TWI745836B - 作為mcl-1抑製劑的大螺環醚 - Google Patents
作為mcl-1抑製劑的大螺環醚 Download PDFInfo
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Abstract
本發明提供結構式I表示的化合物：
,
及其可藥用鹽和溶劑化物，其中R8、R9a、R9b、R9c、R9d、X、Y、Z、Z1
、W和
Description
本發明揭露內容提供Mcl-1抑製劑、合成中間體和Mcl-1抑製劑的製備方法，及治療其中Mcl-1的抑制提供益處的病症和疾病(例如癌症)的治療方法。
細胞凋亡的異常調節在癌症中起重要的作用。細胞凋亡途徑可以藉由各種細胞外和細胞內應激來引發，該應激包括生長因數缺乏、DNA損傷、致癌基因誘導和細胞毒性藥物(Danial and Korsmeyer,Cell 116
:205-219(2004))。死亡訊號導致促凋亡蛋白Bax和Bak的低聚。當啟動時，它們滲透線粒體外膜並向細胞質中釋放致凋亡因數。該過程由蛋白質的Bcl-2家族的促凋亡(Bax、Bak、Bad、Bid、Bim、Bmf、NOXA、PUMA)和抗凋亡(Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Bcl2-A1、Mcl-1)成員嚴格調控。抗凋亡Bcl-2蛋白發揮保護細胞免於凋亡損傷的功能，主要藉由結合至促凋亡蛋白來防止線粒體外膜完整性的破壞。Adams and CoryOncogene26
:1324-1337(2007)；Willis等人
,Science 315
:856-859(2007)。因為腫瘤細胞處於應激下，其細胞凋亡訊號傳導途徑的改變對於其存活至關重要。
細胞凋亡下調參與癌症的發作。研究已經顯示，例如抗凋亡蛋白在許多癌症細胞類型中過度表達。Beroukhim等人
,Nature 463
:899-905(2010)；Kirkin等人
,Biochimica et BiophysicaActa1644
:229-249(2004)；和Amundson等人
,Cancer Research 60
:6101-6110(2000)。這種調節異常導致細胞（比如癌細胞）的存活，否則該細胞將經歷細胞凋亡。這表明，抵消抗凋亡Bcl-2蛋白的功能可以提供用於消除癌細胞的有效策略。另外，抗凋亡Bcl-2家族蛋白的上調可導致對化療的抗性。對化療的抗性是在許多癌症中治療失敗和預後不良的主要原因。
Bcl-2家族的一個重要的抗凋亡成員是髓樣細胞（myeloid cell）白血病-1蛋白(Mcl-1)的蛋白質。Mcl-1是在人類癌症中最經常擴增的抗凋亡基因之一，該癌症包括前列腺癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌和子宮頸癌，以及黑素瘤、B細胞慢性淋巴細胞性白血病(B-CLL)、急性髓樣白血病（myeloid leukemia）(AML)和急性成淋巴細胞性白血病(ALL)Beroukhim等人
,Nature 463
:899-905(2010)。而且，其過度表達涉及多種療法的抗性因數，包括廣泛開處方的用於乳腺癌的微管靶向劑，比如紫杉醇、長春新鹼和吉西他濱。Wei等人
,Cancer Chemother Pharmacol 62
:1055-1064(2008)和Wertz等人
,Nature 471
:110-114(2011)。這些資料表明，Mcl-1是多種癌症的重要靶標。
在許多癌細胞類型中，癌細胞的存活歸因於一種或多種抗凋亡Bcl-2蛋白家族成員的過度表達所引起的凋亡途徑的調節異常。由於Bcl-2蛋白家族在調節癌細胞和非癌細胞的細胞凋亡中的重要作用以及Bcl-2家族蛋白表達的細胞間變異性，可能有利的是具有選擇性靶向且較佳結合至抗凋亡Bcl-2蛋白的一種類型或亞型的小分子抑製劑。選擇性化合物還可藉由提供選擇給藥方案的靈活性以減少正常細胞中的靶向毒性作用來在臨床環境中賦予某些優點。
因為Mcl-1蛋白是與大量疾病相關的重要的Bcl-2家族成員，存在對於結合Mcl-1蛋白並抑制其活性的化合物的需求。
在一個方面，本發明揭露內容提供由下述式I-XVII或式I-A、II-A、III-A、IV-A、V-A、VI-A、VII-A、VIII-A、IX-A、X-A、XI-A、XII-A、XIII-A、XIV-A、XV-A、XVI-A或XVII-A中任一個代表的化合物及其可藥用鹽和溶劑化物，例如水合物，其一起稱為“本發明揭露的化合物”。本發明揭露的化合物為Mcl-1抑製劑和/或用於製備Mcl-1抑製劑的合成中間體。Mcl-1抑製劑用於治療或預防其中Mcl-1的抑制提供益處的疾病或病症，比如癌症。
在另一個方面，本發明揭露內容提供下述式XVIII-XXXIV或式XVIII-A、XIX-A、XX-A、XXI-A、XXII-A、XXIII-A、XXIV-A、XXV-A、XXVI-A、XXVII-A、XXVIII-A、XXIX-A、XXX-A、 XXXI-A、XXXII-A、XXXIII-A或XXXIV-A中任一個代表的化合物及其可藥用鹽和溶劑化物，例如水合物，其一起稱為“本發明揭露的中間體”。本發明揭露的中間體為可用於製備本發明揭露的化合物的合成中間體。
在另一個方面，本發明揭露內容提供藉由向需要其的受試者（例如人類患者）給藥治療有效量的本發明揭露的化合物來治療或預防病症或疾病的方法。藉由抑制Mcl-1可治療或可預防的感興趣的疾病或病症為例如癌症、慢性自身免疫性疾病、炎性病症、增殖性疾病、敗血症或病毒感染。還提供預防受試者中不需要的增殖細胞(比如癌症中)的增殖的方法，其包括向處於發展為以不需要的增殖細胞為特徵的病症的風險中的受試者給藥治療有效量的本發明揭露的化合物。在某些實施方案中，本發明揭露的化合物可以藉由誘導不需要的細胞的凋亡來減少那些細胞的增殖。
在另一個方面，本發明揭露內容提供一種抑制受試者中Mcl-1的方法，其包括向受試者給藥治療有效量的至少一種本發明揭露的化合物。
在另一個方面，本發明揭露內容提供一種藥物組合物，其包括本發明揭露的化合物和賦形劑和/或可藥用載體。
在另一個方面，本發明揭露內容提供一種組合物，其包括本發明揭露的化合物和賦形劑和/或可藥用載體，用於治療或預防其中Mcl-1的抑制提供益處的疾病或病症，例如癌症。
在另一個方面，本發明揭露內容提供一種組合物，其包括：(a)本發明揭露的化合物；(b)第二治療活性劑；和(c)任選的賦形劑和/或可藥用載體。
在另一個方面，本發明揭露內容提供本發明揭露的化合物，用於治療或預防感興趣的疾病或病症，例如癌症。
在另一個方面，本發明揭露內容提供本發明揭露的化合物在製備治療感興趣的疾病或病症(例如癌症)的藥物中的用途。
在另一個方面，本發明揭露內容提供試劑盒，其包括本發明揭露的化合物，和任選的包括用於治療感興趣的疾病或病症的第二治療劑的包裝組合物，及含有治療疾病或病症(例如癌症)的使用說明的包裝插頁（package insert）。
在另一個方面，本發明揭露內容提供製備本發明揭露的化合物和本發明揭露的中間體的方法。
本發明揭露內容的另外的實施方案和優點將部分在隨後的說明中闡述，並且將從所述說明產生，或者可以藉由實施所述揭露內容來獲悉。本發明揭露內容的實施方案和優點將利用特別在附加申請專利範圍中指出的要素和組合來實現和獲得。
應當理解，前述簡述及其後的詳細說明僅僅為示例性的和說明性的，而不限制所述的本發明。
I. 本發明揭露的化合物
本發明揭露的化合物為Mcl-1抑製劑和/或用於製備Mcl-1抑製劑的合成中間體。在一個實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-A的化合物：
其中：
X選自：
和
；
其中向右伸出的鍵連接至-S(=O)2
-基團；
R8
選自氫和C1
-C3
烷基；或
X和R8
結合在一起形成式X-3的螺環：
;
其中向右伸出的鍵連接至-S(=O)2
-基團；
Y選自-O-和-S-；
Z選自-R、-N(R1a
)(R1b
)和-OR1
；
Z1
選自氫、(羥基)C1
-C4
烷基、(C1
-C3
烷氧基)C1
-C3
烷基、(雜環基)C1
-C4
烷基、(烷基磺醯基)C1
-C4
烷基、(苯基)C1
-C4
烷基、(雜芳基)C1
-C4
烷基、(氨基)C1
-C4
烷基、(醯氨基)C1
-C4
烷基、(羧基)C1
-C4
烷基、(烷氧基羰基)C1
-C4
烷基、(氨基羰基)C1
-C4
烷基、(氨基磺醯基)C1
-C4
烷基和-C(=O)R15
；
R選自C1
-C6
烷基、C3
-C6
環烷基和4-至10-元雜環基；
R1
選自氫、C1
-C6
烷基、(羥基)C1
-C4
烷基、(C1
-C3
烷氧基)C1
-C3
烷基、(雜環基)C1
-C4
烷基、(烷基磺醯基)C1
-C4
烷基、(苯基)C1
-C4
烷基、(雜芳基)C1
-C4
烷基、(氨基)C1
-C4
烷基、(醯氨基)C1
-C4
烷基、(羧基)C1
-C4
烷基、(烷氧基羰基)C1
-C4
烷基、(氨基羰基)C1
-C4
烷基和(氨基磺醯基)C1
-C4
烷基；
R1a
選自氫、C1
-C6
烷基、(羥基)C1
-C4
烷基、(C1
-C3
烷氧基)C1
-C3
烷基、(雜環基)C1
-C4
烷基、(烷基磺醯基)C1
-C4
烷基、(苯基)C1
-C4
烷基、(雜芳基)C1
-C4
烷基、(氨基)C1
-C4
烷基、(醯氨基)C1
-C4
烷基、(羧基)C1
-C4
烷基、(烷氧基羰基)C1
-C4
烷基、(氨基羰基)C1
-C4
烷基和(氨基磺醯基)C1
-C4
烷基；
R1b
選自氫和C1
-C3
烷基；
R2a
選自氫和C1
-C3
烷基；
R3a
選自氫和C1
-C3
烷基；或
R2a
和R3a
與它們連接的碳原子結合在一起形成C3
-C6
環烷基或4-至10-元雜環基；
R2b
選自氫和C1
-C3
烷基；
R2c
選自氫和C1
-C3
烷基；
R2d
選自氫和C1
-C3
烷基；
R3b
選自氫和C1
-C3
烷基；
R3c
選自氫、C1
-C6
烷基、(羥基)C1
-C4
烷基、(C1
-C3
烷氧基)C1
-C3
烷基、(雜環基)C1
-C4
烷基、(烷基磺醯基)C1
-C4
烷基、(苯基)C1
-C4
烷基、(雜芳基)C1
-C4
烷基、(氨基)C1
-C4
烷基、(醯氨基)C1
-C4
烷基、(羧基)C1
-C4
烷基、(烷氧基羰基)C1
-C4
烷基、(氨基羰基)C1
-C4
烷基和(氨基磺醯基)C1
-C4
烷基；
R9a
、R9c
和R9d
獨立地選自氫和鹵素；
R9b
為鹵素；
R15
為4-至10-元雜環基；
W選自-CH =和-N=；
表示單鍵或雙鍵；
每個C3
-C7
環烷基為未取代的或被一個、兩個或三個獨立地選自下述的取代基取代：鹵素、羥基、氨基、氰基、C1
-C6
烷基、C1
-C4
烷氧基、C3
-C6
環烷基、4-至7-元雜環基、烷基磺醯基、烷基羰基和苯基；
每個4-至10-元雜環基為未取代的或被一個、兩個、三個或四個獨立地選自下述的取代基取代：鹵素、羥基、氨基、氰基、C1
-C6
烷基、C1
-C4
烷氧基、C3
-C6
環烷基、4-至7-元雜環基、烷基磺醯基、烷基羰基和苯基；和
每個苯基為未取代的或被一個、兩個、三個或四個獨立地選自下述的取代基取代：鹵素、羥基、氨基、氰基、C1
-C6
烷基、C1
-C4
烷氧基、C3
-C6
環烷基、4-至7-元雜環基、烷基磺醯基、烷基羰基和苯基，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-A的化合物，選自：
，
或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-A、II-A、III-A、IV-A、V-A、VI-A、VII-A、VIII-A、IX-A、X-A、XI-A、XII-A、XIII-A、XIV-A、XV-A、XVI-A或XVII-A中任一個的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，其中X選自：
。
在另一個實施方案中，本發明揭露的化合物為具有表1-A中描述的式II-A、III-A、IV-A、V-A、VI-A、VII-A、VIII-A、IX-A、X-A、XI-A、XII-A、XIII-A、XIV-A、XV-A、XVI-A或XVII-A和X的特定組合的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物。例如，本發明揭露的化合物選自式II-A的化合物，其中X為X-1-A，或式II-A的化合物，其中X為X-1-B，式II-A的化合物，其中X為X-1-C，依次類推。
表1-A
| 式 | X | 式 | X |
| II-A | X-1-A | III-A | X-1-A |
| II-A | X-1-B | III-A | X-1-B |
| II-A | X-1-C | III-A | X-1-C |
| II-A | X-1-D | III-A | X-1-D |
| II-A | X-2-A | III-A | X-2-A |
| II-A | X-2-B | III-A | X-2-B |
| IV-A | X-1-A | V-A | X-1-A |
| IV-A | X-1-B | V-A | X-1-B |
| IV-A | X-1-C | V-A | X-1-C |
| IV-A | X-1-D | V-A | X-1-D |
| IV-A | X-2-A | V-A | X-2-A |
| IV-A | X-2-B | V-A | X-2-B |
| VI-A | X-1-A | VII-A | X-1-A |
| VI-A | X-1-B | VII-A | X-1-B |
| VI-A | X-1-C | VII-A | X-1-C |
| VI-A | X-1-D | VII-A | X-1-D |
| VI-A | X-2-A | VII-A | X-2-A |
| VI-A | X-2-B | VII-A | X-2-B |
| VIII-A | X-1-A | IX-A | X-1-A |
| VIII-A | X-1-B | IX-A | X-1-B |
| VIII-A | X-1-C | IX-A | X-1-C |
| VIII-A | X-1-D | IX-A | X-1-D |
| VIII-A | X-2-A | IX-A | X-2-A |
| VIII-A | X-2-B | IX-A | X-2-B |
| X-A | X-1-A | XI-A | X-1-A |
| X-A | X-1-B | XI-A | X-1-B |
| X-A | X-1-C | XI-A | X-1-C |
| X-A | X-1-D | XI-A | X-1-D |
| X-A | X-2-A | XI-A | X-2-A |
| X-A | X-2-B | XI-A | X-2-B |
| XII-A | X-1-A | XIII-A | X-1-A |
| XII-A | X-1-B | XIII-A | X-1-B |
| XII-A | X-1-C | XIII-A | X-1-C |
| XII-A | X-1-D | XIII-A | X-1-D |
| XII-A | X-2-A | XIII-A | X-2-A |
| XII-A | X-2-B | XIII-A | X-2-B |
| XIV-A | X-1-A | XV-A | X-1-A |
| XIV-A | X-1-B | XV-A | X-1-B |
| XIV-A | X-1-C | XV-A | X-1-C |
| XIV-A | X-1-D | XV-A | X-1-D |
| XIV-A | X-2-A | XV-A | X-2-A |
| XIV-A | X-2-B | XV-A | X-2-B |
| XVI-A | X-1-A | XVII-A | X-1-A |
| XVI-A | X-1-B | XVII-A | X-1-B |
| XVI-A | X-1-C | XVII-A | X-1-C |
| XVI-A | X-1-D | XVII-A | X-1-D |
| XVI-A | X-2-A | XVII-A | X-2-A |
| XVI-A | X-2-B | XVII-A | X-2-B |
在另一個實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-A、II-A、III-A、IV-A、V-A、VI-A、VII-A、VIII-A、IX-A、X-A、XI-A、XII-A、XIII-A、XIV-A、XV-A、XVI-A或XVII-A中任一個的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，其中X為X-1-A、X-1-B、X-1-C或X-1-D。
在另一個實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-A、II-A、III-A、IV-A、V-A、VI-A、VII-A、VIII-A、IX-A、X-A、XI-A、XII-A、XIII-A、XIV-A、XV-A、XVI-A或XVII-A中任一個的化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物，其中X為X-2-A或X-2-B。
在另一個實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-A、II-A、III-A、IV-A、V-A、VI-A、VII-A、VIII-A、IX-A、X-A、XI-A、XII‑A、XIII-A、XIV-A、XV-A、XVI-A或XVII-A(包括表1-A中的特定組合)中任一個的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，其中Z為-OR1
且Z1
為氫。在另一個實施方案中，R1
選自(羥基)C1
-C4
烷基、(C1
-C3
烷氧基)C1
-C3
烷基、(雜環基)C1
-C4
烷基、(烷基磺醯基)C1
-C4
烷基、(苯基)C1
-C4
烷基、(雜芳基)C1
‑C4
烷基、(氨基)C1
-C4
烷基、(醯氨基)C1
-C4
烷基、(羧基)C1
-C4
烷基、(烷氧基羰基)C1
-C4
烷基、(氨基羰基)C1
-C4
烷基、(氨基磺醯基)C1
-C4
烷基和-C(=O)R15
，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-A、II-A、III-A、IV-A、V-A、VI-A、VII-A、VIII-A、IX-A、X-A、XI-A、XII-A、XIII-A、XIV-A、XV-A、XVI-A或XVII-A((包括表1-A中的特定組合)中任一個的化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物，其中Z為-R且Z1
為氫。
在另一個實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-A、II-A、III-A、IV-A、V-A、VI-A、VII-A、VIII-A、IX-A、X-A、XI-A、XII-A、XIII-A、XIV-A、XV-A、XVI-A或 XVII-A ((包括表1-A中的特定組合)中任一個的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，其中Z為-N(R1a
)(R1b
)且Z1
為氫。
在另一個實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-A、II-A、III-A、IV-A、V-A、VI-A、VII-A、VIII-A、IX-A、X-A、XI-A、XII‑A、XIII-A、XIV-A、XV-A、XVI-A或 XVII-A(包括表1-A中的特定組合)中任一個的化合物，其中
Z為-OR1
；
R1
選自氫和C1
-C3
烷基；和
Z1
選自(羥基)C1
-C4
烷基、(C1
-C3
烷氧基)C1
-C3
烷基、(雜環基)C1
-C4
烷基、(烷基磺醯基)C1
-C4
烷基、(苯基)C1
-C4
烷基、(雜芳基) C1
‑C4
烷基、(氨基)C1
-C4
烷基、(醯氨基)C1
-C4
烷基、(羧基)C1
-C4
烷基、(烷氧基羰基)C1
-C4
烷基、(氨基羰基)C1
-C4
烷基、(氨基磺醯基)C1
-C4
烷基和-C(=O)R15
，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-A、II-A、III-A、IV-A、V-A、VI-A、VII-A、VIII-A、IX-A、X-A、XI-A、XII‑A、XIII-A、XIV-A、XV-A、XVI-A或XVII-A (包括表1-A中的特定組合)中任一個的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，其中W為-CH=。
在另一個實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-A、II-A、III-A、IV-A、V-A、VI-A、VII-A、VIII-A、IX-A、X-A、XI-A、XII‑A、XIII-A、XIV-A、XV-A、XVI-A或XVII-A(包括表1-A中的特定組合)中任一個的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，其中W為-N=。
在另一個實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-A、II-A、III-A、IV-A、V-A、VI-A、VII-A、VIII-A、IX-A、X-A、XI-A、XII‑A、XIII-A、XIV-A、XV-A、XVI-A或XVII-A(包括表1-A中的特定組合)中任一個的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物，其中R3c
選自氫、C1
-C4
烷基和(雜環基)C1
-C4
烷基。
在另一個實施方案中，本發明揭露的化合物為式I的化合物：
I
其中：
X為：
；
其中伸出向右的鍵連接至-S(=O)2
-基團；
Y選自-O-和-S-；
Z為-OR1
；
R1
選自C1
-C3
烷基和(C1
-C3
烷氧基)C1
-C3
烷基；
R2a
選自氫和C1
-C3
烷基；
R3a
選自氫和C1
-C3
烷基；或
R2a
和R3a
與它們連接的碳原子結合在一起形成C3
‑C6
環烷基或4-至7-元雜環基；
R2b
選自氫和C1
-C3
烷基；
R3b
選自氫和C1
-C3
烷基；
R8
選自氫和C1
-C3
烷基；
R9a
、R9c
和R9d
獨立地選自氫和鹵素；
R9b
為鹵素；和代表單鍵或雙鍵，
其中C3
‑C6
環烷基或4-至7-元雜環基各自為未取代的或被一個、兩個或三個獨立地選自下述的取代基取代：鹵素、C1
-C3
烷基和C1
-C3
烷氧基，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明揭露的化合物為選自下述的化合物：
，
其中R8
、R9a
、R9b
、R9c
、R9d
、X、Y、Z和為如對於式I定義的，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-XVII中任一個的化合物，其中X為X-1，且X-1選自：
，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明揭露的化合物為具有表1中描述的式II-XVII和X的特定組合的式I的化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物。 例如，本發明揭露的化合物選自式II的化合物，其中X為X-1-A，或式II的化合物，其中X為X-1-B，式II的化合物，其中X為X-1-C，依次類推。
表1
| 式 | X | 式 | X |
| II | X-1-A | III | X-1-A |
| II | X-1-B | III | X-1-B |
| II | X-1-C | III | X-1-C |
| II | X-1-D | III | X-1-D |
| IV | X-1-A | V | X-1-A |
| IV | X-1-B | V | X-1-B |
| IV | X-1-C | V | X-1-C |
| IV | X-1-D | V | X-1-D |
| VI | X-1-A | VII | X-1-A |
| VI | X-1-B | VII | X-1-B |
| VI | X-1-C | VII | X-1-C |
| VI | X-1-D | VII | X-1-D |
| VIII | X-1-A | IX | X-1-A |
| VIII | X-1-B | IX | X-1-B |
| VIII | X-1-C | IX | X-1-C |
| VIII | X-1-D | IX | X-1-D |
| X | X-1-A | XI | X-1-A |
| X | X-1-B | XI | X-1-B |
| X | X-1-C | XI | X-1-C |
| X | X-1-D | XI | X-1-D |
| XII | X-1-A | XIII | X-1-A |
| XII | X-1-B | XIII | X-1-B |
| XII | X-1-C | XIII | X-1-C |
| XII | X-1-D | XIII | X-1-D |
| XIV | X-1-A | XV | X-1-A |
| XIV | X-1-B | XV | X-1-B |
| XIV | X-1-C | XV | X-1-C |
| XIV | X-1-D | XV | X-1-D |
| XVI | X-1-A | XVII | X-1-A |
| XVI | X-1-B | XVII | X-1-B |
| XVI | X-1-C | XVII | X-1-C |
| XVI | X-1-D | XVII | X-1-D |
在另一個實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-XVII (包括表1中列出的特定組合)或式I-A、II-A、III-A、IV-A、V-A、VI-A、VII-A、VIII-A、IX-A、X-A、XI-A、XII-A、XIII-A、XIV-A、XV-A、XVI-A或XVII-A(包括表1-A中的特定組合)中任一種化合物，其中Z為-OR1
，且R1
為C1
-C3
烷基，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-XVII (包括表1中列出的特定組合)或式I-A、II-A、III-A、IV-A、V-A、VI-A、VII-A、VIII-A、IX-A、X-A、XI-A、XII-A、XIII-A、XIV-A、XV-A、XVI-A、或XVII-A(包括表1-A中的特定組合)中任一種化合物，其中R1
為甲基，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-XVII (包括表1中列出的特定組合)或式I-A、II-A、III-A、IV-A、V-A、VI-A、VII-A、VIII-A、IX-A、X-A、XI-A、XII-A、XIII-A、XIV-A、XV-A、XVI-A或XVII-A(包括表1-A中的特定組合)中任一種化合物，其中R1
為-CH2
CH2
OCH3
，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-XVII(包括表1中列出的特定組合)或式I-A、II-A、III-A、IV-A、V-A、VI-A、VII-A、VIII-A、IX-A、X-A、XI-A、XII-A、XIII-A、XIV-A、XV-A、XVI-A或XVII-A(包括表1-A中的特定組合)中任一種化合物，其中R2a
為氫，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-XVII(包括表1中列出的特定組合)或式I-A、II-A、III-A、IV-A、V-A、VI-A、VII-A、VIII-A、IX-A、X-A、XI-A、XII-A、XIII-A、XIV-A、XV-A、XVI-A或XVII-A(包括表1-A中的特定組合)中任一種化合物，其中R2a
為甲基，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-XVII (包括表1中列出的特定組合)或式I-A、II-A、III-A、IV-A、V-A、VI-A、VII-A、VIII-A、IX-A、X-A、XI-A、XII-A、XIII-A、XIV-A、XV-A、XVI-A或XVII-A(包括表1-A中的特定組合)中任一種化合物，其中R2a
為乙基，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-XVII (包括表1中列出的特定組合)或式I-A、II-A、III-A、IV-A、V-A、VI-A、VII-A、VIII-A、IX-A、X-A、XI-A、XII-A、XIII-A、XIV-A、XV-A、XVI-A或XVII-A(包括表1-A中的特定組合)中任一種化合物，其中R2b
為氫，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-XVII (包括表1中列出的特定組合)或式I-A、II-A、III-A、IV-A、V-A、VI-A、VII-A、VIII-A、IX-A、X-A、XI-A、XII-A、XIII-A、XIV-A、XV-A、XVI-A或XVII-A(包括表1-A中的特定組合)中任一種化合物，其中R2b
為甲基，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-XVII (包括表1中列出的特定組合)或式I-A、II-A、III-A、IV-A、V-A、VI-A、VII-A、VIII-A、IX-A、X-A、XI-A、XII-A、XIII-A、XIV-A、XV-A、XVI-A或XVII-A(包括表1-A中的特定組合)中任一種化合物，其中R3a
為氫，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-XVII (包括表1中列出的特定組合)或式I-A、II-A、III-A、IV-A、V-A、VI-A、VII-A、VIII-A、IX-A、X-A、XI-A、XII-A、XIII-A、XIV-A、XV-A、XVI-A或XVII-A(包括表1-A中的特定組合)中任一種化合物，其中R3a
為甲基，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-XVII (包括表1中列出的特定組合)或式I-A、II-A、III-A、IV-A、V-A、VI-A、VII-A、VIII-A、IX-A、X-A、XI-A、XII-A、XIII-A、XIV-A、XV-A、XVI-A或XVII-A(包括表1-A中的特定組合)中任一種化合物，其中R3b
為氫，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-XVII (包括表1中列出的特定組合)或式I-A、II-A、III-A、IV-A、V-A、VI-A、VII-A、VIII-A、IX-A、X-A、XI-A、XII-A、XIII-A、XIV-A、XV-A、XVI-A或XVII-A(包括表1-A中的特定組合)中任一種化合物，其中R3b
為甲基，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-XVII (包括表1中列出的特定組合)或式I-A、II-A、III-A、IV-A、V-A、VI-A、VII-A、VIII-A、IX-A、X-A、XI-A、XII-A、XIII-A、XIV-A、XV-A、XVI-A或XVII-A(包括表1-A中的特定組合)中任一種化合物，其中R2a
和R3a
與它們連接的碳原子結合在一起形成C3
-C6
環烷基或4-至7-元雜環基，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-XVII (包括表1中列出的特定組合)或式I-A、II-A、III-A、IV-A、V-A、VI-A、VII-A、VIII-A、IX-A、X-A、XI-A、XII-A、XIII-A、XIV-A、XV-A、XVI-A或XVII-A(包括表1-A中的特定組合)中任一種化合物，其中R8
為氫，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-XVII(包括表1中列出的特定組合)或式I-A、II-A、III-A、IV-A、V-A、VI-A、VII-A、VIII-A、IX-A、X-A、XI-A、XII-A、XIII-A、XIV-A、XV-A、XVI-A或XVII-A(包括表1-A中的特定組合)中任一種化合物，其中R8
為甲基，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-XVII(包括表1中列出的特定組合)或式I-A、II-A、III-A、IV-A、V-A、VI-A、VII-A、VIII-A、IX-A、X-A、XI-A、XII-A、XIII-A、XIV-A、XV-A、XVI-A或XVII-A(包括表1-A中的特定組合)中任一種化合物，其中R9b
為氯，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-XVII(包括表1中列出的特定組合)或式I-A、II-A、III-A、IV-A、V-A、VI-A、VII-A、VIII-A、IX-A、X-A、XI-A、XII-A、XIII-A、XIV-A、XV-A、XVI-A或XVII-A(包括表1-A中的特定組合)中任一種化合物，其中R9a
和R9c
獨立地選自氫和氟，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-XVII (包括表1中列出的特定組合)或式I-A、II-A、III-A、IV-A、V-A、VI-A、VII-A、VIII-A、IX-A、X-A、XI-A、XII-A、XIII-A、XIV-A、XV-A、XVI-A或XVII-A(包括表1-A中的特定組合)中任一種化合物，其中R9d
為氫，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-XVII (包括表1中列出的特定組合)或式I-A、II-A、III-A、IV-A、V-A、VI-A、VII-A、VIII-A、IX-A、X-A、XI-A、XII-A、XIII-A、XIV-A、XV-A、XVI-A或XVII-A(包括表1-A中的特定組合)中任一種化合物，其中表示單鍵，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-XVII (包括表1中列出的特定組合)或式I-A、II-A、III-A、IV-A、V-A、VI-A、VII-A、VIII-A、IX-A、X-A、XI-A、XII-A、XIII-A、XIV-A、XV-A、XVI-A或XVII-A(包括表1-A中的特定組合)中任一種化合物，其中表示雙鍵，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-XVII (包括表1中列出的特定組合)或式I-A、II-A、III-A、IV-A、V-A、VI-A、VII-A、VIII-A、IX-A、X-A、XI-A、XII-A、XIII-A、XIV-A、XV-A、XVI-A或XVII-A(包括表1-A中的特定組合)中任一種化合物，其中Y為-O-，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-XVII(包括表1中列出的特定組合)或式I-A、II-A、III-A、IV-A、V-A、VI-A、VII-A、VIII-A、IX-A、X-A、XI-A、XII-A、XIII-A、XIV-A、XV-A、XVI-A或XVII-A(包括表1-A中的特定組合)中任一種化合物，其中Y為-S-，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明揭露的化合物為選自表2的式I的化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物。
表 2
| 化合物（Cpd.）編號 | 結構 | Mcl-1 (FP, nM) | OPM-2 (5% FBS, nM) | H929 (5% FBS, nM) |
| 1 (異構物1) |  | 6.8 | 547 | 360 |
| 1 (異構物2) | 5.7 | 2430 | 1500 | |
| 2 |  | 10.0460 | 6.0400 | |
| 3 |  | 8.0 | 5446 | 3000 |
| 4 (異構物1) |  | 8.3 | 5719 | 4200 |
| 4 (異構物2) | 12 | 2116 | 1600 | |
| 5 (異構物1) |  | 4.8 | 411 | 120 |
| 5 (異構物2) | 8.3 | 5207 | 1600 | |
| 6 (異構物1) |  | 5.2 | 1305 | 870 |
| 6 (異構物2) | 6.3 | 2873 | 3400 | |
| 7 (異構物1) |  | 4.2 | 1117 | 600 |
| 7 (異構物2) | 4.2 | 2963 | 1900 | |
| 7 (混合物) | 5.1 | 5577 | 2300 | |
| 9 (異構物1) |  | 4.4 | 1167 | 680 |
| 9 (異構物2) | 3.9 | 260 | 210 | |
| 10 (異構物1) |  | 4.9 | 2497 | 1700 |
| 10 (異構物2) | 4.9 | 1134 | 780 | |
| 11 (異構物1) |  | 6.5 | 87 | 86 |
| 11 (異構物2) | 6.0 | 3859 | 2239 | |
| 11 (混合物) | 5.5 | 967 | 270 | |
| 11 (異構物4 | ||||
| 12 (異構物1) |  | 4.8 | 17220 | ＞10000 |
| 12 (異構物2) | 15 | 12330 | 4600 | |
| 13 (混合物) |  | 21 | 348 | 089 |
| 14 (異構物1) |  | 4.7 | 208 | 26 |
| 14 (異構物2) | 11 | 1313 | 150 | |
| 15 (異構物1) |  | 9.7 | 84 | 18 |
| 15 (異構物2) |  | 6.5 | 1002 | 230 |
| 16 (混合物) |  | 9.0 | 136 | 37 |
| 17 (異構物1) |  | 8.1 | 62 | 16 |
| 17 (異構物2) |  | 12 | 601 | 310 |
| 18 (異構物1) |  | 4.2 | 25 | 37 |
| 18 (異構物2) | 4.9 | 1209 | 440 | |
| 19 |  | 19 | 802 | 670 |
| 20 (異構物1) |  | 12 | 2690 | 2000 |
| 21 (異構物1) |  | 6.6 | 1122 | 1000 |
| 22 (異構物1) |  | 13 | 567 | 700 |
| 22 (異構物2) |  | |||
| 23 (異構物1) |  | |||
| 23 (異構物2) |  | |||
| 24 (異構物1) |  | 6.4 | 670 | 660 |
| 24 (異構物2) |  | 4.8 | 3300 | 4300 |
| 25 |  | 420 | 2500 | 3400 |
| AMG-176 |  | 8.6 | 335 | 138 |
在另一個實施方案中，本發明揭露的化合物為選自表2-A的式I-A的化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物。
表2-A
| 化合物編號 | 結構 | Mcl-1 (FP, nM) | OPM-2 (5% FBS, nM) | H929 (5% FBS, nM) |
| 26 (異構物1) |  | 14 | 412 | 160 |
| 26 (異構物2) |  | 3.3 | 2241 | 2260 |
| 27 (異構物1) |  | 13 | 1441 | 1600 |
| 27 (異構物2) |  | 3.4 | 3607 | 5000 |
| 28 |  | 14 | 1505 | 1300 |
| 29 |  | 16 | 5208 | 5500 |
| 30 (異構物1) |  | 6.2 | 2312 | 2900 |
| 30 (異構物2) |  | 5.1 | 4768 | 4700 |
| 30 (異構物3) |  | 14 | 6097 | 5200 |
| 30 (異構物4) |  | 21 | ＞10000 | ＞10000 |
| 31 |  | 11 | 9284 | 9700 |
| 32 |  | 13 | 29 | 10 |
| 33 |  | 13 | 52 | 36 |
| 34 |  | 9.7 | 35 | 16 |
| 35 |  | 14 | 32 | 2.4 |
| 36 |  | 13 | 35 | 4.4 |
| 37 |  | 17 | 63 | 12 |
| 38 |  | 15 | 30 | 50 |
| 39 |  | 14 | 62 | 7.7 |
| 40 |  | 17 | 55 | 2.6 |
| 41 |  | 26 | 156 | 190 |
| 42 |  | 13 | 66 | 51 |
| 43 |  | 15 | 47 | 35 |
| 44 |  | 11 | 48 | 17 |
| 45 |  | 15 | 105 | 46 |
| 46 |  | 13 | 325 | 200 |
| 47 |  | 13 | 32 | 5.8 |
| 48 |  | 18 | 69 | 28 |
| 49 |  | 11 | 186 | 12 |
| 50 |  | 11 | 28 | 11 |
| 51 |  | 7.4 | 14 | 6 |
| 52 |  | 7 | 23 | 19 |
| 53 |  | 5.7 | 57 | 49 |
| 54 |  | 15 | 56 | 4.9 |
| 55 |  | 13 | 1014 | 1000 |
| 56 |  | 7.7 | 65 | 49 |
| 57 |  | 13 | 36 | 43 |
| 58 |  | 19 | 57 | 18 |
| 59 |  | 13 | 37 | 4.1 |
| 60 |  | 15 | 66 | 19 |
| 61 |  | 10 | 75 | 28 |
| 62 |  | 8.1 | 59 | 9.3 |
| 63 |  | 13 | 88 | 98 |
| 64 |  | 14 | 120 | 9.4 |
| 65 |  | 15 | 247 | 210 |
| 66 |  | 15 | 31 | 7.7 |
| 67 |  | 15 | 77 | 97 |
| 68 |  | 15 | 47 | 43 |
| 69 |  | 14 | 40 | 69 |
| 70 |  | 14 | 35 | 81 |
| 71 |  | 13 | 81 | 6 |
| 72 |  | 14 | 89 | 70 |
| 73 |  | 19 | 67 | 150 |
| 74 |  | 20 | 384 | 450 |
| 75 |  | 36 | 41 | 51 |
| 76 |  | 21 | 206 | 37 |
| 77 |  | 8.5 | 68 | 5.3 |
| 78 |  | 16 | 184 | 66 |
| 79 |  | 15 | 53 | 58 |
| 80 |  | 13 | 158 | 62 |
| 81 |  | 17 | 667 | 360 |
| 82 |  | 31 | 54 | 56 |
| 83 |  | 25 | 164 | 220 |
| 84 |  | 20 | 65 | 76 |
| 85 |  | 20 | 124 | 73 |
| 86 |  | 10 | 64 | 3.8 |
| 87 |  | 8.5 | 369 | 27 |
| 88 |  | 13 | 118 | 40 |
| 89 |  | 11 | 53 | 7.5 |
| 90 |  | 12 | 20 | 1.6 |
| 91 |  | 15 | 59 | 16 |
| 92 |  | 14 | 44 | 59 |
| 93 |  | 19 | 71 | 11 |
| 94 |  | 48 | 96 | 200 |
| 95 |  | 23 | 42 | 44 |
在另一個實施方案中，本發明揭露的化合物選自： 、 和 ，
或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明揭露內容提供一種藥物組合物，其包括本發明揭露的化合物和可藥用載體。
在另一個實施方案中，本發明揭露的化合物是對映異構物富集的，例如如藉由手性HPLC測量時，化合物的對映異構物過量的或"ee"為約5%或更多。在另一個實施方案中，ee為約10%。在另一個實施方案中，ee為約20%。在另一個實施方案中，ee為約30%。在另一個實施方案中，ee為約40%。在另一個實施方案中，ee為約50%。在另一個實施方案中，ee為約60%。在另一個實施方案中，ee為約70%。在另一個實施方案中，ee為約80%。在另一個實施方案中，ee為約85%。在另一個實施方案中，ee為約90%。在另一個實施方案中，ee為約91%。在另一個實施方案中，ee為約92%。在另一個實施方案中，ee為約93%。在另一個實施方案中，ee為約94%。在另一個實施方案中，ee為約95%。在另一個實施方案中，ee為約96%。在另一個實施方案中，ee為約97%。在另一個實施方案中，ee為約98%。在另一個實施方案中，ee為約99%。
本發明揭露內容涵蓋本發明揭露的化合物的鹽的製備和用途。如本文使用的，藥物的“可藥用鹽”指本發明揭露的化合物的鹽或兩性離子形式。本發明揭露的化合物的鹽可以在最後分離和純化化合物期間或分別藉由使化合物與合適的酸反應來製備。本發明揭露的化合物的可藥用鹽可以是與可藥用酸形成的酸加成鹽。可以應用於形成可藥用鹽的酸的實例包括無機酸，比如硝酸、硼酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸，和有機酸，比如草酸、馬來酸、琥珀酸和檸檬酸。本發明揭露的化合物的鹽的非限制性實例包括，但不限於鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、甲酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、抗壞血酸鹽、羥基乙基磺酸鹽、水楊酸鹽、甲磺酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、亞萘基磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、葡糖酸鹽、甲磺酸鹽、乙烷二磺酸鹽、苯磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。另外，本發明揭露的化合物中存在的可用的氨基可以用下述基團季銨化：甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸鹽；癸基、月桂基、肉豆蔻基和甾基的氯化物、溴化物碘化物；及苄基和苯乙基的溴化物。根據上述，本文中出現的本發明揭露的任何參考化合物都意味著包括本發明揭露的化合物及其可藥用鹽、水合物或溶劑化物的化合物。
本發明涵蓋本發明揭露的化合物的溶劑化物的製備和用途。溶劑化物通常不會顯著地改變化合物的生理活性或毒性，並且本身可能起藥理學同等物的作用。如本文使用的術語“溶劑化物”為本發明揭露的化合物與溶劑分子的組合、物理結合和/或溶劑化，比如二溶劑化物、單溶劑化物或半溶劑化物，其中溶劑分子與本發明揭露的化合物的比例分別為約2:1、約1:1或約1:2。該物理結合包括不同程度的離子鍵合和共價鍵合，包括氫鍵鍵合。在某些情況下，溶劑化物可以被分離，比如當一個或多個溶劑分子結合到結晶固體的晶格中時。因此，“溶劑化物”涵蓋溶液相和可分離的溶劑化物。本發明揭露的化合物可以具有可藥用溶劑的溶劑化形式存在，可藥用溶劑為比如水、甲醇和乙醇，預期本發明揭露內容包括本發明揭露的化合物的溶劑化形式和未溶劑化形式。一類溶劑化物為水合物。“水合物”指其中溶劑分子為水的特定亞群的溶劑化物。溶劑化物通常可以起藥理學同等物的作用。溶劑化物的製備是本領域已知的。參見例如，M. Caira等人
,J. Pharmaceut. Sci., 93(3)
:601-611(2004)，其描述了氟康唑與乙酸乙酯和與水的溶劑化物的製備。類似的溶劑化物、半溶劑化物、水合物等的製備是由 E.C. van Tonder等人
,AAPS Pharm. Sci. Tech., 5(1)
:Article 12(2004)和A.L. Bingham等人
,Chem. Commun.
603-604(2001)描述的。一種典型的、非限制性的溶劑化物的製備方法將包括在高於20℃至約25℃的溫度下，將本發明揭露的化合物溶解在期望的溶劑(有機溶劑、水或其混合物)中，然後將溶液以足以形成晶體的速率冷卻，並藉由已知方法(例如過濾)分離晶體。分析技術比如紅外光譜學可用於證實溶劑化物晶體中存在溶劑。
II. 本發明揭露的中間體
本發明還提供可用於製備本發明揭露的化合物的合成中間體，一起稱為“本發明揭露的中間體”。
在一個實施方案(稱為“實施方案1”)中，本發明揭露的中間體為XVIII-A的化合物：
XVIII-A，
其中：
X選自：和 ;
其中X-1的載有R3a
和R3b
的碳原子和X-2的氮原子連接至R11
；
R8
選自氫和C1
-C3
烷基；或
X和R8
結合在一起形成式X-3的螺環： ;
其中X-3的氮原子連接R11
；
Y選自-O-和-S-；
Z 選自-R、-N(R1a
)(R1b
)和-OR1
；
Z1
選自氫、(羥基)C1
-C4
烷基、(C1
-C3
烷氧基)C1
-C3
烷基、(雜環基)C1
-C4
烷基、(烷基磺醯基)C1
-C4
烷基、(苯基)C1
-C4
烷基、(雜芳基)C1
-C4
烷基、(氨基)C1
-C4
烷基、(醯氨基)C1
-C4
烷基、(羧基)C1
-C4
烷基、(烷氧基羰基)C1
-C4
烷基、(氨基羰基)C1
-C4
烷基、(氨基磺醯基)C1
-C4
烷基和-C(=O)R15
；
R選自C1
-C6
烷基、C3
-C6
環烷基和4-至10-元雜環基；
R1
選自氫、-C(=O)CH3
、C1
-C6
烷基、(羥基)C1
-C4
烷基、(C1
-C3
烷氧基)C1
-C3
烷基、(雜環基)C1
-C4
烷基、(烷基磺醯基)C1
-C4
烷基、(苯基)C1
-C4
烷基、(雜芳基)C1
-C4
烷基、(氨基)C1
-C4
烷基、(醯氨基)C1
-C4
烷基、(羧基)C1
-C4
烷基、(烷氧基羰基)C1
-C4
烷基、(氨基羰基)C1
-C4
烷基和(氨基磺醯基)C1
-C4
烷基；
R1a
選自氫、C1
-C6
烷基、(羥基)C1
-C4
烷基、(C1
-C3
烷氧基)C1
-C3
烷基、(雜環基)C1
-C4
烷基、(烷基磺醯基)C1
-C4
烷基、(苯基)C1
-C4
烷基、(雜芳基)C1
-C4
烷基、(氨基)C1
-C4
烷基、(醯氨基)C1
-C4
烷基、(羧基)C1
-C4
烷基、(烷氧基羰基)C1
-C4
烷基、(氨基羰基)C1
-C4
烷基和(氨基磺醯基)C1
-C4
烷基；
R1b
選自氫和C1
-C3
烷基；
R2a
選自氫和C1
-C3
烷基；
R3a
選自氫和C1
-C3
烷基；或
R2a
和R3a
與它們連接的碳原子結合在一起形成C3
-C6
環烷基或4-至10-元雜環基；
R2b
選自氫和C1
-C3
烷基；
R2c
選自氫和C1
-C3
烷基；
R2d
選自氫和C1
-C3
烷基；
R3b
選自氫和C1
-C3
烷基；
R3c
選自氫、C1
-C6
烷基、(羥基)C1
-C4
烷基、(C1
-C3
烷氧基)C1
-C3
烷基、(雜環基)C1
-C4
烷基、(烷基磺醯基)C1
-C4
烷基、(苯基)C1
-C4
烷基、(雜芳基)C1
-C4
烷基、(氨基)C1
-C4
烷基、(醯氨基)C1
-C4
烷基、(羧基)C1
-C4
烷基、(烷氧基羰基)C1
-C4
烷基、(氨基羰基)C1
-C4
烷基和(氨基磺醯基)C1
-C4
烷基；
R9a
、R9c
和R9d
獨立地選自氫和鹵素；
R9b
為鹵素；
R15
為4-至10-元雜環基；
W選自-CH=和-N=；表示單鍵或雙鍵；
R10
選自氫和C1
-C6
烷基；
當X為X-1時，則R11
選自-OR12
、-SR14
、-S(=O)2
R14
和-S(=O)-O-
M+
；
R12
選自氫和-C(=O)R13
；
R13
選自苯基和萘基；
R14
選自氨基和5-或6-元雜芳基；和
M+
選自Li+
、Na+
和K+
；和
當X為X-2時，則R11
為-S(=O)2
NH2
；和
每個C3
-C6
環烷基為未取代的或被一個、兩個或三個獨立地選自下述的取代基取代：鹵素、羥基、氨基、氰基、C1
-C6
烷基、C1
-C4
烷氧基、C3
-C6
環烷基、4-至10-元雜環基、烷基磺醯基、烷基羰基和苯基；
每個4-至10-元雜環基為未取代的或被一個、兩個、三個或四個獨立地選自下述的取代基取代：鹵素、羥基、氨基、氰基、C1
-C6
烷基、C1
-C4
烷氧基、C3
-C6
環烷基、4-至10-元雜環基、烷基磺醯基、烷基羰基和苯基；和
每個苯基為未取代的或被一個、兩個、三個或四個獨立地選自下述的取代基取代：鹵素、羥基、氨基、氰基、C1
-C6
烷基、C1
-C4
烷氧基、C3
-C6
環烷基、4-至10-元雜環基、烷基磺醯基、烷基羰基和苯基，或其可藥用鹽或溶劑化物。
下述具體實施方案還涉及本發明揭露的中間體。
實施方案 2. 實施方案1的化合物，選自：
，
或其可藥用鹽或溶劑化物。
實施方案3. 實施方案1或2的化合物，其中X選自：
，
或其可藥用鹽或溶劑化物。
實施方案4. 實施方案3的化合物選自表3-A的任一種或多種化合物，即具有式XIX-A、XX-A、XXI-A、XXII-A、XXIII-A、XXIV-A、XXV-A、XXVI-A、XXVII-A、XXVIII-A、XXIX-A、XXX-A、XXXI-A、XXXII-A、XXXIII-A或XXXIV-A和X的特定組合的式XVIII-A的化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物。
表 3-A
| 式 | X | 式 | X |
| XIX-A | X-1-A | XX-A | X-1-A |
| XIX-A | X-1-B | XX-A | X-1-B |
| XIX-A | X-1-C | XX-A | X-1-C |
| XIX-A | X-1-D | XX-A | X-1-D |
| XIX-A | X-2-A | XX-A | X-2-A |
| XIX-A | X-2-B | XX-A | X-2-B |
| XX1-A | X-1-A | XXII-A | X-1-A |
| XX1-A | X-1-B | XXII-A | X-1-B |
| XX1-A | X-1-C | XXII-A | X-1-C |
| XX1-A | X-1-D | XXII-A | X-1-D |
| XX1-A | X-2-A | XXII-A | X-2-A |
| XX1-A | X-2-B | XXII-A | X-2-B |
| XXIII-A | X-1-A | XXIV-A | X-1-A |
| XXIII-A | X-1-B | XXIV-A | X-1-B |
| XXIII-A | X-1-C | XXIV-A | X-1-C |
| XXIII-A | X-1-D | XXIV-A | X-1-D |
| XXIII-A | X-2-A | XXIV-A | X-2-A |
| XXIII-A | X-2-B | XXIV-A | X-2-B |
| XXV-A | X-1-A | XXVI-A | X-1-A |
| XXV-A | X-1-B | XXVI-A | X-1-B |
| XXV-A | X-1-C | XXVI-A | X-1-C |
| XXV-A | X-1-D | XXVI-A | X-1-D |
| XXV-A | X-2-A | XXVI-A | X-2-A |
| XXV-A | X-2-B | XXVI-A | X-2-B |
| XXVII-A | X-1-A | XXVIII-A | X-1-A |
| XXVII-A | X-1-B | XXVIII-A | X-1-B |
| XXVII-A | X-1-C | XXVIII-A | X-1-C |
| XXVII-A | X-1-D | XXVIII-A | X-1-D |
| XXVII-A | X-2-A | XXVIII-A | X-2-A |
| XXVII-A | X-2-B | XXVIII-A | X-2-B |
| XXIX-A | X-1-A | XXX-A | X-1-A |
| XXIX-A | X-1-B | XXX-A | X-1-B |
| XXIX-A | X-1-C | XXX-A | X-1-C |
| XXIX-A | X-1-D | XXX-A | X-1-D |
| XXIX-A | X-2-A | XXX-A | X-2-A |
| XXIX-A | X-2-B | XXX-A | X-2-B |
| XXXI-A | X-1-A | XXXII-A | X-1-A |
| XXXI-A | X-1-B | XXXII-A | X-1-B |
| XXXI-A | X-1-C | XXXII-A | X-1-C |
| XXXI-A | X-1-D | XXXII-A | X-1-D |
| XXXI-A | X-2-A | XXXII-A | X-2-A |
| XXXI-A | X-2-B | XXXII-A | X-2-B |
| XXXIII-A | X-1-A | XXXIV-A | X-1-A |
| XXXIII-A | X-1-B | XXXIV-A | X-1-B |
| XXXIII-A | X-1-C | XXXIV-A | X-1-C |
| XXXIII-A | X-1-D | XXXIV-A | X-1-D |
| XXXIII-A | X-2-A | XXXIV-A | X-2-A |
| XXXIII-A | X-2-B | XXXIV-A | X-2-B |
實施方案5. 實施方案3或4的化合物，其中X為X-1-A、X-1-B、X-1-C或X-1-D，或其可藥用鹽或溶劑化物。
實施方案6. 實施方案3或4的化合物，其中X為X-2-A或X-2-B，或其可藥用鹽或溶劑化物。
實施方案7. 實施方案1-6中任一項的化合物，其中Z為-OR1
且 Z1
為氫，或其可藥用鹽或溶劑化物。
實施方案8. 實施方案7的化合物，其中R1
選自：(羥基)C1
-C4
烷基、(C1
-C3
烷氧基)C1
-C3
烷基、(雜環基)C1
-C4
烷基、(烷基磺醯基)C1
-C4
烷基、(苯基)C1
-C4
烷基、(雜芳基)C1
-C4
烷基、(氨基)C1
-C4
烷基、(醯氨基)C1
-C4
烷基、(羧基)C1
-C4
烷基、(烷氧基羰基)C1
-C4
烷基、(氨基羰基)C1
-C4
烷基、(氨基磺醯基)C1
-C4
烷基和-C(=O)R15
，或其可藥用鹽或溶劑化物。
實施方案9. 實施方案1-6中任一項的化合物，其中Z為–R且Z1
為氫，或其可藥用鹽或溶劑化物。
實施方案10. 實施方案1-6中任一項的化合物，其中Z為-N(R1a
)(R1b
)且Z1
為氫，或其可藥用鹽或溶劑化物。
實施方案11. 實施方案1-6中任一項的化合物，其中：
Z為-OR1
；
R1
選自氫和C1
-C3
烷基；和
Z1
選自(羥基)C1
-C4
烷基、(C1
-C3
烷氧基)C1
-C3
烷基、(雜環基)C1
-C4
烷基、(烷基磺醯基)C1
-C4
烷基、(苯基)C1
-C4
烷基、(雜芳基)C1
-C4
烷基、(氨基)C1
-C4
烷基、(醯氨基)C1
-C4
烷基、(羧基)C1
-C4
烷基、(烷氧基羰基)C1
-C4
烷基、(氨基羰基)C1
-C4
烷基、(氨基磺醯基)C1
-C4
烷基和-C(=O)R15
，或其可藥用鹽或溶劑化物。
實施方案12. 實施方案1-11中任一項的化合物，其中W為-CH=，或其可藥用鹽或溶劑化物。
實施方案13. 實施方案1-11中任一項的化合物，其中W為-N=，或其可藥用鹽或溶劑化物。
實施方案14. 實施方案1-13中任一項的化合物，其中R3c
選自氫、C1
-C4
烷基和(雜環基)C1
-C4
烷基，或其可藥用鹽或溶劑化物。
實施方案15. 實施方案1-14中任一項的化合物，其中R10
為氫，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在一個實施方案(稱為“實施方案16”)中，本發明揭露的中間體為式XVIII的化合物：
XVIII，
其中：
X為： ;
其中載有R3a
和R3b
的碳原子連接R11
，
Y選自-O-和-S-；
Z為-OR1
；
R1
選自氫、C1
-C3
烷基和(C1
-C3
烷氧基)C1
-C3
烷基；
R2a
選自氫和C1
-C3
烷基；
R3a
選自氫和C1
-C3
烷基；或
R2a
和R3a
與它們連接的碳原子結合在一起形成C3
-C6
環烷基或4-至7-元雜環基；
R2b
選自氫和C1
-C3
烷基；
R3b
選自氫和C1
-C3
烷基；
R8
選自氫和C1
-C3
烷基；
R9a
、R9c
和R9d
獨立地選自氫和鹵素；
R9b
為鹵素；表示單鍵或雙鍵，
R10
選自氫和C1
-C6
烷基；
R11
選自-OR12
、-SR14
、-S(=O)2
R14
和-S(=O)-O-
M+
；
R12
選自氫和-C(=O)R13
；
R13
選自苯基和萘基；
R14
選自氨基和5-或6-元雜芳基；和
M+
選自Li+
、Na+
和K+
，
其中C3
-C6
環烷基或4-至7-元雜環基各自為未取代的或被一個、兩個或三個獨立地選自鹵素、C1
-C3
烷基和C1
-C3
烷氧基的取代基取代。
下述具體實施方案還涉及本發明揭露的中間體。
實施方案17. 實施方案16的化合物，選自：
。
實施方案18. 實施方案16或17的化合物，其中X-1選自：
。
實施方案19. 實施方案18的化合物，其為一種或多種表3的化合物：
表3
| 式 | X | 式 | X |
| XIX | X-1-A | XX | X-1-A |
| XIX | X-1-B | XX | X-1-B |
| XIX | X-1-C | XX | X-1-C |
| XIX | X-1-D | XX | X-1-D |
| XXI | X-1-A | XXII | X-1-A |
| XXI | X-1-B | XXII | X-1-B |
| XXI | X-1-C | XXII | X-1-C |
| XXI | X-1-D | XXII | X-1-D |
| XXIII | X-1-A | XXIV | X-1-A |
| XXIII | X-1-B | XXIV | X-1-B |
| XXIII | X-1-C | XXIV | X-1-C |
| XXIII | X-1-D | XXIV | X-1-D |
| XXV | X-1-A | XXVI | X-1-A |
| XXV | X-1-B | XXVI | X-1-B |
| XXV | X-1-C | XXVI | X-1-C |
| XXV | X-1-D | XXVI | X-1-D |
| XXVII | X-1-A | XXVIII | X-1-A |
| XXVII | X-1-B | XXVIII | X-1-B |
| XXVII | X-1-C | XXVIII | X-1-C |
| XXVII | X-1-D | XXVIII | X-1-D |
| XXIX | X-1-A | XXX | X-1-A |
| XXIX | X-1-B | XXX | X-1-B |
| XXIX | X-1-C | XXX | X-1-C |
| XXIX | X-1-D | XXX | X-1-D |
| XXXI | X-1-A | XXXII | X-1-A |
| XXXI | X-1-B | XXXII | X-1-B |
| XXXI | X-1-C | XXXII | X-1-C |
| XXXI | X-1-D | XXXII | X-1-D |
| XXXIII | X-1-A | XXXIV | X-1-A |
| XXXIII | X-1-B | XXXIV | X-1-B |
| XXXIII | X-1-C | XXXIV | X-1-C |
| XXXIII | X-1-D | XXXIV | X-1-D |
實施方案20. 實施方案1-19中任一項的化合物，其中Z為-OR1
。
實施方案21. 實施方案1-20中任一項的化合物，其中R1
為甲基。
實施方案22. 實施方案1-20中任一項的化合物，其中R1
為-CH2
CH2
OCH3
。
實施方案23. 實施方案1-22中任一項的化合物，其中R2a
為氫。
實施方案24. 實施方案1-22中任一項的化合物，其中R2a
為甲基。
實施方案25. 實施方案1-22中任一項的化合物，其中R2a
為乙基。
實施方案26. 實施方案1-25中任一項的化合物，其中R2b
為氫。
實施方案27. 實施方案1-25中任一項的化合物，其中R2b
為甲基。
實施方案28. 實施方案1-27中任一項的化合物，其中R3a
為氫。
實施方案29. 實施方案1-27中任一項的化合物，其中R3a
為甲基。
實施方案30. 實施方案1-29中任一項的化合物，其中R3b
為氫。
實施方案31. 實施方案1-29中任一項的化合物，其中R3b
為甲基。
實施方案32. 實施方案1-5或7-22中任一項的化合物，其中R2a
和R3a
與它們連接的碳原子結合在一起形成C3
-C6
環烷基或4-至7-元雜環基。
實施方案33. 實施方案1-32中任一項的化合物，其中R8
為氫。
實施方案34. 實施方案1-32中任一項的化合物，其中R8
為甲基。
實施方案35. 實施方案1-34中任一項的化合物，其中R9b
為氯。
實施方案36. 實施方案1-35中任一項的化合物，其中R9a
和R9c
獨立地選自氫和氟。
實施方案37. 實施方案1-36中任一項的化合物，其中R9d
為氫。
實施方案38. 實施方案1-37中任一項的化合物，其中表示單鍵。
實施方案39. 實施方案1-37中任一項的化合物，其中表示雙鍵。
實施方案40. 實施方案1-39中任一項的化合物，其中Y為-O-。
實施方案41. 實施方案1-39中任一項的化合物，其中Y為-S-。
實施方案42. 實施方案1-41中任一項的化合物，其中R10
為 C1
-C6
烷基。
實施方案43. 實施方案16-42中任一項的化合物，其中R11
為-OR12
。
實施方案44. 實施方案43的化合物，其中R12
為-C(=O)R13
且R13
為苯基。
實施方案45. 實施方案43的化合物，其中R12
為氫。
實施方案36. 實施方案16-42中任一項的化合物，其中R11
為-SR14
。
實施方案37. 實施方案16-42中任一項的化合物，其中R11
為-S(=O)2
R14
。
實施方案38. 實施方案36或37的化合物，其中R14
為2-嘧啶基。
實施方案39. 實施方案37的化合物，其中R14
為-NH2
。
實施方案40. 實施方案16-42中任一項的化合物，其中R11
為-S(=O)-O-
Na+
。
實施方案41. 實施方案39的化合物，其中R10
為氫。
在另一個實施方案中，本發明揭露的中間體為式XVIII的化合物，選自表4的化合物。
表 4
| 中間體編號 | 結構 |
| 41 |  |
| 42 |  |
| 43 |  |
| 44 |  |
| 45 |  |
| 46 |  |
| 47 |  |
| 48 |  |
| 49 |  |
| 50 |  |
| 51 |  |
| 52 |  |
| 53 |  |
| 54 |  |
| 55 |  |
| 56 |  |
| 57 |  |
| 58 |  |
| 59 |  |
| 60 |  |
| 61 |  |
| 62 |  |
| 63 |  |
| 64 |  |
| 65 (異構物1) |  |
| 65 (異構物2) |  |
| 67 |  |
| 68 (異構物1) |  |
| 68 (異構物2) |  |
| 70 |  |
| 71 |  |
| 72 |  |
在另一個實施方案中，本發明揭露的中間體為式XVIII-A的化合物，選自表4-A的化合物。
表 4-A
III. 製備本發明揭露的化合物和中間體的方法
| 中間體編號 | 結構 |
| 73 |  |
| 74 |  |
| 75 |  |
| 76 |  |
| 77 |  |
本發明還提供製備本發明揭露的化合物和/或本發明揭露的中間體的方法。
在一個實施方案中(稱為製備實施方案I或“實施方案(P)I”)，本發明提供一種用於製備式I-A的化合物的方法：
I-A，
其中R8
、R9a
、R9b
、R9c
、R9d
、X、Y、W、Z、Z1
和為如上針對實施方案1定義的，
該方法包括在溶劑中，環化式XVIII-A的化合物：XVIII-A，
其中：
R10
為氫；
R11
為-SO2
NH2
；和
R8
、R9a
、R9b
、R9c
、R9d
、X、Y、W、Z、Z1
和為如上針對實施方案1定義的,得到式I-A的化合物。
在另一個實施方案中，該方法進一步包括分離式I-A的化合物。
下述具體實施方案還涉及製備本發明揭露的化合物和/或本發明揭露的中間體的方法。
實施方案(P)II. 實施方案(P)I的方法，其中該環化是在偶聯劑例如 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦雜己環(trioxatriphosphinane) 2,4,6-三氧化物、三乙胺和DMAP的存在下進行的。
實施方案(P)III. 實施方案(P)I或II的方法，該環化是在約0℃至約40℃的溫度下進行的。
實施方案(P)IV. 實施方案(P)I-III中任一項的方法，其中該溶劑為二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、或乙酸乙酯、或其混合物。
實施方案(P)V. 實施方案(P)I-IV中任一項的方法，其中該式XVII-A的化合物選自下式中任一種：XIX-A、XX-A、XXI-A、XXII-A、XXIII-A、XXIV-A、XXV-A、XXVI-A、XXVII-A、XXVIII-A、XXIX-A、XXX-A、XXXI-A、XXXII-A、XXXIII-A、或XXXIV-A。
實施方案(P)VI. 實施方案(P)I-V中任一項的方法，其中X-1選自X-1-A、X-1-B、X-1-C和X-1-D。
實施方案(P)VII. 實施方案(P)I-V中任一項的方法，其中X--1選自X-2-A和X-2-B。
實施方案(P)VIII. 實施方案(P)I-VII中任一項的化合物，其中Z為-OR1
且Z1
為氫，或其可藥用鹽或溶劑化物。
實施方案(P)IX. 實施方案(P)VIII的化合物，其中R1
選自 (羥基)C1
-C4
烷基、(C1
-C3
烷氧基)C1
-C3
烷基、(雜環基)C1
-C4
烷基、(烷基磺醯基)C1
-C4
烷基、(苯基)C1
-C4
烷基、(雜芳基)C1
-C4
烷基、(氨基)C1
-C4
烷基、(醯氨基)C1
-C4
烷基、(羧基)C1
-C4
烷基、(烷氧基羰基)C1
-C4
烷基、(氨基羰基)C1
-C4
烷基、(氨基磺醯基)C1
-C4
烷基和-C(=O)R15
，或其可藥用鹽或溶劑化物。
實施方案(P)X. 實施方案(P)I-VII中任一項的化合物，其中Z為-R且Z1
為氫，或其可藥用鹽或溶劑化物。
實施方案(P)XI. 實施方案(P)I-VII中任一項的化合物，其中Z為-N(R1a
)(R1b
)且 Z1
為氫，或其可藥用鹽或溶劑化物。
實施方案(P)XII. 實施方案(P)I-VII中任一項的化合物，其中：
Z為-OR1
；
R1
選自氫和C1
-C3
烷基；和
Z1
選自(羥基)C1
-C4
烷基、(C1
-C3
烷氧基)C1
-C3
烷基、(雜環基)C1
-C4
烷基、(烷基磺醯基)C1
-C4
烷基、(苯基)C1
-C4
烷基、(雜芳基)C1
-C4
烷基、(氨基)C1
-C4
烷基、(醯氨基)C1
-C4
烷基、(羧基)C1
-C4
烷基、(烷氧基羰基)C1
-C4
烷基、(氨基羰基)C1
-C4
烷基、(氨基磺醯基)C1
-C4
烷基和-C(=O)R15
，或其可藥用鹽或溶劑化物。
實施方案(P)XIII. 實施方案(P)I-XII中任一項的化合物，其中W為-CH=，或其可藥用鹽或溶劑化物。
實施方案(P)XIV. 實施方案(P)I-XII中任一項的化合物，其中W為-N=，或其可藥用鹽或溶劑化物。
實施方案(P)XV. 實施方案(P)I-XIV中任一項的化合物，其中R3c
選自氫、C1
-C4
烷基和(雜環基)C1
-C4
烷基，或其可藥用鹽或溶劑化物。
實施方案(P)XVI. 實施方案(P)I-XV中任一項的化合物，其中R10
為氫，或其可藥用鹽或溶劑化物。
實施方案(P)XVII. 實施方案(P)I 的方法，其中該式XVIII-A的化合物為一種或多種表4-A的化合物。
在一個實施方案中(稱為製備實施方案XVIII或“實施方案(P)XVIII”)，本發明提供一種用於製備式I的化合物的方法：I，
其中R8
、R9a
、R9b
、R9c
、R9d
、X、Y、Z和為如上針對實施方案16定義的，
該方法包括在溶劑中，環化式XVIII的化合物：XVIII，
其中：
R10
為氫；
R11
為-SO2
NH2
；和
R8
、R9a
、R9b
、R9c
、R9d
、X、Y、Z和為如上針對實施方案16定義的， 得到式I的化合物。
在另一個實施方案中，該方法進一步包括分離式I的化合物。
下述具體實施方案還涉及製備本發明揭露的化合物和/或本發明揭露的中間體的方法。
實施方案(P)XIX. 實施方案(P)XVIII的方法，其中該環化是在偶聯劑例如2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦雜己環 2,4,6-三氧化物、三乙胺和DMAP的存在下進行的。
實施方案(P)XX. 實施方案(P)XVIII或XIX的方法，該環化是在約0℃至約40℃的溫度下進行的。
實施方案(P)XXI. 實施方案(P)XVIII-XX中任一項的方法，其中該溶劑為二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、或乙酸乙酯、或其混合物。
實施方案(P)XXII. 實施方案(P)XVIII-XXI中任一項的方法，其中該式XVII的化合物選自式XIX-XXXIV。
實施方案(P)XXIII. 實施方案(P)XVIII-XXII中任一項的方法，其中X--1選自 X-1-A、X-1-B、X-1-C和X-1-D。
實施方案(P)XXIV. 實施方案(P)XXIII的方法，其中該式XVII的化合物為一種或多種表4的化合物。
實施方案(P)XXV. 實施方案(P)XVIII-XXIV中任一項的方法，其中Z為-OR1
。
實施方案(P)XXVI. 實施方案(P)XVIII-XXV中任一項的方法，其中R1
為甲基。
實施方案(P)XXVII. 實施方案(P)XVIII-XXV中任一項的方法，其中R1
為-CH2
CH2
OCH3
。
實施方案(P)XXVIII. 實施方案(P)XVIII-XXVII中任一項的方法，其中R2a
為氫。
實施方案(P)XXIX. 實施方案(P)XVIII-XXVII中任一項的方法，其中R2a
為甲基。
實施方案(P)XXX. 實施方案(P)XVIII-XXVII中任一項的方法，其中R2a
為乙基。
實施方案(P)XXXI. 實施方案(P)XVIII-XXX中任一項的方法，其中R2b
為氫。
實施方案(P)XXXII. 實施方案(P)XVIII-XXX中任一項的方法，其中R2b
為甲基。
實施方案(P)XXXIII.實施方案(P)XVIII-XXXII中任一項的方法，其中R3a
為氫。
實施方案(P)XXXIV. 實施方案(P)XVIII-XXXII中任一項的方法，其中R3a
為甲基。
實施方案(P)XXXV. 實施方案(P)XVIII-XXXIV中任一項的方法，其中R3b
為氫。
實施方案(P)XXXVI. 實施方案(P)XVIII-XXXIV中任一項的方法，其中R3b
為甲基。
實施方案(P)XXXVII. 實施方案(P)XVIII-XXIII中任一項的方法，其中R2a
和R3a
與它們連接的碳原子結合在一起形成C3
-C6
環烷基或4-至7-元雜環基。
實施方案(P)XXXVIII. 實施方案(P)XVIII-XXXVII中任一項的方法，其中R8
為氫。
實施方案(P)XXXIX. 實施方案(P)XVIII-XXXVII中任一項的方法，其中R8
為甲基。
實施方案(P)XL. 實施方案(P)XVIII-XXXIX中任一項的方法，其中R9b
為氯。
實施方案(P)XLI. 實施方案(P)XVIII-XL中任一項的方法，其中R9a
和R9c
獨立地選自氫和氟。
實施方案(P)XLII. 實施方案(P)IXVIII-XLI中任一項的方法，其中R9d
為氫。
實施方案(P)XLIII. 實施方案(P)XVIII-XLII中任一項的方法，其中表示單鍵。
實施方案(P)XLIV. 實施方案(P)XVIII-XLII中任一項的方法，其中表示雙鍵。
實施方案(P)XLV. 實施方案(P)XVIII-XLIV中任一項的方法，其中Y為-O-。
實施方案(P)XLVI. 實施方案(P)XVIII-XLIV中任一項的方法，其中Y為-S-。
IV. 用本發明揭露的化合物治療疾病的方法
本發明揭露的化合物抑制Mcl-1，用於治療或預防多種疾病和病症。特別的是，本發明揭露的化合物用於治療或預防抑制其中Mcl-1的抑制提供益處的疾病或病症（例如癌症和增殖性疾病）的方法中。在一個實施方案中，這樣的癌症被稱為“Mcl-1介導的癌症”。對Mcl-1抑制有回應的癌症是本領域已知的。本發明揭露內容的治療方法包括向需要其的受試者給藥治療有效量的本發明揭露的化合物。本發明的方法還涵蓋向受試者給藥除了本發明揭露的化合物之外的第二治療劑。第二治療劑選自已知用於治療使需要其的受試者痛苦的疾病或病症的藥物，例如化療劑和/或已知用於治療特定癌症的放射療法。
本發明揭露內容提供本發明揭露的化合物，其作為Mcl-1抑製劑，用於治療其中Mcl-1的抑制具有有益作用的疾病和病症。本發明揭露的化合物通常具有的抑制Mcl-1的半數最大抑制濃度(IC50
)小於100μM，例如小於50μM，小於25μM，和小於5μM，小於約1μM，小於約0.5μM，小於約0.1μM，小於約0.05μM，或小於約0.01μM。在一個實施方案中，本發明揭露內容涉及一種治療患有其中Mcl-1的抑制提供益處的疾病或病症的個體的方法，其包括向需要其的個體給藥治療有效量的本發明揭露的化合物。
因為本發明揭露的化合物為Mcl-1蛋白的抑製劑，藉由施用這些化合物可以治療Mcl-1介導的大量疾病和病症。因此，本發明通常涉及一種用於治療患有病症或障礙或處於患有病症或障礙的風險中的動物（例如人類）中對Mcl-1抑制有回應的病症或疾病的方法，該方法包括向該動物給藥有效量的一種或多種本發明揭露的化合物。
本發明揭露內容進一步涉及一種抑制需要其的受試者中Mcl-1的方法，該方法包括向該動物給藥有效量的至少一種本發明揭露的化合物。
本發明的方法可以藉由給藥呈純淨化合物或呈藥物組合物的本發明揭露的化合物來實現。給藥本發明揭露的化合物的藥物組合物或純淨化合物可以在感興趣的疾病或病症發作期間或之後進行。通常，藥物組合物是無菌的，不含當給藥時會引起不良反應的毒性、致癌性或誘變性化合物。進一步提供試劑盒，其包括本發明揭露的化合物、和任選地分別或一起包裝的任選的第二治療劑、以及具有使用這些活性劑的說明的插頁。
在一個實施方案中，本發明揭露的化合物與第二治療劑一起給藥，用於治療其中Mcl-1的抑制提供益處的疾病或病症。第二治療劑與本發明揭露的化合物不同。本發明揭露的化合物和第二治療劑可以同時或順序給藥，以獲得期望的效果。另外，本發明揭露的化合物和第二治療劑可以由單一組合物或兩個分開的組合物給藥。
第二治療劑以提供期望治療效果的量給藥。每種第二治療劑的有效劑量範圍是本領域已知的，並且第二治療劑在這種確定的範圍內給藥於需要其的個體。
本發明揭露的化合物和第二治療劑可以呈單一單位劑量一起給藥或呈多單位劑量分別給藥，其中本發明揭露的化合物是在第二治療劑之前給藥，或反之亦然。可以給藥一種或多種劑量的本發明揭露的化合物和/或一種或多種劑量的第二治療劑。因此，本發明揭露的化合物可以與一種或多種第二治療劑一起使用，該第二治療劑為例如但不限於抗癌劑。
本發明的方法可治療的疾病和病症包括，但不限於癌症及其它增殖性疾病、炎性疾病、敗血症、自身免疫性疾病和病毒感染。在一個實施方案中，用本發明揭露的化合物或包括本發明揭露的化合物的藥物組合物治療人類患者，其中該化合物的給藥量足夠抑制該患者中的Mcl-1活性。
在另一個方面，本發明揭露內容提供一種治療受試者中癌症的方法，其包括給藥治療有效量的本發明揭露的化合物。雖然不受特定機制的限制，但是在某些實施方案中，本發明揭露的化合物藉由抑制Mcl-1治療癌症。可治療的癌症的實例包括，但不限於任何一種或多種表5的癌症。
表5
| 腎上腺癌 | 腺泡細胞癌 | 聽神經瘤 | 肢端雀斑樣黑素瘤(Acral lentigious melanoma) |
| 頂端螺旋瘤 (acrospiroma) | 急性嗜酸粒細胞性白血病 | 急性紅細胞白血病 | 急性成淋巴細胞性白血病 |
| 急性巨核母細胞白血病 | 急性單核細胞性白血病 | 急性早幼粒細胞性白血病 | 腺癌 |
| 腺樣囊性癌 | 腺瘤 | 牙源性腺瘤樣瘤 | 腺鱗癌 |
| 脂肪組織腫瘤 | 腎上腺皮質癌 | 成人T細胞白血病/淋巴瘤 | 侵襲性NK-細胞白血病 |
| AIDS-相關淋巴瘤 | 小泡型橫紋肌肉瘤 | 腺泡狀軟組織肉瘤 | 成釉細胞纖維瘤 |
| 間變性大細胞淋巴瘤 | 未分化甲狀腺癌 | 血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤 | 血管肌脂瘤 |
| 血管肉瘤 | 星形細胞瘤 | 非典型性畸胎樣橫紋肌樣瘤 | B-細胞慢性淋巴細胞性白血病 |
| B-細胞幼淋巴細胞白血病 | B-細胞淋巴瘤 | 基底細胞癌 | 膽道癌 |
| 膀胱癌 | 母細胞瘤 | 骨癌 | 布倫納瘤 |
| 褐色瘤 | 伯基特淋巴瘤 | 乳腺癌 | 腦癌 |
| 癌 | 原位癌 | 癌肉瘤 | 軟骨腫瘤 |
| 牙骨質瘤 | 髓樣肉瘤 | 軟骨瘤 | 脊索瘤 |
| 絨毛膜癌 | 脈絡叢乳頭狀瘤 | 腎透明細胞肉瘤 | 顱咽管瘤 |
| 皮膚T細胞淋巴瘤 | 子宮頸癌 | 結腸直腸癌 | Degos病 |
| 促纖維增生性小圓細胞腫瘤 | 彌漫性大B細胞淋巴瘤 | 胚胎發育不良性神經上皮瘤 | 無性細胞瘤 |
| 胚胎性癌 | 內分泌腺腫瘤 | 內胚竇瘤 | 腸病相關T細胞淋巴瘤 |
| 食管癌 | 胎內胎 | 纖維瘤 | 纖維肉瘤 |
| 濾泡性淋巴瘤 | 濾泡性甲狀腺癌 | 神經節瘤 | 胃腸癌 |
| 生殖細胞腫瘤 | 妊娠性絨毛膜癌 | 巨細胞成纖維細胞瘤 | 骨巨細胞瘤 |
| 神經膠質腫瘤 | 多形性成膠質細胞瘤 | 神經膠質瘤 | 大腦膠質瘤病 |
| 胰高血糖素瘤 | 性腺母細胞瘤 | 粒層細胞瘤 | 兩性胚細胞瘤 |
| 膽囊癌 | 胃癌 | 毛細胞白血病 | 血管母細胞瘤 |
| 頭頸癌 | 血管外皮細胞瘤 | 血液學癌症 | 肝胚細胞瘤 |
| 肝脾T-細胞淋巴瘤 | 何傑金淋巴瘤 | 非何傑金淋巴瘤 | 浸潤性小葉癌 |
| 腸癌 | 腎癌 | 喉癌 | 惡性小痣 |
| 致死性中線肉芽腫 | 白血病 | 睾丸間質細胞瘤 | 脂肪肉瘤 |
| 肺癌 | 淋巴管瘤 | 淋巴管肉瘤 | 淋巴上皮癌 |
| 淋巴瘤 | 急性淋巴細胞性白血病 | 急性骨髓性白血病 | 慢性淋巴細胞性白血病 |
| 肝癌 | 小細胞肺癌 | 非小細胞肺癌 | MALT淋巴瘤 |
| 惡性纖維組織細胞瘤 | 惡性週圍神經鞘瘤 | 惡性蠑螈瘤 | 外套細胞淋巴瘤 |
| 邊緣區B-細胞淋巴瘤 | 肥大細胞白血病 | 縱隔生殖細胞腫瘤 | 乳腺髓骨髓癌 |
| 甲狀腺髓骨髓癌 | 髓母細胞瘤 | 黑素瘤 | 腦膜瘤 |
| merkel細胞癌 | 間皮瘤 | 轉移性泌尿道上皮癌 | 混合苗勒氏腫瘤 |
| 黏液性腫瘤 | 多發性骨髓瘤 | 肌肉組織腫瘤 | 蕈樣肉芽腫 |
| 黏液樣脂肪肉瘤 | 黏液瘤 | 黏液肉瘤 | 鼻咽癌 |
| 神經鞘瘤 | 神經母細胞瘤 | 神經纖維瘤 | 神經瘤 |
| 結節性黑素瘤 | 眼部癌 | 少突星形細胞瘤 | 少突神經膠質瘤 |
| 嗜酸細胞瘤 （oncocytoma） | 視神經鞘腦膜瘤 | 視神經腫瘤 | 口腔癌 |
| 骨肉瘤 | 卵巢癌 | 肺上溝瘤 | 乳頭狀甲狀腺癌 |
| 副神經節瘤 | 松果體母細胞瘤 | 松果體細胞瘤 | 垂體細胞瘤 |
| 垂體腺瘤 | 垂體瘤 | 漿細胞瘤 | 多胚胎瘤 |
| 前體T-淋巴細胞淋巴瘤 | 原發性中樞神經系統淋巴瘤 | 原發性滲出性淋巴瘤 | 原發性腹膜癌 |
| 前列腺癌 | 胰腺癌 | 咽癌 | 腹膜假性黏液瘤 |
| 腎細胞癌 | 腎髓骨髓癌 | 視網膜母細胞瘤 | 橫紋肌瘤 |
| 橫紋肌肉瘤 | 裡希特轉變(Richter's transformation) | 直腸癌 | 肉瘤 |
| 神經鞘瘤病 | 精原細胞瘤 | 睾丸支援細胞瘤 | 性索-性腺-間質性腫瘤 |
| 印戒細胞癌 | 皮膚癌 | 小圓藍細胞瘤 | 小細胞癌 |
| 軟組織肉瘤 | 生長抑素瘤 | 煤煙疣 | 脊髓腫瘤 |
| 脾邊緣區淋巴瘤 | 鱗狀細胞癌 | 滑膜肉瘤 | Sezary病 |
| 小腸癌 | 鱗狀癌 | 胃癌 | T-細胞淋巴瘤 |
| 睾丸癌 | 卵泡膜細胞瘤 | 甲狀腺癌 | 移行細胞癌 |
| 咽喉癌 | 臍尿管癌 | 泌尿生殖器癌 | 泌尿道上皮癌 |
| 葡萄膜黑素瘤 | 子宮癌 | 疣狀癌 | 視覺通路膠質瘤 |
| 外陰癌 | 陰道癌 | 瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症 (Waldenstrom's macroglobulinemia) | Warthin瘤 |
| Wilms瘤 |
在另一個實施方案中，該癌症為實體瘤。在另一個實施方案中，該癌症為血液學癌症。示例性的血液學癌症包括，但不限於表6中列出的癌症。在另一個實施方案中，血液學癌症為急性淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病(包括B細胞慢性淋巴細胞性白血病)或急性髓骨白血病（myeloid leukemia）。
表6
| 急性淋巴細胞性白血病(ALL) | 急性嗜酸粒細胞性白血病 |
| 急性髓樣白血病（myeloid leukemia）(AML) | 急性紅細胞白血病 |
| 慢性淋巴細胞性白血病(CLL) | 急性成淋巴細胞性白血病 |
| 小淋巴細胞性淋巴瘤(SLL) | 急性巨核母細胞白血病 |
| 多發性骨髓瘤(MM) | 急性單核細胞性白血病 |
| 何傑金淋巴瘤(HL) | 急性早幼粒細胞性白血病 |
| 非何傑金淋巴瘤(NHL) | 急性骨髓性白血病 |
| 外套細胞淋巴瘤(MCL) | B-細胞幼淋巴細胞白血病 |
| 邊緣區B-細胞淋巴瘤 | B-細胞淋巴瘤 |
| 脾邊緣區淋巴瘤 | MALT淋巴瘤 |
| 濾泡性淋巴瘤(FL) | 前體T-淋巴細胞淋巴瘤 |
| 瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(WM) | T-細胞淋巴瘤 |
| 彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL) | 肥大細胞白血病 |
| 邊緣區淋巴瘤(MZL) | 成年T-細胞白血病/淋巴瘤 |
| 毛細胞白血病(HCL) | 侵襲性NK-細胞白血病 |
| 伯基特淋巴瘤(BL) | 血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤 |
| 裡希特轉變 |
在另一個實施方案中，癌症為白血病，例如選自急性單核細胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴細胞性白血病和混合譜系白血病(MLL)的白血病。在另一個實施方案中，癌症為NUT-中線癌。在另一個實施方案中，癌症為多發性骨髓瘤。在另一個實施方案中，癌症為肺癌，比如小細胞肺癌(SCLC)。在另一個實施方案中，癌症為神經母細胞瘤。在另一個實施方案中，癌症為伯基特淋巴瘤。在另一個實施方案中，癌症為子宮頸癌。在另一個實施方案中，癌症為食管癌。在另一個實施方案中，癌症為卵巢癌。在另一個實施方案中，癌症為結腸直腸癌。在另一個實施方案中，癌症為前列腺癌。在另一個實施方案中，癌症為乳腺癌。
在另一個實施方案中，癌症選自急性單核細胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴細胞性白血病混合譜系白血病、NUT-中線癌、多發性骨髓瘤、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神經母細胞瘤、伯基特淋巴瘤、子宮頸癌、食管癌、卵巢癌、結腸直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、神經膠質瘤、肉瘤、食管鱗狀細胞癌和乳頭狀甲狀腺癌。
在另一個實施方案中，本發明揭露內容提供一種治療良性增殖性疾病的方法，該疾病是比如但不限於良性軟組織腫瘤、骨腫瘤、腦和脊髓腫瘤、眼瞼腫瘤和眼眶腫瘤、肉芽瘤、脂肪瘤、腦膜瘤、多發性內分泌瘤、鼻息肉、垂體瘤、泌乳素瘤、假性腦瘤、脂溢性角化病(seborrheic keratoses)、胃息肉、甲狀腺結節、胰腺的囊性贅生物、血管瘤、聲帶結節、息肉和囊腫、卡斯特雷曼氏症(Castleman disease)、慢性藏毛病、皮膚纖維瘤、毛髮囊腫、化膿性肉芽腫和幼年型息肉病綜合徵。
本發明揭露的化合物也可以藉由向需要這種治療的哺乳動物(特別是人類)給藥有效量的本發明的化合物治療感染性和非感染性炎症事件和自身免疫性及其它炎性疾病。使用本文描述的化合物和方法治療的自身免疫性和炎性疾病、病症和綜合徵的實例包括盆腔炎性疾病、尿道炎、皮膚曬傷、鼻竇炎、肺炎、腦炎、腦膜炎、心肌炎、腎炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮炎、齦炎、闌尾炎、胰腺炎、膽囊炎(cholocystitus)、丙種球蛋白缺乏症、銀屑病、過敏症、克羅恩氏病、腸易激綜合徵、潰瘍性結腸炎、斯耶葛籣病、組織移植排斥、移植器官的超急性排斥、哮喘、變應性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、自身免疫性多腺體疾病(也稱為自身免疫性多腺體綜合徵)、自身免疫性脫髮、惡性貧血、腎小球腎炎、皮肌炎、多發性硬化症、硬皮病、血管炎、自身免疫性溶血和血小板減少狀態(thrombocytopenic states)、古的帕斯徹綜合徵(Goodpasture's syndrome)、動脈粥樣硬化、愛迪生病、帕金森病、阿爾茨海默病、I型糖尿病、敗血性休克、系統性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕性關節炎、銀屑病關節炎、幼年關節炎、骨關節炎、慢性特發性血小板減少性紫癜、Waldenstrom巨球蛋白血症、重症肌無力、橋本氏甲狀腺炎、特應性皮炎、退行性關節病、白癲風、自身免疫性垂體機能減退症(autoimmune hypopituatarism)、格林-巴厘綜合徵(Guillain-Barre syndrome)、白塞氏病(Behcet's disease)、硬皮病(scleracierma)、蕈樣肉芽腫、急性炎症反應(比如急性呼吸窘迫綜合徵和局部缺血/再灌注損傷)和格雷夫斯病(Graves' disease)。
在另一個實施方案中，本發明揭露內容提供一種藉由向需要這樣的治療的哺乳動物(特別是人類)給藥有效量的本發明揭露的化合物來治療全身炎性反應綜合徵(比如LPS-誘導的內毒素性休克和/或細菌誘導的敗血症)的方法。
在另一個實施方案中，本發明揭露內容提供一種治療病毒性感染和疾病的方法。使用本文描述的化合物和方法治療的病毒性感染和疾病的實例包括基於附加體的DNA病毒，包括但不限於人乳頭瘤病毒、皰疹病毒、EB病毒、人類免疫缺陷性病毒、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒。
在另一個實施方案中，本發明揭露內容提供體內調節上述提及的疾病(特別是癌症、炎性疾病和/或病毒性疾病)中蛋白甲基化、基因表達、細胞增殖、細胞分化和/或細胞凋亡的治療方法，其是藉由向需要這樣的治療的受試者給藥治療有效量的本發明揭露的化合物來提供。
在另一個實施方案中，本發明揭露內容提供藉由用本發明揭露的化合物接觸細胞來調節內源或異源的促進劑（promoter）活性的方法。
在本發明揭露內容的方法中，將治療有效量的通常根據藥學實踐配製的本發明揭露的化合物給藥至需要其的人類。是否需要進行這種療法是否取決於個體情形，並且要接受醫學評估（診斷），其中要考慮到出現的體徵，症狀和/或功能障礙，發展出特定體徵、症狀和/或功能障礙的風險，以及其他因素。
本發明揭露的化合物可以藉由任何合適的途徑給藥，該途徑例如口服、經頰、吸入、舌下、直腸、陰道、腦池內或藉由腰椎穿刺的鞘內、經尿道、鼻腔、經皮(即透皮)、或腸胃外(包括靜脈內、肌內、皮下、冠狀動脈內、皮內、乳房內、腹膜內、關節內、鞘內、眼球後、肺內注射和/或在特定部位外科植入)給藥。腸胃外給藥可以使用針和注射器或使用高壓技術實現。
藥物組合物包括其中本發明揭露的化合物以有效量給藥以獲得其預期目的那些。精確製劑、給藥途徑和劑量由個體醫師考慮所診斷的病症或疾病確定。劑量量和劑量間隔可以獨立調節，以提供本發明揭露的化合物足夠保持治療作用的水準。
本發明揭露的化合物的毒性和治療效果可以藉由標準藥學程式在細胞培養物或實驗動物中確定，例如用於測定化合物的最大耐受劑量(MTD)的標準藥學程式，MTD定義為在動物中不會引起任何毒性的最高劑量。最大耐受劑量和治療效果(例如，腫瘤生長的抑制)之間的劑量比為治療指數。劑量可以在該範圍內改變，取決於施用的劑型和使用的給藥途徑。治療有效量的確定完全在本領域技術人員的能力範圍之內，特別地根據本文提供的詳細內容來確定。
治療中使用所需的本發明揭露的化合物的治療有效量隨待治療的病症的性質、期望的活性持續時間、及患者的年齡和狀況而變化，最終由主治醫師確定。劑量量和劑量間隔可以單獨調節，以提供足夠保持期望的治療效果的Mcl-1抑製劑血漿水準。期望的劑量可以以單劑量給藥，或者呈多劑量以合適間隔給藥，例如每日一個、兩個、三個、四個或更多個亞劑量(subdoses)。通常期望或需要多劑量。例如，本發明揭露的化合物可以以如下頻率給藥：以四日間隔，每日一個劑量，遞送四個劑量(q4d×4)；以三日間隔，每日一個劑量，遞送四個劑量(q3d×4)；以五日間隔，每日遞送一個劑量(qd×5)；每週一個劑量，遞送三週(qwk3)；五個每日劑量，停止兩日，再五個每日劑量(5/ 2/ 5)；或者，確定適於情況的任何劑量方案。
在本發明揭露內容的方法中使用的本發明揭露的化合物的給藥量可以為約0.005至約500毫克/劑量、約0.05至約250毫克/劑量、或約0.5至約100毫克/劑量。例如，本發明揭露的化合物的給藥量可以為每個劑量約0.005、約0.05、約0.5、約5、約10、約20、約30、約40、約50、約100、約150、約200、約250、約300、約350、約400、約450、或約500毫克，包括在0.005至500毫克之間的所有劑量。
含有本發明揭露的化合物的組合物或含有其的組合的劑量可以為約1 ng/ kg至約200 mg/kg、約1μg/ kg至約100 mg/kg或約1mg/kg至約50 mg/kg。組合物的劑量可以為任何劑量，包括但不限於約1μg/ kg。組合物的劑量可以為任何劑量，包括但不限於約1 μg/kg、約10 μg/kg、約25 μg/kg、約50 μg/kg、約75 μg/kg、約100 μg/kg、約125 μg/kg、約150 μg/kg、約175 μg/kg、約200 μg/kg、約225 μg/kg、約250 μg/kg、約275 μg/kg、約300 μg/kg、約325 μg/kg、約350 μg/kg、約375 μg/kg、約400 μg/kg、約425 μg/kg、約450 μg/kg、約475 μg/kg、約500 μg/kg、約525 μg/kg、約550 μg/kg、約575 μg/kg、約600 μg/kg、約625 μg/kg、約650 μg/kg、約675 μg/kg、約700 μg/kg、約725 μg/kg、約750 μg/kg、約775 μg/kg、約800 μg/kg、約825 μg/kg、約850 μg/kg、約875 μg/kg、約900 μg/kg、約925 μg/kg、約950 μg/kg、約975 μg/kg、約1 mg/kg、約5 mg/kg、約10 mg/kg、約15 mg/kg、約20 mg/kg、約25 mg/kg、約30 mg/kg、約35 mg/kg、約40 mg/kg、約45 mg/kg、約50 mg/kg、約60 mg/kg、約70 mg/kg、約80 mg/kg、約 90 mg/kg、約100 mg/kg、約125 mg/kg、約150 mg/kg、約175 mg/kg、約200 mg/kg或更多。上述劑量為平均情形的示例，但是可能有其中應該採用較高或較低劑量的單獨情況，這些都在本發明揭露的範圍之內。實際上，醫師確定最適於個體患者的實際劑量方案，其可以隨具體患者的年齡、體重和反應變化。
如上所述，本發明揭露的化合物可以與第二治療活性劑組合給藥。在某些實施方案中，第二治療劑為表觀遺傳藥物(epigenetic drug)。如本文使用的術語“表觀遺傳藥物”指靶向表觀遺傳調節子的治療劑。表觀遺傳調節子的實例包括組蛋白賴氨酸甲基轉移酶、組蛋白精氨酸甲基轉移酶、組蛋白去甲基化酶、組蛋白脫乙醯酶、組蛋白乙醯酶和DNA甲基轉移酶。組蛋白脫乙醯酶抑製劑包括但不限於伏立諾他(vorinostat)。
在另一個實施方案中，化療劑或其它抗-增殖劑可以與本發明揭露的化合物組合以治療增殖性疾病和癌症。可以與本發明揭露的化合物組合使用的療法和抗癌劑的實例包括外科手術、放射療法(例如，γ-放射療法、中子束放射療法、電子束放射療法、質子療法、近距離放射療法和全身放射性同位素)、內分泌療法、生物學反應調節劑(例如，干擾素、白細胞介素、腫瘤壞死因數(TNF)、高溫治療和冷凍療法、緩解任何不良作用的試劑(例如，止吐劑)和任何其它經批准的化療藥物。
抗增殖化合物的實例包括，但不限於芳香酶抑製劑；抗-雌激素劑；抗-雄激素劑；促性激素釋放素激動劑；拓撲異構酶I抑製劑；拓撲異構酶II抑製劑；微管活性劑；烷化劑；類視黃醇，類胡蘿蔔素(carontenoid)，或生育酚；環加氧酶抑製劑；MMP抑製劑；mTOR抑製劑；抗代謝物；鉑化合物；甲硫氨酸氨基肽酶抑製劑；雙膦酸（bisphosphonate）；抗增殖抗體；類肝素酶(heparanase)抑製劑；Ras致癌同工型的抑製劑；端粒末端轉移酶抑製劑；蛋白酶體抑製劑；用於治療血液學惡性腫瘤的化合物；Flt-3抑製劑；Hsp90抑製劑；驅動蛋白紡錘體蛋白抑製劑；MEK抑製劑；抗腫瘤抗生素；亞硝基脲；靶向/降低蛋白或脂質激酶活性的化合物，靶向/降低蛋白或脂質磷酸酶活性的化合物，或任何其他抗-血管產生化合物。
非限制性示例性的芳香酶抑製劑包括，但不限於類固醇類比如阿他美坦、依西美坦和福美坦，和非類固醇類，比如氨魯米特、羅谷亞胺(roglethimide)、吡魯米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾內酯、酮康唑、伏氯唑、法羅唑、阿那曲唑和來曲唑。
非限制性抗-雌激素劑包括，但不限於他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和雷洛昔芬鹽酸鹽。抗-雄激素劑包括，但不限於比卡魯胺。促性激素釋放素(Gonadorelin)激動劑包括，但不限於阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林和醋酸戈舍瑞林。
示例性的拓撲異構酶I抑製劑包括，但不限於托泊替康、吉馬替康(gimatecan)、依立替康、喜樹鹼及其類似物、9-硝基喜樹鹼，以及高分子喜樹鹼綴合物（camptothecin conjugate）PNU-166148。拓撲異構酶II抑製劑包括，但不限於蒽環類比如多柔比星、柔紅黴素、表柔比星、伊達比星和奈柔比星(nemorubicin)；蒽醌類，比如米托蒽醌和洛索蒽醌；和鬼臼毒素類(podophillotoxines)，比如依託泊苷和替尼泊苷。
微管活性劑包括微管穩定、微管去穩定化合物和微管蛋白聚合抑製劑，包括但不限於紫杉烷類，比如紫杉醇和多西他賽；長春花生物鹼類，比如長春鹼、硫酸長春鹼、長春新鹼和硫酸長春新鹼和長春瑞濱；圓皮海綿內酯(discodermolides)；秋水仙鹼(cochicine)和埃坡黴素及其衍生物。
非限制性示例性的烷化劑包括環磷醯胺、異環磷醯胺、美法侖和亞硝基脲，比如卡莫司汀和洛莫司汀。
非限制性示例性的環加氧酶抑製劑包括Cox-2抑製劑、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸和衍生物比如塞來考昔、羅非考昔、依託考昔、伐地考昔、或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸，比如魯米考昔(lumiracoxib)。
非限制性示例性的基質金屬蛋白酶抑製劑(“MMP抑製劑”)包括膠原肽模擬物(peptidomimetic)和非肽模擬物抑製劑、四環素衍生物、巴馬司他、馬立馬司他、普啉司他、美他司他(metastat)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B和AAJ996。
非限制性示例性的mTOR抑製劑包括抑制雷帕黴素的哺乳動物靶標(mTOR)並具有抗增殖活性的化合物，比如西羅莫司、依維莫司、CCI-779和ABT578。
非限制性示例性的抗代謝物包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他濱、吉西他濱、DNA去甲基化化合物(比如5-氮雜胞苷和地西他濱)、甲氨蝶呤和依達曲沙以及葉酸拮抗劑(比如培美曲塞)。
非限制性示例性的鉑化合物包括卡鉑、順-鉑、順鉑和奧沙利鉑。
非限制性示例性的甲硫氨酸氨基肽酶抑製劑包括本格邁的(bengamide)或其衍生物和PPI-2458。
非限制性示例性的雙膦酸（bisphosphonate）包括埃區膦酸(etridonic acid)、氯屈膦酸、替魯膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑來膦酸。
非限制性示例性的抗增殖抗體包括曲妥珠單抗、曲妥珠單抗-DMl、西妥昔單抗、貝伐珠單抗、利妥昔單抗、PR064553和2C4。術語“抗體”意味著包括完整的單克隆抗體、多克隆抗體、由至少兩個完整的抗體形成的多特異性抗體、及抗體片段，只要它們顯示出期望的生物活性即可。
非限制性示例性的類肝素酶抑製劑包括靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物，比如PI-88和OGT2115。
如本文使用的術語“Ras致癌同工型抑製劑”比如H-Ras、K-Ras或N-Ras，指靶向、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物，例如法尼基轉移酶抑製劑，比如L-744832、DK8G557、替匹法尼和洛那法尼。
非限制性示例性的端粒末端轉移酶抑製劑包括靶向、降低或抑制端粒末端轉移酶活性的化合物，比如抑制端粒末端轉移酶受體的化合物，如端粒抑素(telomestatin)。
非限制性示例性的蛋白酶體抑製劑包括靶向、降低或抑制蛋白酶體活性的化合物，包括但不限於硼替佐米(bortezomid)。
如本文使用的短語“用於治療血液學惡性腫瘤的化合物”包括FMS-樣酪氨酸激酶抑製劑，其是靶向、降低或抑制FMS-樣酪氨酸激酶受體(Flt-3R)的化合物；干擾素、I-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；以及ALK抑製劑，其是靶向、降低或抑制間變性淋巴瘤激酶的化合物。
非限制性示例性的Flt-3抑製劑包括PKC412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、SU11248和MLN518。
非限制性示例性的HSP90抑製劑包括靶向、降低或抑制HSP90的內源性ATP酶活性的化合物；或經由泛素蛋白酶體途徑降解、靶向、降低或抑制HSP90客戶蛋白(client protein)的化合物。靶向、降低或抑制HSP90的內源性ATP酶活性的化合物尤其是是抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白質或抗體，比如17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格爾的黴素(17AAG)，一種格爾的黴素衍生物；其他格爾的黴素相關化合物；根赤殼菌素和HDAC抑製劑。
如本文使用的短語“靶向/降低蛋白或脂質激酶活性；或蛋白或脂質磷酸酶活性的化合物；或任何其它抗-血管產生化合物”包括蛋白酪氨酸激酶和/或絲氨酸和/或蘇氨酸激酶抑製劑或脂質激酶抑製劑，比如a)靶向、降低或抑制血小板衍生的生長因數受體(PDGFR)的活性的化合物，比如靶向、降低或抑制PDGFR活性的化合物，比如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，比如伊馬替尼、SUlOl、SU6668和GFB111；b)靶向、降低或抑制成纖維細胞生長因數受體(FGFR)的活性的化合物；c)靶向、降低或抑制胰島素樣生長因數受體I(IGF-IR)的活性的化合物，比如靶向、降低或抑制IGF-IR的活性的化合物；d)靶向、降低或抑制Trk受體酪氨酸激酶家族的活性的化合物，或肝配蛋白B4抑製劑；e)靶向、降低或抑制Axl受體酪氨酸激酶家族的活性的化合物；f)靶向、降低或抑制Ret受體酪氨酸激酶家族的活性的化合物；g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受體酪氨酸激酶家族的活性的化合物，比如伊馬替尼；h)靶向、降低或抑制c-Kit受體酪氨酸激酶家族的活性的化合物，比如伊馬替尼；i)靶向、降低或抑制c-Abl家族成員、其基因融合產物(例如Bcr-Abl激酶)和突變體的活性的化合物，比如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，比如伊馬替尼或尼洛替尼；PD180970；AG957；NSC 680410；PD173955；或達沙替尼；j) 靶向、降低或抑制蛋白質激酶C(PKC)和絲氨酸/酪氨酸激酶的Raf家族成員，MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt和Ras/MAPK家族成員，和/或細胞週期蛋白依賴性激酶家族(CDK)成員的活性的化合物，比如美國專利號5,093,330中揭露的星形孢菌素衍生物，比如米哚妥林；其他化合物的實例包括UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔蘚抑素1、呱立福辛；伊莫福新；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；異喹啉化合物；法尼基轉移酶抑製劑；PD184352或QAN697，或AT7519；k)靶向、降低或抑制蛋白質酪氨酸激酶的活性的化合物，比如甲磺酸伊馬替尼或酪氨酸磷酸化抑製劑，比如酪氨酸磷酸化抑製劑A23/RG-50810；AG 99；酪氨酸磷酸化抑製劑AG 213；酪氨酸磷酸化抑製劑AG 1748；酪氨酸磷酸化抑製劑AG 490；酪氨酸磷酸化抑製劑B44；酪氨酸磷酸化抑製劑B44(+)對映異構物；酪氨酸磷酸化抑製劑AG 555；AG 494；酪氨酸磷酸化抑製劑AG 556、AG957和阿達斯汀(adaphostin)(4-{[(2，5-二羥基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金剛烷基酯；NSC 680410，阿達斯汀)；1) 靶向、降低或抑制受體酪氨酸激酶的表皮生長因數家族(呈同源二聚體和異源二聚體的EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)及其突變體的活性的化合物，比如CP 358774、ZD1839、ZM 105180；曲妥珠單抗、西妥昔單抗、吉非替尼、厄洛替尼、OSI-774、C1-1033、EKB-569、GW-2016、抗體E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3和E7.6.3，和7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶衍生物；以及m)靶向、降低或抑制c-Met受體活性的化合物。
靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶的示例性的化合物包括磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑製劑，比如岡田酸或其衍生物。
其他抗-血管產生化合物包括具有與蛋白質或脂質激酶抑制無關的另一種活性機制的化合物，例如沙利度胺和TNP-470。
可以與本發明揭露的化合物組合的一種或多種另外的、非限制性示例性的化療化合物包括：柔紅黴素、阿黴素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊達比星、卡鉑、PKC412、6-巰基嘌呤(6-MP)、磷酸氟達拉濱、奧曲肽、SOM230、FTY720、6-硫代鳥嘌呤、克拉屈濱、6-巰基嘌呤、噴司他丁、羥基脲、2-羥基-1H-異吲哚-1,3-二酮衍生物、1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可藥用鹽、琥珀酸1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪、血管他丁、內皮他丁、鄰氨基苯甲酸醯胺、ZD4190、ZD6474、SU5416、SU6668、貝伐珠單抗、rhuMAb、rhuFab、馬庫剛(macugon)；FLT-4抑製劑、FLT-3抑製劑、VEGFR-2 IgGI抗體、RPI 4610、貝伐珠單抗、卟吩姆鈉、阿奈可他、曲安西龍、氫化可的松、11-a-表氫皮質醇(epihydrocotisol)、11-脫氫皮甾醇(cortex olone)、17a-羥孕酮、皮質酮、去氧皮質酮、睾酮、雌酮、地塞米松、氟輕鬆、植物生物鹼、激素化合物和/或拮抗劑、生物應答修飾物質比如淋巴因數或干擾素、反義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物、shRNA和siRNA。
一種或多種也可以與本發明揭露的化合物組合的第二治療劑的其它實例包括，但不限於：用於阿爾茨海默病的治療，比如多奈呱齊和利凡斯的明；用於帕金森症的治療，比如L-DOPA/卡比多巴、恩他卡朋、羅匹尼洛(ropinrole)、普拉克索、溴隱亭、培高利特、苯海索片劑(trihexephendyl)和金剛烷胺；用於治療多發性硬化(MS)的試劑，比如β干擾素(例如，AVONEX®和REBIF®)、乙酸格拉默(glatiramer acetate)和米托蒽醌；用於哮喘的治療，比如沙丁胺醇和孟魯司特；用於治療精神分裂症的試劑，比如再普樂、維思通、思瑞康和氟呱啶醇；抗炎劑，比如皮質類固醇、TNF阻斷劑、IL-1RA、硫唑嘌呤、環磷醯胺和柳氮磺吡啶；免疫調節劑，包括免疫抑製劑，比如環孢菌素、他克莫司、雷帕黴素、嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil)、干擾素、皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤和柳氮磺吡啶；神經營養因數，比如乙醯膽鹼酯酶抑製劑、MAO抑製劑、干擾素、抗驚厥劑、離子通道阻斷劑、利魯唑或抗帕金森試劑；用於治療心血管疾病的試劑，比如β-阻斷劑、ACE抑製劑、利尿藥、硝酸鹽或酯、鈣通道阻斷劑或他汀類藥物；用於治療肝病的試劑，比如皮質類固醇、考來烯胺、干擾素和抗病毒劑；用於治療血液疾病的試劑，比如皮質類固醇、抗白血病劑，或生長因數；或用於治療免疫缺陷性病症的試劑，比如γ球蛋白。
如本領域中該製備和給藥一種或多種可以與本揭露的化合物組合使用的上述第二治療活性劑。
本發明揭露的化合物通常與就預期給藥途徑和標準藥物實踐而選擇的藥物載體混合給藥。使用一種或多種生理學上可接受的載體以常規方式配製根據本發明使用的藥物組合物，該生理學上可接受的載體包括促進本發明揭露的化合物的加工的賦形劑和/或助劑。
可以例如藉由常規混合、溶解、製粒、製錠(dragee-making)、乳化、包封、包埋或凍乾製程製備這些藥物組合物。合適的製劑取決於所選擇的給藥途徑。當治療有效量的本發明揭露的化合物以口服給藥時，組合物通常是片劑、膠囊、粉劑、溶液或酏劑的形式。當以片劑形式給藥時，組合物還可以包含固體載體，比如明膠或助劑。片劑、膠囊和粉劑包含約0.01%至約95%，較佳約1%至約50%的本發明揭露的化合物。當以液體形式給藥時，可以加入液體載體，比如水、凡士林、或動物或植物來源的油。組合物的液體形式可以進一步包含生理鹽水溶液、右旋糖或其它糖溶液或二醇類。當以液體形式給藥時，該組合物包含約0.1％至約90％重量，較佳約1％至約50％重量的本發明揭露的化合物。
當藉由靜脈內、皮膚或皮下注射給藥治療有效量的本發明揭露的化合物時，組合物是無熱原的、腸胃外可接受的水溶液的形式。適當考慮pH、等滲性、穩定性等的這種腸胃外可接受溶液的製備在本領域的技術範圍內。用於靜脈內、皮膚或皮下注射的較佳的組合物通常包含等滲溶媒。
本發明揭露的化合物可以很容易地與本領域熟知的可藥用載體組合。標準藥物載體描述在Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA，第19版.1995中。這樣的載體使活性劑能夠配製成片劑、丸劑、錠劑、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿液，懸浮液等，用於由待治療的患者口服攝取。用於口服使用的藥物製劑可以藉由以下獲得：將本發明揭露的化合物加入到固體賦形劑中，任選地研磨得到的混合物，並加工顆粒的混合物，在加入合適的助劑後(如果期望)，以獲得片劑或錠劑芯。合適的賦形劑包括，例如，填料和纖維素製品。如果期望，可以加入崩解劑。
本發明揭露的化合物可以配製以用於藉由注射例如藉由推注或連續輸注的腸胃外給藥。用於注射的製劑可以以單位劑量形式存在，例如，在安瓶或多劑量容器中，其中加入防腐劑。該組合物可以採取這樣的形式，如在油性或水性溶媒中的懸浮液、溶液或乳劑，並且可以包含配製劑比如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑。
用於腸胃外給藥的藥物組合物包括水溶性形式的活性劑的水溶液。另外，本發明揭露的化合物的懸浮液可以製備成油性注射懸浮液(根據需要)。合適的親脂性溶劑或溶媒包括脂肪油或合成脂肪酸酯。水性注射懸浮液可以包含增加懸浮液粘度的物質。任選地，懸浮液還可以包含合適的穩定劑或增加化合物的溶解度並允許製備高度濃縮溶液的試劑。可選的是，本發明的組合物可以是在使用前用合適的溶媒例如無菌無熱原水重構的粉末形式。
本發明揭露的化合物還可以配製在直腸組合物中，比如栓劑或保留灌腸劑，其例如包含常規栓劑基質。除了之前描述的製劑，本發明揭露的化合物還可以配製成儲庫製劑。這樣的長效製劑可藉由植入(例如，皮下或肌內)或藉由肌內注射給藥。因此，例如，本發明揭露的化合物可以用合適的聚合材料或疏水性材料(例如，作為在可接受的油中的乳劑)或離子交換樹脂配製。
特別的是，本發明揭露的化合物可以以含賦形劑比如澱粉或乳糖的片劑形式，或者以單獨或與賦形劑混合的膠囊或珠（ovule）的形式，或以包含調味劑或著色劑的酏劑或懸浮液的形式口服、經頰或舌下給藥。這種液體製劑可以用可藥用添加劑，例如懸浮劑來製備。本發明揭露的化合物也可以腸胃外注射，例如，靜脈內、肌內、皮下或冠狀動脈內注射。對於腸胃外給藥，本發明揭露的化合物通常以無菌水溶液的形式使用，該無菌水溶液可以包含其它物質，例如鹽或單糖，比如甘露糖醇或葡萄糖，以使溶液與血液等滲。
本發明揭露內容提供下述關於治療受試者疾病的具體實施方案。
實施方案I.一種治療受試者的方法，該方法包括向該受試者給藥治療有效量的本發明揭露的化合物，其中該受試者患有癌症、慢性自身免疫性疾病、炎性病症、增殖性疾病、敗血症或病毒感染。
實施方案II.實施方案I的方法，其中該受試者患有癌症。
實施方案III.實施方案II的方法，其中該癌症為表5的癌症的任一種或多種。
實施方案IV.實施方案II的方法，其中該癌症選自急性單核細胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴細胞性白血病混合譜系白血病、NUT中線癌、多發性骨髓瘤、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神經母細胞瘤、伯基特淋巴瘤、子宮頸癌、食管癌、卵巢癌、結腸直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、神經膠質瘤、肉瘤、食管鱗狀細胞癌和乳頭狀甲狀腺癌。
實施方案V.實施方案II的方法，其中該癌症為表6的癌症的任一種或多種。
實施方案VI.實施方案I-V中任一項的方法，進一步包括給藥治療有效量的用於治療該疾病或病症的第二治療劑。
實施方案VII.藥物組合物，其包括本發明揭露的化合物和可藥用賦形劑，用於治療癌症、慢性自身免疫性疾病、炎性病症、增殖性疾病、敗血症或病毒感染。
實施方案VIII.實施方案VII的藥物組合物，用於治療癌症。
實施方案IX.實施方案VIII的藥物組合物，其中該癌症為表5的癌症的任一種或多種。
實施方案X.實施方案IX的藥物組合物，其中該癌症選自急性單核細胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴細胞性白血病混合譜系白血病、NUT-中線癌、多發性骨髓瘤、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神經母細胞瘤、伯基特淋巴瘤、子宮頸癌、食管癌、卵巢癌、結腸直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、神經膠質瘤、肉瘤、食管鱗狀細胞癌和乳頭狀甲狀腺癌。
實施方案XI.實施方案VIII的藥物組合物，其中該癌症為表6的癌症的任一種或多種。
實施方案XII.本發明揭露的化合物，用於治療癌症、慢性自身免疫性疾病、炎性病症、增殖性疾病、敗血症或病毒感染。
實施方案XIII.實施方案XII的化合物，用於治療癌症。
實施方案XIV.實施方案XIII的化合物，其中該癌症為表5的癌症的任一種或多種。
實施方案XV.實施方案XIII的化合物，其中該癌症選自急性單核細胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴細胞性白血病混合譜系白血病、NUT中線癌、多發性骨髓瘤、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神經母細胞瘤、伯基特淋巴瘤、子宮頸癌、食管癌、卵巢癌、結腸直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、神經膠質瘤、肉瘤、食管鱗狀細胞癌和乳頭狀甲狀腺癌。
實施方案XVI.實施方案XIII的化合物，其中該癌症為表6的癌症的任一種或多種。
實施方案XVII.本發明揭露的化合物用於製備治療癌症、慢性自身免疫性疾病、炎性病症、增殖性疾病、敗血症或病毒感染的藥物的用途。
實施方案XVIII.實施方案XVII的用途，用於治療癌症。
實施方案XIX.實施方案XVIII的化合物，其中該癌症為表5的癌症的任一種或多種。
實施方案XX.實施方案XVIII的用途，其中該癌症選自急性單核細胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴細胞性白血病混合譜系白血病、NUT中線癌、多發性骨髓瘤、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神經母細胞瘤、伯基特淋巴瘤、子宮頸癌、食管癌、卵巢癌、結腸直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、神經膠質瘤、肉瘤、食管鱗狀細胞癌和乳頭狀甲狀腺癌。
實施方案XXI.實施方案XVIII的用途，其中該癌症為表6的癌症的任一種或多種。
V.本發明揭露的試劑盒
在另一個實施方案中，本發明揭露內容提供一種試劑盒，其包括以有利於本發明揭露的化合物(或包括本發明揭露的化合物的組合物)用於實施本發明揭露的方法的方式包裝的本發明揭露化合物(或包括本發明揭露的化合物的組合物)。在一個實施方案中，該試劑盒包括包裝在容器比如密封的瓶子或器皿中的本發明揭露的化合物(或包括本發明揭露的化合物的組合物)，具有被固定到容器或被包括在該試劑盒中的標籤，該標籤描述使用該化合物或組合物來實施本發明揭露的方法，例如實施方案I-VI中任一項的方法。在一個實施方案中，該化合物或組合物被包裝在單位劑量形式中。該試劑盒還可以包括適於根據預期給藥途徑給藥組合物的裝置。
VI.定義
術語“其中Mcl-1的抑制提供益處的疾病或病症”涉及其Mcl-1對於例如該疾病或病症的發作、發展、表達是重要的或必要的疾病或病症，或已知藉由Mcl-1抑製劑進行治療的疾病或病症。這樣的病症的實例包括，但不限於癌症、慢性自身免疫性疾病、炎性疾病、增殖性疾病、敗血症和病毒感染。本領域的普通技術人員能夠容易地確定化合物是否治療由任意特定細胞類型的Mcl-1抑製劑介導的疾病或病症，例如，藉由可方便地用於評估特定化合物的活性的測定法進行確定。
術語“Mcl-1“或“髓樣細胞白血病序列1”指由MCL1基因編碼的人類蛋白。術語Mcl-1包括Mcl-1的同工型和突變體。Mcl-1屬於Bcl-2家族。該基因座發生了可變剪接，已經鑒定了編碼不同同工型的兩個轉錄物變體。較長的基因產物(同工型1)藉由抑制細胞凋亡提高細胞存活，而可變剪接的較短的基因產物(同工型2)促進細胞凋亡，並且是誘導死亡的。
術語“第二治療劑”指不同於本發明揭露的化合物並且已知治療感興趣的疾病或病症的治療劑。例如當癌症是感興趣的疾病或病症時，第二治療劑可以是已知的化療藥物如紫杉酚，或例如放射療法。
術語“疾病”或“病症”指這樣的障礙和/或異常，其通常被認為是病理學病症或功能，並且其自身可以以特定體徵、症狀和/或機能障礙的形式表現出來。如以下證實的，本發明揭露的化合物是Mcl-1的抑製劑，並且可以用於治療其中Mcl-1的抑制提供益處的疾病和病症。
如本文使用的術語“治療”指消除、減少或改善疾病或病症和/或與之相關的症狀。雖然不排除，然而治療疾病或病症不需要完全消除疾病、病症或與之相關的症狀。術語“治療”及其同義詞考慮向需要這樣的治療的受試者給藥治療有效量的本發明揭露的化合物。治療可以例如根據症狀定向於抑制症狀。其可以在短時間內完成、在中期內被定向或者可以是長期治療，例如在維持治療的情況下。
如本文使用的術語“預防”指預防疾病或病症和/或其伴隨症狀的發作或避免受試者獲得疾病的方法。如本文使的“預防”還包括延遲疾病和/或其伴隨症狀的發作和降低受試者獲得疾病的風險。術語“預防”可以包括“預防性治療”，其指降低受試者中再發展疾病或病症或之前得到控制的疾病或病症復發的概率，該受試者沒有再發展疾病或病症或者復發疾病或病症、但處於再發展疾病或病症或者復發疾病或病症的風險、或易於再發展疾病或病症或者復發疾病或病症。
如本文使用的術語“治療有效量”或"有效劑量"指當藉由本發明揭露的方法給藥時，足夠向需要其的受試者有效地遞送用於治療感興趣的病症或疾病的活性成分的活性成分的量。在癌症或其他增殖疾病的情況下，試劑的治療有效量的試劑可減少(即，減緩到一定程度或停止)不需要的細胞增殖；減少癌細胞的數目；減少腫瘤尺寸；抑制(即，減緩到一定程度或停止)癌細胞浸潤到週圍器官中；抑制(即，減緩到一定程度或停止)腫瘤轉移；在一定程度上抑制腫瘤生長；和/或在一定程度上減輕與癌症相關的一種或多種症狀。就所給藥的化合物或組合物阻止生長和/或殺死現有癌細胞的程度而言，該化合物或組合物可以是細胞抑制的和/或細胞毒性的。
術語“容器”指因此適合於儲存、運輸、分配和/或處理藥物產品的任何貯器和密封物(closure)。
術語“插頁(insert)”是指伴隨藥物產品的資訊，其提供如何給藥該產品的描述，以及使醫生、藥劑師和患者能夠就該產品的使用做出知情決定所需的安全性和有效性資料。包裝插頁（package insert）通常被視為藥物產品的“標籤”。
“共同給藥(Concurrent administration)”、“組合給藥”、“同時給藥(simultaneous administration)”和類似短語指對要治療的受試者共同給藥兩種或多種試劑。關於“共同”，其指同時或在不同的時間點以任何順序依次給藥每種試劑。但是，如果不同時給藥，其指按順序並以充分接近的時間向受試者給藥試劑，以提供期望的治療效果，並且可以一起起效。例如，本發明揭露的化合物可以與第二治療劑同時或在不同的時間點以任何順序依次給藥。本發明揭露的化合物和第二治療劑可以以任意合適的形式和藉由任意合適的途徑分別給藥。當本發明揭露的化合物和第二治療劑沒有共同給藥時，應當理解的是，它們可以以任何順序向需要其的受試者給藥。例如，本發明揭露的化合物可以在向需要其的受試者給藥第二治療劑治療程式(例如，放射療法)之前(例如，之前5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週)、同時或之後(例如，之後5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週)給藥。在多個實施方案中，本發明揭露的化合物和第二治療劑以1分鐘間隔、10分鐘間隔、30分鐘間隔、小於1小時間隔、1小時間隔、1小時至2小時間隔、2小時至3小時間隔、3小時至4小時間隔、4小時至5小時間隔、5小時至6小時間隔、6小時至7小時間隔、7小時至8個小時間隔、8小時至9小時間隔、9小時至10小時間隔、10小時至11小時間隔、11小時至12小時間隔，不超過24小時間隔或不超過48小時間隔給藥。在一個實施方案中，該組合療法的組分以約1分鐘至約24小時間隔給藥。
除非另有說明，否則在描述本發明揭露內容的上下文中(特別是在請求項書的上下文中)術語“一個”、“一種”、“所述”以及類似指示物應當解釋為涵蓋單數和複數。除非本文另外指出，否則本文中的數值範圍的列舉僅旨在用作單獨提及落入該範圍內的每個單獨數值的速記方法，並且每個單獨數值均被併入本說明書中，如同其在本文中單獨列舉一樣。除非另有聲明，否則本文所提供的任何和所有實施例或示例性語言(例如，“比如”)的使用旨在更好地說明本發明揭露而不是對本發明揭露範圍的限制。說明書中的任何語言都不應被解釋為指示任意未要求保護的要素對於本發明揭露的實施是必要的。
如單獨或作為另一基團的部分使用的術語“C1
-C6
烷基”含有一至六個碳原子的未取代的直鏈或支鏈脂肪族烴。如單獨或作為另一基團的部分使用的術語“C1
-C4
烷基”指甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。如單獨或作為另一基團的部分在本文中使用的術語“C1
-C3
烷基”指甲基、乙基、正-丙基或異丙基。如單獨或作為另一基團的部分使用的術語“C2
-C3
烷基”指乙基、正丙基或異丙基。
如單獨或作為另一基團的部分在本文中使用的術語“C1
-C6
烷氧基”指連接末端氧原子的C1
-C6
烷基。示例性的非限制性C1
-C6
烷氧基包括-OCH3
、-OCH2
CH3
、-OCH2
CH2
CH3
、-OCH(CH3
)2
、-O(CH2
)3
CH3
和-OC(CH3
)3
。
如單獨或作為另一基團的部分在本文中使用的術語“C1
-C3
烷氧基”指-OCH3
、-OCH2
CH3
、-OCH2
CH2
CH3
或-OCH(CH3
)2
。
如單獨或作為另一個基團的部分在本文中使用的術語“(C1
-C3
烷氧基)C2
-C3
烷基”指被一個C1
-C3
烷氧基取代的C2
-C3
烷基。示例性的非限制性(C1
-C3
烷氧基)C2
-C3
烷基包括 -CH2
CH2
OCH3 和
-CH2
CH2
CH2
OCH3
。
如單獨或作為另一基團的部分在本文中使用的術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
如單獨或作為另一基團的部分在本文中使用的術語“C3
-C6
環烷基”指環丙基、環丁基、環戊基或環己基。C3
-C6
環烷基可以為未取代的或被一個、兩個、三個或四個獨立地選自鹵素、C1
-C3
烷基和C1
-C3
烷氧基的取代基取代。
如單獨或作為另一個基團的部分在本文中使用的術語“4-至7-元雜環基”指飽和的和部分不飽和的（例如含有雙鍵、單環或雙環）的基團，其含有包括碳原子和一個或兩個雜原子的四至七元環成員。每個雜原子獨立地為氧、硫或氮。每個硫原子被獨立地氧化，得到亞碸，即S(=O)，或碸，即S(=O)2
。該4-至7-元雜環基可以為未取代的或被一個、兩個、三個或四個獨立地選自鹵素、C1
-C3
烷基和C1
-C3
烷氧基的取代基取代。
如單獨或作為另一個基團的部分在本文中使用的術語“氨基”指式-NR30a
R30b
的基團，其中R30a
和R30b
獨立地為氫、C1
-C3
烷基或苄基，其中該苄基為未取代的或被一個或兩個選自C1
-C3
烷基和C1
-C3
烷氧基的基團取代。
如單獨或作為另一個基團的部分在本文中使用的術語“5-或6-元雜芳基”指具有5或6個環原子的單環芳族環系統，其中一個環的至少一個碳原子被獨立地選自氧、氮和硫的雜原子替代。非限制性示例性的5-或6-元雜芳基基團包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基。
如本文使用的術語“偶聯劑”指用於在-C(= O)OH基團和H2
N-S(=O)2
-基團之間形成的 試劑例如活化劑、或試劑的組合，例如活化劑和鹼、或活化劑、鹼和添加劑。用於該轉化的偶聯劑是本領域已知的。本領域已知的任何偶聯劑可用於環化式XVIII，得到式I。
如單獨或作為另一個基團的部分使用的術語“鹵素”指-Cl、-F、-Br或-I。
如單獨或作為另一個基團的部分使用的術語“氰基”指-CN。
如單獨或作為另一個基團的部分使用的術語“羥基”指-OH。
如單獨或作為另一個基團的部分在本文中使用的術語“4-至10-元雜環基”指飽和的和部分不飽和的（例如含有雙鍵、單環或雙環）的基團，其含有包括碳原子和一個、兩個或三個雜原子的四至十元環成員。每個雜原子獨立地為氧、硫或氮。每個硫原子被獨立地氧化，得到亞碸，即S(=O)，或碸，即S(=O)2
。術語4-至10-元雜環基包括其中一個或多個-CH2
-基團被一個或多個-C(= O)-基團替代的基團，包括環狀脲基基團，比如咪唑烷基-2-酮，環醯胺基團比如吡咯烷-2-酮或呱啶-2-酮，和環狀氨基甲酸酯基團比如噁唑烷基-2-酮。術語4-至10-元雜環基也包括具有稠合的任選取代的芳基或任選取代的雜芳基基團的基團，比如二氫吲哚、吲哚-2-酮、2,3-二氫-1H-吡咯並[2,3-c]吡啶、2,3,4,5-四氫-1H-苯並[d]氮雜
或1,3,4,5-四氫-2H-苯並[d]氮雜-2-酮。該4-至10-元雜環基可以為未取代的或被一個、兩個、三個或四個獨立地選自下述的取代基取代：鹵素、羥基、氨基、氰基、C1
-C6
烷基、C1
-C4
烷氧基、C3
-C6
環烷基、4-至7-元雜環基、烷基磺醯基、烷基羰基和苯基。非限制性示例性的雜環基基團包括：
、 
、 
、 
、 
、 
、 
、 
、 
、 
、 
、 
、 
、 
、 
、 
、 
、 
和
。
如單獨或作為另一個基團的部分在本文中使用的術語“(雜環基)C1
-C4
烷基”指被4-至10-元雜環基取代的C1
-C4
烷基。在另一個實施方案中，烷基為C1
-C3
烷基。在另一個實施方案中，該烷基為C1
或C2
烷基。該雜環基可以經由碳或氮原子連接烷基。非限制性示例性的(雜環基)C1
-C4
烷基包括：
、 
、 
、 
、 
、 
、 
、 
、 
、 
、 
、 
、 
、 
、 
、 
、 
、 
和
。
如單獨或作為另一個基團的部分在本文中使用的術語“烷基羰基”指被C1
-C3
烷基取代的羰基，即-C(＝O)-。非限制性示例性的烷基羰基基團為-C(=O)CH3
。
如單獨或作為另一基團的部分在本文中使用的術語"烷基磺醯基"指被C1
-C3
烷基取代的磺醯基基團，即-SO2
-。非限制性示例性的烷基磺醯基基團為-S(=O)2
CH3
。
如單獨或作為另一個基團的部分在本文中使用的術語“(烷基磺醯基)C1
-C4
烷基”指被烷基磺醯基取代的C1
-C4
烷基。在一個實施方案中，烷基為C2
烷基。非限制性示例性的(烷基磺醯基)C1
-C4
烷基為-CH2
CH2
S(=O)2
CH3
。
如單獨或作為另一個基團的部分在本文中使用的術語“(氨基)C1
-C4
烷基”指被氨基取代的C1
-C4
烷基。非限制性示例性的(氨基)C1
-C4
烷基包括-CH2
NH2
、-CH2
N(H)CH3
和-CH2
N(CH3
)2
。
如單獨或作為另一個基團的部分在本文中使用的術語“(苯基)C1
-C4
烷基”指被苯基取代的C1
-C4
烷基。在一個實施方案中，烷基為C1
或C2
烷基。如在該基團或任何其它基團中使用的苯基(縮略語“Ph”)可以為未取代的或被一個、兩個、三個或四個獨立地選自下述的取代基取代：鹵素、羥基、氨基、氰基、C1
-C6
烷基、C1
-C4
烷氧基、C3
-C6
環烷基、4-至7-元雜環基、烷基磺醯基、烷基羰基和苯基。非限制性示例性的(苯基)C1
-C4
烷基包括-CH2
Ph、-CH2
CH2
Ph和-CH2
(4-F-Ph)。
如單獨或作為另一個基團的部分在本文中使用的術語“(雜芳基)C1
-C4
烷基”指被5-或6-元雜芳基基團取代的C1
-C4
烷基。該5-或6-元雜芳基可以為未取代的或被一個、兩個或三個獨立地選自下述的取代基取代：鹵素、羥基、氨基、氰基、C1
-C6
烷基、C1
-C4
烷氧基、C3
-C6
環烷基、4-至10-元雜環基、烷基磺醯基、烷基羰基和苯基。非限制性示例性的(雜芳基)C1
-C4
烷基包括：
、
和
。
如單獨或作為另一個基團的部分在本文中使用的術語“醯氨基”指式-C(=O)NR40a
R40b
的基團，其中R40a
和R40b
各自獨立地選自氫和C1
-C4
烷基，或者 R40a
和R40b
結合在一起形成4-至10-元雜環基。非限制性示例性的醯胺基包括：
、
、
、
、
和
。
如單獨或作為另一個基團的部分在本文中使用的術語“(醯氨基)C1
-C4
烷基”指被醯氨基取代的C1
-C4
烷基。在一個實施方案中，該烷基為C1
或C2
烷基。非限制性示例性的(醯氨基)C1
-C4
烷基包括：
、
、
、
、
和
。
如單獨或作為另一個基團的部分使用的術語“羧基”指式-C(=O)OH的基團。
如單獨或作為另一個基團的部分在本文中使用的術語“(羧基)C1
-C4
烷基”指被羧基取代的C1
-C4
烷基。在另一個實施方案中，該烷基為C1
或C2
烷基。非限制性示例性的(羧基)C1
-C4
烷基為-CH2
C(=O)OH。
如單獨或作為另一個基團的部分在本文中使用的術語“烷氧基羰基”指被C1
-C6
烷氧基取代的羰基，即-C(＝O)-。在一個實施方案中，該烷氧基為C1-3
烷氧基。非限制性示例性的烷氧基羰基基團包括-C(=O)OCH3
、-C(=O)OCH2
CH3
和-C(=O)OCH(CH3
)2
。
如單獨或作為另一個基團的部分在本文中使用的術語“(烷氧基羰基)C1
-C4
烷基”指被烷氧基羰基取代的C1
-C4
烷基。在另一個實施方案中，該烷基為C1
或C2
烷基。非限制性示例性的 (烷氧基羰基)C1
-C4
烷基包括-CH2
C(=O)OCH3
、-CH2
C(=O)OCH2
CH3
和-CH2
C(=O)OCH(CH3
)2
。
如單獨或作為另一個基團的部分在本文中使用的術語“氨基羰基”指式-N(R70a
)C(=O)R70b
的基團，其中R70a
選自氫和C1
-C3
烷基；且R70b
為C1
-C6
烷基。非限制性示例性的氨基羰基基團包括-N(H)C(=O)CH3
和-N(CH3
)C(=O)CH3
。
如單獨或作為另一個基團的部分在本文中使用的術語“(氨基羰基)C1
-C4
烷基”指被氨基羰基取代的C1
-C4
烷基。在一個實施方案中，該烷基為C1
或C2
烷基。非限制性示例性的 (氨基羰基)C1
-C4
烷基包括-CH2
CH2
N(H)C(=O)CH3
和-CH2
CH2
N(CH3
)C(=O)CH3
。
如單獨或作為另一個基團的部分在本文中使用的術語“氨基磺醯基”指式-N(R80a
)S(=O)2
R80b
的基團，其中R80a
選自氫和C1
-C3
烷基；且R80b
為C1
-C6
烷基。非限制性示例性的氨基磺醯基基團包括-N(H)S(=O)2
CH3
和-N(CH3
)S(=O)2
CH3
。
如單獨或作為另一個基團的部分在本文中使用的術語“(氨基磺醯基)C1
-C4
烷基”指被氨基磺醯基取代的C1
-C4
烷基。在另一個實施方案中，該烷基為C1
或C2
烷基。非限制性示例性的(氨基磺醯基)C1
-C4
烷基包括 -CH2
CH2
N(H)S(=O)2
CH3 和
-CH2
CH2
N(CH3
)S(=O)2
CH3
。
如單獨或作為另一個基團的部分在本文中使用的術語“(羥基)C1
-C4
烷基”指被一個或兩個羥基取代的C1
-C4
烷基。在一個實施方案中，該烷基為C1
或C2
烷基。非限制性示例性的(羥基)C1
-C4
烷基包括-CH2
OH、-CH2
CH2
OH和-CH2
CH(OH)CH2
OH。
如本身或作為另一基團的部分在本文中使用的術語“C3
-C7
環烷基”指環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。該C3
-C7
環烷基可以為未取代的或被一個、兩個、三個或四個獨立地選自下述的取代基取代：鹵素、羥基、氨基、氰基、C1
-C6
烷基、C1
-C4
烷氧基、C3
-C6
環烷基、4-至7-元雜環基、烷基磺醯基、烷基羰基和苯基。
本發明揭露的化合物和本發明揭露的中間體具有不對稱中心，因此可以產生對映異構物、非對映異構物和其它立體異構物形式。本發明涵蓋所有這種可能的立體異構物形式以及其外消旋形式和拆分形式、及其混合物的製備和用途。對於本發明，可以根據本領域已知的方法分離對映異構物和非對映異構物。當本文描述的化合物含有烯屬雙鍵或其它幾何不對稱性中心，除非另有說明，否則其意味著它們包括E和Z幾何異構物。本發明還涵蓋所有的互變異構物。
如本文使用的術語"立體異構物"是僅在原子空間位向不同的個體分子的所有異構物的通稱。其包括對映異構物、阻轉異構物和帶有多於一個手性中心、互相不為鏡像的化合物的異構物(非對映異構物)。
術語"手性中心"或"不對稱碳原子"指連接了四個不同基團的碳原子。在式I中，短語“環丁烯環的不對稱的碳原子”指R8
和X連接的碳原子。
術語“阻轉異構物”是由於單鍵週圍位阻旋轉產生的立體異構物。阻轉異構物顯示軸向手性。
術語"對映異構物"和"對映異構物的"指無法重疊於其鏡像上且因而具有光學活性的分子，其中對映異構物在一個方向上旋轉偏振光平面，而其鏡像化合物則在相反的方向上旋轉偏振光平面。對映異構物可以使用本領域熟知的方法藉由手性色譜分離。
術語“外消旋的”或“外消旋物”指相等部分的對映異構物的混合物，該混合物無光學活性。
術語"絕對構型"指手性分子實體(或基團)的原子的空間排列及其立體化學的描述，例如，R或S。
除非另有說明，否則用於本說明書的立體化學術語及慣例意味著與Pure&Appl.Chem 68：2193(1996)中描述的一致。
術語“對映異構物過量”或"ee"指一種對映異構物相對於另一種存在多少的量度。對於R及S對映異構物的混合物而言，對映異構物過量的百分比定義為│R-S
│*100，其中R及S分別為混合物中對映異構物的摩爾或重量分數，使得R+S＝1。憑藉著手性物質的旋光度知識，對映異構物過量的百分比定義為([α]obs
/[α]max
)*100，其中[α]obs
為對映異構物的混合物的旋光度，且[α]max
為純對映異構物的旋光度。使用各種分析技術，包括NMR光譜、手性柱色譜或光學旋光測定法，可測定對映異構物過量。可以藉由手性HPLC，例如使用CHIRALPAK IE柱，分離外消旋的本發明揭露的化合物或本發明揭露的中間體。在一個實施方案中，本發明揭露的化合物或本發明揭露的中間體具有的ee為約70%或更多，例如約80%或更多，約90%或更多，約91%或更多，約92%或更多，約93%或更多，約94%或更多，約95%或更多，約96%或更多，約97%或更多，約98%或更多，或約99%或更多。
術語"對映異構物純的"或"對映體純純的"指其所有分子(在測定的極限範圍之內)都具有相同手性意義的手性物質的樣品。
術語"對映異構物富集的"或"對映體富集的"指其對映異構物比大於50:50的手性物質的樣品。對映異構物富集的化合物可以是對映異構物純的。本發明揭露的一些化合物是對映體富集的。
術語“非對映異構物過量”或de"指一種非對映異構物相對於另一種存在多少的量度，定義類似於對映異構物過量。使用各種分析技術，包括NMR光譜和柱色譜，可測定非對映異構物過量。
如本文使用的術語“約”包括所列舉的數值±10%。因此，"約10"指9至11。
實施例
一般方案
本發明揭露的化合物和本發明揭露的中間體可以根據下述一般方案製備。
一般方案 1
在一般方案1中，由丁-3-烯-1-醇(化合物1)製備呈外消旋形式的環丁烯基三氟甲磺酸酯(化合物8)。由醇1和苯甲醯氯2製備苯甲酸酯3。環化加成反應，接著在鋅下脫氯化，得到環丁酮6，其與1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲磺醯胺7反應，得到環丁烯基三氟甲磺酸酯8。
一般方案 2
在一般方案2中，由合適的二醇(化合物9)製備成非對映異構物（disastereomers）混合物的環丁烯基三氟甲磺酸酯(化合物20)。由二醇9和苯甲醯氯製備羥基苯甲酸酯10。藉由氧化羥基苯甲酸酯10得到醛11。藉由Wittig反應得到烯烴12。環化加成反應烯烴12和2,2,2-三氯乙醯氯，接著脫氯化，得到環丁酮14。水解苯甲酸酯14，得到醇15。用甲磺醯氯處理醇15，得到甲磺酸酯16。16與硫代乙酸鉀進行置換反應，得到硫代乙酸酯(ethanethioate) 17。將17先用NCS處理，接著用氫氧化銨處理，得到磺醯胺18。藉由用PMB-Cl處理磺醯胺18，得到DiPMB保護的磺醯胺19。將化合物19先用KHMDS處理，接著用1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲磺醯胺處理，得到環丁烯基三氟甲磺酸酯20。
一般方案3
在一般方案3中，由合適的磺醯胺(化合物21)製備呈非對映異構物（disastereomers）的混合物的環丁烯基三氟甲磺酸酯(化合物26)。藉由PMB保護磺醯胺21，得到二-PMB保護的磺醯胺22。將磺醯胺22先用n-BuLi處理，接著用3-溴丙-1-烯處理，得到烯烴23。環化加成反應，接著脫氯化，得到環丁酮25。將環丁酮25先用KHMDS處理，接著用1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲磺醯胺處理，得到環丁烯基三氟甲磺酸酯26。
一般方案4
在一般方案4中，由醯基取代的樟腦磺內醯胺磺醯胺(camphorsultamsulfonamide)27製備呈非對映異構物混合物的環丁烯基三氟甲磺酸酯(化合物35)。使用LiAlH4
還原27，得到醇28。Mitsunobu反應得到嘧啶-2-硫醚29。氧化硫醚29，接著用甲醇鈉和氨基氧基磺酸處理，得到磺醯胺31。藉由在DMF中的Cs2
CO3
下，用PMB氯化物處理31，得到二-PMB 保護的磺醯胺32。環化加成反應，接著脫氯化，得到環丁酮34。將環丁酮34先用KHMDS處理，接著用1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲磺醯胺處理，得到呈非對映異構物（disastereomers）混合物的環丁烯基三氟甲磺酸酯35。
一般方案5
在一般方案5中，由手性助劑(化合物36)和合適的氯化物(化合物37)製備呈非對映異構物混合物的環丁烯基三氟甲磺酸酯(化合物48)。由樟腦磺內醯胺磺醯胺(camphorsultamsulfonamide)醯化得到醯基樟腦磺內醯胺磺醯胺38。將化合物38先用KHMDS處理，接著用碘化物處理，得到合適取代的醯基樟腦磺內醯胺磺醯胺39。使用LiAlH4
還原39，得到醇40。Mitsunobu反應得到嘧啶-2-硫醚41。氧化硫醚41，接著用甲醇鈉和氨基氧基磺酸處理，得到磺醯胺44。藉由在DMF中的Cs2
CO3
下，用PMB氯化物處理44，得到二-PMB保護的磺醯胺45。環化加成反應，接著脫氯化，得到環丁酮47。將環丁酮47先用KHMDS處理，接著用1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲磺醯胺處理，得到呈非對映異構物（disastereomers）混合物的環丁烯基三氟甲磺酸酯48。
一般方案6
在一般方案6中，由合適的手性醇製備呈非對映異構物（disastereomers）混合物的環丁烯基三氟甲磺酸酯(化合物58)。手性醇49與嘧啶-2-硫醇的Mitsunobu反應得到嘧啶-2-硫醚50。氧化硫醚50，接著用甲醇鈉和氨基氧基磺酸處理，得到磺醯胺53。藉由在DMF中的Cs2
CO3
的存在下，用PMB氯化物處理53，得到二-PMB保護的磺醯胺54。環化加成反應，接著脫氯化，得到環丁酮56。將環丁酮56先用KHMDS處理，接著用1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲磺醯胺處理，得到呈非對映異構物（disastereomers）混合物的環丁烯基三氟甲磺酸酯57。
一般方案7
在一般方案7中，使環丁烯基三氟甲磺酸酯(化合物8)與化合物58的醛反應，得到四種立體異構物：化合物59a (呈非對映異構物混合物)和化合物59b (呈非對映異構物混合物)。藉由矽膠色譜分離化合物59a和59b。
一般方案8
在一般方案8中，使用如之前描述的類似方法將化合物59a轉化成化合物65。將化合物59a的羥基甲基化，得到化合物60，並使化合物60脫保護，得到醇61。手性醇61與嘧啶-2-硫醇的Mitsunobu反應得到嘧啶-2-硫醚62。氧化硫醚62，接著用甲醇鈉和氨基氧基磺酸處理，得到磺醯胺65。使磺醯胺65脫保護，得到羧酸66。66的分子內環化，得到呈非對映異構物混合物的化合物67a和67b，其可以藉由柱色譜或製備HPLC分離。相同的方法可用於化合物59b。
一般方案9
在一般方案9中，使環丁烯基三氟甲磺酸酯(化合物72)與化合物58的醛反應，得到四種立體異構物：化合物68a (呈非對映異構物混合物)和化合物68b (呈非對映異構物混合物)。藉由矽膠色譜分離化合物68a和68b。
一般方案10
在一般方案10中，將化合物68a的羥基甲基化，得到化合物69，使化合物69脫保護，得到化合物70。例如，可以藉由柱色譜或製備HPLC分離化合物70的非對映異構物，並且可以將化合物70的純立體異構物環化，得到化合物71a和71b。在可替代方案中，可以將呈非對映異構物混合物的化合物70環化，得到化合物71a和71b的混合物。在環化之後，可以分離化合物71a和71b的混合物，得到純立體異構物。相同的方法可用於化合物68b。
一般方案11
在一般方案11中，使環丁烯基三氟甲磺酸酯(化合物82)與((1R,2R)-2-甲醯基環丁基)苯甲酸甲酯反應，得到化合物74a和74b的混合物。藉由矽膠色譜分離化合物74a和74b。將化合物74a的羥基甲基化，得到化合物75，並且使化合物75脫保護，得到76。將化合物76的羥基氧化，得到醛77。相同的方法可用於化合物74b。
一般方案12
在一般方案12中，使化合物77與化合物78反應，得到化合物79 (呈非對映異構物混合物)。使化合物79脫保護，得到化合物80 (呈非對映異構物混合物)。例如，可以藉由柱色譜或製備HPLC分離化合物80的非對映異構物，並且可以將化合物80的純立體異構物環化，得到化合物81a和81b。在可替代方案中，可以將呈非對映異構物混合物的化合物80環化，得到化合物81a和81b。在環化之後，可以分離化合物81a和81b的混合物，得到純立異構物。
實施例1
化合物No.1 (異構物1)和化合物No.1 (異構物2)的合成
步驟1：丁-3-烯-1-基苯甲酸酯
在100 mL的三頸圓底燒瓶中，將丁-3-烯-1-醇(2.4 g, 33.3 mmol)和三乙胺(5.8 g, 57.3 mmol)溶於CH2
Cl2
(60 mL)中，並將反應混合物用冰/水浴冷卻至0℃。加入苯甲醯氯(4.5 g, 32.0 mmol)，將反應混合物升溫至室溫，並攪拌過夜。將反應用水淬滅。分離有機層，並用DCM萃取水相。將有機層合併，用飽和的NaCl洗滌，並濃縮。用矽膠柱色譜(乙酸乙酯/己烷，1/50-1/10, v/v)純化殘餘物，得到標題化合物(5.0 g，產率：85.0%)。MS m/z 177.1[M+H]+
。 1H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.10-8.03 (m, 2H), 7.62-7.53 (m, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 5.98-5.83 (m, 1H), 5.24-5.17 (m, 1H), 5.16-5.11 (m, 1H), 4.40 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.55-2.52 (m, 2H)。
步驟2：2-(2,2-二氯-3-氧代環丁基)苯甲酸乙酯
在乾燥的100 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣下，將丁-3-烯-1-基苯甲酸酯(2.0 g, 11.35 mmol)和鋅(2.97 g, 45.4 mmol) 加入到乙醚(25 mL)中。經20分鐘，將2,2,2-三氯乙醯氯(4.13 g，22.70 mmol)和DME (2.05 g，22.70 mmol)在乙醚(25 mL)中的溶液滴加到反應混合物中，並攪拌該混合物過夜。向反應中加入庚烷(50 mL)。Zn沉澱出，經由過濾除去。將有機層用H2
O、飽和的NaHCO3
、飽和的NaCl洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並濃縮。將殘餘物加入Biotage柱，並用10%至35%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈黃色油狀物的標題化合物(1.57 g，48.2 %)。MS m/z 288.0 [M+H]+
;1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ8.12-8.00 (m, 2H), 7.67-7.55 (m, 1H), 7.52-7.44 (m, 2H), 4.55-4.50 (m, 2H), 3.54-3.38 (m, 1H), 3.21-3.06 (m, 2H), 2.52-2.39 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 1H)。
步驟3：2-(3-氧代環丁基)乙基苯甲酸酯
在乾燥的25 mL圓底燒瓶中，將2-(2,2-二氯-3-氧代環丁基)乙基苯甲酸酯(1.5 g, 5.22 mmol)溶於乙酸(10 mL)中。加入鋅(1.0 g，15.66 mmol)，並在60℃下攪拌反應混合物3小時。在減壓下除去乙酸，藉由色譜純化殘餘物，並用5%至35%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈無色油狀物的標題化合物(1.0 g，88.0%)。MS m/z 218.1[M+H]+
;1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ8.09-8.02 (m, 2H), 7.63-7.54 (m, 1H), 7.47 (t,J
= 7.6 Hz, 2H), 4.50-4.35 (m, 2H), 3.33-3.20 (m, 2H), 2.91-2.79 (m, 2H), 2.67-2.52 (m, 1H), 2.21-2.04 (m, 2H)。
步驟4: 2-(3-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)環丁-2-烯-1-基)乙基苯甲酸酯
在無水50 mL的雙頸圓底燒瓶中，在氮氣下，將2-(3-氧代環丁基)乙基苯甲酸酯(500 mg, 2.29 mmol)溶於四氫呋喃(5 mL)中。將反應混合物冷卻至-78℃。向反應中慢慢地加入在THF中的1M雙(三甲基甲矽烷基)氨化鉀(5.0 mL, 5.0 mmol) ，並攪拌該混合物15分鐘。經15分鐘，滴加在THF（5 mL）中的1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲磺醯胺(859 mg，2.40 mmol)，並在-78℃下，攪拌該反應混合物1.5小時。加入H2
O淬滅反應。用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取反應混合物。將有機層合併，並濃縮。用5%至20%的乙酸乙酯/己烷純化殘餘物，得到呈無色油狀物的標題化合物(350 mg，43.6%)。MS m/z 351.1 [M+H]+
;1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.05 (dd,J
= 8.1, 1.4 Hz, 2H), 7.64-7.56 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 5.58 (s, 1H), 4.44-4.35 (m, 2H), 3.14 (dd,J
= 13.5, 4.2 Hz, 1H), 2.82-2.72 (m, 1H), 2.59 (dd,J
= 13.5, 1.3 Hz, 1H), 2.04-1.97 (m, 2H)。
步驟5: (S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((S
)-3-(2-(苯甲醯氧基)乙基)環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜(oxazepine)-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((R
)-3-(2-(苯甲醯氧基)乙基)環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯
在乾燥的25 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣下，將氯化鉻(II)(951 mg, 7.74 mmol)和氯化鎳(II)(5.02 mg, 0.04 mmol) 加入DMF (5 mL)中。將混合物攪拌15分鐘。加入6'-氯-5-(((1R,2R)-2-甲醯基環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯 (960 mg, 1.935 mmol)在DMF (5 mL)中的溶液和2-(3-(((三氟甲基)磺醯基) 氧基)環丁-2-烯-1-基)乙基苯甲酸酯(1.08 g, 3097 mmol)在DMF (5 mL)中的溶液，並在70℃下，攪拌該反應混合物3小時。向反應混合物中加入H2
O，接著用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和的NaCl洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並濃縮，得到四種立體異構物的混合物。將殘餘物加入Biotage柱，並用0至30%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈第一個洗脫非對映異構物混合物的標題化合物(400 mg，29.6 %)。MS m/z 699.3 [M+H]+
。
步驟6：(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((S
)-3-(2-(苯甲醯氧基)乙基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((R
)-3-(2-(苯甲醯氧基)乙基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯
在100 mL圓底燒瓶中，將NaH (19.25 mg，0.80 mmol)加入四氫呋喃(10 mL)中，並攪拌該混合物30分鐘。加入(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((S
)-3-(2-(苯甲醯氧基)乙基)環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((R
)-3-(2-(苯甲醯氧基)乙基)環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯(280 mg, 0.40 mmol) 在THF (4 mL)中的混合物，接著加入DMAP (0.98 mg, 8.02 µmol)和CH3
I (114 mg, 0.80 mmol)。在30℃下，攪拌該混合物3小時。將反應用NH4
Cl水溶液(10 mL)淬滅，接著用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色油狀物的標題化合物的混合物的化合物No.42(260 mg)，將其直接用於下一步而無需進一步純化。
步驟7: (S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((S
)-3-(2-羥基乙基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((R
)-3-(2-羥基乙基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯
在50 mL圓底燒瓶中，將(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((S
)-3-(2-(苯甲醯氧基)乙基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((R
)-3-(2-(苯甲醯氧基)乙基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯(200 mg, 0.28 mmol)的混合物溶於MeOH (10 mL)和DCM (5 mL)中。加入K2
CO3
(156 mg, 1.12 mmol)，並攪拌反應混合物3小時。藉由過濾除去K2
CO3
，並在減壓下除去溶劑。將殘餘物加入到Biotage柱，並用10%至50%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈兩種非對映異構物混合物的標題化合物(100 mg，58.6 %)。MS m/z 609.4 [M+H]+
。
步驟8: (S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-甲氧基((S
)-3-(2-(嘧啶-2-基硫代) 乙基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-甲氧基((R
)-3-(2-(嘧啶-2-基硫基)乙基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯
在50 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣下，將三苯基膦烷(triphenyl phosphane)(110 mg，0.42 mmol)溶於甲苯(3 mL)中，並將反應混合物冷卻至0℃。加入DIAD (82 mg, 0.41 mmol)在甲苯(3 mL)中的溶液，並攪拌反應混合物10分鐘。加入(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((S
)-3-(2-羥基乙基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((R
)-3-(2-羥基乙基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯(165 mg, 0.27 mmol)在甲苯(6 ml )中的混合物，並攪拌該反應混合物1小時。然後，加入嘧啶-2-硫醇(10.0 mg，0.09 mmol)，並攪拌反應混合物過夜。在真空下除去溶劑，並將殘餘物加入到Biotage柱，得到呈兩種非對映異構物混合物的標題化合物(90 mg，47.2%)。MS m/z 703.3 [M+H]+
。
步驟9: (S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-甲氧基((S
)-3-(2-(嘧啶-2-基磺醯基)乙基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-甲氧基((R
)-3-(2-(嘧啶-2-基磺醯基)乙基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯
在25 mL雙頸圓底燒瓶中，將鎢酸鈉二水合物(122.1 mg, 0.37 mmol)、苯膦酸(60 mg, 0.38 mmol)和雙(四丁銨)硫酸鹽(215 mg, 0.37 mmol)混合，然後向反應混合物中加入過氧化氫(15.74 mg，0.46 mmol)。加入(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-甲氧基((S
)-3-(2-(嘧啶-2-基硫代)乙基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-甲氧基((R
)-3-(2-(嘧啶-2-基硫代)乙基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯 (130 mg, 0.18 mmol)在甲苯(5 ml )中的混合物，並在75℃下攪拌反應混合物過夜。向反應混合物中加入H2
O (15 mL)，接著用乙酸乙酯(20 mL×3)萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物加入到Biotage柱，並用10%至50%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈兩種非對映異構物混合物的標題化合物(90 mg，66.2%)。MS m/z 734.3 [M+H]+
。
步驟10: 2-((S
)-3-((R
)-((1R
,2R
)-2-(((S
)-7-(叔丁氧基羰基)-6'-氯-3',4'-二氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-5(4H)-基)甲基)環丁基)(甲氧基)甲基)環丁烷-1-基)乙烷-1-亞磺酸鈉和2-((R
)-3-((R
)-((1R
,2R
)-2-(((S
)-7-(叔丁氧基羰基)-6'-氯-3',4'-二氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-5(4H)-基)甲基)環丁基)(甲氧基)甲基)環丁烷-1-基)乙烷-1-亞磺酸鈉
在25 mL圓底燒瓶中，將(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-甲氧基((S
)-3-(2-(嘧啶-2-基磺醯基)乙基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-甲氧基((R
)-3-(2-(嘧啶-2-基磺醯基)乙基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯(95 mg, 0.13 mmol)的混合物溶於甲醇(3 mL)中，並將反應混合物用冰/水浴冷卻至0℃。加入在CH3
OH中的CH3
ONa (28 mg，0.131 mmol)，並攪拌反應混合物15分鐘。在真空下除去溶劑，將乙醚加入到殘餘物中，攪拌該混合物5分鐘，並濃縮，得到呈兩種非對映異構物混合物的標題化合物(60 mg)。將粗產物直接用於下一步而無需進一步純化。
步驟11: (S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-甲氧基((S
)-3-(2-氨磺醯基乙基(sulfamoylethyl))環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-甲氧基((R
)-3-(2-氨磺醯基乙基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯
在25 mL圓底燒瓶中，將2-((S
)-3-((R
)-((1R
,2R
)-2-(((S
)-7-(叔丁氧基羰基)-6'-氯-3',4'-二氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-5(4H)-基)甲基)環丁基)(甲氧基)甲基)環丁烷-1-基)乙烷-1-亞磺酸鈉和2-((R
)-3-((R
)-((1R
,2R
)-2-(((S
)-7-(叔丁氧基羰基)-6'-氯-3',4'-二氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-5(4H)-基)甲基)環丁基)(甲氧基)甲基)環丁烷-1-基)乙烷-1-亞磺酸鈉 (90 mg, 0.13 mmol) 的混合物溶於水(2 mL)中。加入乙醯鈉(13.1 mg，0.20 mmol)和1-亞硝基-3-(l4-硫烷基(sulfanyl))過三氧化氫（trioxidane） (22.5 mg，0.20 mmol)，並攪拌反應混合物過夜。在真空下除去溶劑，並用柱色譜(DCM/MeOH, 50/1-10/1, v/v)純化殘餘物，得到呈兩種非對映異構物混合物的標題化合物(55 mg，61.7%)。MS m/z 671.4 [M+H]+
。
步驟12: (S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-甲氧基((S
)-3-(2-氨磺醯基乙基) 環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸和(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-甲氧基((R
)-3-(2-氨磺醯基乙基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸
在25 mL圓底燒瓶中，將(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-甲氧基((S
)-3-(2-氨磺醯基乙基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-甲氧基((R
)-3-(2-氨磺醯基乙基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯(55 mg, 0.082 mmol)的混合物溶於CH2
Cl2
(5 mL)中。加入TFA (3 mL)，並在室溫下攪拌反應混合物2小時。在真空下除去溶劑，並用柱色譜(DCM/MeOH, 50/1-5/1, v/v)純化殘餘物，得到呈兩種非對映異構物混合物的標題化合物(50 mg，99%)，將其直接用於下一步中而無需進一步純化。MS m/z 615.3 [M+H]+
。
步驟13: 化合物No.1 (異構物1)和化合物No.1 (異構物2)
在25 mL圓底燒瓶中，將(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-甲氧基((S
)-3-(2-氨磺醯基乙基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸和(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-甲氧基((R
)-3-(2-氨磺醯基乙基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸(50 mg, 0.081 mmol)的混合物溶於1,2-二氯乙烷(10 mL)中。將反應混合物用冰/水浴冷卻至0℃，然後加入三乙胺(24.7 mg)、T3
P (51.7 mg,在EA中的50%溶液)和DMAP (20.0 mg)，並在室溫下攪拌反應混合物3小時。在減壓下除去溶劑，並藉由製備HPLC純化殘餘物。
第一個洗脫的非對映異構物(9.7 mg)指定為化合物No.1 (異構物1)。還沒有測定環丁烯環的不對稱碳原子的立體化學。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d 6
) δ 11.89 (s, 1H), 7.69 (d,J
= 8.5 Hz, 1H), 7.31 (dd,J
= 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.23 (d,J
= 1.8 Hz, 1H), 6.95 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 6.91 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.13 (d,J
= 12.3 Hz, 1H), 3.94 (d,J
= 12.3 Hz, 1H), 3.78 (dd,J
= 15.6, 4.3 Hz, 1H), 3.71 (d,J
= 14.4 Hz, 1H), 3.68-3.58 (m, 1H), 3.56-3.49 (m, 3H), 3.21-3.18 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.87-2.79 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 2H), 2.64-2.59 (m, 1H), 2.47-2.38 (m, 1H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.08-1.79 (m, 8H), 1.76-1.71 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 1H), 1.47-1.39 (m, 1H)。
第二個洗脫的非對映異構物(12.4mg)指定為化合物No.2 (異構物2)。還沒有測定環丁烯環的不對稱碳原子的立體化學。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d 6
) δ 11.84 (s, 1H), 7.68 (d,J
= 8.5 Hz, 1H), 7.31 (dd,J
= 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.21 (d,J
= 2.2 Hz, 1H), 6.93 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 6.89-6.85 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.10 (d,J
= 12.4 Hz, 1H), 3.92 (d,J
= 12.4 Hz, 1H), 3.73-3.32 (m, 6H), 3.29 (s, 3H), 3.11-3.02 (m, 1H), 2.93-2.80 (m, 2H), 2.77-2.66 (m, 2H), 2.34-2.28 (m, 1H), 2.23-2.14 (m, 1H),2.06-1.73 (m, 8H), 1.64-1.55 (m, 1H), 1.46-1.35 (m, 2H)。
實施例2
化合物No.4 (異構物1)和化合物No.4 (異構物2)的合成
步驟1：(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((S
)-((S
)-3-(2-(苯甲醯氧基)乙基)環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((S
)-((R
)-3-(2-(苯甲醯氧基)乙基)環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯
得到呈實施例1步驟5中描述的第二個洗脫的非對映異構物混合物的標題化合物(350 mg，25.9%)。MS m/z 699.3 [M+H]+
。
步驟2: 化合物No.4 (異構物1) 和化合物No.4 (異構物2)
按照實施例1步驟6至13中描述的類似步驟，由(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((S
)-((S
)-3-(2-(苯甲醯氧基)乙基)環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((S
)-((R
)-3-(2-(苯甲醯氧基)乙基)環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯(來自步驟 1)的混合物製備化合物No.4 (異構物1)和化合物No.4 (異構物2)。
第一個洗脫的非對映異構物(3.1 mg，9.12%)指定為化合物No.4 (異構物1)。還沒有測定環丁烯環的不對稱碳原子的立體化學。MS m/z 597 [M+H]+
。
第二個洗脫的非對映異構物(6.1 mg，18.0%)指定為化合物No.4 (異構物2)。還沒有測定環丁烯環的不對稱碳原子的立體化學。MS m/z 597 [M+H]+
。
實施例3
化合物No.5 (異構物1)和化合物No.5 (異構物2)的合成
步驟1：3-羥基-2,2-二甲基丙基苯甲酸酯
在圓底燒瓶中，將2,2-二甲基丙烷-1,3-二醇(10 g, 96 mmol)、DMAP (0.587 g, 4.80 mmol)和DIPEA (24.82 g, 192 mmol)溶於DCM (400 mL)中，並將反應混合物冷卻至0℃。滴加苯甲醯氯(14.85 g，106 mmol)在DCM (60 mL)中的溶液，並在室溫下攪拌反應混合物1.5小時。向反應混合物中加入飽和的NaCl，接著用二氯甲烷萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物加入到矽膠柱中，並用0至30%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(13 g，65.0 %)。MS m/z 209.2 (M+H)+
。
步驟2: 2,2-二甲基-3-氧代丙基苯甲酸酯
在圓底燒瓶中，將3-羥基-2,2-二甲基丙基苯甲酸酯(13 g, 62.4 mmol)、矽膠 (26 g)和PCC (26.9 g, 125 mmol)加入到DCM (150 mL)中，並攪拌該混合物3小時。將反應混合物經由矽膠過濾，並用二氯甲烷洗滌濾餅。在真空下除去溶劑，得到標題化合物(8 g，62.1 %)。
步驟3：2,2-二甲基丁-3-烯-1-基苯甲酸酯
在圓底燒瓶中，在氮氣下，將溴(甲基)三苯基膦烷(20.79 g，58.2 mmol)溶於THF (200 mL)中。將混合物冷卻至0℃，慢慢地加入2-甲基丙-2-醇鉀（potassium 2-methylpropan-2-olate）(6.53 g，58.2 mmol)，並在室溫下攪拌反應混合物4小時。將該混合物冷卻至-50℃。向反應混合物中滴加2,2-二甲基-3-氧代丙基苯甲酸酯(8 g，38.8 mmol)。將該混合物升溫至室溫，並攪拌1小時。將飽和的NH4
Cl加入到反應混合物中，接著用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。將粗產物加入到矽膠柱中，並用0至5%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(6.2 g，78%)。
步驟4：2-甲基-2-(3-氧代環丁基)丙基苯甲酸酯
在圓底燒瓶中，在氬氣下，將2,2-二甲基丁-3-烯-1-基苯甲酸酯(6.2 g, 30.4 mmol)和鋅(7.94 g, 121mmol)加入到乙醚(15 mL)中。加入呈在乙醚(30 mL)中溶液的2,2,2-三氯乙醯氯(11.04 g, 60.7 mmol)和DME (5.47 g, 60.7 mmol)，將反應混合物加熱至40℃，並攪拌過夜。加入己烷(50 mL)，並攪拌懸浮液20分鐘，以沉澱鋅鹽。將該溶液用H2
O、飽和的NaHCO3
和飽和的NaCl洗滌，並濃縮。將殘餘物溶於乙酸(100 mL)中，然後加入鋅(5.95 g，91.2 mmol)。將混合物加熱至70℃，並攪拌8小時。將反應混合物經由矽藻土過濾，並在真空下除去溶劑。將殘餘物加入到矽膠柱中，並用0至10%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(5.5 g，73.3 %)。MS m/z 247.2 (M+H)+
。
步驟5: 3-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)環丁烷-1-酮
在圓底燒瓶中，將K2
CO3
(9.26 g, 67.0 mmol)和2-甲基-2-(3-氧代環丁基)丙基苯甲酸酯 (5.5 g, 22.33 mmol)溶於MeOH (100 mL)中。將該混合物加熱至35℃，並攪拌3小時。經由矽藻土過濾反應混合物，並濃縮。將殘餘物加入到矽膠柱中，並用0至50%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(1.9 g，59.8 %)。1
H NMR (500 MHz, CDCl3
) δ 3.41 (s, 2H), 2.93 (d,J
= 8.4 Hz, 4H), 2.51-2.43 (m, 1H), 0.93 (s, 6H)。
步驟6: 2-甲基-2-(3-氧代環丁基)丙基甲磺酸酯
在圓底燒瓶中，將3-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)環丁烷-1-酮(1.9 g, 13.36 mmol)和三乙胺(2.028 g, 20.04 mmol)溶於DCM (15 mL)中，並將混合物冷卻至0℃。滴加甲磺醯氯(1.837 g，16.03 mmol)，並攪拌反應混合物30分鐘。向反應混合物中加入H2
O，接著用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物加入到矽膠柱中，並用0至40%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(2.5 g，85%)。1
H NMR (500 MHz, CDCl3
) δ 3.97 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 3.01-2.88 (m, 4H), 2.55-2.46 (m, 1H), 1.02 (s, 6H)。 MS m/z (ESI) 221.4 (M+H)+
。
步驟7: S-(2-甲基-2-(3-氧代環丁基)丙基)硫代乙酸酯（ethanethioate）
在圓底燒瓶中，在氮氣下，將2-甲基-2-(3-氧代環丁基)丙基甲磺酸酯(2 g, 9.08 mmol)和硫代乙酸鉀(4.15 g，36.3 mmol)溶於DMF (20 mL)中。在100℃下，攪拌該混合物3小時。將飽和的NaCl加入到反應混合物中，接著用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物加入到矽膠柱中，並用0至20%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(850 mg，46.7%)。1
H NMR (500 MHz, CDCl3
) δ 2.96-2.88 (m, 6H), 2.49-2.39 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 0.96 (s, 6H)。 MS m/z 201.1 (M+H)+
。
步驟8: 2-甲基-2-(3-氧代環丁基)丙烷-1-磺醯胺
在圓底燒瓶中，將S-(2-甲基-2-(3-氧代環丁基)丙基)硫代乙酸酯(950 mg, 4.74 mmol)和2M HCl (8 mL, 16.00 mmol)溶於乙腈(4ml)中，並將該溶液冷卻至0℃。加入NCS (2533 mg，18.97 mmol)，使混合物升溫至室溫，並攪拌30分鐘。在真空下除去溶劑，得到磺醯氯。在圓底燒瓶中，將氫氧化銨(9 g，71.9 mmol)溶於THF (4.00 mL)中，並將該混合物冷卻至0℃。滴加呈在THF (4.00 mL)中溶液的磺醯氯，並攪拌反應混合物10分鐘。TLC顯示反應完成。向反應混合物中加入H2
O，接著用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物(920 mg，94 %)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 6.83 (s, 2H), 3.01 (s, 1H), 2.90 (d,J
= 8.2 Hz, 4H), 2.67-2.58 (m, 1H), 1.09 (s, 6H)。 MS m/z 204.1 (M-H)-
。
步驟9:N
,N
-雙(4-甲氧基苄基)-2-甲基-2-(3-氧代環丁基)丙烷-1-磺醯胺
在圓底燒瓶中，將2-甲基-2-(3-氧代環丁基)丙烷-1-磺醯胺(920 mg, 4.48 mmol)、Cs2
CO3
(4.381 g, 13.45 mmol)和4-甲氧基苄基氯(2.106 g, 13.45 mmol)加入到DMF (15 mL)中，並在50℃下，攪拌該混合物2小時。將飽和的NaCl加入到反應混合物中，接著用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物加入到矽膠柱中，並用0至25%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(810 mg，40.6 %)。MS m/z 468.5 (M+Na)+
。
步驟10: (R
)-3-(1-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)-2-甲基丙烷-2-基)環丁-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯和 (S
)-3-(1-(N,N- 雙 (
4-甲氧基苄基)氨磺醯基)-2-甲基丙烷-2-基)環丁-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯
在烘乾的圓底燒瓶中，在氮氣下，將N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-甲基-2-(3-氧代環丁基)丙烷-1-磺醯胺(810 mg, 1.818 mmol)和1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲烷磺醯胺(974 mg, 2.73 mmol)溶於THF (15 mL)中，並冷卻至-78℃。向反應混合物中滴加在THF中的1M KHMDS (435 mg, 2.181 mmol)。攪拌該混合物2小時。將飽和的NH4
Cl加入到反應混合物中，接著用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物加入到矽膠柱中，並用0至15%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物的混合物(500 mg，47.6 %)。MS m/z 600.3 (M+Na)+
。
步驟11: (S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((R
)-3-(1-(N,N- 雙 (
4-甲氧基苄基)氨磺醯基)-2-甲基丙烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((S
)-3-(1-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)-2-甲基丙烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯
在烘乾的三頸圓底燒瓶中，在氮氣下，將氯化鉻(II)(400 mg, 3.25 mmol)和氯化鎳(II)(20 mg, 0.154 mmol)加入DMF (10 mL)中。加入呈在DMF(10 mL)中的溶液的(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-甲醯基環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯 (200 mg, 0.403 mmol)及(R
)-3-(1-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)-2-甲基丙烷-2-基)環丁-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯和(S
)-3-(1-(N,N- 雙 (
4-甲氧基苄基)氨磺醯基)-2-甲基丙烷-2-基)環丁-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯的(256 mg, 0.444 mmol)混合物，並在70 ℃下，攪拌該反應混合物3小時。將飽和的NaCl加入到反應混合物中，接著用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮，得到四種異構物的混合物。將殘餘物加入到矽膠柱中，並用0至15%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈混合物的第一個洗脫異構物的標題化合物(100 mg，26.8 %)。MS m/z 926.2 (M+H)+
。
步驟12: (S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-甲氧基((R
)-3-(2-甲基-1-氨磺醯基丙烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸和(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-甲氧基((S
)-3-(2-甲基-1-氨磺醯基丙烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸
在圓底燒瓶中，將(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((R
)-3-(1-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)-2-甲基丙烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((S
)-3-(1-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)-2-甲基丙烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯 (100 mg, 0.108 mmol)、DMAP (26.4 mg, 0.216 mmol)和碘代甲烷(77 mg, 0.540 mmol)的混合物溶於THF (10 ml)中。在0℃下，加入NaH (51.9 mg，2.161 mmol)，並攪拌該混合物4小時。向反應混合物中加入H2
O，接著用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物溶於DCM (5 mL)和TFA (5.00 mL)中，並攪拌混合物過夜。在真空下除去溶劑，將殘餘物加入到矽膠柱中，並用0至10%的甲醇/二氯甲烷洗脫，得到呈兩種非對映異構物混合物的標題化合物(80 mg，115 %)。MS m/z 643.4 (M+H)+
。
步驟13: 化合物No.5 (異構物1)和化合物No.5 (異構物2)
在圓底燒瓶中，在氬氣下，將(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-甲氧基((R)-3-(2-甲基-1-氨磺醯基丙烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸和(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-甲氧基((S
)-3-(2-甲基-1-氨磺醯基丙烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸 (80 mg, 0.124 mmol)、三乙胺(62.9 mg, 0.622 mmol)及DMAP (15.19 mg, 0.124 mmol) 的混合物溶於DCM (20 mL)中。將混合物冷卻至0℃，並加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦雜己環(trioxatriphosphinane) 2,4,6-三氧化物(119 mg，0.373 mmol)。攪拌該混合物30分鐘。向反應混合物中加入H2
O，接著用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。用製備HPLC純化殘餘物，得到標題化合物。
第一個洗脫的非對映異構物(10.7 mg，13.76%)指定為化合物No.5 (異構物1)。還沒有測定環丁烯環的不對稱碳原子的立體化學。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 11.93 (s, 1H), 7.65 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 7.28 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.93 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 6.89 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.06 (d,J
= 12.4 Hz, 1H), 3.89 (d,J
= 12.4 Hz, 1H), 3.85 (d,J
= 6.5 Hz, 1H), 3.77 (d,J
= 14.2 Hz, 1H), 3.69-3.60 (m, 2H), 3.50 (d,J
= 15.5 Hz, 1H), 3.36-3.31 (m, 1H), 3.26 (d,J
= 14.2 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H), 2.99-2.90 (m, 2H), 2.84-2.60 (m, 2H), 2.46-2.26 (m, 3H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.71-1.54 (m, 4H), 1.42-1.32 (m, 1H), 1.01 (s, 3H), 1.00 (s, 3H)。 MS m/z 625.2 [M+H]+
。
第二個洗脫的非對映異構物(12.3 mg，15.8 %)指定為化合物No.5 (異構物2)。還沒有測定環丁烯環的不對稱碳原子的立體化學。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 11.80 (s, 1H), 7.66 (d,J
= 8.5 Hz, 1H), 7.27 (d,J
= 8.3 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.91 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 6.81-6.78 (m, 2H), 5.93 (s, 1H), 4.09 (d,J
= 12.2 Hz, 1H), 3.80 (d,J
= 12.2 Hz, 1H), 3.69 (d,J
= 14.4 Hz, 1H), 3.57-3.51 (m, 3H), 3.43-3.38 (m, 1H), 3.29-3.22 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.14-3.06 (m, 1H), 2.84-2.77 (m, 1H), 2.75-2.63 (m, 1H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.40-2.34 (m, 1H), 2.28-2.17 (m, 2H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.92-1.78 (m, 5H), 1.76-1.66 (m, 1H), 1.43-1.35 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 0.95 (s, 3H)。 MS m/z 625.2 [M+H]+
。
實施例4
化合物No.6 (異構物1)和化合物No.6 (異構物2)的合成
步驟1：(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((S
)-((R
)-3-(1-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)-2-甲基丙烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((S
)-((S
)-3-(1-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)-2-甲基丙烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯
如實施例3步驟11所述，得到呈第二個洗脫非對映異構物的混合物的標題化合物(90 mg，24.12)。MS m/z 926.2 (M+H)+
。
步驟2: (S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((S
)-甲氧基((R
)-3-(2-甲基-1-氨磺醯基丙烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸和(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((S
)-甲氧基((S
)-3-(2-甲基-1-氨磺醯基丙烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸
在圓底燒瓶中，將(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((S
)-((R
)-3-(1-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)-2-甲基丙烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((S
)-((S
)-3-(1-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)-2-甲基丙烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯(90 mg, 0.097 mmol)、N,N
-二甲基吡啶-4-胺(23.76 mg, 0.194 mmol)和碘代甲烷(69.0 mg，0.486 mmol)的混合物溶於THF (10 mL)中。將該混合物冷卻至0 ℃，加入氫化鈉(46.7 mg，1.945 mmol)，並攪拌該混合物4小時。向反應混合物中加入H2
O，接著用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物溶於DCM (4 mL)和TFA (4.00 mL)中，並攪拌混合物過夜。在真空下除去溶劑，將殘餘物加入到矽膠柱中，並用0至10%的甲醇/二氯甲烷洗脫，得到呈標題化合物混合物的化合物No.58 (80 mg，128 %)。MS m/z 643.4 (M+H)+
。
步驟3：化合物No.6 (異構物1)和化合物No.6 (異構物2)
在圓底燒瓶中，在氬氣下，將(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((S
)-甲氧基((R
)-3-(2-甲基-1-氨磺醯基丙烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸和(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((S
)-甲氧基((S
)-3-(2-甲基-1-氨磺醯基丙烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸(80 mg, 0.124 mmol)、TEA(62.9 mg, 0.622 mmol)及DMAP (15.19 mg, 0.124 mmol)的混合物溶於DCM (20 mL)中。將混合物冷卻至0℃，並加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦雜己環(trioxatriphosphinane) 2,4,6-三氧化物(119 mg，0.373 mmol)。攪拌該混合物30分鐘。向反應混合物中加入H2
O，接著用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。用製備HPLC純化殘餘物。
第一個洗脫的非對映異構物(13.5 mg，17.36 %)指定為化合物No.6 (異構物1)。還沒有測定環丁烯環的不對稱碳原子的立體化學。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 11.82 (s, 1H), 7.66 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.92 (d,J
= 7.9 Hz, 1H), 6.83-6.73 (m, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.09 (d,J
= 12.3 Hz, 1H), 3.82 (d,J
= 12.3 Hz, 1H), 3.69 (d,J
= 14.1 Hz, 1H), 3.60 (d,J
= 8.9 Hz, 1H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.31-3.23 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.13-3.10 (m, 1H), 2.84-2.76 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.54-2.47 (m, 1H), 2.40-2.33 (m, 1H), 2.21 (d,J
= 13.2 Hz, 1H), 2.17-2.09 (m, 1H), 2.06-1.93 (m, 4H), 1.89-1.74 (m, 3H), 1.65-1.56 (m, 1H), 1.43-1.33 (m, 1H), 1.10 (s, 3H), 0.96 (s, 3H)。 MS m/z 625.2 [M+H]+
。
第二個洗脫的非對映異構物(8.4 mg，10.80 %)指定為化合物No.6. (異構物2)。還沒有測定環丁烯環的不對稱碳原子的立體化學。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 11.97 (s, 1H), 7.64 (d,J
= 8.5 Hz, 1H), 7.27 (d,J
= 8.5 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.92 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 6.88 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.05 (d,J
= 12.3 Hz, 1H), 3.90 (d,J
= 12.3 Hz, 1H), 3.77 (d,J
= 14.4 Hz, 1H), 3.67-3.58 (m, 2H), 3.57-3.47 (m, 2H), 3.29-3.24 (m, 1H)3.27 (s, 3H), 3.02-2.93 (m, 1H), 2.91-2.88 (m, 1H), 2.83-2.75 (m, 1H), 2.74-2.65 (m, 1H), 2.43-2.24 (m, 4H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.91-1.77 (m, 3H), 1.76-1.62 (m, 2H), 1.55-1.46 (m, 1H), 1.41-1.33 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 1.00 (s, 3H)。 MS m/z 625.2 [M+H]+
。
實施例5
化合物No.14 (異構物1)和化合物No.14 (異構物2)的合成
步驟1：(E
)-1-((3aR,6S,7aS)-8,8-二甲基-2,2-二氧化物四氫(dioxidotetrahydro)-3H-3a,6-橋亞甲基苯並[C]異噻唑-1 (4H)-基)丁-2-烯-1-酮
在氬氣吹掃的圓底燒瓶中，在氬氣下，將(3aR,6S,7aS)-8,8-二甲基六氫-3H-3a,6-橋亞甲基苯並[c]異噻唑 2,2-二氧化物(25 g, 116 mmol)溶於甲苯(400 mL)中。將混合物冷卻至0℃。向反應混合物中慢慢地加入NaH(6.97 g, 174 mmol)。使該混合物升溫至室溫，並攪拌1.5小時。滴加(E)-丁-2-烯醯氯化物(14.83 g, 128 mmol)，並攪拌該混合物3小時。TLC顯示反應完成。向反應混合物中加入飽和的NaCl，接著用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物用MeOH研磨。將得到的固體經由布氏漏斗過濾，用MeOH洗滌，並收集，得到標題化合物(28 g，85%)。MS m/z 284.4 (M+H)+
。
步驟2: (S
)-1-((3aR
,6S
,7aS
)-8,8-二甲基-2,2-二氧化物四氫-3H-3a,6-橋亞甲基苯並[c]異噻唑-1(4H)-基)-2-甲基丁-3-烯-1-酮
將HMPA (52 mL) 加入到在THF中的1 M LiHMDS (17.36 g, 104 mmol)中，並在氬氣下，將該混合物冷卻至-78℃。加入(E
)-1-((3aR
,6S
,7aS
)-8,8-二甲基-2,2-二氧化物四氫-3H-3a,6-橋亞甲基苯並[c]異噻唑-1(4H)-基)丁-2-烯-1-酮(28 g，99 mmol)在THF (200 mL)中溶液，並攪拌該混合物1.5小時。滴加碘代甲烷(56.1 g，395 mmol)，並攪拌反應混合物3小時。將1M HCl加入到反應混合物中，接著用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥。在減壓下除去溶劑，並從MeOH中結晶殘餘物，得到標題化合物(23 g, 78 %)。1
H NMR (500 MHz, CDCl3
) δ 5.97 (ddd,J
= 17.4, 10.2, 7.5 Hz, 1H), 5.20 (d,J
= 17.4 Hz, 1H), 5.14 (d,J
= 10.2 Hz, 1H), 3.88 (t,J
= 6.3 Hz, 1H), 3.83-3.75 (m, 1H), 3.51(d,J
= 13.8, 1H), 3.44(d,J
= 13.8, 1H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.95-1.83 (m, 3H), 1.43-1.35 (m, 2H), 1.33 (d,J
= 7.0 Hz, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.97 (s, 3H)。 MS m/z (ESI) 298.4 (M+H)+
。
步驟3：(S
)-2-甲基丁-3-烯-1-醇
在火焰乾燥的500 mL三頸圓底燒瓶中，在氬氣下，將LiAlH4
(3.06 g, 81 mmol)加入THF (100 mL)中。將反應混合物用冰/水浴冷卻至0℃。經30分鐘，滴加在THF (50 mL)中的(S
)-1-((3aR
,6S
,7aS
)-8,8-二甲基-2,2-二氧化物四氫-3H-3a,6-橋亞甲基苯並[c]異噻唑-1(4H)-基)-2-甲基丁-3-烯-1-酮 (20 g, 67.2 mmol)，並在0℃下，攪拌反應混合物1小時。蒸餾粗物質，得到呈無色油狀物的標題化合物(5 g，86%)。
步驟4: (S
)-2-((2-甲基丁-3-烯-1-基)硫)嘧啶
在火焰乾燥的100 mL三頸圓底燒瓶中，在氬氣下，將三苯基膦(45.7 g, 174 mmol)、嘧啶-2-硫醇(19.53 g, 174 mmol)和(S)-2-甲基丁-3-烯-1-醇 (10 g, 116 mmol)溶於THF (20 mL)中。將反應混合物用冰/水浴冷卻至0℃。經20分鐘，滴加DIAD (35.2 g，174 mmol)，並在室溫下攪拌反應混合物16小時。將飽和的NaCl (30 mL)加入到反應混合物中，接著用乙酸乙酯(30 mL×2)萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物加入矽膠柱中，並用0%至10%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈無色油狀物的標題化合物(11.86 g，56.7 %)。1
H NMR (500 MHz, CDCl3
) δ 8.49 (d,J
= 4.8 Hz, 2H), 6.94 (t,J
= 4.8 Hz, 1H), 5.83 (ddd,J
= 17.3, 10.2, 7.2 Hz, 1H),5.08 (d,J
= 17.3 Hz, 1H), 5.02 (d,J
= 10.2 Hz, 1H), 3.22 (dd,J
= 13.1, 6.9 Hz, 1H), 3.12 (dd,J
= 13.1, 6.9 Hz, 1H), 2.62-2.49 (m, 1H), 1.16 (d,J
= 6.7 Hz, 3H)。MS m/z (ESI) 181.4 (M+H)+
步驟5: (S
)-2-((2-甲基丁-3-烯-1-基)磺醯基)嘧啶
在50 mL的圓底燒瓶中，將羥基二氧代(苯基)磷烷(0.253 g, 1.609 mmol)、雙(四丁基銨)硫酸鹽(0.253 g, 1.609 mmol)、Na2
SO4
(0.473 g, 1.609 mmol)、(S)-2-((2-甲基丁-3-烯-1-基)硫)嘧啶(2.9 g, 16.09 mmol)和過氧化氫(7.30 g, 64.3 mmol) 加入甲苯(3 mL)中。在50℃下，攪拌反應混合物1小時。向該反應混合物中加入飽和的NaCl (10 mL)，接著用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物加入到矽膠柱中，並用0%至50%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈無色液體的標題化合物(2.6 g，76%)。1
H NMR (500 MHz, CDCl3
) δ 8.95 (d,J
= 4.8 Hz, 2H), 7.55 (t,J
= 4.8 Hz, 1H), 5.68 (ddd,J
= 17.5, 10.2, 7.5 Hz, 1H), 5.03 (d,J
= 17.5 Hz, 1H), 4.89 (d,J
= 10.2 Hz, 1H), 3.73 (dd,J
= 14.4, 6.7 Hz, 1H), 3.42 (dd,J
= 14.4, 6.7 Hz, 1H), 2.98 (dt,J
= 13.8, 6.9 Hz, 1H), 1.22 (d,J
= 6.9 Hz, 3H)。MS m/z 213.1 (M+H)+
。
步驟6: (S
)-2-甲基丁-3-烯-1-磺醯胺
在200 mL的圓底燒瓶中，將(S)-2-((2-甲基丁-3-烯-1-基)磺醯基)嘧啶 (4.92 g, 23.18 mmol)溶於MeOH (30 mL)中。將反應混合物用冰/水浴冷卻至0℃。經10分鐘，滴加呈在MeOH (10 mL)中溶液的甲醇鈉(1.628 g，30.1 mmol)。在室溫下，攪拌反應混合物4小時，並濃縮。用乙醚研磨殘餘物。將得到的固體經由)布氏漏斗過濾，用乙醚洗滌，並收集。將固體溶於H2
O (30 mL)中，加入乙酸鈉(3.8 g, 46.4 mmol)和(氨基氧基)磺酸 (5.24 g, 46.4 mmol)。在室溫下，攪拌反應混合物16小時。向該反應混合物中加入H2
O (40mL)，接著用乙酸乙酯(60 mL×2)萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色油狀物的標題化合物(3.6 g，104 %)。將該產品直接用於下一步而無需進一步純化。
步驟7: (S
)-N,N
-雙(4-甲氧基苄基)-2-甲基丁-3烯-1-磺醯胺
在200 mL的圓底燒瓶中，在氬氣下，將(S)-2-甲基丁-3-烯-1-磺醯胺 (1.9 g, 12.73 mmol)、1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(3.99 g, 25.5 mmol)和Cs2
CO3
(8.30 g, 25.5 mmol) 加入DMF (30 mL)中。在50℃下，攪拌反應混合物2小時。向該反應混合物中加入飽和的NaCl (50 mL)，接著用乙酸乙酯(60 mL×2)萃取。將合併的有機層用Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物加入矽膠柱中，並用0%至15%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈無色油狀物的標題化合物(3.5 g，70.6 %)。1
H NMR (500 MHz, CDCl3
) δ 7.22 (d,J
= 8.5 Hz, 4H), 6.88 (d,J
= 8.5 Hz, 4H), 5.76 (ddd,J
= 17.2, 10.3, 6.9 Hz, 1H), 5.13-4.97 (m, 2H), 4.28 (d,J
= 15.0 Hz, 2H), 4.23 (d,J
= 15.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 6H), 2.95-2.69 (m, 3H), 1.18 (d,J
= 6.6 Hz, 3H)。MS m/z (ESI) 412.6 (M+Na)+
。
步驟8: (2S
)-2-(2,2-二氯-3-氧代環丁基)-N,N
-雙(4-甲氧基苄基) 丙烷-1-磺醯胺
在250 mL的圓底燒瓶中，在氬氣下，將(S)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-甲基丁-3-烯-1-磺醯胺(3.5 g, 8.99 mmol)和鋅(2.350 g, 35.9 mmol) 加入乙醚(30 mL)中。經30分鐘，滴加2,2,2-三氯乙醯氯(3.27 g, 17.97 mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(1.620 g，17.97 mmol)，並在40℃下，攪拌該反應混合物16小時。經由矽藻土過濾反應混合物，並用己烷洗滌濾餅。將濾液用H2
O(100 mL)、飽和的NaHCO3
(100 mL)和飽和的NaCl (100 mL)洗滌。將有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色油狀物的標題化合物(5.2 g)。將該產品直接用於下一步而無需進一步純化。
步驟9: (S
)-N,N
-雙(4-甲氧基苄基)-2-(3-氧代環丁基)丙烷-1-磺醯胺
在200 mL的圓底燒瓶中，將(2S)-2-(2,2-二氯-3-氧代環丁基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺醯胺(4.5 g, 8.99 mmol)和鋅(1.764 g, 27.0 mmol) 加入乙酸(30 mL)中。在70℃下，攪拌反應混合物8小時。經由矽藻土過濾反應混合物，並用乙酸乙酯(50 mL×2)洗滌濾餅。將飽和的NaCl (50 mL)加入反應混合物中，接著用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物加入到矽膠柱中，並用0%至30%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈黃色油狀物的標題化合物(1.7 g，43.8%)。1
H NMR (500 MHz, CDCl3
) δ 7.24 (d,J
= 8.6 Hz, 4H), 6.89 (d,J
= 8.6 Hz, 4H), 4.30 (d,J
= 15.0 Hz, 2H), 4.23 (d,J
= 15.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 6H), 3.12-3.01 (m, 1H), 3.01-2.89 (m, 1H), 2.79-2.60 (m, 4H), 2.29-2.13 (m, 2H), 1.18 (d,J
= 6.5 Hz, 3H)。 MS m/z (ESI) 454.7 (M+Na)+
。
步驟10: (R
)-3-((S
)-1-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙烷-2-基)環丁-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯和(S
)-3-((S
)-1-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙烷-2-基)環丁-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯
在火焰乾燥的100 mL三頸圓底燒瓶中，在氬氣下，將1,1,1-三氟-N
-苯基-N
-((三氟甲基)磺醯基)甲烷磺醯胺(0.646 g, 1.807 mmol)和(S
)-N,N
-雙(4-甲氧基苄基)-2-(3-氧代環丁基)丙烷-1-磺醯胺(0.6 g, 1.390 mmol)溶於THF (15 mL)中。將反應混合物用乾冰/丙酮浴冷卻至-78℃。經10分鐘，滴加KHMDS (0.416 g, 2.085 mmol)，並在-78℃下，攪拌反應混合物2小時。將飽和的NH4
Cl(20 mL)加入到反應混合物中，接著用乙醚(30 mL×2)萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物加入矽膠柱中，並用0%至20%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈兩種非對映異構物混合物的標題化合物(0.66 g，84%)。MS m/z 586.1 (M+Na)+
。
步驟11: ((1R
,2R
)-2-((R
)-((R
)-3-((S
)-1-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基苯甲酸酯和((1R
,2R
)-2-((R
)-((S
)-3-((S
)-1-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基苯甲酸酯
在火焰乾燥的100 mL三頸圓底燒瓶中，在氬氣下，將氯化鉻(II)(0.717 g, 5.83 mmol)和氯化鎳(II) (0.030 g, 0.233 mmol)加入DMF (10 mL)中。將呈在DMF (10 mL)中溶液的(R)-3-((S)-1-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙烷-2-基)環丁-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯和(S)-3-((S)-1-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙烷-2-基)環丁-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯 (0.66 g, 1.167 mmol)和((1R,2R)-2-甲醯基環丁基)甲基苯甲酸酯(0.306 g, 1.400 mmol)的混合物一次性加入反應混合物中。在70℃下，攪拌該反應混合物16小時。向反應混合物中加入H2
O (80 mL)，接著用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物加入到矽膠柱中，並用0%至25%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈混合物的標題化合物(0.26 g，35.2%)。MS m/z 657.0 (M+Na)+
。
步驟12: ((1R
,2R
)-2-((R
)-((R
)-3-((S
)-1-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基) 丙烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基苯甲酸酯和((1R
,2R
)-2-((R
)-((S
)-3-((S
)-1-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基苯甲酸酯
在100 mL圓底燒瓶中，將((1R
,2R
)-2-((R
)-((R
)-3-((S
)-1-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基) 環丁基)甲基苯甲酸酯和((1R
,2R
)-2-((R
)-((S
)-3-((S
)-1-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基) 甲基苯甲酸酯(0.24 g, 0.379 mmol)，碘代甲烷(0.161 g，1.136 mmol)和DMAP(9.25 mg, 0.076 mmol)的混合物溶於DMF(5 mL)中。將反應混合物用冰/水浴冷卻至0℃。將氫化鈉(1.060 g, 26.5 mmol)一次性加入反應混合物中。在0℃下，攪拌反應混合物30分鐘。向該反應混合物中加入H2
O (30mL)，接著用乙酸乙酯(40 mL×2)萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮，得到呈兩種非對映異構物混合物的標題化合物(0.245 g，100 %)。MS m/z 671.0 (M+Na)+
。
步驟13: (S
)-2-((R
)-3-((R
)-((1R
,2R
)-2-(羥基甲基)環丁基) (甲氧基)甲基)環丁-2-烯-1-基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺醯胺和(S
)-2-((S
)-3-((R
)-((1R
,2R
)-2-(羥基甲基)環丁基)(甲氧基)甲基)環丁-2-烯-1-基)-N,N
-雙(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺醯胺
在100 mL圓底燒瓶中，將 ((1R
,2R
)-2-((R
)-((R
)-3-((S
)-1-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基苯甲酸酯和((1R
,2R
)-2-((R
)-((S
)-3-((S
)-1-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基苯甲酸酯(0.24 g, 0.370 mmol)及K2
CO3
(0.256 g, 1.852 mmol)的混合物加入MeOH (10 mL)中。在35℃下，攪拌反應混合物16小時，並濃縮。將殘餘物加入矽膠柱中，並用0%至40%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈兩種非對映異構物混合物的標題化合物(0.22 g，109 %)。MS m/z 566.8 (M+Na)+
。
步驟14: (S
)-2-((R
)-3-((R
)-((1R
,2R
)-2-甲醯基環丁基)(甲氧基) 甲基)環丁-2-烯-1-基)-N,N
-雙(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺醯胺和(S
)-2-((S
)-3-((R
)-((1R
,2R
)-2-甲醯基環丁基)(甲氧基)甲基)環丁-2-烯-1-基)-N,N
-雙(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺醯胺
在100 mL圓底燒瓶中，將(S
)-2-((R
)-3-((R
)-((1R
,2R
)-2-(羥基甲基)環丁基)(甲氧基)甲基)環丁-2-烯-1-基)-N,N
-雙(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺醯胺和(S
)-2-((S
)-3-((R
)-((1R
,2R
)-2-(羥基甲基)環丁基)(甲氧基)甲基)環丁-2-烯-1-基)-N,N
-雙(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺醯胺(0.28 g, 0.515 mmol) 的混合物溶於DCM (5 mL)中。將反應混合物用冰/水浴冷卻至0℃。將Dess-Martin高碘烷(0.328 g，0.772 mmol)一次性加入反應混合物中。在0℃下，攪拌反應混合物1小時。將飽和的NaHCO3
(20mL)加入到反應混合物中，接著用乙酸乙酯(30 mL×2)萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮，得到呈兩種非對映異構物混合物的標題化合物(0.279 g，100 %)。
步驟15: (S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((R
)-3-((S
)-1-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((S
)-3-((S
)-1-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯
在100 mL圓底燒瓶中，將(S
)-2-((R
)-3-((R
)-((1R
,2R
)-2-甲醯基環丁基)(甲氧基)甲基)環丁-2-烯-1-基)-N,N
-雙(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺醯胺和(S
)-2-((S
)-3-((R
)-((1R
,2R
)-2-甲醯基環丁基)(甲氧基)甲基)環丁-2-烯-1-基)-N,N
-雙(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺醯胺 (0.279 g, 0.515 mmol)及(S
)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯 (0.247 g, 0.618 mmol)的混合物溶於TFA (2 mL)和THF (6.00 mL)中。將苯基矽烷(0.111 g，1.030 mmol)一次性加入到反應混合物中。在室溫下，攪拌反應混合物2小時。將飽和的NaHCO3
(20 mL)加入到反應混合物中，接著用乙酸乙酯(30 mL×2)萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物加入矽膠柱中，並用0%至25%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈兩種非對映異構物混合物的標題化合物(0.25 g，52.4%)。MS m/z 926.8 (M+H)+
。
步驟16: (S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-甲氧基((R
)-3-((S
)-1-氨磺醯基丙烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸和(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-甲氧基((S
)-3-((S
)-1-氨磺醯基丙烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸
在100 mL圓底燒瓶中，將(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((R
)-3-((S
)-1-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((S
)-3-((S
)-1-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯 (0.25 g, 0.270 mmol) 的混合物溶於TFA (2 mL)和DCM (2.000 mL)中。在室溫下，攪拌該反應混合物16小時，並濃縮。藉由反相製備HPLC純化殘餘物，得到呈兩種非對映異構物混合物的標題化合物(0.06 g，35.34%)。MS m/z 629.6 (M+H)+
。
步驟17: 化合物No.14 (異構物1)和化合物No.14 (異構物2)
在100 mL圓底燒瓶中，在氬氣下，將(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-甲氧基((R
)-3-((S
)-1-氨磺醯基丙烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸和(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-甲氧基((S
)-3-((S
)-1-氨磺醯基丙烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸 (0.025 g, 0.040 mmol)、 三乙胺(0.012 g, 0.119 mmol)及 DMAP (4.85 mg, 0.040 mmol)的混合物溶於DCM (20 mL)中。將反應混合物用冰/水浴冷卻至0℃。將T3
P (0.038 g，0.060 mmol)一次性加入反應混合物中。在0℃下，攪拌反應混合物30分鐘。將飽和的NaCl (20 mL)加入到反應混合物中，接著用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。藉由反相製備HPLC純化殘餘物。
得到呈白色固體的第一個洗脫的非對映異構物(8.6 mg，35.4%)，指定為化合物No.14 (異構物1)。還沒有測定環丁烯環的不對稱碳原子的立體化學。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (s, 1H), 7.64 (d,J
= 8.5 Hz, 1H), 7.27 (d,J
= 8.5 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.94-6.88 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.06 (d,J
= 12.2 Hz, 1H), 3.88 (d,J
= 14.3 Hz, 1H), 3.73 (d,J
= 13.2 Hz, 1H), 3.66 (d,J
= 4.9 Hz, 1H), 3.62 (d,J
= 14.3 Hz, 1H), 3.36-3.29 (m, 1H), 3.25-3.17 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.84-2.76 (m, 1H), 2.74-2.35 (m, 5H), 2.12 (d,J
= 13.2 Hz, 1H), 2.02-1.63 (m, 7H), 1.52-1.35 (m, 2H), 1.08 (d,J
= 6.4 Hz, 3H)。 MS m/z 611.1 [M+H]+
。
得到呈白色固體的第二個洗脫的非對映異構物，指定為化合物No.14 (異構物2)。還沒有測定環丁烯環的不對稱碳原子的立體化學。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 7.65 (d,J
= 8.5 Hz, 1H), 7.27 (d,J
= 9.1 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H),6.91 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 6.88 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.08 (d,J
= 12.2 Hz, 1H), 3.93 (d,J
= 12.2 Hz, 1H), 3.80 (d,J
= 14.6 Hz, 1H), 3.75-3.69 (m, 2H), 3.63 (d,J
= 14.1 Hz, 1H), 3.33-3.19 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.83-2.61 (m, 3H), 2.57-2.43 (m, 2H), 2.18 (d,J
= 13.6 Hz, 1H), 2.03-1.78 (m, 3H), 1.75-1.55 (m, 5H), 1.43-1.35 (m, 1H), 1.10 (d,J
= 6.6 Hz, 3H)。 MS m/z 611.1 [M+H]+
。
實施例6
化合物No.9 (異構物1)和化合物No.9 (異構物2)的合成
步驟1：(2S
)-2-(2,2-二氯-3-氧代環丁基)-N,N
-雙(4-甲氧基苄基)丁烷-1-磺醯胺
按照與實施例5步驟2至8中該類似的步驟，由 (S)-1-((3aR,6S,7aS)-8,8-二甲基-2,2-二氧化物四氫-3H-3a,6-橋亞甲基苯並[c]異噻唑-1(4H)-基)-2-甲基丁-3-烯-1-酮和碘乙烷製備標題化合物。
步驟2: (S
)-N,N
-雙(4-甲氧基苄基)-2-(3-氧代環丁基)丁烷-1-磺醯胺
在乾燥的25 mL圓底燒瓶中，將(2S
)-2-(2,2-二氯-3-氧代環丁基)-N,N
-雙(4-甲氧基苄基)丁烷-1-磺醯胺(4.2 g, 8.16 mmol)溶於AcOH (30 mL)中，加入鋅(1.60 g，24.50 mmol)，並在60℃下，攪拌反應混合物3小時。在減壓下除去AcOH，藉由色譜純化殘餘物，並用5%至35%的乙酸乙酯/庚烷洗脫，得到呈無色油狀物的標題化合物(1.26 g，34.6%）MS m/z 468.2 [M+Na]+
。
步驟3：(R
)-3-((S
)-1-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯和(S
)-3-((S
)-1-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯
在乾燥的50 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣下，將(S)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-2-(3-氧代環丁基)丁烷-1-磺醯胺(1.26 g, 2.83 mmol)溶於四氫呋喃(15 mL)中。將反應混合物冷卻至-78℃。慢慢地加入在THF中的1M雙(三甲基甲矽烷基)氨化鉀(5.66 mL, 5.66 mmol)，並攪拌反應混合物15分鐘。經15分鐘，滴加在THF(10 mL)中的1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲烷磺醯胺(1.06 g，2.97 mmol)，並在-78℃下，攪拌反應混合物1.5小時。加入H2
O，並用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取反應混合物。合併有機層並濃縮。將殘餘物用5%至20%的乙酸乙酯/庚烷純化，得到呈兩種非對映異構物混合物的標題化合物(500 mg，30.6%)。MS m/z 600.1[M+Na]+
。
步驟4: (S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((R
)-3-((S
)-1-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((S
)-3-((S
)-1-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯
在100 mL雙頸圓底燒瓶中，將氯化鉻(II)(208 mg, 1.69 mmol)和氯化鎳(II)(5.49 mg, 0.042 mmol)溶於DMF (15 mL)中。將在DMF (6 mL)中的6'-氯-5-(((1R,2R)-2-甲醯基環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯(210 mg, 0.423 mmol)及在DMF(6mL)中的(R)-3-((S)-1-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯和(S)-3-((S)-1-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯 (489 mg, 0.85 mmol)的混合物加入到反應混合物中。使反應混合物脫氣，並在70℃下攪拌過夜。將H2
O加入到反應混合物中，接著用乙酸乙酯萃取。將有機層用飽和的NaCl洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物加入Biotage柱中，並用0至30%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈兩種非對映異構物混合物的標題化合物(150 mg，38.3%)。
步驟5: (S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((R
)-3-((S
)-1-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((S
)-3-((S
)-1-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯
在100 mL圓底燒瓶中，將NaH (60%) (13.0 mg，0.324 mmol)加入四氫呋喃(5 mL)中，並攪拌混合物30分鐘。加入在THF (1 mL)中的(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((R
)-3-((S
)-1-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((S
)-3-((S
)-1-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯(150 mg, 0.162 mmol)、DMAP (0.79 mg, 6.48 µmol)和CH3
I (46 mg, 0.324 mmol) 的混合物，在30℃下，攪拌反應混合物3小時。將反應用NH4
Cl水溶液(10 mL)淬滅，接著用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮，得到呈兩種非對映異構物混合物的標題化合物(140 mg)。
步驟6: (S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-甲氧基((R
)-3-((S
)-1-氨磺醯基(sulfamoyl)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸和(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-甲氧基((S
)-3-((S
)-1-氨磺醯基丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸
在25 mL圓底燒瓶中，將(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((R
)-3-((S
)-1-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((S
)-3-((S
)-1-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯 (140 mg, 0.15 mmol) 的混合物溶於DCM (5 mL)中。加入TFA (5 mL)，並攪拌反應混合物2小時。在真空下除去溶劑，將殘餘物加入到Biotage柱，並用20%至100%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈兩種非對映異構物混合物的標題化合物(92 mg，90.0%)。
步驟7: 化合物No.9 (異構物1)和化合物No.9 (異構物2)
在25 mL圓底燒瓶中，將(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-甲氧基((R
)-3-((S
)-1-氨磺醯基丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸和(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-甲氧基((S
)-3-((S
)-1-氨磺醯基丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸(90 mg, 0.14 mmol)的混合物溶於1,2-二氯乙烷(10 mL)中。將反應混合物冷卻至0℃。加入三乙胺(42.5 mg, 0.42 mmol)、T3
P (178.0 mg, 0.28 mmol，在乙酸乙酯中50%)，和DMAP (34.2 mg, 0.28 mmol) ，並在室溫下攪拌反應混合物3小時。除去溶劑，並藉由製備HPLC純化殘餘物。
第一個洗脫的非對映異構物(7.4 mg)指定為化合物No.9 (異構物1)。還沒有測定環丁烯環的不對稱碳原子的立體化學。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d 6
) δ 11.84 (s, 1H), 7.68 (dd,J
= 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.00-6.91 (m, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.09 (d,J
= 11.5 Hz, 1H), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.84-3.70 (m, 2H), 3.67-3.61 (m, 2H), 3.35-3.25 (m, 2H), 3.12 (m, 3H), 3.10-3.05 (m, 1H), 2.86-2.42 (m, 5H), 2.21 (d,J
= 13.4 Hz, 1H), 2.03-1.51 (m, 11H), 1.47-1.39 (m, 1H), 0.90-0.85 (m, 3H)。
得到呈白色固體的第二個洗脫的非對映異構物(24.5 mg)，指定為化合物No.9 (異構物2)。還沒有測定環丁烯環的不對稱碳原子的立體化學。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d 6
) δ 11.92 (s, 1H), 7.69 (dd,J
= 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.98-6.93 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.11 (d,J
= 12.9 Hz, 1H), 3.99 (d,J
= 12.9 Hz, 1H), 3.85-3.79 (m, 2H), 3.64 (d,J
= 14.4 Hz, 2H), 3.31-3.26 (m, 2H), 3.24 (d,J
= 2.4 Hz, 3H), 3.11-3.03 (m, 1H), 2.86-2.71 (m, 3H), 2.57-2.45 (m, 2H), 2.18 (d,J
= 13.8 Hz, 1H), 1.99 (d,J
= 13.8 Hz, 1H), 1.95-1.51 (m, 10H), 1.47-1.40 (m, 1H), 0.92 (t,J
= 7.5 Hz, 3H)。
實施例7
化合物No.10 (異構物1)和化合物No.10 (異構物2)的合成
步驟1：(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((S
)-((R
)-3-((S
)-1-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((S
)-((S
)-3-((S
)-1-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯
如實施例6步驟4中所述，得到呈第二個洗脫非對映異構物混合物的標題化合物。
步驟2:(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((S
)-((R
)-3-((S
)-1-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((S
)-((S
)-3-((S
)-1-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯
在100 mL圓底燒瓶中，將NaH (60%) (9.5 mg，0.238 mmol)加入四氫呋喃(5 mL)中，並攪拌混合物30分鐘。加入在THF (1 mL)中的 (S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((S
)-((R
)-3-((S
)-1-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((S
)-((S
)-3-((S
)-1-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯 (110 mg, 0.12 mmol)、DMAP (0.3 mg, 2.40 µmol)和CH3
I (33.7 mg, 0.238 mmol)的混合物，並在30℃下，攪拌反應混合物3小時。將反應用NH4
Cl水溶液(l10 mL)淬滅，接著用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮，得到呈兩種非對映異構物混合物的標題化合物(110 mg)。
步驟3：(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((S
)-甲氧基((R
)-3-((S
)-1-氨磺醯基丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸和(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((S
)-甲氧基((S
)-3-((S
)-1-氨磺醯基丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸
在25 mL圓底燒瓶中，將(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((S
)-((R
)-3-((S
)-1-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((S
)-((S
)-3-((S
)-1-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯 (110 mg, 0.117 mmol) 的混合物溶於DCM (5 mL)中。加入TFA (5 mL)，並攪拌反應混合物2小時。在真空下除去溶劑，將殘餘物加入到Biotage柱，並用20%至100%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈兩種非對映異構物混合物的標題化合物(55 mg，73%)。
步驟4: 化合物No.10 (異構物1)和化合物No.10 (異構物2)
在25 mL圓底燒瓶中，將(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((S
)-甲氧基((R
)-3-((S
)-1-氨磺醯基丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸和(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((S
)-甲氧基((S
)-3-((S
)-1-氨磺醯基丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸 (50 mg, 0.078 mmol)的混合物溶於1,2-二氯乙烷(10 mL)中。將反應混合物冷卻至0℃。加入三乙胺(23.6 mg, 0.23 mmol)、T3
P (99.0 mg, 0.23 mmol，在乙酸乙酯中50%)和DMAP(28.1 mg, 0.23 mmol) ，並在室溫下攪拌反應混合物3小時。在真空下除去溶劑，並藉由製備HPLC純化殘餘物。
第一個洗脫的非對映異構物(1.5 mg)指定為化合物No.10 (異構物1)。還沒有測定環丁烯環的不對稱碳原子的立體化學。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d 6
) δ 11.84 (d,J
= 2.2 Hz, 1H), 7.68 (dd,J
= 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.95-6.90 (m, 3H), 6.15 (s, 1H), 4.11-4.06 (m, 1H), 3.98 (dd,J
= 12.3, 2.1 Hz, 1H), 3.79-3.72 (m, 2H), 3.63 (d,J
= 14.3 Hz, 1H), 3.55-3.52 (m, 1H), 3.36-3.27 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.08-2.99 (m, 1H), 2.86-2.38 (m, 5H), 2.18-2.13 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.93-1.56 (m, 10H), 1.45-1.38 (m, 1H), 0.88 (t,J
= 7.5 Hz, 3H)。
得到呈白色固體的第二個洗脫的非對映異構物(10.6 mg)，指定為化合物No.10 (異構物2)。還沒有測定環丁烯環的不對稱碳原子的立體化學。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d 6
) δ 11.91 (s, 1H), 7.68 (dd,J
= 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.30 (dd,J
= 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.99-6.91 (m, 3H), 6.02 (s, 1H), 4.10 (d,J
= 12.3 Hz, 1H), 3.98 (d,J
= 12.3 Hz, 1H), 3.84 (d,J
= 14.2 Hz, 1H), 3.64 (t,J
= 14.2 Hz, 2H), 3.54-3.51 (m, 1H), 3.39-3.27 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.86-2.79 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.69-2.57 (m, 2H), 2.41-2.35 (m, 1H), 2.22-2.17 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.94-1.53 (m, 10H), 1.46-1.38 (m, 1H), 0.90 (t,J
= 7.4 Hz, 3H)。
實施例8
化合物No.18 (異構物1)和化合物No.18 (異構物2)的合成
步驟1：1-((3aR
,6S
,7aS
)-8,8-二甲基-2,2-二氧化物四氫-3H-3a,6-橋亞甲基苯並[c]異噻唑-1(4H)-基)-3-甲基丁-2-烯-1-酮
在氬氣吹掃的圓底燒瓶中，在氬氣下，將(3aR,6S,7aS)-8,8-二甲基六氫-3H-3a,6-橋亞甲基苯並[c]異噻唑 2,2-二氧化物(20 g, 93 mmol)溶於甲苯 (300 mL)中。將該混合物冷卻至0℃。慢慢地加入NaH(5.57 g, 139 mmol)，使反應混合物升溫至室溫，並攪拌1.5小時。滴加3-甲基丁-2-烯醯氯化物(12.11 g, 102 mmol) ，並攪拌該混合物3小時。加入飽和的NaCl，接著用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。用MeOH研磨殘餘物。將得到的固體經由布氏漏斗過濾，用MeOH洗滌，並收集，得到標題化合物(28 g，101 %)。MS m/z 298.4 (M+H)+
。
步驟2: 1-((3aR
,6S
,7aS
)-8,8-二甲基-2,2-二氧化物四氫-3H-3a,6-橋亞甲基苯並[c]異噻唑-1(4H)-基)-3-甲基丁-2-烯-1-酮
將HMPA(46 mL)加入到在THF中的1 M LiHMDS (15.36 g, 92 mmol)中，並在氬氣下，將該混合物冷卻至-78℃。將呈在THF (150 mL)中溶液的1-((3aR
,6S
,7aS
)-8,8-二甲基-2,2-二氧化物四氫-3H-3a,6-橋亞甲基苯並[c]異噻唑-1(4H)-基)-3-甲基丁-2-烯-1-酮(26 g, 87 mmol) 滴加到反應混合物中，並攪拌1小時。將呈在THF (50 mL)中溶液的碘代甲烷(49.6 g，350 mmol)滴加到反應混合物中。在-78℃下，攪拌該混合物3小時。將1M HCl加入到反應混合物中，接著用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥。用MeOH研磨殘餘物。將得到的固體經由布氏漏斗過濾，用MeOH洗滌，並收集，得到標題化合物(20.3 g, 74.6 %)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 4.89 (s, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.90-3.82 (m, 2H), 3.67 (d,J
= 14.2 Hz, 1H), 3.59 (q,J
= 6.8 Hz, 1H), 1.96-1.85 (m, 2H), 1.84-1.73 (m, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.51-1.42 (m, 1H), 1.30-1.21 (m, 4H), 1.06 (s, 3H), 0.94 (s, 3H)。MS m/z 312.4 (M+H)+
。
步驟3：(S
)-2,3-二甲基丁-3-烯-1-醇
在圓底燒瓶中，將氫化鋁鋰（III）(2.92 g, 77 mmol)溶於THF (300 mL)中。在0℃下，將呈在THF (100 mL)中溶液的(S)-1-((3aR,6S,7aS)-8,8-二甲基-2,2-二氧化物四氫-3H-3a,6-橋亞甲基苯並[c]異噻唑-1(4H)-基)-2,3-二甲基丁-3-烯-1-酮 (20 g, 64.2 mmol)滴加到反應混合物中，並攪拌該混合物30分鐘。加入H2
O (2.92 mL)、2.92 g 15% NaOH和8.76 g H2
O。經由矽藻土過濾反應混合物，並用乙酸乙酯洗滌濾餅。蒸餾粗物質，得到標題化合物(4.67 g，72.6%)。1
H NMR (500 MHz, CDCl3
) δ 4.87 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 3.52-3.47 (m, 2H), 2.43-2.30 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.02 (d,J
= 7.0 Hz, 3H)。
步驟4: (S
)-2-((2,3-二甲基丁-3-烯-1-基)硫)嘧啶
在三頸圓底燒瓶中，在氬氣下，將(S
)-2,3-二甲基丁-3-烯-1-醇(4.47 g, 44.6 mmol)、嘧啶-2-硫醇(7.51 g, 66.9 mmol)和Ph3
P (29.3 g, 112 mmol)溶於THF (300 mL)中。將該混合物冷卻至0℃。將呈在THF (50 mL)中溶液的DIAD (22.56 g，112 mmol)滴加到反應混合物中。將混合物攪拌過夜。將飽和的NaCl加入到反應混合物中，接著用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物加入到矽膠柱中，並用0至10%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(6.1 g，70.3 %)。MS m/z 195.2 (M+H)+
。
步驟5: (S
)-2-((2,3-二甲基丁-3-烯-1-基)磺醯基)嘧啶
將雙(四丁銨)硫酸鹽(3.77 g，3.24 mmol)、鎢酸鈉二水合物(1.070 g，3.24 mmol)和苯膦酸(0.513 g，3.24 mmol )加入到過氧化氫(11.03 g，97 mmol )中，並冷卻至0℃。加入呈在甲苯(20 mL)中溶液的(S)-2-((2,3-二甲基丁-3-烯-1-基)硫)嘧啶(6.3 g, 32.4 mmol)，並在50℃下攪拌反應混合物2小時。將飽和的NaCl加入到反應混合物中，接著用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物加入到矽膠柱中，並用70%至90%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(4.9 g，66.8%)。MS m/z 227.1 (M+H)+
。
步驟6: (S
)-2,3-二甲基丁-3-烯-1-磺醯胺
在圓底燒瓶中，將(S
)-2-((2,3-二甲基丁-3-烯-1-基)磺醯基)嘧啶 (4.9 g, 21.65 mmol)在氬氣下，溶於MeOH (30 mL)中。將該混合物冷卻至0℃。滴加在MeOH中的5M甲醇鈉(1.287 g，23.82 mmol)，並攪拌反應混合物1小時。在真空下除去溶劑，並用乙醚研磨殘餘物，得到鈉鹽。將該鈉鹽溶於水(20 mL)中。加入乙酸鈉(3.55 g, 43.3 mmol)和(氨基氧基)磺酸(4.90 g，43.3 mmol)，並攪拌反應混合物過夜。將飽和的NaCl加入到反應混合物中，接著用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物(4 g，113 %)。MS m/z (ESI) 164.0 (M+H)+
。
步驟7: (S
)-N,N
-雙(4-甲氧基苄基)-2,3-二甲基丁-3-烯-1-磺醯胺
在圓底燒瓶中，將(S
)-2,3-二甲基丁-3-烯-1-磺醯胺(4 g, 24.50 mmol)、Cs2
CO3
(15.97 g, 49.0 mmol)和4-甲氧基苄基氯(7.68 g, 49.0 mmol) 加入到DMF (50 mL)中。在50℃下，攪拌該混合物2小時。將H2
O加入到反應混合物中，接著用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物加入到矽膠柱中，並用0至20%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(6.4 g，64.7%)。1
H NMR (500 MHz, CDCl3
) δ 7.22 (d,J
= 8.5 Hz, 4H), 6.87 (d,J
= 8.5 Hz, 4H), 4.75 (s, 1H), 4.73(s, 1H), 4.25 (s, 4H), 3.81 (s, 6H), 2.94 (dd,J
= 12.8, 3.9 Hz, 1H), 2.84-2.70 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.21 (d,J
= 6.6 Hz, 3H)。 MS m/z 426.4 (M+Na)+
。
步驟8: (S
)-N,N
-雙(4-甲氧基苄基)-2-(1-甲基-3-氧代環丁基)丙烷-1-磺醯胺
在圓底燒瓶中，將鋅(4.37 g, 66.9 mmol)和(S
)-N,N
-雙(4-甲氧基苄基)-2,3-二甲基丁-3-烯-1-磺醯胺(4.5 g, 11.15 mmol) 在氬氣下，加入乙醚(8 mL)中。滴加呈在乙醚(8.00 mL)中溶液的2,2,2-三氯乙醯氯 (4.06 g, 22.30 mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(2.010 g, 22.30 mmol)，並在40℃下，攪拌反應混合物20小時。加入己烷(20 mL)，然後過濾。將濾液用H2
O和飽和的NaHCO3
洗滌，然後濃縮。將殘餘物溶於乙酸(20 mL)中。然後，加入鋅(2.187 g，33.5 mmol)。在60℃下，攪拌該混合物8小時。經由矽藻土過濾反應混合物，然後濃縮。將殘餘物加入到矽膠柱中，並用0至20%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(1.7 g，34.2 %)。1
H NMR (500 MHz, CDCl3
) δ 7.25 (d,J
= 8.7 Hz, 4H), 6.89 (d,J
= 8.7 Hz, 4H), 4.33 (d,J
= 15.0 Hz, 2H), 4.22 (d,J
= 15.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 6H), 2.84 (d,J
= 17.1 Hz, 1H), 2.75 (d,J
= 17.1 Hz, 1H), 2.68-2.57 (m, 3H), 2.55-2.47 (m, 1H), 2.34-2.26 (m, 1H), 1.17 (d,J
= 6.8 Hz, 3H), 1.04 (s, 3H)。 MS m/z 468.5 (M+Na)+
。
步驟9: 3-((S
)-1-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙烷-2-基)-3-甲基環丁-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯
在圓底燒瓶中，將1,1,1-三氟-N
-苯基-N
-((三氟甲基)磺醯基)甲烷磺醯胺(1.203 g, 3.37 mmol)和(S
)-N,N
-雙(4-甲氧基苄基)-2-(1-甲基-3-氧代環丁基)丙烷-1-磺醯胺 (1 g, 2.244 mmol)溶於THF (20 mL)中。在氬氣下，將該混合物冷卻至-78℃。加入在THF中的1M KHMDS(0.537 g，2.69 mmol)，並攪拌反應混合物2小時。將飽和的NH4
Cl加入到反應混合物中，接著用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物加入到矽膠柱中，並用0至15%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(1 g，77 %)。MS m/z 600.5 (M+Na)+
。
步驟10: ((1R
,2R
)-2-((R
)-((R
)-3-((S
)-1-(N,N- 雙 (
4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙烷-2-基)-3-甲基環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基苯甲酸酯和((1R
,2R
)-2-((R
)-((S
)-3-((S
)-1-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙烷-2-基)-3-甲基環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基苯甲酸酯
在氬氣吹掃得三頸圓底燒瓶中，在氮氣下，將氯化鉻(II)(532 mg, 4.33 mmol)和氯化鎳(II) (22.44 mg, 0.173 mmol)加入DMF (10 mL)中。將該混合物加熱至70℃。將呈在DMF (10 mL)中溶液的((1R
,2R
)-2-甲醯基環丁基)甲基苯甲酸酯(200 mg, 0.916 mmol)和3-((S
)-1-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙烷-2-基)-3-甲基環丁-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯(500 mg, 0.866 mmol)加入到反應混合物中。在70℃下，攪拌該混合物過夜。將飽和的NaCl加入到反應混合物中，接著用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物加入矽膠柱中，並用0至25%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈兩種非對映異構物混合物的標題化合物(120 mg，21.40 %)。
步驟11: (S
)-2-((R
)-3-((R
)-((1R
,2R
)-2-(羥基甲基)環丁基)(甲氧基) 甲基)-1-甲基環丁-2-烯-1-基)-N,N
-雙(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺醯胺和(S
)-2-((S
)-3-((R
)-((1R
,2R
)-2-(羥基甲基)環丁基)(甲氧基)甲基)-1-甲基環丁-2-烯-1-基)-N,N
-雙(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺醯胺
在圓底燒瓶中，在氬氣下，將((1R
,2R
)-2-((R
)-((R
)-3-((S
)-1-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙烷-2-基)-3-甲基環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基苯甲酸酯和((1R
,2R
)-2-((R
)-((S
)-3-((S
)-1-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙烷-2-基)-3-甲基環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基苯甲酸酯(120 mg, 0.185 mmol)、DMAP (22.63 mg, 0.185 mmol)和碘代甲烷(79 mg，0.556 mmol)的混合物溶於DMF (5 mL)中。將該混合物冷卻至0℃。加入NaH (370 mg, 9.26 mmol)，並攪拌反應混合物30分鐘。將H2
O加入到反應混合物中，接著用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物溶於MeOH (5.00 ml)中。加入K2
CO3
(128 mg, 0.926 mmol)，並在35℃下，攪拌該混合物4小時。在真空下除去溶劑，將殘餘物加入到矽膠柱中，並用0至50%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈兩種非對映異構物混合物的標題化合物(95 mg，92 %)。MS m/z 580.7 (M+Na)+
。
步驟12: (S
)-2-((R
)-3-((R
)-((1R
,2R
)-2-甲醯基環丁基)(甲氧基)甲基)-1-甲基環丁-2-烯-1-基)-N,N
-雙(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺醯胺和(S
)-2-((S
)-3-((R
)-((1R
,2R
)-2-甲醯基環丁基)(甲氧基)甲基)-1-甲基環丁-2-烯-1-基)-N,N
-雙(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺醯胺
在圓底燒瓶中，將(S
)-2-((R
)-3-((R
)-((1R
,2R
)-2-(羥基甲基)環丁基)(甲氧基)甲基)-1-甲基環丁-2-烯-1-基)-N,N
-雙(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺醯胺和(S
)-2-((S
)-3-((R
)-((1R
,2R
)-2-(羥基甲基)環丁基)(甲氧基)甲基)-1-甲基環丁-2-烯-1-基)-N,N
-雙(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺醯胺(95 mg, 0.170 mmol) 的混合物溶於DCM (5 mL)中。將該混合物冷卻至0℃。加入DMP (108 mg，0.255 mmol)，並攪拌反應混合物30分鐘。將飽和的NaHCO3
加入到反應混合物中，接著用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮，得到呈兩種非對映異構物混合物的標題化合物(85 mg，90 %)。MS m/z 578.4 (M+Na)+
。
步驟13:(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((R
)-3-((S
)-1-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙烷-2-基)-3-甲基環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基) 環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((S
)-3-((S
)-1-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙烷-2-基)-3-甲基環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯
將TFA(2 ml)加入到THF(6 mL) 中，並攪拌5分鐘。加入 (S
)-2-((R
)-3-((R
)-((1R
,2R
)-2-甲醯基環丁基)(甲氧基)甲基)-1-甲基環丁-2-烯-1-基)-N,N
-雙(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺醯胺和(S
)-2-((S
)-3-((R
)-((1R
,2R
)-2-甲醯基環丁基)(甲氧基)甲基)-1-甲基環丁-2-烯-1-基)-N,N
-雙(4-甲氧基苄基)丙烷-1-磺醯胺(85 mg, 0.153 mmol)、 (S
)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯(61.2 mg, 0.153 mmol)和苯基矽烷(33.1 mg, 0.306 mmol)的混合物，並攪拌該混合物3小時。將H2
O加入到反應混合物中，接著用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物加入到矽膠柱中，並用0至30%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈兩種非對映異構物混合物的標題化合物(60 mg，41.7%)。MS m/z 940.5 (M+H)+
。
步驟14: (S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-甲氧基((R
)-3-甲基-3-((S
)-1-氨磺醯基丙烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸和(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-甲氧基((S
)-3-甲基-3-((S
)-1-氨磺醯基丙烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸
在圓底燒瓶中，將(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((R
)-3-((S
)-1-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙烷-2-基)-3-甲基環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((S
)-3-((S
)-1-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙烷-2-基)-3-甲基環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯 (150 mg, 0.160 mmol)的混合物溶於DCM (5 mL)/TFA (5 mL)的溶液中。將該混合物攪拌過夜。在真空下除去溶劑，將殘餘物加入到矽膠柱中，並用0至15%的甲醇/二氯甲烷洗脫，得到呈兩種非對映異構物混合物的標題化合物(90 mg，88%)。MS m/z 643.4 (M+H)+
。
步驟15: 化合物No.18 (異構物1)和化合物No.18 (異構物2)
在氬氣吹掃的圓底燒瓶中，在氬氣下，將(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-甲氧基((R
)-3-甲基-3-((S
)-1-氨磺醯基丙烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸和(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-甲氧基((S
)-3-甲基-3-((S)-1-氨磺醯基丙烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸 (90 mg, 0.140 mmol)、DMAP (17.09 mg, 0.140 mmol)和三乙胺(70.8 mg, 0.700 mmol)的混合物溶於DCM (20 mL)中。將混合物冷卻0℃，加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦雜己環(trioxatriphosphinane) 2,4,6-三氧化物(134 mg，0.420 mmol)，並攪拌該混合物1小時。將飽和的NaCl加入到反應混合物中，接著用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。用製備HPLC純化殘餘物。
第一個洗脫的非對映異構物(29.3 mg，33.5 %)指定為化合物No.18 (異構物1)。還沒有測定環丁烯環的不對稱碳原子的立體化學。MS m/z (ESI) 625.2 (M+H)+
。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.79 (s, 1H), 7.64 (d,J
= 8.5 Hz, 1H), 7.27 (dd,J
= 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.18 (d,J
= 2.1 Hz, 1H), 6.95 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 6.90 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.06 (d,J
= 12.2 Hz, 1H), 3.98 (d,J
= 12.2 Hz, 1H), 3.76 (d,J
= 13.8 Hz, 1H), 3.70-3.65 (m, 3H), 3.31-3.28 (m, 1H), 3.22-3.15 (m, 1H), 3.14-3.07 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.83-2.41 (m, 8H), 2.30 (d,J
= 13.1 Hz, 1H), 2.19 (d,J
= 13.1 Hz, 1H), 2.02-1.64 (m, 8H), 1.47-1.38 (m, 1H), 1.06 (d,J
= 6.7 Hz, 3H), 1.04 (s, 3H)。
得到呈白色固體的第二個洗脫的非對映異構物，指定為化合物No.18 (異構物2)。還沒有測定環丁烯環的不對稱碳原子的立體化學。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 7.65 (d,J
= 8.5 Hz, 1H), 7.26 (d,J
= 8.5 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.94 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 6.91 (d,J
= 8.1 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.08 (d,J
= 12.2 Hz, 1H), 3.96 (d,J
= 12.2 Hz, 1H), 3.78-3.58 (m, 5H), 3.33-3.26 (m, 1H), 3.20-3.13 (m, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.11-3.04 (m, 1H), , 2.83-2.65 (m, 2H), 2.55-2.44 (m, 1H), 2.28 (d,J
= 13.4 Hz, 1H), 2.10 (d,J
= 13.4 Hz, 1H), 2.01 – 1.79 (m, 3H), 1.77-1.59 (m, 5H), 1.46-1.38 (m, 1H), 1.09 (d,J
= 6.7 Hz, 3H), 1.06 (s, 3H)。
實施例9
呈立體異構物混合物的化合物No.11的合成
步驟1：N,N
-雙(4-甲氧基苄基)乙烷磺醯胺
在100 mL的圓底燒瓶中，將乙烷磺醯胺(2 g, 18.32 mmol)、1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(7.17 g, 45.8 mmol)和K2
CO3
(10.13 g, 73.3 mmol) 加入DMF (20 mL)中。在50℃下，攪拌反應混合物16小時。將H2
O(60 mL)加入到反應混合物中，接著用乙酸乙酯(60 mL×2)萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物加入到矽膠柱中，並用0%至30%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈白色固體的標題化合物(6 g，94%)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (d,J
= 8.5 Hz, 4H), 6.89 (d,J
= 8.5 Hz, 4H), 4.20 (s, 4H), 3.74 (s, 6H), 3.04 (q,J
= 7.3 Hz, 2H), 1.17 (t,J
= 7.3 Hz, 3H)。 MS m/z (ESI) 361.5 (M+Na)+
。
步驟2:N,N
-雙(4-甲氧基苄基)戊-4-烯-2-磺醯胺
在火焰乾燥的100 mL三頸圓底燒瓶中，在氬氣下，將N,N
-雙(4-甲氧基苄基)乙烷磺醯胺(4.8 g, 13.74 mmol)溶於THF (60 mL)中。將反應混合物用乾冰/丙酮浴冷卻至-78℃。經20分鐘，滴加丁基鋰(1.055 g, 16.47 mmol)。在-78℃下，攪拌反應混合物1小時。加入3-溴丙-1-烯(6.65 g, 54.9 mmol)，並在-78℃下攪拌反應混合物1小時。將飽和的NH4
Cl(40 mL)加入到反應混合物中，接著用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物加入到矽膠柱中，並用0%至10%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈白色固體的標題化合物(4.5 g，84%)。MS m/z 412.3 (M+Na)+
。
步驟3：1-(2,2-二氯-3-氧代環丁基)-N,N- 雙 (
4-甲氧基苄基)丙烷-2-磺醯胺
在火焰乾燥的250 mL 三頸圓底燒瓶中，將N,N
-雙(4-甲氧基苄基)戊-4-烯-2-磺醯胺(4.5 g, 11.55 mmol)和鋅(3.02 g, 46.2 mmol) 加入到乙醚(20 mL)中。在氬氣下，經20分鐘，將在乙醚(40.0 mL)中的2,2,2-三氯乙醯氯(4.20 g, 23.11 mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(2.08 g, 23.11 mmol)滴加到反應混合物中。在40℃下，攪拌反應混合物16小時。將該反應混合物用己烷(60 mL)稀釋，經由矽藻土過濾，並用己烷(30 mL×2)洗滌濾餅。將濾液用H2
O(100 mL)、飽和的NaHCO3
(100 mL)和飽和的NaCl (100 mL)洗滌。將有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮，得到呈黃色油狀物的標題化合物(4 g，69.2 %)。該產物直接用於下一步中而無需進一步純化。
步驟4:N,N
-雙(4-甲氧基苄基)-1-(3-氧代環丁基)丙烷-2-磺醯胺
在250 mL圓底燒瓶中，在氬氣下，將1-(2,2-二氯-3-氧代環丁基)-N,N
-雙(4-甲氧基苄基)丙烷-2-磺醯胺(4 g, 7.99 mmol)和鋅(1.568 g, 23.98 mmol)加入乙酸(50 mL)中。在70℃下，攪拌反應混合物4小時。經由矽藻土過濾反應混合物，用乙酸乙酯(30 mL×2)洗滌濾餅，並濃縮。將H2
O (100 mL)加入到反應混合物中，接著用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物加入到矽膠柱中，並用0%至30%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈黃色油狀物的標題化合物(1.67 g，48.4%)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.19 (d,J
= 8.5 Hz, 4H), 6.88 (d,J
= 8.5 Hz, 4H),4.28 (d,J
= 15.2 Hz, 2H), 4.21 (d,J
= 15.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.16-3.07 (m, 1H), 3.05-2.96 (m, 2H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.53 (dd,J
= 6.2, 3.1 Hz, 1H), 2.42 (dt,J
= 12.9, 6.4 Hz, 1H), 1.94 (ddd,J
= 13.2, 9.2, 3.8 Hz, 1H), 1.76 (ddd,J
= 13.6, 10.0, 6.2 Hz, 1H), 1.20 (d,J
= 6.8 Hz, 3H)。 MS m/z 454.6 (M+Na)+
。
步驟5: (S
)-3-((R
)-2-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙基)環丁-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯和(R
)-3-((R
)-2-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙基)環丁-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯和(S
)-3-((S
)-2-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙基)環丁-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯和(R
)-3-((S
)-2-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙基)環丁-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯
在火焰乾燥的250 mL圓底燒瓶中，將N,N
-雙(4-甲氧基苄基)-1-(3-氧代環丁基)丙烷-2-磺醯胺(1.67 g, 3.87 mmol)和1,1,1-三氟-N
-苯基-N
-((三氟甲基)磺醯基)甲烷磺醯胺(1.797 g, 5.03 mmol)溶於THF(30 mL)中。將反應混合物用乾冰/丙酮浴冷卻至-78℃。經20分鐘，向反應混合物中滴加KHMDS (1.158 g, 5.80 mmol)。在-78℃下，攪拌反應混合物2小時。將飽和的NH4
Cl (30 mL)加入到反應混合物中，接著用乙酸乙酯(40 mL×2)萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物加入到矽膠柱中，並用0%至20%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈無色油狀物的標題化合物(1.7 g，78 %)。MS m/z 586.1 (M+Na)+
。
步驟6: (S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((S
)-3-((R
)-2-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙基)環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((R
)-3-((R
)-2-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙基)環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((S
)-3-((S
)-2-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙基)環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((R
)-3-((S
)-2-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙基)環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯
在火焰乾燥的100 mL三頸圓底燒瓶中，將在氬氣下，將氯化鉻(II)(0.446 g, 3.63 mmol)和氯化鎳(II) (0.016 g, 0.121 mmol)加入DMF (10 mL)中。將(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-甲醯基環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯 (0.3 g, 0.605 mmol)與 (S
)-3-((R
)-2-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙基)環丁-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯和(R
)-3-((R
)-2-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙基)環丁-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯和(S
)-3-((S
)-2-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙基)環丁-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯和(R
)-3-((S
)-2-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙基)環丁-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯 (0.375 g, 0.665 mmol) 的混合物溶於DMF (10 mL)中，並將該溶液一次性加入到反應混合物中。在70℃下，攪拌反應混合物3小時。將H2
O (50 mL)加入到反應混合物中，接著用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物加入到矽膠柱中，並用0%至20%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈非對映異構物混合物的標題化合物(0.2 g，36.3%)。MS m/z 911.7 (M+H)+
。
步驟7: (S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((S
)-3-((R
)-2-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((R
)-3-((R
)-2-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((S
)-3-((S
)-2-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((R
)-3-((S
)-2-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯
在100 mL圓底燒瓶中，在氬氣下，將(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((S
)-3-((R
)-2-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙基)環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((R
)-3-((R
)-2-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙基)環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((S
)-3-((S
)-2-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙基)環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((R
)-3-((S
)-2-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙基)環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯 (0.2 g, 0.219 mmol)、DMAP (0.027 g, 0.219 mmol)和碘代甲烷 (0.311 g, 2.194 mmol) 的混合物溶於THF(5 mL)中。將反應混合物用冰/水浴冷卻至0℃。將氫化鈉(0.263 g，6.58mmol)一次性加入反應混合物中。在室溫下，攪拌該反應混合物4小時，將H2
O(10 mL)加入到反應混合物中，接著用乙酸乙酯(30 mL×2)萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮，得到呈非對映異構物混合物的標題化合物(0.2 g，98%)。MS m/z 926.7 (M+H)+
。
步驟8: (S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-甲氧基((S
)-3-((R
)-2-氨磺醯基丙基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸和(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-甲氧基((R
)-3-((R
)-2-氨磺醯基丙基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸和(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-甲氧基((S
)-3-((S
)-2-氨磺醯基丙基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸和(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-甲氧基((R
)-3-((S
)-2-氨磺醯基丙基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸
在100 mL圓底燒瓶中，將(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((S
)-3-((R
)-2-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((R
)-3-((R
)-2-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((S
)-3-((S
)-2-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((R
)-3-((S
)-2-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯(0.2 g, 0.216 mmol)的混合物 溶於DCM (3.00 ml)和TFA (3 ml)中。在室溫下，攪拌反應混合物16小時。在真空下除去溶劑，將殘餘物加入到矽膠柱中，並用0%至10%的甲醇/二氯甲烷洗脫，得到呈非對映異構物混合物的標題化合物(0.130 g，96 %)。MS m/z 629.2 (M+H)+
。
步驟9: 化合物No.11
在100 mL圓底燒瓶中，在氬氣下，將(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-甲氧基((S
)-3-((R
)-2-氨磺醯基丙基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸和(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-甲氧基((R
)-3-((R
)-2-氨磺醯基丙基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸和(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-甲氧基((S
)-3-((S
)-2-氨磺醯基丙基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸和(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-甲氧基((R
)-3-((S
)-2-氨磺醯基丙基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸 (0.130 g, 0.207 mmol)、DMAP (0.025 g, 0.207 mmol)和三乙胺 (0.063 g, 0.620 mmol)的混合物溶於DCM(30 mL)中。將反應混合物用冰/水浴冷卻至0℃。滴加T3
P (0.197 g，0.310 mmol)，並在室溫下攪拌反應混合物2小時。將H2
O(20 mL)加入到反應混合物中，接著用乙酸乙酯(30 mL×2)萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。藉由反相製備HPLC純化殘餘物，得到兩種異構物，將其以純形式分離。得到呈混合物的其他兩種異構物。MS m/z 611.2 (M+H)+
。
實施例10
呈立體異構物混合物的化合物No.7的合成
步驟1：(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((S
)-((S
)-3-((R
)-2-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙基)環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((S
)-((R
)-3-((R
)-2-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙基)環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((S
)-((S
)-3-((S
)-2-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙基)環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((S
)-((R
)-3-((S
)-2-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙基)環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯
如實施例9步驟6所述，得到呈第二個洗脫異構物的混合物的標題化合物(0.16 g，29.0%)。MS m/z 911.7 (M+H)+
。
步驟2: (S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((S
)-((S
)-3-((R
)-2-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((S
)-((R
)-3-((R
)-2-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((S
)-((S
)-3-((S
)-2-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((S
)-((R
)-3-((S
)-2-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯
在100 mL圓底燒瓶中，在氬氣下，將(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((S
)-((S
)-3-((R
)-2-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙基)環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((S
)-((R
)-3-((R
)-2-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙基)環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((S
)-((S
)-3-((S
)-2-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙基)環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((S
)-((R
)-3-((S
)-2-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙基)環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯(0.16 g, 0.176 mmol)、碘代甲烷(0.249 g，1.755 mmol)和DMAP (0.021 g，0.176 mmol)的混合物溶於THF (5 mL)中。將反應混合物用冰/水浴冷卻至0℃。將氫化鈉(0.211 g，5.27 mmol)一次性加入到該反應混合物中。在室溫下，攪拌該反應混合物4小時。將H2
O (10 mL)加入到該反應混合物中，接著用乙酸乙酯(30 mL×2)萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮，得到呈混合物的標題化合物(0.16 g，98%)。MS m/z 926.6 (M+H)+
。
步驟3：(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((S
)-甲氧基((S
)-3-((R
)-2-氨磺醯基丙基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸和(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((S
)-甲氧基((R
)-3-((R
)-2-氨磺醯基丙基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸和(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((S
)-甲氧基((S
)-3-((S
)-2-氨磺醯基丙基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸和(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((S
)-甲氧基((R
)-3-((S
)-2-氨磺醯基丙基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸
在100 mL圓底燒瓶中，將(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((S
)-((S
)-3-((R
)-2-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((S
)-((R
)-3-((R
)-2-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((S
)-((S
)-3-((S
)-2-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((S
)-((R
)-3-((S
)-2-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯(0.16 g, 0.173 mmol)的混合物溶於DCM (3.00 ml)和TFA (3 ml)中。在室溫下，攪拌反應混合物16小時。在真空下除去溶劑，將殘餘物加入到矽膠柱中，並用0%至10%的甲醇/二氯甲烷洗脫，得到呈褐色油狀物的標題化合物(0.108 g，99 %)。MS m/z 629.3 (M+H)+
。
步驟4: 化合物No.7
在100 mL圓底燒瓶中，在氬氣下，將(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((S
)-甲氧基((S
)-3-((R
)-2-氨磺醯基丙基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸和(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((S
)-甲氧基((R
)-3-((R
)-2-氨磺醯基丙基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸和(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((S
)-甲氧基((S
)-3-((S
)-2-氨磺醯基丙基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸和(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((S
)-甲氧基((R
)-3-((S
)-2-氨磺醯基丙基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸(0.108 g, 0.172 mmol)、DMAP (0.021 g, 0.172 mmol)和三乙胺(0.052 g, 0.515 mmol)的混合物溶於DCM(30 mL)中。將反應混合物用冰/水浴冷卻至0℃。將T3
P(0.164 g，0.257 mmol)滴加到該反應混合物中。在室溫下，攪拌該反應混合物2小時。將H2
O (20 mL)加入到該反應混合物中，接著用乙酸乙酯(30 mL×2)萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。藉由反相製備HPLC純化粗物質，得到兩種異構物，將其以純形式分離。得到呈混合物的其他兩種異構物。MS m/z 611.2 (M+H)+
。
實施例11
化合物No.15 (異構物1)和化合物No.15 (異構物2)的合成
步驟1：2-(((2S
,3R
)-3-甲基戊-4-烯-2-基)硫)嘧啶
在氬氣吹掃的三頸圓底燒瓶中，在氬氣下，將(2S
,3S
)-3-甲基戊-4-烯-2-醇 (9.2 g, 92 mmol)、嘧啶-2-硫醇(15.45 g, 138 mmol)和Ph3
P (48.2 g, 184 mmol)溶於THF (300 mL)中。將該混合物冷卻至0℃。滴加呈在THF (50 mL)中溶液的DIAD (37.1 g，184 mmol)。攪拌該混合物過夜。將飽和的NaCl加入到反應混合物中，接著用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物加入到矽膠柱中，並用0至10%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(7.9 g，44.3 %)。MS m/z 195.2 (M+H)+
。
步驟2: 2-(((2R
,3S
)-3-甲基戊-4-烯-2-基)磺醯基)嘧啶
將雙(四丁銨)硫酸鹽(4.72 g，4.07 mmol )、鎢酸鈉二水合物(1.341 g，4.07 mmol)和苯膦酸(0.643 g，4.07 mmol )加入到過氧化氫(13.83 g，122 mmol)中，並將混合物冷卻至0℃。加入呈在甲苯溶液(40 mL)中的2-(((2R,3S)-3-甲基戊-4-烯-2-基)硫)嘧啶(7.9 g, 40.7 mmol)，並在50℃下攪拌反應混合物2小時。將飽和的NaCl加入到反應混合物中，接著用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物加入到矽膠柱中，並用70%至90%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(8 g，87%)。MS m/z 227.1 (M+H)+
。
步驟3：(2R
,3S
)-3-甲基戊-4-烯-2-磺醯胺
在圓底燒瓶中，在氬氣下，將2-(((2R
,3S
)-3-甲基戊-4-烯-2-基)磺醯基)嘧啶(8 g, 35.4 mmol)溶於MeOH (50 ml)中。將混合物冷卻至0℃，滴加在MeOH中的5M甲醇鈉(2.483 g，46.0 mmol)，並攪拌該反應混合物1小時。在真空下除去溶劑，並用乙醚研磨殘餘物，得到鈉鹽。將該鈉鹽溶於水(20 mL)中，加入乙酸鈉(5.80 g, 70.7 mmol)和(氨基氧基)磺酸(8.00 g，70.7 mmol)，並攪拌反應混合物過夜。將飽和的NaCl加入到反應混合物中，接著用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮，得到標題化合物(4 g，69.3 %)。MS m/z 164.0 (M+H)+
。
步驟4: (2R
,3S
)-N,N
-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基戊-4-烯-2-磺醯胺
在圓底燒瓶中，在氬氣下，將(2R
,3S
)-3-甲基戊-4-烯-2-磺醯胺 (4 g, 24.50 mmol)、Cs2
CO3
(19.96 g, 61.3 mmol) 加入DMF (40 mL)中，加入4-甲氧基苄基氯(9.59 g, 61.3 mmol)，並在50℃下，攪拌混合物2小時。將飽和的NaCl加入到反應混合物中，接著用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物加入到矽膠柱中，並用0至20%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(4.5 g，45.5%)。MS m/z 426.4 (M+Na)+
。
步驟5: (2R
,3S
)-N,N
-雙(4-甲氧基苄基)-3-(3-氧代環丁基)丁烷-2-磺醯胺
在圓底燒瓶中，在氬氣下，將(2R
,3S
)-N,N
-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基戊-4-烯-2-磺醯胺(4.5 g, 11.15 mmol)和鋅(3.65 g, 55.8 mmol)在氬氣下，加入乙醚(15 mL)中。將呈在乙醚(15.00 mL)中溶液的2,2,2-三氯乙醯氯 (4.06 g, 22.30 mmol)和DME(2.010 g, 22.30 mmol)加入到反應混合物中。在40℃下，攪拌該混合物20小時。加入己烷(30 mL)，然後經由矽藻土過濾該混合物。將濾液用飽和的NaHCO3
、飽和的NaCl過濾，並濃縮。將殘餘物溶於乙酸(50 mL)。加入鋅(1.21 g，33.5 mmol)，並在70℃下攪拌該混合物8小時。經由矽藻土過濾該混合物，然後濃縮。將殘餘物加入到矽膠柱中，並用0至30%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(1.7 g，34.2%)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 7.20 (d,J
= 8.5 Hz, 4H), 6.88 (d,J
= 8.5 Hz, 4H), 4.36 (d,J
= 15.2 Hz, 2H), 4.17 (d,J
= 15.2 Hz, 2H), 3.73 (s, 6H), 3.03-2.95 (m, 1H), 2.92-2.85 (m, 1H), 2.84-2.73 (m, 2H), 2.47-2.41 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 2H), 1.10 (d,J
= 7.0 Hz, 3H), 0.96 (d,J
= 5.8 Hz, 3H)。MS m/z 468.5 (M+Na)+
。
步驟6: (R
)-3-((2S
,3R
)-3-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯和(S
)-3-((2S
,3R
)-3-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯
在氬氣吹掃的圓底燒瓶中，將(2R
,3S
)-N,N
-雙(4-甲氧基苄基)-3-(3-氧代環丁基)丁烷-2-磺醯胺(1.7 g, 3.82 mmol)和1,1,1-三氟-N
-苯基-N
-((三氟甲基)磺醯基)甲烷磺醯胺(2.044 g, 5.72 mmol)溶於THF (20 mL)中。在氬氣下，將該混合物冷卻至-78℃。滴加在THF中的1M KHMDS(0.913 g, 4.58 mmol)。攪拌混合物2小時。將飽和的NH4
Cl加入到反應混合物中，接著用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物加入到矽膠柱中，並用0至20%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈混合物的標題化合物(1.8 g，82%)。MS m/z (ESI) 600.5 (M+Na)+
。
步驟7: ((1R
,2R
)-2-(((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁基)甲醇
在圓底燒瓶中，在氬氣下，將((1R
,2R
)-2-(羥基甲基)環丁基)甲基苯甲酸酯 (2 g, 9.08 mmol)、咪唑(0.927 g, 13.62 mmol)和TBDPS-Cl (2.99 g, 10.90 mmol)溶於DMF (10 mL)中。在室溫下，攪拌該混合物過夜。將飽和的NaCl加入到反應混合物中，接著用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物溶於MeOH (20 mL)中，並加入K2CO3 (6.27 g，45.4 mmol)。在35℃下，攪拌該混合物3小時。將飽和的NaCl加入到反應混合物中，接著用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物加入到矽膠柱中，並用0至50%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(3.5 g)。MS m/z (ESI) 355.4 (M+H)+
。
步驟8: (1R
,2R
)-2-(((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁烷-1-甲醛(carbaldehyde)
在圓底燒瓶中，將((1R
,2R
)-2-(((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基) 環丁基)甲醇(1.5 g, 4.23 mmol)溶於DCM (20 mL)中。將混合物冷卻至0℃，並向反應混合物中慢慢地加入DMP(2.153 g, 5.08 mmol)。攪拌該混合物30分鐘。將飽和的NaHCO3
加入到反應混合物中，接著用乙酸乙酯萃取，並用飽和的Na2
S2
O3
洗滌。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物加入到矽膠柱中，並用0至20%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物(1.05 g，70.4 %)。
步驟9: (2R
,3S
)-3-((R
)-3-((R
)-((1R
,2R
)-2-(((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基) 環丁基)(羥基)甲基)環丁-2-烯-1-基)-N,N
-雙(4-甲氧基苄基)丁烷-2-磺醯胺和(2R
,3S
)-3-((S
)-3-((R
)-((1R
,2R
)-2-(((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基) 甲基)環丁基)(羥基)甲基)環丁-2-烯-1-基)-N,N
-雙(4-甲氧基苄基) 丁烷-2-磺醯胺
在氬氣吹掃的三頸圓底燒瓶中，在氮氣下，將氯化鉻(II)(1.106 g, 9.00 mmol)和氯化鎳(II) (0.058 g, 0.450 mmol)溶於DMF (20 mL)中。將混合物加熱至70℃。將呈在DMF (20.00 mL)中溶液的(1R
,2R
)-2-(((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁烷-1-甲醛 (0.952 g, 2.70 mmol)與 (R
)-3-((2S
,3R
)-3-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯和(S
)-3-((2S
,3R
)-3-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯(1.3 g, 2.251 mmol)的混合物,加入到反應混合物中。攪拌該混合物6小時。將飽和的NaCl加入到反應混合物中，接著用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物加入到矽膠柱，並用0至25%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈混合物的標題化合物(700 mg，39.8%)。MS m/z (ESI) 805.2 (M+Na)+
。
步驟10: (2R
,3S
)-3-((R
)-3-((R
)-((1R
,2R
)-2-(羥基甲基)環丁基) (甲氧基)甲基)環丁-2-烯-1-基)-N,N
-雙(4-甲氧基苄基)丁烷-2-磺醯胺和(2R
,3S
)-3-((S
)-3-((R
)-((1R
,2R
)-2-(羥基甲基)環丁基)(甲氧基)甲基)環丁-2-烯-1-基)-N,N- 雙 (
4-甲氧基苄基)丁烷-2-磺醯胺
在氬氣吹掃的圓底燒瓶中，在氬氣下，將(2R
,3S
)-3-((R
)-3-((R
)-((1R
,2R
)-2-(((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁基)(羥基)甲基)環丁-2-烯-1-基)-N,N
-雙(4-甲氧基苄基)丁烷-2-磺醯胺和(2R
,3S
)-3-((S
)-3-((R
)-((1R
,2R
)-2-(((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁基)(羥基)甲基)環丁-2-烯-1-基)-N,N
-雙(4-甲氧基苄基)丁烷-2-磺醯胺 (500 mg, 0.639 mmol)、DMAP (15.62 mg, 0.128 mmol)和MeI (272 mg, 1.918 mmol) 的混合物溶於DMF (10 mL)中，並將混合物冷卻至0℃。加入NaH (767 mg, 19.18 mmol)，並攪拌該混合物30分鐘。將H2
O加入到反應混合物中，接著用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。
將殘餘物溶於THF (10.00 mL)中，加入在THF中的1M TBAF (251 mg，0.959 mmol)，並攪拌混合物過夜。將飽和的NaCl加入到反應混合物中，接著用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物加入到矽膠柱，並用0至50%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈混合物的標題化合物(350 mg，98%)。MS m/z (ESI) 580.7 (M+Na)+
。
步驟11: (2R
,3S
)-3-((R
)-3-((R
)-((1R
,2R
)-2-甲醯基環丁基)(甲氧基)甲基)環丁-2-烯-1-基)-N,N
-雙(4-甲氧基苄基)丁烷-2-磺醯胺和(2R
,3S
)-3-((S
)-3-((R
)-((1R
,2R
)-2-甲醯基環丁基)(甲氧基)甲基)環丁-2-烯-1-基)-N,N
-雙(4-甲氧基苄基)丁烷-2-磺醯胺
在圓底燒瓶中，將(2R
,3S
)-3-((R
)-3-((R
)-((1R
,2R
)-2-(羥基甲基)環丁基)(甲氧基)甲基)環丁-2-烯-1-基)-N,N
-雙(4-甲氧基苄基)丁烷-2-磺醯胺和(2R
,3S
)-3-((S
)-3-((R
)-((1R
,2R
)-2-(羥基甲基)環丁基)(甲氧基)甲基)環丁-2-烯-1-基)-N,N
-雙(4-甲氧基苄基)丁烷-2-磺醯胺 (350 mg, 0.628 mmol) 的混合物溶於DCM (10 mL)中。將該混合物冷卻至0℃，並加入DMP (319 mg，0.753 mmol)。攪拌該混合物30分鐘。將飽和的NaHCO3
加入到反應混合物中，接著用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮，得到呈混合物標題化合物(330 mg，95 %)。MS m/z (ESI) 578.4 (M+Na)+
。
步驟12: (S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((R
)-3-((2S
,3R
)-3-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((S
)-3-((2S
,3R
)-3-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯
將TFA (2 mL)加入到THF (6 mL)中，並攪拌混合物5分鐘。加入 (S
)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯(230 mg, 0.576 mmol)、(2R
,3S
)-3-((R
)-3-((R
)-((1R
,2R
)-2-甲醯基環丁基)(甲氧基)甲基)環丁-2-烯-1-基)-N,N
-雙(4-甲氧基苄基)丁烷-2-磺醯胺和(2R
,3S
)-3-((S
)-3-((R
)-((1R
,2R
)-2-甲醯基環丁基)(甲氧基)甲基)環丁-2-烯-1-基)-N,N
-雙(4-甲氧基苄基)丁烷-2-磺醯胺(320 mg, 0.576 mmol)的混合物、及苯基矽烷 (93 mg, 0.864 mmol)，並攪拌反應混合物2小時。將H2
O加入到該反應混合物中，接著用乙酸乙酯萃取，並用飽和的NaHCO3
洗滌。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物加入到矽膠柱中，並用0至30%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈混合物的標題化合物(540 mg，100%)。MS m/z (ESI) 940.5 (M+H)+
。
步驟13: (S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-甲氧基((R
)-3-((2S
,3R
)-3-氨磺醯基丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸和(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-甲氧基((S
)-3-((2S
,3R
)-3-氨磺醯基丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸
在圓底燒瓶中，將(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((R
)-3-((2S
,3R
)-3-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((S
)-3-((2S
,3R
)-3-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯 (540 mg, 0.575 mmol)的混合物溶於DCM (5 mL)/TFA (5 mL)中。攪拌該混合物過夜。在真空下除去溶劑，並藉由製備HPLC純化殘餘物，得到呈混合物的標題化合物(90 mg，24.35 %)。MS m/z (ESI) 643.4 (M+H)+
。
步驟14: 化合物No.15
在氬氣吹掃的圓底燒瓶中，在氬氣下，將(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-甲氧基((R
)-3-((2S
,3R
)-3-氨磺醯基丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸和(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-甲氧基((S
)-3-((2S
,3R
)-3-氨磺醯基丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸(90 mg, 0.140 mmol)、MAP(17.09 mg, 0.140 mmol)和三乙胺(70.8 mg, 0.700 mmol) 的混合物 溶於DCM(40 mL)中。將混合物冷卻至0℃，並加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦雜己環(trioxatriphosphinane) 2,4,6-三氧化物(134 mg，0.420 mmol)。攪拌該混合物30分鐘。將飽和的NaCl加入到反應混合物中，接著用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。用製備HPLC純化殘餘物。
第一個洗脫的非對映異構物(25.4 mg，29.0%)指定為 化合物No.15 (異構物1)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 11.72 (s, 1H), 7.64 (d,J
= 8.6 Hz, 1H), 7.27 (dd,J
= 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.18 (d,J
= 2.2 Hz, 1H), 6.91-6.87 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.09-4.02 (m, 2H), 3.95 (d,J
= 12.3 Hz, 1H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.68 (d,J
= 5.1 Hz, 1H), 3.61 (d,J
= 14.0 Hz, 1H), 3.33-3.27 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.04-2.97 (m, 1H), 2.83-2.38 (m, 6H), 2.13 (d,J
= 13.1 Hz, 1H), 2.01-1.94 (m, 1H), 1.93-1.79 (m, 2H), 1.77-1.62 (m, 5H), 1.42-1.34 (m, 1H), 1.32 (d,J
= 7.1 Hz, 3H), 0.92 (d,J
= 6.7 Hz, 3H)。 MS m/z 625.2 [M+H]+
。
第二個洗脫的非對映異構物指定為化合物No.15 (異構物2)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 11.82 (s, 1H), 7.64 (d,J
= 8.5 Hz, 1H), 7.27 (dd,J
= 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.18 (d,J
= 1.8 Hz, 1H), 6.93-6.87 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.08 (d,J
= 12.3 Hz, 1H), 3.93 (d,J
= 12.3 Hz, 1H), 3.84-3.76 (m, 2H), 3.66-3.59 (m, 2H), 3.34-3.28 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 3.07-2.97 (m, 1H), 2.84-2.75 (m, 1H), 2.74-2.65 (m, 1H), 2.63-2.53 (m, 3H), 2.48-2.40 (m, 1H), 2.16 (d,J
= 13.2 Hz, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.92-1.79 (m, 2H), 1.74-1.56 (m, 5H), 1.45-1.36 (m, 1H), 1.30 (d,J
= 6.1 Hz, 3H), 0.99 (d,J
= 6.6 Hz, 3H)。MS m/z 625.2 [M+H]+
。
實施例12
呈立體異構物混合物的化合物No.16的合成
步驟1：(2R
,3S
)-3-((R
)-3-((R
)-((1R
,2R
)-2-(羥基甲基)環丁基)(2-甲氧基乙氧基)甲基)環丁-2-烯-1-基)-N,N
-雙(4-甲氧基苄基)丁烷-2-磺醯胺和(2R
,3S
)-3-((S
)-3-((R
)-((1R
,2R
)-2-(羥基甲基)環丁基)(2-甲氧基乙氧基)甲基)環丁-2-烯-1-基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)丁烷-2-磺醯胺
在氬氣吹掃的圓底燒瓶中，在氬氣下，將(2R
,3S
)-3-((R
)-3-((R
)-((1R
,2R
)-2-(((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁基)(羥基)甲基)環丁-2-烯-1-基)-N,N
-雙(4-甲氧基苄基)丁烷-2-磺醯胺和(2R
,3S
)-3-((S
)-3-((R
)-((1R
,2R
)-2-(((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁基)(羥基)甲基)環丁-2-烯-1-基)-N,N
-雙(4-甲氧基苄基)丁烷-2-磺醯胺 (500 mg, 0.639 mmol) (來自實施例 23, 步驟9)、MAP (15.62 mg, 0.128 mmol)和1-碘代2-甲氧基乙烷(392 mg，2.110 mmol)的混合物溶於DMF (10 mL)中。將該混合物冷卻至0℃。加入NaH (767 mg, 19.18 mmol)，並攪拌該混合物2.5小時。將H2
O加入到反應混合物中，接著用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物溶於THF (10.00 mL)中，並加入在THF中的1M TBAF (251 mg，0.959 mmol)。攪拌該混合物過夜。將飽和的NaCl加入到反應混合物中，接著用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物加入到矽膠柱中，並用0至50%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈混合物的標題化合物(65 mg，15.36%)。MS m/z (ESI) 624.5 (M+Na)+
。
步驟2: (2R
,3S
)-3-((R
)-3-((R
)-((1R
,2R
)-2-甲醯基環丁基)(2-甲氧基乙氧基)甲基)環丁-2-烯-1-基)-N,N
-雙(4-甲氧基苄基)丁烷-2-磺醯胺和(2R
,3S
)-3-((S
)-3-((R
)-((1R
,2R
)-2-甲醯基環丁基)(2-甲氧基乙氧基)甲基)環丁-2-烯-1-基)-N,N
-雙(4-甲氧基苄基)丁烷-2-磺醯胺
在圓底燒瓶中，將(2R
,3S
)-3-((R
)-3-((R
)-((1R
,2R
)-2-(羥基甲基)環丁基)(2-甲氧基乙氧基)甲基)環丁-2-烯-1-基)-N,N
-雙(4-甲氧基苄基)丁烷-2-磺醯胺和(2R
,3S
)-3-((S
)-3-((R
)-((1R
,2R
)-2-(羥基甲基)環丁基)(2-甲氧基乙氧基)甲基)環丁-2-烯-1-基)-N,N
-雙(4-甲氧基苄基)丁烷-2-磺醯胺(65 mg, 0.108 mmol)的混合物溶於DCM (5 mL)中。將該混合物冷卻至0℃，並加入DMP (68.7 mg，0.162 mmol)。攪拌該混合物30分鐘。將飽和的NaHCO3
加入到反應混合物中，接著用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮，得到呈混合物的標題化合物(50 mg，77%)。MS m/z (ESI) 622.5 (M+Na)+
。
步驟3：(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((R
)-3-((2S
,3R
)-3-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(2-甲氧基乙氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((S
)-3-((2S
,3R
)-3-(N,N- 雙 (
4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(2-甲氧基乙氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯
將TFA (1 mL)加入到THF (3 ml )中，並攪拌混合物5分鐘。加入(S
)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯 (33.3 mg, 0.083 mmol)、(2R
,3S
)-3-((R
)-3-((R
)-((1R
,2R
)-2-甲醯基環丁基)(2-甲氧基乙氧基)甲基)環丁-2-烯-1-基)-N,N
-雙(4-甲氧基苄基)丁烷-2-磺醯胺和2R
,3S
)-3-((S
)-3-((R
)-((1R
,2R
)-2-甲醯基環丁基)(2-甲氧基乙氧基)甲基)環丁-2-烯-1-基)-N,N
-雙(4-甲氧基苄基)丁烷-2-磺醯胺 (50 mg, 0.083 mmol) 的混合物及 苯基矽烷 (18.04 mg, 0.167 mmol) ，並攪拌反應混合物2小時。將飽和的NaCl加入到反應混合物中，接著用乙酸乙酯萃取，並用飽和的NaHCO3
洗滌。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物加入到矽膠柱中，並用0至30%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈混合物的標題化合物(80 mg，98%)。MS m/z (ESI) 984.0 (M+H)+
。
步驟4: (S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-(2-甲氧基乙氧基)((R
)-3-((2S
,3R
)-3-氨磺醯基丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸和(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-(2-甲氧基乙氧基)((S
)-3-((2S
,3R
)-3-氨磺醯基丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸
在圓底燒瓶中，將(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((R
)-3-((2S
,3R
)-3-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(2-甲氧基乙氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((S
)-3-((2S
,3R
)-3-(N,N- 雙 (
4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(2-甲氧基乙氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯 (80 mg, 0.081 mmol) 的混合物溶於溶於DCM(5 mL)/TFA (5 mL)中。攪拌該混合物過夜。在真空下除去溶劑，並將殘餘物加入到矽膠柱中，並用0至10%的甲醇/二氯甲烷洗脫，得到呈兩種非對映異構物混合物的標題化合物(50 mg，89%)。MS m/z (ESI) 687.6 (M+H)+
。
步驟5: 化合物No.16
在氬氣吹掃的圓底燒瓶中，將(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-(2-甲氧基乙氧基)((R
)-3-((2S
,3R
)-3-氨磺醯基丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸和(S
)-6'-氯-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-(2-甲氧基乙氧基)((S)-3-((2S,3R)-3-氨磺醯基丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸(50 mg, 0.073 mmol)、N,N
-二甲基吡啶-4-胺(44.4 mg, 0.364 mmol)和三乙胺(7.36 mg, 0.073 mmol)的混合物溶於DCM (15 mL)中。在氬氣下，將混合物冷卻至0℃，並加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦雜己環(trioxatriphosphinane) 2,4,6-三氧化物(69.4 mg，0.218 mmol)。攪拌該混合物1小時。將飽和的NaCl加入到反應混合物中，接著用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。用製備HPLC純化殘餘物，得到呈立體異構物混合物的標題化合物(13.6 mg，27.9 %)。MS m/z (ESI) 669.6 (M+H)+
。
實施例12
化合物No.17 (異構物1)和化合物No.17 (異構物2)的合成
步驟1：(E
)-4-(3-氯-2-氟苯基)丁-3-烯酸
在氬氣吹掃的1 L三頸圓底燒瓶中，在氬氣下，將(2-羧基乙基)三苯基溴化膦(144 g, 347 mmol)溶於THF (300 mL)/DMSO (300 mL) 中。將混合物冷卻至-15℃，並加入60%氫化鈉(29.0 g，725 mmol)。使該混合物升溫至室溫，並攪拌30分鐘。將該混合物冷卻至-10℃，並加入3-氯-2-氟苯甲醛(50 g，315 mmol)。攪拌該混合物30分鐘，然後升溫至室溫，並攪拌過夜。加入水以淬滅反應。用乙酸乙酯萃取該混合物。然後，將濃HCl加入到反應混合物中以調節pH至3，接著用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物加入Biotage柱中，並用0至0.5%的MeOH/DCM洗脫，得到呈白色固體的標題化合物(40 g，59.1%)。MS m/z (ESI) 215.1 (M+H)+
。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.38 (td,J
= 7.1, 6.3, 1.6 Hz, 1H), 7.30 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 7.05 (td,J
= 7.9, 1.2 Hz, 1H), 6.68 (d,J
= 15.8 Hz, 1H), 6.43 (dt,J
= 15.8, 7.0 Hz, 1H), 3.37 (d,J
= 7.0 Hz, 2H)。
步驟2: 4-(3-氯-2-氟苯基)丁酸
在250 mL的圓底燒瓶中，將(E)-4-(3-氯-4-氟苯基)丁-3-烯酸 (47 g, 219 mmol)和氧化鉑 (IV) (1.492 g, 6.57 mmol)加入到乙酸乙酯(100 mL)中。在室溫下，氫化反應混合物16小時。經由矽藻土過濾反應混合物，並用乙酸乙酯洗滌濾餅。濃縮濾液，得到標題化合物(47 g，99%)。MS m/z (ESI) 215.1 (M-H)-
.1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.26 (t,J =
7.4 Hz, 1H), 7.09 (t,J =
7.2 Hz, 1H), 7.01 (t,J =
7.7 Hz, 1H), 2.75-2.72 (m, 2H), 2.41-2.35 (m, 2H), 1.98-1.94 (m, 2H)。
步驟3：6-氯-5-氟-3,4-二氫萘-1(2H)-酮
在100 mL圓底燒瓶中，在氬氣下，將4-(3-氯-4-氟苯基)丁酸(47 g, 217 mmol)溶於TfOH (80 mL)中。在80℃下，攪拌反應混合物3小時。將反應混合物倒入冰水中，接著用乙酸乙酯(300 mL×2)萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物加入到矽膠柱中，並用0%至10%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈褐色固體的標題化合物(31 g，71.9%)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 7.72 (d,J
= 8.4 Hz, 1H), 7.58 (t,J
= 7.7 Hz, 1H), 2.95 (t,J
= 5.9 Hz, 2H), 2.62 (t,J
= 6.1 Hz, 2H), 2.13-2.04 (m, 2H)。MS m/z (ESI) 199.1 (M+H)+
。
步驟4: (6-氯-5-氟-1,2,3,4-四氫萘-1,1-二基)二甲醇
在氮氣吹掃的100 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣下，將氫化鈉(1.0 g, 24.95 mmol)加入DMSO (30 mL)中。在室溫下，將反應混合物在水浴中冷卻。一次性加入三甲基氧化鋶碘化物(5.92 g，26.86 mmol)，並在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。加入呈在DMSO中溶液的6-氯-5-氟-3,4-二氫萘-1 (2H)-酮(3.81 g，19.23 mmol)，並在室溫下攪拌反應混合物2小時。將H2
O(10 mL)加入到反應混合物中，接著用二氯甲烷(80 ml×3)萃取。將合併的有機層用水(20 ml×3)洗滌，經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。在氮氣吹掃的100 mL雙圓底燒瓶中，在氮氣下，將上述粗產物溶於THF (60 mL)中。將該反應混合物冷卻至-15℃。經10分鐘，將醚合三氟化硼(44.09 mg，0.312 mmol)滴加到反應混合物中，並在-5℃下攪拌該混合物2小時。濃縮反應混合物，得到油狀物。在氮氣吹掃的100 mL圓底燒瓶中，將上述油狀物溶於二噁烷中，並將該溶液冷卻至5℃。加入甲醛(在H2
O中的37%溶液，3.316 g，40.9 mmol)。然後，經10分鐘，將KOH (在H2
O中的45%溶液，2.036 g，16.36 mmol)滴加到反應混合物中，並在45℃下攪拌該混合物2小時。將反應混合物冷卻至室溫。將H2
O(10 mL)加入到反應混合物中，接著用二氯甲烷萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物加入到Biotage柱中，並用0%至35%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈油狀物的標題化合物(0.86 g)。
步驟5: 4-氟-3-硝基苯甲酸叔丁酯
在圓底燒瓶中，在氮氣下，將4-氟-3-硝基苯甲酸 (10 g, 54.0 mmol)加入t-BuOH (100 mL) 中。加入DMAP (1.320 g, 10.80 mmol)和(Boc)2O (23.58 g, 108 mmol)，並在45℃下，攪拌反應混合物20小時。將H2
O加入到反應混合物中，接著用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物加入到矽膠柱中，並用0至5%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈白色固體的標題化合物(10.1 g，78 %)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 8.51 (dd,J
= 7.3, 2.1 Hz, 1H), 8.27 (ddd,J
= 8.8, 4.2, 2.1 Hz, 1H), 7.72 (dd,J
= 11.0, 8.8 Hz, 1H), 1.57 (s, 9H)。
步驟6: 4-((6-氯-5-氟-1-(羥基甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲氧基)-3-硝基苯甲酸叔丁酯
在100 mL的雙頸圓底燒瓶中，在氮氣下，將(6-氯-5-氟-1,2,3,4-四氫萘-1,1-二基)二甲醇 (3.8 g, 15.53 mmol)溶於DMF (40 mL)中。將反應混合物冷卻至-15℃。加入叔丁醇鉀(1.830 g，16.31 mmol)，並攪拌反應混合物30分鐘。加入4-氟-3-硝基苯甲酸叔丁酯(4.50 g, 18.64 mmol) ，在0℃下，攪拌反應混合物4小時。將反應混合物用H2
O (50 mL)稀釋。用二氯甲烷(50 ml × 2)萃取反應混合物。將有機層用飽和的NaCl (30 mL×2)洗滌，經Na2
SO4
乾燥，經由玻璃纖維過濾，並濃縮。將殘餘物加入矽膠柱中，並用乙酸乙酯/己烷(1/2，v/v)洗脫，得到呈油狀物的標題化合物(2.05 g，28.3%)。MS m/z (ESI) 488.2 (M+Na)+
。
步驟7: 4-((6-氯-5-氟-1-甲醯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲氧基)-3-硝基苯甲酸叔丁酯
在100 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣下，將4-((6-氯-5-氟-1-(羥基甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲氧基)-3-硝基苯甲酸叔丁酯 (2.2 g, 4.72 mmol)溶於DCM(40 mL)中。將反應混合物在冰/水浴冷卻至0℃。加入DMP (4.01 g，9.44 mmol)，並攪拌反應混合物1小時。在真空下除去溶劑，將殘餘物加入到矽膠柱中，並用乙酸乙酯/己烷(1/4，v/v)洗脫，得到呈油狀物的標題化合物(1.8 g，82%)。MS m/z (ESI) 486.1 (M+Na)+
。
步驟8: (S
)-6'-氯-5'-氟-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯
在250 mL圓底燒瓶中，將4-((6-氯-5-氟-1-甲醯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲氧基)-3-硝基苯甲酸叔丁酯(2.0 g, 4.31 mmol)溶於乙酸(40 mL)中。將鐵粉(2.408 g, 43.1 mmol)一次性加入到反應混合物中。在75℃下，攪拌反應混合物3小時。將該反應混合物冷卻至25℃，用二氯甲烷(100 mL)稀釋，並經由玻璃纖維過濾。用二氯甲烷(10 mL)洗滌濾餅。濃縮濾液，並溶於THF (40 mL)中。加入苯基矽烷 (4.67 g, 43.1 mmol)和TFA(2.458 g, 21.56 mmol) ，在60℃下攪拌該反應混合物12小時，並濃縮。將殘餘物加入到矽膠柱中，並用乙酸乙酯/己烷(1/10，v/v)洗脫，得到呈外消旋形式的標題化合物(970 mg，53.8%)。SFC手性分離，得到呈光學活性形式的標題化合物。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 7.69 (d,J
= 8.6 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.14 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 6.85 (d,J
= 8.2 Hz, 1H), 6.06 (m, 1H), 4.16-4.04 (m, 2H), 3.30-3.18 (m, 2H), 2.80-2.58 (m, 2H), 1.89-1.78 (m, 2H), 1.78-1.67 (m, 1H), 1.60-1.53 (m, 1H), 1.51 (s, 9H)。
步驟9: (S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((R
)-3-((2S
,3R
)-3-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-5'-氟-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((S
)-3-((2S
,3R
)-3-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-5'-氟-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯
在圓底燒瓶中，將(S
)-6'-氯-5'-氟-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯 (1.504 g, 3.60 mmol)與(2R
,3S
)-3-((R
)-3-((R
)-((1R
,2R
)-2-甲醯基環丁基)(甲氧基)甲基)環丁-2-烯-1-基)-N,N
-雙(4-甲氧基苄基)丁烷-2-磺醯胺和(2R
,3S
)-3-((S
)-3-((R
)-((1R
,2R
)-2-甲醯基環丁基)(甲氧基)甲基)環丁-2-烯-1-基)-N,N
-雙(4-甲氧基苄基)丁烷-2-磺醯胺 (2 g, 3.60 mmol) (來自實施例23, 步驟11) 的混合物溶於THF (12 mL)/TFA (4 mL)中。加入苯基矽烷(1.168 g，10.80 mmol)。攪拌混合物1小時。將飽和的NaCl加入到反應混合物中，接著用乙酸乙酯萃取，並用飽和的NaHCO3
洗滌。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮，得到呈混合物的標題化合物(3.4 g，99%)。MS m/z (ESI) 958.9 (M+H)+
。
步驟10: (S
)-6'-氯-5'-氟-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-甲氧基((R
)-3-((2S
,3R
)-3-氨磺醯基丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸和(S
)-6'-氯-5'-氟-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-甲氧基((S
)-3-((2S
,3R
)-3-氨磺醯基丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸
在100 mL圓底燒瓶中，將的混合物 (S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((R
)-3-((2S
,3R
)-3-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-5'-氟-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯和(S
)-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-((S
)-3-((2S
,3R
)-3-(N,N
-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-5'-氟-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯 (0.185 g, 0.193 mmol)溶於DCM (2.000 mL)和TFA (2 mL)中。在氬氣下，在室溫下，攪拌反應混合物16小時。藉由反相製備HPLC純化粗物質，得到作為第一個洗脫異構物的呈白色固體的化合物68(異構物1) (0.03 g, 23.49%)。藉由X-射線晶體衍射測定該異構物的立體化學。MS m/z (ESI) 661.5 (M+H)+
。得到作為第二個洗脫異構物的化合物No.68 (異構物2) (0.025 g, 19.57%)。MS m/z (ESI) 661.5 (M+H)+
。
步驟11: 化合物No.17 (異構物1)和化合物No.17 (異構物2)
在100 mL圓底燒瓶中，在氬氣下，將(S
)-6'-氯-5'-氟-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-甲氧基((R
)-3-((2S
,3R
)-3-氨磺醯基丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸 (0.030 g, 0.045 mmol)、三乙胺(0.014 g, 0.136 mmol)和DMAP (5.54 mg, 0.045 mmol)溶於DCM (20 mL)中。將反應混合物用冰/水浴冷卻至0℃。將T3
P (0.043 g，0.068 mmol)一次性加入反應混合物中。在0℃下，攪拌反應混合物30分鐘。將飽和的NaCl (20 mL)加入到反應混合物中，接著用乙酸乙酯(20 mL×2)萃取。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，過濾並濃縮。藉由反相製備HPLC純化殘餘物。使用相同的步驟，由 (S
)-6'-氯-5'-氟-5-(((1R
,2R
)-2-((R
)-甲氧基((S
)-3-((2S
,3R
)-3-氨磺醯基丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸開始。
得到呈白色固體的化合物No.17 (異構物1) (8 mg, 27.4%)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 11.73 (s, 1H), 7.51 (d,J
= 8.8 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 6.94-6.88 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.12-4.01 (m, 2H), 3.97 (d,J
= 12.5 Hz, 1H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.68 (d,J
= 4.9 Hz, 1H), 3.63 (d,J
= 14.0 Hz, 1H), 3.38-3.34 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.75-2.66 (m, 1H), 2.63-2.53 (m, 3H), 2.46-2.38 (m, 1H), 2.13 (d,J
= 13.1 Hz, 1H), 2.02-1.94 (m, 1H), 1.93-1.86 (m, 2H), 1.77-1.62 (m, 5H), 1.44-1.35 (m, 1H), 1.33 (d,J
= 7.2 Hz, 3H), 0.92 (d,J
= 6.5 Hz, 3H)。
化合物No.17 (異構物2)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H), 7.57-7.41 (m, 2H), 6.94-6.87 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.10 (d,J
= 12.4 Hz, 1H), 3.94 (d,J
= 12.4 Hz, 1H), 3.84-3.77 (m, 2H), 3.74-3.61 (m, 3H), 3.16 (s, 3H), 3.09-2.81 (m, 2H), 2.64-2.42 (m, 5H), 2.16 (d,J
= 13.2 Hz, 1H), 2.01-1.87 (m, 3H), 1.73-1.58 (m, 5H), 1.44-1.35 (m, 1H), 1.31 (d,J
= 7.2 Hz, 3H), 0.99 (d,J
= 6.7 Hz, 3H)。 MS m/z (ESI) 643.5 (M+H)+
。
實施例13
化合物No.20 (異構物1)的合成
按照與實施例12步驟1至11所述類似的步驟，由3-氯-5-氟苯甲醛和(2-羧乙基)三苯基溴化膦製備化合物No.20的非對映異構物之一。還沒有測定環丁烯環的不對稱的碳原子的立體化學。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.87-6.80 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.30 (d,J
= 12.5 Hz, 1H), 4.17 (d,J
= 13.7 Hz, 1H), 4.03 (q,J
= 7.1 Hz, 1H), 3.94 (d,J
= 12.7 Hz, 1H), 3.74-3.66 (m, 1H), 3.64 (d,J
= 5.2 Hz, 1H), 3.18 (d,J
= 13.8 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.87-2.67 (m, 3H), 2.65-2.53 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.17-2.12 (m, 2H), 1.90-1.56 (m, 8H), 1.32 (d,J
= 7.2 Hz, 3H), 0.93 (d,J
= 6.7 Hz, 3H)。
實施例13
化合物No.21 (異構物1)的合成
按照與實施例12步驟1至11所述類似的步驟，由3-氯-4-氟苯甲醛和(2-羧乙基)三苯基溴化膦製備化合物No.21的非對映異構物之一。還沒有測定環丁烯環的不對稱的碳原子的立體化學。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (s, 1H), 7.55 (d,J
= 11.3 Hz, 1H), 7.35 (d,J
= 7.8 Hz, 1H), 6.96-6.89 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.95 (d,J
= 12.3 Hz, 1H), 3.74 (d,J
= 13.4 Hz, 1H), 3.68 (d,J
= 5.1 Hz, 1H), 3.59 (d,J
= 14.1 Hz, 1H), 3.30 (d,J
= 14.1 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.03-2.95 (m, 1H), 2.83-2.76 (m, 1H), 2.75-2.61 (m, 2H), 2.61-2.53 (m, 2H), 2.46-2.37 (m, 1H), 2.13 (d,J
= 13.2 Hz, 1H), 1.97-1.79 (m, 3H), 1.78-1.60 (m, 5H), 1.41-1.35 (m, 1H), 1.32 (d,J
= 7.2 Hz, 3H), 0.92 (d,J
= 6.7 Hz, 3H)。
實施例 14
化合物No.19 (異構物1) 的合成
按照與實施例12步驟1至11所述類似的步驟，由3-氯-2,4-二氟苯甲醛和(2-羧乙基)三苯基溴化膦製備化合物No.19的非對映異構物之一。還沒有測定環丁烯環的不對稱的碳原子的立體化學。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 11.75 (s, 1H), 7.48 (d,J
= 10.6 Hz, 1H), 6.95-6.88 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.14-4.02 (m, 2H), 3.95 (d,J
= 12.1 Hz, 1H), 3.74 (d,J
= 14.2 Hz, 1H), 3.68 (d,J
= 5.0 Hz, 1H), 3.61 (d,J
= 14.2 Hz, 1H), 3.36-3.25 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.02-2.93 (m, 1H), 2.87-2.76 (m, 1H), 2.75-2.66 (m, 1H), 2.61-2.52(m, 3H), 2.44-2.37 (m, 1H), 2.12 (d,J
= 13.1 Hz, 1H), 1.98-1.83(m, 3H), 1.77-1.61 (m, 5H), 1.45-1.36 (m, 1H), 1.32 (d,J
= 7.1 Hz, 3H), 0.92 (d,J
= 6.6 Hz, 3H)。 MS m/z (ESI) 661.5 (M+H)+
。
實施例15
中間體1:(S)-6'-氯-5'-氟-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯的合成
步驟A:4-羥基-3-硝基苯甲酸叔丁酯
在Ar下，在20℃下，向4-氟-3硝基苯甲酸(50 g, 270 mmol)和2,2,2-三氯乙醯亞氨酸叔丁酯 (177 g, 810 mmol)在無水THF (500 mL)中的溶液中加入醚合三氟化硼(5.56 g, 39.2 mmol)。在30℃下，攪拌反應混合物18小時。加入NaHCO3
(15 g)，並再攪拌該反應混合物0.5小時。濃縮該混合物，並用己烷：EtOAc = 1:1研磨。在減壓下濃縮濾液，並藉由快速色譜純化殘餘物，用己烷：EtOAc = 20:1洗脫，得到呈黃色固體的標題化合物(48.2 g，74%)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.64 (m, 1 H), 8.27 (m, 1 H), 7.34 (m, 1 H), 1.61 (s, 9 H)。
步驟B: (E)-4-(3-氯-2-氟苯基)丁-3-烯酸
在氬氣吹掃的1 L三頸圓底燒瓶中，在氬氣下，將(2-羧乙基)三苯基溴化膦(144 g，347 mmol)溶於無水THF (300 mL)和DMSO (300 mL)的混合溶劑中。在冷卻至-15℃之後，慢慢地加入NaH (29.0 g, 725 mmol, 在礦物油中60% wt)。使該混合物升溫至室溫，並攪拌30分鐘。在10℃下，慢慢地加入3-氯-2-氟苯甲醛(50 g，315 mmol)。攪拌反應混合物30分鐘，然後升溫至室溫過夜。加入水以淬滅反應，並加入濃HCl以調節pH至3-4。用乙酸乙酯萃取得到的混合物三次。將有機層合併，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物的粗產物，將其負載到矽膠柱上，並用0%至0.5%的MeOH和DCM洗脫，得到呈白色固體的標題化合物(40 g，59%)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.38 (dd,J
= 7.1, 1.6 Hz, 2 H), 7.30 (d,J
= 8.2 Hz, 1 H), 7.05 (dd,J
= 7.9, 1.2 Hz, 1 H), 6.68 (d,J
= 15.8 Hz, 1 H), 6.43 (dd,J
= 15.6, 7.0 Hz, 1 H), 3.37 (d,J
= 7.0 Hz, 2 H); MS: 215.1 (M+H+
)。
步驟C: 4-(3-氯-2-氟苯基)丁酸
在氬氣下，在250 mL圓底燒瓶中，將(E)-4-(3-氯-4-氟苯基)丁-3-烯酸(步驟B, 47 g, 219 mmol)溶於乙酸乙酯(100 mL)中，並加入PtO2
(1.492 g, 6.57 mmol)。然後，引入H2
，並在室溫下攪拌反應混合物過夜。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液，得到呈淺黃色固體的標題化合物(47 g，99%)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.26 (t,J
= 7.4 Hz, 1H), 7.09 (t,J
= 7.2 Hz, 1H), 7.01 (t,J
= 7.7 Hz, 1 H), 2.75 – 2.72 (m, 2 H), 2.41 – 2.35 (m, 2 H),1.98 – 1.94 1.96 (m, 2 H)。MS: 215.1 (M-H-
)。
步驟D: 6-氯-5-氟-3,4-二氫萘-1(2H)-酮
在100 mL圓底燒瓶中，將4-(3-氯-4-氟苯基)丁酸(步驟C, 47 g, 217 mmol)溶於TfOH (80 mL)中，在氬氣下，得到黑色溶液。在80℃下，攪拌反應混合物3小時。在冷卻至室溫之後，將該反應混合物傾倒入冰水中，並用乙酸乙酯萃取得到的混合物兩次。將有機層合併，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到呈深色油狀物的粗產物，將其負載到矽膠柱上，並用0%至10%的乙酸乙酯和己烷洗脫，得到呈褐色固體的標題化合物(31g，72%)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 7.72 (d,J
= 8.4 Hz, 1 H), 7.58 (t,J
= 7.7 Hz, 1 H), 2.95 (t,J
= 5.9 Hz, 2 H), 2.62 (t,J
= 6.1 Hz, 2 H), 2.13 – 2.04 (m, 2 H); MS: 199.1 (M+H+
)。
步驟E: (6-氯-5-氟-1,2,3,4-四氫萘-1,1-二基)二甲醇
在氮氣吹掃的100 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣下，將NaH (1.0 g, 24.95 mmol, 在礦物油中60% wt)溶於DMSO (30 mL)中，得到無色懸浮液。一次性加入三甲基氧化鋶碘化物(5.92 g, 26.86 mmol) ，並在室溫下攪拌得到的混合物30分鐘。加入6-氯-5-氟-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(步驟D, 3.81 g, 19.23 mmol)在無水DMSO中的溶液，並在室溫下攪拌反應混合物2小時。加入H2
O (10 mL)以淬滅反應。用DCM萃取得到的混合物三次。將有機層合併，用水洗滌兩次，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物的粗產物(1.0 g)，其直接使用而無需純化。
在氮氣吹掃的100 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣下，將上述粗黃色油狀物(1.0 g)溶於無水THF (60 mL)中，得到溶液。在-15℃下，經10分鐘滴加醚合三氟化硼(44.09 mg，0.312 mmol)，並在-5℃下，攪拌該反應混合物2小時。在減壓下除去揮發物之後，直接使用殘餘物(1.0 g)而無需純化。
在氮氣吹掃的100 mL圓底燒瓶中，將上述殘餘物(1.0 g)溶於二噁烷中，得到無色溶液。在5℃下，假如甲醛(在H2
O中37%溶液，3.32 g，40.9 mmol)，然後經10分鐘滴加KOH水溶液(2.04 g，16.36 mmol)。在45℃下，攪拌該反應混合物2小時。在冷卻至室溫之後，加入H2
O (10 mL)，並用DCM萃取得到的混合物兩次。將有機層合併，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物的粗產物，將其負載到矽膠柱上，並用0%至35%的乙酸乙酯和己烷洗脫，得到呈淺黃色油狀物的標題化合物(0.86 g，經3個步驟18%)。MS: 244.8 (M+H+
)。
步驟F: 4-((6-氯-5-氟-1-(羥基甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲氧基)-3-硝基苯甲酸叔丁酯
在Ar下，在40℃下，攪拌(6-氯-5-氟-1,2,3,4-四氫萘-1,1-二基)二甲醇 (步驟E, 29.0 g, 119 mmol)、 4-氟-3-硝基苯甲酸叔丁酯(步驟A, 29.0 g, 120 mmol)和K2
CO3
(34.4 g, 249 mmol)在無水DMF (290 mL)中的混合物16小時。在冷卻至室溫之後，將混合物用乙酸乙酯("EA")稀釋，並用水和鹽水洗滌得到的溶液。將分離的EA層經無水Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮。藉由快速色譜純化殘餘物，用己烷/EA = 4:1洗脫，得到呈黃色固體的標題化合物(24.8 g，40%)。MS: 488.2 (M+Na+
)。
步驟G: 4-((6-氯-5-氟-1-甲醯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲氧基)-3-硝基苯甲酸叔丁酯
在Ar下，在0-5℃下，向 4-((6-氯-5-氟-1-(羥基甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲氧基)-3-硝基苯甲酸叔丁酯 (步驟F, 19.5 g, 41.9 mmol) 在無水DCM (200 mL)中的溶液中加入DMP(26.6 g, 62.8 mmol)。在室溫下，攪拌反應溶液2小時。加入飽和的Na2
S2
O3
和NaHCO3
水溶液，並在室溫下攪拌得到的混合物1小時。將分離的DCM層用鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮。藉由快速色譜純化殘餘物，用己烷/ EA = 10:1洗脫，得到呈白色固體的標題化合物(15.5 g，80%)。MS: 486.1 (M+Na+
)。
步驟H: 6'-氯-5'-氟-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯
在Ar下，在80℃下，攪拌4-((6-氯-5-氟-1-甲醯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲氧基)-3-硝基苯甲酸叔丁酯(步驟G, 15.5 g, 33.4 mmol)和Fe (18.7 g, 334 mmol)在AcOH (310 mL)中的混合物2小時。在冷卻至室溫之後，過濾該混合物，並在減壓下濃縮濾液。將殘餘物再收集到THF(310 mL)中，接著，加入苯基矽烷 (36.2 g, 334 mmol)、三氟甲磺酸 (0.5 g, 3.34 mmol)和TFA (11.4 g, 100 mmol)。在Ar下，在50℃下，攪拌反應混合物2小時。在冷卻至室溫之後，用NaHCO3
水溶液再處理反應混合物，並用EA萃取3次。將EA層合併，用鹽水洗滌，經無水Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮。然後，用EA研磨殘餘物，得到呈白色固體的標題化合物(12.0 g，86%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 7.70 (d,J
= 8.8 Hz, 1 H), 7.45-7.41 (m, 1 H), 7.33 (d,J
= 2.0 Hz, 1 H), 7.17-7.14 (m, 1 H), 6.85 (d,J
= 8.4 Hz, 1 H), 6.07 (m, 1 H), 4.16-4.04 (m, 2 H), 3.33-3.21 (m, 2 H), 2.73-2.65 (m, 2 H), 1.84-1.80 (m, 2 H), 1.60-1.53 (m, 2 H), 1.51 (s, 9 H); MS: 419.3 (M+H+
)。
步驟I: (S)-6'-氯-5'-氟-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯 (中間體1)
使6'-氯-5'-氟-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯 (步驟H, 160.9 g)進行採用CHIRALPAK IG柱的手性SFC拆分，得到呈白色固體的化合物(74.5 g，98% ee)。MS: 418.1 (M+H+
)。
實施例16
中間體2: (S)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯的合成
使用對於製備中間體1所述基本上相同的方案，製備呈白色固體的中間體2 (20 g，98% ee)。
實施例17
中間體3: (1R,2R)-2-(((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基) 環丁烷-1-甲醛的合成
步驟A:反式-環丁烷-1,2-二羧酸
在裝有頂部有油鼓泡器的有效冷凝器的乾燥的1 L圓底燒瓶中，將順式/反式環丁烷-1,2-二羧酸(180 g, 1.25 mol)溶於12 N HCl (360 mL)中，得到褐色溶液。在120℃下，攪拌該溶液160小時。在冷卻至室溫之後，藉由過濾收集形成的沉澱物，用冰冷的12 N HCl (50 mL)洗滌，並在真空中乾燥過夜，得到呈白色固體的標題化合物(103 g，57%)。1
H NMR (400 MHz, D2
O) δ 3.20-3.40 (m, 2 H), 1.95-2.00 (m, 4 H)。13
C NMR (400 MHz, D2
O) δ 177.96, 40.54, 21.35。
步驟B:反式-(環丁烷-1,2-二基)二甲醇
在N2
下，在乾燥的1 L雙頸圓底燒瓶中，將LiAlH4
(23.72 g, 625 mmol)溶於無水THF (500 mL)中，得到灰色懸浮液。在低於25℃下，經50分鐘，滴加反式-1,2-環丁烷二羧酸(步驟A, 30 g, 208 mmol)在THF (250 mL)中的溶液。在室溫下，攪拌反應混合物過夜。小心地加入H2
O(24 mL)以淬滅反應，接著加入15% NaOH溶液(24 mL)和H2
O (84 mL)。攪拌得到的混合物1小時。在減壓下，過濾和除去揮發物之後，藉由矽膠柱(己烷：EA，1:9)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物的標題化合物(21.8 g，90%)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 3.71 – 3.62 (m, 2 H), 3.45 – 3.34 (m, 2 H), 2.96 (s, 2 H), 2.22 (m, 2 H), 1.96 – 1.82 (m, 2 H), 1.70 – 1.52 (m, 2 H)。
步驟C:反式-2-(羥基甲基)環丁基甲基苯甲酸酯
在N2
下，在250 mL三頸圓底燒瓶中，將反式-(環丁烷-1,2-二基)二甲醇(步驟B, 27 g, 232 mmol)和二氯二甲基錫烷(5.11 g，23.24 mmol)溶於無水THF (100 mL)中，在氮氣下，得到黃色溶液。加入K2
CO3
(64.2 g, 465 mmol)和BzCl (39.2 g, 279 mmol)，並在室溫下攪拌反應混合物12小時。在在減壓下過濾和除去揮發物之後，藉由矽膠柱(己烷：EA，1:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀物的標題化合物(19.54 g，65%)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.08 – 8.00 (m, 2 H), 7.61 – 7.51 (m, 1 H), 7.49 – 7.39 (m, 2 H), 4.39 (dd,J
= 11.1, 5.6 Hz, 1 H), 4.27 (dd,J
= 11.1, 7.1 Hz, 1 H), 3.64 (dd,J
= 6.9, 3.2 Hz, 2 H), 2.60 – 2.46 (m, 1 H), 2.48 – 2.33 (m, 1 H), 2.10 – 1.94 (m, 2 H), 1.76 (m, 2 H)。
步驟D: ((1R,2R)-2-(羥基甲基)環丁基)甲基苯甲酸酯
使反式-2-(羥基甲基)環丁基甲基苯甲酸酯(步驟C, 143.4 g) 進行採用Lux® 5μm Amylose-1柱的SFC拆分，得到呈淺黃色油狀物的標題化合物(56.2 g，98% ee)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.08 – 8.00 (m, 2 H), 7.61 – 7.51 (m, 1 H), 7.49 – 7.39 (m, 2 H), 4.39 (dd,J
= 11.1, 5.6 Hz, 1 H), 4.27 (dd,J
= 11.1, 7.1 Hz, 1 H), 3.64 (dd,J
= 6.9, 3.2 Hz, 2 H), 2.60 – 2.46 (m, 1 H), 2.48 – 2.33 (m, 1 H), 2.10 – 1.94 (m, 2 H), 1.76 (m, 2 H); MS: 221.2 (M+H+
)。
步驟E: ((1R,2R)-2-(((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁基)甲醇
在圓底燒瓶中，在Ar下，將((1R,2R)-2-(羥基甲基)環丁基)甲基苯甲酸酯(步驟D, 2 g, 9.1 mmol)、咪唑(0.93 g, 13.6 mmol)和TBDPS-Cl (3.0 g, 10.9 mmol)溶於無水DMF (10 mL)中，然後，攪拌反應混合物過夜。加入飽和的NaCl以淬滅反應，並用乙酸乙酯萃取混合物兩次。將有機層合併，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其直接用於下一步而無需純化。
將上述黃色油狀物溶於MeOH (20 mL)中，加入K2
CO3
(6.27 g, 45.4 mmol)。將反應混合物加熱至35℃ 3小時。在冷卻至室溫之後，加入飽和的NaCl，並用乙酸乙酯萃取得到的混合物兩次。將有機層合併，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其負載到矽膠柱上，並用0%至50%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈淺黃色油狀物的標題化合物(3.4 g，經2個步驟定量)。MS: 355.4 (M+H+
)。
步驟F: (1R,2R)-2-(((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁烷-1-甲醛 (中間體3)
在圓底燒瓶中，在-78℃下，將草醯氯(在DCM中2.0 M, 24 mL, 46.5 mmol) 與無水DCM (10 mL)混合。慢慢地加入DMSO(7.27 g, 93 mmol) 在無水DCM (10 mL)中的溶液，並攪拌該混合物30分鐘。另外，慢慢地加入((1R,2R)-2-(((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁基)甲醇 (步驟E, 11 g, 31 mmol)在無水DCM (20 mL)中的溶液，並再攪拌該混合物1小時。慢慢地加入無水Et3
N(12.6 g, 124 mmol)。使反應混合物升溫至室溫，並攪拌30分鐘。加入鹽水以淬滅反應，並用DCM萃取得到的混合物兩次。將有機層合併，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物裝載到矽膠柱上，並用0%至10%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈淺黃色油狀物的標題化合物(9.4 g，86%)。MS: 353.4 (M+H+
)。
實施例 18
中間體4: (S)-6-氯-5-氟-5'-(((1R,2R)-2-(羥基甲基)環丁基)甲基)-3,4,4',5'-四氫-2H,2'H-螺[萘-1,3'-吡啶並[3,2-b][1,4]氧氮雜]-7'-羧酸甲酯的合成
步驟A: (6-氯-5-氟-1-(羥基甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲基苯甲酸酯
在氮氣吹掃的100 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣下，將(6-氯-5-氟-1,2,3,4-四氫萘-1,1-二基)二甲醇 (中間體1的步驟E , 5.96 g, 24.4 mmol)、二氯二甲基錫烷(6.42 g，29.2 mmol)和K2
CO3
(6.73 g, 48.7 mmol)溶於無水THF (30 mL)中，得到白色懸浮液。在0℃下，將苯甲醯氯(1.712 g, 12.2 mmol) 加入到反應混合物中，並在室溫下攪拌該反應混合物過夜。在經由布氏漏斗過濾之後，在減壓下濃縮濾液。將殘餘物裝載到Biotage柱上，並用0%-45%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈黃色油狀物的標題化合物(5.43 g，64%)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.07 – 7.99 (m, 2 H), 7.66 – 7.57 (m, 1 H), 7.49 (t,J
= 7.8 Hz, 2 H), 7.35 – 7.19 (m, 2 H), 4.52 (d,J
= 3.8 Hz, 2 H), 3.80 (d,J
= 3.9 Hz, 2 H), 2.86 – 2.74 (m, 2 H), 2.00 – 1.87 (m, 4 H); MS: 349.0 (M+H+
)。
步驟B: (6-氯-5-氟-1-甲醯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲基苯甲酸酯
在氮氣吹掃的25 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣下，將(6-氯-5-氟-1-(羥基甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲基苯甲酸酯(步驟A, 4.23 g, 12.1 mmol)溶於無水DCM (40 mL)中，得到無色溶液，在0℃下，將DMP (6.17 g，14.6 mmol)加入到反應混合物中，並在室溫下攪拌該反應混合物1小時。加入飽和的NaHCO3
(10 mL)和飽和的Na2
S2
O3
(10 mL)以淬滅反應。用二氯甲烷(3 × 20 mL)萃取該混合物。將有機層合併，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物裝載到Biotage柱上，並用0%-20%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈白色固體的標題化合物(2.22 g，53%)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 9.64 (s, 1 H), 8.01 – 7.94 (m, 2 H), 7.64 – 7.55 (m, 1 H), 7.46 (t,J
= 7.8 Hz, 2 H), 7.29 (m, 1 H), 7.02 (dd,J
= 8.5, 1.4 Hz, 1 H), 4.77 (d,J
= 11.4 Hz, 1 H), 4.59 (d,J
= 11.4 Hz, 1 H), 2.85 (m, 2 H), 2.23 (t,J
= 14.1 Hz, 1 H), 2.11 – 2.00 (m, 1 H), 1.96 (m, 2 H); MS: 346.9 (M+H+
)。
步驟C: (E)-(6-氯-5-氟-1-((羥基亞氨基)甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲基苯甲酸酯
在氮氣吹掃的25 mL圓底燒瓶中，在氮氣下，將(6-氯-5-氟-1-甲醯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲基苯甲酸酯(步驟B, 2.20 g, 6.3 mmol)溶於無水MeOH (5 mL)中，得到無色溶液，並加入乙酸鈉(2.60 g, 31.7 mmol)和羥基胺鹽酸鹽(2.20 g, 31.7 mmol)。在50℃下，攪拌反應混合物2小時。在冷卻至室溫之後，加入H2
O，並用二氯甲烷(3×30 mL)萃取得到的混合物。將有機層合併，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到呈白色固體的粗標題化合物(2.34 g)，將其直接用於下一步而無需純化。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.01 – 7.94 (m, 2 H), 7.62 – 7.56 (m, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.46 (t,J
= 7.6 Hz, 2 H), 7.24 (t,J
= 8.0 Hz, 1 H), 7.09 (dd,J
= 8.5, 1.3 Hz, 1 H), 4.66 (d,J
= 11.3 Hz, 1 H), 4.58 (d,J
= 11.3 Hz, 1 H), 2.82 (m, 2 H), 2.17 – 2.03 (m, 2H), 2.03 – 1.84 (m, 2 H); MS: 362.0 (M+H+
)。
步驟D: (1-(氨基甲基)-6-氯-5-氟-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲醇
在氮氣吹掃的25 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣下，將(E)-(6-氯-5-氟-1-((羥基亞氨基)甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲基苯甲酸酯(4.39 g, 12.13 mmol)溶於無水THF (35 mL)中，得到無色溶液，並用冰/水浴將反應混合物冷卻至0 ℃。經15分鐘，將在THF中的LiAlH4
(1M, 48.5 mL, 48.5 mmol) 滴加到反應混合物中，並在室溫下攪拌該反應混合物2小時。在0℃下，慢慢地加入H2
O (1.85 mL)，接著加入15% NaOH水溶液(1.85 mL)和H2
O (5.55 mL)。在室溫下，攪拌混合物10分鐘，然後經由布氏漏斗過濾出。用乙酸乙酯(3×30 mL)洗滌濾餅。將合併的濾液在減壓下濃縮，並將殘餘物收集到DCM (30 mL)中。在0℃下，滴加HCl溶液(在iPrOH中4 M，3.5 mL)，並再攪拌得到的混合物20分鐘。藉由過濾收集形成的沉澱物，用冰冷的DCM (10 mL)洗滌，並在真空中乾燥，得到呈白色固體的標題化合物(2.34 g，79%)。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 7.38 – 7.29 (m, 1 H), 7.25 (dd,J
= 8.6, 1.3 Hz, 1 H), 3.81 (dd,J
= 11.0, 1.1 Hz, 1 H), 3.70 (dd,J
= 11.0, 1.1 Hz, 1 H), 3.48 (d,J
= 13.2 Hz, 1 H), 3.25 (d,J
= 13.2 Hz, 1 H), 2.94 – 2.83 (m, 1 H), 2.79 – 2.66 (m, 1 H), 2.12 (m, 1 H), 1.99 – 1.82 (m, 1 H), 1.89 (m, 1 H), 1.77 (m, 1 H); MS: 243.9 (M+H+
)。
步驟E: 5-((1-(氨基甲基)-6-氯-5-氟-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲氧基)-6-溴吡啶甲酸(picolinic acid)
在氮氣吹掃的25 mL雙頸圓底燒瓶中，將(1-(氨基甲基)-6-氯-5-氟-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲醇鹽酸鹽(步驟D, 3.11 g, 12.76 mmol)溶於DMSO (40 mL)中，得到無色溶液。加入6-溴-5-氟吡啶甲酸(3.37 g, 15.31 mmol)，接著加入KOtBu(5.01 g, 44.7 mmol)。在室溫下，攪拌反應混合物3小時，然後用AcOH調節至pH = 6～7。將水(20 mL))傾倒入該混合物中，並將得到的混合物經由布氏漏斗過濾出。將收集的濾餅用H2
O(50 mL)洗滌，在真空中乾燥，得到呈褐色固體的標題化合物(4.72 g)，將其直接用於下一步而無需純化。MS: 442.9 (M+H+
)。
步驟F: 5-((1-(氨基甲基)-6-氯-5-氟-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲氧基)-6-溴吡啶甲酸甲酯
在氮氣吹掃的25 mL圓底燒瓶中，將5-((1-(氨基甲基)-6-氯-5-氟-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲氧基)-6-溴吡啶甲酸(步驟E, 4.72 g, 10.64 mmol)溶於MeOH (30 mL)中，並在氮氣下加入濃H2
SO4
(1 mL)，得到褐色溶液。在80℃下，攪拌反應混合物3小時。在冷卻至室溫之後，慢慢地加入K2
CO3
水溶液，並用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取得到的混合物。將有機層合併，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物裝載到Biotage柱上，並用0%至10%的甲醇/二氯甲烷洗脫，得到呈黃色固體的標題化合物(4.96 g，經2個步驟定量)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.07 (dd,J
= 8.6, 3.8 Hz, 1 H), 7.36 (m, 1 H), 7.28 – 7.21 (m, 1 H), 7.17 (dd,J
= 8.3, 4.0 Hz, 1 H), 4.14 (dd,J
= 8.3, 5.7 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.21 (d,J
= 4.1 Hz, 2 H), 2.92-2.70 (m, 2 H), 2.04 – 1.88 (m, 2 H), 1.37 – 1.20 (m, 2 H); MS: 457.0 (M+H+
)。
步驟G: ((1R,2R)-2-甲醯基環丁基)甲基苯甲酸酯
在Ar下，在0-10℃下，向((1R,2R)-2-(羥基甲基)環丁基)甲基苯甲酸酯(中間體3的步驟D , 9 g, 40.9 mmol)在無水CH2
Cl2
(200 mL)中的溶液中以小份加入(17.61 g, 82 mmol)。在0℃下，攪拌反應2小時。除去固體，並濃縮濾液，得到呈無色油狀物的標題化合物(8.2 g，92%)，將其直接使用而無需純化。MS: 218.8 (M+H+
); 241.2 (M+Na+
)。
步驟H: 5-((1-(((((1R,2R)-2-((苯甲醯氧基)甲基)環丁基)甲基)氨基)甲基)-6-氯-5-氟-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲氧基)-6溴吡啶甲酸甲酯
在氮氣吹掃的25 mL圓底燒瓶中，在氮氣下，將5-((1-(氨基甲基)-6-氯-5-氟-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲氧基)-6溴吡啶甲酸甲酯 (步驟F, 2.4 g, 5.24 mmol)和((1R,2R)-2-甲醯基環丁基)甲基苯甲酸酯(步驟G, 2.29 g, 10.5 mmol)溶於無水DCM (30 mL)中，得到無色溶液。將NaBH3
CN (0.66 g, 10.5 mmol)一次性加入到反應混合物中，並在室溫下，攪拌該反應混合物2小時。將飽和的NaHCO3
(20 mL)加入到該反應混合物中，並用乙酸乙酯(3×30 mL)萃取得到的混合物。將有機層合併，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物裝載到Biotage柱上，並用0%至5%的甲醇/二氯甲烷洗脫，得到呈黃色油狀物的標題化合物(3.16 g，91%)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.11 – 7.96 (m, 3 H), 7.62 – 7.53 (m, 1 H), 7.50 – 7.27 (m, 3 H), 7.25 – 7.13 (m, 2 H), 4.40 – 4.20 (m, 2 H), 4.22 – 4.05 (m, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 3.23 – 2.98 (m, 2 H), 2.79 (m, 3 H), 2.37 (q,J
= 7.1 Hz, 2 H), 2.13 – 1.67 (m, 6 H), 1.67 – 1.47 (m, 1 H), 1.28 (t,J
= 7.1 Hz, 2 H); MS: 659.1 (M+H+
)。
步驟I: 5'-(((1R,2R)-2-((苯甲醯氧基)甲基)環丁基)甲基)-6-氯-5-氟-3,4,4',5'-四氫-2H,2'H-螺[萘-1,3'-吡啶並[3,2-b][1,4]氧氮雜]-7'-羧酸甲酯
在氮氣吹掃的25 mL圓底燒瓶中，將5-((1-(((((1R,2R)-2-((苯甲醯氧基)甲基)環丁基)甲基)氨基)甲基)-6-氯-5-氟-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲氧基)-6溴吡啶甲酸甲酯 (步驟H, 310 mg, 0.47 mmol)溶於NMP (5 mL)中，在氮氣下，得到無色溶液。向反應混合物中加入N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺(911 mg, 7.05 mmol)。在130℃下，攪拌反應混合物50小時。在冷卻至室溫之後，加入H2
O (15 mL)，並用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取得到的混合物。將有機層合併，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物裝載到Biotage柱上，並用0%-25%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈淺黃色油狀物的標題化合物(110 mg，40%)。MS: 579.2 (M+H+
)。
步驟J:6-氯-5-氟-5'-(((1R,2R)-2-(羥基甲基)環丁基)甲基)-3,4,4',5'-四氫-2H,2'H-螺[萘-1,3'-吡啶並[3,2-b][1,4]氧氮雜]-7'-羧酸甲酯
在氮氣吹掃的25 mL圓底燒瓶中，在氮氣下，將 5'-(((1R,2R)-2-((苯甲醯氧基)甲基)環丁基)甲基)-6-氯-5-氟-3,4,4',5'-四氫-2H,2'H-螺[萘-1,3'-吡啶並[3,2-b][1,4]氧氮雜]-7'-羧酸甲酯(步驟I, 860 mg, 1.49 mmol)溶於MeOH (5 mL)中，得到無色溶液。加入K2
CO3
(821 mg, 5.94 mmol)，並在室溫下攪拌反應混合物3小時。加入H2
O (10 mL)，並用(3×20 mL)萃取得到的混合物。將有機層合併，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物裝載到Biotage柱上，並用0%至40%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈無色油狀物的標題化合物(490 mg，70%)。MS: 475.1 (M+H+
)。
步驟K: (S)-6-氯-5-氟-5'-(((1R,2R)-2-(羥基甲基)環丁基)甲基)-3,4,4',5'-四氫-2H,2'H-螺[萘-1,3'-吡啶並[3,2-b][1,4]氧氮雜]-7'-羧酸甲酯 (中間體4)
使6-氯-5-氟-5'-(((1R,2R)-2-(羥基甲基)環丁基)甲基)-3,4,4',5'-四氫-2H,2'H-螺[萘-1,3'-吡啶並[3,2-b][1,4]氧氮雜]-7'-羧酸甲酯 (步驟J, 5.21 g) 進行採用CHIRALPAK AD柱的手性SFC拆分，得到呈白色固體的化合物(2.25 g，99% ee)。1
H NMR (400 MHz-DMSO-d6
) δ 7.52 (d,J
= 8.7 Hz, 1 H), 7.48 – 7.40 (m, 1 H), 7.34 (d,J
= 7.9 Hz, 1 H), 7.22 (d,J
= 7.9 Hz, 1 H), 4.21 (t,J
= 5.3 Hz, 1 H), 4.14 (d,J
= 12.3 Hz, 1 H), 4.02 (d,J
= 12.3 Hz, 1 H), 3.85 – 3.76 (m, 4 H), 3.67 (d,J
= 14.5 Hz, 1 H), 3.48 – 3.38 (m, 2 H), 3.37 – 3.33 (m, 1 H), 3.26 – 3.18 (m, 1 H), 2.89 – 2.76 (m, 1 H), 2.69 – 2.55 (m, 1 H), 2.46 – 2.34 (m, 1 H), 2.25 – 2.13 (m, 1 H), 1.94 – 1.76 (m, 5 H), 1.70 – 1.58 (m, 1 H), 1.57 – 1.42 (m, 2 H); MS: 475.1 (M+H+
)。
實施例19
中間體5: (2R,3S)-3-((R)-3-((1R,2R)-2-(((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁烷-1-羰基) 環丁-2-烯-1-基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)丁烷-2-磺醯胺的合成
步驟A: (2S,3S)-3-甲基戊-4-烯-2-基甲磺酸酯
在圓底燒瓶中，在0℃下，在Ar下，將(2S,3S)-3-甲基戊-4-烯-2-醇 (25.2 g, 252 mmol)和Et3
N (38.2 g, 377 mmol)溶於無水DCM (300 mL)中。慢慢地加入MsCl (34.6 g，302 mmol)，並攪拌反應混合物30分鐘。加入鹽水以淬滅反應，並用乙酸乙酯萃取該混合物兩次。將有機層合併，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物的粗標題化合物(45 g)，其直接用於下一步而無需純化。
步驟B: 2-(((2R,3S)-3-甲基戊-4-烯-2-基)硫)嘧啶
在圓底燒瓶中，在氬氣下，將(2S,3S)-3-甲基戊-4-烯-2-基甲磺酸酯(步驟A, 50 g, 281 mmol)、K2
CO3
(78 g, 561 mmol)和嘧啶-2-硫醇(47.2 g, 421 mmol)溶於無水DMF (600 mL)中，得到懸浮液。在40℃下，攪拌該反應混合物過夜。在冷卻至室溫之後，加入鹽水以淬滅反應，並用乙酸乙酯萃取得到的混合物兩次。將有機層合併，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，將殘餘物裝載到矽膠柱上，並用0%至10%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈無色油狀物的標題化合物(24 g，44%)。MS: 195.2 (M+H+
)。
步驟C: 2-(((2R,3S)-3-甲基戊-4-烯-2-基)磺醯基)嘧啶
將雙(四丁銨)硫酸鹽(4.72 g，4.07 mmol)、鎢酸鈉二水合物(1.34 g，4.07 mmol)和苯膦酸(0.64 g，4.07 mmol)溶於過氧化氫(13.83 g，122 mmol，3eq)中。在0℃下，慢慢地加入2-(((2R,3S)-3-甲基戊-4-烯-2-基)硫)嘧啶(步驟B, 7.9 g, 40.7 mmol)在甲苯(40 mL)中的溶液，並在50℃下攪拌反應混合物2小時。在冷卻至室溫之後，加入飽和的Na2
S2
O3
以淬滅反應，並用乙酸乙酯萃取該混合物兩次。將有機層合併，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到呈淺黃色油狀物的粗標題化合物(8 g)。MS: 227.1 (M+H+
)。
步驟D: (2R,3S)-3-甲基戊-4-烯-2-磺醯胺
在圓底燒瓶中，在氬氣下，將2-(((2R,3S)-3-甲基戊-4-烯-2-基)磺醯基)嘧啶 (步驟C, 8 g, 35.4 mmol)溶於MeOH (50 mL) 中，得到溶液。在0℃下，慢慢地加入NaOMe (在MeOH中5 M，7.8 mL，38.9 mmol)，並攪拌反應混合物1小時。在減壓下除去揮發物之後，將殘餘物溶於水(50 mL)中，並用乙酸乙酯萃取三次。在0℃下，向收集的水層中加入乙酸鈉 (3.48g, 42.5 mmol)和(氨基氧基)磺酸(4.80 g, 42.5 mmol)，並在室溫下攪拌反應混合物過夜。加入飽和的NaCl，並用乙酸乙酯萃取反應混合物兩次。將有機層合併，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到呈淺黃色固體的標題化合物(4 g，經2個步驟69%) MS: 164.0 (M+H+
)。
步驟E: (2R,3S)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基戊-4-烯-2-磺醯胺
在圓底燒瓶中，在氬氣下，將(2R,3S)-3-甲基戊-4-烯-2-磺醯胺(步驟D, 4 g, 24.5 mmol)和Cs2
CO3
(20 g, 61 mmol)裝入無水DMF (40 mL)中。加入4-甲氧基苄基氯(9.59 g，61.3 mmol，2.5eq)，並在50℃下，攪拌反應混合物2小時。在冷卻至室溫之後，加入飽和的NaCl以淬滅反應，並用乙酸乙酯萃取得到的混合物兩次。將有機層合併，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物裝載到矽膠柱上，並用0%至 20%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈淺黃色固體的標題化合物(4.5 g，46%)。MS: 426.4 (M+Na+
)。
步驟F: (2R,3S)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-3-(3-氧代環丁基)丁烷-2-磺醯胺
在圓底燒瓶中，在氬氣下，將(2R,3S)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-3-甲基戊-4-烯-2-磺醯胺(步驟E, 27 g, 66.9 mmol)和鋅(17.50 g, 268 mmol) 裝入幹醚(40 mL)中。滴加2,2,2-三氯乙醯氯(24.33 g，134 mmol)和二甲氧基乙烷(12.06 g，134 mmol)在幹醚(15 mL)中的溶液。在Ar下，將反應混合物回流12小時。在冷卻至室溫之後，加入己烷(50 mL)，並攪拌得到的混合物30分鐘。在經由矽藻土過濾之後，用飽和的NaHCO3
和鹽水洗滌濾液，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物裝載到矽膠柱上，並用0%至30%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈白色固體的標題化合物(18 g，60%)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 7.20 (d,J
= 8.5 Hz, 4 H), 6.88 (d,J
= 8.5 Hz, 4 H), 4.36 (d,J
= 15.2 Hz, 2 H), 4.17 (d,J
= 15.2 Hz, 2 H), 3.73 (s, 6 H), 3.03 – 2.95 (m, 1 H), 2.92 – 2.85 (m, 1 H), 2.84 – 2.73 (m, 2 H), 2.47 – 2.41 (m, 1 H), 2.17 – 2.06 (m, 2 H), 1.10 (d,J
= 7.0 Hz, 3 H), 0.96 (d,J
= 5.8 Hz, 3 H); MS: 468.5 (M+Na+
).
步驟G: 3-((2S,3R)-3-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯
在氬氣吹掃的圓底燒瓶中，在Ar下，將(2R,3S)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)-3-(3-氧代環丁基)丁烷-2-磺醯胺(步驟F, 1.7 g, 3.82 mmol)和1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲烷磺醯胺 (2.04 g, 5.72 mmol)溶於無水THF (20 mL)中。在-78℃下，滴加KHMDS (在THF中1.0 M，4.6 mL, 4.58 mmol)，並攪拌反應混合物2小時。加入飽和的NH4
Cl以淬滅反應，並用乙酸乙酯萃取該混合物兩次。將有機層合併，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物裝載到矽膠柱上，並用0%至20%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈淺黃色油狀物的標題化合物(1.8 g，82%)，將其直接使用而無需純化。MS: 600.5 (M+Na+
)。
步驟H: (R)-3-((2S,3R)-3-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯(異構物1)和(S)-3-((2S,3R)-3-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯(異構物2)
和
使3-((2S,3R)-3-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯(步驟G, 79.9 g) 進行採用CHIRALPAK IH柱的手性SFC拆分(CO2
:IPA = 70:30)，得到呈淺黃色油狀物的標題化合物(第一個-洗脫的非對映異構物指定為異構物2，26.7 g，100% ee；第二個洗脫的非對映異構物指定為 異構物1, 28.3 g, 99.5% ee)。MS: 600.0 (M+Na+
)。
步驟I: (2R,3S)-3-(3-((R)-((1R,2R)-2-(((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁基)(羥基)甲基)環丁-2-烯-1-基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)丁烷-2-磺醯胺(異構物1)和(2R,3S)-3-(3-((S)-((1R,2R)-2-(((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁基)(羥基)甲基)環丁-2-烯-1-基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)丁烷-2-磺醯胺(異構物2)
在氬氣吹掃的三頸圓底燒瓶中，在Ar下，將氯化鉻(II)(146 g, 1191 mmol)和氯化鎳(II) (3.86 g, 29.8 mmol)裝入無水DMF (1000 mL)中。在60℃下，慢慢地加入(1R,2R)-2-(((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁烷-1-甲醛(中間體3, 105 g, 298 mmol)和3-((2S,3R)-3-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯(步驟G, 185 g, 320 mmol) 在無水DMF (500 ml )中的溶液，並攪拌該反應混合物6小時。在冷卻至室溫之後，加入飽和的NaCl以淬滅反應，並用乙酸乙酯萃取得到的混合物兩次。將有機層合併，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物裝載到矽膠柱上，並用0%至25%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈淺黃色油狀物的標題化合物(第一個洗脫的非對映異構物指定為異構物1，75 g，32%；第二個洗脫的非對映異構物指定為異構物2，80 g 34%)。MS: 805.2 (M+Na+
)。
步驟J: (2R,3S)-3-((R)-3-((S)-((1R,2R)-2-(((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基) 環丁基)(羥基)甲基)環丁-2-烯-1-基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)丁烷-2-磺醯胺 (異構物1)和(2R,3S)-3-((S)-3-((S)-((1R,2R)-2-(((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁基)(羥基)甲基)環丁-2-烯-1-基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)丁烷-2-磺醯胺 (異構物2)
使(2R,3S)-3-(3-((S)-((1R,2R)-2-(((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁基) (羥基)甲基)環丁-2-烯-1-基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)丁烷-2-磺醯胺 (步驟I的異構物2, 48.4 g)進行採用Lux®5μm Amylose-1 柱（Hex (2mMNH3
-MeOH) :IPA =65:35）的手性SFC拆分，得到呈淺黃色油狀物的標題化合物(第一個洗脫的非對映異構物指定為異構物1，18.8 g，99.5% ee；第二個洗脫的非對映異構物指定為異構物2，13.8 g，98.7% ee)。MS: 804.3 (M+Na+
)。
步驟K: (2R,3S)-3-((R)-3-((1R,2R)-2-(((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基) 環丁烷-1-羰基)環丁-2-烯-1-基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)丁烷-2-磺醯胺 (中間體5)
在Ar下，在0℃下，向(2R,3S)-3-((R)-3-((S)-((1R,2R)-2-(((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁基)(羥基)甲基)環丁-2-烯-1-基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)丁烷-2-磺醯胺(步驟J的異構物1 , 9.2 g, 11.8 mmol)在無水DCM (100 mL)中的溶液中加入DMP (7.48 g，17.6 mmol)，並攪拌反應混合物1小時。加入NaHCO3
水溶液以淬滅反應，接著加入硫代硫酸鈉水溶液。攪拌得到的混合物10分鐘，然後用DCM萃取兩次。將有機層合併，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱色譜(己烷:EA，100:0→100:30)純化，得到呈淺黃色油狀物的標題化合物(8.4 g，92%)。MS: 802.8 (M+Na+
)。
實施例20
(1S,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R)-6-氯-16'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基(etheno)[13,15]亞甲基環丁烷(methanocyclobuta)[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷(oxazepino)[3,4-f][1]硫雜(thia)[2,7,16]三氮雜cyclohexadecin(triazacyclohexadecin)]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物(化合物No.26異構物1)
和
(1S,12'S,13'S,16'R,16a'R,18a'R)-6-氯-16'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7,16]三氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物 (化合物No.26 異構物2)的合成
和
步驟A: (S)-(1-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在圓底燒瓶中，將(S)-2-氨基丙烷-1-醇(15 g，200 mmol)溶於DCM (400 mL)中。將反應混合物用冰/水浴冷卻至0℃，並加入(Boc)2
O (47.9 g, 220 mmol)和TEA (40.4 g，399 mmol)。使反應混合物升溫至室溫，並攪拌過夜。加入水，並將得到的混合物用DCM萃取兩次。將有機層合併，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物裝載到矽膠柱上，並用0%至40%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈無色油狀物的標題化合物(35.7 g，定量)。
步驟B:(S)-(1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在三頸圓底燒瓶中，在氮氣下，將草醯氯(51.8 g, 408 mmol)溶於無水DCM(600 mL)中，得到無色溶液。在-78℃下，經20分鐘將DMSO (57.4 g，734 mmol)滴加到該溶液中，然後攪拌混合物0.5小時。經20分鐘，滴加 (1-羥基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(步驟A, 35.74 g, 204 mmol)在無水DCM (180 mL)中的溶液，然後攪拌反應混合物0.5小時。經15分鐘，滴加Et3
N (175 g，1734 mmol)。使反應混合物升溫至室溫，並攪拌1小時。加入飽和的NaHCO3
，並用DCM萃取得到的混合物兩次。將有機層合併，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物裝載到矽膠柱上，並用0%至40%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈淺黃色油狀物的標題化合物(29.6 g，84%)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.58 (s, 1 H), 5.12 (s, 1 H), 1.47 (s, 9 H), 1.36 (d,J
= 7.4 Hz, 3 H)。
步驟C: (S)-丁-3-烯-2-基氨基甲酸叔丁酯
在三頸圓底燒瓶中，在氮氣下，將甲基三苯基溴化膦(183 g, 512 mmol)溶於無水THF(500 mL)中。在0℃下，加入KOtBu (57.5 g，512 mmol)，並在0℃下，攪拌反應混合物0.5小時。經20分鐘，滴加 (1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(步驟B, 29.6 g, 171 mmol)在無水THF (180 mL) 中的溶液，並在0℃下，攪拌反應混合物2小時。加入H2
O以淬滅反應，並用乙酸乙酯萃取得到的混合物兩次。將有機層合併，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物裝載到矽膠柱上，並用0%至20%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈淺黃色油狀物的標題化合物(16.9 g，58%)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 5.84 (dd,J
= 17.2, 10.4 Hz, 1 H), 5.16 – 5.08 (m, 2 H), 4.46 (s, 1 H), 4.23 (s, 1 H), 1.47 (s, 9 H), 1.23 (d,J
= 6.8 Hz, 3 H)。
步驟D: (S)-丁-3-烯-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在雙頸圓底燒瓶中，在氮氣下，將丁-3-烯-2-基氨基甲酸叔丁酯 (步驟C, 1.0 g, 5.84 mmol)溶於無水DMF (10 ml)中。加入NaH (0.168 g，7.01 mmol)，並攪拌反應混合物30分鐘。在0℃下，加入碘代甲烷(1.24 g，8.76 mmol)，並在室溫下攪拌反應混合物2小時。加入H2
O以淬滅反應混合物，並用乙酸乙酯萃取得到的混合物兩次。將有機層合併，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物裝載到矽膠柱上，並用0%至15%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈淺黃色油狀物的標題化合物(590 mg，55%)。
步驟E: (S)-N-甲基丁-3-烯-2-胺
在圓底燒瓶中，將丁-3-烯-2-基氨基甲酸叔丁酯(步驟D, 16.95 g, 99 mmol)溶於DCM (40 mL)中。加入TFA (56.4 g，495 mmol)，並在室溫下，攪拌反應混合物過夜。在減壓下除去揮發物之後，將得到的粗產物直接用於下一步而無需純化。
步驟F: N-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噁唑烷-3-磺醯胺
在N2
下，在0℃下，經30分鐘，向氯磺醯異氰酸酯(sulfurisocyanatidic chloride) (10 g, 70.7 mmol)在DCM (100 mL)中的溶液中加入2-溴乙烷-1-醇(8.83 g, 70.7 mmol)在DCM (30 mL)中的溶液中。攪拌該反應混合物30分鐘。慢慢地加入(4-甲氧基苯基)甲胺(10.66 g, 78 mmol)和三乙胺 (15.73 g, 155 mmol)在DCM (60 mL)中的溶液，使反應混合物升溫至室溫，並攪拌1小時。用0.1N HCl (50 mL)稀釋反應混合物以調節pH = 2。將有機層分離，用0.05 N HCl和H2
O洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到呈白色固體的標題化合物(18 g，89%)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.24 (d,J
= 9.0 Hz, 2 H), 6.88 (d,J
= 8.6 Hz, 2 H), 5.98 (t,J
= 6.2 Hz, 1 H), 4.33 – 4.12 (m, 4 H), 3.85-3.71 (dd,J
= 7.1, 8.7 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H); MS: 309.1 (M+Na+
)。
步驟G: N-(4-甲氧基苄基)-(S)-N´-(丁-3-烯-2-基)-N´-甲基磺醯胺(sulfuric diamide)
向在氮氣下，N-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噁唑烷-3-磺醯胺(步驟F, 3 g, 10.48 mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺 (0.26 g, 2.1 mmol)在乙腈(50mL) 中的溶液中一次性加入三乙胺(3.18 g, 31.4 mmol)。將反應混合物加熱至80℃ 30分鐘。加入(S)-N-甲基丁-3-烯-2-胺(步驟E, 0.98 g, 11.53 mmol)在乙腈(5 mL)中的溶液，並將反應混合物加熱回流過夜。在冷卻至室溫和在減壓下除去揮發物之後，將殘餘物裝載到Biotage柱上，並用0%～45%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈黃色油狀物的標題化合物(1.6 g，51%)。MS: 285.4 (M+H+
)。
步驟H: N,N-二(4-甲氧基苄基)-(S)-N´-(丁-3-烯-2-基)-N´-甲基磺醯胺
在N2
下，在室溫下，向N-(4-甲氧基苄基)-(S)-N′-(丁-3-烯-2-基)-N′-甲基磺醯胺(步驟G, 1.9 g, 6.68 mmol)在無水DMF (20 mL)中的溶液中一次性加入氫化鈉(0.294g， 7.35 mmol)，並攪拌反應混合物30分鐘。在0℃下，慢慢地加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(1.26 g，8.02mmol)。使反應混合物升溫至室溫，並攪拌2小時。加入H2
O (30 mL)以淬滅反應，並用乙酸乙酯萃取得到的混合物三次。將有機層合併，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物裝載到Biotage柱上，並用0%至50 %的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈無色油狀物的標題化合物(2.7 g，定量)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.24 – 7.15 (m, 4 H), 6.94 – 6.83 (m, 4 H), 5.95 – 5.82 (m, 1 H), 5.28 – 5.17 (m, 2 H), 4.59 (dd, J = 6.8, 4.0 Hz, 1 H), 4.28 – 4.13 (m, 4 H), 3.83 (s, 6 H), 2.63 (s, 3 H), 1.32 (d,J
= 6.9 Hz, 3 H)。 MS: 405.5 (M+H+
)。
步驟I: N,N-雙(4-甲氧基苄基)-(S)-N´-(1-(3-氧代環丁基)乙基)-N´-甲基磺醯胺
在氮氣吹掃的25 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣下，將N,N-雙(4-甲氧基苄基)-(S)-N´-(丁-3-烯-2-基)-N´-甲基磺醯胺(步驟H, 2.8 g, 6.92 mmol)和鋅粉(1.81 g, 27.7 mmol)溶於無水二噁烷(10 mL)中，並且在室溫下，經10分鐘，滴加2,2,2-三氯乙醯氯(5.03 g，27.7 mmol)。在50℃下，攪拌反應混合物過夜。在冷卻至室溫之後，加入己烷(5 mL)，並攪拌得到的懸浮液5分鐘以沉澱形成的鋅鹽。然後，傾析出溶液，並連續用水(20 mL)處理。接著，用乙酸乙酯萃取該混合物三次。將有機層合併，用飽和的NaHCO3
和鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物溶於AcOH (10 mL)中，並加入Zn粉(1.81g，27.7mmol)。在70℃下，攪拌反應混合物4小時。在冷卻至室溫和在減壓下除去揮發物之後，將殘餘物裝載到Biotage柱上，並用0%至55%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈淺黃色油狀物的標題化合物(1.08 g，35%)。MS: 447.6 (M+H+
)。
步驟J: 3-((S)-1-((N,N-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)(甲基)氨基)乙基)環丁-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯
在氮氣吹掃的25 mL雙頸圓底燒瓶中，在-78℃下，在氮氣下，將N,N-雙(4-甲氧基苄基)-(S)-N´-(1-(3-氧代環丁基)乙基)-N´-甲基磺醯胺(步驟I, 1.08 g, 2.42 mmol)和1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基) 甲烷磺醯胺(1.037 g, 2.90 mmol)溶於無水THF (10 mL)中。向反應混合物中滴加KHMDS (在THF中1.0 M，3.63 mL, 3.63 mmol)。在-78℃下，攪拌反應混合物2小時。加入飽和的NH4
Cl (10mL)以淬滅反應，並用乙酸乙酯萃取得到的混合物三次。將有機層合併，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物裝載到Biotage柱上，並用0%至50%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈黃色油狀物的標題化合物(1.1 g，79%)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.24 – 7.13 (m, 4 H), 6.93 – 6.84 (m, 4 H), 5.42 (s, 1 H), 4.27 – 4.09 (m, 4 H), 3.84 (s, 6 H), 3.95 – 3.74 (m, 2 H), 3.03 – 2.98 (m, 1 H), 2.84 – 2.74 (m, 1 H), 2.70 (d,J
= 10.8 Hz, 3 H), 1.22 (dd,J
= 13.0, 6.8 Hz, 3 H); MS: 579.6 (M+H+
)。
步驟K: (S)-5-(((1R,2R)-2-((苯甲醯氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯
在圓底燒瓶中，將TFA (4 ml)加入到THF (4 mL)中，並攪拌反應混合物5分鐘。將(S)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯(中間體2, 3 g, 7.5 mmol)、((1R,2R)-2-甲醯基環丁基)甲基苯甲酸酯(中間體3, 1.97 g, 9.00 mmol)和苯基矽烷(1.22 g, 11.25 mmol)順序加入到混合物中。在室溫下，攪拌反應混合物20分鐘。加入H2
O以淬滅反應，並用乙酸乙酯萃取得到的混合物兩次。將有機層合併，用NaHCO3
水溶液洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物的粗標題化合物(4 g)。MS: 602.5 (M+H+
)。
步驟L: (S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-(羥基甲基)環丁基) 甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯
向粗的(S)-5-(((1R,2R)-2-((苯甲醯氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯(步驟K, 4 g)在MeOH(20mL)中的攪拌溶液中加入K2
CO3
(1.83g，13.3mmol)。在室溫下，攪拌反應混合物1小時。加入H2
O以淬滅反應，並用乙酸乙酯萃取混合物兩次。將有機層合併，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到呈白色固體的標題化合物(2.8 g，經2個步驟76%)。MS: 498.3 (M+H+
)
步驟M: (S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-甲醯基環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯
在Ar下，向(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-(羥基甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯(步驟L, 2.8 g, 5.62 mmol)在無水DCM (20 mL)中的溶液中加入DMP (2.86 g, 6.75 mmol)。在室溫下，攪拌反應1小時。加入NaHCO3
水溶液以淬滅反應，並用DCM萃取得到的混合物兩次。將有機層合併，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠柱色譜(EtOAc:己烷，1:20)純化殘餘物，得到呈白色固體的標題化合物(2.2 g，79%)。MS: 496.3 (M+H+
)。
步驟N: (3S)-5-(((1R,2R)-2-((1R)-(3-((S)-1-((N,N-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)(甲基)氨基)乙基)環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯 (P1)和(3S)-5-(((1R,2R)-2-((1S)-(3-((S)-1-((N,N-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)(甲基)氨基)乙基) 環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯 (P2)
和
在氮氣吹掃的50 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣下，將氯化鎳(II)(25.9 mg, 0.2 mmol)和氯化鉻(II) (492 mg，4 mmol)溶於無水DMF (5 mL)中，得到綠色溶液。在70℃下，將 (S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-甲醯基環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯 (步驟M, 248 mg, 0.5 mmol)和3-((S)-1-((N,N-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)(甲基) 氨基)乙基)環丁-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯(步驟J, 347 mg, 0.6 mmol)在無水DMF (5 mL)中的溶液 一次性加入到反應混合物中。然後，在70℃，攪拌反應過夜。在冷卻至室溫之後，加入H2
O (20 mL)以淬滅反應混合物，並用乙酸乙酯萃取得到的混合物三次。將有機層合併，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物裝載到Biotage柱上，並用0%至30%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈淺黃色油狀物的標題化合物(第一個洗脫的非對映異構物指定為P1 105 mg, 23%；第二個洗脫的非對映異構物指定為P2, 98 mg, 22%)。MS: 927.6 (M+H+
)。
步驟O: (3S)-5-(((1R,2R)-2-((1R)-(3-((S)-1-((N,N-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)(甲基)氨基)乙基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯
在氮氣吹掃的50 mL圓底燒瓶中，在氮氣下，將(3S)-5-(((1R,2R)-2-((1R)-(3-((S)-1-((N,N-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)(甲基)氨基)乙基)環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯(步驟N的P1, 103 mg, 0.11 mmol)溶於無水THF (10 mL)中。在室溫下，加入NaH (13.3 mg，0.56mmol)，並攪拌混合物20分鐘。在0℃下，加入碘代甲烷(158 mg, 1.112 mmol)，然後，在室溫下攪拌反應混合物4小時。加入H2
O (10 mL)以淬滅反應，並用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取得到的混合物。將有機層合併，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物的粗標題化合物(130 mg)，將其用於下一步而無需進一步純化。MS: 941.6 (M+H+
)。
步驟P: (3S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((1R)-甲氧基(3-((S)-1-(甲基(氨磺醯基) 氨基)乙基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸
在氮氣吹掃的50 mL圓底燒瓶中，在氮氣下，將(3S)-5-(((1R,2R)-2-((1R)-(3-((S)-1-((N,N-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)(甲基)氨基)乙基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯(步驟O, 130 mg, 0.14 mmol)溶於DCM (10 mL)中，得到黃色溶液。將TFA (67.7 mg，0.69 mmol)一次性加入到反應混合物中。攪拌該反應混合物過夜。在減壓下除去揮發物之後，將殘餘物裝載到Biotage柱上，並用0%至80%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈無色油狀物的標題化合物(74 mg，經2個步驟83%)。MS: 645.2 (M+H+
)。
步驟Q: (1S,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R)-6-氯-16'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7,16]三氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物 (化合物No.26 異構物1) 和(1S,12'S,13'S,16'R,16a'R,18a'R)-6-氯-16'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7,16]三氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物(化合物No.26 異構物2)
在氮氣吹掃的25 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣下，將(3S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((1R)-甲氧基(3-((S)-1-(甲基(氨磺醯基)氨基)乙基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸 (步驟P, 74 mg, 0.12 mmol)、三乙胺(116 mg, 1.15 mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺 (28.1 mg, 0.23 mmol)溶於無水DCM (5 mL)中，得到無色溶液。在0℃下，加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦雜己環2,4,6-三氧化物(110 mg，0.345 mmol)，然後在室溫下，攪拌反應混合物3小時。在減壓下除去揮發物之後，藉由C18製備HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體的標題化合物(第一個洗脫的非對映異構物指定為化合物No.26異構物1∶3.5 mg (5%)；第二個洗脫的非對映異構物指定為化合物No.26異構物2∶10 mg (13%)）。
化合物No.26 異構物1:1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.70 (s, 1 H), 7.67 (d,J
= 8.5 Hz, 1 H), 7.28 (dd,J
= 8.5, 2.4 Hz, 1 H), 7.23 – 7.16 (m, 1 H), 7.04 (d,J
= 2.1 Hz, 1 H), 7.02 – 6.96 (m, 1 H), 6.92 (d,J
= 8.1 Hz, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 4.14 (d,J
= 12.2 Hz, 1 H), 3.95 (d,J
= 12.2 Hz, 1 H), 3.71 – 3.47 (m, 4 H), 3.39 (dd,J
= 24.2, 14.7 Hz, 2 H), 3.16 (s, 3 H), 2.93 – 2.91 (m, 4 H), 2.84 – 2.65 (m, 3 H), 2.46 – 2.42 (m, 2 H), 2.25 (d,J
= 13.4 Hz, 1 H), 1.94 – 1.70 (m, 6 H), 1.66 – 1.50(m, 2 H), 1.25 (d,J
= 6.6 Hz, 3 H); MS: 627.2 (M+H+
)。
化合物No.26 異構物2:1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.64 (s, 1 H), 7.68 (d,J
= 8.5 Hz, 1 H), 7.31 – 7.15 (m, 2 H), 7.04 (s, 1 H), 6.95 – 6.89 (m, 2 H), 6.00 (s, 1 H), 4.10 (d,J
= 12.2 Hz, 1 H), 3.96 – 3.89 (m, 2 H), 3.77 – 3.63 (m, 2 H), 3.36 – 3.31 (m, 1 H), 3.23 – 3.19 (m, 4 H), 2.91 – 2.87 (m, 4 H), 2.81 – 2.67 (m, 1 H), 2.46 (d,J
= 4.4 Hz, 1 H), 2.23 (d,J
= 13.2 Hz, 2 H), 2.05 – 1.95 (m, 4 H), 1.88 – 1.82 (m, 3 H), 1.65-1.60 (m, 3 H), 1.43 – 1.38 (m, 1 H), 1.19 (d,J
= 6.6 Hz, 3 H); MS: 627.4 (M+H+
)。
實施例21
(1S,12'S,13'R,16'S,16a'R,18a'R)-6-氯-16'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7,16]三氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物 (化合物No.27 異構物1)和
(1S,12'S,13'S,16'S,16a'R,18a'R)-6-氯-16'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7,16]三氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物(化合物No.27異構物2)的合成
使用與用於製備化合物No.26異構物1和2基本上相同的實驗方案(使用實施例20的步驟N的P2作為起始物質)，得到呈白色固體的化合物No.27的兩種異構物(第一個洗脫的非對映異構物指定為化合物No.27異構物1∶14 mg；第二個洗脫的非對映異構物指定為化合物No.27異構物1∶5.1 mg)。
化合物No.27 異構物1:1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.86 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.27 (dd,J
= 8.5, 2.4 Hz, 1 H), 7.24 – 7.15 (m, 3 H), 6.93 (d,J
= 8.2 Hz, 1 H), 5.43 (s, 1 H), 4.16 (d,J
= 12.1 Hz, 1 H), 4.11 (d,J
= 12.0 Hz, 1 H), 3.81 (dd,J
= 13.6, 6.5 Hz, 1 H), 3.63 – 3.44 (m, 5 H), 3.08 – 2.95 (m, 1 H), 2.94 (s, 6 H), 2.91 (d,J
= 5.0 Hz, 1 H), 2.81 – 2.70 (m, 3 H), 2.23 (d,J
= 12.5 Hz, 1 H), 2.05 (s, 2 H), 1.92 – 1.65 (m, 6 H), 1.62 – 1.58 (m, 1 H), 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3 H); MS: 627.1 (M+H+
)。
化合物No.27 異構物2:1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ11.61 (s, 1 H), 7.68 (d,J
= 8.5 Hz, 1 H), 7.28 (dd,J
= 8.5, 2.4 Hz, 1 H), 7.23 – 7.10 (m, 2 H), 7.00 – 6.91 (m, 1 H), 6.86 (d,J
= 8.2 Hz, 1 H), 5.50 (s, 1 H), 4.05 (d,J
= 12.0 Hz, 1 H), 3.99 (d,J
= 12.2 Hz, 1 H), 3.88 (dd,J
= 15.3, 7.2 Hz, 1 H), 3.60 – 3.47 (m, 5 H), 3.36 – 3.31 (m, 1 H), 3.05 (dd,J
= 15.4, 5.1 Hz, 1 H), 2.98 – 2.92 (m, 4 H), 2.92 (s, 3 H), 2.85 – 2.63 (m, 4 H), 2.62 – 2.55 (m, 2 H), 2.00 – 1.78 (m, 4 H), 1.68 – 1.52 (m, 1 H), 1.45 – 1.38 (m, 1 H), 1.16 (d,J
= 6.5 Hz, 3 H); MS: 627.2 (M+H+
)。
實施例22
(1S,12'S,16'S,16a'R,18a'R)-6-氯-16'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4,12',13',14',15',16',16a',17',18',18a',19'-十二氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7,16]三氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮10',10'-二氧化物 (化合物No.28)的合成
在Ar下，向化合物No.26異構物2 (6 mg，9.58μmol)在乙酸乙酯(5 mL)中的溶液中加入氧化鉑(IV) (2.18 mg，9.58μmol)，引入H2，然後在25℃下攪拌反應混合物2小時。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液，得到淺黃色油狀物，將其藉由C18 製備性-HPLC柱純化，得到呈白色固體的標題化合物(2 mg，33%)。MS: 628.5 (M+H+
)。
實施例23
(1S,12'S,16'R,16a'R,18a'R)-6-氯-16'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4,12',13',14',15',16',16a',17',18',18a',19'-十二氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7,16]三氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物 (化合物No.29)的合成
使用與實施例22中使用的基本上相同的實驗方案(藉由使用化合物No.27異構物1作為起始物質)，得到呈白色固體的標題化合物(2.5 mg，42%)。MS: 628.5 (M+H+
)。
實施例24
(1S,12'S,13'S,16'R,16a'R,18a'R)-6-氯-16'-甲氧基-12'-甲基-11'-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7,16]三氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化 (化合物No.30 異構物1)
和
(1S,12'S,13'S,16'R,16a'R,18a'R)-6-氯-16'-甲氧基-12'-甲基-11'-(((R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7,16]三氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物 (化合物No.30 異構物2)
和
(1S,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R)-6-氯-16'-甲氧基-12'-甲基-11'-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7,16]三氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物 (化合物No.30 異構物3)
和
(1S,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R)-6-氯-16'-甲氧基-12'-甲基-11'-(((R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7,16]三氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物 (化合物No.30 異構物4)的合成
步驟A: (S)-丁-3-烯-2-胺
在圓底燒瓶中，將(S)-丁-3-烯-2-基氨基甲酸叔丁酯 (實施例20的步驟C, 16.95 g, 99 mmol)溶於DCM (40 mL)中，得到淺黃色溶液。經20分鐘，滴加TFA (56.4 g，495 mmol)，然後在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓下除去揮發物之後，將呈黃色油狀物的粗標題化合物(25.3g)用於下一步中而無需純化。
步驟B: (2S)-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)丁-3-烯-2-胺
在氮氣吹掃的25 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣下，將四氫呋喃-2-羧酸甲酯(1 g，7.68 mmol)溶於無水DCM (10 mL)中，得到無色溶液。在-78℃下，經10分鐘，滴加二異丁基氫化鋁(在DCM中1.0 M，15.4 mL, 15.4 mmol)，並在-78℃下，攪拌反應混合物1小時。加入HOAc (0.5 mL)、NaBH(OAc)3
(4.89 g, 23.1 mmol)和(S)-丁-3-烯-2-胺 (545 mg, 7.68 mmol)。使反應混合物升溫至室溫，並攪拌過夜。在過濾穿過布氏漏斗之後，用二氯甲烷(3×10 mL)洗滌濾餅，並在減壓下濃縮合併的濾液，得到呈黃色油狀物的粗標題化合物(2.16 g)，將其直接用於下一步中而無需純化。
步驟C: N-(4-甲氧基苄基)-N'-((S)-丁-3-烯-2-基)-N'-((四氫呋喃-2-基)甲基)磺醯胺
在N2
下，在室溫下，向N-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噁唑烷-3-磺醯胺 (858 mg, 3.00 mmol, 1.000)和DMAP (73.2 mg, 0.599 mmol)在乙腈(10 mL)中的溶液中加入Et3
N(910 mg，8.99 mmol)。將反應混合物加熱至80℃ 30分鐘。慢慢地加入(2S)-N-((四氫呋喃-2-基)甲基)丁-3-烯-2-胺 (512 mg, 3.30 mmol)在乙腈(5 mL)中的溶液，並將反應混合物回流過夜。在冷卻至室溫和在減壓下除去揮發物之後，將殘餘物裝載到Biotage柱上，並用0%至45%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈黃色油狀物的標題化合物(160 mg，經3個步驟15%)。MS: 355.2 (M+H+
)。
步驟D: N,N-雙(4-甲氧基苄基)-N'-((S)-丁-3-烯-2-基)-N'-((四氫呋喃-2-基)甲基)磺醯胺
在N2
下，在室溫下，向N-(4-甲氧基苄基)-N'-((S)-丁-3-烯-2-基)-N'-((四氫呋喃-2-基)甲基)磺醯胺(步驟C, 1.2 g, 3.39 mmol)在無水DMF (15 mL)中的溶液中一次性加入氫化鈉(0.15g，3.72 mmol)。攪拌反應混合物30分鐘，並在0℃下，加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.64 g, 4.06 mmol)。使反應混合物升溫至室溫，並攪拌2小時。加入H2
O (30 mL)以淬滅反應，並用乙酸乙酯(3×50mL)萃取得到的混合物。將有機層合併，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物裝載到Biotage柱上，並用0%至35%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈無色油狀物的標題化合物。MS: 475.2 (M+H+
)。
步驟E: N,N-雙(4-甲氧基苄基)-N'-((S)-1-(3-氧代環丁基)乙基)-N'-((四氫呋喃-2-基)甲基)磺醯胺
在氮氣吹掃的25 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣下，將N,N-雙(4-甲氧基苄基)-N'-((S)-丁-3-烯-2-基)-N'-((四氫呋喃-2-基)甲基)磺醯胺 (步驟D, 950 mg, 2 mmol)和鋅(523 mg, 8 mmol)溶於二噁烷(10 mL)中，得到懸浮液。經3分鐘，將2,2,2-三氯乙醯氯(1456 mg，8 mmol)滴加到反應混合物中，並在50℃下，攪拌該反應混合物過夜。在冷卻至室溫之後，加入己烷(5 mL)，並攪拌得到的懸浮液5分鐘，以沉澱形成的鋅鹽。然後，傾析溶液，並用水(20 mL)處理。用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取得到的混合物。將有機層合併，用飽和的NaHCO3
和鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮。然後，將殘餘物收集到AcOH (10 mL)中，加入鋅(523 mg，8.01 mmol)，並在70℃下加熱反應混合物4小時。在冷卻至室溫和在減壓下除去揮發物之後，將殘餘物裝載到Biotage柱上，並用0%至45%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈無色油狀物的標題化合物(756 mg，73%)。MS: 517.2 (M+H+
)。
步驟F: 3-((1S)-1-((N,N-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)((四氫呋喃-2-基)甲基)氨基)乙基)環丁-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯
在氮氣吹掃的25 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣下，將N,N-雙(4-甲氧基苄基)-N'-((S)-1-(3-氧代環丁基)乙基)-N'-((四氫呋喃-2-基)甲基)磺醯胺(步驟E, 756 mg, 1.463 mmol)和1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲烷磺醯胺(627 mg, 1.756 mmol)溶於無水THF(10 mL)中，得到無色溶液。在-78℃下，經5分鐘，滴加雙(三甲基甲矽烷基)醯胺(在THF中1.0 M，2.20 mL, 2.2 mmol)，並在-78℃下，攪拌反應混合物2小時。加入飽和的NH4
Cl(10 mL)以淬滅反應，並用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取得到的混合物。將有機層合併，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物裝載到Biotage柱上，並用0%至50%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈黃色油狀物的標題化合物(600 mg，63%)。MS: 649.2 (M+H+
)。
步驟G: (3S)-5-(((1R,2R)-2-((1R)-(3-((1S)-1-((N,N-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)((四氫呋喃-2-基)甲基)氨基)乙基)環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯
在氮氣吹掃的50 mL三頸圓底燒瓶中，在氮氣下，將氯化鎳(II)(29.3 mg, 0.23 mmol)和氯化鉻(II) (555 mg，4.52 mmol)溶於無水DMF (5 mL)中，得到綠色溶液。在70℃下，將(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-甲醯基環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯(實施例20的步驟M, 280 mg, 0.56 mmol)和3-((1S)-1-((N,N-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)((四氫呋喃-2-基)甲基)氨基)乙基)環丁-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯 (步驟F, 439 mg, 0.677 mmol, 1.2)在無水DMF (5 mL)中的溶液一次性加入到反應混合物中。在70℃下，攪拌該反應混合物。在冷卻至室溫之後，加入H2
O (20 mL)以淬滅反應，並用乙酸乙酯(3×20 mL)萃取得到的混合物。將有機層合併，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物裝載到Biotage柱上，並用0%至30%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈白色固體的第一個洗脫的非對映異構物，其指定為標題化合物(160 mg，28%)。MS: 996.5 (M+H+
)。
步驟H: (3S)-5-(((1R,2R)-2-((1R)-(3-((1S)-1-((N,N-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)((四氫呋喃-2-基)甲基)氨基)乙基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯
在氮氣吹掃的50 mL圓底燒瓶中，在氮氣下，將(3S)-5-(((1R,2R)-2-((1R)-(3-((1S)-1-((N,N-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)((四氫呋喃-2-基)甲基)氨基)乙基)環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯(步驟G, 160 mg, 0.16 mmol)溶於無水THF (10 mL)中，得到無色溶液。在室溫下，加入氫化鈉(19.26 mg，0.8 mmol)，並攪拌反應混合物20分鐘。在0℃下，加入碘代甲烷(228 mg，1.61 mmol)，然後在室溫下，攪拌反應混合物4小時。加入H2
O(10 mL)以淬滅反應，並用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取混合物。將有機層合併，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物的粗產物(216 mg)，將其直接用於下一步而無需純化。MS: 1010.5 (M+H+
)。
步驟I: (3S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((1R)-甲氧基(3-((1S)-1-(氨磺醯基((四氫呋喃-2-基)甲基)氨基)乙基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸
在氮氣吹掃的50 mL圓底燒瓶中，在氮氣下，將(3S)-5-(((1R,2R)-2-((1R)-(3-((1S)-1-((N,N-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)((四氫呋喃-2-基)甲基)氨基)乙基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯(步驟H, 216 mg, 0.21 mmol)溶於DCM (10 mL)中，得到黃色溶液。一次性加入TFA (105 mg, 1.1 mmol)，並攪拌反應混合物過夜。在減壓下除去揮發物質後，將殘餘物裝載到Biotage柱上，並用0%至80%的乙酸乙酯/己烷洗脫，得到呈無色油狀物的標題化合物(110 mg，經2個步驟72%)。MS: 714.3 (M+H+
)。
步驟J: (1S,12'S,13'S,16'R,16a'R,18a'R)-6-氯-16'-甲氧基-12'-甲基-11'-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7,16]三氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物 (化合物No.30 異構物1)和(1S,12'S,13'S,16'R,16a'R,18a'R)-6-氯-16'-甲氧基-12'-甲基-11'-(((R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7,16]三氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物 (化合物No.30 異構物1)和(1S,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R)-6-氯-16'-甲氧基-12'-甲基-11'-(((S)-四氫呋喃-2-基)甲基)-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7,16]三氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物 (化合物No.30 異構物1)和(1S,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R)-6-氯-16'-甲氧基-12'-甲基-11'-(((R)-四氫呋喃-2-基)甲基)-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7,16]三氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物 (化合物No.30 異構物1)
在氮氣吹掃的25 mL雙頸圓底燒瓶中，在氮氣下，將(3S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((1R)-甲氧基(3-((1S)-1-(氨磺醯基((四氫呋喃-2-基)甲基)氨基)乙基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸(步驟I, 110 mg, 0.15 mmol)、三乙胺 (156 mg, 1.54 mmol)和DMAP(37.6 mg, 0.31 mmol)溶於無水DCM (8 mL)中，得到無色溶液。在0℃下，加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦雜己環2,4,6-三氧化物(147 mg，0.46mmol)，並在室溫下攪拌反應混合物3小時。在減壓下除去揮發物之後，藉由C18製備-HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體的四種異構物(第一個洗脫的非對映異構物指定為化合物No.30異構物1∶15 mg；第二個洗脫的非對映異構物指定為化合物No.30異構物2∶11 mg；第三個洗脫的非對映異構物指定為化合物No.30異構物3∶14 mg；第四個洗脫的非對映異構物指定為化合物No.30異構物4∶2 mg)。
化合物No.30 異構物1:1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.66 (s, 1 H), 7.65 (d,J
= 8.5 Hz, 1 H), 7.27 (d,J
= 8.5 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 6.98 – 6.92 (m, 2 H), 6.47 (s, 1 H), 4.10 (dd,J
= 12.2, 5.6 Hz, 1 H), 4.04 – 3.82 (m, 3 H), 3.82 – 3.69 (m, 2 H), 3.69 – 3.60 (m, 3 H), 3.60 – 3.48 (m, 2 H), 3.24 – 3.19 (m, 1 H), 3.17 (d,J
= 5.1 Hz, 4 H), 3.12 – 3.07 (m, 1 H), 2.88 – 2.62 (m, 3 H), 2.59 – 2.52 (m, 2 H), 2.21 –2.10 (m, 1 H), 2.05 – 1.79 (m, 7 H), 1.77 – 1.59 (m, 4 H), 1.58 – 1.51 (m, 1 H), 1.48 – 1.42 (m, 1 H), 1.33 (d,J
= 6.6 Hz, 3 H); MS: 696.3 (M+H+
)。
化合物No.30異構物2:1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.51 (s, 1 H), 7.67 (d,J
= 8.5 Hz, 1 H), 7.26 (d,J
= 8.5 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 6.94 – 6.89 (m, 2 H), 6.11 (s, 1 H), 4.09 (d,J
= 12.4 Hz, 1 H), 4.03 –3.95 (m, 1 H), 3.95 – 3.86 (m, 1 H), 3.97 – 3.71 (m, 2 H), 3.71 – 3.59 (m, 4 H), 3.54 – 3.44 (m, 1 H), 3.32 – 3.26 (m, 2 H), 3.23 (d,J
= 2.4 Hz, 3 H), 3.21 – 3.13 (m, 2 H), 3.07 – 2.97 (m, 1 H), 2.85 – 2.63 (m, 2 H), 2.60 – 2.51 (m, 2 H), 2.28 – 2.16 (m, 2 H), 2.12 – 2.04(m, 1 H), 2.03 – 1.93 (m, 3 H), 1.90 – 1.76 (m, 5 H), 1.71 – 1.60 (m, 1 H), 1.60 – 1.50 (m, 1 H), 1.49 – 1.36 (m, 1 H), 1.27 (d,J
= 6.7 Hz, 3 H); MS: 696.4 (M+H+
)。
化合物No.30 異構物3:1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.60 (s, 1 H), 7.67 (d,J
= 8.5 Hz, 1 H), 7.27 (d,J
= 9.2 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 6.93 (d,J
= 7.7 Hz, 1 H), 6.85 (d,J
= 8.2 Hz, 1 H), 5.58 (s, 1 H), 4.10 – 3.91 (m, 3 H), 3.90 – 3.72 (m, 3 H), 3.72 – 3.47 (m, 4 H), 3.46 – 3.36 (m, 2 H), 3.21 – 3.03 (m, 2 H), 3.00 (s, 2 H), 2.84 – 2.64 (m, 4 H), 2.63 – 2.54 (m, 3 H), 1.97 – 1.76 (m, 8 H), 1.72 – 1.50 (m, 3 H), 1.50 – 1.36 (m, 2 H), 1.33 (s, 3 H); MS: 696.6 (M+H+
)。
化合物No.30 異構物4: MS: 696.4 (M+H+
)。
實施例25
(1S,16'R,16a'R,18a'R)-6-氯-16'-甲氧基-3,4,16',16a',17',18',18a',19'-八氫-1'H,2H,3'H,12'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[11,13:13,15]二亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7,16]三氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物(化合物No.31)的合成
步驟A: 6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚-5-烯-2羧酸叔丁酯
在Ar下，在-78℃下，向6-氧代-2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(2 g, 9.47 mmol)和1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲烷磺醯胺(5.07 g, 14.2 mmol) 在無水THF(10 ml)中的溶液中慢慢地加入 KHMDS (在THF中1.0 M , 11.4 mL, 11.4 mmol)。在-78℃下，攪拌反應混合物3小時。加入飽和的NH4
Cl以淬滅反應，並用乙酸乙酯萃取得到的混合物兩次。將乙酸乙酯層合併，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱色譜(己烷：EA，1:0→10:1)純化，得到呈無色油狀物的標題化合物(1.8 g，55%)。
步驟B: (S)-5-(((1R,2R)-2-((R)-(2-(叔丁氧基羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚-5-烯-6-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並-[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯
在Ar下，將氯化鉻(II) (1487 mg, 12.1 mmol)和氯化鎳(II) (157 mg，1.21 mmol)溶於無水DMF (25 ml)中，得到有顏色的懸浮液。在室溫下，加入(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-甲醯基環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯(實施例20的步驟M, 600 mg, 1.21 mmol)和6-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-2-氮雜螺[3.3]庚-5-烯-2-羧酸叔丁酯(步驟A, 831 mg, 2.419 mmol)在無水DMF (8 mL)中的溶液，然後，在70℃下，攪拌反應混合物6小時。在冷卻至室溫之後，加入飽和的NaCl以淬滅反應，並用乙酸乙酯萃取混合物三次。將有機層合併，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到褐色油狀物，將其藉由矽膠柱色譜(己烷：乙酸乙酯，3:1)純化，得到呈無色油狀物的第一個洗脫的非對映異構物，指定為標題化合物(440 mg，53%)。MS: 690.9 (M+H+
)。
步驟C: (S)-5-(((1R,2R)-2-((R)-(2-(叔丁氧基羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚-5-烯-6-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並-[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯
在Ar下，將(S)-5-(((1R,2R)-2-((R)-(2-(叔丁氧基羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚-5-烯-6-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯(步驟B, 440 mg, 0.64 mmol)溶於無水THF(6 mL)中，得到無色溶液。加入NaH (127 mg, 3.18 mmol)，並在30℃下，攪拌反應混合物30分鐘。加入MeI(361 mg, 2.55 mmol)，並在30℃下，攪拌反應混合物16小時。加入飽和的NaCl以淬滅反應，並用乙酸乙酯萃取得到的混合物兩次。將有機層合併，經Na2
SO4
，乾燥，並在減壓下濃縮，得到褐色油狀物，將其藉由矽膠柱色譜(己烷：乙酸乙酯，6:1)純化，得到呈白色固體的標題化合物(380 mg, 85%)。MS: 705.1 (M+H+
)。
步驟D: (S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((R)-甲氧基(2-氮雜螺[3.3]庚-5-烯-6-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯
將(S)-5-(((1R,2R)-2-((R)-(2-(叔丁氧基羰基)-2-氮雜螺[3.3]庚-5-烯-6-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯(步驟C, 380 mg, 0.54 mmol)溶於在MeOH中的HCl溶液(2.8 M, 8 mL)中。在25℃下，攪拌反應混合物3小時。在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱色譜(己烷：乙酸乙酯，2:1)純化得到的褐色油狀物，得到呈白色固體的標題化合物(240 mg, 74%)MS: 605.9 (M+H+
)。
步驟E: (S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((R)-甲氧基(2-(N-(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚-5-烯-6-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯
在Ar下，向N-(4-甲氧基苄基)-2-氧代噁唑烷-3-磺醯胺(908 mg, 3.17 mmol)在無水乙腈(10 ml)中的溶液中加入(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((R)-甲氧基(2-氮雜螺[3.3]庚-5-烯-6-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯 (步驟D, 240 mg, 0.40 mmol)和DMAP (48.4 mg, 0.40 mmol)。加入三乙胺(803 mg, 7.93 mmol)，並用微波輔助將反應混合物加熱至85℃ 3小時。在冷卻至室溫和在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱色譜(己烷：乙酸乙酯，2:1)純化得到的褐色油狀物，得到呈白色固體的標題化合物(125 mg, 39%)。MS: 805.0 (M+H+
)。
步驟F: (S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((R)-甲氧基(2-氨磺醯基-2-氮雜螺[3.3]庚-5-烯-6-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸
在Ar下，向(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((R)-甲氧基(2-(N-(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)-2-氮雜螺[3.3]庚-5-烯-6-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯(步驟E, 125 mg, 0.16 mmol)在DCM (6 ML)中的溶液中加入TFA (6 mL)。在25℃下，攪拌反應混合物3小時。在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱色譜(二氯甲烷：甲醇，10:1)純化得到的褐色油狀物，得到呈白色固體的標題化合物(62 mg, 64%)。MS: 628.5 (M+H+
)。
步驟G: (1S,16'R,16a'R,18a'R)-6-氯-16'-甲氧基-3,4,16',16a',17',18',18a',19'-八氫-1'H,2H,3'H,12'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[11,13:13,15]二亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7,16]三氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物(化合物No.31)
在Ar下，向(S)-6'-氯-5-(((1R,2R)-2-((R)-甲氧基(2-氨磺醯基-2-氮雜螺[3.3]庚-5-烯-6-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸 (步驟F, 55 mg, 0.09 mmol) 在無水DCM (8 mL)中的溶液中加入DMAP (1.07 mg, 8.76 µmol)和Et3
N (26.6 mg, 0.26 mmol)。在0℃下，加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦雜己環2,4,6-三氧化物(557mg，0.88 mmol)，並在0℃下，攪拌反應混合物2小時。用二氯甲烷和H2
O分配反應混合物。將有機層分離，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到褐色油狀物，將其藉由C18製備-HPLC純化，得到呈白色固體的標題化合物(9.5 mg, 18%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.64 (brs, 1 H), 7.69-7.67 (d,J
= 8.4 Hz, 1 H), 7.27-7.25 (d,J
= 7.6 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 7.08 (s, 1H), 6.98-6.96 (d,J
= 7.6 Hz, 1H), 6.93-6.91 (d,J
= 7.6 Hz, 1 H), 6.02 (s, 1 H), 4.50 (s, 1 H), 4.37 (s, 1 H), 4.15-4.12 (d,J
= 12.0 Hz, 2 H), 3.88-3.86 (d,J
= 10.4 Hz, 1 H), 3.72-3.69 (d,J
= 10.4 Hz, 1 H), 3.66-3.22 (d,J
= 15.2 Hz, 1 H), 3.25 3.2 (m, 1 H), 3.18 (s, 3 H), 2.83-2.62 (m, 5 H),2.33 (s, 1 H), 2.20 (m, 1 H), 2.01-1.98 (d,J
= 10.0 Hz, 3 H), 1.83 (s, 2 H), 1.58 (m, 3 H), 1.45-1.43 (d,J
= 6.4 Hz, 1 H), 1.24 (s, 1 H); MS: 610.7 (M+H+
)。
實施例26
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-16'-甲氧基-11',12'-二甲基-16'-(((S)-八氫-2H-吡啶並[1,2-a]吡嗪-2-基)甲基)-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin(diazacyclohexadecin)]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物 (化合物No.32)的合成
步驟A: (2R,3S)-3-((R)-3-((R)-((1R,2R)-2-(((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基) 環丁基)(1,3-二噻烷(thian)-2-基)(羥基)甲基)環丁-2-烯-1-基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)丁烷-2-磺醯胺(異構物1)和(2R,3S)-3-((R)-3-((S)-((1R,2R)-2-(((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁基)(1,3-二噻烷-2-基)(羥基)甲基)環丁-2-烯-1-基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)丁烷-2-磺醯胺(異構物2)
在Ar下，在-78℃下，向1,3-二噻烷(6.47 g，53.8 mmol)在無水THF (50 mL)中的溶液中慢慢地加入正丁基鋰(在THF中2.5 M，17.3 mL, 43.1 mmol)，然後使反應升溫至0℃，並攪拌30分鐘，得到溶液I。在Ar下，在0℃下，向(2R,3S)-3-((R)-3-((1R,2R)-2-(((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基) 環丁烷-1-羰基)環丁-2-烯-1-基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)丁烷-2-磺醯胺 (中間體5, 8.4 g, 10.8 mmol)在無水THF (50 mL)中的另一個溶液中加入氯化鑭(III)雙(氯化鋰)複合物(在THF中0.6 M，9 mL, 53.8 mmol)，並攪拌混合物30分鐘，得到溶液II。
在-78℃下，將溶液II慢慢地加入到溶液I中，並攪拌反應混合物1小時。加入NH4
Cl水溶液以淬滅反應，並用EA萃取得到的混合物兩次。將EA層合併，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到淺黃色油狀物，將其藉由矽膠柱色譜(己烷：EA，100:0→20:1)純化，得到呈白色固體的標題化合物(異構物1∶5.4 g，56%；異構物2∶3.85 g，40%)。MS: 922.4 (M+Na+
)。
步驟B: (2R,3S)-3-((R)-3-((R)-((1R,2R)-2-(((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基) 環丁基)(1,3-二噻烷-2-基)(甲氧基)甲基)環丁-2-烯-1-基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)丁烷-2-磺醯胺
在Ar下，在0℃下，向(2R,3S)-3-((R)-3-((R)-((1R,2R)-2-(((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁基)(1,3-二噻烷-2-基)(羥基)甲基)環丁-2-烯-1-基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)丁烷-2-磺醯胺(步驟A的異構物1, 1.0 g, 11.8 mmol) 在無水THF (15 ml )中的溶液中慢慢地加入KHMDS (在THF中1.0 M , 5.6 mL, 5.55 mmol)並攪拌反應混合物1小時。在0℃下，慢慢地加入MeI (0.79 g，5.55 mmol)，並在室溫下再攪拌反應混合物1小時。加入NH4
Cl水溶液以淬滅反應，並用EA萃取得到的混合物兩次。將EA層合併，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱色譜(己烷：EA，100:0→100:30)純化，得到呈黃色固體的標題化合物(1.0 g，98%)。MS: 936.9 (M+Na+
)。
步驟C: (2R,3S)-3-((R)-3-((R)-(1,3-二噻烷-2-基)((1R,2R)-2-(羥基甲基) 環丁基)(甲氧基)甲基)環丁-2-烯-1-基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)丁烷-2-磺醯胺
在Ar下，在室溫下，向(2R,3S)-3-((R)-3-((R)-((1R,2R)-2-(((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁基)(1,3-二噻烷-2-基)(甲氧基)甲基)環丁-2-烯-1-基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)丁烷-2-磺醯胺(步驟B, 0.82 g, 0.90 mmol) 在無水THF (15 mL)中的溶液中加入TBAF·3H2
O (552 mg, 1.79 mmol)。攪拌反應混合物6小時。加入水以淬滅反應，並用EA萃取得到的混合物兩次。將EA層合併，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱色譜(己烷：EA，100:0→100:60)純化，得到呈淺黃色油狀物的標題化合物(500 mg，82%)。MS: 698.9 (M+Na+
)。
步驟D: (2R,3S)-3-((R)-3-((R)-(1,3-二噻烷-2-基)((1R,2R)-2-甲醯基環丁基) (甲氧基)甲基)環丁-2-烯-1-基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)丁烷-2-磺醯胺
在Ar下，在0℃下，向(2R,3S)-3-((R)-3-((R)-(1,3-二噻烷-2-基)((1R,2R)-2-(羥基甲基)環丁基)(甲氧基)甲基)環丁-2-烯-1-基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)丁烷-2-磺醯胺(步驟C, 500 mg, 0.74 mmol)在無水DCM(15 mL)中的溶液中加入DMP (471 mg, 1.11 mmol)。攪拌反應混合物30分鐘。加入NaHCO3
水溶液以淬滅反應，接著加入硫代硫酸鈉水溶液，並攪拌得到的混合物10分鐘。然後，用DCM萃取得到的混合物兩次。將有機層合併，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物的粗標題化合物(500 mg)，將其直接用於下一步而無需純化。MS: 697.0 (M+Na+
)。
步驟E: (S)-5-(((1R,2R)-2-((R)-((R)-3-((2S,3R)-3-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(1,3-二噻烷-2-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-5'-氟-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯
在Ar下，在0℃下，向粗的(2R,3S)-3-((R)-3-((R)-(1,3-二噻烷-2-基)((1R,2R)-2-甲醯基環丁基)(甲氧基)甲基)環丁-2-烯-1-基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)丁烷-2-磺醯胺(步驟D, 500 mg)在無水THF (3 mL)中的溶液中加入(S
)-6'-氯-5'-氟-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b
][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯(中間體1, 310 mg, 0.74 mmol)。攪拌反應混合物40分鐘。加入苯基矽烷(401 mg, 3.71 mmol)、THF (3 mL)和TFA(6 mL)，並在室溫下攪拌反應混合物過夜。加入水以淬滅反應，並用EA萃取得到的混合物兩次。將EA層合併，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到淺黃色油狀物，將其藉由矽膠柱色譜(己烷：EA，100:0→100:25)純化，得到呈作為淺黃色油狀物 的標題化合物(730 g，經2個步驟91%)。MS: 1075.7 (M+H+
)。
步驟F: (S)-5-(((1R,2R)-2-((R)-1-((R)-3-((2S,3R)-3-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)-1-甲氧基-2-氧代乙基)環丁基)甲基)-6'-氯-5'-氟-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯
在Ar下，在室溫下，向(S)-5-(((1R,2R)-2-((R)-((R)-3-((2S,3R)-3-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(1,3-二噻烷-2-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-5'-氟-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯(步驟E, 730 mg, 0.68 mmol)在ACN/H2
O (16 mL/4 mL)中的溶液中加入CaCO3
(0.68 g, 6.79 mmol)和MeI (0.96 g, 6.79 mmol)。在55℃下，攪拌反應混合物24小時。加入鹽水以淬滅反應，並用EA萃取得到的混合物兩次。將EA層合併，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱色譜(己烷：EA，100:0→100:30)純化，得到呈黃色油狀物的標題化合物(630 mg，94%)。MS: 985.7 (M+H+
)。
步驟G: (S)-6'-氯-5'-氟-5-(((1R,2R)-2-((R)-1-甲氧基-2-氧代-1-((R)-3-((2S,3R)-3-氨磺醯基丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)乙基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸
在Ar下，在0℃下，向(S)-5-(((1R,2R)-2-((R)-1-((R)-3-((2S,3R)-3-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)-1-甲氧基-2-氧代乙基)環丁基)甲基)-6'-氯-5'-氟-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯(步驟F, 630 mg, 0.64 mmol)在無水DCM (3 mL)中的溶液中加入TFA (3 mL)。使反應混合物升溫至室溫，並攪拌過夜。在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱色譜(DCM:MeOH, 100:0→100:6)純化殘餘物，得到呈褐色固體的標題化合物(440 mg，定量)。MS: 689.7 (M+H+
)。
步驟H: (1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-16'-甲氧基-11',12'-二甲基-8'-氧代-3,4,8',9',12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十二氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮cyclohexadecine]-16'-甲醛10',10'-二氧化物
在Ar下，在0℃下，向 (S)-6'-氯-5'-氟-5-(((1R,2R)-2-((R)-1-甲氧基-2-氧代-1-((R)-3-((2S,3R)-3-氨磺醯基丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)乙基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸 (步驟G, 440 mg, 0.64 mmol) 在無水DCM (100 mL)中的溶液中加入DIEPA (825 mg, 6.38 mmol)、DMAP (78 mg, 0.64 mmol)、T3
P (2.03 g, 3.19 mmol)。在0℃下，攪拌得到的混合物2小時。加入水以淬滅反應，並用DCM萃取得到的混合物兩次。將DCM層合併，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃白色固體，將其藉由矽膠柱色譜(DCM:MeOH, 100:0→100:5)純化，得到呈黃色固體的標題化合物(380 mg，89%)。MS: 671.5 (M+H+
)。
步驟I: (1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-16'-甲氧基-11',12'-二甲基-16'-(((S)-八氫-2H-吡啶並[1,2-a]吡嗪-2-基)甲基)-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物 (化合物No.32)
在Ar下，在30℃下，向(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-16'-甲氧基-11',12'-二甲基-8'-氧代-3,4,8',9',12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十二氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecine]-16’-甲醛10',10'-二氧化物(步驟H, 50.0 mg, 0.074 mmol)在無水DCM (10 mL)中的溶液中加入異丙氧化鈦(IV) (212 mg，0.745 mmol)、(S
)-八氫-2H
-吡啶並[1,2-a]吡嗪二鹽酸鹽(104 mg, 0.745 mmol)和DIEA (96 mg, 0.745 mmol)。攪拌反應混合物2小時。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(158 mg，0.745 mmol)，並在30℃下，再攪拌反應混合物24小時。加入NH4
Cl水溶液以淬滅反應，並用DCM萃取得到的混合物兩次。將DCM層合併，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由C18製備-HPLC純化，得到呈白色固體的標題化合物(21 mg，28%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.78 (s, 1 H), 7.52 (d,J
= 8.7 Hz, 1 H), 7.49 – 7.43 (m, 1 H), 6.92 – 6.88 (m, 2 H), 6.70 (s, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 4.11 (d,J
= 12.3 Hz, 1 H), 4.05 (t,J
= 7.6 Hz, 1 H), 3.95 (d,J
= 12.4 Hz, 1 H), 3.75 – 3.65 (m, 2 H), 3.34 – 3.26 (m, 4 H), 3.22 – 3.05 (m, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 2.97 – 2.92 (m, 3 H), 2.92 – 2.82 (m, 2 H), 2.69 (dd,J
= 13.4, 3.9 Hz, 1 H), 2.65 – 2.52 (m, 3 H), 2.45 – 2.18 (m, 5 H), 2.02 – 1.94 (m, 2 H), 1.93 – 1.76 (m, 5 H), 1.73 – 1.57 (m, 5 H), 1.48 – 1.36 (m, 3 H), 1.32 (d,J
= 7.2 Hz, 3 H), 0.91 (d,J
= 6.6 Hz, 3 H); MS: 795.9 (M+H+
)。
實施例27
使用實施例26中描述的實驗方案，得到下述化合物∶
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-16'-甲氧基-11',12'-二甲基-16'-(嗎啉子基甲基)-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物(化合物No.33)
產率：5.6 mg，呈白色固體。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.78 (s, 1 H), 7.53 (d,J
= 8.6 Hz, 1 H), 7.48 – 7.43 (m, 1 H), 6.94 – 6.89 (m, 2 H), 6.75 (s, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 4.14 – 4.05 (m, 2 H), 3.94 (d,J
= 12.3 Hz, 1 H), 3.89 – 3.78 (m, 2 H), 3.78 – 3.72 (m, 1 H), 3.65 (d,J
= 14.2 Hz, 2 H), 3.22 – 3.00 (m, 8 H), 2.91 – 2.53 (m, 8 H), 2.25 (d,J
= 12.4 Hz, 1 H), 2.04 – 1.85 (m, 4 H), 1.82 – 1.59 (m, 5 H), 1.46 – 1.24 (m, 2 H), 1.33 (d,J
= 7.1 Hz, 3 H), 0.92 (d,J
= 6.6 Hz, 3 H); MS: 742.5 (M+H+
)。
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-16'-(((R)-六氫吡嗪並[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)甲基)-16'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物 (化合物No.34)
產率：29 mg，呈白色固體。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.77 (s, 1 H), 7.52 (d,J
= 8.6 Hz, 1 H), 7.49 – 7.43 (m, 1 H), 6.93 – 6.88 (m, 2 H), 6.70 (s, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 4.17 – 3.88 (m, 4 H), 3.75 – 3.62 (m, 2 H), 3.55 – 3.46 (m, 2 H), 3.36 – 3.13 (m, 10 H), 3.06 – 3.92 (m, 5 H), 2.92 – 2.83 (m, 2 H), 2.74 – 2.51 (m, 3 H), 2.34 – 2.16 (m, 2 H), 2.05 – 1.84 (m, 4 H), 1.83 – 1.56 (m, 5 H), 1.49 – 1.20 (m, 2 H), 1.32 (d,J
= 7.1 Hz, 3 H), 0.91 (d,J
= 6.6 Hz, 3 H); MS: 797.7 (M+H+
)。
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-16'-甲氧基-11',12'-二甲基-16'-((4-甲基呱嗪-1-基)甲基)-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物 (化合物No.35)
產率：7.8 mg，呈白色固體。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.77 (s, 1 H), 7.53 (d,J
= 8.8 Hz, 1 H), 7.48 – 7.43 (m, 1 H), 6.93 – 6.89 (m, 2 H), 6.70 (s, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 4.10 (d,J
= 12.3 Hz, 1 H), 4.06 (d,J
= 7.5 Hz, 1 H), 3.96 (d,J
= 12.3 Hz, 1 H), 3.65 (d,J
= 14.3 Hz, 2 H), 3.34 – 3.22 (m, 6 H), 3.16 – 3.05 (m, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 2.96 – 2.83 (m, 4 H), 2.80 (s, 3 H), 2.70 (dd,J
= 13.2, 4.1 Hz, 1 H), 2.64 – 2.55 (m, 2 H), 2.55 – 2.52 (m, 1 H), 2.37 – 2.18 (m, 2 H), 2.03 – 1.96 (m, 1 H), 1.95 – 1.87 (m, 2 H), 1.79 – 1.57 (m, 5 H), 1.48 – 1.37 (m, 2 H), 1.32 (d,J
= 7.2 Hz, 3 H), 0.91 (d,J
= 6.7 Hz, 3 H); MS: 755.7 (M+H+
)。
1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-16'-甲氧基-11',12'-二甲基-16'-((4-(四氫-2H-吡喃-4-基)呱嗪-1-基)甲基)-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物(化合物No.36)
產率：6.7 mg，呈白色固體。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.77 (s, 1 H), 7.53 (d,J
= 8.7 Hz, 1 H), 7.49 – 7.43 (m, 1 H), 6.94 – 6.89 (m, 2 H), 6.71 (s, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 4.10 (d,J
= 12.3 Hz, 1 H), 4.06 (d,J
= 7.7 Hz, 1 H), 4.04 – 3.93 (m, 3 H), 3.64 (d,J
= 13.8 Hz, 2 H), 3.57 – 3.49 (m, 10 H), 3.15 – 2.83 (m, 6 H), 2.99 (s, 3 H), 2.70 (dd,J
= 13.2, 4.1 Hz, 1 H), 2.65 – 2.52 (m, 3 H), 2.42 – 2.34 (m, 1 H), 2.31 (d,J
= 14.3 Hz, 1 H), 2.21 (d,J
= 13.2 Hz, 1 H), 2.05 – 1.87 (m, 5 H), 1.80 – 1.55 (m, 6 H), 1.49 – 1.35 (m, 1 H), 1.32 (d,J
= 7.2 Hz, 3 H), 0.91 (d,J
= 6.7 Hz, 3 H); MS: 825.7 (M+H+
)。
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-16'-甲氧基-11',12'-二甲基-16'-((4-嗎啉子基呱啶-1-基)甲基)-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物 (化合物No.37)
產率：8.1 mg，呈白色固體。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.81 (s, 1 H), 7.53 (d,J
= 8.8 Hz, 1 H), 7.49 – 7.43 (m, 1 H), 6.96 – 6.89 (m, 2 H), 6.73 (s, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 4.11 – 3.91 (m, 5 H), 3.88 – 3.69 (m, 3 H), 3.65 (d,J
= 14.0 Hz, 2 H), 3.55 – 3.30 (m, 12 H), 3.10 – 2.93 (m, 6 H), 2.87 (d,J
= 15.7 Hz, 2 H), 2.81 – 2.09 (m, 2 H), 2.69 – 2.52 (m, 3 H), 2.30 – 1.85 (m, 3 H), 1.82 – 1.60 (m, 6 H), 1.48 – 1.30 (m, 1 H), 1.32 (d,J
= 7.2 Hz, 3 H), 0.91 (d,J
= 6.6 Hz, 3 H); MS: 825.7 (M+H+
)。
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-16'-甲氧基-1',12'-二甲基-16'-((4-(甲基磺醯基)呱嗪-1-基)甲基)-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物(化合物No.38)
產率：7.5 mg，呈白色固體。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.78 (s, 1 H), 7.52 (d,J
= 8.6 Hz, 1 H), 7.49 – 7.43 (m, 1 H), 6.95 – 6.89 (m, 2 H), 6.73 (s, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 4.14 – 4.03 (m, 2 H), 3.95 (d,J
= 12.7 Hz, 1 H), 3.65 (d,J
= 14.6 Hz, 1 H), 3.50 – 3.28 (m, 12 H), 3.03 (s, 3 H), 2.96 (s, 3 H), 2.90 – 2.83 (m, 1 H), 2.63 – 2.51 (m, 3 H), 2.27 – 2.20 (m, 1 H), 2.04 – 1.60 (m, 11 H), 1.46 – 1.35 (m, 1 H), 1.32 (d,J
= 7.2 Hz, 3 H), 0.91 (d,J
= 6.6 Hz, 3 H); MS: 819.8 (M+H+
)。
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-16'-甲氧基-11',12'-二甲基-16'-((4-甲基-3-氧代呱嗪-1-基)甲基)-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物 (化合物No.39)
產率：7.5 mg，呈白色固體。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.76 (s, 1 H), 7.51 (d,J
= 8.7 Hz, 1 H), 7.48 – 7.42 (m, 1 H), 6.92 – 6.88 (m, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 4.11 – 4.04 (m, 2 H), 3.96 (d,J
= 12.4 Hz, 1 H), 3.64 (d,J
= 14.2 Hz, 1 H), 3.47 – 3.30 (m, 6 H), 3.01 (s, 3 H), 3.00 – 2.97 (m, 1 H), 2.90 – 2.82 (m, 3 H), 2.85 (s, 3 H), 2.74 – 2.68 (d,J
= 9.5 Hz, 1 H), 2.65 – 2.52 (m, 3 H), 2.22 (d,J
= 12.8 Hz, 1 H), 2.05 – 1.84 (m, 4 H), 1.81 – 1.58 (m, 5 H), 1.43 – 1.35 (m, 3 H), 1.32 (d,J
= 7.2 Hz, 3 H), 0.91 (d,J
= 6.7 Hz, 3 H); MS: 769.7 (M+H+
)。
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-16'-甲氧基-11',12'-二甲基-16'-(((3S,5R)-3,4,5-三甲基呱嗪-1-基)甲基)-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物 (化合物No.40)
產率：8.9 mg，呈白色固體。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.78 (s, 1 H), 7.52 (d,J
= 8.8 Hz, 1 H), 7.49 – 7.43 (m, 1 H), 6.91 – 6.88(m, 2 H), 6.71 (s, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 4.11 (d,J
= 12.4 Hz, 1 H), 4.05 (d,J
= 7.7 Hz, 1 H), 3.95 (d,J
= 12.4 Hz, 1 H), 3.74 – 3.63 (m, 2 H), 3.45 – 3.23 (m, 7 H), 3.07 – 2.85 (m, 3 H), 2.97 (s, 3 H), 2.84 (d,J
= 4.5 Hz, 3 H), 2.72 – 2.55 (m, 3 H), 2.37 –2.14 (m, 4 H), 2.03 – 1.85 (m, 4 H), 1.80 – 1.57 (m, 5 H), 1.32 (d,J
= 4.3 Hz, 3 H), 1.31 (d,J
= 3.4 Hz, 3 H),1.26 (d,J
= 6.4 Hz, 3 H), 0.91 (d,J
= 6.7 Hz, 3 H); MS: 783.7 (M+H+
)。
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-16'-甲氧基-11',12'-二甲基-16'-(呱嗪-1-基甲基)-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物(化合物No.41)
產率：1 mg，呈白色固體。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.77 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 7.52 (d,J
= 8.8 Hz, 1 H), 7.48 – 7.42 (m, 1 H), 6.93 – 6.68 (m, 2 H), 6.70 (s, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 4.13 – 4.05 (m, 2 H), 3.95 (d,J
= 12.3 Hz, 1 H), 3.69 – 3.60 (m, 2 H), 3.30 – 2.83 (m, 12 H), 2.98 (s, 3 H), 2.74 – 2.65 (m, 1 H), 2.64 – 2.52 (m, 2 H), 2.35 – 2.17 (m, 2 H), 2.03 – 1.85 (m, 7 H), 1.75 – 1.65 (m, 2 H), 1.50 – 1.42 (m, 2 H), 1.32 (d,J
= 7.3 Hz, 3 H), 0.91 (d,J
= 6.7 Hz, 3 H); MS: 741.6 (M+H+
)。
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-16'-甲氧基-11',12'-二甲基-16'-((3-氧代呱嗪-1-基)甲基)-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物 (化合物No.42)
產率：2.7 mg，呈白色固體。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.75 (s, 1 H), 7.50 (d,J
= 8.6 Hz, 1 H), 7.48 – 7.42 (m, 1 H), 6.93 – 6.88 (m, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 4.08 (d,J
= 5.3 Hz, 1 H), 4.06 (s, 1 H), 3.97 (d,J
= 12.1 Hz, 1 H), 3.65 (d,J
= 14.0 Hz, 1 H), 3.41 – 3.25 (m, 6 H), 3.05 – 2.98 (m, 1 H), 3.01 (s, 3 H), 2.90 – 2.82 (m, 3 H), 2.74 – 2.65 (m, 1 H), 2.60 – 2.52 (m, 3 H), 2.21 (d,J
= 14.0 Hz, 1 H), 2.06 – 1.83 (m, 4 H), 1.79 – 1.71 (m, 1 H), 1.68 – 1.60 (m, 1 H), 1.42 – 1.20 (m, 6 H) 1.32 (d,J
= 7.2 Hz, 3 H), 0.91 (d,J
= 6.6 Hz, 3 H); MS: 755.7 (M+H+
)。
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-16'-(((3S,5R)-3,5-二甲基呱嗪-1-基)甲基)-5-氟-16'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物(化合物No.43)
產率：5.8 mg，呈白色固體。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.78 (s, 1 H), 8.87 (d,J
= 9.5 Hz, 1 H), 7.51 (d,J
= 8.8 Hz, 1 H), 7.49 – 7.43 (m, 1 H), 6.92 – 6.87 (m, 2 H), 6.71 (s, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 4.10 (d,J
= 12.2 Hz, 1 H), 4.07 – 4.02 (m, 1 H), 3.96 (d,J
= 12.6 Hz, 1 H), 3.73 – 3.63 (m, 2 H), 3.33 – 3.15 (m, 4 H), 2.98 (s, 3 H), 2.96 – 2.81 (m, 4 H), 2.71 – 2.55 (m, 4 H), 2.32 – 2.15 (m, 3 H), 2.05 – 1.95 (m, 3 H), 1.93 – 1.83 (m, 2 H), 1.80 – 1.57 (m, 5 H), 1.48 – 1.36 (m, 1 H), 1.32 (d,J
= 7.2 Hz, 3 H), 1.22 (d,J
= 6.8 Hz, 3 H), 1.17 (d,J
= 6.5 Hz, 3 H), 0.91 (d,J
= 6.7 Hz, 3 H); MS: 769.6 (M+H+
)。
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-16'-乙氧基-5-氟-16'-(((S)-六氫吡嗪並[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)甲基)-11',12'-二甲基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物(化合物No.44)
產率：24 mg，呈白色固體。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.78 (s, 1 H), 7.54 (d,J
= 8.7 Hz, 1 H), 7.50 – 7.43 (m, 1 H), 6.95-6.89 (m, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 4.18 – 3.86 (m, 5 H), 3.74 – 3.61 (m, 3 H), 3.50 – 3.20 (m, 10 H), 3.11 – 3.04 (m, 1 H), 3.02 – 2.81 (m, 4 H), 2.73 – 2.53 (m, 4 H), 2.34 – 2.04 (m, 2 H), 2.03 – 1.83 (m, 4 H), 1.82 – 1.56 (m, 5 H), 1.47 – 1.36 (m, 2 H), 1.31 (d,J
= 7.2 Hz, 3 H), 0.99 (t,J
= 6.9 Hz, 3 H), 0.90 (d,J
= 6.6 Hz, 3 H); MS: 811.7 (M+H+
)。
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-16'-乙氧基-5-氟-16'-(((R)-六氫吡嗪並[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)甲基)-11',12'-二甲基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物(化合物No.45)
產率：21.3 mg，呈白色固體。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.78 (s, 1 H), 7.52 (d,J
= 8.7 Hz, 1 H), 7.49 – 7.42 (m, 1 H), 6.94-6.88 (m, 2 H), 6.69 (s, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 4.16 – 3.88 (m, 5 H), 3.77 – 3.63 (m, 3 H), 3.56 – 3.48 (m, 2 H), 3.38 – 3.28 (m, 8 H), 3.11 – 3.05 (m, 1 H), 3.01-2.83 (m, 4 H), 2.73 – 2.53 (m, 3 H), 2.46 – 2.25 (m, 3 H), 2.21 (d,J
= 13.1 Hz, 1 H), 2.03 – 1.87 (m, 4 H), 1.83 – 1.53 (m, 5 H), 1.48 – 1.37 (m, 2 H), 1.31 (d,J
= 7.2 Hz, 3 H), 1.01 (t,J
= 6.9 Hz, 3 H), 0.90 (d,J
= 6.7 Hz, 3 H); MS: 811.7 (M+H+
)。
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-16'-乙氧基-5-氟-11',12'-二甲基-16'-((S)-八氫吡嗪並[2,1-c][1,4]噁嗪-8-羰基)-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物 (化合物No.46)
產率：6.8 mg (來自步驟I的化合物No.44的副產物)，呈白色固體。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.78 (s, 1 H), 7.52 – 7.44 (m, 2 H), 6.89 (d,J
= 8.1 Hz, 1 H), 6.82 (d,J
= 8.1 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 4.68 – 4.49 (m, 1 H), 4.25 – 3.98 (m, 4 H), 3.92 (d,J
= 12.8 Hz, 1 H), 3.69 (d,J
= 13.8 Hz, 1 H), 3.40-3.23 (m, 9 H), 3.05 – 2.78 (m, 5 H), 2.76 – 2.68 (m, 1 H), 2.63 – 2.51 (m, 3 H), 2.28 – 2.17 (m, 1 H), 2.04 – 1.87 (m, 4 H), 1.81 – 1.53 (m, 5 H), 1.50-1.23 (m, 3 H), 1.32 (d,J
= 7.2 Hz, 3 H), 1.08 (t,J
= 6.7 Hz, 3 H), 0.91 (t,J
= 7.6 Hz, 3 H); MS: 825.6 (M+H+
)。
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-16'-(((S)-六氫吡嗪並[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)甲基)-16'-羥基-11',12'-二甲基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物(化合物No.47)
產率：9.9 mg，呈白色固體。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.78 (s, 1 H), 7.53 (d,J
= 8.8 Hz, 1 H), 7.49 – 7.43 (m, 1 H), 6.96-6.86 (m, 2 H), 6.75 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 4.10 (d,J
= 12.5 Hz, 1 H), 4.05 (d,J
= 7.1 Hz, 1 H), 3.92 (d,J
= 12.5 Hz, 1 H), 3.65 (d,J
= 13.9 Hz, 1 H), 3.36 – 3.16 (m, 12 H), 3.04 – 2.91 (m, 1 H), 2.87 (dd,J
= 13.2, 3.7 Hz, 2 H), 2.65 – 2.52 (m, 3 H), 2.49 – 2.47 (m, 2 H), 2.39 (d,J
= 9.8 Hz, 1 H), 2.13 (d,J
= 13.1 Hz, 1 H), 2.06 – 1.81 (m, 4 H), 1.78 – 1.55 (m, 5 H), 1.46 – 1.37 (m, 3 H), 1.32 (d,J
= 7.2 Hz, 3 H), 0.92 (d,J
= 6.6 Hz, 3 H); MS: 783.6 (M+H+
)。
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-16'-(((R)-六氫吡嗪並[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)甲基)-16'-羥基-11',12'-二甲基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物 (化合物No.48)
產率：4.3 mg，呈白色固體。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.78 (s, 1 H), 7.52 (d,J
= 8.6 Hz, 1 H), 7.49 – 7.42 (m, 1 H), 6.94-6.86 (m, 2 H), 6.74 (s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 4.11 (d,J
= 12.4 Hz, 1 H), 4.05 (d,J
= 7.2 Hz, 1 H), 3.92 (d,J
= 12.4 Hz, 2 H), 3.65 (d,J
= 14.0 Hz, 2 H), 3.55 – 3.48 (m, 4 H), 3.31 – 3.05 (m, 7 H), 3.03 – 2.91 (m, 2 H), 2.87 (d,J
= 13.6 Hz, 2 H), 2.64 – 2.54 (m, 3 H), 2.39 (d,J
= 9.1 Hz, 1 H), 2.14 (d,J
= 13.0 Hz, 1 H), 2.04 – 1.84 (m, 4 H), 1.81 – 1.56 (m, 5 H), 1.48 – 1.38 (m, 3 H), 1.32 (d,J
= 7.2 Hz, 3 H), 0.92 (d,J
= 6.6 Hz, 3 H); MS: 783.6 (M+H+
)。
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-16'-((4-乙醯基呱嗪-1-基)甲基)-6-氯-5-氟-16'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物 (化合物No.49)
產率：6.3 mg，呈白色固體。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.77 (s, 1 H), 7.53 (d,J
= 8.6 Hz, 1 H), 7.48 – 7.42 (m, 1 H), 6.93-6.89 (m, 2 H), 6.75 (s, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 4.13 – 4.01 (m, 2 H), 3.95 (d,J
= 12.2 Hz, 1 H), 3.65 (d,J
= 14.1 Hz, 1 H), 3.48 – 3.41 (m, 4 H), 3.34 – 3.19 (m, 4 H), 3.11 – 2.99 (m, 4 H), 2.92-2.70 (m, 3 H), 2.69 – 2.51 (m, 4 H), 2.25 (d,J
= 13.0 Hz, 1 H), 2.03 (s, 3 H), 2.00-1.85 (m, 4 H), 1.83 – 1.59 (m, 5 H), 1.47 – 1.22 (m, 3 H), 1.33 (d,J
= 7.2 Hz, 3 H), 0.92 (d,J
= 6.7 Hz, 3 H); MS: 783.6 (M+H+
)。
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-16'-甲氧基-11',12'-二甲基-16'-((4-(氧雜環丁烷-3-基)呱嗪-1-基)甲基)-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物 (化合物No.50)
產率：42.9 mg，呈白色固體。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.78 (s, 1 H), 7.53 (d,J
= 8.7 Hz, 1 H), 7.49 – 7.42 (m, 1 H), 6.95 – 6.87 (m, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 4.80 – 4.61 (m, 4 H),4.14 – 4.02 (m, 2 H), 3.94 (d,J
= 12.2 Hz, 1 H), 3.76 –3.63 (m, 8 H), 3.35 (d,J
= 14.0 Hz, 2 H), 3.02 – 2.92 (m, 1 H) ,2.99 (s, 3 H), 2.90 – 2.81 (m, 3 H), 2.74 – 2.68 (m, 1 H) , 2.66 – 2.52 (m, 3 H), 2.48 – 2.32 (m, 1 H), 2.21 (d,J
= 13.3 Hz, 1 H), 2.04 – 1.83 (m, 4 H), 1.83 – 1.55 (m, 5 H), 1.45 – 1.29 (m, 2 H), 1.32 (d,J
= 7.1 Hz, 3 H), 0.91 (d,J
= 6.4 Hz, 3 H); MS: 797.5 (M+H+
)。
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-16'-(((S)-六氫吡嗪並[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)甲基)-16'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物(化合物No.51)
產率：9.3 mg，呈白色固體。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 7.50 (d,J
= 8.6 Hz, 1 H), 7.48 – 7.41 (m, 1 H), 6.92-6.83 (m, 2 H), 6.70 (s, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 4.15 – 3.90 (m, 3 H), 3.74 (d,J
= 10.5 Hz, 1 H), 3.69-3.55 (m, 3 H), 3.53 – 3.43 (m, 1 H), 3.42 – 3.30 (m, 3 H), 3.14 – 3.03 (m, 1 H), 3.03-2.70 (m, 5 H), 2.95 (s, 3 H), 2.70 – 2.55 (m, 5 H), 2.44 – 2.35 (m, 1 H), 2.30-2.15 (m, 4 H), 2.05 – 1.85 (m, 4 H), 1.79 – 1.60 (m, 6 H), 1.47 – 1.34 (m, 1 H), 1.29 (d,J
= 6.7 Hz, 3 H), 0.90 (d,J
= 6.3 Hz, 3 H); MS: 797.6 (M+H+
)。
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-16'-甲氧基-11',12'-二甲基-16'-((甲基氨基)甲基)-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物(化合物No.52)
產率：13 mg，呈白色固體。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.76 (s, 1 H), 7.53 (d,J
= 8.7 Hz, 1 H), 7.49 – 7.42 (m, 2 H), 6.96 – 6.88 (m, 2 H), 6.73 (s, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 4.13 – 4.02 (m, 2 H), 3.98 – 3.89 (m, 2 H), 3.65 (d,J
= 14.1 Hz, 1H), 3.60 – 3.50 (m, 2 H), 3.15 – 3.04 (m, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 2.94 – 2.85 (m, 1 H), 2.80 – 2.52 (m, 8 H), 2.48 – 2.41 (m, 1 H), 2.27 (d,J
= 13.4 Hz, 1 H), 2.01 – 1.86 (m, 3 H),1.80 –1.68 (m, 4 H), 1.68– 1.59 (m, 1 H), 1.45 – 1.36 (m, 2 H), 1.33 (d,J
= 7.2 Hz, 3 H), 0.92 (d,J
= 6.7 Hz, 3 H); MS: 686.5 (M+H+
)。
實施例28
N-(((1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-16'-甲氧基-11',12'-二甲基-10',10'-二氧化物-8'-氧代-3,4,8',9',12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十二氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-16'-基)甲基)-N-甲基乙醯胺 (化合物No.53)的合成
在氮氣吹掃的50 mL圓底燒瓶中，在Ar下，向(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-16'-甲氧基-11',12'-二甲基-16'-((甲基氨基)甲基)-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物 (化合物No.52, 25 mg, 0.036 mmol) 在無水DCM (5 mL)中的溶液中加入 Et3
N (11 mg, 0.109 mmol)和DMAP (0.9 mg, 7.29 µmol)。在0℃下，一次性加入AcCl(5.72 mg, 0.073 mmol, 2)，並在室溫下攪拌反應混合物1小時。向反應混合物中加入H2
O(20 mL)，接著用DCM萃取兩次。將有機層合併，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由C18製備-HPLC純化，得到呈白色固體的標題化合物(2 mg，8%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.69 (s, 1 H), 7.50 (d,J
= 8.7 Hz, 1 H), 7.47 – 7.41 (m, 1 H), 6.91 – 6.86 (m, 2 H), 6.71 (s, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 4.20 (d,J
= 15.1 Hz, 1 H), 4.12 – 4.03 (m, 2 H), 4.01 – 3.92 (m, 1 H), 3.65 (d,J
= 14.0 Hz, 1 H), 3.27 – 3.18 (m, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 3.02 (s, 3 H), 2.90 – 2.81 (m, 1 H), 2.74 – 2.63 (m, 2 H), 2.61 – 2.51 (m, 3 H), 2.34 – 2.18 (m, 2 H), 2.08 (s, 3 H), 1.94 – 1.84 (m, 3 H), 1.77 – 1.59 (m, 5 H), 1.43 – 1.34 (m, 1 H), 1.32 (d,J
= 7.2 Hz, 3 H), 0.91 (d,J
= 6.6 Hz, 3 H); MS: 728.5 (M+H+
)。
實施例29
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-16'-(((S)-六氫吡嗪並[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)甲基)-16'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,5,7]三氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物 (化合物No.54)的合成
步驟A: (S)-6-氯-5-氟-5'-(((1R,2R)-2-甲醯基環丁基)甲基)-3,4,4',5'-四氫-2H,2'H-螺[萘-1,3'-吡啶並[3,2-b][1,4]氧氮雜]-7'-羧酸甲酯
在Ar下，在0℃下，向中間體4(1.9 g, 4.0 mmol)在無水DCM (20 mL)中的溶液中加入DMP (3.39 g, 8.00 mmol)，攪拌反應混合物1小時。加入NaHCO3
水溶液以淬滅反應，接著加入硫代硫酸鈉，並攪拌得到的混合物10分鐘。將得到的混合物用DCM萃取兩次。將DCM層合併，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到白色固體，將其藉由矽膠柱色譜(己烷：EA，100:0→100:30)純化，得到呈白色固體的標題化合物(1.79 g，95%)。MS: 473.4 (M+H+
)。
步驟B: (1S)-5'-(((1R,2R)-2-(((R)-3-((2S,3R)-3-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基)-6-氯-5-氟-3,4,4',5'-四氫-2H,2'H-螺[萘-1,3'-吡啶並[3,2-b][1,4]氧氮雜]-7'-羧酸甲酯
在Ar下，在60℃下，向氯化鉻(II)(2.326 g, 18.9 mmol)和氯化鎳(II) (0.245 g, 1.89 mmol)在無水DMF (10 mL)中的溶液中加入 (S)-6-氯-5-氟-5'-(((1R,2R)-2-甲醯基環丁基)甲基)-3,4,4',5'-四氫-2H,2'H-螺[萘-1,3'-吡啶並[3,2-b][1,4]氧氮雜]-7'-羧酸甲酯(步驟A, 1.79 g, 3.78 mmol)和(R)-3-((2S,3R)-3-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯(異構物1, 中間體5的步驟H , 2.84 g, 4.92 mmol) 在無水DMF (5 mL)中的溶液，並攪拌反應混合物6小時。在冷卻至室溫之後，加入H2
O以淬滅反應，並用EA萃取得到的混合物兩次。將EA層合併，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到綠色油狀物，將其藉由矽膠柱色譜(己烷：EA，100:0→100:40)純化，得到呈作為白色固體的標題化合物(2.9 g，85%)。MS: 902.7 (M+H+
)。
步驟C: (1S)-5'-(((1R,2R)-2-(((R)-3-((2S,3R)-3-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基)-6-氯-5-氟-3,4,4',5'-四氫-2H,2'H-螺[萘-1,3'-吡啶並[3,2-b][1,4]氧氮雜]-7'-羧酸
在Ar下，在80℃下，將(1S)-5'-(((1R,2R)-2-(((R)-3-((2S,3R)-3-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基)-6-氯-5-氟-3,4,4',5'-四氫-2H,2'H-螺[萘-1,3'-吡啶並[3,2-b][1,4]氧氮雜]-7'-羧酸甲酯 (步驟B, 1.3 g, 1.44 mmol)在THF/MeOH/15%NaOH (5 mL/5 mL/ 5 mL)的混合溶液中的溶液攪拌1小時。在冷卻至室溫之後，用EA萃取得到的混合物兩次。將EA層合併，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃白色固體，將其藉由矽膠柱色譜(DCM:MeOH, 100:0→100:5)純化，得到呈白色固體的標題化合物(1.25g，98%)。MS: 888.7 (M+H+
)。
步驟D: (1S)-5'-(((1R,2R)-2-(乙醯氧基((R)-3-((2S,3R)-3-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-6-氯-5-氟-3,4,4',5'-四氫-2H,2'H-螺[萘-1,3'-吡啶並[3,2-b][1,4]氧氮雜]-7'-羧酸
在Ar下，在0℃下，向(1S)-5'-(((1R,2R)-2-(((R)-3-((2S,3R)-3-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基)-6-氯-5-氟-3,4,4',5'-四氫-2H,2'H-螺[萘-1,3'-吡啶並[3,2-b][1,4]氧氮雜]-7'-羧酸 (步驟C, 1.25 g, 1.41 mmol) 在無水DCM (20 mL)中的溶液中加入DMAP (0.034 g, 0.281 mmol)和DIPEA (0.273 g, 2.11 mmol)，接著加入乙酸酐(0.158 g，1.55 mmol)。使反應混合物升溫至室溫，並攪拌24小時。加入水以淬滅反應，並用EA萃取得到的混合物兩次。將EA層合併，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到白色固體，將其藉由矽膠柱色譜(DCM：MeOH，100:0→100:5)純化，得到呈作為白色固體的標題化合物(1.08 g，82%)。MS: 930.9 (M+H+
)。
步驟E: (1S)-5'-(((1R,2R)-2-(乙醯氧基((R)-3-((2S,3R)-3-氨磺醯基丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-6-氯-5-氟-3,4,4',5'-四氫-2H,2'H-螺[萘-1,3'-吡啶並[3,2-b][1,4]氧氮雜]-7'-羧酸
在Ar下，在0℃下，向(1S)-5'-(((1R,2R)-2-(乙醯氧基((R)-3-((2S,3R)-3-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-6-氯-5-氟-3,4,4',5'-四氫-2H,2'H-螺[萘-1,3'-吡啶並[3,2-b][1,4]氧氮雜]-7'-羧酸(步驟D, 1.08 g, 1.62 mmol)在無水DCM (10 mL) 中的溶液中加入TFA (10 mL)，使反應混合物升溫至室溫，並攪拌5小時。在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱色譜(DCM : MeOH，100:0→100:5)純化殘餘物，得到呈白色固體的標題化合物(850 mg，定量)。MS: 690.8 (M+H+
)。
步驟F: (1S,11'R,12'S,13'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-11',12'-二甲基-10',10'-二氧化物-8'-氧代-3,4,8',9',12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十二氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,5,7]三氮雜cyclohexadecin]-16'-基乙酸酯
在Ar下，向(1S)-5'-(((1R,2R)-2-(乙醯氧基((R)-3-((2S,3R)-3-氨磺醯基丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-6-氯-5-氟-3,4,4',5'-四氫-2H,2'H-螺[萘-1,3'-吡啶並[3,2-b][1,4]氧氮雜]-7'-羧酸(步驟E, 850 mg 1.23 mmol)在無水DCM (50 mL)中的溶液中加入DMAP (75 mg, 0.616 mmol),和DIPEA(796 mg, 6.16 mmol)，接著加入T3
P (3135 mg，4.93 mmol)在乙酸乙酯中的50%溶液，並攪拌得到的混合物2小時。加入水以淬滅反應，並用DCM萃取得到的混合物兩次。將DCM層合併，並用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃白色固體，將其藉由矽膠柱色譜(DCM:MeOH, 100:0→100:5)純化，得到呈白色固體的標題化合物(850 mg，定量)。MS: 672.5 (M+H+
)。
步驟G: (1S,11'R,12'S,13'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-16'-羥基-11',12'-二甲基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,5,7]三氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物
在Ar下，在25℃下，攪拌 (1S,11'R,12'S,13'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-11',12'-二甲基-10',10'-二氧化物-8'-氧代-3,4,8',9',12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十二氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,5,7]三氮雜cyclohexadecin]-16'-基乙酸酯(步驟F, 850 mg, 1.26 mmol) 在THF/MeOH/15%NaOH (3 mL/3 mL/3 mL)的混合溶劑中的反應混合物1小時。將得到的混合物用EA萃取兩次。將EA層合併，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃白色固體，將其藉由矽膠柱色譜(DCM:MeOH，100:0→100:5)純化，得到呈白色固體的標題化合物(800，定量)。MS: 630.5 (M+H+
)。
步驟H: (1S,11'R,12'S,13'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-11',12'-二甲基-3,4,12',13',17',18',18a',19'-八氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,5,7]三氮雜cyclohexadecin]-8',16'(9'H,16a'H)-二酮 10',10'-二氧化物
在Ar下，在0℃下，向(1S,11'R,12'S,13'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-16'-羥基-11',12'-二甲基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,5,7]三氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物(步驟G, 400 mg, 0.635 mmol)在無水DCM (10 mL)中的溶液中加入DMP (538 mg, 1.27 mmol)，並攪拌反應混合物1小時。加入NaHCO3
水溶液以淬滅反應，接著加入硫代硫酸鈉水溶液，攪拌得到的混合物10分鐘。將得到的混合物用DCM萃取兩次；將DCM層合併，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到白色固體，將其藉由矽膠柱色譜(DCM:MeOH，100:0→100:5)純化，得到呈白色固體的標題化合物(360 mg，90%)。MS: 628.5 (M+H+
)。
步驟I: (1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-16'-(1,3-二噻烷-2-基)-5-氟-16'-羥基-11',12'-二甲基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,5,7]三氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物
在Ar下，在-78℃下，向1,3-二噻烷(689 mg，5.73 mmol)在無水THF (10 mL)中的溶液中慢慢地加入n-BuLi(1.8 mL，4.58 mmol, 在THF中2.5 M)，然後，使反應混合物升溫至0℃，並攪拌30分鐘，得到溶液I。向(1S,11'R,12'S,13'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-11',12'-二甲基-3,4,12',13',17',18',18a',19'-八氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,5,7]三氮雜cyclohexadecin]-8',16'(9'H,16a'H)-二酮10',10'-二氧化物(步驟H, 360 mg, 0.573 mmol)在無水THF (5 mL)中的 另一個溶液中加入氯化鑭(III)雙(氯化鋰)複合物(在THF中0.6 M, 1 mL, 0.573 mmol)，並在0℃下，攪拌反應混合物30分鐘，得到溶液Ⅱ。然後，在-78℃下，將溶液Ⅱ慢慢地加入到溶液Ⅰ中，並攪拌反應混合物1小時。加入NH4
Cl水溶液以淬滅反應，並用EA萃取得到的混合物兩次。將EA層合併，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃白色油狀物，將其藉由矽膠柱色譜(DCM:MeOH，100:0→100:5)純化，得到呈白色固體的標題化合物(350mg，82%)。MS: 748.5 (M+H+
)。
步驟J: (1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-16'-(1,3-二噻烷-2-基)-5-氟-16'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,5,7]三氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物
在Ar下，在0℃下，向(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-16'-(1,3-二噻烷-2-基)-5-氟-16'-羥基-11',12'-二甲基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,5,7]三氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮10',10'-二氧化物(步驟I, 350 mg, 0.47 mmol)在無水THF (5.0 mL)中的溶液中慢慢地加入KHMDS (2.34 mL, 2.34 mmol, 在THF中1.0 M)並攪拌反應混合物1小時。在0℃下，慢慢地加入MeI (332 mg，2.34 mmol)，並在室溫下再攪拌反應混合物1小時。加入NH4
Cl水溶液以淬滅反應，並用EA萃取得到的混合物兩次。將EA層合併，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱色譜(DCM : MeOH，100:0→100:5)純化，得到呈白色固體的標題化合物(320 mg，90%)。MS: 762.5 (M+H+
)。
步驟K: (1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-16'-甲氧基-11',12'-二甲基-8'-氧代-3,4,8',9',12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十二氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,5,7]三氮雜cyclohexadecine]-16’-甲醛 10',10'-二氧化物
在Ar下，向(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-16'-(1,3-二噻烷-2-基)-5-氟-16'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,5,7]三氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物 (步驟J, 330 mg, 0.43 mmol) 在 DCM/ACN/H2
O (6 mL/6 mL/2 mL)的混合溶劑中中的溶液中加入[雙(三氟乙醯氧基)碘]苯(372 mg，0.866 mmol)，並攪拌反應混合物30分鐘。加入NaHCO3
水溶液以淬滅反應，並用EA萃取得到的混合物兩次。將EA層合併，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到白色固體，將其藉由矽膠柱色譜(DCM:MeOH，100:0→100:5)純化，得到呈白色固體的標題化合物(150 mg，52%)。MS: 672.5 (M+H+
)。
步驟L: (1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-16'-(((S)-六氫吡嗪並[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)甲基)-16'-甲氧基-11',12'-二甲基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,5,7]三氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物(化合物No.54)
在Ar下，在30℃下，向(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-16'-甲氧基-11',12'-二甲基-8'-氧代-3,4,8',9',12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十二氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,5,7]三氮雜cyclohexadecine]-16’-甲醛 10',10'-二氧化物(步驟K, 150 mg, 0.223 mmol)在無水DCM(10 mL)中的溶液中加入異丙氧化鈦(IV)(317 mg, 1.116 mmol)、(9aS)-八氫呱嗪基[2,1-c]嗎啉二鹽酸鹽(240 mg，1.116 mmol)，接著加入DIEA(557 mg，4.46 mmol)，並攪拌反應混合物2小時。將三乙醯氧基硼氫化鈉(473 mg，2.23 mmol)加入到混合物中，並在30℃下，再攪拌反應混合物24小時。加入NH4
Cl水溶液以淬滅反應，並用DCM萃取得到的混合物兩次。將DCM層合併，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色固體，將其藉由C18製備-HPLC純化，得到呈白色固體的標題化合物(11.8 mg，7%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.78 (brs, 1 H), 7.51 – 7.43 (m, 2 H), 7.15 (d,J
= 7.7 Hz, 1 H), 6.85 (d,J
= 7.7 Hz, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 4.12 (d,J
= 12.6 Hz, 1 H), 4.07 – 3.91 (m, 3 H), 3.88 – 3.69 (m, 2 H), 3.62 – 3.44 (m, 3 H), 3.36 – 3.29 (m, 2 H), 3.14 – 3.04 (m, 1 H), 2.97 (s, 3 H), 2.93 – 2.86 (m, 3 H), 2.85 – 2.76 (m, 1 H), 2.76 – 2.53 (m, 6 H), 2.47 – 2.40 (m, 1 H), 2.40 – 2.10 (m, 6 H), 2.07 – 1.87 (m, 3 H), 1.87 – 1.59 (m, 5 H), 1.57 – 1.36 (m, 1 H), 1.29 (d,J
= 7.1 Hz, 3 H), 0.95 (d,J
= 6.7 Hz, 3 H)。 MS: 798.7 (M+H+
)。
實施例30
(1S,11'R,12'S,13'R,16'S,16a'S,18a'R)-6-氯-5-氟-16'-異丙基-11',12'-二甲基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物 (化合物No.55)的合成
步驟A: (2R,3S)-3-((R)-3-((R)-((1R,2R)-2-(((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基) 甲基)環丁基)(羥基)甲基)環丁-2-烯-1-基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)丁烷-2-磺醯胺 (異構物1)和(2R,3S)-3-((R)-3-((S)-((1R,2R)-2-(((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁基)(羥基)甲基)環丁-2-烯-1-基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)丁烷-2-磺醯胺 (異構物2)
在火焰乾燥的250 mL圓底燒瓶中，在-10℃下，在Ar下，將(2R,3S)-3-((R)-3-((1R,2R)-2-(((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁烷-1-羰基)環丁-2-烯-1-基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)丁烷-2-磺醯胺(中間體5, 2.3 g, 2.95 mmol)和氯化鈰(III)七水合物(1.43 g，3.83 mmol)加入到無水THF (64 mL)和MeOH (8.0 mL)的混合溶劑中。在室溫下，攪拌反應混合物，直到氯化鈰(III)七水合物完全溶解。在-10℃下，加入NaBH4
(0.134 g，3.54 mmol)，並攪拌反應混合物1小時。加入飽和的NH4
Cl (100 mL)以淬滅反應，並用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取得到的混合物。將有機層合併，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物裝載到矽膠柱色譜上，並用甲醇/二氯甲烷(v/v，1:100)洗脫，得到呈淺黃色油狀物的標題化合物(異構物1，1.5 g，65%；異構物2∶0.6 g，26%)。MS: 805.2 (M+Na+
)。
步驟B: (R)-((R)-3-((2S,3R)-3-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)((1R,2R)-2-(((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁基)乙酸甲酯
在Ar下，在0℃下，向(2R,3S)-3-((R)-3-((R)-((1R,2R)-2-(((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁基)(羥基)甲基)環丁-2-烯-1-基)-N,N-雙(4-甲氧基苄基)丁烷-2-磺醯胺(步驟A的異構物1, 2.9 g, 3.74 mmol)在無水DCM (100 mL)中的溶液中加入DMAP (0.46 g, 3.74 mmol)，接著就愛如乙酸酐(0.76 g，7.48 mmol)。使反應混合物升溫至室溫，並攪拌過夜。加入水以淬滅反應，並用DCM萃取得到的混合物兩次。將DCM層合併，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱色譜(己烷：EA，100:0→100:10)純化，得到呈無色油狀物的標題化合物A(3.0 g，97%)。MS: 846.6 (M+Na+
)。
步驟C: (R)-((R)-3-((2S,3R)-3-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)((1R,2R)-2-(羥基甲基)環丁基)乙酸甲酯
在Ar下，在室溫下，向(R)-((R)-3-((2S,3R)-3-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)((1R,2R)-2-(((叔丁基二苯基甲矽烷基)氧基)甲基)環丁基)乙酸甲酯(步驟B, 3.0 g, 3.64 mmol)在無水THF (30 mL)中的溶液中加入乙酸(0.22 g, 3.64 mmol)，接著加入TBAF·3H2
O (2.36g, 9.10 mmol)。攪拌反應混合物過夜。加入水以淬滅反應，並用EA萃取得到的混合物兩次。將EA層合併，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱色譜(己烷：EA，100:0→100:10)純化，得到呈淺黃色油狀物的標題化合物(2.0 g，94%)。MS: 608.9 (M+Na+
)。
步驟D: (R)-((R)-3-((2S,3R)-3-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)((1R,2R)-2-甲醯基環丁基)乙酸甲酯
在Ar下，在0℃下，向(R)-((R)-3-((2S,3R)-3-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)((1R,2R)-2-(羥基甲基)環丁基)乙酸甲酯(步驟C, 1.0 g, 3.64 mmol)在無水DCM (20 mL)中的溶液中加入 DMP (1.1 g, 2.56 mmol)，並攪拌反應混合物40分鐘。加入NaHCO3
水溶液以淬滅反應，接著加入硫代硫酸鈉水溶液，並攪拌得到的混合物10分鐘。用DCM萃取得到的混合物兩次。將DCM層合併，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物的粗標題化合物(1.0 g)，將其直接用於下一步而無需純化。MS: 584.5 (M+H+
)。
步驟E: (S)-5-(((1R,2R)-2-((R)-乙醯氧基((R)-3-((2S,3R)-3-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-5'-氟-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯
在Ar下，在0℃下，向粗的(R)-((R)-3-((2S,3R)-3-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)((1R,2R)-2-甲醯基環丁基)乙酸甲酯(步驟D, 1.0 g, 1.71 mmol)在無水THF(5 mL)中的溶液中加入(S)-6'-氯-5'-氟-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸 叔丁酯 (中間體1, 1.07 g, 2.57 mmol)。慢慢地加入在THF (10 mL)和TFA (15 mL)的混合溶劑中的苯基矽烷 (5.6 g，5.14 mmol)，並在室溫下攪拌反應混合物過夜。加入水以淬滅反應，並用EA萃取得到的混合物兩次。將EA層合併，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱色譜(己烷：EA，100:0→100:25)純化，得到呈作為白色固體的標題化合物(1.43 g，經2個步驟85%)。MS: 985.7 (M+H+
)。
步驟F: (S)-5-(((1R,2R)-2-((R)-乙醯氧基((R)-3-((2S,3R)-3-氨磺醯基丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-5'-氟-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸
在Ar下，在0℃下，向(S)-5-(((1R,2R)-2-((R)-乙醯氧基((R)-3-((2S,3R)-3-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-5'-氟-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯(步驟E, 1.43 g, 2.07 mmol)在無水DCM (10 mL)中的溶液中加入TFA(10 mL)。使反應混合物升溫至室溫，並攪拌過夜。在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱色譜(DCM:MeOH, 100:0→100:10)純化殘餘物，得到呈白色固體的標題化合物(1.0 g，定量)。MS: 711.4 (M+Na+
)。
步驟G: (1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-11',12'-二甲基-10',10'-二氧化物-8'-氧代-3,4,8',9',12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十二氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-16'-基乙酸酯
在Ar下，向(S)-5-(((1R,2R)-2-((R)-乙醯氧基((R)-3-((2S,3R)-3-氨磺醯基丁烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-5'-氟-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸(步驟F, 1.0 g 1.45 mmol)在無水DCM (100 mL)中的溶液中加入TEA (0.4 mL 2.9 mmol)和T3
P (922.7 mg, 2.9 mmol)。攪拌反應混合物2小時。加入水以淬滅反應，並用DCM萃取得到的混合物兩次。將DCM層合併，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃白色固體，將其藉由矽膠柱色譜(DCM:MeOH，100:0→100:10)純化，得到呈白色固體的標題化合物(0.98 g，定量)。MS: 671.4 (M+H+
)。
步驟H: (1S,11'R,12'S,13'R,16'S,16a'S,18a'R)-6-氯-5-氟-16'-異丙基-11',12'-二甲基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮10',10'-二氧化物 (化合物No.55)
在Ar下，在-40℃下，向(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-11',12'-二甲基-10',10'-二氧化物-8'-氧代-3,4,8',9',12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十二氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-16'-基乙酸酯(步驟G, 30 mg, 0.05 mmol) 在無水THF (20 mL)中的溶液中加入碘化銅(I) (8.51 mg，0.05 mmol)。滴加異丙基溴化鎂(0.13 mL, 0.13 mmol, 在THF中1.0 M )，並在-40℃下攪拌反應混合物1小時，和在-10℃下攪拌0.5小時。加入NH4
Cl水溶液以淬滅反應，並用EA萃取得到的混合物兩次。將EA層合併，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱色譜(DCM:MeOH，100:0→30:1)純化，得到呈白色粉末的標題化合物(5.0 mg，17%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.85 (s, 1 H), 7.52 (d,J
= 8.7 Hz, 1 H), 7.48 – 7.40 (m, 1 H), 7.01 (d,J
= 8.1, 1 H), 6.91 (d,J
= 8.1 Hz, 1 H), 6.87 – 6.83 (m, 1 H), 5.47 – 5.41 (m, 1 H), 4.13 – 4.04 (m, 2 H), 3.90 – 3.76 (m, 1H), 3.67 (d,J
= 15.0 Hz, 1H), 3.57 (d,J
= 14.3 Hz, 1 H), 3.19 (d,J
= 14.2 Hz, 1 H), 3.08 – 2.91 (m, 2 H), 2.90 – 2.80 (m, 1 H), 2.69 – 2.51 (m, 2 H), 2.43 – 2.33 (m, 2 H), 2.33 – 2.27 (m, 1 H), 2.03 – 1.79 (m, 5 H), 1.79 – 1.67 (m, 3 H), 1.67 – 1.50 (m, 2 H), 1.47 – 1.34 (m, 1 H), 1.26 (d,J
= 7.1 Hz, 3 H), 0.92 – 0.81 (m, 9 H)。MS: 655.4 (M+H+
)。
實施例31
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R)-6-氯-5-氟-11',12'-二甲基-16'-嗎啉子基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物 (化合物No.56)
步驟A: (1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-16'-羥基-11',12'-二甲基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物
在Ar下，在40℃下，攪拌(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-11',12'-二甲基-10',10'-二氧化物-8'-氧代-3,4,8',9',12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十二氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-16'-基乙酸酯(實施例30的步驟G, 0.98 g, 1.45 mmol)在THF/MeOH/25%NaOH (10 mL/10 mL/10 mL)的混合溶劑中的溶液1小時。在冷卻至室溫之後，用DCM萃取得到的混合物兩次。將DCM層合併，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃白色固體，將其藉由矽膠柱色譜(DCM:MeOH，100:0→100:10)純化，得到呈白色固體的標題化合物(0.90g，98%)。MS: 629.5 (M+H+
)。
步驟B: (1S,11'R,12'S,13'R,16a'R,18a'R,E)-16'-溴-6-氯-5-氟-11',12'-二甲基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物
在Ar下，在25℃下，向(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-16'-羥基-11',12'-二甲基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物 (步驟A，150 mg, 0.24 mmol)在無水DCM(10 mL)中的溶液中加入Ph3
P (156 mg, 0.6 mmol)，接著加入CBr4
(198 mg, 0.6 mmol)。攪拌反應混合物2小時。在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱色譜(DCM:MeOH, 100:0→100:5)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物的標題化合物(90 mg，55%)。MS: 691.3 (M+H+
)。
步驟C: (1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R)-6-氯-5-氟-11',12'-二甲基-16'-嗎啉子基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物(化合物No.56)
在Ar下，向(1S,11'R,12'S,13'R,16a'R,18a'R,E)-16'-溴-6-氯-5-氟-11',12'-二甲基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮10',10'-二氧化物(步驟B, 30 mg, 0.04 mmol)在無水DMF (5 mL)中的溶液中加入嗎啉(37.8 mg, 0.43 mmol)和K2
CO3
(59.9 mg, 0.43 mmol)。使反應混合物升溫至55℃ 8小時。在冷卻至室溫之後，加入水以淬滅反應，並用EA萃取得到的混合物兩次。將EA層合併，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由C18製備-HPLC純化，得到呈白色固體的第一個洗脫的非對映異構物，指定為標題化合物(8.3 mg，27%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 12.02 (s, 1 H), 7.52 (d,J
= 8.6 Hz, 1 H), 7.48 – 7.40 (m, 1 H), 7.07 (d,J
= 9.0 Hz, 1 H), 6.93 (d,J
= 8.1 Hz, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 4.08 (s, 2 H), 4.04 – 3.87 (m, 3 H), 3.74 – 3.61 (m, 4 H), 3.57 (d,J
= 14.2 Hz, 2 H), 3.25 – 3.14 (m, 3 H), 3.07 (dd,J
= 14.9, 9.7 Hz, 2 H), 2.85 (d,J
= 16.6 Hz, 1 H), 2.64 – 2.53 (m, 2 H), 2.50 – 2.39 (m, 2 H), 2.07 (s, 2 H), 2.06 – 1.60 (m, 8 H), 1.50 – 1.37 (m, 1 H), 1.33 (d,J
= 6.9 Hz, 3 H), 0.92 (d,J
= 6.6 Hz, 3 H); MS: 698.5 (M+H+
)。
實施例32
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R)-6-氯-16'-(二甲基氨基)-5-氟-11',12'-二甲基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物 (化合物No.57)的合成
使用與實施例31中所述基本上相同的實驗方案，得到呈白色固體的標題化合物(5 mg)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 12.05 (s, 1 H), 7.51 (d,J
= 8.7 Hz, 1 H), 7.47 – 7.41 (m, 1 H),, 7.09 – 7.04 (m, 1 H), 6.93 (d,J
= 8.1 Hz, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 4.08 (s, 2 H), 3.96 (d,J
= 5.6 Hz, 1 H), 3.89 (s, 1 H), 3.69 (d,J
= 15.2 Hz, 1 H), 3.61 – 3.49 (m, 2 H), 3.20 (d,J
= 14.2 Hz, 2 H), 3.06 (dd,J
= 15.7, 9.9 Hz, 1 H), 2.79 (d,J
= 4.5 Hz, 6 H), 2.64 – 2.52 (m, 3 H), 2.49 – 2.42 (m, 2 H), 2.42 – 2.30 (m, 1 H), 2.08 – 1.85 (m, 4 H), 1.83 – 1.62 (m, 3 H), 1.42 (t,J
= 11.6 Hz, 1 H), 1.33 (d,J
= 7.0 Hz, 3 H), 0.92 (d,J
= 6.7 Hz, 3 H); MS: 656.5 (M+H+
)。
實施例33
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R)-6-氯-5-氟-16'-((2-甲氧基乙基)氨基)-11',12'-二甲基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物 (化合物No.58)的合成
使用與實施例32中所述基本上相同的實驗方案，得到呈白色固體的標題化合物(8 mg)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.99 (s, 1 H), 7.51 (d,J
= 8.7 Hz, 1 H), 7.47 – 7.41 (m, 1 H), 7.05 (dd,J
= 8.2, 1.6 Hz, 1 H), 6.93 (d,J
= 8.2 Hz, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.03 (d,J
= 6.0 Hz, 1 H), 4.08 (s, 2 H), 3.97 (d,J
= 6.2 Hz, 1 H), 3.93 – 3.86 (m, 2 H), 3.68 (d,J
= 14.8 Hz, 1 H), 3.62 – 3.53 (m, 3 H), 3.34 (s, 3 H), 3.33 – 3.24 (m, 2 H), 3.19 (d,J
= 14.2 Hz, 1 H), 3.14 (s, 2 H), 3.06 (dd,J
= 15.3, 9.4 Hz, 1 H), 2.85 (d,J
= 16.6 Hz, 1 H), 2.64 – 2.51 (m, 3 H), 2.47 – 2.37 (m, 1 H), 2.13 (t,J
= 9.8 Hz, 1 H), 2.06 – 1.85 (m, 4 H), 1.84 – 1.61 (m, 3 H), 1.42 (t,J
= 11.6 Hz, 1 H), 1.32 (d,J
= 7.0 Hz, 3 H), 0.88 (d,J
= 6.7 Hz, 3 H); MS: 686.5 (M+H+
)。
實施例34
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-11',12'-二甲基-16'-(2-嗎啉子基乙氧基)-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物 (化合物No.59)的合成
在Ar下，在0℃下，向(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-16'-羥基-11',12'-二甲基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮10',10'-二氧化物 (實施例31的步驟A, 50 mg, 0.08 mmol)在無水DMF (10 mL) 中的溶液中加入氫化鈉(15.9 mg, 0.30 mmol)，接著加入碘化鈉(6.0 mg, 0.04 mmol)和4-(2-溴乙基)嗎啉(30.8 mg, 0.16 mmol)。使反應混合物升溫至室溫，並在40℃下攪拌過夜。在冷卻至室溫之後，加入水以淬滅反應，並用EA萃取得到的混合物兩次。將有機層合併，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由C18製備-HPLC純化，得到呈白色固體的標題化合物(5.5 mg，9%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.78 (s, 1 H), 7.51 (d,J
= 8.7 Hz, 1 H), 7.48 – 7.42 (m , 1 H), 6.93 – 6.89 (m, 2 H), 6.71 (s, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 4.13 – 4.03 (m, 2 H), 4.02 – 3.90 (m, 4 H), 3.77 (d,J
= 14.4 Hz, 1 H), 3.72 – 3.58 (m, 4 H), 3.58 – 3.49 (m, 1 H), 3.31 – 3.23 (m, 3 H), 3.20 – 3.04 (m, 2 H), 3.04 – 2.92 (m, 1 H), 2.92 – 2.82 (m, 1 H), 2.79 – 2.70 (m, 1 H), 2.65 – 2.51 (m, 4 H), 2.48 – 2.40 (m, 1 H), 2.17 (d,J
= 13.5 Hz, 1 H), 2.01 – 1.82 (m, 4 H), 1.82 –1.63 (m, 5 H), 1.50 – 1.37 (m, 1 H), 1.33 (d,J
= 7.1 Hz, 3 H), 0.93 (d,J
= 6.6 Hz, 3 H); MS: 743.9 (M+H+
)。
實施例35
使用實施例34中所述的實驗方案，得到下述化合物：
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-16'-(2-甲氧基乙氧基)-11',12'-二甲基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物(化合物No.60)
產率：6 mg (16% )，呈白色固體。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.74 (s, 1 H), 7.51 (d,J
= 8.6 Hz, 1 H), 7.48 – 7.42 (m , 1 H), 6.92 – 6.87 (m, 2 H), 6.73 (s, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 4.10 – 4.02 (m , 2 H), 3.96 (d,J
= 12.3 Hz, 1 H), 3.83 (d,J
= 4.9 Hz, 1 H), 3.75 (d,J
= 13.4 Hz, 1 H), 3.63 (d,J
= 14.5 Hz, 1 H), 3.46 – 3.39 (m, 3 H), 3.22 (s, 3 H), 2.99 (t,J
= 12.5 Hz, 1 H), 2.87 (d,J
= 15.9 Hz, 1 H), 2.70 (d,J
= 10.1 Hz, 1 H), 2.62 – 2.52 (m, 4 H), 2.47 – 2.37 (m, 1 H), 2.13 (d,J
= 13.6 Hz, 1 H), 2.04 – 1.85 (m, 4 H), 1.73 – 1.63 (m, 5 H), 1.43 – 1.34 (m, 1 H), 1.32 (d,J
= 6.6 Hz, 3 H), 0.92 (d,J
= 6.5 Hz, 3 H); MS: 687.6 (M+H+
)。
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-11',12'-二甲基-16'-(2-(甲基磺醯基)乙氧基)-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮10',10'-二氧化物(化合物No.61)
產率：12 mg (41%)，呈白色固體。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.75 (s, 1 H), 7.51 (d,J
= 8.7 Hz, 1 H), 7.49 – 7.42 (m, 1 H), 6.91 – 6.88 (m, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 4.12 – 4.02 (m, 2 H), 4.01 – 3.90 (m, 2 H), 3.82 – 3.73 (m, 1 H), 3.71 – 3.59 (m, 2 H), 3.58 – 3.49 (m, 1 H), 3.32 – 3.28 (m, 2 H), 3.28 – 3.20 (m, 1 H), 3.06 – 2.96 (m, 1 H), 2.94 (s, 3 H), 2.91 – 2.82 (m, 1 H), 2.75 (dd,J
= 12.9, 3.9 Hz, 1 H), 2.64 – 2.51 (m, 4 H), 2.47 – 2.39 (m, 1 H), 2.15 (d,J
= 13.0 Hz, 1 H), 2.03 – 1.84 (m, 3 H), 1.81 – 1.60 (m, 5 H), 1.44– 1.35 (m, 1 H), 1.33 (d,J
= 7.2 Hz, 3 H), 0.92 (d,J
= 6.7 Hz, 3 H); MS: 735.5 (M+H+
)。
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-11',12'-二甲基-16'-(嘧啶-2-基甲氧基)-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物(化合物No.62)
產率：7 mg (24%)，呈白色固體。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.75 (s, 1 H), 8.79 (d,J
= 4.9 Hz, 2 H), 7.51 (d,J
= 8.7 Hz, 1 H), 7.46 (d,J
= 7.8 Hz, 1 H), 7.44 – 7.40 (m, 1 H), 6.90 – 6.88 (m, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 4.52 (d,J
= 13.2 Hz, 1 H), 4.44 (d,J
= 13.2 Hz, 1 H), 4.10 – 3.93 (m, 4 H), 3.70 (d,J
= 14.3 Hz, 1 H), 3.63 (d,J
= 14.1 Hz, 1 H), 3.52 – 3.28 (m, 1 H), 3.09 – 2.97 (m, 1 H), 2.94 – 2.81 (m, 1 H), 2.77 (dd,J
= 13.2, 4.2 Hz, 1 H), 2.63 – 2.52 (m, 3 H), 2.16 (d,J
= 12.9 Hz, 1 H), 2.04 – 1.94 (m, 2 H), 1.94 – 1.85 (m, 2 H),, 1.78 – 1.66 (m, 5 H), 1.48 – 1.35 (m, 1 H), 1.32 (d,J
= 7.2 Hz, 3 H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3 H); MS: 721.4 (M+H+
)。
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-11',12'-二甲基-16'-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基)-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物 (化合物No.63)
產率：5 mg (17% )，呈白色固體。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.79 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.55 – 7.41 (m, 2 H), 6.94 – 6.87 (m, 2 H), 6.70 (s, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 4.64 (q,J
= 13.9 Hz, 2 H), 4.12 – 3.91 (m, 4 H), 3.83 – 3.70 (m, 4 H), 3.62 (d,J
= 13.8 Hz, 1 H), 3.31 – 3.29 (m, 1 H), 3.05 – 2.93 (m, 1 H), 2.94 – 2.81 (m, 1 H), 2.68 (d,J
= 9.7 Hz, 1 H), 2.63.– 2.52 (m, 3 H), 2.17 (d,J
= 12.9 Hz, 1 H), 2.05 – 1.82 (m, 4 H), 1.80 – 1.62 (m, 5 H), 1.49 – 1.37 (m, 1 H), 1.33 (d,J
= 6.9 Hz, 3 H), 0.92 (d,J
= 6.4 Hz, 3 H); MS: 723.5 (M+H+
)。
2-(((1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-11',12'-二甲基-10',10'-二氧化物-8'-氧代-3,4,8',9',12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十二氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-16'-基)氧基)-N,N-二甲基乙醯胺(化合物No.64)
產率：5.4 mg (26%)，呈白色固體。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.75 (s, 1 H), 7.51 (d,J
= 8.7 Hz, 1 H), 7.48 – 7.43 (m, 1H), 6.94 – 6.87 (m, 2 H), 6.70 (s, 1 H), 6.26 (s, 1 H), 4.10 – 3.94 (m, 4 H), 3.92 – 3.83 (m, 2 H), 3.72 (d,J
= 14.1 Hz, 1 H), 3.63 (d,J
= 14.4 Hz, 1 H), 3.34 (d,J
= 14.3 Hz, 2 H), 3.07 – 2.96 (m, 1 H), 2.90 (s, 3 H), 2.80 (s, 3 H), 2.73 (dd,J
= 13.3, 4.1 Hz, 1 H), 2.63 – 2.50 (m, 4 H), 2.15 (d,J
= 12.8 Hz, 1 H), 2.04 – 1.86 (m, 3 H), 1.79 – 1.62 (m, 5 H), 1.43 – 1.35 (m, 1 H), 1.32 (d,J
= 7.2 Hz, 3 H), 0.92 (d,J
= 6.7 Hz, 3 H); MS: 714.5 (M+H+
)。
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-11',12'-二甲基-16'-(2-(呱嗪-1-基)乙氧基)-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮10',10'-二氧化物(化合物No.65)
產率：9.7 mg (15%)，呈白色固體。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.78 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 7.51 (d,J
= 8.8 Hz, 1 H), 7.49 – 7.43 (m, 1 H), 6.93 – 6.88 (m, 2 H), 6.71 (s, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 4.13 – 4.01 (m, 2 H), 3.97 (d,J
= 12.4 Hz, 1 H), 3.88 (d,J
= 4.8 Hz, 1 H), 3.76 (d,J
= 13.8 Hz, 1 H), 3.64 (d,J
= 14.1 Hz, 1 H), 3.34 – 3.27 (m, 4 H), 3.36 – 3.14 (m, 4 H), 3.04 – 2.82 (m, 6 H), 2.73 (dd,J
= 13.0, 3.9 Hz, 1 H), 2.63 – 2.57 (m, 1 H), 2.57 – 2.52 (m, 3 H), 2.46 – 2.38 (m, 1 H), 2.15 (d,J
= 13.3 Hz, 1 H), 2.03 – 1.87 (m, 3 H), 1.79 – 1.63 (m, 5 H), 1.47 – 1.37 (m, 1 H), 1.33 (d,J
= 7.2 Hz, 3 H), 0.92 (d,J
= 6.7 Hz, 3 H); MS: 741.5 (M+H+
)。
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-11',12'-二甲基-16'-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物 (化合物No.66)
產率：6 mg (36% )，呈白色固體。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ11.79 (s, 1 H), 9.46 (s, 1 H), 7.51 (d,J
= 8.8 Hz, 1 H), 7.49 – 7.43 (m, 1 H), 6.92 – 6.89 (m, 2 H), 6.71 (s, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 4.07 (dd,J
= 13.2, 9.7 Hz, 2 H), 3.97 (d,J
= 12.4 Hz, 1 H), 3.93 (d,J
= 4.9 Hz, 1 H), 3.77 (d,J
= 13.3 Hz, 1 H), 3.64 (d,J
= 14.0 Hz, 1 H), 3.61 – 3.45 (m, 4 H), 3.35 – 3.24 (m, 3 H), 3.08 – 2.94 (m, 3 H), 2.87 (d,J
= 16.8 Hz, 1 H), 2.75 (dd,J
= 13.2, 4.2 Hz, 1 H), 2.64 – 2.52 (m, 3 H), 2.48 – 2.42 (m, 1 H), 2.17 (d,J
= 13.4 Hz, 1 H), 2.06 – 1.94 (m, 3 H), 1.94 – 1.80 (m, 4 H), 1.78 – 1.63 (m, 5 H), 1.46 – 1.35 (m, 1 H), 1.33 (d,J
= 7.2 Hz, 3 H), 0.93 (d,J
= 6.7 Hz, 3 H); MS: 726.5 (M+H+
)。
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-11',12'-二甲基-16'-(2-嗎啉子基-2-氧代乙氧基)-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮10',10'-二氧化物 (化合物No.67)
產率：3 mg，呈白色固體。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.80 (s, 1 H), 7.55 (d,J
= 8.6 Hz, 1 H), 7.47 (d,J
= 8.0 Hz, 1 H), 7.04 (d,J
= 9.6 Hz, 1 H), 6.94 (d,J
= 8.0 Hz, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 5.64 – 5.59 (m, 1 H), 4.36 – 4.28 (m, 1 H), 4.10 (s, 2 H), 4.03 – 3.94 (m, 1 H), 3.77 – 3.55 (m, 6 H), 3.52 – 3.26 (m, 2 H), 3.23 – 3.18 (m, 1 H), 3.18 – 2.80 (m, 6 H), 2.67 – 2.50 (m, 3 H), 2.46 – 2.33 (m, 1 H), 2.08 – 1.71 (m, 8 H), 1.66 – 1.54 (m, 1 H), 1.54 – 1.39 (m, 2 H), 1.16 (d,J
= 6.8 Hz, 3 H), 0.86 (d,J
= 5.2 Hz, 3 H); MS: 756.7 (M+H+
)。
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-11',12'-二甲基-16'-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物(化合物No.68)
產率：6 mg，呈白色固體。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.74 (s, 1 H), 7.62 – 7.41 (m, 2 H), 6.98 – 6.86 (s, 2 H), 6.73 (s, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 4.21 – 3.81 (m, 6 H), 3.80 – 3.60 (m, 2 H), 3.60 – 3.15 (m, 5 H), 3.12 – 2.97 (m, 1 H), 2.89 (d,J
= 16.8 Hz, 1 H), 2.76 (d,J
= 10.0 Hz, 1 H), 2.67 – 2.55 (m, 4 H), 2.17 (d,J
= 12.8 Hz, 1 H), 2.10 – 1.60 (m, 13 H), 1.35 (d,J
= 6.0 Hz, 3 H), 0.95 (d,J
= 5.6 Hz, 3 H); MS: 740.7 (M+H+
)。
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-11',12'-二甲基-16'-(2-氧代-2-(呱啶-1-基)乙氧基)-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮10',10'-二氧化物 (化合物No.69)
產率：7 mg，呈白色固體。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.75 (s, 1 H), 7.54 (d,J
= 8.8 Hz, 1 H), 7.48 (t,J
= 8.0 Hz, 1 H), 6.95 – 6.91 (s, 2 H), 6.74 (s, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 4.14 – 4.05 (m, 2 H), 4.05 – 3.98 (m, 2 H), 3.94 – 3.86 (m, 2 H), 3.75 (d,J
= 14.0 Hz, 1 H), 3.67 (d,J
= 14.3 Hz, 1 H), 3.54 – 3.22 (m, 4 H), 3.05 (dd,J
= 14.8, 11.0 Hz, 1 H), 2.95 – 2.85 (m, 1 H), 2.76 (dd,J
= 13.2, 4.0 Hz, 1 H), 2.67 – 2.55 (m, 4 H), 2.19 (d,J
= 13.4 Hz, 1 H), 2.08 – 1.98 (m, 1 H), 1.97 – 1.89 (m, 2 H), 1.84 – 1.66 (m, 5 H), 1.65 – 1.55 (m, 2 H), 1.54 – 1.40 (m, 6 H), 1.35 (d,J
= 7.2 Hz, 3 H), 0.95 (d,J
= 6.6 Hz, 3 H); MS: 754.9 (M+H+
)。
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-11',12'-二甲基-16'-(2-(4-甲基呱嗪-1-基)-2-氧代乙氧基)-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物(化合物No.70)
產率：3.3 mg，呈白色固體。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 7.55 (d,J
= 8.8 Hz, 1 H), 7.49 (t,J
= 8.0 Hz, 1 H), 6.98 – 6.92 (m, 2 H), 6.74 (s, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 4.17 – 4.01 (m, 4 H), 4.00 (d,J
= 4.0 Hz, 1 H), 3.94 (d,J
= 4.4 Hz, 1 H), 3.76 (d,J
= 13.6 Hz, 1 H), 3.68 (d,J
= 14.0 Hz, 1 H), 3.55 – 3.20 (m, 8 H), 3.05 (dd,J
= 14.4, 11.2 Hz, 1 H), 2.91 (d,J
= 16.4 Hz, 1 H), 2.84 (s, 3 H), 2.77 (dd,J
= 13.0, 4.0 Hz, 1 H), 2.68 – 2.56 (m, 5 H), 2.21 (d,J
= 13.2 Hz, 1 H), 2.09 – 1.88 (m, 3 H), 1.85 – 1.66 (m, 5 H), 1.55 – 1.40 (m, 1 H), 1.37 (d,J
= 7.2 Hz, 3 H), 0.97 (d,J
= 6.8 Hz, 3 H); MS: 770.9 (M+H+
)。
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R)-6-氯-5-氟-11',12'-二甲基-16'-((1-甲基呱啶-4-基)甲氧基)-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物 (化合物No.71)
產率：3 mg，呈白色固體。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.79 (s, 1 H), 7.54 (d,J
= 8.8 Hz, 1 H), 7.52 – 7.44 (m, 1 H), 6.95 – 6.91 (m, 2 H), 6.75 (s, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 4.15 – 4.05 (m, 2 H), 4.00 (d,J
= 12.4 Hz, 1 H), 3.87 – 3.74 (m, 2 H), 3.67 (d,J
= 14.0 Hz, 1 H), 3.60 – 3.20 (m, 4 H), 3.20 – 3.10 (m, 1 H), 3.08 – 2.86 (m, 3 H), 2.84 (s, 3 H), 2.80 – 2.68 (m, 2 H), 2.67 – 2.55 (m, 5 H), 2.48 – 2.37 (m, 1 H), 2.25 – 2.13 (m, 1 H), 2.10 – 1.87 (m, 4 H), 1.82 – 1.66 (m, 5 H), 1.66 – 1.39 (m, 3 H), 1.35 (d,J
= 7.2 Hz, 3 H), 0.95 (d,J
= 6.6 Hz, 3 H); MS: 740.8 (M+H+
)。
實施例36
2-(((1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-11',12'-二甲基-10',10'-二氧化物-8'-氧代-3,4,8',9',12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十二氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-16'-基)氧基)乙酸乙酯 (化合物No.72)的合成
在Ar下，在室溫下，向(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-16'-羥基-11',12'-二甲基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮10',10'-二氧化物(實施例31的步驟A, 50 mg, 0.08 mmol)在無水DCM(10 mL)中的溶液中加入乙酸銠(II)二聚體(35.1 mg，0.08 mmol)，接著加入2-二偶氮乙酸乙酯(9.1 mg，0.08 mmol)。在室溫下，攪拌反應混合物2小時。加入水以淬滅反應，並用EA萃取得到的混合物兩次。將EA層合併，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由C18製備-HPLC純化，得到呈白色固體的標題化合物(4.0 mg，7%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.74 (s, 1H), 7.51 (d,J
= 8.7 Hz, 1H), 7.48 – 7.42 (m, 1H), 6.93 – 6.87 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.15 – 3.90 (m, 7H), 3.72 (d,J
= 14.7 Hz, 1H), 3.63 (d,J
= 14.1 Hz, 1H), 3.09 – 2.97 (m, 1H), 2.90 – 2.80 (m, 2H), 2.78 – 2.70 (m, 2H), 2.64 – 2.50 (m, 3H), 2.14 (d,J
= 13.2 Hz, 1H), 2.05 – 1.94 (m, 2H), 1.94 – 1.85 (m, 2H), 1.83 – 1.63 (m, 5H) 1.49 – 1.36 (m, 1H), 1.32 (d,J
= 7.1 Hz, 3H), 1.19 (d,J
= 7.1 Hz, 3H), 0.92 (d,J
= 6.5 Hz, 3H); MS: 715.4 (M+H+
)。
實施例37
2-(((1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-11',12'-二甲基-10',10'-二氧化物-8'-氧代-3,4,8',9',12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十二氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-16'-基)氧基)乙酸異丙酯(化合物No.73)的合成
在Ar下，在25℃下，向2-(((1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-11',12'-二甲基-10',10'-二氧化物-8'-氧代-3,4,8',9',12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十二氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-16'-基)氧基)乙酸乙酯(化合物No.72, 30 mg, 0.04 mmol)在i-PrOH (8 mL)中的溶液中加入四異丙氧基鈦(11.9 mg, 0.04 mmmol)，並攪拌反應混合物2小時。加入H2
O以淬滅反應，並用EA萃取得到的混合物兩次。將EA層合併，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由C18製備-HPLC純化，得到呈白色固體的標題化合物(6.5 mg，21%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.74 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.51 (d,J
= 8.7 Hz, 1 H), 7.48 – 7.41 (m, 1 H), 6.93 – 6.87 (m, 2 H), 6.71 (s, 1 H), 6.26 (s, 1 H), 4.93 (dd,J
= 12.5, 6.2 Hz, 1 H), 4.12 – 3.86 (m, 6 H), 3.72 (d,J
= 14.3 Hz, 1 H), 3.63 (d,J
= 14.0 Hz, 1 H), 3.08 – 2.97 (m, 1 H), 2.93 – 2.82 (m, 1 H), 2.78 – 2.69 (m, 1 H), 2.64 – 2.53 (m, 3 H), 2.13 (d,J
= 13.5 Hz, 1 H), 2.03 – 1.87 (m, 4 H), 1.81 – 1.63 (m, 5 H), 1.47 – 1.37 (m, 1 H), 1.31 (d,J
= 6.9 Hz, 3 H), 1.20 (s, 3 H), 1.17 (s, 3 H), 0.92 (d,J
= 6.4 Hz, 3 H); MS: 729.5 (M+H+
)。
實施例38
2-(((1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-11',12'-二甲基-10',10'-二氧化物-8'-氧代-3,4,8',9',12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十二氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-16'-基)氧基)乙酸 (化合物No.74)的合成
在Ar下，在25℃下，向2-(((1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-11',12'-二甲基-10',10'-二氧化物-8'-氧代-3,4,8',9',12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十二氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-16'-基)氧基)乙酸乙酯(化合物No.72, 10.0 mg, 0.01 mmol)在THF/MeOH/H2
O (4 mL/4 mL/4 mL)的混合溶劑中的溶液中加入氫氧化鋰 (0.34 mg, 0.01 mmol)。攪拌反應混合物2小時。加入飽和的NH4
Cl，並用EA萃取得到的混合物兩次。將EA層合併，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由C18製備-HPLC純化，得到呈白色固體的標題化合物(2.8 mg，29%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.75 (s, 1 H), 7.51 (d,J
= 8.7 Hz, 1 H), 7.48 – 7.42 (m, 1 H), 6.91 – 6.88 (m, 2 H), 6.70 (s, 1 H), 6.26 (s, 1 H), 4.11 – 3.77 (m, 6 H), 3.72 (d,J
= 14.2 Hz, 1 H), 3.63 (d,J
= 14.1 Hz, 1 H), 3.10 – 2.95 (m, 2 H), 2.87 (d,J
= 16.9 Hz, 1 H), 2.73 (dd,J
= 13.1, 4.1 Hz, 1 H), 2.63 – 2.53 (m, 4 H), 2.13 (d,J
= 13.2 Hz, 1 H), 2.04 – 1.95 (m, 2 H), 1.94 – 1.85 (m, 2 H), 1.80 – 1.63 (m, 5 H), 1.49 – 1.35 (m, 1 H), 1.32 (d,J
= 7.2 Hz, 3 H), 0.92 (d,J
= 6.7 Hz, 3 H); MS: 687.4 (M+H+
)。
實施例39
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-16'-(2-(4-甲氧基呱啶-1-基)乙氧基)-11',12'-二甲基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物 (化合物No.75)的合成
步驟A: (1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-11',12'-二甲基-16'-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物
在Ar下，在0℃下，向(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-16'-羥基-11',12'-二甲基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮10',10'-二氧化物(實施例31的步驟A, 0.70 g, 1.11 mmol)在無水DMF (20 mL)中的溶液中加入氫化鈉(0.27 g, 11.1 mmol)。攪拌反應混合物20分鐘。加入碘化鈉(0.21 g, 1.11 mmol)和2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-吡喃 (1.2 g, 5.6 mmol)。使反應混合物升溫至40℃，並攪拌過夜。在冷卻至室溫之後，加入水以淬滅反應，並用EA萃取得到的混合物兩次。將EA層合併，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到呈黃白色固體的粗標題化合物，將其直接用於下一步而無需純化。MS: 757.5 (M+H+
)。
步驟B: (1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-16'-(2-羥基乙氧基)-11',12'-二甲基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮10',10'-二氧化物
在Ar下，在40℃下，向粗的(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-11',12'-二甲基-16'-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮10',10'-二氧化物(步驟A) 在DCM/MeOH (20 mL/20 mL)的混合溶劑中的溶液中加入TsOH·H2
O (0.27 g, 11.1 mmol)。攪拌反應混合物2小時。在冷卻至室溫之後，加入水以淬滅反應，並用DCM萃取得到的混合物兩次。將DCM層合併，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃白色固體，將其藉由矽膠柱色譜(DCM:MeOH, 100:0→10:1)純化，得到呈白色固體的標題化合物(0.50 g，經2個步驟67%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.71 (br, 1 H), 7.51 (d,J
= 8.7 Hz, 1 H), 7.45 (t,J
= 8.1 Hz, 1 H), 6.93 – 6.87 (m, 2 H), 6.74 (s, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 4.12 – 4.01 (m, 2 H), 3.97 (d,J
= 12.4 Hz, 1 H), 3.83 (d,J
= 5.1 Hz, 1 H), 3.76 (d,J
= 13.3 Hz, 1 H), 3.64 (d,J
= 14.2 Hz, 1 H), 3.43 (dd,J
= 10.4, 5.2 Hz, 2 H), 3.37 – 3.28 (m, 3 H), 3.27 – 3.18 (m, 1 H), 3.04 – 2.94 (m, 1 H), 2.91 – 2.81 (m, 1 H), 2.72 (dd,J
= 13.1, 4.1 Hz, 1 H), 2.65 – 2.50 (m, 3 H), 2.49 – 2.36 (m, 1 H), 2.13 (d,J
= 13.1 Hz, 1 H), 2.10 – 1.92 (m, 3 H), 1.79 – 1.62 (m, 5 H), 1.46 – 1.35 (m, 1 H), 1.32 (d,J
= 7.2 Hz, 3 H), 0.93 (d,J
= 6.7 Hz, 3 H); MS: 673.4 (M+H+
)。
步驟C: 2-(((1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-11',12'-二甲基-10',10'-二氧化物-8'-氧代-3,4,8',9',12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十二氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-16'-基)氧基)乙醛
在Ar下，在22℃下，向(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-16'-(2-羥基乙氧基)-11',12'-二甲基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物 (步驟B, 90.0 mg, 0.13 mmol)在無水DMSO (2 mL)中的溶液中加入 IBX (56.2 mg, 0.20 mmol)。攪拌反應混合物6小時。加入NaHCO3
水溶液以淬滅反應，並用EA萃取得到的混合物兩次。將EA層合併，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到呈黃色固體的粗標題化合物(90 mg)，將其直接使用而無需純化。MS: 671.4 (M+H+
)。
步驟D: (1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-16'-(2-(4-甲氧基呱啶-1-基)乙氧基)-11',12'-二甲基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物 (化合物No.75)
在Ar下，在0℃下，向粗的2-(((1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-11',12'-二甲基-10',10'-二氧化物-8'-氧代-3,4,8',9',12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十二氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-16'-基)氧基)乙醛(步驟C, 30 mg)在無水DCM (10 mL)中溶液中加入4-甲氧基呱啶鹽酸鹽(33.9 mg 0.22 mmol)，接著加入Et3
N (45.2 mg, 0.45 mmol)。攪拌反應混合物20分鐘。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(95 mg，0.45 mmol)，並在室溫下攪拌反應混合物過夜。加入NH4
Cl水溶液以淬滅反應，並用DCM萃取得到的混合物兩次。將DCM層合併，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由C18製備-HPLC純化，得到呈白色固體的標題化合物(3.0 mg，9%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.80 (s, 1 H), 7.54 (d,J
= 8.6 Hz, 1 H), 7.48 (t,J
= 7.8 Hz, 1 H), 6.94 (s, 2 H), 6.74 (s, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 4.11 (d,J
= 11.1 Hz, 2 H), 4.01 (s, 1 H), 3.97 – 3.93 (m, 1 H), 3.79 (d,J
= 15.6 Hz, 1 H), 3.72-3.64 (m, 6 H), 3.22 – 3.14 (s, 5 H), 3.08 – 2.95 (m, 4 H), 2.89 (d,J
= 16.9 Hz, 2 H), 281-2.72 (m, 2 H), 2.71 – 2.57 (m, 5 H), 2.20 (d,J
= 12.8 Hz, 1 H), 2.08 – 1.89 (m, 4 H), 1.81 – 1.70 (m, 5 H), 1.52 – 1.39 (m, 1 H), 1.35 (d,J
= 6.8 Hz, 3 H), 0.95 (d,J
= 6.2 Hz, 3 H); MS: 770.5 (M+H+
)。
實施例40
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-11',12'-二甲基-16'-(2-(4-(甲基磺醯基)呱嗪-1-基)乙氧基)-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物(化合物No.76)
產率：8.4 mg (22%)，呈白色固體。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 7.51 (d,J
= 8.6 Hz, 1 H), 7.48 – 7.42 (m, 1 H), 6.93 – 6.89 (m, 2 H), 6.71 (s, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 4.12 – 4.03 (m, 2 H), 3.97 (d,J
= 12.1 Hz, 1 H), 3.93 (d,J
= 4.5 Hz, 1 H), 3.77 (d,J
= 13.5 Hz, 1 H), 3.64 (d,J
= 14.5 Hz, 1 H), 3.61 – 3.45 (m, 2 H), 3.34 – 3.24 (m, 8 H), 3.19 – 3.05 (m, 2 H), 2.99 (s, 3 H), 2.91 – 2.70 (m, 1 H), 2.63 – 2.51 (m, 4 H), 2.49 – 2.40 (m, 4 H), 2.17 (d,J
= 12.7 Hz, 1 H), 2.02 – 1.84 (m, 3 H), 1.80 – 1.63 (m, 5 H), 1.45 – 1.36 (m, 1 H), 1.33 (d,J
= 7.2 Hz, 3 H), 0.93 (d,J
= 6.6 Hz, 3 H); MS: 819.5 (M+H+
)。
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-16'-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-5-氟-11',12'-二甲基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物(化合物No.77)
產率：10.4 mg (6%)，呈白色固體。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.77 (s, 1 H), 7.51 (d,J
= 8.7 Hz, 1 H), 7.49 – 7.43 (m, 1 H), 6.93 – 6.89 (m, 2 H), 6.71 (s, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 4.13 – 4.03 (m, 2 H), 3.97 (d,J
= 12.4 Hz, 1 H), 3.94 (d,J
= 4.9 Hz, 1 H), 3.77 – 3.55 (m, 3 H), 3.53 – 3.48 (m, 2 H), 3.34 (d,J
= 14.5 Hz, 2 H), 3.30 – 3.17 (m, 2 H), 3.03 – 2.94 (m, 1 H), 2.87 –2.78 (m, 7 H), 2.64 – 2.52 (m, 3 H), 2.18 – 1.84 (m, 4 H), 1.80 – 1.64 (m, 5 H), 1.47 – 1.36 (m, 1 H), 1.33 (d,J
= 7.1 Hz, 3 H), 0.93 (d,J
= 6.6 Hz, 3 H); MS: 700.7 (M+H+
)。
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-11',12'-二甲基-16'-(2-(甲基氨基)乙氧基)-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物 (化合物No.78)
產率：11.5 mg (38%)，呈白色固體。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.77 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 7.51 (d,J
= 8.7 Hz, 1 H), 7.49 – 7.42 (m, 1 H), 6.92 – 6.89 (m, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 6.31 (s, 1H), 4.1-4.0 (m, 2 H), 3.97 (d,J
= 12.3 Hz, 1 H), 3.91 (d,J
= 5.0 Hz, 1 H), 3.78 (d,J
= 13.8 Hz, 1 H), 3.65 (d,J
= 14.2 Hz, 1 H), 3.56-3.48 (m, 1 H), 3.45-3.42 (m, 2 H), 3.30-3.20 (m, 3 H), 2.76 – 2.52 (m, 8 H), 2.48 – 2.41 (m, 1 H), 2.16 – 1.84 (m, 4 H), 1.80 – 1.64 (m, 5 H), 1.46 – 1.36 (m, 1 H), 1.33 (d,J
= 7.2 Hz, 3 H), 0.93 (d,J
= 6.6 Hz, 3 H); MS: 686.5 (M+H+
)。
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-11',12'-二甲基-16'-(2-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)乙氧基)-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物(化合物No.81)
產率：3.5 mg (10%)，呈白色固體。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.77 (s, 1 H), 7.52 (d,J
= 8.6 Hz, 1 H), 7.49 – 7.42 (m, 1 H), 6.93 – 6.89 (m, 2 H), 6.71 (s, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 4.35 – 4.13 (m, 6 H), 4.12 – 4.02 (m, 3 H), 3.98 (d,J
= 12.3 Hz, 1 H), 3.87 (d,J
= 4.9 Hz, 1 H), 3.77 (d,J
= 14.9 Hz, 1 H), 3.65 (d,J
= 14.2 Hz, 1 H), 3.52 – 3.41 (m, 2 H), 3.30 – 3.19 (m, 4 H), 3.05 – 2.83 (m, 2 H), 2.78 – 2.71 (m, 4 H), 2.65 – 2.53 (m, 3 H), 2.45 – 2.37 (m, 1 H), 2.15 (d,J
= 13.3 Hz, 1 H), 2.00 – 1.85 (m, 3 H), 1.83 – 1.64 (m, 5 H), 1.48 – 1.36 (m, 1 H), 1.32 (d,J
= 7.2 Hz, 3 H), 0.93 (d,J
= 6.6 Hz, 3 H); MS: 769.3 (M+H+
)。
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-16'-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉子基)乙氧基)-5-氟-11',12'-二甲基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物(化合物No.82)
產率：12 mg (11%)，呈白色固體。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.78 (s, 1 H), 7.51 (d,J
= 8.7 Hz, 1 H), 7.49 – 7.42 (m, 1 H), 6.93 – 6.89 (m, 2 H), 6.71 (s, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 4.12 – 4.04 (m, 2 H), 3.96 – 3.65 (m, 6 H), 3.68 – 3.50 (m, 4 H), 3.30 – 3.17 (m, 2 H), 3.05 – 2.80 (m, 2 H), 2.78 – 2.52 (m, 6 H), 2.18 (d,J
= 13.1 Hz, 1 H), 2.10 – 1.85 (m, 4 H), 1.84 – 1.61 (m, 5 H), 1.47 – 1.36 (m, 2 H), 1.33 (d,J
= 7.2 Hz, 3 H), 1.12 (d,J
= 6.1 Hz, 6 H), 0.93 (d,J
= 6.7 Hz, 3 H); MS: 770.5 (M+H+
)。
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-16'-(2-((3S,5R)-3,5-二甲基呱嗪-1-基)乙氧基)-5-氟-11',12'-二甲基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物 (化合物No.83)
產率：4 mg (15%)，呈白色固體。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.77 (s, 1 H), 7.52 (d,J
= 8.9 Hz, 1 H), 7.49 – 7.43 (m, 1 H), 6.92 – 6.89 (m, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 4.11 – 4.03 (m, 2 H), 3.97 (d,J
= 12.3 Hz, 1 H), 3.85 (d,J
= 5.0 Hz, 1 H), 3.76 (d,J
= 13.8 Hz, 1 H), 3.64 (d,J
= 14.5 Hz, 1 H), 3.54 – 3.46 (m, 4 H), 3.36 – 3.25 (m, 9 H), 2.75 – 2.68 (m, 1 H), 2.63 – 2.52 (m, 3 H), 2.47 – 2.36 (m, 1 H), 2.16 (d,J
= 12.7 Hz, 1 H), 2.04 – 1.93 (m, 2 H), 1.93 – 1.84 (m, 2 H), 1.78 – 1.63 (m, 5 H), 1.47 – 1.35 (m, 1 H), 1.33 (d,J
= 7.2 Hz, 3 H), 1.18 (d,J
= 5.6 Hz, 6 H), 0.93 (d,J
= 6.7 Hz, 3 H); MS: 769.6 (M+H+
)。
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-11',12'-二甲基-16'-(2-((3S,5R)-3,4,5-三甲基呱嗪-1-基)乙氧基)-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物(化合物No.84)
產率：3.7 mg (15%)，呈白色固體。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.76 (s, 1 H), 7.51 (d,J
= 8.7 Hz, 1 H), 7.49 – 7.42 (m, 1 H), 6.93 – 6.89 (m, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 4.07 (t,J
= 9.9 Hz, 2 H), 3.97 (d,J
= 12.4 Hz, 1 H), 3.84 (d,J
= 4.4 Hz, 1 H), 3.76 (d,J
= 13.4 Hz, 1 H), 3.64 (d,J
= 14.2 Hz, 2 H), 3.34 (d,J
= 14.4 Hz, 3 H), 3.12 (s, 2 H), 3.06 – 2.92 (m, 2H), 2.90 – 2.74 (m, 2 H), 2.74 – 2.66 (m, 2 H), 2.59 – 2.51 (m, 7 H), 2.47– 2.37 (m, 1 H), 2.16 (d,J
= 13.1 Hz, 1 H), 2.07 – 1.83 (m, 4 H), 1.80 – 1.60 (m, 5 H), 1.46 – 1.37 (m, 1 H), 1.33 (d,J
= 7.2 Hz, 3 H), 1.23 (s, 6 H), 0.93 (d,J
= 6.7 Hz, 3 H); MS: 783.5 (M+H+
)。
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-11',12'-二甲基-16'-(2-(3-氧代呱嗪-1-基)乙氧基)-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物 (化合物No.85)
產率：3 mg (12%)，呈白色固體。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.78 (s, 1 H), 7.51 (d,J
= 8.8 Hz, 1 H), 7.49 – 7.43 (m, 1 H), 6.93 – 6.89 (m, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 4.11 – 4.03 (m, 2 H), 3.97 (d,J
= 12.5 Hz, 1 H), 3.95 – 3.89 (m, 1 H), 3.77 (d,J
= 13.2 Hz, 1 H), 3.64 (d,J
= 14.3 Hz, 1 H), 3.61 – 3.45 (m, 2 H), 3.34 – 3.25 (m, 8 H), 3.06 – 2.94 (m, 1 H), 2.92 – 2.71(m, 2 H), 2.63 – 2.52 (m, 4 H), 2.47 – 2.42 (m, 1 H), 2.17 (d,J
= 13.1 Hz, 1 H), 2.03 – 1.84 (m, 4 H), 1.81 – 1.62 (m, 5 H), 1.47 – 1.36 (m, 1 H), 1.33 (d,J
= 7.2 Hz, 3 H), 0.93 (d,J
= 6.7 Hz, 3 H); MS: 755.5 (M+H+
)。
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-11',12'-二甲基-16'-(2-(4-甲基呱嗪-1-基)乙氧基)-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮10',10'-二氧化物 (化合物No.86)
產率：9.5 mg (36%)，呈白色固體。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.77 (s, 1 H), 7.51 (d,J
= 8.7 Hz, 1 H), 7.49 – 7.42 (m, 1 H), 6.92 – 6.89 (s, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 4.11 – 4.02 (m, 2 H), 3.97 (d,J
= 12.4 Hz, 1 H), 3.86 (d,J
= 4.9 Hz, 1 H), 3.76 (d,J
= 13.5 Hz, 1 H), 3.64 (d,J
= 14.4 Hz, 2 H), 3.50 – 3.27 (m, 5 H), 3.04 – 2.92 (m, 3 H), 2.91 – 2.82 (m, 2 H), 2.78 – 2.65 (m, 5 H), 2.64 – 2.52 (m, 3 H), 2.47 – 2.36 (m, 3 H), 2.15 (d,J
= 13.4 Hz, 1 H), 2.04 – 1.82 (m, 4 H), 1.78 – 1.63 (m, 5 H), 1.46 – 1.36 (m, 1 H), 1.33 (d,J
= 7.2 Hz, 3 H), 0.93 (d,J
= 6.6 Hz, 3 H); MS: 755.6 (M+H+
)。
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-16'-(2-(4-乙醯基呱嗪-1-基)乙氧基)-6-氯-5-氟-11',12'-二甲基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物(化合物No.87)
產率：11 mg (32%)，呈白色固體。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.76 (s, 1 H), 7.52 (d,J
= 8.7 Hz, 1 H), 7.48 – 7.41 (m, 1 H), 6.93 – 6.88 (s, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 4.13 – 4.03 (m, 2 H), 4.02 – 3.90 (m, 3 H), 3.77 (d,J
= 13.9 Hz, 1 H), 3.65 (d,J
= 13.9 Hz, 2 H), 3.58 – 3.48 (m, 2 H), 3.48 – 3.44 (m, 2 H), 3.33 – 3.22 (m, 4 H), 3.05 – 2.92 (m, 3 H), 2.91 – 2.82 (m, 2 H), 2.75 (dd,J
= 13.1, 3.7 Hz, 1 H), 2.62 – 2.52 (m, 3 H), 2.47 – 2.41 (m, 1 H), 2.18 (d,J
= 13.5 Hz, 1 H), 2.04 (s, 3 H), 2.01 – 1.93 (m, 1 H), 1.90 (s, 2H), 1.81 – 1.65 (m, 5 H), 1.46 – 1.36 (m, 1 H), 1.33 (d,J
= 7.1 Hz, 3 H), 0.93 (d,J
= 6.6 Hz, 3 H); MS: 783.7 (M+H+
)。
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-16'-(2-(1,1-二氧化物硫代嗎啉子基) 乙氧基)-5-氟-11',12'-二甲基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物 (化合物No.88)
產率：7 mg (20%)，呈白色固體。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.74 (s, 1H), 7.51 (d,J
= 8.7 Hz, 1 H), 7.48 – 7.42 (m, 1 H), 6.93 – 6.88 (s, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 6.30 (s, 1 H),4.12 – 4.04 (m, 2 H), 3.97 (d,J
= 12.3 Hz, 1 H), 3.89 (d,J
= 4.8 Hz, 1 H), 3.76 (d,J
= 13.9 Hz, 2 H), 3.64 (d,J
= 14.1 Hz, 2 H), 3.34 (d,J
= 14.8 Hz, 8 H), 3.07 – 2.94 (m, 3 H), 2.87 (d,J
= 16.9 Hz, 1 H), 2.74 (dd,J
= 12.9, 3.5 Hz, 1 H), 2.64 – 2.52 (m, 4 H), 2.47 – 2.39 (m, 1 H), 2.16 (d,J
= 13.2 Hz, 1 H), 1.97 (d,J
= 14.2 Hz, 1 H), 1.94 – 1.84 (m, 2 H), 1.78 – 1.64 (m, 5 H), 1.44 – 1.36 (m, 1 H), 1.33 (d,J
= 7.2 Hz, 3 H), 0.93 (d,J
= 6.6 Hz, 3 H); MS: 790.7 (M+H+
)。
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R)-6-氯-5-氟-11',12'-二甲基-16'-(2-(4-(四氫-2H-吡喃-4-基)呱嗪-1-基)乙氧基)-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物 (化合物No.89)
產率：30 mg (31%)，呈白色固體。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.76 (s, 1 H), 7.52 (d,J
= 8.8 Hz, 1 H), 7.45 (t,J
= 8.0 Hz, 1 H), 6.93 – 6.89 (m, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 4.13 – 4.02 (m, 2 H), 4.01 – 3.85 (m, 4 H), 3.77 (d,J
= 13.4 Hz, 1 H), 3.64 (d,J
= 14.0 Hz, 2 H), 3.60 – 3.20 (m, 15 H), 3.05 – 2.81 (m, 2 H), 2.73 (dd,J
= 13.0, 4.0 Hz, 1 H), 2.64 – 2.53 (m, 4 H), 2.48 – 2.38 (m, 1 H), 2.16 (d,J
= 13.0 Hz, 1 H), 2.04 – 1.82 (m, 5 H), 1.80 – 1.63 (m, 5 H), 1.60 – 1.37 (m, 2 H), 1.33 (d,J
= 7.2 Hz, 3 H), 0.93 (d,J
= 6.7 Hz, 3 H); MS: 826.9 (M+H+
)。
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-16'-(2-(4-異丙基呱嗪-1-基)乙氧基)-11',12'-二甲基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物 (化合物No.90)
產率：40 mg (43%)，呈白色固體。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.76 (s, 1 H), 7.52 (d,J
= 8.8 Hz, 1 H), 7.45 (t,J
= 8.0 Hz, 1 H), 6.93 – 6.89 (m, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 4.13 – 4.02 (m, 2 H), 3.97 (d,J
= 12.4 Hz, 1 H), 3.89 (d,J
= 5.0 Hz, 2 H), 3.83 – 3.26 (m, 14 H), 2.97 (dd,J
= 14.8, 11.4 Hz, 1 H), 2.87 (d,J
= 16.4 Hz, 1 H), 2.73 (dd,J
= 13.0, 3.8 Hz, 1 H), 2.65 – 2.51 (m, 4 H), 2.48 – 2.39 (m, 1 H), 2.16 (d,J
= 13.2 Hz, 1 H), 2.04 – 1.82 (m, 3 H), 1.80 – 1.61 (m, 5 H), 1.46 – 1.35 (m, 1 H), 1.33 (d,J
= 7.2 Hz, 3 H), 1.22 (d,J
= 6.4 Hz, 6 H), 0.93 (d,J
= 6.7 Hz, 3 H); MS: 784.8 (M+H+
)。
實施例41
N-(2-(((1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-11',12'-二甲基-10',10'-二氧化物-8'-氧代-3,4,8',9',12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十二氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-16'-基)氧基)乙基)-N-甲基甲烷磺醯胺(化合物No.79)的合成
在Ar下，在0℃下，向(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-11',12'-二甲基-16'-(2-(甲基氨基)乙氧基)-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮10',10'-二氧化物 (化合物No.78, 20 mg, 0.03 mmol)在無水DCM (8 mL)中的溶液中加入 Et3
N (2.95 mg, 0.03 mmol)和MsCl (3.3 mg, 0.03 mmol)。攪拌反應混合物20分鐘。在減壓下除去揮發物之後，藉由C18製備-HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體的標題化合物(4.0 mg，18%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.74 (s, 1 H), 7.51 (d,J
= 8.7 Hz, 1 H), 7.48 – 7.41 (m, 1 H), 6.92 – 6.88 (m, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 4.11 – 4.03 (m, 2 H), 3.97 (d,J
= 12.4 Hz, 1 H), 3.89 (d,J
= 5.0 Hz, 1 H), 3.76 (d,J
= 13.5 Hz, 1 H), 3.63 (d,J
= 14.1 Hz, 1 H), 3.49 – 3.40 (m, 1 H), 3.23 (d,J
= 5.9 Hz, 1 H), 3.20 (d,J
= 5.3 Hz, 1 H), 3.16 (dd,J
= 9.4, 4.8 Hz, 1 H), 3.00 (dd,J
= 14.9, 11.4 Hz, 1 H), 2.92 – 2.82 (m, 5 H), 2.77 (s, 3 H), 2.73 (dd,J
= 13.2, 4.0 Hz, 1 H), 2.62 – 2.40 (m, 4 H), 2.15 (d,J
= 13.2 Hz, 1 H), 2.00 – 1.86 (m, 3 H), 1.77 – 1.62 (m, 5 H), 1.43 – 1.36 (m, 1 H), 1.32 (d,J
= 7.1 Hz, 3 H), 0.92 (d,J
= 6.6 Hz, 3 H); MS: 764.5 (M+H+
)。
實施例42
N-(2-(((1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-11',12'-二甲基-10',10'-二氧化物-8'-氧代-3,4,8',9',12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十二氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-16'-基)氧基)乙基)-N-甲基乙醯胺的合成
在Ar下，在0℃下，向(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-11',12'-二甲基-16'-(2-(甲基氨基)乙氧基)-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮10',10'-二氧化物(化合物No.78, 20 mg, 0.03 mmol)在無水DCM(8 mL)中的溶液中加入Et3
N(5.9 mg, 0.06 mmol)。慢慢地加入AcCl (3.4 mg，0.04 mmol)在無水DCM (2 mL)中的溶液。攪拌反應混合物10分鐘。在減壓下除去揮發物之後，藉由C18製備-HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體的標題化合物(6.3 mg，30%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.74 (s, 1 H), 7.51 (d,J
= 8.6 Hz, 1 H), 7.48 – 7.41 (m, 1 H), 6.93 – 6.87 (m, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 6.25 (d,J
= 9.6 Hz, 1 H), 4.11 – 4.01 (m, 2 H), 3.97 (d,J
= 12.4 Hz, 1 H), 3.83 (d,J
= 4.8 Hz, 1 H), 3.75 (d,J
= 14.7 Hz, 1 H), 3.63 (d,J
= 14.2 Hz, 1 H), 3.42 (d,J
= 9.8 Hz, 2 H), 3.01 – 2.92 (m, 2 H), 2.86 (d,J
= 16.7 Hz, 1 H), 2.75 (s, 2 H), 2.71 – 2.53 (m, 4 H), 2.49 – 2.35 (m, 4 H), 2.17 – 2.07 (m, 1 H), 2.04 – 1.84 (m, 6 H) , 1.77 – 1.61 (m, 5 H), 1.42 – 1.36 (m, 1 H), 1.32 (d,J
= 7.1 Hz, 3 H), 0.92 (d,J
= 6.5 Hz, 3 H); MS: 728.6 (M+H+
)。
實施例43
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R)-6-氯-5-氟-11',12'-二甲基-16'-(2-(4-甲基-2-氧代呱嗪-1-基)乙氧基)-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物(化合物No.91)的合成
步驟A: (1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R)-16'-(2-溴乙氧基)-6-氯-5-氟-11',12'-二甲基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮10',10'-二氧化物
在火焰乾燥的50 mL圓底燒瓶中，在0℃下，在氬氣下，將(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-16'-(2-羥基乙氧基)-11',12'-二甲基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物(實施例39的步驟B, 80 mg, 0.119 mmol)和三苯基膦(78 mg, 0.30 mmol)溶於無水DCM (5 mL)中。加入CBr4
(79 mg, 0.24 mmol)，並在室溫下攪拌反應混合物1小時。加入飽和的NaHCO3
(10 mL)以淬滅反應，並用DCM萃取得到的混合物兩次。將有機層合併，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮。將殘餘物裝載到矽膠柱上，並用乙酸乙酯/己烷= 1:10洗脫，得到呈淺白色固體的標題化合物(87 mg，99 %)。MS: 736.3 (M+H+
)。
步驟B: (1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R)-6-氯-5-氟-11',12'-二甲基-16'-(2-(4-甲基-2-氧代呱嗪-1-基)乙氧基)-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物 (化合物No.91)
在火焰乾燥的50 mL圓底燒瓶中，在0℃下，在氬氣下，向 (1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R)-16'-(2-溴乙氧基)-6-氯-5-氟-11',12'-二甲基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮10',10'-二氧化物(步驟A, 40 mg, 0.05 mmol)在無水DMF (5 mL)中的溶液中加入 4-甲基呱嗪-2-酮 (62.0 mg, 0.54 mmol)和NaI (24.43 mg, 0.163 mmol)。在0℃下，加入 NaH (13.0 mg, 0.54 mmol)，並攪拌反應混合物2小時。加入飽和的NaHCO3
(10 mL)，以淬滅反應，並用乙酸乙酯萃取該混合物兩次。將有機層合併，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮。藉由C18製備HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體的標題化合物(10 mg，24%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.71 (s, 1 H), 7.51 (d,J
= 8.7 Hz, 1 H), 7.45 (t,J
= 8.1 Hz, 1 H), 6.93 – 6.88 (s, 2 H), 6.74 (s, 1 H), 6.23 (s, 1 H), 4.12 – 4.01 (m, 2 H), 3.97 (d,J
= 12.4 Hz, 1 H), 3.83 (d,J
= 5.1 Hz, 1 H), 3.76 (d,J
= 13.3 Hz, 1 H), 3.61 – 3.18 (m, 12 H), 2.99 (dd,J
= 14.8, 11.2 Hz, 1 H), 2.87 (d,J
= 16.9 Hz, 1 H), 2.81 (s, 3 H), 2.72 (dd,J
= 13.1, 4.1 Hz, 1 H), 2.65 – 2.50 (m, 3 H), 2.47 – 2.36 (m, 1 H), 2.13 (d,J
= 13.1 Hz, 1 H), 2.02 – 1.82 (m, 3 H), 1.80 – 1.62 (m, 5 H), 1.46 – 1.35 (m, 1 H), 1.32 (d,J
= 7.2 Hz, 3 H), 0.93 (d,J
= 6.7 Hz, 3 H); MS: 770.8 (M+H+
)。
實施例44
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R)-6-氯-16'-(2-(1,1-二氧化物異噻唑烷-2-基)乙氧基)-5-氟-11',12'-二甲基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物 (化合物No.92)的合成
使用實施例43中所述的實驗方案，得到呈白色固體的標題化合物(3mg)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.71 (s, 1 H), 7.52 (d,J
= 8.8 Hz, 1 H), 7.45 (t,J
= 8.1 Hz, 1 H), 6.94 – 6.70 (m, 3 H), 6.27 (s, 1 H), 4.11 – 4.02 (m, 2 H), 3.97 (d,J
= 12.6 Hz, 1 H), 3.87 (d,J
= 5.0 Hz, 1 H), 3.76 (d,J
= 13.1 Hz, 1 H), 3.64 (d,J
= 14.0 Hz, 1 H), 3.48 – 3.42 (m, 1 H), 3.41 – 3.30 (m, 2 H), 3.23 (t,J
= 6.8 Hz, 3 H), 3.17 – 3.10 (m, 2 H), 3.05 – 2.94 (m, 3 H), 2.93 – 2.81 (m, 1 H), 2.77 – 2.67 (m, 1 H), 2.64 – 2.38 (m, 2 H), 2.26 – 2.10 (m, 3 H), 2.04 – 1.85 (m, 4 H), 1.79 – 1.64 (m, 5 H), 1.44 – 1.34 (m, 1 H), 1.32 (d,J
= 6.8 Hz, 3 H), 0.92 (d,J
= 6.5 Hz, 3 H); MS: 776.8 (M+H+
)。
實施例 45
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R)-6-氯-5-氟-16'-甲氧基-11',12'-二甲基-16'-((4-嗎啉子基呱啶-1-基)甲基)-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,5,7]三氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮10',10'-二氧化物(化合物No.93)的合成
使用實施例29中所述的實驗方案，得到呈白色固體的標題化合物(102mg)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 7.52 – 7.41 (m, 2 H), 7.14 (d,J
= 7.7 Hz, 1 H), 6.84 (d,J
= 7.7 Hz, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 4.17 – 4.02 (m, 2 H), 4.02 – 3.89 (m, 2 H), 3.79 (d,J
= 14.4 Hz, 1 H), 3.69 – 3.58 (m, 4 H), 3.58 – 3.50 (m, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 2.96 – 2.71 (m, 6 H), 2.69 – 2.56 (m, 6 H), 2.45 – 2.38 (m, 1 H), 2.36 – 2.22 (m, 2 H), 2.22 – 2.09 (m, 2 H), 2.04 – 1.78 (m, 6 H), 1.77 – 1.60 (m, 4 H), 1.56 – 1.36 (m, 4 H), 1.27 (d,J
= 7.2 Hz, 3 H), 0.93 (d,J
= 6.6 Hz, 3 H); MS: 826.8 (M+H+
)。
實施例46
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R,E)-6-氯-5-氟-11',12'-二甲基-16'-(吡啶-2-基甲氧基)-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物 (化合物No.94)的合成
使用實施例34中所述的實驗方案，得到呈白色固體的標題化合物(15 mg，33%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.73 (br, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 7.90 (t,J
= 7.2 Hz, 1 H), 7.55 – 7.33 (m, 4 H), 6.94 – 6.86 (m, 2 H), 6.74 (s, 1 H), 6.27 (s, 1 H), 4.51 (d,J
= 13.6 Hz, 1 H), 4.42 (d,J
= 13.6 Hz, 1 H), 4.12–3.91 (m, 4 H), 3.74 (d,J
= 14.0 Hz, 1 H), 3.61 (d,J
= 14.4 Hz, 1 H), 3.08 – 2.95 (m, 1 H), 2.87 (d,J
= 17.8 Hz, 1 H), 2.75 (d,J
= 10.4 Hz, 1 H), 2.68 – 2.53 (m, 4 H), 2.17 (d,J
= 13.0 Hz, 1 H), 2.04 – 1.83 (m, 4 H), 1.83 – 1.62 (m, 5 H), 1.51 – 1.30 (m, 4 H), 0.93 (d,J
= 6.2 Hz, 3 H); MS: 720.6 (M+H+
)。
實施例47
(1S,11'R,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R)-6-氯-16'-(2-(4,4-二氟呱啶-1-基)乙氧基)-5-氟-11',12'-二甲基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]氧雜氮雜環庚烷[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮10',10'-二氧化物(化合物No.95)的合成
使用實施例39中所述的實驗方案，得到呈白色固體的標題化合物(11 mg，19%)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 11.75 (br, 1 H), 7.52 (d,J
= 8.8 Hz, 1 H), 7.45 (t,J
= 8.2 Hz, 1 H), 6.94 – 6.89 (m, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 4.13 – 4.03 (m, 2 H), 4.02 – 3.91 (m, 2 H), 3.77 (d,J
= 13.2 Hz, 1 H), 3.68 – 3.50 (m, 4 H), 3.50 – 3.10 (m, 5 H), 3.00 (dd,J
= 15.2, 11.2 Hz, 1 H), 2.87 (d,J
= 16.8 Hz, 1 H), 2.75 (dd,J
= 13.2, 4.0 Hz, 1 H), 2.67 – 2.42 (m, 6 H), 2.41 – 2.13 (m, 4 H), 2.02 – 1.84 (m, 3 H), 1.83 – 1.63 (m, 5 H), 1.45 – 1.36 (m, 1 H), 1.33 (d,J
= 7.2 Hz, 3 H), 0.93 (d,J
= 6.6 Hz, 3 H); MS: 776.9 (M+H+
)。
實施例48
(1S,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R)-6-氯-5-氟-16'-甲氧基-12'-甲基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]硫氮雜(thiazepino)[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮10',10'-二氧化物(化合物No.24異構物1)
和
(1S,12'S,13'S,16'R,16a'R,18a'R)-6-氯-5-氟-16'-甲氧基-12'-甲基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]硫氮雜並[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物(化合物No.24 異構物2)的合成
步驟A: 4-巰基-3-硝基苯甲酸叔丁酯
在0℃下，在30分鐘其間，將4-氟-3-硝基苯甲酸叔丁酯(5.00 g, 25.1 mmol)在丙酮(25 mL)中的溶液滴加到NaSH (7.50 g，133.8 mmol)在H2O (25mL)中的溶液中。然後，再攪拌反應混合物1小時。在減壓下除去揮發物之後，在0℃下，用濃HCI (5.00 mL)處理得到的褐色油狀物，以調節pH至4-5。藉由過濾收集形成的沉澱，用水洗滌，並在真空中乾燥，得到呈淺黃色固體的標題化合物(6.0 g，94%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 4.21 (s, 1 H), 1.63 (s, 9 H)。
步驟B: 4-(((6-氯-5-氟-1-(羥基甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲基)硫代)-3-硝基苯甲酸叔丁酯
在氮氣吹掃的三頸圓底燒瓶中，在氮氣下，將PPh3 (1.38 g, 5.28 mmol)溶於無水THF (50 mL)中，得到無色溶液。一次性加入DEAD (0.92 g, 5.28 mmol)將混合物冷卻至 0℃，並攪拌15分鐘。加入(6-氯-5-氟-1,2,3,4-四氫萘-1,1-二基)二甲醇 (中間體1的步驟E, 0.86 g, 3.52 mmol)，並進一步攪拌該混合物15分鐘。加入4-巰基-3-硝基苯甲酸叔丁酯(步驟A, 0.90 g, 3.52 mmol)，並在30℃下，攪拌反應混合物5小時。在減壓下除去揮發物之後，將殘餘物裝載到矽膠柱上，並用己烷和乙酸乙酯(2∶1)洗脫，得到呈白色固體的標題化合物(1.58g，93%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 8.10 (dd, J = 8.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.17 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.91 (dd, J = 11.2, 5.4 Hz, 1 H), 3.81 (dd, J = 11.2, 6.1 Hz, 1 H), 3.46 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 3.36 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 2.93 (s, 1 H), 2.82 (t, J = 6.7 Hz, 1 H), 2.75 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 2.15 – 2.08 (m, 1 H), 2.01 – 1.93 (m, 1 H), 1.91-1.86 (m, 1 H), 1.71 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 1.63 (s, 9 H)。
步驟C: 4-(((6-氯-5-氟-1-甲醯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲基)硫代)-3-硝基苯甲酸叔丁酯
在N2
下，將4-(((6-氯-5-氟-1-(羥基甲基)-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲基)硫代)-3-硝基苯甲酸叔丁酯(步驟B, 1.58 g, 3.28 mmol)溶於無水DCM (50 mL)中。在0℃下，以三份加入DMP (1.39，3.28 mmol)，並在室溫下攪拌反應混合物2小時。將混合物用DCM稀釋，用飽和的Na2S2O3、飽和的NaHCO3和鹽水洗滌。然後，分離有機層，經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱色譜(己烷：EtOAc, 50∶1)純化，得到呈白色固體的標題化合物(0.50 g，32%)。MS: 479.9 (M+H+)。
步驟D: 6'-氯-5'-氟-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]硫氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯
在氮氣吹掃的100 mL圓底燒瓶中，將4-(((6-氯-5-氟-1-甲醯基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)甲基)硫代)-3-硝基苯甲酸叔丁酯(步驟C, 0.50 g, 1.05mmol)溶於AcOH中，得到無色溶液。加入鐵粉(588 mg, 10.50 mmol)，並在75℃下加熱反應混合物2.5 小時。在冷卻至室溫之後，將混合物過濾穿過玻璃纖維紙，並在減壓下濃縮濾液，得到黃色油狀物，將其再溶於無水THF (50 mL)中。加入苯基矽烷(1.13 g, 10.50 mmol)和TFA (359 mg, 3.15 mmol)，並將反應混合物加熱至65℃ 14小時。在冷卻至室溫和在減壓下除去揮發物之後，將殘餘物裝載到矽膠柱上，並用EtOAc和庚烷(10:1)洗脫，得到呈白色固體的標題化合物(0.40 g，經2個步驟88%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.75 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1 H), 7.23 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.21 – 7.18 (m, 2 H), 4.01 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.83 (d, J = 14.9 Hz, 1 H), 3.72 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 3.42 (dd, J = 14.8, 6.1 Hz, 1 H), 3.00 (d, J = 14.6 Hz, 1 H), 2.89 – 2.80 (m, 2 H), 2.72 (dd, J = 16.0, 9.4 Hz, 1 H), 2.03 (dd, J = 12.3, 7.4 Hz, 1 H), 1.88 – 1.72 (m, 2 H), 1.65 (s, 9 H)。
步驟E: 5-(((1R,2R)-2-((苯甲醯氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-5'-氟-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]硫氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯
在氮氣吹掃的100 mL圓底燒瓶中，將6'-氯-5'-氟-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]硫氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯(步驟D, 1.6 g, 3.69 mmol)溶於THF (12mL)和TFA (4 mL)的混合溶劑中，得到溶液。加入((1R,2R)-2-甲醯基環丁基)甲基苯甲酸酯(中間體4的步驟G , 2.41 g, 11.1 mmol)和PhSiH3 (0.4 g, 3.69 mmol)，並攪拌反應混合物過夜。加入水以淬滅反應，並用EtOAc萃取得到的混合物兩次。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物。將該黃色油狀物裝載到矽膠柱上，並用EA和庚烷(1:3)洗脫，得到呈白色固體的標題化合物(2.2 g，94%)。MS: 636.1 (M+H+)。
步驟F:叔丁基(S)-6'-氯-5'-氟-5-(((1R,2R)-2-(羥基甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]硫氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸酯
在N2下，在30℃下，向5-(((1R,2R)-2-((苯甲醯氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-5'-氟-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]硫氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯(步驟E, 2.2 g, 3.46 mmol)在無水MeOH和CH2Cl2(30 mL, 3:1，v/v)的混合溶劑中的攪拌溶液中加入K2CO3(1.91 g, 13.83 mmol)。在30℃下，攪拌混合物3小時，然後用NH4Cl水溶液淬滅。用DCM萃取得到的混合物兩次。將合併的有機層在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱色譜(EtOAc:己烷，1:4→1:1)純化，得到呈無色油狀物的兩種可分離的標題化合物(P1∶840 mg，46%；P2∶800 mg，44 %)。MS: 532.1 (M+H+)。
步驟G:(S)-6'-氯-5'-氟-5-(((1R,2R)-2-甲醯基環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]硫氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯
在N2
下，向 (S)-6'-氯-5'-氟-5-(((1R,2R)-2-(羥基甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]硫氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸 叔丁酯(步驟F, 0.5 g, 500 mg, 0.94 mmol)在無水CH2Cl2(10 mL)中的攪拌溶液中加入DMP (400 mg, 0.94 mmol)。攪拌反應1小時，然後用NaHCO3水溶液淬滅。用CH2Cl2萃取得到的混合物兩次。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱色譜(EtOAc:己烷，1:20)純化，得到呈白色固體的標題化合物(400 mg，80%)。MS: 530.1 (M+H+)。
步驟H:(3S)-5-(((1R,2R)-2-((3-((S)-1-(N,N-雙(4-甲氧基苄基) 氨磺醯基)丙烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-5'-氟-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯
在N2
下，在60℃下，向氯化鉻(II)(556 mg, 4.53 mmol)和氯化鎳(II) (29.3 mg, 0.226 mmol)在無水DMF (10 mL)中的溶液中加入(S)-6'-氯-5'-氟-5-(((1R,2R)-2-甲醯基環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]硫氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯 (步驟G, 300 mg, 0.566 mmol)和3-((S)-1-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙烷-2-基)環丁-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯 (實施例5的步驟10 , 415 mg, 0.736 mmol)在無水DMF (5 mL) 中的溶液，，並攪拌反應混合物6小時。在冷卻至室溫之後，加入H2O以淬滅反應，並用EA萃取得到的混合物兩次。將合併的EA層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮，得到綠色油狀物，將其藉由矽膠柱(己烷：EA，100:0→100:40)純化，得到呈無色油狀物的標題化合物(80 mg，15%)。MS: 946.0 (M+H+)。
步驟I:(3S)-5-(((1R,2R)-2-((1R)-(3-((S)-1-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-5'-氟-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯
在氮氣吹掃的50 mL圓底燒瓶中，在0℃下，將(3S)-5-(((1R,2R)-2-((3-((S)-1-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(羥基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-5'-氟-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯(80 mg, 0.085 mmol)和NaH (10.15 mg, 0.423 mmol)溶於無水THF(5 mL)中，得到無色溶液。加入MeI (240 mg, 1.69 mmol)，並在室溫下攪拌反應混合物2小時。加入水以淬滅反應，並在減壓下濃縮得到的混合物，得到黃色油狀物，將其加入到矽膠柱，並用0至20%的庚烷/EA洗脫，得到呈白色固體的標題化合物(60 mg，74%)。MS: 961.0 (M+H+)。
步驟J:(3S)-6'-氯-5'-氟-5-(((1R,2R)-2-((1R)-甲氧基(3-((S)-1-氨磺醯基丙烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸
在氮氣吹掃的50mL圓底燒瓶中，將(3S)-5-(((1R,2R)-2-((1R)-(3-((S)-1-(N,N-雙(4-甲氧基苄基)氨磺醯基)丙烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)(甲氧基)甲基)環丁基)甲基)-6'-氯-5'-氟-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸叔丁酯 (85 mg, 0.089 mmol)溶於DCM (5 mL)中，得到淺黃色溶液。加入TFA (1 mL)，並攪拌反應混合物16小時。在減壓下除去揮發物之後，將殘餘物直接用於下一步中而無需純化。MS: 664.0 (M+H+)。
步驟K: (1S,12'S,13'R,16'R,16a'R,18a'R)-6-氯-5-氟-16'-甲氧基-12'-甲基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]硫氮雜並[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物 (化合物No.24 異構物1)，和
(1S,12'S,13'S,16'R,16a'R,18a'R)-6-氯-5-氟-16'-甲氧基-12'-甲基-3,4,12',13',16',16a',17',18',18a',19'-十氫-1'H,2H,3'H,11'H-螺[萘-1,2'-[5,7]橋亞乙烯基[13,15]亞甲基環丁烷[i][1,4]硫氮雜並[3,4-f][1]硫雜[2,7]二氮雜cyclohexadecin]-8'(9'H)-酮 10',10'-二氧化物 (化合物No.24 異構物2)
在氮氣吹掃的50 mL三頸圓底燒瓶中，將(3S)-6'-氯-5'-氟-5-(((1R,2R)-2-((1R)-甲氧基(3-((S)-1-氨磺醯基丙烷-2-基)環丁-1-烯-1-基)甲基)環丁基)甲基)-3',4,4',5-四氫-2H,2'H-螺[苯並[b][1,4]氧氮雜-3,1'-萘]-7-羧酸(70 mg, 0.11 mmol)溶於無水DCM (10 mL)中，得到淺黃色溶液；接著，向反應中加入DMAP (25.8 mg, 0.211 mmol)、Et3N (107 mg, 1.055 mmol)和T3P (101 mg, 0.317 mmol) ，並在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓下除去揮發性物之後，藉由C18製備HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體的標題化合物(第一個洗脫的非對映異構物指定為化合物No.24異構物1：4 mg ；第二個洗脫的非對映異構物指定為化合物No.24異構物2∶14 mg）。
化合物No.24 異構物1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (br, 1 H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 1 H),7.41 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.24 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 4.28 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 3.84 (d, J = 14.8 Hz, 1 H), 3.59 – 3.50 (m, 1 H), 3.45 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.40 – 3.27(m, 2 H), 3.26 – 3.13 (m, 3 H), 3.12 – 3.02 (m, 4 H), 2.81 – 2.74 (m, 2 H),2.70 (dd, J = 13.4, 4.0 Hz, 1 H), 2.65 – 2.56 (m, 1 H), 2.55 – 2.40 (m, 2 H), 2.12 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 2.09 – 1.79 (m, 4 H), 1.76 – 1.66 (m, 3 H),1.58 – 1.39 (m, 1 H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3 H); MS: 646.0 (M+H+
)。
化合物No.24 異構物2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (br, 1 H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 6.00 (s, 1 H), 4.14 (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 3.76 – 3.56 (m, 4 H), 3.27 – 3.04 (m, 9 H), 2.81 – 2.72 (m, 2 H), 2.63 – 2.56 (m, 1 H), 2.55 – 2.32 (m, 2 H), 2.10 – 1.97 (m, 2 H), 1.93 – 1.79 (m, 3 H), 1.79 – 1.67 (m, 3 H), 1.67 – 1.57 (m, 1 H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS: 646.3 (M+H+
)。
實施例49
Mcl-1活性
本發明揭露的代表性的化合物的Mcl-1的抑制及在NCI-H929和OPM-2細胞中的細胞生存力提供在表2中。AMG-176是一種已知的Mcl-1抑製劑。Caenepeel等人, Cancer Discov. 2018 Sep 25. pii: CD-18-0387. doi: 10.1158/2159-8290.CD-18-0387. [Epub ahead of print]。
藉由螢光偏振(FP)分析測定Mcl-1的抑制
藉由螢光偏振(FP)分析測定本發明揭露的代表性化合物的相對結合效力。(Long 等人, BMC Biotechnology 13:45(2013)。該方法使用螢光素標記的肽(FAM-Bid)，其結合Mcl-1蛋白，導致使用平板讀數器以微偏振(mP)值測量的各向異性增加。使用6-羧基螢光素琥珀醯亞胺基酯(FAM)在N-末端標記21-殘基Bid BH3肽(殘基79–99)[Swiss-Prot：P55957]，得到在FP競爭性結合分析中作為示蹤劑的FAM-Bid。在該FP分析中使用無標記的Mcl-1蛋白(殘基171-323)(Mady等人, Scientific Reports 8：10210-10210(2018)；Yang 等人, ACS Med. Chem. Lett. 3:308-312(2012))。加入作為標記的肽競爭性結合相同位點的化合物將在系統中得到更大比例的未結合的肽，由mP值減小指示。
製備每個化合物在DMSO中的10點連續稀釋液，並將5μL溶液轉移到平底、96-孔背板(back plate)(最終DMSO濃度5%)中。然後，加入120μL的包含螢光素標記的肽(最終濃度2nM)和Mcl-1蛋白(最終濃度20nM)的緩衝液(PBS, 0.01% BGG(Sigma Cat. #SRE0011), 0.01% Triton X-100)。在室溫下，培養分析板30分鐘，並輕輕振搖，之後在Biotek Synergy 1MF讀數器上測量FP(Ex. 485 nm, Em. 528 nm, 截止(Cut off) 510 nm)，並計算mP。遞增劑量的測試化合物的結合表示為與在僅5% DMSO和100%抑制對照(不含Mcl-1蛋白)之間建立的視窗相比的mP降低百分比。採用GraphPad軟體，使用S形劑量-應答模型繪製10-點劑量反應曲線，並藉由非線性回歸擬合競爭曲線確定IC50
值。
細胞生存力分析(NCI-H929細胞)
NCI-H929細胞得自American Type Culture Collection(ATCC)。在37℃和5% CO2
的氣氛下，將細胞保持在含有10% FBS和0.05 mM BME的推薦的培養基(RPMI 1640)中。
根據製造商的說明，使用細胞計數試劑盒-8(CCK-8)分析測定化合物對於細胞生存力的效果。將95μL在培養基中的NCI-H929細胞懸液(20000個細胞/孔)接種到96孔板中，並培養4小時。將每個測試化合物在DMSO中連續稀釋，然後將5μL的化合物或DMSO在95μL的培養基中再次稀釋。最後，將5μL的該化合物稀釋液加入到細胞板的相應孔中。在加入測試化合物之後，在37℃下，在5% CO2
的氣氛中，孵育細胞24小時。最後，向該板的每個孔中加入10μL的CCK-8溶液，並孵育1-4小時。在微板讀數器(BioTek Synergy 1MF)上，在450 nm下讀取各板。相對於媒介物細胞將讀數標準化，並使用GraphPad Prism 6軟體，藉由非線性回歸分析計算IC50
。
細胞生存力分析(OPM-2細胞)
OPM-2細胞得自Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH(DSMZ)。在37℃和5%CO2
氣氛下，將細胞保持在含有10% FBS的推薦培養基中。
根據製造商的說明，使用細胞計數試劑盒-8(CCK-8)分析(Shanghai Life iLab Bio Technology)測定本發明揭露的代表性化合物對於細胞生存力的影響。將每種測試化合物連續稀釋在培養基中，將100μL的化合物稀釋液加入到96-孔板中。將100μL在培養基中的OPM-2細胞懸液(20000個細胞/孔)接種到板的相應孔中，並在37℃下，在5% CO2
的氣氛中孵育該細胞24小時。在第二天，將20μL的CCK-8溶液加入到該板的各孔中，並孵育4小時。
在微板分光光度計(SpectraMax plus 384，Molecular devices)上，在450 nm下讀取各板。相對於媒介物細胞將讀數標準化，並使用GraphPad Prism 6軟體，藉由非線性回歸分析計算IC50
。
實施例50
體內異種移植物研究
4-6週齡的雌性SCID小鼠購自Shanghai Laboratory Animal Center(SLAC)，將在0.2 ml的含有30% Matrigel的PBS中的1×107
個MV-4-11細胞/小鼠皮下接種到小鼠的右肋腹。腫瘤體積估計為V=LW 2
/2, 其中L和W代表腫瘤長度和寬度。將具有50-150 mm3
腫瘤的小鼠隨機分到處理組(5隻小鼠/組)中，並開始處理。藉由p.o.或i.v.給藥選擇劑量的化合物。個體相對腫瘤體積(RTV)計算如下：RTV = Vt
/V0
，其中Vt
為每天測量的體積，和V0
為處理起算日的體積。化合物的治療效果用相對腫瘤增殖率(T/C)表示。計算式為：T/C = 處理組的平均RTV/對照組的平均RTV。引起＞20%的致死率和/或20%淨體重損失的處理被認為是有毒性。對於NCI-H929和OPM-2異種移植物實驗，使用類似的程式。參見圖1、3、5、7、9、11和13。也測量荷瘤小鼠的體重變化。參見圖2、4、6、8、10、12和14。這些研究表明與AMG-176相比，化合物No.17 (異構物1 )產生令人驚奇地更好的腫瘤生長抑制和更少體重變化 (指示對動物的毒性更小)。
實施例51
藥代動力學研究
給藥：經由尾靜脈注射，向IV組中的小鼠給予2 mg/kg (20% PEG 400+10% Cremophor EL+70% PBS 7.4)(N = 9)。經由口服管飼法向PO組中的小鼠給予10 mg/kg (20% PEG 400+10% Cremophor EL+70% PBS 7.4)(N = 9)。在給藥之前，所有小鼠都禁食過夜，並在給藥後4小時，自由獲取食物。
取樣：在指定時間點(0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小時)，人工限制動物，在吸入異氟烷麻醉下，經由眼窩後刺入或心臟刺入以終端出血，將約110μL的血樣收集到K2EDTA管中。首先，將血樣保持在濕冰中，並在取樣之後15分鐘之內離心，得到血漿(2000 g，4℃，5分鐘)。將所有血氧儲存在約-70℃下，直到分析。
| 參數 | 單位 | AMG-176 | 化合物（Cpd.）No.13 (混合物) | 化合物（Cpd.）No.14 (異構物1) | |||
| IV 2 mg/kg | PO 10 mg/kg | IV 2 mg/kg | PO 10 mg/kg | IV 2 mg/kg | PO 10 mg/kg | ||
| C0 /Cmax | ng/mL | 1548 | 2497 | 861 | 1270 | 1508 | 3923 |
| Tmax | hr | -- | 1.0 | -- | 4.0 | -- | 2.0 |
| T1/2 | hr | 7.2 | 7.4 | 6.5 | 4.5 | 3.6 | 3.6 |
| CL | L/hr/kg | 0.270 | -- | 0.384 | -- | 0.424 | -- |
| Vss | L/kg | 2.3 | -- | 3.2 | -- | 1.7 | -- |
| MRT0-last | hr | 6.3 | 7.4 | 6.2 | 6.6 | 3.9 | 5.6 |
| AUC0-last | hr*ng/mL | 6800 | 32691 | 4778 | 14429 | 4689 | 31450 |
| AUC0-inf | hr*ng/mL | 7448 | 36459 | 5205 | 14899 | 4720 | 31765 |
| Vz /F | L/kg | -- | 2.9 | -- | 4.4 | -- | 1.6 |
| F | % | -- | 97.9 | -- | 57.2 | -- | 134.6 |
| 參數 | 單位 | 化合物（Cpd.）No.15 (異構物1) | 化合物（Cpd.）No.16 (混合物) | 化合物（Cpd.）No.17 (異構物1) | |||
| IV 2 mg/kg | PO 10 mg/kg | IV 2 mg/kg | PO 10 mg/kg | IV 2 mg/kg | PO 10 mg/kg | ||
| C0 /Cmax | ng/mL | 2744 | 2717 | 1258 | 1693 | 997 | 4353 |
| Tmax | hr | -- | 2.0 | -- | 2.0 | -- | 4.0 |
| T1/2 | hr | 4.9 | 3.4 | 1.6 | 4.9 | 7.0 | 10.6 |
| CL | L/hr/kg | 0.254 | -- | 0.818 | -- | 0.131 | -- |
| Vss | L/kg | 1.5 | -- | 1.7 | -- | 1.2 | -- |
| MRT0-last | hr | 4.8 | 6.1 | 1.9 | 4.5 | 6.7 | 8.3 |
| AUC0-last | hr*ng/mL | 7584 | 33046 | 2380 | 8360 | 13892 | 55960 |
| AUC0-inf | hr*ng/mL | 7874 | 33347 | 2445 | 8623 | 15219 | 70708 |
| Vz /F | L/kg | -- | 1.5 | -- | 8.3 | -- | 2.2 |
| F | % | -- | 84.7 | -- | 70.5 | -- | 92.9 |
| 參數 | 單位 | Cpd. No.20 (異構物1) | Cpd. No.21 (異構物1) | ||
| IV 2 mg/kg | PO 10 mg/kg | IV 2 mg/kg | PO 10 mg/kg | ||
| C0 /Cmax | ng/mL | 6088 | 4860 | 5164 | 5257 |
| Tmax | hr | -- | 1 | -- | 2 |
| T1/2 | hr | 6.7 | 4.9 | 3.7 | 2.8 |
| CL | L/hr/kg | 0.267 | -- | 0.228 | -- |
| Vss | L/kg | 0.8 | -- | 0.6 | -- |
| MRT0-last | hr | 2.4 | 3.6 | 2.7 | 4.9 |
| AUC0-last | hr*ng/mL | 7354 | 22267 | 8743 | 41227 |
| AUC0-inf | hr*ng/mL | 7501 | 22581 | 8783 | 41342 |
| Vz /F | L/kg | -- | 3.1 | -- | 9.9 |
| F | % | -- | 60.2 | -- | 94.1 |
現在已經完整地描述了本文中的方法、化合物和組合物，本領域技術人員應當理解，在不影響本文提供的方法、化合物和組合物或其任何實施方案的範圍的情況下，可以在較寬和同等範圍的條件、製劑和其他參數之下實施本發明。
將本文引用的所有專利，專利申請和出版物的全部內容藉由援引整體併入本文中。
無
圖1為顯示在皮下NCI-H929腫瘤模型中以指定的劑量和給藥途徑化合物No.15(異構物1)的抗-腫瘤功效的線形圖。
圖2為顯示在皮下NCI-H929腫瘤模型中以指定的劑量和給藥途徑用化合物No.15 (異構物1)處理的荷瘤小鼠的體重變化的線形圖。
圖3為顯示在皮下NCI-H929腫瘤模型中以指定的劑量和給藥途徑AMG-176和化合物No.17(異構物1)的抗-腫瘤功效的線形圖。
圖4為顯示在皮下NCI-H929腫瘤模型中以指定的劑量和給藥途徑用AMG-176和化合物No.17(異構物1)處理的荷瘤小鼠的體重變化的線形圖。
圖5為顯示在皮下NCI-H929腫瘤模型中以指定的劑量和給藥途徑AMG-176和化合物No.17(異構物1)的抗-腫瘤功效的線形圖。
圖6為顯示在皮下NCI-H929腫瘤模型中以指定的劑量和給藥途徑用AMG-176和化合物No.17(異構物1)處理的荷瘤小鼠的體重變化的線形圖。
圖7為顯示在皮下NCI-H929腫瘤模型中以指定的劑量和給藥途徑AMG-176和化合物No.17(異構物1)的抗-腫瘤功效的線形圖。
圖8為顯示在皮下MV-4-11腫瘤模型中以指定的劑量和給藥途徑AMG-176和化合物No.17(異構物1)的抗-腫瘤功效的線形圖。
圖9為顯示在皮下MV-4-11腫瘤模型中以指定的劑量和給藥途徑AMG-176和化合物No.17(異構物1)的抗-腫瘤功效的線形圖。
圖10為顯示在皮下MV-4-11腫瘤模型中以指定的劑量和給藥途徑用AMG-176和化合物No.17(異構物1)處理的荷瘤小鼠的體重變化的線形圖。
圖11為顯示在皮下OPM-2腫瘤模型中以指定的劑量和給藥途徑AMG-176和化合物No.17(異構物1)的抗-腫瘤功效的線形圖。
圖12為顯示在皮下OPM-2腫瘤模型中以指定的劑量和給藥途徑用AMG-176和化合物No.17(異構物1)處理的荷瘤小鼠的體重變化的線形圖。
圖13為顯示在皮下OPM-2腫瘤模型中以指定的劑量和給藥途徑AMG-176和化合物No.17(異構物1)的抗-腫瘤功效的線形圖。
圖14為顯示在皮下OPM-2腫瘤模型中以指定的劑量和給藥途徑用AMG-176和化合物No.17(異構物1)處理的荷瘤小鼠的體重變化的線形圖。
圖15為化合物No.17 (異構物1)的單晶體的橡樹嶺熱橢圓體圖(Oak Ridge Thermal Ellipsoid Plot) (ORTEP)圖。
Claims (104)
- 一種式I-A的化合物：
代表單鍵或雙鍵； 每個4-至10-元雜環基為未取代的或被一個、兩個或三個獨立地選自下述的取代基取代：鹵素、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、4-至7-元雜環基、C1-C3烷基取代的磺醯基、C1-C3烷基取代的羰基；每個5-或6-元雜芳基為未取代的或被C1-C6烷基取代；所述4-至10-元雜環基含有包括碳原子和一個、兩個或三個雜原子的四至十元環成員，每個雜原子獨立地為氧、硫或氮；任選地其中一個-CH2-基團被-C(=O)-基團替代；任選地每個硫原子被獨立地氧化，得到亞碸或碸；所述4-至7-元雜環基含有包括碳原子和一個或兩個雜原子的四至七元環成員，每個雜原子獨立地為氧或氮；所述5-或6-元雜芳基選自吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基；或其可藥用鹽。
- 如請求項1所述的化合物，選自：
- 如請求項1所述的化合物，其中X選自：
- 如請求項2所述的化合物，其中X選自：
- 如請求項3所述的化合物，其中X為X-1-A、X-1-B、X-1-C或X-1-D，或其可藥用鹽。
- 如請求項3所述的化合物，其中X為X-2-A或X-2-B，或其可藥用鹽。
- 如請求項4所述的化合物，其中X為X-1-A、X-1-B、X-1-C或X-1-D，或其可藥用鹽。
- 如請求項4所述的化合物，其中X為X-2-A或X-2-B，或其可藥用鹽。
- 如請求項1至請求項8中任一項所述的化合物，其中Z為-OR1，且Z1為氫，或其可藥用鹽。
- 如請求項1至請求項8中任一項所述的化合物，其中R1選自C1-C6烷基、(4-至10-元雜環基)C1-C4烷基、(5-或6-元雜芳基)C1-C4烷基或其可藥用鹽。
- 如請求項10所述的化合物，其中4-至10-元雜環基選自
- 如請求項10所述的化合物，(4-至10-元雜環基)C1-C4烷基選自
- 如請求項10所述的化合物，其中5-或6-元雜芳基選自咪唑基、吡啶基、嘧啶基。
- 如請求項10所述的化合物，其中(5-或6-元雜芳基)C1-C4烷基選自、
和
。
- 如請求項1至請求項8中任一項所述的化合物，其中Z為-R且Z1為氫，或其可藥用鹽。
- 如請求項1至請求項8中任一項所述的化合物，其中Z為-N(R1a)(R1b)，且Z1為氫，或其可藥用鹽。
- 如請求項1至請求項8中任一項的化合物，其中： Z為-OR1；R1選自氫和C1-C3烷基；和Z1選自(4-至10-元雜環基)C1-C4烷基或其可藥用鹽。
- 如請求項17所述的化合物，其中4-至10-元雜環基選自
- 如請求項17所述的化合物，其中(4-至10-元雜環基)C1-C4烷基選自
- 如請求項1至請求項8中任一項所述的化合物，其中W為-CH=，或其可藥用鹽。
- 如請求項1至請求項8中任一項所述的化合物，其中W為-N=，或其可藥用鹽。
- 如請求項1所述的化合物，其結構如式I所示：
；Z為-OR1；R1選自C1-C3烷基和(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基；R2a選自氫和C1-C3烷基；R3a選自氫和C1-C3烷基；或R8選自氫和C1-C3烷基；和或其可藥用鹽。
- 如請求項22所述的化合物，選自：
- 如請求項22所述的化合物，其中X-1選自，
，
，
，或其可藥用鹽。
- 如請求項23所述的化合物，其中X-1選自，
，
，
，或其可藥用鹽。
- 如請求項1至請求項8及請求項22至請求項25中任一項所述的化合物，其中Z為-OR1，或其可藥用鹽。
- 如請求項26所述的化合物，其中R1為甲基，或其可藥用鹽。
- 如請求項26所述的化合物，其中R1為-CH2CH2OCH3，或其可藥用鹽。
- 如請求項1至請求項8及請求項22至請求項25中任一項所述的化合物，其中R2a為氫，或其可藥用鹽。
- 如請求項1至請求項8及請求項22至請求項25中任一項所述的化合物，其中R2a為甲基，或其可藥用鹽。
- 如請求項1至請求項8及請求項22至請求項25中任一項所述的化合物，其中R2a為乙基，或其可藥用鹽。
- 如請求項1至請求項8及請求項22至請求項25中任一項所述的化合物，其中R2b為氫，或其可藥用鹽。
- 如請求項1至請求項8及請求項22至請求項25中任一項所述的化合物，其中R2b為甲基，或其可藥用鹽。
- 如請求項1至請求項8及請求項22至請求項25中任一項所述的化合物，其中R3a為氫，或其可藥用鹽。
- 如請求項1至請求項8及請求項22至請求項25中任一項所述的化合物，其中R3a為甲基，或其可藥用鹽。
- 如請求項1至請求項8及請求項22至請求項25中任一項所述的化合物，其中R3b為氫，或其可藥用鹽。
- 如請求項1至請求項8及請求項22至請求項25中任一項所述的化合物，其中R3b為甲基，或其可藥用鹽。
- 如請求項1至請求項8及請求項22至請求項25中任一項所述的化合物，其中R8為氫，或其可藥用鹽。
- 如請求項1至請求項8及請求項22至請求項25中任一項所述的化合物，其中R8為甲基，或其可藥用鹽。
- 如請求項1至請求項8及請求項22至請求項25中任一項所述的化合物，其中R9b為氯，或其可藥用鹽。
- 如請求項1至請求項8及請求項22至請求項25中任一項所述的化合物，其中R9a和R9c獨立地選自氫和氟，或其可藥用鹽。
- 如請求項1至請求項8及請求項22至請求項25中任一項所述的化合物，其中R9d為氫，或其可藥用鹽。
- 如請求項1至請求項8及請求項22至請求項25中任一項所述的化合物，其中代表單鍵，或其可藥用鹽。
- 如請求項1至請求項8及請求項22至請求項25中任一項所述的化合物，其中代表雙鍵，或其可藥用鹽。
- 如請求項1至請求項8及請求項22至請求項25中任一項所述的化合物，其中Y為-O-，或其可藥用鹽。
- 如請求項1至請求項8及請求項22至請求項25中任一項所述的化合物，其中Y為-S-，或其可藥用鹽。
- 一種化合物，選自
，或其可藥用鹽。
- 如請求項47所述的化合物，選自：
- 一種藥物組合物，其包括請求項1至請求項48中任一項的化合物或其可藥用鹽和一種或多種可藥用賦形劑。
- 一種如請求項1至請求項48中任一項所述的化合物或其可藥用鹽在製備用於治療慢性自身免疫性病症、炎性病症、增殖性病症、敗血症或病毒感染的藥物中的用途。
- 如請求項50所述的用途，用於治療一癌症。
- 如請求項51所述的用途，其中該癌症選自以下癌症的任一種或多種：腎上腺癌、腺泡細胞癌、聽神經瘤、肢端雀斑樣黑素瘤(Acral lentigious melanoma)、頂端螺旋瘤(acrospiroma)、急性嗜酸粒細胞性白血病、急性紅細胞白血病，急性成淋巴細胞性白血病、急性巨核母細胞白血病、急性單核細胞性白血病、急性早幼粒細胞性白血病、腺癌、腺樣囊性癌、腺瘤、牙源性腺瘤樣瘤、腺鱗癌、脂肪組織腫瘤、腎上腺皮質癌、成人T細胞白血病/淋巴瘤、侵襲性NK-細胞白血病、AIDS-相關淋巴瘤，小泡型橫紋肌肉瘤、腺泡狀軟組織肉瘤、成釉細胞纖維瘤、間變性大細胞淋巴瘤、未分化甲狀腺癌、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤、血管肌脂瘤、血管肉瘤、星形細胞瘤、非典型性畸胎樣橫紋肌樣瘤、B-細胞慢性淋巴細胞性白血病、B-細胞幼淋巴細胞白血病、B-細胞淋巴瘤、基底細胞癌、膽道癌、膀胱癌、母細胞瘤、骨癌、布倫納瘤、褐色瘤、伯基特淋巴瘤、乳腺癌、腦癌、原位癌、癌肉瘤、軟骨腫瘤、牙骨質瘤、髓樣肉瘤、軟骨瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、脈絡叢乳頭狀瘤、 腎透明細胞肉瘤、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、子宮頸癌、結腸直腸癌、Degos病、促纖維增生性小圓細胞腫瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、胚胎發育不良性神經上皮瘤、無性細胞瘤、胚胎性癌、內分泌腺腫瘤、內胚竇瘤、腸病相關T細胞淋巴瘤、食管癌、胎內胎、纖維瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、濾泡性甲狀腺癌、神經節瘤、胃腸癌、生殖細胞腫瘤、妊娠性絨毛膜癌、巨細胞成纖維細胞瘤、骨巨細胞瘤、神經膠質腫瘤、多形性成膠質細胞瘤、神經膠質瘤、大腦膠質瘤病、胰高血糖素瘤、性腺母細胞瘤、粒層細胞瘤、兩性胚細胞瘤、膽囊癌、胃癌、毛細胞白血病、血管母細胞瘤、頭頸癌、血管外皮細胞瘤、血液學癌症、肝胚細胞瘤、肝脾T-細胞淋巴瘤、何傑金淋巴瘤、非何傑金淋巴瘤、浸潤性小葉癌、腸癌、腎癌、喉癌、惡性小痣、致死性中線肉芽腫、白血病、睾丸間質細胞瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤、淋巴上皮癌、淋巴瘤、急性淋巴細胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、肝癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、MALT淋巴瘤、惡性纖維組織細胞瘤、惡性週圍神經鞘瘤、惡性蠑螈瘤、外套細胞淋巴瘤、邊緣區B-細胞淋巴瘤、肥大細胞白血病、縱隔生殖細胞腫瘤、乳腺髓骨髓癌、甲狀腺髓骨髓癌、髓母細胞瘤、黑素瘤、腦膜瘤、merkel細胞癌、間皮瘤、轉移性泌尿道上皮癌、混合苗勒氏腫瘤、黏液性腫瘤、多發性骨髓瘤、肌肉組織腫瘤、蕈樣肉芽腫、黏液樣脂肪肉瘤、黏液瘤、黏液肉瘤、鼻咽癌、神經鞘瘤、神經母細胞瘤、神經纖維瘤、神經瘤、結節性黑素瘤、眼部癌、少突星形細胞瘤、少突神經膠質瘤、嗜酸細胞瘤(oncocytoma)、視神經鞘腦膜瘤、視神經腫瘤、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、肺上溝瘤、乳頭狀甲狀腺癌、副神經節瘤、松果體母細胞瘤、松果體細胞瘤、垂體細胞瘤、垂體腺瘤、垂體瘤、漿細胞瘤、多胚胎瘤、前體T-淋巴細胞淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、原發性腹膜癌、前列腺癌、胰腺癌、咽癌、腹膜 假性黏液瘤、腎細胞癌、腎髓骨髓癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌瘤、橫紋肌肉瘤、裡希特轉變(Richter's transformation)、直腸癌、肉瘤、神經鞘瘤病、精原細胞瘤、睾丸支援細胞瘤、性索-性腺-間質性腫瘤、印戒細胞癌、皮膚癌、小圓藍細胞瘤、小細胞癌、軟組織肉瘤、生長抑素瘤、煤煙疣、脊髓腫瘤、脾邊緣區淋巴瘤、鱗狀細胞癌、滑膜肉瘤、Sezary病、小腸癌、鱗狀癌、胃癌、T-細胞淋巴瘤、睾丸癌、卵泡膜細胞瘤、甲狀腺癌、移行細胞癌、咽喉癌、臍尿管癌、泌尿生殖器癌、泌尿道上皮癌、葡萄膜黑素瘤、子宮癌、疣狀癌、視覺通路膠質瘤，外陰癌、陰道癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、Warthin瘤、Wilms瘤。
- 一種試劑盒，包括請求項1至請求項48中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，和一說明書，該說明書用於向患有慢性自身免疫性病症、炎性病症、增殖性病症、敗血症或病毒感染的受試者給藥該化合物或其可藥用鹽。
- 如請求項53所述的試劑盒，其中該受試者患有癌症。
- 如請求項54所述的試劑盒，其中該癌症選自以下癌症的任一種或多種：腎上腺癌、腺泡細胞癌、聽神經瘤、肢端雀斑樣黑素瘤(Acral lentigious melanoma)、頂端螺旋瘤(acrospiroma)、急性嗜酸粒細胞性白血病、急性紅細胞白血病，急性成淋巴細胞性白血病、急性巨核母細胞白血病、急性單核細胞性白血病、急性早幼粒細胞性白血病、腺癌、腺樣囊性癌、腺瘤、牙源性腺瘤樣瘤、腺鱗癌、脂肪組織腫瘤、腎上腺皮質癌、成人T細胞白血病/淋巴瘤、侵襲性NK-細胞白血病、AIDS-相關淋巴瘤，小泡型橫紋肌肉瘤、腺泡狀軟組織肉瘤、成釉細胞纖維瘤、間變性大細胞淋巴瘤、未分化甲狀腺癌、血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤、血管肌脂瘤、血管肉瘤、星形細胞瘤、非典型性畸胎樣橫紋肌樣瘤、B-細胞慢性淋巴細胞性白血病、B-細胞幼淋巴細胞白血病、B-細 胞淋巴瘤、基底細胞癌、膽道癌、膀胱癌、母細胞瘤、骨癌、布倫納瘤、褐色瘤、伯基特淋巴瘤、乳腺癌、腦癌、原位癌、癌肉瘤、軟骨腫瘤、牙骨質瘤、髓樣肉瘤、軟骨瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、脈絡叢乳頭狀瘤、腎透明細胞肉瘤、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、子宮頸癌、結腸直腸癌、Degos病、促纖維增生性小圓細胞腫瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、胚胎發育不良性神經上皮瘤、無性細胞瘤、胚胎性癌、內分泌腺腫瘤、內胚竇瘤、腸病相關T細胞淋巴瘤、食管癌、胎內胎、纖維瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、濾泡性甲狀腺癌、神經節瘤、胃腸癌、生殖細胞腫瘤、妊娠性絨毛膜癌、巨細胞成纖維細胞瘤、骨巨細胞瘤、神經膠質腫瘤、多形性成膠質細胞瘤、神經膠質瘤、大腦膠質瘤病、胰高血糖素瘤、性腺母細胞瘤、粒層細胞瘤、兩性胚細胞瘤、膽囊癌、胃癌、毛細胞白血病、血管母細胞瘤、頭頸癌、血管外皮細胞瘤、血液學癌症、肝胚細胞瘤、肝脾T-細胞淋巴瘤、何傑金淋巴瘤、非何傑金淋巴瘤、浸潤性小葉癌、腸癌、腎癌、喉癌、惡性小痣、致死性中線肉芽腫、白血病、睾丸間質細胞瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤、淋巴上皮癌、淋巴瘤、急性淋巴細胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、肝癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、MALT淋巴瘤、惡性纖維組織細胞瘤、惡性週圍神經鞘瘤、惡性蠑螈瘤、外套細胞淋巴瘤、邊緣區B-細胞淋巴瘤、肥大細胞白血病、縱隔生殖細胞腫瘤、乳腺髓骨髓癌、甲狀腺髓骨髓癌、髓母細胞瘤、黑素瘤、腦膜瘤、merkel細胞癌、間皮瘤、轉移性泌尿道上皮癌、混合苗勒氏腫瘤、黏液性腫瘤、多發性骨髓瘤、肌肉組織腫瘤、蕈樣肉芽腫、黏液樣脂肪肉瘤、黏液瘤、黏液肉瘤、鼻咽癌、神經鞘瘤、神經母細胞瘤、神經纖維瘤、神經瘤、結節性黑素瘤、眼部癌、少突星形細胞瘤、少突神經膠質瘤、嗜酸細胞瘤(oncocytoma)、視神經鞘腦膜瘤、視神經腫瘤、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、肺上溝瘤、乳頭狀甲狀腺癌、副神經節瘤、松果 體母細胞瘤、松果體細胞瘤、垂體細胞瘤、垂體腺瘤、垂體瘤、漿細胞瘤、多胚胎瘤、前體T-淋巴細胞淋巴瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、原發性腹膜癌、前列腺癌、胰腺癌、咽癌、腹膜假性黏液瘤、腎細胞癌、腎髓骨髓癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌瘤、橫紋肌肉瘤、裡希特轉變(Richter's transformation)、直腸癌、肉瘤、神經鞘瘤病、精原細胞瘤、睾丸支援細胞瘤、性索-性腺-間質性腫瘤、印戒細胞癌、皮膚癌、小圓藍細胞瘤、小細胞癌、軟組織肉瘤、生長抑素瘤、煤煙疣、脊髓腫瘤、脾邊緣區淋巴瘤、鱗狀細胞癌、滑膜肉瘤、Sezary病、小腸癌、鱗狀癌、胃癌、T-細胞淋巴瘤、睾丸癌、卵泡膜細胞瘤、甲狀腺癌、移行細胞癌、咽喉癌、臍尿管癌、泌尿生殖器癌、泌尿道上皮癌、葡萄膜黑素瘤、子宮癌、疣狀癌、視覺通路膠質瘤，外陰癌、陰道癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、Warthin瘤、Wilms瘤。
- 如請求項53至請求項55中任一項所述的試劑盒，進一步包括一種或多種另外的治療劑。
- 一種式XVIII-A的化合物：
代表單鍵或雙鍵；R10選自氫和C1-C6烷基；當X為X-1時，則R11選自-OR12、-SR14、-S(=O)2R14和-S(=O)-O-M+；R12選自氫和-C(=O)R13；R13選自苯基和萘基；R14選自氨基和5-或6-元雜芳基；和M+選自Li+、Na+和K+；和當X為X-2時，則R11為-S(=O)2NH2；和每個4-至10-元雜環基為未取代的或被一個、兩個、三個獨立地選自下述的取代基取代：鹵素、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、4-至7-元雜環基、C1-C3烷基取代的磺醯基、C1-C3烷基取代的羰基；每個5-或6-元雜芳基為未取代的或被C1-C6烷基取代； 所述4-至10-元雜環基含有包括碳原子和一個、兩個或三個雜原子的四至十元環成員，每個雜原子獨立地為氧、硫或氮；任選地其中一個-CH2-基團被一個-C(=O)-基團替代；任選地每個硫原子被獨立地氧化，得到亞碸或碸；所述4-至7-元雜環基含有包括碳原子和一個或兩個雜原子的四至七元環成員，每個雜原子獨立地為氧或氮；所述5-或6-元雜芳基選自吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基；或其可藥用鹽。
- 如請求項57所述的化合物，選自：
- 如請求項57所述的化合物，其中X選自：
- 如請求項58所述的化合物，其中X選自：
和
，或其可藥用鹽。
- 如請求項57至請求項60中任一項所述的化合物，其中Z為-OR1且Z1為氫，或其可藥用鹽。
- 如請求項61所述的化合物，其中R1選自C1-C6烷基、(C1-C3烷氧基)C1-C3烷基、(4-至10-元雜環基)C1-C4烷基、(C1-C3烷基取代的磺醯基)C1-C4烷基、(5-或6-元雜芳基)C1-C4烷基、(氨基)C1-C4烷基、(醯氨基)C1-C4烷基、(羧基)C1-C4烷基、(C1-C3烷氧基取代的羰基)C1-C4烷基、(氨基羰基)C1-C4烷基、(氨基磺醯基)C1-C4烷基或其可藥用鹽。
- 如請求項57至請求項60中任一項所述的化合物，其中Z為-R且Z1為氫，或其可藥用鹽。
- 如請求項57至請求項60中任一項所述的化合物，其中Z為-N(R1a)(R1b)且Z1為氫，或其可藥用鹽。
- 如請求項57至請求項60中任一項所述的化合物，其中：Z為-OR1；R1選自氫和C1-C3烷基；和Z1選自氫和(4-至10-元雜環基)C1-C4烷基，或其可藥用鹽。
- 如請求項57至請求項60中任一項所述的化合物，其中W為-CH=，或其可藥用鹽。
- 如請求項57至請求項60中任一項所述的化合物，其中W為-N=， 或其可藥用鹽。
- 如請求項57至請求項60中任一項所述的化合物，其中R3c選自C1-C3烷基，或其可藥用鹽。
- 如請求項57的化合物，其結構如式XVIII所示：
- 如請求項69所述的化合物，選自：
或其可藥用鹽。
- 如請求項69所述的化合物，其中X-1選自X-1-A、X-1-B、X-1-C和X-1-D或其可藥用鹽：
- 如請求項70所述的化合物，其中X-1選自X-1-A、X-1-B、X-1-C和X-1-D或其可藥用鹽：
- 如請求項57至請求項60或請求項69至請求項72中任一項所述的化合物，其中Z為-OR1。
- 如請求項73所述的化合物，其中R1為甲基。
- 如請求項73所述的化合物，其中R1為-CH2CH2OCH3。
- 如請求項57至請求項60及請求項69至請求項72中任一項所述的化合物，其中R2a為氫。
- 如請求項57至請求項60及請求項69至請求項72中任一項所述的化合物，其中R2a為甲基。
- 如請求項57至請求項60及請求項69至請求項72中任一項所述的化合物，其中R2a為乙基。
- 如請求項57至請求項60及請求項69至請求項72中任一項所述的化合物，其中R2b為氫。
- 如請求項57至請求項60及請求項69至請求項72中任一項所述的化合物，其中R2b為甲基。
- 如請求項57至請求項60及請求項69至請求項72中任一項所述的化合物，其中R3a為氫。
- 如請求項57至請求項60及請求項69至請求項72中任一項所述的化合物，其中R3a為甲基。
- 如請求項57至請求項60及請求項69至請求項72中任一項所述的化合物，其中R3b為氫。
- 如請求項57至請求項60及請求項69至請求項72中任一項所述的化合物，其中R3b為甲基。
- 如請求項57至請求項60及請求項69至請求項72中任一項所述的化合物，其中R8為氫。
- 如請求項57至請求項60及請求項69至請求項72中任一項所述的化合物，其中R8為甲基。
- 如請求項57至請求項60及請求項69至請求項72中任一項所述的化合物，其中R9b為氯。
- 如請求項57至請求項60及請求項69至請求項72中任一項所述的化合物，其中R9a和R9c獨立地選自氫和氟。
- 如請求項57至請求項60及請求項69至請求項72中任一項所述的化合物，其中R9d為氫。
- 如請求項57至請求項60及請求項69至請求項72中任一項所述的化合物，其中代表單鍵。
- 如請求項57至請求項60及請求項69至請求項72中任一項所述的化合物，其中代表雙鍵。
- 如請求項57至請求項60及請求項69至請求項72中任一項所述的化合物，其中Y為-O。
- 如請求項57至請求項60及請求項69至請求項72中任一項所述的化合物，其中Y為-S。
- 如請求項57至請求項60及請求項69至請求項72中任一項所述的化合物，其中R10為C1-C6烷基。
- 如請求項57至請求項60及請求項69至請求項72中任一項所述的化合物，其中R11為-OR12。
- 如請求項95所述的化合物，其中R12為-C(=O)R13且R13為苯基。
- 如請求項95所述的化合物，其中R12為氫。
- 如請求項57至請求項60及請求項69至請求項72中任一項所述的化合物，其中R11為-SR14,R14為2-嘧啶基。
- 如請求項57至請求項60及請求項69至請求項72中任一項所述的化合物，其中R11為S(=O)2R14,R14為2-嘧啶基或-NH2。
- 如請求項57至請求項60及請求項69至請求項72中任一 項所述的化合物，其中R11為-S(=O)-O-Na+。
- 如請求項57至請求項60及請求項69至請求項72中所述的化合物，其中R10為氫。
- 一種化合物，選自如下：
,
或其可藥用鹽。
- 一種製備請求項1的式I-A的化合物的方法，該方法包括在溶劑中，環化式XVIII-A的化合物：
代表單鍵或雙鍵；R10為氫；R11為-S(=O)2NH2；和 每個4-至10-元雜環基為未取代的或被一個、兩個、三個獨立地選自下述的取代基取代：鹵素、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、4-至7-元雜環基、C1-C3烷基取代的磺醯基、C1-C3烷基取代的羰基；每個5-或6-元雜芳基為未取代的或被C1-C6烷基取代；和所述4-至10-元雜環基含有包括碳原子和一個、兩個或三個雜原子的四至十元環成員，每個雜原子獨立地為氧、硫或氮；任選地其中一個-CH2-基團被一個-C(=O)-基團替代；任選地每個硫原子被獨立地氧化，得到亞碸或碸；所述4-至7-元雜環基含有包括碳原子和一個或兩個雜原子的四至七元環成員，每個雜原子獨立地為氧或氮；所述5-或6-元雜芳基選自吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基；得到式I-A的化合物或其可藥用鹽。
- 一種製備請求項22的式I的化合物的方法，該方法包括在溶劑中，環化式XVIII的化合物：
代表單鍵或雙鍵，R10為氫；和R11為-SO2NH2，得到式I的化合物或其可藥用鹽。
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