TWI760685B - 作為mcl-1抑制劑的大環稠合的吡唑 - Google Patents
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Abstract
本發明揭露內容提供由於式IA
表示的化合物：
，
及其可藥用鹽和溶劑化物，其中R、R1a、R1b、L1、L2、L3、X、
、
和
為如說明書中闡述的定義的。本發明還提供式IA
的化合物，用於治療對於Mcl-1抑制有反應的病症或障礙，比如癌症。
Description
本發明揭露內容提供Mcl-1抑制劑、合成中間體和Mcl-1抑制劑的製備方法，及治療其中Mcl-1的抑制提供益處的病症和疾病(例如癌症)的治療方法。
細胞凋亡的異常調節在癌症中起重要的作用。細胞凋亡途徑可以藉由各種細胞外和細胞內應激來引發，該應激包括生長因子缺乏、DNA損傷、致癌基因誘導和細胞毒性藥物(Danial and Korsmeyer,Cell 116
:205-219 (2004))。死亡信號導致促凋亡蛋白Bax和Bak的低聚。當活化時，它們滲透線粒體外膜並向細胞質中釋放致凋亡因子。該過程由蛋白質的Bcl-2家族的促凋亡(Bax、Bak、Bad、Bid、Bim、Bmf、NOXA、PUMA)和抗凋亡(Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Bcl2-A1、Mcl-1)成員嚴格調控。抗凋亡Bcl-2蛋白發揮保護細胞免於凋亡損傷的功能，主要藉由結合至促凋亡蛋白來防止線粒體外膜完整性的破壞。Adams and CoryOncogene26
:1324-1337 (2007); Willis 等人,Science 315
:856-859 (2007)。因為腫瘤細胞處於應激下，其細胞凋亡信號傳導途徑的改變對於其存活至關重要。
細胞凋亡下調參與癌症的發作。研究已經顯示，例如抗凋亡蛋白在許多癌症細胞類型中過度表達。Beroukhim等人
,Nature 463
:899-905(2010)；Kirkin等人
,Biochimica et Biophysica Acta1644
:229-249(2004)；和Amundson等人
,Cancer Research 60
:6101-6110(2000)。這種調節異常導致細胞（比如癌細胞）的存活，否則該細胞將經歷細胞凋亡。這表明，抵消抗凋亡Bcl-2蛋白的功能可以提供用於消除癌細胞的有效策略。另外，抗凋亡Bcl-2家族蛋白的上調可導致對化療的抗性。對化療的抗性是在許多癌症中治療失敗和預後不良的主要原因。
Bcl-2家族的一重要的抗凋亡成員是骨隨細胞（myeloid cell）白血病-1蛋白(Mcl-1)的蛋白質。Mcl-1是在人類癌症中最經常擴增的抗凋亡基因之一，該癌症包括前列腺癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌和宮頸癌，以及黑素瘤、B細胞慢性淋巴細胞性白血病(B-CLL)、急性骨隨白血病(myeloid leukemia)(AML)和急性成淋巴細胞性白血病(ALL)Beroukhim等人
,Nature 463
:899-905(2010)。而且，其過度表達涉及多種療法的抗性因子，包括廣泛開處方的用於乳腺癌的微管標靶劑，比如紫杉醇、長春新鹼和吉西他濱。Wei等人
,Cancer Chemother Pharmacol 62
:1055-1064(2008)和Wertz等人
,Nature 471
:110-114(2011)。這些資料表明，Mcl-1是多種癌症的重要靶標。
在許多癌細胞類型中，癌細胞的存活歸因於一種或多種抗凋亡Bcl-2蛋白家族成員的過度表達所引起的凋亡途徑的調節異常。由於Bcl-2蛋白家族在調節癌細胞和非癌細胞的細胞凋亡中的重要作用以及Bcl-2家族蛋白表達的細胞間變異性，可能有利的是具有選擇性標靶且較佳結合至抗凋亡Bcl-2蛋白的一種類型或亞型的小分子抑制劑。選擇性化合物還可藉由提供選擇給藥方案的靈活性以減少正常細胞中的標靶毒性作用來在臨床環境中賦予某些優點。
因為Mcl-1蛋白是與大量疾病相關的重要的Bcl-2家族成員，存在對於結合Mcl-1蛋白並抑制其活性的化合物的需求。
在一方面，本發明揭露內容提供由式IA
或I-XIII
中任一個代表的化合物、其S-和R-異構體(參見下文)及其可藥用鹽和溶劑化物，例如水合物，其一起稱為“本發明揭露的化合物”。本發明揭露的化合物為Mcl-1抑制劑和/或用於製備Mcl-1抑制劑的合成中間體。Mcl-1抑制劑用於治療或預防其中Mcl-1的抑制提供益處的疾病或病症，比如癌症。
在另一方面，本發明揭露內容提供下述式XV-XVII
(參見下文)中任一個代表的化合物及其鹽和溶劑化物，例如水合物，其一起稱為“本發明揭露的中間體”。本發明揭露的中間體為可用於製備本發明揭露的化合物的合成中間體。
在另一方面，本發明揭露內容提供藉由向需要其的受試者（例如人類患者）給藥治療有效量的本發明揭露的化合物來治療或預防病症或疾病的方法。藉由抑制Mcl-1可治療或可預防的感興趣的疾病或病症為例如癌症、慢性自身免疫性疾病、炎性病症、增殖性疾病、敗血症或病毒感染。還提供預防受試者中不需要的增殖細胞(比如癌症中)的增殖的方法，其包括向處於發展為以不需要的增殖細胞為特徵的病症的風險中的受試者給藥治療有效量的本發明揭露的化合物。在某些實施方案中，本發明揭露的化合物可以藉由誘導不需要的細胞的凋亡來減少那些細胞的增殖。
在另一方面，本發明提供一種抑制受試者中Mcl-1的方法，包括向受試者給藥治療有效量的至少一種本發明揭露的化合物。
在另一方面，本發明揭露內容提供一種藥物組合物，其包括本發明揭露的化合物和賦形劑和/或可藥用載體。
在另一方面，本發明揭露內容提供一種組合物，其包括本發明揭露的化合物和賦形劑和/或可藥用載體，用於治療或預防其中Mcl-1的抑制提供益處的疾病或病症，例如癌症。
在另一方面，本發明揭露內容提供一種組合物，其包括：(a)本發明揭露的化合物；(b)第二治療活性劑；和(c)任選的賦形劑和/或可藥用載體。
在另一方面，本發明揭露內容提供本發明揭露的化合物，用於治療或預防感興趣的疾病或病症，例如癌症。
在另一方面，本發明揭露內容提供本發明揭露的化合物在製備治療感興趣的疾病或病症(例如癌症)的藥物中的用途。
在另一方面，本發明揭露內容提供試劑盒，其包括本發明揭露的化合物，和任選的包括用於治療感興趣的疾病或病症的第二治療劑的包裝組合物，及含有治療疾病或病症(例如癌症)的使用說明的包裝插頁（package insert）。
在另一方面，本發明揭露內容提供製備本發明揭露的化合物和本發明揭露的中間體的方法。
本發明揭露內容的另外的實施方案和優點將部分在隨後的說明中闡述，並且將從該說明產生，或者可以藉由實施該揭露內容來獲悉。本發明揭露內容的實施方案和優點將利用特別在附加申請專利範圍中指出的要素和組合來實現和獲得。
應當理解，前述簡述及其後的詳細說明僅僅為示例性的和說明性的，而不限制所述的本發明。
I. 本發明揭露的化合物
本發明揭露的化合物為Mcl-1抑制劑和/或用於製備Mcl-1抑制劑的合成中間體。在一實施方案中，本發明揭露的化合物為式IA
的化合物：
IA
，
其中：
R選自氫和C1
-C6
烷基；
X選自-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2
-和-N(R3
)-；
R3
選自氫、C1
-C4
烷基、C3
-C6
環烷基、羥基烷基、-C(=O)R4
和-S(=O)2
R5
；
R4
選自C1
-C4
烷基、C1
-C4
鹵代烷基、任選取代的C3
-C6
環烷基、任選取代的4-至8-元雜環基、任選取代的C6
-C10
芳基、任選取代的5-至10-元雜芳基，和(C6
-C10
芳基)C1
-C4
烷基；
R5
選自C1
-C4
烷基、C1
-C4
鹵代烷基、任選取代的C3
-C6
環烷基、任選取代的4-至8-元雜環基、任選取代的C6
-C10
芳基、任選取代的5-至10-元雜芳基，和(C6
-C10
芳基)C1
-C4
烷基；
選自：
和
；
R2a
、R2b
、R2c
和R2d
各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1
-C4
烷基、C1
-C4
鹵代烷基和C1
-C4
烷氧基；
R6a
、R6b
、R6c
、R6d
、R6e
和R6f
各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1
-C4
烷基、C1
-C4
鹵代烷基和C1
-C4
烷氧基；
選自亞芳基和亞雜芳基；
選自：
和
;
R1a
和R1b
各自獨立地選自氫、C1
-C4
烷基、C1
-C4
鹵代烷基和C3
-C6
環烷基；或
R1a
和R1b
與它們連接的碳和氮原子結合在一起形成任選取代的4-至8-元雜環基；
R1c
和R1d
各自獨立地選自氫、C1
-C4
烷基、C1
-C4
鹵代烷基和C3
-C6
環烷基；
L1
為-(CR14a
R14b
)s
-；
R14a
和R14b
各自獨立地選自氫和C1
-C4
烷基；
S為2、3、4、5或6；
L2
為-(CR14c
R14d
)t
-；
R14c
和R14d
各自獨立地選自氫和C1
-C4
烷基；
t為1、2、3或4；
L3
為-(CR14e
R14f
)v
-；
R14e
和R14f
各自獨立地選自氫和 C1
-C4
烷基；和
v為1、2、3或4，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物式IA
的化合物，條件是該化合物不是表A的化合物：
表A
| 結構 | 名稱 |
 | (Z)-16 -氯-11 ,21 ,25 ,61 -四甲基-11 H,21 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜(dithia)-1(7,3)-吲哚雜(indola)-2(4,3),6(3,5)-二吡唑雜(dipyrazola)-9(3,1)-萘雜環十三蕃(naphthalenacyclotridecaphane)-12 -羧酸 |
 | (S)-(Z)-16 -氯-11 ,21 ,25 ,61 -四甲基-11 H,21 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-1(7,3)-吲哚雜-2(4,3),6(3,5)-二吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃 |
 | (R)-(Z)-16 -氯-11 ,21 ,25 ,61 -四甲基-11 H,21 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-1(7,3)-吲哚雜-2(4,3),6(3,5)-二吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃 |
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物式IA
的化合物，條件是該化合物不是表B的化合物。
表B
| 結構 | 名稱 |
 | (Z)-16 -氯-11 ,21 ,23 ,61 -四甲基-11 H,21 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-1(7,3)-吲哚雜-2(4,5),6(3,5)-二吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
 | (S)-(Z)-16 -氯-11 ,21 ,23 ,61 -四甲基-11 H,21 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-1(7,3)-吲哚雜-2(4,5),6(3,5)-二吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
 | (R)-(Z)-16 -氯-11 ,21 ,23 ,61 -四甲基-11 H,21 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-1(7,3)-吲哚雜-2(4,5),6(3,5)-二吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
 | (Z)-16 -氯-11 ,21 ,23 ,61 -四甲基-11 H,21 H,61 H-10-氧雜-8-硫雜-4-aza-1(7,3)-吲哚雜-2(4,5),6(3,5)-二吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
 | (S)-(Z)-16 -氯-11 ,21 ,23 ,61 -四甲基-11 H,21 H,61 H-10-氧雜-8-硫雜-4-aza-1(7,3)-吲哚雜-2(4,5),6(3,5)-二吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
 | (R)-(Z)-16 -氯-11 ,21 ,23 ,61 -四甲基-11 H,21 H,61 H-10-氧雜-8-硫雜-4-aza-1(7,3)-吲哚雜-2(4,5),6(3,5)-二吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
 | (Z)-16 -氯-11 ,21 ,23 ,61 ,4-五甲基-11 H,21 H,61 H-10-氧雜-8-硫雜-4-aza-1(7,3)-吲哚雜-2(4,5),6(3,5)-二吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
 | (S)-(Z)-16 -氯-11 ,21 ,23 ,61 ,4-五甲基-11 H,21 H,61 H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-1(7,3)-吲哚雜-2(4,5),6(3,5)-二吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
 | (R)-(Z)-16 -氯-11 ,21 ,23 ,61 ,4-五甲基-11 H,21 H,61 H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-1(7,3)-吲哚雜-2(4,5),6(3,5)-二吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
 | (Z)-16 -氯-4-乙基-11 ,21 ,23 ,61 -四甲基-11 H,21 H,61 H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-1(7,3)-吲哚雜-2(4,5),6(3,5)-二吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
 | (S)-(Z)-16 -氯-4-乙基-11 ,21 ,23 ,61 -四甲基-11 H,21 H,61 H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-1(7,3)-吲哚雜-2(4,5),6(3,5)-二吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
 | (R)-(Z)-16 -氯-4-乙基-11 ,21 ,23 ,61 -四甲基-11 H,21 H,61 H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-1(7,3)-吲哚雜-2(4,5),6(3,5)-二吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物式IA
的化合物，條件是該化合物不是表A或表B的化合物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式IA
的化合物，其中為C-1或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式IA
的化合物，其中為C-2或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式IA
的化合物，其中：為C-2；和
R3
選自C3
-C6
環烷基、羥基烷基、-C(=O)R4
、和-S(=O)2
R5
或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式I
的化合物：
I
，
其中R、R1a
、R1b
、L1
、L2
、L3
、X、和為如對於式IA定義的，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式I
的化合物的S-異構體，即式I-S
的化合物：
I-S
，
其中R、R1a
、R1b
、L1
、L2
、L3
、X、和為如對於式IA
定義的，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式I的化合物的R-異構體，即式I-R
的化合物：
I-R
，
其中R、R1a
、R1b
、L1
、L2
、L3
、X、和為如對於式IA
定義的，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式XII
的化合物：
XII
，
其中R、R1c
、R1d
、L1
、L2
、L3
、X、和為如對於式IA
定義的，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式XII
的化合物的S-異構體，即式XII-S
的化合物：
XII-S
，
其中R、R1c
、R1d
、L1
、L2
、L3
、X、和為如對於式IA
定義的，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式XII
的化合物的R-異構體，即式XII-R
的化合物：
XII-R
，,
其中R、R1c
、R1d
、L1
、L2
、L3
、X、和為如對於式IA
定義的，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式IA
、I
、I-S
、I-R
、XII
、XII-S
或XII-R
中任一個的化合物，其中L2
選自-CH2
-和-CH(CH3
)-或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式IA
、I
、I-S
、I-R
、XII
、XII-S
或XII-R
的化合物，其中L3
選自-CH2
-和-CH(CH3
)-，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式IA
、I
、I-S
、I-R
、XII
、XII-S
或XII-R
的化合物，其中L1
選自-CH2
CH2
-、-CH2
CH2
CH2
-和-CH2
CH2
CH2
CH2
-，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式II
的化合物：
II
，
其中R、R1a
、R1b
、X、和為如對於式I
定義的，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式II
的化合物的S-異構體，即式II-S
的化合物：
II-S
，
其中R、R1a
、R1b
、X、和為如對於式II定義的，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式II
的化合物的R-異構體，即式II-R
的化合物：
II-R
，
其中R、R1a
、R1b
、X、和為如對於式II定義的，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式I
、II
、II-S或II-R
中任一個的化合物，其中：R1a
和R1b
各自獨立地選自氫和C1
-C4
烷基，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式I
、II
、II-S或II-R
中任一個的化合物，其中R1a
和R1b
各自為甲基，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式I
、II
、II-S
或II-R
中任一個的化合物，其中R1a
和R1b
與它們連接的原子結合在一起形成任選取代的4-至8-元雜環基，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式III
的化合物：
III
，
其中：
m為0、1或2；
n為0或1；
條件是當m為0時，Z為-CR13a
R13b
-；
Z選自-CR13a
R13b
-、-O-、-S-, S(=O)-、S(=O)2
-和-N(R10
)-；
R10
選自氫、C1
-C4
烷基、-C(=O)2
R11
和-S(=O)2
R12
；
R11
選自C1
-C4
烷基，任選取代的C3
-C6
環烷基、任選取代的C6
-C10
芳基和任選取代的5-至10-元雜芳基；
R12
選自C1
-C4
烷基、任選取代的C3
-C6
環烷基、任選取代的C6
-C10
芳基和任選取代的5-至10-元雜芳基；和
R13a
和R13b
獨立地選自氫和C1
-C4
烷基；和
R、X、和為如對於式I定義的，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式III
的化合物的S-異構體，即式III-S
的化合物：
III-S
，
其中R、X、Z、n、m、和為如對於式III
定義的，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式III
的化合物的R-異構體，即式III-R
的化合物：
III-R
，
其中R、X、Z、n、m、和為如對於式III定義的，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式III
、III-S
或III-R
中任一個的化合物，其中Z為-O-，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式III
、III-S
或III-R
中任一個的化合物，其中Z為-CH2
-，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為下述中任一個：
其中R、X、R10
、和為如對於式III
定義的，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明公開的化合物為式IV
的化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明公開的化合物為式V
的化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明公開的化合物為式VI
的化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明公開的化合物為式VII
的化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明公開的化合物為式VIII
的化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明公開的化合物為式IX
的化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明公開的化合物為式X
的化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明公開的化合物為式XI
的化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明公開的化合物為式IV-XI
中任一個的化合物的S-異構體，即，下述任一個的化合物：
其中R、X、R10
、和為如對於式III
定義的，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明公開的化合物為式IV-S
的化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明公開的化合物為式V-S
的化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明公開的化合物為式VI-S
的化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明公開的化合物為式VII-S
的化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明公開的化合物為式VIII-S
的化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明公開的化合物為式IX-S
的化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明公開的化合物為式X-S
的化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明公開的化合物為式XI-S
的化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明公開的化合物為式IV-XI
中任一個的化合物的R-異構體，即，下述任一個的化合物：
其中R、X、R10
、和為如對於式III
定義的，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明公開的化合物為式IV-R
的化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明公開的化合物為式V-R
的化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明公開的化合物為式VI-R
的化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明公開的化合物為式VII-R
的化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明公開的化合物為式VIII-R
的化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明公開的化合物為式IX-R
的化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明公開的化合物為式X-R
的化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明公開的化合物為式XI-R
的化合物，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一個實施方案中，本發明公開的化合物為式XIII
的化合物：
XIII
，
其中R、R1c
、R1d
、X、和為如對於式XII
定義的，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式XIII
的化合物的S-異構體，即式XIII-S
的化合物：
XIII-S
，
其中R、R1c
、R1d
、X、和為如對於式XIII
定義的，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式XII
的R-異構體，即式XIII-R的化合物：
XIII-R
，
其中R、R1c
、R1d
、X、和為如對於式XII
定義的，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式XIII
、XIII-S
或XIII-R
中任一個的化合物，其中R1c
為C1
-C4
烷基；且R1d
為C1
-C4
鹵代烷基，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式XIII
、XIII-S
或XIII-R
中任一個的化合物，其中R1c
為C1
-C4
烷基；且R1d
為C2
-C4
烷基，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式XIII
、XIII-S
或XIII-R
中任一個的化合物，其中R1c
為C1
-C4
烷基；且R1d
為C3
-C4
烷基，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-XIII
中任一個的化合物 (包括其S-和R-異構體)，其中為A-1，或其可藥用鹽或溶劑化物。在另一實施方案中，R2a
、R2b
和R2c
各自獨立地選自氫、鹵素和C1
-C4
烷基；且R2d
為氫，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-XIII
中任一個的化合物(包括其S-和R-異構體)，其中為A-2，或其可藥用鹽或溶劑化物。在另一實施方案中，A-2的1-位連接至氧原子，並且A-2的3-位連接至硫原子。在另一實施方案中，R6a
、R6b
、R6c
、R6d
和R6e
各自獨立地選自氫、鹵素和 C1
-C4
烷基；並且R6f
為氫，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-XIII
中任一個的化合物(包括其S-和R-異構體)，其中為亞芳基，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-XIII
中任一個的化合物(包括其S-和R-異構體)，其中:選自：
；
R8a
、R8b
、R8c
和R8d
各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1
-C4
烷基、C1
-C4
鹵代烷基、C1
-C4
烷氧基和C3
-C6
環烷基；和
R9a
、R9b
、R9c
和R9d
各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1
-C4
烷基、C1
-C4
鹵代烷基、C1
-C4
烷氧基和C3
-C6
環烷基，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-XIII
中任一個的化合物(包括其S-和R-異構體)，其中為B-1，或其可藥用鹽或溶劑化物。在另一實施方案中， R8a
、R8b
、R8c
和R8d
各自獨立地選自氫、鹵素和C1
-C4
烷基，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-XIII
中任一個的化合物(包括其S-和R-異構體)，其中為B-2，或其可藥用鹽或溶劑化物。在另一實施方案中，R9a
、R9b
、R9c
和R9d
各自獨立地選自氫、鹵素和C1
-C4
烷基，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-XIII
中任一個的化合物(包括其S-和R-異構體)，其中為雜亞芳基，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-XII
中任一個的化合物(包括其S-和R-異構體)，其中：選自：
Z1
選自-O-、-S-和-N(R7a
)-；
R7a
選自氫、C1
-C4
烷基和C3
-C6
環烷基；
Z2
選自-C(R7b
)= 和-N=；
R7b
選自氫、鹵素、C1
-C4
烷基和C3
-C6
環烷基；
Z3
選自-O-、-S-和-N(R7c
)-；
R7c
選自氫、C1
-C4
烷基和C3
-C6
環烷基；
R7d
選自氫、鹵素、C1
-C4
烷基和C3
-C6
環烷基；
Z4
選自-O-、-S-和-N(R7e
)-；
R7e
選自氫、C1
-C4
烷基和C3
-C6
環烷基；
R7f
選自氫、鹵素、C1
-C4
烷基和C3
-C6
環烷基；
Y選自-C(R10a
)=和-N=；
Y1
選自-C(R10b
)=和-N=；
Y2
選自-C(R10c
)=和-N=；
Y3
選自-C(R10d
)=和-N=；
條件是Y、Y1
、Y2
和Y3
中至少一為-N=；
R10a
、R10b
、R10c
和R10d
各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1
-C4
烷基、C1
-C4
鹵代烷基和C1
-C4
烷氧基；
Y4
選自-C(R11a
)=和-N=；
Y5
選自-C(R11b
)=和-N=；
Y6
選自-C(R11c
)=和-N=；
Y7
選自-C(R11d
)=和-N=；
條件是Y4
、Y5
、Y6
和Y7
中至少一為-N=；
R11a
、R11b
、R11c
和R11d
獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1
-C4
烷基、C1
-C4
鹵代烷基和C1
-C4
烷氧基，或其可藥用鹽或溶劑化物。.
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-XIII
中任一個的化合物(包括其S-和R-異構體)，其中為B-3，或其可藥用鹽或溶劑化物。在另一實施方案中， Z1
選自-O-、-S-、-N(H)-和-N(CH3
)-；並且Z2
選自-C(H)=、-C(CH3
)=和-N=，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-XIII
中任一個的化合物(包括其S-和R-異構體)，其中為B-4，或其可藥用鹽或溶劑化物。在另一實施方案中，Z3
選自-O-、-S-、-N(H)-和-N(CH3
)-；且R7d
選自氫和甲基，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-XIII
中任一個的化合物(包括其S-和R-異構體)，其中為B-5，或其可藥用鹽或溶劑化物。在另一實施方案中，Z4
選自-O-、-S-、-N(H)-和-N(CH3
)-；且 R7f
選自氫和甲基，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-XIII
中任一個的化合物(包括其S-和R-異構體)，其中為B-6，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-XIII
中任一個的化合物(包括其S-和R-異構體)，其中：為B-6；
Y為-N=；
Y1
選自-C(R10b
)=和-N=；
Y2
選自-C(R10c
)=和-N=；
Y3
選自-C(R10d
)=和-N=；和
R10b
、R10c
和R10d
各自獨立地選自氫、鹵素和C1
-C4
烷基，
或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-XIII
中任一個的化合物(包括其S-和R-異構體)，其中：為B-6；
Y選自-C(R10a
)=和-N=；
Y1
為-N=；
Y2
選自-C(R10c
)=和-N=；
Y3
選自-C(R10d
)=和-N=；和
R10a
、R10c
和R10d
各自獨立地選自氫、鹵素和C1
-C4
烷基，
或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-XIII
中任一個的化合物(包括其S-和R-異構體)，其中：為B-6；
Y選自-C(R10a
)=和-N=；
Y1
選自-C(R10b
)=和-N=；
Y2
為-N=；
Y3
選自-C(R10d
)=和-N=；和
R10a
、R10b
和R10d
各自獨立地選自氫、鹵素和C1
-C4
烷基，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-XIII
中任一個的化合物(包括其S-和R-異構體)，其中：為B-6；
Y選自-C(R10a
)=和-N=；
Y1
選自-C(R10b
)=和-N=；
Y2
選自-C(R10c
)=和-N=；
Y3
為-N=；和
R10a
、R10b
和R10c
各自獨立地選自氫、鹵素和C1
-C4
烷基，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-XIII
中任一個的化合物(包括其S-和R-異構體)，其中為B-7，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-XII
中任一個的化合物(包括其S-和R-異構體)，其中：為B-7；
Y4
為和-N=；
Y5
選自-C(R11b
)=和-N=；
Y6
選自-C(R11c
)=和-N=；
Y7
選自-C(R11d
)=和-N=；和
R11b
、R11c
和R11d
各自獨立地選自氫、鹵素和C1
-C4
烷基，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-XIII
中任一個的化合物(包括其S-和R-異構體)，其中：為B-7；
Y4
選自-C(R11a
)=和-N=；
Y5
為-N=；
Y6
選自-C(R11c
)=和-N=；
Y7
選自-C(R11d
)=和-N=；和
R11a
、R11c
和R11d
各自獨立地選自氫、鹵素和C1
-C4
烷基，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-XIII
中任一個的化合物(包括其S-和R-異構體)，其中：為B-7；
Y4
選自-C(R11a
)=和-N=；
Y5
選自-C(R11b
)=和-N=；
Y6
為-N=；
Y7
選自-C(R11d
)=和-N=；和
R11a
、R11b
和R11d
各自獨立地選自氫、鹵素和C1
-C4
烷基，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-XIII
中任一個的化合物(包括其S-和R-異構體)，其中：為B-7；
Y4
選自-C(R11a
)=和-N=；
Y5
選自-C(R11b
)=和-N=；
Y6
選自-C(R11c
)=和-N=；
Y7
為-N=；和
R11a
、R11b
和R11c
各自獨立地選自氫、鹵素和C1
-C4
烷基，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-XIII
中任一個的化合物(包括其S-和R-異構體)，其中選自：
。
或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-XIII
中任一個的化合物(包括其S-和R-異構體)，其中X為-O-，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-XIII
中任一個的化合物(包括其S-和R-異構體)，其中X為-S-或-S(=O)2
-，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-XIII
中任一個的化合物(包括其S-和R-異構體)，其中X為-N(R3
)-，或其可藥用鹽或溶劑化物。在另一實施方案中，R3
選自-C(=O)R4
和-S(=O)2
R5
，或其可藥用鹽或溶劑化物。在另一實施方案中， R4
為C1
-C4
烷基；且R5
選自C1
-C4
烷基、任選取代的4-至8-元雜環基，和(C6
-C10
芳基)C1
-C4
烷基，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-XIII
中任一個的化合物(包括其S-和R-異構體)，其中R為C1
-C6
烷基，或其可藥用鹽或溶劑化物。在另一實施方案中，R為甲基。在另一實施方案中，R為乙基。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為式I-XIII
中任一個的化合物(包括其S-和R-異構體)，其中R為氫，或其可藥用鹽或溶劑化物。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物為選自表1的化合物、或其可藥用鹽或溶劑化物的化合物。
表1
| 化合物No. | 結構 | 名稱 |
| 1 |  | (Z)-16 -氯-11 ,61 -二甲基-25 ,26 -二氫-11 H,24 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯並[1,2-b]吡唑雜(pyrazola)-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
| 2 |  | (Z)-16 -氯-11 -甲基-25 ,26 -二氫-11 H,24 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-6(4,2)-噁唑雜(oxazola)-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯並[1,2-b]吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
| 3 |  | (Z)-16 -氯-11 -甲基-25 ,26 -二氫-11 H,24 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-6(4,2)-噻唑雜(thiazola)-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯並[1,2-b]吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
| 4 |  | 16 -氯-11 -甲基-25 ,26 -二氫-11 H,24 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-6(2,5)-噻唑雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯並[1,2-b]吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
| 5 |  | 16 -氯-11 ,64 -二甲基-25 ,26 -二氫-11 H,24 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-6(2,5)-噻唑雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯並[1,2-b]吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
| 6 |  | (Z)-16 -氯-11 ,61 -二甲基-22 ,23 -二氫-11 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-2(7,6)-吡唑並[5,1-b]噁唑雜(oxazola)-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
| 7 |  | (Z)-16 -氯-11 ,61 -二甲基-25 ,26 -二氫-11 H,24 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯並[1,2-b]吡唑雜-6(5,3)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
| 8 |  | (Z)-16 -氯-11 -甲基-25 ,26 -二氫-11 H,24 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-6(3,5)-異噁唑雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯並[1,2-b]吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
| 9 |  | (Z )-16 -氯-11 ,61 -二甲基-25 ,26 -二氫-11 H ,24 H ,61 H -10-氧雜-4,8-二硫雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯並[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 4,4-二氧化物 |
| 10 |  | 16 -氯-11 ,64 -二甲基-25 ,26 -二氫-11 H,24 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-6(2,5)-噁唑雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯並[1,2-b]吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
| 11 |  | (Z)-16 -氯-11 ,65 -二甲基-25 ,26 -二氫-11 H,24 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-6(2,4)-噁唑雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯並[1,2-b]吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
| 12 |  | (Z)-16 -氯-11 ,61 -二甲基-26 ,27 -二氫-11 H,24 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-2(3,2)-吡唑並[5,1-c][1,4]噁嗪雜(oxazina)-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
| 13 |  | (Z)-16 -氯-11 ,61 -二甲基-25 ,26 -二氫-11 H,24 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯並[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-三唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
| 16 |  | (Z)-16 -氯-97 -氟-11 ,61 -二甲基-26 ,27 -二氫-11 H,24 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-2(3,2)-吡唑並[5,1-c][1,4]噁嗪雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
| 17 |  | (Z)-16-氯-96 -氟-11,61-二甲基-26,27-二氫-11H,24H,61H-10-氧雜-4,8-二硫雜-2(3,2)-吡唑並[5,1-c][1,4]噁嗪雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
| 18 |  | (Z)-16 ,97 -二氯-11 ,61 -二甲基-26 ,27 -二氫-11 H,24 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-2(3,2)-吡唑並[5,1-c][1,4]噁嗪雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
| 19 |  | (Z)-16 ,96 -二氯-11 ,61 -二甲基-26 ,27 -二氫-11 H,24 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-2(3,2)-吡唑並[5,1-c][1,4]噁嗪雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
| 20 |  | (Z)-16 -氯-11 ,61 -二甲基-24 ,25 ,26 ,27 -四氫-11 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-2(3,2)-吡唑並[1,5-a]吡啶雜(pyridina)-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
| 21 |  | (Z)-16 -氯-11 ,61 -二甲基-26 ,27 -二氫-11 H,24 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-2(3,2)-吡唑並[5,1-c][1,4]噻嗪雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
| 22 |  | (Z)-16 -氯-11 ,61 -二甲基-26 ,27 -二氫-11 H,25 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-2(3,2)-吡唑並[5,1-b][1,3]噁嗪雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
| 23 |  | (Z)-16 -氯-11 ,61 -二甲基-25 ,26 ,27 ,28 -四氫-11 H,24 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-2(3,2)-吡唑並[1,5-a]氮雜卓雜(azepina)-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
| 24 |  | (E)-16 ,64 -二氯-11 ,61 -二甲基-24 ,25 ,26 ,27 -四氫-11 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-2(3,2)-吡唑並[1,5-a]吡啶雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
| 25 |  | (Z)-16 -氯-11 ,61 -二甲基-25 -(甲基磺醯基)-24 ,25 ,26 ,27 -四氫-11 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-2(3,2)-吡唑並[1,5-a]吡嗪雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
| 26 |  | (Z)-16 -氯-96 -氟-11 ,61 -二甲基-24 ,25 ,26 ,27 -四氫-11 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-2(3,2)-吡唑並[1,5-a]吡啶雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
| 27 |  | (Z)-16 -氯-96 -氟-11 ,61 -二甲基-25 ,26 -二氫-11 H,24 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯並[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
| 28 |  | (Z)-16 -氯-96 -氟-11 ,61 -二甲基-25 ,26 ,27 ,28 -四氫-11 H,24 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-2(3,2)-吡唑並[1,5-a]氮雜卓雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
| 29 |  | 16 -氯-96 -氟-11 ,62 -二甲基-25 ,26 -二氫-11 H,24 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯並[1,2-b]吡唑雜-9(3,1)-萘雜(naphthalena)-6(1,4)-苯雜環十三蕃(benzenacyclotridecaphane)-12 -羧酸 |
| 30 |  | 16 -氯-96 -氟-11 ,63 -二甲基-25 ,26 -二氫-11 H,24 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯並[1,2-b]吡唑雜-9(3,1)-萘雜-6(1,4)-苯雜環十三蕃-12 -羧酸 |
| 31 |  | 16 -氯-96 -氟-11 -甲基-25 ,26 -二氫-11 H,24 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯並[1,2-b]吡唑雜-6(2,5)-吡啶雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
| 32 |  | 16 -氯-96 -氟-11 -甲基-25 ,26 -二氫-11 H,24 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯並[1,2-b]吡唑雜-6(5,2)-吡啶雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
| 33 |  | (Z)-16 -氯-11 ,61 -二甲基-95 -(三氟甲基)-26 ,27 -二氫-11 H,24 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-2(3,2)-吡唑並[5,1-c][1,4]噁嗪雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑-9(1,3)-萘並雜環十三蕃-12 -羧酸 |
| 35 |  | (Z )-4-乙醯基-16 -氯-11 ,21 ,25 ,61 -四甲基-11 H ,21 H ,61 H -10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-1(7,3)-吲哚雜-2(4,3),6(3,5)-二吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
| 36 |  | (Z)-16 -氯-11 ,21 ,25 ,61 -四甲基-4-(甲基磺醯基)-11 H,21 H,61 H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-1(7,3)-吲哚雜-2(4,3),6(3,5)-二吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
| 37 |  | (Z)-16 ,95 -二氯-11 ,61 ,96 -三甲基-24 ,25 ,26 ,27 -四氫-11 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-2(3,2)-吡唑並[1,5-a]吡啶雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑-9(1,3)-萘並雜環十三蕃-12 -羧酸 |
| 38 |  | (Z)-16 -氯-11 ,65 -二甲基-22 ,23 -二氫-11 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-2(7,6)-吡唑並[5,1-b]噁唑雜-6(2,4)-噁唑雜-1(7,3)-吲哚雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
| 39 |  | (S)-(Z)-16 -氯-96 -氟-11 ,61 -二甲基-26,27-二氫-11 H,24 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-2(3,2)-吡唑並[5,1-c][1,4]噁嗪雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
| 40 |  | (R)-(Z)-16 -氯-96 -氟-11 ,61 -二甲基-26,27-二氫-11 H,24 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-2(3,2)-吡唑並[5,1-c][1,4]噁嗪雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
| 41 |  | (Z)-4-(苄基磺醯基)-16 -氯-96 -氟-11 ,61 -二甲基-25 ,26 -二氫-11 H,24 H,61 H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯並[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
| 42 |  | (Z)-16 -氯-96 -氟-11 ,61 -二甲基-4-(甲基磺醯基)-26 ,27 -二氫-11 H,24 H,61 H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-2(3,2)-吡唑並[5,1-c][1,4]噁嗪雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
| 43 |  | (Z)-16 -氯-4-(環丙基磺醯基)-96 -氟-11 ,61 -二甲基-26 ,27 -二氫-11 H,24 H,61 H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-2(3,2)-吡唑並[5,1-c][1,4]噁嗪雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
| 44 |  | (Z)-16 -氯-96 -氟-11 ,61 -二甲基-4-(甲基磺醯基)-25 ,26 -二氫-11 H,24 H,61 H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯並[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
| 45 |  | (Z)-16 -氯-96 -氟-11 ,21 ,25 ,61 -四甲基-4-(甲基磺醯基)-11 H,21 H,61 H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-1(7,3)-吲哚雜-2(4,3),6(3,5)-二吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
| 46 |  | (Z)-16 -氯-96 -氟-11 ,21 ,25 ,61 -四甲基-4-((三氟甲基)磺醯基)-11 H,21 H,61 H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-1(7,3)-吲哚雜-2(4,3),6(3,5)-二吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
| 47 |  | (S)-(Z)-16 -氯-96 -氟-11 ,21 ,25 ,61 -四甲基-4-(甲基磺醯基)-11 H,21 H,61 H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-1(7,3)-吲哚雜-2(4,3),6(3,5)-二吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
| 48 |  | (R)-(Z)-16 -氯-96 -氟-11 ,21 ,25 ,61 -四甲基-4-(甲基磺醯基)-11 H,21 H,61 H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-1(7,3)-吲哚雜-2(4,3),6(3,5)-二吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
| 49 |  | (Z )-16 -氯-4-環丙基-11 ,21 ,25 ,61 -四甲基-11 H ,21 H ,61 H -10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-1(7,3)-吲哚雜-2(4,3),6(3,5)-二吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
| 50 |  | (Z )-16 -氯-4-(2-羥基乙基)-11 ,21 ,25 ,61 -四甲基-11 H ,21 H ,61 H -10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-1(7,3)-吲哚雜-2(4,3),6(3,5)-二吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
| 51 |  | (Z)-16 -氯-23 -(-二氟甲基)-96 -氟-11 ,21 ,61 -三甲基-4-(甲基磺醯基)-11 H,21 H,61 H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-1(7,3)-吲哚雜-2(4,5),6(3,5)-二吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
| 52 |  | (R)-(Z)-16 -氯-11 ,61 -二甲基-25 ,26 -二氫-11 H,24 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯並[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
| 53 |  | (S)-(Z)-16 -氯-11 ,61 -二甲基-25 ,26 -二氫-11 H,24 H,61 H-10-氧雜-4,8-二硫雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯並[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12 -羧酸 |
在另一實施方案中，本發明揭露內容提供一種藥物組合物，其包括本發明揭露的化合物和可藥用載體。
在另一實施方案中，本發明揭露的化合物是對映異構體富集的，例如如藉由手性HPLC測量時，化合物的對映異構體過量的或"ee"為約5%或更多。在另一實施方案中，ee為約10%。在另一實施方案中，ee為約20%。在另一實施方案中，ee為約30%。在另一實施方案中，ee為約40%。在另一實施方案中，ee為約50%。在另一實施方案中，ee為約60%。在另一實施方案中，ee為約70%。在另一實施方案中，ee為約80%。在另一實施方案中，ee為約85%。在另一實施方案中，ee為約90%。在另一實施方案中，ee為約91%。在另一實施方案中，ee為約92%。在另一實施方案中，ee為約93%。在另一實施方案中，ee為約94%。在另一實施方案中，ee為約95%。在另一實施方案中，ee為約96%。在另一實施方案中，ee為約97%。在另一實施方案中，ee為約98%。在另一實施方案中，ee為約99%。
本發明揭露內容涵蓋本發明揭露的化合物的鹽的製備和用途。如本文使用的，藥物的“可藥用鹽”指本發明揭露的化合物的鹽或兩性離子形式。本發明揭露的化合物的鹽可以在最後分離和純化化合物期間或分別藉由使化合物與合適的酸反應來製備。本發明揭露的化合物的可藥用鹽可以是與可藥用酸形成的酸加成鹽。可以應用於形成可藥用鹽的酸的實例包括無機酸，比如硝酸、硼酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸，和有機酸，比如草酸、馬來酸、琥珀酸和檸檬酸。本發明揭露的化合物的鹽的非限制性實例包括，但不限於鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、甲酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、抗壞血酸鹽、羥基乙基磺酸鹽、水楊酸鹽、甲磺酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、亞萘基磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、磷酸鹽、谷氨酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、葡糖酸鹽、甲磺酸鹽、乙烷二磺酸鹽、苯磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。另外，本發明揭露的化合物中存在的可用的氨基可以用下述基團季銨化：甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸鹽；癸基、月桂基、肉豆蔻基和甾基的氯化物、溴化物碘化物；及苄基和苯乙基的溴化物。根據上述，本文中出現的本發明揭露的任何參考化合物都意味著包括本發明揭露的化合物及其可藥用鹽、水合物或溶劑化物的化合物。
本發明揭露內容涵蓋本發明揭露的化合物的溶劑化物的製備和用途。溶劑化物通常不會顯著地改變化合物的生理活性或毒性，並且本身可能起藥理學同等物的作用。如本文使用的術語“溶劑化物”為本發明揭露的化合物與溶劑分子的組合、物理結合和/或溶劑化，例如二溶劑化物、單溶劑化物或半溶劑化物，其中溶劑分子與本發明揭露的化合物的比例分別為約2:1、約1:1或約1:2。該物理結合包括不同程度的離子鍵合和共價鍵合，包括氫鍵鍵合。在某些情況下，溶劑化物可以被分離，比如當一或複數溶劑分子結合到結晶固體的晶格中時。因此，“溶劑化物”涵蓋溶液相和可分離的溶劑化物。本發明揭露的化合物可以具有可藥用溶劑的溶劑化形式存在，可藥用溶劑為比如水、甲醇和乙醇，預期本發明揭露內容包括本發明揭露的化合物的溶劑化形式和未溶劑化形式。一類溶劑化物為水合物。“水合物”指其中溶劑分子為水的特定亞群的溶劑化物。溶劑化物通常可以起藥理學同等物的作用。溶劑化物的製備是本領域已知的。參見例如，M. Cairaet al
,J. Pharmaceut. Sci., 93(3)
:601-611 (2004)，其描述了氟康唑與乙酸乙酯和與水的溶劑化物的製備。類似的溶劑化物、半溶劑化物、水合物等的製備是由E.C. van Tonder等人,AAPS Pharm. Sci. Tech., 5(1)
:Article 12 (2004), 和A.L. Bingham 等人,Chem. Commun.
603-604 (2001)描述的。一種典型的、非限制性的溶劑化物的製備方法將包括在高於20℃至約25℃的溫度下，將本發明揭露的化合物溶解在期望的溶劑(有機溶劑、水或其混合物)中，然後將溶液以足以形成晶體的速率冷卻，並藉由已知方法(例如過濾)分離晶體。分析技術比如紅外光譜學可用於證實溶劑化物晶體中存在溶劑。
II. 本發明揭露的中間體
本發明還提供可用於製備本發明揭露的化合物的合成中間體，一起稱為“本發明揭露的中間體”。下述具體實施方案描述本發明揭露的中間體。
實施方案I1. 式XV
的化合物：
XV
，
其中：
R選自氫和C1
-C6
烷基；選自：和;
R2a
、R2b
、R2c
和R2d
各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1
-C4
烷基、C1
-C4
鹵代烷基和C1
-C4
烷氧基；
R6a
、R6b
、R6c
、R6d
、R6e
和R6f
各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1
-C4
烷基、C1
-C4
鹵代烷基和C1
-C4
烷氧基；
R19
選自氫和保護基；
E選自：
、
、
和
R1a
和R1b
各自獨立地選自氫、C1
-C4
烷基、C1
-C4
鹵代烷基和C3
-C6
環烷基；或
R1a
和R1b
與它們連接的碳和氮原子結合在一起形成任選取代的4-至8-元雜環基；
R1c
和R1d
各自獨立地選自氫、C1
-C4
烷基、C1
-C4
鹵代烷基和C3
-C6
環烷基；
X選自-O-、-S-、-S(=O)-、-S(=O)2
-和-N(R3
)-;
R3
選自氫、C1
-C4
烷基、C3
-C6
環烷基、羥基烷基、-C(=O)R4
和-S(=O)2
R5
;
R4
選自C1
-C4
烷基、C1
-C4
鹵代烷基、任選取代的C3
-C6
環烷基、任選取代的4-至8-元雜環基、任選取代的C6
-C10
芳基、任選取代的5-至10-元雜芳基和(C6
-C10
芳基)C1
-C4
烷基；
R5
選自C1
-C4
烷基、C1
-C4
鹵代烷基、任選取代的C3
-C6
環烷基、任選取代的4-至8-元雜環基、任選取代的C6
-C10
芳基、任選取代的5-至10-元雜芳基和(C6
-C10
芳基)C1
-C4
烷基；
R20
選自-C(=O)H、-CH2
-LG和-CH2
XR21
；
LG為離去基團；
X選自-O-、-S-和-N(H)-;
R21
選自氫、C1
-C4
烷基、C1
-C4
羥基芳基、任選取代的C3
-C6
環烷基、任選取代的C6
-C10
芳基(C6
-C10
芳基)C1
-C4
烷基、任選取代的5-至10-元雜芳基、(5-至10 -元雜芳基)C1
-C4
烷基、(C1
-C4
烷氧基)C1
-C4
烷基和保護基；選自亞芳基和亞雜芳基；
R22
選自-OR23
和離去基團；和
R23
選自氫和保護基，或其鹽或溶劑化物。
實施方案I2. 實施方案I1的化合物，其中E為E-1。
實施方案I3. 實施方案I1的化合物，其中E為E-2。
實施方案I4. 式XVI的實施方案I2的化合物：
XVI
，
其中：
m為0、1或2；
n為0或1；
條件是當m為0時，Z為-CR13a
R13b
-；
Z選自-CR13a
R13b
-、-O-、-S-、S(=O)-、S(=O)2
-和-N(R10
)-；
R10
選自氫、C1
-C4
烷基、-C(=O)2
R11
和-S(=O)2
R12
；
R11
選自C1
-C4
烷基、任選取代的C3
-C6
環烷基、任選取代的C6
-C10
芳基和任選取代的5-至10-元雜芳基；
R12
選自C1
-C4
烷基、任選取代的C3
-C6
環烷基、任選取代的C6
-C10
芳基和任選取代的5-至10-元雜芳基；和
R13a
和R13b
獨立地選自氫和C1
-C4
烷基。
實施方案I5. 實施方案I4的化合物，其中R20
選自-C(=O)H、-CH2
Br、-CH2
OH和-CH2
NH2
。
實施方案I6. 式XVII的實施方案I3的化合物：
XVII
，
其中：
m為0、1或2；
n為0或1；
條件是當m為0時，Z為-CR13a
R13b
-；
Z選自-CR13a
R13b
-、-O-、-S-, S(=O)-、S(=O)2
-和-N(R10
)-；
R10
選自氫、C1
-C4
烷基、-C(=O)2
R11
和-S(=O)2
R12
；
R11
選自C1
-C4
烷基、任選取代的C3
-C6
環烷基、任選取代的C6
-C10
芳基和任選取代的5-至10-元雜芳基；
R12
選自C1
-C4
烷基、任選取代的C3
-C6
環烷基、任選取代的C6
-C10
芳基和任選取代的5-至10-元雜芳基；和
R13a
和R13b
獨立地選自氫和 C1
-C4
烷基。
實施方案I7. 實施方案I6的化合物，其中R22
選自-OH和-Br。
實施方案I8. 實施方案I4-I7中任一項的化合物，其中Z為-O-。
實施方案I9. 實施方案I4-I7的化合物，其中Z為-CH2
-。
實施方案I10.實施方案I4-I7的化合物，其中Z為-S-。
實施方案I11. 實施方案I4-I7的化合物，其中o為1。
實施方案I12. 實施方案I1-I11中任一項的化合物，其中為A-1。
實施方案I13. 實施方案I12的化合物，其中：
R2a
、R2b
和R2c
各自獨立地選自氫鹵素和C1
-C4
烷基；和
R2d
為氫。
實施方案I14. 實施方案I1-I11中任一項的化合物，其中為A-2。
實施方案I15. 實施方案I14的化合物或方法，其中A-2的1-位連接至氧原子，並且A-2的3-位連接至硫原子。
實施方案I16. 實施方案I14或I15的化合物或方法，其中：
R6a
、R6b
、R6c
、R6d
和R6e
各自獨立地選自氫、鹵素和C1
-C4
烷基；和
R6f
為氫。
實施方案I17. 實施方案I1、I3或I6-I16中任一個的化合物，其中為亞芳基。
實施方案I18. 實施方案I17的化合物，其中：
；
R8a
、R8b
、R8c
和R8d
各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1
-C4
烷基、C1
-C4
鹵代烷基、C1
-C4
烷氧基和C3
-C6
環烷基；和
R9a
、R9b
、R9c
和R9d
各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1
-C4
烷基、C1
-C4
鹵代烷基、C1
-C4
烷氧基和C3
-C6
環烷基。
實施方案I19. 實施方案I18的化合物，其中為B-1，或其可藥用鹽或溶劑化物。
實施方案I20. 實施方案I19的化合物，其中R8a
、R8b
、R8c
和R8d
各自獨立地選自氫、鹵素和C1
-C4
烷基。
實施方案I21. 實施方案I18的化合物，其中為B-2。
實施方案I22. 實施方案I21的化合物，其中R9a
、R9b
、R9c
和R9d
各自獨立地選自氫、鹵素和C1
-C4
烷基。
實施方案I23. 實施方案I1、I3或I6-I16中任一個的化合物，其中為雜亞芳基。
實施方案I24. 實施方案I23的化合物，其中：選自：
Z1
選自-O-、-S-和-N(R7a
)-；
R7a
選自氫、C1
-C4
烷基和C3
-C6
環烷基；
Z2
選自-C(R7b
)=和-N=；
R7b
選自氫、鹵素、C1
-C4
烷基和C3
-C6
環烷基；
Z3
選自-O-、-S-和-N(R7c
)-；
R7c
選自氫、C1
-C4
烷基和C3
-C6
環烷基；
R7d
選自氫、鹵素、C1
-C4
烷基和C3
-C6
環烷基；
Z4
選自-O-、-S-和-N(R7e
)-；
R7e
選自氫、C1
-C4
烷基和C3
-C6
環烷基；
R7f
選自氫、鹵素、C1
-C4
烷基和C3
-C6
環烷基；
Y選自-C(R10a
)=和-N=；
Y1
選自-C(R10b
)=和-N=；
Y2
選自-C(R10c
)=和-N=；
Y3
選自-C(R10d
)=和-N=；
條件是Y、Y1
、Y2
和Y3
中至少一為-N=；
R10a
、R10b
、R10c
和R10d
各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1
-C4
烷基、C1
-C4
鹵代烷基和C1
-C4
烷氧基；
Y4
選自-C(R11a
)=和-N=；
Y5
選自-C(R11b
)=和-N=；
Y6
選自-C(R11c
)=和-N=；
Y7
選自-C(R11d
)=和-N=；
條件是Y4
、Y5
、Y6
和Y7
中至少一為-N=；和
R11a
、R11b
、R11c
和R11d
獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1
-C4
烷基、C1
-C4
鹵代烷基和C1
-C4
烷氧基。
實施方案I25. 實施方案I24的化合物，其中為B-3，或其可藥用鹽或溶劑化物。
實施方案I26. 實施方案I25的化合物，其中：
Z1
選自-O-、-S-、-N(H)-和-N(CH3
)-；和
Z2
選自-C(H)=、-C(CH3
)=和-N=。
實施方案I27. 實施方案I24的化合物，其中為B-4。
實施方案I28. 實施方案I27的化合物，其中：
Z3
選自-O-、-S-、-N(H)-和-N(CH3
)-；
R7d
選自氫和甲基。
實施方案I29. 實施方案I24的化合物，其中為B-5，或其可藥用鹽或溶劑化物。
實施方案I30. 實施方案I29的化合物，其中：
Z4
選自-O-、-S-、-N(H)-和-N(CH3
)-；
R7f
選自氫和甲基。
實施方案I31. 實施方案I24的化合物，其中為B-6。
實施方案I32. 實施方案I31的化合物，其中：
Y為-N=；
Y1
選自-C(R10b
)=和-N=；
Y2
選自-C(R10c
)=和-N=；
Y3
選自-C(R10d
)=和-N=；和
R10b
、R10c
和R10d
各自獨立地選自氫、鹵素和C1
-C4
烷基。
實施方案I33. 實施方案I31的化合物，其中：
Y選自-C(R10a
)=和-N=；
Y1
為-N=；
Y2
選自-C(R10c
)=和-N=；
Y3
選自-C(R10d
)=和-N=；和
R10a
、R10c
和R10d
各自獨立地選自氫、鹵素和C1
-C4
烷基。
實施方案I34. 實施方案I31的化合物，其中：
Y選自-C(R10a
)=和-N=；
Y1
選自-C(R10b
)=和-N=；
Y2
為-N=；
Y3
選自-C(R10d
)=和-N=；和
R10a
、R10b
和R10d
各自獨立地選自氫、鹵素和C1
-C4
烷基。
實施方案I35. 實施方案I31的化合物，其中：
Y選自-C(R10a
)=和-N=；
Y1
選自-C(R10b
)=和-N=；
Y2
選自-C(R10c
)=和-N=；
Y3
為-N=；和
R10a
、R10b
和R10c
各自獨立地選自氫、鹵素和C1
-C4
烷基。
實施方案I36. 實施方案I24的化合物，其中為B-7。
實施方案I37. 實施方案I36的化合物，其中：
Y4
為和-N=；
Y5
選自-C(R11b
)=和-N=；
Y6
選自-C(R11c
)=和-N=；
Y7
選自-C(R11d
)=和-N=；和
R11b
、R11c
和R11d
各自獨立地選自氫、鹵素和C1
-C4
烷基。
實施方案I38. 實施方案I36的化合物，其中：
Y4
選自-C(R11a
)=和-N=；
Y5
為-N=；
Y6
選自-C(R11c
)=和-N=；
Y7
選自-C(R11d
)=和-N=；和
R11a
、R11c
和R11d
各自獨立地選自氫、鹵素和C1
-C4
烷基。
實施方案I39. 實施方案I36的化合物，其中：
Y4
選自-C(R11a
)=和-N=；
Y5
選自-C(R11b
)=和-N=；
Y6
為-N=；
Y7
選自-C(R11d
)=和-N=；和
R11a
、R11b
和R11d
各自獨立地選自氫、鹵素和C1
-C4
烷基。
實施方案I40. 實施方案I36的化合物，其中：
Y4
選自-C(R11a
)=和-N=；
Y5
選自-C(R11b
)=和-N=；
Y6
選自-C(R11c
)=和-N=；
Y7
為-N=；和
R11a
、R11b
和R11c
各自獨立地選自氫、鹵素和C1
-C4
烷基。
實施方案I41. 實施方案I1、I3或I6-I16中任一個的化合物，其中選自：
。
實施方案I42. 實施方案I21的化合物，其中為：
 |
實施方案I43. 實施方案I1-I42中任一項的化合物，其中R選自甲基和乙基。
實施方案I44. 實施方案I1-I43中任一項的化合物，其中R19
為保護基。
實施方案I45. 實施方案I44的化合物，其中R19
為對-甲氧基苄基 (PMB)。
實施方案I46. 實施方案I1-I43中任一項的化合物，其中R19
為氫。
實施方案I47. 在另一實施方案中，本發明揭露的中間體為選自表2的式XV的化合物。
表2
III. 製備本發明揭露的化合物和中間體的方法
| 中間體 No. | 結構 |
| 1 |  |
| 2 |  |
| 3 |  |
| 4 |  |
| 5 |  |
| 6 |  |
| 7 |  |
| 8 |  |
| 9 |  |
| 10 |  |
| 11 |  |
| 12 |  |
| 13 |  |
| 14 |  |
| 15 |  |
| 16 |  |
| 17 |  |
| 18 |  |
| 19 |  |
| 20 |  |
| 21 |  |
| 22 |  |
| 23 |  |
| 24 |  |
| 25 |  |
| 26 |  |
| 27 |  |
| 28 |  |
| 29 |  |
| 30 |  |
| 31 |  |
| 32 |  |
| 33 |  |
| 34 |  |
| 35 |  |
| 36 |  |
| 37 |  |
| 38 |  |
| 39 |  |
| 40 |  |
| 41 |  |
| 42 |  |
| 43 |  |
| 44 |  |
| 45 |  |
| 46 |  |
| 47 |  |
| 48 |  |
| 49 |  |
| 50 |  |
| 51 |  |
| 52 |  |
| 53 |  |
| 54 |  |
| 55 |  |
| 56 |  |
本發明揭露內容還提供製備本發明揭露的化合物和/或本發明揭露的中間體的方法。下述具體實施方案描述製備本發明揭露的化合物和/或本發明揭露的中間體的方法。
實施方案P1. 一種製備式III
的化合物的方法： III
，
其中：
R為C1
-C6
烷基；選自：和;
R2a
、R2b
、R2c
和R2d
各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1
-C4
烷基、C1
-C4
鹵代烷基和C1
-C4
烷氧基；
R6a
、R6b
、R6c
、R6d
、R6e
和R6f
各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1
-C4
烷基、C1
-C4
鹵代烷基和C1
-C4
烷氧基；選自亞芳基和亞雜芳基；
m為0、1或2；
n為0或1；
條件是當m為0時，Z為-CR13a
R13b
-；
Z選自-CR13a
R13b
-、-O-、-S-、S(=O)-、S(=O)2
-和-N(R10
)-；
R10
選自氫、C1
-C4
烷基、-C(=O)2
R11
、和-S(=O)2
R12
;
R11
選自C1
-C4
烷基、任選取代的C3
-C6
環烷基、任選取代的C6
-C10
芳基和任選取代的5-至10-元雜芳基；
R12
選自C1
-C4
烷基、任選取代的C3
-C6
環烷基、任選取代的C6
-C10
芳基和任選取代的5-至10-元雜芳基；和
R13a
和R13b
獨立地選自氫和C1
-C4
烷基，
該方法包括在溶劑中，在鹼例如K2
CO3
的存在下，環化式XVII
的化合物： XVII
，
其中：
R為C1
-C6
烷基；選自：和；
R2a
、R2b
、R2c
和R2d
各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1
-C4
烷基、C1
-C4
鹵代烷基和C1
-C4
烷氧基；
R6a
、R6b
、R6c
、R6d
、R6e
和R6f
各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1
-C4
烷基、C1
-C4
鹵代烷基和C1
-C4
烷氧基；選自亞芳基和亞雜芳基；
m為0、1或2；
n為0或1；
條件是當m為0時，Z為-CR13a
R13b
-；
Z選自-CR13a
R13b
-、-O-、-S-、S(=O)-、S(=O)2
-和-N(R10
)-；
R10
選自氫、C1
-C4
烷基、-C(=O)2
R11
和-S(=O)2
R12
；
R11
選自C1
-C4
烷基、任選取代的C3
-C6
環烷基、任選取代的C6
-C10
芳基和任選取代的5-至10-元雜芳基；
R12
選自C1
-C4
烷基、任選取代的C3
-C6
環烷基、任選取代的C6
-C10
芳基和任選取代的5-至10-元雜芳基；和
R13a
和R13b
獨立地選自氫和C1
-C4
烷基，
R19
為氫；和
和R22
為離去基團，例如-Br。
實施方案P2. P1的化合物，其中Z為-O -。
實施方案P3. 實施方案P1的化合物，其中Z為-CH2
-。
實施方案P4. 實施方案P1的化合物，其中Z為-S-。
實施方案P5. 實施方案P1的化合物，其中o為1。
實施方案P6. 實施方案P1-P5中任一項的化合物，其中為A-1。
實施方案P7. 實施方案P6的化合物，其中：
R2a
、R2b
和R2c
各自獨立地選自氫、鹵素和C1
-C4
烷基；和
R2d
為氫。
實施方案P8. 實施方案P1-P5中任一項的化合物，其中為A-2。
實施方案P9. 實施方案P8的化合物或方法，其中A-2的1-位連接至氧原子，並且A-2的3-位連接至硫原子。
實施方案P10. 實施方案P8或P9的化合物或方法，其中：
R6a
、R6 、
R6c
、R6d
和R6e
各自獨立地選自氫、鹵素和C1
-C4
烷基；和
R6f
為氫。
實施方案P11. 實施方案P1-P10中任一項的化合物，其中為亞芳基。
實施方案P12. 實施方案P11的化合物，其中：選自：
；
R8a
、R8b
、R8c
和R8d
各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1
-C4
烷基、C1
-C4
鹵代烷基、C1
-C4
烷氧基和C3
-C6
環烷基；和
R9a
、R9b
、R9c
和R9d
各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1
-C4
烷基、C1
-C4
鹵代烷基、C1
-C4
烷氧基和C3
-C6
環烷基。
實施方案P13. 實施方案P12的化合物，其中為B-1，或其可藥用鹽或溶劑化物。
實施方案P14. 實施方案P13的化合物，其中R8a
、R8b
、R8c
和R8d
各自獨立地選自氫、鹵素和C1
-C4
烷基。
實施方案P15. 實施方案P12的化合物，其中為B-2。
實施方案P16. 實施方案P15的化合物，其中R9a
、R9b
、R9c
和R9d
各自獨立地選自氫、鹵素和C1
-C4
烷基。
實施方案P17. 實施方案P1-P10中任一項的化合物，其中為雜亞芳基。
實施方案P18. 實施方案P17的化合物，其中：選自：
Z1
選自-O-、-S-和-N(R7a
)-；
R7a
選自氫、C1
-C4
烷基和C3
-C6
環烷基；
Z2
選自-C(R7b
)=和-N=；
R7b
選自氫、鹵素、C1
-C4
烷基和C3
-C6
環烷基；
Z3
選自-O-、-S-和-N(R7c
)-；
R7c
選自氫、C1
-C4
烷基和C3
-C6
環烷基；
R7d
選自氫、鹵素、C1
-C4
烷基和C3
-C6
環烷基；
Z4
選自-O-、-S-和-N(R7e
)-；
R7e
選自氫、C1
-C4
烷基和C3
-C6
環烷基；
R7f
選自氫、鹵素、C1
-C4
烷基和C3
-C6
環烷基；
Y選自-C(R10a
)=和-N=；
Y1
選自-C(R10b
)=和-N=；
Y2
選自-C(R10c
)=和-N=；
Y3
選自-C(R10d
)=和-N=；
條件是Y、Y1
、Y2
和Y3
中至少一為-N=；
R10a
、R10b
、R10c
和R10d
各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1
-C4
烷基、C1
-C4
鹵代烷基和C1
-C4
烷氧基；
Y4
選自-C(R11a
)=和-N=；
Y5
選自-C(R11b
)=和-N=；
Y6
選自-C(R11c
)=和-N=；
Y7
選自-C(R11d
)=和-N=；
條件是Y4
、Y5
、Y6
和Y7
中至少一為-N=；和
R11a
、R11b
、R11c
和R11d
獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1
-C4
烷基、C1
-C4
鹵代烷基和C1
-C4
烷氧基。
實施方案P19. 實施方案P18的化合物，其中為B-3，或其可藥用鹽或溶劑化物。
實施方案P20. 實施方案P19的化合物，其中：
Z1
選自-O-、-S-、-N(H)-和-N(CH3
)-；和
Z2
選自-C(H)=、-C(CH3
)=和-N=。
實施方案P21. 實施方案I24的化合物，其中為B-4。
實施方案P22. 實施方案P21的化合物，其中：
Z3
選自-O-、-S-、-N(H)-和-N(CH3
)-；
R7d
選自氫和甲基。
實施方案P23. 實施方案P18的化合物，其中為B-5，或其可藥用鹽或溶劑化物。
實施方案P24. 實施方案P23的化合物，其中：
Z4
選自-O-、-S-、-N(H)-和-N(CH3
)-；
R7f
選自氫和甲基。
實施方案P25. 實施方案P18的化合物，其中為B-6。
實施方案P26. 實施方案P25的化合物，其中：
Y為-N=；
Y1
選自-C(R10b
)=和-N=；
Y2
選自-C(R10c
)=和-N=；
Y3
選自-C(R10d
)=和-N=；和
R10b
、R10c
和R10d
各自獨立地選自氫、鹵素和C1
-C4
烷基，
實施方案P27. 實施方案P25的化合物，其中：
Y選自-C(R10a
)=和-N=；
Y1
為-N=；
Y2
選自-C(R10c
)=和-N=；
Y3
選自-C(R10d
)=和-N=；和
R10a
、R10c
和R10d
各自獨立地選自氫、鹵素和C1
-C4
烷基。
實施方案P28. 實施方案P25的化合物，其中：
Y選自-C(R10a
)=和-N=；
Y1
選自-C(R10b
)=和-N=；
Y2
為-N=；
Y3
選自-C(R10d
)=和-N=；和
R10a
、R10b
和R10d
各自獨立地選自氫、鹵素和C1
-C4
烷基。
實施方案P29. 實施方案P25的化合物，其中：
Y選自-C(R10a
)=和-N=；
Y1
選自-C(R10b
)=和-N=；
Y2
選自-C(R10c
)=和-N=；
Y3
為-N=；和
R10a
、R10b
和R10c
各自獨立地選自氫、鹵素和C1
-C4
烷基。
實施方案P30. 實施方案P18的化合物，其中為B-7。
實施方案P31. 實施方案P30的化合物，其中：
Y4
為和-N=；
Y5
選自-C(R11b
)=和-N=；
Y6
選自-C(R11c
)=和-N=；
Y7
選自-C(R11d
)=和-N=；和
R11b
、R11c
和R11d
各自獨立地選自氫、鹵素和C1
-C4
烷基。
實施方案P32. 實施方案P30的化合物，其中：
Y4
選自-C(R11a
)=和-N=；
Y5
為-N=；
Y6
選自-C(R11c
)=和-N=；
Y7
選自-C(R11d
)=和-N=；和
R11a
、R11c
和R11d
各自獨立地選自氫、鹵素和C1
-C4
烷基。
實施方案P33. 實施方案P30的化合物，其中：
Y4
選自-C(R11a
)=和-N=；
Y5
選自-C(R11b
)=和-N=；
Y6
為-N=；
Y7
選自-C(R11d
)=和-N=；和
R11a
、R11b
和R11d
各自獨立地選自氫、鹵素和C1
-C4
烷基。
實施方案P34. 實施方案P31的化合物，其中：
Y4
選自-C(R11a
)=和-N=；
Y5
選自-C(R11b
)=和-N=；
Y6
選自-C(R11c
)=和-N=；
Y7
為-N=；和
R11a
、R11b
和R11c
各自獨立地選自氫、鹵素和C1
-C4
烷基。
實施方案P35. 實施方案P1-P10中任一項的化合物，其中選自：
。
實施方案P36. 實施方案P35的化合物，其中為：
| |
實施方案P37. 實施方案P1-P36中任一項的化合物，其中R選自甲基和乙基。
實施方案P38. 一種製備式III
的化合物的方法： III
，
其中：
R為氫；選自：和；
R2a
、R2b
、R2c
和R2d
各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1
-C4
烷基、C1
-C4
鹵代烷基和C1
-C4
烷氧基；
R6a
、R6b
、R6c
、R6d
、R6e
和R6f
各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1
-C4
烷基、C1
-C4
鹵代烷基和C1
-C4
烷氧基；選自亞芳基和亞雜芳基；
m為0、1或2；
n為0或1；
條件是當m為0時，Z為-CR13a
R13b
-；
Z選自-CR13a
R13b
-、-O-、-S-、S(=O)-, S(=O)2
-和-N(R10
)-；
R10
選自氫、C1
-C4
烷基、-C(=O)2
R11
、和-S(=O)2
R12
；
R11
選自C1
-C4
烷基、任選取代的C3
-C6
環烷基、任選取代的C6
-C10
芳基和任選取代的5-至10-元雜芳基；
R12
選自C1
-C4
烷基、任選取代的C3
-C6
環烷基、任選取代的C6
-C10
芳基和任選取代的5-至10-元雜芳基；和
R13a
和R13b
獨立地選自氫和C1
-C4
烷基；
該方法包括：
(a) 在鹼例如NaOH或KOH的存在下，水解具有式III的化合物：: III
，
其中：
R為C1
-C6
烷基；選自：和；
R2a
、R2b
、R2c
和R2d
各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1
-C4
烷基、C1
-C4
鹵代烷基和C1
-C4
烷氧基；
R6a
、R6b
、R6c
、R6d
、R6e
和R6f
各自獨立地選自氫、鹵素、氰基、C1
-C4
烷基、C1
-C4
鹵代烷基和C1
-C4
烷氧基；選自亞芳基和亞雜芳基；
m為0、1或2；
n為0或1；
條件是當m為0時，Z為-CR13a
R13b
-；
Z選自-CR13a
R13b
-、-O-、-S-, S(=O)-、S(=O)2
-和-N(R10
)-；
R10
選自氫、C1
-C4
烷基、-C(=O)2
R11
和-S(=O)2
R12
；
R11
選自C1
-C4
烷基、任選取代的C3
-C6
環烷基、任選取代的C6
-C10
芳基和任選取代的5-至10-元雜芳基；
R12
選自C1
-C4
烷基、任選取代的C3
-C6
環烷基、任選取代的C6
-C10
芳基和任選取代的5-至10-元雜芳基；和
R13a
和R13b
獨立地選自氫和C1
-C4
烷基；
和
(b)在酸例如HCl的存在下，酸化該產物。
IV. 用本發明揭露的化合物治療疾病的方法
本發明揭露的化合物抑制Mcl-1，用於治療或預防多種疾病和病症。特別的是，本發明揭露的化合物用於治療或預防抑制其中Mcl-1的抑制提供益處的疾病或病症（例如癌症和增殖性疾病）的方法中。在一實施方案中，這樣的癌症被稱為“Mcl-1介導的癌症”。對Mcl-1抑制有反應的癌症是本領域已知的。本發明揭露內容的治療方法包括向需要其的受試者給藥治療有效量的本發明揭露的化合物。本發明的方法還涵蓋向受試者給藥除了本發明揭露的化合物之外的第二治療劑。第二治療劑選自已知用於治療使需要其的受試者痛苦的疾病或病症的藥物，例如化療劑和/或已知用於治療特定癌症的放射療法。
本發明揭露內容提供本發明揭露的化合物，其作為Mcl-1抑制劑，用於治療其中Mcl-1的抑制具有有益作用的疾病和病症。本發明揭露的化合物通常具有的抑制Mcl-1的半數最大抑制濃度(IC50
)小於100μM，例如小於50μM，小於25μM，和小於5μM，小於約1μM，小於約0.5μM，小於約0.1μM，小於約0.05μM，或小於約0.01μM。在一實施方案中，本發明揭露內容涉及一種治療患有其中Mcl-1的抑制提供益處的疾病或病症的個體的方法，其包括向需要其的個體給藥治療有效量的本發明揭露的化合物。
因為本發明揭露的化合物為Mcl-1蛋白的抑制劑，藉由施用這些化合物可以治療Mcl-1介導的大量疾病和病症。因此，本發明通常涉及一種用於治療患有病症或障礙或處於患有病症或障礙的風險中的動物（例如人類）中對Mcl-1抑制有反應的病症或疾病的方法，該方法包括向該動物給藥有效量的一種或多種本發明揭露的化合物。
本發明揭露內容進一步涉及一種抑制需要其的受試者中Mcl-1的方法，該方法包括向該動物給藥有效量的至少一種本發明揭露的化合物。
本發明的方法可以藉由給藥呈純淨化合物或呈藥物組合物的本發明揭露的化合物來實現。給藥本發明揭露的化合物的藥物組合物或純淨化合物可以在感興趣的疾病或病症發作期間或之後進行。通常，藥物組合物是無菌的，不含當給藥時會引起不良反應的毒性、致癌性或誘變性化合物。進一步提供試劑盒，其包括本發明揭露的化合物、和任選地分別或一起包裝的任選的第二治療劑、以及具有使用這些活性劑的說明的插頁。
在一實施方案中，本發明揭露的化合物與第二治療劑一起給藥，用於治療其中Mcl-1的抑制提供益處的疾病或病症。第二治療劑與本發明揭露的化合物不同。本發明揭露的化合物和第二治療劑可以同時或順序給藥，以獲得期望的效果。另外，本發明揭露的化合物和第二治療劑可以由單一組合物或兩個分開的組合物給藥。
第二治療劑以提供期望治療效果的量給藥。每種第二治療劑的有效劑量範圍是本領域已知的，並且第二治療劑在這種確定的範圍內給藥於需要其的個體。
本發明揭露的化合物和第二治療劑可以呈單一單位劑量一起給藥或呈多單位劑量分別給藥，其中本發明揭露的化合物是在第二治療劑之前給藥，或反之亦然。可以給藥一種或多種劑量的本發明揭露的化合物和/或一種或多種劑量的第二治療劑。因此，本發明揭露的化合物可以與一種或多種第二治療劑一起使用，該第二治療劑為例如但不限於抗癌劑。
本發明的方法可治療的疾病和病症包括，但不限於癌症及其它增殖性疾病、炎性疾病、敗血症、自身免疫性疾病和病毒感染。在一實施方案中，用本發明揭露的化合物或包括本發明揭露的化合物的藥物組合物治療人類患者，其中該化合物的給藥量足夠抑制該患者中的Mcl-1活性。
在另一方面，本發明揭露內容提供一種治療受試者中癌症的方法，其包括給藥治療有效量的本發明揭露的化合物。雖然不受特定機制的限制，但是在某些實施方案中，本發明揭露的化合物藉由抑制Mcl-1治療癌症。可治療的癌症的實例包括，但不限於任何一種或多種表3的癌症。
表3
| 腎上腺癌 | 腺泡細胞癌 | 聽神經瘤 | 肢端雀斑樣黑素瘤(Acral lentigious melanoma) |
| 頂端螺旋瘤 (acrospiroma) | 急性嗜酸粒細胞性白血病 | 急性紅細胞白血病 | 急性成淋巴細胞性白血病 |
| 急性巨核母細胞白血病 | 急性單核細胞性白血病 | 急性早幼粒細胞性白血病 | 腺癌 |
| 腺樣囊性癌 | 腺瘤 | 牙源性腺瘤樣瘤 | 腺鱗癌 |
| 脂肪組織腫瘤 | 腎上腺皮質癌 | 成人T細胞白血病/淋巴瘤 | 侵襲性NK-細胞白血病 |
| AIDS-相關淋巴瘤 | 小泡型橫紋肌肉瘤 | 腺泡狀軟組織肉瘤 | 成釉細胞纖維瘤 |
| 間變性大細胞淋巴瘤 | 未分化甲狀腺癌 | 血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤 | 血管肌脂瘤 |
| 血管肉瘤 | 星形細胞瘤 | 非典型性畸胎樣橫紋肌樣瘤 | B-細胞慢性淋巴細胞性白血病 |
| B-細胞幼淋巴細胞白血病 | B-細胞淋巴瘤 | 基底細胞癌 | 膽道癌 |
| 膀胱癌 | 母細胞瘤 | 骨癌 | 布倫納瘤 |
| 褐色瘤 | 伯基特淋巴瘤 | 乳腺癌 | 腦癌 |
| 癌 | 原位癌 | 癌肉瘤 | 軟骨腫瘤 |
| 牙骨質瘤 | 骨隨肉瘤 | 軟骨瘤 | 脊索瘤 |
| 絨毛膜癌 | 脈絡叢乳頭狀瘤 | 腎透明細胞肉瘤 | 顱咽管瘤 |
| 皮膚T細胞淋巴瘤 | 宮頸癌 | 結腸直腸癌 | Degos病 |
| 促纖維增生性小圓細胞腫瘤 | 彌漫性大B細胞淋巴瘤 | 胚胎發育不良性神經上皮瘤 | 無性細胞瘤 |
| 胚胎性癌 | 內分泌腺腫瘤 | 內胚竇瘤 | 腸病相關T細胞淋巴瘤 |
| 食管癌 | 胎內胎 | 纖維瘤 | 纖維肉瘤 |
| 濾泡性淋巴瘤 | 濾泡性甲狀腺癌 | 神經節瘤 | 胃腸癌 |
| 生殖細胞腫瘤 | 妊娠性絨毛膜癌 | 巨細胞成纖維細胞瘤 | 骨巨細胞瘤 |
| 神經膠質腫瘤 | 多形性成膠質細胞瘤 | 神經膠質瘤 | 大腦膠質瘤病 |
| 胰高血糖素瘤 | 性腺母細胞瘤 | 粒層細胞瘤 | 兩性胚細胞瘤 |
| 膽囊癌 | 胃癌 | 毛細胞白血病 | 血管母細胞瘤 |
| 頭頸癌 | 血管外皮細胞瘤 | 血液學癌症 | 肝胚細胞瘤 |
| 肝脾T-細胞淋巴瘤 | 何傑金淋巴瘤 | 非何傑金淋巴瘤 | 浸潤性小葉癌 |
| 腸癌 | 腎癌 | 喉癌 | 惡性小痣 |
| 致死性中線肉芽腫 | 白血病 | 睾丸間質細胞瘤 | 脂肪肉瘤 |
| 肺癌 | 淋巴管瘤 | 淋巴管肉瘤 | 淋巴上皮癌 |
| 淋巴瘤 | 急性淋巴細胞性白血病 | 急性髓性白血病 | 慢性淋巴細胞性白血病 |
| 肝癌 | 小細胞肺癌 | 非小細胞肺癌 | MALT淋巴瘤 |
| 惡性纖維組織細胞瘤 | 惡性周圍神經鞘瘤 | 惡性蠑螈瘤 | 外套細胞淋巴瘤 |
| 邊緣區B-細胞淋巴瘤 | 肥大細胞白血病 | 縱隔生殖細胞腫瘤 | 乳腺骨隨癌 |
| 甲狀腺骨隨癌 | 髓母細胞瘤 | 黑素瘤 | 腦膜瘤 |
| merkel細胞癌 | 間皮瘤 | 轉移性泌尿道上皮癌 | 混合苗勒氏腫瘤 |
| 黏液性腫瘤 | 多發性骨髓瘤 | 肌肉組織腫瘤 | 蕈樣肉芽腫 |
| 黏液樣脂肪肉瘤 | 黏液瘤 | 黏液肉瘤 | 鼻咽癌 |
| 神經鞘瘤 | 神經母細胞瘤 | 神經纖維瘤 | 神經瘤 |
| 結節性黑素瘤 | 眼部癌 | 少突星形細胞瘤 | 少突神經膠質瘤 |
| 嗜酸細胞瘤 （oncocytoma） | 視神經鞘腦膜瘤 | 視神經腫瘤 | 口腔癌 |
| 骨肉瘤 | 卵巢癌 | 肺上溝瘤 | 乳頭狀甲狀腺癌 |
| 副神經節瘤 | 松果體母細胞瘤 | 松果體細胞瘤 | 垂體細胞瘤 |
| 垂體腺瘤 | 垂體瘤 | 漿細胞瘤 | 多胚胎瘤 |
| 前體T-淋巴細胞淋巴瘤 | 原發性中樞神經系統淋巴瘤 | 原發性滲出性淋巴瘤 | 原發性腹膜癌 |
| 前列腺癌 | 胰腺癌 | 咽癌 | 腹膜假性黏液瘤 |
| 腎細胞癌 | 腎骨隨癌 | 視網膜母細胞瘤 | 橫紋肌瘤 |
| 橫紋肌肉瘤 | 裡希特轉變(Richter's transformation) | 直腸癌 | 肉瘤 |
| 神經鞘瘤病 | 精原細胞瘤 | 睾丸支持細胞瘤 | 性索-性腺-間質性腫瘤 |
| 印戒細胞癌 | 皮膚癌 | 小圓藍細胞瘤 | 小細胞癌 |
| 軟組織肉瘤 | 生長抑素瘤 | 煤煙疣 | 脊髓腫瘤 |
| 脾邊緣區淋巴瘤 | 鱗狀細胞癌 | 滑膜肉瘤 | Sezary病 |
| 小腸癌 | 鱗狀癌 | 胃癌 | T-細胞淋巴瘤 |
| 睾丸癌 | 卵泡膜細胞瘤 | 甲狀腺癌 | 移行細胞癌 |
| 咽喉癌 | 臍尿管癌 | 泌尿生殖器癌 | 泌尿道上皮癌 |
| 葡萄膜黑素瘤 | 子宮癌 | 疣狀癌 | 視覺通路膠質瘤 |
| 外陰癌 | 陰道癌 | 瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症 (Waldenstrom's macroglobulinemia) | Warthin瘤 |
| Wilms瘤 |
在另一實施方案中，該癌症為實體瘤。在另一實施方案中，該癌症為血液學癌症。示例性的血液學癌症包括，但不限於表4中列出的癌症。在另一實施方案中，血液學癌症為急性淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病(包括B細胞慢性淋巴細胞性白血病)或急性骨隨白血病（myeloid leukemia）。
表4
| 急性淋巴細胞性白血病(ALL) | 急性嗜酸粒細胞性白血病 |
| 急性骨隨白血病（myeloid leukemia）(AML) | 急性紅細胞白血病 |
| 慢性淋巴細胞性白血病(CLL) | 急性成淋巴細胞性白血病 |
| 小淋巴細胞性淋巴瘤(SLL) | 急性巨核母細胞白血病 |
| 多發性骨髓瘤(MM) | 急性單核細胞性白血病 |
| 何傑金淋巴瘤(HL) | 急性早幼粒細胞性白血病 |
| 非何傑金淋巴瘤(NHL) | 急性髓性白血病 |
| 外套細胞淋巴瘤(MCL) | B-細胞幼淋巴細胞白血病 |
| 邊緣區B-細胞淋巴瘤 | B-細胞淋巴瘤 |
| 脾邊緣區淋巴瘤 | MALT淋巴瘤 |
| 濾泡性淋巴瘤(FL) | 前體T-淋巴細胞淋巴瘤 |
| 瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症(WM) | T-細胞淋巴瘤 |
| 彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL) | 肥大細胞白血病 |
| 邊緣區淋巴瘤(MZL) | 成年T-細胞白血病/淋巴瘤 |
| 毛細胞白血病(HCL) | 侵襲性NK-細胞白血病 |
| 伯基特淋巴瘤(BL) | 血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤 |
| 裡希特轉變 |
在另一實施方案中，癌症為白血病，例如選自急性單核細胞性白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴細胞性白血病和混合譜系白血病(MLL)的白血病。在另一實施方案中，癌症為NUT-中線癌。在另一實施方案中，癌症為多發性骨髓瘤。在另一實施方案中，癌症為肺癌，比如小細胞肺癌(SCLC)。在另一實施方案中，癌症為神經母細胞瘤。在另一實施方案中，癌症為伯基特淋巴瘤。在另一實施方案中，癌症為宮頸癌。在另一實施方案中，癌症為食管癌。在另一實施方案中，癌症為卵巢癌。在另一實施方案中，癌症為結腸直腸癌。在另一實施方案中，癌症為前列腺癌。在另一實施方案中，癌症為乳腺癌。
在另一實施方案中，癌症選自急性單核細胞性白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴細胞性白血病混合譜系白血病、NUT-中線癌、多發性骨髓瘤、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神經母細胞瘤、伯基特淋巴瘤、宮頸癌、食管癌、卵巢癌、結腸直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、神經膠質瘤、肉瘤、食管鱗狀細胞癌和乳頭狀甲狀腺癌。
在另一實施方案中，本發明揭露內容提供一種治療良性增殖性疾病的方法，該疾病是比如但不限於良性軟組織腫瘤、骨腫瘤、腦和脊髓腫瘤、眼瞼腫瘤和眼眶腫瘤、肉芽瘤、脂肪瘤、腦膜瘤、多發性內分泌瘤、鼻息肉、垂體瘤、泌乳素瘤、假性腦瘤、脂溢性角化病(seborrheic keratoses)、胃息肉、甲狀腺結節、胰腺的囊性贅生物、血管瘤、聲帶結節、息肉和囊腫、卡斯特雷曼氏症(Castleman disease)、慢性藏毛病、皮膚纖維瘤、毛髮囊腫、化膿性肉芽腫和幼年型息肉病綜合徵。
本發明揭露的化合物也可以藉由向需要這種治療的哺乳動物(特別是人類)給藥有效量的本發明的化合物治療感染性和非感染性炎症事件和自身免疫性及其它炎性疾病。使用本文描述的化合物和方法治療的自身免疫性和炎性疾病、病症和綜合徵的實例包括盆腔炎性疾病、尿道炎、皮膚曬傷、鼻竇炎、肺炎、腦炎、腦膜炎、心肌炎、腎炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮炎、齦炎、闌尾炎、胰腺炎、膽囊炎(cholocystitus)、丙種球蛋白缺乏症、銀屑病、過敏症、克羅恩氏病、腸易激綜合徵、潰瘍性結腸炎、斯耶格倫病、組織移植排斥、移植器官的超急性排斥、哮喘、變應性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、自身免疫性多腺體疾病(也稱為自身免疫性多腺體綜合徵)、自身免疫性脫髮、惡性貧血、腎小球腎炎、皮肌炎、多發性硬化症、硬皮病、血管炎、自身免疫性溶血和血小板減少狀態(thrombocytopenic states)、古德帕斯徹綜合徵(Goodpasture's syndrome)、動脈粥樣硬化、愛迪生病、帕金森病、阿爾茨海默病、I型糖尿病、敗血性休克、系統性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕性關節炎、銀屑病關節炎、幼年關節炎、骨關節炎、慢性特發性血小板減少性紫癜、Waldenstrom巨球蛋白血症、重症肌無力、橋本氏甲狀腺炎、特應性皮炎、退行性關節病、白癲風、自身免疫性垂體機能減退症(autoimmune hypopituatarism)、格林-巴利綜合徵(Guillain-Barre syndrome)、白塞氏病(Behcet's disease)、硬皮病(scleracierma)、蕈樣肉芽腫、急性炎症反應(比如急性呼吸窘迫綜合徵和局部缺血/再灌注損傷)和格雷夫斯病(Graves' disease)。
在另一實施方案中，本發明揭露內容提供一種藉由向需要這樣的治療的哺乳動物(特別是人類)給藥有效量的本發明揭露的化合物來治療全身炎性反應綜合徵(比如LPS-誘導的內毒素性休克和/或細菌誘導的敗血症)的方法。
在另一實施方案中，本發明揭露內容提供一種治療病毒性感染和疾病的方法。使用本文描述的化合物和方法治療的病毒性感染和疾病的實例包括基於附加體的DNA病毒，包括但不限於人乳頭瘤病毒、皰疹病毒、EB病毒、人類免疫缺陷性病毒、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒。
在另一實施方案中，本發明揭露內容提供體內調節上述提及的疾病(特別是癌症、炎性疾病和/或病毒性疾病)中蛋白甲基化、基因表達、細胞增殖、細胞分化和/或細胞凋亡的治療方法，其是藉由向需要這樣的治療的受試者給藥治療有效量的本發明揭露的化合物來提供。
在另一實施方案中，本發明揭露內容提供藉由用本發明揭露的化合物接觸細胞來調節內源或異源的啟動因子（promoter）活性的方法。
在本發明揭露內容的方法中，將治療有效量的通常根據藥學實踐配製的本發明揭露的化合物給藥至需要其的人類。是否需要進行這種療法是否取決於個體情形，並且要接受醫學評估（診斷），其中要考慮到出現的體徵，症狀和/或功能障礙，發展出特定體徵、症狀和/或功能障礙的風險，以及其他因素。
本發明揭露的化合物可以藉由任何合適的途徑給藥，該途徑例如口服、經頰、吸入、舌下、直腸、陰道、腦池內或藉由腰椎穿刺的鞘內、經尿道、鼻腔、經皮(即透皮)、或腸胃外(包括靜脈內、肌內、皮下、冠狀動脈內、皮內、乳房內、腹膜內、關節內、鞘內、眼球後、肺內注射和/或在特定部位外科植入)給藥。腸胃外給藥可以使用針和注射器或使用高壓技術實現。
藥物組合物包括其中本發明揭露的化合物以有效量給藥以獲得其預期目的那些。精確製劑、給藥途徑和劑量由個體醫師考慮所診斷的病症或疾病確定。劑量量和劑量間隔可以獨立調節，以提供本發明揭露的化合物足夠保持治療作用的水準。
本發明揭露的化合物的毒性和治療效果可以藉由標準藥學程序在細胞培養物或實驗動物中確定，例如用於測定化合物的最大耐受劑量(MTD)的標準藥學程序，MTD定義為在動物中不會引起任何毒性的最高劑量。最大耐受劑量和治療效果(例如，腫瘤生長的抑制)之間的劑量比為治療指數。劑量可以在該範圍內改變，取決於施用的劑型和使用的給藥途徑。治療有效量的確定完全在本領域技術人員的能力範圍之內，特別地根據本文提供的詳細內容來確定。
治療中使用所需的本發明揭露的化合物的治療有效量隨待治療的病症的性質、期望的活性持續時間、及患者的年齡和狀況而變化，最終由主治醫師確定。劑量量和劑量間隔可以單獨調節，以提供足夠保持期望的治療效果的Mcl-1抑制劑血漿水準。期望的劑量可以方便地以單劑量給藥，或者呈多劑量以合適間隔給藥，例如每日一、兩個、三個、四個或更多個亞劑量(subdoses)。通常期望或需要多劑量。例如，本發明揭露的化合物可以以如下頻率給藥：以四日間隔，每日一劑量，遞送四個劑量(q4d×4)；以三日間隔，每日一劑量，遞送四個劑量(q3d×4)；以五日間隔，每日遞送一劑量(qd×5)；每週一劑量，遞送三週(qwk3)；五個每日劑量，停止兩日，再五個每日劑量(5/ 2/ 5)；或者，確定適於情況的任何劑量方案。
在本發明揭露內容的方法中使用的本發明揭露的化合物的給藥量可以為約0.005至約500毫克/劑量、約0.05至約250毫克/劑量、或約0.5至約100毫克/劑量。例如，本發明揭露的化合物的給藥量可以為每個劑量約0.005、約0.05、約0.5、約5、約10、約20、約30、約40、約50、約100、約150、約200、約250、約300、約350、約400、約450、或約500毫克，包括在0.005至500毫克之間的所有劑量。
含有本發明揭露的化合物的組合物或含有其的組合的劑量可以為約1 ng/ kg至約200 mg/kg、約1μg/ kg至約100 mg/kg或約1mg/kg至約50 mg/kg。組合物的劑量可以為任何劑量，包括但不限於約1μg/ kg。組合物的劑量可以為任何劑量，包括但不限於約1 μg/kg、約10 μg/kg、約25 μg/kg、約50 μg/kg、約75 μg/kg、約100 μg/kg、約125 μg/kg、約150 μg/kg、約175 μg/kg、約200 μg/kg、約225 μg/kg、約250 μg/kg、約275 μg/kg、約300 μg/kg、約325 μg/kg、約350 μg/kg、約375 μg/kg、約400 μg/kg、約425 μg/kg、約450 μg/kg、約475 μg/kg、約500 μg/kg、約525 μg/kg、約550 μg/kg、約575 μg/kg、約600 μg/kg、約625 μg/kg、約650 μg/kg、約675 μg/kg、約700 μg/kg、約725 μg/kg、約750 μg/kg、約775 μg/kg、約800 μg/kg、約825 μg/kg、約850 μg/kg、約875 μg/kg、約900 μg/kg、約925 μg/kg、約950 μg/kg、約975 μg/kg、約1 mg/kg、約5 mg/kg、約10 mg/kg、約15 mg/kg、約20 mg/kg、約25 mg/kg、約30 mg/kg、約35 mg/kg、約40 mg/kg、約45 mg/kg、約50 mg/kg、約60 mg/kg、約70 mg/kg、約80 mg/kg、約 90 mg/kg、約100 mg/kg、約125 mg/kg、約150 mg/kg、約175 mg/kg、約200 mg/kg或更多。上述劑量為平均情形的示例，但是可能有其中應該採用較高或較低劑量的單獨情況，這些都在本發明揭露的範圍之內。實際上，醫師確定最適於個體患者的實際劑量方案，其可以隨具體患者的年齡、體重和反應變化。
如上所述，本發明揭露的化合物可以與第二治療活性劑組合給藥。在某些實施方案中，第二治療劑為表觀遺傳藥物(epigenetic drug)。如本文使用的術語“表觀遺傳藥物”指標靶表觀遺傳調節子的治療劑。表觀遺傳調節子的實例包括組蛋白賴氨酸甲基轉移酶、組蛋白精氨酸甲基轉移酶、組蛋白去甲基化酶、組蛋白脫乙醯酶、組蛋白乙醯酶和DNA甲基轉移酶。組蛋白脫乙醯酶抑制劑包括但不限於伏立諾他(vorinostat)。
在另一實施方案中，化療劑或其它抗-增殖劑可以與本發明揭露的化合物組合以治療增殖性疾病和癌症。可以與本發明揭露的化合物組合使用的療法和抗癌劑的實例包括外科手術、放射療法(例如，γ-放射療法、中子束放射療法、電子束放射療法、質子療法、近距離放射療法和全身放射性同位素)、內分泌療法、生物學反應調節劑(例如，干擾素、白細胞介素、腫瘤壞死因子(TNF)、高溫治療和冷凍療法、緩解任何不良作用的試劑(例如，止吐劑)和任何其它經批准的化療藥物。
抗增殖化合物的實例包括，但不限於芳香酶抑制劑；抗-雌激素劑；抗-雄激素劑；促性激素釋放素激動劑；拓撲異構酶I抑制劑；拓撲異構酶II抑制劑；微管活性劑；烷化劑；類視黃醇，類胡蘿蔔素(carontenoid)，或生育酚；環加氧酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗代謝物；鉑化合物；甲硫氨酸氨基肽酶抑制劑；雙膦酸（bisphosphonate）；抗增殖抗體；類肝素酶(heparanase)抑制劑；Ras致癌同工型的抑制劑；端粒末端轉移酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用於治療血液學惡性腫瘤的化合物；Flt-3抑制劑；Hsp90抑制劑；驅動蛋白紡錘體蛋白抑制劑；MEK抑制劑；抗腫瘤抗生素；亞硝基脲；標靶/降低蛋白或脂質激酶活性的化合物，標靶/降低蛋白或脂質磷酸酶活性的化合物，或任何其他抗-血管產生化合物。
非限制性示例性的芳香酶抑制劑包括，但不限於類固醇類比如阿他美坦、依西美坦和福美坦，和非類固醇類，比如氨魯米特、羅穀亞胺(roglethimide)、吡魯米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾內酯、酮康唑、伏氯唑、法羅唑、阿那曲唑和來曲唑。
非限制性抗-雌激素劑包括，但不限於他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和雷洛昔芬鹽酸鹽。抗-雄激素劑包括，但不限於比卡魯胺。促性激素釋放素(Gonadorelin)激動劑包括，但不限於阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林和醋酸戈舍瑞林。
示例性的拓撲異構酶I抑制劑包括，但不限於托泊替康、吉馬替康(gimatecan)、依立替康、喜樹鹼及其類似物、9-硝基喜樹鹼，以及高分子喜樹鹼綴合物（camptothecin conjugate）PNU-166148。拓撲異構酶II抑制劑包括，但不限於蒽環類比如多柔比星、柔紅黴素、表柔比星、伊達比星和奈柔比星(nemorubicin)；蒽醌類，比如米托蒽醌和洛索蒽醌；和鬼臼毒素類(podophillotoxines)，比如依託泊苷和替尼泊苷。
微管活性劑包括微管穩定、微管去穩定化合物和微管蛋白聚合抑制劑，包括但不限於紫杉烷類，比如紫杉醇和多西他賽；長春花生物鹼類，比如長春鹼、硫酸長春鹼、長春新鹼和硫酸長春新鹼和長春瑞濱；圓皮海綿內酯(discodermolides)；秋水仙鹼(cochicine)和埃坡黴素及其衍生物。
非限制性示例性的烷化劑包括環磷醯胺、異環磷醯胺、美法侖和亞硝基脲，比如卡莫司汀和洛莫司汀。
非限制性示例性的環加氧酶抑制劑包括Cox-2抑制劑、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸和衍生物比如塞來考昔、羅非考昔、依託考昔、伐地考昔、或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸，比如魯米考昔(lumiracoxib)。
非限制性示例性的基質金屬蛋白酶抑制劑(“MMP抑制劑”)包括膠原肽模擬物(peptidomimetic)和非肽模擬物抑制劑、四環素衍生物、巴馬司他、馬立馬司他、普啉司他、美他司他(metastat)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B和AAJ996。
非限制性示例性的mTOR抑制劑包括抑制雷帕黴素的哺乳動物靶標(mTOR)並具有抗增殖活性的化合物，比如西羅莫司、依維莫司、CCI-779和ABT578。
非限制性示例性的抗代謝物包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他濱、吉西他濱、DNA去甲基化化合物(比如5-氮雜胞苷和地西他濱)、甲氨蝶呤和依達曲沙以及葉酸拮抗劑(比如培美曲塞)。
非限制性示例性的鉑化合物包括卡鉑、順-鉑、順鉑和奧沙利鉑。
非限制性示例性的甲硫氨酸氨基肽酶抑制劑包括本格邁德(bengamide)或其衍生物和PPI-2458。
非限制性示例性的雙膦酸（bisphosphonate）包括埃區膦酸(etridonic acid)、氯屈膦酸、替魯膦酸、帕米膦酸、阿侖膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑來膦酸。
非限制性示例性的抗增殖抗體包括曲妥珠單抗、曲妥珠單抗-DMl、西妥昔單抗、貝伐珠單抗、利妥昔單抗、PR064553和2C4。術語“抗體”意味著包括完整的單克隆抗體、多克隆抗體、由至少兩個完整的抗體形成的多特異性抗體、及抗體片段，只要它們顯示出期望的生物活性即可。
非限制性示例性的類肝素酶抑制劑包括標靶、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物，比如PI-88和OGT2115。
如本文使用的術語“Ras致癌同工型抑制劑”比如H-Ras、K-Ras或N-Ras，指標靶、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物，例如法尼基轉移酶抑制劑，比如L-744832、DK8G557、替匹法尼和洛那法尼。
非限制性示例性的端粒末端轉移酶抑制劑包括標靶、降低或抑制端粒末端轉移酶活性的化合物，比如抑制端粒末端轉移酶受體的化合物，如端粒抑素(telomestatin)。
非限制性示例性的蛋白酶體抑制劑包括標靶、降低或抑制蛋白酶體活性的化合物，包括但不限於硼替佐米(bortezomid)。
如本文使用的短語“用於治療血液學惡性腫瘤的化合物”包括FMS-樣酪氨酸激酶抑制劑，其是標靶、降低或抑制FMS-樣酪氨酸激酶受體(Flt-3R)的化合物；干擾素、I-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；以及ALK抑制劑，其是標靶、降低或抑制間變性淋巴瘤激酶的化合物。
非限制性示例性的Flt-3抑制劑包括PKC412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、SU11248和MLN518。
非限制性示例性的HSP90抑制劑包括標靶、降低或抑制HSP90的內源性ATP酶活性的化合物；或經由泛素蛋白酶體途徑降解、標靶、降低或抑制HSP90客戶蛋白(client protein)的化合物。標靶、降低或抑制HSP90的內源性ATP酶活性的化合物尤其是是抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白質或抗體，比如17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格爾德黴素(17AAG)，一種格爾德黴素衍生物；其他格爾德黴素相關化合物；根赤殼菌素和HDAC抑制劑。
如本文使用的短語“標靶/降低蛋白或脂質激酶活性；或蛋白或脂質磷酸酶活性的化合物；或任何其它抗-血管產生化合物”包括蛋白酪氨酸激酶和/或絲氨酸和/或蘇氨酸激酶抑制劑或脂質激酶抑制劑，比如a)標靶、降低或抑制血小板衍生的生長因子受體(PDGFR)的活性的化合物，比如標靶、降低或抑制PDGFR活性的化合物，比如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，比如伊馬替尼、SUlOl、SU6668和GFB111；b)標靶、降低或抑制成纖維細胞生長因子受體(FGFR)的活性的化合物；c)標靶、降低或抑制胰島素樣生長因子受體I(IGF-IR)的活性的化合物，比如標靶、降低或抑制IGF-IR的活性的化合物；d)標靶、降低或抑制Trk受體酪氨酸激酶家族的活性的化合物，或肝配蛋白B4抑制劑；e)標靶、降低或抑制Axl受體酪氨酸激酶家族的活性的化合物；f)標靶、降低或抑制Ret受體酪氨酸激酶家族的活性的化合物；g)標靶、降低或抑制Kit/SCFR受體酪氨酸激酶家族的活性的化合物，比如伊馬替尼；h)標靶、降低或抑制c-Kit受體酪氨酸激酶家族的活性的化合物，比如伊馬替尼；i)標靶、降低或抑制c-Abl家族成員、其基因融合產物(例如Bcr-Abl激酶)和突變體的活性的化合物，比如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，比如伊馬替尼或尼洛替尼；PD180970；AG957；NSC 680410；PD173955；或達沙替尼；j) 標靶、降低或抑制蛋白質激酶C(PKC)和絲氨酸/酪氨酸激酶的Raf家族成員，MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt和Ras/MAPK家族成員，和/或細胞週期蛋白依賴性激酶家族(CDK)成員的活性的化合物，比如美國專利號5,093,330中揭露的星形孢菌素衍生物，比如米哚妥林；其他化合物的實例包括UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔蘚抑素1、呱立福辛；伊莫福新；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；異喹啉化合物；法尼基轉移酶抑制劑；PD184352或QAN697，或AT7519；k)標靶、降低或抑制蛋白質酪氨酸激酶的活性的化合物，比如甲磺酸伊馬替尼或酪氨酸磷酸化抑制劑，比如酪氨酸磷酸化抑制劑A23/RG-50810；AG 99；酪氨酸磷酸化抑制劑AG 213；酪氨酸磷酸化抑制劑AG 1748；酪氨酸磷酸化抑制劑AG 490；酪氨酸磷酸化抑制劑B44；酪氨酸磷酸化抑制劑B44(+)對映異構體；酪氨酸磷酸化抑制劑AG 555；AG 494；酪氨酸磷酸化抑制劑AG 556、AG957和阿達斯汀(adaphostin)(4-{[(2，5-二羥基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金剛烷基酯；NSC 680410，阿達斯汀)；1) 標靶、降低或抑制受體酪氨酸激酶的表皮生長因子家族(呈同源二聚體和異源二聚體的EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)及其突變體的活性的化合物，比如CP 358774、ZD1839、ZM 105180；曲妥珠單抗、西妥昔單抗、吉非替尼、厄洛替尼、OSI-774、C1-1033、EKB-569、GW-2016、抗體E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3和E7.6.3，和7H-吡咯並[2,3-d]嘧啶衍生物；以及m)標靶、降低或抑制c-Met受體活性的化合物。
標靶、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶的示例性的化合物包括磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制劑，比如岡田酸或其衍生物。
其他抗-血管產生化合物包括具有與蛋白質或脂質激酶抑制無關的另一種活性機制的化合物，例如沙利度胺和TNP-470。
可以與本發明揭露的化合物組合的一種或多種另外的、非限制性示例性的化療化合物包括：柔紅黴素、阿黴素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊達比星、卡鉑、PKC412、6-巰基嘌呤(6-MP)、磷酸氟達拉濱、奧曲肽、SOM230、FTY720、6-硫代鳥嘌呤、克拉屈濱、6-巰基嘌呤、噴司他丁、羥基脲、2-羥基-1H-異吲哚-1,3-二酮衍生物、1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可藥用鹽、琥珀酸1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪、血管他丁、內皮他丁、鄰氨基苯甲酸醯胺、ZD4190、ZD6474、SU5416、SU6668、貝伐珠單抗、rhuMAb、rhuFab、馬庫剛(macugon)；FLT-4抑制劑、FLT-3抑制劑、VEGFR-2 IgGI抗體、RPI 4610、貝伐珠單抗、卟吩姆鈉、阿奈可他、曲安西龍、氫化可的松、11-a-表氫皮質醇(epihydrocotisol)、11-脫氫皮甾醇(cortex olone)、17a-羥孕酮、皮質酮、去氧皮質酮、睾酮、雌酮、地塞米松、氟輕鬆、植物生物鹼、激素化合物和/或拮抗劑、生物應答修飾物質比如淋巴因子或干擾素、反義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物、shRNA和siRNA。
一種或多種也可以與本發明揭露的化合物組合的第二治療劑的其它實例包括，但不限於：用於阿爾茨海默病的治療，比如多奈呱齊和利凡斯的明；用於帕金森症的治療，比如L-DOPA/卡比多巴、恩他卡朋、羅匹尼洛(ropinrole)、普拉克索、溴隱亭、培高利特、苯海索片劑(trihexephendyl)和金剛烷胺；用於治療多發性硬化(MS)的試劑，比如β干擾素(例如，AVONEX®和REBIF®)、乙酸格拉默(glatiramer acetate)和米托蒽醌；用於哮喘的治療，比如沙丁胺醇和孟魯司特；用於治療精神分裂症的試劑，比如再普樂、維思通、思瑞康和氟呱啶醇；抗炎劑，比如皮質類固醇、TNF阻斷劑、IL-1RA、硫唑嘌呤、環磷醯胺和柳氮磺吡啶；免疫調節劑，包括免疫抑制劑，比如環孢菌素、他克莫司、雷帕黴素、嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil)、干擾素、皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤和柳氮磺吡啶；神經營養因子，比如乙醯膽鹼酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗驚厥劑、離子通道阻斷劑、利魯唑或抗帕金森試劑；用於治療心血管疾病的試劑，比如β-阻斷劑、ACE抑制劑、利尿藥、硝酸鹽或酯、鈣通道阻斷劑或他汀類藥物；用於治療肝病的試劑，比如皮質類固醇、考來烯胺、干擾素和抗病毒劑；用於治療血液疾病的試劑，比如皮質類固醇、抗白血病劑，或生長因子；或用於治療免疫缺陷性病症的試劑，比如γ球蛋白。
如本領域中所述製備和給藥一種或多種可以與本揭露的化合物組合使用的上述第二治療活性劑。
本發明揭露的化合物通常與就預期給藥途徑和標準藥物實踐而選擇的藥物載體混合給藥。使用一種或多種生理學上可接受的載體以常規方式配製根據本發明使用的藥物組合物，該生理學上可接受的載體包括促進本發明揭露的化合物的加工的賦形劑和/或助劑。
可以例如藉由常規混合、溶解、製粒、製錠(dragee-making)、乳化、包封、包埋或凍乾製程製備這些藥物組合物。合適的製劑取決於所選擇的給藥途徑。當治療有效量的本發明揭露的化合物以口服給藥時，組合物通常是片劑、膠囊、粉劑、溶液或酏劑的形式。當以片劑形式給藥時，組合物還可以包含固體載體，比如明膠或助劑。片劑、膠囊和粉劑包含約0.01%至約95%，較佳約1%至約50%的本發明揭露的化合物。當以液體形式給藥時，可以加入液體載體，比如水、凡士林、或動物或植物來源的油。組合物的液體形式可以進一步包含生理鹽水溶液、右旋糖或其它糖溶液或二醇類。當以液體形式給藥時，該組合物包含約0.1％至約90％重量，較佳約1％至約50％重量的本發明揭露的化合物。
當藉由靜脈內、皮膚或皮下注射給藥治療有效量的本發明揭露的化合物時，組合物是無熱原的、腸胃外可接受的水溶液的形式。適當考慮pH、等滲性、穩定性等的這種腸胃外可接受溶液的製備在本領域的技術範圍內。用於靜脈內、皮膚或皮下注射的較佳的組合物通常包含等滲溶媒。
本發明揭露的化合物可以很容易地與本領域熟知的可藥用載體組合。標準藥物載體描述在Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA，第19版.1995中。這樣的載體使活性劑能夠配製成片劑、丸劑、錠劑、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿液，懸浮液等，用於由待治療的患者口服攝取。用於口服使用的藥物製劑可以藉由以下獲得：將本發明揭露的化合物加入到固體賦形劑中，任選地研磨得到的混合物，並加工顆粒的混合物，在加入合適的助劑後(如果期望)，以獲得片劑或錠劑芯。合適的賦形劑包括，例如，填料和纖維素製品。如果期望，可以加入崩解劑。
本發明揭露的化合物可以配製以用於藉由注射例如藉由推注或連續輸注的腸胃外給藥。用於注射的製劑可以以單位劑量形式存在，例如，在安瓿或多劑量容器中，其中加入防腐劑。該組合物可以採取這樣的形式，如在油性或水性溶媒中的懸浮液、溶液或乳劑，並且可以包含配製劑比如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑。
用於腸胃外給藥的藥物組合物包括水溶性形式的活性劑的水溶液。另外，本發明揭露的化合物的懸浮液可以製備成油性注射懸浮液(根據需要)。合適的親脂性溶劑或溶媒包括脂肪油或合成脂肪酸酯。水性注射懸浮液可以包含增加懸浮液黏度的物質。任選地，懸浮液還可以包含合適的穩定劑或增加化合物的溶解度並允許製備高度濃縮溶液的試劑。可選的是，本發明的組合物可以是在使用前用合適的溶媒例如無菌無熱原水重構的粉末形式。
本發明揭露的化合物還可以配製在直腸組合物中，比如栓劑或保留灌腸劑，其例如包含常規栓劑基質。除了之前描述的製劑，本發明揭露的化合物還可以配製成儲庫製劑。這樣的長效製劑可藉由植入(例如，皮下或肌內)或藉由肌內注射給藥。因此，例如，本發明揭露的化合物可以用合適的聚合材料或疏水性材料(例如，作為在可接受的油中的乳劑)或離子交換樹脂配製。
特別的是，本發明揭露的化合物可以以含賦形劑比如澱粉或乳糖的片劑形式，或者以單獨或與賦形劑混合的膠囊或珠（ovule）的形式，或以包含調味劑或著色劑的酏劑或懸浮液的形式口服、經頰或舌下給藥。這種液體製劑可以用可藥用添加劑，比如懸浮劑來製備。本發明揭露的化合物也可以腸胃外注射，例如，靜脈內、肌內、皮下或冠狀動脈內注射。對於腸胃外給藥，本發明揭露的化合物通常以無菌水溶液的形式使用，該無菌水溶液可以包含其它物質，例如鹽或單糖，比如甘露糖醇或葡萄糖，以使溶液與血液等滲。
本發明揭露內容提供下述關於治療受試者疾病的具體實施方案。
實施方案I.一種治療受試者的方法，該方法包括向該受試者給藥治療有效量的本發明揭露的化合物，其中該受試者患有癌症、慢性自身免疫性疾病、炎性病症、增殖性疾病、敗血症或病毒感染。
實施方案II.實施方案I的方法，其中該受試者患有癌症。
實施方案III.實施方案II的方法，其中該癌症為表3的癌症的任一種或多種。
實施方案IV.實施方案II的方法，其中該癌症選自急性單核細胞性白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴細胞性白血病混合譜系白血病、NUT中線癌、多發性骨髓瘤、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神經母細胞瘤、伯基特淋巴瘤、宮頸癌、食管癌、卵巢癌、結腸直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、神經膠質瘤、肉瘤、食管鱗狀細胞癌和乳頭狀甲狀腺癌。
實施方案V.實施方案II的方法，其中該癌症為表4的癌症的任一種或多種。
實施方案VI.實施方案I-V中任一項的方法，進一步包括給藥治療有效量的用於治療該疾病或病症的第二治療劑。
實施方案VII.藥物組合物，其包括本發明揭露的化合物和可藥用賦形劑，用於治療癌症、慢性自身免疫性疾病、炎性病症、增殖性疾病、敗血症或病毒感染。
實施方案VIII.實施方案VII的藥物組合物，用於治療癌症。
實施方案IX.實施方案VIII的藥物組合物，其中該癌症為表3的癌症的任一種或多種。
實施方案X.實施方案IX的藥物組合物，其中該癌症選自急性單核細胞性白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴細胞性白血病混合譜系白血病、NUT-中線癌、多發性骨髓瘤、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神經母細胞瘤、伯基特淋巴瘤、宮頸癌、食管癌、卵巢癌、結腸直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、神經膠質瘤、肉瘤、食管鱗狀細胞癌和乳頭狀甲狀腺癌。
實施方案XI.實施方案VIII的藥物組合物，其中該癌症為表4的癌症的任一種或多種。
實施方案XII.本發明揭露的化合物，用於治療癌症、慢性自身免疫性疾病、炎性病症、增殖性疾病、敗血症或病毒感染。
實施方案XIII.實施方案XII的化合物，用於治療癌症。
實施方案XIV.實施方案XIII的化合物，其中該癌症為表3的癌症的任一種或多種。
實施方案XV.實施方案XIII的化合物，其中該癌症選自急性單核細胞性白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴細胞性白血病混合譜系白血病、NUT中線癌、多發性骨髓瘤、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神經母細胞瘤、伯基特淋巴瘤、宮頸癌、食管癌、卵巢癌、結腸直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、神經膠質瘤、肉瘤、食管鱗狀細胞癌和乳頭狀甲狀腺癌。
實施方案XVI.實施方案XIII的化合物，其中該癌症為表4的癌症的任一種或多種。
實施方案XVII.本發明揭露的化合物用於製備治療癌症、慢性自身免疫性疾病、炎性病症、增殖性疾病、敗血症或病毒感染的藥物的用途。
實施方案XVIII.實施方案XVII的用途，用於治療癌症。
實施方案XIX.實施方案XVIII的化合物，其中該癌症為表3的癌症的任一種或多種。
實施方案XX.實施方案XVIII的用途，其中該癌症選自急性單核細胞性白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴細胞性白血病混合譜系白血病、NUT中線癌、多發性骨髓瘤、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神經母細胞瘤、伯基特淋巴瘤、宮頸癌、食管癌、卵巢癌、結腸直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、神經膠質瘤、肉瘤、食管鱗狀細胞癌和乳頭狀甲狀腺癌。
實施方案XXI.實施方案XVIII的用途，其中該癌症為表4的癌症的任一種或多種。
V. 本發明揭露的試劑盒
在另一實施方案中，本發明揭露內容提供一種試劑盒，其包括以有利於本發明揭露的化合物(或包括本發明揭露的化合物的組合物)用於實施本發明揭露的方法的方式包裝的本發明揭露化合物(或包括本發明揭露的化合物的組合物)。在一實施方案中，該試劑盒包括包裝在容器比如密封的瓶子或器皿中的本發明揭露的化合物(或包括本發明揭露的化合物的組合物)，具有被固定到容器或被包括在該試劑盒中的標簽，該標簽描述使用該化合物或組合物來實施本發明揭露的方法，例如實施方案I-VI中任一項的方法。在一實施方案中，該化合物或組合物被包裝在單位劑量形式中。該試劑盒還可以包括適於根據預期給藥途徑給藥組合物的裝置。
VI. 定義
術語“其中Mcl-1的抑制提供益處的疾病或病症”涉及其Mcl-1對於例如該疾病或病症的發作、發展、表達是重要的或必要的疾病或病症，或已知藉由Mcl-1抑制劑進行治療的疾病或病症。這樣的病症的實例包括，但不限於癌症、慢性自身免疫性疾病、炎性疾病、增殖性疾病、敗血症和病毒感染。本領域的普通技術人員能夠容易地確定化合物是否治療由任意特定細胞類型的Mcl-1抑制劑介導的疾病或病症，例如，藉由可方便地用於評估特定化合物的活性的測定法進行確定。
術語“Mcl-1“或“骨隨細胞白血病序列1”指由MCL1基因編碼的人類蛋白。術語Mcl-1包括Mcl-1的同工型和突變體。Mcl-1屬Bcl-2家族。該基因座發生了可變剪接，已經鑒定了編碼不同同工型的兩個轉錄物變體。較長的基因產物(同工型1)藉由抑制細胞凋亡提高細胞存活，而可變剪接的較短的基因產物(同工型2)促進細胞凋亡，並且是誘導死亡的。
術語“第二治療劑”指不同於本發明揭露的化合物並且已知治療感興趣的疾病或病症的治療劑。例如當癌症是感興趣的疾病或病症時，第二治療劑可以是已知的化療藥物如紫杉酚，或例如放射療法。
術語“疾病”或“病症”指這樣的障礙和/或異常，其通常被認為是病理學病症或功能，並且其自身可以以特定體徵、症狀和/或機能障礙的形式表現出來。如以下證實的，本發明揭露的化合物是Mcl-1的抑制劑，並且可以用於治療其中Mcl-1的抑制提供益處的疾病和病症。
如本文使用的術語“治療”指消除、減少或改善疾病或病症和/或與之相關的症狀。雖然不排除，然而治療疾病或病症不需要完全消除疾病、病症或與之相關的症狀。術語“治療”及其同義詞考慮向需要這樣的治療的受試者給藥治療有效量的本發明揭露的化合物。治療可以例如根據症狀定向於抑制症狀。其可以在短時間內完成、在中期內被定向或者可以是長期治療，例如在維持治療的情況下。
如本文使用的術語“預防”指預防疾病或病症和/或其伴隨症狀的發作或避免受試者獲得疾病的方法。如本文使的“預防”還包括延遲疾病和/或其伴隨症狀的發作和降低受試者獲得疾病的風險。術語“預防”可以包括“預防性治療”，其指降低受試者中再發展疾病或病症或之前得到控制的疾病或病症復發的概率，該受試者沒有再發展疾病或病症或者復發疾病或病症、但處於再發展疾病或病症或者復發疾病或病症的風險、或易於再發展疾病或病症或者復發疾病或病症。
如本文使用的術語“治療有效量”或“有效劑量”指當藉由本發明揭露的方法給藥時，足夠向需要其的受試者有效地遞送用於治療感興趣的病症或疾病的活性成分的活性成分的量。在癌症或其他增殖疾病的情況下，試劑的治療有效量的試劑可減少(即，減緩到一定程度或停止)不需要的細胞增殖；減少癌細胞的數目；減少腫瘤尺寸；抑制(即，減緩到一定程度或停止)癌細胞浸潤到周圍器官中；抑制(即，減緩到一定程度或停止)腫瘤轉移；在一定程度上抑制腫瘤生長；和/或在一定程度上減輕與癌症相關的一種或多種症狀。就所給藥的化合物或組合物阻止生長和/或殺死現有癌細胞的程度而言，該化合物或組合物可以是細胞抑制的和/或細胞毒性的。
術語“容器”指因此適合於儲存、運輸、分配和/或處理藥物產品的任何貯器和密封物(closure)。
術語“插頁(insert)”是指伴隨藥物產品的信息，其提供如何給藥該產品的描述，以及使醫生、藥劑師和患者能夠就該產品的使用做出知情決定所需的安全性和有效性資料。包裝插頁（package insert）通常被視為藥物產品的“標簽”。
“共同給藥(Concurrent administration)”、“組合給藥”、“同時給藥(simultaneous administration)”和類似短語指對要治療的受試者共同給藥兩種或多種試劑。關於“共同”，其指同時或在不同的時間點以任何順序依次給藥每種試劑。但是，如果不同時給藥，其指按順序並以充分接近的時間向受試者給藥試劑，以提供期望的治療效果，並且可以一起起效。例如，本發明揭露的化合物可以與第二治療劑同時或在不同的時間點以任何順序依次給藥。本發明揭露的化合物和第二治療劑可以以任意合適的形式和藉由任意合適的途徑分別給藥。當本發明揭露的化合物和第二治療劑沒有共同給藥時，應當理解的是，它們可以以任何順序向需要其的受試者給藥。例如，本發明揭露的化合物可以在向需要其的受試者給藥第二治療劑治療程序(例如，放射療法)之前(例如，之前5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週)、同時或之後(例如，之後5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週)給藥。在複數實施方案中，本發明揭露的化合物和第二治療劑以1分鐘間隔、10分鐘間隔、30分鐘間隔、小於1小時間隔、1小時間隔、1小時至2小時間隔、2小時至3小時間隔、3小時至4小時間隔、4小時至5小時間隔、5小時至6小時間隔、6小時至7小時間隔、7小時至8個小時間隔、8小時至9小時間隔、9小時至10小時間隔、10小時至11小時間隔、11小時至12小時間隔，不超過24小時間隔或不超過48小時間隔給藥。在一實施方案中，該組合療法的組分以約1分鐘至約24小時間隔給藥。
除非另有說明，否則在描述本發明揭露內容的上下文中(特別是在申請專利範圍的上下文中)術語“一”、“一種”、“該”以及類似指示物應當解釋為涵蓋單數和複數。除非本文另外指出，否則本文中的數值範圍的列舉僅旨在用作單獨提及落入該範圍內的每個單獨數值的速記方法，並且每個單獨數值均被併入本說明書中，如同其在本文中單獨列舉一樣。除非另有聲明，否則本文所提供的任何和所有實施例或示例性語言(例如，“比如”)的使用旨在更好地說明本發明揭露而不是對本發明揭露範圍的限制。說明書中的任何語言都不應被解釋為指示任意未要求保護的要素對於本發明揭露的實施是必要的。
在本發明中，如本文使用的術語“保護基”指這樣的基團，該基團阻斷（即，保護）胺或羥基官能性，同時在分子的其它官能團或部分上進行反應。本領域技術人員應當熟悉保護基的選擇、連接和裂解，並且應當理解不同的保護基是本領域已知的，一種保護基或另一種保護基的適合性取決於計劃的特定合成方案。關於該主題的論述是可獲得的，參見(consultation)比如Wuts, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 5th Ed., J. Wiley & Sons, Inc., NY, 2014。合適的胺保護基包括，但不限於苄氧羰基(Cbz)、叔丁氧基羰基(BOC)、9-芴基甲氧基羰基(FMOC)和苄基(Bn)基團。合適的羥基保護基包括，但不限於四氫吡喃(THP)、-C(=O)CH3
(Ac)和-C(=O)Ph(Bz)和甲矽烷基-基保護基比如-TMS和-TBS。
在本發明揭露內容中，術語“離去基團”指從被認為是指定反應中分子的殘餘部分或主要部分中的原子或原子團上脫離的原子或原子團。非限制性示例性的離去基團包括-Cl、-I、-Br、-OTf、-OMs和-OTs。
在本發明揭露內容中，如本身或作為另一基團的部分使用的術語"鹵素"指-Cl、-F、-Br或-I。
在本發明揭露內容中，如本身或作為另一基團的部分使用的術語“硝基”指-NO2
。
在本發明揭露內容中，如本身或作為另一基團的部分使用的術語“氰基”指-CN。
在本發明揭露內容中，如本身或作為另一基團的部分使用的術語“羥基”指–OH。
在本發明揭露內容中，如本身或作為另一基團的部分使用的術語“烷基”指未取代直鏈或支鏈脂族烴，其包含1至12個碳原子(即，C1-12
烷基)或者包含指定碳原子數，例如，C1
烷基比如甲基，C2
烷基比如乙基，C3
烷基比如丙基或異丙基，C1-3
烷基比如甲基、乙基、丙基或異丙基等。在一實施方案中，烷基為C1-10
烷基。在另一實施方案中，烷基為C1-6
烷基。在另一實施方案中，烷基為C1-4
烷基。在另一實施方案中，烷基為直鏈C1-10
烷基。在另一實施方案中，烷基為支鏈C3-10
烷基。在另一實施方案中，烷基為直鏈C1-6
烷基。在另一實施方案中，烷基為支鏈C3-6
烷基。在另一實施方案中，烷基為直鏈C1-4
烷基。在另一實施方案中，烷基是支鏈C3-4
烷基。在另一實施方案中，烷基是直鏈或支鏈C3-4
烷基。非限制性的示例性C1-10
烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、異丁基、3-戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。非限制性示例性的C1-4
烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基和異丁基。
在本發明揭露內容中，如本身或作為另一基團的部分使用的術語“任選取代的烷基”指如上定義的烷基為未取代的或被一、兩個或三個獨立地選自下述的取代基取代：硝基、鹵代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、磺醯氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、羧基、羧基烷基和環烷基。在一實施方案中，該任選取代的烷基被兩個取代基取代。在另一實施方案中，該任選取代的烷基被一取代基取代。非限制性示例性的任選取代的烷基包括-CH2
CH2
NO2
、-CH2
SO2
CH3
、CH2
CH2
CO2
H、-CH2
CH2
SO2
CH3
、-CH2
CH2
COPh和-CH2
C6
H11
。
在本發明揭露內容中，如本身或作為另一基團的部分使用的術語“環烷基”指包含具有3個至12個碳原子或指定碳數的一、兩個或三個環的飽和的和部分不飽和的(包含一或兩個雙鍵)環狀脂肪族烴(即，C3-12
環烷基)。在一實施方案中，環烷基具有兩個環。在一實施方案中，環烷基具有一環。在另一實施方案中，環烷基為C3-8
環烷基。在另一實施方案中，環烷基為C3-6
環烷基。非限制性示例性的環烷基基團包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、降冰片基、十氫化萘、金剛烷基、環己烯基、環戊烯基和環己烯基。
在本發明揭露內容中，如本身或作為另一基團的部分使用的術語“任選取代的環烷基”指如上定義的環烷基為未取代的或被一、兩個或三個獨立地選自下述的取代基取代：鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、醯氨基、甲醯氨基、磺醯氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、羧基、羧基烷基、烷基、任選取代的環烷基、烯基、炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(甲醯氨基)烷基、巰基烷基和(雜環基)烷基。在一實施方案中，該任選取代的環烷基被兩個取代基取代。在另一實施方案中，該任選取代的環烷基被一取代基取代。在另一實施方案中，該任選取代的環烷基被一氨基或(氨基)烷基取代基取代。非限制性示例性的任選取代的環烷基包括：
。
在本發明揭露內容中，如本身或作為另一基團的部分使用的術語“烯基”指包含一、兩個或三個碳-碳雙鍵的如上定義的烷基。在一實施方案中，烯基為C2-6
烯基基團。在另一實施方案中，烯基為C2-4
烯基基團。非限制性示例性的烯基包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、仲丁烯基、戊烯基和己烯基。
在本發明揭露內容中，如本文中作為本身或作為另一基團的部分使用的術語“任選取代的烯基”指如上定義的烯基為未取代的或被一、兩個或三個獨立地選自下述的取代基取代：鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、醯氨基、甲醯氨基、磺醯氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、羧基、羧基烷基、烷基、環烷基、烯基、炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜環基。
在本發明揭露內容中，如本身或作為另一基團的部分使用的術語“炔基”指包含一、兩個或三個碳-碳三鍵的如上定義的烷基。在一實施方案中，炔基具有一碳-碳三鍵。在一實施方案中，炔基為C2-6
炔基基團。在另一實施方案中，炔基為C2-4
炔基基團。非限制性示例性的炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、戊炔基和己炔基基團。
在本發明揭露內容中，如本文中作為本身或作為另一基團的部分使用的術語“任選取代的炔基”指如上定義的炔基為未取代的或被一、兩個或三個獨立地選自下述的取代基取代：鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、醯氨基、甲醯氨基、磺醯氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、羧基、羧基烷基、烷基、環烷基、烯基、炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜環基。
在本發明揭露內容中，如本身或作為另一基團的部分使用的術語“鹵代烷基”指被一或複數氟、氯、溴和/或碘原子取代的烷基。在一實施方案中，該烷基被一、兩個或三個氟和/或氯原子取代。在另一實施方案中，鹵代烷基為C1-4
鹵代烷基基團。非限制性示例性的鹵代烷基包括氟甲基、2-氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基和三氯甲基基團。
在本發明揭露內容中，如本身或作為另一基團的部分使用的術語“羥基烷基”指被一、兩個或三個羥基取代的烷基。在一實施方案中，羥基烷基為單羥基烷基基團，即被一羥基基團取代的。在另一實施方案中，羥基烷基是二羥基烷基基團，即，被兩個羥基基團取代的。
在另一實施方案中，羥基烷基選自C1-4
羥基烷基基團。非限制性示例性的羥基烷基包括羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基和羥基丁基基團，比如1-羥基乙基、2-羥基乙基、1,2-二羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2-羥基-1-甲基丙基和1,3-二羥基丙-2-基。
在本發明揭露內容中，如本身或作為另一基團的部分使用的術語“烷氧基”指連接到末端氧原子的任選取代的烷基、任選取代的環烷基、任選取代的烯基或任選取代的炔基。在一實施方案中，烷氧基為C1-4
烷氧基。在另一實施方案中，烷氧基為連接到末端氧原子的C1-4
烷基，例如甲氧基、乙氧基和叔丁氧基。
在本發明揭露內容中，如本身或作為另一基團的部分使用的術語“烷硫基”指由任選取代的烷基取代的硫原子。在一實施方案中，烷硫基為C1-4
烷硫基基團。非限制性示例性的烷硫基包括-SCH3
和-SCH2
CH3
。
在本發明揭露內容中，如本身或作為另一基團的部分使用的術語“烷氧基烷基”指被烷氧基取代的烷基。非限制性示例性的烷氧基烷基包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、異丁氧基甲基、仲丁氧基甲基和戊氧基甲基。
在本發明揭露內容中，如本身或作為另一基團的部分使用的術語“鹵代烷氧基”指連接到末端氧原子的鹵代烷基。非限制性示例性的鹵代烷氧基包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。
在本發明揭露內容中，如本身或作為另一基團的部分使用的術語“芳基”指單環或二環芳香環體系，其具有6至14個碳原子(即，C6-C14芳基)或指定碳原子數。非限制性的示例性芳基包括苯基(簡寫為“Ph”)、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基(azulenyl)、聯苯基、亞聯苯基和芴基。在一實施方案中，芳基為苯基或萘基。在另一實施方案中，芳基為苯基。
在本發明揭露內容中，如本文中作為本身或作為另一基團的部分使用的術語“任選取代的芳基”指如上定義的芳基為未取代的或被一至五個獨立地選自下述的取代基取代的：鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、醯氨基、甲醯氨基、磺醯氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、羧基、羧基烷基、烷基、任選取代的環烷基、烯基、炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(甲醯氨基)烷基、巰基烷基或(雜環基)烷基。
在一實施方案中，任選取代的芳基為任選取代的苯基。在一實施方案中，任選取代的苯基具有四個取代基。在另一實施方案中，任選取代的苯基具有三個取代基。在另一實施方案中，任選取代的苯基具有兩個取代基。在另一實施方案中，任選取代的苯基具有一取代基。非限制性示例性的取代的芳基包括2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2,6-二氟苯基、2,6-二氯苯基、2-甲基,3-甲氧基苯基、2-乙基,3-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二甲氧基、4-甲基苯基、2-氟-3-氯苯基和3-氯-4-氟苯基。術語任選取代的芳基意味著包括具有稠合的任選取代的環烷基和稠合的任選取代的雜環基環的基團。非限制性實例包括：
。
在本發明揭露內容中，如本身或作為另一基團的部分使用的術語“亞芳基”指任選取代的芳基的二價形式。在一實施方案中，亞芳基為任選取代的苯基的二價形式。在一實施方案中，亞芳基為苯基的二價形式。非限制性示例性的亞芳基基團包括：
。
在本發明揭露內容中，如本身或作為另一基團的部分使用的術語“芳氧基”指連接到末端氧原子的任選取代的芳基。一非限制性示例性的芳氧基是PhO-。
在本發明揭露內容中，如本身或作為另一基團的部分使用的術語“芳烷氧基”指連接到末端氧原子的芳烷基。一非限制性示例性的芳烷氧基為PhCH2
O-。
在本發明揭露內容中，術語“雜芳基”或“雜芳族”指具有5至14個環原子的單環和二環芳香環體系(即，5-至14-元雜芳基)，其中該環之一的至少一碳原子被獨立地選自氧、氮和硫的雜原子替代。在一實施方案中，雜芳基包含1、2、3或4個獨立地選自氧、氮和硫的雜原子。在一實施方案中，雜芳基具有三個雜原子。在另一實施方案中，雜芳基具有兩個雜原子。在另一實施方案中，雜芳基具有一雜原子。非限制性示例性的雜芳基包括噻吩基、苯並[b]噻吩基、萘並[2,3-b]噻吩基、噻蒽基(thianthrenyl)、呋喃基、苯並呋喃基、吡喃基、異苯並呋喃基、苯並噁嗪酮基（benzooxazonyl）、色烯基(chromenyl)、呫噸基(xanthenyl)、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、蝶啶基、4aH-哢唑基、哢唑基、β-哢啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基(phenanthrolinyl)、吩嗪基(phenazinyl)、噻唑基、異噻唑基、吩噻唑基(phenothiazolyl)、異噁唑基、呋咱基(furazanyl)和吩噁嗪基。在一實施方案中，雜芳基為噻吩基(例如，噻吩-2-基和噻吩-3-基)、呋喃基(例如，2-呋喃基和3-呋喃基)、吡咯基(例如，1H-吡咯-2-基和1H-吡咯-3-基)、咪唑基(例如，2H-咪唑-2-基和2H-咪唑-4-基)、吡唑基(例如，1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基和1H-吡唑-5-基)、吡啶基(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)、嘧啶基(例如，嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和嘧啶-5-基)、噻唑基(例如，噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基)、異噻唑基(例如，異噻唑-3-基、異噻唑-4-基和異噻唑-5-基)、噁唑基(例如，噁唑-2-基、噁唑-4-基和噁唑-5-基)、異噁唑基(例如，異噁唑-3-基、異噁唑-4-基和異噁唑-5-基)或吲唑基(例如，1H-吲唑-3-基)。術語“雜芳基”還意味著包括可能的N-氧化物。一種非限制性示例性的N-氧化物為吡啶基N-氧化物。雜芳基可以經由任何可用碳或氮原子連接至分子的其餘部分。
在一實施方案中，雜芳基為5元或6-元雜芳基。在一實施方案中，雜芳基為5-元雜芳基，即雜芳基為具有5個環原子的單環芳香環體系，其中至少一環碳原子被獨立地選自氮、氧和硫的雜原子替代。非限制性示例性的5-元雜芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基和異噁唑基。
在另一實施方案中，雜芳基是6-元雜芳基，例如，雜芳基是具有6個環原子的單環芳香環體系，其中環的至少一碳原子被氮原子替代。非限制性示例性的6-元雜芳基包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和噠嗪基。
在本發明揭露內容中，如本身或作為另一基團的部分使用的術語“任選取代的雜芳基”指如上定義的雜芳基為未取代的或被一至四個取代基、例如一或兩個取代基取代，其獨立地選自下述：鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、醯氨基、甲醯氨基、磺醯氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、羧基、羧基烷基、烷基、任選取代的環烷基、烯基、炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(甲醯氨基)烷基、巰基烷基或(雜環基)烷基。在一實施方案中，任選取代的雜芳基具有一取代基。任何可用碳或氮原子都可以被取代。
術語任選取代的雜芳基也意味著包括具有稠合的任選取代的環烷基和稠合的任選取代的雜環基環的基團。非限制性實例包括：
。
在另一實施方案中，雜芳基為任選取代的9-至14-元二環芳香環體系，其中該環之一的至少一碳原子被獨立地選自氧、氮和硫的雜原子替代。在另一實施方案中，雜芳基為任選取代的9-元二環芳香環體系，其中該環之一的一或兩個碳原子被獨立地選自氧、氮和硫的雜原子替代。非限制性示例性的9-至14-元二環芳香環體系包括：
。
在本發明揭露內容中，如本文中作為本身或作為另一基團的部分使用的術語“亞雜芳基”指任選取代的雜芳基的二價形式。在一實施方案中，亞雜芳基是5-元亞雜芳基。5-元亞雜芳基的非限制性實例包括：
。
在一實施方案中，亞雜芳基為6-元亞雜芳基。6-元亞雜芳基的非限制性實例包括：
。
在本發明揭露內容中，如本身或作為另一基團的部分使用的術語“雜環”或“雜環基”指飽和的和部分不飽和的(例如，包含一或兩個雙鍵)的環基團，其含有一、兩個或三個具有三至十四個環成員(即，3至14元雜環基)的環，其中該環之一的至少一碳原子被雜原子替代。在一實施方案中，雜環基為4-至8-元雜環基。每個雜原子獨立地選自氧、硫(包括亞碸和碸)和/或氮原子，其可以被氧化或季銨化。術語“雜環基”意味著包括其中環-CH2
-被-C(＝O)-替代的基團，例如，環狀脲基，比如2-咪唑烷酮（imidazolidinone）和環醯胺基團，比如β-內醯胺、γ-內醯胺、δ-內醯胺、ε-內醯胺和呱嗪-2-酮。術語“雜環基”還意味著包括具有稠合的任選取代的芳基的基團，例如，吲哚啉基，苯並二氫吡喃-4-基。在一實施方案中，雜環基基團為含有一環和一或兩個氧和/或氮原子的5-或6-元環狀基團。雜環基可以經由任何可用的碳或氮原子任選地與分子的其餘部分連接。非限制性示例性的雜環基團包括二噁烷基(dioxanyl)、四氫吡喃基、2-氧代吡咯烷-3-基、呱嗪-2-酮、呱嗪-2,6-二酮、2-咪唑烷酮（imidazolidinone）、呱啶基、嗎啉基、呱嗪基、吡咯烷基和吲哚啉基。
在本發明揭露內容中，如本文中作為自身或作為另一基團的部分使用的術語“任選取代的雜環基”指如上定義的雜環基為未取代的或被一至四個獨立地選自下述的取代基取代：鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、醯氨基、甲醯氨基、磺醯氨基、烷基羰基、烷氧基羰基、CF3
C(=O)-、芳基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、羧基、羧基烷基、烷基、任選取代的環烷基、烯基、炔基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜環基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(甲醯氨基)烷基、巰基烷基或(雜環基)烷基。取代可以發生在任何可用的碳或氮原子或兩者上。非限制性示例性的任選取代的雜環基包括：
。
在本發明揭露內容中，如本身或作為另一基團的部分使用的術語“氨基”指式-NR30a
R30b
的基團，其中R30a
和R30b
各自獨立地為氫、烷基、羥基烷基、任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環基或任選取代的雜芳基，或者R30a
和R30b
結合在一起形成3元至8元任選取代的雜環基。在一實施方案中，R30a
和R30b
獨立地為氫或C1-4
烷基。非限制性示例性的氨基包括-NH2
和-N(H)(CH3
)。
在本發明揭露內容中，如本身或作為另一基團的部分使用的術語“(氨基)烷基”指被氨基取代的烷基。在一實施方案中，(氨基)烷基為被氨基取代的C1-6
烷基，即(氨基)C1-6
烷基。在另一實施方案中，(氨基)烷基為(氨基)C1-4
烷基。非限制性示例性的(氨基)烷基包括-CH2
NH2
、-CH2
CH2
NH2
、-CH2
CH2
N(H)CH3
、-CH2
CH2
N(CH3
)2
和-CH2
N(H)環丙基。
在本發明揭露內容中，如本身或作為另一基團的部分使用的術語“甲醯氨基”指式-C(=O)NR31a
R31b
的基團，其中R31a
和R31b
各自獨立地為氫、任選取代的烷基、羥基烷基、任選取代的環烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜環基或任選取代的雜芳基，或者R31a
和R31b
與它們連接的氮結合在一起形成3元至8元任選取代的雜環基基團。在一實施方案中，R31a
和R31b
各自獨立地為氫或任選取代的烷基。在一實施方案中，R31a
和R31b
與它們連接的氮結合在一起形成3元至8元任選取代的雜環基基團。非限制示例性的甲醯氨基基團包括-CONH2
、-CON(H)CH3
、-CON(CH3
)2
和-CON(H)Ph。
在本發明揭露內容中，如本身或作為另一基團的部分使用的術語“醯氨基”指式-N(R32a
)C(=O)R32b
的基團，其中R32a
為氫或C1-4
烷基；和R32b
為C1-6
烷基、任選取代的環烷基、任選取代的芳基、C1-4
烷氧基或氨基。在一實施方案中，R32a
為氫。在另一實施方案中，R32b
為C1-4
烷基、C1-4
烷氧基或氨基。非限制性示例性的醯氨基包括 -N(H)C(=O)CH3
、-N(H)C(=O)OCH3
和-N(H)C(=O)N(H)CH3
。
在本發明揭露內容中，如本身或作為另一基團的部分使用的術語“磺醯氨基”指式-SO2NR8a
R8b
的基團，其中R8a
和R8b
各自獨立地為氫、任選取代的烷基或任選取代的芳基，或者R8a
和R8b
與它們連接的氮結合在一起形成3元至8元雜環基基團。非限制示例性的磺醯氨基基團包括-SO2
NH2
、-SO2
N(H)CH3
和-SO2
N(H)Ph。
在本發明揭露內容中，如本身或作為另一基團的部分使用的術語“烷基羰基”指被烷基取代的羰基，即-C(＝O)-。非限制性示例性的烷基羰基為-COCH3
。
在本發明揭露內容中，如本身或作為另一基團的部分使用的術語“芳基羰基”指被任選取代的芳基取代的羰基，即-C(＝O)-。非限制性示例性的芳基羰基為-COPh。
在本發明揭露內容中，如本身或作為另一基團的部分使用的術語“烷氧基羰基”指被烷氧基取代的羰基，即-C(=O)-。非限制性示例性的烷氧基羰基包括-C(=O)OMe、-C(=O)OEt和-C(=O)OtBu。
在本發明揭露內容中，如本身或作為另一基團的部分使用的術語“烷基磺醯基”指被任一個上述任選取代的烷基基團取代的磺醯基基團，即-SO2
-。非限制性示例性的烷基磺醯基基團為-SO2
CH3
。
在本發明揭露內容中，如本身或作為另一基團的部分使用的術語“芳基磺醯基”指被任一個上述任選取代的芳基基團取代的磺醯基基團，即-SO2
-。非限制性示例性的芳基磺醯基基團為-SO2
Ph。
在本發明揭露內容中，如本身或作為另一基團的部分使用的術語“巰基烷基”指被-SH基團取代的任一個上述烷基。
在本發明揭露內容中，如本身或作為另一基團的部分使用的術語“羧基”指式-COOH的基團。
在本發明揭露內容中，如本身或作為另一基團的部分使用的術語“羧基烷基”指被-COOH取代的任一個上述烷基。非限制性示例性的羧基烷基基團為-CH2
CO2
H。
在本發明揭露內容中，如本身或作為另一基團的部分使用的術語“芳烷基”或“芳基烷基”指被一、兩個或三個任選取代的芳基基團取代的烷基。在一實施方案中，該任選取代的芳烷基為被一任選取代的芳基基團取代的C1-4
烷基。在一實施方案中，該任選取代的芳烷基為被一任選取代的芳基基團取代的C1
或C2
烷基。在一實施方案中，該任選取代的芳烷基為被一任選取代的苯基取代的C1
或C2
烷基。非限制性示例性的任選取代的芳烷基包括苄基、苯乙基、-CHPh2
、-CH2
(4-F-Ph)、-CH2
(4-Me-Ph)、-CH2
(4-CF3
-Ph)和-CH(4-F-Ph)2
。
在本發明揭露內容中，如本身或作為另一基團的部分使用的術語“(雜環基)烷基”指被一或兩個任選取代的雜環基取代的烷基。在一實施方案中，(雜環基)烷基為被一任選取代的雜環基取代的C1-4
烷基，即(雜環基)C1-4
烷基。在另一實施方案中，（雜環基）烷基為被一任選取代的4-至8-元雜環基基團取代的C1-4
烷基，即(4-至8-元雜環基)C1-4
烷基。在另一實施方案中，（雜環基）烷基為被一任選取代的4-至8-元雜環基基團取代的C1
烷基，即(4-至8-元雜環基)-CH2
-。非限制性示例性的(雜環基)烷基包括：
在本發明揭露內容中，如本身或作為另一基團的部分使用的術語“(環烷基)烷基”指被一或兩個任選取代的環烷基基團取代的烷基。在一實施方案中，(環烷基)烷基為被一任選取代的環烷基基團取代的C1-4
烷基，即(環烷基)C1-4
烷基。在另一實施方案中，(環烷基)烷基為被一氨基-或(烷基)氨基-取代的環烷基取代的C1-4
烷基。非限制性示例性的(環烷基)烷基包括：
。
在本發明揭露內容中，如本身或作為另一基團的部分使用的術語“(雜芳基)烷基”指被一或兩個任選取代的雜芳基基團取代的烷基。在一實施方案中，(雜芳基)烷基為被一任選取代的雜芳基基團取代的C1-4
烷基，即(雜芳基)C1-4
烷基。在另一實施方案中，(雜芳基)烷基為被一任選取代的5-或6-元雜芳基基團取代的C1-4
烷基，即(5-或6-元雜芳基)C1-4
烷基。非限制性示例性的(雜芳基)烷基包括：
。
本發明揭露的化合物和本發明揭露的一些中間體以立體異構體存在，即，僅在原子空間排列方面不同的異構體，包括光學異構體和構象異構體(或構象體)和互變異構體。本發明包括作為純的單個立體異構體製劑和每一種富集製劑的所有立體異構體、及這些立體異構體的外消旋混合物、以及可以根據本領域技術人員公知的方法分離的單個非對映異構體和對映異構體。
如本文使用的術語"立體異構體"是僅在原子空間位向不同的個體分子的所有異構體的通稱。其包括對映異構體、阻轉異構體和帶有多於一手性中心、互相不為鏡像的化合物的異構體(非對映異構體)。
術語“手性中心”或“不對稱碳原子”指連接了四個不同基團的碳原子。
術語“阻轉異構體”
是由於單鍵周圍位阻旋轉產生的立體異構體。阻轉異構體顯示軸向手性。
術語"對映異構體"和"對映異構體的"指無法重疊於其鏡像上且因而具有光學活性的分子，其中對映異構體在一方向上旋轉偏振光平面，而其鏡像化合物則在相反的方向上旋轉偏振光平面。對映異構體可以使用本領域熟知的方法藉由手性層析法分離。
術語“外消旋的”或“外消旋物”指相等部分的對映異構體的混合物，該混合物無光學活性。
術語"絕對構型"指手性分子實體(或基團)的原子的空間排列及其立體化學的描述，例如，R或S。
除非另有說明，否則用於本說明書的立體化學術語及慣例意味著與Pure&Appl.Chem
68：2193(1996)中描述的一致。
術語“對映異構體過量”或"ee"指一種對映異構體相對於另一種存在多少的量度。對於R
及S
對映異構體的混合物而言，對映異構體過量的百分比定義為│R
-S
│*100，其中R
及S
分別為混合物中對映異構體的摩爾或重量分數，使得R
+S
＝1。憑藉著手性物質的旋光度知識，對映異構體過量的百分比定義為([α]obs
/[α]max
)*100，其中[α]obs
為對映異構體的混合物的旋光度，且[α]max
為純對映異構體的旋光度。使用各種分析技術，包括NMR光譜、手性柱層析法或光學旋光測定法，可測定對映異構體過量。可以藉由手性HPLC，例如使用CHIRALPAK IE柱，分離外消旋的本發明揭露的化合物或本發明揭露的中間體。在一實施方案中，本發明揭露的化合物或本發明揭露的中間體具有的ee為約70%或更多，例如約80%或更多，約90%或更多，約91%或更多，約92%或更多，約93%或更多，約94%或更多，約95%或更多，約96%或更多，約97%或更多，約98%或更多，或約99%或更多。
術語"對映異構體純的"或"對映體純的"指其所有分子(在測定的極限範圍之內)都具有相同手性意義的手性物質的樣品。
術語"對映異構體富集的"或"對映體富集的"指其對映異構體比大於50:50的手性物質的樣品。對映異構體富集的化合物可以是對映異構體純的。本發明揭露的一些化合物是對映體富集的。
如本文使用的術語“約”包括所列舉的數值±10%。因此，"約10"指9至11。
一般方案
本發明揭露的化合物和本發明揭露的中間體可以根據下述一般方案製備。
一般方案1描述了用於製備式III的化合物的示例性的反應步驟和條件，其中為A-2 (且R6e
和R6f
為氫)和X為和-S-。
在步驟1中，使式XVI的化合物(其中R為C1
-C6
烷基，為A-2，R19
為保護基，即PMB，和R20
為-CH2
XR21
，X為-O-和R21
為氫，即R20
為-CH2
OH)與CBr4
反應，得到式XVI的化合物(其中 R20
為-CH2
-LG，和離去基團為-Br，即R20
為-CH2
Br)。將醇轉化為烷基鹵的其它方法是本領域已知的。
在步驟2中，使式XVI的烷基溴與式A的化合物反應，得到式XVII的化合物(其中X為-S-和R22
為-OR23
，且R23
為保護基，即R22
為–OTBS或-OBz)。使該化合物脫保護，得到式XVII的化合物，其中X為-S-和R22
為-OH。
在步驟3中，將式XVII的化合物(其中R22
為-OH)轉化為式XVII的化合物(其中R22
為離去基團，即R22
為-Br)。
在步驟4中，除去保護基(即PMB)，並使得到的化合物(即式XVII的化合物，其中R19
為氫)環化，得到式III的化合物(其中R為C1
-C6
烷基。
在步驟5中，將該酯水解，得到式III的化合物，其中R 為氫。
一般方案2描述了用於製備式III的化合物(其中為A-2 (且R6e
和R6f
為氫)和X為-N(R3
)-)的示例性的反應步驟和條件。
在步驟1中，將式XVI的化合物(其中R為C1
-C6
烷基，為A-2，R19
為保護基，即PMB，和R20
為-CH2
XR21
，X為-O-和R21
為氫，即R20
為-CH2
OH)氧化，得到式XVI的化合物(其中R20
為-C(=O)H)。
在步驟2/3中，使式XVI的化合物(其中R20
為-C(=O)H)進行與BocNH2
的還原性胺化。使該化合物脫保護，得到式XVI的化合物(其中R20
為-CH2
XR21
，X為-N(H)-，R21
為氫，即R20
為-CH2
NH2
)。
在步驟4中，與式B的化合物進行另一還原性胺化，得到式XVII的化合物(其中X為-N(H)-和R22
為-OR23
，和R23
為保護基，即R22
為–OTBS)。
在步驟5中，使式XVII的氨基與例如R3
Cl反應，得到式XVII的化合物，其中-N(R3
)-。
在步驟6/7中，使式XVII的化合物脫保護，並轉化為式XVII的化合物(其中R22
為離去基團，即R22
為-Br)。
在步驟8中，除去保護基(即PMB)，並使得到的化合物(即式XVII的化合物，其中R19
為氫)環化，得到式III的化合物(其中R為C1
-C6
烷基)。
在步驟9中，將該酯水解，得到式III的化合物，其中R為氫。
一般方案3描述了用於製備式XII的化合物(其中為A-2 (且R6e
和R6f
為氫)和X為-N(R3
)-)的示例性的反應步驟和條件。這些反應步驟和條件與一般方案2中描述的那些類似。
實施例1
Z)-16
-氯-11
,61
-二甲基-25
,26
-二氫-11
H,24
H,61
H-10-氧雜-4,8-二硫雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯並[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸(化合物No. 1)的合成
步驟A: 7-(2-(溴甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-6-氯-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
在0℃下，在Ar下，向l 6-氯-7-(2-(羥基甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(中間體E1, 1.0 g, 1.41 mmol)和Ph3
P (0.74 g, 2.82 mmol)在無水DCM (25 mL)中的溶液中加入CBr4
(0.93 g, 2.82 mmol)，然後，在室溫下攪拌反應混合物16小時。在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱(DCM：MeOH，10∶1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物的標題化合物(1.02 g，94%)。MS: 774.1 (M+H+
)。
步驟B: 7-(2-((((5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-6-氯-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
在Ar下，向S-((5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫乙醯基酯(ethanethioate)(中間體D1, 100 mg, 0.32 mmol)和粗的7-(2-(溴甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-6-氯-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟A, 393 mg) 在無水MeOH (10 mL)和無水THF (10 mL)的混合溶液中的溶液中加入 K2
CO3
(220 mg, 1.59 mmol)，然後在室溫下攪拌反應混合物1小時。在過濾和在減壓下除去揮發物之後，在減壓下濃縮殘餘物，得到呈褐色油狀物的粗標題化合物，將其直接使用而無需純化。MS: 964.3 (M+H+
); 986.4 (M+Na+
)。
步驟C: 6-氯-7-(2-((((5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
在Ar下，向上述褐色油狀物(步驟B, 480 mg)在無水THF (10 mL)中的溶液中加入TBAF·3H2
O (784 mg, 3.00 mmol)，然後在室溫下攪拌該反應2小時。在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱(DCM：MeOH，20：1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物的粗標題化合物(110 mg)，將該黃色油狀物用於下一步而無需進一步純化。MS: 851.4 (M+H+
); 872.3 (M+Na+
)。
步驟D: 7-(2-((((5-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-6-氯-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
在Ar下，向粗的6-氯-7-(2-((((5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟C, 110 mg)在無水DCM (15 mL)中的溶液中加入PPh3
(136 mg, 0.52 mmol)，接著加入CBr4
(172 mg, 0.52 mmol)，然後，在室溫下攪拌該反應溶液3小時。在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱(DCM：MeOH，60：1)純化殘餘物，得到呈褐色油狀物的粗標題化合物(200 mg)，將該褐色油狀物用於下一步而無需進一步純化。MS: 914.0 (M+H+
); 935.9 (M+Na+
)。
步驟E: (Z)-16
-氯-11
,61
-二甲基-25
,26
-二氫-11
H,24
H,61
H-10-氧雜-4,8-二硫雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯並[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸乙酯
在Ar下，向粗的7-(2-((((5-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-6-氯-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟D, 40 mg)在DCM (2 mL)中的溶液中加入 TFA (6.0 mL)和TES (2.0 mL)，然後，在室溫下攪拌該反應混合物過夜。在減壓下除去揮發物之後，將得到的黃色油狀物直接用於下一步而無需純化。MS: 794.0 (M+H+
), 816.0 (M+Na+
)。
在Ar下，向上述黃色油狀物(35 mg，0.044 mmol)在無水乙腈 ( 14 mL)中的溶液中加入K2
CO3
(183 mg, 1.32 mmol)，然後，在室溫下攪拌該反應混合物3小時。在過濾和在減壓下除去揮發物之後，將呈褐色油狀物的粗標題化合物直接用於下一步而無需純化。MS: 712.2 (M+H+
); 734.2 (M+Na+
)。
步驟F: (Z)-16
-氯-11
,61
-二甲基-25
,26
-二氫-11
H,24
H,61
H-10-氧雜-4,8-二硫雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯並[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸
在室溫下，向上述褐色油狀物在THF(12 mL)和MeOH (4 mL)的混合溶液中的溶液中加入2N NaOH (4 mL)，然後，攪拌該反應過夜。在減壓下除去揮發物之後，用1 N HCl將殘餘物調節至pH 2 -3。用DCM萃取得到的混合物兩次。將合併的DCM層在減壓下濃縮，得到褐色油狀物，將其藉由C18 prep-HPLC柱純化，得到呈白色固體的標題化合物(5 mg，經6個步驟3%)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 8.12 (d,J
= 8.2 Hz, 1 H), 7.90 (d,J
= 8.6 Hz, 1 H), 7.75 (d,J
= 7.9 Hz, 1 H), 7.53 – 7.47 (m, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 7.15 (d,J
= 8.5 Hz, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 4.31 (s, 2 H), 4.19 – 4.10 (m, 4 H), 3.90 – 3.85 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.57 (s, 3 H),3.26 (d,J
= 12.2 Hz, 2 H), 3.16 – 3.08 (m, 2 H), 2.93 (d,J
= 15 Hz, 1 H), 2.72 – 2.57 (m, 4 H), 2.42 – 2.37 (m, 1 H), 2.29 – 2.20 (m, 1 H). MS: 684.3 (M+H+
); 706.2 (M+Na+
)。
實施例 2
(Z)-16
-氯-11
,61
-二甲基-25
,26
-二氫-11
H,24
H,61
H-10-氧雜-4,8-二硫雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯並[1,2-b]吡唑雜-6(5,3)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸(化合物No. 7)的合成
步驟A: 6-氯-7-(2-((((3-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
在Ar下，向(5-((乙醯基硫基)甲基) -1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基苯甲酸酯 (中間體D2, 54 mg, 0.18 mmol)和7-(2-(溴甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-6-氯-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(實施例1的步驟A, 137 mg, 0.18 mmol) 在無水MeOH (2 mL)和無水THF (2 mL)的混合溶劑中的溶液中加入K2
CO3
(123 mg, 0.89 mmol)，然後，在室溫下攪拌該反應混合物過夜。在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱(DCM：MeOH，10：1)純化殘餘物，得到呈淺黃色泡沫的標題化合物(40 mg，27%)。MS: 836.1 (M+H+
)。
步驟B: 7-(2-((((3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)甲基) -5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-6-氯-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯
在Ar下，向6-氯-7-(2-((((3-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟A, 40 mg, 0.05 mmol)在無水DCM (10 mL)中的溶液中加入PPh3
(24.7 mg, 0.10 mmol)和CBr4
(31.2 mg, 0.10 mmol)，然後，在室溫下攪拌該反應混合物1小時。在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱(DCM：MeOH，20：1)純化殘餘物，得到呈黃色固體的粗標題化合物，將該黃色固體用於下一步而無需進一步純化。MS: 899.9 (M+H+
), 921.9 (M+Na+
)。
步驟C: (Z)-16
-氯-11
,61
-二甲基-25
,26
-二氫-11
H,24
H,61
H-10-氧雜-4,8-二硫雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯並[1,2-b]吡唑雜-6(5,3)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸
在Ar下，向7-(2-((((3-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)硫基)甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-6-氯-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(步驟B, 30 mg)在DCM (2 mL)中的溶液中加入TES (2 mL)和TFA (6 mL)，然後，在室溫下攪拌該反應混合物過夜。在減壓下除去揮發物之後，在減壓下濃縮殘餘物，得到褐色油狀物，將其直接使用而無需進一步純化。MS: 780.7 (M+H+
), 801.9 (M+Na+
)。
在Ar下，向上述褐色油狀物(26 mg, 0.03 mmol) 在無水乙腈(10 mL)中的溶液中加入K2
CO3
(41 mg，0.3 mmol)，然後，在室溫下攪拌該反應混合物3小時。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液，得到褐色油狀物，將其直接使用而無需純化。MS: 698.1 (M+H+
), 720.1 (M+Na+
)。
在Ar下，向上述褐色油狀物 (26 mg)在THF (10 mL)和MeOH (4 mL)的混合溶液中的溶液中加入 2N NaOH (10 mL)，然後，在室溫下攪拌該反應混合物5小時。在減壓下除去揮發物之後，用1 N HCl將殘餘物調節至pH值為2-3。將得到的混合物用DCM萃取兩次，將合併的DCM層在減壓下濃縮，得到褐色油狀物，將其藉由C18 prep-HPLC柱純化，得到呈白色固體的標題化合物(1.9 mg，經4個步驟9%)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 8.18 (d,J
= 6.6 Hz, 1 H), 7.76 (d,J
= 7.3 Hz, 1 H), 7.59 (d,J
= 8.4 Hz, 1 H), 7.52 – 7.47 (m, 2 H), 7.39 (s, 1 H), 6.87 (d,J
= 8.4 Hz, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 4.95 (s, 1 H), 4.11 – 4.03 (m, 2 H), 4.01 – 3.90 (m, 4 H), 3.55 (s, 3 H), 3.31 (s, 3 H), 3.18 (d,J
= 15 Hz, 2 H), 3.08 (d,J
= 15 Hz, 2 H), 2.63 (brs, 2 H), 2.58 – 2.53 (m, 4 H), 2.36 (brs, 1 H), 2.23 – 2.16 (m, 1 H). MS: 684.1 (M+H+
)。
實施例3
(Z)-16
-氯-11
-甲基-25
,26
-二氫-11
H,24
H-10-氧雜-4,8-二硫雜-6(4,2)-噁唑雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯並[1,2-b]吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸 (化合物No. 2)的合成
使用與實施例1中描述的基本上相同的合成方案，得到呈白色固體的化合物No.2( 9.4 mg)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
): δ 8.24 (d,J
= 7.4 Hz, 1 H), 7.80 (d,J
= 7.6 Hz, 1 H), 7.57-7.49 (m, 4 H), 6.88 (d,J
= 8.8 Hz, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 4.32 (d,J
= 15.5Hz,1 H), 4.20 (d,J
= 15.5 Hz, 1 H), 4.14-4.09 (m, 2 H), 4.01-3.97 (m, 1 H), 3.93-3.88 (m, 1 H), 3.53 (s, 3 H), 3.41-3.34 (m, 4 H), 3.19-3.14 (m, 1 H), 3.08 (d,J
= 16.0 Hz, 1 H), 2.96 (d,J
= 15.5 Hz, 1 H), 2.72-2.62 (m, 1 H), 2.57-2.53 (m, 2 H), 2.36-2.29 (m, 1 H), 2.26-2.21 (m, 1 H). MS: 671.3 (M+H+
)。
實施例4
16
-氯-11
,64
-二甲基-25
,26
-二氫-11
H,24
H-10-氧雜-4,8-二硫雜-6(2,5)-噁唑雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯並[1,2-b]吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸 (化合物No. 10)的合成
使用與實施例1中描述的基本上相同的合成方案，得到呈白色固體的化合物No.化合物No.10(10 mg)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 8.18 (d,J
= 7.3 Hz, 1 H), 7.79 (d,J
= 7.3 Hz, 1 H), 7.61 (d,J
= 8.7 Hz, 1 H), 7.58 – 7.44 (m, 3 H), 6.89 (d,J
= 7.4 Hz, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 4.27 – 4.08 (m, 4 H), 3.90 – 3.75 (m, 2 H), 3.63 – 3.48 (m, 7 H), 3.20 – 3.05 (m, 2 H), 2.75 – 2.54 (m, 4 H), 2.43 – 2.14 (m, 2 H), 1.70 (s, 3 H). MS: 686.9 (M+H+
)。
實施例5(
Z)-16
-氯-11
-甲基-25
,26
-二氫-11
H,24
H-10-氧雜-4,8-二硫雜-6(4,2)-噻唑雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯並[1,2-b]吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸 (化合物No. 3)的合成
使用與實施例1中描述的基本上相同的合成方案，得到呈白色固體的該實施例(9 mg)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 13.35 (s, 1 H), 8.20 (d,J
= 7.8 Hz, 1 H), 7.80 (d,J
= 7.6 Hz, 1 H), 7.61 – 7.44 (m, 4 H), 6.89 (d,J
= 8.5 Hz, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 4.60 (d,J
= 16.2 Hz, 1 H), 4.40 (d,J
= 16.4 Hz, 1 H), 4.22 – 4.08 (m, 2 H), 4.06 – 3.93 (m, 1 H), 3.90 – 3.75 (m, 1 H), 3.57 – 3.47 (m, 5 H), 3.34 – 3.20 (m, 3 H), 3.18 – 3.07 (m, 1 H), 2.76 – 2.61 (m, 2 H), 2.60 – 2.53 (m, 2 H), 2.32 – 2.09 (m, 2 H). MS: 688.6 (M+H+
)。
實施例6
(Z)-16
-氯-11
,61
-二甲基-25
,26
-二氫-11
H,24
H,61
H-10-氧雜-4,8-二硫雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯並[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-三唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸 (化合物No. 13)的合成
使用與實施例1中描述的基本上相同的合成方案，得到呈白色固體的化合物No.13(12.5 mg)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 8.19 (d,J
= 7.9 Hz, 1 H), 7.75 (d,J
= 7.9 Hz, 1 H), 7.56 – 7.42 (m, 3 H), 7.37 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.81 (d,J
= 8.5 Hz, 1 H), 4.20 – 3.92 (m, 6 H), 3.63 – 3.47 (m, 6 H), 3.46 – 3.40 (m, 2 H), 3.33 – 3.25 (m, 4 H), 3.15 – 3.04 (m, 1 H), 2.69 – 2.54 (m, 4 H), 2.43 – 2.18 (m, 1 H). MS: 686.9 (M+H+
)。
實施例7
(Z)-16
-氯-11
,61
-二甲基-22
,23
-二氫-11
H,61
H-10-氧雜-4,8-二硫雜-2(7,6)-吡唑並[5,1-b]噁唑雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸 (化合物No. 6)的合成
使用與實施例1中描述的基本上相同的合成方案，得到呈白色固體的化合物No.6( 6 mg)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
): δ 8.08 (d,J
= 8.0 Hz, 1 H), 7.91 (d,J
= 8.0 Hz, 1 H), 7.70 (d,J
= 8.0 Hz, 1 H), 7.49-7.43 (m, 2 H), 7.36 (s, 1 H), 7.14 (d,J
= 8.5 Hz, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 5.13-5.04 (m, 2 H), 4.68 (s, 1 H), 4.34-4.24 (m, 4 H), 4.19-4.14 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 3.44-3.40 (m, 3 H), 3.23-3.15 (m, 2 H), 3.08-3.04 (m, 1 H), 2.92 (d,J
= 14.5Hz, 1 H), 2.39-2.34 (m, 1 H), 2.21-2.19 (m,1 H). MS: 686.1, 687.9 (M+H+
)。
實施例 8
(Z)-16
-氯-11
,65
-二甲基-22
,23
-二氫-11
H-10-氧雜-4,8-二硫雜-2(7,6)-吡唑並[5,1-b]噁唑雜-6(2,4)-噁唑雜-1(7,3)-吲哚雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸 (化合物No. 38)的合成
使用與實施例1中描述的基本上相同的合成方案，得到呈白色固體的化合物No.38(2 mg)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 8.30 (d,J
= 7.7 Hz, 1 H), 7.85 (d,J
= 7.4 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.58 (m, 3 H), 6.81 (d,J
= 8.6 Hz, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 5.10-5.16 (m, 2 H), 4.35-4.40 (m, 2 H), 3.98-3.88 (m, 2 H), 3.80-3.77 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.66-3.56 (m, 2 H), 3.31 (d,J
= 14.5 Hz, 1 H), 3.24-3.16 (m, 1 H), 3.15-3.12 (m, 1 H), 3.00 (d,J
= 14.6 Hz, 1 H), 2.38 -2.30 (m, 1 H), 2.28-2.18 (m, 1 H), 2.05-2.00 (m, 1 H), 1.78 (s, 3 H). MS: 687.0 (M+H+
)。
實施例9
(Z)-16
-氯-11
,61
-二甲基-24
,25
,26
,27
-四氫-11
H,61
H-10-氧雜-4,8-二硫雜-2(3,2)-吡唑並[1,5-a]吡啶雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸(化合物No. 20)的合成
使用與實施例1中描述的基本上相同的合成方案，得到呈白色固體的化合物No. 20(59 mg)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
): δ 8.08 (d,J
= 8.5 Hz, 1 H), 7.86 (d,J
= 8.0 Hz, 1 H), 7.71 (d,J
= 8.0 Hz, 1 H), 7.50-7.44 (m, 2 H), 7.37 (s, 1 H), 7.12 (d,J
= 9.0 Hz, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 4.72 (s, 1 H), 4.26 (s, 2 H), 4.14-4.02 (m, 3 H), 4.86-4.82 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.54 (s, 3 H), 3.50-3.44 (m, 2 H), 3.21-3.06 (m, 3 H), 2.90 (d,J
= 14.5 Hz, 1 H), 2.38-2.21 (m, 4 H), 1.98-1.94 (m, 2 H), 1.77-1.69 (m, 2 H). MS: 699.4 (M+H+
)。
實施例10
(E)-16
,64
-二氯-11
,61
-二甲基-24
,25
,26
,27
-四氫-11
H,61
H-10-氧雜-4,8-二硫雜-2(3,2)-吡唑並[1,5-a]吡啶雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸(化合物No. 24)的合成
使用與實施例2中描述的基本上相同的合成方案，得到呈白色固體的化合物No. 24(30 mg)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 13.29 (s, 1 H), 8.23 (d,J
= 5.3 Hz, 1 H), 7.91 – 7.76 (m, 1 H), 7.71 – 7.60 (m, 2 H), 7.60 – 7.50 (m, 2 H), 6.94 (d,J
= 8.5 Hz, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 4.16 (d,J
= 15.1 Hz, 1 H), 4.13 – 4.00 (m, 3 H), 3.87 – 3.82 (m, 1 H), 3.59 (s, 3 H), 3.54 (s, 3 H), 3.45 – 3.40 (m, 4 H), 3.23 – 3.17 (m, 1 H), 2.83 – 2.67 (m, 2 H), 2.40 (d,J
= 4.0 Hz, 2 H), 2.32 –2.25 (m, 2 H), 2.04 – 1.91 (m, 2 H), 1.80 –1.74 (m, 2 H). MS: 733.9 (M+H+
)。
實施例11
(Z)-16
-氯-11
,61
-二甲基-26
,27
-二氫-11
H,25
H,61
H-10-氧雜-4,8-二硫雜-2(3,2)-吡唑並[5,1-b][1,3]噁嗪雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸(化合物No. 22)的合成
使用與實施例1中描述的基本上相同的合成方案，得到呈白色固體的化合物No. 22(6.8 mg)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
): δ 8.07 (d,J
= 8.5 Hz, 1 H), 7.89 (d,J
= 8.5 Hz, 1 H), 7.71 (d,J
= 7.5 Hz, 1 H), 7.48-7.44 (m, 2 H), 7.36 (s, 1 H), 7.12 (d,J
= 9.0 Hz, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 4.67 (s, 1 H), 4.32-4.07 (m, 6 H), 3.82-3.78 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.65 (s, 3 H), 3.44-3.40 (m, 4 H), 3.20-3.15 (m, 2 H), 3.39-3.34 (m, 1 H), 2.91 (d,J
= 15 Hz, 1 H), 2.22-2.15 (m, 3 H)。MS: 700.2 (M+H+
)。
實施例12
(Z)-16
-氯-11
,61
-二甲基-26
,27
-二氫-11
H,24
H,61
H-10-氧雜-4,8-二硫雜-2(3,2)-吡唑並[5,1-c][1,4]噁嗪雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸 (化合物No. 12)的合成
使用與實施例1中描述的基本上相同的合成方案，得到呈白色固體的化合物No. 12(15 mg)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 13.38 (br, 1 H), 8.10 (d,J
= 6.5 Hz, 1 H), 7.89 (d,J
= 6.5 Hz, 1 H), 7.72 (d,J
= 5.5 Hz, 1 H), 7.43 (d,J
= 9.0 Hz, 2 H), 7.38 (s, 1 H), 7.14 (d,J
= 7.5 Hz, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 4.74 (s, 1 H), 4.50 (d,J
= 15.1 Hz, 1 H), 4.43 (d,J
= 15.0 Hz, 1 H), 4.26 (s, 2 H), 4.11 – 4.07 (m, 5 H), 3.85 (brs, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.54 (s, 3 H), 3.49 – 3.40 (m, 2 H), 3.22 (d,J
= 11.7 Hz, 1 H), 3.12 – 3.09 (m, 2 H), 2.90 (d,J
= 14.7 Hz, 1 H), 2.36 – 2.34 (m, 1 H), 2.21 – 2.18 (m, 1 H). MS: 700.1 (M+H+
)。
實施例13
(Z)-16
-氯-11
,61
-二甲基-26
,27
-二氫-11
H,24
H,61
H-10-氧雜-4,8-二硫雜-2(3,2)-吡唑並[5,1-c][1,4]噻嗪雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸(化合物No. 21)的合成
使用與實施例1中描述的基本上相同的合成方案，得到呈白色固體的化合物No. 21(25 mg)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 8.13 (d,J
= 8.0 Hz, 1 H), 7.92 (d,J
= 8.6 Hz, 1 H), 7.75 (d,J
= 7.9 Hz, 1 H), 7.55-7.46 (m, 2 H), 7.41 (s, 1 H), 7.17 (d,J
= 8.5 Hz, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.36-4.30 (m, 1 H), 4.29 (brs, 3 H), 4.16-4.12 (m, 2 H), 3.92-3.85 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.56-3.54 (m, 2 H), 3.52-3.43 (m, 3 H), 3.25-3.10 (m, 5 H), 2.93 (d,J
= 14.1 Hz, 1 H), 2.45-2.35 (m, 1 H), 2.30-2.20 (m, 1 H). MS: 716.3 (M+H+
)。
實施例14
(Z)-16
-氯-11
,61
-二甲基-25
-(甲基磺醯基)-24
,25
,26
,27
-四氫-11
H,61
H-10-氧雜-4,8-二硫雜-2(3,2)-吡唑並[1,5-a]吡嗪雜(pyrazina) -1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸 (化合物No. 25)的合成
使用與實施例1中描述的基本上相同的合成方案，得到呈白色固體的化合物No. 25(36 mg)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 8.13 (d,J
= 8.0 Hz, 1 H), 7.93 (d,J
= 8.6 Hz, 1 H), 7.76 (d,J
= 7.7 Hz, 1 H), 7.54-7.48 (m, 2 H), 7.42 (s, 1 H), 7.18 (d,J
= 8.6 Hz, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 4.79 (s, 1 H), 4.29-4.27 (m, 3 H), 4.21-4.18 (m, 1 H), 4.23-4.07 (m, 3 H), 3.90-3.87 (m, 1 H), 3.81-3.74 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 3.59 (s, 3 H), 3.50 (d,J
= 12.9 Hz, 2 H), 3.25 (d,J
= 12.9 Hz, 1 H), 3.17-3.10 (m, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 2.93 (d,J
= 14.1 Hz, 1 H), 2.45-2.35 (m, 1 H), 2.30-2.20 (m, 1 H). MS: 777.2 (M+H+
)。
實施例15
(Z)-16
-氯-11
,61
-二甲基-25
,26
,27
,28
-四氫-11
H,24
H,61
H-10-氧雜-4,8-二硫雜-2(3,2)-吡唑並[1,5-a]氮雜卓雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸(化合物No. 23)的合成
使用與實施例1中描述的基本上相同的合成方案，得到呈白色固體的化合物No. 23(2.6 mg)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 13.39 (s, 1 H), 8.10 (d,J
= 8.1 Hz, 1 H), 7.87 (d,J
= 8.6 Hz, 1 H), 7.72 (d,J
= 7.9 Hz, 1 H), 7.53 – 7.44 (m, 2 H), 7.38 (s, 1 H), 7.13 (d,J
= 8.5 Hz, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 4.74 (s, 1 H), 4.25-4.24 (m, 4 H), 4.10 (dd,J
= 16.1, 8.6 Hz, 1 H), 3.86 (dd,J
= 8.5, 3.8 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.53 (s, 3 H), 3.19 – 3.04 (m, 3 H), 2.88 (d,J
= 14.0 Hz, 1 H), 2.45 – 2.29 (m, 3 H), 2.25-2.18 (m, 1 H), 1.86 – 1.71 (m, 3 H), 1.68 – 1.52 (m, 2 H), 1.48 – 1.37 (m, 1 H), 1.23 (s, 2 H). MS: 712.5 (M +H+
)。
實施例16
(Z)-16
,97
-二氯-11
,61
-二甲基-26
,27
-二氫-11
H,24
H,61
H-10-氧雜-4,8-二硫雜-2(3,2)-吡唑並[5,1-c][1,4]噁嗪雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸(化合物No. 18)的合成
使用與實施例1中描述的基本上相同的合成方案，得到呈白色固體的化合物No. 18(18 mg)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 8.03 (s, 1 H), 7.87 (d,J
= 8.6 Hz, 1 H), 7.78 (d,J
= 8.8 Hz, 1 H), 7.51 (d,J
= 8.8 Hz, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.16 (d,J
= 8.6 Hz, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 4.52 (d,J
= 15.1 Hz, 1 H), 4.42 (d,J
= 15.0 Hz, 1 H), 4.27 (s, 2 H), 4.15 – 4.07 (m, 5 H), 3.86 (d,J
= 4.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3 H), 3.53 (s, 3 H), 3.45 –3.42 (m, 2 H), 3.20 (d,J
= 12.8 Hz, 1 H), 3.12 – 3.04 (m, 2 H), 2.92 (d,J
= 14.1 Hz, 1 H), 2.40 – 2.34 (m, 1 H), 2.26 – 2.18 (m, 1 H). MS: 734.2 (M+H+
)。
實施例17
(Z)-16
,96
-二氯-11
,61
-二甲基-26
,27
-二氫-11
H,24
H,61
H-10-氧雜-4,8-二硫雜-2(3,2)-吡唑並[5,1-c][1,4]噁嗪雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸 (化合物No. 19)的合成
使用與實施例1中描述的基本上相同的合成方案，得到呈白色固體的化合物No. 19( 3.1mg)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 8.09 (d,J
= 9.0 Hz, 1 H), 7.90 – 7.80 (m, 2 H), 7.49 – 7.40 (m, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.14 (d,J
= 8.6 Hz, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 4.78 (s, 1 H), 4.55 – 4.36 (m, 2 H), 4.28 (s, 2 H), 4.18 – 4.02 (m, 5 H), 3.70 (s, 3 H), 3.53 (s, 3 H), 3.49 – 3.40 (m, 2 H), 3.30 – 3.27 (m, 2 H), 3.22 (d,J
= 12.7 Hz, 1 H), 3.10 (d,J
= 14.0 Hz, 1 H), 2.92 (d,J
= 14.1 Hz, 1 H), 2.66 – 2.54 (m, 1 H), 2.42 – 2.15 (m, 1 H). MS: 735.9 (M+H+)。
實施例18
(Z)-16
-氯-97
-氟-11
,61
-二甲基-26
,27
-二氫-11
H,24
H,61
H-10-氧雜-4,8-二硫雜-2(3,2)-吡唑並[5,1-c][1,4]噁嗪雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸 (化合物No. 16)的合成
使用與實施例1中描述的基本上相同的合成方案，得到呈白色固體的化合物No. 16( 31 mg)。1
H NMR(500 MHz, DMSO-d6
): δ 7.87-7.82 (m, 2 H), 7.73-7.70 (m, 1 H), 7.44-7.39 (m, 2 H), 7.14 (d,J
= 9.0 Hz, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 4.52 (d,J
= 15 Hz, 1 H), 4.42 (d,J
= 15 Hz, 1 H), 4.25 (s, 2 H), 4.14-4.08 (m, 5 H), 3.86-3.82 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.54 (s, 3 H), 3.45-3.42 (m, 2 H), 3.21 (d,J
= 12.5 Hz, 1 H), 3.08 (d,J
= 14 Hz, 1 H), 3.09-3.05 (m, 1 H), 2.89 (d,J
= 14.0 Hz, 1 H), 2.35 (brs, 1 H) , 2.21 (brs, 1 H). MS: 719.9 (M+H+
)。
實施例19
(Z)-16
-氯-96
-氟-11
,61
-二甲基-25
,26
-二氫-11
H,24
H,61
H-10-氧雜-4,8-二硫雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯並[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸 (化合物No. 27)的合成
使用與實施例1中描述的基本上相同的合成方案，得到呈白色固體的化合物No.27( 30mg)。1
H NMR(500 MHz, DMSO-d6
): δ 8.15 (dd,J
= 9.1, 5.9 Hz, 1 H), 7.84 (d,J
= 9.0 Hz, 1 H), 7.52-7.50(m, 1 H), 7.36-7.31 (m , 2 H), 7.12 (d,J
= 9.0 Hz, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 4.79 (s, 1 H), 4.28 (s, 2 H), 4.16-4.07 (m, 3 H), 3.88-3.84 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.54 (s, 3 H), 3.50-3.42 (m, 2 H), 3.24 (d,J
= 12.5 Hz, 1 H), 3.12-3.05 (m, 2 H), 2.91 (d,J
= 14.5 Hz, 1 H), 2.70-2.53 (m, 4 H), 2.39-2.32 (m, 1 H), 2.24-2.17 (m, 1 H). MS: 702.2, 704.0 (M+H+
)。
實施例20
16
-氯-96
-氟-11
,62
-二甲基-25
,26
-二氫-11
H,24
H-10-氧雜-4,8-二硫雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯並[1,2-b]吡唑雜-9(3,1)-萘雜-6(1,4)-苯雜環十三蕃-12
-羧酸 (化合物No. 29)的合成
使用與實施例1中描述的基本上相同的合成方案，得到呈白色固體的化合物No. 29( 3 mg)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 13.31 (s, 1 H), 8.28 – 8.21 (m, 1 H), 7.56 (d,J
= 8.9 Hz, 2 H), 7.42 (s, 1 H), 7.36 (dd,J
= 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 6.95 (d,J
= 8.6 Hz, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.39 (d,J
= 7.8 Hz, 1 H), 5.55 (d,J
= 7.9 Hz, 1 H), 4.18 – 4.12 (m, 4 H), 4.07 (dd,J
= 11.8, 4.8 Hz, 1 H), 3.98 – 3.94 (m, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 3.41 (dd,J
= 13.5, 6.9 Hz, 1 H), 3.34 (d,J
= 13.4 Hz, 1 H), 3.21 (dd,J
= 29.1, 14.8 Hz, 3 H), 3.13 – 3.08 (m, 1 H), 2.72 – 2.54 (m, 4 H), 2.32 – 2.15 (m, 2 H), 1.98 (s, 3 H); MS: 712.2 (M+H+
)。
實施例21
16
-氯-96
-氟-11
,63
-二甲基-25
,26
-二氫-11
H,24
H-10-氧雜-4,8-二硫雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯並[1,2-b]吡唑雜-9(3,1)-萘雜-6(1,4)-苯雜環十三蕃-12
-羧酸(化合物No. 30)的合成
使用與實施例1中描述的基本上相同的合成方案，得到呈白色固體的化合物No. 30( 2.9 mg)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 13.33 (s, 1 H), 8.25 (dd,J
= 9.2, 5.8 Hz, 1 H), 7.65 – 7.55 (m, 2 H), 7.51 (s, 1 H), 7.38 (dd,J
= 8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.00 (d,J
= 8.6 Hz, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 6.47 – 6.41 (m, 2 H), 5.54 (d,J
= 7.2 Hz, 1 H), 4.18 – 4.10 (m, 4 H), 3.88 (dd,J
= 12.4, 6.2 Hz, 2 H), 3.61 (s, 3 H), 3.40 (dd,J
= 11.9, 6.0 Hz, 2 H), 3.21 – 3.11 (m, 3 H), 2.99 (d,J
= 13.8 Hz, 1 H), 2.75 – 2.63 (m, 2 H), 2.59 – 2.54 (m, 2 H), 2.30 – 2.23 (m, 1 H), 2.20 – 2.14 (m, 4 H). MS: 713.3 (M+H+
)。
實施例22
16
-氯-96
-氟-11
-甲基-25
,26
-二氫-11
H,24
H-10-氧雜-4,8-二硫雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯並[1,2-b]吡唑雜-6(5,2)-吡啶雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸 (化合物No. 32)的合成
使用與實施例1中描述的基本上相同的合成方案，得到呈白色固體的化合物No. 32( 48 mg)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 8.27 – 8.18 (m, 1 H), 7.58 (d,J
= 8.6 Hz, 1 H), 7.54 (d,J
= 10.1 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.35 (t,J
= 8.5 Hz, 1 H), 7.00 (d,J
= 8.0 Hz, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 6.94 (d,J
= 8.6 Hz, 1 H), 6.87 (d,J
= 7.6 Hz, 1 H), 4.32 (s, 2 H), 4.14 (d,J
= 5.9 Hz, 2 H), 4.07 (d,J
= 6.0 Hz, 2 H), 3.55 (s, 3 H), 3.46 – 3.20 (m, 6 H), 2.73 – 2.62 (m, 2 H), 2.59 – 2.53 (m, 2 H), 2.40 – 2.15 (m, 2 H). MS: 700.6 (M+H+
)。
實施例23
16
-氯-96
-氟-11
-甲基-25
,26
-二氫-11
H,24
H-10-氧雜-4,8-二硫雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯並[1,2-b]吡唑雜-6(2,5)-吡啶雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸 (化合物No. 31)的合成
使用與實施例1中描述的基本上相同的合成方案，得到呈白色固體的化合物No. 31( 8 mg)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 8.25 (dd,J
= 9.2, 5.9 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.60 – 7.54 (m, 2 H), 7.44 (s, 1 H), 7.39 (dd,J
= 8.9, 2.6 Hz, 1 H), 7.23 (dd,J
= 8.0, 2.1 Hz, 1 H), 6.91 (d,J
= 8.6 Hz, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.30 (d,J
= 8.0 Hz, 1 H), 4.30 (q,J
= 15.0 Hz, 2 H), 4.22 – 4.04 (m, 4 H), 3.55 (s, 3 H), 3.53 – 3.27 (m, 6 H), 2.74 – 2.50 (m, 4 H), 2.35 – 2.15 (m, 2 H). MS: 700.6 (M+H+
)。
實施例24
(Z)-16
-氯-96
-氟-11
,61
-二甲基-24
,25
,26
,27
-四氫-11
H,61
H-10-氧雜-4,8-二硫雜-2(3,2)-吡唑並[1,5-a]吡啶雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸 (化合物No. 26)的合成
使用與實施例1中描述的基本上相同的合成方案，得到呈白色固體的化合物No. 26( 11.6 mg)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 8.14 (dd,J
= 9.2, 5.9 Hz, 1 H), 7.87 (d,J
= 8.6 Hz, 1 H), 7.51 (dd,J
= 10.3, 2.4 Hz, 1 H), 7.39 – 7.30 (m, 2 H), 7.15 (d,J
= 8.6 Hz, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 4.29 (s, 2 H), 4.20 – 4.01 (m, 3 H), 3.90 – 3.80 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 3.47 – 3.39 (m, 5 H), 3.26 – 3.11 (m, 2 H), 3.11 – 3.03 (m, 1 H), 2.93 (d,J
= 14.2 Hz, 1 H), 2.44 – 2.17 (m, 4 H), 2.05 – 1.90 (m, 2 H), 1.83 – 1.66 (m, 2 H). MS: 717.6 (M+H+
)。
實施例25
(Z)-16
-氯-96
-氟-11
,61
-二甲基-26
,27
-二氫-11
H,24
H,61
H-10-氧雜-4,8-二硫雜-2(3,2)-吡唑並[5,1-c][1,4]噁嗪雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸 (化合物No. 17)的合成
使用與實施例1中描述的基本上相同的合成方案，得到呈白色固體的化合物No. 17( 44 mg)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
): δ 8.14 (dd,J
= 9.1, 5.9 Hz, 1 H), 7.86 (d,J
= 8.5 Hz, 1 H), 7.51 (dd,J
= 10.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.36-7.31 (m, 2 H), 7.14 (d,J
= 8.5 Hz, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 4.79 (s, 1 H), 4.51 (d,J
= 15 Hz, 1 H), 4.42 (d,J
= 15 Hz, 1 H), 4.27 (s, 2 H), 4.14-4.08 (m, 5 H), 3.88-3.83 (m, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.53 (s, 3 H), 3.47-3.43 (m, 2 H), 3.25-3.22 (m, 1 H), 3.12-3.05 (m, 2 H), 2.92 (d,J
= 14 Hz, 1 H), 2.39-2.31 (m, 1 H), 2.35-2.17(m, 1 H). MS: 718.3 (M+H+
)。
實施例26
(R)-(Z)-16
-氯-96
-氟-11
,61
-二甲基-26,27-二氫-11
H,24
H,61
H-10-氧雜-4,8-二硫雜-2(3,2)-吡唑並[5,1-c][1,4]噁嗪雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸 (化合物No. 40)的合成
使化合物No.17(429 mg)進行採用CHIRALPAK® IA柱的手性SFC拆分，得到呈白色固體的化合物No. 40 ( 162 mg, 99% ee)。MS: 718.2 (M+H+
)。
實施例27
(S)-(Z)-16
-氯-96
-氟-11
,61
-二甲基-26,27-二氫-11
H,24
H,61
H-10-氧雜-4,8-二硫雜-2(3,2)-吡唑並[5,1-c][1,4]噁嗪雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸 (化合物No. 39)的合成
使化合物No.17(429 mg)進行採用CHIRALPAK® IA柱的手性SFC拆分，得到呈白色固體的化合物No. 39 ( 165 mg, 99%ee)。MS: 718.2 (M+H+
)。
實施例28
(Z)-16
-氯-96
-氟-11
,61
-二甲基-25
,26
,27
,28
-四氫-11
H,24
H,61
H-10-氧雜-4,8-二硫雜-2(3,2)-吡唑並[1,5-a]氮雜卓雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸 (化合物No. 28)的合成
使用與實施例1的製備基本上相同的方案，得到呈白色固體的該實施例(32 mg)。1
H NMR(500 MHz, DMSO-d6
): δ 8.14 (dd,J
= 9.1, 5.9 Hz, 1 H), 7.85 (d,J
= 8.5 Hz, 1 H), 7.51 (dd,J
= 10.2, 2.0 Hz, 1 H), 7.36-7.31(m , 2 H), 7.14 (d,J
= 9 Hz, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 4.77 (s, 1 H), 4.27 (s, 2 H), 4.25-4.22 (m, 2 H), 4.13-4.08 (m, 1 H), 3.88-3.84 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.53 (s, 3 H), 3.42-3.39 (m, 2 H), 3.16-3.06 (m, 3 H), 2.91 (d,J
= 14.5 Hz, 1 H), 2.43-2.21 (m, 4 H), 1.77-1.41 (m, 6 H). MS: 730.3, 732.0 (M+H+
), 752.2 (M+Na+
)。
實施例29
(Z)-16
-氯-11
-甲基-25
,26
-二氫-11
H,24
H-10-氧雜-4,8-二硫雜-6(3,5)-異噁唑雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯並[1,2-b]吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸 (化合物No. 8)的合成
步驟A: 6-氯-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-7-(2-((((5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)異噁唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
在Ar下，在50℃下，攪拌 7-(2-(溴甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-6-氯-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(實施例1的步驟A, 200 mg, 0.259 mmol)和KSAc (59.1 mg, 0.517 mmol)在THF (10 mL)中的混合物1小時。在冷卻至室溫之後，過濾出混合物，並將濾液在減壓下濃縮至乾。將殘餘物再溶於MeOH (10 mL)中，並用K2
CO3
(179 mg, 1.29 mmol)和3-(溴甲基)-5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)異噁唑(中間體D7, 107 mg, 0.39 mmol)處理得到的溶液，在室溫下攪拌反應混合物過夜。在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱(DCM：EA，1∶0→1：1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物的標題化合物(200 mg，84%)。MS: 922.4 (M+H+
)。
步驟B: 6-氯-7-(2-((((5-(羥基甲基)異噁唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
在Ar下，在室溫下，攪拌 6-氯-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-7-(2-((((5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)異噁唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟A, 200 mg, 0.217 mmol)和4-甲基苯磺酸水合物 (41.3 mg, 0.217 mmol, 1)在無水MeOH (10 mL)中的混合物18小時。在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱(DCM：MeOH，20：1)純化殘餘物，得到呈無色油狀物的標題化合物(155 mg，85%)。MS: 838.1 (M+H+
)。
步驟C: 7-(2-((((5-(溴甲基)異噁唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-6-氯-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
在0℃下，在Ar下，向6-氯-7-(2-((((5-(羥基甲基)異噁唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟B, 155 mg, 0.185 mmol)在無水THF (10 mL)中的溶液中加入Ph3
P (97 mg, 0.370 mmol)和CBr4
(123 mg, 0.370 mmol)，在0℃下攪拌該混合物1小時。在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱(己烷：EA，1：1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物的標題化合物(120 mg，72%)。MS: 899.2 (M+H+
), 923.0 (M+Na+
)。
步驟D: (Z)-16
-氯-11
-甲基-25
,26
-二氫-11
H,24
H-10-氧雜-4,8-二硫雜-6(3,5)-異噁唑雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯並[1,2-b]吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸乙酯
在30℃下，在Ar下，攪拌7-(2-((((5-(溴甲基)異噁唑-3-基)甲基)硫基)甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-6-氯-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟C, 120mg, 0.133 mmol)在DCM (2 mL)、TFA (6 mL)和TES (2 mL)中的混合物過夜。在減壓下除去揮發物之後，將殘餘物再溶於乙腈(10 mL)中，並加入K2
CO3
(184 mg, 1.333 mmol)。在室溫下，攪拌該反應混合物2小時。在過濾和在減壓下除去揮發物之後，將粗標題化合物直接使用而無需純化。MS: 699.3, 701.1 (M+H+
)。
步驟E: (Z)-16
-氯-11
-甲基-25
,26
-二氫-11
H,24
H-10-氧雜-4,8-二硫雜-6(3,5)-異噁唑雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯並[1,2-b]吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸
向粗的(Z)-16
-氯-11
-甲基-25
,26
-二氫-11
H,24
H-10-氧雜-4,8-二硫雜-6(3,5)-異噁唑雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯並[1,2-b]吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸乙酯(步驟D)在THF (6 mL)和MeOH (6 mL)的混合溶劑中的溶液中加入 2N NaOH (6 mL)，在室溫下攪拌該反應混合物過夜。在減壓下除去揮發物之後，將殘餘物再溶解（retaken）到水中，並用1N HCl調節至pH = 2，用DCM萃取得到的混合物兩次，將合併的DCM層用鹽水洗滌，並在減壓下濃縮，得到深色油狀物，將其藉由C18 製備性-HPLC柱純化，得到呈白色固體的標題化合物(14 mg，經2個步驟12%)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
): δ 13.26 (brs, 1 H), 8.09 (d,J
= 8.0 Hz, 1 H), 7.90 (d,J
= 9.0 Hz, 1 H), 7.71 (d,J
= 8.5 Hz, 1 H), 7.50-7.43 (m, 2 H), 7.35 (s, 1 H), 7.08 (d,J
= 9.0 Hz, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 5.02 (s, 1 H), 4.52 (d,J
= 15.5 Hz, 1 H), 4.39 (d,J
= 15.0Hz, 1 H), 4.32-4.26 (m, 1 H), 4.16-4.08 (m, 2 H), 4.00-3.95 (m, 1 H), 3.49-3.38 (m, 2 H), 3.47 (s, 3 H), 3.28-3.22 (m, 2 H), 3.06-3.00 (m, 2 H), 2.69-2.53 (m, 4 H), 2.38-2.33 (m, 1 H), 2.25-2.18 (m, 1 H). MS: 671.1 (M+H+
)。
實施例30
16
-氯-11
,64
-二甲基-25
,26
-二氫-11
H,24
H-10-氧雜-4,8-二硫雜-6(2,5)-噻唑雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯並[1,2-b]吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸 (化合物No. 5)的合成
步驟A: 6-氯-7-(2-((((5-(羥基甲基)-4-甲基噻唑-2-基)甲基)硫基)甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
在Ar下，向7-(2-(溴甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-6-氯-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(實施例1的步驟A, 300 mg, 0.388 mmol)在無水THF (10 mL)中的溶液中加入KSAc (89 mg, 0.776 mmol)，並將反應混合物加熱回流2小時。在過濾之後，將濾液在減壓下濃縮至乾。在Ar下，將殘餘物再溶解到無水MeOH (10 mL)中，並用K2
CO3
(536 mg, 3.88 mmol)和2-(溴甲基)-5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-4-甲基噻唑 (中間體D10, 196 mg, 0.582 mmol)處理得到的溶液；在室溫下攪拌該反應混合物過夜。過濾出得到的混合物，並在減壓下濃縮，得到褐色油狀物。在Ar下，將該褐色油狀物再溶於無水THF (10mL)中，然後加入TBAF (0.8 mL, 0.8 mmol, 在THF中1.0 M)，在室溫下攪拌該反應1小時。在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱(DCM：EA，1∶0→1：3)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物的粗標題化合物(220 mg，經3個步驟65%)。MS: 868.7 (M+H+
)。
步驟B: 7-(2-((((5-(溴甲基)-4-甲基噻唑-2-基)甲基)硫基)甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-6-氯-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
在Ar下，向粗的6-氯-7-(2-((((5-(羥基甲基)-4-甲基噻唑-2-基)甲基)硫基)甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟A, 220 mg)在無水DCM (20 mL)中的溶液中加入 Ph3
P (133 mg, 0.507 mmol)，接著加入CBr4
(168 mg, 0.507 mmol)，在0℃下攪拌該反應混合物1小時。在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱(DCM：MeOH，20：1)純化殘餘物，得到呈黃色固體的粗標題化合物(170 mg)，將該黃色固體用於下一步而無需進一步純化。MS: 931.3(M+H+
)。
步驟C: 16
-氯-11
,64
-二甲基-25
,26
-二氫-11
H,24
H-10-氧雜-4,8-二硫雜-6(2,5)-噻唑雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯並[1,2-b]吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸乙酯
在Ar下，向粗的7-(2-((((5-(溴甲基)-4-甲基噻唑-2-基)甲基)硫基)甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-6-氯-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟B, 170 mg)在DCM (2 mL)中的溶液中加入TFA (6 mL)和TES (2 mL)，在室溫下，攪拌該反應混合物過夜。在減壓下除去揮發物之後，在Ar下，將殘餘物再溶解到無水乙腈(10 mL)中，並加入K2
CO3
(25.3 mg，0.183 mmol)；在室溫下，攪拌反應混合物2小時。在過濾和在減壓下除去揮發物之後，將殘餘物(130 mg)直接使用而無需純化。MS: 730.6(M+H+
).
步驟D: 16
-氯-11
,64
-二甲基-25
,26
-二氫-11
H,24
H-10-氧雜-4,8-二硫雜-6(2,5)-噻唑雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯並[1,2-b]吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸
向上述殘餘物(步驟C，130 mg)在THF(3 mL)和MeOH (3 mL) 的混合溶劑中的溶液中加入2N NaOH (6 mL)，在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓下除去揮發物之後，用1N HCl將殘餘物調節至pH = 3。將得到的混合物用DCM萃取兩次，合併DCM層，用鹽水洗滌，並在減壓下濃縮，得到褐色油狀物，將其藉由C18 製備性-HPLC柱純化，得到呈白色固體的標題化合物(5.1mg，經4個步驟4%)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
): δ 8.07 (d,J
= 8.0 Hz, 1 H), 7.92 (d,J
= 9.0 Hz, 1 H), 7.70 (d,J
= 8.5 Hz, 1 H), 7.49-7.42 (m, 2 H), 7.34 (s, 1 H), 7.05 (d,J
= 8.5 Hz, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 4.52 (d,J
= 16 Hz, 1 H), 4.39 (d,J
= 16 Hz, 1 H), 4.36-4.32 (m, 1 H), 4.15-4.08 (m, 2 H), 3.96-3.91 (m, 1 H), 3.61-3.38 (m, 9 H), 3.00-2.97 (m, 1 H), 2.62-2.53 (m, 3 H), 2.39-2.33 (m, 1 H), 2.25-2.18 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H). MS: 701.3 (M+H+
)。
實施例31
16
-氯-11
-甲基-25
,26
-二氫-11
H,24
H-10-氧雜-4,8-二硫雜-6(2,5)-噻唑雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯並[1,2-b]吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸 (化合物No. 4)的合成
使用與實施例30中描述的基本上相同的合成方案，得到呈白色固體的化合物No.4( 2.8 mg)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
): δ 8.09 (d,J
= 8.1 Hz, 1 H), 7.85 (d,J
= 8.3Hz, 1 H), 7.71 (d,J
= 8.2 Hz, 1 H), 7.48-7.44 (m, 2 H), 7.36 (d,J
= 5.7 Hz, 2 H), 6.98 (d,J
= 7.9 Hz, 2 H), 4.61(d,J
= 16Hz, 1 H), 4.53 (d,J
= 15.5 Hz, 1 H), 4.39-4.34 (m, 1 H), 4.15-4.08 (m, 2 H), 4.01-3.95 (m, 1 H), 3.68-3.60 (m, 4 H), 3.48 (s, 3 H), 3.40-3.35 (m, 2 H), 3.00-2.95 (m, 1 H), 2.63-2.54 (m, 2 H), 2.39-2.33 (m, 1 H), 2.23-2.17 (m, 1 H), 2.01-1.96 (m, 1 H). MS: 687.1(M+H+
)。
實施例32
(Z)-16
-氯-11
,65
-二甲基-25
,26
-二氫-11
H,24
H-10-氧雜-4,8-二硫雜-6(2,4)-噁唑雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯並[1,2-b]吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸 (化合物No. 11)的合成
使用與實施例30中描述的基本上相同的合成方案，得到呈白色固體的化合物No. 11( 11.8 mg)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
): δ 13.32 (brs, 1 H), 8.26 (d,J
= 9.5 Hz, 1 H), 7.81 (d,J
= 7.0 Hz, 1 H), 7.58-7.52 (m, 4 H), 6.81 (d,J
= 9.0 Hz, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 4.18-4.09 (m, 2 H), 3.93-3.85 (m, 3 H), 3.63-3.53 (m, 3 H), 3.53 (s, 3 H), 3.41-3.36 (m, 1 H), 3.22 (d,J
= 14.5 Hz, 1 H), 3.20-3.15 (m, 1 H), 2.98 (d,J
= 14.5 Hz, 1 H), 2.66-2.50 (m, 4 H), 2.36-2.28 (m, 1 H), 2.22-2.16 (m, 1 H), 1.76 (s, 3 H). MS: 686.2 (M+H+
)。
實施例33
(Z
)-16
-氯-11
,61
-二甲基-25
,26
-二氫-11 H
,24 H
,61 H
-10-氧雜-4,8-二硫雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯並[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸4,4-二氧化物 (化合物No. 9)的合成
步驟A: 7-(2-((((5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H
-吡唑-3-基)甲基)磺醯基)甲基)-5,6-二氫-4H
-吡咯並[1,2-b
]吡唑-3-基)-6-氯-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H
-吲哚-2-羧酸乙酯
在室溫下，在Ar下，向(5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H
-吡唑-3-基)甲烷亞磺酸鈉 (中間體D16, 0.11 mmol)在無水DMF (2.0 mL)中的攪拌溶液中加入7-(2-(溴甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b
]吡唑-3-基)-6-氯-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H
-吲哚-2-羧酸乙酯(實施例1的步驟A, 85 mg, 0.11 mmol)。在室溫下，攪拌反應1小時，然後再加熱至50℃ 1小時。用NaHCO3
水溶液淬滅反應，並用EA萃取兩次，將合併的有機層用H2
O洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，藉由矽膠柱(EtOAc：己烷，1：2)純化殘餘物，得到呈白色固體的標題化合物(45 mg，41%)。MS: 996.2 (M+H+
)。
步驟B: 6-氯-7-(2-((((5-(羥基甲基)-1-甲基-1H
-吡唑-3-基)甲基)磺醯基)甲基)-5,6-二氫-4H
-吡咯並[1,2-b
]吡唑-3-基)-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H
-吲哚-2-羧酸乙酯
在Ar下，向7-(2-((((5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H
-吡唑-3-基)甲基)磺醯基)甲基)-5,6-二氫-4H
-吡咯並[1,2-b
]吡唑-3-基)-6-氯-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H
-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟A, 42 mg, 0.042 mmol)在無水THF (2.0 mL)中的攪拌溶液中加入AcOH (5 mg, 0.084 mmol)和TBAF (0.13 mL, 1.0 M於THF中, 0.13 mmol)。在22℃下，攪拌反應過夜。在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱(MeOH：CH2
Cl2
，1:20→1:10)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物的標題化合物(50 mg)，將其用於下一步中而無需進一步純化。MS: 882.2 (M+H+
)。
步驟C: 7-(2-((((5-(溴甲基)-1-甲基-1H
-吡唑-3-基)甲基)磺醯基)甲基)-5,6-二氫-4H
-吡咯並[1,2-b
]吡唑-3-基)-6-氯-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H
-吲哚-2-羧酸乙酯
在Ar下，向粗的6-氯-7-(2-((((5-(羥基甲基)-1-甲基-1H
-吡唑-3-基)甲基)磺醯基)甲基)-5,6-二氫-4H
-吡咯並[1,2-b
]吡唑-3-基)-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H
-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟B, 37 mg)在無水CH2
Cl2
(2.0 mL)中的攪拌溶液中加入PPh3
(17 mg, 0.063 mmol)和CBr4
(21 mg, 0.063 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱(MeOH：CH2
Cl2
，1∶20)純化殘餘物，得到呈淺黃色泡沫體狀物的標題化合物(33 mg，經2個步驟83%)。MS: 946.0 (M+H+
)。
步驟D: (Z
)-16
-氯-11
,61
-二甲基-25
,26
-二氫-11 H
,24 H
,61 H
-10-氧雜-4,8-二硫雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯並[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸 4,4-二氧化物
向7-(2-((((5-(溴甲基)-1-甲基-1H
-吡唑-3-基)甲基)磺醯基)甲基)-5,6-二氫-4H
-吡咯並[1,2-b
]吡唑-3-基)-6-氯-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H
-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟C, 40 mg, 0.042 mmol)在CH2
Cl2
(0.5 mL)中的攪拌溶液中加入三乙基矽烷(488 mg, 4.20 mmol)和TFA (1.5 mL)。將反應加熱至36℃，並在該溫度攪拌24小時。在減壓下除去揮發物質後，將得到的黃色油狀物直接用於下一步中而無需進一步純化。MS: 826.0 (M+H+
)。
在室溫下，在Ar下，向上述黃色油狀物在無水乙腈(15 mL)中的攪拌溶液中加入K2
CO3
(58 mg, 0.42 mmol)，將該混合物加熱至36℃，並進一步攪拌2小時。在減壓下除去揮發物之後，將得到的褐色油狀物直接用於下一步中而無需純化。MS: 745.4 (M+H+
)。
在室溫下，向上述褐色油狀物在THF (2.0 mL)、MeOH (2.0 mL)和H2
O (1.0 mL) 的混合溶劑中的攪拌溶液中加入2N NaOH ( 1.0 mL, 2.1 mmol)。將混合物加熱至40℃，並攪拌過夜。將得到的混合物用1N HCl酸化至pH = 2，並用CH2
Cl2
萃取4次，將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮。藉由C18 製備性-HPLC柱純化殘餘物，得到呈白色固體的標題化合物(5.8 mg，3個步驟19%)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.10 (d,J
= 8.0 Hz, 1 H), 7.87 (d,J
= 8.6 Hz, 1 H), 7.74 (d,J
= 7.8 Hz, 1 H), 7.48 (t,J
= 8.4 Hz, 2 H), 7.44 (s, 1 H), 7.12 (d,J
= 8.6 Hz, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 5.10 (s, 1 H), 4.33 (d,J
= 15.6 Hz, 1 H), 4.25 (d,J
= 15.6 Hz, 1 H), 4.25 – 4.18 (m, 2 H), 4.18-4.05 (m, 4 H), 3.94 (d,J
= 14.6 Hz, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.74 – 3.67 (m, 1 H), 3.65 (d,J
= 14.8 Hz, 1 H), 3.54 (s, 3 H), 3.03 (t,J
= 10.6 Hz, 1 H), 2.77 – 2.68 (m, 1 H), 2.67 – 2.53 (m, 4 H), 2.42-2.15 (m, 1 H). MS: 717.9 (M+H+
)。
實施例34
(Z)-16
-氯-96
-氟-11
,61
-二甲基-4-(甲基磺醯基)-25
,26
-二氫-11
H,24
H,61
H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯並[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸 (化合物No. 44)的合成
步驟A: 6-氯-3-(3-((6-氟-3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-7-(2-甲醯基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
在Ar下，向6-氯-3-(3-((6-氟-3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-7-(2-(羥基甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(中間體E9, 1.4 g, 1.92 mmol)在無水THF (25 mL)中的溶液中加入氧化錳(IV)(5.0 g, 57.7 mmol)，並在80℃下攪拌反應混合物2小時。在冷卻至室溫之後，將得到的混合物過濾出，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱(DCM：EA，1：0→2：3)純化，得到呈淺黃色油狀物的標題化合物(1 g，72%)。MS: 726.5 (M+H+
); 748.6, 750.4 (M+Na+
)。
步驟B: 7-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-6-氯-3-(3-((6-氟-3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
在Ar下，在0℃下，向6-氯-3-(3-((6-氟-3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-7-(2-甲醯基-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟A, 1 g, 1.38 mmol)、氨基甲酸叔丁酯(0.81 g, 6.9 mmol)和三乙基矽烷(1.60 g, 13.8 mmol)在無水DCM (40 mL)中的溶液中滴加TFA (0.94 g, 8.3 mmol)，使反應混合物慢慢地升溫至室溫，並攪拌過夜。將得到的混合物用DCM稀釋，用NaHCO3
水溶液、鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱(DCM：MeOH，20：1)純化，得到呈白色泡沫的標題化合物(1.14 g，定量)。MS: 829.0 (M+H+
); 849.8 (M+Na+
)。
步驟C: 7-(2-(氨基甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-6-氯-3-(3-((6-氟-3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
在Ar下，在室溫下，攪拌7-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-6-氯-3-(3-((6-氟-3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟B, 1.14 g, 1.40 mmol)在TFA (2 mL)和DCM (10 mL)的混合溶劑中的混合物過夜。在用DCM稀釋之後，將得到的混合物用NaHCO3
、鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到到褐色油狀物，將其藉由矽膠柱(DCM：MeOH，10：1)純化，得到呈白色泡沫狀物的標題化合物 (868 mg, 85 %) 。MS: 728.4 (M+H+
); 749.6 (M+Na+
)。
步驟D: 7-(2-((((5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-6-氯-3-(3-((6-氟-3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
在Ar下，向7-(2-(氨基甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-6-氯-3-(3-((6-氟-3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟C, 858 mg, 1.18 mmol)和5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(中間體C9的步驟A，250 mg, 0.98 mmol)在無水DCM (10 mL)中的溶液中加入三乙醯氧基硼氫化鈉(sodium triacetoxyborohyride) (625 mg，2.95 mmol)，並在室溫下攪拌反應混合物過夜。在用DCM稀釋之後，將得到的混合物用NaHCO3
水溶液和鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱(DCM：MeOH，10：1)純化，得到呈白色泡沫狀物的標題化合物(854 mg，90 %)。MS: 965.7, 967.9 (M+H+
)。
步驟E: 6-氯-3-(3-((6-氟-3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-7-(2-((N-((5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)甲基磺醯氨基(methylsulfonamido))甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
在Ar下，向7-(2-((N-((5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)甲基磺醯氨基)甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-6-氯-3-(3-((6-氟-3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟D, 164 mg, 0.16 mmol)在無水THF (10 mL)中的溶液中加入TBAF·3H2
O (125 mg, 0.48 mmol)和乙酸(18.87 mg, 0.31 mmol)，並在室溫下攪拌反應混合物過夜。在用EA稀釋之後，將得到的混合物用NaHCO3
水溶液和鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱(DCM：MeOH，20：1)純化，得到呈白色固體的標題化合物(124mg，85%)。MS: 929.6, 931.6 (M+H+
)。
步驟F: 7-(2-((N-((5-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)甲基磺醯氨基)甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-6-氯-3-(3-((6-氟-3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
在Ar下，在0℃下，向6-氯-3-(3-((6-氟-3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-7-(2-((N-((5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)甲基磺醯氨基)甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟E, 120 mg, 0.13 mmol)在無水DCM (20 mL)中的溶液中加入PPh3
(67.7 mg, 0.26 mmol)和CBr4
(86 mg, 0.26 mmol)，然後，在室溫下攪拌該反應混合物3小時。在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱(DCM：MeOH，20：1)純化殘餘物，得到呈黃色泡沫狀物的粗標題化合物，將該黃色泡沫狀物用於下一步而無需進一步純化。MS: 991.5, 993.7 (M+H+
)。
步驟G: (Z)-16
-氯-96
-氟-11
,61
-二甲基-4-(甲基磺醯基)-25
,26
-二氫-11
H,24
H,61
H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯並[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸乙酯
在Ar下，向粗的7-(2-((N-((5-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)甲基磺醯氨基)甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-6-氯-3-(3-((6-氟-3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟F, 200 mg)在DCM (1 mL)中的溶液中加入TFA (5 mL)和苯甲醚 (0.5 mL)，並在50℃下攪拌反應混合物過夜。在減壓下除去揮發物之後，在Ar下，將殘餘物再溶於無水乙腈(10 mL)中，並加入K2CO3 ( 285 mg, 2.1 mmol)；在室溫下，攪拌該反應混合物2小時。將得到的混合物過濾出，並在減壓下濃縮，得到呈褐色油狀物的粗標題化合物(300 mg)，將其直接使用而無需純化。MS: 791.7, 793.5 (M+H+
); 813.4( M+Na+
)。
步驟H: (Z)-16
-氯-96
-氟-11
,61
-二甲基-4-(甲基磺醯基)-25,26-二氫-11
H,24
H,61
H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯並[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸
向粗的(Z)-16
-氯-96
-氟-11
,61
-二甲基-4-(甲基磺醯基)-25
,26
-二氫-11
H,24
H,61
H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯並[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸乙酯(步驟G, 300mg)在THF(9 mL)和MeOH (9 mL)的混合溶劑中的溶液中加入2N NaOH ( 6 mL)，在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓下除去揮發物之後，將殘餘物用1N HCl調節至pH =1 -2，並用DCM萃取得到的混合物兩次。將合併的DCM層用鹽水洗滌，並在減壓下濃縮，得到褐色油狀物，將其藉由C18 製備性-HPLC柱純化，得到呈白色固體的標題化合物(32 mg，經3個步驟11%)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
): δ 13.35 (brs, 1 H), 8.18 (dd,J
= 9.1, 5.9 Hz, 1 H), 7.64 (d,J
= 8.5 Hz, 1 H), 7.52 (dd,J
= 10.2, 2.3 Hz, 1 H), 7.38-7.33 (m, 2 H), 6.88 (d,J
= 8.5 Hz, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 4.76 (s, 1 H), 4.27 (d,J
= 15.5 Hz, 1 H), 4.18 (d,J
= 15 Hz, 1 H), 4.19-4.14 (m, 2 H), 3.91-3.77 (m, 5 H), 3.68 (s, 3 H), 3.50 (s, 3 H), 3.44-3.41 (m, 2 H), 3.17-3.11 (m, 1 H), 2.76 (s, 3 H), 2.71-2.54 (m, 4 H), 2.39-2.34 (m, 1 H), 2.25-2.18 (m, 1 H). MS: 763.6, 765.4 (M+H+
)。
實施例35
(Z)-4-(苄基磺醯基)-16
-氯-96
-氟-11
,61
-二甲基-25
,26
-二氫-11
H,24
H,61
H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯並[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸 (化合物No. 41)的合成
使用與實施例34的製備基本上相同的方案，得到呈白色固體的該實施例(33 mg)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
): δ 8.22 – 8.19 (m, 1 H), 7.61 (d,J
= 8.6 Hz, 1 H), 7.51 (d,J
= 9.2 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.37-7.34 (t,J
= 7.8 Hz, 1 H), 7.25 (s, 3 H), 7.13 (s, 2 H), 6.85 (d,J
= 8.5 Hz, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 4.83 (s, 1 H), 4.34 – 4.29 (m, 3 H), 4.21-4.15 (m, 3 H), 3.89-3.78 (m, 5 H), 3.69 (s, 3 H), 3.50-3.47 (m, 4 H), 3.17-3.11 (m, 1 H), 2.72-2.62 (m, 2 H), 2.60-2.54 (m, 3 H), 2.37 (brs, 1 H), 2.21 (brs, 1 H). MS: 839.8, 841.6 (M+H+
)。
實施例36
(Z)-16
-氯-96
-氟-11
,61
-二甲基-4-(甲基磺醯基)-26
,27
-二氫-11
H,24
H,61
H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-2(3,2)-吡唑並[5,1-c][1,4]噁嗪雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸 (化合物No. 42)的合成
使用與實施例34中描述的基本上相同的合成方案，得到呈白色固體的化合物No. 42( 9.3 mg)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 13.37 (s, 1 H), 8.18 (dd,J
= 9.1, 5.8 Hz, 1 H), 7.67 (d,J
= 8.7 Hz, 1 H), 7.53 (dd,J
= 10.2, 2.0 Hz, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.35 (dd,J
= 9.4, 2.1 Hz, 1 H), 6.90 (d,J
= 8.5 Hz, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 4.77 (s, 1 H), 4.53 (d,J
= 15.2 Hz, 1 H), 4.43 (d,J
= 15.1 Hz, 1 H), 4.27 (d,J
= 15.6 Hz, 1 H), 4.18 (d,J
= 16.0 Hz, 3 H), 4.10 (s, 2 H), 3.88 – 3.81 (m, 4 H), 3.76 (d,J
= 15.5 Hz, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.48 (s, 3 H), 3.42 (d,J
= 12.2 Hz, 2 H), 3.13 (dd,J
= 18.7, 8.7 Hz, 1 H), 2.77 (s, 3 H), 2.36 (s, 1 H), 2.23 (t,J
= 18.3 Hz, 1 H); MS: 779.7 (M+H+
)。
實施例37
(Z)-16
-氯-4-(環丙基磺醯基)-96
-氟-11
,61
-二甲基-26
,27
-二氫-11
H,24
H,61
H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-2(3,2)-吡唑並[5,1-c][1,4]噁嗪雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸 (化合物No. 43)的合成
使用與實施例34中描述的基本上相同的合成方案，得到呈白色固體的化合物No. 43( 6 mg)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 13.37 (s, 1 H), 8.15 (dd,J
= 9.0, 6.0 Hz, 1 H), 7.76 (d,J
= 8.7 Hz, 1 H), 7.51 (dd,J
= 10.2, 1.8 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.33 (dd,J
= 9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.00 (d,J
= 8.5 Hz, 1 H), 6.53 (s, 1 H), 4.72 (s, 1 H), 4.53 (d,J
= 15.1 Hz, 1 H), 4.45 (d,J
= 15.2 Hz, 1 H), 4.27 (s, 2 H), 4.19 (d,J
= 5.0 Hz, 2 H), 4.14 – 4.06 (m, 2 H), 4.00 (dd,J
= 14.3, 5.8 Hz, 1 H), 3.95 (s, 1 H), 3.88 (d,J
= 15.7 Hz, 1 H), 3.83 (d,J
= 15.3 Hz, 1 H), 3.77 – 3.71 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.49 (s, 3 H), 3.48 – 3.41 (m, 2 H), 3.14 – 3.07 (m, 1 H), 2.39 (dd,J
= 13.4, 7.6 Hz, 1 H), 2.25 (dd,J
= 12.6, 7.7 Hz, 2 H), 0.78 – 0.70 (m, 2 H), 0.51 (dd,J
= 19.3, 9.0 Hz, 2 H)。MS: 805.6 (M+H+
)。
實施例38
(Z)-16
-氯-96
-氟-11
,21
,25
,61
-四甲基-4-(甲基磺醯基)-11
H,21
H,61
H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-1(7,3)-吲哚雜-2(4,3),6(3,5)-二吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸 (化合物No. 45)的合成
步驟A: 6-氯-3-(3-((6-氟-3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-7-(3-甲醯基-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
在Ar下，在50℃下，攪拌 6-氯-3-(3-((6-氟-3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-7-(3-(羥基甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(中間體E19, 10.1 g, 14.1 mmol)和MnO2
(12.26 g, 141 mmol)在無水THF (80 mL)中的反應混合物過夜，然後加入第二批MnO2
(49 g, 564 mmol)；在80℃下，進一步攪拌反應混合物3小時。在冷卻至室溫之後，將得到的混合物過濾出，並在減壓下濃縮，得到深色油狀物，將其藉由矽膠柱(DCM：EA，1：0→4：1)純化，得到呈白色泡沫狀物的標題化合物(7.2 g，72%)。MS: 714.8, 716.5 (M+H+
); 736.8, 738.5 (M+Na+
)。
步驟B: 7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-3-(3-((6-氟-3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
在Ar下，在0℃下，向6-氯-3-(3-((6-氟-3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-7-(3-甲醯基-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟A, 7.2 g, 10.1 mmol)、氨基甲酸叔丁酯 (5.90 g, 50.4 mmol)和三乙基矽烷 (11.72 g, 101 mmol)在無水DCM (30 mL)中的溶液中加入TFA (6.90 g, 60.5 mmol)，然後在室溫下攪拌反應混合物過夜。在用DCM和冷水稀釋之後，將得到的有機層用NaHCO3
水溶液、鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱(DCM：EA，1：0→1：4)純化，得到呈白色泡沫狀物的標題化合物(6.8 g，83%)。MS: 815.9,817.8 (M+H+
)。
步驟C: 7-(3-(氨基甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-3-(3-((6-氟-3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
在Ar下，在0℃下，向7-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-3-(3-((6-氟-3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟B, 6.8 g, 8.34 mmol)在無水DCM (70 mL)中的溶液中慢慢地加入TFA (14 mL)中，接著加入幾滴水。然後，在室溫下攪拌反應混合物過夜。在用DCM和冷水稀釋之後，將得到的有機層用NaHCO3
水溶液、鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱(DCM：MeOH，20：1)純化，得到呈白色泡沫狀物的標題化合物(4.64 g，78%)。MS: 716.4, 718.6 (M+H+
); 737.5, 739.4 (M+Na+
)。
步驟D: 7-(3-((((5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-3-(3-((6-氟-3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
在Ar下，在0℃下，向7-(3-(氨基甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-3-(3-((6-氟-3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟C, 4.66 g, 6.51 mmol)和5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(中間體C9的步驟A， 1.38 g, 5.42 mmol)在無水DCM (50 mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)3
(3.45 g, 16.27 mmol)；然後，使反應混合物升溫至室溫，並攪拌過夜。在用DCM和冷水稀釋之後，將得到的有機層用NaHCO3
水溶液、鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到褐色油狀物，將其藉由矽膠柱(DCM：MeOH，1：0→10：1)純化，得到呈白色泡沫狀物的標題化合物(4.3 g，83%)。MS: 954.9 (M+H+
)。
步驟E: 7-(3-((N-((5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)甲基磺醯氨基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-3-(3-((6-氟-3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
在Ar下，在0℃下，向7-(3-((((5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-3-(3-((6-氟-3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟D, 4.3 g, 4.51 mmol)在無水DCM (50 mL)中的溶液中加入Et3
N (1.37 g, 13.5 mmol)，接著加入MsCl (568 mg, 4.96 mmol)，在0℃下攪拌反應混合物1小時。在用DCM稀釋之後，將得到的混合物用NaHCO3
水溶液、鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱(DCM：MeOH，30：1)純化，得到呈白色泡沫狀物的標題化合物(3.8 g，82%)。MS: 1031.9, 1033.9 (M+H+
)。
步驟F: 6-氯-3-(3-((6-氟-3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-7-(3-((N-((5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)甲基磺醯氨基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
在Ar下，向7-(3-((N-((5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)甲基磺醯氨基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-3-(3-((6-氟-3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟E, 3.8 g, 3.68 mmol)在無水THF (30 mL)中的溶液中加入乙酸(0.44 g, 7.37 mmol)，接著加入TBAF·3H2
O (2.93 g, 11.21 mmol)，在室溫下攪拌反應混合物過夜。在用DCM稀釋之後，將得到的混合物用NaHCO3
水溶液、鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到褐色油狀物，將其藉由矽膠柱(DCM：MeOH，20：1)純化，得到呈白色泡沫狀物的標題化合物(3.3 g，98%)。MS: 917.6, 919.7 (M+H+
)。
步驟G: 7-(3-((N-((5-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)甲基磺醯氨基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-3-(3-((6-氟-3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
在Ar下，在0℃下，向6-氯-3-(3-((6-氟-3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-7-(3-((N-((5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)甲基磺醯氨基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟F, 3.3 g, 3.60 mmol)在無水DCM (30 mL)中的溶液中加入Ph3
P (1.42 g, 5.40 mmol)，接著加入CBr4
(1.79 g, 5.40 mmol)；在0℃下攪拌該反應混合物1小時。在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱(DMC：MeOH，10：1)純化殘餘物，得到呈白色泡沫狀物的粗標題化合物(4.6 g)，將該白泡沫狀物用於下一步而無需進一步純化。MS: 979.6, 982.0 (M+H+
)。
步驟H: (Z)-16
-氯-96-氟-11
,21
,25
,61
-四甲基-4-(甲基磺醯基)-11
H,21
H,61
H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-1(7,3)-吲哚雜-2(4,3),6(3,5)-二吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸乙酯
在Ar下，向粗的7-(3-((N-((5-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)甲基磺醯氨基)甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-氯-3-(3-((6-氟-3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟G, 4.6 g)在DCM (10 mL)中的溶液中加入苯甲醚(5 mL)和TFA (50 mL)，在50℃下攪拌該反應混合物過夜。在減壓下除去揮發物之後，在Ar下，將殘餘物再溶於無水乙腈(50 mL)中，並加入K2
CO3
(6.48 g, 46.9 mmol)；在室溫下，攪拌該反應混合物1小時。過濾出得到的混合物，並在減壓下濃縮濾液，得到褐色油狀物，將其藉由矽膠柱(DCM：MeOH，20：1)純化，得到呈白色泡沫狀物的粗標題化合物(3 g)。MS: 779.6, 781.5 (M+H+
)。
步驟I: (Z)-16
-氯-96
-氟-11
,21
,25
,61
-四甲基-4-(甲基磺醯基)-11
H,21
H,61
H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-1(7,3)-吲哚雜-2(4,3),6(3,5)-二吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸
向粗的(Z)-16
-氯-96-氟-11
,21
,25
,61
-四甲基-4-(甲基磺醯基)-11
H,21
H,61
H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-1(7,3)-吲哚雜-2(4,3),6(3,5)-二吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸乙酯(步驟H, 3 g)在THF (12mL)和MeOH (12 mL)的混合溶劑中的溶液中加入2N NaOH (12 mL)，並在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓下除去揮發物之後，將殘餘物用1N HCl調節至pH = 2，並用DCM萃取得到的混合物兩次，將合併的DCM層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到褐色油狀物，將其藉由C18 製備性-HPLC柱純化，得到呈白色固體的標題化合物(210 mg，經3個步驟7%)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 8.18 (dd,J
= 9.1, 5.9 Hz, 1 H), 7.66 (d,J
= 8.6 Hz, 1 H), 7.52 (dd,J
= 10.2, 2.2 Hz, 1 H), 7.40 – 7.30 (m, 2 H), 6.90 (d,J
= 8.6 Hz, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 4.73 (s, 1 H), 4.26 (d,J
= 15.5 Hz, 1 H), 4.18 (d,J
= 16 Hz, 1 H), 3.92 – 3.73 (m, 8 H), 3.68 (s, 3 H), 3.45 (s, 3 H), 3.36 – 3.33 (m, 2 H), 3.18 – 3.12 (m, 1 H), 2.77 (s, 3 H), 2.36 (m, 1 H), 2.23 (m, 1 H), 1.97 (s, 3 H). MS: 751.8, 753.6 (M+H+
)。
實施例39
(R)-(Z)-16
-氯-96
-氟-11
,21
,25
,61
-四甲基-4-(甲基磺醯基)-11
H,21
H,61
H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-1(7,3)-吲哚雜-2(4,3),6(3,5)-二吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸 (化合物No. 48)的合成
使化合物No. 45( 351 mg)進行採用( R,R)-WHELK-O1-Kromasil柱的手性SFC拆分，得到呈白色固體的化合物No. 48( 143 mg，98%ee)。MS: 751.2 (M+H+
)。
實施例40
(S)-(Z)-16
-氯-96
-氟-11
,21
,25
,61
-四甲基-4-(甲基磺醯基)-11
H,21
H,61
H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-1(7,3)-吲哚雜-2(4,3),6(3,5)-二吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸(化合物No. 47)的合成
使化合物No. 45( 351 mg)進行採用( R,R)-WHELK-O1-Kromasil柱的手性SFC拆分，得到呈白色固體的化合物No. 47( 141 mg，98%ee)。MS: 751.2 (M+H+
)。
實施例41
(Z)-16
-氯-96
-氟-11
,21
,25
,61
-四甲基-4-((三氟甲基)磺醯基)-11
H,21
H,61
H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-1(7,3)-吲哚雜-2(4,3),6(3,5)-二吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸 (化合物No. 46)的合成
使用與實施例38中描述的基本上相同的合成方案，得到呈白色固體的化合物No.46(48 mg)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 8.12 (dd,J
= 9.1, 5.9 Hz, 1 H), 7.74 (d,J
= 7.2 Hz, 1 H), 7.49 (d,J
= 10.2 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.34 – 7.29 (m, 1 H), 6.99 (d,J
= 8.5 Hz, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 4.96-4.78 (m, 1 H), 4.31 (s, 2 H), 4.10-3.91 (m, 5 H), 3.84-3.72 (m, 5 H), 3.66 (s, 3 H), 3.44 (s, 3 H), 3.15 – 3.10 (m, 1 H), 2.39 – 2.33 (m, 1 H), 2.27 – 2.21 (m, 1 H), 1.99 (s, 3 H)。MS: 805.8, 807.6 (M+H+
)。
實施例42
(Z)-16
-氯-11
,21
,25
,61
-四甲基-4-(甲基磺醯基)-11
H,21
H,61
H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-1(7,3)-吲哚雜-2(4,3),6(3,5)-二吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸(化合物No. 36)的合成
使用與實施例38中描述的基本上相同的合成方案，得到呈白色固體的化合物No.36(6.8 mg)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 8.13 (d,J
= 7.9 Hz, 1 H), 7.74 (d,J
= 7.3 Hz, 1 H), 7.67 (d,J
= 8.7 Hz, 1 H), 7.54 – 7.45 (m, 2 H), 7.39 (s, 1 H), 6.87 (d,J
= 8.6 Hz, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 4.68 (s, 1 H), 4.24 (d,J
= 15.5 Hz, 1 H), 4.14 (d,J
= 15.6 Hz, 1 H), 3.91 – 3.85 (m, 1 H), 3.84 – 3.78 (m, 7 H), 3.68 (s, 3 H), 3.45 (s, 3 H), 3.31 (d,J
= 15.6 Hz, 2 H), 3.19-3.11 (m, 1 H), 2.75 (s, 3 H), 2.42 – 2.34 (m, 1 H), 2.28 – 2.18 (m, 1 H), 1.97 (s, 3 H). MS: 733.3 (M+H+
); 755.3 (M+Na+
)。
實施例43
(Z
)-4-乙醯基-16
-氯-11
,21
,25
,61
-四甲基-11 H
,21 H
,61 H
-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-1(7,3)-吲哚雜-2(4,3),6(3,5)-二吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸 (化合物No. 35)的合成
使用與實施例38中描述的基本上相同的合成方案，得到呈白色固體的化合物No.35(15 mg)。由於N -反轉的空間禁止，在1
H NMR中觀察到摩爾比= 1∶0.65的兩組峰。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d 6
) δ 8.18 (d,J
= 8.7 Hz, 0.65 H), 8.15 (d,J
= 8.1 Hz, 1 H), 7.75 (d,J
= 7.7 Hz, 1 H), 7.70 (d,J
= 7.8 Hz, 0.65 H), 7.66 (d,J
= 8.7 Hz, 1 H), 7.63 (d,J
= 8.7 Hz, 0.65 H), 7.56 – 7.45 (m, 4 H), 7.41 (s, 1 H), 7.33 (s, 0.65 H), 6.86 (d,J
= 8.6 Hz, 1 H), 6.75 (d,J
= 8.6 Hz, 0.65 H), 6.56 (s, 0.65 H), 6.44 (s, 1 H), 4.84 (s, 1 H), 4.77 (s, 0.65 H), 4.28 (d,J
= 15.8 Hz, 0.65 H), 4.24 (d,J
= 15.6 Hz, 1 H), 4.11 (d,J
= 5.6 Hz, 1 H), 4.08 (d,J
= 5.5 Hz, 0.65 H), 4.00 – 3.95 (m, 1 H), 3.94 – 3.89 (m, 1 H), 3.89 – 3.82 (m, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.82 – 3.75 (m, 5 H), 3.70 (s, 3 H), 3.65 (s, 3 H), 3.67 – 3.63 (m, 1 H), 3.41 (s, 6 H), 2.40 – 2.33 (m, 2 H), 2.29 – 2.20 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 2.00 (s, 3 H), 1.97 (s, 2 H), 1.96 (s, 2 H). MS: 698.8 (M+H+
)。
實施例44
(Z)-16
-氯-23
-(-二氟甲基)-96
-氟-11
,21
,61
-三甲基-4-(甲基磺醯基)-11
H,21
H,61
H-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-1(7,3)-吲哚雜-2(4,5),6(3,5)-二吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸 (化合物No. 51)的合成
使用與實施例38中描述的基本上相同的合成方案，得到呈白色固體的化合物No.51(4.3 mg)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 13.47 (s, 1H), 8.32 (dd,J
= 9.0, 5.9 Hz, 1 H), 7.65 (d,J
= 8.2 Hz, 2 H), 7.54 (s, 1 H), 7.45 (dd,J
= 8.9, 2.1 Hz, 1 H), 6.98 – 6.72 (m, 2 H), 6.42 (s, 1 H), 4.71 (s, 1 H), 4.27 (t,J
= 15.5 Hz, 1 H), 4.16 (t,J
= 12.5 Hz, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 3.89 (dd,J
= 18.2, 7.9 Hz, 2 H), 3.83 – 3.72 (m, 5 H), 3.55 (s, 3 H), 3.25 – 3.19 (m, 2 H), 2.80 (s, 3 H), 2.45 – 2.36 (m, 2 H), 2.25 – 2.11 (m, 2 H). MS: 787.5 (M+H+
)。
實施例45
(Z
)-16
-氯-4-環丙基-11
,21
,25
,61
-四甲基-11 H
,21 H
,61 H
-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-1(7,3)-吲哚雜-2(4,3),6(3,5)-二吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸 (化合物No. 49)的合成
步驟A: 6-氯-7-(3-甲醯基-1,5-二甲基-1H
-吡唑-4-基)-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H
-吲哚-2-羧酸乙酯
在Ar下，在室溫下，向6-氯-7-(3-(羥基甲基)-1,5-二甲基-1H
-吡唑-4-基)-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H
-吲哚-2-羧酸乙酯(中間體E18, 0.95 g, 1.36 mmol)在無水CH2
Cl2
(30 mL)中的攪拌溶液中加入氧化錳(IV) (1.18 g，13.6 mmol)。在室溫下，攪拌該混合物24小時。過濾出得到的混合物，並在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色油狀物的粗化合物(0.9 g)，將其直接用於下一步中而無需純化。MS: 696.3 (M+H+
)。
步驟B: 6-氯-7-(3-((環丙基氨基)甲基)-1,5-二甲基-1H
-吡唑-4-基)-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H
-吲哚-2-羧酸乙酯
在Ar下，向粗的6-氯-7-(3-甲醯基-1,5-二甲基-1H
-吡唑-4-基)-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H
-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟A, 300 mg)和環丙胺(73.8 mg, 1.29 mmol)在無水CH2
Cl2
(5.0 mL)中的攪拌溶液中加入NaBH(OAc)3
(274 mg, 1.29 mmol)；在室溫下攪拌該反應過夜。在減壓下除去揮發物之後，將粗標題化合物用於下一步而無需純化。MS: 736.4 (M+H+
)。
步驟C: 7-(3-((((5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H
-吡唑-3-基)甲基)(環丙基)氨基)甲基)-1,5-二甲基-1H
-吡唑-4-基)-6-氯-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H
-吲哚-2-羧酸乙酯
在Ar下，向粗的6-氯-7-(3-((環丙基氨基)甲基)-1,5-二甲基-1H
-吡唑-4-基)-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H
-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟B, 317 mg)在無水CH2
Cl2
(5.0 mL)中的攪拌溶液中加入5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)-氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(中間體C9的步驟A，107 mg, 0.86 mmol)、NaBH(OAc)3
(182 mg, 0.86 mmol)和AcOH (26 mg, 0.43 mmol)；在室溫下攪拌反應混合物過夜。將得到的混合物用飽和的NaHCO3
( 20 mL)處理，並用二氯甲烷萃取3次。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到粗產物，將其加入矽膠柱，並用MeOH：CH2
Cl2
(1：30)洗脫，得到呈白色固體的標題化合物(0.32 g，經3個步驟76%)。MS: 976.9 (M+H+
)。
步驟D： 6-氯-7-(3-((環丙基((5-(羥基甲基)-1-甲基-1H
-吡唑-3-基)甲基)氨基)甲基)-1,5-二甲基-1H
-吡唑-4-基)-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H
-吲哚-2-羧酸乙酯
在氬氣吹掃的25 mL圓底燒瓶中，將7-(3-((((5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H
-吡唑-3-基)甲基)(環丙基)-氨基)甲基)-1,5-二甲基-1H
-吡唑-4-基)-6-氯-3-(3-((3-((4-甲氧基-苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H
-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟C, 0.2 g, 0.205 mmol)、乙酸 (0.037 g, 0.615 mmol)和TBAF·3H2
O (0.21 g, 0.803 mmol) 溶於無水THF ( 5.0 mL)中，得到黃色溶液；在22℃下攪拌該反應過夜。向反應混合物中加入飽和的NaHCO3
(10 mL)，接著用二氯甲烷萃取3次。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到粗產物，將其加入到矽膠柱，並用MeOH：CH2
Cl2
( 1：15)洗脫，得到呈淺黃色油狀物的標題化合物(100 mg，57%)。MS: 862.9 (M+H+
)。
步驟E： 7-(3-((((5-(溴甲基)-1-甲基-1H
-吡唑-3-基)甲基)(環丙基)氨基)甲基)-1,5-二甲基-1H
-吡唑-4-基)-6-氯-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H
-吲哚-2-羧酸乙酯
在氬氣吹掃的25 mL圓底燒瓶中，將6-氯-7-(3-((環丙基((5-(羥基甲基)-1-甲基-1H
-吡唑-3-基)甲基)氨基)甲基)-1,5-二甲基-1H
-吡唑-4-基)-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H
-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟D, 100 mg, 0.116 mmol)和PPh3
(91 mg, 0.348 mmol)溶於無水CH2
Cl2
(3 mL)中。在氬氣下，將CBr4
(57.7 mg, 0.174 mmol)加入到反應中，得到黃色溶液；在室溫下，攪拌該反應1小時。在減壓下除去揮發物之後，將粗產物加入到矽膠柱，並用MeOH：CH2
Cl2
( 1：25)洗脫，得到呈淺黃色油狀物的標題化合物(100 mg，93 %)。MS: 925.5 (M+H+
)。
步驟F： (Z
)-16
-氯-4-環丙基-11
,21
,25
,61
-四甲基-11 H
,21 H
,61 H
-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-1(7,3)-吲哚雜-2(4,3),6(3,5)-二吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸
在氬氣吹掃的25 mL圓底燒瓶中，在氬氣下，將7-(3-((((5-(溴甲基)-1-甲基-1H
-吡唑-3-基)甲基)(環丙基)氨基)甲基)-1,5-二甲基-1H
-吡唑-4-基)-6-氯-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H
-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟E, 110 mg, 0.119 mmol)和三乙基矽烷( 692 mg，5.95 mmol)溶於TFA ( 3.0 mL)和CH2
Cl2
( 1.0 mL)中，得到黃色溶液；將反應混合物加熱至40℃過夜。在減壓下除去揮發物之後，將得到的黃色油狀物直接用於下一步中而無需純化。MS: 805.5 (M+H+
)。
在氬氣吹掃的50 mL圓底燒瓶中，用無水乙腈(30 mL)處理上述黃色油狀物和K2
CO3
( 68.7 mg，0.497 mmol)；在室溫下，攪拌反應5小時，反應顏色轉變為綠色。在減壓下除去揮發物之後，將得到的褐色油狀物直接用於下一步中而無需純化。MS: 724.8 (M+H+
)。
在氬氣吹掃的25 mL圓底燒瓶中，將上述褐色油狀物和氫氧化鈉( 43.1 mg，1.078 mmol)溶於THF (1.0 mL)、MeOH (3.0 mL)和H2
O (3.0 mL)中，得到黃色溶液；在室溫下，攪拌該反應16小時。將得到的混合物用1N HCl ( 1.0 mL)酸化，並用二氯甲烷萃取3次。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到粗產物，將其藉由C18 prep-HPLC柱純化，得到呈白色固體的標題化合物(6 mg，經3個步驟8%)。1
H NMR (500 MHz, MeOD-d 4
) δ 8.06 (s, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.45 (s, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 7.08 (d,J
= 6.7 Hz, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 4.15 (d,J
= 15.0 Hz, 1 H), 4.06 – 3.94 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.80 (s, 3 H), 3.85 – 3.75 (m, 1 H), 3.72 – 3.56 (m, 4 H), 3.51 (s, 3 H), 3.68-3.22 (m, 4 H), 2.40 -2.33 (m, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 1.38 – 1.25 (m, 4 H). MS: 696.9 (M+H+
)。
實施例46
(Z
)-16
-氯-4-(2-羥基乙基)-11
,21
,25
,61
-四甲基-11 H
,21 H
,61 H
-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-1(7,3)-吲哚雜-2(4,3),6(3,5)-二吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸 (化合物No. 50)的合成
步驟A: 6-氯-7-(3-(((2-羥基乙基)氨基)甲基)-1,5-二甲基-1H
-吡唑-4-基)-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H
-吲哚-2-羧酸乙酯
在Ar下，向6-氯-7-(3-甲醯基-1,5-二甲基-1H
-吡唑-4-基)-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H
-吲哚-2-羧酸乙酯(實施例45的步驟A, 0.42 g, 0.603 mmol)、2-氨基乙-1-醇(0.111 g, 1.810 mmol)在無水CH2
Cl2
(20 mL)中的攪拌溶液中加入NaBH(OAc)3
(0.384 g, 1.810 mmol)；在室溫下，攪拌該反應過夜。在減壓下除去揮發物之後，將殘餘物加入到矽膠柱，並用MeOH：CH2
Cl2
( 1：20→1：10)洗脫，得到呈白色固體的標題化合物(0.40 g，89%)。MS: 742.9 (M+H+
)。
步驟B: 7-(3-((((5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H
-吡唑-3-基)甲基)(2-羥基乙基)氨基)甲基)-1,5-二甲基-1H
-吡唑-4-基)-6-氯-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H
-吲哚-2-羧酸乙酯
在Ar下，向6-氯-7-(3-(((2-羥基乙基)氨基)甲基)-1,5-二甲基-1H
-吡唑-4-基)-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H
-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟A, 0.4 g, 0.540 mmol)、5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)-氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(中間體C9的步驟A，, 0.206 g, 0.809 mmol)在無水CH2
Cl2
(20 mL)中的攪拌溶液中加入NaBH(OAc)3
(0.343 g, 1.619 mmol)；在室溫下，攪拌該反應過夜。在減壓下除去揮發物之後，將殘餘物加入到矽膠柱，並用MeOH：CH2
Cl2
(1：20)洗脫，得到呈白色固體的標題化合物(0.42 g，79 %)。MS: 981.1 (M+H+
)。
步驟C: 7-(3-(((2-((4-溴苯甲醯基)氧基)乙基)((5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H
-吡唑-3-基)甲基)氨基)甲基)-1,5-二甲基-1H
-吡唑-4-基)-6-氯-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H
-吲哚-2-羧酸乙酯
在氬氣吹掃的100 mL圓底燒瓶中，將7-(3-((((5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H
-吡唑-3-基)甲基)(2-羥基乙基)氨基)甲基)-1,5-二甲基-1H
-吡唑-4-基)-6-氯-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H
-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟B, 0.42 g, 0.429 mmol)、4 -溴苯甲醯氯(0.141 g，0.643 mmol)和三乙胺( 0.130 g，1.286 mmol)溶於無水CH2
Cl2
(5 mL)中，得到黃色溶液；在室溫下，攪拌該反應3小時。向反應混合物中加入飽和的NaHCO3
(10 mL)，接著用二氯甲烷萃取3次。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到粗產物，將其加入到矽膠柱，並用MeOH：CH2
Cl2
( 1：20)洗脫，得到呈淺黃色油狀物的標題化合物(0.43 g，86%)。MS: 1163.7 (M+H+
)。
步驟D: 7-(3-(((2-((4-溴苯甲醯基)氧基)乙基)((5-(羥基甲基)-1-甲基-1H
-吡唑-3-基)甲基)氨基)甲基)-1,5-二甲基-1H
-吡唑-4-基)-6-氯-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H
-吲哚-2-羧酸乙酯
在氬氣吹掃的50 mL圓底燒瓶中，將 7-(3-(((2-((4-溴苯甲醯基)氧基)乙基)((5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H
-吡唑-3-基)甲基)氨基)甲基)-1,5-二甲基-1H
-吡唑-4-基)-6-氯-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H
-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟C, 0.47 g, 0.404 mmol)、乙酸 (0.049 g, 0.808 mmol)和TBAF·H2
O (0.317 g, 1.212 mmol) 溶於無水THF (10 mL)中，得到黃色溶液；在室溫下，攪拌該反應過夜。在減壓下除去揮發物之後，將殘餘物加入到矽膠柱，用MeOH：CH2
Cl2
( 1：20)洗脫，得到呈淺黃色油狀物的標題化合物(0.39 g，92%)。MS: 1049.5 (M+H+
)。
步驟E: 7-(3-(((2-((4-溴苯甲醯基)氧基)乙基)((5-(溴甲基)-1-甲基-1H
-吡唑-3-基)甲基)氨基)甲基)-1,5-二甲基-1H
-吡唑-4-基)-6-氯-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基) 硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H
-吲哚-2-羧酸乙酯
在氬氣吹掃的100 mL圓底燒瓶中，將7-(3-(((2-((4-溴苯甲醯基)氧基)乙基)((5-(羥基甲基)-1-甲基-1H
-吡唑-3-基)甲基)氨基)甲基)-1,5-二甲基-1H
-吡唑-4-基)-6-氯-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H
-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟D, 0.39 g, 0.372 mmol)、PPh3
(0.146 g, 0.558 mmol)和CBr4
(0.148 g, 0.446 mmol) 溶於無水CH2
Cl2
(10 mL)得到黃色溶液；在室溫下，攪拌該反應3小時。在減壓下除去揮發物之後，將殘餘物加入到矽膠柱，用MeOH：CH2
Cl2
( 1：20→1：10)洗脫，得到呈黃色油狀物的標題化合物(0.33 g，80%)。MS: 1113.0 (M+H+
)。
步驟F: (Z
)-16
-氯-4-(2-羥基乙基)-11
,21
,25
,61
-四甲基-11 H
,21 H
, 61 H
-10-氧雜-8-硫雜-4-氮雜-1(7,3)-吲哚雜-2(4,3),6(3,5)-二吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸
在氬氣吹掃的100 mL圓底燒瓶中，將7-(3-(((2-((4-溴苯甲醯基)氧基)乙基)((5-(溴甲基)-1-甲基-1H
-吡唑-3-基)甲基)氨基)甲基)-1,5-二甲基-1H
-吡唑-4-基)-6-氯-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基) 硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H
-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟E, 0.4 g, 0.36 mmol)和三乙基矽烷(0.209 g, 1.8 mmol)溶於CH2
Cl2
(1.0 mL)和TFA(3.0 mL)中，得到黃色溶液；在36℃下，攪拌反應過夜。在減壓下除去揮發物之後，將得到黃色油狀物直接用於下一步中而無需純化。MS: 992.1 (M+H+
)。
在氬氣吹掃的100 mL圓底燒瓶中，將上述黃色油狀物溶於無水MeCN(10 mL)中，得到有色溶液，加入K2
CO3
( 2.59 g，18.75 mmol)，並在室溫下攪拌反應混合物3小時。向反應混合物中加入飽和的NaHCO3
( 20 mL)，接著用DCM萃取3次。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到褐色油狀物，將其直接使用而無需純化。MS: 911.7 (M+H+
)。
在氬氣吹掃的100 mL圓底燒瓶中，將上述褐色油狀物和NaOH(0.097 g, 2.42 mmol) 溶於THF ( 5.0 mL)、MeOH(5.0 mL)和H2
O (5.0 mL)中，得到黃色溶液；將反應混合物加熱至40℃，並攪拌2小時。將得到的混合物用1N HCl調節至pH = 5，並用CH2
Cl2
萃取3次。在減壓下，濃縮合併的有機層，得到褐色油狀物，將其藉由C18 prep-HPLC柱純化，得到呈白色固體的標題化合物(46 mg,經3個步驟27%)。由於N -反轉的空間禁止，在1
H NMR中觀察到摩爾比= 1∶0.6的兩組峰。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d 6
) δ 9.20 (s, 0.6 H), 8.10 (s, 1 H), 7.91 (d,J
= 8.6 Hz, 1 H), 7.72 (d,J
= 7.9 Hz, 1 H), 7.53 – 7.43 (m, 3 H), 7.40 (s, 1 H), 7.10 (s, 2 H), 6.79 (s, 0.6 H), 5.20 (s, 1 H), 4.35 (s, 2 H), 4.21 – 4.05 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.95 – 3.82 (m, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 3.81 – 3.69 (m, 3 H), 3.75 – 3.55 (m, 2 H), 3.52 – 3.45 (m, 2 H), 3.42 (s, 3 H), 3.18 – 3.05 (m, 2 H), 3.12 – 2.90 (m, 1 H), 2.48 – 2.39 (m, 1 H), 2.30 – 2.15 (m, 1 H), 2.08 (s, 3 H). MS: 700.8 (M+H+
)。
實施例47
(Z)-16
-氯-11
,61
-二甲基-95
-(三氟甲基)-26
,27
-二氫-11
H,24
H,61
H-10-氧雜-4,8-二硫雜-2(3,2)-吡唑並[5,1-c][1,4]噁嗪雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑-9(1,3)-萘並雜環十三蕃-12
-羧酸 (化合物No. 33)的合成
使用與實施例1中描述的基本上相同的合成方案，得到呈白色固體的化合物No. 33( 92 mg)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 7.85 (d,J
= 8.6 Hz, 1 H), 7.18 (d,J
= 8.6 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 4.81 (s, 1 H), 4.50 (dd,J
= 44.6, 15.1 Hz, 2 H), 4.34 – 4.23 (m, 2 H), 4.15 (brs, 2 H), 4.13 – 4.11 (m, 3 H), 3.94 – 3.89 (m, 1 H), 3.83 – 3.78 (m, 1 H), 3.68 (s, 3 H), 3.58 (s, 3 H), 3.54 (d,J
= 13.1 Hz, 1 H),3.29 (d,J
= 13.1 Hz, 1 H), 3.12 (d,J
= 13.8 Hz, 1 H), 3.05 – 2.99 (m, 1 H), 2.95 (d,J
= 13.9 Hz, 1 H), 2.23 – 2.16 (m, 1 H), 2.12 – 2.03 (m, 1 H). MS: 719.3 (M+H+
)。
實施例48
(Z)-16
,95
-二氯-11
,61
,96
-三甲基-24
,25
,26
,27
-四氫-11
H,61
H-10-氧雜-4,8-二硫雜-2(3,2)-吡唑並[1,5-a]吡啶雜-1(7,3)-吲哚雜-6(3,5)-吡唑-9(1,3)-萘並雜環十三蕃-12
-羧酸 (化合物No. 37)的合成
使用與實施例1中描述的基本上相同的合成方案，得到呈白色固體的化合物No. 37( 1.8 mg)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 7.85 (d,J
= 8.5 Hz, 1 H), 7.24 (d,J
= 8.5 Hz, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 4.81 (s, 1 H), 4.24 (q,J
= 15.7 Hz, 2 H), 4.12 – 4.03 (m, 2 H), 3.88 – 3.84 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.52 (s, 3 H), 3.51-3.47 (m, 4 H), 3.24 (d,J
= 12.8 Hz, 1 H), 3.14 (d,J
= 14.0 Hz, 1 H), 3.03 – 2.96 (m, 1 H), 2.64 (brs, 2 H), 2.38 – 2.34 (m, 2 H), 2.00 – 1.95 (m, 2 H), 1.79 – 1.70 (m, 2 H), 1.23 (s, 3 H). MS: 696.2, 698.3 (M+H+
)。
實施例49
中間體A1：3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-醇的合成
步驟A: 4-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)萘-2-醇
在Ar下，在0℃下，向萘-1,3-二醇(40 g，250 mmol)在無水DCM ( 200 mL)中的溶液中加入咪唑( 25.5 g，375 mmol)，接著加入TBSCl ( 35.8 g，237 mmol)。使反應混合物升溫至室溫，並攪拌3小時。加入水以淬滅反應，並用DCM萃取得到的混合物兩次。將合併的DCM層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱(己烷：EA，1：0→10：1)純化，得到呈黃色油狀物的標題化合物(37 g，54%)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 9.63 (s, 1 H), 7.91 (d,J
= 8.3 Hz, 1 H), 7.61 (d,J
= 8.2 Hz, 1 H), 7.36 (t,J
= 7.5 Hz, 1 H), 7.23 (t,J
= 7.5 Hz, 1 H), 6.75 (d,J
= 1.7 Hz, 1 H), 6.55 (d,J
= 2.1 Hz, 1 H), 1.04 (s, 9 H), 0.26 (s, 6 H)。
步驟B: 4-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)萘-2-基三氟甲磺酸酯
在Ar下，在0℃下，向4-((叔丁基二甲基甲矽烷基))氧基)萘-2-醇(步驟A, 37.1 g, 135 mmol)在無水DCM (200 mL)中的溶液中加入DIEPA (26.2 g, 203 mmol)，接著加入Tf2
O (49.6 g, 176 mmol)，在0℃下攪拌反應混合物1小時。加入水以淬滅反應，並用DCM萃取得到的混合物兩次。將合併的DCM層經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到褐色油狀物，將其藉由矽膠柱(己烷：DCM，10：1)純化，得到呈無色油狀物的標題化合物(47.4 g，86%)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 8.13 (m, 1 H), 8.04 (m, 1 H), 7.75 (d,J
= 2.5 Hz, 1 H), 7.67-7.63 (m, 2 H), 6.94 (d,J
= 2.5 Hz, 1 H), 1.04 (s, 9 H), 0.31 (s, 6 H). MS: 407.1 (M+H+
)。
步驟C: 叔丁基((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)二甲基矽烷
在Ar下，向4-((叔丁基二甲基甲矽烷基))氧基)萘-2-基三氟甲磺酸酯(步驟B, 47.4 g, 117 mmol)和(4-甲氧基苯基)甲硫醇(methanethiol) (23.38 g, 152 mmol)在無水二噁烷 (150 mL)中的溶液中加入Pd2
(dba)3
(5.34 g, 5.83 mmol)、Xantphos (6.75 g, 11.66 mmol)和DIEPA (45.2 g, 350 mmol)，將反應混合物加熱回流過夜。在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱(己烷：EA，10：1)純化殘餘物，得到呈白色固體的標題化合物(42.3 g，88%)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 7.99 (d,J
= 8.5 Hz, 1 H), 7.78 (d,J
= 8.0 Hz, 1 H), 7.51-7.44 (m, 3 H), 7.30 (d,J
= 8.5 Hz, 2 H), 6.85 (d,J
= 8.0 Hz, 2 H), 6.75 (s, 1 H), 4.26 (s, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 1.03 (s, 9 H), 0.23 (s, 6 H)。MS: 411.5 (M+H+
)。
步驟D: 3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-醇(中間體A1)
在Ar下，向叔丁基((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)二甲基矽烷(步驟C, 64.9 g, 158 mmol)在無水THF (200 mL)中的溶液中加入TBAF·3H2
O (20.7 g, 79 mmol)，在室溫下攪拌反應混合物1小時。藉由過濾收集形成的沉澱物，得到呈白色固體的標題化合物(45 g，96%)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 10.25 (s, 1 H), 8.03 (d,J
= 8.3 Hz, 1 H), 7.70 (d,J
= 8.2 Hz, 1 H), 7.45 (t,J
= 7.5 Hz, 1 H), 7.36 (t,J
= 7.6 Hz, 1 H), 7.33 – 7.27 (m, 3 H), 6.86 (d,J
= 8.4 Hz, 2 H), 6.79 (s, 1 H), 4.24 (s, 2 H), 3.71 (s, 3 H)。MS: 297.2 (M+H+
)。
實施例50
中間體A2: 6-氟-3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-醇的合成
步驟A: 2-(3-氟苯基)乙醯氯
向2-(3-氟苯基)乙酸 (150 g, 973 mmol)在DCM中的溶液中慢慢地加入二氯亞碸( sulfurous dichloride)(579 g，4866 mmol)，將反應混合物加熱至50℃持續4小時。在冷卻至室溫和在減壓下除去揮發物之後，將殘餘物直接使用而無需純化。
步驟B: 4-(3-氟苯基) -3 -氧代丁酸乙酯
向2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮 (140 g, 973 mmol)在DCM中的溶液中加入DIEPA (151 g, 1168 mmol)，然後在0℃下，向該混合物中滴加2-(3-氟苯基)乙醯氯 (步驟A, 168 g, 973 mmol)在DCM中的溶液。
在加入之後，使反應混合物升溫至室溫，並攪拌過夜。用水淬滅反應，並用DCM和水分配得到的混合物，用DCM萃取水層兩次，合併有機層，用1N HCl和鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色固體，將其再溶解到EtOH中。然後，將得到的混合物加熱至90℃過夜。在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱(己烷：EA，19：1→9：1)純化該混合物，得到呈白色固體的標題化合物(190 g，經2個步驟90%)。MS: 225.2 (M+H+
)。
步驟C: 6-氟萘-1,3-二醇
在0℃下，以複數小份將4-(3-氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯(步驟B，34 g，152 mmol)加入到濃硫酸(112 g, 1137 mmol)中。在加入之後，在室溫下攪拌該混合物過夜。將該混合物傾倒到冰上，並用DCM萃取得到的混合物兩次，合併有機層，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱(己烷：EA，1：1 → 1：4)純化，得到呈白色固體的標題化合物(15 g，56%)。MS: 179.0 (M+H+
)。
步驟D: 4-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-7-氟萘-2-醇
在Ar下，在-5℃下，向6-氟萘-1,3-二醇 (步驟C, 58 g, 326 mmol)、咪唑(26.6 g, 391 mmol)在無水 DCM(150 mL)中的溶液中慢慢地加入TBSCl(46.6 g, 309 mmol)，然後，在-5℃下攪拌該反應混合物2小時，並用水淬滅。用DCM萃取混合物3次，合併有機層，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱(DCM：MeOH, 19 ：1)純化，得到呈黃色固體的標題化合物(69.5 g，73%)。MS: 293.2 (M+H+
)。
步驟E: 4-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-7-氟萘-2-基三氟甲磺酸酯
在Ar下，在0℃下，向4-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-7-氟萘-2-醇(步驟D, 40.3 g,138 mmol)在無水 DCM(200 mL)中的溶液中慢慢地加入DIEPA(21.4 g,165 mmol)和Tf2
O(42.7 g, 151 mmol)，然後攪拌反應混合物30分鐘。加入水淬滅反應，並用DCM萃取得到的混合物兩次，合併有機層，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱(己烷：EA，10 ：1)純化，得到呈黃色油狀物的標題化合物(40.5 g，69%)。MS: 370.2 (M-TBS+H+
)。
步驟F: 叔丁基((6-氟-3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)二甲基矽烷
在Ar下，向4-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-7-氟萘-2-基三氟甲磺酸酯(步驟E, 40.5 g, 96 mmol)、Xantphos(5.53 g, 9.55 mmol)和Pd2
(dba)3
(4.37 g, 4.78 mmol) 的混合物中加入無水二噁烷和DIEPA(37.0 g，287 mmol)，接著加入(4-甲氧基苯基)甲硫醇(19.2 g，124 mmol)，然後，使反應混合物脫氣10分鐘，並加熱至110℃過夜。在冷卻至室溫之後，過濾出混合物，並濃縮濾液，得到深色油狀物，將其藉由矽膠柱(己烷：EA，50 ：1)純化，得到呈淺黃色固體的標題化合物(41.0 g，定量)。MS: 429.3 (M+H+
)。
步驟G: 6-氟-3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-醇 (中間體A2)
在Ar下，向叔丁基((6-氟-3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)二甲基矽烷 (步驟F, 41.0 g, 96 mmol)在無水 THF(150 mL)中的溶液中以複數小份加入TBAF·3H2
O(10.0 g, 38.3 mmol)，然後，在室溫下攪拌反應混合物3小時。加入水以淬滅反應，並用EA萃取得到的混合物兩次，合併有機層，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱(己烷：DCM，1：4)純化，得到呈白色固體的標題化合物(25.0 g，83%)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 10.43 (s, 1 H), 8.06 (dd,J
= 9.2, 6.0 Hz, 1 H), 7.48 (dd,J
= 10.5, 2.5 Hz, 1 H), 7.33 (d,J
= 8.6 Hz, 2 H), 7.28 (s, 1 H), 7.23 (dd,J
= 8.9, 2.5 Hz, 1 H), 6.86 (d,J
= 8.6 Hz, 2 H), 6.74 (d,J
= 1.4 Hz, 1 H), 4.24 (s, 2 H), 3.71 (s, 3 H); MS: 315.1 (M+H+
)。
實施例51
中間體A3: 7-氟-3-((4-甲氧基苄基))氧基)萘-1-醇的合成
步驟A: 4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯
在N2
下，在乾燥的250 mL將三頸圓底燒瓶中，將2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮 (13.2 g, 91 mmol)和DIEPA (22.7 g, 174 mmol) 溶於無水DCM (100 mL)中，然後將該混合物冷卻至0℃，經1小時，將2-(4-氟苯基)乙醯氯 (15.0 g, 87 mmol) 滴加到該混合物中；在0℃下，攪拌反應1小時，然後使其升溫至室溫過夜。用水淬滅反應，並用0.1N HCl酸化以調節pH = 3。分離有機層，並用DCM萃取水層兩次。將合併的DCM層經Na2
SO4
乾燥，在減壓下濃縮，得到黃色固體，將其再溶解到EtOH中。然後，將得到的混合物加熱至90℃過夜。在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱(己烷：EA，9：1)純化該混合物，得到呈白色固體的標題化合物(8.5 g，經2個步驟44%)。MS: 224.0 (M+H+
)。
步驟B: 7-氟萘-1,3-二醇
在0℃下，以複數小份將4-(4-氟苯基)-3-氧代丁酸乙酯(步驟A，8.5 g，37.9 mmol)加入到濃硫酸(34 g, 346.9 mmol)中。在加入之後，在室溫下，攪拌該混合物過夜。將該混合物傾倒到冰上，並用DCM萃取得到的混合物兩次，合併有機層，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱(己烷：EA，2：1→ 1：4)純化，得到呈黃白色色固體的標題化合物(2.3 g，34%)。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 7.63 (dd,J
= 10.7, 2.6 Hz, 1 H), 7.56 (dd,J
= 9.0, 5.5 Hz, 1 H), 7.15 (dd,J
= 8.8, 2.7 Hz, 1 H), 6.66 (d,J
= 2.0 Hz, 1 H), 6.53 (d,J
= 2.0 Hz, 1 H). MS: 179.1 (M+H+
)。
步驟C: 4-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-6-氟萘-2-醇
在Ar下，在0℃下，向7-氟萘-1,3-二醇 (步驟B, 1.9 g, 10.7 mmol)在無水DCM (30 mL)中的溶液中加入咪唑( 1.09 g，16.0 mmol)，接著加入TBSCl (1.61 g，10.7 mmol)，在室溫下攪拌該反應混合物3小時。加入水以淬滅反應，並用DCM萃取得到的混合物兩次。將合併的DCM層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱(己烷：EA，10：1)純化，得到呈黃色油狀物的標題化合物(1.15 g，37%)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 9.69 (s, 1 H), 7.73-7.70 (m, 1 H), 7.51-7.48 (m, 1 H), 7.32-7.27 (m, 1 H), 6.81 (d,J
= 2.0 Hz, 1 H), 6.60 (d,J
= 2.5 Hz, 1 H), 1.03 (s, 9 H), 0.27 (s, 6 H)。
步驟D: 4-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-6-氟萘-2-基三氟甲磺酸酯
在Ar下，在0℃下，向4-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-6-氟萘-2-醇 (步驟C, 1.15 g, 3.93 mmol)在無水DCM (20 mL)中的溶液中加入DIEPA ( 0.762 g，5.90 mmol)，接著加入Tf2
O ( 1.44 g，5.11 mmol)；在0℃下，攪拌反應混合物1小時。加入水以淬滅反應，並用DCM萃取得到的混合物兩次。將合併的DCM層經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到褐色油狀物，將其藉由矽膠柱(己烷)純化，得到呈無色油狀物的標題化合物(1.14 g，68%)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 8.17-8.15 (m, 1 H), 7.83 (d,J
= 2.0 Hz, 1 H), 7.71-7.68 (m, 1 H), 7.63-7.59 (m, 1 H), 7.04 (d,J
= 3.0 Hz, 1 H), 1.03 (s, 9 H), 0.31 (s, 6 H)。
步驟E: 叔丁基((7-氟-3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)二甲基矽烷
在Ar下，向4-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-6-氟萘-2-基三氟甲磺酸酯(步驟D, 1.14 g, 2.69 mmol)在無水二噁烷(10 mL)中的溶液混合物中加入(4-甲氧基苯基)甲硫醇(538 mg, 3.49 mmol)、Pd2
(dba)3
(123 mg, 0.134 mmol)、Xantphos (155 mg, 0.269 mmol)和DIEPA (1.041 g, 8.06 mmol)，然後將反應混合物加熱回流過夜。在冷卻至室溫和在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱(己烷：EA，10：1)純化殘餘物，得到呈白色固體的標題化合物(880 mg，76%)。MS: 429.0 (M+H+
)。
步驟F: 7-氟-3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-醇(中間體A3)
在Ar下，向叔丁基((7-氟-3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)二甲基矽烷(步驟E, 1.25 g, 2.92 mmol)在無水THF (20 mL)中的溶液中加入TBAF·3H2
O (760 mg, 2.91 mmol)，在室溫下攪拌該反應混合物30分鐘。在減壓下除去揮發物之後，用水處理殘餘物，並用DCM萃取得到的混合物兩次。將合併的DCM層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到深色油狀物，將其藉由矽膠柱(DCM)純化，得到呈黃色固體的標題化合物(870 mg，95%)。MS: 315(M+H+
)。
實施例52
中間體A4: 6-氯-3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-醇的合成
步驟A: 2-(3-氯苯基)乙醯氯
在250 mL圓底燒瓶中，將 2-(3-氯苯基)乙酸 (25.0 g, 147.0 mmol) 溶於DCM (100 mL)中，向反應混合物中慢慢地加入SOCl2
(34.75 g, 293.0 mmol)，然後回流該混合物2小時。在冷卻至室溫和在減壓下除去揮發物之後，將殘餘物直接用於下一步中而無需純化。
步驟B: 4-(3-氯苯基)-3-氧代丁酸乙酯
在乾燥的250 mL三頸圓底燒瓶中，將2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮 (22.1g, 153 mmol)和DIEPA (37.7 g, 292 mmol) 溶於DCM (150 mL)中，然後將混合物冷卻至0℃，經1.5小時，向該混合物中滴加2-(4-氯苯基)乙醯氯(步驟A, 27.6 g, 146.8 mmol)。在0℃下，攪拌反應混合物1小時，然後使其升溫至室溫過夜。用水淬滅反應，並用0.1N HCl酸化以調節pH = 3，分離有機層，並用DCM萃取水層兩次。將合併的DCM層經Na2
SO4
乾燥，並濃縮，得到黃色固體，將其再溶解到EtOH中。然後，將得到的混合物加熱至90℃過夜。在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱(己烷：EA，9：1)純化殘餘物，得到呈白色固體的標題化合物(13.5 g，經2個步驟38%)。MS: 241.3 (M+H+
)。
步驟C: 6-氯萘-1,3-二醇
在0℃下，以複數小份將4-(3-氯苯基)-3-氧代丁酸乙酯(步驟B, 18.0 g, 74.8 mmol)加入到濃硫酸(72.0 g，734.6 mmol)中。在加入之後，在室溫下攪拌該混合物過夜。將該混合物傾倒到冰上，並用DCM萃取得到的混合物兩次，合併有機層，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱(己烷：EA，1：1→ 1：9)純化，得到呈黃白色固體的標題化合物(10.0 g，69%)。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.01 (d,J
= 8.9 Hz, 1 H), 7.53 (d,J
= 2.0 Hz, 1 H), 7.12 (dd,J
= 8.9, 2.1 Hz, 1 H), 6.57 (d,J
= 2.1 Hz, 1 H), 6.48 (d,J
= 2.1 Hz, 1 H). MS: 195.0 (M+H+
)。
步驟D: 4-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-7-氯萘-2-醇
在Ar下，在0℃下，向6-氯萘-1,3-二醇 (步驟C, 2 g, 10.3 mmol)和咪唑(0.84 g, 12.3 mmol)在無水DCM (20 mL)中的溶液中加入TBSCl(1.55 g, 10.3 mmol)，然後，在0℃下，攪拌反應混合物1小時。將得到的混合物用DCM ( 20 mL)稀釋，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱(己烷：EA，20：1)純化，得到呈黃色油狀物的標題化合物(0.65 g，21%)。MS: 309.15 (M+H+
)。
步驟E: 4-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-7-氯萘-2-基三氟甲磺酸酯
在Ar下，在0℃下，向4-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-7-氯萘-2-醇(步驟D, 650 mg, 2.1 mmol)和Et3
N (319 mg, 3.16 mmol)在無水DCM (10 mL)中的溶液中加入Tf2
O (712 mg，2.53 mmol)，然後在0℃下，攪拌該反應混合物1小時。將該混合物用DCM稀釋，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱(己烷)純化，得到呈黃色油狀物的標題化合物(650 mg，70%)。MS: 439.1 (M-H-
)。
步驟F: 叔丁基((6-氯-3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)二甲基矽烷
在Ar下，向4-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-7-氯萘-2-基三氟甲磺酸酯(步驟E, 650 mg, 1.47 mmol)、4-甲氧基苯硫酚( benzenethiol) (248 mg, 1.77 mmol)、Pd2
dba3
(67.5 mg, 0.074 mmol)和Xantphos (85 mg, 0.15 mmol)的混合物中加入無水二噁烷(5 mL)和DIEPA (572 mg, 4.42 mmol)，然後，在100℃下攪拌反應混合物16小時。在冷卻至室溫和在減壓下除去揮發物之後，將殘餘物用DCM稀釋，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱(己烷：EA，20：1)純化，得到呈淺黃色固體的標題化合物(550 mg，84%)。MS: 445.2 (M+H+
)。
步驟G: 6-氯-3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-醇 (中間體A4)
在Ar下，向叔丁基((6-氯-3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)二甲基矽烷 (步驟F, 550 mg, 1.24 mmol)在無水THF (10 mL)中的溶液中加入TBAF (5 mL, 5 mmol, 在THF中1.0 M)，然後在室溫下攪拌反應混合物16小時。加入水以淬滅反應，並用EA萃取得到的混合物兩次，合併有機層，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到呈褐色固體的粗標題化合物(440 mg)。MS: 331.0 (M+H+
)。
實施例53
中間體A5: 7-氯-3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-醇的合成
步驟A: 2-(4-氯苯基)乙醯氯
在250 mL圓底燒瓶中，將 2-(4-氯苯基)乙酸(25.0 g, 147.0 mmol)溶於DCM (100 mL)中，向混合物中滴加SOCl2
(139.0 g, 1172 mmol)，然後將反應加熱回流2小時。在冷卻至室溫和在減壓下除去揮發物之後，將殘餘物直接用於下一步中而無需純化。
步驟B: 4-(4-氯苯基)-3-氧代丁酸乙酯
在乾燥的250 mL三頸圓底燒瓶中，將2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(12.0 g, 83 mmol)和DIEPA (20.5 g, 159 mmol)溶於DCM (100 mL)中，然後將混合物冷卻至0℃，經1小時，將2-(4-氯-苯基) 乙醯氯(步驟A, 15.0 g, 79 mmol)滴加到反應混合物中。在0℃，攪拌反應混合物1小時，然後使其升溫至室溫過夜。用水淬滅反應，並用0.1N HCl酸化以調節pH = 3。分離有機層，用DCM萃取水層兩次。將合併的DCM層經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色固體，將其再溶解到EtOH中。然後，將得到的混合物加熱至90℃過夜。在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱(己烷：EA，9:1)純化該混合物，得到呈白色固體的標題化合物(8.5 g，經2個步驟44%)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.34 (d, 2 H), 7.16 (d,J
= 8.3 Hz, 2 H), 4.20 (q,J
= 7.1, 3.0 Hz, 2 H), 3.84 (s, 2 H), 3.48 (s, 2 H), 1.29 (t,J
= 7.1 Hz, 3 H). MS: 241.3 (M+H+
)。
步驟C: 7-氯萘-1,3-二醇
在0℃下，以複數小份將4-(4-氯苯基)-3-氧代丁酸乙酯(步驟B，10.0 g，41.5 mmol)加入到濃硫酸(32.6 g, 332mmol)中。在加入之後，在室溫下，攪拌該混合物過夜。將該混合物傾倒到冰上，並用DCM萃取得到的混合物兩次，合併有機層，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱(己烷：EA，1：1→ 1：9)純化，得到呈黃白色固體的標題化合物(1.8 g，22%)。1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 7.99 (s, 1 H), 7.53 (d,J
= 8.8 Hz, 1 H), 7.28 (d,J
= 8.8, 1.6 Hz, 1 H), 6.64 (s, 1 H), 6.52 (s, 1 H). MS: 195.0 (M+H+
)。
步驟D: 4-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-6-氯萘-2-醇
在Ar下，在0℃下，向7-氯萘-1,3-二醇(步驟C, 480 mg, 2.47 mmol) 在無水DCM (10 mL)中的溶液中加入咪唑( 403 mg，5.92 mmol)，接著加入TBSCl (353 mg, 2.34 mmol)。使該反應混合物升溫至室溫，並攪拌3小時。加入水以淬滅反應，並用DCM萃取得到的混合物兩次。將合併的DCM層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱(己烷：EtOAc，10：1)純化，得到呈黃色油狀物的標題化合物(300 mg，40%)。MS: 309.1 (M+H+
)。
步驟E: 4-((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)-6-氯萘-2-基三氟甲磺酸酯
在Ar下，在0℃下，向4-((叔丁基二甲基甲矽烷基))氧基)萘-2-醇 (步驟D, 300 mg, 0.97 mmol)在無水DCM (10 mL)中的溶液中加入DIEPA (188 mg, 1.46 mmol)，接著加入Tf2
O ( 274 mg, 0.97 mmol)，在0℃下，攪拌反應混合物0.5小時。加入水以淬滅反應，並用DCM萃取得到的混合物兩次。將合併的DCM層經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到褐色油狀物，將其藉由矽膠柱(己烷：EtOAc，10：1)純化，得到呈無色油狀物的標題化合物(428 mg，定量)。MS: 439.1 (M-H-
)。
步驟F: 叔丁基((7-氯-3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)二甲基矽烷
在Ar下，向4-((叔丁基二甲基甲矽烷基))氧基)萘-2-基三氟甲磺酸酯(步驟E, 428 mg, 0.97 mmol)和(4-甲氧基苯基)甲硫醇(195 mg, 1.26 mmol)在無水二噁烷(12 ml)中的溶液中加入Pd2
(dba)3
(89 mg, 0.10 mmol)、Xantphos (112 mg, 0.20 mmol)和DIEPA (376 mg, 2.91 mmol)，將反應混合物加熱回流17小時。在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱(己烷：EtOAc，10：1)純化殘餘物，得到呈白色固體的標題化合物(390 mg，90%)。MS: 445.2 (M+H+
)。
步驟G: 7-氯-3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-醇 (中間體A5)
在Ar下，向叔丁基(3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)二甲基矽烷 (步驟F, 390 mg, 0.88 mmol)在無水THF (10 mL)中的溶液中加入TBAF·3H2
O (229 mg, 0.88 mmol)，在室溫下攪拌該反應混合物1小時。在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱(DCM：MeOH，20：1)純化殘餘物，得到呈白色固體的標題化合物(250 mg，86%)。MS: 331.1 (M+H+
)。
實施例54
中間體A6: 3-((4-甲氧基苄基)硫基)-5-( 三氟甲基)苯酚的合成
步驟A: (3-溴-5-(三氟甲基)苯氧基)(叔丁基)二甲基矽烷
在Ar下，向3-溴-5-(三氟甲基)苯酚 (4.0 g, 16.6 mmol)和Et3
N (2.52 g, 24.9 mmol)在無水DCM (20 mL)中的溶液中加入TBSCl (3.00 g, 19.92 mmol)，然後在室溫下攪拌該反應5小時。向反應混合物中加入水(30 mL)，接著用DCM萃取3次。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱(己烷)純化，得到呈無色油狀物的標題化合物(5.5 g，93%)。1
H NMR (500 MHz, CDCl3
) δ 7.36 (s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 0.99 (s, 9 H), 0.23 (s, 6 H)。
步驟B:叔丁基(3-((4-甲氧基苄基)硫基)-5-(三氟甲基)苯氧基)二甲基矽烷
在Ar下，向(3-溴-5-(三氟甲基)苯氧基)(叔丁基)二甲基矽烷(步驟A, 0.5 g, 1.41 mmol)、(4-甲氧基苯基)甲硫醇(0.26 g, 1.69 mmol)、Pd2
dba3
(0.064 g, 0.070 mmol)和Xantphos (0.081 g, 0.14 mmol)的混合物中加入加入無水二噁烷(6 mL)和DIEPA (0.546 g, 4.22 mmol)，然後在110℃下攪拌反應混合物16小時。在冷卻至室溫和在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱(己烷)純化殘餘物，得到呈白色固體的標題化合物(500 mg，83%)。1
H NMR (500 MHz, CDCl3
) δ 7.22 (d,J
= 8.6 Hz, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 6.84 (t,J
= 11.6 Hz, 4 H), 4.09 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 0.96 (s, 9 H), 0.22 – 0.07 (m, 6 H)。
步驟C: 3-((4-甲氧基苄基)硫基)-5-(三氟甲基)苯酚 (中間體A6)
在Ar下，在室溫下，向叔丁基(3-((4-甲氧基苄基)硫基)-5-(三氟甲基)苯氧基)二甲基矽烷 (步驟B, 500 mg, 1.17 mmol)在無水THF (6 mL)中的溶液中加入 TBAF·3H2
O (0.31 g, 1.17 mmol)，然後，在室溫下攪拌反應30分鐘。在減壓下除去揮發物之後，將殘餘物用DCM稀釋，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱(己烷：EA，2：1)純化，得到呈白色固體的標題化合物(360mg，98 %)。MS: 314.3 (M+H+
)。
實施例55
中間體A7: 3-氯-5-((4-甲氧基苄基)硫基)-4-甲基苯酚的合成
步驟A: (3-溴-5-氯-4-甲基苯氧基)(叔丁基)二甲基矽烷
在Ar下，在0℃下，向3-溴-5-氯-2-甲基苯酚(1.6 g, 7.22 mmol)在無水DCM (15 mL)中的溶液中加入Et3
N (1.1 g, 10.84 mmol)，接著加入TBSCl (1.31 g, 8.67 mmol)。使反應混合物升溫至室溫，並攪拌5小時。加入水以淬滅反應，並用DCM萃取得到的混合物兩次。將合併的DCM層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱(己烷)純化，得到呈無色油狀物的標題化合物(2.0 g，82%)。
步驟B: 叔丁基(3-氯-5-((4-甲氧基苄基)硫基)-4-甲基苯氧基)二甲基矽烷
在Ar下，向(3-溴-5-氯-4-甲基苯氧基)(叔丁基)二甲基矽烷 (步驟A, 1.0 g, 2.99 mmol)和(4-甲氧基苯基)甲硫醇 (553 mg, 3.59 mmol)在無水dioxane (15 mL)中的溶液中加入Pd2
(dba)3
(137 mg, 0.15 mmol)、Xantphos (173 mg, 0.3 mmol)和DIPEA (1.16 g, 9.0 mmol)，將反應混合物加熱回流過夜。在冷卻至室溫和在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱(己烷)純化殘餘物，得到呈白色固體的標題化合物(1.2 g，98%)。MS: 407.2 (M-H-
)。
步驟C: 3-氯-5-((4-甲氧基苄基)硫基)-4-甲基苯酚(中間體A7)
在Ar下，向叔丁基(3-氯-5-((4-甲氧基苄基)硫基)-4-甲基苯氧基)二甲基矽烷(步驟B, 1.2 g, 2.93 mmol)在無水THF (10 mL)中的溶液中加入TBAF (2.93 mL, 2.93 mmol, 在THF中1.0 M)，在室溫下攪拌反應混合物0.5小時。加入鹽水以淬滅反應，並用乙酸乙酯萃取得到的混合物兩次。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到無色油狀物，將其藉由矽膠柱(DCM)純化，得到呈無色油狀物的標題化合物(700 mg，81%)。
實施例56
中間體B: 7-溴-3-(3-溴丙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
步驟A: (E)-5-((2-溴-3-氯苯基)二氮烯基)-6-甲氧基-6-氧代己酸
向2-溴-3-氯苯胺(25 g, 121 mmol)在AcOH (80 mL)中的溶液中加入濃HCl/H2
O的混合溶液(30 mL/900 mL)，在0℃下，慢慢地加入亞硝酸鈉(8.35 g, 121 mmol)在H2
O (150 mL)中的溶液，在0℃下，攪拌得到的混合物20分鐘，然後向反應中加入乙酸鈉( 55.6 g，678 mmol)在H2
O (150 mL)中的溶液，接著加入2-氧代環戊烷-1-羧酸甲酯(17.21 g，121 mmol)。在0℃下，攪拌反應混合物30分鐘，並過濾出，得到黃色固體，將其收集並用DCM再溶解；將有機溶液用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色固體，將其直接使用而無需純化。
步驟B: 7-溴-6-氯-3-(3-乙氧基-3 -氧代丙基 ) -1H-吲哚-2-羧酸乙酯
向粗的(E)-5-((2-溴-3-氯苯基)二氮烯基)-6甲氧基-6-氧代己酸 (步驟A, 15.84 g, 41.9 mmol) 在EtOH中的溶液中慢慢地加入濃硫酸( 32.9 g，336 mmol)。在100℃下，加熱反應混合物過夜。在冷卻至室溫之後，將該混合物傾倒在冰上，並用DCM萃取3次。合併有機層，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到深黃色固體，將其藉由矽膠柱(己烷：EA，1：2)純化，得到呈黃色固體的標題化合物(12.3 g，經2個步驟73%)。MS: 404.6 (M+H+
)。
步驟C: 7-溴-6-氯-3-(3-羥基丙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
在Ar下，在0℃下，向7-溴-6-氯-3-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟B, 17.4 g, 43.1 mmol)在無水THF中的溶液中慢慢地加入BH3
·THF (5.56 g, 64.7 mmol)。使反應混合物升溫至室溫，並攪拌過夜。慢慢地加入MeOH (20 mL)以淬滅反應，並攪拌得到的混合物0.5小時。向該混合物中加入水，並用EA萃取得到的混合物3次，合併有機層，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到淺黃色油狀物，將其再溶解到己烷和EA (v/v，1：1，150 mL)的混合溶液中，藉由過濾收集形成的固體，得到呈白色固體的標題化合物(14.2 g，91%)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 11.46 (s, 1H), 7.73 (d,J
= 8.5 Hz, 1 H), 7.29 (d,J
= 8.5 Hz, 1 H), 4.47 (t,J
= 5.2 Hz, 1 H), 4.35 (q,J
= 7.1 Hz, 2 H), 3.41 (dd,J
= 11.8, 6.4 Hz, 2 H), 3.06 – 2.98 (m, 2 H), 1.76 – 1.68 (m, 2 H), 1.36 (t,J
= 7.1 Hz, 3 H). MS: 362.0 (M+H+
)。
步驟D: 7-溴-3-(3-溴丙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(中間體B)
在Ar下，向7-溴-6-氯-3-(3-羥基丙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟C, 10.0 g, 27.7 mmol)在無水DCM中的溶液中加入Ph3
P (8.73 g, 33.3 mmol)，接著在0℃下，滴加 CBr4
(11.0 g, 33.3 mmol)在無水DCM (30 mL)中的溶液；在室溫下攪拌反應混合物過夜，並用水淬滅，用DCM萃取得到的混合物3次，合併有機層，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱(己烷：EA，1：2)純化，得到呈白色固體的標題化合物(10.1 g，86%)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 11.52 (s, 1 H), 7.76 (d,J
= 8.5 Hz, 1 H), 7.30 (d,J
= 8.5 Hz, 1 H), 4.37 (q,J
= 7.1 Hz, 2 H), 3.53 (t,J
= 6.6 Hz, 2 H), 3.14 (t,J
= 7.4 Hz, 2 H), 2.24 – 2.02 (m, 2 H), 1.37 (t,J
= 7.1 Hz, 3 H)。
實施例57
中間體C1: 2-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑的合成
步驟A:亞硝基脯氨酸
向L-脯氨酸 (50 g, 434 mmol) 在水(50 mL)中的溶液中加入濃HCl( 40 mL)，在0℃下，慢慢地加入亞硝酸鈉( 47.9 g，695 mmol)在水(50 mL)中的溶液。攪拌反應混合物1小時，並用DCM萃取10次，合併有機層，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到呈白色固體的粗標題化合物(57.7 g，92%)，將其直接使用而無需純化。MS: 144.9 (M+H+
)。
步驟B: 3-氧代-5,6-二氫-3H-吡咯並[1,2-c][1,2,3]噁二唑-7(4H)-鎓-3a-化物
在5℃下，向亞硝基-L-脯氨酸(步驟A, 57.7 g, 401 mmol)在DCM中的溶液中慢慢地加入TFAA ( 84 g，401 mmol)，並攪拌反應混合物0.5小時。在減壓下除去揮發物之後，收集呈褐色固體的粗標題化合物，並直接使用而無需純化( 50.5 g，定量)。1
H NMR (500 MHz, CDCl3
) δ 4.47 (t,J
= 7.7 Hz, 2 H), 2.99 – 2.92 (m, 2 H), 2.85 – 2.76 (m, 2 H). MS: 127.0 (M+H+
)。
步驟C: 5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-2-羧酸甲酯
將3-氧代-5,6-二氫-3H-吡咯並[ 1,2-c] [ 1,2,3]噁二唑-7 (4H)-鎓-3a-化物(步驟B, 21 g，167 mmol)加入到1,2-二乙氧基乙烯(1,2-diethoxyethylene)中，接著加入丙炔酸甲酯(42.0 g，500 mmol)。將反應混合物加熱至130℃過夜。在冷卻至室溫並在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱(己烷：EA，5：1)純化殘餘物，得到呈白色固體的標題化合物(6.6 g，24%)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 6.48 (s, 1 H), 4.12 (t,J
= 7.3 Hz, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 2.85 (t,J
= 7.4 Hz, 2 H), 2.18 – 2.09 (m, 2 H). MS: 166.9 (M+H+
)。
步驟D: (5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-2-基)甲醇
在Ar下，在0℃下，向5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-2-羧酸甲酯(步驟C, 4.5 g, 27.1 mmol)在無水THF (100 mL)中的混合物中以複數小份加入LiAlH4
(1.23 g, 32.5 mmol)。在0℃下，攪拌反應混合物2小時，並用冷水(4.5 mL)淬滅，接著加入NaOH水溶液(15%，4.5 mL)和水(13.5 mL)。在室溫下，進一步攪拌得到的混合物40分鐘。在經由矽藻土過濾之後，在減壓下濃縮濾液，得到呈無色油狀物的粗標題化合物，將其直接使用而無需純化。MS: 139.0 (M+H+
)。
步驟E: (3-碘-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-2-基)甲醇
在Ar下，在0℃下，向(5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-2-基)甲醇 (步驟D, 3.0 g, 21.71 mmol)在無水乙腈(80 mL)中的混合物中慢慢地加入NIS (5.37 g, 23.88 mmol)，然後在室溫下攪拌反應混合物1小時。將水加入該混合物中，並用EA萃取得到的混合物3次，合併有機層，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，在減壓下濃縮，得到呈白色固體的粗標題化合物(4.1 g，經2個步驟63%)，將其直接使用而無需純化。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 4.84 (t,J
= 5.4 Hz, 1 H), 4.21 (d,J
= 5.5 Hz, 2 H), 4.04 (t,J
= 7.2 Hz, 2 H), 2.67 (t,J
= 7.3 Hz, 2 H), 2.49 – 2.40 (m, 2 H). MS: 265.1 (M+H+
)。
步驟F: 3-碘-2-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑
在Ar下，向(3-碘-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-2-基)甲醇(步驟E, 4.1 g, 15.5 mmol)在無水THF (20 mL)中的溶液中加入DHP (1.96 g, 23.29 mmol)和TsOH·H2
O(0.30 g, 1.55 mmol)，並在40℃下攪拌反應混合物4小時。在減壓下濃縮之後，藉由矽膠柱(己烷：EA，2∶1→1∶2)純化殘餘物，得到呈無色油狀物的標題化合物(4.3 g，80%)。MS: 349.1 (M+H+
)。
步驟G: 2-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑 (中間體C1)
在Ar下，在0℃下，向3-碘-2-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑 (步驟F, 2.0 g, 5.74 mmol)在無水THF (20 mL)中的混合物中加入i-PrMgBr (1.69 g, 11.47 mmol)，然後，在0℃下，攪拌反應混合物30分鐘，接著加入2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(3.21 g，17.23 mmol)，並在室溫下進一步攪拌反應混合物2小時。將反應用NH4
Cl水溶液淬滅，用EA萃取3次。合併有機層，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱(己烷：EA, 4∶1→1：2)純化，得到呈無色油狀物的標題化合物(2.3 g，98%)。MS: 349.4 (M+H+
)。
實施例58
中間體C2: 6-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3-二氫吡唑並[5,1-b]噁唑的合成
步驟A: 2,3-二氫吡唑並[5,1-b]噁唑-6-羧酸甲酯
在Ar下，將5-羥基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(9.5 g, 66.8 mmol)、碳酸鉀( 37.0 g，267 mmol)和1,2-二溴乙烷( 15.1 g，80 mmol)溶於無水乙腈(500 mL)中。將反應混合物加熱回流36小時。在冷卻至室溫並在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱(DCM：MeOH，60：1)純化殘餘物，得到呈淺黃色固體的標題化合物(6.2 g，55%)。1
H NMR (500 MHz, CDCl3
) δ 5.92 (d,J
= 2.0 Hz, 1 H), 5.15 – 5.04 (m, 2 H), 4.41 – 4.32 (m, 2 H), 3.90 (d,J
= 1.9 Hz, 3 H). MS: 169.0 (M+H+
)。
步驟B: (2,3-二氫吡唑並[5,1-b]噁唑-6 -基)甲醇
在Ar下，在0℃下，向2,3-二氫吡唑並[5,1-b]噁唑-6-羧酸酯(步驟A, 6.2 g, 36.9 mmol)在無水THF (80 mL)中的溶液中加入LiAlH4
(2.1 g, 55.3 mmol)，並攪拌反應混合物1小時。先用水(2 mL)，然後用15% NaOH溶液( 2 mL)淬滅反應。在經由矽藻土過濾之後，在減壓下濃縮濾液，得到呈淺黃色油狀物的粗標題化合物(3.8 g，74%)，將其直接使用而無需純化。1
H NMR (500 MHz, CDCl3
) δ 5.39 (s, 1 H), 5.02 (t,J
= 7.9 Hz, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 4.26 (t,J
= 7.9 Hz, 2 H). MS: 141.1 (M+H+
)。
步驟C: (7-碘-2,3-二氫吡唑並[5,1-b]噁唑-6 -基)甲醇
在Ar下，在0℃下，向(2,3-二氫吡唑並[5,1-b]噁唑-6-基)甲醇 (步驟B, 3.8 g, 27.1 mmol)在無水乙腈 (50 mL)中的溶液中加入NIS (6.71 g, 29.8 mmol)，並攪拌得到的混合物30分鐘。加入鹽水以淬滅反應混合物，並用EA萃取該混合物3次，合併有機層，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色固體，將其藉由矽膠柱(己烷：EA，1∶1)純化，得到呈淺黃色固體的標題化合物(4.3 g，60%)。1
H NMR (500 MHz, CDCl3
) δ 5.09 (t,J
= 8.0 Hz, 2 H), 4.55 (d,J
= 4.5 Hz, 2 H), 4.35 (t,J
= 8.0 Hz, 2 H). MS: 267.3 (M+H+
)。
步驟D: 7-碘-6-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2,3-二氫吡唑並[5,1-b]]噁唑
在Ar下，在45℃下，攪拌 (7-碘-2,3-二氫吡唑並[5,1-b]噁唑-6-基)甲醇 (步驟C, 4.3g, 16.16 mmol)、3,4-二氫-2H-吡喃 (2.039 g, 24.24 mmol)和4-甲基苯磺酸水合物(0.307 g, 1.616 mmol)在無水THF (80 mL)中的混合物3小時。將該混合物濃縮至乾，並藉由矽膠柱(己烷：EA，5：1)純化得到的殘餘物，得到呈黃色油狀物的標題化合物(2.9 g，51%)。MS: 350.9 (M+H+
); 373.1 (M+Na+
)。
步驟E: 6-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-7-(4,4,5-三甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3-二氫吡唑並[5,1-b]噁唑 (中間體C2)
在Ar下，在0℃下，向7-碘-6-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-2,3-二氫吡唑並[5,1-b]噁唑 (步驟D, 1.5 g, 4.28 mmol)在無水THF (50 mL)中的溶液中滴加i-PrMgBr (1.89 g, 12.85 mmol)，然後在0℃下，攪拌反應混合物1小時，慢慢地加入2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷( 2.39 g，12.85 mmol)。在室溫下，攪拌反應混合物2小時，然後用NH4
Cl水溶液淬滅。用EA萃取得到的混合物兩次，合併有機相，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到淺黃色油狀物，將其藉由矽膠柱(己烷：EA，10∶1→1∶9)純化，得到呈無色油狀物的標題化合物(1.08 g，72%)。MS:351.1(M+H+
); 373.07(M+Na+
)。
實施例59
中間體C3: 2-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]]吡啶的合成
步驟A: 1-亞硝基呱啶-2-羧酸
在0℃下，向(S)-呱啶-2-羧酸(10 g, 77 mmol)在水(50 mL)中的溶液中加入濃HCl (7 mL)和亞硝酸鈉(5.34 g, 77 mmol)在水(10 mL)中的溶液。攪拌反應混合物1小時，然後用DCM萃取10次，合併有機相，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到呈白色固體的標題化合物(8.65 g，71%)，將其直接使用而無需純化。MS: 159.0 (M+H+
)。
步驟B: 3-氧代-4,5,6,7-四氫-[ 1,2,3]噁二唑[ 3,4-a]吡啶-8 ( 3H)-鎓-3a-化物
在5℃下，向(S) -1-亞硝基呱啶-2-羧酸(步驟A, 8.65 g, 54.7 mmol)在DCM中的溶液中慢慢地加入TFAA ( 11.49 g, 54.7 mmol)，攪拌反應混合物30分鐘。在減壓下除去揮發物之後，收集呈褐色固體的粗標題化合物，並直接使用而無需純化。MS: 141.1 (M+H+
)。
步驟C: 4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-2-羧酸甲酯
向3-氧代-4,5,6,7-四氫-[1,2,3]噁二唑[3,4-a]吡啶-8(3H)-鎓-3a-化物 (步驟B, 8.7 g, 62.1 mmol)在二甲苯 (200 mL)中的溶液中加入丙炔酸甲酯(7.83 g，93 mmol)。將反應混合物加熱至125℃持續3小時，然後加入第二份丙炔酸甲酯( 13 mL)，並將反應混合物加熱至125℃持續7小時。在冷卻至室溫和在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱純化殘餘物，得到呈白色固體的標題化合物(11.0 g，經2個步驟98%)。MS: 181.0 (M+H+
)。
步驟D: (4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-2-基)甲醇
在Ar下，在0℃下，向4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-2-羧酸甲酯(步驟C, 11.0 g, 61.0 mmol)在無水THF (100 mL)中的混合物中以複數小份加入 LiAlH4
(3.48 g, 92 mmol)。在0℃下，攪拌反應混合物2小時，並先用冷水(4.5 mL)，接著用NaOH水溶液( 15%, 4.5 mL)和水(13.5 mL)淬滅。在室溫下，將得到的混合物進一步攪拌40分鐘。在過濾穿過矽藻土之後，在減壓下濃縮濾液，得到呈無色油狀物的粗標題化合物，將其直接使用而無需純化。MS: 153.1 (M+H+
)。
步驟E: (3-碘-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-2-基)甲醇
在Ar下，在0℃下，向(4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-2-基)甲醇(步驟D, 8.53 g, 56.0 mmol)在無水乙腈(150 mL)中的溶液中慢慢地加入NIS (12.6 g, 56.0 mmol)，然後，在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。加入水，並用EA萃取得到的混合物3次，合併有機層，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到呈褐色固體的粗標題化合物，將其直接使用而無需純化。MS: 279.21 (M+H+
)。
步驟F: 3-碘-2-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶
在Ar下，向粗的(3-碘-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-2-基)甲醇 (步驟E, 5.6 g)在無水THF (100 mL)中的溶液中加入DHP (3.39 g, 40.3 mmol)和TsOH·H2
O(0.192 g, 1.0 mmol)。在40℃下，攪拌反應混合物過夜。在冷卻至室溫和在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱純化殘餘物，得到呈無色油狀物的標題化合物(6.3 g，經3個步驟28%)。MS: 279.21 (M-THP+H+
)。
步驟G: 2-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶 (中間體C3)
在Ar下，在0℃下，向3-碘-2-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶(步驟F, 3.0 g, 8.28 mmol)在無水THF (30 mL)中的溶液中加入i-PrMgBr (2.44 g, 16.56 mmol)，然後，在0℃下，攪拌反應混合物30分鐘，加入2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(3.08 g，16.56 mmol)。在室溫下，進一步攪拌反應混合物2小時，用NH4
Cl水溶液淬滅，並用EA萃取兩次。將合併的EA層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到淺褐色油狀物，將其藉由矽膠柱(己烷：EA，3∶1)純化，得到呈無色油狀物的標題化合物(1.8 g，60%)。MS: 363.4 (M+H+
)。
實施例60
中間體C4: 2-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-6,7-二氫-5H-吡唑並[5,1-b][1,3]噁嗪的合成
步驟A: 6,7-二氫-5H-吡唑並[5,1-b][1,3]噁嗪-2-羧酸乙酯
在Ar下，在室溫下，將3-羥基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯(8.7 g, 55.7 mmol)和1,3-二溴丙烷(12.37 g, 61.3 mmol)溶於無水乙腈(600 mL)中，接著加入K2
CO3
( 30.8 g，223 mmol)；在70℃下，攪拌反應混合物16小時。在冷卻至室溫和在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱(己烷：EA，2∶3)純化殘餘物，得到呈白色固體的標題化合物(8.52 g，78 %)。MS: 197.5 (M+H+
)。
步驟B: (6,7-二氫-5H-吡唑並[5,1-b][1,3]噁嗪-2-基)甲醇
在Ar下，在0℃下，向6,7-二氫-5H-吡唑並[5,1-b][1,3]噁嗪-2-羧酸乙酯(步驟A, 2.0 g, 10.19 mmol)在無水THF (30 mL)中的溶液中以多份加入LiAlH4
(0.580 g, 15.29 mmol)，並在0℃下攪拌反應混合物2小時。加入水和15% NaOH以淬滅反應。在過濾穿過矽藻土之後，在減壓下濃縮濾液，得到呈白色固體的粗標題化合物，將其直接使用而無需純化。
步驟C: (3-碘-6,7-二氫-5H-吡唑並[5,1-b][1,3]噁嗪-2-基)甲醇
在Ar下，經30分鐘，向粗的(6,7-二氫-5H-吡唑並[5,1-b][1,3]噁嗪-2-基)甲醇 (步驟B, 1.26 g)在無水乙腈 (20 mL)中的溶液中以多份加入NIS (1.84 g, 8.17 mmol)，並在室溫下攪拌反應混合物1小時。在減壓下除去揮發物之後，將殘餘物用水(30 mL)和EA分配，用EA萃取水層兩次。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到呈黃色固體的粗標題化合物。MS: 281.3 (M+H+
)。
步驟D: 3-碘-2-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-6,7-二氫-5H-吡唑並[5,1-b][1,3]噁嗪
在Ar下，在室溫下，向粗的(3-碘-6,7-二氫-5H-吡唑並[5,1-b][1,3]噁嗪-2-基)甲醇(步驟C, 4 g)在無水THF (20 mL)中的溶液中加入DHP (2.403 g, 28.6 mmol)和TsOH·H2
O (0.136 g, 0.714 mmol)，並在25℃下攪拌反應混合物3小時。在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱(己烷：EA，7∶3)純化殘餘物，得到呈黃色固體的標題化合物(5 g，經3個步驟61%)。MS: 365.1 (M+H+
)。
步驟E: 2-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-6,7-二氫-5H-吡唑並[5,1-b][1,3]噁嗪(中間體C4)
在Ar下，在0℃下，向3-碘-2-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-6,7-二氫-5H-吡唑並[5,1-b][1,3]噁嗪(步驟D, 1.5 g, 4.12 mmol)在無水THF (20 mL)中的溶液中加入i-PrMgBr (1.22 g, 8.28 mmol)，然後在0℃下攪拌反應混合物30分鐘；加入2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷( 1.53 g，8.24 mmol)，並在室溫下攪拌該反應混合物2小時。用NH4
Cl水溶液淬滅反應，並用EA萃取得到的混合物兩次。將合併的EA層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱(己烷：EA，3：1)純化，得到呈無色油狀物的標題化合物(1.3 g，87%)。MS: 365.4 (M+H+
)。
實施例61
中間體C5: 2-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-6,7-二氫-4H-吡唑並[5,1-c][1,4]噁嗪的合成
步驟A: 4-亞硝基嗎啉-3-羧酸
向嗎啉-3-羧酸(62.6 g, 477 mmol) 在H2
O (50 mL)中的溶液中加入濃HCl (70 mL)，接著在0℃下慢慢地加入亞硝酸鈉(52.7 g, 764 mmol)在H2
O (80 mL)中的溶液。攪拌反應混合物1小時，然後用DCM萃取10次。合併有機層，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到呈白色固體的標題化合物(73.6 g，96%)，將其直接使用而無需純化。MS: 161.1 (M+H+
)。
步驟B: 3-氧代-6,7-二氫-3H-[1,2,3]噁二唑並[4,3-c][1,4]噁嗪 -8(4H)-鎓-3a-化物
在5℃下，向4-亞硝基嗎啉-3-羧酸(步驟A, 73.6 g, 460 mmol)在DCM 中的溶液中慢慢地加入TFAA (97 g，460 mmol)，並攪拌反應混合物30分鐘。在減壓下除去揮發物之後，使褐色殘餘物穿過短矽膠柱，得到呈白色固體的標題化合物(55.0 g，84%)。MS: 163.0 (M+H+
)。
步驟C: 6,7-二氫-4H-吡唑並[5,1-c][1,4]噁嗪-2-羧酸甲酯
向3-氧代-6,7-二氫-3H-[1,2,3]噁二唑並[4,3-c][1,4]噁嗪-8(4H)-鎓-3a-化物 (步驟B, 16.0 g, 113 mmol)在二甲苯(200 mL)中的溶液中加入丙炔酸甲酯(25.1 g，298 mmol)，將反應混合物加熱至125℃持續3小時。在冷卻至室溫之後，加入第二份丙炔酸甲酯( 13 mL)，並再將反應加熱至125℃持續7小時。在冷卻至室溫和在減壓下除去揮發物之後，將殘餘物從己烷和乙酸乙酯( v/v，10 / 1)中重結晶，得到呈白色固體的標題化合物(20 g，98%)。MS: 183.0 (M+H+
)。
步驟D: (6,7-二氫-4H-吡唑並[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)甲醇
在Ar下，在0℃下，向6,7-二氫-4H-吡唑並[5,1-c][1,4]噁嗪-2-羧酸甲酯(步驟C, 20.5 g, 113 mmol)在無水THF (100 mL)中的混合物中加入LiAlH4
(4.27 g, 113 mmol)，然後，在0℃下攪拌反應混合物2小時。在0℃下，滴加水(4.3 mL)以淬滅反應，接著加入15% NaOH (4.3 mL)，最後加入水(13 mL)。在室溫下，攪拌得到的混合物40分鐘。在過濾穿過矽藻土之後，在減壓下濃縮濾液，得到呈無色油狀物的粗標題化合物，將其直接使用而無需純化。MS: 155.1 (M+H+
)。
步驟E: (3-碘-6,7-二氫-4H-吡唑並[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)甲醇
在Ar下，在0℃下，向粗的(6,7-二氫-4H-吡唑並[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)甲醇(步驟D, 17.7 g, 115 mmol)在無水乙腈 (150 mL)中的混合物中慢慢地加入NIS ( 38.8 g，172 mmol)，然後在室溫下，攪拌反應混合物3小時。將水加入到反應中，並用EA萃取得到的混合物3次，合併有機層，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到呈褐色固體的粗標題化合物，將其直接使用而無需純化。MS: 281.3 (M+H+
)。
步驟F: 3-碘-2-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-6,7-二氫-4H-吡唑並[5,1-c][1,4]噁嗪
在Ar下，向粗的(3-碘-6,7-二氫-4H-吡唑並[5,1-c][1,4]噁嗪-2-基)甲醇 (步驟E, 25.0 g)在無水THF (200 mL)中的溶液中加入DHP (7.51 g, 89 mmol)和TsOH·H2
O (0.424 g, 2.232 mmol)，並將反應混合物加熱至40℃持續4小時。在冷卻至室溫和在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱(己烷：EA，1∶4)純化殘餘物，得到呈無色油狀物的標題化合物(25.0 g，經3個步驟77 %)。MS: 281.3 (M-THP+H+
)。
步驟G: 2-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-6,7-二氫-4H-吡唑並[5,1-c][1,4]噁嗪(中間體C5)
在Ar下，在0℃下，向3-碘-2-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-6,7-二氫-4H-吡唑並[5,1-c][1,4]噁嗪(步驟G, 5.0 g, 13.73 mmol)在無水THF (10 mL)中的溶液中加入i-PrMgBr (4.0 g, 27.4 mmol)，然後在0℃下攪拌該混合物30分鐘。接著，加入2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(5.11 g，27.5 mmol)，並在室溫下再攪拌反應混合物2小時，用NH4
Cl水溶液淬滅。將得到的混合物用EA萃取3次，合併有機層，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到淺黃色油狀物，將其藉由矽膠柱(己烷：EA，3∶1)純化，得到呈無色油狀物的標題化合物(3.36 g，67%)。MS: 365.2 (M+H+
)。
實施例62
中間體C6: 2-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-6,7-二氫-4H-吡唑並[5,1-c][1,4]噻嗪的合成
步驟A: S-(2-羥基乙基)-L
-半胱氨酸
在室溫下，攪拌L-半胱氨酸(22 g, 182 mmol)和2-溴乙-1-醇(22.7 g, 182 mmol)在NaOH水溶液(73 mL, 5.0 M)和MeOH (80 mL)中的溶液過夜。加入HCl水溶液，並在減壓下濃縮得到的混合物。在室溫下，用EtOH研磨殘餘物1小時。在過濾之後，用Et3N處理濾液以調節pH = 6-7。收集形成的固體，並從EtOH / H2
O ( 240 mL / 40 mL)結晶，得到呈白色固體的標題化合物(25 g，83%)。1
H NMR (500 MHz, D2
O) δ 3.87-3.84 (m, 1 H), 3.73-3.65 (m, 2 H), 3.11-3.03 (m, 1 H), 3.00-2.96 (m, 1 H), 2.74-2.66 (m, 2 H)。
步驟B: (R
)-1-羧基-2-( ( 2 -氯乙基)硫基)乙-1-銨氯化物
在95℃下，攪拌S-(2-羥基乙基)-L-半胱氨酸(步驟A, 8.2 g, 49.6 mmol) 在濃HCl (80 mL)中的溶液過夜。在冷卻至0℃之後，藉由過濾收集形成的固體，然後在0℃下用i-PrOH(100 mL)研磨，得到呈白色固體的標題化合物(5.8 g，53%)。
步驟C: (R
)-硫代嗎啉 -3-羧酸
在80℃下，攪拌(R)-1-羧基-2-((2-氯乙基)硫基)乙-1-銨氯化物 (步驟B, 5.8 g, 26.4 mmol)、Et3
N (8.0 g, 79 mmol)和EtOH (60 mL) 的混合物4小時。在冷卻至0℃之後，進一步攪拌得到的混合物30分鐘。收集形成的固體，並在真空中乾燥，得到呈白色固體的標題化合物(3.88 g，定量)。
步驟D: 3a,4,6,7-四氫-3H-[1,2,3]噁二唑並 [4,3-c][1,4]噻嗪-8-鎓-3-醇化物
在0℃下，向(R)-硫代嗎啉-3-羧酸(步驟C, 3.9 g, 26.4 mmol) 在3N HCl (10 mL)中的溶液中以多份加入亞硝酸鈉(2.7 g，39.7 mmol)。在0℃下，攪拌反應混合物1小時，然後用DCM萃取10次。合併有機層，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到褐色固體，將其直接使用而無需純化。在Ar下，將上述固體再溶解到無水DCM (30 mL)中，並在0℃下以多份加入TFAA ( 5.64 g，26.8 mmol)。在0℃下，攪拌反應混合物1小時。在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱(己烷：EA，2：1→1：1)純化殘餘物，得到呈黃色固體的標題化合物(2.24 g，57 %)。MS: 159.0 (M+H+
)。
步驟E: 6,7-二氫-4H-吡唑並[5,1-c][1,4]噻嗪 -2-羧酸乙酯
在120℃下，攪拌丙炔酸乙酯(1.37 g, 13.98 mmol)和3a,4,6,7-四氫-3H-[1,2,3]噁二唑並[4,3-c][1,4]噻嗪-8-鎓3-醇化物-(步驟D, 2.24 g, 13.98 mmol)在1,2-二乙氧基乙烷( 30 mL)中的混合物10小時。在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱(己烷：EA，5：1→1∶1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物的標題化合物(2.3 g，77%). MS: 213.5(M+H+
)。
步驟F: (6,7-二氫-4H-吡唑並[5,1-c][1,4]噻嗪 -2-基)甲醇
在Ar下，在0℃下，向6,7-二氫-4H-吡唑並[5,1-c] [1,4]噻嗪-2-羧酸酯(步驟E, 800 mg, 3.77 mmol)在無水THF (20 mL)中的溶液中以多份加入LiAlH4
(186 mg, 4.90 mmol)。在0℃下，攪拌反應混合物30分鐘，然後，接著用水、15% NaOH和水(0.2 mL/0.2 mL/0.6mL)淬滅。在室溫下攪拌得到的混合物30分鐘。在經由矽藻土過濾之後，在減壓下濃縮濾液，得到呈淺黃色的粗標題化合物，將其直接使用而無需純化。MS: 171.1 (M+H+
)。
步驟G: 2-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-6,7-二氫-4H-吡唑並[5,1-c][1,4]噻嗪
在Ar下，向(6,7-二氫-4H-吡唑並[5,1-c][1,4]噻嗪-2-基)甲醇 (步驟F, 570 mg, 3.35 mmol)在無水THF (10 mL)中的溶液中加入TsOH·H2
O(32 mg, 0.167 mmol)和DHP (704 mg, 8.37 mmol),，在室溫下攪拌反應混合物過夜。在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱(己烷：EA，3：1→1∶1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物的標題化合物(770 mg，90%)。MS: 255.1 (M+H+
)。
步驟H: 3-碘-2-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-6,7-二氫-4H-吡唑並[5,1-c][1,4]噻嗪
在Ar下，在0℃下，向(6,7-二氫-4H-吡唑並[5,1-c][1,4]噻嗪-2-基)甲醇(步驟G, 770 mg, 3.03 mmol)在無水乙腈(8 mL)中的溶液中以多份加入NIS(681 mg, 3.03 mmol)，並在0℃下，攪拌反應混合物30分鐘。加入水，並用EA萃取得到的混合物兩次。將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥並在壓力下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱(己烷：EA，3：1→1：1)純化，得到呈無色油狀物的標題化合物(1.1 g，96%)。MS: 380.9 (M+H+
)。
步驟I：2-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-6,7-二氫-4H-吡唑並[5,1-c][1,4]噻嗪 (中間體C6)
在Ar下，在0℃下，向3-碘-2-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-6,7-二氫-4H-吡唑並[5,1-c][1,4]噻嗪(步驟H, 500 mg, 1.32 mmol)在無水THF (10 mL)中的溶液中加入i-PrMgBr (2.3 mL, 2.3 mmol, 1.0 M於THF中) 。在0℃下，攪拌反應混合物1小時。加入2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(558 mg，3.0 mmol)，並在室溫下進一步攪拌反應混合物16小時。用飽和的NH4
Cl淬滅反應，並用EA萃取得到的混合物兩次。將合併的EA層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到淺黃色油狀物，將其藉由矽膠柱(己烷：EA，5：1→2：1)純化，得到呈無色油狀物的標題化合物(450 mg，90%)。MS: 381.4 (M+H+
)。
實施例63
中間體C7: 5-(甲基磺醯基)-2-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡嗪的合成
步驟A:-2-(羥基甲基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸4-硝基苄基酯
在Ar下，向2-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸4-硝基苄基酯(2.0 g, 4.48 mmol)在無水THF(20 mL)中的溶液中加入TBAF(4.5 mL, 在THF中1.0 M)。在室溫下，攪拌反應1小時。加入水，並用EA萃取得到的混合物3次。將合併的EA層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱(DCM：MeOH，20：1)純化，得到呈黃色固體的標題化合物(1.0 g，67%)。MS: 333.4 (M+H+
)。
步驟B: 2-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸4-硝基苄基酯
在Ar下，向2-(羥基甲基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a] 吡嗪-5(4H)-羧酸4-硝基苄基酯(步驟A, 1.0 g, 3.01 mmol)在無水THF (30 mL)中的溶液中加入DHP (633 mg, 7.52 mmol)和4-甲基苯磺酸水合物 (29 mg, 0.15 mmol)；在室溫下，攪拌反應混合物16小時。在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱(己烷：EA，1∶1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物的標題化合物(1.0g，80%)。
步驟C: 2-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡嗪
在Ar下，向2-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-6,7-二氫吡唑並[1,5-a]吡嗪-5(4H)-羧酸4-硝基苄基酯(步驟B, 1.0 g, 2.4 mmol) 在MeOH (20 mL)中的溶液中加入 10% Pd/C (0.5 g)。引入H2，並在室溫下攪拌反應混合物3小時。在經由矽藻土過濾之後，在減壓下濃縮濾液，得到呈淺黃色的粗標題化合物，將其直接使用而無需純化。
步驟D: 5-(甲基磺醯基)-2-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡嗪
在Ar下，在0℃下，向2-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡嗪(步驟C, 570 mg, 2.4 mmol)和三乙胺(486 mg, 4.8 mmol)在無水DCM (20 mL)中的溶液中加入MsCl (413 mg, 3.6 mmol) 。在0℃下，攪拌反應混合物1小時。加入水，並用DCM萃取得到的混合物兩次，合併有機層，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱(己烷：EA，1：3)純化，得到呈無色油狀物的標題化合物(630 mg，經2個步驟83%)。MS: 316.2 (M+H+
)。
步驟E: 3-碘-5-(甲基磺醯基)-2-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡嗪
在Ar下，在0℃下，向5-(甲基磺醯基)-2-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡嗪(步驟D, 630 mg, 2.00 mmol)在無水乙腈(20 mL)中的溶液中以多份加入NIS (719 mg, 3.20 mmol)。在35℃下，攪拌反應混合物16小時。加入水，並用EA萃取得到的混合物兩次，合併有機層，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱(DCM：MeOH，100：1→50：1)純化，得到呈無色油狀物的標題化合物(880 mg，99%)。MS: 442.0 (M+H+
)。
步驟F: 5-(甲基磺醯基)-2-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡嗪 (中間體C7)
在Ar下，在0℃下，向3-碘-5-(甲基磺醯基)-2-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡嗪(步驟E, 880 mg, 1.99 mmol)在無水THF (5 mL)中的溶液中加入i-PrMgBr (4 mL, 4 mmol, 在THF中1.0 M)，接著加入2-異丙基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷( 678 mg，1.99 mmol)。在室溫下，攪拌反應混合物2小時，然後用飽和的NH4
Cl淬滅。用EA萃取得到的混合物兩次。將合併的EA層經無水Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到淺黃色油狀物，將其藉由矽膠柱層析法(己烷：EA，3：1→1：1)純化，得到呈無色油狀物的標題化合物(550 mg，63%)。MS: 442.4 (M+H+
)。
實施例64
中間體C8: 2-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮雜卓的合成
步驟A: 1-(5-乙氧基-5-氧代戊基) -1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯
在Ar下，在室溫下，向1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(1.06 g, 5.00 mmol)在無水乙腈(10 mL)中的溶液中加入K2
CO3
( 0.69 g，5.00 mmol)和5-溴戊酸乙酯(1.04 g, 5.00 mmol)。在90℃下，攪拌反應混合物2小時。在冷卻至室溫和在減壓下除去揮發物之後，用EA和水分配殘餘物，用EA萃取水層兩次，合併有機層，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到呈淺黃色油狀物的標題化合物，將其直接使用而無需純化。MS: 363.6 (M+Na+
)。
步驟B: 4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮雜卓-2,5 -二羧酸二乙酯
在Ar下，在室溫下，向粗的1-(5-乙氧基-5-氧代戊基)-1H-吡唑-3,5-二羧酸二乙酯(步驟A, 18.76 g)在無水甲苯(150 mL)中的溶液中加入t-BuOK (6.80 g, 60.6 mmol)。在室溫下，攪拌反應混合物15分鐘，然後加熱回流4小時。在冷卻至室溫之後，用HCl水溶液( 5%)調節反應混合物至pH = 5～6，並用EA和水分配得到的混合物。用EA萃取水層兩次，合併有機溶液，經Na2
SO4
乾燥並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱(己烷：EA，1：1)純化，得到呈白色固體的標題化合物(9.96 g，經2個步驟61%)。MS: 295.6 (M+H+
)。
步驟C: 4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮雜卓-2-羧酸
將4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮雜卓-2,5-二羧酸二乙酯(步驟B, 9.456 g, 32.1 mmol)在4N HCl (95 mL)中的混合物加熱回流5小時。在冷卻至室溫之後，將反應混合物在減壓下濃縮至乾，並用甲苯和乙醇滴定，得到呈白色固體的標題化合物(6.12 g，98 %)，將其直接使用而無需進一步純化。MS: 195.1 (M+H+
)。
步驟D:4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮雜卓-2-羧酸乙酯
在室溫下，將濃硫酸(6.48 g，66.1 mmol)加入到4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮雜卓-2-羧酸(步驟C, 6.58 g, 33.9 mmol)在乙醇(100 mL)中的溶液中，並將反應混合物加熱回流2小時。在冷卻至室溫和在減壓下除去揮發物之後，將殘餘物傾倒在冰上，並在飽和的NaHCO3
中和。用DCM萃取得到的混合物5次，合併有機層，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物的粗標題化合物，將其直接使用而無需純化。MS: 223.5 (M+H+
)。
步驟E: 4-羥基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮雜卓-2-羧酸乙酯
在0℃下，將NaBH4
(1.34 g, 35.4 mmol)加入到粗的4-氧代-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮雜卓-2-羧酸乙酯(步驟D, 7.15 g)在乙醇 (150 mL)中的溶液中，並在室溫下攪拌反應混合物2小時。加入NH4
Cl水溶液以淬滅反應。在減壓下除去揮發物之後，用冷水和DCM分配殘餘物，並用DCM萃取水相兩次，合併有機層，用水和鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物的粗標題化合物，將其直接使用而無需純化。MS: 225.6 (M+H+
)。
步驟F: 7,8-二氫-6H-吡唑並[1,5-a]氮雜卓 -2-羧酸乙酯
在Ar下，在室溫下，將TsOH·H2
O (1.0 g, 5.25 mmol) 加入到4-羥基-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮雜卓-2-羧酸乙酯(步驟E, 7.36 g)在無水甲苯 (100 mL)中的溶液中，並將反應混合物加熱回流4小時。在冷卻至室溫之後，用飽和的NaHCO3
中和反應混合物，並用EA萃取兩次。合併有機層，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物的粗標題化合物，其直接使用而無需純化。MS: 207.5 (M+H+
)。
步驟G: 5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮雜卓 -2-羧酸乙酯
在Ar下，在室溫下，將10% Pd/C (0.285 g, 2.68 mmol, 0.5)加入到粗的7,8-二氫-6H-吡唑並[1,5-a]氮雜卓-2-羧酸乙酯(步驟F, 1.1 g)在乙醇 (25 mL)中的溶液中。引入H2，並在40-50℃下，攪拌反應混合物16小時。經由矽膠/矽藻土過濾出混合物，在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色油狀物的粗標題化合物，將其直接使用而無需純化。MS: 209.5 (M+H+
)。
步驟H: (5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮雜卓-2-基)甲醇
在Ar下，在0℃下，向粗的5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮雜卓-2-羧酸乙酯(步驟G, 907 mg)在無水THF中的溶液中以多份加入LiAlH4
(248 mg, 6.53 mmol)。在0℃下，攪拌反應混合物30分鐘。將混合物用水、15% NaOH水溶液和水(0.5mL, 0.5mL, 1.5mL)淬滅，並在室溫下攪拌得到的混合物30分鐘。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液，得到呈淺黃色油狀物的粗標題化合物，將其直接使用而無需純化。MS: 167.1 (M+H+
)。
步驟I : 2-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮雜卓
在Ar下，向粗的(5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮雜卓-2-基)甲醇 (步驟H, 724 mg)在無水THF中的溶液中加入TsOH·H2
O (166 mg, 0.871 mmol) 和DHP (916 mg, 10.89 mmol)。在室溫下，攪拌反應混合物過夜。加入飽和的NaHCO3
，並用EA萃取得到的混合物兩次，合併有機層，用水和鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到呈淺黃色油狀物的粗標題化合物，將其直接使用而無需純化。MS: 167.4 (M-THP+H+
)。
步驟 J: 3-碘-2-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮雜卓
在Ar下，在0℃下，向粗的2-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮雜卓(步驟 I, 1.1 g)在無水乙腈 (20 mL)中的溶液中以多份加入NIS (1.8 g, 7.84 mmol)，並攪拌反應混合物30分鐘，加入水，並用EA萃取得到的混合物兩次，合併有機層，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱(己烷：EA，3：1→1：1)純化，得到呈無色油狀物的標題化合物(1.5 g，經6個步驟46%)。MS: 293.5 (M-THP+H+
)。
步驟K: 2-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮雜卓 (中間體C8)
在Ar下，在0℃下，向3-碘-2-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮雜卓 (步驟J, 1.5 g, 3.87 mmol)在無水THF (30 mL)中的溶液中加入i-PrMgBr (1.71 g, 11.60 mmol)。在0℃下，攪拌該混合物30分鐘，然後加入2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(2.16 g，11.60 mmol)；在室溫下，攪拌反應混合物2小時，然後用NH4
Cl水溶液淬滅。用EA萃取得到的混合物兩次，合併有機層，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到淺黃色油狀物，將其藉由矽膠柱(己烷：EA，3:1)純化，得到呈無色油狀物的標題化合物(1.25 g，86%)。1
H NMR (500 MHz, CDCl3
) δ 4.89 (s, 1 H), 4.80 (d,J
= 10.9 Hz, 1 H), 4.46 (d,J
= 10.9 Hz, 1 H), 4.22 – 4.20 (m, 2 H), 4.04 (dd,J
= 10.9, 2.4 Hz, 1 H), 3.59 – 3.49 (m, 1 H), 3.02 – 2.93 (m, 2 H), 1.81 (s, 2 H), 1.74 – 1.63 (m, 8 H), 1.50 (d, J = 17.9 Hz, 2 H), 1.26 (s, 12 H). MS: 377.2 (M +H+
)。
實施例65
中間體C9: 5-(-二氟甲基)-1-甲基-3-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑的合成
步驟A:5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛
在Ar下，在0℃下，向(5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(2.00 g, 7.80 mmol)在無水DCM (20 mL)中的溶液中加入 DMP (6.62 g, 15.60 mmol)。在室溫下，攪拌反應混合物2小時。加入EA和己烷( v/v，1∶1)的混合溶劑，並過濾掉形成的沉澱物。在減壓下濃縮濾液，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱(己烷：EA，10∶1→5∶1)純化，得到呈白色泡沫的標題化合物(1.70 g，86%)。MS: 255.7 (M+H+
)。
步驟B: 5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-3-(-二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑
在Ar下，在0℃下，向5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛(步驟A, 500 mg, 1.97 mmol)在無水DCM (15 mL)中的溶液中加入DAST (950 mg, 5.90 mmol)。在室溫下，攪拌反應4小時，然後用飽和的NaHCO3
淬滅。用DCM萃取得到的混合物3次，經Na2
SO4
乾燥合併的有機層並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱(己烷：EA，20：1→10：1)純化，得到呈無色油狀物的標題化合物(160 mg，30%)。MS: 277.3 (M+H+
)。
步驟C: (3-(-二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇
在Ar下，向5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-3-(-二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑 (步驟B, 250 mg, 0.904 mmol)在無水THF (5 mL)中的溶液中加入TBAF (890 µL, 0.89 mmol, 在THF中1.0 M)，在室溫下攪拌該反應溶液1小時。在減壓下除去揮發物之後，將呈黃色油狀物的粗標題化合物(147 mg)直接用於下一步而無需純化。MS: 163.2 (M+H+
)。
步驟D: (3-(-二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基苯甲酸酯
在Ar下，向粗的(3-(-二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇(步驟C, 147 mg)在無水DCM (5 mL)中的溶液中加入Et3
N (274 mg, 2.71 mmol)和BzCl (254 mg, 1.81 mmol)，在室溫下攪拌該反應1小時。加入水以淬滅反應，並用DCM萃取得到的混合物兩次。將合併的DCM有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，藉由矽膠柱(己烷：EA，20：1→5：1)純化，得到呈無色油狀物的標題化合物(215 mg，經2個步驟89%)。MS: 267.6 (M+H+
)。
步驟E: (3-(-二氟甲基)-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基苯甲酸酯
在Ar下，向(3-(-二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基苯甲酸酯(步驟D, 215 mg, 0.81 mmol) 在AcOH (2 mL)中的溶液中加入NIS(218 mg, 0.969 mmol)在TFA (1 mL)中的溶液。在75℃下，攪拌該反應溶液1小時。在冷卻至室溫之後，用NaHCO3
和Na2
S2
O3
水溶液處理得到的混合物，並用EA萃取兩次。將合併的EA層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到淺黃色油狀物，將其藉由矽膠柱(己烷：EA，5：1)純化，得到呈無色油狀物的標題化合物(265 mg，84%)。MS: 393.2 (M+H+
)。
步驟F: (3-(-二氟甲基)-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇
在Ar下，在室溫下，攪拌(3-(-二氟甲基)-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基苯甲酸酯(步驟E, 265 mg, 0.676 mmol)和K2
CO3
(280 mg, 2.027 mmol)在MeOH (5 mL)中的混合物1小時。將混合物用EA稀釋，用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到呈白色固體的粗標題化合物(195 mg)，將其直接使用而無需純化。MS: 289.3 (M+H+
)。
步驟G:3-(-二氟甲基)-4-碘-1-甲基-5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡唑
在Ar下，在室溫下，攪拌(3-(-二氟甲基)-4-碘-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇 (步驟F, 195 mg, 0.676 mmol)、DHP (171 mg, 2.031 mmol)和TsOH·H2
O (12.88 mg, 0.068 mmol)在無水THF (5 mL)中的混合物過夜。在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱(己烷：EA，10：1→4：1)純化殘餘物，得到呈無色油狀物的標題化合物(240 mg，經2個步驟95%)。MS: 373.7(M+H+
)。
步驟H: 3-(-二氟甲基)-1-甲基-5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑 (中間體C9)
在Ar下，在0℃下，向3-(-二氟甲基)-4-碘-1-甲基-5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-1H-吡唑 (步驟G, 240 mg, 0.645 mmol)在無水THF (5 mL)中的溶液中加入i-PrMgBr (0.691 mL, 1.935 mmol, 在THF中2.8 M)，並攪拌混合物20分鐘，加入2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(360 mg，1.935 mmol)，並在室溫下攪拌反應混合物1小時。加入飽和的NH4
Cl以淬滅反應，並用EA萃取得到的混合物兩次。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱(己烷：EA，10：1)純化，得到呈無色油狀物的標題化合物(140 mg，58%)。MS: 373.5 (M+H+
)。
實施例66
中間體D1: S-((5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基) 硫乙醯基酯(ethanethioate)的合成
步驟A: 3-(溴甲基)-5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑
在Ar下，將PPh3
(511 mg, 1.95 mmol)和CBr4
(647 mg, 1.95 mmol) 連續加入到(5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇(250 mg, 0.98 mmol)在無水DCM (10 mL)中的溶液中。攪拌反應混合物3小時。在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱(己烷：DCM，1∶4)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物的標題化合物(300mg，96%)。MS: 320.6 (M+H+
)。
步驟B: S-((5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基) 硫乙醯基酯(ethanethioate) (中間體D1)
在Ar下，向3-(溴甲基)-5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑(步驟A, 380 mg, 1.19 mmol)在無水THF (15 mL)中的溶液中加入KSAc (272 mg, 2.38 mmol)，然後將反應混合物加熱回流1小時。在冷卻至室溫和在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱(己烷：EA，3∶2)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物的標題化合物(110 mg，29%)。MS: 316.1 (M+H+
); 337.2 (M+Na+
)。
實施例67
中間體D2:(5-((乙醯基硫基) 甲基)-1-甲基-1H
-吡唑-3-基)甲基苯甲酸酯的合成
步驟A: (5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H
-吡唑-3-基)甲基苯甲酸酯
在Ar下，在0℃下，向(5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H
-吡唑-3-基)甲醇(15 g, 58.5 mmol)、DMAP (0.715 g, 5.85 mmol)和DIEPA (22.68 g, 175 mmol)在無水CH2
Cl2
(150 mL)中的溶液中加入苯甲酸酐(14.56 g, 64.3 mmol)，然後，在室溫下，攪拌得到的混合物過夜。在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱(己烷：EtOAc，1∶1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物的標題化合物(21g，定量)。MS: 362.02 (M+H+
); 384.37 (M+Na+
)。
步驟B: (5-(羥基甲基)-1-甲基-1H
-吡唑-3-基)甲基苯甲酸酯
在Ar下，向(5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基苯甲酸酯(步驟A, 21 g, 58.2 mmol)在無水THF (150 mL)中的溶液中加入AcOH (5.25 g, 87 mmol)和TBAF·3H2
O (30.5 g, 116 mmol)，然後在室溫下攪拌反應混合物過夜。將得到的混合物用EtOAc稀釋，用NaHCO3
水溶液、鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱(己烷：EtOAc，1∶0→0：1)純化，得到呈白色固體的標題化合物(10.32 g，72%)。MS: 247.21 (M+H+
).; 269.19 (M+Na+
)。
步驟C: (5-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基苯甲酸酯
在Ar下，在0℃下，向(5-(羥基甲基)-1-甲基-1H
-吡唑-3-基)甲基苯甲酸酯(步驟B, 10.32 g, 41.9 mmol)在無水CH2
Cl2
(100 mL)中的溶液中加入Ph3
P (16.49 g, 62.9 mmol)，接著加入CBr4
(20.85 g, 62.9 mmol)，在0℃下攪拌該反應混合物1小時。在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱(己烷：EtOAc，3：1)純化殘餘物，得到呈無色油狀物的標題化合物(10.1 g，78 %)。MS: 309.04 (M+H+
)。
步驟D: (5-((乙醯基硫基) 甲基)-1-甲基-1H
-吡唑-3-基)甲基苯甲酸酯(中間體D2)
在Ar下，向(5-(溴甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基苯甲酸酯(步驟C, 55 mg, 0.18 mmol)在無水THF (10 mL)中的溶液中加入KSAc (41 mg, 0.36 mmol)，用油浴將反應加熱至70℃，並攪拌1小時。在冷卻至室溫和過濾之後，在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色油狀物的粗標題化合物(54 mg)，將其直接用於下一步中而無需純化。MS: 305.43 (M+H+
); 327.24 (M+Na+
)。
實施例68
中間體D3: (3-((乙醯基硫基) 甲基)-4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基苯甲酸酯的合成
步驟A: (3-(溴甲基)-4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基苯甲酸酯
在Ar下，向(4-氯-3-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基苯甲酸酯(80 mg, 0.29 mmol)在無水DCM (10 mL)中的溶液中連續加入三苯基膦(150 mg, 0.57 mmol)和CBr4
(189 mg, 0.57 mmol)，然後在室溫下攪拌反應溶液1小時。在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱(己烷：DCM，1：0→0：1)純化殘餘物，得到呈無色油狀物的標題化合物(91 mg，93%)。MS: 344.4 (M+H+
)。
步驟B: (3-((乙醯基硫基) 甲基)-4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基苯甲酸酯(中間體D3)
在Ar下，向(3-(溴甲基)-4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基苯甲酸酯(步驟A, 96 mg, 0.28 mmol)在無水THF中的溶液中加入KSAc(63.8 mg, 0.56 mmol)，然後將反應混合物加熱回流1小時。在冷卻至室溫和過濾之後，在減壓下濃縮濾液，得到粗標題化合物(98 mg)，將其直接用於下一步中而無需純化。MS: 340.3 (M+H+
)。
實施例69
中間體D4: S-((2-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)噁唑-4-基)甲基)硫乙醯基酯(ethanethioate)的合成
步驟A: 2-(二氯甲基) -4,5-二氫噁唑-4-羧酸甲酯
在Ar下，在-10℃下，經30分鐘，向甲醇化鈉(25% w/w, 2.52 g, 11.68 mmol)在甲醇(100 mL)中的溶液中加入 2,2-二氯乙腈(12.8 g, 116 mmol)；攪拌該混合物30分鐘，然後在-10℃下，以多份加入3-羥基-1-甲氧基-1-氧代丙-2-銨( 18.1 g，151 mmol)。使反應混合物升溫至室溫，並攪拌過夜。將DCM和水加入到反應混合物中，並分離DCM層。用DCM萃取水層兩次，經Na2
SO4
乾燥合併的有機層，並在減壓下濃縮，得到呈褐色油狀物的粗標題化合物，將其直接使用而無需純化。
步驟B: 2-(氯甲基)-4 -甲氧基-4,5-二氫噁唑-4-羧酸甲酯
在Ar下，在0℃下，向粗的2-(二氯甲基)-4,5-二氫噁唑-4-羧酸甲酯(步驟A, 7.0 g)在MeOH (45 mL)中的溶液中以多份加入甲醇化鈉( 7.13 g，33.0 mmol)，然後使反應升溫至室溫，並攪拌過夜。將DCM和水加入到反應混合物中，並分離DCM層，用DCM萃取水層兩次。將合併的DCM層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物的粗標題化合物，將其直接使用而無需純化。MS: 230.1 (M+Na+
)。
步驟C: 2-(氯甲基) 噁唑-4-羧酸甲酯
在Ar下，向粗的2-(氯甲基)-4 -甲氧基-4,5-二氫噁唑-4-羧酸甲酯(步驟B, 5.3 g)在無水甲苯(45 mL)中的溶液中加入CSA( 920 mg，3.96 mmol)；在70℃下，攪拌反應混合物2小時。在冷卻至室溫之後，用K2
CO3
水溶液(10%)和水洗滌得到的混合物。用甲苯萃取水層兩次，用鹽水洗滌合併的有機層，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱(己烷：EA，6：1)純化，得到呈淺黃色固體的標題化合物(850 mg，經3個步驟產率19%)。1
H NMR (500 MHz, CDCl3
) δ 8.25 (s, 1 H), 4.64 (s, 2 H), 3.93 (s, 3 H). MS: 230.1 (M+Na+
)。
步驟D: 2-(乙醯氧基甲基) 噁唑-4-羧酸甲酯
在Ar下，向2-(氯甲基)噁唑-4-羧酸甲酯(步驟C, 280 mg, 1.6 mmol)在AcOH (6 mL)中的溶液中加入Ac2
O(163 mg, 1.6 mmol)和乙酸鈉(1.0 g, 12.36 mmol)，然後將反應溶液加熱至130℃過夜。在冷卻至室溫之後，用飽和的Na2
CO3
中和得到的混合物以調節pH至7～8。用EA萃取混合物兩次，將合併的EA層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到呈褐色油狀物的粗標題化合物，將其直接使用而無需純化。MS: 200.1 (M+H+
); 222.10 (M+Na+
)。
步驟E: 2-(羥基甲基)噁唑-4-羧酸甲酯
在Ar下，在0℃下，向粗的2-(乙醯氧基甲基)-噁唑-4-羧酸甲酯(步驟D, 390 mg)在MeOH (5 mL)中的溶液中以多份加入NaOMe( 52.9 mg，1.0 mmol)；攪拌反應混合物40分鐘。加入飽和的NH4
Cl以淬滅反應，並用EA萃取得到的混合物兩次。將合併的有機層經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱(己烷：EA，1∶9)純化，得到呈黃色固體的標題化合物(165 mg，經2個步驟54%)。1
H NMR (500 MHz, CDCl3
) δ 8.22 (s, 1 H), 4.80 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H). MS: 158.1 (M+H+
); 180.1 (M+Na+
)。
步驟F: 2-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)噁唑-4-羧酸甲酯
在Ar下，在0℃下，將TBSCl (1535 mg, 10.18 mmol)以多份加入到2-(羥基甲基)噁唑-4-羧酸甲酯(步驟E, 800 mg, 5.09 mmol)和咪唑(763 mg, 11.20 mmol)在無水DCM (20 mL)中的攪拌溶液中；在室溫下，攪拌該反應溶液過夜。用DCM和水處理得到的混合物，並分離有機層。用DCM萃取水層兩次，用鹽水洗滌合併的DCM層，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到呈無色油狀物的粗標題化合物，將其直接使用而無需純化。MS: 272.6 (M+H+
)。
步驟G: (2-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)噁唑-4-基)甲醇
在Ar下，在0℃下，向粗的2-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)噁唑-4-羧酸甲酯(步驟F, 170 mg)在無水THF (6 mL)中的攪拌溶液中加入LiAlH4
(23.77 mg, 0.63 mmol)；攪拌該反應1小時，然後用水和2N NaOH溶液淬滅。在過濾之後，在減壓下濃縮殘餘物，得到淺黃色油狀物，將其藉由矽膠柱(己烷：EA，4：1)純化，得到呈無色油狀物的標題化合物(95 mg，經2個步驟62%)。1
H NMR (500 MHz, CDCl3
) δ 7.57 (s, 1 H), 4.74 (s, 2 H), 4.59 (s, 2 H), 0.91 (d,J
= 2.5 Hz, 9 H), 0.11 (d,J
= 2.8 Hz, 6 H). MS: 244.5 (M+H+
)。
步驟H: 2-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-4-(氯甲基)噁唑
在Ar下，在室溫下，向(2-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)噁唑-4-基)甲醇(步驟G, 300 mg, 1.23 mmol)在無水DCM (10 mL)中的攪拌溶液中加入三乙胺(312 mg, 3.08 mmol)、TsCl (282 mg, 1.48 mmol)和DMAP (15.1 mg, 0.12 mmol)；攪拌該反應過夜。在減壓下除去揮發物之後，將呈黃色油狀物的粗標題化合物直接使用而無需純化。MS: 263.1 (M+H+
)。
步驟I: S-((2-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)噁唑-4-基)甲基) 硫乙醯基酯(ethanethioate) (中間體D4)
在Ar下，將粗的2-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-4-(氯甲基)噁唑 (步驟H, 323 mg)和KSAc (342 mg, 3.0 mmol) 裝入反應小瓶中，然後經由注射器加入無水THF (10 mL)；然後，將反應混合物在75℃下加熱1小時。在冷卻至室溫和在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱(己烷：EA，9：1)純化殘餘物，得到呈無色油狀物的標題化合物(200 mg，經2個步驟54%)。MS: 303.1 (M+H+
)。
實施例70
中間體D5: S-((5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-4-甲基噁唑-2-基)甲基)硫乙醯基酯(ethanethioate)的合成
步驟A: (4-甲基噁唑-5-基)甲醇
在Ar下，在0℃下，向4-甲基噁唑-5-羧酸甲酯(3.0 g, 21.26 mmol)在無水THF (20 mL)中的溶液中慢慢地加入LiAlH4
( 0.807 g, 21.26 mmol)，攪拌反應混合物1小時。慢慢地加入H2
O ( 0.8 mL)，接著連續加入15% NaOH ( 0.8 mL)和H2
O ( 0.8 mL)。在室溫下，攪拌得到的混合物40分鐘，並經由矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液，得到呈無色油狀物的粗標題化合物(1.9 g)，將其直接使用而無需純化。MS: 113.9 (M+H+
)。
步驟B: 5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-4-甲基噁唑
在Ar下，在0℃下，向粗的(4-甲基噁唑-5-基)甲醇 (步驟A, 3.0 g)在無水DCM (20 mL)中的溶液中加入咪唑(1.81 g, 26.5 mmol)和TBSCl (4.00 g, 26.5 mmol)，然後，在室溫下攪拌反應混合物過夜。加入水，並用DCM萃取得到的混合物3次；將合併的DCM層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，藉由矽膠柱(己烷：EA，6：1)純化，得到呈無色油狀物的標題化合物(5.3 g，經2個步驟88%)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 8.20 (s, 1 H), 4.65 (s, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 0.85 (s, 9 H), 0.05 (s, 6 H). MS: 228.6 (M+H+
)。
步驟C: 5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-4-甲基噁唑-2-甲醛
在Ar下，在-78℃下，向5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-4-甲基噁唑(步驟B, 2.0 g, 8.80 mmol, 1.00)在無水THF (20 mL)中的溶液中慢慢地加入nBuLi ( 0.620 g，9.68 mmol)，在-78℃下攪拌該混合物1小時，然後向該混合物中加入無水DMF(1.26 g, 17.3 mmol)，使反應混合物升溫至室溫，並攪拌過夜。加入水，並用EA萃取得到的混合物3次，將合併的有機層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，藉由矽膠柱(己烷：EA，4：1)純化，得到呈無色油狀物的標題化合物(1.3 g，58%)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 9.62 (s, 1 H), 4.77 (s, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 0.86 (s, 9 H), 0.08 (s, 6 H). MS: 256.5 (M+H+
)。
步驟D: (5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-4-甲基噁唑-2-基)甲醇
在0℃下，向5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-4-甲基噁唑-2-甲醛 (步驟C, 1.3 g, 5.09 mmol) 在THF中的溶液中加入NaBH4
(0.231 g, 6.11 mmol)，然後在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。加入水，並用EA萃取得到的混合物3次，將合併的EA層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到呈淺黃色油狀物的粗標題化合物(1.295 g)，將其直接使用而無需純化。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 5.60 (t,J
= 6.2 Hz, 1 H), 4.62 (s, 2 H), 4.41 (d, J = 6.2 Hz, 2 H), 2.06 (s, 3 H), 0.85 (s, 9 H), 0.05 (s, 6 H). MS: 258.5 (M+H+
)。
步驟E: 2-(溴甲基)-5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-4-甲基噁唑
在Ar下，在室溫下，向粗的(5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-4-甲基噁唑-2-基)甲醇 (步驟D, 250 mg, 0.971 mmol)和Ph3
P(509 mg, 1.942 mmol)在無水DCM (10 mL)中的溶液中加入CBr4
(644 mg, 1.942 mmol)，並攪拌反應混合物2小時。在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱(己烷：EA，4∶1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物的標題化合物(270 mg，經2個步驟87 %)。MS: 321.6 (M+H+
)。
步驟F: S-((5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-4-甲基噁唑-2-基)甲基)硫乙醯基酯(ethanethioate) (中間體D5)
在Ar下，在50℃下，攪拌2-(溴甲基)-5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-4-甲基噁唑(步驟E, 270 mg, 0.843 mmol)和KSAc (193 mg, 1.686 mmol)在無水THF (10 mL)中的混合物1小時。在冷卻至室溫之後，過濾出混合物，並在減壓下濃縮濾液，得到呈褐色油狀物的粗標題化合物(266 mg)，其直接用於下一步中而無需純化。MS: 316.3 (M+ H+
)。
實施例71
中間體D6: 4-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-2-(氯甲基)-5 -甲基噁唑的合成
步驟A: (2-(氯甲基)-5-甲基噁唑-4-基)甲醇
在-10℃下，向2-(氯甲基)-5-甲基噁唑-4-羧酸甲酯(5.6 g, 29.5 mmol)在THF (30 mL)中的溶液中加入LiBH4
(0.643 g, 29.5 mmol)，使得到的混合物慢慢地升溫至室溫，並攪拌過夜。加入NaHCO3
水溶液以淬滅反應，並用EA萃取得到的混合物兩次。將合併的EA層經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱(己烷：EA，5：1→0：1)純化，得到呈無色油狀物的標題化合物(560 mg，12 %)。MS: 161.97, 163.99 (M+H+
)。
步驟B: 4-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-2-(氯甲基)-5-甲基噁唑(中間體D6)
在Ar下，在0℃下，向(2-(氯甲基)-5-甲基噁唑-4-基)甲醇 (步驟A, 560 mg, 3.47 mmol)在無水DCM (10 mL)中的溶液中加入咪唑 (354 mg, 5.20 mmol)，接著加入TBSCl(627 mg, 4.16 mmol)，在0℃下，攪拌反應混合物30分鐘。加入水，並用DCM萃取得到的混合物兩次。將合併的DCM層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，藉由矽膠柱(己烷：EA，5：1)純化，得到呈無色油狀物的標題化合物(492 mg，52%)。MS: 276.0 (M+H+
)。
實施例72
中間體D7: 3-(溴甲基)-5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)異噁唑的合成
步驟A: 5-(羥基甲基)異噁唑-3-羧酸乙酯
向在Ace壓力管中的丙-2-炔-1-醇 (1 g, 17.84 mmol)、2 -硝基乙酸乙酯(4.75 g, 35.7 mmol)在EtOH (25 mL)中的溶液中加入DABCO (0.200 g, 1.784 mmol) 。在80℃下，攪拌反應20小時。在冷卻至室溫和在減壓下除去揮發物質後，藉由矽膠柱(己烷：EA，1∶1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物的標題化合物(3.3g，定量)。1
H NMR (500 MHz, CDCl3
): δ 6.67 (s, 1 H), 4.82 (s, 2 H), 4.45-4.41 (q,J
= 7.0 Hz, 2 H), 1.41(t,J
= 7.0 Hz, 3 H)。
步驟B: 5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)異噁唑-3-羧酸乙酯
在Ar下，在45℃下，攪拌5-(羥基甲基)-噁唑-3-羧酸乙酯(步驟A, 1.5 g, 8.76 mmol)、TsOH·H2
O (0.167 g, 0.876 mmol)和3,4-二氫-2H-吡喃(1.106 g, 13.15 mmol)在無水THF (25 mL)中的混合物 3小時。在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱(己烷：EA，3∶1)純化殘餘物，得到呈無色油狀物的粗標題化合物(2.6g)，將其用於下一步而無需進一步純化。MS: 256.6 (M+H+
)。
步驟C: (5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)異噁唑-3-基)甲醇
將粗的5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-噁唑-3-羧酸乙酯(步驟B, 2.6 g)溶於EtOH中，並加入NaBH4
(0.385 g, 10.19 mmol)。在50℃下，攪拌該混合物過夜。在冷卻至室溫之後，加入水，並用EA萃取得到的混合物兩次。將合併的EA層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱(DCM：MeOH，20：1)純化，得到呈無色油狀物的標題化合物(1.5 g，經2個步驟69%)。MS: 214.48 (M+H+
)。
步驟D: 3-(溴甲基)-5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)異噁唑(中間體D7)
在Ar下，在0℃下，向(5-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)異噁唑-3-基)甲醇(步驟C, 700 mg, 3.28 mmol)在無水DCM (20 mL)中的溶液中加入Ph3
P(1292 mg, 4.92 mmol)，接著加入CBr4
(1633 mg, 4.92 mmol)。在0℃下，攪拌反應混合物2小時。在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱(己烷：EA，3∶2)純化殘餘物，得到呈無色油狀物的標題化合物(647 mg，71%)。MS: 276.1, 277.9 (M+H+
)。
實施例73
中間體D8: S-((2-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)噻唑-4-基)甲基) 硫乙醯基酯(ethanethioate)的合成
使用與中間體D4的製備基本上相同的方案，得到呈淺黃色油狀物的中間體(7.3 g)。MS: 317.6 (M+H+
)。
實施例74
中間體D9: 2-(溴甲基)-5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)噻唑的合成
在Ar下，向(5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)噻唑-2-基)甲醇 (800 mg, 3.08 mmol)在無水DCM (10 mL)中的溶液中加入三苯基膦(triphenylphosphane)( 1618g, 6.17 mmol)，接著加入CBr4
( 2.05 g, 6.17 mmol)，在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱(EA)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物的標題化合物(406 mg，41%)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 7.64 (s, 1 H), 4.98 (s, 2 H), 4.89 (s, 2 H), 0.87 (s, 9 H), 0.08 (s, 6 H). MS: 323.5 (M+H+
)。
實施例75
中間體D10: 2-(溴甲基)-5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-4-甲基噻唑的合成
在Ar下，向(5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-4-甲基噻唑-2-基)甲醇(400 mg, 1.463 mmol)在無水DCM (10 mL)中的溶液中加入三苯基膦(767 mg，2.93 mmol)，接著加入CBr4
( 970，2.93 mmol)，在室溫下攪拌反應混合物2小時。在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱(EA)純化殘餘物，得到呈無色油狀物的標題化合物(330 mg，67%)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
): δ 4.92 (s, 2 H), 4.81 (s, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 0.88 (s, 9 H), 0.08 (s, 6 H)。MS:336.08, 338.06 (M+H+
)。
實施例76
中將體D11: S-((5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基)硫乙醯基酯(ethanethioate)的合成
步驟A: (4-氨基-4H-1,2,4-三唑-3,5-二基 )二甲醇
在微波輔助下，在160℃下，攪拌2-羥基乙酸 (20 g, 263 mmol)和肼水溶液(8.43 g, 263 mmol) 1小時。在冷卻至室溫和在減壓下除去揮發物之後，將EtOH (10 mL)加入到混合物中，收集形成的沉澱物，得到呈白色固體的粗標題化合物(2.0 g)，將其直接使用而無需純化。MS: 144.9 (M+H+
)
步驟B: (4H-1,2,4-三唑-3,5 -二基 )二甲醇
在0℃下，向粗的4-氨基-4H-1,2,4-三唑-3,5-二基)二甲醇(步驟A, 4 g) 在水中的溶液中加入濃HCl ( 2 mL)，並加入亞硝酸鈉(1.915 g, 27.8 mmol)在水 (10 mL)中的溶液。使反應混合物升溫至室溫，並攪1小時。在減壓下除去揮發物之後，將粗標題化合物直接使用而無需純化。MS: 129.9 (M+H+
)。
步驟C: (1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3,5 -二基 )二甲醇
向粗的(4H-1,2,4-三唑-3,5-二基)二甲醇(步驟B, 3.58 g)在MeOH中的溶液中加入KOH (2.1 g，36.1 mmol)，在室溫下攪拌該混合物1小時，然後向混合物中加入MeI (4.33 g，30.5 mmol)。在65℃下，攪拌反應混合物過夜。在減壓下除去揮發物之後，將粗標題化合物直接使用而無需純化。MS: 144.0 (M+H+
)。
步驟D: 3,5-雙 (((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑
在Ar下，向粗的(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3,5-二基)二甲醇 (步驟C, 3.97 g)在無水DMF中的溶液中加入咪唑(1.89 g, 27.7 mmol)和TBSCl (4.18 g, 27.7 mmol)；在室溫下，攪拌反應混合物5小時。向混合物中加入水，並用EA萃取得到的混合物3次，將合併的EA層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱(己烷：EA，3：1)純化，得到標題化合物(3.0 g，經4個步驟29%)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 4.77 (s, 2 H), 4.55 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 0.85 (s, 18 H), 0.06 (s, 12 H). MS: 372.8 (M+H+
)。
步驟E: (5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇
在Ar下，向3,5-雙(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(步驟D, 1.0 g, 2.69 mmol)在無水THF中的溶液中加入 TBAF·3H2
O (0.070 g, 0.269 mmol)，並在室溫下攪拌反應混合物2小時。將水加入到混合物中，並用EA萃取得到的混合物3次，將合併的EA層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，藉由矽膠柱(己烷：EA，1：1)純化，得到呈白色固體的標題化合物(300 mg，43%)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 5.56 (t,J
= 5.9 Hz, 1 H), 4.55 (d,J
= 5.9 Hz, 2 H), 4.54 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 0.86 (s, 9 H), 0.06 (s, 6 H). MS: 258.2 (M+H+
)。
步驟F: 3-(溴甲基)-5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑
在Ar下，向(5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇 (步驟E, 200 mg, 0.777 mmol)和Ph3
P (408 mg, 1.554 mmol, 2)在無水CH2
Cl2
(10 mL)中的溶液中加入CBr4
( 515 mg，1.554 mmol)，並攪拌反應混合物2小時。在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱(己烷：EA，4：1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀物的標題化合物(240 mg，96 %)。MS: 321.52(M+H+)。
步驟G: S-((5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲基) 硫乙醯基酯(ethanethioate)(中間體D11)
在Ar下，在50℃下，攪拌3-(溴甲基)-5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(步驟F, 240 mg, 0.749 mmol)和KSAc (171 mg, 1.499 mmol)在無水THF(10 mL)中的混合物1小時。過濾出混合物，並在減壓下濃縮濾液，得到呈褐色油狀物的粗標題化合物，將其直接用於下一步而無需純化。MS: 316.3 (M+H+
)。
實施例77
中將體D12和D13: S-(4-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-2-甲基苄基)硫乙醯基酯(ethanethioate)和 S-(4-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-3-甲基苄基)硫乙醯基酯(ethanethioate)的合成
步驟A: (((2-甲基-1,4-亞苯基)雙(亞甲基) )雙(氧基))雙(叔丁基二甲基矽烷)
在Ar下，在0℃下，向2-甲基對苯二甲酸二甲酯(2.0 g, 9.61 mmol)在無水THF (20 mL)中的溶液中慢慢地加入LiAlH4
(0.547 g, 14.41 mmol)，攪拌反應混合物2小時。慢慢地加入H2
O (2 mL)以淬滅反應。接著加入15% NaOH ( 2 mL)和H2
O (6 mL)。在室溫下，攪拌該混合物40分鐘，然後經由矽藻土過濾，在減壓下濃縮濾液，得到呈無色油狀物的粗產物(1.11 g)，將其直接使用而無需純化。
在Ar下，在0℃下，向上述油狀物(1.11 g)在無水DCM (20 mL)中的溶液中加入咪唑(2.98 g, 43.8 mmol)和TBSCl (5.50 g, 36.5 mmol)，在室溫下攪拌反應混合物1小時。加入水，並用DCM萃取該混合物3次，將合併的DCM層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到淺黃色油狀物，將其藉由矽膠柱(己烷：EA，10：1)純化，得到呈無色油狀物的標題化合物(2.78 g，經2個步驟76%)。MS: 381.9 (M+H+
)。
步驟B: (4-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-3-甲基苯基)甲醇和(4-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-2-甲基苯基)甲醇
在Ar下，在0℃下，向(((2-甲基-1,4-亞苯基)雙(亞甲基))雙(氧基))雙(叔丁基二甲基甲矽烷) (1.5 g, 3.94 mmol)在無水THF (15 mL)中的溶液中加入TBAF·3H2
O (0.21 g, 0.79 mmol)，攪拌反應混合物30分鐘。加入水，並用EA萃取混合物3次，將合併的EA層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱(己烷：EA，4：1)純化，得到呈白色固體和不可分離混合物的標題化合物(410 mg，39%)。MS: 267.3 (M+H+
)。
步驟C: S-(4-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-2-甲基苄基)硫乙醯基酯(ethanethioate)和S-(4-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-3-甲基苄基)硫乙醯基酯(ethanethioate)(中間體D12和D13)
在Ar下，在0℃下，向(4-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-3-甲基苯基)甲醇和(4-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-2-甲基苯基)甲醇 (408 mg, 1.531 mmol)的混合物在無水DCM (15 mL)中的溶液中加入三乙胺 (232 mg, 2.297 mmol)和MsCl (263 mg, 2.297 mmol)，攪拌反應混合物30分鐘，加入水，並用DCM萃取該混合物3次，將合併的DCM層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀物的粗產物(632 mg)，將其直接使用而無需純化。
在Ar下，將上述黃色油狀物(528 mg)和KSAc ( 350 mg, 3.06 mmol)的混合物溶於無水THF(10 mL)中，並在60℃下攪拌反應混合物1小時。在冷卻至室溫之後，過濾出得到的混合物，並在減壓下濃縮濾液，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱(己烷：EA，5：1)純化，得到呈黃色油狀物和不可分離的混合物的標題化合物(409 mg，82%)。MS: 347.2 (M+Na+
)。
實施例78
中間體D14和D15: S-((6-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲基)硫乙醯基酯(ethanethioate)和S-((6-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)吡啶-3-基)甲基)硫乙醯基酯(ethanethioate)的合成
使用與中間體D12和D13的製備基本上相同的方案，得到呈無色油狀物和不可分離混合物的中間體( 345 mg)。MS: 312.6 (M+H+
)。
實施例79
中間體D16:(5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H
-吡唑-3-基)甲烷亞磺酸鈉的合成
步驟A: 2-(((5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H
-吡唑-3-基)-甲基)硫基)嘧啶
在Ar下，在0℃下，向(5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇 (200 mg, 0.87 mmol)、嘧啶-2 -硫醇(117 mg, 1.05 mmol)和PPh3
(458 mg, 1.74 mmol)在無水THF (5.0 mL)中的攪拌溶液中滴加 DIAD (265 mg, 1.31 mmol)；在室溫下攪拌反應混合物16小時。用NaHCO3
水溶液淬滅混合物，並用EA萃取，用H2
O洗滌有機相三次，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，將其藉由矽膠柱(EtOAc：己烷，1：5→1：3)純化，得到呈白色固體的標題化合物(300 mg，88%)。MS: 352.3 (M+H+
)。
步驟B: 2-(((5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H
-吡唑-3-基)甲基)磺醯基)嘧啶
在0℃下，向2-(((5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)硫基)嘧啶(步驟A, 250 mg, 0.713 mmol) 在EtOAc、MeOH和H2
O( 6 mL∶3 mL∶1 mL)的混合溶液中的攪拌溶液中加入Na2
WO4
(42 mg, 0.143 mmol)和H2
O2
(0.4 mL, 在H2
O中30%wt ) 。在0℃下，攪拌反應0.5小時，然後加熱至50℃過夜。在冷卻至室溫之後，用Na2
S2
O3
水溶液淬滅反應混合物，並用EA萃取，用鹽水洗滌有機相，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到淺黃色油狀物，將其藉由矽膠柱(EtOAc：己烷，1：4→1：0)純化，得到呈白色蠟狀物的標題化合物(200 mg，產率73%)。MS: 383.7 (M+H+
)。
步驟C: (5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H
-吡唑-3-基)甲烷亞磺酸鈉 (中間體D16)
在Ar下，在室溫下，向2-(((5-(((叔丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)磺醯基)嘧啶 (42 mg, 0.11 mmol)在MeOH (2.0 mL)中的攪拌溶液中加入MeONa(12 mg，0.22 mmol)；進一步攪拌該混合物0.5小時。在減壓下除去揮發物之後，將粗標題化合物用於下一步而無需純化。MS: 327.1 (M+H+
)。
實施例80
中將體E1: 6-氯-7-(2-(羥基甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
步驟A: 7-溴-6-氯-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
在Ar下，向3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-醇(中間體A1, 10 g, 33.7 mmol)在丙酮(250 mL)中的溶液中加入7-溴-3-(3-溴丙基)-6-氯-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(中間體B, 14.29 g, 33.7 mmol)和K2
CO3
(13.99 g, 101 mmol)，然後將反應混合物加熱回流過夜。在冷卻至室溫和在減壓下除去揮發物之後，用丙酮和水處理殘餘物，在室溫下攪拌得到的混合物30分鐘，藉由過濾收集形成的沉澱物，得到呈白色固體的標題化合物(18 g，83%)。1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6
) δ 8.04 (d,J
= 8.3 Hz, 1 H), 7.77 (d,J
= 8.2 Hz, 1 H), 7.64 (d,J
= 8.4 Hz, 1 H), 7.52 (t,J
= 7.5 Hz, 1 H), 7.43 (dd,J
= 14.2, 6.7 Hz, 2 H), 7.32 (t,J
= 11.2 Hz, 2 H), 7.05 (d,J
= 8.4 Hz, 1 H), 6.84 (d,J
= 8.3 Hz, 2 H), 6.77 (s, 1 H), 4.33 – 4.22 (m, 4 H), 4.15 (t,J
= 5.9 Hz, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 3.30 (t,J
= 7.2 Hz, 2 H), 2.25 – 2.14 (m, 2 H), 1.37 (t,J
= 7.5 Hz, 3 H)。
步驟B: 6-氯-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-7-(2-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
在Ar下，向7-溴-6-氯-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟A, 3.0 g, 4.69 mmol)在二噁烷 (14 mL)和H2
O (1 mL)的混合溶液中的溶液中加入2-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑 (中間體C1, 2.452 g, 7.04 mmol)、Pd(PPh3
)4
(1.085 g, 0.94 mmol)和K2
CO3
(3.89 g, 28.2 mmol)，然後，在微波輔助下，將反應混合物加熱至110℃1小時。在冷卻至室溫和在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱(己烷：EA，1∶1)純化殘餘物，得到呈黃色泡沫的標題化合物(3.8 g，83%)。MS: 780.3 (M+H+
); 802.3 (M+Na+
)。
步驟C: 6-氯-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-7-(2-(((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯
在Ar下，在0℃下，向6-氯-7-(2-((環己基l氧基)甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟B, 2 g, 2.56 mmol)在無水DMF (20 mL)中的溶液中加入NaH (92 mg, 3.84 mmol)和MeI (546 mg, 3.84 mmol)，然後，在0℃下，攪拌反應混合物1小時。加入水以淬滅反應，並用DCM萃取得到的混合物兩次。將合併的DCM層用鹽水洗滌，經Na2
SO4
乾燥，並在減壓下濃縮，得到黃色油狀物，藉由矽膠柱(DCM：EA，3：1)純化，得到呈黃色油狀物的標題化合物(1.88 g，92%)。MS: 794.3 (M+H+
)。
步驟D: 6-氯-7-(2-(羥基甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(中間體E1)
在Ar下，向6-氯-7-(2-((環己基氧基)甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(步驟C, 2.0 g, 2.52 mmol)在無水MeOH (25 mL)和無水DCM (2 mL)中的溶液中加入 TsOH·H2
O (48 mg, 0.252 mmol)，然後在室溫下攪拌反應溶液過夜。在減壓下除去揮發物之後，藉由矽膠柱(EA)純化殘餘物，得到呈黃色泡沫的標題化合物(840 mg，47%)。MS: 710.3 (M+H+
)。
實施例81
中將體E2: 6-氯-7-(6-(羥基甲基)-2,3-二氫吡唑並[5,1-b]噁唑-7-基)-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
使用與中間體E1的製備基本上相同的方案，得到呈黃色油狀物的中間體(250 mg)。MS:712.3, 714.1 (M+H+
), 734.2 (M+Na+
)。
實施例82
中間體E3:6-氯-7-(2-(羥基甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶 -3-基)-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
使用與中間體E1的製備基本上相同的方案，得到呈白色泡沫的中間體(410 mg)。MS: 725.6 (M+H+
)。
實施例83
中間體E4:6-氯-7-(2-(羥基甲基)-6,7-二氫-4H-吡唑並[5,1-c][1,4]噁嗪 -3-基)-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
使用與中間體E1的製備基本上相同的方案，得到呈黃色泡沫的中間體(630 mg)。MS: 726.2 (M+H+
)。
實施例84
中間體E5: 6-氯-7-(2-(羥基甲基)-6,7-二氫-4H-吡唑並[5,1-c][1,4]噻嗪 -3-基)-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
使用與中間體E1的製備基本上相同的方案，得到呈白色固體的中間體(210 mg)。MS: 742.3 (M+H+
)。
實施例85
中間體E6: 6-氯-7-(2-(羥基甲基)-6,7-二氫-5H-吡唑並[5,1-b][1,3]噁嗪 -3-基)-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
使用與中間體E1的製備基本上相同的方案，得到呈白色泡沫的中間體(268 mg)。MS:726.5, 728.2 (M+H+
)。
實施例86
中間體E7: 6-氯-7-(2-(羥基甲基)-5-(甲基磺醯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡嗪-3-基)-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
使用與中間體E1的製備基本上相同的方案，得到呈白色固體的中間體(330 mg)。MS: 803.4 (M+H+
)。
實施例87
中間體E8: 6-氯-7-(2-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮雜卓-3-基)-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
使用與中間體E1的製備基本上相同的方案，得到呈白色固體的中間體(319 mg)。MS: 739.5 (M+H+
)。
實施例88
中間體E9: 6-氯-3-(3-((6-氟-3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-7-(2-(羥基甲基)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
使用與中間體E1的製備基本上相同的方案，得到呈白色泡沫的中間體(460 mg)。MS: 728.4, 730.8 (M+H+
)。
實施例89
中間體 E10: 6-氯-3-(3-((6-氟-3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-7-(2-(羥基甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
使用與中間體E1的製備基本上相同的方案，得到呈黃色油狀物的中間體(400 mg)。MS: 742.8 (M+H+
)。
實施例90
中間體E11: 6-氯-3-(3-((6-氟-3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-7-(2-(羥基甲基)-6,7-二氫-4H-吡唑並[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
使用與中間體E1的製備基本上相同的方案，得到呈白色泡沫的中間體(9.4 g)。MS: 766.6, 768.3 (M+Na+
)。
實施例91
中間體E12: 6-氯-3-(3-((6-氟-3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-7-(2-(羥基甲基)-5,6,7,8-四氫-4H-吡唑並[1,5-a]氮雜卓-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
使用與中間體E1的製備基本上相同的方案，得到呈白色泡沫的中間體(420 mg)。MS: 756.3 (M+H+
), 778.4 (M+Na+
)。
實施例92
中間體E13: 6-氯-3-(3-((7-氟-3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-7-(2-(羥基甲基)-6,7-二氫-4H-吡唑並[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
使用與中間體E1的製備基本上相同的方案，得到呈白色泡沫的中間體( 380 mg)。MS: 744.1(M+H+
), 766.1 (M+Na+
)。
實施例93
中間體E14: 6-氯-3-(3-((7-氯-3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-7-(2-(羥基甲基)-6,7-二氫-4H-吡唑並[5,1-c][1,4]噁嗪 -3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
使用與中間體E1的製備基本上相同的方案，得到呈黃色泡沫的中間體(200 mg)。MS: 760.2 (M+H+
); 782.1 (M+Na+
)。
實施例94
中間體E15: 6-氯-3-(3-((6-氯-3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-7-(2-(羥基甲基)-6,7-二氫-4H-吡唑並[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
使用與中間體E1的製備基本上相同的方案，得到呈黃色油狀物的中間體(324 mg)。MS: 762.2 (M+H+
)。
實施例95
中間體E16: 6-氯-7-(2-(羥基甲基)-6,7-二氫-4H-吡唑並[5,1-c][1,4]噁嗪-3-基)-3-(3-(3-((4-甲氧基苄基)硫基)-5-(三氟甲基)苯氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
使用與中間體E1的製備基本上相同的方案，得到呈白色泡沫的中間體( 370 mg)。MS: 746.0 (M+H+
)。
實施例96
中間體E17:6-氯-3-(3-(3-氯-5-((4-甲氧基苄基)硫基)-4-甲基苯氧基)丙基)-7-(2-(羥基甲基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
使用與中間體E1的製備基本上相同的方案，得到呈黃色固體的中間體(170 mg)。MS: 722.7, 724.7 (M+H+
)。
實施例97
中間體E18: 6-氯-7-(3-(羥基甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-((3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
使用與中間體E1的製備基本上相同的方案，得到呈淺黃色泡沫的中間體(12 g)。MS: 699.4 (M+Na+
)。
實施例98
中間體E19: 6-氯-3-(3-((6-氟-3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-7-(3-(羥基甲基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
使用與中間體E1的製備基本上相同的方案，得到呈淺黃色泡沫的中間體(10.1 g)。MS: 717.5, 719.6 (M+H+
)。
實施例99
中間體E20: 6-氯-7-(3-(-二氟甲基)-5-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(3-((6-氟-3-((4-甲氧基苄基)硫基)萘-1-基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯的合成
使用與中間體E1的製備基本上相同的方案，得到呈無色油狀物的中間體(150 mg)。MS: 774.7 (M+Na+
)。
實施例100
(R)-(Z)-16
-氯-11
,61
-二甲基-25
,26
-二氫-11
H,24
H,61
H-10-氧雜-4,8-二硫雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯並[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸(化合物No. 52)的合成
使化合物No.1 ( 850 mg)進行採用CHIRALPAK AD柱的手性SFC拆分，得到呈白色固體的化合物No.52 ( 366 mg，99% ee)。MS: 684.2 (M+H+
)。
實施例101
(S)-(Z)-16
-氯-11
,61
-二甲基-25
,26
-二氫-11
H,24
H,61
H-10-氧雜-4,8-二硫雜-1(7,3)-吲哚雜-2(3,2)-吡咯並[1,2-b]吡唑雜-6(3,5)-吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸(化合物No. 53)的合成
使化合物No.1 ( 850 mg)進行採用CHIRALPAK AD柱的手性SFC拆分，得到呈白色固體的化合物No.53 ( 365 mg，98% ee)。MS: 684.3 (M+H+
)。
實施例102
Mcl-1活性
本發明揭露的代表性的化合物的Mcl-1的抑制及在NCI-H929和OPM-2細胞中的細胞生存力提供在表5中。AZD-5991 ((Z)-16
-氯-11
,21
,25
,61
-四甲基-11
H,21
H,61
H-10-氧雜-4,8-二硫雜-1(7,3)-吲哚雜-2(4,3),6(3,5)-二吡唑雜-9(3,1)-萘雜環十三蕃-12
-羧酸)是一種已知的Mcl-1抑制劑。參見US 9,840,518。
藉由螢光偏振(FP)分析測定Mcl-1的抑制。
藉由螢光偏振(FP)分析測定本發明揭露的代表性化合物的相對結合效力。(Long et al,BMC Biotechnology 13
:45 (2013))。該方法使用螢光素標記的肽(FAM-Bid)，其結合Mcl-1蛋白，導致使用平板讀數器以微偏振(mP)值測量的各向異性增加。使用6-羧基螢光素琥珀醯亞胺基酯(FAM)在N-末端標記21-殘基Bid BH3肽(殘基79-99)[Swiss-Prot：P55957]，得到在FP競爭性結合分析中作為示蹤劑的FAM-Bid。在該FP分析中使用無標記的Mcl-1蛋白(殘基171-323)(Mady et al,Scientific Reports 8
: 10210-10210 (2018); Yang et al,ACS Med. Chem. Lett. 3
:308-312 (2012))。加入作為標記的肽競爭性結合相同位點的化合物將在系統中得到更大比例的未結合的肽，由mP值減小指示。
製備每個化合物在DMSO中的10點連續稀釋液，並將5μL溶液轉移到平底、96-孔背板(back plate)(最終DMSO濃度5%)中。然後，加入120μL的包含螢光素標記的肽(最終濃度2nM)和Mcl-1蛋白(最終濃度20nM)的緩衝液(PBS, 0.01% BGG(Sigma Cat. #SRE0011), 0.01% Triton X-100)。在室溫下，培養分析板30分鐘，並輕輕振搖，之後在Biotek Synergy 1MF讀數器上測量FP(Ex. 485 nm, Em. 528 nm, 截止(Cut off) 510 nm)，並計算mP。遞增劑量的測試化合物的結合表示為與在僅5% DMSO和100%抑制對照(不含Mcl-1蛋白)之間建立的窗口相比的mP降低百分比。採用GraphPad軟件，使用S形劑量-應答模型繪製10-點劑量反應曲線，並藉由非線性回歸擬合競爭曲線確定IC50
值。
細胞生存力分析( NCI-H929細胞)
NCI-H929細胞得自American Type Culture Collection(ATCC)。在37℃和5% CO2
的氣氛下，將細胞保持在含有10% FBS和0.05 mM BME的推薦的培養基(RPMI 1640)中。
根據製造商的說明，使用細胞計數試劑盒-8(CCK-8)分析測定化合物對於細胞生存力的效果。將95μL在培養基中的NCI-H929細胞懸液(20000個細胞/孔)接種到96孔板中，並培養4小時。將每個測試化合物在DMSO中連續稀釋，然後將5μL的化合物或DMSO在95μL的培養基中再次稀釋。最後，將5μL的該化合物稀釋液加入到細胞板的相應孔中。在加入測試化合物之後，在37℃下，在5% CO2
的氣氛中，孵育細胞24小時。最後，向該板的每個孔中加入10μL的CCK-8溶液，並孵育1-4小時。在微板讀數器(BioTek Synergy 1MF)上，在450 nm下讀取各板。相對於媒介物細胞將讀數標準化，並使用GraphPad Prism 6軟件，藉由非線性回歸分析計算IC50
。
細胞生存力分析(OPM-2細胞)
OPM-2細胞得自Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH(DSMZ)。在37℃和5%CO2
氣氛下，將細胞保持在含有10% FBS的推薦培養基中。
根據製造商的說明，使用細胞計數試劑盒-8(CCK-8)分析(Shanghai Life iLab Bio Technology)測定本發明揭露的代表性化合物對於細胞生存力的影響。將每種測試化合物連續稀釋在培養基中，將100μL的化合物稀釋液加入到96-孔板中。將100μL在培養基中的OPM-2細胞懸液(20000個細胞/孔)接種到板的相應孔中，並在37℃下，在5% CO2的氣氛中孵育該細胞24小時。在第二天，將20μL的CCK-8溶液加入到該板的各孔中，並孵育4小時。
在微板分光光度計(SpectraMax plus 384，Molecular devices)上，在450 nm下讀取各板。相對於媒介物細胞將讀數標準化，並使用GraphPad Prism 6軟件，藉由非線性回歸分析計算IC50
。
表 5
實施例103
動力學溶解度分析
| 化合物No. | FP-結合 (nM) | OPM2 (WST, 5% FBS, nM) | H929 (WST, 5% FBS, nM) |
| 1 | 15 | 437 | 123 |
| 2 | 14 | 1141 | 287 |
| 3 | 8.7 | 6581 | 5111 |
| 4 | 19.1 | 5300 | N.A |
| 5 | 11.3 | 973 | 960 |
| 6 | 15 | 1351 | 234 |
| 7 | 150 | 774 | 1130 |
| 8 | 10.2 | ＞10000 | 2945 |
| 9 | 13 | 1172 | 411 |
| 10 | 10.5 | 8812 | 1971 |
| 11 | 10.6 | ＞10000 | 3536 |
| 12 | 10.9 | 532 | 81 |
| 13 | 14.6 | ＞10000 | 4296 |
| 16 | 20.7 | 2399 | 359.7 |
| 17 | 15 | 142 | 43 |
| 18 | 19 | 3488 | 1620 |
| 19 | 16 | 384 | 249.8 |
| 20 | 15.2 | 174 | 49 |
| 21 | 15.8 | 291 | 116 |
| 22 | 15.9 | 1149 | 225 |
| 23 | 10 | 195 | 100 |
| 24 | 14.3 | 4862 | 1640 |
| 25 | 14.9 | 9047 | 4971 |
| 26 | 30.9 | 133 | 44 |
| 27 | 24.9 | 153 | 51 |
| 28 | 15.9 | 184 | 55 |
| 29 | 14.9 | 348 | 157.5 |
| 30 | 14.2 | 255 | 195.9 |
| 31 | 14 | 125 | 63 |
| 32 | 14.3 | 145 | 58 |
| 33 | 12 | 965 | 361 |
| 35 | 16 | 763 | 215 |
| 36 | 19 | 317 | 71 |
| 37 | 38 | 1046 | 535 |
| 38 | 85 | 5875 | 5993 |
| 39 | 1500 | 7773 | 5083 |
| 40 | 5.5 | 48 | 23 |
| 41 | 12 | 327 | 366 |
| 42 | 17 | 357 | 261 |
| 43 | 12 | 451 | 190 |
| 44 | 15 | 506 | 156 |
| 45 | 10 | 44 | 25 |
| 46 | 12 | 49 | 61 |
| 47 | 1800 | 5031 | 4669 |
| 48 | 5.8 | 47 | 23 |
| 49 | 21 | 167 | 55 |
| 50 | 20 | 388 | 66 |
| 51 | 19 | 152 | 110 |
| 52 | n.d. | 353 | 63 |
| 53 | n.d. | 5718 | 4400 |
| AZD5991 | 7 | 148 | 47 |
在動力學溶解度分析中，在pH 6.5 PBS緩衝液中測試本發明揭露的代表性化合物。藉由將4.86 g的磷酸二氫鉀和5.09 g的磷酸氫二鈉十二水化物溶於1L超純水中以具有最終pH 6.5來製備PBS緩衝液。在溶解度分析中，將0.5 mg的試驗樣品溶於1 mL的甲醇中，將儲備溶液轉移到2 mL的EP管中，並在50℃下蒸發3小時。向該管中加入1 mL的PBS緩衝液，並攪拌和振搖該混合物1-2小時。將該溶液靜置過夜，然後過濾，之後進行HPLC分析。將另外1.5 mg的樣品溶於3 mL的甲醇中，製備具有一系列濃度範圍5-500μM的校正曲線。藉由測定的HPLC峰面積確定每個樣品的溶解度。結果顯示在表6中。
表6
| 化合物No. | 溶解度(pH 6.5, µg/mL) |
| 5 | 2 |
| 7 | 1 |
| 11 | ＜1 |
| 15 | ＜1 |
| 16 | ＜1 |
| 18 | ＜1 |
| 21 | 3 |
| 24 | ＜1 |
| 26 | 1 |
| 27 | 52 |
| 30 | ＜1 |
| 36 | 16 |
| 38 | 127 |
| 39 | ＜1 |
| 40 | 74 |
| 44 | ＞400 |
| 45 | ＞400 |
| 47 | ＜1 |
| 48 | 3 |
| 49 | 28 |
| AZD5991 | ＜1 |
現在已經完整地描述了本文中的方法、化合物和組合物，本領域技術人員應當理解，在不影響本文提供的方法、化合物和組合物或其任何實施方案的範圍的情況下，可以在較寬和同等範圍的條件、製劑和其他參數之下實施本發明。
將本文引用的所有專利，專利申請和出版物的全部內容藉由援引整體併入本文中。
Claims (39)
- 一種式II的化合物或其可藥用鹽：
選自：
選自
；R1a和R1b各自獨立地選自C1-C4烷基。
- 如請求項1所述的化合物或其可藥用鹽，其結構如II-R所示：
- 如請求項1所述的化合物或其可藥用鹽，其中R1a和R1b各自為甲基。
- 一種式III的化合物或其可藥用鹽：
選自：
選自：
- 如請求項4所述的化合物或其可藥用鹽，其中為B-3。
- 如請求項5所述的化合物或其可藥用鹽，其中：Z1選自-O-、-S-、-N(H)-和-N(CH3)-；和Z2選自-C(H)=、-C(CH3)=和-N=。
- 如請求項4所述的化合物或其可藥用鹽，其中為B-4。
- 如請求項7所述的化合物或其可藥用鹽，其中：Z3選自-O-、-S-、-N(H)-和-N(CH3)；和R7d選自氫和甲基。
- 如請求項4所述的化合物或其可藥用鹽，其中為B-5。
- 如請求項9所述的化合物或其可藥用鹽，其中：Z4選自-O-、-S-、-N(H)-和-N(CH3)-；和R7f選自氫和甲基。
- 如請求項4所述的化合物或其可藥用鹽，其中為B-6。
- 如請求項11所述的化合物或其可藥用鹽，其中：Y為-N=；Y1選自-C(R10b)=和-N=；Y2選自-C(R10c)=和-N=；Y3選自-C(R10d)=和-N=；和R10b、R10c和R10d各自獨立地選自氫、鹵素和C1-C4烷基。
- 如請求項11所述的化合物或其可藥用鹽，其中：Y選自-C(R10a)=和-N=；Y1為-N=；Y2選自-C(R10c)=和-N=；Y3選自-C(R10d)=和-N=；和R10a、R10c和R10d各自獨立地選自氫、鹵素和C1-C4烷基。
- 如請求項11所述的化合物或其可藥用鹽，其中：Y選自-C(R10a)=和-N=；Y1選自-C(R10b)=和-N=； Y2為-N=；Y3選自-C(R10d)=和-N=；和R10a、R10b和R10d各自獨立地選自氫、鹵素和C1-C4烷基。
- 如請求項11所述的化合物或其可藥用鹽，其中：Y選自-C(R10a)=和-N=；Y1選自-C(R10b)=和-N=；Y2選自-C(R10c)=和-N=；Y3為-N=；和R10a、R10b和R10c各自獨立地選自氫、鹵素和C1-C4烷基。
- 如請求項4所述的化合物或其可藥用鹽，其中為B-7。
- 如請求項16所述的化合物或其可藥用鹽，其中：Y4為-N=；Y5選自-C(R11b)=和-N=；Y6選自-C(R11c)=和-N=；Y7選自-C(R11d)=和-N=；和R11b、R11c和R11d各自獨立地選自氫、鹵素和C1-C4烷基。
- 如請求項16所述的化合物或其可藥用鹽，其中：Y4選自-C(R11a)=和-N=；Y5為-N=；Y6選自-C(R11c)=和-N=；Y7選自-C(R11d)=和-N=；和R11a、R11c和R11d各自獨立地選自氫、鹵素和C1-C4烷基。
- 如請求項16所述的化合物或其可藥用鹽，其中：Y4選自-C(R11a)=和-N=； Y5選自-C(R11b)=和-N=；Y6為-N=；Y7選自-C(R11d)=和-N=；和R11a、R11b和R11d各自獨立地選自氫、鹵素和C1-C4烷基。
- 如請求項16所述的化合物或其可藥用鹽，其中：Y4選自-C(R11a)=和-N=；Y5選自-C(R11b)=和-N=；Y6選自-C(R11c)=和-N=；Y7為-N=；和R11a、R11b和R11c各自獨立地選自氫、鹵素和C1-C4烷基。
- 如請求項4所述的化合物或其可藥用鹽，其中選自：
- 如請求項4所述的化合物或其可藥用鹽，其中X為-S-。
- 如請求項4所述的化合物或其可藥用鹽，其中X為-N(R3)-。
- 如請求項4所述的化合物或其可藥用鹽，其結構為III-R：
- 如請求項4所述的化合物或其可藥用鹽，其中Z為-O-。
- 如請求項4所述的化合物或其可藥用鹽，其中Z為-CH2-。
- 如請求項4所述的化合物或其可藥用鹽，選自：
- 如請求項24所述的化合物或其可藥用鹽，選自
- 如請求項4所述的化合物或其可藥用鹽，其中為A-1。
- 如請求項4所述的化合物或其可藥用鹽，其中為A-2。
- 如請求項30所述的化合物或其可藥用鹽，其中A-2的1-位連接至氧原子，並且A-2的3-位連接至硫原子。
- 一種化合物或其可藥用鹽，選自：
- 一種藥物組合物，其包括如請求項1至請求項32中任一項所述的化合物或其可藥用鹽和可藥用載體。
- 一種如請求項1至請求項32中任一項所述的化合物、或其可藥用鹽在製備藥物中的用途，該藥物用於治療慢性自身免疫性疾病、炎性病症、增殖性疾病、敗血症或病毒感染。
- 如請求項34所述的用途，用於治療一癌症。
- 如請求項35所述的用途，其中該癌症選自急性單核細胞性白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴細胞性白血病混合譜系白血病、NUT中線癌、多發性骨髓瘤、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神經母細胞瘤、伯基特淋巴瘤、子宮頸癌、食管癌、結腸直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、神經膠質瘤、肉瘤、食管鱗狀細胞癌和乳頭狀甲狀腺癌。
- 一種試劑盒，包括如請求項1至請求項32中任一項所述的化合物或其可藥用鹽，和向一患者給藥該化合物、或其可藥用鹽的說明書，該患者患有慢性自身免疫性疾病、炎性病症、增殖性疾病、敗血症或病毒感染。
- 如請求項37所述的試劑盒，其中該患者患有癌症。
- 如請求項38所述的試劑盒，其中該癌症選自急性單核細胞性白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴細胞性白血病混合譜系白血病、NUT中線癌、多發性骨髓瘤、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、神經母細胞瘤、伯基特淋巴瘤、子宮頸癌、食管癌、結腸直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌、神經膠質瘤、肉瘤、食管鱗狀細胞癌和乳頭狀甲狀腺癌。
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