EA031223B1 - Соединения, которые ингибируют белок mcl-1 - Google Patents

Соединения, которые ингибируют белок mcl-1 Download PDF

Info

Publication number
EA031223B1
EA031223B1 EA201790492A EA201790492A EA031223B1 EA 031223 B1 EA031223 B1 EA 031223B1 EA 201790492 A EA201790492 A EA 201790492A EA 201790492 A EA201790492 A EA 201790492A EA 031223 B1 EA031223 B1 EA 031223B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mmol
mixture
chloro
compound
methyl
Prior art date
Application number
EA201790492A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201790492A1 (ru
Inventor
Шон П. Браун
Юньсяо Ли
Майк Элиас Лисарсабуру
Брайан С. Лукас
Ник А. Парас
Джошуа Тейджерли
Марк Вимолратана
Сянхун Ван
Мин Юй
Мануэль Санканелла
Люшэн Чжу
Ана Гонсалес Буэнростро
Чжихун Ли
Original Assignee
Эмджен Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эмджен Инк. filed Critical Эмджен Инк.
Publication of EA201790492A1 publication Critical patent/EA201790492A1/ru
Publication of EA031223B1 publication Critical patent/EA031223B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/554—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one sulfur as ring hetero atoms, e.g. clothiapine, diltiazem
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/11—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/56—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

В данном изобретении предложены ингибиторы белка миелоидных лейкозных клеток 1 (Mcl-1), способы их получения, связанные с ними фармацевтические композиции и способы применения вышеупомянутого. Например, в данном изобретении предложены соединения формулы I (I)и их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтические композиции, содержащие указанные соединения. Соединения и композиции, предложенные в данном изобретении, можно использовать, например, при лечении заболеваний или патологических состояний, таких как рак.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют белок миелоидных лейкозных клеток 1 (Mcl-1, также сокращают как MCL-1 или MCL1); способам лечения заболеваний или патологических состояний, таких как рак, с использованием соединений; и фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения.
Уровень техники
Одной общей характеристикой рака человека является сверхэкспрессия Mcl-1. Сверхэкспрессия Mcl-1 предотвращает программируемую смерть (апоптоз) раковых клеток, делая возможным выживание клеток, несмотря на обширные генетические дефекты.
Mcl-1 является членом семейства белков Bcl-2. Семейство Bcl-2 включает членов, способствующих апоптозу (таких как ВАХ и BAK), которые при активации образуют гомоолигомер во внешней мембране митохондрий, что приводит к образованию пор и вытеканию содержимого митохондрий (стадия запуска апоптоза). Члены семейства Bcl-2, ингибирующие апоптоз (такие как Bcl-2, Bcl-XL и Mcl-1), блокируют активность ВАХ и BAK. Другие белки (такие как BID, BIM, BIK и BAD) демонстрируют дополнительные регуляторные функции.
Исследования показали, что ингибиторы Mcl-1 могут быть эффективны при лечении рака. Mcl-1 сверхэкспрессируется при многих типах рака. См. Beroukhim et al. (2010) Nature 463, 899-90. Выживание раковых клеток, содержащих амплификации в антиапоптических генах Mcl-1 и Bcl-2-l-1, зависит от экспрессии этих генов. Beroukhim et al. Mcl-1 представляет собой важную цель для повторной активации апоптоза в различных раковых клетках. См. G. Lessene, P. Czabotar and P. Colman, Nat. Rev. Drug. Discov., 2008, 7, 989-1000; С Akgul Cell. Mol. Life Sci. Vol. 66, 2009; и Arthur M. Mandelin II, Richard M. Pope, Expert Opin. Ther. Targets (2007) 11 (3): 363-373.
Следовательно, будут эффективными новые композиции и способы получения ингибиторов Mc1-1u введения их в составы.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 проиллюстрирована эффективность ингибирования Mcl-1 in vivo соединением примера 4.
На фиг. 2 проиллюстрирована эффективность ингибирования Mcl-1 in vivo соединением примера 17.
На фиг. 3 проиллюстрирована эффективность ингибирования Mcl-1 in vivo соединением примера 20.
Сущность изобретения
В одном варианте реализации в настоящем изобретении предложены соединения формулы I
где b, представленное символом------, представляет собой одинарную или двойную химическую связь, которая может быть цис или транс;
R представляет собой галоген;
R1 представляет собой Н, С1-6алкил и (CH2CH2O)nCH3, где n равен целому числу от 1 до 4; R2 представляет собой Н или С1-6алкил; R2A представляет собой Н или С1-6алкил; R3 представляет собой Н или C1-6 алкил; и R3A представляет собой Н, С1-6 алкил, С3-6 циклоалкил или (СН^-С^ циклоалкил, где m равен целому числу от 1 до 4. В одном варианте реализации изобретения R представляет собой Cl. В одном варианте реализации изобретения R1 представляет собой C1-6 алкил. В другом варианте реализации изобретения R1 представляет собой СН3. В одном варианте реализации изобретения R2 представляет собой Н, и R2A представляет собой С1-6 алкил. В одном варианте реализации изобретения R3 представляет собой Н, и R3A представляет собой C1-6 алкил. В другом варианте реализации изобретения b обозначает двойную связь.
В некоторых вариантах реализации изобретения соединение формулы I представляет собой соединение формулы II
- 1 031223
В некоторых вариантах реализации в настоящем изобретении предложены соединения, имеющие следующие структуры:
- 2 031223
- 3 031223
- 4 031223
- 5 031223
- 7 031223
oz
или их фармацевтически приемлемые соли, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество в соответствии с любыми выше- или нижеприведенными вариантами реализации изобретения.
Один вариант реализации настоящего изобретения относится к соединению, которое имеет структуру, выбранную из
- 8 031223 или их фармацевтически приемлемым солям, и фармацевтически приемлемому вспомогательному веществу в соответствии с любыми выше- или нижеприведенными вариантами реализации изобретения.
Один вариант реализации настоящего изобретения относится к соединению, имеющему структуру
или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемому вспомогательному веществу в соответствии с любыми выше- или нижеприведенными вариантами реализации изобретения.
Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединению, имеющему структуру о
или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемому вспомогательному веществу в соответствии с любыми выше- или нижеприведенными вариантами реализации изобретения.
Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединению, имеющему структуру
или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемому вспомогательному веществу в соответствии с любыми выше- или нижеприведенными вариантами реализации изобретения.
Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединению, имеющему структуру
или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемому вспомогательному веществу в соответствии с любыми выше- или нижеприведенными вариантами реализации изобретения.
Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединению, имеющему структуру
или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемому вспомогательному веществу в соответствии с любыми выше- или нижеприведенными вариантами реализации изобретения.
Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединению, имеющему структуру
или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемому вспомогательному веществу в соответствии с любыми выше- или нижеприведенными вариантами реализации изобретения.
Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединению, имеющему структуру
или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемому вспомогательному
- 9 031223 веществу в соответствии с любыми выше- или нижеприведенными вариантами реализации изобретения. Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединению, имеющему структуру
или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемому вспомогательному веществу в соответствии с любыми выше- или нижеприведенными вариантами реализации изобретения.
Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединению, имеющему структуру
или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемому вспомогательному веществу в соответствии с любыми выше- или нижеприведенными вариантами реализации изобретения.
Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к соединению, имеющему структуру
или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемому вспомогательному веществу в соответствии с любыми выше- или нижеприведенными вариантами реализации изобретения.
Один вариант реализации настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Другой вариант реализации настоящего изобретения относится к способу ингибирования белка миелоидных лейкозных клеток 1 (Mcl-1) в клетке, включающий приведение клетки в контакт с соединением формулы I в эффективном количестве для ингибирования Mcl-1 в соответствии с любыми выше- или нижеприведенными вариантами реализации изобретения. В одном варианте реализации изобретения приведение в контакт осуществляют in vitro. В другом варианте реализации изобретения приведение в контакт осуществляют in vivo. В одном варианте реализации изобретения приведение в контакт включает введение соединения субъекту. В одном варианте реализации изобретения введение является перо ральным, парентеральным, с помощью инъекции, с помощью ингаляции, трансдермальным или трансмукозальным. В одном варианте реализации изобретения субъект страдает от рака.
Один вариант реализации настоящего изобретения относится к способу лечения рака, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы I или фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, в соответствии с любыми выше- или нижеприведенными вариантами реализации изобретения. В одном варианте реализации изобретения рак представляет собой гемобластоз. В одном варианте реализации изобретения рак выбран из группы, состоящей из рака молочной железы, колоректального рака, рака кожи, меланомы, рака яичников, рака почки, рака легкого, немелкоклеточного рака легкого, лимфомы, неходжкинской лимфомы, миеломы, множественной миеломы, лейкоза и острого миелогенного лейкоза. В одном варианте реализации изобретения рак представляет собой множественную миелому. В другом варианте реализации изобретения способ дополнительно включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного дополнительного фармацевтически активного соединения. В одном варианте реализации изобретения дополнительное фармацевтически активное соединение представляет собой карфилзомиб в соответствии с любыми вышеприведенными вариантами реализации изобретения.
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе,
- 10 031223 имеют значение, общеизвестное специалисту в области техники, к которой это изобретение относится. Способы и вещества описаны в данном документе для использования в настоящем изобретении; другие пригодные способы и вещества, известные в данной области техники, также можно использовать. Вещества, способы и примеры предназначены только для иллюстрации и не являются ограничивающими. Все публикации, патентные заявки, патенты, последовательности, содержимое баз данных и другие литературные источники, упомянутые в данном документе, включены в полном объеме посредством ссылки. В случае возникновения противоречий руководствоваться следует настоящим описанием, включая определения.
Другие признаки и преимущества изобретения станут очевидными из следующего подробного описания и фигур и из формулы изобретения.
Подробное описание сущности изобретения
Символ представляет ковалентную связь и может также использоваться в радикальной группе для обозначения точки присоединения к другой группе. В химических структурах символ - обычно используется для обозначения метильной группы в молекуле.
При использовании в данном документе, подразумевается, что химические структуры, которые содержат один или более стереоцентров, обозначенных штриховой и жирной связями (т. ........и —), указывают на абсолютную стереохимию стереоцентра(ов), присутствующего(их) в химической структуре. При использовании в данном документе, связи, обозначенные простой линией, не указывают на стерическое расположение. Если не указано иное, химические структуры, включающие один или более стереоцентров, которые показаны в данном документе без указания абсолютной или относительной стереохимии, охватывают все возможные стереоизмерные формы соединения (например, диастереомеры, энантиомеры) и их смеси. Структуры с одинарной жирной или штриховой линией и по меньшей мере одной дополнительной простой линией охватывают один энантиомерный ряд из всех возможных диастереомеров.
При использовании в данном документе, подразумевается, что термин около учитывает колебания вследствие экспериментальной ошибки. Подразумевают, что все измеренные величины, представленные в данном документе, модифицированы термином около, вне зависимости от того, используется ли этот термин явно или нет, если явно не указано иное. При использовании в данном документе, формы единственного числа включают формы множественного числа, если контекст явно не указывает на обратное.
Термин алкил означает неразветвленную или разветвленную углеводородную цепь. Типичные примеры алкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, вторбутил, пентил и гексил. Типичные алкильные группы представляют собой алкильные группы, содержащие от 1 до 8 атомов углерода, которые в общем представлены как C1-8 алкил.
Подразумевается, что термин соединение, при использовании в данном документе, включает все стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры и изотопы представленных структур. Предполагается, что соединения в данном документе, идентифицированные по названию или структуре как одна конкретная таутомерная форма, включает другие таутомерные формы, если не указано иное.
Все соединения и их фармацевтически приемлемые соли могут находиться вместе с другими веществами, такими как вода и растворители (например, гидраты и сольваты).
Термин циклоалкил означает циклический неароматический углеводород. Типичные примеры циклоалкильных групп включают циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную и циклогептильную. Циклоалкильная группа может содержать одну или более двойных связей. Типичные примеры циклоалкильных групп, которые содержат двойные связи, включают циклопентенильную, циклогексенильную, циклогексадиенильную и циклобутадиенильную. Обычные циклоалкильные группы представляют собой C3-8 циклоалкильные группы.
Термин вспомогательное вещество, при использовании в данном документе, означает любую фармацевтически приемлемую добавку, носитель, разбавитель, адъювант или другой ингредиент, отличный от активного фармацевтического ингредиента (АФИ), который, как правило, включают в состав и/или вводят пациенту. Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, R.C. Rowe, P.J. Sheskey, and S.C. Owen, editors, Pharmaceutical Press, 2005, Hardback, 928, 0853696187.
Предполагается, что после терминов например и такие как и их грамматических эквивалентов следует фраза и без ограничения, если явно не указано иное.
Термин галоген или галогено означает F, Cl, Br или I.
Термин пациент означает субъектов, в том числе животных, таких как собаки, коты, коровы, лошади, овцы и люди. Конкретные пациенты представляют собой млекопитающих. Термин пациент включает особей мужского и женского пола.
Термин пациент, нуждающийся в лечении обозначает пациента, имеющего или имеющего риск возникновения одного или более заболеваний или патологических состояний, в которые вовлечен белок Mcl-1, таких как рак. Идентификация пациента, нуждающегося в лечении, может основываться на суждении субъекта или специалиста в области медицины и может быть субъективной (т.е. заключение) или объективной (например, определяемой с помощью теста или диагностического критерия).
- 11 031223
Фразы парентеральное введение и введенный парентерально, при использовании в данном документе, означают режимы введения, отличные от энтерального и местного введения, обычно путем инъекции, и включают, без ограничения, внутривенную, внутримышечную, внутриартериальную, интратекальную, интракапсулярную, внутриглазничную, внутрисердечную, внутрикожную, интраперитонеальную, транстрахеальную, подкожную, подкутикульную, внутрисуставную, подкапсулярную, субарахноидальную, интраспинальную и интрастернальную инъекцию и инфузию.
Композиции, пригодные для парентерального введения, могут содержать физиологически приемлемые водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии и стерильные порошки для восстановления в стерильные инъецируемые растворы или дисперсии. Примеры пригодных водных и неводных носителей, разбавителей, растворителей или сред включают воду, этанол, многоатомные спирты (пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и тому подобное), их подходящие смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Подходящую текучесть можно поддерживать, например, с помощью покрытия, такого как лецитин, путем сохранения требуемого размера частиц в случае дисперсий и путем использования поверхностноактивных веществ.
Термин фармацевтически приемлемый применяется в данном документе для обозначения тех лигандов, веществ, композиций и/или лекарственных форм, которые по результатам тщательной медицинской оценки, пригодны для введения пациентам, обладают оправданным соотношением пользы к риску.
Фраза фармацевтически приемлемый носитель при использовании в данном документе означает фармацевтически приемлемое вещество, композицию или среду, такую как жидкость или твердый наполнитель, разбавитель, вспомогательное вещество, растворитель или инкапсулирующий материал. При использовании в данном документе фраза фармацевтически приемлемый носитель включает буферные растворы, стерильную воду для инъекций, растворители, дисперсионные среды, покрытия, противобактериальные и противогрибковые агенты, изотонические агенты и агенты, замедляющие всасывание, и тому подобные агенты, пригодные для фармацевтического введения. Каждый носитель должен быть приемлемым, т.е. быть совместимым с другими ингредиентами состава и не наносить вред пациенту. Некоторые примеры веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают: (1) сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; (2) крахмалы, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал и замещенные или незамещенные β-циклодекстрины; (3) целлюлозу и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; (4) порошкообразный трагакант; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) вспомогательные вещества, такие как какао-масло и воски для суппозиториев; (9) масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, сезамовое масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло; (10) гликоли, такие как пропиленгликоль; (11) многоатомные спирты, такие как глицерин, сорбит, маннит и полиэтиленгликоль; (12) сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; (13) агар; (14) буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; (15) альгиновую кислоту; (16) апирогенную воду; (17) изотонический раствор; (18) раствор Рингера; (19) этиловый спирт; (20) фосфатные буферные растворы; и (21) другие нетоксичные совместимые вещества, применяемые в фармацевтических составах. В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтические композиции, представленные в данном документе, являются апирогенными, т.е. не вызывают значительного повышения температуры при введении пациенту.
Термин фармацевтически приемлемая соль относится к относительно нетоксичным неорганическим или органическим солям присоединения кислоты к соединению, представленному в данном документе. Эти соли могут быть получены in situ во время заключительного выделения и очищения соединения, представленного в данном документе, или отдельно путем приведения в контакт соединения в форме свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой и выделения полученной таким образом соли. Типичные соли включают гидробромидные, гидрохлоридные, сульфатные, гидросульфатные, фосфатные, нитратные, ацетатные, валерианатные, олеатные, пальмитатные, стеаратные, лауратные, бензоатные, лактатные, фосфатные, тозилатные, цитратные, малеатные, фумаратные, сукцинатные, тартратные, нафтилатные, мезилатные, глюкогептонатные, лактобионатные, лаурилсульфонатные соли, соли аминокислот и тому подобное (См., например, Berge et al. (1977) Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci. 66: 1-19).
Фразы системное введение, введенный системно, периферическое введение и введенный периферически, при использовании в данном документе, означает введение лиганда, лекарственного средства или другого вещества любым путем, кроме непосредственного введения в центральную нервную систему, так что оно попадает в организм пациента и, следовательно, подвергается метаболизму и другим подобным процессам, например подкожное введение.
Термин терапевтически эффективное количество означает количество соединения, которое облегчает, ослабляет или устраняет один или более симптомов конкретного заболевания или патологического состояния или предотвращает или задерживает возникновение одного или более симптомов конкретного заболевания или патологического состояния.
Термины лечить или лечение и тому подобное включает превентивное (например, профилакти
- 12 031223 ческое) и паллиативное лечение.
Способы, представленные в данном документе, включают производство и применение фармацевтических композиций, которые содержат одно или более соединений, представленных в данном документе. Также включены фармацевтические композиции сами по себе.
В некоторых вариантах реализации изобретения соединение, представленное в данном документе, может содержать одну или более кислотных функциональных групп, и, следовательно способно образовывать фармацевтически приемлемые соли с фармацевтически приемлемыми основаниями. Термин фармацевтически приемлемые соли в этих случаях относится к относительно нетоксичным неорганическим или органическим солям присоединения основания к соединению, представленному в данном документе. Такие соли точно так же можно получить in situ во время заключительного выделения и очищения соединения или отдельно путем приведения в контакт очищенного соединения в форме свободной кислоты с пригодным основанием, таким как гидроксид, карбонат или гидрокарбонат фармацевтически приемлемого катиона металла, аммиаком или фармацевтически приемлемым органическим первичным, вторичным или третичным амином. Типичные соли щелочных и щелочно-земельных металлов включают соли лития, натрия, калия, кальция, магния и алюминия и тому подобное. Типичные органические амины, пригодные для получения солей присоединения основания, включают этиламин, диэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперазин и тому подобное (см., например, Berge et al., выше).
Можно использовать смачивающие агенты, эмульгаторы и смазывающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также окрашивающие агенты, агенты, контролирующие высвобождение, агенты для нанесения покрытий, подсластители, ароматизаторы и отдушки, консерванты и антиоксиданты.
Примеры фармацевтически приемлемых антиоксидантов включают: (1) водорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, гидрохлорид цистеина, гидросульфат натрия, метабисульфит натрия, сульфит натрия и тому подобное; (2) маслорастворимые антиоксиданты, такие как аскорбилпальмитат, бутилированный гидроксианизол (БГА), бутилированный гидрокситолуол (БГТ), лецитин, пропилгаллат, альфа-токоферол и тому подобное; и (3) агенты, хелатирующие металлы, такие как лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА), сорбит, винная кислота, фосфорная кислота и тому подобное.
Фармацевтическая композиция может также содержать адъюванты, такие как консерванты, смачивающие агенты, эмульгаторы и диспергирующие агенты. Предотвращение действия микроорганизмов можно обеспечить включением различных противобактериальных и противогрибковых агентов, например парабена, хлорбутанола, фенолсорбиновой кислоты и тому подобного. Может быть желательным также включать в композиции агенты, регулирующие тоничность, такие как сахара и тому подобное. Дополнительно, пролонгированное всасывание инъецируемого фармацевтического препарата можно осуществлять путем включения агентов, которые задерживают всасывание, таких как моностеарат алюминия и желатин.
В некоторых случаях для того, чтобы продлить эффект от одного или более соединений, представленных в данном документе, желательно замедлить всасывание соединения при подкожной или внутримышечной инъекции. Например, замедление всасывания парентерально введенного соединения можно осуществить путем растворения или суспендирования соединения в масляной среде.
Соединения по настоящему изобретению вводят пациенту в терапевтически эффективном количестве. Соединения можно вводить отдельно или как компонент фармацевтически приемлемой композиции или состава. Дополнительно, соединения или композиции можно вводить полностью за раз, например, путем болюсной инъекции, несколько раз, например, в виде серии таблеток или доставлять практически равномерно в течение некоторого периода времени, например, с использованием трансдермальной доставки. Доза соединения или композиции может изменяться с течением времени. Подразумеваются все комбинации, способы доставки и последовательности введения.
Соединения по настоящему изобретению и в некоторых вариантах реализации изобретения другие дополнительные фармацевтически активные соединения можно вводить пациенту или перорально, ректально, парентерально (например, внутривенно, внутримышечно или подкожно), интрацистернально, интравагинально, интраперитонеально, интравезикально, местно (например, порошки, мази или капли), или в виде трансбуккального или назального спрея. Подразумеваются все способы, которые специалисты в дано области техники используют для введения фармацевтически активного агента.
Композиции, полученные, как описано в данном документе, можно вводить в различных формах в зависимости от расстройства, которое подлежит лечению, и возраста, состояния и массы тела пациента, что хорошо известно в данной области техники. Например, если композиции предназначены для перорального введения, они могут быть выполнены в виде таблеток, капсул, гранул, порошков или сиропов; если для парентерального введения, они могут быть выполнены в виде инъекций (внутривенных, внутримышечных или подкожных), капельных инфузионных препаратов или суппозиториев. Для введения через слизистую мембрану глаза они могут быть выполнены в виде глазных капель или глазных мазей. Эти составы можно получить традиционными способами в сочетании со способами, описанными в данном документе, и, если необходимо, активный агент можно смешивать с любой традиционной добавкой
- 13 031223 или вспомогательным веществом, таким как связующее, разрыхлитель, смазывающее вещество, корригирующий агент, солюбилизирующий агент, суспендирующий агент, эмульгатор или агент для нанесения покрытия.
Составы, пригодные для перорального введения, могут быть в форме капсул (например, желатиновых капсул), крахмальных капсул, пилюль, таблеток, таблеток для рассасывания (с использованием, ароматной основы, обычно сахарозы и гуммиарабика и трагаканта), порошков, пастилок, гранул, или в виде раствора или суспензии в водной или неводной среде, или в виде жидких эмульсий «масло в воде» или «вода в масле», или настоев или сиропов, или в виде лекарственных пастилок (с использованием инертной матрицы, такой как желатин и глицерин или сахароза и гуммиарабик), и/или в виде жидкостей для полоскания полости рта и тому подобного, причем каждый содержит предварительно заданное количество соединения, представленного в данном документе, в качестве активного ингредиента. Композицию можно также вводить в виде болюса, электуария или пасты. Композиции для перорального применения, как правило, содержат инертный разбавитель или пищевой носитель.
Фармацевтически совместимые связующие агенты и/или адъюванты можно включать в состав композиций для перорального применения. В твердых лекарственных формах для перорального введения (капсулы, таблетки, пилюли, драже, порошки, гранулы и тому подобное) активный ингредиент можно смешивать с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, такими как цитрат натрия или гидрофосфат кальция, и/или любым веществом из следующего: (1) наполнители или разбавители, такие как крахмалы, циклодекстрины, лактоза, сахароза, сахарин, глюкоза, маннит и/или кремниевая кислота; (2) связующие вещества, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовая камедь, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или гуммиарабик; (3) увлажнители, такие как глицерин; (4) разрыхлители, такие как агар-агар, карбонат кальция, картофельный, кукурузный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, примогель, некоторые силикаты и карбонат натрия; (5) замедлители растворения, такие как парафин; (6) усилители всасывания, такие как четвертичные аммониевые соединения; (7) смачивающие агенты, такие как, например, цетиловый спирт и глицерилмоностеарат; (8) абсорбенты, такие как каолин и бентонитовая глина; (9) смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, Sterotes, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси; (10) вещество, способствующее скольжению, такое как диоксид кремния; (11) красители; и (12) ароматизатор, такой как перечная мята, метилсалицилат или ароматизатор апельсина. В случае капсул, таблеток и пилюль фармацевтические композиции могут также содержать буферные агенты. Твердые композиции подобного типа также можно применять в качестве наполнителей мягких и твердых желатиновых капсул с использованием таких вспомогательных веществ, как лактоза или молочные сахара, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и тому подобное.
Таблетку можно изготавливать с помощью прессования или формования, необязательно с одним или более дополнительными ингредиентами. Спрессованные таблетки можно получить с использованием связующего вещества (например, желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), смазывающего вещества, инертного разбавителя, консерванта, разрыхлителя (например, крахмалгликолята натрия или сшитой карбоксиметилцеллюлозы натрия), поверхностно-активных или диспергирующих агентов. Формованные таблетки можно получить формованием смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем, с использованием подходящего оборудования.
Таблетки и другие твердые лекарственные формы, такие как драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут необязательно быть рифлеными или с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области получения фармацевтических составов. Они также могут быть выполнены так, что обеспечивают медленное или контролируемое высвобождение активного ингредиента, с использованием, например, гидроксипропилметилцеллюлозы в различных количествах для получения желаемого профиля высвобождения, других полимерных матриц, липосом, микросфер и/или наночастиц. Их можно стерилизовать, например, фильтрованием через фильтр, задерживающий бактерии, или включением стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые можно растворить в стерильной воде и какой-либо другой стерильной инъецируемой среде непосредственно перед использованием. Эти композиции также могут необязательно содержать замутняющие агенты и могут представлять собой композиции, из которых активный ингредиент (ингредиенты) высвобождается только или предпочтительно в определенном отделе желудочно-кишечного тракта, необязательно замедленным способом. Примеры композиций для внедрения лекарственного вещества, которые можно использовать, включают полимерные вещества и воски. Активный ингредиент также может находиться в микроинкапсулированной форме, если необходимо, с одним или более вышеописанными вспомогательными веществами.
Жидкие лекарственные формы для перорального применения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и настои. В дополнение к активному ингредиенту жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масла (в частности, хлопковое,
- 14 031223 арахисовое, кукурузное, оливковое, касторовое, сезамовое масла и масло зародышей растений), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры сорбитана и жирных кислот и их смеси.
Кроме инертных разбавителей композиции для перорального применения могут содержать также адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы, красители, отдушки и консерванты.
Суспензии в дополнение к активному(ым) агенту(ам) может содержать суспендирующие агенты, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, сложные эфиры полиоксиэтилированного сорбита и сорбитана, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агарагар и трагакант и их смеси.
Фармацевтические композиции, пригодные для парентерального введения, могут содержать одно или более соединений, представленных в данном документе, в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми стерильными водными или неводными растворами, дисперсиями, суспензиями или эмульсиями или стерильными порошками, которые можно восстановить в стерильные инъецируемые растворы или дисперсии непосредственно перед использованием, которые могут содержать антиоксиданты, буферные растворы, бактериостатические агенты, растворенные вещества, которые делают состав изотоничным крови реципиента, которому его вводят, или суспендирующие агенты или загустители.
В одном варианте реализации изобретения состав для внутривенного введения состоит из композиции, содержащей гидроксипропил-бета-циклодекстрин в интервале рН от 8 до 10 в виде буферного или небуферного раствора. Состав для внутривенного введения можно выполнить в виде стерильного раствора, готового для инъецирования, стерильного раствора, готового для разведения с получением смеси для внутривенного введения, или стерильного твердого вещества для восстановления. АФИ в составе для внутривенного введения может существовать в форме свободной кислоты/основания или соли in situ.
Примеры пригодных водных и неводных носителей, которые можно использовать в фармацевтических композициях, представленных в данном документе, включают воду для инъекций (например, стерильную воду для инъекций), бактериостатическую воду, этанол, многоатомные спирты (такие как, глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, такой как жидкий полиэтиленгликоль, и тому подобное), стерильный буферный раствор (такой как цитратный буферный раствор) и их пригодные смеси, растительные масла, такие как оливковое масло, инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат, и Cremophor EL™ (BASF, Парсиппани, Нью-Джерси). Во всех случаях композиция должна быть стерильной и текучей настолько, чтобы ее было легко ввести шприцем. Необходимую текучесть можно поддерживать, например, путем использования веществ для нанесения покрытий, таких как лецитин, путем поддержания необходимого размера частиц в случае дисперсий и путем использования поверхностно-активных веществ.
Композиции должны быть стабильны в условиях производства и хранения и должны быть защищены от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Предотвращение действия микроорганизмов может достигаться различными противобактериальными и противогрибковыми агентами, например, парабенами, хлорбутанолом, фенолом, аскорбиновой кислотой, тиомерсалом и тому подобным. Во многих случаях в композицию предпочтительно включать изотонические агенты, например сахара, многоатомные спирты, такие как манит, сорбит, и хлорид натрия. Пролонгированное всасывание инъецируемых композиций можно осуществлять путем включения в композицию агентов, которые задерживают всасывание, например моностеарата алюминия и желатина.
Стерильные инъецируемые растворы можно получать введением активного соединения в требуемом количестве в подходящий растворитель с одним или комбинацией ингредиентов, перечисленных выше, если необходимо, после стерилизации фильтрованием. Как правило, дисперсии получают введением активного соединения в стерильный носитель, который содержит основную дисперсионную среду и другие необходимые ингредиенты, выбранные из перечисленных выше. В случае стерильных порошков для получения стерильных инъецируемых растворов способы получения представляют собой сублимационную сушку (лиофилизацию), которая дает порошок активного ингредиента и любого дополнительного необходимого ингредиента из их раствора после предварительной стерилизации фильтрованием.
Инъецируемые формы с замедленным всасыванием можно изготавливать путем получения микроинкапсулированных или наноинкапсулированных форм соединения, представленного в данном документе, в биодеградируемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения лекарственного вещества к полимеру и природы конкретного применяемого полимера скорость высвобождения лекарственного вещества можно регулировать. Примеры других биодеградируемых полимеров включают сложные поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Инъецируемые составы с замедленным всасыванием также получают включением лекарственного вещества в липосомы, микроэмульсии или наноэмульсии, которые совместимы с тканями организма.
Для введения с помощью ингаляции соединения можно доставлять в форме аэрозольного спрея из контейнера под давлением или дозирующего устройства, которое содержит подходящий пропеллент (на- 15 031223 пример, газ, такой как диоксид углерода), или небулайзера. Такие способы включают способы, описанные в патенте США № 6468798. Дополнительно, можно осуществлять интраназальную доставку, как описано, в том числе, в Hamajima et al., Clin. Immunol. Immunopathol., 88(2), 205-10 (1998). Также можно использовать липосомы (например, как описано в патенте США № 6472375, который включен в данный документ в полном объеме посредством ссылки), микроинкапсулирование и наноинкапсулирование. Также можно использовать биодеградируемые системы целевой доставки, состоящие из микрочастиц, или биодеградируемые системы целевой доставки, состоящие из наночастиц (например, как описано в патенте США № 6471996, который включен в данный документ в полном объеме посредством ссылки).
Системное введение лекарственного соединения, описанного в данном документе, также можно осуществлять трансмукозальным или трансдермальным способами. Лекарственные формы для местного или трансдермального введения соединения, представленного в данном документе, включают порошки, спреи, мази, пасты, крема, лосьоны, гели, растворы, пластыри и средства для ингаляции. Активный компонент можно смешивать в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и с любыми консервантами, буферными веществами или пропеллентами, которые необходимы. Для трансмукозального или трансдермального введения в составах применяют проникающие агенты, подходящие для прохождения через барьер. Такие проникающие агенты в целом известны в данной области техники и включают, например, для трансмукозального введения, детергенты, соли желчных кислот и производные фусидовой кислоты. Трансмукозальное введение можно осуществлять с помощью назальных спреев или суппозиториев. Для трансдермального введения активные соединения вводят в состав мазей, бальзамов, гелей или кремов, что в целом известно в данной области техники.
Мази, пасты, крема и гели могут содержать в дополнение к одному или более соединениям, представленным в данном документе, вспомогательные вещества, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, кремнийорганические соединения, бентонитовые глины, кремниевая кислота, тальк и оксид цинка или их смеси.
Порошки и спреи могут содержать в дополнение к соединению, представленному в данном документе, вспомогательные вещества, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и порошок полиамида или смеси этих веществ. Спреи дополнительно могут содержать типичные пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды, и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан.
Соединение, представленное в данном документе, можно вводить в виде аэрозоля. Это осуществляют путем получения водного аэрозоля, липосомального препарата или твердых частиц, содержащих соединение или композицию, представленную в данном документе. Можно использовать неводную суспензию (например, фторуглеродный пропеллент). В некоторых вариантах реализации изобретения используются ультразвуковые небулайзеры, потому что они минимизируют воздействие на агент деформации сдвига, которое может приводить к распаду соединения.
Обычно водный аэрозоль можно получить включением в водный раствор или суспензию агента традиционных фармацевтически приемлемых носителей и стабилизаторов. Носители и стабилизаторы изменяются в зависимости от конкретной композиции, но, как правило, включают неионные поверхностно-активные вещества (TWEEN® (полисорбаты), PLURONIC® (полоксамеры), сложные эфиры сорбитана, лецитин, CREMOPHOR® (полиэтоксилаты)), фармацевтически приемлемые сорастворители, такие как полиэтиленгликоль, нетоксичные белки, такие как сывороточный альбумин, сложные эфиры сорбитана, олеиновую кислоту, лецитин, аминокислоты, такие как глицин, буферные агенты, соли, сахара или сахарные спирты. Аэрозоли, как правило, получают из изотонических растворов.
Трансдермальные пластыри обладают дополнительным преимуществом обеспечения контролируемой доставки соединения, представленного в данном документе, в организм. Такие лекарственные формы можно получить растворением или диспергированием агента в подходящей среде. Для увеличения потока соединения через кожу можно также использовать усилители всасывания. Скорость такого потока можно контролировать или с помощью скорость-контролирующей мембраны, или диспергированием соединения в полимерной матрице или геле.
Фармацевтические композиции также можно получать в форме суппозиториев или удерживающих клизм для ректальной и/или вагинальной доставки. Составы, представленные в виде суппозиториев, можно получать смешиванием одного или более соединений, представленных в данном документе, с одним или более подходящими, не вызывающими раздражения вспомогательными веществами или носителями, включающими, например, какао-масло, глицериды, полиэтиленгликоль, воск для суппозиториев или салицилат, которые являются твердыми при комнатной температуре, но жидкими при температуре тела, и поэтому будут плавиться в прямой кишке или влагалище и высвобождать активный агент. Составы, которые пригодны для вагинального введения, включают пессарии, тампоны, крема, гели, пасты, пены или спреи, содержащие подходящие носители, известные в данной области техники.
В одном варианте реализации изобретения лекарственные соединения используют вместе с носителями, которые будут защищать лекарственные соединения от быстрого выведения из организма, например, в виде состава с контролируемым высвобождением, включая имплантаты и микроинкапсулирован
- 16 031223 ные системы доставки. Можно использовать биодеградируемые биосовместимые полимеры, такие как этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, сложные полиортоэфиры и полимолочная кислота. Такие составы можно получать с использованием стандартных способов или приобрести (например, в Alza Corporation и Nova Pharmaceuticals, Inc). В качестве фармацевтически приемлемых носителей можно использовать липосомальные суспензии (включая липосомы, нацеленные на выбранные клетки, с моноклональными антителами к клеточным антигенам). Их можно получить согласно способам, известным специалистам в данной области техники, например, как описано в патенте США № 4522811, который включен в данный документ для всех целей в полном объеме посредством ссылки.
Соединения по настоящему изобретению используют при лечении заболеваний, расстройств или симптомов, опосредованных ингибированием Mcl-1. Примеры заболеваний, расстройств или симптомов, опосредованных ингибированием Mcl-1, включают, но не ограничиваясь ими, различные типы рака. Неограничивающие примеры рака включают рак молочной железы, колоректальный рак, рак кожи, меланому, рак яичников, рак почки, рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, лимфому, неходжкинскую лимфому, миелому, множественную миелому, лейкоз и острый миелогенный лейкоз.
Рак может включать карциномы (возникающие во внешнем слое клеток кожи или внутренних оболочках, например молочной железе, почках, легких, коже); саркомы (возникающие из соединительной ткани, такой как кость, мышца, хрящ или кровеносные сосуды) и гемобластозы (например, лимфомы и лейкозы, которые возникают в крови или кроветворных органах, таких как селезенка, лимфоузлы и костный мозг). Раковые клетки могут включать, например, опухолевые клетки, неопластические клетки, злокачественные клетки, метастатические клетки и гиперпластические клетки.
В варианте реализации изобретения заболевание, расстройство или симптом представляет собой гиперпролиферативное расстройство, например лимфому, лейкоз, карциному (например, почки, молочной железы, легкого, кожи), множественную миелому или саркому. В одном варианте реализации изобретения лейкоз представляет собой острый миелоидный лейкоз. В одном варианте реализации изобретения гиперпролиферативное заболевание представляет собой рецидивирующий или рефрактерный рак.
Фактические уровни дозировок активных ингредиентов в фармацевтических композициях, представленных в данном документе, можно изменять так, чтобы получить количество активного ингредиента, которое является эффективным для обеспечения желаемого терапевтического отклика для конкретного пациента, композиции и пути введения, не являясь токсичным для пациента.
Конкретная дозировка и диапазон дозировок зависят от ряда факторов, включая потребности пациента, тяжесть патологического состояния или заболевания, которое подвергают лечению, фармакокинетических характеристик применяемого(ых) соединения(ий) и пути введения. В некоторых вариантах реализации изобретения композиции, представленные в данном документе, можно выполнить в виде водного раствора, содержащего около 0,1-10% мас./об. соединения, описанного в данном документе, наряду с другими веществами, для парентерального введения. Типичные диапазоны дозировок могут включать от около 0,01 до около 50 мг/кг массы тела в сутки, вводимые в виде 1-4 дробных доз. Каждая дробная доза может содержать одно и то же или различные соединения. Дозировка представляет собой терапевтически эффективное количество, зависящее от некоторых факторов, включая общее состояние здоровья пациента, состав и путь введения выбранного(ых) соединения(ий).
Можно получить лекарственные формы или композиции, содержащие соединение, описанное в данном документе, в количестве от 0,005 до 100%, а оставшаяся часть представляет собой нетоксичный носитель. Способы получения таких композиций известны специалистам в данной области техники. Предполагаемые композиции могут содержать около 0,001-100% активного ингредиента, в одном варианте реализации изобретения от около 0,1 до около 95%, в другом варианте реализации изобретения от около 75 до около 85%. Хотя дозировка будет изменяться в зависимости от симптомов, возраста и массы тела пациента, природы и тяжести расстройства, которое подвергают лечению или профилактике, пути введения и формы лекарственного средства, как правило, для взрослого человека рекомендована суточная доза, составляющая от около 0,01 до около 3000 мг соединения, и это количество можно вводить в виде однократной дозы или в виде дробных доз. Количество активного ингредиента, которое можно объединять с носителем для получения единичной лекарственной формы, будет, как правило, представлять собой то количество соединения, которое вызывает терапевтический эффект.
Фармацевтическую композицию можно вводить однократно или ее можно разделить на некоторое количество меньших доз, которые вводят через определенные интервалы времени. Понятно, что точная дозировка и длительность лечения зависит от заболевания, подвергаемого лечению, и может быть определена опытным путем с использованием известных протоколов проведения испытаний или экстраполяцией данных in vivo или in vitro испытаний. Следует отметить, что концентрации и величины дозировок также могут изменяться в зависимости от тяжести патологического состояния, которое облегчают. Кроме того, понятно, что для любого конкретного пациента необходимо регулировать режим дозирования с течением времени в соответствии с индивидуальной потребностью и профессиональным мнением человека, которые вводит или наблюдает за введением композиций, и что диапазоны концентраций, представленные выше в данном документе, являются лишь иллюстративным и не предназначены для ограни
- 17 031223 чения области действия или практического применения композиций, представленных в формуле изобретения.
Точное время введения и/или количество композиции, которое будет давать наиболее эффективный результат с точки зрения эффективности лечения у конкретного пациента, будет зависеть от активности, фармакокинетики и биодоступности конкретного соединения, физиологического состояния пациента (включая возраст, пол, тип и стадию заболевания, общее физическое состояние, восприимчивость к данной дозировке и тип лекарственного препарата), пути введения и т.д. Однако вышеуказанные рекомендации можно использовать как основу для корректировки лечения, например определения оптимального времени и/или количества, которая потребует не более чем обычного исследования, состоящего из наблюдения за пациентом и регулирования дозировки и/или регулирования по времени.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить отдельно, в комбинации с другими соединениями по настоящему изобретению или с другими фармацевтически активными соединениями или агентами. Другие фармацевтически активные соединения/агенты могут быть предназначены для лечения того же заболевания или патологического состояния, что и соединения по настоящему изобретению, или другого заболевания или патологического состояния. Если пациент должен получать или получает несколько фармацевтически активных соединений или агентов, соединения можно вводить одновременно или последовательно.
Соединения по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемые соли можно использовать в комбинации с одним или более дополнительными фармацевтически активными соединениями/агентами.
Одно или более дополнительных фармацевтически активных соединений или агентов можно вводить отдельно от соединения формулы I, как часть режима дозирования нескольких препаратов, (например, последовательно, например, по различным перекрывающимся схемам с введением одного или более соединений формулы I (включая любые его производные или конкретные соединения)). В других вариантах реализации изобретения одно или более дополнительных соединений/агентов могут являться частью одной лекарственной формы, смешанные вместе с соединением формулы I в одну композицию. Еще в одном варианте реализации изобретения одно или более дополнительных соединений/агентов можно давать в виде отдельной дозы, которую вводят практически в то же время, что и одно или более соединений формулы I (например, одновременно с введением одного или более соединений формулы I (включая любое его производное или конкретное соединение)). Как соединение формулы I, так и одно или более дополнительных соединений/агентов могут присутствовать в дозировках, составляющих от около 1 до 100%, а более предпочтительно - от около 5 до 95% от дозировки, обычно вводимой в случае монотерапии.
В конкретном варианте реализации изобретения дополнительное фармацевтически активное соединение/агент представляет собой соединение или агент, который можно использовать для лечения рака. Например, дополнительное фармацевтически активное соединение/агент может быть выбрано из противоопухолевых агентов, анти-ангиогенных агентов, химиотерапевтических агентов и пептидных противораковых агентов. В другом варианте реализации изобретения противоопухолевые агенты выбраны из агентов антибиотического типа, алкилирующих агентов, антиметаболитов, гормональных агентов, иммунологических агентов, интерферонов, ингибиторов киназ, ингибиторов протеасом и их комбинаций. Следует отметить, что дополнительное фармацевтически активное соединение/агент может представлять собой обычную малую органическую молекулу или может представлять собой макромолекулу, такую как белок, антитело, пептидное антитело, ДНК, РНК или фрагмент таких макромолекул.
Примеры дополнительных фармацевтически активных соединений/агентов, которые можно использовать для лечения рака, и которые можно использовать в комбинации с одним или более соединениями по настоящему изобретению, включают: ацеманнан; акларубицин; альдеслейкин; алитретиноин; амифостин; амрубицин; амсакрин; анагрелид; арглабин; триоксид мышьяка; ВАМ 002 (Novelos); бикалутамид; броксуридин; целмолейкин; цетрореликс; кладрибин; клотримазол; DA 3030 (Dong-A); даклизумаб; денилейкин дифтитокс; деслорелин; дилазеп; докозанол; доксеркальциферол; доксифлуридин; бромокриптин; цитарабин; HIT диклофенак; интерферон альфа; третиноин; эдельфозин; эдреколомаб; эфлорнитин; эмитефур; эпирубицин; эпоэтин бета; этопозида фосфат; эксисулинд; фадрозол; финастерид; флударабина фосфат; форместан; фотемустин; нитрат галлия; гемтузумаб озогамицин; комбинацию гимерацил/отерацил/ тегафур; гликопин; гозерелин; гептаплатин; хорионический гонадотропин человека; фетальный альфа-фетопротеин человека; ибандроновую кислоту; интерферон альфа; природный интерферон альфа; интерферон альфа-2; интерферон альфа-2а; интерферон альфа-2Ъ; интерферон альфа-№; интерферон альфа-1'13; интерферон альфакон-1; природный интерферон альфа; интерферон бета; интерферон бета-1а; интерферон бета-1Ъ; природный интерферон гамма; интерферон гамма-1а; интерферон гамма -1Ъ; интерлейкин-1 бета; иобенгуан; ирсогладин; ланреотид; LC 9018 (Yakult); лефлуномид; ленограстим; лентинана сульфат; летрозол; лейкоцитарный интерферон альфа; лейпрорелин; левамизол +фторурацил; лиарозол; лобаплатин; лонидамин; ловастатин; масопрокол; меларсопрол; метоклопрамид; мифепристон; милтефозин; миримостим; несовпадающую двухцепочечную РНК; митогуазон; митолактол; митоксантрон; молграмостим; нафарелин; налоксон+пентазоцин; нартограстим; недаплатин; нилу
- 18 031223 тамид; носкапин; новый белок, стимулирующий эритропоэз; октреотид NSC 631570; опрелвекин; озатерон; паклитаксел; памидроновую кислоту; пэгинтерферон альфа-2Ъ; пентозанполисульфат натрия; пентостатин; пицибанил; пирарубицин; кроличьи антитимоцитарные поликлональные антитела; полиэтиленгликоль-интерферон альфа-2а; порфимер натрия; ралтитрексед; расбуриказу; этидронат рения Re 186; ретинамид RII; ромуртид; лексидронам самария (153 Sm); сарграмостим; сизофуран; собузоксан; сонермин; хлорид стронция-89; сурамин; тазонермин; тазаротен; тегафур; темопорфин; тенипозид; тетрахлордекаоксид; тималфазин; тиротропин альфа; торемифен; тозитумомаб -йод 131; треосульфан; третиноин; трилостан; триметрексат; трипторелин; природный фактор некроза опухолей-альфа; убенимекс; вакцину от рака мочевого пузыря; вакцину Maruyama; вакцину на основе лизата меланомных клеток; валрубицин; вертепорфин; вирулизин; стималамер зиностатина; абареликс; АЕ 941 (Aeterna); амбамустин; антисмысловой олигонуклеотид; bcl-2 (Genta); АРС 8015 (Dendreon); дексаминоглутетимид; диазиквон; EL 532 (Elan); EM 800 (Endorecherche); энилурацил; этанидазол; фенретинид; галоцитабин; иммуноген гастрин17; генную терапию для HLA-B7 (Vical); гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор; гистамина дигидрохлорид; ибритутомаб тиуксетан; иломастат; IM 862 (Cytran); интерлейкин-2; ипроксифен; LDI 200 (Milkhaus); леридистим; линтузумаб; моноклональное антитело (МАЪ) СА 125 (Biomira); МАЪ против рака (Japan Pharmaceutical Development); HER-2 и Fc МАЪ (Medarex); идиотипическое 105AD7 MAb (CRC Technology); идиотипическое MAb к CEA (Trilex); LYM-1-йод 131 MAb (Techniclone); MAb к полиморфному эпителиальному муцину, меченное иттрием 90 (Antisoma); маримастат; меногарил; митумомаб; мотексафин гадолиния; MX 6 (Galderma); нолатрексед; белок Р 30; пегвисомант; порфиромицин; приномастат; RL 0903 (Shire); рубитекан; сатраплатин; фенилацетат натрия; спарфозиевую кислоту; SRL 172 (SR Pharma); SU 5416 (SUGEN); ТА 077 (Tanabe); тетратиомолибдат; талибластин; тромбопоэтин; этилэтиопурпурин олова; тирапазамин; вакцину от рака (Biomira); вакцину от меланомы; вакцину на основе меланомного онколизата; вакцину на основе вирусного лизата меланомных клеток; валсподарл; фторурацил; 5-фторурацил; паклитаксел; иматиниб; алтретамин; кладибрин; циклофосфамин; декаразин; иринотекан; митомицин; митоксан; топотекан; винорелбин; адриамицин; митрам; имиквимод; алемтузумаб; эксеместан; бевацизумаб; цетуксимаб; азацитидин; клофарабин; децитабин; дазатиниб; дексразоксан; доцетаксел; эпирубицин; оксалиплатин; эрлотиниб; ралоксифен; фулвестрант; летрозол; гефитиниб; гемтузумаб; трастузумаб; гефитиниб; иксабепилон; лапатиниб; леналидомид; аминолевулиновую кислоту; темозоломид; неларабин; сорафениб; нилотиниб; пэгаспаргазу; пеметрексед; ритуксимаб; дазатиниб; талидомид; бексаротен; темсиролимус; бортезомиб; карфилзомиб; опрозомиб; вориностат; капецитабин; золедроновую кислоту; анастрозол; сунитиниб; апрепитант и неларабин или их фармацевтически приемлемые соли.
Дополнительные фармацевтически активные соединения/агенты, которые можно использовать для лечения рака, и которые можно использовать в комбинации с одним или более соединениями по настоящему изобретению, включают эпоэтин альфа; дарбэпоэтин альфа; панитумумаб; пэгфилграстим; палифермин; филграстим; деносумаб; анцестим; AMG 102; AMG 386; AMG 479; AMG 655; AMG 745; AMG 951; и AMG 706 или их фармацевтически приемлемые соли.
В некоторых вариантах реализации изобретения композицию, представленную в данном документе, вводят совместно с химиотерапевтическим агентом. Пригодные химиотерапевтические агенты могут включать природные вещества, такие как алкалоиды барвинка (например, винбластин, винкристин и винорелбин), паклитаксел, подофиллотоксины (например, этопозид и тенипозид), антибиотики (например, дактиномицин (актиномицин D), даунорубицин, доксорубицин и идарубицин), антрациклины, митоксантрон, блеомицины, пликамицин (митрамицин), митомицин, ферменты (например, L-аспарагиназу, которая системно метаболизирует L-аспарагин и вызывает гибель клеток, которые не могут синтезировать собственный аспарагин), антитромбоцитарные агенты, антипролиферативные/антимитотические алкилирующие агенты, такие как азотистые иприты (например, хлорметин, циклофосфамид и аналоги, мелфалан и хлорамбуцил), этиленимины и метилмеламины (например, гексаметилмеламин и тиотепу), ингибиторы CDK (например, селициклиб, UCN-01, P1446A-05, PD-0332991, динациклиб, Р27-00, АТ-7519, RGB286638 и SCH727965), алкилсульфонаты (например, бусульфан), производные нитрозомочевины (например, кармустин (BCNU) и аналоги и стрептозоцин), тразены-дакарбазинин (DTIC), антипролиферативные/антимитотические антиметаболиты, такие как аналоги фолиевой кислоты (метотрексат), аналоги пиримидина (например, фторурацил, флоксуридин и цитарабин), аналоги пурина и родственные ингибиторы (например, меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин и 2-хлордезоксиаденозин), ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, эксеместан и летрозол) и координационные комплексы платины (например, цисплатин и карбоплатин), прокарбазин, гидроксимочевина, митотан, аминоглутетимид, ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC) (например, трихостатин, бутират натрия, апицидан, субероиланилид гидроксамовой кислоты, вориностат, LBH 589, ромидепсин, ACY-1215 и панобиностат), ингибиторы mTor (например, темсиролимус, эверолимус, ридафоролимус и сиролимус), ингибиторы KSP(Eg5) (например, Array 520), ДНК-связывающие агенты (например, Zalypsis), ингибитор PI3K дельта (например, GS-1101 и TGR-1202), ингибитор PI3K дельта и гамма (например, CAL-130), мультикиназный ингибитор (например, TG02 и сорафениб), гормоны (например, эстроген) и агонисты гормонов, такие как агонисты гормона, высвобождающего лютеинизирующий гормон (LHRH) (например, гозерелин, лейпрорелин и трипто
- 19 031223 релин), BAFF-нейтрализующее антитело (например, LY2127399), ингибиторы IKK, ингибиторы p38MAPK, антитело к ИЛ-6 (например, CNTO328), ингибиторы теломеразы (например, GRN 163L), ингибиторы киназы aurora (например, MLN8237), поверхностные моноклональные антитела (например, к CD38 (HUMAX-CD38), к CS1 (например, элотузумаб)), ингибиторы HSP90 (например, 17 AAG и KOS 953), ингибиторы P13K/Akt (например, перифозин), ингибитор Akt (например, GSK-2141795), ингибиторы PKC (например, энзастаурин), ингибиторы фарнезилтрансферазы (FTI) (например, Zarnestra™), антитела к CD138 (например, ВТ062), специфичный ингибитор киназ Torc1/2 (например, INK128), ингибитор киназ (например, GS-1101), агент, нацеленный на ER/UPR (например, МКС-3946), ингибитор cFMS (например, ARRY-382), ингибитор JAK1/2 (например, CYT387), ингибитор PARP (например, олапариб и велипариб (АВТ-888)), антагонист BCL-2. Другие химиотерапевтические агенты могут включать хлорметин, камптотецин, ифосфамид, тамоксифен, ралоксифен, гемцитабин, навельбин, сорафениб или любой аналог или производное вышеуказанного.
Соединения по настоящему изобретению можно также использовать в комбинации с лучевой терапией, гормональной терапией, хирургическим вмешательством и иммунотерапией, которые хорошо известны специалистам в данной области техники.
В некоторых вариантах реализации изобретения фармацевтическую композицию, представленную в данном документе, вводят совместно со стероидом. Пригодные стероиды могут включать, но не ограничиваясь ими, 21-ацетоксипрегненолон, алклометазон, алгестон, амцинонид, беклометазон, бетаметазон, будезонид, хлорпреднизон, клобетазол, клокортолон, клопреднол, кортикостерон, кортизон, кортивазол, дефлазакорт, дезонид, дезоксиметазон, дексаметазон, дифлоразон, дифлукортолон, дифупреднат, эноксолон, флуазакорт, флуклоронид, флуметазон, флунизолид, флуоцинолона ацетонид, флуоцинонид, флуокортинбутил, флуокортолон, флуорометолон, флуперолона ацетат, флупреднидена ацетат, флупреднизолон, флурандренолид, флутиказона пропионат, формокортал, галцинонид, галобетазола пропионат, галометазон, гидрокортизон, лотепреднола этабонат, мазипредон, медризон, мепреднизон, метилпреднизолон, мометазона фуроат, параметазон, предникарбат, преднизолон, преднизолон-25диэтиламиноацетат, преднизолонфосфат натрия, преднизон, преднивал, преднилиден, римексолон, тиксокортол, триамцинолон, триамцинолона ацетонид, триамцинолона бенетонид, триамцинолона гексацетонид и их соли и/или производные. В конкретном варианте реализации изобретения соединения по настоящему изобретению также можно использовать в комбинации с дополнительными фармацевтически активными агентами для лечения тошноты. Примеры агентов, которые можно использовать для лечения тошноты, включают: дронабинол; гранисетрон; метоклопрамид; ондансетрон; и прохлорпемазин; или их фармацевтически приемлемые соли.
Поскольку один аспект настоящего изобретения подразумевает лечение заболевания/патологического состояния с использованием комбинации фармацевтически активных соединений, которые можно вводить раздельно, изобретение дополнительно относится к объединению отдельных фармацевтических композиций в набор. Набор содержит две отдельные фармацевтические композиции: соединение по настоящему изобретению и второе фармацевтическое соединение. Набор содержит контейнер, в котором находятся отдельные композиции, такой как разделенный флакон или разделенный пакет из фольги. Дополнительные примеры контейнеров включают шприцы, коробки и мешочки. В некоторых вариантах реализации изобретения набор содержит инструкции по применению отдельных компонентов. Форма набора особенно полезна, когда отдельные компоненты предпочтительнее вводить в виде различных лекарственных форм (например, для перорального и парентерального применения), если их вводят в различное время, или если специалисту в области медицины, делающему назначение, необходимо разделение отдельных компонентов комбинации.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить в виде фармацевтически приемлемых солей, сложных эфиров, амидов или пролекарств. Термин соли относится к неорганическим или органическим солям соединений по настоящему изобретению. Соли могут быть получены in situ во время заключительного выделения и очищения соединения или отдельно путем приведения в контакт соединения в форме свободного основания или кислоты с подходящим органическим или неорганическим основанием или кислотой и выделения полученной таким образом соли. Типичные соли включают гидробромидные, гидрохлоридные, сульфатные, гидросульфатные, нитратные, ацетатные, оксалатные, пальмитатные, стеаратные, лауратные, боратные, бензоатные, лактатные, фосфатные, тозилатные, цитратные, малеатные, фумаратные, сукцинатные, тартратные, нафтилатные, мезилатные, глюкогептонатные, лактобионатные, лаурилсульфонатные соли и тому подобное. Соли могут содержать катионы щелочных и щелочноземельных металлов, таких как натрий, литий, калий, кальций, магний и тому подобное, а также нетоксичные катионы аммония, четвертичного аммония и аминов, включая, но не ограничиваясь ими, аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, этиламин и тому подобное. См., например, S. M. Berge, et al., Pharmaceutical Salts, J Pharm Sci, 66: 1-19 (1977).
Термин пролекарство означает соединение, которое превращается in vivo с образованием соединения по настоящему изобретению. Превращение может происходить по различным механизмам, например, посредством гидролиза в крови. Обсуждение использования пролекарств представлено в Т. Hi
- 20 031223 guchi and W. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, и в Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
В качестве иллюстрации, если соединение по настоящему изобретению содержит карбоксильную функциональную группу, пролекарство может содержать сложноэфирную группу, полученную замещением атома водорода кислотной группы на такую группу, как (C1-C8 алкил, (С2-С12)алканоилоксиметил, 1-(алканоилокси)этил, содержащий от 4 до 9 атомов углерода, 1-метил-1-(алканоилокси)этил, содержащий от 5 до 10 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиметил, содержащий от 3 до 6 атомов углерода, 1(алкоксикарбонилокси)этил, содержащий от 4 до 7 атомов углерода, 1-метил-1-(алкоксикарбонилокси)этил, содержащий от 5 до 8 атомов углерода, №(алкоксикарбонил)аминоэтил, содержащий от 3 до 9 атомов углерода, 1-Щ-(алкоксикарбонил)аминоэтил, содержащий от 4 до 10 атомов углерода, 3фталидил, 4-кротонолактонил, гамма-бутиролактон-4-ил, ди-К^Щ-СДалкиламиноНб-СЦалкил (такой как β-диметиламиноэтил), карбамоил-(Cl-C2)алкил, N,N-ди(Cl-C2)алкилкарбамоил-(Cl-C2)алкил и пиперидино-, пирролидино- или морфолино(С2-3)алкил.
Подобным образом, если соединение по настоящему изобретению содержит спиртовую функциональную группу, пролекарство можно получить замещением атома водорода спиртовой группы на такую группу, как (C1-C6)алканоилоксиметил, 1-((Cl-C6)алканоилокси) этил, 1-метил-1-((Cl-C6)алканоилокси)этил, (^-СДалкоксикарбонилоксиметил, N-(C1-C6)алкоксикарбониламинометил, сукциноил, (С1С6)алканоил, α-амино(Cl-C4)алканоил, арилацил и α-аминоацил или α-аминоацил-а-аминоацил, где каждая α-аминоацильная группа независимо выбрана из встречающихся в природе L-аминокислот, -Р(О)(ОН)2, -Р^ХОЩ^ОалкилЕ или гликозил (радикал, образующийся в результате удаления гидроксильной группы от гемиацетальной формы углевода).
Соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметрические или хиральные центры, и, следовательно, существовать в различных стереоизомерных формах.
Подразумевается, что все стереоизомерные формы соединений, а также их смеси, включая рацемические смеси, включены в настоящее изобретение. Дополнительно, настоящее изобретение предусматривает все геометрические изомеры и изомеры положения. Например, если соединение содержит двойную связь, подразумеваются как цис-, так и транс-формы (обозначаемые Z и Е, соответственно), а также смеси. Смесь стереоизомеров, таких как диастереомерные смеси, может быть разделена на индивидуальные стереохимические компоненты на основании их физико-химических различий с помощью известных способов, таких как хроматография и/или фракционная кристаллизация. Энантиомеры могут быть разделены путем превращения энантиомерной смеси в диастереомерную смесь с помощью реакции с подходящим оптически активным соединением (например, спиртом), разделения диастереомеров и превращения (например, гидролизования) индивидуальных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в несольватированной форме, а также в сольватированной форме с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода (гидрат), этанол и тому подобное. Настоящее изобретение предусматривает и охватывает как сольватированную, так и несольватированную формы.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в различных таутомерных формах. Предусмотрены все таутомеры соединений по настоящему изобретению. Специалисты в данной области техники должны понимать, что названия и структуры соединений, приведенные в данном документе, могут быть основаны на конкретном таутомере соединения. Хотя название или структуру можно использовать только для конкретного таутомера, предполагается, что настоящим изобретением охвачены все таутомеры, если не указано иное.
Предполагается, что настоящее изобретение охватывает соединения, которые синтезируют in vitro с использованием лабораторных методик, хорошо известных химикам-синтетикам; или которые синтезированы с использованием in vivo способов, например, посредством метаболизма, ферментации, расщепления и тому подобного. Также подразумевается, что соединения по настоящему изобретению можно синтезировать с использованием комбинации in vitro и in vivo способов.
Соединения по настоящему изобретению могут существовать в различных твердых состояниях, включая кристаллические состояния и аморфное состояние. Подразумевается, что различные кристаллические состояния, также называемые полиморфами, и аморфные состояния соединений по настоящему изобретению являются частью данного изобретения.
Примеры
Примеры, представленные ниже, иллюстрируют конкретные варианты реализации настоящего изобретения. Подразумевается, что эти примеры являются иллюстративными и не предназначены для ограничения объема формулы изобретения каким-либо образом.
В данном документе могут использоваться следующие аббревиатуры:
- 21 031223
около
Ас2О уксусный ангидрид
АсОН уксусная кислота
А12О3 оксид алюминия
Рассч. Рассчитанный
СО2 диоксид углерода
CSA 10-камфорсульфокислота
ДБУ 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен
ДХЭ Дихлорэтан
ДХМ Дихлорметан
ДЭА Диэтиламин
периодинан 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-
Десса-Мартина; бензиодоксол-3-(1Н) -он
ДИЭА или ДИПЭА Диизопропилэтиламин
ДМАП 4-диметиламинопиридин
ДМФА N, М-диметилформамид
ДМСО диметилсульфоксид М-этил-?/- (3-
эдк диметиламинопропил)карбодиимид
ЭЧ энантиомерная чистота
экв. эквивалент
ЭРИ электрораспылительная ионизация
Et Этил
Et2O диэтиловый эфир
EtOAc этилацетат
Et3N триэтиламин
EtOH этиловый спирт
г грамм(—ы)
ГХ газовая хроматография
ч час(-ы)
Ή ямр спектроскопия протонного ядерного магнитного резонанса
Н2 газообразный водород
Н2О Вода
H2SO4 серная кислота 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-
HATU 1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиний-3оксида гексафторфосфат
НС1 соляная кислота
Hex гексан (смесь изомеров) высокоэффективная жидкостная
ВЭЖХ хроматография
ИП интраперитонеальный
ИПС изопропиловый спирт
ИПА изопропилацетат
К2СО3 карбонат калия
К3РО4 фосфат калия
КФ титрование по методу Карла Фишера
KHMDS гексаметилдисилазид калия
КОАс ацетат калия
КОН гидроксид калия
л литр(—ы)
LAH алюмогидрид лития
ЖХМС, ЖХ-МС или жидкостная хроматография с масс-
- 22 031223
жх/мс спектрометрическим детектированием
LiHMDS гексаметилдисилазид лития
LiOH гидроксид лития
Μ молярность (моль л-1)
Me метил
MeCN ацетонитрил
Mel йодметан
MeOH метиловый спирт
ΜΤΓΦ метилтетрагидрофуран
ΜΓ миллиграмм(-ы)
MgSO4 сульфат магния
мин. минута(-ы)
мл миллилитр(-ы)
MC масс-спектрометрия
MCK метансульфокислота
MsCl метансульфохлорид
МТБЭ метил-трет-бутиловый эфир
m/ z отношение массы к заряду
H . нормальность (экв./л)
n2 газообразный азот
NaCl хлорид натрия
Na2CO3 карбонат натрия
NaHCO3 гидрокарбонат натрия
NaH2PO4 дигидрофосфат натрия
NaNO2 нитрит натрия
NaOH гидроксид натрия
NaOtBu трет-бутоксид натрия
Na2SO4 сульфат натрия
Na2S2O3 тиосульфат натрия
NH3 аммиак, азан
NH4C1 хлорид аммония
nh4oh гидроксид аммония
NMP 1-метил-2-пирролидинон спектроскопия ядерного магнитного
ЯМР резонанса
no перорально
POC13 фосфорилхлорид
PhMe толуол
M. д. миллионные доли
QD раз в сутки
кЯМР количественный ЯМР
RBF круглодонная колба
KT или кт комнатная температура
нас. или насыщ. насыщенный сверхкритическая флюидная
СФХ хроматография
SiO2 диоксид кремния, кремнезем
SOC12 тионилхлорид (2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-
TEMPO ил)оксиданил
ТФА трифторуксусная кислота
ТГФ тетрагидрофуран
тех тонкослойная хроматография
TsOH толуолсульфокислота
об ./об . части по объему
- 23 031223
Отметим, что когда проценты (%) используются по отношению к жидкости, они представляют собой проценты по объему относительно раствора. При использовании с твердым веществом, они представляют собой проценты относительно твердой композиции.
Биологические испытания
Бесклеточный анализ аффинности Mcl-1:Bim (Mcl-1 HTRF)
Ингибирование взаимодействия Mcl-1/Bim измеряли с помощью метода флуоресцентного резонансного переноса энергии с временным разрешением (TR-FRET). Рекомбинантный человеческий Mcl-1 (C-концевой с 6/His-меткой Mcl-1, содержащий остатки 171-327) был получен в Amgen Inc (ТаузандОкс, Калифорния). Биотинилированный пептид, полученный из человеческого Bim (остатки 51-76), был приобретен у СРС Scientific (Сан-Хосе, Калифорния). TR-FRET-анализ проводили в 384-луночном белом планшете OptiPlate™ (PerkinElmer, Waltham, Массачусетс) при общем объеме 40 мкл.
Реакционная смесь содержала 0,1 нМ Mcl-1(171-327), 0,05 нМ биотин-Bim(51-76), 0,05 нМ LANCE® Eu-W1024 анти-6/His (PerkinElmer), 0,072 нМ Streptavidin-XLent (стрептавидин) (Cisbio, Бедфорд, Массачусетс) и исследуемые соединения, последовательно разбавленные в связывающем буферном растворе, содержащем 20 мМ ГЭПЭС, рН 7,5, 150 мМ NaCl, 0,016 мМ Brij®35 (Бридж 35) и 1 мМ дитиотреитола. Исследуемые соединения предварительно инкубировали с Mcl-1(171-327) и биотин-Bim (51-76) в течение 60 мин перед добавлением смеси для обнаружения (LANCE® Eu-W1024 анти-6/His и Streptavidin-XLent). Реакционные планшеты дополнительно инкубировали в течение ночи и затем считывали на многорежимном ридере Envision® (PerkinElmer). Флуоресцентные сигналы измеряли при 620 нм (ширина спектральной полосы 40 нм) и при 665 нм (ширина спектральной полосы 7,5 нм) с задержкой 60 мкс после возбуждения при 320 нм (ширина спектральной полосы 75 нм). Соотношение сигналов при 665/620 нм соответствовало взаимодействию Mcl-1/Bim и использовалось во всех случаях анализа данных. Значения IC50 тестируемых соединений определяли из продублированных данных путем анализа конкурентных кривых с использованием четырехпараметрической сигмоидальной модели с помощью программы GraphPad Prism (GraphPad Software, Сан-Диего, Калифорния) или Genedata Screener® (Genedata, Базель, Швейцария).
Клеточный анализ (расщепление люциферазы)
Комплементационный анализ расщепления люциферазы был разработан для определения ингибирования Mcl-1/Bak белок-белковых взаимодействий в клетках. Экспрессионный вектор pcDNA-Luc(1298)-BAK, кодирующий аминокислоты (1-298) люциферазы светлячка, слитой с человеческим Bak, был получен вместе с экспрессирующим вектором pcDNA-Luc(395-550)-Mcl-1, кодирующим аминокислоты (395-550) люциферазы светлячка, слитым с человеческим геном Mcl-1. Клетки почки эмбриона человека (HEK) 293 М были временно трансфектированы с pcDNA-Luc(1-298)-BAK и pcDNA-Luc(395-550)-Mcl-1 в соотношении 3: 1 смеси ДНК. Переходные трансфекции проводили с использованием реагента Lipofectamine® LTX/Plus™ (Life Technologies, Гранд-Айленд, Нью-Йорк). Через 24 ч после трансфекции клетки собирали, используя бесферментный буфер для диссоциации клеток StemPro® Accutase® (Life Technologies), и ресуспендировали в бессывороточном Opti-MEM® (Life Technologies). Затем клетки высеивали в планшеты для анализа с последовательно разбавленными исследуемыми соединениями в 0,3% ДМСО при плотности 5000 клеток/лунка. Далее клетки инкубировали в течение 4 ч при 37°C в инкубаторе для клеточных культур, добавляя 5% СО2. Исследуемые планшеты были уравновешены при комнатной температуре в течение 30 мин перед прибавлением в каждую тестовую лунку 30 мкл реактива для анализа Steady-Glo® Luciferase (Promega, Мэдисон, Висконсин).
Люминесценцию регистрировали, используя планшетный ридер Envision® Multilabel, через 25 мин после прибавления реагента для обнаружения. Значения IC50 рассчитывали при помощи пакета Xlfit, применяя логистическую четырехпараметрическую модель сглаживания, в программе GraphPad Prism (GraphPad Software, Сан-Диего, Калифорния) или Genedata Screener® (Genedata, Базель, Швейцария).
Анализ жизнеспособности клеток (ОРМ-210 ФБС)
Линия клеток множественной миеломы человека ОРМ-2 была культивирована в готовой питательной среде, содержащей RPMI 1640 и 10% фетальной бычьей сыворотки (ФБС). Клетки высеивали в 384луночные планшеты по 3000 клеток/лунка в готовую питательную среду, содержащую 10% ФБС, и инкубировали в течение 16 ч с последовательно разбавленными исследуемыми соединениями при 37°C в инкубаторе с 5% CO2. Жизнеспособность клеток тестировали при помощи анализа CellTiter-Glo® (Promega, Мэдисон, Висконсин) в соответствии с рекомендациями производителя. Люминесценцию регистрировали, используя планшетный ридер Envision® Multilabel, через 25 мин после прибавления реагента для обнаружения. Значения IC50 рассчитывали при помощи пакета Xlfit, применяя логистическую четырехпараметрическую модель сглаживания, в программе GraphPad Prism (GraphPad Software, СанДиего, Калифорния) или Genedata Screener® (Genedata, Базель, Швейцария). Результаты для соединений, протестированных в этих биологических испытаниях, представлены ниже.
- 24 031223
№ примера Mcl-1 HTRF (нМ) Расщепление люциферазы (мкМ) ОРМ-2 10% ФБС (мкМ)
1 0,85225 0,16327 1,88
2 0,21889 0,016948 0,10469
3 0,18143 0,032275 0,4845
4 0,36286 0,030808 0,23574
5 0,5115 0,0645 1,135
6 0,4465 0,05745 0,3945
7 1,175 0, 147 1,06
8 0, 977 0,211 1, 68
9 1,2445 0,12655 1,1975
10 1,1846 0,2322 9,41
11 0,27715 0,042346 0,3225
12 9, 48 1,0163 22,2
13 0,44069 0,034118 0,353
14 0,7012 0,090865 2,0977
15 64,42 0, 951 12, 6
16 2, 08 0, 107 4,335
17 0,24701 0,031189 0,25999
18 0,37167 0,042467 0,69433
19 2,875 0,529 3, 99
20 0,64711 0,050429 0,3905
21 2,78 0,1925 4,17
22 0,70423 0,11712 1,254
23 3, 68 0,3715 -
24 0, 153 0,020067 0, 1246
- 25 031223
25 0,5425 0,0779 0,4045
26 2,6433 0,40167 3,46
27 19, 85 1,14 -
28 0,8955 0,14387 1,54
29 9, 435 0,458 5, 575
30 0,38025 0,02645 0,16075
31 5, 8 0,543 3,56
32 0,8105 0,0495 0,24167
33 7,02 0, 872 14,9
34 0,437 0,037675 0,253
35 0,9545 0,08435 0,723
36 44,45 1,5 -
37 0,6,08 0, 667 5,74
38 0,3,3 1,04 -
39 10,678 -
40 7, 68 0,297 7,295
41 4,415 0,1285 4,75
42 7,55 0,8495 -
43 1,75 0,1295 0,9015
44 0,297 0,0215 0,2075
45 5, 505 0,455 20
46 0,728 0,0783 0,334
47 0,2485 0,06005 0,2835
48 3, 89 0,477 5, 58
49 0,3165 0,0462 0,1845
50 1, 014 0,2325 1,3245
51 24,3 0,792 14,4
52 0, 882 0, 14 1, 114
- 26 031223
53 1,39 0,05145 0,3285
54 0,15275 0,02915 0,13115
55 15,25 0, 863 8, 69
56 0,2895 0,03195 0,2075
57 2, 155 0,3745 2,395
58 0,9175 0,0482 0,496
59 0, 492 0,06155 0,247
60 0,51367 0,023433 0,15798
61 2, 675 0,06865 1,32
62 10,265 0, 166 6, 7
63 0,42325 0,030684 0,18329
64 13, 65 0, 318 8, 63
65 5, 305 0, 376 3,28
66 2, 115 0,224 2,33
67 1,0845 0,08485 0, 6
68 0, 501 0,0164 0,17885
69 8, 66 0, 425 2,71
70 0,6385 0,034675 0,23825
71 5, 415 0, 354 2,22
72 2,705 0,16905 1,555
73 0, 367 0,0344 0,174
74 2,225 0,273 1,74
75 2, 835 0, 159 2,56
76 1,1245 0,07735 0,6685
77 6, 125 0,26 3,16
78 2, 665 0,42 2,74
Ксенотрансплантатная модель множественной миеломы ОРМ2
Самкам бестимусных безволосых мышей (Harlan, Inc., Индианаполис, Индиана) инокулировали подкожно 5 миллионов клеток ОРМ-2. Фиг. 1, 2 и 3 демонстрируют результаты лечения с помощью исследуемых соединений в различных концентрациях по сравнению со средой, представляющей собой вспомогательные вещества (вещество) без активного соединения, а на фиг. 2 дополнительно выполнено сравнение с бортезомибом (bortezomib ™), соединением, имеющимся в продаже в Millennium Pharmaceuticals, Inc. (Кембридж, Массачусетс). Лечение было начато через 14 дней, после того, как опухоли достигли среднего объема 100-200 мм3, и продолжалось в течение еще 10 дней. Объемы опухолей и массу тел записывали с помощью электронного калипера и аналитических весов, соответственно, два раза в неделю. Статистический анализ проводили с использованием ANOVA с повторными измерениями (RMANOVA) с последующим ретроспективным анализом Даннетта.
Следующие схемы синтеза в общих чертах показывают, как получить промежуточные продукты и соединения по настоящему изобретению.
Общие схемы синтеза
Промежуточные соединения III можно получить с использованием стандартных химических способов. Например, циклобутанкарбальдегид II объединяли с оксазепином I в подходящем растворителе при температуре ниже КТ, предпочтительно при около 0°C. Добавляли цианоборгидрид натрия и смесь добавляли к раствору NaOH, чтобы получить соединение III.
- 27 031223
Общая методика 2.
Промежуточные соединения IV можно получить с использованием стандартной химии пептидов. Например, к карбоновой кислоте промежуточному соединению АА и промежуточному соединению ЕЕ в подходящем растворителе при температуре ниже КТ, предпочтительно около 0°C, добавляли ДМАП, а затем гидрохлорид ЭДК. Смесь нагревали до температуры окружающей среды, чтобы получить карбоксамид IV.
Общая методика 3.
Промежуточные соединения примера А можно получить с использованием стандартных химических способов. Например, карбоксамид IV объединяли с ДХМ, а затем добавляли катализатор ХовейдаГраббса II. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды, чтобы получить соединения примера А.
Общая методика 4.
Промежуточные соединения V можно получить с использованием стандартных химических способов. Например, промежуточное соединение АА объединяли с промежуточным соединением ЕЕ в походящем растворителе, а затем добавляли катализатор Ховейда-Граббса II, чтобы получить соединение V.
Общая методика 5.
Промежуточные соединения примера А можно получить с использованием стандартных химических способов. Например, ®№диметилпиридин-4-амин объединяли с соединением VI в подходящем растворителе при температуре ниже КТ, предпочтительно при 0°C, а затем добавляли N-(3диметиламинопропил)-Л'-этилкарбодиимида гидрохлорид. Полученную смесь нагревали до температуры окружающей среды, чтобы получить соединения примера А.
Общая методика 6.
Промежуточные соединения примера В можно получить с использованием стандартных химических способов. Например, к раствору из примера А при температуре ниже КТ, предпочтительно около 0°C, добавляли гидрид натрия, а затем MeI. Полученную смесь нагревали до температуры окружающей среды, чтобы получить соединения примера В.
- 28 031223
Общая методика 7.
OR’
ПРИМЕР А или В
R’ = Н. Me
OR1
VII
OR1
ПРИМЕР С
Промежуточные соединения, такие как в примере С, можно получить с использованием стандартных химических способов. Например, соединения примера А, и/или В, и/или VII и оксид платины (IV) объединяли в подходящем растворителе при комнатной температуре, чтобы получить соединения примера С.
Соединения по настоящему изобретению в целом можно получить объединением и последующей обработкой синтетических промежуточных соединений, полученных из имеющихся в продаже исходных веществ. Синтезы этих промежуточных соединений представлены ниже, и дополнительные пояснения приведены в представленных конкретных примерах.
Промежуточное соединение АА11А:
(S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-гидроксиаллил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро [бензо[В] [ 1,4] оксазепин-3,1 '-нафталин] -7-карбоновая кислота
Стадия 1: (К)-6-хлор-3,4-дигидро-2И-спиро[нафталин-1,2'-оксиран] и (К)-6-хлор-3,4-дигидро-2Испиро[нафталин-1,2'-оксиран]
В 4-горлую круглодонную колбу вместимостью 2 л загружали 6-хлор-3,4-дигидро-1(2И)нафталинон (123 г, 681 ммоль), йодид триметилсульфония (143 г, 701 ммоль) и ДМСО (1100 мл). Добавляли KOH (76 г, 1362 ммоль) (гранулы). Суспензию перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 дней, после чего 1H ЯМР неочищенного продукта показал отсутствие исходного вещества. Раствор выливали в 800 г дробленого льда, промывали МТБЭ (200 мл) и добавляли дополнительное количество МТБЭ (700 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 5 мин, после разделения нижний водный слой дважды экстрагировали МТБЭ (500 мл, 300 мл) и объединяли с основным экстрактом МТБЭ. Объединенный органический слой промывали насыщ. водным раствором хлорида натрия (2 х 600 мл) и добавляли 330 г Al2O3 (нейтрального). Полученную суспензию перемешивали в течение 5 мин при 22°C, фильтровали и промывали МТБЭ (400 мл). Фильтрат упаривали, что давало продукт в виде красного вязкого масла (125 г, 94%).
Стадия 2: (Б)-6-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-карбальдегид и (Я)-6-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -карбальдегид
ОНО CHQ
В 3-горлую круглодонную колбу вместимостью 3 л вносили рацемический 6-хлор-3,4-дигидро-2Hспиро[нафталин-1,2'-оксиран] (160 г, 822 ммоль) и ТГФ (1760 мл). После охлаждения загрузочной смеси до -8°C на бане с сухим льдом/ИПС в течение 3 мин. добавляли диэтиловый эфират трифторида бора (5,07 мл, 41,1 ммоль). Экзотерический эффект приводил к резкому возрастанию температуры бани до 10°C. Смесь перемешивали при температуре от -5 до 0°C в течение 5 мин и анализ образца (погашенный в холодном растворе NaHCO3) с помощью ЖХ/МС продемонстрировал полное превращение. Реакционную смесь гасили добавлением насыщ. раствора NaHCO3 (300 мл) при -5°C, а затем МТБЭ (400 мл) и смесь переносили в делительную воронку и промывали МТБЭ (240 мл). После разделения водный слой отбрасывали вместе с образовавшимся белым твердым веществом (вероятно борная кислота или тетраборат натрия). Органический слой промывали насыщ. водным раствором хлорида натрия (350 мл) и упаривали при пониженном давлении, что давало красное масло. Неочищенное вещество сразу же использовали на стадии 4.
- 29 031223
Стадия 3: (6-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1,1-диил)диметанол он он
В 3-горлую круглодонную колбу вместимостью 3 л вносили рацемический 6-хлор-1,2,3,4тетрагидро-1-нафталинкарбальдегид и промывали диэтиленгликолем (1000 мл). Добавляли формальдегид (37%-й раствор в Н2О; 652 мл, 8757 ммоль) и полученную двухфазную эмульсию охлаждали до 5°C на бане с сухим льдом/ИПС. В течение ~30 мин добавляли KOH (45%-ый водный раствор, 652 мл, 11,9 моль), поддерживая температуру ниже 20°C. После завершения добавления смесь (20°C) медленно нагревали до 45°C (осторожно: экзотермическая реакция) и выдерживали в течение 1 ч. ВЭЖХ показала полное превращение. Образовалось некоторое количество нерастворимой вязкой смолы, которую удаляли до обработки водными растворами. К загрузочной смеси добавляли насыщ. водный раствор хлорида натрия (500 мл) и смесь экстрагировали ДХМ до того, пока содержание продукта в водной фазе не составляло менее 5%. Объединенный ДХМ экстракт упаривали до 750 мл с получением красного масла, промывали Н2О (500 мл), и продукт начинал выкристаллизовываться. После разделения верхний прозрачный водный слой отбрасывали, а нижний слой перемешивали на бане со дьдом/1 l2O в течение 30 мин, фильтровали и промывали ДХМ (~100 мл) и Н2О (100 мл). Продукт сушили под током сухого воздуха/вакуумом, что давало первую порцию (113 г, 498 ммоль, выход 57%). Из полученного маточного раствора отделяли слой ДХМ и упаривали до 200-300 г (КФ=0,5%), вносили затравку и перемешивали на бане со льдом/Н2О в течение 30 мин. Продукт отфильтровывали, промывали ДХМ (50 мл) и сушили в атмосфере сухого воздуха/под вакуумом, что давало вторую порцию (14,3 г, 63,1 ммоль, выход 7%) с объединенным общим выходом 6-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1,1-диил)диметанола, составляющим 127 г (64%).
Стадия 4: (8)-(6-хлор-1 -(гидроксиметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил)метил-4-бромбензоат
Вг
CI
К раствору 2,6-бис((К)-5,5-дибутил-4-фенил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиридина (катализатор R,R-
лученный окрашенный в зеленый цвет раствор перемешивали при кт в течение 1 ч. Этот раствор с помощью иглы добавляли к раствору (6-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1,1-диил)диметанола (30 г, 132,73 ммоль) в сухом ДХМ (800 мл). Полученную смесь охлаждали до -78°C и наблюдали образование светло-зеленого осадка. Затем медленно добавляли раствор 4-бромбензоилхлорида (34,77 г, 158,79 ммоль) в ДХМ (500 мл), после чего по каплям Х-этил-Х-изопропилпропан-2-амин (20 г, 154 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 3 ч, затем гасили фосфатным буферным раствором с рН 3 (1л) и нагревали до температуры окружающей среды при интенсивном перемешивании. Затем смесь разбавляли ДХМ (2 л) и слои разделяли. Органическую фазу промывали буферным раствором с рН 3 (1л), насыщ. раствором NaHCO3 (1 л) и насыщ. водным раствором хлорида натрия (2 л), затем сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш, 80% ДХМ в Hex), что давало чистый ^)-(6-хлор-1(гидроксиметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метил-4-бромбензоат (45 г, 84%; ЭЧ=91,4:8,6). ChiralCel® OD-H (250 мм х 4,6 мм); подвижная фаза: н-гексан:ИПС: 90:10; время хроматографирования: 20 мин; скорость потока: 1мл/мин; пробоподготовка: ИПС. Время удерживания (основной пик) 9,32 мин.; время удерживания (минорный пик) - 11,46 мин.).
Стадия 5: ^)-(6-хлор-1 -формил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил)метил-4-бромбензоат
Вг
СР
К раствору ^)-(6-хлор-1 -(гидроксиметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил)метил-4-бромбензоата (100 г, 244,5 ммоль) в ДХМ (2,5 л) при перемешивании добавляли периодинан Десса-Мартина (121,4 г,
293,3 ммоль) при 10°C. После добавления охлаждающую баню убирали, а реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре окружающей среды. Затем добавляли воду (9 мл) и полученную двухфазную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и гасили 2 л смеси 10% Na^O^ra^im,. раствора NaHCO3 в соотношении 1:1. Реакционную смесь дополнительно перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин., затем слои разделяли, и водный слой экстрагировали EtOAc (2х1,5 л). Объединенный органический слой промывали 1 л 10% Na^O^ra^m,. раствора NaHCO3 и 1 л насыщ. водного раствора хлорида натрия, затем сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Очистка остатка с помощью колоночной хро
- 30 031223 матографии на силикагеле (100-200 меш, 5% EtOAc/Hex) дала (Я)-(6-хлор-1-формил-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил)метил-4-бромбензоат (80 г, 81%).
Энантиомерную чистоту целевого соединения можно улучшить с помощью следующей процедуры: (Я)-(6-хлор-1-формил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метил-4-бромбензоат (190 г) добавляли к толуолу (950 мл) и нагревали до 50°C для полного растворения. Гомогенный раствор охлаждали до температуры окружающей среды и вводили затравку рацемического соединения. Раствор охлаждали до -25°C и выдерживали в течение ночи. Маточный раствор затем декантировали и упаривали, чтобы получить 160 г энантиомерно обогащенного (Я)-(6-хлор-1 -формил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил)метил-4-бромбензоата (ЭЧ 94%, что определено с помощью хиральной ВЭЖХ). Условия проведения хиральной ВЭЖХ: колонка: ChiralCel® OD-H (250 мм х 4,6 мм); подвижная фаза: н-гексан:ИПС: 90:10. Время хроматографирования: 20 мин; скорость потока: 1 мл/мин. Пробоподготовка: этанол. Время удерживания (основной пик): 8,488 мин (96,97%); время удерживания (минорный пик): 9,592 мин (3,03%).
Стадия 6: (Я)-(6-хлор-1-(диметоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метанол
К раствору (Я)-(6-хлор-1-формил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метил-4-бромбензоата (75 г, 183,8 ммоль) в безводном МеОН (1 л) добавляли п-TsOH (1 г, 9,2 ммоль) и триметилортоформиат (58,4 мл, 551 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником до полного расходования исходного вещества (~ 4 ч). Реакционную массу упаривали в 2 раза и разбавляли ТГФ (1 л) и 1н. NaOH (1 л, 1 моль). Полученную реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение ночи, а затем упаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли EtOAc (1,5 л). Водный слой отделяли и экстрагировали EtOAc (2х500 мл), а объединенные органические слои промывали 1 н. NaOH (1 л) и насыщ. Водным раствором хлорида натрия (1 л), сушили над Na2SO4 и упаривали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с размером 100-200 меш (10% EtOAc/Hex), что давало чистый (Я)-(6-хлор-1-(диметоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидронфталин-1-ил)метанол в виде светло-коричневого густого масла (44 г, 89%).
Стадия 7: трет-бутил-4-фтор-3-нитробензоат
К раствору 4-фтор-3-нитробензойной кислоты (100 г, 540,2 ммоль) в трет-бутаноле (2,5 л) добавляли ДМАП (13,18 г, 108,04 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (248 мл, 1080,4 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 40°C в течение ночи. После завершения реакционную смесь разбавляли Н2О и водную фазу экстрагировали EtOAc (3х1,5 л). Объединенный органический слой дополнительно промывали Н2О (1 х 1 л), насыщ. водным раствором хлорида натрия (1 х 1 л) и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученное таким образом неочищенное вещество очищали на колоночной хроматографии (силикагель с размером 100-200 меш, элюирование в градиенте от 100% Hex до 5% EtOAc в Hex), что давало чистый трет-бутил-4-фтор-3-нитробензоат (70 г, 54%) в виде светло желтого твердого вещества.
Стадия 8: (Я)-трет-бутил 4-((6-хлор-1-(диметоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метокси)3-нитробензоат
Раствор (Я)-(6-хлор-1-(диметоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метанола (70 г, 259,2 ммоль) в сухом ТГФ (3,5 л) охлаждали до 0°C и по каплям добавляли LiHMDS (1M в ТГФ; 363 мл, 363 ммоль). Через 5 мин по каплям с помощью капельной воронки добавляли раствор трет-бутил-4-фтор-3нитробензоата (74,9 г, 311 ммоль) в ТГФ (500 мл) и полученную смесь нагревали до температуры окружающей среды. После завершения реакции (~1 ч) смесь охлаждали до 0 °C, гасили насыщ. раствором NH4Cl (1л) и экстрагировали EtOAc (3х1 л). Объединенные органические слои промывали NH4Cl (1л) и насыщ. водным раствором хлорида натрия (1 л), сушили над Na2SO4 и упаривали при пониженном давлении. Полученное таким образом неочищенное вещество очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с размером 10 0-200 меш (5% EtOAc/гексан), что давало (Я)-трет-бутил-4-((6-хлор-1(диметоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метокси)-3-нитробензоат в виде желтого густого масла (110 г, выход 87%).
Стадия 9А: (Я)-4-((6-хлор-1-формил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метокси)-3-нитробензойная кислота
- 31 031223
К раствору ^)-трет-бутил-4-((6-хлор-1 -(диметоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил)метокси)-3-нитробензоата (35 г, 71,25 ммоль) в MeCN (1 л) добавляли трифлат ербия (4,3 г, 7,1 ммоль) и Н2О (13 мл). Полученную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток растворяли в Et2O (1,5 L) и промывали 1 н. HCl (500 мл) и насыщ. водным раствором хлорида натрия (500 мл).
Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали, что давало (И)-4-((6-х.юр-1формил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метокси)-3-нитробензойную кислоту (30 г), которую использовали без дополнительной очистки.
Как альтернативный вариант ^)-4-((6-хлор-1-формил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метокси)-3нитробензойную кислоту можно получить из (6-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1,1-диил)диметанола (стадия 4) следующим образом.
В 3-горлую круглодонную колбу вместимостью 250 мл загружали хлорид меди (II) (0,095 г, 0,02 экв.), 2,6-бис(^)-5,5-дибутил-4-фенил-4,5-дигидрооксазол-2-ил)пиридин (0,42 г, 0,02 экв.) и ТГФ (28,5 г, 4 об.). После продувания N2 для создания инертной атмосферы загрузочную смесь перемешивали при 20°C в течение 0,5 ч. К гомогенному зеленому раствору добавляли (6-хлор-1,2,3,4-тетрагидронафталин1,1-диил)диметанол (8,0 г, 1,00 экв.), затем ТГФ (14,2 г, 2 об.) и 4-метилморфолин (3,75 г, 1,05 экв.). Реакционную смесь охлаждали до -20°C и к смеси добавляли раствор 1-нафтоилхлорида (7,06 г, 1,05 экв.) в ТГФ (21,3 г, 3 об.) в течение 0,5 ч, поддерживая температуру ниже -15°C. После выдерживания при -20°C в течение 20 ч отбирали аликвоту реакционной суспензии и анализировали с помощью ВЭЖХ. Суспензию сразу же фильтровали через воронку с пористой стеклянной пластинкой, поддерживая температуру равной -20°C. Осадок после фильтрования промывали двумя порциями холодного (<-10°C) ТГФ (2x14,2 г, 2 об.), которым споласкивали реакционный сосуд. Осадок на фильтре (4-мети.1морфо.1ин-1 ICl) переносили в емкость с этикеткой. Маточный раствор и промывную жидкость упаривали до минимального объема и заменяли способный отгоняться растворитель, добавляя толуол, пока объем смеси не составил 6 об., а отношение толуол/ТГФ >98:2 (об./об.), что измерено с помощью кЯМР. К смеси при 20°C добавляли гептан (11 г, 2 об.) и суспензию нагревали до 85°C (наблюдалось растворение). Раствор охлаждали до 75°C и вносили затравку (0,27 г, 0,02 экв.). Суспензию охлаждали до 20°C в течение 3 ч и выдерживали в течение >1 ч. Смесь фильтровали через воронку с пористой стеклянной пластинкой и осадок на фильтре промывали толуолом/гептаном (3:1 об./об.) (11 г, 2 об.), а затем толуолом/гептаном (1:1 об./об.) (11 г, 2 об.). Осадок сушили в атмосфере N2 в течение 12 ч при температуре окружающей среды и в сухом виде анализировали с помощью кЯМР (< 1 мас.% толуола и гептана). Продукт был получен в виде желтоватого твердого вещества (8,75 г, 63% после корректировки на массовую долю).
В реактор с рубашкой вместимостью 60 л, оснащенный поглотителем с гипохлоритом натрия, загружали ^)-(6-хлор-1-(гидроксиметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метил-1-нафтоат (2,693 кг, 88,6% масс, 6,3 моль), а затем ДХМ (17,9 кг, 5 об.) и EtNiPr2 (2,84 кг, 3,5 экв.). После продувания N2 для создания инертной атмосферы загрузочную смесь взбалтывали и охлаждали до 0°C. К спиртовой взвеси в реакторе в течение 30 мин добавляли раствор свежеприготовленного комплекса триоксида серы с пиридином (2,10 кг, 2,5 экв. комплекса триоксида серы с пиридином в 7,43 кг, 3 об. ДМСО), при этом поддерживая температуру смеси ниже 15°C. После прекращения добавления ВЭЖХ-анализ показал > 99%ое превращение. Смесь гасили добавлением Н2О (14 л, 5 об.) в течение ~20 мин, поддерживая температуру смеси ниже 15°C, а затем добавляли толуол (16,8 л, 6 об.) После разделения органический слой обрабатывали Н2О (14 л, 5 об.) и толуолом (16,8 л, 6 об.). Верхний органический слой дважды промывали 2 н. HCl (14 л каждая порция, 5 об.) и насыщ. водным раствором хлорида натрия (14 л, 5 об.). Органический слой сливали в чистую емкость, анализировали с помощью ВЭЖХ, а затем снова возвращали в чистый реактор вместимостью 60 л через подключенный фильтр. Смесь упаривали до минимального объема и растворитель заменяли на МеОН, пока объем смеси не составил 28 л (10 об.), а соотношение МеОН/толуол 3:1 (об./об.), что измерено с помощью кЯМР. Смесь затем переносили в реактор с рубашкой вместимостью 30 л через встроенный фильтр. После установления температуры смеси, равной 30°C, в смесь вводили затравку альдегида (51 г, 0,02 экв.) в виде взвеси в МеОН (400 мл). После выдерживания взвеси в течение 30 мин при 30°C в смеси заменяли растворитель путем перегонки с МеОН, пока общий объем не составил 11 л (4 об.), а соотношение МеОН/толуол>99:1 (об./об.). Затем загрузочную смесь охлаждали до 5°C и добавляли смесь МеОН/Н2О (3,70 кг МеОН+1,34 кг Н2О) в течение 1,5 ч, чтобы общий объем растворителей составил около 5,5 об., а конечное отношение МеОН/Н2О 90/10 (об./об.). Смесь нагревали до 65°C в течение 30 мин, охлаждали до 20°C в течение 2 ч и выдерживали ~2 ч. Смесь фильтровали через фильтр Aurora®, оснащенный фильтровальной тканью с размером пор <25 мкм. Осадок на фильтре промывали МеОН/Н2О (10:1) (1x2 об.), затем МеОН/Н2О (2:1) (1x2 об.). Осадок на фильтре су
- 32 031223 шили в атмосфере N2 при температуре окружающей среды в течение >4 ч до получения сухого вещества, что давало продукт в виде желтоватого твердого вещества (1,99 кг, 72% после корректировки на массовую долю).
В 3-горлую круглодонную колбу вместимостью 250 мл вносили (И)-(6-хлор-1-формил-1,2,3,4тетрагидронфталин-1-ил)метил-1-нафтоат (10 г, 94,4 мас.%, 95,3% LCAP, ЭЧ > 99%), метанол (100 мл), триметилортоформиат (7 мл) и TsOH · Н2О (0,24 г). Круглодонную колбу продували N2 для создания инертной атмосферы и начинали встряхивать. Смесь нагревали до 60°C и выдерживали в течение 2 ч. ВЭЖХ-анализ продемонстрировал >98%-ое превращение.
Смесь упаривали под вакуумом (~150-190 торр, внешняя температура ~40°C) до минимального объема с использованием роторного испарителя. В смеси заменяли растворитель на ТГФ, добавляя его три раза (50 мл каждый раз) и перегоняя под вакуумом (~165 торр, внешняя температура ~40°C). После каждого из двух первых добавлений ТГФ смесь упаривали до минимального объема, а после последнего добавления ТГФ и перегонки анализ образца с помощью кЯМР показал, что целевое отношение составляло >20/1 ТГФ/МеОН (об./об.). В 3-горлую круглодонную колбу вместимостью 250 мл загружали LiΟΗ·Η2Ο (10,46 г, 10 экв.) и Н2О (50 мл). Реакционную смесь нагревали до 65°C и выдерживали в течение 18 ч. ВЭЖХ-анализ продемонстрировал >99%-ое превращение. Смесь охлаждали до 20°C и переносили в делительную воронку вместимостью 500 мл. В делительную воронку добавляли МТБЭ (106 мл) и ее хорошо встряхивали. После отстаивания в течение 5 мин нижний водный слой сливали. Верхний органический слой дважды промывали 20% K2CO3 (32 мл и 11 мл). Смесь переносили в круглодонную колбу вместимостью 250 мл. Анализ с помощью ВЭЖХ показал < 2% побочного продукта, нафтановой кислоты. Смесь упаривали до минимального объема при пониженном давлении на роторном испарителе (300 мбар, внешняя температура ~40°C). С использованием роторного испарителя в смеси заменяли растворитель на ТГФ (~250 мбар, внешняя температура ~40°C) путем добавления и перегонки с ТГФ (~50 мл, ~50 мл). После каждого добавления ТГФ перегонку смеси вели до минимального объема. В круглодонную колбу вместимостью 250 мл загружали ТГФ (50 мл). КФ-титрование образца показало 0% Н2О (<0,1% приемлемо). Смесь фильтровали через очищающий фильтр (воронка вместимостью 60 мл со средним размером пор) в чистую и сухую 3-горлую колбу вместимостью 250 мл с использованием ТГФ (50 мл) для промывания и доведения объема. К смеси добавляли 4-фтор-3-нитробензойную кислоту (4,61 г, 1,0 экв.), полученную смесь охлаждали до -20°C и в течение 1,5 ч добавляли 20%-ый раствор трет-бутоксида натрия в ТГФ (40 мл), поддерживая температуру смеси при -20±10°C (экзотермическая реакция). После прекращения добавления смесь выдерживали при -20°C и ВЭЖХ-анализ аликвоты через 1,5 ч показал 98%-ое превращение. К смеси в колбе добавляли насыщ. раствор NH4Cl (10 мл), поддерживая температуру при -20±10°C, затем добавляли Н2О (20 мл) и МТГФ (34 мл) при -20±20°C. Смесь нагревали до 20°C и встряхивали в течение 13 ч. Загрузочную смесь переносили в делительную воронку, давали отстояться в течение ~5 мин, и нижний водный слой удаляли, оставляя небольшое количество вместе с органической фракцией. Верхнюю органическую фракцию промывали насыщ. раствором NH4Cl (10 мл) и Н2О (20 мл) при 20°C. После отстаивания в течение ~5 мин отделяли водный слой. К объединенной неочищенной органической фракции (КФ=14%) в 3-горлой круглодонной колбе вместимостью 250 мл добавляли МСК (4 мл). Загрузочную смесь нагревали с обратным холодильником (65°C) в течение 25 ч, и ЖХ-анализ показал полное превращение (>97%).
Загрузочную смесь охлаждали до < 20°C и добавляли Κ3ΡΟ4·Η2Ο (4,5 г) и Н2О (7 мл). Смесь переносили в делительную воронку и сливали нижний водный слой, что давало неочищенный раствор альдегида. Объединенную органическую неочищенную фракцию упаривали до минимального объема с использованием роторного испарителя. К смеси в круглодонной колбе вместимостью 500 мл добавляли АсОН (~50 мл, ~50 мл) и перегоняли с использованием роторного испарителя при пониженном давлении (30 мбар, внешняя температура ~40°C). Уровень ТГФ определяли с помощью кЯМР, и ТГФ не был обнаружен. Смесь переносили в 3-горлую круглодонную колбу вместимостью 250 мл и добавляли АсОН так, чтобы общий объем составлял ~40 мл, когда происходила кристаллизация. К смеси в течение ~ 1 ч добавляли Н2О (12 мл). После выдерживания в течение >1 ч концентрация в надосадочной жидкости, определенная с помощью ЖХ-анализа, составляла 9 мг/мл. Если концентрация >10 мг/мл, то можно добавить небольшое количество Н2О (0,2 об.); после проверить с помощью ЖХ, повторить, если необходимо. Смесь фильтровали, промывали 20% Н2О/АсОН (23 мл) и сушили в атмосфере N/под вакуумом в течение 3,25 ч, что давало целевое соединение (8,22 г) в виде желтоватого твердого вещества (выход 82%, скорректированный на чистоту).
Стадия 9В: (И)-трет-бутил-4-((6-хлор-1-формил- 1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил)метокси)-3 нитробензоат
- 33 031223
К раствору (Я)-трет-бутил-4-((6-хлор-1 -(диметоксиметил)-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 ил)метокси)-3-нитробензоата (1 г, 2,033 ммоль) в безводном ацетоне (41 мл) добавляли amberlyst®-15 (1 г, 2,033 ммоль; предварительно промытый 2x10 мл сухого ацетона). Смесь нагревали до 50°C в течение 3,5 ч, затем фильтровали и промывали ДХМ. Фильтрат упаривали и сушили под глубоким вакуумом в течение ночи (он становился темно-красного цвета). ЖХ/МС и ЯМР-анализ показали, что присутствовало ~ 10% соответствующей карбоновой кислоты, а также 0,5 экв. оксида мезитила. Смесь использовали на стадии 11 без дополнительной очистки.
Стадия 10: (S)-6'-хлор-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[В][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7карбоновая кислота
CI
Раствор неочищенной (Я)-4-((6-хлор-1 -формил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1 -ил)метокси)-3 нитробензойной кислоты (30 г, 77,10 ммоль) в АсОН (1 л) нагревали до 70°C и добавляли порошок железа (28 г, 500 ммоль). Полученную смесь нагревали в течение ~4 ч при 70°C. Затем АсОН удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в ДХЭ (1 л). Порциями добавляли триацетоксиборгидрид натрия (46,5 г, 740 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Реакционную смесь затем гасили Н2О и 10%-ым водным раствором лимонной кислоты (500 мл). Водную фазу экстрагировали ДХМ (2x1 л), а объединенный органический слой промывали насыщ. водным раствором хлорида натрия (500 мл), сушили над Na2SO4 и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с использованием силикагеля с размером 100200 меш (40% EtOAc/Hex), что давало чистую (S)-6'-хлор-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ήспиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоновую кислоту в виде белого твердого вещества (24 г, 99% после двух стадий).
Как альтернативный вариант, (S)-6'-хлор-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин3,1'-нафталин]-7-карбоновую кислоту с ((Щ4К)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)метансульфоновой кислотой (1:1) можно получить следующим образом.
В реактор, работающий под давлением, загружали (Я)-4-((6-хлор-1-формил-1,2,3,4тетрагидронафталин-1-ил)метокси)-3-нитробензойную кислоту (20 г, 94 мас.%), 5% Pt/S/C (влажный, 2,2 г), ТГФ (400 мл) и изопропоксид титана (0,5 мл). Реактор закрывали, продували инертным газом (3 цикла, по меньшей мере один при перемешивании), а затем продували Н2 (1 цикл). В реакторе создавали давление 70 фунт/кв. дюйм с помощью Н2, начинали перемешивание (950 об/мин) и температуру повышали до 90°C, поддерживая давление Н2 в реакторе (70 фунт/кв. дюйм при 22-30°C, 80 фунт/кв. дюйм при 50-60°C и 90 фунт/кв. дюйм при 88-91°C). Через 16 ч реактор охлаждали до температуры окружающей среды и продували инертным газом (3 цикла). ВЭЖХ-анализ реакционной смеси подтвердил > 98% ое превращение.
Реакционную смесь фильтровали через слой Celite® (2 дюйма) с использованием дополнительного количества ТГФ для промывания и фильтрат упаривали при пониженном давлении при 40°C. К остатку добавляли ИПС (60 мл) и 2-4%-й водный раствор МеОН (10 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин, а затем фильтровали через слой Celite® (2 дюйма). МеОН испаряли при пониженном давлении при 40°C и к сконцентрированному раствору в ИПС, охлажденному до температуры окружающей среды, по каплям в течение 2 ч добавляли раствор +CSA (56,0 г) в ИПС (200 мл). После добавления 10% раствора CSA в смесь вносили затравку кристаллов целевого соединения (10-15 мг), а затем добавляли оставшуюся часть раствора CSA. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение ночи смесь фильтровали, и осадок на фильтре промывали 100 мл ИПС и сушили под вакуумом/в атмосфере N2 при температуре окружающей среды. Продукт выделяли в виде белого твердого вещества: ^)-6'-хлор3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоновая кислота с ((1S,4R)7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)метансульфоновой кислотой (1:1) (выход 85-88%, ЭЧ>99,5%).
Стадия 11А: (S)-метил-6'-хлор-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[В][1,4]оксазепин-3,1'нафталин]-7-карбоксилат
- 34 031223
Cl
К раствору (S)-6'-хлор-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2'H-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7карбоновой кислоты (130 г, 379 ммоль) в метаноле (6 л) добавляли amberlyst®-15 (130 г, предварительно промытый безводным метанолом) и нагревали с обратным холодильником в течение 10 ч. Amberlyst® затем удаляли с помощью фильтрования и промывали метанолом (3x300 мл). Объединенный фильтрат упаривали и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии, что давало чистый (З)-метил 6'хлор-3 ',4,4',5 -тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо [b] [1,4] оксазепин-3,1 '-нафталин] -7 -карбоксилат в виде белого твердого вещества (105 г, 77%). Условия проведения хиральной ВЭЖХ: колонка: ChiralCel® OD-H (250 мм x 4,6 мм, 5 мкм); подвижная фаза: н-гексан: EtOH: 95:05. Время хроматографирования: 25 мин. Скорость потока: 1 мл/мин. Время удерживания (минорный пик): 10,162 мин. (1,98%); время удерживания (основной пик): 12,292 мин. (98,02%).
Стадия 11В: (S)-трет-бутил-6'-хлор-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2'H-спиро[бензо[В][1,4]оксазепин-3,1'нафталин] -7-карбоксилат
К раствору ^)-трет-бутил-4-((6-хлор-1-формил-1,2,3,4-тетрагидронафталин-1-ил)метокси)-3нитробензоата (0,9 г, 2,018 ммоль) в АсОН (20,22 мл, 353 ммоль) при 70°C добавляли железо (0,676 г, 12,11 ммоль). Смесь энергично перемешивали в течение 4 ч, затем упаривали и остаток разбавляли 20 мл 1,2-ДХЭ. Добавляли триацетоксигидроборат натрия (1,711 г, 8,07 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 мин. После гашения 20 мл Н2О образовывалась густая взвесь. Добавляли 20 мл 10%-ого раствора лимонной кислоты, смесь становилась более светлого цвета. Слои разделяли и водный слой экстрагировали 2x20 мл ДХМ. Объединенные органические слои промывали 10 мл 10%-ого раствора лимонной кислоты и 10 мл насыщ. водного раствора хлорида натрия, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток осаждали на 3 г силикагеля и очищали с использованием 5-10% EtOAc в Hex, что давало (S)-трет-бутил-6'-хлор-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ήспиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоксилат (557 мг, 1.393 ммоль, выход 69,0%). Дополнительное элюирование 30% EtOAc в Hex давало (S)-6'-хлор-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2'Hспиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоновую кислоту (132 мг, 0,384 ммоль, выход 19,02%).
Стадия 12: (^^)-1,2-циклобутандиилдиметанол он он
К раствору LAH (1,0 М раствор в ТГФ, 1000 мл, 1000 ммоль) при быстром перемешивании при температуре окружающей среды в 3-горлой круглодонной колбе вместимостью 3000 мл под током аргона постепенно добавляли твердый (^^)-3-оксабицикло[3.2.0]гептан-2,4-дион (40 г, 317 ммоль) в течение 2 ч, поддерживая внутреннюю температуру реакционной смеси ниже 50°C. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды в атмосфере аргона. Через 16 ч реакционную смесь охлаждали до 10°C на ледяной бане и под быстрым током аргона по каплям добавляли 36 мл Н2О с помощью капельной воронки со скоростью, при которой температура поддерживается между 12-15°C, около 1 мл/мин, при энергичном перемешивании (500 об/мин). Затем смесь энергично перемешивали (500 об/мин) на ледяной бане в течение 1 ч, после убирали с бани и перемешивали при кт в течение 1 ч до повторного охлаждения на ледяной бане до 5-10°C. К смеси в течение 45 мин добавляли 36 мл 15%-ого водного раствора NaOH, поддерживая температуру между 10-20°C. К смеси по каплям в течение ~1 ч с помощью капельной воронки добавляли 108 мл Н2О, поддерживая температуру между 10-20°C. После прекращения добавления Н2О колбу снимали с ледяной бани, давали принять кт и оставляли при энергичном перешивании под атмосферой аргона на ночь. После перемешивания в течение 16 ч смесь фильтровали и фильтрат упаривали при пониженном давлении, что давало бесцветное немного опалесцирующее масло. Масло поглощали Et2O, перемешивали над безводным MgSO4 и фильтровали через слой Celite®. Фильтрат упаривали при пониженном давлении, что давало 32,8 г бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (выход 89%).
Стадия 13: цис-циклобутан-1,2-диилбис(метилен)диацетат
ОАс
ОАс
К цис-1,2-циклобутандиилдиметанолу (1,06 г, 9,15 ммоль) добавляли Ас2О (2,59 мл; 3,0 экв.) и по
- 35 031223 лученный раствор нагревали до 50°C. После перемешивания в течение ночи смесь анализировали с помощью ГХ, которая продемонстрировала полное превращение. Затем смесь разбавляли 15 мл гептана и упаривали под вакуумом, что давало прозрачное масло. Масло растворяли в 15 мл гептана и снова упаривали до масла (азеотропное удаление Ас2О), что давало целевое соединение в виде масла (1,827 г, выход 88%, чистота 88,3% по данным кЯМР с использованием бензилбензоата в качестве внутреннего стандарта).
Стадия 14: ((1И,2Б)-2-(гидроксиметил)циклобутил)метилацетат
ОАс
ОН
В 3-горлую круглодонную колбу вместимостью 12 л, оснащенную механической мешалкой, помещали 1 М раствор цитрата натрия (полученный смешиванием дигидрата трехзамещенного цитрата на трия; 682 г, 2320 ммоль) и Н2О, чтобы получить общий объем ~2,3 л) и 3,48 л Н2О (~25°C). Смесь охлаж дали с использованием бани со льдом/Н2О до ~20,2°C, рН ~8,46 (определено с помощью рН-метра). Затем одной порцией добавляли аманолипазу, полученную от Pseudomonas fluorescens (41,8 г, 1547 ммоль) (рН ~ 8,12), и смесь энергично перемешивали при температуре окружающей среды в течение ~5 мин. Одной порцией добавляли (1И,2Б)-циклобутан-1,2-диилбис(метилен)диацетат (348 г, 1547 ммоль) и полученную смесь энергично перемешивали при температуре окружающей среды, следя за внутренней температурой и рН. После перемешивания смеси в течение ночи (~20,9°C и рН~5,45) отбирали аликвоту, экстрагировали ИПА, разбавляли MeCN и анализировали с помощью ГХ, которая показала завершение реакции (1,21% непрореагировавшего исходного вещества, 0,17% энантиомера, 1,8% диола). К реакционной смеси добавляли Celite® (70 г) и взвесь фильтровали через слой Celite® на стеклянном фильтре со средним размером пор (быстрое фильтрование, 15-20 мин), промывая 2,5 л ИПС. Двухфазную смесь переносили в экстрактор вместимостью 12 л и перемешивали в течение 1 мин. Водный слой отделяли и экстрагировали ИПА (1х 4 л), а объединенный органический экстракт упаривали под вакуумом, что давало 337,28 г (ЭЧ 99,6%; ~50-60% мол. оставшегося ИПС по данным ’Н ЯМР; кЯМР: 37,63 мг +бензилбензоат (№ в каталоге Aldrich B6630, № партии MKBG9990V, 61,27 мг; результат: ~65% масс.; скорректированный выход 89%). Неочищенный продукт использовали в таком виде на следующей стадии.
Стадия 15: ((1К,2И)-2-формилциклобутил)метилацетат
В реактор Atlas вместимостью 2 л загружали ((1К,2Б)-2-(гидроксиметил)циклобутил)метилацетат (126,39 г, 79,6% масс. по данным кЯМР; 636 ммоль) и 1 л ДХМ, а температуру рубашки устанавливали равной 20°C. Добавляли йодбензолдиацетат (225 г, 700 ммоль) в виде твердого вещества (эндотермический эффект: температура уменьшается до 15°C). Одной порцией в виде твердого вещества добавляли TEMPO (3,97 г, 25,4 ммоль), что давало мутный оранжевый раствор, который становился прозрачным в течение 20 мин. После перемешивания при 20°C в течение ночи отбирали аликвоту, разбавляли МеОН и анализировали с помощью ГХ. Если необходимо, можно добавлять дополнительные количества йодбензолдиацетата и TEMPO для более полного протекания реакции. Реакционную смесь затем охлаждали до 1,8°C (внутренняя температура, баня со льдом/сухим льдом/Н2О) и по каплям в течение 65 мин с помощью капельной воронки добавляли ДИПЭА (194 мл, 1113 моль), поддерживая внутреннюю температуру < 5°C. Охлаждающую баню убирали, и смеси давали нагреться до температуры окружающей среды при перемешивании. Через 48 ч отбирали аликвоту, разбавляли метанолом и анализировали с помощью ГХ, которая показала отношение транс-: цис-изомер 12:1. Реакционную смесь затем охлаждали до < 5°C (баня со льдом/Н2О) и в течение 10 мин добавляли Н2О (230 мл) (внутренняя температура достигала 14°C). Органический слой отделяли, промывали Н2О (125 мл) и 1 М водным раствором NaH2PO4 (90 мл) и упаривали под вакуумом, что давало 273,4 г ((1R, 2R)-2-формилциклобутил)метилацетата (кЯМР: 68, 85 мг+бензилбензоат (№ в каталоге Aldrich B6630, № партии MKBG9990V, 72,36 мг). Неочищенный продукт использовали в таком виде на следующей стадии.
Стадия 16: ((1R,2R)-2-((R)-(1H-бензо[D][1,2,3]триазол-1-ил)(гидрокси)метил)циклобутил)метилацетат
ОАс / n<n
К раствору неочищенного ((1R,2R)-2-формилциклобутил)метилацетата (5 г, 10,27 ммоль) в 8 мл МТБЭ добавляли бензотриазол (1,296 г, 10,00 ммоль) в виде твердого вещества (слегка экзотермическая
- 36 031223 реакция). Прозрачный раствор становился все в большей степени мутным, и образовывался осадок. Смеси давали принять температуру окружающей среды в течение ночи, затем добавляли гептан (6 мл). После выдерживания в течение 6 ч смесь фильтровали при температуре окружающей среды и промывали 10 мл смеси МТБЭ/гептан 1:1. Белое твердое вещество высушивали на воздухе на фритте и под вакуумом, чтобы получить 2,48 г ((1К,2К)-2-((К)-(1И-бензо[б][1,2,3]триазол-1-ил)(гидрокси)метил)циклобутил)метилацетата.
Стадия 17: (Б)-метил-5-(((1 S,2R)-2-ацетоксициклобутил)метил)-6'-хлор-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2'Hспиро[бензо[В] [ 1,4]оксазепин-3,1 '-нафталин] -7-карбоксилат
ОАс
CI, ‘ОМе ((1R,2R)-2-формилциклобутил)метилацетат (из стадии 16; 4,36 г, 27,9 ммоль) добавляли к раствору
ратуре окружающей среды в течение 10 мин, затем охлаждали до 0°C и медленно добавляли цианоборгидрид натрия (1,463 мл, 27,9 ммоль) в течение1 ч. Смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин, затем медленно выливали в холодный раствор NaOH и экстрагировали EtOAc (120 мл). Органическую фазу промывали насыщ. водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным Na2SO4 и упаривали. Остаток загружали в колонку ISCO gold массой 220 г и элюировали в градиенте от 0% до 10% EtOAc/Hex, чтобы получить целевое соединение (6,0 г) в виде белого твердого вещества. m/z (ЭРИ положительный ион) 4 98,1 (М+Н)+.
Стадия 18А: (S)-метил-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-(гидроксиметил)циклобутил)метил)-3',4,4',5тетрагидро-2H,2'H-спиро[бензо [В][1,4]оксазепин-3,1 '-нафталин] -7-карбоксилат он
CI,
ОМе
О'
К раствору (S)-метил-5-(((1R,2S)-2-(ацетоксиметил)циклобутил)метил)-6'-хлор-3',4,4'5-тетрагидро2H,2'H-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоксилата (из стадии 18; 1,530 г, 3,07 ммоль) в
МеОН (99 мл) добавляли KOH (0,278 мл, 10,14 ммоль). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч, затем нейтрализовали 1 н. HCl до рН=7 и упаривали при пониженном давлении. Водный остаток экстрагировали EtOAc (400 мл), а органический экстракт промывали насыщ. вод ным раствором хлорида натрия, сушили над безводным Na2SO4 и фильтровали через небольшой слой силикагеля, что давало целевое соединение в виде белого твердого вещества. (Было получено 1,354 г. m/z (ЭРИ, положительный ион) 456,2 (М+Н)+).
Как альтернативный вариант, (S)-метил-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-(гидроксиметил)циклобутил)метил)3',4,4',5-тетрагидро-2H, 2В-спиро[бензо[Ъ][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоксилат можно получить следующим образом.
К взвеси (S)-6'-хлор-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2'H-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7карбоновой кислоты с ((1S,4R)-7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гептан-1-ил)метансульфоновой кислотой (1:1) (стадия 11) (32,22 г, 52,5 ммоль) и ((1R,2R)-2-((R)-(1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1ил)(гидрокси)метил)циклобутил)метилацетата (стадия 17) (15,89 г, 57,7 ммоль) в ДХМ (226 мл, 7 мл/г) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (13,90 г, 65,6 ммоль) в виде 4 порций в течение 30 мин. Добавляли дополнительные количества ((1R,2R)-2-((R)-(1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)(гидрокси)метил)циклобутил)метилацетата (2,89 г, 10,50 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (2,78 г, 13,12 ммоль) для более полного протекания реакции (определено с помощью ВЭЖХ-анализа). Затем добавляли 80 мл Н2О и полученную смесь встряхивали в течение 5 мин. Слои разделяли, органическую фазу промывали 60 мл Н2О и 20 мл насыщ. водного раствора хлорида натрия, а затем упаривали до масла при пониженном давлении. Остаток растворяли в 50 мл МеОН, а затем добавляли 40 мл 5 н. NaOH при температуре окружающей среды (экзотермическая реакция). После завершения реакции (определено с помощью ВЭЖХ-анализа) реакционную смесь разделяли между 133 мл МТБЭ и 35 мл 1,5 М лимонной кислоты. Органическую фазу переносили в круглодонную колбу и заменяли растворитель на MeCN при перегонке под атмосферным давлением. В этот раствор вводили затравку при 62°C (образовывалась взвесь), ему давали остыть до температуры окружающей среды, а затем выдерживали в течение ночи. Взвесь фильтровали при 20,5°C через воронку с крупнопористой стеклянной пластинкой и осадок на фильтре промывали с использованием 60 мл MeCN, затем сушили в вакуумной печи при 40°C до постоянной массы. Окончательная масса: 21,87 г (96,4 мас. % по результатам ВЭЖХ).
- 37 031223
В 100 мл 3-горлую круглодонную колбу загружали (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2(гидроксиметил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоновую кислоту (4,53 г, 1,0 экв.), МеОН (45 мл, 10 об.), а затем приготовленный раствор SOCl2 (11,28 мл, 1,0 М в MeCN, 1,1 экв.). Смесь нагревали до 55°C в атмосфере N2 и перемешивали в течение 18 ч (или до > 99%-ого превращения, что определено с помощью ВЭЖХ). Реакционной смеси затем давали остыть до 20°C в течение 2 ч. К полученной белой взвеси добавляли основание Хунига (3,94 мл, 2,2 экв.), а после выдерживания в течение 0,5 ч добавляли Н2О (9,0 мл, 2 об.) в качестве противорастворителя в течение 1 ч. Белую взвесь выдерживали >2 ч и смесь фильтровали через фильтр с пористой стеклянной пластиной, и осадок на фильтре промывали МеОН/Н2О (5:1 об./об.) (9,0 мл, 2 об.), затем МеОН/ Н2О (2:1 об./об.) (9,0 мл, 2 об.). Осадок высушивали в атмосфере N2 и под вакуумом в течение 12 ч при температуре окружающей среды. Продукт получали в виде белого твердого вещества (4,36 г, выход 92%).
Стадия 18В: (S)-трет-бутил-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-(гидроксиметил)циклобутил)метил)-3',4,4',5тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо [В][1,4] оксазепин-3, Г-нафталин] -7-карбоксилат
Целевое соединение синтезировали из (S)-трет-бутил-6'-хлор-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ήспиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоксилата (промежуточное соединение АА11А, стадия 12В) в соответствии с методикой, описанной для промежуточного соединения АА11А, стадии 18-19А).
Стадия 19А: (S)-метил-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-формилциклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ήспиро[бензо [В][1,4]оксазепин-3,1 '-нафталин] -7-карбоксилат
К охлажденному (-70°C) раствору ДМСО (7,12 мл, 2,5 экв.) и ДХМ (183 мл, 10 об.) в 3-горлой круглодонной колбе вместимостью 1 л, в которой создали инертную атмосферу с помощью N2, добавляли оксалилхлорид (26,1 мл, 1,0 М в ДХМ, 1,3 экв.) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру ниже -70°C. Смесь выдерживали при температуре ниже -70°C в течение 30 мин, а затем добавляли приготовленный раствор (S)-метил-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-(гидроксиметил)циклобутил)метил)-3',4,4',5тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоксилата (из стадии 19А; 18,3 г, 1,0 экв.) в ДХМ (183 мл, 10 об.) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру реакции <-70°C. Смесь выдерживали в течение 1,5 ч, а затем добавляли Et3N (22,4 мл, 4,0 экв.) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру смеси <-70°C. После выдерживания в течение 1 ч смеси давали нагреться до -20°C и добавляли Н2О (366 мл, 20 об.). Смесь встряхивали при 20°C и разделяли фазы. Органический слой промывали 2x1 н. HCl (183 мл, 10 об.) и насыщ. водным раствором хлорида натрия (183 мл, 10 об.). Органический слой фильтровали через очищающий фильтр и упаривали под вакуумом, что давало ^)-метил-6'-хлор-5(((1R,2R)-2-формилциклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'нафталин]-7-карбоксилат (19,91 г, выход 94%, скорректированный на массовую долю) в виде желтоватокоричневой пены.
Стадия 19В: (S)-трет-бутил-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-формилциклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро2H,2Ή-спиро[бензо [В][1,4]оксазепин-3,1 '-нафталин] -7 -карбоксилат
Целевое соединение синтезировали из (S)-трет-бутил-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2(гидроксиметил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоксилата (промежуточное соединение АА11А, стадия 19В) в соответствии с методикой, описанной для промежуточного соединения АА11А, стадия 20А.
Стадия 20: (S)-метил-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-гидроксиаллил)циклобутил)метил)-3',4,4',5тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо [В][1,4] оксазепин-3, Г-нафталин] -7-карбоксилат
- 38 031223
Высушенную в печи 3-горлую круглодонную колбу, оснащенную уравнивающей давление капельной воронкой, термопарой и магнитной мешалкой, охлаждали до температуры окружающей среды под током аргона. В колбу вносили (1К^)-2-морфолино-1-фенилпропан-1-ол (40,2 г, 182 ммоль; полученный в соответствии с методикой, описанной в литературе в Brubaker, J.D.; Myers, A.G. Org. Lett. 2007, 9, 3523-3525), под избыточным давлением аргона. В капельную воронку наливали толуол (450 мл), который капал в реактор. Раствор охлаждали на бане с этиленгликолем и СО2 (- -12°C) и обрабатывали раствором бутиллития (2,5 М в Hex, 72,6 мл, 182 ммоль), что приводило к выпадению в осадок белого твердого вещества, которое постепенно переходило в раствор в процессе перемешивания в течение 30 мин. Добавляли раствор дивинилцинка (605 мл, 182 ммоль; полученный в соответствии с Brubaker, J.D.; Myers, A.G. Org. Lett. 2007, 9, 3523-3525. Концентрацию раствора дивинилцинка определяли титрованием йодом (Krasovskiy, A.; Knochel, P. Synthesis 2006, 890-891; концентрация составляла, как правило, -0,25 М)), и раствор выдерживали при перемешивании на холодной бане в течение 1 ч; внутренняя температура составляла -15°C. Через иглу (16 G) в течение -20 мин добавляли ^)-метил-6'-хлор-5-(((1К,2К)-2формилциклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7карбоксилат (из стадии 20А; 48,5 г, 107 ммоль) (перегнанный в виде азеотропной смеси с толуолом три раза) в виде раствора в толуоле (200 мл, 150 мл+2х25 мл промывка иглы/флакона). Внутренняя температура возрастала до -10°C. Смесь перемешивали в течение 90 мин, при этом поддерживая внутреннюю температуру реакционной смеси ниже -5°C. Капельную воронку заполняли 30%-ым (мас.) водным раствором лимонной кислоты (450 мл), затем реакционную смесь гасили добавлением в нее этого раствора. Реактор снимали с бани и оставляли перемешиваться при температуре окружающей среды. Раствор переносили в делительную воронку, а колбу споласкивали толуолом и 30%-ым водным раствором лимонной кислоты (по 50 мл каждого). Слои смешивали, а затем разделяли. Органический слой промывали Н2О (250 мл), затем насыщ. водным раствором хлорида натрия (250 мл) и в конце сушили с помощью MgSO4. Раствор фильтровали и упаривали, что давало желтое масло, -90 г после выдерживания под вакуумом в течение ночи, отношение диастереомеров (dr) 20:1. Его разделяли на 3 порции и очищали с помощью колоночной хроматографии, от 10 до 20% EtOAc/Hex, 1,5 кг SiO2, чтобы получить ^)-метил6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-гидроксиаллил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[Ь][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоксилат (43,3 г, 84%). Водный слой и промывную жидкость помещали на баню со льдом·! LO и подщелачивали до рН > 13 добавлением 8 н. водного раствора NaOH. Этот раствор затем экстрагировали толуолом (3х250 мл). Объединенные органические экстракты промывали Н2О (250 мл) и насыщ. водным раствором хлорида натрия (250 мл), затем сушили с использованием MgSO4. Раствор фильтровали и упаривали, чтобы получить обратно лиганд с выходом >95%.
Стадия 21: (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-гидроксиаллил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро2Н,2'Н-спиро [бензо [В][1,4] оксазепин-3,1 '-нафталин] -7-карбоновая кислота
К раствору (S)-метил-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-гидроксиаллил)циклобутил)метил)-3',4,4',5тетрагидро-2Н,2'Н-спиро[бензо[Ь][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоксилата (из стадии 21; 4,59 г, 9,52 ммоль) в смеси ТГФ (18 мл), МеОН (6,00 мл) и Н2О (6,00 мл) добавляли LiOH-H2O (0,799 г, 19,05 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 4 ч. Реакционную смесь упаривали до -15 мл, охлаждали до 0°C и подкисляли 2 н. HCl до рН=3. Полученное вязкое масло разбавляли 20 мл Н2О и 50 мл EtOAc и получали прозрачную двухслойную смесь. Добавляли дополнительное количество EtOAc (около 200 мл) и органический слой отделяли, промывали насыщ. водным раствором хлорида натрия, сушили с использованием MgSO4, фильтровали и упаривали при пониженном давлении. Неочищенный продукт загружали в колонку (220 г) и очищали EtOAc в Hex с использованием следующего градиента: 0-2,5 мин 0% EtOAc, 2,5-6 мин 0-20% EtOAc, 6-35 мин 20-60% EtOAc, 35-40 мин. 70% EtOAc, что давало ^)-6'-хлор-5-(((1Е,2Е)-2-(^)-1-гидроксиаллил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро2H,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоновую кислоту (4,22 г, 9,02 ммоль, выход 95%) в виде белого твердого вещества.
Промежуточное соединение АА12А: ^)-6'-хлор-5-(((1Е,2Е)-2-(^,Е)-1-гидроксигекс-2-ен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро2Щ2'Н-спиро [бензо [В][1,4] оксазепин-3,1 '-нафталин] -7-карбоновая кислота он
Стадия 1А: ^)-метил-6'-хлор-5-(((1Е,2Е)-2-(^,Е)-1-гидроксигекс-2-ен-1-ил)циклобутил)метил)- 39 031223
3',4,4',5-тетрагидро-2Н,2'Н-спиро[бензо[В][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоксилат он
Ъ Ah'
В атмосфере аргона сухую 3-горлую круглодонную колбу, содержащую сухой Hex (27 мл), охлаждали до 0°C. К этому раствору добавляли комплекс боран-метилсульфид (3,29 мл, 34,6 ммоль) и циклогексен (7,01 мл, 69,3 ммоль) и смесь перемешивали при 0°C в течение 2ч. К полученной белой суспензии добавляли 1-пентин (3,41 мл, 34,6 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч. Смесь затем охлаждали до -78°C и добавляли 1,0 М раствор диэтилцинка в Hex (32,3 мл, 32,3 ммоль). После добавления смесь нагревали до 0°C, перемешивали в течение 3 мин, затем снова охлаждали до -78°C. Этот раствор назвали раствором А. В отдельную колбу помещали смесь ((8)-метил-6'хлор-5-((( 1 К,2К)-2-формилциклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2Н,2'Н-спиро [бензо [Ъ] [ 1,4]оксазепин3,1'-нафталин]-7-карбоксилата (промежуточное соединение АА11А, стадия 20А, 5,24 г, 11,54 ммоль), (28)-3-экзо(морфолино)изоборнеола (0,486 г, 2,032 ммоль) в Hex (50,9 мл) и толуола (16,97 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды до растворения всех твердых веществ, затем охлаждали до 0°C. В атмосфере аргона медленно в течение 1,6 ч с использованием шприца добавляли 54 мл раствора А. После перемешивания в течение 5 мин при 0°C смесь гасили насыщ. раствором NHgCl (70 мл), разбавляли Н2О (30 мл) и экстрагировали EtOAc (3x270 мл), промывали насыщ. водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным Na2SO4 и упаривали. Остаток загружали в колонку ISCO gold массой 330 г и элюировали в градиенте от 0% до 5% EtOAc/Hex, чтобы получить целевое соединение (3,8 г) в виде белого твердого вещества, m/z (ЭРИ, положительный ион) 524,1 (М+Н)+.
Стадия 1B: ^)-трет-бутил-6'-хлор-5-((( 1 R,2R)-2-((S,E)-1 -гидроксигекс-2-ен-1 -ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2'H-спиро[бензо[В][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоксилат и ^)-третбутил-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((R,Е)-1-гидроксигекс-2-ен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро2H,2Ή-спиро[бензо [В][1,4] оксазепин-3,1 '-нафталин] -7-карбоксилат
Целевое соединение синтезировали из (S)-трет-бутил-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-формилциклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2'H-спиро[бензо[Ъ][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоксилата (3,19 г, промежуточное соединение АА11А, стадия 20В) в соответствии с методикой, описанной для промежуточного соединения АА12А, стадия 1А. Неочищенный продукт поглощали слоем SiO2 и очищали на колонке ISCO gold массой 330 г, элюируя в градиенте от 0 до 15% EtOAc в смеси изомеров гептана в течение 45 мин, чтобы получить (S)-трет-бутил-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S,Е)-1-гидроксигекс-2-ен-1ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2'H-спиро[бензо[Ъ][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоксилат (2,36 г). Дальнейшее элюирование давало (S)-трет-бутил-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((R,Е)-1гидроксигекс-2-ен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2'H-спиро[бензо[Ъ][1,4]оксазепин3,1'-нафталин]-7-карбоксилат (0,45 г).
Стадия 2: (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S,Е)-1-гидроксигекс-2-ен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[В] [ 1,4] оксазепин-3,1 '-нафталин] -7-карбоновая кислота
Смесь (S)-метил-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-гидроксигекс-2-ен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5тетрагидро-2H,2'H-спиро[бензо[Ъ][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоксилата (промежуточное соединение АА12А, стадия А; 4,6 г, 8,78 ммоль) и LiOH-H2O (3,68 г, 88 ммоль) в МеОН (98 мл) и ТГФ (98 мл) (с несколькими каплями Н2О) перемешивали при 50°C в течение ночи. Растворитель удаляли и остаток подкисляли 1 н. раствором HCl до рН 2-3. Смесь экстрагировали EtOAc (80 мл x 3) и объединенный органический слой промывали насыщ. водным раствором хлорида натрия (10 мл), сушили над безводным MgSO4 и упаривали при пониженном давлении, что давало (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S,Е)-1гидроксигекс-2-ен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2'H-спиро[бензо[Ъ][1,4]оксазепин3,1'-нафталин]-7-карбоновую кислоту (4,25 г, 8,34 ммоль, выход 95%).
Как альтернативный вариант, целевое соединение можно синтезировать следующим образом.
К твердой смеси (S)-трет-бутил-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S,Е)-1-гидроксигекс-2-ен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2'H-спиро[бензо[Ъ][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоксилата (промежуточное соединение АА12А, стадия 1В, элюирующийся первым изомер, 4,50 г, 7,95 ммоль) и LiOH-H2O (1,66 г, 39,7 ммоль) добавляли растворитель диоксан/МеОН (1:1) (159 мл). Смесь нагревали до 65°C и перемешивали в течение ночи. Затем смесь разбавляли Н2О и подкисляли 1,0 н. раствором HCl до рН ~4. Органические растворители испаряли при пониженном давлении и к остатку добавляли Н2О. За
- 40 031223 тем водную смесь экстрагировали трижды EtOAc и объединенный органический экстракт упаривали. Остаток очищали на колонке из силикагеля массой 120 г, элюируя в градиенте 0-70% EtOAc в Hex, чтобы получить (8)-6'-хлор-5-(((1К,2К)-2-((8,Е)-1-гидроксигекс-2-ен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоновую кислоту (3,80 г, 7,45 ммоль, выход 94%).
Промежуточное соединение АА13А: (8)-6'-хлор-5-(((1К,2К)-2-((8)-1-гидроксибут-3-ен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро2H,2Ή-спиро[бензо[В][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоновая кислота
Стадия 1А: (8)-метил-6'-хлор-5-(((1К,2Я)-2-((8)-1-гидроксибут-3-ен-1-ил)циклобутил)метил)3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[В][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоксилат он
Высушенную в печи колбу вместимостью 2 00 мл, содержащую суспензию (1Я,2К)-Х-метил-1фенил-1-(((18, 5S, 10Я)-10-(триметилсилил)-9-борбицикло[3.3.2]декан-9-ил)окси)пропан-2-амина (5,40 г, 14,54 ммоль) в Et2O (73 мл) в атмосфере аргона, охлаждали до -78°C и по каплям обрабатывали раствором аллилмагнийбромида (13,22 мл, 13,22 ммоль). Смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч. Затем раствор (~ 0,17 М; раствор А) повторно охлаждали до -78°C.
Отдельную колбу вместимостью 200 мл, содержащую (^)-метил-6'-хлор-5-(((1К,2К)-2формилциклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7карбоксилат (промежуточное соединение АА11А, стадия 20А, 2,0 г, 4,41 ммоль) в Et2O (22,03 мл) в атмосфере аргона, охлаждали до -78°C. К этому раствору добавляли 40 мл вышеуказанного раствора А и полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 40 мин. Затем добавляли 4-метилморфолин-4-оксид (3,10 г, 26,4 ммоль) и смеси давали нагреться до температуры окружающей среды в течение 10 мин. Добавляли метанол (10 мл) и испаряли летучие органические вещества при пониженном давлении при температуре окружающей среды. Добавляли дополнительное количество метанола (100 мл) и после перемешивания при температуре окружающей среды в течение 1 ч смесь упаривали. Остаток разбавляли EtOAc (450 мл), промывали 1 н. раствором HCl (15 мл), раствором Na2CO3 (10 мл) и насыщ. водным раствором хлорида натрия (6 мл), сушили над безводным Na2SO4 и упаривали. Остаток загружали в колонку ISCO gold массой 220 г и элюировали в градиенте от 0 до 5% EtOAc/Hex, чтобы получить 1,88 г целевого соединения в виде белого твердого вещества. m/z (ЭРИ положительный ион) 496,0 (М+Н)+.
Стадия 1B: ^)-трет-бутил-6'-хлор-5-(((1К,2К)-2-(^)-1-гидроксибут-3-ен-1-ил)циклобутил)метил)3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[В][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоксилат он
Целевое соединение синтезировали из ^)-трет-бутил-6'-хлор-5-(((1К,2К)-2-формилциклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоксилата (промежуточное соединение АА11А, стадия 20В; 3,0 г) в соответствии с методикой, описанной для промежуточного соединения АА13А, стадия 1А. Неочищенный продукт очищали на колонке из силикагеля массой 220 г, элюируя смесью 5% EtOAc в Hex в течение 60 мин, чтобы получить ^)-трет-бутил-6'хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-гидроксибут-3-ен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро^ензо^Ц^оксазепинДГ-нафталин^-карбоксилат (2,19 г).
Стадия 2: (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-гидроксибут-3-ен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[В][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоновая кислота
Смесь (S)-метил-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-гидроксибут-3-ен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоксилата (промежуточное соединение АА13А, стадия 1А; 1,88 г, 3,79 ммоль) и раствора LiOH (1M) (34,1 мл, 34,1 ммоль) в МеОН (34 мл) и ТГФ (50 мл) перемешивали при 65°C в течение 50 мин. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь подкисляли 1 н. раствором HCl до рН 2-3, экстрагировали EtOAc (350 мл), сушили над безводным Na2SO4 и упаривали, чтобы получить 1,82 г целевого соединения в виде белого твердого вещества. m/z (ЭРИ, положительный ион) 482,0 (М+Н)+.
- 41 031223
Как альтернативный вариант целевое соединение можно синтезировать следующим образом.
К раствору (S)-тpет-бутил-6'-хлоp-5-(((1R,2R)-2-((S)-1 -гидроксибут-3 -ен-1 -ил)циклобутил)метил)3',4,4',5-тетpагидpо-2H,2Ή-спиpо[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-каpбоксилата (промежуточное соединение АА13А, стадия 1В; 250 мг, 0,465 ммоль) в ДХМ (3,717 мл) при температуре окружающей среды добавляли ТФА (0,929 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. Неочищенную реакционную смесь затем упаривали, остаток поглощали EtOAc, промывали один раз насыщ. NaHCO3, сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали, что давало белую пену. Неочищенный продукт использовали в таком виде без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение ЕЕ11:
^№бис(4-метоксибензил)амин
Раствор 4-метоксибензальдегида (Spectrochem; 100 г, 734,5 ммоль) и 4-метоксибензиламина (G.L.R.; 100 г, 734,5 ммоль) в толуоле (0,8 л) нагревали с обратным холодильником при 130°C с использованием аппарата Дина-Старка в течение 6 ч. За ходом реакции следили с помощью ТСХ, а после завершения избыток растворителя удаляли при пониженном давлении, а остаток растворяли в метаноле (0,8 л). Полученную смесь охлаждали до 0°C и порциями добавляли боргидрид натрия (36,12 г, 954,8 ммоль). После прекращения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. Метанол удаляли, а остаток разбавляли Н2О (1,0 л) и EtOAc (2,0 л). Слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (2x 1,0 л). Объединенный органический слой промывали Н2О, насыщ. водным раствором хлорида натрия и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и полученное неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (размер 100-200 меш), элюируя в градиенте от 100% Hex до 25% EtOAc в Hex, что давало целевое соединение (160 г, 84,6%) в виде бесцветной, но опалесцирующей жидкости.
Промежуточное соединение ЕЕ12:
^№бис(4-метоксибензил)метансульфонамид
Смесь метансульфонамида (Sigma-Aldrich, 5 г, 52,6 ммоль), п-метоксибензилхлорида (14,98 мл, 110 ммоль), безводного K2CO3 (36,3 г, 263 ммоль) и йодида калия (0,873 г, 5,26 ммоль) в безводном 2бутаноне (175 мл) нагревали с обратным холодильником (75°C) в течение ночи. За ходом реакции следили с помощью ТСХ и ЖХ/МС и после завершения смесь охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали, промывали Et2O и упаривали Неочищенный продукт (17,54 г, 52,3 ммоль, выход 99%) использовали без дополнительной очистки. МС (ЭРИ, положительный ион) m/z: 358,1 (M+Na).
Промежуточное соединение ЕЕ13:
^№бис(4-метоксибензил)этансульфонамид
К раствору ^№бис(4-метоксибензил)амина (промежуточное соединение ЕЕ11; 200 г, 775,19 ммоль) в ДХМ (2,5 л) добавляли Et3N (336,17 мл, 2325,5 ммоль) и реакционную смесь охлаждали до 0°C. По каплям добавляли этансульфонилхлорид (95 мл, 1007,75 ммоль), а затем ДМАП (19,0 г, 155,03 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. За ходом реакции следили с помощью ТСХ, после завершения смесь разбавляли Н2О, слои разделяли и водную фазу экстрагировали ДХМ (3x1,5 л). Объединенный органический слой промывали Н2О, насыщ. водным раствором хлорида натрия и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, что давало неочищенный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (размер 100-200 меш), элюируя в градиенте 0-12% EtOAc в Hex, что давало целевое соединение (145 г, 53,4%) в виде белого рыхлого вещества.
Промежуточное соединение ЕЕ14:
^№бис(4-метоксибензил)пропансульфонамид
- 42 031223
К раствору ^/Ы-бис(4-метоксибензил)амина (промежуточное соединение ЕЕ11; 405 г, 1569,7 ммоль) в ДХМ (4,0 л) добавляли Et3N (681,0 мл, 4709,3 ммоль) и реакционную смесь охлаждали до 0°C. По каплям добавляли пропансульфонилхлорид (231 мл, 2040,6 ммоль), а затем ДМАП (38,3 г, 313,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 мин. За ходом реакции следили с помощью ТСХ, после завершения смесь разбавляли 2,0 л Н2О, слои разделяли и водную фазу экстрагировали ДХМ (3x2,0 л). Объединенный органический слой промывали Н2О, насыщ. водным раствором хлорида натрия и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, что давало неочищенный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя в градиенте 0-12% EtOAc в Hex, что давало целевое соединение (300 г, 52,44%) в виде белого рыхлого вещества.
Промежуточное соединение ЕЕ15:
Бут-3-ен-1-сульфонамид
Стадия 1: бут-3-ен-1-сульфонат натрия
Смесь 4-бром-1-бутена (LLBChem, 3,01 мл, 29,6 ммоль) и сульфита натрия (4,11 г, 32,6 ммоль) в Н2О (20 мл) перемешивали при 110°C в течение ночи. За ходом реакции следили с помощью ТСХ, после завершения удаляли воду при пониженном давлении и остаток растирали с ацетоном. Полученное твердое вещество отфильтровывали, что давало целевое соединение в виде белого твердого вещества (4,53 г), которое использовали в таком виде на следующей стадии.
Стадия 2: бут-3-ен-1-сульфонамид
Смесь бут-3-ен-1-сульфоната натрия (4,50 г, 28,5 ммоль) и оксихлорида фосфора (70 мл) перемешивали при 135°C в течение 7 ч.
Оксихлорид фосфора затем удаляли при пониженном давлении, чтобы получить темный остаток, содержащий белое твердое вещество. Этот остаток разбавляли MeCN (20 мл), а затем фильтровали, чтобы устранить осадок. Фильтрат охлаждали до 0°C и по каплям обрабатывали раствором аммиака (30%-й водный раствор, 30 мл). После прекращения добавления реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Смесь разбавляли EtOAc (300 мл), промывали насыщ. раствором хлорида натрия и сушили над безводным Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш; элюирование EtOAc/Hex в соотношении 1:1), что давало целевое соединение в виде белого твердого вещества (1,55 г, выход: 40%). МС (ЭРИ, положительный ион) m/z: 117,1 (М+1).
Промежуточное соединение ЕЕ16:
^№-бис(4-метоксибензил)бут-3-ен-1-сульфонамид
Смесь бут-3-ен-1-сульфонамида (промежуточное соединение ЕЕ15; 1,5 г, 11,10 ммоль), пметоксибензилхлорида (3,76 мл, 27,7 ммоль), безводного K2CO3 (7,67 г, 55,5 ммоль) и йодида калия (0,166 г, 1,110 ммоль) в безводном 2-бутаноне (55,5 мл) нагревали с обратным холодильником (75°C) в течение ночи. За ходом реакции следили с помощью ТСХ и ЖХ/МС и после завершения смесь охлаждали до температуры окружающей среды, фильтровали и упаривали Неочищенный продукт поглощали слоем силикагеля и очищали помощью колоночной хроматографии на силикагеле (100-200 меш), элюируя в градиенте от 0 до 30% EtOAc в Hex, чтобы получить целевое соединение (4,10 г, 10,92 ммоль, выход 98%) в виде бесцветного масла. МС (ЭРИ, положительный ион) m/z: 376,2 (М+1).
Промежуточное соединение ЕЕ17:
(Я)-пент-4-ен-2-сульфонамид
Стадия 1: (8)-Ы/Ы-бис(4-метоксибензил)пент-4-ен-2-сульфонамид и (К)-Ы/Ы-бис(4-метоксибен-
^/Ы-бис(4-метоксибензил)бут-3-ен-1-сульфонамид (промежуточное соединение ЕЕ16; 50,0 г, 133,2
- 43 031223 ммоль) перегоняли в виде азеотропной смеси с толуолом и сушили под вакуумом в течение 1 ч. Добавляли ТГФ (890 мл) и смесь охлаждали до -78°C. Затем добавляли бутиллитий (2,5 М в Hex, 63,9 мл, 159,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч. Этот раствор, содержащий анионы, медленно добавляли к раствору MeI (16,8 мл, 266,5 ммоль) в ТГФ (300 мл), охлажденному до -78°C. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение еще 15 мин. при -78°C. После завершения реакции (следили с помощью ТСХ) смесь гасили насыщ. раствором NH4Cl и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над Na2SO4 и упаривали при пониженном давлении, чтобы получить неочищенный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя в градиенте 5-10% EtOAc в Hex, чтобы получить целевое соединение в виде полутвердой рацемической смеси (22,0 г). Разделение энантиомеров с помощью СФХ (колонка: Chiralpak® AD-H, 50 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: СО2; подвижная фаза В: этанол; изократический режим: 40% В с рециркуляцией СО2; скорость потока: 200 г/мин; загрузка: 2,0 мл образца, приготовленного как описано выше (~100 мг); детектирование: УФ при 230 нм; время цикла: 5 мин; общее время элюирования: 10 мин; устройство: Thar 350 (Lakers)) давало (S)-N, N-бис (4-метоксибензил)пент-4-ен-2-сульфонамид в виде изомера, элюирующегося первым (время удерживания: 2,22 мин), и Щ)-Х,№бис(4-метоксибензил)пент-4-ен-2-сульфонамид в виде изомера, элюирующегося вторым (время удерживания: 2,57 мин).
Стадия 2: Щ)-пент-4-ен-2-сульфонамид
К раствору Щ)-Х^-бис(4-метоксибензил)пент-4-ен-2-сульфонамида (промежуточное соединение ЕЕ17, стадия 1, изомер, элюирующийся вторым; 221 мг, 0,567 ммоль) в ДХМ (2,8 мл) по каплям добавляли трифторуксусную кислоту (1,7 мл, 22,70 ммоль) (прозрачный раствор очень быстро становился темным). После перемешивания в течение 7 ч (ТСХ с использованием 30% EtOAc/Hex показала полное расходование исходного вещества) смесь разбавляли EtOAc, промывали насыщ. NaHCO3, снова экстрагировали EtOAc, сушили над MgSO4 и упаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии (колонка ISCO gold, 12 г; 0-40% EtOAc/Hex), чтобы получить Щ)-пент-4-ен-2-сульфонамид (70 мг, 0,469 ммоль, выход 83%).
Промежуточное соединение ЕЕ172:
^)-пент-4-ен-2-сульфонамид
Это промежуточное вещество синтезировали из ^)-Х,№бис(4-метоксибензил)пент-4-ен-2сульфонамида (промежуточное соединение ЕЕ17, стадия 1, изомер, элюирующийся первым) с использованием методики, описанной для промежуточного соединения ЕЕ17, стадия 2.
Промежуточное соединение ЕЕ18:
Щ)-гекс-5 -ен-3 -сульфонамид
Стадия 1: ^)-Х^-бис(4-метоксибензил)гекс-5-ен-3-сульфонамид и (11)-\,\-бис(4-метоксибензил)гекс-5 -ен-3 -сульфонамид ^№бис(4-метоксибензил)бут-3-ен-1-сульфонамид (промежуточное соединение ЕЕ16; 40,0 г, 106,6 ммоль) перегоняли в виде азеотропной смеси с толуолом под вакуумом в течение 2 ч. Добавляли ТГФ (700 мл) в атмосфере аргона и реакционную смесь охлаждали до -78°C. Добавляли бутиллитий (2,5 М в Hex, 71,6 мл, 127,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч. Этот раствор, содержащий анионы, медленно добавляли к раствору этилиодида (36,44 мл, 340,1 ммоль) в ТГФ (40 мл), охлажденному до -78°C. Затем полученную реакционную смесь гасили насыщ. раствором NH4Cl, давали принять температуру окружающей среды и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над Na2SO4 и упаривали при пониженном давлении, чтобы получить неочищенный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюируя в градиенте 5-10% EtOAc в Hex, чтобы получить целевое соединение в виде полутвердой рацемической смеси (24 г). МС (ЭРИ, положительный ион) m/z; 404,03 (М+1). Разделение энантиомеров с помощью СФХ (пробоподготовка: испытуемый раствор: 14,4 г/200 мл (72 мг/мл) в МеОН:ДХМ (3:1); колонка: Chiralpak® AD-H, 30 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: СО2; подвижная фаза В: МеОН (20 мМ NH3); изократический режим: 50% В, скорость потока: 100 мл/мин; выходное давление: 100 бар; загрузка: 1,0 мл испытуемого раствора, приготовленного как указано выше (72 мг); детектирование: УФ при 227 нм; время цикла: 8 мин; общее время элюирования: 17 мин; устройство: Thar 350 SFC) давало ^)-Х,№бис(4-метоксибензил)гекс-5-ен-3-сульфонамид в виде изомера, элюирующегося первым, и Щ)-Х^-бис(4-метоксибензил)гекс-5-ен-3-сульфонамид в ви
- 44 031223 де изомера, элюирующегося вторым.
Стадия 2: Щ)-гекс-5-ен-3-сульфонамид
Это промежуточное соединение синтезировали из Щ)-^№бис(4-метоксибензил)гекс-5-ен-3сульфонамида (промежуточное соединение ЕЕ18, стадия 1, изомер, элюирующийся вторым) с использованием методики, описанной для промежуточного соединения ЕЕ17, стадия 2.
Промежуточное соединение ЕЕ182:
^)-гекс-5-ен-3-сульфонамид
Это промежуточное соединение синтезировали из ^)-Н^бис(4-метоксибензил)гекс-5-ен-3сульфонамида (промежуточное соединение ЕЕ18, стадия 1, изомер, элюирующийся первым) с использованием методики, описанной для промежуточного соединения ЕЕ17, стадия 2.
Промежуточное соединение ЕЕ19:
Н^бис(4-метоксибензил)пент-4-ен-1-сульфонамид
Стадия 1: пент-4-ен-1-сульфонат натрия
В 3-горлую круглодонную колбу, оснащенную механической мешалкой, отверстием для подвода N2, холодильником и температурным датчиком, помещали 5-бром-1-пентен (Sigma Aldrich, 200 г, 1342 ммоль), сульфит натрия (Strem Chemicals; 186 г, 1476 ммоль) и Н2О (400 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником (установлено на 100°C и стекает обратно при 93-94°C) в течение 4 ч; ЯМР-анализ аликвоты показал >95%-ое превращение. Смесь упаривали и перегоняли в виде азеотропной смеси с ацетоном для удаления Н2О. Неочищенное твердое вещество промывали ацетоном и фильтровали, что давало пент-4-ен-1-сульфонат натрия (350 г, 2033 ммоль).
Стадия 2: пент-4-ен-1-сульфонамид
В 3х-литровую 3-горлую круглодонную колбу, оснащенную механической мешалкой, отверстием для подвода N2, холодильником и температурным датчиком, помещали пент-4-ен-1-сульфонат натрия (100 г, 581 ммоль) (-150 г неочищенного вещества со стадии 1) и оксихлорид фосфора (Sigma Aldrich; 532 мл, 5808 ммоль). Смесь нагревали при 90°C в течение 18 ч, после чего реакционную смесь фильтровали и твердое вещество промывали MeCN. Органический раствор упаривали и перегоняли в виде азеотропной смеси с MeCN, чтобы удалить POCl3, что давало 85 г промежуточного пент-4-ен-1сульфонилхлорида. Это вещество (раствор в 300 мл MeCN) помещали в 3-горлую круглодонную колбу вместимостью 1 л, оснащенную механической мешалкой, отверстием для подвода N2, холодильником и температурным датчиком. Реакционную смесь охлаждали до 0-5°C и медленно в течение 30 мин добавляли NH4OH (Sigma Aldrich; 28% NH3; 404 мл, 2904 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 05°C в течение 1 ч, после чего добавляли EtOAc (300 мл) и смесь экстрагировали EtOAc и упаривали, что давало пент-4-ен-1-сульфонамид (50 г, 335 ммоль, выход 57,7%) в виде коричневого масла.
Стадия 3: Н^бис(4-метоксибензил)пент-4-ен-1-сульфонамид
Целевое соединение синтезировали из пент-4-ен-1-сульфонамида (4,5 г, 30,2 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для промежуточного соединения ЕЕ16. Очистка неочищенного продукта дала Н^бис(4-метоксибензил) пент-4-ен-1-сульфонамид (11,4 г, 29,3 ммоль, выход 97%) в виде бесцветного масла.
Промежуточное соединение ЕЕ20:
Щ)-гекс-5 -ен-2-сульфонамид
Стадия 1: ^)-Н^бис(4-метоксибензил) гекс-5-ен-2-сульфонамид и (Е)-Х,\-бис(4-\1етоксибензи.1) гекс-5-ен-2-сульфонамид
- 45 031223
Раствор ^№-бис(4-метоксибензил)этансульфонамида (промежуточное соединение ЕЕ13; 140,0 г, 400,64 ммоль) в ТГФ (1,4 л, ТГФ продували аргоном в течение 15 мин перед использованием) охлаждали до -78°C и по каплям добавляли раствор бутиллития (2,6 М в Hex, 200,0 мл, 520,83 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -78°C в течение 10 мин и в течение 2 мин добавляли 4-бром-1-бутен (73,2 мл, 721,15 ммоль). Через 5 мин реакционной смеси давали принять температуру окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч. За ходом реакции следили с помощью ТСХ и после завершения смесь гасили насыщ. раствором NH4Cl (400 мл), а полученный водный слой экстрагировали EtOAc (2х1,0 л). Объединенный органический слой промывали насыщ. водным раствором хлорида натрия и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли при пониженном давлении, что давало неочищенный продукт, который очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель, 100-200 меш), элюируя в градиенте 0-4% ацетона в Hex, что давало целевое соединение (рацемическая смесь, 80,0 г, 49,5%) в виде бесцветного густого масла. МС (ЭРИ, положительный ион) m/z: 404,25 (М+1). Разделение энантиомеров с помощью СФХ (пробоподготовка: испытуемый раствор 75 г/1,5 л (50 мг/мл) в МеОН; колонка: Chiralpak® IF, 21 х 250 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: СО2; подвижная фаза В: МеОН (0,2% ДЭА); изократический режим: 40% В; скорость потока: 80 мл/мин; выходное давление: 100 бар; загрузка: 3,0 мл испытуемого раствора, приготовленного как указано выше (150 мг); детектирование: УФ при 225 нм; время цикла: 3,9 мин; общее время элюирования: 6 мин; устройство: Thar 80 SFC) давало ^)-№,№бис(4-метоксибензил)гекс-5-ен-2сульфонамид в виде изомера, элюирующегося первым, и (К)-№,№бис(4-метоксибензил)гекс-5-ен-2сульфонамид в виде изомера, элюирующегося вторым.
Стадия 2: (Я)-гекс-5-ен-2-сульфонамид
Целевое соединение синтезировали из (К)-№,№бис(4-метоксибензил)гекс-5-ен-2-сульфонамида (промежуточное соединение ЕЕ20, стадия 1, изомер, элюирующийся вторым) с использованием методики, описанной для промежуточного соединения ЕЕ17, стадия 2.
Промежуточное соединение ЕЕ202:
(S)T екс-5-ен-2-сульфонамид
Целевое соединение синтезировали из ^)-№,№бис(4-метоксибензил)гекс-5-ен-2-сульфонамида (промежуточное соединение ЕЕ20, стадия 1, изомер, элюирующийся первым) с использованием методики, описанной для промежуточного соединения ЕЕ17, стадия 2.
Промежуточное соединение ЕЕ21:
(Я)-гепт-6-ен-3-сульфонамид
Стадия 1: ^)-№,№бис(4-метоксибензил)гепт-6-ен-3-сульфонамид и (К)-№,№бис (4-метоксибензил) гепт-6-ен-3-сульфонамид
Целевое соединение синтезировали из ^№-бис(4-метоксибензил)пропансульфонамида (промежуточное соединение ЕЕ14) с использованием методики, описанной для промежуточного соединения АА20, стадия 1. Разделение энантиомеров с помощью СФХ (пробоподготовка: испытуемый раствор 40,55 г/170 мл (238,5 мг/мл) в МеОН; колонка: Chiralpak® AD-H, 50 х 150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: СО2; подвижная фаза В: МеОН (20 мМ NH3); изократический режим: 50% В; скорость потока: 190 мл/мин; выходное давление: 100 бар; загрузка: 1,5 мл испытуемого раствора, приготовленного как указано выше (357,8 мг); детектирование: УФ при 227 нм; время цикла: 17,5 мин.; общее время элюирования: 21 мин.; устройство: Thar 350 SFC) давало (S)-N,N-5uo (4-метоксибензил)гепт-6-ен-3-сульфонамид в виде изомера, элюирующегося первым, и (К)-№,№бис(4-метоксибензил)гепт-6-ен-3-сульфонамид в виде изомера, элюирующегося вторым.
Стадия 2: (Я)-гепт-6-ен-3-сульфонамид
Целевое соединение синтезировали из (К)-№,№бис(4-метоксибензил)гепт-6-ен-3-сульфонамида (промежуточное соединение ЕЕ21, стадия 1, изомер, элюирующийся вторым) с использованием методики, описанной для промежуточного соединения ЕЕ17, стадия 2.
Промежуточное соединение ЕЕ212:
^)-гепт-6-ен-3-сульфонамид
- 46 031223
Целевое соединение синтезировали из ^)-^№бис(4-метоксибензил)гепт-6-ен-3-сульфонамида (промежуточное соединение ЕЕ21, стадия 1, изомер, элюирующийся первым) с использованием методики, описанной для промежуточного соединения ЕЕ17, стадия 2.
Промежуточное соединение ЕЕ22:
(2R,3S)-3-метилгекс-5-ен-2-сульфонамид
Стадия 1: (4S,5S)-4,5-диметил-1,3,2-диоксатиолан-2,2-диоксид
В 3-горлую круглодонную колбу вместимостью 500 мл (оснащенную обратным холодильником, охлаждаемым Н2О и ловушкой для улавливания HCl) помещали (2S,3S)-(+)-2,3-бутандиол (Aldrich; 15,00 мл, 166 ммоль) и CCl4 (120 мл). Затем по каплям с использованием шприца в течение 20 мин добавляли SOCl2 (Reagentplus, 14,57 мл, 200 ммоль) и полученную смесь нагревали до 98°C в течение 45 мин, затем давали остыть до кт. Реакционную смесь затем охлаждали на бане со льдом/H^, добавляли MeCN (120 мл) и Н2О (150 мл), а затем хлорид рутения (III) (0,035 г, 0,166 ммоль). Затем медленно порциями в течение 30 мин добавляли периодат натрия (53,4 г, 250 ммоль). Полученную двухфазную коричневую смесь интенсивно перемешивали в течение 1,5 ч, пока она нагревалась до кт (внутренняя температура никогда не поднималась выше кт). ТСХ (50% EtOAc в смеси изомеров гептана) показала полное превращение. Неочищенную смесь затем выливали в ледяную Н2О и дважды экстрагировали 300 мл Et2O. Объединенные органические слои однократно промывали 200 мл насыщ. раствором гидрокарбоната натрия, однократно промывали 200 мл насыщ. водного раствора хлорида натрия, сушили над Na2SO4 и упаривали на роторном испарителе, что давало (4S, 5S)-4, 5-диметил-1,3,2-диоксатиолан-2,2-диоксид (21,2 г, 139 ммоль) в виде красного масла.
Стадия 2: (2S,3S)-3-метилгекс-5-ен-2-ол
В колбу вместимостью 500 мл помещали ^^)-4,5-диметил-1,3,2-диоксатиолан-2,2-диоксид (промежуточное соединение ЕЕ22, стадия 1; 21,2 г, 139 ммоль) и ТГФ (220 мл), после чего раствор охлаждали до 78°C и три раза вакуумировали/снова заполняли аргоном. К раствору добавляли тетрахлоркупрат (ii) лития, 0,1 М раствор в ТГФ (69,7 мл, 6,97 ммоль). Полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин, а затем с помощью иглы в течение 80 мин медленно добавляли аллилмагнийбромид, 1,0 М раствор в Et2O (397 мл, 397 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 4 ч. Смесь гасили 200 мл Н2О и давали принять кт, после чего на роторном испарителе удаляли летучие вещества. Затем к водному остатку добавляли 50%-ый раствор H2SO4 (150 мл), смесь перемешивали в течение 5 мин, затем добавляли Et2O (400 мл) и смесь интенсивно перемешивали при кт в течение ночи. Слои разделяли; водный слой экстрагировали 300 мл Et2O и объединенные органические слои промывали 300 мл насыщ. NaHCO3, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали на роторном испарителе, что давало (2S,3S)-3-метилгекс-5-ен-2-ол (6,7 г, 58,7 ммоль) в виде прозрачного масла.
Стадия 3: 2-(((2R,3S)-3-метилгекс-5-ен-2-ил)тио)пиримидин
В сухую круглодонную колбу вместимостью 2000 мл, содержащую перемешиваемый раствор трибутилфосфина (57,7 мл, 231 ммоль) в 1000 мл дегазированного ТГФ (барботировали аргоном в течение 30 мин плюс 5 циклов откачивания/добавления аргона), при 0°C по каплям в атмосфере аргона добавляли диэтилазодикарбоксилат (40%-ый (масс.) раствор в толуоле; 103 мл, 262 ммоль). Раствор (2S, 3S)-3метилгекс-5-ен-2-ола (промежуточное соединение ЕЕ22, стадия 2; 17,6 г, 154 ммоль; сушили над Na2SO4) по каплям добавляли в виде раствора в 50 мл ТГФ к раствору комплекса фосфина/диэтилазодикарбоксилата с помощью шприцевого фильтра (0,45 мкм). Полученную смесь ROH/диэтилазодикарбоксилат/три-н-бутилфосфин выдерживали при 0°C в течение 15 мин (раствор становился светло-оранжевым), после чего постепенно в верхнюю часть реакционного сосуда добавляли пиримидин-2-тиол (49,3 г, 439 ммоль) (в виде твердого вещества) при избыточном давлении аргона. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч, затем при кт в течение 15 ч (по результатам ЖХ/МС реакция не завершилась через 12 ч). Неочищенную реакционную смесь затем фильтровали, чтобы удалить избыток пиримидин-2-тиола, разбавляли 1000 мл EtOAc, дважды экстрагировали 500 мл 1 н. K2CO3 и один раз 500 мл насыщ. водного раствора хлорида натрия. Водный слой снова экстрагировали 300 мл EtOAc и объединенные органические слои сушили над Na2SO4. Затем органический раствор фильтровали, растворитель удаляли с использованием роторного испарителя и неочищенную смесь
- 47 031223 фильтровали, чтобы удалить (Е)-диэтилдиазен-1,2-дикарбоксилат, образующийся в процессе реакции. Фильтрат (125 г) пропускали через слой SiO2 (500 г SiO2, элюирование 2 л ДХМ), что давало 75 г неочищенного продукта после удаления растворителя. Неочищенный продукт снова очищали с использованием Combiflash® (колонка Gold, 125 г SiO2), элюируя 10% EtOAc в смеси изомеров гептана, что давало 2(((2R,3S)-3-метилгес-5-ен-2-ил)тио)пиримидин (20,37 г, 98 ммоль) в виде светло-желтого масла.
Стадия 4: 2-(((2R,3S)-3-метилгекс-5-ен-2-ил)сульфонил)пиримидин
В 3-горлую круглодонную колбу вместимостью 500 мл с обратным холодильником помещали фенилфосфоновую кислоту (3,95 г, 24,96 ммоль), дигидрат вольфрамата натрия (8,23 г, 24,96 ммоль), сульфат тетрабутиламмония (50%-ый (масс.) раствор в H2O, 28,7 мл, 24,96 ммоль), каталитическое количество перекиси водорода (30% в Н2О, 12,75 мл, 125 ммоль), толуол (200 мл) и 2-(((2R,3S)-3-метилгекс-5-ен2-ил)тио)пиримидин (промежуточное соединение ЕЕ22, стадия 3; 52 г, 250 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 5 мин, после чего порциями (по 10 мл) добавляли перекись водорода, 30%-й раствор в Н2О (58,6 мл, 574 ммоль). Через 5 мин после добавления первой порции перекиси водорода наблюдался экзотермический эффект (65°C), реакционную смесь вынимали из масляной бани, добавление прекращали и колбу помещали в водяную баню до стабилизации температуры. Колбу вынимали из водяной бани и продолжали порциями добавлять перекись водорода с такой скоростью, чтобы внутренняя температура оставалась между 45 и 55°C (~ 40 мин). Ледяную баню использовали, если температура становилась выше 60°C, а масляную баню использовали, если температура становилась ниже 45°C. Затем реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли 1400 мл EtOAc, дважды экстрагировали 500 мл Н2О и один раз 500 мл насыщ. водного раствора хлорида натрия. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали, упаривали и неочищенную смесь очищали с использованием Combiflash® (колонка gold, содержащая 330 г SiO2 на 30 г неочищенной смеси), элюируя в градиенте 0-50% EtOAc в смеси изомеров гептана, что давало 2-(((2R,3S)-3-метилгекс-5-ен-2ил)сульфонил)пиримидин (55,7 г, 232 ммоль) в виде светло-желтого масла.
Стадия 5: (2R,3S)-3-метилгекс-5-ен-2-сульфинат натрия
К раствору 2-(((2R,3S)-3-метилгекс-5-ен-2-ил)сульфонил)пиримидина (промежуточное соединение ЕЕ22, стадия 4; 52 г, 216 ммоль) в МеОН (400 мл) при кт добавляли раствор метоксида натрия (51,0 мл, 223 ммоль) в течение 70 мин. Метоксид натрия добавляли порциями, следя за внутренней температурой, и добавление замедляли или реакционную смесь охлаждали на водяной бане, никогда не допуская, чтобы внутренняя температура превышала 30°C. Смесь упаривали с использованием роторного испарителя и воскообразное твердое вещество растирали с МТБЭ (добавляли 200 мл МТБЭ, перемешивали в течение 1 ч, используя шпатель для разрушения комков), фильтровали (осадок на фильтре находился под потоком N2) и промывали 100 мл холодного МТБЭ, чтобы получить (2R,3S)-3-метилгекс-5-ен-2-сульфинат натрия (46 г, 250 ммоль) в виде желтоватого твердого вещества.
Стадия 6: (2R,3S)-3-метилгекс-5-ен-2-сульфонамид
В 3-горлую круглодонную колбу вместимостью 1000 мл помещали (2R,3S)-3-метилгекс-5-ен-2сульфинат натрия (промежуточное соединение ЕЕ22, стадия 5; 46 г, 225 ммоль), 500 мл Н2О и KOAc (44,1 г, 449 ммоль) при кт. Колбу помещали на масляную баню с температурой 45°C и порциями в течение 90 мин добавляли гидроксиламин-О-сульфоновую кислоту (21,09 г, 187 ммоль). Следили за внутренней температурой реакционной смеси и ее убирали с масляной бани (если необходимо), чтобы контролировать экзотермический эффект (Tmax=55°C). За ходом реакции следили с помощью ЖХ/МС каждые 10 мин и реакция была завершена после добавления 0,83 экв. гидроксиламин-О-сульфоновой кислоты. Смесь затем охлаждали до кт и экстрагировали 1000 мл EtOAc. Органическую фазу трижды экстрагировали 500 мл 1 н. HCl, дважды 300 мл насыщ. раствора гидрокарбоната натрия, один раз 200 мл насыщ. водного раствора хлорида натрия, сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали на роторном испарителе, чтобы получить (2R,3S)-3-метилгекс-5-ен-2-сульфонамид (32 г, 181 ммоль) в виде белого твердого вещества.
Пример 1. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E)-6-хлор-7'-гидрокси-11',11'-диметил-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид
- 48 031223
В колбу вместимостью 100 мл помещали метил-2,2-диметилпент-4-еноат (Sigma-Aldrich; 8,40 г, 59,1 ммоль), тетрагидроборат лития (4,06 мл, 124 ммоль), а затем медленно добавляли (1 мл каждые 5 мин) МеОН (5,26 мл, 130 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 22°C в течение 2 ч. Затем реакционную смесь гасили 300 мл Н2О и два раза экстрагировали 300 мл Et2O. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и растворитель удаляли на роторном испарителе (медленно в течение 4 ч с водяной баней при 0°C и медленно понижая давление, в ловушке не обнаружены следовые количества продукта), что давало 2,2-диметилпент-4-ен-1-ол (6,75 г, 59,1 ммоль, выход 100%) в виде прозрачного масла.
Стадия 2: 2,2-диметилпент-4-ен-1-илметансульфонат
К раствору 2,2-диметилпент-4-ен-1-ола (из стадии 1, 6,5 г, 56,9 ммоль) в ДХМ (40 мл), охлажденному до -78°C, добавляли MsCl (6,75 мл, 85 ммоль). После добавления смесь помещали на ледяную баню и перемешивали в течение 16 ч (баня имела комнатную температуру через 16). Реакционную смесь фильтровали и разбавляли 400 мл ДХМ. Органический слой один раз экстрагировали 200 мл Н2О и снова 200 мл 1 н. HCl. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали, что давало оранжевое масло. Неочищенный продукт очищали с использованием Combiflash® (колонка Gold, 80 г SiO2), элюируя в градиенте от 10 до 50% EtOAc в смеси изомеров гептана, что давало 2,2-диметилпент-4-ен-1илметансульфонат (6,66 г, 34,6 ммоль, выход 60,8%) в виде прозрачного масла.
Стадия 3: 2-((2,2-диметилпент-4-ен-1-ил)тио)пиримидин
Раствор пиримидин-2-тиола (962 мг, 8,58 ммоль) и метоксида натрия (30%-й (масс.) раствор в метаноле, 1,825 мл, 9,83 ммоль) в МеОН (8 мл) обрабатывали раствором 2,2-диметилпент-4-ен-1илметансульфоната (1500 мг, 7,80 ммоль) в 2 мл МеОН. К раствору добавляли 20 мл ДМФА, а затем раствор дегазировали, пропуская аргон через реакционную смесь в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали до 130°C в течение 11 ч, при этом удаляя МеОН через две иглы 18 калибра. Реакционную смесь разбавляли 300 мл EtOAc и два раз экстрагировали 200 мл насыщ. водного раствора хлорида натрия. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали, упаривали и неочищенную смесь очищали с использованием Combiflash® (колонка Gold, 24 г SiO2), элюируя в градиенте 10-50% EtOAc в смеси изомеров гептана, что давало 2-((2,2-диметилпент-4-ен-1-ил)тио)пиримидин (1250 мг, 6,00 ммоль, выход 77%) в виде прозрачного масла.
Стадия 4: 2-((2,2-диметилпент-4-ен-1-ил)сульфонил)пиримидин
В колбу вместимостью 25 мл помещали фенилфосфоновую кислоту (0,056 мл, 0,504 ммоль), дигидрат вольфрамата натрия (0,051 мл, 0,504 ммоль), сульфат тетрабутиламмония (50%-ый (мас.) раствор в Н2О, 0,580 мл, 0,504 ммоль) и перекись водорода (30%-ый раствор в Н2О, 1,287 мл, 12,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 22°C в течение 5 мин, после чего добавляли 2-((2,2-диметилпент-4-ен1-ил)тио)пиримидин (из стадии 3, 1050 мг, 5,04 ммоль) в виде раствора в 5 мл толуола. Реакционную смесь перемешивали при 22°C в течение 30 мин, затем при 50°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли 300 мл EtOAc и один раз экстрагировали 100 мл Н2О, а затем один раз 100 мл насыщ. водного раствора хлорида натрия. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали, упаривали и неочищенную смесь очищали с использованием Combiflash® (колонка Gold, 12 г SiO2), элюируя в градиенте 10% 50% EtOAc в смеси изомеров гептана, что давало 2-((2,2-диметилпент-4-ен-1-ил)сульфонил)пиримидин (910 мг, 3,79 ммоль, выход 75%) в виде прозрачного масла.
Стадия 5: 2,2-диметилпент-4-ен-1-сульфинат натрия
В колбу вместимостью 100 мл помещали 2-((2,2-диметилпент-4-ен-1-ил)сульфонил)пиримидин (из стадии 4, 910 мг, 3,79 ммоль) и МеОН (20 мл), после чего добавляли раствор метоксида натрия (30%-ый (мас.) раствор в метаноле, 0,710 мл, 3,79 ммоль) при 22°C и смесь перемешивали в течение 45 мин. Затем реакционную смесь упаривали на роторном испарителе и остаток растирали с Et2O. Твердое вещество собирали и сушили, что давало 2,2-диметилпент-4-ен-1-сульфинат натрия (465 мг, 2,52 ммоль, выход 66,7%) в виде ярко-оранжевого твердого вещества.
- 49 031223
Стадия 6: 2,2-диметилпент-4-ен-1-сульфонамид
К раствору 2,2-диметилпент-4-ен-1-сульфината натрия (из стадии 5, 465 мг, 2,52 ммоль) и ацетата натрия (414 мг, 5,05 ммоль) в Н2О (20 мл) при кт добавляли гидроксиламин-О-сульфоновую кислоту (571 мг, 5,05 ммоль). Смесь нагревали до 50°C и перемешивали в течение 1 ч, затем перемешивали при кт в течение 4 ч. Смесь экстрагировали EtOAc, органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и упаривали. Неочищенный продукт очищали с использованием Combiflash® (колонка Gold, 12 г SiO2), элюируя в градиенте от 10 до 50% EtOAc в смеси изомеров гептана, чтобы получить 2,2-диметилпент-4-ен-1сульфонамид (246 мг, 1,388 ммоль, выход 55,0%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 7: ^)-6'-хлор-5-(((1К,2К)-2-(^,Е)-1-гидрокси-5,5-диметил-6-сульфамоилгекс-2-ен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[В][1,4]оксазепин-3,Γ-нафталин]-7-карбоновая кислота
В колбу вместимостью 100 мл помещали ^)-6'-хлор-5-(((1К,2К)-2-(^,Е)-1-гидроксигекс-2-ен-1ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b] [1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоновую кислоту (промежуточное соединение АА12А; 100 мг, 0,196 ммоль), 2,2-диметилпент-4-ен-1сульфонамид (из стадии 6, 104 мг, 0,588 ммоль) и ДХЭ (2 мл). Через раствор барботировали аргон в течение 15 мин, после чего добавляли (1,3-димезитилимидазолидин-2-илиден)(2-изопропоксибензилиден)рутения (VI) хлорид (12,29 мг, 0,020 ммоль) в виде 0,2 мл раствора в ДХЭ при кт. Смесь перемешивали при кт в течение 16 ч. Затем реакционную смесь продували воздухом в течение 5 мин и фильтровали. Из фильтрата удаляли растворитель и неочищенный продукт сразу же очищали с использованием Combiflash® (колонка Gold, 12 г SiO2), элюируя в градиенте 50% - 90% EtOAc в смеси изомеров гептана+0,2% АсОН, что давало ^)-6'-хлор-5-(((1К,2К)-2-(^,Е)-1-гидрокси-5,5-диметил-6сульфамоилгекс-2-ен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин3,1'-нафталин]-7-карбоновую кислоту (98 мг, 0,159 ммоль, выход 81%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 8: (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ)-6-хлор-7'-гидрокси-11',11'-диметил-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.0~3,6~.0~19,24~]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид
В колбу вместимостью 250 мл, содержащую ^)-6'-хлор-5-(((1К,2К)-2-(^,Е)-1-гидрокси-5,5диметил-6-сульфамоилгекс-2-ен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[Ъ][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоновую кислоту (из стадии 7, 98 мг, 0,159 ммоль), которую предварительно высушили, дважды перегоняя в азеотропных условиях 5 мл толуола, добавляли N,Nдиметилпиридин-4-амин (33,0 мг, 0,270 ммоль) и 100 мл ДХМ. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, после чего добавляли №(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида гидрохлорид (60,9 мг, 0,318 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 12 ч. Затем смесь гасили 100 мл 1 н. раствора HCl и экстрагировали 300 мл ДХМ. Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали на роторном испарителе. Неочищенный продукт вначале очищали с использованием Combiflash® (колонка Gold, 12 г SiO2), элюируя в градиенте 30-70% EtOAc в смеси изомеров гептана+0,2% АсОН, а затем с помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка Gemini™ Prep C18 5 мкм; Phenomenex, Торранс, Калифорния; градиентное элюирование от 10 до 90% MeCN в Н2О, причем оба растворителя содержат 0,1% ТФА, методика 45 мин), что давало (^,3'К,6'К,7^,8'Е)-6-хлор-7'-гидрокси11',11'-диметил-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид (2,5 мг, 4,17 мкмоль, выход 2,63%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCls) δ 8,35 (ш. с. 1Н), 7,70 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,18 (дд, J=2,2, 8,5 Гц, 1Н), 7,09 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 6,93 (с, 2Н), 6,85-6,79 (м, 1Н), 5,98-5,82 (м, 1Н), 5,69 (дд, J=8,1, 15,4 Гц, 1Н), 4,27-4,17 (м, 1Н), 4,14-4,01 (м, 2Н), 4,15-3,94 (м, 1Н), 3,79-3,60 (м, 2Н), 3,25 (д, J=13,3 Гц, 2Н), 3,14-2,95 (м, 1Н), 2,86-2,62 (м, 2Н), 2,49-2,21 (м, 3H), 2,14-1,89 (м, 4Н), 1,86-1,80 (м, 3H), 1,69-1,61 (м, 1Н), 1,48-1,36 (м, 1Н), 1,26 (с, 6Н). m/z (ЭРИ, положительный ион) 599,0 (М+Н)+.
Пример 2. (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2H,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза [8,16,18,24]тетраен] -15'-он-13',13' - диоксид
- 50 031223 он
Стадия 1: (8)-6'-хлор-5-(((1К,2К)-2-((8)-1-гидроксиаллил)циклобутил)метил)-№-(((2К,38)-3метилгекс-5-ен-2-ил)сульфонил)-3',4,4',5-тетрагидро-2Н,2'Н-спиро[бензо[В][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин] -7 -карбоксамид
К раствору (8)-6'-хлор-5-(((1К,2К)-2-((8)-1-гидроксиаллил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро2Н,2'Н-спиро [бензо [b] [1,4] оксазепин-3,1 '-нафталин] -7 -карбоновой кислоты (промежуточное соединение АА11А; 7,7 г, 16,45 ммоль) и (2К,3Б)-3-метилгекс-5-ен-2-сульфонамида (промежуточное соединение ЕЕ22; 5,83 г, 32,9 ммоль) в ДХМ (411 мл), охлажденному до 0°C, добавляли ДМАП (3,42 г, 28,0 ммоль). Затем медленно порциями добавляли гидрохлорид ЭДК (6,31 г, 32,9 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи, давая принять температуру окружающей среды. Смесь промывали 1 н. раствором HCl и насыщ. водным раствором хлорида натрия и водный слой снова экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и упаривали. Желтый маслянистый остаток загружали в колонку 220 ISCO gold и очищали, элюируя в градиенте от 0 до 20% EtOAc (содержащего 0,3% АсОН)/смесь изомеров гептана, чтобы получить ^)-6'-хлор-5-(((1К,2Я)-2-(^)-1-гидроксиаллил)циклобутил)метил)-№-(((2К^)-3-метилгекс-5-ен-2-ил)сульфонил)-3',4,4',5-тетрагидро-2Н,2'Н-спиро[бензо[Ь][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоксамид (7,89 г, 12,58 ммоль, выход 76%).
Стадия 2: (^,3'К,6'К,7^,8'Е,11Ъ,12'К)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15'Нспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза [8,16,18,24]тетраен]-15 '-он-13',13 '-диоксид
В реактор вместимостью 20 л, который продували аргоном, загружали 14 л 1,2-ДХЭ. Добавляли (S)6'-хлор-5-(((1К,2К)-2-(^)-1-гидроксиаллил)циклобутил)метил)-№-(((2Я^)-3-метилгекс-5-ен-2-ил)сульфонил)-3',4,4',5-тетрагидро-2Н,2'Н-спиро[бензо[Ь][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоксамид (18,75 г, 29,9 ммоль) в виде раствора в 400 мл 1,2-ДХЭ, а затем 400 мл промывочной жидкости. Реактор закрывали и продували аргоном. Добавляли катализатор Ховейда-Граббса II (1,873 г, 2,99 ммоль) в виде раствора в 150 мл 1,2-ДХЭ, а затем 50 мл промывочной жидкости. Реактор нагревали до 60°C в течение 1 ч с аргоновой продувкой свободного пространства над жидкостью и выдерживали при этой температуре в течение 9 ч. Реакционную смесь гасили добавлением 2-(2-(винилокси)этокси)этанола (1,501 г, 11,36 ммоль), охлаждали до температуры окружающей среды и упаривали до объема ~ 200 мл на роторном испарителе. Реакционную смесь переносили в круглодонную колбу вместимостью 1 л и разбавляли до объема 500 мл с помощью 1,2-ДХЭ. Реакционную смесь обрабатывали 52 г тиола Silicycle Si-Thiol (SiliCycle Inc., г. Квебек, провинция Квебек, Канада, № в каталоге R51030B) при перемешивании в течение 9 ч при 40°C, фильтровали и промывали 2x65 мл ДХМ. Раствор пропускали через воронку с фильтром Whatman GF/F (GE ^al^care Bio-Sciences, Питтсбург, Пенсильвания, США), что давало прозрачный желтый раствор. Реакционную смесь упаривали, что давало неочищенный продукт массой 27,4 г. Остаток трижды суспендировали в 250 мл ИПА и выпаривали досуха. Реакционную смесь суспендировали в 270 мл ИПА, нагревали до растворения, давали остыть до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 18. Твердое вещество отфильтровывали и промывали 65 мл ИПА. Твердое вещество высушивали на воздухе в течение 30 мин, затем помещали в глубокий вакуум на 3 ч, что давало 12,56 г (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11Ъ,12^)-6-хлор-7'-гидрокси-1Т,12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза [8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'диоксид с чистотой 91,7 мас.%.
'll ЯМР (500 МГц, CD2Cl2) δ 8,06 (с, 1Н), 7,71 (д, J=8,56 Гц, 1Н), 7,17 (дд, J=8,44, 2,32 Гц, 1Н), 7,09 (д, J=2,20 Гц, 1Н), 6,91 (с, 3Н), 5,81 (ддд, J=14,92, 7,82, 4,16 Гц, 1Н), 5,71 (дд, J=15,41, 8,31 Гц, 1Н), 4,164,26 (м, 2Н), 3,83 (д, J=14,43 Гц, 1Н), 3,69 (д, J=14,43 Гц, 1Н), 3,25 (д, J=14,43 Гц, 1Н), 3,04 (дд, J=15,28, 9,66 Гц, 1Н), 2,68-2,84 (м, 2Н), 2,41 (различимый кд, J=9,80, 3,70 Гц, 1Н), 2,25-2,34 (м, 1Н), 1,93-2,00 (м, 5Н), 1,74-2,11 (м, 9Н), 1,62-1,73 (м, 1Н), 1,43 (д, J=7,09 Гц, 3Н) 1,35-1,42 (м, 1Н) 1,03 (д, J=6,60 Гц, 3Н). МС (ЭРИ, положительный ион) m/z 599,2 (М+Н)+.
Пример 3. (1S, 3'R, 6'R, 7'S, 8'Z, 11'S, 12гК)-6-хлор-7'-гидрокси-1Т,12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15'Нспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза [8,16,18,24]тетраен]-15 '-он-13',13 '-диоксид
- 51 031223
В круглодонную колбу вместимостью 1000 мл помещали ^)-6'-хлор-5-(((1К,2К)-2-(^)-1гидроксиаллил)циклобутил)метил)-№(((2К^)-3-метилгекс-5-ен-2-ил)сульфонил)-3',4,4',5-тетрагидро2И,2'И-спиро[бензо[Ь][1,4]оксазепии-3,1'-иафталин]-7-карбоксамид (пример 2, стадия 1, 710 мг, 1,132 ммоль) и ДХМ (569,00 мл). Через раствор барботировали аргон в течение 15 мин, затем добавляли катализатор Ховейда-Граббса II (70,9 мг, 0,113 ммоль). Смесь перемешивали при 45°C в течение 15 ч. Через реакционную смесь барботировали воздух в течение 20 мин, охлаждая до температуры окружающей среды, затем упаривали при пониженном давлении. Неочищенное масло поглощали слоем силикагеля и очищали на колонке ISCO gold, 220 г, элюируя в градиенте 10-20 (15 мин)-50% EtOAc (содержащего 0,3% АсОН) в смеси изомеров гептана в течение 36 мин, чтобы получить (1S,3'R,6'R,7'S,8'Z,11'S,12'R)-6хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2И,15'И-спиро[иафталии-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пеитакоза[8,16,18,24]тетраеи]-15'-ои-13',13'-диоксид (пример 3) в виде минорного изомера, элюирующегося первым, а затем (%,3'К,6'К,7%8'1п11%12'К)-6-х.1ор-7'-гидрокси11',12'-диметил-3 ,4-дигидро-2Щ 15'И-спиро[иафталии-1,22'- [20]окса[ 13 ]тиа[1,14]диазатетрацикло [14.7.2.03,6.019,24]пентакоза [8,16,18,24]тетраеи]-15'-ои-13',13'-диоксид (пример 2) в виде основного изомера, элюирующегося вторым. Полученный таким образом полуочищенный продукт загружали в колонку из силикагеля и очищали, элюируя 5% ацетона в ДХМ, чтобы получить целевое соединение.
1H ЯМР (500 МГц, CD2Cl2) δ 8,83 (ш. с, 1Н), 7,71 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,17 (дд, J=2,3, 8,4 Гц, 1Н), 7,11 (дд, J=1,6, 8,2 Гц, 1Н), 7,09 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 6,93 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 5,82-5,75 (м, 1Н), 5,67 (дд, J=6,5, 11,4 Гц, 1Н), 4,43 (с, 1Н), 4,12-4,05 (м, 2Н), 3,85-3,76 (м, 2Н), 3,67 (д, J=14,4 Гц, 1Н), 3,25 (д, J=14,4 Гц, 1Н), 3,28-3,19 (м, 1Н), 2,83-2,65 (м, 3H), 2,38-2,23 (м, 2Н), 2,19-2,11 (м, 2Н), 2,10-1,99 (м, 3H), 1,971,87 (м, 2Н), 1,87-1,80 (м, 1Н), 1,79-1,70 (м, 2Н), 1,47 (д, J=7,3 Гц, 3H), 1,47-1,40 (м, 1Н), 1,06 (д, J=6,6 Гц, 3H). МС (ЭРИ, положительный ион) m/z 599,1 (М+Н)+.
Пример 4. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2И,15'Испиро[иафталии-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пеитакоза [8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид о
К взвеси (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2И,15'Испиро[иафталии-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пеитакоза [8,16,18,24]тетраеи]-15'-ои-13',13'-диоксида (пример 2; 32,6 г, 49,1 ммоль) (содержащей 9,8% толуола, исходное вещество не растворялось полностью в МТГФ) и MeI (15,2 мл, 245 ммоль) в МТГФ (820 мл) по каплям в течение 30 мин в атмосфере N2 добавляли KHMDS (1,0 М в ТГФ, 167 мл, 167 ммоль), поддерживая при этом температуру реакционной смеси между -44 и -38°C. После перемешивания смеси при -44°C в течение 30 мин реакционной смеси давали нагреться до кт и перемешивали в течение 1,5 ч (ЖХ/МС-анализ подтвердил, что реакция завершена). Реакционную смесь охлаждали до 5°C, гасили (170 мл насыщ. водного раствора NH4Cl и 170 мл Н2О), при этом поддерживая температуру между 5 и 14°C, и подкисляли (340 мл 10%-ого водного раствора лимонной кислоты). Органический слой отделяли и водный слой снова экстрагировали EtOAc (500 мл). Объединенные органические слои промывали насыщ. водным раствором хлорида натрия (3 х 500 мл), сушили (MgSO4) и упаривали при пониженном давлении, чтобы получить неочищенное целевое соединение (30,1 г, 49,1 ммоль, количественно) (чистота > 98%, нет примесей с содержанием более 1% по результатам ВЭЖХ) в виде коричнево-желтого твердого вещества. С теми же количествами реакцию повторяли четыре раза, все неочищенные продукты (4 х 49,1 ммоль=196 ммоль) растворяли в EtOAc, объединяли и упаривали при пониженном давлении. Затем объединенный неочищенный продукт перекристаллизовывали следующим образом: к неочищенному продукту добавляли этанол (800 мл) и полученную взвесь встряхивали при нагревании в течение 20 мин. По каплям в течение 30 мин при кт добавляли Н2О (250 мл) и взвесь охлаждали до 0°C. После выдерживания взвеси на ледяной бане в течение 4 ч, твердый продукт отфильтровывали через фильтровальную бумагу. Осадок на фильтре промывали ледяной смесью 30% Н2О в EtOH (300 мл) и сушили на воздухе в течение 2 дней. Продукт дополнительно сушили под глубоким вакуумом при 4 0°C в течение 4 дней, чтобы получить чистое целевое соединение (115 г, 188 ммоль, выход 96%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (600 МГц, ДМСО^) δ 11,91 (с, 1Н), 7,65 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,27 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1Н), 7,17 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 7,04 (дд, J=8,2, 2,0 Гц, 1Н), 6,90 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,76 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 5,71 (ддд, J=15,1, 9,7, 3,5 Гц, 1Н), 5,50 (ддд, J=15,2, 9,2, 1,1 Гц, 1Н), 4,08 (кд, J=7,2, 7,2, 7,2, 1,5 Гц, 1Н), 4,04 (д,
- 52 031223
J=12,3 Гц, 1Н), 3,99 (д, J=12,3 Гц, 1Н), 3,73 (д, J=14,9 Гц, 1Н), 3,56 (д, J=14,1 Гц, 1Н), 3,53 (дд, J=9,1, 3,3 Гц, 1Н), 3,19 (д, J=14,1 Гц, 1Н), 3,09 (с, 3 Н), 3,03 (дд, J=15,4, 10,4 Гц, 1Н), 2,79 (дт, J=17,0, 3,5, 3,5 Гц, 1Н), 2,69 (ддд, J=17,0, 10,7, 6,3 Гц, 1Н), 2,44-2,36 (м, 1Н), 2,24-2,12 (м, 2Н), 2,09 (ддд, J=15,5, 9,6, 2,3 Гц, 1Н), 1,97 (дт, J=13,6, 3,6, 3,6 Гц, 1Н), 1,91-1,80 (м, 4Н), 1,80-1,66 (м, 3Н), 1,38 (тд, J=12,3, 12,3, 3,5 Гц, 1Н), 1,33 (д, J=7,2 Гц, 3Н), 0,95 (д, J=6,8 Гц, 3H); [a]D (24°C, с=0,0103 г/мл, ДХМ)=-86,07°; точка плавления 222,6-226,0°C; Фурье-ИКС (KBr): 3230 (уш.), 2931 (уш.), 1688 (с), 1598 (с), 1570 (с), 1505 (с), 1435 (с), 1384 (с), 1335 (с), 1307 (с), 1259 (с), 1155 (с), 1113 (с), 877 (с), 736 (с) см-1; Аналит. расчет для C33H41CIN2O5S: С, 64,64; Н, 6,74; N, 4,57; Cl, 5,78; S, 5,23, Найдено: С, 64,71; Н, 6,81; N, 4,65; Cl, 5,81; S, 5,11; МСВР (ЭРИ) m/z 613,2493 [М+Н]+ (для C33H41ClN2O5S необходимо 613,2503),
Маточный раствор упаривали при пониженном давлении и дополнительная очистка остатка с помощью колоночной флэш-хроматографии (200 г SiO2, от 10% и от 10 до 45% и 45% EtOA/Hex/0,3% АсОН, градиентное элюирование) давала дополнительное количество чистого продукта (3,1 г, 5,1 ммоль, 2,6%) в виде желтоватого твердого вещества.
Пример 5. (1S,3'R,6'R,7'S,8'Z,11'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2H,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14,7,2,03,6,019,24]пентакоза [8,16,18,24]тетраен] -15 '-он-13',13' -диоксид
К раствору (1S,3'R,6'R,7'S,8'Z, 11 ^,12^)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2H, 15'Hспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14,7,2,03,6,019,24]пентакоза [8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (пример 3; 34 мг; 0,057 ммоль) в ТГФ, охлажденному до 0°C, добавляли гидрид натрия (60%-ая дисперсия в минеральном масле; 22,70 мг, 0,567 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 20 мин, а затем добавляли MeI (0,018 мл, 0,284 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем гасили водным раствором NH4Cl и разбавляли EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4 и упаривали. Очистка неочищенного вещества с помощью колоночной хроматографии элюированием в градиенте 10-40% EtOAc (содержащего 0,3% АсОН)/смесь изомеров гептана, давала (^,3'^6'^7^,8%11^,12^)-6-хлор-7'-метокси-11',12'диметил-3,4-дигидро-2H, 15'H-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14,7,2,03,6,
019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид (34 мг, 0,054 ммоль, выход 95%).
1H ЯМР (400 МГц, CD2Cl2) δ 8,29 (с, 1Н), 7,71 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,17 (дд, J=2,2, 8,5 Гц, 1Н), 7,09 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,01 (дд, J=1,6, 7,8 Гц, 1Н), 6,92 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 5,90-5,80 (м, 1Н), 5,54 (т, J=10,2 Гц, 1Н), 4,14-4,04 (м, 3H), 3,87-3,79 (м, 2Н), 3,73 (д, J=14,7 Гц, 1Н), 3,32 (д, J=14,5 Гц, 1Н), 3,23 (с, 3H), 3,28-3,19 (м, 1Н), 2,82-2,73 (м, 2Н), 2,62 (т, J=10,6 Гц, 1Н), 2,55-2,44 (м, 1Н), 2,29-2,21 (м, 1Н), 2,101,97 (м, 4Н), 1,97-1,80 (м, 4Н), 1,75 (дд, J=8,9, 18,7 Гц, 1Н), 1,48 (д, J=7,4 Гц, 3H), 1,43 (ш. с, 1Н), 1,08 (д, J=6,5 Гц, 3H). МС (ЭРИ, положительный ион) m/z 613,3 (М+Н)+.
Пример 6. (1S,3'R,6'3,7'S,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2H,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2 . 03,6,019,24]пентакоза[16,18,24]триен]15'-он-13',13 '-диоксид он
Смесь (1S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11 'S ,12'Ь)-б-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2H, 15Hспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6,019,24]пентакоза [8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (пример 2, 7,5 мг, 0,013 ммоль) и оксида платины (IV) (2,84 мг, 0,013 ммоль) в EtOAc (1,536 мл) перемешивали в атмосфере Н2 (шар) при температуре окружающей среды в течение 45 мин. Реакционную смесь затем фильтровали через шприцевой фильтр. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии с использованием предварительно заполненной силикагелем (4 г) колонки Redi-Sep®, элюируя в градиенте 15-50% EtOAc (содержащего 0,3% АсОН)/смесь изомеров гептана, чтобы получить целевой продукт. 1H ЯМР (400 МГц, CD2Cl2) δ 8,24 (ш. с, 1Н), 7,71 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,17 (дд, J=2,3, 8,4 Гц, 1Н), 7,09 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,06 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 6,99 (дд, J=2,0, 8,0 Гц, 1Н), 6,93 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 4,10 (с, 2Н), 4,05 (ддд, J=1,2, 7,2, 14,3 Гц, 1Н), 3,82 (д, J=15,3 Гц, 1Н), 3,74-3,69 (ш. с, 1Н), 3,68 (д, J=14,3 Гц, 1Н), 3,23 (д, J=14,3 Гц, 1Н), 3,06 (дд, J=7,3, 15,4 Гц, 1Н), 2,84-2,68 (м, 2Н), 2,38 (д, J=3,5 Гц, 2Н), 2,08-1,96 (м, 3H), 1,96-1,88 (м, 1Н), 1,88-1,75 (м, 2Н), 1,74-1,56 (м, 4Н), 1,47 (д, J=12,1 Гц, 2Н), 1,40 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,32-1,26 (м, 2Н), 1,23-1,15 (м, 2Н), 1,00 (д, J=6,8 Гц, 3H). МС (ЭРИ, положительный ион) m/z 601,2 (М+Н)+.
- 53 031223
Пример 7. (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'R)-6-хлоp-7'-метокси-11',12'-диметил-3,4-дигидpо-2H,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазацикло[14.7. 2.03,6.019,24]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он13',13'-диоксид
Целевое соединение синтезировали из смеси (Ш,3^,6^,7%8'Е,11% 12^)-6-хлор-7'-метокси-1Г,12'диметил-3,4-дигидpо-2H, 15Ή-спиpо[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетpацикло [14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (пример 4) в соответствии с методикой, описанной в примере 6.
1H ЯМР (500 МГц, CD2Cl2) δ 8,14 (с, 1Н), 7,72 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,17 (дд, J=2,2, 8,6 Гц, 1Н), 7,09 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,00 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 6,95 (дд, J=2,0, 8,1 Гц, 1Н), 6,92 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 4,10 (с, 2Н), 4,07 (ддд, J=1,2, 7,1, 14,2 Гц, 1Н), 3,81 (дд, J=2,0, 15,2 Гц, 1Н), 3,68 (д, J=14,2 Гц, 1Н), 3,25 (с, 3H), 3,22 (дд, J=9,0, 14,4 Гц, 1Н), 3,03 (дд, J=8,6, 15,4 Гц, 1Н), 2,83-2,69 (м, 2Н), 2,60-2,51 (м, 1Н), 2,41-2,32 (м, 1Н), 2,07-2,01 (м, 1Н), 1,99-1,88 (м, 2Н), 1,88-1,77 (м, 1Н), 1,76-1,68 (м, 1Н), 1,68-1,58 (м, 2Н), 1,53-1,46 (м, 2Н), 1,45-1,42 (м, 1Н), 1,40 (д, J=7,1 Гц, 3H), 1,29 (ш. с, 1Н), 1,25-1,21 (м, 2Н), 1,20-1,10 (м, 2Н), 0,99 (д, J=6,8 Гц, 3H). МС (ЭРИ, положительный ион) m/z 615,1 (М+Н)+.
Пример 8. (1S,3'R,6'R,7'S,8'Е)-6-хлоp-7'-гидpокси-3,4-дигидpо-2H,15Ή-спиpо[нафталин-1,22'-[20] окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14 . 7.2.03,6.019,24]пентакоза [8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид
Стадия 1: (S)-6'-хлоp-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-гидpокси-6-сульфамоилгекс-2-ен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-теτpагидpо-2H,2Ή-спиpо[бензо[В][1,4]оксазепин-3,Γ-нафталин]-7-каpбоновая кислота
В колбу вместимостью 100 мл помещали (S)-6'-хлоp-5-(((1R,2R)-2-((S,Е)-1-гидpоксигекс-2-ен-1ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетpагидpо-2H,2Ή-спиpо[бензо[b][1,4]оксазепин-3,Γ-нафталин]-7карбоновую кислоту (промежуточное соединение АА12А; 500 мг, 0,980 ммоль), пент-4-ен-1сульфонамид (промежуточное соединение ЕЕ19; 878 мг, 5,88 ммоль) и ДХЭ (14 мл). Через раствор барботировали аргон в течение 15 мин, после чего добавляли катализатор Ховейда-Граббса II (61,4 мг, 0,098 ммоль) в виде 0,2 мл раствора в ДХЭ при кт. Смесь перемешивали при кт и продували аргоном (сосуд имеет отверстие) в течение 2 ч. Реакционную смесь затем продували воздухом в течение 5 мин и фильтровали для отделения нерастворимого гомодимера сульфонамида. Неочищенный продукт очищали с использованием Combiflash® (колонка Gold, 24 г SiO2), элюируя в градиенте 50-90% EtOAc в смеси изомеров гептана+0,2% АсОН, что давало (S)-6'-хлоp-5-(((1R,2R)-2-((S,Е)-1-гидpокси-6-сульфамоилгекс-2-ен1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-теτpагидpо-2H,2Ή-спиpо[бензо[b][1,4]оксазепин-3,Γ-нафталин]-7карбоновую кислоту (439 мг, 0,745 ммоль, выход 76%) в виде белого твердого вещества.
Стадия 2: (1S,3'R,6'R,7'S,8'Е)-6-хлоp-7'-гидpокси-3,4-дигидpо-2H, 15Ή-спиpо[нафталин-1,22'-[20] окса [13] тиа [1,14] диазатетрацикло [14. 7. 2. 03,6.019,24] пентакоза [8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13' диоксид
В колбу вместимостью 1 л, содержащую (S)-6'-хлоp-5-(((1R,2R)-2-((S,Е)-1-гидpокси-6сульфамоилгекс-2-ен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетpагидpо-2H, 2Ή-спиpо[бензо[b][1,4]оксазепин3,1'-нафталин]-7-карбоновую кислоту (из стадии 1, 439 мг, 0,745 ммоль), которую предварительно высушили двукратной перегонкой в виде азеотропной смеси с 10 мл толуола, добавляли N,Nдиметилпиридин-4-амин (155 мг, 1,267 ммоль) и 400 мл ДХМ. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, после чего медленно добавляли №(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида гидрохлорид (286 мг, 1,490 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при кт в течение 18 ч. Смесь гасили 200 мл 1 н. раствора HCl и экстрагировали 600 мл EtOAc. Органический слой сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и упаривали на роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с использованием Combiflash® (колонка Gold, 24 г SiO2), элюируя в градиенте 30-70% EtOAc в смеси изомеров гептана, что давало целевое соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,75 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,20 (дд, J=2,9, 7,6 Гц, 1Н), 7,12 (д, J=3,7 Гц,
- 54 031223
1Н), 7,00 (дд, J=1,7, 8,8 Гц, 1Н), 6,94 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,88 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 5,95-5,86 (м, 1Н), 5,70 (дд, J=8,8, 15,9 Гц, 1Н), 4,25-4,19 (м, 1Н), 4,22 (дд, J=4,4, 8,6 Гц, 1Н), 4,14-4,06 (м, 3H), 4,14-4,05 (м, 3H), 3,84
Пример 9. (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ)-6-хлор-7'-метокси-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса [13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид ci
В колбу вместимостью 100 мл помещали (^,3'^6'^7^,8'Е)-6-хлор-7'-гидрокси-3,4-дигидро2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза [8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид (пример 8, 138 мг, 0,242 ммоль), ТГФ (10 мл) и гидрид натрия (29,0 мг, 1,208 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 15 мин, после чего добавляли MeI (0,092 мл, 1,480 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кт в течение 2 ч, после чего добавляли дополнительное количество гидрида натрия (58,0 мг, 2,42 ммоль) и MeI (0,092 мл, 1,480 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кт в течение еще 16 ч. Реакционную смесь гасили 100 мл насыщ. раствора NH4Cl и экстрагировали 400 мл EtOAc. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и растворитель удаляли на роторном испарителе. Неочищенный продукт очищали с использованием Combiflash® (колонка Gold, 12 г SiO2), элюируя в градиенте 10% -50% EtOAc в смеси изомеров гептана, что давало (^,3'^6'^7Ъ,8'Е)-6-хлор-7'-метокси-3, 4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа [1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид (120 мг, 0,205 ммоль, выход 85%) в виде желтоватого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,02 (с, 1Н), 7,70 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,19 (дд, J=2,2, 8,5 Гц, 1Н), 7,10 (д,
J=2,2 Гц, 1Н), 6,97-6,87 (м, 2Н), 6,84 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 5,88 (ддд, J=5,2, 8,1, 15,1 Гц, 1Н), 5,53 (дд, J=8,7, 15,4 Гц, 1Н), 4,30 (ддд, J=4,8, 9,8, 15,0 Гц, 1Н), 4,15-3,98 (м, 2Н), 3,84-3,69 (м, 2Н), 3,67 (дд, J=3,8, 8,7 Гц, 1Н), 3,36-3,21 (м, 2Н), 3,25 (с, 3H), 3,01 (дд, J=10,3, 15,2 Гц, 1Н), 2,87-2,64 (м, 2Н), 2,52-2,29 (м, 3H), 2,251,91 (м, 5Н), 1,88-1,75 (м, 3H), 1,71-1,60 (м, 2Н), 1,41 (т, J=12,4 Гц, 1Н). m/z (ЭРИ, положительный ион)
5,0 (М+Н)+.
Пример 10. (1S,3'R,6'R,7'S)-6-хлор-7'-гидрокси-3,4-дигидро-2H, 15Ή-спиро[нафталин-1,22'[20]окса [13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентак оза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13'-диоксид он ci,
Стадия 1: (1'S)-N-(бут-3-ен-1-илсульфонил)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-(1-гидроксибут-3-ен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[В][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоксамид он
К раствору (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-гидроксибут-3-ен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоновой кислоты (промежуточное соединение АА13А; 1,82 г, 3,78 ммоль) и бут-3-ен-1-сульфонамида (ЕЕ15; 1,873 г, 13,86 ммоль) в ДХМ (140 мл), охлажденному до 0°C, добавляли ДМАП (0,830 г, 6,80 ммоль). Порциями добавляли ЭДК (1,303 г, 6,80 ммоль) и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (400 мл), промывали 1 н. раствором HCl (2x5 мл), насыщ. водным раствором хлорида натрия (3 мл), сушили над безводным Na2SO4, и упаривали. Остаток загружали в колонку ISCO gold массой 80г и элюировали в градиенте от 0 до 15% EtOAc (содержащего 0,3% АсОЩ/Hex (содержащего 0,3% АсОН), чтобы получить целевое соединение (2,09 г) в виде белого твердого вещества. m/z (ЭРИ, положительный ион) 599,0 (М+Н)+.
Стадия 2: (1S,3'R,6'R,7'S,9Έ)-6-хлор-7'-гидрокси-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[9,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-дио ксид
- 55 031223 он
В круглодонную колбу вместимостью 1 л помещали (1Ъ)-И-(бут-3-ен-1-илсульфонил)-6'-хлор-5(((1R,2R)-2-(1-гидроксибут-3-ен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2'Нспиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоксамид (из стадии 1, 1,02 г, 1,70 ммоль) в толуоле (587 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин для растворения твердого исходного вещества, а затем трижды вакуумировали/вновь заполняли N2. К гомогенному раствору добавляли раствор катализатора Ховейда-Граббса II (0,213 г, 0,340 ммоль) в толуоле (20 мл). После перемешивания смеси при 106°C в атмосфере N2 в течение 75 мин в течение 10 мин продували воздух для дезактивации катализатора, а затем упаривали. Остаток загружали в колонку ISCO gold массой 330 г и элюировали в градиенте от 0% до 25% EtOAc (содержащего 0,3% АсОН)/Hex (содержащего 0,3% АсОН). Второй пик представлял собой целевое соединение (0,27 г) в виде белого твердого вещества.
'll ЯМР (400 МГц, CD2Cl2) δ 9,96 (ш. с, 1Н), 7,78-7,65 (м, 1Н), 7,37 (дд, J=1,96, 8,22 Гц, 1Н), 7,16 (дд, J=2,35, 8,61 Гц, 1Н), 7,10 (д, J=2,15 Гц, 1Н), 7,04 (ш. с, 1Н), 6,98 (м, 1Н), 5,66-5,47 (м, 2Н), 4,23-4,09 (м, 2Н), 3,98 (ддд, J=5,18, 10,56, 15,55 Гц, 1Н), 3,86 (дд, J=3,81, 9,49 Гц, 1Н), 3,64-3,49 (м, 2Н), 3,38 (тд, J=4,74, 15,36 Гц, 2Н), 2,92 (ш. с, 1Н), 2,81 (ш. с, 1Н), 2,79-2,73 (м, 2Н), 2,73-2,63 (м, 1Н), 2,52 (д, J=12,72 Гц, 1Н), 2,40-2,25 (м, 2Н), 2,18 (д, J=8,22 Гц, 1Н), 2,01-1,52 (м, 8Н). m/z (ЭРИ, положительный ион) 571,0 (М+Н)+.
Стадия 3: (1S,3'R,6'R,7'S)-6-хлор-7'-гидрокси-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'[20]окса [13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13'-диоксид
Смесь (1S,3'R,6'R,7'S,9Έ)-6-хлор-7'-гидрокси-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса [13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[9,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (из стадии 2, 0,112 г, 0,196 ммоль) и оксида платины (IV) (0,045 г, 0,196 ммоль) в EtOAc (33 мл) перемешивали в атмосфере Н2 при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Смесь фильтровали через шприцевой фильтр для удаления твердого катализатора и раствор упаривали, чтобы получить целевое соединение (112 мг) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD2Cl2) δ 8,93 (м, 1Н), 7,71 (м, 1Н), 7,15 (м, 3H), 7,09 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 6,95 (м, 1Н), 4,10 (м, 2Н), 3,78-3,62 (м, 4Н), 3,46-3,34 (м, 1Н), 3,26 (д, J=14,28 Гц, 1Н), 3,16 (дд, J=9,00, 15,26 Гц, 1Н), 2,82-2,71 (м, 2Н), 2,45-2,33 (м, 1Н), 2,26-2,16 (м, 1Н), 2,08-1,16 (м, 17Н). m/z (ЭРИ, положительный ион) 573,2 (М+Н)+.
Пример 11. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-12'-метил-3,4-дигидро-2H,15'H-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза [8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид и
Пример 12. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,12'S)-6-хлор-7'-гидрокси-12'-метил-3,4-дигидро-2H,15'Hспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза [8,16,18,24]тет-
Целевое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 2, с использованием смеси ^)-гекс-5-ен-сульфонамида (промежуточное соединение ЕЕ20) и ^)-гекс-5-ен-сульфонамида (промежуточное соединение ЕЕ202) и выделяли целевой продукт: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,12'R)-6-хлор-7'гидрокси-12'-метил-3,4-дигидро-2H,15'H-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид (эпимер, элюирующийся первым при проведении препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ, пример 11) и (^,3гЕ,6Щ7%8'Е,12Ъ)-6-хлор7'-гидрокси-12'-метил-3,4-дигидро-2H,15'H-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид (эпимер, элюирующийся вторым при проведении препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ, пример 12). Сокристаллическая структура соединения примера 11 подтверждает, что метильная группа в положении 12 соответствует Rконфигурации. (1S,3'R,6'R,7'S,8'Е,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-12'-метил-3,4-дигидро-2H,15'H-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,2]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,74 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 7,19 (дд, J=3,5, 11,5 Гц, 1Н), 7,12 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,01 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,01 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 6,94 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 5,89-5,81 (м, 1Н), 5,73 (дд, J=7,4, 14,5 Гц, 1Н), 4,22 (дд, J=3,5, 7,6 Гц, 1Н), 4,18-4,12 (м, 1Н), 4,09 (д, J=2,0 Гц, 2Н), 3,85
- 56 031223 (д, J=15,1 Гц, 1Н), 3,85 (д, J=15,3 Гц, 1Н), 3,68 (д, J=14,1 Гц, 1Н), 3,08 (дд, J=10,2, 15,1 Гц, 1Н), 2,87-2,73 (м, 2Н), 2,48-2,18 (м, 4Н), 2,11 (д, J=13,7 Гц, 1Н), 2,05-1,65 (м, 8Н), 1,52 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,47-1,41 (м, 1Н). m/z (ЭРИ, положительный ион) 585,2 (М+Н)+; (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,12'S-6-хлор-7'-гидрокси-12'-метил3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид: 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,73 (д, J=9,2 Гц, 1Н), 7,19 (дд, J=2,5, 8,6 Гц, 1Н), 7,13 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,12-7,10 (м, 1Н), 7,05 (дд, J=1,8, 8,0 Гц, 1Н), 6,94 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 5,93-5,83 (м, 1н), 5,65 (дд, J=5,5, 15,5 Гц, 1Н), 4,12 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 4,06 (дд, J=4,1, 10,2 Гц, 1Н), 3,91 (дд, J=6,3, 12,5 Гц, 1Н), 3,67-3,55 (м, 2Н), 3,53-3,46 (м, 1Н), 3,29-3,08 (м, 1Н), 2,88-2,70 (м, 2Н), 2,642,52 (м, 1Н), 2,49-2,31 (м, 2Н), 1,98-1,91 (м, 3H), 1,99-1,89 (м, 4Н), 1,86-1,73 (м, 4Н), 1,49 (д, J=7,4 Гц, 3H). m/z (ЭРИ, положительный ион) 585,2 (М+Н)+.
Пример 13. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,12'R)-6-хлор-7'-метокси-12'-метил-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид
Целевое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 4, с использованием (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-12'-метил-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (пример 11) и выделяли целевой продукт (^,3'^6'^7%8'Е,12^)-6-хлор-7'-метокси-12'-метил-3,4дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза [8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,75 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,19 (дд, J=1,8, 8,8 Гц, 1Н), 7,12 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,00 (дд, J=2,2, 7,8 Гц, 1Н), 6,95 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 6,86 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 5,92-5,84 (м, 1н), 5,58 (дд, J=9,0, 15,1 Гц, 1Н), 4,85-4,85 (м, 1Н), 4,20 (ддд, J=3,0, 6,7, 9,8 Гц, 1Н), 4,08 (д, J=2,2 Гц, 2Н), 3,86 (д, J=15,3 Гц, 1Н), 3,73 (дд, J=2,9, 8,6 Гц, 1Н), 3,67 (д, J=14,1 Гц, 1Н), 3,26-3,23 (м, 3H), 3,08 (дд, J=10,3, 15,2 Гц, 1Н), 2,88-2,72 (м, 2Н), 2,54-2,25 (м, 4Н), 2,12 (д, J=13,1 Гц, 1Н), 1,99-1,71 (м, 7Н), 1,53 (д, J=6, 8 Гц, 3H), 1,50-1,40 (м, 1Н). m/z (ЭРИ, положительный ион) 599,2 (М+Н)+.
Пример 14. (1S,3'R,6'R,7'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-12'-метил-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он13',13'-диоксид он
Стадия 1: (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-гидроксибут-3-ен-1-ил)циклобутил)метил)-N-((R)-пент-4ен-2-илсульфонил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[В][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоксамид
Целевое соединение синтезировали из (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-гидроксибут-3-ен-1ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,Γ-нафталин]-7-карбоновой кислоты (промежуточное соединение АА13А; 166 мг, 0,344 ммоль) и ®)-пент-4-ен-2сульфонамида (промежуточное соединение ЕЕ17; 87 мг, 0,585 ммоль) в соответствии с методикой, описанной в примере 2, стадия 1. Очистка неочищенного продукта давала (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1гидроксибут-3-ен-1-ил)циклобутил)метил)-N-((R)-пент-4-ен-2-илсульфонил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ήспиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоксамид (134 мг, 0,219 ммоль, выход 63,5%).
Стадия 2. (1S,3'R,6'R,7'S,9'E,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-12'-метил-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза [9,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид и (1S,3'R,6'R,7'S,9'Z,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-12'-метил-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[9,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид
- 57 031223
В круглодонную колбу вместимостью 500 мл помещали (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1гидроксибут-3-ен-1-ил)циклобутил)метил)-N-((R)-пент-4-ен-2-илсульфонил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ήспиро[бензо[Ь] [1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоксамид (134 мг, 0,219 ммоль) в толуоле (146,00 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 10 мин для растворения исходного твердого вещества, а затем трижды вакуумировали/вновь заполняли N2. К гомогенному раствору добавляли раствор катализатора Ховейда-Граббса II (27,4 мг, 0,044 ммоль) в толуоле (8 мл) при температуре окружающей среды. Смесь перемешивали при 106°C в атмосфере N2 в течение 80 мин. В течение 10 мин раствор продували воздухом для дезактивации катализатора, а затем смесь упаривали. Неочищенное темное масло поглощали слоем силикагеля и очищали с помощью хроматографии на колонке ISCO массой 24 г, элюируя в градиенте 10-20%-40% EtOAc (содержащего 0.3% АсОН) в Hex в течение 90 мин, чтобы получить смесь целевых соединений.
Стадия 3: (1S,3'R,6'R,7'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-12'-метил-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13'диоксид
Целевое соединение (94 мг, 0,160 ммоль, выход 79%) синтезировали из смеси (1 S,3'R,6'R,7'S,9Έ,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-12'-метил-3 Д-ди^дро^Н 15гИ-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[9,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'диоксида и (1S,3'R,6'R, 7'S, 9'Z,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-12'-метил-3,4-дигидро-2H, 15Н-спиро[нафталин1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза [9,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'диоксида (из стадии 2, 119 мг, 0,203 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для примера 6. 1H ЯМР (400 МГц, CD2Cl2) δ 9,03 (ш. с, 1Н), 7,71 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,16 (дд, J=2,3, 8,4 Гц, 1Н), 7,13 (дд, J=2,2, 8,2 Гц, 1Н), 7,10 (ш. с, 1Н), 7,09 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 6,93 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 4,09 (с, 2Н), 3,86 (тд, J=5,3, 6,8 Гц, 1Н), 3,74 (д, J=14,1 Гц, 1Н), 3,70 (ш. с, 1Н), 3,65 (д, J=14,9 Гц, 1Н), 3,25 (д, J=14,1 Гц, 1Н), 3,13 (дд, J=8,2, 15,5 Гц, 1Н), 2,85-2,68 (м, 2Н), 2,44 (квин, J=8,8 Гц, 1Н), 2,25 (ддд, J=5,5, 9,6, 17,8 Гц, 1Н), 2,04-1,94 (м, 2Н), 1,89 (дт, J=5,0, 9,5 Гц, 2Н), 1,85-1,77 (м, 2Н), 1,76-1,68 (м, 2Н), 1,68-1,60 (м, 4Н), 1,60-1,50 (м, 3H), 1,48 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,46-1,35 (м, 2Н). МС (ЭРИ, положительный ион) m/z 58 7,1 (М+Н)+.
Пример 15. (1S,3'R,6'R,7'S,12'S)-6-хлор-7'-гидрокси-12'-метил-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13'диоксид
Стадия 1: (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-гидроксибут-3-ен-1-ил)циклобутил)метил)-N-((S)-пент-4ен-2-илсульфонил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[В][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7карбоксамид
Целевое соединение синтезировали из (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-гидроксибут-3-ен-1ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7карбоновой кислоты (промежуточное соединение АА13А; 15 мг, 0,031 ммоль) и ^)-пент-4-ен-2сульфонамида (промежуточное соединение ЕЕ172; 5,6 мг, 0,037 ммоль) в соответствии с методикой, описанной в примере 2, стадия 1. Очистка неочищенного вещества давала (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)1-гидроксибут-3-ен-1-ил)циклобутил)метил)-N-((S)-пент-4-ен-2-илсульфонил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H, 2гИ-спиро[бензо[Ь][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоксамид (19 мг, 0,031 ммоль).
Стадия 2: (1S,3'R,6'R,7'S,9'Z,12'S)-6-хлор-7'-гидрокси-12'-метил-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[наф- 58 031223 талин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[9,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид и (1S,3'R,6'R,7'S,9Έ,12'S)-6-хлор-7'-гидрокси-12'-метил-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[9,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид он он
Целевое соединение синтезировали из (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-гидроксибут-3-ен-1ил)циклобутил)метил)-N-((S)-пент-4-ен-2-илсульфонил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[Ъ][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоксамида (из стадии 1, 42,5 мг, 0,067 ммоль) в соответствии с методикой, описанной в примере 14, стадия 2. Очистка с помощью хроматографии на колонке ISCO массой 24 г элюированием в градиенте 10%-20%- 40% EtOAc (содержащего 0,3% АсОН) в Hex в течение 90 мин и последующая очистка на колонке ISCO массой 12 г элюированием в градиенте от 0 до 30% EtOAc (содержащего 0,3% АсОН) в Hex давали (Щ,3^,6^,7^,9'2,12^)-6-хлор-7'-гидрокси-12'-метил-3,4дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[9,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид в виде изомера, элюирующегося первым (13,4 мг, 0,023 ммоль, выход 34,3%), и (1S,3'R,6'R,7'S,9Έ,12'S)-6-хлор-7'-гидрокси-12'-метил-3,4-дигидро-2H,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[9,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид в виде изомера, элюирующегося вторым (13,2 мг, 0,023 ммоль, выход 34,3%).
Стадия 3: (1S,3'R,6'R,7'S,12'S)-6-хлор-7'-гидрокси-12'-метил-3,4-дигидро-2H, 15Ή-спиро[нафталин1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13'диоксид
Целевое соединение (7,5 мг, 0,013 ммоль, выход 71%) синтезировали из смеси (1S,3'R,6'R,7'S,9Έ,12'S)-6-хлор-7'-гидрокси-12'-метил-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20] окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза [9,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида и (1S,3'R,6'R,7'S,9'Z,12'S)-6-хлор-7'-гидрокси-12'-метил-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса [13]тиа[1, 14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[9,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (из стадии 2, 10,8 мг, 0,018 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для примера 6. 1Н ЯМР (400 МГц, CD2Cl2) δ 9,72 (ш. с, 1Н), 7,71 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,30 (дд, J=2,0, 8,4 Гц, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,16 (дд, J=2,4, 8,5 Гц, 1Н), 7,09 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 6,94 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 4,10-4,05 (м, 2Н), 3,85-3,76 (м, 1Н), 3,70 (д, J=15,1 Гц, 1Н), 3,60 (ш. с, 1Н), 3,60 (д, J=13,9 Гц, 1Н), 3,26 (д, J=14,3 Гц, 1Н), 3,23-3,14 (м, 1Н), 2,83-2,69 (м, 2Н), 2,33 (квин, J=8,6 Гц, 1Н), 2,12 (квин, J=8,2 Гц, 1Н), 2,04-1,94 (м, 2Н), 1,94-1,85 (м, 1Н), 1,84-1,71 (м, 5Н), 1,71-1,64 (м, 2Н), 1,64-1,52 (м, 3H), 1,49 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,52-1,43 (м, 2Н), 1,38-1,28 (м, 2Н). МС (ЭРИ, положительный ион) m/z 587,2 (М+Н)+.
Пример 16. (1S,3'R,6'R,7'S,12'R)-6-хлор-7'-метокси-12'-метил-3,4-дигидро-2H, 15Ή-спиро[нафталин1,22'-[20]окса[13]тиа [1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13'диоксид
Смесь (1S,3'R,6'R,7'S,8' Е, 12^)-6-хлор-7'-метокси-12' -метил-3,4-дигидро-2H, 15Ή-спиро[нафталин1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'диоксида (пример 13; 5 мг, 8,34 мкмоль) и оксида платины (iv) (0,379 мг, 1,67 мкмоль, Omega) в EtOAc (2,8 мл) перемешивали в атмосфере Н2 (шар) при кт в течение 3 ч, затем фильтровали через Celite® для удаления твердого катализатора, упаривали и очищали с помощью препаративной обращенно-фазовой
ВЭЖХ (колонка Gemini™ Prep C18 5 мкм; градиентное элюированием 40% - 95% MeCN в Н2О, причем оба растворителя содержали 0,1% ТФА, методика 30 мин.), что давало (^,3'К,6'К,7Э,12'К)-6-\.1ор-7'метокси-12'-метил-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[1 6,18,24]триен]-15'-он-13',13'-диоксид (4,4 мг, 7,32 мкмоль). 1H ЯМР (400
- 59 031223
МГц, CD3OD) δ 7,73 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,16 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,11-7,03 (м, 2Н), 6,93 (д, J=9,1 Гц, 2Н), 4,144,03 (м, 3H), 3,83 (д, J=14,7 Гц, 1Н), 3,69 (д, J=14,3 Гц, 1Н), 3,33-3,29 (м, 3H перекрывается с растворителем), 3,23 (д, J=14,5 Гц, 1Н), 3,06 (дд, J=9,1, 15,4 Гц, 1Н), 2,85-2,71 (м, 2Н), 2,62 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 2,36 (т, J=8,5 Гц, 1Н), 2,10-1,84 (м, 5Н), 1,84-1,56 (м, 6Н), 1,55-1,40 (м, 6Н), 1,38-1,24 (м, 3H). m/z (ЭРИ, положительный ион) 601,2 (М+Н)+.
Пример 17. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,12'R)-6-хлор-12'-этил-7'-гидрокси-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид;
Пример 18. (1S,3'R,6'R,7'S,8'Z,12'R)-6-хлор-12'-этил-7'-гидрокси-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид и
Пример 19. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,12'S)-6-хлор-12'-этил-7'-гидрокси-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид
Пример 17 Пример 18 Пример 19
Целевое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 2, с использованием (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-гидроксиаллил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ήспиро[бензо[Ь][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоновой кислоты (промежуточное соединение АА11А) и рацемической смеси Щ)-гепт-6-ен-3-сульфонамида (промежуточное соединение ЕЕ21) и ^)-гепт-6-ен3-сульфонамида (промежуточное соединение ЕЕ212), и выделяли целевые продукты: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,12'R)-6-хлор-12'-этил-7'-гидрокси-3,4-дигидро-2H, 15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса [13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза [8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид (пример 17) в виде основного изомера, элюирующегося первым при проведении препаративной обращеннофазовой ВЭЖХ, (1S,3'R,6'R,7'S,8'Z,12'R)-6-хлор-12'-этил-7'-гидрокси-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид (пример 18) в виде минорного изомера, элюирующегося вторым при проведении препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ, и (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,12'S)-6-хлор-12'-этил-7'-гидрокси-3,4-дигидро2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид (пример 19) в виде основного изомера, элюирующегося третьим при проведении препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ. (^,3^6^7Ъ,8'Е,12^-6-хлор-12'этил-7'-гидрокси-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид (пример 17): 'И ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,75 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,19 (дд, J=2,0, 8,8 Гц, 1Н), 7,12 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,00 (дд, J=1,8, 8,0 Гц, 1Н), 6,93 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,87 (д, J=l,6 Гц, 1Н), 5,90-5,82 (м, 1Н), 5,73 (дд, J=7,8, 15,1 Гц, 1Н), 4,21 (дд, J=3,7, 7,8 Гц, 1Н), 4,09 (дд, J=12,1, 14,7 Гц, 2Н), 4,02 (дд, J=6,5, 13,5 Гц, 1Н), 3,85 (д, J=15,1 Гц, 1Н), 3,68 (д, J=14,1 Гц, 1Н), 3,29 (д, J=14,3 Гц, 1Н), 3,08 (дд, J=10,0, 15,3 Гц, 1Н), 2,88-2,73 (м, 2Н), 2,46-2,22 (м, 4Н), 2,16-2,05 (м, 2Н), 2,02-1,79 (м, 8Н), 1,73 (дд, J=9,0, 17,6 Гц, 1Н), 1,46 (т, J=12,6 Гц, 1Н), 1,20 (т, J=7,5 Гц, 3H); m/z (ЭРИ, положительный ион) 599,2 (М+Н)+; (1S,3'R,6'R,7'S,8'Z,12'R)-6-хлор-12'-этил-7'гидрокси-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,2]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид (пример 18): 'll ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,75 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,19 (дд, J=2,3, 8,4 Гц, 1Н), 7,12 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,03 (дд, J=2,0, 8,1 Гц, 1Н), 6,97-6,92 (м, 2Н), 5,62-5,55 (м, 2Н), 4,49 (дд, J=3,5, 7,9 Гц, 1Н), 4,09 (дд, J=12,5, 21,8 Гц, 2Н), 3,88 (д, J=15,7 Гц, 1Н), 3,71 (д, J=14,4 Гц, 1Н), 3,62 (ш. с, 1Н), 2,87-2,74 (м, 2Н), 2,49-2,38 (м, 3H), 2,26-2,10 (м, 3H), 2,06-1,89 (м, 8Н), 1,84-1,73 (м, 3H), 1,55-1,40 (м, 1Н), 1,16 (т, J=7,5 Гц, 3H); m/z (ЭРИ, положительный ион) 599,2 (М+Н)+ и (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,12'S)-6-хлор-12'-этил-7'-гидрокси-3,4-дигидро-2H,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид (пример 19): 'll ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,74 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,19 (дд, J=2,3, 8,4 Гц, 1Н), 7,13 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,08-7,02 (м, 2Н), 6,95 (д, J=9,0 Гц, 1Н), 5,92 (ддд, J=5, 9, 14,7, 21,5 Гц, 1Н), 5,66 (дд, J=6,1, 15,3 Гц, 1Н), 4,15-4,05 (м, 3H), 3,74-3,62 (м, 3H), 3,47 (д, J=14,3 Гц, 1Н), 3,513,43 (м, 1Н), 2,88-2,74 (м, 2Н), 2,58-2,33 (м, 3H), 2,24-2,03 (м, 4Н), 1,97-1,73 (м, 8Н), 1,63-1,45 (м, 1Н), 1,17 (т, J=7,5 Гц, 3H); m/z (ЭРИ, положительный ион) 599,2 (М+Н)+.
Пример 20. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,12'R)-6-хлор-12'-этил-7'-метокси-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид
- 60 031223
Целевое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 4, с использованием (1S,3'R,6'R,7'S,8'Е,12'R)-6-хлор-12'-этил-7'-гидрокси-3,4-дигидро-2H, 15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса [13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (пример 17), и выделяли целевой продукт (1S,3'R,6'R,7'S,8'Е,12'R)-6-хлор-12'-этил-7'-метокси-3,4-дигидро-2H, 15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,75 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,18 (дд, J=2,2, 8,6 Гц, 1Н), 7,12 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,00 (дд, J=1,8, 8,2 Гц, 1Н), 6,94 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,86 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 5,94-5,85 (м, 1Н), 5,58 (дд, J=8,9, 15,2 Гц, 1Н), 4,13-4,02 (м, 3H), 3,85 (д, J=14,9 Гц, 1Н), 3,74 (дд, J=3,9, 9,0 Гц, 1Н), 3,68 (д, J=14,3 Гц, 1Н), 3,26 (с, 3H), 3,22-3,04 (м, 1Н), 2,88-2,73 (м, 2Н), 2,54-2,39 (м, 2Н), 2,33 (т, J=7,4 Гц, 2Н), 2,12 (кд, J=7,3, 14,4 Гц, 2Н), 2,02-1,69 (м, 10H), 1,45 (т, J=12,0 Гц, 1Н), 1,21 (т, J=7,5 Гц, 3H). m/z (ЭРИ, положительный ион) 613,2 (М+Н)+.
Пример 21. (1S,3'R,6'R,7'S,12'1Ц-6-хлор-12'-этил-7'-метокси-3,4-дигидро-2H, 15Ή-спиро[нафталин1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13'диоксид
Целевое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 6, с использованием (1S,3'R,6'R,7'S,8'Е,12'R)-6-хлор-12'-этил-7'-метокси-3,4-дигидро-2H,15'H-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'диоксида (пример 20), и выделяли целевой продукт (Л,3'Г,6'Г,7Л12'Г)-6-хлор-12'-этил-7'-\1етокси-3,4дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,4]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13', 13'-диоксид.
1H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,76 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,19 (дд, J=2,3, 8,4 Гц, 1Н), 7,13 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,06 (дд, J=2,0, 8,3 Гц, 1Н), 7,00 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 6,95 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 4,11 (ддд, J=2,9, 12,0, 14,2 Гц, 2Н), 3,88-3,81 (м, 2Н), 3,69 (д, J=14,2 Гц, 1Н), 3,30 (с, 3H), 3,12 (дд, J=8,1, 14,9 Гц, 1Н), 2,86-2,74 (м, 2Н), 2,69-2,62 (м, 1Н), 2,35 (т, J=7,7 Гц, 1Н), 2,15-2,05 (м, 2Н), 2,01-1,85 (м, 5Н), 1,82-1,63 (м, 4Н), 1,47 (ш. с, 5Н), 1,42-1,24 (м, 4Н), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H). m/z (ЭРИ, положительный ион) 615,2 (М+Н)+.
Пример 22. (1S,3'R,6'R,7'S,12'R)-12'-этил-7'-гидрокси-3,4-дигидро-2H, ^'^спиро [нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019’24]пентакоза [16,18,24]триен]-15'-он-13',13'-диоксид
Смесь (1S,3'R,6'R,7'S,8'Z,12'R)-6-хлор-12'-этил-7'-гидрокси-3,4-дигидро-2H,15'H-спиро[нафталин1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'диоксида (пример 18; 5,2 мг, 8,68 мкмоль) и палладия на активированном угле, 10 мас.% (в расчете на сухое вещество) (влажный, 4,6 мг, 4,34 мкмоль) в EtOAc:EtOH в соотношении 1:1 (3,0 мл) перемешивали в атмосфере Н2 при кт в течение ночи, затем фильтровали через Celite® для удаления твердого катализатора. Органический слой упаривали и очищали с помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка Gemini™ Prep C18 5 мкм; градиентное элюирование 40-95% MeCN в Н2О, причем оба растворителя содержали 0,1% ТФА, методика 30 мин), что давало (Л,3'1<6'ЮЛ12'Г)-12'-этил-7'-гидрокси-3,4дигидро^^ 15'H-спиро[нафталин-1, 22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019’24]пентакоза [16,18,24]триен]-15'-он-13',13'-диоксид (1,9 мг, 3,35 мкмоль). 1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,77 (д, J=7,0 Гц, 1Н), 7,21-7,02 (м, 4Н), 6,97 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,93 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 4,13 (дд, J=12,1, 22,7 Гц, 2Н), 3,923,80 (м, 2Н), 3,76-3,70 (м, 2Н), 3,13 (дд, J=8,8, 19,2 Гц, 1Н), 2,87-2,75 (м, 2Н), 2,44-2,29 (м, 2Н), 2,15-2,04 (м, 2Н), 1,99-1,37 (м, 17Н), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H). m/z (ЭРИ, положительный ион) 567,2 (М+Н)+.
Пример 23. (1S,3'R,6'R,7'S,12'S)-6-хлор-12'-этил-7'-гидрокси-3,4-дигидро-2H,15'H-спиро[нафталин1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13'диоксид
- 61 031223
Стадия 1: (S)-6'-хлор-\-((R)-гекс-5-ен-3-илсульфонил)-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-гидроксибут-3-ен-1 ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2'H-спиро[бензо[В][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7карбоксамид и (S)-6'-хлор-\-((S)-гекс-5-ен-3-илсульфонил)-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-гидроксибут-3-ен-1ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2'H-спиро[бензо[В][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7карбоксамид
Целевые соединения синтезировали из (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-гидроксибут-3-ен-1ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2'H-спиро[бензо[Ъ][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоновой кислоты (промежуточное соединение АА13А; 224 мг, 0,465 ммоль) и рацемической смеси (R)гекс-5-ен-3-сульфонамида (промежуточное соединение ЕЕ18) и ^)-гекс-5-ен-3-сульфонамида (промежуточное соединение ЕЕ182; 167 мг, 1,023 ммоль) в соответствии с методикой, описанной в примере 2, стадия 1. Очистка неочищенного продукта дала смесь (S)-6'-хлор-\-((R)-гекс-5-ен-3-илсульфонил)-5(((1R,2R)-2-((S)-1-гидроксибут-3-ен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо|Ъ][1,4]оксазепин-3,Г-нафталин]-7-карбоксамида и (S)-6'-хлор-\-((S)-гекс-5-ен-3-илсульфонил)-5(((1R,2R)-2-((S)-1-гидроксибут-3-ен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо|Ъ][1,4]оксазепин-3,Г-нафталин]-7-карбоксамида (235 мг, 0,375 ммоль, выход 81%).
Стадия 2. (1S,3'R,6'R,7'S,9'Z,12'S)-6-хлор-12'-этил-7'-гидрокси-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[9,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид и (1S,3'R,6'R,7'S,9'Е,12'S)-6-хлор-12'-этил-7'-гидрокси-3,4-дигидро-2H,15'H-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[9,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид
Целевое соединение синтезировали из смеси (S)-6'-хлор-\-((R)-гекс-5-ен-3-илсульфонил)-5-(((1R, 2R)-2-((S)-1-гидроксибут-3-ен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[Ъ][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоксамида и (S)-6'-хлор-\-((R)-гекс-5-ен-3-илсульфонил)-5-(((1R,2R)-2-((S)1 -гидроксибут-3 -ен- 1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро [бензо [b] [ 1,4] оксазепин3,1'-нафталин]-7-карбоксамида (из стадии 1, 235 мг, 0,375 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для примера 14, стадия 2. Неочищенный продукт подвергали очистке с помощью хроматографии на колонке ISCO массой 24 г, элюируя в градиенте 10-20-40% EtOAc (содержащего 0,3% АсОН) в Hex в течение 60 мин, чтобы получить смесь целевых соединений.
Стадия 3: (1S,3'R,6'R,7'S, 12^)-6-хлор-12'-этил-7'-гидрокси-3 ,4-дигидро-2Щ 15'И-сниро [нафталин1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13'диоксид
Целевое соединение (6,3 мг, 0,010 ммоль, выход 52,3%) синтезировали из смеси (1S,3'R,6'R,7'S,9'Z,12'S)-6-хлор-12'-этил-7'-гидрокси-3,4-дигидро-2H,15'H-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[9,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'диоксида и (1S,3'R,6'R,7'S,9'E,12'S)-6-хлор-12'-этил-7'-гидрокси-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[9,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'диоксида (из стадии 2, 12 мг, 0,020 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для примера 6.
1Н ЯМР (400 МГц, CD2Cl2) δ 10,11 (ш. с, 1Н), 7,70 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,36 (дд, J=2,1, 8,3 Гц, 1Н), 7,28 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 7,15 (дд, J=2,3, 8,4 Гц, 1Н), 7,08 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 6,93 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 4,06 (д, J=11,5 Гц, 1Н), 3,99 (д, J=12,1 Гц, 1Н), 3,76 (д, J=15,5 Гц, 1Н), 3,65-3,61 (м, 1Н), 3,59 (д, J=14,1 Гц, 1Н), 3,57-3,50 (м, 1Н), 3,16 (д, J=14,3 Гц, 1Н), 3,09 (дд, J=8,5, 15,2 Гц, 1Н), 2,83-2,67 (м, 2Н), 2,25 (кв, J=9,0 Гц, 1Н), 2,202,08 (м, 3H), 2,03-1,88 (м, 3H), 1,89-1,74 (м, 7Н), 1,72-1,57 (м, 3H), 1,55-1,39 (м, 2Н), 1,36-1,19 (м, 2Н), 1,10 (т, J=7,4 Гц, 3H). МС (ЭРИ, положительный ион) m/z 601,2 (М+Н)+.
- 62 031223
Пример 24. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-12'-этил-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
Стадия 1: (3R,4S)-N,N-бис(4-метоксибензил)-4-метилгепт-6-ен-3-сульфонамид и ^^^Н^бис^метоксибензил)-4-метилгепт-6-ен-3-сульфонамид
Целевые соединения синтезировали из ^№-бис(4-метоксибензил)пропан-1-сульфонамида (промежуточное соединение ЕЕ14; 1512 мг, 4,16 ммоль) и ^)-пент-4-ен-2-ил-4-метилбензолсульфоната (получен в соответствии с методикой в Sigman, M. S. et al.; J. Am. Chem. Soc, 2012, 134(28), 11408-11411; 1999 мг, 8,32 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для примера 26, стадия 1. (3R,4S)-N,N-6№(4метоксибензил)-4-метилгепт-6-ен-3-сульфонамид и (3S,4S)-N,N-бис(4-метоксибензил)-4-метилгепт-6-ен3-сульфонамид получали в виде неразделимой смеси (335 мг, 0,776 ммоль, выход 18,7%).
Стадия 2: (3R,4S)-4-метилгепт-6-ен-3-сульфонамид и ^^)-4-метилгепт-6-ен-3-сульфонамид
Целевые соединения синтезировали из (4R,4S)-N,N-бис(4-метоксибензил)-4-метилгепт-6-ен-3сульфонамида и ^^)-Н^бис(4-метоксибензил)-4-метилгепт-6-ен-3-сульфонамида (335 мг, 0,776 ммоль, стадия 1) в соответствии с методикой, описанной для примера 26, стадия 2. (3R,4S)-4-метилгепт6-ен-3-сульфонамид и ^^)-4-метилгепт-6-ен-3-сульфонамид получали в виде неразделимой смеси (67,6 мг, 0,35 ммоль, выход 45,5%).
Стадия 3: (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((1S,5S,6R,Е)-1-гидрокси-5-метил-6-сульфамоилокт-2-ен-1ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро [бензо [В][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоновая кислота и (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-(( 1 S,5S,6S,E)-1 -гидрокси-5-метил-6-сульфамоилокт-2-ен-1 ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро [бензо [В][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7карбоновая кислота он он
Целевые соединения синтезировали из (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S,Е)-1-гидроксигекс-2-ен-1ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7карбоновой кислоты (промежуточное соединение АА12А; 40 мг, 0,078 ммоль) и смеси (3R,4S)-4метилгепт-6-ен-3-сульфонамида и (3S,4S)-4-метилгепт-6-ен-3-сульфонамида (67,б мг, 0,35 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для примера 26, стадия 3. Смесь (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((1S,5S,6R, Е)-1-гидрокси-5-метил-6-сульфамоилокт-2-ен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ήспиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоновой кислоты и (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2((1S,5S,6S,Е)-1-гидрокси-5-метил-6-сульфамоилокт-2-ен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H, 2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоновой кислоты (46 мг, 0,073 ммоль, выход 92%) использовали на следующей стадии.
Стадия 4. (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-12'-этил-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро-2H,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13 '-диоксид
Целевое соединение синтезировали из (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((1S,5S,6R,Е)-1-гидрокси-5-метил-6сульфамоилокт-2-ен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин3,1'-нафталин]-7-карбоновой кислоты и (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((1S,5S,6S,E)-1-гидрокси-5-метил-6сульфамоилокт-2-ен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H, 2Ή-спиро[бензо[b] [1,4]оксазепин3,1'-нафталин]-7-карбоновой кислоты (63 мг, 0,100 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для примера 26, стадия 4. Неочищенный продукт очищали с помощь хроматографии на колонке ISCO gold массой 12 г, элюируя в градиенте 10-40-50% EtOAc (содержащего 0,3% АсОН) в Hex в течение 24 мин., чтобы получить (1S,3'R,6'R,7'S,8'Е,11'S,12'R)-6-хлор-12'-этил-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро-2H, 15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]те
- 63 031223 траен]-15'-он-13',13'-диоксид в виде основного изомера, элюирующегося вторым. Это вещество повторно очищали с помощью хроматографии на колонке ISCO gold массой 12 г, элюируя в градиенте 0-10% ацетона в ДХМ, чтобы получить целевое соединение (20 мг, 0,033 ммоль, выход 32,7%).
’Н ЯМР (400 МГц, CD2Cl2) δ 8,33 (ш. с, 1Н), 7,71 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,17 (дд, J=2,3, 8,4 Гц, 1Н), 7,09 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 6,96-6,88 (м, 3Н), 5,86 (ддд, J=3,9, 9,0, 15,1 Гц, 1Н), 5,71 (дд, J=8,2, 15,1 Гц, 1Н), 4,22 (дд, J=3,9, 8,2 Гц, 1Н), 4,09-4,08 (м, 2Н), 3,98 (ддд, J=1,2, 3,7, 8,8 Гц, 1Н), 3,82 (д, J=14,7 Гц, 1Н), 3,69 (д, J=14,3 Гц, 1Н), 3,25 (д, J=14,3 Гц, 1Н), 3,04 (дд, J=9,5, 15,4 Гц, 1Н), 2,85-2,69 (м, 2Н), 2,41 (ддд, J=3,7, 9,8, 18,4 Гц, 1Н), 2,35-2,24 (м, 1Н), 2,21-2,11 (м, 1Н), 2,10-2,03 (м, 2Н), 1,99-1,90 (м, 3Н), 1,90-1,74 (м, 5Н), 1,67 (квин, J=9,5 Гц, 2Н), 1,45-1,34 (м, 1Н), 1,27 (т, J=7,4 Гц, 3Н), 1,02 (д, J=6,8 Гц, 3Н). МС (ЭРИ, положительный ион) m/z 613,0 (М+Н)+.
Пример 25. (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12^)-6-хлор-12'-этил-7'-метокси-11 '-метил-3,4-дигидро-2Н, 15'Нспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид чо
Целевое соединение синтезировали из (^,3гК,6гК,7^,8'Е,П^,12гК)-6-хлор-12'-этил-7'-гидрокси-1Гметил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6 019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (пример 24; 10 мг, 0,016 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для примера 4. Очистка неочищенного продукта с помощью колоночной хроматографии элюированием в градиенте 10-40% EtOAc (содержащего 0,3% АсОН) в смеси изомеров гептана, дала (^,3гК,6гК,7^,8'Е,П^,12гК)-6-хлор-12'-этил-7'-метокси-1Г-метил-3,4-дигидро2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14,7,2,03,6,019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид (7,3 мг, 0,012 ммоль, выход 71,4%).
’Н ЯМР (500 МГц, CD2Cl2) δ 8,13 (с, 1Н), 7,71 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,17 (дд, J=2,2, 8,6 Гц, 1Н), 7,09 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,91 (с, 2Н), 6,87 (с, 1Н), 5,84 (ддд, J=3,4, 9,6, 15,1 Гц, 1Н), 5,51 (дд, J=9,0, 15,2 Гц, 1Н), 4,11-4,06 (м, 2Н), 4,04-4,00 (м, 1Н), 3,82 (д, J=15,4 Гц, 1Н), 3,69 (д, J=14,2 Гц, 1Н), 3,64 (дд, J=3,3, 9,2 Гц, 1Н), 3,25 (д, J=14,2 Гц, 1Н), 3,18 (с, 3Н), 3,03 (дд, J=10,1, 15,3 Гц, 1Н), 2,84-2,69 (м, 2Н), 2,44 (ддд, J=3,2, 9,8, 18,6 Гц, 1Н), 2,33 (квин, J=8,8 Гц, 1Н), 2,28-2,21 (м, 1Н), 2,15-2,09 (м, 1Н), 2,09-2,02 (м, 2Н), 2,01-1,90 (м, 3Н), 1,90-1,73 (м, 4Н), 1,72-1,61 (м, 1Н), 1,39 (т, J=12,6 Гц, 1Н), 1,28 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,02 (д, J=6,8 Гц, 3Н). МС (ЭРИ, положительный ион) m/z 627,1 (М+Н)+.
Пример 26. (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'R,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2H,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид или (1S,3'R,6'R,7'S, 8'Е,ПгК,12^)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24] пентакоза [8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
Стадия 1: (2R,3R)-N,N-бис(4-метоксибензил)-3-метилгекс-5-ен-2-сульфонамид и (2S,3R)-N,N-бис(4метоксибензил)-3-метилгекс-5-ен-2-сульфонамид
Ν,Ν-бис (4-метоксибензил)этансульфонамид (промежуточное соединение ЕЕ13; 1030 мг, 2,95 ммоль) перегоняли в виде азеотропной смеси с толуолом под вакуумом в течение 2 ч. В атмосфере аргона добавляли ТГФ и раствор охлаждали до -78°С. Затем добавляли раствор N-бутиллития (2,5 М в Hex, 1,533 мл, 3,83 ммоль) и смесь перемешивали при -78°C в течение 60 мин. Добавляли ^)-пент-4-ен-2-ил4-метилбензолсульфонат (полученный в соответствии с методикой в Sigman, M. S. et al., J. Am. Chem. Soc, 2012, 134(28), 11408-11411; 1417 мг, 5,90 ммоль) в виде 3 мл раствора. Затем добавляли ТГФ. Через 5 мин смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи в атмосфере аргона. Смесь гасили насыщ. раствором NH4Cl и экстрагировали EtOAc, сушили над MgSO4, и упаривали.
Неочищенный продукт вводили в картридж из силикагеля и очищали с помощью хроматографии на колонке ISCO массой 40 г, элюируя в градиенте 5-10-20-40% EtOAc в Hex, чтобы получить смесь целевых соединений в соотношении 2,3:1 (420 мг, 1,00 ммоль, выход 34,1%).
- 64 031223
Стадия 2: (2R,3R)-3-метилгекс-5-ен-2-сульфонамид и (2S,3R)-3-метилгекс-5-ен-2-сульфонамид
,s=o >5=0
H3N Η,Ν
К раствору (2R,3R)-N,N-бис(4-метоксибензил)-3-метилгекс-5-ен-2-сульфонамида и (2S,3R)-N,Nбис(4-метоксибензил)-3-метилгекс-5-ен-2-сульфонамида (смесь диастереомеров 2,3:1; 420 мг, 1,00 ммоль) и анизола (1,093 мл, 10,06 ммоль) в ДХМ (5,029 мл) при температуре окружающей среды медленно добавляли трифторуксусную кислоту (2,99 мл, 40,2 ммоль). После перемешивания в течение ночи смесь упаривали. Остаток разбавляли EtOAc, промывали насыщ. раствором NaHCO3, снова экстрагировали EtOAc, сушили над MgSO4 и упаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на колонке ISCO gold массой 24 г, элюируя в градиенте 0-50% EtOAc в Hex, чтобы получить смесь целевых соединений в соотношении 2,3:1 (153 мг, 0,863 ммоль, выход 86%).
Стадия 3: (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((1S, 5R, 6R, Е)-1-гидрокси-5-метил-6-сульфамоилгепт-2-ен-1ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[В][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7карбоновая кислота и (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((1S,5R,6S,E)-1-гидрокси-5-метил-6-сульфамоилгепт-2ен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[В][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7карбоновая кислота
В сосуд помещали (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S,Е)-1-гидроксигекс-2-ен-1-ил)циклобутил)метил)3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоновую кислоту (промежуточное соединение АА12А; 75 мг, 0,147 ммоль) и смесь (2R,3R)-3-метилгекс-5-ен-2-сульфонамида и (2S, 3R)-3-метилгекс-5-ен-2-сульфонамида в соотношении 2,3:1 (153 мг, 0,863 ммоль) в 1,2-ДХЭ (2,101 мл). Через раствор барботировали аргон, затем добавляли катализатор Ховейда-Граббса II (9,21 мг, 0,015 ммоль) в виде раствора в 1 мл 1,2-ДХЭ при температуре окружающей среды. Полученную смесь перемешивали (барботируя аргоном и выводя его из сосуда) при температуре окружающей среды. Через 2 ч через реакционную смесь барботировали воздух в течение 5 мин и фильтровали для отделения нерастворимого гомодимера сульфонамида. Фильтрат сразу же вводили в колонку ISCO gold массой 12 г и очищали, элюируя в градиенте 0-20-50-100% EtOAc в Hex в течение 16 мин, что давало смесь целевых соединений (74 мг, 0,120 ммоль, выход 82%).
Стадия 4. (1S,3'R,6'R, 7'S, 8'E, 11'R, 12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2H, 15'Hспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6 019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6 019’24]пентакоза [8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
К раствору (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-(( 1 S,5R,6R^)-1 -гидрокси-5-метил-6-сульфамоилгепт-2-ен-1 ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7карбоновый кислоты и ^)-6'-хлор-5-((( 1 R,2R)-2-(( 1 S,5R,6S,Е)-1 -гидрокси-5-метил-6-сульфамоилгепт-2ен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7карбоновой кислоты (74 мг, 0,120 ммоль) (предварительно перегнанных в виде азеотропной смеси с 2,0 мл PhMe в течение 3 ч) в ДХМ (59,900 мл) при 0°C добавляли ^№-диметилпиридин-4-амин (24,90 мг, 0,204 ммоль). Затем медленно порциями добавляли №(3-диметиламинопропил)-гН'-этилкарбодиимида гидрохлорид (46,0 мг, 0,240 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 15 ч, давая нагреться температуры окружающей среды. Смесь промывали 1 н. раствором HCl и насыщ. водным раствором хлорида натрия, водную фазу снова экстрагировали EtOAc, а объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом магния, затем упаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на колонке ISCO gold массой 12 г, элюируя в градиенте 10-40-50% EtOAc (содержащего 0,3% АсОН) в Hex в течение 24 мин, чтобы получить (Ш,3гЕ,6гЕ,7Ъ,8'Е,11гЕ,12гЕ)-6-хлор-7'-гидрокси-1Г,12'диметил-3 Д-ди^дро^^ 15'И-спиро [нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2H, 15П-спиро [нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6 019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид в виде основного изомера, элюирующегося первым (19,5 мг, 0,033 ммоль, выход 27,1%, чистота 90%).
1H ЯМР (400 МГц, CD2Cl2) δ 8,31 (ш. с, 1Н), 7,65 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,62 (ш. с, 1Н), 7,14 (дд, J=2,4, 8,5 Гц, 1Н), 7,10 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 6,93 (дд, J=2,0, 8,2 Гц, 1Н), 6,90 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 5,66 (дд, J=3,7, 15,8 Гц, 1Н), 5,58-5,45 (м, 1Н), 4,22 (с, 2Н), 4,15-4,08 (м, 2Н), 3,87 (ш. с, 1Н), 3,74 (д, J=13,9 Гц, 1Н), 3,33 (д, J=14,1 Гц, 1Н), 3,11 (д, J=13,9 Гц, 1Н), 2,79-2,69 (м, 2Н), 2,57-2,39 (м, 2Н), 2,06-1,92 (м, 2Н), 1,91-1,81 (м, 4Н), 1,80-1,73 (м, 4Н), 1,71-1,55 (м, 2Н), 1,41 (д, J=7,4 Гц, 3H), 1,04 (д, J=6,7 Гц, 3H). МС (ЭРИ, положитель
- 65 031223 ный ион) m/z 599,1 (М+Н)+.
Пример 27. (1S,3'R,6'R, 7'S, 8'Е, 11'R, 12'S)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2H,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6'019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид или (1S,3'R,6'R,7'S, 8'Е,ПгК,12гК)-6-хлор-7'-гидрокси-1Г,12'-диметил-3,4ди^дро^^ 15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза [8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13 '-диоксид он он
Целевое соединение синтезировали так, как описано для примера 26, стадия 4. (1S,3 'R,6'R,7'S,8'E, 11'R,12' S)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2H, 15Ή-спиро[нафталин1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'диоксид или (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'R,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2H,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид выделяли в виде минорного изомера, элюирующегося вторым (11,5 мг, 0,019 ммоль, выход 16,0%, чистота 95%). 1H ЯМР (400 МГц, CDzCh) δ 9,08-8,57 (м, 1Н), 7,72 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,17 (дд, J=2,3, 8,6 Гц, 1Н), 7,09 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 7,06 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 6,93 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 6,83 (с, 1н), 6,03 (ддд, J=5,3, 8,2, 15,7 Гц, 1Н), 5,76 (дд, J=7,8, 15,7 Гц, 1Н), 4,20 (дд, J=3,2, 7,9 Гц, 1Н), 4,14-4,03 (м, 3H), 3,78-3,63 (м, 2Н), 3,29 (д, J=14,3 Гц, 1н), 3,12 (дд, J=9,9, 15,4 Гц, 1Н), 2,85-2,68 (м, 2Н), 2,62 (ш. с, 1Н), 2,55-2,42 (м, 1Н), 2,36 (дк, J=3,2, 9,2 Гц, 1Н), 2,26-2,16 (м, 1Н), 2,14-2,07 (м, 1Н), 2,04-1,93 (м, 3H), 1,90 (дд, J=4,1, 9,2 Гц, 1Н), 1,87-1,74 (м, 3H), 1,73-1,63 (м, 1Н), 1,46 (д, J=7,2 Гц, 3h), 1,46-1,39 (м, 1Н), 1,07 (д, J=7,0 Гц, 3H). МС (ЭРИ, положительный ион) m/z 599,0 (М+н)+.
Пример 28. (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'S)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2H,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид он
Стадия 1: (2R,3S)-N,N-бис(4-метоксибензил)-3-метилгекс-5-ен-2-сульфонамид и (28,38)-^№бис(4метоксибензил)-3-метилгекс-5-ен-2-сульфонамид
Целевые соединения синтезировали из ^№бис(4-метоксибензил)этансульфонамида (промежуточное соединение ЕЕ13; 1148 мг, 3,29 ммоль) и ^)-пент-4-ен-2-ил-4-метилбензолсульфоната (полученного в соответствии с методикой в Sigman, M. S. et al.; J. Am. Chem. Soc, 2012, 134(28), 11408-11411; 1579 мг, 6,57 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для примера 26, стадия 1. (2R, 3S)-N, №бис(4метоксибензил)-3-метилгекс-5-ен-2-сульфонамид и (2S,3S)-N,N-бис(4-метоксибензил)-3-метилгекс-5-ен2-сульфонамид получали в виде смеси 2,4:1 (539 мг, 1,29 ммоль, выход 39,3%).
Стадия 2: (2R,3S)-3-метилгекс-5-ен-2-сульфонамид и (2S, 3S)-3-метилгекс-5-ен-2-сульфонамид
Целевые соединения синтезировали из (2R, 3S)-N,N-бис(4-метоксибензил)-3-метилгекс-5-ен-2сульфонамида и ^^)-Н^бис(4-метоксибензил)-3-метилгекс-5-ен-2-сульфонамида (539 мг; 1,29 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для примера 26, стадия 2. (2R,3S)-3-Метилгекс-5-ен-2сульфонамид и (2S,3S)-3-метилгекс-5-ен-2-сульфонамид получали в виде смеси 2,3:1 (203 мг, 1,15 ммоль, выход 89%).
Стадия 3: (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((1S,5S,6R,Е)-1-гидрокси-5-метил-6-сульфамоилгепт-2-ен-1ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[В][1,4]оксазепин-3,Γ-нафталин]-7карбоновая кислота и (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((1S,5S,6S,E)-1-гидрокси-5-метил-6-сульфамоилгепт-2-ен1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[В][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7карбоновая кислота
- 66 031223 он он
Целевые соединения синтезировали из ^)-6'-хлор-5-(((1К,2К)-2-(^,Е)-1-гидроксигекс-2-ен-1ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2И,2'И-спиро[бензо[Ь][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7карбоновой кислоты (промежуточное соединение АА12А; 75 мг, 0,147 ммоль) и смеси (2R,3S)-3метилгекс-5-ен-2-сульфонамида и ^^)-3-метилгекс-5-ен-2-сульфонамида в соотношении 2,3:1 (153 мг, 0,863 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для примера 26, стадия 3. Смесь ^)-6'-хлор-5(((1R,2R)-2-((1S,5S,6R,Е)-1-гидрокси-5-метил-6-сульфамоилгепт-2-ен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5тетрагидро-211. 2Ή-спиро[бензо[Ь] [1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоновой кислоты и ^)-6'-хлор-5(((1R,2R)-2-((1S,5S,6S,Е)-1-гидрокси-5-метил-6-сульфамоилгепт-2-ен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5тетрагидро-2И,2Ή-спиро[бензо[Ь][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоновой кислоты (73 мг, 0,118 ммоль, выход 80%) использовали на следующей стадии.
Стадия 4. (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'S)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2И,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]- 15'-он-13', 13'-диоксид
Целевое соединение синтезировали из (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((1S,5S,6R,Е)-1-гидрокси-5-метил-6сульфамоилгепт-2-ен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2И,2Ή-спиро[бензо[Ь][1,4]оксазепин3,1'-нафталин]-7-карбоновой кислоты и (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((1S, 5S, 6S, Е)-1-гидрокси-5-метил-6сульфамоилгепт-2-ен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2И,2Ή-спиро[бензо[Ь][1,4]оксазепин3,1'-нафталин]-7-карбоновой кислоты (73 мг, 0,118 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для примера 26, стадия 4. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на колонке ISCO gold массой 12 г, элюируя в градиенте 10-40-50% EtOAc (содержащего 0,3% АсОН) в Hex в течение 24 мин., чтобы получить (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'S)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2И,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид в виде минорного изомера, элюирующегося первым. Это вещество повторно очищали с помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ, элюируя в градиенте 50-70% MeCN (содержащего 0,1% ТФА) в Н2О (содержащей 0,1% ТФА), чтобы получить целевое соединение (5,8 мг, 0,0097 ммоль, выход 8,2%, чистота 90%).
1H ЯМР (400 МГц, CD2Cl2) δ 8,21 (с, 1Н), 7,71 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,18 (дд, J=2,3, 8,4 Гц, 1Н), 7,14 (дд, J=2,1, 8,1 Гц, 1Н), 7,09 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 6,95 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,69 (ш. с, 1Н), 6,10-5,99 (м, 1Н), 5,67 (дд, J=6,4, 15,4 Гц, 1Н), 4,20-4,14 (м, 1Н), 4,11 (д, J=12,1 Гц, 1Н), 4,06 (д, J=11,9 Гц, 1Н), 3,84-3,74 (м, 1Н), 3,76 (д, J=15,5 Гц, 1Н), 3,65 (д, J=14,7 Гц, 1Н), 3,44 (д, J=14,7 Гц, 1Н), 3,33-3,20 (м, 1Н), 2,86-2,70 (м, 2Н), 2,602,48 (м, 2Н), 2,31-2,20 (м, 2Н), 2,08-1,98 (м, 2Н), 1,97-1,80 (м, 4Н), 1,79-1,68 (м, 1Н), 1,67-1,49 (м, 2Н), 1,46 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,42 (ш. с, 1Н), 1,08 (д, J=7,0 Гц, 3H). МС (ЭРИ, положительный ион) m/z 599,1 (М+Н)+.
Пример 29. (^,3'^6'^7%8'Е,11^)-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро-2И,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид или (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро-2И,15'И-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид он он
Стадия 1: ^)-Н^бис(4-метоксибензил)-2-метилпент-4-ен-1-сульфонамид и (Д)-П,№бис(4метоксибензил)-2-метилпент-4-ен-1 -сульфонамид
^№бис(4-метоксибензил)метансульфонамид (промежуточное соединение ЕЕ12; 1,05 г, 3,13 ммоль) перегоняли в виде азеотропной смеси с PhMe под вакуумом в течение 12 ч. В атмосфере аргона добавляли ТГФ (21 мл) и раствор охлаждали до -78°C. Затем добавляли раствор бутиллития (2,5 М в Hex, 1,63 мл, 4,07 ммоль) и смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин. Добавляли пент-4-ен-2-ил-4метилбензолсульфонат (полученный в соответствии с методикой в Sigman, M. S. et al., J. Am. Chem. Soc, 2012, 134(28), 11408-11411; 1,3 г, 5,41 ммоль) в виде раствора в 1,5 мл ТГФ. После прекращения добавления смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. ЖХ/МС-анализ показал 50%-ое превращение в целевой продукт; продление перемешивания еще на 24 ч не улучшило степень превращения. Затем смесь гасили насыщ. раствором NH4Cl и экстрагировали
- 67 031223
EtOAc, сушили над MgSO4 и упаривали. Неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на колонке ISCO массой 24 г, элюируя в градиенте 10-20-60% EtOAc в Hex, чтобы получить рацемическую смесь ^)-Н№бис(4-метоксибензил)-2-метилпент-4-ен-1-сульфонамида и ^)-Н^бис(4-метоксибензил)2-метилпент-4-ен-1-сульфонамида (408 мг, 1,01 ммоль, выход 32%).
Стадия 2: ^)-2-метилпент-4-ен-1-сульфонамид и ^)-2-метилпент-4-ен-1-сульфонамид
Целевые соединения синтезировали из ^)-Н^бис(4-метоксибензил)-2-метилпент-4-ен-1сульфонамида и ^)-М,№бис(4-метоксибензил)-2-метилпент-4-ен-1-сульфонамида (506 мг, 1,25 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для примера 26, стадия 2. ^)-2-метилпент-4-ен-1-сульфонамид и ^)-2-метилпент-4-ен-1-сульфонамид получали в виде рацемической смеси (152 мг, 0,93 ммоль, выход 74%).
Стадия 3: (1'S)-трет-бутил-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((1S,5S,E)-1-гидрокси-5-метил-6-сульфамоилгекс2-ен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[В][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7карбоксилат и (1'S)-трет-бутил-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((1S,5R,E)-1-гидрокси-5-метил-6-сульфамоилгекс-2ен-1 -ил)циклобутил)метил)-3 ',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро [бензо [В][1,4]оксазепин-3,1 '-нафталин] -7 карбоксилат он он
В сосуд помещали ((S)-трет-бутил-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S,Е)-1-гидроксигекс-2-ен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоксилат (промежуточное соединение АА12А, стадия 1В, изомер, элюирующийся первым; 120 мг, 0,212 ммоль) и рацемическую смесь ^)-2-метилпент-4-ен-1-сульфонамида и ^)-2-метилпент-4-ен-1-сульфонамида (156 мг, 0,954 ммоль) в 1,2-ДХЭ (3,028 мл). Через раствор барботировали аргон и добавляли катализатор Ховейда-Граббса II (13,28 мг, 0,021 ммоль) в виде раствора в 1,5 мл 1,2-ДХЭ при температуре окружающей среды. Смесь перемешивали (барботируя аргоном и выводя его из сосуда) при температуре окружающей среды в течение 1,5 ч (70%-ое превращение по данным ЖХ/МС-анализа). Через реакционную смесь затем барботировали воздух в течение 5 мин, упаривали, сразу же вводили в колонку ISCO gold массой 24 г и очищали, элюируя в градиенте 0-20-50-100% EtOAc/Hex в течение 16 мин, что давало смесь (1'S)трет-бутил-6'-хлор-5 -(((1R,2R)-2-(( 1S,5S^)-1 -гидрокси-5-метил-6-сульфамоилгекс-2-ен-1 ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоксилата и (1'S)-трет-бутил-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((1S,5R,E)-1-гидрокси-5-метил-6-сульфамоилгекс-2-ен-1ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоксилата (63 мг, 0,096 ммоль, выход 45,1%).
Стадия 4: ^)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-(( 1S,5S^)-1 -гидрокси-5 -метил-6-сульфамоилгекс-2-ен-1 ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[В][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7карбоновая кислота и ^)-6'-хлор-5-(((^^)-2-((^,5^Е)-1-гидрокси-5-метил-6-сульфамоилгекс-2-ен-1ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[В][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7карбоновая кислота он он
К твердой смеси (1'S)-трет-бутил-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((1S,5S,Е)-1-гидрокси-5-метил-6сульфамоилгекс-2-ен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин3,1'-нафталин]-7-карбоксилата и (1'S)-трет-бутил-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((1S,5R,Е)-1-гидрокси-5-метил-6сульфамоилгекс-2-ен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b] [1,4]оксазепин3,1'-нафталин]-7-карбоксилата (63 мг, 0,096 ммоль) и моногидрата LiOH (0,013 мл, 0,478 ммоль) добавляли смесь диоксан/МеОН в соотношении 1:1 (1,911 мл). Реакционную смесь нагревали до 70°C. Через 1,5 ч не наблюдалось по существу никакой реакции; добавляли Н2О (~0,4 мл) и смесь перемешивали в течение 40 ч. Затем смесь гасили 1 н. раствором HCl (1,0 мл), разбавляли насыщ. водным раствором хлорида натрия, экстрагировали EtOAc, сушили над MgSO4 и упаривали. Полученный неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 5. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S)-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид или (1S,3'R,6'R,7'S,8'Е,11'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза [8,16,18,24]тетраен]-15'-он- 68 031223
13',13'-диоксид
Целевое соединение синтезировали из (S)-6'-хлоp-5-(((1R,2R)-2-((1S,5S,Е)-1-гидpокси-5-метил-6сульфамоилгекс-2-ен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетpагидpо-2H,2Ή-спиpо[бензо[b][1,4]оксазепин3,1 '-нафталин]-7-карбоновой кислоты и ^)-6'-хлор-5-((( 1 R,2R)-2-(( 18,5И,Е)-1 -гидрокси-5-метил-6сульфамоилгекс-2-ен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетpагидpо-2H,2Ή-спиpо[бензо[b][1,4]оксазепин3,1'-нафталин]-7-карбоновой кислоты (57 мг, 0,095 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для примера 26, стадия 4. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на колонке ISCO gold массой 12 г, элюируя в градиенте 10-40-50% EtOAc (содержащего 0,3% АсОН) в Hex в течение 24 мин, чтобы получить (^,3^,6^,7^,8'Е,11^)-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидpо-2H,15Ή-спиpо[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза [8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид или (^,3^,6^,7^,8'Е,11^)-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидpо-2H,15Ή-спиpо[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа [1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид в виде минорного изомера, элюирующегося первым (11 мг, 0,019 ммоль, выход 19,9%, чистота 90%).
'll ЯМР (400 МГц, CD2Cl2) δ 8,41 (с, 1Н), 7,66 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,50 (ш. с, 1Н), 7,15 (дд, J=2,3, 8,4 Гц, 1Н), 7,10 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 6,95 (дд, J=2,0, 8,2 Гц, 1Н), 6,90 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 5,69 (дд, J=4,3, 15,8 Гц, 1Н), 5,63-5,54 (м, 1Н), 4,20 (с, 2Н), 4,04 (д, J=15,3 Гц, 1Н), 3,94 (дд, J=2,2, 5,2 Гц, 1Н), 3,89-3,81 (м, 1Н), 3,74-3,63 (м, 1Н), 3,39 (д, J=15,3 Гц, 1Н), 3,26-3,17 (м, 1Н), 3,09-2,96 (м, 1Н), 2,81-2,71 (м, 2Н), 2,57-2,41 (м, 2Н), 2,16 (дд, J=6,5, 11,7 Гц, 1Н), 1,92-1,76 (м, 6Н), 1,75-1,63 (м, 3H), 1,62-1,41 (м, 2Н), 1,19 (д, J=6,1 Гц, 3H). МС (ЭРИ, положительный ион) m/z 585,1 (М+Н)+.
Пример 30. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R)-6-хлоp-7'-гидpокси-11'-метил-3,4-дигидpо-2H,15Ή-спиpо[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза [8,16,18,24]тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'S,8'Е, 11^)-6-хлор-7'-гидрокси-11 '-метил-3,4-дигидpо-2H, 15'Hспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
Целевое соединение синтезировали так, как описано для примера 29, стадия 5. (1 S,3'R,6'R,7'S,8'Е, 11 ^)-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидpо-2H, 15Ή-спиpо [нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S)-6-хлоp-7'-гидpокси-11'-метил-3,4-дигидpо-2H,15Ή-спиpо[нафталин1,22'-[20]окса[ 13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза [8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'диоксид выделяли в виде основного изомера, элюирующегося вторым (11,6 мг, 0,020 ммоль, выход 21,0%).
'll ЯМР (400 МГц, CD2Cl2) δ 8,44 (ш. с, 1Н), 7,71 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,17 (дд, J=2,3, 8,6 Гц, 1Н), 7,09 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 6,95-6,90 (м, 2Н), 6,89 (с, 1Н), 5,82 (ддд, J=5,1, 7,6, 15,1 Гц, 1Н), 5,70 (дд, J=8,2, 15,3 Гц, 1Н), 4,24 (дд, J=3,9, 12,3 Гц, 1Н), 4,20 (дд, J=4,7, 8,8 Гц, 1Н), 4,10-4,05 (м, 2Н), 3,82 (д, J=14,9 Гц, 1Н), 3,69 (д, J=14,3 Гц, 1Н), 3,25 (д, J=14,3 Гц, 1Н), 3,05 (дд, J=9,6, 15,1 Гц, 1Н), 2,98 (дд, J=8,0, 15,3 Гц, 1Н), 2,842,67 (м, 2Н), 2,41 (ддд, J=4,3, 9,8, 18,0 Гц, 1Н), 2,36-2,28 (м, 1Н), 2,24 (ддд, J=2,2, 7,9, 15,2 Гц, 1Н), 2,081,99 (м, 2Н), 1,98-1,87 (м, 3H), 1,87-1,74 (м, 4Н), 1,68 (дд, J=9,4, 18,8 Гц, 1Н), 1,46-1,35 (м, 1Н), 1,15 (д, J=6,5 Гц, 3H). МС (ЭРИ, положительный ион) m/z 585,1 (М+Н)+.
Пример 31. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11^)-6-хлор-7'-метокси-11'-метил-3,4-дигидpо-2H,15Ή-спиpо[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза [8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид или (^,3'1<6'1<7А,8'Е,1Г1%-6-хло|э-7'-метокси-11'-метил-3,4-дигидpо-2H,15Ή-спиpо[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид
Целевое соединение синтезировали из (^,3^,6^,7^,8'Е,11^)-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-3,4дигидро^^ 15Ή-спиpо[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетpацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза [8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксида или (1 S,3'R,6'R,7'S,8'Е, 11 ^)-6-хлор-7'-гидрокси-11 '-метил3,4-дигидpо-2H,15Ή-спиpо[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетpацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (пример 29; 8,0 мг, 0,014 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для примера 4. Очистка неочищенного продукта дала (^,3^,6^,7^,8'Е,11^)-6хлор-7'-метокси-11 '-метил-3,4-дигидpо-2H, 15'И-сииро [нафталин-1,22'-[20] окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,
- 69 031223
1ΓR)-6-хлор-7'-метокси-1Γ-метил-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза [8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид (8,1 мг, 0,014 ммоль, выход 99%, чистота 94%).
1H ЯМР (400 МГц, CD2Cl2) δ 8,22 (с, 1Н), 7,69 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,16 (дд, J=2,3, 8,6 Гц, 1Н), 7,09 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 6,97-6,88 (м, 3H), 5,84 (тд, J=6,3, 15,6 Гц, 1Н), 5,48 (дд, J=7,3, 15,4 Гц, 1Н), 4,15-4,03 (м, 2Н), 3,64 (дд, J=6,5, 15,3 Гц, 1н), 3,61-3,56 (м, 2Н), 3,55-3,46 (м, 2Н), 3,38 (д, J=14,1 Гц, 1н), 3,29 (с, 3H), 3,23 (д, J=14,1 Гц, 1Н), 2,84-2,68 (м, 2Н), 2,48-2,31 (м, 2Н), 2,27-2,15 (м, 3H), 2,02-1,93 (м, 1Н), 1,93-1,82 (м, 3H), 1,77-1,63 (м, 3H), 1,56-1,44 (м, 1Н), 1,16 (д, J=6,5 Гц, 3H). МС (ЭРИ, положительный ион) m/z 599,0 (М+Н)+.
Пример 32. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R)-6-хлор-7'-метокси-11'-метил-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза [8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид или (Щ3^6^,7Ъ,8'Е,11^)-6-хлор-7'-метокси-11'-метил-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид
Целевое соединение синтезировали из (Щ3^,6^,7Ъ,8Е,П^)-6-хлор-7'-гидрокси-1Г-метил-3,4дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза [8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11Ъ)-6-хлор-7'-гидрокси-1Г-метил-3,4дигидро-2Щ 15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза [8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (пример 30; 8,0 мг, 0,014 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для примера 4. Очистка неочищенного вещества дала ^.3'К.6'К.7%8Е.1ГК)-6-х.лор-7'-\1етокси11'-метил-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S)-6хлор-7'-метокси-11'-метил-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид (8,1 мг, 0,014 ммоль, выход 99%).
1H ЯМР (400 МГц, CD2Cl2) δ 8,18 (с, 1Н), 7,71 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,17 (дд, J=2,3, 8,6 Гц, 1Н), 7,09 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 6,93-6,87 (м, 2Н), 6,82 (с, 1Н), 5,82 (ддд, J=5,7, 7,6, 14,9 Гц, 1Н), 5,52 (дд, J=9,2, 15,3 Гц, 1Н), 4,32 (дд, J=4,9, 15,3 Гц, 1Н), 4,07 (с, 2Н), 3,81 (д, J=14,9 Гц, 1Н), 3,70 (д, J=14,3 Гц, 1Н), 3,64 (дд, J=3,5, 9,2 Гц, 1Н), 3,23 (д, J=14,3 Гц, 1Н), 3,19 (с, 3H), 3,02 (дд, J=6,1, 15,3 Гц, 1Н), 2,99 (дд, J=3,2, 15,2 Гц, 1Н), 2,85-2,67 (м, 2Н), 2,44 (ддд, J=3,3, 9,6, 18,6 Гц, 1Н), 2,36-2,23 (м, 2Н), 2,15-2,02 (м, 1Н), 2,00-1,89 (м, 2Н), 1,88-1,82 (м, 1Н), 1,82-1,74 (м, 2Н), 1,71-1,62 (м, 1Н), 1,59-1,48 (м, 2Н), 1,44-1,34 (м, 1Н), 1,14 (д, J=6,8 Гц, 3H). МС (ЭРИ, положительный ион) m/z 599,0 (М+Н)+.
Пример 33. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R)-6-хлор-11'-этил-7'-гидрокси-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он
13',13'-диоксид
Стадия 1: ^)-2-этил-№,№бис(4-метоксибензил)пент-4-ен-1-сульфонамид и Щ)-2-этил-№,№бис(4метоксибензил)пент-4-ен-1-сульфонамид
Целевое соединение синтезировали из Н^бис(4-метоксибензил)метансульфонамида (промежуточное соединение ЕЕ12; 1,10 г, 3,28 ммоль) и гекс-5-ен-3-ил-4-метилбензолсульфоната (полученного в соответствии с методикой в Sigman, M. S. et al.; J. Am. Chem. Soc, 2012, 134(28), 11408-11411; 1,50 г, 5,90 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для промежуточного соединения 26, стадия 1. ^)-2-этил^№бис(4-метоксибензил) пент-4-ен-1-сульфонамид и Щ)-2-этил-№,№бис(4-метоксибензил)пент-4-ен-1сульфонамид получали в виде рацемической смеси (435 мг, 1,04 ммоль, выход 31,8%).
Стадия 2: ^)-2-этилпент-4-ен-1-сульфонамид и Щ)-2-этилпент-4-ен-1-сульфонамид
- 70 031223
^)-2-эти.1-\.\-бис(4Щ)-2-этил-Н^бис(4-метоксибензил) пент-4-ен-1Целевое соединение метоксибензил)пент-4-ен-1 -сульфонамида и сульфонамида (435 мг, 1,04 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для примера 26, стадия 2. (S)2-этилпент-4-ен-1-сульфонамид и (Я)-2-этилпент-4-ен-1-сульфонамид получали в виде рацемической смеси (149 мг, 0,84 ммоль, выход 81%).
Стадия 3: (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((1S,5S,E)-1-гидрокси-5-(сульфамоилметил)гепт-2-ен-1ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[В][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7карбоновая кислота и ^)-6'-хлор-5-(((1К,2К)-2-((^,5К,Е)-1-гидрокси-5-(сульфамоилметил)гепт-2-ен-1ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[В][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7карбоновая кислота
Целевые соединения синтезировали из ^)-6'-хлор-5-(((1К,2К)-2-(^,Е)-1-гидроксигекс-2-ен-1ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7карбоновой кислоты (промежуточное соединение АА12А; 80 мг, 0,157 ммоль) и смеси ^)-2-этилпент-4ен-1-сульфонамида и (К)-2-этилпент-4-ен-1-сульфонамида (149 мг, 0,84 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для примера 26, стадия 3. Очистка неочищенного продукта элюированием в градиенте 020-50-100% EtOAc в смеси изомеров гептана, а затем в градиенте 20-50% EtOAc (содержащего 0,3% АсОН) в смеси изомеров гептана дала неразделимую смесь ^)-6'-хлор-5-(((1К,2Я)-2-((^^,Е)-1гидрокси-5-(сульфамоилметил)гепт-2-ен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[Ь][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоновой кислоты и ^)-6'-хлор-5-(((1К,2К)-2-((^,5К,Е)-1гидрокси-5-(сульфамоилметил)гепт-2-ен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[Ь][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоновой кислоты (75 мг, 0,122 ммоль, выход 77%).
Стадия 4. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R)-6-хлор-11'-этил-7'-гидрокси-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид
Целевое соединение синтезировали из ^)-6'-хлор-5-(((1К,2К)-2-((^^,Е)-1-гидрокси-5(сульфамоилметил)гепт-2-ен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоновой кислоты и (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((1S,5R,E)-1-гидрокси-5(сульфамоилметил)гепт-2-ен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоновой кислоты (75 мг, 0,122 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для примера 26, стадия 4. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на колонке ISCO gold массой 12 г, элюируя в градиенте 10-30-50% EtOAc (содержащего 0,3% АсОН) в Hex в течение 24 мин, чтобы получить (1S,3'R,6'R,7'S,8'Е,11'R)-6-хлор-11'-этил-7'-гидрокси-3,4-дигидро-2H, 15'Hспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид в виде изомера, элюирующегося первым (20,4 мг, 0,034 ммоль, выход 28,0%).
1H ЯМР (400 МГц, CDgClg) δ 8,45 (ш. с, 1Н), 7,67 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,44 (ш. с, 1Н), 7,15 (дд, J=2,3, 8,4 Гц, 1Н), 7,10 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 6,96 (дд, J=1,8, 8,0 Гц, 1Н), 6,91 (д, J=8,0 Гц, 1Н), 5,71 (дд, J=4,7, 15,7 Гц, 1Н), 5,66-5,55 (м, 1Н), 4,24-4,13 (м, 2Н), 3,96 (ш. с, 1Н), 3,92 (д, J=15,7 Гц, 1Н), 3,79 (ш. с, 1Н), 3,64 (д, J=13,3 Гц, 1Н), 3,42 (д, J=14,5 Гц, 1Н), 3,30-3,11 (м, 2Н), 2,79-2,71 (м, 2Н), 2,56-2,41 (м, 2Н), 2,29 (дд, J=5,5, 13,9 Гц, 1Н), 1,91-1,75 (м, 7Н), 1,75-1,63 (м, 4Н), 1,45 (дт, J=7,6, 14,3 Гц, 2Н), 0,92 (т, J=7,3 Гц, 3H). МС (ЭРИ, положительный ион) m/z 599,0 (М+Н)+.
Пример 34. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S)-6-хлор-11'-этил-7'-гидрокси-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019’24]пентакоза [8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид
ОН
Целевое соединение синтезировали так, как описано для примера 33, стадия 4. (1S,3'R,6'R,7'S,8'Е,11'S)-6-хлор-11'-этил-7'-гидрокси-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид выделяли в виде изомера, элюирующегося вторым. Это вещество очищали, элюируя 60% EtOAc в смеси
- 71 031223 изомеров гептана, чтобы получить чистое целевое соединение (15,7 мг, 0,026 ммоль, выход 21,6%).
2Н ЯМР (500 МГц, CD2Cl2) δ 8,59 (ш. с, 1Н), 7,69 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,15 (дд, J=2,3, 8,4 Гц, 1Н), 7,08 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 6,93 (дд, J=2,0, 8,1 Гц, 1Н), 6,90 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 6,85 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 5,81 (тд, J=6,6, 15,2 Гц, 1Н), 5,68 (дд, J=8,3, 15,2 Гц, 1Н), 4,19 (дд, J=3,9, 8,1 Гц, 1Н), 4,12 (дд, J=5,9, 15,4 Гц, 1Н), 4,06 (с, 2Н), 3,78 (д, J=14,9 Гц, 1Н), 3,68 (д, J=14,4 Гц, 1Н), 3,23 (д, J=14,2 Гц, 1Н), 3,13 (дд, J=6,7, 15,5 Гц, 1Н), 3,02 (дд, J=9,7, 15,3 Гц, 1Н), 2,82-2,68 (м, 2Н), 2,39 (ддд, J=4,2, 9,8, 18,1 Гц, 1Н), 2,36-2,25 (м, 2Н), 2,061,96 (м, 3Н), 1,96-1,88 (м, 2Н), 1,87-1,70 (м, 4Н), 1,69-1,56 (м, 3Н), 1,42-1,35 (м, 1Н), 0,90 (т, J=7,5 Гц, 3Н). МС (ЭРИ, положительный ион) m/z 599,2 (М+Н)+.
Пример 35. (^,3'Н,6'Н,7Ь,1ГН,12'Н)-6-\чор-7'-гидро1<си-1Г,12'-диметич-3,4-дигидро-211,15'11-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6019,24]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он13', 13'-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'S,11 'R, 12^)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15'Нспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[16,18,24]триен]15'-он-13', 13'-диоксид
Смесь (^,3^,6^,7^,8'Е,11^,12^)-6-хлор-7'-гидрокси-1Г,12'-диметил-3,4-дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]15'-он-13',13'-диоксида или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-\лор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (пример 26; 17 мг, 0,028 ммоль) и оксида платины (IV) (6,44 мг, 0,028 ммоль) в EtOAc (3,5 мл) перемешивали в атмосфере Н2 (шар) при температуре окружающей среды в течение 50 мин. Затем реакционную смесь фильтровали через шприцевой фильтр. Неочищенный продукт очищали на предварительно заполненной силикагелем (4 г) колонке Redi-Sep®, элюируя в градиенте от 20% до 50% EtOAc (содержащего 0,3% АсОН) в смеси изомеров гептана, чтобы получить (1 S,3'R,6'R,7'S,11 'R, 12^)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13'диоксид или (1S,3'R,6'R, 7^,11гК,12^)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15'Нспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[16,18,24]триен]15'-он-13',13'-диоксид (12,1 мг, 0,020 ммоль, выход 70,9%).
2Н ЯМР (500 МГц, CD2Cl2) δ 8,55 (ш. с, 1Н), 7,67 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,48 (ш. с, 1Н), 7,14 (дд, J=2,4, 8,6 Гц, 1Н), 7,09 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,03 (дд, J=1,7, 8,1 Гц, 1Н), 6,92 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 4,22-4,13 (м, 2Н), 4,053,96 (м, 1Н), 3,66 (ш. с, 1Н), 3,61 (д, J=13,7 Гц, 1Н), 3,51-3,45 (м, 1Н), 3,43 (д, J=14,4 Гц, 1Н), 3,28 (д, J=12,2 Гц, 1Н), 2,81-2,69 (м, 2Н), 2,62-2,53 (м, 1Н), 2,48-2,41 (м, 1Н), 2,16-2,08 (м, 2Н), 1,91 (к, J=9,0 Гц, 1Н), 1,87-1,78 (м, 3Н), 1,78-1,72 (м, 1Н), 1,68 (к, J=8,6 Гц, 2Н), 1,59 (дд, J=6,1, 10,3 Гц, 2Н), 1,50-1,43 (м, 1Н), 1,41 (д, J=7,1 Гц, 3Н), 1,37-1,25 (м, 4Н), 1,00 (д, J=6,8 Гц, 3Н). МС (ЭРИ, положительный ион) m/z 601,0 (М+Н)+.
Пример 36. (1 S,3'R,6'R,7'S, 11'R,12^)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15'Нспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[16,18,24]триен]15'-он-13', 13'-диоксид или (1 S,3'R,6'R, 7'S,11 'R, 12^)-6-хлор-7'-гидрокси-11', 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13'-диоксид
Целевое соединение синтезировали из (^,3'^6'^7^,8'Е,11'^12^)-6-хлор-7'-гидрокси-1Г,12'диметил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'R)6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло [14. 7. 2. 03,6. 019,24] пентакоза [8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (пример 27; 9,4 мг, 0,016 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для примера 35. Очистка неочищенного продукта дала (1 S,3'R,6'R,7'S, 11'R,12^)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[16,18,24]триен]-15'он- 13',13'-диоксид или (1 S,3'R,6'R, 7'S,11 'R, 12^)-6-хлор-7'-гидрокси-11', 12'-диметил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13'-диоксид (5,2 мг, 0,0087 ммоль, выход 55,1%).
2Н ЯМР (500 МГц, CD2Cl2) δ 9,70 (ш. с, 1Н), 7,70 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,17 (дд, J=2,2, 8,3 Гц, 1Н), 7,16 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,10 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 6,97 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 4,18 (д, J=11,7 Гц, 1Н), 4,12 (д, J=12,0 Гц,
- 72 031223
1Н), 3,69-3,57 (м, 3H), 3,49 (д, J=14,7 Гц, 1Н), 3,38 (д, J=14,2 Гц, 1Н), 3,33 (ш. с, 1Н), 2,90 (д, J=4,6 Гц, 2н), 2,82-2,70 (м, 2Н), 2,46-2,36 (м, 1Н), 2,31-2,20 (м, 1Н), 2,11-2,01 (м, 1Н), 1,99-1,91 (м, 3H), 1,90-1,78 (м, 3H), 1,77-1,70 (м, 2н), 1,70-1,62 (м, 4Н), 1,61-1,55 (м, 1Н), 1,45 (м, 1Н), 1,42 (д, J=7,3 Гц, 3H), 0,97 (д, J=6,8 Гц, 3H). МС (ЭРИ, положительный ион) m/z 601,1 (М+Н)+.
Пример 37. (1S,3'R,6'R,7'S,11Ъ,12^)-6-хлор-7'-гидрокси-11 ',12'-диметил-3,4-дигидро-2H, 15'Hспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6. 019,24]пентакоза [1 6,18,24]триен]15'-он-13',13'-диоксид
Целевое соединение синтезировали из (1S, 3'R, 6'R, 7'S, 8'Е, 11'S, 12Ъ)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'диметил-3,4-дигидро-2H,15'H-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (пример 28; 3,9 мг, 0,0065 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для примера 35. Очистка неочищенного продукта дала (1S,3'R,6'R,7'S,11'S,12'S)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2H, 15'H-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13'-диоксид (2,8 мг, 0,0047 ммоль, выход 71,6%, чистота 90%).
1H ЯМР (500 МГц, CD2Q2) δ 10,44 (с, 1Н), 7,73 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,43 (дд, J=2,2, 8,3 Гц, 1Н), 7,32 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,17 (дд, J=2,4, 8,6 Гц, 1н), 7,09 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,96 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 4,10-4,05 (м, 2Н), 3,87 (д, J=15,4 Гц, 1Н), 3,66 (д, J=13,9 Гц, 1Н), 3,61 (к, J=8,8 Гц, 1Н), 3,55 (ддд, J=1,2, 7,1, 14,4 Гц, 1Н), 3,16 (д, J=14,2 Гц, 1Н), 3,09 (дд, J=8,7, 15,3 Гц, 1Н), 2,84-2,69 (м, 2Н), 2,46-2,37 (м, 1Н), 2,34 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 2,24 (квин, J=8,8 Гц, 1н), 2,17-2,08 (м, 2Н), 2,06 (д, J=8,8 Гц, 1н), 2,04-1,96 (м, 1Н), 1,96-1,87 (м, 1Н), 1,86-1,71 (м, 5Н), 1,71-1,61 (м, 2Н), 1,51-1,46 (м, 1Н), 1,45-1,41 (м, 1н), 1,40 (д, J=7,3 Гц, 3H), 1,35-1,28 (м, 1Н), 1,03 (д, J=6,8 Гц, 3H). МС (ЭРИ, положительный ион) m/z 601,1 (М+Н)+.
Пример 38. (Щ3гЕ,6гЕ,7Ъ,11Ъ)-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро-2H,15'H-спиро[нафталин1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза [16,18,24]триен]-15'-он-13',13'диоксид или (^,3гЕ,6^,7Ъ,11^)-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро-2H,15'H-спиро[нафталин1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13'диоксид
Стадия 1: ^)-бензил(2-метилбут-3-ен-1-ил)сульфан и Щ)-бензил(2-метилбут-3-ен-1-ил)сульфан
Смесь 2-метилбут-3-ен-1-ола (1,198 мл, 11,61 ммоль), фенилметантиола (2,044 мл, 17,42 ммоль) и 2(трибутилфосфоранилиден)ацетонитрила (4,67 мл, 17,42 ммоль) нагревали при 100°C в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до кт, разбавляли EtOAc, промывали насыщ. водным раствором NH4Cl и насыщ. водным раствором хлорида натрия, сушили над Na2SO4, и упаривали. Неочищенный продукт поглощали 30 г силикагеля и высушивали, а затем очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя Hex, чтобы получить целевой продукт в виде бесцветного масла (1,62 г, 72,4%). 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,44-7,27 (м, 5Н), 5,84 (ддд, J=17,17, 10,32, 6,75 Гц, 1Н), 5,16-5,03 (м, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 2,58-2,39 (м, 3H), 1,19-1,14 (м, 3H).
Стадия 2: ^)-2-метилбут-3-ен-1-сульфонамид и ^)-2-метилбут-3-ен-1-сульфонамид
К смеси ^)-бензил(2-метилбут-3-ен-1-ил)сульфана, Щ)-бензил(2-метилбут-3-ен-1-ил)сульфана (0,650 г, 3,38 ммоль) и йодозобензола (2,454 г, 11,15 ммоль) в 133 мл диэтилового эфира медленно при энергичном перемешивании добавляли концентрированную HCl (18,31 мл, 220 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционная смесь отстаивалась, и слои разделяли. Органический слой упаривали при пониженном давлении. Остаток сушили под глубоким вакуумом в течение 1 ч. Раствор остатка в 8 мл ДХМ добавляли к смеси аммиака, 7,0 М раствор в метаноле (2,414 мл, 16,90 ммоль), N.N-ДИ! Г)А (2,94 мл, 16,90 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (8,26 мг, 0,068 ммоль) в 10 мл ДХМ. Реакционную смесь упаривали после перемешивания при кт в течение 16 ч. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя в градиенте от 0% до 60% EtOAc в гексане, чтобы получить целевое соединение (0,076 г, 15,1%).
- 73 031223 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5,82 (ддд, J=17,36, 10,03, 7,63 Гц, 1Н), 5,21-5,05 (м, 4Н), 3,25-3,07 (м, 2Н), 2,92-2,78 (м, 1 Н), 1,20 (д, J=6,85 Гц, 3Н).
Стадия 3: ^)-6'-хлор-5 -(((1R,2R)-2-((S)-1 -гидроксибут-3 -ен-1 -ил)циклобутил)метил)^-((^)-2метилбут-3 -ен-1 -ил)сульфонил)-3 ',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро [бензо [В][1,4]оксазепин-3,1 '-нафталин] 7-карбоксамид и (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-гидроксибут-3-ен-1-ил)циклобутил)метил)-N-(((R)-2метилбут-3 -ен-1 -ил)сульфонил)-3 ',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро [бензо [В][1,4]оксазепин-3,1 '-нафталин] 7-карбоксамид
Смесь ^)-6'-хлор-5 -(((1 R,2R)-2-((S)-1 -гидроксибут-3 -ен-1 -ил)циклобутил)метил)-3 ',4,4',5тетрагидро-2H,2Ή-спиро [бензо [b] [ 1,4]оксазепин-3,1 '-нафталин] -7-карбоновой кислоты (промежуточное соединение АА13А; 0,010 г, 0,021 ммоль), ^)-2-метилбут-3-ен-1-сульфонамида и ^)-2-метилбут-3-ен-1сульфонамида (0,019 г, 0,124 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (0,012 г, 0,062 ммоль) и 4-(диметиламино)пиридина (7,60 мг, 0,062 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) перемешивали при кт в течение 16 ч. Смесь сразу же загружали в колонку (5 г силикагеля) для хроматографической очистки, элюируя в градиенте от 0 до 50% EtOAc (содержащего 0,2% АсОН) в гексане, чтобы получить целевое соединение (0,011 г, 86%). m/z (ЭРИ, положительный ион) 613,2 (М+Н)+.
Стадия 4: (1S,3'R,6'R,7'S,9'E,11'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[9,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид (116762-34-3), и (1S,3'R,6'R,7'S,9Έ,11'S)-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро-2H, 15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’б.019’24]пентакоза [9.16.18.24] тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид, и (1 S,3'R,6'R,7'S,9'Z, 11 ^)-6-хлор-7'-гидрокси-11 '-метил-3,4дигидро-211.15 'H-спиро [нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло [14.7.2.03,6.019,24]пентакоза [9.16.18.24] тетраен] -15 '-он-13',13'-диоксид и (1S,3 'R,6'R,7'S,9'Z, 11 ^)-6-хлор-7'-гидрокси-11 '-метил-3,4дигидро-21 L15 'H-спиро [нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло [14.7.2.03,6.019,24]пентакоза [9,16,18,24]тетраен] -15 '-он-13',13'-диоксид
Раствор ^)-6'-хлор-5-(((1 R,2R)-2-((S)-1 -гидроксибут-3-ен-1 -ил)циклобутил)метил)^-((^)-2-метилбут-3-ен-1-ил)сульфонил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7карбоксамида и (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-гидроксибут-3-ен-1-ил)циклобутил)метил)-N-(((R)-2метилбут-3 -ен-1 -ил)сульфонил)-3 ',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро [бензо [b] [ 1,4]оксазепин-3,1 '-нафталин] 7-карбоксамида (21 мг, 0,034 ммоль) в толуоле (80 мл) трижды вакуумировали/вновь заполняли N2. К гомогенному раствору при кт добавляли раствор катализатора Ховейда-Граббса II (4,29 мг, 6,85 мкмоль) в 1 мл толуола. Реакционную смесь перемешивали при 106°C в атмосфере N2 в течение 2 ч. Смесь продували воздухом. Реакционную смесь охлаждали до кт и упаривали. Остаток очищали с помощью препаративной обращеннно-фазовой ВЭЖХ (колонка Gemini™ Prep C18 5 мкм; градиентное элюирование 4090% MeCN в Н2О, причем оба растворителя содержали 0,1% ТФА, методика 30 мин.), чтобы получить смесь целевых соединений.
Стадия 5: (^,3^,6^,7^,11^)-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13'диоксид или (^,3^,6^,7%11^)-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13'диоксид
Смесь (1S,3'R,6'R,7'S,9'E,11'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро-2H, 15Ή-спиро[нафталин1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2. 03’6 019’24]пентакоза[9,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'диоксида (116762-34-3) и (1S,3'R,6'R,7'S,9'E,11'S)-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро-2H,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[9,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида, и (^,3^,6^,7%9^,11^)-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро-2H, 15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’б.019’24]пентакоза [9,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида и (1S,3'R,6'R,7'S,9'Z, 11 ^)-6-хлор-7'-гидрокси-11 '-метил-3,4дигидро-21 L15 'H-спиро [нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло [14.7.2.03,6.019,24]пентакоза
- 74 031223 [9,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (из стадии 4,1,6 мг, 2,73 мкмоль) и оксида платины (iv) (0,621 мг, 2,73 мкмоль) в EtOAc (2,0 мл) перемешивали в атмосфере Н2 (шар) при кт в течение 2 ч. Твердый катализатор отфильтровывали с использованием шприцевого фильтра и фильтрат упаривали, что давало неочищенный продукт. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной обращеннно-фазовой ВЭЖХ (колонка Gemini™ Prep C18 5 мкм; градиентное элюирование 40-90% MeCN в Н2О, причем оба растворителя содержали 0,1% ТФА, методика 30 мин), чтобы получить целевое соединение в виде белого твердого вещества как изомер, элюирующийся вторым.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 9,02 (ш. с, 1Н), 7,73-7,69 (м, 1Н), 7,22-7,16 (м, 3 Н), 7,09 (д, J=2,20 Гц, 1Н), 6,96 (д, J=8,07 Гц, 1Н), 4,16-4,09 (м, 2Н), 3,88-3,63 (м, 6Н), 3,28-3,22 (м, 1Н), 3,17 (дд, J=15,16, 5,87 Гц, 1Н), 3,13-3,07 (м, 1Н), 2,80-2,74 (м, 2Н), 2,36-2,29 (м, 2Н), 2,21-2,18 (м, 1Н), 2,03-1,98 (м, 2Н), 1,941,77 (м, 2Н), 1,75-1,27 (м, 9Н), 1,13 (д, J=6,85 Гц, 3Н). m/z (ЭРИ, положительный ион) 587,2 (М+Н)+.
Пример 39. (1S,3'R,6'R,7'S,11'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он13',13'-диоксид или (1S,3'R,6'R,7'S,11'S)-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он13',13'-диоксид
Целевое соединение выделяли в виде изомера, элюирующегося вторым, при проведении препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ в примере 38.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,38 (ш. с, 1Н), 7,69 (д, J=8,61 Гц, 1Н), 7,29 (м, 1Н), 7,25-7,15 (м, 2Н), 7,10 (д, J=2,35 Гц, 1Н), 6,98 (д, J=8,22 Гц, 1Н), 4,16 (с, 2Н), 3,89-3,83 (м, 1Н), 3,67 (д, J=7,83 Гц, 1Н), 3,613,44 (м, 4Н), 3,41 (д, J=12,52 Гц, 2Н), 2,81-2,68 (м, 3H), 2,23-2,06 (м, 3H), 2,02-1,72 (м, 5Н), 1,64-1,51 (м, 5Н), 1,49-1,38 (м, 2Н), 1,25-1,13 (м, 1Н), 1,06 (д, J=6,85 Гц, 3H). m/z (ЭРИ, положительный ион) 587,1 (М+Н)+.
Пример 40. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E)-6-хлор-7'-гидрокси-12',12'-диметил-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза [8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид и
Пример 41. (1 S,3'R,6'R,7'S,8'Z)-6-хлор-7'-гидрокси-12', 12'-диметил-3,4-дигидро-2H, 15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид
Пример 40 Пример 41
Стадия 1: 2-метилгекс-5-ен-2-сульфонамид
Целевое соединение получали способом, аналогичным описанному для промежуточного соединения ЕЕ20, с использованием 5 экв. бутиллития, 2,5 М раствор в смеси изомеров гексана (Aldrich) и 5 экв. MeI (Aldrich), и целевой продукт 1-(трифторметокси)гепт-6-ен-3-сульфонамид выделяли в виде светлокоричневого масла.
Стадия 2: (1S,3'R,6'R,7'S,8'Е)-6-хлор-7'-гидрокси-12',12'-диметил-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза [8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид и (1S,3'R,6'R,7'S,8'Z)-6-хлор-7'-гидрокси-12',12'-диметил-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид
Целевое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 2, стадии 1 и 2, с использованием промежуточного соединения АА11А и 2-метилгекс-5-ен-2-сульфонамида из стадии 1, и выделяли целевые продукты: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E)-6-хлор-7'-гидрокси-12',12'-диметил-3,4-дигидро-2H, 15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид (пример 40) в виде основного изомера, элюирующегося первым при проведении препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ, и (^,3^,6^,7^,8^)-6-хлор-7'гидрокси-12', 12'-диметил-3,4-дигидро-2H, 15 'H-спиро [нафталин-1,22'- [20]окса[ 13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид (пример 41) в виде основного изомера, элюирующегося вторым при проведении препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ.
- 75 031223 (1S,3'R,6'R,7'S,8'Е)-6-хлор-7'-гидрокси-12',12'-диметил-3,4-дигидро-2H,15'H-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид (пример 40):
2H ЯМР (500 МГц, CD3OD) δ 7,75 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,20 (дд, J=2,2, 8,6 Гц, 1Н), 7,13 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,07 (ш. с, 1Н), 6,94 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 5,82 (ш. с, 1Н), 5,65 (дд, J=7,5, 15,5 Гц, 1Н), 4,17 (ш. с, 1н), 4,10 (дд, J=12,0, 46,0 Гц, 2Н), 3,78 (д, J=14,4 Гц, 1Н), 3,67 (д, J=13,4 Гц, 1Н), 3,11-3,00 (м, 1Н), 2,87-2,75 (м, 2Н), 2,54 (ш. с, 1Н), 2,41-2,07 (м, 5Н), 2,01-1,88 (м, 3H), 1,80 (дд, J=8,1, 14,2 Гц, 3H), 1,70 (дд, J=9,0, 18,3 Гц, 1Н), 1,54- 1,42 (м, 2Н), 1,45 (д, J=8,1 Гц, 6Н); m/z (ЭРИ, положительный ион) 599,2 (М+Н)+; (1S, 3'R, 6'R, 7'S, 8'Z)-6-хлор-7'-гидрокси-12',12'-диметил-3,4-дигидро-2H,15'H-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13] тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза [8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид (пример 41):
2H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,76 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,29 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,20 (дд, J=2,2, 8,4 Гц, 1Н), 7,17 (ш. с, 1Н), 7,13 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 6,96 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 5,68-5,60 (м, 1н), 5,53 (дд, J=8,4, 11,2 Гц, 1Н), 4,59 (дд, J=1,8, 8,6 Гц, 1Н), 4,11 (с, 2Н), 4,07 (д, J=13,7 Гц, 1Н), 3,74 (д, J=15,3 Гц, 1Н), 3,45 (д, J=14,5 Гц, 1Н), 2,90-2,75 (м, 2Н), 2,72-2,53 (м, 1Н), 2,50-2,40 (м, 1Н), 2,40-2,23 (м, 2Н), 2,14 (д, J=13,1 Гц, 1Н), 2,08-1,96 (м, 4Н), 1,96-1,78 (м, 5Н), 1,53 (д, J=12,7 Гц, 6Н) 1,52-1,46 (м, 1Н); m/z (ЭРИ, положительный ион) 599,2 (М+Н)+.
Пример 42. (1S,3'R,6'R,7'S)-6-хлор-7'-гидрокси-12',12'-этил-3,4-дигидро-2H,15'H-спиро[нафталин1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13'диоксид
Стадия 1. NjN-бис (4-метоксибензил) 2-метилпент-4-ен-2-сульфонамид
^№бис(4-метоксибензил)бут-3-ен-1-сульфонамид (промежуточное соединение ЕЕ16; 500 мг, 1,332 ммоль) перегоняли в виде азеотропной смеси с PhMe под вакуумом в течение 1 ч. Добавляли ТГФ в атмосфере аргона и раствор охлаждали до -78°C. Затем добавляли раствор бутиллития (Sigma Aldrich, 2,5 М в смеси изомеров гексана; 1,065 мл, 2,66 ммоль), и смесь перемешивали при -78°C в течение 60 мин. Добавляли MeI (Sigma Aldrich; 0,166 мл, 2,66 ммоль) и смесь перемешивали при -78°C в течение еще 30 мин (ЖХ/МС-анализ показал полное превращение в смесь моно- и диметилированных продуктов в соотношении 1:1). Смесь гасили насыщ. раствором NH4Cl, давали принять температуру окружающей среды, экстрагировали EtOAc, сушили над MgSO4, и упаривали. Неочищенный продукт очищали на колонке ISCO gold массой 24 г, элюируя в градиенте 5-10% EtOAc в смеси изомеров гексана, чтобы получить ^№бис(4-метоксибензил)-2-метилпент-4-ен-2-сульфонамид (173 мг, 0,429 ммоль, выход 32,2%).
Стадия 2. 2-Метилпент-4-ен-2-сульфонамид
К раствору ^№бис(4-метоксибензил)-2-метилпент-4-ен-2-сульфонамида (173 мг, 0,429 ммоль) в ДХМ добавляли тиоанизол (0,503 мл, 4,29 ммоль), а затем по каплям трифторуксусную кислоту (1,2 мл, 16,15 ммоль). После перемешивания в течение 6 ч (ТСХ в 30% EtOAc/смеси изомеров гексана показала полное расходование исходного вещества) смесь разбавляли EtOAc, промывали насыщ. раствором NaHCO3, снова экстрагировали EtOAc, сушили над MgSO4 и упаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на колонке ISCO gold массой 12 г, элюируя в градиенте 10-50% EtOAc в смеси изомеров гексана, чтобы получить 2-метилпент-4-ен-2-сульфонамид (45 мг, 0,276 ммоль, выход 64,3%).
Стадия 3: (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-гидроксибут-3-ен-1-ил)циклобутил)метил)-N-((2-метилпент-4-ен-2-ил)сульфонил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2'H-спиро[бензо[В][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7карбоксамид
Целевое соединение синтезировали из (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-гидроксибут-3-ен-1
- 76 031223 ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[Ъ][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7карбоновой кислоты (промежуточное соединение АА13А; 41 мг, 0,085 ммоль) и 2-метилпент-4-ен-2сульфонамида (45 мг, 0,276 ммоль) в соответствии с методикой, описанной в примере 2, стадия 1. Очистка неочищенного продукта дала (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-гидроксибут-3-ен-1-ил)циклобутил)метил)-N-((2-метилпент-4-ен-2-ил)сульфонил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[Ъ][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоксамид (45,8 мг, 0,073 ммоль, выход 86%).
Стадия 4: (1S,3'R,6'R,7'S,9'Z)-6-хлор-7'-гидрокси-12',12'-диметил-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[9,16,18,24]тетраен]-15'-он13', 13'-диоксид и (1 S,3'R,6'R,7'S,9'E)-6-\лор-7'-гидрокси-12', 12'-диметил-3,4-дигидро-2H, 15'Hспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[9,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид он он
Целевое соединение синтезировали из (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S)-1-гидроксибут-3-ен-1ил)циклобутил)метил)-N-((2-метилпент-4-ен-2-ил)сульфонил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ήспиро[бензо[Ъ][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоксамида (45,8 мг, 0,073 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для примера 14, стадия 2. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на колонке ISCO массой 12 г, элюируя в градиенте от 10 до 20% EtOAc (содержащего 0,3% АсОН) в смеси изомеров гептана в течение 90 мин., чтобы получить смесь целевых соединений.
Стадия 5: (1S,3 'R,6'R,7' S)-6-хлор-7'-гидрокси-12',12'-этил-3,4-дигидро-2Ц 15Щ-спиро[нафталин1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[16,18,24]триен]-15'-он-13',13'диоксид
Целевое соединение (6,4 мг, 0,011 ммоль, выход 71%) синтезировали из смеси (1S,3'R,6'R,7'S,9'Z)-6хлор-7'-гидрокси-12',12'-диметил-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[9,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида и (1S,3'R,6'R,7'S,9'E)6-хлор-7'-гидрокси-12',12'-диметил-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6 019’24]пентакоза[9,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (из стадии 4,9 мг, 0,015 ммоль) в соответствии с методикой, описанной для примера 14, стадия 3.
1H ЯМР (400 МГц, CD2Cl2) δ 10,50 (ш. с, 1Н), 7,70 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,47 (дд, J=1,2, 8,4 Гц, 1Н), 7,35 (с, 1Н), 7,14 (дд, J=2,0, 8,2 Гц, 1Н), 7,08 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 6,91 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 4,02 (д, J=12,1 Гц, 1Н), 3,96 (д, J=11,9 Гц, 1Н), 3,73 (д, J=15,5 Гц, 1Н), 3,64-3,54 (м, 1Н), 3,13 (д, J=14,3 Гц, 1Н), 3,05 (дд, J=9,1, 15,6 Гц, 1Н), 2,94 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 2,82-2,71 (м, 2Н), 2,33 (квин, J=8,6 Гц, 1Н), 2,20-2,06 (м, 2Н), 2,05-1,96 (м, 2Н), 1,95-1,87 (м, 3H), 1,86-1,74 (м, 4Н), 1,73-1,59 (м, 4Н), 1,49 (с, 3H), 1,47 (с, 3H), 1,44-1,34 (м, 3H). МС (ЭРИ, положительный ион) m/z 601,2 (М+Н)+.
Пример 43. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-11',12'-диметил-7'-(1-метилэтокси)-3,4-дигидро2H, 15Щ-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
К раствору (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-\лор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2H,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (пример 2; 20,4 мг, 0,034 ммоль) в ТГФ (0,681 мл), охлажденному до 0°C, добавляли гидрид натрия (60%-ая дисперсия в минеральном масле; 13,62 мг, 0,340 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин, а затем добавляли 2-йодпропан (3,40 мкл, 0,034 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 дней, добавляя дополнительные количества реагентов для более полного протекания реакции. Затем смесь гасили водным раствором NH4Cl и разбавляли EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4 и упаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на предварительно заполненной силикагелем (4 г) колонке Redi-Sep®, элюируя в градиенте 10-40% EtOAc (содержащего 0,3% АсОН)/смесь изомеров гептана, чтобы получить целевое соединение (0,6 мг). 1H ЯМР (500 МГц, CD2Cl2) δ 8,03 (ш. с, 1Н), 7,71 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,17 (дд, J=2,3, 8,4 Гц, 1Н), 7,09 (д, J=2,4 Гц, 1Н), 6,91-6,89 (м, 2Н), 6,88 (с, 1Н), 5,72 (ддд, J=3,4, 9,3, 15,2 Гц, 1Н), 5,53 (дд, J=8,8, 15,4 Гц, 1Н), 4,29-4,22 (м, 1Н), 4,08 (с, 2Н), 3,85-3,80 (м, 2Н), 3,69 (д, J=14,2 Гц, 1Н), 3,59 (тд, J=6,1, 12,2 Гц, 1Н), 3,28-3,22 (м, 2Н), 3,02 (дд, J=9,7, 15,3 Гц, 1Н), 2,83-2,70 (м, 2Н), 2,39-2,24 (м, 2Н), 2,20-2,02 (м, 3H), 2,01-1,89 (м, 3H), 1,83 (дд, J=5,6, 12,7 Гц, 1Н), 1,81-1,75 (м, 1Н), 1,70-1,59 (м, 1Н), 1,44 (д, J=7,3 Гц, 3H), 1,43-1,35 (м, 1Н), 1,09 (д, J=5,9 Гц, 3H), 1,04 (д, J=6,1 Гц, 3H), 1,02
- 77 031223 (д, J=6,8 Гц, 3H). МС (ЭРИ, положительный ион) m/z 641,0 (М+Н)+.
Пример 44. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-6-хлор-12'-циклопропил-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза [8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид или (1S,3'R,6'R,7'S, 8'Е,11Л12гК)-6-хлор-12'-циклопропил-7'гидрокси-11 '-метил-3,4-дигидро-2H, 15'11-о 1иро [нафталин-1,22'-[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8B,11'R,12'S)6-хлор-12'-циклопропил-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро-2H,15'H-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'диоксид или (^,3гК,6Л7Л8'Е,11гК,12^)-6-хлор-12'-циклопропил-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро2H,15'H-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
Стадия 1: ^)-метилпент-4-еналь и (2R)-метилпент-4-еналь
К раствору оксалилхлорида (6,65 мл, 74,9 ммоль) в ДХМ (30 мл) при -60°C в атмосфере N2 добавляли раствор безводного ДМСО (10,62 мл, 150 ммоль) в ДХМ (20 мл) и перемешивали в течение 2 мин. Добавляли раствор 2-метилпент-4-ен-1-ола (5,00 г, 49,9 ммоль) в ДХМ (20 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 15 мин при -60°C. Затем добавляли Et3N (34,7 мл, 250 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 мин. Смесь гасили ДХМ и Н2О. Органический слой промывали насыщ. водным раствором хлорида натрия, сушили (MgSO4) и фильтровали. Фильтрат упаривали, что давало целевое соединение (4,90 г, 100%) без дополнительной очистки.
Стадия 2: (1S,2R)-1-циклопропил-2-метил-4-пентен-1-ол, (1R,2R)-1-циклопропил-2-метил-4-пентен1 -ол, (1S,2S)-1 -циклопропил-2-метил-4-пентен-1 -ол, и (1R,2S)-1 -циклопропил-2-метил-4-пентен-1 -ол
К раствору ^)-метилпент-4-еналя и (2R)-метилпент-4-еналя (9,80 г, 100 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли циклопропилмагнийбромид, 1,0 М в 2-МТГФ (300 мл, 150 ммоль) при -78°C. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Смесь гасили насыщ. водным раствором NH4CI и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали насыщ. водным раствором хлорида натрия, сушили (Na2SO4) и упаривали. Полученный остаток хроматографировали (силикагель, 0-40%, EtOAc/гексан), что давало целевое соединение (4,20 г, 30,0%).
Стадия 3: (^ДК)-1-циклопропил-2-метил-4-пентен-1-сульфонамид, (1R,2R)-1-циклопропил-2метил-4-пентен-1-сульфонамид, (1R,2R)-1-циклопропил-2-метил-4-пентен-1-сульфонамид и (1R,2R)-1циклопропил-2-метил-4-пентен-1 -сульфонамид
Целевое соединение получали из смеси (1S,2R)-1-циклопропил-2-метил-4-пентен-1-ола, (1R,2R)-1циклопропил-2-метил-4-пентен-1-ола, (^^)-1-циклопропил-2-метил-4-пентен-1-ола и (1R,2S)-1циклопропил-2-метил-4-пентен-1-ола (из стадии 2) в качестве исходного спирта в соответствии с методикой, описанной в Е22, стадии 3-6.
Стадия 4: (^,3гК,6гК,7Л8'Е,11Ъ,12Ъ)-6-хлор-12'-циклопропил-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид, или (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12гК)-6-хлор-12'-циклопропил-7'-гидрокси-11 '-метил-3,4-дигидро-2Ц 15'Hспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15'-он-13',13'-диоксид, или (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11 'R,12' S)-6-хлор-12'-циклопропил-7'-гидрокси-11 '-метил-3,4-дигидро-2Ц 15'H
- 78 031223 спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксил, или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11 Щ12^)-6-хлор-12'-циклопропил-7'-гидрокси-11 '-метил-3,4-дигидро-2H, 15'Hспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид
Целевое соединение синтезировали из (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S,Е)-1-гидроксигекс-2-ен-1ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[Ъ] [ 1,4]оксазепин-3,1 '-нафталин]-7карбоновой кислоты (промежуточное соединение АА12А) и смеси (1R,2R)-1-циклопропил-2-метил-4пентен-1 -сульфонамида, (1 R,2R)-1 -циклопропил-2-метил-4-пентен-1 -сульфонамида, (1 R,2R)-1 циклопропил-2-метил-4-пентен-1 -сульфонамида и (1 R,2R)-1 -циклопропил-2-метил-4-пентен-1 -сульфонамида (из стадии 3) в соответствии с методикой, описанной для примера 2, стадии 1 и 2. Это неочищенное масло очищали с помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка Gemini™ Prep Ci8 5 мкм; градиентное элюирование 50%-90% MeCN в Н2О, причем оба растворителя содержали 0,1% ТФА, методика 30 мин.), что давало целевое соединение в виде изомера, элюирующегося первым (12 мг, 6,7%).
ΊI ЯМР (400 МГц, CD2Cl2) δ 8,15 (с, 1Н), 7,71 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,17 (дд, J=2,3, 8,6 Гц, 1Н), 7,09 (д,
J=2,2 Гц, 1Н), 6,93-6,88 (м, 3H), 5,91-5,63 (м, 2Н), 4,22 (дд, J=3,9, 7,6 Гц, 1Н), 3,81 (д, J=15,1 Гц, 1Н), 3,68 (д, J=14,3 Гц, 1Н), 3,40 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,25 (д, J=14,3 Гц, 1Н), 3,04 (дд, J=9,8, 15,3 Гц, 1Н), 2,82-2,67
Пример 45. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11%12^)-6-хлор-12'-циклопропил-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро2H, 15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид, (1S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12^)-6-хлор-12'-циклопропил-7'-гидрокси-11 '-метил-3,4-дигидроили
2H, 15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019’24]пентакоза [8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11Щ12^)-6-хлор-12'-циклопропил-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро-2H,
15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксил, или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11Щ12^)-6-хлор-12'-циклопропил-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро2H, 15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
С!
CI но
ИЛИ
Целевое соединение (5 мг, 2,8%) получали в виде изомера, элюирующегося вторым, при проведении разделения с помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ в примере 49.
'll ЯМР (400 МГц, CD2Cl2) δ 9,04 (ш. с, 1Н), 7,83-7,61 (м, 1Н), 7,17 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,09 (м, 1Н),
6,97-6,88 (м, 1Н), 6,84 (м, 1Н), 6,15 (ш. с, 1Н), 5,92-5,69 (м, 1Н), 4,26-4,04 (м, 2Н), 3,68 (д, J=14,1 Гц, 1Н), 3,36-2,94 (м, 3H), 2,77 (м, 2Н), 2,38 (д, J=7,6 Гц, 2Н), 2,24-1,87 (м, 6Н), 1,69 (дд, J=9,8, 19,4 Гц, 2Н), 1,531,41 (м, 1Н), 1,30-1,06 (м, 10H), 0,83 (д, J=3,1 Гц, 2Н), 0,44 (ш. с, 1Н) m/z (ЭРИ, положительный ион) 625,2 (М+Н)+.
Пример 46. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11%12^)-6-хлор-12'-циклопропил-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро2H, 15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019’24]пентакоза [8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11^,12^)-6-хлор-12'-циклопропил-7'-гидрокси-11 '-метил-3,4-дигидро-2H, 15'Hспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11 Щ12^)-6-хлор-12'-циклопропил-7'-гидрокси-11 '-метил-3,4-дигидро-2H, 15'Hспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11 Щ12^)-6-хлор-12'-циклопропил-7'-гидрокси-11 '-метил-3,4-дигидро-2H, 15'Hспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид
- 79 031223
Целевое соединение (9 мг, 5,0%) получали в виде изомера, элюирующегося третьим, при проведении разделения с помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ в примере 49.
2H ЯМР (400 МГц, CD2Cl2) δ 8,21 (ш. с, 1Н), 7,66 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,44 (ш. с, 1Н), 7,14 (дд, J=2,3, 8,6 Гц, 1Н), 7,09 (д, J=2, 3 Гц, 1Н), 6,94-6,86 (м, 2Н), 5,62 (ш. с, 2Н), 4,20 (с, 2Н), 3,92 (д, J=7,4 Гц, 1Н), 3,85 (д, J=13,9 Гц, 1Н), 3,66 (д, J=14,1 Гц, 1Н), 3,39 (д, J=14,3 Гц, 1Н), 3,33 (д, J=11,0 Гц, 1Н), 3,17 (д, J=13,7 Гц, 1Н), 2,74 (т, J=5,3 Гц, 2Н), 2,57 (д, J=7, 6 Гц, 1Н), 2,40 (тд, J=8,7, 17,1 Гц, 1Н), 2,29-2,16 (м, 1Н), 2,031,62 (м, 10H), 1,60-1,45 (м, 1Н), 1,22 (д, J=6,7 Гц, 3H), 1,17-1,04 (м, 1Н), 0,91-0,78 (м, 3H), 0,52-0,41 (м, 1Н). m/z (ЭРИ, положительный ион) 62 5,2 (М+Н)+.
Пример 47. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-6-хлор-12'-циклопропил-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро2H, 15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид, или (^,3^,6^,7^,8'Е,11^,12^)-6-хлор-12'-циклопропил-7'-гидрокси-1Г-метил-3,4-дигидро2H, 15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид, или (^,3^,6^,7^,8'Е,11^,12^)-6-хлор-12'-циклопропил-7'-гидрокси-1Г-метил-3,4-дигидро2H, 15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксил, или (1S,3'R,6'R,7'S,8K,11^,12^)-6-хлор-12'-циклопропил-7'-гидрокси-1Г-метил-3,4-дигидро2H, 15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид
Целевое соединение (3 мг, 1,9%) получали в виде изомера, элюирующегося наиболее медленно, при проведении разделения с помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ в примере 49.
2H ЯМР (400 МГц, CD2Cl2) δ 8,14 (ш. с, 1Н), 7,71 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,22-7,06 (м, 3H), 6,98-6,91 (м, 1Н), 6,62 (ш. с, 1Н), 6,05 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 5,69 (дд, J=5,8, 15,2 Гц, 1Н), 4,19 (ш. с, 1Н), 4,15-3,99 (м, 2Н), 3,79 (д, J=14,5 Гц, 1Н), 3,65 (д, J=14,5 Гц, 1Н), 3,43 (д, J=14,5 Гц, 1Н), 3,33-3,22 (м, 1Н), 2,99 (д, J=11,0 Гц, 1Н), 2,86-2,66 (м, 3H), 2,51 (ш. с, 2Н), 2,32-2,18 (м, 2Н), 2,09-1,87 (м, 5Н), 1,75 (д, J=10,4 Гц, 2Н), 1,52-1,38 (м, 2Н), 1,19 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,11 (ш. с, 1Н), 0,93-0,73 (м, 3H), 0,54-0,40 (м, 1Н). m/z (ЭРИ, положительный ион) 625,2 (М+Н)+.
Пример 48. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-6-хлор-12'-циклопропил-7'-метокси-11'-метил-3,4-дигидро2H, 15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8'Е,11'S,12'R)-6-хлор-12'-циклопропил-7'-метокси-11'-метил-3,4-дигидро-2H, 15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид, или (^,3^,6^,7^,8'Е,11^,12^)-6-хлор-12'-циклопропил-7'-метокси-1Г-метил-3,4-дигидро2H, 15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'R)-6-хлор-12'-циклопропил-7'-метокси-11'-метил-3,4-дигидро2H, 15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентако
- 80 031223 за[8,16,18,24]тетраен] -15'-он-13',13'-диоксид
Целевое соединение (9,5 мг, 62%) получали из (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'S)-6-хлор-12'-циклопропил-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро-2H,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15 '-он-13',13'-диоксида, или (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-12'-циклопропил-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро-2H,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15 '-он-13',13'-диоксида, или (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'R,12'S)-6-хлор-12'-циклопропил-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро-2H,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15 '-он-13',13'-диоксида, или (^,3'^6'^7%8'Е,11'^12^)-6-хлор-12'-циклопропил-7'-гидрокси-П'-метил-3,4-дигидро-2Н,15'Нспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (пример 49), используя методику, подобную описанной в примере 46.
’Н ЯМР (400 МГц, CD2Cl2) δ 8,15-7,94 (м, 1Н), 7,71 (д, J=8,41 Гц, 1Н), 7,17 (дд, J=2,35, 8,41 Гц, 1Н), 7,09 (д, J=2,15 Гц, 1Н), 6,91 (д, J=0,98 Гц, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 5,81-5,70 (м, J=3,13, 9,39 Гц, 1Н), 5,51 (ддд, J=1,17, 8,41, 14,67 Гц, 1Н), 4,08 (с, 2Н), 3,80 (д, J=15,06 Гц, 1Н), 3,69 (д, J=14,28 Гц, 1Н), 3,62 (дд, J=3,33, 9,00 Гц, 1Н), 3,45 (д, J=10,17 Гц, 1Н), 3,25 (д, J=14,28 Гц, 1Н), 3,17 (с, 3Н), 3,03 (дд, J=10,17, 15,26 Гц, 1Н), 2,80-2,72 (м, 2Н), 2,59-2,39 (м, 2Н), 2,38-2,25 (м, 1Н), 2,17-1,73 (м, 8Н), 1,72-1,59 (м, 1Н), 1,21 (д, J=6,85 Гц, 3Н), 1,17-1,08 (м, 1Н), 0,92-0,78 (м, 4Н), 0,47-0,37 (м, 1Н). m/z (ЭРИ, положительный ион) 639,2 (М+Н)+.
Пример 49. (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'R,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-12'-(1-метилэтил)-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза [8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид, или (^,3^Ж,7%8'Е,11%12^)-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-12'-(1-метилэтил)-3,4-дигидро-2Н, 15'Нспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15 '-он-13',13'-диоксид, или (^,3^Ж,7%8'Е,П%12^)-6-хлор-7'-гидрокси-П'-метил-12'-(1-метилэтил)-3,4-дигидро-2Н,15'Нспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15 '-он-13',13'-диоксид, или (^,3^Ж,7%8'Е,П'^12^)-6-хлор-7'-гидрокси-П'-метил-12'-(1-метилэтил)-3,4-дигидро-2Н,15'Нспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15 '-он-13',13'-диоксид
или
Стадия 1: (3R,4R)-2,4-диметилгепт-6-ен-3-ол, (3R,4S)-2,4-диметилгепт-6-ен-3-ол, (3S,4R)-2,4диметилгепт-6-ен-3-ол и (3S,4S)-2,4-диметилгепт-6-ен-3-ол
- 81 031223
К раствору 2-метилпент-4-еналя (2,40 г, 24,4 ммоль) в ТГФ (10 мл) при 0°C добавляли изопропилмагнийхлорид, 2,0 М в ТГФ (24,4 мл, 48,9 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды. После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 12 ч реакционную смесь гасили (насыщ. NH4Cl), экстрагировали (2 x Et2O) и промывали (насыщ. водный раствор хлорида натрия). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и упаривали при пониженном давлении. Остаток вводили в колонку ISCO gold массой 40 г и очищали с использованием Combi-Flash®, элюируя в градиенте от 0 до 20% EtOAc/смесь изомеров гексана, что давало целевые соединения (550 мг, 3,85 ммоль).
Стадия 2: (3S,4R)-N,N-бис(4-метоксибензил)-2,4-диметилгепт-6-ен-3-сульфонамид, (3S,4S)-N,Nбис(4-метоксибензил)-2,4-диметилгепт-6-ен-3-сульфонамид, (3R,4R)-N,N-бис(4-метоксибензил)-2,4диметилгепт-6-ен-3-сульфонамид и (3R,4S)-N,N-бис(4-метоксибензил)-2,4-диметилгепт-6-ен-3сульфонамид
(3R,4R)-2,4-диметилгепт-6-ен-3 -ола, (3R,4S)-2,4Целевое соединение получали из смеси диметилгепт-6-ен-3-ола, ^^)-2,4-диметилгепт-6-ен-3-ола и ^^)-2,4-диметилгепт-6-ен-3-ола (из стадии 1) в соответствии с методикой, описанной для промежуточного соединения ЕЕ22, стадии 3-6.
Стадия 3: ^^)-2,4-диметилгепт-6-ен-3-сульфонамид, сульфонамид, (3R,4R)-2,4-диметилгепт-6-ен-3-сульфонамид и сульфонамид (3 S,4S)-2,4-диметилгепт-6-ен-3 (3R,4S)-2,4-диметилгепт-6-ен-3-
Целевые соединения синтезировали из смеси (3S,4R)-N,N-бис(4-метоксибензил)-2,4-диметилгепт-6ен-3-сульфонамида, ДО^)-^М-бис (4-метоксибензил)-2,4-диметилгепт-6-ен-3-сульфонамида, (3R,4R)Н^бис(4-метоксибензил)-2,4-диметилгепт-6-ен-3-сульфонамида и (3R,4S)-N,N-бис(4-метоксибензил)2,4-диметилгепт-6-ен-3-сульфонамида (из стадии 2) в соответствии с методикой, описанной для примера 26, стадия 2.
Стадия 4: (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-12'-(1-метилэтил)-3,4-дигидро2h,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15'-он-13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11 ^,12^)-6-хлор-7'-гидрокси-11 '-метил-12'-(1-метилэтил)-3,4-дигидро-2H, 15'Hспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15'-он-13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11 ^,12®-6-хлор-7'-гидрокси-11 '-метил-12'-(1-метилэтил)-3,4-дигидро-2H, 15'Hспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15'-он-13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11 ^,12^)-6-хлор-7'-гидрокси-11 '-метил-12'-(1-метилэтил)-3,4-дигидро-2H, 15'Hспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид (изомер 1)
Целевые соединения получали из (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S,Е)-1-гидроксигекс-2-ен-1ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоновой кислоты (промежуточное соединение АА12А) и смеси (3S,4R)-2,4-диметилгепт-6-ен-3сульфонамида, ^^)-2,4-диметилгепт-6-ен-3-сульфонамида, (3R,4R)-2,4-диметилгепт-6-ен-3-сульфонамида и (3R,4S)-2,4-диметилгепт-6-ен-3-сульфонамида в соответствии с методикой, описанной в примере 2, стадии 1 и 2. Остаток вводили в колонку ISCO gold массой 40 г и очищали с использованием
- 82 031223
Combi-Flash®, элюируя в градиенте от 10 до 100% EtOAc (содержащего 0,5% АсОН)/смесь изомеров гексана, что давало неочищенный продукт в виде изомера, элюирующегося быстрее. Этот неочищенный продукт очищали с помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка Gemini™ Prep C18 5 мкм; градиентное элюирование 50-90% MeCN в Н2О, причем оба растворителя содержали 0,1% ТФА, методика 30 мин.), чтобы получить одно из целевых соединений в виде белой пены.
1H ЯМР (400 МГц, CD2Cl2) δ м. д. 8,30 (с, 1Н), 7,79-7,70 (м, 1Н), 7,66 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,14 (м, 1Н), 7,10 (м, 1Н), 6,95-6,87 (м, 2Н), 5,67 (дд, J=4,1, 15,8 Гц, 1Н), 5,44-5,34 (м, 1Н), 4,29-4,13 (м, 3H), 4,04 (м, 1Н), 3,89-3,77 (м, 2Н), 3,29 (д, J=14,3 Гц, 1Н), 3,05 (дд, J=3,5, 16,0 Гц, 1Н), 2,78-2,69 (м, 2Н), 2,62-2,53 (м, 1Н), 2,48 (м, 1Н), 2,31-2,19 (м, 1Н), 2,05-1,70 (м, 9Н), 1,61 (м, 1Н), 1,37 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,35-1,26 (м, 4Н), 1,17 (д, J=6,7 Гц, ЗН); m/z (ЭРИ, положительный ион) 627 (М+Н)+.
Пример 50. (^,3'^6'^7%8'Е,П'^12^-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-12'-(1-метилэтил)-3,4дигидро-2И,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа [1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза [8,16,18,24]тетраен] -15'-он-13',13 '-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'S)-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-12'-(1-метилэтил)-3,4-дигидро-2И, 15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15'-он-13',13 '-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-12'-(1-метилэтил)-3,4-дигидро-2h,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15'-он-13',13 '-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'R,12'S)-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-12'-(1-метилэтил)-3,4-дигидро-2И,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]те-
Одно из целевых соединений получали в виде изомера, элюирующегося вторым (медленнее), с использованием разделения с помощью Combi-Flash®, как описано в примере 54.
1H ЯМР (400 МГц, CD2CO δ м. д. 8,13 (с, 1Н), 7,71 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,17 (дд, J=2,3, 8,4 Гц, 1Н), 7,09 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 6,91 (м, 3H), 5,79-5,67 (м, 2Н), 4,22-4,13 (м, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 3,90-3,78 (м, 1Н), 3,69 (д, J=14,3 Гц, 1Н), 3,24 (д, J=14,3 Гц, 1Н), 3,03 (дд, J=9,3, 15,4 Гц, 1Н), 2,83-2,70 (м, 2Н), 2,46-2,37 (м, 1Н), 2,35-2,23 (м, 2Н), 2,19-1,91 (м, 6Н), 1,88-1,75 (м, 3H), 1,70-1,61 (м, 1Н), 1,44-1,30 (м, 7Н), 1,14 (д, J=6,7 Гц, ЗН); m/z (ЭРИ, положительный ион) 62 7 (М+Н)+.
Пример 51. (1S,3 'R,6'R,7'S,8'E, 11 '^12^-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-12'-( 1 -метилэтил)-3,4дигидро^^ 15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза [8,16,18,24]тетраен] -15'-он-13',13 '-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'S)-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-12'-(1-метилэтил)-3,4-дигидро-2И,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15'-он-13',13 '-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-12'-(1-метилэтил)-3,4-дигидро-2И,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15'-он-13',13 '-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'R,12'S)-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-12'-(1-метилэтил)-3,4-дигидро-2И,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15'-он-13',13 '-диоксид
- 83 031223
Одно из целевых соединений получали в виде изомера, элюирующегося третьим (медленнее), с использованием разделения с помощью Combi-Flash®, как описано в примере 54.
1H ЯМР (400 МГц, CD2Cl2) δ м. д. 8,11 (с, 1Н), 7,77-7,69 (м, 1Н), 7,16 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,13-7,06 (м, 1Н), 7,00-6,88 (м, 3H), 5,85-5,60 (м, 2Н), 4,24-4,06 (м, 4Н), 3,95-3,80 (м, 1Н), 3,69 (д, J=14,1 Гц, 1Н), 3,513,34 (м, 2Н), 2,83-2,70 (м, 2Н), 2,46-2,24 (м, 3H), 2,18-1,90 (м, 6Н), 1,87-1,70 (м, 4Н), 1,35 (дд, J=7,0, 14,3 Гц, 7Н), 1,22-1,07 (м, 3H); m/z (ЭРИ, положительный ион) 627 (М+Н)+.
Пример 52. (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'R,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-12'-(1-метилэтил)-3,4дигидро^^ 15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза [8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид, или (1S.3'R.6'R.7'S.8'r. 11 ^,12^)-6-хлор-7'-гидрокси-11 '-метил-12'-(1-метилэтил)-3,4-дигидро-2H, 15'Hспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15'-он-13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8B, 11 ^,12'Я)-6-хлор-7'-гидрокси-11 '-метил-12'-(1-метилэтил)-3,4-дигидро-2^ 15'Hспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15'-он-13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8B, 11 'Щ12^)-6-хлор-7'-гидрокси-11 '-метил-12'-(1-метилэтил)-3,4-дигидро-2H, 15'Hспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]те-
Одно из целевых соединений получали в виде изомера, элюирующегося четвертым (медленнее), с использованием разделения с помощью Combi-Flash®, как описано в примере 54.
1H ЯМР (400 МГц, CD2Cl2) δ м. д. 8,11 (ш. с, 1Н), 7,71 (т, J=6,9 Гц, 1Н), 7,25-6,87 (м, 5Н), 5,88-5,43 (м, 2Н), 4,20-4,02 (м, 3H), 3,84 (м, 1Н), 3,74-3,55 (м, 2Н), 3,55-3,40 (м, 1Н), 3,40-3,12 (м, 1Н), 2,82-2,62 (м, 3H), 2,53 (д, J=5,3 Гц, 2Н), 2,32 (м, 3H), 2,08-1,62 (м, 8Н), 1,37-1,12 (м, 10H); m/z (ЭРИ, положительный ион) 627 (М+Н)+.
Пример 53. (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'R,12'R)-6-хлор-7'-метокси-11'-метил-12'-(1-метилэтил)-3,4дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза [8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8B, 11 ^,12^)-6-хлор-7'-метокси-11 '-метил-12'-(1-метилэтил)-3,4-дигидро-2H, 15'Hспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15'-он-13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11 ^,12^)-6-хлор-7'-метокси-11 '-метил-12'-(1-метилэтил)-3,4-дигидро-2H, 15'Hспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15'-он-13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8B, 11 'Щ12^)-6-хлор-7'-метокси-11 '-метил-12'-(1-метилэтил)-3,4-дигидро-2^ 15'Hспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15'-он-13',13'-диоксид
- 84 031223 ci
или
CI
К раствору продукта (из примера 54; 9 мг, 0,014 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли гидрид натрия, 60%-ая дисперсия в минеральном масле (1,43 мг, 0,036 ммоль), а затем MeI (3,1 мг, 0,022 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь гасили насыщ. рас-
насыщ. водный раствор хлорида натрия). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и упаривали при пониженном давлении. Остаток вводили в колонку ISCO gold массой 4 г и очищали с использованием Combi-Flash®, элюируя в градиенте от 0% до 100% EtOAc (содержащего 0,5% АсОН)/смесь изомеров гексана, что давало одно из целевых соединений (7 мг, 10,9 мкмоль) в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CD2Cl2) δ м. д. 8,15 (ш. с, 1Н), 7,71 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,17 (дд, J=2,3, 8,4 Гц, 1Н),
7,09 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 6,90 (м, 2Н), 6,84 (м, 1Н), 5,73 (ддд, J=3,9, 8,7, 15,2 Гц, 1Н), 5,52 (дд, J=8,8, 15,5 Гц, 1Н), 4,23 (м, 1Н), 4,12-4,04 (м, 2Н), 3,82 (д, J=15,1 Гц, 1Н), 3,72-3,62 (м, 2Н), 3,25-3,17 (м, 4Н), 3,02 (дд, J=10,0, 15,5 Гц, 1Н), 2,83-2,69 (м, 2Н), 2,47-2,38 (м, 1Н), 2,35-2,23 (м, 3H), 2,21-2,02 (м, 3H), 1,97-1,72 (м, 5Н), 1,68-1,60 (м, 1Н), 1,40-1,30 (м, 7Н), 1,13 (д, J=6,7 Гц, 3H); m/z (ЭРИ, положительный ион) 641 (М+Н)+.
Пример 54. (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'R,12^)-6-хлор-7'-(2-метоксиэтокси)-11 '-метил-12'-( 1 -метилэтил)3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид, или (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12^)-6-хлор-7'-(2-метоксиэтокси)-11 '-метил-12'-( 1 -метилэтил)-3,4-дигидро2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид, или (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12^)-6-хлор-7'-(2-метоксиэтокси)-11 '-метил-12'-( 1 -метилэтил)-3,4-дигидро2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид, или (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'R,12^)-6-хлор-7'-(2-метоксиэтокси)-11 '-метил-12'-( 1 -метилэтил)-3,4-дигидро2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид или
К раствору продукта из примера 54 (10 мг, 0,016 ммоль) в ТГФ (1 мл) добавляли гидрид натрия,
60%-ая дисперсия в минеральном масле (1,6 мг, 0,040 ммоль), а затем 2-бромэтилметиловый эфир (2,2 мг, 0,016 ммоль). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение - 48 ч. Затем реакционную смесь гасили насыщ. раствором NH4Cl и насыщ. водным раствором хлорида натрия, экстрагировали (2 х Et2O) и промывали (1 х насыщ. водный раствор хлорида натрия). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и упаривали при пониженном давлении. Этот неочищенный продукт очищали с помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка Gemini™ Prep C18 5 мкм; градиентное элюирование 50-90% MeCN в Н2О, причем оба растворителя содержали 0,1% ТФА, методика 30 мин), чтобы
- 85 031223 получить одно из целевых соединений (4 мг, 5,8 мкмоль) в виде белого аморфного вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CD2Cl2) δ м. д. 8,09 (с, 1Н), 7,70 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,16 (дд, J=2,2, 8,5 Гц, 1Н), 7,09 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 6,94-6,87 (м, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 5,71 (ддд, J=4,0, 8,5, 15,3 Гц, 1Н), 5,60-5,48 (м, 1Н), 4,21 (м, 1Н), 4,08 (с, 2Н), 3,86-3,74 (м, 2Н), 3,68 (д, J=13,9 Гц, 1Н), 3,53-3,36 (м, 4Н), 3,32 (с, 3H), 3,23 (д, J=14,3 Гц, 1Н), 3,01 (дд, J=10,1, 15,2 Гц, 1Н), 2,83-2,69 (м, 2Н), 2,48-2,39 (м, 1Н), 2,34-2,12 (м, 4Н), 2,122,01 (м, 2Н), 1,99-1,75 (м, 5Н), 1,72-1,63 (м, 1Н), 1,45-1,30 (м, 7Н), 1,13 (д, J=6,8 Гц, 3H); m/z (ЭРИ, положительный ион) 68 5 (М+Н)+.
Пример 55. (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'S)-6-хлор-12'-циклобутил-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза [8,16,18,24]тетраен] - 15'-он-13', 13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'R,12'R)-6-хлор-12'-циклобутил-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро-2H,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15 '-он-13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'R,12'S)-6-хлор-12'-циклобутил-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро-2H,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15 '-он-13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-12'-циклобутил-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро-2H,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]те-
Стадия 1: (Г)-2-метилиент-4-еналь и (8)-2-метилпент-4-еналь о о
К раствору оксалилхлорида (6,65 мл, 74,9 ммоль) в ДХМ (30 мл) при -60°C в атмосфере N2 добавляли раствор безводного ДМСО (10,6 мл, 150 ммоль) в ДХМ (20 мл). После перемешивания в течение 2 мин добавляли раствор 2-метилпент-4-ен-1-ола (5,00 г, 49,9 ммоль) в ДХМ (20 мл) и полученную смесь перемешивали в течение 15 мин при -60°C. Затем добавляли Et3N (34,7 мл, 250 ммоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 20 мин смесь гасили ДХМ и Н2О, экстрагировали (2 x Et2O) и промывали (1 x насыщ. водный раствор хлорида натрия). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и упаривали при пониженном давлении, что давало целевое соединение. Целевое соединение использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 2: (1R,2R)-1-циклобутил-2-метилпент-4-ен-1-ол, (^,28)-1-циклобутил-2-метилпент-4-ен-1ол, (1S,2R)-1-циклобутил-2-метилпент-4-ен-1-ол и (18,28)-1-циклобутил-2-метилпент-4-ен-1-ол
К раствору (Г)-2-метилиент-4-еналя и (8)-2-метилпент-4-еналя (5 г, 50,9 ммоль) (пример 183, стадия 1) в ТГФ (30 мл) добавляли циклобутилмагнийбромид (17,8 г, 112 ммоль) при -78°C. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч реакционную смесь гасили (насыщ. NH4Cl), экстаргировали (2 x Et2O) и промывали (1 x насыщ. водный раствор хлорида натрия). Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и упаривали при пониженном давлении. Остаток вводили в колонку ISCO gold массой 40 г и очищали с использованием Combi-Flash®, элюируя в градиенте от 0 до 30% EtOAc/смесь изомеров гексана, что давало целевое соединение (4,2 г, 27,2 ммоль).
Стадия 2: (1S,2R)-1 -циклобутил-№,№бис(4-метоксибензил)-2-метилпент-4-ен-1-сульфонамид, (1R,2R)-1-циклобутил-N,N-бис(4-метоксибензил)-2-метилпент-4-ен-1-сульфонамид, (18,28)-1-цикло
- 86 031223 бутил-Л,№бис(4-метоксибензил)-2-метилпент-4-ен-1 -сульфонамид и (1R,2S)-1 -циклобутил-Л,№бис(4метоксибензил)-2-метилпент-4-ен-1-сульфонамид
Целевое соединение получали из смеси (1R,2R)-1-циклобутил-2-метилпент-4-ен-1-ола, (1R,2S)-1циклобутил-2-метилпент-4-ен-1-ола, (1S,2R)-1-циклобутил-2-метилпент-4-ен-1-ола и (1S,2S)-1циклобутил-2-метилпент-4-ен-1-ола (из стадии 2) в соответствии с методикой, описанной для промежуточного соединения ЕЕ22, стадии 3-6.
Стадия 3: (1S,2R)-1-циклобутил-2-метилпент-4-ен-1-сульфонамид, (1R,2R)-1-циклобутил-2метилпент-4-ен-1-сульфонамид, (Щ^)-1-циклобутил-2-метилпент-4-ен-1-сульфонамид и (1R,2S)-1циклобутил-2-метилпент-4-ен-1 -сульфонамид
Целевые соединения синтезировали из смеси (1S,2R)-1-циклобутил-N,N-бис (4-метоксибензил)-2метилпент-4-ен-1-сульфонамида, (1R,2R)-1-циклобутил-N,N-бис(4-метоксибензил)-2-метилпент-4-ен-1сульфонамида, (1 S,2S)-1-циклобутил-N,N-бис(4-метоксибензил)-2-метилпент-4-ен-1-сульфонамида и (^^)-1-циклобутил-Л,№бис(4-метоксибензил)-2-метилпент-4-ен-1-сульфонамида (из стадии 2) в соответствии с методикой, описанной в примере 26, стадия 2.
Стадия 4: (Щ,3^,6Щ7Я,8'Е,11Ъ,12Я)-6-хлор-12'-циклобутил-7'-гидрокси-1Г-метил-3,4-дигидро2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15'-он-13',13' -диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8'Е,11'R,12'R)-6-хлор-12'-циклобутил-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро-2H,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-хлор-12'-циклобутил-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро-2h,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’244]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-12'-циклобутил-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро-2H,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15'-он-13',13'-диоксид
Целевые соединения получали из (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S,Е)-1-гидроксигекс-2-ен-1ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоновой кислоты (промежуточное соединение АА12) и смеси (1S,2R)-1-циклобутил-2-метилпент-4-ен-1сульфонамида, (1R,2R)-1-циклобутил-2-метилпент-4-ен-1-сульфонамида, (Щ^)-1-циклобутил-2-метилпент-4-ен-1-сульфонамида и (^^)-1-циклобутил-2-метилпент-4-ен-1-сульфонамида (из стадии 3) в соответствии с методикой, описанной в примере 2, стадии 1 и 2. Остаток вводили в колонку ISCO gold массой 40 г и очищали с использованием Combi-Flash®, элюируя в градиенте 10-100% EtOAc (содержащего 0,5% АсОН)/смесь изомеров гексана, что давало неочищенный продукт в виде изомера, элюирующегося быстрее. Этот неочищенный продукт очищали с помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка Gemini™ Prep C18 5 мкм; градиентное элюирование 50-90% MeCN в Н2О, причем оба растворителя содержали 0,1% ТФА, методика 30 мин), чтобы получить одно из целевых соединений в виде белой пены. 1H ЯМР (400 МГц, CD2Cl2) δ м. д. 8,26 (ш. с, 1Н), 7,71 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,16 (дд, J=2,3, 8,4 Гц, 1Н), 7,09 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 6,95-6,89 (м, 3H), 5,91 (ддд, J=3,8, 8,9, 15,0 Гц, 1Н), 5,70 (дд, J=8,1, 15,2 Гц, 1Н), 4,25 (дд, J=3,8, 8,1 Гц, 1Н), 4,12-4,05 (м, 3H), 3,84 (м, 1н), 3,68 (д, J=14,3 Гц, 1Н), 3,25 (д, J=14,3 Гц, 1Н), 3,09-3,02 (м,1Н), 3,00-2,89 (м, 1Н), 2,82-2,70 (м, 2Н), 2,47-2,38 (м, 1Н), 2,36-2,12 (м, 5Н), 2,06-1,94
- 87 031223 (м, 6Н), 1,88-1,77 (м, 4Н), 1,73-1,62 (м, 1Н), 1,49-1,32 (м, 2Н), 1,08 (д, J=6,8 Гц, 3H); m/z (ЭРИ, положительный ион) 639 (М+Н)+.
Пример 56. (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'S)-6-хлор-12'-циклобутил-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15'-он-13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'R,12'R)-6-хлор-12'-циклобутил-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро-2H,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15 '-он-13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'R,12'S)-6-хлор-12'-циклобутил-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро-2H,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15 '-он-13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-12'-циклобутил-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро-2H,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15 '-он-13',13'-диоксид
или
Одно из целевых соединений получали в виде изомера, элюирующегося вторым (медленнее), с использованием разделения с помощью Combi-Flash®, как описано в примере 55.
1H ЯМР (400 МГц, CD2Q2) δ м. д. 8,10 (ш. с, 1Н), 7,73-7,67 (м, 1Н), 7,17 (м, 1Н), 7,11-7,05 (м, 2Н), 6,97-6,89 (м, 2Н), 6,01 (м, 1Н), 5,65 (дд, J=6,1, 15,5 Гц, 1Н), 4,18 (м, 1Н), 4,13-4,01 (м, 2Н), 3,75 (м, 2Н), 3,60 (м, 1Н), 3,40 (м, 1Н), 3,25 (м, 1Н), 2,92 (м, 1Н), 2,83-2,72 (м, 2Н), 2,53 (м, 2Н), 2,35-1,56 (м, 16Н), 1,44 (м, 1Н), 1,15-1,03 (м, 3H); m/z (ЭРИ, положительный ион) 639 (М+Н)+.
Пример 57. (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'S)-6-хлор-12'-циклобутил-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'R,12'R)-6-хлор-12'-циклобутил-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро-2H,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15 '-он-13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'R,12'S)-6-хлор-12'-циклобутил-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро-2H,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15 '-он-13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-12'-циклобутил-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро-2H,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15 '-он-13',13'-диоксид
Одно из целевых соединений получали в виде изомера, элюирующегося третьим (медленнее), с использованием разделения с помощью Combi-Flash®, как описано в примере 55.
1H ЯМР (400 МГц, CD2Q2) δ м. д. 8,22 (ш. с, 1Н), 7,67 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,58 (м, 1Н), 7,15 (дд, J=2,3, 8,4 Гц, 1Н), 7,10 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 6,94-6,88 (м, 2Н), 5,78-5,61 (м, 2Н), 4,26-4,18 (м, 2Н), 4,07 (д, J=11,0 Гц, 1Н), 4,02-3,87 (м, 2Н), 3,72 (м, 1Н), 3,36 (м, 1Н), 3,14 (м, 1Н), 3,00-1,60 (м, 21Н), 1,55-1,40 (м, 1Н), 1,10 (д, J=6,7 Гц, 3H); m/z (ЭРИ, положительный ион) 639 (М+Н)+.
- 88 031223
Пример 58. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-12'-(циклопропилметил)-7'-гидрокси-11'-метил-3,4ди^дро^^ 15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид, или (^,3Е,6Е,7^,8'Е,11Е,12^)-6-хлор-12'-(циклопропилметил)-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид, или (1 S,3'R,6'R,7'S,8E, 11'R,12Е)-6-хлор-12'-(циклопропилметил)-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро-2H, 15'H-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид, или (^,3Е,6Е,7^,8'Е,11Е,12Е)-6-хлор-12'-(циклопропилметил)-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид но но
но но
Стадия 1: ^)-№,№бис(4-метоксибензил)-2-метилпент-4-ен-1-сульфонамид ^REN’N^h^метоксибензил)-2-метил-4-пентен-1 -сульфонамид
Целевое соединение получали из промежуточного соединения ЕЕ12 и пент-4-ен-2-ил-4метилбензолсульфоната в соответствии с методикой, описанной в примере 26, стадия 1.
Стадия 2: (2S,3R)-1-циклопропил-N,N-бис(4-метоксибензил)-3-метил-5-гексен-2-сульфонамид, (2R,3S)-1-циклопропил-N,N-бис(4-метоксибензил)-3-метил-5-гексен-2-сульфонамид, (2R,3R)-1-циклопропил-^№бис(4-метоксибензил)-3-метил-5-гексен-2-сульфонамид и ^^)-1-циклопропил-№^-бис(4метоксибензил)-3-метил-5-гексен-2-сульфонамид
К раствору ^)-№,№бис(4-метоксибензил)-2-метилпент-4-ен-1-сульфонамида и (2R)-N,N-бис(4метоксибензил)-2-метилпент-4-ен-1-сульфонамида (600 мг, 1,49 ммоль) в ТГФ добавляли раствор бутиллития, 2,5 н. в смеси изомеров гексана (0,624 мл, 1,561 ммоль) при -78°C в атмосфере N2. После перемешивания реакционной смеси при -78°C в течение 15 мин добавляли раствор (бромметил) циклопропана (0,288 мл, 2,97 ммоль) в ТГФ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч, а затем ей давали нагреться до температуры окружающей среды. Смесь гасили Н2О и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали Н2О и сушили (Na2SO4). Растворитель испаряли и полученный остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, 10-50%, EtOAc/смесь изомеров гексана), что давало целевые соединения в виде бесцветной жидкости.
Стадия 3: (120637-9): ^^)-1-циклопропил-3-метилгекс-5-ен-2-сульфонамид, (2S,3R)-1циклопропил-3-метилгекс-5-ен-2-сульфонамид, (2R,3S)-1-циклопропил-3-метилгекс-5-ен-2-сульфонамид и (2R,3R)-1 -циклопропил-3-метилгекс-5-ен-2-сульфонамид
Смесь (2S,3R)-1-циклопропил-N,N-бис(4-метоксибензил)-3-метил-5-гексен-2-сульфонамида, (2R, 3S)-1-циклопропил-N,N-бис(4-метоксибензил)-3-метил-5-гексен-2-сульфонамида, (2R,3R)-1-циклопропил-№,№бис(4-метоксибензил)-3-метил-5-гексен-2-сульфонамида и ^^)-1-циклопропил-№,№бис(4
- 89 031223 метоксибеизил)-3-метил-5-гексеи-2-сульфоиамида (510 мг, 1,11 ммоль) обрабатывали анизолом (1,81 г, 16,7 ммоль) в ТФА (3,81 г, 33,4 ммоль). Смесь перемешивали, нагревали при 40°C в течение 18 ч, а затем упаривали. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии (силикагель, гексан/EtOAc, от 9:1 до 1:1), что давало целевые соединения в виде светло-коричневого масла.
Стадия 4: (3S)-6'-хлор-N-(((2R,3S)-1 -циклопропил-3 -метил-5 -гексеи-2-ил)сульфоиил)-5 -(((1 R,2R)-2((1S,2E)-1-гидрокси-2-гексеи-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2Ή-спиро[1,5-беизоксазепии3,1'-иафталии]-7-карбоксамид, (3S)-6'-хлор-N-(((2R,3R)-1-циклопропил-3-метил-5-гексеи-2-ил)сульфонил)-5-(((1R,2R)-2-(( 1S,2E)-1 -гидрокси-2-гексен-1 -ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2'И-спиро[1,5-беизоксазепии-3,1'-иафталии]-7-карбоксамид, ^)-6'-хлор^-((^^)-1-циклопропил-3-метил-5гексеи-2-ил)сульфоиил)-5-(((1R,2R)-2-((1S,2E)-1-гидрокси-2-гексеи-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5тетрагидро-2'И-спиро[1,5-беизоксазепии-3,1'-иафталии]-7-карбоксамид и (3S)-6'-хлор-N-(((2S,3R)-1циклопропил-3 -метил-5 -гексеи-2-ил)сульфоиил)-5 -(((1 R,2R)-2-(( 1S ,2E)-1 -гидрокси-2-гексен-1 ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2'И-спиро[1,5-беизоксазепии-3,1'-иафталии]-7-карбоксамид но но
Смесь (2S,3S)-1-циклопропил-3-метилгекс-5-еи-2-сульфоиамида, (2S,3R)-1-циклопропил-3-метилгекс-5-ен-2-сульфонамида, (2R,3S)-1-циклопропил-3-метилгекс-5-еи-2-сульфоиамида и (2R,3R)-1циклопропил-3-метилгекс-5-еи-2-сульфоиамида (160 мг, 0,74 ммоль) добавляли к (S)-6'-хлор-5-(((1R,2S)2-((S,Е)-1-гидроксигекс-2-еи-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2И,2'И-спиро[беизо[Ь][1,4]оксазепии-3,1'-иафталии]-7-карбоиовой кислоте (промежуточное соединение АА12А; 250 мг, 0,49 ммоль), 1-(3-диметиламииопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлориду (141 мг, 0,74 ммоль), ДМАП (90 мг, 0,74 ммоль) и Et3N (0,20 мл, 1,47 ммоль) в ДХМ (1 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 дней. Затем смесь разбавляли ДХМ и добавляли Н2О. Органический слой сушили (MgSO4) и упаривали. Полученный остаток хроматографировали (силикагель, от 1:0 до 1:1, гексаи/EtOAc+0,5% НОАс), что давало целевое соединение.
Стадия 5: (^,3'Щ6'Щ7%8'Е,11%12^)-6-хлор-12'-(циклопропилметил)-7'-гидрокси-1Г-метил-3,4дигидро-2И,15'И-спиро[иафталии-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пеитакоза [8,16,18,24]тетраеи]-15'-ои-13',13'-диоксид, (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-6-хлор-12'-(циклопропилметил)7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро-2И,15'И-спиро[иафталии-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пеитакоза[8,16,18,24]тетраеи]-15'-ои-13',13'-диоксид, (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'R)-6-хлор-12'-(циклопропилметил)-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро-2И, 15'И-спиро[иафталии-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пеитакоза[8,16,18,24]тетраеи]-15'-ои-13',13'-диоксид или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-хлор-12'-(циклопропилметил)-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро-2И, 15'И-спиро[иафталии-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пеитакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
В круглодонную колбу помещали вышеуказанную смесь (3S)-6'-хлор-и-(((2R,3S)-1-циклопропил-3метил-5 -гексеи-2-ил)сульфоиил)-5 -(((1 R,2R)-2-(( 1S ,2Е)-1 -гидрокси-2-гексен-1 -ил)циклобутил)метил)3',4,4',5-тетрагидро-2'И-спиро[1,5-беизоксазепии-3,1'-иафталии]-7-карбоксамида, (3S)-6'-хлор-и-(((2R,3R)-1 -циклопропил-3-метил-5-гексеи-2-ил)сульфоиил)-5-(((1R,2R)-2-(( 1S,2E)-1 гидрокси-2-гексеи-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2'И-спиро[1,5-беизоксазепии-3,1'нафталин]-7-карбоксамида,
^)-6'-хлор-н-((^^)-1 -циклопропил-3 -метил-5 -гексеи-2-ил)сульфоиил)-5-((( 1 R,2R)-2-(( 1S ,2Е)-1 гидрокси-2-гексеи-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2'И-спиро[1,5-беизоксазепии-3,1'нафталин]-7-карбоксамида и (3S)-6'-хлор-и-(((2S,3R)-1-циклопропил-3-метил-5-гексеи-2-ил)сульфоиил)-5-(((1R,2R)-2-((1S,2E)-1гидрокси-2-гексеи-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2'И-спиро[1,5-беизоксазепии-3,1'нафталин^-карбоксамида (210 мг, 0,30 ммоль) в ДХЭ (100 мл). После продувания колбы аргоном в течение 15 мин. к гомогенному раствору добавляли катализатор Ховейда-Граббса II (65 мг, 0,35 ммоль) и содержимое колбы перемешивали при 50°C в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали и колбу продували воздухом в течение 2 мин. Растворитель испаряли и неочищенный остаток очищали с помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка Gemini™ Prep C18 5 мкм; градиентное элюирование от 2 5% до 75% MeCN в Н2О, причем оба растворителя содержали 0,1% ТФА, методика 30 мин.), что
- 90 031223 давало целевое соединение в виде изомера, элюирующегося первым. *H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м. д. 8,08 (с, 1Н), 7,70 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,19 (дд, J=2,2, 8,6 Гц, 1Н), 7,10 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,99 (ш. с, 1Н), 6,976,89 (м, 2Н), 5,97-5,88 (м, 1Н), 5,72 (дд, J=8,1, 15,2 Гц, 1Н), 4,30-4,22 (м, 2Н), 4,10 (с, 2Н), 3,82 (д, J=14,9 Гц, 1Н), 3,69 (д, J=14,2 Гц, 1Н), 3,26 (д, J=14,2 Гц, 1Н), 3,06 (ш. с, 1Н), 2,85-2,71 (м, 2Н), 2,53-2,39 (м, 1Н), 2,33 (квин, J=8,7 Гц, 1Н), 2,27-2,12 (м, 2Н), 2,09-1,86 (м, 5Н), 1,86-1,77 (м, 3Н), 1,75-1,61 (м, 1Н), 1,50-1,31 (м, 2Н), 1,23-1,12 (м, 1Н), 1,05 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 0,63 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 0,35-0,25 (м, 1Н), 0,13-0,06 (м, 1Н). m/z (ЭРИ, положительный ион) 639,2 (М+Н)+.
Пример 59. (^,3'Щ6'Щ7^,8'Б,П^,12^)-6-хлор-12'-(циклопропилметил)-7'-гидрокси-11'-метил-3,4дигидpо-2H,15Ή-спиpо[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетpацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид, или (^,3'Щ6'Щ7^,8'Е,11^,12^)-6-хлор-12'-(циклопропилметил)-7'-гидрокси-1Г-метил-3,4-дигидро2H,15'H-спиpо[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетpацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8'Е,11'R,12'R)-6-хлоp-12'-(циклопpопилметил)-7'-гидpокси-11'-метил-3,4-дигидpо-2H, 15'H-спиpо[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетpацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид, или (^,3'Щ6'Щ7^,8'Е,11'Щ 12'S)-6-хлоp-12'-(циклопpопилметил)-7'-гидpокси-11'-метил-3,4-дигидpо-2H, 15'H-спиpо[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетpацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
Целевое соединение получали в виде одного изомера (пик, элюирующийся вторым) при проведении разделения с помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ в примере 58.
XH ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м. д. 8.17 (ш. с, 1Н), 7,79 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,24-7,15 (м, 2Н), 7,10 (с, 1Н), 6,98 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,67 (ш. с, 1Н), 6,03 (м, 1Н), 5,66 (дд, J=6,4, 15,2 Гц, 1Н), 4,32-4,02 (м, 3Н), 3,91-3,82 (м, 1Н), 3,80-3,72 (м, 1Н), 3,63 (м, 1Н), 3,42-3,38 (м, 1Н), 3,30 -3,20 (м, 1Н), 2,85-2,73 (м, 2Н), 2,55 -2,50 (м, 2Н), 2,29 (ш. с, 1Н), 2,20 -2,15 (м, 1Н), 2,10-1,60 (м, 9 Н), 1,55-1,43 (м, 2Н), 1,42-1,35 (м, 1Н), 1,13 (д, J=7,1 Гц, Н), 0,61 (д, J=8,6 Гц, 2Н), 0,30-0,25 (м, 1Н), 0,15-0,11 (м, 1Н). m/z (ЭРИ, положительный ион) 639,2 (М+Н)+.
Пример 60. (1S,3'R,6'IO'S,8'1 б11А,12'Е)-6-хлор-12'-(11и1к1о11ро11ил\1етил)-7'-гидрокси-11'-метил-3,4дигидpо-2H,15Ή-спиpо[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетpацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8'Е,11'S,12'S)-6-хлоp-12'-(циклопpопилметил)-7'-гидpокси-11'-метил-3,4-дигидpо-2H, 15Ή-спиpо[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетpацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8'Е,11'R,12'R)-6-хлоp-12'-(циклопpопилметил)-7'-гидpокси-11'-метил-3,4-дигидpо2H,15Ή-спиpо[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетpацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-хлоp-12'-(циклопpопилметил)-7'-гидpокси-11'-метил-3,4-дигидpо-2H, 15'H-спиpо[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетpацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
но но
Целевое соединение получали в виде одного изомера (пик, элюирующийся третьим) при проведе- 91 031223 нии разделения с помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ в примере 58.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м. д. 8,19 (ш. с, 1Н), 7,72 (ш. с, 1Н), 7,65 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,17 (дд, J=2,2, 8,6 Гц, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 6,92 (с, 2Н), 5,72 (дд, J=3,7, 15,7 Гц, 1Н), 5,55 (ш. с, 1Н), 4,27-4,20 (м, 2Н), 4,20-4,14 (м, 1Н), 4,14-4,10 (м, 1Н), 4,00-3,88 (м, 1Н), 3,79 (д, J=12,7 Гц, 1Н), 3,30 (д, J=13,9 Гц, 1Н), 3,10 (д, J=15,7 Гц, 1Н), 2,80-2,70 (м, 2Н), 2,58-2,39 (м, 2Н), 2,35-2,06 (м, 3Н), 2,05-1,93 (м, 3Н), 1,90-1,62 (м, 4Н), 1,70-1,64 (м, 1Н), 1,51-1,30 (м, 2Н), 1,24-1,15 (м, 1Н), 1,11 (д, J=5,1 Гц, 3 Н), 0,71-0,50 (м, 2Н), 0,31 (кд, J=4,8, 9,4 Гц, 1Н), 0,15 (кд, J=4,6, 9,3 Гц, 1Н). m/z (ЭРИ, положительный ион) 639,2 (М+Н)+.
Пример 61. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-12'-(циклопропилметил)-7'-гидрокси-11'-метил-3,4дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид, или (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12^)-6-хлор-12'-(циклопропилметил)-7'-гидрокси-11 '-метил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид, или (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'R,12^)-6-хлор-12'-(циклопропилметил)-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид, или (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'R,12^)-6-хлор-12'-(циклопропилметил)-7'-гидрокси-11 '-метил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид, или (1 S,3'R,6'R,7'S,8'Z, 11'S,12'К)-6-хлор-12'-(циклопропилметил)-7'-гидрокси-11 '-метил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид, или (1 S,3'R,6'R,7'S,8'Z, 11'S,12'8)-6-хлор-12'-(циклопропилметил)-7'-гидрокси-11 '-метил-3,4-дигидро2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид, или (1 S,3'R,6'R,7'S,8'Z, 11'R,12^)-6-хлор-12'-(циклопропилметил)-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид, или (1 S,3'R,6'R,7'S,8'Z, 11'R,12^)-6-хлор-12'-(циклопропилметил)-7'-гидрокси-11 '-метил-3,4-дигидро2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид
Целевое соединение получали в виде одного изомера (пик, элюирующийся четвертым) при проведении разделения с помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ в примере 58.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м. д. 7,72 (д, J=11 Гц, 1Н), 7,50-7,44 (м, 1Н), 7,21-7,16 (м, 1Н), 7,15-7,05 (м, 2Н), 7,00 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 5,75 (м, 1Н), 5,54 (м, 1Н), 4,42 (ш. с, 1Н), 4,16-4,01 (м, 2Н), 3,90 (д, J=15,2 Гц, 1Н), 3,80-3,60 (м, 2Н), 3,25-3,04 (м, 2Н), 2,87-2,70 (м, 2Н), 2,27-2,10 (м, 3Н), 2,09-1,52 (м, 9 Н), 1,531,39 (м, 3Н), 1,21-1,14 (м, 1Н), 1,08 (д, J=6,8 Гц, 3 Н), 0,71-0,50 (м, 2Н), 0,31-0,20 (м, 1Н), 0,16-0,10 (м, 1Н). m/z (ЭРИ, положительный ион) 639,2 (М+Н)+.
Пример 62. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11^,12^)-6-хлор-12'-(циклопропилметил)-7'-метокси-11'-метил-3,4дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид, или (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12^)-6-хлор-12'-(циклопропилметил)-7'-метокси-11 '-метил-3,4-дигидро2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентако- 92 031223 за[8,16,18,24]тетраен] -15'-он-13',13'-диоксид, или (^,3'К,6'К,7^,8'Е,1ГК,12'К)-6-хлор-12'-(циклопропилметил)-7'-метокси-1Г-метил-3,4-дигидро2H, 15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15'-он-13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-хлор-12'-(циклопропилметил)-7'-метокси-11'-метил-3,4-дигидро2H, 15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15'-он-13',13'-диоксид но но
но но
В круглодонную колбу вместимостью 15 мл помещали гидрид натрия, 60%-ая дисперсия в минеральном масле (8,3 мг, 0,203 ммоль), (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-12'-(циклопропилметил)-7'гидрокси-11 '-метил-3,4-дигидро-2H, 15 'H-спиро [нафталин- 1,22'-[20]окса[ 13 ]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.01 ^24] пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15'-он-13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-6-хлор-12'-(циклопропилметил)-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро2H, 15И-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15'-он-13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'R)-6-хлор-12'-(циклопропилметил)-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро2H, 15И-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15'-он-13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-хлор-12'-(циклопропилметил)-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро2H, 15И-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид (13 мг, 0,020 ммоль) в ТГФ (1 мл) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин и добавляли MeI (6,32 мкл, 0,102 ммоль). Смесь перемешивали, давали нагреться от 0°C до температуры окружающей среды в течение 18 ч, гасили 1,0 н. водным раствором HCl и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили (MgSO4) и упаривали. Остаток хроматографировали (силикагель, 10-40%, EtOAc+10% метанол/гексан), что давало целевое соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м. д. 8,08 (с, 1Н), 7,70 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,19 (дд, J=2,2, 8,5 Гц, 1Н), 7,10 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 6,96-6,90 (м, 3Н), 5,90-5,70 (м, 1Н), 5,53 (дд, J=9,8, 14,5 Гц, 1Н), 4,32 (дд, J=4,7, 7,0 Гц, 1Н), 4,10 (с, 2Н), 3,83 (д, J=15,1 Гц, 1Н), 3,74-3,66 (м, 2Н), 3,28-3,20 (м, 4Н), 3,02 (дд, J=10,2, 15,3 Гц, 1Н), 2,84-2,71 (м, 2Н), 2,51-2,43 (м, 1Н), 2,39-2,18 (м, 3Н), 2,14-1,92 (м, 4Н), 1,90-1,75 (м, 3Н), 1,65-1,50 (м, 2Н), 1,47-1,35 (м, 2Н), 1,25-1,18 (м, 1Н), 1,05 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 0,67-0,58 (м, 2Н), 0,34-0,26 (м, 1Н), 0,120,04 (м, 1Н). m/z (ЭРИ, положительный ион) 653,2 (М+Н)+.
Пример 63. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-хлор-12'-(циклобутилметил)-7'-гидрокси-11'-метил-3,4дигидро-2Ы, 15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2. 03,6.019,24]пентакоза [8,16,18,24]тетраен] -15 '-он-13',13'-диоксид, или (^,3^,6^,7^,8'Е,П^,12^)-6-хлор-12'-(циклобутилметил)-7'-гидрокси-1Г-метил-3,4-дигидро2H, 15И-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15'-он-13',13'-диоксид, или (^,3^,6^,7^,8'Е,П^,12^)-6-хлор-12'-(циклобутилметил)-7'-гидрокси-1Г-метил-3,4-дигидро2H, 15И-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15'-он-13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-6-хлор-12'-(циклобутилметил)-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро2H, 15И-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[ 13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15'-он-13',13'-диоксид
- 93 031223
или
Стадия 1: (2R,3R)-1-циклобутил-3-метилгекс-5-ен-2-сульфонамид, ^^)-1-циклобутил-3метилгекс-5-ен-2-сульфонамид, (2R,3S)-1-циклобутил-3-метилгекс-5-ен-2-сульфонамид и (2S,3R)-1циклобутил-3-метилгекс-5-ен-2-сульфонамид
Целевое соединение получали из ^)-^№бис(4-метоксибензил)-2-метилпент-4-ен-1-сульфонамида и ^)-^№бис(4-метоксибензил)-2-метилпент-4-ен-1-сульфонамида и (бромметил)циклобутана с помощью методики, аналогичной описанной в примере 58, стадии 2-3.
Стадия 2: (^,3'^6'^7%8'Е,11'^12^)-6-хлор-12'-(циклобутилметил)-7'-гидрокси-1Г-метил-3,4дигидро-2И,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]- 15'-он-13', 13'-диоксид, или (^,3'^6'^7%8'Е,11%12^)-6-хлор-12'-(циклобутилметил)-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро2И,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]- 15'-он-13', 13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'R,12'R)-6-хлор-12'-(циклобутилметил)-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро-2И, 15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]- 15'-он-13', 13'-диоксид, или (^,3'^6'^7%8'Е,11%12^)-6-хлор-12'-(циклобутилметил)-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро2И,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]- 15'-он-13', 13'-диоксид
Целевое соединение получали из (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S,Е)-1-гидроксигекс-2-ен-1ил)циклобутил)метил)-3 ',4,4',5-тетрагидро-2И,2'И-спиро [бензо [Ь] [ 1,4]оксазепин-3,1 '-нафталин]-7карбоновой кислоты (промежуточное соединение АА12) и смеси (2R,3R)-1-циклобутил-3-метилгекс-5ен-2-сульфонамида, (2S,3S)-1 -циклобутил-3-метилгекс-5-ен-2-сульфонамида, (2R,3S)-1 -циклобутил-3 метилгекс-5-ен-2-сульфонамида и (2S,3R)-1-циклобутил-3-метилгекс-5-ен-2-сульфонамида (из стадии 1) с помощью методики, аналогичной описанной в примере 58, стадии 4-5. Остаток очищали с помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка Gemini™ Prep C18 5 мкм; градиентное элюирование 50-95% MeCN в Н2О, причем оба растворителя содержали 0,1% ТФА, методика 30 мин), чтобы получить одно из целевых соединений в виде белой пены как изомер, элюирующийся быстрее. 1H ЯМР (400 МГц, CD2Cl2) δ м. д. 8,09 (с, 1Н), 7,70 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,16 (дд, J=2,2, 8,5 Гц, 1Н), 7,09 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 6,956,88 (м, 3H), 5,82-5,68 (м, 2Н), 4,19 (дд, J=4,1, 7,6 Гц, 1Н), 4,08 (с, 2Н), 3,93 (дд, J=2,5, 8,8 Гц, 1Н), 3,82 (м, 1Н), 3,68 (д, J=14,3 Гц, 1Н), 3,25 (д, J=14,3 Гц, 1Н), 3,05 (дд, J=9,4, 15,3 Гц, 1Н), 2,83-2,68 (м, 3H), 2,41 (м, 1Н), 2,31 (м, 1Н), 2,23-2,10 (м, 4Н), 2,08-2,00 (м, 2Н), 1,98-1,52 (м, 12Н), 1,48-1,33 (м, 1Н), 1,01 (д, J=6,8 Гц, 3H); m/z (ЭРИ, положительный ион) 653 (М+Н)+.
Пример 64. (^,3'^6'^7%8'Е,11'^12^)-6-хлор-12'-(циклобутилметил)-7'-гидрокси-1Г-метил-3,4дигидро-2И,15'И-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло [14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]- 15'-он-13', 13'-диоксид, или (^,3'^6'^7%8'Е,11%12^)-6-хлор-12'-(циклобутилметил)-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро2И,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]- 15'-он-13', 13'-диоксид, или (^,3'^6'^7%8'Е,11'^12^)-6-хлор-12'-(циклобутилметил)-7'-гидрокси-1Г-метил-3,4-дигидро2H, 15'H-ei I иро [нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'диоксид, или (^,3'^6'^7%8'Е,11%12^)-6-хлор-12'-(циклобутилметил)-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро2И,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентако- 94 031223 за[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
или
Одно из целевых соединений получали в виде изомера, элюирующегося вторым (медленнее), с использованием препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ, как описано в примере 63. 2H ЯМР (400 МГц, CD2Cl2) δ м. д. 8,05 (с, J=7,4, 7,4 Гц, 1Н), 7,70 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,17 (дд, J=2,2, 8,5 Гц, 1Н), 7,14-7,08 (м, 2Н), 6,97-6,90 (м, 1Н), 6,65 (м, 1Н), 6,00 (м, 1Н), 5,65 (дд, J=6,1, 15,1 Гц, 1Н), 4,19-4,02 (м, 3H), 3,76 (м, 1Н), 3,61 (м, 1Н), 3,52 (м, 1Н), 3,43 (д, J=14,5 Гц, 1Н), 3,24 (м, 1Н), 2,83-2,73 (м, 2Н), 2,73-2,62 (м, 1Н), 2,55-2,46 (м, 1Н), 2,35-2,10 (м, 5Н), 2,08-1,96 (м, 3H), 1,95-1,81 (м, 6Н), 1,79-1,65 (м, 5Н), 1,47 (д, J=15,3 Гц, 1Н), 1,16-1,07 (м, 3H); m/z (ЭРИ, положительный ион) 653 (М+Н)+.
Пример 65. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-12'-(2-метилпропил)-3,4дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8r,11%12^)-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-12'-(2-метилпропил)-3,4-дигидро2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8E,11^,12^)-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-12'-(2-метилпропил)-3,4-дигидро2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8E,11'R,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-12'-(2-метилпропил)-3,4-дигидро-2H, 15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
Стадия 1: (4R,5R)-2,5-диметилокт-7-ен-4-сульфонамид, (4S,5S)-2,5-диметилокт-7-ен-4-сульфонамид, (4R,5S)-2,5-диметилокт-7-ен-4-сульфонамид и (4S,5R)-2,5-диметилокт-7-ен-4-сульфонамид
Целевое соединение получали из ^)-№/№-бис(4-метоксибензил)-2-метилпент-4-ен-1-сульфонамида и (8)-№,№бис (4-метоксибензил)-2-метилпент-4-ен-1-сульфонамида (пример 58, стадия 1) и изобутилбромида с помощью методики, аналогичной описанной в примере 58, стадии 2-3.
Стадия 2: (^,3^,6'Щ7^,8'Е,11^,12^)-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-12'-(2-метилпропил)-3,4дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11%12^)-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-12'-(2-метилпропил)-3,4-дигидро2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентако- 95 031223 за[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид, или (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12^)-6-хлор-7'-гидрокси-11 '-метил-12'-(2-метилпропил)-3,4-дигидро2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’б.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид, или (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11 '^12^)-6-хлор-7'-гидрокси-11 '-метил-12'-(2-метилпропил)-3,4-дигидро2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’б.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид
Целевое соединение получали из (S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((S,E)-1-гидроксигекс-2-ен-1ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[b] [ 1,4]оксазепин-3,1 '-нафталин]-7карбоновой кислоты (промежуточное соединение АА12) и смеси (4R,5R)-2,5-диметилокт-7-ен-4сульфонамида, ^^)-2,5-диметилокт-7-ен-4-сульфонамида, (4R,5S)-2,5-диметилокт-7-ен-4-сульфонамида и (4S,5R)-2,5-диметилокт-7-ен-4-сульфонамида (из стадии 1) с помощью методики, аналогичной описанной в примере 58, стадии 4-5. Остаток очищали с помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка Gemini™ Prep C18 5 мкм; градиентное элюирование 50-95% MeCN в Н2О, причем оба растворителя содержали 0,1% ТФА, методика 30 мин), чтобы получить одно из целевых соединений в виде белой пены как изомер, элюирующийся быстрее.
1H ЯМР (400 МГц, CD2Cl2) δ м. д. 8,09 (с, 1Н), 7,71 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 7,17 (дд, J=2,3, 8,6 Гц, 1Н), 7,09 (д, J=2,3 Гц, 1Н), 6,96-6,90 (м, 3H), 5,86-5,78 (м, 1Н), 5,76-5,68 (м, 1Н), 4,22-4,12 (м, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 3,84 (м, 1Н), 3,69 (д, J=14,3 Гц, 1Н), 3,26 (д, J=14,3 Гц, 1Н), 3,05 (дд, J=9,4, 15,3 Гц, 1Н), 2,83-2,70 (м, 2Н), 2,46-2,28 (м, 2Н), 2,18-1,91 (м, 8Н), 1,88-1,76 (м, 3H), 1,76-1,66 (м, 1Н), 1,46-1,31 (м, 2Н), 1,04-0,98 (м, 9Н); m/z (ЭРИ, положительный ион) 641 (М+Н)+.
Пример 66. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11^,12^)-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-12'-(2-метилпропил)-3,4дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’б.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид, или (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11 'R, 12^)-6-хлор-7'-гидрокси-11 '-метил-12'-(2-метилпропил)-3,4-дигидро2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’б.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид, или (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12^)-6-хлор-7'-гидрокси-11 '-метил-12'-(2-метилпропил)-3,4-дигидро2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’б.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид, или (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11 '^12^)-6-хлор-7'-гидрокси-11 '-метил-12'-(2-метилпропил)-3,4-дигидро2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’б.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид
Одно из целевых соединений получали в виде одного изомера (пик, элюирующийся вторым, медленнее) с использованием препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ, как описано в примере 65.
1H ЯМР (400 МГц, CD2Cl2) δ м. д. 8,11-8,04 (м, 1Н), 7,71 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,18 (дд, J=2,2, 8,4 Гц, 1Н), 7,15-7,09 (м, 2Н), 6,97-6,90 (м, 1Н), 6,65 (м, 1Н), 6,04 (м, 1Н), 5,65 (дд, J=6,4, 15,4 Гц, 1Н), 4,17 (м, 1Н), 4,07 (к, J=12,2 Гц, 2Н), 3,81-3,69 (м, 2Н), 3,63 (м, 1Н), 3,43 (д, J=14,3 Гц, 1Н), 3,24 (м, 1Н), 2,82-2,71 (м, 2Н), 2,56-2,48 (м, 1Н), 2,29-2,18 (м, 1Н), 2,07-1,82 (м, 9Н), 1,81-1,65 (м, 2Н), 1,51-1,38 (м, 3H), 1,09 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,05-0,93 (м, 6Н); m/z (ЭРИ, положительный ион) 641 (м+н)+.
Пример 67. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11^,12^)-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-12'-(2-метилпропил)-3,4дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’б.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид, или (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11 'R, 12^)-6-хлор-7'-гидрокси-11 '-метил-12'-(2-метилпропил)-3,4-дигидро2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’б.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид, или (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12^)-6-хлор-7'-гидрокси-11 '-метил-12'-(2-метилпропил)-3,4-дигидро- 96 031223
2H,15'H-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13 '-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8'Е,11'R,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-12'-(2-метилпропил)-3,4-дигидро-2H, 15'H-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13 '-диоксид
или
Одно из целевых соединений получали в виде одного изомера (пик, элюирующийся третьим) с использованием препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ, как описано в примере 65.
1H ЯМР (400 МГц, CD2CI2) δ м. д. 8,17 (ш. с, 1Н), 7,74 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,66 (д, J=8,8 Гц, 1Н), 7,16 (с, 1Н), 7,10 (д, J=3,1 Гц, 1Н), 6,98 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,91 (с, 1Н), 5,73-5,66 (м, 2Н), 4,43 (ш. с, 1Н), 4,23 (с,
2Н), 4,15-4,04 (м, 4Н), 3,90 (д, J=15,1 Гц, 1Н), 3,70 (д, J=14,3 Гц, 1Н), 3,33 (д, J=12,9 Гц, 1Н), 3,22 (д, J=14,5 Гц, 1Н), 3,11 (д, J=15,1 Гц, 2Н), 2,75 (д, J=5,7 Гц, 3H), 2,51 (д, J=6,5 Гц, 1Н), 2,07-1,88 (м, 10H), 1,06-1,00 (м, 9Н) m/z (ЭРИ, положительный ион) 641 (М+Н)+.
Пример 68. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-12'-пропил-3,4-дигидро2H,15'H-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13 '-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'R,12^)-6-хлор-7'-гидрокси-11 '-метил-12'-пропил-3,4-дигидро-2H, 15'Hспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13 '-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-12'-пропил-3,4-дигидро-2H,15'Hспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13 '-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'R,12'8)-6-хлор-7'-гидрокси-11 '-метил-12'-пропил-3,4-дигидро-2H, 15'Hспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13 '-диоксид но но
Стадия 1: (4К,58)-^№бис (4-метоксибензил)-5-метил-7-октен-4-сульфонамид, (48,58)-№,№бис(4-метоксибензил)-5-метил-7-октен-4-сульфонамид, (4S,5R)-N,N-бис(4-метоксибензил)-5-метил-7-октен-4-сульфонамид, и (4R,5R)-N,N-бис(4-метоксибензил)-5-метил-7-октен-4-сульфонамид ь ъ
- 97 031223
Целевые соединения получали из (^)-Ы^-бис(4-метоксибензил)-2-метилпент-4-ен-1сульфонамида и (2R)-N,N-бис(4-метоксибензил)-2-метилпент-4-ен-1-сульфонамида (из примера 58, стадия 1) и 1-бромпропана в соответствии с методикой, описанной в примере 58, стадия 2.
Стадия 2: (4R,5S)-5-метил-7-октен-4-сульфонамид, (4R,5R)-5-метил-7-октен-4-сульфонамид, (4S,5S)-5-метил-7-октен-4-сульфонамид и (4S,5R)-5-метил-7-октен-4-сульфонамид
Целевые соединения получали из смеси (4R,5S)-N,N-бис(4-метоксибензил)-5-метил-7-октен-4сульфонамида, ^^)-Н^бис(4-метоксибензил)-5-метил-7-октен-4-сульфонамида, (4S,5R)-N,N-бис(4метоксибензил)-5-метил-7-октен-4-сульфонамида и (4R,5R)-N,N-бис(4-метоксибензил)-5-метил-7-октен4-сульфонамида с помощью методики, аналогичной описанной в примере 58, стадия 3.
Стадия 3: (3S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((1S,2E,5R,6S)-1-гидрокси-5-метил-6-сульфамоил-2-нонен-1ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2'Н-спиро[1,5-бензоксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоновая кислота, и (3S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((1S,2Е,5R,6R)-1-гидрокси-5-метил-6-сульфамоил-2-нонен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2'Н-спиро[1,5-бензоксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоновая кислота, и (3S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((1S,2E,5S,6S)-1-гидрокси-5-метил-6-сульфамоил-2-нонен-1ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2'Н-спиро[1,5-бензоксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоновая кислота, и (3S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((1S,2E,5S,6R)-1-гидрокси-5-метил-6-сульфамоил-2-нонен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2'Н-спиро[1,5-бензоксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоновая кислота
Смесь ^)-6'-хлор-5-(((Ш^)-2-(^,Е)-1-гидроксигекс-2-ен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5тетрагидро-2Н,2'Н-спиро[бензо[Ь][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоновой кислоты (промежуточное соединение АА12А, 120 мг, 0,24 ммоль) и (4R,5S)-5-метил-7-октен-4-сульфонамида, (4R,5R)-5-метил-7октен-4-сульфонамида, (4S,5S)-5-метил-7-октен-4-сульфонамида и (4S,5R)-5-метил-7-октен-4сульфонамида (из стадии 2, 121 мг; 0,59 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2 мл) барботировали аргоном в реакционной колбе в течение 20 мин. Затем добавляли катализатор Ховейда-Граббса II. Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч, упаривали и остаток хроматографировали (силикагель, от 9:1 до 0:1, гексан/0,3% AcOI LEtOAc), что давало целевые соединения в виде серого масла.
Стадия 4: (Щ3^6^,7Ъ,8'Е,11Ъ,12^)-6-хлор-7'-гидрокси-1Г-метил-12'-пропил-3,4-дигидро2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза [8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'R,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-12'-пропил-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]15'-он-13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'S)-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-12'-пропил-3,4-дигидро-2H,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15'-он-13',13 '-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'R,12'S)-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-12'-пропил-3,4-дигидро-2H,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15'-он-13',13 '-диоксид
Смесь (3S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((1S,2Е,5R,6S)-1-гидрокси-5-метил-6-сульфамоил-2-нонен-1ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2'Н-спиро[1,5-бензоксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоновой кислоты, (3S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((1S,2Е,5R,6R)-1-гидрокси-5-метил-6-сульфамоил-2-нонен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2'Н-спиро[1,5-бензоксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоновой кислоты,
- 98 031223 (3S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((1S,2E,5S,6S)-1-гидрокси-5-метил-6-сульфамоил-2-нонен-1-ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2'И-спиро[1,5-бензоксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоновой кислоты и (3 S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-(( 1 S,2E,5S,6R)-1 -гидрокси-5-метил-6-сульфамоил-2-нонен-1 -ил)циклобутил)метил)-3',4,4',5-тетрагидро-2'И-спиро[1,5-бензоксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоновой кислоты (110 мг, 0,170 ммоль) добавляли к 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимиду, HCl (98 мг, 0,51 ммоль) и ДМАП (41,7 мг, 0,341 ммоль) в ДХМ (80 мл) при 0°C. Затем реакционной смеси давали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 18 ч. Растворитель испаряли и неочищенный остаток хроматографировали (силикагель, от 9:1 до 0:1, гексан/EtOAc+0,3% АсОН), что давало серое масло (65 мг). Дополнительная очистка масла с помощью препаративной обращеннофазовой ВЭЖХ (колонка Gemini™ Prep C18 5 мкм; градиентное элюирование от 25 до 75% MeCN в Н2О, причем оба растворителя содержали 0,1% ТФА, методика 30 мин) давала целевое соединение в виде белого твердого вещества как изомер, элюирующийся первым.
ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м. д. 8,07 (с, 1Н), 7,70 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,19 (дд, J=2,0, 8,6 Гц, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 6,98-6,88 (м, 3Н), 5,93-5,85 (м, 1Н), 5,72 (дд, J=7,9, 15,3 Гц, 1Н), 4,26 (дд, J=4,0, 8,2 Гц, 1Н), 4,164,06 (м, 3Н), 3,83 (д, J=14,9 Гц, 1Н), 3,70 (д, J=14,4 Гц, 1Н), 3,24 (д, J=14,2 Гц, 1Н), 3,03 (дд, J=9,8, 15,2 Гц, 1Н), 2,83-2,72 (м, 2Н), 2,45 (дд, J=3,7, 8,6 Гц, 1Н), 2,32 (т, J=9,0 Гц, 1Н), 2,16-1,94 (м, 7Н), 1,91-1,74 (м, 5н), 1,74-1,62 (м, 2Н), 1,40 (т, J=12,8 Гц, 1Н), 1,10-0,98 (м, 6Н). m/z (ЭРИ, положительный ион) 627,2 (М+Н)+.
Пример 69. (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-12'-пропил-3,4-дигидро2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза [8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8H, 11 ^,12^)-6-хлор-7'-гидрокси-11 '-метил-12'-пропил-3,4-дигидро-2И, 15'Hспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8rB, 11'S,12^)-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-12'-пропил-3,4-дигидро-2К 15'Hспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8rB, 11 ^,12^)-6-хлор-7'-гидрокси-11 '-метил-12'-пропил-3,4-дигидро-2И, 15'Hспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8rB, 11'S,12^)-6-хлор-7'-гидрокси-11 '-метил-12'-пропил-3,4-дигидро-2И, 15'Hспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8'Z,11'R,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-12'-пропил-3,4-дигидро-2H,15'Hспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8'Z, 11'S,12^)-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-12'-пропил-3,4-дигидро-2Ы, 15'Hспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8'Z,11'R,12'S)-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-12'-пропил-3,4-дигидро-2H,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид но но
но но
Целевые соединения получали в виде изомера, элюирующегося вторым, при проведении разделения с помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ в примере 68.
- 99 031223 1H ЯМР (500 МГц, CDCls) δ м. д. 7,71 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,11-7,08 (м, 1Н), 7,00-6,87 (м, 2Н), 6,84 (ш.
3Н). m/z (ЭРИ, положительный ион) 627,2 (М+Н) .
Пример 70. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-12'-пропил-3,4-дигидро2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6 019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'R,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-12'-пропил-3,4-дигидро-2H,15'H-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2. 03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]15'-он-13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-12'-пропил-3,4-дигидро-2H,15'Hспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6 019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'R,12'S)-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-12'-пропил-3,4-дигидро-2H,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6 019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид но но или но но
Целевые соединения получали в виде изомера, элюирующегося третьим, при проведении разделения с помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ в примере 68.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м. д. 8,32 (ш. с, 1Н), 7,70 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,23-7,16 (м, 2Н), 7,10 (с,
1Н), 6,97 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,66 (ш. с, 1Н), 6,08 (ш. с, 1Н), 5,66 (дд, J=6,2, 15,3 Гц, 1Н), 4,21 (ш. с, 1Н), 4,15-4,00 (м, 2Н), 3,83-3,60 (м, 3Н), 3,42 (д, J=14,7 Гц, 1Н), 3,25 (ш. с, 1Н), 2,85-2,74 (м, 2Н), 2,60-2,47 (м, 2Н), 2,38-2,18 (м, 2Н), 2,15-2,00 (м, 3Н), 2,00-1,58 (м, 9Н), 1,46 (ш. с, 1Н), 1,17-1,08 (м, 3Н), 1,07-0,96 (м,
3Н). m/z (ЭРИ, положительный ион) 627,2 (М+Н)+.
Пример 71. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-12'-бутил-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6 019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11%12^)-12'-бутил-6-хлор-7'-гидрокси-11 '-метил-3,4-дигидро-2H, 15П-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]15'-он-13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11 'Щ12^)-12'-бутил-6-хлор-7'-гидрокси-11 '-метил-3,4-дигидро-2H, 15'Hспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6 019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'R,12'S)-12'-бутил-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро-2H,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6 019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид но но или
Стадия 1: (4S,5R)-\,\-бис(4-метоксибензил)-4-метил-1-нонен-5-сульфонамид, (4R,5R)-\,\-бис(4-метоксибензил)-4-метил-1-нонен-5-сульфонамид, ^^^Н^бис^-метоксибензил^-метил-Гнонен^-сульфонамид и (4R,5S)-\,\-бис(4-метоксибензил)-4-метил-1-нонен-5-сульфонамид
Целевые соединения получали из (2S)-\,\-бис(4-метоксибензил)-2-метилпент-4-ен-1сульфонамида и (2R)-\,\-бис(4-метоксибензил)-2-метилпент-4-ен-1-сульфонамида (из примера 58, ста
- 100 031223 дия 1) с 1-бромбутаном в соответствии с методикой, описанной в примере 58, стадия 2. Стадия 2: (4S,5R)-4-метил-1-нонен-5-сульфонамид, (4S,5R)-4-метил-1 -нонен-5-сульфонамид, (4S,5R)-4-метил-1 -нонен-5-сульфонамид и (4S,5R)-4-метил-1 -нонен-5-сульфонамид
Целевые соединения получены из смеси (4S,5R)-N,N-бис(4-метоксибензил)-4-метил-1-нонен-5сульфонамида, (4R,5R)-N,N-бис(4-метоксибензил)-4-метил-1-нонен-5-сульфонамида, (4S,5S)-N,N-бис(4метоксибензил)-4-метил-1-нонен-5-сульфонамида, (4R,5S)-N,N-бис(4-метоксибензил)-4-метил-1-нонен5-сульфонамида с помощью методики, аналогичной описанной в примере 58, стадия 3.
Стадия 3: (3S )-6'-хлор-5 -(((1R,2R)-2-((1S,2E)-1 -гидрокси-2 - гексен-1 -ил)циклобутил)метил)^ (((2R,3S)-3-(2-проиен-1-ил)-2-гептанил)сульфонил)-3',4,4',5-тетрагидро-2Ή-спиро[1,5-бензоксазепин-3,Γнафталин]-7-карбоксамид, (3S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((1S,2Е)-1-гидрокси-2-гексен-1-ил)циклобутил)метил)-N-(((2R,3S)-3-(2проиен-1-ил)-2-гептанил)сульфонил)-3',4,4',5-тетрагидро-2Ή-спиро[1,5-бензоксазепин-3,Γ-нафталин]-7карбоксамид, (3S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((1S,2Е)-1-гидрокси-2-гексен-1-ил)циклобутил)метил)-N-(((2R,3S)-3-(2проиен-1-ил)-2-гептанил)сульфонил)-3',4,4',5-тетрагидро-2Ή-спиро[1,5-бензоксазепин-3,Γ-нафталин]-7карбоксамид и (3S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((1S,2E)-1-гидрокси-2-гексен-1-ил)циклобутил)метил)-N-(((2R,3S)-3-(2пропен-1-ил)-2-гептанил)сульфонил)-3',4,4',5-тетрагидро-2Ή-спиро[1,5-бензоксазепин-3,Γ-нафталин]-7карбоксамид
Целевые соединения получали из смеси (4S,5R)-4-метил-1-нонен-5-сульфонамида, (4R,5R)-4-метил1-нонен-5-сульфонамида, (4S,5S)-4-метил-1-нонен-5-сульфонамида и (4R,5R)-4-метил-1-нонен-5сульфонамида (стадия 2) и ^)-6'-хлор-5-(((Ш^)-2-(^,Е)-1-гидроксигекс-2-ен-1-ил)циклобутил)метил)3',4,4',5-тетрагидро-2H,2Ή-спиро[бензо[Ъ][1,4]оксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоновой кислоты (промежуточное соединение АА12А) с использованием методики, аналогичной описанной в примере 58, стадия 4.
Стадия 4: (Щ,3^,6^,7%8'Е,11%12^)-12'-бутил-6-хлор-7'-гидрокси-1 Γ-метил-3,4-дигидро-2H,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’б.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]- 15'-он-13', 13'-диоксид, (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-12'-бутил-6-\лор-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро-2H,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]- 15'-он-13', 13'-диоксид, (Щ,3^,6^,7%8'Е,1ГЩ12^)-12'-бутил-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро-2H,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-12'-бутил-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро-2H,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]- 15'-он-13', 13'-диоксид.
Целевые соединения получали из вышеприведенной смеси (3S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((1S,2E)-1гидрокси-2-гексен-1-ил)циклобутил)метил)-N-(((2R,3S)-3-(2-пропен-1-ил)-2-гептанил)сульфонил)3',4,4',5-тетрагидро-2Ή-спиро[1,5-бензоксазепин-3,Γ-нафталин]-7-карбоксамида, (3S)-6'-хлор-5(((1R,2R)-2-(( 1S ,2E)-1 -гидрокси-2-гексен-1 -ил)циклобутил)метил)-N-(((2R,3S)-3-(2-пропен-1 -ил)-2гептанил)сульфонил)-3',4,4',5-тетрагидро-2Ή-спиро[1,5-бензоксазепин-3,1'-нафталин]-7-карбоксамида, (3S)-6'-хлор-5-(((1R,2R)-2-((1S,2E)-1-гидрокси-2-гексен-1-ил)циклобутил)метил)-N-(((R,3S)-3-(2-пропен1-ил)-2-гептанил)сульфонил)-3',4,4',5-тетрагидро-2Ή-спиро[1,5-бензоксазепин-3,Γ-нафталин]-7
- 101 031223 карбоксамида и ^)-6'-хлор-5 -(((1 R,2R)-2-(( 1S,2E)-1 -гидрокси-2-гексен-1 -ил)циклобутил)метил)^(((2R,3S)-3-(2-пропен-1-ил)-2-гептанил)сульфонил)-3',4,4',5-тетрагидро-2Ή-спиро[1,5-бензоксазепин-3,1'нафталин]-7-карбоксамида с использованием методики, аналогичной описанной в примере 58, стадия 5.
1H ЯМР (500 МГц, CDCI3) δ м. д. 8,07 (ш. с, 1Н), 7,70 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,19 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 7,117,09 (м, 1Н), 6,99-6,87 (м, 3 Н), 5,93-5,86 (м, 1Н), 5,72 (дд, J=8,2, 15,3 Гц, 1Н), 4,26 (дд, J=3,9, 8,3 Гц, 1Н), 4,13-4,07 (м, 3Н), 3,83 (д, J=15,4 Гц, 1Н), 3,70 (д, J=14,4 Гц, 1Н), 3,24 (д, J=14,2 Гц, 1Н), 3,03 (дд, J=9,5, 15,2 Гц, 1Н), 2,83-2,72 (м, 2Н), 2,51-2,39 (м, 1Н), 2,32 (т, J=9,4 Гц, 1Н), 2,20-1,64 (м, 6Н), 1,63-1,63 (м, 7Н), 1,63-1,53 (м, 1Н), 1,50-1,33 (м, 3Н), 1,06 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 0,97 (т, J=7,3 Гц, 3Н). m/z (ЭРИ, положительный ион) 641,2 (М+Н)+.
Пример 72. (Ш,3'^6'^7^,8^,11'^12^)-12'-бутил-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15'-он-13',13'-диоксид, (1S,3'R,6'R,7'S,8'Z,11 'R, 12'S)- 12'-бутил-6-хлор-7'-гидрокси-11 '-метил-3 Д-дигидро^® 15'Hспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15 '-он-13',13'-диоксид, (1S,3'R,6'R,7'S,8'Z,11'S,12'R)- 12'-бутил-6-хлор-7'-гидрокси-11 '-метил-3 Д-дигидро^® 15'Hспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид или (1S,3'R,6'R,7'S,8'Z,11^,12®-12'-бутил-6-хлор-7'-гидрокси-11 '-метил-3 Д-дигидро^® 15 'Hспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15 '-он-13',13'-диоксид
Целевые соединения получали в виде одного изомера (пик, элюирующийся вторым) при проведении разделения с помощью препаративной обращенно-фазовой ВЭЖХ в примере 71.
1H ЯМР (500 МГц, CDCI3) δ=9,92 (ш. с, 1Н), 7,71 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,47 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,20-7,12 (м, 1Н), 7,12-7,06 (м, 2Н), 6,98 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 5,75 (ш. с, 1Н), 5,53 (тд, J= 2,4, 2,4, 11,8 Гц, 1Н), 4,41 (ш. с, 1Н), 4,13-4,01 (м, 2Н), 3,88 (д, J=15,4 Гц, 1Н), 3,64 (д, J=14,4 Гц, 1Н), 3,57 (ш. с, 1Н), 3,19-2,99 (м, 2Н), 2,83-2,71 (м, 2Н), 2,29-2,15 (м, 2Н), 2,13-2,02 (м, 2Н), 2,02-1,87 (м, 4Н), 1,77-1,63 (м, 7Н), 1,62-1,50 (м, 1Н), 1,49-1,31 (м, 3Н), 1,12-1,03 (м, 3Н), 1,02-0,88 (м, 3Н). m/z (ЭРИ, положительный ион) 641,2 (М+Н)+.
Пример 73. (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-7'-бутокси-6-хлор-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2H,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15 '-он-13',13'-диоксид
К раствору (1S,3'R,6'R,7'S,8Έ,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2H,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (пример 2; 60 мг, 0,1 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли гидрид натрия, 60% в минеральном масле (20 мг, 0,5 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. Добавляли 1-йодбутан (92 мг, 54 мкл, 0,5 ммоль) и полученную таким образом смесь перемешивали при 0°C в течение 4 ч, ВЭЖХ-МС-анализ показал завершение реакции. Реакционную смесь гасили насыщ. раствором NH4Cl и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщ. водным раствором хлорида натрия и сушили над MgSO4. Растворитель испаряли при пониженном давлении и оста
- 102 031223 ток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (24 г, HP SiO2, Teledyne ISCO), элюируя в градиенте от 15 до 65% EtOAc в гексане, чтобы получить (^,3'Е,6'1ОА,8Т311А,12'Е)-7'-б\гокси-6-хлор11',12'-диметил-3,4-дигидро-2H, 15'И-сниро [нафталин-1,22' [20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид в виде белого твердого вещества (15 мг, выход 23%).
1H ЯМР (500 МГц, CDCls) δ м. д. 8,13 (с, 1Н), 7,70 (д, J=8,4, 2,3 Гц, 1Н), 7,09 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 6,926,95 (м, 2Н), 6,89 (с, 1Н), 5,80 (ддд, J=15,1, 9,6, 3,2 Гц, 1Н), 5,54 (дд, J=15,1, 9,6 Гц, 1Н), 4,31-4,36 (м, 1Н), 4,07-4,11 (м, 2Н), 3,84 (д, J=15,4 Гц, 1Н), 3,68-3,74 (м, 2Н), 3,39 (дт, J=9,3, 6,7 Гц, 1Н), 3,22-3,27 (м, 2Н), 3,00 (дд, J=15,2, 10,3 Гц, 1Н), 2,75-2,83 (м, 2Н), 2,41-2,47 (м, 1Н), 2,30-2,36 (м, 1Н), 2,14-2,21 (м, 1Н), 1,942,12 (м, 2Н), 1,73-1,88 (м, 4Н), 1,58-1,62 (м, 1Н), 1,48-1,55(м, 4Н), 1,20-1,42 (м, 4Н), 1,05 (д, J=10,0 Гц, 3Н), 0,92 (т, J=10,0 Гц, 3H); МС m/z (ЭРИ, положительный ион) 656,0 (М+Н)+.
Пример 74. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-7'-(2-метоксиэтокси)-11',12'-диметил-3,4-дигидро2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
К раствору (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2H,15'Hспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (пример 2, 100 мг, 0,167 ммоль) в ДМФА (3,34 мл), охлажденному до 0°C, добавляли гидрид натрия, 60%-ая дисперсия в минеральном масле (66,8 мг, 1,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин, а затем добавляли 2-бромоэтилметиловый эфир (Alfa Aesar, 0,078 мл, 0,834 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 48 ч смесь гасили водным раствором NH4Cl и разбавляли водой, затем экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4 и упаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на предварительно заполненной силикагелем (12 г) колонке Redi-Sep, элюируя в градиенте 1040% EtOAc (содержащего 0,3% АсОН)/смесь изомеров гептана, чтобы получить целевое соединение (61 мг, 0,093 ммоль, выход 55,6%).
1Н ЯМР (500 МГц, CD2Cl2) δ 8,02 (с, 1Н), 7,70 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,17 (дд, J=2,2, 8,6 Гц, 1Н), 7,09 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 6,91 (с, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 5,79 (ддд, J=3,3, 9,6, 15,2 Гц, 1Н), 5,54 (дд, J=9,8, 14,4 Гц, 1Н), 4,26 (ддд, J=1,0, 7,3, 14,4 Гц, 1Н), 4,12-4,04 (м, 2Н), 3,82 (д, J=15,2 Гц, 1Н), 3,75 (дд, J=3,3, 9,2 Гц, 1Н), 3,69 (д, J=14,7 Гц, 1Н), 3,53-3,49 (м, 1Н), 3,48-3,41 (м, 2H), 3,39-3,34 (м, 1Н), 3,32 (с, 3H), 3,25 (д, J=14,2 Гц, 1Н), 3,02 (дд, J=10,3, 15,4 Гц, 1Н), 2,83-2,70 (м, 2Н), 2,49-2,41 (м, 1Н), 2,36-2,28 (м, 1Н), 2,21-2,13 (м, 1Н), 2,132,07 (м, 1Н), 2,05 (д, J=13,7 Гц, 1Н), 1,99-1,91 (м, 3H), 1,89-1,77 (м, 3H), 1,71-1,59 (м, 1Н), 1,44 (д, J=7,3 Гц, 3H), 1,39 (т, J=13,1 Гц, 1Н), 1,02 (д, J=6,8 Гц, 3H). МС (ЭРИ, положительный ион) m/z 657,1 (М+Н)+.
Пример 75. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,12'R)-6-хлор-12'-этил-7'-(2-метоксиэтокси)-3,4-дигидро-2H,15'Hспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид
Целевое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 74, используя (1S,3'R,6'R,7'S,8'Е,12'R)-6-хлор-12'-этил-7'-гидрокси-3,4-дигидро-2H,15'H-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид (пример 17) и 1-бром-2-метоксиэтан (Aldrich).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,75 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,19 (дд, J=2,2, 8,8 Гц, 1Н), 7,12 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 7,01 (дд, J=1,6, 8,2 Гц, 1Н), 6,94 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,88 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 5,89 (ддд, J=6,1, 13,1, 21,5 Гц, 1Н), 5,60 (дд, J=9,0, 15,1 Гц, 1Н), 4,09 (дд, J=12,7, 15,3 Гц, 2Н), 4,05-3,99 (м, 1Н), 3,91-3,82 (м, 2Н), 3,69 (д, J=14,5 Гц, 1Н), 3,62-3,57 (м, 1Н), 3,53 (дд, J=4,1, 8,0 Гц, 2Н), 3,50-3,45 (м, 1Н), 3,38 (с, 3H), 3,08 (дд, J=10,3, 15,2 Гц, 1Н), 2,87-2,73 (м, 2Н), 2,55-2,40 (м, 2Н), 2,40-2,26 (м, 2Н), 2,11 (дд, J=7,4, 15,1 Гц, 2Н), 1,98-1,65 (м, 10H), 1,46 (т, J=10,9 Гц, 1Н), 1,20 (т, J=7,4 Гц, 3H). m/z (ЭРИ, положительный ион) 657,2 (М+Н)+.
- 103 031223
Пример 76. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,12'R)-6-хлор-7'-(2-метоксиэтокси)-12'-метил-3,4-дигидро-2H,15'Hспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15'-он-13',13 '-диоксид
Целевое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 74, используя (1S,3'R,6'R,7'S,8'Е,12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-12'-метил-3,4-дигидро-2H,15'H-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'диоксид (пример 11) и 1-бром-2-метоксиэтан (Aldrich).
1H ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7,72 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,16 (дд, J=8,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,10 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 6,98 (д, J=8,3 Гц, 1Н), 6,91 (д, J=8,2 Гц, 1Н), 6,85 (д, J=1,8 Гц, 1Н), 5,80-5,87 (м, 1Н), 5,58 (дд, J=15,5, 8,8 Гц, 1Н), 4,03-4,18 (м, 3 Н), 3,80-3,86 (м, 2Н), 3,41-3,68 (м, 5Н), 3,35 (с, 3 Н), 3,06 (дд, J=15,3, 10,4 Гц, 1Н), 2,70-2,81 (м, 2Н), 2,24-2,53 (м, 4Н), 2,09 (д, J=13,7 Гц, 1Н), 1,68-1,96 (м, 7Н), 1,50 (д, J=7,0 Гц, 3Н), 1,39-1,47 (м, 2Н). m/z (ЭРИ, положительный ион) 643,2 (М+Н)+.
Пример 77. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R)-6-хлор-7'-(2-метоксиэтокси)-11'-метил-3,4-дигидро-2H,15'Hспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15 '-он-13',13 '-диоксид или (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11 ^)-6-хлор-7'-(2-метоксиэтокси)-11 '-метил-3,4дигидро-2И,15'И-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15'-он-13',13 '-диоксид
Целевое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 74, используя (1 S,3 ’R^’RjTS^T, 11 гИ)-6-хлор-7'-гидрокси-11 '-метил-3,4-дигидро-2И, 15'И-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'диоксид или (^,3гк,6гк,7^,8гГ,11^)-6-хлор-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро-2И, 15'И-спиро[нафталин1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'диоксид (пример 30) и 1-бром-2-метоксиэтан (Aldrich).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м. д. 8,32 (с, 1Н), 7,68 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,17 (дд, J=2,2, 8,6 Гц, 1Н), 7,09 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 7,05-6,97 (м, 1Н), 6,92 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 5,94-5,85 (м, 1Н), 5,51 (дд, J=7,0, 15,3 Гц, 1Н), 4,17-4,04 (м, 2Н), 3,75-3,68 (м, 2Н), 3,66-3,46 (м, 7Н), 3,44-3,34 (м, 4Н), 2,80-2,72 (м 2Н), 2,45-2,40 (м, 2Н), 2,22-2,10 (м, 3 Н), 2,00-1,75 (м, 6 Н), 1,75-1,55 (м, 2Н), 1,53-1,48 (м, 1Н), 1,18 (д, J=6,4 Гц, 3Н). m/z (ЭРИ, положительный ион) 643,2 (М+Н)+.
Пример 78. (^,3гк,6гк,7^,8гГ,П^)-6-хлор-7'-(2-метоксиэтокси)-11'-метил-3,4-дигидро-2И,15'Испиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид или (^,3гк,6гк,7^,8'Е,11гИ)-6-хлор-7'-(2-метоксиэтокси)-1Г-метил-3,4дигидро-2H,15'H-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен] -15'-он-13',13 '-диоксид
Целевое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 74, используя (1 S,3 'R,6'R, 1 'S,8T, 11Ъ)-6-хлор-7'-метокси-11 '-метил-3,4-дигидро-2И, 15'И-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса [13]тиа[1,14]диазатетрацикло [14. 7. 2. 03,6. 019,24] пентакоза [8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R)-6-хлор-7'-метокси-11'-метил-3,4-дигидро-2H,15'H-спиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'диоксид (пример 31) и 1-бром-2-метоксиэтан (Aldrich).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ м. д. 8,22 (с, 1Н), 7,70 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,18 (дд, J=2,1, 8,4 Гц, 1Н), 7,09 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,95-6,88 (м, 2Н), 6,83 (с, 1Н), 5,88-5,80 (м, 1Н), 5,56 (дд, J=9,0, 15,2 Гц, 1Н), 4,36 (дд, J=4,8, 15,3 Гц, 1Н), 4,14-4,04 (м, 2Н), 3,85-3,78 (м, 2Н), 3,71 (д, J=14,2 Гц, 1Н), 3,60-3,48 (м, 3Н), 3,45-3,34 (м, 4Н), 3,23 (д, J=14,4 Гц, 1Н), 3,09-2,91 (м, 2Н), 2,84-2,71 (м, 2Н), 2,53-2,44 (м, 1Н), 2,36-2,23 (м, 2Н),
- 104 031223
2,13-1,92 (м, 5Н), 1,89-1,74 (м, 3Н), 1,69-1,54 (м, 1Н), 1,39 (т, J=12,6 Гц, 1Н), 1,16 (д, J=6, 6 Гц, 3Н). m/z (ЭРИ, положительный ион) 643,2 (М+Н)+.
Пример 79. (Ш,3'^6'^7^,8Г,П^,12^)-6-хлор-7'- (2-(2-метоксиэтокси)этокси)-11',12'-диметил-3,4дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза [8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13 '-диоксид
Смесь сухого (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S, 12'R)-6-хлор-7'-гидрокси-11',12'-диметил-3,4-дигидро-2H,15Ήспиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (15 мг, 0,025 ммоль) (пример 2) и гидрида натрия, 60%-ая дисперсия в минеральном масле (9,9 мг, 0,43 ммоль) в ДМФА перемешивали в атмосфере аргона в течение 10 мин. Добавляли 1-(2-бромэтокси)-2-метоксиэтан (22,6 мг, 0,124 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч, гасили насыщенным водным раствором NH4Cl и экстрагировали EtOAc (ХЗ). Объединенные органические слои сушили (MgSO4) и упаривали. Остаток хроматографировали (силикагель, 0-50%, EtOAc+0,3% НОАс/гексан), что давало целевое соединение в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м. д. 8,09 (с, 1Н), 7,70 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,18 (дд, J=2,2, 8,5 Гц, 1Н), 7,09 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 6,95-6,87 (м, 3 Н), 5,82 (ддд, J=3,2, 9,4, 15,1 Гц, 1Н), 5,54 (дд, J=9,1, 15,2 Гц, 1Н), 4,354,24 (м, 1Н), 4,16-4,05 (м, 2Н), 3,87-3,74 (м, 2Н), 3,70-3,54 (м, 8Н), 3,45-3,44 (м, 1Н), 3,40 (с, 3Н), 3,23 (д, J=14,3 Гц, 1Н), 2,99 (дд, J=10,2, 15,3 Гц, 1Н), 2,84-2,71 (м, 2Н), 2,53-2,42 (м, 1Н), 2,38-2,24 (м, 1Н), 2,151,93 (м, 4Н), 1,90-1,72 (м, 3Н), 1,72-1,57 (м, 3Н), 1,49 (д, J=7,2 Гц, 3Н), 1,42-1,35 (м, 1Н), 1,05 (д, J=6,8 Гц, 3Н). m/z (ЭРИ, положительный ион) 701,2 (М+Н)+.
Пример 80. (Ш,3^,6^,7^,8Г,11^,12^)-6-хлор-7'-(2-(2-(2-метоксиэтокси)этокси)этокси)-1Г,12'диметил-3,4-дигидро-2H, 15'1 Ι-о шро [нафталин-1,22'-[20] окса [ 13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид
Целевое соединение получали из (Ш,3^,6^,7^,8Г,11Ъ,12^)-6-хлор-7'-гидрокси-1Г,12'-диметил-
3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (пример 2) с использованием методики, аналогичной описанной в примере 79, заменяя 1-(2-бромэтокси)-2-метоксиэтан на 1-бром-2-[2-(2-метоксиэтокси) этокси] этан.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м. д. 7,97 (с, 1Н), 7,70 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,19 (дд, J=2,2, 8,4 Гц, 1Н), 7,10 (д, J=2,0 Гц, 1Н), 6,95-6,87 (м, 3Н), 5,86-5,75 (м, 1Н), 5,54 (дд, J=9,0, 15,1 Гц, 1Н), 4,35-4,22 (м, 1Н), 4,134,05 (м, 2Н), 3,86-3,76 (м, 2Н), 3,72-3,63 (м, 7Н), 3,63-3,54 (м, 5Н), 3,44-3,42 (м, 1Н), 3,40 (с, 3Н), 3,23 (д, J=14,3 Гц, 1 Н), 2,99 (дд, J=10,1, 15,4 Гц, 1Н), 2,84-2,71 (м, 2Н), 2,48 (д, J=10,6 Гц, 1Н), 2,38-2,26 (м, 1Н), 2,21-1,90 (м, 4Н), 1,89-1,72 (м, 3Н), 1,70-1,58 (м, 3Н), 1,50 (д, J=7,2 Гц, 3Н), 1,45-1,32 (м, 1Н), 1,06 (д, J=6,8 Гц, 3Н). m/z (ЭРИ, положительный ион) 745,2 (М+Н)+.
Пример 81. (Ш,3^,6^,7^,8Г,11Ъ,12^)-6-хлор-1Г,12'-диметил-7'-(3,6,9,12-тетраоксатридец-1илокси)-3,4-дигидро-2H, 15'И-спиро [нафталин-1,22'- [20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03’6.019’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид
- 105 031223
Целевое соединение получали из (1S,3'R,6'R, 7'S, 8'E, 11'S, 12гк)-6-хлор-7'-гидрокси-1Г,12'-диметил-
3.4- дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса [13] тиа [1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.
019,24]пентакоза [8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида (пример 2) с использованием методики, аналогичной описанной в примере 79, заменяя 1-(2-бромэтокси)-2-метоксиэтан на 2-бромэтилметиловый эфир триэтиленгликоля. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м. д. 8,02 (с, 1Н), 7,70 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,19 (дд, J=2,2, 8,4 Гц, 1Н), 7,09 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 6,94-6,88 (м, 3Н), 5,85-5,77 (м, 1Н), 5,54 (дд, J=8,5, 15,4 Гц, 1Н),
4,31 (к, J=7,4 Гц, 1Н), 4,09 (с, 2Н), 3,85-3,75 (м, 2Н), 3,74-3,62 (м, 11Н), 3,62-3,50 (м, 5Н), 3,45-3,42 (м, 1Н), 3,39 (с, 3Н), 3,23 (д, J=14,3 Гц, 1Н), 3,03-2,95 (м, 1Н), 2,83-2,72 (м, 2Н), 2,52-2,43 (м, 1Н), 2,32 (т, J=9,5 Гц, 1Н), 2,21-1,92 (м, 4Н), 1,90-1,74 (м, 3Н), 1,68-1,56 (м, 3Н), 1,50 (д, J=7,2 Гц, 3Н), 1,40 (т, J=13,2 Гц, 1Н), 1,06 (д, J=6,8 Гц, 3Н). m/z (ЭРИ, положительный ион) 789,2 (М+Н)+.
Пример 82. (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-12'-(циклопропилметил)-7'-(2-метоксиэтокси)-11'-метил-
3.4- дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатеΊрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид, или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'S)-6-хлор-12'-(циклопропилметил)7'-(2-метоксиэтокси)-11 '-метил-3,4-дигидро-2H, 15 'H-спиро [нафталин-1,22'- [20]окса[13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид, или(^,3^,6^,7^,8'Е,11^, 12'R)-6-хлор-12'-(циклопропилметил)-7'-(2-метоксиэтокси)-1Γ-метил-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он13',13'-диоксид, или (1 S,3'R,6'R,7'S,8'E, 11'R,12^)-6-хлор-12'-(циклопропилметил)-7'-(2-метоксиэтокси)11 '-метил-3,4-дигидро-2H, 15 'H-спиро [нафталин-1,22'- [20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13', 13'-диоксид ,0-, Л
Целевое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 74, с использованием (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-хлор-12'-(циклопропилметил)-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро-2H,15Ήспиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида, или (^,3^,6^,7^,8'Г,11^,12^)-6-хлор-12'-(циклопропилметил)-7'гидрокси-11 '-метил-3,4-дигидро-2H, 15 'H-спиро [нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[ 1,14]диазатетрацикло [14.
7. 2. 03’6. 0|9’24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида, или (1S,3'R,6'R,7'S,8'B,11'R,12'R)-6хлор-12'-(циклопропилметил)-7'-гидрокси-1Γ-метил-3,4-дигидро-2H,15Ή-спиро[нафталин-1,22'-[20] окса [13] тиа [1,14] диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксида, или (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'R,12'S)-6-хлор-12'-(циклопропилметил)-7'-гидрокси-11'-метил-3,4-дигидро-2H,15Ήспиро[нафталин-1,22'[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'диоксида (пример 59) и 1-бром-2-метоксиэтана (Aldrich).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ м. д. 8,05 (с, 1Н), 7,70 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,18 (дд, J=2,2, 8,5 Гц, 1Н), 7,09 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 6,96-6,90 (м, 3Н), 5,91-5,83 (м, 1Н), 5,56 (дд, J=9,0, 15,1 Гц, 1Н), 4,30 (дд, J=4,5, 7,2 Гц, 1Н), 4,09 (с, 2Н), 3,87-3,79 (м, 2Н), 3,74-3,67 (м, 1Н), 3,59-3,50 (м, 3 Н), 3,48-3,41 (м, 1Н), 3,41-3,35 (с, 3Н), 3,23 (д, J=14,5 Гц, 1Н), 3,00 (дд, J=10,2, 15,3 Гц, 1Н), 2,84-2,71 (м, 2Н), 2,50 (д, J=10,6 Гц, 1Н), 2,37-2,16 (м, 3Н), 2,13-1,92 (м, 4Н), 1,91-1,73 (м, 3Н), 1,71-1,52 (м, 2Н), 1,51-1,34 (м, 2Н), 1,23 -1,14 (м, 1Н), 1,05 (д, J=6,8 Гц, 3Н), 0,67-0,58 (м, 2Н), 0,29 (дд, J=4,4, 9,1 Гц, 1Н), 0,08 (дд, J=4,1, 9,0 Гц, 1Н). m/z (ЭРИ, положительный ион) 697,3 (М+Н)+.
- 106 031223
Пример 83. (1S,3'R,6'R,7'S,8'E,11'S,12'R)-6-\лор-12'-этил-7'-(2-метоксиэтокси)-11'-метил-3,4дигидро-2Н,15'Н-спиро[нафталин-1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза [8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'-диоксид
Целевое соединение получали способом, аналогичным описанному в примере 74, используя (1S, 3'R,6'R,7'S,8'E, 11'S,12^)-6-хлор-12'-этил-7'-гидрокси-11 '-метил-3,4-дигидро-2Н, 15'Н-спиро[нафталин1,22'-[20]окса[13]тиа[1,14]диазатетрацикло[14.7.2.03,6.019,24]пентакоза[8,16,18,24]тетраен]-15'-он-13',13'диоксид (пример 24) и 1-бром-2-метоксиэтан (Aldrich).
2Н ЯМР (500 МГц, CD2Cl2) δ 8,08 (с, 1Н), 7,71 (д, J=8,6 Гц, 1Н), 7,17 (дд, J=2,4, 8,6 Гц, 1Н), 7,09 (д, J=2,2 Гц, 1Н), 6,91 (д, J=0,7 Гц, 2Н), 6,87 (с, 1Н), 5,82 (ддд, J=3,4, 9,4, 15,3 Гц, 1Н), 5,54 (дд, J=9,4, 15,8 Гц, 1Н), 4,11-4,05 (м, 2Н), 4,00 (дд, J=2,8, 9,4 Гц, 1Н), 3,82 (д, J=14,9 Гц, 1Н), 3,78 (дд, J=3,2, 9,0 Гц, 1Н), 3,69 (д, J=14,4 Гц, 1Н), 3,53 (ддд, J=3,4, 5,4, 9,3 Гц, 1Н), 3,45 (дт, J=3,7, 5,0 Гц, 2Н), 3,38 (ддд, J=3,4, 5,9, 9,5 Гц, 1Н), 3,32 (с, 3Н), 3,25 (д, J=14,4 Гц, 1Н), 3,02 (дд, J=10,3, 15,4 Гц, 1Н), 2,84-2,70 (м, 2Н), 2,45 (ддд, J=3,7, 10,0, 19,1 Гц, 1Н), 2,37-2,29 (м, 1Н), 2,29-2,19 (м, 1Н), 2,13-2,08 (м, 1Н), 2,08-2,01 (м, 2Н), 2,00-1,89 (м, 3Н), 1,89-1,77 (м, 4Н), 1,66 (квин, J=8,6 Гц, 1Н), 1,44-1,35 (м, 1Н), 1,28 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,02 (д, J=6,8 Гц, 3Н). МС (ЭРИ, положительный ион) m/z 671,1 (М+Н)+; 693,1 (M+Na)+.
Вышеприведенное описание является только иллюстративным и не предназначено для ограничения изобретения описанными соединениями, композициями и способами. Предполагается, что вариации и изменения, очевидные специалисту в данной области техники, находятся в рамках объема и сущности изобретения, как определено в прилагаемой формуле изобретения. Из вышеприведенного описания специалист в данной области техники легко может установить основные характеристики данного изобретения и может осуществить различные изменения и модификации изобретения, не отклоняясь от его сущности и объема, для адаптации изобретения к различным способам применения и условиям. Все патенты и другие публикации, цитируемые в данном документе, включены в данный документ в полном объеме посредством ссылки.
- 107 031223

Claims (22)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, где b, представленный символом______, представляет собой одинарную или двойную химическую связь, которая может быть цис или транс;
    R представляет собой галоген;
    R1 представляет собой Н, C1-6 алкил или -(CH2CH2O)nCH3, где n равен целому числу от 1 до 4; R2 представляет собой Н или C1-6 алкил;
    R2A представляет собой Н или C1-6 алкил;
    R3 представляет собой Н или C1-6 алкил и
    R3A представляет собой Н, C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил или (CH2)m-C3-6 циклоалкил, где m равен целому числу от 1 до 4.
  2. 2. Соединение по п.1, где b______обозначает двойную связь.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где R представляет собой Cl.
  4. 4. Соединение по п.1, где R1 представляет собой C1-6 алкил.
  5. 5. Соединение по п.4, где R1 представляет собой СН3.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-5, где R2 представляет собой Н, a R2A представляет собой C1-6 алкил.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-6, где R3 представляет собой Н, a R3A представляет собой C1-6 ал- кил.
  8. 8. Соединение по п.1, где соединение формулы I имеет формулу II или его фармацевтически приемлемая соль, где R1, R2, R2A, R3 и R3A определены выше.
  9. 9. Соединение, которое имеет структуру, выбранную из он он
    - 108 031223
    - 109 031223
    - 110 031223
    111 031223
    - 112 031223
    - 113 031223
    - 114 031223
    - 115 031223 или его фармацевтически приемлемая соль.
  10. 10. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать белок миелоидных лейкозных клеток 1 (Mcl-1), содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
  11. 11. Соединение, которое имеет структуру, выбранную из или его фармацевтически приемлемая соль.
    - 116 031223
  12. 12. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать белок Mcl-1, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по п.11 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
  13. 13. Способ ингибирования белка миелоидных лейкозных клеток 1 (Mcl-1) в клетке, включающий приведение клетки в контакт с соединением по любому из пп.1-9 или 11 в эффективном для ингибирования Mcl-1 количестве.
  14. 14. Способ по п.13, отличающийся тем, что приведение в контакт включает введение соединения субъекту.
  15. 15. Способ по п.13, отличающийся тем, что введение является пероральным, парентеральным, с по мощью инъекции, с помощью ингаляции, трансдермальным или трансмукозальным.
  16. 16. Способ по п.13, отличающийся тем, что субъект страдает от рака.
  17. 17. Способ лечения рака, опосредованного ингибированием Mcl-1, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-9 или 11 или его фармацевтически приемлемой соли.
  18. 18. Способ по п.17, отличающийся тем, что рак представляет собой множественную миелому.
  19. 19. Применение соединения по любому из пп.1-9 или 11 для лечения рака, опосредованного ингибированием Mcl-1, у субъекта.
  20. 20. Применение по п.19, где рак представляет собой множественную миелому.
  21. 21. Применение соединения по любому из пп.1-9 или 11 для изготовления лекарственного средства для лечения рака, опосредованного ингибированием Mcl-1.
  22. 22. Применение по п.21, где рак представляет собой множественную миелому.
    Время (дней после имплантации клеток)
    Фиг. 1
    - 117 031223
    Время (дней после имплантапии клеток)
    Фиг. 3
EA201790492A 2014-08-29 2015-08-28 Соединения, которые ингибируют белок mcl-1 EA031223B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462043929P 2014-08-29 2014-08-29
PCT/US2015/047472 WO2016033486A1 (en) 2014-08-29 2015-08-28 Tetrahydronaphthalene derivatives that inhibit mcl-1 protein

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201790492A1 EA201790492A1 (ru) 2017-07-31
EA031223B1 true EA031223B1 (ru) 2018-12-28

Family

ID=54238507

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201790492A EA031223B1 (ru) 2014-08-29 2015-08-28 Соединения, которые ингибируют белок mcl-1

Country Status (40)

Country Link
US (7) US9562061B2 (ru)
EP (2) EP3186259B1 (ru)
JP (1) JP6502479B2 (ru)
KR (1) KR102466351B1 (ru)
CN (1) CN107001387B (ru)
AP (1) AP2017009827A0 (ru)
AR (1) AR101729A1 (ru)
AU (1) AU2015308735B2 (ru)
BR (1) BR112017004209B1 (ru)
CA (1) CA2959615C (ru)
CL (1) CL2017000469A1 (ru)
CO (1) CO2017002998A2 (ru)
CR (1) CR20170116A (ru)
CY (1) CY1121195T1 (ru)
DK (1) DK3186259T3 (ru)
EA (1) EA031223B1 (ru)
ES (2) ES2706309T3 (ru)
HR (1) HRP20190053T1 (ru)
HU (1) HUE041806T2 (ru)
IL (2) IL250843B (ru)
JO (1) JO3474B1 (ru)
LT (1) LT3186259T (ru)
MA (1) MA40111B1 (ru)
ME (1) ME03313B (ru)
MX (1) MX2017002656A (ru)
MY (1) MY176235A (ru)
PE (1) PE20170892A1 (ru)
PH (1) PH12017500367A1 (ru)
PL (1) PL3186259T3 (ru)
PT (1) PT3186259T (ru)
RS (1) RS58276B1 (ru)
SG (1) SG11201701525WA (ru)
SI (1) SI3186259T1 (ru)
TN (1) TN2017000067A1 (ru)
TR (1) TR201901312T4 (ru)
TW (1) TWI676628B (ru)
UA (1) UA118233C2 (ru)
UY (1) UY36285A (ru)
WO (1) WO2016033486A1 (ru)
ZA (2) ZA201701763B (ru)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3474B1 (ar) 2014-08-29 2020-07-05 Amgen Inc مشتقات تيتراهيدرونافثالين التي تثبط بروتين mcl-1
US11306107B2 (en) 2016-02-25 2022-04-19 Amgen Inc. Compounds that inhibit MCL-1 protein
EP3454856B1 (en) 2016-05-10 2024-09-11 C4 Therapeutics, Inc. Heterocyclic degronimers for target protein degradation
EP3455218A4 (en) 2016-05-10 2019-12-18 C4 Therapeutics, Inc. C3 CARBON-BASED GLUTARIMIDE DEGRONIMERS FOR TARGET PROTEIN REDUCTION
WO2017197036A1 (en) 2016-05-10 2017-11-16 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic degronimers for target protein degradation
TWI759316B (zh) 2016-07-22 2022-04-01 法商施維雅藥廠 Bcl-2抑制劑及mcl1抑制劑之組合、其用途及醫藥組合物
JP6453507B2 (ja) * 2017-03-30 2019-01-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｍｃｌ−１タンパク質を阻害する化合物
CN111818917A (zh) * 2017-08-15 2020-10-23 艾伯维公司 大环mcl-1抑制剂和使用方法
TW201920193A (zh) * 2017-08-15 2019-06-01 美商艾伯維有限公司 大環ｍｅｌ-１抑制劑以及使用方法
MA49908A (fr) 2017-08-18 2021-04-28 Amgen Inc Composés inhibant la protéine mcl-1
MA50033A (fr) 2017-08-29 2020-07-08 Amgen Inc Composés macrocycliques permettant d'inhiber la protéine mcl-1
EP3762393B1 (en) 2018-03-05 2023-01-11 Amgen Inc. Alpha-hydroxy phenylacetic acid pharmacophore or bioisostere mcl-1 protein antagonists
PL3793565T3 (pl) * 2018-05-14 2022-05-02 Gilead Sciences, Inc. Inhibitory MCL-1
KR20210089662A (ko) * 2018-11-09 2021-07-16 프렐루드 테라퓨틱스, 인코포레이티드 골수 세포 백혈병-1 (mcl-1) 단백질의 억제제로서 스피로-술폰아미드 유도체
WO2020132561A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 C4 Therapeutics, Inc. Targeted protein degradation
TWI745836B (zh) * 2019-01-18 2021-11-11 大陸商蘇州亞盛藥業有限公司 作為mcl-1抑製劑的大螺環醚
KR20220017931A (ko) 2019-05-20 2022-02-14 노파르티스 아게 Mcl-1 억제제 항체-약물 접합체 및 사용 방법
WO2020237025A1 (en) 2019-05-23 2020-11-26 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
ES2975083T3 (es) * 2019-06-21 2024-07-03 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores macrocíclicos de MCL-1
CA3142513A1 (en) 2019-06-25 2020-12-30 Gilead Sciences, Inc. Flt3l-fc fusion proteins and methods of use
AU2020309745A1 (en) 2019-07-09 2022-03-03 Janssen Pharmaceutica Nv Macrocyclic spirocycle derivatives as MCL-1 inhibitors
EP3771469A1 (en) * 2019-07-30 2021-02-03 Amgen, Inc Formulations and dosages for administering a compound that inhibits mcl1 protein
CN112479876B (zh) * 2019-09-12 2023-07-21 苏州亚盛药业有限公司 氧氮杂环庚烷类螺环化合物、中间体及其制备方法
EP4045083B1 (en) 2019-10-18 2024-01-10 Forty Seven, Inc. Combination therapies for treating myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia
CN114599392A (zh) 2019-10-31 2022-06-07 四十七公司 基于抗cd47和抗cd20的血癌治疗
WO2021091967A1 (en) * 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TWI778443B (zh) 2019-11-12 2022-09-21 美商基利科學股份有限公司 Mcl1抑制劑
JP7441947B2 (ja) * 2019-11-26 2024-03-01 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｍｃｌ１阻害剤を調製するためのプロセス及び中間体
CN117736207A (zh) 2019-12-24 2024-03-22 卡尔那生物科学株式会社 二酰基甘油激酶调节化合物
CN117964757A (zh) 2020-02-14 2024-05-03 吉利德科学公司 与ccr8结合的抗体和融合蛋白及其用途
WO2021211922A1 (en) * 2020-04-16 2021-10-21 Prelude Therapeutics, Incorporated Spiro-sulfonimidamide derivatives as inhibitors of myeloid cell leukemia-1 (mcl-1) protein
US12110294B2 (en) 2020-05-01 2024-10-08 Gilead Sciences, Inc. CD73 compounds
US20230136910A1 (en) * 2020-05-06 2023-05-04 Amgen Inc. Synthesis of vinylic alcohol intermediates
WO2021225833A1 (en) 2020-05-06 2021-11-11 Amgen Inc. Synthesis of sulfonamide intermediates
CN115485268B (zh) * 2020-05-06 2024-06-18 安进公司 乙烯基保护的醇中间体的合成
TWI827924B (zh) 2020-05-06 2024-01-01 美商安進公司 大環Mcl-1抑制劑中間體的閉環合成
TW202208342A (zh) * 2020-05-06 2022-03-01 美商安進公司 乙烯基環丁基中間體之合成
JP2023528965A (ja) * 2020-06-10 2023-07-06 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｍｃｌ－１の阻害剤としての大環状２－アミノ－３－フルオロ－ブタ－３－エナミド
WO2022051317A1 (en) 2020-09-03 2022-03-10 Amgen Inc. Diol desymmetrization by nucleophilic aromatic substitution
JP2023550612A (ja) * 2020-11-19 2023-12-04 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド 大環状ｍｃｌ１阻害剤を調製するための方法及び中間体
WO2022115451A1 (en) 2020-11-24 2022-06-02 Novartis Ag Mcl-1 inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use
MX2023006144A (es) * 2020-11-25 2023-06-06 Amgen Inc Alquenilacion enantioselectiva de aldehidos.
EP4008324A1 (en) 2020-12-07 2022-06-08 Cellestia Biotech AG Combinations comprising an inhibitor of an anti-apoptotic protein, such as bcl-2, bcl-xl, bclw or mcl-1, and a notch signaling pathway inhibitor for treating cancer
US20240041884A1 (en) 2020-12-07 2024-02-08 Cellestia Biotech Ag Pharmaceutical Combinations for Treating Cancer
AU2021404501A1 (en) 2020-12-17 2023-08-03 Janssen Pharmaceutica Nv Macrocyclic branched 3-fluoro-but-3-enamides as inhibitors of mcl-1
TW202302145A (zh) 2021-04-14 2023-01-16 美商基利科學股份有限公司 ＣＤ４７／ＳＩＲＰα結合及ＮＥＤＤ８活化酶Ｅ１調節次單元之共抑制以用於治療癌症
CA3215312A1 (en) 2021-04-26 2022-11-03 Frederik Jan Rita Rombouts Macrocyclic 2-allyltetrahydrofurans as inhibitors of mcl-1
TW202313094A (zh) 2021-05-18 2023-04-01 美商基利科學股份有限公司 使用ＦＬＴ３Ｌ—Ｆｃ融合蛋白之方法
TW202315637A (zh) 2021-06-11 2023-04-16 美商基利科學股份有限公司 Mcl-1抑制劑與抗癌劑之組合
TW202317200A (zh) 2021-06-11 2023-05-01 美商基利科學股份有限公司 Ｍｃｌ－１抑制劑與抗體藥物接合物之組合
EP4359415A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
EP4359411A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
US11932634B2 (en) 2021-06-23 2024-03-19 Gilead Sciences, Inc. Diacylglycerol kinase modulating compounds
CN117396478A (zh) 2021-06-23 2024-01-12 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
WO2023076983A1 (en) 2021-10-28 2023-05-04 Gilead Sciences, Inc. Pyridizin-3(2h)-one derivatives
MX2024005066A (es) 2021-10-29 2024-05-24 Gilead Sciences Inc Compuestos de cd73.
CA3237011A1 (en) 2021-11-16 2023-05-25 Soufyan JERHAOUI Macrocyclic 2-amino-but-3-enamides as inhibitors of mcl-1
US20230220106A1 (en) 2021-12-08 2023-07-13 Dragonfly Therapeutics, Inc. Antibodies targeting 5t4 and uses thereof
WO2023107956A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 Dragonfly Therapeutics, Inc. Proteins binding nkg2d, cd16 and 5t4
WO2023122615A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
WO2023122581A2 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof
TW202340168A (zh) 2022-01-28 2023-10-16 美商基利科學股份有限公司 Ｐａｒｐ７抑制劑
IL315083A (en) 2022-03-17 2024-10-01 Gilead Sciences Inc The IKAROS family of zinc fingers degrades and uses them
US20230355796A1 (en) 2022-03-24 2023-11-09 Gilead Sciences, Inc. Combination therapy for treating trop-2 expressing cancers
AU2023250874A1 (en) 2022-04-05 2024-10-10 Amgen Inc. Amorphous and crystalline forms of mci-1 antagonists
AU2023249146A1 (en) 2022-04-05 2024-10-10 Amgen Inc. Salt forms and solvates of mci-1 antagonists
TW202345901A (zh) 2022-04-05 2023-12-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療結腸直腸癌之組合療法
AU2023256670A1 (en) 2022-04-21 2024-10-17 Gilead Sciences, Inc. Kras g12d modulating compounds
TW202408588A (zh) 2022-05-20 2024-03-01 瑞士商諾華公司 抗體-藥物結合物抗腫瘤化合物及其使用方法
US20240116928A1 (en) 2022-07-01 2024-04-11 Gilead Sciences, Inc. Cd73 compounds
US20240091351A1 (en) 2022-09-21 2024-03-21 Gilead Sciences, Inc. FOCAL IONIZING RADIATION AND CD47/SIRPa DISRUPTION ANTICANCER COMBINATION THERAPY
US20240254118A1 (en) 2022-12-22 2024-08-01 Gilead Sciences, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008131000A2 (en) * 2007-04-16 2008-10-30 Abbott Laboratories 7-substituted indole mcl-1 inhibitors
WO2013149124A1 (en) * 2012-03-29 2013-10-03 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of mcl-1 and uses thereof

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US5858784A (en) 1991-12-17 1999-01-12 The Regents Of The University Of California Expression of cloned genes in the lung by aerosol- and liposome-based delivery
US6042820A (en) 1996-12-20 2000-03-28 Connaught Laboratories Limited Biodegradable copolymer containing α-hydroxy acid and α-amino acid units
US6472375B1 (en) 1998-04-16 2002-10-29 John Wayne Cancer Institute DNA vaccine and methods for its use
MX2007016070A (es) * 2005-07-07 2008-03-10 Abbott Lab Promotores de apoptosis.
ES2562218T3 (es) * 2007-07-27 2016-03-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pirrolopirimidinas útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas
EP2470527A4 (en) * 2009-08-20 2013-02-27 Merck Sharp & Dohme BENZOTRIAZOLE D ETHER DERIVATIVES
JP2013507380A (ja) * 2009-10-08 2013-03-04 サンフォード−バーンハム メディカル リサーチ インスティテュート 抗癌剤としてのアポゴシポロン誘導体
AU2011210567B2 (en) * 2010-01-29 2015-04-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecules for the modulation of MCL-1 and methods of modulatiing cell death, cell division, cell differentiation and methods of treating disorders
WO2013052943A2 (en) 2011-10-06 2013-04-11 The Regents Of The University Of Michgian Small molecule inhibitors of mcl-1 and uses thereof
JO3474B1 (ar) 2014-08-29 2020-07-05 Amgen Inc مشتقات تيتراهيدرونافثالين التي تثبط بروتين mcl-1
US11306107B2 (en) 2016-02-25 2022-04-19 Amgen Inc. Compounds that inhibit MCL-1 protein

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008131000A2 (en) * 2007-04-16 2008-10-30 Abbott Laboratories 7-substituted indole mcl-1 inhibitors
WO2013149124A1 (en) * 2012-03-29 2013-10-03 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of mcl-1 and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
JP2017525730A (ja) 2017-09-07
HRP20190053T1 (hr) 2019-02-22
US10494381B2 (en) 2019-12-03
AU2015308735A1 (en) 2017-03-23
ME03313B (me) 2019-10-20
IL250843B (en) 2018-03-29
SG11201701525WA (en) 2017-03-30
MA40111B1 (fr) 2018-12-31
NZ729768A (en) 2021-06-25
PH12017500367B1 (en) 2017-07-10
TR201901312T4 (tr) 2019-02-21
KR102466351B1 (ko) 2022-11-10
ES2777478T3 (es) 2020-08-05
EP3186259B1 (en) 2018-12-19
CN107001387A (zh) 2017-08-01
CN107001387B (zh) 2019-03-05
EP3424931A2 (en) 2019-01-09
ZA201701763B (en) 2018-08-29
US11685747B2 (en) 2023-06-27
EP3186259A1 (en) 2017-07-05
PL3186259T3 (pl) 2019-04-30
US20190023720A1 (en) 2019-01-24
CR20170116A (es) 2017-04-28
DK3186259T3 (en) 2019-02-25
TW201625645A (zh) 2016-07-16
TN2017000067A1 (en) 2018-07-04
CL2017000469A1 (es) 2017-11-03
PH12017500367A1 (en) 2017-07-10
IL257942B (en) 2020-05-31
RS58276B1 (sr) 2019-03-29
LT3186259T (lt) 2019-02-25
TWI676628B (zh) 2019-11-11
US10100063B2 (en) 2018-10-16
US9562061B2 (en) 2017-02-07
EA201790492A1 (ru) 2017-07-31
SI3186259T1 (sl) 2019-03-29
JO3474B1 (ar) 2020-07-05
BR112017004209A2 (pt) 2018-07-31
CY1121195T1 (el) 2020-05-29
EP3424931A3 (en) 2019-02-20
CO2017002998A2 (es) 2017-07-19
US11001598B2 (en) 2021-05-11
ZA201802865B (en) 2022-05-25
BR112017004209B1 (pt) 2022-08-09
KR20170043661A (ko) 2017-04-21
US20160068545A1 (en) 2016-03-10
US20230271981A1 (en) 2023-08-31
JP6502479B2 (ja) 2019-04-17
US20170088560A1 (en) 2017-03-30
UY36285A (es) 2016-04-01
US20210040120A1 (en) 2021-02-11
IL257942A (en) 2018-05-31
MX2017002656A (es) 2017-10-12
HUE041806T2 (hu) 2019-05-28
PT3186259T (pt) 2019-02-06
US10836779B2 (en) 2020-11-17
MA40111A1 (fr) 2018-06-29
CA2959615C (en) 2023-01-17
UA118233C2 (uk) 2018-12-10
US20190016736A1 (en) 2019-01-17
ES2706309T3 (es) 2019-03-28
AU2015308735B2 (en) 2019-03-14
MY176235A (en) 2020-07-24
AR101729A1 (es) 2017-01-11
WO2016033486A1 (en) 2016-03-03
PE20170892A1 (es) 2017-07-12
US20200062780A1 (en) 2020-02-27
CA2959615A1 (en) 2016-03-03
US12024529B2 (en) 2024-07-02
AP2017009827A0 (en) 2017-03-31
EP3424931B1 (en) 2020-02-12
IL250843A0 (en) 2017-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12024529B2 (en) Compounds that inhibit MCL-1 protein
JP6453507B2 (ja) Ｍｃｌ−１タンパク質を阻害する化合物
US11274105B2 (en) Alpha-hydroxy phenylacetic acid pharmacophore or bioisostere Mcl-1 protein antagonists
NZ729768B2 (en) Tetrahydronaphthalene derivatives that inhibit mcl-1 protein

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG TJ TM