UA123330C2 - Гетероароматичні модулятори ретинол-зв'язаного орфанного рецептора гамма - Google Patents

Гетероароматичні модулятори ретинол-зв'язаного орфанного рецептора гамма Download PDF

Info

Publication number
UA123330C2
UA123330C2 UAA201901406A UAA201901406A UA123330C2 UA 123330 C2 UA123330 C2 UA 123330C2 UA A201901406 A UAA201901406 A UA A201901406A UA A201901406 A UAA201901406 A UA A201901406A UA 123330 C2 UA123330 C2 UA 123330C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
methyl
oxadiazol
methylpiperazine
carboxylate
alkyl
Prior art date
Application number
UAA201901406A
Other languages
English (en)
Inventor
Алан Стюарт Йєссіман
Алан Стюарт Йессиман
Патрік Стефен Джонсон
Патрик Стефен Джонсон
Крістоффер Монссон
Кристоффер МОНССОН
Мортен Дахль Соренсен
Original Assignee
Лео Фарма А/С
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лео Фарма А/С filed Critical Лео Фарма А/С
Publication of UA123330C2 publication Critical patent/UA123330C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Даний винахід належить до сполуки, що відповідає загальній формулі (І): , (I) де X являє собою N або СН; R1 являє собою -СN, (С1-С6)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, (3-7-членний)гетероциклоалкіл, (5-6-членний)гетероарил, (С3-С7)циклоалкіл(С1-С4)алкіл, (3-7-членний)гетероциклоалкіл-(С1-С4)алкіл або (5-6-членний)гетероарил-(С1-С4)алкіл; R2 являє собою галоген, ціано, (С1-С4)алкіл або (С3-С7)циклоалкіл; R3 являє собою галоген, ціано, (С1-С4)алкіл, (С1-С4)галогеналкіл або (С3-С7)циклоалкіл; R4 являє собою (С1-С4)алкіл або (С1-С4)галогеналкіл; R5 являє собою (С1-С6)алкіл, (С3-С7)циклоалкіл, (С1-С6)алкіл-(С3-С7)циклоалкіл, (С3-С7)циклоалкіл-(С1-С6)алкіл, (3-7-членний)гетероциклоалкіл, феніл, (5-6-членний)гетероарил або -ORa. Даний винахід додатково належить до наведених сполук для застосування в лікуванні, до фармацевтичних композицій, які містять наведені сполуки, і до проміжних сполук для одержання наведених сполук.

Description

членний)гетероциклоалкіл-(Сі-Сл)алкіл або (5-6-ч-ленний)гетероарил-(Сі-Сл)алкіл; ВН являє собою галоген, ціано, (С1-Сл)алкіл або (Сз-С7)циклоалкіл; Аз являє собою галоген, ціано, (С1-
Са)алкіл, (С1-С4)галогеналкіл або (Сз-С7)циклоалкіл; ВН. являє собою (Сі-Сл)алкіл або (С1-
Са)галогеналкіл; Н5 являє собою (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл, (Сз-С7)циклоалкіл-(С1-Св)алкіл, (3-7-ч-ленний)гетероциклоалкіл, феніл, (5-6-ч-ленний)гетероарил або -ОНа. Даний винахід додатково належить до наведених сполук для застосування в лікуванні, до фармацевтичних композицій, які містять наведені сполуки, і до проміжних сполук для одержання наведених сполук.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
Даний винахід відноситься до сполук, які Є модуляторами ВОВ-гамма (КОКУ), до проміжних сполук для їх одержання, до зазначених сполук для застосування в терапії та до фармацевтичних композицій, що містять зазначені сполуки, та до способів лікування захворювань за допомогою даних сполук.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Сімейство генів орфанних рецепторів, зв'язаних з ретиноєвою кислотою (ВО), являє собою частину надсімейства ядерних гормональних рецепторів і складається з трьох членів: ВОВ альфа, ВОВ бета і ВОВ гамма (КОКа, КОКВ і КОКУ). Кожен з генів ВОВ експресується в різноманітних ізоформах; ізоформи розрізняються за профілем тканино-специфічної експресії і можуть регулювати певні фізіологічні процеси та цільові гени. Конкретніше, розрізняють дві ізоформи КОКу: КОКУуї1 і КОКУу2 (відома як КОКУу). КОКУ1 експресується в різноманітних тканинах, таких як серце, мозок, нирка, легені, печінка і м'яз; тоді як КОКУуї обмежений клітинами імунної систем і експресується в лімфоїдних органах, таких як загруднинна залоза (Ченцеп, А. М.; Аду. Оеєм. Віої. (2006), 16, 313-355).
Показано, що ВОНРУї відіграє дуже важливу роль в розвитку клітин Т-хелпера 17 (клітин
Тні7) (ІМмапом еєїа І., Сеї! (2006), 126, 1121-1133). Клітини Тні7, які продукують ІІ -17, 1/-21 ії / -22, відіграють важливу роль в розвитку багатьох автоїмунних і запальних розладів, таких як розсіяний склероз, псоріаз і ревматоїдний артрит ІВег!еїЇї, Е. єї а!., Маштге Іттипої. (2007), 8, 345- 350; Еоизег, Ї. еї а). Іттипої. Неу. (2008), 226, 87-102|; припускають, що розвиток модуляторів
ВОВ»У може бути корисним для лікування автоімунних і запальних захворювань ІКо/еїп, О. еї аї.;
Маїшгте Нем Юа бівсомегу (2014) 13, 197-215.
Нещодавно було продемонстровано доказ концепції за допомогою орального інгібітору
ВОВНУ (МТР 43742) у фазі 2а клінічного дослідження у пацієнтів, які страждають на псоріаз.
Повідомляється про деякі інші сполуки, які модулюють ВОНВУї, наприклад, УУО2014/086894 розкриває інформацію про "Модулятори ретинол-зв'язаного орфанного рецептора гамма (ВОВ- гамма) для застосування в лікуванні автоімунних і запальних захворювань".
МО2015/180612, МО2015/180613 і М/02015/180614 розкривають інформацію про нові модулятори ретинол-зв'язаного орфанного рецептора гамма (ВОВ-гамма) та їхнє застосування
Зо в лікуванні автоімунних і запальних захворювань.
Таким чином, бажаним є створення сполук, які модулюють активність ВОМУ, для застосування в лікуванні автоімунних і запальних захворювань.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Винахідники несподівано виявили, що нові сполуки даного винаходу демонструють модулюючий ефект на КОН-гамма і можуть бути корисними як терапевтичні агенти при захворюваннях, обумовлених активністю ВОР-гамма, включаючи автоїмунні і запальні захворювання, такі як псоріаз, псоріатичний артрит, розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, хвороба Крона, виразковий коліт, очагова алопеція, контактний дерматит, включаючи подразнюючий контактний дерматит і алергічний контактний дерматит, спондилоартрит; і різноманітні форми рака, включаючи рак простати і недрібноклітинний рак легенів.
Сполуки даного винаходу можуть мати сприятливі фармакокінетичні і фармакодинамічні властивості, такі як сприятлива біодоступність при пероральному введенні, розчинність, абсорбція і метаболічна стабільність або сприятливий профіль токсичності.
Сполуки даного винаходу можуть мати низький кліренс в мікросомах печінки людини, що, таким чином, робить їх придатними для перорального застосування; або сполуки даного винаходу можуть мати високий кліренс в мікросомах печінки людини, що, таким чином, робить їх придатними для місцевого застосування, оскільки вони можуть мати знижені системні побічні ефекти, в той же час зберігаючи місцеву протизапальну ефективність.
Відповідно, даний винахід відноситься до сполуки, що відповідає загальній формулі (І)
Мк, сан ; Ка м я В д шк Б Я ко я й М х з - Шо Е чі
В. ЕВ: о де Х являє собою М або СН;
АВ: вибраний з групи, яка включає -СМ, (С:-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (3-7- членний)гетероциклоалкіл, (5-б--ленний)гетероарил, (Сз-С7)циклоалкіл(Сі--Сл)алкіл, / (3-7- членний)гетероциклоалкіл-(Сі-Слалкіл і (5-6-ч-ленний)гетероарил-(Сі-Сл4)алкіл, де зазначений (Сі-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (3-7--ленний)гетероциклоалкіл, (5-6--ленний)гетероарил, (Сз-
С7)циклоалкіл(Сі-Слалкіл, (3-7-ч-ленний)гетероциклоалкіл-(С1-Са4)алкіл і (5-6- членний)гетероарил-(Сі-Са)алкіл, необов'язково, заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з Кб;
В? вибраний з групи, яка включає галоген, ціано, (Сі-Са)алкіл і (Сз-С7)циклоалкіл, де зазначений (Сі-Са)алкіл і (Сз-С7)циклоалкіл, необов'язково, заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з -ОН і галогену;
Аз вибраний з групи, яка включає галоген, ціано, (Сі-Сдалкіл, (Сі-Са)галоалкіл і (Сз-
С7)циклоалкіл;
Ва вибраний з групи, яка включає (С1-Са)алкіл і (С1-С4)галогеналкіл;
АБ вибраний з групи, яка включає (Сі-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (С1-Св)алкіл-(Сз-
С7)циклоалкіл, (Сз-С7)циклоалкіл-(Сі-Св)алкіл, (3-7-членний)гетероциклоалкіл, феніл, (5-6- членний)гетероарил і -ОВа; де зазначений (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (Сі-Св)алкіл-(Сз-
С7)циклоалкіл, (Сз-С7)циклоалкіл-(Сі-Св)алкіл, (3-7-членний)гетероциклоалкіл, феніл, (5-6- членний)гетероарил і -ОВа, необов'язково, заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з В?7;
Ве являє собою групу, яка включає -ОН, -СМ, галоген, 0, -5(0)2Нь, -МАсНа, -МАсС(О) Ва, -
С(О)МАсАа, -5(0)2МАсАяа, -МАс5(О)2Аь, -0Аь-С(О)Нь, (Сі-Са)алкіл, гідрокси(С1-Са)алкіл, галогено(С1-Сад)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (3-7-ч-ленний)гетероциклоалкіл і (5-6- членний)гетероарил;
В; являє собою групу, яка включає -ОН, -СМ, галоген, (С1-Са)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл і (С1-
Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл-;
Ва являє собою (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл- або (Сз-С7)- циклоалкіл(С:-Св)алкіл;
Вь являє собою (Сі-Св)алкіл або (Сз-С7)циклоалкіл; кожен Ве і Ва незалежно являє собою Н, (С1-Св)алкіл або (Сз-С7)циклоалкіл;
Зо або їхні фармацевтично прийнятні солі, гідрати або сольвати.
В іншому аспекті даний винахід відноситься до сполуки загальної формули (І) для застосування в якості лікарського засобу.
В ще одному аспекті даний винахід відноситься до сполуки загальної формули (І) для застосування в лікуванні автоімунних і запальних захворювань.
В ще одному аспекті даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що складається зі сполуки, яка відповідає загальній формулі (І), разом з фармацевтично прийнятною основою або допоміжною речовиною, або фармацевтично прийнятним носієм(- ями).
В ще одному аспекті даний винахід відноситься до способу запобігання, лікування або полегшення псоріазу, способу, що включає введення особі, яка страждає від псоріазу, ефективної кількості однієї або більшої кількості сполук, що відповідають загальній формулі (І), необов'язково, разом з фармацевтично прийнятним носієм або однією або більшою кількістю допоміжних речовин, необов'язково, в комбінації з іншими терапевтично активними сполуками.
В іншому аспекті даний винахід відноситься до сполуки, що відповідає загальній формулі (ІІ), яка є корисною в якості проміжної сполуки для одержання сполук загальної формули (1), нов т В Ге ж М й В р -к М и Шо кн 4 |! Н 5 Ху ше КЕ. Ех Я «РЕ
ВІ и її ко а 9) де
В? вибраний з групи, яка включає галоген, ціано, (Сі-Са)алкіл і (Сз-С7)циклоалкіл, де зазначений (Сі-Са)алкіл і (Сз-С7)циклоалкіл, необов'язково, заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з -ОН і галогену;
Аз вибраний з групи, яка включає галоген, ціано, (Сі-Сдалкіл, (Сі-Са)галоалкіл і (Сз-
С7)циклоалкіл;
Ва вибраний з групи, яка включає (С1-Са)алкіл і (С1-С4)галогеналкіл;
АБ вибраний з групи, яка включає (Сі-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (С1-Св)алкіл-(Сз-
С7)циклоалкіл, (Сз-С7)циклоалкіл-(Сі-Св)алкіл, (3-7-членний)гетероциклоалкіл, феніл, (5-6- членний)гетероарил і -ОВа; де зазначений (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (Сі-Св)алкіл-(Сз-
С7)циклоалкіл, (Сз-С7)циклоалкіл-(Сі-Св)алкіл, (3-7-членний)гетероциклоалкіл, феніл, (5-6- членний)гетероарил і -ОВа, необов'язково, заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з В?7;
В; являє собою групу, яка включає -ОН, -СМ, галоген, (С1-Са)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл і (С1-
Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл-;
В ще одному аспекті даний винахід відноситься до сполуки, що відповідає загальній формулі (ІХ), яка є корисною в якості проміжної сполуки для одержання сполук загальної формули (1), 5. е ках пити
М С. М Я Кк
Во о ах де
В? вибраний з групи, яка включає галоген, ціано, (Сі-Са)алкіл і (Сз-С7)циклоалкіл, де зазначений (Сі-Са)алкіл і (Сз-С7)циклоалкіл, необов'язково, заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з -ОН і галогену;
Аз вибраний з групи, яка включає галоген, ціано, (Сі-Сдалкіл, (Сі-Са)галоалкіл і (Сз-
С7)циклоалкіл;
Ва вибраний з групи, яка включає (С1-Са)алкіл і (С1-С4)галогеналкіл;
АБ вибраний з групи, яка включає (Сі-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (С1-Св)алкіл-(Сз-
С7)циклоалкіл, (Сз-С7)циклоалкіл-(Сі-Св)алкіл, (3-7-членний)гетероциклоалкіл, феніл, (5-6- членний)гетероарил і -ОВа; де зазначений (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (Сі-Св)алкіл-(Сз-
С7)циклоалкіл, (Сз-С7)циклоалкіл-(Сі-Св)алкіл, (3-7-членний)гетероциклоалкіл, феніл, (5-6- членний)гетероарил і -ОВа, необов'язково, заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з В?7;
В; являє собою групу, яка включає -ОН, -СМ, галоген, (С1-Са)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл і (С1-
Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл-;
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Визначення
Термін "алкіл" призначений для зазначення радикала, який одержують при видаленні одного атома водню з молекули розгалуженого або лінійного вуглеводню. Вказаний алкіл включає 1-6, переважно 1-4, в тому числі 1-3, в тому числі 2-3 або в тому числі 1-2 атома вуглецю. Термін включає підкласи нормальний алкіл (н-алкіл), вторинний і третинний алкіл, такі як метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, н- гексил і ізогексил.
Термін "алкілциклоалкіл" призначений для зазначення алкільного радикала, з'єднаного з початковим молекулярним фрагментом через циклоалкільну групу, як визначено в даному документі.
Термін "(Сі-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл" призначений для зазначення (Сі1-Св)алкільного радикала, з'єднаного з початковим молекулярним фрагментом через (Сз-С7)циклоалкільну групу, як визначено в даному документі.
Термін "алкілгетероарил" призначений для зазначення алкільного радикала, з'єднаного з початковим молекулярним фрагментом через гетероарильну групу, як визначено в даному документі.
Термін "алкілгетероциклоалкіл" призначений для зазначення алкільного радикала, з'єднаного з початковим молекулярним фрагментом через гетероциклоалкільну групу, як визначено в даному документі.
Терміни "алкілокси" і "алкокси" призначені для зазначення радикала формули -ОВ, де В являє собою алкіл, як визначено в даному документі, де алкільна група з'єднана з початковим молекулярним фрагментом через атом кисню, наприклад, метокси (-ОСНвз), етокси (-ОСНеСН5), н-пропокси, ізопропокси, бутокси, трет-бутокси і т. ін.
Термін "арил" призначений для зазначення радикала ароматичних карбоциклічних кілець, який включає 6-13 атомів вуглецю, в тому числі 6-9 атомів вуглецю, в тому числі 6 атомів вуглецю, зокрема 5- або б-членні кільця, включаючи конденсовані карбоциклічні кільця з щонайменше одним ароматичним кільцем. Якщо арильна група являє собою конденсоване карбоциклічне кільце, точкою приєднання арильної групи до початкового молекулярного фрагменту може бути ароматичний або аліфатичний атом вуглецю в складі арильної групи.
Типові приклади арила включають, без обмежень, феніл, нафтил, інденіл, інданіл, дигідронафтил, тетрагідронафтил і флуореніл.
Термін "ціано" призначений для зазначення групи -СМ, яка з'єднана з початковим молекулярним фрагментом через атом вуглецю.
Термін "циклоалкіл" призначений для зазначення насиченого циклоалканового вуглецеводневого радикала, включаючи поліциклічні радикали, такі як біциклічні радикали, включаючи 3-7 атомів вуглецю, переважно 3-6 атомів вуглецю, в тому числі 3-5 атомів вуглецю або в тому числі 3-4 атомів вуглецю, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил.
Термін "циклоалкілалкіл" призначений для зазначення алкільного радикала, з'єднаного з початковим молекулярним фрагментом через алкільну групу, як визначено в даному документі.
Термін "(Сз-С7)циклоалкіл-(С1і-Слалкіл" призначений для зазначення (Сз-С7)циклоалкільного радикала, з'єднаного з початковим молекулярним фрагментом через (С1-Сд)алкільну групу, як визначено в даному документі. Термін "(Сз-С7)циклоалкіл-(Сі--Св)алкіл" призначений для зазначення (Сз-С7)циклоалкільного радикала, з'єднаного з початковим молекулярним фрагментом через (С:1-Св)алкільну групу, як визначено в даному документі.
Термін "галогеноалкіл" призначений для зазначення алкільної групи, як визначено в даному документі, яка заміщена одним або більшою кількістю атомів галогену, як визначено в даному документі, наприклад, фторо або хлоро, в тому числі діфторметіл або трифторметіл. "(Сі-С4)галогеноалкіл" призначений для зазначення (С1-Са)алкільної групи, як визначено в даному документі, яка заміщена одним або більшою кількістю атомів галогену, як визначено в даному документі, наприклад, фторо або хлоро, в тому числі діфторметіл або трифторметіл.
Термін "галоген" призначений для зазначення замісника з 7-ї головної групи періодичної таблиці, в тому числі фторо, хлоро і бромо.
Термін "гетероарил" призначений для зазначення радикалів моноциклічних гетероароматичних кілець.
Термін "(5-6-членний)гетероарил" призначений для зазначення радикалів моноциклічних гетероароматичних кілець, які включають 5- або 6б-членні кільця, тобто ті, що мають розмір кільця у 5 або 6 атомів, які містять від 1-5 атомів вуглецю і від 1-5 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту, в тому числі 1 гетероатом, в тому числі 1-2 гетероатоми, в тому числі 1-3 гетероатоми, в тому числі 1-4 гетероатоми, вибраних з кисню, сірки та азоту. Гетероарильний радикал може бути з'єднаним з початковим молекулярним фрагментом через атом вуглецю або атом азоту, що міститься в будь-якому місці у складі гетероарильної групи. Типові приклади (5- б-членних)гетероарильних груп включають, без обмежень, фураніл, імідазоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, оксазоліл, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піридил, піримідиніл, піроліл, тетразоліл, тіадіазоліл, тіазоліл, тіеніл, триазоліл.
Термін "(5-членний)гетероарил" призначений для зазначення радикалів моноциклічних гетероароматичних кілець, які включають 5-членні кільця, тобто ті, що мають розмір кільця у 5 атомів, які містять від 1 до 4 атомів вуглецю і від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту, в тому числі 1 гетероатом, в тому числі 1-2 гетероатоми, в тому числі 1-3 гетероатоми, в тому числі 1-4 гетероатоми, вибраних з кисню, сірки та азоту. Гетероарильний радикал може бути з'єднаним з початковим молекулярним фрагментом через атом вуглецю або атом азоту, що міститься в будь-якому місці у складі гетероарильної групи. Типові приклади (5- членних)гетероарильних груп включають, без обмежень, фураніл, імідазоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, оксазоліл, піразоліл, піроліл, тетразоліл, тіадіазоліл, тіазоліл, тіеніл, триазоліл.
Термін "гетероарилалкіл" призначений для зазначення гетероарильного радикала, з'єднаного з початковим молекулярним фрагментом через алкільну групу, як визначено в даному документі.
Термін /"(5-6--ленний)гетероарил-(Сі-Сл)алкіл" призначений для зазначення /(5-6- членного)гетероарильного радикала, з'єднаного з початковим молекулярним фрагментом через (Сі-Са)алкільну групу, як визначено в даному документі.
Термін "гетероциклоалкіл" призначений для зазначення циклоалканового радикала, як описано в даному документі, де один або більша кількість атомів вуглецю замінені на гетероатоми.
Термін "(3-7-ч-ленний)гетероциклоалкіл" призначений для зазначення циклоалканового радикала, як описано в даному документі, де один або більша кількість атомів вуглецю замінені на гетероатоми, який має розмір кільця у 3-7 атомів, який містить 1-6 атомів вуглецю, наприклад, 2-5 або 2-4 атомів вуглецю, який додатково містить 1-6 гетероатомів, переважно 1, 2 або 3 гетероатоми, вибрані з О, М або 5, в тому числі 1 гетероатом або в тому числі 1-2 гетероатоми, вибрані з О, М або 5; такий як 4-ч-ленний гетероциклоалкіл, який містить З атоми вуглецю і 1 гетероатом, вибраний з кисню, азоту і сірки; такий як (5-6--ленний)гетероциклоалкіл, який містить 3-5 атомів вуглецю і 1-2 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту і сірки, такий як (5- членний)гетероциклоалкіл, що включає 4 атоми вуглецю і 1 гетероатом, вибраний з кисню, азоту і сірки, такий як (б--ленний)гетероциклоалкіл, що включає 4-5 атомів вуглецю і 1-2 гетероатоми, вибрані з кисню, азоту і сірки. Гетероциклоалкільний радикал може бути з'єднаний з початковим молекулярним фрагментом через атом вуглецю або атом азоту, що міститься в будь-якому місці у складі гетероциклоалкільної групи. Типові приклади (3-7 членних)гетероциклоалкільних груп включають, без обмежень, азепаніл, азетидиніл, азиридиніл, діоксоланіл, діоксоліл, імідазолідиніл, морфолініл, оксетаніл, піперазиніл, піперидиніл, піролідиніл тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіофеніл, тетрагідротіопіраніл, тієтаніл.
Термін "гетероциклоалкілалкіл" призначений для зазначення гетероциклоалкілалкільного радикала, з'єднаного з початковим молекулярним фрагментом через алкільну групу, як визначено в даному документі.
Термін "(3-7--ленний)гетероциклоалкіл-(Сі-Сл)алкіл" призначений для зазначення (3-7- членного)гетероциклоалкіла, з'єднаного з початковим молекулярним фрагментом через (С1-
Са)алкільну групу, як визначено в даному документі.
Термін "вуглецеводневий радикал" призначений для зазначення радикала, що містить лише атоми водню та вуглецю, він може містити одну або більшу кількість подвійних та/або потрійних вуглець-вуглецевих зв'язків, і він може містити циклічні фрагменти в комбінації з розгалуженими
Зо або лінійними фрагментами. Вказаний вуглеводень містить 1-10 атомів вуглецю і переважно містить 1-8, наприклад, 1-6, наприклад, 1-4, наприклад, 1-3, наприклад, 1-2 атома вуглецю.
Даний термін включає алкіл, алкеніл, циклоалкіл, циклоалкеніл, алкініл і арил, як зазначено в даному документі.
Число атомів вуглецю в вуглецеводневому радикалі (наприклад, алкіл і циклоалкіл, як зазначено нижче) вказується приставкою "(Са-Сь)", де "а" являє собою мінімальну кількість і "р" являє собою максимальну кількість атомів вуглецю в вуглецеводневому радикалі. Таким чином, наприклад, (С1-С4)алкіл призначений для зазначення алкільного радикала, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, (Сі-Св)алкіл призначений для зазначення алкільного радикала, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю і (Сз-С7)циклоалкіл призначений для зазначення алкільного радикала циклоалкільного радикала, що містить від З до 7 кільцевих атомів вуглецю.
Термін "гідроксиалкіл" призначений для зазначення алкільної групи, як визначено вище, що заміщена одним або більшою кількістю гідрокси, наприклад, гідроксиметил, гідроксиетил, гідроксипропіл.
Термін "оксо" призначений для зазначення атома кисню, який є зв'язаним з початковим молекулярним фрагментом через подвійний зв'язок (0).
Коли два або більша кількість визначених вище термінів використовуються в комбінації, такий як арилалкіл, гетероарилалкіл, циклоалкілалкіл і т. ін., слід розуміти, що перший із згаданих радикалів є замісником на другому зі згаданих радикалів, де точка приєднання до початкового молекулярного фрагменту знаходиться на другому радикалі.
Група С(О) призначена для позначення карбонільної групи (С-0).
Якщо замісники описані як незалежно вибрані з групи, кожен замісник вибирають незалежно від іншого. Кожен замісник може, таким чином, бути таким самим, як інші замісники, або відмінним від інших замісників.
Термін "необов'язково заміщений" означає "незаміщений або заміщений" і, таким чином, загальні формули, описані в даному документі, охоплюють сполуки, що містять зазначений необов'язковий замісник(-ки), а також сполуки, котрі не містять необов'язкового замісника(-ків).
Термін "фФармацевтично прийнятна сіль" призначений для зазначення солей, що одержані шляхом реакції сполуки формули І, яка містить основний фрагмент, з придатною неорганічною або органічною кислотою, такою як соляна, бромоводнева, йодоводнева, сірчана, азотна, 60 фосфорна, мурашина, оцтова, 2,2-дихлороцтова, адипінова, аскорбінова, І -аспаргінова, І1-
глутамінова, галактарова, молочна, малеїнова, І-яблучна, фталева, лимонна, пропіонова, бензойна, глутарова, глюконова, ЮО-глюкуронова, метансульфонова, саліцилова, янтарна, малонова, винна, бензолсульфонова, етан-1,2-дісульфонова, 2-гідроксиетансульфонова кислота, толуолсульфонова кислота, сульфамінова, фумарова та етилендіамінтетраоцтова кислота. Фармацевтично прийнятні солі сполук формули І, що містять кислотний фрагмент, можна також одержати шляхом реакції з придатною основою, такою як натрію гідроксид, калію гідроксид, магнію гідроксид, кальцію гідроксид, срібла гідроксид, аміак або т. ін., або придатними нетоксичними амінами, такими як нижчі алкіламіни, гідрокси-нижчі алкіламіни, циклоалкіламіни або бензиламіни, або І -аргінин або І-лізин. Додаткові приклади фармацевтично прийнятних солей перелічені в Вегдє, 5.М.; у). РНапт. 5сі.; (1977), 66(1), 1-19, який включений в даний документ за допомогою посилання.
Терміни "ВОВ гамма" і "ВОВу" застосовуються для опису ВОВНУ! та/або ВОНУІі.
Термін "сольват" призначений для зазначення часток, створених шляхом взаємодії між сполукою, наприклад, сполукою формули І і розчинником, наприклад, спиртом, гліцерином або водою, де зазначені частки знаходяться в аморфній або кристалічній формі. Коли розчинником є вода, зазначені частки називають гідратами.
Термін "протонний розчинник" призначений для зазначення розчинника, який має кислотний атом водню, такого як вода або такого як спирти, наприклад, метанол, етанол або ізопропанол.
Термін "апротонний розчинник" призначений для зазначення розчинника, який не має кислотного атома водню, такого як, наприклад, дихлорметан, ацетонітрил, диметилформамід, диметилсульфоксид або ацетон.
Термін "лікування", в контексті даного документа, означає управління та нагляд за пацієнтом з метою боротьби з захворюванням, розладом або станом. Даний термін призначений для включення затримки розвитку захворювання, розладу або стану; полегшення, пом'якшення або звільнення від симптомів та ускладнень, та/або вилікування або усунення захворювання, розладу або стану. Даний термін також включає запобігання стану, де під запобіганням слід розуміти управління та нагляд за пацієнтом з метою боротьби з захворюванням, станом або розладом і включає введення активних сполук для запобігання виникнення симптомів або ускладнень. Тим не менш, профілактичне (превентивне) і терапевтичне (що виліковує) лікування являють собою два окремих аспекти.
Якщо не зазначене інше, всі точні значення, наведені в даному документі, є типовими для відповідних приблизних значень, наприклад, можна вважати, що точні значення, наведені в якості прикладу у відношенні до конкретного виміру, також забезпечують відповідний приблизний вимір, модифікований за допомогою слова "близько", де можна застосувати.
Всі посилання, включаючи публікації, патентні заявки і патенти, процитовані в даному документі, включені в даний документ за допомогою посилання в усій своїй повноті і в тому самому ступені, як якщо б кожне посилання було індивідуально і конкретно зазначено включеним за допомогою посилання, без урахування будь-якого окремо наведеного включення конкретних документів, яке виконане в інших місцях даного документа.
Варіанти здійснення даного винаходу
В одному або більше варіантах здійснення даного винаходу Х являє собою М.
В одному або більше варіантах здійснення даного винаходу Х являє собою СН.
В одному або більше варіантах здійснення даного винаходу Ні являє собою -СМ, метил, етил, пропіл, циклопропіл, циклобутил, оксетаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, азетидиніл, піролідиніл, оксазолідиніл, морфолініл, піперидиніл, триазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, тіадіазоліл або оксадіазоліл.
В одному або більше варіантах здійснення даного винаходу Во являє собою хлоро, метил або дифторметил.
В одному або більше варіантах здійснення даного винаходу Нз являє собою метил. В
БО одному або більше варіантах здійснення даного винаходу Ва являє собою метил.
В одному або більше варіантах здійснення даного винаходу Н5 являє собою феніл, пропіл, бутил, етокси, ізопропілокси, трет-бутилокси, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, метилциклопропіл або циклобутил метил.
В одному або більше варіантах здійснення даного винаходу Нє являє собою-ОН, -СМ, фторо, -МН», -О, -5(0)2СН»з, метил, метокси або гідроксиметил.
В одному або більше варіантах здійснення даного винаходу В? являє собою фторо або -ОН.
В одному або більше варіантах здійснення сполука загальної формули (І) вибрана з переліку, який включає: 5-ІЗ-((35)-4-бензоіл-3-метилпіперазин-1-іл|метил|-5-хлоро-2-метиланіліно|-1,3,4-оксадіазол- 60 2-карбонітрил,
К25)-4-((5-хлоро-3-((5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2-метилфеніл|метилі|-2- метилпіперазин-1-іл|-феніл метанон,
МК25)-4-((5-хлоро-2-метил-3-|(5-тетрагідрофуран-З-іл-1,3,4-оксадіазол-2- іл)уаміно|Їфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-іл|І-феніл метанон,
МК25)-4-((5-хлоро-2-метил-3-|(5-тетрагідрофуран-2-іл-1,3,4-оксадіазол-2- іл)аміно|Їфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-іл|І-феніл метанон
К25)-4-І((5-хлоро-3-(5-циклопропіл-1,3,4-оксадіазол-2-ілламіно|-2-метилфеніл|метилі-2- метилпіперазин-1-іл|-феніл метанон,
МК25)-4-((5-хлоро-3-І((5-(1-гідроксициклопропіл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2- метилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-іл|-феніл метанон, 3-(5-ІЗ-(І(35)-4-бензоіл-З-метилпіперазин-1-іл|метил|-5-хлоро-2-метиланіліно|-1,3,4- оксадіазол-2г-іл|Іпропаннітрил, 3-(5-ІЗ-(І(35)-4-бензоіл-З-метилпіперазин-1-іл|метил|-5-хлоро-2-метиланіліно|-1,3,4- оксадіазол-2г-іл|Іпропаннітрил, 1-К25)-4-((5-хлоро-3-((5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|іаміно|-2-метилфеніл|метилі|-2- метилпіперазин-1-ілІ|-2,2-дифторбутан-1-он,
К25)-4-((5-хлоро-3-((5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2-метилфеніл|метилі|-2- метилпіперазин-1-іл|-(2-фторфеніл)метанон,
К25)-4-((5-хлоро-3-((5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2-метилфеніл|метилі|-2- метилпіперазин-1-іл|-(3,3-дифторциклопентил)метанон, (25)-1-(25)-4-Ц5-хлоро-3-І(5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2- метилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-іл|-2-метилбутан-1-он,
К25)-4-((5-хлоро-3-((5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2-метилфеніл|метилі|-2- метилпіперазин-1-іл|-циклобутилметанон,
К25)-4-((5-хлоро-3-((5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2-метилфеніл|метилі|-2- метилпіперазин-1-іл|-циклопентилметанон, циклобутил-((25)-4-Ц(2,5-диметил-3-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)аміно|феніл|метил|-2- метилпіперазин-1-іл|метанон, 2-І15-ІЗ-І(35)-4-(циклобутанкарбоніл)-3-метилпіперазин-1-іл|метил/|-2,5-диметиланіліно!|-1,3,4-
Зо оксадіазол-2-іліацетонітрил, 2-І15-ІЗ-І(35)-4-(циклопропанкарбоніл)-3-метилпіперазин-1-іл|метил)|-2,5-диметиланіліно |- 1,3,4-оксадіазол-2-іл|Іацетонітрил, 2-І15-ІЗ-І(35)-4-(3,3-дифторциклопентанкарбоніл)-3З-метилпіперазин-1-іл|метил/-2,5- диметиланіліно|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|Іацетонітрил, 2-І5-(б-хлоро-3-(4-(циклопентанкарбоніл)-3-метилпіперазин-1-іл|метил)|-2-метиланіліно|- 1,3,4-оксадіазол-2-іл|Іацетонітрил, циклобутил-((25)-4-((3-Ц5-К1 А)-1-гідроксиетил|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|Іаміно|-2,5- диметилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-іл|метанон, циклобутил-((25)-4-((3-Ц5-К15)-1-гідроксиетил|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2,5- диметилфеніл|метил)|-2-метилпіперазин-1-іл|метанон, 2,2-дифтор-1-(25)-4-((3-Ц5-(Ц1 А)-1-гідроксиетил|)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно!|-2,5- диметилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-іл|Ібутан-1-он, циклопропіл-|((25)-4-І(3-((5-(Ц1 В)-1-гідроксиетил|-1,3,4-оксадіазол-2-іліаміно|-2,5- диметилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-іл|метанон,
М25)-4-ІЇ(3-К(5-(Ц1 8)-1-гідроксиетил/-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2,5-диметилфеніл|метилі|-2- метилпіперазин-1-іл|-(2-метил цикл опропіл)метанон, циклопентил-(25)-4-((3-Ц5-К1 А)-1-гідроксиетил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2,5- диметилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-іл|метанон, (3,3-дифторциклопентил)-(25)-4-((3-(5-(1 В)-1-гідроксиетил|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2,5- иметилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-іл| метанон, 2-циклобутил-1-(25)-4-((3-Ц5-К1 А)-1-гідроксиетил|)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно)|-2,5- диметилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-іл|етанон, циклобутил-((25)-4-Ц(5-(дифторметил)-3-((5-(15)-1-гідроксиетил/)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|- 2-метилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-іл|метанон, трет-бутил-(25)-4-І(3-(5-(15)-1-гідроксиетил/|-1,3,4-оксадіазол-2-іліаміно|-2,5- диметилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, трет-бутил-(25)-4-(3-(5-(З-гідроксициклобутил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|Іаміно|-2,5- диметилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, трет-бутил-(25)-4-((2,5-диметил-3-|((5-(З-метилтриазол-4-іл)-1,3,4-оксадіазол-2- бо іліаміно|Їфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат,
трет-бутил-(25)-4-((2,5-диметил-3-|(5-(2-метилпіразол-3-іл)-1,3,4-оксадіазол-2- іл|Іаміно|Їфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, трет-бутил-(25)-4-(3-(5-ізоксазол-5-іл-1,3,4-оксадіазол-2-іл)аміно|-2,5-диметилфеніл|метилі- 2-метилпіперазин-1-карбоксилат, трет-бутил-(25)-4-(2,5-диметил-3-|((5-(1,2,5-тіадіазол-З-іл)-1,3,4-оксадіазол-2- іл|Іаміно|Їфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, трет-бутил-(25)-4-(2,5-диметил-3-(5-(4-метил-1,2,5-оксадіазол-З3-іл)-1,3,4-оксадіазол-2- іл|Іаміно|Їфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-(2,5-диметил-3-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)аміно|феніл|метил|-2- метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-І((3-((5-К1 5)-1-аміно-2-гідроксиетилі|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2,5- диметилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-І((3-І((5-(З-гідроксициклобутил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно)|-2,5- диметилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-((3-((5-К1 5)-1-амінопропіл|-1,3,4-оксадіазол-2-ілІаміно|-5-хлоро-2- метилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-Ц(5-хлоро-3-|(5-К1 В8)-1-гідроксиетил/|-1,3,4-оксадіазол-2-іліаміно|-2- метилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-Ц(б-хлоро-2-метил-3-|((5-(оксетан-З-іл)-1,3,4-оксадіазол-2- іліаміно|Їфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-І((3-((5-К15,28)-1-аміно-2-гідроксипропіл|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|іаміно|-2,5- диметилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-(3-(5-(ціанометил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|Ііаміно|-2,5-диметилфеніл|метилі-2- метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-(5-(дифторметил)-3-(5-(15)-1-гідроксиетил|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2- метилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-Ц(б-хлоро-2-метил-3-((5-тетрагідропіран-З-іл-1,3,4-оксадіазол-2- іл)аміно|феніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-Ц(б-хлоро-3-І(5-(1-гідроксициклопропіл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2-
Зо метилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-Ц(б-хлоро-3-І(5-11-(гідроксиметил)циклопропіл|)|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2- метилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-(б-хлоро-2-метил-3-|(5-(2,2,2-трифтор-1-гідроксиетил)-1,3,4-оксадіазол-2- іл|Іаміно|Їфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-Ц(б-хлоро-2-метил-3-|((5-(2-оксопіролідин-З-іл)-1,3,4-оксадіазол-2- іл|Іаміно|Їфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-І((3-((5-К1 5)-1-аміноетилі/|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2,5- диметилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-(5-(дифторметил)-3-((5-(1 А)-1-гідроксиетил|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|іаміно|-2- метилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-(2,5-диметил-3-|((5-(5-оксопіролідин-З3-іл)-1,3,4-оксадіазол-2- іл|ІавміноЇфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-(2,5-диметил-3-((5-((55)-2-оксооксазолідин-5-іл|-1,3,4-оксадіазол-2- іл|Іаміно|Їфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-Ц(б-хлоро-2-метил-3-((5-(25)-4-оксоазетидин-2-іл)-1,3,4-оксадіазол-2- іл|Іаміно|Їфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-(2,5-диметил-3-(5-(4-метил-1,2,5-оксадіазол-З3-іл)-1,3,4-оксадіазол-2- іл|Іаміно|Їфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-(2,5-диметил-3-|((5-((35)-морфолін-3-іл|-1,3,4-оксадіазол-2- іліаміноЇфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилата дигідрохлорид, ізопропіл-(25)-4-І((3-((5-К1 2)-1-гідроксиетилі/|-1,3,4-оксадіазол-2-іліаміно|-2,5- диметилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-(2,5-диметил-3-(5-К2А)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл|-1,3,4-оксадіазол-2- іл|Іаміно|Їфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-(2,5-диметил-3-|(5-(2-оксо-4-піперидил)-1,3,4-оксадіазол-2- іл|Іаміно|Їфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-(2,5-диметил-3-|(5-(2-метилпіразол-3-іл)-1,3,4-оксадіазол-2- іл|ІавміноЇфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-І((3-((5-К25)-2-гідроксипропіл|-1,3,4-оксадіазол-2-ілІіаміно|-2,5- бо диметилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат,
ізопропіл-(25)-4-І((3-((5-К2 А)-2-гідроксипропіл|)|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно)|-2,5- диметилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-І((3-Ї(5-К15)-1-гідроксипропіл|-1,3,4-оксадіазол-2-ілІіаміно|-2,5- диметилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-Ц(5-хлоро-3-|((5-(К15)-1-гідроксиетил|)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2- метилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-Ц(бБ-хлоро-3-І((5-(З-гідроксициклобутил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|Іаміно|-2- метилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат ізопропіл-(25)-4-(2,5-диметил-3-(5-(25)-1-метилсульфонілпіролідин-2-іл|-1,3,4-оксадіазол-2- іліаміно|Їфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-І((3-((5-К1 5)-1-гідроксиетил|)-1,3,4-оксадіазол-2-іліаміно|-2,5- диметилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-Ц(б-хлоро-2-метил-3-((5-(5-оксопіролідин-3-іл)-1,3,4-оксадіазол-2- іл|Іаміно|Їфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-((3-((5-К1 2)-1-аміноетил|-1,3,4-оксадіазол-2-ілІіаміно|-2,5- диметилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат 2,2,2-трифторетил-(25)-4-((5-хлоро-3-((5-(ціанометил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2- метилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат 2,2,2-трифторетил-(25)-4-І(3-І((5-(З-гідроксициклобутил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|Іаміно|-2,5- диметилфеніл|метил|-2-метил піперазин-1-карбоксилат, етил-(25)-4-І(3-Ї(5-К1 А)-1-гідроксиетил/)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2,5- диметилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-І((3-((5-К15)-1,2-дигідроксиетил/|-1,3,4-оксадіазол-2-іліаміно|-2,5- диметилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-Ц(б-хлоро-2-метил-3-(5-морфолін-3-іл-1,3,4-оксадіазол-2- іл)аміно|феніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат і трет-бутил-(25)-4-Ц(бБ-хлоро-3-((5-(гідроксиметил)оксазол-2-іл|аміно|-2-метилфеніл|метилі|-2- метилпіперазин-1-карбоксилат або їхні фармацевтично прийнятні солі, гідрати або сольвати.
Будь-яка комбінація двох або більшої кількості варіантів здійснення, описаних в даному документі, вважається тією, що відноситься до об'єму даного винаходу.
Даний винахід включає всі варіанти здійснення, де Ні, Е», Нз, На, Н5, Нв і В? об'єднані в будь- якій комбінації, як описано в будь-якому місці даного документу.
Сполуки формули І можуть бути одержані в кристалічній формі, або безпосередньо шляхом концентрування з органічного розчинника, або шляхом кристалізації або рекристалізації з органічного розчинника або суміші зазначеного розчинника та співрозчинника, який може бути органічним або неорганічним, таким як вода. Кристали можуть бути виділені в формі, переважно вільній від розчинника або як сольват, такий як гідрат. Даний винахід включає всі кристалічні форми, такі як поліморфи та псевдополіморфи, а також їхні суміші.
Якщо не зазначено інше, термін "твердий" в описі прикладів означає, що сполуку даного винаходу одержали у вигляді некристалічної сполуки.
Сполука формули !/ містить асиметрично заміщені (хіральні) атоми вуглецю, які обумовлюють існування ізомерних форм, наприклад, енантіомерів, та, можливо, діастереомерів. Даний винахід відноситься до всіх таких ізомерів, або в оптично чистій формі, або у вигляді їх сумішей (наприклад, рацемічні суміші або частково очищені оптичні суміші).
Чисті стереоїзомерні форми сполуки і проміжних сполук даного винаходу можуть бути одержані з застосуванням методик, відомих в даній галузі техніки. Різноманітні ізомерні форми можуть бути розділені за допомогою фізичних методів розділення, таких як селективна кристалізація або хроматографічні методики, наприклад, рідинна хроматографія високого тиску з використанням хіральних нерухомих фаз. Енантіомери можуть бути відокремлені один від одного за допомогою селективної кристалізації їхніх діастереомерних солей, які можуть утворюватися з оптично чистими кислотами. Згодом, оптично очищені сполуки можуть бути вивільнені з зазначених очищених діастереомерних солей. Енантіомери також можуть бути розділені шляхом утворення діастереомерних похідних. В альтернативному варіанті, енантіомери можуть бути розділені за допомогою хроматографічних методик, з використанням хіральних нерухомих фаз. Чисті стереоїзомерні форми також можуть бути одержані з відповідних чистих стереоіїзомерних форм відповідних вихідних матеріалів, за умови того, що реакція протікає стереоселективно або стереоспецифічно. Переважно, якщо бажаним є конкретний стереоіїзомер, зазначену сполуку буде синтезовано за допомогою стереоселективних або стереоспецифічних способів одержання. Дані способи переважно будуть використовувати хіральні чисті вихідні матеріали.
У сполуках загальної Формули І атоми можуть демонструвати їхні природні ізотопні склади, або один або більша кількість атомів можуть бути штучно збагачені конкретним ізотопом, який має той самий атомний номер, але атомна маса або масове число будуть відрізнятися від атомної маси або атомного числа, які зустрічаються в природі. Передбачається, що даний винахід включає всі відповідні ізотопні варіації сполук загальної формули І. Наприклад, різноманітні ізотопні форми водню включають "Н, 2Н і ЗН, і різноманітні ізотопні форми вуглецю включають 72С, 190 і 14Сб. Збагачення дейтерієм (2Н) може, наприклад, підвищити значення періоду напіврозпаду іп-мімо або знизити режим дозування, або може забезпечити сполуку, корисну в якості стандарту для характеристики біологічних зразків. Ізотопно збагачені сполуки в межах загальної формули І можна одержати за допомогою традиційних методик, добре відомих фахівцям в даній галузі техніки, або за допомогою способів, аналогічних описаним в загальних методиках і прикладах в даному документі, з використанням відповідних ізотопно збагачених реагентів та/або проміжних сполук.
В одному або більше варіантах здійснення даного винаходу сполуки загальної формули (І), як описано вище, є корисними в терапії і, особливо, для застосування в лікуванні псоріазу.
В одному або більше варіантах здійснення даного винаходу сполуки загальної формули (1), як описано вище, є корисними в лікуванні захворювання, розладу або стану, коли ці захворювання, розлад або стан є чутливими до модуляції ВОВ-гамма.
В одному або більше варіантах здійснення даного винаходу передбачена фармацевтична композиція, яка включає сполуку, що відповідає загальній формулі (І), разом з однією або більшою кількістю терапевтично активних сполук, разом з фармацевтично прийнятною основою або допоміжною речовиною, або фармацевтично прийнятним носієм(-ями).
В одному або більше варіантах здійснення даного винаходу сполуки загальної формули (І) є корисними в виробництві лікарського засобу для профілактики, лікування або полегшення автоїмунних або запальних захворювань.
В одному або більше варіантах здійснення даного винаходу сполуки загальної формули (І) є корисними в виробництві лікарського засобу для профілактики, лікування або полегшення
Зо псоріазу.
В одному або більше варіантах здійснення даного винаходу сполуки загальної формули (І) є корисними в способі запобігання, лікування або полегшення автоїмунних або запальних захворювань або станів, спосіб включає введення особі, яка страждає на щонайменше одне з зазначених захворювань, ефективної кількості однієї або більшої кількості сполук, які відповідають загальній формулі (І), необов'язково, разом з фармацевтично прийнятним носієм або однією або більшою кількістю допоміжних речовин, необов'язково в комбінації з іншими терапевтично активними сполуками.
Крім того, будучи корисними для лікування людей, сполуки даного винаходу також можуть бути корисними для ветеринарного лікування тварин, включаючи ссавців, таких як коні, велика рогата худоба, вівці, свині, собаки та кішки.
Фармацевтичні композиції даного винаходу
Для застосування в лікуванні сполуки даного винаходу зазвичай знаходяться в формі фармацевтичних композицій. Даний винахід, таким чином, відноситься до фармацевтичної композиції, яка включає сполуку загальної формули (І), необов'язково, разом з однією або більшою кількістю терапевтично активних сполук, разом з фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, основою або носієм(-ями). Допоміжна речовина повинна бути "прийнятною" в сенсі сумісності з іншими інгредієнтами композиції та не завдавати шкоди для реципієнта.
Умовно, активний інгредієнт включає від 0,0001-50 за масою складу.
В формі одиниць дозування сполуку можна вводити один або більше разів на день через відповідні інтервали, завжди, проте, залежно від стану пацієнта і відповідно до рецепту, виданого практикуючим лікарем. Умовно, одиниця дозування складу містить між 0,001 ї 1000 мг, переважно між 0,01 їі 250 мг, в тому числі 50-200 мг сполуки формули І.
Відповідне дозування сполуки даного винаходу буде залежати, серед іншого, від віку та стану пацієнта, тяжкості захворювання, лікування якого передбачається, та інших факторів, добре відомих практикуючому лікарю. Сполуку можна вводити пероральним, парентеральним, місцевим, трансдермальним або інтрадермальним « іншими способами введення, відповідно до різноманітних режимів дозування, наприклад, щоденно, щотижня або з місячними інтервалами.
Зазвичай, одноразова доза буде знаходитись в діапазоні від 0,001 до 400 мг/кг маси тіла. Дану сполуку також можна вводити у вигляді болюса (тобто, повна добова доза вводиться за один раз) або подрібненої дози два або більше разів на день.
В контексті місцевого лікування, більш відповідним може бути термін "одиниця застосування", що означає одноразову дозу, яку можна ввести пацієнту, і яка може бути легко оброблена та упакована, залишаючись фізично і хімічно стабільною одиницею дозування, яка включає активний матеріал сам по собі або його суміш з твердими, напівтвердими або рідкими фармацевтичними розчинниками або носіями.
Термін "одиниця застосування" по відношенню до місцевого застосування означає одиничну, тобто, одноразову дозу, яку можна ввести пацієнту шляхом нанесення на квадратний сантиметр зони лікування від 0,001 мікрограма до 1 мг і переважно від 0,05 мікрограма до 0,5 мг активного інгредієнта, що розглядається.
Також передбачається, що в деяких режимах лікування сприятливим може бути введення з більш тривалими інтервалами, наприклад, через день, кожного тижня або навіть із ще більш тривалими інтервалами.
Якщо лікування включає введення ще однієї терапевтично активної сполуки, рекомендовано проконсультуватися з Сбоодтап а Сіїтап'є Те РНнаптасоїодіса! Вазів ої Тнегареційсв, 12!" Ед.,
ГУ. Вгпіоп (Еа.), МеСтгам-НІЇЇ 2010, для одержання корисних дозувань даних сполук.
Введення сполуки даного винаходу з однією або більшою кількістю інших активних сполук може здійснюватись одночасно або послідовно.
Дані склади включають, наприклад, склади в формі, що підходить для перорального, ректального, парентерального (включаючи підшкірне, внутрішньочеревне, внутрішньом'язове, внутрішньосуглобне та внутрішньовенне), трансдермального, інтрадермального, офтальмологічного, місцевого, назального, під'язичного або букального введення.
Склади можуть бути зручно представлені в одиничній дозованій формі і можуть бути приготовані, без обмежень, за допомогою будь-яких способів, відомих в фармацевтиці, наприклад, як розкривається в Ветіпаїоп, Те 5сієпсє апа Ргасіїсе ої Рнаптасу, 22па єад., 2013.
Всі способи включають стадію об'єднання активного інгредієнта з носієм, який складається з одного або більшої кількості допоміжних інгредієнтів. У загальному випадку, склади готують шляхом однорідного та нерозривного об'єднання активного інгредієнта з рідким носієм,
Ко) напіврідким носієм або дрібно подрібненим твердим носієм, або їхніми комбінаціями, і потім, за необхідності, надання продукту бажаного складу.
Склади за даним винаходом, придатні для перорального або букального введення, можуть бути в формі дискретних одиниць, таких як капсули, саше, таблетки, жувальна гумка або пастилки, кожна з яких містить задану кількість активного інгредієнта; в формі порошку, гранул або пелет; в формі розчину або суспензії у водомісткій рідині або неводній рідині, такі як етанол або гліцерин; або в формі гелю, нано- або мікроемульсії, емульсії "олія в воді", емульсії "вода в олії" або інших систем розподілу. Олії можуть бути їстівними оліями, такими як, наприклад, без обмежень, бавовняна олія, кунжутна олія, кокосова олія або арахісова олія. Придатні диспергуючі або суспендуючі засоби для водних суспензій включають синтетичні або природні поверхнево-активні речовини або збільшувачі в'язкості, такі як, без обмежень, трагакант, альгінат, акація, декстран, натрію карбоксиметилцелюлоза, желатин, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, карбомери, полівінілпіролідон, полісорбати, ефіри сорбіту та жирних кислот. Активні інгредієнти також можна вводити в формі болюса, електуарію або пасти.
Таблетка може бути створена шляхом пресування, формування або ліофілізації активного інгредієнта, необов'язково, з одним або більшою кількістю допоміжних інгредієнтів. Пресовані таблетки можуть бути приготовлені шляхом пресування, в придатній машині, активного інгредієнта(-ів) у вільно-текучій формі, такій як порошок або гранули; необов'язково, зі зв'язуючою речовиною та/або наповнювачем, таким як, наприклад, лактоза, глюкоза, манітол, крахмал, желатин, гуміарабік, трагакантова камедь, натрію альгінат, кальцію фосфати, целюлоза мікрокристалічна, карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гдроксипропілцелюлоза, гідроксипропіл метил целюлоза, етилцелюлоза, гідроксиетил целюлоза, поліетиленгліколь, воски і т. ін; змазуючою речовиною, такою як, наприклад, натрію олеат, натрію стеарат, магнію стеарат, натрію бензоат, натрію ацетат, натрію хлорид або т. ін.; розпушуючим засобом, таким як, наприклад, крахмал, метилцелюлоза, агар, бентоніт, натрію кроскармелоза, натрію крахмалгліколят, кросповідон або т. ін., або диспергуючим засобом, таким як полісорбат 80.
Формовані таблетки можуть бути створені шляхом формування в придатній машині суміші подрібненого активного інгредієнта і придатного носія, зволоженої рідким розчинником.
Ліофілізовані таблетки можуть бути утворені в ліофілізаторі з розчину лікарського засобу. Може бо бути включений придатний носій.
Склади для ректального введення можуть бути в формі супозиторіїв, в яких сполука даного винаходу змішана з твердими речовинами з низькою температурою плавлення, що розчиняються або не розчиняються в воді, такими як кокосова олія, гідрогенізована рослинна олія, поліетиленгліколь, або естери поліетиленгліколя та жирних кислот, тоді як настої можуть бути приготовані з застосуванням міристалпальмітату.
Склади, придатні для парентерального введення, умовно містять стерильні масляні або водні препарати активних інгредієнтів, які, переважно, ізотонічні крові реципієнта, наприклад, ізотонічний фізиологічний розчин, ізотонічний розчин глюкози або буферний розчин. Додатково, склад може містити співрозчинник, солюбілізуючий засіб і/або комплексоутворюючий засіб.
Склад можна умовно стерилізувати шляхом, наприклад, фільтрації через фільтр, що утримує бактерії, додавання до складу стерилізуючого засобу, опромінення складу або нагрівання складу. Ліпосомальні склади, як розкривається в, наприклад, Епсусіоредіа ої Рпаптасешісаї
Тесппооду, мої. 9, 1994, також є придатними для парентерального введення.
В якості альтернативного варіанту, сполуки формули І можуть бути представлені у вигляді стерильних твердих препаратів, наприклад, ліофілізованого порошку, який легко розчиняється в стерильному розчиннику безпосередньо перед застосуванням.
Трансдермальні склади можуть бути в формі пластира, накладки, мікроголок, ліпосомальних або в формі наночастинок систем доставки або інших складів для зовнішнього застосування, що наносяться на шкіру.
Склади, придатні для офтальмологічного введення, можуть бути в формі стерильного водного препарату активних інгредієнтів, які можуть бути в кристалічній формі, наприклад, в формі водної мікрокристалічної суспензії. Ліпосомальні склади або біорозкладні полімерні системи, наприклад, як розкривається в Епсусіоредіа ої Рпагтасешііса! Тесппоіоду, мої. 2, 1989, також можуть застосовуватися для представлення активного інгредієнта для офтальмологічного введення.
Склади, придатні для місцевого введення, такого як дермальне, інтрадермальне або офтальмологічне, включають рідкі або напівтверді препарати, такі як лініменти, лосьйони, гелі, засоби для нанесення, спреї, піни, плівкоутворюючі системи, мікроголки, мікро- або наноемульсії, емульсії "олія в воді" або "вода в олії", такі як креми, бальзами або пасти; або
Зо розчини, або суспензії, такі як краплі.
Для місцевого введення, сполука формули І може зазвичай бути присутньою в кількості від 0,001 до 20 95 від маси композиції, в тому числі від 0,01 95 до приблизно 10 95, але також може бути присутньою в кількості до приблизно 100 95 композиції.
Склади, які є придатними для назального або букального введення, включають порошок, склади, що самі розповсюджуються і спреєві склади, такі як аерозолі та розпилювачі.
Інформація щодо таких складів більш детально розкривається в, наприклад, Модет
Рпагтасеціїсв, 279 ей., 2.5. Вапкег апа С.Т. Аподез (Едв».), раде 427-432, Магсе! Оеккег, Мем/
УоїКк; Модегп РНагтасеціїсв, З" ей., 2.5. Вапкег апа С.Т. Вподез (Едв5.), раде 618-619 апа 718- 721, Магсе! ОеккКег, Мем/ Моїк апа Епсусіоредіа ої Рнаптасецшіїйса! Тесппоіоду, мої. 10, У. 5магтогіск апа У.С. Воуїап (Ед5), раде 191-221, Магсе! ОекКег, Мем! мок.
На додаток до вищезазначених інгредієнтів, склади сполуки формули | можуть включати один або більшу кількість додаткових інгредієнтів, таких як розчинники, буфери, ароматизатори, барвники, поверхнево-активні засоби, загусники, засоби, що покращують проникнення; засоби, що поліпшують розчинність, консерванти, наприклад, метилгідроксибензоат (включаючи антиоксиданти), емульгатори і т. ін.
Коли активний інгредієнт вводять в формі солей фармацевтично прийнятних нетоксичних кислот або основ, переважно солі є, наприклад, легкорозчинними в воді або слаборозчинними в воді, для досягнення конкретної і придатних швидкості абсороції.
Фармацевтична композиція може додатково включати один або більшу кількість активних компонентів, які традиційно застосовують в лікуванні автоїмунних і запальних захворювань, таких як псоріаз, псоріатичний артрит, розсіяний склероз, ревматоїдний артрит, хвороба Крона, очагова алопеція, контактний дерматит, спонділоартрит і раки.
СПОСОБИ ОДЕРЖАННЯ
Сполуки даного винаходу можна одержати великою кількістю способів, добре відомих фахівцям в галузі синтезу. Сполуки формули І можна одержати, наприклад, із застосуванням реакцій та методик, описаних нижче, разом зі способами, відомими в галузі синтетичної органічної хімії, або їх варіацій, визнаних фахівцями в даній галузі техніки. Переважно способи включають, без обмежень, склади, описані нижче. Реакції протікають в розчинниках, придатних для реагентів, що застосовуються, і матеріалів, і придатних для перетворень, що здійснюються. 60 Також, в синтетичних способах, описаних нижче, слід розуміти, що всі запропоновані умови реакцій, включаючи вибір розчинника, атмосфери реакції, температури реакції, тривалості експерименту і підготовчих процедур, вибрані як стандартні умови для даної реакції, що має бути ясно фахівцю в даній галузі техніки. Не всі сполуки, що належать до певного класу, можуть бути сумісними з деякими умовами реакції, що потребуються в деяких з описаних способів. Такі обмеження щодо замісників, які є сумісними з умовами реакції, будуть очевидні фахівцю в даній галузі техніки і можуть застосовуватися альтернативні способи. Сполуки даного винаходу або будь-які проміжні сполуки можна очистити, за необхідності, з застосуванням стандартних способів, добре відомих фахівцю в галузі органічного синтезу, наприклад, способів, описаних в
Ригітісайоп ої І арогаюгу Спетіса!в5, 6 вед. 2009, МУ. Атагедо апа С Спнаї, Вибепмоп-Неіпетапп.
Вихідними матеріалами є або відомі сполуки, комерційно доступні або їх можна одержати стандартними способами синтезу, добре відомими фахівцю в даній галузі техніки.
Шлях синтезування
Наступні схеми ілюструють одержання сполук формули (І), в кожній з яких Н:, Р», Вз, Ва, В5 являють собою, як описано вище: Коли Х-М, о
АХ. кан нн їз . до Ва ном шк Мой ти Ка ( Її | ке) шт М. доня ютер «Ка 5 щ Ї й М «Мк Ки-й Й | Ї і !
М -е й У піннккя дж х-М вози оц яКе і о їв о (-) х (в ()
Схема 1
Кислоти, придатні для застосування в якості сполуки (ІІІ), комерційно доступні, вони добре відомі в літературі або можуть бути одержані за допомогою стандартних способів.
Етап (а): Кислота (І) вступає в реакцію з амінотіосечовиною (ІІ) з утворенням сполуки формули (І). Реакція здійснюється за допомогою стандартних способів. Реакцію поєднання можна здійснити з застосуванням будь-якого з: () Похідна хлорангідриду кислоти (І) їж амінотіосечовина (І) з надлишком основи в придатному розчиннику, далі десульфуюча циклізація з М/5СОЇ або ДГК в ДХМ, ТГФ або ДМСО з нагріванням або без нього; або тозилхлорид і надлишок піридину в ТГФ при 65 "С. (ї) Кислота (І) ж амінотіосечовина (Ії), з М/5СОЇ або ДГК в ДХМ, ТГФ або ДМСО з нагріванням або без нього; або тозилхлорид і надлишок піридину в ТГФ при 65 "С.
Зазвичай умови є наступними: () Хлорангідрид кислоти (І) (одержаний іп-51йи або комерційним шляхом), надлишок амінотіосечовини (Ії), необов'язково, з надлишком третинного аміну, такого як
ТЕА, основа Хюніга або МММ, в ДХМ або ТІгФ, без нагрівання протягом від 1 до 24 годин, далі
М/5ОСІ в ДХМ або ТГФф без нагрівання протягом від 1 до 16 годин. (її) кислота (ІІ), МУ5СОІ або ДГК, амінотіосечовина (І), в ТГФ, ДХМ без нагрівання або в
ДМСО при 60" С протягом від 1 до 16 годин; або, кислота (ІІ), амінотіосечовина (І), з надлишком піридину і тозилхлориду в ТГФ при 65 "С протягом 1-2 годин.
Бажаними є умови: 1,2 екв. кислоти (ІІІ), 1 екв. амінотіосечовини (ІІ), 4 екв. МЗСОЇ в ДХМ при кімнатній температурі протягом 16 годин.
Альтернативно, коли Х-М або СН:
Сполука (І) може бути одержана як описано в схемі 1.1 й вв'Тсон с КЗ в.
Н І" н 3 о. М па й ис «Ви (М) С. «М. я пожа нь В
Мои М ОМн питаю ун ШИ нов т ще (3 КИ нако з чі це Во о х, ; (М (
Схема 1.1
Кислоти, придатні для застосування в якості сполуки (М), є комерційно доступними або відомими в літературі.
Етап (Б): Кислота (М) вступає в реакцію з аміном (ІМ) з утворенням сполуки формули (1).
Реакція здійснюється за допомогою стандартних способів.
Реакцію поєднання можна здійснити з застосуванням будь-якого з: () Похідна хлорангідриду кислоти (М) жї- амін (ІМ), з надлишком основи в придатному розчиннику або (ії) кислота (МУ), амін (ІМ), ГАТУ з надлишком МММ, ТЕА, основи Хюніга в ТГФ або ДМФ при кімнатній температурі протягом від 4 до 16 годин; або кислота (М), М/5СОІ /ДГК ії ГОБТ /ГОАТ, амін (ІМ) з надлишком МММ, ТЕА, основи Хюніга в ТГФ, ДХМ або етилацетаті (ЕІАс), при кімнатній температурі протягом від 4 до 16 годин.
Бажаними є умови: 1,0 екв. кислоти (М), 1,0 екв. аміну (ІМ), 1,5 екв. ГАТУ і надлишок в ДМФ при кімнатній температурі протягом 16 годин.
В альтернативному варіанті, якщо Х- М або СН і В5-ОВа:
Сполуку (І) можна одержати як описано в схемі 1.2 ан
Ка" (М а мо (с)
М) З аз о
В ще г жк мот
Да се код яти Ву СМ СМ, А. м, мае НА
Вин ШЕ й | с ж в Ї ї
ХМ З АД ХМ їх - у рих кед і І (9) ї Ока
Кк Не ГІ (М ()
Схема 1.2
Спирти, придатні для застосування в якості сполуки (МІ), є комерційно доступними або відомими в літературі. а являє собою відхідну групу, зазвичай хлоро, сполуки, придатні для застосування в якості сполуки (МІЇ), відомі в літературі або комерційно доступні.
Етап (с): Спирт (ІМ) трансформується іп 5йи в реакційноздатну проміжну сполуку (ІМ), якщо
Іа являє собою хлоро, то (ІМ) являє собою карбамоілхлорид. Типовими умовами є: () Спирт (МІ) в придатному апротонному розчиннику з фосгеном, трифосгеном, дифосгеном або КДІ в присутності третинної основи, без нагрівання, протягом від 1 до 24 годин.
Бажаними умовами є: Спирт (МІ) в ДХМ з трифосгеном (0,4 екв.) з основою Хюніга (2 екв.), без нагрівання протягом 2 годин.
Етап (а): Реакційноздатна проміжна сполука (МІ) вступає в реакцію з аміном (ІМ).
Типовими умовами є: () Реакційноздатна проміжна сполука (ІМ) в придатному апротонному розчиннику з аміном (ІМ) в присутності третинної основи, такої як МММ, основа Хюніга, ТЕА, без нагрівання протягом від 1 до 24 годин.
Бажаними умовами є: Реакційноздатна проміжна сполука (МІ) (1,3 екв.) з аміном (ІМ) в з основою Хюніга (З екв.) в ДХМ при низькій температурі протягом 2 годин.
Коли Х-М або СН:
Н ій й і Н їй , и на Во Мвт кру ме Ше и пеня -е- яв хе ве о дя кох ке Бе «о НН
Ї че ра (ах) і
КК Кк; в. ІМ)
Схема 1.2 ра являє собою придатну захисну групу для азоту. Застосовується стандартна методологія для захисних груп азоту, описана, наприклад, в Стгеепе"5 Ргоїесіїме Стоирвзіп Огдапіс Зупіпевів,
ЕЕ еайіоп, УМіІеу, Ед. Р.(3.М. Му/цїв.
Фахівцям в даній галузі техніки буде зрозуміло, що сполуки формули (ІМ") можуть мати, без обмежень, структури ідентичної формули, як і сполука (І), (наприклад, В5 являє собою О-трет- бутил або О-бензил).
Етап (а): Зняття захисної групи зі сполуки (ІХ) виконують з застосуванням стандартної методології, як описується в Стгеєпе"5 Ргоїєсіїме Стоирв5 іп Огдапіс Зупіпезів, ГРІН еайіоп, УМіеу,
Ед. Р.С.М. М/цїв.
Переважними є умови: коли Рі являє собою Вос являє собою хлороводень в придатному розчиннику, такому як 1,4-діоксан при кімнатній температурі протягом 1-16 годин, або розчин трихлороцтової кислоти в дихлорметані протягом 1-2 годин.
Її.
З ве СВ во. В що й ч Я. «Бе а (й С М ке Ка ху ух нт Її т
В. ша і) Ко Но
СЯ БО
ВОНММН: кв) , ШЕ НеНМН: ї4 а Ра г. В.
ЗА щи туди й й. М зе у Що З ай Ок ме
Як Кв кжк хх тини я" БУ й ВУ Бе З ит Ук це В ТВ ц 5 т й ТКУ. хи бю (в
Схема 2 ра являє собою придатну захисну групу для азоту. Застосовується стандартна методологія для захисних груп азоту, така як наведена в навчальних посібниках, наприклад, Стеєпе5
Ргоїєсіїме Стоирз іп Огдапіс Зупіпевів, Ей еайіоп, Уеу, Ед. Р.С.М. М/шв5. а являє собою відхідну групу, зазвичай хлоро, сполуки, придатні для застосування в якості сполуки (МІЇ), відомі в літературі або комерційно доступні.
Етап (є): Амін (МІ) вступає в реакцію зі сполуками тіокарбонілу (МІ) з утворенням сполук формули (ІХ). Реакція здійснюється за допомогою стандартних способів. Типовими умовами є: (ї) Амін (ІЇ) в придатному апротонному розчиннику з тіокарбонілдихлоридом, необов'язково, в присутності основи, без нагрівання, протягом 1-24 годин. (ії) Амін (ІІ) в придатному апротонному розчиннику з біс(2-піридилокси)метантіоном і ДМАП, без нагрівання, протягом 1-3 годин.
Бажаними умовами є: Амін і тіокарбонілдихлорид (1 екв.) в хлороформі і водному розчині натрію гідрокарбонату, без нагрівання, протягом 1 години.
Етап (9): Ізотіоціанат (ІХ) вступає в реакцію з комерційно доступними композиціями гідразину, такими як гідразину гідрат або гідразину гідрохлорид, з утворенням сполук формули (І). Реакція здійснюється за допомогою стандартних способів. Бажаними умовами є:
Ізотіоціанат з гідразину гідратом (1,05 екв.) в СНСІз, без нагрівання, протягом 1-16 годин.
Альтернативно,
Сполуки (І) можна одержати шляхом
Етап (9): Ізотіоціанат (ІХ) вступає в реакцію з комерційно доступним захищеним гідразином з утворенням сполук формули (ІЇ). Реакція здійснюється за допомогою стандартних способів.
Бажаними умовами є: Ізотіоціанат з гідразину гідратом (1,05 екв.) в СНСІ», без нагрівання, протягом 1-16 годин.
Етап (п): Зняття захисної групи зі сполуки (ІХ) виконують з застосуванням стандартної методології, як описується в Стгеєпе"5 Ргоїєсіїме Стоирв5 іп Огдапіс Зупіпезів, ГРІН еайіоп, УМіеу,
Ед. Р.С.М. М/цїв.
Зо Коли Ра являє собою Вос, переважним способом є хлороводень в придатному розчиннику, такому як 1,4-діоксан при кімнатній температурі протягом 1-16 годин, або розчин трихлороцтової кислоти в дихлорметані протягом 1-2 годин.
що ме іш що Вк пев ший оо. Вк : А ; о З па Ме о
ГЕ ще її Я Шк (їх Сл
Сива
Етап (): Нітросполука (ХІ) вступає в реакцію при відновлюючих умовах з утворенням сполуки формули (МІ). Реакція здійснюється за допомогою стандартних способів. Типовими умовами є: (і) Нітросполука (ХІ) і придатний паладієвий каталізатор в протонному розчиннику, такому як
ЕН під тиском газоподібного водню, з нагріванням протягом 4-24 годин. (її) Нітросполука (ХІ) і 7п або Ре в АсОН, з або без апротонного співрозчинника, без нагрівання, протягом 4-24 годин.
Бажаними умовами є: Нітросполука (ХІ) і порошок Ре (2 екв.) в АСОН без нагрівання, протягом 16 годин.
Ва пе
ТО т ву КОМ т рт
К, КУ
С (ХІІ ша ; хм М М
І й і з З ; | - то МО ! ши ; В . В кН ше а у з її ї і ї, ще ' ОК як Я - Ме й ОКУ 7 м : Кг с Не
А: і і ААУ м | х
Се ки САУ СБ о» пут кру ке б дннееттнс ке Се ША Є
Н Но ! В
Ко т) Ве а (хм) шо
Схема З
Етап ()): Бензиловий спирт (ХІІ) вступає в реакцію з активуючим реагентом з утворенням сполук формули (ХІІ). Якщо І Сї являє собою хлоро, тоді (ХІІ) являє собою бензилхлорид. Якщо
Га являє собою О50»2С Нв, тоді (ХІІ) являє собою метансульфонат.
Типовими умовами є: () Бензиловий спирт (ХІЇ) і тіонілхлорид в придатному розчиннику, такому як ТГФ або ДМФ, з основою, такою як ТЕА або основа Хюніга, з нагріванням або без нього, протягом 1-24 годин, (ії) Бензиловий спирт (ХІЇ) і тіонілхлорид в піридині, з нагріванням або без нього, протягом 1- 24 годин. (ії) Бензиловий спирт (ХІІ) і метансульфонілхлорид в придатному апротонному розчиннику, з основою, такою як ТЕА або основа Хюніга, без нагрівання, протягом 1-24 годин.
Бажаними умовами є: Бензиловий спирт (ХІІ), метансульфонілхлорид (2 екв.) і ТЕА (З екв.) в
ДХМ при 0-5 76.
Етап (Ку); Бензилхлорид або метансульфонат (ХІЇЇ) вступає в реакцію з аміном (ХУ) з утворенням сполук формули (ХІІ). Типовими умовами є: () Бензилхлорид (ХНІ), амін (ХМ) ії ТЕА, основа Хюніга, МММ або К»СОз в придатному апротонному розчиннику, необов'язково, з КІ, з нагріванням або без нього, протягом 1-24 годин. (ї) Бензилметансульфонат (ХІІ), амін (ХМ) і ТЕА, основа Хюніга,ї МММ або К»Со»з в придатному апротонному розчиннику, з нагріванням або без нього, протягом 1-24 годин.
Бажаними умовами є: Бензилметансульфонат (ХНІ), амін (ХМ), К2СОз (3 екв.) в МеСМ от 0 до 75 "С протягом 16 годин.
Альтернативно
Сполуки (І) можна одержати шляхом
Етап (І): Бензиловий спирт (ХІЇ) вступає в реакцію з утворенням сполук формули (ХІМ).
Типовими умовами є: () Бензиловий спирт (ХІІ) і МпО» в придатному апротонному розчиннику, з нагріванням або без нього, протягом 1-24 годин. (ії) Бензиловий спирт (ХІЇ), оксалілхлорид, ДМСО і ТЕА в ДХМ за -78 "С. (ії) Бензиловий спирт (ХІІ), ПХХ в придатному апротонному розчиннику, з нагріванням або без нього, протягом 1-24 годин.
Бажаними умовами є: Бензиловий спирт (ХІЇ) і ПХХ (1,3 екв.) в ДХМ, без нагрівання, протягом З годин.
Етап (т): Альдегід (ХІМ) вступає в реакцію з аміном (ХМ) з утворенням сполук формули (ХІ).
Типовими умовами є: () Альдегід (ХІМ), амін (ХМ), Т(ОР'-і)4- ії Мавна в протонному розчиннику, такому як Ммеон, без нагрівання, протягом 1-24 годин. (ії) Альдегід (ХІМ), амін (ХУ) з Манв(ОАс):з в ДХМ, без нагрівання, протягом 1-24 годин.
Бажаними умовами є: Альдегід (ХІМ), амін (ХМ) (1,1 екв.) і Манв(ОАс)з (2 екв.) в ДХМ, без нагрівання, протягом 4 годин. ше;
НЕ гУВ
З НУ шин
УЮ вк" с за ес т ее я ще Ха - я до В цм Ух ее ре шк що ви ше і да
Скема 5
Зо а являє собою відхідну групу, зазвичай хлоро, сполуки, придатні для застосування в якості сполуки (МІЇ), відомі в літературі або комерційно доступні.
Етап (с): Спирт (ІМ) трансформується іп 5йи в реакційноздатну проміжну сполуку (ІМ), якщо
Іа являє собою хлоро, то (ІМ') являє собою карбамоілхлорид. Типовими умовами є: () Спирт (МІ) в придатному апротонному розчиннику з фосгеном, трифосгеном, дифосгеном або КДІ в присутності третинної основи, без нагрівання, протягом від 1 до 24 годин.
Бажаними умовами є: Спирт (МІ) в ДХМ з трифосгеном (0,4 екв.) з основою Хюніга (2 екв.), без нагрівання протягом 2 годин.
Етап (а): Реакційноздатна проміжна сполука (МІ) вступає в реакцію з аміном (ХМІ).
Типовими умовами є:
() Реакційноздатна проміжна сполука (ІМ) в придатному апротонному розчиннику з аміном (ХМІ) в присутності третинної основи, такої як МММ, основа Хюніга, ТЕА, без нагрівання протягом від 1 до 24 годин.
Бажаними умовами є: Реакційноздатна проміжна сполука (МІ) (1,3 екв.) з аміном (ХМІ) з основою Хюніга (З екв.) в ДХМ при низькій температурі протягом 2 годин.
Етап (п): Карбамат (ХМІЇ) вступає в реакцію з утворенням сполук формули (ХМ).
Типовими умовами є: () Карбамат (ХМІЇ) в розчині трифтороцтової кислоти в дихлорметані, протягом 1-2 годин, (ї) Карбамат (ХМІЇ) і хлороводень, або в ДХМ, або в 1,4-діоксані, протягом 1-16 годин.
Бажаними умовами є: Карбамат (ХМІЇ) і надлишок НСІ в 1,4-діоксані, без нагрівання, протягом 16 годин.
ВО Кк 3; З М к й щу ; то з з т Р. Мо і й Я З н
С КЕ шт ер
ТУ (хв
Кжема Б
Кислоти, придатні для застосування в якості сполук (ХМІІ), є комерційно доступними, відомі в літературі або можуть бути одержані з комерційно доступних проміжних сполук, з застосуванням способів, описаних, серед іншого, в Кипії еї аї!., У. Мед. Спет (2016), 59, 1556- 1564, 5ийп еї аі., РСТ 2004073612, дасквоп Віоогду Мед Спет І ей. (2011), 21, 3227-3231, або визначених як в Схемі 7.
Етап (0): Кислота (ХМІІІ) вступає в реакцію з утворенням сполук формули (ХІЇ).
Типовими умовами є: () Кислота (ХМ) і комплекс борану і тетрагідрофурана в придатному апротонному розчиннику, такому як ТГФ, з нагріванням, протягом 3-16 годин, (її) Кислота (ХМ) ї ГІАН-Ц в придатному апротонному розчиннику, без нагрівання, протягом 1-24 годин.
Бажаними умовами є: Кислота (ХМІЇ) і комплекс борану і ТГФф (3 екв.) в ТГФ, з нагріванням, протягом З годин.
ШУ ху о У клю СОН о я та зо Н ше не
ЩІ щ ще
Сб ння бор донні йо зо (в ха що зо їх їх) їххВ в. о Ко ще 1 е- ЯЩ щ
М ва З т бе в Кк ан їХХіВ ОС сСхама
Етап (р): Кислота (ХІХ) вступає в реакцію з утворенням сполук формули (ХХ). Типовими умовами є: (ї) Кислота (ХІХ), к. Не5Ох і к. НМО», без нагрівання, протягом 1-3 годин, (ії) Кислота (ХІХ), к. Не5Ох» і КМО», з нагріванням, протягом 2-16 годин. Бажаними умовами є:
Кислота (ХІХ) в к. Не5Ох з сумішшю к. НМОз/К, Нг5О», без нагрівання, протягом 1 години.
Етап (4): Кислота (ХХ) вступає в реакцію з утворенням сполук формули (ХХІ). Типовими умовами є: () Кислота (ХХ), ТМО5СНМ» в придатному апротонному розчиннику, з МеОн і без нагрівання, протягом 2-16 годин, (ї) Кислота (ХХ), Ме! ї КаСОз або МагбОз в придатному апротонному розчиннику, без нагрівання, протягом 3-24 годин.
Бажаними умовами є: Кислота (ХХ), Меї (2 екв.) і КгеСОз (З екв.) в ДМФ при 0 "С, протягом З годин.
Етап (7): Альдегід (ХХІ) вступає в реакцію з утворенням сполук формули (ХХІЇ). Типовими умовами є: (ї) Альдегід (ХХІ) і ДАСТ в придатному розчиннику, такому як ДХМ, без нагрівання, протягом 2-24 годин, (і) Альдегід (ХХІ) і Дезоксифтор в придатному розчиннику, такому як ДХМ, необов'язково, з протонним розчинником, таким як ЕН, з нагріванням або без нього.
Бажаними умовами є: Альдегід (ХХІ) і ДАСТ (2 екв.) в ДХМ, без нагрівання, протягом 16 годин.
Етап (5): Єстер (ХХІЇ) вступає в реакцію з утворенням сполук формули (ХМІЇПЇ).
Зняття захисної групи зі сполуки (ХХІЇ) виконують з застосуванням стандартної методології, як описується в Стеепе"5 Ргоїесіїме Стоцир5 іп Огдапіс Зупіпевів, Бій еайіоп, УМієу, Ед. Р.С.М. муці.
Бажаними умовами є: Естер (ХХІЇ) з ГІОН в водному ТГФ, без нагрівання, протягом 5 годин.
Наступна схема ілюструє одержання сполук формули (ХХІ) з В, В», Нз; На і В5 як визначено вище: Коли Х - СН,
ох ЕВ
Ше в ху ех ди М се ка Ка - 0 КИ ча т гай М: м ях, ща о! ій ї їв я ;
ТМ В
Сема й а являє собою відхідну групу, зазвичай хлоро; сполуки, придатні для застосування в якості сполук (ХХІМ), відомі в літературі або є комерційно доступними, або можуть бути одержані з комерційно доступних проміжних сполук з застосуванням способів, описаних в літературі.
Етап (1): Амін (МІЇ) вступає в реакцію з оксазолом (ХХІМ) з утворенням сполук формули (І).
Коли І С являє собою хлоро або бромо, типовими умовами є: (і) Амін (МІЇ), оксазол (ХХІМ) в придатному розчиннику, з нагріванням, протягом 0,5-24 годин, (і) Амін (МІ), оксазол (ХХІМ) в придатному апротонному розчиннику, з сильною основою, такою як МанН, з нагріванням, протягом1-24 годин. Коли Сі являє собою сірку, типовими умовами є: () Амін (МІ), оксазол (ХХІМ), РОСІз або 5ОСІ» з основою, такою як ТЕА або піридин, з нагріванням, протягом 1-24 годин, (ії) Амін (МІЇ), оксазол (ХХІМ) з мхпбк або Оксоном в придатному розчиннику, з нагріванням, протягом 1-24 годин.
Бажаними умовами є: Її являє собою хлоро: Амін (МіІІ) ії оксазол (ХХІМ) в ІПС, з мікрохвильовим опромінюванням протягом З0 хв.
ЗАГАЛЬНІ МЕТОДИКИ ПРИГОТУВАННЯ І ПРИКЛАДИ
Спектри ядерного магнітного резонансу (ЯМР) на ядрах "Н записували при 300 МГц, якщо не зазначене інше. Значення хімічного зсуву (б, в ррт) наведені у відношенні до внутрішніх стандартів тетраметилсилану (0-0,00). Якщо діапазон не зазначено, значення мультиплету, визначеного як дублет (4), триплет (І), квартет (д4)) або не (т), наводиться в приблизній серединній точці, (шир.) означає широкий пік, тоді як (5) означає синглет. Всі спектри ЯМР записані в ОМСО-дв, якщо не зазначений інший розчинник.
Органічні розчинники, що застосовувалися, зазвичай були неводними. Зазначені співвідношення розчинників відносяться до об:об, якщо не зазначене інше.
РХ-МС, Спосіб 1: Колонка КІМЕТЕХ-1,7 мкм, ХВ-С18, 0,05 95 МК в воді з ацетонітрилом.
РХ-МС, Спосіб 2: Колонка АСОШІТУ ОРІ С ВЕН СТ18, 0,05 95 МК в воді з ацетонітрилом.
РХ-МС, Спосіб 3: Колонка Хргіддає С18, 0,01М МН:АСО: в воді з ацетонітрилом.
Коо) НЕРХ-МС, Спосіб 4:
Колонка: У/аїег5 Асдийу ОРІ С Н55 13, 1,8 мкм, 2,1 х 50 мм.
Температура колонки: 60 70.
УФ: Детектор з фотодіодною матрицею, 210-400 нм.
Об'єм проби, що вводиться: 2 мкл.
Елюенти: А: 10 мМ Амонія ацетату з 0,1 96 мурашиною кислотою.
В: 100 95 Ацетонітрилу з 0,1 96 мурашиною кислотою. 11111100 1 95 1юЮДщф5Б | 12 11111 1111069 115 |Южщфщ95 | щ (2 1111111091 1 5 .ЮДжфщ9 | щ щ щщ( 73 г 1111121 1115 17111795 | щЩщКМ 137 нин т ПИ: ПО: ТЯ ПО МЕ 11111174 | 85 1 5 | щК ле (
МС: Іонізація електророзпилюванням, що поперемінно перемикається з позитивної на негативну.
Прилади: У/аїег5 Адийу ОРІ С, М/аїет5 500.
НЕРХ-МС, Спосіб 5:
Колонка: Асдийу ОРІ С Н55 ТЗ, 1,8 мкм, 2,1 х 50 мм.
Швидкість потоку: 0,7 мл/хв.
Температура колонки: 40 "С.
Рухомі фази: А: 10 мМ Амонія ацетату їх 0,1 95 мурашиної кислоти.
В: 100 95 Ацетонітрилу «т 0,1 96 мурашиної кислоти.
УФ: 240-400 нм.
Об'єм проби, що вводиться: 2 мкл. 1111110011111171111111119995А | 1958 ХЙ0 11111105 17117171 94жБА | 6Вв Ф ог жА 7 | б щФ -Ї«І 111111п261111117111111115БзА 11195958 11111881 5БзжА | 95958 11111138 17111171 99956А | 1жВ С
С 111п481111171111111119995А | т1ж8в 0 Ф ОД
НЕРХ (вхідний спосіб): ХЕ Спосіб 7 СМ.
МС - спосіб: ПолОтр 50 1000.
Прилади: У/аїегї5 Асдийу ОРІ С, Маїегв І СТ Ргетієг ХЕ.
НЕРХ-МС, Спосіб 6:
Колонка: Асдийу ОРІ С Н55 ТЗ, 1,8 мкм, 2,1 х 50 мм.
Швидкість потоку: 0,7 мл/хв.
Температура колонки: 30 "С.
Рухомі фази: А: 10 мМ Амонія ацетату їх 0,1 95 мурашиної кислоти.
В: 100 95 Ацетонітрилу «т 0,1 96 мурашиної кислоти.
УФ: 240-400 нм.
Об'єм проби, що вводиться: 1 мкл. 00111111 9996А111117111111т196Вв0
НЕРХ (вхідний спосіб): ХЕМ Спосіб 1 СМ.
МС - спосіб: Пол 50 1000 або Отр 50 1000.
Прилади: М/аїег5 Асдийу ОРІ С, Маїетв5 ХЕМО (с12-Х5 ОО.
Умови основної препаративної ВЕРХ:
Колонка: ХВіідде Ргер С18, 5 мкм ОВО, 19 х 150 мм.
Зо Елюенти: Аммонію форміат (50 мМ)/ацетонітрил, 10-100 95 ацетонітрилу.
Швидкість потоку: 30 мл/хв.
Умови кислотної препаративної ВЕРХ:
Колонка: ХТеїтафФ ВАР-18, 5 мкм ОВО, 19 х 150 мм.
Елюенти: 0,1 95 мурашиної кислоти в воді/ацетонітрил, 10-100 95 ацетонітрилу.
Швидкість потоку: 30 мл/хв.
Перелік скорочень
ДМФО 0000000 |диметилформамід./7/://///:/С:(«(х(УЦС/ ССС: С:
М,М,М',М'-тетраметил-О-(1Н-бензотриазол-1-іл)ууронію гексафторфосфат
Ре фЇпаладій//////777777771111111111111111111111111
-х в Кк. чн МУ, че не У ви Се У че «вн СЕМ, ч яку г і пу й ПАХ ку й шин їх ча 7 й птах з шо ! з їз з 2 соеснснсірь От ме ьне м о з во с г схема 5.
Одержання 1: 5-хлоро-2-метил-3-нітробензойна кислота я
Є дю в с
Б-хлоро-2-метилбензойну кислоту (75,0 г, 439 ммоль) по порціях додали до конц. сірчаної кислоти (525 мл, 7 об) при 0 "С. Після завершення додавання по краплях додали розчин конц. азотної кислоти (41,1 г, 978 ммоль, 67 95) в конц. сірчану кислоту (82,5 мл), підтримуючи внутрішню температуру на рівні 0"С. Після завершення додавання реакційну суміш перемішували протягом додаткових 30 хвилин при 0 "С. Суміш долили до льоду/води і відфільтрували осад, промили водою, висушили і профільтрували з одержанням сполуки, зазначеної в заголовку, у вигляді твердої речовини майже білого кольору (80,0 г, 84,4 95, у вигляді суміші ізомерів).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (400 МГц, СОСІз): 6-8,18 (й, 9-24 Гц, 1Н), 7,90 (а, 9-24 Гу, 1Н), 2,66 (5, ЗН). Піки при 7,55 (й, 9У-8,3 Гц, 1), 7,39 (а, 9-8,3 Гц, 1Н), 2,57 (5, ЗН) відносяться до регіоїзомеру. РХ-МС, Спосіб 1: т/2 214,03 |М-НУ); ВТ-2,49 хв.
Одержання 2: (5-хлоро-2-метил-З3-нітрофеніл)метанол і В ве
Розчин комплексу борану і тетрагідрофурану (1,11 л, 1,0 М в ТГФ) по краплях додали до розчину кислоти з Одержання 1 (80,0 г, 371 ммоль) при 0 "С. Після завершення додавання реакційну суміш нагріли до кімнатної температури, після чого перемішували зі зворотнім холодильником протягом З годин. Реакційну суміш охолодили до кімнатної температури. По краплях додавали метанол до завершення виділення газу. Реакційну суміш перемішували зі зворотнім холодильником протягом 2 годин. Охолоджену реакційну суміш долили до води (500 мл) і екстрагували етилацетатом (2 х 1000 мл). Об'єднані шари етилацетату осушили над натрію сульфатом і випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді твердої речовини блідо-коричневого кольору (75,0 г, 100 9).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (400 МГц, СОСіз): 6-7,71 (шир. д.,.)-6,8 Гц, 2Н), 7,34-7,40 (т, 0,24Н), 7,27-7,32 (т, 0,24Н), 4,77 (5, 2Н), 4,58 (5, 0,5Н), 2,47 (5, 1Н), 2,33 (5, ЗН).
Одержання 3: 5-хлоро-2-метил-З-нітробензальдегід шк
Піридинію хлорохромат (104 г, 483 ммоль) повільно додавали до розчину з Одержання 2, що перемішується, (75,0 г, 372 ммоль) в дихлорметані (200 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин, після чого профільтрували через матеріал марки
Сеїйеф. Розчинник видалили при зниженому тиску. Отриманий залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (100-200 меш), елююючи з градієнтом 0-10 95 етилацетату в петролейному етері. Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді твердої речовини майже білого кольору (39,0 г, 52,5 Убв).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (400 МГц, СОСІз»): 6-10,34 (5, 1Н), 8,02 (й, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,97 (а, 9-24 Гц, 1Н), 2,75 (5, ЗН). РХ-МС, Спосіб 1: т/7 198,08 ІМ-НУ); 82,8 95; ВТ-2,74 хв.
Одержання 4: трет-бутил-(25)-4-((5-хлоро-2-метил-3-нітрофеніл)метил|-2-метилпіперазин-1- карбоксилат
СМ и ав Кая Кі ї КЕ і ї - трет-бутил-(25)-2-метилпіперазин-1-карбоксилат (43,1 г, 215 ммоль) додали до розчину альдегіду з Одержання 3 (39,0 г, 195 ммоль) в дихлорметані (780 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв, після чого по порціях додали натрію триацетоксиборгідрид (83,1 г, 391 ммоль). Після завершення додавання реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Реакційну суміш обережно погасили водою (200 мл) і екстрагували дихлорметаном (200 мл). Органічний шар осушили над натрію сульфатом і сконцентрували при зниженому тиску. Подрібнення неочищеного продукту з н- пентаном привело до одержання сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді твердої речовини майже білого кольору (43,0 г, 57,3 95).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (300 МГц, ДМСО-ав): 5-7,92 (д, 9-22 Гц, 1Н), 7,68 (а, 9-22 Гц, 1Н), 4,09 (т, 1Н), 3,67 (шир. д., 9У-13,1 Гу, 1Н), 3,52 (5, 2Н), 2,88-3,02 (т, 1Н), 2,69 (шир. д., 9У-11,1 Гу, 1Н), 2,57 (шир. д., У-11,3 Гц, 1Н), 2,35 (5, ЗН), 2,15 (да, 9-11, 3, 3,6 Гц, 1Н), 1,98 (4, 9-11, 7,3, 4
Гц, 1Н), 1,39 (5, 9Н), 1,13 (0, 9-6,7 Гц, ЗН). РХ-МС, Спосіб 1: т/2 384,66 (М-НУ|; ВТ-3,47 хв.
Одержання 5: трет-бутил-(25)-4-(3-аміно-5о-хлоро-2-метилфеніл)метил|-2-метилпіперазин-1- карбоксилат ша О
Порошок заліза (7,29 г, 130 ммоль) по порціях додали до розчину нітросполуки з Одержання 4 (25,0 г, 65,3 ммоль) в оцтовій кислоті (250 мл), при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 16 годин і потім сконцентрували до низького об'єму при зниженому тиску. Неочищений продукт розчинили в дихлорметані (100 мл) і профільтрували через прокладку з матеріалом марки СеїйеФ. Фільтрат сконцентрували і довели рН насиченим розчином натрію гідрокарбонату до рН 8. Суміш екстрагували дихлорметаном (3 х 200 мл).
Об'єднаний органічний шар осушили над натрію сульфатом і випаровували при зниженому тиску. Отриманий осад очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (100-200 меш), елююючи з градієнтом 20-30 95 етилацетату в петролейному етері. Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді твердої речовини майже білого кольору (18,0 г, 78,1 Об).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (400 МГц, ДМСО-дв): 6-6,59 (й, 9-21 Гц, 1Н), 6,47 (а, 9-21 Гц, 1Н), 5,10 (5, 2Н), 4,07 (шир. 5, 1Н), 3,65 (шир. а, 9-13,1 Гц, 1Н), 3,21-3,31 (т, 2Н), 2,91 (шир. ї, 9У-11,4
Гу, 1Н), 2,67 (шир. а, 9У-11,0 Гу, 1Н), 2,56 (шир. й, 9-11,3 Гц, 1Н), 2Д2 (5, ЗН), 1,94-2,12 (т, 1Н), 1,86 (19, 9У-11,6, 3,4 Гц, 1Н), 1,39 (в, 9Н), 1,11 (а, У-6,7 Гц, ЗН). РХ-МС, Спосіб 1: т/2 354,27 |М-
НУ; 8Т-2,19 хв.
Одержання 6: трет-бутил(25)-4-((5-хлоро-3-ізотіоціанато-2-метилфеніл)метилі|-2- метилпіперазин-1-карбоксилат
Х. к оре й ту М є т
Кк й М. М. - с Зі.
Тіокарбонілдихлорид (0,17 мл, 2,12 ммоль) по краплях при інтенсивному перемішуванні додали до суміші продукту з Одержання 5 (750 мг, 2,12 ммоль) в хлороформі (70 мл) і насиченому розчині натрію гідрокарбонату (70 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш екстрагували дихлорметаном (2 х 50 мл).
Об'єднані органічні шари осушили над магнію сульфатом і випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді твердої речовини майже білого кольору (839 мг, 100 ор).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (300 МГц, СОСі»): 6-7,20 (й, 9-22 Гц, 1Н), 7,16 (9, 9-22 Гц, 1Н), 4,21 (5, 1Н), 3,80 (а, 9-13,1 Гу, 1Н), 3,36 (5, 2Н), 3,05 (4, 9У-12,7, 3,4 Гу, 1Н), 2,67 (а, 9-11,0 Гу, 1Н), 2,54 (0, 9-11,0 Гц, 1Н), 2,34 (5, ЗН), 2,20 (ад, 9-11,1, 3,9 Гц, 1Н), 2,01 (а, 9-3,5 Гц, 1Н), 1,46 (а, 9-0,6 Гц, 9Н), 1,21 (а, 9У-6,7 Гц, ЗН). РХ-МС, Спосіб 4: т/7 396,2 |М-НУ); ВТ-1,15 хв.
Одержання 7: трет-бутил(25)-4-((3-(амінокарбамотіоіламіно)-5-хлоро-2-метилфеніл|метилі|- 2-метилпіперазин-1-карбоксилат м М
Тіоїзоціанат з Одержання 6 (839 мг, 2,12 ммоль) в хлороформі (4 мл) додавали до розчину гідразину гідрату (111 мг, 2,22 ммоль) в хлороформі (10 мл) протягом 10 хв. Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору (906 мг, 99 Об).
Зо Спектр ЯМР на ядрах "Н (300 МГц, СОСІ»): 6-8,97 (в, 1Н), 7,59 (5, 1Н), 7,26 (1Н), 7,23 (5, 1Н), 4,20 (5, 1Н), 4,01 (5, 2Н), 3,80 (й, 9-13,1 Гц, 1Н), 3,40 (5, 2Н), 3,05 (4, 9У-12,7, 3,4 Гц, 1Н), 2,71 (а, 9-111 Гу, 1Н), 2,57 (а, 9-11,1 Гу, 1Н), 2,25 (5, ЗН), 2,18 (а, 9-3,9 Гу, 1Н), 2,01 (9, 9-11,7, 3,5 Гц, 1Н), 1,46 (5, 9Н), 1,21 (а, 2-6,7 Гц, ЗН). РХ-МС, Спосіб 4: т/2 396,2 М-НУ|; АТ-0,74 хв.
НВ. -- пава щи | нам 1 шт
Що ї н ! й НМ ач Зк й Че те Що тр її та як шия й пня ую щ ї ї Ще ддллнтлллллфи ша Моно 2 о! г й ск З т НС! ше щИ в і бори зт х ше на в кш шк З пннчочненносфня а - Ще М. шо я слчннврк З ех т не шо чих ж і о з о
Схема 9,2
Одержання 8: 5-хлоро-2-метил-3-((35)-3-метилпіперазин-1-іл|метиліаніліну дигідрохлорид « во и М в
Хлороводень (4М розчин в 1,4-діоксані, 15 мл, 60 ммоль) додали до розчину сполуки піперазину з Одержання 5 (3,00 г, 8,48 ммоль) в дихлорметані (30 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Реакційну суміш сконцентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді безбарвної твердої речовини, яку використовували без очистки (2,77 г, 100 95) РХ-МС, спосіб 4: т/2 254,2 |М-НУ); ВТ-0,42 хв.
Одержання 9: К25)-4-(З-аміно-5-хлоро-2-метилфеніл)метил|-2-метилпіперазин- 1 -іл|- фенілметанон ї з ср ей зх 7 ту с -
С Не
Бензойну кислоту (561 мг, 4,59 ммоль) додали до розчину аміну з Одержання 8 (1,50 г, 4,59 ммоль) в етилацетаті (25 мл). До даної суміші додали триєетиламін (3,84 мл, 27,6 ммоль) і
М,М,М',М'-тетраметил-О-(1Н-бензотриазол-1-іл)ууронію гексафторфосфат (1,83 г, 4,82 ммоль).
Отриману реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин, після чого погасили водою і екстрагували дихлорметаном (2 х 30 мл). Об'єднані органічні шари осушили над магнію сульфатом і випаровували при зниженому тиску. Отриманий залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (100-200 меш), елююючи з градієнтом 0-60 906 етилацетату в гептані. Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді безбарвної твердої речовини (1,36 г, 83,0 95).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (300 МГц, ДМСО-ав) 5-7,42-7,45 (т, ЗН), 7,32-7,35 (т, 2Н), 6,59 (й, 9-2,2 Гц, 1Н), 6,47 (й, 9-22 Гц, 1Н), 5,10 (в, 2Н), 3,10 (р5, 1Н), 2,71 (а, 9-10,1 Гц, 1Н), 2,61 (а, 9-7,3 Гц, 1Н), 2,12 (да, 9-11,3, 3,8 Гц, 1Н), 2,01 (5, ЗН), 1,95 (а, 9-11,7, 3,5 Гц, 1Н), 1,22 (9, 9-6,7
Гц, ЗН). РХ-МС, Спосіб 4: т/7 358,3 |М-НУ); ВТ-0,42 хв.
Одержання 10: (((25)-4-(5-хлоро-3-ізотіоціанато-2-метилфеніл)метил|-2-метилпіперазин-1- іл|І-феніл метанон
З застосуванням методики, близької до тієї, що описана в Одержанні 6, але з застосуванням сполуки, описаної в Одержанні 9 (675 мг, 1,89 ммоль), одержали сполуку, наведену в заголовку, у вигляді масла жовтого кольору (750 мг, 99 б).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (300 МГц, СОСіз): 6-7,30-7,47 (т, 5Н), 7,09-7,23 (т, 2Н), 3,40 (5, 2Н), 3,24 (5, 1Н), 2,73 (5, 1Н), 2,58 (5, 1Н), 2,35 (5, 4Н), 2,11 (а, 9-13,6 Гц, 1Н), 1,33 (а, 9-6,8 Гу,
ЗН). РХ-МС, Спосіб 4: т/2 400,3 (М-АНУ); ВТ-1,04 хв.
Одержання 11:1-аміно-3-І3-((35)-4-бензоіл-З-метилпіперазин-1-іл|метил|-5-хлоро-2- метилфеніл|тіосечовина
ШЕ ШЕ м АВ. М. син рез тн цях
Не ше
Й
З застосуванням методики, близької до тієї, що описана в Одержанні 7, але з застосуванням сполуки, описаної в Одержанні 10 (550 мг, 1,37 ммоль), одержали сполуку, наведену в заголовку, у вигляді твердої речовини майже білого кольору (490 мг, 82 б).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (300 МГц, СОСІіз»): 6-8,97 (5, 1Н), 7,59 (5, 1Н), 7,38 (144, 9У-6,4, 2,8, 1,9 Гц, 5Н), 7,20 (а, 9-2,2 Гц, 1Н), 4,06 (а, 2-15,7 Гц, 2Н), 3,43 (5, 2Н), 3,23 (5, 1Н), 2,76 (5, 1Н), 2,63 (й, 9У-11,4 Гц, 1Н), 2,24 (5, 4Н), 2,11 (0, 9-11,9 Гц, 1Н), 1,32 (а, 9У-6,7 Гц, 2Н). РХ-МС, Спосіб 4: т/2 432,2 |М-НУ); АТ -0,64 хв. их Вова чи о
С Її її. я сви сок чит, -й од пет те І й Пор зу Меч ; в ну
Фо зн - в сюстктя- де й ня з Б т чу ту на х м ок зе ж їм о и ШЕ сту й с ІА. Й
Схема 8.3
Одержання 12: (35)-1-(5-хлоро-2-метил-З-нірофеніл)метил|-3-метил піперазину гідрохлорид їх й ій Її: т З Й М т с НС
Хлороводень (4М розчин в 1,4-діоксані, 200 мл) додали до розчину сполуки піперазину з
Одержання 4 (15,0 г, 39,2 ммоль) в 1,4-діоксані (45 мл) при 0 70. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин, після чого сконцентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді безбарвної твердої речовини (12,5 г, 100 Об).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (300 МГц, ДМСО-ав): 5-7,86-8,17 (т, 2Н), 5,46 (шир. 5, 2Н), 4,10 (шир 5, 2Н), 3,57 (5, ЗН), 3,25 (шир. 5, 2Н), 2,40 (5, ЗН), 1,25 (шир. а, У-6,6 Гц, ЗН).
РХ-МС, спосіб 1: т/2 284,17 |М я НУ; ВТ-2,04 хв.
Одержання 13: ізопропіл(25)-4-((5-хлоро-2-метил-З-нітрофеніл)метил|-2-метилпіперазин-1- карбоксилат
С не ізопропілхлороформіат (2М розчин в толуолі, 3,66 ммоль) по краплях додали до розчину аміну з Одержання 12 (900 мг, 2,81 ммоль) і дііззопропілетиламіну (1,5 мл, 8,44 ммоль) в дихлорметані (10 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш розчинили водою (50 мл) і екстрагували дихлорметаном (2 х 50 мл). Об'єднаний органічний шар осушили над натрію сульфатом і випаровували при зниженому тиску. Отриманий залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (100-200 меш), елююючи з градієнтом 10-20 906 етилацетату в петролейному етері.
Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді безбарвного масла (600 мг, 57,7 9б5).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (300 МГц, СОСіз): 5-7,69 (а, 9-21 Гц, 1Н), 7,53 (й, 9-21 Гц, 1Н), 4,92-4,96 (т, 1Н), 4,28-4,31 (т, 1Н), 3,85-3,88 (т, 1Н), 3,46 (5, 2Н), 3,10-3,14 (т, 1Н), 2,70-2,73 (т, 1Н), 2,52-2,57 (т, 1Н), 2,44 (5, ЗН), 2,21-2,31 (т, 1Н), 2,01-2,15 (т, 1Н), 1,24 (т, 9Н). РХ-МС,
Спосіб 1: т/2 370,62 (М-НУ); АТ-3,18 хв.
Одержання 14: ізопропіл(25)-4-(3-аміно-5о-хлоро-2-метилфеніл)метил|-2-метилпіперазин-1- карбоксилат і
С З: чу
Із застосуванням методики, близької до тієї що описана в Одержанні 5, але з застосуванням сполуки, описаної в Одержанні 13 (3,30 мг, 8,94 ммоль), одержали сполуку, наведену в заголовку, у вигляді смоли коричневого кольору (2,60 г, 85,8 Убв).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (400 МГц, ДМСО-ав): 5-6,59 (й, 9-21 Гц, 1Н), 6,47 (й, 9-21 Гц, 1Н), 5,10 (5, 2Н), 4,75-4,79 (т, 1Н), 4,11 (шир. 5, 1Н), 3,65-3,69 (т, 1Н), 3,20-3,30 (т, 2Н), 2,86-3,04 (т, 1Н), 2,65-2,69 (т, 1Н), 2,53-2,57 (т, 1Н), 1,98-2,15 (т, 4Н), 1,82-1,89 (т, 1Н), 1,17 (а, 9-61 Гц, 6Н), 1,13 (а, У-6,7 Гц, ЗН). РХ-МС, Спосіб 1: т/2 384 |М-НУ|; 98,8 95; ВТ-2,05 хв.
Зо Одержання 15: ізопропіл-(25)-4-(5-хлоро-3-ізотіоціанато-2-метилфеніл)метилі|-2- метилпіперазин-1-карбоксилат
Й с Ко
З застосуванням методики, близької до тієї, що описана в Одержанні 6, але з застосуванням сполуки, описаної в Одержанні 14 (1,00 мг, 2,94 ммоль), одержали сполуку, наведену в заголовку, у вигляді масла жовтого кольору (1,11 г, 98,8 Об).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (300 МГц, СОСІз»): 5-7,20 (5, 1Н), 7,17 (5, 1Н), 4,92 (п, 9-6,2 Гц, 1Н), 4,26 (5, 1Н), 3,86 (й, 9-13,2 Гц, 1Н), 3,37 (в, 2Н), 3,08 (4, 9-12,7, 3,4 Гу, 1Н), 2,68 (а, 9-11,0 Гу, 1Н), 2,55 (9, 911,1 Гц, 1Н), 2,34 (5, ЗН), 2,28-2,13 (т, 1Н), 2,03 (19, 9У-11,6, 3,5 Гу, 1Н), 1,24 (а,
4-46, Гц, 6Н), що перекриває 1,22 (а, 9-6,5, Гц, ЗН). РХ-МС, Спосіб 4: т/;2 382,1 ІМ-НУ); ВТ-1,08
ХВ.
Одержання 16: ізопропіл(25)-4-(3-«амінокарбамотіоіламіно)-5-хлоро-2-метилфеніл|метил|-2- метилпіперазин-1-карбоксилат я М Е ї
З застосуванням методики, близької до тієї, що описана в Одержанні 7, але з застосуванням сполуки, описаної в Одержанні 15 (1,11 мг, 2,91 ммоль), одержали сполуку, наведену в заголовку, у вигляді масла жовтого кольору (869 мг, 72,2 Об).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (300 МГц, СОСІ»): 5-7,59 (шир. 5, 1Н), 7,23 (5, 1Н), 4,93 (р, 9-62 Гц, 1Н), 4,25 (5, 1Н), 4,04 (5, 2Н), 3,85 (0, 9-13,2 Гц, 1Н), 3,40 (5, 2Н), 3,09 (М, 9У-12,9, 3,4 Гу, 1Н), 2,72 (а, 9-10,9 Гц, 1Н), 2,58 (0, 9-11,1 Гу, 1Н), 2,25 (5, 4Н), 2,13-1,88 (т, 1Н), 1,24 (а, 9-46, Гц, 6Н), що перекриває 1,22 (а, 9У-6,5, Гц, ЗН). РХ-МС, Спосіб 4: т/2 414,1 ІМ-НУ); АТ-0,66 хв. шк мії ! і док, ше с т вки і М. нан Я о вовеи ши Ом пн нн о о о Мн
Ї еко ная хи сосни ни Яни рити ме: ен
С». С в. п шк руш
Ки сх КЕЙ т» й песо т т й в петанк рн ки хи й ! а і . о і Ї
ЗНО мом. як шк вт бе 1 паче "Кк ач й й Ї Її В Ме й те т нє жу теу
Зк зи но що ве сх я ака нон 5 фе як «В ! а! Й ві сСхама 9.4
Одержання 17: 2,5-диметил-З-нітробензойна кислота ре
Із застосуванням методики, близької до тієї що описана в Одержанні 1, але з застосуванням 2,5-диметилбензойної кислоти (40,0 г, 266 ммоль), одержали сполуку, наведену в заголовку, у вигляді твердої речовини майже білого кольору (37,0 г, 71,1 95, суміш ізомерів).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (400 МГЦ, ацетон-дв): 5-7,89 (в, 1Н), 7,79 (5, 1Н), 2,54(5, ЗН), 2,42 (5,
ЗН).
Одержання 18: (2,5-диметил-3-нітрофеніл)метанол ше ки з ко)
Із застосуванням методики, близької до тієї що описана в Одержанні 2, але з застосуванням кислоти з Одержання 17 (37,0 г, 189 ммоль), одержали сполуку, наведену в заголовку, у вигляді твердої речовини блідо-коричневого кольору (15,9 г, 46,3 95, суміш ізомерів). Використовували безпосередньо, без очистки.
Одержання 19: 2,5-диметил-З3-нітробензальдегід їчя чи ї а гу
З застосуванням методики, близької до тієї, що описана в Одержанні 3, але з застосуванням сполуки, описаної в Одержанні 18 (12,0 мг, 66,2 ммоль), одержали сполуку, наведену в заголовку, у вигляді твердої речовини майже білого кольору (10,5 г, 88,4 б).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (300 МГц, СОСІз»): 5-10,35 (5, 1Н), 7,85 (в, 1Н), 7,78 (5, 1Н), 2,72 (5,
ЗН), 2,47 (5, ЗН).
Одержання 20: трет-бутил(25)-4-(2,5-диметил-З-нітрофеніл)метил|-2-метилпіперазин- 1- карбоксилат
С В ж и х м ше У в
Із застосуванням методики, близької до тієї що описана в Одержанні 4, але з застосуванням сполуки, описаної в Одержанні 19 (10,5 мг, 56,6 ммоль), одержали сполуку, наведену в заголовку, у вигляді безбарвної смоли (11,5 г, 54,0 Об).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (300 МГц, ДМСО-ав): 5-7,57 (5, 1Н), 7,39 (5, 1Н), 4,09 (шир. 5, 1Н), 3,64-3,67 (т, 1Н), 3,40-3,53 (т, 2Н), 2,86-2,99 (т, 1Н), 2,67-2,69 (т, 1Н), 2,57 (т, 1Н), 2,25-2,40 (т, 5Н), 2,11-2,14 (т, 1Н), 1,86-2,00 (т, 1Н), 1,39 (5, 9Н), 1,12 (а, 9-6,6 Гц, ЗН). РХ-МС, Спосіб 1: т/2 364,91 ІМ-НЯ; АНТ-2,86 хв.
Одержання 21: трет-бутил(25)-4-((З-аміно-2,5-диметилфеніл)метил)|-2-метилпіперазин-1- карбоксилат
НМ Ж. пу ж рани ЩЕ х в й М У її У ! НЕ Е
Із застосуванням методики, близької до тієї що описана в Одержанні 5, але з застосуванням сполуки, описаної в Одержанні 20 (11,5 мг, 31,7 ммоль), одержали сполуку, наведену в заголовку, у вигляді твердої речовини майже білого кольору (9,90 г, 93,8 95).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (400 МГц, ДМСО-ав): 5-6,37 (в, 1Н), 6,25 (5, 1Н), 4,64 (шир. 5, 2Н), 4,06 (шир. 5, 1Н), 3,61-3,66 (т, 1Н), 3,15-3,30 (т, 2Н), 2,81-2,99 (т, 1Н), 2,67 (шир. а, У-10,8 Гц,
Зо 1Н), 2,57 (шир. а, 9У-11,2 Гц, 1Н), 2,10 (5, ЗН), 1,96-2,05 (т, 4Н), 1,680 (14, 9У-11,6, 3,2 Гц, 1Н), 1,38 (5, 9Н), 1,10 (9, 9-6,8 Гц, ЗН). РХ-МС, Спосіб 1: т/2 334,15 ІМ-НУ|; ВТ-1,93 хв.
Одержання 22: 2,5-диметилметил-3-|((35)-3-метилпіперазин-1-іл|метиліаніліну дигідрохлорид хх ви й х ; з Ше з МІХ
Із застосуванням методики, близької до тієї що описана в Одержанні 12, але з застосуванням сполуки, описаної в Одержанні 21 (400 мг, 1,2 ммоль), замінивши 1,4-діоксан метанолом в якості розчинника, одержали сполуку, наведену в заголовку, у вигляді твердої речовини майже білого кольору, яку безпосередньо направили до наступного етапу. (366 мг, 100 95). РХ-МС, спосіб 4: т/2 232,2 |МАНУ); АТ-0,31 хв.
Одержання 23: ізопропіл(25)-4-((З-аміно-2,5-диметилфеніл)метил|-2-метилпіперазин-1- карбоксилат то
Із застосуванням методики, близької до тієї що описана в Одержанні 13, але з застосуванням сполуки, описаної в Одержанні 22 (10,0 мг, 32,6 ммоль), одержали сполуку, наведену в заголовку, у вигляді масла коричневого кольору. (5,60 г, 54,0 Об).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (500 МГц, ДМСО-ав): 5-6,37 (5, 1Н), 6,25 (5, 1Н), 4,76 (дип, 9-62
Гу, 1Н), 4,65 (5, 2Н), 4,10 (шир. 5, 1Н), 3,68 (шир. 4, 9У-12,8 Гц, 1Н), 3,20-3,30 (т, 2Н), 2,87-2,98 (т, 1Н), 2,68 (шир. 4, 9-11,0 Гу, 1Н), 2,58 (шир. 4, 9У-11,3 Гц, 1Н), 2,10 (5, ЗН), 1,96-2,05 (т, 4Н), 1,82 (4, 9-11,7, 3,4 Гц, 1Н), 1,17 (а, 9-6,3 Гц, 6Н), 1,12 (а, 9-6,7 Гц, ЗН). РХ-МС, Спосіб 2: т/2 320,38 |М-НУ); АТ-1,24 хв.
Одержання 24: ізопропіл(25)-4-((З-ізотіоціанато-2,5-диметилфеніл)метил|-2-метилпіперазин- 1-карбоксилат
Щ М щих ко ох М ех з щ-- о
Із застосуванням методики, близької до тієї що описана в Одержанні б, але з застосуванням сполуки, описаної в Одержанні 23 (3,52 мг, 11,0 ммоль), одержали сполуку, наведену в заголовку, у вигляді масла жовтого кольору, і безпосередньо використовували в наступному етапі (3,98 г, 100 95) РХ-МС, спосіб 4: т/2 362,2 М-НУ); ВТ-1,06 хв.
Одержання 25: ізопропіл(25)-4-((3-(амінокарбамотіоіламіно)-2,5-диметилфеніл|метил|-2- метилпіперазин-1-карбоксилат
Ом ге . М ж у зу Ме ше А м я Й х К і ЕЕ Я і
З застосуванням методики, близької до тієї, що описана в Одержанні 7, але з застосуванням сполуки, описаної в Одержанні 24 (3,98 мг, 11,0 ммоль), одержали сполуку, наведену в заголовку, у вигляді масла жовтого кольору (3,17 г, 73,2 Ов).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (600 МГц, СОСІ»): 6-8,95 (5, 1Н), 6,92-7,10 (т, 1Н), 4,92 (р, 9-6,2 Гц, 1Н), 4,24 (5, 1Н), 4,05 (5, 1Н), 3,84 (й, 9-13,2 Гц, 1Н), 3,39 (5, 2Н), 3,07 (М, 9У-12,8, 3,5 Гц, 1Н), 2,72 (а, 9-10,9 Гц, 1Н), 2,58 (а, 9-11,3 Гц, 1Н), 2,32 (5, ЗН), 2,25 (5, ЗН), 2,22-2,10 (т, 1Н), 2,00
Зо (Я, 9-11,7, 3,6 Гу, 1Н), 1,24 (ад, 9У-6,2, 1,6 Гц, 6Н), 1,21 (а, 9У-6,7 Гц, ЗН). РХ-МС, Спосіб 4: т/7 294,2 |М-НУ); ВТ-0,50 хв.
Я ! н ві
НУК дб меч тя ще кит рт ит В. УМ. як, шари
ЩЕ ще ння пн МИ ї ОО ж ши ши М Мои як
І а ! : з Й Н З рф
Схема 9.5
Одержання 26: трет-бутил-(25)-4-І((3-ізотіоціанато-2,5-диметилфеніл)метилі-2- метилпіперазин-1-карбоксилат м ТМ. у ве ши А ще
З застосуванням методики, близької до тієї, що описана в Одержанні 6, але з застосуванням сполуки, описаної в Одержанні 21 (1,15 мг, 3,45 ммоль), одержали сполуку, наведену в заголовку, у вигляді масла жовтого кольору (1,40 г, 100 Об).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (300 МГц, СОСіз): 6-6,97 (т, 2Н), 4,19 (5, 1Н), 3,78 (а, 9У-13,0 Гц, 1Н), 3,44-3,24 (т, 2Н), 3,03 (4, 9У-12,7, 3,4 Гу, 1Н), 2,66 (д, 9-11,2 Гц, 1Н), 2,54 (а, 9-11,1 Гц, 1Н), 2,35 (5, ЗН), 2,28 (а, 9-08 Гц, ЗН), 2,21-2,09 (т, 1Н), 2,03-1,90 (т, 1Н), 1,45 (5, 9Н), 1,19 (а, 9-6,7
Гц, ЗН). РХ-МС, Спосіб 4: т/2 376,2 |М-НУ); ВТ-1,12 хв.
Одержання 27: трет-бутил(25)-4-((3-(амінокарбамотіоіламіно)-2,5-диметилфеніл|метил|-2- метилпіперазин-1-карбоксилат
М он і
К й М -е ки щи ке їх
З застосуванням методики, близької до тієї, що описана в Одержанні 7, але з застосуванням сполуки, описаної в Одержанні 26 (1,40 мг, 3,45 ммоль), одержали сполуку, наведену в заголовку, у вигляді масла жовтого кольору (1,50 г, 98,7 Убв).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (300 МГц, ДМСО-ав): 6-8,95 (5, 1Н), 7,20 (5, 1Н), 6,91 (5, 1Н), 4,73 (5, 1Н), 4,08 (5, 1Н), 3,66 (й, 9У-13,0 Гу, 1Н), 2,92 (Ї, 9У-12,1 Гц, 1Нн), 2,70 (а, 9-11,5 Гу, 1Н), 2,59 (а, 9-11,4 Гц, 1Н), 2,24 (5, ЗН), 2,14 (5, ЗН), 2,06 (ай, 9-11,1, 4,0 Гу, 1Н), 1,95-1,81 (т, 1Н), 1,39 (в, 9Н), 1,12 (0, 9-6,7 Гц, ЗН). РХ-МС, Спосіб 4: т/: 408,2 (М-НУ); АТ-0,54 хв. і ! бий ще м ще зеееерєєтєн Вк І ча я й вв бен нні й вій и ж ь | я Е ше не В 5 Не - б Шан СЯ ще М Шк яз к-- шиема З
Одержання 28: циклобутил-(25)-4-((3-ізотіоціанато-2,5-диметилфеніл)етилі|-2- метилпіперазин-1-іл|метанон ї м її М " : Кк ще ; т о ТЕ
М,М,М',М'-тетраметил-О-(1Н-бензотриазол-1-ілууронію гексафторфосфат (478 мг, 1,26 ммоль) додали до розчину продукту з Одержання 22 (280 мг, 0,91 ммоль),
циклобутанкарбонової кислоти (105 мг, 1,05 ммоль) і триетиламіну (0,73 мл, 5,24 ммоль) в дихлорметані (3,0 мл) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш погасили водою і екстрагували дихлорметаном (2 х 50 мл). Об'єднані органічні шари осушили над магнію сульфатом, профільтрували і випаровували при зниженому тиску. Одержаний осад (270 мг) розчинили в хлороформі (10 мл) і додали насичений розчин натрію гідрокарбонату (10 мл). Одержану суміш інтенсивно перемішували, додаючи по краплях тіокарбонілдихлорид (0,069 мл, 0,89 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин, перед тим як екстрагувати дихлорметаном (2 х 50 мл).
Об'єднані органічні шари осушили над магнію сульфатом і випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді твердої речовини майже білого кольору (260 мг, 80 об).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (600 МГц, СОСІ»): 6-6,99 (в, 1Н), 6,95 (5, 1Н), 4,71 (в, 0,5Н), 4,34- 4,47 (т, 0,5Н), 3,81-3,86 (т, 0,5Н), 3,31-3,39 (т, 2,5Н), 3,16-3,26 (т, 1,5Н), 2,90 (4, 9У-12,9, 3,5
Гу, 0,5Н), 2,70 (аа, 9-32,9, 11,1 Гц, 1Н), 2,59 (І, 9-12,1 Гц, 1Н), 2,46-2,26 (т, 2Н), що накриває 2,35 (5, ЗН), 2,28 (в, ЗН), 2,12 (да, 9У-12,4, 6,8, 5,2 Гц, ЗН), 2,02-1,90 (т, 2Н), 1,686 (Н, У-124, 6,1
Гц, 1Н), 1,31-1,14 (т, ЗН). РХ-МС, Спосіб 4: т/7 358,2 (М-НУ|; ВТ-1,00 хв.
Одержання 29: 1-аміно-3-І3-((35)-4-(циклобутанкарбоніл)-3-метилпіперазин-1-іл|метил/-2,5- диметилфенілі тіосечовина нн «і
М. хх А. о ра чия хе ке Ви М с М Б й й | г | ! і ! ше
З застосуванням методики, близької до тієї, що описана в Одержанні 7, але з застосуванням сполуки, описаної в Одержанні 28 (260 мг, 0,72 ммоль), одержали сполуку, наведену в заголовку, у вигляді безбарвної твердої речовини (240 мг, 84,7 90). РХ-МС, спосіб 4: т/2 390,2
ІМАНЯ; АТ-0,46 хв. а ко о ра
ЖЖ. щи Я сен. ни вм я я п он р хом шт ан м стик аа!
ТК ї о я щ Щі нн С пк щ Ї їх як ча о
Ії о Н Її !
СОМ сш Ж -7 сь шк й Е СМ. ко их лів й Ве яких а і МКУ; к З ше вав зн .
Ї Ж є се як в вер вОТЯК бо
СОМ. йо ит В, КУМ рр Мам де и рр п ши м М ОД СГС ви й Ки ще з т ен я Ї де ни І г
А шко ще як із ДИ
ТЕ ЕТО я
Же і ШЕ; ШИ с ноя Кия мч мк сг-ж не М че й га те т іш Її и ех З щи де Моя це хе нор ці Бгй Н
Е Ї Е ї | Е Х т 0
Схема 9.7
Одержання 30: 5-форміл-2-метилбензойна кислота
: ЕВ: с "он бою ау н-Бутиллітий (139 мл, 348 ммоль, 2,5М розчин в тетрагідрофурані) по краплях додали до розчину 5-бромо-2-метилбензойної кислоти (30,0 г, 139 ммоль) в тетрагідрофурані (300 мл) при -78"С. Одержану суміш перемішували протягом 1 години, після чого по краплях додали диметилформамід (54,0 мл, 697 ммоль) і продовжили перемішування протягом додаткової 1 години при -78 "С. Далі реакційну суміш долили до водного розчину хлороводню (500 мл, 1М) і екстрагували етилацетатом (2 х 1000 мл). Об'єднані органічні шари осушили над натрію сульфатом і випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді твердої речовини жовтого кольору, яку використовували в наступному етапі без очистки (12,0 г, 52,4 95.
Спектр ЯМР на ядрах "Н (500 МГц, ДМСО-ав): 6-13,16 (шир. 5, 1Н), 10,02 (в, 1Н), 8,34 (й, 3-1,68 Гу, 1), 7,96 (ад, 9У-1,8, 7,9 Гц, 1Н), 7,55 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 2,62 (5, ЗН). РХ-МС, Спосіб 2: т/2 164,80 |М-НУ); АТ-1,43 хв.
Одержання 31: 5-форміл-2-метил-3З-нітробензойна кислота
С ще -к
За
Із застосуванням методики, близької до тієї що описана в Одержанні 1, але з застосуванням сполуки, описаної в Одержанні 30 (42,0 мг, 256 ммоль), одержали сполуку, наведену в заголовку, у вигляді твердої речовини майже білого кольору (32,0 г, 59,8 95).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (300 МГц, ДМСО-ав): 6-13,80 (шир. 5, 1Н), 10,07 (5, 1Н), 8,49 (а, 9-22 Гц, 2Н), 2,61 (з, ЗН). РХ-МС, Спосіб 1: т/2 208,32 |М-НУ); ВТ-1,81 хв.
Одержання 32: метил-5-форміл-2-метил-З-нітробензоат о й уж і; й г
Калію карбонат (63,0 г, 459 ммоль) по порціях додали до розчину продукту з Одержання 31 (32,0 г, 153 ммоль) в диметилформаміді (200 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин перед додаванням по краплях метилиодиду (33,9 мл, 306,2 ммоль), підтримуючи температуру близько 0 "С. Реакційну суміш перемішували протягом З годин і дозволили досягнути кімнатної температури перед тим як долити до льоду/води (500 мл) і екстрагували етилацетатом (2 х 1000 мл). Об'єднаний органічний шар осушили над натрію сульфатом і випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у
Зо вигляді масла коричневого кольору, яку використовували в наступному етапі без очистки (30,0 г, 87,8 95).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (300 МГц, СОСІз): 6-10,05 (5, 1Н), 8,50 (5, 1Н), 8,32 (5, 1Н), 3,99 (в,
ЗН), 2,73 (5, ЗН). РХ-МС, Спосіб 2: т/2 222,19 |М-НУЇ); ВТ-2,33 хв.
Одержання 33: метил-5-(дифторметил)-2-метил-З-нітробензоат
; о
М,М-Диетиламіносірки трифторид (35,0 мл, 269 ммоль) додали до розчину продукту з
Одержання 32 (30,0 г, 134 ммоль) в дихлорметані при -10 "С. Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 год. Реакційну суміш погасили насиченим розчином натрію гідрокарбонату (500 мл) і екстрагували дихлорметаном (2 х 1000 мл).
Об'єднані органічні шари промили насиченим сольовим розчином (500 мл), далі осушили над натрію сульфатом і випарували при зниженому тиску. Отриманий залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (100-200 меш), елююючи з градієнтом 0-10 95 етилацетату в петролейному етері. Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді твердої речовини майже білого кольору (20,0 г, 60,7 Ув).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (400 МГц, СОСІ»): 5-8,15 (5, 1Н), 8,00 (5, 1Н), 6,87-6,52 (т, 1Н), 3,97 (5, ЗН), 2,68 (5, ЗН).
Одержання 34: 5-(дифторметил)-2-метил-З-нітробензойна кислота ше х
Літію гідроксида моногідрат (22,7 г, 542 ммоль) по краплях додали до розчину продукту з
Одержання 33 (19,0 г, 77,5 ммоль) в тетрагідрофурані (200 мл) і воді (100 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 5 год., після чого нейтралізували водним розчином хлороводню (1М). Зібрали тверду речовину, що випала в осад, промили водою і висушили при зниженому тиску з одержанням речовини, наведеної в заголовку, у вигляді безбарвної твердої речовини (17,0 г, 94,9 95).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (300 МГц, СОС»): 6-8,30 (в, 1Н), 8,04 (5, 1Н), 6,95-6,50 (т, 1Н), 2,74 (5, ЗН). РХ-МС, Спосіб 2: т/2 230,10 (М-НУ); ВТ-1,76 хв.
Одержання 35: (5-(дифторметил)-2-метил-З-нітрофеніл|метанол
ММ 1 Щ- де й М Ме їм зе КеК
З застосуванням методики, близької до тієї, що описана в Одержанні 2, але з застосуванням сполуки, описаної в Одержанні 34 (17,0 мг, 73,6 ммоль), одержали сполуку, наведену в заголовку, у вигляді твердої речовини майже білого кольору (16,0 г, 100 9).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (500 МГц, ДМСО- дв): 6-7,97 (5, 1Н), 7,92 (5, 1Н), 7,31-6,99 (т, 1Н),
Ко) 5,58 (, 9У-5,4 Гц, 1Н), 4,64 (а, 9-5,3 Гц, 2Н), 2,33 (5, ЗН). РХ-МС, Спосіб 2: т/2 215,71 ІМ-НУ);
ВТ-1,81 хв.
Одержання 36: (5-(дифторметил)-2-метил-З3-нітрофеніл|метилметансульфонат : о ж : ЧА х Ши й гу й
Триетиламін (27,0 мл, 193 ммоль) по краплях додали до розчину продукту з Одержання 35 (14,0 г, 64,5 ммоль) в дихлорметані (10 мл) при 0 "С. Через 10 хв по краплях додали метансульфонілхлорид (10,0 мл, 129 ммоль), підтримуючи температуру на рівні 0 "С. Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин, далі розчинили водою (200 мл) і екстрагували дихлорметаном (2 х 200 мл). Об'єднаний органічний шар осушили над натрію сульфатом і випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді масла коричневого кольору. Використовували без додаткової очистки. (18,0 г, 94,5 9).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (400 МГц, СОСІз): 6-7,92 (в, 1Н), 7,72 (5, 1Н), 6,86-6,52 (т, 1Н), 4,68 (5, 2Н), 3,14 (5, ЗН), 2,58 (5, ЗН).
Одержання 37: ізопропіл(25)-4-(5-(дифторметил)-2-метил-3-нітрофеніл|метил|-2- метилпіперазин-1-карбоксилат ше чу ЗА М - мВ в Мей М
Калію карбонат (10,8 г, 79,3 ммоль) по порціях додали до розчину продукту з Одержання 36 (7,80 г, 26,4 ммоль) в ацетонітрилі (100 мл) при 0 "С. Ізопропіл-(25)-2-метилпіперазин-1- карбоксилату гідрохлорид з Одержання 49 (5,04 г, 26,4 ммоль) по порціях додали при 0 "с.
Реакційну суміш нагріли до 75 "С і перемішували протягом 16 год. Реакційну суміш погасили водою (200 мл) і екстрагували етилацетатом (2 х 300 мл). Об'єднані органічні шари осушили над натрію сульфатом і випаровували при зниженому тиску. Отриманий залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (100-200 меш), елююючи з градієнтом 0-15 Фо етилацетату в петролейному етері. Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді смоли коричневого кольору (8,0 г, 79,2 У).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (500 МГц, СОСіз): 6-7,83 (5, 1Н), 7,69 (5, 1Н), 6,85-6,44 (т, 1Н), 4,94-4,92 (т, 1Н), 4,28 (шир. 5, 1Н), 3,88 (т, 1Н), 3,53 (5, 2Н), 3,12-3,10 (т, 1Н), 2,70 (т, 1Н), 2,56 (т, 1Н), 2,52 (5, ЗН), 2,27 (т, 1Н), 2,12-2,10 (т, 1Н), 1,27-1,22 (т, 9Н). РХ-МС, спосіб 2: т/2 386,37. МАН); АТ-2,93 хв.
Одержання 38: ізопропіл(25)-4-((З-аміно-5-(дифторметил)-2-метилфеніл|метилі|-2- метилпіперазин-1-карбоксилат
М АК, я дно ух
Фо с ще М. 0
Н і
Є те
Із застосуванням методики, близької до тієї що описана в Одержанні 5, але з застосуванням сполуки, описаної в Одержанні 37 (8,0 мг, 20,7 ммоль), одержали сполуку, наведену в заголовку, у вигляді смоли жовтого кольору (6,40 г, 86,0 Убв).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (400 МГц, ДМСО-дв): 5-6,98-6,57 (т, ЗН), 5,09 (в, 2Н), 4,77 (т, 1Н), 4,11 (шир. 5, 1Н), 3,69 (т, 1Н), 3,34 (т, 2Н), 3,02-2,88 (т, 1Н), 2,68 (т, 1Н), 2,57 (т, 1Н), 2,12- 2,02 (т, 4Н), 1,9-1,86 (т, 1Н), 1,19-1,08 (т, 9Н). РХ-МС, спосіб 3: т/2 356,2 МАН); ВТ-6,0 хв.
Одержання 39: ізопропіл(25)-4-(5-(дифторметил)-3-ізотіоціанато-2-метилфеніл|метил|-2- метилпіперазин-1-карбоксилат ою шо и
Мод ож не бо
З застосуванням методики, близької до тієї, що описана в Одержанні 6, але з застосуванням сполуки, описаної в Одержанні 38 (430 мг, 1,21 ммоль), одержали сполуку, наведену в заголовку, у вигляді масла жовтого кольору (447 мг, 92,9 Об).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (300 МГц, СОСІз»): 5-7,33 (5, 1Н), 7,31 (в, 1Н), 6,58 (ї, 9-56,3 Гц, 1Н), 4,92 (п, 9-6,2 Гу, 1Н), 4,26 (5, 1Н), 3,86 (а, 9-13,3 Гу, 1Н), 3,44 (5, 2Н), 3,09 (9, 9У-12,7, 3,5 Гц, 1Н), 2,68 (й, 9-11,0 Гц, 1Н), 2,54 (й, 9-11,1 Гц, 1Н), 2,43 (5, ЗН), 2,22 (да, 9-11,1, 3,9 Гу, 1Н), 2,05 (9, 9-11,6, 3,5 Гу, 1Н), 1,24 (а, 9-6,1 Гц, 6Н), що перекривається з 1,22 (а, У-6,1 Гу, ЗН). РХ-МС,
Спосіб 4: т/2 398,2 |М-НУ); ВТ-1,01 хв.
Одержання 40: ізопропіл(25)-4-((3-(амінокарбамотіоіламіно)-5-(дифторметил)-2- метилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат мм і
З -- р. ще М я ве»
З застосуванням методики, близької до тієї, що описана в Одержанні 7, але з застосуванням сполуки, описаної в Одержанні 39 (447 мг, 1,12 ммоль), одержали сполуку, наведену в заголовку, у вигляді масла жовтого кольору (357 мг, 73,9 У).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (300 МГц, СОСІз): 5-7,65 (шир. 5, 1Н), 7,39 (5, 1Н), 6,63 (І, 9У-56,6 Гц, 1Н), 4,93 (гепт., У-6,2 Гц, 1Н), 4,25 (5, 1Н), 4,05 (5, 2Н), 3,86 (а, 9-13,1 Гц, 1Н), 3,48 (5, 2Н), 3,09 (9, 9-12,8, 3,4 Гц, 1Н), 2,72 (0, 9-11,1 Гц, 1Н), 2,58 (й, 9У-11,2 Гу, 1Н), 2,33 (й, 9-1,4 Гц, ЗН), 2,21 (ад, 9-11,2, 3,9 Гу, 1Н), 2,13-1,94 (т, 1Н), 1,24 (а, 9-6,1 Гу, 6Н), що перекривається з 1,22 (й, 93-61 Гц, ЗН). РХ-МС, Спосіб 4: т/; 430,2 М-НУ); ВТ-0,62 хв. і їх. і ам ї- -- п х
Шк Ж сн беру" перлеу 5. цк т у що. брх сет ж ї птн йо ве зе де пегтнннр Щи и я ня отже ще вер кок а же о
Яд нах, птлретчия ЕМ й петдеттки Я Я порт наче ра сь Не
УСС дю юн СЮ ; гор зве ек е її ше вче а
Схана 9.8
Одержання 41: 5-(дифторметил)-2-метил-З-нітробензальдегід ока а й
З застосуванням методики, близької до тієї, що описана в Одержанні 3, але з застосуванням сполуки, описаної в Одержанні 35 (1,0 мг, 4,60 ммоль), одержали сполуку, наведену в заголовку, у вигляді твердої речовини майже білого кольору (500 г, 50,5 9).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (300 МГц, СОСІз): 6-10,42 (5, 1Н), 8,19 (5, 1Н), 8,13 (5, 1Н), 6,52-6,98 (т, 1Н), 2,83 (5, ЗН). РХ-МС, Спосіб 1: т/2 356,2 М-НУ); ВТ-2,51 хв.
Зо Одержання 42: трет-бутил-(25)-4-((5-(дифторметил)-2-метил-З-нітрофеніл|метилі-2- метилпіперазин-1-карбоксилат я С Мо же - у о че | я
Ех Кк й
З застосуванням методики, близької до тієї, що описана в Одержанні 4, але з застосуванням сполуки, описаної в Одержанні 41 (600 мг, 2,79 ммоль), одержали сполуку, наведену в заголовку, у вигляді твердої речовини майже білого кольору (700 г, 62,8 9).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (400 МГц, ДМСО- ав): 6- 7,99 (в, 1Н), 7,81 (5, 1Н), 6,95-7,27 (т, 1Н), 4,08-4,10 (т, 1Н), 3,67-3,70 (т, 1Н), 3,58 (5, 2Н), 2,91-3,02 (т, 1Н), 2,69-2,71 (т, 1Н), 2,55-2,58 (т, 1Н), 2,43 (5, ЗН), 2,14-2,18 (т, 1Н), 1,98-2,04 (т, 1Н), 1,39 (в, 9Н), 1,14 (а, 9-6,4 Гу, ЗН); РХ-
МС, спосіб 1: т/2 356,2 |МАНУ); ВТ-3,11 хв.
Одержання 43: трет-бутил(25)-4-((З-аміно-5-(дифторметил)-2-метилфеніл|метилі|-2- метилпіперазин-1-карбоксилат 2 М. Кк ель Шезаня их х Кк й х М ух ще Ї и пр я
З застосуванням методики, близької до тієї, що описана в Одержанні 5, але з застосуванням сполуки, описаної в Одержанні 42 (7,0 мг, 17,5 ммоль), одержали сполуку, наведену в заголовку, у вигляді твердої речовини жовтого кольору (5,1 г, 79 95).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (300 МГц, СОСІз»): 5-6,80 (5, 1Н), 6,77 (5 1Н), 6,40-6,64 (т, 1Н), 4,18- 4,20 (т, 1Н), 3,76-3,80 (т, ЗН), 3,36-3,45 (т, 2Н), 3,00-3,06 (т, 1Н), 2,68-2,70 (т, 1Н), 2,55-2,58 (т, 1Н), 2.20 (5, ЗН) 2,14-2,17 (т, 1Н), 1,95-2,00 (т, 1Н), 1,45 (5, 9Н), 1,19 (а, 9У-6,7 Гц, ЗН). РХ-
МС, Спосіб 2: т/2 270,2 |М-НУ; ВТ-1,57 хв.
Одержання 44: Б-(дифторметил)-2-метил-3-|(35)-3-метилпіперазин-1-іл|метиліаніліну дигідрохлорид й ке ЩІ ГБ
ЯН
З застосуванням методики, близької до тієї, що описана в Одержанні 8, але з застосуванням сполуки, описаної в Одержанні 43 (1,10 мг, 2,98 ммоль), одержали сполуку, наведену в заголовку, у вигляді безбарвної піни (1,0 г, 100 95) РХ-МС, спосіб 4: т/2 270,2 |М-НУ); ВТ-0,37 хв.
Одержання 45: |((25)-4-((З-аміно-5-(дифторметил)-2-метилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1- іл|- циклобутилметанон
ЕІ М чудо" У 7 - му яке в ї дя її 7 те
З застосуванням методики, близької до тієї, що описана в Одержанні 9, але з застосуванням сполуки, описаної в Одержанні 44 (1,10 мг, 2,98 ммоль) і циклобутанкарбонової кислоти,
Зо одержали сполуку, наведену в заголовку, у вигляді масла жовтого кольору (1,03 г, 98 95).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (600 МГц, СОСІіз): 5-6,79 (5, 1Н), 6,77 (й, 9-1,4 Гу, 1Н), 6,52 (ї, 956,8 Гу, 1Н), 4,71 (5, 0,5Н), 4,36 (а, 9-13,4 Гу, 0,5Н), 3,83 (5, 0,5Н), 3,46 (аа, 9у-12,9, 9,7 Гц, 1Н), 3,35 (ай, 915,1, 11,3 Гц, 1,5Н), 3,17-3,25 (т, 1,5Н), 2,87-2,93 (т, 0,5Н). 2,76 (в, 0,5Н), 2,67-2,72 (т, 0,5Н), 2,61 (аа, д-27,1, 11,2 Гу, 1Н), 2,38-2,43 (т, 0,5Н), 2,25-2,35 (т, 1,5Н), 2,19 (5, ЗН), 2,05-
2,17 (т, ЗН), 1,90-2,01 (т, 2Н), 1,81-1,89 (т, 1Н), 1,19-1,27 (т, ЗН). РХ-МС, Спосіб 4: т/72 352,2
ІМ-НУЇ); ВТ-0,58 хв.
Одержання 46: циклобутил-(25)-4-(5-(дифторметил)-3-ізотіоціанато-2-метилфеніл|метил|-2- метилпіперазин-1-іл|метанон
Мов ву А меч що - - ь ве М а бе не.
З застосуванням методики, близької до тієї, що описана в Одержанні 6, але з застосуванням сполуки, описаної в Одержанні 45 (550 мг, 1,56 ммоль), одержали сполуку, наведену в заголовку, у вигляді масла жовтого кольору (588 мг, 95 Об).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (600 МГц, СОСІ»): 5-7,33 (в, 1Н), що перекривається з 7,31 (5, 1Н), 6,58 (5, 1Н), 4,74 (0, 9-5,8 Гц, 1Н), 4,36-4,41 (т, 0,5Н), 3,85 (5, 0,5Н), 3,38-3,48 (т, 2,5Н), 3,16- 3,28 (т, 1,5Н), 2,89-2,95 (т, 0,5Н), 2,75 (а, 0,5Н), 2,68 (й, 0,5Н), 2,58 (ай, 9У-21,4, 11,2 Гу, 1Н), 2,43 (5, ЗН), що перекривається з 2,38-2,43 (т, 0,5Н), 2,27-2,37 (т, 1,5Н), 2,06-2,33 (т, ЗН), 1,92- 2,03 (т, 2Н), 1,86 (й, 9-10,1 Гу, 1Н), 1,25 (ад, У-37,8, 6,8 Гц, ЗН). РХ-МС, Спосіб 4: т/2 394,2 |М-
НЯ; АТ-0,95 хв.
Одержання 47:1-аміно-3-І3-((35)-4-(циклобутанкарбоніл)-З-метилпіперазин-1-іл|метил/-5- (дифторметил)-2-метил фенілі| тіосечовина
КЕ мо Кк М
З застосуванням методики, близької до тієї, що описана в Одержанні 7, але з застосуванням сполуки, описаної в Одержанні 46 (588 мг, 1,19 ммоль), одержали сполуку, наведену в заголовку, у вигляді масла жовтого кольору (617 мг, 97 Об).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (600 МГц, СОСіз): 6-9,05 (5, 1Н), 7,72 (в, 1Н), 7,50 (5, 1Н), 7,38 (5, 1Н), 6,64 (ї, 9-56,6 Гц, 1Н), 4,72 (5, 0,5Н), 4,38 (а, 9-13,4 Гу, 0.5Н), 4,03 (5, 2Н), 3,84 (5, 0,5Н), 3,52 (аа, 9-13,4, 8,5 Гц, 1Н), 3,36-3,44 (т, 1,5Н), 3,17-3,28 (т, 1,5Н), 2,93 (й, 9У-12,9, 3,5 Гц, 0,5Н), 2,71-2,80 (т, 1Н), 2,62 (дй0, 9У-25,7, 11,2 Гу, 1Н), 2,38-2,45 (т, 0,5Н), 2,27-2,35 (т, 1,5Н), що перекриває 2,33 (5, ЗН), 1,92-2,22 (т, 5Н), 1,86 (1, 9-10,0 Гц, 1Н), 1,17-1,30 (т, ЗН). РХ-МС,
Спосіб 4: т/2 426,3 |М-НЯ; АТ-0,56 хв. й й Н со і ще тане ння ше птн Кооторя в нео пкема 9.5
Зо Одержання 48: О4-трет-бутил-О1-ізопропіл(25)-2-метилпіперазин- 1,4-дикарбоксилат шк ї- ни ц Ох, си
І Й і о Е
Ізопропілхлороформіат (39,0 мл, 78,0 ммоль, 2М розчин в толуолі) по краплях додали до розчину діїзопропілетиламіну (34,0 мл, 195 ммоль) і трет-бутил-(35)-3-метилпіперазин-1- карбоксилату (13,0 г, 65,0 ммоль) в дихлорметані (130 мл) при 0 "С. Реакційній суміші дозволили нагрітися до кімнатної температури протягом 2 годин.
Реакційну суміш розчинили водою (200 мл) і екстрагували дихлорметаном (2 х 200 мл).
Об'єднаний органічний шар осушили над натрію сульфатом і випаровували при зниженому тиску. Отриманий залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (100- 200 меш), елююючи з градієнтом 20-50 96 етилацетату в петролейному етері. Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді безбарвного масла (12,0 г, 64,5 95).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (400 МГц, СОСІ»): 5 -4,96-4,93 (т, 1Н), 4,28 (т, 1Н), 4,15-3,67 (т,
ЗН), 3,16-2,94 (т, 2Н), 2,81 (т, 1Н), 1,47 (5, 9Н), 1,25 (0, 9-6,2 Гц, 6Н), 1,14 (а, 90-6,7 Гц, ЗН).
Одержання 49: ізопропіл(25)-2-метилпіперазин-1-карбоксилат 0 її ! Не
З застосуванням методики, близької до тієї, що описана в Одержанні 8, але з застосуванням сполуки, описаної в Одержанні 48 (12,0 мг, 41,9 ммоль), одержали сполуку, наведену в заголовку, у вигляді безбарвної твердої речовини (9,0 г, 96,4 95).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (300 МГц, ДМСО-ав): 5-9,52 (шир. 5, 2Н), 4,85-4,73 (т, 1Н), 4,38- 4,24 (т, 1Н), 3,91 (т, 1Н), 3,26-3,12 (т, 2Н), 3,10 (в, 1Н), 3,08-2,98 (т, 1Н), 2,92-2,75 (т, 1Н), 1,27 (а, 9-7,0 Гц, ЗН), 1,20 (а, 9-6,2 Гц, 6Н). - й НН й ве М У вд бо М ще хх ЩО ту
Схема ЗО
Одержання 50: етил-2-І3-((35)-4-трет-бутоксикарбоніл-З-метилпіперазин-1-іл|метил|/|-5- хлоро-2-метиланіліно|оксазол-5-карбоксилат у | я" 7 я Я х Я ї 7 я КА Шо и тк Ти
Я Е КЕ.
Етил-2-хлороксазол-5-карбоксилат (372 мг, 2,12 ммоль) додали до розчину трет-бутил-(25)- 4-((З-аміно-5-хлоро-2-метилфеніл)метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилату з Одержання 5 (500 мг, 1,41 ммоль) в пропан-2-олі (5,0 мл) і перемішували при опромінюванні мікрохвилями при 160 С протягом 30 хв. При зниженому тиску видалили розчинник і одержаний залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (100-200 меш), елююючи з градієнтом 10-70 96 етилацетату в гептані. Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді безбарвного масла (130 мг, 18,7 95). РХ-
Зо МС, спосіб 4: т/2 493,3 МАН); ВТ-0,94 хв.
Одержання 51: 5-І3-((35)-4-бензоіл-З-метилпіперазин-1-іл|метил|-5-хлоро-2-метиланіліно|- 1,3,4-оксадіазол-2-карбоксамід гу ГІ іх р но сова ня от
У Еш вуйх й "КЕ й х і 4 в ГЕ що її о до ще ГУ «х де . Гу й ! пе
Оксамінову кислоту (7,42 мг, 0,083 ммоль) додали до розчину продукту з Одержання 11 (30,0 мг, 0,069 ммоль) в дихлорметані (0,6 мл), після чого додали 3-(етилімінометиленаміно)-
М,М-диметилпропан-1-аміну гідрохлорид (53,3 мг, 0,278 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години до завершення. Реакційну суміш сконцентрували при зниженому тиску, після чого розчинили в диметилформаміді (0,7 мл) і очистили за допомогою основної препаративної ВЕРХ. Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку (6,0 мг, 18,4 95). РХ-МС, Спосіб 4: т/72 469,2 М-НУ);
ВТ-0,63 хв.
Одержання 52: (1Н)-1-(5-(2,5-диметил-3-((35)-З-метилпіперазин-1-ілІметиліаніліно|-1,3,4- оксадіазол-2-іл|іеєтанолу дигідрохлорид х ШЕ х т -к х т я - Ко ще т М В Я йо ме й з о
З3-(Етилімінометиленаміно)-М,М-диметилпропан-1-аміну гідрохлорид (423 мг, 2,21 ммоль) додали до розчину трет-бутил-(25)-4-І((3-«амінокарбамотіоіламіно)-2,5-диметилфеніл|метил|-2- метилпіперазин-І-карбоксилату з Одержання 27 (300 мг, 0,74 ммоль) і (28)-2- гідроксипропанової кислоти (66,3 мг, 0,74 ммоль) в дихлорметані (10,0 мл) при кімнатній температурі і перемішували протягом 2 год. Суміш сконцентрували при зниженому тиску і одержаний залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (100-200 меш), елююючи з градієнтом 30-100 о етилацетату в гептані. Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки трет-бутилкарбамату у вигляді безбарвної твердої речовини.
Хлороводень (4М розчин в 1,4-діоксані, 1,0 мл) додали до розчину сполуки трет- бутилкарбамату (75 г, 0,17 ммоль) в дихлорметані (3,0 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Додали толуол (5 мл), після чого видалили розчинник при зниженому тиску з утворенням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді безбарвної твердої речовини (72 мг, 23 95). РХ-МС, спосіб 4: т/2 346,2 |МАНУ); ВТ-0,36 хв.
Одержання 53: (15)-1-І(5-(2,5-диметил-3-|((35)-3-метилпіперазин-1-іл|метиліаніліно|-1,3,4- оксадіазол-2-іл|іеєтанолу дигідрохлорид «І ї" М - 5-й ке т, ке х А в и шк нав і МНС
Зо З3-(Етилімінометиленаміно)-М,М-диметилпропан-1-аміну гідрохлорид (715 мг, 3,75 ммоль) додали до розчину трет-бутил-(25)-4-І((3-«амінокарбамотіоіламіно)-2,5-диметилфеніл|метил|-2- метилпіперазин-і-карбоксилату з Одержання 27 (545 мг, 1,34 ммоль) і (25)-2- гідроксипропанової кислоти (120 мг, 1,34 ммоль) в дихлорметані (10,0 мл) при кімнатній температурі і перемішували протягом 16 год. Реакційну суміш розчинили водою (5 мл) і екстрагували дихлорметаном (2 х 10 мл). Об'єднаний органічний шар осушили над натрію сульфатом і випаровували при зниженому тиску. Отриманий залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (100-200 меш), елююючи з градієнтом 0-80 9о етилацетату в гептані. Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки трет-бутилкарбамату у вигляді безбарвної твердої речовини. Хлороводень (4М розчин в 1,4-діоксані, 8,0 мл) додали до розчину проміжного матеріалу (280 г, 0,63 ммоль) в 1,4-діоксані (4,0 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Видалили розчинник при зниженому тиску з утворенням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді безбарвної твердої речовини (263 мг, 47 95). РХ-МС, спосіб 4: т/2 346,2 |МАНУ); ВТ-0,37 хв.
Одержання 54: 2-(5-(5-хлоро-2-метил-3-((35)-З-метилпіперазин-1-іл|метиліаніліно|-1,3,4- оксадіазол-2-іліацетонітрилу дигідрохлорид х ень ше п а хн ' Є і і ще ні нн г хе как ще КЕН
М
Із застосуванням методики, близької до тієї що описана для Одержання 52, але з застосуванням 2-ціанооцтової кислоти замість (2Н)-2-гідроксипропанової кислоти «І тіосемікарбазиду з Одержання 7, одержали сполуку, наведену в заголовку, у вигляді безбарвної твердої речовини (112 мг, 61 95). РХ-МС, спосіб 4: т/2 341,2 |(МАНУ; АТ-0,36 хв.
Одержання 55: 3-(5-(2,5-диметил-3-|(35)-3-метилпіперазин-1-іл|метиліаніліно|-1,3,4- оксадіазол-2-іл|циклобутанолу дигідрохлорид і. ше Кн Мить шля
ЕК ще : ре М Б дя МН зн
Із застосуванням методики, близької до тієї що описана для Одержання 52, але з застосуванням цис-3-гідроксициклобутанкарбонової кислоти замість (28)-2-гідроксипропанової кислоти, одержали сполуку, наведену в заголовку, у вигляді безбарвної твердої речовини (146 мг, 61 95). РХ-МС, спосіб 4: т/2 372,2 МАН); АТ-0,36 хв. ні | ні ні ше ее - шк на о шо Кк ще х я З ко Моя ре КИ н че що «й М мн ної
Ї Її ОТ ! а !
Схема 9,11
Одержання 56: (15)-1-(5-(2,5-диметил-3-((35)-З-метилпіперазин-1-ілметиліаніліно|-1,3,4- оксадіазол-2-іл|етан-1 е-діолу гідрохлорид 5: її їх мит у щі - зол ях хм ах здо
З3-(Етилімінометиленаміно)-М,М-диметилпропан-1-аміну гідрохлорид (846 мг, 4,42 ммоль) додали до розчину продукту з Одержання 27 (600 мг, 1,47 ммоль) і (45)-2,2-диметил-1,3- діоксолан-4-карбонової кислоти (323 мг, 2,21 ммоль) в сухому дихлорметані (30 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 12 год. Реакційну суміш погасили водою (30 мл) і екстрагували дихлорметаном (30 мл). Органічний шар зібрали і сконцентрували при зниженому тиску. Одержаний залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (100-200 меш), елююючи з градієнтом 0-40 96 етилацетату в гептані. Чисті фракції
Зо випарували при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки у вигляді безбарвного масла (600 мг, 81,2 95). РХ-МС, спосіб 4: т/2 502,4 |М я НУ; ВТ-0,77 хв. Хлороводень (4М розчин в 1,4- діоксані, 2,99 мл, 12 ммоль) додали до розчину проміжної сполуки в метанолі (5 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Реакційну суміш сконцентрували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді безбарвної піни, яку використовували без очистки (476 г, 100 95). РХ-МС, спосіб 4: т/2 362,3 М-НУ); ВТ-0,33 хв.
ОТ Е, же ши щи і І ще
Схема 9.15
Одержання 57: ізопропіл-(25)-4-(3-Ц5-К25)-1-трет-бутоксикарбонілпіролідин-2-іл|-1,3,4- оксадіазол-2-іл|іаміно|-2,5-диметил феніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат
З3-(Етилімінометиленаміно)-М,М-диметилпропан-1-аміну гідрохлорид (450 мг, 2,34 ммоль) додали до розчину продукту з Одержання 25 (264 мг, 0,67 ммоль) і (25)-1-трет- бутоксикарбонілпіролідин-2-карбонової кислоти (159 мл, 0,74 ммоль) в дихлорметані (15 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 4,5 годин. Суміш сконцентрували до низького об'єму і одержаний залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (100-200 меш), елююючи з градієнтом 0-80 95 етилацетату в суміші гептанів. Чисті фракції об'єднали і випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді безбарвної твердої речовини (292 г, 78 95). РХ-МС, спосіб 5: т/2 557,3 |М-НУ; ВТ-2,23
ХВ.
Одержання 58: ізопропіл-(25)-4-Ц(2,5-диметил-3-(5-(25)-піролідин-2-іл|-1,3,4-оксадіазол-2- іл|ІаміноЇфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат
Хлороводень (4М розчин в 1,4-діоксані, 2,60 мл, 10,4 ммоль) додали до розчину продукту з
Одержання 57 (290 г, 0,52 ммоль) в метанолі (4 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш сконцентрували при зниженому тиску і далі розподілили між дихлорметаном і насиченим водним розчином МанНсСоОз. Органічний шар промили висококонцентрованим сольовим розчином, осушили над Маг25О4 і сконцентрували насухо.
Залишок розчинили в ДМСО і очистили за допомогою основної препаративної ВЕРХ. Чисті фракції об'єднали і випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді безбарвної твердої речовини (224 мг, 94 об).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (600 МГц, ДМСО-ав) 6: 9,26 (5, 1Н), 7,39 (а, 3-1,7 Гц, 1Н), 6,83 (4, 3-1,7 Гц, 1Н), 4,77 (гепт., У-6,2 Гц, 1Н), 4,26 (ай, 9У-8,1, 5,9 Гц, 1Н), 4,12 (І, У-5,7 Гц, 1Н), 3,70 (а, 9-13,1, 2,6 Гц, 1Н), 3,38 (т, 2Н), 2,95 (14, З 12,9, 3,4 Гц, 1Н), 2,88 (ада, 9-10,0, 7,6, 5,7 Гц, 1Н), 2,83 (1, 9-9,9, 6,9 Гц, 1Н), 2,71 (ад, 9-11,2, 3,6, 1,9 Гу, 1Н), 2,60 (аї, 9У-11,2, 1,9 Гц, 1Н), 2,25 (5,
ЗН), 2,21 (5, ЗН), 2,06 (т, 2Н), 1,96 (т, 1Н), 1,90 (4, 9У-11,7, 3,5 Гц, 1Н), 1,81 (адада, 9-13,9, 12,0, 7,7, 5,9 Гц, 1Н), 1,71 (т, 1Н), 1,17 (да, У-6,3, 0,9 Гц, 6Н), 1,13 (а, 9-6,7 Гц, ЗН). РХ-МС, спосіб 4: т/2 457,4 |МАНЯ); АТ-0,45 хв.
й Ж о шу шу й Н у х
Ка щ г ту Щ ния м тих М. до М
МН ше неЗ ще х Н
Мкемеа Зі
Одержання 59: циклопентил-((25)-2-метилпіперазин-1-іл|метанону гідрохлорид : ве
Циклопентанкарбонілхлорид (12,3 мл, 101 ммоль) по краплях додали до розчину трет- бутил-(35)-3-метилпіперазин-1-карбоксилату (18,4 г, 92 ммоль) і триетиламіну (46,1 мл, 243 ммоль) в дихлорметані (270 мл) при 0 "С. Після завершення додавання реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш сконцентрували насухо і залишок розчинили в етилацетаті (150 мл), і послідовно промили за допомогою 10 95 лимонної кислоти (водн.), насиченого МаНсСоО:з (водн.). Органічний шар профільтрували через невеликий тампон з кремнеземом, потім сконцентрували іп масо з одержанням неочищеного проміжного матеріалу. Даний проміжний матеріал (27,0 г) розчинили в дихлорметані із застосуванням методики, близької до тієї що описана для Одержання 8, одержали сполуку, наведену в заголовку, у вигляді твердої речовини майже білого кольору (21,0 г, 95 95). РХ-МС, спосіб 4: т/2 197,2 М - НУ; АТ-0,35 хв. синів юр сем вичиит стю Ши нн ак ее св Нет шо
У і-й бий М А ши М ой і Е З я щі Е б
Кк й 4 х. й Щ
Я, : ом
Й шо й аа ен и пет Й с, ОПТ пов ен ххх з її М Ї ум І: т Ї щі що Кий ни ни ек ! | ! |! я мк х Н х Н хо шої
Схема 5.14
Одержання 60:1-(хлорметил)-2,5-диметил-З-нітробензол кш оо шк
Метансульфонілхлорид (3,3 мл, 42 ммоль) додали до розчину продукту з Одержання 18 (5,1 мг, 28 ммоль) і триетиламіну (7,9 мл, 56 ммоль) в дихлорметані (25 мл) при кімнатній температурі і перемішували протягом 72 годин. Дану суміш розчинили дихлорметаном (25 мл) і послідовно промили за допомогою НСІ (0,5 М водн., 5 мл), насиченого Мансо:з (водн., 5 мл),
води і висококонцентрованого сольового розчину. Органічний шар осушили над Ма»5Оа, профільтрували і сконцентрували іп масио з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді твердої речовини майже білого кольору (5,6 г, 100 Об).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (600 МГц, СОСі») 6: 7,57 (а, У-1,8 Гц, 1Н), 7,37 (а, У-1,8 Гц, 1Н), 4,61 (5, 2Н), 2,49 (5, ЗН), 2,39 (5, ЗН).
Одержання 61: циклопентил-|(25)-4-(2,5-диметил-З-нітрофеніл)метил|-2-метил-2-піперазин- 1-іл|Іметанон
Калію карбонат (12 г, 84 ммоль) додали до розчину продукту з Одержання 60 (5,6 мг, 28 ммоль), продукту з Одержання 59 (7,2 г, 31 ммоль) і калію йодиду (0,23 г, 1,4 ммоль) в диметилформаміді (20 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год. Суміш сконцентрували насухо іп масо. Залишок розподілили між дихлорметаном і (50 мл) і водою (10 мл). Зібрали органічний шар, осушили над Маг2505, профільтрували і сконцентрували насухо.
Отриманий залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (100-200 меш), елююючи з градієнтом 0-40 95 етилацетату в гептані. Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді масла жовтого кольору (8,43 г, 84 95). РХ-МС, спосіб 4: т/2 360,3 |МАНУ); АТ-0,90 хв.
Одержання 62: 25)-4-(З-аміно-2,5-диметилфеніл)метил|-2-метилпіперазин-1-іл|- циклопентилметанон
М я я яти а ше ни шш шщи
Порошок заліза (19,6 г, 352 ммоль) додали до розчину продукту з Одержання 61 (8,43 г, 23,4 ммоль) в оцтовій кислоті (210 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 18 год.
Суміш профільтрували через тампон з матеріалом марки СеїЇйеФ, промиваючи тампон метанолом. Об'єднаний фільтрат і промивний метанол сконцентрували насухо. Неочищений залишок розчинили в воді (20 мл) і підлужили до рН 12 за допомогою 4н Маон (водн.). Водну фазу екстрагували дихлорметаном (3 х 100 мл). Об'єднані екстракти послідовно промили за допомогою Мансоз (водн.) і висококонцентрованого сольового розчину, потім осушили над
Ма»5О», профільтрували і сконцентрували іп масио з одержанням продукту у вигляді масла блідо-жовтого кольору (7,66 г, 99 95). РХ-МС, спосіб 4: т/2 330,3 |МАНУ; ВТ-0,57 хв.
Зо Одержання 63: циклопентил-|(25)-4-(З-ізотіоціанато-2,5-диметилфеніл)метилі-2- метилпіперазин-1-іл|метанон
ЗА і ко і
М. в т - тю х й з З -й
Комо іч
Із застосуванням методики, близької до тієї що описана в Одержанні б, але з застосуванням сполуки, описаної в Одержанні 62 (6,00 мг, 18,2 ммоль), одержали сполуку, наведену в заголовку, у вигляді масла жовтого кольору (6,76 г, 99 95). РХ-МС, спосіб 4: т/7 330,3 |(МАНУ|; ВТ-1,05 хв.
Одержання 64: 1-аміно-3-І3-((35)-4-(циклопентанкарбоніл)-З-метилпіперазин-1-іл|метилі- 2,5-диметилфеніл)і тіосечовина
С: ШИ ! я 7 В:
Із застосуванням методики, близької до тієї що описана в Одержанні 7, але з застосуванням сполуки, описаної в Одержанні 63 (6,00 мг, 18,2 ммоль), одержали сполуку, наведену в заголовку, у вигляді масла жовтого кольору (6,06 г, 82 95). РХ-МС, спосіб 4: т/7 330,3 |(МАНУ|; ВТ-0,54 хв. в я ! й в | | Й" | в а Б шко Кай т-М з шк й іщ в ри им ! і кВ ІНН зі. а НН: ! - х і - у
Схема 9.15
Одержання 65: трет-бутил-(25)-4-((3-(5-(25,38)-1-бензилоксикарбоніл-3-гідроксипіролідин- 2-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|Іаміно|-2,5-диметилфеніл|метил)|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат плн т, й КН й х в щі В г щи я. ще ш
Од і Фе
Із застосуванням методики, близької до тієї що описана для Одержання 31, але з застосуванням (25,3Н8)-1-бензилоксикарбоніл-3-гідроксипіролідин-2-карбонової кислоти (0,89 г, 3,36 ммоль) і продукту з Одержання 27 (1,14 г, 2,80 ммоль). Отриманий залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (100-200 меш), елююючи з градієнтом 0- 100 95 етилацетату в гептані. Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді безбарвного масла (0,85 г, 49 95). РХ-МС, спосіб 4: т/2 621,5 |МАНУ; АТ-0,74 хв.
Одержання 66: бензил-(25,3Н)-2-І5-(2,5-диметил-3-|(35)-З3-метилпіперазин-1- іл|метиліаніліно|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|-3-гідроксипіролідин-1-карбоксилат рн ні па До ши ех о шт у я
К Ваш й їЇ Й 1 ! 1 й й ве І ЩІ С М я - пи : о | кон ши
М
Хлороводень (4М розчин в 1,4-діоксані, 6,85 мл, 27,3 ммоль) додали до розчину продукту з
Одержання 65 (0,85 г, 1,37 ммоль) в метанолі (5 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш сконцентрували при зниженому тиску і потім переганяли методом азеотропної перегонки з толуолом. Залишок очистили за допомогою основної ВЕРХ.
Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді безбарвної твердої речовини (443 г, 62 95). РХ-МС, спосіб 4: т/72 521,3 |М-НУ); ВТ-0,56
Зо хв.
Загальні шляхи для одержання сполук, наведених в якості прикладів:
До одержання всіх сполук оксадіазолу, наведених в якості прикладів, можна прийти з застосуванням будь-якого з двох загальних шляхів, описаних в схемі 10.1.
Шлях 1:
М хх. но оно - В г з її т со т н т ке чит к ше кт зу м на - КУ о т НЯ те и їй ве М М Ул кдд Ме Б ще цк есетесторкх ве Її о» о. Б.
БО І нот й
І я М. щей мет ря Кк ! я М чаю ки мч В. уж КИ ШИНИ ВИН І і. оон зве КАН Є о. К щУ М хх и ще нн ве ще М юри я М не Вк або,
Шлях 2:
Ку На м і з ок і що
Ще з т щої о ук М тд, 7 В г КН їч кт з й ве м кт, ще МК це ни ших ше ин ня я ще Ко ще а м пед ж, - Ше: Мн ее
Е І: їх Н
Те ми "з НС
Ка Ко ща
НЕ их То
Ах і. щ я М. стдгкц су мом ши т 7 т. щ зи | Метт фр : І | Я і 1 сх пет де | Я ї і ц ще 1 1 Ше
В І: г г і ще м и и ма нн на КОН КІ ИН МИ
Б і -й од: п нн ши Ше и цих Ме я - і !
Схема 10.1
Фахівцям в даній галузі техніки буде зрозуміло, що НІ і В5 можуть нести захищені функціональні групи, які потребують додаткової стандартної методології для зняття захисних груп з наведених функціональних груп. Таку методологію для видалення захисних груп можна знайти, наприклад, в Стеепе5 Ргоїесіме Стоцре5 іп Огдапіс бБупіпевів, Бій єайіоп, УМіїєУу, Ед.
Р.а.М. М/шїв.
Сполуки, наведені в якості прикладів, показані нижче в таблиці 1.
Конкретне одержання вибраних сполук описане нижче в прикладах.
Таблиця 1
Маса
Приклад Структура Назва іону ВТ о. Вічні ших | 9-І8-Щ(38)-4-бензоїл-3- меш Й ІЙ Ї і ! ї і метилпіперазин-1-іл|метил|-5- ! во Май ше я -7 о |хлоро-2-метиланіліно|-1,3,4- 45016) г с о оксадіазол-2-карбонітрил кі К25)-4-((рб-хлоро-3-|((5-
Дод В - а нан (метоксиметил)-1,3,4-оксадіазол- 2 шани ши щи ще 2-іл|Іаміно|-2-метилфеніл|метилі- | 469,19 | 2,21
І ій ї 2-метилпіперазин-1-іл|- фенілметанон ! 25)-4-Ц(5-І(хлоро-2-метил-3-((5- щі зубу с тетрагідрофуранЗ-їл-т,8,4-
БИК 800) |оксадіазол-г-
З ванн лу шани -7 Пл)аміно|феніл|метилі!-2- 495,20 | 219 с о метилпіперазин-1-іл|- фенілметанон
М х 4 ще ще М25)-4-Ц5-хлоро-2-метил-3-|(5- м у ай ТТ Ки т , тетрагідрофуран-2г-іл-1,3,4- х- о б М М оксадіазол-2- 4 щ- А. ІЙ іл)ламіно|феніл|метилі/-2- 495,20 | 223 г Ко 7 Їй Щі метилпіперазин-1-іл|-
Щ | фенілметанон
М | К25)-4-((р-хлоро-3-((5- не Моє зими циклопропіл-1,3,4-оксадіазол-2- ща - й К ке іл)яуаміно|-2-метилфеніл|метил|-2- й Т т ї метилпіперазин-1-іл|- 465,19 | 2,31 «і Бе 7 фенілметанон ши Щ25)-4-Цб-хлоро-3-Ї(5-(1-
Ма втерти гідроксициклопропіл)-1,3,4- киш ни оксадіазол-2-іл|аміно|-2- ен и НИ ЩЕ Я д й и От метилфеніл|метил|/-2- 481,19 | 2.10 тон с слу 0 |метилпіперазин-1-іл|- 1 |фенілметанон н | 3-(5-ІЗ-((35)-4-бензоіл-3- ще М ще детрит" метилпіперазин-1-іл|метил|-5-
МК )хлоро-2-метиланіліно)-1,3,4-
Я ли Ме |оксадіазол-2-іл|пропаннітрил 7 4 | 1 478,19 | 2,17
К с р м ще -е с с М ! 1 -М25)-4-|(5-хлоро-3-|(5- х синя м з и Ми (метоксиметил)-1,3,4-оксадіазол- в іш ою 12-іл)аміно|-2-метилфеніл|метилі- ч- М ще Ши ще ) ) й Ки "ОТЖЕ )2-метилпіперазин-1-іл|-2,2- 471,18 | 2,44 щі Кер. | дифторбутан-1-он
Кк ї
Ні 25)-4-Цб-хлоро-3-|(5-
Ак М. зе дух» | (метоксиметил)-1,3,4-оксадіазол- шві ум який щи ще 2-іл|аміно|-2-метилфеніл|метилі- | 487,18 | 227
Ш іє а Ро )2-метил піперазин-1-іл|-(2-
Що 007 | фторфеніл) метанон ще ні К25)-4-Ц5-хлоро-3-І(5- ан пи (метоксиметил)-1,3,4-оксадіазол- ем . о 2-іл|аміно|-2-метилфеніл|метилі- і ії 2-метилпіперазин-1-ілі1-(3,3- 497,20 | 2,24 й чо; дифтороциклопентил)метанон ер Е
К
-я В (25)-1-Ц25)-4-|(5-хлоро-3-||(5- шин ве МО (метоксиметил)-1,3,4-оксадіазол- 14 зе Мо ш002-іл|аміно|-2-метилфеніл|метилі- 44922. 247 це | 2-метилпіперазин-1-іл|-2- ' ' й боту |метилбутан-1-он чн К25)-4-Ц5-хлоро-3-І(5-
А Е Ся М ув (метоксиметил)-1,3,4-оксадіазол- ре «Я ой чі виш 2-іл|Іаміно|-2-метилфеніл|метилі|- 12 Ці ОХ 2-метилпіперазин-1-іл|- 447,20 | 211 ще Ух |циклобутилметанон й ні 25)-4-Цб-хлоро-3-|(5-
КОКО, йти (метоксиметил)-1,3,4-оксадіазол- рову |2-іліаміно) 2-метилфеніл|метилі- 13 в и |2-метилпіперазин-1-іл|- 461,22 | 223
НК: ой. 0) циклопентилметанон
Ві циклобутил-((25)-4-|((2,5- а в зшити 000 |диметил-З-(о-метил-1,9,4- 14 - у 004,04 |оксадіазол-г- 398,25 | 1,80
М Меч зи іл)аміно|феніл|метил) -2- і г метилпіперазин-1-іл|метанон х ЩІ 2-І5-ІЗ-І((35)-4- коня ще (циклобутанкарбоніл)-3- ше КО метилпіперазин-1-іл|метилі-2,5-
ММК, ШОЮ | диметиланіліно|-1,3,4- 422,24 | 1,82 : ї оксадіазол-2-іл|ацетонітрил н ще 2-15-І3-ІК(35)-4- ши ши п аа (циклопропанкарбоніл)-3-
ЯМУ |метилпіперазин-1-іл|метилі/-2,5- 16 ЩО У |диметиланіліно|-1,3,4- 408,22 | 1,72 оксадіазол-2-іл)іацетонітрил
Кк і 2-(5-І3-І(35)-4-(3,3- шана ше ак а Ме дифторциклопентанкарбоніл) -3- бу-м о ще Мо метилпіперазин-1-іл|метил|-2,5- 17 | | диметиланіліно!|-1,3,4- 472,24 | 1,94
З оксадіазол-2-іл|Іацетонітрил мер Е
Н но 2-І5-(5-хлоро-3-|((4- спо як пихи ших, | (циклопентанкарбоніл)-3- я 06001001 |метилпіперазин-1-іл|метилі/-2- 18 От Ше ша метиланіліно|-1,3,4-оксадіазол-2- 456,20 | 222 м Не с іл|ацетонітрил но В | циклобутил-((25)-4-((3-(5-(1 В)-1- и Мо К и и: г " гідроксиетил)-1,3,4-оксадіазол-2- боня ї Мом. 00 | іліаміно 2,5-диметил 19 Ї з Ї феніл|метилі|-2-метилпіперазин- | 428,26 | 1,75 ра 1-іл|Іметанон ні циклобутил-(25)-4-((3-(5-(К1 5)-1- на бо М. дерти гідроксиетилі/|-1,3,4-оксадіазол-2- жо Діліаміної 25-
Й в ту 7 |диметилфеніл)|метил)-2- 428,26 | 1,75 ! ях метилпіперазин-1-іл|метанон ні 2,2-дифторо-1-(25)-4-((3-(5-
На о. ЯК. м ще (1 А)-1-гідроксиетилі/-1,9,4- ря г МУ | ТО |оксадіазол-2-іл|аміно|-2,5- 21 Й ще М бери те ше | диметил феніл|метилі-2- 451,24 | 1,99
Бе метилпіперазин-1-іл|бутан-1-он кі це і циклопропіл-(25)-4-((3-((5-(1 В)- шк аж щи ши и 1-гідроксиетил|)-1,3,4-оксадіазол- ін: и ши ША 2-іл|аміноЇ-2,5- 22 І воя бою ши диметилфеніл|метил)-2- 213,24 | 1,66 і А метилпіперазин-1-іл|метанон
К2г5)-А-Ц8-(5-Ц1 8)-1- но | Ек | гідроксиетилі/|-1,3,4-оксадіазол-2- хо кб етит іл)аміно|-2,5- 23 бо в, о |диметилфеніліметилі 2. 428,27 | 1,74 і НІ ТЕО фметилпіперазин-1-іл|-(2-
Е А метилциклопропіл)уметанон цк М і циклопентил-|((25)-4-І((3-Ц5-К18)- шен нн 1-гідроксиетил/|-1,3,4-оксадіазол-
Кт оовощою, |дчіліаміног2,5- 24 КИ КО Їдиметилфеніл|метилі/-2- 442,28 | 1,82 ' шо) метилпіперазин-1-іл|метанон ная В Ди (3,3-дифторциклопентил)-|(25)-4- ек не се их ши І3-Ц5-К1 8)-1-гідроксиетилі/-1,3,4- босий и ши |оксадіазол-2-іл|аміноЇ|-2,5- | І диметилфеніл|метилі-2- 478,25 | 1,85 є метилпіперазин-1-іл|метанон о че 0 2-циклобутил-1-(25)-4-((3-(5- ї шк а кн: ше а" І В)-1 -гідро ксиетилі-1 ,3,4- 26 у че в КМ З оксадіазол-г-іл|аміно| 2,5- 442,28 1 83 і диметилфеніл|метил|-2- пе метилпіперазин-1-іл|єтанон но 0 | циклобутил-|(25)-4-|((5- ря бори й ей я, |(дифторметил)-3-І((5-Ц15)-1- 27 боь-я - мА гідроксиетил)-1,3,4-оксадіазол-2- | 464,25 | 1,90
Її М іл|аміно|-2-метилфеніл|метилі-2-
ЕЛЕ о метилпіперазин-1-іл|метанон
Й І нм | трет-бутил-(25)-4-((3-(5-К15)-1- но рн сут : ше гідроксиетил/|-1,3,4-оксадіазол-2- пл ни о Мо шо 0 іл)аміно)-2,5- 28 " 1 ши диметилфеніл|метил)-2- 446,26 | 1,90 бак метилпіперазин-1-карбоксилат ні трет-бутил-(25)-4-І((3-((5-(3- 000овоийооякуитчниую 00 підроксициклобутил)-1,3,4- нон кн й С й й а оксадіазол-2-іліаміно|-2,5- 29 М 7 тт |Їдиметилфеніл|метил!/-2- 471,28) 1,91 ! що метилпіперазин-1-карбоксилат трет-бутил-(25)-4-І((2,5-диметил- му йти му б 3-((5-(З-метилтриазол-4-іл)-1,3,4- ше 60 Со мо о 0 |оксадіазол-о-
Зо ші Ї ТОЖ іл)аміно|феніл|метил|-2- 483,27 | 2,06 ц ши 0.27 | метилпіперазин-1-карбоксилат
БИ ! т трет-бутил-(25)-4-(2,5-диметил- му Мод му 3-((5-(2-метилпіразол-З-іл)-1,3,4- ка щ й щ «М. 00 |оксадіазол-2-
З 4 т ож іламіно|феніл|метилі|-2- 482,28) 213
Го І я метилпіперазин-1-карбоксилат 7 І ч н І пи трет-бутил-(25)-4-((3-(5- па ен но ізоксазол-5-іл-1,3,4-оксадіазол-2- ща щи Ко іл)аміно|-2,5- 32 о-5 | о. |диметилфеніл|метил)-2- 469,25 2,14
Мои те метилпіперазин-1-карбоксилат ні трет-бутил-(25)-4-(г,5-диметил- по ше шк Як й 3-Ц5-(1,2,5-тіадіазол-3-іл)-1,3,4- 33 о У Кояооо оксадіазол-2- 486,22 | 2,21 т-х і п. іл|Іаміно|Їфеніл|метилі|-2-
М. Й Те метилпіперазин-1-карбоксилат них трет-бутил-(25)-4-(г,5-диметил- ну Мн яти 3-((5-(4-метил-1,2,5-оксадіазол-3- же шшне ї Мом. 000 | іл)-1,3,4-оксадіазол-2- 34 ьч Ї ОЕ іліаміно|феніл|метилі-2- 484,26 | 2,38 ие О. 27 | метилпіперазин-1-карбоксилат
М. а ве м і ізопропіл-(25)-4-Це,5-диметил-3-
З детрит ((5-метил-1,3,4-оксадіазол-2- ех Ще щі ї ою, іл)ламіно|феніл|метил/-2- 402,24 | 1,89
М се ту тт |метилпіперазин-1-карбоксилат
Н Га Н й ц п ізопропіл-(25)-4-((3-(Ц5-К15)-1- ни н ит аміно-2-гідроксиетил|-1,3,4- зв ний дев ще ооо оксадіазол-г-іл|аміно| 2,5- 44626 | 1 65 о. |диметилфеніл|метил)-2- ' '
ГТ метилпіперазин-1-карбоксилат
« ев й п ізопропіл-(25)-4-|(3-((5-(3-
Мо дн 7 п и: ШК гідроксициклобутил)-1,3,4- 37 і Ми вим оксадіазол-2-іліаміно|-2,5- 457.27 | 1 84 ! 2. |ДдИМетилфеніл|метилі-2- І І у Іметилпіперазин-1-карбоксилат ще ізопропіл-(25)-4-((3-Ц5-КІЗ)-і- ш-що я М ковки ну амінопропіл)|-1,3,4-оксадіазол-2- з8 - ї г |! | І в. іл)аміно)-5-хлоро-2- 465,23 | 1,91 ж пу мае я я метилфеніл|метил|/-2- с 2000 |метилпіперазин-1-карбоксилат
М | ізопропіл-(25)-4-Ц(б-хлоро-3-|(5- си а шк в (а В)-1 -гідро ксиетилі-! 34- 300000 Комо |оксадіазол-2-іл|аміноЇ 2- 39 че В м маше метилфеніл|метил|/-2- 452,21 | 2,06 меш Її 2-7 | метилпіперазин-1-карбоксилат "ПТізопропіл-(25)-4-І(Б-хлоро-2-
ОМ М дм крити" метил-3-І(5-(оксетан-З-іл)-1,3,4-
Се ї Ї фр яр оксадіазол-2-
Мле г роя кох М. що . . . ; ху зе іл|аміно|феніл|метилі|-2- 463,20 | 217 ету їі Є «| метилпіперазин-1-карбоксилат ; но ізопропіл-(25)-4-((3-Ц5-(15,28)-1- нан Ху м й що Мт аміно-2-гідроксипропіл|/|-1,3,4- ит во Б. 000 Ком. з |оксадіазол-2-іліаміноЇ-2,5- щі й МИ І! 7 ц диметилфеніл|метил!-2- 461,29 | 1,658
Ше метилпіперазин-1-карбоксилат
КО Мо ізопропіл-(25)-4-|(3-(Ц(5- ши: ше ах (ціанометил)-1,3,4-оксадіазол-2-
НИ ї Ї Тр іл|аміно|-2,5-диметил 42 Може ни феніл|метилі|-2-метилпіперазин- | 426,24 | 1,93 ! со. | 1-карбоксилат н ізопропіл-(25)-4-((Б- но оончн -щ о коетиті З о аліаа ? рак Й Й Ї ; | й гідроксиетил|-1,3,4-оксадіазол-2- 43 й ме щ ве нн іліаміно|-2-метилфеніл|метил|-2- 468,23 | 2,00 ще Е йо |метилпіперазин-1-карбоксилат
В ізопропіл-(25)-4-Ц(б-хлоро-2-
Моя М оди р метил-3-(5-тетрагідропіран-З-іл-
М. а -- ЇЇ воову |1,3,4-оксадіазол-2- 44 М т ваше іл)аміно|феніл|метилі/-2- 491,23 | 2,35
ТУ НЕ Оу у» |метилпіперазин-1-карбоксилат к о ! ні ізопропіл-(25)-4-(Б-хлоро-3-|(5- «1 М ден як (1-гідроксициклопропіл)-1,3,4- но Н ІН Н Я Я Я че и ЕЕ м оо оксадіазол-2-іл|аміно|-2- пов г ши метилфеніл|метил|-2- 463,20 | 2711 що би |метилпіперазин-1-карбоксилат ні ізопропіл-(25)-4-(Б-хлоро-3-|(5- па М чи кош ше П1-«(гідроксиметил)циклопро піл|- зе 00000 Юм. 03000 |1,3,4-оксадіазол-2-іл|іаміно|-2- 46 вій що От метилфеніл|метил|-2- 477,21 | 213 ме с Ф.2и | метилпіперазин-1-карбоксилат но о! ізопропіл-(25)-4-Ц(б-хлоро-2-
Ко ще М. житя щи метил-3-І((5-(2,2,2-трифтор-1-
М. ше НИ. и ср |гідроксиетил)-1,3,4-оксадіазол-2- 47 КН й т Пліаміно|феніл|метилі-2- 5ОБ5,17 | 2,35
НО ок Не 2. |метилпіперазин-1-карбоксилат
КО ізопропіл-(25)-4-Ц(б-хлоро-2- це Мо Може пе ше метил-3-|(5-(2-оксопіролідин-3- а що іл), А-оксадіазол-д- 48 г у зи іл|аміно|феніл|метилі -2- 49021. 201
Я щі 0. ол» |метилпіперазин-1-карбоксилат ! ! оо й
М в і | о, ізопропіл-(25)-4-((3-(5-К15)-1- и на ня й ту аміноетилі-1,3,4-оксадіазол-2- 49 набор о 0 іламіно) 2,5- 431,27 | 1,68
Е о. диметилфеніл|метил|-2-
ЧУ метилпіперазин-1-карбоксилат , ізопропіл-(25)-4-((Б- на а. я а шк (дифторметил)-3-((5-К1 В)-1- ра: НЕ ШИ гідроксиетилі/-1,3,4-оксадіазол-2- 50 Й ММ й ту іл|Іаміно|-2-метил феніл|метилі|-2- 468,23 2,00 вче З | метилпіперазин-1-карбоксилат ізопропіл-(25)-4-((2,5-диметил-3- нм М кити Є ((5-(5-оксопіролідин-З-іл)-1,3,4- жа щ п це |оксадіазол-2- 51 ше ї От іл|аміно|феніл|метил/|-2- 471,27 | 1,78 н й 5 | п метилпіперазин-1-карбоксилат о м Не кА ізопропіл-(25)-4-Це,5-диметил-3- пк: ми Ве МИ І(5-(55)-2-оксооксазолідин-5-іл|- ще щи ще М. ш000001,3,4-оксадіазол-2- 52 в Е 5 іл|Іавміно|Їфеніл|метил|-2- 473,25 | 1,682
У Ї и | метилпіперазин-1-карбоксилат ут в н те і ізопропіл-(25)-4-Ц(б-хлоро-2-
ММ дб ви метил-3-((5-(25)-4-оксоазетидин- ру 2чіл)-1,9,4-оксадіазол-о-
БЗ Р м б р 5 Пліаміно|феніл|метил|-2- 47619 | 204 і з гу у метилпіперазин-1-карбоксилат " " у. Й Ше а
БА ні ізопропіл-(25)-4-Це,5-диметил-3-
Ку М ке и ше ех ((5-(4-метил-1,2,5-оксадіазол-3- ач 800 мою іл)-1,3,4-оксадіазол-2- 54 й Щи тА іл|аміно|феніл)|метилі|-2- 470,25 | 2,29 у ! 0, | метилпіперазин-1-карбоксилат
М. а !
Не ні ізопропіл -(25)-4-((2,5-диметил-3- ит миши ик же (5-(35)-морфолін-3-ілІ-1,3,4- ит м КО мою |оксадіазол-г-
Ом но ілІаміно|Їфеніл|метилі|-2- 473,28 | 1,72
ОЯНСІ 9 | метилпіперазин-1-карбоксилата і Ідигідрохлорид но " ізопропіл-(25)-4-(І3-Ц5-Ц1В)-1- я М. ятки му гідроксиетилі)-1,3,4-оксадіазол-2- йон н І й М жо .0 іл|аміно|-2,5-диметил 56 Ї тож феніл|метил|-2-метилпіперазин- 432,26 | 1,83 що 1-карбоксилат і ізопропіл-(25)-4-Це,5-диметил-3-
Мои М. дж а ие Ц5-К28)-3,3,3-трифторо-2-
Ко щ | Я мо гідроксипропіл|-1,3,4-оксадіазол- 57 / ї о ни г-іл|аміно|феніл)метил)-2- 5О0,25 | 2,00 хан б.» | метилпіперазин-1-карбоксилат
БЕ н | ізопропіл-(25)-4-Це,5-диметил-3-
Мои М дит ((5-(2-оксо-4-піперидил)-1,3,4-
М, а її ц оо |оксадіазол-2- 5В АК М ше іл|аміно|феніл|метил)-2- 485,29 | 1,79
ЕТ, ! со» | метилпіперазин-1-карбоксилат о; Кк но
З і ізопропіл-(25)-4-Це,5-диметил-3-
Ма дв и Ц5-(2-метилпіразол-З-іл)-1,3,4-
М ЩІ щ Ї | М о оксадіазол-2- 59 /й Що те л|аміно|фенілі|метилі-2- 468,27 | 2,05 ех Соя | метилпіперазин-1-карбоксилат їх : Я в зм ні ізопропіл-(25)-4-((3-Ц5-Ц25)-2-
ММ дети гідроксипропілі/-1,3,4-оксадіазол- гей й Кк М
М м шк ШИ ч су 2 іліаміно)| 2,5-диметил яке йо а -е феніл|метил|-2-метилпіперазин- | 446,28. 1,83 чи | Фр. | 1-карбоксилат - ОН З чи 7 ізопропіл-(25)-4-((3-Ц5-(28)-2- в и и гідроксипропіл)|-1,3,4-оксадіазол-
М й т ГО 2-іл|аміноЇ|-2,5- в1 я зе зо диметилфеніл/|метил)-2- 446,28.) 1,83 х і З метилпіперазин-1-карбоксилат
У» М Ос 7 ц | ізопропіл-(25)-4-((3-Ц5-К15)-1- ми вс ги че шо гідроксипропіл)-1,3,4-оксадіазол- з Сом. со |2-іл|аміно)-2,5- в2 , й т ОТО Їдиметилфеніл|метил|-2- 446,28 | 1,89 на" іх ! що метилпіперазин-1-карбоксилат ні ізопропіл-(25)-4-(Б-хлоро-3-|(5-
М М дети (15)-1-гідроксиетил|-1,9,4-
М. є Ковка; |оксадіазол-2-іл|аміноЇ| 2- 63 й се те метилфеніл|метил|-2- 451,20 | 2,08 но Шк сі що метилпіперазин-1-карбоксилат н | ізопропіл-(25)-4-((5-хлоро-3-||(5-
Мо ет» мер (З-гідроксициклобутил)-1,3,4- я 0000010 юов |оксадіазол-г-іл|амінор 2- 64 В й Шо Шк й І метилфеніл|метилі|-2- 477,21 2,07 т С З. ун |метилпіперазин-1-карбоксилат но ні ізопропіл-(25)-4-Це,5-диметил-3- пах Ма иа (5-К25)-1-метилсульфоніл- 65 ет шо Кот... піролідин-2-іл|1,3,4-оксадіазол- | 534 ов | 1,95 сей Н ПОТ |2-іл|аміно|феніл|метилі-2- і й 200077 |метилпіперазин-1-карбоксилат й м | ізопропіл-(25)-4-((3-Ц5-К15)-1- м їх рин вв м ше и пдроксиетил/д|-1,3,4-оксадіазол-2- йти Кому ше Пліамінор-2,5- 1 шо диметилфеніл|метил!-2- 432,26 | 1,83
І шк метилпіперазин-1-карбоксилат
Н і ізопропіл-(25)-4-Ц(б-хлоро-2-
Ми й ми ди метил-3-((5-(5-оксопіролідин-3- в СОЇ ов іл, А оксадіазол-о- 67 і Ши ОеЕ ілІаміно|Їфеніл|метилі|-2- 490,21 | 1,99 но» С ОО. «" | метилпіперазин-1-карбоксилат
Шк (8) ні ізопропіл-(25)-4-((3-Ц5-К1 В)-1- х А син ие вв аміноетил)/|-1,3,4-оксадіазол-2- я Е КО; іної-2 5- не ни кое | іліаміноЇ-2,5- 48127. 1.68 7 і ї диметилфеніл|метил|-2- , , що метилпіперазин-1-карбоксилат
М. ц 2,2,2-трифторетил-(25)-4-|(5- х о. М. Ї Не хлоро-3-|((5-(ціанометил)-1,3,4- ни Г Ор оксадіазол-2-іл|аміно|-2-
ММ и | метилфеніл|метилі-2- ке в. метилпіперазин-1-карбоксилат / 486,14 | 2,39 еЕ ц 2,2-трифторетил- -4-І(3-((5- в 2,22 ф 25)-4-((3-((5 но, рр зує (З-гідроксициклобутил)-1,3,4- мот Шон оо |оксадіазол-2-іл|аміно|-2,5- 70 Ї в диметилфеніл|метилі/-2- 497,22 | 1,96
Й Її метилпіперазин-1-карбоксилат
Е пл Е но ки етил-(25)-4-((3-Ц5-К1 В)-1-
М сх н зують 7 у Є гідроксиетилі/|-1,3,4-оксадіазол-2- бен І ше омоо | іліаміно|-2,5-диметил 7 ІЙ ТЕ | феніл|метил|-2-метилпіперазин- | 217,24 | 1,73 і о ї 1-карбоксилат я | ізопропіл-(25)-4-((3-Ц5-(15)-1,2- нано, штир У дигідроксиетил/)-1,3,4-оксадіазол- рн и Г ої і й 2-іл|аміно|-2,5- 72 но мМ ри ша диметилфеніл|метил|-2- 448,25 | 1,74 ! 0. я) метилпіперазин-1-карбоксилат
В і | ізопропіл-(25)-4-((б-хлоро-2-
ВУ й утртеєте метил-3-(5-морфолін-З-іл-1,93,4- кит, ! Я ; шо ММ вия Сом. 0 |оксадіазол-2-
Це Я ! ; іл)аміно|Їфеніл|метилі-2- 492,22 1,90 с з метилпіперазин-1-карбоксилат
І
Й Н | трет-бутил-(25)-4-((5-хлоро-3-|(5-
І че но ре т (гідроксиметил)оксазол-2- 74 не ем шо іл)аміно|-2-метилфеніл|метилі-2- 2 24
М 5 о. |метилпіперазин-1-карбоксилат '
Я (18)-2,2,2-трифтор-1- но о. шк не метилетил|)-(25)-4-І(3-І(5-Ц15)-
М: Дн п п 1,2-дигідроксиетил!-1,9,4- і шт -М кат Я М МЕ; з з 75 но й ї що Є к |оксадіазол-2-іл|аміно|-2,5- 502,2 |1,88а
Га диметилфеніл|метил|-2- метилпіперазин-1-карбоксилат її ізопропіл-(25)-4-Це,5-диметил-3-
З й Кш Не ЧЕ; . . чик поши ин ше (5-(35)-тетрагідрофуран-2-іл|- 76 Ов ори пон о 1,3,4-оксадіазол-2- 458.2 | 1,92 со іліаміно|феніл|метил)-2-
То |метилпіперазин-1-карбоксилат
ОН і ізопропіл-(25)-4-((3-Ц5-К25,3НА)-3- щі ме М. битв цк гідроксипіролідин-2-іл(|-1,3,4- шеш КН ; гу |оксадіазол-2-іл|аміно|-2,5- 71 Що а й т Їдиметил феніл|метилі-2- 473,2 | 1,67 і ! 5-7 | метилпіперазин-1-карбоксилат он циклопентил-|(25)-4-((3-((5-
Її СК ше М. Ж М м ик МЩе5,ЗНА)-З-гідроксипіролідин-2-
ОЇ оо | ілі1,34-оксадіазол-2-іл|аміної- 78 ех рт Шанс: 2,5-диметилфеніл|метилі-2- 483,3 |1,6За й ХХ метилпіперазин-1-іл|метанон м ан : (3,3-дифторциклопентил)-((25)-4-
ЯМ дея щи І3-Ц5-К25,38)-3-
Гн й Шк ц оо | підроксипіролідин-2-іл|-1,3,4- 79 Ще ж т тв оксадіазол-2-іл|аміно|-2,5- 5БІ9,3 0,556 а диметил феніл|метилі/-2- кі метилпіперазин-1-іл|метанон
ЕЕ он : І(18)-2,2,2-трифтор-1- ка 0. шо опертя метилетилі-(25)-4-((3-Ц(5-К25,38)- ше В и и З-гідроксипіролідин-2-ілІ-1,3,4- і 1 І м . У . . -
Ще мом се ще М ов в | оксадіазол-2-іл|аміно)-2,5- 527,4 10,716 ' Оси ур | диметилфеніл|метилі-2- і метилпіперазин-1-карбоксилат 2,2,2-трифторетил-(25)-4-|(3-((5- он і 25,38)-3-гідроксипіролідин-2- - б их іл|-1,3,4-оксадіазол-2-іліаміноЇ- 81 дише М і С жо є 2,5-диметилфеніл|метил|-2- 513,2 |0,686 ге | о («Е | метилпіперазин-1-карбоксилат
Ме
І1А)-1-метил пропіл|-(25)-4-((3-
Р мч чи ЦЬ-К25,38)-З-гідроксипіролідин- маше шу в а з |2-іл|1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно)- 82 У пе пи: и мов .|2,5-диметилфеніл|метилі-2- 487,4 |0,716 нн ! (з 4 |метилпіперазин-1-карбоксилат і н ізопропіл-(25)-4-Це,5-диметил-3-
ОЗ... О.К шко ше ((5-(К35)-5-оксопіролідин-З-іл|- з 1,3,4-оксадіазол-2- 83 ни ту п вх п а ПАЙ й 471,1 | 1,79 ! п іл|Іаміно|Їфеніл|метилі|-2- ' '
Он метилпіперазин-1-карбоксилат "- ВТ відноситься до НЕРХ-МС, спосіб 5, окрім а) НЕРХ-МС, спосіб 6 або б) НЕРХ-МС, спосіб 4.
Приклад 1: 5-(3-((35)-4-бензоіл-З-метилпіперазин-1-іл|метил|-5-хлоро-2-метиланіліно|-1,3,4- оксадіазол-2-карбонітрил
Не Хо есе ши Кз ни ШИНИ ШИ НО и пи в В Я Зк я Но я
С а 2,2,2- Трифтороцтовий ангідрид (0,006 мл, 0,043 ммоль) додали до розчину 5-(3-|(35)-4- бензоіл-З-метилпіперазин-1-іл|метил|-5-хлоро-2-метиланіліно|-1,3,4-оксадіазол-2-карбоксаміду з
Одержання 51 (4,0 мг, 0,008 ммоль) і піридину (0,014 мл, 0,17 ммоль) в 1,4-діоксані (0,2 мл).
Після 2 год. перемішування при кімнатній температурі додали додаткову аліквоту 2,2,2- трифтороцтового ангідриду (0,006 мл, 0,043 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 4 годин, після чого сконцентрували при зниженому тиску. Далі неочищений матеріал розчинили в диметилформаміді (0,7 мл) і очистили за допомогою основної препаративної ВЕРХ. Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку (1,7 мг, 39 У).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (600 МГц, ДМСО-ав): 6-7,70 (а, 9-23 Гц, 1Н), 7,49-7,40 (т, ЗН), 7,40-7,30 (т, 2Н), 7,03 (а, 9-2,3 Гц, 1Н), 3,42 (5, 2Н), 2,74 (5, 1Н), 2,23 (в, ЗН), 2,21-2,14 (т, 1Н), 2,02 (ід, 9-11,6, 3,4 Гц, 1Н), 1,23 (а, 9-6,6 Гц, ЗН). НЕРХ-МС, спосіб 5: т/2 450,2 МАНУ); ВТ-2,44
ХВ.
Приклад 2: К25)-4-((б-хлоро-3-((5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|іаміно|-2- метилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-іл|-фенілметанон пня г ще Я Моя я вч: М. я ян ще : 2-Метоксиацетилхлорид (7,91 мг, 0,073 ммоль) додали до розчину продукту з Одержання 11 (30,0 мг, 0,069 ммоль) і триетиламіну (7,73 мг, 0,076 ммоль) в тетрагідрофурані (2,0 мл) при 0 "С. Після 16 год. при кімнатній температурі додали додаткові аліквоти триетиламіну (7,73 мг, 0,076 ммоль) і 2-метоксиацетилхлориду (7,91 мг, 0,073 ммоль). Після завершення реакційну суміш профільтрували і сконцентрували при зниженому тиску. Неочищену проміжну сполуку розчинили в дихлорметані (3,0 мл) і до одержаного розчину додали 3-(етилімінометиленаміно)-
М,М-диметилпропан-1-аміну гідрохлорид (26,6 мг, 0,139 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Розчинник видалили при зниженому тиску.
Отриманий залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (100-200 меш), елююючи з градієнтом 35-100 о етилацетату в гептані. Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді безбарвної твердої речовини (7,0 мг, 21 95).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (300 МГц, ДМСО-ав): 5 9,72 (5, 1Н), 7,82 (0, 2,2 ГЦ, 1Н), 7,44 (9, 92,6, 2,3 Гц, ЗН), 7,35 (да, 9-6,5, 3,2 Гц, 2Н), 7,11 (й, 952,3 Гц, 1Н), 4,53 (5, 2Н), 3,45 (5, 2Н), 3,33 (5, ЗН), 3,14 (5, ЗН), 2,73 (шир. 5, 1Н), 2,62 (й, 911,0 Гу, 1Н), 2,25 (5, ЗН), 2,18 (ай, 911,2, 3,68 Гу, 1Н), 2,09-2,01 (т, 1Н), 1,23 (0, 9-6,3 Гц, ЗН). НЕРХ-МС, спосіб 5: т/2 М-АНУ); ВТ-2,2 хв.
Приклад З: К25)-4-((5-(хлоро-2-метил-3-(5-тетрагідрофуран-З-іл-1,3,4-оксадіазол-2- іл)яаміно|феніл|метил|-2-метилпіперазин-1-іл|-фенілметанон гок іч
З3-(Етилімінометиленаміно)-М,М-диметилпропан-1-аміну гідрохлорид (14,2 мг, 4 екв.) додали до розчину продукту з Одержання 11 (8,0 мг) і тетрагідрофуран-3З-карбонової кислоти (2,58 мг, 1,2 екв.) в дихлорметані (0,3 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год.
Реакційну суміш сконцентрували при зниженому тиску, після чого знову розчинили в диметилформаміді (0,3 мл) і очистили за допомогою основної препаративної ВЕРХ. Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку (0,8 мг, 9 б).
Зо Спектр ЯМР на ядрах "Н (600 МГц, ДМСО-абв): 5-9,59 (5, 1Н), 7,84 (а, 9-2,3 Гц, 1Н), 7,43-7,45 (т, ЗН), 7,35 (дай, 9-4,9, 3,7, 1,8 Гц, 2Н), 7,09 (а, 9-23 Гц, 1Н), 3,99 (аа, У-8,6, 7,7 Гц, 1Н), 3,83- 3,89 (т, 2Н), 3,77 (Ід, 9У-8,0, 6,6 Гц, 1Н), 3,65 (ад, 9-8,8, 7,5, 5,7 Гц, 1Н), 3,44 (5, 2Н), 3,04-3,24 (шир. 5, 1Н), 2,73 (й, 9-14,6 Гц, 1Н), 2,59-2,64 (т, 1Н), 2,26-2,33 (т, 1Н), 2,25 (5, ЗН), 2,08-2,21 (т, ЗН), 2,02 (19, У-11,6, 3,3 Гц, 1Н), 1,23 (а, 9-6,7 Гц, ЗН). НЕРХ-МС, спосіб 5: т/2 496,2 (М.--НУ);
ВТ-2,19 хв.
Приклад 19: циклобутил-|((25)-4-((3-Ц5-(1 8)-1-гідроксиетил|)|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2,5- диметил феніл|метил|-2-метилпіперазин-1-іл|метанон ща с й чи Кк в ей я З що пе с дя М Н НН ї 3 Ї : ше
З3-(Етилімінометиленаміно)-М,М-диметилпропан-1-аміну гідрохлорид (216 мг, 1,13 ммоль) додали до розчину1-аміно-3-І(3-((35)-4-(циклобутанкарбоніл)-3-метилпіперазин-1-іл|метил/|-2,5- диметилфенілі|тіосечовини з Одержання 29 (220 мг, 0,56 ммоль) і (28)-2-гідроксипропанової кислоти (61,0 мг, 0,68 ммоль) в дихлорметані (8,0 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 1,5 год. і потім очистили за допомогою автоматизованої хроматографії на силікагелі. Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді твердої речовини майже білого кольору (21,0 мг, 8,7 У).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (600 МГц, ДМСО-ав): 6-9,34 (в, 1Н), 7,38 (5, 1Н), 6,84 (5, 1Н), 5,78 (9, 95,5 Гу, 1Н), 4,79 (да, 9-66, 5,3 Гу, 1Н), 4,50 (5, 1Н), 3,46-3,32 (т, ЗН), 3,27 (ад, 9У-16,9, 8,2
Гу, 1Н), 3,08 (І, 9-12,0 Гц, 1Н), 2,71 (дао, 9-24,2, 11,7 Гц, 2Н), 2,60 (5, 1Н), 2,25 (5, ЗН), 2,21 (в,
ЗН), 2,20-1,96 (т, 5Н), 1,95-1,76 (т, 2Н), 1,72 (й, 9-9,6 Гу, 1Н), 1,44 (а, 2-6,6 Гц, ЗН), 1,18 (й, у-6,5 Гц, 1Н), 1,08 (й, 9-6,7 Гц, 2Н). НЕРХ-МС, Спосіб 5: ВТ-1,75 хв.
Приклад 20: циклобутил-(25)-4-((3-(5-(15)-1-гідроксиетил|)|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2,5- диметилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-іл|метанон 1 на До ши м ши
М,М,М',М'-тетраметил-О-(1Н-бензотриазол-1-ілууронію гексафторфосфат (136 мг, 0,36 ммоль) додали до розчину (1Н)-1-(5-(2,5-диметил-3-((35)-3-метилпіперазин-1-іл|метиліаніліно|- 1,3,4-оксадіазол-2-іл|«танолу гідрохлориду з Одержання 53 (100 мг, 0,24 ммоль), циклобутанкарбонової кислоти (28,7 мг, 0,29 ммоль) і диїзопропілетиламіну (0,21 мл, 1,20 ммоль) в диметилформаміді (4,0 мл), і одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 13 год. Реакційну суміш погасили водою і екстрагували дихлорметаном (2 х 50 мл).
Об'єднані екстракційні шари осушили над натрію сульфатом і випаровували при зниженому тиску. Отриманий залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (100- 200 меш), елююючи з градієнтом 0-100 9о етилацетату в гептані. Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді безбарвного масла (25,0 г, 24,5 Уб).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (600 МГц, ДМСО-ав): 6-9,34 (5, 1Н), 7,38 (й, 9-1,7 Гц, 1Н), 6,85 (а, 9-1,7 Гц, 1Н), 5,79 (а, 9-5,5 Гц, 1Н), 4,85-4.70 (т, 1Н), 4,09 (д, 9-5,9 Гу, 1Н), 3,66 (аї, 9У-13,1, 2,6
Гу, 1Н), 3,39 (а, 9-13,0 Гу, 1Н), 2,97-2,85 (т, 1Н), 2,69 (аа 9У-11,1, 3,5, 1,9 Гу, 1Н), 2,59 (аї, 9У-11,3, 1,9 Гц, 1Н), 2,25 (5, ЗН), 2,21 (5, ЗН), 2,07 (да, У т 11,3, 3,9 Гу, 1Н), 1,88 (ід, 9-11,7, 3,5
Гц, 1Н), 1,44 (а, 2-6,6 Гц, ЗН), 1,12 (9, 9-6,8 Гц, ЗН). НЕРХ-МС, Спосіб 5: ВТ-1,75 хв.
Зо Приклад 21: 2,2-дифторо-1-К25)-4-((3-(5-К18)-1-гідроксиетилі-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|- 2,5-диметилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-іл|бутан-1-он ж це
М,М,М',М'-тетраметил-О-(1Н-бензотриазол-1-ілууронію гексафторфосфат (8,7 мг, 0,023 ммоль) додали до розчину (1Н)-1-(5-(2,5-диметил-3-((35)-3-метилпіперазин-1-іл|метиліаніліно|- 1,3,4-оксадіазол-2-іл|єтанолу гідрохлориду з Одержання 52 (8,0 мг, 0,019 ммоль), 2,2- дифторбутанової кислоти (2,37 мг, 0,019 ммоль) і триетиламіну (11,6 мл, 0,11 ммоль) в диметилформаміді (0,5 мл). Після З год. перемішування реакційну суміш очистили за допомогою основної препаративної ВЕРХ. Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді безбарвної твердої речовини (0,8 г, 9 Об).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (600 МГц, ДМСО-ав): 6-9,35 (5, 1Н), 7,40 (5, 1Н), 6,85 (5, 1Н), 5,79 (9, 9-5,5 Гц, 1Н), 4,74-4,84 (т, 1Н), 4,52 (5, 0,5Н), 4,33 (5, 0,5Н), 4,14 (а, 9У-13,5 Гц, 0,5Н), 3,88 (й, 9-13,7 Гу, 0,5Н), 3,28-3,43 (т, ЗН), 2,97 (І, У-12,7 Гц, 0,5Н), 2,80 (І, У-15,3 Гц, 1Н), 2,68 (а, 9-11,4
Гу, 1Н), 2,25 (5, ЗН), 2,22 (5, ЗН), 2,03-2,18 (т, 3,5Н), 1,94 (а, 9-28,0, 11,9 Гу, 1Н), 1,44 (а, 2-6,6
Гц, ЗНУ, 1,23 (аа, У-65,2, 6,6 Гц, ЗН), 0,97 (д, 9-7,5 Гц, ЗН). НЕРХ-МС, Спосіб 5: ВТ-1,99 хв.
Приклад 22: циклопропіл-(25)-4-((3-Ц5-К1 А)-1-гідроксиетил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2,5- диметил феніл|метил|-2-метилпіперазин-1-іл|метанон бо
М й Со ж. Ко а и
Е мМ бе ня М - ЕІ
Із застосуванням методики, близької до тієї що описана в Одержанні 21, але з застосуванням циклопропанкарбонової кислоти (1,65 мг, 0,19 ммоль), одержали сполуку, наведену в заголовку. Після З год. перемішування реакційну суміш очистили за допомогою основної препаративної ВЕРХ. Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді безбарвної твердої речовини (0,8 г, 10 Об).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (600 МГц, ДМСО-адв): 5-9,35 (в, 1Н), 7,39 (5, 1Н), 6,86 (т, 1Н), 5,79 (а, 9-5,5 Гц, 1Н), 4,74-4,82 (т, 1Н), 4,49 (шир. 5, 1Н), 4,07 (шир. 4, У-39,4 Гц, 1Н), 3,39 (ад, 9У-13,0
Гц, 2Н), 2,76 (й, 9-10,8 Гц, 1Н), 2,62-2,57 (т, 4Н), 2,26 (5, ЗН), 2,23 (5, ЗН), 2,01-2,18 (т, 1Н), 1,84-1,97 (т, 2Н), 1,44 (а, 9 -6,6 Гц, ЗН), 1,05-1,30 (т, ЗН), 0,68 (шир. й, У-9,5 Гц, 4Н). НЕРХ-МС,
Спосіб 5: ВТ-1,66 хв.
Приклад 23: М(25)-4-((3-(5-К18)-1-гідроксиетил/|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|іаміно|-2,5-диметил феніл|метил|-2-метилпіперазин-1-іл|-(2-метилциклопропіл)метанон
Гу її ї '
З х Щ й ша ї З . в Й В дих, в 0
ІЗ застосуванням методики, близької до тієї що описана в Одержанні 21, але з застосуванням 2-метилциклопропанкарбонової кислоти, одержали сполуку, наведену в заголовку. Після З год. перемішування реакційну суміш очистили за допомогою основної препаративної ВЕРХ. Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді безбарвної твердої речовини (4,5 г, 54 Об).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (600 МГц, ДМСО-ав): 6-9,35 (5, 1Н), 7,39 (5, 1Н), 6,86 (5, 1Н), 5,79 (9, 9-5,5 Гц, 1Н), 4,78 (да, 9-6,6, 5,3 Гц, 1Н), 4,40-4,50 (т, 1Н), 4,04 (а, 2-47,1 Гц тн), 3,39 (ааа, у-28,7, 13,0, 4,9 Гц 2Н), 2,75 (а, 9-10,7 Гц 1Н), 2,58-2,69 (5, 1Н), 2,26 (5, ЗН), 2,22 (5, ЗН), 1,80- 2,20 (т, 2Н), 1,65 (5, 1Н), 1,44 (а, 2-6,6 Гц ЗН), 1,07-1,28 (т, 4Н), 1,06 (а, 9У-3,5 Гц ЗН), 0,52 (5, 1Н). НЕРХ-МС, Спосіб 5: ВТА-1,74 хв.
Приклад 25: (3,3-дифторциклопентил)-(25)-4-І((3-(5-(1 В)-1-гідроксиетил|-1,3,4-оксадіазол-2- іл|Ііаміно|-2,5-диметилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-іл|метанон
М ЕВ ї М ЖК. що я їх н ни не шк нн М НН,
З
Із застосуванням методики, близької до тієї що описана в Одержанні 21, але з застосуванням 3,3-дифторциклопропанкарбонової кислоти, одержали сполуку, наведену в
Зо заголовку. Після З год. перемішування реакційну суміш очистили за допомогою основної препаративної ВЕРХ. Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді безбарвної твердої речовини (5,7 г, 63 Об).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (600 МГц, ДМСО- дв): 5-9,35 (в, 1Н), 7,39(5, 1Н), 6,85 (5, 1Н), 5,79 (й, у-5,5 Гц 1Н), 4,79 (да, 9У-6,6, 5,4 Гц 1), 4,53 (5, 0,5Н), 4,14-4,21 (т, 1Н), 3,71 (І, 9-15,5 Гц 0,5Н), 3,34-3,42 (т, 2Н), 3,14-3,31 (т, 1,5Н), 2,71-2,81 (т, 1,5Н), 2,62 (й, 92-6,6 Гцін), 2,28-2,44 (т, 0,5Н), 2,25 (в, ЗН), 2,22 (5, ЗН), 1,98-2,15 (т, 4Н), 1,89-1,99 (т, 1Н), 1,77-1,85 (т, 1Н), 1,63-1,75 (т, 0,5Н), 1,44 (а, 2-6,6 Гц ЗН), 1,09-1,25 (т, ЗН). НЕРХ-МС, Спосіб 5: ВТ-1,75 хв.
Приклад 26: 2-циклобутил-1-(25)-4-Ї(3-(5-(18)-1-гідроксиетил|)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|- 2,5-диметил феніл|метил)|-2-метилпіперазин-1-іл|єтанон й Бу Се: Ши Ка:
Ме М ЩЕ кеди Но ре м ! С и
Із застосуванням методики, близької до тієї що описана в Одержанні 21, але з застосуванням 2-циклопропанкарбонової кислоти, одержали сполуку, наведену в заголовку.
Після З год. перемішування реакційну суміш очистили за допомогою основної препаративної
ВЕРХ. Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді безбарвної твердої речовини (3,5 г, 42 Об).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (600 МГц, ДМСО-ав): 5-9,35 (в, 1Н), 7,39 (й, 9-1,8 Гц, 1Н), 6,85 (й, уУ-1,8 Гц, 1Н), 5,79 (а, 9-5,5 Гц, 1Н), 4,79 (да, У-6,6, 5,5 Гц, 1Н), 4,50 (5, 0,5Н), 4,13 (а, 9-13,3 Гц, 0,5Н), 4,06 (5, 0,5Н), 3,62 (й, 9-13,2 Гу, 0,5Н), 3,37 (д, 2Н), 3,16 (ї, 9-12,6 Гц, 1Н), 2,72 (а, 9-11,2
Гу, 1,5Н), 2,54-2,64 (т, 1,5Н), 2,37-2,46 (т, 1Н), 2,32 (й, 9-22,9, 7,9 Гц, 1Н), 2,25 (в, ЗН), 2,21 (5,
ЗН), 2,06-2,12 (т, 0,5Н), 2,01 (5, 2,5Н), 1,88-1,94 (т, 0,5Н), 1,74-1,85 (т, 2,5Н), 1,62 (да9, 9У-12,0, 8,5 Гц, 2Н), 1,44 (а, 2-6,6 Гц, ЗН), 1,13 (да, 9У-78,2, 6,6 Гц, ЗН). НЕРХ-МС, Спосіб 5: ВТ-1,83 хв.
Приклад 21: циклобутил-(25)-4-(5-(дифторметил)-3-І(5-(1 5)-1-гідроксиетилі/-1,3,4- оксадіазол-2-іл| аміно|-2-метилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-ілметанон ві З не ей й т Ше кн що
Е ех ее БУ
Із застосуванням методики, близької до тієї що описана для Одержання 19, але з застосуванням 1-аміно-3-(3-((35)-4-(циклобутанкарбоніл)-3-метилпіперазин-1-іл|метил|-5- (дифторметил)-2-метилфеніл|тіосечовини з Одержання 47 (300 мг, 0,2390 ммоль) і (25)-2- гідроксипропанової кислоти, одержали сполуку, наведену в заголовку, у вигляді безбарвної твердої речовини (40,0 мг, 15,3 Об).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (600 МГц, ДМСО-ав): 5-9,61 (в, 1Н), 7,91 (5, 1Н), 7,23 (5, 1Н), 7,00 (Її, у-56,0 Гц, 1Н), 5,83 (а, 2-5,4 Гц, 1Н), 4,81 (9, У-6,6, 5,5 Гц, 1Н), 4,51 (5, 0,5Н), 4,16 (а, 9-13,0 Гц,
О,5Н), 3,90 (5, 0,5Н), 3,42-3,49 (т, 2,5Н), 3,25-3,34 (т, 1Н), 3,10 (т, 0,5Н), 2,68-2,80 (т, 1,5Н), 2,60 (т, 1Н), 2,31 (5, ЗН), 1,99-2,22 (т, 5Н), 1,89 (да, У-17,9, 9,5 Гц, 2Н), 1,73 (да, 9-121, 7,4 Гц, 1Н), 1,45 (а, 3-6,6 Гц, ЗН), 1,15 (да, 9У-55,9, 6,6 Гц, ЗН). НЕРХ-МС, Спосіб 5: ВТ-1,90 хв.
Приклад 31: трет-бутил-(25)-4-Ц(2,5-диметил-3-|((5-(2-метилпіразол-3-іл)-1,3,4-оксадіазол-2- іл|ІаміноЇфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат
Гу Ї ай 0
З-(етилімінометиленаміно)-М,М-диметилпропан-1-аміну гідрохлорид додали до розчину трет-бутил-(25)-4-((3-(амінокарбамотіоіламіно)-2,5-диметилфеніл|метил|-2-метилпіперазин- 1- карбоксилату з Одержання 27 (8,55 мг, 0,021 ммоль) і 2-метилпіразол-3-карбонової кислоти (3,17 мг, 0,025 ммоль) в дихлорметані (1,0 мл). Після З год. перемішування реакційну суміш погасили водою (0,5 мл) і екстрагували дихлорметаном (2,0 мл). Органічний шар зібрали і сконцентрували при зниженому тиску. Далі неочищений матеріал розчинили в диметилформаміді (0,4 мл) і очистили за допомогою основної препаративної ВЕРХ.
Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді безбарвної твердої речовини (1,0 г, 10 Об).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (600 МГц, ДМСО-ав): 6-9,68 (в, 1Н), 7,60 (а, 9-2,0 Гц, 1Н), 7,44 (5, 1Н), 6,89 (5, 1Н), 6,74 (а, 9-2,0 Гу, 1Н), 4,15 (5, ЗН), 4,09 (5, 1Н), 3,67 (9, 9У-13,2 Гц, 2Н), 3,36-3,47 (т, 2Н), 2,91 (І, У-13,4 Гц, 1Н), 2,70 (а, 9-11,2 Гц, 1Н), 2,60 (ад, 9У-11,5, 2,2 Гц, 1Н), 2,27 (5, ЗН),
2,24 (5, ЗН), 2,08 (аа, 9У-11,4, 3,8 Гц, 1Н), 1,89 (4, У-11,7, 3,5 Гц, 1Н), 1,39 (5, 9Н), 1,12 (а, 9-6,6
Гц, ЗН). НЕРХ-МС, Спосіб 5: ВТ-2,13 хв.
Приклад 33: трет-бутил-(25)-4-((2,5-диметил-3-((5-(1,2,5-тіадіазол-З3-іл)-1,3,4-оксадіазол-2- іліаміно|феніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат
В ч К р Ше г й: у й йо М ше нки ще С сх, й в. ше М ско ЕВ
З3-(Етилімінометиленаміно)-М,М-диметилпропан-1-аміну гідрохлорид додали до розчину трет-бутил-(25)-4-((3-(амінокарбамотіоіламіно)-2,5-диметилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1- карбоксилату з Одержання 27 (8,55 мг, 0,021 ммоль) і 1,2,5-тіодіазол-3-карбонової кислоти (3,25 мг, 0,025 ммоль) в дихлорметані (1,0 мл). Після З год. перемішування реакційну суміш погасили водою (0,5 мл) і екстрагували дихлорметаном (2,0 мл). Органічний шар зібрали і сконцентрували при зниженому тиску. Далі неочищений матеріал розчинили в диметилформаміді (0,4 мл) і очистили за допомогою основної препаративної ВЕРХ. Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді безбарвної твердої речовини (1,94 г, 19 9).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (600 МГц, ДМСО-ав): 5-9,95 (в, 1Н), 9,37 (5, 1Н), 7,41 (5, 1Н), 6,93 (5, 1Н), 4,09 (5, 1Н), 3,62-3,72 (т, 1Н), 3,39 (9, 9-19,7 Гц, 2Н), 2,93 (Її, 9У-12,6 Гц, 1Н), 2,71 (а, 9-11,7
Гу, 1Н), 2,60 (аї, 9-11,3, 1,9 Гц, 1Н), 2,28 (5, ЗН), 2,25 (5, ЗН), 2,22 (0, 9-17,0 Гц, 1Н), 2,09 (аа, 9У-11,4, 4,0 Гц, 2Н), 1,90 (49, 9У-11,7, 3,5 Гц, 1Н), 1,39 (5, 9Н), 1,13 (а, 9-6,7 Гц, ЗН). НЕРХ-МС,
Спосіб 5: ВТ-2,21 хв.
Приклад 34: трет-бутил-(25)-4-((2,5-диметил-3-І|(5-(4-метил-1,2,5-оксадіазол-З-іл)-1,3,4- оксадіазол-2-іліаміноЇфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат і.
М Жжни г. цеся ох -ї роя х и п" іс Н СК я
З-(Етилімінометиленаміно)-М,М-диметилпропан-1-аміну гідрохлорид додали до розчину трет-бутил-(25)-4-((3-(амінокарбамотіоіламіно)-2,5-диметилфеніл|метил|-2-метилпіперазин- 1- карбоксилату з Одержання 27 (8,55 мг, 0,021 ммоль) і 4-метил-1,2,5-оксадіазол-З-карбонової кислоти (3,20 мг, 0,025 ммоль) в дихлорметані (1,0 мл). Після З год. перемішування реакційну суміш погасили водою (0,5 мл) і екстрагували дихлорметаном (2,0 мл). Органічний шар зібрали і сконцентрували при зниженому тиску. Далі неочищений матеріал розчинили в диметилформаміді (0,4 мл) і очистили за допомогою основної препаративної ВЕРХ. Чисті
Зо фракції випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді безбарвної твердої речовини (1,4 г, 13 95).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (600 МГц, ДМСО-ав): 5-10,07 (5, 1Н), 7,39 (в, 1Н), 6,94 (в, 1Н), 4,09 (5, 1Н), 3,67 (0, 9У-12,8 Гц, 1Н), 3,36-3,44 (т, 2Н), 2,91 (ї, 9-13,1 Гц, 1Н), 2,70 (а, 9-11,2 Гу, 1Н), 2,64 (5, ЗН), 2,60 (а 9-11,5, 2,0 Гц, 1Н), 2,28 (5, ЗН), 2,25 (5, ЗН), 2,09 (ад, У-11,3, 3,9 Гц, 1Н), 1,90 да, У-11,7, 3,5 Гц, 1Н), 1,39 (в, 9Н), 1,12 (а, 9-6,7 Гц ЗН). НЕРХ-МС, Спосіб 5: ВТ-2,38 хв.
Приклад 36: ізопропіл-(25)-4-(3-((5-(К15)-1-аміно-2-гідроксиетилі-1,3,4-оксадіазол-2-іл|іаміно|- 2,5-диметилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат ні т Кн д-в б их (о:
З3-(Етилімінометиленаміно)-М,М|-диметилпропан-1-аміну гідрохлорид (73,1 мг, 0,38 ммоль) додали до розчину ізопропіл-(25)-4-((З-«амінокарбамотіоіламіно)-2,5-диметилфеніл|метил|-2- метилпіперазин-і-карбоксилату з Одержання 25 (50,0 мг, 0,127 ммоль) і (25)-2-(трет- бутоксикарбоніламіно)-3-гідроксипропанової кислоти (28,7 мг, 0,14 ммоль) в дихлорметані (3,0 мл) і перемішували протягом 12 год. Реакційну суміш погасили водою (2,0 мл) і екстрагували дихлорметаном (5,0 мл). Органічний шар зібрали і сконцентрували при зниженому тиску.
Отриманий залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (100-200 меш), елююючи з градієнтом 0-90 95 етилацетату в гептані. Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки, ізопропіл-(25)-4-І((3-Ц(5-(15)-1-(трет- бутоксикарбоніламіно)-2-гідроксиетил|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|іаміно|-2,5-диметилфеніл|метил|-2- метилпіперазин-1-карбоксилату (33,0 мг, 0,60 ммоль, 47,5 95). Хлороводень (0,6 мл, 4М в діоксані) додали до розчину проміжної сполуки ізопропіл-(25)-4-І((3-Ц(5-(15)-1-(трет- бутоксикарбоніламіно)-2-гідроксиетил|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|іаміно|-2,5-диметилфеніл|метил|-2- метилпіперазин-1-карбоксилату в дихлорметані (5,0 мл) і перемішували протягом 1 год.
Суспензію розчинили метанолом і очистили на колонці їг СХ, елююючи метанолом, потім метанольним аміаком (2н). Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді безбарвної твердої речовини (25,0 г, 0,056 ммоль, загальний вихід 44 9б).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (600 МГц, ДМСО-ав): 6-9,30 (5, 1Н), 7,39 (й, 9У-1,6 Гц, 1Н), 6,83 (49, 20.9-1,7 Гу, 1Н), 5,01 (5, 1Н), 4,77 (гепт., У-6,3 Гц, 1Н), 4,12 (5, 1Н), 4,01 (ї, 9-5,9 Гц, 1Н), 3,70 («ї, 9-12,9, 2,6 Гу, 1Н), 3,63 (09, 9У-5,9, 2,4 Гц, 2Н), 3,32-3,41 (т, ЗН), 2,91-3,00 (т, 1Н), 2,71 (аа, 9-11,0, 3,3, 1,8 Гц, 1Н), 2,60 (аї, 9-11,3, 1,9 Гц, 1Н), 2,25 (5, ЗН), 2,21 (5, ЗН), 2,08 (аа, 9-11,4, 3,9
Гц, 1Н), 1,90 (19, 2-11,7, 3,6 Гц, 1Н), 1,17 (аа, 9-6,2, 1,1 Гц, 6Н), 1,13 (а, 9-6,8 Гц, ЗН). НЕРХ-МС,
Спосіб 5: ВТ-1,68 хв.
Приклад 38: ізопропіл-(25)-4-|(3-(5-(15)-1-амінопропіл|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|Іаміно|-5-хлоро- 2-метилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат чн
ТА і я М у м и хх В я бр : Кі Ще М бр Зх В зи з ше сі З!
З-(етилімінометиленаміно)-М,М-диметилпропан-1-аміну гідрохлорид (27,8 мг, 0,15 ммоль) додали до розчину ізопропіл-(25)-4-((3-(амінокарбамотіоіламіно)-5-хлоро-2-метилфеніл|метил|-
Зо 2-метилпіперазин-1-карбоксилату з Одержання 16 (15,0 мг, 0,036 ммоль) і (28)-2-(трет- бутоксикарбоніламіно)-бутанової кислоти (7,73 мг, 0,038 ммоль) в дихлорметані (1,0 мл) і перемішували протягом 12 год. Реакційну суміш очистили на силікагелі (100-200 меш) колонковою хроматографією, елююючи з градієнтом 33 95 етилацетату в гептані. Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки, ізопропіл-(25)-4-((3-Ц(5-К1 5)- 1-(трет-бутоксикарбоніламіно)пропіл|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|Ііаміно|-5-хлоро-2-метилфенілі|метилі|- 2-метилпіперазин-1-карбоксилату (15 мг, 73 95). Хлороводень (0,6 мл, 4М в діоксані) додали до розчину проміжної сполуки ізопропіл(25)-4-((3-((5-К15)-1-(трет-бутоксикарбоніламіно)пропіл|- 1,3,4-оксадіазол-2-іл|Ііаміно|-5-хлоро-2-метилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилату (15 мг, 0,026 ммоль) в дихлорметані (1,0 мл) і перемішували протягом 5 год. Реакційну суміш випарували при зниженому тиску і одержаний осад очистили за допомогою силікагелю (100-200 меш) колонковою хроматографією, елююючи сумішшю дихлорметан/метанол/аміак (95/5/0,5).
Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді безбарвної твердої речовини (7,0 г, загальний вихід 57 б).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (300 МГц, ДМСО-ав): 6-9,56 (5, 1Н), 7,83 (й, У-2,2 Гц, 1Н), 7,08 (49, 9У-2,3 Гу, 1Н), 4,77 (гепт., У-6,1 Гц, 1Н), 4,12 (в, 1Н), 3,86 (І, 9У-6,8 Гц, 1Н), 3,71 (а, 9-12,8 Гц, 1Н), 3,42 (5, 2Н), 2,98 (ад, 9У-13,0, 9,68 Гу, 1Н), 2,71 (а, 9У-11,3 Гц, 1Н), 2,58 (й, 9-11,3 Гц, 1Н), 2,24 (5,
ЗН), 2,11 (ад, 9-11,3, 3,8 Гц, 1Н), 1,95 (й, 9У-11,4, 3,2 Гу, 1Н), 1,59-1,85 (т, 2Н), 1,17 (а, 9У-6,2 Гц, 6Н), 1,14 (а, 9У-6,7 Гц, ЗН), 0,90 (1, 9-74 Гц, ЗН). НЕРХ-МС, Спосіб 5: ВТ-1,91 хв.
Приклад 41: ізопропіл-(25)-4-((3-((5-(15,28)-1-аміно-2-гідроксипропіл|-1,3,4-оксадіазол-2- іліаміно|-2,5-диметилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат
З3-(Етилімінометиленаміно)-М,М-диметилпропан-1-аміну гідрохлорид (73,1 мг, 0,38 ммоль) додали до розчину ізопропіл-(25)-4-((З-«амінокарбамотіоіламіно)-2,5-диметилфеніл|метил|-2- метилпіперазин-1-карбоксилату з Одержання 25 (50,0 мг, 0,127 ммоль) їі (25,38)-2-(трет- бутоксикарбоніламіно)-3-гідроксибутанової кислоти (30,6 мг, 0,14 ммоль) в дихлорметані (5,0 мл) і перемішували протягом 12 год. Реакційну суміш погасили водою (2,0 мл) і екстрагували дихлорметаном (5,0 мл). Органічний шар зібрали і сконцентрували при зниженому тиску.
Отриманий залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (100-200 меш), елююючи з градієнтом 0-90 95 етилацетату в гептані. Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки, ізопропіл-(25)-4-|(3-((5-(15,28)-1-(трет- бутоксикарбоніламіно)-2-гідроксипропіл|-1,3,4-оксадіазол-2-ілІаміно|-2,5-диметилфеніл|метилі- 2-метилпіперазин-1-карбоксилату (33,0 мг, 0,058 ммоль, 46,3 965). Хлороводень (0,6 мл, 4М в діоксані) додали до розчину проміжної сполуки ізопропіл-(25)-4-(3-(5-К15,28)-1-(трет- бутоксикарбоніламіно)-2-гідроксипропіл|-1,3,4-оксадіазол-2-ілІіаміно|-2,5-диметилфеніл|метилі- 2-метилпіперазин-1-карбоксилату в дихлорметані і перемішували протягом 12 год. Суспензію розчинили метанолом і очистили на колонці їг 5СХ, елююючи метанолом, потім метанольним аміаком (2н). Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді безбарвної твердої речовини (23,0 г, загальний вихід 40 9).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (600 МГц, ДМСО-ав): 6-9,28 (в, 1Н), 7,39 (а, 9-1,7 Гц, 1Н), 6,83 (й, 20. уе1,7 Гу, 1Н), 4,93 (5, 1Н), 4,77 (гепт., У-6,2 Гу, 1Н), 4,10-4,14 (т, 1Н), 3,82 (а, 9У-6,1 Гц, 1Н), 3,79 (а, 9-5,5 Гц, 1Н), 3,70 (аї, 9-13,0, 2,7 Гц, 1ТН), 3,36 (9, 9-15,7 Гу, 2Н), 2,93-2,98 (т, 1Н), 2,70 (ав, 9-11,1, 3,4, 1,8 Гц, 1Н), 2,59 (її, 9-11,4, 1,68 Гц, 1Н), 2,25 (5, ЗН), 2,21 (5, ЗН), 2,08 (да, 9-11,4, 3,8
Гу, 1Н), 1,89 (Ю, 9У-11,6, 3,5 Гу, 1Н), 1,17 (аа, 2-6,3, 1,0 Гц, 6Н), 1,13 (9, 9У-6,7 Гц, ЗН), 1,09 (а, 9У-6,2 Гц, ЗН). НЕРХ-МС, Спосіб 5: ВТ-1,68 хв.
Приклад 43: ізопропіл-(25)-4-Ц(5-(дифторметил)-3-((5-(15)-1-гідроксиетил|-1,3,4-оксадіазол-2- іл|Ііаміно|-2-метилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат ке «І ря г К пе и ША ; з
З3-(Етилімінометиленаміно)-М,М-диметилпропан-1-аміну гідрохлорид (78,1 мг, 0,41 ммоль) додали до розчину ізопропіл-(25)-4-І((З(амінокарбамотіоіламіно)-5-(дифторметил)-2-
Зо метилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилату з Одержання 40 (50,0 мг, 0,116 ммоль) і (25)-2-гідроксипропанової кислоти (12,6 мг, 0,14 ммоль). Після 5 год. перемішування реакційну суміш очистили за допомогою основної препаративної ВЕРХ. Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді безбарвної твердої речовини (16,0 г, 29,4 95).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (600 МГц, ДМСО- дв): 5-9,63 (5, 1Н), 7,90 (5, 1Н), 7,24 (5, 1Н), 7,00 (ї, 956,0 Гу, 1Н), 5,83 (а, 9-5,4 Гц, 1Н) 4,72-4,88 (т, 2Н), 4,12 (9, 9-6,5,6,0 Гц, 1Н), 3,72 (аї, 9-131, 2,1 Гц, 1Н), 3,47 (5, 2Н), 2,92-3,06 (т, 1Н), 2,71 (да, 9У-11,2, 3,5, 1,8 Гу, 1Н), 2,59 (аї, 9У-11,4, 2,0
Гу, 1Н), 2,31 (9, 9-1,5 Гу, ЗН), 2,12 (да, 9-11,3, 3,9 Гу, 1Н), 1,97 (194, 9д-11,7, 3,5 Гц, 1Н), 1,45 (а, 3-66 Гц, ЗН), 1,17 (9, 9-6,2 Гц, 6Н), 1,14 (а, 9У-6,7 Гц, ЗН). НЕРХ-МС, Спосіб 5: ВТ-2,00 хв.
Приклад 48: ізопропіл-(25)-4-((Б5-хлоро-2-метил-3-І(5-(2-оксопіролідин-3-іл)-1,3,4-оксадіазол- 2-іл|аміно|феніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат я щи я ох С Хе
У і
М
З3-(Етилімінометиленаміно)-М,М-диметилпропан-1-аміну гідрохлорид (14,8 мг, 0,077 ммоль) додали до розчину ізопропіл-(25)-4-((3-(амінокарбамотіоіламіно)-5-хлоро-2-метилфеніл|метил|- 2-метилпіперазин-1-карбоксилату з Одержання 16 (8,0 мг, 0,019 ммоль) і 2-оксопіролідин-3- карбонової кислоти (3,0 мг, 0,023 ммоль) в дихлорметані (0,8 мл). Після 5 год. перемішування реакційну суміш очистили за допомогою основної препаративної ВЕРХ. Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді безбарвної твердої речовини (4,8 г, 46 б).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (600 МГц, ДМСО-ав): 5-9,67 (в, 1Н), 8,10 (5, 1Н), 7,83 (а, 9-23 Гц, 1Н), 7,09 (а, 9-2,3 Гу, 1Н), 4,77 (гепт., У-6,3 Гц, 1Н), 4,12 (5, 1Н), 3,97 (Її, 9-9,3 Гц, 1Н), 3,59-3,77 (т, 1Н), 3,42 (5, 2Н), 2,98 (І, 9-12,5 Гу, 1Н), 2,74-2,68 (т, 1Н), 2,61-2,55 (т, 2Н), 2,54 (5, 29Н), 2,51 (5, 6Н), 2,47 (ада, 9д-12,5, 7,8, 3,1 Гц, 1Н), 2,41-2,32 (т, 1Н), 2,11 (ад, 9-11,3, 3,9 Гц, 1Н), 1,95 (а, 9У-11,6, 3,5 Гц, 1Н), 1,26-1,06 (т, 9Н). НЕРХ-МС, Спосіб 5: ВТ-2,01 хв.
Приклад 52: ізопропіл-(25)-4-Ц2,5-диметил-3-(5-(55)-2-оксооксазолідин-5-іл|-1,3,4- оксадіазол-2-іліаміноЇфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат
М. не Я не Шк пен ж м ежщеи с о це
З3-(Етилімінометиленаміно)-М,М-диметилпропан-1-аміну гідрохлорид (195 мг, 1,02 ммоль) додали до розчину (25)-4-((З-(амінокарбамотіоіламіно)-2,5-диметилфеніл|метилі-2- метилпіперазин-1-карбоксилату (100 мг, 0,25 ммоль) і 55)-2-оксооксазолідин-5-карбонової кислоти з Одержання 25 (48,1 мг, 0,33 ммоль) в дихлорметані (10 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 48 год. Реакційну суміш погасили водою (2,0 мл) і екстрагували дихлорметаном (5,0 мл). Органічний шар зібрали і сконцентрували при зниженому тиску.
Одержаний залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (100-200 меш), елююючи з градієнтом 0-90 95 етилацетату в гептані, потім за допомогою кислотної препаративної ВЕРХ, з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді безбарвної твердої речовини (20,0 мг, 16,6 9).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (600 МГц, ДМСО-ав): 6-9,61 (5, 1Н), 7,99 (5, 1Н), 7,37 (а, 9-1,7 Гу, 1Н), 6,88 (й, 9-1,8 Гц, 1Н), 5,78 (ай, 9У-9,2, 5,7 Гц, 1Н), 4,77 (гепт., У-6,2 Гц, 1Н), 4,12 (5, 1Н), 3,88 (ї, 9У-9,3 Гц, 1), 3,81 (ай, 9-9,3, 5,8 Гц, 1Н), 3,70 (аї, 9-13,0, 2,7 Гц, 1Н), 3,34-3,41 (т, 2Н), 2,96
Зо (9, 9-12,9, 3,3 Гц, 1Н), 2,71 (дак 9-11,2, 3,7, 1,9 Гц, 1Н), 2,59 (аї, 9У-11,4, 1,68 Гу, 1Н), 2,26 (5, ЗН), 2,22 (в, ЗН), 2,03-2,13 (т, 1Н), 1,90 (19, 9У-11,6, 3,5 Гу, 1Н), 1,17 (аа, 2-6,3, 1,0 Гц, 6Н), 1,13 (а, 9У-6,7 Гц, ЗН). НЕРХ-МС, Спосіб 5: ВТ-1,82 хв.
Приклад 53: ізопропіл-(25)-4-Ц(б-хлоро-2-метил-3-|((5-(25)-4-оксоазетидин-2-іл)-1,3,4- оксадіазол-2-іліаміноЇфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат
В. ще М ху М ке ие м кА
М | Й ; і х-М й
З3-(Етилімінометиленаміно)-М,М-диметилпропан-1-аміну гідрохлорид (18,5 мг, 0,097 ммоль) додали до розчину ізопропіл-(25)-4-((3-(амінокарбамотіоіламіно)-5-хлоро-2-метилфеніл|метил|-
2-метилпіперазин-1-карбоксилату з Одержання 16 (10,0 мг, 0,024 ммоль) і 4-оксоазетидин-2- карбонової кислоти (3,6 мг, 0,031 ммоль) в дихлорметані (0,6 мл). Після 2 год. перемішування реакційну суміш очистили за допомогою основної препаративної ВЕРХ. Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді безбарвної твердої речовини (4,9 г, 42 б).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (300 МГц, ДМСО-ав): 6-8,56 (5, 1Н), 7,83 (й, У-2,2 Гц, 1Н), 7,07 (9, у2,3 Гц, 1Н), 6,70 (шир. 5, 1Н), 4,74-4,82 (т, 2Н), 4,13 (5, 1Н), 3,71 (а, 9-12,8 Гц, 1Н), 3,36-3,44 (т, ЗН), 3,15 (ад, 9У-14,8, 2,5 Гц, 1Н), 2,91-3,07 (т, 1Н), 2,71 (0, 9-11,1 Гц, 1Н), 2,58 (й, 9-11,4 Гц, 1Н), 2,24 (5, ЗН), 2,02-2,17 (т, 1Н), 1,95 (19, 9О-11,5, 3,3 Гц, 1Н), 1,17 (а, 9У-6,2 Гц, 6Н), 1,14 (а, 9-66 Гц, ЗН). НЕРХ-МС, Спосіб 5: ВТ-2,04 хв.
Приклад 55: ізопропіл-(25)-4-((2,5-диметил-3-І(5-(35)-морфолін-З3-іл|-1,3,4-оксадіазол-2- іл|Іавміно|Їфеніл|метил/|-2-метилпіперазин-1-карбоксилату дигідрохлорид ї --й ою НЕ шо вт
Дряня щ- бори Мдий й мя
З !
НЕК ою
З-(Етилімінометиленаміно)-М,М-диметилпропан-1-аміну гідрохлорид (97,4 мг, 0,51 ммоль) додали до розчину (25)-А-((З-(амінокарбамотіоіламіно)-2,5-диметилфеніл|метилі-2- метилпіперазин-і-карбоксилату з Одержання 25 (50,0 мг, 0,127 ммоль) і (35)-4-трет- бутоксикарбоілморфолін-3-карбонової кислоти (38,2 мг, 0,16 ммоль) в дихлорметані (3,0 мл) і перемішували протягом 2,5 год. Суміш сконцентрували при зниженому тиску і одержаний залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (100-200 меш), елююючи з градієнтом 10-100 95 етилацетату в гептані. Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки, трет-бутил-3-(5-І3-((35)-4- ізопропіоксикарбоніл-З-метилпіперазин-1-іл|метил)|-2,5-диметиланіліно|-1,3,4-оксадіазол-2- іл|Іморфолін-4-карбоксилату (56,0 мг, 0,098 ммоль, 77 95). Хлороводень (1,5 мл, 4М в діоксані) додали до розчину проміжної сполуки трет-бутил-3-(5-ІЗ-(35)-4-ізопропоксикарбоніл-3- метилпіперазин-1-іл|метил/|-2,5-диметиланіліно|-1,3,4-оксадіазол-2-ілїіморфолін-4-карбоксилату (52,0 мг, 0,091 ммоль) в дихлорметані (5,0 мл) і перемішували протягом З год. Додали толуол (3,0 мл), після чого зібрали і висушили тверду речовину при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді безбарвної солі. (52,0 мг, 0,091 ммоль, загальний вихід 77 Урв).
Зо Спектр ЯМР на ядрах "Н (600 МГц, ДМСО-ав): 6-10,59 (в, 1Н), 10,42 (5, 1Н), 10,22 (5, 1Н), 9,86 (5, 1Н), 7,51 (5, 1Н), 7,45 (5, 1Н), 4,88 (9, 9-7,7 Гу, 1Н), 4,80 (гепт., У-6,3 Гц, 1Н), 4,30-4,45 (т, 2Н), 4,23 (да, 2-12,4, 3,6 Гц, 1Н), 3,89-4,02 (т, ЗН), 3,84 (ада, 9У-12,3, 9,2, 2,68 Гц, 2Н), 3,66- 3,72 (т, 0,5Н), 3,45-3,51 (т, 0,5Н), 3,36 (5, 2Н), 3,23 (й, 9-12,0 Гц, 2Н), 3,13 (й9, 931,5, 12,5 Гц, 2Н), 2,30 (в, ЗН), 2,28 (5, ЗН), 1,32 (й, 9-72 Гц, ЗН), 1,20 (а, 9-6,3 Гц, 6Н). НЕРХ-МС, Спосіб 5:
ВТ-1,72 хв.
Приклад 56: ізопропіл-(25)-4-І((3-((5-К1 А)-1-гідроксиетил/|-1,3,4-оксадіазол-2-іліаміно|-2,5- диметил феніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат чи зу" з я п ча м ки
Я ОО | ле й М Ух у че В ще ЕВ: ще ще
З3-(Етилімінометиленаміно)-М,М-диметилпропан-1-аміну гідрохлорид (219 мг, 1,14 ммоль) додали до розчину (25)-4-((З-(амінокарбамотіоіламіно)-2,5-диметилфеніл|метилі-2- метилпіперазин-І-карбоксилату з Одержання 25 (150 мг, 0,38 ммоль) і (28)-2- гідроксипропанової кислоти (41,2 мг, 0,46 ммоль) в дихлорметані (15 мл). Після 1 год. перемішування реакційну суміш очистили за допомогою основної препаративної ВЕРХ. Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді безбарвної твердої речовини (16,0 г, 29,4 9).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (600 МГц, ДМСО-ав): 5-9,34 (в, 1Н), 7,38 (5, 1Н), 6,84 (в, 1Н), 5,78 (94,9 ш 5,5 Гу, 1Н), 4,74-4,82 (т, 2Н), 4,12 (5, 1Н), 3,70 (а, 9-12,9 Гу, 1Н), 3,37 (ад, 9-15,4 Гу, 2Н), 2,95 (ї, 9-12,2 Гу, 1Н), 2,69-2,72 (т, 1Н), 2,58-2,62 (т, 1Н), 2,25 (5, ЗН), 2,21 (в, ЗН), 2,08 (0, 9-8,2
Гу, 1Н), 1,90 (Ю, 9У-11,7, 3,5 Гу, 1Н), 1,44 (а, 2-6,6 Гц, ЗН), 1,17 (аа, 9-62, 1,0 Гц, 6Н), 1,13 (й, 9У-6,7 Гц, ЗН). НЕРХ-МС, Спосіб 5: ВТ-1,83 хв.
Приклад 63: ізопропіл-(25)-4-(б-хлоро-3-((5-(15)-1-гідроксиетил|)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|- 2-метилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат
Дн о
Го в к ще М. я ІЗ
НО А С Сх
З3-(Етилімінометиленаміно)-М,М-диметилпропан-1-аміну гідрохлорид (14,8 мг, 0,077 ммоль) додали до розчину ізопропіл-(25)-4-((3-(амінокарбамотіоіламіно)-5-хлоро-2-метилфеніл|метил|- 2-метилпіперазин-і-карбоксилату з Одержання 16 (8,0 мг, 0,019 ммоль) і (25)-2- гідроксипропанової кислоти (3,0 мг, 0,023 ммоль) в дихлорметані (0,8 мл). Після 5 год. перемішування реакційну суміш очистили за допомогою основної препаративної ВЕРХ. Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді безбарвної твердої речовини (2,6 г, 12 95).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (600 МГц, ДМСО-ав): 6-9,66 (5, 1Н), 7,83 (й, 9У-2,2 Гц, 1Н), 7,10 (а, у-2,3 Гу, 1Н), 5,84 (а, 9-5,5 Гу, 1Н), 4,80-4,85 (т, 1Н), 4,77 (п, 9У-6,3 Гц, 1Н), 4,13 (5, 1Н), 3,70- 3,73 (т, 1Н), 3,42 (5, 2Н), 2,98 (і, 9-12,4 Гу, 1Н), 2,71 (9, 9У-11,3 Гц, 1Н), 2,59 (аї, 9-131, 2,7 Гц, 1Н), 2,24 (5, ЗН), 2,11 (ад, 9У-11,4, 3,9 Гц, 1Н), 1,95 (19, 9-11,7, 3,6 Гу, 1Н), 1,46 (а, 9-6,6 Гу, ЗН), 1,17 (ад, 20-6,2, 0,8 Гц, 6Н), 1,14 (а, 2-6,7 Гц, ЗН). НЕРХ-МС, Спосіб 5: ВТ-2,08 хв.
Приклад 65: ізопропіл-(25)-4-((2,5-диметил-3-|(5-(25)-1-метилсульфонілпіролідин-2-іл|-1,3,4- оксадіазол-2-іліаміноЇфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат тА, зи ши о ще ще: ШО зон НЯ Мох че й миши
Н ! Гб; !
Метансульфонилхлорид (4,57 мл, 0,04 ммоль) додали до розчину сполуки піролідину з
Одержання 58 (19,0 мг, 0,04 ммоль) і диізопропілетиламіну (0,04 мл, 0,21 ммоль) в дихлорметані (0,8 мл) при кімнатній температурі і перемішували протягом 0,5 годин. Суміш безпосередньо очистили за допомогою кислотної препаративної ВЕРХ. Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку (4,3 г, 24 Об).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (600 МГц, ДМСО-ав): 6-9,40 (5, 1Н), 7,39 (й, 9У-1,7 Гц, 1Н), 6,84 (4,
Зо 9-1,7 Гц, 1Н), 5,03 (ад, 9У-8,2, 4,0 Гц, 1Н), 4,77 (гепт., У-6,2 Гц, 1Н), 4,12 (да, 9У-10,7,6,2 Гц, 1Нн), 3,70 (а, 9-131, 2,7 Гу, 1Н), 3,40 (т, 4Н), 3,02 (5, ЗН), 2,96 (19, 9У-12,9, 3,4 Гу, 1Н), 2,71 (аа, 9-11,1, 3,6, 1,9 Гу, 1Н), 2,60 (аї, 9У-11,2, 1,8 Гц, 1Н), 2,29 (т, 1Н), 2,25 (5, ЗН), 2,22 (5, ЗН), 2,11 (т, 2Н), 2,01 (т, 2Н), 1,90 (4, 911,7, 3,5 Гц, 1Н), 1,17 (да, У-6,2, 1,0 Гц, 6Н), 1,13 (а, У-6,7 Гу,
ЗН). НЕРХ-МС, спосіб 5: т/2 535,3 |МАНУ); ВТ-1,95 хв.
Приклад 66: ізопропіл-(25)-4-((3-((5-(К15)-1-гідроксиетил|)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2,5- диметил феніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат
Н і но Ос М. дети вити
У й ІІ щі ї ' ре ЩІ |! /
КЕ мМ вн кое М, -О ! с
ОО че
З3-(Етилімінометиленаміно)-М,М-диметилпропан-1-аміну гідрохлорид (292 мг, 1,52 ммоль) додали до розчину (25)-4-((З-(амінокарбамотіоіламіно)-2,5-диметилфеніл|метилі-2- метилпіперазин-І-карбоксилату з Одержання 25 (200 мг, 0,51 ммоль) і (25)-2-
гідроксипропанової кислоти (50,0 мг, 0,56 ммоль) в дихлорметані (5 мл). Після З год. перемішування реакційну суміш погасили водою (2,0 мл) і екстрагували дихлорметаном (5,0 мл). Органічний шар зібрали і сконцентрували при зниженому тиску. Одержаний залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (100-200 меш), елююючи з градієнтом 0-85 90 етилацетату в суміші гептанів. Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді безбарвної твердої речовини (124 мг, 56,6 95), дані ЯМР і МС - як показано нижче.
Альтернативний спосіб одержання
З3-(Етилімінометиленаміно)-М,М-диметилпропан-1-аміну гідрохлорид (11,7 мг, 60,9 ммоль) додали до розчину (25)-4-((З-(амінокарбамотіоіламіно)-2,5-диметилфеніл|метилі-2- метилпіперазин-і-карбоксилату з Одержання 25 (6,00 мг, 15,2 ммоль) і (25)-2- гідроксипропанової кислоти (2,20 мг, 24,1 ммоль) в ацетонітрилі (15 мл) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 48 год. Додали розчин літію гідроксиду (91,5 мл, 1,0 М) до реакційної суміші і перемішували протягом 10 хв. До реакційної суміші додали воду (100 мл), а потім оцтову кислоту (5,23 мл, 91,5 ммоль). Суміш випарували до низького об'єму іп масо. Водний залишок нейтралізували насиченим МанНсоОз (водн.), і екстрагували етилацетатом (3 х 250 мл). Об'єднані органічні шари промили насиченим сольовим розчином, осушили над Мао5О»:, профільтрували і сконцентрували іп масио.
Одержаний залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (100-200 меш), елююючи з градієнтом 20-100 95 етилацетату в суміші гептанів. Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді безбарвної некристалічної твердої речовини (3,05 г, 46,4 95) Даний одержаний матеріал (2,58 г, 5,98 ммоль) розчинили в диетиловому ефірі (25,8 мл, 10 мл/г). Суміш залишили кристалізуватися протягом 12 год. Кристали зібрали і висушили іп масио з одержанням матеріалу, наведеного в заголовку, у вигляді кристалічної твердої речовини (2,31 г, температура плавлення 120-121 "С, 89,5 б).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (600 МГц, ДМСО-ав): 6-9,34 (5, 1Н), 7,38 (й, 9У-1,7 Гц, 1Н), 6,85 (49, 9-1,7 Гу, 1Н), 5,79 (а, 9-5,5 Гу, 1Н), 4,69-4,78 (т, 2Н), 4,12 (5, 1Н), 3,70 (аї, 9-13,0, 2,7 Гц, 1Н), 3,33-3,43 (т, 2Н), 2,90-3,02 (т, 1Н), 2,71 (ад 9У-11,1, 3,6, 1,9 Гу, 1Н), 2,60 (а, 9-11,2, 2,0 Гц, 1Н), 2,25 (5, ЗН), 2,21 (5, ЗН), 2,08 (ад, 9-11,3, 3,8 Гц, 1Н), 1,90 (4, 9У-11,7, 3,5 Гц, 1Н), 1,44 (а, 2-6,6
Зо Гц, ЗН), 1,17 (аа, У-6,2, 1,0 Гц, 6Н), 1,13 (9, 9-6,7 Гц, ЗН). НЕРХ-МС, Спосіб 5: ВТ-1,83 хв.
Приклад 67: ізопропіл-(25)-4-((Б5-хлоро-2-метил-3-І(5-(5-оксопіролідин-3-іл)-1,3,4-оксадіазол- 2-іл|Іаміно|Їфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат і мя ви х хи я
На о ри дит Шк т, с Обох
НМ. щ- !
ІМ ! їз
З3-(Етилімінометиленаміно)-М,М-диметилпропан-1-аміну гідрохлорид (14,8 мг, 0,077 ммоль) додали до розчину ізопропіл-(25)-4-((3-(амінокарбамотіоіламіно)-5-хлоро-2-метилфеніл|метил|- 2-метилпіперазин-1-карбоксилату з Одержання 16 (8,0 мг, 0,019 ммоль) і 2-оксопіролідин-4- карбонової кислоти (3,0 мг, 0,023 ммоль) в дихлорметані (0,8 мл). Після 5 год. перемішування реакційну суміш очистили за допомогою основної препаративної ВЕРХ. Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді безбарвної твердої речовини (2,6 г, 27 У).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (600 МГц, ДМСО-ав): 6-9,62 (5, 1Н), 7,81-7,85 (т, 2Н), 7,09 (а, 3-2,3
Гу, 1Н), 4,77 (гепт., У-6,3 Гц, 1Н), 4,13 (5, 1Н), 3,88 (аааа, 9У-9,5, 8,3, 6,8, 5,7 Гу, 1Н), 3,69-3,73 (т, 1Н), 3,63-3,67 (т, 1Н), 3,46-3,54 (т, 1Н), 3,42 (в, 2Н), 2,98 (І, 912,4 Гу, 1Н), 2,71 (й, 9-11,4
Гу, 1Н), 2,56-2,66 (т, ЗН), 2,24 (5, ЗН), 2,11 (ад, 9-11,4, 3,9 Гу, 1Н), 1,95 (19, 9У-11,6, 3,5 Гц, 1Н), 1,17 (ад, 9-6,2, 0,9 Гц, 6Н), 1,14 (а, 2-6,8 Гц, ЗН). НЕРХ-МС, Спосіб 5: ВТ-1,99 хв.
Приклад 68: ізопропіл-(25)-4-((3-Ц5-К1 А)-1-аміноетилі/|-1,3,4-оксадіазол-2-іліаміно|-2,5- диметилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат
НА х Й ще Бе ї г І Ї ІЙ ї З а н М щі М хх ря ще М. я о ще т і
З3-(Етилімінометиленаміно)-М,М-диметилпропан-1-аміну гідрохлорид (46,4 мг, 0,24 ммоль) додали до розчину (25)-4-((З-(амінокарбамотіоіламіно)-2,5-диметилфеніл|метилі-2- метилпіперазин-1-карбоксилату з Одержання 25 (32,0 мг, 0,08 ммоль) і (28)-2-(трет- бутоксикарбоніламіно)пропанової кислоти (16,9 мг, 0,09 ммоль) в дихлорметані (3,0 мл) і перемішували протягом 2,5 год. Реакційну суміш погасили водою (2,0 мл) і екстрагували дихлорметаном (5,0 мл). Органічний шар зібрали і сконцентрували при зниженому тиску.
Отриманий залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (100-200 меш), елююючи з градієнтом 0-70 95 етилацетату в гептані. Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням проміжної сполуки, (25)-4-((3-Ц5-К1 2)-1-(«трет- бутоксикарбоніламіно)етил/|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2,5-диметилфеніл|метил|-2- метилпіперазин-1-карбоксилату (21,0 мг, 0,04 ммоль, 48,7 90). Хлороводень (0,6 мл, 4М в діоксані)) додали до розчину проміжної сполуки ізопропіл-(25)-4-((3-(5-(1 А)-1-(«трет- бутоксикарбоніламіно)етил/|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2,5-диметилфеніл|метил|-2- метилпіперазин-1-карбоксилату (21,0 мг, 0,04 ммоль) в дихлорметані (5,0 мл) і перемішували протягом 2 год. Суспензію розчинили метанолом і очистили на колонці їг 5СХ, елююючи метанолом, потім метанольним аміаком (2н). Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді безбарвної твердої речовини (16,0 г, 0,037 ммоль, 93,9 95).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (300 МГц, СОСІ»): 6-7,53 (а, 9-1,7 Гц, 1Н), 6,97-7,04 (т, 1Н), 6,75 (49, 9-1,7 Гу, 1Н), 5,04 (а, 9-8,6 Гц, 1Н), 4,77-4,97 (т, 2Н), 4,17 (5, 1Н), 3,76 (а, 9-13,1 Гу, 1Н), 3,32 (5, 2Н), 2,98 (9, У-12,7, 3,4 Гц, 1Н), 2,64 (й, 9У-11,3 Гц, 1Н), 2,50 (аї, 9-11,0, 1,68 Гу, 1Н), 2,25 (5, ЗН), 2,22 (85, ЗН), 2,09 (аа, 9У-11,2, 3,9 Гц, 1Н), 1,85-1,96 (т, 1Н), 1,50 (а, 9У-6,9 Гц, ЗН), 1,16 (а, 9-62
Гц, 6Н), 1,12 (а, 9-6,7 Гц, ЗН). НЕРХ-МС, Спосіб 5: ВТ-1,68 хв.
Приклад 69: 2,2,2-трифторетил-(25)-4-Ц(б-хлоро-3-(5-(ціанометил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл аміно|-2-метилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат
ВАМ іш я Мох То:
НУ
2,2,2-трифторетилхлороформіат (4,12 мг, 0,025 ммоль) додали до розчину 2-|(5-(5-хлоро-2- метил-3-((35)-3-метилпіперазин-1-ілІметиліаніліно|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|іацетонітрилу дигідрохлориду з Одержання 54 (10,0 мг, 0,023 ммоль) і триетиламіну (0,016 мл, 0,115 ммоль) в дихлорметані (0,7 мл). Реакція завершилася через 1 год. Реакційну суміш випарували при зниженому тиску, потім розчинили диметилформамідом (0,4 мл). До даної суміші додали розчин літію гідроксиду (0,03 мл, 1н) і перемішували реакційну суміш протягом 1 год. Реакційну суміш очистили за допомогою основної ВЕРХ. Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді безбарвної твердої речовини (0,8 г, 8 Об).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (600 МГц, ДМСО-ав): 6-9,81 (5, 1Н), 7,77 (д, 9-22 Гц, 1Н), 7,14 (а, 9-22 Гу, 1Н), 4,65-4,76 (т, 2Н), 4,50 (5, 2Н), 4,15 (5, 1Н), 3,73 (й, 9У-13,1 Гц, 1Н), 3.44 (5, 2Н), 3,09 (5, 1Н), 2,75 (0, 9-11,4 Гц, 1Н), 2,61-2,64 (т, 1Н), 2,25 (5, ЗН), 2,16 (ай, 9У-11,5, 3,9 Гц, 1Н), 2,00 (Я, 9-11,8, 3,5 Гц, 1Н), 1,18 (а, 9-6,8 Гц, ЗН). НЕРХ-МС, Спосіб 5: ВТ-2,39 хв.
Приклад 70: 2,2,2-трифторетил-(25)-4-((3-Ц(5-(З-гідроксициклобутил)-1,3,4-оксадіазол-2- іліаміно|-2,5-диметилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат щі ВМ хи ж щих Га: о.
Е
Розчин 2,2,2-трифторетилхлороформіату (0,15 мг, 0,18 М, 0,027 ммоль) додали до розчину 3-(5-(2,5-диметил-3-|(35)-3-метилпіперазин-1-ілІметиліанілін|-1,3,4-оксадіазол-2- іл|Іциклобутанолу дигідрохлориду з Одержання 55 (12,0 мг, 0,027 ммоль) і триетиламіну (0,03 мл, 0,22 ммоль) в дихлорметані (0,8 мл). Підсумкову суміш перемішували протягом 30 хв, додали додаткову аліквоту 2,2,2-трифторетилхлороформіата в дихлорметані (0,15 мл, 0,18 М, 0,027 ммоль) і продовжили перемішування. Через 1 год. реакційну суміш випарували при зниженому тиску, після чого розчинили диметилформамідом (0,6 мл) і очистили основною препаративною ВЕРХ. Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді безбарвної твердої речовини (1,0 г, 11 Об).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (600 МГц, ДМСО-ав): 56-9,23 (5, 1Н), 7,41 (5, 1Н), 6,83 (5, 1Н), 5,31 (а, 9-6,5 Гц, 1Н), 4,64-4,77 (т, 2Н), 4,06-4,15 (т, 2Н), 3,72 (0, 9-13,1 Гц, 1Н), 3,38 (а, 9-12,8 Гу, 2Н), 3,04 (й, 9У-10,68, 10,1, 5,7 Гц, 2Н), 2,73-2,76 (т, 1Н), 2,63 (аї, 9-11,1, 1,7 Гц, 1Н), 2,54-2,61(т, 2Н), 2,25 (5, ЗН), 2,21 (5, ЗН), 2,06-2,13 (т, ЗН), 1,94 (14, 9У-11,7, 3,6 Гц, 1Н), 1,17 (а, У-6,7 Гц, ЗН).
НЕРХ-МС, Спосіб 5: ВТ-1,96 хв.
Приклад 71: етил-(25)-4-|(3-((5-(1 8)-1-гідроксиетил/|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|іаміно|-2,5-диметил феніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат ! ШЕ
У й ще нн ше пе БЕ пет ти
Ка ач: і ЕН і КЕ . 7 мМ ей кої Б і
Розчин етилхлороформіату в дихлорметані (0,024 мг, 0,024 ммоль) додали до розчину (1 Н)- 1-(5-(2,5-диметил-3-|(35)-3-метилпиперазин-1-іл|метиліанілін|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|істанолу дигідрохлориду з Одержання 52 (10,0 мг, 0,024 ммоль) і триетиламіну (14,5 мл, 0,143 ммоль) в дихлорметані (0,7 мл). Через 2 год. реакційну суміш випарували при зниженому тиску, після чого розчинили диметилформамідом (0,6 мл) і очистили основною препаративною ВЕРХ. Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді безбарвної твердої речовини (0,5 г, 5 Об).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (600 МГц, ДМСО-ав): 5-7,38 (а, 9-1,7 Гц, 1Н), 6,84 (й, 9У-1,6 Гц, 1Н), 5,84 (5, 1Н), 4,78 (а, 9-6,6 Гу, 1Н), 4,10-4,15 (т, 1Н), 4,03 (да, У-10,8, 7,1 Гу, 2Н), 3,71 (й, 9-13,0
Гу, 1Н), 2,93-3,02 (т, 1Н), 2,71 (а, 9-12,0 Гу, 1Н), 2,56-2,66 (т, 1Н), 2,25 (5, ЗН), 2,21 (5, ЗН), 2,08 (ад, 9У-11,3, 3,9 Гц, 1Н), 1,99 (аї, 9-18,9, 7,0 Гц, 1Н), 1,90 (4, У-11,7, 3,5 Гц, 1Н), 1,44 (а, 9-66 Гу,
Зо ЗН), 1,17 9-71 Гц, ЗНУ, 1,13 (а, 9-6,7 Гц, ЗН). НЕРХ-МС, Спосіб 5: ВТ-1,73 хв.
Приклад 72: ізопропіл-(25)-4-((3-((5-(15)-1,2-дигідроксиетил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2,5- диметилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат
НЕ
Га Сеня ХА М о о и х я ж Кк Кз но мой Ше ше Мох що : :
З3-(Етилімінометиленаміно)-М,М-диметилпропан-1-аміну гідрохлорид (29,2 мг, 0,15 ммоль) додали до розчину ізопропіл(25)-4-І((3-«амінокарбамотіоіламіно)-2,5-диметилфеніл|метил|-2- метилпіперазин-1-карбоксилату (20,0 мг, 0,051 ммоль) їі (45)-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4- карбонової кислоти з Одержання 25 (8,17 мг, 0,056 ммоль) розчинили в сухому дихлорметані (5 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 12 год. Реакційну суміш погасили водою (2,0 мл) і екстрагували дихлорметаном (5,0 мл). Органічний шар зібрали і сконцентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (100-200 меш), елююючи з градієнтом 10-100 95 етилацетату в гептані. Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки ізопропіл (25)-4-((3-Ц(5-К45)-2,2- диметил-1,3-діоксолан-4-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|Іаміно|-2,5-диметилфеніл|метил|-2- метилпіперазин-1-карбоксилату (22,0 мг, 0,045 ммоль, 88,8 95). Хлороводень (0,6 мл, 4М в діоксані) додали до розчину проміжної сполуки (25)-4-І(3-((5-К45)-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4- іл|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|іаміно|-2,5-диметилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилату (22,0 мг, 0,045 ммоль, 88,8 956) в дихлорметані (5,0 мл). Через 1 год. видалили розчинник при зниженому тиску і залишок розчинили в толуолі, і випарували при зниженому тиску (2 х 20 мл).
Неочищений продукт очистили за допомогою основної ВЕРХ. Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді безбарвної твердої речовини (9,0 г, 39,5 95).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (600 МГц, ДМСО-ав): 5-7,39 (а, 9У-1,7 Гц, 1Н), 6,84 (а, У-1,7 Гц, 1Н), 5,92 (5, 1Н), 4,98 (5, 1Н), 4,77 (п, 9-6,3 Гц, 1Н), 4,61 (І, 9-6,7 Гц, 1Н), 4,12 (аї, 9У-11,5, 4,6 Гц, 1Н), 3,70 (аг, 9-13,1, 2,6 Гу, 1Н), 3,65 (а, 9У-6,6 Гц, 2Н), 3,39 (т, 2Н), 2,93-2,98 (т, 1Н), 2,65-2,75 (т, 1Н), 2,60 (аї, 9У-11,2, 1,9 Гц, 1Н), 2,25 (5, ЗН), 2,21 (5, ЗН), 2,02-2,12 (т, 1Н), 1,90 (а, 9-11,7, 3,5
Гц, 1Н), 1,17 (а, 9-6,2 Гц, 6Н), 1,13 (9, 9-6,7 Гц, ЗН). НЕРХ-МС, Спосіб 5: ВТ-1,74 хв.
Приклад 14: трет-бутил-(25)-4-Ц(б-хлоро-3-|((5-(гідроксиметил)оксазол-2-іл|аміно|-2- метилфеніл|метилі|-2-метил піперазин-1-карбоксилат о мк Кк Ух -: о ее М я ви ї я З й ої бери й х че М. чих БЮ) г ши
Літію алюмогідрид (2,3 М в ТГФ, 0,026 мл, 0,061 ммоль) додали до розчину етил-2-І3-(((35)- 4-трет-бутоксикарбоніл-З3-метилпіперазин-1-іл|метил|-5-хлоро-2-метиланіліно|оксазол-5- карбоксилату з Одержання 50 (130 мг, 0,26 ммоль) в тетрагідрофурані при 0 "С. Після перемішування протягом 1 год. суміш погасили водою і екстрагували етилацетатом (З х 10 мл).
Органічну фазу промили висококонцентрованим сольовим розчином і водою, осушили над магнію сульфатом і випарували при зниженому тиску. Залишок очистили за допомогою основної
ВЕРХ. Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку (4,0 мг, 21,8 Об).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (600 МГц, ДМСО-ав): 6-9,22 (5, 1Н), 7,97 (й, 9-22 Гц, 1Н), 7,01 (а, 9-22 Гц, 1Н), 6,78 (5, 1Н), 5,19 (і, 9-5,4 Гц, 1Н), 4,37 (а, 9-4,7 Гц, 2Н), 4,09 (т, 1Н), 3,67 (а, 9-13,1, 2,7 Гу, 1Н), 3,44-3,36 (т, 2Н), 2,93 (Її, 9-12,2, 1Н), 2,69 (ар, 9-11,2, 1,9 Гу, 1Н), 2,58 (аї, 9У-11,3, 1,9 Гу, 1Н), 2,22 (5, ЗН), 2,09 (ад, 9У-11,3, 3,9 Гц, 1Н), 1,92 (4, У-11,6, 3,5 Гу, 1Н), 1,39 (в, 9Н), 1,13 (9, 9-6,7 Гц, ЗН). НЕРХ-МС, Спосіб 5: ВТ-2,21 хв.
Приклад 75: ((18)-2,2,2-трифтор-1-метилетил|і-(25)-4-І(3-((5-(15)-1,2-дигідроксиетилі-1,3,4- оксадіазол-2-іліаміно|-2,5-диметилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат шеийнй -у й с я - і
Біс(трихлорметил)карбонат (150 мл, 0,49 ммоль) додали до розчину (2В)-1,1,1- трифторпропан-2-олу (160 г, 1,40 ммоль) і триетиламіну (0,17 мл, 1,20 ммоль) в дихлорметані (6,0 мл) при 0 "С. Після завершення додавання, реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури протягом 4 год., після чого всю реакційну суміш додали до розчину продукту з
Одержання 56 (476 мг, 1,20 ммоль) і триетиламіну (1,67 мл, 12,0 ммоль) в диметилформаміді (20 мл) при кімнатній температурі. Реакційну суміш перемішували протягом 18 год., потім видалили розчин іп масо. Залишок розчинили в воді (40 мл) і екстрагували етилацетатом (2 х 40 мл). Об'єднані органічні шари осушили над Ма250О»., профільтрували і сконцентрували іп масцо. Отриманий залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (100- 200 меш), елююючи з градієнтом 0-100 95 етилацетату в гептані. Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді безбарвної некристалічної твердої речовини (140 г, 23,3 Фо).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (600 МГц, ДМСО-ав): 6-9,35 (в, 1Н), 7,40 (5, 1Н), 6,85 (5, 1Н), 5,91 (9, 9-5,2 Гц, 1Н), 5,33 (р, 9-6,7 Гц, 1Н), 4,96 (ї, У-6,0 Гу, 1Н), 4,61 (ід, 9-6,6, 5,2 Гц, 1Н), 4,15 (5, 1Н), 3,70 (а, 9-135,2 Гц, 1), 3,65 (І, 9-6,3 Гц, 2Н), 3,33-3,45 (т, 2Н), 3,05 (р5, 1Н), 2,72-2,77 (т, 1Н), 2,64 (й, 9-11,4 Гц, 1Н), 2,25 (5, ЗН), 2,21 (5, ЗН), 2,13 (0, 9-11,5 Гц, 1Н), 1,89-1,97 (т, 1Н), 1,35 (а, 5У-6,6 Гц, ЗН), 1,16 (а, 9-6,7 Гц, ЗН). НЕРХ-МС, спосіб 6: т/2 502,2 (МАН); ВТ-1,88 хв.
Приклад 76: ізопропіл-(25)-4-((2,5-диметил-3-|((5-((ЗА)-тетрагідрофуран-З-іл|-1,3,4-оксадіазол- 2-іл|Іаміно|Їфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат
З3-(Етилімінометиленаміно)-М,М-диметилпропан-1-аміну гідрохлорид (29,2 мг, 0,15 ммоль) додали до розчину продукту з Одержання 25 (15,0 мг, 0,04 ммоль) і (ЗА)-тетрагідрофуран-3- карбонової кислоти (6,20 мл, 0,05 ммоль) в дихлорметані при кімнатній температурі. Суміш перемішували протягом 1 години і випаровували насухо іп масо. Залишок знову розчинили в 1,4-діоксані (0,5 мл) і додали розчин літію гідроксиду (0,2 мл, 1,0 М). Суміш перемішували протягом 0,5 год. Реакційну суміш очистили за допомогою основної препаративної ВЕРХ. Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді безбарвного масла (16 г, 91 б).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (600 МГц, ДМСО-дв) 6: 7,39 (в, 1Н), 6,83 (5, 1Н), 4,77 (гепт., 9-62
Гу, 1Н), 4,11 (гепт., У-8,9, 6,6 Гц, 1Н), 3,97 (аа, 9-8,6, 7,6 Гц, 1), 3,84 (даа, 9-10,8, 8,3, 5,6 Гц, 2Н), 3,77 (19, 9-7,9, 6,6 Гу, 1Н), 3,70 (аї, 9-12,9, 2,6 Гц, 1Н), 3,62 (аа, 9У-8,9, 7,6, 5,8 Гц, 1Н), 3,34-
З,А1 (т, 2Н), 2,95 (т, 1Н), 2,70 (даї, 9-11,1, 3,4, 1,8 Гу, 1Н), 2,59 (а, 9У-11,2, 1,8 Гц, 1Н), 2,25-2,31 (т, 1Н), 2,24 (5, ЗН), 2,20 (в5, ЗН), 2,15 (ад, 9У-12,4, 7,7, 6,2 Гц, 1Н), 2,06-2,10 (т, 1Н), 1,89 (ю, 9У-11,7, 3,5 Гц, 1Н), 1,17 (аа, 9-62, 1,1 Гц, 6Н), 1,13 (9, 9-6,7 Гц, ЗН). НЕРХ-МС, спосіб 5: т/2 458,2 МАННУ); АТ-1,92 хв.
Приклад 77: ізопропіл-(25)-4-(3-Ц(5-К25,3НА)-3-гідроксипіролідин-2-іл|-1,3,4-оксадіазол-2- іліаміно|-2,5-диметилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат сн ре: ше шк ше
Й в ст де М чо
Ї
Зо
З3-(Етилімінометиленаміно)-М,М-диметилпропан-1-аміну гідрохлорид (1,0 г, 5,0 ммоль) додали до розчину продукту з Одержання 25 (500 мг, 1,0 ммоль) і (25,38)-1-трет- бутоксикарбоніл-З3-гідроксипіролідин-2-карбонової кислоти (300 мл, 1,0 ммоль) в дихлорметані (40 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 1,5 год. Суміш випарували насухо іп масцо. Одержаний залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (100-200 меш), елююючи з градієнтом 0-100 96 етилацетату в суміші гептанів. Чисті фракції об'єднали і сконцентрували іп масо з одержанням проміжного продукту у вигляді безбарвного масла. РХ-МС, спосіб 4: т/2 473,4 (МАН); ВТ-0,68 хв.
Хлороводень (4М розчин в 1,4-діоксані, 2,27 мл, 9,08 ммоль) додали до розчину даного проміжного продукту (520 г, 0,91 ммоль) в метанолі (2 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш сконцентрували при низькому тиску очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (100-200 меш), елююючи з градієнтом 0- 100 95 етилацетату в суміші гептанів. Фракції об'єднали і сконцентрували іп масио, і одержаний залишок очистили за допомогою основної ВЕРХ (10-100 95 МесіІМ). Чисті фракції об'єднали і випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді безбарвної некристалічної твердої речовини (208 мг, 48,4 95).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (600 МГц, ДМСО- дв) 5: 9,23 (в, 1Н), 7,41 (5, 1Н), 6,82 (5, 1Н), 4,98 (й, у-4,9 Гу, 1Н), 4,77 (гепт., У-6,3 Гу, 1Н), 4,35 (р, У-5,4 Гц, 1Н), 4,17 (й, 95,7 Гц, 1Н), 4,12 (а, 2-6,4
Гу, 1Н), 3,69 (т, 1Н), 3,32-3,42 (т, 2Н), 3,09 (ада, 9-9,9, 8,1, 5,68 Гц, 1Н), 2,95 (т, 1Н), 2,82 (ааа, 929,9, 8,1, 6,3 Гц, 1Н), 2,71 (й, 9-10,6 Гц, 1Н), 2,60 (а, 911,2, 1,7 Гу, 1Н), 2,24 (5, ЗН), 2,21 (5, ЗН), 2,08 (ай, 9-11,4, 3,9 Гу, 1Н), 1,96 (аа, 9-12,2, 8,0, 6,0 Гу, 1Н), 1,89 (14, У-11,7, 3,5 Гц, 1Н), 1,77 (адад, 2-12,6, 8,0, 6,3, 4,9 Гц, 1Н), 1,17 (а, 9-6,2 Гц, 6Н), 1,13 (а, 9-6,7 Гц, ЗН). РХ-МС, спосіб 5: т/2 473,2 |МАНУ); ВТ-1,67 хв.
Приклад 78: циклопентил-(25)-4-(3-Ц(5-К25,3НА)-3-гідроксипіролідин-2-іл|-1,3,4-оксадіазол-2- іл|Ііаміно|-2,5-диметилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-іл|метанон дн в ! ще: Ши и усні
З3-(Етилімінометиленаміно)-М,М-диметилпропан-1-аміну гідрохлорид (1,21 г, 6,30 ммоль) додали до розчину продукту з Одержання 64 (635 мг, 1,58 ммоль) і (25,38)-1-трет- бутоксикарбоніл-З3-гідроксипіролідин-2-карбонової кислоти (437 мл, 1,89 ммоль) в дихлорметані (10 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш погасили висококонцентрованим водним розчином солі (10 мл) і екстрагували дихлорметаном (40 мл).
Органічний шар осушили над Ма»5О», профільтрували і сконцентрували іп масо. Залишок розчинили в 2М АсСОнН/Меон і нанесли на картридж 10 г 5СХ. Промили метанолом, потім елюювали за допомогою 2н МНз/Меон. Придатні фракції об'єднали і сконцентрували іп масио.
Залишок повторно очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (100-200 меш), елююючи з градієнтом 0-20 95 4 956 розчину метанольного аміаку в етилацетаті. Чисті фракції об'єднали і сконцентрували іп масио з одержанням проміжного матеріалу у вигляді безбарвного масла (724 мг, 1,24 ммоль, 78 95). РХ-МС, спосіб 4: т/2 473,4 |МаНУ); ВТ-0,67 хв.
Трифтороцтову кислоту (4,0 мл, 52,2 ммоль) додали до розчину даної проміжної сполуки (724 мг, 1,24 ммоль) в ацетонітрилі (4,0 мл) і перемішували протягом 1 год., потім сконцентрували насухо. Залишок розчинили в 2М АсОоНн/Меон і нанесли на картридж 10 г 5СХ.
Промили метанолом, потім елюювали за допомогою 2н розчину аміаку в метанолі. Придатні фракції об'єднали і сконцентрували іп масо. Залишок розчинили в ацетонітрилі і очистили за допомогою основної препаративної ВЕРХ. Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку (349 мг, 58,2 95).
Зо Спектр ЯМР на ядрах "Н (600 МГц, ДМСО- дв) 5: 9,23 (в, 1Н), 7,41 (5, 1Н), 6,82 (5, 1Н), 4,99 (й, у-4,9 Гц, 1Н), 4,54 (а, 9-7,4 Гц, 0,5Н), 4,35 (р, 9-5,3 Гц, 1Н), 4,20 (т, 0,5Н), що перекриває 4,17 (а, У-5,7 Гц, 1Н), 3,7З (а, 9-13,3 Гц, 0,5Н), 3,16 (І, 9У-12,6 Гц, 0,5Н), 3,09 (ааа, 9У-10,0, 8,1, 5,7 Гц, 1Н), 2,91 (а, 9-71 Гу, 1Н), 2,83 (ада, У-10,0, 8,2, 6,3 Гу, 1Н), 2,77 (т, 0,5Н), що перекриває 2,73 (а, 9-11,0 Гц, 1Н), 2,63 (т, 1Н), 2,25 (5, ЗН), 2,23 (5, ЗН), 2,04 (т, 1Н), 1,96 (аа, 9У-12,3, 8,2, 6,0
Гу, 1Н), 1,86 (т, 0,5Н), 1,77 (дааа, 9У-12,8, 8,1, 6,3, 4,9 Гу, 1Н), 1,70 (т, 2Н), 1,57 (т, ЗН), 1,50 (т, 2Н), 1,15 (аа, У-82,7, 6,6 Гц, ЗН).). РХ-МС, спосіб 6: т/2 483,3 |М.-АНУ|; ВТ-1,63 хв.
Приклад 80: |(1Н8)-2,2,2-трифтор-1-метилетилі|-(25)-4-((3-Ц(5-К25,38)-3-гідроксипіролідин-2- іл|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|іаміно|-2,5-диметил феніл|метил)|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат о ї Я но шия ши и нн ке Е о ня ше ї
Із застосуванням методики, близької до тієї, що описана в Прикладі 75, але із застосуванням продукту з Одержання 66 (30,0 мг, 0,06 ммоль) ії (2Н)-1,1,1-трифторпропан-2-олу (24,0 мг, 0,21 ммоль), одержали проміжну сполуку. Неочищений проміжний продукт очистили за допомогою основної ВЕРХ. Чисті фракції об'єднали і сконцентрували іп масо з одержанням проміжного матеріалу у вигляді безбарвної піни (17,0 мг, 44 95). 10 95 паладієвої черні (4,0 мг, 0,04 ммоль) додали до розчину виділеної проміжної сполуки (17,0 мг, 0,026 ммоль) в етанолі (2 мл) в атмосфері водню, і реакційну суміш перемішували протягом 2 год. при кімнатній температурі.
Реакційну суміш профільтрували через тампон з матеріалом марки Сеїйеф і сконцентрували іп масцо. Одержаний залишок розчинили в »метанолі і очистили за допомогою основної препаративної ВЕРХ. Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням продукту, наведеного в заголовку, у вигляді безбарвної некристалічної твердої речовини (8,0 г, 62 б).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (600 МГц, ДМСО-ав): 6-9,23 (5, 1Н), 7,41 (й, 9-1,7 Гц, 1Н), 6,82 (49, 9-1,7 Гу, 1Н), 5,33 (гепт., У-6,8 Гу, 1Н), 4,98 (й, 9-49 Гц, 1Н), 4,35 (р, 9-5,3 Гц, 1Н), 4,17 (а, 9-5,7
Гу, 1Н), що перекриває 4,14 (а, У-9,2 Гу, 1Н), 3,70 (а, 9-13,1 Гц, 1Н), 3,41 (а, У-13,0 Гу, 1Н), 3,36 (т, 2Н), 3,09 (даа, 9У-10,0, 8,1, 5,7 Гц, 1Н), 3,05 (т, 1Н), 2,82 (ааа, 9У-10,0, 8,1, 6,3 Гу, 1Н), 2,74 (аа 9У-11,2, 3,5, 1,68 Гу, 1Н), 2,63 (т, 1Н), 2,24 (5, ЗН), 2,22 (5, ЗН), 2,12 (аа, 9У-12,0, 4,0 Гу, 1Н), 1,95 (т, 2Н), 1,77 (дааа, 9-12,8, 8,1, 6,2, 4,8 Гц, 1Н), 1,35 (аа, 9-6,6 Гу, ЗН), 1,16 (а, У-6,7 Гц,
ЗН). НЕРХ-МС, Спосіб 4: ВТ-0,71 хв.
Приклад 81: 2,2,2-трифторетил-(25)-4-І(3-Ц(5-(25,38)-3-гідроксипіролідин-2-іл|-1,3,4- оксадіазол-2-іл|іаміно|-2,5-диметил феніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат
Он М шила ШО 1-й М ке З ше Е
Н Б ів ше р
Із застосуванням методики, описаної в Прикладі 80, з застосуванням продукту з Одержання 66 (29,0 мг, 0,06 ммоль) і 2,2,2-трифторетанолу (70,0 мг, 0,7 ммоль), з подальшим зняттям захисної групи з проміжної сполуки за допомогою паладієвої черні і основної ВЕРХ-очистки, сполуку, наведену в заголовку, виділили у вигляді безбарвної некристалічної твердої речовини. (4,0 мг, загальний вихід 14 9).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (600 МГц, ДМСО-ав): 6-9,22 (в, 1Н), 7,41 (а, 9-1,7 Гц, 1Н), 6,82 (й, 9У1,7 Гу, 1Н), 4,97 (а, 9-48 Гу, 1Н), 4,68 (т, 2Н), 4,35 (р, 9-5,4 Гц, 1Н), 4,17 (9, 9-5,7 Гц, 1Н), 3,72 (а, 9-13,0 Гц, 1Н), 3,38 (й, 9У-4,9 Гу, 1Н), 3,36 (т, 2Н), 3,09 (аада, 9У-9,8, 8,0, 5,6 Гц, 1Н), 2,80 (т, 2Н), 2,64 (й, 911,3 Гу, 1Н), 2,24 (5, ЗН), 2,22 (5, ЗН), 2,12 (ад, 9-11,4, 3,8 Гу, 1Н), 1,95 (т, 2Н), 1,77 (т, 1Н), 1,17 (а, 9-6,7 Гц, ЗН). НЕРХ-МС, Спосіб 4: ВТ-0,68 хв.
Приклад 82: (1 А)-1-метилпропіл)|-(25)-4-((3-((5-(25,3А8)-3-гідроксипіролідин-2-іл|-1,3,4- оксадіазол-2-іл|іаміно|-2,5-диметил феніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат ще
Шо СО й свт рт ши м лиш ме по о кою А: ши КК: й еще
Н
:
З застосуванням методики, описаної в Прикладі 80, з застосуванням продукту з Одержання 66 (30,0 мг, 0,06 ммоль) і (228)-бутан-2-олу (90,0 мг, 1,21 ммоль), з подальшим зняттям захисної групи з проміжної сполуки за допомогою паладієвої черні і основної ВЕРХ-очистки, сполуку, наведену в заголовку, виділили у вигляді безбарвної некристалічної твердої речовини (4,0 мг, загальний вихід 14 9).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (600 МГц, ДМСО-ав): 6-9,23 (5, 1Н), 7,41 (й, 9-1,7 Гц, 1Н), 6,82 (й, 9-1,7 Гу, 1Н), 4,98 (й, 9-48 Гц, 1Н), 4,61 (гепт., У-6,2 Гц, 1Н), 4,35 (р, 9-5,3 Гц, 1Н), 4,17 (а, 9У-5,8
Гу, 1Н), 4,14 (І, 92-5,6 Гц, 1Н), 3,71 (аї, 2-13,0, 2,7 Гц, 1Н), 3,40 (т, 2Н), 3,09 (даа, 9У-10,1, 68,1, 5,8
Гу, 1Н), 2,96 (т, 1Н), 2,682 (ааа, 9У-10,0, 8,2, 6,3 Гц, 1Н), 2,71 (т, 1Н), 2,60 (аї, 9-11,1, 1,9 Гц, 1Н), 2,24 (5, ЗН), 2,22 (в, ЗН), 2,08 (да, 9У-11,3, 3,9 Гц, 1Н), 1,96 (т, 1Н), 1,89 (а, 9-11,7, 3,5 Гц, 1Н), 1,77 (дааа, 2У-12,7, 8,1, 6,3, 4,9 Гц, 1Н), 1,51 (т, 2Н), 1,14 (т, 6Н), 0,85 (І, У-7,4 Гц, ЗН). НЕРХ-
МС, Спосіб 4: ВТ-0,71 хв.
Приклад 83: ізопропіл-(25)-4-((2,5-диметил-3-((5-(35)-5-оксопіролідин-З-іл|-1,3,4-оксадіазол- 2-іл|Іаміно|Їфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат з
Із застосуванням методики, близької до тієї, що описана в Прикладі 3, але із застосуванням продукту з Одержання 27 (750,0 мг, 1,91 ммоль) і (35)-5-оксопіролідин-3З-карбонової кислоти (295 мг, 2,29 ммоль), одержали сполуку, наведену в заголовку. Одержаний залишок очистили за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі (100-200 меш), елююючи з градієнтом 0-15 Фо метанолу в етилацетаті. Чисті фракції випарували при зниженому тиску з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді безбарвної некристалічної твердої речовини (700 г, 78 95).
Одержаний продукт (15 мг) розчинили в етилацетаті (0,1 мл), який негайно кристалізувався.
Кристалічний матеріал зібрали і висушили під тиском, перед застосуванням в якості затравки для продукту, що залишився (650 мг) в етилацетаті (5 мл). Матеріал, що випав в осад, зібрали і висушили під тиском з одержанням сполуки, наведеної в заголовку, у вигляді кристалічної твердої речовини (625 г, температура плавлення 169-170 "С, 93 Об).
Спектр ЯМР на ядрах "Н (600 МГц, ДМСО-адв): 6-9,33 (в, 1Н), 7,80 (5, 1Н), 7,39 (а, У-1,7 Гу, 1Н), 6,84 (9, 92-1,7 Гу, 1Н), 4,77 (гепт., У-6,3 Гц, 1Н), 4,11 (т, 1Н), 3,85 (т, 1Н), 3,70 (аї, 9-13,0, 2,6 Гц, 1Н), 3,63 (т, 1Н), 3,45 (аа, 9У-9,7, 5,7 Гу, 1Н), 3,38 (т, 2Н), 2,95 (14, 9У-12,9, 3,3 Гу, 1Н), 2,70 (ар, 9-11,2, 1,68 Гц, 1Н), 2,59 (т, 2Н), 2,46 (а9, 9-16,5, 6,7 Гц, 1Н), 2,24 (5, ЗН), 2,21 (5, ЗН), 2,08 (ад, 9У-11,3, 3,9 Гц, 1Н), 1,90 (19, 9У-11,7, 3,5 Гц, 1Н), 1,17 (а9, У-6,2, 1,0 Гц, 6Н), 1,12 (а, 9У-6,7 Гц, ЗН). НЕРХ-МС, Спосіб 5: ВТ-1,79 хв.
Аналіз зв'язування ВОВ-гамма
Даний аналіз застосовується для оцінки здатності сполук до зв'язування з ліганд-зв'язуючим карманом ядерного рецептора КОВаї людини, на підставі зміщення радіоліганду. Значення
ЕСво обчислюють із застосуванням чотирипараметричної підгонки. Сполуки, що мають високу здатність до зв'язування з РОВІ, будуть мати низькі значення ЕСво.
Даний аналіз являє собою сцинтиляційний аналіз зближення (5РА), який включає конкуренцію між неміченою випробуваною речовиною і 25-гідроксихолестерином, міченим тритієм, при зв'язуванні з ліганд-зв'язуючим доменом НОВЯТ (І ВО) білка, знерухомленого на поверхні гранул 5РА. Дані гранули містять сцинтилятор, який випускає світло при збудженні радіоактивною частинкою, і дане світло детектують із застосуванням сцинтиляційного лічильника. В даному аналізі, 25-гідроксихолестирин, мічений тритієм, застосовується в якості радіоактивної мітки. 400 нл титрованого випробуваної та еталонної сполук в ДМСО перенесли за допомогою системи дозування рідини марки Еспо в 384-лунковий планшет для аналізу, після чого додали 5 мкл ІНІ-25-гідроксихолестирину (РеїКіп ЕІтег) і 35 мкл розведеного ВОНЯТ ІВО білка з наступною послідовністю амінокислот (НІБ-Рс-їад); МАННННННОЯаЗз рУКророкКказ
ЗаАБІТЕІЕН ІМО5УСКОУВ ЕТСОЇВІЕОЇ І ВОВ5МІЄ5А ЕЄЕУТаМОВКо МУЕМУЕВСАН
НІТЕАІОУММ ЕБРАКВІЗОЕМ Б СОМООІМ ІКАСАМЕММІ УАМСВАУМАО МАТУГРЕеЕаКУ
СОМЕГЕВАГС СЕ ІЗ5БІРО Е5Н5ОІЗАЇНЕ 5ЕОБІАЇ МТА ІМІИМАНАРО ГОБЄКАКМЕОЇ.
ОММЕЄГАРНН о НІСКТНАО5БІ 1АКІРРКОаКІ АБІСБОНМЕВ 1 ОІБОНІНРІ УМОААЕРРІ У
КЕГЕЗТЕТЕ5 РМ ЗК (який придбали у компанії Ргоїегоз Віозігисіигез С1трН).
Після 30 хв преінкубування додали 40 мкл гранул НІЗ-ТАСї РМТ 5РА (Режіп ЕІтег). Потім планшети інкубували протягом не менше ніж 4 годин при кімнатній температурі в темряві, перед вимірюванням сигналу 5РА з застосуванням планшетного сцинтиляційного лічильника
МістоВеїа.
Умови підсумкового аналізу наступні: 50 мМ НЕРЕЗ5 рН 7,4, 150 ммоль Масі, 5 ммоль МаосСі», 0,195 ВБА, 4 мкг/лунка гранул НІЗ-ТАС РМТ 5РА, 30 нг/лунка ВОНРОТ І ВО (що дорівнює підсумковій концентрації 12 нМ), 15 нм (|НІ-25-гідроксихолестирину, 0,595 ДМСО і різні концентрації випробуваної сполуки в загальному об'ємі 80 мкл/лунка. Значення ЕСвхо обчислювали із застосуванням 4-параметричної нелінійної регресійної моделі підбору кривої.
Сполуки, наведені в якості прикладів, випробували в аналізі зв'язування КОВ-гамма.
Результати проілюстровані в таблиці 2.
Аналіз РВМОС ІІ -17А людини
Даний аналіз вимірює інгібіторний потенціал І/-17А випробуваних сполук в периферичних мононуклеарних клітинах людини.
Мононуклеарні клітини периферичної крові (РВМС) виділили з лейкоцитарних плівок людини з застосуванням центрифугування в градієнті густини, двічі промили в РВ5 і заморозили при - 150 "С для подальшого застосування.
Випробувані сполуки розчинили в ДМСО і 70 нл титрованої випробуваної і еталонної сполук перенесли за допомогою системи дозування рідини марки Еспо в 384-лунковий планшет для аналізу з одержанням підсумкової концентрації 0,1 96 ДМСО в лунках. РВМС розморозили, промили і суспендували в середовищі АРМІ-1640, збагаченій сумішшю пеніцилін/стрептоміцин; глутамаксом і 10 956 телячою сироваткою. Клітини змішали з антиСОЗ/антиСр2гв-покритими гранулами (1 клітина на одну гранулу) (набір для нарощування Т-клітин Мінепеу), безпосередньо після чого клітини піпетували в планшет з 130 000 кл/лунка. Планшет інкубували протягом З днів в суміші зволожене повітря/СО» (9595/5590). В день З рівень 1ІІ/-17А в надосадовій рідині культури вимірюють за допомогою набору аїрна-гІ5А (Режіп ЕЇІтег).
Життєздатність клітин вимірювали шляхом додавання реагенту Ргезіобісеє (І Ше Тесппо!одієв), б мкл/лунка, і інкубування протягом 2 годин, з подальшим вимірюванням флуоресценції (Ех535/Етб615). Значення ЕСво обчислювали із застосуванням 4-параметричної нелінійної регресійної моделі підбору кривої.
Донори можуть бути попередньо скриновані для відбору РВМС з високою секрецією ІІ -17А.
Сполуки, наведені в якості прикладів, випробували в аналізі РВМС ІІ -17А людини.
Результати проілюстровані в таблиці 2.
Аналіз ІІ -17А цільної крові людини
Значення ЕСзо, яке реєструють в даному аналізі, являє собою міру активності даної сполуки в інгібуванні рівнів ІІ -17А в крові після трьох днів інкубування.
Випробувані сполуки розчинили в ДМСО і 80 нл титрованої сполуки перенесли за допомогою системи дозування рідини марки Еспо в 384-лунковий планшет для аналізу з одержанням підсумкової концентрації 0,1 96 ДМСО в лунках.
Свіжовідібрану переферичну кров людини, стабілізовану гепарином, розвели 1:1 за допомогою середовища Х-мімо 15 (ІГоп2а), додали суміш пеніцилін/стрептоміцин і глутамакс.
Стафілококовий ентеротоксин типу В (бЗідта) при 300 нг/мл, додали до розведеної крові безпосередньо перед піпетуванням в лунки, 80 мкл/лунка. Планшет інкубували протягом З днів
Зо при 37 "С в суміші зволожене повітря/СО» (95 95/5 95). Після З днів інкубування, вимірювали рівень ІІ -17А із застосуванням набору аїІрна-Г ІЗА (Реткіп ЕІтег).
Значення ЕСво обчислювали із застосуванням 4-параметричної нелінійної регресійної моделі підбору кривої.
Сполуки, наведені в якості прикладів, випробували в аналізі ІІ -17А цільної крові людини.
Результати проілюстровані в таблиці 2.
Аналіз мікросом печінки людини (НІМ)
Сполуки даного винаходу випробували в аналізі мікросом печінки людини (НІМ).
Випробувані сполуки інкубували з мікросомами печінки людини (0,5 мг/мл) в ДМСО, розведеному фосфатним буферним розчином, рн 7,4, при 0,5 мкм. Процентна доля органічного розчинника в зразках, що інкубуються, складала 1 95. Суспензію мікросом печінки людини в фосфатному буферному розчині змішували з МАОРН (1 ммоль) і попередньо нагрівали до 37 "С перед додаванням випробуваної сполуки. Відбирали аліквоти в 0, 5, 10, 20, 30 і 40 хвилин, і реакції припиняли шляхом додавання холодного ацетонітрилу, що містить аналітичний внутрішній стандарт (ІБ).
Результати представляли в формі спостережуваного кліренсу (СІарр) (мл/хв/кг) в коефіцієнту екстракції печінкою (Ен) (95), які обчислюються з константи швидкості елімінації (К) (хв.") виснаження випробуваної сполуки. Спостережуваний кліренс являє собою міру елімінації сполуки з печінки.
Таблиця 2 п ' І--17А цільно крові людині ниж не пиши пох у пост у
8 11111716 11111121 | 45 98 | ..ЮюЮЙБКрр235 2 щЩщКБ | (рюрКюИЛлвІ11171117171717171710102541 60 .ЮюЮюЮрКюрр983877771717171117117117106777771|777717171717171711171856...7171С
ПИ: ПО: ПОД ПОЛО о ПОН КОН Б ОО п: ПО ТЕХ ВОНО ПОЛОН ТЕ: ЗО КО сх У ЗО п: ПО т ПО ПОЛОННЕ То: ЗОН КОН х Є ПОН пи: т по т Я ПО ТТ ПОООЯ КОН Є ПОН
Додаткові варіанти здійснення даного винаходу є наступними:
Варіант здійснення 1. Сполука, яка відповідає загальній формулі (І) до - гЯ чі ни х З - ї З ше ий М. ко і Й
Кк. ЕВ (І) де Х являє собою М або СН;
АВ: вибраний з групи, яка включає -СМ, (С:-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (3-7- членний)гетероциклоалкіл, (5-б--ленний)гетероарил, (Сз-С7)циклоалкіл(Сі--Сл)алкіл, / (3-7- членний)гетероциклоалкіл-(Сі-Слалкіл і (5-6-ч-ленний)гетероарил-(Сі-Сл4)алкіл, де зазначений (Сі-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (3-7--ленний)гетероциклоалкіл, (5-6--ленний)гетероарил, (Сз-
С7)циклоалкіл(Сі-Слалкіл, (3-7--ленний)гетероциклоалкіл-(Сі-Са)алкіл і (5-6- членний)гетероарил-(Сі-Са)алкіл, необов'язково, заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з Кб;
В? вибраний з групи, яка включає галоген, ціано, (Сі-Са)алкіл і (Сз-С7)циклоалкіл, де зазначений (Сі-Са)алкіл і (Сз-С7)циклоалкіл, необов'язково, заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з -ОН і галогену;
Аз вибраний з групи, яка включає галоген, ціано, (Сі-Сдалкіл, (Сі-Са)галоалкіл і (Сз-
С7)циклоалкіл;
Ва вибраний з групи, яка включає (С1-Са)алкіл і (С1-С4)галогеналкіл;
АБ вибраний з групи, яка включає (Сі-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (С1-Св)алкіл-(Сз-
С7)циклоалкіл, (Сз-С7)циклоалкіл-(Сі-Св)алкіл, (3-7-членний)гетероциклоалкіл, феніл, (5-6- членний)гетероарил і -ОВа; де зазначений (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (Сі-Св)алкіл-(Сз-
С7)циклоалкіл, (Сз-С7)циклоалкіл-(Сі-Св)алкіл, (3-7-членний)гетероциклоалкіл, феніл, (5-6- членний)гетероарил і -ОВа, необов'язково, заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з В?7;
Ве являє собою групу, яка включає -ОН, -СМ, галоген, -0, -5(0)2Вь, -МАсВа, -МАС(О) Ва, -
С(О)МАсАя, -5(0)2МАсАа, -МАс5(О)2Аь, -ОНЬ-С(О)Нь, (Сі-Са)алкіл, гідрокси(С1-Сд)алкіл, галогено(С1-Сад)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (3-7-ч-ленний)гетероциклоалкіл і (5-6- членний)гетероарил;
В; являє собою групу, яка включає -ОН, -СМ, галоген, (С1-Са)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл і (С1-
Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл-;
Ва являє собою (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл- або (Сз-С7)- циклоалкіл(С:-Св)алкіл;
Вь являє собою (Сі-Св)алкіл або (Сз-С7)циклоалкіл; кожен Ве і Ва незалежно являє собою Н, (С1-Св)алкіл або (Сз-С7)циклоалкіл; або їхні фармацевтично прийнятні солі, гідрати або сольвати.
Варіант здійснення 2. Сполука за варіантом здійснення 1, де Х являє собою М.
Варіант здійснення 3. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-2, де Ві вибраний з групи, що включає -СМ, (Сі-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (3-7--ленний)гетероциклоалкіл і 5- членний гетероарил, де зазначений (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (3-7- членний)гетероциклоалкіл і 5-членний гетероарил, необов'язково, заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з Вб.
Варіант здійснення 4. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-3, де Ві вибраний з групи, яка включає (Сі-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (3-7-ч-ленний)гетероциклоалкіл, де зазначений (С:1-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (3-7--ленний)гетероциклоалкіл, необов'язково, заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з Нє; де Нє являє собою групу, яка включає -ОН, галоген, 50, -5(0)2Вь, -МВеВа і -ОВЬ; Вь являє собою метил або етил; Кс і Ва незалежно являє собою атом водню, метил або етил.
Варіант здійснення 5. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-4, де Ві вибраний з групи, яка включає (3-7--ленний)гетероциклоалкіл, де зазначений (3-7- членний)гетероциклоалкіл, необов'язково, заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з Кб; де Нє являє собою -5(0)2РЬь і РНь являє собою (0-Сд)алкіл.
Варіант здійснення 6. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-5, де Ві вибраний з групи, яка включає (Сі-С4)алкіл, де зазначений (Сі-С4)алкіл незалежно заміщений однією або більшою кількістю -ОН.
Варіант здійснення 7. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-6, де Ві вибраний з групи, яка включає (5-б-ч-ленний)гетероарил, де зазначений (5-6-членний)гетероарил, необов'язково, заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з (С1-
Сд)алкілу.
Варіант здійснення 8. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-7, де Ві вибраний з групи, яка включає (3-7-ч-ленний)гетероциклоалкіл, де зазначений (3-7- членний)гетероциклоалкіл, необов'язково, заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з (Сі-Сдалкілу.
Варіант здійснення 9. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-8, де Р: являє собою циклопропіл, циклобутил, оксетаніл, азетидиніл і піролідиніл, де зазначений циклопропіл,
Ко) циклобутил, оксетаніл, азетидиніл, необов'язково, заміщений однією або більшою кількістю -ОН або 50.
Варіант здійснення 10. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-9, де В: вибраний з групи, яка включає (С.:-Сад)алкіл і піролідиніл, де зазначений (С1-Са)алкіл і піролідиніл незалежно заміщений однією або більшою кількістю -ОН.
Варіант здійснення 11. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-10, де В: вибраний з групи, яка включає метил, етил, пропіл і піролідиніл, де зазначений метил, етил, пропіл і піролідиніл, необов'язково, заміщений однією або більшою кількістю -ОН.
Варіант здійснення 12. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-11, де В: являє собою -СМ, метил, етил, пропіл, циклопропіл, циклобутил, оксетаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, азетидиніл, піролідиніл, оксазолідиніл, морфолініл, піперидиніл, триазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, тіадіазоліл або оксадіазоліл, де зазначений метил, етил, пропіл, циклопропіл, циклобутил, оксетаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, азетидиніл, піролідиніл, оксазолідиніл, морфолініл, піперидиніл, триазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, тіадіазоліл або оксадіазоліл, необов'язково, заміщений однією або більшою кількістю -ОН, -5(0)2СНз, -МН», -СМ, -О, фторо, метил, метокси або гідроксиметил,
Варіант здійснення 13. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-12, де В» вибраний з групи, яка включає галоген і (Сі-Сд)алкіл, де зазначений (С1-Са)алкіл, необов'язково, заміщений однією або більшою кількістю замісників, вибраних з галогену.
Варіант здійснення 14. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-13, де В» являє собою (С1-Са)алкіл.
Варіант здійснення 15. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-14, де В» являє собою метил.
Варіант здійснення 16. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-15, де Р» і Аз обидва являють собою метил.
Варіант здійснення 17. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-16, де кожен з В», Вз і
Ва являє собою метил.
Варіант здійснення 18. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-17, де Х являє собою
М, і кожен з Н», Вз і Ва являє собою метил.
Варіант здійснення 19. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-18, де В» являє собою 60 хлоро або дифторметил.
Варіант здійснення 20. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-19, де В» являє собою хлоро, метил або дифторметил.
Варіант здійснення 21. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-20, де Вз являє собою (С1-Са)алкіл.
Варіант здійснення 22. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-21, де Вз являє собою метил.
Варіант здійснення 23. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-22, де Ва являє собою (С1-Са)алкіл.
Варіант здійснення 24. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-23, де Ва являє собою метил.
Варіант здійснення 25. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-24, де В5 вибраний з групи, яка включає (Сі-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл, (Сз-
С7)циклоалкіл-(С1-Св)алкіл, феніл і -ОВа; де зазначений (Сі-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (С1-
Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл, (Сз-С7)циклоалкіл- (Сі-Св)алкіл, феніл і -ОВа-, необов'язково, заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з В?7;
Варіант здійснення 26. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-25, де В5 вибраний з групи, яка включає (Сі-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл, (Сз-
С7)циклоалкіл-(Сі-Св)алкіл і -ОВа; де зазначений (Сі-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (Сі-Св)алкіл- (Сз-С7)циклоалкіл, (Сз-С7)циклоалкіл-(Сі-Св)алкіл і -ОВа, необов'язково, заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з В7; де Р? являє собою галоген і Ва являє собою (Сі-Св)алкіл.
Варіант здійснення 27. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-26, де В5 вибраний з групи, яка включає галоген і (Сі-Св)алкіл і -ОВНа, де зазначений (Сі-Св)алкіл і -ОВа, необов'язково, заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з В?7; де
Ва являє собою (С.1-Св)алкіл і В; являє собою галоген.
Варіант здійснення 28. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-27, де В5 вибраний з групи, яка включає (Сі-Св)алкіл і -ОВа, де зазначений (Сі-Св)алкіл і -ОВа, необов'язково, заміщений однією або більшою кількістю фторо, і де Ва являє собою етил, пропіл або ізопропіл.
Варіант здійснення 29. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-28, де Н5 являє собою
Ко) феніл, де зазначений феніл, необов'язково, заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з В?.
Варіант здійснення 30. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-29, де НВ5 являє собою феніл, де зазначений феніл, необов'язково, заміщений одним або більшою кількістю галогенів.
Варіант здійснення 31. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-30, де Н5 являє собою циклопентил, де зазначений циклопентил, необов'язково, заміщений одним або більшою кількістю фторо.
Варіант здійснення 32. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-31, де Н5 являє собою феніл, пропіл, бутил, етокси, ізопропілокси, трет-бутилокси, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, метилциклопропіл або циклобутилметил.
Варіант здійснення 33. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-32, де Но являє собою феніл, пропіл, бутил, етокси, ізопропілокси, трет-бутилокси, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, метилциклопропіл або циклобутилметил; де зазначений феніл, пропіл, бутил, етокси, ізопропілокси, трет-бутилокси, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, метилциклопропіл або циклобутилметил, необов'язково, заміщений одним або більшою кількістю фторо.
Варіант здійснення 34. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-33, де Нє являє собою групу, яка включає -ОН, -СМ, галоген, 50, -5(0)2Вь, -МАсРа, -ОВБ, (Сі-Са)алкіл і гідрокси (Сі-
Сдалкіл.
Варіант здійснення 35. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-34, де Нє являє собою
БО -ОН, «СМ, фторо, -МН», -О, -50)2СН»з, метил, метокси або гідроксиметил.
Варіант здійснення 36. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-35, де Нє являє собою -ОН.
Варіант здійснення 37. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-36, де В? являє собою галоген.
Варіант здійснення 38. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-37, де В? являє собою фтор.
Варіант здійснення 39. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-38, де В? являє собою фтор або -ОН.
Варіант здійснення 40. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-39, де Ва являє собою 60 (Сі-Св)алкіл, необов'язково, заміщений одним або більшою кількістю галогенів.
Варіант здійснення 41. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-40, де Вь являє собою (С1і-Св)алкіл.
Варіант здійснення 42. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-41, де Вь являє собою метил.
Варіант здійснення 43. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-42, де кожен з Ес і Ву незалежно являє собою Н або (С:-Св) алкіл.
Варіант здійснення 44. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-43, де кожен з Кс і Ва незалежно являє собою Н або метил.
Варіант здійснення 45. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-44, де В: вибраний з групи, яка включає (Сі-Сл)алкіл і піролідиніл, де зазначений (Сі-Сл)алкіл і піролідиніл, необов'язково, заміщений однією або більшою кількістю -ОН; і де В» являє собою галоген або (Сі-Сд)алкіл, який, необов'язково, заміщений одним або більшою кількістю галогенів; Аз являє собою (Сі-Са)алкіл; Ва являє собою (С1-Сдалкіл; Н5 вибраний з групи, яка включає (С:-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл, (Сз-С7)циклоалкіл-(Сі-Св)алкіл і -ОНа; де зазначений (С:і-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (С1і-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл, (Сз-С7)циклоалкіл- (Сі-Св)алкіл і -ОНВа, необов'язково, заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з Н;7; де АВ; являє собою галоген і Ва являє собою (Сі1-Св)алкіл і Х являє собою М; або їхні фармацевтично прийнятні солі, гідрати або сольвати.
Варіант здійснення 46. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-45, де В: вибраний з групи, яка включає (Сі-Сл)алкіл і піролідиніл, де зазначений (Сі-Сл)алкіл і піролідиніл, необов'язково, заміщений одним або більшою кількістю -ОН; де Х являє собою М; де кожен з НВ»,
Вз і Ва являє собою метил; і де Н5 вибраний з групи, яка включає (Сі-Св)алкіл і -ОВа, зазначений (Сі-Св)алкіл або -ОВа, необов'язково, заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з Н;, і де А; являє собою фтор, і На являє собою етил, пропіл або ізопропіл, або їхні фармацевтично прийнятні солі, гідрати або сольвати.
Варіант здійснення 47. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 46, де НВ: вибраний з групи, яка включає (Сі-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (3-7-ч-ленний)гетероциклоалкіл, де зазначений (С:1-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (3-7--ленний)гетероциклоалкіл, необов'язково, заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з Нє; де Нє являє
Ко) собою групу, яка включає -ОН, галоген, 50, -5(0)2Вь, -МВеВа і -ОВЬ; Вь являє собою метил або етил; Вс і Ва незалежно являє собою водень, метил або етил; і де В» являє собою галоген або (С1-С4)-алкіл, який, необов'язково, заміщений одним або більшою кількістю галогенів; Вз являє собою (Сі-Са)алкіл; Ва являє собою (С1-Сдалкіл; Н5 вибраний з групи, яка включає (С:-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл, (Сз-С7)циклоалкіл-(Сі-Св)алкіл і -ОНа; де зазначений (С:і-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (С1і-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл, (Сз-С7)циклоалкіл- (Сі-Св)далкіл і -ОНа, необов'язково, заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з В7; де В? являє собою галоген і На являє собою (С:-Св)алкіл, і Х являє собою М; або їхні фармацевтично прийнятні солі, гідрати або сольвати.
Варіант здійснення 48. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-47, де В: вибраний з групи, яка включає (Сі-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (3-7-ч-ленний)гетероциклоалкіл, де зазначений (С:1-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (3-7--ленний)гетероциклоалкіл, необов'язково, заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з Нє; де Нє являє собою групу, яка включає -ОН, галоген, 50, -5(0)2Вь, -МАеВа і -ОВь; Вь являє собою метил або етил; Вс і Ва незалежно являє собою водень, метил або етил; і де В» являє собою галоген або (Сі-Сд)алкіл, який, необов'язково, заміщений одним або більшою кількістю галогенів; Аз являє собою (Сі-Са)алкіл; Ва являє собою (С1-Сдалкіл; Н5 вибраний з групи, яка включає (С:-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл, (Сз-С7)циклоалкіл-(Сі-Св)алкіл і -ОНа; де зазначений (С:і-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (С1і-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл, (Сз-С7)циклоалкіл- (Сі-Св)алкіл і -ОНа, необов'язково, заміщений одним або більшою кількістю замісників,
БО незалежно вибраних з В7; де В? являє собою галоген і На являє собою (С:-Св)алкіл, і Х являє собою М; або їхні фармацевтично прийнятні солі, гідрати або сольвати.
Варіант здійснення 49. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-48, де В: вибраний з групи, яка включає (Сі-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (3-7-ч-ленний)гетероциклоалкіл, де зазначений (С:1-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (3-7--ленний)гетероциклоалкіл, необов'язково, заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з Нє; де Нє являє собою групу, яка включає -ОН, галоген, 0, -МН» і -ОНЬ; Рь являє собою метил або етил; і де В2 являє собою (С1і-Сд)алкіл, який, необов'язково, заміщений одним або більшою кількістю галогенів; Аз являє собою (С1-Са)алкіл; В. являє собою (С1-Са)алкіл; В5 вибраний з групи, яка включає (Сі-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл, (Сз-С7)циклоалкіл-(С1- 60 Св)алкіл і -ОВаеа; де зазначений (Сі-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл,
(Сз-С7)циклоалкіл-(С1-Св)алкіл ії -ОВа, необов'язково, заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з І7; де В? являє собою галоген, і На являє собою (С.1-Св)алкіл і
Х являє собою М; або їхні фармацевтично прийнятні солі, гідрати або сольвати.
Варіант здійснення 50. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-49, де В: вибраний з групи, яка включає -СМ, (Сі-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (3-7--ленний) гетероциклоалкіл і 5- членний гетероарил, де зазначений (С:і-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (3-7-членний) гетероциклоалкіл і 5-членний гетероарил, необов'язково, заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з Не; Нє являє собою групу, яка включає -ОН, галоген, -0, -5(0)2Вь, -МАсВа і -ОРЬ; Нь являє собою (С1-Сл)алкіл; Ве і На незалежно являє собою Н або (Сі-Св)алкіл; і де В» являє собою галоген або (С:і-Са)алкіл, який, необов'язково, заміщений одним або більшою кількістю галогенів; Аз являє собою (С:-Са)алкіл; В. являє собою (С1-
Са)алкіл; Х являє собою М; Н5 являє собою феніл; де зазначений феніл, необов'язково, заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з Н;; де ВН; являє собою СМ, галоген або (Сі-Са)алкіл; або їхні фармацевтично прийнятні солі, гідрати або сольвати.
Варіант здійснення 51. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-50, де В: вибраний з (5-ч-ленного)гетероарилу, де зазначений (5-ч-ленний)гетероарил, необов'язково, заміщений однією або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з (Сі-Са)алкілу; і де Во являє собою галоген або (С:-Сд)алкіл, який, необов'язково, заміщений одним або більшою кількістю галогенів; Аз являє собою (С1-Са)алкіл; В. являє собою (С1-Са)алкіл; В5 вибраний з групи, яка включає (Сі-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл, (Сз-С7)циклоалкіл-(С1-
Св)алкіл і -ОВаеа; де зазначений (Сі-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл, (Сз-С7)циклоалкіл-(С1-Св)алкіл ії -ОВа, необов'язково, заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з ІН7; де В являє собою галоген; На являє собою (С.1-Св)алкіл, і де Х являє собою М, або його фармацевтично прийнятні солі, гідрати або сольвати.
Варіант здійснення 52. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-51, де В: вибраний з групи, яка включає (3-7--ленний)гетероциклоалкіл, де зазначений (3-7- членний)гетероциклоалкіл, необов'язково, заміщений однією або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з Нє; де Нє являє собою -5(0)2ВЬь, і Вь являє собою (С1і-Сд)алкіл; і де В2
Ко) являє собою галоген або (С1і-Са)алкіл, який, необов'язково, заміщений однією або більшою кількістю галогенів; Аз являє собою (С:і-Са)алкіл; В. являє собою (Сі-Са)алкіл; В5 вибраний з групи, яка включає (Сі-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл, (Сз-
С7)циклоалкіл-(Сі-Св)алкіл і -ОВа; де зазначений (Сі-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (Сі-Св)алкіл- (Сз-С7)циклоалкіл, (Сз-С7)циклоалкіл-(С1-Св)алкіл і -ОВа, необов'язково, заміщений однією або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з Н7; де В? являє собою галоген; Ва являє собою (Сі-Св)алкіл і де Х являє собою М, або їхні фармацевтично прийнятні солі, гідрати або сольвати.
Варіант здійснення 53. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-52, яка вибрана з переліку, що включає 5-ІЗ-((35)-4-бензоіл-3-метилпіперазин-1-іл|метил|-5-хлоро-2-метиланіліно|-1,3,4-оксадіазол- 2-карбонітрил,
МК25)-4-((5-хлоро-3-((5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2-метилфеніл|метилі|-2- метилпіперазин-1-іл|-фенілметанон,
МК25)-4-((5-хлоро-2-метил-3-|(5-тетрагідрофуран-З-іл-1,3,4-оксадіазол-2- іл)яаміно|феніл|метил|-2-метилпіперазин-1-іл|-фенілметанон,
МК25)-4-((5-хлоро-2-метил-3-|(5-тетрагідрофуран-2-іл-1,3,4-оксадіазол-2- іл)аміно|феніл|метил|-2-метилпіперазин-1-іл| -фенілметанон
К25)-4-І((5-хлоро-3-(5-циклопропіл-1,3,4-оксадіазол-2-ілламіно|-2-метилфеніл|метилі-2- метилпіперазин-1-іл|-фенілметанон,
МК25)-4-((5-хлоро-3-І((5-(1-гідроксициклопропіл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2- метилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-іл|-фенілметанон, 3-(5-ІЗ-(І(35)-4-бензоіл-З-метилпіперазин-1-іл|метил|-5-хлоро-2-метиланіліно|-1,3,4- оксадіазол-2г-іл|Іпропаннітрил, 3-15-ІЗ-І(35)-4-бензоіл-3-метилпіперазин-1-іл|метил|-5-хлоро-2-метиланіліно|-1,3,4- оксадіазол-2-іл|пропаннітрил, 1-К25)-4-((5-хлоро-3-((5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|іаміно|-2-метилфеніл|метилі|-2- метилпіперазин-1-ілІ|-2,2-дифторбутан-1-он,
К25)-4-((5-хлоро-3-((5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2-метилфеніл|метилі|-2- метилпіперазин-1-іл| --2-фторфеніл)метанон,
К25)-4-((5-хлоро-3-((5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2-метилфеніл|метилі|-2- метилпіперазин-1-іл|- (3, 3-дифторциклопентил)метанон, (25)-1-(25)-4-Ц5-хлоро-3-І(5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2- метилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-іл|-2-метилбутан-1-он,
К25)-4-((5-хлоро-3-((5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2-метилфеніл|метилі|-2- метилпіперазин-1-іл|-циклобутилметанон,
К25)-4-((5-хлоро-3-((5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|іаміно|-2-метилфеніл|метил|)-2- метилпіперазин-1-іл|-циклопентилметанон, циклобутил-((25)-4-Ц(2,5-диметил-3-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)аміно|феніл|метил|-2- метилпіперазин-1-іл|метанон, 2-І15-ІЗ-І(35)-4-(циклобутанкарбоніл)-3-метилпіперазин-1-іл|метил/|-2,5-диметиланіліно!|-1,3,4- оксадіазол-2-іл|іацетонітрил, 2-І15-ІЗ-І(35)-4-(циклопропанкарбоніл)-3-метилпіперазин-1-іл|метил)|-2,5-диметиланіліно |- 1,3,4-оксадіазол-2-іл|Іацетонітрил, 2-І15-ІЗ-І(35)-4-(3,3-дифторциклопентанкарбоніл)-3З-метилпіперазин-1-іл|метил/-2,5- диметиланіліно|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|Іацетонітрил, 2-І5-(б-хлоро-3-(4-(циклопентанкарбоніл)-3-метилпіперазин-1-іл|метил)|-2-метиланіліно|- 1,3,4-оксадіазол-2-іл|Іацетонітрил, циклобутил-((25)-4-((3-(5-(1 2)-1-гідроксиетилід|-1,344-оксадіазол-2-іл|аміно!|-2,5- диметилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-іл|метанон, циклобутил-((25)-4-((3-Ц5-К15)-1-гідроксиетил|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2,5- диметилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-іл|метанон, 2,2-дифтор-1-(25)-4-((3-Ц5-(Ц1 А)-1-гідроксиетил|)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно!|-2,5- диметилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-іл|бутан-1 -он, циклопропіл-|((25)-4-І(3-((5-(Ц1 В)-1-гідроксиетил|-1,3,4-оксадіазол-2-іліаміно|-2,5- диметилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-іл|метанон,
М25)-4-ІЇ(3-К(5-(Ц1 8)-1-гідроксиетил/-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2,5-диметилфеніл|метилі|-2- метилпіперазин-1-ілІ|-(2-метилциклопропіл)метанон, циклопентил-(25)-4-((3-Ц5-К1 А)-1-гідроксиетил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2,5-
Зо диметилфеніл|метил)|-2-метилпіперазин-1-іл|метанон, (3,З-дифторциклопентил)-(25)-4-((3-(5-(К1 8)-1-гідроксиетилі/|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|Іаміно|-2,5- диметил феніл|метил/|-2-метилпіперазин-1-іл|метанон, 2-циклобутил-1-(25)-4-((3-Ц5-К1 А)-1-гідроксиетил|)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно)|-2,5- диметилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-іл|етанон, циклобутил-((25)-4-Ц(5-(дифторметил)-3-((5-(К15)-1-гідроксиетил/)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|- 2-метилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-іл|метанон, трет-бутил-(25)-4-І(3-(5-(15)-1-гідроксиетил/|-1,3,4-оксадіазол-2-іліаміно|-2,5- диметилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, трет-бутил-(25)-4-(3-(5-(З-гідроксициклобутил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|Іаміно|-2,5- диметилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, трет-бутил-(25)-4-((2,5-диметил-3-|((5-(З-метилтриазол-4-іл)-1,3,4-оксадіазол-2- іл|Іаміно|Їфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, трет-бутил-(25)-4-((2,5-диметил-3-|(5-(2-метилпіразол-3-іл)-1,3,4-оксадіазол-2- іл|Іаміно|Їфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, трет-бутил-(25)-4-(3-(5-ізоксазол-5-іл-1,3,4-оксадіазол-2-іл)аміно|-2,5-диметилфеніл|метилі- 2-метилпіперазин-1-карбоксилат, трет-бутил-(25)-4-(2,5-диметил-3-|((5-(1,2,5-тіадіазол-З-іл)-1,3,4-оксадіазол-2- іл|Іаміно|Їфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, трет-бутил-(25)-4-(2,5-диметил-3-(5-(4-метил-1,2,5-оксадіазол-З3-іл)-1,3,4-оксадіазол-2- іліаміно|Їфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-(2,5-диметил-3-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)аміно|феніл|метил|-2- метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-І((3-((5-К1 5)-1-аміно-2-гідроксиетилі|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2,5- диметилфеніл|метил/|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-І((3-І((5-(З-гідроксициклобутил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно)|-2,5- диметилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-((3-((5-К1 5)-1-амінопропіл|-1,3,4-оксадіазол-2-ілІаміно|-5-хлоро-2- метилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-Ц(5-хлоро-3-|(5-К1 В8)-1-гідроксиетил/|-1,3,4-оксадіазол-2-іліаміно|-2- бо метилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат,
ізопропіл-(25)-4-Ц(б-хлоро-2-метил-3-|((5-(оксетан-З-іл)-1,3,4-оксадіазол-2- іл|Іаміно|Їфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-І((3-((5-К15,28)-1-аміно-2-гідроксипропіл|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|іаміно|-2,5- диметил феніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-(3-(5-(ціанометил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|Ііаміно|-2,5-диметилфеніл|метилі-2- метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-(5-(дифторметил)-3-(5-(15)-1-гідроксиетил|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2- метилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-Ц(б-хлоро-2-метил-3-((5-тетрагідропіран-З-іл-1,3,4-оксадіазол-2- ілламіно|феніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-Ц(б-хлоро-3-І(5-(1-гідроксициклопропіл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2- метилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-Ц(бБ-хлоро-3-І(5-11-(гідроксиметил)циклопропіл|)|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2- метилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-(б-хлоро-2-метил-3-|(5-(2,2,2-трифтор-1-гідроксиетил)-1,3,4-оксадіазол-2- іл|ІаміноЇфеніл|метил|-2-метил піперазин -1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-Ц(б-хлоро-2-метил-3-|((5-(2-оксопіролідин-З-іл)-1,3,4-оксадіазол-2- іл|Іаміно|Їфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-І((3-((5-К1 5)-1-аміноетил/|-1,3,4-оксадіазол-2-іліаміно|-2,5-диметил феніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-(5-(дифторметил)-3-((5-(1 А)-1-гідроксиетил|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|іаміно|-2- метилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-(2,5-диметил-3-|((5-(5-оксопіролідин-З-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-ілі аміно|феніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-(2,5-диметил-3-((5-((55)-2-оксооксазолідин-5-іл|-1,3,4-оксадіазол-2- іл|Іаміно|Їфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-Ц(б-хлоро-2-метил-3-((5-(25)-4-оксоазетидин-2-іл)-1,3,4-оксадіазол-2- іл|Іаміно|Їфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-(2,5-диметил-3-(5-(4-метил-1,2,5-оксадіазол-З3-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-
Зо іліаміно|Їфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-(2,5-диметил-3-(5-(35)-морфолін-3-іл|-1,3,4-оксадіазол-2- іл|ІаміноЇфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилата дигідрохлорид, ізопропіл-(25)-4-І((3-((5-К1 2)-1-гідроксиетилі/|-1,3,4-оксадіазол-2-іліаміно|-2,5- диметилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-(2,5-диметил-3-(5-К2А)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл|-1,3,4-оксадіазол-2- іл|Іаміно|Їфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-(2,5-диметил-3-|(5-(2-оксо-4-піперидил)-1,3,4-оксадіазол-2- іл|Іаміно|Їфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-(2,5-диметил-3-|(5-(2-метилпіразол-3-іл)-1,3,4-оксадіазол-2- іліаміно|Їфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-І((3-((5-К25)-2-гідроксипропіл|-1,3,4-оксадіазол-2-ілІіаміно|-2,5- диметилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-І((3-((5-К2 А)-2-гідроксипропіл|)|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно)|-2,5- диметилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-І((3-Ї(5-К15)-1-гідроксипропіл|-1,3,4-оксадіазол-2-ілІіаміно|-2,5- диметилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-Ц(5-хлоро-3-|((5-(К15)-1-гідроксиетил|)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2- метилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-Ц(б-хлоро-3-І((5-(З-гідроксициклопропіл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2- метилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-(2,5-диметил-3-(5-(25)-1-метилсульфонілпіролідин-2-іл|-1,3,4-оксадіазол-2- іл|Іаміно|Їфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-І((3-((5-К1 5)-1-гідроксиетил|)-1,3,4-оксадіазол-2-іліаміно|-2,5- диметилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-Ц(б-хлоро-2-метил-3-((5-(5-оксопіролідин-3-іл)-1,3,4-оксадіазол-2- іл|Іаміно|Їфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-((3-((5-К1 2)-1-аміноетил|-1,34-оксадіазол-2-іл|аміно)|-2,5- диметилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, 2,2,2-трифторетил-(25)-4-((5-хлоро-3-((5-(ціанометил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2- бо метилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат
2,2,2-трифторетил-(25)-4-І(3-І((5-(З-гідроксициклобутил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|Іаміно|-2,5- диметилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, етил-(25)-4-І(3-Ї(5-К1 А)-1-гідроксиетил/)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2,5- диметилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-І((3-((5-К15)-1,2-дигідроксиетилі/|-1,3,4-оксадіазол-2-іліаміно|-2,5- диметилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-Ц(б-хлоро-2-метил-3-(5-морфолін-3-іл-1,3,4-оксадіазол-2- іл)аміно|феніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, трет-бутил-(25)-4-Ц(бБ-хлоро-3-((5-(гідроксиметил)оксазол-2-іл|аміно|-2-метилфеніл|метилі|-2- метилпіперазин-1-карбоксилат,
МК15)-2,2,2-трифтор-1-метилетилі-(25)-4-І(3-(5-(15)-1,2-дигідроксиетилі-1,3,4-оксадіазол-2- іліаміно|-2,5-диметилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-(2,5-диметил-3-|((5-((ЗА)-тетрагідрофуран-3-іл|-1,3,4-оксадіазол-2- іл|Іаміно|Їфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-((3-((5-К25,3НА)-3-гідроксипіролідин-2-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2,5- диметилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, циклопентил-(25)-4-((3-Ц5-К25,3НА)-3-гідроксипіролідин-2-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-іліаміно|-2,5- диметилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-іл|метанон, (3,3-дифторциклопентил)-(25)-4-І((3-(5-К(25,3А)-3-гідроксипіролідин-2-іл|-1,3,4-оксадіазол-2- іл|Іаміно|-2,5-диметилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-іл|метанон, (18)-2,2,2-трифтор-1-метилетилі-(25)-4-(3-Ц5-К25,3В8)-3-гідроксипіролідин-2-іл|-1,3,4- оксадіазол-2-іліаміно|-2,5-диметилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, 2,2,2-трифторетил-(25)-4-((3-((5-К25,3НА)-3-гідроксипіролідин-2-іл|-1,3,4-оксадіазол-2- іліаміно|-2,5-диметилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, (1А8)-1-метилпропілі)-(25)-4-І((3-Ц(5-К25,3Н8)-3-гідроксипіролідин-2-іл|-1,3,4-оксадіазол-2- іліаміно|-2,5-диметилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-(2,5-диметил-3-((5-((35)-5-оксопіролідин-3-іл|-1,3,4-оксадіазол-2- іл|Іаміно|Їфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, або їхні фармацевтично прийнятні солі, гідрати або сольвати.
Зо Варіант здійснення 54. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-53, вибрана з ((1К)- 2,2,2-трифтор-1-метилетилі-(25)-4-І(3-(5-(15)-1,2-дигідроксиетилі/|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|- 2,5-диметилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилату, або його фармацевтично прийнятні солі, гідрати або сольвати.
Варіант здійснення 55. Сполука за будь-яким з варіантів здійснення 1-54, де зазначена сполука являє собою (|(18)-2,2,2-трифтор-1-метилетил|-(25)-4-І((3-((5-К15)-1,2-дигідроксиетилі|- 1,3,4-оксадіазол-2-іл|іаміно|-2,5-диметилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат.
Варіант здійснення 56. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-53, вибрана з ізопропіл-(25)-4-(2,5-диметил-3-|((5-((ЗА)-тетрагідрофуран-3-іл|-1,3,4-оксадіазол-2- іл|Іаміно|Їфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилату, або його фармацевтично прийнятних солей, гідратів або сольватів.
Варіант здійснення 57. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-53 або 56, де зазначена сполука являє собою ізопропіл-(25)-4-((2,5-диметил-3-((5-(ЗА)-тетрагідрофуран-З-ілі|- 1,3,4-оксадіазол-2-іліаміноЇфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат.
Варіант здійснення 58. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-53, вибрана з ізопропіл-(25)-4-((3-((5-К25,3НА)-3-гідроксипіролідин-2-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2,5- диметилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилату, або його фармацевтично прийнятних солей, гідратів або сольватів.
Варіант здійснення 59. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-53 або 58, де зазначена сполука являє собою ізопропіл-(25)-4-|(3-((5-К25,3Н8)-3-гідроксипіролідин-2-іл|-1,3,4- оксадіазол-2-іліаміно|-2,5-диметилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат.
Варіант здійснення 60. Сполука за будь-яким з варіантів здійснення 1-53, де зазначена сполука являє собою (|(18)-2,2,2-трифтор-1-метилетил|-(25)-4-І((3-((5-К15)-1,2-дигідроксиетилі|- 1,3,4-оксадіазол-2-іл|іаміно|-2,5-диметилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат або його фармацевтично прийнятні солі.
Варіант здійснення 61. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-53, де зазначена сполука являє собою ізопропіл-(25)-4-((3-(5-(25,3Н8)-3-гідроксипіролідин-2-іл|-1,3,4-оксадіазол- 2-іл|аміно|-2,5-диметилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат або його фармацевтично прийнятні солі.
Варіант здійснення 62. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-53, де зазначена 60 сполука являє собою ізопропіл-(25)-4-((2,5-диметил-3-((5-(25)-1-метилсульфонілпіролідин-2-іл|-
1,3,4-оксадіазол-2-іліаміноЇфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат або його фармацевтично прийнятні солі.
Варіант здійснення 63. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-53, де зазначена сполука являє собою /циклопентил-(25)-4-((3-(5-(25,38)-3-гідроксипіролідин-2-іл|-1,3,4- оксадіазол-2-іліаміно|-2,5-диметилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-і-карбоксилат або його фармацевтично прийнятні солі.
Варіант здійснення 64. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-63, вибрана з ізопропіл-(25)-4-(2,5-диметил-3-(5-(25)-1-метансульфонілпіролідин-2-іл|-1,3,4-оксадіазол-2- іл|Іаміно|Їфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилату або його фармацевтично прийнятних солей, гідратів або сольватів.
Варіант здійснення 65. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-63, де зазначена сполука являє собою ізопропіл-(25)-4-Ц(2,5-диметил-3-(5-(25)-1-метилсульфонілпіролідин-2-іл|- 1,3,4-оксадіазол-2-іліаміноЇфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат.
Варіант здійснення 66. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-63, вибрана з циклопентил-(25)-4-((3-Ц5-К25,3НА)-3-гідроксипіролідин-2-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-іліаміно|-2,5- диметилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-ілметанону або його фармацевтично прийнятних солей, гідратів або сольватів.
Варіант здійснення 67. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-63, де зазначена сполука являє собою /циклопентил-((25)-4-(3-Ц(5-К25,38)-З-пдроксипіролідин-2-іл|-1,3,4- оксадіазол-2-іл|Іаміно|-2,5-диметилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-іл|-метанон.
Варіант здійснення 68. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-67 для застосування в якості лікарського засобу.
Варіант здійснення 69. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-67 для застосування в лікуванні автоїмунних або запальних захворювань.
Варіант здійснення 70. Сполука для застосування відповідно до варіанту здійснення 69, де автоїмунні або запальні захворювання вибрані з псоріазу, псоріатичного артриту, розсіяного склерозу, ревматоїдного артриту, хвороби Крону, виразкового коліту, очагової алопеції, контактного дерматиту, включаючи подразнюючий контактний дерматит і алергічний контактний дерматит, спондилоартрит.
Зо Варіант здійснення 71. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-67 для застосування в лікуванні різноманітних форм раку, включаючи рак простати і недрібноклітинний рак легенів.
Варіант здійснення 72. Сполука для застосування відповідно до варіантів здійснення 69-70, де автоїмунні або псоріатичні захворювання являють собою псоріаз.
Варіант здійснення 73. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким із варіантів здійснення 1-67, разом з фармацевтично прийнятною основою або допоміжною речовиною або фармацевтично прийнятним носієм(-ями).
Варіант здійснення 74. Фармацевтична композиція за будь-яким із варіантів здійснення 1-73, разом з одним або більшою кількістю терапевтично активних сполук.
Варіант здійснення 75. Спосіб запобігання, лікування або полегшення псоріазу, спосіб що включає введення особі, яка страждає від псоріазу, ефективної кількості одного або більшої кількості сполук за будь-яким з варіантів здійснення 1-67, необов'язково, разом з фармацевтично прийнятним носієм або одним, або більшою кількістю допоміжних речовин, необов'язково, в комбінації з іншими терапевтично активними сполуками.
Варіант здійснення 76. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 1-67 для застосування в лікуванні захворювання, розладу або стану, де захворювання, розлад або стан є чутливим до модуляції ВОВ-гамма.
Варіант здійснення 77. Сполука відповідно до загальної формули (ІЇ) ча М на КМ и нан Ва я о й (1) де
В? вибраний з групи, яка включає галоген, ціано, (Сі-Са)алкіл і (Сз-С7)циклоалкіл, де зазначений (Сі-Са)алкіл і (Сз-С7)циклоалкіл, необов'язково, заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з -ОН і галогену;
Аз вибраний з групи, яка включає галоген, ціано, (Сі-Сдалкіл, (Сі-Са)галоалкіл і (Сз-
С7)циклоалкіл;
Ва вибраний з групи, яка включає (С1-Са)алкіл і (С1-С4)галогеналкіл;
АБ вибраний з групи, яка включає (Сі-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (С1-Св)алкіл-(Сз-
С7)циклоалкіл, (Сз-С7)циклоалкіл-(Сі-Св)алкіл, (3-7-членний)гетероциклоалкіл, феніл, (5-6- членний)гетероарил і -ОВа; де зазначений (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (Сі-Св)алкіл-(Сз-
С7)циклоалкіл, (Сз-С7)циклоалкіл-(Сі-Св)алкіл, (3-7-членний)гетероциклоалкіл, феніл, (5-6- членний)гетероарил і -ОВа, необов'язково, заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з В?7;
В; являє собою групу, яка включає -ОН, -СМ, галоген, (С1-Са)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл і (С1-
Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл-.
Варіант здійснення 78. Сполука за будь-яким із варіантів здійснення 77, де РВ2 вибраний з групи, яка включає галоген і (Сі-Сд)алкіл, де зазначений (С1-Са)алкіл, необов'язково, заміщений однією або більшою кількістю замісників, вибраних з галогену.
Вз вибраний з (С1-С4)алкілу;
Ва вибраний з групи (С:1-Са)алкілу;
АБ вибраний з групи, яка включає (Сі-Св)алкіл і (Сз-С7)циклоалкіл, феніл і -ОВа, де зазначений (Сі1-Св)алкіл Її (Сз-С7)циклоалкіл, феніл і -ОВа, необов'язково, заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з галогену.
Варіант здійснення 79. Сполука за варіантами здійснення 77-78, де зазначена сполука вибрана з переліку, який включає трет-бутил(25)-4-((3-«амінокарбамотіоіламіно)-5-хлоро-2- метилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, 1-аміно-3-І3-((ЗА)-4-бензоіл-З-метилпіперазин-1-іл|метил|-5-хлоро-2- метилфенілі|гіосечовину, ізопропіл(25)-4-((3-(амінокарбамотіоіламіно)-о-хлоро-2-метилфеніл|метилід-2- метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл(25)-4-((3-(амінокарбамотіоіламіно)-2,5-диметилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1- карбоксилат, трет-бутил(25)-4-((3-(амінокарбамотіоіламіно)-2,5-диметилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин- 1- карбоксилат, 1-аміно-3-І3-((35)-4-(циклобутанкарбоніл)-3-метилпіперазин-1-іл|метил/)-2,5-
Зо диметилфенілі|гіосечовину, ізопропіл(25)-4-((3-(амінокарбамотіоіламіно)-5-(дифторметил)-2-метилфеніл|метил|-2- метилпіперазин-1-карбоксилат, 1-аміно-3-І3-((35)-4-(циклобутанкарбоніл)-3-метилпіперазин-1-іл|метил|-5-(дифторметил)-2- метилфенілі|гіосечовину, 1-аміно-3-І3-((35)-4-(циклопентанкарбоніл)-3-метилпіперазин-1-іл|метил)-2,5- диметилфенілігіосечовину.
Варіант здійснення 80. Сполука відповідно до загальної формули (ІХ) 5. щ.
ТМ ик ин о «Ву ше че ле ня х бий у чи не Кк
Ко Од (Х) де
АВ? вибраний з групи, яка включає галоген, ціано, (Сі-Са)алкіл і (Сз-С7)циклоалкіл, де зазначений (Сі-Са)алкіл і (Сз-С7)циклоалкіл, необов'язково, заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з -ОН і галогену;
Аз вибраний з групи, яка включає галоген, ціано, (Сі-Сдалкіл, (Сі-Са)галоалкіл і (Сз-
С7)циклоалкіл;
Ва вибраний з групи, яка включає (С1-Са)алкіл і (С1-С4)галогеналкіл;
АБ вибраний з групи, яка включає (Сі-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (С1-Св)алкіл-(Сз-
С7)циклоалкіл, (Сз-С7)циклоалкіл-(Сі-Св)алкіл, (3-7-членний)гетероциклоалкіл, феніл, (5-6- членний)гетероарил і -ОВа; де зазначений (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (Сі-Св)алкіл-(Сз-
С7)циклоалкіл, (Сз-С7)циклоалкіл-(Сі-Св)алкіл, (3-7-членний)гетероциклоалкіл, феніл, (5-6-
БО членний)гетероарил і -ОВа, необов'язково, заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з В?7;
В; являє собою групу, яка включає -ОН, -СМ, галоген, (С1-Са)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл і (С1-
Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл-;
Варіант здійснення 81. Сполука, відповідно до варіанту здійснення 80, де В2 вибраний з групи, яка включає галоген і (Сі-Сд)алкіл, де зазначений (С1-Са)алкіл, необов'язково, заміщений однією або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з галогену;
Вз вибраний з (С1-С4)алкілу;
Ва вибраний з групи (С:1-Са)алкілу;
А5 вибраний з групи, яка включає (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, феніл і -ОВа, де зазначений (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, феніл і -ОВа, необов'язково, заміщений однією або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з галогену;
Варіант здійснення 82. Сполука за варіантами здійснення 80-81, де зазначена сполука вибрана з переліку, який включає трет-бутил(25)-4-((5-хлоро-3-ізотіоціанато-2-метилфеніл)метил|-2-метилпіперазин- 1- карбоксилат,
К25)-4-К5-хлоро-3-ізотіоціанато-2-метилфеніл)метилі|-2-метилпіперазин-1-ілІ|І-фенілметанон, ізопропіл-(25)-4-(5-хлоро-3-ізотіоціанато-2-метилфеніл)метил|-2-метилпіперазин-1- карбоксилат, ізопропіл(25)-4-((3-ізотіоціанато-2,5-диметилфеніл)метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, трет-бутил-(25)-4-(З-ізотіоціанато-2,5-диметилфеніл)метил|-2-метилпіперазин- 1- карбоксилат, циклобутил-((25)-4-((3-ізотіоціанато-2,5-диметилфеніл)метил|-2-метилпіперазин-1- іл|метанон, ізопропіл-(25)-4-(5-(дифторметил)-3-ізотіоціанато-2-метилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1- карбоксилат, циклобутил-(25)-4-(5-(дифторметил)-3-ізотіоціанато-2-метилфеніл|метил|-2- метилпіперазин-1-іл|метанон, циклопентил-(25)-4-((3-ізотіоціанато-2,5-диметилфеніл)метил|-2-метилпіперазин-1- іл|метанон.

Claims (28)

  1. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
    Зо 1. Сполука, яка відповідає загальній формулі (1):
    отв ОМ дб тертя В се ШИ Й МО
    Х - М ка ре для М де Ве
    Її ї
    Кк о
    Й ;() де Х являє собою М або СН;
    АВ: вибраний з групи, яка включає -СМ, (С:і-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (3-7- членний)гетероциклоалкіл, (5-б--ленний)гетероарил, (Сз-С7)циклоалкіл(Сі--Сл)алкіл, / (3-7- членний)гетероциклоалкіл-(Сі-Слалкіл і (5-6-ч-ленний)гетероарил-(Сі-Сл4)алкіл, де зазначений (Сі-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (3-7--ленний)гетероциклоалкіл, (5-6--ленний)гетероарил, (Сз- С7)циклоалкіл(Сі-Слалкіл, (3-7--ленний)гетероциклоалкіл-(Сі-Са)алкіл і (5-6-
    членний)гетероарил-(Сі-Са)алкіл, необов'язково, заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з Кб;
    Вг вибраний з групи, яка включає галоген, ціано, (С1-Са)алкіл і (Сз-С7)циклоалкіл, де зазначений (С1-Са)алкіл і (Сз-С7)циклоалкіл, необов'язково, заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з -ОН і галогену;
    Аз вибраний з групи, яка включає галоген, ціано, (Сі-Са)алкіл, (Сі-Сагалоалкіл і (Сз- С7)циклоалкіл;
    Ва вибраний з групи, яка включає (С1-Са)алкіл і (С1-С4)галогеналкіл; АБ вибраний з групи, яка включає (Сі-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (Сі-Св)алкіл-(Сз- С7)циклоалкіл, (Сз-С7)циклоалкіл-(Сі-Св)алкіл, (3-7-членний)гетероциклоалкіл, феніл, (5-6-
    членний)гетероарил і -ОВа; де зазначений (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (С1і-Св)алкіл-(Сз- С7)циклоалкіл, (Сз-С7)циклоалкіл-(Сі-Св)алкіл, (3-7-членний)гетероциклоалкіл, феніл, (5-6- членний)гетероарил і -ОВа, необов'язково, заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з В?7;
    Вб являє собою групу, яка включає -ОН, -СМ, галоген, 50, -5(0)2Рь, -МАсВа, -МАсС(О)На, - С(О)МАсАа, -550)2МАсАє, -МАсе(О)2Аь, -ОНь-С(О)Нь, (С:і-Са)алкіл, гідроксі(С1-Са4)алкіл, галогено(С1-Сад)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (3-7-ч-ленний)гетероциклоалкіл і (5-6- членний)гетероарил; В; являє собою групу, яка включає -ОН, -СМ, галоген, (Сі-Сад)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл і (С1- Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл-; Ва являє собою (Сі-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл- або (Сз-С7)- циклоалкіл(С:-Св)алкіл; Вь являє собою (Сі-Св)алкіл або (Сз-С7)циклоалкіл; кожен Ве і Ва незалежно являє собою Н, (С1-Св)алкіл або (Сз-С7)циклоалкіл; або їхні фармацевтично прийнятні солі, гідрати або сольвати.
  2. 2. Сполука за п. 1, де Х являє собою М.
  3. 3. Сполука за будь-яким з пп. 1-2, де Ві вибраний з групи, що включає -СМ, (Сі-Св)алкіл, (Сз- С7)циклоалкіл, (3-7--ленний)гетероциклоалкіл і 5--ленний гетероарил, де зазначений (С1- Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (3-7--ленний)гетероциклоалкіл і 5-ч-ленний гетероарил, необов'язково, заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з Н5б.
  4. 4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де Рг являє собою хлоро, метил або дифторметил.
  5. 5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де Вз являє собою метил.
  6. 6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, де Вл являє собою метил.
  7. 7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, де Н5 вибраний з групи, яка включає (С:і-Св)алкіл, (Сз- С7)циклоалкіл, (С1-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл, (Сз-С7)циклоалкіл-(Сі-Св)алкіл, феніл і -ОВа; де зазначений (С:і-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, (С1і-Св)алкіл-(Сз-С7)циклоалкіл, (Сз-С7)циклоалкіл- (Сі-Св)алкіл, феніл і -ОВа, необов'язково, заміщений одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з В?.
  8. 8. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, де Нє являє собою групу, яка включає -ОН, -СМ, галоген, 50, - З(О)2Нь, -МАесНа, -ОНЬ, (С1-Са)алкіл і гідроксі(С1-Са)алкіл.
  9. 9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, де В? являє собою галоген.
  10. 10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, де Ва являє собою (С1-Св)алкіл.
  11. 11. Сполука за будь-яким з пп. 1-10, де Рь являє собою (С:-Св)алкіл. Ко)
  12. 12. Сполука за будь-яким з пп. 11, де кожен з Вс і Ви незалежно являє собою Н або (Сі-Св) алкіл.
  13. 13. Сполука за будь-яким з пп. 1-12, вибрана з переліку, який включає: 5-ІЗ-((35)-4-бензоїл-З3-метилпіперазин-1-іл|метил|-5-хлоро-2-метиланіліно!|-1,3,4- оксадіазол-2-карбонітрил, МК25)-4-((5-хлоро-3-(5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2- метилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-іл|-фенілметанон, МК25)-4-((5-хлоро-2-метил-3-|(5-тетрагідрофуран-З-іл-1,3,4-оксадіазол-2- іл)уаміно|феніл|метил|-2-метилпіперазин-1-іл|І-фенілметанон, МК25)-4-((5-хлоро-2-метил-3-|(5-тетрагідрофуран-2-іл-1,3,4-оксадіазол-2- іл)яаміно|феніл|метил|-2-метилпіперазин-1-іл|-фенілметанон, К25)-4-((5-хлоро-3-(5-циклопропіл-1,3,4-оксадіазол-2-ілламіно|-2-метилфеніл|метилі- 2-метилпіперазин-1-іл|-фенілметанон, МК25)-4-((5-хлоро-3-І((5-(1-гідроксициклопропіл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2- метилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-іл|-фенілметанон, 3-15-ІЗ-І(35)-4-бензоїл-З-метилпіперазин-1-іл|метил|-5-хлоро-2-метиланіліно|-1,3,4- оксадіазол-2г-іл|Іпропаннітрил, 3-(5-ІЗ-І(35)-4-бензоїл-3-метилпіперазин-1-іл|метил|-5-хлоро-2-метиланіліно|-1,3,4- оксадіазол-2г-іл|Іпропаннітрил, 1-К25)-4-((5-хлоро-3-((5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|іаміно|-2-метилфеніл|метилі|-2- метилпіперазин-1-іл| -2,2-дифторбутан-1-он, К25)-4-((5-хлоро-3-((5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|іаміно|-2-метилфеніл|метил|)-2- метилпіперазин-1-іл|-(2-фторфеніл)метанон, К25)-4-((5-хлоро-3-((5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2-метилфеніл|метилі|-2- метилпіперазин-1-іл| -"3,3-дифторциклопентил)метанон, (25)-1-(25)-4-Цб-хлоро-3-|(5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадіазол-2-іліаміно|-2-метилфеніл|метил|-2- метилпіперазин-1-іл|-2-метилбутан-1-он, К25)-4-((5-хлоро-3-((5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2-метилфеніл|метилі|-2- метилпіперазин-1-іл|-циклобутилметанон, К25)-4-((5-хлоро-3-((5-(метоксиметил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2-метилфеніл|метилі|-2- бо метилпіперазин-1-іл|-циклопентилметанон,
    циклобутил-((25)-4-Ц(2,5-диметил-3-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)аміно|феніл|метил|-2- метилпіперазин-1-іл|метанон, 2-І15-ІЗ-І(35)-4-(циклобутанкарбоніл)-3-метилпіперазин-1-іл|метил/|-2,5-диметиланіліно!|-1,3,4- оксадіазол-2-іл|іацетонітрил,
    2-І15-ІЗ-І(35)-4-(циклопропанкарбоніл)-3-метилпіперазин-1-іл|метил)|-2,5-диметиланіліно|-1,3,4- оксадіазол-2-іл|іацетонітрил, 2-І15-ІЗ-І(35)-4-(3,3-дифторциклопентанкарбоніл)-3З-метилпіперазин-1-іл|метил/-2,5- диметиланіліно|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|Іацетонітрил, 2-І5-(б-хлоро-3-(4-(циклопентанкарбоніл)-3-метилпіперазин-1-іл|метил)|-2-метиланіліно!|-1,3,4-
    оксадіазол-2-іліацетонітрил, циклобутил-((25)-4-(3-Ц5-К1 А)-1-гідроксіетил/|-1,3,4-оксадіазол-2-іліаміно|-2,5- диметилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-іл|метанон, циклобутил-((25)-4-(3-Ц5-(15)-1-гідроксіетил|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2,5- диметилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-іл|метанон,
    2,2-дифтор-1-(25)-4-((3-Ц5-(1 А)-1-гідроксіетил|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2,5- диметилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-іл|Ібутан-1-он, циклопропіл-(25)-4-|(3-Ї(5-К1 В8)-1-гідроксіетил|)|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|Іаміно)|-2,5- диметилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-іл|метанон,
    М25)-4-ІЇ(3-(5-(Ц1 А)-1-гідроксіетил|)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2,5-диметилфеніл|метил|-2-
    метилпіперазин-1-ілІ|-(2-метилциклопропіл)метанон, циклопентил-(25)-4-((3-Ц5-К1 А)-1-гідроксіетил|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|Іаміно|-2,5- диметилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-іл|метанон, (3,3-дифторциклопентил)-(25)-4-І((3-(5-(1 В)-1-гідроксіетил)|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2,5- диметилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-іл|метанон,
    2-циклобутил-1-(25)-4-(3-Ц5-К1 В-1-гідроксіетил|)-1,3,4-оксадіазол-2-іліаміно|-2,5- диметилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-іл|етанон, циклобутил-((25)-4-Ц(5-(дифторметил)-3-((5-К15)-1-гідроксіетил|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно!|-2- метилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-іл|метанон, трет-бутил-(25)-4-І(3-(5-(15)-1-гідроксіетил|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|іаміно)|-2,5-
    Зо диметилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, трет-бутил-(25)-4-(3-(5-(З-гідроксициклобутил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|Іаміно|-2,5- диметилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, трет-бутил-(25)-4-((2,5-диметил-3-|((5-(З-метилтриазол-4-іл)-1,3,4-оксадіазол-2- іл|ІавміноЇфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат,
    трет-бутил-(25)-4-((2,5-диметил-3-|(5-(2-метилпіразол-3-іл)-1,3,4-оксадіазол-2- іл|Іаміно|Їфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, трет-бутил-(25)-4-(3-(5-ізоксазол-5-іл-1,3,4-оксадіазол-2-іл)аміно|-2,5-диметилфеніл|метилі-2- метилпіперазин-1-карбоксилат, трет-бутил-(25)-4-(2,5-диметил-3-|((5-(1,2,5-тіадіазол-З-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-
    іліаміно|Їфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, трет-бутил-(25)-4-(2,5-диметил-3-(5-(4-метил-1,2,5-оксадіазол-З3-іл)-1,3,4-оксадіазол-2- іл|Іаміно|Їфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-(2,5-диметил-3-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)аміно|феніл|метил|-2- метилпіперазин-1-карбоксилат,
    ізопропіл-(25)-4-І((3-((5-К1 5)-1-аміно-2-гідроксіетил)|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно)|-2,5- диметилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-І((3-І((5-(З-гідроксициклобутил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно)|-2,5- диметилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-((3-((5-К1 5)-1-амінопропіл|-1,3,4-оксадіазол-2-ілІаміно|-5-хлоро-2-
    метилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-(5-хлоро-3-((5-К1 А)-1-гідроксіетил|-1,3,4-оксадіазол-2-іліаміно|-2- метилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-Ц(Б-хлоро-2-метил-3-(5-(оксетан-3-іл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|іаміно|Їфеніл|метилі|- 2-метилпіперазин-1-карбоксилат,
    ізопропіл-(25)-4-І((3-((5-К15,28)-1-аміно-2-гідроксипропіл|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|іаміно|-2,5- диметилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-(3-(5-(ціанометил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|Ііаміно|-2,5-диметилфеніл|метилі-2- метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-Ц(5-(дифторметил)-3-(5-(15)-1-гідроксіетил|-1,3,4-оксадіазол-2-іліаміно|-2-
    бо метилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат,
    ізопропіл-(25)-4-Ц(б-хлоро-2-метил-3-((5-тетрагідропіран-З-іл-1,3,4-оксадіазол-2- іл)аміно|феніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-Ц(б-хлоро-3-І(5-(1-гідроксициклопропіл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2- метилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-Ц(бБ-хлоро-3-І(5-11-(гідроксиметил)циклопропіл|)|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2- метилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-Ц(б-хлоро-2-метил-3-|(5-(2,2,2-трифтор-1-гідроксіетил)-1,3,4-оксадіазол-2- іл|Іавміно|Їфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-Ц(б-хлоро-2-метил-3-|((5-(2-оксопіролідин-З-іл)-1,3,4-оксадіазол-2- іліаміно|Їфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-І((3-((5-К1 5)-1-аміноетилі/|-1,3,4-оксадіазол-2-іліаміно|-2,5-диметилфеніл|метилі- 2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-Ц(5-(дифторметил)-3-((5-(1 А)-1-гідроксіетил|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2- метилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-(2,5-диметил-3-|((5-(5-оксопіролідин-З3-іл)-1,3,4-оксадіазол-2- іл|Іаміно|Їфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-(2,5-диметил-3-((5-((55)-2-оксооксазолідин-5-іл|-1,3,4-оксадіазол-2- іл|Іаміно|Їфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-Ц(б-хлоро-2-метил-3-((5-(25)-4-оксоазетидин-2-іл)-1,3,4-оксадіазол-2- іліаміно|Їфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-(2,5-диметил-3-(5-(4-метил-1,2,5-оксадіазол-З3-іл)-1,3,4-оксадіазол-2- іл|Іаміно|Їфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-(2,5-диметил-3-|((5-((35)-морфолін-3-іл|-1,3,4-оксадіазол-2- іл|ІавміноЇфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилату дигідрохлорид, ізопропіл-(25)-4-((3-((5-К1 2)-1-гідроксіетил)|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|іаміно|-2,5- диметилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-(2,5-диметил-3-(5-К2А)-3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл|-1,3,4-оксадіазол-2- іл|Іаміно|Їфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-(2,5-диметил-3-|(5-(2-оксо-4-піперидил)-1,3,4-оксадіазол-2- Зо іліаміно|Їфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-(2,5-диметил-3-|(5-(2-метилпіразол-3-іл)-1,3,4-оксадіазол-2- іл|Іаміно|Їфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-І((3-((5-К25)-2-гідроксипропіл|-1,3,4-оксадіазол-2-ілІіаміно|-2,5- диметилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-І((3-((5-К25)-2-гідроксипропіл|-1,3,4-оксадіазол-2-ілІіаміно|-2,5- диметилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-І((3-Ї(5-К15)-1-гідроксипропіл|-1,3,4-оксадіазол-2-ілІіаміно|-2,5- диметилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-(5-хлоро-3-((5-(15)-1-гідроксіетил|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2- метилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-Ц(бБ-хлоро-3-І((5-(З-гідроксициклобутил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|Іаміно|-2- метилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-(2,5-диметил-3-(5-(25)-1-метилсульфонілпіролідин-2-іл|-1,3,4-оксадіазол-2- іл|Іаміно|Їфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-І((3-((5-К15)-1-гідроксіетил|-1,3,4-оксадіазол-2-ілІіаміно|-2,5- диметилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-Ц(б-хлоро-2-метил-3-((5-(5-оксопіролідин-3-іл)-1,3,4-оксадіазол-2- іл|Іаміно|Їфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-((3-((5-К1 2)-1-аміноетил|)-1,3,4-оксадіазол-2-ілІаміно|-2,5-диметилфеніл|метилі|- 2-метилпіперазин-1-карбоксилат,
    2.2,2-трифторетил-(25)-4-Ц(бБ-хлоро-3-(5-(ціанометил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|Іаміно|-2- метилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, 2,2,2-трифторетил-(25)-4-І(3-І((5-(З-гідроксициклобутил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл|Іаміно|-2,5- диметилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, етил-(25)-4-І(3-Ї(5-К1 8)-1-гідроксіетил|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|Іаміно|-2,5-диметилфеніл|метил|-2- метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-І((3-((5-К15)-1,2-дигідроксіетил|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|Іаміно|-2,5- диметилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-Ц(б-хлоро-2-метил-3-(5-морфолін-3-іл-1,3,4-оксадіазол-2-іл)аміно|феніл|метилі|- бо 2-метилпіперазин-1-карбоксилат,
    трет-бутил-(25)-4-Ц(бБ-хлоро-3-((5-(гідроксиметил)оксазол-2-іл|аміно|-2-метилфеніл|метилі|-2- метилпіперазин-1-карбоксилат, (18)-2,2,2-трифтор-1-метилетилі-(25)-4-((3-Ц5-(15)-1,2-дигідроксіетил|-1,3,4-оксадіазол-2- іліаміно|-2,5-диметилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-(2,5-диметил-3-|((5-((ЗА)-тетрагідрофуран-3-іл|-1,3,4-оксадіазол-2- іл|Іаміно|Їфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-((3-((5-К25,3НА)-3-гідроксипіролідин-2-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2,5- диметилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, циклопентил-(25)-4-((3-Ц5-К25,3НА)-3-гідроксипіролідин-2-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-іліаміно|-2,5- диметилфеніл|метил)|-2-метилпіперазин-1-іл|метанон, (3,3-дифторциклопентил)-(25)-4-І((3-(5-К(25,3А)-3-гідроксипіролідин-2-іл|-1,3,4-оксадіазол-2- іл|Іаміно|-2,5-диметилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-іл|метанон, (18)-2,2,2-трифтор-1-метилетилі-(25)-4-(3-Ц5-К25,3В8)-3-гідроксипіролідин-2-іл|-1,3,4- оксадіазол-2-іліаміно|-2,5-диметилфеніл|метилі|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, 2,2,2-трифторетил-(25)-4-(3-(5-К25,3НА)-3-гідроксипіролідин-2-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|- 2,5-диметилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, (1 А8)-1-метилпропілі|-(25)-4-І((3-Ц(5-К25,3Н8)-3-гідроксипіролідин-2-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміної - 2,5-диметилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, ізопропіл-(25)-4-(2,5-диметил-3-((5-((35)-5-оксопіролідин-3-іл|-1,3,4-оксадіазол-2- іліаміноЇфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат або їхні фармацевтично прийнятні солі, гідрати або сольвати.
  14. 14. Сполука за будь-яким з пп. 1-13, де зазначена сполука являє собою |(1 2)-2,2,2-трифторо-1- метилетил|-(25)-4-((3-Ц5-(15)-1,2-дигідроксіетил|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|аміно|-2,5- диметилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат або його фармацевтично прийнятні солі.
  15. 15. Сполука за будь-яким з пп. 1-13, де зазначена сполука являє собою ізопропіл-(25)-4-((3-((5- К25,38)-3-гідроксипіролідин-2-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|іаміно|-2,5-диметилфеніл|метилі-2- метилпіперазин-1-карбоксилат або його фармацевтично прийнятні солі.
  16. 16. Сполука за будь-яким з пп. 1-13, де зазначена сполука являє собою ізопропіл-(25)-4-((2,5- диметил-3-(5-(25)-1-метилсульфонілпіролідин-2-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|Ііаміно|Їфеніл|метил|-2- Зо метилпіперазин-1-карбоксилат або його фармацевтично прийнятні солі.
  17. 17. Сполука за будь-яким з пп. 1-13, де зазначена сполука являє собою циклопентил-|(25)-4-|(З- І(5-К25,38)-3-гідроксипіролідин-2-іл|-1,3,4-оксадіазол-2-іл|іаміно|-2,5-диметилфеніл|метил|-2- метилпіперазин-1-ілметанон або його фармацевтично прийнятні солі.
  18. 18. Сполука за будь-яким з пп. 1-17 для застосування як лікарського засобу.
  19. 19. Сполука за будь-яким з пп. 1-17 для застосування в лікуванні автоїмунних або запальних захворювань.
  20. 20. Сполука за п. 19 для застосування в лікуванні псоріазу.
  21. 21. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-17, разом з фармацевтично прийнятною основою або допоміжною речовиною або фармацевтично прийнятним носієм(ями).
  22. 22. Фармацевтична композиція за п. 21, разом з однією або більшою кількістю терапевтично активних сполук.
  23. 23. Спосіб запобігання, лікування або полегшення псоріазу, який включає введення особі, яка страждає на псоріаз, ефективної кількості однієї або більшої кількості сполук за будь-яким з пп. 1-17, необов'язково, разом з фармацевтично прийнятним носієм або однією або більшою кількістю допоміжних речовин, необов'язково, в комбінації з іншими терапевтично активними сполуками.
  24. 24. Сполука за будь-яким з пп. 1-17 для застосування в лікуванні захворювання, розладу або стану, де захворювання, розлад або стан є чутливим до модуляції КОВ-гамма.
  25. 25. Сполука відповідно до загальної формули (І): нок в на ши и-ЗВ з сс ї ке у Ко о а) де
    Аг вибраний з групи, яка включає галоген і (Сі-Сл)алкіл, де зазначений (С:і-Сдалкіл, необов'язково, заміщений однією або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з галогену; Вз вибраний з (С1-С4)алкілу; Ва вибраний з групи (С:1-Са)алкілу; В5 вибраний з групи, яка включає (Сі1-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, феніл і -ОВа, де зазначений (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, феніл і -ОВа, необов'язково, заміщені однією або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з галогену.
  26. 26. Сполука за п. 25, де зазначена сполука вибрана з переліку, що включає трет-бутил(25)-4-((3- (амінокарбамотіоїламіно)-5-хлоро-2-метилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, 1-аміно-3-І3-((35)-4-бензоїл-З-метилпіперазин-1-іл|метил|-5-хлоро-2-метилфенілі|гіосечовину, ізопропіл(25)-4-((3-(амінокарбамотіоїламіно)-5-хлоро-2-метилфеніл|метил)|-2-метилпіперазин-1- карбоксилат, ізопропіл(25)-4-((3-(амінокарбамотіоїламіно)-2,5-диметилфеніл|метил|-2-метилпіперазин- 1- карбоксилат, трет-бутил(25)-4-((3-(амінокарбамотіоїламіно)-2,5-диметилфеніл|метил|-2-метилпіперазин- 1- карбоксилат, 1-аміно-3-І3-((35)-4-(циклобутанкарбоніл)-3-метилпіперазин-1-іл|метил|-2,5-диметилфеніл) тіосечовину, ізопропіл(25)-4-((3-(амінокарбамотіоїламіно)-5-(дифторметил)-2-метилфеніл|метил|-2- метилпіперазин-1-карбоксилат, 1-аміно-3-І3-((35)-4-(циклобутанкарбоніл)-3-метилпіперазин-1-іл|метил|-5-(дифторметил)-2- метилфенілі|гіосечовину, 1-аміно-3-І3-((35)-4-(циклопентанкарбоніл)-3-метилпіперазин-1-іл|метил)-2,5- диметилфенілі|гіосечовину.
  27. 27. Сполука відповідно до загальної формули (ІХ):
    З. с їй ц ода ва Че о т др з М Зо де Аг вибраний з групи, яка включає галоген і (Сі-Сл)алкіл, де зазначений (С:і-Сдалкіл, необов'язково, заміщений однією або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з галогену; Вз вибраний з (С1-С4)алкілу; Ва вибраний з групи (С:1-Са)алкілу; В5 вибраний з групи, яка включає (Сі1-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, феніл і -ОВа, де зазначений (С1-Св)алкіл, (Сз-С7)циклоалкіл, феніл і -ОВа, необов'язково, заміщені однією або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних з галогену.
  28. 28. Сполука за п. 27, де зазначена сполука вибрана з переліку, що включає: трет-бутил(25)-4-((5-хлоро-3-ізотіоціанато-2-метилфеніл)метил)|-2-метилпіперазин- 1- карбоксилат, К25)-4-К5-хлоро-3-ізотіоціанато-2-метилфеніл)метилі|-2-метилпіперазин-1-ілІ|І-фенілметанон, ізопропіл-(25)-4-(5-хлоро-3-ізотіоціанато-2-метилфеніл)метил|-2-метилпіперазин-1- карбоксилат, ізопропіл(25)-4-((3-ізотіоціанато-2,5-диметилфеніл)метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, трет-бутил-(25)-4-(З-ізотіоціанато-2,5-диметилфеніл)метил|-2-метилпіперазин-1-карбоксилат, циклобутил-((25)-4-((3-ізотіоціанато-2,5-диметилфеніл)метил|-2-метилпіперазин-1-іл|метанон, ізопропіл-(25)-4-(5-(дифторметил)-3-ізотіоціанато-2-метилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1- карбоксилат, циклобутил-(25)-4-(5-(дифторметил)-3-ізотіоціанато-2-метилфеніл|метил|-2-метилпіперазин-1- іл|метанон, циклопентил-(25)-4-((3-ізотіоціанато-2,5-диметилфеніл)метил|-2-метилпіперазин-1- іл|метанон.
UAA201901406A 2016-07-13 2017-07-11 Гетероароматичні модулятори ретинол-зв'язаного орфанного рецептора гамма UA123330C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16020268 2016-07-13
PCT/EP2017/067390 WO2018011201A1 (en) 2016-07-13 2017-07-11 Heteroaromatic modulators of the retinoid-related orphan receptor gamma

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123330C2 true UA123330C2 (uk) 2021-03-17

Family

ID=56511303

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201901406A UA123330C2 (uk) 2016-07-13 2017-07-11 Гетероароматичні модулятори ретинол-зв'язаного орфанного рецептора гамма

Country Status (21)

Country Link
US (2) US10662181B2 (uk)
EP (1) EP3484880B1 (uk)
JP (1) JP7016344B2 (uk)
KR (1) KR102490140B1 (uk)
CN (1) CN109476653B (uk)
AU (1) AU2017294969B2 (uk)
BR (1) BR112019000486A2 (uk)
CA (1) CA3030370A1 (uk)
DK (1) DK3484880T3 (uk)
ES (1) ES2834009T3 (uk)
IL (1) IL264141B (uk)
MX (1) MX2019000361A (uk)
MY (1) MY196990A (uk)
PL (1) PL3484880T3 (uk)
PT (1) PT3484880T (uk)
RU (1) RU2771280C2 (uk)
SA (1) SA519400868B1 (uk)
SG (1) SG11201811107WA (uk)
UA (1) UA123330C2 (uk)
WO (1) WO2018011201A1 (uk)
ZA (1) ZA201808436B (uk)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10662181B2 (en) * 2016-07-13 2020-05-26 Leo Pharma A/S Heteroaromatic modulators of the retinoid-related orphan receptor gamma
CN111825654A (zh) * 2019-04-19 2020-10-27 北京酷瓴生物技术有限公司 苯甲烯哌啶衍生物及其制备方法、中间体和用途
CN112898292A (zh) * 2019-12-03 2021-06-04 微境生物医药科技(上海)有限公司 新型极光激酶抑制剂及其用途

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS244821B2 (en) 1983-06-16 1986-08-14 Boehringer Ingelheim Ltd Production method of new substituted phenylalkyl(piperazinyl or homopiperazinyle)-prpylureas or thioureas
WO2004073612A2 (en) 2003-02-13 2004-09-02 Merck & Co. Inc. Estrogen receptor modulators
FR2879381B1 (fr) 2004-12-15 2008-12-26 Thales Sa Systeme de distribution quantique de cle de cryptage a variables continues
MX2007012392A (es) * 2005-04-04 2007-12-05 Ab Science Derivados de oxazol sustituidos y su uso como inhibidores de tirosina cinasa.
EP2511275A1 (en) * 2011-04-12 2012-10-17 Bioprojet Novel piperidinyl monocarboxylic acids as S1P1 receptor agonists
WO2014086894A1 (en) * 2012-12-06 2014-06-12 Glaxo Group Limited Modulators of the retinoid-related orphan receptor gamma (ror-gamma) for use in the treatment of autoimmune and inflammatory diseases
RU2016119662A (ru) * 2013-11-05 2017-12-11 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг ПИРИДАЗИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ RORc
CA2950220A1 (en) * 2014-05-28 2015-12-03 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Novel compounds
KR20170008852A (ko) * 2014-05-28 2017-01-24 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 신규 화합물
WO2015180612A1 (en) * 2014-05-28 2015-12-03 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Novel compounds
US10662181B2 (en) * 2016-07-13 2020-05-26 Leo Pharma A/S Heteroaromatic modulators of the retinoid-related orphan receptor gamma

Also Published As

Publication number Publication date
EP3484880A1 (en) 2019-05-22
RU2019103883A (ru) 2020-08-13
US10934282B2 (en) 2021-03-02
JP2019521137A (ja) 2019-07-25
AU2017294969B2 (en) 2021-03-25
CN109476653A (zh) 2019-03-15
WO2018011201A1 (en) 2018-01-18
MX2019000361A (es) 2019-05-23
KR102490140B1 (ko) 2023-01-19
NZ749301A (en) 2021-03-26
CA3030370A1 (en) 2018-01-18
PT3484880T (pt) 2020-12-07
CN109476653B (zh) 2022-04-22
AU2017294969A1 (en) 2019-01-17
SG11201811107WA (en) 2019-01-30
IL264141B (en) 2021-09-30
SA519400868B1 (ar) 2022-06-13
US20200291010A1 (en) 2020-09-17
IL264141A (en) 2019-02-28
JP7016344B2 (ja) 2022-02-04
ES2834009T3 (es) 2021-06-16
ZA201808436B (en) 2020-05-27
BR112019000486A2 (pt) 2019-04-24
KR20190026872A (ko) 2019-03-13
PL3484880T3 (pl) 2021-04-06
US10662181B2 (en) 2020-05-26
RU2771280C2 (ru) 2022-04-29
EP3484880B1 (en) 2020-09-02
MY196990A (en) 2023-05-17
US20190284177A1 (en) 2019-09-19
DK3484880T3 (da) 2020-11-09
RU2019103883A3 (uk) 2020-09-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10961225B2 (en) Bicyclic AZA compounds as muscarinic M1 receptor and/or M4 receptor
AU722883B2 (en) Cyclopentyl tachykinin receptor antagonists
AU2014212465B2 (en) S1P modulating agents
CA2950211C (en) 3-((piperazin-1-yl)methyl)-phenyl amide derivatives and their use as retinoid-related orphan receptor gamma (ror.gamma.) modulators
HU230612B1 (hu) Kemokin receptorokat módosító hatású 3-aminopirrolidin-származékok
EA031223B1 (ru) Соединения, которые ингибируют белок mcl-1
UA118369C2 (uk) Сполуки, що інгібують активність lrrk2 кінази
EP3532462B1 (en) Acyl sulfonamide nav1.7 inhibitors
CN109111385B (zh) 5-ht2a受体抑制剂及其制备方法和应用
UA121133C2 (uk) Біциклічні похідні хіназолінону
CA2994143A1 (en) Muscarinic agonists
US10934282B2 (en) Heteroaromatic modulators of the retinoid-related orphan receptor gamma
CA3072926A1 (en) Spirocycle compounds and methods of making and using same
WO2019040106A2 (en) COMPOUNDS, RELATED SALTS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF DISEASES
WO2007003965A1 (en) Substituted cyclohexyl derivatives as nk-3 receptor antagonists
CA2935012A1 (en) Aryl sultam derivatives as rorc modulators
ES2547415T3 (es) Derivados de oxiindol con actividad agonista del receptor de motilina
EP3659602A1 (en) Therapeutic agent or prophylactic agent for alopecia areata
US8912176B2 (en) Azetidines as histamine H3 receptor antagonists
KR20160106165A (ko) RORc 조절제로서의 헤테로아릴 설탐 유도체
NZ749301B2 (en) Heteroaromatic modulators of the retinoid-related orphan receptor gamma
WO2012115097A1 (ja) グリシントランスポーター阻害物質
NZ614321B2 (en) Glycine transporter-inhibiting substances