MX2007016070A - Promotores de apoptosis. - Google Patents

Promotores de apoptosis.

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MX2007016070A
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MX
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biphenyl
fused
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MX2007016070A
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Michael D Wendt
Daniel A Dickman
Hong Ding
Steven W Elmore
Wang Shen
Sheela A Thomas
David Augeri
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Abbott Lab
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Abstract

Se describen compuestos que inhiben la actividad de la proteina Mcl-1 anti-apoptotica, las composiciones conteniendo los compuestos y metodos para el tratamiento de enfermedades durante las cuales se expresa la proteina Mcl-1.

Description

PROMOTORES DE APQPTQSDS Esta solicitud reclama la prioridad de la Solicitud provisional de E.U.A. Serie No. 60/697,123, 7 de Julio del 2005.
CAMPO DE LA -NVENC.QN Esta invención se refiere a compuestos que inhiben la actividad de la proteína cl-1 anti-apoptótica, composiciones que contienen los compuestos y métodos para tratar enfermedades durante las cuales se expresa la proteína Mcl-1.
ANTECEDENTES DE LA -NENCl La proteína Mcl-1 está asociada con un número de enfermedades. Por lo tanto, existe la necesidad en la técnica terapéutica de compuestos que se unan e inhiban la actividad de la proteína cl-1.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA .NVENG.OÍ Una modalidad de esta invención, por lo tanto, se refiere a compuestos que se unen a e inhiben la actividad de la proteína ívlcl-1, los compuestos que tienen la fórmula (I), y sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos y metabolitos de los mismos, en donde: A1 es A2, A3, A4 o A5; A2 es alquilo de C1-C5, alquenilo de C2-C5 o alquinilo de C2-C5, cada uno de los cuales está substituido con R1 y además no substituido o subsfutido con uno o dos independientemente seleccionados de OH, O(CH3), NH2, NH(CH3) o N(CH3)2; A3 es OR1, NHR1, N(RA)R1, SR1, S(O)R1, SO2R1, C(O)R\ C(S)R1, L1OR\ L1NHR1, L1N(RA)R1, L1SR1, L1S(O)R1, L1SO2R1, L1C(O)R', L1C(S)R1, OL1R1, NHL'R1, N(RA)L1R1, SL1R1, S(O)L1R1, SO2L1R1, C(O)L1R1 o C(S)L1R1, en donde L1 es alquileno de d-C4- o alquenileno de C3-C4- y RA es alquilo; A4 es OC(O)R1, C(O)OR1, SC(O)R1, C(S)OR1, NHC(O)R C(O)NHR1, NHSO2R1, SO2NHR1, N(RA)C(O)R1, C(O)N(RA)R N(RA)SO2R1, SO2N(RA)R1, L2OC(O)R1, L2C(O)OR1, L2SC(O)R L2C(S)OR1, L2NHC(O)R1, L2C(O)NHR1, L2NHSO2R1, L2SO2NHR L2N(RA)C(O)R1, L2C(O)N(RA)R1, L2N(RA)SO2R1 , L2SO2N(RA)R OC(O)L2R1, C(O)OL2R1, SC(O)L2R1, C(S)OL2R1, NHC(O)L2R C(O)NHL2R1, NHSO2L2R1, SO2NHL2R1, N(RA)C(O)L2R C(O)N(RA)L2R1, N(RA)SO2L2R1, SO2N(RA)L2R1 , en donde L2 es alquileno de C!-C3 o alquenileno de C2-C3; A5 es NHC(O)NHR1, NHS02NHR , N(RA)C(O)N(RA)R1 , N(RA)SO2N(RA)R\ L3NHC(O)NHR1, L3NHSO2NHR1, L3N(RA)C(O)N(RA)R\ L3N(RA)SO2N(RA)R1 , NHC(O)NHL3R1 , NHSO2NHL3R1, N(RA)C(O)N(RA)L3R1 , N(RA)S02N(RA)L3R1 , en donde L3 es alquileno de CT-C?; R1 es R2, OR2, NHR2, N(R2)2, SR2, S(O)R2, S02R2, NHSO2R2, SO2NHR2, R3, OR3, NHR N(R2)2, SR3, S(O)R3, SO2R3, NHSO2R3, SO2NHR3, R4, OR4, NHR4, N(R4)2, SO2NHR4, SR4, S(O)R4, SO2R4 NHSO2R4 o SO2NHR4; R2 es fenilo que está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R2A, en donde R2A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R3 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R3A, en donde 3A R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R4 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales esíá no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R A, en donde R A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; B1 es fenilo substituido con uno o dos independientemente seleccionados de F, Br, Cl o I; C1 es C2 o C3; C2 es CN, NO2, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3l R8, OR8, C(O)R8, C(O)OR8, SR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(O)R8, C(O)NH2, C(O)NHR8, C(O)N(R8)2, NHS(O)R8 o NHSO2R8; C3 es S(O)R14, SO2R14, S(O)R15, SO2R15, S(O)R16 o SO2R16; R8 es R9, R10, R11 o R12; R9 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R9A, en donde R9A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R10 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R 0A, en donde R10A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R11 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R 11 A , en donde R , 11A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R12 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con R13; R13 es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloelquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; R 4 es perhaloalquilo o perhaloalquenilo; R15 es alquilo de C-¡ (metilo) o alquenilo de C2 (vinilo), cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos independientemente seleccionados de F, Cl o Br; y R16 es alquilo de C2-C6, alquenilo de C3-C6 o alquenilo de C -C6, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres o cuatro independientemente seleccionados de F, Cl o Br; en donde R2, R3, R4, R 2A R 3A »4A R9, R 10 > 11 R 9A R 1 OA R 11A R13 están no substituidos o substituidos con uno o dos o tres o cuatro o cinco independientemente seleccionados de R17, OR17, SR17, S(O)R17, SO2R17, C(O)R17, CO(O)R17, OC(O)R17, OC(O)OR17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, C(O)NH2, C(O)NHR17, C(O)N(R17)2, C(O)NHOH, C(O)NHOR17, C(O)NHSO2R17, C(O)NR17, NHSO2R17, N(SO2R17)2, SO2NH2, SO2NHR17, SO2N(R17)2, C(O)H, C(O)OH, C(N)NH2, C(N)NHR17, C(N)N(R17)2, N = NR17, CNOH, CNOCH3, OH, (O), N3, NO2, CF3, CF2CF3, CF2C1, SO2CF3, SO2CF2CF3, SO2CF2C1, NHSO2CF3, NHSO2CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I, en donde R17 es R18, R19, Reo o R21; R18 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R18A, en donde R18A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R19 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R19A, en donde R19A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R20 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocícloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R , en donde R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; R21 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos independientemente seleccionado de alquilo, alquenilo alquinilo, R22, OR22, NHR22 N(RC)R22, SR22, S(O)R22 o S02R22; R22 es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R22A en donde R22A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; en donde las porciones cíclicas representadas por R18, R18A, R19, R19A, R20, R20A, R22 y R22A están independientemente no substituidos o substituidos con uno o dos o tres o cuatro o cinco independientemente seleccionados de R23, OR23, NHR23, N(R23)2, SR23, S(O)R23 o SO2R23 , CF3, CF2CF3, OH, NH2, NHCH3, N(CH3)2, N3, NO2, CF3, CF2CF3, NHSO2CF3, NHSO2CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I; R23 es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo o R 4; R24 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo. Otra modalidad se refiere a compuestos que tienen la fórmula (I), y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos y metabolitos de los mismos, en donde A1 es A2, A3, o A4; A2 es alquilo de CT-CS, alquenilo de C2-C5 o alquinilo de C2-C5, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con R1 y además está no substituido o substituido con uno o dos de OH; A3 es OR', NHR1, SR1, SO2R1, C(O)R1, L1OR1, L1NHR1, L1SR1, L1SO2R1, L1C(O)R1, OL1R1, NHL1R1, SL1R1, SO2L1R1 o C(O)L1R1, en donde L1 es alquileno de C?-C o alquenileno de C3-C4; A4 es OC(O)R1, C(O)OR1, NHC(O)R1, C(O)NHR1, NHSO2R1, SO2NHR1, L2OC(O)R1, L2C(O)OR1, L2NHC(O)R1, L2C(O)NHR1, L2NHSO2R1, L2SO2NHR1, OC(O)L2R1, C(O)OL2R1, NHC(O)L2R1, C(O)NHL R1, NHSO2L2R1 o SO2NHL R1, en donde L2 es alquileno de C1-C3 o alquenileno de C2-C3; R1 es R2, OR2, NHR2, SR2, SO2R2, NHSO2R2, SO2NHR2, R3, OR3, NHR3 SR3, SO2R3, NHSO2R3, SO2NHR3 o R4; R2 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R2A, en donde R2A es cicloalcano; R3 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno o heteroareno; R4 es cicloalquilo fusionado con benceno; B1 es fenilo substituido con F; C1 es C(O)OH; en donde las porciones cíclicas representadas por R2, R2A y R3 están independientemente no substituidas o substituidas con uno o dos independientemente seleccionados de R17, OR17, SR17, SO2R17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(O)R17, NHSO2Rl7, N(SO2R17)2, C(O)OH, N = NR17, OH, (O), NO2, CF3, NHSO2CF3, F, Cl, Br o I, en donde R17 es R18, R19, R20 o R21; R18 es fenilo o naftilo; R19 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno; R20 es cicloalquilo o heterocicloalquilo; R21 es alquilo o alquenilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos independientemente seleccionados de alquilo, R22, OR22, SR22; R22 es fenilo, heteroarilo o cicloalquilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con heteroareno; en donde las porciones cíclicas representadas por R18, R19, R20 y R22 están independientemente no substituidas o substituidas con uno o dos o tres o cuatro independientemente seleccionados de R23, OR23, N(R23)2> SR23, OH o CF3; R23 es fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquill o R2 ; R24 es alquilo o alquenilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con fenilo o cicloalquilo. Otra modalidad más se refiere a compuestos que tienen la fórmula (I), y sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos y metabolitos de los mismos, en donde: A1 es A2, A3, o A4; A2 es alquilo de C1-C5, alquenilo de C2-C5 o alquinilo de C2-C5l cada uno de los cuales está substituido con R1 y además no substituido o substituido con uno o dos de OH; A3 es OR1, NHR1, OL1R1 o NHL1R1, en donde L1 es alquileno de C?-C4 o alquenileno de C3-C ; A4 es NHC(O)R1, C(O)NHR\ NHSO2R1, SO2NHR\ L NHC(O)R1, L2C(O)NHR1, L2NHS02R1, L2SO2NHR1, NHC(O)L2R\ C(O)NHL2R1, NHSO2L2R1 o SO2NHL2R1, en donde L2 es alquileno de C,-C3 o alquenileno de C2-C3; R1 es R2, OR2, NHR2, SR2, SO2R2, NHSO2R2, SO2NHR2, R3, OR3, NHR3 SR3, SO2R3, NHSO2R3, SO2NHR3 o R4; R2 es fenilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R2A, en donde R2A es cicloalcano; R3 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno o heteroareno; R4 es cicloalquilo fusionado con benceno; B1 es fenilo substituido con F; C1 es C(O)OH; en donde las porciones cíclicas representadas por R2, R2A y R3 están independientemente no substituidas o substituidas cpn uno o dos independientemente seleccionados de R 7, OR17, SR1', S02R17, NH2, NHR17, N(RI7)2, NHC(O)Rl7, NHSO2R17, N(SO2R17)2, C(O)OH, N = NR17, OH, (O), NO2l CF3, NHSO2CF3, F, Cl, Br o I, en donde R17 es R18, R19, R20 o R21; R18 es fenilo o naftilo; R 9 es heteroarilo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno; R20 es cicloalquilo o heterocicloalquilo; R21 es alquilo o alquenilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos seleccionados independientemente de alquilo o alquenilo, R22, OR22, SR22; R22 es fenilo, heteroarilo o cicloalquilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con heteroareno; en donde las porciones cíclicas representadas por R18, R19, R20 y R22 están independientemente no substituidas o substituidas con uno o dos o tres o cuatro o cinco independientemente seleccionados de R23, OR23, N(R23)2, SR23, OH o CF3; R23 es fenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo o R2 ; R24 es alquilo o alquenilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con fenilo o cicloalquilo. Aún otra modalidad se refiere a: ácido 3-((E)-2-(1,1,-bifenil)-3-iletenil)-4,-fluoro(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 3-(2-(1,1,-bifenil)-3-iletil)-4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 3-((E)-2-(1,1'-bifenil)-2-iletenil)-4'-fluoro(1,1,-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((E)-2-(4-(((4-(trifluorometil)fen¡l)sulfonil)-amino)fenil)etenil)(1 , 1'-bifenil)-4- carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-(2-(4-(((4-(tr¡fluorometil)fenil)sulfonil)am¡no)-fenil) etil)-(1,1' -bife nil) -4- carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((E)-2-(8-(((trifluorometil)sulfonil)amino)-2-naftil)etenil)(1,1'-bifenil)-4- carboxílico, ácido 3-((E)-2-(8-amino-2-naftil)eíenil)-4'-fluoro(1,r-bifenil)-4-carboxílico, ácido 3-(2-(2-bencilfenil)etil)-4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((E)-2-(4-(fenoximetíl)fenil)etenil)( 1, V -bifenil)- 4- carboxílico, ácido 4,-fluoro-3-((E)-2-(4-fenoxifenil)etenil)(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4,-fluoro-3-((E)-2-(7-hidroxi-2-naftil)etenil)(1 ,1'- bifenil )-4-carboxílico, ácido 3-((E)-2-(6-(ciclohexilmetil)-2-naftil)etenil)-4,-fluoro(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 3-((E)-2-(4-bencilfenil)etenil)-4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4,-fluoro-3-((E)-2-(4,-propil(1,1,-bifenil)-4-il)etenil)(1,r-bifeni l)-4- carboxílico, ácido 4,-fluoro-3-((E)-2-(3-nitro(1,1,-bifenil)-4-il)etenil)(1,1,-bifenil)-4- carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((4-((2-quinolinilcarbonil)amino)fenil)etinil)-(1,1'-bifenil)-4- carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((E)-2-(4-((4-(trifluorometil)bencil)amino)fenil) eteníl)(1, 1'-bi fe nil)-4- carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((E)-2-(4-(2-naftoilamino)fenil)etenil)(1 ,1'-bifenil)-4- carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-(((3-(trifluorometil)fenil)sulfonil)amino)(1,1'-bifenil)-4- carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((((E)-2-feniletenil)sulfonil)amino)(1,1'-bifeni l)-4- carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-(((4-metilfenil)sulfonil)amino)(1 ,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-(((4-vinilfenil)sulfonil)amino)(1 , 1 '-bif enil )-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-(((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)amino)(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 3-(((5-(dimetilamino)-2-naftil)sulfonil)amino)-4'-fluoro(1,1 -bife nil) -4 - carboxílico, ácido 3-(((4-((E)-(4-(dimetilamino)fenil)diazenil)fenil)sulfonil)-amino)-4-fluoro(1,1 '-bife nil) -4 -carboxílico, ácido 4' -fluoro- 3-(((2-(4-piridinil)etil)sulfonil)amino)(1 ,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((2-tienilsulfonil)amino)(1 ,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 3-(((4-((3-ciclohexilpropil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-amino)-4'-fluoro(1 ,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-f luoro-3-(((3-nitro-4-((2-(fen ilsulf anil)etil)am i no)f enil)-sulfonil)amino)(1 ,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 3-((2-(((4-cloro-3-nitrofenil)sulfonil)amino)etil)amino)-4'-fluoro (1,1' -bife nil)-4-carboxílico, ácido 3-((2-(((4-((ciclohexilmetil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-amino) etil) ami no) -4 '-fluoro (1,1 '-bife nil) -4 -carboxílico, ácido 3-2-(((4-2-ciclohexiletil)amino)-3-nitrofenil)sulfonil)-amino)etil)amino)-4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 3-((4-((3-ciclohexilpropil)amino)-3-nitrobencil)amíno)-4'-fluoro (1 ,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((2-(8-hi roxi-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)- etil)amino)(1,1 '-bife nil) -4 -carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-(3-(2- hidroxif enil) propoxi)( 1,1 '-bif eni l)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-(3-(5,6,7,8-tetrahidro-1-naftaleniloxi)propoxi)-(1 ,1'-bifenil)-4-carboxílico y ácido 4'-fluoro-3-(((2E)-4-(1-naftil)-2-butenil)oxi)(1,1'-bifenil)-4-carboxílico ácido 4'-fluoro-3-((3-nitro-4-(2-propilfenoxi)benzoil)amino)(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 3-((4-((ciclohexilmetil)amino)-3-nitrobenzoil)amino)-4'-fluoro (1,1 '-bife nil)-4-carboxílico, ácido 3-((4-((1-adamantilmetil)amino)-3-nitrobenzoil)amino)-4'-fluoro(1 ,1'-bif eni l)-4-carbox ílico, ácido 4'-f luoro-3-((3-nitro-4-((2-(f en ilsulf anil)etil)amino)-benzoil)amino)(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 3-((4-((2-(ciclohexilsulfanil)etil)amino)-3-nitro enzoil)-amino)-4'-fluoro(1 ,1' -bife nil) -4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((3-nitro-4-((2-(fen ilsulf anil)etil)amino)anilino) carbón i I) (1 ,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 3-((4-((1-adamantilmetil)amino)-3-nitroanil¡no)carbonil)- 4'-fluoro(1 ,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 3-((4-((ciclohexilmetil)amino)-3-nitroanilino)carbonil)-4'-fluoro(l,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-(((5-hidroxi-2-naftil)amino)carbonil)(1 ,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-(3-(6-hidroxi-2-naftil)propil)(1 ,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((1E)-4-(6-hidroxi-2-naftil)-1-butenil)(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-(4-(6-hidroxi-2-naftil)butil)(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4,-fluoro-3-(5-(6-hidroxi-2-naftil)pentil)(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-(5-(6-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)-pentil)(1 ,1'- bifenil )-4-carboxíl ico, ácido 4'-fluoro-3-((1E)-4-(7-metoxi-1 -naftil)- 1 -buten i l)( 1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-f luoro-3-((1E)-4-(7-hidroxi-1 -naftil)- 1-buíenil)( 1,1 '-bife nil) -4 -carboxílico, ácido 4'-f I uoro-3-(4-(7-metoxi-1 -naftil) butil)( 1,1 '-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-(4-(7-hidroxi-1-naftil)butil)(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 3-((E)-2-(3-(bencilamino)-4-((3-ciclohexilpropil)amino)-fenil)-etenil)-4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 3-((E)-2-(4-((3-ciclohexilpropil)amino)-3-nitrofenil)etenil)-4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-carbox ílico, ácido 3-((E)-2-(1-(3-ciclohexilpropil)-1H-1,2,3-ben?otriazol-5-il)etenil)-4'-fluoro(1 , 1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 3-((E)-2-(4-(ciclohexilamino)-3-nitrofenil)etenil)-4'- fluoro (1,1 '-bife nil) -4 -carboxílico, ácido 3-((E)-2-(4-((4-clorofenil)sulfanil)-3-nitrofenil)etenil)-4'-fluoro (1,1 '-bife nil) -4 -carboxílico, ácido 3-((E)-2-(4-((ciclohexilmetil)amino)-3-nitrofenil)etenil)-4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((E)-2-(3-nitro-4-(1-piperidinil)fenil)etenil)- (1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((E)-2-(3-nitro-4-fenoxifenil)etenil)(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((E)-2-(3-nitro-4-(5,6,7,8-tetrahidro-1-nafíaleniloxi)fenil)etenil)(1 ,1 '-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((E)-2-(4-((2-(1H-indol-2-il)etil)amino)-3-nitrofenil)-etenil)(1 ,1 '-bife nil) -4 -carboxílico, ácido 3-((E)-2-(4-(bencil-(2-feniletil)amino)-3-nitrofenil)etenil)-4'-fluoro-(1 ,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-f luoro-3-((E)-2-(3-nitro-4-((2-(f enilsulf anil)ßt¡l)-amino)fe nil) ef eni l)( 1 , 1 '-bife nil)-4-carboxílico, ácido 3-((E)-2-(4-(4-ciclopentilfenoxi)-3-nitrofenil)etenil)-4'-fluoro(1 ,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 3-(( E)-2-(4-(3-ter- but ilf enoxi )-3-nit rof en ¡l)eten¡ l)-4'-fluoro (1,1' -bife nil) -4 -carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((E)-2-(4-(2-(4-morfolinil)fenoxi)-3-nitrofenil)etenil)(1 ,1* -bife nil)-4-carb oxílico, ácido 3-((E)-2-(4-(2-bencil-4-metilfenoxi)-3-nitrofenil)etenil)-4'-fluoro(1 ,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 3-((E)-2-(4-(2-ter-butilfenoxi)-3-nitrofenil)etenil)-4'-fluoro(1 ,1 '-bif en il)-4-carbox ílico, ácido 4'-f I uoro-3-((E)-2-( 3-nitro-4-(2-(t rif I uoromet ¡l)f enoxi )-fenil)-etenil)(1 ,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 3-((E)-2-(4-((1-ciclohexil-2-propenil)oxi)-3-nitrofenil)-elenil)-4'-fluoro(1 ,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 3-((E)-2-(4-((3-ciclohexilpropil)(3-fenilpropil)amino)-3-nitrofenil)etenil) -4 '-fluoro (1,1 '-bife nil) -4 -carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((E)-2-(3-nitro-4-( 1,2,3, 4-tetrahidro-1-naftaleniloxi)feníl)etenil)(1 ,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 3-((E)-2-(4-(4-ciclohexilbutoxi)-3-nitrofenil)etenil)-4'-fluoro (1,1 '-bife nil) -4 -carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((E)-2-(3-nitro-4-(4-fenilbutoxi)fenil)etenil)- (1 , 1'-bif enil) -4-carbox ílico, ácido 3-((E)-2-(4-(ciclohexiloxi)-3-nitrofenil)etenil)-4'-fluoro- (1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-(2-(7-hidroxi-1-naftil)etil)(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-(3-(8-hidroxi-2-naftil)propil)(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-(3-(7-h ¡droxi- 1 -naftil) propil)( 1,1 '-bife n i l)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((E)-2-(8-hidroxi-2-naftil)etenil)(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((E)-2-(7-hidroxi-1-naftil)etenil)(1,1'-bifenil)-4- carboxílico ácido 4'-fluoro-3-((1E)-3-(8-hidroxi-2-naftíl)-1-propenil)(1,1'-bifenil)-4- carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((1E)-3-(7-hidroxi-1 -naftil)- 1-propenil)( 1,1'-bífenil)-4- carboxílico ácido 4'-fluoro-3-(2-(8-hidroxi-2-naftil)etil)(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((E)-2-(6-hidroxi-2-naftil)etenil)(1,1'-bifenil)-4-carboxílíco, ácido 4'-fluoro-3-(2-(6-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)-etil)(1 ,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-(2-(6-hidroxí-2-nafíil)etil)(1,1'-bifeníl)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-(((7-hidroxi-1-naftil)amino)carboníl)(1 ,1'-bifenil)-4- carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((E)-2-(7-hidroxi-1-naftil)etenil)(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((E)-2-(7-metoxi-1-naftil)etenil)(1,1'-bifenil)-4-carboxíiico, ácido 4'-fluoro-3-(((2E)-3-(8-hidroxi-2-naftil)-2-propenoil)-amino)(1 ,1 '-bif eni l)-4-carboxí lico, ácido 4'-fluoro-3-((8-hidroxi-2-naftoil)amino)(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((E)-2-(8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)etenil)(1 ,1 '-bifen il)-4- carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((E)-2-(8-hidroxi-2-naftil)etenil)(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 3-((3,5-dimetoxi-2-naftoil)amino)-4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((E)-2-(8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)-etenil)(1 ,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-(((8-hidroxi-2-nafíil)melil)amino)(1,1'-bifenil)-4- carboxílico, ácido 3-(1,2-dihidroxi-2-(8-hidroxi-2-naftil)etil)-4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4- carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((3-(8-hidroxi-2-naftil)propanoil)amino)(1,1'-bifenil)-4- carboxílico, ácido 3-((E)-2-(4-bromo-3-carboxifenil)etenil)-4,-fluoro(1,1'-bífenil)-4- carboxílico, ácido 6-((E)-2-(4-carboxi-4'-fluoro(1,1,-bifenil)-3-il)etenil)-1-naftoico, ácido 6-(2-(4-carboxi-4'-fluoro(1,1'-bifenil)-3-il)etil)-1-naftoico, ácido 4'-fluoro-3-(((8-hidroxi-2-naftil)amino)carbonil)(1 ,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((2-(8-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)-etil)-amino)(1,1 '-bife nil) -4 -carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((8-hidroxi-2-naftil)etinil)(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-(2-((8-hidroxi-2-naftil)amino)-2-oxoetil)(1,1 -bifenil)-4- carboxílico, ácido 3-(((1,1,-bifenil)-4-ilsulfonil)amíno)-4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4- carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((2-naftilsulfonil)amino)(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((fenilsulfonil)amino)(1 , 1 '-bifen i l)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((1-naftilsulfonil)amino)(1 ,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-(((8-hidroxi-2-naftil)acetill)amino)(1 ,1 '-bifen i I)-4-carboxílico, ácido 3-( (E)-2-(4-(carbo?i (hidroxi ) metí I )f eni l)ete ni l)-4'-fluoro(1 ,1'-bife nil) - -carboxílico, ácido 6-((E)-2-(4-carboxi-4'-fluoro(1,1'-bifenil)-3-il)etenil)-2-naftoico, ácido 4'-fluoro-3-((6-hidroxi-2-naftoil)amino)(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-(2-(2-naftil)etil) (1,1 '-bifen i l)-4- carboxílico, ácido 3-(2-(4-(carboxi(hidroxi)metil)fenil)etil)-4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4- carboxílico, ácido 6-(2-(4-carboxi-4'-fluoro(1,1'-bifenil)-3-il)etil)-2- naftoico, ácido 3-((E)-2-(4-carboxifenil)etenil)-4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((E)-2-(6-hidroxi-5,6,7,8-tetrahi ro-2-naftalenil)etenil)-(1 , 1'-bifenil)-4- carboxílico, ácido 3-(2-(4-carboxifenil)etil)-4'-fluoro(1,1,-bifenil)-4- carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((E)-2-(3-(((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil) amino)fenil)etenil) (1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-(2-(3-(((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)amino)-fenil)etil)(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-(2-(6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftalenil)-etil)(1 ,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-(2-(4-((4-(trif luoromet i l)anilino)su Ifoni l)fenil)-etil)-(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((E)-2-(4-((4-(trifluoromeiil)anilino)sulfonil)-fenil)etenil)(1 ,1 '-bifen il)-4-carboxíl ico, ácido 4'-fluoro-3-((1E)-5-(6-hidroxi-2-naftil)-1-pentenil)(1,1'-bifenil)-4- arboxílico, ácido 4'-fluoro-3-(3-(6-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalenil)-propil)(1 ,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-f luoro-3-(4-(6-h id roxi -5,6,7, 8-tetrah id ro-2-naf talen i I)-butil)(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((1E)-3-(6-hidroxi-2-naftil)-1-propenil)(1,1'-bife nil) -4 -carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((2E)-3-(6-hidroxi-2-naftil)-2-propenil)(1,1'-bife nil) -4 -carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-(2-(8-(((4-metilfenil)sulfonil)amino)-2-naftíl)-etil)(1 ,l'-bif eni l)-4-carboxí lico, ácido 4'-fluoro-3-((E)-2-(8-(((4-metilfenil)sulfonil)amino)-2-naftil)etenil)(1 ,1 -bifenil)-4-carboxílíco, ácido 3-((E)-2-(1,1'-bifenil)-4-iletenil) -4'- fluoro (1 , 1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 3-(2-(1,1'-bifenil)-4-iletil)-4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 3-((E)-2-(2-bencilfenil)etenil)-4'-fluoro(l,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((E)-2-(5-hidroxi-2-naftil)etenil)(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((E)-2-(5-hidroxi-1-naftil)etenil)(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((1 E)-4-(6-h ¡droxi- 1 -naftil)- 1-butenil)( 1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-(4-(6-hidroxi-1-naftil)butil)(1,1'-bífenil)-4-carboxílico, ácido 4'-f I uoro-3-((1E)-4-(6-metoxi-1 -naftil)- 1-butenil)( 1,1'-bife nil) -4 -carboxílico, ácido 3-((E)-2-(3-(benciloxi)fenil)etenil)-4'-fluoro(1,1 -bifenil)-4-carboxílico, ácido 3-((E)-2-(9H-fluoren-2-il)etenil)-4'-fluoro(1,l'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 3-((E)-2-(4-(benciloxi)fenil)etenil)-4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 3-((E)-2-(1,1'-bifenil)-4-iletenil)(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4,-fluoro-3-((E)-2-(2'-nitro(1,1'-bifenil)-4-il)etenil)(1,1'- bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-f luoro-3-((E)-2-(1 -((4-metilf enil)sulf onil)- 1H-i ndol-5-i I Jeten i I) (1 , 1 -bif enil )-4-carbox ílico, ácido 4'-fluoro-3-((E)-2-(1-((4-metilfenil)sulfonil)-1H-indol-6-il)etenil)(1 ,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 3-((E)-2-(4-ciclohexilfenil)etenil)-4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((E)-2-(4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-il)etenil)(1,1'-bífenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((E)-2-(3-(4-f luorof enoxi)fenil)etenil)( 1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((E)-2-(1H-indol-6-il)etenil)(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((E)-2-(4-((2-metil-1H-imidazo[4,5-c] pirid i n- 1-il)metil)fenil)etenil)(1 ,1'-bifenil)-4- carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((E)-2-(1H-indol-5-il)?tenil)(1,1,-bifenil)-4-carboxílico, ácido 3-((E)-2-(4-(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etenil)-4'-fluoro(1 ,1 '-bif eni l)-4-carbox ílico, ácido 3-((4-(4,6-diamino-1,3,5-triazin-2-il)fenil)etinil)-4'-fluoro(1 ,1 '-bif eni l)-4-carbox ílico, ácido 4'-f I uoro-3-((4-( (2-metil- 1H-i mid azo[4, 5-c] pirid i n- 1-il)-metil)fenil)etinil)(1 ,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4,-fluoro-3-((E)-2-(4-((E)-2-feniletenil)fenil)eíenil)(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-(2-(4-(2-feniletil)fenil)etil)(1,r-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-(4-isoquinoliniletinil)(1 ,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4* -f luo ro-3-(3-quinoliniletinil)(1,1 '-bife nil) -4 -carboxílico, ácido 4' -f luo ro-3-(1H-indol-5-iletinil)(1,1 '-bife nil) -4 -carboxílico, ácido 3-((E)-2-(4-(1-benzotien-2-il)fenil)etenil)-4'-fluoro(1,1'-bif enil )-4-carboxí lico, ácido 4'-fluoro-3-((E)-2-(4-(1H-imidazol-1-il)fenil)etenil)(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((3-(1-naftil)fenil)et inil) (1,1 '-bifen il)-4-carboxilico, ácido 4'-fluoro-3-((4-(1-naftil)fenil)etinil)(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 3-((3-bromofenil)etinil)-4'-fluoro(1,1,-bifenil)-4-carboxílico, ácido 3-((4-bromofenil)etinil)-4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((4-(((4-(trifluorometil)fenil)sulfonil)-amino)fenil)etinil)(1 ,1,-bifeníl)-4-carboxíl¡co, ácido 4'-f I uoro-3-((4-((4-(t rif luorometil) benzo i l)a mi no)f eni I)-etinil)(1 ,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 3-((4-aminofenil)etinil)-4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((4-((4-metilbenzoil)amino)fenil)etinil)(1,1'- bifenil)-4-carboxílico, ácido 3-((E)-2-(4-(4-butil-1-piperazinil)fenil)etenil)-4'-fluoro (1,1 '-bife nil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((E)-2-(3-nitro(1 ,1,-bifenil)-4-il)etenil)(1 ,1'-bifenil)-4-carboxílíco, ácido 3-((4-((3, 5-dif luoro benzo il)amino)fenil)et inil) -4'-fluoro(1 ,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((E)-2-(4-(3-piridinil)fenil)etenil)(1,1,-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((4-(2-naftoilamino)fenil)etinil)(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4,-fluoro-3-((4-(((4-metilfenil)sulfonil)amino)fenil)etinil)-(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 3-((4-(bis((4-metilfenil)sulfonil)amino)fenil)etinil)-4'-fluoro(1 ,1 '-bif enil)-4-carboxí lico, ácido 4'-fluoro-3-(2-(4-((2-quinolinilcarbonil)amino)fenil)etil)-(1,1 -bife nil) -4 -carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-(2-(4-(2-naftoilamino)fenil)etil)(1,l'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((4-(2-furil)fenil)etinil)(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((3-(2-furil)fenil)etinil)(1,1'-bífenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((4-(3-piridinil)fenil)elinil)(1 , 1 -bife nil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((3-(3-piridinil)fenil)etinil)(1,1 -bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((3-(3-furil)fenil)etinil)(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((4-(3-furil)fenil)etinil)(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((4-(4-piridinil)fenil)etinil)(1,1 -bifenil)-4 carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((3-(2-piridinil)fenil)etinil)(1,1 -bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((3-(4-piridinil)fenil)etinil)(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 3-((E)-2-(4-(ciclohexilamino)-3-nitrofenil)etenil)-4'-fluoro(1 ,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4,-fluoro-3-(2-(4-(3-piridinil)fenil)etil)(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 3-((E)-2-(4-anilino-3-nitrofenil)etenil)-4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4- carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((E)-2-(2-fluoro( 1, 1' -bifen il)-4-il)etenil)( 1,1*-bifeni l)-4- carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((E)-2-(4-((2-quinolinilcarbonil)amino)fenil)-etenil)(1 , 1 '-bifeni l)-4- carboxílico, ácido 3-(( 1,1 '-bifen il)-3-iletinil)-4'-fluoro( 1,1 '-bifen il)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((3-((4-(trifluorometil)bencil)amino)fenil)- etinil)(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((3-(2-naftoilamino)fenil)etinil)(1 ,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 3-((E)-2-(4-((1-ciclohexiletil)amino)-3-nitrofenil)etenil)-4'-fluoro(1 ,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-f I uoro-3-((Z)-2-(4-((4-(trif luorometil) bencil) ami no)-fenil)etenil)(1 ,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-(2-(4-((4-(trifluorometil)bencil)amino)feníl)-etil)(1 ,1 '-bifeni l)-4-carboxí I ico, ácido 3-(( 1,1 '-bifen il)-4-iletinil)-4'-fluoro( 1,1 '-bife n il )-4-carboxílico, ácido 3-((E)-2-(4-((2-ciclohexiletil)amino)-3-nitrofenil)etenil)-4'-fluoro (1,1 '-bife nil)-4-carboxílico, ácido 4'-f I uoro-3-((E)-2-(3-nitro-4-( 5,6,7, 8-tetra hidro- 1-naftalenilamino) fe nil) eten il) ( 1 , 1 '-bife nil) -4 -carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((E)-2-(3-nitro-4-((2-feniletil)amino)fenil)-etenil)-(1 ,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 3-(( E)-2-(4-(ciclohepti lamin o)-3-nit rof eni I) ete ni I) -4'-fluoro(1 ,1'-bífenil)-4-carboxílico, ácido 3-((2-(((4-(ciclohexilamino)-3-nitrofenil)sulfonil)amino)-etil)-amino)-4'-fluoro(1 ,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((E)-2-(6-fenoxi-2-naftil)etenil)(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((E)-2-(4-(2-isopropoxifenox¡)-3-n ¡trof eni I)-eten¡l)-(1,1 -bifenil)-4-carboxíl¡co, ácido 4'-f luoro-3-((2-(((3-nitro-4-((2-(fen ilsulf anil)etil)am ino)-fenil)-sulfonil)amino)etil)amino)(1,1 -bifenil)-4-carboxílico, ácido 3-(( E)-2-(4-(2, 3-d i metoxif enoxi )-3-nitrof eni l)eten i l)-4'-fluoro (1,1 '-bife nil)-4-carboxílico, ácido 3-((E)-2-(4-(2-((2Z)-2-butenil)fenoxi)-3-nitrofenil)etenil)- 4'-fluoro(1 ,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 3-( (E)-2-(4-(2-(benciloxi)f enoxi )-3-nitrof enil )eten i l)-4'-fluoro(1 ,1 '-bifenil)- 4- carboxí I ico, ácido 4'-fluoro-3-((E)-2-(3-nitro-4-(2-propilfenoxi)fenil)etenil)-(1,1 -bifenil)-4-carboxílico, ácido 3-((E)-2-(4-(4-cloro-2-ciclohexilfenoxi)-3-nitrofenil)-etenil)-4'-fluoro(1 ,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((E)-2-(4-(2-(metilsulfanil)fenoxi)-3-nitrofenil)-etenil)(1 , 1 '-bifen i l)-4-carboxí lico, ácido 3-((E)-2-(4-1-adamantilmetil)amino)-3-nitrofenil)etenil)-4'-fluoro (1 ,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((E)-2-(3-nitro-4-(5,ß,718-tetrahidro-2-naftaleniloxi)fenil)etenil)(1 ,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((E)-2-(3-nitro-4-(4-fenil-1-piperazinil)fenil)-etenil)(1,1,-bifenil)-4-carboxílico, ácido 3-((E)-2-(4-(dibutilamino)-3-nitrofenil)etenil)-4'-fluoro- (1 , 1 '-bifen i l)-4-carbox ílico, ácido 3-((E)-2-(4-(3,5-diter-butilfenoxi)-3-nitrofenil)etenil)-4'-fluoro-(1 ,1 '-bifen il)-4-carboxíl ico, ácido 4'-fluoro-3-((E)-2-(4-(2-isopropilfenoxi)-3-nitrofenil)- etenil)(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 3-((4-(2-ter-butilfenoxi)-3-nitrobenzoil)amino)-4'-fluoro-(1 ,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4-((4-(2-ter-butilfenoxi)-3-nitrobenzoil)amino)-4'-fluoro-(1,1'-bifenil)-3-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((E)-2-(4-(2-hidroxifenoxi)-3-nitrofenil)etenil)-(1 ,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((E)-2-(3-nitro-4-(octilamino)fenil)etenil)(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 4'-fluoro-3-((E)-2-(4-(2-fluorofenoxi)-3-nitrofenil)etenil)- (1 ,1 '-bif eni l)-4-carboxí lico, ácido 4'-fluoro-3-((E)-2-(3-nitro-4-((5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)oxi)fenil)etenil)(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 3-((E)-2-(4-((5,5-dimetil-5l6,7,8-tetrahidro-1-naftalenil)-oxi)-3-nitrofenil)etenil)-4'-fluoro(1 , 1'-bifenil)-4-carboxílico, ácido 3-((E)-2-(4-(diciclohexilmetil)-3-nitrofenil)etenil)-4'-fluoro(1,1'-bifenil)-4-carboxílico, y sus sales terapéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos y metabolitos. Otra modalidad más se refiere a composiciones para tratar enfermedades durante las cuales se expresa la proteína Mcl-1 anti-apoptótica, dichas composiciones comprendiendo un excipiente y una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto que tiene la fórmula (I). Otra modalidad se refiere a métodos para el tratamiento de enfermedades en un paciente durante las cuales se expresa la proteína Mcl-1 anti-apoptótica, dichos métodos comprendiendo administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la fórmula (I). Otra modalidad se refiere a composiciones para tratar cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origen de célula T o célula B, melanoma, leucemia mielogenosa, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de célula no pequeña, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de célula pequeña y cáncer de bazo, dichas composiciones comprendiendo un excipiente y una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto que tiene la fórmula (I). Otra modalidad se refiere a métodos para tratar cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblásfica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origen de célula T o célula B, melanoma, leucemia mielogenosa, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de célula no pequeña, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de célula pequeña y cáncer de bazo, dichas composiciones comprendiendo un excipiente y una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto que tiene la fórmula (I). Otra modalidad adicional se refiere a composiciones para tratar enfermedades en u n paciente durante las cuales se expresa la proteína cl- 1 anti-apoptótica, dichas composiciones comprendiendo un excipiente y una canfidad terapéuticamente efectiva del compuesto que tiene la fórmula (I) y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico ad icional . Otra modalidad se refiere a métodos para tratar enfermedades en un paciente durante las cuales se expresa la profeína cl-1 anti-apoptótica , dichos métodos com prend iendo adm i nistrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un com puesto que tiene la fórm u la (I ) y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico ad icional o más de un agente terapéutico adicional. Otra modalidad se refiere a composiciones para tratar cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama , cáncer de médula ósea, cáncer cervical , leucemia linfocítica crónica , cáncer colorectal , cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malig n idades linfoides de origen de célula T o célula B, mela noma, leucemia mielogenosa , m ielom a , cáncer oral , cáncer de ovario, cáncer de pulmón de célula no peq ueña , cáncer de próstata, cáncer de pu lmón de célula pequeña o cáncer de bazo, dichas composiciones comprendiendo un excipiente y una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto q ue tiene la fórmula ( I) y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional. Otra modalidad se refiere a métodos para tratar cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocítica crónica, cáncer colorectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origen de célula T o célula B, melanoma, leucemia mielogenosa, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de célula no pequeña, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de célula pequeña o cáncer de bazo, dichos métodos comprendiendo administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto que tiene la fórmula (I) y una canfidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional o más de un agente terapéutico adicional.
.ESCRiPCBQN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Aquí se presentan varias porciones de compuestos a través de identificadores (letras mayúsculas con superíndices numéricos y/o alfabéticos) y pueden ser específicamente modalizadas. Se debe entender que todas las valencias apropiadas se mantienen para todas las porciones y combinaciones de las mismas, aquellas porciones monovalentes que tienen más de un átomo están unidas a través de sus extremos izquierdos, y aquellas porciones divalentes están trazadas de izquierda a derecha. También se debe entender que una modalidad específica de una porción variable puede ser igual o diferente a otro modalidad específica teniendo el mismo identificador.
El término "porción cíclica," como se usa aquí, significa benceno, cicloalcano, cicloalquilo, cicloalqueno, cicloalquenilo, heteroareno, heteroarilo, heterocicloalcano, heterocicloalquilo, heterocícloalqueno, heterocicloalquenilo y fenilo. El término "cicloalcano," como se usa aquí, significa C3-cicloalcano, C4-cicloalcano, C5-cicloalcano, C6-cicloalcano, C7-cicloalcano, C8-cicloalcano, C9-cicloalcano y C10-cicloalcano. El término "cicloalquilo," como se usa aquí, significa C3-cicloalquilo, C -cicloalquilo, C5-cicloalquilo C6-cicloalquilo, C7-cicloalquilo, C8-cicloalquilo, Cg-cicloalquilo y C10-cicloalquilo. El término "cicloalqueno," como se usa aquí, significa C4-cicloalqueno, C5-cicloalqueno, C6-cicloalqueno, C7-cicloalqueno, C8-cicloalqueno, C9-cicloalqueno y C10-cicloalqueno. El término "cicloalquenilo," como se usa aquí, significa C3-cicloalquenilo, C -cicloalquenilo, C5-cicloalquenilo, C6-cicloalquenilo, C7-cicloalquenilo, C8-cicloalquenilo, C9-cicloalquenilo y Ci o-cicloalquenilo. El término "heteroareno," como se usa aquí, significa furan, imidazol, isotiazol, isoxazol, 1 ,2,3-oxadiazol, 1 ,2,5-oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, triazina y 1 ,2,3-triazol. El término "heteroarilo," como se usa aquí, significa furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1 ,2,3-oxadiazoilo, 1,2,5-oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiofenilo, triazinilo y 1,2,3- triazolilo. El término "heterocicloalcano, como se usa aquí, significa cicloalcano que tiene una o dos o tres porciones CH2 reemplazadas con uno independientemente seleccionado de O, S, S(O), SO2 o NH y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N y también significa cicloalcano que tiene una o dos o tres porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con uno independientemente seleccionado de O, S, S(O), SO2 o NH y una o dos porciones CH reemplazadas con N. El término "heterocicloalquilo," como se usa aquí, significa cicloalquilo que tiene una o dos o tres porciones CH2 reemplazadas con uno independientemente seleccionados de O, S, S(O), SO2 o NH y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N y también significa cicloalquilo que tiene una o dos o tres porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con uno independientemente seleccionado de O, S, S(O), SO2 o NH y una o dos porciones CH reemplazadas con N. El término "heterocicloalqueno," como se usa aquí, significa cicloalqueno que tiene una o dos o tres porciones CH2 reemplazadas con uno independientemente seleccionado de O, S, S(O), SO2 o NH y una o dos porciones CH no reemplazadas o reemplazadas con N y también significa cicloalqueno que tiene una o dos o tres porciones CH2 no reemplazadas o reemplazadas con uno independientemente seleccionado de O, S, S(O), SO2 o NH y una o dos porciones CH reemplazadas con N.
El término "heterocicloalquenilo," como se usa aquí, significa cicloalquenilo que tiene una o dos o fres porciones CH2 reemplazadas con uno independientemente seleccionado de O, S, S(O), SO2 o NH y una o dos CH porciones no reemplazadas o reemplazadas con N y también significa cicloalquenilo que tiene una o dos o tres CH2 porciones no reemplazadas o reemplazadas con uno independientemente seleccionado de O, S, S(O), SO2 o NH y una o dos CH porciones reemplazadas con N. El término "alquenilo," como se usa aquí, significa C2-alquenilo, C3-alquenilo, C -alquenilo, C5-alquenilo y C6-alquenilo. El término "C2-C5-alquenilo," como se usa aquí, significa C2-alquenilo, C3-alquenilo, C4-alquenilo y C5-alquenilo. El término "C2-C3-alquenileno," como se usa aquí, significa C2-alquenileno y C3-alquenileno. El término "alquilo", como se usa aquí, significa d-alquilo, C2-alquilo, C3-alquilo, C -alquilo, C5-alqullo y C6-alquilo. El término "d-C5-alqu¡lo," como se usa aquí, significa C -alquilo, C2-alquilo, C3-alquilo, C4-alquilo y C5-alquilo. El término "Ci-Cs-alquileno," como se usa aquí, significa C^ alquileno, C2-alquileno y C3-alquileno. El término "C1-C4-alquileno," como se usa aquí, significa C^-alquileno, C2-alquileno, C3-alquileno y C4-alquileno. El término "alquinilo," como se usa aquí, significa C2-alquinilo, C3-alquinilo, C -alquinilo, C5-alq u inilo y C6-alquinilo. El término "C2-C5-alquinilo," como se usa aquí, significa C2- alquinilo, C3-alquinilo, C4-alquinilo y C5-alquinilo. El término "C2-alquenilo," como se usa aquí, significa etenilo (vinilo). El término "C3-alquenilo," como se usa aquí, significa 1-propen-1-ilo, 1-propen-2-ilo (isopropenilo) y 1-propen-3-ilo (alilo). El término "C -alquenilo," como se usa aquí, significa 1-buten-1 -ilo, 1-buten-2-ilo, 1 ,3-butadien-1-ilo, 1 ,3-butadien-2-ilo, 2-buten-1-ilo, 2-buten-2-ilo, 3-buten-1-ilo, 3-buten-2-ilo, 2-metil-1-propen-1-ilo y 2-metil-2-propen-1-ilo. El término "C5-alquenilo," como se usa aquí, significa 2-metiloen-3-buten-1-ilo, 2-metiloenbut-1-ilo, 2-metil-1-buten-1-ilo, 2-metil-1 ,3-butadien-1-ilo, 2-metil-2-buten-lilo, 2-metil-3-buten-1-ilo, 2-metil-3-buten-2-ilo, 3-metil-1-buten-1 -ilo, 3-metil-1-buten-2-ilo, 3-metil-1,3-butadien-1-ilo, 3-m etil-1, 3-b utadien-2-ilo, 3-metil-2-buten-1 -i lo, 3-metil-2-buten-2-ilo, 3-metil-3-buten-1-ilo, 3-metil-3-buten-2-ilo, 1-penten-1-ilo, 1-penten-2-ilo, 1-penten-3-ilo, 1 ,3-pentadien-1-ilo, 1,3-pentadien-2-i1, 1 ,3-pentadien-3-i1 , 1 ,4-pentadien-1-ilo, 1,4-pentadien-2-i1 , 1 ,4-pentadien-3-i1 , 2-penten-1 -ilo, 2-penten-2-ilo, 2-penten-3-ilo, 2,4-pentadien-1-ilo, 2,4-pentadien-2-ilo, 3-penten-1-ilo, 3-penten-2-ilo, 4-penten-1-ilo y 4-penten-2-ilo. El término "C6-alquenilo," como se usa aquí, significa 2,2-dimetil-3-buten-1-ilo, 2, 3-d i metil-1 -buten- 1 -ilo, 2, 3-d i metil-1 ,3-butadien-1-ilo, 2,3-dimetil-2-buten-1-ilo, 2,3-dim etil-3- bu te n-1-ilo, 2,3-dimetil-3-buten-2-ilo, 3,3-dimetil-1-buten-1-ilo, 3, 3-d i met i 1-1-buten-2-ilo, 2-etenilo-1 ,3-butadien-1-ilo, 2-etenilo-2-buten-1-ilo, 2- etil-lbuten-1-ílo, 2-etil- 1 ,3-butadien-1-ilo, 2-etilo-2-buten-1-ilo, 2-etil-3-buten-1-ilo, 1-hexen-lilo, 1-hexen-2-ilo, 1-hexen-3-ilo, 1,3-hexadien-1-ilo, 1 ,3-hexadien-2-i1 , 1 ,3-hexadien-3-i1 , 1 ,3,5-hexatrien-1-ilo, 1,3,5-hexatrien-2-i1, 1 ,3,5-hexatrien-3-i1 , 1 ,4-hexadien-1-ilo, 1,4-hexadien-2-i1 , 1 ,4-hexadien-3-i1 , 1 ,5-hexadien-1-ilo, 1,5-hexadien-2-¡1 , 1 ,5-hexadien-3-ilo, 2-hexen-1-ilo, 2-hexen-2-ilo, 2-hexen-3-ilo, 2,4-hexadien-1-ilo, 2,4-hexadien-2-ilo, 2,4-hexadien-3-ilo, 2,5-hexadien-1-ilo, 2,5-hexadien-2-ilo, 2,5-hexadien-3-ilo, 3-hexen-1-ilo, 3-hexen-2-ilo, 3-hexen-3-ilo, 3,5-hexadien-1-ilo, 3,5-hexadien-2-ilo, 3,5-hexadien-3-ilo, 4-hexen-1 -ilo, 4-hexen-2-ilo, 4-hexen-3-ilo, 5-hexen-1 -ilo, 5-hexen-2-ilo, 5-hexen-3-ilo, 2-metilen-3 -metil-3-buten-1-ilo, 2-metilen-3-metilbut-1-ilo, 2-metilen-3-penten-1-ilo, 2-metilen-4-penten-1-ilo, 2-metilen-pent-1 -ilo, 2-metilen-pent-3-ilo, 3-metilen-1 -penten-1-ilo, 3-metilen-1-penten-2-ilo, 3-metilen-pent-1-ilo, 3-metilen-1 ,4-pentadien-1-ilo, 3-metilen-1 ,4-pentadien-2-ilo, 3-metilen-pent-2-ilo, 2-metil-1-penten-1-ilo, 2-metil-1-penten-3-ilo, 2-metil-1 ,3-pentadien-1-ilo, 2-metil-1 ,3-pentadien-3-ilo, 2-metil-1,4-pentadien-1-ilo, 2-m etil-1, 4- pen tadien-3-ilo, 2-metil-2-penten-1-ilo, 2-metil-2-penten-3-ilo, 2-metil-2,4-pentadien-1-ilo, 2-metil-2,4-pentadien-3-ilo, 2-metil-3-penten-1-ilo, 2-metil»3 = penten=2-ilo, 2 = metil-3-penten-3-ilo, 2-metil-4-penten-1-ilo, 2-metil-4-penten-2-ilo, 2-metil-4-penten-3-ilo, 3-metil-1-penten-1-ilo, 3-metil-1-penten-2-ilo, 3-metil-1,3-pentadien-1-ilo, 3-metil-1,3-pentadien-2-ilo, 3-metil-1,4-pentadien-1-ilo, 3-metil-1 ,4-pentadien-2-ilo, 3-metil-2-penten-1-ilo, 3-metil-2-penten-2-ilo, 3-metil-2,4-pentadien-1-ilo, 3-inetilo-3-penten- 1 -ilo, 3-metil-3-penten-2-ilo, 3-metil-4-penten-1 -ilo, 3-metil-4-penten-2-ilo, 3-metil-4-penten-3-ilo, 4-metil-1-penten-1-ilo, 4-metil-1-penten-2-ilo, 4-metil-lpenten-3-ilo, 4-metil-1 ,3-pentadien-1-ilo, 4-metil-1,3-pentadien-2-ilo, 4-metil-1,3-pentadien-3-ilo, 4-metil-1,4-pentadíen-1-ilo, 4-metil-1 ,4-pentadien-2-ilo, 4-metil-1 ,4-pentadien-3-ilo, 4-metilen-2-penten-3-ilo, 4-metil-2-penten-1-ilo, 4-metil-2-penten-2-ilo, 4-metíl-2-penten-3-ilo, 4-metil-2,4-pentadien-1-ilo, 4-met i 1-2,4-pentadien-2-ilo, 4-metil-3-penten-1-ilo, 4-metil-3-penten-2-ilo, 4-metil-3-penten-3-ilo, 4-metil-4-penten-1-ilo y 4-metil-4-penten-2-ilo. El término "C2-alquenileno," como se usa aquí, significa eten- 1,2-ilono, los extremos del cual se unen a diferentes átomos. El término "C3-alquenileno," como se usa aquí, significa prop-1-en-1,3-ileno y prop-2-en-1 ,3-ileno, los extremos del cual se unen a diferentes átomos. El término "C -alquenileno," como se usa aquí, significa but-1-en-1 ,4-ileno, but-2-en-1 ,4-ileno y buta-1 ,3-dien-1 ,4-ileno, los extremos del cual se unen a diferentes átomos. El término " C ¡ - a I q u i I o , " como se usa aquí, significa metilo. El término "C2-alquilo," como se usa aquí, significa etilo. El término "C3-alquilo," como se usa aquí, significa prop-1-ilo y prop-2-ilo (isopropilo). El término "C4-alquilo," como se usa aquí, significa but- 1 -ilo, but-2-ilo, 2-metilprop-1 -ilo y 2-metilprop-2-ilo (ter-butilo). El término "C5-alquilo," como se usa aquí, significa 2,2-dimetilprop-1-ilo (neo-pentilo), 2-metilbut- 1 -ilo, 2-metilbut-2-ilo, 3- metilbut-1-ilo, 3-metilbut-2-ilo, pent-1 -ilo, pent-2-ilo y pent-3-ilo. El término "C6-alquilo," como se usa aquí, significa 2,2-dimefilbut-1-ilo, 2,3-dimetilbut-1-ilo, 2,3-dimetilbut-2-ilo, 3,3-dimetilbut-1-ilo, 3,3-dimetilbut-2-i1 , 2-etilobut-1-ilo, hex-1-ilo, hex-2-ilo, hex-3-ilo, 2-metilpent-1-ilo, 2-metilpent-2-ilo, 2-metilpent-3-ilo, 3-metilpent-1-ilo, 3-metilpent-2-ilo, 3-metilpent-3-ilo, 4-metilpent-1-ilo y 4-metilpent-2-ilo. El término "C2-alquileno," como se usa aquí, significa etil-1 , 2-eno, los extremos del cual se unen a diferentes átomos. El término "C3-alquileno," como se usa aquí, significa propilo- 1,3-eno, los extremos del cual se unen a diferentes átomos. El término "C -alquileno," como se usa aquí, significa butilo-1,4-eno, los extremos del cual se unen a diferentes átomos. El término "C2-alquinilo," como se usa aquí, significa etinilo (acetilenilo). El término "C3-alquinilo," como se usa aquí, significa 1-propin-1 -ilo y 2-propin-1 -ilo (propargilo). El término "C -alquinilo," como se usa aquí, significa 1 -butin-1 -ilo, 1,3-butadiin-l-ilo, 2-butin-1-ilo, 3-butin-1 -ilo y 3-butin-2-ilo. El término "C5-alquinilo," como se usa aquí, significa 2-metil-3-butin-1 -ilo , 2-metil-3-butin-2-ilo, 3-metil-1-butin-1-ilo, 1 ,3-pentadiin-1 -ilo, 1 ,4-pentadiin-1-ilo, 1 ,4-pentadiin-3-ilo, 2,4-pentadiin-1-ilo, 1-pentin-1-ilo, 1 -pentin-3-ilo, 2-pentin-1 -ilo, 3-pentin-1 -ilo, 3-pentin-2-ilo, 4-pentin-1-iloand 4-pentin-2-ilo. El término "C6-alquinilo," como se usa aquí, significa 2,2- dimetil-3-butin-1-ilo, 3,3-dimetil-1-butin-1-ilo, 2-etil-3-butin-1-ilo, 2-etinilo-3-butin-1-ilo, 1 -hexin-1 -ilo, 1 -hexin-3-ilo, 1 ,3-hexadiin-1-ilo, 1 ,3,5-hexatriin-1-ilo, 1 ,4-hexadiin-1-ilo, 1 ,4-hexadiin-3-ilo, 1,5-hexadíin-1-ilo, 1 ,5-hexadiin-3-ilo, 2-hexin-1-ilo, 2,5-hexadiin-1-ilo, 3-hexin-1-ilo, 3-hexin-2-ilo, 3,5-hexadiin-2-ilo, 4-he?in-1 -ilo, 4-hexin-2-ilo, 4-hexin-3-ilo, 5-hexin-1-ilo, 5-hexin-2-ilo, 5-hexin-3-ilo, 2-metil-3-pentin-1-ilo, 2-metil-3-pentin-2-ilo, 2-metil-4-pentin-1-ilo, 2-metil-4-pentin-2-ilo, 2-metil-4-pentin-3-ilo, 3-metil-1 -pentin-1-ilo, 3-metil-4-pentin-1-ilo, 3-metil-4-pentin-2-ilo, 3-metil-1 ,4-pentadiin-1 -ilo, 3-metil-1 ,4-pentadiin-3-ilo, 3-metil-4-pentin-1 -ilo, 3-metil-4-pentin-3-i lo , 4-metil-1-pentin-1-ilo y 4-metil-2-pentin-1-ilo. El término "C4-cicloalcano," como se usa aquí, significa ciclobufano. El término "C5-cicloalcano," como se usa aquí, significa ciclopentano. El término "C6-cicloalcano," como se usa aquí, significa ciclodexano. El término "C7-cicloalcano," como se usa aquí, significa ciclohepfano. El término "C8-cicloalcano," como se usa aquí, significa ciclooctano. El término "C9-cicloalcano," como se usa aquí, significa ciclononano. El término "C10-cicloalcano," como se usa aquí, significa ciclodecano.
El término "C5-cicloalqueno," como se usa aquí, significa ciclopenteno y 1 ,3-ciclopentadieno. El término "C6-cicloalqueno," como se usa aquí, significa ciciohexeno, 1 ,3-ciclohexadieno y 1 ,4-ciclohexadieno. El término "C7-cicloalqueno," como se usa aquí, significa ciclohepteno y 1 ,3-cicloheptadieno. El término "C8-cicloalqueno," como se usa aquí, significa cicloocteno, 1 ,3-ciclooctadieno, 1 ,4-ciclooctadieno, 1,5-ciclooctadieno, 1 ,3,5-ciclooctatrieno y 1 ,3,6-ciclooctatrieno. El término "C9-cicloalqueno," como se usa aquí, significa ciclononeno, 1 ,3-ciclononadieno, 1 ,4-ciclononadieno, 1,5-ciclononadieno, 1 ,3,5-ciclononatrieno, 1 ,3,6-ciclononatrieno, 1,3,7-ciclononatrieno y 1 ,3,5,7-ciclononatetraene. El término "C|?-cicloalqueno," como se usa aquí, significa ciclodeceno, 1 ,3-ciclodecadieno, 1 ,4-ciclodecadieno, 1,5-ciclodecadieno, 1 ,6-ciclodecadieno, 1 ,3,5-ciclodecatrieno, 1,3,6-ciclodecatrieno, 1,3,5,7-ciclodecatetraene, 1,3,5,8-ciclodecatetraeno y 1 ,3,6,8-ciclodecatetraeno. El término "C3-cicloalquenilo," como se usa aquí, significa cicloprop-1-en-1 -ilo y cicloprop-2-en-1-ilo. El término "C4-cicloalquenilo," como se usa aquí, significa ciclobut-1-en-1-ilo y ciclobut-2-en-1-ilo. El término "C5-cicloalquenilo," como se usa aquí, significa ciclopent-1-en-1-ilo, ciclopent-2-en-1-ilo, ciclopent-3-en-1-ilo y ciclopenta-1 , 3-dien- 1 -ilo.
El término "C6-cicloalquenilo," como se usa aquí, significa ciclohex-1-en-1-ilo, ciclohex-2-en-1-ilo, ciclohex-3-en-1-ilo, ciclohexa-1 ,3-dien-1 -ilo, ciclohexa-1,4-dien-1-ilo, ciclohexa-1 ,5-dien-1 -ilo, ciclohexa-2,4-dien-1-ilo y ciclohexa-2,5-dien-1-ilo. El término "C -cicloalquenilo," como se usa aquí, significa biciclo[2.2.1]hept-2-en-1-ilo, biciclo[2.2.1]hept-2-en-2-ilo, biciclo[2.2.1]hept-2-en-5-ilo, biciclo[2.2.1]hept-2-en-7-ilo, biciclo[2.2.1]hepta-2,5-dien-1-ilo, biciclo[2.2.1]hepta-2,5-dien-2-i1 , biciclo[2.2.1]hepta-2,5-dien-7-ilo, ciclohept-1-en-1-ilo, ciclohept-2-en-1-ilo, ciclohept-3-en-1-ilo, ciclohept-4-en-1-ilo, ciclohepta-1 ,3-dien-1-ilo, ciclohepta-1,4-dien-1-ilo, ciclohepta-1,5-dien-1-ilo, ciclohepta-1,6-dien-1-ilo,ciclohepta-2,4-dien-1-ilo,ciclohepta-2,5-dien-1-ilo,ciclohepta-2,6-dien-1-ilo, ciclohepta-3,5-dien-1-ilo, ciclohepta-1,3,5-tríen-1-ilo, ciclohepta-1 ,3,6-trien-1-ilo, ciclohepta-1,4,6-trien- 1 -No y ciclohepta-2,4,6-trien-1 -ilo. El término "C8-cicloalquenilo," como se usa aquí, significa biciclo[2.2.2]oct-2-en-1-ilo, biciclo[2.2.2]oct-2-en-2-ilo, biciclo[2.2.2]oct-2-en-5-ilo, biciclo[2.2.2]oct-2-en-7-ilo, biciclo[2.2.2]octa-2,5-dien-1-ilo, biciclo[2.2.2]octa-2,5-dien-2-ilo, biciclo[2.2.2]octa-2,5-dien-7-ilo, biciclo[2.2.2]octa-2,5,7-trien-1-ilo, biciclo[2.2.2]octa-2,5,7-trien-2-ilo, ciclooct-1-en-1-ilo, ciclooct-2-en-1 -ilo, ciclooct-3-en-1-ilo, ciclooct-4-en-1-ilo, cicloocta-1 ,3-dien-1-ilo, cicloocta-1 ,4-dien-1 -ilo, cicloocta-1,5-diera-1-ilo, cicloocta-1,6-dien-1 -ilo, cicloocta-1 ,7-dienl-ilo, cicloocta-2,4-dien-1-ilo, cicloocta-2,5-dien-1 -ilo, cicloocta-2,6-dien-1 -ilo, cicloocta-2,7-dien-1-ilo, cicloocta-3,5-dien-1-ilo, cicloocta-3,6-dien-1-ilo, cicloocta-1,3,5-trien-1 -ilo, cicloocta-1 ,3,6-trien-1-ilo, cicloocta-1,3,7-trien-1-ilo, cicloocta-1 ,4,6-trien-l-ilo, cicloocta-1 ,4,7-trien-1-ilo, cicloocta-1,5,7-trien-1-ilo, cicloocta-2,4,6-trien-1-ilo, cicloocta-2,4,7-tr¡en-lilo, cicloocta-2,5,7-trien-1-ilo y cicloocta-1 ,3,5,7-tetraen-1-ilo. El término "C9-cicloalquenilo," como se usa aquí, significa ciclonon-1-en-1-ilo, ciclonon-2-en-1-ilo, ciclonon-3-en-1-ilo, ciclonon-4-en-1-ilo, ciclonon-5-en-1-ilo, ciclonona-1 ,3-dien-1-ilo, ciclonona-1 ,4-dien-1-ilo, ciclonona-1,5-dien-1-ilo, ciclonona-1,6-dien-1-ilo, ciclonona-1 ,7-dien- 1 -i lo, ciclonona-1 ,8-dien-1-ilo, ciclonona-2,4-dien-1 -ilo, ciclonona-2,5-dien-1-ilo, ciclonona-2,6-dien-1 -ilo, ciclonona-2,7-dien-1 -ilo, ciclonona-2,8-dien-1-ilo, ciclonona-3,5-dien-1-ilo, ciclonona-3,6-dien-1-ilo, cíclonona-3,7-dien-1-ilo, ciclonona-4,6-díen-1 -ilo, ciclonona-1,3,5-trien-1-ilo, ciclonona-1,3,6-trien-1-ilo, ciclonona-1 ,3,7-trien-1 -ilo, ciclonona-1 , 3,8-tríen- 1 -ilo, ciclonona-1 ,4,6-trien-1 -ilo, ciclonona-1,4,7-trien-1-ilo, ciclonona-1,4,8-trien-1-ilo, ciclonona-1 , 5,7-trien- 1 -ilo, ciclonona-1 , 5,8-trien- 1 -ilo, ciclonona-1 ,6,8-trien-1 -ilo, ciclonona-2,4,8-frien-1-ilo, ciclonona-2,4,6-trien-1-ilo, ciclonona-2,4,7-trien-1-ilo, ciclonona-2,4,8-trien-1-ilo, ciclonona-2,5, 7-trien- 1 -ilo, ciclonona-2,5,8-trien-1-ilo, ciclonona-1 , 3,5,7-tetraen-1-ilo, ciclonona-1 ,3,5,8-tetraen-1-ilo, ciclonona-1, 3,6,8-tetraen-1-ilo, ciclonona-1 ,4,6,8-tetraen-1-ilo y ciclonona-2, 4,6,8-tetraen-1-ilo. El término "C10-cicloalquenilo," como se usa aquí, significa ciclodec-1-en-1-ilo, ciclodec-2-en-1-ilo, ciclodec-3-en-1-ilo, ciclodec- 4-en-1-ilo, ciclodec-5-en-1 -ilo, ciclodeca-1 ,3-dien-1 -ilo, ciclodeca-1,4-dien-1-ilo, ciclodeca-1 ,5-dien-1 -ilo, ciclodeca-1 ,6-dien-1-ilo,ciclodeca-1,7-dien-1-ilo, ciclodeca-1,8-dien-1-ilo, ciclodeca-1,9-dien-1-ilo, ciclodeca-2,4-dien-1-ilo, ciclodeca-2,5-dien-1-ilo, cíclodeca-2,6-dien-1-ilo, ciclodeca-2,7-dien-1-ilo,ciclodeca-2,8-dien-1 -ilo, ciclodeca-2,9-dien-1-ilo, ciclodeca-3,5-dien-1-ilo,ciclodeca-3,6-dien-1-ilo, ciclodeca-3,7-dien-1-ilo, ciclodeca-3,8-dien-1-ilo,ciclodeca-4,6-dien-1-ilo, ciclodeca-4,7-dien-1-ilo, ciclodeca-1,3,5-trien-1 -ilo, ciclodeca-1,3,6-trien-1-ilo, ciclodeca-1,3,7-trien-1-ilo, ciclodeca-1 ,3,8-trien-1 -ilo, ciclodeca-1 ,3,9-trien-1-ilo, ciclodeca-1 ,4,6-trien- 1 -ilo, ciclodeca-1,4,7-trien-1-ilo, ciclodeca-1,4,8-trien-1-ilo, ciclodeca-1 ,4,9-trien- 1 -ilo, ciclodeca-1 , 5,7-trien-1 -ilo, ciclodeca-1,5, 8-trien- 1 -ilo, ciclodeca-1,5,9-trien-1-ilo, ciclodeca-1,6,8-trien-1-ilo, ciclodeca-1 ,6,9-trien-l-ilo, ciclodeca-1 ,7,9-trien-1-ilo, ciclodeca-2,4,6-trien-1-ilo, ciclodeca-2,4,7-trien-1 -ilo, ciclodeca-2,4,8-trien-1-ilo, ciclodeca-2,4,9-trien-1-ilo, ciclodeca-2,5,7-trien-1-ilo, ciclodeca-2,5,8-trien-1-ilo, ciclodeca-2,5,9-trien-1-ilo, ciclodeca-2,6,8-trien-1-ilo, ciclodeca-3,5,7-trien-1-ilo, ciclodeca-3,5,8-trien-1-ilo, ciclodeca-1 ,3,5,7-tetraen-1-ilo, cíclodeca-1 ,3,5, 8-tetraen- 1 -ilo, ciclodeca-1 ,3, 5,9-tetraen-1-ilo, ciclodeca-1 ,3,6,8-tetraen-1-ilo, ciclodeca-1 ,3,6,9-tetraen-1-ilo, ciclodeca-1,3,7,9-tetraen-1-ilo, ciclodeca-1, 4,6,8-tetraen-1-ilo, ciclodeca-1,4,6,9-tetraen-1-ílo, ciclodeca-1,4,7,9-tetraen-1-ilo, ciclodeca-1 ,5,7,9-tetraen-1-ilo, cíclodeca-2,4,6,8-tetraen-1-ilo, ciclodeca-2,4,6,9-tetraen-1-ilo, cid odeca-2, 4,7,9-fefraen-1-ilo y ciclodeca-1 ,3,5,7, 9-pentaen-1-ilo.
El término "C3-cicloalquilo," como se usa aquí, significa cicloprop-1-ilo. El término "C -cicloalquilo," como se usa aquí, significa ciclobut-1 -ilo. El término "C5-cicloalquilo," como se usa aquí, significa ciclopent-1-ilo. El término "C6-cicloalquilo," como se usa aquí, significa ciclohex-1-ilo. El término "C7-cicloalquilo," como se usa aquí, significa biciclo[2.2.1]hept-1-ilo, biciclo[2.2.1]hept-2-ilo, biciclo[2.2.1]hept-7-ilo y cíclohept-1 -ilo. El término "C8-cicloalquílo," como se usa aquí, significa biciclo[2.2.2]oct-1-ilo, biciclo[2.2.2]oct-2-ilo, biciclo[2.2.2]oct-7-ilo, ciclooct-1-ilo. El término "C9-cicloalquilo," como se usa aquí, significa ciclonon-1-ilo. El término C10-cicloalquilo," como se usa aquí, significa adamanf-1-ilo, adamant-2-i1 , ciclodec-1-ilo y ciclodec-1-ilo. El término "perhaloalquenilo," como se usa aquí, significa C2-perhaloalquenilo, C3-perhaloalquenilo, C -perhaloalquenilo, C5-perhaloalquenilo y C6-perhaloalquenilo. El término "C2-perhaloalquenilo," como se usa aquí, significa C2-alquenilo, cada uno de los átomos de hidrógeno del mismo habiendo sido reemplazado por uno independientemente seleccionado de átomos de F, Cl o Br.
El término "C3-perhaloalquenilo," como se usa aquí, significa C3-alquenilo, cada uno de los átomos de hidrógeno del mismo habiendo sido reemplazado por uno independientemente seleccionado de átomos de F, Cl o Br. El término "C -perhaloalquenilo," como se usa aquí, significa C -alquenilo, cada uno de los átomos de hidrógeno del mismo habiendo sido reemplazado por uno independientemente seleccionado de átomos de F, Cl o Br. El término "Cs-perhaloalquenilo," como se usa aquí, significa C5-alquenilo, cada uno de los átomos de hidrógeno del mismo habiendo sido reemplazado por uno independientemente seleccionado de átomos de F, Cl o Br. El término "C6-perhaloalquenilo," como se usa aquí, significa Cß-alquenilo, cada uno de los átomos de hidrógeno del mismo habiendo sido reemplazado por uno independientemente seleccionado de átomos de F, Cl o Br. El término "perhaloalquilo," como se usa aquí, significa C -perhaloalquilo, C2-perhaloalquilo, C3-perhaloalquilo, C -perhaloalquilo, C5-perhaloalquilo y C6-perhaloalquilo. El término "C?-perhaloalqu¡lo," como se usa aquí, significa C alquilo, cada uno de los átomos de hidrógeno del mismo habiendo sido reemplazado por uno independientemente seleccionado de átomos de F, Cl o Br. El término "C2-perhaloalquilo," como se usa aquí, significa C2-alquilo, cada uno de los átomos de hidrógeno del mismo habiendo sido reemplazado por uno independientemente seleccionado de átomos de F, Cl o Br. El término "C3-perhaloalquilo," como se usa aquí, significa C3-alquilo, cada uno de los átomos de hidrógeno del mismo habiendo sido reemplazado por uno independientemente seleccionado de átomos de F, Cl o Br. El término "C -perhaloalquilo," como se usa aquí, significa C -alquilo, cada uno de los átomos de hidrógeno del mismo habiendo sido reemplazado por uno independientemente seleccionado de átomos de F, Cl o Br. El término "C5-perhaloalquilo," como se usa aquí, significa C5-alquilo, cada uno de los átomos de hidrógeno del mismo habiendo sido reemplazado por uno independientemente seleccionado de átomos de F, Cl o Br. El término "Cß-perhaloalquilo," como se usa aquí, significa Cß-alquilo, cada uno de los átomos de hidrógeno del mismo habiendo sido reemplazado por uno independientemente seleccionado de átomos de F, Cl o Br. El término "perhaloalquinilo," como se usa aquí, significa C2-perhaloalquinilo, C3-perhaloalquinilo, C4-perhaloalquinilo, C5-perhaloalquinilo y C6-perhaloalquinilo. El término "C2-perhaloalquinilo," como se usa aquí, significa C2-alquinilo, cada uno de los átomos de hidrógeno del mismo habiendo sido reemplazado por uno independientemente seleccionado de átomos de F, Cl o Br.
El término "C3-perhaloalquinilo," como se usa aquí, significa C3-alquinilo, cada uno de los átomos de hidrógeno del mismo habiendo sido reemplazado por uno independientemente seleccionado de átomos de F, Cl o Br. El término "C -perhaloalquinilo," como se usa aquí, significa C4-alquinilo, cada uno de los átomos de hidrógeno del mismo habiendo sido reemplazado por uno independientemente seleccionado de átomos de F, Cl o Br. El término "C5-perhaloalquinilo," como se usa aquí, significa C5-alquinilo, cada uno de los átomos de hidrógeno del mismo habiendo sido reemplazado por uno independientemente seleccionado de átomos de F, Cl o Br. El término "C6-perhaloalquenilo," como se usa aquí, significa Cß-alquinilo, cada uno de los átomos de hidrógeno del mismo habiendo sido reemplazado por uno independientemente seleccionado de átomos de F, Cl o Br. Los compuestos de esta invención pueden contener átomos de carbono asimétricamente substituidos en la configuración R o S, en donde los términos "R" y "S" son como se definen en Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Los compuestos que tienen átomos de carbono asimétricamente substituidos con cantidades iguales de configuraciones R y S son racémicos en esos átomos. A los átomos que tienen un exceso de una configuración sobre la otra se les asigna la configuración en exceso, preferiblemente un exceso de aproximadamente 85%-90%, muy preferiblemente un exceso de aproximadamente 95%-99%, y aún muy preferiblemente un exceso mayor que aproximadamente 99%. Por consiguiente, esta invención puede abarcar mezclas racémicas, diaestereoisómeros relativos y absolutos y los compuestos de los mismos. Los compuestos de esta invención también pueden contener dobles enlaces de carbono-carbono o dobles enlaces de carbono-nitrógeno en la configuración Z o E, en donde el término "Z" representa los dos substituyentes más grandes en el mismo lado de un doble enlace de carbono-carbono o carbono-nitrógeno, y el término "E" representa los dos substituyentes más grandes en lados opuestos de un doble enlace de carbono-carbono o carbono-nitrógeno. Los compuestos de esta invención también pueden existir como una mezcla de isómeros "Z" y "E". Los compuestos que tienen la fórmula (I) puede tener unidas a los mismos, porciones formadoras de profármaco que pueden ser removidas mediante procesos metabólicos para liberar los compuestos que tienen la fórmula (I) in vivo. Los profármacos son úfiles para ajusfar la solubilidad, hidrofobicidad, absorción, bíodisponibilidad, penetración en tejido y velocidad de eliminación de un compuesto. Los metabolitos de los compuestos que tienen la fórmula (I), producidos a través de procesos metabólicos in vitro o in vivo, fambién pueden tener utilidad para tratar enfermedades causadas o exacerbadas por la actividad de la proteína Mcl-1 anti-apoptótica. Ciertos compuestos precursores de los compuestos que tienen la fórmula (I) pueden ser metabolizados in vitro o in vivo para formar compuestos que tienen la fórmula (I) y, de esta manera, también pueden tener utilidad para tratar enfermedades causadas o exacerbadas por la acfividad de la profeína Mcl-1 anti-apoptótica. Los compuestos que tienen la fórmula (I) pueden existir como sales de adición de ácido, sales de adición básicas o zwiteriones. Las sales de los compuestos que tienen la fórmula (I) se preparan durante su aislamiento o después de su purificación. Las sales de adición de ácido son aquellas derivadas de la reacción de un compuesto que tiene la fórmula (I) con ácido. Por consiguiente, las sales que incluyen acefato, adipafo, alginafo, bicarbonato, citrafo, asparfafo, benzoato, bencensulfonafo (besilato), bisulfato, bufirafo, alcanforato, alcanforsufonato, digluconato, formiato, fumarato, glycerofosfato, glutamato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, lactobionato, lactato, maleato, metilensulfonato, metansulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, fosfato, picrato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tricloroacético, trifluoroacético, para-toluensulfonato y undecanoafo se dice que son abarcadas por esta invención. Las sales de adición básicas de los compuestos son aquellas derivadas de la reacción de los compuestos que fienen la fórmula (I) con el bicarbonato, carbonato, hidróxido, o fosfato de cationes tales como litio, sodio, potasio, calcio y magnesio. Los compuestos que tienen la fórmula (I) pueden ser administrados, por ejemplo, en forma bucal, oftálmica, oral, osmótica, parenteralmente (intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, intravenosa, subcutáneamente), rectal, tópica, transdérmica y vaginalmente. Las cantidades terapéuticamente efectivas de un compuesto que tiene la fórmula (I) dependen del receptor de tratamiento, enfermedad tratada y su severidad, composición que las comprenden, tiempo de administración, ruta de administración, duración del tratamiento, potencia, velocidad de eliminación y si el fármaco es o no co-adminstrado. La cantidad de un compuesto que fiene la fórmula (I) usada para hacer una composición que será administrada diariamente a un paciente en una dosis individual o en dosis divididas es de aproximadamente 0.03 a aproximadamente 200 mg/kg del peso del cuerpo. Las composiciones de dosis individual contienen esfas cantidades o una combinación de sub-mú-tiplos de las mismas. Los compuestos que tiene la fórmula (I) pueden ser administrados con o sin un excipiente. Los excipientes incluye, por ejemplo, encapsuladores y aditivos tales como aceleradores de absorción, antioxidantes, aglutinantes, reguladores de pH, agentes de recubrimiento, agentes colorantes, diluyentes, agentes de desintegración, emulsificantes, agentes de extensión, llenadores, agentes saborizantes, humectantes, lubricantes, perfumes, conservadores, propulsores, agentes de liberación, agentes de esterilización, edulcorantes, solubilizantes, agentes de humectación y mezclas de los mismos.
Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tiene la fórmula (I) que serán administradas oralmente incluyen, por ejemplo, agar, ácido algínico, hidróxido de aluminio, alcohol bencílico, 1,3-butilen glicol, carbómeros, aceite de ricino, celulosa, acetato de celulosa, mantequilla de cacao, almidón de maíz, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, crospovidona, diglicéridos, etanol, etilcelulosa, etil-laurato, etil-oleato, esteres de ácido graso, gelatina, aceite de germen, glucosa, glicerol, aceite de nuez molida, hidroxipropilmetil-celulosa, isopropanol, salina isofónica, lactosa, hidróxido de magnesio, estearato de magnesio, malta, manitol, monoglicéridos, aceite de oliva, aceite de cacahuate, sales de fosfato de potasio, almidón de papa, povidona, glicol propilénico, solución de Ringer, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, carboximetilcelulosa de sodio, sales de fosfato de sodio, lauril sulfato de sodio, sodio-sorbitol, aceite de soya, ácidos esteáricos, fumarato de estearilo, sacarosa, agentes tensoactivos, talco, tragacanto, alcohol tetrahidrofurfurílico, triglicéridos, agua y sus mezclas. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tiene la fórmula (I) que serán administradas oftálmica u oralmente incluyen, por ejemplo, 1,3-butilen glicol, aceite de ricino, aceite maíz, aceite de semilla de algodón, etanol, esteres de ácido graso de sorbitán, aceite de germen, aceite de nuez molida, glicerol, isopropanol, aceite de oliva, glicoles polief ilénicos, glicol propilénico, aceite de ajonjolí, agua y sus mezclas. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tiene la fórmula (I) que serán administradas osmóticamente incluyen, por ejemplo, clorofluorohidrocarburos, etanol, agua y sus mezclas. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tiene la fórmula (I) que serán administradas parenteralmente incluye, por ejemplo, 1 ,3-butanodiol, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, dexfrosa, aceite de germen, aceite de nuez molida, liposomas, ácido oleico, aceite de oliva, aceite de cacahuate, solución de Ringer, aceite de girasol, aceite de ajonjolí, aceite de soya, U.S.P. o solución de cloruro de sodio isofónica, agua y sus mezclas. Los excipientes para la preparación de composiciones que comprenden un compuesto que tiene la fórmula (I) que serán administradas oral o vaginalmente incluyen, por ejemplo, mantequilla de cacao, glicol polietilénico, cera y sus mezclas. (Fam)-NoxaCF (6-FAM)-GELEVEFATQLRRFGDKLNF-amida) se hizo en sintetizador automático 433A (Applied Biosystems, Foster City, CA) utilizando ciclos de desprotección/acoplamiento de Fastmoc™ con 0.25 mmoles de resina de amida MBHA Rink (SynPep, Dublín, CA). Los cartuchos conteniendo Na-Fmoc-aminoácidos (1 mmol) con protección de cadena lateral (Arg: 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonilo; Asp y Glu: ter-butil éster; Asn, Cys, Gln, y His: tritilo; Lys y Trp: ter-butiloxicarbonilo; Ser, Thr, y Tyr: ter-butil éter se activaron con hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (1 mmol), 1-hidroxíbenzotriazol (1 mmol) y diisopropiletilamina (2 mmoles) en N-metilpirrolidona (NMP). El aminoácido activado se acopló durante 30 minutos siguiendo la remoción del grupo Fmoc N-terminal con 20% de piperidina en NMP. La marcación se logró suspendiendo la resina unida, resina de péptido protegida de cadena lateral N-terminalmente desprotegida (0.04 mmoles) y 6-carboxifluorescein-NHS éster (57 mg) en dimetilformamida anhidra (2 ml) conteniendo 0.02 ml de diisopropiletilamina (DIEA) y agitando a temperatura ambiente durante la noche. La resina se drenó, se lavó 3 veces con 1:1 diclorometano/metanol y se secó. La resina marcada se desdobló y se desprotegió mezclando con TFA:agua:tioanisol:fenol:3,6-dioza-1,8-octanoditiol:triisopropilsílano, 80:5:5:5:2.5:2.5 durante 3 horas a temperatura ambiente. Después de la evaporación bajo presión reducida, el pépfido crudo se recuperó a través de precipitación con éter. El producto se purificó en una HPLC de preparación corriendo un software de análisis Unipoint® (Gilson, Inc., Middleton, Wl) en una columna de compresión radial de 25 mm x 200 mm conteniendo un empaque de Delta-Pak® C18 (Waters, Inc., Taunton, MA) con una velocidad de flujo de 20 ml/min. Los péptidos se eluyeron con un gradiente lineal de 0.1% TFA/agua y acetonitrilo. Las fracciones conteniendo el producto se combinaron y liofilizaron. La pureza de los productos finales se confirmó a través de HPLC analítica de fase inversa en un sistema Hewlett-Packard serie 1050 con una disposición de diodo y detección de fluorescencia (Agilent Teclmologies, Palo Alto, CA) eluida con un gradiente lineal de 0.1% de ácido trifluoroacético/agua y acetonitrilo en una columna YMC ODS-AQ, 5 µm, 120 A DE 4.6 X 250 MM (Waters Inc.) para dar el producío (45.6 mg) como un polvo amarillo después de liofilización. La identidad del producto se confirmó a través de espectrografía de masa de ionización de desabsorción láser ayudada por matriz (MALDI-MS) Voyager DE-PRO (Applied Biosystems), m/z 1470.00 y 1448.01 (M + H) + . Se utilizó un ensayo de polarización de fluorescencia para la determinación de IC50 de compuestos representativos que tienen la fórmula (I) contra la proteína Mcl-1 recombinante. Los compuesíos se diluyeron en serie en DMSO, empezando a 10 µM y se transfirieron (5 µL) a una placa de 96 cavidades. Después, se agregaron, a cada cavidad, 120 µL de una mezcla conteniendo 10 nM del pépíido Noxa BH3 fluorescente y 80 nM de proteína Mcl-1. Para cada ensayo, se incluyeron, en cada placa de ensayo, controles libres de péptido (solo péptido fluorescente) y controles de péptido unido (péptido fluorescente en presencia de Mcl-1). La placa se mezcló en un agitador durante 1 minulo y se incubaron a temperatura ambiente duraníe 15 minuíos más. La polarización (en mP) se midió a temperatura ambiente con una longitud de onda de excitación a 485 nm y una longiíud de onda de emisión a 530 nm uíilizando un Analyst (LJL, Molecular Dynamic, Sunnyvale, CA). El porcentaje de inhibición se calculó por % inhibición = 100 x (1-(mP-mP ,)/(mPb-mP f)), en donde mP, es el control libre de péptido y mP es el conlrol de péplido unido. Con base en el porcentaje de inhibición, la IC50 (conceníración de inhibidor a la cual 50% del pépíido unido se desplaza), obíenida ajustando los datos de inhibición ufilizando el software Prism 3.0 (Graphpad Software Inc, San Diego, CA), fue de 0.1 nM, 0.1 nM, 0.10nM, 0.10nM, 0.10? iM, 0.10 nM, 0.10nM, 0.10nM, 0.10 nM, 0.11 nM, 0.14 nM, 0.18 nM, 0.19 nM, 0.20 nM, 0.21 nM, 0.22 nM, 0.23 nM, 0.23 nM, 0.26 nM, 0.28 nM, 0.29 nM, 0.30 nM, 0.41 nM, 0.457 nM, 0.47 nM, 0.49 nM, 0.50 nM, 0.50 nM, 0.55 nM, 0.63 nM, 0.64 nM, 0.64 nM, 0.71 nM, 0.78 nM, 0.87 nM, 0.89 nM, 0.96 nM, 1.0 nM, 1.01 nM, 1.12 nM, 1.13 nM, 1.17 nM, 1.54 nM, 1.56 nM, 1.57 nM, 2.21 nM, 2.28 nM, 2.52 nM, 2.79 nM, 3.61 nM, 3.65 nM, 4.03 nM, 4.04 nM, 5 nM, 5.16 nM, 5.42 nM, 5.7 nM, 6.84 nM, 7.79 nM, 9.16 nM, 9.4 nM, 10 nM, 10.0 nM, >10 nM, >10 i TM, >10 nM, >10 nM, >10nM, >10nM y >10nM. Estos datos demueslran la uíilidad de los compuesíos que tienen la fórmula (I) como aglutinantes e inhibidores de la proteína Mcl-1 anti-apopíólica. Por consiguiente, se espera que los compuestos que tienen la fórmula (I) tengan utilidad en el traíamienlo de enfermedades duranle las cuales se expresa la proleína Mc1-I anli-apoplóíica. Se espera que, ya que los compuesíos que íienen la fórmula (I) se unen e inhiben la actividad de Mcl-1, también podrían tener utilidad como inhibidores de miembros de la proteína de familia anti- apoptótica que tiene estrecha homología estructural a Mcl-1, por ejemplo, proteína Bcl-XL, proteína Bcl-2 y proteína Bcl-w. Las enfermedades duranle las cuales se expresa Mcl-1 incluyen, pero no se limilan a cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer cervical, leucemia linfocílica crónica, cáncer colorectal, cáncer de esófago, cáncer gástrico, glioblastoma, enfermedad írofoblástica gestacional, cáncer de cabeza y cuello, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, linfoma folicular, malignidades linfoides de origen de célula T o célula B, melanoma, mesotioloma, mieloma múltiple, leucemia mielogenosa, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, linfoma que no es de Hodgkin, cáncer de pulmón de célula no pequeña, oligodenroglioma, cáncer pancreático, linfoma de célula T periférica, cáncer de próstala y cáncer de pulmón de célula pequeña. La sobre-expresión de Mcl-1 se correlaciona con resistencia a quimioterapia, resullado clínico, progresión de la enfermedad, prognosis completa o una combinación de los mismos en varios tipos de tumores hematológicos y sólidos. La sobre-expresión de Mcl-1 en leucemia linfoblástica aguda se reporta en Blood 1998, 91, 991-1000. La sobre-expresión de Mcl-1 es leucemia mielogenosa aguda también se reporta en Blood 1998, 91, 991-1000. La sobre-expresión de Mcl-1 en cáncer cervical se reporta en Cáncer Lelíers (Shannon, Ireland) 2002, 180, 63-68. La sobre-expresión de Mcl-1 en leucemia linfocílica crónica se reporía en Journal of the National Cáncer Instilule 2004, 96, 673-682 and Immunology 2005, 114, 441-449. La sobre-expresión de Mcl-1 en cáncer colorecíal se reporta en Annals of oncology: Official Journal of the European Society for Medical Oncology/ESMO 2001, 12, 779-785. La sobre-expresión de Mcl-1 en carcinoma gástrico se reporla en Gastric Cáncer 2004, 7, 78-84. La sobre-expresión de Mcl-1 en enfermedad trofoblástica gestacional se reporta en Cáncer 2005, 103, 268-276. La sobre-expresión de Mcl-1 en glioblastoma se reporta en Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychialry 1999, 67, 763-768. La sobre-expresión de Mcl-1 en cáncer de cabeza y cuello se reporla en Archives of Oíolaryngology-Head and Neck Surgery 1999, 125, 417-422. La sobre-expresión de Mcl-1 en cáncer de pulmón se reporla en Pathology Oncology Research: POR 1999, 5, 179-186. La sobre-expresión de Mcl-1 en mesotiloma se reporta en Clinical Cáncer Research 1999, 5, 3508-3515. La sobre-expresión de Mcl-1 en mieloma múltiple se reporta en European Journal of Immunology 2004, 34, 3156-3164. La sobre-expresión de Mcl-1 en linfoma que no es de Hodgkin se reporta en British Journal of Haematology 2002, 116, 158-161. La sobre-expresión de Mcl-1 en oligodenroglioma se reporta en Cáncer (New York) 1999, 86, 1832-1839.
La sobre-expresión de Mcl-1 en cáncer de ovario se reporta en Journal of Clinical Oncology: Official Journal of the American Society of Clinical Oncology 2000, 18, 3775-3781. La sobre-expresión de Mcl-1 en cáncer pancreático se reporla en Oncology 2002, 62, 354-362. La sobre-expresión de Mcl-1 en linfoma de célula T periférica se reporía en Journal of Palhology 2003, 200, 240-248. Los compuestos que tienen la fórmula (I) pueden hacerse a través de procedimientos químicos siníéíicos, ejemplos de los cuales se muesíran más adelante. Se debe entender que el orden de los pasos en los procedimientos puede ser variado, que los reactivos, solveníes y condiciones de reacción pueden ser substituidas por aquellas específicamente mencionadas, y que las porciones vulnerables pueden ser protegidas y desprofegidas, según sea necesario. Los grupos proleclores para porciones C(O)OH incluyen, pero no se limiían a, aceíoximeíilol, alilo, benzoilmetilo, bencilo, benciloximetilo, ter-buíilo, íer-buíildifenilsililo, difenilmetilo, ciclobutilo, ciciohexilo, ciclopentilo, ciclopropilo, difenilmefilsililo, etilo, para-metoxibencilo, meloximetilo, metoxieloximelilo, melilo, metiltiometilo, naftilo, para-nitrobencilo, fenilo, n-propilo, 2,2,2-tricloroetilo, trietilsililo, 2-(trimeíilsilil)eíilo, 2-(írimetilsilil)etoximeíilo y trifenilmeíilo. Los grupos prolecíores para porciones C(O) y C(O)H incluyen, pero no se limitan a, 1 ,3-dioxilcetal, dielilcetal, dimetilceíal, 1,3- ditianilcetal, O-metiloxima y O-feniloxima. Los grupos protectores para porciones NH incluye, pero no se limitan a, acelilo, alanilo, benzoilo, bencilo (fenilmetilo), bencilideno, benziloxícarbonilo (Cbz), ter-butoxicarbonilo (Boc), 3,4-dimetoxibenziloxicarbonilo, difenilmetilo, difenilfosforilo, formylo, metansulfonilo, para-meíoxibenciloxicarbonilo, fenilacetilo, ftaloilo, succinilo, íricloroeloxicarbonilo, írietilsililo, trifluoroacetilo, frimetilsililo, trif enilmetilo, trif en ilsililo, para-toluensulfonilo. Los grupos proteclores para porciones OH y SH incluyen, pero no se limiían a, aceíilo, alilo, aliloxicarbonilo, benciloxicarbonilo (Cbz), benzoilo, bencilo, ter-butilo, ter-bulildimeíilsililo, ter-b?ti Id ifen ilsililo, 3,4-dimetoxibenzilo, 3,4-dimetoxibenziloxicarbonilo, 1 ,1-dimetil-2-propenilo, difenilmetilo, formilo, metansulfonilo, metoxiacetilo, 4-meloxibenciloxicarbonilo, para-meíoxibencílo, meíoxicarbonilo, melilo, para-toluensulfonilo, 2,2,2-tricloroeíoxicarbonilo, 2,2,2-íricloroeíilo, trieíilsililo, írifluoroacelilo, 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, 2-trimetilsililetilo, írifenilmelilo y 2-(írifenilfosfonio)eloxicarbonilo. Una complela discusión de grupos proleclores se proporciona en T.H. Greene and P.G.M. Wuls, Prolective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York (1999). Las siguientes abreviaturas fienen los significados indicados: ADDP significa 1 ,1'-(azodicarbonil)dipiperidina; 9-BBN significa 9-borabiciclo[3.3.1]nonano; (DHQD)2PHAL significa hidroquinidina 1,4-ftalazinedíil dietil éter; DBU significa 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7- eno; DEAD significa dietildiazocarboxilato; DIBAL significa hidruro de diisobutilaluminino; DIEA significa diisopropiletilamina; DMAP significa N.N-dimetilaminopiridina; DMF significa N,N-dimetilformamida; dmpe significa 1 ,2-bis(dimetilfosfino)eíano; DMSO significa sulfóxido de dimetilo; dppb significa 1,4-bis(difenilfosfino)buíano; dppe significa 1 ,2-bis(difenilfosfino)etano; dppf significa 1 , 1'-bis(difenilfosfino)ferroceno; dppm significa 1,1-bis(difenilfosfino)metano; EDAC significa 1-(3-dimeíilaminopropil)-3-eíilcarbodiímida; Fmoc significa fluorenilmeloxicarbonilo; HATU significa hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N'N'N'-tetrametiluronio; HMPA significa hexameíilfosforamida; IPA significa alcohol isopropílico; MP-BH3 significa melilpolistiren-cianoborohidruro de trietilamonio macroporoso; PiBOP significa hexafluorofosfato de benzotriazol-liloxilripirrolidinofosfonío; TEA significa írielilamina; TFA significa ácido írifluoroacéííco; TF significa íeírahidrofurano; NCS significa N-clorosuccinimida; NMM significa N-metilmorfolina; NMP significa N-metilpirrolidina; PCh3 significa triciciohexilfosfina; and PF3 significa trifenilfosfina.
ESQUEMA 11 Los compuesíos que tienen la fórmula (1) pueden ser preparados como se describe en la Solicitud de Patente de E U A Serie No 10/988,338 y la Solicitud de Patente de E U A Serie No Los compuestos que tienen la fórmula (1) pueden ser convertidos a compuestos que tienen la fórmula (3) haciendo reaccionar el primero, un compuesto que tiene la fórmula (2), tetraqu?s(tr?fen?lfosf?na)palad?o (0) y fluoruro de cesio La reacción típicamente es conducida a temperaturas de aproximadamente 50°C a aproximadamente 110°C en solventes tales como DME, THF, acetato de etilo, o mezclas de los mismos Los compuestos que tienen la fórmula (3) pueden ser convertidas a compuestos que tienen la fórmula (4) haciendo reaccionar el primero, anhídrido tríflico y DIEA La reacción típicamente es conducida a temperaturas de aproximadamente 0°C a aproximadamente 25°C en solventes tales como DME, THF, diclorometano, acetato de etilo, o mezclas de los mismos ESQUEMA 2 (5a) A1P es vinilo (5b) A1P es acetenilo Los compuestos que tienen la fórmula (4) pueden ser convertidos a compuestos que tienen la fórmula (5a) haciendo reaccionar el primero, vinitributilestaño, LiCl y PdCI2(PPh3)2. La reacción típicamente es conducida a temperaturas de aproximadamente 75°C a aproximadamente 100°C en solventes tales como THF, dioxano o mezclas de los mismos. Los compuestos que tienen la fórmula (4) pueden ser convertidos a compuestos que tienen la fórmula (5b) haciendo reaccionar el primero, trimetilsililacetileno, Cul y PdCI2(PPh3)2. La reacción es típicamente conducida a temperaturas de aproximadamente 60°C a aproximadamente 100aC en solventes tales como THF, DMF, dioxano o mezclas de los mismos.
ESQUEMA 3 Los compuestos que tienen la fórmula (5a) pueden ser convertidos a compuestos que tienen la fórmula (6) haciendo reaccionar el primero y Ru04. La reacción es típicamente conducida a temperaturas de aproximadamente 60°C a aproximadamente 100°C en solventes tales como THF, dioxano, o mezclas de los mismos. Los compuestos que tienen la fórmula (6) pueden ser convertidos a compuestos que tienen la fórmula (7) haciendo reaccionar el primero y H2O2 acuoso; y los compuestos que tienen la fórmula (7) pueden ser convertidos a compuestos que tienen la fórmula (8) haciendo reaccionar el primero y DPPA y TEA La conversión de los compuestos que tienen la fórmula (6) a compuestos que tienen la fórmula (7) típicamente es conducida a temperaturas de aproximadamente 0°C a aproximadamente 30°C en solventes tales como THF, dioxano, agua, o mezclas de los mismos, y la conversión de los compuestos que tienen la fórmula (7) a compuestos que tienen la fórmula (8) típicamente es conducida a temperaturas de aproximadamente 75°C a aproximadamente 110°C en solventes tales como benceno o tolueno Los compuestos que tienen la fórmula (8) también pueden ser preparados reduciendo el compuesto que contiene nitro correspondiente con hidrógeno y paladio sobre carbón en metanol, etanol, isopropanol o una mezcla de los mismos a temperaturas de aproximadamente 50°C a aproximadamente 110°C Los compuestos que tienen las fórmulas (3) y (6)-(8) pueden ser convertidos a compuestos que tienen la fórmula (1) a través de la reacción de acoplamiento apropiada, ejemplos de estas se muestran en los siguientes ejemplos, los cuales son presentados para proporcionar la descripción más útil y fácilmente entendible de los procedimientos y aspectos conceptuales de esta invención EJEMPLO 1A Se agitaron 4-cloro-2-metox?benzoato de metilo (6 5 g), ácido 4-fluorobencenborón?co (4 5 g), CsF (12 5 g) y PdCI2(PCh3)2 (750 mg) en NMP (65 ml) a 90°C durante 24 horas, se enfriaron, se diluyeron con acetato de etilo, y se lavaron con agua y salmuera. El extracto se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El concentrado se cromatografió sobre gel de sílice con 10% de acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 1B El Ejemplo 1A (6.37 g) en diclorometano (100 ml) a -78°C se trató con 1M de BBr3 diclorometano (40 ml), se agitó durante 2 horas, se extinguió con metanol (20 ml) y se dividió entre acetato de etilo y agua. El extracto se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró.
EJEMPLO 1C El Ejemplos 1B (500 mg), anhídrido trifluorometansulfónico (0.42 ml) y TEA (0.43 ml) en diclorometano (5 ml) a 0°C se agitaron durante 5 horas, se diluyeron con diclorometano, se lavaron con agua y salmuera y se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron.
EJEMPLO 1D El Ejemplo 1C (378 mg), v i p i 11 r i b u t i I est a ñ o (380 mg), LiCl (128 mg), y PdC12(PPh3)2 (35 mg) en dioxano (3 ml) a 100°C se agitaron durante 2 horas, se enfriaron, se diluyeron con éter dietilico, se trataron con DBU (0.2 ml) y agua (3 gotas), se agitaron durante 30 minutes, se filtraron a través de gel de sílice (20 g), y se concentraron El concentrado se cromatografió sobre gel de sílice con 5% de acetato de etilo/hexanos EJEMPLO 1E El Ejemplo 1D (1 05 g), 3-bromob?fen?lo (1 05 g), PdC12(PPh3)2 (50 mg) y TEA (0 5 ml) en DMF (10 ml) a 60°C se agitaron durante 24 horas, se enfriaron, se vaciaron en éter, se lavaron con agua y salmuera y se concentraron El concentrado se cromatografió sobre gel de sílice con 5% acetato de etilo/hexano EJEMPLO 1F El Ejemplo 1E (690 mg) y L?OH°H2O (290 mg) en THF (5 ml), metanol (2 ml) y agua (2 ml) a temperatura ambiente se agitaron durante 24 horas, se acidificaron con HCl concentrado y se extrajeron con éter dietílico El extracto se lavó con salmuera y se concentró 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) d 8 11 (d, 1H), 8 09 (d, 1H), 7 98 (d, 1H), 7 90 (dd, 2H), 7 86 (d, 1H), 7 72 (d, 2H), 7 68 (dd, 1H), 761 (m, 211), 7 51 (m, 3H), 7 42 (m, 2H), 7 36 (dd, 2H) EJEMPLO 2 Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 1F para el EJEMPLO 47D en el EJEMPLO 47E 1H NMR (300MHz, CD3OD) d 8 01 (d, 1H), 7 54 (m, 5H), 7 39 (m, 5H), 7 32 (dd, 2H), 7 19 (d, 1H), 7 13 (dd, 2H), 3 38 (m, 2H), 3 01 (t, 2H) EJEMPLO 3A Este ejemplo se hizo substituyendo el 2-bromob?fen?lo para el 3-bromob?fen?lo en el EJEMPLO 1E EJEMPLO 3B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 3A para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, CD3OD) d 800 (d, 1H), 7 96 (d, 1H), 7 81 (d, 1H), 7 60 (dd, 2H), 7 55 (dd, 1H), 742 (m, 7H), 7 35 (m, 2H), 7 19 (dd, 2H), 7 01 (d, 1H) EJEMPLO 4A Este ejemplo se hizo substituyendo la 3-yodoan?l?na para el 3-bromobifenilo en el EJEMPLO 1E EJEMPLO 4B El EJEMPLO 4A (86 mg), cloruro de 4-trifluorometilbencensulfonilo (120 mg), DMAP (10 mg) y TEA (0 13 ml) en diclorometano (5 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 24 horas, se filtraron a través de gel de sílice y se cromatografiaron sobre gel de sílice con 5% acetato de etilo/hexano.
EJEMPLO 4C Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 4B para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) d 7 98 (m, 6H), 7 86 (m, 4H), 7 64 (dd, 1H), 7 47 (d, 2H), 7 34 (dd, 2H), 7.24 (d, 1H), 7 14 (d, 2H) EJEMPLO 5A Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 4B para el EJEMPLO 47D en el EJEMPLO 47E EJEMPLO 5B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 5A para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, CDC13) d 8 19 (d, 1H), 7 86 (m, 3H), 7 69 (d, 12H), 7 60 (dd, 2H), 7 47 (m, 2H), 7.17 (m, 4H), 7 00 (d, 2H), 3 31 (t, 2H), 2 90 (t, 2H) EJEMPLO 6A Este ejemplo se hizo substituyendo 8-am?no-2-naftol para el EJEMPLO 1B en el EJEMPLO 1C EJEMPLO 6B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 6A para el 3-bromobifenilo en el EJEMPLO 1E EJEMPLO 6C Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 6B para el EJEMPLO 1B en el EJEMPLO 1C EJEMPLO 6D Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 6C para el EJEMPLO 1E en EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, CD3OD) d 8 30 (d, 1H), 8 26 (d, 1H), 8 06 (dd, 2H), 7 93 (dd, 2H), 7 87 (dd, 1H), 7 79 (dd, 2H), 7 63 (dd, 1H), 7 54 (dd, 1H), 7 48 (m, 1H), 7 39 (d, 1H), 7 25 (dd, 2H) EJEMPLO 7 Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 6B para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, CD3OD) d 8 19 (d, 1H), 8 07 (d, 2H), 8 04 (d, 1H) 7 77 (m, 4H), 7 59 (dd, 1H), 7 38 (d, 1H), 7 24 (m, 4H), 6 84 (m, 1H) EJEMPLO 8A Este ejemplo se hizo substituyendo el 2-benc?lbromobenceno para el 3-bromob?fen?lo en el EJEMPLO 1E EJEMPLO 8B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 8A para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F EJEMPLO 8C Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 8B para el EJEMPLO 47D en el EJEMPLO 47E 1H NMR (300MHz, CD3OD) d 7 96 (d, 1H), 7 50 (m, 3H), 7 22 (m, 1H), 7 18 (m, 8H), 7 10 (m, 2H), 7 02 (d, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.13 (t, 2H), 2.88 (t, 2H).
EJEMPLO 9A Este ejemplo se hizo substituyendo el 4-bromobencilfenol para el 3-bromobifenilo en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 9B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 9A para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (300MHz, CD3OD) d 8.11 (d, 1H), 8.00 (m, 2H), 7.77 (dd, 2H), 7.60 (m, 3H), 7.45 (d, 2H), 7.23 (m, 4H), 7.19 (d, 1H), 6.99 (d, 2H), 6.91 (dd, 1H), 5.09 (s, 2H).
EJEMPLO 10A Este ejemplo se hizo substituyendo el éter 4-bromofenil fenílico para el 3-bromobifenilo en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO 10B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 10A para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (300MHz, CD3OD) d 8.03 (d, 1H), 7.98 (m, 2H), 7.75 (dd, 2H), 7.57 (m, 3H), 7.36 (m, 3H), 7.22 (m, 2H), 7.11 (m, 3H), 6.99 (d, 2H).
EJEMPLO 11A Se trataron naftalen-2,7-diol (1.60 g) y DIEA (1.74 ml) en diclorometano (10 ml) a -78°C con TBSOTf (2.3 ml), se calentaron temperatura ambiente durante 30 minutos, se trataron con DIEA (1 74 ml), se enfriaron a -78°C, se trataron con anhídrido trífhco (2 ml), se calentaron temperatura ambiente durante 30 minutos y se dividieron entre agua y éter dietílico El extracto se secó (MgS04), se filtró y se concentró El concentrado se cromatografio sobre gel de sílice con 5% acetato de etilo/hexanos EJEMPLO 11B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 11A para el 3-bromobifenilo en el EJEMPLO 1E EJEMPLO 11C Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 11 B para el EJEMPLO 47C en el EJEMPLO 47D EJEMPLO 11D Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 11C para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, CD3OD) d 8 19 (d, 1H), 8 03 (m, 2H) 7 79 (dd, 2H), 7 75 (d, 1H), 7 70 (m, 2H), 7 59 (m, 2H), 7 33 (d, 1H), 7 24 (dd, 2H), 7 11 (dd, 1H), 7 04 (dd, 1H) EJEMPLO 12A Este ejemplo se hizo substituyendo el naftalen-2,6-d?ol para el naftalen-2,7-d?ol en el EJEMPLO 11 A EJEMPLO 12B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 12A para el EJEMPLO 11A en el EJEMPLO 11B EJEMPLO 12C Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 12B para el EJEMPLO 11 B en el EJEMPLO 11C EJEMPLO 12D El EJEMPLO 12C (20 mg), Ph3P (52 mg) y ciclohexilmetanol (23 mg) en diclorometano (2 ml) a 0°C se trataron con DEAD (0 032 ml), se calentaron a temperatura ambiente, se agitaron durante 24 horas y se cromatografiaron sobre gel de sílice con 5% acetato de etilo/hexanos EJEMPLO 12E Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 12D para el EJEMPLO 1E en EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, CDC13) d 8 20 (d, 1H), 8 17 (d, 1H), 7 95 (d, 1H), 7 76 (d, 1H), 7 72 (m, 5H), 7 53 (d, 1H), 720 (m, 3H), 7 14 (m, 2H), 388 (d, 2H), 1 91 (m, 1H), 1 77 (m, 2H), 1 22 (m, 4H), 1 12 (m, 2H) EJEMPLO 13A Este ejemplo se hizo substituyendo el 4-benc?lbromobenceno para el 3-bromob?fen?lo en el EJEMPLO 1E EJEMPLO 13B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 13A para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) d 8 02 (d, 1H), 7 91 (m, 3H), 7 63 (dd, 1H), 7 50 (d, 2H), 7 34 (d, 2H), 725 (m, 8H), 7 21 (m, 1H), 3 96 (s, 2H) EJEMPLO 14A Este ejemplo se hizo substituyendo el 4-bromo-4'-n-propi I bif en i lo para el 3-bromob?fen?lo en el EJEMPLO 1E EJEMPLO 14B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 14A para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, CD3OD) d 8 12 (d, 1H), 8 01 (m, 2H), 7 77 (dd, 2H), 7 63 (d, 2H), 7 57 (m, 4H), 7 24 (m, 6H), 2 63 (t, 2H), 1 67 (tq, 1H), 0 97 (t, 3H) EJEMPLO 15A El EJEMPLO 1C (5 20 g), tpmetilsililacetileno (2 9 ml), PdC12(PPh3)2 (480 g), Cul (390 mg), yoduro de tetrabutilamonio (1 52 g) y TEA (20 ml) en DMF (60 ml) se agitaron a 70°C durante 40 minutos, se enfriaron, se diluyeron con acetato de etilo, se lavaron con agua y se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron El concentrado se disolvió en acetonitplo (100 ml) y agua (2 ml), se trataron con KF (1 17 g), se agitaron durante 1 hora y se concentraron El concentrado se cromatografiaron sobre gel de sílice con 20% acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 15B El EJEMPLO 15A (500 mg), 4-yodoanilina (950 mg), PdCI2dppf (236 mg), Cul (20 mg), y pirrolidina (6 ml) en DMF (3 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 24 horas y se concentraron. El concentrado se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El concentrado se cromatografió sobre gel de sílice con 30% acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 1ßC El EJEMPLO 15B (40 mg), 4-trifluorometilbenzaldehído (0.02 ml), triacetoxiborohidruro de sodio (40 mg), Na2SO4 (70 mg) y ácido acético (0.030 ml) en 1 ,2-d?cloroetano (2 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 24 horas y se cromatografiaron sobre gel de sílice con 30% acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 1ßP Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 15C para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) d 7.94 (d, 1H), 7.81 (m, 3H), 7.70 (m, 3H), 7.59 (d, 2H), 7.33 (dd, 2H), 7.25 (d, 2H), 6.93 (t, 1H), 6 61 (d, 2H), 4 44 (d, 2H).
EJEMPLO 16A El EJEMPLO 15B (60 mg), cloruro de 2-quinonoilo (0.052 ml) y TEA (0050 ml), en diclorometano (2 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 24 horas y se cromatografiaron sobre gel de sílice con 5% acetato de etilo/hexanos EJEMPLO 16B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 16A para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) d 11 07 (s, 1H), 9 57 (s, 1H), 8 33 (m, 1H), 8 23 (m, 1H), 8 06 (m, 5H), 7 96 (m, 2H), 7 86 (m, 2H), 7 80 (m, 2H), 7 61 (d, 2H), 7.35 (dd, 2H) EJEMPLO 17A Este ejemplo se hizo substituyendo la 4-yodoan?l?na para el 3-bromobifenilo en el EJEMPLO 1E EJEMPLO 17B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 17A para el EJEMPLO 15B en el EJEMPLO 15C EJEMPLO 17C Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 17B para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) d 8.01 (d, 1H), 7 99 (d, 1H), 7 87 (d, 2H), 7 81 (dd, 1H), 7 68 (m, 2H), 7.59 (m, 4H), 7 51 (d, 1H), 7 32 (d, 2H), 6 87 (dd, 1H), 6 62 (d, 2H), 442 (m, 1H), 4 32 (d, 2H) EJEMPLO 18A Este ejemplo se hizo substituyendo el cloruro de 2-nato?lo para el cloruro de 2-qu?nono?lo en el EJEMPLO 16A EJEMPLO 18B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 18A para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) d 10 53 (s, 1H), 8 61 (s, 1H), 8 11 (d, 1H), 8 05 (m, 4H), 7 86 (m, 4H), 7 77 (dd, 2H), 7 64 (m, 4H), 7 53 (d, 2H), 7 39 (d, 1H), 7 29 (dd, 2H) EJEMPLO 19A Se agitaron éster metílico del ácido 4-cloro-2-n?trobenzo?co (862 mg), ácido 4-fluorofen?loborón?co (611 mg) y PdCI2(PPh3)2 (84 mg) en tolueno (20 ml) y 2M Na2CO3 (5 ml) a 100°C durante 24 horas y se enfriaron Las capas se separaron, y el extracto se concentró El concentrado se cromatografió sobre gel de sílice con 10% acetato de etilo/hexanos EJEMPLO 19B El EJEMPLO 19A (980 mg) y 10% Pd/C (1 g) en metanol (10 ml) bajo hidrógeno a 50°C se agitaron durante 1 hora, se enfriaron y se filtraron a través de tierra diatomácea (Cehte®) EJEMPLO 19C El EJEMPLO 19B (75 mg) y TEA (0 21 ml) en diclorometano (2 ml) se trataron con cloruro de 3-tpfluoromet?lbencensulfon?lo (90 mg), se agitaron a temperatura ambiente durante 24 horas y se dividió entre diclorometano y agua El extracto se seco (Na2S0 ), se filtró y se concentró EJEMPLO 19D Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 19C para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, CD3OD) d 8 06 (m, 2H), 8 00 (d, 1H), 7 82 (m, 2H), 7 67 (m, 1H), 7 59 (dd, 2H), 7 29 (m, 1H), 7 20 (m, 2H) EJEMPLO 20A Este ejemplo se hizo substituyendo el cloruro de trans-estiren sulfonilo para el cloruro de 3-tr?fluoromet?lbencensulfon?lo en el EJEMPLO 19C EJEMPLO 20B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 20A para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, CD3OD) d 8 08 (m, 1H), 7 81 (s, 1H), 7 60 (m, 3H), 7 52 (m, 2H), 7 37 (m, 3H), 7 29 (m, 1H), 7 18 (dd 2H), 7 05 (d, 1H) EJEMPLO 21A Este ejemplo se hizo substituyendo el cloruro de 4-metilbencensulfonilo para el cloruro de 3- tpfluorometilbencensulfonilo en el EJEMPLO 19C EJEMPLO 21B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 21A para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, CD3OD) d 7 99 (m, 1H), 7 78 (d, 1H), 7 70 (d, 2H), 7 57 (dd, 2H), 7 23 (m, 3H), 7 19 (m, 2H), 2 31 (s 3H) EJEMPLO 22A Este ejemplo se hizo substituyendo el cloruro de 4-vinilbencensulfonilo para el cloruro de 3-tr?fluoromet?lbencensulfon?lo en el EJEMPLO 19C EJEMPLO 22B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 22A para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, CD3OD) d 8 03 (m, 1H), 7 79 (m, 3H), 7 57 (m, 2H), 7 41 (m, 2H), 7 18 (m, 3H), 662 (dd, 1H), 5 77 (d, 1H) 5 29 (d, 1H) EJEMPLO 23A Este ejemplo se hizo substituyendo el cloruro de 4-tpfluorometilbencensulfonilo para el cloruro de 3-tpfluorometilbencensulfonilo en el EJEMPLO 19C EJEMPLO 23B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 23A para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (300MHz, CD3OD) d 8.01 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.60 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 6.95 (d, 1H), 6.80 (dd, 1H).
EJEMPLO 24A Este ejemplo se hizo substituyendo el cloruro de 5-dimetilamino-2-naftilsulfonilo para cloruro de 3-trifluorometilbencensulfonilo en el EJEMPLO 19C.
EJEMPLO 24B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 23A para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (300MHz, CD3OD) d 8.48 (d, 1H), 8.39 (dd, 2H), 7.92 (d, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.14 (m, 3H), 7.04 (d, 1H), 2.77 (s, 6H).
EJEMPLO 2§A Este ejemplo se hizo substituyendo el cloruro de 4-(dimetilamino)azobencil-4-sulfonilo para el cloruro de 3-trifluorometilbencensulfonilo en el EJEMPLO 19C.
EJEMPLO 25B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 25A para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. ? NMR (300MHz, CD3OD) d 8.00 (d, 1H), 790 (dd, 2H), 780 (m 5H), 763 (dd 2H), 729 (d, 1H), 722 (dd, 2H), 680 (d, 2H), 3 10 (s, 6H) EJEMPLO 26A Este ejemplo se hizo substituyendo el cloruro de 2-(4-p?r?d?l)et?lsulfon?lo para el cloruro de 3-tr?fluoromet?lbencensulfon?l en el EJEMPLO 19C EJEMPLO 26B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 26A para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz CD3OD) d 834 (m, 2H), 8 14 (d 1H), 7 82 (s, 1H), 7 64 (dd, 2H), 7 35 (d, 1H), 7 20 (m, 4H), 3 51 (t, 2H), 3 12 (t, 2H) EJEMPLO 27A Este ejemplo se hizo substituyendo el cloruro de 2-tiofenesulfonilo para el cloruro de 3-tr?fluoromet?lbencensulfon?lo en el EJEMPLO 19C EJEMPLO 27B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 27A para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, CD3OD) d 8 04 (d, 1H), 7 87 (d, 1H), 7 64 ( 2H), 7 61 (dd, 2H), 7 24 (d, 1H), 7 20 (dd, 2H), 7 01 (dd, 1H) EJEMPLO 28A El EJEMPLO 202034B (151 mg) en THF (5 ml) a -78°C se trató con b?s(tr?met?ls?l?l)am?da de litio (1M, 1 5 ml), se agitó durante 30 minutos, se trató con cloruro de 4-cloro-3-n?trobencensulfon?lo (174 mg), se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se vació en agua y se extrajo con acetato de etilo El extracto se lavo con una solución de NaHC03, agua y salmuera y se secó (Na2S04), se filtró y se concentró El concentrado se cromatografió sobre gel de sílice con 20% acetato de etilo/hexanos EJEMPLO 28B El EJEMPLO 28A (50 mg) y ciclohexilpropilamina (30 mg) en dioxano (5 ml) a 50°C se agitaron durante 24 horas, se enfriaron y se cromatografiaron sobre gel de sílice con 20% acetato de etilo/hexanos EJEMPLO 28C Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 28B para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) d 8 51 (t, 1H), 847 (s, 1H), 7 93 (d, 1H), 7 77 (dd, 1H), 7 66 (m, 3H), 7 33 (m, 3H), 7 15 (d, 1H), 345 (m, 2H), 1 61 (m, 7H), 1 19 (m, 6H), 0 82 (m, 2H) EJEMPLO 29A Este ejemplo se hizo substituyendo el 2-(fen?lt?o)et?lam?na para la ciclohexilpropilamina en el EJEMPLO 28B EJEMPLO 29B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 29A par el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d 8 65 (t, 1H), 843 (s, 1H), 7 95 (d, 1H), 7 72 (d, 1H), 7 64 (m, 3H), 7 33 (m, 5H), 7 18 (dd, 2H), 7 11 (m, 2H), 3 60 (dt, 2H), 3 23 (t, 2H).
EJEMPLO 30A Se agitaron clorhidrato de 2-cloroet?lam?na (1 4 g) en 3M NaOH (8 ml) a 80°C durante 50 minutos, se enfriaron a 0°C, se trataron con éter dietílico (40 ml) y cloruro de 4-cloro-3-n?trobencensulfon?lo (1 54 g) y se agitaron durante 1 hora Las capas se separaron y el extracto se lavó con agua y se secó (MgS04), se filtró y se concentró EJEMPLO 30B El EJEMPLO 30A (100 mg) y el EJEMPLO 19B (281 mg) en THF (3 ml) en un frasco sellado, se calentaron a 70°C durante 24 horas, se enfriaron y se cromatografiaron sobre gel de sílice con 15% acetato de etilo/hexanos EJEMPLO 30C Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 30B para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, CDCI3) d 8 33 (s, 1H), 800 (d, 1H), 7 89 (d, 1H) 7 55 (m, 4H), 7 16 (dd, 2H), 690 (d, 1H), 6 81 (s, 1H), 6 82 (s, 1H), 3 50 (m, 2H), 3 42 (m, 2H) EJEMPLO 31A Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 30B para el EJEMPLO 28A y ciclohexilmetilamina para ciclohexilpropilamina en el EJEMPLO 28B EJEMPLO 31B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 31A para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) d 847 (t, 1H), 8 29 (s, 1H) 7 82 (t, 1H) 7 74 (d, 1H), 7 67 (m, 3H), 7 29 (dd, 2H), 7 02 (d, 1H), 6 79 (s, 1H), 6 74 (d, 1H), 4 03 (s, 1H), 3 38 (m, 2H), 3 21 (t, 2H), 3 00 (m, 2H), 1 71 (m, 6H), 1 24 (m, 2H), 1 17 (m, 3H) EJEMPLO 32A Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 30B para el EJEMPLO 28A y ciclohexiletilamina para ciclohexilpropilamina en el EJEMPLO 28B EJEMPLO 32B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 32A para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) d 839 (t, 1H), 828 (s, 1H), 783 (t, 1H), 773 (d, 1H), 767 (m, 3H), 729 (dd, 2H), 698 (d, 1H), 678 (s, 1H), 673 (d 1H), 403 (s, 1H), 344 (m, 2H), 3 29 (t 2H) 3 01 (m 2H), 1 70 (m, 5H), 1 52 (m, 2H), 1 23 (m, 2H), 1 19 (m 2H) 0 95 (m 2H) EJEMPLO 33A El EJEMPLO 19B (50 mg) y 4-cloro-3-n?trobenzaldehído (93 mg) en THF (1 ml) se trataron con isopropóxido de titanio (0 18 ml), se agitaron durante 24 horas, se trataron con NaBH4 (50 mg), se agitaron a temperatura ambiente durante 3 horas, se vaciaron en diclorometano (20 ml), se filtraron a través de un tapón de gel de sílice y se concentraron El concentrado se cromatografiaron sobre gel de sílice con 20% acetato de etilo/hexanos EJEMPLO 33B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 33A para el EJEMPLO 28A en el EJEMPLO 28B EJEMPLO 33C Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 33B para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d 8 10 (m, 1H), 8 09 (s, 1H), 7 87 (d 1H), 7 63 (dd, 2H), 7 56 (d, 12H), 7 24 (dd, 2H), 7 05 (d, 1H), 6 82 (s, 1H), 6 77 (d, 1H), 4 43 (s, 2H), 4 05 (s, 1H), 3 29 (m, 2H) 1 65 (m, 5H), 1 23 (m, 4H), 1 14 (m, 4H), 0 85 (m, 2H) EJEMPLO 34A Se agitó 7-metox?-1 -tetralona (17 6 g) en 48% de una solución de HBr (60 Ml) a reflujo durante 15 horas, se enfrió, se vació en salmuera (90 ml) y se extrajo con acetato de etilo El extracto se lavó con salmuera y se concentró El concentrado se cromatografió sobre gel de sílice con 20% acetato de etilo/hexanos EJEMPLO 34B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 34A para el EJEMPLO 1B en el EJEMPLO 1C EJEMPLO 34C El EJEMPLO 34B (4 81 g) e hidrato de ácido para-toluensulfónico (400 mg) en acetato de 2-propen?lo (40 ml) se llevaron a reflujo durante 24 horas, se trataron con DDQ (96 g), se agitaron a 80°C durante 4 horas, se vaciaron acetato de etilo, se lavaron con una solución de Na2C03, agua y salmuera y se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron El concentrado se cromatografió sobre gel de sílice con 40% acetato de etilo/hexanos EJEMPLO 34D Este ejemplo se hizo substituyendo el ahltpbutilestaño para el vmiltpbutilestaño y el EJEMPLO 34C para el EJEMPLO 1C en el EJEMPLO 1D EJEMPLO 34E El EJEMPLO 34D (2 26 g) y N-oxido de N-metilmorfohna (1 29 g) en THF (20 ml) y agua (3 ml) se trataron con 0 08M Os04 en THF (5 ml), se agitaron durante 24 horas, se trataron con Nal04 (24 g) y agua (10 ml), se agitaron durante 1 hora, se vaciaron en acetato de etilo, se lavaron con agua y salmuera y se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron El concentrado se cromatografió sobre gel de sílice con 30% acetato de etilo/hexanos EJEMPLO 34F El EJEMPLO 34E (122 mg) y el EJEMPLO 19B (140 mg) en 1,2-dicloroetano (5 ml) se trataron con tpacetoxiborohidruro de sodio (170 mg), se agitaron durante 24 horas, se trataron con agua (0 5 ml) y se cromatografiaron sobre gel de sílice con 20% acetato de etilo/hexanos EJEMPLO 34G Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 34F, EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, CD3OD) d 8 10 (s, 1H), 7 93 (d, 1H), 7 69 (d, 1H), 7 57 (dd, 2H), 740 (d, 1H), 7 23 (m, 3H), 7 12 (m, 2H), 6 87 (d 1H) 6 78 (dd, 2H), 365 (t, 2H), 3 14 (t, 2H) EJEMPLO 3§A Se agitaron 2-al?lfenol (3 34 g), K2CO3 (6 87 g) y bromuro de bencilo (3 2 ml) en DMF (20 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora, se vaciaron en éter dietilico se lavaron con agua y salmuera y se secaron (MgS04) se filtraron y se concentraron El concentrado se cromatografiaron sobre gel de sílice con 5% acetato de etilo/hexanos EJEMPLO 35B El EJEMPLO 35A (2 62 g) en THF (50 ml) a temperatura ambiente se trató con 0 5M 9-BBN en THF (26 ml), se agitó durante 24 horas, se agrego a 1 1 metanol/THF (50 ml) después a 1 1 2M NaOH/30% H2O2 (100 ml) se agitó durante 3 horas y se trató con NaCI Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico El extracto se lavo con 1M NaOH y salmuera y se secó (MgSO4), se filtro, y se concentró El concentrado se cromatografió sobre gel de sílice con 30% acetato de etilo/hexanos EJEMPLO 35C El EJEMPLO 35B (75 mg), el EJEMPLO 1B (77 mg), ADDP (157 mg) y PBu3 (0 156 ml) en benceno (10 ml) a temperatura ambiente se agitaron durante 24 horas y se cromatografiaron sobre gel de sílice con 5% acetato de etilo/hexanos EJEMPLO 35D Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 35C para el EJEMPLO 47D en el EJEMPLO 47E EJEMPLO 35E Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 35D para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, CDCI3) d 8.24 (d, 1H), 7.55 (dd, 2H), 7 30 (m, 1H), 7 14 (m, 5H), 6 88 (dd, 1H), 6.75 (m, 1H), 4 33 (t, 2H), 2 88 (t, 2H), 2 27 (m, 2H) EJEMPLO 36A Se agitaron 5, 6, 7 , 8-tetrah?dro- 1 -naftol (2 96 g), Ph3P (6.3 g), DEAD (3.8 ml) y 3-bromo-1 -propanol (2 2 ml) en diclorometano (50 ml) a 0°C durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 24 horas, se filtraron a través de gel de sílice y se concentraron El concentrado se cromatografió sobre gel de sílice con 10% acetato de etilo/hexanos EJEMPLO 36B El EJEMPLO 1B (100 mg) en DMF (5 ml) a 0°C se trató con K2CO3 (50 mg) y 18-corona-6 (30 mg), se agitó durante 10 minutos, se trató con EJEMPLO 36A (130 mg), se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se trató con una gota de agua y se cromatografió sobre gel de sílice con 10% acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 36C Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 34F para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) d 7.77 (m, 2H), 7.73 (d, 1H), 7 31 (m, 4H), 702 (dd, 1H), 674 (d, 1H), 6.64 (d, 1H), 4 34 (t, 2H), 4 16 (t 2H), 2 66 (m, 2H), 2 55 (m, 2H), 2 20 (tt, 2H), 1 66 (m 4H) EJEMPLO 37A Se agitaron 2-(1 -Nafti I )eta no I (1 73 g) y el reactivo Dess-Martin (12 7 g) en diclorometano (80 ml) a temperatura ambiente durante 3 horas, se filtraron a través de un tapón de gel de sílice y se concentraron El concentrado se disolvió en THF (50 ml), se trató con (tr?fen?lfosforan?l?den)acetato metilo (4 01 g), se agitó durante 24 horas, se diluyó con hexano, se filtró a través de un tapón de gel de sílice y se concentró EJEMPLO 37B El EJEMPLO 37A (100 mg) en diclorometano (2 ml) a -78°C se trató con 1M DIBAL en tolueno (2 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se extinguió con metanol, se vació en 1M HCl (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo El extracto se filtró a través de un tapón de gel de sílice y se concentró EJEMPLO 37C Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 37B para el 3-bromo-1-propanol y el EJEMPLO 1B para 5,6, 7, 8-tetrah?dro-1 -naftol en EJEMPLO 36A EJEMPLO 37D Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 37C para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) d 807 (d, 1H), 7 90 (d, 1H), 7 81 (d 1H), 7 69 (m, 3H), 7 51 (m, 2H), 7 37 (dd, 2H), 7 26 (m, 4H), 6 17 (m, 1H), 5 85 (m, 1H), 4 75 (d, 2H), 3 88 (d, 2H) EJEMPLO 38A Se agitó ácido 4-fluoro-3-n?trobenzo?co (227 mg) en SOCI2 (3 ml) a reflujo durante 3 horas, se enfrió y se concentró El concentrado se disolvió en diclorometano (10 ml), y esta mezcla se trató con el EJEMPLO 19B (300 mg) y DIEA (1 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se vació en NaHCO3 saturado, y se extrajo con acetato de etilo El extracto se concentró a 5 ml, se filtró y se concentró EJEMPLO 38B El EJEMPLO 38A (40 mg) y 2-prop?lfenol (15 mg) en THF (2 ml) a temperatura ambiente se trataron con 60% NaH oleoso (5 mg), se agitaron durante 24 horas y se cromatografiaron sobre gel de sílice con 20% acetato de etilo/hexanos EJEMPLO 38C Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 38B para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) d 892 (d, 1H), 863 (d, 1H), 818 (dd, 1H), 8 14 (d, 1H), 777 (dd, 2H), 753 (d, 1H), 738 (m, 6H), 717 (d 1H), 707 (d, 1H), 253 (t, 2H), 1 56 (m, 2H), O 86 (t, 3H) EJEMPLO 39A Se agitaron el EJEMPLO 38A (30 mg) y ciclohexilmetilamina (0.1 ml) en THF (1 5 ml) a temperatura ambiente durante 5 minutos y se concentraron El concentrado se disolvió en THF/acetato de etilo, se filtró a través de gel de sílice y se concentró EJEMPLO 39B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 39A para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) d 9 02 (d, 1H), 8 77 (d, 1H), 8 57 (t, 1H), 8 10 (d, 1H), 8 06 (d, 1H), 7 77 (dd, 2H), 7 49 (d, 1H), 7 37 (dd, 2H), 7 28 (d, 1H), 3 22 (m, 2H), 1 72 (m, 6H), 1 18 (m, 3H), 1 01 (m, 2H) EJEMPLO 40A Este ejemplo se hizo substituyendo 1 -adamantilmetilamina para la ciclohexilmetilamina en el EJEMPLO 39A EJEMPLO 0B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 40A para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) d 902 (d, 1H), 8 79 (d, 1H), 8 54 (t, 1H), 8 12 (d, 1H), 8 06 (d, 1H), 7.77 (dd, 2H), 7 49 (d, 1H) 7 38 (dd 2H) 7 35 (d, 1H), 3 22 (m, 2H), 1 99 (s, 3H), 1 64 (m 6H), 1 60 (s, 6H) EJEMPLO 41A Este ejemplo se hizo substituyendo 2-(fen?lt?o)et?lam?na para la ciclohexilmetilamina en el EJEMPLO 39A EJEMPLO 41B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 41A para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) d 902 (d, 1H), 8 75 (d, 1H), 8 72 (t, 1H), 8 11 (d, 1H), 8 02 (d, 1H), 7 77 (dd, 2H), 7 50 (d 1H), 7 38 (m 5H), 7 32 (dd 2H), 7 22 (d, 1H), 3 68 (dt, 2H), 3 22 (t, 2H) EJEMPLO 42A Este ejemplo se hizo substituyendo 2-(c?clohex?lt?o)et?lam?na para la ciclohexilmetilamina en el EJEMPLO 39A EJEMPLO 42B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 42A para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) d 902 (d, 1H), 8 79 (d, 1H) 8 71 (t 1H), 8 12 (d, 1H), 8 08 (d, 1H), 7 77 (dd, 2H), 7 49 (d, 1H), 7 38 (dd, 2H), 7 30 (d, 1H), 3 64 (dt, 2H), 2 85 (í, 2H), 2 65 (m, 1H), 1 95 (m, 2H), 1 69 (m, 2H), 1 26 (m, 6H) EJEMPLO 43A Se trató anhídrido 4-bromoftál?c?co (250 mg) en metanol (10 ml) a temperatura ambiente se trato con SOCI2 (0 5 ml), se agitó durante 24 horas y se concentró con un azeótropo de tolueno EJEMPLO 43B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 43A para el éster metílico del ácido 4-cloro-2-metox?benzo?co en el EJEMPLO 1A EJEMPLO 43C Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 43B para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F EJEMPLO 43D El EJEMPLO 43C (760 mg), 4-fluoro-3-n?troan?l?na (502 mg), EDCI (611 mg), y HOBt (432 mg) en DMF (10 ml) a temperatura ambiente se agitaron durante 24 horas, se diluyeron con diclorometano, se lavaron con agua y se concentraron El concentrado se disolvió en DMF (3 ml), se trató con diclorometano y se filtró EJEMPLO 43E El EJEMPLO 43D (30 mg) en THF (1 ml) se trató con 2-(fen?lot?o)et?lam?na (0 2 ml), se agitó a 50°C durante 8 horas, se trató con acetato de etilo, se lavo con 1M HCl (10 ml) y se concentró El concentrado se cromatografió sobre gel de sílice con 5% metanol/diclorometano 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) d 8.61 (d, 1H), 8.28 (t, 1H), 7 94 (d, 1H), 7 84 (m, 4H), 7.71 (dd, 1H), 7 40 (dd, 2H), 7.35 (m, 4H), 7 23 (d, 1H), 7 04 (d, 1H), 4.03 (s, 1H), 3.58 (dt, 2H), 3.28 (t, 2H) EJEMPLO 4A Este ejemplo se hizo substituyendo 1 -adamantilmetilamina para la 2-(fen?ltio)et?lam?na en el EJEMPLO 43E 1H NMR (300MHz, DMSO-de) d 8 70 (d, 1H), 8 22 (t, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.75 (m, 3H), 7.70 (dd, 2H), 7 31 (dd, 2H), 7 20 (d, 1H), 3 12 (m, 2H), 1.94 (s, 311), 1.65 (m, 6H), 1 59 (s, 6H) EJEMPLO 4ßA Este ejemplo se hizo substituyendo ciclohexilmetilamina para la 2-(feniltio)etilam?na en el EJEMPLO 43E 1H NMR (300MHz, DMSOde) d 6 8.68 (d, 1H), 8 16 (t, 1H), 7 96 (d, 1H), 7.77 (m, 5H), 7.33 (dd, 2H), 7 11 (d, 1H), 4 03 (s, 1H), 3.22 (t, 2H), 1.74 (m, 6H), 1.21 (m, 3H), 1.02 (m, 2H) EJEMPLO 6A El Ejemplo 1D (564 mg) en agua (6 ml), CH3CN (4 ml) y CCI4 (4 ml) a temperatura ambiente se trató con RuCI3H2O (24 mg) y NalO4 (2.48 g), se agitó durante 2 horas, y se vació en agua (50 ml) y se extrajo con diclorometano El extracto se lavó con salmuera y se secó (Na2S04), se filtró y se concentró EJEMPLO 46B El EJEMPLO 46A (40 mg), 6-am?no- 1 -napftol (80 mg), EDCI (100 mg) y DMAP (10 mg) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente se agitaron durante 24 horas, se diluyeron con acetato de etilo (20 ml), se lavaron con agua y salmuera y se concentraron El concentrado se cromatografió sobre gel de sílice con 30% acetato de etilo/hexanos EJEMPLO 46C Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 46B para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, CD3OD) d 827 (m, 1H), 8 14 (d, 1H), 8 01 (d, 1H), 7 89 (d, 1H), 7 82 (d, 1H), 7 74 (m, 3H), 7 60 (dd, 1H), 7 25 (d, 2H), 7 21 (dd, 2H), 6 74 (dd, 1H) EJEMPLO 47A Se trataron 6-bromo-2-naftol (446 g) y DIEA (4 5 ml) en diclorometano (50 ml) a temperatura ambiente con TBSOTf (5 05 ml), se agitaron durante 24 horas, se diluyeron con acetato de etilo (200 ml), se lavaron con agua y salmuera y se concentraron El concentrado se cromatografió sobre gel de sílice con 5% acetato de etilo/hexanos EJEMPLO 47B El EJEMPLO 47A (337 mg), ahltpbutilestaño (400 mg), y Pd(PPh3)4 (78 mg) en tolueno (5 ml) a 100°C se agitaron durante 24 horas, se enfriaron y se cromatografiaron sobre gel de sílice con 5% acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 47C El EJEMPLO 47B (243 mg), EJEMPLO 1C (151 mg), PdCI2dppf (50 mg) y TEA (0.5 ml) en DMF (2 ml) a 100°C se agitaron durante 24 horas, se enfriaron, se vaciaron en éter dietílico, se lavaron con agua y salmuera y se concentraron. El concentrado se cromatografió sobre gel de sílice con 2% acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 47D El EJEMPLO -47C (243 mg) y 1M TBAF en THF (0.5 ml) en THF (2 ml) a temperatura ambiente se agitaron durante 3 horas, se filtraron a través de un tapón de gel de sílice y se concentraron. El concentrado se cromatografió sobre gel de sílice con 20% acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 47E El EJEMPLO 47D (19 mg) y 10% Pd/C (20 mg) en acetato de etilo (2 ml) a temperatura ambiente se agitaron durante 3 horas, se filtraron a través de un tapón de tierra diatomácea (Celite®) después gel de sílice y se concentraron. El concentrado se cromatografió sobre gel de sílice con 20% acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 47F Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 47A para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, CDC13) d 8 10 (d, 1H), 7 64 (d, 1H), 7 59 (m, 3H), 7 44 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.14 (m, 5H), 3 18 (t, 2H), 2 86 (t, 2H), 1.93 (m, 2H) EJEMPLO 8A El EJEMPLO 47A (675 mg), 1M bromuro de 4-butenilmagnesio en THF (3 ml) y Pd(PPh3)4 (75 mg) en THF (5 ml) a reflujo se agitaron durante 24 horas, se enfriaron, se filtraron a través de un tapón de gel de sílice y se concentraron El concentrado se cromatografió sobre gel de sílice con 5% acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 48B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 48A para el EJEMPLO 47B en el EJEMPLO 47C.
EJEMPLO 48C Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 48B para el EJEMPLO 47C en el EJEMPLO 47D EJEMPLO 48D Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 48C para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, CDCI3) d 8.07 (d, 1H), 7.66 (m, 1H), 7 60 (m, 3H), 7 53 (m, 3H), 7.29 (m, 1H), 7 13 (m, 5H), 625 (m, 1H), 2 97 (t, 2H), 2 89 (dt, 2H) EJEMPLO 49A Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 48C para el EJEMPLO 47D en el EJEMPLO 47E EJEMPLO 49B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 49A para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, CDCI3) d 807 (d, 1H), 7 69 (d, 1H), 7 64 (m, 3H), 7 46 (m, 2H), 7 32 (m, 5H), 7 18 (m, 1H), 3 25 (t, 2H), 2 64 (t, 2H), 1 57 (m, 4H) EJEMPLO SOA Se trató magnesio (292 mg) en THF (19 ml) a temperatura ambiente con bromuro de 4-penten?lo (1 49 g), se agitó durante 1 hora, se trató con el EJEMPLO 47A (675 mg) y PdCI2(PPh3)2 (75 mg), se agitó a reflujo durante 2 horas, se enfrió, se filtró a través de un tapón de gel de sílice, y se concentró El concentrado se cromatografió sobre gel de sílice con 5% acetato de etilo/he?anos EJEMPLO 50B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 50A para el EJEMPLO 47B en el EJEMPLO 47C EJEMPLO 50C Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 50B para el EJEMPLO 47C en el EJEMPLO 47D.
EJEMPLO 50D-1 v EJEMPLO 50D-2 Estos compuestos se hicieron substituyendo EJEMPLO 50C para el EJEMPLO 47D en el EJEMPLO 47E.
EJEMPLO 50E Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 50D1 para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (300MHz, CDCI3) d 8.07 (d, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.48 (m, 3H), 7.29 (m, 1H), 7.14 (m, 5H), 3.07 (t, 2H), 2.74 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.59 (m, 4H).
EJEMPLO 51 Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 50D2 para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (300MHz, CDCI3) d 8.14 (d, 1H), 7.56 (dd, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.21 (m, 2H), 7.07 (dd, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.41 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 2.95 (m, 4H), 1.94 (m, 2H), 1.25 (m, 4H), 0.88 (tt, 2H).
EJEMPLO 52A Este ejemplo se hizo substituyendo el 7-metoxinaftol para el EJEMPLO 1B en el EJEMPLO 1C.
EJEMPLO §2B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 52A para el EJEMPLO 47A en el EJEMPLO 47B EJEMPLO 52C Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 52B para el EJEMPLO 47B en el EJEMPLO 47C EJEMPLO 52D Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 52C para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, CDCI3) d 8 08 (d, 1H), 7 77 (d, 1H), 7 67 (m, 1H), 7 57 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7 36 (m, 1H), 7 14 (m, 6H), 6 32 (m, 1H), 3 25 (t, 2H), 2 76 (dt, 2H).
EJEMPLO 53A Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 52C para el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B EJEMPLO 53B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 53A para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, CDCI3) d 8.10 (d, 1H), 7 79 (d, 1H), 7 68 (m, 1H), 7 60 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7 17 (m, 6H), 6 34 (m, 1H), 3 17 (t, 2H), 2 66 (dt, 2H).
EJEMPLO 54A Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 52C para el EJEMPLO 47D en el EJEMPLO 47E EJEMPLO 54B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 54A para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, CDCI3) d 8.10 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.14 (m, 5H), 3.91 (s, 3H), 3 16 (t, 2H), 3.08 (t, 2H), 1.84 (m, 4H).
EJEMPLO SSA Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 54A para el EJEMPLO 1A en el EJEMPLO 1B EJEMPLO 5SB Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 55A para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (300MHz, CDCI3) d 8.11 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7 55 (m, 3H), 743 (m, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7.14 (m, 5H), 3.15 (t, 2H), 3 08 (t, 2H), 1.84 (m, 4H).
EJEMPLO SSA Este ejemplo se hizo substituyendo el 4-fluoro-3-nitro-1 bromobenceno para el 3-bromob?fenilo en el EJEMPLO 1E.
EJEMPLO S6B El EJEMPLO 56A (1 g) y ciclohexilpropilamina (500 mg) en dioxano (10 ml) a 60°C se agitaron durante 12 horas, se enfriaron y se cromatografiaron sobre gel de sílice con 10% acetato de etilo/hexanos EJEMPLO SSC El EJEMPLO 56B (920 mg) y SnCI2 (1 5 g) en acetato de etilo (20 ml) a reflujo se agitaron durante 24 horas, se enfriaron, se filtraron a través de gel de sílice y se concentraron El concentrado se cromatografió sobre gel de sílice con 25% acetato de etilo/hexanos EJEMPLO 56D El EJEMPLO 56C (100 mg), bromuro de bencilo (0 03 ml), y TEA (0 1 ml) en acetonitplo (2 ml) se llevaron a reflujo durante 2 horas, se enfriaron y se cromatografiaron sobre gel de sílice con 20% acetato de etilo/hexanos EJEMPLO 56E Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 56D para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F ? NMR (300MHz, CD3OD) d 7 98 (d, 1H), 7 88 ( , 2H), 7 78 (dd, 2H), 7 57 (d, 1H), 7 35 (m, 3H), 7 27 (m, 4H), 7 12 (m, 2H), 7 01 (dd, 2H), 4 55 (m, 1H), 409 (s, 2H), 2 94 (t, 2H), 1 71 (m, 5H), 1 95 (m, 2H) 2 06 (s, 1H), 1 21 (m, 5H), 1 17 (m, 2H) EJEMPLO 57 Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 56B para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) d 8 324 (t, 1H), 8 25 (d, 1H), 8 07 (d, 1H), 7 91 (m, 4H), 7 81 (dd, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7 35 (m, 3H), 7 16 (d, 1H), 340 (m, 2H), 1 68 (m, 7H), 1.27 (m, 4H), 1 16 (m, 2H), 0 88 (m, 2H) EJEMPLO 58A El EJEMPLO 56C (500 mg) y NaN02 (90 mg) en HCl concentrado (2 ml) y acetona (10 ml) a temperatura ambiente se agitaron durante 24 horas, se diluyeron con acetato de etilo, se lavaron con una solución de NaHC03 y agua y se concentraron El concentrado se cromatografiaron sobre gel de sílice con 25% acetato de etílo/hexanos EJEMPLO 58B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 58A para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, DM$0-d6) d 8.14 (d, 1H), 8 08 (d, 1H), 7 92 (m, 6H), 7 70 (d, 1H), 7 54 (d, 1H), 7 37 (dd, 2H), 4 70 (t, 2H), 1 92 (m, 2H), 1 61 (m, 5H), 1 15 (m, 6H), 081 (m, 2H) EJEMPLO 59A Este ejemplo se hizo substituyendo el ciclohexilamina para ciclohexilpropilamina en el EJEMPLO 56B.
EJEMPLO 59B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 59A para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. 1H NMR (300MHz, DMSO-de) d 8.24 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.88 (m, 4H), 7.61 (d, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.22 (d, 1H), 3.17 (d, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.40 (m, 6H).
EJEMPLO SOA El EJEMPLO 56A (100 mg), tiofenol (37 mg), y K2C03 (35 mg) en dioxano (2 ml) a 80°C se agitaron durante 24 horas, se enfriaron y se cromatografiaron sobre gel de sílice con 10% acetato de etilo/hexanos.
EJEMPLO 60B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 60A para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F. H NMR (300MHz, DMSO-d6) d 8.41 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.87 (dd, 2H), 7.82 (dd, 1H), 7.64 (m, 5H), 7.47 (d, 1H), 7.35 (dd, 2H), 6.99 (d, 1H).
EJEMPLO 61A Este ejemplo se hizo substituyendo ciclohexilmetilamina para ciclohexilpropilamina en el EJEMPLO 56B EJEMPLO 61B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 61A para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F H NMR (300MHz, DMSO-d6) d 8 35 (t, 1H), 8 22 (d, 1H) 8 02 (d, 1H) 7 92 (d, 1H), 7 85 (m, 4H), 7 57 (d, 1H), 7 37 (dd, 13H), 7 32 (m, 3H), 7 14 (d, 1H), 3 26 (m, 2H), 1 73 (m, 6H), 1 20 (m, 3H), 1 01 (m, 2H) EJEMPLO 62A Este ejemplo se hizo substituyendo pipepdina para ciclohexilpropilamina en el EJEMPLO 56B EJEMPLO 62B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 62A para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) d 8 04 (d, 1H), 7 96 (m, 2H) 7 88 (m 3H), 7 77 (d, 1H), 7 65 (d, 1H), 7 34 (dd, 2H), 7 33 (dd, 2H), 3 01 (en, 4H), 1 61 ( , 6H) EJEMPLO 63A Este ejemplo se hizo substituyendo el fenol para el tiofenol en EJEMPLO 60A EJEMPLO 63B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 63A para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, CD3OD) d 8 15 (d, 1H), 8 11 (d, 1H), 7 99 ( 2H) 7 84 (dd, 1H), 7 76 (dd, 2H), 7 61 (d, 1H), 7 42 (dd, 2H) 7 22 (en 5H), 7 07 (m, 2H) EJEMPLO 64A Este ejemplo se hizo substituyendo el 5,6,7,8-tetrah?dro-1 -naftol para el tiofenol en el EJEMPLO 60A EJEMPLO 64B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 64A para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, CD3OD) d 8 13 (d, 1H), 8 04 (d, 1H) 7 99 (m, 2H) 7 78 (m, 3H), 7 62 (d, 1H), 7 22 (m, 4H), 696 (d, 1H), 6 87 (d, 1H), 6 76 (d, 1H), 2 83 (m, 2H), 265 (m, 2H), 1 80 (m, 4H) EJEMPLO SSA Este ejemplo se hizo substituyendo tpptamina para ciclohexilpropilamina en el EJEMPLO 56B EJEMPLO 65B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 314678A para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) d 8.38 (t, 1H), 8 23 (d, 1H), 7 91 (d, 1H), 7 88 (m, 5H), 7 62 (d, 2H), 7.35 (m, 6H), 7 22 (d, 1H), 7 07 (dd, 1H), 6 99 (dd, 1H), 3 70 (dt, 2H), 3 10 (t, 2H) EJEMPLO SSA Este ejemplo se hizo substituyendo bencilfenetilamina para ciclohexilpropilamma en el EJEMPLO 56B EJEMPLO 66B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 66A para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F H NMR (300MHz, DMSO-d6) d 802 (d, 1H), 7 92 (m, 3H), 7 88 (m, 2H), 7 67 (m, 2H), 7 31 (m, 8H), 7 23 (m, 4H), 7 12 (m, 2H), 447 (s, 2H), 3 27 (t, 2H), 2 79 (m, 2H) EJEMPLO 67A Este ejemplo se hizo substituyendo 2-(fen?lot?o)et?lam?na para ciclohexilpropilamina en el EJEMPLO 56B EJEMPLO 67B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 67A para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F H NMR (300MHz, DMSO-d6) d 8 51 (t, 1H), 824 (d, 1H), 8 06 (d, 1H), 7 88 (m, 4H), 7 80 (d, 1H), 7 61 (m, 1H), 7 41 (m, 2H), 7 34 (m, 5H), 7 23 (d, 1H), 7 11 (d, 1H), 364 (dt, 2H), 3 42 (t, 2H) EJEMPLO SSA Este ejemplo se hizo substituyendo 4-c?clopent?lfenol para tiofenol en el EJEMPLO 60A EJEMPLO 68B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 68A para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, CD3OD) d 8 13 (d, 1H), 8 05 (d, 1H), 7 99 (d, 1H), 7 78 (m, 4H), 7 62 (d, 1H), 7 29 (d, 1H), 7 22 (m, 3H), 7 01 (m 4H) 3 03 (m, 1H), 2 06 (m, 2H), 1 84 (m, 2H), 1 72 (m 2H) 1 60 (m, 2H) EJEMPLO 69A Este ejemplo se hizo substituyendo el 3-ter-but?lf enol para el tiofenol en el EJEMPLO 60A EJEMPLO 69B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 69A para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, CD3OD) d 8 14 (d, 1H), 8 06 (d, 1H), 7 97 ( , 2H), 7 82 (d, 1H), 7 75 (m, 2H), 7 60 (dd, 1H), 7 34 (m, 2H), 7 22 (m, 3H) 7 12 (d, 1H), 7 04 (d, 1H), 6 87 (dd, 1H), 1 32 (s, 9H) EJEMPLO 70A Este ejemplo se hizo substituyendo el 2-morfol?nofenol para el tiofenol en el EJEMPLO 60A EJEMPLO 70B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 70A para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) d 8.23 (d, 1H), 8 07 (m, 2H), 7 88 (m, 4H), 7 69 (m, 2H), 7 35 (m, 4H), 7 17 (m, 2H), 6 81 (d, 1H), 344 (m, 4H), 2 95 (m, 4H) EJEMPLO 71A Este ejemplo se hizo substituyendo el 2-benc?l-4-metilfenol para el tiofenol en el EJEMPLO 60A EJEMPLO 71B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 71A para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) d 8 14 (d, 1H), 805 (d, 1H), 7 85 (m, 4H), 7 62 (m, 2H), 7 35 (m, 3H), 7 19 (m, 8H), 6 93 (d, 1H), 3 25 (s, 2H), 2 29 (s, 3H) EJEMPLO 72A Este ejemplo se hizo substituyendo el 2-ter-but?lfenol para el tiofenol en el EJEMPLO 60A EJEMPLO 72B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 72A para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) d 8.15 (d, 1H), 7 85 (d, 1H), 7 80 (m, 2H), 7 60 (m, 2H), 7.45 (d, 2H), 7 29 (m, 4H), 7 19 (m, 2H), 7 01 (d 1H) 6 92 (d, 1H), 1 38 (s, 9H) EJEMPLO 73A Este ejemplo se hizo substituyendo 2-tr?fluoromet?lfenol para tiofenol en el EJEMPLO 60A EJEMPLO 73B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 73A para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, CD3OD) d 822 (d, 1H), 8 06 (d, 1H), 8 00 (d, 1H), 7 90 (dd, 1H), 7 83 (dd, 1H), 7 78 (m, 3H), 7 64 (m, 2H), 7 34 (dd, 1H), 7 23 (m, 2H), 7 12 (d, 1H), 706 (d, 1H), 6 88 (m, 1H) EJEMPLO 74A Este ejemplo se hizo substituyendo 1 -adamantilmetilamina para ciclohexilpropilamina en el EJEMPLO 56B EJEMPLO 74B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 74A para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) d 8 39 (í, 1H), 8 24 (s, 1H), 8 06 (s 1H), 7 88 (m, 4H), 7 80 (d, 1H), 7 63 (d, 1H), 7 34 (m, 3H), 7 27 (d, 1H), 3 16 (d, 2H), 1 99 (s, 3H), 1 67 (d, 6H), 1 60 (s, 6H) EJEMPLO 75A Se agitaron 3-c?clohex?l-l-prop?lam?na (200 mg), 3-fen?lpropanal (150 mg), y cianoborohidruro de sodio (140 mg) en THF (5 ml) a temperatura ambiente durante 24 horas y se cromatografiaron sobre gel de sílice con 50% acetato de etilo/hexanos EJEMPLO TSB Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 75A para ciclohexilpropilamma en el EJEMPLO 56B EJEMPLO 75C Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 75B para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, CD3OD) d 8 00 (d, 1H), 7 95 (s, 1H), 7 84 (dd, 1H), 7 74 (m, 4H), 7 53 (dd, 1H), 7 28 (m, 3H), 7 20 (m, 5H), 3 05 (m 4H), 2 68 (t, 2H), 1 96 (m, 4H), 1 69 (m, 4H), 1 52 (m, 1H), 1 22 (m, 6H), 0 89 (m, 2H) EJEMPLO 76A El EJEMPLO 56A (40 mg), 1 ,2, 3,4-tetrah?dro-1 -naftol (30 mg), y 60% NaH oleoso (8 mg) en dioxano (2 ml) a 80°C se agitaron durante 24 horas, se enfriaron y se cromatografiaron sobre gel de sílice con 10% acetato de etilo/hexanos EJEMPLO 76B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 76A para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F H NMR (300MHz, DMSO-d6) d 805 (m, 2H), 7 94 (m, 2H), 7 88 (m, 2H), 7 70 (dd, 2H), 7 36 (m, 5H), 7 20 (m, 3H), 5 79 (t, 1H), 2 74 (m, 2H), 2 00 (m, 2H), 1 90 (m, 1H), 1 80 (m, 1H) EJEMPLO 77A Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 76A para 1,2,3,4-tetrah?dro-1-naftol en EJEMPLO 1F EJEMPLO 77B Este ejemplo se hizo substituyendo 4-c?clohex?l-1 -butanol para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) 6 8.06 (s, 1H), 8 05 (s, 1H), 7 95 (d, 1H), 7.91 (d, 1H), 7 85 (m, 3H), 7.68 (dd, 1H), 7 38 (dd, 1H), 7 35 (m, 3H), 4 19 (t, 2H), 1 67 (m, 7H), 1.42 (m, 2H), 1 21 (m, 6H), 0 85 (m, 2H) EJEMPLO 78A Este ejemplo se hizo substituyendo 4-fen i I- 1 -butanol para 1,2,3,4-tetrah?dro-1-naftol en el EJEMPLO 1F EJEMPLO 78B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 78A para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) d 8.05 (s, 1H), 8 04 (s, 1H), 7 93 (d, 2H), 7 85 (m, 3H), 7.68 (d, 1H), 7.35 (m, 6H), 7.22 (m, 3H), 4 22 (t, 2H), 2 65 (t, 2H), 1 75 (m, 4H).
EJEMPLO 79A Este ejemplo se hizo substituyendo ciclohexanol para 1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftol en el EJEMPLO 1F 12 EJEMPLO 79B Este ejemplo se hizo substituyendo el EJEMPLO 79A para el EJEMPLO 1E en el EJEMPLO 1F 1H NMR (300MHz, CD3OD) d 8 03 (s, 2H), 7 88 (m, 5H), 7 64 (d, 1H), 7 44 (d, 1H), 7 35 (m, 3H), 468 (m, 1H), 1 91 (m 2H) 1 66 (m, 2H), 1 55 (m, 2H), 1 38 (m, 2H), 1 23 (m, 2H) Lo anterior pretende ilustrar la invención pero no limitarla Las variaciones y cambios obvios para algún experto en la técnica pretenden quedar dentro del alcance de la invención como se define en las reivindicaciones

Claims (1)

13 REIVINDICACIONES Un compuesto que tiene la fórmula (I), y sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, sales de profármacos y metabohtos de los mismos, en donde: A1 es A2, A3, A4 o A5, A2 es alquilo de Ci-Cs, alquenilo de C2-C5 o alquinilo de C2-C5, cada uno de los cuales está substituido con R1 y además no substituido o substutido con uno o dos independientemente seleccionados de OH, 0(CH3). NH2, NH(CH3) o N(CH3)2, A3 es OR1, NHR1, N(RA)R1, SR1, S(0)R1, S02R1, C(0)R1, C(S)R1, L1OR1, L NHR1, L1N(RA)R1, L'SR1, L1S(0)R1, L1S02R1, L C(0)R', L1C(S)R1, OL1R1, NHL1R1, N(RA)L R1, SL1R1, S(0)L1R1, S02L1R1, C(0)L1R1 o C(S)L1R1. en donde L1 es alquilepo de d-C4- o alquenileno de C3-C4- y RA es alquilo, A4 es OC(0)R1, C(0)OR1, SC(0)R1, C(S)OR1, NHC(0)R1 C(0)NHR , NHS02R1, S02NHR\ N(RA)C(O)R1, C(O)N(RA)R1 N(RA)S02R1, S02N(RA)R , L2OC(0)R1, L2C(O)OR1, L2SC(O)R1 L2C(S)OR1, L2NHC(0)R , L2C(0)NHR1, L2NHS02R1, L2S02NHR1 L2N(RA)C(0)R1, L2C(0)N(RA)R1, L2N(RA)S02R1 , L2S02N(RA)R1 OC(0)L2R1, C(0)0L2R , SC(0)L2R1, C(S)OL R1, NHC(0)L2R 14 C(0)NHL2R1, NHS02L2R\ S02NHL2R1, N(RA)C(0)L2R1, C(0)N(RA)L2R1, N(RA)S02L2R1, S02N(RA)L2R en donde L2 es alquileno de Ct-03 o alquenileno de C2-C3, A5 es NHC(0)NHR1, NHS02NHR1, l(RA)C(0)N(RA)R1, N(RA)S02N(RA)R1, L3NHC(0)NH R1 , L3NHS02NHR1, L3N(RA)C(0)N(RA)R1, L3N(RA)S02N (RA)R1 , NHC(0)NHL3R1, NHS02NHL3R1, N(RA)C(0)N(RA)L3R1 , N(RA)S02N(RA)L3R1 , en donde L3 es alquileno de R1 es R2, OR2, NHR2, N(R )2, SR2, S(0)R2, S02R2, NHS02R2, S02NHR2, R3, OR3, NHR N(R2)2, SR3, S(0)R3, S02R3, NHS02R3, S02NHR3, R4, OR4, NHR4, N(R4)2, S02NHR4, SR4, S(0)R4, S02R4 NHS02R4 o S02NHR4, R2 es fen i lo que está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R2A, en donde R2A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, R3 es heteroaplo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R3A, en donde 3A R es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, R4 es cicloalquilo, cicloalq uenilo , heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R A, en donde R4A es cícloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, B1 es fen ilo substituido con uno o dos independientemente seleccionados de F, Br, Cl o I, C1 es C2 o C3, C2 es CN, N02, C(O)OH, F, Cl, Br, I, CF3, OCF3, CF2CF3, OCF2CF3, R8, OR8, C(0)R8, C(0)OR8, SR8, NH2, NHR8, N(R8)2, NHC(0)R8, C(0)NH2, C(0)NHR8, C(0)N(R8)2, NHS(0)R8 o NHS02R8, C3 es S(0)R14, S02R14, S(0)R15 S02R15, S(0)R16 o S02R16, R8 es R9, R10, R11 o R12, R9 es fen i lo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R9A, en donde R9A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, R10 es heteroaplo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R 0A en donde R10A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, R11 es cicloa Iqui lo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heíerocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R 11 A en donde R 11 A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, R12 es alquilo, alquenilo o alqumilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con R13, R 3 es fenilo, heteroaplo, cicloa Iquilo, cicloalquenílo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, R14 es perhaloalquilo o perhaloalquenilo, R15 es alquilo de C, (metilo) o alquenilo de C2 (vinilo), cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos independientemente seleccionados de F, Cl o Br, y R16 es alquilo de C2-C6, alquenilo de C3-C6 o alquenilo de C4- C6, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos o tres o cuatro independientemente seleccionados de F, Cl o Br, en donde R\ RJ, R 2A R ,3-A R |4'A Ra, R 10 D11 R ,9aArt, D R 110UAA, o R 111 A R están no substituidos o substituidos con uno o dos o tres o cuatro o cinco independientemente seleccionados de R17, OR17, SR17, S(0)R17, S02R17, C(0)R17, CO(0)R17, OC(0)R17, OC(0)OR17, NH2, NHR17, N(R17)2, NHC(0)R17, C(0)NH2, C(0)NHR17, C(0)N(R 7)2, C(0)NHOH, C(0)NHOR17 C(0)N HS02R17, C(0)NR17, NHS02R17, N(SO2R17)2, S02NH2, S02NHR17, S02N(R17)2 C(0)H, C(0)OH, C(N)NH2, C(N)NHR17, C(N)N(R17)2, N = NR17, CNOH, CNOCH3, OH, (O), N3, NO2, CF3, CF2CF3, CF2C1, S02CF3, SO2CF2CF3, S02CF2C1, NHSO2CF3, NHS02CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I, en donde R17 es R18, R19, Reo o R21, R18 es fen i lo , el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R18A, en donde R18A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, R19 es heteroaplo, el cual está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R19A en donde R 9A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, ,20 es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R20A, en donde R20A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, R21 es alquilo, alquenilo o alqumilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con uno o dos independientemente seleccionado de alquilo, alquenilo alqumilo, R22, OR22, NHR22 N(RC)R22, SR22 S(0)R22 o S02R22, R 22 es fenilo, heteroaplo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo cada uno de los cuales está no fusionado o fusionado con benceno, heteroareno o R22A en donde R 2A es cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno, en donde las porciones cíclicas representadas por R18, R18A R19, R19A, R20, R20A, R22 y R22A están independientemente no substituidos o substituidos con uno o dos o tres o cuatro o cinco independientemente seleccionados de R23, OR23, NHR23, N(R 3)2, SR23, S(0)R23 o S02R23 , CF3, CF2CF3, OH, NH2, NHCH3, N(CH3)2, N3, N02, CF3, CF2CF3, NHS02CF3, NHS02CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I, R23 es fen ilo , heteroaplo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo o R24 R24 es alquilo, alquenilo o alquinilo, cada uno de los cuales está no substituido o substituido con fenilo, heteroaplo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo 2 - Una composición para tratar cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia linfocitica crónica cáncer colorectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia linfoblástica, hnfoma folicular, malignidades linfoides de origen de célula T o célula B, melanoma, 18 leucemia mielogenosa, mieloma cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de célula no pequeña, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de célula pequeña y cáncer de bazo, dicha composición comprendiendo un excipiente y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 3 - Un método para tratar cáncer de vejiga, cáncer de cerebro, cáncer de mama, cáncer de médula ósea, cáncer cervical, leucemia hnfocítica crónica, cáncer colorectal, cáncer de esófago, cáncer hepatocelular, leucemia I inf oblást ica , linfoma folicular, malignidades hnfoides de origen de célula T o célula B, melanoma, leucemia mielogenosa, mieloma, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer de pulmón de célula no pequeña, cáncer de próstata, cáncer de pulmón de célula pequeña y cáncer de bazo en un paciente, dicho método comprendiendo administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1
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