R H V? -O’2h’C-O HjN
2203 í^-CHr 2 2 1 H h2n
2204 O<s 2 2 1 H LrC’ -CHj-N-o/j •tjN
2205 J** o<5-c«r 2 2 ’ H -CHrN-C-/)-F
2206 2 2 ' H -CHrlfO-p H; N
2207 2 2 1 H HjN
2208 HN-CHj o-O-CHr 2 2 ' H -OYFFC-Q H2N
2209 HN-CHj 2 2 ’ H ?j-l -ΟΗ,-Ν-θ/j-F HjN
Vo vynáleze sú tiež použité soli zlúčeniny cyklického aminu, ktoré vznikli adíciou kyseliny. Medzi tieto adované kyseliny patria napríklad minerálne kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná kyselina, kyselina uhličitá a im podobné, ďalej tiež organické kyseliny, ako sú kyselina maleínová, citrónová, jablčná, kyselina vínna, fumarová, metánsírová, trifluoroctová, mravčia a ďalšie im podobné.
Ďalej vynález uvádza použitie zlúčenín soli cyklického aminu vzniknutých adíciou C|-C6 alkylovej skupiny, patrí medzi ne napríklad l-(4-chlórbenzyl)-l-metyl-4-[(N-(3-trifluormetyl-benzoyl)glycyl)aminometyl]piperidínjodid, kde takýto alkyl zahŕňa napríklad metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, izopropyl, izobutyl, sekundárny butyl, terciámy butyl, izopentyl, neopentyl, terciámy pentyl, 2-metylpentyl, 1 -etylbutyl a ďalšie im podobné, v obzvlášť výhodnom uskutočnení vynálezu sa používa metylová a etylová skupina. Vo výhodnom usporiadaní sa ako protiión pre amóniový katión používa halogénový anión, ako je napríklad fluoridový, chloridový alebo jodidový anión.
Vynález využíva racemáty, ale tiež všetky opticky aktívne formy zlúčenín, ktoré sú reprezentované uvedeným vzorcom (I).
Zlúčeniny reprezentované uvedeným vzorcom (I) možno syntetizovať pomocou akéhokoľvek všeobecného postupu prípravy uvedeného neskôr.
(Príprava 1)
Na tento typ prípravy je nutné použiť na reakciu jeden ekvivalent zlúčeniny reprezentovanej všeobecným vzorcom (II) uvedenom neskôr:
ή i(CH2)k>
R>—(CH2)j-N \-(CH2)n-NH (H) ,
R2 (CH2)m' R (kde R1, R2, R3, j, k, m a n majú rovnaký význam, aký bol definovaný v predchádzajúcom texte pre všeobecný vzorec (I)) s 0, 1 až 10 ekvivalentmi karboxylovej kyseliny reprezentovanej všeobecným vzorcom (III) uvedeným v ďalšom texte:
O R4
HO-C-(CH2)p—(CH2)q-G-Rs (M) ,
R6 (kde R4, R5, R6, G, p a q majú taký istý význam, aký bol definovaný v predchádzajúcom texte pre všeobecný vzorec (I)) alebo pre jeho reaktívne deriváty, buď v prítomnosti alebo neprítomnosti rozpúšťadla.
Reaktívny derivát karboxylovej kyseliny podľa všeobecného vzorca (III) obsahuje vysoko reaktívne deriváty karboxylovej kyseliny, ktoré sa bežne používajú v syntetickej organickej chémii, ako sú halidy kyselín, anhydridy kyselín, zmiešané anhydridy kyselín.
Takúto reakciu možno uskutočniť bez problémov pomocou použitia vhodného množstva dehydratačného činidla, ako je molekulárne sito, ktoré viaže zlúčeninu, ako je dicyklohexylkarbodiimid (DCC), N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyljkarbodiimid (EDCI alebo WSC), karbonyldiimidazol (CDI), N-hydrosukcinimid (HOSu), N-hydroxybenzotriazol (HOBt), benzotriazol-l-yloxi-tris(pyrolidinojfosfoniumhesafluorofosfát (PyBOP), 2-(lH-benzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3-tetrametyluronium-tetrafluoroborát (TBTU), 2(5-norbomen-2,3-dikarboxyimido)-1,1,3,3-tetrametyl-uroniumtetrafluoroborát (TNTU), O-(N-sukcinimidyl)-1,1,3,3-tetrametyluroniumtetrafluoroborát (TSTU), brómtris(pyrolidin)fosfoniumhexyfluorofosfát (PyBROP) a ďalšie podobné, alebo na báze vrátane anorganických solí, ako sú uhličitan draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný a ďalšie podobné, ďalej amíny, ako sú trietylamín, diizopropyletylamín a pyridín a ďalšie podobné, alebo na báze podporovanej väzbou na polymér, ako sú piperidínmetyl-polystyrén, morfolínmetylpolystyrén, dietylaminometylpoly-styrén, poly(4-vinylpyridín) a ďalšie podobné.
(Príprava 2)
Na tento typ prípravy je nutné použiť na reakciu jeden ekvivalent alkylačného činidla reprezentovaného všeobecným vzorcom (IV) uvedeným neskôr:
R1 >—(CH2)rX (IV)R2 (kde R1, R2 aj majú taký istý význam, aký bol definovaný v predchádzajúcom texte pre všeobecný vzorec (I)); X reprezentuje halogénový atóm, alkylsulfonyloxyskupinu alebo arylsulfonyloxy skupinu s 0, 1 až 10 ekvivalentmi karboxylovej kyseliny reprezentovanej všeobecným vzorcom (V) uvedenom v ďalšom texte:
z(ch2)
HN '(CH2) q R*
R3 R5 (CH2),-G-Re (kde R3, R4, R5, R6, G, k, m, n, p a q majú rovnaký význam, aký bol definovaný v predchádzajúcom texte pre všeobecný vzorec (I)) alebo v prítomnosti alebo v neprítomnosti rozpúšťadla, (kde R4, R5, R6, G, p a q majú rovnaký význam, ako bol definovaný v predchádzajúcom texte pre všeobecný vzorec (I) alebo pre jeho reaktívne deriváty buď v prítomnosti alebo neprítomnosti rozpúšťadla.
Tieto reakcie možno uskutočniť bez problémov pomocou použitia bázy, ktorá je podobná báze použitej v postupe prípravy 1. Okrem toho, priebeh reakcie v týchto postupoch prípravy možno podporiť použitím jodidov, ako je jodid draselný, jodid sodný a ďalšie.
V uvedenom všeobecnom vzorci (IV), X predstavuje halogénový atóm, alkylsulfonyloxyskupinu, arylsulfonyloxy-skupinu. Halogénový atóm je vo výhodnom uskutočnení chloridový atóm, brómidový alebo jodidový. Vhodným príkladom vo výhodnom usporiadaní vynálezu pre alkylsufonyloxyskupinu sú napríklad metylsulfonyloxy, trifluometylsulfonyloxyskupina a ďalšie. Pre arylsulfonyloxyskupina sa používa vo výhodnom usporiadaní tosoloxyskupina.
(Príprava 3)
Na tento typ prípravy je nutné použiť na reakciu jeden ekvivalent aldehydu reprezentovaného všeobecným vzorcom (VI) uvedeným neskôr:
R1 >— (CH2)j.i-CHO (VI),
R2 (kde R1, R2 majú rovnaký význam, aký bol definovaný v predchádzajúcom texte pre všeobecný vzorec (I); j reprezentuje 1 alebo 2) alebo podľa všeobecného vzorca (VII):
R’-CHO (VII), (kde R1 má rovnaký význam, aký bol definovaný v predchádzajúcom texte pre všeobecný vzorec (I); j reprezentuje 0) s 0,1 až 10 ekvivalentami zlúčeniny reprezentovanej všeobecným vzorcom (V) buď za neprítomnosti alebo v prítomnosti rozpúšťadla za redukujúcich podmienok.
Tieto reakcie sa všeobecne nazývajú reduktívne aminácie a tieto redukčné podmienky možno generovať pomocou katalytickej hydrogenácie s použitím katalyzátora obsahujúceho kov, ako je paládium, platina, nikel, ródium a ďalšie v podobe komplexných hydridov, ako je litiumaluminiumhydrid, borohydrid sodný, kyanoborohydrid sodný, triacetoxyborohydrid a ďalšie podobné ako sú borány. Ďalšou metódou je elektrolytická redukcia a ďalšie podobné metódy.
(Príprava 4)
Na tento typ prípravy je nutné použiť na reakciu jeden ekvivalent zlúčeniny reprezentovanej všeobecným vzorcom (VIII) uvedeným neskôr:
, .(CHak. o R* R)—(CH2).--N )—tCH2)n—N-C—(CH2)p 1— (CH2)q— NH (Vffi) ,
R5 '(CHíV R’ RÍ R (kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, j, k, m, n, p a q majú rovnaký význam, aký bol definovaný v predchádzajúcom texte pre všeobecný vzorec (I)) s 0,1 až 10 ekvivalentmi karboxylovej kyseliny alebo kyseliny sírovej, ktoré reprezentuje všeobecný vzorec uvedený neskôr:
OH-A-R6 (IX), (kde R6 má rovnaký význam, aký bol definovaný v predchádzajúcom texte alebo pre vzorec (I); A reprezentuje karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu) alebo ich reaktívne deriváty buď v prítomnosti alebo neprítomnosti rozpúšťadla.
Reaktívny derivát karboxylovej kyseliny alebo kyseliny sírovej vo všeobecnom vzorci (IX) zahŕňajú vysoko reaktívne deriváty karboxylovej kyseliny alebo kyseliny sírovej, ktoré sa bežne používajú pri syntézach v organickej chémii, ako sú napríklad halogenidy, anhydridy kyselín, zmiešané anhydridy kyselín.
Takúto reakciu možno uskutočniť bez problémov pomocou použitia vhodného množstva dehydratačného činidla, väzbového činidla alebo bázy, ktoré sú podobné tým, ktoré boli použité v postupe prípravy 1.
(Príprava 5)
Na tento typ prípravy je nutné použiť na reakciu jeden ekvivalent zlúčeniny reprezentovanej uvedeným všeobecným vzorcom (VIII) s 0,1 až 10 ekvivalentmi izokyanátu alebo izotiokyanátu reprezentovaných všeobecným vzorcom:
Z=C=N-R6 (X), (kde R6 má rovnaký význam, aký bol definovaný v predchádzajúcom texte alebo pre všeobecný vzorec (I); Z reprezentuje kyslíkový atóm alebo atóm síry) buď v neprítomnosti alebo prítomnosti rozpúšťadla.
(Príprava 6)
Na tento typ prípravy je nutné použiť na reakciu jeden ekvivalent zlúčeniny reprezentovanej uvedeným všeobecným vzorcom (XI):
, .(CH2)j, I o r4 Ry_(CH2),-N V-(CH;)„-N-c-(CH2|p—|-(CH2),-a-0H (xi) ,
R2 '(CH2)„ Rl R (kde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, j, k, m, n, p a q majú rovnaký význam, aký bol definovaný v predchádzajúcom texte alebo pre všeobecný vzorec (I)); A reprezentuje karbonylovú alebo sulfonylovú skupinu) s 0,1 až 10 ekvivalentmi amínu reprezentovaného všeobecným vzorcom (XII) uvedeným neskôr:
R6-NH2 (XII), (kde R6 má rovnaký význam, aký bol definovaný v predchádzajúcom texte alebo pre všeobecný vzorec (I); alebo za neprítomnosti alebo prítomnosti rozpúšťadla.
Takéto reakcie môžu prebiehať ľahšie, ak sa použije vhodné množstvo dehydratačného činidla, väzobného činidla alebo bázy, podobných tým, ktoré boli použité v postupe prípravy 1.
Ak substráty použité v postupoch príprav obsahujú substituent, ktorý reaguje za daných reakčných podmienok alebo všeobecne by sa mohlo predpokladať, že negatívne ovplyvnia priebeh syntetickej organickej reakcie, potom je jeho funkčná skupina chránená pomocou známej vhodnej chrániacej skupiny. Po priebehu reakcii opísaných v predchádzajúcom texte sa chrániace skupiny odstránia pomocou postupov bežne používaných v syntetickej organickej chémie, a tým sa získa žiadaná zlúčenina.
Ďalej možno zlúčeninu podľa vynálezu pripraviť ďalšou premenou substituentov(u) zlúčeniny pripravenej podľa postupov prípravy (1 až 6), pomocou známych reakcií používaných v organickej chémii, ako je alkylácia, acylácia, redukcia a tak ďalej.
V každom predchádzajúcom postupe prípravy možno na priebeh reakcie použiť rozpúšťadlo, ako je halogénovaný uhľovodík, napríklad dichlórmetán, chloroform a ďalšie, aromatické uhľovodíky, ako je benzén, toluén a ďalšie, étery, ako je dietyléter, tetrahydrofurán a ďalšie, estery, ako je etylacetát, aprotické poláme rozpúšťadla, ako je dimetylformamid, dimetylsulfoxid, acetonitril a podobné, alkoholy ako sú metanol, etanol, izopropylalkohol a ďalšie.
Reakčná teplota v priebehu postupov príprav sa pohybuje v rozmedzí -78 °C až +150 °C, vo výhodnom uskutočnení medzi 0 °C a 100 °C. Po ukončení reakcie sa na izoláciu požadovaných zlúčenín cyklických amínov reprezentovaných všeobecným vzorcom (I) používajú bežné izolačné a purifikačné operácie, ako sú zakoncentrovanie, filtrácia, extrakcia, extrakcia tuhou fázou, rekryštalizácia, chromatografia a ďalšie. Získané zlúčeniny cyklických amínov možno premeniť pomocou bežných metód na farmaceutický prijateľné soli adíciou kyseliny alebo adíciou Ci-C6 alkylovej skupiny.
Možné priemyselné využitie
Antagonisty chemokínových receptorov, ktoré obsahujú zlúčeniny cyklických amínov, ich farmaceutický prijateľné soli vzniknuté adíciou kyseliny alebo ich farmaceutický prijateľné soli vzniknuté adíciou CrC6 alkylovej skupiny podľa vynálezu, ktoré inhibujú akciu chemokínov, ako sú ΜΙΡ-Ια a/alebo MCP-1 a im podobných v cieľových bunkách sa môžu použiť ako terapeutické činidlá a/alebo preventívne prípravky na liečbu chorôb, ako je arteroskleróza, reumatická artritída, lupienka, astma, ulcerózna kolitída, nefritida (nefropatia), skleróza multiplex, pľúcna fibróza, myokarditída, žltačka, pankreatitída, sarkoidóza, Crohnova choroba, endometrióza, zlyhanie srdcovej činnosti z prekrvenia, vírusová meningitída, mozgové príhody, neuropatia, Kawasakiho choroba a sepsia, pri ktorých infiltrácia krvných monocytov a leukocytov v tkanivách hrá významnú úlohu v iniciácii, rozvoji alebo priebehu choroby.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález je špecificky opísaný v nasledujúcich príkladoch, ale predkladaný vynález nezahŕňa len zlúčeniny opísané v týchto príkladoch. Číslo zlúčeniny v nasledujúcich príkladoch reprezentuje číslo, ktoré bolo pridelené zlúčenine v predchádzajúcich tabuľkách 1. 1 až 1. 201.
Referenčný príklad 1
Príprava 3-amino-1 -(4-chlórbenzyl)pyrolidíndihydrochloridu
4-Chlórbenzylchlorid (4,15 g, 25,8 mmol) a Pr2NEt (6,67 g, 51,6 mmol) sa pridal do roztoku 3-[(terc-butylkarbonyl) aminojpyrolidínu (4,81 g, 25,8 mmol) v DMF (50 ml). Reakčná zmes sa miešala pri 70 °C počas 15 h a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Rekryštalizácia (CH3CN, 50 ml) poskytla nasledujúci požadovaný materiál, 3-(terc-butoxykarbonyl)amino-l-(4-chlórbenzyl)pyrolidín vo forme svetložltej pevnej látky (6,43 g, 80,2 %):
'H NMR (CDClj, 300 MHz) δ 1,37 (s, 9H), 1,5 - 1,7 (br, 1H), 2,1 - 2,4 (m, 2H), 2,5 - 2,7 (m, 2H), 2,83 (br, 1H), 3,57 (s, 2H), 2,83 (1 - 4,3 (br, 1H), 3,57 (s, 2H),,4,1 - 4,3 (br, 1H), 4,9 - 5,1 (br, 1H), 7,15 - 7,35 (br, 4H); Čistota sa určila pomocou RPLC/MS (98 %): ESI/MS m/e 311,0 (M++H, C1SH24CIN2O2).
Do roztoku 3-(terc-butoxykarbonyl)amino-l-(4-chlórbenzyl)pyrolidínu (6,38 g, 20,5 mmol) v CH3OH (80 ml) sa pridal IN HCl-Et2O (100 ml) a zmes sa miešala pri 25 °C počas 15 h. Rozpúšťadlo sa odstránilo pomocou zníženého tlaku a získala sa pevná látka, ktorá sa prečistila následnou rekryštalizáciou (1 : 2 CH3OH-CH3CN, 150 ml) a získal sa 3-amino-l-(4-chlórbenzyl)pyrolidíndihydrochlorid ako biely prášok (4,939 g, 84,9 %); 'H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 3,15 (br, 1H), 3,3 - 3,75 (br-m, 4H), 3,9 (br, 1H), 4,05 (br, 1H), 4,44 (br, 1H), 4,54 (br, 1H), 7,5 - 7,7 (m, 4H), 8,45 (br, 1H), 8,60 (br, 1H); Čistota sa určila pomocou RPLC/MS (99 %): ESI/MS m/e 211,0 (M++, C6H12C1N2).
Optické aktivity (R)-3-amino-l-(4-chlórbenzyl)pyrolidíndihydrochloridu a (S)-3-amino-l-(4-chlórbenzyl)pyrolidíndihydrochloridu sa zmerali pomocou uvedených postupov a použitím zodpovedajúcich reaktantov. Produkty majú rovnaké 'H NMR spektrum, aké bolo zistené pri racemáte.
Príklad 1
Príprava 3-(N-bcnzoylglycyl)amino-l-(4-chlórbcnzyl) pyrolidínu (zlúčenina č. 1)
N-Benzoylglycín (9,9 mg, 0,055 mmol), 3-etyl-l-[3-(dimetylaminopropyl)]karbodiimidhydrochlorid (EDCI) (10,5 mg) a 1-hydroxybenzotriazolhydrát (HOBt) (7,4 mg) sa pridali do roztoku 3-amino-l-(4-chlórbenzyl)pyrolidíndihydrochloridu (14,2 mg, 0,050 mmol) a Et3N (15,2 mg) v CHC13 (2,5 ml). Reakčná zmes sa miešala pri 25 °C počas 16 h, potom sa premyla 2N vodným roztokom NaOH (2 ml x 2) a nasýteným roztokom NaCl (1 ml). Po filtrácii cez PTFE membránový filter sa odstránilo rozpúšťadlo za zníženého tlaku a získal sa 3-(N-benzoylglycyl)amino-l-(4-chlórbenzyl)pyrolidín (zlúčenina č. 1) ako svetložltý olej (17,7 mg, 95 %); Čistota sa určila pomocou RPLC/MS (95 %); ESI/MS m/e 372,0 (M++H, C20H22CIN3O2).
Príklad 2 až 32
Zlúčeniny podľa vynálezu sa syntetizovali pomocou metód uvedených v príklade 1 použitím rovnakých reaktantov. Dáta ESI/MS a výťažky sú zahrnuté v tabuľke 2.
Tabuľka 2
Zlúč. Č. Molekulový vzorec ESI/MS m/e Výťažok (mg) Výťažok %
Príklad 2 2 C 21 H 24 Cl N 3 O 2 386 16,4 85
Príklad 3 3 C 19 H 21 Cl N 4 O 2 373 18,7 100
Príklad 4 4 C 21 H 21 Cl F 3 N 3 0 2 440 57,2 69
Príklad 5 Θ2 C 22 H 23 Cl f 3 N 3 O 2 454 5, 6 11
Príklad 6 95 C 21 H 24 Cl N 4 0 2 ‘86 22,6 59
Príklad 7 96 C 21 H 23 Cl N 2 0 4 431 21,2 98
Príklad 8 214 C 22 H 25 Cl N 2 O 2 305 23, 9 62
Príklad 9 215 C 23 H 27 Cl N 2 O 3 415 17,4 84
Príklad 10 216 C 20 H 23 Cl N 2 O 2 S 391 21,6 kvánt
Príklad 11 217 C 23 H 27 Cl N 2 O 4 431 15, 3 66
Príklad 12 218 C 23 H 27 CL N 2 O 2 399 12,9 64
Tabuľka 2 (pokračovanie)
Príklad 13 219 C 22 H 24 Cl N 2 'J 3 419 13, 1 86
Príklad 14 220 C 22 H 25 Cl N 2 D 2 385 16,4 85
Príklad 15 221 C 21 H 23 CL N 2 O 2 371 14, 9 80
Príklad 16 222 C 21 H 22 Cl 2 N 2 0 2 405 13, 3 65
Príklad Π 223 C 25 íí 31 CL N 2 O 3 443 18, 4* 63
Príklad 18 224 C 20 H 23 Cl N 2 O 3 S 407 11,2 28
Príklad 19 225 C 22 H 26 Cl N 3 O ľ 40 22, 7 kvánt
Príklad 20 226 C 23 H 28 Cl N 3 O 3 430 21 98
Príklad 21 227 C 22 H 25 Cl 2 N 3 0 2 434 21, 9 100
Príklad 22 22 B C 23 H 26 Cl N 3 O 3 430 20, 8 97
Príklad 23 229 C 25 H 32 Cl K 3 O 2 462 2S, 4 kvánt
Príklad 24 23J C 26 H 31 Cl R 3 O 2 472 26 kvánt
Príklad 25 231 C 24 H 28 Cl N 3 O 3 442 30,3- kvánt
Príklad 26 232 C 22 H 32 Cl N 3 O 2 406 3,9 19
Príklad 27 233 C 23 H 28 Cl N 3 O 2 414 9,5 41
Príklad 28 234 C 22 H 27 Cl N 4 O 2 415 7,3 35
Príklad 29 235 C 24 H 29 Cl 2 N 3 O 2 462 9 39
Príklad 30 236 C 25 H 25 Cl N 4 O 3 S 501 17, 4 69
Príklad 31 237 C 21 H 24 Cl N 3 O 3 402 19, 2 71
Príklad 32 230 C 21 H 23 Cl 2 N 3 O 3 436 23,1 kvánt
‘výťažok TFA sc.;
Referenčný príklad 2
Príprava (R)-3-amino-[N-(terc-butoxykarbonyl)glycyl]amino-l-(4-chlórbenzyl) pyrolidínu
Zmes (R)-3-amino-l-(4-chlórbenzyl)pyrolidindihydrochloridu (9,54 g, 16,0 mmol), 2N NaOH roztoku (80 ml) a etylacetátu (80 ml) sa pretrepala, organická vrstva sa oddelila a vodná fáza sa extrahovala etylacetátom (80 ml x 2). Spojené organické vrstvy sa vysušili pomocou bezvodného síranu sodného, prefiltrovali sa a odparili na odparke. Tak sa získal voľný (R)-3-amino-l-(4-chlórbenzyl)pyrolidin (3,35 g, 99 %).
Roztok (R)-3-amino-l-(4-chlórbenzyl)pyrolidinu (3,35 g, 16 mmol) v CH2CI2 (80 ml) sa zmiešal s Et3N (2,5 ml, 17,6 mmol), N-terc-butoxykarbonylglycínom (2,79 g, 16,0 mmol), EDCI (3,07 g, 16,0 mmol) a HOBt (2,16 g, 16,0 mmol). Reakčná zmes sa nechala miešať pri 25 °C počas 16 h a potom sa pridal roztok 2N NaOH (80 ml). Odde- lila sa organická vrstva a vodná vrstva sa potom extrahovala dichlórmetánom (100 ml x 3). Spojené organické vrstvy sa potom premyli vodou (100 ml x 2) a nasýteným roztokom NaCl (100 ml), vysušili pomocou bezvodného síranu sodného, prefiltrovali a zakoncentrovali sa. Pomocou chromatografie na stĺpci SiO2 v etylacetáte sa získal požadovaný (R)-3-amino-[N-(terc-butoxykarbonyl) glycyljamino-l-(4-chlórbenzyl)pyrolidín (5,40 g, 92 %).
Referenčný príklad 3
Príprava (R)- l-(4-chlórbenzyl)-3-(glycylamino)pyrolidínu
K roztoku (R) -3-amino-[N-(terc-butoxykarbonyl) glycyl] amino-l-(4-chlórbenzyl)pyTolidínu (5,39 g, 14,7 mmol) v metanole (60 ml) sa pridala 4N HCI v dioxáne (38 ml). Reakčná zmes sa nechala miešať 2 hodiny pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa potom zakoncentrovala a pridal sa roztok 2N NaOH (80 ml). Reakčná zmes sa extrahovala dichlórmetánom (80 ml x 3) a spojené extrakty sa vysušili pomocou síranu sodného a zakoncentrovali sa. Pomocou stĺpcovej chromatografie (SiO2, AcOEt/EtOH/ Et3N -
- 90/5/5) sa získal (R)-3-(glycyl)-l-(4-chlórbenzyl)pyrolidín (3,374 g, 86 %): ’H NMR (CDC1,, 270 MHz) δ 1,77 (dd, J=l,3 a 6,9 Hz, 1H), 2,20 - 3,39 (m, 2H), 2,53 (dd, J—3,3 a 9,6 Hz, 1H), 2,62 (dd, J=6,6 a 9,6 Hz, 1H), 2,78 -
- 2,87 (m, 1H), 3,31 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 4,38 - 4,53 (br, 1H). 7,18 - 7,32 (m, 4H), 7,39 (br. s, 1H).
Ďalšie 3-acylamino-l-(4-chlórbenzyl)pyrolidiny sa tiež syntetizovali podľa metód Referenčného príkladu 2 a 3 použitím zodpovedajúcich reaktantov.
(S)-l-(4-chlórbenzyl)-3-(glycylamino)pyrolidín: 3,45 g, 79 % (2 kroky) (R) -3-(3-alanylamino)-l-(4-chlórbenzyl)pyrolidín: 3,79 g, % (2 kroky) (S) -3-(P-alanylamino)-l-(4-chlórbenzyl)pyrolidín: 3,72 g, % (2 kroky) (R)-3-[(S)-alanylamino]-l-(4-chlórbenzyl)pyrolidín: 368 mg, 65 % (2 kroky) (R)-3-[(R)-alanylamino]-l -(4-chlórbenzyl)pyrolidín: 425 mg, 75 % (2 kroky) (R)-3-[(2S)-2-amino-3-tienylpropanoyl]-amino-1-(4-chlórbenzyl) pyrolidin: 566 mg, 78 % (2 kroky) (R)-3-[(2R)-2-amino-3-tienylpropanoyl]-amino-1 -(4-chlórbenzyl) pyrolidin: 585 mg, 81 % (2 kroky) (R)-3-(2-amino-2-metylpropanoyl)amino-l-(4-chlórbenzyl)pyrolidín: 404 mg, 66 % (2 kroky) (R)-3-[(2S)-2-amino-4-(metylsulfonyl)]amino-1 -(4-chlórbenzyl)pyrolidín: 535 mg, 72 % (2 kroky).
Okrem toho sa tiež syntetizovali podľa metód Referenčného príkladu 1 a 2 použitím zodpovedajúcich reaktantov: (R)-3-(glycylamino)-l-(4-metylbenzyl)pyrolidín, (R)-l-(4-bróm-benzyl)-3-(gylcylamino)pyrolidín a (R)-1-(2,4-dimetylbenzyl)-3-(glycylamino)pyrolidín. Podľa metód Referenčného príkladu 1, 2 a 3 použitím zodpovedajúcich reaktantov sa ďalej syntetizoval (R)-l-(3,5-dimetylizoxazol-4-ylmetyl)-3-(glycylamino)pyrolidín. (R)-(3-(glycylamino)-l-(4-metylbenzyl)pyrolidín: 4,65 g, 62 %, výťažok z 3-[(terc-butoxykarbonyl)amino]pyrolidínu (R)-l-(4-brómbenzyl)-3-(glycylamino)pyrolidín: 2,55 g, 68 %, výťažok z (R)-3-amino-l-(4-brómbenzyl)pyrolidínu; 'H NMR (CDClj, 270 MHz) δ 1,37 - 1,78 (m, 3H), 2,23 - 2,39 (m, 2H), 2,50 - 2,67 (m, 2H), 2,80 - 2,89 (m, 1H), 3,32 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 4,39 - 4,55 (m, 1H), 7,21 (d, J=, 5 Hz, 2H), 7,45 (d, J=6,5 Hz, 2H). (R)-l-(2,4-dimetylbenzyl)-3-(glycylamino)pyrolidín: 1,56 g, 58 %, výťažok z 3-[(terc-butoxykarbonyl)amino]pyrolidínu; ‘II NMR (CDClj, 270 MHz) β 1,55 - 1,78 (m, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,23 - 2,31 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,51 - 2,63 (m, 2H), 2,78 - 2,87 (m, 1H), 3,30 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 4,38 - 4,50 (m, 1H), 6,95 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,13 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,43 (br-s, 1H). (R)-l-(3,5-dimetylizoxazol-4-ylmetyl)-3-(glycylamino)pyrolidín: 3,14 g, 45 % výťažok z 3-[(terc-butoxykarbonyl] amino)pyrolidínu.
Príklad 33
Príprava (S)-3-[N-{3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl} glycyl]amino-l-(4-chlórbenzyl)-pyrolidínu (zlúčenina č. 5)
Roztok 3,5-bis(trifluormetyl)benzoylchloridu (0,060 mmol) v chloroforme (0,4 ml) sa pridal k roztoku (S)-l-(4-chlórbenzyl)-3-(glycylamino)pyrolidínu (0,050 mmol) a trietylaminu (0,07 mmol) v chloroforme (1,0 ml). Potom, ako sa reakčná zmes trepala pri laboratórnej teplote 2,5 h, sa pridala aminometylpolystyrénová živica (1,04 mmol/g, 50 mg, 50 mmol) a reakčná zmes sa nechala pri laboratórnej teplote trepať 12 hodín. Reakčná zmes sa prefiltrovala a živica sa premyla dichlórmetánom (0,5 ml). Filtrát a kvapalina po premytí živice sa spojili, pridal sa dichlórmetán (4 ml) a roztok sa premyl 2N vodným roztokom NaOH (0,5 ml) a získal sa (S)-3-[N-{3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl} glycyljamino-1 -(4-chlórbenzyl)-pyrolidín (zlúčenina č. 5) (14,4 mg, 57 %): Čistota sa určila pomocou RPLC/MS (97 %): ESI/MS m/e 508,0 (M++II, C22H20ClF6N3O2).
Príklady 34 až 239
Zlúčeniny podľa vynálezu sa syntetizovali spôsobmi opísanými v príklade 33 s použitím zodpovedajúcich reaktantov v danom poradí. V tabuľke 3 sú zahrnuté ESI/MS dáta a výťažky.
Tabuľka 3
Zlúč. Molekulový vzorec E5I/MS m/e Výtažok (mg) Výťažok %
Príklad 34 5 C 22 H 20 Cl N 3 0 2 508 14, 4 57
Príklad Jb 6 C 21 H 2i C. N 3 0 2 440 17 77
Príklad 36 7 C 20 H 21 Br Cl N O 2 450 17, 7 79
Príklad 37 8 C 20 H 21 Cí N O 2 390 12, 7 65
Príklad 38 9 C 20 H 2U C. M 3 O 2 440 0, 39 kvánt
Príklad jy 10 C 21 H 24 C. O 3 402, 5 23, 5 kvánt
Príklad 40 11 c 22 H 26 C- N 0 4 432, 5 22, 4 kvánt
Pri klad 41 12 c 22 26 c K O 4 432, 5 1 5, 9 74
Pri klad 42 13 c 21 21 Cl N 3 O 2 440 13, 1 60
Príklad 43 14 21 H 24 Cl N 3 O 2 386 16, 4 65
Príklad 44 15 20 H 21 Cl 2 N 3 0 2 406 15, 7 77
Pri 41 ad 1 45 16 c 21 H 24 Cl N 3 O 2 4C2 28, 2 kvánt
Príklad 46 17 20 H 2 0 Cl 3 N 0 2 942 35, 6 kvánt
Fríklad 47 10 c 21 H 21 Cl N 4 o 2 397,5 22, 8 kvánt
Pri.cad 48 19 c 21 22 Cl N 3 u 4 416 16, 3 78
Príklad 49 20 c 21 H 20 Cl F 4 N 3 O 2 458 24, 9 kvánt
Prí.tlad bO 21 c 21 H 20 Cl F 4 N 3 O 2 450 17, 9 78
Príklad bl 22 c 21 H 20 Cl F 4 N 3 O 2 450 9, 4 41
Príklad b2 23 c 21 H 20 Cl F 4 M 3 O 2 458 15, 4 6?
Príklad 53 24 c 21 H 21 Cl F 3 N 3 O 3 956 20, 7 91
Príklad o4 25 21 H 20 Cl F 4 N J O 2 458 18, 5 81
Príklad 55 26 20 H 21 Cl N 4 O 4 417 21,9 kvánt
Príklad 56 27 20 H 21 Cl N 4 4 417 16, 8 81
Príklad 57 28 c 20 H 21 Cl N 4 □ 4 417 6, e 33
Príklad 58 29 c 22 H 20 Cl t 6 N 3 O 2 500 2C, 8 82
Príklad 59 30 21 H 21 Cl F 3 N 3 0 2 440 15,2 69
Príklad 60 31 c 20 H 21 Br Cl N 3 O 2 45C 15, 6 69
Fríklad 61 32 c 20 H 21 Cl F N 0 Z 390 11,8 61
Príklad 62 33 c 2 0 H 20 C J 3 N 0 2 44C 15, 0 72
Príklad Ó3 34 21 H 24 Cl N 3 O 3 402,5 33, 0 kvánt
Fríklad 64 35 22 H 26 Cl ŕl 3 O 4 432,5 56, 1 kvánt
Fríklad 6b 36 22 H 26 Cl N 3 O 4 432,5 37,6 kvánt
Fríklad 66 37 c 21 ii 21 Cl 1' 3 N 3 0 2 49C 12, 6 57
FríkLad 67 38 c 21 H 24 Cl N 3 O 2 386 12,3 64
Príklad ú8 39 c 20 H 21 Cl 2 N O c 406 15,9 78
Fríklad 69 40 21 H 24 Cl N 3 0 Ĺ 402 11,6 58
Fríklad 41 20 H 20 Cl N 0 2 442 17,8 1
Príklad n 42 zl H 21 Cí N O Z 39-1, 5 22,4 kvánt
Príklad 12 43 21 H 22 Cl N 3 O 4 916 30, l kvar.t
Príklad 73 44 21 H 20 Cl F J O 2 459 13. 4 5S
Príklad 74 45 Ľ 21 H 20 Cl * 3 O 2 458 13, 2 58
Príklad /5 46 21 H 20 Cl 3 O Z 458 14,4 63
Príklad 76 4 7 22 H 21 Cl F N J O 3 455 16, 4 72
Príklad ) 1 48 c 21 H 20 Cl J 0 2 4 56 16, 5 72
Príklad 78 49 20 H 21 Cl N D 4 417 12,5 60
Príklad 7 9 50 2 1 20 Cl 3 O 2 450 26, 3 kvánt
Pr i. kl ad 80 51 Zu H 21 Hr Cl N (J Z 450 8,6 38
Príklad 81 52 20 H 21 Cl N O 2 390,5 4, 1 21
Príklad 82 53 20 H 21 cl N 0 2 906 5, 9 27
Príklad 83 54 20 H 20 Cl N 0 2 440 8,8 40
Príklad 94 55 20 H 20 Br Cl N 3 O 2 440 7,7 35
Fríklad 85 56 21 H 24 Cl N O 2 386 4, 8 25
Príklad 86 57 c 22 H 26 Cl N O 4 429,5 4,9 23
Príklad 87 .58 c 20 H 21 Cl N O 2 406 4, 1 20
Priklad 80 59 c 2 0 H 21 Br Cl N O 2 452 3,5 16
Príklad 89 60 c 2b 2b Cl N t) 2 448,5 7,3 33
Pri klad 90 61 c 21 H 21 Cl N 3 O 2 940 7,1 32
Príklad 91 62 21 H 24 Cl N O 2 306 10, 4 54
Pri klad 92 63 22 H 26 Cl N υ 2 4 00, 5 6 30
Príklad 93 64 21 H 21 Cl N □ 2 397 7 35
Príklad 94 65 24 H 24 Cl N □ 2 422 7,7 36
Tabuľka 3 (pokračovanie)
Príklad 95 66 24 24 Cl N 3 O 422 6, 3 30
Príklad 96 67 C ZO H 20 CL F Z 3 0 2 408 4, 7 23
Príklad 97 68 C 20 20 CL F 2 N 3 0 3 408 7,8 38
Príklad 9b 69 c 20 20 CL F 2 N 3 0 2 403 7.3 36
Príklad 99 70 k 20 20 CL F 2 N 3 0 2 433 9,1 45
Pri klad 1U0 71 c 22 2b CL N 3 O 4 429 5, 6 26
Príklad 101 72 21 21 CL F 3 N 3 0 2 456 6, 2 27
Pri .'.lad 1U2 73 21 21 CL F 3 N 3 0 2 456, 5 16,8 74
Príklad 103 74 22 24 CL C 43C 16, 9 76
Príklad 104 7 5 c 21 20 Cl N 0 2 458 16, 1 70
Príklad 105 76 21 H 20 Cl 0 2 458 17 74
Príklad 106 77 20 19 Cl N 0 2 426 16, 2 76
Prrklac 107 'θ 20 19 CL o 2 426 18 85
Príklac 108 79 ZZ 20 Ci 0 2 bUb 10, 8 74
Príklad 109 30 c 22 20 CL N 0 2 508 16, 4 55
Príklac 110 81 22 26 Cl O 400' 13, 9 70
Príklad 111 93 20 21 C. O 417 16 77
Príklad 112 84 20 21 c. O 417 21. 6 kvánt
Príklad 113 37 23 22 Cl N 0 2 522 17, 5 6?
Príklad 114 88 c 22 23 C L K 0 2 454 13, 9 61
Príklad 11b 89 21 23 dr Cl O 466 15, 4 66
PríkLad Ufa 90 21 23 C L O 404 10,7 53
Príklad 11 / 91 21 22 CL O 456 13,7 60
Príklad lis 92 c 22 26 CL N O 416 38, 4 kvánt
Príklad 1.9 93 23 23 CL O 446 25,2 kvánt
Príklad 120 94 c 23 23 CL O 446 16,5 74
Príklad 121 95 22 23 Cl N 0 2 454 16,3 72
Príklad 122 96 22 26 Cl 0 400, 5 16,7 84
Príklad 123 97 21 23 Cl 0 420 11,2 53
Príklad 124 98 c 22 26 CL 0 416,5 11,8 57
Príklad 125 99 21 22 CL 0 454 14,8 65
Príklad 12b 100 c '22 23 Cl 0 411 9, 5 46
Príklad 12? 101 22 H 24 Cl 0 430,5 13,2 61
Príklad 12d 102 c 22 22 Ľ L 0 2 472 13, 1 56
Príklad 129 103 c 22 22 Cl N 0 2 472 36,5 kvánt .
Príklad 130 10 4 22 22 Cl 0 2 472 22,8 97
Príklad 131 2 05 c 22 22 Cl N 3 0 2 472 20,1 85
Príklad 132 10 6 c 22 23 CL 0 J 470 27,4 <vant ,
Príklad 133 107 22 H 22 Cl 0 2 472 18,5 78
Príklad 134 108 c 21 H 23 Cl N O 43L 11,9 55
Príklad 135 LOS c 21 H 23 Cl N 0 431 23,9 kvar.t
Príklad 106 110 21 H 23 Cl N 0 431 24, 4 kvar.t
Príklad 137 L11 23 H 22 Cl F N 0 2 522 9, 5 36
Príklad 108 112 22 E 23 Cl F 3 0 2 454 3, 9 17
Príklad 139 113 21 H 23 Hr C í F N 0 Z 466 7,5 32
Príklad 140 114 c 21 H 23 Cl F N 0 401 6,1 30
Príklad 141 115 21 H 23 Cl N O 45 6 6, 6 29
Príklad 142 116 c 22 H 2b CL N O 416 9, 8 23
Príklad 143 117 c 23 E 28 Cl N o 446 6,4 2
Príklad 144 118 c 23 H 29 CL N 3 0 446 24, 6 kvánt
Príklad 14b 119 c 22 H 23 Cl F 3 N 0 2 454 5,2 23
Príklad 146 120 c 22 H ?.O CL 3 O 400, 5 4,9 22
Príklad 14 7' 121 c 21 H 23 Cl N 0 420 7,8 37
Príklad 14 8 122 c 22 H 2b CL 0 416, 5 14,1 68
Príklad 149 123 c 21 H 23 Cl N 0 454 5,9 29
Príklad 1 0 124 c 22 H 23 Cl N 0 411 34 kvánt
Príklad 151 125 c 22 H 24 Cl N 0 430, 5 32 kvánt
Príklad 152 126 c 22 H 22 Cl F X 0 2 472 4, 6 19
Príklad 153 12? c 22 H 23 Cl F 0 2 472 10, 4 49
Príklad 154 128 c 22 H 23 Cl N 0 2 472 7,3 31
Príklad 15b 129 c 22 H 22 Cl F N 0 2 472 13, 5 57
Príklad 156 1 30 c 22 H 2 3 CL F 0 3 470 15, 1 64
Príklad 157 131 c 22 H 22 Cl 0 2 472 Θ, 6 36
Príklad 158 132 c 21 H 23 Cl 3 431 4,4 20
Príklad 159 133 c 21 H 23 Cl N 431 32 kvánt
Príklad 160 134 r 21 H 23 Cl N C 431 6,9 32
pri klad Ib’ 135 c 21 H 23 Br Ci N 0 466 7,8 34
Príklad 162 1 36 c Zl 22 C i b' M c 2 404 13.7 68
Tabuľka 3 (pokračovanie)
Tabuľka 3 (pokračovanie)
Príklad 163 137 21 H 23 Cl 2 W 3 Q 2 420. 5 14, 6 69
Príklad 164 138 C 21 H 22 Cl 3 N 3 C Z 454 7, 7 78
Príklad 165 129 C 21 H 22 Br Cl 4 N 3 O 2 454 17,2 76
Príklad 166 140 22 H 26 N 3 0 2 400 15 75
ťriklad 1 67 141 C 23 H 28 Ci N 3 0 4 443 13,S 62
Príklad 168 142 C 21 H 23 Cl N J (J '2 423 13,7 65
Príklad 169 143 C 21 H 23 Br Cl N 3 C 2 464 16,1 69
Príklad J 70 144 27 H 23 Ci N 3 0 '2 462 17, 6 76
Príklad 1 /1 145 22 4 2 3 Cr F 3 N 3 Z 454 16 71
Príklad 172 14 6 22 H 2t Cl N 3 C 2 400 19,9 75
Príklad 1 /J :.4 7 c 23 ŕi 26 Ci N 3 C 2 414 16,2 7Θ
Príklad 174 14 8 22 H 23 Cl N C ‘2 411 14,9 73
Príklad 175 149 c 2 5 H 2b Cl N 3 O 2 436 17,1 70
Príklad 176 150 c 25 H 26 Cl N 3 O 2 436 13, 1 60
Pri klad 177 151 21 22 Cl í' N 3 O 2 422 14, e 70
Príklad 1 /8 152 21 22 Cl F N 3 O 2 422 15, 3 73
Príklad 1 /9 153 c 21 H 2 z Cl F 2 N 3 C 2 422 15, 3 73
Príklad 180 154 21 H 2'2 Cl F N -· 0 2 422 16, 4 76
Príklad 1 dl 155 c 23 H 23 Cl N 3 O 2 443 16,9 76
Príklad 182 156 22 H 2 J Cl F .1 N .1 0 2 470, 5 12,6 59
Príklad 183 157 c 22 H 23 Cl F 3 N 3 0 2 470 20 85
Príklad 184 158 σ 23 H 25 Cl N O 4 444 17,4 78
Príklad 185 159 c 22 K 22 Cl F N 3 0 2 472 18, 4 78
Príklad 186 160 c 22 H 22 Cl F N 3 0 2 472 19, 6 83
Príklad 187 161 c 21 H Z J Cl F '3 Ň J 0 2 440 17 77
Pr i klad 188 162 21 21 Cl E X 3 0 Ϊ 440 17, 1 79
Príklad 18. y 163 2 3 H 22 Cl F' N 3 0 2 522 20, 8 80
ŕr 1 klad 1 90 164 2 3 H 22 Cl F .X 3 0 522 2,7 10
Príklad 191 165 23 H 2 3 Cl N O 2 414 16, 4 79
Príklad 192 i 66 22 H 23 Cl N 3 0 454 8, 6 38
Príklad 19 3 16 7 21 H 2’3 Br C l N 3 O 464 11,6 50
Príklad 194 168 21 H 23 Cl 3 O 420 1,5 55
Príklad 1'15 169 c 21 H Cl N i υ 459 LC 44
Príklad 198 170 c 22 Cl N 3 o 2 472 13,4 44
Ipriklad 197 171 c 21 '2 3 Cl N 3 O 420 8, 9 42
Ipriklad 193 1 72 r 2’ H 24 c. N O 2 386 10, 3 53
Pľíklad 199 Π3 c 21 H 23 Cl N O 4 431 14, 6 69
Príklad 2 J D 174 c 22 H 23 C- N J 0 2 454 10, 9 46
Príklad 2 01 175 c 21 H 23 Br Cl N 3 0 464 13,4 58
Príklad 232 176 c 21 23 Cl N 3 O 420 12, 7 60
Príklad 293 177 c 21 2 2 C L N 3 O 459 13, 2 58
Príklad 204 178 c 22 ZZ Cl N 3 0 ? 472 12, 9 55
Pri klad 205 179 c 21 23 Cl 3 O 420 13, 3 63
Príklad 2 3 6 180 c 21 H 24 Cl N O 2 386 24,2 kvánt
Príklad 207 181 c 21 H 23 N O 4 4 31 1 1
Príklad 208 1Θ2 c 23 H 2b Cl N 3 c 2 z, 6 B 15, 1 65
Príklad 209 183 22 H 25 br Ľ1 N 3 O 2 478 ia 75
Príklad I ZLU 184 c 22 Zb Cl d ϋ 2 434 16,3 Ί5
Príklad 211 185 c 22 24 Cl N 3 O 2 468 18, 6 79
Príklad 212 186 23 24 N 3 2 486 16, 5 68
Príklad 213 187 22 2b Ci N 3 O 2 439 14, 4 69
Príklad 214 1ΘΒ 22 H 23 Cl N 0 2 400 14 70
Príklad 21b 18 9 22 2b Cl N O 4 445 16, 9 7 6
'príklad 216 190 c 26 ŕf 25 Cl F N 3 0 2 S 536 17, 7 66
Pri<)ad 211 191 25 2b Br Cl M 3 C 2 s 54 6 20, 9 75
Príklad 213 192 c- 25 2b Cl N 3 O - s 502 16, 9 67
Príkiád 219 193 25 24 c. N C 2 S 536 18, 3 ύ8
Príklad 22 0 194 26 11 24 Cl 4 N J D z s S54 19, 4 70
Pr.klad 22. 1 95 r'· 25 25 Cl 2 N 3 O 2 3 502 19, 1 76
?t liklód 222 196 c 25 Zb C '2 3 486 16 68
Príklad 223 197 c 25 lí lb Cl O 4 8.9 72
Príklad 224 i 95 c 26 H 2b Cl F N 3 O 7 S 536 3, 9 52
?t iklrtd 22 j L 9 2 5 H 25 Br Cl N 3 O S 846 1.9 97
Príklad 22b 200 2b H 2 5 Cl J t) S 502 5, 6 ό2
Príklad 22' 201 2b 24 Ci 3 0 s 536 1, 3 64
Príklad 228 202 26 2 4 Cl F N 3 d 2 S 554 15,9 5 6
Príklad 229 203 25 2 5 C J N .i 0 s 502^ 13,5 59 !
Príklad 230 204 2b 28 Cl U 2 436 13,7 5 9 ι
Príklad 231 205 C 25 H 25 Cl N 4043 513 13,9 54
Príklad 232 206 C 24 H 27 Cl P 3 N 3 O 4 S 546 13 37
Príklad 233 207 C 23 H 27 Br Cl N 3 O 4 S 558 -7,1 61
Príklad 234 208 C 23 H 27 Cl 2 N 3 0 4 S 512 27 66
Príklad. 235 209 C 23 H 26 CL 3 N 3 0 4 S 546 7,3 27
Príklad 236 213 C 24 H 26 Cl F 4 N 3 0 4 S 564 19,2 €8
Príklad 237 211 C 23 H 27 Cl 2 N 3 O 4 S 512 7,9 31
Príklad 238 212 C 23 H 28 Cl M 3 O 4 S 478 13,7 57
Príklad 239 213 C 23 H 27 Cl ÍJ 4 O 4 S 523 5, 5 38
Príklad 240
Príprava (R)-3-[N-{3-fluoro-5-(trífluormetyl)benzoyl)glycyl]amino-l-(3,5-dimetylizoxazol-4-ylmetyl)-pyrolidínu (zlúčenina č. 1191)
Roztok 3-fluor-5-(triflórmetyl)benzoylchloridu (0,058 mmol) v dichlórmetáne (1 ml) sa pridal k reakčnej zmesi (R)-l-(3,5-dimetyliyoxazol-4-ylmetyl)-3-(glycy)amino)pyrolidínu (0,050 mmol) a piperidínmetylpolystyrénu (58 mg) v chloroforme (0,2 ml) a dichlórmetánu (0,75 ml). Po miešaní zmesi počas 2 h pri laboratórnej teplote sa pridal metanol (1, 0 ml) a zmes sa nechala miešať ďalších 30 min. pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa naniesla na kolónu Varian SCX a premývala sa metanolom (16 ml). Produkt sa eluoval použitím 2N NH3 v CH3OH (6 ml) a po zakoncentrovaní sa získal požadovaný (R)-3-[N-(3-fluoro-5-(trifluormetyl)benzoyl}glycyl]amino-l -(3,5-dimetyl-izoxazol-4-ylmetyl)-pyrolidin (Zlúčenina č. 1191) (19,5 mg, 88 %: Čistota produktu sa určila pomocou RPLC/MS (100 %); ESI/MS m/e 443,2 (M++H, C20H22F4N4O3).
Príklady 241 až 265
Zlúčeniny podľa vynálezu sa syntetizovali metódami opísanými v príklade 240 použitím zodpovedajúcich reaktantov v danom poradí. V tabuľke 4 sú zhrnuté ESI/MS dáta a výťažky.
Tabuľka 4
Zlúč. Mol ektilový vzorec ESI/MS m/e Výtažok :mq) VýCažok %
Príklad 241 1192 C 20 H 22 F 4 N 4 O 3 443,2 19,2 87
Príklad 242 1193 C 20 H 23 F 3M4O4 441 17,5 79
Príklad 243 1194 C 21 H 22 F 6 N 4 0 3 493 20, 4 83
Príklad 244 1195 C 19 H 23 Er N 4 O 3 435 16, 8 77
Príklad 245 1196 Ľ 19 H 23 N 5 0 5 4 02,2 -6,2 81
Príklad 246 1197 C 20 H 22 F 4 N 4 O 3 443,2 1706 60
Príklad 247 1198 C 19 H 23 Cl N 4 O 3 391 16,5 84
Príklad 240 1199 0 20 H 26 N 403 371 16, 1 87
Príklad 249 1200 C 19 H 22 Cl 2 N 4 O 3 4 2 5 : 18 85
Príklad 250 1201 C 19 H 22 F 2X403 393 16, 6 Θ5
Príklad 251 1202 C 20 H 22 F 4 N 4 O 3 4 4 3,2 16,8 7 6
Príklad 252 1203 C 22 H 24 F 3 N 3 O 3 43 6,2 17.1 79
Príklad 253 1204 C 23 H 23 F 6 .X 3 0 2 488,2 18,1 74
Príklad 254 1205 C 21 H 24 Br N 3 O 2 4 30 l7,2 81
Príklad 255 1206 Ľ 21 H 24 N 404 397 16,2 82
Príklad 256 1207 C 22 H 23 F 4 N 3 O 2 4 38, 2 17,5 80
Príklad 257 1208 C 21 H 24 Cl N 3 0 2 386 15, 0 82
Príklad 253 1209 C 22 H 27 X 302 366 15, 7 86
Príklad 259 1210 C 21 H 23 Cl 2 N 3 O 2 420 17, G 85
Príklad 260 1211 C 21 H 23 F 2 N 3 O 2 388 16, 3 84
Príklad 261 1212 C 22 H 23 F 4X302 438, 17,4 80
Príklad 262 1213 C 24 H 24 Cl F 6 N 3 O 2 53ó, 2 24 90
Príklad 263 1214 O 23 H 24 Cl ť 4 N 3 O 3 485,2 22,2 91
Príklad 264 1215 C 22 H 24 Cl 3 X 3 O 2 467, 9 20,9 89
Príklad 265 1216 C 22 M 24 Cl F 2 N 3 O 2 436 19, 3 89
Príklad 266
Príprava (R)-l-(4-chlórbenzyl)-3-[N-{4-(dimetyl-amino)benzoylglycyl}amino]pyrolidmu (zlúčenina č. 952).
Na roztok (R)-l-(4-chlórbenzyl)-3-(glycylamino)pyrolidínu (13,8 mg, 0,052 mmol) v CHC13 (2 ml) sa pôsobilo Et3N (0,021 ml, 0,15 mmol), 4-(dimetylamino)benzoovou kyselinou (10 mg, 0,061 mmol), EDCI (10,2 mg, 0,053 mmol) a HOBt (7,5 mg, 0,055 mmol). Reakcia sa miešala pri laboratórnej teplote počas 16 h. Roztok sa premyl 2N vodným roztokom NaOH (2 ml x 2) a nasýteným roztokom NaCl (2 ml) a produkt sa sušil filtráciou cez PTFE membránou pomocou CH2C12 (3 ml). Zakoncentrovaním sa získal požadovaný produkt (zlúčenina č. 952) (24,9 mg, kvánt.): Čistota produktu sa určila pomocou RPLC/MS m/e 415,0 (M++H, C22H27C1N4O2).
Príklady 267 až 347
Zlúčeniny podľa vynálezu sa syntetizovali metódami opísanými v príklade 266 použitím zodpovedajúcich reaktantov v danom poradí. Na získanie požadovaných produktov sa použila extrakcia na tuhej fáze (kolóna Varian SCX) alebo chromatografia (HPLC-C18). V tabuľke 5 sú zhrnuté ESI/MS dáta a výťažky.
Tabuľka 5
Zlúč. č. Molekulový vzorec ESI/MS m/e Výťažok (ng) Výťažok %
Príklad 267 951 C 22 H 24 Cl N 3 O 4 430 26, 3 kvánt
Príklad 268 953 C 23 H 29 Cl N 4 O 2 429 28,8 kvánt.
Príklad 269 954 C 21 H 25 Cl N 4 O 2 4C1 27, 9 kvar.t
Príklad 270 955 C 22 H 27 Cl N 4 O 2 415 26, 8 kvánt
Príklad 271 956 C 21 H 24 Cl N 3 0 3 402 10, 3 51
Príklad 272 957 C 20 H 22 Cl N 3 0 3 388 1,4 7
Príklad 273 958 C 21 H 24 Cl N 3 0 3 402/5 1, 2 €
Príklad 274 959 C 22 H 25 Cl N 4 O 3 429/ 5 4,7 22
Príklad 275 960 C 23 H 27 Cl N 4 O 3 443 10, 9 49
Príklad 276 961 C 21 H 25 Cl N 4 0 2 401 28,4 kvánt
Príklad 277 962 C 22 H 27 Cl N 4 0 2 415 24, 9 kvánt
Príklad 278 963 C 21 H 24 Cl N 3 O 3 402 4,9 22
Príklad 279 964 C 22 H 29 Cl N 3 O 4 430 29, 5 kvánt
Príklad 280 965 C 23 H 26 Cl N 3 0 4 444 27, 2 kvánt
Príklad 281 956 C 22 H 24 Cl N 3 O 3 414 27 kvánt
'príklad 282 967 C 23 H 26 Cl N 3 O 3 4 8 27 kvánt
Príklad 283 968 C 22 H 23 Cl N 4 0 2 411 21,4 kvánt
Príklan 284 969 C 23 H 25 CÍ N 4 O 2 4 2 5 27, 6 kvánt
Príklad 285 970 C 22 H 27 Cl N 4 0 2 415 28, 6 kvánt
Príklad 286 971 C 23 H 29 Cl N 4 0 2 429 27, 9 kvánt
Príklad 287 972 C 20 H 23 Cl N 4 0 2 387 26, 2 kvánt
Príklad 2Θ8 973 C 21 H 25 Cl N 4 O 2 401 25, 8 kvánt
Príklad 289 979 C 20 H 23 Cl N 4 O 2 387 26, 6 kvánt
Príklad 290 975 C 21 H 23 Cl N 4 0 2 401 23, 2 kvánt
Príklad 291 975 C 22 H 23 Cl N 4 O 2 411 29, 2 kvánt
Príklad 292 977 C 23 H 25 Cl N 4 O 2 425 29, 5 kvánt
Príklad 293 973 C 20 H 21 Cl N 6 O 2 413 2,2 n
Príklad 294 979 C 21 H 23 Cl N 6 0 2 427 10, 2 43
Príklad 295 980 C 22 H 25 Cl N 4 O 3 429 28, 8 kvánt
Príklad 296 981 C 23 H 27 Cl N 4 O 3 443 11, 9 54
Príklad 297 982 C 22 H 27 Cl N 4 D 2 415 27, 9 kvánt
Príklad 296 983 C 23 H 29 Cl N 4 0 2 429, 5 28, 1 kvánt
Príklad 299 984 C 21 H 24 Cl N 3 O 3 402 27, 7 kvánt
Príklad 300 985 C 22 H 26 Cl N 3 O 3 416 28, 6 kvánt
Príklad 301 1149 C 21 H 28 N 304 401 15,5· 38
Príklad 302 1150 C 21 H 28 N 403 395 10, 9* 28
Príklad 303 1151 C 21 H 25 F 3 N 4 O 3 439 17,3* .39
Príklad 304 1152 C 21 H 24 F N 5 O 3 415 12,7* 30
Príklad 305 1153 C 21 H 24 Cl N 5 0 3 430 17,5* 41
Tabuľka 5 (pokračovanie)
Príklad 306 1154 C 22 H 27 N 503 410 20, 6* 50
Príklad 307 1155 C 19 H 23 F 3 N 4 S 2 429 13, 8* 32
Príklad 308 1156 C 21 H 30 N 404 403 17,7* 43
Príklad 309 1157 C 18 TI 24 N 4 0 3 409 12,6* 30
Príklad 310 1158 C H H 23 Cl 2 N 5 03 440 16, 9* 38
Príklad 311 1159 C 22 H 31 N 506 462 38,6* 85
Príklad 312 1160 C 2 0 M 76 Br N 5 0 .3 464 20, 4 45
Príklad 313 1289 C 23 H 27 N 504 403 5, Θ* 14
Príklad 314 1290 C 21 H 29 N 503 400 6,9* 17
Príklad 315 1291 C 24 H 28 N 402 405 22, 4 68
Príklad 316 1292 C 22 H 27 Br N 4 O 2 461 23, 8 15
Príklad 317 1293 C 22 H 23 Γ 4 N 3 C 2 430 20, S 59
Príklad 313 1294 C 22 H 23 F 4 N 3 O 2 43Θ 20,8 59
Príklad 319 1295 C 23 H 31 N 3 0 3 396 17,5 54
Príklad 320 1296 C 20 H 25 N 3 0 2 S 2 404 L8, 6 58
Príklad 321 1297 C 21 H 24 F 3 N 3 0 3 424 19,1 53
Príklad 322 1338 C 21 H 32 N 603 417 7, 4* 24
Príklad 323 1389 C 19 H 22 N 604 399 15,2 48
Príklad 324 1401 C 23 H 25 Cl N 4 0 2 425 8, 3* 16
Príklad 32S 1402 C 29 H 32 N 405 457 8, 3* 15
Príklad 326 1403 C 20 H 24 N 402 353 14, 8 52
Príklad 327 1404 C 20 H 24 N 402 353 17 60
Príklad 328 1405 C 21 H 26 N 4 O 2 S 399 17, 3 54
Príklad 329 1407 C 22 H 28 N 4 O 2 S 4L3 19, i 57
Príklad 330 1410 C 19 H 24 N 403 357 9,7» 59
Príklad 331 1769 C 22 H 26 Cl F 3 N 4 0 5 519 11, 6* 20
Príklad 332 1770 C 26 H 28 Cl 2 N S 0 4 559 13,1* 21
Príklad 333 1771 C 26 H 37 N 504 4 34 12,7* 23
Príklad 334 1772 C 28 H 39 N 504 510 5, 5* 9
Príklad 335 1773 C 28 H 3> N b O 4 509 6, 2* 11
Príklad 336 1774 C 28 H 34 N 606 551 13, 6* 22
Príklad 337 2039 C 19 E 24 N 402 341 5, 2* 14
Príklad 338 2040 C 22 E 27 N 304 393 2, 0* S
Príklad 339 2041 C 23 H 29 N 3 0 3 396 6, 2* 1S
Priklac 340 2042 C 25 H 37 N 302 413 2,6* 6
Príklad 341 2043 C 29 H 31 N 302 394 6, 8* 17
Príklad 342 2044 C 25 H 26 t3 4 0 4 449 6, 7* 16
Príklad 343 2045 C 26 H 29 Cl N 6 O 4 525 11,4* 19
Príklad 344 2046 C 27 H 32 N 604 S05 7,7* 13
Príklad 345 2047 C 28 H 32 N 404 489 10,0* 18
Príklad 346 2048 C 28 H 37 N 505 524 3, 7« 6
Príkíad 347 2049 C 28 H 37 N 504 509 5, 3· 9 _____________________________________________________________________________________________1
•Výťažok TFA soli
Príklad 348
Príprava (R)-1 -(4-chlórbenzyl)-3-[ (N-(2-amino-5-chlórbenzoyl)glycyl}amíno]pyrolidínu (zlúčenina č. 1084)
K roztoku (R)-l-(4-chlórbenzyl)-3-(glycylamino)pyrolidinu (0,050 mmol) v CHC13 (2 ml) sa pridala 2-amino-5-chlórbenzoová kyselina (0,060 mmol) a diizopropylkarbodiimid (0,060 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 15 h. Reakčná zmes sa naniesla na kolónu Varian SCX a premývala sa CH3OH (15 ml). Produkt sa eluoval použitím 2N NH3 v CH3OH (5 ml) a po zakoncentrovaní sa získal požadovaný (R)-l-(4-chlórbenzyl)-3-[{N-(2-amino-5-chlórbenzoyl)glycyl}amino]pyrolidín (zlúčenina č. 1084) (12,7 mg, 60 %): Čistota produktu sa určila pomocou RPLC/MS (87 %); ESI/MS m/e 421,0 (M++H, C20H22Cl2N4O2).
Príklady 349 až 361
Zlúčeniny podľa vynálezu sa syntetizovali podľa metód príkladu 348 s použitím zodpovedajúcich reaktantov v danom poradí. Ak zostával v reakčnej zmesi východiskový amín, na zmes sa nechal pôsobiť izokynatometylovaný polystyrén (50 mg) v CH3C1 (1 ml) pri laboratórnej teplote a následnou filtráciou a zakoncentrovaním roztoku sa získal požadovaný materiál. ESI/MS dáta a výťažky sú zhrnuté v tabuľke 6.
Tabuľka 6
Tabuľka 7 (pokračovanie)
1 zlúč. č. Molekulový vzorec ESI/MS rr,/e Výťažok Img) Výťažok i
Príklad 349 1065 C 20 H 22 Cl N 5 O 4 432 4, 1 19
Príklad 350 1086 C 20 H 23 Cl N 4 O 2 387 7, 9 41
Príklad 351 1067 C 22 H 23 Cl N 4 O 2 411 1S 73
.PríkLad 352 1088 C 18 H 20 Cl N 3 O 3 3 62 12, 9 71
'Príklad 353 1089 C 22 H 22 Cl F N 4 O 2 429 16 75
Príklad 354 109C C 22 H 26 Cl N 3 0 3 416 15, 8 76
Príklad 355 1091 C 21 H 24 Cl 2 N 4 O 2 435 10,9 50
Príklad 356 1092 C 21 H 24 Cl N 5 0 4 446 7, 9 35
Príklad 357 1093 C 21 H 25 Cl N 4 O 2 401 9, 5 47
Príklad 358 1094 C 23 H 25 Cl N 4 0 2 425 15,9 79
;Priklad 359 1095 C 19 H 22 Cl N 3 O 3 376 13, Ξ 72
IPríklad 360 í 1096 C23H24C1FN4O2 443 11,8 53
IPríklad 361 1097 C 23 H 28 Cl N 3 O 3 430 15,1 70
Príklad 362
Príprava (R)-1 -(4-chlórbenzyl)-3-[{N-(3-bróm-4-metylbenzoyl)glycyl)amino]pyr°lidlnu (zlúčenina č. 1098)
K roztoku (R)-l-(4-chlórbenzyl)-3-(glycylamino)pyrolidínu (0,050 mmol) v CHC13 (1,35 ml) a terc-butanolu (0,15 ml) sa pridala 3-bróm-4-metylbenzoová kyselina (0,060 mmol), diizopropylkarbodiimid (0,060 mmol) a HOBt (0,060 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 15 h. Reakčná zmes sa naniesla na kolónu Varian SCX a premývala sa CH3OH/CHC1, (12 ml). Produkt sa eluoval použitím 2N NH3 v CH3OH (5 ml) a po zakoncentrovaní sa získal požadovaný (R)-l-(4-chlórbcnzyl)-3-[{N-(3-bróm-4-etylbenzoyl)glycyl)amino]pyrolidín (zlúčenina č. 1098) (11,6 mg; 50 %). Čistota produktu sa určila pomocou RPLC/MS (94%); ESI/MS m/e (M++H, C21H23BrClN3O2).
Príklady 363 až 572
Zlúčeniny podľa vynálezu sa syntetizovali podľa metód príkladu 362 s použitím zodpovedajúcich reaktantov v danom poradí. Ak bolo treba, použila sa na získanie požadovaného produktu preparatívna TLC. ESI/MS dáta a výťažky sú zhrnuté v tabuľke 7.
Ako vedľajšie produkty daných reakcií sa získali nasledovné tri zlúčeniny: zlúčenina 1415, 1416 a 1417.
1419: 7, 9 mg, 38 % výťažok, ESI/MS m/e 419,0
(C20H23ClN4O2S).
1420: 7,1 mg, 36 % výťažok, ESI/MS m/e 399,2
(C21H26N4O2S).
1421: 7,4 mg, 37 % výťažok, ESI/MS m/e 404,2
(C19H25N5O3S).
Tabuľka 7
Zlúč. č. Molekulový vzorec ESI/MS m/e Výťažok Výťažok
(mg; %
Príklad 363 1099 C 20 H 20 Br Cl F N 3 0 2 470 3,1 13
Príklad 364 1100 C 20 11 2 6 Cl 2 F N 3 O 2 424 3,1 15
Príklad 365 1101 C 21 H 23 CL 1 N 3 O 2 512 12, 5 49
Príklad 366 1102 C 21 H 23 Cl N 404 431 7,7 36
Príklad 367 1103 C 22 H 26 Br N 302 446 13, 8 62
Príklad 368 1 1 04 C 21 H 23 Br F N 3 O 2 4 50 16, ó 79
Príklad 369 1105 C 21 H 23 Cl F N 3 0 2 404, 2 19, 7 73
Príklad 370 1 106 C 22 H 26 I N 3 O 3 192 18, 5 7 5
Príklad 371 .._ ... 1107 I J C 22 H 26 N 4 C 4 411,2 15, 2 74
1P r i klad 1 372 1108 C 20 H 25 Br N 4 C 3 449 12,8 5 /
Príklad 3 73 1109 C 19 H 22 Br F N 4 O 3 455 16,2 71
Príklad 3 7 4 1110 C 19 H 22 Cl F N 4 O 3 409, 2 ! H,4 70
Príklad 375 1111 C 20 H 25 N 4 O 3 497 17,9 72
Pr íklad 3/6 1112 C 20 H 36 N .5 O 5 416, 2 14, 9 72
Friklad 3 7/ 1113 C 23 K 27 Br Cl N 3 O 2 494 16,1 65
Pri klad 3/8 11 14 C 22 H 24 Br Cl F H 3 02 498 20,2 81
Príklad 379 1115 C 22 H 24 Cl 2 F N 3 0 2 452, 2 18, 6 82
Príklad 390 1116 C 23 H 27 Cl T N 3 O 2 539, 1 21,9 81
Pri klad Jdi 1117 C 23 R 27 Cl w 4 O 4 459, 2 18, 3 ei
Pri klad dtíľ 1171 C 21 H 23 Br Cl N 3 C 3 466 9, 9 21
Príklad 383 1172 C 22 H 23 Cl N 4 O 3 427, 2 16, 1 75
Príklad 384 1173 C 2.3 H 25 Cx N 4 O 3 441,2 22, 8 kvánt
Pri klad 3ŕ?5 1 1 74 C 20 H 22 Cl F N 4 O 2 405,2 21,4 kvánt
Príklad 396 1175 C 22 H 26 Br N 3 0 2 445 15, 8 71
Príklad 38/ 117 6 C 23 H 26 N 0 3 407,2 17, 6 87
Príklad 38B 1177 C 24 H 22 N 0 3 421,2 20,2 96
Príklad J39 12 79 C 21 H 25 F N 4 O 2 385 16,2 84
Príklad 390 1179 C 21 H 25 N 5 O 4 412, 2 2, 3 11
Príklad 391 118C C 23 H 26 N O 2 391 21,6 j kvánt
Príklad 392 1181 C 20 H 25 3r M 4 0 3 451 20, 1 j 9
Príklad 393 1182 C 21 H 25 N 3 4 412, 2 13, 3 65
Príklad 394 1183 C 22 H 27 N 0 4 426, 2 20, 9 98
Pri klad 395 1184 C 19 H 24 N 5 0 3 390 20 kvánt
Pi L klad 396 1185 C 19 H 24 A F O 5 417, 2 18, 2 87
Friklad 397 11 86 C 21 H 25 X ΰ 3 396, 2 17, 6 89
Príklad 398 1187 C 23 H 27 Br Cl N 3 C 2 494 22,1 90
iŕríklad 499 1188 C 24 H 27 -.1 4 0 3 455, 2. 17,2 •»6
jPrí klad 400 118 9 C 25 H 29 Zl 4 C 169, 2 21, 1 90
iprí lad 401 1190 C 22 H 26 Cl F N 4 0 2 433, 2 20, 4 94
Príklad 4 32 1217 C 21 H 20 C.I F 3 N 3 O 2 474 38, 5 81
Príklad 403 1219 C 21 H 23 Cl F N 3 O 2 404,2 35,6 08
Príklad 404 1219 C 32 H 23 CL 2 M 3 O 2 420 3, 7 9
Príklad 40b 122C C 20 H 22 CL N 4 O 2 513 53 kvánt
Príklad 406 1221 C 20 H 21 Cl F 2 N 4 0 2 423 39,7 92
Príklad 407 1222 C 19 H 23 Cl N 4 0 2 375, 2 33, 6 SO
Príklad 408 122'3 C 26 H 26 Cl N 3 O 2 S 49B 43,7 86
Príklad 409 1224 C 20 H 21 CL N 4 O 5 433 4 9,6 9
Príklad 410 1225 C 22 H 23 CL 3 N 3 0 2 454, 2 13,4 41
Príklad I 411 1226 C22 H 26 F K 3 0 2 389 17, 1 45
Príklad 412 1227 C 22 H 25 CL N 3 0 2 400, 2 17, 5 44
'Príklad- 413 414 1228 C 21 tí 25 I N 4 0 2 493 2 3,3 4 7
Príklad 1229 C 21 K 24 F 2 N 4 0 2 403,2 18, 4 46
Príklad 415 1230 C 20 H 26 N 4 O 2 355,2 15,7 44
Príklad 416 1231 C 27 H 29 hl 3 O 2 S 476 23, 9 88
Príklad 417 1232 C 21 H 24 N 4 O 5 413 19,9 96
Prik.ad 418 1233 C 20 H 22 CL F 3 N 4 U 3 459 19,4 8 5
Príklad 419 1234 C 20 H 25 F N 4 O 3 3B9 17, 8 92
Príklad 420 1235 C 20 H 25 Cl N 4 0 3 504, 2 18,7 92
Príklad 421 1 236 C 19 H 24 I N 5 0 3 496 23, 9 96
Pri.<_ad 422 123 C 19 H 23 F 2 N 5 0 3 4C8, 2 19 93
Friklad 423 1238 C 18 H 25 N 5 O 3 360 16,3 91
Príklad 424 1239 C 25 H 28 N 4 O 3 S 41,2 21, 4 89
Príklad 425 1240 C 19 H 23 N 5 O 6 418 19, 8 95
Príklad 426 1241 C 23 H 24 Cl 2 F 3 M 3 0 3 502 22, 5 90
Pri kiac 427 1242 C 23 H 27 Cl F N 3 C 2 432, 2 21, 2 98
Príklad 428 1243 Ľ 23 H 27 Cl 2 N 3 O 2 448 21, 6 96
Pri klad 429 1244 C 22 H 25 Cl I N 4 O 2 541 26, 4 98
Pri klaa 430i 1245 C 22 H 25 Cl F 2 N 4 O 2 451 21, 3 94
P r í k i a c. 431i 1246 C. 21 H 27 Cl N 4 0 2 403,? 19, 4 96
Príklad 432 1247 C 22 tí 25 CL H 3 O 2 S 524 24,7 99
Príklad 433 1248 C 22 H 25 Cl N 4 0 5 461 20, 7 9C
Príklad 434 1249 C 20 H 20 Cl 2 N 4 0 1 451 7, 4 33
Príklad 435 1250 C 21 H 23 Cl N 4 0 4 431,2 15, 5 72
Príklad 436 1251 C 19 H 22 Cl N 5 O 5 436 22, 9 kvánt
Príklad 4 37 1252 C. 23 H 2 8 Cl N 3 0 2 414, 2 17, 9 86
Príklad 438 1253 C 24 H 31 N J O 2 394, 2 15, 8 ac
Príklad 439 1254 C 22 H 3C M 4 O 3 399, 2 17, 3 07
Tabuľka 7 (pokračovanie)
Tabuľka 7 (pokračovanie)
Príklad 440 i 1255 C 20 H 22 Br N 4 0 2 467 21, 3 91
Príklad 441 1256 C 21 H 2b Br N 4 □ 445 20, 7 93
Príklad 442 1257 C 19 H 24 Br N 5 O 450 21, 8 97
Príklad 443 1258 C 21 H 2b Cl N 9 O 401,2 19,1 90
Príklad 444 1259 C 19 H 24 C1 N 5 0 406 20,1 93
Príklad 44b 1260 C 23 H 29 N O 3 396,2 16, 8 85
Príklad 446 1261 C 23 H 30 Cl N 3 C 432,2 19,8 92
Príklad 44? ; 1262 C 24 1 i.i N 3 O 3 412,2 17, 9 85
Príklad 448 1263 C 22 H 32 N 4 O 4 417,2 18,7 90
Príklad 449 1264 C 20 H 2b Cl N 3 O 452,2 29,1 kvánt
Príklad 450 1265 C 26 H 29 N 3 O 3 432,2 18,1 84
Príklad 4 51 1266 C 24 H 2B N 4 0 4 437,2 19, 3 88
Príklad 452 1267 c 23 H 22 CL F 3 N 4 O 3 495,2 20, 6 83
Príklad 453 1268 c 21 H 23 Cl 2 N 3 O 3 436 17,5 80
Príklad 454 1269 c 20 H 21 Br Cl N 3 0 3 468 19,2 82
Príklad 455 1270 c 20 H 21 Cl 2 N 3 0 3 422,2 17,3 82
Príklad 456 1271 c 20 H 20 Cl F N 4 0 4 435 17,1 79
Príklad 4 57 1272 c 29 H 25 F 3 N 4 0 3 4?5,2 21,7 91
Príklad 458 1273 c 22 H 26 C.l N 3 0 416,2 17,8 86
Príklad 159 1274 c 21 H 24 Br N 3 0 448 ’-9, 5 97
Pri k Jari 460 1275 r-'- 21 H 24 Cl N 3 0 402,2 16,7 83
Príklad 461 1276 21 H 21 ρ· N 4 0 415,2 .18,1 87
Príklad 462 1277 c 22 H 24 3 N 5 0 4 480,2 20, 3 85
P-íklad 463 1278 c 20 H 25 CL N 0 4 421,2 1Θ, 6 88
Príklad 464 1279 c 19 H 23 Br N 0 4 451 21,3 94
Príklad 465 1280 c 1 9 H 23 CL N 0 4 407,2 19,1 94
Príklad 466 1281 c 19 H 22 K 0 S 420, 2 19, I 91
Príklad 46? 1282 2b H 26 Cl F N 4 0 J 423,2 25 96
Príklad 468 1283 c 23 H 2/ Cl 2 N 3 0 3 464,2 12, 2 53
Príklad 469 1284 c 22 H 2b Br Cl N 3 0 3 496 29,1 97
Pri klad 470 1285 c 22 H 2b Cl 2 N 3 0 3 4 5C, 2 21,8 97
Príklad 4ΊΙ 1321 c 20 « ZO Br CL N 3 0 2 486 5, L 2 L
Príklad 472 1322 c 21 H 23 Cl 2 N 3 0 2 42C 10,5 50
Príklad 473 1323 c 20 H 20 Cl 2 N 3 0 2 532 7, L 27
Príklad 474 1324 c 21 H 24 Cl N 3 0 402,2 22,2 kvánt
Príklad 4 /5 1325 c 27 H 26 Cl K 3 0 476 22,2 93
Príklad 4?6 1326 c 20 H 21 Cl I N 3 0 3 514 26, 9 kvánt
Príklad 477 1327 c 21 H 2b Cl N 0 401,2 24,2 kvánt
Príklad 478 1323 c 21 H 23 Br C L N 3 0 2 466 23,1 99
Pri klad 479 1329 c 22 H 26 Cl N 3 0 400, 2 16, 4 82
PrÍK.aa 4tíU 1330 c 21 tí 23 Cl I N 3 0 2 512, 2 20, a 81
Príklad 481 1331 c 2i H 24 N 3 0 3 382,2 19, 6 kvánt
Príklad 482 1332 c 22 H 24 N 3 O 3 456,2 21,1 93
Prik.ad 483 1333 c 21 24 N 0 494 25, 3 kvánt
Prik.ad 484 1334 c 22 22 N 4 0 2 381,2 19 kvánt
Príklad 485 1335 c 19 H 22 Br Cl N 4 0 3 471 25, 8 kvánt
Príklad 486 1336 c 20 H 25 Cl N 0 405,2 18,5 91
Príklad 467 1337 c 1 9 H 22 r.i T M 4 0 3 517 23, 1 89
Príklad 488 1338 c 2 0 H 26 N 4 O 4 387, 2 20, 6 kvánt
Príklad 489 1339 c 19 H 28 N 4 O 4 461,2 23, 7 kvánt
?r íklad 490 1340 c 1 9 23 N 0 499 28,2 kvánt
Pri klad 491 1341 c 20 26 N 4 0 4 306 20, 5 kvánt
Frí k i ad 4 92 1342 c 22 1 24 Br Cl 2 N 3 0 2 514 27, 2 kvánt
Príklad 493 1343 c 23 H 2 Cl 2 K 3 0 2 448 21, 4 95
Pri kl ad 494 1344 - 22. H 24 “1 2 N 3 0 2 560 27 96
PrikLad 495 1345 - 23 H 28 01 N 3 C 3 430,2 2308 kvánt
Príklad 496 1346 c 22 1 2b CL 1 N 3 0 3 592 29, 4 kvánt
Príklad 49/ 1347 c 19 H 22 CL N 3 C 2 S 392 16, 9 43
Príklad 498 1348 c 20 H 2 5 N 3 O 2 S 372,2 6, 9 19
Príklad 499 1349 c 18 H 24 N 4 O 1 S 377,2 3, 1 43
Príklad 500 1330 c 21 H 2b ,1 N 3 C 2 5 420 13 62
Príklad 5C1 1351 c 22 H 24 Br Cl N 4 0 3 509,2 5 10
Príklad 5C2 1352 c 23 H 27 Br N 4 C 3 489, 2 3, 6 15
Príklad 5C3 1353 c 21 H 26 Br N b C 4 494 2, e 11
Príklad 504 1354 c 24 H 28 9r :i N 4 0 3 537,2 5, 2 19
Príklad 50b 1355 c 21 H 22 _1 N b C 2 412 25, 5 kvánt
Príklad 506 1356 c 22 H 2b N b C 2 392 16, b 84
Príklad 50 / 1357 c 20 H 24 N 6 C 3 397,2 19, 9 kvánt
Príklad 503 1358 23 H 26 Cl N 5 0 2 440, 2 21,8 99
Príklad bU9 1368 C 21 H 20 Cl 2 N 3 0 474 18,4 78
Príklad bil) 1369 24 H 24 Cl F 6 I N 3 0 568 24, 1 85
Príklad bil 13?0 18 H 19 Br CL N 3 0 2 S 458 19, 4 05
Príklad 512 1371 26 H 26 Cl N 3 0 4 S 512, 2 22, 1 86
Príklad 513 1372 26 H 26 Cl N 3 0 2 49Θ 19, 1 85
Príklad 514 1373 C 22 K 23 Cl F 3 W 3 0 2 459, 2 16,2 71
Ipríklaď blb 1374 25 H 27 F 5 I N 3 0 4 548, 2 22, 1 81
Príklad 516 1375 c 19 H 22 Br N 3 0 2 S 436 17,1 78
Príklad 517 1376 c 27 H 29 3 0 4 S 492 19, 9 79
Príklad 518 1377 *7 27 H 29 N 3 0 2 428, 2 1 B, 1 85
Príklad 519 137 8 C 2U H 22 Cl K 3 N 4 C 2 459 17, 3 75
Príklad 5ZG 1379 23 H 25 F 6 1 N 4 0 5 553, 2 21 76
Príklad 521 1380 17 21 Br N 4 0 3 S 443 16, 4 M
Príklad 522 1381 25 28 N 0 5 S 497 18,9 79
Pri 1 ad S23 1382 c 2 b H 28 N 0 3 433, 2 17,3 80
Prik.ad 524 1383 23 24 ci F 3 N 3 0 2 502 20 80
Prik.ad bZb 1384 C 20 23 Br Cl M 3 O 2 S 486 21 87
Príklad 526 1385 c 28 H 30 01 3 0 4 590,2 23,8 88
Príklad 527 1386 C 28 H 30 CL 3 0 2 470 20 84
Príklad 528 1411 C 22 H 24 CL N 4 C 463 0,4 2
Príklad 529 1412 23 .4 27 CL N 4 0 2 443 1. 3 6
Príklad 530 1413 c 21 2 b Cl N 5 0 4 443 1,1 5
PríkLaa l 531 1414 24 23 CL N 4 C 491 0, 8 3
Príklad 532 1415 C 21 .4 22 Cl 5 0 2 S 444 6,8 31
Príklad 533 1416 22 2b N 0 2 S 429 4, 8 23
Príklad 534 1417 30 H 24 0 3 S 429,2 9,5 21
Príklad 535 1410 c 23 M 26 Cl tír S 0 2 S 472 10, 4 44
PrikLad 53b 1423 z / 26 Cl N 3 0 3 476 23, 9 kvánt
Príklad 53 / 1424 c 2 7 K 29 N 0 4 5 456,2 28 97
PrikLad 538 1425 c 2 6 ti 28 N 0 4 461,2 22, 3 kvánt
Príklad 539 142 6 c 29 H 30 Cl N 3 0 2 509,2 26, 8 64
Príklad 540 1383 21 H 22 Cl F 3 M 4 0 2 455 14, 6 74
Príklad 541 1584 c 21 H 22 Cl F 3 N 4 0 3 471 17, 4 69
Príklad 542 1585 c 19 H 20 Br C i N 4 0 453 15, 6 11
Príklad 543 1586 c 19 H 20 Cl N 4 0 4C7, 2 2,3 66
Príklad 544 1587 c 26 H 26 Cl N 3 0 3 4 64 15, 4 77
Príklad 54b 1 588 c ZO 23 Cl N 4 0 2 387 14. 8 51
Príklad 546 1589 c 22 H 2b N 4 0 435, 2 11, 1 12
Príklad 54 / 1590 c 20 H Zo N 4 0 451,2 16, 3 71
Príklad 54« 1591 c 20 H 23 Br N 4 0 2 433 15, 9 81
Príklad 549 1592 2'J H 23 Cl N 4 0 2 387 15, 6 67
Príklad 550 _____________ 1593 27 29 0 3 1 444,2 14, 8 74
Príklad 551 1594 c: 2 0 24 N 5 0 440,2 16, 2 68
Príklad 552 1595 20 H 24 N 5 0 4 456,2 15,4 72
Príklad 553 1596 c 18 H 22 Br N 5 0 3 436 15, 6 73
Príklad 554 1597 c 18 H Z2 Cl N b C 3 391, 8 14,4 7]
Príklad 555 1598 c 2$ H 28 N 0 4 449,2 15, 9 85
Príklad 556 1599 c 19 H 25 N C· 3 372,2 15, 8 72
Príklad bb / 1606 c 21 H 21 CL ť' 3 N 3 0 2 S 472 17 68
Príklad 558 1607 c 21 H 21 Cl 3 N 3 0 2 S 452,2 15, 3 70
Príklad 559 1608 c 20 H 23 N 4 0 457,2 15,9 76
Príklad 56C 1660 21 H 22 Br 3 N 4 0 2 501 19 63
Príklad 561 1661 c 21 H 22 Br F 3 N 4 0 3 517 16,2 65
Príklad 562 1662 c 20 H 21 Br 2 N 4 0 2 469 15,1 62
Príklad 563 1663 c 20 H 22 Br Cl N 4 0 457 14,5 28
Príklad 564 1692 c 20 H 23 Br N 3 0 514 7, 3 7Θ
Príklad 565 1693 c 22 H 2b N 4 0 2 417 16,2 kvánt
Príklad 566 1 €94 c 22 H 21 N 4 0 2 399 21,8 kvánt
Príklad 56i 1695 c 22 H 21 Br N 4 0 2 459 24,5 kvánt
Príklad 568 1696 c 22 H 27 N 4 0 2 507 27,4 kvánt
Príklad 569 1 697 22 B 27 Cl N 4 0 2 419 22,1 kvánt
Príklad 570 1698 c 23 H 21 F N 4 0 3 465 29, 3 kvánt
Príklad 571 1699 c 23 27 F N 4 0 2 449 25,3 kvánt
Príklad b 1’2 1700 c 22 25 Br Cl N 3 0 2 480 17,8 79
Napríklad zlúčenina č. 1583 poskytovala nasledovné NMR spektrá: ’H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,64 - 1,72 (m, 1H), 2,20 - 2,30 (m, 1H), 2,41 - 2,51 (m, 2H), 3,59 (dd, J=15,4, 12,9 MHz, 2H), 3,94 (s, 2H), 4,35 - 4,41 (m, ]H), 6,82 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,29 (s, 4H), 7,40 (dd, >8,6, 1,7 Hz, 1H), 7,85 (d, J=0,96 Hz, 1H).
Reakčný príklad 4
Príprava (S)-3-[N-{3(trifluormetyl)benzoyl}glycyl]aminopyrolidínu
Suspenzia (S)-l-(4-chlórbenzyl)-3-[N-(3(trifluormetyl) benzoyl)glycyl]aminopyrolidínu (2,93 g, 6,66 mmol) a Pd(OH)2 v 5 % HCOjH/metanolu (70 ml) sa miešala pri 60 °C počas 3 h. Pd katalyzátor sa odfiltroval cez Celíte a filtrát sa zakoncentroval. K zakoncentrovanému zvyšku sa pridal 2N vodný roztok NaOH (100 ml) a zmes sa extrahovala etylacetátom (100 ml x 3). Spojené extrakty sa premyli soľným roztokom, vysušili pomocou bezvodného síranu sodného, prefiltrovali a zakoncentrovali. Po chromatografii na stĺpci (SiO2, AcOEt/MeOH/Et3N = 85/10/5-60/30/5) sa získal (S)-3-[N-{3(trifluormetyl)benzoyl}glycyl]ammopyrolidín (1,70 g, 81 %) vo forme oleja: ‘H-NMR (270 MHz, CDC13) δ 1,76 (d, J=7,3 Hz, 1H), 2,07 - 2,25 (m, 1H), 2,81
- 2,98 (m, 2H), 3,02 - 3,11 (m, 2H), 4,12 (s, 2H), 4,41 (br, 1H), 6,90 (br, 1H), 7,45 (br, 1H), 7,58 (dd, >7,3 Hz, 1H), 7,77 (d, >7,3 Hz, 1H), 8,02 (d, J=7,3 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H); ESI/MS m/e 316,0 (M++H, C14H16F3NjO2).
(R)-3-[N-(3(Trifluormetyl)benzoyl}glycyl]aminopyrolidín sa tiež pripravil pomocou opísanej metódy a zodpovedajúceho reaktantu: 1,49 g, 68 %; produkt poskytoval rovnaké 'H NMR a ESI/MS spektrá, aké boli zistené pre (S) izomér.
(R)-3-[N-{2-Amino-5-(trifluormetyl)benzoyl}glycyl]aminopyrolidín sa tiež pripravil pomocou opísanej metódy a zodpovedajúceho reaktantu: 316 mg, 93 %; ESI/MS m/e 331, 2 (M++H, C14H17F3N4O2).
(R)-3-[N-(2-(terc-Butoxykarbonylamino)-5-(trifluormetyl)benzoyl)glycyl]aminopyrolidin sa tiež pripravil pomocou opísanej metódy a zodpovedajúceho reaktantu: kvánt.; ‘H NMR (CDClj, 400 MHz,) δ 1,51 (s, 9H), 1,60 - 1,70 (m, 2H), 2,10 - 2,25 (m, 1H), 2,80 - 2,88 (m, 1H), 2,89 -
- 2,98 (m, 1H), 3,04 - 3,18 (m, 2H), 4,05 (d, >4,9 Hz, 2H), 4,43 (br, 1H), 6,15 (br, 1H), 7,03 (br, 1H), 7,32 (d, >9,3 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,42 (d, >9,3 Hz, 1H).
Príklad 573
Príprava (R)-3-[ {N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-5-trifluormetyl-benzoyl) glycyl} amino]-1 -(4-chlórbenzyl)pyrolidínu
K roztoku (R)-l-(4-chlórbenzyl)-3-(glycylamino)pyrolidínu (5,0 g, 18,7 mmol) v dichlórmetáne (100 ml) sa pridal Et3N (2,9 ml, 20,5 mmol), 2-(terc-butoxykarbonylamino)-5-trifluormetyl)-benzoová kyselina (6,27 g, 20,5 mmol), EDCI (3,9 g, 20,5 mmol) a HOBt (2,8 g, 20,5 mmol). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc. Potom sa do reakčnej zmesi pridal roztok 2N NaOH (80 ml) a zmes sa extrahovala dichlórmetánom. Extrakt sa vysušil pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltroval a odparil sa. Po chromatografii na stĺpci (SiO2, hexán/etylacetát 1/1-1/4) sa získal požadovaný produkt (R)-3-[(N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-5-trifluormetyl-benzoyl)glycyl}amino]-l-(4-chlórbenzyljpyrolidín (9,41 g, 91 %) ako biela amorfná tuhá látka: ESI/MS m/e 555,2 (M++H, C26H30ClFjN4O4).
Referenčný príklad 5
Príprava (R)-3-[{N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-5-trifluormetylbenzoyl)glycyl}amino]pyrolidinu
Zmes (R)-3-[(N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-5-trifluormetylbenzoyl)glycyl}amino]-l-(4-chlórbenzyl)pyrolidínu, (6,3 g, 11,4 mmol), Pd(OH)2 (1,68 g), HCO2H (3/7 ml) a metanolu (80 ml) sa miešala pri 50 °C cez noc. Po ochladení reakčnej zmesi na laboratórnu teplotu sa odfiltroval Pd katalyzátor cez Celíte a filtrát sa zakoncentroval. Po chromatografii na stĺpci (SiO2, AcOEt/MeOH = 5/1-4/1) sa získal (R)-3-[(N-(2-(terc-butoxykarbonyIamíno)-5-trifluormetyl-benzoyl)glycyl}amino]pyrolidín (4,42 g, 90 %) ako biela tuhá látka: ‘H NMR (CDClj, 400 MHz,) δ 1,48 (s, 9H), 2,0 - 2,4 (m, 2H), 3,42 - 3,71 (m, 5H), 4,00 - 4,22 (m, 2H), 4,56 (br, 1H), 7,48 (d, >9,0 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,17 (br, 1H), 8,33 (d, >9,0 Hz, 1H), 8,45 (br, 1H).
Príklad 574
Príprava (S)-l-benzyl-3-[N-{3-(trifluormetyl)benzoyl}glycyljaminopyrolidínu (zlúčenina č. 239)
Roztok (S)-3-[N-(3-(trifluormetyí)benzoyl) glycyl]aminopyrolidinu (0,060 mmol) v CH3CN (1,1 ml) a (piperidínmetyl)polystyrénu (2,6 - 2,8 mmol/g, 30 mg) sa pridal k roztoku benzylbrómidu (0,50 nmol) v CHjCN (0,4 ml). Reakčná zmes sa miešala pri 45 °C počas 5 h. Po ochladení reakčnej zmesi na laboratórnu teplotu sa živica odstránila filtráciou a filtrát sa zakoncentroval. Rezíduum sa rozpustilo v CII3CN (1,0 ml) a pridal sa fenylizokyanát (0,008 ml, 0,05 nmol). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 1 h a potom sa naniesla na kolónu Varian SCX, ktorá sa premývala CH3OH (15 ml). Produkt sa z kolóny eluoval použitím 2N NH3 v CH3OH (6 ml) a po zakoncentrovani sa získal požadovaný produkt (S)-l-benzyl-3-[N-(3-(trifluormetyl)benzoyl}glycyl]aminopyrolidin (zlúčenina č. 239) (9,0 mg, 44 %). Čistota produktu sa určila pomocou RPLC/MS (99 %); ESI/MS m/e 406,0 (M++H, C21H22F3NjO2).
Príklad Príprava (R)-1 -(4-butylbenzyl)-3-[N-{3-trifluormetyl) benzoyl)glycyl} amino]pyrolidínu (zlúčenina č. 1648)
K zmesi (R)-3-[N-(3-(trifluormetyl)benzoyl)glycylJaminopyrolidínu (0,050 mmol), 4-butylbenzaldehydu (0,18 mmol), NaBH3CN (0,23 mmol) a metanolu (1,85 ml) sa pridá kyselina octová (0,060 ml). Reakčná zmes sa mieša pri 60 °C počas 12 h. Po ochladení reakčnej zmesi na laboratórnu teplotu sa reakčná zmes naniesla na kolónu Varían SCX, ktorá sa premývala CHjOH (15 ml). Produkt sa z kolóny eluoval použitím 2N NHj v CHjOH (5 ml) a po zakoncentrovaní sa získal žiadaný produkt (R)-l-(4-butylbenzyl)-3-[N-{3-trifluormetyl)benzoyl)glycyl}amino]pyrolidín (zlúčenina č. 1648) (20,6 mg, 89 %): Čistota produktu sa určila pomocou RPLC/MS (99 %); ESI/MS m/e 462,2 (M++H, C2JHjoF3N302).
Príklady 576 až 738
Zlúčeniny podľa vynálezu sa syntetizovali podľa metód v príkladoch 574 až 565 použitím zodpovedajúcich reaktantov v danom poradí. Ak bolo treba, použila sa na získaní požadovaného produktu preparatívna TLC alebo HPLC-C18. ESI/MS dáta a výťažky sú zhrnuté v tabuľke 8.
Tabuľka 8
Tabuľka 8 (pokračovanie)
Príklad 575 Zlúč. č. Molekulový vzorec ESI/MS m/c Výťažok (mg) Výťažck %
240 C 21 H 21 F 4 N 3 O 2 424 10,2 48
Príklad 577 241 C 21 h 21 Cl F 3 N 3 O 2 440 12,1 55
Príklad “57Θ1 242 C 21 26 Cl F 3 N 3 O 2 479 13,9 59
Príklad 57 9 243 C 21 26 Cl F 3 N 3 0 2 474 13, 8 56
Príklad 580 244 C 22 24 N 3 O 2 420 13,1 62
Príklad 581 245 C 21 21 N 3 O 2 424 11,9 56
Príklad 582 246 C 21 H 21 Cl F 3 N 3 0 2 440 8,5 39
Príklad 583 247 C zl H 29 Cl F 3 N 3 O 2 479 10,5 44
Príklad 584 248 C 22 H 24 Cl 3 N 3 O 3 436 11 51
Príklad 585 249 C 22 H 21 Cl 6 N 3 O 2 474 12,8 54
Príklad 586 2 50 C 22 H 24 N 3 0 2 420 11 52
Príklad 587 251 C 21 H 21 b' N 3 O 2 424 13,5 64
Príklad 588 252 C 22 H 24 F N 3 O 3 436 11,8 54
Príklad 589 253 C 22 H 24 F N 3 O 2 420 11,1 53
Príklad 590 254 C 21 H 20 Cl F 3 N 3 0 4 485 2,9 10
Príklad 591 255 C 21 H zl F 3 Ň 4 O 4 451 12,2 54
Príklad 592 256 C 21 H 21 F N 4 O 4 451 11,4 51
Príklad 5 93 257 C 22 H 21 F N 3 O 2 474 11, 1 47
Príklad 594 258 C 24 H 2b F N 3 O 4 47B 15, 3 64
Príklad 595 259 c 22 H 23 Cl F 3 N 3 O 2 423 6,4 31
Príklad 596 260 c 21 H 20 Cl F 3 N 3 O 2 474 12,1 51
Príklad 597 261 c 22 H 21 Cl F 6 N 3 0 2 474 13. 6 57
Príklad 598 262 u 21 H 21 Br F 3 N 3 O 2 484 15, 2 él
PľÍKláČ 599 263 c 21 H 21 Br F 3 N 3 O 2 484 14,5 60
Príklad 600 264 2 27 H 2b F N 3 0 3 498 9,3 37
Príklad 601 265 z 21 H 21 Br F 3 N 3 O 2 489 11,6 46
Príklad 602 266 c 22 H 22 F N 3 0 4 450 B,9 40
(príklad 503 267 c 22 H 24 F N 3 O 3 436 10,3 47
^Príklad 604 260 23 25 F 3 N 4 O 3 463 6, 3 27
Príklad 605 269 c 22 H 24 F 3 N 3 O 4 S 484 8 33
Príklad 60 6 270 c 23 H 24 F 3 N 3 O 4 442 8, 8 38
Príklad 607 271 c 21 W 20 F .b M 3 β 2 442 6, 1 28
Príklad 608 272 c 21 22 F 3 N 3 O 3 422 13,6 59
Príklad 609 273 c 22 H 21 F 3 N 4 O 2 431 12, 6 59
Príklad 610 274 C 22 H 21 F 3 N 4 O 2 431 7, 7 36
Príklad 611 275 C 22 H 21 F 3 N 4 O 2 431 12,7 59
Príklad 612 276 21 H 20 F 5 N 3 0 2 442 11,7 53
Príklad 613 277 27 H 26 F 3 N 3 O 2 482 9, 5 39
Príklad 614 278 C 23 W 24 F 3 N 3 0 4 464 13 56
Príklad i 615 279 C 22 H 21 F 5 N 3 O 3 490 10,4 42
(Príklad 616 280 C 22 21 F 6 N 3 O 3 490 12 49
Príklad 617 281 C 22 H 22 F 3 N 3 O 4 450 4, 9 22
Príklad 618 282 c 25 H 30 F 3 N 3 0 2 462 12 52
Príklad 619 283 c 20 H 23 F 3 N 4 O 3 425 8, 1 38
Príklad 620 284 c 27 H 25 Cl F 3 N 3 O 2 516 4,9 19
Príklad 621 1 265 ' c 21 H 22 F 3 N 3 O 2 406 9,8 24
Príklad 622 286 c 21 H 21 F 4 N 3 O 2 424 4,5 21
Príklad 623 287 r 21 H 21 Cl •r 3 N 3 O 2 440 5,8 26
Príklad 62 4 288 c 21 H 20 Cl 2 F 3 N 3 C 2 474 8,1 39
Príklad 625 289 c 21 H 26 Cl 2 F 3 H 3 0 2 474 8 34
Príklad 626 290 c 22 H 24 F 3 N 3 O 2 420 6 28
Príklad 627 292 c 21 H 21 F 4 N 3 O 2 424 ¢,2 29
Príklad 628 292 21 H 21 Cl F 3 N 3 O 2 440 4, 5 20
Príklad 629 293 c zJ H 29 Cl 2 F 3 N 3 O 474 5,1 22
Príklad 630 294 c 22 H 24 Cl F 3 N 3 O 3 436 4,2 19
(Príklad 6 J! 295 c 22 H 21 Cl F 6 N 3 0 2 474 6 25
Príklad 1 632 296 c 22 H 24 F 3 M 3 0 2 42 0 4, 3 21
Príklad 633 297 C 21 H 21 F 3 N 3 0 2 424 3,2 39
Príklad 63 4 298 C 22 H 24 F 3 N 3 0 2 436 12,2 56
Príklad 635 299 C 22 H 24 F 3 N 3 0 2 420 B, 1 39
Príklad bJfi 300 C 21 H 20 Cl F 3 N 4 0 4 485 13,7 57
Príklad 63 : 301 C 21 H 21 3 N 9 0 4 451 15,1 67
Príklad 638 332 C 21 H 21 -r 3 N 4 0 4 451 16,6 74
Príklad Ó39 303 C 22 H 21 6 N 3 0 2 479 12,6 53
Príklad o4U 304 C 24 H 26 F 3 N 3 0 4 476 14,5 61
Príklad ó41 305 C 22 H 23 Cl F 3 N 3 C 2 420 8,4 37
Príklad 542 306 C 21 H 20 Cl 2 F 3 N 3 0 2 4 74 13,5 57
Príklad 643 307 C 22 H 21 Cl F 6 M C 2 474 3, 7 16
Príklad 644 308 C 21 H 21 Br F 3 N 3 G 2 489 7,2 30
Príklad 645 309 C 21 H 21 Br F 3 N 3 C 2 484 6,7 28
Príklad b46 310 C 27 H 26 3 N 3 0 3 498 4,2 17
Príklad 64' 311 C 21 H 21 Br F 3 N 3 0 2 484 6, 3 26
Príklad b48 312 C 22 H 22 3 N 3 0 4 450 2, 9 11
Príklad 649 313 C 22 H 24 F 3 N 3 0 3 436 1,9 9
Príklad 660 314 C 23 H 24 F 3 N 4 0 3 463 5 22
Príklad 661 315 C 22 H 24 F 3 K 3 0 4 s 484 2, 5 10
Príklad b62 316 C 23 H 24 3 K 3 0 4 464 3,3 14
Príklad b53 317 C 21 H 20 F 5 N 3 0 2 442 4,5 20
Príklad 664 318 C 21 H 22 F 3 N 3 0 3 422 7,9 34
Príklad bbb 319 C 22 H 21 F 3 N 4 0 2 431 6,5 30
Príklad 656 320 C 22 H 21 F 3 N 4 0 2 431 14,2 66
Príklad 66/ 321 C 22 H 21 F 3 N 4 0 2 431 14, 9 69
Príklad 658 322 C 21 H 20 5 N 3 0 2 442 13,6 62
E',riklad bb‘J 323 C 27 R 26 ľ 3 N 3 0 2 482 3, 9 16
Príklad bbU 324 C 23 H 24 F 3 N 3 □ 4 464 15,2 66
Príklad 661 325 C 22 H 21 5 N 3 0 3 490 16, 1 66
Príklad 663 226 C 22 H 21 5 N 3 0 3 ľ 490' 13,6 5 6
Príklad 1 663 327 C 22 H 22 3 N 3 0 4 450 5,4 24
IľríkLad 664 328 C 25 H 31 F 3 N 3 0 3 462 10, 9 47
•Príklad 665 329 C 20 H 25 F 3 N 4 0 2 425 12 57
Príklad 666 986 C 27 H 25 Cl N 9 0 3 516 1,5 6
Príklad 6 67 1118 C 28 K 21 F 3 N 4 0 2 525 2i , 5 62
Príklad bb8 1119 C 22 H 24 F 3 N 3 0 3 452 16, 9 57
Príklad 669 1120 C 23 H 26 F 3 N 4 0 4 466 20,5 67
Príklad 670 1121 C 22 H 23 F 3 N 3 0 2 465 16, 8 55
Príklad bJl. 1122 C 28 H 36 F 3 N 3 0 3 504 21 63
príklad b i4 1123 C 25 H 23 Br N 3 0 5 534 26, 6 75
Príklad 673 1124 C 19 H 19 F 3 N 3 0 4 441 21,3 73
Príklad 6/4 1133 C 23 H 26 F 3 467 33, 6 89
Príklad t>75 1134 C 24 H 28 F 3 N 3 0 5 496 34,8 82
Príkí ad 6/6 1135 C 22 H 21 F' 3 N 4 0 6 495 32, ô 7i
Príklad 67 ; 1136 C 23 H 24 F 3 N 3 0 5 480 36, 6 89
Príklad 676 1137 C 22 H 21 Br F 3 N 3 0 4 529 30, B 69
Príklad 5/9 1138 C 24 H 26 F 3 N 3 0 2 446 32, 7 96
Príklad 580 1139 C 22 H 24 F 3 N 3 0 2 420 18, 6 51
Príklad 581 1140 C 21 H 20 F 3 N 5 0 6 496 20, 5 49
Príklad 582 1141 C 25 H 24 F 3 N 3 0 2 456 22,5 58
Príklad 683 1142 C 25 H 24 F 3 N 3 0 2 456 21,6 55
Príklad 684 1143 C 35 H 34 F 3 N 3 0 4 618 27,3 53
Príklad btíb 1144 C 23 H 26 F 3 N 3 0 4 466 25, 5 64
Príklad 686 1145 C 23 H 25 F 3 N 4 0 6 511 38 88
E'riklad 68 * 1146 C 28 H 28 F 3 N 3 0 3 512 38,3 09
Príklad 688 1147 C 23 H 25 F 3 N 4 0 3 463 27,1 62
Príklad b»9 1148 C 27 H 26 F 3 N 3 0 2 482 22,4 57
Príklad 690 1161 C 22 H 24 F 3 N 3 0 4 4 $2 13,5 5Θ
Príklad 691 1162 C 24 H 20 F 3 N 3 C 3 464 16,7 70
Príklad 692 1163 |C 22 H 23 F 3 N 3 0 3 454 15,8 68
Tabuľka 8 (pokračovanie)
Príklad 693 1164 C 23 26 F N O 450 15,7 69
Pri klad 694 2165 C 23 H 24 F .3 H 0 464 16,3 68
Príklad 695 1166 C 22 H 23 Br O 3 5L3 15 57
Príklad 696 1168 C 1 / H 1 / Cl O 2 S 448 6,9* 23
Príklad 697 1169 C 20 22 F 3 N 0 3 S 470 1,7* 6
Príklad 698 117C 22 II 22 F J N o 2 446 2, 3‘ 6
Príklad 699 1286 c 26 J3 F 3 0 J 507 25, 3’ 51
Príklad 700 1287 c 21 20 F ô 6 496 4* g
Príklad 701 1288 c 22 24 ŕ' 3 0 4 452 3, 6* 13
Príklad 702 1298 c 23 H 25 Br F N 3 0 4 544 28,4 kvánt
Príklad 703 1299 c 24 H 28 F N C 496 1,4 6
Príklad 704 1300 c 23 H 26 c 466 7, 3 33
Príklad 705 1301 c 24 28 N 0 b 496 12,6 53
Príklad 706 1302 c 24 28 F N 464 24,5 kvánt
Príklad 707 1303 c 23 H 2b Br F N D 4 54 4 22,2 86
Príklad 708 1304 c 29 H M) N G 54 2 28,6 kvánt
Príklad 709 1305 c 26 26 F N O 486 35, 5 kvánt
Príklad 710 1306 c 24 H 28 F N 0 480 8,1 35
Príklad 711 1307 c 23 H 26 F N 0 5 482 27,9 kvánt
Príklad 712 1308 c 23 H 24 F N 0 3 44B 5, 9 28
Príklad 713 1309 c 23 H 25 F 3 O 4 592 24 85
Príklad 714 1310 c 22 H 24 F 3 N O 4 4S2 3, 4 16
Príklad 715 1311 c 22 H 22 N O 450 3, 4 16
Príklad 716 1312 c 21 H 21 N 3 O 2 532 18, 1 72
Príklad 717 1313 c 21 21 Br F N 3 O 2 484 17, 4 76
Príklad 718 1314 c 19 H 19 F N 0 9 s 457 16, 8 77
Pr í klad 7’9 1315 c 20 H 22 N 0 4LO 13, 6 70
Príklad -kO 1316 c 22 H 20 Cl N 3 O 2 508 1Θ, 6 77
Príklad 721 1317 c 21 H 20 Cl 3 bi 4 0 4 485 17 M
Príklad 722 1318 c 21 H 20 Cl F N 3 O 2 458 17 78
Príklad 723 1319 c 21 H 20 Cl 4 N 3 c 2 458 17, 6 81
Príklad 724 1320 c 21 H 20 Br F 4 N D 2 502 19. 5 77
Príklad 725 1380 c 26 H 32 F N 3 2 476 16,1
PríkLac 726 1391 c 23 H 26 N 0 434 20 /6
Pri klad 727 1392 c 22 H 23 Cl 3 N O 2 459 20 67
Príklac 728 1393 c 23 H 26 N 0 2 434 20,1 70
Príklad 729 1394 22 H 2.i N 4 0 465 18.4 60
Príklad 730 1395 23 H 24 N 0 432 21, 4
Príklad 131 1396 c 26 i 2b ľ N 3 0 2 470 20, 4 66
Príklad /32 1397 c 21 4 20 Br 2 3 N O 2 562 14, 5 54
Príklad 7 33 1398 c 22 4 22 Cl 2 F 3 N 3 0 2 488 10, 8 47
Príklad 734 1399 c 22 4 22 Cl 2 F 3 N 3 O 2 488 9, 4 90
Príklad 735 1400 c 22 ti 23 CL 3 X 3 O 2 454 19, 1 88
Príklad 736 1614 c 22 4 21 F 6 N 3 0 3 S 506 24,2 96
Príklad /3/ 2050 c 20 rl 22 F 3 N 3 0 2 S 426 6 30
Príklad /38 2051 c 21 4 23 F 3 bl 4 0 2 421 6,5 32
‘Výťažok TFA soli
Príklady 739 až 748
Zlúčeniny podľa vynálezu sa syntetizovali podľa metód príkladu 738 použitím zodpovedajúcich reaktantov v danom poradí. Ak bolo treba, použila sa na získaní požadovaného produktu preparatívna TLC. ESI/MS dáta a výťažky sú zhrnuté v tabuľke 9.
Tabuľka 9
Zlúč. č. Molekulový vzorec ESI/MS m/e Výťažok (mg) Výťažok
Príklad 739 1650 21 H 28 F 2 N 3 0 2 448 20, 4 91
Príklad 740 1706 C 23 H 25 ? 3 N 4 O 3 4 63, 2 3, 7 n
Príklad 741 1707 C 22 H 25 F 3 N 4 O 2 S 4 67 10, 2 29
Príklad ^42 1700 C 23 H 27 F 3 N 3 O 2 449,2 11,4 34
Príklad 743 1709 C 24 H 29 F 3 N 4 O 2 463, 2 15,2 44
Príklad 744 1775 C 22 H 25 F3 N 4 O 3 467, 2 9, 2 26, 3
Príklad 745 1776 C 22 H 25 r 3 N 4 O 4 467,2 8, 9 25, 4
Príklad 746 17.97 C 24 H 29 F 3 N 4 O 2 463, 2 5, 6 16, 1
Príklad 747 1802 C 23 H 27 F 3 N 4 0 4 481,2 11,7 32,5
Príklad 748 1803 C 22 H 25 F 3 N 4 0 3 451,2 9, 6 28,4
Príklad 749
Príprava (R)-3-[ {N-(2-amino-5-trifluormetoxybenzoyl) glycyl}amino]-l-(3-hydroxy-4-metoxy-benzyl)pyrolidínu (zlúčenina č. 1896)
K zmesi (R)-3-[N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-5-(trifluormetoxy)benzoyl)glycyl]aminopyrolidínu (0,050 mmol), 3-hydroxy-4-metoxybenzaldehydu (0,060 mmol), NaBH3CN (0,15 mmol) a metanolu (1,3 ml) sa pridá kyselina octová (0,050 ml). Reakčná zmes sa miešala pri 60 °C počas 8 h. Po ochladení reakčnej zmesi na laboratórnu teplotu sa reakčná zmes naniesla na kolónu Varian SCX, ktorá sa premývala CH3OH (10 ml). Produkt sa z kolóny eluoval použitím 2N NH3 v CH3OH (5 ml) a zakoncentroval sa. K výslednému produktu sa pridala 4N HCI v 1,4-dioxánc a reakčná zmes sa nechala miešať pri laboratórnej teplote do rána. Zakoncentrovaním a použitím preparatívnej TLC sa získal žiadaný produkt (R)-3-[(N-(2-amino-5-trifluormetoxybenzoyl)gl ycyl} amino] -1 -(3 -hydroxy-4-metoxybenzyljpyrolidín (zlúčenina č. 1896)(9,1 mg, 38 %); Čistota produktu sa určila pomocou RPLC/MS (93 %); ESI/MS m/e 483,0 (M++ H, C22H25FN4O5).
Príklady 750 až 757
Zlúčeniny podľa vynálezu sa syntetizovali podľa metód príkladu 749 použitím zodpovedajúcich reaktantov v danom poradí. ESI/MS dáta a výťažky sú zhrnuté v tabuľke 10.
Tabuľka 10
Príklad ‘/50 Zlúč. č. Molekulový vzorec ESI/MS m/e Výťažok Výťažok
1897 C 22 H 25 F 3 N 4 0 3 S 483 22,7 99,1
Príklad 751 1898 C 23 H 21 F 3 N 4 0 3 465 12,2 52,5
Príklad 752 1899 C 24 H 29 F 3 N 4 O 3 479 14, 4 60,2
Príklad 753 1900 C 22 H 25 F 3 N 4 0 5 4B3 2, 6 10,8 6C, 6
Príklad 754 1901 C 29 H 29 F 3 N 4 O 3 479 14,5
Príklad 755 1202 C 23 H 25 F 3 N 4 0 4 479 12 50,2
Príklad 756 1915 C 23 i 27 F 3 N 4 0 5 467, 2 2,5 ó, 7
Príklad 757 1216 C 22 H 25 F 3 N 3 0 4 46/, 2 3,1 8,9
Príklad 758
Príprava (R)-3-[{N-(2-amino-5-trifluormetyl)benzoyl) glycyl}amino]-l-(4-vinylbcnzyl)pyrolidinu (zlúčenina č. 1701)
Zmes (R)-3-[{N-(2-amino-5-trifluormetyl)benzoyl)glycyl}amino]pyrolidínu (0,050 mmol), 4-vinylbenzylchloridu (9,9 mg, 0,065 mmol), piperidínmetylpolystyrénu (60 mg), acetonitrilu (1,0 ml) a chloroformu (0,30 ml) sa nechala miešať pri 50 °C počas 12 h. Po ochladení reakčnej zmesi na laboratórnu teplotu sa reakčná zmes naniesla na kolónu Varian SCX, ktorá sa premývala CH3OH (15 ml). Produkt sa z kolóny eluoval použitím 2N NH3 v CH3OH (5 ml) a zakoncentrovaním sa získal žiadaný produkt (R)-3-[(N-(2-amino-5-trifluormctyl)bcnzoyI)glycyl}amino]-l-(4-vinylbenzyljpyrolidínu (zlúčenina č. 1701) (19,6 mg, 88 %): Čistota produktu sa určila pomocou RPLC/MS (92 %); ESI/MS m/e 547,2 (M++H, C23H25C1N4O2).
Príklady 759 až 762
Zlúčeniny podľa vynálezu sa syntetizovali podľa metód príkladu 758 použitím zodpovedajúcich reaktantov v danom poradí. Ak bolo treba, použila sa na získaní požadovaného produktu preparatívna TLC. ESI/MS dáta a výťažky sú zhrnuté v tabuľke 11.
Tabuľka 11
Zlúč. č. Molekulový vzorec ESI/MS m/e Výťažok (mg) Výtažok %
Príklad 759 1702 C 22 H 25 F 3 N 4 0 3 451,2 5,3 29
Príklad 760 1703 C 22 H 23 F 3 N 4 O 9 465,2 5 22
Príklad 761 1704 C 21 H 23 F 3 N 4 O 3 437,2 20,9 96
Príklad 762 1705 C 21 H 21 Cl 2 F 3 N 4 O 2 489,2 9,3 38
Príklad 758
Príprava (R)-3-[ {N-(2-amino-5-(trifluormetoxy)benzoyl)glycyl}amino]-l-(2,4-dichlórbenzyl)pyrolidínu (zlúčenina č. 1905)
Zmes (R)-3-[ {N-(2-amino-5-trifluormetoxy)benzoyl)glycyl}amino]pyrolidínu (0,050 mmol), 2,4-dichlórbenzylchloridu (0,060 mmol), piperidinmetylpolystyrénu (60 mg), acetonitrilu (0,8 ml) a chloroformu (0,50 ml) sa nechala miešať pri 60 °C počas 12 h. Po ochladení reakčnej zmesi na laboratórnu teplotu sa reakčná zmes naniesla na kolónu Varian SCX, ktorá sa premývala 50 % CHC13/CH3OH (10 ml). Produkt sa z kolóny eluoval použitím 2N NH3 v CH3OH (5 ml) a zakoncentroval sa.
K výslednému materiálu sa pridala 4N HCI v 1,4-dioxáne (2 ml) a zmes sa nechala miešať cez noc pri laboratórnej teplote. Zakoncentrovaním a preparatívnou TLC sa získal požadovaný produkt (R)-3-[{N-(2-amino-5-(trifluormetoxy)benzoyl)glycyl}amino]-l-(2,4-dichlórbenzyl)pyrolidín (zlúčenina č. 1905) (17,6 mg, 70 %): Čistota produktu sa určila pomocou RPLC/MS (93 %); ESI/MS m/e 505,0 (M++H, C21H2IC12N4O3).
Príklady 764 až 770
Zlúčeniny podľa vynálezu sa syntetizovali podľa metód opísaných v príklade 763 použitím zodpovedajúcich reaktantov v danom poradí. Ak bolo treba, použila sa na získaní požadovaného produktu preparatívna TLC. ESI/MS dáta a výťažky sú zhrnuté v tabuľke 12.
Tabuľka 12
Zlúč. č. Molekulový vzorec ESI/MS m/e Výťažok !mg) Výťažok %
Príklad 765 1906 C 22 H 23 F 3 N 9 O 5 481 9, 4 39,1
Príklad 76S 1907 C 21 H 23 F 3 N 4 0 4 453 7,5 33,2
Príklad 766 190Θ C 22 H 25 F 3 N 4 0 4 467 7, 7 33
Príklad 767 2180 C 22 H 24 Cl F 3 N 4 0 2 469 1, 3 26
Príklad 768 2181 C 23 H 25 F 3 N 60 3 491 4, 3 52
Príklad 769 2182 C 19 H 22 F 3 N 5 O 2 S 442 51
Príklad 770 1909 C 23 H 25 F 3 N 4 0 3 463 8, 7 37, 6
Príklad 771
Príprava (R)-3-[{N-(2-amino-5-trifluormetoxybenzoyl)glycyl}amino]-l-(2-amino-4-chlórbenzyl)pyrolidínu (zlúčenina č. 1921)
Zmes (R)-3-[{N-(2-amino-5-trifluormetoxybcnzoyl)glycyl}amino]pyrolidínu (0,050 mmol), 4-chlóro-2-nitrobenzylchloridu (0,050 nmol), piperidinmetylpolystyrénu (60 mg), acetonitrilu (1,0 mi) a chloroformu (0,70 ml) sa nechala miešať pri 50 “C cez noc. Po ochladení reakčnej zmesi na laboratórnu teplotu sa reakčná zmes naniesla na kolónu Varian SCX, ktorá sa premývala 50 % CHC13/CH3OH (10 ml). Produkt sa z kolóny eluoval použitím 2N NH3 v CH3OH (5 ml) a zakoncentroval sa.
K vzniknutému produktu sa pridal etanol (3 ml) a 10 % Pd-C (15 mg). Zmes sa nechala miešať počas 1, 5 hod pri laboratórnej teplote pod H2. Filtráciou, zakoncentrovaním a preparatívnou TLC sa získal požadovaný produkt (R)-3-[{N-(2-amino-5-trifluormetoxybenzoyl)glycyl}amino]-l-(2-amino-4-chlórbenzyl) pyrolidín (zlúčenina č. 1921) (2,2 mg, 6 %): Čistota produktu sa určila pomocou RPLC/MS (81 %); ESI/MS m/e 486,2 (M++H,
C21H23C1F3N5O3).
Príklad 772
Príprava (R)-3-[ {N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl)glycyl}amino]-l-(4-bróm-2-fluorbenzyl)pyrolidínu (zlúčenina č. 1920)
K zmesi (R)-3-[{N-(2-terc-butoxykarbonylamino-5-trifluormetylbenzoyl)glycyl}amino]pyrolidínu (0,050 nmol), 4-bróm-2-fluorbenzalaldehydu (15 nmol), metanolu (1,5 ml) a kyseliny octovej (0,016 ml) sa pridal NaBH3CN (0,25 nmol) v metanole. Zmes sa nechala miešať pri 50 °C cez noc. Po ochladení reakčnej zmesi na laboratórnu teplotu sa reakčná zmes naniesla na kolónu Varian SCX, ktorá sa premývala CH3OH (5 ml x 2). Produkt sa z kolóny eluoval použitím 2N NH3 v CH3OH (5 ml) a zakoncentroval sa.
Vzniknutý produkt sa rozpustil v metanole (0,25 ml) a počas 5 hod pri laboratórnej teplote, filtrovala sa a zakoncentrovala sa. Vzniknutý produkt sa rozpustil v metanole, naniesol sa na stĺpec Varian SCX a kolóna sa premývala CH3OH (5 ml x 2). Produkt sa z kolóny eluoval použitím 2N NH3 v CH3OH (5 ml) a zakoncentroval sa. Vzniknutý produkt sa rozpustil v etylacetáte (0,5 ml), naniesol sa na kolónu Varian Si a eluoval sa pomocou zmesi etylacetát/metanol = 5 : 1 (6 ml), zakoncentrovaním sa získal požadovaný produkt (R)-3-[{N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl)glycyl}amino]-l-(4-bróm-2-fluorbenzyl)pyrolidínu (zlúčenina č. 1920) (16, 0 mg, 31 %): Čistota produktu sa určila pomocou RPLC/MS (99 %); ESI/MS m/e 517,0 (M++H, C21H21BrF4N4O2).
Príklady 773 až 793
Zlúčeniny podľa vynálezu sa syntetizovali podľa metód opísaných v príklade 772 použitím zodpovedajúcich reaktantov v danom poradí. Ak bolo treba, použila sa na získaní požadovaného produktu preparatívna TLC. ESI/MS dáta a výťažky sú zhrnuté v tabuľke 13.
Tabuľka 13
Zlúč. č. Molekulov ESI/MS m/e Výťažok ímgl Výťažok %
Príklad 773 2083 C 22 H 24 Br F 3 N 4 0 4 545, 2 2,9 11
Príklad 774 2084 C 23 H 27 F 3 N 4 0 5 497, 2 5,1 21
Príklad 7?5 2085 C 22 H 25 F 3 N 4 0 4 467, 2 3,1 13
Príklad 776 2066 C 21 H 22 Cl F 3 N 4 0 3 471 4,6 20
Príklad 777 2087 C 23 H 28 F 3 N 5 O 2 464, 2 5, 6 24
Príklad 778 2088 C 25 H 32 F 3 N 5 0 2 492, 2 5, 9 24
Príklad 779 2089 C 21 H 21 F S N 4 0 2 457,2 4,5 20
Príklad 780 2090 C 27 H 27 F 3 N 4 O 3 513, 2 31
Príklad 781 2118 C 21 H 23 F 3 N 4 0 4 453, 1 2,7 12
Príklad 782 2119 C 21 H 23 F 3 N 4 0 4 453, 1 9,3 19
Príklad 703 2121 C 22 H 25 F 3 N 4 0 4 467 1,2 2
Príklad 784 2122 C 21 H 21 Cl F 4 N 4 O 2 472, 9 13, 1 28
Príklad 785 2123 C 22 H 22 F 3 N 5 0 6 510, 1 13, 1 51
Príklad 7Θ6 2124 C 21 H 21 F 3 N 5 O 4 500, 1 15, 6 62
Príklad 797 2125 C 22 H 24 F 3 N 5 0 S 496 16 65
Príklad 798 2126 C 22 H 24 F 3 N 5 O 4 480,1 15, 6 65
Príklad 789 2137 C 22 H 24 Cl F 3 N 4 O 2 469, 2 2, 6 11
Príklad 790 2138 C 26 H 29 F 3 N 6 □ 2 515, 3 25,1 98
Príklad 791 2139 C 20 H 24 Cl ľ 3 N 6 O 2 473, 2 25 98
Príklad 792 2149 C 21 H 22 F 3 N 5 0 5 482, 3 4,9 34
Príklad 793 2157 C 22 H 25 F 3 N 4 O 3 451,2 15, 5 70
Príklad 794
Príprava (R)-3-[ {N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl)glycyl}amino]-l-(2,4-dimetoxypyrimidin-5-ylmetyl)pyrolidínu (zlúčenina č. 2175) (R)-3 -[(N-(2-Amino-5 -trifluormetylbenzoyl)gl ycylJ aminojpyrolidinu (17,2 mg, 0,040 mmol) sa rozpustil v THF (1 ml)a pridal sa 2,4-dimetoxy-5-pyridinkyrboxyldehyl (6,7 mg, 0,004 mmol). Potom nasledovalo pridávanie triacetoxyborohydridu sodného (12,7 mg, 0,06 mmol) a ľadovej kyseliny octovej (2,4 mg, 0,04 mmol). Reakčná zmes sa nechala miešať pri laboratórnej teplote počas 24 h a potom sa odparila. Vzniknutý produkt sa rozpustil v dichlórmetáne (1 ml) a premyl sa IN roztokom NaOH (1 ml). Získaná organická fáza sa odparila a pridala sa kyselina trifluoroctová v dichlórmetáne (1 ml). Zmes sa nechala reagovať 1 h pri laboratórnej teplote, potom sa odparila. Produkt sa vyčistil pomocou LC/MS a získal sa požadovaný produkt (R)-3-[{N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl)glycyl}aminoJ-l-(2,4-dimetoxypyrimidin-5-ylmetyl)pyrolidín (zlúčenina č. 2175) (18, 6 mg, 78 %): Čistota produktu sa určila pomocou RPLC/MS (98 %); ESI/MS m/e 483 (M++H, C21H25F3N6O4).
Príklady 795 až 803
Zlúčeniny podľa vynálezu sa syntetizovali podľa metód opísaných v príklade 794 použitím zodpovedajúcich reaktantov v danom poradí. Ak bolo treba, použila sa na získanie požadovaného produktu preparatívna TLC. ESI/MS dáta a výťažky sú zhrnuté v tabuľke 14.
Tabuľka 14
Zlúč. č. Molekulový vzorec ESI/MS m/e Výťažok (mg) Výťažok1 %
Priklac 795 2165 C 18 H 21 ľ 3 N 6 O 2 411 2 27
Príklad 796 2166 C 18 H 20 P 3 N 6 O 2 S 428 9,9 66
Príklad 797 2167 C 24 H 25 F 3 N 6 O 2 487 15. 1 73
Príklad 798 2169 C 29 H 29 F 3 N 4 O 2 463 1,2 24
Príklad ^99 2170 C 26 H 25 Cl F 3 N b 0 2 520 6 40
Príklad 800 2171 C 19 H 23 F 3 N 6 O 2 425 16, 8 88
Príklad 801 2174 C 23 H 24 Br F 3 N 4 O S 2 591 5, 3 53
Príklad 902 2178 C 25 H 28 F 3 N 5 O 4 518 5, 4 62
Príklad 803 2179 C 25 H 23 F 3 _ N 5 O 3 502 6, 3 60
Príklad 804
Príprava (R)-l-(2-amino-4,5-metyléndioxybenzyl)-3-[|N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl)glycyl} aminojpyrolidinu (zlúčenina č. 2127)
Zmes (R)-3-[{N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl)glycylj amino]-1 -(4,5-metyléndioxy-2-nitrobenzyl)pyrolidínu (30,5 mg), 10 % Pd-aktivovaného uhlíka (6 mg) a metanolu (3 ml) sa nechala miešať pod vodíkovou atmosférou pri laboratórnej teplote počas 10 h. Pd katalyzátor sa odstránil filtráciou cez Celíte a filtrát sa zakoncentroval. Extrakcia na tuhej fáze (Bond Elute SI, 20 % metanol/AcOEt) poskytla (R)-1 -(2-amino-4,5-metyléndioxybenzyl)-3-[(N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl) glycyl)amino]pyrolidín (zlúčenina č. 2127) (21,9 mg, 76 %): Čistota produktu sa určila pomocou RPLC/MS (95 %); ESI/MS m/e 4 80 (M++H, C22H24F3N5O4).
Príklady 805 až 806
Zlúčeniny podľa vynálezu sa syntetizovali podľa metód opísaných v príklade 804 použitím zodpovedajúcich reaktantov v danom poradí. Ak bolo treba, použila sa na získanie požadovaného produktu preparatívna TLC. ESI/MS dáta a výťažky sú zhrnuté v tabuľke 15.
Tabuľka 15
I- ' Zlúč. Molekulový v ESI/MS m/e Výťažok (mg) Výťažok i
Príklad 805 2128 C 22 H 26 F 3 N 5 O 3 466 8,6 30
Príklad 806 2129 C 22 H 26 F 3 N S O 2 450, 1 13, 1 37
Príklad 807
Príprava (R)-l-(3-amino-4-chlórbenzyl)-3-[{N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyljglycyl} aminojpyrolidinu (zlúčenina č. 2132)
Zmes (R)-3-[{N-(2-amino-5-trifluormetyIbenzoyl)glycyl]amino]-l-(4-chlór-3-nitrobenzyl)pyrolidínu (32,6 mg), 10 % Pd-aktivovaného uhlíka (8 mg) a etylacetátu (2,7 ml) sa nechala miešať pod vodíkovou atmosférou pri laboratórnej teplote počas 15 h. Pd katalyzátor sa odstránil filtráciou cez Celíte a filtrát sa zakoncentroval. Extrakcia na tuhej fáze (Bond Elute SI, 20 % metanol/AcOEt) poskytla (R)-l-(3-amino-4-chlorbenzyl)-3-[{N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl)glycyl}amino]pyrolidín (zlúčenina č. 2132) (10,5 mg, 34 %); Čistota produktu sa určila pomocou RPLC/MS (84 %); ESI/MS m/e 470 (M++H, C21H23F3N5O2).
Príklad 808
Príprava (R)-1 -(2-amino-4,5-metyléndioxybenzyl)-3-[(N-(2-terc-butoxykarbonylamino)-5-trifluormetylbenzoyl)glycyl}amino]pyrolidínu
K zmesi (R)-3-[{N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-5-trifluormetylbenzoyljglycyl} aminojpyrolidinu (0,150 mmol), 4,5-metyléndioxy-2-nitrobenzaldehydu (0,45 mmol), metanolu (4,5 ml) a kyseliny octovej (0,048 ml) sa pridal NaBH3CN (0,75 mmol) v metanole (1,5 ml). Reakčná zmes sa nechala miešať pri 50 °C cez noc. Po ochladení reakčnej zmesi na laboratórnu teplotu sa reakčná zmes naniesla na kolónu Varian SCX, ktorá sa premývala CH3OH. Produkt sa z kolóny eluoval použitím 2N NH3 v CH3OH a zakoncentrovaním vznikol (R)-3-[{N-(2-terc-butoxykarbonylamino)-5-trifluormetylbenzoyl)glycyl}amino]-l-(4,5-metyléndioxy-2-nitrobenzyl)pyrolidín.
Zmes zo vzniknutého (R)-3-[{N-(2-terc-butoxykarbonylamino)-5-trifluormetylbenzoyl)glycyl}amino]-l-(4,5-metyléndioxy-2-nitrobenzyl)pyrolidínu, 10 % Pd na aktívnom uhlí (22 mg) a metanolu (3 ml) sa nechala miešať cez noc pri laboratórnej teplote pod vodíkovou atmosférou. Pd katalyzátor sa odfiltroval a filtrát sa zakoncentroval. Získal sa požadovaný produkt (R)-l-(2-amino-4,5-metyléndioxybenzyl)-3-[{N-(2-terc-butoxykarbonylamino)-5-trifluormetylbenzoyljglycyljaminojpyrolidín (81,7 mg, kvánt.): Žiadny vedľajší produkt nebol na TLC pozorovateľný.
Zlúčeniny (R)-l-(3-amino-4-metoxybenzyl)-3-[{N-(2-terc-butoxykarbonylamino)-5-trifluormetylbenzoyl)glycyljaminojpyrolidín a (R)-l-(3-amino-4-metylbenzyl)-3-[!N-(2-terc-butoxykarbonylamino)-5-trifluormetylbenzoyl)glycyl}amino]pyrolidín sa syntetizovali pomocou metód opísaných v príklade 808 použitím uvedených reaktantov v danom poradí.
(R)-l-(3-Amino-4-metoxybenzyl)-3-[(N-(2-terc-butoxykarbonylamino)-5-trifluormetylbenzoyl)glycyl}amino]pyrolidín: 101 mg, kvánt.; žiadny vedľajší produkt nebol v TLC pozorovaný.
(R)-1 -(3-Amino-4-metylbenzyl)-3-[(N-(2-terc-butoxykarbonylammo)-5-trifluormetylbenzoyl)glycyl}amino]pyrolidín: 97,2 mg, kvánt.; Žiadny vedľajší produkt nebol v TLC pozorovaný.
Príklad 809
Príprava (R)-l-(3-amino-4-chlórbenzyl)-3-[ ]N-(2-terc-butoxykarbonylamino)-5-trifluormetylbenzoyl)glycyl}amino] pyrolidínu
K zmesi (R)-3-[{N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-5-trifluormetylbenzoyl)glycyl}amino]pyrolidinu (0,150 mmol), 4-chlór-3-nitrobenzaldehydu (0,45 mmol), metanolu (4,5 ml) a kyseliny octovej (0,098 ml) sa pridal NaBH3CN (0,75 mmol) v metanole (1,5 ml). Reakčná zmes sa nechala miešať pri 50 °C cez noc. Po ochladení reakčnej zmesi na laboratórnu teplotu sa reakčná zmes naniesla na kolónu Varian SCX, ktorá sa premývala CH3OH. Produkt sa z kolóny eluoval použitím 2N NH3 v CH3OH a zakoncentrovaním vznikol (R)-3-[{N-(2-terc-butoxykarbonylamino)-5-trifluormetylbenzoyl)glycyl}amino]-l-(4-chlór-3-nitrobenzyljpyrolidín.
Zmes zo vzniknutého (R)-3-[{N-(2-terc-butoxykarbonylamino)-5-trifluormetylbenzoyl)glycyl}amino]-l-(4-chlór-3-nitrobenzyl)pyrolidínu, ktorý sa pripravil opísaným spôsobom, 10 % Pd na aktívnom uhlí (22 mg), etylacetátu (2,7 ml) a metanolu (3 ml) sa nechala miešať počas 15 h pri laboratórnej teplote pod vodíkovou atmosférou. Pd katalyzátor sa odfiltroval a filtrát sa zakoncentroval. Tým sa získal požadovaný produkt (R)-l-(3-amino-4-chlórbenzyl)-3-[{N-(2-terc-butoxykarbonylamino)-5-trifluormetylbenzoyl)glycyl}amino]pyrolidín (89,7 mg, kvánt.): Žiadny vedľajší produkt nebol na TLC pozorovateľný.
Príklad 810
Príprava (R)-l-(3-amino-4-hydroxybenzyl)-3-[{N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl)glycyl}amino]pyrolidínu (zlúčenina č. 2187)
Roztok (R)-1 -(3-amino-4-metylbenzyl)-3 - [ {N-(2-terc-butoxykarbonylamino)-5-trifluormetylbenzoyl)glycyl] aminojpyrolidínu (20 mg), ktorý sa pripravil metódou opísanou v príklade 808 v 4N HCI v dioxáne (2,0 ml) sa miešal pri laboratórnej teplote cez noc. Potom sa roztok zakoncentroval, rezíduum sa rozpustilo v metanole a zmes sa naniesla na kolónu Varian SCX, ktorá sa premývala CH3OH. Produkt sa z kolóny eluoval použitím 2N NH3 v CH3OH a po zakoncentrovanl a preparatívnej TLC (SiO2, AcOEt/MeOH = 4 : 1) sa zmes naniesla na kolónu Varian SCX, ktorá sa premývala CH3OH. Produkt sa z kolóny eluoval použitím 2N NH3 v CH3OH a zakoncentrovaním vznikol (R)-1 -(3-amino-4-hydroxy-benzyl)-3-[ (N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl)glycyl}amino]pyrolidin (zlúčenina č. 2187) (9,6 mg, 59 %): Čistota produktu sa určila pomocou RPLC/MS (86 %); ESI/MS m/e 452,3 (M++H,
C21H24F3N5O3).
Príklad 811
Príprava (R)-3 -[ (N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl)glycyl) amino]-1 - {4-chlór-3-(dimetylamino)benzyl} pyrolidínu (zlúčenina č. 2133)
K zmesi (R)-l-(3-amino-4-chlórbenzyl)-3-[{N-(2-(terc-butoxykarbonylaniino)-5-trifluormetylbenzoyl)glycyl}amino]pyrolidínu (44,9 mg), metanolu (0,95 ml), kyseliny octovej (0,05 ml) a 37 % vodného roztoku HCHO (0,15 ml)sa pridal NaBH3CN (38 mg). Reakčná zmes sa nechala miešať pri 50 °C cez noc. Potom sa ochladila na laboratórnu teplotu a odparila sa. Odparok sa rozpustil v 2N vodnom roztoku NaOH, organická vrstva sa oddelila a vodná fáza sa extrahovala etylacetátom. Spojené vrstvy organickej fázy sa vysušili a výsledný produkt sa naniesol na kolónu Varian SCX, ktorá sa premývala CH3OH. Produkt sa z kolóny eluoval použitím 2N NH3 v CH3OH a zakoncentroval sa. Rezíduum sa rozpustilo v zmesi 50 % kone.
HCl/diooxán a reakčná zmes sa nechala miešať pri laboratórnej teplote 1 h. V reakčnej zmesi sa upravilo pH na hodnotu 10 pomocou vodného roztoku 5N NaOH a nasledovala extrakcia etylacetátom (dvakrát). Spojené extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom sodným, odfiltrovali sa a odparili. Po preparatínej TLC (SiO2, 20 % MeOH/AcOEt) vznikol (R)-3-[{N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl)glycyl}amino]-1 - {4-chlór-3 -(dimetylamino)benzyl} pyrolidín (zlúčenina č. 2133)(10,9 mg, 28 %): Čistota produktu sa určila pomocou RPLC/MS (95 %); ESI/MS m/e 498,3 (M++H, C23H25CIF3N5O2).
Príklady 812 až 814
Zlúčeniny podľa vynálezu sa syntetizovali podľa metód opísaných v príklade 811 použitím zodpovedajúcich reaktantov v danom poradí. ESI/MS dáta a výťažky sú zhrnuté v tabuľke 16.
Tabuľka 16
Zlúč. č. Mc ekulový vzorec ESI/MS m/e Výťažok (mg) Výťažok i
Príklad 812 2134 C 24 H 28 F 3 N 5 O 4 508, 4 19 50
Príklad 813 2135 C 24 H 3U ť J N 5 O 3 434,4 21,8 50
Príklad 814 2136 C 24 H 33 F 3 N 5 O 2 1 478,4 29, 2 69
Príklad 811
Príprava (R)-3-[{N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl)glycyl}amino]-l-(3-metylamino-4-hydroxybenzyl}pyrolidínu (zlúčenina č. 2158)
K zmesi (R)-l-(3-amino-4-hydroxybenzyl)-3-[{N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-5-trifluormetylbenzoyl)glycyl]aminojpyrolidínu (27,3 mg), 37 % roztoku HCHO (0,10 ml), metanolu (1,3 ml) a kyseliny octovej (0,1 ml) sa pridal NaBH3CN (9,2 mg) v metanole (0,2 ml). Reakčná zmes sa nechala miešať pri 60 °C cez noc. Po ochladení reakčnej zmesi na laboratórnu teplotu sa produkt naniesol na kolónu Varian SCX, ktorá sa premývala CH3OH (5 ml x 2). Produkt sa z kolóny eluoval použitím 2N NH3 v CH3OH (8 ml). Zakoncentrovaním a preparatívnou TLC (SiO2) sa získal (R)-3 - [ (N-(2-amino-5 -trifluormetylbenzoyljglycyl} amino]-l-(3-metylamino-4-hydroxybenzyl} pyrolidínu (zlúčenina č. 2158) (4,3 mg, 19 %). Čistota produktu sa určila pomocou RPLC/MS (71 %); ESI/MS m/e 480,3 (M++H, C23H26F3N5O3).
Príklad 816
Príprava (R)-l-3-[(3-acetylamino-4-metoxybenzyl)-3- {N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl)glycyl}amino]pyrolidínu (zlúčenina č. 2152)
K zmesi (R)-l-(3-amino-4-hydroxybenzyl)-3-[(N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-5-trifluormetylbenzoyl)glycyl] aminojpyrolidínu (50,5 mg) v pyridíne (1 ml) sa pridal acetanhydrid (1 ml). Reakčná zmes sa nechala miešať cez noc pri laboratórnej teplote a potom sa pridal metanol. Po odparení reakčnej zmesi sa pridal roztok IN NaOH. Zmes sa extrahovala etylacetátom a organická vrstva sa zakoncentrovala. Pomocou preparatívnej TLC sa získal produkt (R)-1 -(3-acetylamino-4-metoxybenzyl)-3-[ ]N-(2-tercbutoxykarbonylamino-5-trifluormetylbenzoyl)glycyl} amino] pyrolidín.
Vzniknutý (R)-l-(3-acetylamino-4-metoxybenzyl)-3-[(N-(2-tercbutoxykarbonylamino-5-trifluormetylbenzoyl)glycyl]amino]pyrolidín sa rozpustil v 50 % 6N kyseline chlorovodíkovej v dioxáne a roztok sa miešal pri laboratórnej teplote 2 h. V reakčnej zmesi sa upravilo pH na hodnotu pomocou vodného roztoku 5N NaOH a nasledovala extrakcia etylacetátom. Organická vrstva sa odparila a pomocou preparatívnej TLC (SiO2, MeOH/AcOEt=4 : 1) sa získal (R)-l -3-[(3-acetylamino-4-metoxybenzyl)-3- (N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl)glycyl}amino]pyrolidín (zlúčenina č. 2152)(3,7 mg, 8 %). Čistota produktu sa určila pomocou RPLC/MS (100 %); ESI/MS m/e 508,3 (M +H, C^H^tFiNíO]).
Príklady 817 až 819
Zlúčeniny podľa vynálezu sa syntetizovali podľa metód opísaných v príklade 816 použitím zodpovedajúcich reaktantov v danom poradí. ESI/MS dáta a výťažky sú zhrnuté v tabuľke 17.
Tabuľka 17
Zlúč. č. Molekulový vzorec ESI/MS m/e Výťažok (mg) Výťažok
Príklad 817 2150 C 23 H 25 Cl F 3 N O 2 512, 3 3, 8 9
Príklad 818 2151 C 24 H 26 Γ 3 N 5 O b 522, 2 3, 1 8
Príklad 819 2152 C 24 H 28 F 3 N 5 O 3 492, 3 9, 3 10
Príklad 820
Príprava (R)-3-[(N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl) glycyl}amino]-l-(benz[d]oxazol-5-yl) pyrolidínu (zlúčenina č. 2189)
K roztoku (R)-l-(3-amino-4-hydroxybenzyl)-3-[(N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-5-trifluormetylbenzoyl)glycyl)amino]pyrolidínu (20 mg) pripraveného podľa metódy opísanej v príklade 808 v THF (2 ml) sa pridal trietylortoformát (0,020 ml, 3,3 eq) a pyridínum p-toluénfosfát (1,2 mg, 0,9 eq). Reakčná zmes sa miešala cez noc pod refluxom. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa zmes zakoncentrovala. Vzniknutý produkt sa rozpustil v AcOEt, naniesol sa na kolónu BondElut Si. Na elúciu sa použila zmes eylacetát/metanol = 4 : I a potom sa produkt zakoncentroval.
Vzniknutý materiál sa rozpustil v AcOEt (1,5 ml) a pridala sa 4N HCI v dioxáne (0,5 ml). Roztok sa nechal miešať cez noc pri laboratórnej teplote a v reakčnej zmesi sa upravilo pH na hodnotu 10 pomocou vodného roztoku 5N NaOH a nasledovala extrakcia etylacetátom. Extrakt sa po zakoncentrovaní čistil pomocou PTLC (SiO2, MeOH/AcOEt =1 ; 4) a vznikol (R)-3-[(N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl)glycyl]amínoJ-l-(benz[d]oxazol-5-yljpyrolidín (zlúčenina č. 2189) (0,5 mg, 3 %). Čistota produktu sa určila pomocou RPLC/MS (97 %); ESI/MS m/e 462,3 (M++H, C22H22F3N5O3).
Referenčný príklad 6
Príprava 4-[(N-(l-(9-fluorenylmetoxykarbonyl) pyrolidin-3-yl)-karbamoylmetyl)aminometyl]-3-metoxy-fenoxymetylpolystyrénu
K roztoku (R)-l-(9-fluorenylmetoxykarbonyl)-3-glycyl-aminopyrolidinhydroxidu (4,38 g, 10 mmol) v DMF (65 ml) sa pridala kyselina octová (0,3 ml), triacetoxyborohydrid sodný (1,92 g) a 4-formyl-3-(metoxyfenyloxymetyl)-polystyrén (1 mmol/g). Zmes sa nechala 2 h trepať a prefiltrovala sa. Živica sa premyla MeOH, DMF, CH2C12 a metanolom a vysušením sa získal požadovaný materiál (2,73 g).
Príklady 822 až 912
Všeobecný postup syntézy 3-amino-pyrolidínov na pevnej fáze
K zmesi zodpovedajúcich kyselín (1,6 mmol), HBTU (1,6 mmol) a DMF (6 ml) sa pridal diizopropyletylamín (3,6 mmol) a zmes sa nechala 2 min. trepať. Potom sa pridal 4-[{N-(l -(9-fluorenylmetoxykarbonyl)pyrolidin-3-yl)karbamoylmetyl}amino-metyl]-3-metoxyfenyloxymetylpolystyrén (400 mg, 0,4 mmol) na vysušenie reakčnej zmesi a opäť sa nechala trepať 1 h. Potom sa zmes odfiltrovala. Živica sa premyla DMF a CH2C12 a vysušila sa. Zmes vzniknutej živice, piperidínu (3,2 ml) a DMF (12,8 ml) sa nechala trepať počas 10 min. a prefiltrovala sa. Živica sa premyla DMF a CH2C12 a vysušila sa.
K vysušenej živici (0,05 mmol) sa pridala zmes NaBH(OAc)3 (0,25 mmol), AcOH (0,025 ml) a DMF (1 ml). Pridal sa zodpovedajúci aldehyd (2,5 mmol) a zmes sa nechala miešať počas 2 h, prefiltrovala sa a premyla metanolom, 10 % diizopropyletylénaminom v DMF, CH2Ci2 a opäť metanolom. Zmes živice, vody (0,050 ml) a trifluoroctovej kyseliny (0,95 ml) sa nechala trepať počas 2 h a prefiltrovala sa. Živica sa premyla CH2C12 a metanolom. Filtrát a kvapalina z premývania sa spojili a zakoncentrovali. Tento surový materiál sa naniesol na kolónu Varian SCX a tá sa premývala metanolom (15 ml). Produkt sa eluoval pomocou 2N NH3 v CHjOH (5 ml) a zakoncentroval sa. Ak to bolo nutné na získanie produktu, použila sa TLC alebo HPLC. Dáta ESI/MS a výťažky sú zahrnuté v tabuľke 18.
Tabuľka 18
Zlúč. č. Mo ľ p k ílový v zorec ESI/MS m/e Výťažok (mg) Výťažok %
Príklad 822 1805 C 21 H 21 Br F 3 N 3 0 2 S 516 13,3 76
Príklad 823 1806 C 22 H 24 F 3 N 3 O 3 S 468 12,8 81
Príklad 824 1807 C 22 H 24 F 3 N 3 O 4 S 484 13,7 83
Príklad 925 1809 C 22 H 24 F 3 N 3 O 4 S 484 14, 9 91
Príklad 826 1809 C. 21 H 22 F 3 N 3 O 3 S 454 12, 9 54
Príklad 827 1810 C 22 H 22 F 3 N 3 O 4 S 482 12, 9 79
Príklad 828 1811 C 24 H 26 F 3 N 3 O 2 S 478 12, 5 79
Príklad 829 1812 C 22 H 24 F 3 N 3 O 2 S 2 484 5,3 32
Príklad 830 1813 C 23 H 26 F 3 N 3 O 2 S 466 12, 8 81
Príklad 831 1814 C 23 H 24 F 3 N 3 0 3 5 480 2, 7 59
Príklad 832 1815 C 23 H 26 F 3 N 3 O 2 S 466 12, 7 80
Príklad 833 1816 C 24 H 28 F 3 N 3 O 2 S 480 14,4 88
Príklad 834 1917 C ?5 H 30 F 3 N 3 O 2 S 499 19, 1 84
Príklad 835 181B C 21 E 22 Br F 2 N 3 O 3 482 13, 9 82
Príklad 836 1819 C 22 H 25 F 2 N 3 0 4 439 11, 7 79
Príklad 837 1820 C 22 H 25 F 2 N 3 O 450 11, 8 77
Príklad 838 1821 C 22 H 25 F 2 N 3 C 4 50 13, 3 87
'príklad 839 1822 C 21 H 23 F 2 N 3 C) 420 11, 9 83
Príklad 840 1Θ23 C 22 H 23 F 2 N 3 0 5 448 11,9 ?8
Príklad 841 1824 C 24 H 21 F 2 N 3 O 444 9,1 60
Príklad 842 1825 C 22 H 25 F 7. N 3 Q S 450 11, 3 74
Príklad 843 1826 C 23 H 27 F 2 N 3 0 432 10, 8 74
Príklad 844 1927 C 23 H 25 F 2 N 3 0 4 446 112,7 89
Príklad 845 1828 C 23 M 27 F 2 N 3 C 432 17, 7 80
Príklad 846 1829 C 24 H 29 F 2 N 3 C 446 14, 3 94
Príklad 847 1830 C 24 K 29 F 2 N 3 C 3 446 10 66
Príklad 84S 1931 C 22 H 28 Br M 3 0 3 462 4,8 31
Príklad 849 19 32 C 23 H 31 N 3 O 4 414 30, 9 74
Príklad 850 1633 C 23 H 31 K 3 O 5 430 12, 1 83
Príklad 851 1834 C 23 H 31 N 3 O 5 430 12 Θ2
Príklad 852 1835 C 22 B 29 K 3 O 4 400 7, 9 58
Príklad 853 1836 C 23 H 29 N 3 O 5 428 11,1 76
Tabuľka 18 (pokračovanie)
Príklad Θ54 1837 C 25 H 33 N O 3 429 13,3 92
Príklad Hbb 1838 C 23 H 31 N O 3 S 430 8,7 6C
Príklad 956 1839 C 24 H 33 N O 3 412 11, 3 81
Príklad 857 1840 C 24 H 31 N O 4 426 12, 9 69
Pri klad 85H 1841 C 24 H 33 N 3 O 3 413 12, 8 93
Príklad aby 1B42 C 25 H 3b N 3 O 3 426 8,7 60
Príklad 860 1843 C 25 H 35 N O 3 426 12,2 89
Príklad 861 184 4 C 26 H 37 N O 3 490 11,3 76
Príklad 862 1845 C 31 H 37 Br N 0 2 577 6,4 30
Príklad 863 1846 C 23 H 29 F H 3 O 2 480 12,8 81
Príklad 864 1847 C 2b H 31 b' N 3 O 3 460 12, 2 7Θ
Príklad 865 1848 C 27 H 29 N 0 4 460 6,1 39
Pri klad 866 1849 C 29 H 31 N O 2 4S4 15,1 98
Príklad 8 67 1850 C 2? H 31 M O 2 442 12, 7 65
Príklad Θ68 1851 C 28 H 31 N O 2 442 14, 3 95
Príklad 8 68 1852 C 2t H 29 H O 3 456 3,4 22
Príklad 870 1853 C 2/ H 29 N O 6 S 524 15, 4 87
Príklad 871 1854 C 29 H 31 N O 4 S 51Θ 15, 8 90
Príklad 872 1855 C 26 H 31 N O 4 S 50 6 17 90
Príklad 873 1056 C 28 H 31 N 0 4 S SO6 3 17
Príklad 874 1857 C 28 H 29 N u 5 S 52 0 10 57
Príklad 875 1 858 C 20 H 22 Br N 4 O 2 511 9, 3* 37
Príklad 876 1859 C 21 H 2b Br N C 3 461 6,7* 29
Príklad 87 ! 1860 C 21 H 2.5 Br N O 4 477 9, b* 90
Príklad 8 /8 1861 C 21 H 2b Br N O 4 477 10* 42
Príklad 8 /9 1862 C 20 H 23 Br N O 3 447 7, 8* 34
Príklad 880 1863 C 21 H 23 Br N 0 4 4^5 3,4* 14
Príklad 881 1864 C 21 H 25 Br N O 2 S 477 3, 9* 16
Príklad 882 186S C 22 H 25 Br N 0 3 473 6, 4* 27
Príklad 883 1866 C 23 H 2y Br N U 2 472 7* 25
Príklad 884 1867 C 23 H 29 Br N 0 2 473 7, 6* 32
Príklad 885 1868 C 24 H 31 Br N O 2 487 9, 1* 37
Príklad 886 1869 C 20 H 22 Br N 4 O 2 557 8,9* 33
PriKlad 88 1 1870 C 21 H 2 5 N O '3 509 9,2* 37
Príklad 888 1871 C 21 H 25 N O 4 525 6,3* 25
Príklad 889 1872 C 21 H 25 N O 4 525 5, 9* 23
Príklad 890 1873 C 20 H 23 N 0 3 495 7,7* 31
Príklad 891 1874 C 21 H 23 N 0 4 523 8,2* 32
Príklad «92 1875 C 23 H 21 N O 2 519 6,7* 26
Príklad 893 1Θ76 C 21 H 2b N 0 2 525 4,3* 17
Príklad 894 1877 C 22 H 2! N O 2 507 7,9* 32
Príklad 895 1878 C 22 H 25 N O 3 521 8,4· 33
Príklad «96 1879 C 23 H 29 N O 2 521 8,2· 32
Príklad «97 1880 C 23 H 29 N O Z 521 8,1· yi
Príklad 898 1881 C 24 31 N O 2 535 8,6· 33
Príklad «99 18Θ2 C 20 H 22 Br N O 4 476 5, 3* 22 |
Príklad 900 1883 C 21 H 2b N b G b 428 5, 7* 26
Príklad 901 1884 C 21 H 2b N 5 C 6 494 B, 2* 36
Príklad 902 1885 C 21 H 2b N b G 6 444 5* 22
Príklad 903 1886 C 20 H 23 N 5 C b 414 8,7* 40
Príklad 904 1887 C 21 H 23 N 5 G 6 442 7, a* 39
Príklad 905 1888 C 23 H 2 J N 5 O 4 438 5, 6* 25
Príklad 906 1889 C 21 H N 5 O 4 S 444 13,2‘ 58
Príklad 907 1890 C 22 H 2 7 N b 0 4 426 11,3* 51
Príklad 908 1891 C 22 H N b 0 S 440 7, 4* 33
Príklad 909 1892 C 22 H 27 N b 0 4 426 5, 5* 25
Príklad 910 1893 C 23 H 29 N 5 O 4 440 5,7* 25
Príklad 911 1894 C 23 H 29 N b O 4 440 9, 4* 41
Príklad 912 1895 C 24 H 31 N b 0 4 455 9,5* 37
‘Výťažok TFA soli
Referenčný príklad 7
Príprava 2-karbamoyl-1 -(4-chlórbenzyl)pyrolidínu
K roztoku 1 -prolínamidhydrochloridu (2,5 g, 21,8 mmol) v CH3CN (35 ml) sa pridal Et3N (7,45 ml) a 4-chlórbenzylchlorid (3,88 g, 24,1 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri 70 °C počas 4 h a potom pri 25 °C počas 16 h. Vzniknutá reakčná zmes sa zriedila CH2CI2 (20 ml) a pre myla sa vodou (3 x 30 ml). Organická fáza sa vysušila (MgSO4) a zakoncentrovala sa. Pomocou chromatografie (SiO2, 1 % CH3OH-CH2C12) sa získal 2-karbamoyl-1-(4-chlórbenzyl)pyrolidín (5,21 g, 81 %).
Referenčný príklad 8
Príprava 2-amino-1 -(4-chlórbenzyi)pyrolidínu
2-Karbamoyl-l-(4-chlórbenzyl)pyrolidín sa rozpustil v IM BH3-THF (9,4 ml) a zahrial sa na 70 °C. Po 16 h a následne po 25 h sa pridal ďalší ekvivalent IM BH3-THF. Po 40 h sa pridal IN vodný roztok HC1 (14 ml) a reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom 3 h, potom sa pridal 3N vodný roztok HC1 (6 ml) a reakčná zmes sa zahrievala počas ďalších 3 h. Po ochladení reakčnej zmesi na 25 C a úprave pH na zásadité pomocou vodného roztoku 4N NaOH nasledovala extrakcia CH2C12 (4 x 15 ml). Chromatografiou (SiO2, 8:1:1 ΡγΟΗ-Η2Ο-ΝΗ4ΟΗ) sa získal 2-amino-l-(4-chlórbenzyl)pyrolidín (1,21 g, 86 %).
Opticky aktívne (S)-2-(aminometyl)-l-(4-chlórbenzyljpyrolidín a (R)-2-(aminometyl)-l-(4-chlórbenzyl)pyrolidín možno tiež pripraviť pomocou metódy uvedenej skôr použitím zodpovedajúcich reaktantov v danom poradí.
(S)-2-(Aminometyl)-l-(4-chlórbenzyl)pyrolidín: ’H NMR (CDC13, 400 25 MHz) δ 1,40 - 1,80 (m, 5H), 1,80 - 1,95 (m, 1H), 2,12 - 2,21 (m, 1H), 2,48 - 2,65 (m, 1H), 2,66 - 2,78 (m, 2H), 2,85 - 2,95 (m, 1H), 3,26 (d, J=13,2 Hz, 1H), 3,93 (d, J=13,2 Hz, 1H), 7,20 - 7,40 (m, 4H). (R)-2-(aminometyl)-l-(4-chlórbenzyl) pyrolidín poskytol rovnaké 'H NMR spektrum ako S-izomér.
Príklad 913
Príprava 2- {(N-benzoylleucyl)aminometyl)-1 -(4-chlórbenzyl)} pyrolidínu (zlúčenina č. 344)
K roztoku 2-(aminometyl)-l-(4-chlórbenzyl)pyrolidínu (22,5 mg, 0,10 mmol) a 1-benzoylleucinu (0,12 mmol) v CHC13 (1 ml) sa pridal EDCJ (23 mg), HOBt (16,2 mg) a Et3N (15,2 μΐ) a zmes sa miešala pri 25 °C počas 16 h. Reakčná zmes sa zriedila CH2C12 (0,5 ml) a premyla sa 2N vodným roztokom NaOH (2 x 0,75 ml), vysušila pomocou filtrácie cez PTFE membránu a zakoncentrovaním sa získal 2- {(N-benzoylleucyl)aminometyl)-1 -(4-chlórbenzyl)} pyrolidín (zlúčenina č. 344) (75 mg, kvánt.). Čistota produktu sa určila pomocou RPLC/MS (85 %); ESI/MS m/e 442 (M +H, C25H32CIN3O2).
Príklady 914 až 935
Zlúčeniny podľa vynálezu sa syntetizovali podľa metód popísaných v príklade 913 použitím zodpovedajúcich reaktantov v danom poradí. Ak to bolo nutné na získanie požadovaných produktov vo forme TFA soli, použila sa chromatografia (HPLC-C|8, CH3CN/H2O/TFA. ESI/MS dáta a výťažky sú zhrnuté v tabuľke 19 a zlúčeniny č. 339 a 340 poskytujú nasledujúce *H NMR spektrá.
Tabuľka 19
Zlúč. č. Molekulový vzorec ESI/MS m/e Výťažok (mg·,1 Výťažok %
Príklad 914 330 C 21 H 24 Cl N 3 O 2 386 75* kvánt
Príklad 915 331 C 22 H 26 Cl N 3 O 2 400 44* 70
Príklad 916 332 C 24 H 30 Cl N 3 O 5 476 57 kvánt
Príklad 917 333 C 2C H 23 Cl N 4 O 2 387 40 kvánt
Príklad 918 334 C 22 H 26 Cl N 3 O 2 400 68 kvánt
Príklad 919 335 C 21 H 23 Cl N 4 O 4 431 73 kvánt
Príklad 920 336 C 22 II 23 Cl F 3 N 3 O 2 459 75 kvánt
Príklad 921 337 C 22 H 26 Cl N 3 O 2 400 68 kvánt
Tabuľka 19 (pokračovanie)
Príklad 922 33S C 22 M 26 Cl N 3 O 2 400 70 kvánt
Príklad 923 341 C 22 H 26 Cl N 3 O 2 400 80* kvánt
Príklad 924 342 C 22 H 26 Cl N 3 C 2 400 68 kvánt
Príklad 925 343 C 24 3 30 Cl N 3 O 2 428 63 kvánt
Príklad 926 345 C 23 H 2· Cl N 2 O 2 399 6Θ* kvánt
Príklad 927 346 C 23 H 26 Cl F N 2 O 3 433 51 kvánt
Príklad 928 347 C 24 H 29 Cl N 2 O 2 413 47 kvánt
Príklad 929 34Θ C 23 H 2? Cl N 2 O 2 399 26 kvánt
Príklad 930 349 C 21 H 25 Cl N 2 0 3 S 421 42 kvánt
'príklad 931 350 C 26 H 33 Cl N 2 O 3 457 12,4 54
Príklad 932 351 C 22 H 26 Cl N 3 O 3 416 34 81
Príklad 933 352 C 22 H 25 Cl 2 N 3 O 3 450 51 kvánt
♦Výťažok TFA soli
Príklad 934
Zlúčenina č. 339: 82 %; 'H NMR (CDC13) δ 1,52 - 1,75 (m, 4H), 1,84 - 1,95 (m, 1 H), 2,10 - 2,27 (m, 1H), 2,67 -
- 2,78 (m, 1H), 2,80 - 2,90 (m, 1H), 3,10 - 3,20 (m, 1H), 3,25 (d, >13,1 Hz, 1H), 3,50 - 3,60 (m, 1H), 3,89 (d, J=13,l Hz, 1H), 4,28 - 9,20 (m, 2H), 7,00 - 7,05 (m, 1H), 7,12 - 7,29 (m, 9H), 7,51 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,99 (d, >7,8 Hz, 1H), 8,10 - 8,27 (m, 2H).
Zlúčenina č. 340: 68 %; 'H NMR (CDClj) δ 1,55 -1,73 (m, 4H), 1,86 - 1,97 (m, 1H), 2,12 - 2,21 (m, 1H), 2,67 -
- 2,76 (m, 1H), 2,86 - 2,93 (m, 1H), 3,14 - 3,21 (m, 1H), 3,27 (d, >13,1 Hz, 1H), 3,52 - 3,59 (m, 1H), 3,89 (d, J=13,l Hz, 1H), 4,09 - 9,21 (m, 2H), 7,00 - 7,07 (m, 1H), 7,12 - 7,30 (m, 4H), 7,50 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,73 (d, >7,8 Hz, 1H), 8,01 (d, >7,8 Hz, 1H), 8,10 - 8,25 (m, 2H).
Referenčný príklad 9
Príprava 3-(aminometyl)-l -(4-chlór-benzyl)pyrolidínu
K zmesi 4-karboxy-l-(4-chlórbenzyl)pyrolidin-2-ónu (5,05 g, 20 mmol), EDCI (2,85 g, 22 mmol), HOBt (2,97 g, 22 mmol) a dichlórmetánu (100 ml) sa pridal 0,5 M amoniak v dioxáne (60 ml, 30 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 15 h a potom sa premyla 2N HCI (3x) a vodným roztokom 2N NaOH (100 ml x 4). Organická vrstva sa vysušila nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovala sa a zakoncentrovaním sa získal 3-karbamoyl-l-(4-chlórbenzyl)pyrolidin-2-ón (1,49 g) ako bezfarebná pevná látka.
K roztoku 3-karbamoyl-l-(4-chlórbenzyl)pyrolidin-2-ónu (1,45 g) v THF (15 ml) sa pridal 1,0 N BH3 v THF (25 ml). Reakčná zmes sa miešala pri 65 °C počas 15 h. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa odstránila kvapalina pomocou odsatia za zníženého tlaku. Pridala sa voda (30 ml) a koncentrovaná HCI (10 ml) a zmes sa miešala pri 100 °C počas 2 h a potom pri laboratórnej teplote 1 h. Pridal sa vodný roztok 2N NaOH (100 ml) a zmes sa extrahovala AcOEt (50 ml x 3). Spojené organické vrstvy sa vysušili nad K2CO3, prefiltrovali sa a zakoncentrovali. Reakčná zmes sa naniesla na chromatografickú kolónu (SiO2, 15 % CH3OH-5 %, Et3N v CH2C12) a získal sa požadovaný produkt 3-(aminometyl)-l-(4-chlórbenzyl)pyrolidín ako bezfarebný olej.
Referenčný príklad 10 Príprava 3-(4-chlórbenzyl)-3-{(glycyl-ammo)metyl}pyrolidínu
Zmes 3-(aminometyl)-l-(4-chlórbenzyl)pyrolidínu (860 mg, 3,8 mmol), Et3N (5,7 mmol), N-terc-butoxykarbonylglycínu (704 mg), EDCI (594 mg), HOBt (673 mg) a dichlórmetánu (20 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote počas 15 h. Potom sa pridal dichlórmetán (50 ml) a roztok sa premyl roztokom 2N NaOH (50 ml x 2), vysušil nad bezvodým síranom sodným, prefiltroval sa a zakoncentrovaním sa získal žiadaný produkt vznikol 3-[{N-(terc-butoxykarbonyl)glycyl} aminometyl]-1 -(4-chlórbenzyl)pyrolidín (1,31 g, 90 %). K roztoku 3-[{N-(terc-butoxykarbonyl)glycyl)aminometyl]-l-(4-chlórbenzyl)pyrolidínu (809 mg, 2,11 mmol) v metanole (10 ml) sa pridala 4N HC1 v dioxáne (5 ml). Roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas 3,5 h. Po zakoncentrovaní reakčnej zmesi sa pridal roztok IN NaOH (20 ml). Zmes sa extrahovala dichlórmetánom (20 ml x 3) a spojené extrakty sa vysušili nad síranom sodným a zakoncentrovaním vzorky sa získal požadovaný produkt 3-(4-chlórbenzyl)-3-l(glycylamino)metyl}pyrolidín (599 mg, 100 %): Čistota zlúčeniny sa určila pomocou RPLC/MS (100 %); ESI/MS m/e 282,2 (M++H, C14H20ClN3O).
Príklad 936
Príprava 3-[{N-(3-trifluormetylbenzoyl)glycyl}aminometyl]-l-(4-chlórbenzyl}pyrolídínu (zlúčenina č. 1463)
Roztok 3-(trifluormetyl)benzoylchloridu (0,058 mmol) v dichlórmetáne (0,2 ml) sa pridal k zmesi l-(4-chlórbenzyl)-3(N(glycylamino)metyl}pyrolidínu (0,050 mmol) a piperidinmetylpolystyrénu (60 mg) v chloroforme (0,2 ml) a dichlórmetánu (1 ml). Po miešaní zmesi pri laboratórnej teplote (2,5 h) sa pridal metanol (0,30 ml) a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote 1 h. Výsledný produkt sa naniesol na kolónu Varian SCX, ktorá sa premývala CH3OH (15 ml). Produkt sa z kolóny eluoval použitím 2N NH3 v CH3OH (5 ml) a zakoncentrovaním sa získal 3-[(N-(3-trifluormetyl-benzoyl)glycyl}aminometyl]-l-(4-chlórbenzyljpyrolidínu (zlúčenina č. 1463) (22,4 mg, 99 %). Čistota produktu sa určila pomocou RPLC/MS (97 %); ESÍ/MS m/e 454,2 (M++H, C23H23C1F3N3O2).
Príklady 937 až 944
Zlúčeniny podľa vynálezu sa syntetizovali podľa metód opísaných v príklade 936 použitím zodpovedajúcich reaktantov v danom poradí. ESI/MS dáta a výťažky sú zhrnuté v tabuľke 20.
Tabuľka 20
Zlúč. č. Molekulový vzorec ESI/MS Výťažok m/e (ng) Výťažok ŕ
Príklad 937 1464 C 22 H 23 Cl F 3 N 3 O 3 470 21 89
Príklad 938 1465 C 23 H 22 Cl F 6 N 3 O 2 522 24,5 94
Príklad 939 1466 C 21 H 23 Br Cl N 3 O 2 466 20,8 90
Príklad 940 1467 C 21 H 23 Cl 2 N 3 O 2 420 19, 6 93
Príklad 941 1468 C 21 H 23 Cl N 404 431,2 19,5 91
Príklad 942 1469 C 22 H 22 Cl F 4 M 3 0 2 472 21, 8 92
Príklad 943 1470 C 21 H 22 Cl 3 N 3 O 2 456 22, 1 97
Príklad 944 1471 C 21 H 22 Cl F 2 N 3 O 2 422 20,9 99
Príklad 945
Príprava 3-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl)aminometyl]-l-(4-chlórbenzyl}pyrolidínu (zlúčenina č. 1506)
Roztok l-(4-ch!órbenzyl)-3-{(glycylamino)metyl}pyrolidínu (0,050 mmol) v CHC13 (1,35 ml) a terc-butanolu (0,05 ml) sa zmiešal s 2-amíno-4,5-dífIuorbenzoovou kyselinou (0,060 mmol), diizopropylkarbodiimidom (0,060 mmol) a HOBt (0,060 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 19 h. Výsledný produkt sa naniesol na kolónu Varian SCX, ktorá sa premývala CH3OH/CH3C1 (1 : 1)(10 ml). Produkt sa z kolóny eluoval použitím 2N NH3 v CH3OH (5 ml) a zakoncentrovaním sa získal 3-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl}amino76 metyl]-l-(4-chlórbenzyl)pyrolidínu (zlúčenina č. 1506) (22,0 mg, kvánt.). Čistota produktu sa určila pomocou RPLC/MS (92 %); ESI/MS m/e 437,0 (M>H,
C2,H23C1F2N4O2).
Príklady 946 až 952
Zlúčeniny podľa vynálezu sa syntetizovali podľa metód opísaných v príklade 945 použitím zodpovedajúcich reaktantov v danom poradí. ESI/MS dáta a výťažky sú zhrnuté v tabuľke 21.
Tabuľka 21
Zlúč. č. Molekulový zzorec ESI/MS m/e Výťažok (mg) Výťažok %
Príklad 946 1506 C 24 H 24 Br Cl N 4 O 2 481 20, 6 86
Príklad 947 1507 C 21 11 24 Γ C. N 4 O 2 419 21, 7 kvánt
Príklad 940 1509 C 27 H 28 Cl N 3 0 2 4 62 26, 5 kvánt
Príklad 949 1510 C 21 H 24 Cl I N 4 O 2 527 22 84
Príklad 950 1511 C 19 H 21 Br Cl M 3 O 2 S 472 23,7 kvánt
Príklad 951 1512 C 21 H 24 Cl 2 N 4 O 2 435 22, 3 kvánt
Príklad 952 L513 C 27 H 28 Cl N 4 0 4 S 526 24,6 94
Referenčný príklad 11
Príprava l-(4-chlórbenzyl)nipekotovej kyseliny
4-Chlórbenzylchlorid (6,92 g, 39,9 mmol) a Pr2NEt (7,74 g, 40,0 mmol) sa pridali do etylnipekotátu (6,29 g, 40,0 mmol) v CH3CN (15 ml). Reakčná zmes sa nechal miešať počas 1,5 h pri teplote 70 °C. Kvapalina sa odstránila pod zníženým tlakom. K zvyšku sa pridal nasýtený vodný roztok NaHCO3 (50 ml) a zmes sa extrahovala EtOAc (100 ml). Organická fáza sa premyla nasýteným vodným roztokom NaHCO3 a koncentrovaným roztokom NaCl a vysušila sa nad Na2SO4. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a získala sa etyl-l-(4-chlórbenzyl)nipekotát ako čcrvenožltý olej (11,025 g, 97 %) použiteľný bez ďalšieho čistenia. Čistota produktu sa určila pomocou RPLC/MS (97 %); ESI/MS m/e 382,2 (M++H, CI3H21C1NO2). Roztok LiOH (1,66 g) v H2O (25 ml) sa pridal k roztoku etyl-l-(4-chlórbcnzyl)nipekotátu v THF (60 ml) a CH3OH (20 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 15 h. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a získala sa amorfná pevná látka, ktorá sa čistila kolónovou chromatografiou (SiO2, 50 %; CH3OHCH2C12) a výsledkom bol výťažok l-(4-chlórbenzyl)nipekotovej kyseliny (9,75 g, 98,2 %) získanej ako svetložltá amorfná pevná látka. Čistota produktu sa určila pomocou RPLC/MS (95 %); ESI/MS m/e 254,0 (M++H,
C13H17C1NO2).
Referenčný príklad 12 Príprava 1 -(4-chlórbenzyl)-3 - {(terc-butoxykarbonyl)amino} piperidínu
Do roztoku l-(4-chlórbenzyl)nipekotovej kyseliny (7,06 g, 27,8 mmol) v BuOH (500 ml) sa pridal Et3N (3,38 g) a aktivované 3A molekulové sito (30 g). Pridal sa difenylfosforylazid (8,58 g) a reakčná zmes sa zahrievala pod refluxom počas 18 h. Reakčná zmes sa ochladila a rozpúšťadlo sa refluxovalo počas 18 h. Po ochladení zmesi sa rozpúšťadlo odstránilo po vákuom a vzniknutý zvyšok sa rozpustil v EtOAc (500 ml) a organická fáza sa premyla nasýteným vodným roztokom NaHCO3 (2 x 100 ml) a nasýteným roztokom NaCl (50 ml), vysušila sa (Na2SO4) a zakoncentrovala sa vo vákuu. Chromatografiou (SiO2, 25 % EtOAc-hexán) sa získal l-(4-chlórbenzyl)-3-{(tercbutoxykarbonyl)amino)piperidín (2,95 g, 32,6 %) ako biela kryštalická pevná látka: 'H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,4
-1,75 (br, 4H), 2,2 - 2,7 (br, 4H), 3,5 (br, 1H), 7,3 (br, 4H); Čistota produktu sa určila pomocou RPLC/MS (>99 %); ESI/MS m/e 269,0 (M’+H, C17H26C1N2O2).
Referenčný príklad 13
Príprava 3-amino-l-(4-chlórbenzyl) piperidínu
K roztoku l-(4-chlórbenzyl)-3-{(terc-butoxykarbonyl)amino} piperidínu (2,55 g, 7,85 mmol) v CH3OH (25 ml) sa pridal IN HCl-Et2O (50 ml). Reakčná zmes sa miešala pri 25 °C počas 15 h. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a vznikol 3-amino-l-(4-chlórbenzyl)piperidíndihydrochlorid ako amorfná pevná látka (2,97 g, kvánt. ). Čistota produktu sa určila pomocou RPLC/MS (>95 %); ESI/MS m/e 225,0 (M++H, C12H18C1N2).
Príklad 953
Príprava l-(4-chlórbenzyl)-3-[ {N-(3-metyl-benzoyl)glycyl}amino]piperidínu (zlúčenina č. 355)
N-(3-Metylbenzoyl)glycín (10,6 mg, 0,055 mmol), EDC1 (10,5 mg) a 1-hydroxybenzotriazolhydrát (7,4 mg) sa pridali k roztoku l-(4-chlórbenzyl)-3-aminopiperidín-dihydrochloridu (14,9 mg, 0,050 mmol) a Et3N (15,2 mg) v CHC13 (2,5 ml). Reakčná zmes sa miešala pri 25 °C počas 16 h, premyla sa vodným roztokom 2N NaOH (2 ml x 2) a nasýteným roztokom NaCl (1 ml). Po filtrácii cez PTFE membránový filter sa oddelilo rozpúšťadlo za zníženého tlaku a získal sa l-(4-chlórben7yl)-3-[{N-(3-metylbenzoyl)glycyl)amino]piperidín (zlúčenina č. 355) ako svetložltý olej (17,4 mg, 87 %): Čistota produktu sa určila pomocou RPLC/MS (97 %); ESI/MS m/e 400,0 (M++H, C22H26C1N3O2).
Príklady 954 až 982
Zlúčeniny podľa vynálezu sa syntetizovali podľa metód opísaných v príklade 953 použitím zodpovedajúcich reaktantov v danom poradí. Výsledky ESI/MS sú zhrnuté v tabuľke 22 a zlúčenina č. 358 poskytla nasledujúce 'H NMR spektrá.
Tabuľka 22
Zlúč. č. Molekulový vzorec ESI/MS m/e Výťažok (mg) Výťažok %
Príklad 954 355 C 21 H 24 Cl N 3 O 2 386 16, 1 83
Príklad 955 356 C 20 H 23 Cl N 4 0 2 307 19, 4 100
Príklad 956 357 C 22 H 26 Cl N 3 0 2 400 16, 0 89
Príklad 957 359 C 22 H 26 Cl W 3 0 2 400 8, 9 17
Príklad 958 360 C 22 H 25 Cl N 4 0 4 445 25, 6 kvánt
Príklad 959 361 C 23 H 27 cl N 2 0 2 399 15, 5 29
Príklad 960 362 C 24 H 29 Cl N 2 0 3 429 12, 4 58
Príklad 961 363 C 21 H 25 Cl N 2 O 2 S 405 22,2 kvánt
Príklad 962 5S4 C 24 H 29 Cl N 2 0 4 445 20, 7 93
Príklad 963 365 C 24 M 29 Cl N 2 0 2 413 115, 6 75
Príklad 964 366 C 23 H 26 Cl F N 2 0 3 433 21,6 100
Príklad 965 367 C 23 .4 27 Cl N 2 O 2 399 11. 9 60
Príklad 966 368 C 22 H 25 Cl N 2 0 2 385 16 83
Príklad 967 369 C 22 H 24 Cl N 2 0 2 419 13,9 60
[Príklad 968 370 C 26 H 33 Cl N 2 0 3 457 15, 9 59
Príklad 969 371 C 25 H 31 Cl 2 N 2 O 3 443 16,9 84
Príklad 970 372 C 21 H 25 Cl N 2 O 3 S 421 23 kvánt
Príklad 971 373 C 23 H 28 Cl N 3 0 2 419 19,1 92
Príklad 972 374 C 29 H 30 Cl N 3 O 3 444 18, 6 84
Príklad 973 375 C 23 H 27 Cl 2 N 3 O 2 448 18 80
príklad 974 376 C 24 H 30 Cl N 3 0 3 444 19, 6 88
Príklad 975 377 C 25 H 31 Cl 2 N 3 0 2 476 20, 7 87
Príklad 976 378 C 27 H 33 Cl F N 3 O 2 486 23, 9 98
Tabuľka 22 (pokračovanie)
Príklad 977 379 C 25 H 30 Cl N 3 0 3 456 33, 3 kvánt
Príklad 976 330 C 24 H 30 Cl N 3 O 2 428 9, 8 46
Príklad 979 391 C 21 H 26 Cl N 3 O 3 S 436 10,3 47
Príklad 980 392 C 22 H 26 Cl N 3 0 3 416 29,4 kvánt
Príklad 981 383 C 22 H 25 Cl 2 N 3 O 3 _ 450 27,5 kvánt
Príklad 982
Zlúčenina č. 358: 88 %; 'H NMR (CDC13) δ 1,53 - 1,75 (m, 4H), 2,12 - 2,20 (m, IH), 2,37 - 2,50 (m, 2H), 2,53 - 2,61 (m, IH), 3,38 - 3,50 (m, 2H), 4,06 - 4,20 (m, 3H), 7,10 - 7,13 (m, 1 H), 7,18 - 7,30 (m, 4H), 7,59 (t, J=7,8 Hz, IH), 7,79 (d, J=7,8 Hz, IH). 8,01 (d, J=7,8 Hz, IH), 8,11 (s, IH).
Referenčný príklad 14 Príprava 1 -benzyl-4-[ {N-(terc-butoxykarbonyl)glycyl} amino]piperidinu
K roztoku 4-amino-l-benzylpiperidínu (3,80 mg, 20 mmol) v CH2C12 (40 ml) sa pridal N-(terc-butoxykarbonyl)glycín (3,48 g, 20 mmol), EDCI (9,02 g, 21 mmol) a HOBt (2,83 g, 21 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 12 h a potom sa pridal vodný roztok 2N NaOH (20 ml). Oddelila sa organická vrstva a vodná fáza sa extrahovala dichlórmetánom (20 ml x 2). Spojené organické vrstvy sa premyli vodou (20 ml) a nasýteným roztokom NaCI (20 ml), vysušili sa nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovali sa a zakoncentrovali sa. Kolónovou chromatografiou (SiO2, etylacetát/MeOH/' Ľt,N =85/12/3) sa získa l-benzyI-4-[{N-(terc-butoxykarbonyl)glycyl}aminojpiperidin (6,59 g, 95 %).
Referenčný príklad 15
Príprava 1 -(4-chlórbenzyl)-4-(glycyl-amino)piperidínu
K roztoku l-benzyl-4-[{N-(terc-butoxykarbonyl)glycyl}amino]piperidínu (6,59 g) v metanole (80 ml) sa pridala 4N HCI v dioxáne (19 ml). Roztok sa miešal pri laboratórnej teplote 2 h. Reakčná zmes sa zakoncentrovala a pridal sa 2N vodný roztok NaOH (20 ml). Reakčná zmes sa extrahoval dichlórmetánom (40 ml x 3) a spojené extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom sodným a zakoncentrovali sa. Kolónová chromatografla (SiO2, etylacetát/MeOH/Et3N=85/12/3) poskytla 1-(4-chlórbenzyl)-4-(glyeylamino)piperidin (3,91 g, 83 %): ’H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1,47 - 1,59 (m, 2H), 1,59 (br, 2H), 1,76 - 1,96 (m, 2H), 2,10 - 2,19 (m, 2H), 2,75 - 2,87 (m, 2H), 3,29 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,65 - 3,89 (m, IH), 7,15 - 7,23 (m, IH), 7,23ľ 7,33 (m, 5H).
Ďalšie 4-acylamino-l-benzylpiperidíny podľa predloženého vynálezu sa syntetizovali podľa metód opísaných v príkladoch 13 a 14 použitím zodpovedajúcich reaktantov v danom poradí:
4-(P-alanylamino)-l-benzylpiperidín: 2,46 g, 51 % (2 kroky).
l-Benzyl-4-((S)-leucylamino)piperidín: 1,78 g, 74 % (2 kroky).
l-Benzyl-4-((R)-leucylamino)piperidín: 1,78 g, 74 % (2 kroky).
Príklad 983
Príprava 4-(N-benzoylglycyl)amino-l -benzyl-piperidínu (zlúčenina č. 386)
Roztok benzoylchloridu (0,060 mmol) v chloroforme (0,4 ml) sa pridal k roztoku l-(4-chlórbenzyl)-4-(glycylaminojpiperidínu (0,050 mmol) a trietylamínu (0,070 mmol) v chloroforme (1,0 ml). Po 2,5 h miešania reakčnej zmesi pri laboratórnej teplote sa do zmesi pridala (aminometyljpolystyrénová živica (1,04 mmol/g, 50 mg, 50 mmol) a zmes sa nechala opäť miešať pri laboratórnej teplote počas 12 h. Reakčná zmes sa prefiltrovala a živica sa premyla dichlórmetánom (0,5 ml). Filtráty a roztoky sa po premiešaní spojili, pridal sa dichlórmetán (4 ml). Roztok sa premyl 2N vodným roztokom NaOH (0,5 ml) a získal sa 4-(N-benzoylglycyl)amino-l-benzylpiperidínu (zlúčenina č. 386) (11,3 mg, 69 %): Čistota zlúčeniny sa určila pomocou RPLC/MS (94 %); ESI/MS m/c 352,0 (M++H, C2IH25N3O2).
Príklady 984 až 1034
Zlúčeniny podľa vynálezu sa syntetizovali podľa metód opísaných v príklade 983 použitím zodpovedajúcich reaktantov v danom poradí. Výsledky ESI/MS sú zhrnuté v tabuľke 23.
Tabuľka 23
Zlúč. Molekulový vzorec ESI/MS Výťažok Výťažok
č. m/e (mg) l
Príklad 964 364 C 22 H 26 Cl N 3 O 2 400 60 kvánt
Príklad 985 3Θ5 C 21 H 23 Cl N 4 O 4 431 58,7 91
Príklad 986 387 C 25 H 27 N 3 0 2 402,5 15, 5 77
Príklad 987 388 C 21 H 24 N 4 0 4 397 16,2 82
Príklad 988 389 C 23 H 27 N 3 0 410 16,2 79
Príklad 989 390 C 22 H 29 F 3 N O 2 420 17, 4 83
Príklad 990 391 C 22 H 2 3 F 4 N □ 2 438 18,4 84
Príklad 991 392 C 22 H 29 3 N 3 □ 3 436 17, 1 79
Príklad 992 393 C 21 H 24 Br N 3 O 2 430 18 84
Príklad 993 394 C 21 H 24 Cl N 3 O 2 3Θ6 16, 4 Θ5
Príklad 994 395 C 21 H 24 Br N 3 0 430 17, 2 80
Príklad 995 396 C 21 H 23 2 N 0 2 38Θ 15, 1 7 8
Príklad 996 397 C 21 H 23 Cl 2 N 0 2 420 11,7 56 J
Príklad 398 C 22 H 27 N 3 Q 2 366 13, l 72 i
Príklad 998 i 399 C 26 H 29 N 3 0 2 416 15, 9 76
Príklad 9 99 400 C 22 H 26 N 4 0 4 411 17, 4 85
Príklad 1000 401 C 24 H 29 N 3 0 424 16,9 80
Príklad 1001 402 C 23 H 26 F < M 0 2 434 17,7 82
Príklad 1002 403 C 2 3 H 25 F 4 N 3 0 452 18,6 82
Príklad 1003 404 C 23 H 2b F 3 N 0 3 450 17,0 79
Príklad 1004 405 C 22 H 26 Br N 3 O 444 17,9 81
Príklad 1005 406 C 22 H 26 Cl N 3 0 400 15,5 78
Príklad 1006 407 C 22 H 26 Br N 3 O 444 11,8 80
Príklad 1007 408 Ľ 22 H 25 F 2 N 0 2 402 15, 6 78
Príklad 1008 409 C 22 H 25 Cl 2 N 3 0 2 434 17,6 81
Príklad 1009 410 C 25 H 33 N 3 0 2 408 16,2 79
Príklad 1010 411 C 29 H 35 N 3 O 458,5 18,8 82
Príklad 1011 412 C 25 H 32 N 4 O 453 19,4 86
Príklad 1012 413 C 27 H 35 N 3 O 46fe 19,8 85
Príklad 1013 414 C 26 H 32 F 3 N 0 2 476 20,2 85
Príklad 1014 415 C 26 H 31 F 4 N 0 2 494 20,5 83
Príklad 1015 416 C 26 H 32 F 3 N 3 0 3 492 19,5 79
Príklad 1016 41? C 25 H 32 Br N 3 O 496 19, 1 79
Príklad L 017 418 C 25 H 32 Ci N 3 O 442 17,7 80
Príklad 1018 419 C 25 H 32 Br N 3 O 486 20,3 83
Príklad 1019 420 C 25 H 31 F 2 N 0 2 444 18,6 89
Príklad 1020 421 C 25 H 31 C- 2 N 3 0 2 476 19
Príklad 1021 422 C 25 H 33 N J O 408 14,4 71
Príklad 1022 423 C 29 H 35 N 3 O 2 458 16,4 72
Príklad 1023 424 C 25 H 32 N 4 0 453 18,1 8 0·
Príklad 1024 425 C 27 H 3b N 3 O 466 16,4 70
Príklad 1025 426 C 26 H 32 F u N 3 0 2 476 17, 3 73
Príklad 1026 427 C 26 H 31 F 4 N 3 0 2 494 18,8 76
Príklad 1027 428 C 26 H 32 b' 3 N 3 0 3 492 18, 9 75
Príklad 1028 429 C 25 H 32 3r N 3 O 436 17,9 74
Príklad 1029 430 C 25 H 32 Cl N 3 0 442 15, 7 n
Tabuľka 23 (pokračovanie)
Tabuľka 24
Príklad 1030 431 C 25 H 32 Br N 3 O 2 4Θ6 17, 7 73
Príklad 1031 432 C 25 K 31 F 2 N 3 O 2 444 16, 6 75
Príklad 1032 433 C 25 H 31 Cl 2 N 3 O 2 476 13, 7 78
Príklad 1033 1016 C 22 H 23 Cl F 3 N 3 0 2 4 54 32,5* 53
Príklad 1034 1017 C 21 H 24 Cl N 3 O 2 386 55, 2* kvánt
‘Výťažok TFA soli
Referenčný príklad 16
Príprava 3 -karbamoyl-1 -(4-chlórbenzyl)piperidínu
K roztoku nipekotamidu (6,40 g, 50 mmol) v CH3CN (150 ml) a etanolu (20 ml) sa pridal Et3N (7,0 ml, 50 mmol) a 4-chlórbenzylchlorid (8,05 g, 50 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri 50 °C počas 16 h. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa do reakčnej zmesi pridal nasýtený roztok NaHCO3 (50 ml) a vody (150 ml). Reakčná zmes sa extrahovala etylacetátom (150 ml x 3) a spojené organické vrstvy sa premyli soľným roztokom, vysušili (Na2SO4) a zakoncentrovaním sa získala svetločervená pevná látka. Táto surová látka sa premyla éterom (100 ml) a získal sa 3-karbamoyl-l-(4-chlórbenzyl)piperidín (6,98 g, 54 %).
Referenčný príklad 17
Príprava 3-(aminometyl)-l -(4-chlórbenzyl)piperidínu
3-Karbamoyl-l-(4-chlórbcnzyl)piperidín (3,80 g, 15 mmol) sa rozpustil v THF (30 ml) a do roztoku sa pridal 1M BHP-THF (9,4 ml). Reakčná zmes sa miešala pri 70 °C počas 15 h. Po ochladení zmesi na 0 °C sa do reakcie pridal 2N vodný roztok HC1 (50 ml) a zmes sa nechala miešať pri laboratórnej teplote ďalšie 3 h, upravilo sa pH na zásaditú hodnotu pomocou 4N vodného roztoku NaOH a zmes sa extrahovala pomocou etylacetátu (100 ml x 3). Spojené extrakty sa premyli nasýteným roztokom NaCl, vysušili bezvodým Na2SO4, prefiltrovali sa a zakoncentrovali. Pomocou kolónovej chromatografie (SiO2, etylacetát/EtOH/Et3N=80/15/5) sa získal 3-(aminometyl)-l-(4-chlórbenzyl)piperidín (2,05 g, 55 %): *H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1,00 - 1,09 (m, 1 H), 1,50 - 1,87 (m, 7H), 1,97 - 2,06 (m, H), 2,65 - 2,77 (m, 2H), 3,16 - 3,26 (m, 2H), 3,32 (s, 2H), 3,40 (d, J=13,3 Hz, 1H), 3,49 (d, 1=13,3 Hz, 1H), 7,22 - 7,33 (m, 5H).
Príklad 1035 Príprava 3-j(N-benzoylglycyl)amino}metyl)-l-(4-chlórbenzyljpiperidínu (zlúčenina č. 434)
Roztok benzoylchloridu (0,060 mmol) v chloroforme (0,4 ml) sa pridal k roztoku 3-(aminometyl)-l-(4-chlórbenzyl)piperidínu (0,050 mmol) a trietylamínu (0,070 mmol) v chloroforme (1,0 ml). Po miešaní trvajúcom 2,5 h pri laboratórnej teplote sa pridala aminometylpolystyrénová živica (1,04 mmol/g, 50 mg, 50 mmol) a zmes sa ďalej nechala miešať pri laboratórnej teplote počas 12 h. Reakčná zmes sa prefiltrovala a živica sa premyla dichlórmetánom (0,5 ml). Filtráty a premývací roztok sa spojili a pridal sa dichlórmetán (4 ml) a roztok sa ďalej premyl 2N vodným roztokom NaOH (0,5 mol) a získal sa 3-{(N-benzoylglycyl)amino}metyl)-l-(4-chlórbenzyl)piperidín (zlúčenina č. 434) (14,7 mg, 74 %): Čistota zlúčeniny sa určila pomocou RPLC/MS (91 %); ES1/MS m/e 400,0 (M++H,
C2|H2SC1N3O2).
Príklady 1036 až 1058
Zlúčeniny podľa vynálezu sa syntetizovali podľa metód opísaných v príklade 1035 použitím zodpovedajúcich reaktantov v danom poradí. Výsledky ESI/MS sú zhrnuté v tabuľke 24.
Zlúč. č. Molekulový /zorec ESI/MS ir./e Výťažok (mgl Výťažok %
Príklad 1036 435 C 26 H 28 Cl N 3 0 2 450 16 71
Príklad 1037 436 C 22 H 25 Cl N 4 0 4 445 18, 9 85
Príklad 1038 437 C 24 H 29 Cl N 3 0 4 458 18,2 79
Príklad 1039 438 C 23 H 25 Cl F 3 N 3 0 2 468 19 81
Príklad 1040 439 C 23 H 24 Cl F 4 N 3 O 2 486 20,2 83
Príklad 1041 440 C 23 H 25 Cl F 3 N 3 0 3 484 18,9 78
Príklad 1042 «41 C 22 H 25 Br Cl N 3 O 2 47B 19,2 BO
Príklad 1043 442 C 22 H 25 Cl 2 !4 3 O 2 434 17,3 80
Príklad 1044 443 C 22 H 25 Br Cl Ii 3 O 2 478 18,8 79
Príklad 104= 444 C 22 H 24 C1 F 2 N 3 O 2 436 16,7 77
Príklad 1046 445 C 22 H 24 Cl 3 H 3 O 2 468 17,9 76
Príklad 1047 446 C 23 B 28 Cl N 3 0 2 414 14,6 71
Príklad 1048 447 C 27 H 30 Cl N 3 O 2 464 17 73
Príklad 1049 448 C 23 H 27 Cl N 4 0 4 459 19,5 85
Príklad 1050 449 C 25 11 30 Cl N 3 0 4 472 17,1 72
Príklad 1051 450 C 24 H 27 Cl F 3 N 3 O 2 462 19,9 81
Príklad 1052 451 C 24 H 26 Cl F 4 N 3 O 2 500 18,2 73
Príklad 1053 452 C 29 H 27 Cl F 3 N 3 O 3 498 18,8 76
Príklad 1054 453 C 23 H 27 Br Cl N 3 O 2 492 19,4 79
Príklad 1055 454 C 23 H 21 Cl 2 N 3 O 2 440 16,5 74
Príklad 1056 455 C 23 H 27 Br Cl N 3 O 2 492 19,3 78
Príklad 1057 456 C 23 H 26 Cl F 2 H 3 0 2 450 17,1 76
Príklad 1058 457 C 23 H 26 Cl 3 N 3 O 2 482 16, 9 70
Referenčný príklad 18
Príprava 4-(aminometyl)-1 -(4-chlórbenzyl)piperidínu
K roztoku 4-(aminometyl)piperidínu (7,00 g, 61,3 mmol) v CH3CN (100 ml) sa následne pridal K2CO3 (3,02 g) a 4-chlórbenzylchlorid (3,52 g, 21,8 mmol). Reakčná zmes sa zahrievala na 60 °C počas 16 h, ochladila sa na 25 °C a zakoncentrovala sa. Vzniknuté produkty sa rozdelili medzi CH2C12 (75 ml) a vodu (50 ml) a organická vrstva sa premyla vodou (2 x 50 ml) a nasýteným roztokom NaCl (1 x x 50 ml). Organická fáza sa vysušila (MgSO4) a zakoncentrovala sa. Chromatografiou (ŠiO2, 4 % H2O-PrOH) sa získal 4-(aminometyl)-l-(4-chlórbenzyl)piperidín (3,58 g, 69 %).
Príklad 1059
Príprava 4-{(N-benzoylglycyl)amino}metyl)-l-(4-chlórbenzyljpiperidínu (zlúčenina č. 458)
K roztoku 4-(aminometyl)-l-(4-chlórbenzyl)piperidínu (50 mg, 0,21 mmol) v CH2Cl2 (1 ml) sa pridala kyselina hipurová (38 mg, 0,21 mmol), EDCI (48 mg, 0,24 mmol), HOBt (31 mg, 0,23 mmol) a Et3N (38 μί, 0,27 mmol). Reakčná zmes sa nechal miešať počas 16 h pri 25 °C, zriedila sa 1 ml CH2C12, premyla sa vodným roztokom 2N NaOH (2 x 0,75 ml), vysušila sa (MgSO4) a zakoncentrovala sa. Chromatografia (SiO2, 6 až 8 % CH,OH/CH2C12, gradientová elúcia) poskytla 4-{(N-benzoylglycyl)amino}metyl)-l-(4-chlórbenzyl)piperidín (zlúčenina č. 458), na ktorý sa pôsobí TFA, aby vznikla TFA soľ (105 mg, 97 %): Čistota zlúčeniny sa určila pomocou RPLC/MS (85 %); ESI/MS m/e 400,0 (M++H, C21H26C1N3O2).
Príklady 1060 až 1086
Zlúčeniny podľa vynálezu sa syntetizovali podľa metód opísaných v príklade 1059 použitím zodpovedajúcich reaktantov v danom poradí. Výsledky ESI/MS sú zhrnuté v tabuľke 25.
Tabuľka 25
Zlúč. č. Molekulový vxoret ESI/MS m/e Výťažok (mg) Výťažok %
Príklad 1050 459 C 23 H 28 Cl N 3 O 2 414 86* 78
Príklad 1051 460 C 23 H 28 Cl N 3 0 2 419 55 kvánt
Príklad 1062 461 C 23 H 25 Cl ? 3 N 3 O 2 468 65 kvánt
Príklad 1063 462 C 23 H 28 Cl N 3 0 2 414 61 kvánt
Príklad 1064 463 C 23 H 28 Cl N 3 O 2 414 54 kvánt
Príklad 1065 4 64 C 25 H 32 Cl N 3 O 5 490 56 kvánt
Príklad 1066 4 65 C 21 H 25 Cl N 4 O 2 401 38 96
Príklad 1067 466 C 22 H 25 Cl N 4 O 4 445 15 34
Príklad 1068 557 C 23 K 28 Cl N 3 O 2 414 59* 66
Príklad 1069 55S C 23 H 28 Cl N 3 0 2 414 55 kvánt
Príklad 1070 618 C 25 H 32 Cl N 3 O 2 442 58 kvánt
Príklad 1071 686 C 26 H 34 Cl N 3 O 2 456 62 kvánt
Príklad 1072 749 C 34 H 3' Cl N 4 0 2 569 7,2« 18
Príklad 1073 7 50 C 24 H 30 Cl N 3 O 3 444 4,7* 14
Príklad 1074 840 C 24 H 29 CL N 2 O 2 413 52* 58
Príklad 1C75 841 C 23 H 27 Cl N 2 O 2 399 52 kvánt
Príklad 1076 842 C 23 H 26 Cl 2 N 2 0 2 433 55
Príklad 1077 843 C 25 H 31 Cl N 2 0 2 427 58 kvánt
Príklad 107B 84 4 C 24 H 29 Cl N 2 O 2 413 56 kvánt
Príklad 1079 845 C 24 H 29 Cl N 2 O 4 5 477 62 kvánt
Príklad 1080 846 C 29 H 31 Cl N 2 O 3 491 43 88
Príklad 1081 847 C 24 H 28 Cl F N 2 O 3 447 54 kvánt
Príklad 1082 848 C 25 H 31 Cl N 2 0 2 427 47 kvánt
Príklad 1083 849 C 25 H 31 Cl N 2 O 4 459 55 kvánt
Príklad 10Θ4 850 C 22 H 27 Cl N 2 O 3 S 435 46 kvánt
Príklad 1085 873 C 20 H 28 Cl N 3 O 2 378 44,8 kvánt
Príklad 1086 879 C 23 H 27 Cl 2 N 3 O 3 464 51 kvánt
‘Výťažok TFA soli
Referenčný príklad 19
Príprava 1 -(4-chlórbenzyl)-4-{N-(3,3-difenylpropyl)aminomctyljpipcridínu
4-(Aminometyl)-l-(4-chlórbenzyl)piperidín (120 mg) sa alkyloval 3,4-difenylpropylmetánsulfonátom (1,0 equiv.) v prítomnosti Nal (2,6 equiv.) v CH3CN pri 70 °C počas 16 h. Bežnými postupmi a chromatografiou (SiO2) vznikol l-(4-chlórbenzyl)-4-{N-(3,3-difenylpropyl)aminometyl}piperidínu (118 mg, 54 %): Čistota zlúčeniny sa určila pomocou RPLC/MS (98 %).
Referenčný príklad 20
Príprava 1 -(4-chlórbenzyl)-4- {N-(2,2-difenyletyl)aminometyljpiperidinu
Po redukčnej aminácii 4-(aminometyl)-1-(4-chlórbenzyljpiperidínu (120 mg) s 2,2 difenyl-acetaldehydom (0,66 equiv.) a borohydridom viazaným na polymére v metanole pri 25 °C počas 16 h, nasledovali bežné postupy a kolónovou chromatografiou (SiO2) sa získal l-(4-chlórbenzyl)-4-{N-(2,2-difenyletyl)aminometyl} piperidín (70 mg, 49 %): Čistota zlúčeniny sa určila pomocou RPLC/MS (98 %).
Príklad 1087
Príprava 4- {N-(N-benzoylglycyl)-N-(2,2-difenyletyl)aminometyl}-l-(4-chlórbenzyl)piperidínu (zlúčenina č. 524)
K roztoku l-(4-chlórbenzyl)-4-(N-(2,2-difenyletyl)ammo-metyl}piperidínu (0,084 mmol) v CH2Cl2 sa pridala hipurová kyselina (1,1 equiv.), HBTU (1/1 equiv.). Reakčná zmes sa miešala pri 40 °C počas 24 h. Všeobecnými uvedenými postupmi a preparatívnou TLC (SiO2) sa získal 4-{N-(N-benzoylglycyl)-N-(2,2-difenyletyl)aminometyl}-l-(4-chlórbenzyl)piperidínu (zlúčenina č. 524). (8,5 mg,
%): Čistota zlúčeniny sa určila pomocou RPLC/MS (98 %); ESI/MS m/e 580,0 (M++H, C36H38C1N3O2).
Príklady 1088 až 1090
Zlúčeniny podľa vynálezu sa syntetizovali podľa metód opísaných v príklade 1087 použitím zodpovedajúcich reaktantov v danom poradí. Výsledky ESI/MS sú zhrnuté v tabuľke 26.
Tabuľka 26
Zlúč. Molekulový vzorec ESI/MS Výťažok Výťažok
Č. m/e img) %
Príklad 1088 521 C 38 H 39 Cl F 3 N 3 O 2 662 5,5 10
Príklad 1089 522 C 37 H 37 Cl F 4 N 3 O 2 648 8,6 16
Príklad 1090 523 C 37 H 40 Cl N 3 O 2 594 4,8 10
Referenčný príklad 21
Príprava l-(4-chlórbenzyl)-4-{(valyl-amino)metyl}piperidínu
Na roztok 4-(aminometyl)-l-(4-chlórbenzyl)piperidínu (1,0 g, 4,2 mmol) v CH,C12 (21 ml) sa pôsobilo Et3N (0,76 ml, 5,44 mmol), d-N(terc-butoxykarbonyl)valinom (1,09 g, 5,03 mmol), EDCI (833 mg, 4,61 mmol) a HOBt (623 mg, 9,61 mmol) a premyl sa roztokom 2N NaOH (2 x 20 ml), soľným roztokom (1 x 20 ml) a vysušil sa (MgSO4). Zakoncentrovaním a následnou chromatografiou (SiO2, 3 %, CH3OH/CH2C12) sa získal l-(4-chlórbenzyl)-4-[{(N-Bocvalyl)amino}metyl]piperidín (1,1 g, 60'x) vo forme svetlojantárovo sfarbeného oleja: ESI/MS m/e 438 (M++H).
-(4-Chlórbenzyl)-4- [ {(N-Boc-valyl)ami no} metyl] pi peridín (1,1 g, 2,51 mmol) sa rozpusti] v roztoku 3M HC1-CH3OH (25 ml) a nechal sa miešať počas 1 h pri 25 °C. Reakčná zmes sa zakonccntrovala a výsledná soľ sa rozpustila v zmesi BUOH-H2O (3 : 1,25 ml). Pridával sa anión meničovej živice, kým roztok nebol slabo zásaditý. Filtráciou a zakoncentrovaním sa získal l-(4-chlórbenzyl)-4-[{(N-Boc-valyl)amino}metyl]piperidín (819 mg, 97 %), ktorý nevyžadoval už ďalšiu purifikáciu: RPLC(97 %); ESI/MS m/e 338,0 (M++H, Ci8H22ClN3O).
Ďalšie 4-{(acylamino)metyl}l-(4-chlórbenzyl)piperidíny podľa predloženého vynálezu sa syntetizovali podľa spôsobov opísaných v referenčnom príklade 20 použitím zodpovedajúcich reaktantov.
l-(4-chlórbcnzyl)-4-{(glycylamino)metyl) piperidín: 0,830 g, % (2 kroky); ESI/MS m/e 269 (M++H).
l-(4-chlórbenzyl)-4-{(serylamino)metyl}piperidín: 0,286 g, 20 % (2 kroky); ESI/MS m/e 326 (M++H).
4-{(alanylamino)metyl]-l-(4-chlórbenzyl)piperidín: 1,20 g, 65 % (2 kroky); ESI/MS m/e 310 (M++H).
l-(4-chlórbenzyl)-4-{(prolylamino)metyl}piperidín: 1,48 g, 86 % (2 kroky); ESI/MS m/e 336 (M++H).
-(4-chlórbenzyl)-4- ((glutamylamino)metyl} piperidín: 0,830 g, 27 % (2 kroky); ESI/MS m/e 367 (M++H). l-(4-chlórbenzyl)-4-{((2-metylalanyl)amino)metyl}piperidín: 2,24 g, 62 % (2 kroky); ESI/MS m/e 324 (M++H).
-(4-chlórbenzyl)-4- {((O-metyl seryl)amino)metyl} piperidín: 0,686 g, 38 % (2 kroky); ESI/MS m/e 340 (M++H).
-(4-chlórbenzyl)-4- (((1 -aminocyklopropylkarbonyl)amino)mctyl}piperidín: 2,03 g, 82 % (2 kroky); ESI/MS m/e 322 (M++H).
l-(4-chlórbenzyl)-4- {(leucylamino)metyl} piperidín: 1,30 g, 58 % (2 kroky); ESI/MS m/e 352 (M++H).
l-(4-chlórbenzyl)-4-{((O-bcnzylseryl)amino)metyl)piperidín: 1,39 g, 56 % (2 kroky); ESI/MS m/e 416 (M++H).
Referenčný príklad 22
Príprava 1 -(terc-butoxykarbonyl)-4-[{N-(9-fluorenylmetyloxykarbonyl) glycy 1} aminometyl]piperidínu
K roztoku 4-(aminometyl)-1 -(terc-butoxykarbonyl)piperidínu (5,72 g) v CH2C12 (150 ml) sa pridal Et3N (3,51 g), N-(9-fuluorenylmetyloxykarbonyl)glycínu (7,93 g, 26,7 mmol), EDCI (3,80 g) a HOBt (4,33 g). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 5 h, potom sa zmes premyla vodou (100 ml x 3) a nasýteným roztokom NaCl (100 ml x 2), vysušila pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrovala a zakoncentrovala. Rekryštalizáciou z CH3CN/CH3OH (150 ml/1 ml) pri 0 °C sa získal l-(terc-butoxykarbonyl)-4-[{N-(9-fuluorenyl-metyloxykarbonyl)glycyljaminometyljpiperidín (5,758 g, 44 %) vo forme slabožltých kryštálov.
Referenčný príklad 23
Príprava 4-[{N-(9-fluorenylmetyloxykarbonyl) glycyl}aminometyljpiperidinu
K roztoku l-(terc-butoxykarbonyl)-4-[{N-(9-fluorenylmetyloxykarbonyl)glycyl}aminometyl]piperidmu (3,17 g, 6,42 mmol) sa pridala 4N HC1 v dioxáne (50 ml). Roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas 5 h. Reakčná zmes sa zakoncentrovala a získal sa 4-[{N-(9-fuluorenylmetyloxy-karbonyl)glycyl}aminometyl]piperidín (3,85 g) ako biela pevná látka. Produkt možno použiť bez ďalšieho čistenia.
Referenčný príklad 24
Príprava 4-[{N-(9-fluorenylmetyloxykarbonyl) glycyljaminometyl]-l-(4-metyltiobenzyl) piperidínu
K roztoku 4-[{N-(9-fluorenylmetyloxykarbonyl)glycyl}aminometyl]piperidínu (1,0 ml, 2,33 mmol) vl % AcOH/DMF (15 ml) sa pridal 4-metyltiobenzaldehyd (1,24 g) a NaBH (Oac)3 (2,56 g). Reakčná zmes sa nechala miešať pri 60 °C počas 1 h, ochladila sa a zakoncentrovala. Potom sa pridal nasýtený vodný roztok NaHCO3 (50 ml) a zmes sa extrahovala AcOEt (50 ml x 2). Spojené extrakty sa vysušili pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrovali sa a zakoncentrovali. Kolónovou chromatografiou (SiO2, 5 % - 10 % CH3OH/CH2C12) sa získal 4-[{N-(9-fluorenylmetyloxykarbonyl)glycyl}aminometyl]-l-(4-metyltiobenzyl)piperidín (602 mg) ako bezfarebný olej.
Referenčný príklad 25
Príprava 1 -(4-etylbenzyl)4-[{N-(9-fluorenylmetyloxykarbonyl)glycyl}aminometyl]piperidínu
K roztoku 4-[{N-(9-fluorenylmetyloxykarbonyl)glycyl}aminometyl]piperidínu (1,0 g, 2,33 mmol) v 2,5 % ACOH/CH3OH (80 ml) sa pridal 4-etylbenzaldehyd (1,09 g, 8,16 mmol) a NaBH3CN (6,59 g, 10,5 mmol). Reakčná zmes sa nechala miešať pri 60 °C počas 13 h. Po ochladení zmesi na laboratórnu teplotu sa pridal vodný roztok IN NaOH (50 ml) a dichlórmetánu (50 ml). Organické vrstvy sa oddelili a vodná vrstva sa extrahovala dichlórmetánom (50 ml x 3). Spojené organické vrstvy sa premyli nasýteným roztokom NaCl, vysušili sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrovali sa a zakoncentrovali. Kolónovou chromatografiou (SiO2, CH3OH/AcOEt 1 : 8) sa získal 1-(4-etylbenzyl)4-[{N-(9-fluorenylmetyloxykarbonyl)glycyl}aminometyl]piperidin (740 mg, 62 %).
Referenčný príklad 26
Príprava 4- {glycylaminojmetyl} -1 -(4-metyltiobenzyl)pipcridínu
Roztok 4-[ {N-(9-fluorenylmetyloxykarbonyl)glycyl} aminometyl]-l-(4-metyltiobenzyl)piperidínu (590 mg) a piperidínu (1 ml) v DMF (4 ml) sa miešal pri laboratórnej teplote počas 2 h. Zakoncentrovaním a kolónovou chromatografiou (SiO2, Et3N : CHjOH : CH2C12=1 : 1 : 9) sa získal 4- {glycylaminojmetyl) -1 -(4-metyltiobenzyl)piperidín (365 mg) ako biela pevná látka: ’H NMR (CDC13, 270 MHz) δ 1,25 (dd, J=12 Hz, 4,1 Hz, 2H), 1,34 (dd, 1=12 Hz, 4,1 Hz, 2H) 1,51 (br-s, 2H), 1,66 (d, J=12 Hz, 2H), 1,77 (d, J=7,3 Hz, 1H), 1,94 (t, J=9,5 Hz, 25 2H), 2,48 (s, 3H), 2,80 (d, J=12 Hz, 2H), 3,18 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,35 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 7,18 - 7,29 (m, 4H), 7,35 (br-s, 1H).
-(4-Etylbenzyl)4- {(glycylamino)metyl} piperidín možno tiež syntetizovať pomocou metód uvedených v referenčnom príklade 25 pomocou zodpovedajúcich reaktantov: 333 mg, 79 %.
Referenčný príklad 27
Príprava 4- {(glycylaminojmetyl} -1 -(4-fluorbenzyl)piperidínu
Roztok 4-[{N-(9-fluorenylmetyloxykarbonyl)glycyl}aminometyljpiperidínu (1,50 g, 3,99 mmol), 4-fluorbcnzylbrómidu (0,478 ml, 3,89 mmol) aEt3N (1,97 ml, 10,5 mmol) v CH3CN (200 ml) sa nechal miešať pri laboratórnej teplote počas 12 h a potom sa zakoncentroval. Kolónovou chromatografiou (SiO2, 10 % CH3OH/CH2C12) sa získal 4-[(N-(9-fluorenylmetyloxykarbonyl) glycyl} aminometyl]-1 -(4-fluorbenzyl)piperidín.
Roztok 4-[{N-(9-fluorenylmetyloxykarbonyl)glycyl}amino-mety]]-l-(4-fluorbenzyl)piperidínu a piperidínu (5 ml) v DMF (5 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote počas 17 h a potom sa zakoncentruje. Kolónovou chromatografiou (SiO2, Et3N : CHjOH : CH2C12 = 0,5 : 2 : 8) sa získa 4- {(glycylaminojmetyl}-l-(4-fluorbenzyl)piperidín (453 mg, 46 %).
Referenčný príklad 28 Príprava 4- {(glycylaminojmetyl} -1 - {4-( N - fény 1 karbamoyljbenzyl} piperidínu
K zmesi 4-[N-(9-fluorenylmetyloxykarbonyl)glycyl}amino-metyl]piperidínu (1,27 g, 2,96 mmol), Et3N (1,25 ml, 8,88 mmol), KÍ (50 mg, 0,30 mmol) a CHSCN (200 ml) sa pridával po kvapkách 4-(N-fenylkarbamoyl)benzylchloridu (800 mg, 3,26 mmol) v CH3CN (100 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 19 h a ďalej pri 60 °C počas 5 h. Zakoncentrovaním a kolónovou chromatografiou (SiO2, 5 % CH3OH/CH2Cl2/Et3N=2 : 2 : 96) sa zi skál 4- {(glycylaminojmetyl} -1 - {4-(N-fenylkarbamoyl)benzyl}piperidín (340 mg, 30 %).
Príklad 1091
Príprava l-(4-chlórbenzyl)-4-[{N-(3-kyano-benzoyl)valyl}aminometyl]piperidínu (zlúčenina č. 619)
K roztoku l-(4-chlórbenzyl)-4-(valylamino)metyl)piperidínu (20 mg, 0,059 mmol) v CH2C12 (0,060 ml) sa pridal Et3N (0,011 ml, 0,077 mmol), 25 m-kyanobenzoová kyselina (28 mg, 0,071 mmol), EDCI (13 mg, 0,065 mmol) a HOBt (9 mg, 0,065 mmol). Reakčná zmes sa miešala počas 16 h pri 25 °C. Vzniknutý roztok sa zriedil pomocou CH2C12 (0,75 ml), premyl dvakrát vodným roztokom 2N NaOH (2 x 0,75 ml) a vysušil filtráciou cez PTFE membránu. Zakoncentrovaním sa získal l-(4-chlórbcnzyl)-4-[{N-(3-kyanobenzoyl)valyl}aminometyljpiperidínu (zlúčenina č. 619) (29, 2 mg, 88 %), ktorý sa nemusí už ďalej čistiť. Čistota zlúčeniny sa určila pomocou RPLC/MS (85 %); ESI/MS m/e 467,0 (M++H, C26H31C1N4O2).
Príklady 1092 až 1543
Zlúčeniny podľa vynálezu sa syntetizovali podľa metód opísaných v príklade 1087 použitím zodpovedajúcich rcaktantov v danom poradí. Výsledky ESI/MS sú zhrnuté v tabuľke 27.
Tabuľka 27
Príklad 1092 467 C 22 H 25 Br Cl X 3 O 2 478 11 46
Príklad 1093 469 C 24 H 31 Cl N 4 O 2 443 9 41
Príklad 1094 469 C 23 H 28 Cl N 3 0 3 430 7* 27
Príklad 1095 470 C 23 H 25 Cl N 4 0 2 425 21 kvánt
Príklad 1096 471 C 24 H 28 Cl N 3 0 4 458 7 29
Príklad 1097 472 C 29 H 31 N 3 0 3 504 5* 21
Príklad 1098 473 C 24 H 28 Cl r 3 N 3 0 3 442 16 71
Príklad 1099 474 C 23 H 25 Cl N 3 0 2 468 14 60
Príklad 1100 475 C 25 H 32 Cl N 4 0 4 442 14 22
Príklad 1101 476 C 22 H 25 Cl N 3 O 3 445 4 17
Príklad 1102 477 C 2S H 32 Cl N 4 O 2 458 10* 36
Príklad 1103 47B C 21 H 27 Cl N 3 O 3 403 9 87
Príklad 1104 479 C 20 H 29 Cl 3 3 390 17 87
Príklad 1105 480 C 20 H 23 Cl Br N 3 O 3 4 7 G 23 kvánt
Príklad 1106 481 C 20 H 24 Cl 3 0 2 S 406 7 33
Príklad 1107 4Θ2 C 21 H 26 Cl 3 0 2 S 42C 9 45
Príklad 1108 483 C 21 H 26 Cl 3 O 2 S 420 8 40
Pri klad 1109 484 C 24 H 27 Cl 4 0 2 439 9· 34
Príklad 1110 485 C 24 H 24 Cl F 6 N 3 O 2 436 13 29
Príklad 1111 486 C 23 H 25 Cl 4 0 2 425 16 74
Príklad 1112 487 C 22 H 25 Cl N 3 0 2 434 5 24
Príklad 1113 488 C 22 H 27 Cl 4 0 2 415 7 32
Príklad 1114 489 C 24 H 24 Cl 6 K 3 O 2 536 21 78
Príklad 1115 490 C 29 H 30 Cl 3 0 3 449 8 35
Príklad 1116 491 C 23 H 24 Cl 4 N 3 O 2 4 8 6 19 79
Príklad 1117 492 C 23 H 25 Cl F 3 N 3 0 3 48S ie 76
Príklad 1118 493 C 23 H 24 Cl 3 N 3 O 2 502 23 92
Príklad 1119 494 C 23 H 24 Cl 4 N 3 0 z 486 19 79
Príklad 1120 495 C 23 H 24 Cl F 4 N 3 O 2 486 20 83
Príklad 1121 496 C 23 H 24 Cl 4 N 3 0 2 486 12 98
Príklad 1122 497 C 25 H 32 Cl 3 0 3 458 4 16
Príklad 1123 499 C 23 H 26 Cl 3 N 4 O 2 4B3 13 52
Príklad 1124 499 C 24 H 31 Cl 4 0 2 443 8 36
Príklad 1125 500 C 23 H 28 Cl 3 0 3 30 10 48
Príklad 1126 501 C 22 H 24 Br Cl N 4 O 4 523 10 39
Príklad 1127 502 C 22 H 24 Cl N 4 O 4 463 4 17
Príklad 1128 503 C 22 H 24 Cl W 4 0 4 475 12 52
Príklad 1129 504 C 24 H 30 Cl 3 0 4 460 11 43
Príklad 1130 505 C 22 H 24 Br Cl N 4 O 4 523 2 8
Príklad 1131 506 C 20 H 23 Cl 4 0 5 435 2 10
Príklad 1132 507 C 21 H 26 Cl N 3 0 3 404
Príklad 1133 508 C 24 H 26 Cl N 3 O 2 S 456 5
Príklad 1134 509 C 20 H 23 Br Cl N 3 O 2 484 12 48
Príklad 1135 51C C 22 H 28 31 N 3 0 3 418 48
Príklad 1136 511 C 29 H 32 Cl 3 0 3 446 40
Príklad 1137 512 C 25 H 29 Cl 4 0 2 453 10 45
Príklad 1138 513 C 24 H 28 C1 3 0 3 442 9 41
Príklad 1139 514 C 26 H 34 Cl 3 0 2 456 11 49
Príklad 1140 515 C 23 H 28 Cl N 3 0 3 430 5 24
Príklad 1141 525 C 23 H 28 Cl N 3 0 4 S 478 20 85
Príklad 1142 526 C 20 H 24 Ci 3 0 3 390 31
Príklad 1143 527 C 20 H 24 Cl N 3 O 2 S 406 39
Príklad 2244 528 C 25 H 30 Cl F 3 N 4 O 4 543 28, Z 95
Príklad 1145 529 C 20 H 23 Cl X 4 0 4 S 451 9 39
Príklad 1146 530 C 31 H 33 Cl N 4 O 2 529 5 17
Príklad 1147 531 C 21 H 26 Cl 6 O 3 S 436 8 37
Príklad 1148 532 C 22 H 28 Cl 6 0 3 418 8 40
Príklad 1149 533 C 21 H 26 71 N 6 0 3 404 6 32
Príklad 1150 534 C 21 H 25 Cl 4 O 5 449 5 20
Príklad 1151 535 C 22 H 26 Cl M 3 O 3 S 448 8 37
Príklad 1152 536 C 23 H 31 Cl N 4 0 2 431 6 28
Tabuľka 27 (pokračovanie)
Príklad 1153 537 C 25 H 34 Cl N 3 O 3 460 8 39
Príklad 1154 538 C 27 H 30 Cl N 3 O 3 480 9 36
Príklad 1155 539 C 22 H 25 Cl F 3 N 3 O 3 472 18 75
Príklad 1156 540 C 25 H 29 Cl N 4 O 2 453 8 36
Príklad 1157 541 C 22 H 26 Cl N 5 O 4 460 2,4 10
Príklad 1158 542 C 24 H 30 Cl N 3 O 2 428 4,6* 51
Príklad 1159 543 C 24 H 30 Cl N 3 O 2 428 20, 6* 71
Príklad 1160 544 C 22 H 25 Cl F N 3 O 2 418 15, 3* ί 56 1
Príklad 1161 545 C 22 H 24 Cl 3 N 3 O 2 468 7,3* 23
Priklac 1162 546 C 22 H 24 Cl 3 N 3 O 2 468 17,4* 55
Príklad 1163 547 C 22 H 24 Cl 3 N 3 O 2 4 68 14, 1* 99
Príklad 1164 548 C 22 H 24 C.1 3 N 3 O 2 4 68 6, 0* 22
Pri klad 1165 549 C 22 H 24 Cl 2 N 4 0 4 479 5,7· 18
Príklad 1166 550 C 22 R 24 Cl 2 N 4 0 4 479 18, 9’ 58 ;
Príklad 116 7 551 C 29 H 30 Cl N 3 O 2 428 14,2* 49
Príklad 1168 552 C 24 H 27 cl F 3 N 3 O 2 4Θ2 30, 6* 94
Príklad 1169 553 C 25 H 26 Cl F 6 N 3 O 2 550 38* kvánt
Príklad 1170 554 C 24 H 26 Cl F N 4 0 2 457 0,9* 3
Príklad 1171 555 C 24 H 26 Cl 2 N 4 0 2 473 11,1* 35
Príklad 1172 556 C 25 H 29 Cl N 4 O 2 4 53 12, 5* 41
Príklad 1173 559 C 25 H 26 Cl F 6 N 4 O 2 550 15 72
Príklad 1174 560 C 24 H 21 Ci N 4 O 2 439 12 63
Príklad 1175 561 C 23 H 27 Er Cl N 3 0 2 499 14 73
Príklad 1176 562 C 23 H 27 Cl 2 N 3 0 2 448 13 75
Príklad 1177 563 C 25 H 26 Cl F 6 N 3 0 2 550 14 66
PríkLad 1178 564 C 25 H 32 Cl N 3 O 3 458 28
Príklad 1179 565 C 24 H 26 Cl F 4 N 3 G 2 500 12 61
Príklad 1180 566 C 24 H 27 Cl F 3 N 3 0 3 4 98 12 62
Príklad 1191 567 C 29 H 26 Cl F 3 N 3 0 2 516 12 6L
Príklad 1192 568 C 24 H 26 Cl F 4 N 3 0 2 5Q0 15 77
Príklad 1193 569 C 24 H 26 Cl F 4 N 3 O 2 500 11 59
Príklad 1184 570 C 24 H 26 Cl F 4 N 3 O 2 5 00 16 89
Príklad 1185 571 C 26 H 34 Cl N 3 O 3 472 14 77
IPríklad 11Θ6 572 C 24 H 28 Cl F 3 N 4 O 2. 497 11 55
Príklad 1187 573 C 21 H 25 Br Cl N 3 O 2 S SOO 12 64
Príklad 1193 574 C 21 H 25 Er Cl N 3 0 2 S 500 15 75
Príklad 1199 575 C 25 H 34 Cl N 3 O 3 490 16 87
Príklad 1190 576 C 22 H 28 Cl N 3 O 2 S 2 466 13 71
Príklad 1192 577 C 22 H 2Í Cl N 3 0 3 418 12 72
Príklad 1192 578 C 25 H 28 Cl N 3 O 2 S 470 15 81
Príklad 1193 579 C 25 H 29 Cl N 4 O 2 453 17 94
Príklad 1194 580 C 22 H 28 Cl N 3 0 2 S 434 15 91
Príklad 1195 581 C 21 H 26 Cl N 3 O 2 S 420 13 80
Príklad 1196 582 C 22 H 28 Cl N 3 O 2 S 434 10 59
Príklad 1197 583 C 26 H 31 Cl N 4 0 2 467 € 31
Príklad 1198 584 C 30 H 32 Cl N 3 O 3 518 18 92
Príklad 1199 585 C 24 H 27 Cl N 4 O 2 439 14 85
Príklad 1200 586 C 23 H 27 Cl 2 N 3 0 2 448 17 97
Príklad 1201 587 C 24 H 27 Cl F 3 N 3 O 2 482 17 91
Príklad 1202 588 C 23 H 29 CL N 4 O 2 429 S 29
Príklad 1203 589 C 27 H 36 Cl N 3 O 2 470 4 24
Príklad 1204 590 C 26 H 39 Cl N 3 O 2 456 6 36
Príklad 1205 591 C 25 H 33 Cl N 4 O 2 457 7 38
Príklad 1206' 592 C 24 H 30 Cl N 3 0 3 449 4 20
Príklad 1207 593 C 24 H 30 Cl N 3 O 3 449 2 19
Príklad 1208 594 C 23 H 28 Cl N 3 O 3 430 4 25
Príklad 1209 595 C 25 H 30 Cl N 3 0 4 472 7 38
Príklad 1210 596 C 25 H 30 Cl N 3 0 3 456 7 40
Príklad 1211 597 C 25 H 30 Cl N 3 0 3 456 15 85
Príklad 1212 598 C 21 H 26 Cl N 3 O 3 404 15 94
Príklad 1213 599 C 22 H 29 Cl N 4 O 2 417 5 30
Príklad 1214 600 C 21 H 25 Br Cl N 3 O 3 489 6 39
Príklad 1215 601 C 24 H 30 Cl N 3 O 3 ; 444 5 28
Príklad 1216 602 C 25 H 33 Cl N 4 O 2 457 28
Pri klad 1217 603 C 23 H 29 Cl N 4 O 2 429 9 22
Príklad 121 a 604 C 21 H 27 Cl N 4 O 2 403 9 S8
Príklad 1219 605 C 21 H 26 Cl N 3 O 3 404 17 87
Tabuľka 27 (pokračovanie)
Tabuľka 27 (pokračovanie)
Príklad 1220 606 C 21 H 26 Cl N 3 G 2 S 420 15 78
Príklad 1221 607 C 22 H 28 Cl N 3 0 3 S 450 31 kvánt
Príklad 1222 6C8 C 23 H 30 Cl N 3 0 3 432 17 30
Príklad 1223 609 C 22 H 28 Cl N 3 0 3 418 18 88
Príklad 1224 610 C 23 H 28 CL N 3 0 3 S 462 20 86
Príklad 1225 611 C 26 H 36 Cl N 3 0 3 474 21 90
Príklad 1226 612 C 28 H 32 Cl N 3 0 3 494 20 89
Príklad 1227 613 C 23 H 27 Cl F 3 N 3 0 3 486 19 81
Príklad 1228 614 C 24 H 23 Cl N 4 0 2 445 23 kvánt
Príklad 1229 615 C 25 H 29 Cl N 4 0 2 453 4 20
Príklad 1230 616 C 32 H 35 Cl N 4 0 2 593 11 40
Príklad 1231 611 C 25 H 27 Cl F 3 N 3 0 2 482 ' 6,7 37
Príklad 1232 62C C 25 31 Cl N 3 0 2 520 15 49
Príklad 1233 621 C 25 H 31 Cl 2 N 3 0 2 476 18 69
Príklad 1234 622 C 27 H 37 Cl N 4 0 2 485 14 50
Príklad 1235 623 C 26 H 34 Cl 3 0 3 472 19 69
Príklad 1236 624 C 25 H 31 Cl N 4 0 4 487 21 73
[Príklad 1237 625 C 25 H 33 Cl N 4 0 2 45? 19 69
Príklad 1238 626 C 27 H 30 Cl F 6 N 3 0 2 578 25
Príklad 1239 627 C 27 H 36 Cl N 3 0 3 486 16 55
Príklad 1240 628 C 27 34 Cl N 3 0 4 500 24 80
Príklad 1241 629 C 26 H 30 Cl F 4 N 3 0 2 528 13 56
Príklad 1242 630 C 26 H 31 Cl F 3 N 3 0 3 526 21 68
Príklad 1243 631 C 26 30 Cl F 3 N 0 2 549 15 48
Príklad 1244 632 C 26 30 Cl F 4 N 3 0 2 528 13 41
Pri klad 1245 633 C 26 H 30 Cl F 4 N 3 0 2 528 20 63
Príklad 1246 634 C 26 H 30 Cl F 4 N 3 0 2 528 19 62
Príklad 124 7 635 C 2tí H 38 Cl N 3 0 3 500 tí 36
Príklad 1243 636 C 26 H 34 Cl N 3 0 2 456 21 89
Príklad 1249 637 C 26 31 Cl N 3 0 2 510 20 95
Pri klad 1250 638 C 26 H 31 Cl N 4 0 2 457 15 54
Príklad 1251 639 C 2? JL Cl N 4 0 2 485 19 66
Pri klad 1252 640 C 26 34 Cl N 3 0 3 472 16 56
Príklad 1253 641 C 27 34 Cl N 3 0 4 500 18 59
Príklad 1254 642 C 32 36 Cl N 3 0 3 546 29 73
Príklad 1255 643 C 26 H 31 Cl N 3 0 2 510 16 54
Príklad 1256 644 C 29 H 40 Cl N 3 0 2 498 16 61
Príklad 1257 645 C 25 H 33 Cl N 4 0 2 457 22 78
Príklad 1259 646 C 26 H 34 Cl N 3 0 3 472 13 97
Príklad 1259 647 C 27 H 34 Cl N 3 0 3 500 13 46
Príklad 1263 648 C 28 H 38 Cl N 3 0 2 484 17 60
Príklad 1261 649 C 28 H 38 Cl N 3 0 3 500 12,5 42
Príklad 1262 650 C. 32 H 36 Cl N 3 0 3 546 1‘ 2
Príklad 1263 551 C 28 H 35 Cl N 4 0 2 495 4* 12
Príklad 1264 652 C 25 31 Cl N 4 0 4 48? 5* 14
Príklad 1265 653 C 30 H 42 Cl N 3 0 3 528 1* 3
Príklad 1266 554 0 27 H 34 Cl N 3 0 3 484 7* 21
Priklad 1267 555 0 26 H 32 Cl F 3 N 4 02 525 6* 16
Príklad 1268 656 C 23 H 30 Cl N 3 0 3 432 6* 18
Priklad 1269 657 C 23 H 30 Cl N 3 0 2 3 448 9* 13
Priklad 1270 658 C 27 H 33 Cl N 4 0 2 498 1* 4
Príklad 1271 659 C 23 H 29 Cl N 4 0 4 S 493 4* 10
Príklad 1272 660 C 34 H 39 Cl N 4 0 2 S 571 3* 7
Príklad 1273 661 C 24 H 32 Cl N 3 0 3 470 3* 7
Priklad 1274 662 C 25 K 34 Cl N 3 0 3 460 2* 6
Príklad 1275 663 C 24 H 32 Cl N 3 0 3 446 2» 5
Priklad 1276 664 C 24 H 31 Cl N 4 0 5 491 2*
Príklad 1277 665 C 25 H 32 Cl N 3 0 3 S 490 1* 3
Príklad 1278 666 C 26 H 37 Cl 0 2 473 3’ 7
Príklad 1279 66? C 30 36 Cl 0 522 3« 7
Priklad 1260 566 C 25 31 CL F N Q 514 2* 6
Príklad 1281 669 C 24 H 33 CL N 4 0 445 L5* 45
Príklad 1282 670 23 29 Br Cl N 0 510 3* 7
Priklad 1283 6?1 23 H 29 Cl N 0 477 2* 5
Príklad 1284 572 23 H 31 Cl N 0 2 431 2* 7
Príklad 1285 573 23 30 Cl N 0 S 448 2* 6
Príklad 1286 67 4 24 32 Cl N 0 S 462 3* 9
Príklad 1237 675 C 24 32 Cl N 0 462 1* 4
Priklad 1288 676 C 27 H 33 Cl N 0 2 482 2* 6
Priklad 1289 67? c 28 35 Cl N 0 495 2* 6
Priklad 1290 67 8 c 29 H 32 Cl N 0 496 3* 9
Príklad 1291 679 c 27 H 32 Cl N 0 S 499 1« 3
Príklad 1292 680 c 23 H 29 Br Cl N 0 2 S 526 2* 6
Príklad 1293 681 c 25 H 34 Cl N 0 460 2* 5
Priklad 1294 682 c 27 H 38 Cl N 3 488 2* 4
Príklad 1295 683 C 29 H 32 Cl N 0 494 1* 4
Priklad 1296 684 c 26 H 36 Cl N 0 554 2* 5
Príklad 1297 685 c 29 H 32 Cl N 0 526 3* 7
Priklad 129B 687 c 25 30 Cl N 0 440 24 kvánt
Príklad 1299 688 c 27 28 Cl F ,6 N O 2 576 28 98
Príklad 1300 689 c 26 H 29 Cl N 0 465 23 99
Príklad 1301 690 c 25 H 29 Br Cl 3 0 2 518 26 99
Príklad 1302 691 c 2 H 35 Cl N 0 483 24 97
Príklad 1303 692 c 26 32 Cl 0 470 24 kvánt
Príklad 1304 693 c 27 H 28 Cl N 0 2 576 16 55
Pri klad 1305 694 c 27 34 Cl 0 484 25 kvánt
Priklad 1306 695 c 27 H 32 Cl O 4 498 12 47
PríkLad 13C7 696 c 26 H 29 Cl F 3 N 0 524 25 95
Priklad 1308 697 c 26 29 Cl N 4 0 465 15 64
Priklad 1309 698 c 27 H 35 Cl N O 483 24 kvánt
Priklad 1310 699 c 26 32 Cl 3 O 47C 26 kvánt
Priklad 1311 700 c 2? H 32 Cl 3 0 4 98 15 62
Príklad 1312 701 c 27 32 Cl 3 0 482 11 44
Príklad 1313 7G2 c 26 H 29 Cl F N 0 508 23 94
Príklad 1314 703 c 28 36 Cl 3 O 482 26 kvánt
Príklad 1315 704 25 29 CL 4 0 485 11 43
Príklad 1316 705 c 24 30 Cl N 3 0 4 60 25 kvánt
Priklad 1317 7C6 c 24 K 30 Cl N 0 2 460 25 kvánt
Priklad 1318 707 c 26 29 Cl 508 15 55
Priklad 1319 708 c 23 27 Br Cl O 526 25 92
Príklad 1320 709 c 24 30 Cl N 3 0 S 492 26 kvánt
Príklad 1321 71C c 23 27 8r Cl fí 3 O 2 S 526 25 99
Príklad 1322 711 c 25 32 CL N 3 0 458 26 kvánt
Príklad 1323 712 c 27 30 Cl N O S 496 26 kvánt
Priklad 1324 713 c 24 30 Cl N 3 0 444 26 kvánt
Priklad 1325 714 c 28 H 33 Cl 0 2 493 12 50
Príklad 1326 715 23 28 Cl N 0 446 24 kvánt
Príklad 1327 716 c 27 31 Cl 0 479 32 kvánt
Priklad 1328 717 c 23 27 CL 0 475 23 95
Príklad 1329 718 c 23 29 CL N 0 429 24 kvánt
Priklad 1330 719 c 23 28 01 N 0 430 29 kvánt
Priklad 1331 720 c 23 H 27 Br Cl N O 510 24 95
Príklad 1332 721 c 24 31 Cl N 0 443 22 98
Priklad 1333 722 c 26 32 CL 0 470 3?
Príklad 1334 723 c 25 31 Cl 0 455 10 92
Príklad 1335 724 c 29 38 Cl 0 496 28 kvánt
Tabuľka 27 (pokračovanie)
Tabuľka 27 (pokračovanie)
Príklad 1336 725 C 32 H 34 Cl N 3 0 3 549 26 95
Príklad 1337 726 C 27 H 33 Cl N 4 0 3 497 3 11
Príklad 1338 727 C 25 H 29 Cl 2 N 3 0 2 474 25 kvárt
Príklad 2339 728 c 25 H 31 C2 N 4 0 2 455 21 92
Príklad 134 0 729 c 25 H 29 Cl N 4 C 4 485 26 kvánt
Príklad 1341 7 30 c 25 H 29 Cl 2 N 3 0 2 474 21 90
Príklad 1342 731 c 2i H 32 Cl N 3 0 3 4 62 10 41
Príklad 1343 /32 c 25 H 28 Cl F 4 N 3 0 2 526 27 kvánt
Príklad 1344 733 c 23 H 36 Cl 3 C 3 499 22 89
Príklad 1345 734 c 26 H 28 Cl F 4 N 3 0 526 25 94
Príklad 1346 735 c 26 H 28 Cl r 4 N 3 0 526 23 87
Príklad 1347 736 c 26 H 30 Cl F 3 N 4 0 523 24 78
Príklad 1348 7 37 c 25 28 Cl F 4 3 0 526 21 66
Príklad 1349 738 c 25 32 Cl 3 0 3 458 23 89
Príklad L350 739 c 27 31 Cl 4 C' 2 479 19 66
Príklad 1351 740 c 24 31 Cl 4 0 5 489 23 77
Príklad 1352 741 c 23 H 27 Cl N 4 ΰ 4 s 491 26 88
Príklad 1353 742 c 24 30 Cl 3 0 3 476 23 82
Príklad 1354 743 23 H 28 Cl 3 0 3 43C 21 81
Príklad 1355 744 26 32 Cl 3 0 2 4S4 25 91
Príklad 1356 745 27 36 Cl 3 0 3 486 23 80
Príklad 1357 /46 26 35 Cl N 4 0 2 471 27 96
Príklad 1358 747 25 H 29 Cl F 3 ti 3 0 512 23 74
Príklad 1359 748 23 28 Cl N 3 0 2 496 22 82
Príklad 1360 751 24 30 Cl 3 0 3 444 11
Pri klad 1361 752 c 25 26 Cl 6 3 0 3 566 20
Príklad 1362 753 c 24 H 27 Cl 4 0 3 455 22
Príklad 1363 754 c 23 27 Cl M 0 464 29
Príklad 1364 755 24 30 Cl 3 0 4 460 22
Príklad 1365 ’se 23 27 Cl N 4 0 5 475 5 18
Príklad 1366 757 25 32 CL N 3 0 4 474 5 18
Príklad 1368 759 c 24 27 Cl 3 N 3 0 4 514 6 20
Príklad 1369 760 c 24 26 Cl 4 3 0 3 516 6 18
Príklad 1370 761 c 29 26 Cl F 4 3 0 3 516 3 10
Príklad 1371 7 62 c 24 27 Cl 3 N 3 0 3 488 2 95
Príklad 1372 763 c 23 28 Cl 3 0 3 430 4 95
Príklad 1373 764 c 24 30 Cl 3 0 2 428 9 42
Príklad 1374 765 c 25 32 Cl 3 0 2 442 10 47
Príklad 1375 766 25 29 Cl 3 N 3 0 2 496 10 42
Príklad 1376 767 c 25 H 32 Cl 3 0 4 506 8 32
Príklad 1371 769 29 29 Br Cl N 3 0 506 9 35
Príklad 1378 769 c 25 29 Cl 3 N 3 0 3 512 6 22
Príklad 1379 770 c 25 H 28 Cl F 4 N 3 0 2 514 3 10
Príklad 1380 771 c 25 28 Cl 4 W 3 0 2 514 10 37
Príklad 1381 7 72 c 25 29 Cl F 3 N 3 0 2 496 8 33
Príklad 13B2 773 c 26 36 Cl 3 0 3 474 10 41
Príklad 1383 774 c 23 H 30 Cl N 3 0 2 s 480 12 50
Príklad 1384 775 c 27 38 Cl 3 0 3 488 14 57
Príklad 13Θ5 776 c 29 34 Cl 3 0 3 508 12 49
Príklad 1386 777 24 H 29 Cl 3 N 3 O 3 500 22 87
Príklad 1387 778 c 24 28 Cl N 0 4 507 6 22
Príklad 1388 779 c 29 H 29 Cl 2 N 3 0 2 462 10 46
Príklad 1389 780 c 24 H 29 Cl N 4 0 4 473 15 65
Príklad 1390 781 Ľ 26 H 31 Cl 4 0 2 467 7* 20
Príklad 1391 782 c 25 H 32 Cl 3 0 3 458 8* 23
Príklad 1392 783 c 26 H 34 Cl M 3 0 3 472 7' 19
Príklad 1393 784 c 26 H 31 Cl F 3 N 3 0 2 510 7* 17
Príklad 1394 785 c 26 H 39 Cl N 3 0 4 438 6* 17
Príklad 1395 786 C 24 H 28 Cl N 3 0 2 426 22 21 9
Príklad 1396 787 C 25 H 30 Cl N 3 0 2 440
Príklad 1397 788 C 25 H 27 Cl F 3 N 3 0 2 4 94 4* 14
Príklad 1393 7S9 C 25 H 30 CI N 3 0 S 504 9 35
Príklad 1399 790 c 24 H 27 Cl 2 N 3 0 2 460 5' 16
Príklad 1430 791 c 24 H 27 Ľ1 N 4 0 471 3* 10
Príklac 1401 792 c 25 H 27 Cl F 3 N 3 0 3 510 5* 16
Príklad 1402 793 c 25 H 26 Cl F 4 N 3 0 2 511 5* 16
Príklad 1403 794 c 25 H 26 Cl F N 0 2 512 5* 16
Príklac 1404 795 c 25 H 27 Cl F 3 0 2 494 6* 21
Príklad 1405 796 c 23 H 28 Cl N 3 0 S 2 478 4* 14
Príklad 1406 797 c 27 H 36 Cl N 3 0 486 7* 29
Príklac 1407 798 Ľ 29 H 32 Cl N 0 506 3 13
Príklad 1408 799 c 24 H 27 Cl N 0 3 4 98 3* 11
Príklad 1409 800 c 24 H 26 Cl 0 4 505 5* 15
Príklad 1410 801 c 26 H 29 Cl Q 465 41
Príklad 1411 802 c 25 H 30 Cl 3 0 456 5‘ 15
Príklad 1412 803 c 26 H 32 Ci 0 470 6* 16
Príklad 1413 804 c 26 H 29 Cl F N 0 2 508 8* 20
Príklad 1414 805 c 26 32 Cl M 3 0 486 6* 15
Príklad 1415 806 c 24 H 27 Br Cl 3 0 2 506 5* 14
Príklad 1416 807 c 27 H 32 Cl N 0 510 29,7 kvánt
Príklad 1417 800 c 26 H 33 Cl N 0 485 29,9 kvánt
Príklad 1418 809 c 25 H 30 Cl N 0 3 505 30,2 kvánt
Príklad 1419 810 c 30 H 35 Cl 0 551 31 kvánt
Príklad 1420 811 c 2$ H 29 Cl N 0 5 S50 37,4 kvánt
Príklad 1421 812 c 29 31 Cl F 0 S 2 523 25 88
Príklad 1422 813 c 26 H 30 Cl N 0 3 539 20,5 70
Príklad 1423 814 c 26 H 30 Cl N 0 4 555 22,7 75
Príklad 1424 815 c 26 29 Cl N 0 3 557 25, S 95
Príklad 1425 816 c 26 H 30 Cl 14 0 3 539 25, j 86
Príklad 1426 817 c 26 29 Cl N 0 3 557 26,8 88
Príklad 1427 818 c 25 30 Br Cl 0 3 551 27,] 90
Príklad 1428 819 c 27 29 Cl 0 3 607 13,9 42
Príklad 1429 820 c 25 30 Cl N 0 516 19,1 51
Príklad 1430 821 c 24 28 Cl N 0 5 523 40 86
Príklad 1431 022 c 23 30 Cl N 0 S 496 41 93
Príklad 1432 623 c 26 31 Cl N 0 483 43 kvánt
Príklad 1433 824 c 27 H 38 Cl N 0 503 37 83
Príklad 1434 625 c 29 34 Cl N 0 524 28 61
Príklad 1435 626 c 24 H 29 Cl F N 0 4 516 40 87
Príklad 1436 827 26 31 Cl N 0 483 31 12
Príklad 1437 828 c 25 H 29 Cl N 0 4 528 40 86
Príklad 1438 829 c 25 28 Cl 0 3 530 45 97
Príklad 1439 830 c 25 28 Cl F 0 3 530 35 74
Príklad 1440 831 c 29 29 Br Cl 0 3 523 45 9Θ
Príklad 1441 832 c 24 29 Cl N 0 3 478 38 91
Príklad 1442 833 c 24 H 29 Cl N 0 488 38 87
Priklad 1443 834 c 25 29 Cl 0 3 512 42 93
Príklad 1444 835 c 24 30 Cl N 0 444 43 kvánt
Príklad 1445 636 c 25 32 Cl N 0 458 37 91
Príklad 1446 837 c 25 29 Cl N 0 3 512 41 91
Priklad 1447 636 c 26 34 Cl N 0 488 34 78
Priklad 1448 839 c 27 36 Cl N 0 534 37 71
Príklad 14^9 992 c 27 34 Cl N 0 2 578 17 48
Príklad 145C 997 c 26 39 Cl N 0 2 456 7, 6’ 23
Príklad 1451 996 c 27 33 Cl N 0 2 529 6 15
Pri klad 1452 999 c 27 36 Cl >4 0 470 8 24
Tabuľka 27 (pokračovanie)
Tabuľka 27 (pokračovanie)
Príklad 1453 1000 27 36 Cl N 3 O 486 24
Príklad 1454 1001 2B 38 Cl N 3 0 500 4 10
Príklad 1455 1002 C 27 33 Cl E* 3 0 3 540 9 23
Príklad 1456 1003 28 38 CL 3 O 2 484 21
Príklad 1457 1004 28 H 38 Cl 3 0 516 11 30
Príklad 1458 1005 C 29 H 40 Cl N 3 O 1” 547 23
Príklad 1459 1006 C 30 H 42 Cl N 3 0 544 21
Príklad 1460 1007 C 32 H 46 Cl N 3 O 589 17
Príklad 1461 100B c 25 31 Cl N 4 O 471 25 79
Príklad 14 62 1009 c 26 H 33 Cl N 4 0 501 35 97
Príklad 1463 1010 c 27 35 Cl N 4 0 515 35 9
Príklad 1464 1011 c 27 35 Cl N 4 O 499 32 59
Príklad 1465 1012 c 27 H 35 Cl N 4 0 531 27 77
Príklad 1466 1013 c 28 H 37 Cl N 4 0 561 14 37
Príklad 1467 1014 29 H 39 Cl N O 559 29 66
Príklad 1458 1015 c 31 H 39 Cl N O 603 25 65
Príklad 1459 1018 c 26 H 34 Cl N 3 O 488 13* 39
Príklad 1470 1C19 c 28 H 38 Cl N 3 O 532 13,4* 37
Príklad 1471 1020 c 25 H 32 Cl N 3 O 474 12,7* 40
Príklad 1472 1021 c 26 H 2Θ Cl F 6 N O 5 96 13,8* 34
Príklad 1473 1022 c 25 H 32 Cl N 3 O 474 14,2* 37
Príklad 1474 1023 c 25 H 32 Cl N 3 O 442 11,5* 32
Príklad 1475 1024 c 26 H 34 Cl 3 O 504 12* 30
Príklad 1476 1025 c 27 H 36 Cl 3 O 502 14, 7* 37
Príklad 1477 1026 c 29 H 40 Cl 3 0 546 13,5* 32
Príklad 1478 1027 c 26 H 34 Cl 3 O 488 11,9* 31
Príklad 1479 1028 c 2? H 30 Cl F 6 N O 614 14, 6» 31
Príklad 1480 1029 c 25 H 32 Cl N 3 O 458 14* 38
Príklad 1481 1030 c 24 27 Cl F 3 N O 498 14* 35
Pri klad 1482 1031 c 24 H 30 Cl N O 444 10,4* 29
Príklad 1483 1032 c 25 H 32 Cl O 474 14, 9’ 39
Príklad 1484 1033 c 25 32 Cl N O 442 13,3* 37
Príklad 1485 1034 c 26 H 39 Cl N O 504 13, 7* 34
Príklad 1486 1035 c 27 H 36 Cl N O 502 16,7* 42
Príklad 1487 1036 c 29 40 Cl O 547 15, 5* 36
Príklad 1488 1037 c 26 34 Cl O 488 14,1* 36
Príklad 1489 1038 c 27 H 30 Cl F N 0 4 610 17,5* 37
Príklad 1490 1039 c 25 32 Cl O 458 15,1* 41
Príklad 1491 1040 c 24 27 Cl N 0 3 498 15,4* 39
Príklad 1492 1041 c 24 30 Cl 0 444 12,7* 35
Príklad 14 93 1042 c 22 26 Br Cl N O 2 495 10,4* 25
Príklad 1494 1043 c 22 H 26 Cl N O 449 11,1* 28
Príklad 1495 1044 c 23 29 Cl N O 429 5,2* 18
Príklad 1496 1045 c 23 29 Cl N O 445 12,4* 33
Príklad 1497 1046 c 22 H 25 Cl O 483 10* 25
Príklad 1498 1347 c 24 H 31 Cl N 0 443 12,1* 32
Príklad 1499 1048 c 25 H 33 Cl 0 505 16,1* 39
Príklad 1500 1049 c 23 H 28 Br Cl N O 507 12* 28
Príklad 1501 1050 28 H 38 Cl 0 516 39,2* kvánt
Pri klad 1502 1051 c 28 H 38 Cl N 0 489 34* kvánt
Príklad 1503 1052 c 29 H 40 CL O 546 14,5* 39
Príklad 1504 1053 c 30 42 CL 0 544 11,8* 32
Príklad 1505 1054 c 32 46 CL N 0 588 12,2* 31
Príklad 1506 1055 29 40 CL O 530 44,5* kvánt
Príklad 1507 1056 c 30 36 Cl O 4 652 46* kvánt
Príklad 1508 1057 c 28 38 Cl N 0 500 11,2* 32
Príklad 1509 1058 c 27 36 Cl 0 486 35,5* kvánt
Príklad 1510 1059 c 27 H 33 Cl F N O 590 41,4* kvanc
Príklad 1511 1060 C 29 H 40 Cl N 304 530 13,6* 37
Príklad 1512 1061 C 30 H 36 Cl F 6 N 3 O 4 652 49,2* kvánt
Príklad 1513 1062 C 28 H 38 Cl N 303 500 39,9* kvánt.
Príklad 1514 1063 C 27 H 36 Cl N 303 486 12* 35
Príklad 1515 1064 C 27 H 33 Cl F 3 N 3 O 3 540 37,8* kvánt
Príklad 1516 1065 C 29 H 38 Cl N 304 516 12,3* 34
Príklad 1517 1066 C 20 H 38 Cl N 302 484 30,7* 90
Príklad 1518 1067 C 29 H 40 Cl N 3OS 546 13,0* 37
Príklad 1519 1068 C 30 H 42 CL N 304 544 13,1* 35
Príklad 1520 1069 C 32 H 46 Cl N 305 589 14,1* 35
Príklad 1521 1070 C 29 H 34 Cl N 3 0 3 S 2 572 38, 3 93
Príklad 1522 1071 C 32 H 35 Cl N 403 559 39,6 98
Príklad 1523 1072 C 33 H 32 CL N 304 5Θ0 90, 9 98
Príklad 1524 1073 C 35 H 38 CL N 304 600 40,5 94
Príklad 1525 1074 C 30 H 33 Cl F 3 K 3 O 4 592 38, 7 91
Príklad 1526 1075 C 31 H 33 Cl F 3 N 3 O 4 604 30 87
Príklad 1527 1076 C 30 H 33 Cl N 405 565 38,5 94
Príklad 1528 1077 C 31 H 33 CL F 3 N O 3 588 35,8 84
Príklad 1529 1078 C 30 H 39 Cl N 3 0 3 520 3,7 93
Príklad 1530 1079 C 31 H 36 Cl N 303 534 38,4 kvánt
Príklad 1531 1080 C 32 H 38 Cl N 304 564 39, 3 97
Príklad 1532 1001 C 33 H 40 Cl N 306 610 95, 5 kvánt
Príklad 1533 1082 C 28 H 36 Cl N 303 4 98 4,1* 10
Príklad 1534 1083 C 28 H 36 Cl N 303 498 6,4* 16
Príklad 1535 1125 C 30 R 32 Cl 2 N 4 O 5 599 3,4* 8
Príklad 1536 1126 C 30 H 32 Br Cl N 4 O 5 649 3,4* 7
Príklad 1537 1127 C 32 H 25 Cl N 403 559 l, 6* 4
Príklad 1538 1128 C 31 H 32 Cl F 4 N 3 O 3 606 4,3* 10
Príklad 1539 1129 C 31 H 32 Cl F 4 N 3 0 3 606 5,9» 19
Príklad 1540 1130 C 30 H 33 Br Cl N 3 O 3 599 5,7* 13
Príklad 1541 1131 C 30 H 33 Cl 2 N 3 O 3 554 6,4* 16
Príklad 1542 1132 C 31 H 33 Cl F 3 N 3 O 3 588 6,3* 15
Príklad 1543 1167 C 27 H 34 Cl N 303 484 1 1,8* 9
♦Výťažok TFA soli
Príklad 1544
Príprava 1 -(4-chlórbenzyl)-4-[{N-(3,5-bis(trifluormetyl)benzoyl)glycyl}aminometyl]piperidínu (zlúčenina č. 1213)
Roztoku 3,5-bís(trifluormetyl)benzoylchloridu (0,058 mmol) v dichlórmetáne (1 ml) sa pridal do zmesi l-(4-chiórobenzyi)-4-[(glycylamino)metyl]piperidínu (0,050 mmol) a piperidin-metylpolystyrénu (58 mg) v chloroforme (0,2 ml) a dichlórmetánu (0,75 ml). Potom, ako sa nechala reakčná zmes miešať pri laboratórnej teplote počas 2 h, pridal sa metanol (1 ml) a zmes sa nechala miešať pri laboratórnej teplote ďalších 30 min. Reakčná zmes sa naniesla na kolónu Varian SCX a kolóna sa premývala CH3OH (16 ml). Produkt sa eluoval z kolóny roztokom 2N NH3 v CH3OH (6 ml) a zakoncentrovaním sa získal l-(4-chlórbenzyl)-4-[{N-(3,5-bis(trifluormety])benzoyl)glycyl}aminometyl]piperidín (zlúčenina č. 1213) (24,0 mg, 90 %): Čistota zlúčeniny sa určila pomocou RPLC/MS (100 %); ESI/MS m/e 536,2 (M++H, C24H24C1F6N3O2).
Príklady 1549 až 1619
Zlúčeniny podľa vynálezu sa syntetizovali podľa metód opísaných v príklade 1544 použitím zodpovedajúcich reaktantov v danom poradí. Výsledky ESI/MS sú zhrnuté v tabuľke 28.
Tabuľka 28
Tabuľka 29 (pokračovanie)
Zlúč, č. Molekulový vzorec ESI/MS m/e Výťažok (mg) Výťažok í
Príklad 1545 1214 C 23 H 29 Cl F 4 H 3 0 3 486,2 22,2 91
Príklad 1546 1215 C 22 H 29 Cl 3 N 3 O 2 4 67, 9 20,9 69
Príklad 1547 1216 C 22 H 24 Cl F 2 N 3 O 2 436 19.3 89
Príklad 1548
Príprava 4-[{N-(3-bróm-4-metylbenzoyl)glycyl} aminometyl]-l-(4-chlórbenzyl)-piperidínu (zlúčenina č. 1113)
K roztoku l-(4-chlórbenzyl)-4-((glycylamino)metyl}piperidínu (0,050 mmol) v CHC13 (1,35 ml) a terc-butanolu (0,15 ml) sa pridala 3-bróm-4-metylbenzoová kyselina (0,060 mmol), diizopropylkarbodiimid (0,060 mmol) a HOBt (0,060 mmol). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 15 h. Reakčná zmes sa naniesla na kolónu Varian SCX a tá sa premývala CH3OH/CH3C1 (12 ml). Produkt sa eluoval z kolóny roztokom 2N NH3 v CH3OH (6 ml) a zakoncentrovaním sa získal 4-[{N-(3-bróm-4-metylbenzoyl)glycyl)aminometyl]-l-(4-chlórbenzyl) piperidínu (zlúčenina č. 1113)(16,1 mg, 65 %): Čistota zlúčeniny sa určila pomocou RPLC/MS (95%); ESI/MS m/e 494,0 (M++H, C23H24BrClN3O2).
Príklady 1549 až 1619
Zlúčeniny podľa vynálezu sa syntetizovali podľa metód opísaných v príklade 1548 použitím zodpovedajúcich reaktantov v danom poradí. Ak to bolo nutné na získanie daného produktu, použila sa preparatívna TLC. Výsledky ESI/MS sú zhrnuté v tabuľke 29.
Zlúčenina č. 1422 sa získala ako vedľajší produkt zlúčeniny č. 1418: 5,6 mg, 25 % výťažok; ESI/MS m/e 447,0 (M++H, C22H27CIN4O2S).
Tabuľka 29
Zlúč. MC 1ekulnvý vj.oree. EST/MS Výťažok Výťažok
č. m/e (mg) l
Príklad 1549 1114 C 22 24 Br Cl N 3 0 49B 20,2 81
Príklad 1550 1115 c 22 H 24 Cl N 3 0 2 452,2 18, 6 82
Príklad 1551 1116 Z 23 H 27 Cl N 3 O 539,1 21, 9 81
Príklad 1552 1117 z 23 H 27 Cl N O 4 459, 2 18,7 81
Príklad 1553 1187 23 H 27 Br Cl N 3 O 2 494 22, 1 90
Príklad 1554 1188 24 H 27 Cl N 0 3 455,2 3,2 76
Príklad 1555 1189 z 25 H 29 Cl N 0 3 469,2 21,1 90
Príklad 1556 1190 c 22 26 Cl F N 4 O 433,2 20, 4 94
Príklad 1557 1241 c 23 H 24 Cl 2 F 3 N 0 2 502 22, 5 50
Príklad 1550 1242 23 H 27 Cl F N 3 O 432,2 21,2 90
Príklad 1559 1243 c 23 27 Cl N 3 O 448 21, 6 96
Príklad 156C 1244 c 22 26 Cl N 4 O 541 26, 4 98
Príklad 1561 1245 C 22 H 25 Cl F N 4 0 451 21, 3 94
Príklad 1562 1246 21 27 Cl N 3 2 403,2 19, 4 96
Príklad 1563 1247 c 22 30 Cl N O 2 S 524 24,7 94
'Príklad 1564 1248 c 22 25 Cl O 5 461 20, 7 90
Príklad 1565 1249 c 25 26 Cl N 4 O 523,2 25 96
Príklad 1566 1283 c 23 27 Cl 3 O 464,2 12,2 53
Príklad 1567 1284 c 22 25 Br 21 3 O 496 24,1 97
Príklad 1560 12Θ5 c 22 25 ci 3 O 450, 2 21,8 97
Príklad 1569 1342 c 22 Z9 Br Cl N 3 0 514 27, 2 kvánt
Príklad 157C 1343 c 23 27 Cl 3 O 498 21, 4 95
Pri klad 1571 1344 c 22 24 Cl N 3 c 560 27 96
Príklad 1572 1345 c 23 29 Cl O 2 4 30,2 23, 8 kvánt
Príklad 1573 1346 c 22 25 Cl 3 O 542 29, 4 kvánt
Príklad 1574 1350 c 21 26 Cl O 2 420 13 62
Príklad 1575 i 354 c 24 28 Br Cl 4 0 537,2 5,2 19
Príklad 1576 1358 c 23 H 26 Cl 5 O 440,2 21, 8 99
Príklad 1577 1383 c 23 24 Bx Cl 3 0 502 23 80
Príklad 1578 1384 C 20 H 23 Cl N 3 0 2 5 486 21 8?
Príklad 1579 1395 C 29 H 30 Cl N 3 O 4 S 540,2 23,8 08
Príklad 1500 1306 C 28 H 30 Cl N 3 0 2 476 20 84
Príklad 1581 1414 C 24 H 28 Cl 2 N 4 O 3 491 0,8 3
Príklad 1582 1418 C 23 H 26 CL N 5 O 2 S 472 1C.4 44
Príklad 1583 1436 C 29 H 30 Cl N 303 504,2 26,8 kvánt
Príklad 1584 1600 C 23 H 26 Cl F 3 N 4 O 2 483,2 16,5 68
Príklad 1505 1601 C 23 H 26 Cl F 3 N 4 O 3 499 20 00
Príklad 1586 1602 C 21 H 24 Br Cl U 4 O 2 481 18,1 75
Príklad 1587 1603 C 21 H 24 Cl 2 N 4 O 2 435 5, 5 25
Príklad 1588 1604 C 27 H 30 Cl N 3 O 3 492 18,6 76
Príklad 1509 1605 C 21 H 27 Cl N 4 0 2 415,2 18,1 87
Príklad 1590 1609 C 23 H 25 N 3 O 2 S 500 18,3 73
Príklad 1591 1659 C 22 H 26 Cl 2 M 4 O 2 449 36,6 83
Príklad 1592 1664 C 24 H 29 Cl F 3 N 4 O 2 S 495,2 13,7 55
Príklad 1593 1665 C 24 H 29 Cl F 3 N 4 0 3 S 511,2 14,9 58
Príklad 1594 1666 C 23 H 28 Cl F 2 N 4 O 2 463,2 12,9 56
Príklad 1595 1667 C 22 H 27 Br 2 N 3 O 3 542 26,1 96
Príklad 1596 16 68 C 24 H 30 F 2 N 4 O 2 445 22,9 kvánt
Príklad 1597 1669 C 24 H 31 F N 402 427 24 kvánt
Príklad 1598 1670 C 24 H 31 I N 4 O 2 535 28,1 kvar.t
Príklad 1599 1671 C 25 H 21 F 3 N 4 O 3 493 26,8 kvar.t
Príklad 1600 1672 C 25 H 31 F 3 N 4 O 2 478 24,7 kvar.t
Príklad 1601 1673 C 24 H 29 Br 303 508 24,9 90
Príklad 1602 1674 C 20 H 22 Br 2 F N 4 0 2 532 25,6 96
Príklad 1603 1675 C 22 H 25 F 3 N 4 O 2 435 21,5 99
Príklad 1604 1676 C 22 H 26 F 2 N 4 O 2 417 21,4 kvánt
Príklad 1605 1677 C 22 H 26 Br F N -1 O 2 479 23,4 90
Príklad 1606 1678 C 22 H 26 F 4 N 4 O 2 525 27,4 kvánt
Príklad 1607 1679 C 22 H 26 Cl F N 4 O 2 433 22,4 kvánt
Príklad 1608 1680 C 23 H 26 F N 4 0 3 483 25,5 kvánt
Príklad 1609 1681 C 23 H 26 F 4 N 4 O 2 467 23,2 99
Príklad 1610 1682 C 23 H 26 Br Cl R 3 O <498 24,2 98
Príklad 1611 1683 C 27 H 28 Br 2 N 4 O 4 633 31,8 kvánt
Príklad 1612 1684 C 29 H 31 F 2 M 5 O 3 536 28,3 kvánt
Príklad 1613 1685 C 29 H 32 F N 503 518 31,1 kvar.t
Príklad 1614 1686 C 29 H 32 Br N 503 578 29, 6 kvar.t
Príklad 1615 1687 C 29 H 32 r N 503 626 32,4 kvárt
Príklad 1616 1688 C 29 H 32 Cl N 5 0 3 534 31,7 kvánt
Príklad 1617 1689 C 30 H 32 F 3 M 5 O 4 584 31,7 kvánt
Príklad 1618 1690 C 30 H 32 F 3 M 5 O 3 568 30,6 kvánt
Príklad 1619 1691 C 29 H 30 Br Cl N 4 O 3 599 3-,4 kvánt
Napríklad zlúčeniny 1245 a 1600 poskytovali nasledujúce NMR spektrá:
Zlúčenina č. 1245: 'H NMR (CDClj, 270 MHz) δ 1,25 - 1,97 (m, 7H), 2,80 - 2,86 (m, 2H), 3,19 (t, J=6,5 Hz, 2H),
3.43 (s, 2H), 4,02 (d, J=5,3 Hz, 2H), 5,52 (br-s, 2H), 6,44 (d, J=11,9, 6,6 Hz, 1H), 7,02 (br-s, 1H), 7,21 - 7,32 (m, 5H).
Zlúčenina č. 1600: ’H NMR (CDC13, 270 MHz) δ 1,25 1,97 (m, 9H), 2,82 - 2,87 (m, 2H), 3,21 (t, J=6,5 Hz, 2H),
3.44 (s, 2H), 4,06 (d, J=5,l Hz, 2H), 5,98 (br-s, 2H), 6,71 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,87 (br-s, 1H), 7,26 (s, 4H), 7,43 (dd, J=5,9 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H).
Príklad 1620
Príprava 1 -(4-chlórbenzyl)-4-[ {N-(4-izopropyl-fenylsulfonyl)glycyl}aminometyl]-piperidínu (zlúčenina č. 869)
K roztoku l-(4-chlórbenzyl)-4-{(glycylamino)metyljpiperidínu (14,8 mg, 0,050 mmol) v CHC13 (2 ml) sa pridala piperidínmetylpolystyrénová živica (28 mg, 2,8 mmol/g), 4-izopropylbenzensulfonylchlorid (1,5 ekv.). Reakčná zmes sa miešala pri 25 °C počas 16 h. Pridal sa aminometylpolystyrén na odstránenie zvyšných sulfonylchloridových skupín a reakčná zmes sa miešala pri 25 °C počas 16 h. Filtráciou a zakoncentrovaním sa získal l-(4-chlór— benzyl)-4-[{N-(4-izopropylfenylsulfonyl)glycyl}aminometyljpiperidin (zlúčenina č. 869) (22, 1 mg, 92 %): Čistota zlúčeniny sa určila pomocou RPLC/MS (86 %); ESI/MS m/e 478,0 (M++H, C:4H32CIN3O3S).
Príklady 1624 až 1627
Zlúčeniny podľa vynálezu sa syntetizovali podľa metód opísaných v príklade 1620 použitím zodpovedajúcich reaktantov v danom poradí. Výsledky ESI/MS sú zhrnuté v tabuľke 30.
Tabuľka 30
Zlúč. č. Molekulový vzorec ESI/MS m/e Výťažok (mg) Výťažok %
Príklad 1621 865 C 22 H 28 C L K 3 O 3 S 450 16,2 72
Príklad 1622 866 C 22 H 25 Cl F 3 N 3 O 3 S 504 8,8 35
Príklad 1623 867 C 23 H 24 CL F 6 N 3 O 3 S 572 3 28
Príklad 1624 S68 C 23 H 30 Cl N 3 O 3 S 4 64 9, 6 41
Príklad 1625 870 C 22 H 28 Cl N 3 O 3 S 450 8,8 39
Príklad 1626 871 C 25 H 34 Cl N 3 O 3 S 492 11,1 45
Príklad 1627 872 C 21 H 26 Cl N 3 O 3 S 436 9,6 44
Príklad 1628
Príprava 1 -(4-chlórbenzyl)-4-[ {2-(3-(4-trifluormetylfenyl)ureido)acctylamino}metyl]piperidinu (zlúčenina č. 852)
K roztoku l-(4-chlórbenzyl)-4-{(glycylamino)metyl)piperidínu (14,8 mg, 0,050 mmol) v CHC13 (2 ml) sa pridala piperidinmetylpolystyrénová živica (28 mg, 2,8 mmol/g),
3-(trifluormetyl)fenylizokyanát (1,3 ekv.). Reakčná zmes sa miešala pri 25 °C počas 16 h. Pridal sa aminometylpolystyrén na odstránenie zvyšného izokyanátu a reakčná zmes sa miešala pri 25 °C počas 16 h. Filtráciou a zakoncentrovaním sa získal l-(4-chlórbenzyl)-4-[{2-(3-(4-trifluormety]fenyl)ureido)acetylamino}metyl]piperidín (zlúčenina č. 852). (19 mg, 78 %): Čistota zlúčeniny sa určila pomocou RPLC/MS (92 %); ESI/MS m/e 483,0 (M++H, C23H26C1F3N4O2).
Príklady 1629 až 1641
Zlúčeniny podľa vynálezu sa syntetizovali podľa metód opísaných v príklade 1628 použitím zodpovedajúcich reaktantov v danom poradí. Výsledky ESI/MS sú zhrnuté v tabuľke 31.
Tabuľka 31
Zlúč. č. Molekulový vzorec ESI/MS m/e Výťažok (mg) Výťažok t
Príklad 1629 851 C 23 H 26 Cl F 3 N 4 O 2 483 13,2 55
Príklad 1630 853 C 22 H 27 Cl N 4 O 416 8,5* 32
Príklad 1631 854 C 23 H 29 Cl N 4 O 429 11, 4* 42
PríkLad 1632 855 C 23 H 29 Cl N 4 0 2 429 10,1’ 37
Príklad 1633 856 C 24 H 29 Cl N 4 0 3 4S7 10,3* 36
Príklad 1634 857 C 23 E 29 Cl N 4 0 3 4 4 5 10,9* 39
Príklad 1635 958 C 23 E 29 Cl N 4 0 3 445 8,6* 31
Príklad 1636 859 C 22 H 26 Cl 2 N 4 O 2 449 11* 39
Príklad 1637 860 C 23 H 26 Cl N 5 0 2 440 9,2* 33
Príklad 1638 861 C 22 K 27 Cl N 4 0 S 431 13,3 62
Príklad 1639 862 C 23 H 29 Cl N 4 0 S 445 15,3 69
Príklad 1640 863 C 23 H 29 Cl N 4 0 2 3 461 14,7 64
Príklad 1641 864 C 23 H 29 Cl E 4 0 2 S 461 13,1 57
*Výťazok TFA solí
Príklad 1642
Príprava l-(4-chlórbenzyl)-4-[{N-(3-etoxybenzoyl)-n-fenylalanyl}aminometyl]piperidínu (zlúčenina č. 2091)
K roztoku l-(4-chlórbenzyl)-4-(aminometyl)piperidínu (100 mg) v CHC13 (3 ml) sa pridal Et3N (0,090 ml), N-(terc-butoxykarbonyl)-D-fenylalanín (122 mg), EDCI (89 mg) a HOBt (62 mg). Reakčná zmes sa premyla IN vodným roztokom NaOH (2 ml x 2) a koncentrovaným roztokom NaCl (2 ml). Organická vrstva sa oddelila a zakoncentrovala sa. Tým sa získal l-(4-chlórbenzyl)-4-[{N-(terc-butoxykarbonyl)-D-fenyl}aminometyl]piperidín. Vzniknutý 1 -(4-chlórbenzyl)-4-[{N-(terc-butoxy-karbonyl)-D-fenyljaminometyljpiperidín sa rozpustil v metanole (5 ml) a pridala sa 4N HC1 v dioxáne (1,5 ml). Roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas 19 h a potom sa zakoncentroval. K roztoku vzniknutého materiálu a 3-etoxybenzoovej kyseliny (80 mg, 0,48 mmol) v CHC13 (1 ml) sa pridal Et3N (0,090 ml), EDCI (90 mg) a HOBt (68 mg). Reakčná zmes sa nechala miešať pri laboratórnej teplote počas 11 h. Potom sa reakčná zmes premyla vodným roztokom IN NaOH (1,5 ml x 2) a nasýteným roztokom NaCl (1,5 ml). Organická vrstva sa vysušila a zakoncentrovala. Kolónovou chromatografiou (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 95 : 5) sa získal 1 -(4-chlórbenzyl)-4-[ {N-(3-etoxybenzoyl)-n-fenylalanyl} miometyljpiperidin (zlúčenina č. 2091) (183,5 mg, 82 %): Čistota zlúčeniny sa určila pomocou RPLC/MS (99 %); ESI/MS m/e 534,0 (M*+H, C31H36C1N3O3).
Príklady 1643 až 1657
Zlúčeniny podľa vynálezu sa syntetizovali podľa metód opísaných v príklade 1648 použitím zodpovedajúcich reaktantov v danom poradí. Výsledky ESI/MS sú zhrnuté v tabuľke 32.
Tabuľka 32
Zlúč. Molekulový v zorec ESI/MS m/e Výťažok (mg) Výťažok «
Príklad 1643 2092 C 33 H 37 Cl N 4 O 3 542,8 152,9 64
PríkLad 1644 2093 C 27 H 36 Cl N 3 O 3 S 518 177,4 82
Pri klad 164 5 2094 C 29 H 39 Cl N 3 O 3 S 539. 9 164,4 73
Príklad 1646 2095 C 28 H 38 Cl N 3 0 3 500 139,1 56
Príklad 1647 2096 C 31 H 42 Cl N 3 0 3 540 161,7 71
Príklad 1646 2097 C 27 H 36 Cl N 3 0 3 495,8 157,8 78
Príklad 1649 2098 C 31 H 35 Cl N 3 0 3 567,9 172,2 72
Príklad 1650 2099 C 30 H 34 Cl N 3 0 3 519, 8 144,7 66
Príklad 1651 2100 C 32 H 38 Cl N 3 0 4 564 181,5 77
Príklad 1652 2101 C 38 H 42 Cl N 3 0 4 639, 9 192,3 72
Príklad 1653 2103 C 33 H 40 Cl N 3 0 4 577, 8 159,9 66
Príklad 1654 2104 C 28 H 36 Cl N 3 O 5 530,1 99,7 45
Príklad 1655 2115 C 27 H 36 Cl N 3 0 3 486, 2 122,9 60
Príklad 1656 2116 C 20 H 38 Cl N 3 0 3 500, 1 118,3 57
Príklad 1657 2117 C 28 H 34 Cl N 5 0 3 524, 1 98,3 45
Referenčný príklad 29
Príprava l-(terc-butoxykarbonyl)-4-[{N-(3-(trifluormetyl)benzoyl)glycyl}aminometyi]piperidínu
N-{3-(Trifluormetyl)benzoyl}glycín (4,22 g, 17,0 mmol), EDCI (4,25 g, 22,1 mmol), 1-hydroxybenzotriazolhydrát (2,99 g, 22,1 mmol) a Et3N (1,72 g) sa pridali k roztoku 1-(terc-butoxykarbonyl(-4-(aminometyl)piperidínu (14,03 g) v suchom CH2C12 (200 ml). Reakčná zmes sa miešala pri 25 °C počas 20 h. Do reakčnej zmesi sa pridala voda (100 ml) a reakčná zmes sa extrahovala CMl (2 x x 50 ml). Spojené extrakty sa premyli H2O (2 x 50 ml), nasýteným roztokom NaCl a vysušili sa (MgSO4). Kvapalina sa odstránilo pod zníženým tlakom a získal sa žltý olej, ktorý sa ďalej čistil kolónovou chromatografiou (SiO2, 70 % EtOAc-hexán) a získal sa l-(terc-butoxykarbonyl)-4-[(N-(3-(trifluormetyl)benzoyl)-glycyl}aminometyl]piperidín ako biela pevná látka (6,39 g, 85 %); ’H NMR (CDC13, 300 MHz) δ 1,4 (s, 9H), 1,0-1,8 (m, 5H), 2,6 - 2,8 (m, 2H),
3.15 - 3,3 (m, 2H), 4,0 - 4,3 (m, 4H), 6,6 - 6,7 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,60 (dd, J=7,2, 7,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J=7,2 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H); Čistota zlúčeniny sa určila pomocou RPLC/MS (97 %); ESI/MS m/e 534,0 (M++H, C21H28F3N3O4).
Referenčný príklad 30
Príprava 4-[{N-(3-(trifluormetyl) benzoyl) glycyljaminometyljpiperidínu
Na roztok l-(terc-butoxykarbonyl)-4-[(N-(3-(trifluormetyl) benzoyl)glycyl}aminometyľjpiperidínu (2,29 g,
5.16 mmol) v CH3OH (40 ml) sa pôsobí n HCl-Et2O (55 ml). Reakčná zmes sa mieša pri 25 °C počas 15 h a rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku. Do reakčnej zmesi sa pridal 2N vodný roztok NaOH (100 ml) a reakčná zmes sa extrahovala EtOAc (3 x 100 ml). Spojené extrakty sa premyli nasýteným roztokom NaCl a vysušili pomocou K2CO3. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a získala sa biela pevná látka, ktorá sa ďalej čistila pomocou kolónovej chromatografie (SiO2, CH3OH/CH2Cl2/Et3N 7/6/1). Po prečistení sa získal 4-[{N-(3-(trifluormetyl) benzoyl)glycyl}aminometyl]piperidín ako biela pevná látka (1,27 g, 72 %); Čistota zlúčeniny sa určila pomocou RPLC/MS (98 %); ESI/MS m/e 344,0 (M++H,
C16H20E3N3O2).
Príklad 1658
Príprava 1 - {3-(trifluormetoxy)benzyl} -4-[ (N-(3-(triíluormetyl)benzoyl)glycyl}aminometyl]piperidínu (zlúčenina č. 927)
Roztok 4-[{N-(3-(trifluormetyl)benzoyl)glycyl}aminometyljpiperidínu (19,9 mg, 0,058 mmol) v CH3CN (1,0 ml) a (piperidínmetyl) polystyrén (55 mg, 2,7 mmol bázy/ g živice) sa pridal k roztoku 3-(trifluormetoxy)benzylbrómidu (12,3 mg, 0,048 mmol) v CH3CN (1,0 ml). Reakčná zmes sa miešala pri 60 °C počas 2,5 h. Potom sa do ochladenej reakčnej zmesi pridal fenylizokyanát (6,9 mg, 0,048 mmol) a zmes sa nechala miešať počas 1 h pri 25 °C. Reakčná zmes sa naniesla na kolónu Varian SCX a kolóna sa premyla CILOH (20 ml). Produkt sa eluoval pomocou 2N NH3 v CH3OH (6 ml) a zakoncentrovaním sa získal l-{3-(trifluormetoxy)benzyl)-4-[{N-(3-(trifluormetyl)benzoyl)glycyljaminometyljpiperidín (zlúčenina č. 927) (22,8 mg, 91 %) ako svetložltý olej; Čistota zlúčeniny sa určila pomocou RPLC/MS (99 %); ESI/MS m/e 518,1 (M++H, C24H25F6N3O3).
Príklady 1659 - 1710
Zlúčeniny podľa vynálezu sa syntetizovali podľa metód opísaných v príklade 1658 použitím zodpovedajúcich reaktantov v danom poradí. Výsledky ESI/MS sú zhrnuté v tabuľke 33.
Tabuľka 33
Zlúč. č. Molekulový ESI/MS m/e Výťažok (mg) Výťažok i
Príklad 1659 875 C 23 H 26 F 3 N 3 0 2 434 6,3 90
Príklad 1660 876 C 23 H 25 Br F 3 N 3 O 2 512 4,3 23
Príklad 1661 377 C 24 H 25 F 3 N 4 O 2 459 11,3 68
Príklad 1662 378 C 23 H 25 F 3 N 4 O 4 479 8,3 48
Príklad 1663 384 C 25 H 29 F 3 N 4 O 3 491 10,8 61
Príklad 1664 385 C 24 H 28 F 3 N 3 O 4 S 512 9 49
Príklad 1665 806 C 23 H 25 F 4 N 3 -O 2 452 12,7 78
Príklad 1666 887 C 24 H 25 F 6 N 3 O 2 502 13,9 77
Príklad 1667 388 C 23 H 26 F 3 N 3 O 3 450 11,5 71
Príklad 1668 889 C 29 H 30 F 3 N 3 Q 2 510 12/4 68
Príklad 1669 890 C 27 H 28 F 3 N 3 O 2 484 12 69
Príklad 1670 891 C 23 H 24 Cl 2 F 3 N 3 O 2 502 11,4 63
Príklad 1671 892 C 24 H 28 F 3 N 3 O 3 464 11,7 70
Príklad 1672 893 C 24 H 26 F 3 N 5 O 5 522 13,9 74
Príklad 1673 894 C 26 H 32 F 3 N 3 O 3 492 11,3 69
Príklad 1674 895 C 24 H 28 F 3 N 3 O 2 448 4,8 30
Príklad 1675 896 C 24 H 25 F 3 N 4 O 2 459 17,5 kvánt
Príklad 1676 897 C 24 H 26 F 3 N 3 O 4 478 9,2 57
Príklad 1677 3 98 C 24 H 2Ó F 3 N 3 O 4 478 8,9 55
Príklad 167Θ 899 C 24 H 28 F 3 N 3 0 3 464 13, 7 82
Príklad 1679 900 C 25 H 28 F 3 N 3 O 4 492 18,6 kvánt
Príklad 1680 901 C 29 H 30 F 3 N 3 O 2 510 13,7 75
Príklad 1681 902 C 23 H 24 F 3 N 5 O 6 529 12,6 67
Príklad 1682 903 C 25 H 30 E 3 »304 499 14 79
Príklad 1683 906 C 25 H 30 F 3 N 3 O 2 462 11,2 67
Príklad 1684 907 C 31 H 34 F 3 N 3 O 2 538 19,6 75
Príklad 1685 908 C 30 H 31 F 3 H 4 O 3 553 30,4 76
Príklad 16Θ6 909 C 30 H 31 R 3 N 4 O 3 553 12,6 63
Príklad 1687 91C C 23 H 24 Cl 2 F 3 N 3 G 2 502 11
Príklad 1688 911 C 23 H 25 Cl F 3 N 3 O 2 468 20, 2 89
Príklad 1689 912 C 23 H 24 Br 2 F 3 N 3 O 2 590 20,2 95
Príklad 1690 913 C 24 H 28 R 3 N 3 0 3 464 12,6 76
Príklad 1691 914 C 30 H 32 F 3 N 3 O 3 540 13, 9 72
Príklad 1692 915 C 24 H 28 F 3 N 3 0 3 464 S, 3 25
Príklad 1693 916 C 22 H 25 F 3 N 4 O 2 435 2, 5 8
Príklad 1694 917 C 22 H 25 F 3 N 4 □ 2 435 2,7 9
Príklad 1695 918 C 26 H 30 F 3 N 3 O 4 506 3, 9 22
Príklad 1696 919 C 24 H 28 F 3 N 3 O 2 448 15,9 99
Príklad 1697 920 C 24 H 25 F 6 N 3 O 3 518 20, 3 81
Príklad 1698 921 C 27 H 28 F 3 N 3 O 2 484 15,5 89
Príklad 1699 922 C 20 H 26 F 3 N 3 0 2 398 7,3 51
Príklad 1700 923 C 29 H 29 Cl F 3 N 3 0 2 544 12,5 48
Príklad 1701 928 C 29 H 25 F 3 N 3 0 3 516 21,4 86
Príklad 1702 929 C 24 H 28 F 3 R 3 O 2 S 48C 23,7 kvánt
Príklad 1703 930 C 24 H 28 F 3 N 3 O 2 448 21,3 99
Príklad 1704 931 C 24 H 25 Cl F 3 N 4 0 2 459 21, 4 97
Príklad 1705 932 C 23 H 24 F 3 N 4 Q 4 513 15, 6 63
Príklad 1706 933 C 24 H 28 F 3 N 3 O 2 448 16,6 77
Príklad 1707 934 C 22 H 25 F 3 N 4 O 2 435 18 4 3
Príklad 1708 935 C 23 H 25 F 3 N 4 O 4 479 15,1 65
Príklad 1709 936 C 23 H 25 F 3 N 4 0 4 479 15,4 67
Príklad 1710 1615 C 24 H 25 F 5 N 3 0 2 S 534,2 26,3 99
Príklad 1711
Príprava 1 -{4-(dimctylamino)benzyl} -4-[ (N-(3-(trifluormetyl)benzoyl)glycyl)aminometyl]piperidínu (zlúčenina č. 937)
Roztok 4-[{N-(3-(trifluormetyl)benzoyl)glycyl} aminometyljpiperidínu (20 mg, 0,058 mmol) v CH3OH (1,0 ml) a NaBH3CN (16,5 mg) sa pridal k roztoku 4-(dimetylamino)benzaldehydu (30,9 mg, 0,204 mmol) v 5 % CH3COOH/CH3OH (1,0 ml). Reakčná zmes sa miešala pri °C počas 19 h. Rozpúšťadlo sa odparilo a získala sa pevná látka. K tejto pevnej látke sa pridal CH3CN (2,0 ml) a fenylizokyanát (6,9 mg, 0,098 mmol) a zmes sa miešala pri 25 °C počas 1 h. Reakčná zmes sa naniesla na kolónu Varian SCX a kolóna sa premyla CH3OH (20 ml). Produkt sa eluoval pomocou 2N NH3 v CH3OH (6 ml) a zakoncentrovaním sa získal l-{4-(dimetylamino)benzyl}-4-[{N-(3-(trifluormetyl)benzoyl)glycyl} aminometyljpiperidínu (zlúčenina č. 937) (13,5 mg, 49 %) ako svetložltý olej; Čistota zlúčeniny sa určila pomocou RPLC/MS (87 %); ESI/MS m/e 477,3 (M++H, 0>5Η31Ε3Ν402).
Príklady 1712-1729
Zlúčeniny podľa vynálezu sa syntetizovali podľa metód opísaných v príklade 1711 použitím zodpovedajúcich reaktantov v danom poradí. Ak to bolo nutné na získanie produktu, použila sa preparatívna TLC (SiO2). Výsledky ESI/MS sú zhrnuté v tabuľke 34.
Tabuľka 34
Zlúč. č. Molekulový vzorec ESI/MS m/e Výťažok (mg) Výťažok. i
Príklad 1712 Θ79 C 24 H 26 Γ 3 N 3 O 4 479 13 62
Príklad 1713 890 C 24 H 26 F 3 N 3 O 4 4?8 16,3 78
Príklad 1'714 881 C 23 H 25 Br F 3 N 3 0 2 512 U, 4 51
Príklad 1715 882 C 29 H 30 F 3 N 3 0 3 526 13,4 58
Príklad 1716 883 C 23 H 25 Cl F 3 N 3 O 2 468 7,9 39
Príklad 1717 904 C 23 H 26 F 3 N 3 C 3 450 3,3 17
Príklad 1719 905 C 21 H 23 F 3 N 4 0 4 S 485 27,7 9B
Príklad 1719 938 C 23 H 24 Cl F 4 N 3 O 2 486 8,6 30
Príklad 1720 939 C 23 H 24 Cl F 3 N 4 O 4 513 11 37
Príklad 1721 940 C 23 H 26 F 3 N 3 0 3 450 5,5 21
Príklad 1722 941 C 24 H 29 Cl F 6 N 3 O 2 536 11, 2 36
Príklad 1723 987 C 30 H 32 F 3 N 3 O 2 529 17,5 76
Príklad 1724 1449 C 25 H 30 F 3 N 3 0 2 462 21,6 80
Príklad 1725 1450 C 26 H 32 F 3 N 3 0 2 476 23,5 85
Príklad 1726 1452 C 27 H 35 F 3 N 4 0 2 505 5,1 17
Príklad 1727 1453 C 26 H 32 F 3 N 3 0 3 492 22 77
Príklad 1728 1454 C 25 H 30 F 3 N 3 0 3 478 21,4 77
Príklad 1729 1456 C 25 H 28 F 3 N 3 O 4 492 23,8 83
Príklad 1730
Príprava l-{3-hydroxy-4-metoxybenzyl}-4-[{N-(3-(trifluormetyl)benzoyl)glycyl} aminometyljpiperidínu (zlúčenina č. 1452)
K roztoku 4-[{N-(3-(trifluormetyl)benzoyl)glycyl}aminometyljpiperidínu (20 mg, 0,058 mmol) a 3-hydroxy-4-metoxybenzaldehydu (33 mg) v 5 % CH3COOH/CH3OH (1 ml) sa pridal NaBH3CN (16,5 mg) v 5 %
CH3COOH/CH3OH (1 ml). Reakčná zmes sa miešala pri 60 °C počas 15 h. Reakčná zmes sa naniesla na kolónu Varian SCX a kolóna sa premyla CH3OH (15 ml). Produkt sa eluoval pomocou 2N NH3 v CH3OH (5 ml) a zakoncentrovaním sa získal l-{3-hydroxy-4-metoxybenzyl}-4-[{N-(3-(trifluormetyl)benzoyl)glycyl}amino-metyl]piperidín (zlúčenina č. 1452) (25,8 mg, 92 %); Čistota zlúčeniny sa určila pomocou RPLC/MS (91 %); ESI/MS m/e 480,3 (M++H, C24H28F3N3O4).
Príklady 1731 až 1733
Zlúčeniny podľa vynálezu sa syntetizovali podľa metód opísaných v príklade 1730 použitím zodpovedajúcich reaktantov v danom poradí. Výsledky ESI/MS sú zhrnuté v tabuľke 35.
Tabuľka 35
Zlúč. č. Molekulový vzorec ESI/MS m/e Výťažok (mg) Výťažok %
Príklad 1731 145S C 24 H 28 F 3 N 3 O 4 480 24 96
Príklad 1732 1697 C 27 H 34 F 3 N 3 □ 2 490,2 23, 6 96
Príklad 1733 1649 C 26 H 32 F 3 N 3 O 2 476,2 23,1 97
Príklad 1734
Príprava 1 -(4-benzylbenzyl)-4-[ (N-(3-(trifluormetyl)benzoyljglycyl}aminometyljpiperidínu (zlúčenina č. 926)
Roztok matánsulfonylchloridu (4,2 mg, 0,037 mmol) v CHC13 (1,0 ml) a (piperidínmetyl)polystyrénu (54 mg, 2,7 mmol bázy/g živice) sa pridal k roztoku 4-(benzyl)benzylalkoholu (8,7 mg, 0,044 mmol) v CH3C13 (1,0 ml). Reakčná zmes sa miešala pri 25 °C počas 15 h. K reakčnej zmesi sa pridal roztok 4-[{N-(3-(trifluormetyl)bcnzoyl)glycyl) aminometyljpiperidínu (15,1 mg, 0,044 mmol) v CH3CN (1,0 ml) a Kl (2 mg) a reakčná zmes sa miešala pri 65 °C počas 5h. K ochladenej reakčnej zmesi sa pridal fenylizokyanát (5,2 mg) a zmes sa miešala pri 25 °C počas 1 h. Reakčná zmes sa naniesla na kolónu Varian SCX a kolóna sa premyla CH3OH (20 ml). Produkt sa eluoval pomocou 2N NH3 v CH3OH (6 ml) a zakoncentrovaním sa získal 1 -(4-benzylbenzyl)-4-[ {N-(3-(trifluormetyl)benzoyl)glycyl) aminometyljpiperidínu (zlúčenina č. 926) ako svetložltý olej(5,6 mg, 29 %); Čistota zlúčeniny sa určila pomocou RPLC/MS (94 %); ESI/MS m/c 524,1 (M++H,
C3oH32F3N304).
Referenčný príklad 31 Príprava 4-[( ]N-(benzyloxykarbonyl)glycyl)amino] metyl] -1 -(terc-butoxykarbonyl)piperidínu
Na roztok 4-(aminometyl)-1 -(terc-butoxykarbonyl)piperidínu (3,54 g, 16,5 mmol) v CH2C12 (80 ml) sa pôsobilo Et3N (2,8 ml, 20 mmol), N-(benzyloxykarbonyl)glycínom (3,77 g, 18 mmol), EDCI (3,45 g, 18 mmol) a HOBt (2,93 g, 18 mmol). Potom sa reakčná zmes miešala počas 15 h pri laboratórnej teplote, pridal sa 2N vodný roztok NaOH (100 ml). Organická vrstva sa oddelila, vodná vrstva sa extrahovala pomocou dichlórmetánu (100 ml x 3). Spojené organické vrstvy sa vysušili bezvodým síranom sodným, prefiltrovali sa a zakoncentrovali. Kolónovou chromatografiou (SiO2, etylacetát) sa získal požadovaný 4-[({N-(benzyloxy-karbonyl)glycyl)amino} metyl]-1 -(terc-butoxykarbonyljpiperidín (6,27 g, 94 %) ako amorfná pevná látka.
Referenčný príklad 32
Príprava 4- {glycylaminometyl} -1 -(terc-butoxykarbonyl)piperidínu
Roztok 4-[({N-(benzyloxykarbonyl)glycyl)amino}metyl]-l-(terc-butoxykarbonyl)piperidínu (6,26 g, 15,4 mmol) v metanole (100 ml) sa hydrogenoval pri tlaku 1 Atm v prítomnosti 5 % paládia na aktívnom uhlí (620 mg) pri laboratórnej teplote počas 7 h. Katalyzátor sa odstránil filtráciou cez Celit a spojené filtráty sa zakoncentrovali. Tým sa získal požadovaný produkt 4-{glycylaminometyl]-l-(terc-butoxykarbonyljpiperidín (3,84 g, 92 %) ako pevná látka.
Referenčný príklad 33
Príprava 4-[{(N-(2-amino-5-chlór-benzoyl) glycyl) amino } metyl]-1 -(terc-butoxykarbonyl)piperidínu
Na roztok 4-{(glycylamino)metyl)-l-(terc-butoxykarbonyl) piperidinu (1,33 g, 4,90 mmol) v CH2C12 (25 ml) sa pôsobilo Et3N (0,75 ml, 5,4 mmol), 2-amino-5-chlór benzoovou kyselinou (840 mg, 4,9 mmol), EDCI (940 mg,
4.9 mmol) a HOBt (660 mg, 4,9 mmol). Potom sa reakčná zmes miešala 3 h pri laboratórnej teplote, pridal sa 2N vodný roztok NaOH (20 ml). Organická vrstva sa oddelila, vodná vrstva sa extrahovala pomocou dichlórmetánu (20 ml x 3). Spojené organické vrstvy sa vysušili bezvodým síranom sodným, prefiltrovali sa a zakoncentrovali. Kolónovou chromatografiou (SiO2, etylacetát) sa získal požadovaný 4-[{(N-(2-amino-5-chlórbenzoyl) glycyl)amino}metyl]-l-(terc-butoxykarbonyl)piperidín (1,63 g, 78 %) ako pevná látka.
Referenčný príklad 34
Príprava 4-[{(N-(2-amino-5-chlórbenzoyl) glycyl) amino} metyljpiperidínu
K roztoku 4-[{(N-(2-amino-5-chlórbenzoyl)glycyl)amino] metyl]-l-(terc-butoxykarbonyl)piperidín (1,63 g, 103,84 mmol) v metanole (20 ml) sa pridala 4N HCI v dioxáne (9,5 ml). Roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas 6 h. Reakčná zmes sa zakoncentrovala a pridal sa vodný roztok 2N NaOH (20 ml). Zmes sa extrahovala dichlórmetánom (20 ml x 3) a spojené extrakty sa vysušili nad síranom sodným, prefiltrovali a zakoncentrovaním vznikol
4-[((N-(2-amino-5-chlórbenzoyl)glycyl)amino}metyl]piperidín (1,19 g, 95 %): 'H NMR (CDCIj, 270 MHz) δ
1.10 - 1,76 (m, 4H), 2,55 (td, J=2,4 a 12,2 Hz, 2H), 3,00 - 3,10 (m, 2H), 3,17 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,48 (s, 2H), 4,03 (d, J=4,9 Hz, 2H), 5,50 (br s, 2H), 6,11 - 6,23 (m, 1H), 6,60 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,85 - 7,02 (m, 1H), 7,15 (dd, J=2,7 a 8,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J=2,4 Hz, 1H); ESI/MS m/e 325,2 (C,5H21C1N4O2).
4-[{(N-(2-Amino-5-brómbcnzoyl)glycyl)amino}metyl]piperidin možno tiež pripraviť spôsobom podľa referenčného príkladu 32 a 33 použitím zodpovedajúcich reaktantov: 951 mg, 69 % (2 kroky). ESI/MS m/e 369,2 (C]5H2|BrN4O2).
Príklad 1735
Príprava 4-[{(N-(2-(tcrc-butoxykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl) glycyl) amino}metyl]-l-(4-chlórbenzyl)piperidinu
Na roztok l-(4-chlórbenzyl)-4-{(glycylamino)metyl}piperidin dihydrochloridu (738 mg, 2 mmol) v CH2CI2 (20 ml) sa pôsobilo Et3N (30 ml, 8 mmol), 2-(terc-butoxykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoovou kyselinou (607 mg,
2,2 mmol), EDCI (422 mg, 2,2 mmol) a HOBt (337 mg,
2,2 mmol). Potom, ako sa reakčná zmes miešala pri laboratórnej teplote 14 h, sa pridal vodný roztok 0,6 N NaOH (50 ml). Zmes sa extrahovala dichlórmetánom (20 ml x 3) a spojené extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovali sa a zakoncentrovali. Kolónovou chromatografiou (SiO2, etylacetát/metanol = 92/8) sa získal požadovaný 4-[ {(N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-4,5-difl uorbenzoyl)glycyl)amino} metyl] -1 -(4-chlórbcnzyl)piperidín (1,01 g, 92 %): ESI/MS m/e 551,3 (M++H, C27H33C1F2N4O4).
Rovnakým postupom a použitím zodpovedajúcich reaktantov sa pripravil 4-[{(N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-5-trifluormetylbenzoyl)glycyl)amino} metyl]-1 -(4-chlórbenzyl)piperidín (3,03 g, 82 %): ESI/MS m/e 583,2 (M++H, C28H34C1F2N4O4).
Referenčný príklad 35
Príprava 4-[{N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl) glycyl) amino) metyljpiperidínu
Suspenzia l-(4-chlórbenzyl)-4-[{N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl)glycyl)ammo}metyl]piperidínu (497 mg,
0,93 mmol) a Pd(OH)2 (60 mg, 0,23 mmol) v 5 % HCOOH/metanole (10 ml) sa miešala pri 50 °C počas 14 h.
Pd katalyzátor sa odfiltroval cez Celit a filtrát sa zakoncentroval. K vzniknutému zvyšku sa pridal vodný roztok IN NaOH (15 ml) a zmes sa extrahovala etylacetátom (30 ml x 3). Spojené extrakty sa vysušili nad bezvodým síranom sodným, prefiltrovali sa a zakoncentrovali. Kolónovou chromatografiou (SiO2, AcOEt/MeOH/ Et3N = 70/25/5) sa získal 4-[{N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl)glycyl)amino}metyl]piperidín (289 mg, 86 %): ESI/MS m/e 359,0 (M++H, Ci6H21F3N4O2).
4-[{N-(2-Amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl)amino}mety ljpiperidín, 4-[ {N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-5-trifluormetoxy-benzoyl)glycyl)amino}metyl]piperidin, 4-[(N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl)amino}metyl]piperidín sa tiež pripravili postupom popísaným použitím zodpovedajúcich reaktantov. 4-[{N-(2-Amino-4,5-difluorbenzoyl)g!ycyl)amino}metyl]piperidin: 564 mg, 89 %; ESI/MS m/e 327,2 (M++H, C15H20F2N4O2).
4-[!N-(2-(terc-Butoxykarbonylamino)-5-trifluormetoxybenzoyl)glycyl)amino}metyl]piperidín: kvánt. ’H NMR (CDCIj, 400 MHz) δ 1,10 - 1,25 (m, 2H), 1,45 - 1,73 (m, 3H), 1,51 (s, 9H), 2,53 - 2,64 (m, 2H), 3,04 - 3,13 (m, 2H), 3,22 (t, J=6,3 Hz, 2H), 4,09 (d, J=4,9 Hz, 2H), 5,91 (br s, 1H), 7,08 (br s, 1H), 7,32 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 8,43 (d, J=9,0 Hz, 1H). 4-[{N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycvl)amino}metyl]piperidín: 310 mg, 90 %; ESI/MS m/e 427,3 (M++H, C20H23F2N4O4).
(2-(terc-Butoxykarbonylamino)-5-trifluormetoxybenzoyl)glycyl)amino)metyl]piperidín: 1,35 g, 57 %; ESI/MS m/e 459,3 (M++H, C15H20F2N4O2).
Referenčný príklad 35
Príprava 4-[{N-(2-amino-5-chlórbenzoyl)glycyl}aminometyl]-l-(4-etoxybenzyl)piperidínu (zlúčenina č. 1429) a l-(4-etoxybenzyl)4-[{N-(2-(4-etoxybenzyi) amino-5-chlórbenzoyl)glycyl}aminometyl]piperidínu (zlúčenina č. 1433)
Kyanoborohydrid sodný (190 mmol) v metanole (0,4 mi) sa pridal k zmesi 4-[{N-(2-amino-5-chlórbenzoyl)glycyl}aminomctyl]piperidínu (0,10 mmol), 4-etoxybenzaldehydu (0,10 mmol), kyseliny octovej (0,050 ml) a metanolu (1,6 ml). Reakčná zmes sa miešala pri 60 °C počas 14 h. Reakčná zmes sa naniesla 4-[{N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-5-trifluormetoxybcnzoyl)glycyl)amino]metyl]piperidin:. Preparatívnou TLC (SiO2, AcO-Et/CH3OH = 5 : 1) sa získal 4-[{N-(2-amino-5-chlórbcnzoyl)glycyl) aminometyl]-1 -(4-etoxybenzyl)piperidin (zlúčenina č. 1429) a 1-(4-etoxybenzyl)4-[ {N-(2-(4-etoxybenzyl)amino-5-chlórbenzoyl)glycyl}aminometyl]piperidín (zlúčenina č. 1433). Zlúčenina č. 1429: 4,5 mg, 20 %: Čistota zlúčeniny sa určila pomocou RPLC/MS (95 %); ESI/MS m/e 459,2 (M++H, C24H31C1N4O2). Zlúčenina č. 1433: 8,4 mg, 28 %: Čistota zlúčeniny sa určila pomocou RPLC/MS (98 %); ESI/MS m/e 593,2 (M'+H,
CjjH4iC1N4O4).
Príklady 1737 až 1779
Zlúčeniny podľa vynálezu sa syntetizovali podľa metód opísaných v príklade 1730 použitím zodpovedajúcich reaktantov v danom poradí. Výsledky ESI/MS sú zhrnuté v tabuľke 36.
Tabuľka 36
Zlúč. č. Molekulový vzorec ESI/MS m/e Výťažok (mg) Výťažok %
Príklad 1737 1430 C 24 H 29 Cl N 4 O 4 473 3,1 13
Príklad 1738 1431 C 24 R 31 Br N 4 0 3 505,2 5,0 23
Príklad 1739 1432 C 24 H 29 Br K 4 O 4 517 9.1 16
Príklad 1740 1434 C 33 H 41 Er N 4 Q 6 637,2 9;7 30
Príklad 1741 1435 € 24 H 31 Cl N 4 O 2 443,2 9,7 44
Príklad 1742 1436 C 25 H 33 Cl U 4 O 2 457,2 12, 5 55
Príklad 1743 1437 C 25 H 33 Cl N 4 O 3 473,2 9,4 40
Príklad 1744 1438 C 24 H 31 Br N 4 O 2 489,2 5,9 24 j
Príklad 1745 1439 C 25 H 33 Br N 4 O 2 503,2 15,2 61
Príklad 1746 1440 C 25 H 33 Br N 4 0 3 519,2 11 43
Príklad 1747 1441 C 23 H 29 Br N 4 0 2 5 507, 2 9,3 37
Príklad 1748 1442 C 33 .4 41 Cl 14 4 0 2 561, 4 6,8 24
Príklad 1749 1443 C 35 H 45 Cl N 4 0 2 589, 4 9,8 33
Príklad 1750 1444 C 35 .4 4 5 Cl N 4 O 4 621,4 9,4 30
Príklad 1751 1445 C 33 H 41 Br N 4 0 2 605,2 6,5 21
Príklad 1752 1446 C 35 H 45 Br 14 4 0 2 635,2 10,7 34
Príklad 1753 1447 C 35 H 45 Br 14 4 O 4 665, 9 12, 4 37
Príklad 1754 1448 C 31 H 37 Br N 4 O 2 S 2 643,2 7,6 24
Príklad 1755 1457 C 29 H 32 Cl N 4 0 2 458,2 4,5 20
Príklad 1756 1458 C 23 H 29 Cl N 5 O 4 461,2 6 26
Príklad 1757 1459 C 29 H 32 Br N 5 0 2 509 6,8 27
Príklad 1758 1460 C 23 H 29 Br N 4 O 4 505 8 32
Príklad 1759 1461 C 31 H 37 Cl N 4 O 6 597,2 5,9 20
Príklad 1760 1462 C 31 H 37 Br N 4 0 6 643,2 € 19
Príklad 1761 1514 C 26 H 36 Cl N 5 0 2 486,2 5,5 23
Príklad 1762 1515 C 23 H 29 Cl N 4 0 4 463 5,8 25
Príklad 1763 1516 C 26 H 36 Br N 5 0 2 530,2 4,2 16
Príklad 1764 1517 C 23 9 29 Br N 4 0 4 505 6,5 26
Príklad 1765 1518 C 31 H 37 Cl N 4 O 6 597,2 4,3 19
Príklad 1766 1519 C 31 W 37 Br N 4 0 6 641,2 5,3 17
Príklad 1767 1570 C 23 H 29 Cl N 4 O 2 S 461 2,7 12
Príklad 1766 1571 C 31 H 37 Cl N 4 0 2 S 2 597, 2 4,9 16
Príklad 1769 1651 C 37 H 49 Br N 4 0 2 663,2 5,5 17
Príklad 1770 1652 C 26 H 35 Br N 4 0 2 515,2 6 23
Príklad 1771 1653 C 35 H 45 Br N 4 0 2 633,2 16
Príklad 1772 1654 C 25 H 33 Br N 4 O 501 6,2 25
Príklad 1773 1655 C 37 H 49 Cl N 4 0 2 617,4 5,6 18
Príklad 1774 1656 C 26 H 35 Cl N 4 0 2 471,2 5,9 25
Príklad 1775 1657 C 35 H 45 Cl N 4 0 2 589,2 4,6 16
Príklad 1776 1658 C 25 H 33 Cl N 4 O 2 457,2 5,3 23
Príklad 1777 1785 C 26 H 33 F 3 N 4 0 2 491,2 4,7 12,8
Príklad Π78 1786 C 25 H 29 E 3 N 4 O 3 491,2 3,7 10,1
Príklad 1779 1804 C 25 H 32 F 2 N 4 O 2 459,2 3,3 9,6
Príklady 1781 až 1783
Zlúčeniny podľa vynálezu sa syntetizovali podľa metód opísaných v príklade 1730 použitím zodpovedajúcich reaktantov v danom poradí. Výsledky ESI/MS sú zhrnuté v tabuľke 37.
Tabuľka 37
Zlúč. č. Molekulový vzorec ESI/MS m/e Výťažok (mg) Výťažok %
Príklad 1781 1904 C 26 H 33 F 3 N 4 O 3 507 9,6 37, 9
Príklad 1762 1917 C 25 H 31 F 3 N 4 O 5 525,2 1,2 3,1
Príklad 1783 1917 C 24 H 29 F 3 N 4 O 4 495,2 2,8 7,5
Príklad 1784
Príprava 4-[ {N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl} aminometyl]-l-(5-bróm-2-etoxybenzyl)piperidinu (zlúčenina č. 2052)
K zmesi 4-[{'N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl)amino}metyl]piperidínu (0,050 mmol),
5-bróm-2-etoxybenzaldehydu (0,15 mmol), metanolu (1,2 ml) a kyseliny octovej (0,030 ml) sa pridal NaBH3CN (0,25 mmol) v metanole (0,50 ml). Reakčná zmes sa miešala pri 50 °C počas 13 h. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a naniesla sa na kolónu Varian SCX a premývala sa metanolom (5 ml x 3). Produkt sa eluoval použitím 2N NH3 v CH3OH (5 ml) a zakoncentroval sa. K výslednému materiálu sa pridal dichlórmetán (1 ml) a kyselina trifluoroctová (TFA) a roztok sa miešal 10 min. pri laboratórnej teplote. Reakčná zmes sa zakoncentrovala a zvyšok sa rozpustil v metanole, naniesol sa na kolónu Varian SCX, ktorá sa premývala metanolom (5 ml x 2). Produkt sa eluoval použitím 2N NH3 v CH3OH (5 ml) a zakoncentroval sa. Pomocou preparatívnej TLC (SiO2, etylacetát/metanol = 10 ·. l)sa získal 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl} aminometyl]-l-(5-bróm-2-etoxybenzyl)piperidínu (zlúčenina č. 2052) (10,2 mg, 38 %): Čistota zlúčeniny sa určila pomocou RPLC/MS (96 %); ESI/MS m/e 539,2 (M++H, C24H29BrF3N4O3).
Príklady 1785 až 1792
Zlúčeniny podľa vynálezu sa syntetizovali podľa metód opísaných v príklade 1784 použitím zodpovedajúcich reaktantov v danom poradí. Výsledky ESI/MS sú zhrnuté v tabuľke 38,
Tabuľka 38
Príklad 1780
Príprava 4-[{N-(2-amino-trifluormetoxybenzoyl) glycyl}aminometyl] -1 -(4-izopropylbenzyl)piperidínu
K zmesi 4-[{N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-5-trifluormetoxybenzoyl)glycyl)amino}metyl]piperidínu (0,050 mmol), 4-izopropylbenzaldehydu (0,060 mmol), NaBH3CN (0,15 mmol) a metanolu (1,3 ml) sa pridala kyselina octová (0,050 ml). Reakčná zmes sa miešala pri 60 °C počas 8 h. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a naniesla sa na kolónu Varian SCX a premývala sa metanolom (10 ml). Produkt sa eluoval použitím 2N NH3 v CH3OH (5 ml) a zakoncentroval sa. K výslednému materiálu sa pridala 4N HC1 v dioxáne (2 ml) a roztok sa miešal cez noc pri laboratórnej teplote. Zakoncentrovaním a preparatívnou TLC sa získal 4-[{N-(2-amino-trifluormetoxybenzoyl)glycyl}aminometyl]-l-(4-izopropyl-benzyl) piperidín (zlúčenina č. 1903) (6,6 mg, 26 %): Čistota zlúčeniny sa určila pomocou RPLC/MS (93 %); ESI/MS m/e 507 (M++H,
C26H33F3N4O3).
Zlúč. č. Molekulový vzorec ESI/MS m/e Výťažok (mg) Výťažok %
Príklad 1185 2053 C 30 H 34 F 2 N 4 O 9 553,2 12,7 46
Príklad 1766 2054 C 27 H 30 F 2 N 4 O 3 497,2 13,7 55
Príklad 1781 2055 C 23 H 28 F 2 N 4 O 4 463,2 10,1 44
Príklad 1188 2056 C 22 H 24 Br F 3 N 4 O 2 515,2 7,7 30
Príklad 1169 2057 C 23 H 27 Br F 2 N 4 0 3 527 8,6 33
Príklad 1190 2058 C 24 H 30 F 2 N 4 0 4 477,2 6,4 27
Príklad 1191 2059 C 28 H 30 F 2 N 4 O 3 509,4 6,7 26
Príklad 1792 2060 C 25 H 32 F 2 14 4 0 5 507,2 7,2 28
Príklad 1793
Príprava 4-[ {N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl} aminometyl]-l-(3,4-dietoxybenzyl)piperidínu (zlúčenina č. 2065)
K zmesi 4-[{N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl)amino}metyl]piperidínu (0,050 mmol), 3,4-dietoxybenzaldehydu (0,15 mmol), metanolu (1,2 ml) a kyseliny octovej (0,050 ml) sa pridal NaBH3CN (0,25 mmol) v metanole (0,50 ml). Reakčná zmes sa mieša la pri 50 °C cez noc. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a naniesla sa na kolónu Varian SCX a kolóny sa premývala metanolom (5 ml x 2). Produkt sa eluoval použitím 2N NH, v CHjOH (5 ml) a zakoncentroval sa. K výslednému materiálu sa pridal dichlórmetán (2 ml) a fenylizokyanát (0,10 ml) a zmes sa miešala počas 1 h pri laboratórnej teplote, opäť sa naniesla na kolónu Varian SCX, ktorá sa premývala metanolom (5 ml x 2). Produkt sa eluoval použitím 2N NH3 v CH3OH (5 ml) a zakoncentroval sa. Výsledný produkt sa rozpustil v metanole (0,25 ml) a 4N HC1 v dioxáne (0,125 ml). Roztok sa miešal pri laboratórnej teplote cez noc a potom sa zakoncentroval. Produkt vzniknutý zakonccntrovaním sa rozpustil v metanole a naniesol sa na kolónu Varian SCX, ktorá sa premývala metanolom (5 ml x x 2). Produkt sa eluoval použitím 2N NH3 v CH3OH (5 ml) a zakoncentrovaním sa získal 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl}aminometyl]-l-(3,4-di-etoxybenzyl)piperidínu (zlúčenina č. 2065) (21,2 mg, 84 %): Čistota zlúčeniny sa určila pomocou RPLC/MS (97 %); ESI/MS m/e
505,2 (M++H, C26H34F2N4O2).
Príklady 1794 až 1808
Zlúčeniny podľa vynálezu sa syntetizovali podľa metód opísaných v príklade 1793 použitím zodpovedajúcich reaktantov v danom poradí. Výsledky ESI/MS sú zhrnuté v tabuľke 39.
Tabuľka 39
Zlúč. č. Molekulový vzorec ESI/MS m/e Výťažok (mg) Výťažok %
Príklad 1794 2U6I C 23 H 27 F 3 N 4 o 2 449,2 12,6 56
Príklad 1795 2062 C 23 H 27 F 3 N 4 O 3 465,2 19,7 85
Príklad 1796 2063 C 25 H 32 F 2 N 4 O 4 491,2 19,8 81
Príklad 1797 2064 C 22 H 24 Br F 3 N 4 O 2 515,2 17, 5 68
Príklad 1798 2066 C 29 H 32 F 2 N 4· O 3 523, 2 18 69
Príklad 1799 2067 C 26 H 34 Cl F 2 N 4 0 2 473,2 21, 9 93
Príklad 1B00 2068 C 22 H 29 F 3 N 4 O 2 469,2 11,2 48
Príklad 1801 2069 C 24 H 30 Br F 2 N O 3 461,4 20, 2 88
Príklad 1802 2070 C 23 H 27 t 2 N 4 O 3 527,2 17,7 67
Príklad 1803 2071 C 24 H 30 F 2 N 4 O 4 477,2 10, 9 46
Príklad 1804 2072 C 25 H 32 F 2 N 4 O 3 475,2 19,3 01
Príklad 1Θ05 2073 C 29 H 32 F 2 N 4 O 3 523,2 22,8 87
Príklad 1806 2074 C 29 H 32 t' 2 N 4 O 4 539,2 22,5 84
Príklad 1807 2075 C 23 H 27 F 3 N 4 O 3 465,2 14,9 69
Príklad 1808 2076 C 22 H 24 F 4 N 4 O 2 453,2 21,9 97
Príklad 1809
Príprava 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl}aminometylj-1 -(2-hydroxy-3-metylbenzyl)piperidínu (zlúčenina č. 2106)
K zmesi 4-[{N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl)amino}metyl]piperidínu (0,050 mmol), 2-hydroxy-3-metylbenzaldehydu (0,25 mmol), metanolu (1,0 ml) a kyseliny octovej (0,040 ml) sa pridal NaBH3CN (0,40 mmol) v metanole (0,50 ml). Reakčná zmes sa miešala pri 50 °C cez noc. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a naniesla sa na kolónu Varian SCX a kolóna sa premývala metanolom (5 ml x 2). Produkt sa eluoval použitím 2N NH3 v CH3OH (5 ml) a zakoncentroval sa. Výsledný materiál sa rozpustil v zmesi etylacetát/metanol = 5:1 (1 ml) a zakoncentroval sa. Výsledný produkt sa rozpustil v metanole (2 ml) a 4N HCI v dioxáne (0,50 ml). Roztok sa miešal pri laboratórnej teplote cez noc a potom sa zakoncentroval. Produkt vzniknutý zakoncentrovaním sa rozpustil v metanole a naniesol sa na kolónu Varian SCX, ktorá sa premývala metanolom (5 ml x 2). Produkt sa eluoval použi tím 2N NH3 v CH3OH (5 ml) a zakoncentroval sa. Pomocou preparatívnej TLC sa získal 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl}aminometyl]-l-(2-hydroxy-3-metyl-benzyljpiperidínu (zlúčenina č. 2106): Čistota zlúčeniny sa určila pomocou RPLC/MS (97 %); ESI/MS m/e 447,0 (M++H, C23H28F2N4O3).
Príklady 1810 až 1823
Zlúčeniny podľa vynálezu sa syntetizovali podľa metód opísaných v príklade í 793 použitím zodpovedajúcich reaktantov v danom poradí. Výsledky ESI/MS sú zhrnuté v tabuľke 40.
Tabuľka 40
Zlúč. č. Molekulový v zorec ESI/MS m/e Výťažok (mg) Výťažok i
Príklad 1810 2077 C 22 H 25 Cl F 2 N 4 0 3 467,2 3,7 16
Príklad 1811 2078 C 24 E 30 F 2 N 4 0 4 477,2 1,9 B
Príklad 1812 2C79 C 30 H 34 F 2 N 4 O 553, 9 4,6 17
Príklad 1813 2080 C 22 H 25 Cl F 2 N 4 O 3 467, 2 13,5 56
Príklad 1814 2081 C 22 H 25 Cl F 2 N 4 O 3 467,2 13,6 59
Príklad IBIS 20Θ2 C 23 H 28 F 2 N 4 C 4 463, 2 9,6 92
Príklad 1B16 2105 C 23 H 28 F 2 N 4 0 463,2 ND ND
Príklad 1817 2106 C 23 H 28 F 2 N 4 O 3 497 ND ND
Príklad 1818 2107 C 20 H 23 3r f 2 N 4 O 2 S 503,1 ND ND
Príklad 1819 2108 C 25 H 28 F 2 N 4 0 2 3 467,2 ND ND
Príklad 1820 2109 C 20 H 23 Br F 2 N 4 O 3 487 ND ND
Príklad 1821 2110 C 22 H 28 F 2 N 4 O 3 435,1 ND ND
Príklad 1822 2111 C 22 H 24 Cl F 3 N 4 O 2 469 ND ND
Príklad 1823 2112 C 29 H 29 Br F 2 N 4 C 4 557 ND ND
ND - nedetekované
Príklad 1824
Príprava 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl}aminometyl]-l-(3-amino-4-metylbenzyl)piperidínu (zlúčenina č. 2114)
K zmesi 4-[{N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl)amino}metyl]piperidínu (0,050 mmol), 4-metyl-3-nitrobenzaldehydu (0,25 mmol), metanolu (1,2 ml) a kyseliny octovej (0,050 ml) sa pridal NaBH3CN (0,50 mmol) v metanole (1,0 ml). Reakčná zmes sa miešala pri 50 °C cez noc. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a naniesla sa na kolónu Varian SCX a kolóna sa premývala metanolom (5 ml x 2). Produkt sa eluoval použitím 2N NH3 v CH3OH (5 ml) a zakoncentroval sa. Výsledný materiál sa naniesol na kolónu Varian Si a produkt sa eluoval pomocou zmesi etylacetát/metanol = 2 : 1 (2 ml) a zakoncentroval sa. Výsledný produkt sa rozpustil v metanole (1 ml) a pridala sa 4N HCI v dioxáne (0,50 ml). Roztok sa miešal pri laboratórnej teplote cez noc a po zakoncentrovaní sa zvyšok rozpustil v metanole a naniesol sa na kolónu Varian SCX, ktorá sa premývala metanolom (5 ml x 2). Produkt sa eluoval použitím 2N NH3 v CH3OH (5 ml). Zakoncentrovaním sa získal 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl}aminometyl]-l-(4-metyl-3-nitrobenzyl)piperidín.
Zmes 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl}aminometyl]-l-(4-metyl-3-nitrobenzyl)piperidínu pripravená podľa uvedeného spôsobu prípravy, 5 % paládium na aktívnom uhlí (15 mg) a metanolu (2 ml) sa miešala pod vodíkovou atmosférou pri laboratórnej teplote počas 14 h. Paládiový katalyzátor sa odfiltroval cez Celit a filtrát sa zakoncentroval. Pomocou preparatívnej TLC (SiO2, etylacetát/metanol = 3/1) sa získal 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl}aminometyl]-l-(3-amino-4-metylbenzyljpiperidínu (zlúčenina č. 2114) (2,9 mg, 13 %): Čistota zlúčeniny sa určila pomocou RPLC/MS (100 %); ESI/MS m/e 446,0 (M++H, C23H29F2N5O2).
Príklad 1825
Príprava 4-[jN-(2-amino-4,5-dif1uorbcnzoyl)glycyl}aminometyl]-l-(3-amino-4-metoxybenzyl)piperidínu (zlúčenina č. 2113)
Uvedená zlúčenina 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl} aminometyl] -1 -(3 -amino-4-metoxybenzyl)piperidínu (zlúčenina č. 2113) sa syntetizovala metódou opísanou v príklade 1824 pomocou zodpovedajúcich reaktantov: 4,6 mg, 20 % výťažok; ESI/MS m/e 462,2 (M++H, C23H29F2N5O3).
Príklad 1826
Príprava 1 -(3-amino-4-metylbenzyl)-4-[ (N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl}amino-metyljpiperidínu
K zmesi 4-[{N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl)amino]metyl]piperidínu (0,35 mmol), 4-hydroxy-3-nitrobenzaldehydu (1,22 mmol), metanolu (3,8 ml) a kyseliny octovej (0,175 ml) sa pridal NaBH3CN (1,58 mmol) v metanole (3,2 ml). Reakčná zmes sa miešala pri 50 °C cez noc. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a naniesla sa na kolónu Varian SCX a kolóna sa premývala metanolom. Produkt sa eluoval použitím 2N NH3 v CH3OH (5 ml) a zakoncentroval sa. Výsledný materiál sa rozpustil v zmesi etylacetát/metanol = 5 : 1 a naniesol sa na kolónu Varian Si a produkt sa eluoval pomocou zmesi etylacetát/metanol = 5 : 1(10 ml) a zakoncentrovaním sa získal 4-[{N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl) glycyl]aminometyl]-l-(4-hydroxy-3-nitrobenzyl)piperidín (175 mg, 87%).
Zmes 4-[ {N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl}aminometyl]-l-(4-hydroxy-3-nitrobenzyljpiperidinu pripravená podľa uvedeného spôsobu prípravy, 10 % paládium na aktívnom uhlí (45 mg) a metanolu (5 ml) sa miešala pod vodíkovou atmosférou pri laboratórnej teplote počas 2 h. Paládiový katalyzátor sa odfiltroval, filtrát sa zakoncentroval a získal sa požadovaný produkt 1 -(3-ammo-4-metylbenzyl)-4-[ ]N-(2-(tcrc-butoxykarbonylamino)-4,5-difluor-benzoyl)glycyl}aminometyl]piperidín (100 mg, 60 %).
Príklad 1827
Príprava 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl} aminometyl]- 1 -(3-amino-4-hyroxybenzyl)-piperidínu (zlúčenina č. 2141)
K roztoku l-(3-amino-4-hydroxybenzyl)-4-[{N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl}aminometyljpiperidín (20,0 mg, 0,035 mmol) v metanole (1 ml) sa pridala 4N HCI v dioxáne (0,50 ml) a roztok sa nechal miešať pri laboratórnej teplote cez noc. Po zakoncentrovaní sa vzniknutý zvyšok naniesol na kolónu Varian SCX a kolóna sa premývala metanolom (5 ml x 2). Produkt sa eluoval použitím 2N NH3 v CHjOH (5 ml). Zakoncentrovaním sa získal 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl} aminometyl]-1 -(3-amino-4-hyroxybenzyl)-piperidínu (zlúčenina č. 2141) (17,6 mg, kvánt.): Čistota zlúčeniny sa určila pomocou RPLC/MS (85 %); ESI/MS m/e 448,3 (M++H, C22H27F2N5O3).
Príklady 1828 až 1831
Zlúčeniny podľa vynálezu sa syntetizovali podľa metód opísaných v príklade 1826 použitím zodpovedajúcich reaktantov v danom poradí. Ak to bolo nutné na získanie produktu, použila sa preparatívna TLC (SiO2). Výsledky ESI/MS sú zhrnuté v tabuľke 41.
Tabuľka 41
Zlúč. č. Molekulový vzorec ESI/MS m/e Výťažok (mg) Výťažok h
Príklad 1028 2140 C 23 H 27 Γ 2 N 5 O 1 476,3 6,7 28,4
Príklad 1829 2144 C 24 H 3Q F 3 N 5 O 3 494,2 18,7 82
Príklad 1830 2145 C 23 H 28 F 3 N 5 O 3 480, 3 19. 8 63,7
Príklad 1831 2146 C 24 H 28 F 3 N 5 O 4 508,3 13,5 81,7
Príklad 1832
Príprava 1 -(3-amino-4-chlórbenzyl)-4-[ {N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl}amino-metyl]-piperidínu
K zmesi 4-[{N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl)amino}metyl]piperidínu (0,14 mmol), 4-chlór-3-nitrobenzaldehydu (0,50 mmol), metanolu (1,5 ml) a kyseliny octovej (0,070 ml) sa pridal NaBH3CN (0,63 mmol) v metanole (1,3 ml). Reakčná zmes sa miešala pri 50 °C cez noc. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a naniesla sa na kolónu Varian SCX a kolóna sa premývala metanolom. Produkt sa eluoval použitím 2N NH3 v CH3OH (5 ml) a zakoncentroval sa. Výsledný materiál sa rozpustil v zmesi ctylacetát/metanol = 5 : 1 a naniesol sa na kolónu Varian Si a produkt sa eluoval pomocou zmesi etylacetát/metanol = 5 : 1 (6 ml) a zakoncentrovaním sa získal 4-[{N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl) glycyl)aminometyl]-l-(4-chlór-3-nitrobenzyl)piperidin (44 mg, 53 %): ESI/MS m/e 596,3 (M++H).
Zmes 4-[{N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl}aminometyl]-l-(4-chlór-3-nitrobenzyljpiperidínu (121 mg, 0,20 mmol), 10 % paládium na aktívnom uhli (85 mg) a metanolu (1 ml) sa miešala pod vodíkovou atmosférou pri laboratórnej teplote počas 19 h. Paládiový katalyzátor sa odfiltroval, filtrát sa zakoncentroval a získal sa požadovaný produkt l-(3-amino-4-chlórbenzyl)-4-[{N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl]aminometyl]-piperidín (78 mg, 68 %).
Príklad 1833
Príprava 1 -(3-amino-4-chlórbenzyl)-4-[ ]N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyljglycyl]aminometyl}-piperidínu (zlúčenina č. 2142)
Uvedená zlúčenina l-(3-amino-4-chlórbenzyl)-4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyljglycyl} aminometyljpiperidín (zlúčenina č. 2142) sa syntetizovala metódou opísanou v príklade 1832 pomocou zodpovedajúcich reaktantov: (13,7 mg, 98 %): Čistota zlúčeniny sa určila pomocou RPLC/MS (83 %); ESI/MS m/e 966,2 (M++H,
C22H26F2N5O3).
Príklad 1834
Príprava l-(3-acetylamino-4-hydroxybenzyl)-4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl} aminometyl]piperidínu (zlúčenina č. 2148)
K zmesi l-(3-amino-4-hydroxybenzyl)-4-[{N-(2-(tcrc-butoxykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl)amino}metyljpiperidínu (27 mg, 0,049 mmol), piperidinmetylpolystyrénu (2,7 mmol/g, 60 mg, 0,15 mmol) a dichlórmetánu (2 ml) sa pridal acetanhydrid (0,12 mmol) v dichlórmetáne (0,12 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 3 h. Reakčná zmes sa naniesla na kolónu Varian SCX a kolóna sa premývala metanolom. Produkt sa eluoval použitím 2N NH3 v CH3OH a zakoncentrovaním sa získal produkt 1 -(3-acetylamino-4-hydroxybenzyl)4-[ {N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl}amino metyljpíperidín (30 mg, kvánt.): ESI/MS m/e 590,4 (M++H, C29H37F2N5O6).
K roztoku l-(3-acetylamino-4-hydroxybenzyl)4-[{N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl}aminometyl]piperidínu získaného podľa spôsobu uvedeného v metanole (1 ml) sa pridá 4N HCI v dioxáne (0,50 ml) a roztok sa nechá miešať pri laboratórnej teplote cez noc. Po zakoncetrovaní roztoku sa vzniknutý zvyšok rozpusti v metanole, nanesie sa na kolónu Varian SCX a kolóna sa premývala metanolom (5 x 2 ml). Produkt sa eluoval použitím 2N NH3 v CH3OH (5 ml). Zakoncentrovaním a preparatívnou TLC (SiO2, AcOEťMeOH = 3 : 2) sa získal produkt l-(3-acctylamino-4-hydroxybenzyl)-4-[(N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl} aminometyljpiperidín (zlúčenina č. 2148) (2,3 mg, 9,2 %): Čistota zlúčeniny sa určila pomocou RPLC/MS (98 %); ESI/MS m/e 490,3 (M++H, C24H29F2N5O4).
Príklady 1835 až 1839
Zlúčeniny podľa vynálezu sa syntetizovali podľa metód opísaných v príklade 1793 použitím zodpovedajúcich reaktantov v danom poradí. Výsledky ESI/MS sú zhrnuté v tabuľke 42.
Tabuľka 42
Zlúč. č. Molekulový vzorec ESI/MS m/e Výťažok (mg) Výťažok
Príklad 1835 2143 C 25 H 29 F2 N 5 0 5 518,3 4, 8 45
Príklad 1836 2147 C 25 H 31 F 2 N 5 O 4 504,3 3 23
Príklad 1837 2154 C 26 H 32 F 3 N 5 0 4 536, 9 9,1 66
Príklad 1838 2155 C 25 H 30 F 3 N 5 O 4 522,3 5,5 71
Príklad 1839 2156 C 26 H 30 F 3 N 5 0 5 550,3 78
Príklad 1840
Príprava 4-[ {N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl)aminometyl]-1 -(3-metylamino-4-hydroxybenzyl)piperidínu (zlúčenina č. 2160)
K zmesi 4-[{N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl)amino)metyl]-l-(3-amino-4-hydroxybenzyljpiperidínu (20 mg, 0,037 mmol), 37 % roztoku HCHO (3,0 mg, 0,037 mmol), kyseliny octovej (0,10 ml) a metanolu (1,3 ml) sa pridal NaBH3CN (7,0 mg) v metanole (0,2 ml). Reakčná zmes sa miešala pri 60 °C cez noc. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a naniesla sa na kolónu Varian SCX a kolóna sa premývala metanolom (5 ml x 2). Produkt sa eluoval použitím 2N NH3 v CH3OH (8 ml) a zakoncentrovanim sa získal 4-[{N-(2-(tercbutoxykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl] aminometyl]-!-(3-metylamino-4-hydroxybenzyl)piperidín. K roztoku 4-[{N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl}aminometyl]-1 -(3-metylamino-4-hydroxybenzyl)piperidínu v metanole (1,0 ml), ktorý sa pripravil opísaným postupom, sa pridala 4N HCI v dioxáne (1,0 ml) a roztok sa miešal pri laboratórnej teplote 3 h.
Po zakoncentrovani roztoku sa vzniknutý zvyšok rozpustil v metanole (1,0 ml), naniesol sa na kolónu Varian SCX a kolóna sa premývala metanolom (5 ml x 2). Produkt sa eluoval použitím 2N NH3 v CH3OH (8 ml). Zakoncentrovaním a preparatívnou TLC (SiO2) sa získal produkt 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl}aminometyl]-l-(3-metylamíno-4-hydroxybenzyl)pipcridínu (zlúčenina č. 2160) (3,4 mg, 20 %): Čistota zlúčeniny sa určila pomocou RPLC/MS (96 %); ESI/MS m/e 462,4 (M'+H, C23H29F2N5O3).
Príklady 1841 až 1844
Zlúčeniny podľa vynálezu sa syntetizovali podľa metód opísaných v príkladoch 1826 a 1840 použitím zodpovedajúcich reaktantov v danom poradí. Výsledky ESI/MS sú zhrnuté v tabuľke 43.
Tabuľka 43
Zlúč. č. Molekulový vzorec ESI/MS m/e Výťažok (mg) Výťažok %
Príklad 1841 2159 C 24 H 31 F 2 N 5 O 3 476, 3 7,6 48
Príklad 1842 2161 C 23 « 28 Cl F 2 N 5 O 2 490, 3 7,3 95
Príklad 1843 2162 C 25 H 32 F 3 N 5 O 3 508, 4 6 29
Príklad 1644 2163 C 24 H 30 F 3 N 5 O 3 494, 3 5,3 15
Príklad 1845
Príprava 4-[ {N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl} aminometyl]-l-(benzo-[c]furazan-5-yl)piperidínu (zlúčenina č. 2130)
Zmes 4-[{N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl)amino}metyl]piperidínu (0,050 mmol), 5-(bróm-metyl)benzo[c]furazanu (0,75 mmol), piperidínmetylpolystyrénu (2,6 - 2,8 mmol/g, 60 mg, 0,15 mmol), metanolu (0,2 ml), acetonitrilu (1,0 ml) a chloroformu (0,50 ml) sa nechala miešať pri 50 °C cez noc. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a naniesla sa na kolónu Varian SCX a kolóna sa premývala metanolom (5 ml x 2). Produkt sa eluoval použitím 2N NH3 v CH3OH (5 ml) a zakoncentroval sa. K výslednému materiálu sa pridal chloroform (1,5 ml) a fenylizokyanát (0,075 ml) a roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas 1 h, potom sa naniesol na kolónu Varian SCX a kolóna sa premývala metanolom (5 ml x 2). Produkt sa eluoval použitím 2N NH3 v CH3OH (5 ml) a zákoncentroval sa. Zvyšok sa po zakoncentrovani rozpustil v metanole (1 ml) a pridala sa 4N HCI v dioxáne (0,50 ml). Roztok sa nechal miešať pri laboratórnej teplote cez noc a zakoncentroval sa. Zvyšok vzniknutý zakoncentrovaním sa rozpustil v metanole, naniesol sa na kolónu Varian SCX a kolóna sa premývala metanolom (5x2 ml). Produkt sa eluoval použitím 2N NH3 v CH3OH (5 ml) a zakoncentroval sa. Následnou preparatívnou TLC (SiO2, etylacetát/MeOH = 5 : 1) sa získal 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyljglycyl j aminometyl]-1 -(benzo[c]furazan-5-yljpiperidín (zlúčenina č. 2130). (3,6 mg, 16 %): Čistota zlúčeniny sa určila pomocou RPLC/MS (96 %); ESI/MS m/e 462,4 (M++H, C22H24F2N6O3).
Príklad 1846
Príprava 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl}aminometyl]-l-(3,5-dimetylizoxazo-4-yl)piperidínu (zlúčenina č. 2131)
Uvedená zlúčenina 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyljglycyl] aminometyl]-1 -(3,5-dimetylizoxazo-4-yl)piperidín sa syntetizovala metódou opísanou v príklade 1845 pomocou zodpovedajúcich reaktantov: (3,8 mg, 18 %); ESI/MS m/c 436,2 (M++H, C21H27F2N5O3).
Príklad 1847
Príprava 4-[(N-(2-amino-5-chlórbenzoyl)glycyl}aminometyl]-l-(4-(trifluormetyltio)benzyl]piperidínu (zlúčenina č. 1616)
Zmes 4-[ {N-(2-amino-5-chlórbenzoyl)glycyl} aminometyljpiperidinu (16,2 mg, 0,050 mmol), 4-(trifluormetyltiojbenzyl-brómidu (20,3 mg, 0,75 mmol), piperidínmetylpolystyrénu (60 mg), acetonitrilu (1,0 ml) a chloroformu (0,50 ml) sa nechala miešať pri 60 °C počas 15 h. Zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a naniesla sa na kolónu Varian SCX a kolóna sa premývala metanolom (15 ml).
Produkt sa eluoval použitím 2N NH3 v CH3OH (5 ml). Zakoncentrovním sa získal 4-[{N-(2-amino-5-chlórbenzoyl)glycyl] aminometyl]-1 - {4-(trifluormetyltio)benzyl} piperidín (zlúčenina č. 1616) (21,9 mg, 85 %): Čistota zlúčeniny sa určila pomocou RPLC/MS (96 %); ESI/MS m/e 545,4 (M++H, C23H26C1F3N4O2S).
Príklady 1848 až 1868
Zlúčeniny podľa vynálezu sa syntetizovali podľa metód opísaných v príklade 1847 použitím zodpovedajúcich reaktantov v danom poradí. Ak to bolo nutné na získanie produktu, použila sa preparatívna TLC (SiO2). Výsledky ESI/MS sú zhrnuté v tabuľke 44.
Tabuľka 44
Zlúč. č, Molekulový v zorec ESI/MS m/e Výťažok (mg) Výťažok t
Príklad 1843 1617 C 23 H 26 Br F 3 N 4 0 2 S 559 21 75
Príklad 1849 1777 C 23 H 25 Cl 2 F 3 N 4 0 2 517 16,3 63
Príklad 1850 1778 C 24 H 29 F 3 N 4 0 2 463,2 9,5 41,1
Príklad 1851 1779 C 24 H 27 F 3 N 4 0 4 493, 2 12,7 51, 6
Príklad 1852 1780 C 23 H 26 Br F 3 N 4 0 2 527 16,4 €2,2
Príklad 1853 1781 C 23 H 27 F 3 N 4 O 3 465,2 10 28,7
Príklad 1854 1782 C 25 H 29 F 3 N 4 0 2 475,2 12,2 39,3
PríkLad 1655 1783 C 24 K 26 F 3 N 5 0 2 474,2 17,2 48,4
Príklad 1856 1784 C 23 H 27 F 3 N 4 O 2 449,2 11,3 33, 6
Príklad 1857 1788 C 25 H 31 F 3 N 4 0 2 477,2 10 42
Príklad 1858 1789 C 24 H 29 F 3 N 4 0 3 479,2 10 27,9
Príklad 1859 1792 C 29 H 30 F 2 N 4 0 2 445,2 5, 9 26,5
Príklad 1860 1793 C 22 H 29 Cl 2 F 2 N 4 0 2 485,2 9,2 37,9
Príklad 1861 1794 C 23 H 28 F 2 N 4 0 2 431,2 5,7 26,5
Príklad 1862 1795 C 23 H 26 F 2 N 4 O 461,2 26,1
Príklad 1863 1796 C 22 H 25 Br F 2 N 4 0 2 497 10,5 42,4
Príklad 1864 1797 C 22 H 26 F 2 M 4 0 3 433,2 3, 5 16,2
Príklad 1865 1796 C 23 H 28 F 2 H 4 O 447,2 5, 6 25,1
Príklad 1866 1799 C 24 H 28 F 2 N 4 O 443,2 5,5 24,9
Príklad 1867 1800 C 23 H 25 F 2 N 5 0 2 442,2 9,4 42,6
Príklad 1868 1801 C 22 H 26 F 2 N 4 O 417,2 6,5 31,2
Príklad 1869
Príprava 4-[{N-(2-amino-5-trifluormetoxybenzoyl) glycyl] aminometyl]-l-(4-brómbenzyl)piperidínu (zlúčenina č. 1910)
Zmes 4-[ {N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-5-trifluormetoxybenzoyl)glycyl)aminometyl]piperidinu (0,050 mmol), 4-brómbenzylbrómidu (0,060 mmol), piperidínmetylpolystyrénu (60 mg), acetonitrilu (0,8 ml) a chloroformu (0,50 ml) sa nechala miešať pri 60 °C počas 12 h. Reakčná zmes sa ochladila na laboratórnu teplotu a naniesla sa na kolónu Varian SCX a kolóna sa premývala 50 % CHC13/CH3OH (10 ml). K zvyšku sa pridala 4N HCI v 1,4-dioxáne (2 ml). Roztok sa nechal miešať pri laboratórnej teplote cez noc a zakoncentroval sa. Pomocou preparatívnej TLC sa získal 4-[{N-(2-amino-5-trifluormetoxybenzoyljglycylj aminometyl]-1 -(4-brómbenzyl)piperidín (zlúčenina č. 1910) (6,5 mg, 24 %): Čistota zlúčeniny sa určila pomocou RPLC/MS (96 %); ESI/MS m/e 545 (M'+H, C23H26BrF3N4O3).
Príklady 1870 až 1873
Zlúčeniny podľa vynálezu sa syntetizovali podľa metód opísaných v príklade 1869 použitím zodpovedajúcich reaktantov v danom poradí. Výsledky ESI/MS sú zhrnuté v tabuľke 45.
Tabuľka 45
Zlúč. č. Molekulový vzorec ESI/MS rr./e Výťažok (mg) Výťažok t
Príklad 1870 1911 C 23 H 25 Cl 2 F 3 N 4 0 3 533 10, 6 39,7
Príklad 1871 1912 C 23 H 27 F 3 N 4 O 4 481 12,5 52
Príklad 1872 1913 C 25 H 31 F 3 N 4 0 3 493 7,5 30,5
Príklad 1873 1914 C 24 H 29 F 3 N 4 0 3 479 11 96
Príklad 1874
Príprava 4-[{N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl)glycyl}aminometyl]-l-(benz-[d]imidazol-5-yl)piperidínu (zlúčenina č. 2186)
Zmes 4-[ {N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-5-trifluormetoxybenzoyl)glycyl]aminomctyl]piperidínu (0,060 mmol), 1 -(terc-butoxykarbonyl)-6-(brómmetyl)benz[d] imidazolu (15,6 mg, 0,050 mmol), piperidínmetylpolystyrénu (86 mg) a acetonitrilu (2 ml) sa miešala pri 50 °C počas 3 h. Reakčná zmes sa ochladila a pridal sa izokyanát (30 mg) a zmes sa nechala miešať pri laboratórnej teplote 1 h, naniesla sa na kolónu Varian SCX a kolóna sa premývala CH3OH (5 ml). Produkt sa eluoval použitím 2N NH3 v CH3OH (3 ml) a zakoncentroval sa. K vzniknutému zvyšku rozpustenému v metanole sa pridala 4N HCI v dioxáne (1 ml). Roztok sa nechal miešať pri laboratórnej teplote cez noc. Po nanesení na kolónu Varian SCX sa kolóna premývala CH3OH a dichlórmetánom. Produkt sa eluoval použitím 2N NH3 v CH3OH. Zakoncentrovaním a pomocou preparatívnej TLC (SiO2, AcOEt/MeOH 3 : 1) sa získal produkt 4-[ {N-(2-amino-5-trifluormetyl-benzoyl)glycyl ] aminometyl]-l-(benz-[d]imidazol-5-yl)piperidínu (zlúčenina č. 2186) (1,9 mg, 7,8 %): Čistota zlúčeniny sa určila pomocou RPLC/MS (100 %); ESI/MS m/e 489,4 (M++H, C24H27F3N6O2).
Príklad 1875
Príprava 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl) glycyljaminometyl]-l-(benzo[c]tiadiazol-5-yl)piperidínu (zlúčenina č. 2184)
K zmesi 5-(hydroxymetyl)benzo[c]tiadiazolu (8,3 mg, 0,050 mmol), piperidínmetylpolystyrénu (86 mg) a chloroformu (1 ml) sa pridal metánsulfonylchlorid (0,0042 ml) a zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 1,5 h. Potom sa pridal acetonitril (1 ml) a 4-[{N-(2-(tcrc-butoxykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl}aminometyl]piperidín (0,060 mmol) a reakčná zmes sa miešala pri 50 °C počas 3 h. Po ochladení na laboratórnu teplotu sa pridal izokyanát (30 mg) a zmes sa nechala miešať pri laboratórnej teplote 1 h, naniesla sa na kolónu Varian SCX a kolóna sa premývala CH3OH (5 ml) a CHC13 (5 ml). Produkt sa eluoval použitím 2N NH3 v CH3OH (3 ml) a zakoncentroval sa. K vzniknutému zvyšku rozpustenému v dichlórmetáne (1 ml) a IM chlórtrimetylsilánu sa pridal IM fenol v dichlórmetáne (1 ml). Roztok sa nechal miešať pri laboratórnej teplote počas 5 h. Po nanesení na kolónu Varian SCX sa kolóna premývala CH3OH a dichlórmetánom. Produkt sa eluoval použitím 2N NH3 v CH3OH. Zakoncentrovaním a pomocou preparatívnej TLC (SiO2, AcOEt/MeOH = 3:1) sa získal produkt 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl)aminometyl]-l-(benzo[c]tiadiazol-5-yl)piperidín (zlúčenina č. 2184) (1,3 mg, 5,5 %): Čistota zlúčeniny sa určila pomocou RPLC/MS (100 %); ESI/MS m/e 475,2 (M++H, C22H24E2N6O2S).
Príklad 1876
Príprava 4-[{N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl) glycyl}aminometyl]-l-(benzo[c]tiadiazol-5-yl)piperidínu (zlúčenina č. 2185)
Uvedená zlúčenina 4-[{N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl)glycyl}aminometyl]-l-(benzo[c]tiadiazol-5-yl)piperidínu (zlúčenina č. 2185) sa pripravila postupom opísaným v príklade 1875 pomocou zodpovedajúcich reaktantov: (7,2 mg, 28 %); ESI/MS m/e 507,4 (M++H, QbHjjFjNAS).
Príklad 1877
Príprava 4-[ {N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl)glycyl} aminometyl]-1 -(2-amino-4-chlórbenzyl)piperidínu (zlúčenina č. 1919)
Zmes 4-[{N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl)glycyl}aminometyljpiperidínu (0,050 mmol), 4-chlór-2-nitrobenzylchloridu (0,050 mmol), piperidínmctylpolystyrénu (60 mg), acetonitrilu (1 ml) a chloroformu (0,7 ml) sa miešala pri 50 °C cez noc. Reakčná zmes sa ochladila a naniesla sa na kolónu Varian SCX a kolóna sa premývala 50 % CH3OH/CHCI3 (10 ml) a CH3OH (10 ml). Produkt sa eluoval použitím 2N NH3 v CH3OH (5 ml) a zakoncentroval sa. K vzniknutému zvyšku sa pridal etanol (3 ml) a 10 % Pd-C (15 mg) a zmes sa miešala pod vodíkovou atmosférou pri laboratórnej teplote 1,5 h. Filtráciou, zakoncentrovaním a preparatívnou TLC sa získal 4-[{N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyljglycyl} aminometyl]-1 -(2-amino-4-chlór-benzyljpiperidínu (zlúčenina č. 1919) (5,1 mg, 14 %): Čistota zlúčeniny sa určila pomocou RPLC/MS (90 %); 'H NMR (CDC13, 400 MHz) δ 1,09 - 1,32 (m, 4H), 1,41 - 1,59 (m, IH), 1,66 (d, J=12,5 Hz, 2H), 1,88 (t, J=11,5 Hz, 2H), 2,82 (d, J=11,5 Hz, 2H), 3,17 (t, J=6,5 Hz, 2H), 3,42 (s, 2H), 4,05 (d, J=5,5 Hz, 2H), 4,85 (br s, IH), 5,92 (br s, 2H), 6,25 - 6,36 (m, IH), 6,55 - 6,66 (m, IH), 6,70 (d, J=8,5 Hz, IH), 7,26 (s, IH), 7,42 (d, J=8,5 Hz, IH), 7,68 (s, IH); ESI/MS m/e 498,2 (M++H, C23H27CIF3N5O3).
Príklady 1878 až 1879
Zlúčeniny podľa vynálezu sa syntetizovali podľa metód opísaných v príklade 1877 použitím zodpovedajúcich reaktantov v danom poradí. Výsledky ESI/MS sú zhrnuté v tabuľke 46.
Tabuľka 46
Zlúč. č. Molekulový vzorec ESI/MS m/e výťažok (mg) Výťažok
Príklad 1978 í 920 C 22 H 26 CL F 2 N 5 0 2 466,2 3,5 1C
Priklad 1879 1922 C 23 H 27 Cl F 3 N 5 0 3 514,2 1,2 3,1
Príklad 1880
Príprava 4-[{N-(2-amino-5-trifluorrnetylbenzoyl)glycyl}aminometylj-1 -(benz[d]oxazol-5-yl)piperidinu (zlúčenina č. 2188)
Na roztok 1 -(3-amino-4-hydroxybenzyl)-4-[ {N-(2-(tercbutoxykarbonylamino)-5-trifluormetylbenzoyl)glycyljamino-metyljpiperidínu (34,8 mg, 0,060 mmol) λ' THF (2 ml), pripraveného spôsobom opísaným v príklade 1826 sa pôsobilo trietylortomravčanom (0,033 ml, 3,3 ekv.) a pyridinum-p-toluénsulfátom (2 mg, 0,4 ekv.). Reakčná zmes sa miešala pod refluxom cez noc. Po ochladení na laboratórnu teplotu a zakoncentrovaní sa zvyšok rozpustil v AcOEt, naniesol sa na kolónu BondElutT Si, cluoval sa z kolóny zmesou etylacetát/metanol = 4 : 1 a následne sa opäť zakoncentroval.
Vzniknutý produkt sa rozpustil v AcOEt (1,5 ml) a pridal sa 4N HCI v dioxáne (0,5 ml). Roztok sa miešal pri la boratórnej teplote cez noc, upravilo sa pH na hodnotu 10 pomocou 5M vodného roztoku NaOH a potom sa produkt extrahoval pomocou AcOEt. Extrakt sa zakoncentroval a purifikoval pomocou PTLC (SiO2, AcOEt/MeOH = 4 : 1). Získal sa požadovaný produkt 4-[{N-(2-amino-5-trifluormetylbenzoyl)glycyl} aminometyl]-l -(benz[d]oxazol-5-yljpiperidin (zlúčenina č. 2188) (1,6 mg, 5 %): Čistota zlúčeniny sa určila pomocou RPLC/MS (94 %); ESI/MS m/e
490,3 (M+-H, C24H26F3N5O3).
Príklad 1881
Príprava 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl}aminometyl]-l-(2-oxo-2,3-dihydro-l,3-benzoxazol-5-yl)piperidinu (zlúčenina č. 2190)
K zmesi l-(3-amino-4-hydroxybenzyl)-4-[{N-(2-(terc-butoxykarbonylamino)-4,5-difluorbenzoyl)glycyl} aminometyljpiperidínu (22 mg, 0,040 mmol), NaHCO] (0,090 mmol), vody (0,7 ml) a metanolu (1,5 ml) sa pridal fenylchlórfomát (0,046 mmol) a zmes sa nechala miešať pri laboratórnej teplote počas 3 h. Pridal sa roztok IN NaOH (0,040 ml) a reakčná zmes sa miešala ďalšiu 1,5 H. zmes sa extrahovala etylacetátom a odparila sa. Odparok sa rozpustil v metanole, naniesol sa na kolónu Variance SCX, ktorá sa premyla CH3OH (5 ml x 2). Produkt sa eluoval pomocou 2N NH3 v CH3OH (5 ml) a zakoncentroval sa. Ku vzniknutému zvyšku sa pridal IM chlórtrimetylsilan a IM fenol v dichlórmetáne (2 ml).
Vzniknutý roztok sa miešal pri laboratórnej teplote a odparil sa. Odparok sa rozpustil v metanole, naniesol sa na kolónu Varian SCX, ktorá sa premyla CH3OH (5 ml x 2). Produkt sa eluoval pomocou 2N NH3 v CH3OH (5 ml) a zakoncentroval sa. Preparatívnou TLC (SiO2, AcO-Et/MeOH = 5:2) sa získal produkt 4-[{N-(2-amino-4,5-difluorbenzoyl)glycyl}aminometyl]-l-(2-oxo-2,3-dihydTO-l,3-benzoxazol-5-yl)piperidín (zlúčenina č. 2190) (4,1 mg, 22 %): Čistota zlúčeniny sa určila pomocou RPLC/MS (100 %); ESI/MS m/e 474,2 (M++H, C23H25F2N5O4).
Príklady 1882 až 1884
Zlúčeniny podľa vynálezu sa syntetizovali podľa metód opísaných v príklade 1881 použitím zodpovedajúcich reaktantov v danom poradí (pre prípravu zlúčenín 2192 a 2193 sa miesto fenylchlórmravčanu použil fenylchlórtiomravčan). Výsledky ESI/MS sú zhrnuté v tabuľke 47.
Tabuľka 47
Zlúč. č. Molekulový vzorec ESI/NS rr/e výťažok (mg) Výťažok %
Príklad 1882 2191 C 24 H 26 F 3 N 5 0 4 506,3 3, 1 10
Priklad 1883 2192 C 23 H 25 F 2 N 5 0 3 S 490,2 6, 9 35
Príklad 1884 2193 C 24 H 26 F 3 N 5 0 3 S 522,2 3, 6 11
Referenčný príklad 36
Príprava 4-[ {N-( 1 -(9-fluorenylmetoxy-karbonyl)piperidín-4-ylmetyl)karbamoylmetyl j aminometyl] -3 -metoxyfenyloxymetylpolystyrénu
K roztoku 1 -(9-fluorenylmetoxykarbonyl)-4-(glycylaminometyljpipendinhydrochloridu (10 mmol) v DMF (65 ml) sa pridá kyselina octová (0,3 ml), triacetoxyborohydrid sodný (1,92 g) a 4-formyl-3-(metoxyfenyloxymetyl)-polystyrén (1 mmol/g, 200 g). Zmes sa nechala trepať 2 h a potom sa prefíltrovla. Živica sa premyla MeOH, DMF, CH2CI2 a metanolom. Po vysušení sa získal požadovaný materiál.
SK 28S729 B6
Príklady 1885 až 2000
Všeobecný postup na syntézu 4-aminometylpiperidínov na tuhej fáze
K zmesi zodpovedajúcej kyseliny (1,6 mmol), HBTU (1,6 mmol) a DMF (6 ml) sa pridal diizopropyletylamín (3,6 mmol) a zmes sa nechala trepať 2 min. K zmesi sa pridal 4-[{N-(l-(9-fluorenylmetoxykarbonyl)piperidm-4-yl-metyl)karbamoylmetyl)aminometyl]-3-metoxyfenyloxymetylpolystyrén (0,4 mmol) a zmes sa nechala miešať 1 h a potom sa prefiltrovala. Živica sa premyla DMF a CH2C12 a vysušila sa.
Zmes vzniknutej živice, piperidínu (3,2 ml) a DMF (12,8 ml) sa nechala trepať 10 min. a prefiltrovala sa. Živica sa vymyla DMF a CH2C12 a vysušila sa.
K vysušenej živici (0,050 mmol) sa pridala zmes NaBH(OAc)3 (0,25 mmol), AcOH (0,025 ml) a DMF (1 ml). Pridal sa zodpovedajúci aldehyd (2,5 mmol) a zmes sa nechala trepať 2 h, potom sa prefiltrovala a premyla sa CH3OH, 10 % diizopropyletylamínom v DMF, CH2C12 a CH3OH. Zmes živice, vody (0,050 ml) a kyseliny trifluoroctovej (0,95 ml) sa nechala 1 h trepať a potom sa prefiltrovala. Živica sa premyla CH2C12 a CH3OH. Filtrát a kvapalina z premývania sa spojili sa zakoncentrovali sa. Tento surový materiál sa naniesol na kolónu Varian SCX a kolóna sa premyla 15 ml CH3OH. Produkt sa eluoval pomocou 2N NH3 v CH3OH (5 ml) a zakoncentroval sa. Preparatívnou TLC alebo HPLC sa získal požadovaný materiál. ESI/MS dáta a výťažky sú zhrnuté v tabuľke 48.
Tabuľka 48
Zlúč. č. Molekulový vzorec ESI/M S m/e /ýťažok (mg) Výťažok 4
Príklad 1885 1923 C 23 H 25 F 3 N 3 O 2 S 544 5,7 87
Príklad 1886 1924 C 24 H 28 F 3 N 3 O 3 S 496 14, 6 89
Príklad 10Θ7 1925 C 23 H 25 F 4 N 3 O 2 S 484 11.7 73
Príklad 1888 1926 C 23 H 24 F 3 N 3 O 2 S 502 13, 9 84
Príklad 1889 1927 C 23 H 26 F 3 N 3 O 3 S 482 10,7 67
Príklad 1890 1928 C 24 H 26 F 3 N 3 O 4 S 510 14,3 85
Príklad 1891 1929 C 26 H 30 F 3 N 3 O 2 S 506 14,7 88
Príklad 1892 1930 C 24 H 28 F 3 N 3 O 2 S 2 512 14,4 85
Príklad 1893 1931 C 25 H 30 F 3 N 3 O 2 S 494 14,3 sa
Príklad 1894 1932 C 25 H 28 F 3 N 3 O 3 S 509 7,1* 35
Príklad 1895 1933 C 25 H 30 F 3 N 3 O 2 S 499 14,3 88
Príklad 1896 1934 C 26 H 32 F 3 N 3 0 2 S 509 14,9 86
Príklad 1897 1935 C 23 H 25 F 3 N 4 O 4 S 511 14,9 BB
Príklad 1898 1936 C 24 H 28 F 3 N 3 O 2 S 490 13,3 84
Príklad 1899 1937 C 26 H 32 F 3 N 3 O 2 S 509 11,1 66
PríkLad 1900 1938 C 23 H 27 Br 2 N 3 O 2 538 5, 3* 25
Príklad 1901 1939 C 24 H 30 Br N 3 0 3 488 5* 25
Príklad 1902 1940 C 23 H 27 Br F N 3 O 2 476 4,9* 25
Príklad 1903 1941 C 23 H 26 Br F 2 N 3 O 2 494 6,1* 30
PríkLad 1904 1942 C 23 H 26 Br N 3 0 3 474 1,7* 9
Príklad 1905 1943 C 24 H 28 Br N 3 0 4 502 6, 6» 32
Príklad 1906 1944 C 26 H 32 Br N 3 0 2 498 7* 35
Príklad 1907 1945 C 24 H 30 Br N 3 O 2 S 504 11, 1 67
Príklad 1900 1946 C 25 K 32 Br N 3 0 2 488 3,2* 16
Príklad 1909 1947 C 25 H 30 Br N 3 0 3 500 5,7 35
Príklad 1910 1948 C 25 H 32 Br N 3 O 2 486 4,9* 25
Príklad 1911 1949 C 26 H 34 Br N 3 O 2 500 6,7* 33
Príklad 1912 1950 C 23 H 27 Br N 4 O 4 503 5* 25
Príklad 1913 1951 C 24 H 30 Br N 3 O 2 472 5,1* 26
Príklad 1914 1952 C 22 H 24 Br 2 N 3 O 2 592 14,9 83
Príklad 1915 1953 C 23 H 27 Br F N 3 O 3 492 13,9 86
Príklad 1916 1954 C 22 H 24 Br F 2 N 3 O 2 480 12,5 79
Príklad 1917 1955 C 22 H 23 Br F 3 N 3 O 2 498 13,2 80
Príklad 1918 1956 C 22 H 25 Br F N 3 O 3 478 94
Príklad 1919 1957 C 23 H 25 Br F N 3 0 4 306 4’ 20
Tabuľka 48 (pokračovanie)
Príklad 1920 1959 C 25 H 29 Br F N O 2 502 14,6 88
Príklad 1921 1959 C 23 H 27 Br F N O 2 5 508 13,1 8
Príklad 1922 1960 C 24 H 29 Br N 3 O 2 490 13,8 85
Príklad 1923 1961 C 24 H 27 Br F N 0 3 504 2,7* 13
Príklad 1924 1962 C 24 H 29 Br F N 3 0 2 490 12,7 78
Príklad 1925 1963 c 25 H 31 Br F N 3 0 2 504 13,5 81
Príklad 1926 1964 22 H 24 Br F N O 4 507 14,8 88
Príklad 1927 1965 c 23 H 27 Br F N 0 2 476 12,7 77
PríkLad 1928 1966 c 25 H 31 Br F N 3 0 2 509 13,4 80
Príklad 1929 1967 c 22 H 26 Br F N 0 2 477 4,7« 20
Príklad 1930 1968 c 23 H 29 N 0 429 6. 9* 32
Príklad 1931 1969 c 22 H 27 N 0 415 3.7» 17
Príklad 1932 1970 c 23 H 27 F N O 493 5,4» 29
Príklad 1933 1971 c 25 H 31 F N 0 439 4, 3* 20
Príklad 1934 1972 c 23 H 29 F N 0 S 445 6,2’ 28
Príklad 1935 1973 c 24 H 31 F N 4 0 427 6,3* 29
Príklad 1936 1974 c 24 H 31 F N 4 0 427 4, 9* 23
Príklad 1937 1975 c 22 H 26 F N 5 0 444 5,9* 27
Príklad 1938 1976 c 23 H 29 F N 4 0 413 6,7* 32
Príklad 1939 1977 c 23 H 26 F N 5 0 424 5,1* 29
Príklad 1940 1978 c 25 H 33 F N 4 0 441 6,3* 29
Príklad 1941 1979 c 25 H 30 F 2 W 4 0 2 457 8* 35
Príklad 1942 1980 c 24 H 28 F N 4 O 3 459 6* 26
Príklad 1943 1991 22 H 25 F N 5 0 4 452 9,3* 41
PríkLad 1944 1992 c 23 H 25 F N 5 0 2 442 6* 27
PríkLad 1945 1983 c 25 H 32 F N 4 0 2 459 8,3* 37
Príklad 1946 1984 c 22 H 26 Br N 4 0 2 585 9,7* 36
Príklad 1947 1985 c 23 H 29 N O 537 9,2* 36
Príklad 1948 1986 c 22 H 27 T N O 523 5,8* 23
Príklad 1949 1987 c 23 27 N O 551 9,2* 32
Príklad 1950 1988 c 25 H 31 N 0 597 6,7* 26
Príklad 1951 1989 c 23 H 29 N 4 0 S 553 6,4* 25
Príklad 1952 1990 24 H 31 I N 4 0 535 7,2* 29
Príklad 1953 1991 c 24 H 29 I N 4 0 549 5, 6* 22
Príklad 1954 1992 c 24 H 31 I N 4 0 535 6,2* 25
Príklad 1955 1993 c 24 H 26 I N 5 0 552 10,2* 40
Príklad 1956 1994 c 23 H 29 I N 4 0 527 7,5* 30
Príklad 1957 1995 23 H 26 I N 5 0 532 6,8* 27
Príklad 1958 1996 c 25 33 N 4 0 549 7,1* 28
Príklad 1959 1997 25 H 33 N 4 0 549 3* 12
Príklad 1960 1998 22 H 25 Br Cl N 3 0 2 476 7,6* 39
Príklad 1961 1999 c 23 28 Cl 0 430 7* 39
Príklad 1962 2000 c 22 25 Cl F N 0 2 418 14,1 1C2
Príklad 1963 2001 c 22 26 Cl c 416 6,3* 35
Príklad 1964 2002 c 23 26 Cl c 4 444 7,1* 39
Príklad 1965 2003 c 25 30 Cl N 0 440 15, 3 105
Príklad 1965 2004 c 23 28 C L N 0 S 446 8,9* 95
Príklad 1967 200S c 24 H 30 Cl N 0 2 428 7,9* 41
Príklad 1968 2006 c 24 30 Cl G 428 13.8 98
Príklad 1969 2007 c 22 25 Cl c 495 16 109
Príklad 1970 2008 c 23 28 Cl c 414 14,1 103
Príklad 1971 2009 c 23 H 25 Cl 0 425 14,8 106
Príklad 1972 2010 c 25 H 32 Cl 0 442 14,5 99
Príklad 1973 2011 25 32 Cl O 442 14, 5 99
Príklad 1974 2012 c 22 24 Br Cl N O 2 558 12,8* 58
Príklad 1975 2013 c 23 27 Br CL N O 3 508 8,6* 42
Príklad 1976 2014 c 22 H 25 Br Cl N 0 3 494 6,6* 30
Príklad 1977 2015 c 23 H 25 Br Cl N 0 4 522 6,4* 40
Príklad 1970 2016 c 25 29 Br Cl N 0 2 518 17,6 103
Príklad 1979 2017 c 23 27 Br Cl N D 2 S 524 17,1 99
Príklad 1980 2018 c 24 29 Br Cl N 0 2 506 14,7 88
Príklad 1981 2019 c 24 27 Br Cl N 3 O 3 520 8* 38
Príklad 1982 2020 c 24 H 29 Br Cl N O 2 506 14,7 88
Pri klad 1983 2021 c 22 24 Br Cl N 0 523 12* 57
Príklad 1984 2022 c 23 27 Br Cl N 0 2 492 8,5’ 82
Príklad 1985 2023 c 23 24 Br Cl N 0 2 503 6,3’ 31
Príklad 1986 2024 c 25 31 Br Cl N 0 2 520 9, 6’ 46
Tabuľka 48 (pokračovanie)
Príklad 1967 2025 C 25 H 31 Br Cl N 302 520 15 87
Priklad 1988 2026 C 22 H 23 Br Cl F 2 N 3 0 2 514 15,8
Priklad 1989 2027 C 22 H 26 Br 2 N 4 0 2 537 10,7* 42
Príklad 1990 2020 C 23 H 29 Br N 403 489 8,5* 36
Príklad 1991 2029 C 22 H 27 Br N 403 475 7,5* 32
Príklad 1992 2030 C 23 H 27 Br N 404 503 6,0* 28
Priklad 1993 2031 C 25 H 31 Br N 402 49S 6,2* 26
Príklad 1994 2032 C 24 H 29 Br N 403 501 8,9* 37
Príklad 1995 2033 C 24 U 31 Br N 402 487 5,1* 39
Príklad 1996 2034 C 22 H 26 Br N 504 504 6,4* 26
Príklad 1997 2035 C 23 H 29 Br N 402 473 6,5’ 28
Príklad 1998 2036 C 23 H 26 Br N S O 2 484 603* 27
Priklad 1999 2037 C 25 H 33 Br N 4 0 2 501 5,4* 22
Príklad 2000 2038 C 22 H 25 Br F 2 N 4 O 2 495 5, 4* 23
‘Výťažok ΓΓΑ soli
Príklad 2001
Príprava l-(3-karbamoylbenzyI)-4-[{N-(3-(trífluormetyl)benzoyl)glycyl}aminometyl]piperidínu (zlúčenina č. 924)
EDCI (10,7 mg), 1-hydroxybcnzotriazolhydrát (7,5 mg), Et3N (15,4 mg), 0,5 M NH3 v dioxáne (0,1 ml, 0,05 mmol) a DMF (0,5 ml) sa pridá k roztoku l-(3-karboxybenzyl)-4-[{N-(3-(trifluormetyl)benzoyl)glycyl}aminometyl]piperidínu (19,4 mg, 0,041 mmol) v CHC13 (2,5 ml). Reakčná zmes sa mieša pri 25 °C počas 20 h, premyje sa 2N vodným roztokom NaOH (2x2 ml) sa nasýteným roztokom NaCl (1 ml). Po filtrácii cez FTFE membránový filter sa odstráni rozpúšťadlo za zníženého tlaku a získa sa l-(3-karbamoylbenzyl)-4-[{N-(3-(trifluormetyl)benzoyl) glycyljaminometyljpiperidlnu (zlúčenina č. 924) ako svetložltá pevná látka (17,9 mg, 92 %): Čistota zlúčeniny sa určila pomocou RPLC/MS (89 %); ESI/MS m/e 447,3 (M++H. C24H27F3N4O3).
Príklad 2002
Príprava 1 -(4-karbamoylbenzyl)-4-[ {N-(3-(trifluormetyl)benzoyl)glycyljaminometyl]piperidínu (zlúčeninač. 925)
Zlúčenina č. 925 sa syntetizovala podľa spôsobu prípravy opísanej v príklade 2001 použitím zodpovedajúcich reaktantov: 14,2 mg, 72 %; Čistota zlúčeniny sa určila pomocou RPLC/MS (86 %); ESI/MS m/e 447 (M++H, C24H27F3N4O3).
Príklad 2003
Príprava 1 -(4-aminobenzyl)-4-[ {N-(3-(trifluormetyl)benzoyl)glycyl}aminometyl]piperidínu (zlúčenina č. 516)
Roztok 1 -(4-mtrobenzyl)-4-[ {N-(3-(trifluormetyl)benzoyl)glycyl}aminometyl]piperidínu (22,4 mg, 0,047 mmol) v EtOH (3 ml) sa hydrogenoval pod tlakom 1 Atm počas 1 h za prítomnosti 5 % paládia na aktívnom uhlí (10 mg) pri 25 °C. Katalyzátor sa odstránil filtráciou a premyl sa EtOH (5 ml). Spojené filtráty sa odparili a získal sa l-(4-aminobenzyl)-4-[{N-(3-(trifluormctyl)benzoyl)gIycyl}aminometyljpipendín (zlúčenina č. 516) ako svetložltá pevná látka (20,1 mg, 96 %). Čistota zlúčeniny sa určila pomocou RPLC/MS (99 %); ESI/MS m/e 449,1 (M++H, C23H27F3N4O2).
Príklady 2004 až 2005
Zlúčeniny podľa vynálezu sa syntetizovali podľa spôsobu prípravy opísanom v príklade 2003 použitím zodpovedajúcich reaktantov v danom poradí. Výsledky ESI/MS sú zhrnuté v tabuľke 49.
Tabuľka 49
Zlúč. č. Molekulový vzorec ESI/MS m/e Výťažok (mg) Výťažok %
Príklad 2004 517 C 23 H 27 F 3 N 4 02 445 26,5 78
Príklad 2005 518 C 23 H 27 F 3 N 4 O 2 449 25,3 71
Príklad 2006
Príprava 1 -{4-(benzoylamino)benzyl} -4-[ {N-(3-(trifluormetyl)benzoyl)g)ycyl}aminometyl]piperidínu (zlúčenina č. 519)
EDCI (4,7 mg), 1-hydroxybenzotriazolhydrát (3,3 mg), Et3N (2,5 mg) a kyselina benzoová (3,0 mg) sa pridali k roztoku 1 -(4-aminobenzyl)-[ {N-(3-(trifluormetyl)benzoyl)glycyljaminometyljpipcridínu (10,1 mg, 0,023 mmol) v CH2C12 (2,5 ml). Reakčná zmes sa miešala pri 25 °C počas 16 h, premyla sa 2N vodným roztokom NaOH (2x2 ml) a koncentrovaným roztokom NaCl (1 ml). Po filtrácii cez PTFE membránový filter sa rozpúšťadlo odstránilo za zníženého tlaku a získala sa žltá olejovitá kvapalina, ktorá sa čistila preparatívnou TLC (SiO2, 10 % CH3OH/CH2C12) a získal sa l-{4-(benzoylamino)benzyl}-4-[(N-(3-(trifluormetyl)benzoyl)glycyl}aminometyl]piperidínu (zlúčenina č. 519) ako bezfarebný olej (4,6 mg, 36 %): Čistota zlúčeniny sa určila pomocou RPLC/MS (99 %); ESI/MS m/e 553,2 (M++H, C30H31F3N4O3).
Príklad 2007
Príprava 1 - {4-(piperidínkarbonyl)benzyl} -4-[ {N-(3-(tri fluormetyljbenzoyl) glycyljaminometyljpipcridínu (zlúčenina č. 1572)
Piperidín (0,048 mmol), diizopropylkarboidimid (0,45 mmol) v DMF (0,15 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolhydrát (0,45 mmol) v DMF (0,15 ml) sa pridal k roztoku l-(4-karboxybenzyl)-4-[{N-(3-(trifluormetyl)benzoyl)glycyljaminometyljpiperidínu (0,040 mmol) v DMF (1,0 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 17 h, potom sa naniesla na kolónu Varian SCX a kolóna sa premyla CHC1j/'CH3OH 1 : 1 (5 ml) a CH3OH (5 ml). Produkt sa eluoval pomocou 2N NH3 v CH3OH (5 ml) a zakoncentrovaním sa získal l-{4-(piperidínkarbonyl)benzyl}-4-[(N-(3-( trifluormetyl)benzoyl)glycyl)aminometyl]piperidín (zlúčenina č. 1572) (14,3 mg, 66 %): Čistota zlúčeniny sa určila pomocou RPLC/MS (99 %); ESI/MS m/e 545 (M++H, C29H35F3N4O3).
Príklady 2008 až 2015
Zlúčeniny podľa vynálezu sa syntetizovali podľa spôsobu prípravy opísanom v príklade 2007 použitím zodpovedajúcich reaktantov v danom poradí. Výsledky ESI/MS sú zhrnuté v tabuľke 50.
Tabuľka 50
Zlúč. č. Molekulový vzorec ESI/MS m/e Výťažok (mg) Výťažok %
Priklad 2008 1573 C 31 H 33 F 3 N 4 0 4 583 17,6 76
Priklad 2009 1574 C 31 H 33 F 3 N 4 0 3 567 18,8 83
Príklad 2010 1575 C 3í H 30 cl F 3X403 597 3,2 14
Príklad 2011 1576 C 28 H 33 F 3 N 4 O 4 547 21,1 97
Príklad 2012 1577 C 26 H 31 F 3 M 4 0 4 521 5,1 24
Priklad 2013 1578 C 31 H 33 F 3 N 4 O 3 557 16, 9 75
Príklad 2014 1579 C 31 H 33 F 3 N 4 0 3 567 6 26
Príklad 2015 1580 C 29 H 35 F 3 N 4 O 3 545 15,1 69
Príklad 2016
Príprava 1 - {4-(chlórformyl)bcnzyl} -4-[ (N-(3-(trifluormetyl)benzoyl) glycyl}aminometyl]piperidínu
Zmes 1 -(4-karboxybenzyl)-4-[ {N-(3-(trifluormety])benzoyl) glycyl}aminometyl]piperidínu (240 mg) a tionylchloridu (1 ml) sa mieša pri laboratórnej teplote počas 12 h a nadbytok tionylchloridu sa odstránil za zníženého tlaku a získal sa l-{4-(chlórformyl)benzyl}-4-[{N-(3-(trifluormetyl)benzoyl)glycyl} aminometyljpiperidín. Kyslý chlorid sa používal bez ďalšieho čistenia.
Príklad 2017
Príprava 1 -[4- {N-(2-metoxyctyl)karbamoyl}benzyl]-4-[ {N-(3-(trifluormetyl)benzoyl)glycyl}aminometyl]piperidínu (zlúčenina č. 1612)
Zmes 1 - {4-(chlórformyl)benzyl} -4-[ {N-(3-(trifluormetyl)benzoyl)glycyl}aminometyl]piperidínu (0,042 mmol), metoxy-etylamínu (3,8 mg, 0,050 mmol), piperidínpolystyrénu (46 mg) a dichlórmetánu (1,5 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote počas 17 h. Pridala sa voda (0,020 ml) a zmes sa nechala opäť miešať počas 30 min. Pridal sa metanol (1 ml) a zmes sa naniesla na kolónu Varian SCX. Kolóna sa premyla CH3OH (10 ml). Produkt sa eluoval pomocou 2N NH3 v CH3OH (5 ml) a zakoncentrovaním sa získal 1 -[4-{N-(2-metoxyeťyl)karbamoyl}benzyl]-4-[ {N-(3-(trifluormetyl)benzoyl)glycyl} aminometyljpiperidínu (zlúčenina č. 1612) (26,7 mg, 100 %): Čistota zlúčeniny sa určila pomocou RPLC/MS (92 %); ESI/MS m/e 535,2 (M++H, C27H33F3N4O4).
Príklady 2018 až 2020
Zlúčeniny podľa vynálezu sa syntetizovali podľa spôsobu prípravy opísanom v príklade 2017 použitím zodpovedajúcich reaktantov v danom poradí. Ak to bolo nutné na získanie produktu, použila sa preparatívna TLC. Výsledky ESI/MS sú zhrnuté v tabuľke 51.
Tabuľka 51
Zlúč. č. Molekulový vzorec ESI/MS m/e Výťažok tmg) Výťažok t
Príklad 2018 1610 C 31 H 30 F 6 N 4 O 3 621,2 4,4 19
Príklad 2019 1611 C 30 H 29 Cl 2 F 3 N 4 0 3 621,2 35,7 kvánt
Príklad 2020 1613 C 32 H 35 F 3 N 4 0 3 501,2 29,5 kvánt
Príklad 2021
Príprava 4-(N-{5-bróm-2-(metylamino)benzoyl}glycyl)aminometyl-1 -(4-chlórbenzyl)piperidínu (zlúčenina č. 1427)
Roztok 4-{N-(2-amino-5-brómbenzoyl)glycyl}aminometyl-l-(4-chlórbenzyl)piperidínu (zlúčenina č. 1042) (50 mg, 0,10 mmol) v trietylotromravčanu (6,5 ml) sa miešal pri 150 °C počas 17 h. Zakoncentrovaním sa získala žltá pevná látka. K roztoku žltej pevnej látky v etanole (3 ml) sa pridal borohydrid sodný (7,6 mg, 0,2 mmol) a zmes sa nechala miešať pri laboratórnej teplote počas 1 h. Vzniknutý biely precipitát sa rozpustil v dichlórmetáne a roztok sa premyl IN vodným roztokom NaOH (2 ml). Oddelila sa organická vrstva, vysušila sa nad K2CO3, prefiltrovala sa a odparila. Kolónovou chromatografiou (SiO2, 20 % MeOH/CHCI3) sa získa 4-(N-{5-bróm-2-(metylamino) benzoyl } gl ycyl) aminometyl-1 -(4-chlórbenzyl)piperidín (zlúčenina č. 1427) (40 mg, 80 %): Čistota zlúčeniny sa určila pomocou RPLC/MS (100 %); ESI/MS m/e 505 (M++H, C23H2SBrClF6N4O2).
Príklad 2022
Príprava 4-[N-{5-bróm-2-(dimetylamino)benzoyl}glycyljaminometyl-l-(4-chlórbenzyl)piperidínu (zlúčenina č. 1428)
Kyanoborohydrid sodný (26 mg, 0,92 mmol) a kyselina octová (14 ml) sa pridali postupne k zmesi 4- (N-(2-amino-5-brómbenzoyl)glycyl}aminometyl-l-(4-chlórbenzyl)piperidinu (zlúčenina č. 1042) (67 mg, 0,14 mmol), roztoku 37 % formaldehydu vo vode (0,112 ml, 1,4 mmol), acetonitrilu (2 ml) a metanolu (1,5 ml). Potom, čo sa roztok miešal pri 50 °C počas 30 h, sa pridal IN vodný roztok NaOH a dichlórmetánu. Oddelila sa vodná vrstva a organická vrstva sa vysušila pomocou K2CO3, prefiltrovala sa a odparila. Kolónovou chromatografiou (SiO2, 20 % MeOH/CHCl3) sa získa 4-[N-{5-bróm-2-(dimetylamino)benzoyl}glycyl]aminometyl-l-(4-chlórbenzyl)piperidínu (zlúčenina č. 1428) (60 mg, 82 %): Čistota zlúčeniny sa určila pomocou RPLC/MS (100 %); ESI/MS m/e 523 (M++H,
C24H30BrClF6N4O2).
Príklad 2023
Príprava 4-[{N-(5-bróm-2-(metylsulfonylamino)benzoyl}glycyljaminometyl-1 -(4-chlórbcnzyl)piperidínu (zlúčenina č. 1581)
Zmes 4-{N-(2-amino-5-brómbenzoyl)glycyl} aminometyl-1-(4-chlórbenzyl]piperidínu (25 mg, 0,05 mmol), metánsulfonylchloridu (0,0045 ml), trietylamínu (0,026 ml) a dichlórmetánu (2 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote počas 17 h. Reakčná zmes sa vyčistila kolónovou chromatografiou (SiO2), naniesla sa na kolónu Varian SCX, kolóna sa premyla CH3OH (5 ml). Produkt sa vymyl z kolóny 0,1 N HCI v CH3OH (5 ml) a zakoncentroval sa. Získal sa 4-[{N-(5-bróm-2-(metylsulfonylamino)benzoyl}glycyl]aminometyl-l-(4-chlórbenzyl)piperidinu (zlúčenina č. 1581) (5,4 mg, 19 %): ESI/MS m/e 573,0 (M++H,
C23H28BrClN4O4S).
Príklad 2024
Príprava 4-[ {N-(5-bróm-2-(bis(metylsulfonyl)amino)benzoyl} glycyljaminometyl-1 -(4-chlórbenzyl)piperidinu (zlúčenina č. 1582)
Zmes l-(4-chlórbenzyl)-4-[{N-(2-amino-5-brómbenzoyl)glycyl}aminometyl]piperidínu (57 mg, 0,10 mmol), metánsulfonylchloridu (0,018 ml, 0,24 mmol), trietylamínu (0,068 ml) a dichlórmetánu (2 ml) sa miešala pri laboratórnej teplote počas 8 h. K zmesi sa pridal vodný roztok NaOH (1 ml) a zmes sa extrahoval dichlórmetánom (2 ml x x 3). Spojené extrakty sa vysušili pomocou K2CO3, prefiltrovali sa a odparili. Kolónovou chromatografiou sa získal 4-[{N-(5-bróm-2-(bis(metyl-sulfonyl)amino)benzoyl}glycyl]aminometyl-l-(4-chlór-benzyl)piperidínu (zlúčenina č. 1582) (40 mg, 62 %): ESI/MS m/e 651 (M++H, C24H30BrClN4O6S2).
Príklad 2025
Príprava 1 -(4-chlórbenzyl)-1 -metyl-4-[ {N-(3-(trifluormetyl)benzoyl)glycyl}aminometyl]piperidiniodidu (Metylamóniumjodidu zlúčeniny č. 461)
Roztok 4-[{N-(3-(trifluormetyl)benzoyl)glycyl} aminometyljpiperidínu (30 mg, 0,087 mmol) v CH3CN a piperidinmetyl-polystyrénu (80 mg, 2,7 mmol bázy/g živice) sa pridal k roztoku 4-chlórbenzylchloridu (11,7 mg, 0,073 mmol) v CH3CN (1,0 ml). Reakčná zmes sa miešala pri 60 °C počas 2 h. Do ochladenej zmesi sa pridal fenylizokyanát (10,4 mg, 0,087 mmol) a zmes sa nechal miešať pri 25 °C počas 1 h. Reakčná zmes sa naniesla na kolónu Varian SCX a premyla sa CH3OH (20 ml). Produkt sa vymyl pomocou 2N NH3 v CH3OH (6 ml) a zakoncentrovaním sa získal 1 -(4-chlórbenzyl)-1 -metyl-4-[ (N-(3-(trifluormetyl)benzoyl)glycyl}aminometyl]piperidin ako bezfarebný olej, ktorý možno použiť bez ďalšieho čistenia. K roztoku l-(4-chlórbenzyl)-l-mctyl-4-[ {N-(3-(trifluormetyl) benzoyl)glycyl}aminometyl]piperidínu v CH3CN (2,0 ml) sa pridal jódmetán (28 mg, 0,20 mmol) sa roztok sa nechal miešať pri 70 °C počas 4 h. Rozpúšťadlo sa odstránilo za zníženého tlaku a získal sa l-(4-chlórbenzyl)-l-metyl-4-[{N-(3-(trifluormetyl)benzoyl)glycyl}aminometyl]piperidínjodid ako svetložltý olej (311,7 mg, 71 %): Čistota zlúčeniny sa určila pomocou RPLC/MS (99 %); ESI/MS m/e 482,1 (M++H, C24H28C1F3N3O2).
Príklad 2026
Príprava 1 -(4-chlórbenzyl)-4-[N-metyl-N-{N-(3-(trifluormetyl)benzoyl) glycyl}aminometyl]piperidínu (zlúčenina č. 520)
Roztok formaldehydu (108 mg, 1,3 mmol, 37 váhových % v H2O) sa pridal k roztoku l-(4-chlórbenzyl)-4-(aminometyl) piperidinu (318 mg, 1,33 mmol) a NaBH3CN (668 mg) v 10 % CH3COOH/CH3OH (3 ml). Reakčná zmes sa nechala miešať pri 25 °C počas 1 h. Reakčná zmes sa naniesla na kolónu DOMEX 50Wx2 (100 ml) a kolóna sa vymyla CH3OH (100 ml). Produkt sa vymyl 2N NH3 v CH3OH (100 ml) a zakoncentrovaním sa získalo 173 mg surového 1 -(4-chlórbenzyl)-4- {(metylamino)metyl} piperidínu vo forme bezfarebného oleja, ktorý možno použiť bez ďalšieho čistenia. K roztoku l-(4-chlórbenzyl)-4-{(metylamino)metyl} piperidinu (111 mg, 0,44 mmol) v CH2C12 (4 ml) sa ďalej pridal EDCI (85 mg) a 1-hydroxybenzotriazolhydrát (60 mg). Reakčná zmes sa miešala pri 25 CC počas 1 h a potom sa premyla 2N vodným roztokom NaOH (2 ml x 2) a koncentrovaným roztokom NaCl (1 ml). Po filtrácii cez PTFE membránový filter sa kvapalina odstránila za zníženého tlaku a získal sa žltý olej, ktorý sa čistil pomocou preparatívnej TLC (SiO2, 5 % CII3OH/CH2C12) a získal sa l-(4-chlórbenzyl)-4-[N-metyl-N-{N-(3-(trifluormetyl) benzoyl)glycyl}aminometyl]piperidín (zlúčenina č. 520) ako svetložltý olej (14,0 mg, 3,4 %). Čistota zlúčeniny sa určila pomocou RPLC/MS (99 %); ESI/MS m/e 482,1 (M++H, C24H27C1F3N3O2).
Referenčný príklad 37
Príprava 3-aminohomopiperidínu
Na roztok DL-ct-amino-g-kaprolaktámu (2 g, 16 mmol) v THF (70 ml) sa pôsobilo roztokom IM BH3-THF (80 ml) a zmes sa zahrievala pod refluxom počas 3 h. Pridal sa 2N vodný roztok IIC1 (50 ml) a reakčná zmes sa zahrievala opäť pod refluxom ďalšiu hodinu a potom sa ochladila na 25 °C. pH reakcie sa upravilo na hodnotu 10 pomocou prídavku 4N NaOH a reakcia sa extrahovala pomocou EtOAc (3 x 200 mi). Spojené organické fázy sa premyli nasýteným vodným roztokom NaHCO3, vysušili sa (MgSO4) a zakoncentrovaním sa získal požadovaný materiál (990 mg, 54 %), ktorý sa dá použiť bez ďalšieho čistenia.
Referenčný príklad 38
Príprava 3-amino-1 -(4-chlórbenzyl)homopiperidinu
Na roztok 3-aminohomopiperidínu (1,71 g, 15 mmol) v CH3CN (45 ml) sa pôsobilo p-chlórbenzylchloridom (463 mg, 2,9 mmol) a K2CO3 (828 g, 6 mmol) a zmes sa zahrievala pri 70 °C počas 9 h. Reakčná zmes sa ochladila na 25 °C a zakoncentrovaním sa získala žltá pevná látka. Vzniknutá látka sa rozdelila medzi H2O (5 ml) a EtOAc (50 ml) a extrahovala sa pomocou EtOAc (2 x 50 ml). Spojené organické fázy sa premyli nasýteným roztokom NaCl (20 ml), vysušili sa pomocou Na2SO4 a znovu sa zakoncentrovali. Vzniknutý žltý olej sa čistil chromatografiou (SiO2, 5-20 % CH3OH/CH2C12, gradientová elúcia) a získal sa požadovaný produkt ako žltý olej (639 mg, 93 %).
Príklad 2027
Príprava l-(4-chlórbenzyl)-3-{(4-benzoylbutyryl) amino}homopiperidinu (zlúčenina č. 994)
Na roztok 3-amino-l-(4-chlórbenzyl)homopiperidínu (24 mg, 0,10 mmol) a 4-benzoylmaslovej kyseliny (1,2 ekv.) v CHC13 (1 ml) sa pôsobilo EDCI (23 mg), HOBt (16,2 mg) a Et3N (15,2 μΐ) a zmes sa nechala miešať pri 25 °C počas 16 h. Reakčná zmes sa nariedila CH2C12 (0,5 ml), premyla sa 2N vodným roztokom NaOH (2 x x 0,75 ml), vysušila sa filtráciou cez PTFE membránu a zakoncentrovaním sa získal l-(4-chlórbenzyl)-3-((4-benzoylbutyryl)amino}homopiperidinu (zlúčenina č. 994) (93 mg, 99 %): Čistota zlúčeniny sa určila pomocou RPLC/MS (98 %); ESI/MS m/e 413 (M++H, C24H29C1N2O2).
Príklady 2028 až 2042
Zlúčeniny podľa vynálezu sa syntetizovali podľa spôsobu prípravy opísanom v príklade 2027 použitím zodpovedajúcich reaktantov v danom poradí. Ak to bolo nutné na získanie produktu ako TFA soli, použila sa chromatografía (HPLC-C18). Výsledky ESI/MS sú zhrnuté v tabuľke 52.
Tabuľka 52
Zlúč. č. Molekulový vzorec ESI/MS m/e Výťažok (mg) Výťažok %
Príklad 2028 943 C 23 H 25 Cl F 3 N 3 O 2 468 6 26
Príklad 2029 944 C 23 H 28 Cl N 3 0 2 419 5 29
Príklad 2030 945 C 22 H 25 Cl Pd 4 0 4 44 S
Príklad 2031 946 C 23 H 27 Cl N 4 O 4 459 5 29
Fríklad 2032 947 C 25 H 31 Cl N 2 O 459 20
Príklad 2033 94 8 C 24 H 29 Cl 2 N 3 O 2 462 6 32
Príklad 2034 98 8 C 25 H 32 Cl N 3 0 2 442 31
Príklad 2035 989 C 23 H 25 Cl F 3 N 3 O 2 468 45 92
Príklad 2036 990 C 23 H 28 Cl N 3 0 3 430 44 97
Príklad 2037 991 C 22 H 26 Cl N 3 0 2 400 41 99
Príklad 2038 992 C 23 H 27 Cl N 2 O 2 399 41 97
Príklad 2039 993 C 25 H 31 Cl N 2 0 4 4S9 47 98
Príklad 2040 994 C 25 H 31 Cl N 2 0 2 427 44 98
Príklad 2041 995 C 25 H 31 Cl N 2 0 3 443 94 95
Príklad 2042 996 C 24 H 31 Cl N 4 0 2 493 5* 11
♦Výťažok TPA soli
Príklad 2043
Meranie inhibície väzby MlP-lct k THP-1 bunkám pomocou testovaných zlúčenín
Ľudská monocyklická leukemická bunková línia THP-1 sa resuspendovala v médiu RPMI-1690 (Gibco-BRL Co.) obsahujúcom 0,1 % BSA a 25 mM HEPES s pH upraveným na hodnotu pH 7. Získala sa bunková suspenzia s koncentráciou 1x10 buniek/ml. Testovaná zlúčenina sa nariedila v testovacom tlmivom roztoku (médiu) a použila sa ako testovací roztok. Jodidovaný ľudský ΜΙΡ-Ια (DuPont NEN Co.) sa nariedil v testovacom tlmivom roztoku na 250 nCi/ml a používal sa ako roztok značkujúci zlúčeniny. Do 96 jamkovej filtračnej dosky (Millipore Co.) sa napipetovalo 25 pl roztoku testovanej zlúčeniny, 25 pl značiaceho ligandu a 50 pl bunkovej suspenzie. Obsah sa zamiešal (celkový reakčný objem je 100 pl) a inkuboval sa 1 h pri 18 °C.
100
Po prebehnutí reakcie sa reakčné médium odfiltrovalo a filter sa premyl dvakrát 200 μΐ studeného PBS (pridá sa 200 μΐ studeného PBS a potom sa uskutoční filtrácia). Filter sa usušil na vzduchu a pridalo sa 25 μΐ scintilačného roztoku do každej jamky. Pomocou TopCount (Packard Inštrument Co.) sa premerala rádioaktivita buniek na filtri.
Na výpočet schopnosti testovanej zlúčeniny inhibovať väzbu ľudského ΜΙΡ-Ια k THP-1 bunkám sa musela určiť nešpecifická väzbová kapacita. To sa uskutočnilo pridaním 100 ng neoznačeného ľudského ΜΙΡ-Ια namiesto testovanej zlúčeniny. Takto získaná hodnota sa odčítala. Hodnota získaná z merania, kde sa nepridávala testovaná zlúčenina sa brala ako 100 %.
Inhibícia (%) = (l-(A-B) / (B-C)) x 100 (A-odpočty získané s testovanou zlúčeninou, B-hodnoty získané z odpočtu s použitím 100 ng neoznačeného ľudského ΜΙΡ-Ια, C-odpočty získané s pridaným I125 označeným ľudským ΜΙΡ-Ια).
Meraním inhibície použitých derivátov cyklických amínov podľa vynálezu sa získali napríklad hodnoty inhibičnej aktivity v rozmedzí 20 % - 50 %, 50 % - 80 % a hodnoty väčšie než 80 % pri použití ich 2 μΜ a 10 μΜ koncentrácii pri nasledujúcich zlúčeninách:
% - 50 % inhibícia pri 10 μΜ: Zlúčeniny č. 29, 37, 41, 45, 46, 47, 50, 82, 85, 107, 120, 139, 214, 217, 218, 220, 222, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 233, 234, 236, 237,
238, 333, 334, 335, 336, 338, 340, 342, 347, 348, 349, 350,
352,357, 359, 361, 366, 372, 374, 375, 376, 380, 382, 383,
385, 470, 471,472, 473, 474, 483, 484, 488, 489, 491, 497,
499, 500, 502, 506, 508, 510, 514, 515, 518, 524, 543, 553,
554, 555, 556, 563, 571, 575, 576, 578, 579, 580, 583, 586,
587, 588, 590, 591, 592, 595, 596, 598, 603, 610, 611, 612,
619, 624, 625, 626, 629, 635, 638, 639, 640, 641, 642, 643,
644, 646, 647, 648, 649, 652, 653, 658, 659, 660, 665, 666,
669, 671, 675, 677, 679, 681, 682, 684, 691, 695, 696, 700,
702, 704, 706, 711, 712, 714, 717, 721, 723, 724, 726, 727,
728, 729, 731, 737, 739, 740, 741, 742, 744, 746, 765, 767,
772, 773, 774, 775, 776, 780, 781, 785, 786, 787, 788, 790,
791, 792, 793, 795, 796, 797, 798, 805, 806, 807, 810, 813,
820, 821, 822, 824, 825, 827, 829, 830, 833, 834, 837, 838,
844, 853, 855, 873, 877, 878, 880, 882, 887, 888, 891, 894,
901,903, 904, 905, 911,929, 932, 933, 935, 938, 940, 948, 993, 996, 1006, 1008, 1026, 1028, 1035, 1098, 1053, 1054, 1055, 1056, 1068, 1070, 1071, 1072, 1073, 1075, 1076, 1081,1763, 1764.
% - 0 % inhibícia pri 10 μΜ: Zlúčeniny č. 1,2, 3, 4, 7, 13, 22, 23, 24, 25, 27, 31, 32, 38, 48, 83, 119, 121, 123, 131, 215, 216, 221,235, 337, 351, 354, 358, 362, 363, 365, 367, 368, 369, 373, 378, 381,384, 458, 459, 463, 465, 466, 467, 468, 478, 479, 480, 482, 485, 486, 487, 492, 493, 494, 495, 496, 498, 501, 503, 504, 507, 511, 512, 513, 520, 523, 527, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539, 540, 541, 542, 545, 546, 547, 548, 549, 550, 551, 552, 558, 559, 560, 561, 562, 565, 567, 568, 569, 570, 572, 573, 574, 577, 581, 582, 594, 597, 599, 600, 602, 604, 606, 607, 608, 609, 613, 615, 616, 618, 619, 620, 621, 628, 630, 631, 632, 633, 634, 636, 637, 645, 651, 654, 655, 657, 661,662, 664, 673, 674, 676, 678, 680, 683, 685, 687, 688, 689, 693, 703, 705, 707, 708, 709, 710, 713, 716, 718, 719, 720, 725, 730, 732, 733, 734, 735, 736, 749, 750, 751, 752, 753, 754, 756, 758, 760, 762, 763, 764, 766, 768, 769, 770, 771, 777, 778, 779, 784, 794, 799, 800, 802, 804, 808, 809, 811, 812, 815, 816, 819, 828, 831, 832, 835, 836, 839, 840, 845, 846, 847, 848, 850, 851, 854, 857, 858, 859, 860, 861, 862, 863, 865, 866, 867, 868, 872, 874, 876, 886, 899, 910, 942, 998,
1004, 4005, 1007, 1013, 1015, 1016, 1017, 1019, 1020,
1021, 1022, 1024, 1030, 1037, 1042, 1043, 1044, 1045,
1046, 1047, 1049, 1050, 1052, 1059, 1060, 1067, 1074,
1078, 1079, 1080,1766.
>80 % inhibícia pri 10 μΜ: Zlúčeniny č. 461, 464, 469, 481, 490, 505, 509, 521, 528, 544, 564, 566, 601, 605, 617, 622, 623, 627, 650, 656, 663, 668, 672, 686, 690, 692, 694, 715, 743, 747, 748, 755, 757, 759, 761, 782, 783, 803, 814, 817, 818, 826, 849, 856, 869, 870, 871, 999, 1000, 1001,
1002, 1003, 1008, 1009, 1010, 1011, 1012, 1013,1029,
1031, 1032, 1033, 1034, 1036, 1038, 1039, 1040,1041,
1051, 1057, 1058, 1062, 1063, 1064, 1065, 1066,1082,
1083.
% - 50 % inhibícia pri 2 μΜ: Zlúčeniny č. 1042, 1043, 1244, 1245, 1416, 1435, 1436, 1438, 1441, 1480,1570,
1583, 1584, 1589, 1590, 1594, 1595, 1601, 1660,1672,
1687, 1724, 1779, 1780, 1787, 1795, 1796, 1798,1799,
1802, 1893, 1894, 1898, 1900, 1919, 1920, 2092,2096,
2098,2100.
% - 80 % inhibícia pri 2 μΜ: Zlúčeniny č. 1190, 1414, 1600,2091,2094, 2095.
>80% inhibícia pri 2 μΜ: Zlúčeniny č. 2093, 2097, 2099, 2103,2109.
Príklad 2044
Meranie inhibície väzby MCP-1 k THP-1 bunkám
1. Konštrukcia rekombinantného bakulovirusu nesúceho gén pre ľudský MCP-1
S využitím skôr publikovanej sekvencie pre ľudský MCP-1 gén (napríklad T. Yoshimura a ďalší, FEBS Lett., 1989, 244, 487 až 493) sa nasyntetizovali dva DNA priméry (5'-CACTCTAGACTCCAGCATGA-3' a 5'-TAGCTGCAGATTCTTGGGTTG-3’) ohraničené miestami pre reštrikčné enzýmy, ktoré sa použili na amplifikáciu DNA fragmentov z cDNA odvodenej z ľudských endoteliálnych buniek (získaných od Kurobow Co.); amplifikované fragmenty sa naštiepili reštrikčnými enzýmami (PStI a Xbal), zaligovali do prenosového vektora pVL1393 (Invitrogen Co. ) a výsledný vektor sa spoločne transformoval s infekčným bakulovírusom do Sf-9 hmyzích buniek a so supematantom sa uskutočnila plaková skúška na získanie MCP-1 génu v rekombinantnom bakulovlruse.
2. Syntéza [II25]-označeného ľudského MSP-1 exprimovaného v bakulovírusoch
Pomocou spôsobu prípravy opísaného K. Ishii a ďalšími (Biochem Biophys Research Communications, 1995, 206, 955 - 961) sa 5 x 106 Sf-6 hmyzích buniek infikovalo 5 x 107 PF U (plaque forming units = jednotka tvoriaca plak) uvedeným ľudským MCP-1 rekombinantným bakulovirusom a kultivovalo sa počas 7 dní v médiu Ex. Celí 901. Supematant odobratý z kultúry sa čistil použitím reverznofázovej HPLC (kolóny Vydac Cl 8). Takto sa získal čistý ľudský MCP-1. Tento vyčistený ľudský MCP-1 sa označil pomocou metódy proteínového značenia od firmy Amersham Co. použitím postupu Bolton Hunterova a získal sa bakulovírus označený [I125] a exprimujúci ľudský MCP-1 (špecifická aktivita je 2000 Ci/mmol).
3-1. Meranie inhibície väzby [I125]-označeného bakulovírusu exprimujúceho ľudský MCP-1 k THP-1 bunkám (Spôsob 1)
Ľudská monocytáma leukemická bunková línia THP-1 sa resuspendovala v médiu RPMI-1640 (Gibco-BRL Co.) obsahujúcom 0,1 % BSA a 25 mM HEPES s pH upraveným na hodnotu 7. Takto vznikla bunková suspenzia s koncentráciou 1 x 107 buniek/ml. Testovaná zlúčenina sa roz101 pustila tiež v danom médiu a použila sa ako roztok testovanej zlúčeniny. [Il25]-označený ľudský MCP-1 opísaný sa nariedil v danom médiu na koncentráciu 1 mCi/ml.
Do 96 jamkovej filtračnej dosky (Millipore Co.) sa napipetovalo 25 pi roztoku testovacej zlúčeniny, 25 pl značiaceho ligandu a 50 pl bunkovej suspenzie. Obsah sa zamiešal (celkový reakčný objem je 100 pl) a inkuboval sa 1 hpri 18 °C.
Po uskutočnení reakcie sa reakčné médium odfiltrovalo a filter sa premyl dvakrát 200 pl studeného PBS (pridalo sa 200 pl studeného PBS a potom sa uskutočnila filtrácia). Filter s usušil na vzduchu a pridalo sa 25 pl scintilačného roztoku do každej jamky. Pomocou TopCount (Packard Inštrument Co.) sa premerala rádioaktivita buniek na filtri.
Pre výpočet schopnosti testovanej zlúčeniny inhibovať väzbu ľudského ΜΙΡ-Ια k THP-1 bunkám sa musela určiť nešpecifická väzbová kapacita. To sa uskutočnilo pridaním 100 ng neoznačeného ľudského ΜΙΡ-Ια namiesto testovanej zlúčeniny. Takto získaná hodnota sa odpočítala. Hodnota získaná z merania, kde sa nepridávala tetovaná zlúčenina sa považovala za 100 %.
Inhibícia (%) = (1 -(A-B)/(B-C)) x 100 (A-odpočty získané s testovanou zlúčeninou, B-hodnoty získané z odpočtu za použitia 100 ng neoznačeného ľudského ΜΙΡ-Ια, C-odpočty získané s pridaným I125 označeným ľudským ΜΙΡ-Ια).
Meraním inhibície vyvolanej použitím derivátov cyklických amínov podľa vynálezu sa získali napríklad hodnoty inhibičnej aktivity v rozsahu 20 % - 50 %, 50 % - 80 % a hodnoty inhibície vyššie než 80 % použitím ich 1 pM, 10 pM a 100 pM koncentrácie pri nasledujúcich zlúčeninách: 20 % - 50 % inhibícia pri 100 pM: Zlúčeniny č. 3, 6, 11, 15, 16, 19, 28,44, 88,92, 94, 104, 111, 112, 124, 125, 133, 219, 220, 224, 228, 236, 338, 343, 346, 347, 398, 349, 362, 363, 367, 368, 371, 373 381, 618, 847, 849, 850, 866, 867, 869, 870, 871, 872, 873.
% - 80 % inhibícia pri 100 pM: Zlúčeniny č. 1, 8, 10, 12, 18, 21, 26, 30, 33, 35, 39, 84, 89, 90, 91, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 103, 106 108, 109, 110, 116, 122, 126, 216,218,
221, 225, 226, 231,330, 332, 333, 334, 337, 341, 342,350,
352, 354, 356, 359, 360, 361, 364, 366, 374, 375, 379,382,
462,463,464, 557, 686, 840, 841, 842, 843, 844, 845,846,
848, 862, 863, 864, 865,868, >80 % inhibícia pri 100 pM: Zlúčeniny č. 2, 4, 7, 13, 14, 17,20,22, 23, 24, 25, 27, 29, 34, 36, 38,40,41, 42,43,45, 46, 47, 48, 49, 50, 83, 85, 86, 95, 102, 105, 107, 113,114,
115, 119, 121, 123, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 134,214,
215, 217, 227, 237, 238, 331, 335, 336, 339, 340, 345,351,
355, 357, 358, 383, 458, 459, 460, 466, 558, 851, 852,861,
874.
% - 50 % inhibícia pri 10 pM: Zlúčeniny č. 12, 18, 30, 34, 40, 42, 43, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 59, 60, 64, 66, 75, 76, 77, 78, 79, 82, 89, 90, 97, 98, 102, 103, 116, 127, 128, 129, 130, 132, 135, 136, 140, 141, 144, 156, 157, 159, 160,
161, 162, 163, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173,174,
175, 176, 178, 179, 190, 192, 192, 195, 197, 200, 202,203,
204, 205, 208, 233, 234, 235, 240, 241,242, 243, 245, 247, 249, 250, 255, 263, 264, 269, 274, 278, 279, 282, 306,316,
317, 323, 324, 380, 404, 409, 433, 446, 448, 449, 451,470,
471,473, 476, 479, 486, 488, 489, 497, 498, 499, 501,504, 507, 508, 509, 510, 512, 519, 516, 519, 527, 530, 532,542,
545, 560, 563, 564, 565, 566, 568, 569, 572, 573, 574,575,
578, 583, 584, 586, 587, 589, 590, 599, 600, 601,603, 606, 612, 613, 620, 621, 622, 624, 625, 627, 629, 630, 632,634,
636, 637, 640, 641, 642, 643, 644, 645, 646, 647, 648,649,
658, 678, 682, 687, 692, 694, 764, 775, 856, 857, 860, 881,
882, 883, 889, 892, 899, 900, 903, 905, 907, 908, 911, 912,
916, 617, 922, 923, 925, 927, 931, 932, 935, 939, 940, 968,
986, 1039, 1041, 1045, 1047, 1062, 1063, 1083.
% - 50 % inhibícia pri 10 pM: Zlúčeniny č. 7, 32, 36, 61, 62, 63, 65, 67, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 81, 91, 105, 114, 121, 123, 134, 137, 138, 139, 146, 147, 148, 149, 151, 154,
165, 177, 232, 244, 248, 251, 252, 253, 256, 259, 261, 266,
267, 276, 286, 292, 293, 295, 301, 305, 307, 310, 314, 315,
320, 322, 328, 434, 435, 436, 437, 439, 440, 443, 447, 450,
452, 454, 455, 456, 468, 469, 472, 474, 475, 477, 478, 480,
481, 482, 483, 485, 490, 493, 494, 500, 505, 511, 517, 520,
529, 534, 540, 543, 544, 548, 555, 556, 561,562, 570, 576, 579, 611, 617, 853, 854, 855, 858, 859, 875, 877, 879, 880,
881, 886, 887, 888, 891, 894, 895, 904, 906, 909, 910, 913,
914, 918, 928, 930, 933, 937, 938, 945, 970, 1040, 1044, 1046.
>80 % inhibícia pri 10 pM: Zlúčeniny č. 31, 45, 46, 48, 58, 68, 80, 83, 111, 115, 142, 143, 145, 150, 152, 265, 268, 272, 275, 283, 285, 287, 288, 290, 291,294, 296, 297,302,
308, 309, 313, 321, 325, 326, 358, 438, 441, 442, 444,445,
457, 466, 467, 489, 487, 491, 492, 495, 496, 503, 518,537,
538, 247, 554, 876, 878, 919, 929, 943.
% - 50 % inhibícia pri 1 pM: Zlúčeniny č. 31, 118, 1121, 1136, 1143, 1146, 1158, 1159, 2167, 1170, 1359, 2361,2362, 2363.
% - 80 % inhibícia pri 1 pM: Zlúčeniny č. 1133, 1134, 1137, 1141,1156,1161,1162,1163,1164,1166.
>80 % inhibícia pri 1 pM: Zlúčeniny č. 1147.
3-2. Meranie inhibície väzby [I125]-označeného bakulovírusu exprimujúceho ľudský MCP-1 k THP-1 bunkám (Spôsob 2).
Ľudská monocytáma Ieukemická bunková línia THP-1 sa resuspendovala v médiu (50 mM HEPES, pH 7,4 obsahujúcom 0,5 % BSA, 0,5 mM MgCI2, 1,0 mM CaCl2). Takto vznikla bunková suspenzia s koncentráciou 1 x 107buniek/ml. Testovaná zlúčenina sa rozpustila tiež v danom médiu a použila sa ako roztok testovanej zlúčeniny. Opísaný [I125]-označený ľudský MCP-1 sa nariedil v danom médiu na koncentráciu 1 mCi/ml.
Do 96 jamkovej filtračnej dosky (Millipore Co.) sa napipetovalo 25 pl roztoku testovanej zlúčeniny, 25 pl značiaceho ligandu a 50 pl bunkovej suspenzie. Obsah sa zamiešal (celkový reakčný objem je 100 pl) a inkuboval sa 1 hpri 18 °C.
Po uskutočnení reakcie sa reakčné médium odfiltrovalo a filter sa premyl dvakrát 200 pl studeného PBS (pridalo sa 200 pl studeného PBS a potom sa uskutočnila filtrácia). Filter s usušil na vzduchu a pridalo sa do každej jamky 25 pl scintilačného roztoku. Pomocou TopCount (Packard Inštrument Co.) sa premerala rádioaktivita buniek na filtri.
Pre výpočet schopnosti testovanej zlúčeniny inhibovať väzbu ľudského ΜΙΡ-Ια k THP-1 bunkám sa musela určiť nešpecifická väzbová kapacita. To sa uskutočnilo pridaním 100 ng neoznačeného ľudského ΜΙΡ-Ια namiesto testovanej zlúčeniny. Takto získaná hodnota sa odpočítala. Hodnota získaná z merania, kde sa nepridávala tetovaná zlúčenina sa považovala za 100 %.
Inhibíci a (%) = (1 -(A-B) / (B-C)) x 100 (A-odpočty získané s testovanou zlúčeninou, B-hodnoty získané z odpočtu s použitím 100 ng neoznačeného ľudského ΜΙΡ-Ια, C-odpočty získané s pridaným I125 označeným ľudským ΜΙΡ-Ια).
102
Meraním inhibície vyvolanej použitím derivátov cyklických amínov podľa vynálezu sa získali napríklad hodnoty inhibičnej aktivity v rozsahu 20 % - 50 %, 50 % - 80 % a hodnoty inhibície vyššie než 80 % použitím 0,2 μΜ, 1 μΜ a 10 μΜ koncentrácie pri nasledujúcich zlúčeninách: 20 % - 50 % inhibícia pri 10 μΜ: Zlúčeniny č. 1560 50 % - 80 % inhibícia pri 10 μΜ: Zlúčeniny č. 1550 >80 % inhibícia pri 10 μΜ: Zlúčeniny č. 541, 1042, 1043, 1559 % - 50 % inhibícia pri 1 μΜ: Zlúčeniny č. 1098, 100, 1101, 1104, 1105, 1109, 1110, 1116, 1174, 1175,1176,
1178, 1187, 1188, 1189, 1197, 1198, 1199, 1200,1201,
1202, 1209, 1210, 1211, 1212, 1222, 1225, 1229,1230,
1237, 1238, 1243, 1250, 1259, 1261, 1265, 1266,1272,
1277, 1282, 1294, 1299, 1302, 1307, 1315, 1318,1319,
1320, 1329, 1330, 1335, 1336, 1337, 1393, 1344,1353,
1355, 1356, 1357, 1358, 1368, 1372, 1385, 1386,1392,
1400, 1413, 1422, 1423, 1425, 1426, 1429, 1430,1432,
1437, 1440, 1445, 1446, 1447, 1448, 1450, 1452,1453,
1455, 1458, 1459, 1461, 1463, 1464, 1466, 1468,1469,
1470, 1471, 1474, 1479, 1482, 1485, 1507, 1508,1510,
1511, 1512, 1513, 1514, 1515, 1516, 1518, 1519,1521,
1522, 1524, 1535, 1538, 1540, 1542, 1544, 1571,1573,
1574, 1575, 1576, 1577, 1578, 1579, 1580, 1581,1582,
1585, 1587, 1598, 1602, 1603, 1604, 1609, 1611,1612,
1613, 1614, 1615, 1616, 1617, 1618, 1622, 1627,1630,
1643, 1646, 1662, 1669, 1716, 1717, 1723, 1728,1731,
1733, 1736, 1739, 1740, 1747, 1750, 1755, 1757,1758,
1759, 1760, 1761, 1762, 1769, 1770, 1771, 1772,1773,
1774, 1777, 1783, 1784, 1785, 1791, 1793, 1904,1911,
1917, 2057, 2061, 2063, 2064, 2065, 2066, 2067,2068,
2069, 2071, 2072, 2073, 2074, 2075, 2076, 2080,2081,
2082, 2110,2112,2123,2130,2131,2139.
% - 80 % inhibícia pri 1 μΜ: Zlúčeniny č. 37, 298, 318, 1084, 1091, 1103, 1106, 1108, 1111, 1113, 1114,1115,
1138, 1142, 1165, 1179, 1190, 1192, 1193, 1195,1196,
1204, 1205, 1206, 1207, 1208, 1245, 1246, 1255,1257,
1258, 1262, 1263, 1293, 1300, 1342, 1351, 1352,1354,
1370, 1371, 1373, 1375, 1377, 1378, 1380, 1381,1383,
1384, 1391, 1411, 1412, 1414, 1417, 1418, 1419,1421,
1424, 1431, 1436, 1439, 1449, 1454, 1456, 1457,1460,
1462, 1472, 1473, 1487, 1502, 1504, 1506, 1517,1525,
1526, 1527, 1529, 1530, 1531, 1532, 1533, 1534,1536,
1537, 1539, 1541, 1545, 1593, 1600, 1601, 1606,1608,
1619, 1620, 1621, 1623, 1624, 1625, 1626, 1628,1629,
1645, 1650, 1654, 1658, 1663, 1664, 1665, 1670,1671,
1672, 1673, 1675, 1678, 1679, 1681, 1684, 1687,1688,
1689, 1690, 1711, 1712, 1714, 1718, 1722, 1725,1726,
1727, 1729, 1730, 1732, 1734, 1735, 1737, 1741,1742,
1743, 1743, 1744, 1745, 1746, 1748, 1751, 175, 1754, 1756, 1779, 1781, 1782, 1786, 1788, 1789, 1790,1792,
1795, 1797, 1798, 1800, 1801, 1804, 1848, 1862,1883,
1885, 1886, 1887, 1889, 1893, 1894, 1903, 1905,1910,
1912, 1913, 1914, 1918, 1922, 1976, 1985, 2027,2035,
2062, 2083, 2084, 2088, 2089, 2090, 2111, 2124,2125,
2126,2135.
>80 % inhibícia pri 1 μΜ: Zlúčeniny č. 299, 311,312, 329, 1042, 1093, 1085, 1119, 1191, 1203, 1220, 1228,1236,
1244, 1256, 1288, 1295, 1308, 1310, 1376, 1382,1393,
1395, 1415, 1416, 1420, 1435, 1438, 1441, 1480,1481,
1570, 1583, 1584, 1589, 1590, 1594, 1595, 1607,1634,
1660, 1661, 1666, 1668, 1695, 1696, 1697, 1698,1699,
1701, 1702, 1703, 1704, 1705, 1706, 1707, 1708,1709,
1713, 1724, 1749, 1752, 1775, 1776, 1778, 1780,1787,
1794, 1796, 1799, 1802, 1803, 1841, 1869, 1870,1871,
1872, 1876, 1877, 1892, 1896, 1897, 1898, 1899,1900,
1901, 1902, 1906, 1907, 1908, 1909, 1915, 1916,1919,
1920, 1921, 2085, 2086, 2087, 2113, 2114, 2118, 2119, 2120, 2121, 2122, 2127, 2128, 2129, 2132, 2133, 2136, 2137, 2138, 2159, 2161, 2162,2187,2189, 2193.
% - 50 % inhibícia pri 0,2 μΜ: Zlúčeniny č. 1680, 1682, 1686, 1691, 1694, 1700, 1805, 1810, 1811, 1812,1813,
1815, 1816, 1817, 1818, 1819, 1820, 1824, 1825,1826,
1827, 1828, 1832, 1833, 1834, 1835, 1836, 1839,1840,
1842, 1843, 1851, 1852, 1853, 1854, 1855, 1856,1858,
1859, 1860, 1863, 1864, 1865, 1866, 1868, 1869,1878,
1879, 1880, 1888, 1890, 1891, 1895, 1926, 1927,1928,
1929, 1930, 1934, 1935, 1937, 1945, 1946, 1951,1952,
1953, 1954, 1959, 1960, 1961, 1962, 1966, 1969,1970,
1971, 1972, 1973, 1977, 1978, 1979, 1980, 1981,1985,
2014, 2027, 2028, 2033, 2035, 2039, 2040, 2041,2042,
2044, 2045, 2046.
% - 80 % inhibícia pri 0,2 μΜ: Zlúčeniny č. 1677,1678,
1679, 1681, 1687, 1688, 1689, 1690, 1695, 1697,1808,
1809, 1841, 1848, 1861, 1862, 1869, 1870, 1871,1872,
1873, 1873, 1876, 1877, 1873, 1884, 1885, 1886,1887,
1889, 1893, 1894, 1976.
>80 % inhibícia pri 0, 2 μΜ: Zlúčeniny č. 1696,1892.
Príklad 2045
Meranie inhibície väzby [I125]-označeného ľudského MCP1 k bunkám exprimujúcim MCP-1 receptor
Odvodenie buniek exprimujúcich MCP-I receptor
Fragment cDNA obsahujúci MCP-1 receptor, zostrojený podľa práce S. Yamagami a ďalších (Biochemical Biophysical Research Communications 1994, 202, 1156 - 1162) sa klonoval do expresného plazmidu pDEP4 (Invitrogen Co.) v Nôti mieste a získaný plazmid sa vložil transfekciou do ľudskej epiteliálnej ľadvinovej bunkovej línie 293-EB2IA pomocou činidla Lipofectamine (Gibco-BRL Co.). Bunky sa kultivovali v prítomnosti selekčného média (Hygromycin) a získali sa stabilne exprimujúce transfekčné línie. Expresia receptoru sa potvrdila väzbou [I125]-označeného ľudského MCP-1.
2. Meranie inhibície väzby [Il25]-označeného bakulovírusu exprimujúceho ľudský MCP-1 k bunkám exprimujúcim MCP-1 receptor
Bunky exprimujúce ľudský MCP-1 receptor, ktoré sa vypestovali na kultivačných miskách sa zoškrabali pomocou škrabky na bunky a resuspendovali sa v médiu (D-MEM, Gibco-BR. L Co.) obsahujúcom 0,1 BSA a 25 mM HEPES s pH upraveným na pH 7,4. Získala sa suspenzia buniek s koncentráciou 6 x 106 buniek/ml. Testovaná zlúčenina sa nariedila v testovacom médiu. Zvyšok postupu je popísaný v príklade č. 2044.
Ak sa namerali inhibičné aktivity pre niektoré zlúčeniny, boli zhodné s hodnotami a číslami zlúčenín uvedenými v príklade č. 2044.
Príklad 2046
Meranie inhibície chemotaxie buniek.
Na meranie inhibície chemotaxie buniek, ktorá je spôsobená zlúčeninami podľa vynálezu, sa merala chemotaxia spôsobená monocytámym chemotaktickým faktorom MCP-1 použitím ľudskej monocytámej leukemickej bunkovej línie THP-1 ako chemotaktických buniek podľa metódy opísanej Fallom a ďalšími (J. Immunol. Methods, 190, 33, 239 - 247).
x 106 THP-1 buniek/ml (resuspendovaných v RPMI1640 (Flow Laboratories Co. ) + 10 % FCS sa umiestnilo do hornej komory (200 μΐ) do 96 jamkovej mikrochemotaktickej komory (Neuroprobe, registrovaná obchodná známka). Roztok ľudského rekombinantného MCP-1 v
103 tom istom roztoku (Peprotech Co.) v konečnej koncentrácií 20 ng/ml sa nalial do spodnej komory, ktorá bola od hornej komory oddelená polykarbonátovým filtrom (PVP-free, Neuroprobe, registrovaná obchodná známka.) Celé zariadenie sa inkubovalo pri 37 °C počas 2 h v 5 % O2.
Filter sa vybral, bunky, ktoré prešli na druhú stranu filtra sa zafixovali, sfarbili pomocou Diff Qick (Kokusai Shiyaku Co.) a potom sa kvantifikovali pomocou readeru na mikrotitračné dosky (Molecular Devide Co.) pri vlnovej dĺžke 550 nm. Z priemeru troch jamôk sa určil index migrácie. Ďalej sa do hornej aj dolnej komory vložili spoločne s THP-1 a MCP-1 testované zlúčeniny a merala sa inhibícia bunkovej migrácie inhibícia IC50 (μΜ). Inhibícia je definovaná ako: {(migrácia buniek indukovaná MCP-1 v neprítomnosti testovanej zlúčeniny v hornej a dolnej komore)(bunková migrácia v neprítomnosti MCP-1 v dolnej komore)=100 %}.
Koncentrácia testovanej zlúčeniny, ktorá spôsobuje 50 % inhibíciu sa označuje IC50. Pri meraní inhibicie derivátmi cyklických amínov podľa vynálezu sa získali napríklad hodnoty koncentrácií nižšie než 0,1 μΜ pre 50 % inhibíciu (IC50) pre nasledujúce zlúčeniny:
IC50 < 0,1 μΜ: 4, 37, 298, 299, 311, 312, 318, 329, 461, 886, 909, 1042, 1043, 1085, 1119, 1138, 1142, 1165, 1179, 1191, 1203, 1205, 1220, 1228, 1236, 1244, 1245,1256,
1288, 1293, 1295, 1308, 1310, 1352, 1376, 1382,1393,
1395, 1416, 1420, 1435, 1436, 1438, 1441, 1480,1531,
1532, 1570, 1583, 1584, 1589, 1590, 1599, 1595,1600,
1601, 16007, 1660, 1661, 1664, 1666, 1668, 1698, 1699, 1701, 1702, 703, 1704, 1706, 1707, 1708, 1709,1713,
1775, 1776, 1778, 1779, 1787, 1794, 1796, 1799,1802,
1803, 1896, 1898, 1899, 1900, 1901, 1902, 1906,1907,
1908, 1909, 1915, 1916, 1919, 1920, 1921, 2087,2114,
2128, 2129, 2132, 2137, 2141,2144, 2157, 2158, 2189.
y(CHz)*, o r*
N )—(CH2)n—N~C-(C H2)p—(CH2)q-G-RB (I), \ch2)_' k3 rS

Claims (54)

1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I)
R' >—(CH2)R2 jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou C[-C6 alkylovej skupiny k tejto zlúčenine, kde R1 je fenylová skupina, C3-C8 cykloalkylová skupina, alebo aromatická heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 3 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z kyslíkového atómu, atómu síry a atómu dusíka, alebo z ich kombinácie, kde fenylová alebo aromatická heterocyklická skupina môže byť kondenzovaná s benzénovým kruhom, alebo aromatickou hetcrocyklickou skupinou obsahujúcou 1 až 3 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu kyslíka, atómu síry, atómu dusíka alebo z ich kombinácie za vytvorenia kondenzovaného kruhu, a fenylová skupina, C3-C8 cykloalkylová skupina, aromatická heterocyklická skupina alebo kondenzovaný kruh môžu byť substituované jedným alebo viacerými halogénovými atómami, hydroxylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, CrC6 alkylovou skupinou, C3-Cs cykloalkylovou skupinou, C2-C6 alkenylovou skupinou, Ci-C6 aíkoxylovou skupinou, CrC6 alkyltioskupinou, C3-C5 alkylénovou skupinou, C2-C4 alkylenoxyskupinou, CrC3 alkyléndioxyskupinou, fenylovou sku pinou, fenoxyskupinou, fenyltioskupinou, benzylovou skupinou, benzyloxyskupinou, benzoylaminoskupinou, C2-C7 alkanoylovou skupinou, C2-C7 alkoxykarbonylovou skupinou, C2-C7 alkanoyloxyskupinou, C2-C7 alkanoylaminoskupínou, C2-C7 Λ'-aIkylkarbamoylovou skupinou, C4-C9 /V-cykloalkylkarbamoylovou skupinou, C[-C6 alkylsulfonylovou skupinou, C3-C8 (alkoxykarbonyl)metylovou skupinou, .V-fenylkarbamoylovou skupinou, piperidínkarbonylovou skupinou, morfolínkarbonylovou skupinou, 1-pyrolidinylkarbonylovou skupinou, bivalentnou skupinou reprezentovanou vzorcom: -NH(C=O)O-, bivalentnou skupinou reprezentovanou vzorcom: -NH(C=S)O-, aminoskupinou, mono(Ci-C6 alkylaminoskupinou, alebo di(CrC6 alkyl)aminoskupinou, kde substituent fenylovej skupiny, C;-C8 cykloalkylovej skupiny, aromatickej heterocyklickej skupiny alebo kondenzovaného kruhu je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénovými atómami, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, CrC6 alkylovou skupinou alebo CrC6 alkoxyskupinou;
R2 je vodíkový atóm, CrC6 alkylová skupina, C2-C7 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylovú skupina alebo fenylová skupina, kde C,-C6 alkylová alebo fenylová skupina môže byť substituovaná jedným alebo viacerými halogénovými atómami, hydroxylovou skupinou, Cj-Cŕ) alkylovou skupinou alebo C|-C6 alkoxylovou skupinou, kde ak j = 0, R2 nie je hydroxylová skupina;
j reprezentuje celé číslo od 0 do 2; k reprezentuje celé číslo od 0 do 2; m reprezentuje celé číslo od 2 do 4; n reprezentuje 0 alebo 1;
R3 je vodíkový atóm alebo C[-C6 alkylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo dvoma fenylovými skupinami, z ktorých môže byť každá substituovaná jedným alebo viacerými halogénovými atómami, hydroxylovou skupinou, CrC6 alkylovou skupinou alebo C -C6 alkoxylovou skupinou;
R4 a R5 sú rovnaké alebo navzájom rozdielne a predstavujú vodíkový atóm, hydroxylovú skupinu, fenylovú skupinu, alebo C(-C() alkylovú skupinu, kde CrC6 alkylová skupina je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými halogénovými atómami, hydroxylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, guanidínovou skupinou, C3-C8 cykloalkylovou skupinou, CpCé alkoxylovou skupinou, Q-C,. alkyltioskupinou, fenoxyskupinou, benzyloxyskupinou, benzyloxykarbonylovou skupinou, C2-C7 alkanoylovou skupinou, C2-C7 alkoxykarbonylovou skupinou, C2-C7 alkanoyloxyskupinou, C2-C7 alkanoylaminoskupinou, C2-C7 A-alkylkarbamoylovou skupinou, Cj-C6 alkvlsulfonylovou skupinou, aminoskupinou, mono(Cj-C6 alkylaminoskupinou, di(C1-C6alkyl)aminoskupinou alebo aromatickou heterocyklickou skupinou obsahujúcou 1 až 3 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu kyslíka, atómu síry, atómu dusíka alebo z ich kombinácie a prípadne kondenzovanej s benzénovým kruhom, alebo R4 a R5 spoločne tvoria 3- až 6-členný cyklický uhľovodík;
p reprezentuje 0 alebo 1; q reprezentuje 0 alebo 1;
G je skupina reprezentovaná -CO-, -SO2-, -CO-O-, -NR7-CO-, -CO-NR7-, -NH-CO-NH-, -NH-CS-NH-, -NR7-SC2-, -SO2-NR7-, -NH-CO-O- alebo -O-CO-NH-, kde R7 je vodíkový atóm alebo C|-C6 alkylová skupina, alebo R7 spolu s R5 reprezentujú C2-C5 alkylénovú skupinu,
R6 je fenylová skupina, C3-C8 cykloalkylová skupina, C3-Cs cykloalkenylová skupina, benzylová skupina, alebo aromatická heterocyklická zlúčenina obsahujúca jeden až tri hete
104 roatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z kyslíkového atómu, atómu síry a atómu dusíka, alebo z ich kombinácie, kde fenyl, benzyl alebo aromatická heterocyklická skupina môžu byť kondenzované s benzénovým kruhom alebo aromatickou heterocyklickou skupinou obsahujúcou jeden až tri heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z kyslíkového atómu, atómu síry a atómu dusíka, alebo z ich kombinácie za vytvorenia kondenzovaného kruhu, a fenylová skupina, C3-C8 cykloalkylová skupina, C3-C8 cykloalkenylová skupina, benzylová skupina, aromatická heterocyklická skupina alebo kondenzovaný kruh môžu byť substituované jedným alebo viacerými halogénovými atómami, hydroxylovou skupinou, merkaptoskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, tiokyanátovou skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, trifluómetylovou skupinou, CrC6 alkylovou skupinou, C3-C6 cykloalkylovou skupinou, C2-C6 alkenylovou skupinou, C|-C6 alkoxylovou skupinou, C3-C8 cykloalkyloxylovou skupinou, CrC6 alkyltioskupinou, CrC3 alkyléndioxyskupinou, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, fenylaminoskupinou, benzylovou skupinou, benzoylovou skupinou, fenylsulfinylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, 3-fenylureidoskupinou, C2-C7 alkanoylovou skupinou, C2-C7 alkoxykarbonylovou skupinou, C2-C7 alkanoyloxyskupinou, C2-C7 alkanoylaminoskupinou, C2-C7 TV-alkylkarbamoylovou skupinou, C,-C6 alkylsulfonylovou skupinou, fenylkarbamoylovou skupinou, AUV-di(Ci-C6 alkyljsulfamoylovou skupinou, aminoskupinou, mono(CrC6 alkylaminoskupinou, difCrCj, alkylaminoskupinou, benzylaminoskupinou, C2-C7 (alkoxykarbonyl)aminoskupinou, CrC6 (alkylsulfonyljaminoskupinou alebo bis(C,-C6 alkylsulfonyljaminoskupinou, kde substituent fenylovej skupiny, C3-C8 cykloalkylovej skupiny, C3-C8 cykloalkenylovej skupiny, benzylovej skupiny, aromatickej heterocyklickej skupiny alebo kondenzovaného kruhu je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénovými atómami, kyanoskupinou, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, C]-C6 alkylovou skupinou, C,-C6 alkoxyskupinou, CrC6 alkyltioskupinou, mono(CrC6 alkyljaminoskupinou alebo di(C-C6 alkylaminoskupinou.
2. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou C|-C6 alkylovej skupiny k tejto zlúčenine, kde k = 1 a m = 2.
3. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 2, jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou C'rC„ alkylovej skupiny k tejto zlúčenine, kde n = 0.
4. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou CrC6 alkylovej skupiny k tejto zlúčenine, kde k = 0 a m = 3 a n = 1.
5. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou C|-C6 alkylovej skupiny k tejto zlúčenine, kde k = 1 a m= 3.
6. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou C|-C6 alkylovej skupiny k tejto zlúčenine, kde k = 2 a m = 2.
7. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 6, jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou CrC6 alkylovej skupiny k tejto zlúčenine, kde n = 1.
8. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou C,-C6 alkylovej skupiny k tejto zlúčenine, kde k = 1 a m = 4.
9. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou CrC6 alkylovej skupiny k tejto zlúčenine, kde j = 0.
10. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou C,-C6 alkylovej skupiny k tejto zlúčenine, kde p = 0, q = 0 a G je skupina reprezentovaná -NR7-CO-.
11. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou C,-CĎ alkylovej skupiny k tejto zlúčenine, kde R2 je vodíkový atóm, R3je vodíkový atóm a R7 je vodíkový atóm.
12. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou CrC6 alkylovej skupiny k tejto zlúčenine, kde substituent pre fenylovú skupinu, C3-Cg cykloalkylovú skupinu, aromatickú heterocyklickú skupinu alebo kondenzovaný kruh v R1 je jeden alebo viac halogénových atómov, hydroxylová skupina, CrC6 alkylová skupina, C2-C6 alkenylová skupina, Ci-C6 alkoxylová skupina, CrC6 alkyltioskupina, C2-C4 alkylenoxylová skupina, metyléndioxylová skupina, N-fenylkarbamoylová skupina, aminoskupina, mono(C!-Cs alkyljaminoskupina alebo di(Ci-C6alkyl)aminoskupina.
13. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou CrC6 alkylovej skupiny k tejto zlúčenine, kde substituent pre fenylovú skupinu, C3-C8 cykloalkylovú skupinu, C3-C8 cykloalkenylovú skupinu, benzylovú skupinu, aromatickú heterocyklickú skupinu alebo kondenzovaný kruh v R6 je jeden alebo viac halogénových atómov, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, C|-C5 alkylová skupina, Cj-C6 alkoxylová skupina, fenylsulfonylová skupina, C2-C6 alkanoylaminoskupina alebo aminoskupina.
14. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou CrC6 alkylovej skupiny k tejto zlúčenine, kde R1 je fenylová skupina alebo izoxazolylová skupina.
15. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou CrC6 alkylovej skupiny, kde je R6 fenylová skupina, furylová skupina alebo tienylová skupina.
16. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) r' q r4 >-(CH2),-N y-íCH^-N-C-ICH^p-j-tCH^-G-R6 (1) , R2 'ich J R3 R5 kde R1 je fenylová skupina, C3-C8 cykloalkylová skupina, alebo aromatická heterocyklická skupina obsahujúca 1 až 3 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z kyslíkového atómu, atómu síry a atómu dusíka, alebo z ich kombinácie, kde fenylová alebo aromatická heterocyklická skupina môže byť kondenzovaná s benzénovým kruhom, alebo
105 aromatickou heterocyklickou skupinou obsahujúcou 1 až 3 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu kyslíka, atómu síry, atómu dusíka alebo ich kombinácie, za vytvorenia kondenzovaného kruhu, a fenylová skupina, C3-Cs cykloalkylová skupina, aromatická heterocyklická skupina alebo kondenzovaný kruh môžu byť substituované jedným alebo viacerými halogénovými atómami, hydroxylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, CrC6 alkylovou skupinou, C3-C8 cykloalkylovou skupinou, C2-C6 alkenylovou skupinou, CrC6 alkoxylovou skupinou, CpC,, alkyltioskupinou, C3-C5 alkylénovou skupinou, C2-C4 alkylenoxyskupinou, C|-C3 alkyléndioxyskupinou, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, fenyltioskupinou, benzylovou skupinou, benzyloxyskupinou, benzoylaminoskupinou, C2-C7 alkanoylovou skupinou, C2-C7 aikoxykarbonylovou skupinou, C2-C7 alkanoyloxyskupinou, C2-C7 alkanoylaminoskupinou, C2-C7 jV-alkylkarbamovlovou skupinou, C4-C9 /V-cykloalkylkarbamoylovou skupinou, CrC6 alkyl sulfonylovou skupinou, C3-C8 (alkoxykarbonyl)metylovou skupinou, JV-fenylkarbamoylvou skupinou, piperidínkarbonylovou skupinou, morfolínkarbonylovou skupinou, 1-pyrolidinylkarbonylovou skupinou, aminoskupinou, mono(Cr -C„ alkyljaminoskupinou, alebo di (CrCf,alkyl) aminoskupinou, kde substituent fenylovej skupiny, C3-Cs cykloalkylovej skupiny, aromatickej heterocyklickej skupiny alebo kondenzovaného kruhu je pripadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénovými atómami, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, trifluórmetylovou skupinou, C|-C6 alkylovou skupinou alebo CrC6 alkoxylovou skupinou; R2 je vodíkový atóm, C|-C6 alkylová skupina, C2-C7 alkoxykarbonylová skupina, hydroxylová skupina alebo fenylová skupina, kde CrC6 alkylová alebo fenylová skupina môže byť substituovaná jedným alebo viacerými halogénovými atómami, hydroxylovou skupinou, C]-C6 alkylovou skupinou alebo CrC6 alkoxylovou skupinou, kde ak j = 0, R2 nie je hydroxylová skupina;
j reprezentuje celé číslo od 0 do 2; k reprezentuje celé číslo od 0 do 2; m reprezentuje celé číslo od 2 do 4; n reprezentuje 0 alebo 1;
R3 je vodíkový atóm alebo CrC6 alkylová skupina prípadne substituovaná jednou alebo dvoma fenylovými skupinami, z ktorých môže byť každá substituovaná jedným alebo viacerými halogénovými atómami, hydroxylovou skupinou, Cj-C6 alkylovou skupinou alebo C\-C6 alkoxylovou skupinou;
R4 a R5 sú rovnaké alebo navzájom rozdielne a predstavujú vodíkový atóm, hydroxylovú skupinu, fenylovú skupinu, alebo CrC6 alkylovú skupinu, kde C,-C6 alkylová skupina je pripadne substituovaná jedným alebo viacerými halogénovými atómami, hydroxylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, karbamoylovou skupinou, merkaptoskupinou, guanidinovou skupinou, C3-Cs oykloalkylovou skupinou, Cj-Cf, alkoxylovou skupinou, C -C6 alkyltioskupinou, fenoxyskupinou, benzyloxyskupinou, benzyloxykarbonylovou skupinou, C2-C7 alkanoylovou skupinou, C2-C7 alkoxykarbonylovou skupinou, C2-C7 alkanoyloxyskupinou, C2-C7 alkanoylaminoskupinou, C2-C7 /V-alkylkarbamoylovou skupinou, CrC6 alkylsulfonylovou skupinou, aminoskupinou, mono(CrC6 alkyl)aminoskupinou, di(C|-C6alkyl) aminoskupinou alebo aromatickou heterocyklickou skupinou obsahujúcou 1 až 3 heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu kyslíka, atómu síry, atómu dusíka alebo z ich kombinácie a pripadne kondenzovanej s benzénovým kruhom, alebo R4 a R5 spoločne tvoria 3- až 6-členný cyklický uhľovodík;
p reprezentuje 0 alebo 1, q reprezentuje 0 alebo 1;
G je skupina reprezentovaná -CO-, -SO2-, -CO-O-, -NR7-CO-, -CO-NR7-, -NH-CO-NH-, -NH-CS-NH-, -NR7-SO2-, -SO2-NR7-, -NH-CO-O- alebo -O-CO-NH-, kde R7je vodíkový atóm alebo Ci-C6 alkylová skupina, alebo R7 spolu s R5 reprezentujú C2-C5 alkylénovú skupinu,
R6je fenylová skupina, C3-C8 cykloalkylová skupina, C3-C8 cykloalkenylová skupina, benzylová skupina, alebo aromatická heterocyklická zlúčenina obsahujúca jeden až tri heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z kyslíkového atómu, atómu síry a atómu dusíka, alebo z ich kombinácie, kde fenyl, benzyl alebo aromatická heterocyklická skupina môžu byť kondenzované s benzénovým kruhom alebo aromatickou heterocyklickou skupinou obsahujúcou jeden až tri heteroatómy vybrané zo skupiny pozostávajúcej z kyslíkového atómu, atómu síry a atómu dusíka, alebo z ich kombinácie za vytvorenia kondenzovaného kruhu, a fenylová skupina, C>-Cs cykloalkylová skupina, C3-C8 cykloalkenylová skupina, benzylová skupina, aromatická heterocyklická skupina alebo kondenzovaný kruh môžu byť substituované jedným alebo viacerými halogénovými atómami, hydroxylovou skupinou, merkaptoskupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, tiokyanátovou skupinou, karboxylovou skupinou, karbamoylovou skupinou, trifluómetylovou skupinou, CrC6 alkylovou skupinou, C3-C(; cykloalkylovou skupinou, C2-C6 alkenylovou skupinou, CrC6 alkoxylovou skupinou, C3-C8 cykloalkoxylovou skupinou, C|-C6 alkyltioskupinou, CrC3 alkyléndioxyskupinou, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, fenylaminoskupinou, benzylovou skupinou, benzoylovou skupinou, fenylsulfinylovou skupinou, fenylsulfonylovou skupinou, 3-fenylureldoskupinou, C2-C7 alkanoylovou skupinou, C2-C7 aikoxykarbonylovou skupinou, C2-C7 alkanoyloxyskupinou, C2-C7 alkanoylaminoskupinou, C2-C7 V-alkylkarbamoylovou skupinou, C!-C6 alkylsulfonylovou skupinou, fenylkarbamoylovou skupinou, .V,/V-di(CrC6 alkyljsulfamoylovou skupinou, aminoskupinou, mono(CrC6 alkyljaminoskupinou, di (C!-C6 alkyljaminoskupinou, benzylaminoskupinou, C2-C7 (alkoxykarbonyljaminoskupinou, Ci-C6 (alkylsulfonyl)aminoskupinou alebo bis(C-Cô alkylsulfonyljaminoskupinou, kde substituent fenylovej skupiny, C3-Cs cykloalkylovej skupiny, C3-C8 cykloalkenylovej skupiny, benzylovej skupiny, aromatickej heterocyklickej skupiny alebo kondenzovaného kruhu je prípadne substituovaný jedným alebo viacerými halogénovými atómami, kyanoskupinou, hydroxylovou skupinou, aminoskupinou, trifluormetylovou skupinou, Cr -C6 alkylovou skupinou, Cj-C,, alkoxyskupinou, CrC6 alkyltioskupinou, mono(C|-C6 alkyl)aminoskupinou alebo di (CrC6 alkyljaminoskupinou na prípravu liečiva na inhibíciu väzby chemokínov k receptoru cieľovej bunky a/alebo jeho pôsobenia v cieľovej bunke.
17. Použitie podľa nároku 16, kde vo vzorci (I) uvedenom skôr sa k = 1 a m = 2.
18. Použitie podľa nároku 17, kde vo vzorci (I) uvedenom skôr sa n = 0.
19. Použitie podľa nároku 16, kde vo vzorci (I) uvedenom skôr sa k = 0, m = 3, n = 1.
20. Použitie podľa nároku 16, kde vo vzorci (I) uvedenom skôr sa k = 1 a m = 3.
21. Použitie podľa nároku 16, kde vo vzorci (I) uvedenom skôr sa k = 2 a m = 2.
22. Použitie podľa nároku 21, kde vo vzorci (I) uvedenom skôr sa n = 1.
23. Použitie podľa nároku 16, kde vo vzorci (I) uvedenom skôr sa k = 1 a m = 4.
106
24. Použitie podľa nároku 16, kde vo vzorci (I) uvedenom skôr saj = 0.
25. Použitie podľa nároku 16, kde vo vzorci (I) uvedenom skôr sa p = 0, q = 0 a G je skupina reprezentovaná NR7-CO-.
26. Použitie podľa nároku 16, kde vo vzorci (I) uvedenom skôr je R2 vodíkový atóm, R3 je vodíkový atóm a R7 je vodíkový atóm.
27. Použitie podľa nároku 16, kde vo vzorci (I) uvedenom skôr je substituentom fenylovej skupiny, C3-C8 cykloalkylovej skupiny, aromatickej heterocyklickej skupiny alebo kondenzovaného kruhu v R1 jeden alebo viac halogénových atómov, hydroxylová skupina, CrC6 alkylová skupina, C2-Cfl alkenylová skupina, Cj-C6 alkoxylová skupina, CrC6 alkyltioskupina, C2-C4 alkylenoxyskupina, metyléndioxyskupina, N-fenylkarbamoylová skupina, aminoskupina, monofCi-C,, alkyljaminoskupina alebo di(C!-C6 alkyljaminoskupina.
28. Použitie podľa nároku 16, kde vo vzorci (I) uvedenom skôr je substituentom fenylovej skupiny, C3-Cs cykloalkylovej skupiny, C3-C8 cykloalkenylovej skupiny, benzylovej skupiny, aromatickej heterocyklickej skupiny alebo kondenzovaného kruhu v R6jeden alebo viac halogénových atómov, nitroskupina, trifluórmetylová skupina, C|-C6 alkylová skupina, Q-Cý alkoxylová skupina, fenylsulfonylová skupina, C2-C7 alkanoylaminoskupina alebo aminoskupina.
29. Použitie podľa nároku 16, kde vo vzorci (I) uvedenom skôr je R1 fenylová skupina alebo izoxazolylová skupina.
30. Použitie podľa nároku 16, kde vo vzorci (I) uvedenom skôr je R6 fenylová skupina, furylová skupina alebo tienylová skupina.
31. Použitie podľa nároku 16, kde chemokín je MIPla.
32. Použitie podľa nároku 16, kde chemokín je MCP-1.
33. Použitie podľa nároku 16, kde receptorom pre chemokín je CCR1.
34. Použitie podľa nároku 16, kde receptorom pre chemokín je CCR2A alebo CCR2B.
35. Zlúčenina, jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou Ci-C6 alkylovej skupiny k tejto zlúčenine podľa nároku 1, kde zlúčenina je 4-[{N-(2-amino-5-chlórbenzoyl)glycyl)aminometyl]-l-(4-chlórbenzyl)piperidín.
36. Zlúčenina, jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou C|-C6 alkylovej skupiny k tejto zlúčenine podľa nároku 1, kde zlúčenina je 4-[{N-(2-amino-4,5-difluórbenzoyl)glycyl] aminometyl] -1 -(4-chlórbenzyl)piperidín.
37. Zlúčenina, jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou C3-C6 alkylovej skupiny k tejto zlúčenine podľa nároku 1, kde zlúčenina je 4-[(N-(2-amino-5-trifluórmetylbenzoyl) glycyl} aminometyl]-1 -(4-chlórbenzyl)-piperidin.
38. Zlúčenina, jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou C[-C6 alkylovej skupiny k tejto zlúčenine podľa nároku 1, kde zlúčenina je 4-[{N-(2-amino-5-trifluórmetoxybenzoyljglycyl} aminometyl]-1 -(4-chlórbenzyl)-piperidín.
39. Zlúčenina, jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou C|-C6 alkylovej skupiny k tejto zlúčenine podľa nároku 1, kde zlúčenina je 4-[{N-(2-amino-4,5-di fluórbenzoyljglycyl] aminometyl]-l-(4-brómbenzyl)piperidín.
40. Zlúčenina, jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou CrC6 alkylovej skupiny k tejto zlúčenine podľa nároku 1, kde zlúčenina je l-(2-amino-4-chlórbenzyl)-4-[{N-(2-amino-5-trifluórmetylbenzoyl)glycyl}aminometyljpiperidín.
41. Zlúčenina, jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou CrC6 alkylovej skupiny k tejto zlúčenine podľa nároku 1, kde zlúčenina je l-(3-amino-4-metoxybenzyl)-4-[ {N-(2-amino-4,5 -difluórbenzoyljglycyl} aminometyljpiperidín.
42. Zlúčenina, jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou CrC6 alkylovej skupiny k tejto zlúčenine podľa nároku 1, kde zlúčenina je 4-[{N-(2-amino-4,5-difluórbenzoyl)glycyl}aminometyl]-l-{4-chlór-3-(metylamino)-benzyl} piperidín.
43. Zlúčenina, jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou CrC6 alkylovej skupiny k tejto zlúčenine podľa nároku 1, kde zlúčenina je 4-[{N-(2-amino-5-trifluórmetylbenzoyl)glycyl} aminometyl]-1 -(2-ti oxo-2,3 -dihydro-l,3-benzoxazol-5-ylmetyl)piperidín.
44. Zlúčenina, jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou C|-C6 alkylovej skupiny k tejto zlúčenine podľa nároku 1, kde zlúčenina je 3-[{N-(2-amino-5-trifluórmetylbenzoyljglycyl) amino]-1 -(4-chlórbenzyl)pyrolidín.
45. Zlúčenina, jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou Q-Cý alkylovej skupiny k tejto zlúčenine podľa nároku 1, kde zlúčenina je 3-[{N-(2-amino-5-trifluórmetylbenzoyl)glycyl}amino]-l-(4-metoxybenzyl)pyrolidín.
46. Zlúčenina, jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou Cj-C6 alkylovej skupiny k tejto zlúčenine podľa nároku 1, kde zlúčenina jc 3-[{N-(2-amino-5-trifluórmetylbenzoyljglycyl] amino]-1 -(3,4-metyléndioxybenzyl)-pyrolidín.
47. Zlúčenina, jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou C[-C6 alkylovej skupiny k tejto zlúčenine podľa nároku 1, kde zlúčenina je 3-[{N-(2-amino-5-trifluórmetylbenzoyljglycyl} amino]-1 -(2,3-dihydro-1 -benzofurán-5 -ylmetyl)pyrolidín.
48. Zlúčenina, jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou C!-C6 alkylovej skupiny k tejto zlúčenine podľa nároku 1, kde zlúčenina je 3-[{N-(2-amino-5-trifluórmetylbenzoyl)glycyl}amino]-l-(4-metyltiobenzyl)pyrolidín.
49. Zlúčenina, jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou C -C.6 alkylovej skupiny k tejto zlúčenine podľa nároku 1, kde zlúčenina je 3-[{N-(2-amino-5-trifluórmetylbenzoyl)glycyl} amino] -1 -(4-etylbenzyl)pyrolidín.
50. Zlúčenina, jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou C3-C6 alkylovej skupiny k tejto zlúčenine podľa nároku 1, kde zlúčenina je 3-[{N-(2-amino-5-tri107 fluórmetoxybenzoyl)glycyl}amino]-l-(4-etylbenzyl)pyrolidín.
51. Zlúčenina, jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou C -G, alkylovej skupiny k tejto zlúčenine podľa nároku 1, kde zlúčenina je l-(3-amino-4-metoxybenzyl)-3-[{N-(2-amino-5-trifluórmetylbenzoyl)glycyl}aminojpyrolidín.
52. Zlúčenina, jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou Q-Q alkylovej skupiny k tejto zlúčenine podľa nároku 1, kde zlúčenina je 3-[{N-(2-amino-5-trifluórmetylbcnzoyljglycyl} amino] -1 -(4-chlór-3 -metylbenzylj-pyrolidín.
53. Zlúčenina, jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou C]-Cf, alkylovej skupiny k tejto zlúčenine podľa nároku 1, kde zlúčenina je 3-[{N-(2-amino-5-trifluórmetylbenzoyl)glycyl}amino]-l-(4-hydroxy-3-(metylamino)-benzyl)pyrolidin.
54. Zlúčenina, jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou kyseliny alebo jej farmaceutický prijateľná soľ vzniknutá adíciou Ct-C6 alkylovej skupiny k tejto zlúčenine podľa nároku 1, kde zlúčenina je 3-[{N-(2-amino-5-trifluórmetylbenzoyljglycyl) amino]-1 -(1,3-benzoxazol-5-ylmetyljpyrolidín.
SK553-2000A 1997-11-18 1998-11-17 Zlúčenina derivátov cyklických amínov a jej použitie SK285729B6 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US97248497A 1997-11-18 1997-11-18
US5528598A 1998-04-06 1998-04-06
US13343498A 1998-08-13 1998-08-13
PCT/US1998/023254 WO1999025686A1 (en) 1997-11-18 1998-11-17 Cyclic amine derivatives and their use as drugs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK5532000A3 SK5532000A3 (en) 2001-02-12
SK285729B6 true SK285729B6 (sk) 2007-07-06

Family

ID=27368813

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK553-2000A SK285729B6 (sk) 1997-11-18 1998-11-17 Zlúčenina derivátov cyklických amínov a jej použitie

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6451842B1 (sk)
EP (3) EP1030840A1 (sk)
JP (1) JP3786578B2 (sk)
KR (2) KR100622613B1 (sk)
CN (3) CN1279668A (sk)
AU (1) AU744685B2 (sk)
BG (1) BG64848B1 (sk)
BR (1) BR9814645A (sk)
CA (1) CA2309328C (sk)
EE (1) EE200000294A (sk)
HK (1) HK1062827A1 (sk)
HR (1) HRP20000214A2 (sk)
HU (1) HUP0004200A3 (sk)
ID (1) ID24475A (sk)
IL (2) IL135488A0 (sk)
IS (1) IS5433A (sk)
NO (1) NO317920B1 (sk)
NZ (1) NZ503782A (sk)
PL (1) PL192083B1 (sk)
SK (1) SK285729B6 (sk)
TR (1) TR200001399T2 (sk)
UA (1) UA67757C2 (sk)
WO (1) WO1999025686A1 (sk)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7517875B2 (en) 2002-04-16 2009-04-14 Teijin Limited Piperidine derivatives having CCR3 antagonism

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI245035B (en) * 1998-06-26 2005-12-11 Ono Pharmaceutical Co Amino acid derivatives and a pharmaceutical composition comprising the derivatives
US6492375B2 (en) 1998-06-30 2002-12-10 Neuromed Technologies, Inc. Partially saturated calcium channel blockers
US7186726B2 (en) 1998-06-30 2007-03-06 Neuromed Pharmaceuticals Ltd. Preferentially substituted calcium channel blockers
US6951862B2 (en) 1998-06-30 2005-10-04 Neuromed Technologies, Inc. Calcium channel blockers comprising two benzhydril moieties
US6387897B1 (en) 1998-06-30 2002-05-14 Neuromed Technologies, Inc. Preferentially substituted calcium channel blockers
US6310059B1 (en) 1998-06-30 2001-10-30 Neuromed Technologies, Inc. Fused ring calcium channel blockers
US6011035A (en) * 1998-06-30 2000-01-04 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel blockers
US6943168B2 (en) 1998-06-30 2005-09-13 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel inhibitors comprising benzhydril spaced from piperazine
US6903119B1 (en) 1998-07-14 2005-06-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Amino acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
ID29067A (id) * 1998-11-20 2001-07-26 Hoffmann La Roche Turunan pirolidina-antagonis reseptor ccr-3
WO2000069815A1 (en) * 1999-05-13 2000-11-23 Teijin Limited Ureido-substituted cyclic amine derivatives and their use as drug
ATE277903T1 (de) * 1999-05-14 2004-10-15 Bristol Myers Squibb Pharma Re Zyklische aminderivate und ihre verwendung
ATE308985T1 (de) * 1999-05-18 2005-11-15 Teijin Ltd Heilmittel und vorbeugung für mit chemokinen verbundenen erkrankungen
US7361666B2 (en) * 1999-05-25 2008-04-22 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US20080234247A1 (en) * 1999-05-25 2008-09-25 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
US6677332B1 (en) * 1999-05-25 2004-01-13 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
JP2003502314A (ja) 1999-06-14 2003-01-21 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 化合物
WO2001010439A1 (fr) * 1999-08-04 2001-02-15 Teijin Limited Antagonistes d'amine cyclique ccr3
SE9902987D0 (sv) 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
WO2001042208A1 (fr) * 1999-12-08 2001-06-14 Teijin Limited Antagonistes du recepteur ccr5 de la cycloamine
CA2399791A1 (en) * 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases
CO5300399A1 (es) 2000-02-25 2003-07-31 Astrazeneca Ab Heterocicliocs que contienen nitrogeno, proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
GB0011838D0 (en) * 2000-05-17 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7309693B2 (en) * 2000-05-26 2007-12-18 Kensuke Egashira Preventives and remedies for pulmonary hypertension
EP1162194A1 (en) * 2000-06-06 2001-12-12 Aventis Pharma Deutschland GmbH Factor VIIa inhibitory (thio)urea derivatives, their preparation and their use
GB0030305D0 (en) * 2000-12-13 2001-01-24 Lilly Co Eli Compounds
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
US8211916B2 (en) 2000-06-20 2012-07-03 Wayne State University N- and O-substituted 4-[2-(diphenylmethoxy)-ethyl]-1-[(phenyl)methyl]piperidine analogs and methods of treating CNS disorders therewith
US7005439B2 (en) 2000-06-20 2006-02-28 Astrazeneca Ab Compounds
AU2001275537A1 (en) * 2000-06-20 2002-01-02 Wayne State University N-and o-substituted 4-(2-(diphenylmethoxy)-ethyl)-1-((phenyl)methyl)piperidine analogs and methods of treating cns disorders therewith
US6492521B2 (en) * 2000-11-03 2002-12-10 Cytec Technology Corp. Hindered amine light stabilizers based on multi-functional carbonyl compounds and methods of making same
CA2432369A1 (en) 2000-12-20 2002-08-08 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
JP2005506949A (ja) 2000-12-20 2005-03-10 ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー ケモカイン受容体の調節剤としてのジアミン
GB0104050D0 (en) 2001-02-19 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1368354A1 (en) 2001-03-07 2003-12-10 Pfizer Products Inc. Modulators of chemokine receptor activity
AR035230A1 (es) 2001-03-19 2004-05-05 Astrazeneca Ab Compuestos de bencimidazol, proceso para su preparacion, composicion farmaceutica, proceso para la preparacion de dicha composicion farmaceutica, y usos de estos compuestos para la elaboracion de medicamentos
GB0107228D0 (en) 2001-03-22 2001-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0101038D0 (sv) 2001-03-23 2001-03-23 Astrazeneca Ab Novel compounds
AU2002258791A1 (en) * 2001-04-17 2002-10-28 Sepracor, Inc. Heterocyclic analgesic compounds and methods of use thereof
EP1389616B1 (en) * 2001-04-27 2011-07-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation 3,4-Dihalobenzylpiperidine derivatives and their medical use
CA2450628A1 (en) 2001-06-13 2002-12-19 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Benzothiophene compounds having antiinfective activity
SE0103819D0 (sv) * 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0103818D0 (sv) * 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003075853A2 (en) 2002-03-08 2003-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
EP1505067A4 (en) 2002-04-25 2006-06-21 Teijin Ltd 4,4-DISUBSTITUTED PIPERIDINE DERIVATIVES WITH CCR3 ANTAGONISM
US7589199B2 (en) 2002-06-12 2009-09-15 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US7842693B2 (en) 2002-06-12 2010-11-30 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
DK1531822T3 (da) 2002-06-12 2009-12-07 Chemocentryx Inc 1-aryl-4-substituerede piperazin derivater til anvendelse som CCR1 antagonister til behandlingen af inflammation og immunforstyrrelser
DE60326735D1 (de) 2002-08-02 2009-04-30 Genesoft Pharmaceuticals Inc Biaryl-verbindungen mit antiinfektiver wirkung
WO2004039318A2 (en) 2002-10-25 2004-05-13 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Anti-infective biaryl compounds
BRPI0316732B8 (pt) * 2002-11-27 2021-05-25 Incyte Corp composto derivado de 3-aminopirrolidina e sua composição farmacêutica
GB0228410D0 (en) 2002-12-05 2003-01-08 Glaxo Group Ltd Novel Compounds
JP2006509027A (ja) 2002-12-10 2006-03-16 オーシェント ファーマシューティカルズ コーポレーション （ピロールカルボキサミド）−（ベンズアミド）−（イミダゾールカルボキサミド）モチーフを有する抗菌化合物
US7338975B2 (en) 2003-02-12 2008-03-04 Bristol-Myers Squibb Co. Lactams as modulators of chemokine receptor activity
TW200508224A (en) 2003-02-12 2005-03-01 Bristol Myers Squibb Co Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
WO2004080966A1 (ja) * 2003-03-14 2004-09-23 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤
US8017791B2 (en) 2003-03-28 2011-09-13 Wayne State University Tri-substituted 2-benzhydryl-5-benzylamino-tetrahydro-pyran-4-ol and 6-benzhydryl-4-benzylamino-tetrahydro-pyran-3-ol analogues, and novel, 3,6-disubstituted pyran derivatives
US7291615B2 (en) 2003-05-01 2007-11-06 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7230133B2 (en) 2003-05-01 2007-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Malonamides and malonamide derivatives as modulators of chemokine receptor activity
SE0301369D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7378409B2 (en) 2003-08-21 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
JPWO2005035493A1 (ja) * 2003-10-08 2006-12-21 帝人ファーマ株式会社 アミノピロリジン誘導体の製造方法および中間体化合物
US7291744B2 (en) 2003-11-13 2007-11-06 Bristol-Myers Squibb Company N-ureidoalkyl-amino compounds as modulators of chemokine receptor activity
US7576089B2 (en) 2003-12-18 2009-08-18 Incyte Corporation 3-cycloalkylaminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors
US7230022B2 (en) 2004-02-19 2007-06-12 Bristol-Myers Squibb Company Substituted fused bicyclic amines as modulators of chemokine receptor activity
US7381738B2 (en) 2004-02-19 2008-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7479496B2 (en) 2004-02-19 2009-01-20 Bristol-Myers Squibb Company Substituted spiro azabicyclics as modulators of chemokine receptor activity
US7288563B2 (en) 2004-02-19 2007-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7435831B2 (en) 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
JP4845873B2 (ja) 2004-03-03 2011-12-28 ケモセントリックス インコーポレーティッド 二環式および架橋した窒素複素環
JP2007532672A (ja) 2004-04-16 2007-11-15 ウェイン ステート ユニバーシティ 三置換２−ベンズヒドリル−５−ベンジルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−４−オール、及び６−ベンズヒドリル−４−ベンジルアミノ−テトラヒドロ−ピラン−３−オール類縁体、及び新規３，６−二置換ピラン誘導体
TW200610761A (en) * 2004-04-23 2006-04-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US8481035B2 (en) 2004-04-27 2013-07-09 Northwestern University Methods for treating chronic pelvic pain syndrome with antibodies that binds MCP-1 or MIP-1A
JP2007537264A (ja) 2004-05-11 2007-12-20 インサイト コーポレイション ケモカインレセプタのモジュレータとしての３−（４−ヘテロアリールシクロヘキシルアミノ）シクロペンタンカルボキサミド
TW200602314A (en) 2004-05-28 2006-01-16 Tanabe Seiyaku Co A novel pyrrolidine compound and a process for preparing the same
EP1600447A1 (en) * 2004-05-28 2005-11-30 Neuropharma S.A.U. Butyrylcholinesterase selective inhibitors
JP4760139B2 (ja) * 2004-05-28 2011-08-31 田辺三菱製薬株式会社 ピロリジン誘導体およびその製法
BRPI0511954A (pt) * 2004-06-14 2008-01-22 Teijin Pharma Ltd métodos de produção de um derivado de acetamidopirrolidina ou um sal do mesmo, de um derivado de ácido benzamidoacético ou sal do mesmo, e de um derivado de ácido 2-nitrobenzóico ou um sal do mesmo, e, composto ou um sal do mesmo
SE0401656D0 (sv) * 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0401657D0 (sv) * 2004-06-24 2004-06-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PA8653301A1 (es) * 2004-11-22 2006-11-09 Incyte Corp Incyte Corp Sales de la n-[2-({(3r)-1-[trans-4-hidroxi-4-(6-metoxipiridin-3-il) ciclohexil)pirrolidin
TW200633998A (en) * 2004-12-08 2006-10-01 Nissan Chemical Ind Ltd Substituted heterocyclic compounds and thrombopoietin receptor activators
TW200738634A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
EP3205337A1 (en) 2005-08-18 2017-08-16 Teijin Pharma Limited Formulation having accurate dose-dividing function
WO2007021033A1 (ja) 2005-08-18 2007-02-22 Teijin Pharma Limited 複数の薬物保持部位がある錠剤
FR2892722B1 (fr) * 2005-11-02 2008-08-15 Clinigenetics Sa Composes de type methanone et leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires
TW200800895A (en) * 2005-11-02 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
PE20070698A1 (es) 2005-11-14 2007-08-17 Teijin Pharma Ltd Comprimido de disgregacion rapida intraoral que contiene hidrocloruro de ambroxol
JP4943826B2 (ja) * 2005-11-25 2012-05-30 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
CN101437795A (zh) * 2006-03-07 2009-05-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 哌啶衍生物，制备它们的方法，它们作为治疗剂的用途和含有它们的药物组合物
WO2007102768A1 (en) * 2006-03-07 2007-09-13 Astrazeneca Ab Piperidine derivatives, their process for preparation, their use as therapeutic agents and pharmaceutical compositions containing them .
AU2007254232A1 (en) * 2006-05-19 2007-11-29 Wyeth N-benzoyl-and N-benzylpyrrolidin-3-ylamines as histamine-3 antagonists
HUP0600809A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New phenylsulfamoyl-benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2696321A1 (en) 2007-08-15 2009-02-19 Cytokinetics, Incorporated Certain chemical entities, compositions, and methods
KR101151415B1 (ko) 2009-07-10 2012-06-01 양지화학 주식회사 Ｃｃｒ２ 길항제로서의 피페라지닐에틸 3-아미노피롤리딘 유도체
WO2011010579A1 (ja) * 2009-07-21 2011-01-27 住友化学株式会社 光学活性ニペコタミドの製造方法
EP2832373B1 (en) * 2013-08-02 2017-04-12 Experimentelle Pharmakologie & Onkologie Berlin Buch Liposome for blocking site-specifically chemokine-related inflammatory processes in vascular diseases and metastasis
JP6917989B2 (ja) * 2015-11-06 2021-08-11 ニューロクライン バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド 神経学的疾患を処置するためのムスカリン受容体４（ｍ４）アンタゴニストとしての、ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−４−（ピラジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボキサミド誘導体および関連化合物

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU598750B2 (en) * 1985-09-27 1990-07-05 Mitsubishi Chemical Corporation Phenylalanine derivative and proteinase inhibitor
DE59010189D1 (de) * 1989-09-12 1996-04-18 Hoechst Ag Aminosäurederivate mit reninhemmenden Eigenschaften, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
WO1997024325A1 (en) 1995-12-28 1997-07-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. DIPHENYLMETHANE DERIVATIVES AS MIP-1α/RANTES RECEPTOR ANTAGONISTS
JPH09249566A (ja) * 1996-03-19 1997-09-22 Takeda Chem Ind Ltd ピペリジン化合物含有ケモカイン受容体拮抗剤
JPH09249570A (ja) 1996-03-19 1997-09-22 Takeda Chem Ind Ltd ベンゾジアゼピン化合物含有ケモカイン受容体拮抗剤
JPH09255572A (ja) 1996-03-26 1997-09-30 Takeda Chem Ind Ltd ケモカイン受容体拮抗剤
WO1997044329A1 (en) 1996-05-20 1997-11-27 Teijin Limited Diarylalkyl cyclic diamine derivatives as chemokine receptor antagonists
AU729415B2 (en) 1996-07-12 2001-02-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
US6140338A (en) 1996-07-29 2000-10-31 Banyu Pharmaceutical, Co., Ltd. Chemokine receptor antagonists
WO1998006703A1 (en) 1996-08-14 1998-02-19 Warner-Lambert Company 2-phenyl benzimidazole derivatives as mcp-1 antagonists
WO1998025617A1 (en) 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Substituted aryl piperazines as modulators of chemokine receptor activity
WO1998025604A1 (en) 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
WO1998025605A1 (en) 1996-12-13 1998-06-18 Merck & Co., Inc. Spiro-substituted azacycles as modulators of chemokine receptor activity
AU5812498A (en) 1996-12-20 1998-07-17 Merck & Co., Inc. Substituted aminoquinolines as modulators of chemokine receptor activity
AR011057A1 (es) 1997-01-08 2000-08-02 Smithkline Beecham Corp Uso de bis-acridinas sustituidas y compuestos afines para la preparacion de medicamentos y dichos compuestos
WO1998031364A1 (en) 1997-01-21 1998-07-23 Merck & Co., Inc. 3,3-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
WO1998038167A1 (en) 1997-02-26 1998-09-03 Pfizer Inc. Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives, their preparation and their use as selective inhibitors of mip-1-alpha binding to its ccr1 receptor
BR9808502A (pt) * 1997-05-08 2000-05-23 Smithkline Beecham Corp Inibidores de protease

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7517875B2 (en) 2002-04-16 2009-04-14 Teijin Limited Piperidine derivatives having CCR3 antagonism

Also Published As

Publication number Publication date
PL192083B1 (pl) 2006-08-31
IL135488A (en) 2006-08-20
EE200000294A (et) 2001-08-15
WO1999025686A1 (en) 1999-05-27
BG64848B1 (bg) 2006-06-30
JP2001523661A (ja) 2001-11-27
NZ503782A (en) 2002-03-28
KR100622613B1 (ko) 2006-09-11
HUP0004200A2 (en) 2001-03-28
BR9814645A (pt) 2001-07-31
IS5433A (is) 2000-04-07
TR200001399T2 (tr) 2000-11-21
EP1535909A2 (en) 2005-06-01
EP1535909A3 (en) 2005-07-13
SK5532000A3 (en) 2001-02-12
WO1999025686B1 (en) 1999-07-08
HK1062827A1 (en) 2004-11-26
CN1279668A (zh) 2001-01-10
CA2309328A1 (en) 1999-05-27
HUP0004200A3 (en) 2001-04-28
NO20002486D0 (no) 2000-05-12
HRP20000214A2 (en) 2001-12-31
KR20010032253A (ko) 2001-04-16
CN100418951C (zh) 2008-09-17
EP1030840A1 (en) 2000-08-30
CN1660815A (zh) 2005-08-31
AU744685B2 (en) 2002-02-28
PL342207A1 (en) 2001-05-21
IL135488A0 (en) 2001-05-20
CN1496981A (zh) 2004-05-19
UA67757C2 (uk) 2004-07-15
AU1374199A (en) 1999-06-07
JP3786578B2 (ja) 2006-06-14
ID24475A (id) 2000-07-20
CA2309328C (en) 2008-10-14
KR20010032213A (ko) 2001-04-16
US6451842B1 (en) 2002-09-17
NO317920B1 (no) 2005-01-03
EP1553085A1 (en) 2005-07-13
BG104441A (en) 2001-01-31
NO20002486L (no) 2000-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK285729B6 (sk) Zlúčenina derivátov cyklických amínov a jej použitie
US6362177B1 (en) Cyclic amine derivatives and their use as drugs
AU779954B2 (en) Remedies or preventives for diseases in association with chemokines
US11708327B2 (en) Phenylpyrrolidinone formyl peptide 2 receptor agonists
CA2517888C (en) Nitrogen-containing heterocyclic derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
US6686353B1 (en) Diarylalkyl cyclic diamine derivatives as chemokine receptor antagonists
WO2000069815A1 (en) Ureido-substituted cyclic amine derivatives and their use as drug
US8729271B2 (en) Glycine transporter inhibiting substances
WO1997044329A9 (en) Diarylalkyl cyclic diamine derivatives as chemokine receptor antagonists
AU2005268030A1 (en) Aromatic compounds
CN105008353B (zh) 2‑酰基氨基噻唑衍生物或其盐
BRPI0617364A2 (pt) compostos heterocÍclicos como inibidores de pstat3/il-6
KR20180091876A (ko) 피페리디논 포르밀 펩티드 2 수용체 및 포르밀 펩티드 1 수용체 효능제
AU2002328576B2 (en) Cyclic amine compound
JP7494224B2 (ja) ビアリールジアルキルホスフィンオキシドｆｐｒ２アゴニスト
MXPA00004851A (en) Cyclic amine derivatives and their use as drugs
CZ20001434A3 (cs) Sloučenina derivátů cyklických aminů a způsob jejich přípravy

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20091117