KR20010032253A - 시클릭 아민 유도체 및 그 약제로서의 용도 - Google Patents

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KR20010032253A
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amino
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compound
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KR1020007005456A
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시오타다츠키
가타오카겐이치로
이마이미노루
츠츠미다카하루
스도마사키
소가와료
모리타다쿠야
하다다카히코
무로가유미코
다케노우치오사미
후루야모노루
엔도노리아키
타비크리스틴엠.
모리윌너
테그스티븐엘.
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이타가키 히로시
테이진 가부시키가이샤
마이어스 피터 엘.
듀퐁 파마슈티컬즈 리서치 래버러토리즈
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Abstract

하기 식 (I)으로 표시되는 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 C1-C6알킬 부가 염, 및 그들의 의학적 용도:
이들 화합물은 표적세포상에 MIP-1α 및/또는 MCP-1 와 같은 케모카인이 작용하는 것을 저해하므로, 혈액 단구 및 림프구가 조직내로 침윤하는 아테롬성 경화증, 류마티스양 관절염 등과 같은 질병의 치료제 및/또는 예방제로서 유용할 수 있다.

Description

시클릭 아민 유도체 및 그 약제로서의 용도{Cyclic amine derivatives and their use as drugs}
케모카인은 6-15 kD 의 분자량을 가지고, 염증성 부위에서 대식세포, 단구, 호산구, 호중구, 섬유아세포, 혈관 내피 세포, 평활근 세포 및 유선 세포과 같은 다양한 세포 유형에 의해 생산되는 일군의 염증성/면역조절 폴리펩티드 인자이다. 케모카인은 4개의 보존 시스테인 잔기의 공통 위치 및 그들을 코딩하는 유전자의 염색체 위치의 차이에 의해 두 개의 주요 서브패밀리, CXC 케모카인 (또는 α-케모카인) 및 CC 케모카인 (또는 β-케모카인)으로 분류될 수 있다. CXC 케모카인의 첫 번째 두 개의 시스테인은 하나의 아미노산에 의해 분리되어 있고, CC 케모카인의 그들은 인접되어 있다. 예컨대, IL-8 (인터루킨-8의 약어)은 CXC 케모카인인 반면, CC 케모카인은 MIP-1α/β(대식세포 염증성 단백질-1α/β의 약어), MCP-1 (단구 화학주성 단백질-1의 약어) 및 RANTES (활성시 조절되는 발현 및 분비된 정상 T-세포의 약어)를 포함한다. 또한, 둘중의 어떤 서브패밀리에도 속하지 않는 케모카인도 존재한다. 그들은 단지 두 개의 시스테인만을 가지는 림포택틴(lymphotactin)인 C 케모카인과, 첫 번째 두 개의 시스테인이 3개의 아미노산에 의해 분리되어 있는 뮤신 구조의 케모카인-유사 도메인을 가지는 프랙탈카인(fractalkine)인 CX3C 케모카인이다. 이들 케모카인은 화학주성, 세포 이주를 촉진시키고, 인테그린(integrin)과 같은 세포 부착 분자의 발현 및 그로 인한 세포 부착(adhesion)을 증가시키며, 염증성 조직과 같은 병원성 부위내로의 백혈구의 부착 및 침윤에 밀접하게 관련된 단백질 인자일 것이라고 생각된다 (예컨대, Vaddi, K., et al., The Chemokine Facts Book, Academic Press, 1997; Chemoattractant Ligand and Their Receptors, Horuk, R., Ed., CRC Press, 1996; Ward, G.W., et al., Biochem. J., 1998, 333, 457; Luster, A.D., New Engl. J. Med., 1998, 338, 436; Baggiolini, M., Nature, 1998, 392, 565; Rollins, B.j., Blood, 1997, 90, 909; Alam, R., J. Allergy Clin. Immunol., 1997, 99, 273; Hancock, W.W., Am. J. Pathol., 1996, 148, 681; Taub, D.D, Cytokine ＆ Growth Factor Rev., 1996, 7, 335; Strieter, R.M., et al., J. Immunol., 1996, 156, 3583; Furie, M.B., et al., Am. J. Pathol., 1995, 146, 1287; Schall, T.J., et al., Current Opinion in Immunology, 1994, 6, 865; Edginton, S.M., Biotechnology, 1993, 11, 676 참조).
예컨대, MIP-1α는 새포내 칼슘 이온 농도 레벨의 일시적 증가를 유발시키고, T 림프구, B 림프구(예컨대, Taub, D.D., et al., Science, 1993, 260, 355; Schall, T.j., et al., J. Exp. Med., 1993, 177, 1821 참조) 및 호산구(예컨대, Rot, A., et al., J. Exp. Med., 1992, 176, 1489 참조)의 이주, 천연 킬러 세포의 화학주성(예컨대, Maghazachi, A.A., et al., J. Immunol., 1994, 153, 4969 참조), 인테그린의 발현(예컨대, Vaddi, K., et al., J. Immunol., 1994, 153, 4721), 및 파골세포 분화(예컨대, Kukita, T., et al., Lab. Invest., 1997, 76, 399 참조)를 유도한다. 또한, MIP-1α는 B 세포에서의 IgE 및 IgG4 생산을 증진시키고(예컨대, Kimata, H., et al., J. Exp. Med., 1996, 183, 2397 참조), 조혈 간(stem) 세포 증식을 저해한다(예컨대, Mayani, H., et al., Exp. Hematol., 1995, 23, 422; Keller, J.R., et al., Blood, 1994, 84, 2175; Eaves, C.J., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1993, 90, 12015; Bodine, D.M., et al., Blood, 1991, 78, 914; Broxmeyer, H.E., et al., Blood, 1990, 76, 1110 참조).
생체내에서 MIP-1α의 활성 및 질병의 병인론에서의 그 역할에 관하여, 그것은 토끼의 발열인자라는 것(예컨대, Davatelis, G., et al., Science, 1989, 243, 1066 참조); 마우스 발바닥에 MIP-1α를 주사하면 호중구 및 단핵세포에 의한 침윤과 같은 염증성 반응이 초래된다는 것(예컨대, Alam, R., et al., J. Immunol., 1994, 152, 1298 참조); MIP-1α 중화 항체는 육아종(예컨대, Lukacs, N.W., et al., J. Exp. Med., 1993, 177, 1551 참조), 천식(예컨대, Lukacs, N.W., et al., Eur. J. Immunol., 1995, 25, 245; Lukacs, N.W., et al., J. Immunol., 1997, 158, 4398 참조), 다발성 경화증(예컨대, Karpus, W.J., et al., J. Immunol., 1995, 155, 5003; Karpus, W.J., et al., J. Leukoc. Biol., 1997, 62, 681 참조), 특발성 폐 섬유증(예컨대, Smith, R.E., et al., J. Immunol., 1994, 153, 4704; Smith, R.E., Biol. Signals, 1996, 5, 223 참조), 급성 폐손상(예컨대, Shanley, T.P., et al., J. Immunol., 1995, 154, 4793; standiford, T.J., et al., J. Immunol., 1995, 155, 1515) 및 류마티스양 관절염(예컨대, Kasama, T., et al., T. Clin. Invest., 1995, 95, 2868 참조)의 동물 모델에서 저해효과 또는 치료효과를 가진다는 것; 콕사키(coxsackie) 바이러스 유도된 심근염 및 헤르페스(herpes) 기질 각막염이 마우스에서 파괴된 MIP-1α 유전자에 의해 저해된다는 것(예컨대, Cook, D.N. et al., Science, 1995, 269, 1583; Tumpey, T.M., et al., J. Virology, 1998, 72, 3705); 과 MIP-1α의 상당한 발현이 만성 염증성 폐 질환(예컨대, Standiford, T.J., et al., J. Immunol., 1993, 151, 2852 참조), 과민성 폐렴 (예컨대, Denis, M., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1995, 151, 164 참조), 류마티스양 관절염(예컨대, Koch, A.E., et al., J. Clin. Invest., 1994, 93, 921 참조), 감염성 수막염(예컨대, Lahrtz, F., et al., J. Neuroimmunol., 1998, 85, 33 참조) 및 만성 근육염(예컨대, Adams, E.M., et al., Proc. Assoc. Am. Physicians, 1997, 109, 275 참조)를 갖는 환자에게서 관찰된다는 것이 보고되고 있다. 이들 연구는 MIP-lα 가 다양한 서브타입의 백혈구의 국소 유인(attraction), 및 결과의 염증성 응답의 개시, 진행 및 유지에 깊게 관여하고 있다는 것을 가리킨다.
MCP-1 (또한, MCAF(대식세포 화학주성 및 활성 인자) 또는 JE로도 알려짐) 은 단구/대식세포, 평활근 세포, 섬유아세포 및 혈관 내피 세포에 의해 생성되는 CC 케모카인이고, 단구 (예컨대, Valente, A.J., et al., Blochemistry, 1986, 27, 4162; Matsushima, K., et al., J. Exp. Med., 1989, 169, 1485; Yoshimura, T., et al., J. Immunol., 1989, 142, 1956; Rollins, B.J., et al., Proc. Natl. Acad. Scl. USA, 1988, 85, 3738; Rollins, B.J., et al., Blood, 1991, 78, 1112; Jiang, Y., et al., J. Immunol., 1992, 148, 2423; Vaddi, K., et al., J. Immunol., 1994, 153, 4721 참조), 기억 T 림프구 (예컨대, Carr, M.W., et al., Proc. Natl. Acad. Scl. USA, 1994, 91, 3652 참조), T 림프구 (예컨대, Loetscher, P., et al., FASEB J., 1994, 8, 1055 참조) 및 천연 킬러 세포 (예컨대, Loetscher, P., et al., J. Immunol., 1996, 156, 322; Allavena, P., et al., Eur. J. Immunol., 1994, 24, 3233 참조) 의 세포 이주 및 세포 부착을 유발할 뿐만 아니라, 호염기구에 의한 히스타민 방출을 매개한다 (예컨대, Alam, R., et al., J. Clin. Invest., 1992, 89, 723; Bischoff, S.C., et al., J. Exp. Med., 1992, 175, 1271; Kuna, P., et al., J. Exp. Med., 1992, 175, 489 참조).
더욱이, MCP-1의 고발현이 단구/대식세포 및/또는 T 세포의 축적이 질병의 개시 또는 진행에 중요한 역할을 하리라고 생각되는 질병들, 예컨대 아테롬성 경화증 (예컨대, Hayes, I.M., et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 1998, 18, 397; Takeya, M., et al., Hum. Pathol., 1993, 24, 534; Yla-Herttuala, S., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 5252; Nelken, N.A., J. Clin. Invest., 1991, 88, 1121 참조), 류마티스양 관절염 (예컨대, Koch, A.E., et al., J. Clin. Invest., 1992, 90, 772; Akahoshi, T., et al., Arthritis Rheum., 1993, 36, 762; Robinson, E., et al., Clin. Exp. Immunol., 101, 398 참조), 신장염 (예컨대, Noris, M., et al., Lab. Invest., 1995, 73, 804; Wada, T., at al., Kidney Int., 1996, 49, 761; Gesualdo, L., et al., Kidney Int., 1997, 51, 155 참조), 신증 (예컨대, Saitoh, A., et al., J. Clin. Lab. Anal., 1996, 12, 1; Yokoyama, H., et al., J. Leukoc. Biol., 1998, 63, 493 참조), 폐 섬유증, 폐 유육종증 (예컨대, Sugiyama, Y., et al., Internal. Medicine, 1997, 36, 856 참조), 천식 (예컨대, Karina, M., et al., J. Invest. Allergol. Clin. Immunol., 1997, 7, 254; Stephene, T.H., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 1377; Sousa, A.R., et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1994, 10, 142 참조), 다발성 경화증 (예컨대, McManus, C., et al., J. Neuroimmunol., 1998, 86, 20 참조), 건선 (예컨대, Gillitzer, R., et al., J. Invest. Dermatol., 1993, 101, 127), 염증성 장질병 (예컨대, Grimn, M.C., et al., J. Leukoc. Biol., 1996, 59, 804; Reinecker, H.C., et al., Gastroenterology, 1995, 106, 40 참조), 심근염 (예컨대, Seino, Y., et al., Cytokine, 1995, 7, 301 참조), 자궁내막증 (예컨대, Jolicoeur, C., et al., Am. J. Pathol., 1998, 152, 125 참조), 복강내 부착 (예컨대, Zeyneloglu, H.B., et al., Human Reproduction, 1998, 13, 1194 참조), 울혈성 심부전 (예컨대, Aurust, P., et al., Circulation, 1998, 97, 1136 참조), 만성 간질환 (예컨대, Marra, F., et al., Am. J. Pathol., 1998, 152, 423 참조), 바이러스성 수막염 (예컨대, Lahrtz, F., et al., Eur. J. Immunol., 1997, 27, 2484 참조), 가와사끼 병 (예컨대, Wong, M., et al., J. Rheumatol. 1997, 24, 1179 참조) 및 패혈증 (예컨대, Salkowski, C.A., et al., Infect. immun., 1998, 66, 3569) 에서 보고되었다. 또한, 항-MCP-1 항체 류마티스양 관절염 (예컨대, Schimmer, R.C., at al., J. Immunol., 1998, 160, 1466; Schrier, D. J., J. Leukoc. Biol., 1998, 63, 359; Ogata, H., et al., J. Pathol., 1997, 182, 106 참조), 다발성 경화증 (예컨대, Karpus, W.J., et al., J. Leukoc. Biol., 1997, 62, 681 참조), 신장염 (예컨대, Lloyd, C.M., et al., J. Exp. Med., 1997, 185, 1371; Wada, T., et al., FASEB J., 1996, 10, 1418 참조), 천식 (예컨대, Gonzalo, J.A., et al., J. Exp. Med. 1998, 188, 157; Lukacs, N.W., J. Immunol. 1997, 158, 4398 참조), 아테롬성 경화증 (예컨대, Guzman, L.A., et al., Circulation, 1993, 88 (suppl.) I-371 참조), 지연형 과민증 (예컨대, Rand, M.L., et al., Am. J. Pathol., 1996, 148, 855 참조), 폐 고혈압 (예컨대, Kimura, H., et al., Lab. Invest., 1998, 78, 571 참조) 및 복강내 부착 (예컨대, Zeyneloglu, H.B., et al., Am. J. Obstet. Gynecol., 1998, 179, 438 참조) 의 동물 모델에서 저해 효과 또는 치료 효과를 보이는 것으로 보고되었다. 또한, MCP-1의 길항제, MCP-l(9-76)은 마우스 모델에서 관절염을 저해한다고 보고되었을 뿐아니라 (Gong, J.H., J. Exp. Med., 1997, 186, 131 참조), MCP-1-결핍 마우스의 연구는 MCP-1가 생체내에서 단구 보충에 필수적이라는 것을 보여주었다 (Lu, B., et al., J. Exp. Med., 1998, 187, 601; Gu, L., et al., Moll. Cell, 1998, 2, 275 참조).
이들 데이터는 MIP-lα 및 MCP-1 과 같은 케모카인이 단구 및 림프구를 질병 부위로 유인하고, 그들의 활성화를 매개하고, 따라서 아테롬성 경화증, 류마티스양 관절염, 건선, 천식, 궤양성 대장염, 신장염 (신증), 다발성 경화증, 폐 섬유증, 심근염, 간염, 췌장염, 유육종증, 크론 병, 자궁내막증, 울혈성 심부전, 바이러스성 수막염, 뇌 경색, 신경병증, 가와사끼 병 및 패혈증와 같은 단구 및 림프구에 깊게 관여된 질병의 개시, 진행 및 유지에 밀접하게 관여된다고 생각된다는 것을 가리킨다 (예컨대, Rovin, B.H., et al., Am. J. Kidney. Dis., 1998, 31, 1065; Lloyd, C., et al., Curr. opin. Nephrol. Hypertens., 1998, 7, 281; Conti, P., et al., Allergy and Asthma Proc., 1998, 19, 121; Ransohoff, R.M., et al., Trends Neurosci., 1998, 21, 154; MacDermott, R.P., et al., Inflammatory Bowel Diseases, 1998, 4, 54 참조). 따라서, 표적 세포에 대한 케모카인의 작용을 저해하는 약제는 상기 질병들의 치료 및/또는 예방 약제로서 효과적일 수 있다.
특정 케모카인의 리셉터를 코딩하는 유전자가 클로닝되었으며, 현재는 이들 리셉터가 다양한 백혈구 집단에 존재하는 G 단백질-연결된 일곱개-경막 리셉터(G protein-coupled seven-transmembrane receptor)이라는 것이 알려졌다. 지금까지, 적어도 5개의 CXC 케모카인 리셉터 (CXCR1-CXCR5) 및 8개의 CC 케모카인 리셉터 (CCR1-CCR8) 가 확인되었다. 예컨대, IL-8 은 CXCR1 및 CXCR2의 리간드이고, MIP-1α은 CCR1 및 CCR5의 리간드이고, MCP-1 은 CCR2A 및 CCR2B의 리간드이다 (예컨대, Holmes, W.E., et al., Science 1991, 253, 1278-1280; Murphy P.M., et al., Science, 253, 1280-1283; Neote, K. et al., Cell, 1993, 72, 415-425; Charo, I. F., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 2752-2756; Yamagami, S., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994, 202, 1156-1162; Combadier, C., et al., The Journal of Biological Chemistry, 1995, 270, 16491-16494, Power, C.A., et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 19495-19500; Samson, M., et al., Biochemistry, 1996, 35, 3362-3367; Murphy, P.M., Annual Review of immunology, 1994, 12, 592-633 참조). 폐 염증 및 육아종 형성이 CCR1-결핍 마우스에서 억제된다는 것 (Gao, J.L., et al., J. Exp. Med., 1997, 185, 1959; Gerard, C., et al., J. Clin. Invest., 1997, 100, 2022 참조) 과 대식세포의 보충 및 아테롬성 경화증 병변의 형성이 CCR2-결핍 마우스에서 감소된다는 것 (Boring, L., et al., Nature, 1998, 394, 894; Kuziel, W.A., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 94, 12053; Kurihara, T., et al., J. Exp. Med., 1997, 186, 1757; Boring, L., et al., J. Clin. Invest., 1997, 100, 2552 참조) 이 보고되었다. 따라서, 이들 리셉터에 MIP-lα 및/또는 MCP-1 와 같은 케모카인의 결합을 저해하는 화합물, 즉 케모카인 리셉터 길항제, 는 표적 세포에 대한 MIP-1α및/또는 MCP-1 와 같은 케모카인의 작용을 저해하는 약제로서 유용할 것이나, 그러한 효과를 가지는 것으로 알려진 약제는 전혀 없다.
본 발명에 의해 제공되는 시클릭 아민 유도체는 매우 신규하다. 최근에, 디페닐메탄 유도체 (WO9724325; Hesselgesser, J., et al., J. Biol. Chem., 1998, 273, 15687), 피페리딘 유도체 (JP9-249566), 이미다조벤조디아제핀 유도체 (JP9-249570), 벤즈아조신 유도체 (JP9-255572), 시클릭 아미노산을 갖는 트리시클릭 화합물 (WO9804554), 페노티아진 유도체 (Bright, C., et al., Bloorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 771), 피에프라진 유도체 (WO9744329), 벤즈이미다졸 유도체 (WO9806703), 디스타마이신 유사체 (Howard, O.M.Z., et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 2184), 비스-아크리딘 유도체 (WO9830218), 스피로-치환된 아자사이클 (WO9825604; WO9825605), 치환된 아릴 피페라진 (WO9825617), 아미노퀴놀린 유도체 (WO9827815), 3-아릴피페리딘 유도체 (WO9831364), 헥사노익 아미드 유도체 (WO9838167) 및 다른 소 분자들 (WO9744329; W09802151; W09804554)가 CXCR1, CXCR4, CCR1, CCR2, CCR3 및 CCR5과 같은 케모카인 리셉터의 길항제 활성을 가진다는 것이 보고되었다. 그러나, 이들 화합물은 본 발명의 화합물과는 다르다.
본 발명은 신규의 시클릭 아민 유도체에 관한 것이다.
본 발명 또한 단구 및 림프구와 같은 혈액 백혈구의 조직 침윤이 질병의 개시, 진행 또는 유지에 주요 역할을 하는 아테롬성 경화증, 류마티스양 관절염, 건선, 천식, 궤양성 대장염, 신장염(신증), 다발성 경화증, 폐 섬유증, 심근염, 간염, 췌장염, 유육종증, 크론병, 자궁내막증, 울혈성 심부전, 바이러스성 수막염, 뇌 경색, 신경병증, 가와사끼병 및 패혈증과 같은 질병의 치료제 및/또는 예방제로서 효과적인 케모카인(chemokine) 리셉터 길항제(길항제)에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 표적세포상의 리셉터에 MIP-α 및/또는 MCP-1와 같은 케모카인의 결합을 저해하는 소분자 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 MIP-α 및/또는 MCP-1와 같은 케모카인의 표적세포상의 리셉터에의 결합 및/또는 표적세포상에 대한 그 효과를 저해하는 방법을 확립하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 MIP-α 및/또는 MCP-1와 같은 케모카인의 표적세포상의 리셉터에의 결합이 한가지 원인이 되는 질병의 치료방법을 제안하는 것이다.
본 발명자들은 집중적으로 연구한 결과, 아릴알킬기를 갖는 시클릭 아민 유도체, 그의 약학적으로 허용가능한 C1-C6알킬 부가 염 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염이 MIP-α 및/또는 MCP-1 등과 같은 케모카인의 표적세포상의 리셉터에의 결합을 저해하는 우수한 활성을 가진다는 사실을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 하기 식(I)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 C1-C6알킬 부가 염이다(발명1):
식중에서, R1은 페닐기, C3-C8시클로알킬기, 또는 산소원자, 황원자, 질소원자 또는 그 조합으로 구성된 군에서 선택된 1-3 이종원자를 갖는 방향족 헤테로시클릭기이고, 여기서 페닐 또는 방향족 헤테로시클릭기는 벤젠고리 또는 산소원자, 황원자, 질소원자 또는 그 조합으로 구성된 군에서 선택된 1-3 이종원자를 갖는 방향족 헤테로시클릭기와 축합(condensed)되어 축합고리를 형성할 수 있고, 페닐기, C3-C8시클로알킬기, 방향족 헤테로시클릭기, 또는 축합고리는 할로겐원자, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 카르복시기, 카르바모일기, C1-C6알킬기, C3-C8시클로알킬기, C2-C6알케닐기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬티오기, C3-C5알킬렌기, C2-C4알킬렌옥시기, C1-C3알킬렌디옥시기, 페닐기, 페녹시기, 페닐티오기, 벤질기, 벤질옥시기, 벤조일아미노기, C2-C7알카노일기, C2-C7알콕시카르보닐기, C2-C7알카노일옥시기, C2-C7알카노일아미노기, C2-C7N-알킬카르바모일기, C4-C9N-시클로알킬카르바모일기, C1-C6알킬술포닐기, C3-C8(알콕시카르보닐)메틸기, N-페닐카르바모일기, 피페리디노카르보닐기, 모르폴리노카르보닐기, 1-피롤리디닐카르보닐기, 식: -NH(C=O)O- 으로 표시되는 2가기, 식: -NH(C=S)O- 으로 표시되는 2가기, 아미노기, 모노(C1-C6알킬)아미노기, 또는 디(C1-C6알킬)아미노기중의 하나 이상으로 치환될 수 있고, 여기서 페닐기, C3-C8시클로알킬기, 방향족 헤테로시클릭기, 또는 축합고리의 치환기는 할로겐원자, 히드록시기, 아미노기, 트리플루오로메틸기, C1-C6알킬기, 또는 C1-C6알콕시기중 하나 이상으로 임의로 치환되며;
R2는 수소원자, C1-C6알킬기, C2-C7알콕시카르보닐기, 히드록시기, 또는 페닐기이고, 여기서 C1-C6알킬 또는 페닐기는 할로겐원자, 히드록시기, C1-C6알킬기, 또는 C1-C6알콕시기중 하나 이상으로 치환될 수 있고, j = 0 일 때, R2는 히드록시기가 아니며;
j 는 0 - 2 의 정수를 나타내며;
k 는 0 - 2 의 정수를 나타내며;
m 은 2 - 4 의 정수를 나타내며;
n 은 0 또는 1을 나타내며;
R3은 수소원자 또는 한 개 또는 두 개의 페닐기로 임의로 치환된 C1-C6알킬기이고, 각각의 페닐기는 수소원자, 히드록시기, C1-C6알킬기, 또는 C1-C6알콕시기중 하나 이상으로 치환될 수 있으며;
R4및 R5는 같거나 다를 수 있고, 수소원자, 히드록시기, 페닐기, 또는 C1-C6알킬기이고, 여기서 C1-C6알킬기는 할로겐원자, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 카르복시기, 카르바모일기, 메르캅토기, 쿠아니디노기, C3-C8시클로알킬기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬티오기, 하나 이상의 수소원자, 히드록시기, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기 또는 벤질옥시기로 임의로 치환된 페닐기, 페녹시기, 벤질옥시기, 벤질옥시카르보닐기, C2-C7알카노일기, C2-C7알콕시카르보닐기, C2-C7알카노일옥시기, C2-C7알카노일아미노기, C2-C7N-알킬카르바모일기, C1-C6알킬술포닐기, 아미노기, 모노(C1-C6알킬)아미노기, 디(C1-C6알킬)아미노기, 또는 산소원자, 황원자, 질소원자 또는 그 조합으로 구성된 군에서 선택된 1-3 이종원자를 갖는 방향족 헤테로시클릭기중 하나 이상으로 임의로 치환되고 벤젠고리로 임의로 축합되거나, 또는 R4및 R5는 함께 3 - 6 원 시클릭 탄화수소를 형성하며;
p 는 0 또는 1을 나타내며;
q 는 0 또는 1을 나타내며;
G 는 -CO-, -SO2-, -CO-O-, -NR7-CO-, -CO-NR7-, -NH-CO-NH-, -NH-CS-NH-, -NR7-SO2-, -SO2-NR7-, -NH-CO-O-, 또는 -O-CO-NH- 로 표시되는 기이고, 여기서 R7은 수소원자 또는 C1-C6알킬기이거나, 또는 R7은 R5와 함께 C3-C5알킬렌기를 나타내며;
R6은 페닐기, C3-C8시클로알킬기, C3-C8시클로알케닐기, 벤질기, 또는 산소원자, 황원자, 질소원자 또는 그 조합으로 구성된 군에서 선택된 1-3 이종원자를 갖는 방향족 헤테로시클릭기이고, 여기서 페닐, 벤질, 또는 방향족 헤테로시클릭기는 벤젠고리 또는 산소원자, 황원자, 질소원자 또는 그 조합으로 구성된 군에서 선택된 1-3 이종원자를 갖는 방향족 헤테로시클릭기와 축합(condensed)되어 축합고리를 형성할 수 있고, 페닐기, C3-C8시클로알킬기, C3-C8시클로알케닐기, 벤질기, 방향족 헤테로시클릭기, 또는 축합고리는 할로겐원자, 히드록시기, 메르캅토기, 시아노기, 니트로기, 티오시아나토기, 카르복시기, 카르바모일기, 트리플루오로메틸기, C1-C6알킬기, C3-C6시클로알킬기, C2-C6알케닐기, C1-C6알콕시기, C3-C8시클로알킬옥시기, C1-C6알킬티오기, C1-C3알킬렌디옥시기, 페닐기, 페녹시기, 페닐아미노기, 벤질기, 벤조일기, 페닐술피닐기, 페닐술포닐기, 3-페닐우레이도기, C2-C7알카노일기, C2-C7알콕시카르보닐기, C2-C7알카노일옥시기, C2-C7알카노일아미노기, C2-C7N-알킬카르바모일기, C1-C6알킬술포닐기, 페닐카르바모일기, N,N-디(C1-C6알킬)술파모일기, 아미노기, 모노(C1-C6알킬)아미노기, 디(C1-C6알킬)아미노기, 벤질아미노기, C2-C7(알콕시카르보닐)아미노기, C1-C6(알킬술포닐)아미노기, 또는 비스(C1-C6알킬술포닐)아미노기중의 하나 이상으로 치환될 수 있고, 여기서 페닐기, C3-C8시클로알킬기, C3-C8시클로알케닐기, 벤질기, 방향족 헤테로시클릭기, 또는 축합고리의 치환기는 할로겐원자, 시아노기, 히드록시기, 아미노기, 트리플루오로메틸기, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬티오기, 모노(C1-C6알킬)아미노기, 또는 디(C1-C6알킬)아미노기중 하나 이상으로 임의로 치환된다.
또한, 본 발명은 치료학적 유효량의 상기 식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 C1-C6알킬 부가 염을 사용하여 표적세포상의 리셉터에 대한 케모카인의 결합 및/또는 표적세포상에 대한 그의 작용을 저해하는 방법이다(발명2).
상기 식(I)으로 표시되는 화합물은 MIP-1α 및/또는 MCP-1 등과 같은 케모카인의 표적세포의 리셉터에의 결합을 저해하는 활성과, MIP-1α 및/또는 MCP-1 등과 같은 케모카인에 의해 유발되는 세포의 생리학적 활성을 저해하는 활성을 가진다.
바람직한 구체예의 설명
(1) 발명 1
상기 식 (I)에서, R1은 페닐기, C3-C8시클로알킬기, 또는 산소원자, 황원자, 질소원자 또는 그 조합으로 구성된 군에서 선택된 1-3 이종원자를 갖는 방향족 헤테로시클릭기이고, 여기서 페닐 또는 방향족 헤테로시클릭기는 벤젠고리 또는 산소원자, 황원자, 질소원자 또는 그 조합으로 구성된 군에서 선택된 1-3 이종원자를 갖는 방향족 헤테로시클릭기와 축합(condensed)되어 축합고리를 형성할 수 있고, 페닐기, C3-C8시클로알킬기, 방향족 헤테로시클릭기, 또는 축합고리는 할로겐원자, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 카르복시기, 카르바모일기, C1-C6알킬기, C3-C8시클로알킬기, C2-C6알케닐기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬티오기, C3-C5알킬렌기, C2-C4알킬렌옥시기, C1-C3알킬렌디옥시기, 페닐기, 페녹시기, 페닐티오기, 벤질기, 벤질옥시기, 벤조일아미노기, C2-C7알카노일기, C2-C7알콕시카르보닐기, C2-C7알카노일옥시기, C2-C7알카노일아미노기, C2-C7N-알킬카르바모일기, C4-C9N-시클로알킬카르바모일기, C1-C6알킬술포닐기, C3-C8(알콕시카르보닐)메틸기, N-페닐카르바모일기, 피페리디노카르보닐기, 모르폴리노카르보닐기, 1-피롤리디닐카르보닐기, 식: -NH(C=O)O- 으로 표시되는 2가기, 식: -NH(C=S)O- 으로 표시되는 2가기, 아미노기, 모노(C1-C6알킬)아미노기, 또는 디(C1-C6알킬)아미노기중의 하나 이상으로 치환될 수 있다.
R1에서 ″C3-C8시클로알킬기″는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸기와 같은 시클릭 알킬기를 의미하며, 구체적으로는 시클로프로필, 시클로펜틸, 및 시클로헥실기를 포함한다.
R1에서 ″산소원자, 황원자, 질소원자, 또는 그 조합으로 구성된 군에서 선택된 1-3 이종원자를 갖는 방향족 헤테로시클릭기″는 구체적으로, 예컨대, 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이디다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴 (푸라자닐), 티아디아졸릴기 등이며, 바람직하게는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이속사졸릴, 및 피리딜기를 포함한다.
R1에서 ″축합고리″는 어떤 가능한 위치에서 페닐기 또는 산소원자, 황원자 및/또는 질소원자로 구성된 군에서 선택된 1-3 이종원자를 갖는 방향족 헤테로시클릭기와, 벤젠고리 또는 산소원자, 황원자, 질소원자로 구성된 군에서 선택된 1-3 이종원자를 갖는 방향족 헤테로시클릭기와의 축합에 의해 수득되는 고리를 의미하고, 적합하게는 구체적으로 예컨대, 나프틸, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴 (벤조푸라자닐), 및 벤조티아디아졸릴기이다.
그들중에서, 베닐기 및 이속사졸릴기가 R1의 바람직한 구체예로서 열거될 수 있다.
R1에서 페닐기, C3-C8시클로알킬기, 방향족 헤테로시클릭기, 또는 축합고리의 치환기로서의 ″할로겐원자″는 플루오르원자, 염소원자, 브롬원자, 및 요오드원자를 포함하며, 적합하게는 플루오르원자, 염소원자, 및 브롬원자를 포함한다.
R1에서 치환기로서의 ″C1-C6알킬기″는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 이소헥실, 2-메틸펜틸, 1-에틸부틸기 등과 같은 C1-C6직쇄 또는 분지 알킬기를 의미하며, 적합하게는 구체적으로 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필기를 포함한다.
R1에서 치환기로서의 ″C3-C8시클로알킬기″는 R1의 상기 ″C3-C8시클로알킬기″에서 정의된 바와 같으며, 그와 동일한 예들이 바람직한 구체예로서 주어질 수 있다.
R1에서 치환기로서의 ″C2-C6알케닐기″는 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-1-프로페닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 4-메틸-3-펜테닐기 등과 같은 C2-C6직쇄 또는 분지 알케닐기를 의미하며, 적합하게는 구체적으로 비닐 및 2-메틸-1-프로페닐기를 포함한다.
R1에서 치환기로서의 ″C1-C6알콕시기″는 상기 C1-C6알킬기 및 옥시기로 구성된 기를 의미하며, 구체적으로는, 예컨대, 메톡시 및 에톡시기를 의미한다.
R1에서 치환기로서의 ″C1-C6알킬티오기″는 상기 C1-C6알킬기 및 티오기로 구성된 기를 의미하며, 구체적으로는, 예컨대, 메틸티오 및 에틸티오기를 의미한다.
R1에서 치환기로서의 ″C3-C5알킬렌기″는 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 및 1-메틸트리메틸렌기와 같은 C3-C52가 알킬렌기를 의미하며, 구체적으로는, 예컨대, 트리메틸렌 및 테트라메틸렌기를 의미한다.
R1에서 치환기로서의 ″C2-C4알킬렌옥시기″는 에틸렌옥시 (-CH2CH2O-), 트리메틸렌옥시 (-CH2CH2CH2O-), 테트라메틸렌옥시 (-CH2CH2CH2CH2O-), 및 1,1-디메틸에틸렌옥시 (-CH2C(CH3)2O-)기와 같은 상기 C2-C42가 알킬렌기 및 옥시기로 구성된 기를 의미하며, 구체적으로는, 예컨대, 에틸렌옥시 및 트리메틸렌옥시기를 의미한다.
R1에서 치환기로서의 ″C1-C3알킬렌디옥시기″는 메틸렌옥시 (-OCH2O-), 에틸렌디옥시 (-OCH2CH2O-), 트리메틸렌디옥시 (-OCH2CH2CH2O-), 및 프로필렌디옥시 (-OCH2CH(CH3)O-)기와 같은 C1-C32가 알킬롄기 및 두 개의 옥시기로 구성된 기를 의미하며, 구체적으로는, 예컨대, 메틸렌디옥시 및 에틸렌디옥시기를 의미한다.
R1에서 치환기로서의 ″C2-C7알카노일기″는 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일, 이소부티릴, 3-메틸부타노일, 2-메틸부타노일, 피발로일, 4-메틸펜타노일, 3,3-디메틸부타노일, 5-메틸헥사노일기 등과 같은 C2-C7직쇄 또는 분지 알카노일기를 의미하며, 바람직하고 구체적인 예는 아세틸기를 포함한다.
R1에서 치환기로서의 ″C2-C7알콕시카르보닐기″는 상기 C2-C7알콕시기 및 카르보닐기로 구성된 기를 의미하며, 바람직하고 구체적으로는 예컨대, 메톡시카르보닐 및 에콕시카르보닐기를 의미한다.
R1에서 치환기로서의 ″C2-C7알카노일옥시기″는 상기 C2-C7알카노일기 및 옥시기로 구성된 기를 의미하며, 구체적으로는, 예컨대, 아세틸옥시기를 의미한다.
R1에서 치환기로서의 ″C2-C7알카노일아미노기″는 상기 C2-C7알카노일기 및 아미노기로 구성된 기를 의미하며, 구체적으로는, 예컨대, 아세틸아미노기를 의미한다.
R1에서 치환기로서의 ″C2-C7N-알킬카르바모일기″는 상기 C2-C7알킬기 및 카르바모일기로 구성된 기를 의미하며, 구체적으로는, 예컨대, N-메틸카르바모일 및 N-에틸카르바모일기를 의미한다.
R1에서 치환기로서의 ″C4-C9N-시클로알킬카르바모일기″는 상기 C3-C8시클로알킬기 및 카르바모일기로 구성된 기를 의미하며, 구체적으로는, 예컨대, N-메틸카르바모일 및 N-에틸카르바모일기를 의미한다.
R1에서 치환기로서의 ″C1-C6알킬술포닐기″는 상기 C1-C6알킬기 및 술포닐기로 구성된 기를 의미하며, 구체적으로는, 예컨대, 메틸술포닐기를 의미한다.
R1에서 치환기로서의 ″C3-C8(알콕시카르보닐)메틸기″는 상기 C2-C7알콕시카르보닐기 및 메틸기로 구성된 기를 의미하며, 바람직하고 구체적으로는 예컨대, (메톡시카르보닐)메틸 및 (에콕시카르보닐)메틸기를 의미한다.
R1에서 치환기로서의 ″모노(C1-C6알킬)아미노기″는 상기 C1-C6알킬기중 하나로 치환된 아미노기를 의미하며, 바람직하고 구체적으로는, 예컨대, 메틸아미노 및 에틸아미노기를 의미한다.
R1에서 치환기로서의 ″디(C1-C6알킬)아미노기″는 동일하거나 다른 두 개의 상기 C1-C6알킬기로 치환된 아미노기를 의미하며, 바람직하고 구체적으로는, 예컨대, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 및 N-에틸-N-메틸아미노기를 의미한다.
그들중에서, 할로겐원자, 히드록시기, C1-C6알킬기, C2-C6알케닐기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬티오기, C2-C4알킬렌옥시기, 메틸렌디옥시기, N-페닐카르바모일기, 아미노기, 모노(C1-C6알킬)아미노기, 및 디(C1-C6알킬)아미노기가 R1에서 페닐기, C3-C8시클로알킬기, 방향족 헤테로시클릭기, 또는 축합고리에 대한 치환기의 바람직한 구체예로서 열거될 수 있다.
더욱이, R1에서 페닐기, C3-C8시클로알킬기, 방향족 헤테로시클릭기, 또는 축합고리에 대한 치환기는 할로겐원자, 히드록시기, 아미노기, 트리플루오로메틸기, C1-C6알킬기, 또는 C1-C6알콕시기중 하나이상으로 임의로 치환된다. 할로겐원자, C1-C6알킬기, 및 C1-C6알콕시기는 R1에서 페닐기, C3-C8시클로알킬기, 방향족 헤테로시클릭기, 또는 축합고리에 대한 상기 치환기에서 정의된 바와 같고, 그와 동일한 예들이 바람직한 구체예로서 열거될 수 있다.
상기 식 (I)에서, R2는 수소원자, C1-C6알킬기, C2-C7알콕시카르보닐기, 히드록시기, 또는 페닐기이고, 여기서 C1-C6알킬 또는 페닐기는 할로겐원자, 히드록시기, C1-C6알킬기, 또는 C1-C6알콕시기중 하나 이상으로 치환될 수 있고, j = 0 일 때, R2는 히드록시기가 아니다.
R2에서 C1-C6알킬기 및 C2-C7알콕시카브보닐기는 R1에서 페닐기, C3-C8시클로알킬기, 방향족 헤테로시클릭기, 또는 축합고리의 상기 치환기에서 정의된 바와 같으며, 그와 동일한 예들이 바람직한 구체예로서 열거될 수 있다.
R2에서 C1-C6알킬 또는 페닐기의 치환기로서의 할로겐원자, C1-C6알킬기, 및 C1-C6알콕시기는 R1에서 페닐기, C3-C8시클로알킬기, 방향족 헤테로시클릭기, 또는 축합고리의 상기 치환기에서 정의된 바와 같으며, 그와 동일한 예들이 바람직한 구체예로서 열거될 수 있다.
그들중에서, 수소원자가 R2의 바람직한 구체예이다.
상기 식 (I)에서, j 는 0-2의 정수를 나타낸다. j 는 특별히 바람직하게는 0 이다.
상기 식 (I)에서, k 는 0-2의 정수를 나타내고, m 은 2-4의 정수를 나타낸다. 바람직하게는 k가 0이고 m이 3인 2-치환된 피롤리딘, k가 1이고 m이 2인 3-치환된 피롤리딘, k가 1이고 m이 3인 3-치환 피페리딘, k가 2이고 m이 2인 4-치환된 피페리딘, 또는 k가 1이고 m이 4인 3-치환된 헥사히드로아제핀을 사용한다.
상기 식 (I)에서, n 은 0 또는 1을 나타낸다.
특히, k가 1이고, m이 2이고, n이 0인 3-아미도피롤리딘과 k가 2이고, m이 2이고, n이 1인 4-(아미도메틸)피페리딘이 구체적으로 바람직한 예로서 열거될 수 있다.
상기 식 (I)에서, R3은 수소원자 또는 한 개 또는 두 개의 페닐기로 임의로 치환된 C1-C6알킬기를 나타내며, 각각의 페닐기는 수소원자, 히드록시기, C1-C6알킬기, 또는 C1-C6알콕시기중 하나 이상으로 치환될 수 있다.
R3에서 C1-C6알킬기는 R1에서 페닐기, C3-C8시클로알킬기, 방향족 헤테로시클릭기, 또는 축합고리의 상기 치환기에서 정의된 바와 같으며, 구체적으로는, 예컨대, 메틸, 에틸 및 프로필기이다.
R3에서 C1-C6알킬기의 치환기인 페닐기의 치환기로서의 할로겐원자, C1-C6알킬기, 및 C1-C6알콕시기는 R1에서 페닐기, C3-C8시클로알킬기, 방향족 헤테로시클릭기, 또는 축합고리의 상기 치환기에서 정의된 바와 같으며, 그와 동일한 예들이 바람직한 구체예로서 열거될 수 있다.
그들중에서, 수소원자가 R3의 바람직한 구체예이다.
상기 식 (I)에서, R4및 R5는 같거나 다를 수 있고, 수소원자, 히드록시기, 페닐기, 또는 C1-C6알킬기이고, 여기서 C1-C6알킬기는 할로겐원자, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 카르복시기, 카르바모일기, 메르캅토기, 쿠아니디노기, C3-C8시클로알킬기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬티오기, 하나 이상의 수소원자, 히드록시기, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기 또는 벤질옥시기로 임의로 치환된 페닐기, 페녹시기, 벤질옥시기, 벤질옥시카르보닐기, C2-C7알카노일기, C2-C7알콕시카르보닐기, C2-C7알카노일옥시기, C2-C7알카노일아미노기, C2-C7N-알킬카르바모일기, C1-C6알킬술포닐기, 아미노기, 모노(C1-C6알킬)아미노기, 디(C1-C6알킬)아미노기, 또는 산소원자, 황원자, 질소원자 또는 그 조합으로 구성된 군에서 선택된 1-3 이종원자를 갖는 방향족 헤테로시클릭기중 하나 이상으로 임의로 치환되고 벤젠고리로 임의로 축합되거나, 또는 R4및 R5는 함께 3 - 6 원 시클릭 탄화수소를 형성한다.
R4및 R5에서 C1-C6알킬기는 R1에서 페닐기, C3-C8시클로알킬기, 방향족 헤테로시클릭기, 또는 축합고리의 상기 치환기에서 정의된 바와 같으며, 그와 동일한 예들이 바람직한 구체예로서 열거될 수 있다.
R4및 R5에서 C1-C6알킬기의 치환기로서의 할로겐원자, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬티오기, C2-C7알카노일기, C2-C7알콕시카르보닐기, C2-C7알카노일옥시기, C2-C7알카노일아미노기, C2-C7N-알킬카르바모일기, C1-C6알킬술포닐기, 모노(C1-C6알킬)아미노기, 및 디(C1-C6알킬)아미노기는 R1에서 페닐기, C3-C8시클로알킬기, 방향족 헤테로시클릭기, 또는 축합고리의 상기 치환기에서 정의된 바와 같으며, 그와 동일한 예들이 바람직한 구체예로서 열거될 수 있다.
R4및 R5에서 C1-C6알킬기의 치환기로서의 C3-C8시클로알킬기 및 산소원자, 황원자, 질소원자, 또는 그 조합으로 구성된 군에서 선택된 1-3 이종원자를 갖는 방향족 헤테로시클릭기는 R1의 상기 기에서 정의된 바와 같으며, 그와 동일한 예들이 바람직한 구체예로서 열거될 수 있다.
R4및 R5에서 C1-C6알킬기의 치환기인 페닐기의 치환기로서의 할로겐원자, C1-C6알킬기, 및 C1-C6알콕시기는 R1에서 페닐기, C3-C8시클로알킬기, 방향족 헤테로시클릭기, 또는 축합고리의 상기 치환기에서 정의된 바와 같으며, 그와 동일한 예들이 바람직한 구체예로서 열거될 수 있다.
R4, R5및 인접 탄소로 구성된 ″3 - 6 원 시클릭 탄화수소″는 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 및 시클로헥산을 포함한다.
그들중에서, 수소원자 및 C1-C6알킬기가 R4및 R5의 바람직한 구체예로서 열거될 수 있다.
상기 식 (I)에서, p 는 0 또는 1을 나타내며, q 는 0 또는 1을 나타낸다. 특히 바람직하게는 p 및 q 둘다 0이다.
상기 식 (I)에서, G 는 -CO-, -SO2-, -CO-O-, -NR7-CO-, -CO-NR7-, -NH-CO-NH-, -NH-CS-NH-, -NR7-SO2-, -SO2-NR7-, -NH-CO-O-, 또는 -O-CO-NH- 로 표시되는 기이고, 여기서 R7은 수소원자 또는 C1-C6알킬기이거나, 또는 R7은 R5와 함께 C3-C5알킬렌기를 나타낸다.
상기 식에서, -CO- 는 카르보닐기를 의미하고, -SO2- 는 술포닐기를 의미하고, 및 -CS- 는 티오카르보닐기를 의미한다. 바람직한 G 기는 구체적으로는, 예컨대, 식 -NR7-CO- 및 -NH-CO-NH- 로 표시되는 것들이다.
R7에서 C1-C6알킬기는 R1에서 페닐기, C3-C8시클로알킬기, 방향족 헤테로시클릭기, 또는 축합고리의 상기 치환기에서 정의된 바와 같으며, 그와 동일한 예들이 바람직한 구체예로서 열거될 수 있다.
R5및 R7로 구성된 ″C2-C5알킬렌기″는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 펜타메틸렌기 등을 의미하며, 적합하게는 구체적으로 에틸렌, 트리메틸렌 및 테트라메틸렌기를 포함한다.
수소원자가 R7의 바람직한 구체예이다.
상기 식 (I)에서, R6은 페닐기, C3-C8시클로알킬기, C3-C8시클로알케닐기, 벤질기, 또는 산소원자, 황원자, 질소원자 또는 그 조합으로 구성된 군에서 선택된 1-3 이종원자를 갖는 방향족 헤테로시클릭기이고, 여기서 페닐, 벤질, 또는 방향족 헤테로시클릭기는 벤젠고리 또는 산소원자, 황원자, 질소원자 또는 그 조합으로 구성된 군에서 선택된 1-3 이종원자를 갖는 방향족 헤테로시클릭기와 축합(condensed)되어 축합고리를 형성할 수 있고, 페닐기, C3-C8시클로알킬기, C3-C8시클로알케닐기, 벤질기, 방향족 헤테로시클릭기, 또는 축합고리는 할로겐원자, 히드록시기, 메르캅토기, 시아노기, 니트로기, 티오시아나토기, 카르복시기, 카르바모일기, 트리플루오로메틸기, C1-C6알킬기, C3-C6시클로알킬기, C2-C6알케닐기, C1-C6알콕시기, C3-C8시클로알킬옥시기, C1-C6알킬티오기, C1-C3알킬렌디옥시기, 페닐기, 페녹시기, 페닐아미노기, 벤질기, 벤조일기, 페닐술피닐기, 페닐술포닐기, 3-페닐우레이도기, C2-C7알카노일기, C2-C7알콕시카르보닐기, C2-C7알카노일옥시기, C2-C7알카노일아미노기, C2-C7N-알킬카르바모일기, C1-C6알킬술포닐기, 페닐카르바모일기, N,N-디(C1-C6알킬)술파모일기, 아미노기, 모노(C1-C6알킬)아미노기, 디(C1-C6알킬)아미노기, 벤질아미노기, C2-C7(알콕시카르보닐)아미노기, C1-C6(알킬술포닐)아미노기, 또는 비스(C1-C6알킬술포닐)아미노기중의 하나 이상으로 치환될 수 있다.
R6에서 C3-C8시클로알킬기, 산소원자, 황원자, 질소원자 또는 그 조합으로 구성된 군에서 선택된 1-3 이종원자를 갖는 방향족 헤테로시클릭기, 및 축합고리는 상기 R1에서 정의된 바와 같으며, 그와 동일한 예들이 바람직한 구체예로서 열거될 수 있다.
R6에서 ″C3-C8시클로알케닐기″는 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 및 시클로옥테닐기와 같은 시클릭 알케닐기를 의미하며, 구체적으로는 1-시클로페테닐 및 1-시클로헥세닐기를 포함한다.
그들중에서, 페닐기, 푸릴기 및 티에닐기가 R6의 바람지한 구체예로서 열거될 수 있다.
R6에서 페닐기, C3-C8시클로알킬기, C3-C8시클로알케닐기, 벤질기, 방향족 헤테로시클릭기, 또는 축합고리의 치환기로서의 할로겐원자, C1-C6알킬기, C2-C6알케닐기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬티오기, C1-C3알킬렌디옥시기, C2-C7알카노일기, C2-C7알콕시카르보닐기, C2-C7알카노일옥시기, C2-C7알카노일아미노기, C2-C7N-알킬카르바모일기, C1-C6알킬술포닐기, 모노(C1-C6알킬)아미노기, 및 디(C1-C6알킬)아미노기는 R1에서 페닐기, C3-C8시클로알킬기, 방향족 헤테로시클릭기, 또는 축합고리의 상기 치환기에서 정의된 바와 같으며, 그와 동일한 예들이 바람직한 구체예로서 열거될 수 있다.
R6에서 치한기로서의 ″C3-C8시클로알킬기″는 R1의 상기 C3-C8시클로알킬기에서 정의된 바와 같으며, 그와 동일한 예들이 바람직한 구체예로서 열거될 수 있다.
R6에서 치한기로서의 ″C3-C8시클로알킬옥시기″는 상기 C3-C8시클로알킬기 및 옥시기로 구성된 기를 의미하며, 구체적으로는, 예컨대, 시클로프로필옥시, 시클로펜틸옥시, 및 시클로헥실옥시기를 의미한다.
R6에서 치한기로서의 ″N,N-디(C1-C6알킬)술파모일기″는 동일 또는 상이한 두 개의 상기 C1-C6알킬기로 치환된 술파모일기를 의미하며, 바람직하게 구체적으로는, 예컨대, N,N-디메틸술파모일, N,N-디에틸술파모일, 및 N-에틸-N-메틸술파모일기를 의미한다.
R6에서 치한기로서의 ″C2-C7(알콕시카르보닐)아미노기″는 상기 C2-C7알콕시카르보닐기 및 아미노기로 구성된 기를 의미하며, 구체적으로는, 예컨대, (메톡시카르보닐)아미노 및 (에톡시카르보닐)아미노기를 의미한다.
R6에서 치한기로서의 ″C1-C6(알킬술포닐)아미노″기는 상기 C1-C6알킬술포닐기 및 아미노로 구성된 기를 의미하며, 구체적으로는, 예컨대, (메틸술포닐)아미노기를 의미한다.
R6에서 치한기로서의 ″비스(C1-C6알킬술포닐)아미노″기는 동일 또는 상이한 두개의 상기 C1-C6알킬술포닐기로 치환된 아미노기를 의미하며, 바람직하게 구체적으로는, 예컨대, 비스(메틸술포닐)아미노기를 의미한다.
그들중에서, 할로겐원자, 메르캅토기, 니트로기, 티오시아나토기, 트리플루오로메틸기, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 페닐기, 페닐술포닐기, C2-C7알카노일아미노기 또는 아미노기가 R6에서 페닐기, C3-C8시클로알킬기, C3-C8시클로알케닐기, 벤질기, 방향족 헤테로시클릭기, 또는 축합고리에 대한 치환기의 바람직한 구체예로서 열거될 수 있다.
더욱이, R6에서 페닐기, C3-C8시클로알킬기, C3-C8시클로알케닐기, 벤질기, 방향족 헤테로시클릭기, 또는 축합고리에 대한 치환기는 할로겐원자, 시아노기, 히드록시기, 아미노기, 트리플루오로메틸기, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬티오기, 모노(C1-C6알킬)아미노기, 또는 디(C1-C6알킬)아미노기중 하나이상으로 임의로 치환된다.
할로겐원자, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬티오기, 모노(C1-C6알킬)아미노기, 또는 디(C1-C6알킬)아미노기는 R1에서 페닐기, C3-C8시클로알킬기, 방향족 헤테로시클릭기, 또는 축합고리에 대한 상기 치환기에서 정의된 바와 같고, 그와 동일한 예들이 바람직한 구체예로서 열거될 수 있다.
(2) 발명 2
상기 식 (I)으로 표시되는 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염 또는 약학적으로 허용가능한 C1-C6알킬 부가 염은 그 치료학적 유효량과 담체 및/또는 희석제를 약학적 조성물로 조제함으로써 본 발명의 케모카인 리셉터 길항제 제제를 제조하는데 이용될 수 있다. 따라서, 상기 (I)에서 보여진 시클릭 아민 유도체, 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염 또는 약학적으로 허용가능한 C1-C6알킬 부가 염은 경구적으로 또는 비경구적으로, 예컨대, 정맥내, 피하, 근육내, 경피 또는 직장내로 투여될 수 있다.
경구 투여는 정제, 환제, 과립, 분말, 용액, 현탁액, 캡슐 등의 형태로 이루어질 수 있다.
정제는 예컨대 락토스, 전분 및 결정 셀룰로스와 같은 부형제; 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제; 소디움 알기네이트, 소디움 비카르보네이트 및 소디움 라우릴 술페이트과 같은 붕괴제 등을 사용하여 제조될 수 있다.
환제, 분말 및 과립 제제는 상기 부형제를 사용하여 표준 방법에 의해 제조될 수 있다. 용액 또는 현탁액은 트리카프릴린 및 트리아세틴과 같은 글리세린 에스테르 또는 에탄올과 같은 알코올을 사용하여 표준방법에 의해 제조될 수 있다. 캡슐은 겔라틴 등에 과립, 분말 또는 용액을 충전함으로써 제조될 수 있다.
피하, 근육내 또는 정맥내 제제는 수용액 또는 비수용액을 사용하여 주사제로서 제조될 수 있다. 수용액은 예컨대, 등장성 염화나트륨 용액을 포함한다. 비수용액은 예컨대, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브유, 에틸 올레에이트 등을 포함하며, 임의로 방부제 및 안정화제를 첨가할 수 있다. 주사용으로는 세균 필터를 통한 여과 또는 붕괴제의 조합에 의해 안정화될 수 있다.
경피 투여는 연고 또는 크림의 형태로 될 수 있으며, 연고는 피마자유 및 올리브유, 또는 바셀린과 같은 지방 오일을 사용하여 표준방법으로 제조될 수 있는 반면, 크림은 디에틸렌글리콜 및 지방산의 소르비탄 에스테르와 같은 유화제 또는 지방 오일을 사용하여 제조될 수 있다.
직장내 투여에서는, 겔라틴 연질 캡슐 등을 사용한 표준 좌약으로서 제조될 수 있다.
본 발명의 시클릭 아민 유도체, 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염 또는 약학적으로 허용가능한 C1-C6알킬 부가 염의 투여량은 질병의 유형, 투여경로, 환자의 나이 및 성, 및 질병의 정도에 따라 변할 수 있으나, 바람직하게는 평균 성인의 경우 1-500 mg/일 이다.
(3) 발명 1 및 발명 2 에 공통적인 물질
상기 식 (I)에서의 시클릭 아민 화합물의 바람직한 구체예는 다음 표 1.1∼1.201에서 보여지는 바와 같이 각각의 치환기를 가지는 화합물을 포함한다.
표 1.1∼1.201에서, ″키랄성(chirality)″은 시클릭 아민상에 부제(asymmetric) 탄소 원자의 배열을 의미한다. ″R″ 은 부제 탄소가 R 배열을 가지는 것을 보여주고, ″S″는 부제 탄소가 S 배열을 가지는 것을 보여주고, ″-″ 는 라세메이트 또는 그 화합물이 질소 함유 고리상에 부제 탄소 원자를 가지지 않는 것을 의미한다.
본 발명은 또한 시클릭 아민 화합물의 산 부가 염을 사용할 수 있으며, 여기서 산은 예컨대, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 카르본산 등과 같은 무기산뿐만 아니라, 말레산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 푸마르산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, 포름산 등과 같은 유기산을 포함한다.
더욱이, 본 발명은 또한 1-(4-클로로벤질)-1-메틸-4-[{N-(3-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노메틸]피페리디늄 요다이드와 같은 시클릭 아민 화합물의 C1-C6알킬 부가 염을 사용할 수 있으며, 여기서 알킬은 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 2-메틸펜틸, 1-에틸부틸 등을 포함하며, 적합하게는 구체적으로 메틸 및 에틸기를 포함한다. 암모늄 양이온의 카운터 음이온의 바람직한 구체예로는, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드 또는 요다이드와 같은 할라이드가 열거될 수 있다.
본 발명은 상기 식 (I)으로 표시되는 화합물의 라세메이트 및 모든 가능한 광학 활성 형태를 사용할 수도 있다.
상기 식 (I)으로 표시되는 화합물은 하기 일반 제법중 어느 하나에 의해 합성될 수 있다.
(제법 1)
용매의 존재 또는 부재하에, 1당량의 하기 식 (II)으로 표시되는 화합물:
(식중에서, R1, R2, R3, j, k, m 및 n 은 상기 식 (I)에서 개별적으로 정의된 바와 같다) 을 0.1-10 당량의 하기 식 (III)으로 표시되는 카르복실산:
(식중에서, R4, R5, R6, G, p 및 q 는 상기 식 (I)에서 개별적으로 정의된 바와 같다) 또는 그 반응성 유도체로 처리하는 제법.
상기 식 (III)에서 카르복실산의 반응성 유도체는 산 수소화물, 산 무수물, 혼합 산 무수물과 같은 합성 유기 화학에서 통상 사용되는, 고 반응성 카르복실산 유도체를 포함한다.
그러한 반응은 적당량의 분자 시브(sieve)와 같은 탈수제, 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDCI 또는 WSC), 카르보닐디이미다졸 (CDI), N-히드록시숙신이미드 (HOSu), N-히드록시벤조트리아졸 (HOBt), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOPR), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), 2-(5-노르보르넨-2,3-디카르복시이미도)-1,1,3,3-테르라메틸우로늄 테트라플루오보레이트 (TNTU), O-(N-숙신이미딜)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TSTU), 브로모트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBoPR) 등과 같은 결합제(coupling reagent), 또는 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산수소나트륨 등과 같은 무기 염, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등과 같은 아민, 또는 (피페리디노메틸)폴리스티렌, (모르폴리노메틸)폴리스티렌, (디에틸아미노메틸)폴리스티렌, 폴리(4-비닐피리딘) 등과 같은 폴리머 지지된 염기를 포함하는 염기를 사용함으로써 더욱 온화하게 진행될 수 있다.
(제법 2)
용매의 존재 또는 부재하에, 1당량의 하기 식 (IV)으로 표시되는 알킬화제:
(식중에서, R1, R2, 및 j 는 상기 식 (I)에서 개별적으로 정의된 바와 같고; X 는 할로겐원자, 알킬술포닐옥시기, 또는 아릴술포닐옥시기를 나타낸다)
을 0.1-10 당량의 하기 식 (V)으로 표시되는 화합물:
(식중에서, R3, R4, R5, R6, G, k, m, n, p 및 q 는 상기 식 (I)에서 개별적으로 정의된 바와 같다) 로 처리하는 제법.
그러한 반응은 상기 제조 1에서 사용된 것과 유사한 염기를 사용하면 더욱 온화하게 진행될 수 있다. 더욱이, 이들 제법은 또한 요오드화 칼륨, 요오드화 나트륨 등과 같은 요오드화물에 의해 촉진될 수 있다.
상기 식 (IV)에서, X 는 할로겐원자, 알킬술포닐옥시기, 아릴술포닐옥시기를 나타낸다. 그러한 할로겐원자는 바람직하게는 염소, 브롬, 요오드 원자를 포함한다. 알킬술포닐옥시기의 적당한 구체예는 메틸술포닐옥시, 트리플루오로메틸술포닐옥시기 등을 포함한다. 아릴술포닐옥시기의 바람직한 구체예는 아토실옥시기를 포함한다.
(제법 3)
환원조건에서 용매의 존재 또는 부재하에, 1당량의 하기 식 (VI) 또는 하기 식 (VII)으로 표시되는 화합물:
(식중에서, R1및 R2는 상기 식 (I)에서 개별적으로 정의된 바와 같고; j 는 1 또는 2를 나타낸다)
R1-CHO (VII)
(식중에서, R1은 상기 식 (I)에서 정의된 바와 같고; j 는 0을 나타낸다) 을 0.1-10 당량의 상기 식 (V)으로 표시되는 화합물로 처리하는 제조법.
그러한 반응은 일반적으로 환원성 아민화 반응이라고 불리우며, 그러한 환원조건은 리튬 알루미늄 하이드리드, 소디움 보로하이드리드, 소디움 시아노보로하이드리드, 소디움 트리아세톡시보로하이드리드 등과 같은 복합 하이드리드, 보란, 또는 전기분해적 환원 등을 사용하고, 팔라듐, 플라티눔, 니켈, 로듐 등과 같은 금속을 함유하는 촉매를 사용하는 촉매 수소화반응에 의해 발생될 수 있다.
(제법 4)
용매의 존재 또는 부재하에, 1당량의 하기 식 (VIII)으로 표시되는 화합물:
(식중에서, R1, R2, R3, R4, R5, R7, j, k, m, n, p 및 q 는 상기 식 (I)에서 개별적으로 정의된 바와 같다) 을 0.1-10 당량의 하기 식 (IX)으로 표시되는 카르복실산 또는 술폰산:
HO-A-R6(IX)
(식중에서, R6는 상기 식 (I)에서 정의된 바와 같고; ″A″ 는 카르보닐기 또는 술포닐기를 나타낸다) 또는 그 반응성 유도체로 처리하는 제법.
상기 식 (IX)에서 카르복실산 또는 술폰산의 반응성 유도체는 산 수소화물, 산 무수물, 혼합 산 무수물과 같은 합성 유기 화학에서 통상 사용되는, 고 반응성 카르복실산 또는 술폰산 유도체를 포함한다.
그러한 반응은 상기 제법 1에서 사용된 것과 유사한 적당량의 탈수제, 결합제, 또는 염기를 사용함으로써 더욱 온화하게 진행될 수 있다.
(제법 5)
용매의 존재 또는 부재하에, 1당량의 상기 식 (VIII)으로 표시되는 화합물을 0.1-10 당량의 하기 식 (X)으로 표시되는 이소시아네이트 또는 이소티오시아테이트:
Z=C=N-R6(X)
(식중에서, R6은 상기 식 (I)에서 정의된 바와 같고; Z 는 산소원자 또는 황원자를 나타낸다) 로 처리하는 제법.
(제법 6)
용매의 존재 또는 부재하에, 1당량의 하기 식 (XI)으로 표시되는 화합물:
(식중에서, R1, R2, R3, R4, R5, j, k, m, n, p 및 q 는 상기 식 (I)에서 개별적으로 정의된 바와 같고; ″A″ 는 카르보닐기 또는 술포닐기를 나타낸다) 을 0.1-10 당량의 하기 식 (XII)으로 표시되는 아민의 유도체:
R6-NH2(XII)
(식중에서, R6는 상기 식 (I)에서 정의된 바와 같다) 로 처리하는 제법.
상기 식 (III)에서 카르복실산의 반응성 유도체는
그러한 반응은 상기 제법 1에서 사용되는 것과 유사한 적당량의 탈수제, 결합제, 또는 염기를 사용함으로써 더욱 온화하게 진행될 수 있다.
만약 상기 제법들의 각각에 제공되는 기질이 각 반응조건하에 반응하거나 합성 유기 화학에 일반적인 반응에 역효과를 준다고 생각되는 치환기를 함유한다면, 그 작용기는 공지의 적합한 보호기에 의해 보호된후 상기 제법의 반응을 하고 공지의 방법을 사용하여 탈보호함으로써 원하는 화합물을 수득할 수 있다.
더욱이, 본 발명의 화합물은 알킬화, 아실화, 환원 등과 같은 합성 유기 화학에서 통상 사용되는 공지의 반응을 사용하여, 상기 제법 1-6으로 제조된 화합물의 치환기(들)를 더욱 전환함으로써 제조될 수 있다.
상기 제법들 각각은 디클로로메탄, 클로로포름 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 벤젠, 톨루엔 등과 같은 방향족 탄화수소, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르, 에틸아세테이트와 같은 에스테르, 디메밀포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴 등과 같은 비양성자(aprotic) 극성 용매, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 등을 포함하는 반응용매를 사용할 수 있다.
각 제법의 반응온도는 -78 ℃ - +150 ℃, 바람직하게는 0 ℃ - 100 ℃이다. 반응을 완료한후, 상기 식 (I)으로 표시되는 원하는 시클릭 아민 화합물을 분리하기 위하여, 농축, 여과, 추출, 고상 추출, 재결정화, 크로마토그라피 등과 같은 통상적인 분리 및 정제 공정이 사용될 수 있다. 이들은 통상의 방법에 의해 약학적으로 허용가능한 산 부가 염 또는 C1-C6알킬 부가 염으로 전환될 수 있다.
본 발명은 다음 실시예들에 의해 더욱 구체적으로 설명된다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예의 화합물에 한정되는 것은 아니다. 이들 실시예에서의 화합물 번호는 표 1.1∼1.201에서 바람직한 구체예로서 열거된 화합물에 붙여진 번호를 나타낸다.
참조예 1: 3-아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 디히드로클로라이드의 제조
4-클로로벤질 클로라이드 (4.15 g, 25.8 mmol) 및 Pr2NEt (6.67 g, 51.6 mmol)를 DMF (50 mL)중의 3-{(tert-부톡시카르보닐)아미노}피롤리딘 (4.81 g, 25.8 mmol)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 15 h 동안 70 ℃에서 교반하고, 용매를 감압하에 제거한다. 재결정(CH3CN, 50 mL)을 하여 원하는 물질인 연황색 고체로서 3-(tert-부톡시카르보닐)아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (6.43 g, 80.2 %)을 제공한다:1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ1.37 (s, 9H), 1.5-1.7 (br, 1H), 2.1-2.4 (m, 2H), 2.5-2.7 (m, 2H), 2.83 (br, 1H), 3.57 (s, 2H), 4.1-4.3 (br, 1H), 4.9-5.1 (br, 1H), 7.15-7.35 (br, 4H); 순도는 RPLC/MS 로 결정된다(98%); ESI/MS m/e 311.0 (M++H, C16H24ClN2O2).
CH3OH (80 mL)중 3-(tert-부톡시카르보닐)아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (6.38 g, 20.5 mmol)의 용액을 1 N HCl-Et2O (100 mL)로 처리하고, 15 h 동안 25 ℃에서 교반한다. 용매를 감압하에 제거하여 고체를 제공하고, 이를 재결정 (1:2 CH3OH-CH3CN, 150 mL)으로 정제하여 백색 분말로서 3-아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 디히드로클로라이드 (4.939 g, 84.9 %)를 생성한다:1H NMR (d6-DMSO, 300MHz) δ1.35 (s, 1H), 3.3-3.75 (br-m, 4H), 3.9 (br, 1H), 4.05 (br, 1H), 4.44 (br, 1H), 4.54 (br, 1H), 7.5(m, 4H), 8.45 (br, 1H), 8.60 (br, 1H); 순도는 RPLC/MS 로 결정된다(〉99%); ESI/MS m/e 211.0 (M++H, C11H16ClN2).
광학 활성 (R)-3-아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 디히드로클로라이드 및 (S)-3-아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 디히드로클로라이드도 또한 각각 대응하는 반응물을 이용하여 상기 방법에 따라 제도된다. 그 생성물은 라세메이트의 것과 동일한1H NMR 을 보여준다.
실시예 1: 3-(N-벤조일글리실)아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (화합물 No. 1)의 제조
N-벤조일글리신 (9.9 mg, 0.055 mmol), 3-에틸-1-{3-(디메틸아미노프로필}카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) (10.5 mg) 및 1-히드록시벤조트리아졸 하이드레이트 (NOBt) (7.4 mg)을 CHCl3(2.5 mL)중의 3-아미노-1-(4-클로로벤질0피롤리딘 디히드로클로라이드 (14.2 mg, 0.050 mmol) 및 Et3N (15.2 mg)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 16 h 동안 25 ℃에서 교반하고, 2 N 수성 NaOH (2 mL × 2) 및 염수 (1 mL)로 세척한다. PTFE 막 필터를 통해 여과한후, 용매를 감압하에 제거하여 연황색 오일로서 3-(N-벤조일글리실)아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (화합물 No. 1) (17.7 mg, 95 %)를 제공한다: 순도는 RPLC/MS 로 결정된다(95%); ESI/MS m/e 372.0 (M++H, C20H22ClN3O2).
실시예 2 - 32
각각 대응하는 반응물을 사용하여 실시예1의 방법에 따라 본 발명의 화합물을 합성한다. ESI/MS 데이타 및 수율은 표 2에 요약된다.
화합물 No. 분자식 ESI/MS m/e 수율 (mg) 수율 (%)
실시예 2 2 C21 H24 Cl N3 O2 386 16.4 85
실시예 3 3 C19 H21 Cl N4 O2 373 18.7 100
실시예 4 4 C21 H21 Cl F3 N3 O2 440 57.2 69
실시예 5 82 C22 H23 Cl F3 N3 O2 454 5.6 11
실시예 6 85 C21 H24 Cl N3 O2 386 22.6 59
실시예 7 86 C21 H23 Cl N4 O4 431 21.2 98
실시예 8 214 C22 H25 Cl N2 O2 385 23.9 62
실시예 9 215 C23 H27 Cl N2 O3 415 17.4 84
실시예 10 216 C20 H23 Cl N2 O2 S 391 21.6 quant
실시예 11 217 C23 H27 Cl N2 O4 431 15.3 66
실시예 12 218 C23 H27 Cl N2 O2 399 12.8 64
실시예 13 219 C22 H24 Cl F N2 O3 419 18.1 86
실시예 14 220 C22 H25 Cl N2 O2 385 16.4 85
실시예 15 221 C21 H23 Cl N2 O2 371 14.9 80
실시예 16 222 C21 H22 Cl2 N2 O2 405 13.3 65
실시예 17 223 C25 H31 Cl N2 O3 443 18.4* 63
실시예 18 224 C20 H23 Cl N2 O3 S 407 11.2 28
실시예 19 225 C22 H26 Cl N3 O2 400 22.7 quant
실시예 20 226 C23 H28 Cl N3 O3 430 21.0 98
실시예 21 227 C22 H25 Cl2 N3 O2 434 21.9 100
실시예 22 228 C23 H28 Cl N3 O3 430 20.8 97
실시예 23 229 C25 H32 Cl N3 O2 462 25.4 quant
실시예 24 230 C26 H31 Cl F N3 O2 472 26.0 quant
실시예 25 231 C24 H28 Cl N3 O3 442 30.3* quant
실시예 26 232 C22 H32 Cl N3 O2 406 3.9 19
실시예 27 233 C23 H28 Cl N3 O2 414 8.5 41
실시예 28 234 C22 H27 Cl N4 O2 415 7.3 35
실시예 29 235 C24 H29 Cl2 N3 O2 462 9.0 39
실시예 30 236 C25 H29 Cl N4 O3 S 501 17.4 69
실시예 31 237 C21 H24 Cl N3 O3 402 14.2 71
실시예 32 238 C21 H23 Cl2 N3 O3 436 23.4 quant
* TFA 염의 수율
참조예 2: (R)-3-{N-(tert-부톡시카르보닐)글리실}아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘의 제조
(R)-3-아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 디히드로클로라이드 (4.54 g, 16.0 mmol), 2 N NaOH 용액 (80 mL) 및 에틸 아세테이트 (80 mL)의 혼합물을 진탕하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (80 mL × 2)로 추출한다. 결합 유기층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 유리 (R)-3-아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (3.35 g, 99 %)를 생성한다.
CH2Cl2(80 mL)중의 (R)-3-아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (3.35 g, 16 mmol)의 용액을 Et3N (2.5 mL, 17.6 mmol), N-tert-부톡시카르보닐글리신 (2.79 g, 16.0 mmol), EDCI (3.07 g, 16.0 mmol) 및 HOBt (2.16 g, 16 mmol)으로 처리한다. 반응 혼합물을 16 h 동안 25 ℃에서 교반한후, 2 N NaOH 용액 (80 mL)을 첨가한다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (100 mL × 3)으로 추출한다. 결합 유기층을 물 (100 mL × 2) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 컬럼 크로마토그라피 (SiO2, 에틸 아세테이트)하여 원하는 (R)-3-{N-(tert-부톡시카르보닐)글리실}아미노-1-(4-글로로벤질)피롤리딘 (5.40 g, 92 %)을 제공한다.
참조예 3: (R)-1-(4-클로로벤질)-3-(글리실아미노)피롤리딘의 제조
메탄올 (60 mL) 중 (R)-3-{N-(tert-부톡시카르보닐)글리실}아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (5.39 g, 14.7 mmol)의 용액에 디옥산 (38 mL)중 4 N HCl을 첨가한다. 그 용액을 2 h 동안 실온에서 교반하다. 반응 혼합물을 농축하고, 2 N NaOH 용액 (80 mL)을 첨가한다. 혼합물을 디클로로메탄 (80 mL × 3)으로 추출하고, 결합 추출액을 황산 나트륨상에서 건조시키고, 농축한다. 컬럼 크로마토그라피 (SiO2, AcOEt/EtOH/Et3N = 90/5/5)을 하여 (R)-3-(글리실)아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (3.374 g. 86 %)를 생성한다:1H NMR (CDCl3, 270MHz) δ1.77 (dd, J=1.3 및 6.9 Hz, 1H), 2.20-3.39 (m, 2H), 2.53 (dd, J=3.3 및 9.6Hz, 1H), 2.62 (dd, J=6.6 및 9.6Hz, 1H), 2.78-2.87 (m, 1H), 3.31 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 4.38-4.53 (br, 1H), 7.18-7.32 (m, 4H), 7.39 (br. s, 1H).
다른 3-아실아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘도 또한 각각 대응하는 반응물을 이용하여 참조예 2 및 3의 방법에 따라 합성된다.
(S)-1-(4-클로로벤질)-3-(글리실아미노)피롤리딘: 3.45 g, 75 % (2 단계).
(R)-3-(β-알라닐아미노)-1-(4-클로로벤질)피롤리딘: 3.79 g, 85 % (2 단계).
(S)-3-(β-알라닐아미노)-1-(4-클로로벤질)피롤리딘: 3.72 g, 86 % (2 단계).
(R)-3-{(S)-알라닐아미노}-1-(4-클로로벤질)피롤리딘: 368 mg, 65% (2 단계).
(R)-3-{(R)-알라닐아미노}-1-(4-클로로벤질)피롤리딘: 425 mg, 75% (2 단계).
(R)-3-{(2S)-2-아미노-3-티에닐프로판올}아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘: 566 mg, 78 % (2 단계).
(R)-3-{(2R)-2-아미노-3-티에닐프로판올}아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘: 585 mg, 81 % (2 단계).
(R)-3-(2-아미노-2-메틸프로판올)아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘: 404 mg, 66 % (2 단계).
(R)-3-{(2S)-2-아미노-4-(메틸술포닐)부탄올}아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘: 535 mg, 72 % (2 단계).
더욱이, (R)-3-(글리실아미노)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘, (R)-1-(4-브로모벤질)-3-(글리실아미노)피롤리딘, (R)-1-(2,4-디메틸벤질)-3-(글리실아미노)피롤리딘, 및 (R)-1-(3,5-디메틸이속사졸-4-일메틸)-3-(글리실아미노)피롤리딘도 또한 각각 대응하는 반응물을 이용하여 참조예 1, 2 및 3의 방법에 따라 합성된다.
(R)-3-(글리실아미노)-1-(4-메틸벤질)피롤리딘: 4.65 g, 3-{(tert-부톡시카르보닐)아미노}피롤리딘으로 부터 62 % 수율.
(R)-1-(4-브로모벤질)-3-(글리실아미노)피롤리딘: 2.55 g, (R)-3-아미노-1-(4-브로모벤질)피롤리딘으로 부터 68 % 수율:1H NMR (CDCl3, 270MHz) δ1.37-1.78 (m, 3H), 2.23-2.39 (m, 2H), 2.50-2.67 (m, 2H), 2.80-2.89 (m, 1H), 3.32 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 4.39-4.55 (m, 1H), 7.21 (d, J=6.5 Hz, 2H), 7.45 (d, J=6.5 Hz, 2H).
(R)-1-(2,4-디메틸벤질)-3-(글리실아미노)피롤리딘: 1.56 g, 3-{(tert-부톡시카르보닐)아미노}피롤리딘으로부터 58 % 수율:1H NMR (CDCl3, 270MHz) δ1.55-1.78 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.23-2.31 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.51-2.63 (m, 2H), 2.78-2.87 (m, 1H), 3.30 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 4.38-4.60 (m, 1H), 6.95 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.13 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.43 (br-s, 1H).
(R)-1-(3,5-디메틸이속사졸-4-일메틸)-3-(글리실아미노)피롤리딘: 3.14 g, 3-{(tert-부톡시카르보닐)아미노}피롤리딘으로부터 45 % 수율.
실시예 33: (S)-3-[N-{3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일}글리실]아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (화합물 No. 5)의 제조
클로로포름 (0.4 mL)중 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (0.060 mmol)의 용액을 클로로포름 (1.0 mL)중 (S)-1-(4-클로로벤질)-3-(글리실아미노)피롤리딘 (0.050 mmol) 및 트리에틸아민 (0.070 mmol)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 2.5 h 동안 실온에서 교반한후, (아미노메틸)폴리스티렌 수지 (1.04 mmol/g, 50 mg, 50 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 12 h 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 수지를 디클로로메탄 (0.5 mL)으로 세척한다. 여과액과 세척을 조합하고, 디클로로메탄 (4 mL)을 첨가하고, 용액을 2 N NaOH 수용액 (0.5 mL)으로 세척하여 (S)-3-[N-{3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일}글리실]아미노-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (화합물 No. 5) (14.4 mg, 57 %)을 생성한다: 순도는 RPLC/MS 로 결정된다(97%); ESI/MS m/e 508.0 (M++H, C22H20ClF6N3O2).
실시예 34 - 239
본 발명의 화합물들은 각각 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 33의 방법에 따라 합성된다. ESI/MS 데이타 및 수율은 표 3에 요약된다.
화합물 No. 분자식 ESI/MS m/e 수율 (mg) 수율 (%)
실시예 34 5 C22 H29 Cl F6 N3 O2 508.0 14.4 57
실시예 35 6 C21 H21 Cl F3 N3 O2 440.0 17.0 77
실시예 36 7 C20 H21 Br Cl N3 O2 450.0 17.7 79
실시예 37 8 C20 H21 Cl F N3 O2 390.0 12.7 65
실시예 38 9 C20 H20 Cl3 N3 O2 440.0 39.0 quant
실시예 39 10 C21 H24 Cl N3 O3 402.5 23.5 quant
실시예 40 11 C22 H26 Cl N3 O4 432.5 22.4 quant
실시예 41 12 C22 H26 Cl N3 O4 432.5 15.9 74
실시예 42 13 C21 H21 Cl F3 N3 O2 440.0 13.1 60
실시예 43 14 C21 H24 Cl N3 O2 386.0 16.4 85
실시예 44 15 C20 H21 Cl2 N3 O2 406.0 15.7 77
실시예 45 16 C21 H24 Cl N3 O2 402.0 28.2 quant
실시예 46 17 C20 H20 Cl3 N3 O2 442.0 35.6 quant
실시예 47 18 C21 H21 Cl N4 O2 397.5 22.8 quant
실시예 48 19 C21 H22 Cl N3 O4 416.0 16.3 78
실시예 49 20 C21 H20 Cl F4 N3 O2 458.0 24.9 quant
실시예 50 21 C21 H20 Cl F4 N3 O2 458.0 17.9 78
실시예 51 22 C21 H20 Cl F4 N3 O2 458.0 9.4 41
실시예 52 23 C21 H20 Cl F4 N3 O2 458.0 15.4 67
실시예 53 24 C21 H21 Cl F3 N3 O3 456.0 20.7 91
실시예 54 25 C21 H20 Cl F4 N3 O2 458.0 18.5 81
실시예 55 26 C20 H21 Cl N4 O4 417.0 21.9 quant
실시예 56 27 C20 H21 Cl N4 O4 417.0 16.8 81
실시예 57 28 C20 H21 Cl N4 O4 417.0 6.8 33
실시예 58 29 C22 H20 Cl F6 N3 O2 508.0 20.8 82
실시예 59 30 C21 H21 Cl F3 N3 O2 440.0 15.2 69
실시예 60 31 C20 H21 Br Cl N3 O2 450.0 15.6 69
실시예 61 32 C20 H21 Cl F N3 O2 390.0 11.8 61
실시예 62 33 C20 H20 Cl3 N3 O2 440.0 15.8 72
실시예 63 34 C21 H24 Cl N3 O3 402.5 33.8 quant
실시예 64 35 C22 H26 Cl N3 O4 432.5 56.1 quant
실시예 65 36 C22 H26 Cl N3 O4 432.5 37.6 quant
실시예 66 37 C21 H21 Cl F3 N3 O2 440.0 12.6 57
실시예 67 38 C21 H24 Cl N3 O2 386.0 12.3 64
실시예 68 39 C20 H21 Cl2 N3 O2 406.0 15.9 78
실시예 69 40 C21 H24 Cl N3 O2 402.0 11.6 58
실시예 70 41 C20 H20 Cl3 N3 O2 442.0 17.8 81
실시예 71 42 C21 H21 Cl N4 O2 397.5 22.4 quant
실시예 72 43 C21 H22 Cl N3 O4 416.0 30.1 quant
실시예 73 44 C21 H20 Cl F4 N3 O2 458.0 13.4 59
실시예 74 45 C21 H20 Cl F4 N3 O2 458.0 13.2 58
실시예 75 46 C21 H20 Cl F4 N3 O2 458.0 14.4 63
실시예 76 47 C21 H21 Cl F3 N3 O3 456.0 16.4 72
실시예 77 48 C21 H20 Cl F4 N3 O2 458 16.5 72
실시예 78 49 C20 H21 Cl N4 O4 417.0 12.5 60
실시예 79 50 C21 H20 Cl F4 N3 O2 458.0 26.3 quant
실시예 80 51 C20 H21 Br Cl N3 O2 450.0 8.6 38
실시예 81 52 C20 H21 Cl F N3 O2 390.5 4.1 21
실시예 82 53 C20 H21 Cl2 N3 O2 406.0 5.4 27
실시예 83 54 C20 H20 Cl3 N3 O2 440.0 8.8 40
실시예 84 55 C20 H20 Br Cl4 N3 O2 440.0 7.7 35
실시예 85 56 C21 H24 Cl N3 O2 386.0 4.8 25
실시예 86 57 C22 H26 Cl N3 O4 429.5 4.9 23
실시예 87 58 C20 H21 Cl2 N3 O2 406.0 4.1 20
실시예 88 59 C20 H21 Br Cl N3 O2 452.0 3.5 16
실시예 89 60 C26 H26 Cl N3 O2 448.5 7.3 33
실시예 90 61 C21 H21 Cl F3 N3 O2 440.0 7.1 32
실시예 91 62 C21 H24 Cl N3 O2 386.0 10.4 54
실시예 92 63 C22 H26 Cl N3 O2 400.5 6.0 30
실시예 93 64 C21 H21 Cl N3 O2 397.0 7.0 35
실시예 94 65 C24 H24 Cl N3 O2 422.0 7.7 36
실시예 95 66 C24 H24 Cl N3 O2 422.0 6.3 30
실시예 96 67 C20 H20 Cl F2 N3 O2 408.0 4.7 23
실시예 97 68 C20 H20 Cl F2 N3 O2 408.0 7.8 38
실시예 98 69 C20 H20 Cl F2 N3 O2 408.0 7.3 36
실시예 99 70 C20 H20 Cl F2 N3 O2 408.0 9.1 45
실시예 100 71 C22 H26 Cl N3 O4 429.0 5.6 26
실시예 101 72 C21 H21 Cl F3 N3 O2 456.0 6.2 27
실시예 102 73 C21 H21 Cl F3 N3 O2 456.5 16.8 74
실시예 103 74 C22 H24 Cl N3 O4 430.0 16.4 76
실시예 104 75 C21 H20 Cl F4 N3 O2 458.0 16.1 70
실시예 105 76 C21 H20 Cl F4 N3 O2 458.0 17.0 74
실시예 106 77 C20 H19 Cl F3 N3 O2 426.0 16.2 76
실시예 107 78 C20 H19 Cl F3 N3 O2 426.0 18.0 85
실시예 108 79 C22 H20 Cl F6 N3 O2 508.0 18.8 74
실시예 109 80 C22 H20 Cl F6 N3 O2 508.0 16.4 65
실시예 110 81 C22 H26 Cl N3 O2 400.0 13.9 70
실시예 111 83 C20 H21 Cl N4 O4 417.0 16.0 77
실시예 112 84 C20 H21 Cl N4 O4 417.0 21.6 quant
실시예 113 87 C23 H22 Cl F6 N3 O2 522.0 17.5 67
실시예 114 88 C22 H23 Cl F3 N3 O2 454.0 13.9 61
실시예 115 89 C21 H23 Br Cl N3 O2 466.0 15.4 66
실시예 116 90 C21 H23 Cl F N3 O2 404.0 10.7 53
실시예 117 91 C21 H23 Cl3 N3 O2 456.0 13.7 60
실시예 118 92 C22 H26 Cl N3 O3 416.0 38.4 quant
실시예 119 93 C23 H28 Cl N3 O4 446.0 25.2 quant
실시예 120 94 C23 H38 Cl N3 O4 446.0 16.5 74
실시예 121 95 C22 H23 Cl F3 N3 O2 454.0 16.3 72
실시예 122 96 C22 H26 Cl N3 O2 400.5 16.7 84
실시예 123 97 C21 H23 Cl2 N3 O2 420.0 11.2 53
실시예 124 98 C22 H26 Cl N3 O2 416.5 11.8 57
실시예 125 99 C21 H22 Cl3 N3 O2 454.0 14.8 65
실시예 126 100 C22 H23 Cl N4 O2 411.0 9.5 46
실시예 127 101 C22 H24 Cl N3 O4 430.5 13.2 61
실시예 128 102 C22 H22 Cl F4 N3 O2 472.0 13.1 56
실시예 129 103 C22 H22 Cl F4 N3 O2 472.0 36.5 quant
실시예 130 104 C22 H22 Cl F4 N3 O2 472.0 22.8 97
실시예 131 105 C22 H22 Cl F4 N3 O2 472.0 20.1 85
실시예 132 106 C22 H23 Cl F3 N3 O3 472.0 27.4 quant
실시예 133 107 C22 H22 Cl F4 N3 O2 472.0 18.5 78
실시예 134 108 C21 H23 Cl N4 O4 431.0 11.9 55
실시예 135 109 C21 H23 Cl N4 O4 431.0 23.9 quant
실시예 136 110 C21 H23 Cl N4 O4 431.0 24.4 quant
실시예 137 111 C23 H22 Cl F6 N3 O2 522.0 9.5 36
실시예 138 112 C22 H23 Cl F3 N3 O2 454.0 3.9 17
실시예 139 113 C21 H23 Br Cl N3 O2 466.0 7.5 32
실시예 140 114 C21 H23 Cl F N3 O2 404.0 6.1 30
실시예 141 115 C21 H22 Cl3 N3 O2 456.0 6.6 29
실시예 142 116 C22 H26 Cl N3 O3 416.0 4.8 23
실시예 143 117 C23 H28 Cl N3 O4 446.0 6.4 29
실시예 144 118 C23 H28 Cl N3 O4 446.0 24.6 quant
실시예 145 119 C22 H23 Cl F3 N3 O2 454.0 5.2 23
실시예 146 120 C22 H26 Cl N3 O2 400.5 4.4 22
실시예 147 121 C21 H23 Cl2 N3 O2 420.0 7.8 37
실시예 148 122 C22 H26 Cl N3 O2 416.5 14.1 68
실시예 149 123 C21 H22 Cl3 N3 O2 454.0 5.4 24
실시예 150 124 C22 H23 Cl N4 O2 411.0 34.0 quant
실시예 151 125 C22 H24 Cl N3 O4 430.5 32.0 quant
실시예 152 126 C22 H22 Cl F4 N3 O2 472.0 4.6 19
실시예 153 127 C22 H22 Cl F4 N3 O2 472.0 10.4 44
실시예 154 128 C22 H22 Cl F4 N3 O2 472.0 7.3 31
실시예 155 129 C22 H22 Cl F4 N3 O2 472.0 13.5 57
실시예 156 130 C22 H23 Cl F3 N3 O3 470.0 15.1 64
실시예 157 131 C22 H22 Cl F4 N3 O2 472.0 8.6 36
실시예 158 132 C21 H23 Cl N4 O4 431.0 4.4 20
실시예 159 133 C21 H23 Cl N4 O4 431.0 32.0 quant
실시예 160 134 C21 H23 Cl N4 O4 431.0 6.9 32
실시예 161 135 C21 H23 Br Cl N3 O2 466.0 7.8 34
실시예 162 136 C21 H23 Cl F N3 O2 404.0 13.7 68
실시예 163 137 C21 H23 Cl2 N3 O2 420.5 14.6 69
실시예 164 138 C21 H22 Cl3 N3 O2 454.0 17.7 78
실시예 165 139 C21 H22 Br Cl4 N3 O2 454.0 17.2 76
실시예 166 140 C22 H26 Cl N3 O2 400.0 15.0 75
실시예 167 141 C23 H28 Cl N3 O4 443.5 13.9 62
실시예 168 142 C21 H23 Cl2 N3 O2 420.0 13.7 65
실시예 169 143 C21 H23 Br Cl N3 O2 464.0 16.1 69
실시예 170 144 C27 H29 Cl N3 O2 462.0 17.6 76
실시예 171 145 C22 H23 Cl F3 N3 O2 454.0 16.0 71
실시예 172 146 C22 H26 Cl N3 O2 400.0 14.9 75
실시예 173 147 C23 H28 Cl N3 O2 414.0 16.2 78
실시예 174 148 C22 H23 Cl N4 O2 411.0 14.9 73
실시예 175 149 C25 H26 Cl N3 O2 436.0 17.1 78
실시예 176 150 C25 H26 Cl N3 O2 436.0 13.1 60
실시예 177 151 C21 H22 Cl F2 N3 O2 422.0 14.8 70
실시예 178 152 C21 H22 Cl F2 N3 O2 422.0 15.3 73
실시예 179 153 C21 H22 Cl F2 N3 O2 422.0 15.3 73
실시예 180 154 C21 H22 Cl F2 N3 O2 422.0 16.4 78
실시예 181 155 C23 H28 Cl N3 O4 443.0 16.9 76
실시예 182 156 C22 H23 Cl F3 N3 O2 470.5 12.6 54
실시예 183 157 C22 H23 Cl F3 N3 O2 470.0 20.0 85
실시예 184 158 C23 H26 Cl N3 O4 444.0 17.4 78
실시예 185 159 C22 H22 Cl F4 N3 O2 472.0 18.4 78
실시예 186 160 C22 H22 Cl F4 N3 O2 472.0 19.6 83
실시예 187 161 C21 H21 Cl F3 N3 O2 440.0 17.0 77
실시예 188 162 C21 H21 Cl F3 N3 O2 440.0 17.1 78
실시예 189 163 C23 H22 Cl F6 N3 O2 522.0 20.8 80
실시예 190 164 C23 H22 Cl F6 N3 O2 522.0 2.7 10
실시예 191 165 C23 H28 Cl N3 O2 414.0 16.4 79
실시예 192 166 C22 H23 Cl F3 N3 O2 454.0 8.6 38
실시예 193 167 C21 H23 Br Cl N3 O2 464.0 11.6 50
실시예 194 168 C21 H23 Cl2 N3 O2 420.0 11.5 55
실시예 195 169 C21 H22 Cl3 N3 O2 454.0 10.0 44
실시예 196 170 C22 H22 Cl F4 N3 O2 472.0 10.4 44
실시예 197 171 C21 H23 Cl2 N3 O2 420.0 8.9 42
실시예 198 172 C21 H24 Cl N3 O2 386.0 10.3 53
실시예 199 173 C21 H23 Cl N4 O4 431.0 14.6 68
실시예 200 174 C22 H23 Cl F3 N3 O2 454.0 10.4 46
실시예 201 175 C21 H23 Br Cl N3 O2 464.0 13.4 58
실시예 202 176 C21 H23 Cl2 N3 O2 420.0 12.7 60
실시예 203 177 C21 H22 Cl3 N3 O2 454.0 13.2 58
실시예 204 178 C22 H22 Cl F4 N3 O2 472.0 12.9 55
실시예 205 179 C21 H23 Cl2 N3 O2 420.0 13.3 63
실시예 206 180 C21 H24 Cl N3 O2 386.0 24.2 quant
실시예 207 181 C21 H23 Cl N4 O4 431.0 1.0 1
실시예 208 182 C23 H25 Cl F3 N3 O2 468.0 15.1 65
실시예 209 183 C22 H25 Br Cl N3 O2 478.0 18.0 75
실시예 210 184 C22 H25 Cl2 N3 O2 434.0 16.3 75
실시예 211 185 C22 H24 Cl3 N3 O2 468.0 18.6 79
실시예 212 186 C23 H24 Cl F4 N3 O2 486.0 16.5 68
실시예 213 187 C22 H25 Cl2 N3 O2 434.0 14.4 66
실시예 214 188 C22 H26 Cl N3 O2 400.0 14.0 70
실시예 215 189 C22 H25 Cl N4 O4 445.0 16.8 76
실시예 216 190 C26 H25 Cl F3 N3 O2 S 536.0 17.7 66
실시예 217 191 C25 H25 Br Cl N3 O2 S 546.0 20.4 75
실시예 218 192 C25 H25 Cl2 N3 O2 S 502.0 16.9 67
실시예 219 193 C25 H24 Cl3 N3 O2 S 536.0 18.3 68
실시예 220 194 C26 H24 Cl F4 N3 O2 S 554.0 19.4 70
실시예 221 195 C25 H25 Cl2 N3 O2 S 502.0 19.1 76
실시예 222 196 C25 H26 Cl N3 O2 S 468.0 16.0 68
실시예 223 197 C25 H25 Cl N4 O4 S 513.0 18.4 72
실시예 224 198 C26 H25 Cl F3 N3 O2 S 536.0 13.9 52
실시예 225 199 C25 H25 Br Cl N3 O2 S 546.0 12.9 47
실시예 226 200 C25 H25 Cl2 N3 O2 S 502.0 15.6 62
실시예 227 201 C25 H24 Cl3 N3 O2 S 536.0 17.3 64
실시예 228 202 C26 H24 Cl F4 N3 O2 S 554.0 15.4 56
실시예 229 203 C25 H25 Cl2 N3 O2 S 502.0 13.5 54
실시예 230 204 C25 H26 Cl N3 O2 S 468.0 13.7 59
실시예 231 205 C25 H25 Cl N4 O4 S 513.0 13.9 54
실시예 232 206 C24 H27 Cl F3 N3 O4 S 546.0 10.0 37
실시예 233 207 C23 H27 Br Cl N3 O4 S 558.0 17.1 61
실시예 234 208 C23 H27 Cl2 N3 O4 S 512.0 17.0 66
실시예 235 209 C23 H26 Cl3 N3 O4 S 546.0 7.3 27
실시예 236 210 C24 H26 Cl F4 N3 O4 S 564.0 19.2 68
실시예 237 211 C23 H27 Cl2 N3 O4 S 512.0 7.9 31
실시예 238 212 C23 H28 Cl N3 O4 S 478.0 13.7 57
실시예 239 213 C23 H27 Cl N4 O4 S 523.0 5.5 21
실시예 240: (R)-3-[N-{3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일}글리실]아미노-1-(3,5-디메틸이속사졸-4-일메틸)피롤리딘 (화합물 No. 1191)의 제조
디클로로메탄 (1 mL)중 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (0.058 mmol)의 용액을 클로로포름 (0.2 mL) 및 디클로로메탄 (0.75 mL) 중 (R)-1-(3,5-디메틸이속사졸-4-일메틸)-3-(글리실아미노)피롤리딘 (0.050 mmol) 및 피레리디노메틸폴리스티렌 (58 mg)의 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 2 h 동안 실온에서 교반한 후, 메탄올 (1.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 30 분간 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH (16 mL)로 세척한다. 생성물을 CH3OH (6 mL)중 2 N NH3을 사용하여 용출하고, 농축하여 (R)-3-[N-{3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)벤조일}글리실]아미노-1-(3,5-디메틸이속사졸-4-일메틸)피롤리딘 (화합물 No. 1191) (19.5 mg, 88 %)을 제공한다 : 순도는 RPLC/MS 로 결정된다 (100%); ESI/MS m/e 443.2 (M++H, C20H22F4N4O3).
실시예 241 - 265
본 발명의 화합물들은 각각 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 240의 방법에 따라 합성된다. ESI/MS 데이터 및 수율은 표 4에 요약된다.
화합물 No. 분자식 ESI/MS m/e 수율 (mg) 수율 (%)
실시예 241 1192 C20 H22 F4 N4 O3 443.2 19.2 87
실시예 242 1193 C20 H23 F3 N4 O4 441.0 17.5 79
실시예 243 1194 C21 H22 F6 N4 O3 493.0 20.4 83
실시예 244 1195 C19 H23 Br N4 O3 435.1 16.8 77
실시예 245 1196 C19 H23 N5 O5 402.2 16.2 81
실시예 246 1197 C20 H22 F4 N4 O3 443.2 17.6 80
실시예 247 1198 C19 H23 Cl N4 O3 391.0 16.5 84
실시예 248 1199 C20 H26 N4 O3 371.0 16.1 87
실시예 249 1200 C19 H22 Cl2 N4 O3 425.0 18.0 85
실시예 250 1201 C19 H22 F2 N4 O3 393.0 16.6 85
실시예 251 1202 C20 H22 F4 N4 O3 443.2 16.8 76
실시예 252 1203 C22 H24 F3 N3 O3 436.2 17.1 79
실시예 253 1204 C23 H23 F6 N3 O2 488.2 18.1 74
실시예 254 1205 C21 H24 Br N3 O2 430.2 17.5 81
실시예 255 1206 C21 H24 N4 O4 397.0 16.2 82
실시예 256 1207 C22 H23 F4 N3 O2 438.2 17.5 80
실시예 257 1208 C21 H24 Cl N3 O2 386.0 15.8 82
실시예 258 1209 C22 H27 N3 O2 366.0 15.7 86
실시예 259 1210 C21 H23 Cl2 N3 O2 420.0 17.8 85
실시예 260 1211 C21 H23 F2 N3 O2 388.0 16.3 84
실시예 261 1212 C22 H23 F4 N3 O2 438.2 17.4 80
실시예 262 1213 C24 H24 Cl F6 N3 O2 536.2 24.0 90
실시예 263 1214 C23 H24 Cl F4 N3 O3 486.2 22.2 91
실시예 264 1215 C22 H24 Cl3 N3 O2 469.9 20.9 89
실시예 265 1216 C22 H24 Cl F2 N3 O2 436.0 19.3 89
실시예 266: (R)-1-(4-클로로벤질)-3-[{N-{4-(디메틸아미노)벤조일}글리실}아미노]피롤리딘 (화합물 No. 952)의 제조
CHCl3(2 mL)중 (R)-1-(4-클로로벤질)-3-(글리실아미노)피롤리딘 (13.8 mg, 0.052 mmol)의 용액을 Et3N (0.021 mL, 0.15 mmol), 4-(디메틸아미노)벤조산 (10 mg, 0.061 mmol), EDCI (10.2 mg, 0.053 mmol) 및 HOBt (7.5 mg, 0.055 mmol)으로 처리한다. 반응 혼합물을 16 h 동안 실온에서 교반한다. 용액을 2 N NaOH 수용액 (2 mL × 2) 및 염수 (2 mL)로 세척하고, CH2Cl2(3 mL)을 사용하여 PTFE 막을 통한 여과에 의해 건조시킨다. 농축하여 원하는 물질 (화합물 No. 952) (24.9 mg, quant): 순도는 RPLC/MS 로 결정된다 (91%); ESI/MS m/e 415.0 (M++H, C22H27ClN4O2).
실시예 267 - 347
본 발명의 화합물들은 각각 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 266의 방법에 따라 합성된다. 필요하면 고상 추출 (VarianTMSCX 칼럼) 또는 크로마토그라피 (HPLC-C18)를 하여 원하는 물질을 제공한다. ESI/MS 데이터 및 수율을 표 5에 요약된다.
화합물 No. 분자식 ESI/MS m/e 수율 (mg) 수율 (%)
실시예 267 951 C22 H24 Cl N3 O4 430.0 26.3 quant
실시예 268 953 C23 H29 Cl N4 O2 429.0 28.8 quant
실시예 269 954 C21 H25 Cl N4 O2 401.0 27.9 quant
실시예 270 955 C22 H27 Cl N4 O2 415.0 26.8 quant
실시예 271 956 C21 H24 Cl N3 O3 402.0 10.3 51
실시예 272 957 C20 H22 Cl N3 O3 388.0 1.4 7
실시예 273 958 C21 H24 Cl N3 O3 402.5 1.2 6
실시예 274 959 C22 H25 Cl N4 O3 429.5 4.7 22
실시예 275 960 C23 H27 Cl N4 O3 443.0 10.9 49
실시예 276 961 C21 H25 Cl N4 O2 401.0 28.4 quant
실시예 277 962 C22 H27 Cl N4 O2 415.0 24.9 quant
실시예 278 963 C21 H24 Cl N3 O3 402.0 4.4 22
실시예 279 964 C22 H24 Cl N3 O4 430.0 29.5 quant
실시예 280 965 C23 H26 Cl N3 O4 444.0 27.2 quant
실시예 281 966 C22 H24 Cl N3 O3 414.0 27.0 quant
실시예 282 967 C23 H26 Cl N3 O3 428.0 27.0 quant
실시예 283 968 C22 H23 Cl N4 O2 411.0 21.4 quant
실시예 284 969 C23 H25 Cl N4 O2 425.0 27.6 quant
실시예 285 970 C22 H27 Cl N4 O2 415.0 28.6 quant
실시예 2869 971 C23 H29 Cl N4 O2 429.0 27.9 quant
실시예 287 972 C20 H23 Cl N4 O2 387.0 26.2 quant
실시예 288 973 C21 H25 Cl N4 O2 401.0 26.8 quant
실시예 289 974 C20 H23 Cl N4 O2 387.0 26.6 quant
실시예 290 975 C21 H25 Cl N4 O2 401.0 28.2 quant
실시예 291 976 C22 H23 Cl N4 O2 411.0 29.2 quant
실시예 292 977 C23 H25 Cl N4 O2 425.0 29.5 quant
실시예 293 978 C20 H21 Cl N6 O2 413.0 2.2 11
실시예 294 979 C21 H23 Cl N6 O2 427.0 10.2 48
실시예 295 980 C22 H25 Cl N4 O3 429.0 28.8 quant
실시예 296 981 C23 H27 Cl N4 O3 443.0 11.9 54
실시예 297 982 C22 H27 Cl N4 O2 415.0 27.4 quant
실시예 298 983 C23 H29 Cl N4 O2 429.5 28.1 quant
실시예 299 984 C21 H24 Cl N3 O3 402.0 27.7 quant
실시예 300 985 C22 H26 Cl N3 O3 416.0 28.6 quant
실시예 301 1149 C21 H28 N4 O4 401 15.5* 38
실시예 302 1150 C21 H28 N4 O3 385 10.9* 28
실시예 303 1151 C21 H25 F3 N4 O3 439 17.3* 39
실시예 304 1152 C21 H24 F N5 O3 415 12.7* 30
실시예 305 1153 C21 H24 Cl N5 O3 430 17.5* 41
실시예 306 1154 C22 H27 N5 O3 410 20.6* 50
실시예 307 1155 C19 H23 F3 N4 O4 429 13.8* 32
실시예 308 1156 C21 H30 N4 O4 403 17.7* 43
실시예 309 1157 C18 H24 N4 O3 S2 409 12.6* 30
실시예 310 1158 C19 H23 Cl2 N5 O3 440 16.9* 38
실시예 311 1159 C22 H31 N5 O6 462 38.6* 85
실시예 312 1160 C20 H26 Br N5 O3 464 20.4 45
실시예 313 1289 C20 H27 N5 O4 403 5.8* 14
실시예 314 1290 C21 H29 N5 O3 400 6.9* 17
실시예 315 1291 C24 H28 N4 O2 405 2.4 68
실시예 316 1292 C22 H27 Br N4 O2 461 23.8 15
실시예 317 1293 C22 H23 F4 N3 O2 438 20.9 59
실시예 318 1294 C22 H23 F4 N3 O2 438 20.8 59
실시예 319 1295 C23 H31 N3 O3 398 17.5 54
실시예 320 1296 C20 H25 N3 O2 S2 404 18.8 58
실시예 321 1297 C21 H24 F3 N3 O3 424 18.1 53
실시예 322 1388 C21 H32 N6 O3 417 7.4* 24
실시예 323 1389 C19 H22 N6 O4 399 15.2 48
실시예 324 1401 C23 H25 Cl N4 O2 425 8.3* 16
실시예 325 1402 C24 H32 N4 O5 457 8.3* 15
실시예 326 1403 C20 H24 N4 O2 353 14.8 52
실시예 327 1404 C20 H24 N4 O2 353 17.0 60
실시예 328 1405 C21 H26 N4 O2 S 399 17.3 54
실시예 329 1407 C22 H28 N4 O2 S 413 19.1 57
실시예 330 1410 C19 H24 N4 O3 357 9.7* 59
실시예 331 1769 C22 H26 Cl F3 N4 O5 519 11.6* 20
실시예 332 1770 C26 H28 Cl2 N6 O4 559 13.1* 21
실시예 333 1771 C26 H37 N5 O4 484 12.7* 23
실시예 334 1772 C28 H39 N5 O4 510 5.5* 9
실시예 335 1773 C28 H37 N5 O4 509 6.2* 11
실시예 336 1774 C28 H34 N6 O6 551 13.6* 22
실시예 337 2039 C19 H24 N4 O2 341 5.2* 14
실시예 338 2040 C22 H27 N3 O4 398 2.0* 5
실시예 339 2041 C23 H29 N3 O3 396 6.2* 15
실시예 340 2042 C25 H37 N3 O2 413 2.6* 6
실시예 341 2043 C24 H31 N3 O2 394 6.8* 17
실시예 342 2044 C25 H28 N4 O4 449 8.7* 16
실시예 343 2045 C26 H29 Cl N6 O4 525 11.4* 19
실시예 344 2046 C27 H32 N6 O4 505 7.7* 13
실시예 345 2047 C28 H32 N4 O4 489 10.0* 18
실시예 346 2048 C28 H37 N5 O5 524 3.7* 6
실시예 347 2049 C28 H37 N5 O4 509 5.3* 9
* TFA 염의 수율
실시예 348: (R)-1-(4-클로로벤질)-3-[{N-(2-아미노-5-클로로벤조일)글리실}아미노]피롤리딘 (화합물 No. 1084)의 제조
CHCl3(2 mL)중 (R)-1-(4-클로로벤질)-3-(글리실아미노)피롤리딘 (0.050 mmol)을 2-아미노-5-클로로벤조산 (0.060 mmol) 및 디이소프로필카르보디이미드 (0.060 mmol)로 처리한다. 반응 혼합물을 15 h 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH (15 mL)로 세척한다. 생성물을 CH3OH (5 mL)중 2 N NH3을 사용하여 용출하고, 농축하여 (R)-1-(4-클로로벤질)-3-[{N-(2-아미노-5-클로로벤조일)글리실}아미노]피롤리딘 (화합물 No. 1084) (12.7 mg, 60%)를 제공한다: 순도는 RPLC/MS 로 결정된다 (87 %); ESI/MS m/e 421.0 (M++H, C20H22Cl2N4O2).
실시예 349 - 361
본 발명의 화합물들은 각각 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 348의 방법에 따라 합성된다. 개시 아민이 남아있다면, 실온에서 CHCl3(1 mL)중 이소시아나토메틸화 폴리스티렌 (50 mg)으로 처리하고, 여과하고, 농축하여 원하는 물질을 제공한다. ESI/MS 데이타 및 수율은 표 6에 요약된다.
화합물 No. 분자식 ESI/MS m/e 수율 (mg) 수율 (%)
실시예 349 1085 C20 H22 Cl N5 O4 432.0 4.1 19
실시예 350 1086 C20 H23 Cl N4 O2 387.0 7.9 41
실시예 351 1087 C22 H23 Cl N4 O2 411.0 15.0 73
실시예 352 1088 C18 H20 Cl N3 O3 362.0 12.9 71
실시예 353 1089 C22 H22 Cl F N4 O2 429.0 16.0 75
실시예 354 1090 C22 H26 Cl N3 O3 416.0 15.8 76
실시예 355 1091 C21 H24 Cl2 N4 O2 435.0 10.9 50
실시예 356 1092 C21 H24 Cl N5 O4 446.0 7.9 35
실시예 357 1093 C21 H25 Cl N4 O2 401.0 9.5 47
실시예 358 1094 C23 H25 Cl N4 O2 425.0 15.8 74
실시예 359 1095 C19 H22 Cl N3 O3 376.0 13.5 72
실시예 360 1096 C23 H24 Cl F N4 O2 443.0 11.8 53
실시예 361 1097 C23 H28 Cl N3 O3 430.0 15.1 70
실시예 362: (R)-1-(4-클로로벤질)-3-[{N-(3-브로모-4-메틸벤조일)글리실}아미노]피롤리딘 (화합물 No. 1098)의 제조
CHCl3(1.35 mL) 및 tert-부탄올 (0.15 mL)중 (R)-1-(4-클로로벤질)-3-(글리실아미노)피롤리딘 (0.050 mmol)의 용액을 3-브로모-4-메틸벤조산 (0.060 mmol), 디이소프로필카르보디이미드 (0.060 mmol) 및 HOBt (0.060 mmol)로 처리한다. 반응 혼합물을 15 h 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH/CHCl31:1 (12 mL) 및 CH3OH (12 mL)로 세척한다. 생성물을 CH3OH (5 mL)중 2 N NH3을 사용하여 용출하고, 농축하여 (R)-1-(4-클로로벤질)-3-[{N-(3-브로모-4-메틸벤조일)글리실}아미노]피롤리딘 (화합물 No. 1098) (11.6 mg, 50 %)을 제공한다 : 순도는 RPLC/MS 로 결정된다 (94 %); ESI/MS m/e 466.0 (C21H23BrClN3O2).
실시예 363 - 572
본 발명의 화합물들은 각각 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 362의 방법에 따라 합성된다. 필요하면 제조용(preparative) TLC를 하여 원하는 물질을 제공한다. ESI/MS 데이타 및 수율은 표 7에 요약된다.
다음 3 화합물들이 각각 화합물 No. 1415, 1416 및 1417의 부산물로서 수득된다.
1419: 7.9 mg, 38% 수율; ESI/MS m/e 419.0 (C20H23ClN4O2S).
1420: 7.1 mg, 36% 수율; ESI/MS m/e 399.2 (C21H26N4O2S).
1421: 7.4 mg, 37% 수율; ESI/MS m/e 404.2 (C19H25N5O3S).
화합물 No. 분자식 ESI/MS m/e 수율 (mg) 수율 (%)
실시예 363 1099 C20 H20 Br Cl F N3 O2 470.0 3.1 13
실시예 364 1100 C20 H20 Cl3 F N3 O2 424.0 3.1 15
실시예 365 1101 C21 H23 Cl I N3 O2 512.0 12.5 49
실시예 366 1102 C21 H23 Cl N4 O4 431.2 7.7 36
실시예 367 1103 C22 H26 Br N3 O2 446.0 13.8 62
실시예 368 1104 C21 H23 Br F N3 O2 450.0 16.5 74
실시예 369 1105 C21 H23 Cl F N3 O2 404.2 14.7 73
실시예 370 1106 C22 H26 I N3 O2 492.0 18.5 75
실시예 371 1107 C22 H26 N4 O4 411.2 15.2 74
실시예 372 1108 C20 H25 Br N4 O3 449.0 12.8 57
실시예 373 1109 C19 H22 Br F N4 O3 455.0 16.2 71
실시예 374 1110 C19 H22 Cl F N4 O3 409.2 14.4 70
실시예 375 1111 C20 H25 I N4 O3 497.0 17.9 72
실시예 376 1112 C20 H25 N5 O5 416.2 14.9 72
실시예 377 1113 C23 H27 Br Cl N3 O2 494.0 16.1 65
실시예 378 1114 C22 H24 Br Cl F N3 O2 498.0 20.2 81
실시예 379 1115 C22 H24 Cl2 F N3 O2 452.2 18.6 82
실시예 380 1116 C23 H27 Cl I N3 O2 539.1 21.9 81
실시예 381 1117 C23 H27 Cl N4 O4 459.2 18.7 81
실시예 382 1171 C21 H23 Br Cl N3 O2 466.0 4.9 21
실시예 383 1172 C22 H23 Cl N4 O3 427.2 16.1 75
실시예 384 1173 C23 H25 Cl N4 O3 441.2 22.8 quant
실시예 385 1174 C20 H22 Cl F N4 O2 405.2 21.4 quant
실시예 386 1175 C22 H26 Br N3 O2 446.0 15.8 71
실시예 387 1176 C23 H26 N4 O3 407.2 17.6 87
실시예 388 1177 C24 H28 N4 O3 421.2 20.2 96
실시예 389 1178 C21 H25 F N4 O2 385.0 16.2 84
실시예 390 1179 C21 H25 N5 O4 412.2 2.3 11
실시예 391 1180 C23 H26 N4 O2 391.0 21.6 quant
실시예 392 1181 C29 H25 Br N4 O3 451.0 20.1 89
실시예 393 1182 C21 H25 N5 O4 412.2 13.3 65
실시예 394 1183 C22 H27 N5 O4 426.2 20.9 98
실시예 395 1184 C19 H24 F N5 O3 390.0 20.0 quant
실시예 396 1185 C19 H24 N6 O5 417.2 18.2 87
실시예 397 1186 C21 H25 N5 O3 396.2 17.6 89
실시예 398 1187 C23 H27 Br Cl N3 O2 494.0 22.1 90
실시예 399 1188 C24 H27 Cl N4 O3 455.2 17.2 76
실시예 400 1189 C25 H29 Cl N4 O3 469.2 21.1 90
실시예 401 1190 C22 H26 Cl F N4 O2 433.2 20.4 94
실시예 402 1217 C21 H20 Cl2 F3 N3 O2 474.0 38.5 81
실시예 403 1218 C21 H23 Cl F N3 O2 404.2 35.6 88
실시예 404 1219 C21 H23 Cl2 N3 O2 420.0 3.7 9
실시예 405 1220 C20 H22 Cl I N4 O2 513.0 53.0 quant
실시예 406 1221 C20 H21 Cl F2 N4 O2 423.0 38.7 92
실시예 407 1222 C19 H23 Cl N4 O2 375.2 33.6 90
실시예 408 1223 C26 H26 Cl N3 O2 S 496.0 43.7 88
실시예 409 1224 C20 H21 Cl N4 O5 433.0 40.6 94
실시예 410 1225 C22 H23 Cl F3 N3 O2 454.2 18.4 41
실시예 411 1226 C22 H26 F N3 O2 384.0 17.1 45
실시예 412 1227 C22 H26 Cl N3 O2 400.2 17.5 44
실시예 413 1228 C21 H25 I N4 O2 493.0 23.3 47
실시예 414 1229 C21 H24 F2 N4 O2 403.2 18.4 46
실시예 415 1230 C20 H26 N4 O2 355.2 15.7 44
실시예 416 1231 C27 H29 N3 O2 S 476.0 20.9 88
실시예 417 1232 C21 H24 N4 O5 413.0 19.9 96
실시예 418 1233 C20 H22 Cl F3 N4 O3 459.0 19.4 85
실시예 419 1234 C20 H25 F N4 O3 389.0 17.8 92
실시예 420 1235 C20 H25 Cl N4 O3 405.2 18.7 92
실시예 421 1236 C19 H24 I N5 O3 498.0 23.9 96
실시예 422 1237 C19 H23 F2 N5 O3 408.2 19.0 93
실시예 423 1238 C18 H25 N5 O3 360.0 16.3 91
실시예 424 1239 C25 H28 N4 O3 S 481.2 21.4 89
실시예 425 1240 C19 H23 N5 O6 418.0 19.9 95
실시예 426 1241 C23 H24 Cl2 F3 N3 O2 502.0 22.5 90
실시예 427 1242 C23 H27 Cl F N3 O2 432.2 21.2 98
실시예 428 1243 C23 H27 Cl2 N3 O2 448.0 21.6 96
실시예 429 1244 C22 H26 Cl I N4 O2 541.0 26.4 98
실시예 430 1245 C22 H25 Cl F2 N4 O2 451.0 21.3 94
실시예 431 1246 C21 H27 Cl N4 O2 403.2 19.4 96
실시예 432 1247 C28 H30 Cl N3 O2 S 524.0 24.7 94
실시예 433 1248 C22 H25 Cl N4 O5 461.0 20.7 90
실시예 434 1249 C20 H20 Cl2 N4 O4 451.0 7.4 33
실시예 435 1250 C21 H23 Cl N4 O4 431.2 15.5 72
실시예 436 1251 C19 H22 Cl N5 O5 436.0 22.9 quant
실시예 437 1252 C23 H28 Cl N3 O2 414.2 17.9 86
실시예 438 1253 C24 H31 N3 O2 394.2 15.8 80
실시예 439 1254 C22 H30 N4 O3 399.2 17.3 87
실시예 440 1255 C20 H22 Br Cl N4 O2 467.0 21.3 91
실시예 441 1256 C21 H25 Br N4 O2 445.0 20.7 93
실시예 442 1257 C19 H24 Br N5 O3 450.0 21.8 97
실시예 443 1258 C21 H25 Cl N4 O2 401.2 18.1 90
실시예 444 1259 C19 H24 Cl N5 O3 406.0 20.1 99
실시예 445 1260 C23 H29 N3 O3 396.2 16.8 85
실시예 446 1261 C23 H30 Cl N3 O3 432.2 19.8 92
실시예 447 1262 C24 H33 N3 O3 412.2 17.4 85
실시예 448 1263 C22 H32 N4 O4 417.2 18.7 90
실시예 449 1264 C25 H26 Cl N3 O3 452.2 29.1 quant
실시예 450 1265 C26 H29 N3 O3 432.2 18.1 84
실시예 451 1266 C24 H28 N4 O4 437.2 19.3 88
실시예 452 1267 C23 H22 Cl F3 N4 O3 495.2 20.6 83
실시예 453 1268 C21 H23 Cl2 N3 O3 436.0 17.5 80
실시예 454 1269 C20 H21 Br Cl N3 O3 468.0 19.2 82
실시예 455 1270 C20 H21 Cl2 N3 O3 422.2 17.3 82
실시예 456 1271 C20 H20 Cl F N4 O4 435.0 17.1 79
실시예 457 1272 C24 H25 F3 N4 O3 475.2 21.7 91
실시예 458 1273 C22 H26 Cl N3 O3 416.2 17.8 86
실시예 459 1274 C21 H24 Br N3 O3 448.0 19.5 87
실시예 460 1275 C21 H24 Cl N3 O3 402.2 16.7 83
실시예 461 1276 C21 H23 F N4 O4 415.2 18.1 87
실시예 462 1277 C22 H24 F3 N5 O4 480.2 20.3 85
실시예 463 1278 C20 H25 Cl N4 O4 421.2 18.6 88
실시예 464 1279 C19 H23 Br N4 O4 451.0 21.3 94
실시예 465 1280 C19 H23 Cl N4 O4 407.2 19.1 94
실시예 466 1281 C19 H23 F N4 O4 420.2 19.1 91
실시예 467 1282 C25 H26 Cl F3 N4 O3 523.2 15.0 96
실시예 468 1283 C23 H27 Cl2 N3 O3 464.2 12.2 53
실시예 469 1284 C22 H25 Br Cl N3 O3 496.0 24.1 97
실시예 470 1285 C22 H25 Cl2 N3 O3 450.2 21.8 97
실시예 471 1321 C20 H20 Br Cl2 N3 O2 486.0 5.1 21
실시예 472 1322 C21 H23 Cl2 N3 O2 420.0 10.5 50
실시예 473 1323 C20 H20 Cl2 I N3 O2 532.0 7.1 27
실시예 474 1324 C21 H24 Cl N3 O3 402.2 22.2 quant
실시예 475 1325 C27 H26 Cl N3 O3 476.0 22.2 93
실시예 476 1326 C20 H21 Cl I N3 O3 514.0 26.9 quant
실시예 477 1327 C21 H25 Cl N4 O2 401.2 24.2 quant
실시예 478 1328 C21 H23 Br Cl N3 O2 466.0 23.1 99
실시예 479 1329 C22 H26 Cl N3 O2 400.2 16.4 82
실시예 480 1330 C21 H23 Cl I N3 O2 512.2 20.8 81
실시예 481 1331 C21 H24 N3 O3 382.2 19.6 quant
실시예 482 1332 C28 H29 N3 O3 456.2 21.1 93
실시예 483 1333 C21 H24 I N3 O3 494.0 25.3 quant
실시예 484 1334 C22 H28 N4 O2 381.2 19.0 quant
실시예 485 1335 C19 H22 Br Cl N4 O3 471.0 25.8 quant
실시예 486 1336 C20 H25 Cl N4 O3 405.2 18.5 91
실시예 487 1337 C19 H22 Cl I N4 O3 517.0 23.1 89
실시예 488 1338 C20 H26 N4 O4 387.2 20.6 quant
실시예 489 1339 C26 H28 N4 O4 461.2 23.7 quant
실시예 490 1340 C19 H23 I N4 O4 499.0 28.2 quant
실시예 491 1341 C20 H26 N4 O4 386.0 20.5 quant
실시예 492 1342 C22 H24 Br Cl2 N4 O2 514.0 27.2 quant
실시예 493 1343 C23 H27 Cl2 N3 O2 448.0 21.4 95
실시예 494 1344 C22 H24 Cl2 I N3 O2 560.0 27.0 96
실시예 495 1345 C23 H28 Cl N3 O3 430.2 23.8 quant
실시예 496 1346 C22 H25 Cl I N3 O3 542.0 29.4 quant
실시예 497 1347 C19 H22 Cl N3 O2 S 392.0 16.9 43
실시예 498 1348 C20 H25 N3 O2 S 372.2 6.9 19
실시예 499 1349 C18 H24 N4 O3 S 377.2 8.1 43
실시예 500 1350 C21 H26 Cl N3 O2 S 420.0 13.0 62
실시예 501 1351 C22 H24 Br Cl N4 O3 509.2 5.0 10
실시예 502 1352 C23 H27 Br N4 O3 489.2 3.6 15
실시예 503 1353 C21 H26 Br N5 O4 494.0 2.8 11
실시예 504 1354 C24 H28 Br Cl N4 O3 537.2 5.2 19
실시예 505 1355 C21 H22 Cl N5 O2 412.0 25.5 quant
실시예 506 1356 C22 H25 N5 O2 392.0 16.5 84
실시예 507 1357 C20 H24 N6 O3 397.2 19.9 quant
실시예 508 1358 C23 H26 Cl N5 O2 440.2 21.8 99
실시예 509 1368 C21 H20 Cl2 F3 N3 O2 474.0 18.4 78
실시예 510 1369 C24 H24 Cl F6 I N3 O4 568.0 24.1 85
실시예 511 1370 C18 H19 Br Cl N3 O2 S 458.0 19.4 85
실시예 512 1371 C26 H26 Cl N3 O4 S 512.2 22.1 86
실시예 513 1372 C26 H26 Cl N3 O2 448.0 19.1 85
실시예 514 1373 C22 H23 Cl F3 N3 O2 454.2 16.2 71
실시예 515 1374 C25 H27 F6 I N3 O4 548.2 22.1 81
실시예 516 1375 C19 H22 Br N3 O2 S 436.0 17.1 78
실시예 517 1376 C27 H29 N3 O4 S 492.0 19.4 79
실시예 518 1377 C27 H29 N3 O2 428.2 18.1 85
실시예 519 1378 C20 H22 Cl F3 N4 O3 459.0 17.3 75
실시예 520 1379 C23 H26 F6 I N4 O5 553.2 21.0 76
실시예 521 1380 C17 H21 Br N4 O3 S 443.0 16.4 74
실시예 522 1381 C25 H28 N4 O5 S 497.0 18.4 74
실시예 523 1382 C25 H28 N4 O3 433.2 17.3 80
실시예 524 1383 C23 H24 Cl2 F3 N3 O2 502.0 20.0 80
실시예 525 1384 C20 H23 Br Cl N3 O2 S 486.0 21.0 87
실시예 526 1385 C28 H30 Cl N3 O4 S 540.2 23.8 88
실시예 527 1386 C28 H30 Cl N3 O2 476.0 20.0 84
실시예 528 1411 C22 H24 Cl2 N4 O3 463.0 0.4 2
실시예 529 1412 C23 H27 Cl N4 O2 443.0 1.3 6
실시예 530 1413 C21 H26 Cl N5 O4 448.0 1.1 5
실시예 531 1414 C24 H28 Cl2 N4 O3 491.0 0.8 3
실시예 532 1415 C21 H22 Cl N5 O2 S 444.0 6.8 31
실시예 533 1416 C22 H25 N5 O2 S 424.0 4.8 23
실시예 534 1417 C20 H24 N6 O3 S 429.2 4.5 21
실시예 535 1418 C23 H26 Cl N5 O2 S 472.0 10.4 44
실시예 536 1423 C27 H26 Cl N3 O3 476.0 23.9 quant
실시예 537 1424 C27 H29 N3 O4 S 456.2 28.0 quant
실시예 538 1425 C26 H28 N4 O4 461.2 22.3 97
실시예 539 1426 C29 H30 Cl N3 O3 504.2 26.8 quant
실시예 540 1583 C21 H22 Cl F3 N4 O2 455.0 14.6 64
실시예 541 1584 C21 H22 Cl F3 N4 O3 471.0 17.4 74
실시예 542 1585 C19 H20 Br Cl N4 O2 453.0 15.6 69
실시예 543 1586 C19 H20 Cl2 N4 O2 407.2 2.3 11
실시예 544 1587 C26 H26 Cl N3 O3 464.0 15.4 66
실시예 545 1588 C20 H23 Cl N4 O2 387.0 14.8 77
실시예 546 1589 C22 H25 F3 N4 O2 435.2 11.1 51
실시예 547 1590 C20 H25 F3 N4 O3 451.2 16.3 72
실시예 548 1591 C20 H23 Br N4 O2 433.0 15.4 71
실시예 549 1592 C20 H23 Cl N4 O2 387.0 15.6 81
실시예 550 1593 C27 H29 N3 O3 444.2 14.8 67
실시예 551 1594 C20 H24 F3 N5 O3 440.2 16.2 74
실시예 552 1595 C20 H24 F3 N5 O4 456.2 15.4 68
실시예 553 1596 C18 H22 Br N5 O3 436.0 15.6 72
실시예 554 1597 C18 H22 Cl N5 O3 391.8 14.4 73
실시예 555 1598 C25 H28 N4 O4 449.2 15.9 71
실시예 556 1599 C19 H25 N5 O3 372.2 15.8 85
실시예 557 1606 C21 H21 Cl F3 N3 O2 S 472.0 17.0 72
실시예 558 1607 C21 H21 Cl F3 N3 O2 S 452.2 15.3 68
실시예 559 1608 C20 H23 F3 N4 O3 S 457.2 15.9 70
실시예 560 1660 C21 H22 Br F3 N4 O2 501.0 19.0 76
실시예 561 1661 C21 H22 Br F3 N4 O3 517.0 16.2 63
실시예 562 1662 C20 H21 Br F2 N4 O2 469.0 15.1 65
실시예 563 1663 C20 H22 Br Cl N4 O2 467.0 14.5 62
실시예 564 1692 C20 H23 Br2 N3 O3 514 7.3 28
실시예 565 1693 C22 H26 F2 N4 O2 417 16.2 78
실시예 566 1694 C22 H27 F N4 O2 399 21.8 quant
실시예 567 1695 C22 H27 Br N4 O2 459 24.5 quant
실시예 568 1696 C22 H27 I N4 O2 507 27.4 quant
실시예 569 1697 C22 H27 Cl N4 O2 415 22.1 quant
실시예 570 1698 C23 H27 F3 N4 O3 465 24.3 quant
실시예 571 1699 C23 H27 F3 N4 O2 449 25.3 quant
실시예 572 1700 C22 H25 Br Cl N3 O2 480 17.8 74
예컨대, 화합물 No. 1583 은 다음 NMR 스펙트럼을 보여준다:1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.64-1.72 (m, 1H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.41-2.51 (m, 2H), 2.71-2.78 (m, 2H), 3.59 (dd, J=15.4, 12.9 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 4.35-4.41 (m, 1H), 6.82 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.29 (s, 4H), 7.40 (dd, J=8.6, 1.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J=0.96 Hz, 1H).
참조예 4: (S)-3-[N-{3-(트리플루오로메틸)벤조일}글리실]아미노피롤리딘의 제조
5% HCO2H/메탄올 (70 mL)중 (S)-1-(4-클로로벤질)-3-[N-{3-(트리플루오로메틸)벤조일}글리실]아미노피롤리딘 (2.93 g, 6.66 mmol) 및 Pd(OH)2의 현탁액을 3 h 동안 60℃에서 교반한다. Pd 촉매를 셀라이트(Celite)를 통해 여과 제거하고, 여과액을 농축한다. 잔류물에 2N NaOH 수용액 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL × 3)으로 추출한다. 모아진 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 칼럼 크로마토그라피 (SiO2, AcOEt/MeOH/Et3N = 85/10/5-60/30/5)를 하여 오일로서 (S)-3-[N-{3-(트리플루오로메틸)벤조일}글리실]아미노피롤리딘 (1.70 g, 81%)을 제공한다:1H NMR (CDCl3, 270MHz) δ 1.76 (d, J=7.3Hz, 1H), 2.07-2.25 (m, 1H), 2.81-1.98 (m, 2H), 3.02-3.11 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 4.41 (br, 1H), 6.90 (br, 1H), 7.45 (br, 1H), 7.58 (dd, J=7.3 및 7.3Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J=7.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H); ESI/MS m/e 316.0 (M++H, C14H16F3N3O2).
(R)-3-[N-{3-(트리플루오로메틸)벤조일}글리실]아미노피롤리딘은 또한 대응하는 반응물을 사용하여 상기 방법에 따라 제조된다: 1.49 g, 68%; 생성물은 (S)-이성질체의 것과 동일한1H NMR 및 ESI/MS를 나타낸다.
(R)-3-[N-{2-아미노-5-(트리플루오로메틸)벤조일}글리실]아미노피롤리딘은 또한 대응하는 반응물을 사용하여 상기 방법에 따라 제조된다: 316 mg, 93%; ESI/MS m/e 331.2 (M++H, C14H17F3N4O2).
(R)-3-[N-{2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-(트리플루오로메톡시)벤조일}글리실]아미노피롤리딘은 또한 대응하는 반응물을 사용하여 상기 방법에 따라 제조된다: quant:1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.51 (s, 9H), 1.60-1.70 (m, 2H), 2.10-2.25 (m, 1H), 2.80-2.88 (m, 1H), 2.89-2.98 (m, 1H), 3.04-3.18 (m, 2H), 4.05 (d, J=4.9Hz, 2H), 4.43 (br, 1H), 6.15 (br, 1H), 7.03 (br, 1H), 7.32 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 8.42 (d, J=9.3 Hz, 1H).
실시예 573: (R)-3-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]-1-(4-클로로벤질)피롤리딘의 제조
디클로로메탄 (100 mL)중 (R)-1-(4-클로로벤질)-3-(글리실아미노)피롤리딘 (5.0 g, 18.7 mmol)의 용액을 Et3N (2.9 mL, 20.5 mmol), 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (6.27 g, 20.5 mmol), EDCI (3.9 g, 20.5 mmol) 및 HOBt (2.8 g, 20.5 mmol)로 처리한다. 반응 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반한다. 반응 혼합물에 2N NaOH 수용액 (80 mL)를 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 칼럼 크로마토그라피 (SiO2, 헥산/에틸 아세테이트 = 1/1-1/4)를 하여 백산 무정형 고체로서 (R)-3-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (9.41 g, 91%)을 제공한다: ESI/MS m/e 555.2 (M++H, C26H30ClF3N4O4).
참조예 5: (R)-3-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]피롤리딘의 제조
(R)-3-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (6.3 g, 11.4 mmol), Pd(OH)2(1.68 g), HCO2H (3.7 mL) 및 메탄올 (80 mL)의 혼합물을 하룻밤 50 ℃에서 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각한후, Pd 촉매를 셀라이트를 통해 여과 제거하고, 여과액을 농축한다. 칼럼 크로마토그라피 (SiO2, AcOEt, AcOEt/MeOH = 5/1-4/1)를 하여 백색 고체로서 (R)-3-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]피롤리딘 (4.42 g, 90%)를 제공한다:1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.48 (s, 9H), 2.0-2.4 (m, 2H), 3.42-3.71 (m, 5H), 4.00-4.22 (m, 2H), 4.56 (br, 1H), 7.48 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.17 (br, 1H), 8.33 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.45 (br, 1H).
실시예 574: (S)-1-벤질-3-[N-{3-(트리플루오로메틸)벤조일}글리실]아미노피롤리딘 (화합물 No. 239)의 제조
CH3CN (1.1 mL)중 (S)-3-[N-{3-(트리플루오로메틸)벤조일}글리실]아미노피롤리딘 (0.060 mmol)의 용액 및 (피페리디노메틸)폴리스티렌 (2.6-2.8 mmol/g, 30 mg)을 CH3CN (0.4 mL)중 벤질 브로마이드 (0.050 mmol)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 5 h 동안 45 ℃에서 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각한후, 수지를 여과로 제거하고, 여과액을 농축한다. 잔류물을 CH3CN (1.0 mL)에 용해시키고, 페닐 이소시아네이트 (0.008 mL, 0.05 mmol)를 첨가한다. 혼합물을 1 h 동안 실온에서 교반하고, VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH (15 mL)로 세척한다. 생성물을 CH3OH (6 mL)중 2N NH3를 사용하여 용출시키고, 농축하여 (S)-1-벤질-3-[N-{3-(트리플루오로메틸)벤조일}글리실]아미노피롤리딘 (화합물 No. 239) (9.0 mg, 44%)을 제공한다. 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (99%); ESI/MS m/e 406.0 (M++H, C21H22F3N3O2).
실시예 575: (R)-1-(4-부틸벤질)-3-[{N-(3-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]피롤리딘 (화합물 No. 1648)의 제조
(R)-3-[N-{3-(트리플루오로메틸)벤조일}글리실]아미노피롤리딘 (0.050 mmol), 4-부틸벤즈알데히드 (0.18 mmol), NaBH3CN (0.23 mmol) 및 메탄올 (1.85 mL)의 혼합물에 아세트산 (0.060 mL)를 첨가한다. 반응 혼합물을 12 h동안 60 ℃에서 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH (15 mL)로 세척한다. 생성물을 CH3OH (5 mL)중 2N NH3를 사용하여 용출시키고, 농축하여 (R)-1-(4-부틸벤질)-3-[{N-(3-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]피롤리딘 (화합물 No. 1648) (20.6 mg, 89%)를 제공한다: 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (91%); ESI/MS m/e 462.2 (M++H, C25H30F3N3O2).
실시예 576 - 738
본 발명의 화합물들은 각각 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 574 또는 575의 방법에 따라 합성된다. 필요하면 제조용 TLC 또는 크로마토그라피 (HPLC-C18)를 하여 원하는 물질을 제공한다. ESI/MS 데이터 및 수율은 표 8에 요약된다.
화합물 No. 분자식 ESI/MS m/e 수율 (mg) 수율 (%)
실시예 576 240 C21 H21 F4 N3 O2 424.0 10.2 48
실시예 577 241 C21 H21 Cl F3 N3 O2 440.0 12.1 55
실시예 578 242 C21 H20 Cl2 F3 N3 O2 474.0 13.9 59
실시예 579 243 C21 H20 Cl2 F3 N3 O2 474.0 13.8 58
실시예 580 244 C22 H24 F3 N3 O2 420.0 13.1 62
실시예 581 245 C21 H21 F4 N3 O2 424.0 11.9 56
실시예 582 246 C21 H21 Cl F3 N3 O2 440.0 8.5 39
실시예 583 247 C21 H20 Cl2 F3 N3 O2 474.0 10.5 44
실시예 584 248 C22 H4 CF3 N3 O2 436.0 11.0 51
실시예 585 249 C22 H21 Cl F6 N3 O2 474.0 12.8 54
실시예 586 250 C22 H24 F3 N3 O2 420.0 11.0 52
실시예 587 251 C21 H21 F4 N3 O2 424.0 13.5 64
실시예 588 252 C22 H24 F3 N3 O3 436.0 11.8 54
실시예 589 253 C22 H24 F3 N3 O2 420.0 11.1 53
실시예 590 254 C21 H20 Cl F3 N4 O4 485.0 2.4 10
실시예 591 255 C21 H21 F3 N4 O4 451.0 12.2 54
실시예 592 256 C21 H21 F3 N4 O4 451.0 11.4 51
실시예 593 257 C22 H21 F6 N3 O2 474.0 11.1 47
실시예 594 258 C24 H26 F3 N3 O4 478.0 15.3 64
실시예 595 259 C22 H23 Cl F3 N3 O2 420.0 6.4 31
실시예 596 260 C21 H20 Cl2 F3 N3 O2 474.0 12.1 51
실시예 597 261 C22 H21 Cl F6 N3 O2 474.0 13.6 57
실시예 598 262 C21 H21 Br F3 N3 O2 484.0 15.2 63
실시예 599 263 C21 H21 Br F3 N3 O2 484.0 14.5 60
실시예 600 264 C27 H26 F3 N3 O3 498.0 9.3 37
실시예 601 265 C21 H21 Br F3 N3 O2 484.0 11.6 48
실시예 602 266 C22 H22 F3 N3 O4 450.0 8.9 40
실시예 603 267 C22 H24 F3 N3 O3 436.0 10.3 47
실시예 604 268 C23 H25 F3 N4 O3 463.0 6.3 27
실시예 605 269 C22 H24 F3 N3 O4 S 484.0 8.0 33
실시예 606 270 C23 H24 F3 N3 O4 464.0 8.9 38
실시예 607 271 C21 H20 F5 N3 O2 442.0 6.1 28
실시예 608 272 C21 H22 F3 N3 O3 422.0 13.6 59
실시예 609 273 C22 H21 F3 N4 O2 431.0 12.6 59
실시예 610 274 C22 H21 F3 N4 O2 431.0 7.7 36
실시예 611 275 C22 H21 F3 N4 O2 431.0 12.7 59
실시예 612 276 C21 H20 F5 N3 O2 442.0 11.7 53
실시예 613 277 C27 H26 F3 N3 O2 482.0 9.5 39
실시예 614 278 C23 H24 F3 N3 O4 464.0 13.0 56
실시예 615 279 C22 H21 F6 N3 O3 490.0 10.4 42
실시예 616 280 C22 H21 F6 N3 O3 490.0 12.0 49
실시예 617 281 C22 H22 F3 N3 O4 450.0 4.9 22
실시예 618 282 C25 H30 F3 N3 O2 462.04 12.0 52
실시예 619 283 C20 H23 F3 N4 O3 425.0 8.1 38
실시예 620 284 C27 H25 Cl F3 N3 O2 516.0 4.8 19
실시예 621 285 C21 H22 F3 N3 O2 406.0 4.8 24
실시예 622 286 C21 H21 F4 N3 O2 424.0 4.5 21
실시예 623 287 C21 H21 Cl F3 N3 O2 440.0 5.8 26
실시예 624 288 C21 H20 Cl2 F3 N3 O2 474.0 8.1 34
실시예 625 289 C21 H20 Cl2 F3 N3 O2 474.0 8.0 34
실시예 626 290 C22 H24 F3 N3 O2 420.0 6.0 29
실시예 627 291 C21 H21 F4 N3 O2 424.0 6.2 29
실시예 628 292 C21 H21 Cl F3 N3 O2 440.0 4.5 20
실시예 629 293 C21 H20 Cl2 F3 N3 O2 474.0 5.1 22
실시예 630 294 C22 H24 CF3 N3 O3 436.0 4.2 19
실시예 631 295 C22 H21 Cl F6 N3 O2 474.0 6.0 25
실시예 632 296 C22 H24 F3 N3 O2 420.0 4.3 21
실시예 633 297 C21 H21 F4 N3 O2 424.0 8.2 39
실시예 634 298 C22 H24 F3 N3 O3 436.0 12.2 56
실시예 635 299 C22 H24 F3 N3 O2 420.0 8.1 39
실시예 636 300 C21 H20 Cl F3 N4 O4 485.0 13.7 57
실시예 637 301 C21 H21 F3 N4 O4 451.0 15.1 67
실시예 638 302 C21 H21 F3 N4 O4 451.0 16.6 74
실시예 639 303 C22 H21 F6 N3 O2 474.0 12.6 53
실시예 640 304 C24 H26 F3 N3 O4 478.0 14.5 61
실시예 641 305 C22 H23 Cl F3 N3 O2 421.0 8.4 37
실시예 642 306 C21 H20 Cl2 F3 N3 O2 474.0 13.5 57
실시예 643 307 C22 H21 Cl F6 N3 O2 474.0 3.7 16
실시예 644 308 C21 H21 Br F3 N3 O2 484.0 7.2 30
실시예 645 309 C21 H21 Br F3 N3 O2 484.0 6.7 28
실시예 646 310 C27 H26 F3 N3 O3 498.0 4.2 17
실시예 647 311 C21 H21 Br F3 N3 O2 484.0 6.3 26
실시예 648 312 C22 H22 F3 N3 O4 450.0 2.4 11
실시예 649 313 C22 H24 F3 N3 O3 436.0 1.9 9
실시예 650 314 C23 H25 F3 N4 O3 463.0 5.0 22
실시예 651 315 C22 H24 F3 N3 O4 S 484.0 2.5 10
실시예 652 316 C23 H24 F3 N3 O4 464.0 3.3 14
실시예 653 317 C21 H20 F5 N3 O2 442.0 4.5 20
실시예 654 318 C21 H22 F3 N3 O3 422.0 7.9 34
실시예 655 319 C22 H21 F3 N4 O2 431.0 6.5 30
실시예 656 320 C22 H21 F3 N4 O2 431.0 14.2 66
실시예 657 321 C22 H21 F3 N4 O2 431.0 14.9 69
실시예 658 322 C21 H20 F5 N3 O2 442.0 13.6 62
실시예 659 323 C27 H26 F3 N3 O2 482.0 3.9 16
실시예 660 324 C23 H24 F3 N3 O4 464.0 15.2 66
실시예 661 325 C22 H21 F6 N3 O3 490.0 16.1 66
실시예 662 326 C22 H21 F6 N3 O3 490.0 13.6 56
실시예 663 327 C22 H22 F3 N3 O4 450.0 5.4 24
실시예 664 328 C25 H34 F3 N3 O2 462.0 10.9 47
실시예 665 329 C20 H23 F3 N4 O3 425.0 12.0 57
실시예 666 986 C27 H25 Cl F3 N3 O2 516.0 1.5 6
실시예 667 1118 C28 H27 F3 N4 O3 525 21.5 62
실시예 668 1119 C22 H24 F3 N3 O2 S 452 16.9 57
실시예 669 1120 C23 H26 F3 N3 O4 466 20.5 67
실시예 670 1121 C22 H23 F3 N4 O4 465 16.8 55
실시예 671 1122 C28 H36 F3 N3 O2 504 21.0 63
실시예 672 1123 C25 H23 Br F3 N3 O2 534 26.6 75
실시예 673 1124 C29 H29 F3 N4 O5 441 21.3 73
실시예 674 1133 C23 H26 F3 N3 O4 467 33.6 84
실시예 675 1134 C24 H28 F3 N3 O5 496 34.8 82
실시예 676 1135 C22 H21 F3 N4 O6 495 32.6 77
실시예 677 1136 C23 H24 F3 N3 O5 480 36.6 89
실시예 678 1137 C22 H21 Br F3 N3 O4 529 30.8 69
실시예 679 1138 C24 H26 F3 N3 O2 446 32.7 86
실시예 680 1139 C22 H24 F3 N3 O2 420 18.6 51
실시예 681 1140 C21 H20 F3 N5 O6 496 20.5 49
실시예 682 1141 C25 H24 F3 N3 O2 456 22.5 58
실시예 683 1142 C25 H24 F3 N3 O2 456 21.6 55
실시예 684 1143 C35 H34 F3 N3 O4 618 27.3 53
실시예 685 1144 C23 H26 F3 N3 O4 466 25.5 64
실시예 686 1145 C23 H25 F3 N4 O6 511 38.0 88
실시예 687 1146 C28 H28 F3 N3 O3 512 38.3 89
실시예 688 1147 C23 H25 F3 N4 O3 463 27.1 62
실시예 689 1148 C27 H26 F3 N3 O2 482 22.4 57
실시예 690 1161 C22 H24 F3 N3 O4 452 13.5 58
실시예 691 1162 C24 H28 F3 N3 O3 464 16.7 70
실시예 692 1163 C22 H23 F4 N3 O3 454 15.8 68
실시예 693 1164 C23 H26 F3 N3 O3 450 15.7 68
실시예 694 1165 C23 H24 F3 N3 O4 464 16.3 68
실시예 695 1166 C22 H23 Br F3 N3 O3 513 15.0 57
실시예 696 1168 C17 H17 Cl F3 N5 O2 S 448 6.9* 23
실시예 697 1169 C20 H22 F3 N5 O3 S 470 1.7* 6
실시예 698 1170 C22 H22 F3 N5 O2 446 2.3* 8
실시예 699 1286 C26 H33 F3 N4 O3 507 25.3* 51
실시예 700 1287 C21 H20 F3 N5 O6 496 4.0* 8
실시예 701 1288 C2 H24 F3 N3 O4 452 3.6* 13
실시예 702 1298 C23 H25 Br F3 N3 O4 544 28.4 quant
실시예 703 1299 C24 H28 F3 N3 O5 496 1.4 6
실시예 704 1300 C23 H26 F3 N3 O4 466 7.3 33
실시예 705 1301 C24 H28 F3 N3 O5 496 12.6 53
실시예 706 1302 C24 H28 F3 N3 O3 464 24.5 quant
실시예 707 1303 C23 H25 Br F3 N3 O4 544 22.2 86
실시예 708 1304 C29 H30 F3 N3 O4 542 28.6 quant
실시예 709 1305 C26 H26 F3 N3 O3 486 35.4 quant
실시예 710 1306 C24 H28 F3 N3 O4 480 8.1 35
실시예 711 1307 C23 H26 F3 N3 O5 482 27.9 quant
실시예 712 1308 C23 H24 F3 N3 O3 448 5.9 28
실시예 713 1309 C23 H25 F3 I N3 O4 592 24.0 85
실시예 714 1310 C22 H24 F3 N3 O4 452 3.4 16
실시예 715 1311 C22 H22 F3 N3 O4 450 3.4 16
실시예 716 1312 C21 H21 F2 I N3 O2 532 18.1 72
실시예 717 1313 C21 H21 Br F3 N3 O2 484 17.4 76
실시예 718 1314 C19 H19 F3 N4 O4 S 457 16.8 77
실시예 719 1315 C20 H22 F3 N3 O3 410 13.6 70
실시예 720 1316 C22 H20 Cl F6 N3 O2 508 18.6 77
실시예 721 1317 C21 H20 Cl F2 N4 O4 485 17.0 74
실시예 722 1318 C21 H20 Cl F4 N3 O2 458 17.0 78
실시예 723 1319 C21 H20 Cl F4 N3 O2 458 17.6 81
실시예 724 1320 C21 H20 Br F4 N3 O2 502 18.5 77
실시예 725 1390 C26 H32 F3 N3 O2 476 16.1 51
실시예 726 1391 C23 H26 F3 N3 O2 434 20.0 76
실시예 727 1392 C22 H23 Cl F3 N3 O2 454 20.0 67
실시예 728 1393 C23 H26 F3 N3 O2 434 20.1 70
실시예 729 1394 C22 H23 F3 N4 O4 465 18.4 60
실시예 730 1395 C23 H24 F3 N3 O2 432 21.4 75
실시예 731 1396 C26 H26 F3 N3 O2 470 10.4 66
실시예 732 1397 C21 H20 Br2 F3 N3 O2 562 14.5 54
실시예 733 1398 C22 H22 Cl2 F3 N3 O2 488 10.8 47
실시예 734 1399 C22 H22 Cl2 F3 N3 O2 488 9.4 40
실시예 735 1400 C22 H23 Cl F3 N3 O2 454 19.1 88
실시예 736 1614 C22 H21 F6 N3 S 506.0 24.2 96
실시예 737 2050 C20 H22 F3 N3 O2 S 426 6.0 30
실시예 738 2051 C21 H23 F3 N4 O2 421 6.5 32
* TFA 염의 수율
실시예 739 - 748
본 발명의 화합물들은 각각 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 738의 방법에 따라 합성된다. 필요하면 제조용 TLC를 하여 원하는 물질을 제공한다. ESI/MS 데이터 및 수율은 표 9에 요약된다.
화합물 No. 분자식 ESI/MS m/e 수율 (mg) 수율 (%)
실시예 739 1650 C24 H28 F3 N3 O2 448.0 20.4 91
실시예 740 1706 C23 H25 F3 N4 O3 463.2 3.7 11
실시예 741 1707 C22 H25 F3 N4 O2 S 467.0 10.3 29
실시예 742 1708 C23 H27 F3 N4 O2 449.2 11.4 34
실시예 743 1709 C24 H29 F3 N4 O2 463.2 15.2 44
실시예 744 1775 C22 H25 F3 N4 O4 467.2 9.2 26.3
실시예 745 1776 C22 H25 F3 N4 O4 467.2 8.9 25.4
실시예 746 1787 C24 H29 F3 N4 O2 463.2 5.6 16.1
실시예 747 1802 C23 H27 F3 N4 O4 481.2 11.7 32.5
실시예 748 1803 C22 H25 F3 N4 O3 451.2 9.6 28.4
실시예 749: (R)-3-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메톡시벤조일)글리실}아미노]-1-(3-히드록시-4-메톡시벤질)피롤리딘 (화합물 No. 1896)의 제조
(R)-3-[N-{2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-(트리플루오로메톡시)벤조일}글리실]아미노피롤리딘 (0.050 mmol), 3-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 (0.060 mmol), NaBH3CN (0.15 mmol) 및 메탄올 (1.3 mL)의 혼합물에 아세트산 (0.050 mL)을 첨가한다. 반응 혼합물을 8 h동안 60 ℃에서 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH (10 mL)로 세척한다. 생성물을 CH3OH (5 mL)중 2N NH3를 사용하여 용출시키고, 농축한다. 결과의 물질에 1,4-디옥산중 4N HCl을 첨가하고, 용액을 실온에서 하룻밤 교반한다. 농축하고, 제조용 TLC를 하여 (R)-3-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메톡시벤조일)글리실}아미노]-1-(3-히드록시-4-메톡시벤질)피롤리딘 (화합물 No. 1896) (9.1 mg, 38%)를 제공한다: 순도는 RPLC/MS 로 결정된다 (93%); ESI/MS m/e 483 (M++H, C22H25F3N4O5).
실시예 750 - 757
본 발명의 화합물들은 각각 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 749의 방법에 따라 합성된다. ESI/MS 데이터 및 수율은 표 10에 요약된다.
화합물 No. 분자식 ESI/MS m/e 수율 (mg) 수율 (%)
실시예 750 1897 C22 H25 F3 N4 O3 S 483 22.7 94.1
실시예 751 1898 C23 H27 F3 N4 O3 465 12.2 52.5
실시예 752 1899 C24 H29 F3 N4 O3 479 14.4 60.2
실시예 753 1900 C22 H25 F3 N4 O5 483 2.6 10.8
실시예 754 1901 C24 H29 F3 N4 O3 479 14.5 60.6
실시예 755 1902 C23 H25 F3 N4 O4 479 12.0 50.2
실시예 756 1915 C23 H27 F3 N4 O5 467.2 2.5 6.7
실시예 757 1916 C22 H25 F3 N4 O4 467.2 3.1 8.9
실시예 758: (R)-3-[{N-(2-아미노-5-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실}아미노]-1-(4-비닐벤질)피롤리딘 (화합물 No. 1701)의 제조
(R)-3-[{N-(2-아미노-5-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실}아미노]피롤리딘 (0.050 mmol), 4-비닐벤질 클로라이드 (9.9 mg, 0.065 mmol), 피페리디노메틸폴리스티렌 (60 mg), 아세토니트릴 (1.0 mL) 및 클로로포름 (0.30 mL)의 혼합물을 12 h동안 50 ℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 냉각하고, VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH (15 mL)로 세척한다. 생성물을 CH3OH (5 mL)중 2N NH3을 사용하여 융출하고, 농축하여 (R)-3-[{N-(2-아미노-5-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실}아미노]-1-(4-비닐벤질)피롤리딘 (화합물 No. 1701) (19.6 mg, 88%)을 제공한다: 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (92%); ESI/MS m/e 547.2 (M++H, C23H25ClF3N4O2).
실시예 759 - 762
본 발명의 화합물들은 각각 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 758의 방법에 따라 합성된다. 필요하면 제조용 TLC를 하여 원하는 물질을 제공한다. ESI/MS 데이터 및 수율은 표 11에 요약된다.
화합물 No. 분자식 ESI/MS m/e 수율 (mg) 수율 (%)
실시예 759 1702 C22 H25 F3 N4 O3 451.2 5.3 24
실시예 760 1703 C22 H23 F3 N4 O4 465.2 5.0 22
실시예 761 1704 C21 H23 F3 N4 O3 437.2 20.9 96
실시예 762 1705 C21 H21 Cl2 F3 N4 O2 489.2 9.3 38
실시예 763: (R)-3-[{N-(2-아미노-5-(트리플루오로메톡시)벤조일)글리실}아미노]-1-(2,4-디클로로벤질)피롤리딘 (화합물 No. 1905)의 제조
(R)-3-[{N-(2-아미노-5-(트리플루오로메톡시)벤조일)글리실}아미노]피롤리딘 (0.050 mmol), 2,4-디클로로벤질 클로라이드 (0.060 mmol), 피페리디노메틸폴리스티렌 (60 mg), 아세토니트릴 (0.8 mL) 및 클로로포름 (0.5 mL)의 혼합물을 12 h동안 60 ℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 냉각하고, VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, 50% CHCl3/CH3OH (10 mL) 및 CH3OH (10 mL)로 세척한다. 생성물을 CH3OH (5 mL)중 2N NH3을 사용하여 용출시키고, 농축한다. 결과의 물질에 1,4-디옥산 (2 mL)중 4N HCl을 첨가하고, 용액을 실온에서 하룻밤 교반한다. 농축하고, 제조용 TLC를 하여 (R)-3-[{N-(2-아미노-5-(트리플루오로메톡시)벤조일)글리실}아미노]-1-(2,4-디클로로벤질)피롤리딘 (화합물 No. 1905) (17.6 mg, 70%): 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (93%); ESI/MS m/e 505 (M++H, C21H21Cl2F3N4O3).
실시예 764 - 770
본 발명의 화합물들은 각각 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 763의 방법에 따라 합성된다. ESI/MS 데이터 및 수율은 표 12에 요약된다.
화합물 No. 분자식 ESI/MS m/e 수율 (mg) 수율 (%)
실시예 764 1906 C22 H23 F3 N4 O5 481 9.4 39.1
실시예 765 1907 C21 H23 F3 N4 O4 453 7.5 33.2
실시예 766 1908 C22 H25 F3 N4 O4 467 7.7 33.0
실시예 767 2180 C22 H24 Cl F3 N4 O2 469 1.3 26
실시예 768 2181 C23 H25 F3 N6 O3 491 4.3 52
실시예 769 2182 C19 H22 F3 N5 O2 S 442 7.0 51
실시예 770 1909 C23 H25 F3 N4 O3 463 8.7 37.6
실시예 771: (R)-3-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메톡시벤조일)글리실}아미노]-1-(2-아미노-4-클로로벤질)피롤리딘 (화합물 No. 1921)의 제조
(R)-3-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메톡시벤조일)글리실}아미노]피롤리딘 (0.050 mmol), 4-클로로-2-니트로벤질 클로라이드 (0.050 mmol), 피페리디노메틸폴리스티렌 (60 mg), 아세토니트릴 (1.0 mL) 및 클로로포름 (0.7 mL)의 혼합물을 50 ℃에서 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물을 냉각하고, VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, 50% CHCl3/CH3OH (10 mL) 및 CH3OH (10 mL)로 세척한다. 생성물을 CH3OH (5 mL)중 2N NH3을 사용하여 용출시키고, 농축한다. 결과의 생성물에 에탄올 (3 mL) 및 10% Pd-C (15 mg)를 첨가하고, 혼합물을 1.5 h 동안 실온에서 H2하에 교반한다. 여과하고, 농축하고, 제조용 TLC를 하여 (R)-3-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메톡시벤조일)글리실}아미노]-1-(2-아미노-4-클로로벤질)피롤리딘 (화합물 No. 1921) (2.2 mg, 6%)을 제공한다: 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (81%); ESI/MS m/e 486.2 (M++H, C21H23ClF3N5O3).
실시예 772: (R)-3-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]-1-(4-브로모-2-플로오로벤질)피롤리딘 (화합물 No. 2120)의 제조
(R)-3-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]피롤리딘 (0.050 mmol), 4-브로모-2-플루오로벤즈알데히드 (0.15 mmol), 메탄올 (1.5 mL) 및 아세트산 (0.016 mL)의 혼합물에 메탄올 (0.50 mL)중 NaBH3CN (0.25 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 하룻밤 50 ℃에서 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH (5 mL × 2)로 세척한다. 생성물을 CH3OH (5 mL)중 2N NH3을 사용하여 용출시키고, 농축한다. 잔류물을 메탄올 (0.25 mL)에 용해시키고, 디옥산 (0.50 mL)중 4N HCl을 첨가한다. 용액을 5 h동안 실온에서 교반하고, 농축한다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH (5 mL × 2)로 세척한다. 생성물을 CH3OH (5 mL)중 2N NH3를 사용하여 용출시키고, 농축한다. 결과의 물질을 에틸 아세테이트 (0.5 mL)에 용해시키고, VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, 에틸 아세테이트/메탄올 = 5:1 (6 mL)을 사용하여 용출시키고, 농축하여 (R)-3-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]-1-(4-브로모-2-플로오로벤질)피롤리딘 (화합물 No. 2120) (16.0 mg, 31%)을 제공한다: 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (99%); ESI/MS m/e 517.0 (M++H, C21H21BrF4N4O2).
실시예 773 - 793
본 발명의 화합물들은 각각 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 772의 방법에 따라 합성된다. ESI/MS 데이터 및 수율은 표 13에 요약된다.
화합물 No. 분자식 ESI/MS m/e 수율 (mg) 수율 (%)
실시예 773 2083 C22 H24 Br F3 N4 O4 545.2 2.9 11
실시예 774 2084 C23 H27 F3 N4 O5 497.2 5.1 21
실시예 775 2085 C22 H25 F3 N4 O4 467.2 3.1 13
실시예 776 2086 C21 H22 Cl F3 N4 O3 471.0 4.6 20
실시예 777 2087 C23 H28 F3 N5 O2 464.2 5.6 24
실시예 778 2088 C25 H32 F3 N5 O2 492.2 5.9 24
실시예 779 2089 C21 H21 F5 N4 O2 457.2 4.5 20
실시예 780 2090 C27 H27 F3 N4 O3 513.2 8.0 31
실시예 781 2118 C21 H23 F3 N4 O4 453.1 2.7 12
실시예 782 2119 C21 H23 F3 N4 O4 453.1 4.3 19
실시예 783 2121 C22 H25 F3 N4 O4 467.0 1.2 2
실시예 784 2122 C21 H21 Cl F4 N4 O2 472.9 13.1 28
실시예 785 2123 C22 H22 F3 N5 O6 510.1 13.1 51
실시예 786 2124 C21 H21 Cl F3 N5 O4 500.1 15.6 62
실시예 787 2125 C22 H24 F3 N5 O5 496.0 16.0 65
실시예 788 2126 C22 H24 F3 N5 O4 480.1 15.6 65
실시예 789 2137 C22 H24 Cl F3 N4 O2 469.2 2.6 11
실시예 790 2138 C26 H29 F3 N6 O2 515.3 25.1 98
실시예 791 2139 C20 H24 Cl F3 N6 O2 473.2 25.0 98
실시예 792 2149 C21 H22 F3 N5 O5 482.3 4.9 34
실시예 793 2157 C22 H25 F3 N4 O3 451.2 15.5 70
실시예 794: (R)-3-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일메틸)피롤리딘 (화합물 No. 2175)의 제조
(R)-3-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]피롤리딘 (17.2 mg, 0.04 mmol)을 THF (1 mL)에 용해시키고, 2,4-디메톡시-5-피리미딘 카르복시알데히드 (6.7 mg, 0.04 mmol)를 첨가한후, 소디움 트리아세톡시보로하이드리드 (12.7 mg, 0.06 mmol) 및 빙초산 (2.4 mg, 0.04 mmol)을 첨가한다. 혼합물을 24 h동안 실온에서 교반하고, 증발시킨다. 다음 잔류물을 디클로로메탄 (1 mL)에 용해시키고, 1N NaOH 용액 (1 mL)으로 세척한다. 유기상을 회수하고, 증발시킨후, 실온에서 1 h 동안 디클로로메탄 (1 mL)중 25% 트리플루오로아세트산으로 처리하고, 증발시킨다. 잔류물을 LC/MS를 사용하여 정제하여 (R)-3-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]-1-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일메틸)피롤리딘 (화합물 No. 2175) (18.6 mg, 78%)을 제공한다: 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (98%); ESI/MS m/e 483 (M++H, C21H25F3N6O4).
실시예 795 -803
본 발명의 화합물들은 각각 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 794의 방법에 따라 합성된다. ESI/MS 데이터 및 수율은 표 14에 요약된다.
화합물 No. 분자식 ESI/MS m/e 수율 (mg) 수율 (%)
실시예 795 2165 C18 H21 F3 N6 O2 411 2.0 27
실시예 796 2166 C18 H20 F3 N5 O2 S 428 9.9 66
실시예 797 2167 C24 H25 F3 N6 O2 487 15.1 73
실시예 798 2169 C24 H29 F3 N4 O2 463 1.2 24
실시예 799 2170 C26 H25 Cl F3 N5 O2 520 6.0 40
실시예 800 2171 C19 H23 F3 N6 O2 425 16.8 88
실시예 801 2174 C23 H24 Br F3 N4 O2 S2 591 5.3 53
실시예 802 2178 C25 H28 F3 N5 O4 518 5.4 62
실시예 803 2179 C25 H28 F3 N5 O3 502 6.3 60
실시예 804: (R)-1-(2-아미노-4,5-메틸렌디옥시벤질)-3-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]피롤리딘 (화합물 No. 2127)의 제조
(R)-3-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]-1-(4,5-메틸렌디옥시-2-니트로벤질)피롤리딘 (30.5 mg), 10% Pd-활성화 탄소 (6 mg) 및 메탄올 (3 mL)의 혼합물을 10 h동안 실온에서 수소 분위기하에 교반한다. Pd 촉매를 셀라이트를 통해 여과 제거하고, 여과액을 농축한다. 고상 추출 (Bond ElutTMSI, 20% 메탄올/AcOEt)을 하여 (R)-1-(2-아미노-4,5-메틸렌디옥시벤질)-3-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]피롤리딘 (화합물 No. 2127) (21.9 mg, 76 %)을 제공한다: 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (95%); ESI/MS m/e 480.1 (M++H, C22H24F3N5O4).
실시예 805 및 806
본 발명의 화합물들은 각각 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 804의 방법에 따라 합성된다. ESI/MS 데이터 및 수율은 표 15에 요약된다.
화합물 No. 분자식 ESI/MS m/e 수율 (mg) 수율 (%)
실시예 805 2128 C22 H26 F3 N5 O3 466.0 8.6 30
실시예 806 2129 C22 H26 F3 N5 O2 450.1 13.1 37
실시예 807: (R)-1-(3-아미노-4-클로로벤질)-3-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실)아미노]피롤리딘 (화합물 No. 2132)의 제조
(R)-3-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실)아미노]-1-(4-클로로-3-니트로벤질)피롤리딘 (32.6 mg), 10% Pd-활성화 탄소 (8 mg), 에틸 아세테이트 (2.7 mL) 및 메탄올 (0.3 mL)의 혼합물을 15 h동안 실온에서 수소 분위기하에 교반한다. Pd 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 농축한다. 고상 추출 (Bond ElutTMSI, 20% 메탄올/AcOEt)을 하여 (R)-1-(3-아미노-4-클로로벤질)-3-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실)아미노]피롤리딘 (화합물 No. 2132) (10.5 mg, 34%)을 제공한다: 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (84%); ESI/MS m/e 470.2 (M++H, C21H23ClF3N5O2).
실시예 808: (R)-1-(2-아미노-4,5-메틸렌디옥시벤질)-3-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]피롤리딘의 제조
(R)-3-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]피롤리딘 (0.150 mmol), 4,5-메틸렌디옥시-2-니트로벤즈알데히드 (0.45 mmol), 메탄올 (4.5 mL) 및 아세트산 (0.048 mL)의 혼합물에 메탄올 (1.50 mL)중 NaBH3CN (0.75 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 하룻밤 50 ℃에서 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH 로 세척한다. 생성물을 CH3OH중 2N NH3을 사용하여 용출시키고, 농축하여 (R)-3-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]-1-(4,5-메틸렌디옥시-2-니트로벤질)피롤리딘을 제공한다.
상기 제조된 (R)-3-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]-1-(4,5-메틸렌디옥시-2-니트로벤질)피롤리딘, 10% Pd-활성화 탄소 (22 mg) 및 메탄올 (3.0 mL)의 혼합물을 하룻밤 실온에서 수소 분위기하에 교반한다. Pd 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 농축하여 (R)-1-(2-아미노-4,5-메틸렌디옥시벤질)-3-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]피롤리딘 (87.1 mg, quant.)를 제공한다: 어떤 현저한 부산물도 TLC에서 검출되지 않았다.
(R)-1-(3-아미노-4-메톡시벤질)-3-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]피롤리딘 및 (R)-1-(3-아미노-4-메틸벤질)-3-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]피롤리딘도 또한 각각 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 808의 방법에 따라 합성된다.
(R)-1-(3-아미노-4-메톡시벤질)-3-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]피롤리딘: 101 mg, quant.; 어떤 현저한 부산물도 TLC에서 검출되지 않았다.
(R)-1-(3-아미노-4-메틸벤질)-3-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]피롤리딘: 97.2 mg, quant.; 어떤 현저한 부산물도 TLC에서 검출되지 않았다.
실시예 809: (R)-1-(3-아미노-4-클로로벤질)-3-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]피롤리딘의 제조
(R)-3-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]피롤리딘 (0.150 mmol), 4-클로로-3-니트로벤즈알데히드 (0.45 mmol), 메탄올 (4.5 mL) 및 아세트산 (0.048 mL)의 혼합물에 메탄올 (1.50 mL)중 NaBH3CN (0.75 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 하룻밤 50 ℃에서 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH 로 세척한다. 생성물을 CH3OH중 2N NH3을 사용하여 용출시키고, 농축하여 (R)-3-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]-1-(4-클로로-3-니트로벤질)피롤리딘을 제공한다.
상기 제조된 (R)-3-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]-1-(4-클로로-3-니트로벤질)피롤리딘, 10% Pd-활성화 탄소 (22 mg), 에틸 아세테이트 (2.7 mL) 및 메탄올 (0.3 mL)의 혼합물을 15 h동안 실온에서 수소 분위기하에 교반한다. Pd 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 농축하여 (R)-1-(3-아미노-4-클로로벤질)-3-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]피롤리딘 (89.7 mg, quant.)를 제공한다: 어떤 현저한 부산물도 TLC에서 검출되지 않았다.
실시예 810: (R)-1-(3-아미노-4-히드록시벤질)3-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]피롤리딘 (화합물 No. 2187)의 제조
디옥산 (2.0 mL)중 4N HCl 에 실시예 808의 방법에 따라 제조된 (R)-1-(3-아미노-4-히드록시벤질)3-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]피롤리딘 (20 mg)의 용액을 하룻밤 실온에서 교반한다. 용액을 농축한후, 잔류물을 메탄올에 용해시키고, VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH로 세척하고, CH3OH중 2N NH3을 사용하여 용출시킨다. 농축하고, 제조용 TLC (SiO2, AcOEt/MeOH = 4:1)를 하여 (R)-1-(3-아미노-4-히드록시벤질)3-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]피롤리딘 (화합물 No. 2187) (9.6 mg, 59%)를 제공한다: 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (86%); ESI/MS m/e 452.3 (M++H, C21H24F3N5O3).
실시예 811: (R)-3-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]-1-{4-클로로-3-(디메틸아미노)벤질}피롤리딘 (화합물 No. 2133)의 제조
(R)-1-(3-아미노-4-클로로벤질)-3-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]피롤리딘 (44.9 mg), 메탄올 (0.95 mL), 아세트산 (0.05 mL) 및 37% HCHO 수용액 (0.15 mL)의 혼합물에 NaBH3CN (38 mg)을 첨가한다. 반응 혼합물을 하룻밤 50 ℃에서 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 증발시킨다. 잔류물에 2N NaOH 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 모아진 유기층을 건조시키고, 농축하고, 잔류물을 VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH로 세척한다. 생성물을 CH3OH중 2N NH3을 사용하여 용출시키고, 농축한다. 잔류물을 50% 농도 HCl/디옥산에 용해시키고, 용액을 1 h동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 5N NaOH 수용액으로 pH 10으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 (2회) 추출한다. 모아진 추출물을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨다. 제조용 TLC (SiO2, 20% MeOH/AcOEt)를 하여 (R)-3-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]-1-{4-클로로-3-(디메틸아미노)벤질}피롤리딘 (화합물 No. 2133) (10.9 mg, 28%)을 제공한다: 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (95%); ESI/MS m/e 498.3 (M++H, C23H27ClF3N5O2).
실시예 812 - 814
본 발명의 화합물들은 각각 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 811의 방법에 따라 합성된다. ESI/MS 데이터 및 수율은 표 16에 요약된다.
화합물 No. 분자식 ESI/MS m/e 수율 (mg) 수율 (%)
실시예 812 2134 C24 H28 F3 N5 O4 508.4 19.0 50
실시예 813 2135 C24 H30 F3 N5 O3 494.4 21.8 50
실시예 814 2136 C24 H30 F3 N5 O2 478.4 29.2 69
실시예 815: (R)-3-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]-1-(3-메틸아미노-4-히드록시벤질)피롤리딘 (화합물 No. 2158)의 제조
(R)-1-(3-아미노-4-히드록시벤질)3-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]피롤리딘 (27.3 mg, 0.049 mmol), 37% HCHO 용액 (4.0 mg, 0.049 mmol), 아세트산 (0.10 mL) 및 메탄올 (1.3 mL)의 혼합물에 메탄올 (0.2 mL)중 NaBH3CN (9.2 mg)을 첨가한다. 반응 혼합물을 하룻밤 60 ℃에서 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH (5 mL × 2)로 세척한다. 생성물을 CH3OH (8 mL)중 2N NH3을 사용하여 용출시키고, 농축한다.
결과의 물질을 메탄올 (1 mL)에 용해시키고, 디옥산 (1.0 mL)중 4N HCl를 첨가한다. 용액을 3 h동안 실온에서 교반한다. 용액을 농축한후, 잔류물을 메탄올 (1 mL)에 용해시키고, VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH (5 mL × 2)로 세척하고, CH3OH (8 mL)중 2N NH3을 사용하여 용출시킨다. 농축하고, 제조용 TLC (SiO2)를 하여 (R)-3-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]-1-(3-메틸아미노-4-히드록시벤질)피롤리딘 (화합물 No. 2158) (4.3 mg, 19%)을 제공한다: 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (71%); ESI/MS m/e 480.3 (M++H, C22H26F3N5O3).
실시예 816: (R)-1-(3-아세틸아미노-4-메톡시벤질)-3-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]피롤리딘 (화합물 No. 2152)의 제조
피리딘 (1 mL)중 (R)-1-(3-아미노-4-메톡시벤질)-3-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]피롤리딘 (50.5 mg)의 용액에 아세틱 무수물 (1 mL)을 첨가한다. 반응 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반하고, 메탄올을 첨가한다. 반응물을 증발시키고, 1N NaOH 용액을 첨가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 용출시키고, 유기층을 농축한다. 제조용 TLC를 하여 (R)-1-(3-아세틸아미노-4-메톡시벤질)-3-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]피롤리딘을 제공한다.
결과의 (R)-1-(3-아세틸아미노-4-메톡시벤질)-3-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]피롤리딘을 디옥산중 50% 6N 염산에 용해시키고, 용액을 2 h동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 5M NaOH 용액으로 pH 10으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 증발시키고, 제조용 TLC (SiO2, AcOEt/MeOH = 4:1)을 하여 (R)-1-(3-아세틸아미노-4-메톡시벤질)-3-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]피롤리딘 (화합물 No. 2152) (3.7 mg, 8%): 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (100%); ESI/MS m/e 508.3 (M++H, C24H28F3N5O4).
실시예 817 - 819
본 발명의 화합물들은 각각 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 816의 방법에 따라 합성된다. ESI/MS 데이터 및 수율은 표 17에 요약된다.
화합물 No. 분자식 ESI/MS m/e 수율 (mg) 수율 (%)
실시예 817 2150 C23 H25 Cl F3 N5 O3 512.3 3.8 9
실시예 818 2151 C24 H26 F3 N5 O5 522.3 3.1 8
실시예 819 2153 C24 H28 F3 N5 O3 492.3 4.3 10
실시예 820: (R)-3-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]-1-(벤즈[d]옥사졸-5-일)피롤리딘 (화합물 No. 2189)의 제조
THF (2 mL)중 실시예 808의 방법에 따라 제조된 (R)-1-(3-아미노-4-히드록시벤질)-3-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]피롤리딘 (20 mg)의 용액을 트리에틸 오르토포르메이트 (0.020 mL, 3.3 eq) 및 피리디늄p-톨루엔술포네이트 (1.2 mg, 0.4 eq)로 처리한다. 반응 혼합물을 환류하에 하룻밤 교반한다. 실온으로 냉각한후, 혼합물을 농축한다. 잔류물을 AcOEt에 용해시키고, BondElutTMSi 칼럼상에 로딩하고, 에틸 아세테이트/메탄올 = 4/1을 사용하여 용출시키고, 농축한다.
결과의 물질을 AcOEt (1.5 mL)내로 용해시키고, 디옥산 (0.5 mL)중 4N HCl을 첨가한다. 용액을 하룻밤 실온에서 교반하고, 5M NaOH 수용액으로 pH 10으로 조정하고, AcOEt로 추출한다. 추출물을 농축하고, PTLC (SiO2, AcOEt/MeOH = 4:1)로 정제하여 (R)-3-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]-1-(벤즈[d]옥사졸-5-일)피롤리딘 (화합물 No. 2189) (0.5 mg, 3%)을 제공한다: 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (97%); ESI/MS m/e 462.3 (M++H, C22H22F3N5O3).
실시예 821: (R)-3-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]-1-(벤조[c]티아디아졸-5-일)피롤리딘 (화합물 No. 2183)의 제조
5-(히드록시메틸)벤조[c]티아디아졸 (8.3 mg, 0.050 mmol), (피페리디노메틸)폴리스티렌 (86 mg) 및 클로로포름 (1 mL)의 혼합물에 메탄술포닐 클로라이드 (0.0042 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1.5 h동안 실온에서 교반한다. 아세토니트릴 (1 mL) 및 (R)-3-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]피롤리딘 (0.060 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3 h동안 50 ℃에서 교반한다. 실온으로 냉각한후, 페닐 이소시아네이트 (30 mg)을 첨가하고, 혼합물을 1 h동안 실온에서 교반하고, VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH (5 mL) 및 CHCl3(5 mL)로 세척한다. 생성물을 CH3OH (3 mL)중 2N NH3을 사용하여 용출하고, 농축한다.
결과의 물질을 디클로로메탄 (1 mL)내로 용해시키고, 디클로로메탄 (1 mL)중 1M 클로로트리메틸실란 및 1M 페놀을 첨가한다. 용액을 5 h동안 실온에서 교반하고, VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH 및 디클로로메탄으로 세척한다. 생성물을 CH3OH중 2N NH3을 사용하여 용출하고, 농축한다. 제조용 TLC (SiO2, AcOEt/MeOH = 3:1)을 하여 (R)-3-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]-1-(벤조[c]티아디아졸-5-일)피롤리딘 (화합물 No. 2183) (11.5 mg, 48%)을 제공한다: 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (86%); ESI/MS m/e 479,2 (M++H, C21H21F3N6O2S).
참조예 6: 4-[{N-(1-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)카르바모일메틸}아미노메틸]-3-메톡시메틸옥시메틸-폴리스티렌의 제조
DMF (65 mL)중 (R)-1-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-3-글리실아미노-피롤리딘 히드로클로라이드 (4.38 g, 10 mmol)의 용액에 아세트산 (0.3 mL), 소디움 트리아세톡시보로하이드리드 (1.92 g) 및 4-포르밀-3-(메톡시메틸옥시메틸)폴리스티렌 (1 mmol/g, 200 g)을 첨가한다. 혼합물을 2 h동안 진탕하고, 여과한다. 수지를 MeOH, DMF, CH2Cl2및 메탄올로 세척화고, 건조하여 원하는 물질 (2.73 g)을 제공한다.
실시예 822 - 912: 3-아미노피롤리딘의 고상 합성의 일반 절차
대응 산 (1.6 mmol), HBTU (1.6 mmol) 및 DMF (6 mL)의 혼합물에 디이소프로필에틸아민 (3.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2 분간 진탕한다. 4-[{N-(1-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)카르바모일메틸}아미노메틸]-3-메톡시메틸옥시메틸-폴리스티렌 (400 mg, 0.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1 h동안 진탕하고, 여과한다. 수지를 DMF 및 CH2Cl2로 헹구고, 건조한다.
결과의 수지, 피페리딘 (3.2 mL) 및 DMF (12.8 mL)의 혼합물을 10 분간 진탕하고, 여과한다. 수지를 DMF 및 CH2Cl2로 세척하고, 건조한다.
건조 수지 (0.05 mmol)에 NaBH(OAc)3(0.25 mmol), AcOH (0.025 mL) 및 DMF (1 mL)의 혼합물을 첨가한다. 대응 알데히드 (2.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2 h동안 진탕한후, 여과하고, CH3OH, DMF중 10% 디이소프로필에틸아민, DMF, CH2Cl2및 CH3OH로 세척한다. 수지, 물 (0.050 mL) 및 트리플루오로아세트산 (0.95 mL)의 혼합물을 1 h동안 진탕하고, 여과한다. 수지를 CH2Cl2및 CH3OH로 세척한다. 여과액 및 세척을 모우고, 농축한다. 조(crude) 물질을 VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH (15 mL)로 세척한다. 생성물을 CH3OH (5 mL)중 2N NH3을 사용하여 용출하고, 농축한다. 필요하면 제조용 TLC 또는 HPLC를 하여 원하는 물질을 제공한다. ESI/MS 데이터 및 수율은 표 18에 요약된다.
화합물 No. 분자식 ESI/MS m/e 수율 (mg) 수율 (%)
실시예 822 1805 C21 H21 Br F3 N3 O2 S 516 13.3 76
실시예 823 1806 C22 H24 F3 N3 O3 S 468 12.8 81
실시예 824 1807 C22 H24 F3 N3 O4 S 484 13.7 83
실시예 825 1808 C22 H24 F3 N3 O4 S 484 14.9 91
실시예 826 1809 C21 H22 F3 N3 O3 S 454 12.9 84
실시예 827 1810 C22 H22 F3 N3 O4 S 482 12.9 79
실시예 828 1811 C24 H26 F3 N3 O2 S 478 12.9 79
실시예 829 1812 C22 H24 F3 N3 O2 S2 484 5.3 32
실시예 830 1813 C23 H26 F3 N3 O2 S 466 12.8 81
실시예 831 1814 C23 H24 F3 N3 O3 S 480 9.7 59
실시예 832 1815 C23 H26 F3 N3 O2 S 466 12.7 80
실시예 833 1816 C24 H28 F3 N3 O2 S 480 14.4 88
실시예 834 1817 C25 H30 F3 N3 O2 S 494 14.1 84
실시예 835 1818 C21 H22 Br F2 N3 O3 482 13.4 82
실시예 836 1819 C22 H25 F2 N3 O4 434 11.7 79
실시예 837 1820 C22 H25 F2 N3 O5 450 11.8 77
실시예 838 1821 C22 H25 F2 N3 O5 450 13.3 87
실시예 839 1822 C21 H23 F2 N3 O4 420 11.9 83
실시예 840 1823 C22 H23 F2 N3 O5 448 11.9 78
실시예 841 1824 C24 H27 F2 N3 O3 444 9.1 60
실시예 842 1825 C22 H25 F2 N3 O3 S 450 11.3 74
실시예 843 1826 C23 H27 F2 N3 O3 432 10.8 74
실시예 844 1827 C23 H25 F2 N3 O4 446 12.7 84
실시예 845 1828 C23 H27 F2 N3 O3 432 11.7 80
실시예 846 1829 C24 H29 F2 N3 O3 446 14.3 94
실시예 847 1830 C24 H29 F2 N3 O3 446 10.0 66
실시예 848 1831 C22 H28 Br N3 O3 462 4.8 31
실시예 849 1832 C23 H31 N3 O4 414 10.4 74
실시예 850 1833 C23 H31 N3 O5 430 12.1 83
실시예 851 1834 C23 H31 N3 O5 430 12.0 82
실시예 852 1835 C22 H29 N3 O4 400 7.9 58
실시예 853 1836 C23 H29 N3 O5 428 11.1 76
실시예 854 1837 C25 H33 N3 O3 424 13.3 92
실시예 855 1838 C23 H31 N3 O3 S 430 8.7 60
실시예 856 1839 C24 H33 N3 O3 412 11.3 81
실시예 857 1840 C24 H31 N3 O4 426 12.9 89
실시예 858 1841 C24 H33 N3 O3 413 12.8 91
실시예 859 1842 C24 H33 N3 O3 426 8.7 60
실시예 860 1843 C25 H35 N3 O3 426 12.2 84
실시예 861 1844 C26 H37 N3 O3 440 11.3 76
실시예 862 1845 C31 H37 Br N4 O2 577 6.4 30
실시예 863 1846 C23 H28 F3 N3 O2 S 480 12.8 81
실시예 864 1847 C25 H31 F2 N3 O3 460 12.2 78
실시예 865 1848 C27 H29 N3 O4 460 6.1 39
실시예 866 1849 C29 H31 N3 O2 454 15.1 98
실시예 867 1850 C28 H31 N3 O2 442 12.7 85
실시예 868 1851 C28 H31 N3 O2 442 14.3 95
실시예 869 1852 C28 H29 N3 O3 456 3.4 22
실시예 870 1853 C27 H29 N3 O6 S 524 15.4 87
실시예 871 1854 C29 H31 N3 O4 S 518 15.8 90
실시예 872 1855 C28 H31 N3 O4 S 506 17.0 99
실시예 873 1856 C28 H31 N3 O4 S 506 3.0 17
실시예 874 1857 C28 H29 N3 O5 S 520 10.0 57
실시예 875 1858 C20 H22 Br2 N4 O2 511 9.3* 37
실시예 876 1859 C21 H25 Br N4 O3 461 6.7* 29
실시예 877 1860 C21 H25 Br N4 O4 477 9.5* 40
실시예 878 1861 C21 H25 Br N4 O4 477 10.0* 42
실시예 879 1862 C20 H23 Br N4 O3 447 7.8* 34
실시예 880 1863 C21 H23 Br N4 O4 475 3.4* 14
실시예 881 1864 C21 H25 Br N4 O2 S 477 3.9* 16
실시예 882 1865 C22 H25 Br N4 O3 473 6.4* 27
실시예 883 1866 C23 H29 Br N4 O2 472 7.0* 29
실시예 884 1867 C23 H29 Br N4 O2 473 7.6* 32
실시예 885 1868 C24 H31 Br N4 O2 487 9.1* 37
실시예 886 1869 C20 H22 Br I N4 O2 557 8.9* 33
실시예 887 1870 C21 H25 I N4 O3 509 9.2* 37
실시예 888 1871 C21 H25 I N4 O4 525 6.3* 25
실시예 889 1872 C21 H25 I N4 O4 525 5.9* 23
실시예 890 1873 C20 H23 I N4 O3 495 7.7* 31
실시예 891 1874 C21 H23 I N4 O4 523 8.2* 32
실시예 892 1875 C23 H27 I N4 O2 519 6.7* 26
실시예 893 1876 C21 H25 I N4 O2 525 4.3* 17
실시예 894 1877 C22 H27 I N4 O2 507 7.9* 32
실시예 895 1878 C22 H25 I N4 O3 521 8.4* 33
실시예 896 1879 C23 H29 I N4 O2 521 8.2* 32
실시예 897 1880 C23 H29 I N4 O2 521 8.1* 32
실시예 898 1881 C24 H31 I N4 O2 535 8.6* 33
실시예 899 1882 C20 H22 Br N5 O4 476 5.3* 22
실시예 900 1883 C21 H25 N5 O5 428 5.7* 26
실시예 901 1884 C21 H25 N5 O6 444 8.2* 36
실시예 902 1885 C21 H25 N5 O6 444 5.0* 22
실시예 903 1886 C20 H23 N5 O5 414 8.7* 40
실시예 904 1887 C21 H23 N5 O6 442 7.8* 34
실시예 905 1888 C23 H27 N5 O4 438 5.6* 25
실시예 906 1889 C21 H25 N5 O4 S 444 13.2* 58
실시예 907 1890 C22 H27 N5 O4 426 11.3* 51
실시예 908 1891 C22 H25 N5 O5 440 7.4* 33
실시예 909 1892 C22 H27 N5 O4 426 5.5* 25
실시예 910 1893 C23 H29 N5 O4 440 5.7* 25
실시예 911 1894 C23 H29 N5 O4 440 9.4* 41
실시예 912 1895 C24 H31 N5 O4 455 8.5* 37
* TFA 염의 수율
참조예 7: 2-카르바모일-1-(4-클로로벤질)피롤리딘의 제조
CH3CN (35 mL)중 dl-프롤린아미드 히드로클로라이드 (2.5 g, 21. 8 mmol)의 용액을 Et3N (7.45 mL) 및 4-클로로벤질 클로라이드 (3.88 g, 24.1 mmol)로 처리한다. 반응 혼합물을 4 h동안 70 ℃에서 교반한후, 16 h동안 25 ℃에서 교반한다. 결과의 혼합물을 CH2Cl2(20 mL)로 희석하고, 물 (3 × 30 mL)로 세척한다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 농축한다. 크로마토그라피 (SiO2, 1% CH3OH-CH2Cl2)를 하여 2-카르바모일-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (5.21 g, 81%)을 제공한다.
참조예 8: 2-(아미노메틸)-1-(4-클로로벤질)피롤리딘의 제조
2-카르바모일-1-(4-클로로벤질)피롤리딘을 1M BH3-THF (9.4 mL)에 용해시키고, 70 ℃로 가열한다. 16 h 및 25 h 후에, 추가의 1M BH3-THF의 0.5 당량을 첨가한다. 40 h후에, 1 N HCl 수용액 (14 mL)을 첨가하고, 반응을 3 h동안 가열 환류시키고, 3 N HCl 수용액 (6 mL)을 첨가하고, 반응을 추가로 3 h 동안 가열한다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각하고, 4N NaOH 수용액으로 염기화하고, CH2Cl2(4 × 15 mL)로 추출한다. 크로마토그라피 (SiO2, 8:1:1 PrOH-H2O-NH4OH)를 하여 2-(아미노메틸)-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (1.21 g, 86%)을 제공한다.
광학적 활성 (S)-2-(아미노메틸)-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 및 (R)-2-(아미노메틸)-1-(4-클로로벤질)피롤리딘도 또한 각각 대응하는 반응물을 사용하여 상기 방법에 따라 제조된다.
(S)-2-(아미노메틸)-1-(4-클로로벤질)피롤리딘:1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.40-1.80 (m, 5H), 1.80-1.95 (m, 1H), 2.12-2.21 (m, 1H), 2.48-2.65 (m, 1H), 2.66-2.78 (m, 2H), 2.85-2.95 (m, 1H), 3.26 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.93 (d, J=13.2 Hz, 1H), 7.20-7.40 (m, 4H).
(R)-2-(아미노메틸)-1-(4-클로로벤질)피롤리딘은 (S)-이성질체의 것과 동일한1H NMR을 나타낸다.
실시예 913: 2-{(N-벤조일루실)아미노메틸}-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (화합물 No. 344)의 제조
CHCl3(1 mL)중 2-(아미노메틸)-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (22.5 mg, 0.10 mmol) 및 dl-벤조일루신 (0.12 mmol)의 용액을 EDCI (23 mg), HOBt (16.2 mg) 및 Et3N (15.2 μL)으로 처리하고, 16 h동안 25 ℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(0.5 mL)로 희석하고, 2N NaOH 수용액 (2 × 0.75 mL)으로 세척하고, PTFE 막을 통해 여과 건조시키고, 농축하여 2-{(N-벤조일루실)아미노메틸}-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (화합물 No. 344) (74 mg, quant) : 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (85%); ESI/MS m/e 442 (M++H, C25H32ClN3O2).
실시예 914 - 935
본 발명의 화합물들은 각각 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 913의 방법에 따라 합성된다. 만약 필요하면 크로마토그라피 (HPLC-C18, CH3CN/H2O/TFA)를 하여 TFA 염으로서 원하는 물질을 제공한다. ESI/MS 데이터 및 수율은 표 19에 요약되며, 화합물 No. 339 및 340은 각각 다음1H NMR 스펙트럼을 보여준다.
화합물 No. 분자식 ESI/MS m/e 수율 (mg) 수율 (%)
실시예 914 330 C21 H24 Cl N3 O2 386 75* quant
실시예 915 331 C22 H26 Cl N3 O2 400 44* 70
실시예 916 332 C24 H30 Cl N3 O5 476 57 quant
실시예 917 333 C20 H23 Cl N4 O2 387 40 quant
실시예 918 334 C22 H26 Cl N3 O2 400 68 quant
실시예 919 335 C21 H23 Cl N4 O4 431 73 quant
실시예 920 336 C22 H23 Cl F3 N3 O2 454 75 quant
실시예 921 337 C22 H26 Cl N3 O2 400 68 quant
실시예 922 338 C22 H26 Cl N3 O2 400 70 quant
실시예 923 341 C22 H26 Cl N3 O2 400 80* quant
실시예 924 342 C22 H26 Cl N3 O2 400 68 quant
실시예 925 343 C24 H30 Cl N3 O2 428 63 quant
실시예 926 345 C23 H27 Cl N2 O2 399 68* quant
실시예 927 346 C23 H26 Cl F N2 O3 433 51 quant
실시예 928 347 C24 H29 Cl N2 O2 413 47 quant
실시예 929 348 C23 H27 Cl N2 O2 399 26 quant
실시예 930 349 C21 H25 Cl N2 O3 S 421 42 quant
실시예 931 350 C26 H33 Cl N2 O3 457 12.4 54
실시예 932 351 C22 H26 Cl N3 O3 416 34 81
실시예 933 352 C22 H25 Cl2 N3 O3 450 51 quant
* TFA 염의 수율
실시예 934. 화합물 No. 339: 82%;1H NMR (CDCl3) δ 1.52-1.75 (m, 4H), 1.84-1.95 (m, 1H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.67-2.78 (m, 1H), 2.80-2.90 (m, 1H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.25 (d, J=13.1, Hz, 1H), 3.50-3.60 (m, 1H), 3.89 (d, J=13.1 Hz, 1H), 4.28-4.20 (m, 2H), 7.00-7.05 (m, 1H), 7.12-7.29 (m, 4H), 7.51 9t, J=7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.10-8.27 (m, 2H).
실시예 935. 화합물 No. 340: 68%;1H NMR (CDCl3) δ 1.55-1.73 (m, 4H), 1.86-1.97 (m, 1H), 2.12-2.21 (m, 1H), 2.67-2.76 (m, 1H), 2.86-2.93 (m, 1H), 3.14-3.21 (m, 1H), 3.27 (d, J=13.1 Hz, 1H), 3.52-3.59 (m, 1H), 3.89 (d, J=13.1 Hz, 1H), 4.09-4.21 (m, 2H), 7.00-7.07 (m, 1H), 7.12-7.30 (m, 4H), 7.50 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.10-8.25 (m, 2H).
참조예 9: 3-(아미노메틸)-1-(4-클로로벤질)피롤리딘의 제조
4-카르복시-1-(4-클로로벤질)피롤리딘-2-온 (5.05 g, 20 mmol), EDCI (2.85 g, 22 mmol), HOBt (2.97 g, 22 mmol) 및 디클로로메탄 (100 mL)의 혼합물에 디옥산 (60 mL, 30 mmol)중 0.5M 암모니아를 첨가한다. 반응 혼합물을 15 h동안 실온에서 교반하고, 2N HCl (3회) 및 2N NaOH 수용액 (100 mL × 4)으로 세척한다. 유기층을 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 무색 고체로서 3-카르바모일-1-(4-클로로벤질)피롤리딘-2-온 (1.49 g)을 제공한다.
THF (15 mL)중 3-카르바모일-1-(4-클로로벤질)피롤리딘-2-온 (1.45 g)의 용액에 THF (25 mL)중 1.0N BH3을 첨가한다. 반응 혼합물을 15 h동안 65 ℃에서 교반한다. 실온으로 냉각한후, 용매를 감압하에 제거한다. 물 (30 mL) 및 농축 HCl (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 2 h동안 100 ℃에서 교반하고, 1 h동안 실온에서 교반한다. 2N NaOH 수용액 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 AcOEt (50 mL × 3)로 추출한다. 모아진 유기층을 K2CO3상에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 칼럼 크로마토그라피 (SiO2, CH2Cl2중 15% CH3OH-5% Et3N)을 하여 무색 오일로서 3-(아미노메틸)-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (860 mg, 19%)를 제공한다.
참조예 10: 1-(4-클로로벤질)-3-{(글리실아미노)메틸}피롤리딘의 제조
3-(아미노메틸)-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (860 mg, 3.8 mmol), Et3N (5.7 mmol), N-tert-부톡시카르보닐글리실 (704 mg), EDCI (594 mg), HOBt (673 mg) 및 디클로로메탄 (20 mL)의 혼합물을 15 h동안 실온에서 교반한다. 디클로로메탄 (50 mL)을 첨가하고, 용액을 2N NaOH 용액 (50 mL × 2)으로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 3-[{N-(tert-부톡시카르보닐)글리실}아미노메틸]-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (1.31 g, 90%)을 제공한다.
메탄올 (10 mL)중 3-[{N-(tert-부톡시카르보닐)글리실}아미노메틸]-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (804 mg, 2.11 mmol)의 용액에 디옥산 (5 mL)중 4N HCl을 첨가한다. 용액을 3.5 h동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고, 1N NaOH 용액 (20 mL)을 첨가한다. 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL × 3)으로 추출하고, 모아진 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축하여 원하는 1-(4-클로로벤질)-3-{(글리실아미노)메틸}피롤리딘 (599 mg, 100%)을 제공한다: 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (100%); ESI/MS m/e 282.2 (M++H, C14H20ClN3O).
실시예 936: 3-[{N-(3-트리플루오로메틸벤조일)글리실)아미노메틸]-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (화합물 No. 1463)의 제조
디클로로메탄 (0.2 mL)중 3-(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드(0.058 mmol)의 용액을 클로로포름 (0.2 mL) 및 디클로로메탄 (1 mL)중 1-(4-클로로벤질)-3-{(글리실아미노)메틸}피롤리딘 (0.050 mmol) 및 피페리디노메틸폴리스티렌 (60 mg)의 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 2.5 h동안 실온에서 교반하고, 메탄올 (0.30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 1 h동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH (15 mL)로 세척한다. 생성물을 Ch3OH (5 mL)중 2N NH3을 사용하여 용출시키고, 농축하여 3-[{N-(3-트리플루오로메틸벤조일)글리실)아미노메틸]-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (화합물 No. 1463) (22.4 mg, 99%)을 제공한다: 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (97%); ESI/MS m/e 454.2 (M++H, C22H23ClF3N3O2).
실시예 937 - 944
본 발명의 화합물들은 각각 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 936의 방법에 따라 합성된다. ESI/MS 데이터 및 수율은 표 20에 요약된다.
화합물 No. 분자식 ESI/MS m/e 수율 (mg) 수율 (%)
실시예 937 1464 C22 H23 Cl F3 N3 O3 470.0 21.0 89
실시예 938 1465 C23 H22 Cl F6 N3 O2 522.0 24.5 94
실시예 939 1466 C21 H23 Br Cl N3 O2 466.0 20.8 90
실시예 940 1467 C21 H23 Cl2 N3 O2 420.0 19.6 93
실시예 941 1468 C21 H23 Cl N4 O4 431.2 19.5 91
실시예 942 1469 C22 H22 Cl F4 N3 O2 472.0 21.8 92
실시예 943 1470 C21 H22 Cl3 N3 O2 456.0 22.1 97
실시예 944 1471 C21 H22 Cl F2 N3 O2 422.0 20.9 99
실시예 945: 3-[{N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (화합물 No. 1506)의 제조
CHCl3(1.35 mL) 및 tert-부탄올 (0.05 mL)중 1-(4-클로로벤질)-3-{(글리실아미노)메틸}피롤리딘 (0.050 mmol)의 용액을 2-아미노-4,5-디플루오로벤조산 (0.060 mmol), 디이소프로필카르보디이미드 (0.060 mmol) 및 HOBt (0.060 mmol)로 처리한다. 반응 혼합물을 19 h동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH/CHCl31:1 (10 mL) 및 CH3OH (10 mL)로 세척한다. 생성물을 CH3OH (5 mL)중 2N NH3을 사용하여 용출시키고, 농축하여 3-[{N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(4-클로로벤질)피롤리딘 (화합물 No. 1506) (22.0 mg, quant)을 제공한다: 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (92%); ESI/MS m/e 437 (C21H23ClF2N4O2).
실시예 946 - 952
본 발명의 화합물들은 각각 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 945의 방법에 따라 합성된다. ESI/MS 데이터 및 수율은 표 21에 요약된다.
화합물 No. 분자식 ESI/MS m/e 수율 (mg) 수율 (%)
실시예 946 1506 C21 H24 Br Cl N4 O2 481 20.6 86
실시예 947 1507 C21 H24 F Cl N4 O2 419 21.7 quant
실시예 948 1509 C27 H28 Cl N3 O2 462 26.5 quant
실시예 949 1510 C21 H24 Cl I N4 O2 527 22.0 84
실시예 950 1511 C29 H21 Br Cl N3 O2 S 472 23.7 quant
실시예 951 1512 C21 H24 Cl2 N4 O2 435 22.3 quant
실시예 952 1513 C27 H28 Cl N3 O4 S 526 24.6 94
참조예 11: 1-(4-클로로벤질)니페코트산의 제조
4-클로로벤질 클로라이드(6.42 g, 39.9 mmol) 및iPr2NEt (7.74 g, 40.0 mmol)를 CH3CN (15 mL)중 에틸 니페코테이트 (6.29 g, 40.0 mmol)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 1.5 h동안 70 ℃에서 교반한다. 용매를 감압하에 제거한다. 포화 수성 NaHCO3(50 mL)를 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 추출한다. 유기상을 포화 수성 NaHCO3및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨다. 용매를 감압하게 제거하여 더 이상의 정제 없이 사용되는 적황색 오일로서 에틸 1-(4-클로로벤질)니페코테이트 (11.025 g, 97.8%)를 제공한다. 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (97%); ESI/MS m/e 382.2 (M++H, C15H21ClNO2).
H2O (25 mL)중 LiOH (1.66 g)의 용액을 THF (60 mL) 및 CH3OH (20 mL)중 에틸 1-(4-클로로벤질)니페코테이트의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 15 h동안 실온에서 교반한다. 용매를 감압하에 제거하여 무정형 고체를 제공하고, 이를 칼럼 크로마토그라피 (SiO2, 50% CH3OH-CH2Cl2)로 정제하여 연황색 무정형 고체로서 1-(4-클로로벤질)니페코트산 (9.75 g, 98.2%)을 수득한다. 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (〉95%); ESI/MS m/e 254.0 (M++H, C13H17ClNO2).
참조예 12: 1-(4-클로로벤질)-3-{(tert-부톡시카르보닐)아미노}피페리딘의 제조
BuOH (500 mL)중 1-(4-클로로벤질)니페코트산 (7.06 g, 27.8 mmol)의 용액을 Et3N (3.38 g) 및 활성화 3A 분자 시브 (30 g)로 처리한다. 디페닐포스포릴 아지드 (8.58 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18 h동안 환류 가온한다. 혼합물을 냉각하고, 용매를 18 h동안 환류한다. 혼합물을 냉각하고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔류물을 EtOAc (500 mL)에 용해시키고, 유기상을 포화 수성 NaHCO3(2× 100 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 진공에서 농축한다. 크로마토그라피 (SiO2, 25% EtOAc-헥산)를 하여 백색 결정 고체로서 1-(4-클로로벤질)-3-{(tert-부톡시카르보닐)아미노}피페리딘 (2.95 g, 32.6%)을 제공한다:1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 1.4-1.75 (br, 4H), 2.2-2.7 (br, 4H), 3.5 (br, 2H), 3.8 (br, 1H), 7.3 (br, 4H); 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (〉99%); ESI/MS m/e 269.2 (M++H-56, C17H26ClN2O2).
참조예 13: 3-아미노-1-(4-클로로벤질)피페리딘의 제조
CH3OH (25 mL)중 1-(4-클로로벤질)-3-{(tert-부톡시카르보닐)아미노}피페리딘 (2.55 g, 7.85 mmol)의 용액을 1N HCl-Et2O (50 mL)로 처리한다. 반응 혼합물을 15 h동안 25 ℃에서 교반한다. 용매를 감압하게 제거하여 무정형 고체로서 3-아미노-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (2.49 g, quant)를 제공한다. 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (〉95%); ESI/MS m/e 225.2 (M++H, C12H18ClN2).
실시예 953: 1-(4-클로로벤질)-3-[{N-(3-메틸벤조일)글리실}아미노]피페리딘 (화합물 No. 355)의 제조
N-(3-메틸벤조일)글리신 (10.6 mg, 0.055 mmol), EDCI (10.5 mg) 및 1-히드록시벤조트리아졸 하이드레이트 (7.4 mg)을 CHCl3(2.5 mL)중 1-(4-클로로벤질)-3-아미노피페리딘 디히드로클로라이드 (14.9 mg, 0.050 mmol) 및 Et3N (15.2 mg)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 16 h동안 25 ℃에서 교반하고, 2N 수성 NaOH (2 mL × 2) 및 염수 (1 mL)로 세척한다. PTFE 막 필터를 통해 여과한후, 용매를 감압하게 제거하여 연황색 오일로서 1-(4-클로로벤질)-3-[{N-(3-메틸벤조일)글리실}아미노]피페리딘 (화합물 No. 355) (17.4 mg, 87%)을 제공한다: 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (97%); ESI/MS m/e 400.0 (M++H, C22H26ClN3O2).
실시예 954 - 982
본 발명의 화합물들은 각각 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 953의 방법에 따라 합성된다. ESI/MS 데이터 및 수율은 표 22에 요약되며, 화합물 No. 358은 다음1H NMR 스펙트럼을 나타낸다.
화합물 No. 분자식 ESI/MS m/e 수율 (mg) 수율 (%)
실시예 954 354 C21 H24 Cl N3 O2 386 16.1 83
실시예 955 356 C20 H23 Cl N4 O2 387 19.4 100
실시예 956 357 C22 H26 Cl N3 O2 400 16.8 84
실시예 957 359 C22 H26 Cl N3 O2 400 8.9 17
실시예 958 360 C22 H25 Cl N4 O4 445 25.6 quant
실시예 959 361 C23 H27 Cl N2 O2 399 15.5 29
실시예 960 362 C24 H29 Cl N2 O3 429 12.4 58
실시예 961 363 C21 H25 Cl N2 O2 S 405 22.2 quant
실시예 962 364 C24 H29 Cl N2 O4 445 20.7 93
실시예 963 365 C24 H29 Cl N2 O2 413 15.6 75
실시예 964 366 C23 H26 Cl F N2 O3 433 21.6 100
실시예 965 367 C23 H27 Cl N2 O2 399 11.9 60
실시예 966 368 C22 H25 Cl N2 O2 385 16.0 83
실시예 967 369 C22 H24 Cl2 N2 O2 419 13.9 60
실시예 968 370 C26 H33 Cl N2 O3 457 15.9 54
실시예 969 371 C25 H31 Cl N2 O3 443 19.6 84
실시예 970 372 C21 H25 Cl N2 O3 S 421 23.0 quant
실시예 971 373 C23 H28 Cl N3 O2 414 19.1 92
실시예 972 374 C24 H30 Cl N3 O3 444 18.6 84
실시예 973 375 C23 H27 Cl2 N3 O2 448 18.0 80
실시예 974 376 C24 H30 Cl N3 O3 444 19.6 88
실시예 975 377 C25 H31 Cl2 N3 O2 476 20.7 87
실시예 976 378 C27 H33 Cl F N3 O2 486 23.9 98
실시예 977 379 C25 H30 Cl N3 O3 456 33.3 quant
실시예 978 380 C24 H30 Cl N3 O2 428 9.8 46
실시예 979 381 C21 H26 Cl N3 O3 S 436 10.3 47
실시예 980 382 C22 H26 Cl N3 O3 416 24.4 quant
실시예 981 383 C22 H25 Cl2 N3 O3 450 27.5 quant
실시예 982. 화합물 No. 358: 88%;1H NMR (CDCl3) δ 1.53-1.75 (m, 4H), 2.12-2.20 (m, 1H), 2.37-2.50 (m, 2H), 2.53-2.61 (m, 1H), 3.38-3.50 (m, 2H), 2.53-2.61 (m, 1H), 3.38-3.50 (m, 2H), 4.06-4.20 (m, 3H), 7.10-7.13 (m, 1H), 7.18-7.30 (m, 4H), 7.59 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H).
참조예 14: 1-벤질-4-[{N-(tert-부톡시카르보닐)글리실}아미노]피페리딘의 제조
CH2Cl2(40 mL)중 4-아미노-1-벤질피페리딘 (3.80 g, 20 mmol)의 용액을 N-(tert-부톡시카르보닐)글리신 (3.48 g, 20 mmol), EDCI (4.02 g, 21 mmol) 및 HOBt (2.83 g, 21 mmol)로 처리한다. 반응 혼합물을 12 h동안 실온에서 교반하고, 2N NaOH 용액 (20 mL)을 첨가한다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (20 mL × 2)으로 추출한다. 모아진 유기층을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 칼럼 크로마토그라피 (SiO2, 에틸 아세테이트/MeOH/Et3N = 85/12/3)를 하여 1-벤질-4-[{N-(tert-부톡시카르보닐)글리실}아미노]피페리딘 (6.59 g, 95%)을 제공한다.
참조예 15: 1-(4-클로로벤질)-4-(글리실아미노)피페리딘의 제조
메탄올 (80 mL)중 1-벤질-4-{N-(tert-부톡시카르보닐)글리실}아미노피페리딘 (6.59 g)의 용액에 디옥산 (19 mL)중 4N HCl을 첨가한다. 용액을 2 h동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고, 2N 수성 NaOH 용액 (20 mL)을 첨가한다. 혼합물을 디클로로메탄 (40 mL × 3)으로 추출하고, 모아진 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 농축한다. 칼럼 크로마토그라피 (SiO2, AcOEt/MeOH/Et3N = 85/12/3)를 하여 1-(4-클로로벤질)-4-(글리실아미노)피페리딘 (3.91 g, 83%)을 제공한다:1H NMR (CDCl3, 400MHz) d 1.47-1.59 (m, 2H0, 1.59 (br, 2H), 1.76-1.96 (m, 2H), 2.10-2.19 (m, 2H), 2.75-2.87 (m, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.65-3.89 (m, 1H), 7.15-7.23 (m, 1H), 7.23-7.33 (m, 5H).
다른 4-아실아미노-1-벤질피페리딘들도 또한 각각 대응하는 반응물을 사용하여 참조예 13 및 14의 방법에 따라 합성된다.
4-(β-알라닐아미노)-1-벤질피페리딘: 2.46 g, 51% (2단계).
1-벤질-4-((S)-루실아미노)피페리딘: 1.78 g, 74% (2단계).
1-벤질-4-((R)-루실아미노)피페리딘: 1.48 g, 61% (2단계).
실시예 983: 4-(N-벤조일글리실)아미노-1-벤질피페리딘 (화합물 386)의 제조
클로로포름 (0.4 mL)중 벤조일 클로라이드 (0.060 mmol)의 용액을 클로로포름 (1.0 mL)중 1-(4-클로로벤질)-4-(글리실아미노)피페리딘 (0.050 mmol) 및 트리에틸아민 (0.070 mmol)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 2.5 h동안 실온에서 교반하고, (아미노메틸)폴리스티렌 수지 (1.04 mmol/g, 50 mg, 50 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 12 h동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 수지를 디클로로메탄 (0.5 mL)으로 세척한다. 여과액 및 세척을 모우고, 디클로로메탄 (4 mL)을 첨가하고, 용액을 2N NaOH 수용액 (0.5 mL)으로 세척하여 4-(N-벤조일글리실)아미노-1-벤질피페리딘 (화합물 386) (11.3 mg, 64%)을 제공한다: 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (94%); ESI/MS m/e 352.0 (M++H, C21H25N3O2).
실시예 984 - 1034
본 발명의 화합물들은 각각 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 983의 방법에 따라 합성된다. ESI/MS 데이터 및 수율은 표 23에 요약된다.
화합물 No. 분자식 ESI/MS m/e 수율 (mg) 수율 (%)
실시예 984 384 C22 H26 Cl N3 O2 400 60.0 quant
실시예 985 385 C21 H23 Cl N4 O4 431 58.7 91
실시예 986 387 C25 H27 N3 O2 402.5 15.5 77
실시예 987 388 C21 H24 N4 O4 397.0 16.2 82
실시예 988 389 C23 H27 N3 O4 410.0 16.2 79
실시예 989 390 C22 H24 F3 N3 O2 420.0 17.4 83
실시예 990 391 C22 H23 F4 N3 O2 438.0 18.4 84
실시예 991 392 C22 H24 F3 N3 O3 436.0 17.1 79
실시예 992 393 C21 H24 Br N3 O2 430.0 18.0 84
실시예 993 394 C21 H24 Cl N3 O2 386.0 16.4 85
실시예 994 395 C21 H24 Br N3 O2 430.0 17.2 80
실시예 995 396 C21 H23 F2 N3 O2 388.0 15.1 78
실시예 996 397 C21 H23 Cl2 N3 O2 420.0 11.7 56
실시예 997 398 C22 H27 N3 O2 366.0 13.1 72
실시예 998 399 C26 H29 N3 O2 416.0 15.8 76
실시예 999 400 C22 H26 N4 O4 411.0 17.4 85
실시예 1000 401 C24 H29 N3 O4 424.0 16.9 80
실시예 1001 402 C23 H26 F3 N3 O2 434.0 17.7 82
실시예 1002 403 C23 H25 F4 N3 O2 452.0 18.6 82
실시예 1003 404 C23 H26 F3 N3 O3 450.0 17.8 79
실시예 1004 405 C22 H26 Br N3 O2 444.0 17.9 81
실시예 1005 406 C22 H26 Cl N3 O2 400.0 15.5 78
실시예 1006 407 C22 H26 Br N3 O2 444.0 17.8 80
실시예 1007 408 C22 H25 F2 N3 O2 402.0 15.6 78
실시예 1008 409 C22 H25 Cl2 N3 O2 434.0 17.6 81
실시예 1009 410 C25 H33 N3 O2 408.0 16.2 79
실시예 1010 411 C29 H35 N3 O2 458.5 18.8 82
실시예 1011 412 C25 H32 N4 O4 453.0 19.4 86
실시예 1012 413 C27 H35 N3 O4 466.0 19.8 85
실시예 1013 414 C26 H32 F3 N3 O2 476.0 20.2 85
실시예 1014 415 C26 H31 F4 N3 O2 494.0 20.5 83
실시예 1015 416 C26 H32 F3 N3 O3 492.0 19.5 79
실시예 1016 417 C25 H32 Br N3 O2 486.0 19.1 79
실시예 1017 418 C25 H32 Cl N3 O2 442.0 17.7 80
실시예 1018 419 C25 H32 Br N3 O2 486.0 20.3 83
실시예 1019 420 C25 H31 F2 N3 O2 444.0 18.6 84
실시예 1020 421 C25 H31 Cl2 N3 O2 476.0 19.4 81
실시예 1021 422 C25 H33 N3 O2 408.0 14.4 71
실시예 1022 423 C29 H35 N3 O2 458.0 16.4 72
실시예 1023 424 C25 H32 N4 O4 453.0 18.1 80
실시예 1024 425 C27 H35 N3 O4 466.0 16.4 70
실시예 1025 426 C26 H32 F3 N3 O2 476.0 17.3 73
실시예 1026 427 C26 H31 F4 N3 O2 494.0 18.8 76
실시예 1027 428 C26 H32 F3 N3 O3 492.0 18.4 75
실시예 1028 429 C25 H32 Br N3 O2 486.0 17.9 74
실시예 1029 430 C25 H32 Cl N3 O2 442.0 15.7 71
실시예 1030 431 C25 H32 Br N3 O2 486.0 17.7 73
실시예 1031 432 C25 H31 F2 N3 O2 444.0 16.6 75
실시예 1032 433 C25 H31 Cl2 N3 O2 476.0 18.7 78
실시예 1033 1016 C22 H23 Cl F3 N3 O2 454 32.5* 53
실시예 1034 1017 C21 H24 Cl N3 O2 386 55.2* quant
* TFA 염의 수율
참조예 16: 3-카르바모일-1-(4-클로로벤질)피페리딘의 제조
CH3CN (150 mL) 및 에탄올 (20 mL)중 니페코타미드 (6.40 g, 50 mmol)의 용액을 Et3N (7.0 mL, 50 mmol) 및 4-클로로벤질 클로라이드 (8.05 g, 50 mmol)로 처리한다. 반응 혼합물을 16 h동안 50 ℃에서 교반한다. 실온으로 냉각한후, 포화 수성 NaHCO3(50 mL) 및 물 (150 mL)을 반응 혼합물에 첨가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL × 3)로 추출하고, 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 농축하여 연적색 고체를 제공한다. 조 고체를 에테르 (100 mL)로 세척하여 3-카르바모일-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (6.98 g, 54%)을 제공한다.
참조예 17: 3-(아미노메틸)-1-(4-클로로벤질)피페리딘의 제조
3-카르바모일-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (3.80 g, 15 mmol)을 THF (30 mL)에 용해시키고, 1 M BH3-THF (9.4 mL)을 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 15 h동안 70 ℃에서 교반한다. 혼합물을 0 ℃로 냉각한후, 2N HCl 수용액 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 3 h동안 실온에서 교반하고, 4N NaOH 수용액으로 염기화하고, 에틸 아세테이트 (100 mL × 3)로 추출한다. 모아진 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축한다. 칼럼 크로마토그라피 (SiO2, 에틸 아세테이트/EtOH/Et3N = 80/15/5)를 하여 3-(아미노메틸)-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (2.05 g, 55%)을 제공한다:1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 1.00-1.09 (m, 1H), 1.50-1.87 (m, 7H), 1.97-2.06 (m, 1H), 2.65-2.77 (m, 2H), 3.16-3.26 (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.40 (d, J=13.3 Hz, 1H), 3.49 (d, J=13.3 Hz, 1H), 7.22-7.33 (m, 5H).
실시예 1035: 3-{(N-벤조일글리실)아미노}메틸-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (화합물 No. 434)의 제조
클로로포름 (0.4 mL)중 벤조일 클로라이드 (0.060 mmol)의 용액을 클로로포름 (1.0 mL)중 3-(아미노메틸)-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (0.050 mmol) 및 트리에틸아민 (0.070 mmol)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 2.5 h동안 실온에서 교반하고, (아미노메틸)폴리스티렌 수지 (1.04 mmol/g, 50 mg, 50 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 12 h동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 수지를 디클로로메탄 (0.5 mL)으로 세척한다. 여과액 및 세척을 모우고, 디클로로메탄 (4 mL)을 첨가하고, 용액을 2N NaOH 수용액 (0.5 mL)으로 세척하여 3-{(N-벤조일글리실)아미노}메틸-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (화합물 No. 434) (14.7 mg, 74%)을 제공한다: 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (91%); ESI/MS m/e 400 (M++H, C22H26ClN3O2).
실시예 1036 - 1058
본 발명의 화합물들은 각각 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 1035의 방법에 따라 합성된다. ESI/MS 데이터 및 수율은 표 24에 요약된다.
화합물 No. 분자식 ESI/MS m/e 수율 (mg) 수율 (%)
실시예 1036 435 C26 H28 Cl N3 O2 450 16.0 71
실시예 1037 436 C22 H25 Cl N4 O4 445 18.9 85
실시예 1038 437 C24 H28 Cl N3 O4 458 18.2 79
실시예 1039 438 C23 H25 Cl F3 N3 O2 468 19.0 81
실시예 1040 439 C23 H24 Cl F4 N3 O2 486 20.2 83
실시예 1041 440 C23 H25 Cl F3 N3 O3 484 18.9 78
실시예 1042 441 C22 H25 Br Cl N3 O2 478 19.2 80
실시예 1043 442 C22 H25 Cl2 N3 O2 434 17.3 80
실시예 1044 443 C22 H25 Br Cl N3 O2 478 18.8 79
실시예 1045 444 C22 H24 Cl F2 N3 O2 436 16.7 77
실시예 1046 445 C22 H24 Cl3 N3 O2 468 17.9 76
실시예 1047 446 C23 H28 Cl N3 O2 414 14.6 71
실시예 1048 447 C27 H30 Cl N3 O2 464 17.0 73
실시예 1049 448 C23 H27 Cl N4 O4 459 19.5 85
실시예 1050 449 C25 H30 Cl N3 O4 472 17.1 72
실시예 1051 450 C24 H27 Cl F3 N3 O2 482 19.4 81
실시예 1052 451 C24 H26 Cl F4 N3 O2 500 18.2 73
실시예 1053 452 C24 H27 Cl F3 N3 O3 498 18.8 76
실시예 1054 453 C23 H27 Br Cl N3 O2 492 19.4 79
실시예 1055 454 C23 H27 Cl2 N3 O2 448 16.5 74
실시예 1056 455 C23 H27 Br Cl N3 O2 492 19.3 78
실시예 1057 456 C23 H26 Cl F2 N3 O2 450 17.1 76
실시예 1058 457 C23 H26 Cl3 N3 O2 482 16.9 70
참조예 18: 4-(아미노메틸)-1-(4-클로로벤질)피페리딘의 제조
CH3CN (100 mL)중 4-(아미노메틸)피페리딘 (7.00 g, 61.3 mmol)의 용액을 K2CO3(3.02 g) 및 4-클로로벤질 클로라이드 (3.52 g, 21.8 mmol)로 순차적으로 처리한다. 반응 혼합물을 16 h동안 60 ℃에서 가열하고, 25 ℃로 냉각하고, 농축한다. 잔류물을 CH2Cl2(75 mL) 및 물 (50 mL)사이에 분배하고, 물 (2 × 50 mL) 및 염수 (1 × 50 mL)로 세척한다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 농축한다. 크로마토글라피 (SiO2, 4% H2O-iPrOH)를 하여 4-(아미노메틸)-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (3.58 g, 69%)을 제공한다.
실시예 1059: 4-{(N-벤조일글리실)아미노}메틸-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (화합물 No. 458)의 제조
CH2Cl2(1 mL)중 4-(아미노메틸)-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (50 mg, 0.21 mmol)의 용액을 힙푸르산 (38 mg, 0.21 mmol), EDCI (48 mg, 0.24 mmol), HOBt (31 mg, 0.23 mmol) 및 Et3N (38 μL, 0.27 mmol)으로 처리한다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 16 h동안 교반하고, CH2Cl21 mL로 희석하고, 2N NaOH 수용액 (2 × 0.75 mL)으로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 농축한다. 크로마토그라피 (SiO2, 6 내지 8% CH3OH/CH2Cl2구배 용출)를 하여 4-{(N-벤조일글리실)아미노}메틸-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (화합물 No. 458) 제공하며, 이는 TFA로 처리되어 TFA 염 (105 mg, 97%)을 제공한다: 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (85%); ESI/MS m/e 400 (M++H, C22H26ClN3O2).
실시예 1060 - 1086
본 발명의 화합물들은 각각 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 1059의 방법에 따라 합성된다. ESI/MS 데이터 및 수율은 표 25에 요약된다.
화합물 No. 분자식 ESI/MS m/e 수율 (mg) 수율 (%)
실시예 1060 459 C23 H28 Cl N3 O2 414 86* 78
실시예 1061 460 C23 H28 Cl N3 O2 414 55 quant
실시예 1062 461 C23 H25 Cl F3 N3 O2 468 65 quant
실시예 1063 462 C23 H28 Cl N3 O2 414 61 quant
실시예 1064 463 C23 H28 Cl N3 O2 414 54 quant
실시예 1065 464 C25 H32 Cl N3 O5 490 56 quant
실시예 1066 465 C21 H25 Cl N4 O2 401 38 96
실시예 1067 466 C22 H25 Cl N4 O4 445 15 34
실시예 1068 557 C23 H28 Cl N3 O2 414 58* 66
실시예 1069 558 C23 H28 Cl N3 O2 414 55 quant
실시예 1070 618 C25 H32 Cl N3 O2 442 58 quant
실시예 1071 686 C26 H34 Cl N3 O2 456 62 quant
실시예 1072 749 C34 H37 Cl N4 O2 569 7.2* 18
실시예 1073 750 C24 H30 Cl N3 O3 444 4.7* 14
실시예 1074 840 C24 H29 Cl N2 O2 413 52* 58
실시예 1075 841 C23 H27 Cl N2 O2 399 52 quant
실시예 1076 842 C23 H26 Cl2 N2 O2 433 55 quant
실시예 1077 843 C25 H31 Cl N2 O2 427 58 quant
실시예 1078 844 C24 H29 Cl N2 O2 413 56 quant
실시예 1079 845 C24 H29 Cl N2 O4 S 477 62 quant
실시예 1080 846 C29 H31 Cl N2 O3 491 43 88
실시예 1081 847 C24 H28 Cl F N2 O3 447 54 quant
실시예 1082 848 C25 H31 Cl N2 O2 427 47 quant
실시예 1083 849 C25 H31 Cl N2 O4 459 55 quant
실시예 1084 850 C22 H27 Cl N2 O3 S 435 46 quant
실시예 1085 873 C20 H28 Cl N3 O2 378 44.8 quant
실시예 1086 874 C23 H27 Cl2 N3 O3 464 51 quant
* TFA 염의 수율
참조예 19: 1-(4-클로로벤질)-4-{N-(3,3-디페닐프로필)아미노메틸}피페리딘의 제조
4-(아미노메틸)-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (120 mg)을 16 h 동안 70 ℃에서 CH3CN중 NaI (2.6 당량)의 존재하에 3,3-디페닐프로필 메탄술포네이트 (1.0 당량)로 알킬화한다. 일반 워크업 및 칼럼크로마토그라피 (SiO2)를 하여 1-(4-클로로벤질)-4-{N-(3,3-디페닐프로필)아미노메틸}피페리딘 (118 mg, 54%)을 제공한다: 순도는 RPLC로 결정된다 (98%).
참조예 20: 1-(4-클로로벤질)-4-{N-(2,2-디페닐에틸)아미노메틸}피페리딘의 제조
4-(아미노메틸)-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (120 mg)을 16 h동안 25 ℃에서 2,2-디페닐아세트알데히드 (0.66 당량) 및 메탄올중 폴리머-지지된 보로하이드리드로 환원성 아민화한후, 일반 워크업 및 칼럼 크로마토그라피 (SiO2)를 하여 1-(4-클로로벤질)-4-{N-(2,2-디페닐에틸)아미노메틸}피페리딘 (70 mg, 49%)을 제공한다: 순도는 RPLC로 결정된다 (98%).
실시예 1087: 4-{N-(N-벤조일글리실)-N-(2,2-디페닐에틸)아미노메틸}-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (화합물 No. 524)의 제조
CH2Cl2중 1-(4-클로로벤질)-4-{N-(2,2-디페닐에틸)아미노메틸}피페리딘 (0.084 mmol)의 용액을 힙푸르산 (1.1 당량), HBTU (1.1 당량), HOBt (1.1 당량)로 처리한다. 반응 혼합물을 24 h동안 40 ℃에서 교반한다. 일반 워크업 및 제조용 TLC (SiO2)을 하여 4-{N-(N-벤조일글리실)-N-(2,2-디페닐에틸)아미노메틸}-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (화합물 No. 524) (8.5 mg, 17%)을 제공한다: 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (98%); ESI/MS m/e 580 (M++H, C36H38ClN3O2).
실시예 1088 - 1090
본 발명의 화합물들은 각각 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 1087의 방법에 따라 합성된다. ESI/MS 데이터 및 수율은 표 26에 요약된다.
화합물 No. 분자식 ESI/MS m/e 수율 (mg) 수율 (%)
실시예 1088 521 C38 H39 Cl F3 N3 O2 662 5.5 10
실시예 1089 522 C37 H37 Cl F3 N3 O2 648 8.6 16
실시예 1090 523 C37 H40 Cl N3 O2 594 4.8 10
참조예 21: 1-(4-클로로벤질)-4-{(발리아미노)메틸}피페리딘의 제조
CH2Cl2(21 mL)중 4-(아미노메틸)-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (1.0 g, 4.2 mmol)의 용액을 Et3N (0.76 mL, 5.44 mmol), dl-N-(tert-부톡시카르보닐)발린 (1.09 g, 5.03 mmol), EDCI (883 mg, 4.61 mmol) 및 HOBt (623 mg, 4.61 mmol)로 처리한다. 반응 혼합물을 16 h동안 25 ℃에서 교반한다. 결과의 용액을 CH2Cl2(20 mL)로 희석하고, 2N NaOH 용액 (2 × 20 mL), 염수 (1 × 20 mL)로 세척하고, 건조한다 (MgSO4). 농축하고, 크로마토그라피 (SiO2, 3% CH3OH/CH2Cl2)를 하여 연 황갈색 오일로서 1-(4-클로로벤질)-4-[{(N-Boc-바릴)아미노}메틸]피페리딘 (1.1 g, 60%)을 제공한다: ESI/MS m/e 438 (M++H).
1-(4-클로로벤질)-4-[{(N-Boc-바릴)아미노}메틸]피페리딘 (1.1 g, 2.51 mmol)을 3M HCl-CH3OH 용액 (25 mL)에 용해시키고, 1 h동안 25 ℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고, 결과의 염을 3:1tBuOH-H2O (25 mL)에 용해시킨다. 음이온 (OH-) 교환 수지를 용액이 약 염기가 될 때까지 첨가한다. 여과하고 농축하여 1-(4-클로로벤질)-4-{(바릴아미노)메틸}피페리딘 (819 mg, 97%)을 제공하며, 이는 더 이상의 정제를 필요로 하지 않는다: RPLC (97%); ESI/MS m/e 338.1 (M++H, C18H28ClN3O).
다른 4-{(아실아미노)메틸}-1-(4-클로로벤질)피페리딘들도 또한 각각 대응하는 반응물을 사용하여 참조예 20의 방법에 따라 합성된다.
1-(4-클로로벤질)-4-{(글리실아미노)메틸}피페리딘: 0.830 g, 67% (2 단계); ESI/MS 269 (M++H).
1-(4-클로로벤질)-4-{(세릴아미노)메틸}피페리딘: 0.286 g, 20% (2 단계); ESI/MS 326 (M++H).
4-{(알라닐아미노)메틸}-1-(4-클로로벤질)피페리딘: 1.20 g, 65% (2 단계); ESI/MS 310 (M++H).
1-(4-클로로벤질)-4-{(프롤릴아미노)메틸}피페리딘: 1.48 g, 86% (2 단계); ESI/MS 336 (M++H).
1-(4-클로로벤질)-4-{(글루타미닐아미노)메틸}피페리딘: 0.830 g, 27% (2 단계); ESI/MS 367 (M++H).
1-(4-클로로벤질)-4-{((2-메틸알라닐)아미노)메틸}피페리딘: 2.24 g, 62% (2 단계); ESI/MS 324 (M++H).
1-(4-클로로벤질)-4-{((O-메틸세릴)아미노)메틸}피페리딘: 0.686 g, 38% (2 단계); ESI/MS 340 (M++H).
1-(4-클로로벤질)-4-{((1-아미노시클로프로필카르보닐)아미노)메틸}피페리딘: 2.03 g, 82% (2 단계); ESI/MS 322 (M++H).
1-(4-클로로벤질)-4-{(루실아미노)메틸}피페리딘: 1.30 g, 58% (2 단계); ESI/MS 352 (M++H).
1-(4-클로로벤질)-4-{((O-벤질세릴)아미노)메틸}피페리딘: 1.34 g, 56% (2 단계); ESI/MS 416 (M++H).
참조예 22: 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[{N-(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐)글리실}아미노메틸]피페리딘의 제조
CH2Cl2(150 mL)중 4-(아미노메틸)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘 (5.72 g)의 용액을 Et3N (3.51 g), N-(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐)글리신 (7.93 g, 26.7 mmol), EDCI (3.80 g) 및 HOBt (4.33 g)로 처리한다. 반응 혼합물을 5 h동안 실온에서 교반하고, 혼합물을 물 (100 mL × 3) 및 염수 (100 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 농축한다. 0 ℃에서 CH3CN/CH3OH (150 mL/1 mL)로부터 재결정화하여 연황색 결정으로서 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[{N-(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐)글리실}아미노메틸]피페리딘 (5.75 g, 44%)을 제공한다.
참조예 23: 4-[{N-(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐)글리실}아미노메틸]피페리딘의 제조
1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[{N-(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐)글리실}아미노메틸]피페리딘 (3.17 g, 6.42 mmol)에 디옥산 (50 mL)중 4N HCl을 첨가한다. 용액을 5 h동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 농축하여 백색 고체로서 4-[{N-(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐)글리실}아미노메틸]피페리딘 (3.85 g)을 제공한다. 생성물은 더 이상의 정제 없이 사용된다.
참조예 24: 4-[{N-(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐)글리실}아미노메틸]-1-(4-메틸티오벤질)피페리딘의 제조
1% AcOH/DMF (15 mL)중 4-[{N-(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐)글리실}아미노메틸]피페리딘 (1.00 g, 2.33 mmol)의 용액에 4-메틸티오벤즈알데히드 (1.24 g) 및 NaBH(OAc)3(2.56 g)를 첨가한다. 반응 혼합물을 1 h동안 60 ℃에서 교반하고, 용액 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물??르 AcOEt (50 mL × 2)로 추출한다. 모아진 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 농축한다. 칼럼 크로마토그라피 (SiO2, 5%-10% CH3OH/CH2Cl2)를 하여 무색 오일로서 4-[{N-(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐)글리실}아미노메틸]-1-(4-메틸티오벤질)피페리딘 (602 mg)을 제공한다.
참조예 25: 1-(4-에틸벤질)-4-[{N-(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐)글리실}아미노메틸]피페리딘의 제조
2.5% AcOH/CH3OH (80 mL)중 4-[{N-(9-플로오레닐메틸옥시카르보닐)글리실}아미노메틸]피페리딘 (1.00 g, 2.33 mmol)의 용액에 4-에틸벤즈알데히드 (1.09 g, 8.16 mmol) 및 NaBH3CN (6.59 g, 10.5 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 13 h동안 60 ℃에서 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각한후, 1N NaOH 수용액 (50 mL) 및 디클로로메탄 (50 mL)을 첨가한다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (50 mL × 3)으로 추출한다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 농축한다. 칼럼 크로마토그라피 (SiO2, CH3OH/AcOEt 2:8)를 하여 1-(4-에틸벤질)-4-[{N-(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐)글리실}아미노메틸]피페리딘 (740 mg, 62%)을 제공한다.
참조예 26: 4-{(글리실아미노)메틸}-1-(4-메틸티오벤질)피페리딘의 제조
DMF (4 mL)중 4-[{N-(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐)글리실}아미노메틸]-1-(4-메틸티오벤질)피페리딘 (590 mg) 및 피페리딘 (1 mL)의 용액을 2 h동안 실온에서 교반한다. 농축하고 칼럼 크로마토그라피 (SiO2, Et3N : CH3OH : CH2Cl2= 1:1:9)를 하여 백색 고체로서 4-{(글리실아미노)메틸}-1-(4-메틸티오벤질)피페리딘 (365 mg)을 제공한다:1H NMR (CDCl3, 270MHz) δ 1.25 (dd, J=12 H, 4.1 Hz, 2H), 1.34 (dd, J=12Hz, 4.1Hz, 2H), 1.51 (br-s, 2H), 1.66 (d, J=12Hz, 2H), 1.77 (d, J=7.3Hz, 1H), 1.94(t, J=9.5Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.80 (d, J=12Hz, 2H), 3.18 (t, J=6.2Hz, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 7.18-7.29 (m, 4H), 7.35 (br-s, 1H).
1-(4-에틸벤질)-4-{(글리실아미노)메틸}피페리딘도 또한 대응하는 반응물을 사용하여 참조예 25의 방법에 따라 합성된다: 333 mg, 79%.
참조예 27: 4-{(글리실아미노)메틸}-1-(4-플루오로벤질)피페리딘의 제조
CH3CN (200 mL)중 4-[{N-(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐)글리실}아미노메틸]피페리딘 (1.50 g, 3.49 mmol), 4-플루오로벤질 브로마이드 (0.478 mL, 3.84 mmol) 및 Et3N (1.47 mL, 10.5 mmol)의 용액을 13 h동안 실온에서 교반하고, 농축한다. 칼럼 크로마토그라피 (SiO2, 10% CH3OH/CH2Cl2)를 하여4-[{N-(9-(플루오레닐메틸옥시카르보닐)글리실}아미노메틸]-1-(4-플루오로벤질)피페리딘을 제공한다.
DMF (5 mL)중 4-[{N-(9-(플루오레닐메틸옥시카르보닐)글리실}아미노메틸]-1-(4-플루오로벤질)피페리딘 및 피페리딘 (5 mL)의 용액을 17 h동안 실온에서 교반한다. 농축하고, 칼럼 크로마토그라피 (SiO2, Et3N : CH3OH : CH2Cl2= 0.5:2:8)를 하여 4-{(글리실아미노)메틸}-1-(4-플루오로벤질)피페리딘 (453 mg, 46%)을 제공한다.
참조예 28: 4-{(글리실아미노)메틸}-1-{4-(N-페닐카르바모일)벤질}피페리딘의 제조
4-[{N-(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐)글리실}아미노메틸]피페리딘 (1.27 g, 2.96 mmol), Et3N (1.25 mL, 8.88 mmol), KI (50 mg, 0.30 mmol) 및 CH3CN (200 mL)의 혼합물에 CH3CN (100 mL)중 4-(N-페닐카르바모일)벤질 클로라이드 (800 mg, 3.26 mmol)의 용액을 적가한다. 혼합물을 19 h동안 실온에서 교반하고, 5 h동안 60 ℃에서 교반한다. 농축하고, 칼럼 크로마토그라피 (SiO2, 5% CH3OH/CH2Cl2-Et3N : CH3OH : CH2Cl2= 2 : 2 : 96)를 하여 4-{(글리실아미노)메틸}-1-{4-(N-페닐카르바모일)벤질}피페리딘 (340 mg, 30%)을 제공한다.
실시예 1091: 1-(4-클로로벤질)-4-[{N-(3-시아노벤질)발릴}아미노메틸]피페리딘 (화합물 No. 619)의 제조
CH2Cl2(0.60 mL)중 1-(4-클로로벤질)-4-{(발릴아미노)메틸}피페리딘 (20 mg, 0.059 mmol)의 용액을 Et3N (0.011 mL, 0.077 mmol), m-시아노벤조산 (28 mg, 0.071 mmol), EDCI (13 mg, 0.065 mmol) 및 HOBt (9 mg, 0.065 mmol)로 처리한다. 반응 혼합물을 16 h동안 25 ℃에서 교반한다. 결과의 용액을 CH2Cl2(0.75 mL)로 희석하고, 2N NaOH 수용액 (2 × 0.75 mL)으로 세척하고, PTFE 막을 통해 여과 건조시킨다. 농축하여 1-(4-클로로벤질)-4-[{N-(3-시아노벤질)발릴}아미노메틸]피페리딘 (화합물 No. 619) (24.2 mg, 88%)을 제공하며, 이는 더 이상의 정제를 필요로 하지 않는다: 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (85%); ESI/MS m/e 467 (M++H, C26H31ClN4O2).
실시예 1092 - 1543
본 발명의 화합물들은 각각 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 1091의 방법에 따라 합성된다. ESI/MS 데이터 및 수율은 표 27에 요약된다.
화합물 No. 분자식 ESI/MS m/e 수율 (mg) 수율 (%)
실시예 1092 467 C22 H25 Br Cl N3 O2 478 11 46
실시예 1093 468 C24 H31 Cl N4 O2 443 9 41
실시예 1094 469 C23 H28 Cl N3 O3 430 7* 27
실시예 1095 470 C23 H25 Cl N4 O2 425 21 quant
실시예 1096 471 C24 H28 Cl N3 O4 458 7 29
실시예 1097 472 C29 H31 N3 O3 504 5* 21
실시예 1098 473 C24 H28 Cl N3 O3 442 16 71
실시예 1099 474 C23 H25 Cl F3 N3 O2 468 14 60
실시예 1100 475 C25 H32 Cl N3 O2 442 5 22
실시예 1101 476 C22 H25 Cl N4 O4 445 4 17
실시예 1102 477 C25 H32 Cl N3 O3 458 10* 36
실시예 1103 478 C21 H27 Cl N4 O2 403 9 47
실시예 1104 479 C20 H24 Cl N3 O3 390 17 87
실시예 1105 480 C20 H23 Br Cl N3 O3 470 23 quant
실시예 1106 481 C20 H24 Cl N3 O2 S 406 7 33
실시예 1107 482 C21 H26 Cl N3 O2 S 420 9 45
실시예 1108 483 C21 H26 Cl N3 O2 S 420 8 40
실시예 1109 484 C24 H27 Cl N4 O2 439 9* 34
실시예 1110 485 C24 H24 Cl F6 N3 O2 536 13 49
실시예 1111 486 C23 H25 Cl N4 O2 425 16 74
실시예 1112 487 C22 H25 Cl2 N3 O2 434 5 24
실시예 1113 488 C22 H27 Cl N4 O2 415 7 32
실시예 1114 489 C24 H24 Cl F6 N3 O2 536 21 78
실시예 1115 490 C24 H30 Cl N3 O3 444 8 35
실시예 1116 491 C23 H24 Cl F4 N3 O2 486 19 79
실시예 1117 492 C23 H25 Cl F3 N3 O3 484 18 76
실시예 1118 493 C23 H24 Cl2 F3 N3 O2 502 3 92
실시예 1119 494 C23 H24 Cl F4 N3 O2 486 19 79
실시예 1120 495 C23 H24 Cl F4 N3 O2 486 20 83
실시예 1121 496 C23 H24 Cl F4 N3 O2 486 12 48
실시예 1122 497 C25 H32 Cl N3 O3 458 4 16
실시예 1123 498 C23 H26 Cl F3 N4 O2 483 13 52
실시예 1124 499 C24 H31 Cl N4 O2 443 8 36
실시예 1125 500 C23 H28 Cl N3 O3 430 10 48
실시예 1126 501 C22 H24 Br Cl N4 O4 523 10 39
실시예 1127 502 C22 H24 Cl F N4 O4 463 4 17
실시예 1128 503 C22 H24 Cl2 N4 O4 479 12 52
실시예 1129 504 C24 H30 Cl N3 O4 460 11 43
실시예 1130 505 C22 H24 Br Cl N4 O4 523 2 8
실시예 1131 506 C20 H23 Cl N4 O5 435 2 10
실시예 1132 507 C21 H26 Cl N3 O3 404 9 44
실시예 1133 508 C24 H26 Cl N3 O2 S 456 1 5
실시예 1134 509 C20 H23 Br Cl N3 O2 S 484 12 48
실시예 1135 510 C22 H28 Cl N3 O3 418 9 44
실시예 1136 511 C24 H32 Cl N3 O3 446 9 40
실시예 1137 512 C25 H29 Cl N4 O2 453 10 45
실시예 1138 513 C24 H28 Cl N3 O3 442 9 41
실시예 1139 514 C26 H34 Cl N3 O2 456 11 49
실시예 1140 515 C23 H28 Cl N3 O3 430 5 24
실시예 1141 525 C23 H28 Cl N3 O4 S 478 20 85
실시예 1142 526 C20 H24 Cl N3 O3 390 6 31
실시예 1143 527 C20 H24 Cl N3 O2 S 406 8 39
실시예 1144 528 C25 H30 Cl F3 N4 O4 543 28.2 95
실시예 1145 529 C20 H23 Cl N4 O4 S 451 9 39
실시예 1146 530 C31 H33 Cl N4 O2 529 5 17
실시예 1147 531 C21 H26 Cl N3 O3 S 436 8 37
실시예 1148 532 C22 H28 Cl N3 O3 418 8 40
실시예 1149 533 C21 H26 Cl N3 O3 404 6 32
실시예 1150 534 C21 H25 Cl N4 O5 449 5 20
실시예 1151 535 C22 H26 Cl N3 O3 S 448 8 37
실시예 1152 536 C23 H31 Cl N4 O2 431 6 28
실시예 1153 537 C25 H34 Cl N3 O3 460 8 34
실시예 1154 538 C27 H30 Cl N3 O3 480 9 36
실시예 1155 539 C22 H25 Cl F3 N3 O3 472 18 75
실시예 1156 540 C25 H29 Cl N4 O2 453 8 36
실시예 1157 541 C22 H26 Cl N5 O4 460 2.4 10
실시예 1158 542 C24 H30 Cl N3 O2 428 4.6* 51
실시예 1159 543 C24 H30 Cl N3 O2 428 20.6* 71
실시예 1160 544 C22 H25 Cl F N3 O2 418 15.8* 56
실시예 1161 545 C22 H24 Cl3 N3 O2 468 7.3* 23
실시예 1162 546 C22 H24 Cl3 N3 O2 468 17.4* 55
실시예 1163 547 C22 H24 Cl3 N3 O2 468 14.1* 44
실시예 1164 548 C22 H24 Cl3 N3 O2 468 6.8* 22
실시예 1165 549 C22 H24 Cl2 N4 O4 479 5.7* 18
실시예 1166 550 C22 H24 Cl2 N4 O4 479 18.9* 58
실시예 1167 551 C24 H30 Cl N3 O2 428 14.2* 49
실시예 1168 552 C24 H27 Cl F3 N3 O2 482 30.6* 94
실시예 1169 553 C25 H26 Cl F6 N3 O2 550 38.0* quant
실시예 1170 554 C24 H26 Cl F N4 O2 457 0.9* 3
실시예 1171 555 C24 H26 Cl2 N4 O2 473 11.1* 35
실시예 1172 556 C25 H29 Cl N4 O2 453 12.5* 41
실시예 1173 559 C25 H26 Cl F6 N3 O2 550 15 72
실시예 1174 560 C24 H27 Cl N4 O2 439 12 68
실시예 1175 561 C23 H27 Br Cl N3 O2 494 14 73
실시예 1176 562 C23 H27 Cl2 N3 O2 448 13 75
실시예 1177 563 C25 H26 Cl F6 N3 O2 550 14 66
실시예 1178 564 C25 H32 Cl N3 O3 458 5 28
실시예 1179 565 C24 H26 Cl F4 N3 O2 500 12 61
실시예 1180 566 C24 H27 Cl F3 N3 O3 498 12 62
실시예 1181 567 C24 H26 Cl2 F3 N3 O2 516 12 61
실시예 1182 568 C24 H26 Cl F4 N3 O2 500 15 77
실시예 1183 569 C24 H26 Cl F4 N3 O2 500 11 59
실시예 1184 570 C24 H26 Cl F4 N3 O2 500 16 84
실시예 1185 571 C26 H34 Cl N3 O3 472 14 77
실시예 1186 572 C24 H28 Cl F3 N4 O2 497 11 55
실시예 1187 573 C21 H25 Br Cl N3 O2 S 500 12 64
실시예 1188 574 C21 H25 Br Cl N3 O2 S 500 15 75
실시예 1189 575 C25 H34 Cl N3 O3 460 16 87
실시예 1190 576 C22 H28 Cl N3 O2 S 466 13 71
실시예 1191 577 C22 H28 Cl N3 O3 418 12 72
실시예 1192 578 C25 H28 Cl N3 O2 S 470 15 81
실시예 1193 579 C25 H29 Cl N4 O2 453 17 94
실시예 1194 580 C22 H28 Cl N3 O2 S 434 15 91
실시예 1195 581 C21 H26 Cl N3 O2 S 420 13 80
실시예 1196 582 C22 H28 Cl N3 O2 S 434 10 59
실시예 1197 583 C26 H31 Cl N4 O2 467 6 31
실시예 1198 584 C30 H32 Cl N3 O3 518 18 92
실시예 1199 585 C24 H27 Cl N4 O2 439 14 85
실시예 1200 586 C23 H27 Cl2 N3 O2 448 17 97
실시예 1201 587 C24 H27 Cl F3 N3 O2 482 17 91
실시예 1202 588 C23 H29 Cl N4 O2 429 5 29
실시예 1203 589 C27 H36 Cl N3 O2 470 4 24
실시예 1204 590 C26 H34 Cl N3 O2 456 6 36
실시예 1205 591 C25 H33 Cl N4 O2 457 7 38
실시예 1206 592 C24 H30 Cl N3 O3 444 4 20
실시예 1207 593 C24 H30 Cl N3 O3 444 2 14
실시예 1208 594 C23 H28 Cl N3 O3 430 4 25
실시예 1209 595 C25 H30 Cl N3 O4 472 7 38
실시예 1210 596 C25 H30 Cl N3 O3 456 7 40
실시예 1211 597 C25 H30 Cl N3 O3 456 15 85
실시예 1212 598 C21 H26 Cl N3 O3 404 15 94
실시예 1213 599 C22 H29 Cl N4 O2 417 5 30
실시예 1214 600 C21 H25 Br Cl N3 O3 484 6 34
실시예 1215 601 C24 H30 Cl N3 O3 444 5 28
실시예 1216 602 C25 H33 Cl N4 O2 457 5 28
실시예 1217 603 C23 H29 Cl N4 O2 429 4 22
실시예 1218 604 C21 H27 Cl N4 O2 403 9 58
실시예 1219 605 C21 H26 Cl N3 O3 404 17 87
실시예 1220 606 C21 H26 Cl N3 O2 S 420 15 74
실시예 1221 607 C22 H28 Cl N3 O3 S 450 31 quant
실시예 1222 608 C23 H30 Cl N3 O3 432 17 80
실시예 1223 609 C22 H28 Cl N3 O3 418 18 89
실시예 1224 610 C23 H28 Cl N3 O3 S 462 20 86
실시예 1225 611 C26 H36 Cl N3 O3 474 21 90
실시예 1226 612 C28 H32 Cl N3 O3 494 20 84
실시예 1227 613 C23 H27 Cl F3 N3 O3 486 19 81
실시예 1228 614 C24 H33 Cl N4 O2 445 23 quant
실시예 1229 615 C25 H29 Cl N4 O2 453 4 20
실시예 1230 616 C32 H35 Cl N4 O2 543 11 40
실시예 1231 617 C25 H27 Cl F3 N3 O2 482 6.7 37
실시예 1232 620 C25 H31 Br Cl N3 O2 520 15 49
실시예 1233 621 C25 H31 Cl2 N3 O2 476 18 64
실시예 1234 622 C27 H37 Cl N4 O2 485 14 50
실시예 1235 623 C26 H34 Cl N3 O3 472 19 69
실시예 1236 624 C25 H31 Cl N4 O4 487 21 73
실시예 1237 625 C25 H33 Cl N4 O2 457 19 69
실시예 1238 626 C27 H30 Cl F6 N3 O2 578 8 25
실시예 1239 627 C27 H36 Cl N3 O3 486 16 55
실시예 1240 628 C27 H34 Cl N3 O4 500 24 80
실시예 1241 629 C26 H30 Cl F4 N3 O2 528 18 56
실시예 1242 630 C26 H31 Cl F3 N3 O3 526 21 68
실시예 1243 631 C26 H30 Cl2 F3 N3 O2 544 15 48
실시예 1244 632 C26 H30 Cl F4 N3 O2 528 13 41
실시예 1245 633 C26 H30 Cl F4 N3 O2 528 20 63
실시예 1246 634 C26 H30 Cl F4 N3 O2 528 19 62
실시예 1247 635 C28 H38 Cl N3 O3 500 11 36
실시예 1248 636 C26 H34 Cl N3 O2 456 21 89
실시예 1249 637 C26 H31 Cl F3 N3 O2 510 20 95
실시예 1250 638 C26 H31 Cl N4 O2 467 15 54
실시예 1251 639 C27 H37 Cl N4 O2 485 19 66
실시예 1252 640 C26 H34 Cl N3 O3 472 16 56
실시예 1253 641 C27 H34 Cl N3 O4 500 18 59
실시예 1254 642 C32 H36 Cl N3 O3 546 24 73
실시예 1255 643 C26 H31 Cl F3 N3 O2 510 16 54
실시예 1256 644 C29 H40 Cl N3 O2 498 18 61
실시예 1257 645 C25 H33 Cl N4 O2 457 22 78
실시예 1258 646 C26 H34 Cl N3 O3 472 13 47
실시예 1259 647 C27 H34 Cl N3 O3 500 13 46
실시예 1260 648 C28 H38 Cl N3 O2 484 17 60
실시예 1261 649 C28 H38 Cl N3 O3 500 12.5 42
실시예 1262 650 C32 H36 Cl N3 O3 546 1* 2
실시예 1263 651 C28 H35 Cl N4 O2 495 4* 12
실시예 1264 652 C25 H31 Cl N4 O4 487 5* 14
실시예 1265 653 C30 H42 Cl N3 O3 528 1* 3
실시예 1266 654 C27 H34 Cl N3 O3 484 7* 21
실시예 1267 655 C26 H32 Cl F3 N4 O2 525 6* 16
실시예 1268 656 C23 H30 Cl N3 O3 432 6* 18
실시예 1269 657 C23 H30 Cl N3 O2 S 448 4* 13
실시예 1270 658 C27 H33 Cl N4 O2 48 1* 4
실시예 1271 659 C23 H29 Cl N4 O4 S 493 4* 10
실시예 1272 660 C34 H39 Cl N4 O2 571 3* 7
실시예 1273 661 C24 H32 Cl N3 O3 S 478 3* 7
실시예 1274 662 C25 H34 Cl N3 O3 460 2* 6
실시예 1275 663 C24 H32 Cl N3 O3 446 2* 5
실시예 1276 664 C24 H31 Cl N4 O5 491 2* 5
실시예 1277 665 C25 H32 Cl N3 O3 S 490 1* 3
실시예 1278 666 C26 H37 Cl N4 O2 473 3* 7
실시예 1279 667 C30 H36 Cl N3 O3 522 3* 7
실시예 1280 668 C25 H31 Cl F3 N3 O3 514 2* 6
실시예 1281 669 C24 H33 Cl N4 O2 445 15* 45
실시예 1282 670 C23 H29 Br Cl N3 O3 510 3* 7
실시예 1283 671 C23 H29 Cl N4 O5 477 2* 5
실시예 1284 672 C23 H31 Cl N4 O2 431 2* 7
실시예 1285 673 C23 H30 Cl N3 O2 S 448 2* 6
실시예 1286 674 C24 H31 Cl N3 O2 S 462 3* 9
실시예 1287 675 C24 H31 Cl N3 O2 S 462 1* 4
실시예 1288 676 C27 H33 Cl N4 O2 482 2* 6
실시예 1289 677 C28 H35 Cl N4 O2 495 2* 6
실시예 1290 678 C24 H31 Cl N3 O3 446 3* 9
실시예 1291 679 C27 H31 Cl N3 O2 S 498 1* 3
실시예 1292 680 C23 H29 Br Cl N3 O2 S 526 2* 6
실시예 1293 681 C25 H34 Cl N3 O3 460 2* 5
실시예 1294 682 C27 H38 Cl N3 O3 488 2* 4
실시예 1295 683 C24 H32 Cl N3 O2 S2 494 1* 4
실시예 1296 684 C26 H36 Cl N3 O4 S2 554 2* 5
실시예 1297 685 C24 H31 Cl N3 O4 S2 526 3* 7
실시예 1298 687 C25 H30 Cl N3 O2 440 24 quant
실시예 1299 688 C27 H28 Cl F6 N3 O2 576 28 98
실시예 1300 689 C26 H29 Cl N4 O2 465 23 99
실시예 1301 690 C25 H29 Br Cl N3 O2 518 26 99
실시예 1302 691 C27 H35 Cl N4 O2 483 24 97
실시예 1303 692 C26 H32 Cl N3 O3 470 24 quant
실시예 1304 693 C27 H28 Cl F6 N3 O2 576 16 55
실시예 1305 694 C27 H34 Cl N3 O3 484 25 quant
실시예 1306 695 C27 H32 Cl N3 O4 498 12 47
실시예 1307 696 C26 H29 Cl F3 N3 O3 524 25 95
실시예 1308 697 C26 H29 Cl N4 O2 465 15 64
실시예 1309 698 C27 H35 Cl N4 O2 483 24 quant
실시예 1310 699 C26 H32 Cl N3 O3 470 26 quant
실시예 1311 700 C27 H32 Cl N3 O4 498 15 62
실시예 1312 701 C27 H32 Cl N3 O3 482 11 44
실시예 1313 702 C26 H29 Cl F3 N3 O2 508 23 94
실시예 1314 703 C28 H36 Cl N3 O2 482 26 quant
실시예 1315 704 C25 H29 Cl N4 O4 485 11 43
실시예 1316 705 C24 H30 Cl N3 O2 S 460 25 quant
실시예 1317 706 C24 H30 Cl N3 O2 S 460 25 quant
실시예 1318 707 C26 H29 Cl F3 N3 O2 508 15 55
실시예 1319 708 C23 H27 Br Cl N3 O2 S 526 25 92
실시예 1320 709 C24 H30 Cl N3 O2 S2 492 26 quant
실시예 1321 710 C23 H27 Br Cl N3 O2 S 526 25 94
실시예 1322 711 C25 H32 Cl N3 O3 458 26 quant
실시예 1323 712 C27 H30 Cl N3 O2 S 496 26 quant
실시예 1324 713 C24 H30 Cl N3 O3 444 26 quant
실시예 1325 714 C28 H33 Cl N4 O2 493 12 50
실시예 1326 715 C23 H28 Cl N3 O2 S 446 24 quant
실시예 1327 716 C27 H31 Cl N4 O2 479 32 quant
실시예 1328 717 C23 H27 Cl N4 O5 475 23 95
실시예 1329 718 C23 H29 Cl N4 O2 429 24 quant
실시예 1330 719 C23 H28 Cl N3 O3 430 24 quant
실시예 1331 720 C23 H27 Br Cl N3 O3 510 24 95
실시예 1332 721 C24 H31 Cl N4 O2 443 22 98
실시예 1333 722 C26 H32 Cl N3 O3 470 9 37
실시예 1334 723 C25 H31 Cl N4 O2 455 10 44
실시예 1335 724 C29 H38 Cl N3 O2 496 28 quant
실시예 1336 725 C32 H34 Cl N3 O3 544 26 95
실시예 1337 726 C27 H33 Cl N4 O3 497 3 11
실시예 1338 727 C25 H29 Cl2 N3 O2 474 25 quant
실시예 1339 728 C25 H31 Cl N4 O2 455 21 92
실시예 1340 729 C25 H29 Cl N4 O4 485 26 quant
실시예 1341 730 C25 H29 Cl2 N3 O2 474 21 90
실시예 1342 731 C27 H32 Cl N3 O3 482 10 41
실시예 1343 732 C26 H28 Cl F4 N3 O2 526 27 quant
실시예 1344 733 C28 H36 Cl N3 O3 498 22 89
실시예 1345 734 C26 H28 Cl F4 N3 O2 526 25 94
실시예 1346 735 C26 H28 Cl F4 N3 O2 526 23 87
실시예 1347 736 C26 H30 Cl F3 N4 O2 523 24 78
실시예 1348 737 C26 H28 Cl F4 N3 O2 526 21 66
실시예 1349 738 C25 H32 Cl N3 O3 458 23 84
실시예 1350 739 C27 H31 Cl N4 O2 479 19 66
실시예 1351 740 C24 H31 Cl N4 O5 489 23 77
실시예 1352 741 C23 H27 Cl N4 O4 S 491 26 88
실시예 1353 742 C24 H30 Cl N3 O3 S 476 23 82
실시예 1354 743 C23 H28 Cl N3 O3 430 21 81
실시예 1355 744 C26 H32 Cl N3 O2 454 25 91
실시예 1356 745 C27 H36 Cl N3 O3 486 23 80
실시예 1357 746 C26 H35 Cl N4 O2 471 27 96
실시예 1358 747 C25 H29 Cl F3 N3 O3 512 23 74
실시예 1359 748 C23 H28 Cl N3 O2 S 446 22 82
실시예 1360 751 C24 H30 Cl N3 O3 444 3 11
실시예 1361 752 C25 H26 Cl F6 N3 O3 566 7 20
실시예 1362 753 C24 H27 Cl N4 O3 455 6 22
실시예 1363 754 C23 H27 Cl2 N3 O3 464 8 29
실시예 1364 755 C24 H30 Cl N3 O4 460 6 22
실시예 1365 756 C23 H27 Cl N4 O5 475 5 18
실시예 1366 757 C25 H32 Cl N3 O4 474 5 18
실시예 1367 758 C25 H30 Cl N3 O5 488 5 18
실시예 1368 759 C24 H27 Cl F3 N3 O4 514 6 20
실시예 1369 760 C24 H26 Cl F4 N3 O3 516 6 18
실시예 1370 761 C24 H26 Cl F4 N3 O3 516 3 10
실시예 1371 762 C24 H27 Cl F3 N3 O3 498 2 95
실시예 1372 763 C23 H28 Cl N3 O3 430 4 95
실시예 1373 764 C24 H30 Cl N3 O2 428 9 42
실시예 1374 765 C25 H32 Cl N3 O2 442 10 47
실시예 1375 766 C25 H29 Cl F3 N3 O2 496 10 42
실시예 1376 767 C25 H32 Cl N3 O4 S 506 8 32
실시예 1377 768 C24 H29 Br Cl N3 O2 506 9 35
실시예 1378 769 C25 H29 Cl F3 N3 O3 512 6 22
실시예 1379 770 C25 H28 Cl F4 N3 O2 514 3 10
실시예 1380 771 C25 H28 Cl F4 N3 O2 514 10 37
실시예 1381 772 C25 H29 Cl F3 N3 O2 496 8 33
실시예 1382 773 C26 H36 Cl N3 O3 474 10 41
실시예 1383 774 C23 H30 Cl N3 O2 S2 480 12 50
실시예 1384 775 C27 H38 Cl N3 O3 488 14 57
실시예 1385 776 C29 H34 Cl N3 O3 508 12 49
실시예 1386 777 C24 H29 Cl F3 N3 O3 500 22 87
실시예 1387 778 C24 H28 Cl2 N4 O4 507 6 22
실시예 1388 779 C24 H29 Cl2 N3 O2 462 10 46
실시예 1389 780 C24 H29 Cl N4 O4 473 15 65
실시예 1390 781 C26 H31 Cl N4 O2 467 7* 20
실시예 1391 782 C25 H32 Cl N3 O3 458 8* 23
실시예 1392 783 C26 H34 Cl N3 O3 472 7* 19
실시예 1393 784 C26 H31 Cl F3 N3 O2 510 7* 17
실시예 1394 785 C26 H34 Cl N3 O4 488 6* 17
실시예 1395 786 C24 H28 Cl N3 O2 426 22 9
실시예 1396 787 C25 H30 Cl N3 O2 440 21 94
실시예 1397 788 C25 H27 Cl F3 N3 O2 494 4* 14
실시예 1398 789 C25 H30 Cl N3 O4 S 504 9 35
실시예 1399 790 C24 H27 Cl2 N3 O2 460 5* 16
실시예 1400 791 C24 H27 Cl N4 O4 471 3* 10
실시예 1401 792 C25 H27 Cl F3 N3 O3 510 5* 16
실시예 1402 793 C25 H26 Cl F4 N3 O2 511 5* 16
실시예 1403 794 C25 H26 Cl F4 N3 O2 512 5* 16
실시예 1404 795 C25 H27 Cl F3 N3 O2 494 6* 21
실시예 1405 796 C23 H28 Cl N3 O2 S2 478 4* 14
실시예 1406 797 C27 H36 Cl N3 O3 486 7* 29
실시예 1407 798 C29 H32 Cl N3 O3 506 3 13
실시예 1408 799 C24 H27 Cl F3 N3 O3 498 3* 11
실시예 1409 800 C24 H26 Cl2 N4 O4 505 5* 15
실시예 1410 801 C26 H29 Cl N4 O2 465 12 41
실시예 1411 802 C25 H30 Cl N3 O3 456 5* 15
실시예 1412 803 C26 H32 Cl N3 O3 470 6* 16
실시예 1413 804 C26 H29 Cl F3 N3 O2 508 8* 20
실시예 1414 805 C26 H32 Cl N3 O4 486 6* 15
실시예 1415 806 C24 H27 Br Cl N3 O2 506 5* 14
실시예 1416 807 C27 H32 Cl N5 O3 510 29.7 quant
실시예 1417 808 C26 H33 Cl N4 O3 485 29.9 quant
실시예 1418 809 C25 H30 Cl2 N4 O3 505 30.2 quant
실시예 1419 810 C30 H35 Cl N4 O4 551 31.0 quant
실시예 1420 811 C25 H29 Cl2 N5 O5 550 30.4 quant
실시예 1421 812 C24 H31 Cl N4 O3 S2 523 25.0 88
실시예 1422 813 C26 H30 Cl F3 N4 O3 539 20.5 70
실시예 1423 814 C26 H30 Cl F3 N4 O4 555 22.7 75
실시예 1424 815 C26 H29 Cl F4 N4 O3 557 25.8 85
실시예 1425 816 C26 H30 Cl F3 N4 O3 539 25.3 86
실시예 1426 817 C26 H29 Cl F4 N4 O3 557 26.8 88
실시예 1427 818 C25 H30 Br Cl N4 O3 551 27.1 90
실시예 1428 819 C27 H29 Cl F6 N4 O3 607 13.9 42
실시예 1429 820 C25 H30 Cl N5 O5 516 14.1 51
실시예 1430 821 C24 H28 Cl2 N4 O5 523 40 86
실시예 1431 822 C23 H30 Cl N3 O3 S2 496 41 93
실시예 1432 823 C26 H31 Cl N4 O3 483 43 quant
실시예 1433 824 C27 H38 Cl N3 O4 503 37 83
실시예 1434 825 C29 H34 Cl N3 O4 524 28 61
실시예 1435 826 C24 H29 Cl F3 N3 O4 516 40 87
실시예 1436 827 C26 H31 Cl N4 O3 483 31 72
실시예 1437 828 C25 H29 Cl F3 N3 O4 528 40 86
실시예 1438 829 C25 H28 Cl F4 N3 O3 530 45 97
실시예 1439 830 C25 H28 Cl F4 N3 O3 530 35 74
실시예 1440 831 C24 H29 Br Cl N3 O3 523 45 98
실시예 1441 832 C24 H29 Cl2 N3 O3 478 38 91
실시예 1442 833 C24 H29 Cl N4 O5 488 38 87
실시예 1443 834 C25 H29 Cl F3 N3 O3 512 42 93
실시예 1444 835 C24 H30 Cl N3 O3 444 43 quant
실시예 1445 836 C25 H32 Cl N3 O3 458 37 91
실시예 1446 837 C25 H29 Cl F3 N3 O3 512 41 91
실시예 1447 838 C26 H34 Cl N3 O4 488 34 78
실시예 1448 839 C27 H36 Cl N3 O6 534 37 71
실시예 1449 942 C27 H30 Cl F6 N3 O2 578 17 48
실시예 1450 997 C26 H34 Cl N3 O2 456 7.6* 23
실시예 1451 998 C27 H33 Cl F3 N3 O2 524 6 15
실시예 1452 999 C27 H36 Cl N3 O2 470 8 24
실시예 1453 1000 C27 H36 Cl N3 O3 486 9 24
실시예 1454 1001 C28 H38 Cl N3 O3 500 4 10
실시예 1455 1002 C27 H33 Cl F3 N3 O3 540 9 23
실시예 1456 1003 C28 H38 Cl N3 O2 484 7 21
실시예 1457 1004 C28 H38 Cl N3 O4 516 11 30
실시예 1458 1005 C29 H40 Cl N3 O5 547 9 23
실시예 1459 1006 C30 H42 Cl N3 O4 544 8 21
실시예 1460 1007 C32 H46 Cl N3 O5 589 7 17
실시예 1461 1008 C25 H31 Cl N4 O3 471 25 79
실시예 1462 1009 C26 H33 Cl N4 O4 501 35 97
실시예 1463 1010 C27 H35 Cl N4 O4 515 35 9
실시예 1464 1011 C27 H35 Cl N4 O3 499 32 54
실시예 1465 1012 C27 H35 Cl N4 O5 531 27 77
실시예 1466 1013 C28 H37 Cl N4 O6 561 14 37
실시예 1467 1014 C29 H39 Cl N4 O5 559 24 66
실시예 1468 1015 C31 H43 Cl N4 O6 603 25 65
실시예 1469 1018 C26 H34 Cl N3 O4 488 13.0* 39
실시예 1470 1019 C28 H38 Cl N3 O5 532 13.4* 37
실시예 1471 1020 C25 H32 Cl N3 O4 474 12.7* 40
실시예 1472 1021 C26 H28 Cl F6 N3 O4 596 13.8* 34
실시예 1473 1022 C25 H32 Cl N3 O4 474 14.2* 37
실시예 1474 1023 C25 H32 Cl N3 O2 443 11.5* 32
실시예 1475 1024 C26 H34 Cl N3 O5 504 12.0* 30
실시예 1476 1025 C27 H36 Cl N3 O4 502 14.7* 37
실시예 1477 1026 C29 H40 Cl N3 O5 546 13.5* 32
실시예 1478 1027 C26 H34 Cl N3 O4 488 11.9* 31
실시예 1479 1028 C27 H30 Cl F6 N3 O4 610 14.6* 31
실시예 1480 1029 C25 H32 Cl N3 O3 458 14.0* 38
실시예 1481 1030 C24 H27 Cl F3 N3 O3 498 14.0* 35
실시예 1482 1031 C24 H30 Cl N3 O3 444 10.4* 29
실시예 1483 1032 C25 H32 Cl N3 O4 474 14.9* 39
실시예 1484 1033 C25 H32 Cl N3 O2 442 13.3* 37
실시예 1485 1034 C26 H34 Cl N3 O5 504 13.7* 34
실시예 1486 1035 C27 H36 Cl N3 O4 502 16.7* 42
실시예 1487 1036 C29 H40 Cl N3 O5 547 15.5* 36
실시예 1488 1037 C26 H34 Cl N3 O4 488 14.1* 36
실시예 1489 1038 C27 H30 Cl F6 N3 O4 610 17.5* 37
실시예 1490 1039 C25 H32 Cl N3 O3 458 15.1* 41
실시예 1491 1040 C24 H27 Cl F3 N3 O3 498 15.4* 39
실시예 1492 1041 C24 H30 Cl N3 O3 444 12.7* 35
실시예 1493 1042 C22 H26 Br Cl N4 O2 495 10.4* 25
실시예 1494 1043 C22 H26 Cl2 N4 O2 449 11.1* 29
실시예 1495 1044 C23 H29 Cl N4 O2 429 5.2* 14
실시예 1496 1045 C23 H29 Cl N4 O3 445 12.4* 33
실시예 1497 1046 C22 H25 Cl3 N4 O2 483 10.0* 25
실시예 1498 1047 C24 H31 Cl N4 O2 443 12.1* 32
실시예 1499 1048 C25 H33 Cl N4 O5 505 16.1* 39
실시예 1500 1049 C23 H28 Br Cl N4 O2 507 12.0* 29
실시예 1501 1050 C28 H38 Cl N3 O4 516 39.2* quant
실시예 1502 1051 C28 H38 Cl N3 O2 484 34.0* quant
실시예 1503 1052 C29 H40 Cl N3 O5 546 14.5* 39
실시예 1504 1053 C30 H42 Cl N3 O4 544 11.8* 32
실시예 1505 1054 C32 H46 Cl N3 O5 588 12.2* 31
실시예 1506 1055 C29 H40 Cl N3 O4 530 44.5* quant
실시예 1507 1056 C30 H36 Cl F6 N3 O4 652 46.0* quant
실시예 1508 1057 C28 H38 Cl N3 O3 500 11.2* 32
실시예 1509 1058 C27 H36 Cl N3 O3 486 35.5* quant
실시예 1510 1059 C27 H33 Cl F3 N3 O3 540 41.4* quant
실시예 1511 1060 C29 H40 Cl N3 O4 530 13.6* 37
실시예 1512 1061 C30 H36 Cl F6 N3 O4 652 44.2* quant
실시예 1513 1062 C28 H38 Cl N3 O3 500 39.9* quant
실시예 1514 1063 C27 H36 Cl N3 O3 486 12.0* 35
실시예 1515 1064 C27 H33 Cl F3 N3 O3 540 37.8* quant
실시예 1516 1065 C28 H38 Cl N3 O4 516 12.3* 34
실시예 1517 1066 C28 H38 Cl N3 O2 484 30.7* 90
실시예 1518 1067 C29 H40 Cl N3 O5 546 13.8* 37
실시예 1519 1068 C30 H42 Cl N3 O4 544 13.1* 35
실시예 1520 1069 C32 H46 Cl N3 O5 589 14.1* 35
실시예 1521 1070 C29 H34 Cl N3 O3 S2 572 38.3 93
실시예 1522 1071 C32 H35 Cl N4 O3 559 39.6 98
실시예 1523 1072 C33 H42 Cl N3 O4 580 40.9 98
실시예 1524 1073 C35 H38 Cl N3 O4 600 40.5 94
실시예 1525 1074 C30 H33 Cl F3 N3 O4 592 38.7 91
실시예 1526 1075 C31 H33 Cl F3 N3 O4 604 38 87
실시예 1527 1076 C30 H33 Cl N4 O5 565 38.5 94
실시예 1528 1077 C31 H33 Cl F3 N3 O3 588 35.8 84
실시예 1529 1078 C30 H34 Cl N3 O3 520 34.7 93
실시예 1530 1079 C31 H36 Cl N3 O3 534 38.4 quant
실시예 1531 1080 C32 H38 Cl N3 O4 564 39.3 97
실시예 1532 1081 C33 H40 Cl N3 O6 610 45.5 quant
실시예 1533 1082 C28 H36 Cl N3 O3 498 4.1* 10
실시예 1534 1083 C28 H36 Cl N3 O3 498 6.4* 16
실시예 1535 1125 C30 H32 Cl2 N4 O5 599 3.4* 8
실시예 1536 1126 C30 H32 Br Cl N4 O5 644 3.4* 7
실시예 1537 1127 C32 H35 Cl N4 O3 559 1.6* 4
실시예 1538 1128 C31 H32 Cl F4 N3 O3 606 4.3* 10
실시예 1539 1129 C31 H32 Cl F4 N3 O3 606 5.9* 14
실시예 1540 1130 C30 H33 Br Cl N3 O3 599 5.7* 13
실시예 1541 1131 C30 H33 Cl2 N3 O3 554 6.4* 16
실시예 1542 1132 C31 H33 Cl F3 N3 O3 588 6.3* 15
실시예 1543 1167 C27 H34 Cl N3 O3 484 1.8* 4
* TFA 염의 수율
실시예 1544: 1-(4-클로로벤질)-4-[{N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (화합물 No. 1213)의 제조
디클로로메탄 (1 mL)중 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드 (0.058 mmol)의 용액을 클로로포름 (0.2 mL) 및 디클로로메탄 (0.75 mL)중 1-(4-클로로벤질)-4-{(글리실아미노)메틸}피페리딘 (0.050 mmol) 및 피페리디노메틸폴리스티렌 (58 mg)의 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 2 h동안 실온에서 교반한후, 메탄올 (1.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 30 분간 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH (16 mL)로 세척한다. 생성물을 CH3OH (6 mL)중 2N NH3을 사용하여 용출시키고, 농축하여 1-(4-클로로벤질)-4-[{N-(3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (화합물 No. 1213) (24.0 mg, 90%)을 제공한다: 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (100%); ESI/MS m/e 536.2 (M++H, C24H34ClF6N3O2).
실시예 1545 - 1547
본 발명의 화합물들은 각각 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 1544의 방법에 따라 합성된다. ESI/MS 데이터 및 수율은 표 28에 요약된다.
화합물 No. 분자식 ESI/MS m/e 수율 (mg) 수율 (%)
실시예 1545 1214 C23 H24 Cl F4 N3 O2 486.2 22.2 91
실시예 1546 1215 C22 H24 Cl3 N3 O2 467.9 20.9 89
실시예 1547 1216 C22 H24 Cl F2 N3 O2 436.0 19.3 89
실시예 1548: 4-[{N-(3-브로모-4-메틸벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (화합물 No. 1113)의 제조
CHCl3(1.35 mL) 및 tert-부탄올 (0.15 mL)중 1-(4-클로로벤질)-4-{(글리실아미노)메틸}피페리딘 (0.050 mmol) 의 용액을 3-브로모-4-메틸벤조산 (0.060 mmol), 디이소프로필카르보디이미드 (0.060 mmol) 및 HOBt (0.060 mmol)로 처리한다. 반응 혼합물을 15 h동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH/CHCl31:1 (12 mL) 및 CH3OH (12 mL)로 세척한다. 생성물을 CH3OH (5 mL)중 2N NH3을 사용하여 용출시키고, 농축하여 4-[{N-(3-브로모-4-메틸벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (화합물 No. 1113) (16.1 mg, 65%)을 제공한다: 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (95%); ESI/MS m/e 494.0 (M++H, C23H27ClN3O2).
실시예 1549 - 1619
본 발명의 화합물들은 각각 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 1548의 방법에 따라 합성된다. 만약 필요하면 제조용 TLC를 하여 원하는 물질을 공급한다. ESI/MS 데이터 및 수율은 표 29에 요약된다.
화합물 No. 1422는 화합물 No. 1418의 부산물로서 수득된다: 5.6 mg, 25% 수율; ESI/MS m/e 447.2 (C22H27ClN4O2S).
화합물 No. 분자식 ESI/MS m/e 수율 (mg) 수율 (%)
실시예 1549 1114 C22 H24 Br Cl F N3 O2 498.0 20.2 81
실시예 1550 1115 C22 H24 Cl2 F N3 O2 452.2 18.6 82
실시예 1551 1116 C23 H27 Cl I N3 O2 539.1 21.9 81
실시예 1552 1117 C23 H27 Cl N4 O4 459.2 18.7 81
실시예 1553 1187 C23 H27 Br Cl N3 O2 494.0 22.1 90
실시예 1554 1188 C24 H27 Cl N4 O3 455.2 17.2 76
실시예 1555 1189 C25 H29 Cl N4 O3 469.2 21.1 90
실시예 1556 1190 C22 H26 Cl F N4 O2 433.2 20.4 94
실시예 1557 1241 C23 H24 Cl2 F3 N3 O2 502.0 22.5 90
실시예 1558 1242 C23 H27 Cl F N3 O2 432.2 21.2 98
실시예 1559 1243 C23 H27 Cl2 N3 O2 448.0 21.6 96
실시예 1560 1244 C22 H26 Cl I N4 O2 541.0 26.4 98
실시예 1561 1245 C22 H25 Cl F2 N4 O2 451.0 21.3 94
실시예 1562 1246 C21 H27 Cl N4 O2 403.2 19.4 96
실시예 1563 1247 C28 H30 Cl N3 O2 S 524.0 24.7 94
실시예 1564 1248 C22 H25 Cl N4 O5 461.0 20.7 90
실시예 1565 1282 C25 H26 Cl F3 N4 O3 523.2 25.0 96
실시예 1566 1283 C23 H27 Cl2 N3 O3 464.2 12.2 53
실시예 1567 1284 C22 H25 Br Cl N3 O3 496.0 24.1 97
실시예 1568 1285 C22 H25 Cl2 N3 O3 450.2 21.8 97
실시예 1569 1342 C22 H24 Br Cl2 N3 O2 514.0 27.2 quant
실시예 1570 1343 C23 H27 Cl2 N3 O2 448.0 21.4 95
실시예 1571 1344 C22 H24 Cl2 I N3 O2 560.0 27.0 96
실시예 1572 1345 C23 H28 Cl N3 O2 430.2 23.8 quant
실시예 1573 1346 C22 H25 Cl I N3 O3 542.0 29.4 quant
실시예 1574 1350 C21 H26 Cl N3 O2 S 420.0 13.0 62
실시예 1575 1354 C24 H28 Br Cl N4 O3 537.2 5.2 19
실시예 1576 1358 C23 H26 Cl N5 O2 440.2 21.8 99
실시예 1577 1383 C23 H24 Cl2 F3 N3 O2 502.0 20.0 80
실시예 1578 1384 C20 H23 Br Cl N3 O2 S 486.0 21.0 87
실시예 1579 1385 C28 H30 Cl N3 O4 S 540.2 23.8 88
실시예 1580 1386 C28 H30 Cl N3 O2 476.0 20.0 84
실시예 1581 1414 C24 H28 Cl2 N4 O3 491.0 0.8 3
실시예 1582 1418 C23 H26 Cl N5 O2 S 472.0 10.4 44
실시예 1583 1436 C29 H30 Cl N3 O3 504.2 26.8 quant
실시예 1584 1600 C23 H26 Cl F3 N4 O2 483.2 16.5 68
실시예 1585 1601 C23 H26 Cl F3 N4 O3 499.0 20.0 80
실시예 1586 1602 C21 H24 Br Cl N4 O2 481.0 18.1 75
실시예 1587 1603 C21 H24 Cl2 N4 O2 435.0 5.5 25
실시예 1588 1604 C27 H30 Cl N3 O3 492.0 18.6 76
실시예 1589 1605 C21 H27 Cl N4 O2 415.2 18.1 87
실시예 1590 1609 C23 H25 N3 O2 S 500.0 18.3 73
실시예 1591 1659 C22 H26 Cl2 N4 O2 449.0 366.0 83
실시예 1592 1664 C24 H29 F3 N4 O2 S 495.2 13.7 55
실시예 1593 1665 C24 H29 F3 N4 O3 S 511.2 14.9 58
실시예 1594 1666 C23 H28 F2 N4 O2 S 463.2 12.9 56
실시예 1595 1667 C22 H27 Br2 N3 O3 542 26.1 96
실시예 1596 1668 C24 H30 F2 N4 O2 445 22.9 quant
실시예 1597 1669 C24 H31 F N4 O2 427 24.0 quant
실시예 1598 1670 C24 H31 I N4 O2 535 28.1 quant
실시예 1599 1671 C25 H31 F3 N4 O3 493 26.8 quant
실시예 1600 1672 C25 H31 F3 N4 O2 478 24.7 quant
실시예 1601 1673 C24 H29 Br Cl N3 O2 508 24.9 98
실시예 1602 1674 C20 H22 Br2 F N3 O3 532 25.6 96
실시예 1603 1675 C22 H25 F3 N4 O2 435 21.5 99
실시예 1604 1676 C22 H26 F2 N4 O2 417 21.4 quant
실시예 1605 1677 C22 H26 Br F N4 O2 479 23.4 98
실시예 1606 1678 C22 H26 F I N4 O2 525 27.4 quant
실시예 1607 1679 C22 H26 Cl F N4 O2 433 22.4 quant
실시예 1608 1680 C23 H26 F4 N4 O3 483 25.5 quant
실시예 1609 1681 C23 H26 F4 N4 O2 467 23.2 99
실시예 1610 1682 C23 H26 Br Cl N3 O 498 24.2 98
실시예 1611 1683 C27 H28 Br2 N4 O4 633 31.8 quant
실시예 1612 1684 C29 H31 F2 N5 O3 536 28.3 quant
실시예 1613 1685 C29 H32 F N5 O3 518 31.1 quant
실시예 1614 1686 C29 H32 Br N5 O3 578 29.6 quant
실시예 1615 1687 C29 H31 I N5 O3 626 32.4 quant
실시예 1616 1688 C29 H32 Cl N5 O3 534 28.2 quant
실시예 1617 1689 C30 H32 F3 N5 O4 584 31.7 quant
실시예 1618 1690 C30 H32 F3 N5 O3 568 30.6 quant
실시예 1619 1691 C29 H30 Br Cl N4 O3 599 31.4 quant
예컨대, 화합물 1245 및 1600은 다음 NMR 스펙트럼을 보여준다.
화합물 No. 1245:1H NMR (270MHz, CDCl3) δ 1.20-1.97 (m, 7H), 2.80-2.86 (m, 2H), 3.19 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.43 (s, 2H), 4.02 (d, J=5.3 Hz, 2H), 5.52 (br s, 2H), 6.44 (d, J=11.9, 6.6Hz, 1H), 7.02 (br s, 1H), 7.21-7.32 (m, 5H).
화합물 No. 1600:1H NMR (270MHz, CDCl3) δ 1.25-1.97 (m, 9H), 2.82-2.87 (m, 2H), 3.21 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 4.06 (d, J=5.1 Hz, 2H), 5.98 (br s, 1H), 6.71 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.87 (br s, 1H), 7.26 (s, 4H), 7.43 (dd, J=5.9 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H).
실시예 1620: 1-(4-클로로벤질)-4-[{N-(4-이소프로필페닐술포닐)글리실}아미노메틸]피페리딘 (화합물 No. 869)의 제조
CHCl3(2 mL)중 1-(4-클로로벤질)-4-{(글리실아미노)메틸}피페리딘 (14.8 mg, 0.05 mmol)의 용액을 (피페리디노메틸)폴리스티렌 수지 (28 mg, 2.8 mmol/g), 4-이소프로필벤젠술포닐 클로라이드 (1.5 당량)으로 처리하고, 16 h동안 25 ℃에서 교반한다. (아미노메틸)폴리스티렌을 첨가하여 잔류 술포닐 클로라이드를 제거하고, 반응 혼합물을 16 h동안 25 ℃에서 교반한다. 여과하고 농축하여 1-(4-클로로벤질)-4-[{N-(4-이소프로필페닐술포닐)글리실}아미노메틸]피페리딘 (화합물 No. 869) (22.1 mg, 92%)을 제공한다: 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (86%); ESI/MS m/e 478 (M++H, C24H32ClN3O3S).
실시예 1621 - 1627
본 발명의 화합물들은 각각 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 1620의 방법에 따라 합성된다. ESI/MS 데이터 및 수율은 표 30에 요약된다.
화합물 No. 분자식 ESI/MS m/e 수율 (mg) 수율 (%)
실시예 1621 865 C22 H28 Cl N3 O3 S 450 16.2 72
실시예 1622 866 C22 H25 Cl F3 N3 O3 S 504 8.8 35
실시예 1623 867 C23 H24 Cl F6 N3 O3 S 572 8.0 28
실시예 1624 868 C23 H30 Cl N3 O3 S 464 9.6 41
실시예 1625 870 C22 H28 Cl N3 O3 S 450 8.8 39
실시예 1626 871 C25 H34 Cl N3 O3 S 492 11.1 45
실시예 1627 872 C21 H26 Cl N3 O3 S 436 9.6 44
실시예 1628: 1-(4-클로로벤질)-4-[{2-(3-(4-트리플루오로메틸페닐)우레이도)아세틸아미노}메틸]피페리딘 (화합물 No. 852)의 제조
CHCl3(2 mL)중 1-(4-클로로벤질)-4-{(글리실아미노)메틸}피페리딘 (14.8 mg, 0.05 mmol)의 용액을 (피페리디노메틸)폴리스티렌 수지 (28 mg, 2.8 mmol/g), 3-(트리플루오로메틸)페닐 이소시아네이트 (1.3 당량)으로 처리하고, 16 h동안 25 ℃에서 교반한다. (아미노메틸)폴리스티렌을 첨가하여 잔류 이소시아네이트를 제거하고, 반응 혼합물을 16 h동안 25 ℃에서 교반한다. 여과하고 농축하여 1-(4-클로로벤질)-4-[{2-(3-(4-트리플루오로메틸페닐)우레이도)아세틸아미노}메틸]피페리딘 (화합물 No. 852) (19 mg, 78%)을 제공한다: 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (92%); ESI/MS m/e 483 (M++H, C23H26ClF3N4O2).
실시예 1629 - 1641
본 발명의 화합물들은 각각 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 1628의 방법에 따라 합성된다. ESI/MS 데이터 및 수율은 표 31에 요약된다.
화합물 No. 분자식 ESI/MS m/e 수율 (mg) 수율 (%)
실시예 1629 851 C23 H26 Cl F3 N4 O2 483 12.2 55
실시예 1630 853 C22 H27 Cl N4 O2 416 8.5* 32
실시예 1631 854 C23 H29 Cl N4 O2 429 11.4* 42
실시예 1632 855 C23 H29 Cl N4 O2 429 10.1* 37
실시예 1633 856 C24 H29 Cl N4 O3 457 10.3* 36
실시예 1634 857 C23 H29 Cl N4 O3 445 10.9* 39
실시예 1635 858 C23 H29 Cl N4 O3 445 8.6* 31
실시예 1636 859 C22 H26 Cl2 N4 O2 449 11.0* 39
실시예 1637 860 C23 H26 Cl N5 O2 440 9.2* 33
실시예 1638 861 C22 H27 Cl N4 O S 431 13.3 62
실시예 1639 862 C23 H29 Cl N4 O S 445 15.3 69
실시예 1640 863 C23 H29 Cl N4 O2 S 461 14.7 64
실시예 1641 864 C23 H29 Cl N4 O2 S 461 13.1 57
*TFA 염의 수율
실시예 1642: 1-(4-클로로벤질)-4-[{N-(3-에톡시벤조일)-D-페닐알라닐}아미노메틸]피페리딘 (화합물 No. 2091)의 제조
CHCl3(3 mL)중 1-(4-클로로벤질)-4-(아미노메틸)피페리딘 (100 mg)의 용액을 Et3N (0.090 mL), N-(tert-부톡시카르보닐)-D-페닐알라닌 (122 mg), EDCI (89 mg) 및 HOBt (62 mg)로 처리한다. 반응 혼합물을 17 h동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 1N NaOH 수용액 (2 mL × 2) 및 염수 (2 mL)로 세척한다. 유기층을 건조하고 농축하여 1-(4-클로로벤질)-4-[{N-(tert-부톡시카르보닐)-D-페닐알라닐}아미노메틸]피페리딘을 제공한다.
결과의 1-(4-클로로벤질)-4-[{N-(tert-부톡시카르보닐)-D-페닐알라닐}아미노메틸]피페리딘을 메탄올 (5 mL)에 용해시키고, 디옥산 (1.5 mL)중 4N HCl를 첨가한다. 용액을 19 h동안 실온에서 교반하고, 농축한다.
CHCl3(1 mL)중 결과의 물질 및 3-에톡시벤조산 (80 mg, 0.48 mmol)의 용액을 Et3N (0.090 mL), EDCI (90 mg) 및 HOBt (68 mg)로 처리한다. 반응 혼합물을 11 h동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 1N NaOH 수용액 (1.5 mL × 2) 및 염수 (1.5 mL)로 세척한다. 유기층을 건조하고, 농축한다. 칼럼 크로마토그라피 (SiO2, CH2Cl2/MeOH = 95:5)를 하여 1-(4-클로로벤질)-4-[{N-(3-에톡시벤조일)-D-페닐알라닐}아미노메틸]피페리딘 (화합물 No. 2091) (183.5 mg, 82%)을 제공한다: 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (99%); ESI/MS m/e 534.0 (M++H, C31H36ClN3O3).
실시예 1643 - 1657
본 발명의 화합물들은 각각 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 1642의 방법에 따라 합성된다. ESI/MS 데이터 및 수율은 표 32에 요약된다.
화합물 No. 분자식 ESI/MS m/e 수율 (mg) 수율 (%)
실시예 1643 2092 C33 H37 Cl N4 O3 572.8 152.9 64
실시예 1644 2093 C27 H36 Cl N3 O3 S 518.0 177.4 82
실시예 1645 2094 C29 H34 Cl N3 O3 S 539.9 164.4 73
실시예 1646 2095 C28 H38 Cl N3 O3 500.0 139.1 66
실시예 1647 2096 C31 H42 Cl N3 O3 540.0 161.7 71
실시예 1648 2097 C27 H36 Cl N3 O3 485.8 157.8 78
실시예 1649 2098 C31 H35 Cl2 N3 O3 567.9 172.2 72
실시예 1650 2099 C30 H34 Cl N3 O3 519.8 144.7 66
실시예 1651 2100 C32 H38 Cl N3 O4 564.0 181.5 77
실시예 1652 2101 C38 H42 Cl N3 O4 639.9 192.3 72
실시예 1653 2103 C33 H40 Cl N3 O4 577.8 159.9 66
실시예 1654 2104 C28 H36 Cl N3 O5 530.1 99.7 45
실시예 1655 2115 C27 H36 Cl N3 O3 486.2 122.9 60
실시예 1656 2116 C28 H38 Cl N3 O3 500.1 118.3 57
실시예 1657 2117 C28 H34 Cl N5 O3 524.1 98.3 45
참조예 29: 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[{N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘의 제조
N-{3-(트리플루오로메틸)벤조일}글리신 (4.22 g, 17.0 mmol), EDCI (4.25 g, 22.1 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 하이드레이트 (2.99 g, 22.1 mmol) 및 Et3N (1.72 g)을 건조 CH2Cl2(200 mL)중 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(아미노메틸)피페리딘 (4.03 g)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 20 h동안 25 ℃에서 교반한다. H2O (100 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2(2 × 50 mL)로 추출한다. 모아진 추출물을 H2O (2 × 50 mL), 염수 (50 mL) 및 건조 (MgSO4)로 세척한다. 용매를 감압하에 제거하여 황색 오일을 제공하고, 이를 칼럼 크로마토그라피 (SiO2, 70% EtOAc-헥산)를 하여 백색 고체로서 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[{N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (6.39 g, 85%)을 제공한다:1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δ 1.4 (s, 9H), 1.0-1.8 (m, 5H), 2.6-2.8 (m, 2H), 3.15-3.3 (m, 2H), 4.0-4.3 (m, 4H), 6.6-6.7 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H, J=7.2, 7.2 Hz), 7.79 (d, 1H, J=7.2 Hz), 8.0 (d, 1H, J=7.2 Hz), 8.11 (s, 1H): 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (97%); ESI/MS m/e 444.3 (M++H, C21H28F3N3O4).
참조예 30: 4-[{N-(3-트리플루오로메틸)벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘의 제조
CH3OH (40 mL)중 1-(tert-부톡시카르보닐)-4-[{N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (2.29 g, 5.16 mmol)의 용액을 1N HCl-Et2O (55 mL)로 처리한다. 반응 혼합물을 15 h동안 25 ℃에서 교반하고, 용매를 감압하에 제거한다. 2N NaOH 수용액 (100 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 × 100 mL)로 추출한다. 모아진 추출물을 염수 및 건조 (K2CO3)로 세척한다. 용매를 감압하게 제거하여 백색 고체를 제공하고, 이를 칼럼 크로마토그라피 (SiO2, CH3OH/CH2Cl2/Et3N = 7/6/1)를 하여 백색 고체로서 4-[{N-(3-트리플루오로메틸)벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (1.27 g, 72 %)을 제공한다: 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (98%); ESI/MS m/e 344.1 (M++H, C16H20F3N3O3).
실시예 1658: 1-{3-(트리플루오로메틸)벤질}-4-[{N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실)아미노메틸}피페리딘 (화합물 No. 927)의 제조
CH3CN (1.0 mL)중 4-[{N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (19.9 mg, 0.058 mmol)의 용액 및 (피페리디노메틸)폴리스티렌 (55 mg, 2.7 mmol 염기/g 수지)을 CH3CN (1.0 mL)중 3-(트리플루오로메톡시)벤질 브로마이드 (12.3 mg, 0.048 mmol)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 2.5 h동안 60 ℃에서 교반한다. 페닐 이소시아네이트 (6.9 mg, 0.048 mmol)를 냉각된 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1 h동안 25 ℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH (20 mL)로 세척한다. 생성물을 CH3OH (6 mL)중 2N NH3을 사용하여 용출시키고, 농축하여 연황색 오일로서 1-{3-(트리플루오로메틸)벤질}-4-[{N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실)아미노메틸}피페리딘 (화합물 No. 927) (22.8 mg, 91%)을 제공한다: 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (99%); ESI/MS m/e 518.1 (M++H, C24H25F6N3O3).
실시예 1659 - 1710
본 발명의 화합물들은 각각 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 1658의 방법에 따라 합성된다. ESI/MS 데이터 및 수율은 표 33에 요약된다.
화합물 No. 분자식 ESI/MS m/e 수율 (mg) 수율 (%)
실시예 1659 875 C23 H26 F3 N3 O2 434 6.3 40
실시예 1660 876 C23 H25 Br F3 N3 O2 512 4.3 23
실시예 1661 877 C24 H25 F3 N4 O2 459 11.3 68
실시예 1662 878 C23 H25 F3 N4 O4 479 8.3 48
실시예 1663 884 C25 H29 F3 N4 O3 491 10.8 61
실시예 1664 885 C24 H28 F3 N3 O4 S 512 9.0 49
실시예 1665 886 C23 H25 F4 N3 O2 452 12.7 78
실시예 1666 887 C24 H25 F6 N3 O2 502 13.9 77
실시예 1667 888 C23 H26 F3 N3 O3 450 11.5 71
실시예 1668 889 C29 H30 F3 N3 O2 510 12.4 68
실시예 1669 890 C27 H28 F3 N3 O2 484 12.0 69
실시예 1670 891 C23 H24 Cl2 F3 N3 O2 502 11.4 63
실시예 1671 892 C24 H28 F3 N3 O3 464 11.7 70
실시예 1672 893 C24 H26 F3 N5 O5 522 13.9 74
실시예 1673 894 C26 H32 F3 N3 O3 492 11.3 64
실시예 1674 895 C24 H28 F3 N3 O2 448 4.8 30
실시예 1675 896 C24 H25 F3 N4 O2 459 17.5 quant
실시예 1676 897 C24 H26 F3 N3 O4 478 9.2 57
실시예 1677 898 C24 H26 F3 N3 O4 478 8.9 55
실시예 1678 899 C24 H28 F3 N3 O3 464 13.7 82
실시예 1679 900 C25 H28 F3 N3 O4 492 18.6 quant
실시예 1680 901 C29 H30 F3 N3 O2 510 13.7 75
실시예 1681 902 C23 H24 F3 N5 O6 524 12.6 67
실시예 1682 903 C25 H30 F3 N3 O4 494 14.0 79
실시예 1683 906 C25 H30 F3 N3 O2 462 11.2 67
실시예 1684 907 C31 H34 F3 N3 O2 538 19.6 75
실시예 1685 908 C30 H31 F3 N4 O3 553 30.4 76
실시예 1686 909 C20 H31 F3 N4 O3 553 12.6 63
실시예 1687 910 C23 H24 Cl2 F3 N3 O2 502 11.0 61
실시예 1688 911 C23 H25 Cl F3 N3 O2 468 20.2 89
실시예 1689 912 C23 H24 Br2 F3 N3 O2 590 20.2 95
실시예 1690 913 C24 H28 F3 N3 O3 464 12.6 76
실시예 1691 914 C30 H32 F3 N3 O3 540 13.9 72
실시예 1692 915 C24 H28 F3 N3 O3 464 8.3 25
실시예 1693 916 C22 H25 F3 N4 O2 435 2.5 8
실시예 1694 917 C22 H25 F3 N4 O2 435 2.7 9
실시예 1695 918 C26 H30 F3 N3 O4 506 3.9 22
실시예 1696 919 C24 H28 F3 N3 O2 448 15.9 99
실시예 1697 920 C24 H25 F6 N3 O3 518 20.3 81
실시예 1698 921 C27 H28 F3 N3 O2 484 15.5 89
실시예 1699 922 C20 H26 F3 N3 O2 398 7.3 51
실시예 1700 923 C29 H29 Cl F3 N3 O2 544 12.5 48
실시예 1701 928 C24 H25 F6 N3 O3 518 21.4 86
실시예 1702 929 C24 H28 F3 N3 O2 S 480 23.7 quant
실시예 1703 930 C24 H28 F3 N3 O2 448 21.3 99
실시예 1704 931 C24 H25 F3 N4 O2 459 21.4 97
실시예 1705 932 C23 H24 Cl F3 N4 O4 513 15.6 63
실시예 1706 933 C24 H28 F3 N3 O2 448 16.6 77
실시예 1707 934 C22 H25 F3 N4 O2 435 18.0 43
실시예 1708 935 C23 H25 F3 N4 O4 479 15.1 65
실시예 1709 936 C23 H25 F3 N4 O4 479 15.4 67
실시예 1710 1615 C24 H25 F6 N3 O2 S 534.2 26.3 99
실시예 1711: 1-{4-(디메틸아미노)벤질}-4-[{N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (화합물 No. 937)의 제조
NaBH3CN (16.5 mg) 및 CH3OH (1.0 mL)중 4-[{N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (20.0 mg, 0.058 mmol)의 용액을 5% CH3COOH/CH3OH (1.0 mL)중 4-(디메틸아미노)벤즈알데히드 (30.4 mg, 0.204 mmol)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 19 h동안 60 ℃에서 교반한다. 용매를 증발시켜 고체를 제공한다. CH3CN (2.0 mL) 및 페닐 이소시아네이트 (6.9 mg, 0.048 mmol)를 고체에 첨가하고, 혼합물을 1 h동안 25 ℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH (20 mL)로 세척한다. 생성물을 2N NH3-CH3OH (6 mL)를 사용하여 용출하고, 용출액을 농축하여 연황색 오일로서 1-{4-(디메틸아미노)벤질}-4-[{N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (화합물 No. 937) (13.5 mg, 49%)을 제공한다: 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (87%); ESI/MS m/e 477.3 (M++H, C25H31F3N4O2).
실시예 1712 - 1729
본 발명의 화합물들은 각각 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 1711의 방법에 따라 합성된다. 필요하면 제조용 TLC (SiO2)를 하여 원하는 물질을 제공한다. ESI/MS 데이터 및 수율은 표 34에 요약된다.
화합물 No. 분자식 ESI/MS m/e 수율 (mg) 수율 (%)
실시예 1712 879 C24 H26 F3 N3 O4 478 13.0 62
실시예 1713 880 C24 H26 F3 N3 O4 478 16.3 78
실시예 1714 881 C23 H15 Br F3 N3 O2 512 11.4 51
실시예 1715 882 C29 H30 F3 N3 O3 526 13.4 58
실시예 1716 883 C23 H25 Cl F3 N3 O2 468 7.9 39
실시예 1717 904 C23 H26 F3 N3 O3 450 3.3 17
실시예 1718 905 C21 H23 F3 N4 O4 S 485 27.7 98
실시예 1719 938 C23 H24 Cl F4 N3 O2 486 8.6 30
실시예 1720 939 C23 H24 Cl F3 N4 O4 513 11.0 37
실시예 1721 940 C23 H26 F3 N3 O3 450 5.5 21
실시예 1722 941 C24 H24 Cl F6 N3 O2 536 11.2 36
실시예 1723 987 C30 H32 F3 N3 O2 524 17.5 76
실시예 1724 1449 C25 H30 F3 N3 O2 462 21.6 80
실시예 1725 1450 C26 H32 F3 N3 O2 476 23.5 85
실시예 1726 1452 C27 H35 F3 N4 O2 505 5.1 17
실시예 1727 1453 C26 H32 F3 N3 O3 492 22.0 77
실시예 1728 1454 C25 H30 F3 N3 O3 478 21.4 77
실시예 1729 1456 C25 H28 F3 N3 O4 492 23.8 83
실시예 1730: 1-(3-히드록시-4-메톡시벤질)-4-[{N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (화합물 No. 1452)의 제조
5% CH3COOH/CH3OH (1.0 mL)중 4-[{N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (20.0 mg, 0.058 mmol) 및 3-히드록시-4-메톡시벤즈알데히드 (33 mg)의 용액에 5% CH3COOH/CH3OH (1.0 mL)중 NaBH3CN (16.5 mg)을 첨가한다. 반응 혼합물을 15 h동안 60 ℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH (15 mL)로 세척한다. 생성물을 2N NH3-CH3OH (5 mL)를 사용하여 용출하고, 용출액을 농축하여 1-(3-히드록시-4-메톡시벤질)-4-[{N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (화합물 No. 1452) (25.8 mg, 92%)을 제공한다: 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (91%); ESI/MS m/e 480 (M++H, C24H28F3N3O4).
실시예 1731 - 1733
본 발명의 화합물들은 각각 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 1730의 방법에 따라 합성된다. ESI/MS 데이터 및 수율은 표 35에 요약된다.
화합물 No. 분자식 ESI/MS m/e 수율 (mg) 수율 (%)
실시예 1731 1455 C24 H28 F3 N3 O4 480 24.0 86
실시예 1732 1647 C27 H34 F3 N3 O2 490.2 23.6 96
실시예 1733 1649 C26 H32 F3 N3 O2 476.2 23.1 97
실시예 1734: 1-(4-벤질벤질)-4-[{N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (화합물 No. 926)의 제조
(피페리디노메틸)폴리스티렌 (54 mg, 2.7 mmol 염기/g 수지) 및 CHCl3(1.0 mL)중 메탄술포닐 클로라이드 (4.2 mg, 0.037 mmol)의 용액을 CHCl3(1.0 mL)중 4-(벤질)벤질 알콜 (8.7 mg, 0.044 mmol)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 15 h동안 25 ℃에서 교반한다. KI (2 mg) 및 CH3CN (1.0 mL)중 4-[{N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (15.1 mg, 0.044 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 5 h동안 65 ℃에서 교반한다. 페닐 이소시아네이트 (5.2 mg)를 냉각된 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1 h동안 25 ℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH (20 mL)로 세척한다. 생성물을 CH3OH (6 mL)중 2N NH3을 사용하여 용출시키고, 농축하여 연황색 오일로서 1-(4-벤질벤질)-4-[{N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (화합물 No. 926) (5.6 mg, 29%)을 제공한다: 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (94%); ESI/MS m/e 524.1 (M++H, C30H32F3N3O2).
참조예 31: 4-[{N-(벤질옥시카르보닐)글리실)아미노}메틸]-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘의 제조
CH2Cl2(80 mL)중 4-(아미노메틸)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘 (3.54 g, 16.5 mmol)의 용액을 Et3N (2.8 mL, 20 mmol), N-(벤질옥시카르보닐)글리신 (3.77 g, 18 mmol), EDCI (3.45 g, 18 mmol) 및 HOBt (2.43 g, 18 mmol)로 처리한다. 반응 혼합물을 15 h동안 실온에서 교반하고, 2N NaOH 수용액 (100 mL)을 첨가한다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (100 mL × 3)으로 추출한다. 모아진 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 농축한다. 칼럼 크로마토그라피 (SiO2, 에틸 아세테이트)를 하여 무정형 고체로서 원하는 4-[{N-(벤질옥시카르보닐)글리실)아미노}메틸]-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘 (6.27 g, 94%)을 제공한다.
참조예 32: 4-{(글리실아미노)메틸}-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘의 제조
메탄올 (100 mL)중 4-[{(N-(벤질옥시카르보닐)글리실)아미노}메틸]-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘 (6.26 g, 15.4 mmol)의 용액을 7 h동안 실온에서 목탄 (620 mg)상 5% 팔라듐의 존재하에 1 기압에서 수소화한다. 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 모아진 여과액을 농축하여 고체로서 4-{(글리실아미노)메틸}-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘 (3.84 g, 92%)을 제공한다.
참조예 33: 4-[{(N-(2-아미노-5-클로로벤조일)글리실)아미노}메틸]-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘의 제조
CH2Cl2(25 mL)중 4-{(글리실아미노)메틸}-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘 (1.33 g, 4.90 mmol)의 용액을 Et3N (0.75 mL, 5.4 mmol), 2-아미노-5-클로로벤조산 (840 mg, 4.9 mmol), EDCI (940 g, 4.9 mmol) 및 HOBt (660 g, 4.9 mmol)로 처리한다. 반응 혼합물을 3 h동안 실온에서 교반하고, 2N NaOH 수용액 (20 mL)을 첨가한다. 유기층을 분리하고, 수성층을 디클로로메탄 (20 mL × 3)으로 추출한다. 모아진 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 농축한다. 칼럼 크로마토그라피 (SiO2, 에틸 아세테이트)를 하여 고체로서 원하는 4-[{(N-(2-아미노-5-클로로벤조일)글리실)아미노}메틸]-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘 (1.63 g, 78%)을 제공한다.
참조예 34: 4-[{N-(2-아미노-5-클로로벤조일)글리실)아미노}메틸]피페리딘의 제조
메탄올 (20 mL)중 4-[{N-(2-아미노-5-클로로벤조일)글리실)아미노}메틸]-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘 (1.63 g, 3.84 mmol)의 용액에 디옥산 (9.5 mL)중 4N HCl을 첨가한다. 용액을 6 h동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고, 2N NaOH 수용액 (20 mL)을 첨가한다. 혼합물을 디클로로메탄 (20 mL × 3)으로 추출하고, 모아진 추출물을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 4-[{N-(2-아미노-5-클로로벤조일)글리실)아미노}메틸]피페리딘 (1.19 g, 95%)을 제공한다:1H NMR (CDCl3, 270MHz) δ 1.10-1.76 (m, 4H), 2.55 (td, J=2.4 및 12.2 Hz, H), 3.00-3.10 (m, 2H), 3.17 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 4.03 (d, J=4.9 Hz, 2H), 5.50 (br. s, 2H), 6.11-6.23 (m, 1H), 6.60 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.85-7.02 (m, 1H), 7.15 (dd, J=2.7 및 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J=2.4 Hz, 1H); ESI/MS m/e 325.2 (C15H21ClN4O2).
4-[{(N-(2-아미노-5-보로모벤조일)글리실)아미노}메틸]피페리딘도 또한 대응하는 반응물을 사용하여 참조예 32 및 33의 방법에 따라 합성된다: 951 mg, 64% (2단계). ESI/MS m/e 369.2 (C15H21BN4O2).
실시예 1735: 4-[{(N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디플루오로벤조일)글리실)아미노}메틸]-1-(4-클로로벤질)피페리딘의 제조
CH2Cl2(20 mL)중 1-(4-클로로벤질)-4-{(글리실아미노)메틸}피페리딘 디히드로클로라이드 (738 mg, 2 mmol)의 용액을 Et3N (1.1 mL, 8 mmol), 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디플루오로벤조산 (607 mg, 2.2 mmol), EDCI (422 mg, 2.2 mmol) 및 HOBt (337 mg, 2.2 mmol)로 처리한다. 반응 혼합물을 14 h동안 실온에서 교반하고, 0.6 N NaOH 수용액 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (3회)으로 추출한다. 모아진 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 농축한다. 칼럼 크로마토그라피 (SiO2, 에틸아세테이트 다음 에틸아세테이트/메탄올 = 92/8)를 하여 원하는 4-[{(N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디플루오로벤조일)글리실)아미노}메틸]-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (1.01 g, 92%)을 제공한다: ESI/MS m/e 551.3 (M++H, C27H33ClF2N4O4).
4-[{(N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실)아미노}메틸]-1-(4-클로로벤질)피페리딘도 또한 대응하는 반응물을 사용하여 상기 방법에 따라 제조된다: 3.03 g, 82%; ESI/MS m/e 583.2 (M++H, C28H34ClF3N4O4).
참조예 35: 4-[{(N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실)아미노}메틸]피페리딘의 제조
5% HCO2H/메탄올 (10 mL)중 1-(4-클로로벤질)-4-[{(N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실)아미노}메틸]피페리딘 (447 mg, 0.93 mmol) 및 Pd(OH)2(60 mg, 0.23 mmol)의 현탁액을 14 h동안 50 ℃에서 교반한다. Pd 촉매를 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 농축한다. 잔류물에 1N NaOH 수용액 (15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL × 3)로 추출한다. 모아진 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 농축한다. 칼럼 크로마토그라피 (SiO2, AcOEt/MeOH/Et3N = 70/25/5)를 하여 4-[{(N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실)아미노}메틸]피페리딘 (284 mg, 86%)을 제공한다: ESI/MS m/e 359.0 (M++H, C16H21F3N4O2).
4-[{(N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실)아미노}메틸]피페리딘, 4-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메톡시벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘, 4-[{(N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디플루오로벤조일)글리실)글리실)아미노}메틸]피페리딘, 및 4-[{(N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤질)글리실)아미노}메틸]피페리딘도 또한 각각 대응하는 반응물을 사용하여 상기 방법에 따라 제조된다.
4-[{(N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실)아미노}메틸]피페리딘: 564 mg, 89%; ESI/MS m/e 327.2 (M++H, C15H20F2N4O2).
4-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메톡시벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘: quant;1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 1.10-1.25 (m, 2H), 1.45-1.73 (m, 3H), 1.51 (s, 9H), 2.53-2.64 (M, 2H), 3.04-3.13 (m, 2H), 3.22 (t, J=6.3 Hz, 2H), 4.09 (d, J=4.6 Hz, 2H), 5.91 (br. s, 1H), 7.08 (br. s., 1H), 7.32 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 8.43 (d, J=9.0 Hz, 1H).
4-[{(N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디플루오로벤조일)글리실)글리실)아미노}메틸]피페리딘: 310 mg, 40%; ESI/MS m/e 427.3 (M++H, C20H28F2N4O4).
4-[{(N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤질)글리실)아미노}메틸]피페리딘: 1.35 g, 57%; ESI/MS m/e 459.3 (M++H, C21H29F3N4O4).
실시예 1736: 4-[{(N-(2-아미노-5-클로로벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(4-에톡시벤질)피페리딘 (화합물 No. 1429) 및 1-(4-에톡시벤질)-4-[{N-(2-(4-에톡시벤질)아미노-5-클로로벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (화합물 No. 1433)의 제조
메탄올 (0.4 mL)중 소디움 시아노보로하이드리드 (140 mmol)를 4-[{N-(2-아미노-5-클로로벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (0.10 mmol), 4-에톡시벤즈알데히드 (0.10 mmol), 아세트산 (0.050 mL) 및 메탄올 (1.6 mL)의 혼합물에 첨가한다. 반응 혼합물을 14 h동안 60 ℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH (20 mL)로 세척한다. 생성물을 CH3OH (6 mL)중 2N NH3을 사용하여 용출하고, 농축한다. 제조용 TLC (SiO2, AcOEt/CH3OH 5 : 1)를 하여 4-[{(N-(2-아미노-5-클로로벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(4-에톡시벤질)피페리딘 (화합물 No. 1429) 및 1-(4-에톡시벤질)-4-[{N-(2-(4-에톡시벤질)아미노-5-클로로벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (화합물 No. 1433)을 제공한다.
화합물 No. 1429: 4.5 mg, 20%: 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (95%); ESI/MS m/e 459.2 (M++H, C24H31ClN4O3).
화합물 No. 1433: 8.4 mg, 28%: 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (98%); ESI/MS m/e 593.2 (M++H, C33H41ClN4O4).
실시예 1737-1779
본 발명의 화합물들은 각각 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 1736의 방법에 따라 합성된다. ESI/MS 데이터 및 수율은 표 36에 요약된다.
화합물 No. 분자식 ESI/MS m/e 수율 (mg) 수율 (%)
실시예 1737 1430 C24 H29 Cl N4 O4 473.0 3.1 13
실시예 1738 1431 C24 H31 Br N4 O3 505.2 5.8 23
실시예 1739 1432 C24 H29 Br N4 O4 517.0 4.1 16
실시예 1740 1434 C33 H41 Br N4 O6 637.2 9.7 30
실시예 1741 1435 C24 H31 Cl N4 O2 443.2 9.7 44
실시예 1742 1436 C25 H33 Cl N4 O2 457.2 12.5 55
실시예 1743 1437 C25 H33 Cl N4 O3 473.2 9.4 40
실시예 1744 1438 C24 H31 Br N4 O2 489.2 5.9 24
실시예 1745 1439 C25 H33 Br N4 O2 503.2 15.2 61
실시예 1746 1440 C25 H33 Br N4 O3 519.2 11.0 43
실시예 1747 1441 C23 H29 Br N4 O2 S 507.2 9.3 37
실시예 1748 1442 C33 H41 Cl N4 O2 561.4 6.8 24
실시예 1749 1443 C35 H45 Cl N4 O4 589.4 9.8 33
실시예 1750 1444 C35 H45 Cl N4 O4 621.4 9.4 30
실시예 1751 1445 C33 H41 Br N4 O2 605.2 6.5 21
실시예 1752 1446 C35 H45 Br N4 O2 635.2 10.7 34
실시예 1753 1447 C35 H45 Br N4 O4 665.4 12.4 37
실시예 1754 1448 C31 H37 Br N4 O2 S2 643.2 7.6 24
실시예 1755 1457 C24 H32 Cl N5 O2 458.2 4.5 20
실시예 1756 1458 C23 H29 Cl N4 O4 461.2 6.0 26
실시예 1757 1459 C24 H32 Br N5 O2 504.0 6.8 27
실시예 1758 1460 C23 H29 Br N4 O4 505.0 8.0 32
실시예 1759 1461 C31 H37 Cl N4 O6 597.2 5.9 20
실시예 1760 1462 C31 H37 Br N4 O6 643.2 6.0 19
실시예 1761 1514 C26 H36 Cl N5 O2 486.2 5.5 23
실시예 1762 1515 C23 H29 Cl N4 O4 463.0 5.8 25
실시예 1763 1516 C26 H36 Br N5 O2 530.2 4.2 16
실시예 1764 1517 C23 H29 Br N4 O4 505.0 6.5 26
실시예 1765 1518 C31 H37 Cl N4 O6 597.2 4.3 14
실시예 1766 1519 C31 H37 Br N4 O6 641.2 5.3 17
실시예 1767 1570 C23 H29 Cl N4 O2 S 461.0 2.7 12
실시예 1768 1571 C31 H37 Cl N4 O2 S2 597.2 4.9 16
실시예 1769 1651 C37 H49 Br N4 O2 663.2 5.5 17
실시예 1770 1652 C26 H35 Br N4 O2 515.2 6.0 23
실시예 1771 1653 C35 H45 Br N4 O2 633.2 5.0 16
실시예 1772 1654 C26 H33 Br N4 O2 501.0 6.2 25
실시예 1773 1655 C37 H49 Cl N4 O2 617.4 5.6 18
실시예 1774 1656 C26 H35 Cl N4 O2 471.2 5.9 25
실시예 1775 1657 C35 H45 Cl N4 O2 589.2 4.6 16
실시예 1776 1658 C25 H33 Cl N4 O2 457.2 5.3 23
실시예 1777 1785 C26 H33 F3 N4 O2 491.2 4.7 12.8
실시예 1778 1786 C25 H29 F3 N4 O3 491.2 3.7 10.1
실시예 1779 1804 C25 H32 F2 N4 O2 459.2 3.3 9.6
실시예 1780: 4-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메톡시벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(4-이소프로필벤질)피페리딘 (화합물 No. 1903)의 제조
4-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메톡시)벤조일글리실}아미노메틸]피페리딘 (0.050 mmol), 4-이소프로필벤즈알데히드 (0.060 mmol), NaBH3CN (0.15 mmol), 및 메탄올 (1.3 mL)의 혼합물에 아세트산 (0.050 mL)을 첨가한다. 반응 혼합물을 8 h동안 60 ℃에서 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH (10 mL)로 세척한다. 생성물을 CH3OH (5 mL)중 2N NH3을 사용하여 용출시키고, 농축한다. 결과의 물질에 1,4-디옥산 (2 mL)중 4N HCl을 첨가하고, 용액을 실온에서 하룻밤 교반한다. 농축하고 제조용 TLC를 하여 4-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메톡시벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(4-이소프로필벤질)피페리딘 (화합물 No. 1903) (6.6 mg, 26%)을 제공한다: 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (93%); ESI/MS m/e 507 (M++H, C26H33F3N4O3).
실시예 1781 - 1783
본 발명의 화합물들은 각각 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 1780의 방법에 따라 합성된다. ESI/MS 데이터 및 수율은 표 37에 요약된다.
화합물 No. 분자식 ESI/MS m/e 수율 (mg) 수율 (%)
실시예 1781 1904 C26 H33 F3 N4 O3 507 9.6 37.9
실시예 1782 1917 C25 H31 F3 N4 O5 525.2 1.2 3.1
실시예 1783 1918 C24 H29 F3 N4 O4 495.2 2.8 7.5
실시예 1784: 4[{N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(5-브로모-2-에톡시벤질)피페리딘 (화합물 No. 2052)의 제조
4-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디플로오로벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (0.050 mmol), 5-브로모-2-에톡시벤즈알데히드 (0.15 mmol), 메탄올 (1.2 mL), 및 아세트산 (0.030 mL)의 혼합물에 메탄올 (0.50 mL)중 NaBH3CN (0.25 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 13 h동안 50 ℃에서 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH (5 mL × 3)로 세척한다. 생성물을 CH3OH (5 mL)중 2N NH3을 사용하여 용출시키고, 농축한다. 결과의 물질에 디클로로메탄 (1 mL) 및 트리플루오로아세트산 (TFA) (0.50 mL)을 첨가하고, 용액을 10 분간 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 메탄올에 용해시키고, VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH (5 mL × 2)로 세척한다. 생성물을 CH3OH (5 mL)중 2N NH3을 사용하여 용출시키고, 농축한다. 제조용 TLC (SiO2, 에틸아세테이트/메탄올 = 10/1)을 하여 4[{N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(5-브로모-2-에톡시벤질)피페리딘 (화합물 No. 2052) (10.2 mg, 38%)을 제공한다: 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (96%); ESI/MS m/e 539.2 (M++H, C24H29BrF2N4O3).
실시예 1785 - 1792
본 발명의 화합물들은 각각 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 1784의 방법에 따라 합성된다. ESI/MS 데이터 및 수율은 표 38에 요약된다.
화합물 No. 분자식 ESI/MS m/e 수율 (mg) 수율 (%)
실시예 1785 2053 C30 H34 F2 N4 O4 553.4 12.7 46
실시예 1786 2054 C27 H30 F2 N4 O3 497.2 13.7 55
실시예 1787 2055 C23 H28 F2 N4 O4 463.2 10.1 44
실시예 1788 2056 C22 H24 Br F3 N4 O2 515.2 7.7 30
실시예 1789 2057 C23 H27 Br F2 N4 O3 527.0 8.6 33
실시예 1790 2058 C24 H30 F2 N4 O4 477.2 6.4 27
실시예 1791 2059 C28 H30 F2 N4 O3 509.4 6.7 26
실시예 1792 2060 C25 H32 F2 N4 O5 507.2 7.2 28
실시예 1793: 4-[{N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(3,4-디에톡시벤질)피페리딘 (화합물 No. 2065)의 제조
4-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디플로오로벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (0.050 mmol), 3,4-디에톡시벤즈알데히드 (0.15 mmol), 메탄올 (1.2 mL), 및 아세트산 (0.050 mL)의 혼합물에 메탄올 (0.50 mL)중 NaBH3CN (0.25 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 하룻밤 50 ℃에서 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH (5 mL × 2)로 세척한다. 생성물을 CH3OH (5 mL)중 2N NH3을 사용하여 용출시키고, 농축한다. 결과의 물질에 디클로로메탄 (2 mL) 및 페닐 이소시아네이트 (0.10 mL)을 첨가하고, 용액을 1 h동안 실온에서 교반하고, VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH (5 mL × 2)로 세척한다. 생성물을 CH3OH (5 mL)중 2N NH3을 사용하여 용출시키고, 농축한다. 잔류물을 메탄올 (0.25 mL)에 용해시키고, 디옥산 (0.125 mL)중 4N HCl을 첨가한다. 용액을 하룻밤 실온에서 교반하고, 농축한다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH (5 mL × 2)로 세척한다. 생성물을 CH3OH (5 mL)중 2N NH3을 사용하여 용출시키고, 농축하여 4-[{N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(3,4-디에톡시벤질)피페리딘 (화합물 No. 2065) (21.2 mg, 84%)을 제공한다: 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (97%); ESI/MS m/e 505.2 (M++H, C26H34F2N4O4).
실시예 1794 - 1808
본 발명의 화합물들은 각각 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 1793의 방법에 따라 합성된다. ESI/MS 데이터 및 수율은 표 39에 요약된다.
화합물 No. 분자식 ESI/MS m/e 수율 (mg) 수율 (%)
실시예 1794 2061 C23 H27 F3 N4 O2 449.2 12.6 56
실시예 1795 2062 C23 H27 F3 N4 O3 465.2 19.7 85
실시예 1796 2063 C25 H32 F2 N4 O4 491.2 19.8 81
실시예 1797 2064 C22 H24 Br F3 N4 O2 515.2 17.5 68
실시예 1798 2066 C29 H32 F2 N4 O3 523.2 18.0 69
실시예 1799 2067 C26 H34 F2 N4 O2 473.2 21.9 93
실시예 1800 2068 C22 H24 Cl F3 N4 O2 469.2 11.2 48
실시예 1801 2069 C24 H30 F2 N4 O3 461.4 20.2 88
실시예 1802 2070 C23 H27 Br F2 N4 O3 527.2 17.7 67
실시예 1803 2071 C24 H30 F2 N4 O4 477.2 10.9 46
실시예 1804 2072 C25 H32 F2 N4 O3 475.2 19.3 81
실시예 1805 2073 C29 H32 F2 N4 O3 523.2 22.8 87
실시예 1806 2074 C29 H32 F2 N4 O4 539.2 22.5 84
실시예 1807 2075 C23 H27 F3 N4 O3 465.2 14.9 64
실시예 1808 2076 C22 H24 F4 N4 O2 453.2 21.9 97
실시예 1809: 4-[{N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실}아미노페틸]-1-(2-히드록시-3-메틸벤질)피페리딘 (화합물 No. 2106)의 제조
4-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디플로오로벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (0.050 mmol), 2-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 (0.25 mmol), 메탄올 (1.0 mL), 및 아세트산 (0.040 mL)의 혼합물에 메탄올 (0.50 mL)중 NaBH3CN (0.40 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 하룻밤 50 ℃에서 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH (5 mL × 2)로 세척한다. 생성물을 CH3OH (5 mL)중 2N NH3을 사용하여 용출시키고, 농축한다. 결과의 물질을 에틸아세테이트/메탄올 = 5:1 (1 mL)내로 용해시키고, VarianTMSi 칼럼상에 로딩하고, 에틸아세테이트/메탄올 = 5:1 (5 mL)을 사용하여 용출시키고, 농축한다. 잔류물을 메탄올 (2 mL)에 용해시키고, 디옥산 (0.50 mL)중 4N HCl을 첨가한다. 용액을 하룻밤 실온에서 교반하고, 농축한다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH (5 mL × 2)로 세척한다. 생성물을 CH3OH (5 mL)중 2N NH3을 사용하여 용출시키고, 농축한다. 제조용 TLC를 하여 4-[{N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실}아미노페틸]-1-(2-히드록시-3-메틸벤질)피페리딘 (화합물 No. 2106)을 제공한다: 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (97%); ESI/MS m/e 447.0 (M++H, C23H28F2N4O3).
실시예 1810 - 1823
본 발명의 화합물들은 각각 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 1809의 방법에 따라 합성된다. ESI/MS 데이터 및 수율은 표 40에 요약된다.
화합물 No. 분자식 ESI/MS m/e 수율 (mg) 수율 (%)
실시예 1810 2077 C22 H25 Cl F2 N4 O3 467.2 3.7 16
실시예 1811 2078 C24 H30 F2 N4 O4 477.2 1.9 8
실시예 1812 2079 C30 H34 F2 N4 O4 553.4 4.8 17
실시예 1813 2080 C22 H25 Cl F2 N4 O3 467.2 13.5 58
실시예 1814 2081 C22 H25 Cl F2 N4 O3 467.2 13.8 59
실시예 1815 2082 C23 H28 F2 N4 O4 463.2 9.6 42
실시예 1816 2105 C23 H28 F2 N4 O4 463.2 ND ND
실시예 1817 2106 C23 H28 F2 N4 O3 447.0 ND ND
실시예 1818 2107 C20 H23 Br F2 N4 O2 S 503.1 ND ND
실시예 1819 2108 C25 H28 F2 N4 O2 S 487.2 ND ND
실시예 1820 2109 C20 H23 Br F2 N4 O3 487.0 ND ND
실시예 1821 2110 C22 H28 F2 N4 O3 435.1 ND ND
실시예 1822 2111 C22 H24 Cl F3 N4 O2 469.0 ND ND
실시예 1823 2112 C24 H29 Br F2 N4 O4 557.0 ND ND
ND: 결정 않됨.
실시예 1824: 4-[{N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(3-아미노-4-메틸벤질)피페리딘 (화합물 No. 2114)의 제조
4-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디플로오로벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (0.050 mmol), 4-메틸-3-니트로벤즈알데히드 (0.25 mmol), 메탄올 (1.2 mL), 및 아세트산 (0.050 mL)의 혼합물에 메탄올 (1.0 mL)중 NaBH3CN (0.50 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 하룻밤 50 ℃에서 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH (5 mL × 2)로 세척한다. 생성물을 CH3OH (5 mL)중 2N NH3을 사용하여 용출시키고, 농축한다. 결과의 물질을 에틸아세테이트/메탄올 = 2:1 (2 mL)내로 용해시키고, VarianTMSi 칼럼상에 로딩하고, 에틸아세테이트/메탄올 = 2:1 (6 mL)을 사용하여 용출시키고, 농축한다. 잔류물을 메탄올 (1 mL)에 용해시키고, 디옥산 (0.50 mL)중 4N HCl을 첨가한다. 용액을 하룻밤 실온에서 교반하고, 농축한다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH (5 mL × 2)로 세척하고, CH3OH (5 mL)중 2N NH3을 사용하여 용출시킨다. 농축하여 4-[{N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(4-메틸-3-니트로벤질)피페리딘을 제공한다.
상기 제조된 4-[{N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(4-메틸-3-니트로벤질)피페리딘, 5% 팔라듐-활성화 탄소 (15 mg), 및 메탄올 (2 mL)의 혼합물을 4 h동안 실온에서 수소 분위기하에 교반한다. Pd 촉매를 셀라이트를 통해 여과 제거하고, 여과액을 농축한다. 제조용 TLC (SiO2, 에틸아세테이트/MeOH = 3/1)를 하여 4-[{N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(3-아미노-4-메틸벤질)피페리딘 (화합물 No. 2114) (2.9 mg, 13%)을 제공한다: 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (100%); ESI/MS m/e 446.1 (M++H, C23H29F2N5O2).
실시예 1825: 4-[{N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(3-아미노-4-메톡시벤질)피페리딘 (화합물 No. 2113)의 제조
표제 화합물, 4-[{N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(3-아미노-4-메톡시벤질)피페리딘 (화합물 No. 2113)은 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 1824의 방법에 따라 합성된다: 4.6 mg, 20% 수율; ESI/MS m/e 462.2 (M++H, C23H29F2N5O3).
실시예1826: 1-(3-아미노-4-히드록시벤질)-4-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디플루오로벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘의 제조
4-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디플로오로벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (0.35 mmol), 4-히드록시-3-니트로벤즈알데히드 (1.22 mmol), 메탄올 (3.8 mL), 및 아세트산 (0.175 mL)의 혼합물에 메탄올 (3.2 mL)중 NaBH3CN (1.58 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 하룻밤 50 ℃에서 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH 로 세척한다. 생성물을 CH3OH 중 2N NH3을 사용하여 용출시키고, 농축한다. 결과의 물질을 에틸아세테이트/메탄올 = 5:1 내로 용해시키고, VarianTMSi 칼럼상에 로딩하고, 에틸아세테이트/메탄올 = 5:1 (10 mL)을 사용하여 용출시키고, 농축하여 4-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디플루오로벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(4-히드록시-3-니트로벤질)피페리딘 (175 mg, 87%)을 제공한다.
상기 제조된 4-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디플루오로벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(4-히드록시-3-니트로벤질)피페리딘, 10% 팔라듐-활성화 탄소 (45 mg), 및 메탄올 (5 mL)의 혼합물을 2 h동안 실온에서 수소 분위기하에 교반한다. Pd 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 농축하여 1-(3-아미노-4-히드록시벤질)-4-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디플루오로벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (100 mg, 60%)을 제공한다.
실시예 1827: 4-[{N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(3-아미노-4-히드록시벤질)피페리딘 (화합물 No. 2141)의 제조
메탄올 (1 mL)중 1-(3-아미노-4-히드록시벤질)-4-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디플루오로벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (20.0 mg, 0.035 mmol)의 용액에 디옥산 (0.50 mL)중 4N HCl을 첨가하고, 용액을 하룻밤 실온에서 교반한다. 용액을 농축한후, 잔류물을 메탄올에 용해시키고, VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH (5 mL × 2)로 세척하고, CH3OH (5 mL)중 2N NH3을 사용하여 용출시킨다. 농축하여 4-[{N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(3-아미노-4-히드록시벤질)피페리딘 (화합물 No. 2141) (17.6 mg, quant.): 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (85%); ESI/MS m/e 448.3 (M++H, C22H27F2N5O3).
실시예 1828 - 1831
본 발명의 화합물들은 각각 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 1826 및 1827의 방법에 따라 합성된다. 필요하면 제조용 TLC (SiO2)을 하여 원하는 물질을 제공한다. ESI/MS 데이터 및 최종 단계의 수율은 표 41에 요약된다.
화합물 No. 분자식 ESI/MS m/e 수율 (mg) 수율 (%)
실시예 1828 2140 C23 H27 F2 N5 O4 476.3 6.7 28.4
실시예 1829 2144 C24 H30 F3 N5 O3 393.2 18.7 82.0
실시예 1830 2145 C23 H28 F3 N5 O3 480.3 19.8 63.7
실시예 1831 2146 C24 H28 F3 N5 O4 508.3 13.5 81.7
실시예 1832: 1-(3-아미노-4-클로로벤질)-4-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디플루오로벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘의 제조
4-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디플로오로벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (0.14 mmol), 4-클로로-3-니트로벤즈알데히드 (0.50 mmol), 메탄올 (1.5 mL), 및 아세트산 (0.070 mL)의 혼합물에 메탄올 (1.3 mL)중 NaBH3CN (0.63 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 하룻밤 50 ℃에서 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH 로 세척한다. 생성물을 CH3OH 중 2N NH3을 사용하여 용출시키고, 농축한다. 결과의 물질을 에틸아세테이트/메탄올 = 5:1 내로 용해시키고, VarianTMSi 칼럼상에 로딩하고, 에틸아세테이트/메탄올 = 5:1 (6 mL)을 사용하여 용출시키고, 농축하여 4-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디플루오로벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(4-클로로-3-니트로벤질)피페리딘 (44 mg, 53%)을 제공한다: ESI/MS m/e 596.3 (M++H).
상기 제조된 4-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디플루오로벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(4-클로로-3-니트로벤질)피페리딘 (121 mg, 0.20 mmol), 10% 팔라듐-활성화 탄소 (85 mg), 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 메탄올 (1 mL)의 혼합물을 19 h동안 실온에서 수소 분위기하에 교반한다. Pd 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 농축하여 1-(3-아미노-4-클로로벤질)-4-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디플루오로벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (78 mg, 68%)을 제공한다.
실시예 1833: 1-(3-아미노-4-클로로벤질)-4-[{N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (화합물 No. 2142)의 제조
표제 화합물, 1-(3-아미노-4-클로로벤질)-4-[{N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (화합물 No. 2142)은 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 1832의 방법에 따라 합성된다: 13.7 mg, 98% ; 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (83%); ESI/MS m/e 466.2 (M++H, C22H26ClF2N5O2).
실시예 1834: 1-(3-아세틸아미노-4-히드록시벤질)-4-[{N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (화합물 No. 2148)의 제조
1-(3-아미노-4-히드록시벤질)-4-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디플루오로벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (27 mg, 0.049 mmol), (피페리디노메틸)폴리스티렌 (2.7 mmol/g, 60 mg, 0.15 mmol) 및 디클로로메탄 (2 mL)의 혼합물에 디클로로메탄 (0.12 mL)중 아세틱 무수물 (0.12 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 3 h 동안 실온에서 교반한다. 혼합물을 VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH 로 세척한다. 생성물을 CH3OH 중 2N NH3을 사용하여 용출시키고, 농축하여 1-(3-아세틸아미노-4-히드록시벤질)-4-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디플루오로벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (30 mg, quant.)을 제공한다: ESI/MS m/e 590.4 (M++H, C29H37F2N5O6).
메탄올 (1 mL)중 상기 수득된 1-(3-아세틸아미노-4-히드록시벤질)-4-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디플루오로벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘의 용액에 디옥산 (0.50 mL)중 4N HCl을 첨가하고, 용액을 하룻밤 실온에서 교반한다. 용액을 농축한후, 잔류물을 메탄올에 용해시키고, VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH (5 mL × 2)로 세척하고, CH3OH (5 mL)중 2N NH3을 사용하여 용출시킨다. 농축하고, 제조용 TLC (SiO2, AcOEt/MeOH = 3:2)를 하여 1-(3-아세틸아미노-4-히드록시벤질)-4-[{N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (화합물 No. 2148) (2.3 mg, 9.2%)을 제공한다: 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (98%); ESI/MS m/e 490.3 (M++H, C24H29F2N5O4).
실시예 1835 - 1839
본 발명의 화합물들은 각각 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 1826 및 1834의 방법에 따라 합성된다. ESI/MS 데이터 및 수율은 표 42에 요약된다.
화합물 No. 분자식 ESI/MS m/e 수율 (mg) 수율 (%)
실시예 1835 2143 C25 H29 F2 N5 O5 518.3 4.8 45
실시예 1836 2147 C25 H31 F2 N5 O4 504.3 3.0 23
실시예 1837 2154 C26 H32 F3 N5 O4 536.4 4.1 66
실시예 1838 2155 C25 H30 F3 N5 O4 522.3 5.5 71
실시예 1839 2156 C26 H30 F3 N5 O5 550.3 7.0 78
실시예 1840: 4-[{N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(3-메틸아미노-4-히드록시벤질)피페리딘 (화합물 No. 2160)의 제조
4-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디플로오로벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(3-아미노-4-히드록시벤질)피페리딘 (20.4 mg, 0.037 mmol), 37% HCHO 용액 (3.0 mg, 0.037 mmol), 아세트산 (0.10 mL) 및 메탄올 (1.3 mL)의 혼합물에 메탄올 (0.2 mL)중 NaBH3CN (7.0 mg)을 첨가한다. 반응 혼합물을 하룻밤 60 ℃에서 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH (5 mL × 2)로 세척한다. 생성물을 CH3OH (8 mL)중 2N NH3을 사용하여 용출시키고, 농축하여 4-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디플루오로벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(3-메틸아미노-4-히드록시벤질)피페리딘을 제공한다.
메탄올 (1.0 mL)중 상기 수득된 4-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디플루오로벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(3-메틸아미노-4-히드록시벤질)피페리딘의 용액에 디옥산 (1.0 mL)중 4N HCl을 첨가하고, 용액을 3 h동안 실온에서 교반한다. 용액을 농축한후, 잔류물을 메탄올 (1 mL)에 용해시키고, VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH (5 mL × 2)로 세척하고, CH3OH (8 mL)중 2N NH3을 사용하여 용출시킨다. 농축하고, 제조용 TLC (SiO2)를 하여 4-[{N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(3-메틸아미노-4-히드록시벤질)피페리딘 (화합물 No. 2160) (3.4 mg, 20%)을 제공한다: 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (96%); ESI/MS m/e 462.4 (M++H, C23H29F2N5O3).
실시예 1841 - 1844
본 발명의 화합물들은 각각 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 1826 및 1840의 방법에 따라 합성된다. ESI/MS 데이터 및 수율은 표 43에 요약된다.
화합물 No. 분자식 ESI/MS m/e 수율 (mg) 수율 (%)
실시예 1841 2159 C24 H31 F2 N5 O3 476.3 7.6 48
실시예 1842 2161 C23 H28 Cl F2 N5 O2 480.3 7.3 45
실시예 1843 2162 C25 H32 F3 N5 O3 508.4 6.0 24
실시예 1844 2163 C24 H30 F3 N5 O3 494.3 4.3 15
실시예1845:4-[{N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(벤조[c]푸라잔-5-일)피페리딘 (화합물 No. 2130)의 제조
4-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (0.050 mmol), 5-(브로모메틸)벤조[c]푸라잔 (0.75 mmol), (피페리디노메틸)폴리스티렌 (2.6-2.8 mmol/g, 60 mg, 0.15 mmol), 메탄올 (0.2 mL), 아세토니트릴 (1.0 mL), 및 클로로포름 (0.50 mL)의 혼합물을 하룻밤 50 ℃에서 교반한다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH (5 mL × 2)로 세척한다. 생성물을 CH3OH (5 mL)중 2N NH3을 사용하여 용출시키고, 농축한다. 결과의 물질에 클로로포름 (1.5 mL) 및 페닐 이소시아네이트 (0.075 mL)를 첨가하고, 용액을 1 h동안 실온에서 교반하고, VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH (5 mL × 2)로 세척한다. 생성물을 CH3OH (5 mL)중 2N NH3을 사용하여 용출시키고, 농축한다. 잔류물을 메탄올 (1 mL)에 용해시키고, 디옥산 (0.50 mL)중 4N HCl을 첨가한다. 용액을 하룻밤 실온에서 교반하고, 농축한다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH (5 mL × 2)로 세척하고, CH3OH (5 mL)중 2N NH3을 사용하여 용출시킨다. 농축하고 제조용 TLC (SiO2, 에틸아세테이트/MeOH = 5/1)를 하여 4-[{N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(벤조[c]푸라잔-5-일)피페리딘 (화합물 No. 2130) (3.6 mg, 16%)을 제공한다: 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (87%); ESI/MS m/e 459.3 (M++H, C22H24F2N6O3).
실시예 1846: 4-[{N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피페리딘 (화합물 No. 2131)의 제조
표제 화합물, 4-[{N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)피페리딘 (화합물 No. 2131) 은 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 1845의 방법에 따라 합성된다: 3.8 mg, 18% 수율;ESI/MS m/e 436.2 (M++H, C21H27F2N5O3).
실시예 1847: 4-[{N-(2-아미노-5-클로로벤조일)글리실}아미노메틸]-1-{4-(트리플루오로메틸티오)벤질}피페리딘 (화합물 No. 1616)의 제조
4-[{N-(2-아미노-5-클로로벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (16.2 mg, 0.050 mmol), 4-(트리플루오로메틸티오)벤질 브로마이드 (20.3 mg, 0.075 mmol), 피페리디노메틸폴리스티렌 (60 mg), 아세토니트릴 (1.0 mL) 및 클로로포름 (0.50 mL)의 혼합물을 15 h동안 60 ℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 냉각하고, VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH (15 mL)로 세척한다. 생성물을 CH3OH (5 mL)중 2N NH3을 사용하여 용출하고, 농축하여 4-[{N-(2-아미노-5-클로로벤조일)글리실}아미노메틸]-1-{4-(트리플루오로메틸티오)벤질}피페리딘 (화합물 No. 1616) (21.9 mg, 85%)을 제공한다: 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (96%); ESI/MS m/e 545.2 (M++H, C23H26ClF3N4O2S).
실시예 1848 - 1868
본 발명의 화합물들은 각각 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 1847의 방법에 따라 합성된다. 필요하면 제조용 TLC를 하여 원하는 물질을 제공한다. ESI/MS 데이터 및 수율은 표 44에 요약된다.
화합물 No. 분자식 ESI/MS m/e 수율 (mg) 수율 (%)
실시예 1848 1617 C23 H26 Br F3 N4 O2 S 559.0 21.0 75
실시예 1849 1777 C23 H25 Cl2 F3 N4 O2 517.0 16.3 63.0
실시예 1850 1778 C24 H29 F3 N4 O2 463.2 9.5 41.1
실시예 1851 1779 C24 H27 F3 N4 O4 493.2 12.7 51.6
실시예 1852 1780 C23 H26 Br F3 N4 O2 527.0 16.4 62.2
실시예 1853 1781 C23 H27 F3 N4 O3 465.2 10.0 28.7
실시예 1854 1782 C25 H29 F3 N4 O2 475.2 12.2 34.3
실시예 1855 1783 C24 H26 F3 N5 O2 474.2 17.2 48.4
실시예 1856 1784 C23 H27 F3 N4 O2 449.2 11.3 33.6
실시예 1857 1788 C25 H31 F3 N4 O2 477.2 10.0 42.0
실시예 1858 1789 C24 H29 F3 N4 O3 479.2 10.0 27.9
실시예 1859 1792 C24 H30 F2 N4 O2 445.2 5.9 26.5
실시예 1860 1793 C22 H24 Cl2 F2 N4 O2 485.2 9.2 37.9
실시예 1861 1794 C23 H28 F2 N4 O2 431.2 5.7 26.5
실시예 1862 1795 C23 H26 F2 N4 O4 461.2 6.0 26.1
실시예 1863 1796 C22 H25 Br F2 N4 O2 497.0 10.5 42.4
실시예 1864 1797 C22 H26 F2 N4 O3 433.2 3.5 16.2
실시예 1865 1798 C23 H28 F2 N4 O3 447.2 5.6 25.1
실시예 1866 1799 C24 H28 F2 N4 O2 443.2 5.5 24.9
실시예 1867 1800 C23 H25 F2 N5 O2 442.2 9.4 42.6
실시예 1868 1801 C22 H26 F2 N4 O2 417.2 6.5 31.2
실시예 1869: 4-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메톡시벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(4-브로모벤질)피페리딘 (화합물 No. 1910)의 제조
4-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메톡시벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (0.050 mmol), 4-브로모벤질 브로마이드 (0.060 mmol), 피페리디노메틸폴리스티렌 (60 mg), 아세토니트릴 (0.8 mL) 및 클로로포름 (0.5 mL)의 혼합물을 12 h동안 60 ℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 냉각하고, VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, 50% CHCl3/CH3OH (10 mL) 및 CH3OH (10 mL)로 세척한다. 생성물을 CH3OH (5 mL)중 2N NH3을 사용하여 용출하고, 농축한다. 결과의 물질에 1,4-디옥산 (2 mL)중 4N HCl을 첨가하고, 용액을 실온에서 하룻밤 교반한다. 농축하고, 제조용 TLC를 하여 4-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메톡시벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(4-브로모벤질)피페리딘 (화합물 No. 1910) (6.5 mg, 24%)을 제공한다: 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (96%); ESI/MS m/e 545 (M++H, C23H26BrF3N4O3).
실시예 1870 - 1873
본 발명의 화합물들은 각각 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 1869의 방법에 따라 합성된다. ESI/MS 데이터 및 수율은 표 45에 요약된다.
화합물 No. 분자식 ESI/MS m/e 수율 (mg) 수율 (%)
실시예 1870 1911 C23 H25 Cl2 F3 N4 O3 533 10.6 39.7
실시예 1871 1912 C23 H27 F3 N4 O4 481 12.5 52.0
실시예 1872 1913 C25 H31 F3 N4 O3 493 7.5 30.5
실시예 1873 1914 C24 H29 F3 N4 O3 479 11.0 46.0
실시예 1874: 4-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(벤즈[d]이미다졸-5-일)피페리딘 (화합물 No. 2186)의 제조
4-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (0.060 mmol), 1-(tert-부톡시카르보닐)-6-(브로모메틸)벤즈[d]이디다졸 (15.6 mg, 0.050 mmol), (피페리디노메틸)폴리스티렌 (86 mg) 및 아세토니트릴 (2 mL)의 혼합물을 3 h동안 50 ℃에서 교반한다. 실온으로 냉각하고, 페닐 이소시아네이트 (30 mg)를 첨가하고, 혼합물을 1 h동안 실온에서 교반하고, VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH (5 mL) 및 CHCl3(5 mL)로 세척한다. 생성물을 CH3OH (3 mL)중 2N NH3을 사용하여 용출하고, 농축한다.
결과의 물질을 메탄올 (1 mL)에 용해시키고, 디옥산 (1 mL)중 4N HCl을 첨가한다. 용액을 하룻밤 실온에서 교반하고, VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH 및 디클로로메탄으로 세척한다. 생성물을 CH3OH중 2N NH3을 사용하여 용출하고, 농축한다. 제조용 TLC (SiO2, AcOEt/MeOH = 3:1)를 하여 4-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(벤즈[d]이미다졸-5-일)피페리딘 (화합물 No. 2186) (1.9 mg, 7.8%)을 제공한다: 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (100%); ESI/MS m/e 489.4 (M++H, C24H27F3N6O2).
실시예1875:4-[{N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(벤조[c]티아디아졸-5-일)피페리딘 (화합물 No. 2184)의 제조
5-(히드록시메틸)벤조[c]티아디아졸 (8.3 mg, 0.050 mmol), (피페리디노메틸)폴리스티렌 (86 mg), 및 클로로포름 (1 mL)의 혼합물에 메탄술포닐 클로라이드 (0.0042 mL)를 첨가하고, 혼합물을 1.5 h동안 실온에서 교반한다. 아세토니트릴 (1 mL) 및 4-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디플루오로벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (0.060 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 3 h동안 50 ℃에서 교반한다. 실온으로 냉각한후, 페닐 이소시아네이트 (30 mg)를 첨가하고, 혼합물을 1 h동안 실온에서 교반하고, VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH (5 mL) 및 CHCl3(5 mL)로 세척한다. 생성물을 CH3OH (3 mL)중 2N NH3을 사용하여 용출하고, 농축한다.
결과의 물질을 디클로로메탄 (1 mL)에 용해시키고, 디클로로메탄 (1 mL)중 1M 클로로트리메틸실란 및 1M 페놀을 첨가한다. 용액을 5 h동안 실온에서 교반하고, VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH 및 디클로로메탄으로 세척한다. 생성물을 CH3OH중 2N NH3을 사용하여 용출하고, 농축한다. 제조용 TLC (SiO2, AcOEt/MeOH = 3:1)를 하여 4-[{N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(벤조[c]티아디아졸-5-일)피페리딘 (화합물 No. 2184) (1.3 mg, 5.5%)을 제공한다: 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (100%); ESI/MS m/e 475.2 (M++H, C22H24F2N6O2S).
실시예 1876: 4-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(벤조[c]티아디아졸-5-일)피페리딘 (화합물 No. 2185)의 제조
표제 화합물, 4-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(벤조[c]티아디아졸-5-일)피페리딘 (화합물 No. 2185)을 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 1875의 방법을 사용하여 합성한다: 7.2 mg, 28% 수율; ESI/MS m/e 507.4 (M++H, C23H25F3N6O2S).
실시예 1877: 4-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(2-아미노-4-클로로벤질)피페리딘 (화합물 No. 1919)의 제조
4-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (0.050 mmol), 4-클로로-2-니트로벤질 클로라이드 (0.050 mmol), 피페리디노메틸폴리스티렌 (60 mg), 아세토니트릴 (1.0 mL) 및 클로로포름 (0.7 mL)의 혼합물을 50 ℃에서 하룻밤 교반한다. 반응 혼합물을 냉각하고, VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, 50% CHCl3/CH3OH (10 mL) 및 CH3OH (10 mL)로 세척한다. 생성물을 CH3OH (5 mL)중 2N NH3을 사용하여 용출하고, 농축한다. 결과의 물질에 에탄올 (3 mL) 및 10 Pd-C (15 mg)를 첨가하고, 혼합물을 1.5 h동안 실온에서 H2하에서 교반한다. 여과하고, 농축하고, 제조용 TLC 를 하여 4-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(2-아미노-4-클로로벤질)피페리딘 (화합물 No. 1919) (5.1 mg, 14%)을 제공한다: 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (90%);1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 1.09-1.32 (m, 4H), 1.41-1.59 (m, 1H), 1.66 (d, J=12.5 Hz, 2H), 1.88 (t, J=11.5 Hz, 2H), 2.82 (d, J=11.5 Hz, 2H), 3.17 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.42 (s, 2H), 4.05 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.85 (br s, 1H), 5.92 (br s, 2H), 6.25-6.36 (m, 1H), 6.55-6.66 (M, 1H), 6.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H); ESI/MS m/e 498.2 (M++H, C23H27ClF3N5O2).
실시예 1878 및 1879
본 발명의 화합물들은 각각 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 1877의 방법에 따라 합성된다. ESI/MS 데이터 및 수율은 표 46에 요약된다.
화합물 No. 분자식 ESI/MS m/e 수율 (mg) 수율 (%)
실시예 1878 1920 C22 H26 Cl F2 N5 O2 466.2 3.5 10.0
실시예 1879 1922 C23 H27 Cl F3 N4 O3 514.2 1.2 3.1
실시예 1880: 4-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(벤즈[d]옥사졸-5-일)피페리딘 (화합물 No. 2188)의 제조
THF (2 mL)중 실시예 1826의 방법에 따라 제조된 1-(3-아미노-4-히드록시벤질)-4-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (34.8 mg, 0.060 mmol)의 용액을 트리에틸 오르토포르메이트 (0.033 mL, 3.3 당량) 및 피리디늄 p-톨루엔술포네이트 (2 mg, 0.4 당량)로 처리한다. 반응 혼합물을 환류하에 하룻밤 교반한다. 실온으로 냉각한후, 혼합물을 농축한다. 잔류물을 AcOEt에 용해시키고, BondElutTMSi 칼럼상에 로딩하고, 에틸아세테이트/메탄올 = 4/1을 사용하여 용출시키고, 농축한다.
결과의 물질을 AcOEt (1.5 mL)에 용해시키고, 디옥산 (0.5 mL)중 4N HCl을 첨가한다. 용액을 하룻밤 실온에서 교반하고, 5M NaOH 수용액으로 pH 10으로 조정하고, AcOEt로 추출한다. 추출물을 PTLC (SiO2, AcOEt/MeOH = 4:1)로 정제하여 4-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(벤즈[d]옥사졸-5-일)피페리딘 (화합물 No. 2188) (1.6 mg, 5%)을 제공한다: 순도는 RPLC/MS (94%); ESI/MS m/e 490.3 (M++H, C24H26F3N5O3).
실시예 1881: 4-[{N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일)피페리딘 (화합물 No. 2190)의 제조
1-(3-아미노-4-히드록시)-4-[{N-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,5-디플루오로벤조일)글리실]아미노메틸]피페리딘 (22 mg, 0.040 mmol), NaHCO3(0.040 mmol), 물 (0.7 mL) 및 메탄올 (1.5 mL)의 혼합물에 페닐 클로로포르메이트 (0.046 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3 h동안 실온에서 교반한다. 1N NaOH 용액 (0.040 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 1.5 h동안 교반한다. 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 증발시킨다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH (5 mL × 2)로 세척한다. 생성물을 CH3OH (5 ML)중 2N NH3을 사용하여 용출하고, 농축한다.
결과의 물질에 디클로로메탄 (2 mL)중 1M 클로로트리메틸실란 및 1M 페놀을 첨가한다. 용액을 2 h동안 실온에서 교반하고, 증발시킨다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH (5 mL × 2)로 세척한다. 생성물을 CH3OH (5 mL)중 2N NH3을 사용하여 용출하고, 농축한다. 제조용 TLC (SiO2, AcOEt/MeOH =5:2)를 하여 4-[{N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(2-옥소-2,3-디히드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일)피페리딘 (화합물 No. 2190) (4.1 mg, 22%)을 제공한다: 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (100%); ESI/MS m/e 474.2 (M++H, C23H25F2N5O4).
실시예 1882 - 1884
본 발명의 화합물들은 각각 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 1881의 방법에 따라 합성된다 (페닐 클로로티오노포르메이트가 화합물 No. 2192 및 2193의 제조를 위해 페닐 클로로포르메이트 대신에 사용된다). ESI/MS 데이터 및 수율은 표 47에 요약된다.
화합물 No. 분자식 ESI/MS m/e 수율 (mg) 수율 (%)
실시예 1882 2191 C24 H26 F3 N5 O4 506.3 3.1 10
실시예 1883 2192 C23 H25 F2 N5 O3 S 490.2 6.9 35
실시예 1884 2193 C24 H26 F3 N5 O3 S 522.2 3.6 11
참조예 36: 4-[{N-(1-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)피페리딘-4-일메틸)카르바모일메틸}아미노메틸]-3-메톡시페닐옥시메틸-폴리스티렌의 제조
DMF (65 mL)중 1-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)-4-(글리실아미노메틸)피페리딘 히드로크로라이드 (10 mmol)의 용액에 아세트산 (0.3 mL), 소디움 트리아세톡시보로하이드리드 (1.92 g) 및 4-포르밀-3-(메톡시페닐옥시메틸)-폴리스티렌 (1 mmol/g, 200 g)을 첨가한다. 혼합물을 2 h동안 진탕하고, 여과한다. 수지를 MeOH, DMF, CH2Cl2, 및 메탄올로 세척하고, 건조하여 원하는 물질을 제공한다.
실시예 1885 - 2000 : 4-아미노메틸피페리딘의 고상 합성의 일반 절차
대응 산 (1.6 mmol), HBTU (1.6 mmol) 및 DMF (6 mL)의 혼합물에 디이소프로필에틸아민 (3.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 2 분간 진탕한다. 4--[{N-(1-(9-플루오레닐메톡시카르보닐)피페리딘 -4-일메틸)카르바모일메틸}아미노메틸]-3-메톡시페닐옥시메틸-폴리스티렌 (0.4 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1 h동안 진탕하고 여과한다. 수지를 DMF 및 CH2Cl2로 헹구고, 건조한다.
결과의 수지, 피페리딘 (3.2 mL) 및 DMF (12.8 mL)의 혼합물을 10 분간 진탕하고, 여과한다. 수지를 DMF 및 CH2Cl2로 세척하고, 건조한다.
건조 수지 (0.05 mmol)에 NaBH(OAc)3(0.25 mmol), AcOH (0.025 mL) 및 DMF (1 mL)의 혼합물을 첨가한다. 대응하는 알데히드 (2.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2 h동안 진탕한후, 여과하고, CH3OH, DMF중 10% 디이소프로필에틸아민, DMF, CH2Cl2및 CH3OH로 세척한다. 수지, 물 (0.050 mL) 및 트리플루오로아세트산 (0.95 mL)의 혼합물을 1 h동안 진탕하고, 여과한다. 수지를 CH2Cl2및 CH3OH로 세척한다. 여과액 및 세척을 모우고, 농축한다. 조 물질을 VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고 CH3OH (15 mL)로 세척한다. 생성물을 CH3OH (5 mL)중 2N NH3을 사용하여 용출하고, 농축한다. 필요하면 제조용 TLC 또는 HPLC를 하여 원하는 물질을 제공한다. ESI/MS 데이터 및 수율은 표 48에 요약된다.
화합물 No. 분자식 ESI/MS m/e 수율 (mg) 수율 (%)
실시예 1885 1923 C23 H25 Br F3 N3 O2 S 544 15.7 87
실시예 1886 1924 C24 H28 F3 N3 O3 S 496 14.6 89
실시예 1887 1925 C23 H25 F4 N3 O2 S 484 11.7 73
실시예 1888 1926 C23 H24 F5 N3 O2 S 502 13.9 84
실시예 1889 1927 C23 H26 F3 N3 O3 S 482 10.7 67
실시예 1890 1928 C24 H26 F3 N3 O4 S 510 14.3 85
실시예 1891 1929 C26 H30 F3 N3 O2 S 506 14.7 88
실시예 1892 1930 C24 H28 F3 N3 O2 S2 512 14.4 85
실시예 1893 1931 C25 H30 F3 N3 O2 S 494 14.3 88
실시예 1894 1932 C25 H28 F3 N3 O3 S 509 7.1* 35
실시예 1895 1933 C25 H30 F3 N3 O2 S 494 14.3 88
실시예 1896 1934 C26 H32 F3 N3 O2 S 509 14.4 86
실시예 1897 1935 C23 H25 F3 N4 O4 S 511 14.9 88
실시예 1898 1936 C24 H28 F3 N3 O2 S 480 13.3 84
실시예 1899 1937 C26 H32 F3 N3 O2 S 509 11.1 66
실시예 1900 1938 C23 H27 Br2 N3 O2 538 5.3* 25
실시예 1901 1939 C24 H30 Br N3 O3 488 5.0* 25
실시예 1902 1940 C23 H27 Br F N3 O2 476 4.9* 25
실시예 1903 1941 C23 H26 Br F2 N3 O2 494 6.1* 30
실시예 1904 1942 C23 H28 Br N3 O3 474 1.7* 9
실시예 1905 1943 C24 H28 Br N3 O4 502 6.6* 32
실시예 1906 1944 C26 H32 Br N3 O2 498 7.0* 35
실시예 1907 1945 C24 H30 Br N3 O2 504 11.1 67
실시예 1908 1946 C25 H32 Br N3 O2 488 3.2* 16
실시예 1909 1947 C25 H30 Br N3 O3 500 5.7 35
실시예 1910 1948 C25 H32 Br N3 O2 486 4.9* 25
실시예 1911 1949 C26 H34 Br N3 O2 500 6.7* 33
실시예 1912 1950 C23 H27 Br N4 O4 503 5.0* 25
실시예 1913 1951 C24 H30 Br N3 O2 472 5.1* 26
실시예 1914 1952 C22 H24 Br2 F N3 O2 542 14.9 83
실시예 1915 1953 C23 H27 Br F N3 O3 492 13.9 86
실시예 1916 1954 C22 H24 Br F2 N3 O2 480 12.5 79
실시예 1917 1955 C22 H23 Br F3 N3 O2 498 13.2 80
실시예 1918 1956 C22 H25 Br F N3 O3 478 7.0 44
실시예 1919 1957 C23 H25 Br F N3 O4 506 4.0* 20
실시예 1920 1958 C25 H29 Br F N3 O2 502 14.6 88
실시예 1921 1959 C23 H27 Br F N3 O2 S 508 13.1 78
실시예 1922 1960 C24 H29 Br F N3 O2 490 13.8 85
실시예 1923 1961 C24 H27 Br F N3 O3 504 2.7* 13
실시예 1924 1962 C24 H29 Br F N3 O2 490 12.7 78
실시예 1925 1963 C25 H31 Br F N3 O2 504 13.5 81
실시예 1926 1964 C22 H24 Br F N4 O4 507 14.8 88
실시예 1927 1965 C23 H27 Br F N3 O2 476 12.1 77
실시예 1928 1966 C25 H31 Br F N3 O2 504 13.4 80
실시예 1929 1967 C22 H26 Br F N4 O2 477 4.7* 20
실시예 1930 1968 C23 H29 F N4 O3 429 6.9* 32
실시예 1931 1969 C22 H27 F N4 O3 415 3.7* 17
실시예 1932 1970 C23 H27 F N4 O4 443 5.4* 24
실시예 1933 1971 C25 H31 F N4 O2 439 4.3* 20
실시예 1934 1972 C23 H29 F N4 O2 S 445 6.2* 28
실시예 1935 1973 C24 H31 F N4 O2 427 6.3* 29
실시예 1936 1974 C24 H31 F N4 O2 427 4.9* 23
실시예 1937 1975 C22 H26 F N5 O4 444 5.9* 27
실시예 1938 1976 C23 H29 F N4 O2 413 6.7* 32
실시예 1939 1977 C23 H26 F N5 O2 424 5.1* 24
실시예 1940 1978 C25 H33 F N4 O2 441 6.3* 29
실시예 1941 1979 C25 H30 F2 N4 O2 457 8.0* 35
실시예 1942 1980 C24 H28 F2 N4 O3 459 6.0* 26
실시예 1943 1981 C22 H25 F2 N5 O4 462 9.3* 41
실시예 1944 1982 C23 H25 F2 N5 O2 442 6.0* 27
실시예 1945 1983 C25 H32 F2 N4 O2 459 8.3* 37
실시예 1946 1984 C22 H26 Br I N4 O2 585 9.7* 36
실시예 1947 1985 C23 H29 I N4 O3 537 9.2* 36
실시예 1948 1986 C22 H27 I N4 O3 523 5.8* 23
실시예 1949 1987 C23 H27 I N4 O4 551 8.2* 32
실시예 1950 1988 C25 H31 I N4 O2 547 6.7* 26
실시예 1951 1989 C23 H29 I N4 O2 S 553 6.4* 25
실시예 1952 1990 C24 H31 I N4 O2 535 7.2* 29
실시예 1953 1991 C24 H29 I N4 O3 549 5.6* 22
실시예 1954 1992 C24 H31 I N4 O2 535 6.2* 25
실시예 1955 1993 C22 H26 I N5 O4 552 10.2* 40
실시예 1956 1994 C23 H29 I N4 O2 521 7.5* 30
실시예 1957 1995 C23 H26 I N5 O2 532 6.8* 27
실시예 1958 1996 C25 H33 I N4 O2 549 7.1* 28
실시예 1959 1997 C25 H33 I N4 O2 549 3.0* 12
실시예 1960 1998 C22 H25 Br Cl N3 O2 478 7.6* 39
실시예 1961 1999 C23 H28 Cl N3 O3 430 7.0* 39
실시예 1962 2000 C22 H25 Cl F N3 O2 418 14.1 102
실시예 1963 2001 C22 H26 Cl N3 O3 416 6.3* 36
실시예 1964 2002 C23 H26 Cl N3 O4 444 7.1* 39
실시예 1965 2003 C25 H30 Cl N3 O2 440 15.3 105
실시예 1966 2004 C23 H28 Cl N3 O2 S 446 8.4* 45
실시예 1967 2005 C24 H30 Cl N3 O2 428 7.4* 41
실시예 1968 2006 C24 H30 Cl N3 O2 428 13.8 98
실시예 1969 2007 C22 H25 Cl N4 O4 445 16.0 109
실시예 1970 2008 C23 H28 Cl N3 O2 414 14.1 103
실시예 1971 2009 C23 H25 Cl N4 O2 425 14.8 106
실시예 1972 2010 C25 H32 Cl N3 O2 442 14.5 99
실시예 1973 2011 C25 H32 Cl N3 O2 442 14.5 99
실시예 1974 2012 C22 H24 Br2 Cl N3 O2 558 12.8* 58
실시예 1975 2013 C23 H27 Br Cl N3 O3 508 8.6* 42
실시예 1976 2014 C22 H25 Br Cl N3 O3 494 6.0* 30
실시예 1977 2015 C23 H25 Br Cl N3 O4 522 8.4* 40
실시예 1978 2016 C25 H29 Br Cl N3 O2 518 17.6 103
실시예 1979 2017 C23 H27 Br Cl N3 O2 S 524 17.1 99
실시예 1980 2018 C24 H29 Br Cl N3 O2 506 14.7 88
실시예 1981 2019 C24 H27 Br Cl N3 O3 520 8.0* 38
실시예 1982 2020 C24 H29 Br Cl N3 O2 506 14.7 88
실시예 1983 2021 C22 H24 Br Cl N4 O4 523 12.0* 57
실시예 1984 2022 C23 H27 Br Cl N3 O2 492 8.5* 42
실시예 1985 2023 C23 H24 Br Cl N4 O2 503 6.3* 31
실시예 1986 2024 C25 H31 Br Cl N3 O2 520 9.6* 46
실시예 1987 2025 C25 H31 Br Cl N3 O2 520 15.0 87
실시예 1988 2026 C22 H23 Br Cl F2 N3 O2 514 15.8 93
실시예 1989 2027 C22 H26 Br2 N4 O2 537 10.7* 42
실시예 1990 2028 C23 H29 Br N4 O3 489 8.5* 36
실시예 1991 2029 C22 H27 Br N4 O3 475 7.5* 32
실시예 1992 2030 C23 H27 Br N4 O4 503 6.8* 28
실시예 1993 2031 C25 H31 Br N4 O2 499 6.2* 26
실시예 1994 2032 C24 H29 Br N4 O3 501 8.9* 37
실시예 1995 2033 C24 H31 Br N4 O2 487 9.1* 39
실시예 1996 2034 C22 H26 Br N5 O4 504 6.4* 26
실시예 1997 2035 C23 H29 Br N4 O2 473 6.5* 28
실시예 1998 2036 C23 H26 Br N5 O2 484 6.3* 27
실시예 1999 2037 C25 H33 Br N4 O2 501 5.4* 22
실시예 2000 2038 C22 H25 Br F2 N4 O2 495 5.4* 23
* TFA 염의 수율
실시예 2001: 1-(3-카르바모일벤질)-4-[{N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (화합물 No. 924)의 제조
EDCI (10.7 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 하이드레이트 (7.5 mg), Et3N (15.4 mg), 디옥산 (0.1 mL, 0.05 mmol)중 0.5 M NH3및 DMF (0.5 mL)를 CHCl3(2.5 mL)중 1-(3-카르복시벤질)-4-[{N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (19.4 mg, 0.041 mmol)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 20 h동안 25 ℃에서 교반하고, 2N NaOH (2 × 2 mL) 및 염수 (1 mL)로 세척한다. PTFE 막 필터를 통해 여과한후, 용매를 감압하에 제거하여 연황색 고체로서 1-(3-카르바모일벤질)-4-[{N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (화합물 No. 924) (17.9 mg, 92%)을 제공한다: 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (89%); ESI/MS m/e 447.3 (M++H, C24H27F3N4O3).
실시예 2002: 1-(4-카르바모일벤질)-4-[{N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (화합물 No. 925)의 제조
화합물 No. 925는 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 2001의 방법에 따라 합성된다: 14.2 mg, 72%; 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (86%); ESI/MS m/e 447 (M++H, C24H27F3N4O3).
실시예 2003: 1-(4-아미노벤질)-4-[{N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (화합물 No. 516)의 제조
EtOH (3 mL)중 1-(4-니트로벤질)-4-[{N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (22.4 mg, 0.047 mmol)의 용액을 25 ℃에서 목탄상 (10 mg) 5% 팔라듐의 존재하에 1 h동안 1 기압에서 수소화한다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, EtOH (5 mL)로 세척한다. 모아진 여과액을 증발시켜 연황색 고체로서 1-(4-아미노벤질)-4-[{N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (화합물 No. 516) (20.1 mg, 96 %)을 제공한다. 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (99%); ESI/MS m/e 449.1 (M++H, C23H27F3N4O2).
실시예 2004 및 2005
화합물 No. 517 및 518은 각각 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 2003의 방법에 따라 합성된다. ESI/MS 데이터 및 수율은 표 49에 요약된다.
화합물 No. 분자식 ESI/MS m/e 수율 (mg) 수율 (%)
실시예 2004 517 C23 H27 F3 N4 O2 449 26.5 78
실시예 2005 518 C23 H27 F3 N4 O2 449 25.3 71
실시예 2006: 1-{4-(벤조일아미노)벤질)-4-[{N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (화합물 No. 519)의 제조
EDCI (4.7 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 하이드레이트 (3.3 mg), Et3N (2.5 mg) 및 벤조산 (3.0 mL)을 CH2Cl2(2.5 mL)중 1-(4-아미노벤질)-4-[{N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (10.1 mg, 0.023 mmol)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 16 h동안 25 ℃에서 교반하고, 2N NaOH (2 × 2 mL) 및 염수 (1 mL)로 세척한다. PTFE 막 필터를 통해 여과한후, 용매를 감압하에 제거하여 황색 오일을 제공하고, 이를 제조용 TLC (SiO2, 10% CH3OH-CH2Cl2)를 하여 무색 오일로서 1-{4-(벤조일아미노)벤질)-4-[{N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (화합물 No. 519) (4.6 mg, 36%)을 제공한다: 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (99%); ESI/MS m/e 553.2 (M++H, C30H31F3N4O3).
실시예 2007: 1-{4-(피페리디노카르보닐)벤질}-4-[{N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (화합물 No. 1572)의 제조
피페리딘 (0.048 mmol), DMF (0.15 mL)중 디이소프로필카르보디이미드 (0.45 mmol), DMF (0.15 mL)중 1-히드록시벤조트리아졸 하이드레이트 (0.45 mmol)를 DMF (1.0 mL)중 1-(4-카르복시벤질)-4-[{N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (0.040 mmol)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 17 h동안 실온에서 교반하고, VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CHCl3/CH3OH 1:1 (5 mL) 및 CH3OH (5 mL)로 세척한다. 생성물을 CH3OH (5 mL)중 2N NH3을 사용하여 용출시키고, 농축하여 1-{4-(피페리디노카르보닐)벤질}-4-[{N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (화합물 No. 1572) (14.3 mg, 66%)을 제공한다: 순도는 RPLC/MS로 결정된다 (99%); ESI/MS m/e 545 (M++H, C29H35F3N4O3).
실시예 2008 - 2015
본 발명의 화합물들은 각각 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 2007의 방법에 따라 합성된다. ESI/MS 데이터 및 수율은 표 50에 요약된다.
화합물 No. 분자식 ESI/MS m/e 수율 (mg) 수율 (%)
실시예 2008 1573 C31 H33 F3 N4 O4 583 17.6 76
실시예 2009 1574 C21 H33 F3 N4 O3 567 18.8 83
실시예 2010 1575 C30 H30 Cl F3 N4 O3 587 3.2 14
실시예 2011 1576 C28 H33 F3 N4 O4 547 21.1 97
실시예 2012 1577 C26 H31 F3 N4 O4 521 5.1 24
실시예 2013 1578 C31 H33 F3 N4 O3 567 16.9 75
실시예 2014 1579 C31 H33 F3 N4 O3 567 6.0 26
실시예 2015 1580 C29 H35 F3 N4 O3 545 15.1 69
실시예 2016: 1-[4-(클로로포르밀)벤질]-4-[{N-(3-(트리프루오로메틸)벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘의 제조
1-(4-카르복시벤질)-4-[{N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (240 mg) 및 티오닐 클로라이드 (1 mL)의 혼합물을 12 h동안 실온에서 교반하고, 과량의 티오닐 클로라이드를 감압하에 제거하여 원하는 1-[4-(클로로포르밀)벤질]-4-[{N-(3-(트리프루오로메틸)벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘을 제공한다. 산 클로라이드는 더 이상의 정제 없이 사용된다.
실시예 2017: 1-[4-{N-(2-메톡시에틸)카르바모일}벤질]-4-[{N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (화합물 No. 1612)의 제조
1-[4-(클로로포르밀)벤질]-4-[{N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (0.042 mmol), 2-메톡시에틸아민 (3.8 mg, 0.050 mmol), 피페리디노메틸폴리스티렌(46 mg) 및 디클로로메탄 (1.5 mL)의 혼합물을 17 h동안 실온에서 교반한다. 물 (0.020 mL)을 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반한다. 메탄올 (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH (10 mL)로 세척한다. 생성물을 CH3OH (5 mL)중 2N NH3을 사용하여 용출시키고, 농축하여 1-[4{N-(2-메톡시에틸)카르바모일}벤질]-4-[{N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (화합물 No. 1612) (26.7 mg, 100 %)을 제공한다: 순도는 RPLC/MS로 결정한다 (92%); ESI/MS m/e 535.2 (M++H, C27H33F3N4O4).
실시예 2018 - 2020
본 발명의 화합물들은 각각 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 2017의 방법에 따라 합성된다. 필요하면 제조용 TLC를 하여 원하는 물질을 제공한다. ESI/MS 데이터 및 수율은 표 51에 요약된다.
화합물 No. 분자식 ESI/MS m/e 수율 (mg) 수율 (%)
실시예 2018 1610 C31 H30 F6 N4 O3 621.2 4.4 14
실시예 2019 1611 C30 H29 Cl2 F3 N4 O3 621.2 35.7 quant
실시예 2020 1613 C31 H35 F3 N4 O3 581.2 29.9 quant
실시예 2021: 4-[N-{5-브로모-2-(메틸아미노)벤조일}글리실]아미노메틸-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (화합물 No. 1427)의 제조
트리에틸오르토포르메이트 (6.5 mL)중 4-{N-(2-아미노-5-브로모벤조일)글리실}아미노메틸-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (화합물 N. 1042) (50 mg, 0.10 mmol)의 용액을 17 h동안 150 ℃에서 교반한다. 농축하여 황색 고체를 제공한다. 에탄올 (3 mL)중 황색 고체의 용액에 소디움 보로하이드리드 (7.6 mg, 0.2 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 14 h동안 실온에서 교반한다. 결과의 백색 침전물을 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 1N 수성 NaOH (2 mL)으로 세척한다. 유기층을 분리하고, K2CO3상에서 건조하고, 여과하고, 증발시킨다. 칼럼 크로마토그라피 (SiO2, 20% MeOH/CHCl3)를 하여 4-[N-{5-브로모-2-(메틸아미노)벤조일}글리실]아미노메틸-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (화합물 No. 1427) (40 mg, 80%)을 제공한다: 순도는 RPLC/MS로 결정한다 (100%); ESI/MS m/e 505 (C23H28BrClF6N4O2).
실시예 2022: 4-[N-{5-브로모-2-(디메틸아미노)벤조일}글리실]아미노메틸-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (화합물 No. 1428)의 제조
소디움 시아노보로하이드리드 (26 mg, 0.42 mmol) 및 아세트산 (14 μL)을 4-{N-(2-아미노-5-브로모벤조일)글리실}아미노메틸-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (화합물 No. 1042) (67 mg, 0.14 mmol), 37% 포름알데히드 수용액 (0.112 mL, 1.4 mmol), 아세토니트릴 (2 mL) 및 메탄올 (1.5 mL)의 혼합물에 순차적으로 첨가한다. 용액을 30 h동안 50 ℃에서 교반한후, 1N 수성 NaOH 및 디클로로메탄을 첨가한다. 수성층을 분리하고, 유기층을 K2CO3상에서 건조하고, 여과하고, 증발시킨다. 칼럼 크로마토그라피 (SiO2, 20% MeOH/AcOEt)를 하여 4-[N-{5-브로모-2-(디메틸아미노)벤조일}글리실]아미노메틸-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (화합물 No. 1428) (60 mg, 82%)을 제공한다: 순도는 RPLC/MS로 결정한다 (100%); ESI/MS m/e 523 (C24H30BrClF6N4O2).
실시예 2023: 4-[{N-(5-브로모-2-(메틸술포닐아미노)벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (화합물 No. 1581)의 제조
4-[{N-(2-아미노-5-브로모벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (25 mg, 0.05 mmol), 메탄올술포닐 클로라이드 (0.0045 mL), 트리에틸아민 (0.026 mL) 및 디클로로메탄 (2 mL)의 혼합물을 17 h동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 칼럼 크로마토그라피 (SiO2)를 하고, VarianTMSAX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH (5 mL)로 세척한다. 생성물을 CH3OH (5 mL)중 0.1N HCl을 사용하여 용출시키고, 농축하여 4-[{N-(5-브로모-2-(메틸술포닐아미노)벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (화합물 No. 1581) (5.4 mg, 19%)을 제공한다: ESI/MS m/e 573.0 (M++H, C23H28BrClN4O4S).
실시예 2024: 4-[{N-(5-브로모-2-(비스(메틸술포닐)아미노)벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (화합물 No. 1582)의 제조
1-(4-클로로벤질)-4-[{N-(2-아미노-5-브로모벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (57 mg, 0.10 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (0.018 mL, 0.24 mmol), 트리에틸아민 (0.068 mL) 및 디클로로메탄 (2 mL)의 혼합물을 8 h동안 실온에서 교반한다. 1N NaOH 수용액 (1 mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (2 mL × 3)으로 추출한다. 모아진 추출물을 K2CO3상에서 건조하고, 여과하고, 증발시킨다. 칼럼 크로마토그라피 (SiO2)를 하여 4-[{N-(5-브로모-2-(비스(메틸술포닐)아미노)벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(4-클로로벤질)피페리딘 (화합물 No. 1582) (40 mg, 62%)을 제공한다: ESI/MS m/e 651 (M++H, C24H30BrClN4O6S2).
실시예 2025: 1-(4-클로로벤질)-1-메틸-4-[{N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 요오다이드 (화합물 No. 461의 메틸암모늄 요오다이드)의 제조
(피페리디노메틸)폴리스티렌 (80 mg, 2.7 mmol 염기/g 수지) 및 CH3CN (1.0 mL)중 4-[{N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (30 mg, 0.087 mmol)의 용액을 CH3CN (1.0 mL)중 4-클로로벤질 클로라이드 (11.7 mg, 0.073 mmol)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 2 h동안 60 ℃에서 교반한다. 페닐 이소시아네이트 (10.4 mg, 0.087 mmol)을 냉각된 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1 h동안 25 ℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 VarianTMSCX 칼럼상에 로딩하고, CH3OH (20 mL)로 세척한다. 생성물을 CH3OH (6 mL)중 2N NH3을 사용하여 용출시키고, 농축하여 정제 없이 사용되는 무색 오일로서 1-(4-클로로벤질)-4-[{N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘을 제공한다. 요오도메탄 (28 mg, 0.20 mmol)을 CH3CN (2.0 mL)중 1-(4-클로로벤질)-4-[{N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 4 h동안 70 ℃에서 교반한다. 용매를 감압하에 제거하여 연황색 오일로서 1-(4-클로로벤질)-1-메틸-4-[{N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 요오다이드 (31.7 mg, 71%)를 제공한다: 순도는 RPLC/MS로 결정한다 (99%); ESI/MS m/e 482.1 (M+, C24H28ClF3N3O2).
실시예 2026: 1-{4-클로로벤질}-4-[N-메틸-N-{N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (화합물 No. 520)의 제조
포름알데히드 (108 mg, 1.33 mmol, H2O중 37% wt 용액)를 10% CH3COOH/CH3OH (3 mL)중 1-(4-클로로벤질)-4-(아미노메틸)피페리딘 (318 mg, 1.33 mmol) 및 NaBH3CN (668 mg)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 1 h동안 25 ℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 DOWEXTM50Wx2 칼럼 (10 mL)상에 로딩하고, CH3OH (100 mL)로 세척한다. 생성물을 CH3OH (100 mL)중 2N NH3을 사용하여 용출시키고, 농축하여 정제 없이 사용되는 무색 오일로서 조 1-(4-클로로벤질)-4-{(메틸아미노)메틸}피페리딘 173 mg을 제공한다.
EDCI (85 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 하이드레이트 (60 mg)을 CH2Cl2(4 mL)중 1-(4-클로로벤질)-4-{(메틸아미노)메틸}피페리딘 (111 mg, 0.44 mmol)의 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 1 h동안 25 ℃에서 교반한후, 1N 수성 NaOH (2 mL × 2) 및 염수 (1 mL)로 세척한다. PTFE 막 필터를 통해 여과한후, 용매를 감압하에 제거하여 황색 오일을 제공하고, 이를 제조용 TLC (SiO2, 5% CH3OH/CH2Cl2)를 하여 연황색 오일로서 1-{4-클로로벤질}-4-[N-메틸-N-{N-(3-(트리플루오로메틸)벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘 (화합물 No. 520) (14.0 mg, 3.4 %)을 제공한다. 순도는 RPLC/MS로 결정한다 (99%); ESI/MS m/e 482.1 (M++H, C24H27ClF3N3O2).
참조예 37: 3-아미노호모피페리딘의 제조
THF (70 mL)중 DL-α-아미노-ε-카프로락탐 (2 g, 16 mmol)의 용액을 1M BH3-THF 용액 (80 mL)으로 처리하고, 3 h동안 가열 환류한다. 2N HCl 수용액 (50 mL)을 첨가하고, 반응물을 추가로 1 h동안 가열 환류한후, 25 ℃로 냉각한다. 반응물을 4N NaOH 용액의 첨가에 의해 염기화 (pH 10)하고, EtOAc (3 × 200 mL)로 추출한다. 모아진 유기상을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 농축하여 더 이상의 정제 없이 사용되는 원하는 물질 (990 mg, 54%)을 수득한다.
참조예 38: 3-아미노-1-(4-클로로벤질)호모피페리딘의 제조
CH3CN (45 mL)중 3-아미노호모피페리딘 (1.71 g, 15 mmol)의 용액을 p-클로로벤질 클로라이드 (463 mg, 2.9 mmol) 및 K2CO3(828 g, 6 mmol)으로 처리하고, 9 h동안 70 ℃로 가열한다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각하고, 농축하여 황색 고체를 제공한다. 잔류물을 H2O (5 mL) 및 EtOAc (50 mL)사이에 분배하고, EtOAc (2 × 50 mL)로 추출한다. 모아진 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 농축한다. 결과의 황색 오일을 크로마토그라피 (SiO2, 5-20% CH3OH-CH2Cl2구배 용출)에 의해 정제하여 황색 오일로서 원하는 생성물 (639 mg, 93%)을 제공한다.
실시예 2027: 1-(4-클로로벤질)-3-{(4-벤조일부티릴)아미노}호모피페리딘 (화합물 No. 994)의 제조
CHCl3(1 mL)중 3-아미노-1-(4-클로로벤질)호모피페리딘 (24 mg, 0.10 mmol) 및 4-벤조일부티르산 (1.2 당량)의 용액을 EDCI (23 mg), HOBt (16.2 mg) 및 Et3N (15.2 μL)로 처리하고, 16 h동안 25 ℃에서 교반한다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(0.5 mL)로 희석하고, 2N NaOH 수용액 (2 × 0.75 mL)으로 세척하고, PTFE 막을 통해 여과 건조하고, 농축하여 1-(4-클로로벤질)-3-{(4-벤조일부티릴)아미노}호모피페리딘 (화합물 No. 994) (43 mg, 99%)을 제공한다: 순도는 RPLC/MS로 결정한다 (98%); ESI/MS m/e 413 (M++H, C24H29ClN2O2).
실시예 2028 - 2042
본 발명의 화합물들은 각각 대응하는 반응물을 사용하여 실시예 2027의 방법에 따라 합성된다. 필요하면 크로마토그라피 (HPLC-C18)를 하여 TFA 염으로서 원하는 물질을 제공한다. ESI/MS 데이터 및 수율은 표 52에 요약된다.
화합물 No. 분자식 ESI/MS m/e 수율 (mg) 수율 (%)
실시예 2028 943 C23 H25 Cl F3 N3 O2 468 6 28
실시예 2029 944 C23 H28 Cl N3 O2 414 5 29
실시예 2030 945 C22 H25 Cl N4 O4 445 6 30
실시예 2031 946 C23 H27 Cl N4 O4 459 5 24
실시예 2032 947 C25 H31 Cl N2 O4 459 4 20
실시예 2033 948 C24 H29 Cl2 N3 O2 462 6 32
실시예 2034 949 C25 H32 Cl N3 O2 442 6 31
실시예 2035 988 C23 H25 Cl F3 N3 O2 468 45 92
실시예 2036 989 C23 H28 Cl N3 O3 430 44 97
실시예 2037 990 C22 H26 Cl N3 O2 400 41 99
실시예 2038 991 C23 H27 Cl N2 O2 399 41 97
실시예 2039 992 C25 H31 Cl N2 O4 459 47 98
실시예 2040 993 C25 H31 Cl N2 O2 427 44 98
실시예 2041 995 C25 H31 Cl N2 O3 443 44 95
실시예 2042 996 C24 H31 Cl N4 O2 443 5* 11
* TFA 염의 수율
실시예 2043: 시험 화합물에 의한 THP-1 세포에의 MIP-1α결합의 저해 측정
인간 단핵구 백혈병 세포주 THR-1을 측정 버퍼(pH 7.4로 조정된 0.1% BSA 및 25 mM HEPES를 함유하는 RPMI-1640 (Gibco-BRL Co.))에 현탁하여 1 × 107세포/mL 농도의 세포 현탁액을 수득한다. 시험 화합물을 측정 버퍼에 희석하고, 시험 화합물 용액으로 사용한다. 요오딘화 인간 MIP-1α (DuPont NEN Co.)를 측정 버퍼에 250 nCi/mL로 희석하고, 표지된 리간드 용액으로 사용한다. 96 웰 필터 플레이트 (Millipore Co.)에 25 μL의 시험 화합물 용액, 25 μL의 표지된 리간드 용액 및 50 μL의 세포 현탁액을 이 순서대로 각 웰에 분액하고, 교반하고 (총 반응 부피 100 μL), 18 ℃에서 1 h동안 배양한다.
반응 후에, 반응 용액을 여과하고, 필터를 200 μL의 냉 PBS (200 μL의 냉 PBS를 첨가한후 여과함)로 2회 세척한다. 필터를 풍-건조시키고, 25 μL의 액체 발광제(scintillator)를 각 웰에 첨가한다. 필터상의 세포에 유지된 방사성을 TopCount (Packard Instrument Co.)를 사용하여 측정한다.
시험 화합물이 THP-1 세포에의 인간 MIP-1α의 결합을 저해하는 능력을 계산하기 위하여, 시험 화합물 대신에 100 ng의 비표지된 인간 MIP-1α (Peprotech Co.)를 첨가하여 결정된 비-특이적 결합을 공제하고, 시험 화합물이 첨가되지 않은 점수를 100%로 잡는다.
저해 (%) = {1 - (A - B)/(C - B)} × 100
(A, 첨가된 시험 화합물의 점수; B, 첨가된 비표지된 인간 MIP-1α의 100 ng의 점수; C, 첨가된 [125I]-표지된 인간 MIP-1α의 점수)
본 발명의 시클릭 아민 유도체에 의한 저해를 측정시, 예컨대, 다음 화합물들은 각각 2 μM 또는 10 μM에서 20-50%, 50-80% 및 〉80% 저해 활성을 나타내었다. 이들 화합물은
10 μM에서 20%-50% 저해 활성: 화합물 No. 29, 37, 41, 45, 46, 47, 50, 82, 85, 107, 120, 134, 214, 217, 218, 220, 222, 225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 233, 234, 236, 237, 238, 333, 334, 335, 336, 338, 340, 342, 347, 348, 349, 350, 352, 357, 359, 361, 366, 372, 374, 375, 376, 380, 382, 383, 385, 470, 471, 472, 473, 474, 483, 484, 488, 489, 491, 497, 499, 500, 502, 506, 508, 510, 514, 515, 518, 524, 543, 553, 554, 555, 556, 563, 571, 575, 576, 578, 579, 580, 583, 586, 587, 588, 590, 591, 592, 595, 596, 598, 603, 610, 611, 612, 614, 624, 625, 626, 629, 635, 638, 639, 640, 641, 642, 643, 644, 646, 647, 648, 649, 652, 653, 658, 659, 660, 665, 666, 669, 671, 675, 677, 679, 681, 682, 684, 691, 695, 696, 700, 702, 704, 706, 711, 712, 714, 717, 721, 723, 724, 726, 727, 728, 729, 731, 737, 739, 740, 741, 742, 744, 746, 765, 767, 772, 773, 774, 775, 776, 780, 781, 785, 786, 787, 788, 790, 791, 792, 793, 795, 796, 797, 798, 805, 806, 807, 810, 813 820, 821, 822, 824, 825, 827, 829, 830, 833, 834, 837, 838, 844, 853, 855, 873, 877, 878, 880, 882, 887, 888, 891, 894, 901, 903, 904, 905, 911, 929, 932, 933, 935, 938, 940, 948, 993, 996, 1006, 1018, 1026, 1028, 1035, 1048, 1053, 1054, 1055, 1056, 1068, 1070, 1071, 1072, 1073, 1075, 1076, 1081, 1763, 1764.
10 μM에서 50%-80% 저해 활성: 화합물 No. 1, 2, 3, 4, 7, 13, 22, 23, 24, 25, 27, 31, 32, 38 , 48, 83, 119, 121, 123, 131, 215, 216, 221, 235, 337, 351, 354, 358, 362, 363, 365, 367, 368, 369, 373, 378, 381, 384, 458, 459, 463, 465, 466, 467, 468, 478, 479, 480, 482, 485, 486, 487, 492, 493, 494, 495, 496, 498, 501, 503, 504, 507, 511, 512, 513, 520, 523, 527, 529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539, 540, 541, 542, 545, 546, 547, 548, 549, 550, 551, 552, 558, 559, 560, 561, 562, 565, 567, 568, 569, 570, 572, 573, 574, 577, 581, 582, 594, 597, 599, 600, 602, 604, 606, 607, 608, 609, 613, 615, 616, 618, 619, 620, 621, 628, 630, 631, 632, 633, 634, 636, 637, 645, 651, 654, 655, 657, 661, 662, 664, 673, 674, 676, 678, 680, 683, 685, 687, 688, 689, 693, 703, 705, 707, 708, 709, 710, 713, 716, 718, 719, 720, 725, 730, 732, 733, 734, 735, 736, 749, 750, 751, 752, 753, 754, 756, 758, 760, 762, 763, 764, 766, 768, 769, 770, 771, 777, 778, 779, 784, 794, 799, 800, 802, 804, 808, 809, 811, 812, 815, 816, 819, 828, 831, 832, 835, 836, 839, 840, 845, 846, 847, 848, 850, 851, 854, 857, 858, 859, 860, 861, 862, 863, 865, 866, 867, 868, 872, 874, 876, 886, 899, 910, 942, 998, 1004, 1005, 1007, 1013, 1015, 1016, 1017, 1019, 1020, 1021, 1022, 1024, 1030, 1037, 1042, 1043, 1044, 1045, 1046, 1047, 1049, 1050, 1052, 1059, 1060, I061, 1067, 1069, 1074, 1078, 1079, 1080, 1766.
10 μM에서 〉80% 저해 활성: 화합물 No. 461, 464, 469, 481, 490, 505, 509, 521, 526, 528, 544, 564, 566, 601, 605, 617, 622, 623, 627, 650, 656, 663, 668, 672, 686, 690, 692, 694, 715, 743, 747, 748, 755, 757, 759, 761, 782, 783, 803, 814, 817, 818, 826, 849, 856, 864, 869, 870, 871, 999, 1000, 1001, 1002, 1003, 1008, 1009, 1010, 1011, 1012, 1023, 1029, 1031, 1032, 1033, 1034, 1036, 1038, 1039, 1040, 1041, 1051, 1057, 1058, 1062, 1063, 1064, 1065, 1066, 1082, 1083.
2 μM에서 20%-50% 저해 활성: 화합물 No. 1042, 1043, 1244, 1245, 1416, 1435, 1436, 1438, 1441, 1480, 1570, 1583, 1584, 1589, 1590, 1594, 1595, 1601, 1660, 1672, 1687, 1724, 1779, 1780, 1787, 1795, 1796, 1798, 1799, 1802, 1893, 1894, 1898, 1900, 1915, 1919, 1920, 2092, 2096, 2098, 2100.
2 μM에서 50%-80% 저해 활성: 화합물 No. 1190, 1414, 1600, 2091, 2094, 2095.
2 μM에서 〉80% 저해 활성: 화합물 No. 2093, 2097, 2099, 2103, 2104.
실시예 2044: THP-1 세포에의 MCP-1 결합의 저해 측정
1. 인간 MCP-1 유전자를 운반하는 재조합 바쿨로바이러스(baculovirus)의 구축
이미 공개된 인간 MCP-1 유전자 서열 (예컨대, T. Yoshimura et al., FEBS Lett., 1989, 244, 487-493)에 기초하여, 제한 효소 부위로 측접된(flanked) 두 개의 합성 DNA 프라이머 (5'-CACTCTAGACTCCAGCATGA-3' 및 5'-TAGCTGCAGATTCTTGGGTTG-3')를 사용하여 인간 내피 세포 (Kurabow Co. 사제)로부터 유래된 cDNA에서 DNA 단편을 증폭한다; 증폭된 단편을 제한 효소 (PstI 및 XbaI)로 절단하고, 전달 벡터 pVL1393 (Invitrogen Co.)내로 라이게이션하고, 결과의 벡터를 감염성 바쿨로바이러스와 함께 Sf-9 곤충 세포내로 공동-트랜스펙션시키고, 상층액을 플라크 분석하여 인간 MCP-1 유전자 바쿨로바이러스 재조합체를 수득한다.
2. 바쿨로바이러스에서 발현된 [125I]-표지된 인간 MCP-1의 합성
K. Ishii et al.의 방법 (Biochem Biophys Research Communication, 1995, 206, 955-961)을 이용하여, 5 × 106Sf-6 곤충 세포를 5 × 107PFU (플라크 형성 단위)의 상기 인간 MCP-1 재조합 바쿨로바이러스로 감염시키고, Ex-Cell 401 배지에서 7 일간 배양한다. 배양 상층액을 헤파린 세파로스 칼럼 (Pharmacia Co.)을 사용하여 친화성 정제한후, 역상 HPLC (Vydac C18 칼럼)을 사용하여 더 정제하여 정제 인간 MCP-1을 제조한다. 정제된 인간 MCP-1을 Bolton Hunter 방법을 이용하여 단백질 표지하여 [125I]-표지된 바쿨로바이러스에서 발현된 인간 MCP-1 (비활성 2000 Ci/mmol).
3-1. THP-1 세포에의 [125I]-표지된 바쿨로바이러스 발현된 인간 MCP-1의 결합의 저해 측정 (방법 1)
인간 단핵구 백혈병 세포주 THP-1을 측정 버퍼 (pH 7.4로 조정된 0.1% BSA 및 25 mM HEPES를 함유하는 RPMI-1640 (Gibco-BRL Co.))에 현탁하여 1 × 107세포/mL 농도의 세포 현탁액을 만든다. 시험 화합물을 측정 버퍼에 희석하고, 시험 화합물 용액으로 사용한다. 상기 [125I]-표지된 인간 MCP-1을 측정 버퍼에서 1 mCi/mL로 희석하고, 표지된 리간드 용액으로 사용한다. 96 웰 필터 플레이트 (Millipore Co.)에 25 μL의 시험 화합물 용액, 25 μL의 표지된 리간드 용액 및 50 μL의 세포 현탁액을 이 순서대로 각 웰에 분액하고, 교반하고 (총 반응 부피 100 μL), 18 ℃에서 1 h동안 배양한다.
반응 후에, 반응 용액을 여과하고, 필터를 200 μL의 냉 PBS (200 μL의 냉 PBS를 첨가한후 여과함)로 2회 세척한다. 필터를 풍-건조시키고, 25 μL의 액체 발광제(scintillator)를 각 웰에 첨가한다. 필터상의 세포에 유지된 방사성을 TopCount (Packard Instrument Co.)를 사용하여 측정한다.
시험 화합물이 THP-1 세포에의 인간 MCP-1의 결합을 저해하는 능력을 계산하기 위하여, 시험 화합물 대신에 100 ng의 비표지된 인간 MCP-1를 첨가하여 결정된 비-특이적 결합을 공제하고, 시험 화합물이 첨가되지 않은 점수를 100%로 잡는다.
저해 (%) = {1 - (A - B)/(C - B)} × 100
(A, 첨가된 시험 화합물의 점수; B, 첨가된 비표지된 인간 MCP-1의 100 ng의 점수; C, 첨가된 [125I]-표지된 인간 MCP-1의 점수)
본 발명의 시클릭 아민 유도체에 의한 저해를 측정시, 예컨대, 다음 화합물들은 각각 1 μM, 10 μM 또는 100 μM에서 20-50%, 50-80% 및 〉80% 저해 활성을 나타내었다. 이들 화합물은
100 μM에서 20%-50% 저해 활성: 화합물 No. 3, 6, 11, 15, 16, 19, 28, 44, 88, 92, 94, 104, 111, 112, 124, 125, 133, 219, 220, 224, 228, 236, 338, 343, 346, 347, 348, 349, 362, 363, 367, 368, 371, 373, 381, 618, 847, 849, 850, 866, 867, 869, 870, 871, 872, 873.
100 μM에서 50%-80% 저해 활성: 화합물 No. 1, 8, 10, 12, 18, 21, 26, 30, 33, 35, 39, 84, 89, 90, 91, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 103, 106, 108, 109, 110, 116, 122, 126, 216, 218, 221, 225, 226, 231, 330, 332, 333, 334, 337, 341, 342, 350, 352, 354, 356, 359, 360, 361, 364, 366, 374, 375, 379, 382, 462, 463, 464, 557, 686, 840, 841, 842, 843, 844, 845, 846, 848, 862, 863, 864, 865, 868.
100 μM에서 〉80% 저해 활성: 화합물 No. 2, 4, 5,.7, 13, 14, 17, 20, 22, 23, 24, 25, 27, 29, 31, 32, 34, 36, 38, 40, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 83, 85, 86, 95, 102, 105, 107, 113, 114, 115, 119, 120, 121, 123, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 134, 214, 215, 217, 227, 237, 238, 331, 335, 336, 339, 340, 345, 351, 355, 357, 358, 383, 458, 459, 460, 466, 558, 851, 852, 861, 874.
10 μM에서 20%-50% 저해 활성: 화합물 No. 12, 18, 30, 34, 40, 42, 43, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 59, 60, 64, 66, 75, 76, 77, 78, 79, 82, 89, 90, 97, 98, 102, 103, 116, 127, 128, 129, 130, 132, 135, 136, 140, 141, 144, 156, 157, 159, 160, 161, 162, 163, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 178, 179, 190, 191, 192, 195, 197, 200, 202, 203, 204, 205, 208, 233, 234, 235, 239, 240, 241, 242, 243, 245, 247, 249, 250, 255, 263, 264, 269, 274, 278, 279, 282, 306, 316, 317, 323, 324, 380, 404, 409, 433, 446, 448, 449, 451, 470, 471, 473, 476, 479, 486, 488, 489, 497, 498, 499, 501, 504, 507, 508, 509, 510, 512, 514, 516, 519, 527, 530, 532, 542, 545, 560, 563, 564, 565, 566, 568, 569, 572, 573, 574, 575, 578, 583, 584, 586, 587, 589, 590, 599, 600, 601, 603, 606, 612, 613, 620, 621, 622, 624, 625, 627, 629, 630, 632, 634, 636, 637, 640, 641, 642, 643, 644, 645, 646, 647, 648, 649, 658, 678, 682, 687, 692, 694, 764, 775, 856, 857, 860, 881, 882, 883, 884, 890, 892, 899, 900, 903, 905, 907, 908, 911, 912, 916, 917, 921, 922, 923, 925, 927, 931, 932, 935, 939, 940, 968, 986, 1039, 1041, 1045, 1047, 1062, 1063, 1083.
10 μM에서 50%-80% 저해 활성: 화합물 No. 7, 32, 36, 61, 62, 63, 65, 67, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 81, 91, 105, 114, 121, 123, 134, 137, 138, 139, 146, 147, 148, 149, 151, 154, 165, 177, 232, 244, 248, 251, 252, 253, 256, 259, 261, 266, 267, 276, 286, 292, 293, 295, 301, 305, 307, 310, 314, 315, 320, 322, 328, 434, 435, 436, 437, 439, 440, 443, 447, 450, 452, 453, 454, 455, 456, 468, 469, 472, 474, 475, 477, 478, 480, 481, 482, 483, 485, 490, 493, 494, 500, 505, 511, 517, 520, 529, 534, 540, 543, 544, 548, 555, 556, 561, 562, 570, 576, 579, 611, 617, 853, 854, 855, 858, 859, 875, 877, 879, 880, 885, 886, 887, 888, 891, 894, 895, 904, 906, 909, 910, 913, 914, 918, 928, 930, 933, 937, 938, 945, 970, 1040, 1044, 1046.
10 μM에서 〉80% 저해 활성: 화합물 No. 31, 45, 46, 48, 58, 68, 80, 83, 113, 115, 142, 143, 145, 150, 152, 265, 268, 272, 275, 283, 285, 287, 288, 290, 291, 294, 296, 297, 302, 308, 309, 313, 321, 325, 326, 358, 438, 441, 442, 444, 445, 457, 466, 467, 484, 487, 491, 492, 495, 496, 503, 518, 537, 538, 547, 554, 876, 878, 919, 929, 943.
1 μM에서 20%-50% 저해 활성: 화합물 No. 1118, 1121, 1136, 1143, 1146, 1158, 1159, 1167, 1170, 1359, 1361, 1362, 1363.
1 μM에서 50%-80% 저해 활성: 화합물 No. 1133, 1134, 1137, 1141, 1156, 1161, 1162, 1163, 1164, 1166.
1 μM에서 〉80% 저해 활성: 화합물 No. 1147.
3-2. THP-1 세포에의 [125I]-표지된 바쿨로바이러스 발현된 인간 MCP-1의 결합의 저해 측정 (방법 2)
인간 단핵구 백혈병 세포주 THP-1을 측정 버퍼 (50 mM HEPES, pH 7.4, 1.0 mM CaCl2, 5.0 mM MgCl2, 0.5% BSA)에 현탁하여 1 × 107세포/mL 농도의 세포 현탁액을 만든다. 시험 화합물을 측정 버퍼에 희석하고, 시험 화합물 용액으로 사용한다. 상기 [125I]-표지된 인간 MCP-1을 측정 버퍼에서 1 mCi/mL로 희석하고, 표지된 리간드 용액으로 사용한다. 96 웰 필터 플레이트 (Millipore Co.)에 25 μL의 시험 화합물 용액, 25 μL의 표지된 리간드 용액 및 50 μL의 세포 현탁액을 이 순서대로 각 웰에 분액하고, 교반하고 (총 반응 부피 100 μL), 18 ℃에서 1 h동안 배양한다.
반응 후에, 반응 용액을 여과하고, 필터를 200 μL의 냉 PBS (200 μL의 냉 PBS를 첨가한후 여과함)로 2회 세척한다. 필터를 풍-건조시키고, 25 μL의 액체 발광제(scintillator)를 각 웰에 첨가한다. 필터상의 세포에 유지된 방사성을 TopCount (Packard Instrument Co.)를 사용하여 측정한다.
시험 화합물이 THP-1 세포에의 인간 MCP-1의 결합을 저해하는 능력을 계산하기 위하여, 시험 화합물 대신에 100 ng의 비표지된 인간 MCP-1를 첨가하여 결정된 비-특이적 결합을 공제하고, 시험 화합물이 첨가되지 않은 점수를 100%로 잡는다.
저해 (%) = {1 - (A - B)/(C - B)} × 100
(A, 첨가된 시험 화합물의 점수; B, 첨가된 비표지된 인간 MCP-1의 100 ng의 점수; C, 첨가된 [125I]-표지된 인간 MCP-1의 점수)
본 발명의 시클릭 아민 유도체에 의한 저해를 측정시, 예컨대, 다음 화합물들은 각각 0.2 μM, 1 μM 또는 10 μM에서 20-50%, 50-80% 및 〉80% 저해 활성을 나타내었다. 이들 화합물은
10 μM에서 20-50% 저해 활성: 화합물 No. 1560.
10 μM에서 50-80% 저해 활성: 화합물 No. 1550.
10 μM에서 〉80% 저해 활성: 화합물 No. 541, 1042, 1043, 1559.
1 μM에서 20-50% 저해 활성: 화합물 No. 1098, 1100, 1101, 1104, 1105, 1109, 1110, 1116, 1174, 1175, 1176, 1178, 1187, 1188, 1189, 1197, 1198, 1199, 1200, 1201, 1202, 1209, 1210, 1211, 1212, 1222, 1225, 1229, 1230, 1237, 1238, 1243, 1250, 1259, 1261, 1265, 1266, 1272, 1277, 1282, 1294, 1299, 1302, 1307, 1315, 1318, 1319, 1320, 1329, 1330, 1335, 1336, 1337, 1343, 1344, 1353, 1355, 1356, 1357, 1358, 1368, 1372, 1385, 1386, 1392, 1400, 1413, 1422, 1423, 1425, 1426, 1429, 1430, 1432, 1437, 1440, 1445, 1446, 1447, 1448, 1450, 1452, 1453, 1455, 1458, 1459, 1461, 1463, 1464, 1466, 1468, 1469, 1470, 1471, 1474, 1419, 1482, 1485, 1507, 1508, 1510, 1511, 1512, 1513, 1514, 1515, 1516, 1518, 1519, 1521, 1522, 1524, 1535, 1538, 1540, 1542, 1544, 1571, 1573, 1574, 1575, 1576, 1577, 1578, 1579, 1580, 1581, 1582, 1585, 1587, 1598, 1602, 1603, 1604, 1609, 1611, 1612, 1613, 1614, 1615, 1616, 1617, 1618, 1622, 1627, 1630, 1643, 1646, 1662, 1669, 1716, 1717, 1723, 1728, 1731, 1733, 1736, 1739, 1740, 1747, 1750, 1755, 1757, 1758, 1759, 1760, 1761, 1762, 1769, 1770, 1771, 1772, 1773, 1774, 1777, 1783, 1784, 1785, 1791, 1793, 1904, 1911, 1917, 2057, 2061, 2063, 2064, 2065, 2066, 2067, 2068, 2069, 2071, 2072, 2073, 2074, 2075, 2076, 2080, 2081, 2082, 2110, 2112, 2123, 2130, 2131, 2139.
1 μM에서 50-80% 저해 활성: 화합물 No. 37, 298, 318, 1084, 1091, 1113, 1106, 1108, 1111, 1113, 1114, 1115, 1138, 1142, 1165, 1179, 1190, 1192, 1193, 1195, 1196, 1204, 1205, 1206, 1207, 1208, 1245, 1246, 1255, 1257, 1258, 1262, 1263, 1293, 1300, 1342, 1351, 1352, 1354, 1370, 1371, 1373, 1375, 1377, 1378, 1380, 1381, 1383, 1384, 1391, 1411, 1412, 1414, 1417, 1418, 1419, 1421, 1424, 1431, 1436, 1439, 1449, 1454, 1456, 1457, 1460, 1462, 1472, 1473, 1487, 1502, 1504, 1506, 1517, 1525, 1526, 1527, 1529, 1530, 1531, 1532, 1533, 1534, 1536, 1537, 1539, 1541, 1545, 1593, 1600, 1601, 1606, 1608, 1619, 1620, 1621, 1623, 1624, 1625, 1626, 1628, 1629, 1645, 1650, 1654, 1658, 1663, 1664, 1665, 1670, 1671, 1672, 1673, 1675, 1678, 1679, 1681, 1684, 1687, 1688, 1689, 1690, 1711, 1712, 1714, 1718, 1722, 1725, 1726, 1727, 1729, 1730, 1732, 1734, 1735, 1737, 1741, 1742, 1743, 1744, 1745, 1746, 1748, 1751, 1753, 1754, 1756, 1779, 1781, 1782, 1786, 1788, 1789, 1790, 1792, 1795, 1797, 1798, 1800, 1801, 1804, 1848, 1862, 1883, 1885, 1886, 1887, 1889, 1893, 1894, 1903, 1905, 1910, 1912, 1913, 1914, 1918, 1922, 1976, 1985, 2027, 2035, 2062, 2083, 2084, 2088, 2089, 2090, 2111, 2124, 2125, 2126, 2135.
1 μM에서 〉80% 저해 활성: 화합물 No. 299, 311, 312, 329, 1042, 1043, 1085, 1119, 1191, 1203, 1220, 1228, 1236, 1244, 1256, 1288, 1295, 1308, 1310, 1376, 1382, 1393, 1395, 1415, 1416, 1420, 1435, 1438, 1441, 1480, 1481, 1570, 1583, 1584, 1589, 1590, 1594, 1595, 1607, 1634, 1660, 1661, 1666, 1668, 1695, 1696, 1697, 1698, 1699, 1701, 1702, 1703, 1704, 1705, 1706, 1707, 1708, 1709, 1713, 1724, 1749, 1752, 1775, 1776, 1778, 1780, 1787, 1794, 1796, 1799, 1802, 1803, 1841, 1869, 1870, 1871, 1872, 1876, 1877, 1892, 1896, 1897, 1898, 1899, 1900, 1901, 1902, 1906, 1907, 1908, 1909, 1915, 1916, 1919, 1920, 1921, 2085, 2086, 2087, 2113, 2114, 2118, 2119, 2120, 2121, 2122, 2127, 2128, 2129, 2132, 2133, 2136, 2137, 2138, 2159, 2161, 2162, 2187, 2189, 2193.
0.2 μM에서 20-50% 저해 활성: 화합물 No. 1680, 1682, 1686, 1691, 1694, 1700, 1805, 1810, 1811, 1812, 1813, 1815, 1816, 1817, 1818, 1819, 1820, 1824, 1825, 1826, 1827, 1828, 1832, 1833, 1834, 1835, 1836, 1839, 1840, 1842, 1843, 1851, 1852, 1853, 1854, 1855, 1856, 1858, 1859, 1860, 1863, 1864, 1865, 1866, 1868, 1874, 1878, 1879, 1880, 1888, 1890, 1891, 1895, 1926, 1927, 1928, 1929, 1930, 1934, 1935, 1937, 1945, 1946, 1951, 1952, 1953, 1954, 1959, 1960, 1961, 1962, 1966, 1969, 1970, 1971, 1972, 1973, 1977, 1978, 1979, 1980, 1981, 1985, 2014, 2027, 2028, 2033, 2035, 2039, 2040, 2041, 2042, 2044, 2045, 2046.
0.2 μM에서 50-80% 저해 활성: 화합물 No. 1677, 1678, 1679, 1681, 1687, 1688, 1689, 1690, 1695, 1697, 1808, 1809, 1841, 1848, 1861, 1862, 1869, 1870, 1871, 1872, 1873, 1876, 1877, 1883, 1884, 1885, 1886, 1887, 1889, 1893, 3894, 1976.
0.2 μM에서 〉80% 저해 활성: 화합물 No. 1696, 1892.
실시예 2045: MCP-1 리셉터를 발현하는 세포에의 [125I]-표지된 인간 MCP-1의 결합의 저해 측정
1. MCP-1 리셉터를 발현하는 세포의 유도
MCP-a 리셉터를 함유하는 cDNA 단편 (S. Yamagami et al., Biochemical Biophysical Research Communications 1994, 02, 1156-1162에 보고)을 발현 플라스미드 pCEP4 (Invitrogen Co.)내로 NotI 부위에 클로닝하고, 수득된 플라스미드를 리포펙타민 시약 (Gibco-BRL Co.)을 사용하여 인간 신장 상피 세포주 293-EBNA내로 트랜스펙션시킨다. 세포를 선택성 시약 (Hygromycin)의 존재하에 배양하고, 안정하게 발현하는 형질감염주를 수득한다. 리셉터의 발현은 [125I]-표지된 인간 MCP-1의 결합에 의해 확인된다.
2. MCP-1 리셉터 발현 세포에의 [125I]-표지된 바쿨로바이러스 발현된 인간 MCP-1의 결합의 저해 측정
조직 배양 접시상의 MCP-1 리셉터 발현 세포를 세포 스크패퍼(scraper)를 사용하여 긁어 모우고, 측정 버퍼 (pH 7.4로 조정된 0.1% BSA 및 25 mM HEPES를 함유하는 D-MEM (Gibco-BRL Co.))에 현탁하여 6 × 106세포/mL 농도의 세포 현탁액을 생성한다. 시험 화합물을 측정 버퍼에 희석시킨다. 나머지 절차는 실시예 2044에 기술된 바와 같다.
본 발명의 몇몇 전형적인 화합물에 의한 저해를 측정시, 저해 활성은 각각 실시예 2044의 것들과 실질적으로 동일하였다.
실시예 2046: 세포 화학주성의 저해 측정
본 발명의 화합물에 의한 세포 화학주성의 저해를 측정하기 위하여, Fall et al. 방법 (J. Immunol. Methods, 190, 33, 239-247)에 따라 화학주성 세포로서 인간 단핵구 백혈병 세포주 THP-1을 사용하여 단핵구 화학주성 인자 MCP-1에 의해 유발되는 세포 화학주성을 측정하였다. 2 × 106세포/mL의 THP-1 세포 (RPMI-1640 (Flow Laboratories Co.)+10% FCS에 현탁됨)를 96 웰 마이크로-케모택시스 챔버 (Neuroprobe, 등록상표)의 상부 챔버 (200 μL)에 놓고, 최종 농도 20 ng/mL의 동 용액 (Peprotech Co.)중 인간 재조합 MCP-1를 하부 챔버에 놓고, 폴리카르보네이트 필터 (PVP-프리, Neuroprobe; 등록상표)는 두 개의 챔버사이에 위치시킨다. 이들을 5% CO2에서 2 h 동안 37 ℃에서 배양한다.
필터를 제거하고, 필터의 하측으로 이동된 세포를 고정하고, Diff Quick (Kokusai Shiyaku Co.)을 사용하여 염색한후, 550 nm의 파장에서 플레이트 리더 (Molecular Device Co.)를 사용하여 정량하여 3 웰의 수단으로서 세포 이주율을 결정한다. 또한, 시험 화합물을 각각 THP-1 및 MCP-1과 함께 상부 및 하부 챔버에 놓고, 세포 이주의 저해 (저해 IC50(μM))를 결정한다. 저해는 {(상부 및 하부 챔버에 시험 화합물 없이 MCP-1 유도된 세포 이동)-(하부 챔버에 MCP-1 첨가 없는 세포 이동) = 100%)로서 정의되며, 50% 저해를 주는 시험 화합물의 농도를 IC50로 표시한다.
본 발명의 시클릭 아민 유도체에 의한 저해가 측정시, 예컨대, 다음 화합물들에 대한 50% 저해 농도 (IC50)는 IC50〈 0.1 μM이었다.
IC50〈 0.1 μM: 화합물 No. 4, 37, 298, 299, 311, 312, 318, 329, 461, 886, 909, 1042, 1043, 1085, 1119, 1138, 1142, 1165, 1179, 1191, 1203, 1205, 1220, 1228, 1236, 1244, 1245, 1256, 1288, 1293, 1295, 1308, 1310, 1352, 1376, 1382, 1393, 1395, 1416, 1420, 1435, 1436, 1438, 1441, 1480, 1531, 1532, 1570, 1583, 1584, 1589, 1590, 1594, 1595, 1600, 1601, 1607, 1660, 1661, 1664, 1666, 1668, 1698, 1699, 1701, 1702, 1703, 1704, 1706, 1707, 1708, 1709, 1713, 1775, 1776, 1778, 1779, 1787, 1794, 1796, 1799, 1802, 1803, 1896, 1898, 1899, 1900, 1901, 1902, 1906, 1907, 1908, 1909, 1915, 1916, 1919, 1920, 1921, 2087, 2114, 2128, 2129, 2132, 2137, 2141, 2144, 2157, 2158, 2189.
본 발명의 시클릭 아민 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염 또는 약학적으로 허용가능한 C1-C6알킬 부가 염을 함유하는 케모카인 리셉터 길항제는, 표적세포상에 MIP-1α 및/또는 MCP-1 등과 같은 케모카인이 작용하는 것을 저해하므로, 혈액 단구 및 림프구 등의 조직 침윤이 질병의 개시, 진행 또는 유지에 주요 역할을 하는 아테롬성 경화증, 류마티스양 관절염, 건선, 천식, 궤양성 대장염, 신장염(신증), 다발성 경화증, 폐 섬유증, 심근염, 간염, 췌장염, 유육종증, 크론병, 자궁내막증, 울혈성 심부전, 바이러스성 수막염, 뇌 경색, 신경병증, 가와사끼병 및 패혈증과 같은 질병의 치료제 및/또는 예방제로서 유용하다.

Claims (54)

  1. 하기 식 (I) 의 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 C1-C6알킬 부가 염:
    식중에서, R1은 페닐기, C3-C8시클로알킬기, 또는 산소원자, 황원자, 질소원자 또는 그 조합으로 구성된 군에서 선택된 1-3 이종원자를 갖는 방향족 헤테로시클릭기이고, 여기서 페닐 또는 방향족 헤테로시클릭기는 벤젠고리 또는 산소원자, 황원자, 질소원자 또는 그 조합으로 구성된 군에서 선택된 1-3 이종원자를 갖는 방향족 헤테로시클릭기와 축합(condensed)되어 축합고리를 형성할 수 있고, 페닐기, C3-C8시클로알킬기, 방향족 헤테로시클릭기, 또는 축합고리는 할로겐원자, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 카르복시기, 카르바모일기, C1-C6알킬기, C3-C8시클로알킬기, C2-C6알케닐기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬티오기, C3-C5알킬렌기, C2-C4알킬렌옥시기, C1-C3알킬렌디옥시기, 페닐기, 페녹시기, 페닐티오기, 벤질기, 벤질옥시기, 벤조일아미노기, C2-C7알카노일기, C2-C7알콕시카르보닐기, C2-C7알카노일옥시기, C2-C7알카노일아미노기, C2-C7N-알킬카르바모일기, C4-C9N-시클로알킬카르바모일기, C1-C6알킬술포닐기, C3-C8(알콕시카르보닐)메틸기, N-페닐카르바모일기, 피페리디노카르보닐기, 모르폴리노카르보닐기, 1-피롤리디닐카르보닐기, 식: -NH(C=O)O- 으로 표시되는 2가기, 식: -NH(C=S)O- 으로 표시되는 2가기, 아미노기, 모노(C1-C6알킬)아미노기, 또는 디(C1-C6알킬)아미노기중의 하나 이상으로 치환될 수 있고, 여기서 페닐기, C3-C8시클로알킬기, 방향족 헤테로시클릭기, 또는 축합고리의 치환기는 할로겐원자, 히드록시기, 아미노기, 트리플루오로메틸기, C1-C6알킬기, 또는 C1-C6알콕시기중 하나 이상으로 임의로 치환되며;
    R2는 수소원자, C1-C6알킬기, C2-C7알콕시카르보닐기, 히드록시기, 또는 페닐기이고, 여기서 C1-C6알킬 또는 페닐기는 할로겐원자, 히드록시기, C1-C6알킬기, 또는 C1-C6알콕시기중 하나 이상으로 치환될 수 있고, j = 0 일 때, R2는 히드록시기가 아니며;
    j 는 0 - 2 의 정수를 나타내며;
    k 는 0 - 2 의 정수를 나타내며;
    m 은 2 - 4 의 정수를 나타내며;
    n 은 0 또는 1을 나타내며;
    R3은 수소원자 또는 한 개 또는 두 개의 페닐기로 임의로 치환된 C1-C6알킬기이고, 각각의 페닐기는 수소원자, 히드록시기, C1-C6알킬기, 또는 C1-C6알콕시기중 하나 이상으로 치환될 수 있으며;
    R4및 R5는 같거나 다를 수 있고, 수소원자, 히드록시기, 페닐기, 또는 C1-C6알킬기이고, 여기서 C1-C6알킬기는 할로겐원자, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 카르복시기, 카르바모일기, 메르캅토기, 쿠아니디노기, C3-C8시클로알킬기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬티오기, 하나 이상의 수소원자, 히드록시기, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기 또는 벤질옥시기로 임의로 치환된 페닐기, 페녹시기, 벤질옥시기, 벤질옥시카르보닐기, C2-C7알카노일기, C2-C7알콕시카르보닐기, C2-C7알카노일옥시기, C2-C7알카노일아미노기, C2-C7N-알킬카르바모일기, C1-C6알킬술포닐기, 아미노기, 모노(C1-C6알킬)아미노기, 디(C1-C6알킬)아미노기, 또는 산소원자, 황원자, 질소원자 또는 그 조합으로 구성된 군에서 선택된 1-3 이종원자를 갖는 방향족 헤테로시클릭기중 하나 이상으로 임의로 치환되고 벤젠고리로 임의로 축합되거나, 또는 R4및 R5는 함께 3 - 6 원 시클릭 탄화수소를 형성하며;
    p 는 0 또는 1을 나타내며;
    q 는 0 또는 1을 나타내며;
    G 는 -CO-, -SO2-, -CO-O-, -NR7-CO-, -CO-NR7-, -NH-CO-NH-, -NH-CS-NH-, -NR7-SO2-, -SO2-NR7-, -NH-CO-O-, 또는 -O-CO-NH- 로 표시되는 기이고, 여기서 R7은 수소원자 또는 C1-C6알킬기이거나, 또는 R7은 R5와 함께 C3-C5알킬렌기를 나타내며;
    R6은 페닐기, C3-C8시클로알킬기, C3-C8시클로알케닐기, 벤질기, 또는 산소원자, 황원자, 질소원자 또는 그 조합으로 구성된 군에서 선택된 1-3 이종원자를 갖는 방향족 헤테로시클릭기이고, 여기서 페닐, 벤질, 또는 방향족 헤테로시클릭기는 벤젠고리 또는 산소원자, 황원자, 질소원자 또는 그 조합으로 구성된 군에서 선택된 1-3 이종원자를 갖는 방향족 헤테로시클릭기와 축합(condensed)되어 축합고리를 형성할 수 있고, 페닐기, C3-C8시클로알킬기, C3-C8시클로알케닐기, 벤질기, 방향족 헤테로시클릭기, 또는 축합고리는 할로겐원자, 히드록시기, 메르캅토기, 시아노기, 니트로기, 티오시아나토기, 카르복시기, 카르바모일기, 트리플루오로메틸기, C1-C6알킬기, C3-C6시클로알킬기, C2-C6알케닐기, C1-C6알콕시기, C3-C8시클로알킬옥시기, C1-C6알킬티오기, C1-C3알킬렌디옥시기, 페닐기, 페녹시기, 페닐아미노기, 벤질기, 벤조일기, 페닐술피닐기, 페닐술포닐기, 3-페닐우레이도기, C2-C7알카노일기, C2-C7알콕시카르보닐기, C2-C7알카노일옥시기, C2-C7알카노일아미노기, C2-C7N-알킬카르바모일기, C1-C6알킬술포닐기, 페닐카르바모일기, N,N-디(C1-C6알킬)술파모일기, 아미노기, 모노(C1-C6알킬)아미노기, 디(C1-C6알킬)아미노기, 벤질아미노기, C2-C7(알콕시카르보닐)아미노기, C1-C6(알킬술포닐)아미노기, 또는 비스(C1-C6알킬술포닐)아미노기중의 하나 이상으로 치환될 수 있고, 여기서 페닐기, C3-C8시클로알킬기, C3-C8시클로알케닐기, 벤질기, 방향족 헤테로시클릭기, 또는 축합고리의 치환기는 할로겐원자, 시아노기, 히드록시기, 아미노기, 트리플루오로메틸기, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬티오기, 모노(C1-C6알킬)아미노기, 또는 디(C1-C6알킬)아미노기중 하나 이상으로 임의로 치환되며, 다만, k = 2, m = 2, n = 0 이고 R1의 페닐기가 치환되지 않은 경우에는 R6의 페닐기, C3-C8시클로알킬기, C3-C8시클로알케닐기, 벤질기, 방향족 헤테로시클릭기 또는 축합 고리에 대한 치환기로서의 C1-C6알킬기는 아미노기로 치환되지 않으며, R6은 벤질기가 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 식 (I) 에서 k = 1 이고, m = 2 인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 C1-C6알킬 부가 염.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 식 (I) 에서 n = 0 인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 C1-C6알킬 부가 염.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 식 (I) 에서 k = 0, m = 3 이고 n = 1 인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 C1-C6알킬 부가 염.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 식 (I) 에서 k = 1 이고, m = 3 인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 C1-C6알킬 부가 염.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 식 (I) 에서 k = 2 이고, m = 2 인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 C1-C6알킬 부가 염.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 식 (I) 에서 n = 1 인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 C1-C6알킬 부가 염.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 식 (I) 에서 k = 1 이고, m = 4 인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 C1-C6알킬 부가 염.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 식 (I) 에서 j = 0 인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 C1-C6알킬 부가 염.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 식 (I) 에서 p = 0, q = 0 이고, G 는 -NR7-CO- 로 표시되는 기인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 C1-C6알킬 부가 염.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 식 (I) 에서 R2는 수소원자, R3은 수소원자이고, R7은 수소원자인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 C1-C6알킬 부가 염.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 식 (I) 에서 R1의 페닐기, C3-C8시클로알킬기, 방향족 헤테로시클릭기 또는 축합 고리에 대한 치환기가 하나 이상의 할로겐원자, 히드록시기, C1-C6알킬기, C2-C6알케닐기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬티오기, C2-C4알킬렌옥시기, 메틸렌디옥시기, N-페닐카르바모일기, 아미노기, 모노(C1-C6알킬)아미노기, 또는 디(C1-C6알킬)아미노기인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 C1-C6알킬 부가 염.
  13. 제 1 항에 있어서, 상기 식 (I) 에서 R6의 페닐기, C3-C8시클로알킬기, C3-C8시클로알케닐기, 벤질기, 방향족 헤테로시클릭기 또는 축합 고리에 대한 치환기가 하나 이상의 할로겐원자, 질소원자, 트리플루오로메틸기, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 페닐술포닐기, C2-C7알카노일아미노기, 또는 아미노기인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 C1-C6알킬 부가 염.
  14. 제 1 항에 있어서, 상기 식 (I) 에서 R1은 페닐기 또는 이속사졸릴기인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 C1-C6알킬 부가 염.
  15. 제 1 항에 있어서, 상기 식 (I) 에서 R6은 페닐기, 푸릴기, 또는 티에닐기인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 C1-C6알킬 부가 염.
  16. 치료학적 유효량의 하기 식 (I)로 표시되는 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 C1-C6알킬 부가 염을 사용하여 표적세포상의 리셉터에 대한 케모카인의 결합 및/또는 표적세포상에 대한 그의 작용을 저해하는 방법:
    식중에서, R1은 페닐기, C3-C8시클로알킬기, 또는 산소원자, 황원자, 질소원자 또는 그 조합으로 구성된 군에서 선택된 1-3 이종원자를 갖는 방향족 헤테로시클릭기이고, 여기서 페닐 또는 방향족 헤테로시클릭기는 벤젠고리 또는 산소원자, 황원자, 질소원자 또는 그 조합으로 구성된 군에서 선택된 1-3 이종원자를 갖는 방향족 헤테로시클릭기와 축합(condensed)되어 축합고리를 형성할 수 있고, 페닐기, C3-C8시클로알킬기, 방향족 헤테로시클릭기, 또는 축합고리는 할로겐원자, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 카르복시기, 카르바모일기, C1-C6알킬기, C3-C8시클로알킬기, C2-C6알케닐기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬티오기, C3-C5알킬렌기, C2-C4알킬렌옥시기, C1-C3알킬렌디옥시기, 페닐기, 페녹시기, 페닐티오기, 벤질기, 벤질옥시기, 벤조일아미노기, C2-C7알카노일기, C2-C7알콕시카르보닐기, C2-C7알카노일옥시기, C2-C7알카노일아미노기, C2-C7N-알킬카르바모일기, C4-C9N-시클로알킬카르바모일기, C1-C6알킬술포닐기, C3-C8(알콕시카르보닐)메틸기, N-페닐카르바모일기, 피페리디노카르보닐기, 모르폴리노카르보닐기, 1-피롤리디닐카르보닐기, 식: -NH(C=O)O- 으로 표시되는 2가기, 식: -NH(C=S)O- 으로 표시되는 2가기, 아미노기, 모노(C1-C6알킬)아미노기, 또는 디(C1-C6알킬)아미노기중의 하나 이상으로 치환될 수 있고, 여기서 페닐기, C3-C8시클로알킬기, 방향족 헤테로시클릭기, 또는 축합고리의 치환기는 할로겐원자, 히드록시기, 아미노기, 트리플루오로메틸기, C1-C6알킬기, 또는 C1-C6알콕시기중 하나 이상으로 임의로 치환되며;
    R2는 수소원자, C1-C6알킬기, C2-C7알콕시카르보닐기, 히드록시기, 또는 페닐기이고, 여기서 C1-C6알킬 또는 페닐기는 할로겐원자, 히드록시기, C1-C6알킬기, 또는 C1-C6알콕시기중 하나 이상으로 치환될 수 있고, j = 0 일 때, R2는 히드록시기가 아니며;
    j 는 0 - 2 의 정수를 나타내며;
    k 는 0 - 2 의 정수를 나타내며;
    m 은 2 - 4 의 정수를 나타내며;
    n 은 0 또는 1을 나타내며;
    R3은 수소원자 또는 한 개 또는 두 개의 페닐기로 임의로 치환된 C1-C6알킬기이고, 각각의 페닐기는 수소원자, 히드록시기, C1-C6알킬기, 또는 C1-C6알콕시기중 하나 이상으로 치환될 수 있으며;
    R4및 R5는 같거나 다를 수 있고, 수소원자, 히드록시기, 페닐기, 또는 C1-C6알킬기이고, 여기서 C1-C6알킬기는 할로겐원자, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 카르복시기, 카르바모일기, 메르캅토기, 쿠아니디노기, C3-C8시클로알킬기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬티오기, 하나 이상의 수소원자, 히드록시기, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기 또는 벤질옥시기로 임의로 치환된 페닐기, 페녹시기, 벤질옥시기, 벤질옥시카르보닐기, C2-C7알카노일기, C2-C7알콕시카르보닐기, C2-C7알카노일옥시기, C2-C7알카노일아미노기, C2-C7N-알킬카르바모일기, C1-C6알킬술포닐기, 아미노기, 모노(C1-C6알킬)아미노기, 디(C1-C6알킬)아미노기, 또는 산소원자, 황원자, 질소원자 또는 그 조합으로 구성된 군에서 선택된 1-3 이종원자를 갖는 방향족 헤테로시클릭기중 하나 이상으로 임의로 치환되고 벤젠고리로 임의로 축합되거나, 또는 R4및 R5는 함께 3 - 6 원 시클릭 탄화수소를 형성하며;
    p 는 0 또는 1을 나타내며;
    q 는 0 또는 1을 나타내며;
    G 는 -CO-, -SO2-, -CO-O-, -NR7-CO-, -CO-NR7-, -NH-CO-NH-, -NH-CS-NH-, -NR7-SO2-, -SO2-NR7-, -NH-CO-O-, 또는 -O-CO-NH- 로 표시되는 기이고, 여기서 R7은 수소원자 또는 C1-C6알킬기이거나, 또는 R7은 R5와 함께 C3-C5알킬렌기를 나타내며;
    R6은 페닐기, C3-C8시클로알킬기, C3-C8시클로알케닐기, 벤질기, 또는 산소원자, 황원자, 질소원자 또는 그 조합으로 구성된 군에서 선택된 1-3 이종원자를 갖는 방향족 헤테로시클릭기이고, 여기서 페닐, 벤질, 또는 방향족 헤테로시클릭기는 벤젠고리 또는 산소원자, 황원자, 질소원자 또는 그 조합으로 구성된 군에서 선택된 1-3 이종원자를 갖는 방향족 헤테로시클릭기와 축합(condensed)되어 축합고리를 형성할 수 있고, 페닐기, C3-C8시클로알킬기, C3-C8시클로알케닐기, 벤질기, 방향족 헤테로시클릭기, 또는 축합고리는 할로겐원자, 히드록시기, 메르캅토기, 시아노기, 니트로기, 티오시아나토기, 카르복시기, 카르바모일기, 트리플루오로메틸기, C1-C6알킬기, C3-C6시클로알킬기, C2-C6알케닐기, C1-C6알콕시기, C3-C8시클로알킬옥시기, C1-C6알킬티오기, C1-C3알킬렌디옥시기, 페닐기, 페녹시기, 페닐아미노기, 벤질기, 벤조일기, 페닐술피닐기, 페닐술포닐기, 3-페닐우레이도기, C2-C7알카노일기, C2-C7알콕시카르보닐기, C2-C7알카노일옥시기, C2-C7알카노일아미노기, C2-C7N-알킬카르바모일기, C1-C6알킬술포닐기, 페닐카르바모일기, N,N-디(C1-C6알킬)술파모일기, 아미노기, 모노(C1-C6알킬)아미노기, 디(C1-C6알킬)아미노기, 벤질아미노기, C2-C7(알콕시카르보닐)아미노기, C1-C6(알킬술포닐)아미노기, 또는 비스(C1-C6알킬술포닐)아미노기중의 하나 이상으로 치환될 수 있고, 여기서 페닐기, C3-C8시클로알킬기, C3-C8시클로알케닐기, 벤질기, 방향족 헤테로시클릭기, 또는 축합고리의 치환기는 할로겐원자, 시아노기, 히드록시기, 아미노기, 트리플루오로메틸기, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬티오기, 모노(C1-C6알킬)아미노기, 또는 디(C1-C6알킬)아미노기중 하나 이상으로 임의로 치환된다.
  17. 제 16 항에 있어서, 상기 식 (I) 에서 k = 1 이고, m = 2 인 것을 특징으로 하는 표적세포상의 리셉터에 대한 케모카인의 결합 및/또는 표적세포상에 대한 그의 작용을 저해하는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 식 (I) 에서 n = 0 인 것을 특징으로 하는 표적세포상의 리셉터에 대한 케모카인의 결합 및/또는 표적세포상에 대한 그의 작용을 저해하는 방법.
  19. 제 16 항에 있어서, 상기 식 (I) 에서 k = 0, m = 3 이고 n = 1 인 것을 특징으로 하는 표적세포상의 리셉터에 대한 케모카인의 결합 및/또는 표적세포상에 대한 그의 작용을 저해하는 방법.
  20. 제 16 항에 있어서, 상기 식 (I) 에서 k = 1 이고, m = 3 인 것을 특징으로 하는 표적세포상의 리셉터에 대한 케모카인의 결합 및/또는 표적세포상에 대한 그의 작용을 저해하는 방법.
  21. 제 16 항에 있어서, 상기 식 (I) 에서 k = 2 이고, m = 2 인 것을 특징으로 하는 표적세포상의 리셉터에 대한 케모카인의 결합 및/또는 표적세포상에 대한 그의 작용을 저해하는 방법.
  22. 제 21 항에 있어서, 상기 식 (I) 에서 n = 1 인 것을 특징으로 하는 표적세포상의 리셉터에 대한 케모카인의 결합 및/또는 표적세포상에 대한 그의 작용을 저해하는 방법.
  23. 제 16 항에 있어서, 상기 식 (I) 에서 k = 1 이고, m = 4 인 것을 특징으로 하는 표적세포상의 리셉터에 대한 케모카인의 결합 및/또는 표적세포상에 대한 그의 작용을 저해하는 방법.
  24. 제 16 항에 있어서, 상기 식 (I) 에서 j = 0 인 것을 특징으로 하는 표적세포상의 리셉터에 대한 케모카인의 결합 및/또는 표적세포상에 대한 그의 작용을 저해하는 방법.
  25. 제 16 항에 있어서, 상기 식 (I) 에서 p = 0, q = 0 이고, G 는 -NR7-CO- 로 표시되는 기인 것을 특징으로 하는 표적세포상의 리셉터에 대한 케모카인의 결합 및/또는 표적세포상에 대한 그의 작용을 저해하는 방법.
  26. 제 16 항에 있어서, 상기 식 (I) 에서 R2는 수소원자, R3은 수소원자이고, R7은 수소원자인 것을 특징으로 하는 표적세포상의 리셉터에 대한 케모카인의 결합 및/또는 표적세포상에 대한 그의 작용을 저해하는 방법.
  27. 제 16 항에 있어서, 상기 식 (I) 에서 R1의 페닐기, C3-C8시클로알킬기, 방향족 헤테로시클릭기 또는 축합 고리에 대한 치환기가 하나 이상의 할로겐원자, 히드록시기, C1-C6알킬기, C2-C6알케닐기, C1-C6알콕시기, C1-C6알킬티오기, C2-C4알킬렌옥시기, 메틸렌디옥시기, N-페닐카르바모일기, 아미노기, 모노(C1-C6알킬)아미노기, 또는 디(C1-C6알킬)아미노기인 것을 특징으로 하는 표적세포상의 리셉터에 대한 케모카인의 결합 및/또는 표적세포상에 대한 그의 작용을 저해하는 방법.
  28. 제 16 항에 있어서, 상기 식 (I) 에서 R6의 페닐기, C3-C8시클로알킬기, C3-C8시클로알케닐기, 벤질기, 방향족 헤테로시클릭기 또는 축합 고리에 대한 치환기가 하나 이상의 할로겐원자, 질소원자, 트리플루오로메틸기, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 페닐술포닐기, C2-C7알카노일아미노기, 또는 아미노기인 것을 특징으로 하는 표적세포상의 리셉터에 대한 케모카인의 결합 및/또는 표적세포상에 대한 그의 작용을 저해하는 방법.
  29. 제 16 항에 있어서, 상기 식 (I) 에서 R1은 페닐기 또는 이속사졸릴기인 것을 특징으로 하는 표적세포상의 리셉터에 대한 케모카인의 결합 및/또는 표적세포상에 대한 그의 작용을 저해하는 방법.
  30. 제 16 항에 있어서, 상기 식 (I) 에서 R6은 페닐기, 푸릴기, 또는 티에닐기인 것을 특징으로 하는 표적세포상의 리셉터에 대한 케모카인의 결합 및/또는 표적세포상에 대한 그의 작용을 저해하는 방법.
  31. 제 16 항에 있어서, 케모카인은 MIP-1α 인 것을 특징으로 하는 표적세포상의 리셉터에 대한 케모카인의 결합 및/또는 표적세포상에 대한 그의 작용을 저해하는 방법.
  32. 제 16 항에 있어서, 케모카인은 MCP-1 인 것을 특징으로 하는 표적세포상의 리셉터에 대한 케모카인의 결합 및/또는 표적세포상에 대한 그의 작용을 저해하는 방법.
  33. 제 16 항에 있어서, 케모카인 리셉터는 CCR1 인 것을 특징으로 하는 표적세포상의 리셉터에 대한 케모카인의 결합 및/또는 표적세포상에 대한 그의 작용을 저해하는 방법.
  34. 제 16 항에 있어서, 케모카인 리셉터는 CCR2A 또는 CCR2B 인 것을 특징으로 하는 표적세포상의 리셉터에 대한 케모카인의 결합 및/또는 표적세포상에 대한 그의 작용을 저해하는 방법.
  35. 제 1 항에 있어서, 화합물은 4-[{N-(2-아미노-5-클로로벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(4-클로로벤질)피페리딘인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 C1-C6알킬 부가 염.
  36. 제 1 항에 있어서, 화합물은 4-[{N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(4-클로로벤질)피페리딘인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 C1-C6알킬 부가 염.
  37. 제 1 항에 있어서, 화합물은 4-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(4-클로로벤질)피페리딘인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 C1-C6알킬 부가 염.
  38. 제 1 항에 있어서, 화합물은 4-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메톡시벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(4-클로로벤질)피페리딘인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 C1-C6알킬 부가 염.
  39. 제 1 항에 있어서, 화합물은 4-[{N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(4-브로모벤질)피페리딘인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 C1-C6알킬 부가 염.
  40. 제 1 항에 있어서, 화합물은 1-(2-아미노-4-클로로벤질)-4-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 C1-C6알킬 부가 염.
  41. 제 1 항에 있어서, 화합물은 1-(3-아미노-4-메톡시벤질)-4-[{N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실}아미노메틸]피페리딘인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 C1-C6알킬 부가 염.
  42. 제 1 항에 있어서, 화합물은 4-[{N-(2-아미노-4,5-디플루오로벤조일)글리실}아미노메틸]-1-{4-클로로-3-(메틸아미노)벤질}피페리딘인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 C1-C6알킬 부가 염.
  43. 제 1 항에 있어서, 화합물은 4-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노메틸]-1-(2-티옥소-2,3-디히드로-1,3-벤즈옥사졸-5-일메틸)피페리딘인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 C1-C6알킬 부가 염.
  44. 제 1 항에 있어서, 화합물은 3-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]-1-(4-클로로벤질)피롤리딘인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 C1-C6알킬 부가 염.
  45. 제 1 항에 있어서, 화합물은 3-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]-1-(4-메톡시벤질)피롤리딘인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 C1-C6알킬 부가 염.
  46. 제 1 항에 있어서, 화합물은 3-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]-1-(3,4-메틸렌디옥시벤질)피롤리딘인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 C1-C6알킬 부가 염.
  47. 제 1 항에 있어서, 화합물은 3-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]-1-(2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일메틸)피롤리딘인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 C1-C6알킬 부가 염.
  48. 제 1 항에 있어서, 화합물은 3-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]-1-(4-메틸티오벤질)피롤리딘인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 C1-C6알킬 부가 염.
  49. 제 1 항에 있어서, 화합물은 3-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]-1-(4-에틸벤질)피롤리딘인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 C1-C6알킬 부가 염.
  50. 제 1 항에 있어서, 화합물은 3-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메톡시벤조일)글리실}아미노]-1-(4-에틸벤질)피롤리딘인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 C1-C6알킬 부가 염.
  51. 제 1 항에 있어서, 화합물은 1-(3-아미노-4-메톡시벤질)-3-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]피롤리딘인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 C1-C6알킬 부가 염.
  52. 제 1 항에 있어서, 화합물은 3-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]-1-(4-클로로-3-메틸벤질)피롤리딘인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 C1-C6알킬 부가 염.
  53. 제 1 항에 있어서, 화합물은 3-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]-1-{4-히드록시-3-(메틸아미노)벤질}피롤리딘인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 C1-C6알킬 부가 염.
  54. 제 1 항에 있어서, 화합물은 3-[{N-(2-아미노-5-트리플루오로메틸벤조일)글리실}아미노]-1-(1,3-벤즈옥사졸-5-일메틸)피롤리딘인 것을 특징으로 하는 화합물, 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 C1-C6알킬 부가 염.
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