HU230612B1 - Kemokin receptorokat módosító hatású 3-aminopirrolidin-származékok - Google Patents

Kemokin receptorokat módosító hatású 3-aminopirrolidin-származékok Download PDF

Info

Publication number
HU230612B1
HU230612B1 HU0500848A HUP0500848A HU230612B1 HU 230612 B1 HU230612 B1 HU 230612B1 HU 0500848 A HU0500848 A HU 0500848A HU P0500848 A HUP0500848 A HU P0500848A HU 230612 B1 HU230612 B1 HU 230612B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
mmol
solution
formula
added
Prior art date
Application number
HU0500848A
Other languages
English (en)
Inventor
Chu-Biao Xue
Brian Metcalf
Hao Feng
Ganfeng Cao
Taishing Huang
Changsheng Zheng
Darius J Robinson
Amy Qi Han
Original Assignee
Incyte Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Incyte Corporation filed Critical Incyte Corporation
Publication of HUP0500848A2 publication Critical patent/HUP0500848A2/hu
Publication of HUP0500848A3 publication Critical patent/HUP0500848A3/hu
Publication of HU230612B1 publication Critical patent/HU230612B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/08—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Transplantation (AREA)

Description

3-aMINOPIRROLIDINA találmány szerinti bejelentés élvezi az US 60-429605 számú. 2002. november 27-én bejelentett es a no k>V6 s/amu, 700t ,inno\ bejescntetr ideiglenes szabadalmi bejelentésekből szármázó elsőbbségei, és a férni szabadalmi bejelentések teljes tartalma referenciaként a leírás részéi
A jelen találmány keínokín receptorok ntovbiátoratra, peídánl <nagooistáíra, wamint ezek gyógyszerként történő alkalmazására vonatkozik, A talábnány tárgyát képezik továbbá új vegyületek és gyógyászati eljárások gyulladás vagy ötás rendellenességek, különösen limfocita vagy monocita felgyülemléssel kapcsolatos rendellenességek kezelésére, amilyen például a reumás arthritis, lapos, a gralt versus hőst rendellenességek és/vagv az implantánuu kilökődés. Közelebb oí a találmány .3aminepirrelídin-szárntazékokra, valamint eze.K semokín receptorok modulátoraként való alkalmazására vonatkozik.
Még 'pontosabban a találmány üj gyulladásgátló és immunmódosító bioaktív vegyietekre és ezeket taralnu/o gyógyászati készítmény ökre vonat koz'k. amelyek a CUR2 teveptor (más néven MCP-1 receptort.magonizmusa útján hatnak, ezáltal a monocita kemoaüraktáns protein-l (MŰIM) gátlásához vezetnek. Az üj vegyületek 3--aminopirrobdbr-szartna2ékök, A talábnány továbbá az úi vagy «letek kv'sznmcnyokben történő aikaímazasara, az uj vegyületek ek'alhtartoa volgáío ebanfeokra. az új vegyületek előállításában alkalmazható köztitermékekre, és az új vegy eletek terápiás szerként való alkalmazására vonatkozik.
A találmány szerinti kemokin receptor moauláíorokfentanonlsíák terápiás szerkóin ésbagy preventív szerként különféle betegségek, például aíeroszklerőzis, asztma, tudöfibróris, miokarditisz, lékéíves: eolitis. pszori.ázis, asztma, fekélyes eolitís, nefritisz fnefropátia). szkleröris multiplex, lupus, szisztémás topos erytbematosus, hepatitis pjuexeatitis, satemdosis, szervtranszphntácíő, Crohnbetegség, endometriosis, pangásos s/n clegte'.cnsee, vsrusrv rnemngitis, eerebrálls inlri kun nenropáf ís, Kavvasaki-beíegség és szeps/ís ke a lese ben hatékonyak, arnelyekhen a vérlcnktK tak. például monociták és limföcíták szöveti beszűrödese fontos szerepet játszik a betegség: kialaknláriri bán, kifejlődésében vagy fennmaradásában,
A találmány tárgyát képezik továbbá az nnmumnodösttő bioaktfv vegyületek, és az ezeket tartalmazó gyógyfesh készítmények, amelyek a í UR; receptor antsgonizsnusán keresztül hatnak.
A találmány bálterét az alábbiakban Ismertetjük.
A leukoetták véredéayekből a beteg szövetekbe történő migrációja és transzportja a betegséggel szembeni normális gyulladások válaszok létrejöttének egyik kritikus komponensének tűnik. Ez a
101217-2444 SL/me folyamat, amely leukoeife folgyulemlés nóyen. is ismert, az életveszélyes gyulladások, valamint a szervezetet legyengítő autoimmun betegségek föllépésével és kifejlődésével is kapcsolatban van. A fenti betegségekből eredő kóros állapot a szervezet ímmenrendszerések normális szövetekkel szembeni védekezéséből származik. Ennek megfelelően gyulladásos és autoimmun betegségek esetében a leukoctták «díszövetekben való felgyülemlésének megakadályozása és leállítása a terápiás beavatkozás uggyes.hatékony megközelítése fehet.
A ceilnlárís immunválaszokban részt vevő tegkoelta sejtek kölönföfe típusai közé tartoznak a monociták, bmtbeiták, scutrofílek eozmohlek és hazofilck, A legtöbb esetben a lenkoetíák közöl a limfoolták azok amelyek a krónikus gyulladásos válaszokat kiváltják, koordinálják és .fénaWtják, ezért általában ezek azok .a legfontosabb sejtek, amelyeknek a gyulladásos helyekre való eljutását meg kell akadályozni, A lúnfooháik moooeiíákat vonzanak a szöveti helyekhez, és ezek a nsníoeháksa! együtt felelősek a gyulladásos betegség során fellépd- aktuális szövelkárosodások többségéért. A limfociták es vagy monocbak heszürödése ismert módon számos krónikus autóimmun betegséghez és szerv-tj-ansz-plantátm?·! kilökődéshez is vezet. A lenti betegségek közé tartoznak - a korlátozás szándéka nélkül - a reumás arthritis, krónikus kontakt dermaíids, gyulladásos hgibefegségv fopps, szisztémás lupas orythematöses, szkierőzis multiplex, aferoszklerózis, pszoriáziSv sareoídosls, idíopátiás tóelöfrhsőzl&, dersmíontyos irts. bor penrpbigus és hasonló betegségek (például pentphigus vulgáris, p, folíaclous, p. erytheniafosís), glomertdor?epi?ritis, vasculitis, hepatitis, cukorbetegség, aiiograit kuckódé* vsa grafe-vemus-host betegség.
A folyamat, amellyel a leukocíták elhagyjak a véráramot és.felgyülemlőnek a gyulladás helyért és eiinditják a betegséget, legalább bárom lépést foglal magában, amelyek nz alábbiak;: (! ) rolhng, (2) afchváiás/szoívs adhézfo és (3) transzondoteliális migráció (Springer 7, A,. Natúré 34ö. 425-4.33 (1990); Lawrence és Springer, Cell 65, 859-873 (1991); Botcher E, C, Celi 67, 1033-1030 (1991)). A második lépést moíetóíáns szinten kemoatíraktsns receptorok sucdiáhak. A leukoctták felületén, lévő kemoaífraktáns receptorok ekkor megkötik a kemoaitrakiáns: eitokineket, amelyeket a sejtek a sérülés vagy fertőzés helyé;? saiasztanak ki. A receptorkötődés aktiválja a leukémiákat, nővel? az adhéziós molekulák adhéziós képessegét, amelyek a franszendoíoilábs rmgmeíot n.eduhak es elősegíti a sejtek irányítón migrációját a kemoaítraktáns citokfoek forrása felé.
A fcemotaktíkus eiiokinek (leukooita kemosttraktás^sfoktiválő fektetők), más néven ke?nokiuek és Iníerkrinek és S.1S citokinek, a gyuliadásos/hnmunmodúlátor pohpeptid láktorok egy csoportját alkotják, amelyek móltörnege 6-15 kDa, ezeket különféle sejtek, például makrofágok, monociták eozinofdek, neutroftlek, iibroblasztok, vaszkulárís endoteliális sejtek, áimaízomsejtek és hízósejtek szabadítják föl. a gyulladás helyén [áttekintését lásd loster, New bng. I, Mód. 338,436-445 fi998} és Rollhts, Bíood 9Ő, 9(19-928 (1997)):. A kentoklneket: mások is leírták. ÍOnpenheint 5. ,1. és munkatársai, Anno. Rév. Ipmtunol. 9, 617-648 (1991);: Sehsil és Bacon, Curr. Öpin. 6, 865873 :()994): Baggiohm, M> és mnnkúársal, és Adv. Immunot. 55,: 97-179 (1994)), A fcnnokinek
-3képesek. serkefeem .az irányított. sejlmigraeiót, awely' 'folyósai mint kemotsxis ismert, Minden egyes kemokin négy eiszísínmaradékot (C) és két belső dtszulfíd kötést tartalmaz. A kemokinek két alostdádra oszthatók unnak alapján, kegy a két ammoiermiaális eiszteiamaraöék közvetlenül szomszédos-e (UC család) vagy egy aminosnv választja el azokat egymástól (CXC család). Ezek a különbségek kapcsolatban vannak a két alcsalád eltörő genkiaszterckbe való szerveződésével. Az •egyesi génkiasztereken belül a kemokióek epikusad 25-60% szekveneiahasonlóságot mutatnak. A CXC kemokinek, például az mterlenkln-ő tIE-8}, a. áeutroül-akúváló proteía-2 (NAP-2) és a melanojnanövekedésstlmnlálé aktiváló protein (MGSA) elsődlegesen a nentrofilekkel és a Tiimfecitákkai kenmíakilkusak, tatig a CC kemoktnefc, példáéi a RANTES, MlP-lot, MÍP-lik a tuonoclta kemotakűkus proteinek (MCP-1, MCP-2, MCP-3, MCIM és MCP-5) és az seteinok^l és -2) egyéb sejttípusok mellett a tnakjefágokra. T-kmfocitákra,, eozinoSlekre, dendrites sejtekre és hazofilekre kemotaktikusak. Léteznek még a limibtaktin-1. IimfdtakíIir-2 keruoktuek (mind a kettő C kemokin) és a frakialkm (ez egy CXXXC kenwkin), amelyek nem tartoznak a fő ketnokin alesaládok egyikébe sem.
Az MCÍM (amely mint MCA'F (makrofag kemotaktikus és aktiváld fektet rövidítése) vagy JE Is ismert) ©gy CC kemokm, amelyet, mouoclták makrofegok,. slmaizotnscjlek, libroblssztök és vaszkuláns endoteliális sejtek termelnek, és mosóénak [lásd például Váieste A, X és munkatársai, Bioehemlstry 2?» 4162 (198S); Matsushima K.,.>; és ssunkatársat, X Ezp, Med. .169» Í4R5 (1989); Yoshimum T, és munkatársai, X ínnwaok 142» 1956 (1989); Roliius B, X és uamkatársaí, Proc, Ball, Acad, Sd..USA 85,3736 (1988); Rollms .B, X és munkatársai, Biood 78, 1112 (1991); Xang Ύ. és munkatársai, X Immunok 148, 2423 (1992): Vaddi R., és munkatársai, 1, Iwsanol. 17X 4721 (1994)), memória T-llmlbeiták [lásd például Carr M. W. és munkatársai, Proe, Hali. Acad. Scí. USA 91, '3652 í 1994)], T-bmfoeliák (lásd például Loetscher IX és munkatársai, FASEB X 8» 1055 (1994) és természetes gyilkos sejtek (lásd például Loetseber P. és munkatársai, A immunoi, 15ó, 322 (1996); Allaveua P. és numkatamai, Búr, X Immunoi. 24, 3233 (1994)] sejtmlgrádójátt és sejladhézióját okozza, valamint médiába a bisztamm. buzofílok. általi felszabadulását (lásd. például Main R es a un-uUursa», J < Ih)s.v>í v9, ’.rt C992); Bischoir S C es munkátu>.<n. ? i\p Med. i 75, 1271 (I992g Kuna P. és munkatársai, ,?. Exp. Mcd. 1.75, 489 11992)), Ezenkívül az MCP-Í nagy expresszióját figyelték meg olyan betegségek esetoben, ahol a monociia/makrofog és/vagy T-sejtek felhalmozódását fontosnak vélték a betegség elkezdődésélxm vagy kifejlődésében, unnt amilyen például, az aferoszkierozis [lásd például Hayes X M, és munkatársai, Arterioseler. Thrornb. Vasé-, Biok lg, 397 (.1998); Iákévá M. és munkatársat. Bum. Patkói, 24, 534 (1993); IlaBerttuala S, és munkatársak Froo, Maik Acad, Sói, USA 88, 5252 (1991); Keiken N, A., X Clíu. havast 8.8» 1121 (1991)), reumás arthritis [lásd. például Koeb A, E. és munkatársai, X Cim, luvesí, 96, 772 (1992); Akaboshl, T. és munkatársai. Arthritis Rbeurn, 36, 762. (1993): 'Robinson E. és munkatársai, din. Exp. immunoi., 101,398)1. netritísz [lásd például Noris M. és munkatársai, bab.
-4Invest. 73, 804 (1995); Waáa T. és munkatársai, Kidney isi. 49, 761 (1996); Gesmdeb L, és munmürsa., Kulacs lm 51 755 U^Yj, uehxpura lásd pcaauí Sadofe Λ cs mnnkUa’sui. J. kim Lak Adat χ2, 1 (1998); Yotoyam® H. és iümikatéhsáí, X Eeukoe. Bioi 63, 493 (1996)], tüdófibrózis, tudősarooldosis [lásd például S^gíyasnia, Y. és munkatársai, fetemaf Medici»© 36,856 (1997)], as/uua Oasd például Karina \I, es mmmatursaí, 1. Ime4, AHergo, k'hn. immunok , 254 (í997); Stephene T. IX. Ám. X Respir, Őrit Cm© Med, 156, H77 í 1997); Sousa A, IX és munkaiársíd. Am. X Respir. Ceti Mól, Bioi, Kk 142 (1994)1. szklerózis multiplex [lásd példán! MeMsnusC, és munkatársai, X Nmiroirnmunoh 86, 20 < 19Q8)},. pszoriázis (lásd példán! öihitzer &, és munkatárssá, X ihvest. Bermatok 101,1.27 (I993)}, gyulladásos feélfeetegség [lásd példán! Grimm M. C. és munkatársa!, X Eeukoc. Bioi. 59, S04 (1 996); Reinecker 11, C. és munkatársai, Gastroentemiogy 196, 40 (1995)}, miokardttisz [lásd példáid Seiuo Y. és munkatársak Cytokiue 7, 301 (1995)), e domehbH c [bvi ’tknm Joeeoom t e\ vímvanosa Vi i Hát.el (2.2 „2-* l.dpxq intraperitooeálls adhézió [lásd például Zeyneloglu Η. B. és .munkatársa, B.uman Keproduction 13, 1194 (19971)1, pangásos szívelégtelenség [lásd például Aurust P. és munkatársai, Címulation 97, t 1 36 (I 998}}, krónikus majheiegség (lásd például Maim E. és munkatársai. Am. X Fatfeol. Í52, 423 11998}], vitális meningibs [lásd például Lahriz F. és munkatársai, Eur. X Immunok 27, 2484 (1997)}, Kawasató-hetegség [lásd például Wbag M. és munkatársai, X Rlteunsatok 24, 1179 (1997)} és szepszls [lásd például Salkwskí, G. A. és munkatársai, fofeet Immun. 66, 3569 (1998)}. Ezenkívül sz.and-MCF-l-aadte^efcrél kimutatták, hogy inhibitor hatást vagy terápiás hatást feliének, ki kűloniüle betegségek ábaPaodelljeiben, mist a reumás arthritis [lásd példán! Sehimmer R. C. és munkatársai, X Immunoi, i dd. 1466 (1998); SehrierD. X, J. Leufcoc. Bioi 63, 359 (1998); Ogata IX és munkatársak X Patkot 182,106 (1997)}, szklerózis multiplex [lásd példán! Karpus W. X. és munkatársai, X Lenkoc. Biot 62, 681 (1997)], rtefeüisz [lásd példád Xioyd C. M. és munkatársai, X Exp, Med. 185, 1371 (1997); Wada T, és munkatársai, FÁSEB X 10, 1418 t1996)}, asztma (lásd például Gonzalo X-A. és munkatársak X Exp, Med. .1.88, 157 (1998); Lukacs N. W,:,.X Immunoi. 158. 4398 (1997)}, aterosriderézis [lásd például Guzman L. A, és munkatársai, Cireuiation 88. (suppt), 1-371 (1993)}, késlelteteti Opusó túlérzékenység [lásd például Raud M. L, e\ nurmmúrsau Am J Patkot 148, 355 (t^%B. pulmondns hipersemué [lu»ö például Kunum H cs munkatársai. Láb, lövést. 78, 571 (1998)! ts n í aperitoneális adhézió [lásd példán! 78eynelog!u H. B. és munkatársai, Am. X kifestet. Gynseoi. 179, 438 (1998)}. .Az MCP-I egy pepiid aHtagoíustájstó!, az MCF-it9~?6)-ról szinten leírták, hegy gátolja az arthritist egérmodehbeu [lásd például Gong, X-EX, X Exp., 4, kiadás 186, 131 (1997)1, valamim MCF-l-debeieus egereken végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy az MCfM esszenciális a mormolta felgyülemléshez: in vivő [lásd például I..u 8. és munkatársa;, X Exp, Med. 187, 69! (1998); Gu L. és mtmkutársui, Moll. Ceti 2, 275 (1998)}.
- 5 A szakirudaloí® azt mutatja,. hegy a kemoktnek, például az MGP-1. és MlP-la a. Meg helyhez veszzük a rawttat és limlbcbákst, és mediálják azok aktiválását, ezért ügy vélik, kegy ezek közvetlen szerepet játszanak az olyan betegségek kialakulásába®, kifejlődéséhen és fennmaradásában, atnelyekben monoeitáknak és Innfoc dáknak festos szerepük van, ilyen például az ateroszklerózís, reszíenozis, reumás arttóbs, pszoriázis, asztma, fékélyes colifis, nefíifisz (neoffopáíia), szklerözis multiplex, pulmoaáns Sbrózis, nnokarditisz, hepatitis, pankreatitísz, sarceidosis, Crobpbetegség, endometriom, pangásos szívelégtelenség, vitális meningtiis, eerebrális infarktus, nenropátia, Kawasaki-helegség és szepszts (lásd például Rovia B. 11. és munkatársai, Am. J, Kídaey. Dís. 31, 1ÖŐ5 (1998); lloyd C. és munkatársai, Cárt. Opin. Hepbrol,. Hypettens. ?, 281 (1998); Cönti P, és munkatársai, Altegy and Ásítana Proc. 19, 121 (1998); Rausoboff R. M. és munkatársai, Trends Neurosci. 21. 154 (1998); MacDennott R. P. és munkatársai, Infiamraatery Bowl Piseases- 4, 54 (1998)].
A kemokirsek a G-proteinnel kapcsolod® béi-transzincmbrán-dornenes proteinek családjába tartozó specifikus: sepíelületi receptorokhoz kötődnek (áttekintését lásd Berak, Trends Pharm. Sei. 15, 159-165 (1994)], amelyeket kenudon receptoroknak rteveznek. Rokon lígandmualkbez való kötődésükkor a keorokin receptorok a kapcsolódó frirner G-proíeinefcen keresztül egy ndraeeltolárís jelet indnkátoak, amely egyéb válaszok mellett aZ iötraselluiárls fcaicíunvkoneeníráeió gyors növekedését, a- aejt. alakiának változásait, a eeiluiáris adhéziós molekulák fokozott expresszioiát, degrsnöláeiőt és a scjlmigractó elősegítését idézi elő.
A specifikus kintokínek receptorait kódoló géneket klónozták, és ma már ismeretes. hogy ezek a receptorok G-proteinnei kapcsolódó í^írsnsmnembmrtos receptorok, amelyek a különféle leukoeita populációkban vannak: jelen. Ezidáig legalább öt CXC kcmokin receptort (C.XC.RI-CXCR5) és nyolc OC kctnokín receptort (CCR.1 -CCR8) azonosítottak. Például ez 1L-8 a CXCR1 és CXCR2 liganduma, az MÖM« a CXRl és CCR5 iigandutna, és az k4CP-l a GCR2A és CÜR2B ligandama (lásd például Holmes W. E. és munkatársai. Science 253. 1278-1280 (1991); Murphy P. M. és rnuxkatavas. Reterce 2? \ 1 >0-1285, Neme K munkatársa', >. 'c l 22- -1 ~~4> (1993 b ön* L F. és munkatársai, Proc. Mail. Acad, Sei. USA 9JL, 2752-2756 (1994); Yasnagarni S. és atunkatársai, Biochem. Stophys. Rés, Conmun. 292, 1156-1162(1994)- CombadietC. és íOüxAaiársai,'Tbe Journal of Bioiogieal Chemistry 270, 16491-16494 (1995); Power C. A. és munkatársai. J. Biot. Cbern. 279, 19495-19590 (1995); Sámson M, és snunkarársai, Biocbemistry 33, 3362-3367 (1996); Murphy P. M„: Annaal Revíew of fenuursology 12, 592-633 (1994)]. Leírták, hogy a tüdőgyulladás és a granulálna képződés GGR1 -de&iens: egetekben szupresszait (lásd Gao 3,-L és munkatársai, j. I \p. Mcd iu5R Gc-ard C es. munkatutsan J cím írse»* ,dt\ 2-322 ; es . A.
bocs u mukomgok ic-gsment esc s.» az TJerovketvt.íat» lé/'ok kdctke/<.se csoUem CCR2 deiieiens egerekben (lásd Boring L os munkatársai, Natúré 394, 894 < 19981; Kuztel W. A. és mun— ·* katarsai. l’roc Vart. Aead. Ses. USA 04, 12053 íW0?\ Kurdiam Ϊ, es munkatársat. ,k Kp Mcd. Wo, 175 {ioo?j, B(ínagL, es munkatársa?. ,k Cin. hívest. WO, 2552 (W97}],
Ennek meg&lelöeu azok a hatóanyagok, amehek gátolják a kemokínek, például MCP1 és/vagy ΜϊΡ-lee kötődését ezekhez a receptorokhoz, például a kemoklnreceplor antagonisták gyógyászati szerként alkalmazhatok, amelyek gátolják a kemofcinek, példád MOH és/vagy MiP-te hatását a célsejteken, azonban a szakirodalomból nem ismertek ilyen fermakológiaí hatással rendelkező 3amlnöpírrolidimszánnazekok. Az olyan vegyületek felismerése, amelyek, módosítják a CCR2 és/vagy CCR5 működését, kiváló hatöauyagfervezési megközelítést jelentenek az olyan fennökológiai szerek fejlesztéséhez, amelyek CCR2 és/vagy CCR5 aktiválással kapcsolatos betegségek és gyulladásos állapotok kezelésére alkalmazhatók, mint példád a reumás arthritis, lapos és egyéb gyulladásos betegségek, A találmány ezáltal a kemofcmreeeptor modulátorok és: aotagoaísiák területen. egy régóta fennálló szükségletet elégít ki,
A fentiek Sgyelemhevételéve! a találmány fontos célkitűzése homokin receptor antagonisták és homokin. receptor modulátorok biztosítása volt reumás arthritis kezelésére,
A találmány további fo célkitűzése kemokinrccepíor autagenisták biztosítása és ezek gyógyszerkém történő alkalmazása volt.
A találmány további célkitűzése kemekinreeeptor modulátorok biztosítása és ezek gyógyszerkém történő alkalmazása.
A találmány további célja 3-aminopirrolidíh-származékok biztosítása.
A találmány további célja gyulladás kezelésére alkalmas áj vegyületek és gyógyászat? eljárások biztosítása.
A találmány továbbá olyan új gyuíladásgstlő és Immnnmodalátor bíoakriv vegyületekeí és ezeket tartalmazó gyógyászati készfonéuyeket biztosit, amelyek a CCR2 receptorok antagomzmusáa keresztül hatnak,
A találmány további célja 3-amirsopirrolidin-szánnazékok biztosítása és ezek kemokmreceptor tnodsiátorként történő alkalmazása.
A találmány további célja 3-aminopirrolldimsaánsazékok biztosítása ős ezek alkalmazása aíeröszkterozis és msztenozis kezelésében és megelőzésében.
A találmány további célja 3-anhnopirroÍidin-szátwzékok biztosítása és ezek alkalmazása CCR5 receptor modulátorként.
A találmány további fő célja 3-amlnopínolidm hioaktív vegyületek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények biztosítása, amelyek a CCR5 receptor sntagom/ntusa álján hatnak.
-7\ »aL'mars xnaóbt vtl1?.* telt. akik aü <5/ afebtóakban ta gvnub, Λ/onb in meg ked iegvez ttítok, hogy a Jetei leírásban sem Ismertetett számos további kiviteli alak is a találmány oltalmi körebe tartozhat zk falálnsányl összefegiatóas az alábbiakban Ismertetjük.
A. találmány legtágabb kivitelt alakjában (I) általános képiéin vegyüleiekre, és ezek emintíomerjdre, öfesztereomeijeirC; enantiomeresen feldúsult etogyeire, raeóat elegyeire, protfogHtn kristályos formát ra. nem-knUalyos: formáira, amorf formáira, szoivátjatm, mc\ bel qama és gyógyászat-lúg elfogadható so;rn vonatkozik, ahol a feuti képiciben
X jelentése árit-, mono- vagy políszubszútuák arii-, heterociklusos heieroaril-, mono- vagy goliszubsztkuátt heieroaril-, kurhoeikteos, mono- vagy poliszubsztimák karhoeikinsos (CíMMs csoport, ahol n ~ 0-5:
Y jelentése kötés, vagy oxigén-, kén-, nitrogéaatmm amiékölés, tiomnidkötés, szul&namiá-, keton, -CHOH-. CHO-alkii-. ovim- vagy karbamídcsopon:
Z jelentése karbobiklnsos, aríl-, heterociklusos vagy heteröarllesoporí, amely 0-3 Rh szubszlitneust tartalmaz., áltól R); jelentéséi egymástól függetlenül az alábbi csoportból választjuk: halogénatom, aikii-. alkeml-. alkinil-, alkoxi-, alkoxialkil-, alkiltioalkil-. tioaikil·-. mono-, dl- vagy tóhalogénalkib, mono-, di~ vagy trihalogenalkoxt·, nítro-, amino-. mono- vagy díszubsziitóáh amino-,, rntmpvagy éfeznbszfitóált aminostlkik karboxil-, észterezelt karbexil-, karbexmmdo-, mono- vagy 01sanbsziimálí karboxamido-, karlmmái-, mono- vagy éfezubsztitóált karbamát-, szui&uamíd-, szvbszilmáfl saulfenamíd, alkilksrbomi-, eik&sos: alkiiszulibnil-, nrlfeznltósűl-, hetemariisznlfonll, alkdkarhonlf-, ciklusos aíkilkurbonib, arílkarheml·-, belcroarilkarbothl-, tíokarboxarniéo-, ciano-, Riis-aril- és R<j^hetecoarilcsoport, ától Rj>(» jelentése ,H. halogénatom, OH, aratna-, mono- vagy dtszubszútoált amino-, mono-, di~ vagy rrihalogénaiké-, sikoxt-, mono--, db vagy trmslogésalkoxb, karboxamlti-, .sxui&namítk karbaaráf-, karbamlé- vagy elaaöcsoport;
Rj jelentése egymástól függetlenül karbodklusos, helerociklusos, sríl-, heieroaril-, arifelkil-, hsberoarífelied-, arilalheab-, feemroardalfeenit-, aribíkinil·-, hctórosrlfe&ioib, aritorninokarbomi-, beteroarifeminokarbonll-, arilkarboxamido-, heteTöariifetósstx&mldn-, arihucíéo-, hefemtóteeíde-, ariloxi-, hetereardoxi-, arda&oxl-, hetemarifeíkoxi-, arihmimv vagy hetetosiriíammoesoport, ahol a lent emlitetr karbocíklusos, heterociklusos, aril-, atilalkll-. heteroaril- vagy heteroarilalkilcsoportók 0-3 R,.s sznhszlifueassei lehetnek szahszlituálva, ahol R.ía jelentését egymástól függetlenül az alábbiak közül választjuk: halogénatom, aikii-, alkom!-, alkinil-, alkoxi-, alkoxialkil-, alkiltioalkil-, bidroxlalkil-, mono-» ni- vagy trihalogénaikll-, mono-, dl- vagy íflhafegénalkoxb, aiirö-, ammo-, mono- vagy éiszobsztboáit amino-, mono- vagy dtszubsztilnáh ammoalkll-, amínokarbonil-, monovagy tósxnbsztimált ámmokarbonib, ciklusos: aminokarbonil-, aminoszullbnil-, mono- vagy diszubsztimák anhnoszulfonil-, alkilkarbonlk ciklusos alkilkartónlb, ari&arbonü-, heteroaril-8tofeoXú'K alkilszulionil-, ciklusos aSáMM-, anisxal&mil-, hetemariiszal.fonn-, karbonsav-, észterezetí karbonsav-, aOdikarböstlaümto-, ciklusos alkükarhoullámism-, ablkarbösúiammo-, heteroarltorbomlamino-, cíano-,· arüalkik hetoroarílalkil-, ariioxiaikil-. hettmmriloxialksi-, arillioaikii-, beteroariltioalkib, karlmmát-, aw- vagy diszubsztiMáit karbamát-, R^-aril- és Rs«heteroaril-csoporí, ahol R, selum»e H, halogénatom, OH, ammo-, vagy diszabsztlmáli amim-, mono-, di- vagy önbalogenalkü-, 3\o\j-,.tnom-, di- vagy trmaiogéstalkoxl-, hidroxialkil-, alköxlalkil-, arámlkS-, mono vagy dtsznosztimáii anbnotdkii·-, kmhoxamid-, szalionamid-, karbanrát-, fcarbsmsd- vagy cianocsoport;
R2 jelentés© egymástól függetlenül H, arnhio-, mono- vagy diszubsztlmált amino-, OH, karboxil-, észterezett karboxil-, karbexanúd- H-mönosznbsztifualt karboxamld-, és NJR-diszubsxiitnáli karboxamid-, ciano-, alkil-, a&exhl-, alkinll-, cikloalfcrk eíkloalkeml-, alkoxi-, uoalkii-. mono-. divagy tribalogénalkilosoport, halogénaiom, aríl- vagy heteroarllcsoport;
adott esetben R es R egymáshoz kapcsolódva spíroelkinsos csoportot alkothat;
Rs, R, Rs ós Rft jelentése egymástól függetlenül H, amino-, OH, aikik halogénalbl-, dihaiogénalidi-, tribalogénalkif-, idkenii-, alkinii-, &di~, heteroarll-, srtlaikii-, heteroardalkil-, alkoxi- vagy tioalkilcsopert;
adott esetben Rs és R? györözárássai karboelklnsos vagy heterociklusos: csoportot alkothat, amely 0--3 R, szobsztímenst tartahsnzhnt, ahol az R, sxnhsziituensekei az alábbi csoportból választják: balögésatom, alléik altad--, tloalkil--, mono-, dl- vagy trtbalogénalkii-, mom-,. di- vagy trihalogénalkoxi-, nitro--, ammo-, karboxil-, esztetexett karboxil-, karboxamido-, ilokarhoxamido-, eiano-, mono-, dl- vagy poiiszohsztimáh aril- és heterociklusos csoport, amely adott esetben 0-3 .R< szubsztitaenst tartalmaz» ahol R, jelentését az alábbiak közül választjuk; halogénatom, aik.il-, alkost-, tloalkil-, mono-, di-vagy tóhalogénalkil-, mono-, di- vagy iribalogéualkoxi-, ukro~, amino-, karboxil-, észterezett karboxil-, karboxamido-, -okarhoxamido- és cianocsoport,· adod esetben R-. és R< vagy R. és R, gyúrüzsrással egy eblsohidat tartalmazó áthidalt bieíklusos rendszert kopt. 'heg adott esetben R és R gyorőzárással egy íneidétscsoporfot vágy egy etilesmsoportot, vagy egy bt, O és S közül választolt heteroatomoi tartalmazó atb doh biciklnsos rendszert alkothat;:
R? és R jelentése egymástól iuggetlesml hidrosenotom, 1 -§ szénatomos alkllcsöport, adott esetben oxigén- vagy kénaíommal megszakiiott 1-8 szémrtomos alkilcsoport; alkoxi-, mono-, dl- vagy trlhalogénnlkii-, mono-, di- vagy iribnlogéstallmxi-» aiköxialkii-» ariioxí-, heieroariloxi-, srilalkoxi-, belemarna! koxi-, ariioxíaikd-, hcteroarlloxialkii-, ariiaikcxialkii- vagy heteroaríialkoxíalkilcsoport;
adott esetben R és R g> amz&rásstd spírokarboetkinsos vagy splmbeteroelkteos csoportot alkothat;
- 9 tó és Rsö: jelentésé egymástól Kiggeílehüi H, OH, feáöóy, alkoxi-, mono- vagy diszubsztituált aanaos alkil-, alkeail-, alhiml-, artl-> aníalkii-, beteroanl-, heteroaniálkilkárbociklnsos vagy heterociklusos csoport;
adott esetbenés tón· gyűruzárássni karboeiklnsos vagy heterociklusos csoportot alkothat; es r értéke 0-3,
A találmány tárgyát képezik a (I) általános képiéin vegyületek is, ahol
X, Y, X és Rt, R:;, tó, tó- tó»: tó»· tó és tó jelentését az alábbiakbaí; részleteset! definiáljuk az előnyős kiviteli alakokkal kapcsolatban; a rövidség kedvéért elegendő annyi, hogy minden egyes szubszfihttens csoport az (1) általános képiéül vegynletekre megadott megfelelő szofesztimeos csoport előnyösebb alcsoportjaként van definiálva,
A találmány tárgyát képezik a {®) általános képiéül vegyületek is,: ahol RÍ5 tó. tó» tó» tó% tó» tó és tó, valamint m jelentését az alábbiakban az előnyös kiviteli alakokkal kapcsolatban részletesen definiáljuk.; a. rövidség kedvéért elegendő annyi, hogy minden egyes szubszfiiuíens. csoport az 0) általános képleté vegyöletekre megadott megfelelő szubszthuens csoport előnyösebb alcsoportjaként van. definiálva.
A találmány tárgyát képezik továbbá gyógyászati készítmények, amelyek gyuhndásgátlő és/vagy immnnmődosiíő hatású (lj, (11): vagy (01) általános képletö vegyúlctet tartalmaznak, amelyek a CCR2·' receptorok (MÖM receptorként Is ismert) antagonizmasán keresztül fsgíife ki hatásokat, ezért a monoéba kemoattrakhms protehel-et fbíCR4) gátolják.
Λ találmány tárgyát képezik továbbá gyógyászati készítmények amelyek gyulíadásgatló és/vagy ímnmnmodosíto hatású (b, dl) vagy tOi) attalanos képiem sceyac.ei tartalnsuznak. amelyek a <CR5 mcepttvok (MvP-l receptorként is n>merrt antagom/memn kereszté festik ki hatosukat, ezért a monoéba kemosttmkíáns protehnl -el f YlCP-l) gátolják,
A találmány tárgyát képezik továbbá olyan (11, (ií) és (111} általános kepletü vegyületek, amelyek a GCR2 kemokín receptor funkció modulátorai, és gyulladásos állapotok és betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkaloa&zhatók, amilyen például a. reumás arthritis, allergiás betegségek, pszeriázis, atópiás dermatitis:, lupus és asztma.
A t fiaim un rarmat kepezsk tmahba ottan dl. db es >J 11) altot ονχ képlett! \egynfotek, a nettek a CCR5 kernokin receptor fimkeiő modnlátomi, és gyulladásos állapotok és betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók, amilyen például a reumás: arthritis, allergiás betegségek, pszoriázis, síópiás dermatitis, lupas és asztma.
- 10A találmány továbbá ketnokm receptor aktivitás valamely emlősben való módosítására szolgáló eljárásra vonatkozik, mely az (T), (O> vagy (Π1) általános képiéin vegyűlet hatékony mennyiségének beadását foglalja magában.
A találmány ta-yvat képezik továbbá gyógyászati kes/itmenyek, amelyek íl), ÍII) és ílllt általános képlett! vegyületek közöl választott vegyűietet tartalmaznak, valamint ezen vegyületek és készítmények alkalmazása ohan betegségek megelo/eseben vagy kezelésében, amelyekben a CCR2 kémekén receptorok j átszanak szerepet .
A találmány tárgyát képezik továbbá gyógyászati készítmények, amelyek (I), (11) es (111) aitalanos keplető vegyületek közül választott vegyűietet tartalmaznak, valamint ezen segsnktek es készítmények alkalmazása olyan betegségek megelőzésében vagy kezelésében, amelyekben a CCR5 kémokin receptorok játszanak szerepet.
A találmány tárgyát képezi, továbbá eljárás gyulladás, renmás arthritis, lupns, szisztémás lapos erythematosus, ateroszklerózis. resztenózis, immun rendellenességek és tmnszplantátem kilökődés kezelésére az ilyen kezelésre szoruló emlősben, amely magában foglalja az < 1), (11) és (10) általános képletü vegyűietet és gyógyászaíilag elfogadható segédanyagot, bígitóanyagot vagy hordozóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmény terápiásán hatékony' mennyiségének beadását az ilyen emlősnek.
Az alábbiakban ismertetjük az előnyös kiviteli,bakokat.
A találmány az 11) és «Ji > általános» képlettel jellemzett kémiai szerkezettel rendelkező vegyuletekre és ezek enaptfometjeim, dfosztereozreyeire, enaníiontereses foldüsulí degyeire, racént elegyeire, prodrogjais-a, kristályos formálna, nem: kristályos formáira:, amorf formáira, szoiváifofok metsbolttiaita és gyógyászatiba elfogadható sóira vonatkozik, ahol
X jelentése aril-, mono- vagy poiiiszuhsztitoált aril-, beteroeiklttsös heteroaril-, tnono- vagy poliszubsztituált heíeröarü-, karbociklusos, mono- vagy poiisxohsztituálí kafoodklusos (CRHfofo. csoport, ahol »;::: 0-5;
Y jelentése kötés, vagy oxigérm kén-, nitrogénatom, arnidkőtés, tfoanddkötos, szulfortan:ád-, keton-, -CHÖH-, CW-alkil-, oxim- vagy karhsmldesoport:
Z jelentése karhozikiesős, aril-. heterociklusos vagy becrourtfcsooox, amdv 0-'* Rf( sznbszíitaessí tartalmaz, ahol R;í jelentését egymástól függetlenül ,e at.mbt osotv^oo \alasz*tukt hafogónatom, alkil-, alkenih, alkinih, ulkoxi-, aikoxialfcd-, alkiitioaikik tioalkil-, mono-, dl- vagy írthtdogénalkd-, mono-, át- vagy tnhofogénalkoxi-, nitro-, smino-, mono- vagy diszubsztifnálí atuttta-, monovagy diszobsztituált ami;noalkii-, karböxll-, észterezett kárboxil-, karboxamido-, mono- vagy diszubsztifoált karboxamido-, karőamát-, mono- vagy disznbsxíituálí kaébamát-, szfofenarnidk szubsztituált szeifonaudd-, alkilkarhoni!-, ciklusos alkilszni&nii-, arilszulfonil-, heteroardszulforák alkilkarhomk ciklusos slfeitobosik arilkarhonik hcieroaríifetrbonik itókatóoxamidn-, •daw*, Rug-aní- es tó };!-heteroartlesoports ahol Rr;ftjeleatóse B, haiogótsatom, OH, arnmo-, monovagy diszuhsztimáií amino-, .ásawh dl- vagy irihalogénalkil-, alkotó-, mono-, dl- vagy trihalogénalköxi-, karboxamld-, szalíbnanhd-, karbamát-, karhamid- vagy cíaaoosoport;
'&{ jelentése egymástól Slggeilernll karbocikmsos, hetezoeikhsos, «I-, keteroarik ariblkli-, heleroanlalfclk srlialkemk heteroarilalkemk arí&lktóiR heteroarilalldmi-, arilamiuokarhoíhl-, hderoarilasnaökaítoaO-, adlkarboxamído-, heteroarfikarhoxamldo-, arilureido-. hctoroarilmeido-. ariloxtó betetosrlioxk ariíaltoi-, feetexoarliaikoxl·-, arilammo- vagy hetóroarilamiaoesoport, áltól a fent említett karboeiklnsos, hetesoeiklttsos, aril-, arlíalkii-, hetcroaril- vagy beteroarllalklicsoportok 0-3 Rj3 szabszőtucnssel lehetnek sxabsztituálva„ ahol ,R}a jelentését egymástól tuggellensl az alábbiak közöl választ jók; baioáéttaíom, alkil-, alkotói-, alkiml-, alkotó-, alkoxiaikik, alkllíioalkil-, bidroxialkü-, mono-, dl- vagy tribalogénulkll-, mono-, tó- vagy trlhalogénsikoai-, mlro~, amino-, mcHSö- vagy diszubsztifnáb a.mlno~, mono- vagy disznbsztliuált aminoalk.il-, aminokarbonll-, monovagy diszufesztitaált ammokarbomk ciklusos antinokarbonil-, aminosztótótól-, mono- vagy diszubsztiíuáll amióosznlfeml- alkilkarbonil-, eifclusos alkilkarboml-, arilkarhoító-, heteroarilkarbeml~, alkibstótótók ciklusos a&ilsntófotók arilszulíomk heisroarilszrd&nlk karbonsav-, bszierezett karbonsav-, aikiikarbonilarohro-, ciklusos alkilkarbonil amino-. arilkarbonüammo-, heteroarükathonilamioo-, eiatm-, arilaíkik heíerotírllaikil-, ariloxlalkil-, heiezoarilotóalkil-, ariltieaikll-, heteroarikioalkik karbamát-, mono- vagy diszubsztituáit karbamái-, tós-ahl- és tó;b:-tóeroaFÍlesogert, ahol tób jetómóse lí, balogénaíom, OH, amino-, mono- vagy diszíibsztituált amino-, mottó-, dl- vagy mlhatógesalkik altok mono-, dl- vagy irihaiogénaikoxk Indroxialkik alkoxialkii~, amtóoalkik mono- vagy dtszuhsztitoált ammoalfelk karboxamid-, szidfonamid-, karbamái-, karbnxmd- vagy cíanoesoport;
tó jelentése egymástól tóggellentó. H, amino-, mono- vagy disztibsztituált amino-, OH, karboxil-, észterezett kafbotól-, karboxámid-, N-nrortoszubsziimalt karbovamid-, és Htó-diszabszdiuáh karboxamid-, eiano-, aikii-. alken-k alkuul-, eikloalkii-, ctkloalkend-, alkotó-, lioal.ki.1-, mo.no-, divagy trlhalogénaikiiesoport, halogénaiom, arll- vagy keteroartlesoport;
adott őseiben R, és ,R2 egymáshoz kapcsolódva spiroeikinsos csoportot alkothat;
tó, tó, R.s es R6 jelentése egymástól tóggetlenűl H, amise-, Obi, áltól·, halogénaltók dihatógénaikik tóhalogenatóik alkemk nlkinik aril~, heteroasál-, arüalkil-, heteroarilalkik ulkoxi- vagy 1 toaltdlcsoport;
adott esetben RJ: és Rs gyűrűzárássai karhoeiktusos vagy betóroeiklnsos csoportot alkothat, amely 9-3 tó szubsztituentó lamlmazhat, ahol az tó szubsztihtonsekei az alábbi csoportból választjuk: haiogémttom, .altók altok. tloalkil-, mono-·, dl- vagy ttihalogénalkil- mono-, di- vagy trihalogenalkoxi-, nltro-, amino-, karhoxü-, észterezett ksrhoxil-, karboxamido-, tlokarboxamido-, elunó-,
- 12fflCtt)-, dl- vagy pofeutedtuálf ml- és beteíoeiklasos csoport, amely adott esetben 0-3 1¾ sznbsztitaenst tartalmaz, ahol fo, jelentését az alábbiak közül választják: halogénafom, alkií-, altodé tioalkíl-, Mao-, 41- vagy trihalogénalkil-, mono-, <- -vagy trlhalogénalköxi-, rútto-, amino-, koree\íh, «szterozotr karbov.l , karbovamxlo , nokaroovarmöo- cs eamoesopos-;
adott esetben R-. és Itt vagy Rs és Rs gyűrűzárással agy etHénhidat tartalmam áthidalt hieiklasos rendszert képezhet;
adott esetben. R, és R<, gyüruzámsssd egy jnetilénesoportot vagy egy etiiéncsoportot, vagy egy N, Ö és S közül választott heteroatossot tartalmazd áthidalt hiciklusos rendszert alkothat;
R, és R^ jelentése egymástól filggetleoill hidrogénatom, 1-8 széoatomos alkilesoport, adóit esetben, oxigén- vagy kéoatomrrsal megszakított 1 -8 szénatomos alkiiesoport; alkosd-, mono-, dl- vagy irihalogénalkii-, mono-, dl- vagy üihalogénalkoxi-, slkozíalkü-, arlloxi-, beíeroartioxi-, arílaikoxl-, heteröaríialkoxi-, artloxialkil-, heteroanloxiaildl-, arilaifcoxlalkíl- vagyheteroarilalkoxialkslesoport;
adott esetben R? és R, gyűrő zárással spirokarbocikluses vagy spirohetoroeiklusos csoportot alkothat;
R« és R.«S: jelentése egymástól foggetlenüi B, öli, anhno-, alkoxl-, mono- vagy díszabsztltnált amim-, álhit-, alfceoil-, alklnll··, aril-, artlalkii-:,. heteroaríh, heteroarilalkll-, karboeikfosos vagy heterociklusos csoport;
adott esetben R,-, és Rj9 gyűrűzárással karhoelkiosos vagy heterociklusos csoportot alkothat: és r értéke 0-3.
A találmány a (111) általános képlettel jellemzett kémiai szerkezettel rendelkező vegyietekre és ezek enaetioínerteire, diasztereosnesjesre, enantiomereson feldosnlt. Begyeire, rácéin, «legyeire, prodrogjaira, kristályos fos-máira, nesn. kristályos formáira, amorf formádra, szolváhaira, snetabohtjaira és gyogyászaíiiag elfogadható sóira vonatkozik, ahol
R; jelentése egymástól függetlenül ksrirocíklusos, heteroeíkkrtiS, aril-, heleroank ariiaikil-, hotereanhlhsl-. arjaikéról-. heteroardaikemk arűalksnd-, hetuoi lalksod- ardamsnokafoomk heteroartkimhmkarboidl-, ardkarboaanrido-, heteroarilkarboxamido-, anbtresdo-, heterearthtreido-, arifoxi-, heíeroardoxi-, ardalkexk heteroatílalkoxk srfiamino- vagy hetermmiamfooesoport. ahol. a fent esnlített karhocikhssos, heterociklusos, aril-, ariiaikil-, heieroaríi- vagy heteroarilalküesopontok 0-3 Ríj, szubsrtltnenssol lehetnek szohszttíuálva, ahol Rí8 jelentését egymástól függetlenül az alábbiak közül választjuk; haiogénaíorn, alkll-, alkenii-, alkirák aikoxí- alkoxiaiktl-, alkíliioalkit-, hidrofoalkil-, mono- dl- vagy trihalogénalkil-, rnono-, dl- vagy trlhafogéoalkoxi-, nitro-, anhno-, mono- vagy diszubsziifoálí amino-, mono- vagy disztsbsztituált ammoalkik aminokarbonib, monovagy diszubsrfiloált atnfookarbonil··, etkfosos amtnokarbontl-, aminoszulfbaii-, mono- vagy diszubsztíírsátt aminoszulfonik alkilkarbonik ciklusos alkilkarbosik arilkarbonlk heteroárslkarboall-, alldiszalíoídl-, eikfosos alkiiszullonió, arílszubbntó, heiczoaídszulfonió, karbonsav·, észterezeit karbonsav-, alkilkarbonilamlno-, otklüsos nlkilkarbomlaínmo-, atiikarbonbamltto-, betcroart'ó kartealwánó-, eiáao-, anlalkil-, heteroárilalkió, aríloxíalkil-, beteroarlioxisikti-, aríitloalkíi-v heteroarlllloaddl-, kábámét-, .mohé- vagy di&zobsztltuált karbamát-, RiS-arll- és Rry-heteroartó csoport, ahol Rih: jelentése .H, halogénaiom, OH,, amim?-, menő- vagy diszahsztltaált amim?-, mono-, dl- vagy rrfhniogénaikii-, alkom-, tnono-j. dó vagy trihalogenalkoxó, lüdroxlalkió, atkexialkió, ainlnoalkll-, tnono~ vagy dlszohsztitnált aminoalfeii-, karfeoxandd-, szol&uatnld-, karbsmái-, karbáród--vagy cianocsoport;
Rí jelentése egymástól függetlenül 8, atnbo-,. mono- vagy diszabsxtimáll amise-, OK, karboxió, észteresett karboxil-, karboxamld-, Nunonosznbsztdnált karboxamid-, és N,N-disznbsztitnáh karboxaraid-, ciano, alfció, alkenll-, alkirnó, eikloalkil-, cddoaikenil-, alkom-, tioalkló, mono-, dó vagy tribalogénalkílesoport, halogénstom, aril- vagy hetcroarilcsoport;
adott esetben R{ és ló egymáshoz kapcsolódva spiroelklasos csoportot alkothat;
Ry, Rt, Rj és R* jelentése egymástól függetlenül ti, ammo-. OK, alkió, balogénaikíó, díbalogénalkió, trlbalogénalkló, slkeníó, alkimó, arló, heteroarró, arllalkll-, heteroarilalkíó, alkoxó vagy iioálkiiesopon:;
adott esetben R5. és Rs györfeárással karbodklusos vagy heterem klnsos csoportot alkothat, amely ö-3 R« szabsztitoenst tartalmazlmt, ahol az ló szobsztiiuenseket az alábbi csoportból választjuk: balogénatotn, alkió, alkom-, tloalkil-, mono-, di- vagy trihalogénaiklÓ, mono-, di- vagy tótalogénaikoxt-, rntro-, atníno-, karboxió, észterezett karboxil-^ karboxanüdo-, bokarhexatnldo-, ciano-, mono-, dó vagy poiíszuhsziiteátt aril- és heterociklusos csoport, amely adott esetben b-3 Rb szubszdtneast tartalmaz, ahol R& jelentését az: alábbiak közül választjuk: halogénatom, nikió, alkom-, tloalkil-, mono-, dó vagy trihaiogénaikió, mono-, dó vagy íríhalogenalkosá-, nitro-, anriΏΟ-, karboxil-, észterezett karboxil-, karboxanüdo-, tiokarhoxarndo- és ctanoesoport;
adott esetben R3 és .¾ vagy R5 és györazárással egy etílénbidat tartalmazó áthidalt bíclklusos rendszert képezhet;
adott: esetben R? és R(, gyürazárással egy meíiléncsoportot vagy egy etlléncsoportoí, vagy egy N, Ó és S közöl választott hsteroatomoi tartalmazó áthidalt biciklesos rendszeri alkolhai;
R7 és Rs jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alfcilesoport, adott esetben oxigén- vagy kénatomma! megszakítón 1-8 szénatomos alkilesooorí; alkoxi-, mono-, dó vagy író tulozuu cio'o \a»\ adui ege-i<nkov aikovav' „udou , heten otdou . ródkovheteroarilaíkoxó, aríloxíalkil-, heteroariloxtaikii-, arilaikoxiaikii- vagy heteroariiaikoxíaíkiiesoport;
adott esetben R- és Rs gyürüzarással splrokarhoeiklusos vagy spirobetetoclklusos csoportot alkothat;: és ~ 14 -:
m ~ 0-5..
Áz (I) és (II) általános képleté vegyítetek vonatkozásában a fenti definíciókban X jelentését adk mono- vagy pofiszubsztimált adl-, beterociklnsss, belemard-, karbociklusos, mono- vagy polisznhsztituált karbociklusos (Cfe9li,fö)fi csoport, ahol 0-5, közül választjuk. Ax árilesopoxt kifejezés alatt aromás karlteciklusos csoportokat, például fend-, bifexdlil-, iodcml-, nafiltesoportot és heteroeikibsos csoporttal kondenzált aromás csoportokat, például 2-henzotieniI-, 3-benzotienil-, 2benzoferaoiK 3-benzefcranil-, 2-hxdolil-, 3-mdoiIl-, 2-kmolmil- 3-kijxoliíűl-, 2-benzötiazöl-, 2henzooxazol2-benzünidazol-, l-izokinolinil-, 4-kixiohxnl-. I -izoindolil-, 3-izoindoUl~ és akridinhcsoportot értünk. Á heterociklusos csoport kifejezés aromás és nem aromás gyűrűket jelöl, példáid 3-20, előnyösen 4-1Ö gydrőatemoi tartalmazó gyárikét, amelyek közül legalább az egyik heteroatom, például oxigén-, kén-, fosz&r- vagy nitrogenatom. Az ilyen csoportokra példaként említhetők a ibrik tiemk plrrold-, pirrolidind-, imidazolik tnazold-, tíazolik tetrazoiil-, oxazo111-, izoxazolik ptmzofil-, piridil-, girimidind-, piraziuil-, plridazótik érta/imk kiüölioik izokinobnil-, kinoxalinil-, benztiazolil-, benzoxazold-, henzotieml- vagy benzofitrilcsoport. További példaként említhetők a nem atomás heterociklusos gyárak, amelyek olyan sem aromás karbociklusos gyűrűk, amelyek egy vagy több heteroatonioí, például nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaznak a gyűrűben. Á győrit tehet S-, 6-, vagy S-iagú. Példaként említhetők a 2tetmhldroferanll-, 3-tetmbidrothraniI-, 2-fetrahidrofio&nd~, 3-totrabidrotiöfeml-, 2-mnrlölÍao-, 3morfedíno-, 4-morfolmo-, 2-immoribliom, 3-tíomertelíno-, 4-tmmorfé'lmo-, 1 -puroudmü-, 2-nurolidlmk 3-pttToHdiml-, l-pmera/mik 2-piperazimk t-pmendisnl-. 2-pipemhnxk á-pspendmsk. 4piperidiml- és 4-tia/efidmd-esoport. Abban az esetben, ha X és Z tetemese azonos, akkor azok definíciójára azonos definíciók vonatkoznak. Ezenkívül, ha a heteroaril- vagy heterociklusos csoport egy nitrogéntartalmú heterociklís, a rűtrogén égy módosítható, hogy N~>Ö' tX-oxid) tormában légy est, az ilyen oxidok is a találmány oltahui körébe tartoznak. A kéntartalmú beterocikfesok esetében. a kémoxidok szintén a találmány tárgykörébe tartoznak.
Az arilesoportokban, anlalklfcseportokban, Itetereartlesoportokban. heteroarílalkilcsoportokban és heterociklusos csoportok szubsziltüonseii a találmány értelmében az alabbmk közül választjuk: halogénatom, atkák alkom-, mooohalogéoalköxk dlhalogémdkoxk trihalogénalkom-:, boatfeil- és rnonobalogénalku-, di'halogénalkil-, trihaiogénrdkil-, mtro-, amino-, karboxil.-, ésaterszett: karboxlk karboxamid-, fiokarboxamido- és ciauoesoport. Közelebbről, a szubsztimeuseket az alábbi csoportok: közül választhatjuk: halogénatom, trifinormetil-, 1 -4 szénatomos alkil-, rti&ormetoxi-, íluormetoxi:-, dühiormetoxk 1-5 szánatomos aikoxk 1-5 szénatomos alkanoik 1-3 szénaiomos aíkanodoxi-, 1-5 szenammos alkilamino- di(l-5 szátatomos alkil)-nmtno-, 1-5 széoatomos alkanotianüno-, nítro-, kurboxk karbamoil-, 1-5 szénatmnos alkexikarhonii- tiok: 1-5 szénatomos szulloaanndo-, karbamoil-(l-5 szénatomos alkil)-, N-<!~5 szénatomos alkíl)karbamod-(l-5: szén~ 15 atomos NAf-5 szénaíomos :alkii)2-kari5amod-(i-5 szónatomos aikií)-, hldrojd-(l-5 széuntomos alkll)- vagy (1-5 szénaíomos alkoxiM 1.-4 szénaíomos alkil)-e&oport.
Hdalogénaíonó alatt önmagában vagy egyéb szubsztituens részeként - hacsak egyébként nem említjük - flnot-, klór-, hróm- va'gy jődatomof értünk. Hasonlóképpen az olyan kifejezéseken, mint például a haiogéualkllcsoport, mouobalogésaikll- és polibalogenalk-lcsoportot egyaránt értünk. Például a haiogén(l-4 szénaíomos ulklli-esoport magában foglalja & teöuonnetik 2,2,2-trtilnoretik 4-klörbutik 3-brémpropil-csoportot és hasonlókat, **. Aíkilesoport alatt önmagában vagy egyéb csoport részeként egyenes láncú vagy elágazó láncú szerkezeteket értünk, például printer alkíicsopertokat, szekunder alkilesoportokat és tercier alkifesoporiokaí, Ezek a csoportok legfeljebb IS, elorsyösen legfeljebb S, nfeg előnyösebben legfeljebb 4 szénatomot tartalmazhatnak. Hasonlóképpen .az alkenll- és alkinlleseportok is lelketlen, egyenes vagy elágazó láncé csoportokat jelentenek, amelyek például 2-12, előnyöset7! 2-6 szénatomot tartalmaznak. .A ciklikus csoportok, például a cildoalkd-, eikioalkenil- és cikloakmilesoporlok hasoslé természetűek, azonban legalább 3 szénatomot tartalmaznak, A telített szénhidrogérsesopórtokra példaként emiühelök a merik etil-, mpropil-, tzopropik n-butil~, íere-buiil-, izobutd-, szekbutlk cikloftaxil-, (cildohexil)metik, eiklopropilmetrlesoport, és a homológok és izomerek, például az η-peanil-, s-hexik n~heptil~, n-oktil-esoport homológjai és izomepei, és hasonlók. Λ telítetlen aikiicsoportokra példaként említhetők a virul-,. 2-propemk krotll-, 2-izopentenil-, 2-íhntadieml)~, 2,4-penladfeml--, 3-<l.,4-pcntadiení.l)-, edmk I - és 3-propinii-, Ó-hntínn-esoport, valamint ezek magasabb homológjai és Izomerjei. A találmány értelmében cikloalldfesoport alatt értjük az: adamantilesoportot is és az egyéb áthidalt gyűrűs csoportokat. Az alkoxi-, alkllarníno- és alklltio(vagy tioalkoxi-) kifejezéseket szokásos értelemben használjuk, ezek olyan aikiicsoportokra vonatkoznak, amelyek a molekula fennmaradó részéhez egy oxtgétíarémom egy anunoesöperton, illetve egy kénatomon keresztül kapcsolódnak, Ezért az alkoxi- és tioalkifesoport például egy fent defíniáit alkíicsoportoí jelent, amely a megfelelő fenkeionalitáshoz kapcsolódik,
A találmány szerinti vegyületekhen lévő különféle széntartalmü gyűrűkben, példán! cikkalrtav aromás, nem aromás betörne feiexos gyűrűben vagy öenrilesoportban egyéb megfelelő szubsatiíuensek is lehelnek, például -OH, hatogénatom. (~Hr, -Cl, -1 vagy -F> -O-íahfes, szubsztitnált alifás, benzil-, sanbsztítuált benzil-, fend-, szabszíiíoált fenik, aromás vagy szuhszthnáit aromás csoport), -Chl, -HOj, -C0OH, -NHj, -MH(shiás csoport, szobsztíiuálf alifás, benzil-, szubsztitnált benzil-, feni!-, szubsztltuált fenik atomás vagy szubsztitnált aromás csoport), VahÜB esnport, smoszMuah áldás. bezzd-, sznbsztuuáit ben/ik fek s/abszüímut fend-, aromás vagy szubsztitnált aromás csoport);?, -COOfaliias csoport, szubszdtuáit .alliSs, benzil-, szubsztifuáíl benzil-, fenik xzuhsziiréáit fenik aromás vagy szubsztiréáh aromás csoport), COHEk -<.:OfeH(alifá:s, szuhsztlréák ahiás csoport, benzil-, szubsztitnált henzík fenik, szubsztltuált fenik aromás vagy szuhsztituált aromás csoport), -SH, -Sí alifás, szubsztitnált alifás.
-16benzli-, sznbsztifuált benzil-, feuü-, szubsztitaált festi-, aromás vagy szobsrtitnált aromás csoport) és -Ntí—Cf-NHj-NIE csoport , A szahsziiirtáit sem aromás heteroeiklusos gydrá, benztles csoport vagy aromás csoport egy alifás vagy szuhszlitnáit ali fás csoportot Is tsrtalsuazbat szubsztímenskénk Egy srtífesztimáit alkii- vagy alifás csoport szubsztltüenskéíh egy nem awmís heterociklusos gyűrök beBzdcsoportok szuhsztltnált benzlfesoportot,: aromás vagy szuh>.ztáuák aromás csoportot is tartalmazhat, Egy szahsxtlíuált nőm aromás heterociklusos győrit sxuhvztiteenskéot ~O, ^8, ~NK vagy :::N(alifás, aromás vagy sznbsztituált aromás csoport) csoportot is tartalmazhat. Egy szubsztirtsált alifás, sznhsztituált aromás, szabsztiíuálí nem aromás hoteroetkhisos györö vagy szubsztitoált benzilcsoport egynél több szabsztímeust is hatalmazhat.
Az δ.; jelentésére megadott karboeikius sznbszütotens magában foglalja a 3-.18 szénntooaos cikfealkiicsoportokat, és a biciklosos és maitieíklusos áthidalt gyúrás rendszerékek példáéi « uorborsasil-, adamantii- és bfeikio(2.2.2)oktil-esoportoí is. Az S< jelentésére definiált karboeiklus sznbsztitaens továbbá. smihszbrtiálva is lehet egy heterociklusos: vagy heteraaril-gyárávei, példán! piridil-, pirrolidlnhesoporttal és az. X jelentésénél megadott összes Ilyen csoporttal.
Az .R-i szubszdtaensre specifikus példakém enrlitfeeíok a férni-, girtdíu-2-íl-, 4-metíÍfenil-,. 3-meíilfenti-, 2-metdferáE, 4-br6mferál-, 3-feránhéml··, 4-kiörfénil-, 3-klorfemfe á-lriiiaomsetilfenil-, 3triEtmrmetilfenii-, 2-tnfeaomrmtilierál-, 2-nsítoxifeuil~, 3-pirtdi!-, 4-pEidil-, 2-rtretoxi-5~plrtdll~, 2etexi-5-plridlE, fed-mstiléedloxtfértil-, 4-fh.íorfenil-, 3-trtEuormetll-lIi-pirazol-l -il-, 2-fíuorfeaiE, 4-mstoxlferái-, 3-metoxiíémE, plridln-4-ll·, ptrtdto-d-ik á-medlpirtdin-2-il-, 6-metilp!ridm-3-d-, kntoim.-4-ΙΙ-, 3-metii-iH-pirazobi-ii-, 3,5-dlmeítl-lH-pirazoH-11-, 4-trtEoonuertlfenik 3-trifInormetilfeail-, 3,4-metiieudtoxifem!-, 4-cianofefeE, d-fmetdamlnokarheoslifenti-. 1 -oxidopiridin-4-il-, piridin-2~il~, piridin-3-ΙΙ-, giridio-4-ΙΙ-, 4-metdpiridm-2-i!-, 5-metd^m--dm~2-d-, é-metiIpirIdin-211-, 6-metexipiridis-2-il-, ö-metoxtpiridm-3-ib·, 6-metllpEidlu-3-d··, ó-edípmdm-é- ú-, öuzopropilpiridm-3-11-. 6-cikioprop;ipíridín-3-íl-, l-oxldopjridín-3-íl··, I-oxídopuidsn-S-sl·, 3-eunofemb, 3(nietiiannnokarbonintéml-, 4-f morfölin~44íkarbonii)fordl-, 5-tínortohn-4-ilkarbonil>pindln-2-iÍ-, o-vnortohn-4-:lkarbomnpind',n-3 U- .foa-ínetnpmera/m-1 -dkarboníl)fbnd-, ο-<,η/ο·»'.-1- dlpmom3- IÍ-. 5-ctanopiridin«2-ti-. 0-etanopirl.dín-3-il-, 5-(m.stozimet-l)pildin-2-i.l-, 5-(Í-hidroxi-l-meti!~ eíil)pirldm-2-if-, 5-diniOtllamluometii-, 4-etiiartdnokatboadfeml··, 4-izopropílsmtsokarbom!feaí:l-,
4- t tere -butllamiuokarboxhljiénil-, 4-fdlmetdaíninokai-hooinfénlf-, d-fazetidso-1felkarhoni! jfenlt-, 4(pinolídin-1-ifarbonli)iénib, értmoriblm-rt-llkarbosiOfeníi-, 4-(din)et!i3tnmdkarboniij-2-menÍfeoil-, 2-ittet!M-<ínertfenunokníboníl)fenil~, 3-meíi!-4-(metÍlaminokarbonii)fenll-, 4-(dimetilaml:!mkarbortiÍ)-3-metilíonii··, 3-meEH-(pirroiidin-l-Ílkarímnil)feoih, 4~(dimetilaíránok3fbo«il)-3Euorferák 4-[{2,2,2-trifíuomrti)armöokaffooaiijfeml·, 3-Sítór4-(iuétlÍat3UuökafboPil)femi-, 4edlamiookarbond-e-íiuorfenil-, a-mfeifetihuokarbortil&ni!-, 3-dimetüfeuhiokarbomÍfeni!~, 5-di~ metiiaminokarbonil-z-metoxsfcnll-. 2-ntetoxi-S-;t!etilanhnokarbordlfensl~. 3-(;net ilanunokarbonilaounoifemk 6-(morídiin-4-!l)pirtdÍu~3-ÍI-, 6-d-mefdanunopiridín-3-d-. ö-izopropilairanoptnd~3~
- 17 ik ó-ípirrolfom-l-iljpirídin-S-ri-, ő~ei.ktoprq3Ílam;öQp3rld&-3-d-, b-etexípmdta.-3-ik b-U-iluor<Λη ΐρ rü'r-5- - a v? ? < dljoseiexbptnd n-3-<,- P-{? ? ^-kkenreíoxijpIbdln-S-lk d-jódfekk 5-(pímdí<ks-kilkarteki}U-piridik .Mtnöffoíns-Mi-karbörá^-pmdii^ 5~di3ötabamkoksrhönii~ 2-pirídik 4-meíibmíöokarb<>öij-amköteni!-, 6-(.1 -bídroxi-l-íAölíl£ÍÍbpiddis-3~il-, 4-(l -hislmxi-lmbfcbl)--&ídk d-Cmetoxiuxetibfeud-. .3-fí«c«-4-<wfoximctJb6aQj'k 44di»jetüamiöo) fenik 4-(dí~ mtdsííikö)-3-Su.orfesíl-. 1 l-kndazoi-5-lk, I-meiil- 1Η0η<&ζο1-541-, 2-sx-etd -1H-indszeM-ik I,3thzoí-2-ík 5-edI-l ,3-itazol-2-ík S-(stalltanáiokai'b<3tdb-l ,34íszGÍ-2-ík 1 „3~dszobSkk 2(metexik&fbönüamfeoj-í ,3-bazol-S-ii-, 2-lzopröpd-i ,34iazol-5~ik 34pirk&i-34b”l ,3-4íazol-24k
S-ímor'folin-d'-ílfcírbonílj-kS-tíazslU-il·, 5-a.mÍAokarbörsil-l,34iazol-2-d-, 5-dimsáIamínotefeöník
1,3-bazöl-2-ik 5-(pirrolídio-I-ilknrbGöib-l,34iazöl-2-d-, 5~aSiM ,3-ii:azol-2-il-, S-propíl-i ,3tteoí-2-Ο-, d-stilamkokarbömkl ,3-0ίΐχο1-2·4Ι-, 5-feail-í^-riazöí-2~?k Sönsíil-l J-iiaxolU-ik 5kdroxio-edi-; ,34}®ζοΙ-2-Π-,. 541~hÍdwxl-kra£íiTebb-L3-b3zd~2-ik .S-sxstaexi-ntiats-bd-iiazol-ld-,: 5-{2-piridd)-1 J-ü&zöl-U-ík 24ρΐ3το11ίΐ3η-1-ΐ1}-1 ,3-bazol-44k 2-(;Aör&tlin-4-íl)-Í,34iazol-4-d~, 2~s:taü4 jAfozöi-h-ik 2-(l-1ddroxi--k:m£ideíil}-h34iazGl-5-d-, 2-(pmaíídía-ií-0)-í3-tjazök5-fk 2-eíoxi--1,3-^8201-541-, 2-etü-l ,3~bszöl-3~ik 2XpirFOÍid{«-14iba^i<)-i3-0^j^~3-ík 2-CmorfoUnr44H /-bazöl-S-ik 2-osetoxi-atóH J-ífozta-S-ik 2~izobmiM,3-ífozekkl2-<dasdsökafbpidi1,34882501-5-0-, 2<pirrolidin-l.-nis^oml)-l,34ía250í-5-ik- 24sM5rfblin-4'dkarboíXÍi)-k34iazol-5~d-s 2 k pijidtO 1 2-U-ptndkto J-aa/o'-S-jk l-roel iazeI-2-d- 1 5-benzoaa?ol-2ik pifiJöidis-5-d-,. plrímkk-2-il-, plridazm-44i-. pindszln-3-Ík pir8zk-2-d~, 2-m£foxipirinkdÍn541-, 2-£tGxípi.rímídk-3-lk 2~(2-SpGreíGxi)plrssidiP-5-il-, S-meidpirkaídk-S-ik, 2-etdplri.audin5-11-, 2~izöps'opilpirámdl.m5-d-, 2-eikÍGp3x;plípirimidif!-5-d-, pirisbdis-4-il-, 4~Cpfeímidk-5-0}íenik 4~{ 1,3-oxazöi-2-d)fenü-, 4-( l H-inadazoí-1 -ihfetuk 44niorfohn-kdjferul-, 5-{pí.razin-2d}pit'tdiix-2~d~, 4-{ 1 -nxetil-lH-imidazol-5-il}fenik 4-(4,6-dií»Uiinirífaj<0n-5-iI)fenil-, 6-brömpiridin-3-ik 5-bró«ipíridÍn-2~ik -/-(rnetiiszulfosiibblfeídi - ti 3' p tcnlszuUonibbifead-4-d-, 3'-. {metüxtkork-mjbfo'.eujl-d-t,-. 4-U.3-a:k.öro-1.4-benzod}d'tn »'-i '*? , 4kduv.euíaroin>4bifen:l4-4-, 44piridm-3-íbfcOd-, -;-(l H-pktzokkbkmk -^í^k'-bipindin-ó-ib, 4-<3,4'-hiptndín-ö-'d-. 5(3-áeetiIfepii)pindIp-2íl·, 5-(34dimei0-awno)foniljpirtdb-2~ik 5~(3-itóö«pwedb&tdbpibdin2-tk 5-[4-(sx;«ulszelfadbíetai}puidk-2-d-, 5-(4“xn«ítófe5H^ííri<fiar2-U-,. 5-(3-t5xetaxífeníöplrídk2-ik S-[3-(axní,nokarbonil}fenílJpíridin~2-d~, 5-(4-íluorfeniljpiridin-2-4-.. 5-(3,4-difluorfeniDpiridin-2-tk <'-(3Á~d!n:euhz('xa7ol-4-íbp’.nd!n-2-d-, 5^i-metíi-iH-pir.izo{-4-d)ptnx1in-2-d-, 3dH-pHazoM-üipíndínU-f·-, 54b-hen7oferán~2-ibpindi«'2-ik 54í.3-benzod{oxö':-5-5bpiridi.n-2~ tk 5-{2-formilfeniUpsridin-2-ik 442’-fonróibífeníl-4~il-, S-{ 1,3-öxazol~2-d}piriák-2~ik 6~( 1,3oxazof-2-d)piridin-3-u-. 4-{ 1.34 iszol-2~il)íeriik 5-( 1.34iszol-2--d}piridin-2-d-, 6-(l ,3-dazoi-2-ibpi u.hü-3 d- 6 < Π1 nuda/ol 1 Hp xa r 3 ρ 5 ( Π un dazoi i „heuidm 2 s o fex ipsna n-3ik 5-(piri5iüdín-5-ibpjridúx-2-il-, 5dpibmidin--2--ibpihdin-2~Ik 5-{3-aniinőkarbondfembpiridio-2d~ 4-0. -roed ki H-lmldaxk-4-Íbfekk 4410-isddszöM-lbfss.d] S-(24bid”öxitmibfabOpirldk2-0-, 2' -(kdröxiötail)bljtanl-4-ik 5-(2-[(dlmtad3mfeö)iöetil]feiil}pitadi»-2--ík: 2’-((<fiasefí0um~ IS5-finormetdpim2m-2-d~, 5-diflnorm.etd-pirazm-2-il·, 5~tnetÍlplraziB-2-d-, 2meiilprrimidfo-5-il-, 2-ftiormetilptrrmldin-5-il-, 2-difloortnetÍlpirtmtdim5-iI-, 2-írifiuomtoIptfiímdin-5~it-, z-oiklopropilpiíimidm-S-d-, bafiatoMAb·, S-nnetdizodazol-S-11-, 3-ffoorm«til~izotlnzoÍ54.1-, 4-ídimeti:Íammokarboídl)fornl-, 4-(mefIiaínmokarbotdl)íénil-, 4-(morfolm-4-ilkarbooiI)fcnd~, 4dp-pertdm-l-dkafoonll)fend-, 3-öuor-44plrrohdÍrt-l-Ílkarbond}fenÍi-. 54,pinol.iáín-l-i:ÍkaíW5í9|ptndtη-2-tl-, é-td!metdamÍ!tokarbonll)nÍndÍn-2-ÍI-, S-tmorfelln-é-dkoröombpirtdin-d-ii-. kÍnoim-4d-„ o-meíox^írtdin-3-iÍ-. ö-(moríólin-4-iIjpirtdití-3-il-, 4~(dimetilmtüuometd3fonik ő-fdimétifomine-njenbpmdst5-2-íl-, 5-t<bmefil3núnokaobond)pifiái.n~2-d~, 4é[hjdFO5di(pintÍto--341)rneí3l]j0öBjH ój(hidroxi-(ptridtn-341)metjI]ptrIdín-3-il·, ö-foimet dam inoknrbond)pirtdm-3--d-, 4~{4~lddroxipipertdia-l-ilkarbomljfond-, 4-i4-metoxipipertdjo-l-dk3rbondlfon.il-, 5-(4~ínetoalpipertdln-l-dkarbond)piridin-24f~, o-(4 ifi<toxipipend\:'-l-dk.ubcod>ptndm-?-il·. fenc\i-, ben/toxt·, 2-neml·., Sp.ne^ov ' 'Ct η 1 3 unod ? ιί * m > ίο m~ dkm'mnd' 1 5 ,,a/>4 7 j , * í/oprop * ' 3 'uefo il~, 2Rrmííoximenl)-l .3-uazul-5-d-, ő-imetOKuuedll-lJ-íiazolfo-ii-, 4^!ranidm-2-dífomI-, 4-lpixixnidm-óAljfoml- e» 5-{xnetovixuetdtpiridin -2-d-esoport.
Rí és R*f vagy Rs és R* gyürűzárással egy ed lénhidst tartalmazó áthidal btclkfosos rendszert afo W kifejezés magában foglalja a bteíklop.2.2joktil-esoportot és annak összes izomer formáját, az adamantficsoportot és annak Összes izomer formáját, amely adott esetben heterociklusos, heteroard-, fodrosul-, amhmesoporítak halogénatoínmaL valamint stabil molekulát eredményező szuhsztftaensekkel, például I-5 széxtatoxoos atomcsoporttal, haiögéxtaiöxnmal, halogéualkiicsoporttal és az összes font delmiált szahsztitaenssel lehet szubszdíaálvg,
Az, Rí és Rí, gyürűzárással egy metilénesögortot vagy A, O és S közül választott heteroafomot tartalmazó áthidalt hidklusos rendszert alkot kifejezés magában foglalja a oofbormmdosoportot és az: összes stabil áthidalt gyűrűs rendszereket, amelyek a fent definiált heteroaíomokat is tartalmazzák. Ezek is adott esetben szubsztimálva lehetnek heterociklusos, heteroard-. hulrexil-, aminoesoporttai, halogéoatotnmal és olyat- szubszfttuensekkel. amelyek stabil molekulát eredményeznek. így például 1-5 szénatomos alkoalesoporttal, halogénatommal, halogénalkdesoporrtak és az összes fent deliméit szubsztifoenssel.
Ha &?· és Rü jelentése egymástól toggetfonül álhoz lesöpört, például OR általános képletű csoport, R jelentése lehet H, hm-2-im-í -11-, henzil-, piridm-2-jbnetd-, piridm-3~ilmetd~, propoxi- és etotócsoporí.
Hacsak egyébként nem jelezzük, a fonti általános képlettel definiált vegyületek körébe tartoznak azok gyógyászatilag elfogadható sót, prodrogjai, enantfotnerjeo, diasztoreometjei, racém elegyek kristályos formák nem-kristályos formát, amorf formái és a szolvátjai is,
A gyógyászatiing elfogadható só fcifojezés alatt a bníónnyag összes olyan sóit értjük, a-nőitek t szooylag nem-fotó kos savakkal vagy bázisokkal vannak előállítva, a vegyületben található sptcjfi
- 19 kas szabsztitnsnsektői függően, Ha a találmány szerinti vegyületek viszonylag savas (hnkeiös esoportokat tsrtahsazoak, bázisaddielós sókat fedezhetünk ezekből oly mődon, hogy a fenti vegyület nemleges formáját megfelelő mennyiségű kívánt. bázissal hozzuk érintkezésbe, akár tisztáit, akár megfelelő inért oldószerben. A gyógyászatdag elfogadható bázisadtiiciós sók közé tartoznak például a nátrium-, kálium-,, kalcium-, amtnóttium-, wm amitto- vagy magn&tiumsők, és a hasonló sók. Ha a találmány szerinti vegyületek viszonylag házikas fonkciös csoportokat tartalmaznak, savaddiciós sók képezhetők oly módon, hogy a fenti vegyüleí semleges formáját a kívánt sav megfelelő mennyiségével érintkeztetjük, akár tisztám akár megfelelő ínért oldószerben. A gyógyászatilag elfogadható ssvaddfeiös sókra példaként említhetők a szervetlen savakból, például sósavból, hidtogén-brontidhöfi safeíronssavből, szénsavbők ibszforsavbők részlegesen: semlegesített feszforsavakbők kénsavból, részlegesen semiegesfiett feónsnvhól, hidrogéu-jodidhöl vagy iőszfotossavhól szártüszó sók és hasonlók, valamint viszonylag: nern-toxíkas szerves savakból, példáid eeeísavbóí, propfousavbök izovalsavhök mnleisrsavból, msíonsavbók henzoesavhöl, borostyánkő-savból, szuberinsav'bőí, fomársavbol, mandnlasavből, fiálsavbők tienzolszulfonsavhőL p-toloolsznll'onsavbők citromsavbol, borkősavhól, rneíánsznlfensavből származó sók és hasonlók, A sók körébe tartoznak -az;mninosavafefeal képzett sók is, példán! az arglnát és hasonlók, és a szerves savakkal, példán glavmoimss , \jg\ g<\afe .torsa-Ati kep/en sok es h,-o',ok \ ta a.nxu.s s/vrrh vegsuktek egyes specifikus kép viselőt mind bázlkus, mind savas fenfeoiős csoportokat tartalmazhatnak, így ezeket a vegyaielefeeí akár bázissal, akár savval adólclős sóvá alakíthatják.
A találmány szerinti vegyületek semleges fonnád ágy nyerhetjük vissza, hogy a sót egy bázissal vagy savval érintkezlepöfe, és az alapvegyületet szokásos módon izolshnk, A vegyület alapformája bizonyos fizikai miajdonságak például a poláros oldószerekben való oldhatósága tekintetében különbözik a különféle: só fotmáktól, azonban a találmány egyéb céljait tekintve a sók egyenértékűek az: slapvegyülettel.
Amint azt. fentebb ernlitertük, a találmány szerinti vegyületek királis vagy aszimrnetriás szénatomokat (optikai centrumokat) vagy kettős kötéseket tartalmazhatnak; a racemátok, diasztereomerek, geometriai izomerek és az egyes optikai izomerek szintért a találmány oltalmi körébe tartoznak.
Az: (1), (111 vagy' (Ili) általános képlete vegyületek némelyike: szolvaiálafian (ormában: és szolvaták tormában is létezhet, beleértve a hidratált formákat, Általában a szoivatált fonnák: ekvivalensek a nen* szobát formákkal, és ezek is a találmány oltalmi körébe tartoznak. Bizonyos: találmány szerinti vegyületek többféle kristályos vagy amorf fonnában létezhetnek, Általában az összes fizikai formák ekvivalensek a találmány szerinti alkalmazás szempontjából, és ezek mind a találmány oltalmi körébe tartoznak,
A só formákon kívül a találmány szerinti vegyületek körébe tartoznak a prodrog formák is. A vegyületek prodrogjai alatt azt értjük, hogy ezek a vegyületek fiziológiás körűhnényok között kény- 20uyen átmennek olyan kénnaí változásokon, amelyek eredményeként találmány szerinti vegyület keletkezik, Ezen túlmenően a prodrogok kémiai vagy biokémiai eljárásokkal Is átalakíthatok találmány szerinti vegyületekké ex-vlvo környezetben,. Például a prodrogok lassan találmány szerinti vegyületekké alakíthatók, ha egy trauszdermális tapasz rezervoáriáha helyezzük, azokat megfelelő enzimmel vagy késmai reagenssel együtt.
A találmány szerinti vegyületeket számos eljárással előáll űhatjnk, amelyek szerves szintézisekben járatos szakember számára jól ismertek, Számos 3-antínopirrolídhr intermedier beszerezhető kereskedelmi forrásokból, vagy a? l-S.: reakciöyázlutoken ismertetett eljárás szerint szintetizálható. Az (1-4) képlett) (tere-butíll-ttmtsz-d-amlno-d-hidroxipirrohdln-'l-karboxüátot (1-1) képletű (terebatil)-2,:5-diiüdro-lH~pirrohl-karboxllútböl kiindulva állíthatjuk elő az 1. reakeiovázlat szerinti eljárással, Az (1-1) képlető vegyületet oxidálöszerrek például tu-klórperbeuzoesuvval (rnCPBA) epoxidáljuk. majd benzii-aminnai vagy nátrium-aziddaí gyűrűn}kast végzünk. ily módon (1-3) általános képleté (tere-buflil-tnmsz-d-beszílamino-ű-hidroxipirrolsdin-í-karboxdátöt vagy (tercbmtl)-transz-3-azlílo-4-bidroxípirrolldín-l-kathoxdáiot kapónk. Katalizátor, például széubordozós palládium vagy palládlntn-bidroxid. jelenlétében végzett hidrogénezéssel kapjuk az (1-4) képiéin vegyületet,
A t2-3t képleté benzil-transz-3~nmino-4~hidroxípirrolidin-t-kafooxílátor a 2. reakelövázlaton s/cmk-kerett eljárással állithatjuk elő, A (2-1) képiéin bemül- -3-pir.roli.s-l-karboxlÍátol oxidálószerrel, például re€PBA-val epoxidáljuk, majd a gyűrűt ammőuiunfondroxíddal felnyitva. kamuk a (2-3) képleté vegyületet.
A pirrolidmgynrü 4-es helyzetű hídromlesoporijába egy alkifcsoport bevezetését a 3. reakeiövázlaton bemutatott reakeiósorozattal hajthatjuk végre. Az (1-3) képleté kőztiteonéket K-(benzifoxikarbomloxl)szuke?mrmddel (CbzOSu) reagálfaíva (3-1) kepieíű vegyüleiet kapunk, A hidroxilesoportot egy aikü-halogeorddel aífeilezzűk, nátrlum-hídrid alkalmazásával, mgjd a benzll- és Cbz csoportot palládiomkatalízátor, például pahádtunt-lüdroxid alkalmazásával végzett hidrogénezéssel eltávolftva kupink a (3-3) általáuos képleté 3~alkexipimohdfo-szárrnazékokat.
VjUiikíh ! Avat a pumád, Μ 1 dto<, csoport a »?\ elk e,e<-u t4 se< \u> sazk tou ’smctetett eljárás szerint is végrehajthatjuk. A (2-3) képiéül köztiterméket Bee ted<u»onorttal tedjuk majd az alküe/eri alkil-halogeniddel elvégezzük nátriunt-ludriö matt bázrs alkalmazásátah d> módón (4-2) altatom képletű köztiterméket kapunk. A (4-2) általános képiéin vegyületet savval, például HCl-lel dfoxános hidregéu-kloridda! vagy irifiuorecetsavysl kezelve (4-3) általános képletű vegyületet kapunk.
A spíropitzoiidin-származékokat, például az (5-6) képletű vegyületet az 5, reakeiővűzlaf szerinti eljárással állíthatjuk elő, Az (1-4) képletű kozriterméfcet Cbz védöesoporttal védjük. inaid oxidálószer, például kén-tr.ioxid-~piridm komplex, alkalmazásával végzett oxidálással (5-2) képletű ketont
-21 kapunk. Az- (5-2) képlett» keéont allÍl-ma.gnéAn5n~hrcnniddal addicíostóvn (3-3) képletű tercier tóköbölhöz jutunk. Az (5-3) képlete vegyület otefínkőíéséí Ο-ΒΒΝζΉοθζ kezeléssel alkohollá alakítják, A kapott alkoholt motánszulfonh-kloriddal kezeljük,. majd a. reakeioeiegyet visszafolyate ható alatt fonal jók, ily módon (5-5) képletű gyűrözárt termeket kapunk. A Cfez csoportot hldroÁz 5-alkil-sztíhsÁiteálí S-arninopinOHdin-sztó^xéknbit, példád a (6-5) képletű vegyüloíet a 6. reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő. A (6-1) képiem vegyületek amelyet, szakirodalomban ismertetett eljárással állítunk elé [T, Rosen és mttnkatársai. .1. Med. Chesn. 51, 1598-1611 (|988)j benzoesawaí kapcsoljuk Mitsunohu-kapcsolássaL ily mádon (6-2) képlete észtert kapunk. ?\z észtert K;-CO',.· MeOIl alkalmazásával hlrirolizn-va (6-3) képlett! alkoholhoz jutenk. Az alkoholt meúuszuifotei-klonddal reagáhntjnk. m,yd a .kapott mezdmot náíríum-a/tddal kezeljük magasabb hőmérsékleten, a reakció tersekéként (6-4) képletű azidovegyöletet kapunk, A (6-4) képletű vegyület azidocsoportját ezután anűnöesoporttá alakítjuk hldrogénezéssel, katalizátor, például Pd’C teülötóéie ciklohexanon-származékokat állíthatunk elé a 7-19. reakcióvázlatokon szemléltetett eljárások alkalmazásával. A (7-2) általános képletű vegyüleíekeí úgy állíthatjuk elé, hogy a (7-1) képlete: L4-elklöhexándiönt aril-rnagnézium-ltaíouetuddei vagy aríl-hafogeniteSuLi-vnl addíeionáljuk. Alternatív megöla (7-2) általános képiéin vegyüleíekeí ügy is eloálhthutjak, hogy a (7-3) képlete I A-eiklöhexárteloa-monoeteéu-keíált additeottáljuk arii-magnézrutu-hafogeníddeL arilhalogetedZBuLi-vai, vagy heteroarlMteítium-tetransetilpíperídinsei, majd a kapott (7-4) általános képlete ketálí savas kezelésnek vetjük alá.
A (8-3) és (8-5) általános képletű d-artlciklohexanon-származékokai a §,. reafceíővázlat szerinti eljáfással állíthatjuk, elő, A (7-4) általános képletű: ktfeteerméket debidratálöszerrel, például tionilklorid/pirid'mneli 'kezeljük, majd a kapott olefint hidrogénezéssel redukáljuk katalizátor, például J*d/C vagy Ptöj alkalmazásával. A (7-4) általános képletű közíitermétet DAST-vsl kezelve a hlároxilcsoportoi fiuomsoporttá alakítjuk át. Á (8-2) és ISA) általános képlete vegyület ketálesoportjáí savas kezeléssel tó-tóvöltíva kapjuk: a (8-3), illetve (8-5) általános képlete ketonokat.
Alternatív megoldásként n ($ 5 a-ulános képletű vegy öletekét a 9, reakeióváziat szerinti eljárással is előállíthatjuk, A (7-,) képiem eikiehexán-1,4-díoi egyik hidroxilcsoportját (terc-butílr dímetilsziiil-cseportiai (TBDMSj védjük, rorud mezhálással kapjuk a (9-5) képlete roezilátot. A roezilátot egy ttetetnarilcsoporttal, például pírazollal, imídazollal, írlazollal vagy tetrazollal helyet•esitve kapjuk a (9-4) általános képlete köztítennéket. A TBDMS csoportot ΤΒΑΓ alkalmazásával eltávohíva, majd Swem oxkiáeió-val (8-3) általános képletű vegyöleteket kapunk.
A (8-3) általános képletű vegyüieíeket a 10. reakeióvázlai szerinti eljárással is előállíthatjuk:. A (7-5) képlete:ketont wá«káiósz«tó, például nátrium-hór-hiáriádol redukálva í 1()-1) képlete aíkoΛ >
·* ~ holt kapunk, amelyet .08-2} képletü mezilátiá alakítunk át metánsznltoullAloriddal törtéire kezeléssel. A (10-2) képletü utszlláíoi esy heteroclklussal, például plrazollal, ímsdszellal, trlazollal vagy tetrazollal helyettesítve kanjuk a (10-3) általános képletü fcoztiterrnéket, amelyet savval, például sósavval végzett kezeléssel alakítunk (8-3) általános képletü vegyűleüé.
k < Γ 4> Kép e*' 4 i com-» (pur m o 2 'hukl> hem'ont a 1 reakuoia. at v?e mo d a m iühatjnk elő. A (11-1) képletü 2-klórpírlmidínt íJMdBapSnH kezelésnek vetjük alá, amelynek eredményeként (1.1-2) képletü stannllplrnnídm-származékoí kapunk. A(11-2) képlete vegyűietet nbutillítiummai kezeljük, majd (7-3) képletü lA-elklohexándlommonoetlIén-ketállal: fejezzük be a reakciót, ily módon (11-3) képletü ketál köztiterméket: kapunk. A ketálesoportöí sav, például HC1 alkalmazásával eltávolítva kupink a i 11-4} képiéin ketont.
A (12-3) általános képletü spiroeiklohexanon-szánnazékelcat a 1.2.: reakcióvaíkr szét rt eljárássá! állftbatjük elő. A (12-1} általános képletü K-szuhsztiíuálí 2-brómbenzil-alkoholt n-hulil-biiummal kezeljük, és a kapott oldatot (7-3) képletü l,4~ejk!obexá;rdron-monoetilésAetállal: addieionáijsfc, Ily iEsótte (12-2) általános képletü addnktnmot kapnak. A (12-2) általános képletü vegyűietet dlklőnnetáaban tfiílnöreeetsavval kezelve elvégezzük a gyarazáj-ást, és ezzel eg\ idejülcg eltávolítjuk a Rendcsoportot Reakció-emlékként (12-5) általános képletü splroketont kapunk,
A (13-0) és (13-8) általános képletü spirokeíonokat a 13. reakeiővázlat szerinti eljárással állíthatjuk ele, A (13-1) képiétű vegyüleiben lévő ketonesoportot etiléu-glikohlMSCl alkalmazásával védjük, a kapott (13-2):álta.kános képletü diészteft (.13-3) képletü diollá redukáljuk rednkúidszer, például lítrunnalnmímum-ludiid alkalmazásával A kapóit dióit (13-4) képletü dimeziláttá alakítjuk, majd egy mdéjzszármazékfed reagál tatjuk UIMDS alkalmazásával, ily mádon (13-5) általános kép letü. spiroiudért köztit érmékéi kapunk. A < 13-5} általános képletü vegyűietet hlnrogénezéssel (13-7) általános képletü spkoindán-szárnsazékká alakítjuk. A (13-5} és (13-7) általános képletü vegyüleiben lévő ketál védoesoportot sav, példán! H:Gialkalmazásával eltávoliivakapjuk a megfelelőt 13-6), illetve (13-8) általános képbtn ketonokat.
A (14-4) általános képletü reg\ üknek szintézisét a 14. reíjkelévázlaton szeuj.léltetjnk:. Az Rs/uhs/tuuált 4-enmofeml-hronndot u-heol-himrnmd kezdve, majd ('-H kepletn 1,1-mkiom..ud θ' ίίνηοί,υ'γ,π nevűin be műm a umt«. öt í.4 j a m,et'ö\ ke 4Uu k vOkt? tsA kapunk Ezután a cianocsopoííot bázissal ludrolizáijuk, a kapott karbonsavat egy aujiuual kapcsoljuk kapesolészer, például BOP alkalmazásával, ily módon (14-3) általános képletü amidet kapunk, A (14-3) általános képletü ketált savval kezelve kapj uk. a (14-4) általános képletü ketont.
A (1,5-4) általános képletü vegyüleleketa 15, reakeíóvázlat szerinti eljárással állíthatjuk ele. A (141) általános képletü hidroxil köztiferméket ttmüi-klond/pirídfo kezeléssel dehldraíáiva (15-1) általános képletü olefin kózíiíennékeí kapunk. A (15-1} általános képletü vegyűlet cíanocseporiját bá,'\sal i'uirohza Ά, mául a vapoü karboumszi egy árumnál kapcsolva kapjuk a (1.5-3) általános . 77 „ képletü amid kőztitermékel. A (15-4} általános képiéiü vegyüleiekeí ezután ágy állít} ek elő, hogy a (15-3) általános képied! vegyületet katalizáló!', például Fd/C alkalmazásával hidrogénezzük, majd savas kezelést hajtunk végre,
A eíklodexaaon 4-es.helyzetében lévő arll- vagy heteroarílesoporlha szubsztítuens bevezetéséi (161} általános képlett! ketál közíiíermékbo! kiindulva hajthatjuk végre, amelyben X jelentése brőmvagy jödalom, A tlö-1) általános képlett! vegyületet huiil-liiiumniSi kezelve, majd egy elekiroSl ágenssel, például alkll-halogmuddeb aldehiddel, ketonnak Izoctanátta!, klóríbrnnátial vagy karbonáttól resgáltatva, -vagy a (16-1) általános: képleté vegyületet egy boronsawaí Sazuki-féle kapcsolási reakcióban reagáltam, vagy a (íő-l) általános képied! vegyületet arílXnX általános képleté vegyúlettel (X « halogénül} reagáltam kapjak a (lb-z) általános képlett! R-szubsztlinált arilszánnazékot. A (16-2) általános képletü vegynletekei ágy is előállíthatjuk, hogy a (16-1) általános kepleri! vegyületet horonsav-észíerré alakítjuk át, majd a kapott boroosav-észieri Suzukikapesoiásnak tétjük alá eg> RX általános képleté vegyúlettel (X -- Br, 1). A (ío-2) ketálhoi savas kezeléssel kapjuk a (lo-d) általános képlett! ketont.
Ha a (16-4) általános képleté segédeiben .Ár jelentése egy ílazol-maradek, az R szühsztiinens bevezetésé; a 17-19. reakelóvázlatokon ismertetetteljárásokkal is végrehajthatjuk, A (17-5) általános képleté 5~R~szekszittuál:t 1 J-hazol-b-b-származékokat a 17. reakeióvázlaton szemléltetett reaketósorozattal állíthatjuk elő. Á (17-1) képleté 1,3-tiazoli a-büiil-líiiommai kezeljék, majd (7-3) képiéit;
l,4-eíklohexándioö-moaoetlléa-ketáll:g| reagáltaiva kapjuk a C 2) képleté köztherméket. A tlazolgyürü 5-6s helyzetének liiiálása ipán egy elekirotillel, például alkil-baiegsmddeb Izoeianáttaí. szén-dloziddak aldehiddel vagy ketonnal történő reagáliaiással (17-4) általános képleté kőztitersnékei kapunk. Ezután a ketálcsoporíot savas: kezeléssel átalakítva (17-5) általános képlett! ketont kapunk.
A (18-3) általános képleté 2-R-szubsztituált l.,:3-iiazol-5-íl-szárrnazékokszintéziséi a 18, reakcióvázlat szerinti eljárással úgy hajjnk végre, hogy a (18-1): általános képletü vegs életei híiáljuk, majd i,4-ciklohexándion~moooetílén-keiáílai reagáltajuk, végéi a kapót; ke;á!t ketonná alakújuk át,
Atewiv módon a (18-51 ahakmos képleté vegyufeket a 19, reakeióvázlaton szemléltetett eljárás-: -ad i\ ekialhfhanek A ; Iu-l > kqduru, 2<nme;sK/f d-esopfinral sédén t5a?ob '/tabuk ro,ud (7-3) képlet;! vegyüieuei reagaltatva kapjak a. U9-2) képiéit; kőzthenaéket. A trimetilszilrlcsoportot TBA'P alkalmazásával eltávolítjuk, majd a kapott (19-3): képletü vegyületet liíiáljuk, végül egy oiefctrobl&l, például alkii-halogemddel, aldehiddel, ketonnal, Izoeianáttaí, kiórtomúátial vagy karbonáttal reagálísíva kapjuk a (19-4) általános képleté 5-R-sznhszdhíált liazolszármazékot, A (19-4): általános képiéin vegyuletböl savas kezeléssel (1.8-3) áilalásos képleté ketont kapunk,:
-24Az (1) általános képiéin végtermékeket ügy állíthatjuk ele, hegy a a-armnopirrolidin kőztítermékeket a dklöhexarsen köztitennékekkel kapcsoljak össze a 21). reakcióvázlaíon szemléltetett módon, A (2Ó-1) általános képlete 3-snünopirrolidm-származékoksl (20-2) általános képletö karbonsav val kapcsoljuk kapcsolószer, példáéi BOF, klórlórmiát vagy B0C alkalmazásával, amelynek eredményeként (20-3) általánosképlete amidet kapónk. Barnán a pl rroiid ingyűrű nitrogéné lomján lévő védöesoporiot (P) sav vagy hidrogénezés alkalmazásával eltávolítjuk, majd a kapott <20-4} általános kepletü pírrolidinszármazékoí egy (20-5) általános képletö ketonnal reduktív aminátásoak vetjük amelynek eredményeként kapj uk a (20-6) általános képlete célvegyületet. Alternatív megoldásként a (2Ö-ó) általános képletö vegyűleteket úgy is előállíthatjuk, hogy a (20-3) általános képied! vegyöleíetfF ~ €bz, Bn) egy 120-5} általános képiéül ketonnal reduktív annnálásnak vetjük alá hidrogénezéssel, katalizátor, példán! Pd/C vagy ED(Ölí)3) alkalmazásával,
Aitemstív módon különféle (í) általános képletö végtermékeket állíthatlak elő a 21. reakciós ázlaton bemutatott eljárások alkalmazásával, A (21-2) képletö A(tem-butoxikarbooii>mlrsoplrrol:dx:ü (21-1) kepletü kemnnal IV. Ikvaoo e\ munkatárs,», 1 eimbcdmu 1 ett., ?A, 1 Έ 1-1512 G*)$4)] reduktívat amináljuk redukálószer, például náíríum-tóaeetojdbőrlúdrid alkalmazásával, ily módon (21-3) képleté köztíterméket kapunk, A (21-3) képleté vegyöletet vizes oidatbaa savval kezelve a keták ketonná alakítjuk, és ezzel egyidejűleg a Boc csoportot eltávolítjuk. A kapott amint dittercbutl'p-dlkarbonáttal reagáltatí'a kapjuk a (21-4) képletö Boe-védett: amino-keton kőziúerméket, A t2í 4 kepletü \4ont mAVA-vc. \ug\ 3r\ Búi ioal cddtc.i'uaoa í2,-?í c.toumos Keplert. alkoholt kapunk. A Bóe csoportot sav. például 4N HCbdioxán alkalmazásával eltávolítjuk, majd a kapott (21-6} általános képiéin amint egy (20-2) általános képiéül karbonsavval kapcsoljuk kapcsolószer, például BÖP alkalmazásával, a reakció termékekét (21-7) általános képlete eclvegyüleiét kapunk.
Alternatív módon különféle (1) általános képletö végtermékeket állíthatunk elő a 22. reakcíövázlaton szemléltetett eljárással is, A í21~l) képletö ketont |M, Povmny és munkatársai, Tetrahedrors Lett, 25, 1311-1312 (1984)1 arüMgX-szel vagy ArX/BuLt-val addicionáiva <22-1) általános képlelü alkoholt kapunk. A (22-1) általános képletö vegyület ketálcsoportját ketonná alakítjuk sav. például vizes oldatban HC1 alkalmazásával., A kapott (22-2 i általános képletö ketont a (2Θ-4) általános képletö pirrolidm közti termékkel reduktív ammáláscak vetjük redukálészer, például oáitíumtrlaeeloxibóíbidrid alkalmazásával. A reakció termékekést (22-3) általános képletö eélvegyüíetet kapunk.
Alternatív megoldásként 'különféle (.1) általános képletö vegyűleteket állkhaümk elő a 23, reakeiővázlat: szeriati eljárással is. A (23-1) képletö 5-oerbomén~2-ol:t (ö. T. Wang és munkatársai, J. Org, Cüem, öü, 2052-2056 (200l)j Smem-oxidáetőnak vetjük alá, majd a kapott (23-2) képletö ketoné
AíjV-^/e \ { ', VKBu -\al add.mo'.aAa krupuK (23-'{ uiödann·. Kco.ce tueter oíko.oh [i.
- 25 J. Ooílihs, fik M, Benjámin, 1. Am. Cbem, Soc. 89, 1652-1661 (1967)]. A (23-3) általános képiéül olefint boráníiaiílrogéu-peroxld kezeléssel (23-4) általános képletö alkohollá. alakítjuk [C. J, Collina, B, M. Benjámin, 1 Org. Chem, 37, 4358-4366 (1972)], Az óikéitól Swerts-oxídáéipjával kapjuk a (23-5? általános kcpletú ketont, amelyet (20--1) általános keptó ptmjiídins/árnta/ekkal eoukris amínálássak vetünk alá redokálószer, például nátrlnmAriacetoxi-bőrhidrld alkalmazásával, amelynek eredményeképpen (23-6) általános képtó eélvegyületet kapunk.
Alternatív megoldásként számos (1) általános: képletö: vegyölet állítható elő a. 24» reake ióv ázlai -szériád.eljárással A (24-1) képtó (ransz-4-smjpoojklöhexauolí di(tere-bnti:i)-dikafhonátíai reagáltat\a (24-2) képiéin ü'ausz-dAtorc-butoxlkarbondamiiuojeiklohexauolt kapunk, amelyet Swemox Idáé tó val (24-3) képletö ketonná alakítunk át Á (24-3) képletö ketont (2Ö-4) áltólános képletö pírról idtósxármazékkal reduktív ammálásnak vetjük alá rednkátószer, például nátííum-triaeetoxibórhsdnd alkalmazásával, Így (24-4) általános képletö höztiferméket kapunk. Λ (24-4) általános képletö vegyületben lévő Boe csoportot eltávolítjuk sav, például 4 N HCl/dioxán alkalmazásával, majd a kapod (24-5) általános képletö amint vagy anl-karboosav-klortddai, vagy aril-karbon-savval kspesotószen például. BOB alkalmazásával aoöezzüfc. Ily módon (24-6) általános: képletö eéívegyaletet kapunk.
Alternatív módon az (í) általános képletö vsgyületeketa 25, reakció v ázlaton bemutatott reakcióson· ml Is előállíthatjuk, A (7-2) általános képletö: keton köztiterméket redukálószerrel, például htlnru:aluinkníutn-hidriddel vagy nátraan-bórhídriddei redukálva (25-1) általános képletö eisz-dlolt kapunk, A (25-:1) általános képletö vegyüleíet 1 ekvivalens meíánszuitbníl-kloriddal kezelve szelektív inezilezést végzünk, (25-2.) általános képletö moootnezöátót kapunk. A mezdatot: egy 3-aminopirrolidm-s/armazékkak például (2:-2) képiem vegyuiettel helyettesítjük, ily utódon (25-3) általános kepletu transz-i,4-d>/nb.sz.Oiu»dt cikk‘hexán-származékot kapunk, A Hoc csoportot s»o alkalmazásával eltávolítjuk, majd a kapott armní egy í20 7) általános képletö karbonsavval kupcsonuk. (25-5) általános képleté végterméket kapsnk.
Alternatív módon az (í) általános képletö: vegye leieket a 26-27» reakoíövázlat ozermti eljárásokkal is előállíthatjuk, A (26-2) általános képleté köxtlíerméker három útvoualou is elöállhhatjnk (26. reaketóvázlaí). Az L útvonal szerint a (25-1) általános képletö alkoholt (2:6-1) képletó sxukeinlmiddei Mitsnnobu-kapesolásnak vetjük alá, az utóbbi szuketntmid vegyüleíet úgy állítjuk elő, hogy a D-as/pataem, Aoml-k.ond rue.anví Heggyel kezeljük tesz cie.es), uv.jo <ikh,a'.a»t \ej.zva.k b</.s például Naül: alkalmazásénal. A 2 útvonal szerint a (25-2) általános képiéül mezdatót helyettesitóst rcakmórsak vettük akt :26-:1 képiem s/ukeimmíddd, bázis pddánl Csf jelenlétében A 3 útvonal. szerint a (25-2) általános képleté mezt látót nátrium-aziddal helyettesítési reakcióba visszük, és a kapott (26-3) általános képletö szid köztherméket hidrogsnezéssei (26-4) általános képletö aminná redukáljuk. A (26-5) képletö D-aszparaglnsav-auhidrid gyűrűjét a (26-4) általános képletö vegyüieitel felnyitjuk,. majd karbonil-dtímidazollal gyérézárást végzünk. (26-2) általános képleté kcziiíerméket kapunk.
Λ (2.6-2) általános képiem köztitennéket a 27. reakciövázlat szerinti eljárással alakíthatjuk át (27-3) általános képletü végtermékké. A (26-2) általános képletü vegyületból a Cbz. csoportot bldrogéne'essci ctJ'vO r uk a vaooo C - 1 alt< .mos Leplen, s/nk mm'CCt pmohd nne mdo\», i Á ben um történő kezeléssel, majd hidrogénezessel elvégezzük a dekomplexáiást A kapott (27-2) általános képiéin amint egy (20-2) általános képiéin karbonsavval kapcsoljak kapcsolószer, például BÖP, klórformiát vagy BŐG alkalmazásával, amelynek eredményeként (27-3) általános képletü végtermékei kapunk.
Alternatív módon az: (1) általános képletü végtermékeket a 28. reskeiovázlat szerint is vlöálíithatjnk.. Na. a (28-t) általános képleté vegyületben lévő Ar csoport egy jódatom szubsztitnenst tartalmaz, a iódatomot bomnsav-exztemé alakíthatjuk. A kapott boroosav-észtert egy ArX általános képleté vegyüieitel (X. - Br, 1) kapcsoljuk. FdCl;(dppt) jelenlétében, ily módon (28-2) általános képleté R-szubsztiteált vegyűletet kapnak. Alternatív módon a (28-2) általános képiéin vegyűletet egy boronsav (28-1) általános képiéin vegyűlettel való Snzukl-kapcsolásávai Is előállíthatják.
Alternatív módon a (25-4) általános képleté köztitermékeket a 29, reakelóvázlat szerint is előállíthatjuk, A (29-1) képletü N-Cbz-védett D-aszgamgmsav-dimetíl-ésAeti redukálószer, például LAN alkalmazásával mvtakáljok, majd. a kapott dlolt metánsztitfeníl-kloriddai kezelve kapjuk a. (29-2) képletü dímezíláiot. A (26-41 ahalános kupién! amin koziltsrtnéket (29-2) képleté dimezUáltai kezeljük Mai és Proton Sponge jeierdofebem d\ módon (29-3) képleté pirrölidmszármazekot kapunk. A (29-3) által ános képleté vegyéletben 1AÖ Cbz Csoportot Indrogéaezéssel eltávolítják katalizátor, például Pdt'C tilkahnuzásá'-ul. ennek eredményeként (25-4) általános képleté vegyűletet kapunk.
A'.eraír tv módon az (I) általános képleté vegynieieket a 30, reakclóvázlai szerinti eljárással is előcmtkut't'k, A (30-i) általános képleté pírrolídiuszármazékot egy (30-2) általános képleté ketonszármazékkal reduktív amluálásnak vetjük alá xodakálószer, példán! nátóum-trlacetoxibérhldrid alkalmazásával. így (3Ő~3) általános képleté fcöznterraéfeet kapunk.. A P védóesoport (F ~ Boc vagy C. b?) elrasolfíása után a kapott amint egy (20-2) általános képleté karbonsavval kapcsolva kapjuk a (30-5) általános képleté vegvlilétekét.
A találmány szerinti vegyületek MCB-l receptor modulátorok lehetnek, például aotagouisták, és képesek lehetnek az MCP-1 kötődésének gátlására annak receptorához. Meglepő módon a vegyűletefc blokkolják a T-seií migrációt ín vény és drámai hatást fejtenek ki a gyulladásos sejtek felgyülemlésére a gytdladásos betegségek számos modelljében. Ezért az (1) általános képletü vegyületek gyógyszer hatóanyagként gyulladásos betegségek kezelésére alkalmazhatok, különösen olyan betegségek esetében, amelyek Ilmfeeíta es vagy monoeíta felgyülemléssel kapcsolatosak, mint amilyen az arthritis, reumás arthritis, szklerózls multiplex, nenropátíás tájdalom, aferoszklerözis és
-27traaszplantá&m kilökődés. Uzeskivhl, ezeket a vegyületeket allergiás túlérzékenységi rendellenességek.: például asztma és allergiás rlúnítis kezdésére Is alkalmazhatjuk, amely betegségek jellentzöe a bazofl nkt-vdas es az en/umfn feig\ üfemles. \afammt restcnosis és krónikus v.tgy Am •*nmunrendeHenes»egck kezelésére.
Á kemokin receptor aktivitás módosítása kifejezés a találmány vonatkozásában magában foglalja az egy speciális kemokin receptorral, előnyösen a CCR2 receptorral kapcsolatos: aktivitás antagosizmnsát, agonizmnsát, parciális amagosizrnnsát és/vagy parciális agonizmasát. A készítmény kifejezés alatt egy olyan, terméket értünk, amely a megadott komponenseket a megadott mennyiségekben tartalmazza, valamint bármely olyan terméket, amely közvetlenül vagy közvetve a megadott komponensek megadott mennyiségekben való kombinációjából származik. Gyógyászatilag elfogadható kifejezés alán az ért ? k, mm a hordozónak. tűgúóanyaguak vagy segédanyagnak a. készítmény egyéb kompoméinel komp, tmdisnekkell lennie, és nem leket tes/eUes a reeipiensre nézve,
A találmány szerinti (I) általános képleté vegyületek és az ezeket tartalmazó készítmények, kemokin receptor aktivitás, különösen CCR2: aktivitás módosítására alkalnmzhatok. Emsek megfelelően a találmány szerinti vegyületek azok, amelyek gátolják egy emlős CCR2 protein például a. humán CCR2 protein legalább egy' funkcióját vagy-jellemzőiét, A vegynletnek Ilyen lunkeióf gátló képességét kötődési vizsgálatiul (például Ugandám kötődés vagy promoier kötődés), jelző vizsgálattal (példáal egy emlős G-protelu aktiválása, a eüoszolos szabad kaleierskoncentráeió gyors vagy átmeneti növekedésének redukálása), és/vagy a sejtválasz íunkeiöval. (például kemotaxis stimnlálásrt, exoeitözis vagy leukoeiíákból gynlladásös tnediátor felszabadulás) lehet kimutatni.
A találmány, az alábbi példákkal közelebbről is szemléltetjük a korlátozás szándéka nélkül.
Az alábbiakban alkalmazott reagenseket és oldószereket kereskedelmi, fonásból szerezhetjük be, például az Aldrieh Chemical €o,-ü»’ (Mdu aukee, Wis., USA). A tötnegspektrometriás eredményeket a tömeg/töltés aránnyal adtuk meg, amottet az egyes ionok relatu gyakorisaga késet (zárójelben). A táblázatokban az egyes mée értékeké’ M-H tvag\. ha úgy jelöltük M-H) ionra adtuk meg. amely a leggyakoribb atomizotópot tartalmazza. Az izotóp minták a várt képletnek felelnek meg mmden esetben,.
1, példa
A) lépés; íerc~Bntn~ó-oxa^3~azabÍdhfep,l,0jhes:án~3~torfeuxilát j( l-A) Ifepfeté vegyidetj
0,9 g (75,3 mmol) 3-klótperbenzoesav 5Ö snl diklörmetánnal készült, jeges fürdőn lehűtött oldatához eseppenként hozzáadjuk 5 g (29,5 tnmol) (tere-bnhl|-2.5-dihidropirroíkarbotíilát 5Θ ml diklörmetánnal készült oldatát. A reakeióelegyet: jeges fürdőn 30 percen keresztül, majd szobahő-28mérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. A szilárd: anyagot leszűrjük, A szürfetet kétszer mossak náíriüm-fioszuiiát-oldatíal, Mtríömrhtdrógén-teMmí-öMátial és sóoldatfal, magnézium» szulfát feleit szárítjuk, és koneenuid'vk Szllikagélen végzett kromatográfíávaf, az eluálást 28% eíil-acetáfebexán efeggyel végezve 4/5 g efen szerinti vegyületet kapunk olaj formában,
MS: számított tM-H) 186. talált 186.
B) lépes: Éere~BtóM3SAS)-3~(feesziiatniso)-«tdrexipfee0flÍa»I-totAoxiláí 1(1-3) képletü vegyület!
4,b g (24,9 mmol) fenti A) lépés szerinti epoxid és 5,2 g (48,6 mnml) beazfe-amin etanollal készült oldatai 85 *C~on 1 érán keresztül keverjük. Az oldószert vákuurnbepárlásssl eltávolítva szilárd anyagét kapunk, A szilárd anyagot 50% eril-aeetáVhexánok efeggyel mosva 6,2 g cím szerinti vegyőlefet kapunk,
M $: számított i Μ-ril} 293: talált 293.
C) lépés: terc-Btstü-(3S,4S)-3~nmino»4~:bldroxipímdhtiu~Í-karhovlláí [(!-€) képletü vegyület]
5,4 g (18,5 rnntol) 8) lépés szerinti, koxritermék, 0,3 g Pd((GH)/C 208 ml metanollal készült oldatát 3,79-105 Pa (55 psi) hidrogénnyomáson egy éjszakán: keresztül keverjük, A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet korteerfháljnL 3,7 g cím szerinti terméket kapunk sztlárd anyagkéni.
AiS; számított (ΜΗΪΓ 203; faláb 203,
D) lépés: téré-Ba^(3S^S)-3^hIdir©xs-4-Í((Í3“(ínfla©rái«ta)&éázötilsm»ö|aeetií>mta<SEsiiwlidín»l-k:«-hoxüát h>ö> képletü vegyük/ g (98,7 mmol) 3-(tritnrö:onotiljbe.ozoil~kkrrid 400 ml toinollal készült, jeges fürdőn hütOtt oldatához hozzáadjuk 11,5 g (94 mmoi) gliein-metil-észter—hidrekíorid és 100 ml íríeül-amin 210 ml vízzel és 65 ml TliF-fol készült oldatát Az: elegyet szobahőmérsékleten 8 ötén keresztül keverjük, majd a kés fázis· szétválasztjuk. A vizes fázist etil-acetátsal extx&háljuk. Az egyesített szerves fázist nátriuns-hidrogén-karbonáítal ás sóoldattal mossuk, magnézi um-szullat felett szárítjuk, és koneenf·· ráljük. A maradékot 156 ml mstarsolbr» és 360 ml ϊϊίΡ-ben felvesszük. Hozzáadunk 300 ml 2 N náírium-hidroxid-oldatot. Az «legyet szobabérnér sékieten egy éjszakán kérésziül keverjük, tómény sósavval megsavanyifjuk (pH ~ 2), és etll-aeetáttal kétszer extraháltak. A szerves fázist sóoldatfal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljük. Etíl-acetáübexáaok elegybol végzett kristályosítással 18 g (3»triÖoonnetllbenzoílannno)eeetsavat kapunk szilárd anyagként MS.: számított (M-rH/ 248; talált 248,.
3,2 g (13 mmol) fentiek szerűd eloállttott karbonsav és 2,82 g (10 mmoi) C) lépés szerinti antinoalkohol 15 ml DMF-iél készült, jeges fürdőn hűtött oldatához 4,2 ml (39 mmol) trletlí-armst, majd
- 295,8 g (13 mmol) BÖÍM adunk, A rsakeiéelegyct szobahőmérsékleten egy éjszakást keresztül keverjük, Az elegyhez löö tat sooldatoi adunk, Az oldatot edl-acetáíiai kétszer extraháljuk. A szerves fázist nátriurn-lndrogén-karbonát-oidadal & söoldadal mossak, magnédum-sxulfet felett száriijok, és koncentráljuk, Sziltkagéien végzett króm sfesráfiá val, az: eluálást elos/ör 7Ű9f etibacetádhesánok, majd 20%· meianoifehi-aeeíáí uleggyel végezve 3,7 g kívánt termeket kapunk szilárd anyag formájúban,
MS: számított GM fel}' 432; talált 332 {M-i-H-Boc}’, |(S-E} képletű vegyület}
3,7 g (8,6 mmol) .fenti D) lépés szerinti tennáket lö ml diklörtnelánbau és 10 ml TRA-hao oldunk. Az Begyet. szobahőmérsékleten db percen keresztül keverjük, uraid az Illékony komponenseket vákuumhepáriással ekávobt juk. Cím szerinti tertnékef kapunk olaj fermáiábmt.
MS: számított (»-HV 332; talált 44b (M+ifeTFA),
F) lépés: N-(2BK3S,4S)-í-Ciklobexa-4-hídroxipirro5idí»~3-il)aiMÍaö)-2-oxoeí«>-3-(tr5fl«ormeíÜjbenzandd }(l~F> képletű vegyület}
444 mg 11 mmol) E) lépés szerdai közt ttennék. és 196 mg (2 romol) eiklohexarton 5 mi TllF-fel készük oldatához 0.42 ml (3 mmol) rriedl-amíut és 424 mg (2 tnrnol) Na(OAc);(BB-t adunk. A reakcíoelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük, és nátrium-kiorid-oldatba öntjük, A kapott oldatot etil-aeetákal kétszer extrakárjafc. Az egyesített etil-aeetátos fázist nátrímnhÍdrogén-karbonnt-oldatml e? sóoldóttnl mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A tisztítást szútkanefen végezve 324 mg uhu szerinti terméket kapónk.
MS: számított tΜ*H) M 4; talált 4f4,
2,.péída
N~í2~U(3S,4S)-4~(Bnt-2-ín-l~ifoxÍ}-l-eiklohexOpirrolÍdm-3-iijamÍno}~2~oxoedl)~3~(trHlunrmerihbestwmdd |(2 > képletű vegyület} mg (0.1 mmol) r, példa szerűm x égj Bet 5 mi íetrahidrofuránnal készült, jeges fmdőn hűtött oldatához 16 mg (0,4 mmol) uáirium-hidridet, majd 9,6 pl (0,11 mmol) ü-hutmü-brontsdoí adunk. A reakcióéi egyet j eges fürdőn 3 órán keresztül keverjük, majd telked ammonmm-kiorm-oldatot, végül etd-aeerátot adunk hozzá. Az etil-aeetátos fázist: elválasztjuk, sdoldakal mossuk, magnéziumszulfái felett. szárítjuk, és koneentraljuk Fordüott fázisú HPLC-vd végzett tisztítással cint szerinti vegyületel kapunk por tormában,
MS j-mmrA-h AF 11) -ofe mialt 4λο
303;..péida
NA2~n'(3SfeS>-4~(Benziloxi>l“dkÍ8:liezi:|pírroiidb-3-d:femis?ofe2-oxoeíd)”3-(h40í?or?netil>
: vegyület]
A cím szermti vegyülelet az 1, példa szerinti vegyidet henzil-btomlddal történő alki tűzésével álliő JA elő a 2, példában ismertetett eljárás szerint.
MS; számított ?M-H) 504; talált 504,
N-{2>(Jí3S,4SM~CBd0feexiI>«pM^a-Í2«ameteíá>^rraÍBdia?-3-B|'ató»e}~2«exeeíilHHMfl»ermetií)henzara?d |(4) képleiü vegyüleíj
A eím szerinti vegyid etet a 11 példába?* leírtakhoz hasonlóan: átlitj A éld .
MS; számított (M W W kiált SÓS,
3. példa
N-(2-lK3S,4S)-l-Ciklohexík4“{plHtlb’3»?lnietei)p?reolklin~3-Bismlno}~2~oz8etdK3-(trdInor~ meídjhesjzamld |(5) képleté vegyidet)
A eim szerbit vegyülétet a 3, példában leírtakhoz hasonlóan állít) A ele,
MS; számított (Mell· 50? talált 5Ö5.
ő. példa
A) lépés: 4-Hídroxí~4-feadcíkiöhexanon )(6-A) képiéit? vegyidet)
6,72 g ( 6ő mmoi) 1,4-eíkfehex Adton IDD ml tetrahidro&ránnal készült, jeges fürdőn hűtött oldatához: 20 ml l M koncentrádöjű, íeímhídmfhránnat készük fénil-magiíeziuní-broAd-oldntet aönA. Az elegye! szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük,: majd a?nniő?íkim~kferíd-oldatial kezeljük. A kapott oldatot etihacetáttal (háromszor exítabái) A. Az egyesített szerves fázist sőoldatml mossuk, magnézium-szili fái felett szárújuk, és koncentráljuk. Szihkagéíen történő tisztítással. az eluálás? 1 '1 arányú etíi-acetáthexánok eteggyel végezve 0A3 g (22%) cím szerinti vegyületet kapunk.
MSc számított íMdiif 190; talált 173 :(M?d-kH?:0)3
B) lépes: N-(2-{K3S,4S>4~IiBdroxl~M4“tódrozk4~Fe?til:eikloÍ?exihpirrolidm-3-dj:asakm}-2“ösoetíI)-3-(t.rií]??ormet.?l}benzam?<.l jíó~B) képlet?) vegyidet.
19b mg (1,1 mmol) fend A) lépés szerinti keton és 331 mg (1 romol) t példa E> lépése szerinti pirrolidín kőztitermék tetrahidroinrárnml készült oldatához 424 mg (2 mmols NAAe)d:3H-5 adunk. A reakciőeíegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük, és nátrium-klorid-oldatba ~ Λ öntjük. A kapod oldatot etil-aeetáttal kötszer extraháljuk, Az egyesítek eiii-acetáios fázist oálrimnhidrogéo-karböuát--old3rtai és: sooldathü mossuk, maguézinm-sznltat felett szárítjuk, és koncentráljuk. Bzilikagefen végzett tisztítással 1 50 mg gyorsabban mozgó izomert (imaszbzonien MS: számított {M+Hf 506; talált 506| és ?30 mg lassabban mozgó izomert feisz-izomeg MS: számítolt (M-H) 5{íó; talált 5061 kapunk.
A) lépés: R(Plridin~24I>í,4-dioxaspiwj:4.Sjtlelián-8-ol K?~A) képletü vegySfetj g'(88,ó mmol) 2-brömpiridin 300 ml vízmentes éterrel készült, -78 öC-ra hütött oldatához lassan hozzáadunk 36 ml 2,5 M butil-íitlum-oldatot, A beadagolás befejezése után az elegye! -78 fe'-on 1 órán keresztül tovább keverjük, Az elegyhez lassan hozzáadunk 15 g 196 nnnoí) 1,4elklohexáodlon-mouoeíiléo-ketált 300 ml vízmentes éterben oldva. A beadagolás befejezése után az elegye! 0 öC-ra hagyjuk melegedni, és 1 órán keresztül tovább keverjük. A reakciót 4,5 g amnaőtnum-klond löd ml vízzel készült oldatának hozzáadásával leállítjuk, A szerves fázist elválasztjük, és a vizes fázist naetiléo-kloríddal négyszer extraháfjnk. Az, egyesített szerves fázist magnéziumszukát felett szarujuk. e\ koneeutmhuk Hsl-acélaiból segzeü feistaljusttassa; g koant terméket kapunk, Az anyalúgot: sziltkagéien tisztítjuk, az elnáiást löfe, metauol/elil-acetát eleggyel végezzük. 3 g kívánt terméket kapunk,
MS: számított (MfeHf 236; talált 236,0.
B) lépés: 4~Hídrofe~4yphüdin-2-d)dkloümaooa j(7~S) képfeíü vegy ölet j
A fenti A) lépésben kapott terméket 30 ml íetraludroferánfem és 30 ml 3 N vizes sősaveldathan oldjuk. Az eiegyet 50 *€-on 3 órán keresztül követjük. Szobahómérséktetre hütjük az elegye!, és keverés közben nátrínm-hidrogén-karbonátot adónk az oldathoz, amíg már nem észlelünk búbosékofást, A szemes fázist elválasztjuk, és a vizes fázist tetrahldrofkrármai háromszor extmháljuk. Az egsea'telt szenes ife'st magúénom-s>/ub\u Licit s/an,tűk, és koncentráljuk, A maradékot etilaeetáUal eldörzsölve 5,5 g elm szerinti vegyülstet kapunk.
MS; számított AB-RÍ 192; talált 192.
€} lépés: N~j2-([(3S,4S)-4-Hídroxí-l-H-bferoxi-4-tpiridin-2-Íl>d.kiohex5Mpírroiidhu3-il}amsuo)-2-«xaetih~3-ftrbíuannetü)benznmid j<7~<} képiéin vegyidét j
A fenti B) lépés szerinti ketont az 1, példa k) lépése szerinti pirrolifezármazékkal reduktív amináíásnsk vetjük alá: a 6. példában leírtakkal analóg eljárás alkalmazásával. Cím szerinti vegyüleí elkapunk.
MS: számított. (ΜΉΙΓ 507; talált 507.
A 6. és 7. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az alább; vegyületeket is.
Példa száma R MS
8. 4-mfe térni 520
9. | 3-«felfed 520
10, ; 2-metiífeíél 520
11. 4- vornfed 584
12. 'feor.fed 584
13. 4'klotlCi'l 539
14- '-kkvfed 539
15. 4 - tn me: dfef 574
16. fedé.orrnfefe!. 574
17. 2-mf cennenifei 574
18, 4-metoxRénjí 536
19. 5-mekfeéral 536
2d. 2~metoMfeí) 536
21. p;rldlo-3-d 507
22. ; psriám-441 507
23. ő-metoxipjridlíi-3-i'! 53?
24. ................................ 6-<xox í p i r í dl n- 3 - s; 551
25. ; 3.4-i-neílfedioxifenil 559
N-(2-{j(3S,4S)-í-(4-C5sts50-4-feöOeikfehosÍ)~4-hldroxipirröHdm-3-ÍI|ammo)~2-oxöeril)~3-(trifíúörmetil)benzamíd [(20) képletü vegyület)
A cím szerinti vegyöletet 4-ciaao-4-ieniicildohexanon 1. példa £) lépése szerinti kőztitermékkel történő reduktív amináiásaval áruljuk elő a 6, példában leírtakkal analóg módon eljárva.
MS: számított (Μ · Π) 15, tt. áh 515.
ÁLueida
A) lépés: 8p4~%uorfendpl,4-dinvaspirfri4.5|dcr-7-én |{27~A) képletü vegyükul
8,1 g (5b mmöl) 1,4-eiklohöxá;adion-n5onoetllén-ketál 20 mi totoWtoferátmal. készült oldatához 10 '%-on 65 ml 1 M (65 mmol) teírghldroíiirános d-tluoriénjl-attagnézittrn-brotthd-oldaiot adunk, Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán kérésziül kévét jók, majd telített amrnöníunt-klorid-oldattal leáilítjx3k a reakciót. Az oldatot edl-aeetáttai háromszor extra bábuk -V egyesített szerves fázist sóoldattal mossuk, ntagnézturn-szullut felett szántjuk, és keneerörábek. \ maradékot 80 ml toluolban felvesszük, Hozzáadunk 80 mg p-toluolszuifoasav......monohídrátot A reakciód egyet keverés közben vissza&lyató hűtő alatt forraljuk 2 órán keresztül, miközben a vizet Öean-Smrk. csapdával eltávolítjuk. A kapott oldatot telített nátrlum-bidrogén-karbonát-oldattaí és sóotdattal mossak, magnéziuíu-szuüót felelt szárítjuk, és koucepirátjuk. A tisztítást szíllkagéíen végezzük, eluensként: 5¾ 10%, majd 15% etil-aeetábhexánok elegyet használunk. 8,8 g (75%) cím. szerinti vegyületet kapunk szilárd anyagként.
M.S: száma tott <λΗΉ):’ 235; talált 235.
8,S g 13.ü ütmei) Λ1 leges szerint: köztttermcket toluolban oldunk, év az oldathoz 0,5 g PttX-t adunk. A kapott Hegyet atmoszférikus hídregennyontáson egy éjszakán keresztül keverjük. A katalizátort leszűrjük, és a szűrlclcí vákuumban bepároljuk. Szllikagélen történd gyorskromatogmOával, az sluálást 5%, inaid lö% etd-acetátot tartalmazó Irexánokkal végezve 8,6 g (98%) cím szérián vegyületei kapnak olaj tonnájában.
MS: számított (M% H 237; talált 237.
€) lépés: 4~(4-RuvvrfenÍí)cíkfehexanon |(27-C) képfetü vegyület)
8,6 g (36,5 mmol) lenti B) lépés szerinti köztitermék 40 ml toíuollal, 20 ml tetmhídrofuránnal és 26 mi 10%*os vizes kéusavoldattal készült oldatát keverés közben egy éjszakán keresztül visszafolyótó hüíö alatt forraljuk.. A reakcióelegyur szobahőmérsékletre háljuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, sóoldatíai mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. Sztlíkagelen végzett
-34gyorslmsmaiögráíiával, az elualást 3%, majd 10% etil-aeetátoí tartalmazó hexánokkal végezve 6,0 g (8ő%) eh® szénáit vegyületet kapunk olaj fermájábas.
MS: számított + 193; talált 193.
ö) lépés: .><2^K3tó^>l'44-<kt>^a^)c»hexSj-kWrotópbt««i»-k8hm'í»ö>2-»x«> erih-3-(írí0unrmetil)benzsroid j(27-í)) képlet® vegyük!)
A ehn szerinti vegyületet a festi C) lépés szerinti keton 1. példa B) lépése szerinti kozthennékkel történő reduktív atmnáíásávai állítjuk elő a 6. példában leírtakkal analóg mődon eljárva.
MSt számított (Muhi);'' 508; talált 508,
28.példa
Λ) lépési 24M-DsaxaspírQl4.51dec~7-áa-8<|pmdÍB ((28-A) Reptető vegyidetf g (8,3 romol) 7, példa A) tépése szerint clóalísloU keiéit 4U ml pn'sdmbcn Mckmk, és az oldatot jeges fürdőn lehűtjük. Hozzáadunk 8,1 ml <42,5 romol· StXb-t. Az oldatot szobahőmérsékteáre v gs suk mekgeu' <. - r «νσ.Μ egv epuur ->?K-zmí *>ι λ ,ut λ \ .eaw ot M’ mrod >. z >* >va adásával leállítjuk. A kapod, oldatot etil-aeetáiíal háromszor extraháijuk, Áz egyesített etil-aeetátos fázist magnézium-szulfát féled szárítjuk, és koncentráljuk, Szílikagélen végzett gyorskroörotográfr ával, az eluáíást 0-55% etií-acetáttóexánok Heggyel végezve L54 g cím szerinti vegyatetet kapunk. \1$ szanutott tM W 218; roU.it 218.
B) lépés; 2-(l,4~Dloxaspiro|4.5|dee-8-«)p<ndin H28-B) Reptető vegyStetj
1,54 g (7J romol) fentiek szériát előállított olefint 40 roi metanolban oldunk, és hozzáadunk 160 mg: PdfC-t. Az «legyet 3,65· 10' Pa (53 psi) nyomáson, hidrogénezzük 3 Órán keresztül. A katalizátort leszűrjük, és a szurteteí koncentráljuk, Cún szerinti vegyületet kapunk,
MS: számított (M+H)v 220; talált 220.
C) lépési 4~< Pírüiín-3-ll)eikl©hexaw<m j(28-C) képtető vegyidet!
A fenti kenut ketonná alakúink tszcs sósavval történi'· kezdessek a példa Bi lépésében fentük szerint eljárva,
MS: számított (Mt-Hf 176; talált; 176.
B) lépés;: N-P-(((3S,48)~4-HldröX5~4-j4-(püádisí-2~0)dldöfeetól}pirímhdis-3-íljammo)2~oxö«4SH-(tríaeennem^feeimmH í(2«) képiéi® vegyülne)
A cím szerinti vegyületet a fentiek szerint előállítón keton I. példa f.) lépesé szerint előállított pirroiídin kö/íhennőkkel történő mdukm aminabsasal állítjuk eto a o. példában irtokkal analóg módon eljárva.
MS: számított 490; talált 490,
XiL.héida
A) lépés: 4-(jte:re~B:uííl(dimetll)szl:10j:oxifoíktohexanol ((29-Á) képiéin wgyükrí g (43 mmol) í ,4-elklohexándiok 2,92 g (43 mró) fednzol és 7 ml tríetíl-annn 160 ml díklúrmetármal készült jeges fürdőn hűtött oldatához; 6,47 g (43 mmol) íere-budldimettlszilllkloriífor adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán.keresztül: keveguk. Az elegyhez vizet .iU.Hk a ίΟ.'Πν ! Μν’νΐΐΛ l.k \\ve» ι 4 Ui. i. λ Tikíltuk V a szerves fázist oumnezmm-s/ulíM felen szárítjuk, es koncentráljuk. S/dikagelen \eg/ett kmmatogmiíásak az eiuálást 3/1 arányé eól-aeetát/hexánofc Meggyel végezve 4,2 g (4276) cím szerinti vegyűleíeí kapunk olaj formában.
MS: számított (Μ H) 211, talált 231.
8) lépés: 4-{ftere-Butii(dÍmetll)szililjoxi)eiklohexil.....-meiánszulfonát [(29-8) képiéin vegyület)
A rétit! A) lépés szenet előállított sziki kőztitezmék 40 ml diklómteíánoal készült, jeges fürdőn Miiéit oldatához 6 ml trietll-atniut, majd 1,8 ml metánszulfoml-kiondot adunk. A reakcióelegyet szóhahdmérsékleíen 2 órán kérésziül keverjük, majd az oldatot vízzel hígítjuk. A szemes fázist elválasztjuk, és a vizes fázist etíl-aestádal extraháljuk, Az egyesített szerves fázist magrtéziusst-szuitáf lelett szárítjuk, és koncentráljuk. Szíiikugéien végzett tisztítással, az eiuálást 2/1 arányú: etilaeeiát/hexánok eleggyel végezve 4,6 g (828 í>) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában,
MS: számítolt (ΜΑΗ) 309; talált 309.
C) lépést Í-(4-0tere»8:u81(dkmettl)szi01foxl)eíkfohexii)-3-(íríttuormeül)~lH~p:Mazoi K29-C) kvpku o vegy ölet 1
I O g ¢235 romol) 3-thfluormetü-lH-plrazol 10 ml dimeblformamiddaí készük, jeges fürdőn hűtött oldatához 0,3 g 60%-OS ásványolajé® nátrium-hidridei adunk. .Az elegyet 10 percen keresztül keverjük, rumd hozzáadunk 1,13 g (3,68 romol) B) lépés szeried mezilátót 5 ml dtmerílformamídbuu. Az elegyet szobahőmérsékleten I érán keresztül, majd 100 “C-on egy éjszakán keresztül tovább keverjük. Az elegyet szobahdntérséklehe hagyjuk hűlni, majd az oldatot jeges vízbe ontjuk, és etilaeeiútía! háromszor extmfeábok. Az egyesített momktomoi sőoldattal mossuk, snagnázium-szulfat felett szárítjuk, és kuneentmljuk. Szilíkagélen végzett tisztítással, az eiuálást S/l árnnyá etil-aeetávhexánok Meggyei végezve 0,56 g (4454) cím szerinti vegyületet kapunk olaj formában,
M:$: számított i M víl 1' 349; talált 349.
0,5b g (1,6 mmol) fend Cl lépés szennti köztímrméket 10 ml diklőrmetánban oldunk, és hozzáadunk 5 ml 1 M koncentrációjú, diklérmetánna.1 készült TBAP oldatot. A reakefoelegyel szohakő- 36 ~ mérsékleten 2 óíáö keresztül keverjük, majd az -oldatot düdőrmetátma! htgítjük. A kapott, oldatot, sóoldattal mossuk, magnézium-srmlmt felelt szárítjuk, és: koncentráljuk. Szülkagéien végzett tlszíitássai. az eluálást 2/1 arányú etil-acetát/tóxánok eleggyel végezve 0,27 g (71 %> cím szerinti vegyitletel kapunk olaj tonnájában.
MS: számított 1ΜΉ1 255, talált 235.
E) lépést 4-h3-rt .rífí«öraHrin}-lH-plrazol-feíijeí.idohesamm H29-E) képtetü vegyületj
0,25 ml <2,88 mtnol) nxalll-klorid 10 nd tetrábidrofemnoal készült, -78 eC-ra Mtót oldatához 0,3 ml <4,23 anno!) dtóetil-szüboxidőt adunk. A reakelőelegyei 20 percen keresztül követjük, majd hozzáadunk 0,27 g (1,15 műtől) 13) lépés szeritó alkoholt 2 tó íeimlüdroferánban oldva, és végül 1 mí (7,1 másol) triesil-amint. Á reakdóelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül kés érjük, majd az oktatot etil-aeeiánal higa A kapót· oldatot ezután sóoldattal mossak, magnézium-szulfát lééit es k'Ke n »lju«i. fe dtkagelen sea/ut u^rittss5 U tabo 2 ,’uv rí acetát/hexánok meggye! végezve 0,22 g <82%>cim szerinti vegyülöm; kapunk olaj formában.
M'S.:- számított 233; talált 233.
Ft lépés: N-|2-Ui3S4S3-4-HldroM-l-tó-P-(tófinormtóíHÍ<~P&azoFl-i!)eildofeeMljpírrc0dm3-ö)ammol-2-O5£oeíilÁ3“(triS«ormtól}beitzaa«di<29-F) képiéin vegyület j
A cím szertó! vegyülcíel az E) lépés szertói keton 1, példa El tépése szertói ptóoltóa kóztlterptékkol történő reduktív atóaálásával állítjuk elő a 6. példában leírtakkal analóg módön eljárva, MS: számított iM+H)' 548; talált 548.
Á 27-29, példákban leírtak szerűn eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket.
Példa száma ---------------- R MS (MAH fi
30, 3-riuorfenli 508
31. 4-klórfeml 523
32, 3-klórfend 523
33. 4-brótóétó 568
34. 3-bróttótól 568
Példa száma R MSlM+Of
35. 4-metltfenil 504
36. 3-metilfenil 504
37. 2-metUfenll 504
38. 4-metoxdcml 320
59. 3-me'.oxO'enil 520
40. pirldin-4-11 400
41. pirldirs-3-d 490
42. 5-metilplrídln-2-11 504
43. ó-metUpiridm-2-íl 504
44. klnolln-4-íl 540
4o, 3-metii-I.H-pitaxol-·! -11 494
40. 3,5-dtmetd-l H-pintzoM-ti 508
47. 4-tóRuormedlfenál 558
3-trilluonoetiifeml 558
49, 3,4~jnetiléndíoxi.fenil 534
50,pehh;
A) lépést 8~P-tHidroxim«íil)fendbl,4-diöxaspó-íd4.5jdekán~8-ol j(SÖ~A> képleté segyületj
3,8 g (1 δ mmoi) 2-ferómbenxii-dfcoho! 40 ml tctrahidrofüránnai készült, -7.8 X-ra hűtött oldatához 14,1 ml 2,5 M koncentrációjú, hexánokkal készült n-RuLi oldatot adunk. Az «legyet -4 C!ü-on 1 órán kérésziül keverjük. majd újból -78 ‘C-ra hűljük. z\z elegyhez 15 perc siaft hozzáadjuk 2,5 g (16 tnnxü) l,4-eiklohexártóion~xnonoetilén~keúl 10 ml ietraludrofaánnal készült oldalát.. Az ©legyet -78 ”C-on 30 percen keresztül, és -4 ''C-on 1 órán keresztül tovább keverjük. A reakciót vizes am-cóninm-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk. A kapott oldatot etíl-acetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített exírakmntoí sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koneentrál\ ^z.hkugofeo tegzeit t az eltuks 5%metm.ol ot\ otmetar meggyel \euezte v.m vtrlutl vegyüietet kapunk.
MS: számítolt <MW 265; talál! 287 (M-Wp.
- 38 .8) lépést 3H,4'B~Sp.foo{2-be53zofaráa~l,l '-dldnbexá.nl~4’-on 1(50-1?) képletű vegyület)
A fenti A) lépés szerinti tetált -§0% TEAídiklórmofán «légyben oldjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten 8,5 órán. keresztül keverjük, majd koncentráljuk. A maradékot eíil-aeeíáthan felvesszük. A kapott oldatot 1 M nátrium-hidroxid-oldattai és sóoldatíal. mossuk, magnézimn-sznlfát. felett szárítjuk, és koncentráljuk.
C) lépés: NA2-([(3S4S)-«kdrnxl-M3ífespfeo[2-foeszofenán-f,1“-feklohexánl-é'-.fepferobdin3-8Maml»oj-2-oxöetR}-3-(írífiuor!setíhbeszamid [(50-0 képletű vegyület]
A. cint szerinti vegyülefeí a B) lépés szerinti keton 1. példa El lépése szerinti köztdenuéktei való reduktív ammálásávai állítjuk elé a 6. példában leírtakkal analóg módon eljárva.
MS: számított (kí-K)' 518; talált 5:18.
A) lépést Dimetsl-SfeMÍ A-dsovolán-SA-düDdiaeetát [(51 -A) kepkrtü vegyüfeí]
4.2 g (24 mmol) dimeui-3-oxopentándioát és 2,7 ml (48 mnte.) otilén-glikol. 50 ml metüénkloriddal készült oldatához: 12 ml (9ó mnte) TMSCi-t adunk szohahómérsékleteu. A reakeiöelegyot 50 X-on 3 napon, keresztül keverjük. A reakciót telített, vizes náírium-lüdrögfe-kartenát·oidat. hozzáadásával leállítjuk. A vizes fázist éterrel extmháljnk. Az egyesített «rees fázist sóoldattal mossuk, nátriom-sztilfat feled szárlffek, és vákuumban bepárohnk, Sziltkagélen végzett kromatográiiával 2,6 g (12 sünök hozam 50M kívánt termetet: kapunk,
MS (m/e):2l9(MH)2
B) lépés: 2,2Ml,3»öwxofen-X2-dia)dietaKoI j(S t-8) képiéin vegyület!
2,6 g (12 umte) dimeriI“2,2Ml,3~díoxölán-2,2»dhl)diaeetát Í-ÖÖ ml vízmentes tetralridfOferátmal készült oldatához 9 β€-·οη 1,4 g (36 motel LAS-t: adunk, A reateióeiegyeí ezután 1 órán keresztül visszafeiyatő: hűié alatt forraljuk, majd hozzáadnak 3 ml 15%-os vizes sáírimn-mdmxíd-öidatot: és 3 ml vizet. Az «legyet egy éjszakán: keresztül keverfSk, és eeiiten szűrjük. A maradékot: kétszer 106 ml feüteidroferáoíte mossuk. Az egyesített szerves fázist bepárohnk. Szllikagélen. végzett kxounáogíutkoát ’ ,3 g (8.0 «unok hozam óó° -1 cím szerinti segsületet kapunk.
MS (:r e> ' te Al· ,) .
C) lépés: I:,3-Biexolán-2,2~dnItRetán-2,l-dükdimetánszulfonát [(Sl-C) .képleté vegyület]
1.3 ,g (8.0 tűnte.) 2,28{Í,3~di:oxolán~2,2-diiI idiótástul 106 ml met ilén-kloriddal készült oldatához
3.4 ml (24 mmol) írietil-amisri adunk szobahőmérsékleten.: Az oldatot -40 C-ra hilpűk, majd cseppentem hozzáadunk 1,65 mi (26 mnte} mezii-kloridol. A reakcióelegyet -46 ‘‘C-on 36 perces teios/u' kc\crtuk, mnpi toko/mosan 0 A'-ra melegítsük Λ u akciót telitett vizes nátrium-ludfogénkurbonát-uidat Imzzáadssávai leállítjuk, A vizes fázist ntellén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített
-39szerves extraktumot sóoldattal mossuk, nátrfam-^saMt letol szárítjuk, majd begároljuk. Cte. sasériati nyersterméket topunk.
MS(m/ó): 319(^-1)2
D) lépés; >ΒρΐΓΜ13-^©χηΙΰη-2Η:υ«^0^χ»5ΐ-4!4?’-ί»4έη1 ((51-0) képletes vegyületj
0,5 g (4,3 mmol) iudén ló ml tetrahidroftaáanál készült,, jeges fürdőn hűtőd oldatához 8,6 ml (3,6 mmol) 1 M koncenteáclójú, tefruhidro (uránnal készült LIIMDS oldatot adónk.. Az elegyet 30 percen keresztül toverm*, majd hozzáadjuk a fenti nyers dinwn ér 5 ml íeírahidrofetAunal. készüli oldatát, A reakclöelegyet szobahömérséklétén egy éjszakán keresztül keverjük. majd a reakciót hideg víz hozzáadásával leáll ltjuk. A kapott oldatot etií-acetáftal kétszer extrái-áljuk. Az egyesített extmktumot magtterinm-sxnlfm .felejt szárítjuk, és koncentráljak. Szlllkagélen végzett tlsztüássak az eioálást 1/5 arányú etil-aeetái/hexánok eleggyel végezve 250 mg (26%) eím. szerinti vegyűieter kapónk,
MS; számított (MAíkd 243; talált 243,
E) lépés; áö-SpíimfeikfoteáR-ite’-fndénH-en |C5J -E) Reptető vegy ütet)
0,24 g (1 mmol) fenti. O) lépés szerinti bétái. 3 mi íetmhidroruráunal készült oldatához 3 túl 1 N sósa toldatot adunk, Szobahőmérsékleten, cg> éjszakon kereszted történő keverés urán az oldatot etilaeeíáttal és telített nátrinm-hldrogés-karlmnáí-oldatfai hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk,. és a vizes fázist eill-aesíáüal kétszer extraüáljuk. Az egyesített szerves taxist magnézinm-szullat felett szárltjoL és koncentráljuk. Szíhkagélen végzett tisztítással, az eluálást i/5 arányú etil-aceíáf/bexáaok eleggyel végezve P0 n-g ($6%) cím s/ermti vegyüie-et kapunk.
M.S: számított (ΜΉ4)' 199; talált: 199.
F) lépés; N-< 2-1 (OS,4S)-4-11 idrovi-1 -tepiro j dkíobexán-1,1 '-i ndé nl-4-i))pÜTöted ίη-3-ü jam tno j2-«voetd)~3-{tridoor5«vriDbeuzamÍd | <51~F> képletes vegyület)
V pv\ 1} >mese szerutt nro e , közt tervbe? a en s 1 í ’epe^ w < t útónnal nduktev amlnálásnak vetjük alá a 6, példában leírtakkal analóg, irtodon. eljárva. Cím szerinti vegyületet kapunk,
MS: számított (Mtefl)' 514; talált 514.
52, példa
N-(2“{)(3S4S)-l-í223-0ilddrospir«jcikloüexán-l,i'-fede55j-4-il)-4-hld3mxíp)rvoÍidsm3íljamioo 1-2-uxoefd)-3-tersfluurm etí 1 jhenzaraid ) (52) képletes vegyidet j
Az 51. példa szerinti vegyületet Pd/C katalizátor alkalmazásával hidrogénezve kapjuk a cím: szerinti vegyületet.
MS; számítod Gí Ali 516; talált 516, tfeséfei
A) tere-í |amínoi-4-őklroxlpirrolki.h?-l-karhuxiiát |(53-A) keplető vegy illet| í,4 u íuino'j példa Cl lepexc szermi előállított amtn 10 ml tett th dmfomnnal koszuk oldataim/2,1 g {$„4 síunoú Cb/Su-t tömd 1,1 mi C,6 nunori rneid-ammt adunk A reskemelcgyet s/<> bahömérsékiefen egy éjszakán keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, Á maradékét eíü-aeeísf/viz elegyhen felvesszük. A két iíhhst szétválasztjuk, és a vizes fázist etll-acetáttal kétszer extraháljuk. Az; egyesíted szerves fázist oátritun-szulláí felett szárítjuk, és vákuumban kooesntrídjuk. Szilíkagélen végzett oszlopkromstográdával. az eluálást 2/1 arányú hexánfetil-aneíá? eieggyel végezve 1,6 glő8%) cim szerinti vegyűietet kapunk,
MS: talált 227.2 (M-Boc+n'; 336,9 <Μ H } 5 359,2 ( M-Ka) .
B) lépés; terc-Borí!-t3Sh3-rifbenzíl»xj)karhosdjaminei“4~exopirrohdin“i-karhoxiIát j(S3-B) keplető vegyűlet)
0,7 mi oxaiil-kloríd 10 ml íetralúdm&muuai készük, -78 '’G-ra hűtött oldatához 1,5 ml vízmentes I Al$O-t adunk. A reakcióelegyet 5 percen keresztül keverjük, majd hozzáadjuk I ,o g M lépes xzesmts alkohol köztiter-nék 2ö ml vízmentes teíramdroiúrannal koszült oldatát, majd 2,3 ml tr;edlaminl adunk az. elegyüez. A hütöfürdöt eltávolítjuk. A reakeiódegv es. szobahőmérsékleten tk5 órán keresztül keverjük. A reakc oe egyet 56/50 ml etd-aeetai víz eieggyel hígítjuk. A vizes fázist etílaeetátíai kétszer extraháljttk. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban. koncentráljuk. Szilikugéleu végzett oszlopkrornaíonráfiávah az eluálást 2/1 arányú hexán/etil-seetát eieggyel végezve 1,44 g sím szerinti vegyűietet kapunk.
MS; (M-ríl) 335,
C) lépés: rm-e-Buty-(4S)~3-alhl~4-n{beozdosi)karlxmhhmuríol-3-lwdr-oxipívruhdín~í-k.8rboxh lát K53-C) képkoü vegyidet j
1,44 g feni JB> lépés szerinti keton 20 ml vízmentes tetrahidreturannai készült, 0 Afera hűtött oldatához 6,2 mi 1 M koueeutráelójú aihl-magnézium-bronúü-oldato? adunk. Az elegy· színe rögtön sötétre változik. Az elegy e? szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük, majd 50/50 nü etiiaeeíát/vlz eieggyel hígítjuk. A vizes fázist edl-acetátrid kétszer extraháljuk. Az egyesíted szerves fázist nátrium-szulfát feled szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. Szilíkagélen végzett uszlopkromatogmriávaí, az eluálást 3/í ~o 2/f arányú hexán/sríl-aoetáí eieggyel végezve 0,85 g eím szerinti vegyufetei kapunk.
MS: <M W 377.
dís?-'f-karboxítói «53-©) képletg vegy üietj
0,85 g C> lépés szermt’ ulhl-alkohol 20 A vízmentes dmfebdro&rámi&l készült oldatához. 15 öá 0,5 N 9-SBN oldatot aduA. Λ χ-eskciőefegyeí 2 aapoá kérésztől keverjük. Az elegyhoz 0.5 tol vizet, majd 1 ml 30!fe-os ,H2Öí o’dato: és 1 mi óátrítíxs-aeetábviz: elegyel adunk. Az elegyet 1 órán keresztül keverjük, a szerves fázist elválaszd A, A. vizes oldatot sósavval semlegesítjük, és etilaeetáttal kétszer extrahál (A- Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eitAobtjuk, Sziiikagélexr végzett oszlopkromatográüávak eloonsRént tiszta etilacetátot alkalmazva 0,S0 g cim .szerinti vegyüfetet kapunk.
M&: (M-H-j) 395.
E) lépést tet-c-BoíiE{9S)-9-{l(hewloxiWarbosiElamiöo)-I-oxa-7-azaspirof4Ml»tram-7-karbmdláí I (S3-E) képien vagy ölet j
0.S0 g Dl lépés szermt; dini 15 ml d-klormetánmd készül- oldatához 0 C-on 0,2 ml motanszulfemlklorídot és ÖJ A trietil-axrüxti aduA. Az elegyet 1 órán keresztül keverjük, majd 60 ‘’G-on egy éjszakáit keresztül vísszafbiyaíó hűtő alatt íomljoL Az oldószert vákuumban éltávol Ifjak. Á maradékot edhacetáriviz efegybou felvesszük, és a két fázist szétválaszd A. A vázes fázist edlmeetáítal kétszer extraháljuk. Az: egyesített szerves fázist nátrium-szulfát feleit szárit j A. Az oldószert vákuumban eltávolít) A. Szilikagélen végzett esziopkromatográflávaí, eloeaskeni 153¾ eíilacetát/hexán 1 000ó. edl-acetátot alkalmazva 0,32 g cím szériád végyületel kapu A,
1(53-F) képlete vegyűleij
0,3 g fenti E> lépésben előállított vegyülelet 10 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 1),2 gFdFC katalizátort adtmk. Az elegyet 9,840' Pa (1 atm) bidrogéunyomáson egy éjszakán keresztül keverjük, és szarjuk, Az oldószert vAunmfem eltávolítva 0,22 g nyerstennéket kapunk, Szílikagélen végzett .oszlöpkrotnatognífíávak az elválás- 2/1, arányú edlvíeetát/meíanol el eggyel végezve 0,13 g (04%) -cím szerinti vegyülhet kapunk.
MS: talált 143,1 (M-Boe+1).
G) lépés: ferc-Bt«xM9S:!-9-j(li34friflnos'metii)benzoil)s?orino(aeetü)amü?oj-l-nxa-7-iwrsplrof4.4jnrmás-7-k»rbosifei l(53-G) képleté vegyidet j
0,13 g (0,54 mmol) F) lépés szerinti amin és 0,133 g (0,54 mmol) (3-trtiluörmedlbsúZQilammofecefsav 7 ml dimeritfórmamíddal készült, jeges fürdőn hűtőit oldatához 0,23 b g (0,54 mmol) moP reaeeno ^vd O -> ml (t somod tr eol-smm. ,An\ 3 re,m<.mdejyet •í/ob'íhoo.oekA.en es»z«v.m kems/ta' xesmjA Vmdos/enOO C-exuehm \<muumbnu elnuo'.hjuk 3 maradékot
- 42 etil-aeetát/vizes nátrímn-hldrogénAarbonát elegyít®» felvesszük. A két mist szétválasztjuk, és a vizes fázist etii-aeetáttal kétszer extraháljüL Az egyesített szerves tézist rtáírium-szuliát felett szárítják, és vákuumban koncentráljuk. Szilikagélen végzett oszlöpkromatográfiával, eluenskérd etilaee-tátoí alkalmazva 0,18 g (70%) dm szerinti vegyöletet kapunk két díasztsreomer elegyeként yS; (M-t H) 472.
íí> lépés: N- {2- j(9S}- 1 -Osa-7-azaspiro{4,41 non-9~ibmi»ej-2-öxoeríl j-3-(íníteo:rateríÍ)feenzamid 053-11) képletö vegyület j g G) lépés szerinti koztitennéket S ml 4 N dioxános httkogée-felorid-oldatial elegyítünk. Az oldatét 2 órán keresztül keverjük, és vákuumban kopceuttáljök.
MS: (Mh-H)·' 372, mg (0,243 műm·) Hs lépés: szerinti amin és 43 mg (0,226 mmei) 4~hidroxi-4-feniÍ-clkfobexanon 5 mi tetrabídrofemnnal készült oldatához 129 mg (0,61 mami) nátrinm-triacetoxibórbidrldét, majd 0,29 ml (2 mmoi) triedl-amiot adnak. Az «legyet szobahőmérsékleten egy éjszakás keresztül keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A mtuadékot edl-aeetáfevixss uáttímn-hidrogénkarbunát előnyben felvesszük. A két lazist szétválasztjuk, és a vizes fázist etil-aeetáttal kétszer extrabáljuk. Az egyesített szerves feisí náirium-sztdiát felett szárítjuk, és koncentráljuk. Freparatfe HFLC-vel végzett tisztítással két izomert kapnak.
MS: 546,4 %%%,
A) lépés: tere-'Butil-(3S,48}-3-{henzbj(bsuz0oxi)karbomllaminöj-4-feidmxiptm>ltdíu-Í~ karboxiláí j(S4~A) képlett) vegyület j
3,2 u (11 rámol) 1. példa B) lépése szerinti kőziitermék és 4,23 g (1 1 mmoi) N-(bemöloxikarboml~ oxríszakemnnid 20 ml dimeitlfenbamiddal készült oldatához 4,6 ml (33 mmol) inetfl-anünt adunk, \ reakvioefecxct -.zobnbomerscklctcn egy css/akan keresztül ketegnk. e\ mz/cl htgfttuh. A kapott oldatot etü-aeemual háromszor extrákéi) uk, Az egyesített extrafcíumoí sóoldattal háromszor mossuk, magnéztunt-^ulfáí felett szárítjuk, és koncentráljuk. Szihkagéfen végzett tisztítással, eluensként 30% etil-aeetáttbexánok elegyes alkalmazva 2,5 g (53%) cárt szerinti vegyöletet kapunk olaj formájában.
MS: számított (M-i-Hf 427; talált 449 (M+W·
-43B) lépés: tere-Bndí~j3SAS)-3-{be55ZÜj(benziloxi)karbonhjamínol-4-etoxipíru:hdiö-l-karbosíIát [(54-B) képletö vt-gyilleti g:(.2,3 rámol) festi közthermék 6 ml tetmhidroftránnal készült jeges fürdőn .hűtőn oldatához 184 mg<4,6: kssoI) náírium-bidridet adónk. A reskeiodegyet 30 percen keresztül keverjük, majd hozzáadunk: Ö,9ö mi (12 marói) jódetánt A. reakcíóelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük, majd. vizes arnnfemurn-klorídoddattal leállítjuk a reakciót, A kapóit oldatot etll-aeefáttal háromszor extrsháijuk. Az egyesített eztraktumot sóoldattal mossuk, uurnnézium-szullái feleit szárítjuk, és koncentrálj ufc Szliikagelen végzett tisztítással, az eluálást eíil-aeetáírhezánok elegygyd végezve 0,9 g (90%) cím szerinti vegyölet A kapunk olaj tbimájáhan.
MS: (M-H) 955: talált 478 t M·· Na) .
C) lépés: tere-BuBl-(3S,4S)~3-smino~4-etoxspIrrol«{Bn-í-ksrb©xIIát f(S4~€) képletö vegyüld)
2,0 g (4,5 ntmol) festi köztiterméket metannlbnn oldunk. Az oldathoz ti,2 g szénhordozós Pd(OH).; katalizátort adunk. A reakeióefegyet 3,79-105' Pa (55 psl) nyomáson egy éjszakás keresztül keverjük, Á katalizátort leszűrjük, és a szörlcíet.. koncentráljuk..
M.S: szánntoíí (M-d-Fb 231; talált 231..
D) lépés: fere~BötIH3S,4S)-3-doxí~4-[({P-(íríflpormeBI)benzoiíjamíst©)nedlIfemi?mjpItAoltdM«t-karb©xiiát [(54-0) képleté vegvölef j l,ö: g (4,43 napol·) féinii amin és 1,09 g (4,43 unod) íS-triBuonnetlihenzoüarmnoIeoeísav 20 ml dimelIKormanáddal készült, jeges fürdőn hütött: oldatához 1,96 g (4,43 mtuoi) BÖP-f, majd. 5 ml fcríetlh-arniuí adónk. Az elegye!: szobahőmérsékleten egy éjszakán kérésztől keverjük, és vákuumban koncentráljuk. A maradékot dil-acetátban felvesszük. A kapott oldatot nátrmrn-hidrogén-karbonáítai és sóoldattal mossuk, magnéziom-szolfet felett szárítjuk, és koneestóljnk. Szilikagéfen végzett tisztítással, dacosként 2/f arányú eíll-acetát/hexánofc elegyet alkalmazva 1,3 g (38%) dm szerinti vegyületet kapunk szilárd anyagként.
MSi száradon (M-H) 450; miált 4őÖ.
[(54-E) képletö vegyülni
A fedi köztitennékeí 20 ml 4 N dlöxános íüdrogén-klorid-oldatban oldjuk. Az oldatot szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd az oldószert sípsrologtatjuk. Szilárd anyagot kapunk. MS; szárny\t (M IP %! , talált360.
-: 44 F) lépés: N-(2-U(3S,4S>4-Etoxí-íri4-bsdroxí-4-feoskíWohexiI)pírroiídja-3-i5}amíao}-2-oxoetíi)-3-(h'ifli3ormetö>benzam.id R54-F) képletét vegyület}
A fenti amint a 6. példa A) lépése szerinti fotonnal reduktív auúuálásnak véljük alá a 6, példában leírtak szerint eljárva.. Cím szerinti vegyüiefet kapunk.
MS; számítolt (ΜαΒΥ .534; talált 534..
Sfepelda
A) lépés; 4-(S-Hldn>xi-U4-dtöxaspire}4.5}d«e-b-il)benzonkrü }(3S-A) képletű vegyület}
I0 g. (0,055 moi): 4-brőmbenzonitrii 260 ml vízmentes tmmhidreiuránrial és 70 ml vízmentes hexánnal készült oldatát argon alatt -100 Crna bűrjük cseppfeoo» nüotn.n d eu -Mer fürdőn. Cseppenk.éat hozzáadunk 34,4 ml (0.055 mól) 1,6 M hexános r-huül, ram-oui tol o x módon, fogy a belső hőmérséklet ne haladja meg a -95 fel-ot. A narancssárga > <., ot - H \ í <. - -95 °C fcözötri hőmérsékleten 10 percen keresztül tovább keverjük, majd 10 perc alatt eseppenkent hozzáadunk sMfo» d> fe'η Μ) 1 -mHohex, uhen-tűnőén\ -\e ah fo n \ z xvxte- mtuhídro u, rfem o uvs, miközben a hőmérsékletet gomfo-san -95 °C alatt tartjuk. A reafceióelegyet -100 eC és -95 X közötti hőmérsékleten 10 percen keresztül keverjük, 20 '’C-ra hagyjuk melegedne es foő ml jeges vo’be öntjük .3 szenes th/íst elvalaszijuk, a sjzcs iázíst 200 ml ásottt-eferre: kétszer exrrahaljuk, .Az egyesített szerves: extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk, es beparoijnk. 14,1 g fehér, kristályos, szilárd anyagot kapunk. Az, anyagot díetíl-éterrei eidórzsölve 9,9 g (7090) fehér, kristályos anyagot kapunk.
'B-Wm-spc^mmtClX'IAS 1,6-7,2 %H, m. c.CebexunJ 'fe %H s stü,'} fe63 UH s. \n,
MS: 2ó0fef~B .
B) lépés: 4~<l-Hidrovi-4-oxociklohexil sbenzonlrrd {(55-B) képletű vegyület}
520 mg (2,0 mmol) 4-(8-nldroxl-l,4-dloxaspiro(4,51dce-S-il)benzonnriit 10 ml teírahidroíürán: és 1 ö mi 1 N vizes sósavoldat Hegyében oldunk szobalíőtnérscklcten,. A reakeioelegyet ezután 60 Μ3on 1 órán keresztül kevepük. Az oldatot szobahőmérsékletre hatjuk, és telített, vizes náírinmhidrogén-karborrit-oldadnl pH 7 - 6 értekre állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes tázíst kétszer 20 ml eíil-aeeiáda! extraháltak. Az egyesíted szerves extraktumot magnéxium-sxalíát feled szárítjuk, és bepfeöljuk. A kapod olajos maradékot szílikagéfen kronsatogmfá(juk (gyorskromatográfíás minőség), az eluálásí 40% edi-aectáf hexán eleggyel végezzük. 410 ing (95%) eim szerinti terméket kapnak,
UWR-spektrran (CHCk) S: 7,7 (214, d, >il,0 Hz), 7,42:(2¾ d, >10,7 Hz), 4,10 <H, s), 2,792,74 (2H, m). 2,63-2,49 (2H, m), 1,95-1 ,B <2H, m), 1,67-1,59 (211, m);
MS:216(M-M) .
- 45 C) lépés: N~12-C{(3S,4S)-l~i4-(4-emtt8fem5H-hidrttxtcildnhesÍU~4-eteipirr9l5din-3Anamíw> 2-osöeíü]-3~(trlfínormetü)fomiznmíd )(35A3) képíető vegyűkdj
A fenn keton! az 54, példa E) lépése szerinti kőzíiiermékkei redhktivan amlnáljuk náiriúmíriaeemvmőrlndnd mint redí&álőszer alkahnazásával. Kromatográfiás tisztítás után enn szerinti vegyületet kapunk.
MS:559tM%)'.
56,péida
A) lépés: 4-(8-Hidreri~ j(56~Á) képletü vegyi! let 1
7,5 g (0,029 tnoi) 4-{8-'ηί0θχί~Ε4~ύ!θ\η8ρ}Γθ[4,5]<ΐ0θ-8-}060ηζοη·ίπΚ 190 mi 2->neto’<ietaool és 190 ml 2,5 N nárritun-blőrövid-oldaí elsgyét. gőzfürdőn 1.5 órán keresztül melegítjük. Az oldatot jeges fürdőn lehűtjük, tömény sösavoiuattal pH 7 « 8 erekre állítjuk. és szárazra pároljuk. A ínaradókhoz: 375 ml vizet adunk, és a pR-í sósavval. 2-re állítjuk. A sárgásbarna, szilárd anyagot leszűrjük, és vízzel mossuk. 7 A g (94%) etet szerimi vegyületet kapunk,
Rl-NMR-spektrum (CDCk) ő: 1,6-2,3 (8 H, m, ciklobexáu), 4-,00(4 EL s,: ketál). 7,60 (2 EL s, Ar), 8,00 (2 H, Ar):
kíS:279(Mrl}7
Bi lépés; 4«(8-ííHlro>«-l,4dioxaapírsi:4.S]:dee~h“í:l)-N-metiIb:eazaímd L56-B) képiem vegyület)
560 mg (2 romolj 4-(8-kiöroxí-l24~dloxaspiro:(4.5)dee-8-ll)bgnzoesavat, 1,2 ml 2,0 hl koneentráuou, leounavmusanei \wn-jnun oldat/,, ÍJ1 g ;2,4 mmo.> Ε0Γ teástul·»’ C s u ¢6 \oB trietii-ammt 15 ml DME-ben oldunk szobahőmérsékleten. A reakeióelegyet szobahőmérsékleten: egy éjszakán keresztül kévéjük. Szibkagélen (gyorskromstográliás minőség) közvetlen: kromatográíiávak az eiuáiást 5054 etil-seeíáhhexán eleggyei végezve 410 mg (7080}: kívánt terméket kapunk..
Οΐ-NMR-spektram (COC1A 6: 7,76 (2 M, <. .M1,2 fej, 7,56 <2 H, d, >10,9 Hz), 5,91 (H, a), 3,90 (4 EL s), 3,37 (3 M, sl 2,80-2,75 (2 EL in), 2,60-2,45 (2 H, m), 1,95-1,90 (2 H, m), 1,63-1,52 (2 H, mg
MS: 292 (M>
C) lépés: 4~(l-Rkh'Oxl-4-oxoeikfehtól>N-met:ilbenzam.kl ](S6~C) képletü vegyület]
410: mg t i,4 mrnol) 4-(8~hidröxi-l,4-dfesaspiro[4,5]dee-Sdl}-N-metilbeszasrbdot 7 ml tetmbkte.u-ar es ml \ \ !/z\ s/sasohkít elegyefe-n oldunk s/vbahornetsekMen A :eakelóese„>et emuin 60 Al-on I órán keresztül keverjük. Az okbiot szobahőmérsékletre híhjük és telheti, vizes nátriumhiílrogén-karbonát-oidadai pH 7 - § értékre állititrk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist.
- 46 ..
kétszer 20 ml· etíl-aeetáítal extraháijuk, Az egyesített szerves extrafcmmot magnézfem-szuifzt felett szárítjdk, és begáreljttk. A kapott olajos maradékot szilikagélen ígyemkromategcáriás minőség) kromatográfiásan. üszfiíiak, eluenrifent 49$ó eril-seeíat/hexán elegyet alkalmazva 419 mg (99%) dm szerinti terméket kapunk.
Bi-Wk-spektrunr (CDCh) 8: 7,78 (2 H, d, >1 1,2 H< 7,51 (2 H, d, >49,9 Hz), 4'W (H, s), 3,37 (3 H. s\ 2O-2A4 (2 H m\ 2,o?-2,> (2 H, ad. t «5-1 AM (2 ff. mk 1.«7-ΐ.?θ (2 ti. mk MS: 248(.M»'.
|(Só~lÖ) képtón vegyüld}
A cím szerinti vegymetet a fenti keton 54, példa fi) lépése szerinti köztltenuékkel való reduktív aatmálasávul állítjuk elő, redakálószerként nátrlum-triaeetozibóriddridet alkalmazunk, majd kromatográfiás tisztítást végzőnk..
7,.példa
A) lépés; 8-OOxiddpfeiriin-4-iB-14-dt&xaspiíOf4,5}dekss-8-o] }(S7-A) képtóö vegyütój
2,35 g (19 mmol) 8-ípiridin'4d0-l,4-díoxaapiro(4,5jdekán-8-ol (amelyet a 7. példában, leírtak szerint állittmk elő) 29 ml metílén-kloriddal készült oldatához 2,6 g (17 mmol) mCFÖA-t adunk. A reakeióeiegyet szobahőmérsékleten 1.5 órán keresztül keverjük. Szilikagélen végzett közvetlen krornatográfiával 2,45 g (98%) eím szerinti vegyületet kapunk.
B) lépés: 4~íIid.ros.í-4-(l-oxidoplrid5n-4-ii)eikiöhesanun 1(57-0) képfetö vegyület]
A cím szerinti vegyületet S-t AoKulopin<hn-4-ii)-l,4-dloxaspiro{4,5)dekau-S-ol-bÓl állítjuk elő szokásos véddesoport ebasoiíta\sal,
C) lépés: 51-12-(((38,4S)-4-Rtei-l~H~bíóröxl-4-(I~ovídoplridín-4-.d)dkíöbevO}pintótón-3-d}amlne)-2~ovoeril}-3~(trifíuurd5eíil)benzamid j(S7-C) képletű vegyőfetl A eint szerinti vegyületet a szokásos reduktív anriuálásssl állítjuk elő.
MS (\Hfi 551.
Az alább: \egyűleteke: a?- 54-5 példában ismertetett enarasokkal analóg tm>dou állítottuk el
Példa szánta !·................... ív IP MS Ol-IIÍ
58. OH 4--metílfeiili 548
59. OH 9-mHo3ítlétel 564
60. OH B-memxííétel 564
61, OH 4-ílmHésd 552
: 62. OH 3-finörfenil 552
i 63. OH 4-kkk.Ceml 568
64, OH 3,4-rnet ü én di ox i feni í 578
65; OH plndin-2~d 535
i 66, OH pífídíöteúl 535
í 67. OH pkidja-4“ií 535
i 68. i OH A-meuípi'-'dtn-? u 549
| 69. | OH 5~metilpitldia-2~il 549
j 70. ] OH ö-roedlpíridínte-íl 549
71, OH é-metoxípindrn-J-íl 565
;,x..· OH l-öxldopiridin-3-il 551
73. OH 1 -oxídopi nőin ~2 -ü 551
74. OH kínolm-H-ll 585
75. OH 3-Oanofenl? 559
76. OH 3-( msdlansnöfef bmiljfenil 591
77. H piridiö-3-d 519
78. H píridín-4-Β 519
Példa száma IP R2
9. H piridm-2~d 519
80. H 1-o.vklopíridin-2-rl 535
81. H 1 -oxidepindln-3'il 535
82. H l-oxidepiridín-d-il .535
83.. H 6-metoxipindm-3*il: 549
84. H 4-(mörföim-4 4!karbenb)&nii 631
85, IÍ 54mork4in~4-iikaoPeriil}pirídi.n~2-il 632
86. H 6-(morfolin-4~ilkarbonli)piridÍn-3-il 632
87. H 4-{4-metilpíperazin-1 -ilkarfeonrl jfcnil 644
88. H 3-metU-Í 11 -plrazol-1 -il 522
89. H 3 · trí íluormedl- 1 H-pi rázol-1 -11 576
Ν~(2~ ([pS HS&spirop-benzöferán-l ,ί’-okiofeexán |~4’-l|)p«'rolid»~3-S|amm©}
2~os«etil)-3-(IrinrsermetH)beaza5ui<l |(90) kepleri? vegyület!
A cím szerinti vegyületet az 54. példában ismertetett eljárással analóg módon eljárva álidottok elé, MS: számított (M-4I)' 546; talált 546.
Si.:..péida
N-(2-{H3S,4SW^Etö^-I~ísp5rö{cl$^>fee^ss-l$SMiideaj~4-fi)plm>li4l©”3“íljd{í8Íöoj*2-öxwtíl)-3 (trifluo?'meril)üenzsmíd [(91) képletü vegyület!
A cím szerinti vegyületet az 52. példában ismertetett eljárással analóg módon eljárva állítottuk elő. M.S; számított: (M-H-ff 542; talált 542,
92,.példa
N-(2-{ jpS.dSj-i-jS’B-Oshidrospí'o j ciklohexás-l,1 ’-leden l-4-iÍÍ-4-emsíplrreddds-3-ü fend no j 2-nvnerilB3-(triflt8ormefiI}üenz:rmld [(92) képlet6 vegyület j
V v)m ^/esn't \ee\ nietet nz 9 1 példában Hsnertemtt dpisa^al aoa.< >g módén e.pa\a álbfonu>\ e.o
-49MS; számított (M+íí)' 344: tatáit 544.,
Ülymida
A) lépés: 8das£a-6-öxa-3-aaáBiesy&p.L0>exáB-3-karb®>áláí j(93~A) képleté vegyüld) g (133 anno·;) benzd-3-pírrohn-(-karbomlát 700 m: metilén-idoriddal készük oldatához 57,2 g (200 mmol; mCPBA-t adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük, és 250 ml 20%-os vizes náldw^ádpogéa-sgöifíí-oldattal kábítjuk a reakciót. A szerves: fázist elválasztjuk, és a vizes fázis: kétszer 100 ml metiléa-kípriddaí exúnbáljuk. Az egyesített extmktumot kétszer 250 ml telített, vizes náidum-hídrogén-karbomit-oldöttál mossuk, nátdum-szalfát felett szántjuk, és vákuumban bepároljuk. Szillkagél oszlopon végzett kromategrá fiával, az eluálás; 40% etd-aedábhexán eleggyel végezve 24 g (83%) óim szerinti vegyületei ktgxmfc.
M S: <M+Hí 220.
B) lépés: jW-B) képtó vegyüld]
20,7 g (94,4 mmol) bemdl-ó~oxa-3-azab:dkiöp.l .0]hexán-3-karbo.xliá< 80 ml metanollal készült oldatához 80 ml arntnonium-hidroxidot adunk. A reakoióelegyet 60 X-on egy éjszakán keresztül keverjük. A reakeíóelegyet vákunm-ban koncentráljuk. A kapott 22.3 g (94,4 mmol} olajos maradékot kSzvedenül használjak fel a soron következő d-Boe-védési reakcióban.
Μ2:(Μ-ί-Ηχ· 237.
C) lépés: Beuzíl-(3S,4S)-3-)(tere-hdo.xikarImuü}ámJuol-4-b5dróxlplrr>;>Bdin~l-forrlmxüát i(93-C) képtó vegyület:|
22,3 g: (94,4 mmol) fent; iunmo-alkobol 200 mi tetrabidroíürannal készült oldatához 2Ó,S g (.122 mmol) dí(tere-butil)-dikarbeaátet és 17,1 mi (123 mmol) trietil-amint 0 R-on, A reakcíóelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. A. reakciói 100 tnl etíl-acetáí és 100 ml víz hozzáadásával leállítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, é& a vizes fázist kétszer 100 mi etíl-aeetáttal extraháltak. Az egyesített extrakfamot kétszer 250 né iehtett, vizes náírium-bulpsgéjv-kíarfeeuát·· óimmal. Neetdmmi mossuk, natrmm-szuifer felett stómk. es \akuumhan bepárobuk. Sz; októl oszlopot; végzett kromatöuráHával, az elnáiást 70% etíi-aceláOnexán eleggyel végezve 27,3 g <8ón> cm; mermti vegyületet kapunk,
MS: (M-Hl) agy.
D) lépés: Beu2B-OB>4S>3-íaíOtekÍM-Í(tere~hetoxttób'öB5l)ammöjpln-elltlin-l-liarhexöáí K 93-1.1} képiéin vegyüldj g (77 mmol) beuzil-S-Ktere-butoxíkafbomljaminoj-d-iíidroxIpírrniidin-i-karboxilát 120 ml tetrahidro&rámml készült oldatához $ g. (211 mmol) náírlum-hidridd adunk 0 *C-os. A reakciódé-50gyet Ö °C-on 1 érán keresztül keverjük, majd hozzáadunk 10 ml (115 mmol) slkl-hroínidot, A reakemelegyeí szobahőmérsékletre melegítjük, és· szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül tovább kevertük. A reakciót 59 ml víz hozzáadásával leáílítjtsk, A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 1-Ö0 mi etii-aeetátial extrsháljnk. Az egyesített extmkttmtof sóoldatfal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban hepároljuk. Szilíkagéi oszlopon végzett kromatográüával, az eiuálást 25% ctii-aeetát/hoxán eieggyei végezve 21,3 g (73%) eim szer; mi vegyüietet kapunk. Μ%\ΚυΊ%
E) lépés: BenziH3S,4S)-3-(allilnsi)-4~asunopirTOlMtn~l.-karfeoxllát «93-Ε) képletü vegyület j
21,3 g; (54-,6 mtnol)henzil-3-(aÍllioxt}-4-[(terc-bntoxlk8rb0ml)mninojpi.rrohdlu-i-kafboxilát 125 ml tetrahtdro&ránnal készült oldatához 250 ml 4 N dioxános bidrogén-klorid-oldaíot adunk. A reakdóel egyet szobalmmerséklefen 2 órán keresztül keverjük., majd vákuumban kmmenttáljuk. A kapott olajos maradékot 2<»0 ml telített, vizes nátriusn-feidrutges-karbonát-oldatbau oldjuk. Az olegyet pH 7 - S értékre ? htmk majd kétszer 1.00 ml etíl-acetáttal extrahálitik, Az egyesített exirakhsmot sóoldattal mossuk, natnum-szubát feleit .szárítjuk, és vákuumban feepcuU nk. A kapod olajos maradékot szilíkagéi oszlopon krumatografáljuk 5% melanoVetü-seeiát iukahuazAsával, 10,5 g. (68%) cím szerinti vegyüietet kapunk.
MS: 277.
Fi lépés: Beazil»(3S,4S>3-(uffloylH-{((P“(triSuormetÍl)beíszöülammola«eril)ami»jplrrelidm-l-karboxhát j(03-F) képletes vegyületj g <36 nunoll henzil-3-(alljloxi)-4-annnopírrolídin-l-ksfboxilát 150 mi fometilforsnasuiddal készült oldatához 12 g (Γ03 mrnol) %-metii-morfolint, 10 g <44 nuoui) EOF reagenst és ,10 g (30 mmol; gueiusav-szármuzéköt adunk szohahomérsékleten. A reakelóeíegyet szobahőmérsékleten egy éjszakád keresztül keverjük. Sziilkasél oszlopon közvetlen kromaíögtáfiávak az. eiuálást 5ΟΟ3 enl-aeeiákhexán eieggyei végezve 14,5 g (79,8%) cínr szerinti vegyüietet kapunk.
MS; Aí-rtn 506.
G) lépés; N-(2-Oxo-2-( [(3S,4S}~<4-propox.ÍpÍmdidm-3-il }smítt<ri eriIV3-(trift«ormetü)benzemíd-hídrokku id H43-G) kepietü vegyüfetl
3,7 g heaAi-3-(aÍhloxl)-4~«lp-(íri0uornretil)benzoíllamlno)aeeíü)aminojpimoiidm-l-karbox5lát 35 nti metanollal készült oldatához 3,6 ud 6N vizes sősavoldator és 171 mg 10% Fd/C katalizátort adunk. Á reakmoe legyet szobahőmérsékleten 2,76-1(6 Fa (40 pali btdrogénnyomáson egy éjszakán keresztül keverjük. Az elegyei eehten szűrjük, ás vákuumban koncentráljuk. 1,73 g (58%) eun szerinti vegyüietet kapunk,
MS; (MW 374.
-31 fi) lépés: N-P-<{(3S,4S)~l-H“8BroxM-<f~ox8d«podi»’4-ll)dkfohetól~4-píOpsx5pirroí»itn~3sl|»mte©)~2~oxöetlffo3-(fóíl»8rmeiü)fe«»zain8d [(93-11) képknü vegyük»)
A óra szerinti vegyíüeíet N-{3-nxo~2~{r4-propoxlpirroMm-3-njani!noleid)-?-(rrífiaoianedllbenzamid-hldroklotidból és· 4-hídroxi-4-(l-nzidopltidin~4-d)GÍki0liexnnonbél álktjnk óó szokásos redótóv áramlássá!
MS (we); 565 <M H }' .
A 93, példában fokiak szerbi eljárva álkpok elő az alábbi vegybióékeí ti.
Fekte szánni ív IV VIS (M+Hf
94. OH feni! 548
95. OH ü-ire'oxoooJ 578
96. OH 3,4-iueílléndioxifenil 592
97. OH pirldin-2-il 549
98. OH píridte-3-d 549
99. OH pirídm-441 549
100, OH kfooiin-4-ir 599
101. OH 6~metoxipmdin-3 -11 5’?o
102, OH. 4 -rnotí Ipuidíis -2-iI 563
103. OH 5-metiÍpíridin-2-;l 563
104, OH 6~medlpindio-2~i; 563
105. OH 6-mHoxipiridí.o-2··:·! 579
106. OH 1 -oxidopirídin-3-il 565
107. H piridin-3-il 533
Példa szánta 0) R3 MS iM~HÍ'
105. H plrídm-441 533
109. H 3,5-dimetih IH-pirazol-1 -il 550
1:0. 14 3-meíií-l H-pkazol-1 -11 536
111. H 1 -oxidop jridio-3 -il 549
.Ü2,péída
Ν~(2~0χο~2~ ö (3S,4S)-4-p5'opnvi-l -(314-spíro (2A>e«zsfura»-1J VciRbfeexásaH’-Ojpí rrobdin~3iijamteofebí)~3~{triÖ«ormetd)beuzsmsid 1(112) képtető vegv ölet j
A Hitt szerint: vegyüleíet a 93. példában ismertetett eljárással analóg mtkkm állítjuk elő.
MS: számított (Μ-ι·;Η): 560; talált 560,
N-<2-Oxnr.2-{(pS,4S)-4-pr8poxí-l--(sp5r©f£Íkíohcxá)a-l,l'-í»defíl~4-jl)plrroHdia-^-a|ammöÍetil)-3-{tr4SaömedÍ)beö/.amíd HUJ) képieíö vegyük!)
A cím szerinti vegyüfetet a 93. példában ismertetett eljárással .analóg módon állítjuk elő,
MS: számított fM Hí) 556; talált 556.
Illripöáa
A) lépés: tA-Tríitttorsreídbenzoltemlnoteeetsav ((Π4-.Α) feéptető v egy ölet j
15,014 g (0,20 mól) ghem 4O0 ml seetenltetítel és 250 ml 2 M uátriuna-iridroxíd-oldattal készük, dkenztyen kevert oldatához 0 ANou lassan, 30 pere alatt feezstadjpk 41,71.4 g (0.20 mól) 3~{trí~ tlsomtetill-henzoil-klöríd 75 ml aeetonítríllel készült oldatát .A zavaros, sárga, oldatot 30 percen keresztül keverjük, A rettkctóetegyet 3 M sósavoldattai pH 3 értékre savanyítjuk, majd az aeetottltrik rotációs hepárióvaí eltávolítjuk. A kapott elegyet: ezután háromszor 409 ttd edl-aeétáttal. zxnaháljuk. Az egyesített szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és koncentráljalé 48,53 g oroanysárga, önteni anyagot kápastk, amelyet 500 ml tofeolfel eldörzsőlünk. A szűrés «tán kapott szilárd termeket hideg toíuollal addig mossuk, amíg a. szőriét színtelen lesz. Nagy vákuumban, egy hétvégén keresztül történő szárítással 44,óö g (90%) terméket kapunk fehér por formájában..
== 248.1;
dí-NMR-spektmm (OMSOO S: 12,70: (széles s, 1 H), 9,17 (m, IH), 8,20 (dd, 2H1 7,94 (dd, ÍH), 7,78 (m, 1.0X3,97 fe, 2H).
lépés:
- 53 rro0düx~3~01» |-2-oxoeril)-3-(trtlluorroeftl)ben.?.amíd
4,2 g (17 romol) (3-trifluorrotítilbenzoüantroo)ecetsas es 2,b ml <25,5 romolj NM.M 30 ml vízmentes tetrahidroiuránnnl készüli oldatához -10 és -15 ftC s^/otti hőmérsékleten, nitrogén alatt lassan: 2,4 ml (17,85 rorool) izoburíl-kiórfotm látói adunk fecskendő segítségével. A. reakeióeiegy színe fokozatosan rózsaszínre változik, 15 nem elteltével 20 pere alatt esenpenként hozzáadjak 3,0 g ti’romol) MKt-l-hen/tlptnvhdm-3-attröt 15 ml tetrabídrofurámtal készük oldatai a fenn segyes anhdrtdhez, m-kozben a voroersekleíeí -í<> V alak tartják \ reakdoelegc soxtscroa s/mure változik. I óra elteltével a reakeióeiegyer szobahőmérsékletre hagyjak melegedni, 25 ml vízzel leállítjuk a reakciót, és háromszor exnaháljuk etll-aeetátűtk szárúink, szűrjük., és koncentráljuk. Narancssárga, szilárd anyagot kapunk, amelyhez aeerortürilt adunk és koncentrálással eltávolítjuk az erílaeetátot. Ezután 15 - 20 ml acetonttrilt hozzáadva sűrít szuszpenziót kapónk, amelyet jeges fürdőn lehűtünk, és 30 percen keresztül keverünk. Szűrés utána: kapott szilárd terméket 10- 15 ml hideg aeetorotrillel tnossuk sorig a száriét szmteteu lesz. Nagyváfemmban egy éjszakán keresztül történő szárítás után 5,0 g <73%? terméket kapunk.
MS: (M-HFj 406,2;
toMR-spekfonn KDC!.) δ; 8,16 (s, I H), 8,00 (dd, ül), 7,78 (dri. IH.k 7,57 (ro, IHl, 7,25 (ro, ő«X 7,06 (m, IN), 6,39 (ro, 1H), 4,48 (ro, 1®, 4,04 (d, 2H>, 3,02 (d, 2N), 2,86 (m, 1H), 2,63 (ro, IN), 2,57 (ro, fid). 2,36 (m, 211).
|(114-C) kép kod vegyület)
14,0 g (34,5 romolj ö) lépés szerinti vegyület 50 tnl metanollal készült oldatát tartalmazó Psrr-fole rázólorohíkba 2,8 g 120 tötseg%) palládintn-hlrirovidot hdyezüttk. A szuszpenziót szobahőmérsékleten, 3,79'10’ Pa (55 psl) hidrogénnyomáson; egy éjszakán keresztül vázai jak. Az elégyet célkén szűrjük, és koncentráljuk. 10.5 g t97 as cím szerinti vegy tüntet kapunk fehér, szilárd anyag formájában.
AMR-spektrum (CDCIN 0. AOó η. 1 Hh 8,20 (nu 3H), ~ «4 ;d. IN), 5 (t, Ilik 4.25 tnt, 111), 3,89 (d, 2N), 3,00.....3,22 (ro, 4N), 2,82 (ro, IN), 2,05 (m, 1 Η), 1,73 (ro, IM);:
MS (ηνζ): 3 ló,3 <M-Ml.
l>) lépés: 8-(6~Metoxlpirí<Íiu~3-d)~l,4~dÍoxa-splrol9,5|dekán-8-oi |(114-D) képiéin vegyület)
Kiszárítod itárorouyakü lombikba» 1.2,6-g (67,2 romol) 5-brdro-2-roetatpunemí l?0 tnl vízmentes íeírahidro&rásban oldunk, és az: oldatot nitrogén alatt -78 hűtjük. Cseppeukéní hozzáadunk 28,2 ml (70,-4 romol) 2.5 M koncentnáclőin:, bexúnos n-BuLi oldatot, és az «legyet -78 ANon
-54 SÖ percen. keresztül keverjük. Á piridines elegykez lassan: tezzáadjuk 1©,9 g (64,d mmel) 1,4cíkiohexándíon-mosoetilén-keíál 25 m| vízmentes íeímttitbofetótiaai készük oldatát A kapott ©legyet -78 ''C~oo 80 percen keresztül keverjük. A reakciót telket! amsiótituiu-klorld-oidat hozzáadásával leállítjuk, és diklórrnetánnai háromszor extraháijek az elegyet. Az egyesített exttóciumor magnézium-szulfát felett szárítjuk szűrjük, és koncentráljuk. A Kapott sárga olajat szlllkagélen gyorskromatogr&fáijuk, az elválást 10% rnelanoktiikiőrmetán eleggyel végezzük. 16,5 g. (62,2 ranoi, 97%) cím szerinti vegyületet kapunk sárga, szilárd anyag formájában.
;iH-NMR-spektmm (CDCh) ő: 8,26 is, 10), 7,72 td. IH). 6.69 (d, 113), 3,96 (!, 411), 3,91 is, 3H). 2,21 (s, 1H), 2,98 (m. 4H), 1,82 dm 20), 1,66 (m, 2«); kíS (m/z): 266,1 (ΜΑΗ)’ .
E) lépést 4-Hídroxi-4-(6-met.ovipirídis-3-ll}eiklohexaaím jÜ14«E) kepkoö vegysfetj
11,5 g(43,3 nund) l>) lépés szerinti ketái idd ml tetrahidroforánnsí készült oldatához 75 tó 3 0 sósav-oldatot adunk, és az elegyet szobehőmérsékletcri egy éjszakán keresztül keverjük, Az oldat pl-l-ját körülbelül 11-re állítjuk 3 0 nátiium-lhdroxid-oldat bozzáadásávat A teüukídrotűrán te tömegét rotációs hepárlással eltávolítjuk, majd a vizes Szist háromszor extraháltak diklónnetánnal. Az egyesített extiakturnot rusguezíam-szalfot teleti szárítjuk, szűrjük, és koncentráljuk. 8,2 g (37,1 nnnok 86%) eím szerinti vegyülsret kapunk sárga, szilárd -anyag, formájában.
!H-NMR-spektrum (CPCti) 6: \2o (s, Ilik 7.75 (d, 10), 6,73 (e, Ilik 3,91 is, 30), 2,91 fm, 213), 2,78 (s, IH), 2,c2 (ni, 2H\ 2,21 (in, 40),
MS(m/z): 222,1.
F) lépés: A-({(30)-í-H-0idroxi-4“(foitiet©xipínditi~3-O)-eildohexiÍjpirrolÍdln~3~ilkarhameibmelil)-3-(triflaoriMeriniten/amid 1014-F) képleté vegyidet)
Egy kiszárított lombikban 5,d g (15,9 mmul) 0-f(3E.)-pi5xolidin-3-iikarbamoihnetíIj-3“itriflnörniet.ii)benzantid 1,0 liter vízmentes diklőrmetánnai készük oldatához 4,56 g s2d,6 ntnioll Ej lépés szerinti kelőn?., majd 6,72 g (31,7 nnnol) nátrtiun-foacetozibőrltidnüet adunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. A reakcíőelegyet 25© tnl 1 N náirinm-kitiroxidtódatiai semlegesítjük, és díldérmetánsal háromszor exiraháljuk. Az egyesített extrakrumo? magnáztóm-sztiiíái felett szárítják, szűrjek, és kotieestiráljuk. A kapott ragacsos, szilárd a??yagor szíhxagélen gyorskromatografáüuk, az ekíáiást 1% aoueénímn-biároxídr35% metaopbetil-aeet^ eleggyel végezzük, A. kívánt izomert teher, szilárd, anyag formájában kapjuk; a hozam (csak a kevésbe poláros izomerre) 3,68 g (7,1 mtool, 45%), 5H-0MR-spsktram (Cö€b)& 8,28 (?. Hit, 8,©9 u. 1 Hl. 7,9’sd, IH), 7,75 idd, 2H), 7,55 (m, 2ff), 6,9© id,l0), 6/2 fo. 1H), 4,44 (m, 10), 4,32 (s, 2H), 3,92 (s, 30), 2,87 lm, íH), 2,65 (m, 2H), 2,27 (nu dli), 2,11 (bs, 10), 1,93 (m, 2¾ 1.64 (m, 5H):
MS (ro/z): 521,2 (M-feí).
Ill,pglda ro) .1,0 M tetrahidrotúrános LAH oldathoz .1 literes, .négynyakú lombikban Í5Ö ml tetrafaidroforrók adunk, majd .1,5 óra alatt eseppenkéut hozzáadjuk 10,0 g (52,3 romol) 4-hidroxi-4~(piridin-2ilkikiohexano® 100 ml tetrabídrofomnnal Részűk oldatát. A reskddelegyeí körülbelül 30 X'-on tartjuk mindezek során. A reakció HPLC szerint befejeződött, és a HPLC mutatja azt is, hogy a transzteiszdiot aránya. 1:9. A reakefoelegyhez lassan 8 ml vizet és 2 ml 15%-os nátrtum-hidroxidnldatot adunk, és az ©legyet eeliten szűrjük, A sznrieíet koncentrálva 10,1 g olajat kapunk, amelyet 350 g szílikagélen kromntogmfzlonk, az Huájásí 400 ml 1% TEA/5% íBAfoexáa Heggyel, majd 6 liter 1% TBAZ 15% lPA/10% iBMfohexán Heggyel végezzük, A megfelelő fakelőkat egyesítjük, és vákuumban kmieenháljhk. 6,3 g (0353) cisz-l-iptridin-2-il)Hklohexás-Í,4-d)olt kapunk fehér, sziláid. anyag formájába®.
WMS; 194,3 (ΜΑΗ, 100%), 'H-NMR-spektrom (CDG43) fo 8,54 (dd, feí), 7,72 (dd, .fel), 7,68 (dd. 1H), 7,39 íd, (H), 5,09 (bs, 1Π). 5,82-5,76 (ro. felt. 2,56-2,49 (m, fel), 2,04-1,98 (m, 20), L96-L84 (m, 2M>, 1,80-1,75 (m, 28). 1.64-1,58 is®, 211),
6,3 g (32,6 romol) A) lépés szerinti alkohol és 13,6 aü 197,8 romolj TEA 100 ml tetrahidroforánnal készült, oldatához ö X'-on. 3,78 ml (48,9 mrooi) mezíl-kloridot adunk, A reakHóelegyet 1,5 órán. keresztül kés érjük, majd a reakció befejeződéséi LCMS-sel ellenőrizzük. A makcíóefegyhez 40 ml 20%-os kálium-lüdrogén-karbonát-oidatot: adunk és 300 roi etii-aeetáuai extmháljok. A szerves fázist 10%-os kálium-hidrogén-karbonátmldattak majd sooldatíal mossuk, nátríum-szullát felett szaritfok. és vákuumban koncentráljuk, A maradékot 100 ntl toluolbói kristályosítjuk 70 eC-on, és a szilárd anyagot levegőn szárítjuk. 5.25 g (59,4%) kristályos, szilárd anyagot kapunk.
ECMSi 272,3 (M-feG, 40038);
!B-NMR-speRúmn (CDCb) d: 8.54 (d, IH), 7,76 (dd, (14), 7,35 (dd, 1H), 7,26 (dd, fel), 5,20 (bs, fefe 4,86-4,77 (ro, ÍH), 5,06 (s, 3H), 2,3Ö-2J0 (m,4(l), 1,96-1,88 íro,2H), 1,80-1,78 (ro, 28).
C) lépés: tro\'~Bnfo~h3fe)-l~0rausz-4-hi4rovi-4-(pirídin~J-dü4kiohc«hpirrohdin-3-0jkarbamát jfe 15-C) képlet® vegvöfet j
0,245 g (0,9 mrooi) 4- ?erc\5-4~(pirÍdi:U-2-ii)Hklohexil~roetánszuifő®át és 1,6 g (8,59 romol) terehuíit-rí3R)~pirrolidin-)-fokariMnfetöt mérünk egy mikrohallámú sütő edényébe. A tiszta reakcióelegyet 15 percen keresztül 75 X-nn tatájuk a mikrohullámú sütőben. Az Hegyet szíhkageleo ~ 56 teromatogmiáljufe, -o eluálási l)6~os etíl-aeetátot antmótűmn-hidroxtdTtnefanol :::i 10070 ····» 1Ο79Θ eteggyel végezzük, ü® szerinti vegyüleíef kapunk,
LC/MS: 262,2 (MvH, 100%);
Ól-NMR-spektrum (CDCh) & 8,52 (m, ΙΠ). 28),4,20 (bs, Uí), 2,82 (m. IH), 2,68 (s, 1H), fnV3H), 2,04-1,98 (m, 2Hk 1.78-1 J4 (m, 38),
7,70 (m, 1Ή), 7,43 (d, ttí), 7,19 (m, IH), 4,86 fhs, 2,56 (m, 18), 2,40 lm, IH), 2,51 (s, IH), 2,27-2,17 1,61 (rn, 2rl), 1,46 ís, 9H).
mg (0,14 rámol) tere-butíl~{(31H~l-[4-bídroxlA~(pmdin.-2~tl)e:klohe\d;prrröhdin-3-iljkaFbamáihoz 3 ml 4,0 M koneentráelóju 1,4tóSoxános hídrogén-klorid-otdaiot adunk szobahőmérsékleten. Az elegye! 5 percen keresztül kevertük, ezalatt a: termék kicsapódik. Az Hegyhez 0,6 ml métasóit adunk, az oldat majdnem kitisztul, kevés gumsszerű anyagot azonban tartalmaz. A. reakció HPEC és LCMS szerint 2,5 óra alatt lejátszódik. A kapott elegyet koncentrálva 72 mg (99%) 4[(3R)-3-aminopirrolidin-:l -íl]-l~(piridiri“2-il)eik.lohexanol“-HCi sót kapunk.
LC/MS: 262.1 (ΜΑΗ. 100%).
lépést AM2-HÖ
15~E) képtető vegyőteíj mg (0,26 mmol) 4-{ARi-5-at't!non5rroodin-i-ÍI}-I~(prrtdin.-2~iÍ)cikiobexanoi 5 ml vízmentes tctrahídroturánnai készük okiamhoz 0..o mi ΤΕΛ-t, majd egy masík, 5,0 ml totrahidroturánban 60 mg (0.24 mmol) (3-trd1uomtetil-betrznílamino}-eeetsavat, 50 mg (0,26 mmol) H-C3~tbmetil:andnopropíl}-N!-©tdkarbödíinud~-hídroklorldot tartalmazó oldatot adunk szobahőmérsékleten, majd hozzáadunk Q,07 ud ÖMF-t és további. 0,05 rul TEAA, hogy az anyagok oldatban maradjanak. A reakcióelegyet szobabósnérsékleten egy éjszakás keresztül, keverjük, majd a reakciót 25 ml víz hozzáadásával teállújuL és az elegyet négyszer 35 mi etil-aeetáttal extrtmáliuk. Az egyesitett szerves fázist nátrium-sztrlfát felett szántjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A tn«déknt szilikogélen krosnatografaijuk, az elualást 1%-os ebl-acetátos aromónium-hiöroxidoidat/metanol « 10070 10790 eteggsei végezzük, majd HPLC-vel tovább tisztítjuk, az. eluálási.
0,05% TFA-t tartalmazó auetonltírt w Heggyel végezzük, A cím szerinti vegyület TEA sóját, azaz 68 mg (5734) N-(2-l j(3R)-d 44dddroxi-4-(pirídlrí-2-il)eiklohexifk>irroiidín-3-íi)amino)-2-oxoetÍlj~ 71-(tófiuomeí!flite;ö2.wid--bisz(tní1noraeetát)-ot kapunk.
I,RMS;491 ALII, IrtOOm
-57<CWM>) δ: 8 ,20 is, 1H), 8,12 (d, Ifí), 7,85 (d, 1»), 7,67 (t, HU 6,96 (s, 2H), 4.3“ (m. 1H). 4.0i (s, 2HIU 2,8$ tm, HU 2.-7 sm, Hí), 2.ŐÍ ím, HU 252 (m, 3H1, 3.44 (q, IH), 2.31 (m. 2ÍU lefo int 2H). 1.65 (m. Jlii, 1.40 un, 21U
116. példa
A) lépés: 2-(Azet.idin-i-sl)-5-brómpíndín feépleíö vegv810 j
590 tng (6,3 azetidlo—Itidroklorid-ső, 1,1:1 g (6,3 mmol) 5-brőíU-2-Suörpíndm, 4,1 g (12,6 mmol cézium-karbonát. és 7 ml vízmentes Gimetd-szolfoxíd. Megyét keverés közben, 95 XHm 20 őrén keresztül melegítjük, A reakcióslegyet lehűtjük, és szűrjük. Á szilárd anyagot vízzel kezeljük, és diklőrmetánaaí háromszor exíraháljnk. Az egyesíted szerves fess! szárítjuk, és szűrjük. 1,15 g (8636) cím szennti terméket kapunk halványsárga, szilárd anyag formájában,
MS A1~H s- 215,0 315 0;
feHMUspeklwuíCíKfo) 6: 8.18 (d, 1 11), ?,50(dd, 1H), 6,18 (ü, Hí), 4,03 (t, 411), 2.40 iq, 2Í.U
1(116-8) képktü vegyék? i mg (0,30 mmol) 2-(azetidm-i 4l}-5--brdmpiridiüí 1,5 ml vízmentes tetrabidroluránban oldnsk, és az oldatot -78 Hóra hütjük, majd hozzáadunk 0,196 ml, 1,6 M koncentrációm, bexános n-MLí oldatot. 30 pere elteltével eseppeokéal hozzáadj^ 44,6 mg (¢),286 mmol) 1,4-eiklohexásuhonmonootllén-ketái 0,2 mi vízmentes fotrabídtoferátmal készült oldatát -78 ‘'C-on, állandó keverés közben. 1 óra elteltével a reakciót vizes aínmonium-klorid hozzáadásával leállítjuk, és az elegyet lassan szobahőmérsékletre melegítjük, A vizes fázist diklórmetánnal háromszor eAraháljuk, szárítjuk, szűrjük, és koncentráljuk. A kapott nyersterméket gyorskromatográhás oszlopon tisztítjuk, az eiuálást lOOU eísHacetáttaí. végezzük.. 35 mg (43%) óim szerinti vegynfetei kapunk fehér, szilárd ansag formájúban
MS: Hí )-291,1.
C) tépés; 4-j6-(Azesidín~l.-it)p.írídin-3-ilj-4-hídrnxiríktohexaoos51(116-0 feéplefp vegy Sieti mg 8~[6-(azeti<iín-í-d)píridÍn-3-dl-Í,4-di<?xasp'uo[4,5jdekán-8-oh 1,2 mi tetrahidrofuránban oldunk, majd szobahőmérsékleten: hozzáadunk OH mi 3 M sősavoldafoí. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd jeges fürdőn 6 N nátritstn-hidroxíd-oldtdfal pH 10 értékre lúgosítjuL A vizes fázist diklőmtetánnal háromszor extraháljuk. .Az egyesített szerves: fázist szárítjuk, szünidő és rotációs bepáriőval bepároíjuk. 28 mg (97%) fohér, szilárd tertnéket kapónk wfo további tisztítással.
MS: (M AI ) - 2- ’ O
-58I>) lépés: M-t2-i<(3.R>-Í-{4-|6-cAKe4Mí«-S~n>psrSaín-3-ín-4-íiÍeiroxícÍkS»feesinp5S'rol&din-3~ii)amino j-2~oxnetü}-3-(tti1kmrmetíl)benzamid i< 116-0} képletű vegyüfeü
115 mg (0,467 mmol) 4-{6-(azetidia-l-d)plridin-3-Ilj-4-hldroxiciklohe\anoh és 140,4 mg (6445 mmol) iS-[(ü)-pi:rroli<lín-3-ílkarbamoilmetiIj-3-(tri6normetd )benza«üd 19 tnl vízmentes diMórsnetánnal készült oldatához 198 mg (0,931 tnraoH NalOAc nBH-t adnak egyetlen adagban, mtrogé» alatt, szobahőmérsékleten. A. reakcióelegyet nitrogén akut egy éjszakán (16 órán) át keverjük, és vizes nátrium-karbonát-oldattal kezeljük, diklőrmetánnal háromszor extmháljufc, szűrjük, és koncentráljuk. A kapott nyersterméket oszlopfennafográbásaa íiszrígnk, az elnálást 26(80(6,5 arányú metanoKetll-acetátZasnmőníurn-bídroxld eleggyel végezzük, 60 mg (2544) kívánt izomer terméket kapnak (felső tóit TLC-vei) fehér, szilárd anyag formájában.
MS: AfoH' )546,1:
;iH-feMR-spekínmi (CíAODl fe 8,24 ím, 2«), 8,17 (m, 2H), 7,88 (nn 2Hp 7,74 lm, 211), 6,56 :d. HH.4.50tm.2Ht.4,2'{m,5in.4,6o(in MIk5Ao(m. UH. 5.48 (m. 2H) 5.20 (rn, Hlk 2%« (m. un. 2,o6 un. 211). 235-2.30 (m. 4Π). 2,20-1,«'' un, 4H>, L~5 (ne 2H).
.UZteálda
A) lépés: 6-BróraníkotinonitrM |(1Í7-Á) képlete vegyület|
13,8 g (106 mmol) ó-kfornlkotlnosítrilt 145 %2-en 156 ml. iószmr-tribronttdhan melegítünk 32 órát? kérésztől. Lehűtés után az «legyet vákuumban koncentráljak. A maradékhoz 156 ml foszfőrtribroíoiüot adunk, és az elegyet 145 'Ή-οο további. 32 órán keresztül melegítjük. Lehűlés után az elegyet vákuontban koncentráljak, és hozzáadunk 500 ml jég/vlz «legyet, Az «legyet nátrlnmhídrogén-karbonáí hozzáadásával semlegesítjük, és a terméket háromszor 259 ml etil-aeetáttal extraháljtsk. Az egyesített szerves exirokíumnt sóoidattal mossuk, és magnézium-szulfát felett szántják, Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot kromatogratáljuk, az eluálást hexán/étdacetár Heggyel végezzük. 14.9 g (81%) 6-brómnikotinonbrih kapunk fehér, szilárd anyag tonnájában.
Ή-NW-spektrum; i 406 MHz, CDCk) S: 7,66 (d. J - 11,0 Hz, 11%, 7,86 (dd. J -3,1, 11,6 Hz, 1H), 07 (4,3- 3,1 Hz, H%;
MS ím/zp 183,6, I85,6(M -%j.
B) lépés: 6-(»8- Hklrosi-i,4-6ioxaspfeoi4,ő)dee-8-il)tttte>BsoniínI 1(117-B) képleté vegyület j g (6,611 tnol) ü-hrómníkotlnoültril 56 ml vízmentes tetrahldroíürannal és IS ml vízmentes hexánnal készült oldatát. argon alatt -166 ‘C-m hüijük egy folyékony nltrogén(dietil-éíer inrdőo. Cseppenkéní, gyorsan hozzáadunk 7,5 ml (0,611 mól) 1,6 M koncentrációjú, hexáhos n-bofílllfímnoidaíot úgy, hogy a belső hőmérséklet ne haladja meg a -95 °€-ot. A narancssárga oldatot -1.60 Á7
- 59 és -95 ÖC közötti hőmérsékletet! további 10 percen keresztül kevejljük, majd eseppenként, 10 perc alatt hozzáadunk 1,8 g (9,011 mól) l,:4-ciMohexán<hoö-nx>fiOériléarketáit 55 ml vízmentes tetrahidrofnránhan oldva, miközben a hőmérsékletet gondosan -95 42 alatt tartjuk. A reakeiöeiegyet -109 és -95 C közötti hőmérsékleten 16 percen keresztül keveijük, majd 20 AO-ra hagyjuk melegedni, és 466 mi jeges vízbe öottüh. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 200 ml dietíl-élerrel extrahállok. Az: egyesített szerves extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk, és heparohak. 2,8 g fehér, kristályos, szilárd anyagot kapunk, amelyet dietíl-eterrel eidörzsölttttk.
I, 4 g (hG8 c :m szerinti terméket kapunk fehér, kristályos anyag tonnájában.
MS.; 261 (WK}4
C) lépés: 6~< feHidrexh4-oxoeddohexO)nlk<ttinonítríl í(l 17-C) képleté vegy öle?1
A dm szerinti vegyihetet 6-(8-hldroxÍ-i,4-dioxaspiro(4.S1dec-8-ií)nikotiuonitrllhöl állítjuk elő ugyanolyan szokásos védöesoport-eltávofhási eljárással. mint amelyet a 4-(l-hídroxi~4ozoeiklohexiltbenzonítrli előállítására leírtunk.
0} lépés: A-P~if(3B)4-H-(5-mopmüb-3-ü}»4-fodzöxídklotexB)pirrolMb-3-iÍ}amis©)-2oxoetiH-3-(íriflnonnetil}bet5zamíd |(U7-D) képletü v<>gySíeli
A cim szerinti vegynleter reduktív anrinálássai álhtjuk elő a 114, példában leírtakhoz hasonló módon eljárva.
MS< (M+H}’ 516.
II. 8,.példa
A) lépés: 8-(6-Ffuorpiridin-3~6)~l,4~{lÍoxaspiroj4>5)dckáo~8-ul [(118-A) képletü vegyűlet) g (0.611. mól) 5-bróm-2-feorpiridin 50 ml vízmentes éterrel készült oldatát nitrogén alatt -78 43ra .héttők. Cseppenként hozzáadunk 7,5 túl (9,011 mól) 1,6 M koncentrációjú hexános: nhutillAism-oldatot. és 2,5 g (6,022 mól) TMEÖA-t Á narancssárga oldatot -78 °C-on 1. órán keresztül tovább keverjük, majd eseppenként, 16 pere alatt hozzáadjuk 1.8 g (0,011 mól) 1.,4-eikfohexándton-monoerilén-ketoí 20 ml vízmentes tetrahidíoíúráooííl készük oldatot. A reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük. 20 Aí’-ra hagyjuk melegedni, és 400 ml jeges vízbe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 20 tol etll-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extráktnmot mugueziam-s/fottu felett .szárítjuk, és bepároljuk, 2 g fehér, szilárd anyagot kapunk, amelyet szihkagétsn. kronratosraláfuuk. 1,7 g (67%) eun szerinti terméket kapunk fehér, kristályos anyag formájában.
MS; 254 (Mfo f.
4,Sidec-k:((118~B) képlető vegyúlei)
1,7 g (6,6 mmol) 8-(6~Suorpirtdin-3-íl)-l,4-dioxaspűo[4.5jdekárí-8-ol 20 ml díxnetilformamiddal készük oldatához 430 g (6,6 mmol) kálímn-eianidol és í,8 g (6,6 mmol) 18Aoröxm-6-étedadnsk. A reakcióelegyei 2 napos keresztül visszafolyato kőid alatt íbjvaljuk. Szilikagélen: végzett dlrekt kromatogxüfiával 620 xng (36%) 5-(8-bldroxl-l,4-dioxasplro[4.5)dec-8-IÍ:)plridin-2-karbomtr:ílt kapunk.
MS (m/e): 261 (M%) ,
C) lépés: 5~(l-ÍBdröXi-4-oxoe8áobexil)ptridtu-2~karbonsM ((118-C) képleik vegyülni)
A v-m szm.'.ti mgvule.U 5-(8- ,'mcx!-L4-dius<:spsíop 5'dee-b-d)p{íxdin-2 kaxbmoudtvi nHítmk elő ugyanazon szokásos védóesoport ehávolhási eljárással, mint amelyet a 4-(l-lüdrozi-4oxoeíkiohexiijbenzoitítrli előáll kásám Ismertettünk.
D) lépés: AT-i2-(|(38)-Í-)4-(6-eh5nmpir1íhn“3-il)’4-bídroxidklokex.il)pb-rolid5?t-3-il)amínn)-2oxoeiin~3~(irifluo5*medl)bestzamíd )(118-8) képiéin vegyidet)
A. cim szerinti vegyüléfot reduktív ámiaáláxsal allitjűk elő a 114, példában: .teútakboz hasonló siódon.
MS: 516 (M 41 s
A) lépés: 2-Bróm~$~(braumteiiI)pmdm ((119-A) képiéin vegyüleí)
5,00 g (29,1 xnmoi) 2-br6m-5-mstilpirÍdmí és 5,22 g (29,3 mmol) N-btómszukeinimidet 60 ml széu-teirnktorldban oldunk nitrogén alatt. Hozzáadunk 0,35 g (1,4 mmol) benzoil-pexoxidot, és az elegyet 4 órán keresztül visszatolyatd ítöio alatt forrallak. A reakeióelegyet szobahőmérséklene hűljük, szűrjük, és vizes imtrluxn-hidrogén-kaxOonat-oldíátal mossuk. Áss elegyet szilikagélen adszorbeáliák, majd kromntognd'álmk, av e ne\.xn --> 10% etil-acefoL· hexán gradienssel végezzük. A tiszta frakciókat egyesítjük, és k> > see ura' s-k 3,60 g (4926) kívánt monobrémnzoíx: terméket kapunk halványsárga, szilárd anyag ionra'a ~>at'
LC/MS (pozitív ion) néz: 240,8, 251,8, 253,8 (Má R!.
B) lépés: 2-Bróm-5Asrtetexlmel»l)plridis )(119-8) képlet u vegyúlei)
3,58 g <14,3 mmol) 2-bró:m-5-bróíUmetrl-plx)dmt 20: xnl xnefaaoibatt oldunk nitrogén alatt. Hozzáadni 0,89g (15,? mmol, 95%) náirinm-metoxidot, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, A metanolt roiovappal elíávolltlnk, és a maradékot dlklörmgtádban oldjuk, és vízzel mossuk. A szerves extrafctmnot szilikagélen adszorfeeáljnk, és kmaatogxaiálmk. Az oszlopot
- 6! fexán .20¾ etli-aeelákteátt gradienssé! elnáljA. A tiszta frakciókat egyesítjük, és koncentrálIrán 2,62 g (99%) cte szerinti vegyüietet kapunk színtelen olaj termájában.
LC/.MS (pozitív ion) rfez: 202,9,2o4„9 (\í · i I) .
2,61 g ( !2,9 rámol) 2~bróm-5-(metoxÍmetíl)pirtdrnt40 ml vízmentes tetrahitiroferónban oldunk nitrogén alatt, és -% V-ra ttum-k. 0 scppenke?», íö pere akin hozzáadunk «>,20 ml 0>.5 mmol) 2.5 N hexánon n-bntillfomn-oklatot, ezáltal fekete oldatot kapunk. 15 nem elteltével eseppenként, 2 perc alatt hozzáadjak 2,2! g (14,1 mmol) f,4-díoxa~spiroj4.5)dekátt-8~on tetmhidroAíránnal készült oldatai es az elegyet fokozatosan, 3 óra alatt szobahőmérsékletre s>efogirjük, TLC (50% etilacetátihexán) és t.C/MS szerint a reakció teljesen lejátszódott. Az elegyhez 14 ml 6,0 M Czes sósavoldatot adunk, és szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, snajd vizes ttáírmm-hítirogépkarbonát-oldattal, sentiegesípük. Az elegyet háromszor ewahálmk etli-aeetátfoi, és az egyesített extraklumoí szlnkagélen adszorbealjuk, és kromaiogra táljuk. Az oszlopot hexán -» 46% etiL seet.»hexá.n gradienssel eloáljnk, A tiszta frakciókat egyesítjük, és koacential^uk. 1,00 g (33%) 05 m szerinti vegynletet kapunk halványsárga, szilárd anyag formájába»..
1X7MS (pozitív ion) néz: 236,1 (MAHy,
D) lépés: N-{2-[(01ft)-l-tionsz-4-üldrosi-4-p-(meíoómeritipíritii»-2AnelklobexÍtipirr©lítim3-s!)amh«M-2-ovoetí!:j-3-(triilunrmetiI)benzamid )(Π9-1>> képlett! vegyület)
199 mg (9,284 nnnol) N-f2-oxG-2-[(3B.)-ptirofidin-3-ílaím.ao)etili-3-(tríílaonttetil)benzamidhidrokloridot és 67,0 mg (0,284 mmol) 4-hidroxi-4-(S-(metoxÍ5nerii)piridltt-241]ciklohexaaoist 15 mi 2-prepauoIban oldunk, Hozzáadunk 80 tti (0,57 mmol) íriepl-ammt és 120 mg (0,57 marói) nátriura-triacetoxibórbidrídeti. és az elegyet szehahőípérséklete» egy éjszakán keresztül keverjük. A reakeióelegyet sz.·ükagélen adszorbeáljuk, és kromatografáljak, az elnálási dlklómteiátt ·> 10% melaaol/díklőrmetáö/9,5%: ammónüun-bídtoxtd efeggyel végezzük. A frakciókat egyesítve 90 mg (5939) tiszta, nagyobb Ríértéká izomert kapunk leltén szilárd anyag formájában, és 39 »g (26%) tiszta, kisebb Rí értékű izomert fehér, szilárd anyag formájába».
Nagyobb Rí értékű termék:
LC/MS (pozitív ion) utiz; 535,2 (ΜΑΗ), k H«. ha Rí értékű termek;
I <. MS (pozitív ion) m/z.:: 535.2 >; M-H) .
i2fepé!da
Λ) lépés: 2~(6-Sröraptridín-3~jí)pí-opán-2~ol |(Π0~Α) képletű vegyület)
3,05 g (12,5 nnnoi) 2,5-dihrompiridim 29 mi temahidroferáttbatt és 120 mi vízmentes éterben oiduuk, és az oldatot -78 ?O-ra Imijük. 30 pere alatt, eseppenként, fecskendő segítségével hozzáadunk
- 62 5,0 mi 2,5 Μ (12,5 mmol) n-hsfillítiumöt. Az: elegye! -78 ü~on 30 percen keresztül keverjük, majd hozzáadunk 2 ml (26 mmol) aeetont. A reahcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük 2 óra alatt, majd '10 ml vízzel hígítjuk. Az «legyet etll-aeetáttal kétszer extraháijuk, Az egyesített extrsktiunoí szárítjuk, és koncentráljök, 20% etil-scetátot tartalmazó hexán elegyhől történő kristályosítás után 1,30 g t48'M teher. kristályos anyagot kapunk.
MS: 215.0, 217.6 (λ! < 1\ lépés: 8-(S-(l-í3tdro®-í-nwtiteríl)prídia-2“iJ!-í,4-dfexasptruH’SjdekáS’-8~oi 1 <120~8) képlete vegyület!
1,08 g (5 mmol) 2~íö-lnrímpirídi.n~3-i.l)propán-2-oh 10 ml íetrahidroferánhan és 50 ml vízmentes éterben oldunk. Az oldatot -78Aő-ra hüíjük, majd lassan, fecskendő segítségével 16 .perc alatt hozzáesepegtetűök 4,20: ml 2,5 Μ (1 l mmol) n-fentil lítiumot. Az elegyet -78 T'mn 30 percen keresztül keverjük, majd hozzáadunk 0,80 g (5 mmol) 1,4-eiklol:exándion-monoetllén-ketált. A reaketéelegyet szobahőmérsékletre melegítjük 2 óra alatt, majd 5 ml vízzel hígítjuk. Az elegyet etll-aeetáttal kétszer extrabsljuk. Az egyesíted extraktumot. szárítjuk, és koncentráljuk. Gyorskrnmaíográfiás: tisztítással, az eluálást 40 - 70% etil-aoetáítal hexán eleggyel végezve 0,48 g (42%) fehér, kristályos anyagot kapunk.
MS: 294,1 (MM).
1(120-0 képletü vegyüieij g /.<s mmol) 8-j.01~hKLmv-,-me;dvfd)pmdm-2-dj-L4-dm\aspuo 4 5jdek'm-$~olí 10 ml tetralüdroftsránhan oldunk, és hozzáadunk 10 ml 2 N sósavoldatot. Az «legyet 2 órán keresztül keverjük, majd pH - 8-9 értekre semlegesítjük telített, vizes nátrlum-hldrogén-ferbonát-oldaiíal, és etil-aeetáttal kétszer extraháijuk. Az egyesített extraktumot szárítjuk, és koncentráljuk. 0,15 g (9884) fehér, szilárd anyagot fenünk.
MS: 250,2 ( M%1).
l>> lépés: N-!2-!((3R>-l-(4-öldvovl-4“!5~(l-hldrexl-l-metiletil)pmdm-2-ií!eíktehexil)plrm1:i(hn-3-dUínünoi-2-osomdi-3-.UsíO«örsíu4ÍtiÍHvu:amld [{120-0} képletü vegyület)
A ehn szerinti vegyületet a C) lépés szerinti ketonból állítjuk elő a 1 14, példában leírtak szerint, eljárva.
MS: 540 (M Mi) .
- 63 TTgékfe
A) lépés; ő-Brómpíridinto-ksrbaldehld |02?~A} képletö vegyülni}
9,48 g (40 mmol) z.S-dihrórspíridmt 60 ml íAmhidroluranhím és 150 ml vízmentes éterben oldunk. Az oldatot -78 T-ra üstjük, majd cseppenkést, fecskendő segítségéve? 30 perc alatt hozzáadunk 16 ml, 2,5'M (40 mmol) s-hníitíídumaL A reaketóstegyeí -78 T-on 30 perces keresztül keverjük, majd hozzáadunk 3,5 g (48 mmol) N,N-dimetilfenaaraídot.. A reakcíöefegyet szobahőmérsékletre melegiijük 2 óra alatt, majd 10 m? vízzel hígítjuk, As: elegyet etil-aeetáttal kétszer exírahábnk. Az egyesített exírakíomot szárítjuk, és keneentrábufc. Gyorskroíoatográílás tisztítás utas, az elsálást 30 - 40% etll-acetáhhexán efeggyel végezve 2,80 g (28%) fehér, szilárd anyagot kapunk,
M$: 186.0,188,0 (MAII
8} lépes: í-(6-8rómpfehlht-3-H;t-.N,N-tjimeíih.neiüuamia ((121-8} képit to vegyül A?
6,4 g (22 mnzd) titáni-tetmizopropozid és 22 ml 2,0 M (44 mmol.) meíanoles dimetll-amin oldat elegyéhez 2,10 g (10 nnnel) 6-brompirid:ia-3-karba|dehidet adunk 20 ml metanolban. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán keresztül bevetjük, majd hozzáadunk 0.43 g (11 mmol) náírhunbőrhidrtdeí, és az elegyet egy éjszakás keresztül keverjük, A reakciós 10 ml víz hozzáadásával feáibyuk. és az elegyet etll-aceíáttal kétszer ezfeaháhsk, Az egyesített extrakíumot szárítjuk, és konveotmhuk. Gyorskronustográtíáv;d telnens 20-40% metanoi/etii-acetáí és 0,5% KfiUOH) 1,15 g $4?%) olajat kapunk.
MS: 214,0,2.1:6,0 (hí H),
C) lépés: 8-|5-[(I)ímeíilamÍBP}meíöjplrsdia-2-íH-1,4-dioxasplro[4,5)dekán-8~oí let
1,15 g (5,4 mmol) l-(6-brómpmmn-^d^A.N-dimAilmeíánammt 30 ml íetmfedreferánhan es 80 ml vízmentes éterben: oldunk. Az oldatot -is T-ra hütjük, majd 10 pere alatt:, fecskendő segítségével lassan hnzzáesepegíeíünk 2,60 ml 2,5 M (6,40 mmol) n-butlllithnnot. ás etegyet -78 Tton 30 percen keresztül keverjük, majd hozzáadask 1,01 g (6,4 mmol} 1,4-elkfohexándíon-nar'soetslén· ketált A reakciÓelagyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni 2 őrá ebit, majd 10 ml vízzel higítluk, Az elegyet etil-aeetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített ext.mkto.mo? szárítjuk, és koncentráljuk, Gyorskromatográíiás tisztítás után (ebem; 20-48% meíanolfeíihaceíáf és 0,5% bílBOIí} o,$5 g t5--' η ólma; kapnak.
MS, ΣΤΟ·(Μ Φ
- 64 D) lépés: 4~{5-j(Dimetílanünopneriljpirkfa-2-ll}-4-hldrosielkIohexanon j(.l 21-0) képleté vegyület}
0,85 g (2,9 mmol) :8-15-(tdijnetdamlnö)metdjpiridIu-24l)-l,4-díoxaspiío[4.5Jdekán-8-oli 19 ml letrahidrotruánbau oldunk és hozzáadunk 10 ml 2 N sósavoldatot. A reateloelegyet két óráit keresztül te verjük, majd telített, vizes nátrium-lhdrogéíukarbosát-oldattal pH-8-9 értékre semlegesítjük, és etll-aoetáttal kétszer extíubáljak. Az egyesített extraküenot szárítjuk, és koueeniráljuk, 9,37 g (51%) fehér, szilárd anytigot kapunk.
MS: 249,2 ( M ~1).
dsn-3-i5}amíao)-2-oxoetil)-3-(íríflaonneíÍI)benz8ra5d |(121-F.) képleté vegyület)
A cím szerinti vegyületet a D) lépés szerisd! ketonból állhjukele a 114. példában leírtuk szerint eljárva.
MS: 548 (M-H) '
A 114-121. példákban leírtak szerint eljárva állítjuk elő az alábbi példák vegyületek is.
Példa szama R
122. ................................................................................................................... pirí<fe~S~il 491
123. m m m m << m ........ < > . . . . .... piridm-4-il 491
124. 6-metllplridln~2-ll 595
125. 5~motdpírtd-o~?-d 595
126, 4-raetllgírldia-2~íl 505
127. 1 -oxidoplrjdm-3-il 59?
128. 1 -oxldopiri.íliu-4-il 597
129. I-osidopiridm-2-il 59“
Példa száma R ; MS (.MAHf
no. 6-meíoxiplodla-24í 521
131. kwim-4-ll 541
132. 4-elanofeíúl 515
133. 3-cianofenü 515
134, 4 -(metilaminokarbomi)í eni 1 547
135. 4-( ©t 1 lami nokarhonis )feni 1 %1
136, O-lmopropilammokarto'iihtól 575
137. 4--Rerc-0ntilamínokaf bonü )fail 589
138. 4~{di me· ílamlnokarbonil ileoll 561
no. 4-{(azeüd{n-1 -iDkarbvra Ijferds 573
140. 4-u pürdidm-1 -í 1 )karboml]fen3. 587
ML 4-((nmríblíp-4-ii}kafeonilj:&ml 603
142. 4~( dimetílammokadxmll )-2-metiltén;l 575
143, 2--metsl~4--(metlbiöüaelxarlxanl}fe«l 561
144. 3-metli-4-(metliámmokaf berni )fail 561
145. 4~(dimetífenünö.ksrfeoníÍ)-3-medife!iíl 575
146. 3-meüi-4~(pirroiidin-i -íitebomí)fenil 601
147. 4-<dÍmst5l^mmteboad)-3-Ouode»il 579
148. 4-(í2t22-trí&íoretil}mtóí5okarbofo.l]feiül 615
149. 3-fíuor-4-<meBten>inok'aríx>nil)fmií 565
150. 4-(etsfe;öxínokafböniL-3-íhK?rfenil 579
151. ’-(!»<.·{ la m! noka rbon s 1) fen s i 547
152, 3-1 dsínctdanunekarbond} i euíi 561
153. 5-ldsoieiiiaramokarbond}-2-mcto\ufeT!b 591
154. 2-metoxi-5-<m^lammokaíboml}ií3Üi 577
155. 3 imelifemlpokatboinlaínwl&uí 562
Példa száma R MS ÍMHI)' 576
156. 6~(monhlín~44 1 )p;ridín-341
157. b-dimeílbtninopirídin-S-il 534
158. 6-izopröpllamíuopirid-3-i 1 549
159.. 6-(pirrokdm-l-íl)piridm-3-Íl 560
160. 6-ctklopropilarninoptridtn-3-d 546
161. ó-etexipifldirs-S-ll 535
162, 6-(2”0uoreÍO.’d)plridln-3-d 553
163. 6-(2,2 -difi uoreíox i )p Ind tn-3 -11 571
164. 6-(2,2,2-triSnoretoxltpiddin-3-il 5S9
165. fenti 490
166. 4-metilfetdl 504
ΐ /s ·'7
> ö ? „ 4-haonsmi
i68. c-doorteml >38
169 44;rérnferd! 568
170. 4-jód:feoil 616
171, 5~(pirmlidl«-l “lÍkarfeosíl)-2.-pii‘ídil 588
172. 5-(nx)rfoHn-4-ílkarboíüÍ)-2-pirídiÍ 664
173. 5~disíödlasdntAgrlxmd-2-plndll 562
174. d-metilamlteoksrbonilamitsofeíi 5>2
175. Ή1 -hídroxi-l-mvrk'ífóptndtn-^-íi 549
176, 4~{ 146 d roxi -· 1 -ineriledl jfadi 548
177. 4-(met<>ximetil)lenis 534
178. 3 0í.iör-44meioximetS)feólÍ 552
177. 4-(dimeídaminomeíd)fesil 547
ISO. 4-(dime«fenüoome· ii 73-11 uoí létül 565
181. lH4ndazol-5~ü 530
- 6/ -
Példa számst R MS (M 9-Hf
182. 1 -metíi-Hl-indazol-S-íl
183, 2-malii-1 Bfefe azöl-3-ii 544
A) lépés: 4-(l,4-DfeaspiröH>51dee-7-ép-S-il}bepzopifeü 0784-Á) képfotd vegyüldj
7,8 g 4-t8-bidröxr-l,4-dÍoxaspÍro[4.5j:dee-8-il)benzoaitríl 100 ml raedjén-kteriddal készült oldatához szabadomérsekiden 21 ml trietjl-amiat adunk. Az oldatot -40 *C-ra lefedjük, és eseppeakém hozzáadunk 4,7 ml mefel-klsridok A reakeíődegyet -40 öC~on 30: perem keresdül keverjük, majd fokozatosan szobahőmérsékletre melegítjük, és egy éjszakán keresztül tovább keverjük. A reakeióvfegyet telített, vize·» na;rimmkdrogéri-knrnonáf-oldattal lugujuk. \ \.ízcs fázist metden-klondd ti extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot sóoídattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, es bepároijufc. A maradékot oszlopkromatograüásaa tisztijük (hexán/etil-aeetát « 5/1). 5,2 g (7186) terméket kapunk fehér, szilárd anyag fortafeábsa.
?íi-HMRspékimrn (CDCIu 6: 7,62-7,55 <2M, m), 7,50-7,45 (2H, m), 6,17-6,13 (IH, m), 4,02 (4B, s), 2,68-2,62 (2H, m), 2,53-2,47 (2H, m), 1,96-1,92(2H, ra);
MS'242(61·%)ζ
B) lépés: 4-(l ,4-Rfevaspü'o|4.5jder-7-éu-8~il)bda’.oesav )(184-13} képfoíű vegyüld)
5,2 g (0,021 taol) 4-(l,4-dloxáspiro(4.5}de«-7-én-8-il)beazeahril 190 ml 2-mefexletanödal es 190 ml 2,5 N aátrima-lüdroxíd-öldatfel készült «legyét gőzferdén 15 órán keresztül melegítjük. Az oldatot jeges fürdőn lehűtjük, tömény sósavval pH 7-8 értékre álíhjuk, és szárazra pároljak, A maradékhoz 375 ml vizet adunk, és sósavval pH 2 értékre állítjuk. A sárgásbarna, szilárd anyagot leszűrjük, és vízzel mossak. 5,3 g (94%) cím szerinti vegyületet kapnak.
hí-NMR-spetern (CDCk) b %*-\0i (2H, ta), 7,53-7,46 (2H, m), 6,18-6,14 (IH, m), 4,03 (4H, s), 2,73-2,67 (2H, m). 2,52-2%o V2H m), 2,00-1,93 (2H, m);
MS· 260 tkHíA.
C) lépés: 4-{L4-Dioxasptrof4,5|dec-8-}S)beuzoes&v [(184-0 képldü vegyüld)
5,3 g 4-{L4-á;öxasp:ro(4.5jdec~?-én~8-íl)henzoexav 30 ml metanollal készült oldatához 2,3 g 10 töt.aeg% fémet tartalmazó Pa C katalizátort adunk. A szuszpenz-6: hidrogén (ballon} alatt 1 órán keresztül feevesjük, celít rétegen szartuk és szárazra koneentfeljak. 5,2 g (97%o kívánt terméket kapunk fehér, szilárd anyag formájában.
- 68 ’H-WiR-soektram (CÍKU) Ó- feCe-8,01 (211, ml. 7.58-^ 5? (211. ni), 4,02 (4H. s). 2.73-2.67 (211. m), 2.70-2,61 Üli, m), 1,93-1.64 (SH, m);
MS; 262 <ΜΉ}7
564 mg (2 mmol) 4-(l,4feioxaspiroí4.5]dee-S-ö)lxmzoesaxtat, 1,2 mi 2,0 M tekabkteöferárosN,NdimeOlaniin-oklatot, 1,07 g (2,4 nmjol) BÖP reagenst és 0,8 nd (6 mmol) ínieul-arntní 15 ml dimetUfomiamídban oldunk szobabómémékleten. A reakciőelegyei szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük, Szillkagelea (gyorskrosnatográrlás mínóseg) direkt: krnmategradával, az: eiuálást 50% eól-acetátthsxáa eleggyel végezve 466 mg <SÖ%) kívánt terméket kapunk,
H-NMR-spekírum (CDClo 6: 739 (2H. d, > 11 ,o Hz). f29 (2H, ő, 3-10,6 Hz), 3,93 (411, s), 3,172.99 (711. m), 2.55-2 40 (4H, m), 2,13-2,10 t21l. nO. 2,00-1,90 (211. ra);
MS: 289 (MM;.
E) lépés: A\.VDímenM-<4-owdidoheMl)hesszamid }{184~E) képletű vegyület}
466 mg:(1,6 mól) 4-(l ,4-dioxa8piro[4.5j;őec~8-li)-N,H-dinmtilben2anűd0t 8 ml tetrahídro&rán és 8 ml 1 N vizes sósavoldat elegyében oldunk szobahőmérsékletem A reakcióé jegyet ezután 60 í »n« i a1* ΜΊ,χη, kese V o o<not->/ob tkon e>seküt><. hu uv pH 3 -mArc ?Jn ok J,· retrnátrium-hidrogén-kafeonát-oldattak A szerves tzzist elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 20 ml eíii-aeetátíal exírahm uh. Az egyesített szerves extraktumot magnézium-szobát felett szárítjuk, és bepárotjuk, Az olajos maradékot sziltkagéien (gyorskrnmatográtiás minőség) kromztograláljufe, az elnálást 40% etd-aeetu ' exán eleggyel végezzük. 360 mg (90%) cím szerinti terméket kapunk, ;M-HMR-spekírms (COCk) 6: 7,39 (28, d, iW.l,6 Hz), 7,29 (211, d, 3=30,6 Hz), 3,15-2,99 (7H, m>, 2,56-2,49 (411, m), 2,15-2,10 |2H, m), 2,61-1,94 (211, ru);
MS: 245 (M-Hf.
1-ilfe'iklnhexlílbenzamid }Π84-Ε) képletű vegyület}
100 rúg (0,4 rnusöl) N,'N-díxnetll-4-(4~ozöeíklobeXii)benzamidot és 126 mg t0,4 mmoli A- }2-eso2-((3R)-pírrolidm-3-ilana!rojeíiÍ} -3~(trdlríOm3etil)benzmnidot 10 ml menlén-kieridban oldunk. Az oieatknz 170 mg (0,8 motel) oátriurn-triiaeetoxlbórbídrldet adunk, A reakeioelegyet szobahőmérsékleten 2. órán keresztül keverjük, Sztlikagélen végzett direkt krontatografeb ai 45 mg kívánt végterméket kapunk (a felső felíTLC-vel és az. első csúcs HPLC-vel), a hozam 22%,
MS; 545 (M+l) .
- 69 Hasonló módon eljárva álltjuk eíó az alábbi vogyüfeíekef is.
R—s.
W(J' H
Példa száma R MS <>! + »>'
185, 4~(inebbniinokorbnuO)&Hd 531
186. 4-(niorfblm-4-ilk8rbonii}leiuí 587
187- 4~{pjperxlm4 -UkaröonU)fe&R . \ 585
188, 3 -fíuör-4-(ptrroHdb-1 -dkarboni 1) fend 589
189, 5-{pimd kim-1 ~i Lkarbo«lÍ;pindin-2 41 572
190. 54dí»3etitoáí3OkMboiil)^rídbi-2-il 546
191. 54mormlm-4-41karb<xnil}pirióim-2-il 588
192. pir:tíio-2-il 475
193. piridiu-3-il 475
194, pÍFÍdm~4~!l 475
195- l-oHdüpindip-241 491
196, 1 -öxídöpú4óio~3-d 491
197, l-oxidöpindia-4-ü 491
193, kinolin-441 525
199. 6~metöxi jnrklm-3 dl 505
200, 6-í mer íoim-44 llpiridin-3 4 1 560
201. 44 Óimét i lannnomet 11 fon; 1 531
202. 5-{dimet}lanni3OíHeorip;rK:!n-2-íS 532
203. 5Xdimedlan»nofcarbonil)piridín-2-Íl 546
3’·^. l-p> ox!fíO>.bn~'-doneo les s 581
Példa szánta ....................................................................................................................... R MSCMAHf
205. 6-((?t!.tdrfrtí(pj.rídjn~3~il)mei.iljpirtdm-3-il 582
206. ó-lditnctilaminokarboríHip-rtdln-o-n 546
207. 4-(4-hidro.xipíperidln-l-dkarbond)fenil 601
208. 4-(4-metoxipiperídin-l-ilkarbonll)fértit 615
209. 5-(4 -metoxipiperidin-1 -1 lkamon il )pirídi n-2~i 1 616
210. 6-{4-metoxtp3per5dm-l-tlkarbonujp-nöín~3-5l 616
ZlLMkh
A) lépés: ?,4-l>ktxssplro|4,5|dekáo~8-ol 0211-4) képiéin vegyűletf
5,0 g (32 mmol) i:,4-ei:kiohevánd!on~ntonoeíllén-ketált tartalmazó 20 mi I (1 aranyé metasohvíz Hegyhez 1,21 g (32 mmol) nátritma-hórhldrideí adunk. Az elegyet szobahőmérsék Jeten egy éjszakán keresztül keverjük. A metanolt m.\ .os bepárlással eltávolítjuk. A vizes fázist etil-aeetáttal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A kapóit olajai nagyvákuum alatt tartjuk egy éjszakán keresztül. .5,12 g cim szerinti vegyületei
MS: ΙΈΙ) számított (M W 159,1: talált 159,2.
B) lépés: 8-Fhenoxl-l,4~dlox5Sspiro(4..5jdekán ΐΤΠί-Β) képletü vegyület)
1,05 g (6,63 mmol) l,4-<lioxa:spiro(4.S):dekán-8-oli, 0,75 g (7,95 mmol) fenolt és 1,91 g (7,29 mmol) Iriféuilfoszfon 20 ód diklömmtántem ofoank, és az oldathoz 1,57 tol (7,95 nunol) diízopropil-azodikarbozllálot adunk. A reakmoeiegset szobahőmérsékletem nitrogén alatt egy éjszakán keresztül keverjük', majd koncenírJ .1 A maradékot gyorskroruatograialjuk, az: eioálást: 18/90 aránya hexáutetil-aoetái eleggyel végezzük. 1,09 g ofoi szerinti vegyületei kapunk,
MS: (H) számítod (M W 235,1; talált 235,0.
C) lépési 4-Feooxietidohexaaoa ((211 --€) képletü vegyület) ,Ö5 g (4,48 rámol) 8-fenosi-l ,4-díoxaspiro[4.5jdekáo 20 nü 1/1. arányú, teímhtdmlnrán/3 N sósavoldat eleggyel készült oldatát szobahőmérsékleten egy éjszakást keresztül keverjük. A vizes fázist eiil-aeetátial háromszor extraháljuk.. Az egyesített szerves fázist magnézitamsznihu felett szárítjuk, és kotteteüréhuk. Cím. szerinti vegyületei kapónk olaj formájában.
M8: (El) számított M.*H 191,1: talált 191,0.
•Τ'!
~ ,·· i ·>· bem&smíd 1(211-0) képletü vegyület j
Oteí g (0,475 mmoil 4-fenoxlcíklohexanon és N-{2-oxo~2-({2-oxo-2-jt?R)-pítrohdín-?Oamínojelil lami.no)etíi]-3-(i.rinuornietil)benzfimid 10 -ni 2% ecetsav/dikiónnetán eieggyei alkotott Jegyéhez 0,134 g ».0,634 mmol) \aB{OAehH-t adunk Λ roakejoelcgyet mtrogvn akut szobahómérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük, majd etíl-acetáttal hígítjuk, és teteit nátriumkarbonát-oldattal mossuk. A vizes fázist eíil-acetáUal háromszor extrafaáíjuk. Az egyesíted szerves feist magnézium-szulfát felett szárítjuk, koncentráljuk, és gyorskreruetogmíáljuk (etií-acotát -» etü-aeemt metanol tneui-amm - v 1 u.l t. <C2 g eun s/ennli s egyelem! kapunk.
MS; (El) számított (Μ+ΗΪ 490.2; alélt 490,0.
AfejteÁ
A) lépés: 8-(Beazltexí>1^-4Ioxaspiro{4Jjdekán j(212~Aj képletü vegyüktj
1,18 g (7,46 mn:ol) l,4-dieixa^>bo[4,5|déhán-8:-öl és 0,358 g (8,9b romol) nátrium-hibrid 5 ml díntelfernuteddnl készült eledéhez 0 eC-on 1,00 ml (8,95 nnnoí) benzil-brosrúdut adunk, A resfceíőelegyet nitrogén alatt egy éjszakén keresztül keverjük, majd az elegyhez vizet és etíl-seetátoí adunk. A vizes fázist etii-aeeládal teoraszor mrahálíuk. Az egyesített szerves fázist magnézhnnszuiiái felett szárítjuk, koncentráljuk, és gyomkromaíografeljnk, az eiuálást 10% ettOaceiáOhexán eieggyei végezzük. 1.524 g eim szerinti vegyüietet kapunk.
M8: (Eí) számítod (MAI)’ 249,1.; talált 249,2,
11-NMR-speknum *.^íMí MH/ CPCi.ri ,r (pnm s ”,-5 (-41, m\ -.53 <2H s) fe>5 feli, mk \5 feli, m), 1.95-1.50 ($H, vA.
B) lépés: 4-{Renzlfexi)eltehex&mm 0212-B) képletü vegyülni)
A cím szerinti vegyüietet az A) lépés szerinti vegyaiefből állítjuk elő a 211. példa C) lépésében leírtak szerint eljárva.
MS; (El) számított AfeHÍ 205,1; talált .205,0.
C) lépes: A-j2-(f(3R)-l-
•3-(tnÖaerÁ cím szerinti vegyüietet a B) lépés szerte vegydlétből állítjuk elő a 211. példa í>) lépesében leírlak szerint eljárva,
MS: (El) számítolt (IteíTf 504,2; talált 504,4,
213. példa
9,91 g (3,66 mmol) 4,4-<lRenü-2-«íMieXi^.-l-ost helyezünk 20 ml metsuolban oldva egy Parr hidrogénező készülékbe, majd hozzáadunk. 112 g 10% fid/C katalizátort. Az elegyet 3,95-lír Pa (50 psi) nyomáson egy éjszakán. keresztül hidrogénezzük. A katalizátort, szűrjük, és metanollal mossak.,, a szürietet vákuumban koncentráljuk. 0,90 g eím szerinti vegyületet kapunk.
MS: (El) számított M-t-H 251,1; talált 251,1.
Á ebn szerinti vegyületet az Á) lépés szerinti vegyületből állítjuk elő a 211. példa D) lépésében leírtak szerint eljás'va.
MS: (S) számított (MeH)' 539,3: talált 350,5,
214. példa
k) lépés: terc-Bnri?-K3R)-í-(transz-2-HidroaidktohexiI)piműidia-3-üjkarbamát
Bgy botnbaesöbe 2,34 ml (23,2 mmol) eíktóhexéa-oxldot, 2,16 mmol tere-butil~((3R)-pírroíidiu~3iijtkarbamátul és 2 ml metanolt helyezünk; A bombaesövet íeferraszijuk, és 69 “C-on. egy éjszakán keresztül keverjük. A reakeióelegyet koncentrálva 3,29 g te.re-budl~[(3R)-l-(2bíJroxíeikioho’dlIpirroüdm-o-djkarbansatot kapunk.
MSriö) számított (MW 285,2; talált 285,1.
.0) lépés: tere~B5rtil-jf3R)-l-(írarísz9,70 g (2,46 mmol) ιοτο-6ίή11~((3%)-Ι-(ίΓ9ηχζ-2-1ηοΓθχ1οίΙί1ο1ιοχί1)ρ1ηΌΐί6ϊη“3-ϋ]Α8Γΐηηηύί és 9,198 g (2,71 mmol) 60%-os smírinm-hidrid elegyéhez 5 ml diroetiíformamldbae Ö C-oo 9,,79 ml (2,71 mmol) benzái-bromídot adunk, A reakeíöelegyeí nitrogén alatt, egy éjszakán keresztül keverjük, majd az elegyhez vizet és etil-acctátot adunk. A vizes fázist etii-aeetáttal 'náromszor eahaháljtik. Az: egyesített szerves mzist magnézimo-szulfát felett szárítjuk, koncentráljuk, és gyorsktomníogriifiával tisztítjuk (etü-aeetát —> 10% metasoVetii-auetát) OtoO g eltn szerinti vegyületet kapusak.
AIS; (fű) számított AHIV 375,3; talált 375,4..
:-f-j?ra55sz-2-(BeozOosi)dkh>bcxhjpinOhdin~3-amtu ((214-(/) képletü vegyüld j
0,60 g (1,602 nimoi) tem-bmn-{(3R)-l-[2-(tmnsz-benziloxtxiklohex}ljpiiToltdin-3-iHkarbamát és ; 0 ml 4 N HCI/dioxán elegyét szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. Az oldatot koncent• aha 0,55 getro szcnnn vegyulekl tápunk dtlndrek'ortd-sókent.
MS, (i'D s/anuU4t tM 11 275,2: talált 275,2
B) lépés: N-|2~(i(31()~l“KrsnsZ”2-(Be®zlfoxl)dktobexl?lpírröliŐln-3-ll)ambe)-2-oxöetilj-3-(tri(>/4 g «0 45 tnmoó t’REl-(mansz-2-ξbenztloxiíCikloi:e\tllptmtltd:n-3-anun-dihtdruklorid és 0,111 g (0,45 mmol) p-tiriSuottneijilbeuzoilamjnej-eeersav 5 ml diklőrmeiátmal készült, kevert oldatához 0,188 ml (1,35 mmoi) trieíll-amioí, majd '(t}863 g (t\45 rtmioll EDC-t és 0,069 g py-G iumul) HOBí-t adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletén egy éjszakán keresztül keverjüfc. Ezután a reakcióelegyet etll-acetáttal hígítjuk, és telített natrtum-karbonal-o’.cattal és sóoidattai mossuk. A szerves fázist ntagnézium-szulfat lelett szárítjuk, keneentráhuk, és gyorskrentatögraíáljuk (dö-aeeíáí 10% metmmkeEl-acetáí).. 0,186 g cím szerinti vegyűietet kapunk.
MS ti 1) szann.ett MM 504,2; talált 504,4,
2M&
Aliépés: ícrc-B«tll-((3R>i-(risZ”2-azldöeíktetexÖ)plrrelldm~3-0|karhamát Κ215-Λ1 képletü vegyeletl
2u g 111,60 mtmol) Íere-buíll-[i3R.!-t-t2-hldrox;eíklohexit.spírrolldht-3-l;1k:arfeamát és 3,23 ml t2El' emeli trietü-anún 20 mi dikiórmetáunai készült elegyéhez 1,08 tsü (12,$ö tnnwl) mezilklendot adunk 0 C-on. A reakcióelegyet nitrogén alatt egy éjszakán keresztül keverjük, majd vizet cs ehl-avctátol adunk hozzá, A vizes fázist etií-aeetáttai háromszof exüeháljuk, Az egyesített szerves fázist maunézimn-szullat felett szárítjuk, és koncemráljttk, A maradékot oátrimu-ariddal elegyítjük: 20 ml. diinehimríoamidfea, és: nitrogén alatt 80 A/-un egy éjszakán keresztül keverjük. Ezután a reakcióelegyet. ctn-aeeíáttal hígítjuk, és vízzel háromszor mossuk, A szerves fázist magnézium-szulfát félért szárítjuk, és koncentráljuk. 2,87 g cím szerinti vegyűietet kanunk..
MS (Eri számított <M-Ht 310,2: talált 310. i
B) lépés: (3h.hl-(ds'z-2-,Vzído«5hlöhevhtp(n'öhdm-3-srom 1(215-01 képletü vegyűletj
0,5~ g (5.842 nnnídl iere-bmtl-rnRul-íess/-2-azmoetkiolie\dlpnTohdu·-'-üIkatbamái es b> ml 4 N HCEdioxáti elegy et szobahőmérsékleten I órán keresztül keverjük. Az oldatot koncentrálva 0,48 g dm szerinti vegyűietet kapunk Indruklorid-só formájában.
74:
MS: (El) számított (M+Hf 2i0,2; talált 210,2.
€) lépés; N-(2-{j(3R)-l~(etez~2-Azido«lklohexiI)pterolld5n-3-iljamino}~2~oxoetd)~3-(trsH8onne~ nbhenzamid )(2) S-C) Reptető vegyidet)
0.453 g í 1,842 mmol) (3R.)-i-(eisz-2-azi.doeiklohexil)~pirroíidín-3-amin és 0,478 g (1,934 mmol) p-(tríSu<mnetil)beazoíÍaminojeeetsav 15 ml diklometánsal készeid keveri oldatához 0,57 ml (4.06 mmol) irtetií-ammt, majd 0,389 g (2,03 mmol) ED€-i és 0,287 g (2,13 mmol) IIGBt-t adunk. A makeiőeí egyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül: keverjük. A reakeiöeiegyst etíl-aoeiádal hígítjuk,· és telített náíríum-karbonát-Gidafial és sóoldaüal mossuk. A szerves i&zist magnézmmszulíat felett szárítjuk, koncentráljuk, és gyorskromátogja(apuk teol-acelát ---> <0% meiaimkétiíacetát). 0,745 g cím szerinti vegyaieiet kapunk.
MS; (Eí) szánntott (M5-H)+ 439,3; tatáit: 439,4,
0) lépés; A-(2~) í (3R)~l~(eisz-2-Aminoeiklohexü)pirrolídín-34l)aml88 )-2-8xoetíl)-3-(iriS:uormetd)berizamid 1(215-0) képfetii vegyidet)
Pan-föie hidrogénező Részűtekbe 0:,745 g (i,70 mmol) N-(2-([(3<)-í-(eisz-2-azidoeiklohexiÍ)pirroÍidiu-3-iljamino)-2~oxoedl)-3-(tri0immuriíl)benzamídoi helyezünk :20 ml metanolban oldva, msjd hozzáadunk 0,15 g: 10% Pd-'C katalizátort. A rmkeíóetegyel 3,45-105 Pa (50 psí) nyomáson. 3 órán keresztül hidrogénezzük. A ka ;a,<\6ott leszűrjük, és metanollal mossuk, a szőrletét vákuumban koncentráljuk. 0,70 g eím. st eo a < \ együietet kapunk.
MS; (Eí) számított (MMIf 413,2; talált 413,3,
E) lépés; A!-í2-(í(3R)-l-[eísz-2-(Benzoílamsno)dRtekexülpírrobíbn'-3-ll}snuno)“2-oxoetílí-3(trifiuormetil)beuzanüd f(215~E) képtető vegyőtetj i 'v a iO.e msei \ tv? fMR! (en/ ,u ' rocíkkmexd) > »< κ '1 Ipnuio 2 o\oem< i (tnfemnnedljhenzamíd és 0.088 g (0,72 mmol) benzoesav 5 ml diklórmetánnal készült, keveri oldatához 0,25 ml (1,8 mmol) oáeiH-amlnt, majd 0,138-g (0,72 mmol) EDO-t és 6,097 g(0,72 mmot) klOíh-t adunk. A reakeíőelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. Ezután a reakeióetegyef edl-acetáttal hígítjuk, és telített nátrium-karbonát-oldattal és sőoldaital mossuk. A szerves: fázist magnézium-szuliái felett szárítjuk, koncentráljuk, és gyetsktonaáosmialjük (etítacetát 108ó ctanoi/etil-aeetát):, 6,13 g eím szerinti vegyületet kapunk,
MS: (El) számított iM-B-íf 517,2; talált 5) 7,3, llfepéída
N-{2-Oxo-2-|((3R)Í“i:eisz-2:-|(fesíteeettI)amnto|:-eiM8hexillpter8lidin-3~ll)5rmfeoj:etil)-3~(to~ fluormeíIRbenzamM ((236) képiéin vegyület 1
A cím: szerinti vegyüleiet 215. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő.
-75MSríBl) szMötHMW ::: 531,3; talált 531,3.
ídjbenzamid ((217) képiéi» vegyüfetj
0.061 ml (0.6 mmol) henzaldeind és 0.278 g (0,60 mmol) N-(2-(((3R)-l-íeisx-2~amm.oeíklo hexillpinOÍitnn-3-il}amino j -2-oxoet5l)-3-({nfÍuormetiI)benzamid 10 ml dlklórmelánnal .készült «legyéhez 0.128 g (0.60 mmoi) 'NaB(OAc)',H-t adunk. A reakciőelegy et nitrogén alatt, szobahömérsékíeten egy éjszakán keresztül heverjük, majd etil-acetáttal higitjtik, és telíted uátritun-kartenátoldaital mossuk. A vizes fázist etü-aeetáítai temmzot extraitáljuk. Az egyesített szerves fázist maguéziuru-sztíltát felett szárítjuk, koucemrahuh, és gyorskrotnatografeUnk (etií-aeetát -» etilaeetárimetarml/trleiil-amiu - 90/1 (0,5). 0,21 g efen szerinti vegyöletet kapunk.
MS; (El) számított (M< 503,3; felélt 5034,
2.1.jLoéhfe
A) lépés: ,8-()3-íiítzoi-2-ü)-14-dmxttspíro|4.Sjdetóo-8-ol 0213-A) képleté vegyület)
8,1 mi 1,6 M (12,92 mmol) bexánes n-butiliitium~olrtefot adunk 1,0 g (11,75 mmoi) tbaolte 10 ml tefrabidroferánbau -78 nitrogén alatt, keverés közben. A reafceíóelegyeí -78 öC-oo órán keresztül keverjük, majd a libáit vegyuleihez fecskendő segítségével Itozzáadúnk 084 g <11.”5 mmoi) l,4-v:kiohe\ánd'.mi-mouoehlen-ketaii 10 ml tetrnhidroferanhan okira, es az elegye! -78 C-on 3 órást keresztül keverjük. A reakeiöelegyhez. 5 sél vizet adunk, és szobahőmérsékletre melegítjük. majd etil-acetáttal háromszor extrabáljuk. Az egyesített szerves fázist magnéziumsz-rilát feleit szárítjuk, szűrjük, vákuumban koncentráljuk, és krotnatogratáljuk. 2.531 g(89%) eim szerinti vegyületet kapunk,
MS: (El) számított (M+Hj; 2424; falód 242,2.
B) lépés; 4-Hidrox!-4-(),3-fiazol~2-il)eddofeexa.no.u ((218-B) képlet!) vegyületj
1,0 g (4,14 mmol) 8A03-íiazoÍ-2-O01,4«dioxsspfeo(4,5jdekáö-8-ol 20 mi i/1 arányú tetrahídro&aAö/O % idill eieggyel készült oldatéi 50 A-un. i órán keresztül keverjük. A reakeióefegyet szobahőmérsékletre hütjük, majd nátrium-karbonáttal pH 8 értékre állítjuk, es etii-aeetáttal káén s/o e\t ?M0 Λ Ά euses <ett ‘-tenes ía'is. műtér n.artt a-kiortd-o’d„tan mossuk, v .gnoztnm-szubat felett szárítjuk, és koueením uk 0,82(9930) g cím szerinti vegyületet kapunk.
M8. tlri) számított (Μ- H) 19S.I; feíalf l«b.2.
C) lépés; bt-:(2-(«3B)-t~ 14-Bldvnxi~4-(1 J-Hazot~2-i1)MM9feexltÍpfeíOlidlp-3»öfomiöoH”öXö“ etíM-3-{í.rínn»rmed.l)hrm;mmid ((218-C) képietü vegyület j
0,075 g (0,38 mmol) 4-hklröxi-4-(h3Aia2ol-2-il)ctkioííexanon és 0,10 g (0,317 napol) N-p-oxö-2((2-οχο-2-[ί 3R)-pi.croiidin-3-ilanúno'jetii) anáao)cUl]-3-(trií1uormetíl)beítza«ud 10 m! 2% ecetsav/dildőrmsdánMeggyel készült Megyéhez 0,134 g (0,634 rnnvh) NaBfOAejjH-t adunk. A reakeiéefegyet nitrogén alatt, szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keveíjuk, mmd eul-aeMáttal hígítjuk, és telített nMríum-karbörsáf-oidattal mossuk. A vizes fázist etil-aeMáttal háromszor extmháljuk. Az egyesített szerves tézist niagnézíum-szulíár felett szárírjüfe, koneeötráljuk, és gyorskromaiegraiáljuk (elh-aeetat. -> meianoi/etíi-aeeíái ~ 1/9, majd 5% metaííoi/etilaeetát/toeííl-amio ~ 1 0 0,5). 0,141 g (00%) cint szennti vegyületet kapunk.
MS: (El) számított (MMíf 497,2; taták 497,3.
zlfe.pékia
A) lépés: B~(S-EtIl-E3-tíaz®l-2-ü)-tx4-dloxaspsroHS}dekáu~8-ol f(219~A) képtetü vegyük?!
1,0 g (4,14: mmol) 8-(l,3-fíázok2-ífí-l,4-dioxaspíroj4.5)dekán-8-ol 10 ml ielmlüdroferánaal készűk. elegyéhez -78: űC-on, nitrogén alatt, keverés közben 5,70 ml 1,6 M (9,12 romol) hexános nhutlilEiutn-oldatot adunk. A reakcióé legyet -78 XAw I órát; keresztül keverjük, majd n boáit vegyidet oldatához fecskendő segítségével, -78 X-os 0,736 ml (9,12 romolj etibiodldot adunk. A rönké íőelegyeíszobnbbmérsékletre hagyjuk lassan melegedni, és egy éjszakán keresztül kevertük, Az elegyhez etil-aeetátot és vizet: adunk. A vizes tézist etií-acetákal háromszor extrabáljuk. Az egyesitett szerves fázist telített náiMam-kterid-eldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, koncentráljuk, és gyorskromatografáljnk (20%: etd-aoetát/hexán), 0,79 g (71%) eitn szerinti vegyületet kapunk.
MS·: (El) számított (M< 270,I; talált 270,1.
B) lépés; 4-(S-E01-l,3-Bazol-2-n)-4-hldámxfeÍMohexanoo |(219-B) képktá vegyület)
A cím szerinti vegyületet az A) lépés szerinti keddből állítjuk elő a 218. példa 8} lépésében leírtak szerint eljárva,
MS: (El) számított (MM 1) 226.,.1; talált .226,2.
C) lépés: H-j2-(|(3Rl-í-(4-(5-Etíl-l,3-ísazok2~h)~4-hidroxseiklofeexillp?rrolídÍB-3-l1) amino)-2oxoetsij-3-(tíiBuorsi5:etll)besrzamld j(219~C) képiető vegy ükül
A Mm szerinti vegyületet a 8) lépés szerinti ketonból állítjuk elő a 218, példában leírtakhoz hasonló módon eljárva.
MS: (El) számított (M H)' 525,2; talált 525,2.
ο 3-(84»Sldee-8-il0i,3~dazol-4~h:arhonsav |(220-A) képlető vegyidet
3,00 g 02,43 romol) 8-0,3~llazöt--2-ál)~l,4-dloxasplto:[4.5jdeká:n-8~oI és 50 sül THF eiegyéhez ’Ί C-on nitrogén matt, Lesere\ kódúm PJ -g lm M ;2035 nuuob hexános n-hutslhuuro-oklaK* adunk, A reakeióelegyéi -78 *C-on, 1 őfen: keresztül keverjük, majd a libák vegyület oldataim 10 g (227 romol) szárazjeget adunk, es -78 öC~<m 2 órán keresztül keverjük. A reakelóeleeyhez vizet adunk, és az oldatot szobahőmérsékletté melegítjük, Az «legyet ezután 1 N sósavval pH 3-4 értékre állítjuk, és etii-aeeíáhai háromszor extrofeáhuk, Az egyesített szerves lázist telített nátrium-klorídoldattal mossuk, rosgtrózrom-szttliaí felett szárítjuk, koueeutráliuk:, es krmnaiografeljuk íetíi-acetái -> Ifecemmv eul-aoetátk 3,25 gemt xzerrou vegytúetct kapunk
MS: (El) számított (M-EH)’’ 286,1; talált 286,0.
B) lépés: 2~(8-:ffidrnM~ls4~dt8vasplro|4fe|dec-8-lI)-N-metlM,3~d4ZUl-4-ka0íúxamjd
1(220-0) képletü vegyidet)
9,30 -g 0,95 romol) 2-(8-fedroxi-l,4-dlovasplwf4.51deo-8-ll>-l,3feazoI~4-karhousav és 2 fel 2 M (4 mroo'.s íenahidroUtfeííOs tnebl-amm okúé Itt nt! díklórnteianna! készült, kevert oldatához 05 mi (3,6 romol) tríetil-amrot, májé! 0.242 g ('· ,262 romol) EDC'-l és 0.193 g (1,26 romol) BOBt-t adunk. A reakciöeiegyei szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. Ezután a reakciódig}ét etil-aeeiáüai hígítjuk, és telített ttátrium-karbonát-oldnttaí es sooMaftat mossuk. A szerves lázlat rougnéziuro-szulíát felett szárítjuk, koneenifeljuk, és gyorskroroatogroíáhuk (50% etil-aeetát eríi-aeetát), 0,16 g (59%) elro szerinti vegyűletet kapunk,
MS; (El) számított (MMíV 299.1: talált 299,0.
C) lépés; 2-( 1 -11 Id ro s l-4-o.s ueí kkt h ext 10N-met 11-1,3-tíazoI-4-karhosasaid |(220-C) képletü vegyület) \ euu szerinti vegyűletet a B) lépés szerinti kelál ketonná történő alakításával állniuk elő, amelyet a 218. példa 13) lépésében leírtakhoz hasonló eljárással hajtunk végre.
MS: (El) számított(M< 255,1; talált 255,0.
fá) lépés; 2-(Í-ííídroxl-4-{(3R>-3~|0l3-(triBaonneíB)benzoHJ&m5no}acetü}am5HolpirroIidin>díl)esldohevB>-N-metd-10-tíazol~5-líarhoxarold 1(220-1)) képiéin; vegyűleíj
A cím szerinti vegyűletet a C) lépes szerinti ketonból állüjak elő a,218. példában ismertetett eljáráshoz hasonló eljárással.
MS: (El) számítót'. <>M1)' 554,2: talált 554,1.
A) lépés: §-(l,3-Tíazel-S-íl>l,4 sspírfo4.Sb;tekás~§~X ((221-A) Léptető vegyüte! j
1, 9 mi, 1,6 Μ (19,07 romol) hexános n-buttilitiuro-oidatlioz 20 roi tetrahídrofuránban, -78 °C-om nhtogén alatt, keverés közben 2,5 g (15,89 romol)· 2-TMS-üszolt adunk, A reakciodegyet -78 X•oh 0,5 órán keresztül kevefjüte mfod a libáit vegyület oldatához fecskendő segítségévei hozzáadunk 2,48 g (15,89 romol) 1,4-ciklohexán.dion-roonoedl^i-ketáh 20 ml tetrahldroitaünban oldva, é\ az elegye: -78 C-on 1 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez 5 ml vizet és ebl-aeetátot adunk, s reakcioelegyel. szobahőmérsékleten melegítjük, és eul-acetáttaí háromszor extraháijuk. Az egsesnev, szenes fázist magnéziuro-xzuSíáf felett szárítjuk, szűrjük, és ebi-aeetátból kristályéul tjük. ?.·+ g fe'O'· í>j csm szerinti vegyületet kapunk.
MS: (El) számított (hí-HH)V 242,1; talált 242,4.
B) lépés: 3~(Trlílno5'metti>-í4~|2~(((3R)~l-l4-feídroxi-4-(Í,3“ítezol“5-íl)eíLlofeex!ijpirroO!Ítsr~3djammöAS-oxoatíljfoertzamíd j(22í-Sí Léptető vagyük·! j
A cím szerinti vegyületet 8-(l,3-hazol-5bl)~l,4-dioxaspiroí4.5jdekán-S-olbói állítjuk elő a 218. példában leírtakhoz hasonló ebárüssal,
MS: (hl) szándtott (tel+HÉ 497,4; felált 497,4. d2z,_péjua:
A)lépés: Meril-jőAk-btdrosl-l ,4-dtoxaspirafj4.Sjrfee-8-il)-13-itezol-2-H|Larhumái j{222-A) képtető vegyüteij
1,05 g (6,04 romol) rneM~l.?-tia/ol-2-ükarbaroát 10 ml teírohidröforántgil készük elegyéhez -78 X-ou, nitrogén alatt, keverés közben 10,0 mi, 1,6 tel (15,93 mrooi) bexános p-buUUiriumoldatot adunk, A reaheiéelegyet -78 X-on 1 órán keresztül heverjük, majd a libák vegyület oldatán hoz fecskendő segítségével -78 X-os 1,84 g (1.1,75 mrooi) 1,4-elklofeexándlpínmonoeblérj-ketál l ö tnl teírahidrofemnosl készült oldatát adjuk, A reakclöetegyet szobahöroérsékfette hagyjuk, melegedni lassan, és egy éjszakán keresztül követjük, majd vizet és ebl-aeetátot. adunk az Hegyhez. A vizes íazisi etÜ-aeetátml. háromszor extrahállnk. Az egyesített szerves .fázist telhet: náiriunt-ldoridoldaltsi mossuk, nntgüézium-szuiiai felett szántjuk, kopcenteáljuk. és gyorstetmatografeljuk: (50% enl aeet3t hexán ~5y.. etn-acvtát hexán) 0,74-1 g (51°-u enn s/erroti xegyűieter kapunk.
M.$; (El)számított í teteH}' 315.1; talált 315.0
- 79 B) lépés: Mette(54;l-hi«lroxl-4~uxetektehesll)^l,3telazol-2-ü)karbamál:
1(222-11) képlete vegyület)
A cún szerinti vegytíletét az A) lépés szerinti kteúlból állítjuk elő a 21$. példa 8) lépésében leírtakhoz hasonló eljárás aiksiínazásávai.
\i$: 'El) számított tMrii} - 270,1.
€) lépés: Mete~15-(l-terlrtó-4~l(30~3-((03-(ttellsrorroete)feenzoüte5nteu)aeetetemteolpitTO~ kdte-lril)tefetehexll)~l,3-tlazol-2-illkarbamát 1{222-C) képlete vegyülte)
A eim szerroti vcgyülette a C) lépés szerimi ketonból all ltjuk elő a 218. példában leírtakhoz kasom ló eljárás alkalmazásával y S: (El) számított (M-t-H)'569,2: talált 569,1.
223.,példa
A) lépés: 2-íz&proplH,3~t5azol ((223-A) képlete vegyülte)
Parr-I'éle hidrogénező készülékbe 1,8 g (14,38 romol) 2-izopFopenil-1.3-riazoit ménünk 25 ml metjuemar oldsa. nusd hozzáadunk 0,o g PdO'db -t, A kapott elegyet 3.45 10 Fa t50 pss) nyomáson hidrogénezzük 48 órás keresztül. A katalizátort leszűrjük, és metanollal mossuk, urald a szőrlteet váfctromban koncentráljuk. 1,65 g 192%) eím szerint) vegyuletet kapunk,
MS: íEÍ) számított (M+Hf 128,1; talált 128,9.
B) lépés: 8tt2-M.»prop8-t.3-tíszol-5-iri-ri4-dioxasöÍr«H.5jdekan-%te
4223-8; képletű vegyülte)
A cím szerinti vegyüietet az A) lépés szerinti kőztüermékhöi állít juk elő a 22.1. példa A) lépésében leírtakhoz hasonló eljárás alkalmazásával,
MSt (El) számított (MÁHf - 284,1; talált 284,2.
C) lépés; 4-liídr«x3-4-(2-ízopropiI-l,3-tiazol-5-Í5)c8Íüofee\.íaou )(223-C) képletű vegyület)
0,714 g (2,52 romol) 8-(24zöpropil~l,3-ttozol-5-ti)-L4-disxasplro[4.5jdekánA-ol .15 ml 171 arányú tetrahídroíurán/ I N MCI Heggyel készült oldatát szohahőmérsékletet: egy éjszakán keresztül keverjük. Az elegyet nátrium-karbonáttal pH 8 értékre állítjuk, és Hií-aeetáttel háromszor extmháípüc Az egyesített szerves fázist telített nterí^uro-klorld-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett száritjuk, és O'ne^utnl'uk 0.6? g (%%) etmszermt, vegxdlete; k-tpnnk.
MS: (El) számított tbHH) 240,1; talált 240,0.
1» lépés: .\-[2-({(3R)-l~)4-Ilídroxí-4-(2-Í2opropll-l,3~ttezol-5-Íl)eikinhexll)plrrtekün-3ί1):ηη1ηο)“2-οχοΗθ j-3-(irlflu8rmetn)benzarold )(223-13) képlete vegyület)
- 8ν Psrr-íéle hidrogéinező készülékbe 0J63 g ( 1,52 mmol) 4-hidroxi-4-{2-szopropil-l,3-íi.azol-5-d)oiklohexanoní és 0,435 .g. (1,38 xnmoi) N~|2-oxo-2-((2-oxo~2-f(3E)-pÍrrolidin~3-|hmhssoleth)ami:no)eti0-3-(trifiuormetil)benzamÍdot helyezünk '20 ml diklormetánfean oldva, maid hozzáadunk 0,8 g 10% Pd(Ö©2 katalizátort Az elegyet 3,45-10' Fa (50 psf) nyesnásoa 24 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort leszűrtük, és metanollal mossak majd a szürleiet vákuumban koncentráljuk. ώ k'vuuSogmluljuk 0,345 g ío2 o's esni s/erum \eg\nietet kapunk
MS: (El) számított (Μ~%Γ 539,2; talált 539,1,
224,.eéida
A) (épés:8H5-(Plríd5rt-3-il>13íiazoI»2All«Í,4-fcnspimH^I^^8)(224-A) képfetű vegyidet)
1,0 g (4,15 mmol) 8-(l,3-tiazol-5~ii)~l,4-íli.oxaspiro(-1.5jdekán-8-ölboz 20 ml termhidm-feárthan ~ 78 ^C-on, nitrogén, alatti keverés közben 7,8 ml, 1,6 XT (12.45 mmol) hexánon n-butillftittm-oldaíot adunk. A reakciőeíegyet -78 X-on 0,5 órán keresztül keverjük, majd hozzáadusdr 1.2,5 ml 0,5 M (Ő,23 mosol) tetrahidroferános EnCk oldatot, A kapott elegyet szobahőmérsékleten 0,5 órán keresztül keverjük, majd fecskendő segítségével hozzáadjak 0,40 ml (4,1.4 mmol) 3~hrömpiridin és 0,11 g (0,16 mmol) PdCbípPhÁ, elegyet 5 ml tetmhldroferáshan., A kapott elegyet egy éjszakán keresztül visxzafblyato hűtő alatt forraljuk, majd a reakciót 10 ml telkeit amtsőnium-klorid-oidat hozzáadásával leállítjuk. A \ ,/es fázist etll-aeetáítál háromszor extraháltak. Az egyesített szerves taxist nsagnézinm-sznlrit \4etr szárírjuk, szűrjük, és vákuumban koncentráljak, majd krómatograíáijak, tfoy g iöé'üü e-m \zvnnh wgyülete- kapunk, \íh «H) smmnott (M-HV k fel, tahit % AT
B) lépés:
amh«d~2-oxoetil)~3~rtriÜuarmeís0benzanhd )(224-B) képiéin vegyidet]
A cím szerinti vegyaleiet az A) lépés szerinti keléiből állítjuk elő a 218, példában leírtakhoz hasonló eljárás alkalmazásával, \-í$: (Eh számított (M-H'f 574.2; talált 574.1.
A 218-224. példákban ismertetett eljárásokkal analóg módon állítjuk elő az alábbi: példák vegyaletdt is.
Példa száma R
5 (moirohoO ί1Κ3ί6θίηΠ-\3·ί},ιζοΙ·2 :1 610
226 5-anúnokarbonü-1 J-hazol-241 540
> > 5-4imc4Íamfooka:boml-l ,3-üazfo-2-i 1 568
228. 54pferollílm-l -iikaí’bonll)-l,3-tlazol-241 594
229. : 5-a111l-l,3-ílszol-24Í 530
no ; S-prepil-I ,34ia®M-2-iÍ 538
23.1. 5-eüia:m05okarb<mll~ 1,3~tiazol-24i 568
232. 5-íenil-l ,3-dazol-2-il 573
233. 5~meds~; ,34iazol-2-n 511
234. : 5-hidröximödi-l(3-dazol-2-ll 527
235. 5-f 1 -Iddfoxi-l -medlenl)- 1,34iazoí -2 Π 555
236, S-metoximetil-l ,3-lmzol-2-0 541
237, 54píriáin-2ü}-!.34iazöí-2-i) 574
238. 2 pl rrol i dba--141)-1 ,.3-ba.zoí -44 1 566
239. 24 morfolm-44l)-l ,3~tiazoM4í -500
240. 2-medl-· 1,3-baxoi-5 41. 511
241, 24 Mndrüxi-l ~medfetll)~l ,34iazol-S4l 555
242. 2-(pirrollíbn-l 41)-1,3 - 6 azok? 41 .566
243. 2-etexd? ,3~dazol-541 541
244. 2-vdl- 1,3-dazo:-54 I 525
245. 2~(pirrolidm~l -llmetlFl-4 ,34lazöl-S41 580
246. 2 -(morfod n-441}-1,3 -daxöl-S-il 582
Példa szánta R MS<MAHf
247. ' 2-metoximebl~? J-tiazol-5-il 541.
248.. 2-tzötmíiÍ.-l ,3 -tiazöl-5 -il 553
249. 2 -et la mi nokarbon 11~ 1.3~d azoí-5 -il 568
250.. 2~<pinolidm-l -ll.kanson.ít)-l,3-tiazol~5-il 594
251. : 2-1 snorfelm-4~ ti karban.! 0-1 „3-tiszoÍ~5-i! 610
252-. 2-(pirtdm~3-il)~ 1 ,.3-r.;azo!-5-si 574
253. 2-(ptridtn-2-t0-1,3-tiazol~541: 574
254, 4-tpetíl-l .o-ítszei-i-il. 51.1
255,. 1,3-benzotfeol-2~ií 547
A) lépés; 2-(l,4-Dín«aspirnf4.5]:de>e-7-en~Ö~ö>l3~^^«l (<256~A> képiem vegyöteí]
0,8 g (3)32 mmol) 8-<L3-üazol-2~il>l ,4-dioxaspiro(4.5}dekán-S:~ol 10 ml pirkünrtel készült elegyéhez 0 T-ott, nitrogén alatt 2,5 mi 134,3 mmoO tionil-kiaríitot adunk, Á stmfceioelegyeí 0 T-en nltmgén alak 2 órán keresztül keverjük, majd vizet és: etii-aeetámt adunk hozzá, A vizes fázist etílaeetáttal bárotrtszer extralráliok. Az. egyesített szerves felet telített: nátdurn-kiorid-uldaítal mossuk, magnézium-szulíát ideit szárítjuk, koneetotáljnk, és gyorskromategfelával tisztítjuk, az eluálást 10% eíil-acetái/hexán eieggyel végezzük- 0,27 g (3654) cint szerinti vegyületet kapunk.
MS: (Hí) számított (MAI f 224,1; táléit 224,2.
Parr-féle hidrogénező készülékbe 0,22 g (0,99 mmol) 2-(l,4-dioxa3piro[4.5'jdec~7-eu~8-il)-l,3~ ílazoh hdyezú-A 15 ml metanolban okb a, majd hozzáadunk 0,08 g 10% PdC katalizátort. Az elegye! 3-,45-103 pa (50 psi) nyomásért egy éjszakán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort szűrjük, metanollal mossuk, es a s/tn letet vákuumban koncentráljuk. 1021 g mm szermtl vegyületet kapunk.
MS.: (El) számított (MAI f 226,1; talált 225,9..
€} lépés; 4~(l,3~Tiazel-2-i0dktobextínon 0256-(0 képletö vegyölet]
0,21 g (0,93 mmol) 2-(Í,4-dtoxaspíro[4,5}áee-S-ti)-l,3-dazol 10 mi 1/1 aranya 1/1-0-.-3 N BCl eieggyel készült oldatát 50 ”€-on 2 órán keresztül keverjök, Az elegyet szohabőntomékleire köbük.
- 83 majd nátríum-km'botíáítel pH 8 értébe álBjnk, és -etd-acetáttal háránszp# extmháljhk,. Az egyesített szerves fázist telített nátrium-kioríd-oídáttel mossuk, mogítezmm-szultet teleit szárijuk, és koncentráljuk, 0.16 g (95%) -cím szentel terméket kapunk,
MS: (FI) számitett (MAIT»- 1 82,1; te» 181,9.
1» lépés: N-|2-Oixe-2-<{<3H)-l -(4-( lte~tlszol-2~il.)elk)obexll | p.lrroüdin-3-ll bt mmt0eríl|-3-(trl0,(»69 « (0.3S nuuob -te Ite-tiaztete-ilknklohexanon és O.lo g (<»,32 mmob Ν·{2-οχο-2-| )2-οχο-2((3R)-pim>lidin-3-tÍ3«ówjetii 1 a5tdno}etd]-3~(trifíaonnetil}benzamid: .10 ml 2% ecetsav.-diklórmetán eleggyeí készült «legyéhez 0,134 g (0,634 ásná) NaB(OÁc)?H-t adtmfc. A reakeióelegyeí szobahőmérsékleten, nitrogén alatt egy éjszakán keresztel keverjük, majd etil-acetáítai. higijnk, és telített aátrinmAarbonát oldattal mossuk, A vizes fázist atli-aeeiátíte háromszor extraháijuk. Az egyesített szerves fázist raagnéziian-szulfáí lelett szárítjuk, koncentráljuk, és gyorskromatogratáb juk (etd-aeeiát -> metanol/ettbacetát ~ 1/9, majd -> 5% metanol/etil-aeetet/trieíii-amin -= 1/9/0,5). 0,129 g te 5%) dm szeriuti vegyületet kapunk.
MS: (El) számított (M-kHf 480,2;: talált 480,3.
26%,példh
A) lépés: 2-(8-:Ktör~1,4~teQxaspirol4.S)dee~8-il)-5-(pirrolÍdí«-Í41karlmu5l)-l,3-ttezol )Í257-A) képlete vegyület) i>,2 g te,32 mmc > $-:5 t,p<rre‘ fe >-1 ilkn berni) 1 temz>>' 2 F' * feo\<-M?, o( ^jdekan 8-M 3 mi putemnel készült elegyéhez: 0 “tkon 0,5 ml (6,86 snmol) tteaíí-kloridot adunk nitrogén alatt. A reakcíoclcgyvt szobahőmérsékletre melegítjük, és egy éjszakáz keresztül keverjük.. A reakeiéeiegyet kcueeuuáljuk. majd vizet, és eiibaeetátot adunk hozzá. A vizes fázist etíl-aeeláttel kétszer extmhál<«k. Az eg> esitett: szerves fázist telített nátrium--kiorid--oídaítai mossuk, snsgsrézlunr'szulfáí felett &Z«£i itÍU·^- kótteetemimk, és: gyotete'omaíögtalaljok (5056 etd-aeetáí/hexán ····> eiü-acetát). 0,10 g 153ft o) etm szcríutí vegyületet kapunk.
MS: (M) számított (.M·>· 1): 356,1 talált 357,0.
8) lépés: 2-(l,4-Ötexnspíro|4.5|dee-8-8)-S~(pirr©iidm~l-ükarb©njl)~l,3~ríazol )(257-8} képi ete vegyület)
Parr-föie hidrogénező készülékbe 0,095 g (0266 mmol) 2-(8-kför-f,4-ílioxaspiro:[4..5jdec-8-il}-5(pí:rrolídin-l-ilkateomi)-l,3-tiazoll helyezünk 10 ml metanolban inává, majd hozzáadunk 0,02 g 10% PdC katalizátort. Az «legyet 3,45-10' Pa <50 psií nyomáson egy éjszakán keresztül hidrogénezzük, A katalizátort leszűrjék, soefenehal mossak, a szűrletet vákuumban koncentráljuk.. 0,083 g (97%) cim szerinti vegyületet kapunk.
. g4 MS: (KI) számítót (λΚΗ)' 322,1; bdált 322.0.
€) lépés: 4-jS-ÍFirröiklin-Kíltórhosíll-lJ-tlazokl-il j dklohexmtes j(2S7~C) képleté vegyidetj
Λ cí:n szerinti vegyúietet a 8) lépés szerinti kendből ahítjok elő a 2?o. pekla V) lépesében leírtak hoz hasonló eljárás alkalmazásával.
MS: (El) számított (Μ + H)' 279.1; talált 279.0.
!>) lépés: \~j2~Oso-2~i((3R)-i-{4-íS~(pirndkiir:-!-ílkarbonl!)~!.3-tiszoí-2”iMeiklohesí!|p!rndi
A cím szerinti vegyüleíet a C) lépés szerinti ketonból állítjuk elő a 256. példában leírtakhoz hason lé eljárás alkalmazásával
MS: (El) számított. (M+H)'' 578,2; talált 578,1.
Az abbbi pekkik vegyületek is hasonló modor. adujuk elő.
-őfopéítia
N~i2-Öxo~2-({(3R)-í-|4~(2-riemíMk!ohexiljpirrol!íite-3-d)amiuo)etbj“3-(t.r!ri«örmeri!)foenz~ amid 1(258} képleté vegyidet)
MS: (El) számítolt (MMíf 479,2; talált 479,3.
.259,.péjda íMTritlnormetíti-N-(2-{((3R>-Í ~ j4-(S~(metnMroeril)-1 J-riazöl~2-l! j elkíebexO (p.!rro!k!!n-.Mi)anri.uöj~2~nvoeb!)be;uzamkl |(259) kepleri! vegy liléi j
MS:. (El) szántiíott (MM-'D 5 2 5,2; talált. 5 25.2.
26(1. példa
3»(TrlSnormeri8»N-|2-ht3RriI~14~p-(morfnfe~4-rikarbonH>I,3~riazoK2tiric!lilhhexíljpírrori~ dln-3-l t)antinoj-2-oz steril jltenzamld 1(2611) kepleri! vegyi! let)
MS: (El) számított (MM!): 594.2; talált 594,2.
-: 85 -:
A) lépés: tere-BetiI~((3í<)~4-14-B5dröm-4-(2~mopröp5l~f,3-tmzol-S~ll)e5ktehexO)plrrolidhs~3lijkarbamát h2ÖI.-A) feépfetü vegyidet j
Farr-iéle hidrogénező készülékbe 8,50 g {2,69 mmol) 4~lndrozl-4-(2-lzopropil-l,3-tiazol-5iljcfklohexanont és 6,373 g (2,0 mmol) im-telk[(3E)-plrrokdis~3~ll}terfenndt.ot helyezünk. 20 ml diklórmetánfaan. oldva, .majd hozzáadunk 6,12 g 16% Fd/C katalizátort. Az elegyet 2,42-10' Fa (35 psl) nyomáson hidrogénezzük 24 ónm keresztül. A. katalizátort leszűrjük és metanollal moss®!, a sztkletet vákuumban koncentrálj»!. és kromstogralaljuk metaRolfetO-acetávtrifiril-atnla ~ 1 9 6,1 Hegy alkalmazásával, 6,62 g (76%) cint szerte! vegyü letet kapunk.
MS: (El) számított (tetei V 469,2; talált 416,2,
B) lépés: 4-|(3lÍ)-3~Am5neplrsOlsdin-!-ü(~l-(2dzopropü-14-üazof-S-il)mktehexanöl
V g te mroo) em M ! l ( - ’ötoxt te ' ι/opmps te./ol*' íVikíones ptnte . din-3 ilikarbaroat és 10 ml 4 \ IR'I dioxan Hegyet a/ohihoroefxck léten 1 emu teres/*»! kevertek. Az oldatni koncentráljuk. 0.397 g Hm szerinti vegyülhet kapunk díh-droklorid-ső tormában.
MS: íld) számított íMte k 30A2, teái: 310.2.
€) lépés: A'~((3R)~l-(4-ffidrösr-4-(2~!znpmpil~i,3~ímzöl-S-ll)dklöhexil|pirmiit4m~3-iPr4-oxíí0,233 g (6,557 mmol) 4-((3B.)-3~am!nopirroÍlÓtel -il)-l-(2-tzopropikí,3-tíazol-5-íl)elklohexanoltrihteoklorid-só és 6,13 g (6,61 mmol) 4-oxo~4~(3-(trlflimrmct:bténíl]hutárisav .5 ml dteetliformsrmddni késtek, kever, oldatéhoz O.te ml :2,44 msKiil :r.c:ü-amm;. majd 0.2°6 g 0!te’ mmol) BÜP-t adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. Ezután a reakciöelegyet etil-aeetáttal hígítjuk, és telített oátrinm-karbonát-oldatíal és sóold&ttal mossak,. A szemes fázist magnézlnm-szulfat feled szárítjuk, koueentrahuk, és gyorsteehteogmfaljuk (erilaeetái ~s 10% metanol/etíi-aeeiát), 6,675 g cím szériád veg> ülcteí kapunk,
MS: (El) számított MS (Ef) számított (MMlj 538,2; talált 538,1.
Az alábbi példák vegyületek is hasonló módon e ljárva ál ld) ok elő,
3óAjtélda
4»i3-{TrrO®onneBÍ)fenÓ(-N'~((3B)-f-(4-hidrexi~4~{5-(memx5meril)-l,3-riazol-2-il(e5klohexB(pírrokdín~3-il3-4->oxobetánamíd |(262) képlete vegyidetj
MS: (El) számított (Mtel) 540,2; talált 540.2.
4~(3-(TríOufírm«tít)teni9-Nri(3H)-l~(4~lddrox.k4-i5Au)etoximeíátt~1.3-tíazoí-2--ilU'íkloh£-vi(l
MS; (El) számítod (M+í 1)' 549,2; talált 599,2
14,2 mg (O.Ofo moll λ-9 íR)-l-(4-fodre\i-4-[5-tpiek>x)n'.etin-l,3t{azob2-5ljcíkíobs’\)l!p)m)hdin3-il)-4-ovo-4~p-{ttt9uormetÍl)fofol|bntánamid 1,9 ml metanollal készült oldatához 2,7 mg (0,97! mól) nátráim-íetrabldroborátot adunk, és az elegyet 1 órán keresztül keverjük, Az elegyet preparattv HPLC-vcl tisztítjuk, az. eluátási víz/aeetonitriE9,9S% TFA cleggyel végezzük. 19 mg (99,79( tisztaság) cim szériád vegynletet kapunk kát diaszíereomer elegy ekém,
LCM5: 542,2; MAI , iO0%k ’R-NME-spektmm (€D3OÖ) & 7,7© (s, IH), 7,03-7,53 (m, 4H), 4,80-4,77 (m, IH), 4,65 (s, 2H), 4,4 dm Hí), 3,96-3,93 (m, ÍR). 3,84-3,72 (nt, 10), 3,57-3,49 (rm Hl>, 3,38 te, 3H>, 3,24-3,12 (sn, 9,5«), 3.10-3,09 (rm 9,5H), 2,53-2,51. (m, 0,5H), 2,36-2,31 (m, 4,5H), 2,19 (s, 2H), 2,09-1,99 (m, ÓH), 1,92-1,86 (m. 2H),
ö;75 g (19 mmol) glicin. 39 ml vízzel és 39 mi tetrahídroferánnal készült oldatához 9 'C-on 2,44 g (19 mmol) 3-trííluormetíibmmolszeií6mlAloridot adunk részletekben, 5 perc alatt. A beadagolás befejezése mán a, reakeióelegyet további ¢,5 érán keresztül követtük szohabomemekímen, majd jeges fürdőn leköttök. A reakeióelegyet tömény sósavval pH 1 értékre savanyítjuk, majd a nyersterméket etll-aceulRal extrsháijok. A szerves eztraktamot egyesitiük, 59 ml séfoldattal mossuk, wri> s* í kt mku szí |ii\ \akrumban kofucndM \ sir, k « dek kt’?,\ -. 3 umekc vizes etaoolhől áíkrisúlyosüjuk. 5834 hozammal óim szerinti vegynletet kapunk fehér, kristályos, szilárd anyag .formáiéban.
I..CMC: 282.2 (M-íif.
(| 13~(irsnuormetíl)fettíljszuifeu0)aminn)scetamid ((295-8) képtető ve|gyüteíj mg (9,22 kmtol) ((í3-(trifíyörmetil)leniljszulfonil(nmmo)ecetsav és 72 nig (0,19 mmol) 4((3R)-3-amnmpinrolidist-l-ii]--l-(5-(meíoxisootíl)-i,3-tiazo)-2-i.l]eikiobexasml-dihldrokforid 5 ml dlmettiformanuddal. készült oldatához 0 Xi-on 38 mg (8,38 mmol) TEA-t és 99 mg (0,22 mmol) (benzotriazol-l-lfoxí)~trisz(dimetjlamfoo)fbszfóninmXexafluor&szfitoí (EOF) adunk. A reakcióeiegyeí ?2 érán keresztül keverjük, W* 5 ml vízzel hlgfíjok, és kétszer 25 ml etil-aeetáttal exttaháljuk 7 a/Ctto. evtuktumot egyes.’iuk, '0 tr.i xxddattm mosson rumm-s/Ctm te'ért svaní Ά. & vákuumban koncentráljuk. A maradékot szilikagélen kton.atojaatúLuk, az· eluálást 1%-os etilaeetátos ammonirön-hídroxiXmotanol:::: 1W0 ····> 9ÖC0 eleggyel tegezzék, A megfelelő frakciókat egyesítve a kívánt vegyület két Izomerőét kapjak 171 arányban.
MS: 577,4 (MMT. 100¾).
266,.péjda
Λ) lépés: .írtiirírínoraurtfobeuzfedebíd-oxim j(2öó-A) képletü vegyidetj
1,74 g (10 mmol) 34ríEoorheímldelüdet, .-0,76 g (11 mmol) hidroxiíamie-bldrokloridot és 25 ml metanolt tartalmazó lombikba 0,65 g (11 mmol) TEA-t adunk. A reakfeóelegyer 3 érárt keresztül vísszafolyaíó hűtő alatt forraljuk, pH 6,0 értékre semlegesítjük, és háromszor 20 ml stil-aeetáííal exfraháljuk. A szerves exírakínmokat egyesit; ük, 20 ml sóoklmtal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koueesitmljnk, 1,9 g ctni szerinti vegyöletet kapunk színtelen ©Isi formájában.
LCMSi 190.2 (M-feE, 188%).
B) lépés: ^-fBdröfe-3-(tfeBnormfetÍ)benzölkarbox5midoü~kÍedd ((266-.8) képletü vegyület)
1,89 g (10 mmol) 3-(íríBtíörtnet0)benzaldehld-oxhríOt és 100 ml uieíilén-klorídoí tartalmazó kiszárított lombikba 8 X’-on 1,40 g (18,5 mmol) N-klórszukchümídet helyezünk, A reakcfoelegyfe. 45 Xl-on 2 mán keresztül melegítjük, jégre öntjük, 20 ml fezzel hígítjuk, és 180 nü etil-aeetáttal extraháljuk. A szerves tézist kétszer 25 ml vízzel és 25 ml sóoldatta! mossuk, nátriom-szuitát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. 2 g (98%) eún szerinti vegyöletet kapunk,
(.CMS: 224,4 {ΜΜ1) .
C) lépés; .Merí0.3-(3~(Tri0«urmeríl)feu8j-4,S-díhidroízox3zol-5~kar-bo,felá( .2$ g (8,9 mmol) N-hldroxt-3-(íriílnorffietil)benzoikarboximídoíiXioridot, 8,7 g (8 mmol) metilakrilátor és 100 ml meíilén-kloridot: tartalmaz© lombikba 0 X-on, ínért atmoszférában 0,90 g: 08,8 nunol) TEA-t helyezünk. A teake tóé legyet lassan szobahőmérsékletre melegítjük, 20 ötén keresztöl keverjük, majd .30 ml vízzel hígítjuk, és kétszer 50 mi meíilés-kforidoal extmháljuk. A szerves exfraktumokai egyesitjük, 5ö ml sóoldatíai mossak,, nátrlum-szmtat felett szárítják vákuumban koncentráljuk, és szilikagélen kromtáografáljuk, az eluálást metílén-kioríd/metanol ~
-88 100/1 95/5 aránya eleggyel végezzük. A megfelelő frakciókat egyesiíjük, és vákuumban koncentráljak, 2,3 g <10036) dna szerinti vegyületei kapraik,
LCMS: 274,2 (M-H\ 100o);
’H-NMR-sptotrá (COCfe) S: 8,03 is, IH), 7,92 (d, 1.H), 7,71 (d, 1H}„ 7,59 (dd, fel), 5,28 idd, IH). 5.86(s, 3H}„ 3,71 (dd, 2H).
15} lépés: 3~j3-ffrífiuoras«dl)fenilH,S-díhidroszoxazol-5-karb«nsav ((266-D) képlete vegyüld)
2,3 g tál mtiw) meu'-l- )-(,ríOuo;'nerd)'cndj-4.5->. ;ηη·οϊ/θ\.οο1-·'-1».ηΚ>>\ ,<n '0 ml mtralúdrotüránnal készül· oldatához 10 ml 2 M vra.es aátriom-híraOmü-ddaiOt adónk 0 X'-em A ícakctóeiegvd Usran s/obahőmémek leire raelcgtijttk. 2 órán keresztül ke\orsók, 2 \ sósuvoldattal pH 7 felekre seiotege.’-íkck, es ketezes 50 ml dsl aecniuaí e\ü'>.lul;uk Λ szenes exOaktuna'kat egyesítjük, 50 ad sóoídattal mossuk, uáirinnr-szulSt felett szárítjuk, és vákuumban koneerscalrak. A maradékot szibkagélcu krematografeljek, efeálásl ÍnetÜén-kloríd/uratanol - 95/5 80/20 aránya eleggyel végezzük. A megfelelő feakeiőkat egyesítjük, és vákuumban koncentráljuk. 2,18 g: í 100)6) dm szerinti vegyületet kapunk fehér, kristályos, szilárd anyag formájában.
Í..CMS: 258,2 t M-IT, 10086},.
E) lépés: N-(αR}·-l~{4-ífidred-4-j2-fddPdmel>I3-βszel·5dlfelyobexiljpW}din-3-il}-3~
90,0 rag (0,234 raraol) 4-[(3R)-3-amraopirrolj<hn-l-bj4~r2-(metoxirafidl)-l,3-tiazoi-4-djeiklohexanol-díbidroklörid 5 mi diraetilfonnaraiddal készült oldatához 60,7 mg (0,234 mmol) 3-[3(trd]uonnetíl)fenil]-4,5-dlhídroÍ2i3xa2ol-5-karbonsavat, 49,4 rag (0,258 rnmoi) A-t3d:mdilarniaopropil}-N'-cdÍkarboddmid-hldrokloridot és 28.4 rag -0,281 rámol) ΤίϊΑ-t adunk, A srakmoe vgjd ''/ο?,: t meKs.k'e;e? 2 otaa késestül kesopus, stuou ς \1 mz Ά '.\amrn. es vtis/er 25 ml ehi-aeetáihd extraháltjuk, A szerves exirakmmokat.egyesítjük, löm! sóoídattal mossuk, nátrium-szullát feleit szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. A maradékot szilikagélea kronratografeljuk, az elnáiást 136-os etb-aeetátots ammöniam-hidraxid/raetanol ~ 100/0 90/10 eleggyel végezzük, A megfelelő Iraketókst egyesítve élsz- és feassz-izomemk 1/1 arányú elegye; kapjuk. Az egyes izomereket HPLC-vd tovább tisztítjuk, az elnáiást víz/aeetmúítd/TbA = 10/90/0,05 -> 100/04),OS elegye! végezzük. 4® mg (3136} cím szériád vegyületet kapunk TFA-ső formájában, fehér, szí lárd anyagként.
i.CMS: 555 (Μ ΗΪ. 10078).
- 89 ·
Az egyes frakciók két csúcsot <11} mutatnak analitikai B'PLC-vek és a tisztaság nagyobb mim 95%.
267,..példa (4Z)- és HEM-(nidroxbnüno)-N-ó'3Rí-i-í4-hidrovi-4-i5-(meroximetiB-L5-tiazob2-bfr'íkloh€xH|pirmíidín-3-íl>-4-P>(íríSs!tömetíl)feuölbatóöamiá I(267) Répfetü vegyület]
19,2 mg (0,9¼ mtnels Vő?Rf-l-;4~hhÍ!oxí-A-(?-vtsen'\ímeBÍí-I,5-!í.voi-2-dlo'kh'hevdIpuvohdÍn-3-il}-4-oxo~4-(3-(tnfírÍor!nem)'cniljbutánamid 1,9 ml metanollal készült oldatához 9,9 mg (9,14 mmol) hidroxüamm-™hidrokloridot és 14 mg (0,14 nunoi) TEA-t adunk. A reakcíöelegyet 4 órán keresztül vlsszafólyató hűtő alett forraljuk, majd koneenuáljnk, és a rnaradékoi preparativ BPkC-vel tisztítjuk, az eiuálást víz/aeAoaüól(0,:Ö54o TEA meggyel végezzük. 15 mg (97% tisztasági eim szerint· vegyületekot kapunk I V'A-fe formájában..
1.C.MS: 55?,2 (% B) .
’lí-XMR-spektrum fCifrOlB fr te Is, 11B, te'2 <m, Ilik ”,6”~”te ;m, 3BI. 4,04 m, 2B), 4.31 (m, 1H), 3,86-3,66 (m, 2Mk 3,59-3,45 (m, 1B), 3,44 <s, 3«), 3,20 (m, 0,5S), 3,11 (m, 2H), 2,98 (m, 0,?H). 2.51 lm, 311), 2,33 (na 2B). 2Jo Is, 211), 1,9” (m-ífl), 1.84 (uu 2IB.
VAnelda (4Z)- és i4E}-4~(Efo.dímhm)-V((3R)-l-{4-h.Ídn>xM-j5-(metoxirnetü)-V3-thuml-2-üháktohesO(pin'ohdÍ5t-3-R)-4-j3-(írilh.mrm«ííi}fen.íUbs5fsissa?3nd 1(268} képletü vegyület]
A cün szer jnh vegyü ietet a 267, példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő,
MS. (M-Hi ?Sk2.
N~í2-<íí3K>-i. -14-Eíuor~4-(l,3-tlaz!öl~2-ü)eRdóEexÓ]pu-roÍMn~3~ü)aín5u«)-2-oxoetRj-3~(tr5Ünormetüfhenzamkl j(269) képletü vegyület]
9,06 g <9,12 mmol) 61-(2-()(316)-144-lüdroxi-4~(l ,3-tiazoi-2-íl)eikiohexilÍpirrolidin-3-:l j amino)-2~ oxociilj-3-(iriSnon«etil)benxanud és 5 ml diklőrmetán elegyéhez -78 %6-oa, nitrogén alatt, keverés közben ö,2 ml (1,5 ntmol) DAST'-t adunk. Az oldatot 0 X-ta hagyjuk lassan melegedni, és I ótw keresztül keverjük. Az elegyhez. vizet és etil-aeetátot adunk. A vizes fájást etíl-acetáttal háromszor exíraháimk. Az egyesített szerves lázisí telített uátríum-kioríd-oldatiaJ mossuk, magnézium-szulfíií felett szárítjuk, koncentráljuk, és gyorskromatográhásan: és fordított fázisú l?iFl,C-vel fiszíitmfc. O.02O g <31%) eim szerinti vegyüietet kapunk .
~ 90
MS: (El) számított (MM IV 499.2; talált 499,1,
Az alábbi példák vegyületek is hasonló mérte eljárva állítjuk ele,
3?a,pékfa ^-|2Ail3ii)~l-}4“Fkmr-^pk'W®-3-0)ciklöfeexillptenlidte3~il}nmiao)-2-oxnet:5l}-34triílusr·MS: f.M Ali) 993,2,
27k..példa \-i2-(l(3R)-l-i4-.Fh5nr-4“(6~meSnxipÍFk!i5r-3~üfeikfehexil}pirrolidin-3”hlamlnn)~2-exnelilj-3ItrillnurmeríDfemzasnld ((271) képkuü vegyület}
MS: (MM I) 523.2.
-12~( {(3 R> |< I - H-M uöjM~ öxoe?n}~3~C
J-oxnzek2~il ~3~ii}dkloheMi}pÍFr<Hklin-3-ü}anúno}”2~ : képletű vegyület j
MS <M-H) 5o0
SBdfelda \~}2~}((3K)-]-(4-EluoF~4~}4-(melilamtekarlíoníi)fe®il}eík1ohexíijplFroüdm“3~íl)ami®oj;“2~ uxnetil}A~(tFÍÖ®orme01)ke®z»míű}(273) képlete vegyület}
MS: számított < Μ -Η) 54’k talált 54A
279. példa • lépés: telürímkllm5~ií)1,4-<t s-S-ol K274-A) kq
1,0 g (6,29 Mtí) 5-brőmpirímidin és 10 mi íétratóttoferá® degyehez -78 eC-on, mtregén alak, keverés közben 4,32 ml, 1,6 M (6,92 mmol) hexános n-butiliítkanOidatot adunk. Az elegyel -73 OS-en 1 órán keresztül keverjük, majd a Ottóit vegyület oldatához fecskendő segítségévei hozzáadjuk 0,982 g (6,29 romol) 1,4-etkiobesándion-moneetliert-ketál 10 mi töteüdroferánnai készült oldatát, és az elegyes -78 °C-ös 4 érán kérésztől keverjük. A renkeióeiegy.hez 5 ml vizei adunk, és szobfibőtnérsekielre hagyjuk melegedni, majd etikaeeiáltai hásvsnszor extraháljuk. Az egyésíiéit szerves fázist magnézinm-sztdfet felett szárítjuk, szögük, vákttum'ban koncentráljak, és kmmatogmiáljA, 0,18 g (12¾} eim szerinti vegyőfetsi kapunk.
MS: (.121) számított ÍM-Htff 237,1; talált 237,2.
-91B) lépés: 4-Hidrosi-4-!pirímidm-5ril)c5klohexanon ((274-B) képleté vegyaleí)
0,14 g (9,59 mmol) 8-(ptrlmldm-5-ll)-l,4-dloxasplío[4.3)dekún-8~ol 10 ml 1/1 arányú tetmhídmfúrán/Ί N sósav Heggyel készült oldatát 24 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet nátrium-karbonáttal pH 8 értékre állítjuk, és etd-aeetáhal hámms/or extraháljuk. Az egyesített szerve', taztsí telített natrnm'-.riond-oldatfel mossuk, magne/mm-s/uhat felett szárítjuk, és koncentráljuk 0.11 g enn \/ermn vegyületet kapunk,
MS: (0) számított iMriií 192,1: talált 192,1.
C) lépést N-|2-(l(3R)“l-P-HIdröxi-4-(pírlmldm-5-B)dlduhexB)plrrplídm~3-ll)ammo)-2~Oxuetil)-3-(íriSuermctíl)betfeamíd |(274-C) képtó vegyület
A cím szerinti vegyületet a B) lépés szerinti ketonból állítjuk elé a 218. példában leíriakboz hasonló eljárna alkahnuzásával.
MS: (Bl) számított (hí W 492,2; talált 492,2.
275,péida
A) lépés: 8-(Bi.rimií.hu-2-d)-l .4-díossspfeoH-3idekán-8-fe {(275-A) keptó vegyület) g (290 mmol) 2-sztanmkmrimidm {amelyet a Tetmhedron 50, 275-284 0994) Irodalmi helyen leírtak szerint állítunk elő: 1 liter teirahídrofurámtal készült oldatához 150 snl (249 mmol) n-butiilíriumot. adunk -78 X-ors, A reakeíoefegyet -78 X-uu 30 percen keresztül keverjük, majd hozzáadnak 39 g (200 romol) i,4-dioxa-spiro{4.5]dekán-8-onl, A reakeióelegyet egy éjszakánkeresztül keverjük,, miközben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A reakciót ezután ammónium-kíotid alkalmazásával leállítjuk, és az elegyet és háromszor 499 ml etd-aeetáitol ezt faháljuk. A. szerves fázisokat egyesítjük, magnézbm-szuifet felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk, A nyersterméket a következő lépésem! feldolgozzak.
B) lépés: 4-fBdröxs-4-{plrimsd)n~241)dldöfeevasoa (<27S~B) képletű vegyület)
g.<1.90 mmol) A) lépés szerinti fersuékhcz 190 nd (399 testó) süsavöldatot adunk. A reakciőebgyet 2 napon keresztül keverjük, unod dletd-éterre! mossak, A. vizes tézist 59%-os nátriumlüdroxid-oldaííal pH 11 értékre állítják- A vizes fázist hatszor 390 sül ebl-acetáttal extmháljnk. A szerves fázisokat egyesítjük, és magnézíum-szulfet Ihleti s/aotjuL majd \akuamhan koncentráljuk, A maradékot gyorskromaíogmilásan tisztítjuk. Inas 49'\o eun venfet ketont kapun*.
MS: [AfeHf 193,4,
C) lépés: A'-{j(R)-l-|4-Hidroxi-4-(pirimíd.m-2-il)rikiofeev.ii)pű‘rolidÍt5~3-iifotrhamoiHmeríi)~311rifiuonuetíllbenzamid |(275-C) képletű vegyületj g (62 mmol) G) lépés szerifel termékhez 599 ml díklőrmefánbuu 2Ö g (69 mmol) H-[(3R)pímoíidiu-3-ilkarbantoll!m5tíl]”3-<íri:9uormetf!)benzatsido(, majd 39 a (100 mmol) nátrium-92 triaeetoxihorfeiárídei adunk. A reskeióelegyet 2 órán keresztül keverjük, majd 2 mólos uátríomhidroxid-nídahal pH 11 értekre ,'dhünk. A reakció elegyet háromszor ’OO mi diklormeumonl extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük. és nurgnézium-szulfát felett szárítjuk, oaajd vákuumban köptem aljuk \ nxn.deko, g^onxtomaícgmka^’ Wtr uh, e?< al < hét d us/teommrí szent lasztink, majd HPLC-vei kapjuk s kivám amin diaszteteomerb
MS: [M~rí< 492,1.
Λ.) lépés: 8%Kndaríi»-3-íl)-l,4-diexaspá'öl:4.Sldeká»-8-ol ((276-.4} képlet» vegyületj
2x ml (17,7 romol) piridazíjt 60 ml tetrídndroftnúnnal készült oldatához -78 ”C-on 10 g (71 mmol) 2,2,6,6-btinm--tetrametilpiperídmt adunk. A reakciőeíegyet 6 perces keresztül keverjük, majd hozzáadunk 11 g (71 mmol) k4-dioxasplro(4.5jdekán-8-onf. A reakeióeiegyei -78 X-on 5 órán keresztül keverjük, maid ezer: a ponton a reakciót 30 ml efaool/sósav.'THF =· h bd elegy alkalmazásával leállítjuk. A reakciőeíegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedők és eríl-acetáttal extraháljuk. A szerves: fázisokat egyesítjük, és magnézium-széliét felett szárítjuk. A maradékot gyorskromatográhásan tisztítva 1,84 g (44%) kívánt alkoholt .kapunk.
MS· IM-Hf 237,1.
B) lépés: d-llidroxi-d-ípírídazin-S-íljeiklohexanon j(276-B) képlet» vegyület
1,84 g (7,79 mmol) A) lépés szerinti termékhez 15 ml teimhldrofuránlnm 15 mi (45 mmol) sósavat a<.mk Vk&uóXpí erő Crt ikaikucszU kcw nx mosd M . Έη miniül ealkt tv t m akciók A reakeióelegyet ezután, háromszor foo ml em-aeetáttal extrabáljuk. A szerves tázisokat egyesíljük, szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. 780 mg (52%) kívánt ketont kapunk.
MS: [M+Hf 193.1.
<') lépést A«P-(((3Rkl-i4-lMr9xi-4-(pmdtozís-3-lí)€Íöohexíi}plrröMi»-3-lllammc)-2-sxo» etlll-3-(tnlI»ormeríl)fe&sízamíd 1(276-0 képletü vngyület j
215 mg UJ.9 inmo!) Rt lépes szeműi termekhez 10 ml d;kiórmeumban 3% mg (1,19 mmol) Ni'(3R)-pirrolldín-5-ilkarbarnolknetin-5-((rllIuormetiljhenzamídot adunk. Ezután hozzáadunk 504 mg (2.38 tnmoij sátrhan-triacetoxlbórhidrldet, és a reakciőeíegyet 4 órán keresztül keverjük, majd 1 M aátritun-hídroxid-oldatfal hígítják. A vizes fázist dikiörmetánnal: extrahákuk, és a szerves fázist ezután sőoldattal mossuk, majd magnézium-szulüií felett szárítjuk. A szerves fázisokat vákuumban koncentrálva, gyorskromaíogtáSás tisztítás és HPLC után 10 mg (17%) kívánt amin díasztereomen kapunk.
A cte szerinti vegyületet a 276, példában leírtak szériái eljárva állítjuk elő·MS: (M-rHj' 492,1
278, példa
A) lépés: 5~Brém~2-etöX5pír5dín ){273-A) képletü vegyület!
ml elánéihoz 0 '’C-oa, lassan hozzáadunk 330 .mg. (14 mmol) nátrium-indridet, A reakeiéeiegyet 30 percen kérészről kevarink, maid hozzáadunk 020 mg (3,2 mmol) 5-brőm-2-kiŐ5pírimidint,. A reakeiőelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni egy éjszaka alatt, majd vízzel hígítjuk, és. etilaeetáítai extraháijuk. A szerves taxisokat egyesítjük, és vákuumban koncentráljuk. 476 mg (7296) kívánt brontidot kapunk.
MS: [M4-2}‘ 203,4.
B) lépés: S-(2-BteMpÍMdín-5-aHAdiöxaspitO [4Jl)déká»-8-el: [(278-0) képlete vegyület)
471 mg (23 ntmel) A) lépés szerinti terméket 20 ml ícitóhidroturánban -78 °C-m innunk, és az oldathoz eseppenkém 1,7 tói (2,8 mmol) n-haiiihitómoí adunk. A .reakeiéeiegyet -78 öC-on íö percen kérésziül keverjük, majd hozzáadunk 340 mg (3,5 mmol) i,4~dioxaspiro(4.51:dekán-8-ont. A reakeíóefegyet 12 óra alatt szobahőmérsékletre hagyjak melegedni, tóajd a reakciót annnóniutó-kloríd alkalmazásával leállítják, és az elegyet háromszor 30 ml etil-aeetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat magnézium-szulfát felett szárítják, majd. vákuumban koncesdáljuk. 184 mg (22)¾) nyers eim szerinti ketált kapunk, amelyet a kővetkező lépésben: felhasználunk.
C) lépés: 4~(2-BíoMpintuidm~5-ílH-feidroxieikíokexamm K278-C) képlete vegyület)
1.84 mg (0,3 mmoi) 131 lépés szerinti termékhez 10 ml (30 mmol) vizes sésavoldatet adunk. A reskelőelégyet egy éjszakán keresztül keverjük. A reakeiéeiegyet ezután 1 N nátrlum-bidrexid-eldattai pbl 11 értekre -álhitük. Ά reakciőefegyeí kétszer 30 ml etíl-acetátiai extraháltak, A szerves: fázisokat szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. A maradékot HFLC-vel tisztítjuk. 100 mg (Ί*Μ eim szerinti ketont kapunk.
MS: (MW 237,1.
D) lépés: A-í2-(l(3Rl~2~j4-ílidröxl-4-ípírazin~2-í0cíkl«hevü|p?sTchdin-3-j|jaminn)-2~oxoetdh· 3-ttriflno.«uet)l)henzamid )(278-.0) képlete vegyület)
100 mg (0,4 mmol) C) lépés szerinti keton és 10 ml dikldrmetán eiegyéhez 100 mg. (0,4 mmol) fe[(1R)-ptmoh'din-3-ilkarbamoiimetilj-3~(trüiU0ttóetil)benzamídtó, majd 200 mg (0,8 mmol) náírí- 94 .
uní-tríseetoxihórbidridet átok, A reakeiőelegyeí egy éjszákáu keresztül keverjük, majd 1 N úátrinm-bidroxiü-oldattai bigítjnfc. A reakeióelegyet háromszor Krími etil-aeetátíal extrabáljüfc, A szerves Szlsokaf egyesítjük, és magnézium-szulfát felett szántjuk, majd vákuumban koneentrál jak. A otamdékof HPLC-vel tűzettük, 40 mg (1 S°oi knant amur d:asztereo®erí kapuak.
,MS:(M-41j 536,1.
279,.példe:
N-(2-|((3R}-l-l4~t2-(2-F.Uioreioxi}pi'rímidin-S-H|-4~l3Í ((279
ídin-3-ü}smdud-2Á cím szerinti vegyületet a 278. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő. US. ÍM-Hlrí 554,2.
28ö,..példa to)”2~exotő vegyidet)
A eim szeried vegyületet a 278, példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk slő, M.S: [M-Hj 522.
28j..,.pékla
N~)2-({(3R)-l-14-Hidro.xi“4~<pÍrí:midls-4~Rfeife.ioÜexdjpirr»ISdm'~3-d(amino)~2~oxoedl|~3~(tríOm>rmeül)hwzandd )(281) kepletü vegyidet)
A cím szerinti vegyületet a 276, példában feirtskhoz hasonló módon állítjuk elő. MS; [M-H] -'A' 2
282,..példa
A) lépés: 8-{4~3ódténíl)-l A-dioxaspíro|4.5jdehán-8-ol )(282-.4) képletö vegyü&tj lő,5 g (50 nnnol) Üó-dgédbeozol 350 ml ieímhídfolüránual készük oldalához -78 Α2-οη I óra alatt: 24 ml 2,5 M o-HüLi-t adunk. A reakelóelegyet 30 percen keresztül tovább keverjük, kapd hozzáad» 'Ί .pl b oo ' i 4-dk'\as’>:tol 1 Uoev,t 10 ί „ η \, >9 o' nü „ i o mer, e-> a vapott efegxet 3 urán keresztül kevertek. Az elemhez 5 A g (50 remeit I ViSCl-t adónk, es a kanon elegxet szobahőmérsékletre hagyjak melegedni, és szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjt:.fc., A reakoiéelegyet pH 6,0 értékre semle-gesibük, és háromszor 50 ml etil-aeetárial extrahátjuk. A „zenes exímkí untot egyesítjük, kétszer 50 ml sóoldattal mossuk, ésmáinum-sznlíát felett szárítjuk, vme, ’,akuu:nb;,n koncentráljuk. A maradékot szilikagélen kromatografennk, az eluálást bexán/etllseetát ~ 95/5 ->· 100/Ö eieggyel végezzük. A megfelelő frakeiókaí egyesítve 12 g (őő,6M) 8-(4-95jddfenil)-l,4-dioxaspipo(4.5]dekán-8-ott [LCMS: 3602 (.MvH0 100%)] és 6 g (27%) {(S-(4jódfettt8-04~díoxaspiro(4.5jdee+8:-il)oxij(trlíneiil}szÍlání [L.CMS: 433,1 (M+H, IÖO%j) kapunk,
B) lépés: 4-10drox5-4-H-jödfemÍíCÍklohexanou ((282-B) képtető vegyidet] g 8-(4-jödfenjl)-l ,4-dioxaspiro(4.5idekán~3-nl 10 ml, acstonnal készölt ddatához 20 ml 5%~os sósavoklatöt adnak, és az; ©legyet szobahőmérsékleten 14 érán keresztel keverjük. Az: ©legyet 1 N náfriunr-lűdroxtd-oldadai pH 7 értékre semlegesítjük, rotációs hepárlóval koneeutrálj:uk, rmjd kétszer 50 ml etií-aeetátfaí extmháljuk. Λ szerves extrakmmokat egyesítjük, kétszer 50 rul sóoldahal mossuk, nátrium-szultat felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. 1,7 g (98%) cím szerinti vegyületet kapunk.
LCMS: 317.3 (M+W, 100%).
C) lépés: N-]2-t ]l3R01-]4-Bidrt>si-4-(4~jódfcmlidklöhexd|pirrolidiu~3~iÍ}amlso02-oxoetd]-3~ (t díkmrmetdjbenzmnid j (282-0 képletü vegyidet]
624 mg (2 :tnmoi) 4-hídroxi-4-(4dódfeuíi)cikiohexanrm 10 ml dlklórutetánuai készült oldatához 73© mg (2 mmol) 0-(t3R)-ptrrolidtn-3-iikarbamoilntetÍ:ij-3-(lrtOuonnetd)neuzamidnt, majd οηδ mg (3 mmel) HaBH(C)Ae);.-t adunk. A reskeióelegyet 1 órán keresztül keverjük, majd a reakciót 1 ©%· nálrism-hidrogén-karbonáttal ieáUd'ük. es az elegyet etil-acetáttal extraháljnk. A szerves extraktumókát egyesítjük, sóoldahat mossuk, nátriuts-xzuiföt felett, szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. A maradékot sztUkagéleu kromatografeliuk. az eluálást 1% etil-acetátos amntónium-bidroxid/meíanol 100/0 --> 16/90 gradienssel végezzük. 54 + mg U- 2 t nagyobb menny Aegu szómért és 446 mg (36,3%) kisebb mennyisége izomert kapunk, A. oaryohb mennyiségű Izomer tlzíkat állandói: LCMS: 615.2 (ΜΗΓ, 100%};
D) lépés: A~{2-0(3R)-l-{4-Hídroxí-4~|4-(pirinndtn-5-ít}fenOjelkfcshexll)píí-ndídín-3-d)aíniso|2-oxöetdj~3-(trdíuonnefd)benzssmid ((282-D) képletü vegyidet| mg: (0,1 mrsol) 0-(2-( ((311)-1 -:[4-hídjoxi“4-(4dódfemi)etklohexiOplrrohdíu-3-i0:smlno|-2oxoettl.]-3-(triötión:iettl)tozamid és 26 ing (0,2 mmel) pírimidín-5-ílborousav 5 rnl tetmhidromránnai készült oldatához 5 ml 2 M uaonuu-híiln'gcr.-kmooum-oldatot adunk, es az elegyet \rtn>gómrei háromszor áttüvaljak. Az ebemhez 5 i mg s?·'») Ρο(0)<ΡΡΙη).;-οΙ adunk, és a kapott elegyet nitrogén alatt 4 órán keresztül vissz üo \ to hűtő alatt forraljuk. Az elegyet .5© tol etíl-aeetáttai hígítjuk, és a szerves fázist kötszer 16 mi sóoldatíal mossuk, sátrium-szuifet feled vár i juk, és vákuumban koneentráljuk. A maradékot szlhkagéien kromatograiaíiuk, az eluálást 1% \lUŐH-t tartalmazó eíil-aeetáí/metanol 160/0 -> 90/16 eleggyel végezzük, majd BFLC-vel folytatjuk a tiszti-96tásí, az eluálást l),05%-os aeetomtrtles TFA/víz eieggyel végezzük. 28,5 mg: (41 %) etet· szentül vegyültél kapunk tntluorecetsavas só femtában,
1.CMS: 568,4 (ΜΜΓ, 100%).
A semleges vegyidet fizikai áítaadőjm ‘H-NMR-spetoum(CCkOD) 8: 9,15 is, 111), 9,08 is, 1K), 8,22 (s, I®, 8,14 (d, IH1, 7.86 íd, 1®, .6-7.67 vn. 510. 9 45-4.40 im, 111). 4.C5 (s. 21b, 2,$o 0. 2IR 2,60-2.51 í- 2H). 2A2-2A8 ím, 2H), 2,32-2,68 (m. 2®, 2,05-2,01 (m, 2®, 1,75-1,72 (m, 2®, 1,67-1,63 (m, 3®;
^F-NMR-spetosi (CDCU 6 -64,58.
281 néma
A) lépés: 4-Hidroxl-4~ j4-(1 ,3-oxazok2-Ü)foHdjbklubrxaimu 0283-A) képletö vegyölet j
240 mg (3,5 mmol) oxazol 5 mi Mrahtdtoftedmsl. készült oldatáimz -78 T-on 2,6 ml, bü ki N-Sukl-t adunk Az: elegyet 1 őráu kérésziül keverjük, majd hozzáadunk 8,2 ml 0,5 M tetmhsdmlurános eirtk-klönd-oidafol, és a kapott elegyet 1 óra alatt 0 ®-ra hagyjuk melegedni. Az elegyhez 1,35 g (3,5 mmol) 8~í4-j:ódfeml}-l,4-dfoxaspiroj4.5]:dekán-8-oit adunk, és a kapott elegyet rdírogétmel háromszor gázmeufosítjük,
122 mg (5%) PdCipFPO \ 2 ml ieteslnüroíummud készölt szuszpenziójálmz 0,26 ml, 1,6 M s-Md-t adunk, és az elegyet hozzáadjuk a ferstlek szerint előáll ítolt elegyhez. A kapott reakemefegyet min >gen a lati 4 érát: keresztül vtsszsfoiyaíó hűtő alatt forraljuk. A kapott elegyeí 50 ml etilaesizüaí fogItiek A szerves lazist eeItten szusjük, és a szürietet kétszer 10 ml sóoldattal mossuk, sátrium-szalSt: lelett szabijuk, és vákuumban koneetrtráljdk. A maradékot 2,5 mi feímhídroiüránisan oldjuk, és 22,5 mi 556-os llCMel kezeljük szobahőmérsékleten 24 étán: keresztül. Az ebgye? I K rsátríum-hidrozld-olőaital pH 7 értékre semlegesítjük, rotációs bepárlóval. koncentráljak, majd kétszer 50 ml etil-aeetáttal extiaháljuk, A szerves extraktumokat egyesítjük, kétszer 50 ml sóoldattal mossuk, nátflam-szniiát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljak·. A kapott maradékot szillkagélen kromatografeljuk, az eluálást hexánfotll-aeetát 100/0 100/0 eieggyel végezzük.
0.56 g (62% a kei lépésű t c m szerinti vegyületet kapunk.
LCMS: 258.2 (kW. 100%);
T-WR-spektrum (CDCh) ő: 8,66 (d, 211), 7,73 (s,: 1®, 7,63 (d, 28), 2.9«··2 Al tm, 2®, 2,422,30 (m 4®, 2,22-2,05 (trn 28).
B) lépés: ®{2-ffi3®-K(4-lOdroxM-H-foxazoF2-ü)MjHööM}pÍrrteÍdm-3-ü}amÍnnj-2rAöefilj-3-(tríflUö:rmeíd)terza®iü 0283-8) képletö vegyül®
A cím szerinti vegyületet az A) lépés szerinti ketontól álltájuk elő a 282. példában leírtakhoz hasonló eljárás alkalmazásával:
-97MS:(MHi1 557.3.
284;.péida
102 mg (1,5 nnnoi} imidazol és 316 mg (1 mmoi) 8-(4-jódftmil)-l,4-<üoxa-spiro[4.5]dekán-8-ol 1 ml dbnetöfottuanűddai készüli oldatához: 19 mg (0,1 mmoi) réz(í)-jodidot és 488 mg (1,5 mosol) cézium-karbonátot adunk, ás az elegyek 199 fertőn mikrohullám alatt. 10 percenkemsrtül keverjük, Az, ©legyet 50 ml ertl-aeettttfel és 10 oá vízzel hígítjuk. A szerves fázist célkén szarjuk, és a szűrte· let kétszer 19 uh sóoidattai mossuk, uálrium-sztílSi felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. A maradékot 1 ml telrahidrofuránban oldjuk, és 9 ml 536-os HCl. sosavoldattsl szobahőmérsékleten 14 órán kérésziül kezed ük, .Az eiegyet I N naírirtm-hídröfod-oldattal pH 7 értékre semlegesítjük, rotációs hepárlóval koncentráljuk, majd kétszer 50 ml eth-acetáttal cxtraháljuk. A szerves exlrakíanoí eg>e\,üük, kétszer 59 ml sóoidattai mossuk, nátrium-szálfát, lelett szárhpfo, és vákuumban koncentráljuk, A kopott mamdékot sziiikagélcn. kromatograMljuk, az eluálást hexámelö-aeetáí ~ 100 rt > 9 100: eieggyel végezzük. 1SO mg (70% a két. lépésre) cím szerinti vegyűietet kapunk. LCMS: 257,2 (M-Of, 199%);
feí-NMB-spekttum (CDCIS) 6; 7,82 (s, Hit, 7,64 (d, 2H), 7,40 (s, IH), 7.28 fe, IH), 7,21 (s, IO), 2,99-2,91 (m, 2H), 2,43-2,28 (m «i>, 2,23-2,18 (m, 20).
B) lépés: N~p~j((3R)~Í-(4-33idroxrt4-H-(ffi4midazo(-MBfoisBfeík»eíril}>irrolfoia-3-íi)amrt 5toj-2-oxoeíil)-3-(ínOunrmef.íi)henzatuíd j(284-B) képiért) vegyidet)
A cim szerinti vegyűietet az· A) lépés szerinti ketonból állítjuk eló a 282. példában, leírtakkal analóg módon.
MS; (M-HV 556,3,
A) lépés: 4-lrtdroxi-4-t4~y>nvrfcrtu-4~jt)fcíurtdkkrhvxanoo ){28S~A) képleté vegyűlet) hiszarrott omóApa ho og íG.ooő smuob Pd fdb.rt.-ut, ott mg ttU’2 mm<4, 2 molrirt o'-ouenil)Prt-BuB~t és 135 mg (1,4 romol) HaÖt-Bn-t helyezünk. A lombikot iégmentesftjttk, majd nitrogénnel feltoltjuk, ezután górni szépiámmal: lezárjuk. Hozzáadnak 0,5 ml lobéit, 360 mg (1,0 nnnoi) arM-joditej, 102 mg (1,2 mmol) morfolmt és ójabb 0,5 mi rabolt. Az: elegye! szobahőmérsékleten kevertük, amíg a kiindulási arii-jödid. teljesen elfogy TLC analízis szerint. Az eiegyet 20 ml éterrel hígítjuk, célkén szűrjük, és vákuumban koncentráljuk. A nyers maradókor 1 ml íetraűidroferánban okijuk, és szobahőmérsékleten 14 órán keresztül 9 ml 5%-os sósavoldattal kezeljük. Az ebgyet: l N nátrtum-bsdroxid-oldattal pH 7 értékre semlegeslljük, roíáeíes hepárlóval koncentráljuk, majd kétszer 59 ml etíbaceíákal exírahaijnk. Az egyesített exttuktomokaí kétszer
-9850 ml sőoldáttal mossuk, nátrlum-szuliet felett száröjuk, és vákuumban koncentráljuk. A kapott nmradékot szdikagélon kromatogmiüljuk, az eiuálást hcxMVedt-aeeiát ~ WÖ/0 > OHöö Meggyel végezzük. 10O mg <36%: a két lépésre) kívánt vegyületet kapunk.
LCMS: 276,2 (M-HF, 10O%);
H-NAÍR-spektrum (CDC1.) é: 7,42 (d. 211). 0.S8 {d, 21b, 3,vü~\44 itu, 4Hp 3.86-1,84 (un 4Hi. 3,16-3,13 (m, 4H).
8} lépés: N-{2-|((3R)-l-{4-Hiíiroxi-4-|4-(merfoHn-4-H)fen«|eíkloÍ5exí8pinOÍtdi»-3-íVam»öel. 2-oxoetily3 Atriduormeíibbeszamid )(285-8) képlet u vegyület)
A eim szerinti vegyületet m A) lépés szerinti ketonból állítjuk elé a 282, példában leírtakhoz hasonló eljárás alkalmazásával.
MSuM-ll) 575.3.
2A>_ pdda
A) lépés: 8-<5-8rómpmdIm2-s8-lM-dloxaspiroH.5)dekáö-8-ol p86-A) tópfeíö vegyület]
4,10 g (17 mmol) 2,5-dibrómpirídm 2S0 ml vízmentes ioluoilal készült oldatához -78 líC~ou, eseppenkéot 12 ml, 1,6 fel n-8ulá-i adunk.. Az elegyet -78 Afeon 2,5 órán keresztül keverjük, majd hozzáadjuk 2,73 g (17 mmol) l,4-díoxsspim[4.5)dekán-8~oa 25 ml. metilén-kloriddai készült oldatát, és a kapott makciselegyeí 1 órán keresztül tovább keverjük, majd lassan szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A reakcióelegyet 200 ml vizes nátrimn-lüdrogén-karbouát-oldatba önj-ük, majd kétszer 50 ml etil-aeetáital exíraháljnk. A szerves extrsfciumekai egyesítjük, kétszer 50 ml sőoldattal mossuk, tnagnézium-szulíáí leled szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. A kapott, szilárd anyagot éterrel tárának, és a szederet összegyűjtjük. Az étert eltávolítjuk. és a szilárd anyagot xzüikagékm kromatograiáljuk, az eiuálást 2/1 arányú hexán etü-aeetás Meggyel. végezzük, 4,27 g. eim szerinti vegyületet kapunk kaivárivsurga, szilárd anyag tonnájában.
1..CM3: 316,10/314,10 (Μ.ΜΓ, 100%);
’ll-MMR-spektrrtnrö; 8,6 (s, 1 H), 7,82 (d, 1 fí), 7,38 (d, 1 H), 4,6 (s, 1 íí), 4,0 (m, 4 B), 2,2 (m, 411), 1,7 (m, 4 Hs.
B) lépés: 8-|5-(Pírazin-2~iÍ)pmdin~2~il]~í,4~íüoxnspÍnd4,5)ífekán~8-ol
1(286-11) képkén vegyület)
0,50 & (1,59 mmol) 8-(5-brőmpirldm-2-ll)-l,4-dioxaspiro[4.Sjdekán-8~ol 7,5 ml íetmkidrohuúnoai készük oldatához szobahőmérsékleten, cseppenhető 1,8 mi 2 fel teímhidroíeránns izopropdmagstézittm-Mondot adunk. Az Megyei 1 órán keresztül keverjük, majd az oldatai nitrogénnel háamsx ar gázmeutesü; ux
2,5 mi tetrahidroferání szobahőmérsékleten gázmeuteshünk, majd oítregénámm alatt hozzáadunk 20 mg (0,980 turnéi) nikkel-acstliaeetonatot és 32 mg (9,980 mmol) l:,2-biszftefoml.feszttoö)~etání,. Az elegyet 10 percen keresztül kévéjük, majd hozzáadunk Ö, 155 ml (1,59 mmol) 2~kiórpirazmt, és a kapott elegyet 39 percen keresztül keverj ük. .Az elegyet ezután hozzáadjak a fentiek szerint, frissen előállítón Grigmtrd-reagens oldathoz.. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük, majd telített ammórtlmn-klorid-oldatfal. Irigájuk. A. vizes oldatot etü-aoteárial exíraháljtrk, az egyesített szerves Sást kétszer 59 ml sőoklaítal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. .A maradékot sziltcroro-droxidon kromatograSljnk, az elualast 1 1 arányú hexán/etri-aeetái eleggyel végezzük, A. megfelelő frakciókat összegyűjtve 95 mg (14%) cím szerinti vegyüietet kapunk olaj formájában.
1CMS: 314,2 (ΜΗΓ, 109%),
C) lépés: 4-Mroví-4-{54ptetem3-ll)piddfo-2~íiteklobexauou )(286-C) képlete vegyület) mg (9,39 nunol) 8-l5-(pirazm-2-ii)pirmln-2“iri-l,4-dloxasplro[4,51dekáu-8-ol 2,0 mi tetrebidrofbránuai készült oldatához 2 ml 10%-os sósavat adunk. A reakelóelegyet 40 %1-on. 60 percen, keresztül keverjük, majd szobahősnessékleire hútjük. Az elegyet szilárd nátríum-hldrogén-karbonáítal semlegesítjük, és: etil-aeetáttal extraháljuk. A szerves extmktnmokst egyesit uk, séoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. A maradékot sziltkagéleo kromatografaljuk, az eluáklst 171 arányú hexárbetil-aeetát eieggyei végezzük. 32 mg (4984) cím szertári terméket .kapunk fehér, szilárd anyag formájában.
ícms 2%,?AfoH , '''tri.i
Ή-ΝΜΒ-spefeaím Ő: 9.22 (s, IH), 9,10 is, IMI 8,72 (d, 1H), 8,69 (d, IH). 8,40 (d. Hí), 7,56 (d, 1HK 5,5o(s. Ilit, 5.94 im, 2H), 2.94 (dd. 2H). 2,16 tm, ?H). 2,19 riu. 2Ks \ vnn s/vrmtí \cgyuictet a Cí lépés s.u-ímri hemnbot adujuk vfo a 2$2 példában kunokhoz hasonló eljárás, alkalmazásával.
M.S: (MG!) 569,3.
287,.példa.
Λ) lépés: A- {2-) ((3R)-1 - (4- H ldrovl-4-)4-( 4,4,5,5-í e trsmet Π- H3,2-díoxafmrolán-2-si)fe.nH] ciklofeexsl}pferölidm~3~il)amtooj~2~oxotell(-3~ftriRuöoneríi)henzamld )(287-.4) képlete vegyülte) fsgy lombikba 538 mg (2,1 mmol) bisxfpmakorottedfo. >-ént, 589 mg (6 nunol) kálium-aeeiátot és 49 mg (9,96 mmol) IMCbidpplj-et helyezünk mirngén alatt. 1.23 g (2 mmol) N-(24((3R)-l-)4- 100fedroxi-4-(4-|ódfeml)ciklohexi0pirrolsdtm3-íl ) amint)>2-öxoetil)~3 -(trí fíttormedl)beazsmtd 12 roi DMSO-val készük oldatát adagolói ölesérbe helyezzük, nitrogén átfúvatással gáztnentesüjük; majd az oldatot a lombikba adagoljuk, és a reakcióeiegveí 70 X-ou 1. órán keresztül meiegkiűk. A reakM'zO ytoux Jiklo Λ ©Μην e\ m r t, κ, λ \or-.u m, t x Xkj.vtnnt vegyületet kapunk,
LCMS: 616.2 AMI ,108%)..
B) tépés: N^24f((3R>l-(4-ffidmxM-14-(l-jnetjteíM4míd&zei-5~R)feni0eliaehex}IÍptrreBdiiB-3.U)aroi»o j - 2-exoe til)-3-(Pi8nar»setí l)fee»za roid j(287-B) képlet» vegyületj
6ö rog. (0,1 romol) N-{2-j((3R>-l-ltr3í5sz-4-uidroxí-4-(4-(4,4,5,5-ífitraroetil~l,3,2-dtoxaboroián-2íniéroilciksol)exíljpirrolldín-3-íl)smtnoj-2-ojtoet!l)-3-(íriDnormetil)beuzamid, 63 mg (0,39 tnrool) 5-bróm-1 -roetilitrádazel és 8,5 ml vizes nábn-un-karbonát és 0,5 ral dimetiJforrmmH gázsnentesitett: oldatához 4 mg (0,085 romol) PdCb(dppt}-et adunk. Az elegye! 88 X-on 18 órán keresztül keverjük, unhkoris a reakciőelegybeu a kmnvrzse N>% 1 VMS \/vr.nt Λ nyerstermékéi preparáló, IXMS-sel tisztítjuk, és a megfelelő fetkotőkar egyesibak, és fogyasztva szárítjuk. 8 mg (1483) efen szerinti vegyületet kapunk dg tníluoreestsavlsó rórrmetroan. fehér porként.
IXMS; 570,2 (.VfeH'. 100%);
‘XXMXspektruro (CDXD) δ: 64,6 (ardXfo); -77,50 £TFA) ’n-NMR-spetero (VDXD) ó: 9,02, (s, Ili); 8,18, (s, 11%: 8,12, (d, 111); 7,81, íd, 2H>; 7,78, (d, I íft 7,63, (t, Iti); 7,55, (s, I lí); 7,32,« 2H):; 4,4% (ro, IH); 4,1I, ($,. 2H); 3,90, (ro, Iö) 3,83, is, 3H); 3,48, (ro, 2H); 3,20, (ro. ÍH); 2,70, im, 1H); 2,37, (ro, 3H): 2,24, (ro, 2H); 2,0.1, (ro, 2H); 1,82, (ro. 3H).
A 282-287. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyüleíeke: Is.
Példa száma R
288, 4 -64,6-d iroet 11 ρ i ri mid.in-5 -íltfeml 596,4
289. 6-ferómpiridin-3-il 569,3
-101 -
Példa száma R MS (M-Hlí
290. 5~6rőmpiridin-2-il 569,3
291. dXmeíUs^fömriíáfemí'A-íl 644,4
292, 3:-ímetilszuh'bni;)bifenjl-4-d 644,4
293. 3-(metexlkarbín «1 sbi feni 1-4-11 624,3
294. 4-í2,3-dlh-dsO-1,4-benzodioxio-6>~il)féad 624,3
295. 4'-(dimetllsmlnolbifenll~4-11 609,4
296. 4-(plrídln-3~il)fe61 j 567,3
297. : 4-( lH-pimzol-4-íl)feü.l 556,2
298. 3 j'-bípiridin-d-li 563,2:
299. 3.4’-bÍp!.ridsu-6-í1 568.2
| 300. 5-(3 -aceíilfenll)plridla-2 -11 6Ö9.3
1 301. 543-(dÍmetllamino)foxs.Íjpiridírí-2-íl 610,4
I 302. 5-i 5-í iriíluonnei i Π feni 1 )pi ridin-2-s 1 634,3
303. 5-ί4-{τηοΐί1$ζη06ϊ·Ο)&ίύΠρ1ηύ1η-24ί 645,2
304, 5-(4-mefoxifeoil}plridis-2-il 597,3
305. x3-ncm\ leülje’ 1 597,3
306. 5-p-(amlnokarbonil)feníi]piridln-2-ll 610,3
307. S-(4-Snozfeöil)plridl.n~2-íl 585,4
308. 5-(3,4-dlSíiorfeidl)plrldlr!-2-lÍ 603,3
309, 5~(3,5-41metilizoxazoÍ-4-íllpiridm-2-d 585,4
310. 5-( 1 -medl-133-pirazol-4-1 l)p04£lía-2-ll 571,4
311. 5-G .S-pj raz.ol~.4-il )pi ridi.o-2-il 557,3
312. 5-(l -fe©nzöfcá0’2-dlplrsdln-z -il 697.2
1 313, 5-(L3-beimódlaxoi~5-il)pir!dis--2~il 611,3
| 314, 5-t 2 - íormiheniDpir ídi η-2-il 595,3
- 102-
Példa száma R MSíMMir
315. 44 2:4bnuiibi foiiI-441 594,3
316. 5~( 1,3~oxazol-24l)píridiu-241 558,4
317. ö-t t ,3-o\azol-2-i t)piridia-3-d 558,4
318. 4~( 1,3~uaz.ol-2-ü derűi 573,2
310. M '-uazul-2-; jp.nezí-2-J 5742
320, 6~( 1,3~&zoí~2-ií jpirídin-O-fl 5742
321. 641 B-irsidazol-1 - í1 }p iri d ín-5 41] 557,4
322, 5411 l-lraicazol-14i)psríd.sn-24l 557,4
323. ő-feíúlplridsn-341 567,3
324, 5 4p dímidm-5 41 }p i.rkbn -2-d 569,3
325, 5-(pirróüdiu-2-djpdádiu-24l 569,3
326. 54 3-anusOkarfe'úd lteftd)pírkfea-24í •......................................... 620.3
327, ~~i, 1 -mctrt-i f I-tnndazel-0-tl tfend 570,3
328. 4-(l B4mldazoi-4-íi)fcndj 556,4
329, 542-t hidrox imetil jteni 11 pl ridin -2-4 597,4
330. 2'-(biároxlmed0bífeöd-4-ü 596,2:
331. 5 - {2 -((áiroetifesdstö j metál] fend lpfrídm-2-11 634,3
332, 2' - ((dl ntét d asuttto )met i1 ] hí fend-4-11 623,3
A.) lépés; tere-Butil-(4-oxodklohexÍl)ksrtaroát )(333-A> képletü vegyület) s (33 uauol) imtsz^-atuíswtkfchetWiolA-^idrokloíid-só és 9 ml (82 tamul) í -medknörfeiiu 35 mkaeeíonkriilel és 30 tnl vízzel készült oldatához jeges turdon 7.2 g (33 rumos) dlfíerc-hunlj-dtkarboaátoi adunk. .Az eiegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük, és etil-acetátot adunk hozzá, A szerves tázist elválasztjuk. A vizes fázist, etil-aeetáttai kétszer extraháltak. Az egyesített szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk.
- 163 2,33 ml (26,7 mmol) oxalil-kiorid: 56 ml meíüén-kloniádal készüli, -66 pC-ra. hűtött oldatához hozzáadjuk 4 ml (56 mmol) dimetd-szulfdxid 5 ml ntefién-kferidrtel készült oldatát, majd Ág (23 mmol) fentiek szerte eloál Ütött transz-4-(terc-tetoxikarbomlam!so)e!klohex8nöl 20 te melllén-kloriddal készük oldatát, A reakcléelegyet -66 ®C-o« 26 perem keresztül keverjük, majd hozzáadunk 16,1 te (116 mmol) tríedl-amtnf, Az elegyet szobahőmérsékletté hagyjuk melegedné e$ 50 percen keresztül tovább keverjük. Az Hegyhez vize; adunk. A szerves íázte eAulas/fjnk, e*> a \tzes fázist medlén-ktetedal kétszer extraháljuk .Az egycMtett szerves fázná suoldattal mossuk, magnézaum-szuiíát felett szántjuk, es koncentráljuk. Gyorskromatográtlás us/tPással, az ehteau 3% 5% ™» 1656 metanol déklórmetán gradienssel végezve 4,5 g (60%) eim szerte! vegyületet kapunk.
MS: (M-H-í)' 214, talált 2 <6 fM ' \a) .
B) lépés: terc-Butil-f4~b'3R)~3~Kjj3-(tmOnmunetd}henzojdam.inu<aeetil}aminojpmro:hdb3~i-djdklohexiOksrhamát {(333-B) képleté vegyük'?:
0,4 g (1,9 mmol) A) lépes szerinti keton és 0,4 g (1,3 műtől) 114. példa C) lépese: szerte! plrröiloin köxttíermék 15 ml tetrahidroiuránnal készült oldatához 6,4 g. (1,9 mmol.) sátríuín-triacetoxlbórhsdríuet adunk, A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük, majd vizes náttium-hldrogén-karhonátmldattal hígítjuk. A kapott oldatot etll-aeemttal háromszor extraháltak. Az egyesített szerves teást nátrten-hídrogé-a-karbonáttal és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. Gyorskromatograflás tisztítással, az Huálást 6 - 2634 meümolklikiórmetán gradienssel végezve: 366 mg cint szerinti: vegyületet kapunk.
MS: számított <M-H< 513; teák 543.
€) lépést N-j2~(jl-j(3RM~ henzsnü'd |(333~
-2-oxoet!ll-3 sVgySte
25h mg (0,5 mutols Bt lépés s/ermt; közt,termeket b> mi ·* N .iioxános índrogén-kiontt-okkuhan oldunk. Az elegyet szobahőmérsékleten I órán keresztül keverjük, majd koncentráljuk. Szilárd anyagot kapunk.
MS: számított (ΜΉΙ'Γ 413; teáit 413,1.
Π) lépés: N~j2-(A3Rí-i-14~(BeuzodamiuolHklohexdlpírroh'din-3-!U'amluo)~2~oxoHdj~3-(trivegysleí:
mg (0,18 mtnob C) lopes szerinti annn 2 ml metilén-kteáddai készült oldalához: 25 μ! (0,21 mmeb benzod-kloridot, maid 62 pl (0,45 mmol): trten-atnlnt adunk. Az elegyet szohahómérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd az oldatot koncentráljak. GyorskmmatogcáSáS: tisztítással, az ehteást 6: -»· 20% metanokdlklémmtán Heggyel végezve cim szerte! vegyöleíH kapunk.
- 104MS: szátmtott (M+HF 517; talált 517,1,
A 333 . példában leírtak szériát eljárva áll ittuk elő az: alábbi példák vegyületek is.
Példa száma R MS (M-Híf
334. mridm-2-11 518
335. plndih-3-íl 518
336. piridio-4~il 518
337. 6-melilplri<im-2-H 5:32
338. 5~metilpirídi:u~2-il 533
339. 4-metilplrite-2-íl 532
340. 6-snetoxipsridin-2-i: 548
341, kmolm-4-il 5:68
342. példa
Al lépés: 3H-SpÍro(bsdkle[3.2.1|oktá»-8,2'-)L3|íüoxoiá«|-3-ön [(342-A) képleté vegyület)
A cim szerinti \ egy illetet M. Po\ant> es munkatársai [Tetrahedron Lett. 25, 1311-1312 (1984)1 eljárása szerint attttjak ele.
MS: számított (M+H)+ 1S3; talák 183.0.
B) lépés: 3-(P? r íds:a-2-il Api ro |bí eiklo 13,2,1| okié a-8,2’- (1J | dfosobb? i-3-nl 1(342-8) képietű vegyület)
0,04 ml (9,42:2 mmol) 2-brómpiríditr 2 ml élesei készült, -78 43-ra hűtött oldatához 0..17 mi (0,425 mmol) 2,5 M hexttes hutittihlum-oidatoí sítek. Az: elegyet -78 aC-on 1 óráé keresztül keverjük, m,ml hozzáadjuk 'Ό mg oVSi mmol) Al lepe< szerem keton 2 ml éterrel készül· oldatát. Az elegyet -78 eC-on további 2 órán keresztül keverjük, majd 0 AO-ra hagyjuk melegedni, végül atsmemum-klorsd-oldattai hígítjuk. A kapott oldatot éterrel háromszor mraháljuk. Az: egyesített
- 105 éteres fázist magnézimn-szulfet felelt szárítjuk, és koncentrál·: ok. Szdlkagélen veszeti kromaiögrátlával, az duálist 50% etil-aeetát/besármk eleggyel végezve 58 mg (6038) cím szerinti vegyületet kapunk.
MS: számított (M-:-H)f 262; talált 262,1.
mg (0.22 mmol) B) lépés szerinti keléit 2 ml metanolban és 1 mi 10%-os sósavban oldunk. Az eiegyet s/ohahömm teleién egy ejs/ukan kvtesztol Kóserjuk, majd az oldatot 10 percen keresztül visszafolyuté bűtő alatt forraljuk, szobahőmérsékletre hütjük, és nátríum-bidroxíd-olóaíí^ semlegesítjük. A kapott oklatot rotációs bcpárióvaL vákuumban bepároljnk. A kapott nyersterméket a következő reake iólépéshen tisztítás nélkül használjuk fel.
MS: számított (Mtei)' 218: talált. 218,0.
D) lépés: N-}2-({(3R)-í-}3-ffidrózb34pírídj»-2-íi)bÍeikto}3,2.í:jokí-«-il}:pfrTOlbim-3-a}®mtoö>2-nxoelil)-3-(íríSoormeríl)bes5zamiíl }(342-D) képletű vegyületf
A fentiek szerint előállított ketont az 3. példa B) lépésében előállított pirrdidlmszármazékkal reduktív amináíásnak vetjük alá az 1. példa ΓΠ lépésében leírtakkal analóg eljárás alkalmazásával •Cím szeristi vegyületel kapask két. izomer 2/3 arányú etegyekéat.
MS ^anütott.<MAHy 517: talált 517,1.
Ml peoa
A-|2-t j('3R)~í~l3-llldroM-3-(S-meti.tplrídin-2-ü)bidkloi3,2rí jnkt-8~ü}piműidk5-3-illaoono)~2~ oxoeríl}-3-(frílhsonnetihbenz.amUl j (343} képletű vegyület}
A eim szerinti vegyüiefet a 342. példában leírtakkal analóg: eljárás alkalmazásával: állítjuk elő,
MS s/auutoU (Μ' 11) 531, ta ad 5? 1.2.
3.44 , példa
N-}2-(}{3R)-l-}3~fRdroM~3~(piridin-3-il)bidkb>}3.2..Uokt-8-íi}pb'rolidfe-3-01-ammo}-2-o.st>etiÍ}-3-(triOunr5netÜ)he»zamid }(344l képletű vegyület}
A cím szerinti vegyületel a-342, példába® leírtakkal analóg. elj:áte alkalmazásával állítjuk elő.
MS: számított {M< 517; talált 517,1.
345:..példa
A - feUüö Rí-1-i 3-líidrosi-5-(6~nn>tovtp(rídln-5-d )ótolkkü3.2.1 j okkri-ö} pimfedfe-3-d fe nrino'k 2 -oxoetí 1 j -3-ttrifíoormeríljfeeszamid }{345) képlet» vegyület|
A, cím: szerinti: vegyületet a 342, példában leírtakkal analóg eljárás alkalmazásával állítjuk elő.
106MS: számított (MM1Í 547; talált 547,2.
Mfemelda
A) lépés: tere-8utíI-)0B)-l-(splroiye8dol3.2rijoktán-8^'-)l .3!dioxoiánj-3-d)p8rrnlidm-3~blluírbamát )(346-.4) képletü vegyület)
0,1 g (0.55 mmob 342. példa A) lépése szerint előállított keton és: 0,1 g (0.55 mmol) (3R)-(-:-)-3(tere-bnt.oxíkarbonilamino)pirrolidin 4 ml metUén-kloríddai készült oldatához 0,13 g (0,60 mmol) nátrium-rriaceioxlbórhidridet adunk. A reakcióelegye; szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül kévéjük, majd vizes nátrium-hidrogémkárbonát-oldaítal hígítjuk. A kapott oldatot etü-aeeíádsi háromszor extrahájuk. Az egyesített eid-aeetátes tézist magnézium-szulfát telek szárijuk, és koncentráljuk. Szdikagélers végzett gyorskromatográfiávaL az: eluáíást 30% etil-aceíáíébexán, eólaeetát, majd 10% metanoikliklérrneíán eieggyel végezve kapjuk a cim szerimi vegyidet két izoroerjet.
MS: számítót; (ΜΜΊ)' 353: talált 353,4.
B) lépés: íere~Bntíl~:l(3R)-í-(8-oxo:hicBdöl3.2<Í)«fcl-3-B}pirrölídiít-3~ji)karhamát )(340-8) képletü vegyület) mg (0.0S5 mmol) fenitek szerint előállított 1, Izomert I ml metanolban és 0.5 ml 2 N sósavoldaíban oldunk. Az oldatot szobabőtnérsékieten egy éjszakán kérésziül: kévéjük, és 110 öC-rm 2 órárs keresztül visszsiolyatő kötő alatt tornaijuk. Az elegyet szobabőmérsékteü'e hőjük, majd sátrium-hidroxld-oldattal semlegesítjük. Az etegyhez 50 mg diftere-butilj-dlkamonár 2 mi tetmhid.roíuránnal készüli oldatát, majd 0,05 ml trietll-andnt adunk* Az slegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keve-iuk, majd edl-aceiátial hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist etü-atx atu * kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázist magnézium-szulfát felen szárítjuk, éskoneent a* tk Szdikagélen végzett gyorskroraatognífíával, az elnálást diklotmeiás, 5%, 10% és 28% metanol ds k termetén grádiasrsse! végezve 10 mg cím szerinti vegyületet kapnak,
MS: számított (M dl f 309; talált 309.0.
CHépés: terc-ButiI-|(3R)-l-(»-hidroxs-S-fen«bkjklo)3.2.1|okt-3-0}ptrroÍKBn-3-ÍIjkarhau8át 1 (346-C) képlete vegyület) mg (0,2! mmol) 8) lépés szerint előállítóit fceüm2 ml tetrahidroftnétmal készt! it oldatát, jeges fürdőtr lehűtjük, es hozzáadunk 0,23 nd í M tetrabidrolérános fentbmagnézimn-bromid-oiüatot:. Az el egye t -78 A3-on 3 érán. keresztül keverjük, majd a reakciót vizes ammömnm-klorid-oldattsl leállítjuk. A kapott oldatot etd-aeetátíal háromszor extraháljuk. Az: egyesített etil-aeetátos fázist magnézium-szullat felen szárújuk, és korteerttmljuk. Szilikagéieu végzett gyorskrstnatográDávsl,
- 107 az Jnáláat 5%, 10% és 50% metaml/dtkítoetdu Jeggyel végezve 27 mg eim. szerinti vegyüietet kapunk két izomer 7/3 arányú Jegyekéül, \ÍS s/untrtoH fed 4b %?. tahiti1871
2” mg (0,07 mmol) O lépés szerint döálliioíl atkohoh 2 ml 4 N dipxános iúdrogén-kforid-oklatban oldunk Az Jegyei szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd az oldalét kpóeetúraljtrk, A tparsdekot I ml dimetilfermamidbaa felvesszük, Hozzágdtmk 25 mg (fel mmol) I, példa Aj lépése szerint előállított karbonsavak: majd 45 mg (0,1 mmol) BQP-t és 0,05 ml (0,36 mmol) Irieülamiot. Az Jegyei szobabomérsék leien 5 éráit keresztül keverjük, és eíil-aeetstial híg&jiah. A kapott oldatot nátrkati-fedrogéa-karboüát-oióaital és sóoldattal mossuk, m.agrsézitmt-&zalfál felett szártljttk, és koneemráljuk. A tisztítást ferdített fázisa MifeC-vel végezve 22 mg cím szerinti vegyüietet kapunk két izomer 7/3 arányú elegyekém,
MS: számított (M-rBE 516; talált 546,1,
A femiek szériái eljárva az \?'epedben \.g\m. 2. izomert eim szerinti tiszta izomerré alakújuk.
MS; számítolt fM Jll 516, miéit 51631
Ai lépés: Bfciye>í2,2.1 jhept-2-éa-5-&a K347-A) képletü vegyület j
A eún szerinti vegyüietet szakirodalom bél ismeri eljárással állítják elő jö. T, Wans és munkatár\<m 1 O'g Cáem go, ?ü% 3056 ;?0o'.)j
B) lépés; 2~FeaübídkIoj2.2.1 jhept~5~éa-3-aI 0347-B) képleté vegyület]
A eim szerinti vegyüietet szakirodalomból ismert eljárással állítjuk elő |C. J. Collina, 8. M. Benjámin, J. Am. Chem. Soc. 89, 1653-1661 {1967)7
C) lépés: 2-Feasibidkio|2.2J|heptáH-2,5-dsol |(347-C) képktű vegyidet]
Aeimszviut szatk. t Oe.ou bo, Ameri cl a a^a, alhm k vb % 5 Colkns 3 M Benjámin, I, Org. Cbem. 37, 4358-4366 {1972)].
D) lépés; s-Hidroxí-S~femlbUkloj2.2ri|beptán-2-oo j(347-l>) képletü vagyaiét
A eíat szerinti vegyüietet a fentiek szériát előáll köti: alkoholból állítjuk elő Stvem-oxidáeióval.
IBS; számított (\1-·-1ί) 2<»3; talált 203 és.225 tM-N&f.
~ 168 Ε) lépési M~(2-{((3R)-:l-(5“ííidroxi“S>-femlbtcÓdoi2,2,ílfeepí-2~tl)p8frobílinAl~b(ammol-2-oxo~ et 11)-3-( ínfloon»eül)beaz&niid |(347-E) képlet» vegyület) ‘»,2^ g (1,38 mmol) 45 példa Dl lépcső s/ermt előáll aoü kev>n és 8,43 g (1,38 mmol) I. példa B) lépésé szerint előállított purobdin kőzthermek 5 nd tetrahidrofiitájtmi készült oldatához 0.1 mi eeetsavst adunk. Az oldatot 50 X-on 30 percen keresztül keverjük, majd koncenttáljuk. A maradékot 5 ml tetrabidroferáofeau felvesszük. Hozzáadunk 300 mg (L42 mmol) uáirium-tríaeetoxíhórhidrídet. Az elegyet szobalfemérsékieten egy éjszakán kérésziül keverjük, majd vizes oátríum-hidrogén-karbonát-oldattal higlpeh. Az oldatot edl-aeetátfal háromszor extmhákok. Az: egyesített szerves fázist sooldattal mossuk, magnézium-szulfát feleit szántjuk, és koncentráljuk, hordltob fázisú HFI.C-vef végzett tisztítással cím szerinti vegyüietet kapunk trifíuoreceísavas só: tormájában.
MS: számítón (MéW 502; tatáit 582.
34Cnelda
N-(2-(|(3R)-DtfoKidroxi»5”(p»4din-2-il)feie8kfop.2,l)hept-2-íl)ptrrslÍ£lss-36l)amíno>2-’,3XÖ~ etin-3-(írill»ormetü)ben?.at»íd ((348) képleté vegyület)
A efm szerinti s egy fűmet a 347. példában Ismerteteti eljárással állítjuk éld.
MS; számított (MMi) 583; talált 503.
342.,23% :N~í2~H<3RM~i^Bárö®-5-(píndhkM^^
82-0X0A cím szerinti vegyüietet a 347. példában ismertetett eljárással állítjuk elő,
MS: számítón íMMi; 50 \ mié? M'3.
554 .példa
N- j 2 -(1 (3 R1-1 ~) 5-1:1 td r o vi-5-( 6- ?n eto xi phádln- 3-1 l)bl elklo (2,2, í j hept-2-0 )pirrnlbls»-3- ö j ami nn}~ 2’Oxoe(ll)-3-{trífí«nrmetü)benznmid ((350) képletü vegyüíetj
A cím szerinti vegyüietet a 347. példában ismertetett eljárással állítjuk elő.
MS: számított {M+Rl 533: talált 533.
351,..példa
N-(2-({(3RFl-):5-Mídxoxi-5~(plHdln~4-il)bidkfe)2,2.1)bep(-2-0)ptrrol50í»-331)smteo)-2-8xoetO]-3-(trd1uorraetíl)beozamid 1(351) kér
A cím szerinti vegyüietet a 347. példában ismertetett eljárással állítjuk éld.
~ 169 MS: számított (M-Híf 503; talált 503.
A) lépés: terc-BatiBClMBj-A-'kldroxi-^-metílpItmolidín-l-kurboxílát.
I (352- Λ} képtotü vegyüld)
A ®ím szerinti vegyületei szaktrodateihöl ismert eljárással állítjuk elő [T. Bősen, és munkatársai,
j. Med. Chem. 31, 1598-1611 Π 988:).
8} lépés; tere-Butíi-(2S,4S)-4-{Benzo;tovB-l-metilpirrídídls-1 -karboxüát K352-B) képleíö vegyüfetl
0,81 g (4$ mmol) Á) lépés szerinti alkohol, 0,74 g (6,0 mmol)benzoesav és 2,11 g (8,0 mmöl} triiérdlfoszfc 20 ml íöluoilal készült oldatához 1,67 ml (8,0 mmol) DIAD-ot adunk. Az elogyet szohabómersekietcn 4 érán keresztül keverfek, majd az oldatot koncentráljuk. A maradékot gyorskmrastografiásan tisztítjuk, az elnáiást 076, 576 és 2696 etil-aeetátihexánok eleggyel végezzük. L6 g oim szerinti vegyületei kapunk,
MS: számított (MM1) 308; talált 308,1.
C) lépés: tere-ButíM2S,4S)-4-hídroxi-2-meöIpferotídin-l-tehoxiiát K352-C) képleté vegyület)
1,0 g (3.48 mmol s 8} lépés szerinti észtert 30 ml metanollal készült oldatához 1,2 g (8,7 mmol) kálium-karbonátot adunk. Az elegye! szobahőmérsékleten 4 ófán keresztül keveri ük, majd. az oldatot koncentráljuk. A maradékot éterbon felvesszük.. A kapott oldatot sóoldattal mossuk, magsézmmszultát felett szárftlük, és koncén· <m, x A .maradékot gyorskrematográfíásan tisztítjuk, az elnáiást 036 2076 4096 erii-aeetát/hexánok gradienssel végezzük. 0,56 g cím szerinti vegyületet kaMS: számítót: (Mriri 202. talált 202.1.
lépés: terc-Bntü-<2S,4rito4-azid«-2-?ueiüpir:Ohdin-l-karhoxilát f(352-B) képletú vegyületj
0,55 g (2,73 mmol) Ct lépés szerint: alkohol 5<> né ntetileH-kk<nddal készült jeges «halón hűtött oldatához 0.51 ml (3,69 mmori fne-tl-amm?. ma;d 0,29 mi (?.ío» nte-íxusnutfend-kíoridot adunk, Az eiegvct jeges lurdon 10 percen keresztül keverjük, magi a keverést szobahonvcrsékleten 40 percen keresztül, folytatjuk. Az. oldatot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráltok.
A .fentiek szerint kapott maradékot 15 ml dlmefíilormamidban oldjuk, és hozzáadunk 1,06 g. (16,3 mmol) nátrinm-azidot. A. reatetoe.íegyet 50 °€-on egy éjszakán keresztül keverjnk. és terebntíl-motii-éterrei hígítjuk. A kapott oldatot sóoídattal, 576-os eitromsav-oldatial és telített nátrium- 110hldrögén-kar-bosát-oldadai mossuk, .iwgsázúaasssulfát felett szárítjuk, és koncentmljuk. 0,58-g cim szerinti vegyületet kapunk.
fel5; számítod (Μ *11) 22; tatáit 227,2.
E) lépés: tere-BtrtiI-(2S,4R}-4-amtso-2-meiíipin-olidin-hkarboxilái |(332-E) feapfeíö vegyüfetj
P.58 g t2.5o mmo!) fennek szerint előállítón azldovegyüfet 30 in) metanollal készült oldatához lí'v mg 5% Pd V katalizátort adnak. A/ elegyet hidrogén (halion) alatt 5 órán keresztül kevertük. A katalizátort leszűrjük, és a sznriotet koncentráljuk, 0,5 g eim szerinti segyületet kapunk.
MS-: számított (M W 20Γ; talált 201,1.
F) lépés: rere-Bniü-(2S,4R)-2-MeiÜ-4-j(lj3~((ri8uormertrtbenzoi0aminoiacetö)am.ínojpmrolídin-fekarboxiláí j(3S2-E) képiéin vegyúlei)
0,5 g (2,5 mmol) ö) lépés szerinti amin, a 114. példa A) lépése szerint előállított karbonsav és 0 ~ ml i5J> mmol) inettfe.imtn 2^ ml mehlen-kionddal készült, jeges fürdőn hűtött oldatához tfeX e 12,75 mmol) EDC’-t adunk. A reakciőeíegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük, majd az oldatot koncentráljuk. A, maradékot szilikagélen tisztítjuk, az eluáiásí 0-4%· meia.nokd.iklőrmetán gradienssel végezzük;. 0,6 g cím szerinti vegvületet kapunk.
MS: számított (ΜαΗ) 430; táléit 430,1.
G) lépés: ,N-(2~{K3R,5S)-ő~feiet0pírr»iidm~3-Bjammo)-2~o:xueiB)-3~(ir5B»»rmei0}benzamid ((352-G) képiéi» vegyüfeij
0,6 g (1,4 rámol) Fi lépés szerinti kőztiterméket 3 ml oienmoifem oldunk, és hozzáadunk 3 ml 4N dioxános htdrogén-klortd-old.«oí' Az elegyet szobahőmérsekieíeo 4 őrán keresztül keverjük, majd &z oldatot koncentráljuk. 0,56 g eun szerinti vegvületet kapunk.
MS; számit ott í A14 b 330, talált 330,2.
H) lépés: A-j2~;h'3fe,?5)-l44-Hidrovi-4-iéniknklokevib~5-me5ilpírrobdin-3-ífeamínoj-2-ovoe(il)-3-(5rÍfi»ornseiü)be»zamid 1(352-11) képlet» vegyüieí)
A -cím szerinti vegyüietei: a ö) lépés szerinti amin 4-bidroxi-4-tfenÍiketoaaal történő redaktív ammáláxávai állltjuk elő a 1 M„ példában leírt eljárással analóg mődon.
MS: számított (fetvH)' .504; talált 504,1.
A 352. példáim leírtak szerint eljárva aihtjuk elő az dibb- prídak vegyületek is.
Ili
i
CFa
Példa száma R MS (M+Hf
353. 4~meiiiíend 518
354. piridin-d-il 505
355. 5-metilplrldln-7.ll 519
356. pindin-341 505
357.. : 6-msdoxsmridm~3-d 535
358. p-ridin-4-li 505 , ............................
Ü59..pé|<b
2-(í31’Ke»^í»z^“2-íía«iiia«)-N-{i3R)-í-Í4^ItísiröxM-(ps*iidás-»2-JÍ)cOd0bexB|p5s,mKdíM-34ijaeet&mkl ((3S9) képlet» vegyület)
0.08Ö: g (0,25 rámol) 2~aodoí>-19-í(3S.)-l-(44ddroxi“4-(pm0o-2~lbclkloltexil1pirrolldín-3-inaeetamid, 0,35 ml (2,5 mmol) trletíl-amln és 0,424 g (2,5 mmol) 2-U0-bénzntiazól elegyít Izopropaoelban 90 C-on env éjszakám keresztül keverjük. A reakeióelegyet kmnmtogmfalva. 55 mg (498¾) elm szerinti veg>t.»ettí kapaok.
\1S: (kb számított (MÁK) 452,2; tatáit 452,2.
3.60,.péida
N~h3R)-í-j4“tltdroxM~(pírsd3:ít-2-3l)ettíobex8Íjp5evölidm-3-iil-2~jj5-(lvtOuorm«t5l)plriml<litt2-iI0o«iso;aeetamid )(360) képletű vegyület)
A cím szerinti vegyületet a 350:. példában ismertelek eljárással állítjuk elő,
MS: (El) számított (M W 465,2; talált 465,1.
.36.j.,.|?.ülda
N-THUÜRl· beozioonl j061) képletű vegyület:
A dm szerinti vegyületet a 114, példában leírtakkal tnalög: módon eljárva áditjuk elő.
-1.1.2MSt (El) számított (ΜΈΗ.)’ 500,2; talált $00,4;
il \MR-spektmm (CiX'Irí $: 8.61 JH- dt, 8.21 UH, A 8.15 (Hl. d). 738 fii s). 775 t IH. d). 7,58 (IH, dd). 7.22 toli, m), Ui (IH, m), 3 j(IH, m), 3,67 11 IL dd), 5.Γ UH. m), 2,92 UH. ου, 2,8UH.m). 2.48 (likm). 2.18 (211, nt), 2,1 UH. m). i ~5 (511, m s. 1,55 UH, mi, 1,18 UH, ms.
?02.4feda ,41 lépés: .Etíl-2-<Swmíe®jatóiát [{362-A} képlete vegyület)
5g ;38 mmol) etd-2-( hidnnímenitakttiat 50 ml meuk'n-kbnidd.U készült oldatához o.Omí (46í,1 mmol) DAST-t adunk -78 ''C-on. A reakcióéi egyes -78 ’C-on 1 órán keresztül keverjük. majd szobahőmérsékletre melegítjük, és egy éjszakán keresztül tovább keverjük. Az elegyhez 20 mi telisen, vszes natnum-hnlrogen-karhonat-oldatot es 20 mi etű-acet&rot adunk, hogy a reakciót leállások. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 20 ml etil-acetáttal extrnhahuk. Az egyesített szerves extrák! «mm magnézium-szulfát felett szárítjuk, és bepároijnk. 2,8 g i 5o°u olajos ma-, radekot kapunk.
131 iMU) .
B) lépés: Eríl-l-heazIk3-(fi:uoirmete3pirrnlltete-3-karlmxüáí [)362-13 képlete vegyülte!
g (21 mmol) 'N'-benzd-l-metoxi-ríd(0ametiÍszilil)meíiÍlmetánaBaÍ8. és 5,0 g (2.1 mmoi) etil~2(iktormetll)akrilát 30 ml medléa-kforíddal készük oldatához 0,15 ml (2,1 mmol) tritltíorecetvasat adunk O XUon, A reakeioetegyet 0 rtC-oa eay éjszakán keresztül keverjük, A reakciót 2ü ml telített, vizes aatrtemlddrogéö-kateonát-oldat és 20 ml etikacetát hozzáadásával leállítjuk Λ szenes fázist elválasztják, és .a vizes fázist kétszer 20'ml etil-aee-áknl extraháijuk. Az egyesített szenes e\tnőt η w1 i-szuhu* ts et -,/a stnsk es A >a oh·. s A s, set, o>ap s ma a<k(o, -ni Macién ktoinatograláljuk, az eluálást .1036 edl-aeetátfhex&n eleggyel végezzük. 1,27 g (4,8 mmol, 2356) eim szerimi vegyületet kapunk, li-WÍR spektrum t '-00 MHz t'tX'IH 5 ”39-7,20 (5K. m\ -'« Ö2--UU «211, m), 4,18 4,7' (2H, m), 5.o2 t2H, rí, 2.61-2.72 (2H, m)r 2,60-2.50 (211, ml. 2,22 (211. sk 1.25 {Hí t. >63 Hz);
HS'ímel ?6b.M~'l
C) lépést k.tl.l-3-(0normete)pirrol.ü.lin-3-karhoxiiáf [)362-63 képlete vegyület)
1,27 g (4,8 mmol) edl-l-benzd-3-(flnörmet[.l)pimokdtn-3-karböxiíáí 20 ml metanol lal készült oldatához 500 mg 10% 1WC katalizátort és 1,5 g (24 mmol) ammémum-forntiátet adunk. A reakcíóeiegyet 1 órás keresztül visszafblysto haté alatt forraljtsk, majd eelit rétegen szűrjük, és bepároijnk, A kapott maradékot etikaceíálban oldjuk, és a kapott oldatot telheti, vizes náírtum-hidrogésbübooát-oldattsl és séoldated mossák, nátrium-szulfát féléit szárítjuk, és bepároljuk.. 426 mg: (2,4 mmol 50%) rím szerinti nyersterrhéket-.kapunk.
MS: (m/e) 176 (MM?)'.
!>} lépés: 1 -(ierc-Í05tíl}-3-£tssl-3~
1(362-0) képletes x egySlet|
2,4 mmö) etü-3-(fl;torníetll)pte!Vtlirten-3-birl5oxdáí 20 ml toeídim-klortddal Készüli oldatához 786 mg (3,6 mmol) (RocbO-t és 0,67 mi (4,8 mmol) trietil-amini adunk szobahőmérsékleten. A reakeioeteayet egy éjszakán keresztül keverjük. S/llikagelen történő direkt kroutalográfíáxai So2 mg (2,0 msnol. 85° «> cím szerinti terméket kapunk.
‘H-NMBrSp^wm 000 MHz, CÜCb) §: 4,65-4,42 (2H, m), 4,28-4,19 (2H, te), 3,80-3,72 (öl »), 3,56-3,40 (3Ö, m), 2,40-2,20 () H, m), 2,08-1,93 (1.Ή, m>, 1,45 (9H, $),1,1,32-1,25 (30, »j;
MS: (rs/e) 276 (MA 1)'.
1(362-1) képletű vegyüíeíj
562 mg (2,0 mmol) Η48Γθ-0η0)3-3~οΜ-3-(0ύοπηβ01)ρ1ζτο0ί1ίη-ί,3-ό^6οχΟ6ΐ l ö »1 (etmbldrotkránnal és 5 mi vuzei készüli oldatához 420 mg (40 mmol? Istlurn-hidroMd......snonofeldrstot adunk szohahomémek letett. Λ teukemelegyet 5 órán keresztül keverjük. A .reakciói 1 19 vizes sósavoldat hozzáadás» al teád ttjuk, az elegy pi)-)6t 3 - 4 értékre állítjuk, és kétszer 20 ml eüi-aeetátPü extraháljuk, Az egyesített etemktumot sóoldattal mossuk, náirium-szulMí felett szárítjuk, és bepótoljuk. 530 mg (2,0 mmol) em- szert no terméket kaptmk.
Αί-NMR-spektrum 1400 MHz. CDCk) S: 4,70-4,22 (2H, m), 3,84-3,75 ΠΗ, »), 3,60-3,4) (30, m), 2,41-2,30 ()H. m), 2.10-1.99 OH, m). 1,47 (9H. s);
MS: (m/e) 248 (MA 1)7
F) lépést ten'-BüteI-3-(j(bx»zsloxt)fotrbonlij»tet.ttej-3-(ih§ormetíl)plrrotedia-l-karhnxílát
K.362-F) képtetu tegyetek
530 mg (2,0 mmon l-(tero-b!.ítoxlkarborill)-3-(nuormetil)pirrotidm-3-küs4>ot:sav 30 nd toiuollal készült ekkttáhez ü,t’9 ml t5.2 msnol) DPPA-t. és 0,36 ml (2.6 mmol) trletd-amiut adunk. A reakcióelegyet JO Al-on 4 onut keresztül keverjük. Ezután hozzáadunk 0,53 ml (3.2 mmolt benzilalkohote, és az elegyet 110 AAort egy éjszakán kereszted keverjük: A reakelöelegyet lehetjük, és hepároljuk. A maradékot meiüémklorídban oldjuk. 534-os vizes citromsav-oldaítal, tetetett, vizes kálium-karhosát-oldaítal, sóoldaüal mossuk, nátriunt-szulluí lelett szárítjnk, és (©párolják. Szillkageteu végzete kromalogtMísvtd 540 mg (4,53 mmol, 7354) el» szerinti vegyületet kapunk.
Ή AMR-spektrum I-IOO MHz, CDCR) δ: 7.40-7.35 í5H, »), 5J0 |2H, s). 4.94 (Hl. $), 4.70-4,50 s2H. ni), 3.60-3.46 pH, m). 2,40-2,00 pH. »:, 1.45 (9H, sv
- η 4
MS: (mfo) 353 ÍM%)0
G) lépés: tefe-Bmi1-3-amh50-3-(nuonnetíl)pirroiidin-I-karboxllát [(362-G) képletö vegyület)
549 mg (053 mmoi): tere-fontil~3~(((benzuoxí)karbos:tllamíno[~3-(0oonnetil)pitrolidtn-l~karboxliát 10 mi metanollal készölt oldatához 330 mg W% Pd/C katalizátort adunk, A sznszpenziót hidrogén (hadon) alatt, szobahőmérsékleten 2 érán keresztül keverjük. A reakelóelegyet eeüt-rétegen szörjök, és bepároljnk, 337 mg (0.52. marói, 99%) ayers^ dm szerinti terméket kaptmk.
MS:(mei2l^(\id: .
dm-l-karbodlát [(362-R) képletö vegyület)
337 mg (.052 romol) tere-hn0l-3-a:mmo~3-(llnormetil)pírrohdm-Í-karboxiiáiot, 457 mg (085 mmol) i|3~(triSuormetÍ:l)benzoii]ammo)eeeísa.vat, 81? mg. (085 mmol) ROP reagenst és 0,64 ml (4,6 mmoi)trlettl-ammí 15 ml DMF-bea óidnak szobahőmérsékleten, A reakdőelegyet szobahómérsókfeten egy éjszakán keresztül keverjük. Szilikagélen (gyorskmmaíögráiígs minőség) végzett dirdtt kromatográttával, az elnalást §0% eíll-aeetátthexán eieggyel végezve 578 mg (029 somok 84%) elm szerinti vegyi) letet kapnak.
’H-WÍR-spektrum t-iüü MHz, C IX 1-,! 5: 8,15-012 (110 m} 8.0^-098 ?1H. ntt. OM-70 (110 mk 063-058 (1H, mp 6,6-06,62 i Hl, snl, 4.26-4.% (210 m). 3,603,5^ (210 ott, .055-0% «ÍR m). 2,98-2,94 (2H, m), 2,99-2.86 (210 m). 062-060 00, m), 1,45 (910 s):
MS: íme) 44$ t\P-|) .
[(362-R képletö vegyidet [
578 mg (029 mmoi) teío-botjl-3-((lnormeíill”?-[($i3-(tritlnorn5ótd)beüzolÍ]ammoiaeetilknni:nolpirrolidm-l-ksrboxilái 5 ml tetrabldrothíáaaal készült oldalához 2 ml 4 N diexános hldrogét:klorid-oldíttot adunk. A reakeiőelegyet szobahőmérsékleten. 1 órán keresztét keverjük, és hepároljak, Cím szerinti vegyület hidroklorid-sőját kapjuk sárga, szilérd anyag formájában.
MS:. (nve) 347 <M%)0
3-(tt'10normettí)benzam!d )(362-.4) képlet a vegyük! j
101) mg(9,53 oaml) 4-hidíou-%emkikfohe\anom és 184 mg (0,53 nanaI) d-(2-([3-(11oonrseíil)pim4idm-.%fom:mo02-etoefo0?~ttr-t;ummetjl)hen/;mndo! 10 nű meiíién-kloridhan óidnak. V oldathoz 221 mg (096 mmol) nátrlam-íriaeetoxibőrbiáridet adnak, A reakelóelegyet szobahőmérsékleten 2 őrért keresztül kevertük, Szilikagélen végzett direkt kromategráfiával 41 mg (16,?%)
-115cím szerinti vegyhleíet (fölső folt TLC-vel és első este HPLC-vel, MS: 5:22 (MAI}1 és 51 mg:
(20%) másik izomer terméket [második csúcs íiPhC-veh MS; 522 (MAI}’ J kapunk, tólgéma
Λ) lépés: (3s’®S»’S>Tétratsidr©“l’8^spH,öp>3-dm«láa»2í2’-peataíeö|«5,(3’B)^iíe 0363-4} képletö v^yükdl g (36 mmol) eis2Aetrabidropentaién-2,5(íO,3H}-diont és 2,3 g (36 mmol) etilén-glikolt totóban oldunk. A kapott oldathoz 684 tag (3,6 mmol) PTSA-í adónk, A reakelóelegyet 12 órán keresztül visszafolyaíd hűlő alatt forraljuk, miközben a keletkezett vizet eltávolítják. Sziílkagélen végzett direfet kromalögráliávaj 2,0 g (11 tumoí. 31%) eim szerinti terméket kapunk.
KIS: (w«) 183 (MAI·)')
ö) lépés: (3s,®6afS}~S’-(6.3«etosdptóin~3-il)kexabldre-I’B-spirejlJ-diexoláö-2?2,-pesí^ 0363-8} képletö vegyölet)
I. g (5,3 mmol) 5-bróm-2-metoxipirfeH:n 50 mi vízmentes teimhidrelmármal készült oldatát nitrogén alatt -78 *C-m Íratjuk. Cseppenkéal hozzáaduak 3,5 ml (5,6 mmol) 1,6 M kummslrsclójö, hexános mbmilliimm-oldatot A narancssárga oldatot -78 eC-mr 1 órás keresztül tovább keverjük, majd: 10pere alatt:, eseppenkéni hozzáadjuk 966 mg (5,3 mmol) i,4-cikiohexmföion~mmmeíiléo-kéísl 20 ml vízmentes íetrafödro&fánn&i készük oldatát, A reakelóelegyet I órán. keresztül kevertük, 20 C-ra hagyjuk melegedőt, és 400 ml jeges vízbe öntjük. Λ szerves fázist elválasztjuk, es a vizes fázist kétszer 20 ml etil-aeetáttal extraháíjuk. Az egyesített szerves extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk, és bepároijuk, Szillkagélen végzett kromalográfiávai 1,08 g (3,7 mmol, 7086) fehér, kristályos anyagként elm szerinti vegyületet kapunk.
MS: 292 ril-fe.
C) lépés: (3afe,6aS)-5-hsdroxi-S~(6-metoxtpsridis-3-föherabidropentafenrií 1 H)~o«
0363-0 képletö vegyöletj
A cím szerinti vegyületet (3a'R,6a’S)~5Xő-motoxipiridbo5-d)lmxföüdro-I2í~spir»[l,3-dfovolán~ 2-nerhucn -Wlbol alhüuk ele 'veknsos \eeecs0;mrt~dt<nom<i»zz!,
8) lépés; N-12-()(38)-1 -03:t8,6aS)~5~.Hidrox5~5-(6-o3etoxtplridm-3-ü}oktabldropímíalés~2-ü):pirroüdm-3-lljamlso3~2-exoatll|-3-(triSuo:rmelil)benzamiÜ 0363-8} képletö vegyöletf
A cím szerinti vegyületet a 114. példában ismertetett reduktív arsináiást eljárással állítjuk elő.
MS: (M 41)'547.
- t j o dém.néida
A-l2-(((3R)-l~)(3aR,6ah)~5-0:ldroxÍ-S-feo:llotóahidiOpeMai:ón-2-ü)pirrélidíu-3~l:l)aotióo)-2oxoetiil-3-(trifluort«et!l)bmusu»id )(364) kép!etil vegyület)
A cím szermtí. vegyűletet a 363. példában ismertetett eljáráshoz hasonló mádon állítjuk elő.
MS: (M-Híf 516.
ííiÁJÁMa
N-.(2-({(3R)-í-)(3aK,6aS)-S4íídroxí-5-(plridln-3-s!)oktahídropentaÍe5t-2-íl|pirrolídh5~3-íl)amí~ ool-2-exoeRI|~3-(íriS5wroteü:l)benzamül )(565) képleté vegyület)
A eh»· szénáit vegyűletet a 363, példában ismertetett eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő,
MS; (M W 517,
36&.pefoa
A) 1^:5-(^^10-3-11)^^^0(6^0:)2,3.210^00^,2^11,31410^01601-5-01 K366-A) képlete vegy dfó)
1,13 g (7,13 mmol) S-brómpiridmt vízmentes éterben öltek uhrogén alatt, az oldatot -78 yC-ra hűtjük, majd cseppentett hozzáadunk 4.5Ö ml (7,13 mmöl) 1,6 M hexánná n-bütilíitiom-oldato;. 30 perc elteltével eseppenként hozzáadjak 0,65 g (3,56 ntmot) 5H-spiro(bictklo(2.2.2it'kun-2.2‘[I,31d;oxoláol-5-on ) előállítását lásd <1. Org. Chem. 56, 1052-105S (1991)1 éteres oldatát és r,* elegye: -78 C-oo 2 órán keresztül keverjük. A reakeióelegyet 0 A'.'-ra melegítjük, és etil-aceáttu! hígítjuk. A szerves: extsrateomot vizes nátriuíndddrogéo-karbonát-oldattal és sóoldattal tnossok, majd magséziorn-szulfid fellett szárítjuk, sző:jük, és koueeutráljok. A maradékot szilikagéleu kromaiogrstalhüo az eluáíás: etil-aeetáítal végezzük. Rét izomer terméket kapónk teher, szilárd suyag formájában:: 0,29-4 g (3231) nagyobb Rí értékű terméket, és 0,220 g; (2476) kisebb Rí értékű terméket,
A nagyobb Rí értékű termék fizikai állandók 'll-AMltepektrmn <CÍX bt ό. 8,97 {a. Hí). 3.49 (J, Ufj, ->H ídí, 11Γ». ~2H (m. Ili). VM (nt 4H). 2 no (dt, Ili}, 2,2iHm, Hí). I λ5-2.:5 ;m. Hí}. 1,04-1.83 (m. Mik 1.50 tm. IH};
A kisebb Rf érteke termek ttzikai állaode:
*M-NMR-speteum (CEO,) Ő; 8,80 (s, IH), 8,50 (d, 1H), 7,86 (dl, IH), 7,29 (m, 1H), 3,90-4,10 int, 4111, 2.44 (dt. .111). 2.33 (dd. ÍR). 2,15-2.27 <m, 2H), 2,00 ím, iHs, 05-1.88 (m. 2H). 1,70 (ín, IH). 1.51 ím, 211}, 1,34 (m, ÍR).
~ 117Β) lépés: 5-Hídroví-5~(pirhbö-5-íl}bidklu(2.2.2 Soktán-2-on f (36Ö-Ö) képleíö vegyület):
0(290 g 0,11 romol) A) lépés szerinti alkohol (nagyobb Rf értékű izomer) 10 rol feíraíudreiuráobau oldunk nitrogén alatt, Hozzáadunk 2,1) tnl (l50 mrool) 4,0 M vizes sósav-oldatok és az eiegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül keverjük. Az eiegyet ezután vizes nátriam-bidrogén-karbonáital higitrok, és edí-aeetáttsi kétszer extraháltak. Az extraktnrooí sőoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett .szárítják, szűrjük, és koncentráljuk., 0,204 g (85%) halványsárga, szilárd: anyagot kapunk. A snemerroeket a kővetkező 'epében troabtu to/UUs ue'.kül has/vabek tel
41-N.MR-spektr-.im íCDCb) S: 8,74 (s, 1H), 8,52 íd. Ili), 7,72 tdt, 1H), 7.30 (dd. 1H), 2,66 (dt. Hí), 2,53 (tn, 2H1 2,41 (t, Hí), 2,18 (t, 1Π), 2,13 fd, Híj, 2,00 (m, 1H), 1,99 iro, 1 Hk 1,89 iro, 1Η), I,62 (ro, 2H).
C) lépés: ,AH24 K3RM45ffi<roxs~^ pírrsluBn-ádifentíuu)2 -ovoeríI hű-CtrlOuut'metllibnnzamld (1366-0 képletü vegyület) löd mg (0,284 rontó) N-(2-oxo-2-:í(3R)-pirfölÍdlu-3-darronoledl)-3“(tófiuormetil)benzsnbdhldroklorldot és 62,0 mg (0,284 utrool) 5-ro<lrosi'-5-(píridin-3-ll)bl0klo[2,2,2joktárí-2-otá 10 rol vízmentes ietrohífeofimroban oldunk. Hozzáadunk 80 pl (0,57 rontó) íríetU-aáimí és 1.20 mg (0,57 rorool): nátdron-tdaeetoxibőrbldrídek és a reakeióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. TLC szedni a kívánt termékké való konverzió lejátszódott, és a termekben az izomerek aránya körülbelül 1/1. A reakeióelegyet szrbkacéleu adszorbeálitrk, és kroroatogratáljuk, az elaálásí dikiórroetán —> 10% tneíanol/diklónrelanO.ó0'. an.móninro-bidíOxjd eieggyel végezzük. A frakciókat egyesítve tiszta, nagyobb Rí értékű izomert és tiszta, kisebb Rí értékű izomert kapunk.
A nagyobb Rí értékű termék:
1,(7/MS: (pozitív ion) ro/z Sí7.1 · M ~ Hí;
A kisebb Rf értékűtermék:
LC MS; (pozitív ion) m; 6 í 42 (M 11) .
A) lépés: S-Merílizots&zul 1(367-A) képfeíü vegyidet|
A elüt szerinti vegyűletet szakirodalomból ismert eljárással állítjuk elő |l,nceliesini íj, bicéi H, Poero M„ lleten'e^eles 29, 09tó)], 2,5 rol t0.9?2 moss 54~mlu-2-ent e\ 3.67 g (0,ó32'! utói hidroxil-itroni-i »-s*ulS««W'\a+ i? m! í(\33 mól) siz/el ek-gystünk, Az eiegyet 30 percen keresztül keverjük, majd lassan, 30 pere alatt részletekben, hozzáadunk 3,0 g (0,036 ntó) szilárd nátriumhlöregén-k&rhötiáief, A kapott reakoióelegybez esetenként hozzáadjuk 3,3 g I0,056 mól) nátriumlddrogén-szalfid--dihldrát: 25 ml (1,4 mól) vízzel készült oldatát. A jeges fürdőt ezután eltávolítjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten további 4 órái? keresztül keverjük· Az: elegyet éterrel extraháljuk. Az exlxakiumot szárítjuk, és koncentráljuk, Szlhkagélen végzett ktömatogtáhávaL az eiuálást 1/3 aramu éter hexán Meggyel végezve 1,37 g (48,2%) Mm szerinti vegyületet kapunk,
B) lépés : 8~(3-MMíüzotlazoFS-0)-lAfca-spíruH.SHekáu-8-öl )(367-8) képleté vegyület)
1,0 g (0,010 mól) 3-sootlhzothmol 1:5 ml tetraludmhíránsal készült oldatához -73 ü-un lassan, 20 pere alatt hozzáadunk 6,7 nd 1,5 M hexános n-bráillötmnot, Az elegyet 30 percen, keresztül tovább keverjük', majd 10 pere alatt hozzáadunk 1,56 g íO.poüüu ntol) l,4-diöxasptro(4.5]dskán-8-ont 5 nd tetrahidro&Íráoban, A reakeiéelegyeí -78 cC-mt 2 érért keresztül tovább keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A reake íóelegyet sóoldatlál hígítják, és etil-seetátud extraháijtdu A szemes iázkst szárítjuk, és koneentráljok. Szüikagélert végzett kromatográdával, az. eiuálást, heuivtx -,.ee\á 15 >11 v.eagxd segvoe I 8 (A},o%i mm s/v-m wavt'vet \ápck
MS; (M-M-í) ' 256.
G) lépést 4~lMdrox5~4-{3-mmbzorioznl-ő-0)Mktobexaooo )(367»G) képlete vegyület)
O 076 g (0,0030 mól) 8-t3-met;uzodazol-5-il)-l,4-díoxsspiro[4.5jdckán-8-olt 10 md tetralddrofemaban oldunk, és hozzáadunk 5,0 md 3,0 M vizes sösavoldatot. Az Megvet egy éjszakán keresztül keverjük. A savai szilére zaltum-karbonáiial semlegesítsük, és a termeket et 11 -avetátiM extránáljuk. Az extrák tűmet szárítjuk, és koncentráljuk, A kaptát nyersterméket a következő lépésben közvetlenül télhasznaijok.
D) lépés: .N-|2-(i(3R)-l-14-O.idroxi-4-t3-?uctl&nthtzol-5-ibMklöhexillpírroisdlu-3-ihaminn)~21(367-8) kápk'iü vegyük:)
A cint szerinti vegyületet a C) lépés szerinti: ketonból állítjuk elő a 114. példában kariakkal analóg eljárás alkalmazásával,
MS:ÍM-H) 511.
368,;péi<hl
N-(2-(((3R)-l~<4~P^FÍwímeíS)&otíazol-M5]-4-bidmxfeikl^hexíS:}pforöl5Wn-3-R)amínö.|-2ox<?et01-3-(tS'iüunrm«tü)beszam5d: ((368) képlet® vegyület)
A etm szeműt xrgr eletet a 56’’ példában eatakiod analóg eitaras alkahnm <%:> M állá rak Mó.
-119
N~Í2~({(3B)-l-j4“Hidnzxt-4Aizot3azol5“iI)e5kiobexil)pírmSdbt-3-lI)amsaiO)“2-oxrtetíI«3~fh> íluormertObenzamkl ((369) képletü vegyületj
A ete szerbit vegyűietet a 367., példában leírtakkal analóg, eljárás alkalmazásával állítjuk elő.
MS; ϊΜΗ-ίί 497.
HiL.pekja
N-12-j(í3R)~I-{4-BídzexM-(4-(ptidnhdsm2-ü)fen.íMdklobexH}pirroOn-3~ll)ammoj~2-oxoeiüHMtnfSuomeíiQfeeszarajd «370) képletü vegyütetj
A ebi szerinti vegyűietet a 282. példában leírtakkal analóg eljárás alkalmazásával állbök elő. MS; 568 (M+H)'S
N“P:-({(3R)-3-j4-t2-ölíiopeöpilp»'ím8dtn-541)-44tidrexietkb6exiljpín'ötldm-3-H}autbn)-2«xoel.slj~3-(írífluarsnet5Í)be?sxa.tnsd j(3M) képletü vegyűlet)
A cto szerinti vegyűietet a 276. példában leírtakkal analóg eljárás alkalmazásával állítják elé. MS: 533 (ΜΗ-ΙΪ.
^-Í2fe{(3R>l-í«ltdroxM~(ptt-Haztn-4~ll)eikIoltexil|plrroiyb-3Al}amtnö)-2-öxoetíÍj~3Aírifls»ör»seí:B)beazan»d «373) képletü vegyűlet j
A cím szerinti vegyűietet a 276. példában leírtakkal analóg: eljárás alkalmazásával áilltjúk elő.
\fo 192 AWl;
:bah?tteitea/Mumyvgyetetekyyegy..iszan_alka 1 nu/asas
A találmány szerinti áj vegyületek k’í. R2 funkciót antagörfizáló képességét megfelelő szurov í/sgóiat (például nagyíeljostoeoyh vizsgálat) alkalmazásával határozhatják meg. Például egy hatóanyagot exíraceiblárrs savasodási vizsgalattal, káieínm-fiuzus vizsgálattal, ilgandnmkötödésl vizsgálattal vagy kemotaxís· vizsgálattal tesztelhetünk [lásd például Hesselgesser és munkatársai, J. Bioi. Chem. 273(25), 15687-15692 (1998); WÖ 005265 és WO 984)2151).
Egy gyakorlatilag használható vizsgálatban izolált v agy rekomhínáus módon előállított CCR2 proteint alkalmazónk, amely az emlős CÜR2 proteinek legalább egy tulajdonságával, aktivitásával vagy funkcionális jellemzőjével rendelkezik. A specifikus tulajdonság lehet egy kötődési mlajdoasug {például egy Ugandámhoz vám umbnoshoz) egy jelző ak’ovnav !„pe daul e.uios M-motem ak- 120 ti válása, a ehoszoios szabad kalcium [Ca li koncentrációjában egy gyors es átmeneti növekedés indukálása), egy oeilulárls válasz funkeiő (például kemotaxls stimulálása vagy gyulladás mediátor leukoouák. általi felszabadítása), és hasonlók.
Egyik kiviteli utód szerint egy CCB2 pfoteint Pagy adnák variánsát tartalmazó kssritröéáyt a. kötődéshez megfelelő körülmények között tartunk, A CCE2 receptort egy vizsgálandó vegyülettel éríntkeztetjűk, és a kötődést kimutatjuk vagy mórjuk, hg> r.sásik megvalósítási mód szerint a vizsgálat egy sejt-alapü vizsgálat, és olyas sejteket alkalmazunk, amelyek stabilan vagy átmeaetdeg traaszféktáltak egy olyan vektorral vagy expresszlős kazettával, amely a CCP.2 receptort kódoló nnkiehisavszekveaelát tartalmazza, A sejteket a. receptor expresszlójakoz megfelelő körülmények közöd, tartjuk, és egy hatóanyaggal érúnkeztefjuk a kötődés lejátszódásához megfelelő körülmények között A kötődést standard módszerek aikaisnazásávaí mutathatjuk ki. Például a kötődés mértéket egy megfelelő kontrolihoz viszonyítva határozhatjuk meg. A teljes sejtek helyed egy oeilulárls nakeiót, például egy receptort tartalmazó membráuífakeiőt: Is alkalmazhatunk.
A kötődést vagy a komplex-képződés közvetlenül vagy közvetve detektálhatjuk. Például a hatóanyagot megfelelő jelzéssel (például fluoreszcens jelzéssel, izotóp jelzéssel, enzim jelzéssel vagy hasonlóval) megjelölhetjük, és a kötődést a jelzés detektálásával határozhatjuk meg, A specifikus és/vagy koropetldv kötődést kompetíciós vagy kiszoritásos vizsgálatokkal határozhatjuk meg jelzet len hat'Ozsag\ags hgandum nuui koo.pet.or uikalmazásosa
A vizsgáit anyagok, például a találmány szerinti 11), {11} \ agy {irts általános képletű 3,4-di.sznbsztÍtualt pirrolidinvegyüieíek <t R2 antagomöa akth hasát a specifikus- kötődés 50%-os gátlásához szükséges inhibitor koneenháeiőbart (lö% érték) adhatjuk meg a reeeptorkötödést vizsgálatokban, ^hjeized MCfi-i mint ligandu® és perifériális vér mononukleáris sejtek (PBMC-k) alkalmazásával, amelyeket normális humán; teljes vérhői nyerünk snrüséggrádiens eentrifitgálással, A specifikus kötődést előnyösen az összes kötődés (például a szűrön lévő összes epm) es a nem-specifikus kötődés különbségeként definiáljuk:. A nem-specifikus kötődést a jelzetten koropetuor (például MCP-1) feleslegének jelenlétében mért cpm-ként definiáljuk,
A fent «mikéit tanán P8MC-ket megfelelő kötődési vizsgalatokban alkalmazhatjuk. Például 200000 - 500000 sejtet iukubálhatunk 0,1-0,2 nmol ί2'1· jelzett MClM-gyel, jelzetten koropeiitosTal (10 nmol MCP-1) vagy anélkül,: vagy a vizsgálandó vegyületek. küiönfele koncentrációinak jelenlétében vagy anélkül.. A ;i''i-jHzeít felClM-et megfelelő eljárásokkal álhíhaíjnk elő vagy kereskedelmi forrásokból (Perkin Elmer, Boston MA) beszerezhetjük. A kötődési reakciót 50 - 250 ul kötőpufiérben hajthatjuk végre, amely 0,1)3 BSA-t (roarhaszéram albumint) tartalmáé 1 M öepes-böl (pH 7,2) áll a reakciót 30 pemen: keresztül, szobahömémékleten végezzük:, A kötődési reakciókat úgy állíthatjuk le, hogy a messbrtmokat összegyűjtjük egy üvegszálas szűrön ~ 121 (Perkin Elmer) történő gyors szűréssel, amelyet :Ö,3%-es políetilteímmbsn. vagy fesziadul psíferölí sőoldutbun (PBS) előzetesen áztattunk. A szűrőket körülbelül 600 pl, 0,5 M NaCU tartalmazó kőtóptifferrel vagy PBS-sel mossuk, majd szárítjuk, és a kötött radioaktivitás mennyiségét gamma számlálóval (Perlőn kimer) meghatározzak,
A vegyületek CCR2 ftmkdőt aníagomzálő képességét is meghatározhatjuk leukodta kenmtels vizsgálatul, megfelelő sejtek alkalmazásával. Megfelelő sejtek köze tartoznak például azok a sejtvonalak, rekomblsáns sejtek vagy izolált sejtek,, amelyek CGR2-t expresszáínsk, és ÓCR2 llgatdum (például MCF-Í) által indukált kemotazison mernek át, A vizsgálatban humán perifériális ver mononnkleáris sejteket alkalmazunk módosított Boyden-feamtában (Nemű Prohe), 5ÖÖÖÖ© sejtet szémromentes DMEM közegben (ín Viírogen) inhibitorokkal vagy azok nélkül hámbáiurrk, és 37 Aferu melegítünk. A kemotaxis kamrát (Nenro Prohe) szintén elosneleghjük. 400 pl ló nM felmeiegitett MCP-l-ct adagolunk az alsó kamra minden rezervoárjába a negatív kontroli kivételéte, arcuké? feMI M-et adunk \ íetopíe egv 8 mfesom^ membráns/arot íNeun< Pr>,bej hehezönfc, és a kamrafedelet lezárjuk, A sejteket ezután beadagoljuk a kumrufedálen lévő lyukakba, amelyek a szüromembrán alatti kantra rezervoánalyal kapcsolatba® vannak. Az egész kamrát 37 cC-on inknbállnk 5% szén-dionid-iurtulotu mellett 30 percen keresztül. A sebeket ezután leszívjuk, a karnmfedelet fel·®.mik, cs vwt o'.atomn ekatodguk, A szűrő tetejét háromszor mossuk PBS-sei, és az alját érmtetlennl hagyjuk \ ^zurot fevegon szárítjuk, és Wright Geimsa festőkkel (Sigma) megfestjük, A szán két rmkroteon alnü leolvassuk. A negatív kontroll rezervoárok szolgálnak Mttérértékkení, és ezeket minden értékből levonjuk. Az, amagonista erősségét ügy lehet meghatározni, hogy Ősszehasonlítink azon sejtek számát, amelyek az alsó kamrába vándoroltak az antagonistát tartalmazó rezervoárokban azon sejtek számával, amelyek az alsó kamrába vándoroltak az MCF-1 kontroll rezervoárokban.
Antikor a kötődési vizsgálatot használjuk, a találmány szerinti vegyületek KA, értéke körülbelül 11,01 és körülbelül 5WmM közötti tartomáuybah van, A kemotaxis vizsgálatban a találmány szerinti vegyületek K.\.. érteke körülbelül 1 és körülbelül AMI tartományba esik.
A találmány szerinti vegyűleteket emlősöknek, igy például embernek adagolhatjuk, de adagolhatjuk egyéb emlősöknek, igy például az állatorvosi kezelésre szoruló állatoknak, például háziállatoknak (így például kutyának, macskának és hasonlónak), gazdasági állatoknak (például tehénnek, birkának, sertésnek, lónak és hasoniönak) és laboratóriumi állatoknak (például patkánynak, egérnek, tengerimalacnak és hasonlónak), A találmány szerinti eljárással kezelt emlős egy olyan hím vagy nőstény emlős, amelyben a kemokát receptor aktivitás módosítására van szükség. Módosítás kifejezés alatt értjük az antagonizmust, agonizmast, részleges aníagonlzmust és/vngy részleges agenizmust.
_ i >'> .
A leírásban a gyögyászatilag hatékony mennyiség” kifejezés a találmány szerinti vegyülte azon mennyiségét jelenti, amely egy szövet, rendszer, állat vagy ember biológiai vagy gyógyászati válaszát kiváltja a kutató állatorvos, orvos vagy egyéb klinikus elvárásának megfelelően.
A találmány szerinti vegyük· eket terápiásán hatékony mennyiségben adagoljuk egy betegség, példáéi reumás artnrítls kezelésére, A vegyület terápiásán hatékony mennyisége az a mennyiség, amely egy vagy több olyan folyamat gátlását eredményezi, amelyet egy kemokiu egy receptorhoz példáid a CCR2-höz való kötődése ntedtál egy alanyban, amely rendellenes lenkeelta telgyülemtesael es/vagy aktiválással kapcsolatos betegségben szenved. Az ilyen folyamatok tipikus példái közé tartozik a: lenkoelfe migráció, íntegrm aktiválás, átmeneti növekedés az miraeellulAts szabad kalcium koncentrációban és a progytdfodásos medlátorok grannla felszabadulása.
Alternatív módon a gyógyásza· dag hdsko'y mennyiség egy vegyülte azon mennyiségét jelenti, amely a kívánt terápiás ési vagy profi lakfikus hatás eléréséhez szükséges, ez például az a mennyiség, amely u ,e' déllé' es \ „koala felgyülemléssel és;vagy aktiválással kapcsolatos betegség tüneteinek megelőzését v ag\ cxokks.nését eredményezd
A találmány szerinti kemoktnreceptor funkció inhibitorokkal tagy modulátorokkal kezelhető hónain vagy egyéb lalok betegségei vagy állapotai közé tartoznak például - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbiak: gyulladásos vagy allergiás betegségek és állapotok, beleértve a légúti allergiás betegségeket, mint például az: asztma, allergiás rhinitis, túlérzékenységi tüdőbetegségek, túlérzékenységi pneumonitis, cozmofll eeiluiitis (például WelAzindíöruak eozmofil pnentstómák (például Locfricr-szludróma, krónikus eozlnoltl puenmöms), eozinofíi feseiitis (például Shulmanszlndtoma), késleltetett típusú túlérzékenység, interstieiálís tüdőbetegségek (ILD) (például idiopátíás iüdöSbfőzís vagy reumás arthrítisszel, szisztémás lupus erithemátosusszal, fzuletmerevseggel járó spondylitlsszel, szisztémás szklerözissal, Sjogren-szittdrőmával, potymyositisszet vagy detmatomyositisszel kapesolutos ILD); szisztémás nuaítlaxía vagy túlérzékenységi: válaszok, gyógyszerallergiák (például penicillinre, ee&tosporinra) eozmofiiis-mialgia szindróma szennyezett trfpíofao fogyasztása. következtében, mvaresfpéses allergiák;, autoimmun betegségek, például reumás arthritis, pszoriázísos arthritis, szklerózis multiplex, szisztémás lupus erythamatosus, myasrhema gravis, fiatal korban fellépő cukorbetegség; gloroerulonephritis, autoimmun Ihyroiditís, Bebcei-betegség; ojíásktiöködés (például transzplantáció esetén), beleértve az allograft kilökődést vagy a graff-versus-hosi betegséget; gyulladásos bélbetegségek, például Crohn-beiegség és léke Íves eollíls:; spondiloartferopáfíák; seferodenna; pszoriázás (beleetrve a T-sejt médiáira pszonaz'st; és a gyulladásos dermátözísok, példáid dermaíttís, ekcéma, atóplás dermaiifis, allergiás kontakt dermaftfts, nrtlcaria; vasculítis (például nekrotízálő, bor- és töiérzékonységi vasenlitis); eozlooril mvosttis, cozinoftl fasenlis; és rákok a bőr vagy szervek leukoeíta beszürődésével, A. kezelhető egyéb betegségek vagy állapotok, amelyekben nem kívánatos gyulladásos válaszok gátlására, van szükség: - a korlátozás szándéka nélkül - például a teperfüziós sérülés, siheroselexosis, restenosis, . {23 bizonyos hematoiógiás rosszindulatú daganatok, efíokln-indukálla toxidtás (például szeptikus sokk, endntoxikas sokk), polymiosilis, dermaíornyosills.
A találmány \zermtt (is. vagy (Ilii általános keplem v vevőieteket adagolhatjuk orális do/tsformákhuo, példáid tabletták, kapszulák (amelyek mindegyike lehet nyújtott Itaíóanyuglesdásű vagy Időzheti Imtőanyagfead&stt készítmény), pirulák, porok, granulál·, ellxirek, tlnkíttrák, sznszpenziők, szirupok és emulziók tormájában. A vegyületeket sdugolhaijuk Intravénásait {belősz vagy infúzió), iníraperifeneájísan, sznbkutáu módon vagy iniramuszkulárlsan is, az összes alkalnrazott dózislbrmák szakember számára jel ismének, A találmány szerinti vegyilfeteket adagolhatlak önmagukban, azonban általában gyógyászati hordozóanyaggal együtt adagoljuk, amelyeket az adagolás kívánt módjától függően és n standard gyógyszerészeti gyakorlattal összhangban választunk meg.
A találmány szerimi vegyületek adagolási rendje lenn esz·,· íesen Ismert faktoroktól függ, például az adott hatóanyag íármakodtnamíkaí tulajdonsa gazok es az adagolás módjától és őt játék a metsbelikus smlubtetot, a \uuulé\ sehes'.egeml, a m<my szerkóé,te^uoml es a huss idoterttmuttel, amely a redpíeus fajától· életkorától, nemétől, egészségi állapotától· gyógyászati állapotától és testtömegétől függően változik; a tűsetek természetétől és súlyosságától; az egyidejűleg alkalmazott kezelés ápá'áo» , ,\szv <o gvávouvmo.o! ,n ^uagolas mou ah 1 Hv.vgse'e-es oapárkénétől és a kívánt hatástól. Az orvos vagy állatorvos képes meghatározni és felárai a hatóanyagnak azt a hatékony mennyiségét, amely a kezelendő specifikus rendellenesség megelőzéséhez, legyőzéséhez: vagy kifejlődésének meggáílásához: szükséges.
Általában az egyes hatóanyagok napi orális dózisa a megadott célból alkalmazva körülbelül 0,6601 - 1666 mgöestíösueg-kg, előnyösen körülbelül 6,601 -166 mg/testtömeg-kgínap, legeionyösebben körülbelül 6,1 -- 26 mg/'kginap. Intravénás alkalmazás esetén a legelőnyösebb dózis körülbelül 6,1 - körülbelül 16 mg/kgfperc konstans infuzi ósebesség -esetén. Orális adagolás esetén a készítményeket elér vöseu tabletták fbruuljában alkalmazzuk, -amelyek 1,6 -1666 mg hatóanyagot, különösen 1,6, 5,6, 16,6, 15.0. 26,6, 25,6. 56,6, 75A W, 150.0, 266,0, 256,6, 366,6, 466,6, 506.6, 666,0, 250.6, 800,6, 660,6 és 1006,0 mg hatóanyagot, tartalmaznak a. kezelendő betegnek adandó dózis szhnmómás beállítására. A vegyülefehet mpöttla .1 - 4 alkalommal, előnyösebben egy vagy hét alkalommal adagolhatjuk.
A találmány szerinti vegyuieleket hrtranazális formában Is adagolhatjuk megfelelő intranazuüs eszközök helyi alkalmazásával· vagy íranszdermális&n, transzdermális bortapaszok alkuima/asaval. Ha az adagolást transzdermális adagolőrondszctre! végezzük, az adagolás dózisa tetmés/etmeu letymnates és nem megszakítod az adagolási: rend alatt,
A találmány szerimi vegye leteket rendszerint megfelelő gyógyászati hordozóanyagokkal, hígitóímyagokkal vagy segédanyagokkal {ezeket összefoglalóan a leírásban gyógyászati hordozóanyaguknak nevezzük) együtt adagoljak, amelyeket, célszerűen az adagolás kívánt tormájától függően.
- i 24 azaz attól ftiggőe», hogy orális tablettákat, kapszulákat ellxírekeh szirupokat vagy hasonlókat adagolunk, és· a szokásos gyógyszerészeti gyakorlattal összhangban választaná meg.
Így például tabletta vagy kapszula formájában történő orális adagolás céljából a batóaoy ag komponens· <gy orális, ín.m~ío\:kus. gyogyas/atdag elfogadható mert hordozoanvaggal. példán: Sakfozzal. keményítővel, szacharózzal, glukózzal, rnetll-sellulőzzal, magnézinm-sAearáttal, dlksieintn-foszíattal, kalciunn-szultattal, massnittai, szorbátal vagy hasonlóval kombináljuk, Folyadék formában történő orális adagolás céljára az orális hatóanyag komponenst bármilyen orális, nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható Inért hordozóanyaggal, például etanollal, glicerinnel, vízzel vagy hasonlóval kombinálhatjuk. Izénkből -./ükseges vagy kívánt esetben megtelelő kötőanyagokat. vsúb/t^oan\ .mohuk de/mtegra!é»/erckc-í es színezőanyagokat is adhatunk az etegyhex. Megfelelő kötőanyagok például a keményítő. zselann. természetes cukrok, példán! a glükóz vagy ll-laktöz, a gabona édesítőszerek, a természetes es szintetikus gyanták, például akácmézga, tragantgyania, vagy a nátrium-aiginát, karboximetíl-cellulóz, poli(eüléngliköl), viaszok és hasonlók. Csúsztatőanyagkest a férni dózisformakban például nátrtum-oleátoí, náírhmi-sztea; moh magnézfonr-sziesrátot, náírium-benzoátot, sátóam-neetátot, nátrinni-ldoridöt vagy hasonlót alkalmazhatunk. Dezintegrálószerkénr említhetők példán! - a korlátozás szándéka nélkül - a. kemény ítő, tnerll-eeilutőz, agap feentoná, xamángyanta és hasonlók.
Á találmány szerinti vegyöieteket a betegnek liposzúatás adagolórendszerek formájában E beadhatjuk, például kiesi unil.amelláris hólyagoeskák, nagy uniiammelláns hólyagoeskák, és muiulameiíárls hólyagoeskák formájában, A liposzómákaí különféle foszfbbpidekkel, például koleszterinnel, sztearih-amínnal. vagy fosmtidílkpliookkal fonuálhaöuk,
A találmány szerinti seay életeket megteld© o’dható polimerekkel mint célzott hatóauyaghordozókkal is kapcsolhatjuk. Ilyen nohmerek κο/e 'urtozik például a pol!(vimtpir.no.udon), plránkopollmer, poiitmdroxlpropdme.akrdarods-ferel, poll('hiítexieűlaszpartamid)-téno1, vagy poiíletilénoxripolílízís, amely pahmloJ-maradekokkai vart szubsztiíoálva. Ezenkívül, a találmány szerinti vegyületek különféle biológiailag lebontható polimerekkel is kapcsolhatók, amelyek a hatóanyag szabályozott felszabadulását biztosítják,. Ilyen például a poiltejsav, potiglikoisav, pohíejsav és poliglikulsav kopolimerek. peli(epsxiiou-kaprolakion), poh(lúdroxl-vajsav), pollortoészterek, poiiaeetálol, polidiládropiráoök és a hidrogelek térhálósított vagy amflpailkus blokk kopolimstjei.
A találmány szerinti vegyületek beadásra alkalmas adagolási tonnái körülbelül 0,1 mg - körülbelül 100 mg hatóanyagot tartalmazhatnak dőzísegységenként. Ezekben a gyógyászati készítményekben a hatóanyag rendszerint körülbelül 0,5 - 95 tőrneg’A mennyiségben van jelen a készítmény össztomegéte vonatkoztatva.
Dözísförmukem alkalmazhatók zselatin kapszulák is, ezek hatóanyagot és perhon hofoozöanyagokat, példám laktőzt, kemény nőt. eeíluló/szátmazékokat, magnézmm-sziemdtot, szteariusavaí és ha-125 söfoókaí tarialmazhatttak, Hasottió highóanyagokat aikalmazbatunk a prések tabletták előállítására. Mind & tablettákat, mind a kapszulákatelőállíthatjuk nyújtott hafoanyagteadásé termékként, amelyek a gyógyszer folyamatos felszabadulását hlztoshják hosszú órákon keresztül. A préseit tabletták lőhetnek cukosdmvonaíosak vagy fíimbevooatosak: a kellemetlen Íz maszklrozására és a tabletta kómyezettöi való védelmére,, vagy enteráiís bevonatnak, amelyek a gyomor-bél-rendszerben való szelektív szétesést biztosinak.
Abban az esetben, ha orális adagolásra: folyékony dőzisformákat alkalmazunk, ezek szlnezoanym gokat és ízeskőanyagokat is tartalmazhatnak, hogy a. beteg ezeket könnyebben elfogadja.
A pareníeráüs oldatokhoz hordozóanyagként általában vizek megfelelő olajak sóoldatok vizes dextrózf (glükózt) és hasonló eukoroldatokat és ghkolokat, például propoen-gbkoh vagy poh(erilén-ghköi)-okat alkalmazhatnak. A pareatetálts adagolásra szánt oldatok előnyösen a hatóanyag vízolőhatő sóját, megfelelő siahihzálószereket és szükség esetén puftérattyagokai tattalmaznak, Megfelelő stabilizálószersk példán! az suíiomdáusok, így például a nátrínm-hidrogés-szniSt, nátrium-szulöt vagy aszkerbinssv őmnsgában vagy kombinációban. Alkfemazhaté továbbá a eiímmsav és: sói és a nátrium-EDTA. Ezenkívül a parenferáiis oldatok konzerválószersket, például berszalkóníutn-kloridot, tneítl- vagy propil-parabent és klórbutmtolt is tartalmazhatnak. A megfelelő gyógyászati hordozóanyagokat például a. Remingtoó's Phazmaseutieal Sciences, Mack Puhlishiug Company ismerteti, amely a gyógyszerészet területén egy standard szakkönyv.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények olaj-a-vizben emuimé formájában is lehetnek. Az olajos fázis lehet egy növényi olaj, például olívaolaj vagy fóldimogyoröolaj, vagy ásványolaj, például cseppfoly ós paraffin, vagy ezek elegye. Megfelelő emulgeálószerek lehetnek példán! a természetes gumik, például az nkáemézga vagy Iragaótgyanta, a természethez előforduló fosztatidok, például a széjabab-íeeitín és a zsírsavakból és hexit-nnh-urídekhéí származó észterek és parciális észterek, például a szorbitán-monoóleát és a fenti parciális észterek ehlén-oxiddal alkotott kondenzamos termékei, péltfeul poliíoxfetilén>-szorbiián-monooieát. Az emulziók édesítőszereket és ízesítőszereket is tartalmazhatunk.
A találmány sícíz.Si \egy „leteket a hatóanyag rektális adagolása céljából káp formában is beadhatjuk.. Ezeket a készítményekét ágy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot megfeleld, nem-úritáló segédanyaggal keverjük Össze, amely szokásos hömemekfeien szilárd, azonban a rektális hőmérsékleten folyékony, ezért a rektumban megolvad, és ezáltal a hatóanyag felszabadul, ilyen anyagok például a kakaóvaj és a po!i(eíi!én-gbkoi)-ok.
Topikáhs alkalmazásra találmány szerinti vegyületeket tartalmazó krémeket, balzsamokat, zseléket, oldatokat vagy szuszpenziókat alkalmazhatunk. A leírásban topikáiis alkalmazás alatt értjük a szájvizek és toroköblögetok alkalmazását is, • 126A találmány szerinti gyógyászati készítmények egyéb terápiásán hatékony vegyületeket is tártálnntzbatmrk, amelyeket nfom említett kóros állapotok kezelésére szokásosan alkalmaznak.
A találmány szerinti vegyületek beadására alkalmas gyógyászat! dózisíormák néhány képviselőiét az alábbiakban ismertetjük.
Kapszulák
Az egységdózist tartalmazó kapszulákat ügy állítjuk elé, hogy szokásos kétrészes kemény zselatinkapszulákba íoh'nk az alábbi keveréket; 50 mg porított hatóanyag, 100 mg bktőz, 25: mg cellulóz és 3 mg nuumézium-szteazat.
Irigyzsekgm-kapszuigk
A hatóanyagot emészthető olajjal, például szójabab-olajjal, gyapsstmag-olajjai vagy olívaolajjal elegyítjük, és térfogat-ki szoriíásos szivattyú segítségével zselatinba injektáljuL ily módon 75 mg hatóanyagot tartalmazó lágyzselaíirt-kapszulákaí állítunk elő. A kapszulákat mossuk és szárítjuk.
XAbtíák
A tablettákat szokásos eljárással állíthatjuk elő oly módón, hogy a dózisegység 75 mg hatóanyagot, 6,15 mg kolloidáiis szilíeiaru-dioxldot, 4 mg magnézítnn-sztearátoí, 25Ö mg mikrokristályos cellulózt, 9 mg keményítőt és 75 mg laktozt tartalmazzon, A kellemes íz fokozására vagy a késleltefott abszorpció biztosítására szakember számára jól ismert bevonatokat alkaimszbatusvk.
Ifoebrióskészítméjry
Az injektálással adagolható parenieráJís készítményt úgy állítjuk elő, hogy 1,0 tömeg% hatóanyagot. 8 térfogatba propilén-glikoüal és vízzel követünk össze. Az oldatot nátrium-kleriddal izotóniássá tesszük és sterilizáljuk.
Orális adagolásra alkalmas vizes szuszpenziót állíthaíunk elő oly módom hogy minden egyes milliliter 73 mg fínosueiosziásü hatóanyagot, 15Ő súg mitr-um-kurhözimelil-cellulózt, 3,75 mg nátriumoetn'mUi'b 005 g szo?b to'datot (t 5 b ) e,- Oá'15 > annont tartalmim.
373. példa libben a példában a OCK2 antagömsiák reumás arthritis kezdésében való hatékonyságának, kiértékelésére alkalmas eljárását ismertetjük.
A reumás arthritis állatkísérletes modelljét rágcsálókban, indukálhatjuk oly módon, hogy az állatokba mugválnsztott adjutánsokban 11. típusú kollagént injektálunk, A rágcsálók három csoportjának amelyek 1.5 genetikusán érzékeim egérből vagy patkányból álhrafc csoportonként - szubkután mó-.127 -:
tot vagy Intradermálisan 11. típusú knllsgéfo injektál unk komplett hreund-íele adjutánsba» cmtügeálva a 8. és 21, napon. Á rágcsálók egyik sorozatának ezérödvül tőszfátt&i pufforoit sémldatot (PBSt es v.5<J feveen-i :s adnak innapcníoneaiisan az cs-ó s/f.'u/üou'áSádsí>!, mmd e/utart különböző dozírozási rend szerint. A második sorozat a rágcsálók olyan csoportjaiból áll, amelyek €CR2 antagomsták knlönhözö dózisait kapják íntmperitoneáhsan, iatravónásan, szubfcntán módon, inéramuszkuiárísan, oráiisaa vagy egyéb módon beadva az első szcnzitlvizálásfcor, majd ezután különböző dozirozásl rendek szerint, A rágcsálok harmadik: sorozata, amely pozitív kontrollként szolgál, olyan csoportokból áll, amelyeket vagy egér IL-lO-zel kp. vagy anti -TNP antitestté! kp. kezeltünk az első szenztóvszálásfcor, majd ezután különböző adagolási rendek szerint.
Az állatokat 3-8: heten át tartjuk megfigyelés alatt a dagadt ízületek vagy mancsot, kifejlődése szempontjából, és a betegség súlyosságát standard skála szerint osztályozzuk, A. betegseg súlyosságát az ízületek hísztolögiai analízisével támasztjuk alá,
A leírásban idézett összes publikáció, szabadalom, szabadalmi bejelentés, beleértve a hivatkozott szakirodalmat és bibliográfiát is, teljes egészében a leírás részét képezi refereneíaként,
Míg a találmány leírásban ismertetett tonnái a jelenleg előmosnék tartott kis itell alakokat képviselik, ezenkívül számos egyéb kivitett alak is lehetséges, es az előnyös körtei! alakok és egyéb lehetséges kiviteli alakok további részletei nem jelentik a találmány korlátozását. Magától értetődő, hogy a leírásban alkalmazott kifejezések pusztán leíró jellegűek a korlátozás szándéka: nélkül, és különféle változtatásokkal számos ekvivalens megoldás hozható léire anélkül, hogy a találmány

Claims (15)

  1. szellemétől eltérnénk.
    1. A egoJ— unmv \ 7 y t'fe’ ' ,4 lndm\; - <m mem i κ s! t ,c\ 'p' ocd r s d oxoethj-3-ί trifíuörmetdjbeuzamid vagy ennek gyógyászathag elfogadható sója,
  2. 2. Vegyület, amely N-« I(3K1-1 -H-hídroxiA^íó-metozipIrídio-ő-iricikiohexíljpirroíidin-Y-iikarbaiUoiljmctíll-S-riritluoriueiihbenzamid vagy ennek gyógyászathag elfogadható sója,
  3. 3. 8'egyület, amely N-(jtR.)~I-[4-bldroxÍ~4-t.pÍrimidhv-2-iijeikioi's.exiÍ]pimohdín-3-ílkafeamolÍjmetü}-3-ítrillnormetillbenzamid vagy ennek gyógyászaőlag elfogadható sója.
  4. 4. Vegyidet, amely N-:j2-(|:(33,4SHtoxi~Í-:[4-hid:roxl~4-(3,4-mctíiéndioxifemí)clklohezíljpirrohdm-3-ii}amino)-2“Oxoetttj:-3”i:trifíuormctil)benzanüd vagy ennek gyogyászarilag elfogadható sója.
  5. 5. Vegyület, amely N-Í2-(((38.)-1 -(4-hiíhOxí-4-(píridin-3~íl.)cíldohexil)phToiidm-3-ÍilamÍnol-2oxoctünVttmfoi'rmet jYoenzuuud vagy ennek gyógyászathag elfogadható sója.
    -128
  6. 6, Vegyület, amely N-|2-í j(3R}-t -(4-bidroxi-4~(piri:dln-2~d}eddohexil]pirrolldin-3-ilj amino>-2oxoeti0-34triíluormeí jljbenzamid^ vagy ennek gyógyászsülsg elfogadható: sója.
  7. 7, Készítmény, amely tartalmaz egy, az. I -6. igénypontok bármelyike szerinti vegyüietet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját, és legalább egy gyógyászati fog elfogadható hordozóanyagot.
  8. 8, Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sója, szkierózis multiplex kezelésében történő aíkahrtazásts,
  9. 9, Vegyidet, amely N42-1 :í3R)-i-j4-hldroxi-4-tpuimidin-4· il}ciktóhexilÍpirrolidin-3-ii}anhtm)-2·· oxostill-S-ttriflnonnetillbenzaadd vagy ennek gyógyászsiifog elfogadható sója, szkleróziS: mtdtíplex kezelésében történő alkalmazásra.
    19. Vegyület, amely N-(Í(3R)-í”:[4-hidtOxi-4:-(ó-nmtexipi:ridln~3-iÍfo:kiohex!ljptrrohdÍa-3~iikarbgmoijÍmetíi)-3-(trilinormetii}behzahüd vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sója, szkierózis multiplex kezelésében történő alkalmazásra.
    1. 1. Az 1 -Ó. Igénypontok bármelyik© szerinti, vegyület vagy ennek gyógyászatílag elfogadható sója, nefritisz kezelésében történő alkalmazásra*
  10. 12, Vegyület, amely J~|2-{H3R)-l-[4-Inémxi~4-(pirfoédm-4-il)cikfohexiljpínehdm~3-uiammo'j2~exoetil]-3-éirin«ermetil)bemramld vagy ennek gyégyászaófog elfogadható sója, seíntisx: kezelésében történő alkalmazásra.
  11. 13. Vegyület, amelv N~itl3M}~I.-[4-lhdroxi~4-(ó-metox!píriAm-3-ihelklohexil.'jpirrobdin-3-iÍkarbamttii jmetiO-'á-prdfoormetd}he.nzítmid vagy ennek, gyógyászatilag elfogadható sója, nelritixz kezelésében történő alkateazásra.
  12. 14 \ 11-1' igenspo'Xük forrni. \,s.e vennti svgyo’e* a/ ,.do'.t .dk.dnxt/,..vu, ahol ,s nedrr.is' nünerulonefritisz.
  13. 15, Az l-ö. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy ennek gyógyászaíiiag elfogadható sója alkalmazása szkierózis multiplex kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
  14. 16, Az 1-6, igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy ennek gyógyfczatdag elfogadható sója alkalmazása nefritisz kezelésem alkalmas gyógyszer előállítására.
  15. 17, Az 3-6, Igénypontok bármelyike szerinti vegyület: vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sója alkalmazása gfomemfonefotisz kezelésére alkalmas gyógyszer előállítására.
HU0500848A 2002-11-27 2003-11-26 Kemokin receptorokat módosító hatású 3-aminopirrolidin-származékok HU230612B1 (hu)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42960502P 2002-11-27 2002-11-27
US60/429,605 2002-11-27
US46397603P 2003-04-18 2003-04-18
US60/463,976 2003-04-18
PCT/US2003/037946 WO2004050024A2 (en) 2002-11-27 2003-11-26 3-aminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0500848A2 HUP0500848A2 (en) 2007-08-28
HUP0500848A3 HUP0500848A3 (en) 2012-08-28
HU230612B1 true HU230612B1 (hu) 2017-04-28

Family

ID=32474514

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0500848A HU230612B1 (hu) 2002-11-27 2003-11-26 Kemokin receptorokat módosító hatású 3-aminopirrolidin-származékok

Country Status (27)

Country Link
US (4) US7834021B2 (hu)
EP (2) EP2431357A3 (hu)
JP (2) JP4828829B2 (hu)
KR (1) KR100895968B1 (hu)
CN (1) CN102153539B (hu)
AT (1) ATE555087T1 (hu)
AU (1) AU2003293129B2 (hu)
BR (1) BRPI0316732B8 (hu)
CA (1) CA2507501C (hu)
CO (1) CO5690550A2 (hu)
CR (2) CR7846A (hu)
EA (1) EA010027B1 (hu)
EC (1) ECSP055856A (hu)
ES (1) ES2383296T3 (hu)
GE (1) GEP20115290B (hu)
HK (1) HK1079773A1 (hu)
HU (1) HU230612B1 (hu)
IL (1) IL168742A (hu)
IS (1) IS2892B (hu)
MX (1) MXPA05005660A (hu)
NO (1) NO330860B1 (hu)
NZ (1) NZ540290A (hu)
PL (1) PL376925A1 (hu)
RU (1) RU2355679C2 (hu)
SE (1) SE529361C2 (hu)
SG (1) SG173922A1 (hu)
WO (1) WO2004050024A2 (hu)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0202133D0 (sv) * 2002-07-08 2002-07-08 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2004050024A2 (en) * 2002-11-27 2004-06-17 Incyte Corporation 3-aminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors
US7378409B2 (en) 2003-08-21 2008-05-27 Bristol-Myers Squibb Company Substituted cycloalkylamine derivatives as modulators of chemokine receptor activity
SE0302755D0 (sv) * 2003-10-17 2003-10-17 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20070021498A1 (en) * 2004-10-14 2007-01-25 Nafizal Hossain Novel tricyclic spiroderivatives as modulators of chemokine receptor activity
SE0303090D0 (sv) * 2003-11-20 2003-11-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7576089B2 (en) * 2003-12-18 2009-08-18 Incyte Corporation 3-cycloalkylaminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors
SE0303541D0 (sv) 2003-12-22 2003-12-22 Astrazeneca Ab New compounds
JP4948395B2 (ja) 2004-04-13 2012-06-06 インサイト・コーポレイション ケモカインレセプターアンタゴニストとしてのピペラジニルピペリジン誘導体
GEP20084519B (en) 2004-05-11 2008-10-27 Incyte Corp 3-(4-heteroarylcyclo-hexylamino) cyclopenta-necarboxamides as modulators of chemokine receptors
CN1329374C (zh) * 2004-06-09 2007-08-01 上海靶点药物有限公司 作为ccr5拮抗剂的化合物
JP4116670B2 (ja) 2004-06-28 2008-07-09 インサイト コーポレイション ケモカイン受容体の調節剤としての３−アミノシクロペンタンカルボキサミド
AU2005259983B2 (en) 2004-06-28 2011-07-28 Incyte Corporation 3-aminocyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors
GB0417801D0 (en) * 2004-08-10 2004-09-15 Novartis Ag Organic compounds
UY29219A1 (es) * 2004-11-22 2006-04-28 Incyte Corp Sales de la n-(2- (((3r)-1-(trans-4-hidroxi-4-(6-metoxipiridin-3-il)-cilohexil) pirrolidin-3-il)amino)-2-oxoetil)-3- (trifluorometil) benzamida
NZ555770A (en) 2004-12-24 2010-12-24 Astrazeneca Ab Heterocyclic piperazine-carboxamide compounds as CCR2B antagonists
US8067415B2 (en) 2005-11-01 2011-11-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of CCR2
US8067457B2 (en) 2005-11-01 2011-11-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of CCR2
GB0525957D0 (en) 2005-12-21 2006-02-01 Astrazeneca Ab Methods
TW200821316A (en) * 2006-07-19 2008-05-16 Astrazeneca Ab Novel compounds 243
US20100210633A1 (en) * 2006-10-12 2010-08-19 Epix Delaware, Inc. Carboxamide compounds and their use
US8754107B2 (en) 2006-11-17 2014-06-17 Abbvie Inc. Aminopyrrolidines as chemokine receptor antagonists
WO2008063714A1 (en) * 2006-11-20 2008-05-29 N.V. Organon Metabolically-stabilized inhibitors of fatty acid amide hydrolase
JP5281099B2 (ja) 2008-01-07 2013-09-04 バンダービルト ユニバーシティ ソレノイドバルブアセンブリ
US7496166B1 (en) * 2008-04-29 2009-02-24 International Business Machines Corporation Dual clock spread for low clock emissions with recovery
EP2586311B1 (de) * 2008-07-17 2016-12-14 Bayer CropScience AG Heterocyclische Verbindungen als Schädlingsbekämpfungsmittel
WO2010011302A1 (en) * 2008-07-22 2010-01-28 Chdi, Inc. Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
ES2555004T3 (es) * 2008-12-10 2015-12-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Antagonistas 4-azetidinil-1-heteroaril ciclohexanol de CCR2
KR101084551B1 (ko) * 2008-12-26 2011-11-17 양지화학 주식회사 Ｃｃｒ2 길항제로서의 3-아미노피롤리딘 유도체
ES2539161T3 (es) * 2009-04-16 2015-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv Antagonistas 4-azetidinil-1-heteroaril-ciclohexano de CCR2
EP2419418B1 (en) * 2009-04-17 2015-04-15 Janssen Pharmaceutica NV 4-azetidinyl-1-heteroatom linked-cyclohexane antagonists of ccr2
CN102459227B (zh) 2009-04-17 2014-08-20 詹森药业有限公司 Ccr2的4-氮杂环丁烷基-1-苯基-环己烷拮抗剂
KR101151415B1 (ko) 2009-07-10 2012-06-01 양지화학 주식회사 Ｃｃｒ２ 길항제로서의 피페라지닐에틸 3-아미노피롤리딘 유도체
TW201211027A (en) * 2010-06-09 2012-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Cyclohexyl-azetidinyl antagonists of CCR2
KR101743280B1 (ko) * 2010-06-17 2017-06-02 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ccr2의 사이클로헥실-아제티디닐 길항제
KR101318656B1 (ko) 2010-10-08 2013-10-16 양지화학 주식회사 항천식 활성을 가진 3-아미노피롤리딘 유도체를 포함하는 약학 조성물
US20140005165A1 (en) * 2011-03-17 2014-01-02 Anilkumar G. Nair Substituted 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful as ccr2 antagonists
CN106518845B (zh) 2011-08-30 2019-09-13 Chdi基金会股份有限公司 犬尿氨酸-3-单加氧酶抑制剂、药物组合物及其使用方法
BR112014004845A2 (pt) 2011-08-30 2017-04-04 Chdi Foundation Inc pelo menos uma entidade química; pelo menos um composto; composição farmacêutica; uso de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos uma entidade química; composição farmacêutica embalada
WO2013047813A1 (ja) 2011-09-30 2013-04-04 大鵬薬品工業株式会社 １，２，４－トリアジン－６－カルボキサミド誘導体
DK2780015T3 (en) 2011-11-18 2017-03-27 Heptares Therapeutics Ltd M1 MUSCARINRECEPTORAGONISTER
WO2013149376A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 Abbott Laboratories Chemokine receptor antagonists
SG11201700341PA (en) 2014-07-17 2017-02-27 Chdi Foundation Inc Methods and compositions for treating hiv-related disorders
RU2606230C1 (ru) * 2015-10-20 2017-01-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (Z)-Этил 2-(4-(4-хлорфенил)-2,4-диоксо-3-(3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илиден)бутанамидо)-4-метил-5-фенилтиофен-3-карбоксилат, обладающий противодиабетической активностью, и способ его получения
PT3490986T (pt) 2016-07-28 2022-02-01 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Moduladores do recetor de piperidina cxcr7
GB201617454D0 (en) * 2016-10-14 2016-11-30 Heptares Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
WO2018106959A1 (en) 2016-12-07 2018-06-14 Progenity Inc. Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems
WO2018112264A1 (en) 2016-12-14 2018-06-21 Progenity Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a chemokine/chemokine receptor inhibitor
MX2020004557A (es) 2017-11-02 2020-10-05 Calico Life Sciences Llc Moduladores de la vía de estrés integrada.
CN111683945B (zh) 2018-01-26 2023-11-10 爱杜西亚药品有限公司 Cxcr7受体拮抗剂的结晶型
GB201810239D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
WO2020106757A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Progenity, Inc. Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract
GB201819960D0 (en) 2018-12-07 2019-01-23 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
US11198699B2 (en) 2019-04-02 2021-12-14 Aligos Therapeutics, Inc. Compounds targeting PRMT5
US11707610B2 (en) 2019-12-13 2023-07-25 Biora Therapeutics, Inc. Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract
AR127055A1 (es) 2021-09-14 2023-12-13 Lilly Co Eli Sales agonistas de sstr4
WO2023081662A1 (en) * 2021-11-02 2023-05-11 Aria Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic derivatives as ccr2 modulators
WO2023081661A1 (en) * 2021-11-02 2023-05-11 Aria Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic derivatives as ccr2 modulators
TW202334135A (zh) * 2021-11-02 2023-09-01 美商雅力雅製藥公司 化合物、組合物及方法
WO2023081665A1 (en) * 2021-11-02 2023-05-11 Aria Pharmaceuticals, Inc. Compounds as crr2 modulators

Family Cites Families (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US26186A (en) * 1859-11-22 Cut-off arrangement for steam-valves
CA999003A (en) 1972-04-03 1976-10-26 A.H. Robins Company Method for controlling emesis with n-(1-substituted-3-pyrrolidinyl) benzamides and thiobenzamides
US4026836A (en) * 1975-12-29 1977-05-31 Texaco Development Corporation Isocyanurate foam catalyst
HU175454B (hu) 1977-07-25 1980-08-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Sposob poluchenija novykh predel'nykh i chastichno predel'nykh n-acil-pirrol-2,5-dionov
US4333734A (en) * 1980-01-18 1982-06-08 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Diagnostic device for fecal occult blood and method of use
US4785119A (en) 1985-10-11 1988-11-15 Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd. 3-aminopyrrolidine compound and process for preparation thereof
AU7665694A (en) 1993-09-21 1995-04-10 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. N-(3-pyrrolidinyl)benzamide derivative
US5770573A (en) * 1993-12-06 1998-06-23 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
EP0914319B1 (en) 1996-05-20 2001-11-21 Teijin Limited Diarylalkyl cyclic diamine derivatives as chemokine receptor antagonists
AU729415B2 (en) 1996-07-12 2001-02-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor
JP4166296B2 (ja) 1997-04-25 2008-10-15 塩野義製薬株式会社 ドーパミン受容体拮抗作用を有する化合物
CA2293408A1 (en) 1997-06-18 1998-12-23 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
KR100622613B1 (ko) 1997-11-18 2006-09-11 데이진 화-마 가부시키가이샤 시클릭 아민 유도체 및 그 약제로서의 용도
US6312689B1 (en) 1998-07-23 2001-11-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Anti-CCR2 antibodies and methods of use therefor
US6197974B1 (en) 1998-10-26 2001-03-06 Abbott Laboratories Enantioselective synthesis of 3-aminopyrrolidines
AU6367399A (en) 1998-11-02 2000-05-22 Welfide Corporation Pyrrolidine compounds and medicinal utilization thereof
US7217714B1 (en) 1998-12-23 2007-05-15 Agouron Pharmaceuticals, Inc. CCR5 modulators
US6248755B1 (en) 1999-04-06 2001-06-19 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
AU4796700A (en) 1999-05-13 2000-12-05 Dupont Pharmaceuticals Research Laboratories, Inc. Ureido-substituted cyclic amine derivatives and their use as drug
WO2000069432A1 (fr) 1999-05-18 2000-11-23 Teijin Limited Moyens de traitement et de prevention contre les maladies associees a des chimiokines
MXPA02001014A (es) * 1999-07-30 2002-08-12 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevos compuestos derivados de succinato utiles como inhibidores de cisteina-proteasa.
US7576117B1 (en) 1999-08-04 2009-08-18 Teijin Limited Cyclic amine CCR3 antagonist
JP2001131145A (ja) 1999-08-20 2001-05-15 Toray Ind Inc 光学活性３−アミノピロリジン誘導体の製造法
CA2385130C (en) 1999-09-13 2009-10-20 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Novel spiroheterocyclic compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
GB2355263A (en) 1999-09-30 2001-04-18 Merck & Co Inc Lactam and cyclic urea derivatives useful as alpha 1a adrenoceptor antagonists
EP1220836A2 (en) * 1999-10-15 2002-07-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Benzylcycloalkyl amines as modulators of chemokine receptor activity
US6544992B1 (en) 1999-12-21 2003-04-08 Smithkline Beecham Corporation Urotensin-II receptor antagonists
US6410566B1 (en) 2000-05-16 2002-06-25 Teijin Limited Cyclic amine derivatives and their use as drugs
GB0011838D0 (en) 2000-05-17 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1326619A2 (en) 2000-10-11 2003-07-16 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of ccr5 chemokine receptor activity
US20020094989A1 (en) 2000-10-11 2002-07-18 Hale Jeffrey J. Pyrrolidine modulators of CCR5 chemokine receptor activity
US6670364B2 (en) * 2001-01-31 2003-12-30 Telik, Inc. Antagonists of MCP-1 function and methods of use thereof
JP2004520438A (ja) 2001-03-09 2004-07-08 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド セリンプロテアーゼインヒビターとしてのアミノピロリジンスルホンアミド
TWI262077B (en) 2002-04-29 2006-09-21 Merck & Co Inc Tetrahydropyranyl cyclopentyl tetrahydropyridopyridine modulators of chemokine receptor activity
AU2003223755B2 (en) 2002-04-29 2008-08-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydropyranyl cyclopentyl tetrahydroisoquinoline modulators of chemokine receptor activity
NZ536477A (en) 2002-04-29 2005-05-27 Merck & Co Inc Tetrahydropyranyl cyclopentyl tetrahydropyridopyridine modulators of chemokine receptor activity
WO2004020584A2 (en) 2002-08-27 2004-03-11 Bristol-Myers Squibb Company Antagonists of chemokine receptors
JP2004083511A (ja) 2002-08-28 2004-03-18 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd アクリルアミド誘導体
US20060094716A1 (en) * 2002-09-17 2006-05-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1-Pyridin-4-yl-urea derivatives
WO2004041163A2 (en) 2002-10-30 2004-05-21 Merck & Co., Inc. Piperidinyl cyclopentyl aryl benzylamide modulators of chemokine receptor activity
JP2006508948A (ja) 2002-10-30 2006-03-16 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ケモカイン受容体活性のヘテロアリールピペリジンモジュレーター
AU2003284984B2 (en) 2002-10-30 2008-10-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Gamma-aminoamide modulators of chemokine receptor activity
EP1558243A4 (en) 2002-10-30 2006-11-02 Merck & Co Inc MODULATORS OF ACTIVITY OF TETRAHYDROPYRANYL-CYCLOPENTYL-BENZYLAMIDE-BASED CHEMOKINE RECEPTORS
WO2004042351A2 (en) 2002-10-30 2004-05-21 Merck & Co., Inc. Piperidinyl-alpha-aminoamide modulators of chemokine receptor activity
WO2004050024A2 (en) * 2002-11-27 2004-06-17 Incyte Corporation 3-aminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors
RU2317295C1 (ru) 2003-10-27 2008-02-20 Мерк Энд Ко., Инк. Соль антагониста ccr-2
AR045875A1 (es) 2003-10-27 2005-11-16 Merck & Co Inc Procedimiento para la preparacion del antagonista ccr-2
US7576089B2 (en) * 2003-12-18 2009-08-18 Incyte Corporation 3-cycloalkylaminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors
EP1701724A4 (en) 2004-01-02 2007-11-14 Merck & Co Inc CYCLOPENTYL AMIDE MODULATORS OF ALKYLAMINO, ARYLAMINO AND SULFONAMIDO OF CHEMOKINE RECEPTOR ACTIVITY
AU2005206791A1 (en) 2004-01-20 2005-08-04 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6-disubstituted piperidines as modulators of chemokine receptor activity
WO2005072361A2 (en) 2004-01-28 2005-08-11 Merck & Co., Inc. Aminocyclopentyl pyridopyrazinone modulators of chemokine receptor activity
JP4948395B2 (ja) 2004-04-13 2012-06-06 インサイト・コーポレイション ケモカインレセプターアンタゴニストとしてのピペラジニルピペリジン誘導体
GEP20084519B (en) 2004-05-11 2008-10-27 Incyte Corp 3-(4-heteroarylcyclo-hexylamino) cyclopenta-necarboxamides as modulators of chemokine receptors
AU2005259983B2 (en) 2004-06-28 2011-07-28 Incyte Corporation 3-aminocyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors
JP4116670B2 (ja) 2004-06-28 2008-07-09 インサイト コーポレイション ケモカイン受容体の調節剤としての３−アミノシクロペンタンカルボキサミド
UY29219A1 (es) 2004-11-22 2006-04-28 Incyte Corp Sales de la n-(2- (((3r)-1-(trans-4-hidroxi-4-(6-metoxipiridin-3-il)-cilohexil) pirrolidin-3-il)amino)-2-oxoetil)-3- (trifluorometil) benzamida
TWI449692B (zh) 2005-05-13 2014-08-21 Otsuka Pharma Co Ltd 吡咯烷化合物（三）
MEP1008A (xx) 2005-12-21 2010-02-10 Incyte Corp 3-aminociklopentankarboksamidi kao modulatori receptora hemokina

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0500848A3 (en) 2012-08-28
RU2355679C2 (ru) 2009-05-20
US20130116230A1 (en) 2013-05-09
JP2006516145A (ja) 2006-06-22
SE0501185L (sv) 2005-07-07
US20110251168A1 (en) 2011-10-13
CA2507501A1 (en) 2004-06-17
US7834021B2 (en) 2010-11-16
AU2003293129B2 (en) 2009-03-12
ES2383296T3 (es) 2012-06-20
EP2431357A2 (en) 2012-03-21
IL168742A (en) 2010-06-16
SG173922A1 (en) 2011-09-29
CR20120152A (es) 2012-05-18
RU2005120020A (ru) 2006-01-20
EP1565436A4 (en) 2007-07-18
MXPA05005660A (es) 2005-10-18
AU2003293129A1 (en) 2004-06-23
US20090247474A1 (en) 2009-10-01
US8729063B2 (en) 2014-05-20
BRPI0316732B8 (pt) 2021-05-25
US8362003B2 (en) 2013-01-29
WO2004050024A3 (en) 2004-07-29
US7985730B2 (en) 2011-07-26
SE529361C2 (sv) 2007-07-17
GEP20115290B (en) 2011-09-26
CN102153539A (zh) 2011-08-17
BRPI0316732B1 (pt) 2018-03-13
HK1079773A1 (en) 2006-04-13
NO330860B1 (no) 2011-08-01
CO5690550A2 (es) 2006-10-31
IS7905A (is) 2005-06-22
KR20050087813A (ko) 2005-08-31
HUP0500848A2 (en) 2007-08-28
US20060252751A1 (en) 2006-11-09
CN102153539B (zh) 2016-01-13
KR100895968B1 (ko) 2009-05-07
CR7846A (es) 2008-12-01
EP1565436B1 (en) 2012-04-25
JP2011251987A (ja) 2011-12-15
ATE555087T1 (de) 2012-05-15
EP2431357A3 (en) 2012-08-22
CA2507501C (en) 2011-10-04
ECSP055856A (es) 2006-03-01
EP1565436A2 (en) 2005-08-24
EA010027B1 (ru) 2008-06-30
PL376925A1 (pl) 2006-01-09
BR0316732A (pt) 2005-10-18
NO20052543L (no) 2005-07-22
NZ540290A (en) 2007-09-28
IS2892B (is) 2014-09-15
WO2004050024A2 (en) 2004-06-17
EA200500875A1 (ru) 2005-12-29
NO20052543D0 (no) 2005-05-26
JP4828829B2 (ja) 2011-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU230612B1 (hu) Kemokin receptorokat módosító hatású 3-aminopirrolidin-származékok
CN104540385B (zh) 嘧啶基酪氨酸激酶抑制剂
JP2021098728A (ja) Ｍｃｌ−１阻害剤
EP2483266B1 (en) Compounds for the treatment of dyslipidemia and related diseases
TWI667230B (zh) 用作ＲＯＲγｔ調節劑之三氟甲基醇
EP3749664A1 (en) Compounds which cause degradation of egfr, for use against cancer
CA2922532A1 (en) Aminoheteroaryl benzamides as kinase inhibitors
KR20190038616A (ko) Tlr7/8 안타고니스트 및 이의 용도
CN105228997A (zh) Carm1抑制剂及其用途
CN104245688A (zh) 活化ampk的吲哚和吲唑类化合物
TW201120040A (en) Bruton&#39;s tyrosine kinase inhibitors
KR101780140B1 (ko) Bace 억제제
KR20160141849A (ko) Bace1 저해 작용을 갖는 디하이드로티아진 및 디하이드로옥사진 유도체
US20110230497A1 (en) Biologically active amides
JPWO2018021447A1 (ja) ドーパミンｄ３受容体拮抗作用を有する含窒素縮環化合物
US20210188828A1 (en) Compounds active towards nuclear receptors
CN102227429A (zh) 作为趋化因子受体调节剂的3-氨基环戊烷羧酰胺
CN113072542B (zh) RORγt抑制剂及其制备方法和用途
US20200009129A1 (en) Alkyl dihydroquinoline sulfonamide compounds
UA123330C2 (uk) Гетероароматичні модулятори ретинол-зв&#39;язаного орфанного рецептора гамма
CA3104674A1 (en) Natural killer cells
CA2844617C (en) Pyrrolidine-3-ylacetic acid derivative
CN101087757B (zh) 二肽基肽酶ⅳ抑制剂、含有它们的药用组合物及其制备方法
WO2017061534A1 (en) Dihydrothiazine derivatives
TW201206904A (en) Substituted pyridine compound