EA011930B1 - Карбоновые кислоты - Google Patents

Карбоновые кислоты Download PDF

Info

Publication number
EA011930B1
EA011930B1 EA200601869A EA200601869A EA011930B1 EA 011930 B1 EA011930 B1 EA 011930B1 EA 200601869 A EA200601869 A EA 200601869A EA 200601869 A EA200601869 A EA 200601869A EA 011930 B1 EA011930 B1 EA 011930B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
ethynyl
amino
benzyl
butylphenyl
Prior art date
Application number
EA200601869A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200601869A1 (ru
Inventor
Доминик Свиннен
Катрин Жоран-Лебрэн
Патрик Жербер
Жером Гонзалес
Аньес Бомбрэн
Original Assignee
Лаборатуар Сероно Са
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Лаборатуар Сероно Са filed Critical Лаборатуар Сероно Са
Publication of EA200601869A1 publication Critical patent/EA200601869A1/ru
Publication of EA011930B1 publication Critical patent/EA011930B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/08—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/43—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C211/44—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having amino groups bound to only one six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/38—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/60—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in meta- or para- positions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/64—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/31—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/87—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/46—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/26—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/04—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/12—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings
    • C07C311/13—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing rings the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/28—Alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/16—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation
    • C07C51/31—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation of cyclic compounds with ring-splitting
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/66—Polycyclic acids with unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/28—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к карбоновым кислотам формулы (I) и их применению для лечения и/или предупреждения ожирения и/или расстройств обмена веществ, опосредуемых инсулинорезистентностью или гипергликемией, включая диабет типа I и/или II, неадекватную толерантность к глюкозе, инсулинорезистентность, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, синдром поликистоза яичников (PCOS). В частности, настоящее изобретение относится к применению карбоновых кислот формулы (I) для модуляции, особенно, для ингибирования активности РТР.

Description

Настоящее изобретение относится к карбоновым кислотам формулы (I), и их использованию, в частности, для лечения и/или предупреждения ожирения и/или расстройств обмена веществ, опосредуемых инсулинорезистентностью или гипергликемией, включая диабет типа I и/или II, неадекватную толерантность к глюкозе, инсулинорезистентность, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, синдром поликистоза яичников (РСО8). Соединения данного изобретения особенно применимы при лечении диабета типа II и ожирения или для регуляции аппетита. Конкретно, настоящее изобретение относится к карбоновым кислотам для модуляции, особенно, ингибирования, активности РТР, в частности, РТР 1В.
Предпосылки создания изобретения
Хорошо известна распространенность инсулинорезистентности среди субъектов с непереносимостью глюкозы. Ксассп е! а1. (Лтепсаи 1оита1 οί Мебюше, 60, 80 (1976)) использовали непрерывную инфузию глюкозы и инсулина (метод клипсы инсулин/глюкоза) и пероральные тесты на толерантность к глюкозе для демонстрации того, что инсулинорезистентность существует в смешанной группе субъектов, не страдающих от ожирения, и некетотичных субъектов. Указанные субъекты составляли группу от субъектов с пограничным уровнем толерантности к глюкозе до субъектов с явно выраженной гипергликемией. Диабетические группы в данных исследованиях включали субъектов как с инсулинзависимым диабетом (ΓΟΏΜ), так и субъектов с инсулиннезависимым диабетом (ΝΤΟΌΜ).
Соответствием стабильной инсулинорезистентности является легче определяемая гиперинсулинемия, которую можно оценить количественно точным определением концентрации инсулина, циркулирующего в плазме исследуемых субъектов. Гиперинсулинемия может являться результатом инсулинорезистентности, так как имеется у субъектов, страдающих от ожирения и/или диабета (ΝΓΟΌΜ), и/или субъектов с непереносимостью глюкозы, и/или субъектов с ΓΟΏΜ, как следствие сверхинъекции инсулина по сравнению с нормальным физиологическим высвобождением гормона эндокринной поджелудочной железой.
Связь гиперинсулинемии и инсулинорезистентности с ожирением и с ишемическими болезнями крупных кровеносных сосудов (например, атеросклерозом) убедительно доказана многочисленными экспериментами и клиническими и эпидемиологическими исследовниями (8ΐοιιΙ. Ме!аЬо11кт, 34, 7 (1985)). Статистически значимые повышения уровня инсулина за 1-2 ч после перорального приема глюкозы коррелируют с повышенной опасностью появления коронарной болезни сердца.
Так как большинство указанных исследований включало обследование субъектов с диабетом, данные, относящиеся к опасности атеросклеротических заболеваний при диабететическом состоянии, не так многочисленны, но имеют ту же направленность, что и для субъектов, не страдающих от диабета. Однако, число случаев атеросклеротических заболеваний в летальности и статистических данных о смертности среди людей, страдающих диабетом, превышает таковое для людей, не страдающих диабетом (Руога1а е! а1., 1аггеб, О|аЬе1ек/Ме1аЬоНкт Веу1е^к, 5, 547 (1989)).
Связь гиперинсулинемии и инсулинорезистентности с синдромом поликистоза яичников (РСО8) также подтверждена (П1атаи11-Каибагакщ е! а1; ТйегареиОс ейес!к οί тейогтш ои ί икиН и гекШаисе аиб йурегаибгодегикт т ройсукОс оуагу куибготе; Ецгореаи 1оита1 οί Еибосгто1о§у 138, 269-274 (1998), Аибгеа ОииаК; Шки^и Βек^кΐаηсе аиб 1йе Ро1усук11с Оуагу 8уибготе : Месйашкт аиб ^р^са^ик Ког Ра1йодеиемк; Еибосгте Реу1е\\'к 18(6), 774-800 (1997)).
Независимые факторы риска для таких атеросклеротических заболеваний, как ожирение и гипертензия, также связаны с инсулинорезистентностью. С использованием сочетания методов клипсы инсулин/глюкоза, введения меченной глюкозы и непрямой калориметрии показано, что инсулинорезистентность при эссенциальной гипертензии локализуется в периферических тканях (главным образом, мышц) и коррелирует непосредственно с тяжестью гипертензии (ПеРгом/о аиб Реггаишш, Э|аЬе1ек Саге, 14, 173 (1991)). При гипертензии у людей, страдающих ожирением, инсулинорезистентность вызывает гиперинсулинемию, которую привлекают как механизм ограничения дальнейшего роста массы тела через термопродукцию, но инсулин также повышает ренальную реадсорбцию натрия и стимулирует симпатическую нервную систему в почках, сердце и сосудистой системе, вызывая гипертензию.
Предполагается, что инсулинорезистентность, как правило, является результатом дефекта в системе передачи сигналов инсулиновых рецепторов в сайте постсвязывания инсулина с рецептором. Накопленные научные доказательства, демонстрирующие инсулинорезистентность в большинстве тканей, которые реагируют на инсулин (мышцы, печень, жировая ткань), определенно наводят на мысль, что дефект в сигнальной трансдукции инсулина возникает на ранней стадии в данном каскаде, конкретно, в киназной активности инсулиновых рецепторов, которая, как оказывается, ослабевает (МоишЬ Е1сйеЬ1у, А1аи Сйеид, М1сйе1 Ь. ТгетЬ1ау, МобиШюи оК тки1т мщи-би-щ Ьу рго!еш 1угокше рйокрйа1акек; 1. Мо1. Меб., 78, 473-482 (2000).
Протеинтирозинфосфатазы (РТР) играют важную роль в регуляции фосфорилирования белков и представляют аналоги киназ. В числе классических РТР имеется два типа: (ί) нерецепторные или внутриклеточные РТР и (ίί) рецептороподобные РТР. Большинство внутриклеточных РТР содержит только один каталитический домен, в то время как большинство рецептороподобных ферментов содержат два доме
- 1 011930 на. Каталитический домен состоит из примерно 250 аминокислот (№е1з Ре1ег Нцпбай Мо11ег с1 а1. Рго1еш 1уго51пс рйозрйа1азез (РТРз) аз бгид 1агде1з: Ιη^ίϋίΐοτβ οί РТР-1В Рот Шс 1геа1теп1 оГ б1аЬе!ез; Сиггей Θρίηίοη ίη Эгид П1зсоуегу & Пеуе1ортей 3(5), 527-540 (2000)).
Взаимодействие инсулина со своим рецептором приводит к фосфорилированию некоторых молекул тирозина в рецепторном белке, причем таким образом активируется рецепторная киназа. РТР дефосфорилируют активированный инсулиновый рецептор, ослабляя активность тирозинкиназы. РТР также могут модулировать пострецепторную передачу сигнала, катализируя дефосфорилирование клеточных субстратов киназы инсулинового рецептора. Ферменты, которые, как оказывается, имеют наибольшую возможность для тесной связи с инсулиновым рецептором, и, следовательно, наибольшую возможность для регуляции активности рецепторной киназы, включают РТР 1В, ЬАВ, РТР-альфа и 8Н-РТР2 (Ьоп К1атап е1 а1.; йсгеазеб Епегду Ехрепбйиге, Песгеазеб Лб1розйу, апб Пззие-зресШс 1пзи1ш ЗепзШуйу ίη РгоЮшТугозше Р1юзрНа1азе Ш-Оейаей Мюе; Мо1еси1аг апб Се11и1аг Вю1оду, 5479-5489 (2000)).
РТР1В является членом семейства РТР. Этот белок в 50 кДа содержит консервативный фосфатазный домен в остатках 30-278 и локализуется на цитоплазматической стороне эндоплазматического ретикулума своими С-концевыми 35 остатками. Его взаимодействия с другими белками опосредуются богатыми пролином участками и 8Н2-совместимой последовательностью. Полагают, что РТР1В действует как отрицательный регулятор при передаче сигнала инсулина.
МсОшге е1 а1. (П1аЬе1ез, 40, 939 (1991)) показали, что у субъектов с непереносимостью глюкозы, не страдающих диабетом, имеются существенно повышенные уровни активности РТР в мышечной ткани относительно здоровых субъектов, и что введение инсулина не вызывает подавления активности РТР, как это происходило у субъектов, чувствительных к инсулину.
Меуегоуйсй е1 а1. (1. С1шйса1 1пуез1., 84, 976 (1989)) наблюдали существенно повышенную активность РТР в печени на двух моделях ШЭМ на грызунах - крысах ВВ, генетически имеющих диабет, и крысах с диабетом, вызванным ΕΠΖ. 8гебу е1 а1. (МейЬойзт, 44, 1074 (1995)) наблюдали подобную повышенную активность РТР в печени у мышей оЬ/оЬ с ожирением и диабетом, которые представляют типичную животную модель МОЭМ (грызуны).
Ζ1ι;·ιη§ е1 а1. (Сигг. Орт. С1ет. Вю1., 5(4), 416-23 (2001)) обнаружили, что РТР также участвуют в широком ряде других расстройств, включая рак. В|огде Ι.Ό. е1 а1. (1. Вю1. С1ет., 275 (52), 41439-46 (2000)) указывают, что РТР1 В является основной протеинтирозинфосфатазой, способной к дефосфорилированию с-8гс в некоторых клеточных линиях рака молочной железы человека, и предполагают регулирующую роль РТР 1В при регуляции активности киназы с-8гс.
Рабне е1 а1. (1. №игозсг Вез., 63(2), 143-150 (2001)) сообщают, что РТР1В регулирует распространение нейритов, опосредуемое факторами межклеточной адгезии и адгезии клетка-матрикс. Кроме того, 81юск Ь.Р. е1 а1. (Мо1. Вгаш. Вез., 28(1), 110-16 (1995)) показывают, что особый перекрывающий набор РТР экспрессируется в развивающемся головном мозгу и сетчаточной глии Муэллера, в том числе, 2 новых РТР, которые могут вносить вклад в коммуникацию невральных клеток.
Инсулиновый рецептор (ΙΒ) представляет собой прототип тирозинкиназного рецептора, связывание с лигандом которого и димеризация приводят к аутофосфорилированию многих тирозинов. За ним следуют рекруитмент и фосфорилирование ΙΒ81-4 (в зависимости от ткани) и Р13К. Хотя с 19-го века известно, что ванадийсодержащие соединения дают облегчение при диабете, только недавно стало ясно, что такие ингибиторы стимулируют каскад передачи сигнала инсулина, блокируя действие РТР. Доказательством участия ΙΒ (инсулинового рецептора) и ΙΒ8-1 в данном фенотипе стало то, что оба белка показывают усиленное фосфорилирование тирозина у мышей, мутированных РТР1 В. Доступные данные определенно наводят на мысль, что, в частности, РТР1 В является перспективной мишенью для разработки лекарственных средств для лечения диабета и ожирения (В па η Р. Кеппебу апб СЫбатЬагат Ватасйапбгап, Рго1ет Тугозте Рйозрйойзе-Ш ίη Э|аЬе1ез; Вюсйетюа1 РНагтасо1оду. Уо1.60, 877-883 (2000)).
Другим белком, участвующим в ожирении, является лептин. Лептин представляет собой пептидный гормон, играющий центральную роль в питании и ожирении (Ьербп, Аппи. Веу. РНузюР. 62, р. 413-437 (2000), АЫта В.8. е1 а1.). В последнее время пришли к мысли, что РТР1В отрицательно регулирует передачу сигнала лептина, и предлагается механизм, по которому он может регулировать ожирение. Кроме того, известно, что фармакологические ингибиторы РТР1 В имеют перспективу как альтернатива или дополнение к лептину при лечении ожирения из-за лептинорезистентности (Пеуе1ортейа1 Се11., уо1.2, р. 497-503 (2002)).
В ряде заявок на патенты в качестве ингибиторов РТР предлагаются небольшие молекулы.
В \УО 00/35859 описываются замещенные арильные и гетероарильные производные бензамидинов.
Другие представители уровня техники, родственные соединениям настоящего изобретения, описываются в ссылках, перечисленных далее.
В \УО 00/15213 заявляются сульфонамиды для лечения застойной сердечной недостаточности.
В XVО 98/16503 заявляются сульфонамидные ингибиторы ММР (противовоспалительная активность).
VО 03/032999 относится к амидам, о которых сообщается, что они являются ингибиторами ММР
- 2 011930
13, применимыми при лечении рака и артрита.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к карбоновым кислотам формулы (I)
а также их геометрическим изомерам, оптически активным формам, таким как энантиомеры, диастереомеры, и ее рацемические формы, а также их фармацевтически приемлемым солям и фармацевтически активным производным, где
А выбирают из группы, состоящей из арила, необязательно замещенного атомом галогена, СЕ3, (С1 С6)-алкилом или (С1-С6)-алкоксигруппой;
К1 означает Н;
В выбирают из группы, состоящей из о
I
Б
Iх Г
Г”
В2
ВЗ
В1
| о'о гв° П 0 I • γ
В8 В9 В10
1} 1 % к о, Г ι и 0=^0 ч
В15 В16 В17 В18
Ό выбирают из группы, состоящей из
0 I О А
{ I °γΝ'κ °γ% 0=^=0 Г г I с? о
В4 В5 В6 В7
1 / Ζ% о I х Ϊ
В11 В12 В13 В14
о о I. I . о 1 о /X 0 Ζ ζ”γΗ о
В19 В20 В21 В22
/=^(000¾ (Г)я
(СООН)П причем т равен целому числу, выбранному из числа 0, 1 или 2, и η равен целому числу, выбранному из числа 1 или 2; или Ό представляет собой /=у(СООН)„ V# оснгсоон причем η равен целому числу, выбранному из числа 0 или 1;
К выбирают из группы, состоящей из (С1-С8)-алкила, (С2-С6)-алкенила, (С2-С6)-алкинила, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкиламина, (С1-С6)алкилалкокси, арила, гетероарила, насыщенного или ненасыщенного 3-8-членного циклоалкила, 3-8-членного гетероциклоалкила, (С1-С6)алкиларила, (С1С6)алкилгетероарила, (С2-С6)алкениларила, (С2-С6)алкенилгетероарила, (С2-С6)алкиниларила, (С2-С6)алкинилгетероарила, (С1-С6)алкилциклоалкила, (С1-С6)алкилгетероциклоалкила, (С2-С6)алкенилциклоалкила, (С2-С6)алкенилгетероциклоалкила, (С2-С6)алкинилциклоалкила, (С2-С6) алкинилгетероциклоалкила;
К3 представляет собой Н или (С1-С6)алкил;
где термин арил относится к ненасыщенной ароматической карбоциклической группе с 6-14 ато мами углерода; и термин гетероарил относится к моноциклической гетероароматической или бициклической или трициклической конденсированной гетероароматической группе;
при условии, что когда группа В представляет собой амид В3, К не может представлять собой фенил, необязательно конденсированный с гетероциклоалкилом, замещенный одной или 2 группами, выбранными из числа гидрокси, (С1-С6)алкила, карбокси, (С1-С6)алкокси, (С1-С3)алкилкарбокси, (С2
- 3 011930
Сз)алкенилкарбокси, (С2-Сз)-алкинилкарбокси или амино.
Конкретным вополощением предложенного изобретения является карбоновая кислота следующей формулы:
где А, В и Ό имеют значения, указанные в п.1.
Ещё одним конкретным вополощением предложенного изобретения является карбоновая кислота формула (I), где А представляет собой фенильную группу, замещенную (С1-С4)алкилом или галогеном.
Другим конкретным вополощением предложенного изобретения является карбоновая кислота формула (I), где В представляет собой
где Я имеет значения, установленные в п.1.
Предпочтительно, когда В представляет собой В1.
Ещё одним конкретным вополощением предложенного изобретения является карбоновая кислота формулы (I), где Ό представляет собой
Другим конкретным вополощением предложенного изобретения является карбоновая кислота формулы (I), где Ό представляет собой
Ещё одним конкретным вополощением предложенного изобретения является карбоновая кислота формулы (I), где Я представляет собой (С4-С6)алкил.
Ещё одним конкретным вополощением предложенного изобретения является карбоновая кислота формулы (I), где А представляет собой фенильную группу, замещенную (С1-С4)алкилом или галогеном, В представляет собой В1, Я представляет собой (С4-С6)алкил, и Ό представляет собой
Наиболее предпочтительной является карбоновая кислота, выбранная из группы, в которую входят соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и
5-[{4- [(4-бутилфенил)этинил] бензил }(гексил)амино]-2-гидроксибензойной кислоты; гидрохлорид 5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2-гидроксибензойной кислоты; соль лизина и 5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2-гидроксибензойной кислоты;
5-({4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}{[(Е)-2-фенилвинил]сульфонил}амино)-2-гидроксибензойная кислота; гидрохлорид 4-({{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}[2-(4-хлорфенил)этил]амино}метил)бензойной кислоты;
- 4 011930 {4-[({[(4-трет-бутилфенил)амино]карбонил}{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}амино)метил]фенокси}уксусная кислота;
гидрохлорид 5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(3-фенилпропил)амино]-2-гидроксибензойной кислоты;
{4-[({4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}{[(Е)-2-фенилвинил]сульфонил}амино)метил]фенокси}уксусная кислота;
гидрохлорид 5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(1-нафтилметил)амино]-2-гидроксибензойной кислоты;
[4-({{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}[(циклогексиламино)карбонил]амино}метил)фенокси]уксусная кислота;
соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и [4-({{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}[(циклогексиламино)карбонил]амино}метил)фенокси]уксусной кислоты;
[4-({{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}[(пропиламино)карбонил]амино}метил)фенокси]уксусная кислота;
{4-[({4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}{[(4-цианофенил)амино]карбонил}амино)метил]фенокси}уксусная кислота;
гидрохлорид 5-((4-третбутилбензил){4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}амино)-2-гидроксибензойной кислоты;
(4-{[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(2-тиенилсульфонил)амино]метил}фенокси)уксусная кислота; 5-[(1-{4-[(4-бутилфенил)этинил]фенил}пентил)окси]-2-гидроксибензойная кислота;
соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и
7-[(1-{4-[(4-бутилфенил)этинил] фенил}пентил)окси]-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-она; (4-{[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(этилсульфонил)амино]метил}фенокси)уксусная кислота; соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5-{[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]карбонил}-2-гидроксибензойной кислоты;
и соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) бутилфенил)этинил] бензоил}(гексил)амино] метил }-2-гидроксибензойной кислоты;
соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]сульфонил}-2-гидроксибензойной кислоты;
соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2-гидроксибензойной кислоты;
5-[{4- [(4-бутилфенил)этинил] бензил }(гексил)амино]-2-фторбензойная кислота; соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2-фторбензойной кислоты;
5-{[{2-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]карбонил}-2-гидроксибензойная кислота;
и 4-((35-{[{4-[(45-{[{4-[(44-[{4-[(45-[{4-[(44-[{4-[(45-{[{4-[(45-{[{4-[(4соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) циклопентилпропил){4-[(4-фторфенил)этинил]бензоил})-2-гидроксибензойной кислоты;
соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола)и бутилфенил)этинил]бензоил}(3-циклопентилпропил)амино]-2-гидроксибензойной кислоты;
соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола)и фторфенил)этинил]бензоил}(гексил)амино]метил}-2-гидроксибензойной кислоты;
соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола)и хлорфенил)этинил]бензоил}(гексил)амино]метил}-2-гидроксибензойной кислоты;
соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 2-фтор-5-{гексил[4(фенилэтинил)бензил]амино}бензойной кислоты;
соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) хлорфенил)этинил]бензил}(гексил)амино)-2-гидроксибензойной кислоты;
соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и метоксифелил)этинил]бензил}амино)-2-гидроксибензойной кислоты;
соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и (трифторметил)фенил]этинил}бензил)амино]-2-гидроксибензойной кислоты;
соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) бутилфенил)этинил]бензил}(циклопентилметил)амино]-2-фторбензойной кислоты;
соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) бутилфенил)этинил]бензил}(3,3-диметилбутил)амино]-2-фторбензойной кислоты;
соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5-((циклопентилметил){4[(4-метоксифенил)этинил]бензил}амино)-2-гидроксибензойной кислоты;
соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5-({4-[(4бутилфенил)этинил]бензил}(этил)амино)-2-фторбензойной кислоты;
соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5-[гексил{4-[(4пропилфенил)этинил]бензил}амино]-2-гидроксибензойной кислоты;
и 5-({4-[(45-(гексил{4-[(45-[гексил(4-{[45-[{4-[(45-[{4-[(4- 5 011930 соль лизина и 5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2-фторбензойной кислоты; и соль трометамина (т.е., 2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиола) бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2-фторбензойной кислоты;
соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) бутилфенил)этинил]бензил}(пентил)амино]-2-фторбензойной кислоты;
5-[{4- [(4-бутилфенил)этинил] бензил }(метил)амино]-2-фторбензойная кислота; соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) бутилфенил)этинил]бензил}(циклопропилметил)амино]-2-фторбензойной кислоты;
соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) (фенилэтинил)бензил]амино}-2-фторбензойной кислоты;
соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) (фенилэтинил)бензил] (пропил)амино (бензойной кислоты;
соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и фторфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]бензойной кислоты;
соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 2-фтор-5-(гексил{4-[(4пропилфенил)этинил]бензил}амино)бензойной кислоты;
соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5-{{4-[(4бутилфенил)этинил]бензил}[(2-карбоксициклопропил)метил]амино}-2-фторбензойной кислоты;
и 5-[{4-[(45-[{4-[(45-[{4-[(45-{бутил [4и 2-фтор-5-{[42-фтор-5-[{4-[(4соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) этилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2-фторбензойной кислоты;
соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2-фторбензойной кислоты;
соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) бутилфенил)этинил]фенил}(гексил)амино]метил}-2-фторбензойной кислоты;
соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола)
5-[{4-[(4-трет5-{[{4-[(4и диметилбутаноил)-4-[(4-гексилфенил)этинил]анилино}метил)-2-гидроксибензойной кислоты; и
4-({(3,3соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) бутилфенил)этинил]бензил}(изобутил)амино]-2-фторбензойной кислоты;
соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]карбонил}-2-фторбензойной кислоты;
соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) бутилфенил)этинил] бензоил}(гексил)амино]-2-фторбензойной кислоты;
соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) бутилфенил)этинил] фенил}сульфонил)(гексил)амино]-2-фторбензойной кислоты;
соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) бутилфенил)этинил] бензоил}(гексил)амино] метил }-2-фторбензойной кислоты;
5-{[({4-[(4-бутилфенил)этинил]фенил}сульфонил)(гексил)амино]метил}-2-фторбензойная кислота;
5-{{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}[(пропиламино)карбонил]амино}-2-фторбензойная кислота;
5-{{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}[(циклогексиламино)карбонил]амино}-2-фторбензойная ки
5-[{4-[(45-{[{4-[(45-[{4-[(45-[({4-[(45-{[{4-[(4слота;
соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 4-[{4-[(4хлорфенил)этинил]бензоил}(3-циклопентилпропил)амино]-2-гидроксибензойной кислоты.
Ещё одним объектом предложенного изобретения является применение охарактеризованной выше карбоновой кислоты в качестве лекарственного средства.
В частности, объектом предложенного изобретения является применение охарактеризованной выше карбоновой кислоты для получения лекарственного средства для лечения и/или предупреждения расстройств обмена веществ, опосредуемых инсулинорезистентностью или гипергликемией, включая диабет, неадекватную толерантность к глюкозе, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, ожирение, синдром поликистоза яичников (РСО8).
Ещё одним вариантом предложенного изобретения является применение охарактеризованной выше карбоновой кислоты для получения лекарственного средства для лечения и/или предупреждения диабета типа II и ожирения или для регуляции аппетита.
Другим вариантом предложеннго изобретения является применение охарактеризованной выше карбоновой кислоты для получения фармацевтической композиции для модуляции активности РТР.
Предпочтительно РТР представляет собой РТР1В, СЬЕРР-1.
Предпочтительно указанная модуляция состоит в ингибировании РТР 1В.
Наиболее предпочтительно применение охарактеризованной выше карбоновой кислоты для лечения или предупреждения расстройств, опосредуемых РТР1 В.
Ещё одним объектом предложенного изобретения является фармацевтическая композиция для модуляции активности РТР, содержащая по меньшей мере одну охарактеризованную выше карбоновую кислоту и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
Предложенное изобретение также относится к способу получения охарактеризованной выше кар- 6 011930 боновой кислоты, включающему стадию депротонирования соединения формулы (I') в соответствии со следующей реакционной схемой
где группы А, Βι-22, К1 и Ό имеют значения, указанные выше, и Ό' представляет собой защищенную форму группы Ό.
Предметом предложенного изобретения является также промежуточное соединение (I'), выбранное из группы, в которую входят
6-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-он; метил-5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2-гидроксибензоат;
(Е)-Н-{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}-Ы-(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2фенилэтиленсульфонамид;
метил-4-({{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}[2-(4-хлорфенил)этил]амино}метил)бензоат; метил-{4-[({[(4-трет-бутилфенил)амино]карбонил}{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}амино)метил]фенокси}ацетат;
6-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(3-фенилпропил)амино]-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4он;
метил-{4-[({4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}{[(Е)-((2-фенилвинил)сульфонил)амино)метил]фенокси}ацетат;
6-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(1-нафтилметил)амино]-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4он;
метил-[4-({{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}[(циклогексиламино)карбонил]амино}метил)фенокси]ацетат;
метил-[4-({{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}[(пропиламино)карбонил]амино}метил)фенокси]ацетат;
метил-[4-({{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}[(4-цианоанилино)карбонил]амино}метил)фенокси]ацетат;
6-((4-трет-бутилбензил){4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}амино)-2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-4-он;
метил-(4-{[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(2-тиенилсульфонил)амино]метил}фенокси)ацетат;
6- [(1-{4-[(4-бутилфенил)этинил] фенил}пентил)окси]-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-он;
метил-(4-{[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(этилсульфонил)амино]метил}фенокси)ацетат;
Ы-{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}-Н-гексил-2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодиоксин-6карбоксамид;
4-[(4-бутилфенил)этинил] -Ы-[(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)метил']-Ыгексилбензамид;
7- [{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-он; метил-5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2-фторбензоат;
Ы-{2-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}-Н-гексил-2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодиоксин-6карбоксамид;
4-бром-Н-(3-циклопентилпропил)-Н-(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)бензамид;
Ы-(3-циклопентилпропил)-Н-(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-4-[(4-фторфенил)этинил]бензамид;
4-[(4-бутилфенил)этинил]-Н-(3-циклопентилпропил)-Н-(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодиоксин-
7-ил)бензамид;
Ы-[(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)метил]-4-[(4-фторфенил)этинил]-Н-гексилбензамид;
4-[(4-хлорфенил)этинил] -Ы-[(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)метил']-Ы-гексилбензамид;
метил-2-фтор-5-{гексил[(4-фенилэтинил)бензил]амино}бензоат; 6-({4-[(4-хлорфенил)этинил]бензил}(гексил)амино)-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-он; 6-(гексил{4-[(4-метоксифенил)этинил]бензил}амино)-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-он; 6-[гексил(4-{[4-(трифторметил)фенил]этинил}бензил)амино]-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-он;
метиловый эфир 5-{ [4-(4-бутилфенилэтинил)бензил]циклопентилметиламино}-2-фторбензойной кислоты;
- 7 011930 метил-5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(3,3-диметилбутил)амино]-2-фторбензоат;
6-((циклопентилметил){4-[(4-метоксифенил)этинил]бензил}амино)-2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-4-он;
метил-5-((циклопентилметил){4-[(4-метоксифенил)этинил]бензил}амино)-2-гидроксибензоат; метил-5-({4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(этил)амино)-2-фторбензоат;
6-(гексил){4-[(4-пропилфенил)этинил]бензил}амино)-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-он; метил-5-(гексил{4-[(4-пропилфенил)этинил]бензил}амино)-2-гидроксибензоат; метил-5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(пентил)амино]-2-фторбензоат; метил-5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(метил)амино]-2-фторбензоат;
метил-5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(циклопропилметил)амино]-2-фторбензоат; метил-5-{бутил[4-(фенилэтинил)бензил]амино}-2-фторбензоат; метил-2-фтор-5-{[4-(фенилэтинил)бензил](пропил)амино}бензоат;
метил-2-фтор-5-[{4-[(4-фторфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]бензоат; метил-2-фтор-5-(гексил{4-[(4-пропилфенил)этинил]бензил}амино)бензоат; метил-5-({4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}{[2-(этоксикарбонил)циклопропил]метил}амино)-2фторбензоат;
метил-5-[{4-[(4-этилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2-фторбензоат; метил-5-[{4-[(4-трет-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2-фторбензоат; метил-5-{[4-[(4-бутилфенил)этинил](гексил)анилино]метил}-2-фторбензоат;
М-[(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)метил]-Ы-{4-[(4-гексилфенил)этинил]фенил}3,3-диметилбутанамид; метил-5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(изобутил)амино]-2-фторбензоат; метил-5-{[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]карбонил}-2-фторбензоат; метил-5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензоил}(гексил)амино]-2-фторбензоат; метил-5-[({4-[(4-бутилфенил)этинил]фенил}сульфонил)(гексил)амино]-2-фторбензоат; метил-5-{[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензоил}(гексил)амино]метил}-2-фторбензоат; метил-5-{[({4-[(4-бутилфенил)этинил]фенил}сульфонил)(гексил)амино]метил}-2-фторбензоат; метил-5-{{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}[(пропиламино)карбонил]амино}-2-фторбензоат; метил-5-{{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}[(циклогексиламино)карбонил]амино}-2-фторбензоат; 4-[(4-хлорфенил)этинил]-Ы-(3-циклопентилпропил)-Ы-(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодиоксин-7ил)бензамид.
Подробное описание изобретения
В последующих разделах даются определения различных химических групп, которые составляют соединения по изобретению, и подразумевается, что они применяются единообразно во всем описании и формуле изобретения, если иное определение ясно не претендует на более широкое определение.
РТР представляют собой протеинтирозинфосфатазы или двойные специфические фосфатазы и включают, например, РТР1В, ТС-РТР, РТР-β, РТР-Н1, ΌΕΡ-1, ЬАВ, 8НР-1, 8НР-2, СЬЕРР-1, РТР-μ, УНВ, ΙΛΊ15. ЬМ^-РТР, ΡΤΕΝ, РТР-каппа, Рас-1.
Термин (С1-С6)-алкил относится к алкильным группам с 1-6 атомами углерода. Данный термин поясняется как примерами такими группами, как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и т.п.
Термин арил относится к ненасыщенной ароматической карбоциклической группе с 6-14 атомами углерода, содержащей один цикл (как, например, фенил) или несколько конденсированных циклов (как, например, нафтил). Предпочтительным арилом является фенил, нафтил, фенантренил и т.п.
Термин (С1-С6)алкиларил относится к (С1-С6)алкильным группам, имеющим арильный заместитель, включая бензил, фенетил и т.п.
Термин гетероарил относится к моноциклической гетероароматической или бициклической или трициклической конденсированной гетероароматической группе. Характерными примерами гетероароматической группы являются необязательно замещенный пиридил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,3,4-триазинил, 1,2,3триазинил, бензофурил, [2,3-дигидро]бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, бензимидазолил, имидазо[1,2-а]пиридил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолизинил, хиназолинил, фталазинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, пиридо[3,4-Ь]пиридил, пиридо[3,2-Ь]пиридил, пиридо[4,3-Ь]пиридил, хинолил, изохинолил, тетразолил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолил, пуринил, птеридинил, карбазолил, ксантенил или бензохинолил.
Термин (С1-С6)-алкилгетероарил относится к (С1-С6)-алкильным группам, имеющим гетероарильный заместитель, включая 2-фурилметил, 2-тиенилметил, 2-(1Н-индол-3-ил)этил и т.п.
Термин (С2-С6)алкенил относится к алкенильным группам, предпочтительно с 2-6 атомами углерода и содержащим по меньшей мере 1 или 2 сайта алкенильной ненасыщенности.
Предпочтительными алкенильными группами являются этенил (-СН=СН2), н-2-пропенил (аллил,
- 8 011930
СН2СН=СН2) и подобные группы.
Термин (С2-С6)алкениларил относится к (С2-С6)алкенильным группам, имеющим арильный заместитель, включая 2-фенилвинил и подобные группы.
Термин (С2-С6)алкенилгетероарил относится к (С2-С6)алкенильным группам, имеющим гетероарильный заместитель, включая 2-(3-пиридинил)винил и подобные группы.
Термин (С2-Сб)алкинил относится к алкинильным группам, предпочтительно с 2-6 атомами углерода и содержащим по меньшей мере 1 или 2 сайта алкинильной ненасыщенности;
предпочтительными алкинильными группами являются этинил (-СН^СН2), пропаргил (СН2СН=СН2) и подобные группы.
Термин (С2-С6)алкиниларил относится к (С2-С6)алкинильным группам, имеющим арильный заместитель, включая фенилэтинил и подобные группы.
Термин (С2-С6)алкинилгетероарил относится к (С2-С6)алкинильным группам, имеющим гетероарильный заместитель, включая 2-тиенилэтинил и подобные группы.
Термин (С3-С8)циклоалкил относится к насыщенной карбоциклической группе с 3-8 атомами углерода, имеющей один цикл (как, например, циклогексил) или несколько конденсированных циклов (как, например, норборнил).
Предпочтительным циклоалкилом является циклопентил, циклогексил, норборнил или подобная группа.
Термин (С1-С6)алкилциклоалкил относится к (С1-С6)алкильным группам, имеющим циклоалкильный заместитель, включая циклогексилметил, циклопентилпропил и т.п.
Термин гетероциклоалкил относится к (С3-С8)циклоалкильной группе, имеющей значения, указанные выше, в которой 1-3 атома углерода заменены гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из атомов О, 8, ΝΚ, причем К имеет такие значения, как водород или (С1-С6)алкил. Предпочтительными гетероциклоалкилами являются пирролидин, пиперидин, пиперазин, 1-метилпиперазин, морфолин и т.п.
Термин (С1-С6)алкилгетероциклоалкил относится к (С1-С6)алкильным группам, имеющим гетероциклоалкильный заместитель, включая 2-(1-пирролидинил)этил, 4-морфолинилметил, (1-метил-4пиперидинил)метил и т. п.
Термин карбоновая кислота определяется группой -С(О)ОН.
Термин (С1-С6)алкилкарбокси относится к (С1-С6)алкильным группам, имеющим карбоксизаместитель, включая 2-карбоксиэтил и подобные группы.
Термин ацил относится к группе -С(О)К, где К представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С8)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, (С1-С6)алкиларил или (С1-С6)алкилгетероарил, (С2-С6)алкениларил, (С2-С6)алкенилгетероарил, (С2-С6)алкиниларил, (С2-С6)алкинилгетероарил, (С1-С6)алкилциклоалкил, (С1-С6)алкилгетероциклоалкил.
Термин (С1-С6)алкилацил относится к (С1-С6)алкильным группам, имеющим ацильный заместитель, включая 2-ацетилэтил и подобные группы.
Термин арилацил относится к арильным группам, имеющим ацильный заместитель, включая 2ацетилфенил и подобные группы.
Термин гетероарилацил относится к гетероарильным группам, имеющим ацильный заместитель, включая 2-ацетилпиридил и подобные группы.
Термкн (С3-С8)-(гетеро)циклоалкилацил относится к 3-8-членным циклоалкильным или гетероциклоалкильным группам, имеющим ацильный заместитель.
Термин ацилокси относится к группе -ОС(О)К, где К представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (С2С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С8)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, (С1-С6)алкиларил или (С1-С6)алкилгетероарил, (С2-С6)алкениларил, (С2-С6)алкенилгетероарил, (С2-С6)алкиниларил, (С2-С6)алкинилгетероарил, (С1 -С6)алкилциклоалкил, (С1 -С6)алкилгетероциклоалкил.
Термин (С1-С6)алкилацилокси относится к (С1-С6)алкильным группам, имеющим заместитель ацилокси, включая 2-(ацетилокси)этил и подобные группы.
Термин алкокси относится к группе -О-К, где К представляет собой (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С8)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, (С1-С6)алкиларил или (С1-С6)алкилгетероарил, (С2-С6)алкениларил, (С2-С6)алкенилгетероарил, (С2-С6)алкиниларил, (С2-С6)алкинилгетероарил, (С1-С6)алкилциклоалкил, (С1-С6)алкилгетероциклоалкил.
Термин (С1-С6)алкилалкокси относится к (С1-С6)алкильным группам, имеющим заместитель алкокси, включая 2-этоксиэтил и подобные группы.
Термин алкоксикарбонил относится к группе -С(О)ОК, где К представляет собой (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С8)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, (С1-С6)алкиларил или (С1-С6)алкилгетероарил, (С2-С6)алкениларил, (С2-С6)алкенилгетероарил, (С2-С6)алкиниларил, (С2-С6)алкинилгетероарил, (С1-С6)алкилциклоалкил, (С1-С6)алкилгетероциклоалкил.
Термин (С1-С6)алкилалкоксикарбонил относится к (С1-С6)алкильным группам, имеющим алкоксикарбонильный заместитель, включая 2-(бензилоксикарбонил)этил и подобные группы.
- 9 011930
Термин аминокарбонил относится к группе -ί.'(ϋ)ΝΚΚ'. где каждый Я и Я' представляет собой, независимо, водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С8)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, (С1-С6)алкиларил или (С1-С6)алкилгетероарил, (С2-С6)алкениларил, (С2-С6)алкенилгетероарил, (С2-С6)алкиниларил, (С2-С6)алкинилгетероарил, (С1-С6)алкилциклоалкил, (С1-С6)алкилгетероциклоалкил.
Термин (С1-С6)алкиламинокарбонил относится к (С1-С6)алкильным группам, имеющим аминокарбонильный заместитель, включая 2-(диметиламинокарбонил)этил и подобные группы.
Термин ациламино относится к группе -№ЯС(О)Я', где каждый Я и Я' представляет собой, независимо, водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С8)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, (С1-С6)алкиларил или (С1-С6)алкилгетероарил, (С2-С6)алкениларил, (С2-С6)алкенилгетероарил, (С2-С6)алкиниларил, (С2-С6)алкинилгетероарил, (С1-С6)алкилциклоалкил, (С1-С6)алкилгетероциклоалкил.
Термин (С1-С6)алкилациламино относится к (С1-С6)алкильным группам, имеющим заместитель ациламино, включая 2-(пропиониламино)этил и подобные группы.
Термин уреидо относится к группе -ΝΚΟ(Θ)ΝΚΉ, где каждый Я, Я' и Я представляет собой, независимо, водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С8)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, (С1-С6)алкиларил или (С1-С6)алкилгетероарил, (С2-С6)алкениларил, (С2-С6)алкенилгетероарил, (С2-С6)алкиниларил, (С2-С6)алкинилгетероарил, (С1-С6)алкилциклоалкил, (С1-С6)алкилгетероциклоалкил, и где Я' и Я вместе с атомом азота, с которым они соединены, могут необязательно образовывать 3-8 членное гетероциклоалкильное кольцо.
Термин (С1-С6)алкилуреидо относится к (С1-С6)алкильным группам, имеющим заместитель уреидо, включая 2-(№-метилуреидо)этил и подобные группы.
Термин карбамат относится к группе -ЫЯС(О)ОЯ', где каждый Я и Я' представляет собой, независимо, водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С8)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, (С1-С6)-алкиларил или (С1-С6)алкилгетероарил, (С2-С6)алкениларил, (С2-С6)алкенилгетероарил, (С2-С6)алкиниларил, (С2-С6)алкинилгетероарил, (С1-С6)алкилциклоалкил, (С1-С6)алкилгетероциклоалкил.
Термин амино относится к группе -ΝΚΚ1, где каждый Я и Я' представляет собой, независимо, водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С8)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, (С1-С6)алкиларил или (С1-С6)алкилгетероарил, (С2-С6)алкениларил, (С2-С6)алкенилгетероарил, (С2-С6)алкиниларил, (С2-С6)алкинилгетероарил, (С1-С6)алкилциклоалкил, (С1С6)алкилгетероциклоалкил, и где Я и Я' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут, необязательно, образовывать 3-8-членное гетероциклоалкильное кольцо.
Термин (С1-С6)алкиламино относится к (С1-С6)алкильным группам, имеющим заместитель амино, включая 2-(1-пирролидинил)этил и подобные группы.
Термин аммоний относится к положительно заряженной группе -Ν+КЯ'Я, где каждый Я, Я' и Я представляет собой, независимо, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С8)циклоалкил, гетероциклоалкил, (С1-С6)алкиларил или (С1-С6)алкилгетероарил, (С2-С6)алкениларил, (С2-С6)алкенилгетероарил, (С2-С6)алкиниларил, (С2-С6)алкинилгетероарил, (С1-С6)алкилциклоалкил, (С1-С6)алкилгетероциклоалкил, и где Я и Я' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут, необязательно, образовывать 3-8-членное гетероциклоалкильное кольцо.
Термин (С1-С6)алкиламмоний относится к (С1-С6)алкильным группам, имеющим заместитель аммоний, включая 2-(1-пирролидинил)этил и подобные группы.
Термин галоген относится к атомам фтора, брома и иода.
Термин сульфонилокси относится к группе -О8О2-Я, где Я выбирают из числа Н, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкила, замещенного галогеном, как, например, в группе -О8О2-СТ3, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С3-С8)циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, (С1С6)алкиларила или (С1-С6)алкилгетероарила, (С2-С6)алкениларила, (С2-С6)алкенилгетероарила, (С2-С6)алкиниларила, (С2-С6)алкинилгетероарила, (С1-С6)алкилциклоалкила, (С1-С6)алкилгетероциклоалкила.
Термин (С1-С6)алкилсульфонилокси относится к (С1-С6)алкильным группам, имеющим заместитель сульфонилокси, включая 2-(метилсульфонилокси)этил и подобные группы.
Термин сульфонил относится к группе -8О2-Я, где Я выбирают из числа Н, арила, гетероарила, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкила, замещенного галогеном, как, например, в группе -8О2-СТ3, (С2С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С3-С8)циклоалкила, гетероциклоалкила, (С1-С6)алкиларила или (С1-С6)алкилгетероарила, (С2-С6)алкениларила, (С2-С6)алкенилгетероарила, (С2-С6)алкиниларила, (С2-С6)алкинилгетероарила, (С1-С6)алкилциклоалкила, (С1-С6)алкилгетероциклоалкила.
Термин (С1-С6)алкилсульфонил относится к (С1-С6)алкильным группам, имеющим сульфонильный заместитель, включая 2-(метилсульфонил)этил и подобные группы.
Термин сульфинил относится к группе -8(О)-Я, где Я выбирают из числа Н, (С1-С6)алкила, (С1С6)алкила, замещенного галогеном, как, например, в группе -8О-СТ3, (С2-С6)алкенила, (С2С6)алкинила, (С3-С8)циклоалкила, гетероциклоалкила, арила, гетероарила, (С1-С6)алкиларила
- 10 011930 или (С1-С6)алкилгетероарила, (С2-С6)алкениларила, (С2-С6)алкенилгетероарила, (С2С6)алкиниларила, (С2-С6)алкинилгетероарила, (С1-С6)алкилциклоалкила, (С1-С6)алкилгетероциклоалкила.
Термин (С1-С6)алкилсульфинил относится к (С1-С6)алкильным группам, имеющим сульфинильный заместитель, включая 2-(метилсульфинил)этил и подобные группы.
Термин сульфанил относится к группе -8-Я, где Я представляет собой Н, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил, необязательно замещенный галогеном, как, например, в группе -8-СЕ3, (С2-С6)алкенил, (С2С6)алкинил, (С3-С8)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, (С1-С6)алкиларил или (С1 -С6)алкилгетероарил, (С2-С6)алкениларил, (С2-С6)алкенилгетероарил, (С2-С6)алкиниларил, (С2-С6)алкинилгетероарил, (С1-С6)алкилциклоалкил, (С1-С6)алкилгетероциклоалкил. Предпочтительными сульфанильными группами являются метилсульфанил, этилсульфанил и подобные группы.
Термин (С1-С6)алкилсульфанил относится к (С1-С6)алкильным группам, имеющим сульфинильный заместитель, включая 2-(этилсульфанил)этил и подобные группы.
Термин сульфониламино относится к группе -№Я8О2-Я', где каждый Я и Я' представляет собой, независимо, водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С8)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, (С1-С6)алкиларил или (С1-С6)алкилгетероарил, (С2-С6)алкениларил, (С2-С6)алкенилгетероарил, (С2-С6)алкиниларил, (С2-С6)алкинилгетероарил, (С1-С6)алкилциклоалкил, (С1-С6)алкилгетероциклоалкил.
Термин (С1-С6)алкилсульфониламино относится к (С1-С6)алкильным группам, имеющим заместитель сульфониламино, включая 2-(этилсульфониламино)этил и подобные группы.
Термин аминосульфонил относится к группе -8О2-№ЯЯ', где каждый Я и Я' представляет собой, независимо, водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С8)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, (С1-С6)алкиларил или (С1-С6)алкилгетероарил, (С2-С6)алкениларил, (С2-С6)алкенилгетероарил, (С2-С6)алкиниларил, (С2-С6)алкинилгетероарил, (С1-С6)алкилциклоалкил, (С1-С6)алкилгетероциклоалкил.
Термин (С1-С6)алкиламиносульфонил относится к (С1-С6)алкильным группам, имеющим аминосульфонильный заместитель, включая 2-(циклогексиламиносульфонил)этил и подобные группы.
Определение замещенный или незамещенный, если определение отдельного заместителя не ограничивается иным, вышеуказанные группы, подобные алкильным, алкенильным, алкинильным, арильным и гетероарильным и т.п. группам, могут, необязательно, быть замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, циклоалкила, гетероциклоалкила, (С1-С6)алкиларила, (С1-С6)алкилгетероарила, (С1-С6)алкилциклоалкила, (С1-С6)алкилгетероциклоалкила, амино, аммония, ацила,ацилокси, ациламино, аминокарбонила, алкоксикарбонила, уреидо, карбамата, арила, гетероарила, сульфинила, сульфонила, алкокси, сульфанила, галогена, карбоксила, тригалогенметила, циано, гидрокси, меркапто, нитро и т. п. С другой стороны, указанное замещение также может включать случаи, когда соседние заместители претерпевают замыкание цикла, особенно, когда имеются функциональные соседние заместители, с образованием, таким образом, например, лактамов, лактонов, циклических ангидридов, а также ацеталей, тиоацеталей, аминалей, образованных за счет замыкания цикла, например, при попытке получить защитную группу.
Термин фармацевтически приемлемые соли или комплексы относится к солям или комплексам описанных ниже соединений формулы (I). Примерами таких солей являются, но не ограничиваются перечисленным, соли присоединения оснований, образованные взаимодействием соединений формулы (I) с органическими или неорганическими основаниями, такими как гидроксиды, карбонаты или бикарбонаты с катионами металлов, таких как металлы, выбранные из группы, состоящей из щелочных металлов (натрия, калия или лития) и щелочноземельных металлов (например, кальция или магния), аммиак или первичные, вторичные или третичные алкиламины. Предполагается, что соли аминов, образованные метиламином, диметиламином, триметиламином, этиламином, диэтиламином, триэтиламином, морфолином, Ν-Ме-Э-глюкамином, М,М'-бис(фенилметил)-1,2-этандиамином, трометамином, этаноламином, диэтаноламином, этилендиамином, Ν-метилморфолином, прокаином, пиперидином, пиперазином, аргинином, холином, лизином и т.п., входят в объем данного изобретения.
Также включаются соли, представляющие собой кислотно-аддитивные соли, образованные с неорганическими кислотами (например, хлороводородной кислотой, бромоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, азотной кислотой и т.п.), а также с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, дубильная кислота, пальмитиновая кислота, альгиновая кислота, полиглутаминовая кислота, нафталинсульфоновая кислота, нафталиндисульфоновая кислота и полигалактуроновая кислота.
Термин фармацевтически активное производное относится к любому соединению, которое после введения реципиенту способно проявлять, прямо или косвенно, активность, о которой идет речь в данном описании. Термин косвенно также относится к пролекарствам, которые могут превращаться в активную форму лекарственного средства под действием эндогенных ферментов или метаболизма. Ука
- 11 011930 занное пролекарство состоит из активной формы самого лекарственного соединения и химической маскирующей группы. Такая маскирующая группа может представлять собой сложноэфирную группу (например, полученную при защите карбоксильной или гидроксильной группы соединений формулы (I)).
Термин энантиомерный избыток(эи, ее) относится к продуктам, которые получают асимметричным синтезом, т.е. синтезом с участием нерацемических исходных веществ и/или реагентов или синтезом, включающим по меньшей мере одну энатиоселективную стадию, посредством чего получают избыток одного энантиомера порядка по меньшей мере примерно 52%.
Указанная формула соединения также охватывает его таутомеры, его геометрические изомеры, его оптически активные формы, такие как энантиомеры, диастереомеры, и его рацемические формы, а также их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями формулы (I) являются соли присоединения оснований, полученные взаимодействием соединений формулы (I) с фармацевтически приемлемыми основаниями, такими как Ν-метил-О-глюкамин, трометамин, натриевые, калиевые или кальциевые соли карбонатов, бикарбонатов или гидроксидов.
Соединения формулы (I) применимы при лечении и/или предупреждении ожирения и/или расстройств обмена веществ, опосредуемых инсулинорезистентностью или гипергликемией, включая диабет типа I и/или II, неадекватную толерантность к глюкозе, инсулинорезистентность, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию или синдром поликистоза яичников (РСО8).
В одном воплощении соединения формулы (I) в особенности применимы при лечении и/или предупреждении диабета типа II и ожирения и для регуляции аппетита у млекопитающих.
Соединения формулы (I) подходят для модуляции активности РТР, в частности, РТР 1В. Поэтому полагают, что соединения настоящего изобретения применимы при лечении и/или предупреждении расстройств, которые опосредуются РТР, в частности, РТР1 В. Указанное лечение включает модуляцию особенно даунрегуляцию или ингибирование - РТР, в частности, РТР 1В, и/или СЬЕРР-1.
Соединения формулы (I) также подходят для лечения и/или предупреждения сердечно-сосудистых нарушений, таких как коронарная обструкция и сердечная недостаточность, в частности, для лечения и/или предупреждения эндотелиальной дисфункции при хронической сердечной недостаточности. Соединения данного изобретения особенно применимы при лечении повышенной периферической вазоконстрикции при хронической сердечной недостаточности. В основном, сердечная недостаточность определяемся неспособностью сердца выталкивать кровь и обеспечивать адекватную перфузию периферических органов. Сердечная недостаточность не только поражает миокард, но также вызывает много последствий в периферическом кровообращении. В особенности, сердечная недостаточность ассоциируется с повышенным периферическим сосудистым сопротивлением, вторичным относительно периферической вазоконстрикции. Такая вазоконстрикция является неоднородной и поражает, главным образом, несущественные участки, такие как кожа, кишечник и скелетные мышцы, для того, чтобы сохранить перфузию существенных участков, таких как головной мозг и сердце, в контексте уменьшенного объема сердечного выброса. Однако такой изначально адаптивный механизм может надолго увеличить нагрузку, преодолеваемую сердечной мышцей (сопротивление сокращению желудочка), и работу сердца и, таким образом, усилить контрактильную дисфункцию и внести вклад в переход от компенсированной к некомпенсированной сердечной недостаточности. Длительное ухудшение или потеря активности сердечной мышцы приводит к развитию хронической сердечной недостаточности (СНЕ).
Фармацевтическая композиция, содержащая карбоновую кислоту формулы (I), может дополнительно включать по меньшей мере ещё одно дополнительное лекарственное средство (в частности, противодиабетическое средство). В предпочтительном варианте дополнительные противодиабетические средства выбирают из группы, включающей или состоящей из инсулина (или имитаторов инсулина), ингибиторов альдозоредуктазы, ингибиторов альфа-глюкозидазы, средств на основе сульфонилмочевины, бигуанидов (например, метформина), тиазолидионов (например, пиоглитазона, розиглитазона) или агонистов РРАК, или ингибиторов с-1ии-киназы или С8К-3.
Инсулины, применимые в способе настоящего изобретения, включают быстродействующие инсулины, среднедействующие инсулины, длительнодействующие инсулины и сочетание среднедействующих и быстродействующих инсулинов.
Ингибиторы альдозоредуктазы, применимые в способе настоящего изобретения, включают ингибиторы, известные в технике. К ним относятся, но не ограничиваются приведенным перечнем,
a) спироизохинолинпирролидинтетроны, раскрытые в патенте США № 4927831 (Ма1ата§), включенном в данное описание в качестве ссылки, к которым относится АК1-509, также известный как спиро[изохинолин-4(1Н),3'-пирролидин]-1,2',3,5'(2Н)-тетрон, и их аналоги;
b) 2-[(4-бром-2-фторфенил)метил]-6-фтор-(9СI);
c) соединения по патенту США № 4439617, включенному в данное описание в качестве ссылки, к которым относятся толрестат, также известный как глицин, №[[6-метокси-5-(трифторметил)-1нафталинил]тиоксометил]-№метил-(9С!) или ΑΥ-27773 и их аналоги;
б) сорбинил (инвентарный № 68367-52-2), также известный как спиро[4Н-1-бензопиран-4,4'имидазолин]-2',5'-дион, 6-фтор-2,3-дигидро-, (48)-(90) или СР 45634;
е) метосорбинил;
- 12 011930
ί) зополрестат, представляющий собой 1-фталазинуксусную кислоту, 3,4-дигидро-4-оксо-3-[[5(трифторметил)-2-бензотиазолил]метил]-(9С1) (инвентарный № 110703-94-1);
д) эпалрестат, представляющий собой 3-тиазолидинуксусную кислоту, 5-[(2Е)-2-метил-3-фенил-2пропенилиден]-4-оксо-2-тиоксо-, (5Ζ)-(9ΟΙ) (инвентарный № 82150-09-9);
11) зенарестат (инвентарный № 112733-40-6) или 3-[(4-бром-2-фторфенил)метил]-7-хлор-3,4дигидро-2,4-диоксо-1 (2Н)-хиназолинуксусная кислота;
ί) имирестат, также известный как 2,7-дифторспиро(9Н-флуорен-9,4'-имидазолидин)-2',5'-дион;
_)) поналрестат (инвентарный № 72702-95-5), представляющий собой 1-фталазинуксусную кислоту, 3-[(4-бром-2-фторфенил)метил]-3,4-дигидро-4-оксо-(9С1), и также известный как сталил или статил;
k) ΟΝΟ-2235, представляющий собой 1-тиазолидинуксусную кислоту, 5-[(2Е)-2-метил-3-фенил-2пропенилиден-4-оксо-2-тиоксо-, (5Ζ)-(9ΟΊ);
l) СР-1447, представляющий собой {3-[(4,5,7-трифторбензотиазол-2-ил)метил]-5- метилфенилуксусную кислоту};
т) СТ-112, представляющий собой 5-(3-этокси-4-пентилоксифенил)-2,4-тиазолидиндион;
η) ΒΑΕ-ΑΚΙ8, представляющий собой глицин, ^(7-фтор-9-оксо-9Н-ксантен-2-ил)сульфонил]-№ метил-(9С1), инв. № 124066-40-6;
o) ΑΌ-5467, представляющий собой 2,3-дигидро-2,8-бис(1-метилэтил)-3-тиоксо-4Н-1,4бензоксазин-4-уксусную кислоту в форме хлорида (4Н-1,4-бензоксазин-4-уксусная кислота, 2,3-дигидро2,8-бис(1 -метилэтил)-3-тиоксо-(9С1);
p) ΖΌ5522, представляющий собой (3',5'-диметил-4'-нитрометилсульфонил-2-(2-толил)ацетанилид);
с.|) 3,4-дигидро-2,8-диизопропил-3-тиоксо-2Н-1,4-бензоксазин-4-уксусная кислота;
г) 1-[(3-бром-2-бензофуранил)сульфонил]-2,4-имидазолидиндион (М-16209);
5) ΝΖ-314, представляющий собой 1-имидазолидинуксусную кислоту, 3-[(3-нитрофенил)метил]2,4,5-триоксо-9(С1)(инвентарный № 128043-99-2);
1) 3,4-дигидро-4-оксо-3-[(5-трифторметил)-2-бензотиазолил]метил]-1-фталазинуксусная кислота;
и) М-79175, представляющий собой спиро[4Н-1-бензопиран-4,4'-имидазолидин]-2',5'-дион;
ν) 8РВ-210, представляющий собой 2Н-1,4-бензотиазин-2-уксусную кислоту, 3,4-дигидро-3-оксо-4[(4,5,7-трифтор-2-бензотиазолил)метил]-(9С1);
\ν) спиро[пирролидин-3,6'(5'Н)-пирроло[1,2,3-бе][1,4]бензоксазин]-2,5,5'-трион, 8'-хлор-2',3'дигидро-(9С1) (также известный как ΑΝΌ 138 или 8-хлор-2',3'-дигидроспиро[пирролизин-3,6'(5'Н)пирроло [1,2,3-бе] [1,4] бензоксазин] -2,5,5'-трион);
х) 6-фтор-2,3-дигидро-2',5'-диоксо(28-цис)спиро[4Н-1-бензопиран-4,4'-имидазолидин]-2-карбоксамид (также известный как 8ΝΚ-860);
или фармацевтически приемлемые солевые формы одного или нескольким указанных соединений.
К числу более предпочтительных ингибиторов альдозоредуктазы для данного изобретения относятся миналрестат, толрестат, сорбинил, метосорбинил, зополрестат, зопалрестат, зенарестат, имирестат и поналрестат или их фармацевтически приемлемые солевые формы.
Ингибиторы альфа-глюкозидазы, применимые для способа настоящего изобретения, включают миглитол или акарбозу или их фармацевтически приемлемые солевые формы.
Средства на основе сульфонилмочевины, применимые со способом настоящего изобретения, включают глипизид, глибурид (глибенкпамид), хлорпропамид, толбутамид, толазамид и глимепирид или их фармацевтически приемлемые солевые формы.
Предпочтительно, указанные дополнительные фармацевтически активные средства выбирают из группы, состоящей из быстродействующего инсулина, среднедействующего инсулина, длительнодействующего инсулина, сочетания среднедействующего и быстродействующего инсулина, иналрестата, толрестата, сорбинила, метосорбинила, зополрестата, эпалрестата, зенарестата, имирестата, поналрестата, ΟΝΟ-2235, СР-1447, СТ-112, ΒΑΕ-ΑΚΙ 8, ΑΌ-5467, ΖΌ5522, М-16209, ΝΖ-314, М-79175, 8РК-210, ΑΌΝ138 или 8ΝΚ-860, миглитола, акарбозы, глипизида, глибурида, хлорпропамида, толбутамида, толазамида или глимепририда.
Карбоновые кислоты настоящего изобретения можно получить из легко доступных исходных веществ с использованием описанных ниже общих способов и процедур. Следует иметь в виду, что когда приводятся типичные или предпочтительные условия эксперимента (т.е., температуры реакций, время, число молей реагентов, растворители и т.д.), также можно использовать другие условия эксперимента, если не указано иное. Оптимальные условия реакции могут изменяться в связи с конкретными используемыми реагентами или растворителями, но такие условия специалист в данной области техники может определить обычными процедурами оптимизиции.
Соединения формулы (Ι) получают с помощью описанных далее общих способов и процедур.
Карбоновые кислоты, являющиеся примерами соединений формулы (Ι) в данном изобретении, можно получить из легко доступных исходных веществ с использованием описанных далее общих способов и процедур. Следует иметь в виду, что когда приводятся типичные или предпочтительные условия эксперимента (т.е., температуры реакций, время, число молей реагентов, растворители и т.д.), также можно использовать другие условия эксперимента, если не указано иное. Оптимальные условия реакции
- 13 011930 могут изменяться в связи с конкретными используемыми реагентами или растворителями, но такие условия специалист в данной области техники может определить обычными процедурами оптимизиции.
Вообще, соединения карбоновых кислот формулы (I) данного изобретения можно получить из легко доступных исходных веществ. Если такие исходные вещества недоступны коммерчески, их можно получить стнадартными методами синтеза. Для получения соединений формулы (I) можно использовать общие способы и процедуры, описанные в данном описании далее в примерах.
Как правило, соединения карбоновых кислот формулы (I) можно получить, удаляя сначала защитную группу из предшественников (I') (см. схему 1, приведенную ниже), где В (конкретнее, В1-22), В1 и А имеют значения, указанные выше, и группа Ό' представляет собой защищенную форму Ό, имеющего значения, указанные выше, например, используют 2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодиоксин-4-он для Ό', когда Ό представляет собой остаток орто-гидроксибензойной кислоты.
Схема 1
Группа Βι-22 представляет собой любую группу из числа о
Г
В1
ВЗ
В4
Βδ о
(
0=8=0
Г о
I
Гк* | о о
В6
В7
В8
В9 ϋ
Г Ζ4
В10
В11
В12
813
В14 о
I /У
О О
В15
В16
В17 о
о | о
В1Э В20
I.
Гн о
В21
В22
Специалисту в области органического синтеза понятно, что успешное применение указанных способов и способов, описанных ниже, не зависит от совместимости заместителей в других частях молекул. Могут потребоваться защитные группы и/или изменения в порядке осуществления стадий, описанных в данном описании.
Специалистам в данной области техники будет ясно, что некоторые реакции, например получение производных формулы (II) (схема 2), лучше всего осуществлять, когда потенциально реакционноспособные функциональные группы маскированы или защищены, причем таким образом удается избежать побочных реакций и/или повысить выход в реакции. Примеры защитных групп и всех способов введения и удаления защитных групп можно найти в Ρΐιίΐίρ 1. Коаепккц Рго1ес1шд Сгоирк, Сеогд ТЫеше Уег1ад 81и11даг1, Ыете Уогк, 1994, и в Тйеобога С. Сгеепе апб Ре1ег С.М. ХУиК Рго1есбуе Сгоирк ίη Огдашс 8упΙΐκδίδ. 3гб ебйюп, 1о11п \УПеу & 8опк Ичс.. 1999 (ΝΥ). Потребность в защитных группах и их выбор для определенной реакции известны специалистам в данной области техники и зависят от характера защищаемой функциональной группы (гидрокси, амино, карбокси и т.д.), строения и устойчивости молекулы, в которой заместитель является частью условий взаимодействия.
- 14 011930
Производные карбоновых кислот формулы (I') можно получить тремя различными путями. Как показано на схеме 2, первый путь получения производных карбоновых кислот формулы (I') включает восстановительное алкилирование за счет взаимодействия содержащего защитную группу производного карбоновой кислоты формулы (II) с алкилпроизводным формулы (III), где ЕС в производном (II) представляет собой функциональную группу ЕС1, определяемую как -ЛН2(амин), или функциональную группу ЕС2, определяемую как -СН2ИН2 (метиленамин), и ЕС в производном (III) функциональную группу ЕС3, определяемую как -СНО (альдегид).
Реакцию восстановительного алкилирования можно осуществить, получая имин, в растворителях, таких как толуол, в условиях азеотропного удаления воды в течение нескольких часов, например от одного до 24 ч, с последующей реакцией восстановления с такими агентами, как борогидрид натрия, триацетоксиборогидрид натрия или цианоборогидрид натрия, предпочтительно борогидридом натрия, в растворителях, таких как смесь толуола и метанола, в течение нескольких часов, например от одного до 24 ч, при температуре, повышающейся от 0 до 50°С. С другой стороны, восстановительное алкилирование можно осуществить по одно- или двухстадийному протоколу с использованием таких агентов, как триацетоксиборогидрид натрия или цианоборогидрид натрия, в растворителях, таких как 1,2-дихлорэтан, в присутствии уксусной кислоты в течение нескольких часов, например от одного до 24 ч, при температуре, повышающейся от комнатной температуры до 50°С.
С другой стороны, производные формулы (II) могут быть замещены группой ЕС3 и, следовательно, производные формулы (III) могут быть замещены группами ЕС1 или ЕС2.
Затем аминопроизводные формулы (IV) можно обработать производными формулы (V) и получить соединения формулы (I'), как показано на схеме 2. Специалисты в данной области техники могут выбрать подходящую группу К' для производных формулы (V) для получения соединений формулы (I'). Специалисты в данной области техники могут подобрать адекватную группу К' и получить группу К, имеющую указанные выше значения, после стадии восстановления, как описано в последующих стадиях. Когда производные формулы (V) представляют собой К'-ЕС3, восстановительное алкилирование производными формулы (IV) можно осуществить с такими восстановителями, как триацетоксиборогидрид натрия или цианоборогидрид натрия, предпочтительно триацетоксиборгидрид, в растворителях, таких как 1,2-дихлорэтан, в течение нескольких часов, например от одного до 24 ч, при температуре, повышающейся от комнатной температуры до 70°С. Когда производные формулы (V) представляют собой КЕС4, где ЕС4 определяется как удаляемая группа (ЬС), например галоген, такой как бром, иод, хлор, предпочтительно бром и хлор, или сульфонатная группа, такая как мезилатная или тозилатная, взаимодействие с производными формулы (IV) можно осуществить с использованием гидрида натрия в полярных апротонных растворителях, таких как ДМСО, при комнатной температуре в течение 2-24 ч. Когда производные формулы (V) представляют собой К-ЕС5, где ЕС5 определяется как -§О2С1, или К-ЕС8, где ЕС8 определяется как -СОС1, взаимодействие с производными формулы (IV) можно осуществить с использованием основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, амин на полимерном носителе, например морфолин на полимерном носителе, в растворителях, таких как ΌΟΜ, или в пиридине без применения другого основания, при комнатной температуре в течение 2-24 ч. Когда производные формулы (V) представляют собой К-ЕС6, где ЕС6 определяется как К-Л=С=О, взаимодействие с производными формулы (IV) можно осуществить с использованием основания, такого как диизопропилэтиламин, или без него, в растворителях, таких как ΌΟΜ, при комнатной температуре в течение 2-24 ч.
Схема 2
рГз ΗΝ <) 0 или 1
ЕГ + 1Г Д-К1 или 1
или
/ К·—РО, уд
А / (V) /
А А
(И) (ΙΠ) (IV) (О
В представляет собой любой нз В1,В2,В7,В$,В9,В«» В2С.В21.В22
Второй путь получения производных карбоновых кислот формулы (I') отображен на схеме 3. Промежуточные соединения формулы (VI) можно получить восстановительным алкилированием содержащего защитную группу производного карбоновой кислоты формулы (II) производными формулы (V), где ЕС производного (II) представляет собой ЕС3, и ЕС производного (V) представляет собой ЕС1. Восстановительное алкилирование можно осуществить по одно- или двухстадийному протоколу с использованием таких восстановителей, как триацетоксиборогидрид натрия или цианоборогидрид натрия, предпочтительно триацетоксиборогидрида натрия, в растворителях, таких как 1,2-дихлорэтан, в присутствии уксусной кислоты в течение нескольких часов, например от одного до 24 ч, при комнатной температуре. С другой стороны, реакцию восстановительного алкилирования можно осуществить, получая имин, в рас
- 15 011930 творителях, таких как толуол, в условиях азеотропного удаления воды в течение нескольких часов, например от одного до 24 ч, с последующей реакцией восстановления с такими агентами, как борогидрид натрия, триацетоксиборогидрид натрия или цианоборогидрид натрия, предпочтительно борогидридом натрия, в растворителях, таких как смесь толуола и метанола, в течение нескольких часов, например от одного до 24 ч, при температуре, повышающейся от 0 до 50°С. С другой стороны, производные формулы (II) могут быть замещены ЕС1 или ЕС2, и, следовательно, производные формулы (V) могут быть замещены ЕС3. С другой стороны, вместо использования реакции восстановительного алкилирования можно получить промежуточное соединение формулы (VI) по двухстадийному протоколу взаимодействием содержащего защитную группу производного карбоновой кислоты формулы (II) с соединением формулы (V) и получить амиды формулы (VII), где ЕС производного (II) представляет собой ЕС1 или ЕС2, и ЕС производного (V) представляет собой ЕС7, определяемую как -СООН, или ЕС8, определяемую как СОС1, предпочтительно ЕС8, в растворителях, таких как ЭСМ, в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, в течение нескольких часов, например от одного до 24 ч, при температуре, повышающейся от 0°С до комнатной температуры; с последующим взаимодействием с восстановителями, такими как ВН3, в растворителях, таких как ТГФ, в течение нескольких часов, например от одного до 24 ч, при температуре, повышающейся от комнатной температуры до температуры образования флегмы. С другой стороны, производные формулы (II) могут быть замещены ЕС7 или ЕС8, и, следовательно, производные формулы (V) могут быть замещены ЕС1. Затем производные формулы (VI) можно обработать производными формулы (III) и получить соединения формулы (I'), как показано на схеме 3. Когда замещением ЕС производных формулы (III) является замещение ЕС3, восстановительное алкилирование производных формулы (VI) можно осуществить такими восстановителями, как триацетоксиборогидрид натрия или цианоборогидрид натрия, предпочтительно триацетоксиборогидридом натрия, в растворителях, таких как 1,2-дихлорэтан, в течение нескольких часов, например от одного до 24 ч, при температуре, повышающейся от комнатной температуры до 70°С. Когда замещением ЕС производных формулы (III) является замещение ЕС7, взаимодействие с производными формулы (VI) можно осуществить с агентами сочетания, такими как ЕЭС/НОВТ, в присутствии ОША в растворителях, таких как ЭСМ, в течение нескольких часов, например от одного до 24 ч, при комнатной температуре. Когда замещением ЕС производных формулы (III) является замещение ЕС8 или ЕС5, взаимодействие с производными формулы (VI) можно осуществить с использованием основания, такого как диизопропилэтиламин или триэтиламин, в растворителях, таких как ОСМ или ТГФ, или в пиридине без применения другого основания, предпочтительно в пиридине, в течение нескольких часов, например от одного до 24 ч, при температуре, повышающейся от комнатной температуры до 60°С.
Схема 3
ΗΝ )о или ι ----В представляет собой любой из В1,В2,В4ГВ5,В16,В17
Третий путь получения производных карбоновых кислот формулы (I') отображен на схеме 4. Промежуточное соединение формулы (VIII) можно получить восстановительным алкилированием производного формулы (III) соединением формулы (V), где ЕС производного (III) представляет собой ЕС3, и ЕС производного (V) представляет собой ЕС1. Восстановительное алкилирование можно осуществить по одно- или двухстадийному протоколу с использованием таких восстановителей, как триацетоксиборогидрид натрия, цианоборогидрид натрия или борогидрид натрия, предпочтительно триацетоксиборогидрида натрия, в растворителях, таких как 1,2-дихлорэтан, в присутствии уксусной кислоты в течение нескольких часов, например от одного до 24 ч, при комнатной температуре. С другой стороны, реакцию восстановительного алкилирования можно осуществить, получая имин, в растворителях, таких как толуол, в условиях азеотропного удаления воды, в течение нескольких часов, например от 1 до 24 ч, с последующей реакцией восстановления такими агентами, как борогидрид натрия, триацетоксиборогидрид натрия или цианоборогидрид натрия, предпочтительно борогидридом натрия, в растворителях, таких как смесь толуола и метанола, в течение нескольких часов, например от одного до 24 ч, при температуре, повышающейся от 0 до 50°С. С другой стороны, производные формулы (III) могут быть замещены ЕС1 или ЕС2, и, следовательно, производные формулы (V) могут быть замещены ЕС3. Затем производные
- 16 011930 формулы (VIII) можно обработать производными формулы (II) и получить соединения формулы (I'), как показано на схеме 4. Когда замещением РС производных формулы (II) является замещение РС3, восстановительное алкилирование производных формулы (VIII) можно осуществить такими восстановителями, как триацетоксиборогидрид натрия или цианоборогидрид натрия, предпочтительно триацетоксиборогидридом натрия, в растворителях, таких как 1,2-дихлорэтан, в течение нескольких часов, например от одного до 24 ч, при температуре, повышающейся от комнатной температуры до 70°С. Когда замещением РС производных формулы (II) является замещение РС7, взаимодействие с производными формулы (VIII) можно осуществить с агентами сочетания, такими как ЕЭС/НОВТ, в присутствии ОША, в растворителях, таких как ЭСМ, в течение нескольких часов, например от 1 до 24 ч, при комнатной температуре. Когда замещением РС производных формулы (II) является замещение РС8 или РС5, взаимодействие с производными формулы (VIII) можно осуществить с использованием основания, такого как диизопропилэтиламин или триэтиламин, в растворителях, таких как ЭСМ или ТГФ, или в пиридине без применения другого основания, предпочтительно в пиридине, в течение нескольких часов, например от 1 до 24 ч, при температуре, повышающейся от комнатной температуры до 60°С; или, с другой стороны, с использованием основания, такого как карбонат калия, в растворителях, таких как смесь диоксана и воды, например, в соотношении 1:1, в течение нескольких часов, например от одного до 24 ч при комнатной температуре.
Схема 4
(П
В представляет собой В2,ВЗ,В6,В12,В14,В18
Соединения формул (II), (III) и (V) или являются коммерчески доступными соединениями, или их можно получить стандартными методами синтеза, как описано в данном описании далее в примерах.
Производные карбоновых кислот (I'), где Ό' имеет указанные выше значения, можно получить после стадии удаления защитной группы, как показано на схеме 1, стандартным способом. Производные карбоновых кислот (I'), содержащие простую эфирную группу, такую как В10, можно получить после стадии удаления защитной группы, как показано на схеме 1, стандартным способом как описано в данном описании далее в примерах.
Производные формулы (III) и промежуточные соединения формул (I'), (IV) и (VIII), предпочтительно производные формулы (III), можно получить реакцией перекрестного сочетания ЗоиодакЫга с замещенным алкином и арильной группой, замещенной удаляемой группой, такой как Вг, С1, I, ОМк, ОТК, в присутствии добавок, таких как соли медиД), в сочетании с палладиевыми катализаторами (например, палладийтетракис(трифенилфосфином)) и аминами (например, триэтиламином). Предпочтительные условия предполагают применение бромида медиЦ), палладийтетракис(трифенилфосфина) в триэтиламине при, например, 90°С.
При использовании в качестве фармацевтических средств карбоновые кислоты по настоящему изобретению типично вводят в форме фармацевтической композиции. Следовательно, фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент, также входят в объем настоящего изобретения. Специалист в данной области техники осведомлен о всем разнообразии таких носителей, разбавителей или эксципиентов, подходящих для введения в фармацевтическую композицию.
Соединения по изобретению вместе с обычно используемым адъювантом, носителем, разбавителем или эксципиентом можно поместить в препаративную форму фармацевтических композиций и их стандартных лекарственных форм и в такой форме можно использовать в виде твердых препаратов, таких как таблетки или заполненные капсулы, или жидкостей, таких как растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры или капсулы, наполненные ими, - все для перорального применения, или в форме стерильных растворов для инъекций для парентерального введения (включая подкожное введение). Такие фармацевтические композиции и их единичные дозированные формы могут содержать ингредиенты в обычных пропорциях, с добавлением или без других активных соединений или основ, и такие единичные дозированные формы могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, соразмерное с предполагаемым используемым интервалом суточной дозировки.
При использовании в качестве фармацевтических средств карбоновые кислоты по данному изобретению обычно вводят в форме фармацевтической композиции. Такие композиции могут быть получены способами, хорошо известными в фармации, и включают по меньшей мере одно активное соединение.
- 17 011930
Как правило, соединения данного изобретения вводят в фармацевтически эффективном количестве. Фактически вводимое количество соединения будет типично определять лечащий врач с учетом сопутствующих обстоятельств, включая состояние, от которого лечат, выбранный способ введения, фактическое вводимое соединение, возраст, массу и реакцию отдельного пациента, тяжесть симптомов у пациента и подобные обстоятельства.
Фармацевтические композиции данного изобретения можно вводить различными способами, включая пероральный, ректальный, трансдермальный, подкожный, внутривенный, внутримышечный и интраназальный. Композиции для перорального введения могут быть в форме жидких растворов или суспензий в наполнителе или порошков с наполнителем. Однако чаще композиции представлены в виде единичных дозированных форм, удобных для аккуратного дозирования при приеме. Термин «единичные дозированные формы» относится к физически дискретным единицам, подходящим как единичные дозы для приема людьми и другими млекопитающими, причем каждая единица содержит предварительно установленное количество активного вещества, рассчитанное на получение нужного лечебного действия, в сочетании с фармацевтическим эксципиентом. Типичные единичные дозированные формы включают предварительно наполненные ампулы или шприцы определенного объема с жидкими композициями или пилюли, таблетки, капсулы или подобные формы в случае твердых композиций. В таких композициях карбоновал кислота по изобретению, как правило, является минорным компонентом (составляет от примерно 0,1 до примерно 50 мас.% или предпочтительно от примерно 1 до примерно 40 мас.%), причем остальное составляют различные среды или носители и вещества, способствующие переработке, помогающие получать нужную дозированную форму.
Жидкие формы, подходящие для перорального введения, могут включать подходящую водную или неводную среду с добавлением буферных веществ, суспендирующих и диспергирующих веществ, красителей, корригентов и т. п. Твердые формы могут включать, например, любые из следующих ингредиентов или соединений, схожих по характеру: связующее вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакантовую смолу или желатин; эксципиент, такой как крахмал или лактоза, вещество, способствующее рассыпанию, такое как альгиновая кислота, примогель или кукурузный крахмал; смазывающее вещество, такое как стеарат магния; глидант, такой как коллоидный диоксид кремния; подслащивающее вещество, такое как сахароза или сахарин; или корригент, такой как перечная мята, метилсалицилат или апельсиновая отдушка.
Композиции для инъекций обычно основаны на стерильном физиологическом растворе для инъекций или забуференном фосфатом физиологическом растворе или других носителях для инъекций, известных в технике. Как указано выше, карбоновые кислоты формулы (I) в таких композициях типично являются минорным компонентом, причем их содержание часто колеблется от 0,05 до 10 мас.%, причем остальное составляет носитель для инъекций и подобные вещества.
Вышеописанные компоненты для композиций для перорального введения или введения инъекцией являются только характерными представителями. Другие вещества, а также методы обработки и т.п., приводятся в части 5 в работе Веттд!оп'8 Рйагтасеи!1са1 8с1епсе8, 20!Ь Εάίΐίοη, 2000, Магск РиЬШЫпд Сотрапу, ЕаЧоп. РеппкуЕаша, включенной в данное описание в качестве ссылки.
Соединения данного изобретения также можно вводить в формах с замедленным высвобождением или систем доставки с замедленным высвобождением лекарственного средства. Описание характерных материалов для замедленного высвобождения также можно найти в материалах, включенных в Кетшд!оп'к РйагтасеиОса1 Заепсек.
Далее настоящее изобретение будет поясняться с помощью некоторых примеров, которые не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения. Далее в данном описании в прилагаемых примерах используются следующие аббревиатуры: час (часы), г (грамм), мг (миллиграмм), ммоль (миллимоль), мол. (моль), т.пл. (точка плавления), экв. (эквиваленты), мл (миллилитры), мкл (микролитры), Ε3Ι (ионизация электронным распылением), л (литры), ЕЮАс (этилацетат), Вос (трет-бутоксикарбонил), СОС13 (дейтерированный хлороформ), ί.Ό3ΘΟ (дейтерированный метанол), ΟΗ^Ν (ацетонитрил), ΌΒυ (диазабицикло[5,4,0]ундец-7ен), ОСС (дициклогексилкарбодиимид), ЭСМ (дихлорметан), Э1С (диизопропилкабодиимид), ΌΙΕΑ (диизопропилэтиламин), ОМАР (4-диметиламинопиридин), ДМФА (диметилформамид), ДМСО (диметилсульфоксид), ДМСО-О6 (дейтерированный диметилсульфоксид), НОВ! (1-гидрокси-6-тритформетилбензотриазол), ΕΩΕ (1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид), ΩΕΕ (1,2-дихлорэтан), с-Нех (циклогексан), Ε!2Ο (диэтиловый эфир), Ε!ОΗ (этанол), Ртос (9флуоренилметоксикарбонил), изо-РгОН (2-пропанол), МеОН (метанол), мин (минуты), МТВЕ (метилтрет-бутиловый эфир), NММ (Ν-метилморфолин), М\У (микроволны), РО/С (палладий-на-угле), РРй3 (трифенилфосфин), петр. эфир (РеШШег) (петролейный эфир), г! (комнатная температура), РуВОР® (гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-триспирролидинофосфония), В! (время удерживания), 8ΡΕ (твердофазная экстракция), ΤΒΤυ (тетрафторборат 2-(1-Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония), ΤΕΑ (триэтиламин), ТФК (трифторуксусная кислота), ТРАА (ангидрид трифторуксусной кислоты), ТГФ (тетрагидрофуран).
Данные ВЭЖХ, приведенные в примерах, описанных ниже, получают при следующих условиях:
- 18 011930
ВЭЖХ - колонка \Уа1ег5 8уттейу, С8 50 ммх4,6 мм; УФ-детекция (макс, на графике); поток 2 мл/мин; условия: 8 мин градиент от 0,1% ТФК в Н2О до 0,07% ТФК в СН3СЫ. Данные МС, приведенные в примерах, описанных ниже, получают при следующих условиях: масс-спектрометр ЖХ/МС \Уа1ег5 ΖΜΌ (Ε8Ι). Данные ЯМР, приведенные в примерах, описанных ниже, получают при следующих условиях: 1НЯМР Вгикег ΌΡΧ-300 МГ ц.
Примеры
Пример 1. Соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5-[{4-[(4бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2-гидроксибензойной кислоты
Стадия а) Получение 2,2-диметил-6-нитро-4Н-1,3-бензодиоксин-4-она
ΝΟ2
Смесь 2-гидрокси-5-нитробензойной кислоты (ЛИпсй 50,0 г, 0,27 моль), ацетона (40 мл, 0,54 моль) и ангидрида трифторуксусной кислоты (ТРАА) (АМпсР, 100 мл, 0,71 моль) в трифторуксусной кислоте (ТФК) (АМпсР, 300 мл) кипятят с обратным холодильником. Через 1 ч добавляют еще ацетон (60 мл, 0,82 моль) и полученную реакционную смесь кипятят с обратным холодильником еще в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Оставшееся коричневое твердое вещество растворяют в ЭСМ (800 мл) и промывают смесью насыщенного водного раствора №1НС’О3 (400 мл) и воды (400 мл). Водный слой экстрагируют ЭСМ (2x400 мл). Объединенные органические слои сушат над Мд§О4, и удаляют растворитель при пониженном давлении. Оставшееся масло коричневого цвета растворяют в холодном пентане (300 мл) при 0°С, и получают выпавшее в осадок желтое твердое вещество. Фильтрация и промывка пентаном дают 53,8 г (88%) названного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества. ВЭЖХ, К! 2,9 мин (чистота 99,8%).
'|| ЯМР (СЦС13) δ: 8,88 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 8,44 (дд, 1=9,0, 2,8 Гц, 1Н), 7,14 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 1,80 (с, 6Н).
Стадия Ь) Получение 6-амино-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-она
ΝΗ2
К раствору 6-нитро-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-она (4,1 г) в Е1ОН (30 мл) в атмосфере азота добавляют Ρά/С (1,947 г). Осуществляют гидрирование в течение 12 ч при комнатной температуре с использованием давления Н2 10 бар. Реакционную смесь фильтруют через слой целита, и остаток на фильтре промывают Е1ОН и ТГФ. Фильтрат концентрируют в вакууме, и получают названные в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (3,5 г, 98%).
'Н ЯМР (СПС13) δ 7,71 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,83 (дд, 1=8,7 Гц, 2,6 Гц, 1Н), 3,44 (ушир.с, 2Н), 2,63 (с, 6Н).
Стадия с) Получение 6-({4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}амино)-2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-4-она
Раствор 4-[(4-бутилфенил)этинил]бензальдегида (5,43 г, 20,7 ммоль, промежуточное соединение, которое можно получить согласно способам, раскрытым в ЕР03103780.7) и 6-амино-2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-4-она (4,00 г, 20,7 ммоль) в толуоле (60 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3,5 ч с азеотропным удалением воды. Затем смесь охлаждают до 0°С и добавляют безводный ТГФ (60 мл) и МеОН (60 мл). Добавляют по частям №1ВН4 (1,65 г, 43,6 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°С и в течение 45 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор Ναί.Ί и экстрагируют Е12О. Объединенные органические слои сушат над Мд§О4, удаляют растворители при пониженном давлении, и получают сырой продукт реакции. Осаждение из смеси Е1ОАс/МеОН дает 7,1 г (75%) названного в заголовке соединения в виде порошка желтого
- 19 011930 цвета. ВЭЖХ, К1 5,4 мин (чистота 97,5%).
Ή ЯМР (СОС13) δ: 7,45 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,39 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,28 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,15-7,06 (т, 3Н), 6,80-6,70 (т, 2Н), 4,20 (с, 2Н), 4,04 (ушир.с, 1Н), 2,57 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 1,65 (с, 6Н), 1,61-1,49 (м, 2Н), 1,37-1,23 (м, 2Н), 0,88 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).
Стадия б) Получение 6-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-4-она
К раствору 6-({4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}амино)-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-она (4,00 г, 9,1 ммоль) в безводном ОСЕ (60 мл) добавляют гексанол (А1бпс1г 1,80 мл, 14,6 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (6,17 г, 29,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение ночи. Затем реакционную смесь выливают в воду (60 мл) и экстрагируют ЭСМ (2x60 мл). Объединенные органические слои сушат над Мд§О4, удаляют растворители при пониженном давлении и получают масло желтого цвета. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (с-Нех/Е1ОАс (9/1)) дает 4,41 г (92%) названного в заголовке соединения в виде желтого масла. ВЭЖХ, К1 6,2 мин (чистота 100%). ЖХ/МС, М+(ЕМ): 524,1,
Ή ЯМР (СБС1з) δ: 7,48 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,44 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,25 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,16 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,86 (дд, 1=9,0, 3,0 Гц, 1Н), 6,79 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 3,37 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 2,63 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 1,71 (с, 6Н), 1,61 (м, 4Н), 1,40-1,25 (м, 8Н), 0,94 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 0,90 (т, 1=6,7 Гц, 3Н).
Стадия е) Получение метил-5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2гидроксибензоата
К раствору 6-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин4-она (4,41 г, 8,4 ммоль) в МеОН (500 мл) и воде (30 мл) добавляют водный раствор №ЮН (7,0 мл, 5 н). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, и постепенно в осадок выпадает порошок желтого цвета. Фильтрация и промывка водой (2х) дают названное в заголовке соединение в виде желтого порошка. ВЭЖХ, К1 5,3 мин (чистота 98,7%). ЖХ/МС, М'(Е8!): 498,3.
Ή ЯМР (СБС1з) δ: 10,16 (с, 1Н), 7,45 (м, 4Н), 7,19 (м, 5Н), 6,94 (дд, 1=9,0, 3,0 Гц, 1Н), 6,86 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 4,43 (с, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 3,28 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,63 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,60 (м, 4Н), 1,30 (м, 8Н), 0,92 (м, 6Н).
Стадия 1) Получение 5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2-гидроксибензойной кислоты
К раствору 5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2-гидроксибензоата в МеОН (400 мл) и воде (40 мл) добавляют водный раствор №ЮН (6,0 мл, 5 н). Реакционную смесь перемешивают при 60°С в течение ночи. Затем добавляют соляную кислоту (10 мл, 5 н), и растворители удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде и экстрагируют Е12О (3х). Объединенные органические слои сушат над Мд§О4, удаляют растворители при пониженном давлении, и получают твердое вещество желтого цвета. Осаждение из смеси ЭСМ/МеОН дает 2,17 г (53%, стадии е и 1) названного в заголовке соединения в виде порошка бежевого цвета. ВЭЖХ, К1 4,8 мин (чистота 99,7%). ЖХ/МС, М'(Е8!): 484,4, М’(Е8Т): 482,2.
'Н ЯМР (СПС13/СП3ОП (15/1)) δ: 7,39 (м, 4Н), 7,18-7,09 (м, 5Н), 6,87 (дд, 1=9,0, 3,0 Гц, 1Н), 6,78 (д,
- 20 011930
1=9,0 Гц, 1Н), 4,38 (с, 2Н), 3,22 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,57 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 1,55 (м, 4Н), 1,34-1,21 (м, 8Н), 0,90-0,75 (м, 6Н).
Стадия д) Получение соли Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2-гидроксибензойной кислоты
ои ОН
К раствору 5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2-гидроксибензойной кислоты (1650 мг, 3,41 ммоль) в свежеперегнанном ТГФ (20 мл) добавляют раствор Ν-метил-Э-глюкамина (666 мг) в воде (4 мл). Добавляют воду (200 мл), полученный раствор лиофилизуют и получают 1,93 г (81%) названного в заголовке соединения в виде порошка бледно-желтого цвета. ВЭЖХ, Я1 4,8 мин (чистота 98,8%). ЖХ/МС, М+ (Ε8Ι): 484,0, М- (Ε8Ι): 482,0.
Пример 2. Соль гидрохлорид 5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2гидроксибензойной кислоты
К раствору 6-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин4-она (240 мг, 8,4 ммоль) в Е1ОН (15 мл) и воде (1 мл) добавляют водный раствор ΝαΟΗ (0,5 мл, 5 н). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем добавляют соляную кислоту (2 мл, 5 н), растворители выпаривают при пониженном давлении и получают масло коричневого цвета.
Масло растворяют в воде (10 мл) и экстрагируют Е12О (2x10 мл). Объединенные органические слои сушат над Мд8О4, и объем растворителя уменьшают наполовину при пониженном давлении. Затем добавляют раствор НС1 в Е12О (2 мл, 1М), и в осадок выпадает твердое вещество бежевого цвета. Твердое вещество отфильтровывают, промывают Е12О, сушат в вакууме и получают 155 мг (65%) названного в заголовке соединения в виде порошка бежевого цвета. ВЭЖХ, Я1 4,7 мин (чистота 99,7%). ЖХ/МС, М (Е81) : 482,3, 1Н ЯМР (СО3ОЭ) δ: 7,87 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 7,61 (дд, 1=9,0, 3,0 Гц, 1Н), 7,49 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,44 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,30 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,24 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,13 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 4,82 (с, 2Н), 3,77 (т, 1=8,1 Гц, 2Н), 2,67 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,63 (м, 4Н), 1,45-1,33 (м, 8Н), 0,96 (м, 6Н).
Пример 3. Соль лизина и 5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2гидроксибензойной кислоты
К раствору 5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2-гидроксибензойной кислоты (90 мг, 0,19 ммоль) в свежеперегнанном ТГФ (1 мл) добавляют раствор Ь-лизина (А1йпс1г 27 мг) в воде (1 мл). Добавляют воду (20 мл), полученный раствор лиофилизуют, и получают 87 мг (74%) названного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка. ВЭЖХ, Я1 4,9 мин (чистота 99,4%). ЖХ/МС, М' (Е81): 483,7, М- (Е81): 482,1.
Пример 4. 5-({4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}{[(Е)-2-фенилвинил]сульфонил}амино)-2гидроксибензойная кислота
Стадия а) Получение (Е)-№{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}-№(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3бензодиоксин-6-ил)-2-фенилэтиленсульфонамида
- 21 011930
Раствор 6-({4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}амино)-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-она (33 мг, 0,08 ммоль), β-стиролсульфонилхлорида (А1бпск 18 мг, 0,09 ммоль) и ТЕА (26 мкл, 0,19 ммоль) в ЦСМ (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют тризаминовую смолу (0,5 экв., МоуаЬюскет, 3,5 ммоль/г), и смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 2 ч. Затем ее фильтруют, и фильтрат дважды промывают водным насыщенным раствором хлорида аммония и рассолом. Смесь сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют, и получают 24 мг (53%) названного в заголовке соединения. ВЭЖХ, В! 5,90 мин (чистота 88,9%).
Ή ЯМР (СОС13) δ: 7,84 (д, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,36-7,54 (м, 11Н), 7,23 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,13 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,85 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 6,78 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 4,76 (с, 2Н), 2,59 (т, 1=7, 9 Гц, 2Н), 1,68 (с, 6Н), 1,57 (м, 2Н), 1,32 (м, 2Н), 0,90 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).
Стадия Ь) Получение 5-({4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}{[(Е)-2-фенилвинил]сульфонил}амино)2-гидроксибензойной кислоты
К раствору (Е)-М-{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}-М-(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодиоксин6-ил)-2-фенилэтиленсульфонамида (24 мг, 0,04 ммоль) в Е1ОН (1 мл) и ТГФ (1 мл) добавляют водный раствор №1ОН (0,5 мл, 5 н) и полученную смесь греют при 70°С в течение 2 ч. Растворители выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в ЭСМ и промывают водным насыщенным раствором МН4С1 и рассолом. Объединенные органические слои сушат над Мд8О4, фильтруют, и удаляют растворители при пониженном давлении. Сырой продукт реакции (29 мг) очищают на колонке 8РЕ (сорбент ΝΉ2, йойй®, 1 г, 0,71 ммоль/г) следующим образом: колонку уравновешивают ЭСМ (2x10 мл), и сырой продукт реакции (разбавленный 1 мл ЭСМ) вливают в колонку. Колонку промывают ЭСМ (2x5 мл), затем диоксаном (1x5 мл), и, наконец, элюируют названное в заголовке соединение раствором НС1 в диоксане (2x2 мл, 2 н). Упаривание содержащих НС1 фракций в вакууме дает названное в заголовке соединение (8 мг). ВЭЖХ, В! 5,54 мин (чистота 66,5%). М (ЕЗЦ: 564,2.
Пример 5. Соль гидрохлорид 4-({{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}[2-(4хлорфенил)этил]амино }метил)бензойной кислоты
Стадия а) Получение {4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}[2-(4-хлорфенил)этил]амина
Раствор 4-[(4-бутилфенил)этинил]бензальдегида (2,62 г, 10,0 ммоль, промежуточное соединение, которое можно получить согласно способам, раскрытым в ЕР03103780.7) и 2-(4-хлорфенил)этиламина (А1бпск 1,56 г, 10 ммоль) в толуоле (50 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч с азеотропным удалением воды. Смесь упаривают в вакууме, и остаток растворяют в МеОН (60 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют по частям МаВН4 (567 мг, 15,0 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°С и 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор №1С1 и экстрагируют Е!2О. Объединенные органические слои сушат над Мд8О4, удаляют растворители при пониженном давлении, и получают сырой продукт реакции. Очистка хроматографией на силикагеле (Е!ОАс/с-Ьех, 30/70) дает 2,96 г (54%) названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ, В! 5,0 мин (чистота 99,9%).
- 22 011930
Стадия Ь) Получение метил-({{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}[2-(4хлорфенил)этил]амино}метил)бензоата
К раствору {4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}[2-(4-хлорфенил)этил]амина (2,85 г, 7,1 ммоль) и метил-4-формилбензоата (1,16 г, 7,1 ммоль) в ОСЕ (24 мл) добавляют в один прием триацетоксиборогидрид натрия (2,25 г, 10,6 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду и экстрагируют ЭСМ. Объединенные органические слои сушат над Мд§О4, удаляют растворители при пониженном давлении и получают сырой продукт реакции. Очистка хроматографией на силикагеле (Е1ОАс/с-Бех, 5/95) дает 2,8 г (73%) названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ, Я1 5,0 мин (чистота 99,9%).
1Н ЯМР (СОС13) δ: 7,98 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,51-7,43 (м, 4Н), 7,36 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,29-7,15 (м, 6Н), 7,00 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 3,94 (с, 3Н), 3,68 (с, 2Н), 3,64 (с, 2Н), 2,83-2,59 (м, 6Н), 1,69-1,55 (м, 2Н), 1,44-1,30 (м, 2Н), 0,95 (1=7,2 Гц, 3Н).
Стадия с) Получение гидрохлорида ({{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}[2-(4хлорфенил)этил]амино}метил)бензойной кислоты
К раствору метил-({{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}[2-(4-хлорфенил)этил]амино}метил)бензоата (980 мг, 1,78 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляют водный раствор №ОН (4,5 мл, 1 н), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Добавляют соляную кислоту (1 н), и полученную смесь экстрагируют Е12О. Объединенные органические слои сушат над Мд§О4 и упаривают, и получают 929 мг ({{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}[2-(4-хлорфенил)этил]амино}метил)бензойной кислоты в виде бесцветного масла. Полученный продукт реакции растворяют в Е12О (30 мл), и добавляют раствор НС1 в диоксане (2 мл, 4 н). Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают, промывают Е12О и сушат в вакууме, и получают 985 мг (97%) названного в заголовке соединения в виде белого порошка. ВЭЖХ, Я1 4,7 мин (чистота 98,9%). М-(ЕМ): 534,3; М^ЕМ): 536,2.
1Н ЯМР (ДМСО-дб) δ: 13,4 (ушир.с, 1Н), 11,3 (ушир.с, 1Н), 8,35-7,28 (м, 16Н), 4,82-4,45 (м, 2Н), 3,96-4,58 (м, 6Н), 2,81 (т, 1=7,9 Гц, 2Н), 1,84-1,68 (м, 2Н), 1,60-1,41 (м, 2Н), 1,10 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Пример 6. {4-[({ [(4-трет-Бутилфенил)амино]карбонил}{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}амино)метил]фенокси}уксусная кислота
Стадия а) Получение метил-[4-[(Е)-(гидроксиимино)метил]фенокси]ацетата
Раствор гидрохлорида гидроксиламина (54 г) и ацетата натрия (64 г) в воде (500 мл) при 0-5°С добавляют по каплям к раствору в метаноле (500 мл) метил(4-формилфенокси)ацетата (100 г, 0,515 моль, промежуточное соединение, которое можно получить согласно способам, описанным в Вюогд. Мей. СНет. Ьей., 2001, 11(19), 2589-92). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч, затем разбавляют водой и фильтруют. Полученное твердое вещество промывают водой и сушат в вакууме, и получают названное в заголовке соединение (80 г, 74%).
- 23 011930
Стадия Ь) Получение соли уксусной кислоты метил-[4-(аиминометил)фенокси]ацетата
К раствору метил[4-[(Е)-(гидроксиимино)метил]фенокси]ацетата (30 г, 0,14 моль) в МеОН (650 мл) добавляют ледяную уксусную кислоту (6,8 г). Раствор дегазируют Ν2 в течение 30 мин перед добавлением Ρά/С (10%, 3 г) и гидрируют в течение 12 ч при давлении Н2 2 бар. Реакционную смесь концентрируют в вакууме. Сырой продукт реакции растворяют в Е1ОЛс (500 мл). Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и сушат в вакууме, и получают 29 г (81%) названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-а6) δ: 7,28 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,88 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 5,76 (ушир.с, 2Н), 4,77 (с, 2Н), 3,73 (с, 2Н), 3,68 (с, 3Н), 1,81 (с, 3Н).
Стадия с) Получение {4-[({4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}амино)метил]фенокси}ацетата
ΙΗ
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 1, стадия с), из соли уксусной кислоты метил[4-(аиминометил)фенокси]ацетата (2,0 г, 7,87 ммоль) и 4-[(4бутилфенил)этинил]бензальдегида (2,06 г, 7,87 ммоль, промежуточное соединение, которое можно получить согласно способам, раскрытым в ЕР03103780.7). Сырой продукт реакции (2,76 г) очищают флэшхроматографией (Е1ОЛс/с-Нех (1/4)) и получают 1,26 г (36%) названного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета. ВЭЖХ, К1 4,16 мин (чистота 94,9%). ЖХ/МС, М' (Е81): 442,3.
1Н ЯМР (СОС13) δ: 0,91 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,34 (квт, 1=7, 6 Гц, 2Н), 1,58 (квт, 1=7,7 Гц, 2Н), 1,83 (ушир.с, 1Н), 2,59 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 3,72 (с, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 4,60 (с, 2Н), 6,86 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,13 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,25 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,29 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,42 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,46 (д, 1=8,1 Гц, 2Н).
Стадия ά) Получение метил{4-[({[(4-трет-бутилфенил)амино]карбонил}{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}амино)метил]фенокси}ацетата
Раствор метил{4-[({4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}амино)метил]фенокси}ацетата (45 мг, 0,10 ммоль) и 4-трет-бутилфенилизоцианата (А10г1сЬ. 27 мг, 0,15 ммоль) в ΌΓΜ (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи в присутствии морфолиновой смолы (1,5 экв., ШуаЬюсНеш НЬ, 3,8 ммоль/г). Затем добавляют тризаминовую смолу (1,2 экв., ШуаЬюсНеш. 3,5 ммоль/г), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 2 ч. Затем реакционную смесь фильтруют, растворитель удаляют при пониженном давлении, и получают названное в заголовке соединение с количественным выходом. ВЭЖХ, К1 5,97 мин (чистота 96,3%). М+ (Е81): 619,6, М- (Е81): 616,9.
Стадия е) Получение {4-[({[(4-трет-бутилфенил)амино]карбонил}{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}амино)метил] фенокси (уксусной кислоты
К раствору метил{4-[({[(4-трет-бутилфенил)амино]карбонил}{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}амино)метил]фенокси}ацетата (70 мг, 0,11 ммоль) в МеОН (1 мл) и ТГФ (1 мл) добавляют водный раствор №1ОН (0,5 мл, 5 н), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем растворители удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в Е1ОАс и промывают
- 24 011930 соляной кислотой (1 н) и рассолом. Органический слой сушат над Мд8О4, удаляют растворитель, и получают 46 мг (67%) названного в заголовке соединения. ВЭЖХ, К1 5,67 мин (чистота 97,4%).
Ή ЯМР (С193О19) δ: 7,48 (д, .18,3 Гц, 2Н), 7,40 (д, 3 7,5 Гц, 2Н), 7,18-7,33 (м, 10Н), 6,93 (д, ^=8,7 Гц, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 4,54 (с, 2Н), 2,63 (т, ^=7,5 Гц, 2Н), 1,60 (м, 2Н), 1,37 (м, 2Н), 1,30 (с, 9Н), 0,95 (т, .1 72 Гц, 3Н), М+(Е81): 603,4, М- (Е81): 601,3.
Пример 7. Соль гидрохлорид 5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(3-фенилпропил)амино]-2гидроксибензойной кислоты
Стадия а) Получение 6-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(3-фенилпропил)амино]-2,2-диметил-4Н1,3-бензодиоксин-4-она
К раствору 6-({4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}амино)-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-она (150 мг, 0,34 ммоль) в безводном ОСЕ (3 мл) добавляют 3-фенилпропиональдегид (Л16пск 75 мкл, 0, 51 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (110 мг, 0,51 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в водном растворе ЫаОН (2 мл) и экстрагируют ЕьО (6 мл). Органический слой сушат над Ыа28О4, и удаляют растворитель при пониженном давлении. Очистка остатка флэш-хроматографией на силикагеле (пентан/ОСМ (2/3)) дает 147 мг (77%) названного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета. ВЭЖХ, К1 6,3 мин (чистота 99,1%).
Ή ЯМР (СОС13) δ: 7,45 (м, 4Н), 7,32-7,15 (м, 10Н), 6,91 (м, 1Н), 6,80 (м, 1Н), 4,49 (с, 2Н), 3,42 (т, .174 Гц, 2Н), 2,65 (м, 4Н), 1,71 (с, 6Н), 1,61 (м, 2Н), 1,37 (м, 2Н), 0,94 (т, .1 72 Гц, 3Н).
Стадия Ь) Получение соли гидрохлорида 5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(3фенилпропил)амино]-2-гидроксибензойной кислоты
К раствору 6-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(3-фенилпропил)амино]-2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-4-она (147 мг, 0,26 ммоль) в смеси МеОН/ТГФ (9 мл (2/1)) добавляют водный раствор ЫаОН (0,3 мл, 5 н). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Затем добавляют раствор НС1 в МеОН (2,5 мл, 1,25 М), и растворители удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде (5 мл), экстрагируют ЕьО (2x5 мл), и объединенные органические слои сушат над Ыа28О4. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в растворе НС1 в ЕьО (2 мл, 1 н). Выпаривание растворителя дает 60 мг (32%) названного в заголовке соединения в виде пены коричневого цвета. ВЭЖХ, К1 4,8 мин (чистота 78,1%). ЖХ/МС, М' (Е81): 518,4, М- (Е81): 516,3
Пример 8. {4-[({4-[(4-Бутилфенил)этинил]бензил}{[(Е)-2-фенилвинил]сульфонил}амино)метил]фенокси}уксусная кислота
Стадия а) Получение метил{4-[({4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}{[(Е)-2-фенилвинил]сульфонил}амино)метил]фенокси)ацетата
Раствор метил-{4-[({4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}амино)метил]фенокси}ацетата (42 мг, 0,10 ммоль) и β-стиролсульфонилхлорида (Л16пск 23 мг, 0,11 ммоль) в ЭСМ (2 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи в присутствии морфолиновой смолы (1,5 экв., ЫоуаЬюскет НЬ, 3,8 ммоль/г). Затем добавляют тризаминовую смолу (1 экв., ЫоуаЬюскет, 3,5 ммоль/г), и смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 2 ч. Затем реакционную смесь фильтруют, удаляют растворитель при пониженном давлении, и получают 55 мг (95%) названного в заголовке соединения. ВЭЖХ, Κι 5,8 мин (чистота 83%). М (Е81): 608,2.
- 25 011930
Стадия Ь) Получение {4-[({4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил({[(Е)-2-фенилвинил]сульфонил}амино)метил] фенокси (уксусной кислоты
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 6, стадия ί), из метил{4-[({4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил({[(Е)-2-фенилвинил]сульфонил(амино)метил]фенокси(ацетата (70 мг, 0,12 ммоль). Сырой продукт реакции очищают препаративной ВЭЖХ с использоваьием колонки с 8ире1со811 ΑΒΖ+. ВЭЖХ, К! 5,48 мин (чистота 89,9%). МЦЕЗЦ: 594,18, М- (ЕМ): 592,09.
Пример 9. Соль гидрохлорид 5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил((1-нафтилметил)амино]-2гидроксибензойной кислоты
Стадия а) Получение 6-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил((1-нафтилметил)амино]-2,2-диметил-4Н1,3-бензодиоксин-4-она
К раствору 6-({4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил(амино)-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-она (150 мг, 0,34 ммоль) в безводном ОСЕ (3 мл) добавляют 1-нафтальдегид (Е1ика, 70 мкл, 0,51 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (110 мг, 0,51 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в водном растворе ΝαΟΗ (2 мл, 1 н) и экстрагируют ЕьО (6 мл). Органический слой сушат над №28О4, и удаляют растворитель при пониженном давлении. Очистка остатка флэш-хроматографией на силикагеле (пентан/ОСМ (2/3)) дает 72 мг (36%) названного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета. ВЭЖХ, К! 6,2 мин (чистота 100%).
'11 ЯМР (ϋϋα3) δ: 7,91-7,80 (м, 3Н), 7,54-7,27 (м, 11Н), 7,17 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,08 (м, 1Н), 6,78 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 5,20 (с, 2Н), 4,70 (с, 2Н), 2,63 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 1,69 (с, 6Н), 1,61 (м, 2Н), 1,37 (м, 2Н), 0,94 (т, 1=7,4 Гц, 3Н).
Стадия Ь) Получение соли гидрохлорида 5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил((1-нафтилметил)
К раствору 6-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил((1-нафтилметил)амино]-2,2-диметил-4Н-1,3 бензодиоксин-4-она (72 мг, 0,12 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляют раствор гидрата ЫОН (25 мг, 0,60 ммоль) в воде (0,2 мл). Реакционную смесь греют при 80°С в течение 2 ч. Затем добавляют раствор НС1 в диоксане (1 мл, 4 н) и насыщенный водный раствор Ναί,Ί (5 мл) и смесь экстрагируют ЕьО (2x10 мл). Объединенные органические слои сушат над №ь8О4 и растворители удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в растворе НС1 в ЕьО (1 мл, 1 н) и ЭСМ (1 мл). Выпаривание растворителя при пониженном давлении дает 41 мг (51%) названного в заголовке соединения в виде пены бежевого цвета. ВЭЖХ, К1 5,8 мин (чистота 82,7%). ЖХ/МС, 540,3, М/ЕЗЦ: 538,3.
'11 ЯМР (С1);О1)) δ: 7,97 (м, 3Н), 7,72 (м, 1Н), 7,58-7,41 (м, 11Н), 7,23 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,92 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 5,42 (с, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 2,67 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,64 (м, 2Н), 1,38 (м, 2Н), 0,98 (т, 1=7,4 Гц, 3Н).
Пример 10. [4-({{4-[(4-Бутилфенил)этинил]бензил([(циклогексиламино)карбонил]амино(метил)фенокси]уксусная кислота
- 26 011930
Стадия а) Получение метил[4-({{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}[(циклогексиламино)карбонил]амино}метил)фенокси]ацетата
К суспензии гидрохлорида {4-[({4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}амино)метил]фенокси}ацетата (500 мг, 1,05 ммоль) в безводном ЭСМ (10 мл) добавляют ΌΙΕΛ (0,2 мл, 1,18 ммоль) и циклогексилизоцианат (Л1бпе11. 0,28 мл, 2,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 ч. Затем добавляют смолу Р8-тризамин (670 мг, №уаЬюсбет, 3,5 ммоль/г), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 5 ч. Смолу удаляют фильтрацией, промывают ЭСМ, и выпаривают растворитель при пониженном давлении. Очистка остатка флэшхроматографией на силикагеле (с-Нех/Е1ОАс (2/1)) дает 500 мг (84%) названного в заголовке соединения в виде масла бледно-желтого цвета. ВЭЖХ, Р1 5,9 мин (чистота 100%). ЖХ/МС, М'(Е31): 567,4.
'|| ЯМР (ДМСО-б6) δ: 7,48 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,44 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,24 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,20 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,11 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,88 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,18 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 4,76 (с, 2Н), 4,37 (с, 2Н), 4,31 (с, 2Н), 3,68 (с, 3Н), 3,48 (м, 1Н), 2,60 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,75-1,01 (м, 14Н), 0,89 (т, 1=7,4 Гц, 3Н).
Стадия Ь) Получение [4-({{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}[(циклогексиламино)карбонил]амино} метил)фенокси]уксусной кислоты но,
К раствору метил[4-({{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}[(циклогексиламино)карбонил]амино}метил) фенокси] ацетата (500 мг, 0,88 ммоль) в смеси МеОН/ТГФ (8 мл (1/1)) добавляют водный раствор ΝαΟΗ (5 мл, 5 н). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем раствор подкисляют соляной кислотой (1 н) и экстрагируют Εΐ2Ο (2х). Объединенные органические слои сушат над Мд8О4, растворители удаляют при пониженном давлении, и получают 459 мг (99%) названного в заголовке соединения в виде масла бледно-желтого цвета. ВЭЖХ, К1 5,6 мин (чистота 100%). ЖХ/МС, М+(Е81): 553,3, М-(Е81): 551,2.
'|| ЯМР (ДМСО-б6) δ: 7,48 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,45 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,22 (м, 4Н), 7,02 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,71 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,15 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 4,35 (с, 2Н), 4,27 (с, 2Н), 3,98 (с, 2Н), 3,48 (м, 1Н), 2,60 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,80-1,00 (м, 14Н), 0,89 (т, 1=7,4 Гц, 3Н).
Пример 11. Соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и [4-({{4-[(4бутилфенил)этинил]бензил}[(циклогексиламино)карбонил]амино}метил)фенокси]уксусной кислоты
К раствору [4-({{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}[(циклогексиламино)карбонил]амино}метил)фенокси]уксусной кислоты (219 мг, 0,40 ммоль) в МеОН (7 мл) добавляют раствор Ν-метил-Э-
и получают 224 мг (76%) названного в заголовке соединения в виде белого порошка. ВЭЖХ, К1 5,5 мин (чистота 99,8%). ЖХ/МС, М+ (Ε8Ι): 553,8, М- (Ε8Ι): 551,4.
Пример 12. [4-({{4-[(4-Бутилфенил)этинил]бензил}[(пропиламино)карбонил]амино}метил)фенокси]уксусная кислота
Стадия а) Получение метил[4-({(4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}[(пропиламино)карбонил] амино }метил)фенокси] ацетата
- 27 011930
К раствору метил{4-[({4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}амино)метил]фенокси}ацетата (36 мг, 0,082 ммоль) в безводном ЭСМ (2 мл) добавляют н-пропилизоцианат (ΑΙάτίοΗ, 16 мкл, 0,17 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем добавляют Р8тризаминовую смолу (80 мг, Νοναόίοοίκιη. 3,5 ммоль/г), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 5 ч. Удаление смолы фильтрацией с последующим выпариванием растворителя дает 47 мг (99%) названного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета. ВЭЖХ, 5,5 мин (чистота 96,9%).
Стадия Ь) Получение [4-({{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}[(пропиламино)карбонил]амино}метил)феноксиуксусной кислоты
К раствору метил[4-({{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}[(пропиламино)карбонил]амино}метил)фенокси] ацетата (47 мг, 0,089 ммоль) в смеси МеОН/ТГФ (2 мл (1/1)) добавляют водный раствор ΝαΟΗ (2 мл, 1 н). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляют соляную кислоту (7 мл, 1 Ν) и экстрагируют Εΐ2Ο (2x7 мл). Объединенные органические слои сушат над Να28Ο4, растворители удаляют при пониженном давлении и получают 42 мг (77%) названного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета. ВЭЖХ, Р1 5,1 мин (чистота 83,9%). ЖХ/МС, Μ+(Ε8Ι): 513,4, Μ-(Ε8Ι): 511,4.
Ή ЯМР (ДМСО-а6) δ: 7,49 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,44 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,22 (м, 4Н), 7,11 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,86 (д, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,53 (т, 1=5,3 Гц, 1Н), 4,63 (с, 2Н), 4,37 (с, 2Н), 4,31 (с, 2Н), 3,03 (м, 2Н), 2,60 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 1,58-1,22 (м, 6Н), 0,89 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 0,78 (т, 1=7,4 Гц, 3Н).
Пример 13. {4-[({4-[(4-Бутилфенил)этинил]бензил}{[(4-цианофенил)амино]карбонил}амино)метил]фенокси}уксусная кислота
Стадия а) Получение метил[4-({{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}[(4-цианоанилино)карбонил]амино}метил)фенокси]ацетата
К раствору метил{4-[({4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}амино)метил]фенокси}ацетата (37 мг, 0,084 ммоль) в безводном ЭСМ (2 мл) добавляют 4-цианофенилизоцианат (ΑΙάτίοΗ, 45 мг, 0,31 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем добавляют Р8тризаминовую смолу (75 мг, ΝοναΝοοΙκιη, 3,5 ммоль/г) и ΌΜΡ (1мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре еще в течение 5 ч. Удаление смолы фильтрацией с последующим выпариванием растворителей дает 65 мг (97%) названного в заголовке соединения в виде масла бледно-желтого цвета. ВЭЖХ, К! 5,7 мин (чистота 74,1%).
Стадия Ь) Получение {4-[({4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}{[(4цианофенил)амино]карбонил}амино)метил]фенокси}уксусной кислоты
- 28 011930
К раствору метил[4-({{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}[(4-цианоанилин)карбонил]амино}метил)фенокси]ацетата (65 мг) в смеси МеОН/ТГФ (2 мл (1/1)) добавляют водный раствор №ОН (2 мл, 1 н). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем добавляют водный раствор соляной кислоты (7 мл, 1 н) и экстрагируют Е12О (2x7 мл). Объединенные органические слои сушат над Ыа28О4, растворители удаляют при пониженном давлении и получают 48 мг названного в заголовке соединения в виде порошка желтого цвета. ВЭЖХ, 5,2 мин (чистота 75,0%). ЖХ/МС, М+(Е8Ц: 572,4, М-(Е8Ц: 570,4.
'|| ЯМР (ДМСО-б6) δ: 7,70 (м, 5Н), 7,51 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,44 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,28-7,16 (м, 6Н), 6,89 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 4,56 (с, 2Н), 4,51 (с, 2Н), 2,60 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 1,55 (м, 2Н), 1,28 (м, 2Н), 0,89 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Пример 14. Соль гидрохлорид 5-((4-трет-бутилбензил){4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}амино)-2гидроксибензойной кислоты
Стадия а) Получение 6-((4-трет-бутилбензил){4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}амино)-2,2диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-она
К раствору 6-({4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}амино)-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-она (150 мг, 0,34 ммоль) в безводном ЭСЕ (3 мл) добавляют 4-трет-бутилбензальдегид (А1бг1сН, 85 мкл, 0,51 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (110 мг, 0,51 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 72 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в водном растворе Ν;·ιΟΗ (2 мл, 1 н) и экстрагируют Е12О (6 мл). Органический слой сушат над №28О+ и удаляют растворитель при пониженном давлении. Очистка остатка флэш-хроматографией на силикагеле (пентан/ОСМ (2/3)) дает 71 мг (31%) названного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета. ВЭЖХ, К1 6,4 мин (чистота 86,3%).
'Н ЯМР (СПС13) δ: 7,85-6,90 (м, 15Н), 4,62 (ушир.с, 4Н), 2,62 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,70 (с, 6Н), 1,61 (м, 2Н), 1,33 (м, 2Н), 1,30 (с, 9Н), 0,93 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Стадия Ь) Получение соли гидрохлорида 5-((4-трет-бутилбензил){4-[(4бутилфенил)этинил]бензил}амино)-2-гидроксибензойной кислоты
К раствору 6-((4-трет-бутилбензил){4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}амино)-2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-4-она (71 мг, 0,12 ммоль) в диоксане (2 мл) добавляют раствор гидрата ЫОН (25 мг, 0,60 ммоль) в воде (0,2 мл). Реакционную смесь греют при 80°С в течение 3 ч. Затем добавляют раствор НС1 в диоксане (1 мл, 4Ν) и насыщенный водный раствор Ν;·ιί.Ί (5 мл) и экстрагируют Е12О (2x10 мл). Объединенные органические слои сушат над Ыа28О4, и растворители удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в растворе НС1 в Е12О (1 мл, 1 н) и ЭСМ (1 мл). Выпаривание растворителя при пониженном давлении дает 57 мг (64%) названного в заголовке соединения в виде твердого вещества бежевого цвета. ВЭЖХ, К1 5,7 мин (чистота 79,0%).
'|| ЯМР (СПС13) δ : 8,08-6,85 (м, 15Н), 4,69 (ушир.с, 4Н), 2,61 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 1,59 (м, 2Н), 1,34 (м, 2Н), 1,24 (с, 9Н), 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).
Пример 15. (4-{[{4-[(4-Бутилфенил)этинил]бензил}(2-тиенилсульфонил)амино]метил}фенокси)уксусная кислота
Стадия а) Получение метил (4-{[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(2-тиенилсульфонил)амино]метил}фенокси)ацетата
- 29 011930
К охлажденному (0°С) раствору метил{4-[({4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}амино)метил]фенокси}ацетата (40 мг, 0,091 ммоль) в безводном пиридине (2 мл) добавляют 2тиофенсульфонилхлорид (А1йпсй, 82 мг, 0,45 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 4 ч и еще при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляют соляной кислотой (1 н) и экстрагируют ЭСМ (3х). Объединенные органические слои сушат над №28О4, удаляют растворитель при пониженном давлении, и получают 30 мг (56%) названного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета. ВЭЖХ, Я1 5,9 мин (чистота 92,5%).
Ή ЯМР (СВС13) δ: 7,61 (дд, 1=5,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,58 (дд, 1=3,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,39 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,17 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,12 (дд, 1=5,3, 3,8 Гц, 1Н), 7,04 (м, 4Н), 6,78 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 4,33 (с, 2Н), 4,30 (с, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 2,63 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 1,61 (м, 2Н), 1,37 (м, 2Н), 0,94 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Стадия Ь) Получение (4-{[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(2-тиенилсульфонил)амино]метил}фенокси)уксусной кислоты
К раствору метил(4-{[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(2-тиенилсульфонил)амино]метил}фенокси)ацетата (30 мг, 0,051 ммоль) в смеси МеОН/ТГФ (4 мл (1/1)) добавляют водный раствор №1ОН (2 мл, 1 н). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляют соляную кислоту (9 мл, 1 н) и экстрагируют ЕьО (2x10 мл). Объединенные органические слои сушат над №28О4, удаляют растворители при пониженном давлениии, и получают 30 мг (97%) названного в заголовке соединения в виде масла зеленого цвета. ВЭЖХ, Я1 5,3 мин (чистота 95,3%). ЖХ/МС, М+(Е81): 574,2, М-(Е81): 572,3.
Ή ЯМР (СВС13) δ: 7,60 (м, 2Н), 7,44 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,38 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,17 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,12 (м, 1Н), 7,05 (м, 4Н), 6,80 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 4,66 (с, 2Н), 4,33 (с, 2Н), 4,31 (с, 2Н), 2,63 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,61 (м, 2Н), 1,37 (м, 2Н), 0,94 (т, 1=7,4 Гц, 3Н).
Пример 16. 5-[(1-{4-[(4-Бутилфенил)этинил]фенил}пентил)окси]-2-гидроксибензойная кислота
Стадия а) Получение 1-{4-[(4-бутилфенил)этинил]фенил}-1-пентанола
К охлажденному (-78°С) раствору 4-[(4-бутилфенил)этинил]бензальдегида (2,6 г, 10,0 ммоль, промежуточное соединение, которое можно получить согласно способам, раскрытым в ЕР03103780.7) в безводном ТГФ (40 мл) добавляют по каплям раствор бутилмагнийхлорида в ТГФ (7,5 мл, 15,00 ммоль, 2 н). Полученный раствор перемешивают при -78°С в течение 1 ч и затем оставляют для достижения комнатной температуры на 5 ч. Добавляют соляную кислоту (10 мл, 1 н) и полученную смесь экстрагируют ЕьО (3х). Объединенные органические слои промывают водой и рассолом, сушат над Мд8О4, удаляют растворители при пониженном давлениии, и получают 2,45 г (76%) названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ, Я1 5,4 мин (чистота 100%).
Ή ЯМР (СВС13) δ: 7,51 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,44 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,32 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,16 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 4,68 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 2,62 (т, 1=7,9 Гц, 2Н), 1,88-1,19 (м, 10Н), 0,98-0,83 (м, 6Н).
Стадия Ь) Получение 7-[(1-{4-[(4-бутилфенил)этинил]фенил}пентил)окси]-2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-4-она
- 30 011930
Раствор 7-гидрокси-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-она (363 мг, 1,87 ммоль, описан в I. С'Неш. Зос., Регкш Тгапк., 1, 2000, 4265-4278) и три-н-бутилфосфина (378 мг, 1,87 ммоль) в безводном толуоле (10 мл) охлаждают до 0°С. К такому раствору в один прием добавляют Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметилазодикарбоксамид (322 мг, 1,87 ммоль), и полученную реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин при 0°С. Затем добавляют 1-{4-[(4-бутилфенил)этинил]фенил(-1-пентанол (461,5 мг, 1,44 ммоль, 1,0 экв.), и полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляют при пониженном давлении, сырую смесь очищают хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/с-Нех (1/9)), и получают 456 мг (64%) названного в заголовке соединения. ВЭЖХ, К! 6,2 мин (чистота 97,0%).
' Н ЯМР (СВС13) δ 7,78 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,42 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,29 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,15 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,61 (дд, 1=2,4 Гц, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,29 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 5,16-5,07 (м, 1Н), 2,61 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,08-1,93 (м, 1Н), 1,91-1,75 (м, 1Н), 1,73-1,24 (м, 14Н), 0,98-0,84 (м, 6Н).
Стадия с) Получение 4-[(1-{4-[(4-бутилфенил)этинил]фенил(пентил)окси]-2-гидроксибензойной кислоты ‘ОН
К раствору 7-[(1-{4-[(4-бутилфенил)этинил]фенил(пентил)окси]-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин4-она (370 мг, 0,74 ммоль) в Е1ОН (10 мл) добавляют водный раствор №1ОН (0,75 мл, 3,75 ммоль, 5 н), и полученную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют соляную кислоту (10 мл, 1 н), и полученную реакционную смесь экстрагируют ЕьО (3х). Объединенные органические слои промывают водой и рассолом, сушат над Мд8О4, удаляют растворители при пониженном давлении, и получают 320 мг (94%) названного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. ВЭЖХ, К! 6,8 мин (чистота 99,8%). ЖХ/МС, М/ЕЗЦ 455,3.
Ίΐ ЯМР (СВС13) δ: 10,5 (с, 1Н), 9,66 (ушир.с, 1Н), 7,72 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,48 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,41 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,28 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,15 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,45 (дд, 1=2,3 Гц, 1=9,0 Гц, 1Н), 6,35 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 5,14 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 2,61 (т, 1=7,9 Гц, 2Н), 2,09-1,93 (м, 1Н), 1,90-1,75 (м, 1Н), 1,66-1,19 (м, 8Н), 0,96-0,84 (м, 6Н).
Пример 17. Соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 7-[(1-{4-[(4бутилфенил)этинил] фенил(пентил)окси]-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-она .он
К раствору 7-[(1-{4-[(4-бутилфенил)этинил]фенил(пентил)окси]-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин4-она (354 мг, 0,78 ммоль) в Е1ОН (5 мл) добавляют Ν-метил-Э-глюкамин (151 мг, 0,78 ммоль) и полученную смесь перемешивают до полного растворения. После выпаривания большей части растворителя (прим. 80%) к раствору добавляют воду (10 мл), полученную смесь лиофилизуют, и получают 461 мг (91%) названного в заголовке соединения в виде белого порошка. ВЭЖХ, К! 6,0 мин (чистота 99,7%). М (ЕЗЦ: 455,2.
Пример 18. (4-{ [4-[(4-Бутилфенил)этинил]бензил((этилсульфонил)амино]метил(фенокси)уксусная кислота
Стадия а) Получение метил(4-{[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил((этилсульфонил)амино]метил(фенокси)ацетата
- 31 011930
К охлажденному (0°С) раствору метил{4-[({4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}амино)метил]фенокси}ацетата (38 мг, 0,086 ммоль) в безводном пиридине (2 мл) добавляют этансульфонилхлорид (Р1ика, 40 мкл, 0,43 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 4 ч и еще при комнатной температуре в течение 15 ч. Реакционную смесь разбавляют соляной кислотой (1 н) и экстрагируют ЭСМ (3х). Объединенные органические слои сушат над Мд8О4, и удаляют растворитель при пониженном давлении. Очистка остатка флэш-хроматографией на силикагеле (сНех/Е!ОАс) дает 7 мг (15%) названного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. ЖХ/МС, М+ (Е8Е): 534,3 (чистота 94,5%).
(4-{[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(этилсульфонил)амиСтадия Ь) Получение но]метил}фенокси)уксусной кислоты
К раствору метил(4-{ [{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(этилсульфонил)амино]метил}фенокси)ацетата (7 мг, 0,013 ммоль) в Е!ОН (1 мл) добавляют водный раствор ЫаОН (20 мкл, 5 н). Реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение 2 ч. Затем добавляют соляную кислоту (1 н) и экстрагируют Е!ОАс (2х). Объединенные органические слои сушат над Ыа28О4, удаляют растворители при пониженном давлениии и получают 6 мг (90%) названного в заголовке соединения в виде масла бледно-желтого цвета. ВЭЖХ, К! 5,0 мин (чистота 75,0%). ЖХ/МС, М+ (ЕЗ^ : 520,5, М- (ЕЗ^: 518,3.
Пример 19. Соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5-{[{4-[(4бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]карбонил}-2-гидроксибензойной кислоты
Стадия а) Получение 2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодиоксин-6-карбоновой кислоты
Суспензию 4-гидроксиизофталевой кислоты (А1бг1сН, 5,0 г, 27,5 ммоль) в ацетоне (10 мл), ТФК (30 мл) и ТРАА (10 мл) греют при 100°С в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в соляной кислоте (100 мл, 1 н) и экстрагируют Е!ОАс (3х200 мл). Объединенные органические слои сушат над Мд8О4, и удаляют растворители при пониженном давлениии. Сырое соединение перекристаллизовывают из ЕьО (50 мл), и получают 4,67 г (77%) названного в заголовке соединения в виде порошка бежевого цвета.
Ή ЯМР (ДМСО-б6) δ: 8,37 (д 1=1,9 Гц, 1Н), 8,19 (дд, 1=2,2 и 8,7 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 1,72 (с, 6Н). ВЭЖХ, К! 2,40 мин (чистота 95,7%).
Стадия Ь) Получение №{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}-1-гексанамина
К раствору 4-[(4-бутилфенил)этинил]бензальдегида (334 мг, 1,27 ммоль, промежуточное соединение, которое можно получить согласно способам, раскрытым в ЕР03103780.7) и гексиламина (А1бпск 98 мкл, 1,53 ммоль) в ОСЕ (15,00 мл) добавляют уксусную кислоту (110 мкл) и триацетоксиборогидрид натрия (405 мг, 1,91 ммоль), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем реакционную смесь разбавляют ЭСМ и промывают насыщенным водным раствором NаНСОз и рассолом. Органический слой сушат над Мд8О4, и удаляют растворители при пониженном давлениии. Сырой продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле (ЦСМ, ^СΜ/ΜеОН/NН4ОН, 98:2:1, затем 95:5:1), и получают 144 мг (32%) названного в заголовке соединения. ВЭЖХ, К! 4,59 мин (чистота 98,7%).
Ή ЯМР (СО;С1;) δ: 0,87 (т, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,91 (т, 1=7, 3 Гц, 3Н), 1,28-1,64 (м, 13Н), 2,6 (т, 1=7,3 Гц, 4Н), 3,78 (с, 2Н), 7,14 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,28 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,42 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,47 (д, 1=8,1 Гц, 2Н).
Стадия с) Получение №{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}-№гексил-2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3- 32 011930 бензодиоксин-6-карбоксамида
Раствор №{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}-1-гексанамина (144 мг, 0,41 ммоль), 2,2-диметил-4Н1,3-бензодиоксин-6-карбоновой кислоты (92 мг, 0,41 ммоль), ЕЭС-НС1 (87 мг, 0,46 ммоль), НОВТ (61 мг, 0,46 ммоль) и ΩΙΕΛ (105 мкл, 0,62 ммоль) в ЭСМ (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляют ЭСМ и промывают насыщенным водным раствором NаНСОз, насыщенным водным раствором ΝΉ4Ο и рассолом. Органический слой сушат над Мд§О4, и удаляют растворитель при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают флэшхроматографией на силикагеле (ЕЮАс/с-Нех (20:80)), и получают 108 мг (47%) названного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. ВЭЖХ, К1 6,14 мин (чистота 99,9%).
'Н ЯМР (СО;С1;) δ: 0,82 (м, 3Н), 0,91 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,32-1,40 (м, 10Н), 1,57 (м, 2Н), 1,72 (с, 6Н), 2,59 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 3,16-3,41 (м, 2Н), 4,40-4,72 (м, 2Н), 7,00 (м, 2Н), 7,14 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,25 (м, 1Н), 7,42 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,48 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,61 (м, 1Н), 8,03 (с, 1Н).
Стадия ά) Получение 5-{[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]карбонил}-2гидроксибензойной кислоты
Раствор №{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}-Ы-гексил-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-6карбоксамида (108 мг, 0,20 ммоль) и гидроксида лития (120 мг, 2,9 ммоль) в ТГФ (1 мл) и воде (1 мл) греют при 70°С в течение ночи. Растворители удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в Е1ОАс и промывают водным раствором соляной кислоты (1 н) и рассолом, сушат над Мд§О4, удаляют растворитель при пониженном давлении, и получают 91 мг (91%) названного в заголовке соединения. ВЭЖХ, К1 5,72 мин (чистота 98,9%).
Стадия е) Получение соли Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5-
К раствору 5-{[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]карбонил}-2-гидроксибензойной кислоты (91 мг, 98 ммоль) в МеОН (2 мл) добавляют раствор Ν-метил-Э-глюкамина (35 мг, 0,18 ммоль) в воде (2 мл). Добавляют воду (20 мл), полученный раствор лиофилизуют и получают 103 мг названного в заголовке соединения в виде белого порошка. ВЭЖХ, К1 5,73 мин (чистота 99,6%). ЖХ/МС, М+(Е81): 512,2, М (ΕΗΙ): 510,2.
'Н ЯМР (СО3ОЭ) δ: 0,84 (м, 3Н), 0,94 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 2,28-1,40 (м, 8Н), 1,60 (м, 4Н), 2,62 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 2,69 (с, 3Н), 3,15 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,31 (м, 2Н), 3,63-3,83 (м, 5Н), 4,03 (м, 1Н), 4,72 (м, 2Н), 6,86 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,19 (м, 1Н), 7,40 (д, 1=7,9 Гц, 4Н), 7,48 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,99 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), М+(Е81): 512,2, М-(Е81): 510,2.
Пример 20. Соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5-{[{4-[(4бутилфенил)этинил]бензоил}(гексил)амино]метил}-2-гидроксибензойной кислоты
Стадия а) Получение 2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодиоксин-6-карбальдегида
Суспензию 5-формилсалициловой кислоты (А1йпсй, 4,12 г, 2 4,8 ммоль) в ТФК (30 мл), ТРАА (10 мл) и ацетоне (10 мл) греют при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в Е1ОАс и промывают насыщенным водным раствором NаНСО3 и
- 33 011930 рассолом. Органический слой сушат над Мд§О4, и удаляют растворитель при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают флэш-хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/с-Нех (80/20)), и получают 1,8 г (35%) названного в заголовке соединения в виде белого порошка.
'|| ЯМР (СВС13) δ: 1,80 (с, 6Н), 7,09 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 8,09 (дд, 1=8,7,2,3 Гц, 1Н), 8,45 (д, 1=1,9 Гц, 1Н).
Стадия Ь) Получение 6-[(гексиламино)метил]-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-она
К раствору 2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодиоксин-6-карбальдегида (510 мг, 2,47 ммоль) в безводном ОСЕ (20 мл) добавляют н-гексиламин (392 мкл, 2,97 ммоль), уксусную кислоту (212 мкл) и триацетоксиборогидрид натрия (786 мг, 3,71 ммоль), и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют ЭСМ и промывают насыщенным водным раствором №1НСО3 и рассолом. Органический слой сушат над Мд§О4, и удаляют растворители при пониженном давлении. Очистка остатка флэш-хроматографией на силикагеле (Е1ОАс/с-Нех (20/80)) дает 627 мг (87%) названного в заголовке соединения. ВЭЖХ, Я1 2,70 мин (чистота 86,4%).
'|| ЯМР (СВС13) δ: 0,85 (т, 1=6,8 Гц, 3Н), 1,28 (м, 6Н), 1,48 (м, 2Н), 1,70 (с, 6Н), 2,41 (м, 1Н), 2,58 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 3,74 (с, 2Н), 6,90 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,53 (дд, 1=8,5,2,3 Гц, 1Н), 7,86 (д, 1=2,1 Гц, 1Н).
Стадия с) Получение метил-4-[(4-бутилфенил)этинил]бензоата
К раствору 1-бутил-4-этинилбензола (А1йпсй, 25,0 г, 0,157 моль) и метил-4-бромбензоата (А1йпсй, 30,9 г, 0,143 моль) в сухом ацетонитриле (300 мл) в атмосфере азота добавляют иодид меди (1,36 г, 7,18 ммоль), ТЕА (43,6 г, 0,431 моль), а затем Рй(РРН3)2С12 (5,0 г, 7,18 ммоль), и реакционную смесь перемешивают при 85°С в течение 20 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в Е12О (300 мл) и промывают водой и рассолом. Органический слой сушат над Мд§О4 и удаляют растворитель при понижением давлении. Очистка остатка флэш-хроматографией на силикагеле (петр. эфир) дает 23,0 г (55%) названного в заголовке соединения.
Стадия й) Получение 4-(4-бутилфенилэтинил)бензойной кислоты
К раствору метил-4-[(4-бутилфенил)этинил]бензоата (23,0 г, 0,078 моль) в МеОН (200 мл) добавляют ЫОН (3,6 г, 0,157 моль), а затем воду (50 мл), и реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатной температуре. Растворители удаляют при пониженном давлении. Остаток подкисляют соляной кислотой (1,5М), и в осадок выпадает твердое вещество. Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и сушат, и получают 19,5 г (89%) названного в заголовке соединения.
'Н ЯМР (ДМСО-й6) δ: 13,1 (ушир.с, 1Н), 7,96 (дд, 1=1,6 и 6,7 Гц, 2Н), 7,64 (д, 1=6,8 Гц, 2Н), 7,49 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,25 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 2,60 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,55 (м, 2Н), 1,29 (м, 2Н), 0,88 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).
Стадия е) Получение 4-[(4-бутилфенил)этинил]-Ы-[(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодиоксин-6ил)метил]-Ы-гексилбензамида
Раствор 4-(4-бутилфенилэтинил)бензойной кислоты (330 мг, 1,19 ммоль), ЕЭС-НС1 (231 мг, 1,21 ммоль), НОВТ (163 мг, 1,21 ммоль и ЭША (256 мкл, 1,51 ммоль) в ЭСМ (15 мл) перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем добавляют раствор 6-[(гексиламино)метил]-2,2-диметил-4Н1,3-бензодиоксин-4-она (293 мг, 1,01 ммоль) в ЭСМ (5 мл), и полученную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют ЭСМ и промывают насыщенным водным раствором NаНСО3, водным раствором соляной кислоты (1 н) и рассолом. Органический слой сушат над Мд§О4 и удаляют растворитель при пониженном давлении. Очистка остатка флэшхроматографией на силикагеле (Е1ОАс/с-Нех (20:80)) дает 420 мг (73%) названного в заголовке соединения. ВЭЖХ, Я1 6,18 мин (чистота 92,3%). Вторая очистка препаративной ВЭЖХ с колонкой Х-Тегга позволяет выделить названное в заголовке соединение (300 мг, выход 54%) в виде белого порошка. ВЭЖХ, Я1 6,15 мин (чистота 99,1%). ЖХ/МС, М^ЕМ): 552,7.
'|| ЯМР (СОС13) δ: 0,82 (м, 3Н), 0,91 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,09-1,41 (м, 8Н), 1,53 (м, 4Н), 1,72 (с, 6Н), 2,60 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 3,16-3,45 (м, 2Н), 4,50-4,70 (м, 2Н), 6,96 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,15 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,37
- 34 011930 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,42 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,52-7,84 (м, 4Н).
Стадия Г) Получение 5-{[{4-[(4-бутилфенит)этинил]бензоил}(гексил)амино]метил}-2гидроксибензойной кислоты
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 19, стадия с) из 4-[(4-бутилфенил)этинил]-М-[(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)метил]-М-гексилбензамида (300 мг, 0,54 ммоль), и получают 253 мг (91%) белого порошка. ВЭЖХ, В! 5,74 мин (чистота 99,6%). ЖХ/МС, М- (Β8Ι): 509,9.
Стадия д) Получение соли Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5{[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензоил}(гексил)амино]метил}-2-гидроксибензойной кислоты
К раствору 5-{[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензоил}(гексил)амино]метил}-2-гидроксибензойной кислоты (253 мг, 0,49 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляют раствор Ν-метил-Э-глюкамина (97 мг, 0,49 ммоль) в воде (2 мл). Добавляют воду (20 мл), полученный раствор лиофилизуют, и получают 306 мг названного в заголовке соединения в виде белого порошка. ВЭЖХ, В! 5,75 мин (чистота 99,8%). ЖХ/МС, МЧЕЗЦ 512,0, М-(Е§Ц: 509,9.
Ή ЯМР (СО3ОЭ) δ: 0,81 (м, 2Н), 0,94 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 1,07 (м, 3Н), 1,37 (м, 5Н), 1,58-1,71 (м, 4Н), 2,63 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 2,69 (с, 3Н), 3,14 (д, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,29 (м, 1Н), 3,43 (м, 1Н), 3,61-3,83 (м, 5Н), 4,04 (т, 1=6,4 Гц, 1Н), 4,69 (с, 1Н), 4,85 (с, 1Н), 6,80 (м, 1Н), 7,08 (м, 0,5Н), 7,19 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,41-7,47 (м, 4,5Н), 7,57 (м, 2Н), 7,72 (м, 0,5Н), 7,85 (м, 0,5Н). Элементный анализ: для С33Н37МО4-С7Н17МО5-1,5Н2О вычислено: С - 65,46, Н - 7,83, N - 3,82%; найдено: С - 65,50, Н - 7,69, N - 3,80%.
Пример 21. Соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5-{[{4-[(4бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]сульфонил}-2-гидроксибензойной кислоты
Стадия а) Получение 5-{[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]сульфонил}-2гидроксибензойной кислоты
Раствор Ш{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}-1-гексанамина (323 мг, 0,93 ммоль), 3-гидрокси-4карбоксибензолсульфонилхлорида (231 мг, 0,98 ммоль) и К2СО3 (385 мг, 2,79 ммоль) в диоксане (5 мл) и воде (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток разбавляют водным раствором соляной кислоты (1 н) и экстрагируют Е!ОАс. Органический слой промывают рассолом, сушат над Мд§О4, и удаляют растворители при пониженном давлении. Очистка остатка препаративной ВЭЖХ с использованием колонки Х-Тегга дает 287 мг (56%) названного в заголовке соединения в виде белого порошка. ВЭЖХ, В! 6,01 мин (чистота 97,8%). ЖХ/МС, М^ЕЗЦ: 546,7.
Ή ЯМР (С1);О1)) δ: 0,82 (т, 1=7,00 Гц, 3Н), 0,94 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,12 (м, 6Н), 1,38 (м, 4Н), 1,61 (квт, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,63 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 3,14 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 4,39 (с, 2Н), 7,19 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 7,33-7,48 (м, 8Н), 8,06 (д, 1=7, 9 Гц, 1Н).
Стадия Ь) Получение соли Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5{[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]сульфонил}-2-гидроксибензойной кислоты
- 35 011930
К раствору 5-{[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]сульфонил}-2-гидроксибензойной кислоты (287 мг, 0,52 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляют раствор Ν-метил-Э-глюкамина (102 мг, 0,52 ммоль) в воде (4 мл). Добавляют воду (20 мл), полученный раствор лиофилизуют, и получают 300 мг названного в заголовке соединения в виде белого порошка. ВЭЖХ, К1 5,98 мин (чистота 99,9%). ЖХ/МС, ЩЕЭД: 545,9.
Ή ЯМР (СО3ОЭ) δ:0,79 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,92 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,28 (м, 6Н), 1,33 (м, 4Н), 1,58 (м, 2Н), 2,60 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 2,70 (с, 3Н), 3,08 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,16 (м, 2Н), 3,68-3,83 (м, 4Н), 4,33 (м, 1Н), 4,33 (с, 2Н), 7,15-7,45 (м, 10Н), 8,02 (д, 1=7,9 Гц, 1Н). Элементный анализ: для СиН^ОзЗ-СзН^Оз-ЩО вычислено: С - 61,56, Н - 7,42, N - 3,68%; найдено: С - 61,70, Н - 7,30, N -3,71%.
Пример 22. Соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 4-[{4-[(4бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2-гидроксибензойной кислоты
Стадия а) Получение 7-[4-(4-бутилфенилэтинил)бензиламино]-2,2-диметилбензо[1,3]диоксин-4-она
Раствор 4-[(4-бутилфенил)этинил]бензальдегида (2,0 г, 7,63 ммоль, промежуточное соединение, которое можно получить согласно способам, раскрытым в ЕР03103780.7) и 7-амино-2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-4-она (1,47 мг, 7,63 ммоль) в толуоле (30 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 96 ч с азеотропным удалением воды. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Затем добавляют МеОН (15 мл) и ТГФ (15 мл) и полученную смесь охлаждают до 0°С. Добавляют по частям борогидрид натрия (375 мг, 9,9 ммоль) и смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С и затем 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют Е1ОАс (60 мл) и промывают водным раствором №ОН (3x15 мл, 1н). Органический слой сушат над Мд§О4, и удаляют растворители при пониженном давлении. Добавляют Е12О (100 мл), полученное выпавшее в осадок белое вещество отфильтровывают, и получают 2,2 г (66%) названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ, К1 5,62 мин (чистота 93,6%). ЖХ/МС, М-(ЕМ): 438,3, М^ЕМ): 440,2.
'Н ЯМР (СВС13) δ: 7,71 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,42 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,29 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,14 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 6,32 (м, 1Н), 6,01 (м, 1Н), 4,38 (с, 2Н), 2,61 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,60 (с, 6Н), 1,65-1,50 (м, 2Н), 1,42-1,28 (м, 2Н), 0,91 (т, 1=7,5 Гц, 3Н).
Стадия Ь) Получение 7-[{4-(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-4-она
К раствору 7-[4-(4-бутилфенилэтинил)бензиламино]-2,2-диметилбензо[1,3]диоксин-4-она (1,16 г, 2,64 ммоль) в ДМСО (32 мл) добавляют гидрид натрия (159 мг, 3,96 ммоль, 55-65% в минеральном масле), полученную смесь перемешивают 2 мин при комнатной температуре и затем добавляют 1бромгексан (559 мкл, 3,96 ммоль). Красный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь выливают в Е1ОАс (70 мл) и промывают водным раствором соляной кислоты (2x30 мл, 0,1 н) и водой (6x30 мл). Органический слой сушат над Мд§О4 и удаляют растворители при пониженном давлении. Сырую смесь очищают флэш-хроматографией на силикагеле (с-Нех/Е1ОАс (6/1)) и получают 795 мг (56%) названного в заголовке соединения в виде желтого масла. ВЭЖХ, К1 6,4 мин (чистота 98,3%). М^ЕМ): 524,5.
Ή ЯМР (СВС13) δ: 7,71 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,41 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,13 (м, 4Н), 6,36 (м, 1Н), 6,04 (м, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 3,40 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 2,61 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 1,76-1,48 (м, 8Н), 1,421,20 (м, 10Н), 0, 95-0,82 (м, 6Н).
- 36 011930
Стадия с) Получение 4-[{[4-(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2-гидроксибензойной кислоты
К раствору 7-[[{4-(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин4-она (613 мг, 1,2 ммоль) в ТГФ (18 мл) добавляют суспензию моногидрата гидроксида лития (1,47 г, 35,1 ммоль) в воде (5,0 мл). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч. Реакционную смесь разбавляют Е!2О (60 мл) и промывают водным раствором соляной кислоты (3х 15 мл, 1 н) и рассолом. Органический слой сушат над Мд§О4, удаляют растворители при пониженном давлении, и получают 443 мг (78%) названного в заголовке соединения в виде порошка желтого цвета. ВЭЖХ, К! 6,2 мин (чистота 97,7%). ЖХ/МС, Μ-(ΕΜ): 482,2.
'|| ЯМР (СПС13) δ: 10,59 (с, 1Н), 7,66 (д, 1=9 Гц, 1Н), 7,45 (м, 4Н), 7,13 (м, 4Н), 6,21 (м, 1Н), 6,14 (м, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 3,40 (м, 2Н), 2,60 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,72-1,51 (м, 2Н), 1,42-1,20 (м, 10Н), 0,95-0,82 (м, 6Н).
Стадия б) Получение соли Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 4[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2-гидроксибензойной кислоты
К раствору 4-{[4-(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2-гидроксибензойной кислоты (475 мг, 0,98 ммоль) в смеси ТГФ/Е!ОН (10 мл) добавляют раствор Ν-метил-Э-глюкамина (192 мг, 0,982 ммоль) в воде (50 мл). Полученный раствор лиофилизуют, и получают 615 мг (92%) названного в заголовке соединения в виде порошка бледно-желтого цвета. ВЭЖХ, К! 6,1 мин (чистота 98,2%). ЖХ/МС, М (ЕЗЦ: 482,0.
Пример 23. 5-[{4-[(4-Бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2-фторбензойная кислота
Раствор метил-5-амино-2-фторбензоата (1,20 г, 7,1 ммол, описан в I. СНет. §ос. Регкт Тгалз., 1, 1975, 1283-1284, и в I. Огд. СНет., 1990, 2034-2044) и 4-[(4-бутилфенил)этинил]бензальдегида (1,95 г, 7,4 3 ммоль, промежуточное соединение, которое можно получить согласно способам, раскрытым в ЕР03103780.7) в толуоле (30 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч с азеотропным удалением воды. Реакционную смесь охлаждают до 0°С, и затем добавляют МеОН (30 мл) и борогидрид натрия (540 мг, 14,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором №С1 (100 мл) и водой (30 мл) и затем экстрагируют Е!2О (300 мл + 50 мл). Объединенные органические слои сушат над Мд§О4, и удаляют растворители при пониженном давлении. Оставшееся липкое масло коричневого цвета растворяют в МеОН (10 мл), и в осадок выпадает белое твердое вещество. Фильтрация и промывка МеОН (2х) дают 2,23 г (76%) названного в заголовке соединения в виде белого порошка. ВЭЖХ, К! 5,8 мин (чистота 98,2%). ЖХ/МС, Μ (ЕН!): 414,0.
'|| ЯМР (СПС13) δ: 7,51 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,45 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,34 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 7,17 (м, 3Н), 6,97 (м, 1Н), 6,76 (м, 1Н), 4,35 (с, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 2,63 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 1,61 (м, 2Н), 1,37 (м, 2Н), 0,94 (т, 1=7,4 Гц, 3Н).
- 37 011930
Стадия Ь) Получение метил-5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2-фторбензоата
К суспензии метил-5-({4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}амино)-2-фторбензоата (500 мг, 1,20 ммоль) в безводном ЭСЕ (8 мл) добавляют гексаналь (0,25 мл, 2,07 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (825 мг, 3,89 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 70°С в течение 3,5 ч. Затем реакционную смесь разбавляют водой (10 мл) и экстрагируют ЭСМ (2x10 мл). Объединенные органические слои сушат над Мд3О4, и удаляют растворители при пониженном давлении. Очистка остатка флэшхроматографией на силикагеле (с-НехЖЮАс) дает 460 мг (77%) названного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла. ВЭЖХ, В! 6,3 мин (чистота 99,9%).
Ή ЯМР (СБС13) δ: 7,47 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,44 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,18 (м, 5Н), 6,95 (дд, 1=10,1, 9,0 Гц, 1Н), 6,74 (м, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 3,38 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 2,63 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 1,60 (м, 4Н), 1,421,25 (м, 8Н), 0,92 (м, 6Н).
Стадия с) Получение 5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2-фторбензойной кислоты
К раствору метил-5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2-фторбензоата (454 мг, 0,91 ммоль) в МеОН (40 мл) добавляют водный раствор №1ОН (2,7 мл, 1 н). Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 36 ч. Затем добавляют водный раствор соляной кислоты (5 мл, 1 н) и реакционную смесь выливают в воду (100 мл) и экстрагируют Ε!^ (200 мл + 2x100 мл). Объединенные органические слои сушат над Мд3О4, удаляют растворители при пониженном давлении, и получают 396 мг (90%) названного в заголовке соединения в виде порошка бежевого цвета. ВЭЖХ, В! 5,8 мин (чистота 99,1%). ЖХ/МС, М^З^: 486,1, М (Ε3Ι): 484,0.
Ή ЯМР (СБС13) δ: 7,48 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,44 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,29 (дд, 1=5,6, 3,3 Гц, 1Н), 7,17 (м, 4Н), 6,97 (дд, 1=10,2, 9,0 Гц, 1Н), 6,78 (ддд, 1=9,0, 3,4, 3,3 Гц, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 3,39 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,62 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,61 (м, 4Н), 1,42-1,25 (м, 8Н), 0,94 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 0,90 (т, 1=6,8 Гц, 3Н).
Пример 24. Соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5-[{4-[(4бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2-фторбензойной кислоты
К раствору 5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2-фторбензойной кислоты (378 мг, 0,78 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляют раствор Ν-Ме-Э-глюкамина (152 мг, 0,78 ммоль) в воде (1 мл). Затем добавляют воду (30 мл), полученный раствор лиофилизуют, и получают 493 мг (93%) названного в заголовке соединения в виде масла бледно-желтого цвета. ВЭЖХ, В! 5,8 мин (чистота 98,0%). ЖХ/МС, М+ (Ε3Ι): 485,1, М- (Ε3Ι): 483,9.
Пример 25. 5-{[{2-[(4-Бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]карбонил}-2-гидроксибензойная кислота
Стадия а) Получение №{2-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}-1-гексанамина
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 19, стадия Ь),
- 38 011930 из 2-[(4-бутилфенил)этинил]бензальдегида (1,12 г, 4,28 ммоль, промежуточное соединение, которое можно получить согласно способам, раскрытым в ЕР03103780.7) и н-гексиламина (АШпсй, 294 мкл, 5,13 ммоль). Очистка сырого продукта реакции флэш-хроматографией на силикагеле (^СМ/МеОН/NН4ОН, 98/2/1) дает 174 мг (12%) названного в заголовке соединения. ВЭЖХ, К1 4,39 мин (чистота 91,6%). ЖХ/МС, М+(Е81): 348,4.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 0,82 (т, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,91 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 1,23-1,40 (м, 8Н), 1,46-1,64 (м, 4Н), 2,25 (м, 1Н), 2,62 (т, 1=7,5 Гц, 4Н), 4,00 (с, 2Н), 7,15 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,17-7,26 (м, 2Н), 7,39 (м, 1Н), 7,42 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,50 (дд, 1=7,3, 1,7 Гц, 1Н).
Стадия Ь) Получение №{2-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}-№гексил-2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3бензодиоксин-6-карбоксамида
Раствор №{2-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}-1-гексанамина (174 мг, 0,50 ммоль), 2,2-диметил-4оксо-4Н-1,3-бензодиоксин-6-карбоновой кислоты (122 мг, 0,55 ммоль), ЕЭС-НС1 (115 мг, 0,60 ммоль), Э1ЕА (102 мкл, 0,60 ммоль) и НОВТ (81 мг, 0,60 ммоль) в ЭСМ (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляют ЭСМ и промывают насыщенным водным раствором NаНСО3, водным раствором соляной кислоты (1 н) и рассолом. Органический слой сушат над Мд§О4 и удаляют растворитель при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (Е1ОАс/с-Нех (20/80)) дает 238 мг (87%) названного в заголовке соединения. ВЭЖХ, К1 6,14 мин (чистота 86,7%).
Стадия с) Получение 5-{[{2-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]карбонил}-2гидроксибензойной кислоты
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 19, стадия с), из №{2-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}-№гексил-2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодиоксин-6-карбоксамида (238 мг, 0,43 ммоль). Очистка препаративной ВЭЖХ с колонкой Х-Тегга дает 110 мг (50%) названного в заголовке соединения. ВЭЖХ, К1 5,73 мин (чистота 96,4%).
Пример 26. Соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 4-((3циклопентилпропил){4-[(4-фторфенил)этинил]бензоил}амино)-2-гидроксибензойной кислоты
Стадия а) Получение 3-циклопентил-№(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодиоксин-7ил)пропанамида
К охлажденному (0°С) раствору 7-амино-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-она (1,93 г, 10,0 ммоль) и Э1ЕА (1,55 г, 12,00 ммоль) в ЭСМ (50 мл) добавляют по каплям раствор 3циклопентилпропионилхлорида (АШпсй, 1,93 г, 12,0 ммоль) в ЭСМ. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь промывают водным раствором соляной кислоты (1 н).
Органический слой сушат над Мд§О4 и удаляют растворитель при пониженном давлении. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/с-Нех (30/70)) дает 3,05 г (96%) названного в заголовке соединения в виде масла бледно-желтого цвета. ВЭЖХ, К1 4,26 мин (чистота 99,6%). ЖХ/МС, М'(Е81): 318,2, М-(Е81): 316,2.
Ή ЯМР (СБС1з) δ: 8,13 (с, 1Н), 7,82 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,58 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,05 (дд, 1=1,9 Гц, 1=8,4 Гц, 1Н), 2,41 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,80-1,45 (м, 15Н), 1,17-1,00 (м, 2Н).
- 39 011930
Стадия Ь) Получение 7-[(3-циклопентилпропил)амино]-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-она
К раствору 3-циклопентил-Ы-(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)пропанамида (2,57 мг, 8,08 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляют раствор борана в ТГФ (24,3 мл, 24,3 ммоль, 1М) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Снова добавляют раствор борана в ТГФ (10,0 мл, 10,0 ммоль, 1 М) и смесь кипятят с обратным холодильником еще в течение 5 ч. Реакцию гасят 5 н НС1. Затем раствор подщелачивают, добавляя водный раствор ЫаОН (5 н), и экстрагируют ЕьО (3х). Объединенные органические слои сушат над Мд§О4, и удаляют растворители при пониженном давлении. Очистка остатка флэшхроматографией на силикагеле (ЕЮАс/с-Нех (20/80)) дает 2,1 г (86%) названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
Стадия с) Получение 4-бром-Ы-(3-циклопентилпропил)-Ы-(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3бензодиоксин-7-ил)бензамида
К охлажденному (0°С) раствору 7-[(3-циклопентилпропил)амино]-2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-4-она (1,70 г, 5,60 ммоль) в пиридине (10 мл) добавляют 4-бромбензоилхлорид (А1бпсй, 1,47 г, 6,72 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивают 10 мин при 0°С, 30 мин при комнатной температуре и 7 ч при 60°С. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Очистка остатка флэш-хроматографией на силикагеле (ЕЮЛс/с-Нех (15/85)) дает 1,6 г (59%) названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ, К1 5,2 мин (чистота 99,5%).
Ή ЯМР (СЭС13) δ: 7,81 (д, .17,3 Гц, 1Н), 7,35 (д, ^=8,7 Гц, 2Н), 7,18 (д, ^=8,7 Гц, 2Н), 6,76 (дд, 1=1,9 Гц, 6=8,3 Гц, 1Н), 6,56 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 3,91 (т, 6 7,9 Гц, 2Н), 1,80-1,25 (м, 17Н), 1,12-0,95 (м, 2Н).
Стадия б) Получение Ы-(3-циклопентилпропил)-Ы-(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)4-[(4-фторфенил)этинил]бензамида
Раствор 4-бром-Ы-(3-циклопентилпропил)-Ы-(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодиоксин-7ил)бензамида (355 мг, 0,73 ммоль), 4-фторфенилацетилена (Аро11о, 96 мг, 0,80 ммоль), хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(11) (26 мг, 0,04 ммоль), трифенилфосфина (38 мг, 0,15 ммоль) и иодида меди(1) (7 мг, 0,04 ммоль) в ДМФА (3 мл) и ТЕА (1 мл) нагревают в условиях микроволнового излучения при 120°С в течение 25 мин. Затем реакционную смесь разбавляют Е12О, и полученное выпавшее в осадок вещество отфильтровывают. Затем фильтрат промывают соляной кислотой (1 н) и рассолом. Органический слой сушат над Мд§О4, и удаляют растворители при пониженном давлении. Очистка остатка флэш-хроматографией на силикагеле (ЕЮАс/с-Нех (10/90 -20/80)) дает 321 мг (84%) названного в заголовке соединения. ВЭЖХ, Кб: 5,67 мин (чистота 97,9%).
Ή ЯМР (СБС1з) δ: 7,78 (д, .183 Гц, 1Н), 7,44 (м, 2Н), 7,31 (АВ, 6=8,4, Д=12 Гц, 4Н), 7,01 (т, 6 8,5 Гц, 2Н), 6,75 (дд, 1=8,3,2,1 Гц, 1Н), 6,58 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 3,91 (т, 6 7,7 Гц, 2Н), 1,40-1,71 (м, 15Н), 1,34 (м, 2Н), 1,03 (м, 2Н).
Стадия е) Получение 4-((3-циклопентилпропил){4-[(4-фторфенил)этинил]бензоил}амино)-2гидроксибензойной кислоты
- 40 011930
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 19, стадия с), из Ы-(3-циклопентилпропил)-Ы-(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-4-[(4-фторфенил)этинил]бензамида (850 мг, 1,65 ммоль). Очистка сырого продукта реакции (320 мг) препаративной ВЭЖХ с использованием колонки Х-Тегга дает 207 мг (70%) названного в заголовке соединения. ВЭЖХ, К1: 5,28 мин (чистота 99,3%). ЖХ/МС, Μ-(Ε8Ι): 484,2.
Ή ЯМР (СБС13) δ: 10,53 (с, 1Н), 7,68 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,42 (м, 2Н), 7,33 (м, 4Н), 7,01 (т, 1=8,9 Гц, 2Н), 6,71 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 6,48 (дд, 1=8,5,2,1 Гц, 1Н), 3,91 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,56-1,71 (м, 9Н), 1,31 (м, 2Н), 1,03 (м, 2Н).
Стадия ί) Получение соли Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 4-((3циклопентилпропил){4-[(4-фторфенил)этинил]бензоил}амино)-2 -гидроксибензойной кислоты
К раствору 4-((3-циклопентилпропил){4-[(4-фторфенил)этинил]бензоил}амино)-2гидроксибензойной кислоты (207 мг, 0,43 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляют раствор Ν-метил-Эглюкамина (83 мг, 0,43 ммоль) в воде (4 мл). Добавляют воду (20 мл), полученный раствор лиофилизуют, и получают 268 мг названного в заголовке соединения в виде белого порошка. ВЭЖХ, К1 5,31 мин (чистота 99,9%). ЖХ/МС, Μ-(Ε8Ι): 545,9.
Ή ЯМР (С1);С)1)) δ: 0,79 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,92 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,28 (м, 6Н), 1,33 (м, 4Н), 1,58 (м, 2Н), 2,60 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 2,70 (с, 2Н), 3,08 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,16 (м, 2Н), 3,68-3,83 (м, 4Н), 4,33 (м, 1Н), 4,33 (с, 2Н), 7,15-7,45 (м, 10Н), 8,02 (д, 1=7,9 Гц, 1Н).
Элементный анализ: для ^0Η28ΝΟ4ΕΌ7Ηι7ΝΟ5·1,3Η2Ο вычислено: С - 63,11, Н - 6,81, Ν - 3,98%; найдено: С - 62,99, Н - 6,81, Ν - 4,03%.
Пример 27. Соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 4 -[{4-[(4бутилфенил)этинил]бензоил}(3-циклопентилпропил)амино]-2-гидроксибензойной кислоты
Стадия а) Получение 4-[(4-бутилфенил)этинил]-Ы-(3-циклопентилпропил)-Ы-(2,2-диметил-4-оксо-
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 26, стадия ά), из 4-бром-Ы-(3-циклопентилпропил)-Ы-(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)бензамида (437 мг, 0,90 ммоль) и 4-бутилфенилацетилена (156 мг, 0,99 ммоль). Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (ΕΐΟΑο/ο-^χ (10/90 - 15/85)) дает 540 мг (количественный выход) названного в заголовке соединения. ВЭЖХ, К1: 6,30 мин (чистота 94,3%). ЖХ/МС, Μ+(Ε8Ι): 563,8.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 7,78 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,38 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,30 (АВ, 1=8,5, 1=14,5 Гц, 4Н), 7,13 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,76 (дд, 1=8,3,2,0 Гц, 1Н), 6,56 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 3,91 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,59 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 1,19-1,67 (м, 21Н), 0,99 (м, 2Н), 0,85 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).
Стадия Ь) Получение 4-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензоил}(3-циклопентилпропил)амино]-2гидроксибензойной кислоты
- 41 011930
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 19, стадия с), из 4-[(4-бутилфенил; этинил]-Ы-(3-циклопентилпропил)-Ы-(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодиоксин-7ил)бензамида (460 мг, 0,82 ммоль). Очистка препаративной ВЭЖХ с использованием колонки Х-Тегга дает 278 мг (65%) названного в заголовке соединения. ВЭЖХ, Κ1: 5,88 мин (чистота 99,9%). ЖХ/МС, М (Е8Г): 521,9.
'|| ЯМР (СБС13) δ: 10,58 (с, 1Н), 7,69 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,32 (м, 4Н), 7,11 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 6,71 (д, 1=2,1 Гц, 1Н), 6,48 (дд, 1=8,5,1,9 Гц, 1Н), 3,91 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,58 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,54-1,71 (м, 11Н), 1,33 (м, 4Н), 1,03 (м, 2Н), 0,90 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).
Стадия с) Получение соли Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 4[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензоил}(3-циклопентилпропил)амино]-2-гидроксибензойной кислоты
К раствору 4-((3-циклопентилпропил){4-[(4-бутилфенил)этинил]бензоил}амино)-2гидроксибензойной кислоты (278 мг, 0,53 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляют раствор Ν-метил-Эглюкамина (104 мг, 0,53 ммоль) в воде (4 мл). Добавляют воду (20 мл), полученный раствор лиофилизуют, и получают 421 мг названного в заголовке соединения в виде белого порошка. ВЭЖХ, К1 5,84 мин (чистота 99,9%). ЖХ/МС, М- (Ε8Ι): 545,9. Элементный анализ: для С34Н^О4-С7Н^О5-4,0Н2О вычислено: С - 62,26, Н -7,90, Ν - 3,54%; найдено: С - 62,36, Н - 7,77, Ν - 3,54%.
Пример 28. Соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5-{[{4-[(4фторфенил)этинил]бензоил}(гексил)амино]метил}-2-гидроксибензойной кислоты
Стадия а) Получение 4-[(4-фторфенил)этинил]бензойной кислоты
К раствору 4-[(4-фторфенил)этинил]бензальдегида (10,39 г, 46,37 ммоль, промежуточное соединение, которое можно получить согласно способам, раскрытым в ЕР03103780.7) в ДМФА (400 мл) при комнатной температуре добавляют в один прием пероксомоносульфат калия (28,5 г, 46,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливают в воду (2 л), и полученное выпавшее в осадок вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат при пониженном давлении, и получают 10,45 г (94%) названного в заголовке соединения в виде белого порошка. ВЭЖХ, Κί 3,98 мин (чистота 98,6%).
'|| ЯМР (ДМСО-б6) δ: 13,15 (ушир.с, 1Н), 7,96 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,64 (м, 4Н), 7,29 (т, 1=8,9 Гц, 2Н).
Стадия Ь). Получение №[(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил) метил]-4-[(4-фторфенил) этинил]-Ы-гексилбензамида
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 20, стадия е), из 6-[(гексиламино)метил]-2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодиоксин-4-она (4 90 мг, 1,68 ммоль) и 4-[(4фторфенил)этинил]бензойной кислоты (484 мг, 2,02 ммоль). Очистка сырого продукта реакции флэшхроматографией на силикагеле (Е1ОАс/с-Нех (20/80)) дает 850 мг (98%) названного в заголовке соединения. ВЭЖХ, Κί: 5,54 мин (чистота 97,9%). ЖХ/МС, М+(Е81): 514,1.
'|| ЯМР (СПС13) δ: 7,45-7,90 (м, 6Н), 7,37 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,00 (т, 1=8,8 Гц, 2Н), 6,94 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,69 (с, 1,5Н), 4,45 (с, 0,5Н), 3,39 (с, 0,5Н), 3,14 (с, 1,5Н), 1,07-1,77 (м, 14Н), 0,80 (м, 3Н).
- 42 011930
Стадия с) Получение 5-{[{4-[(4-фторфенил)этинил]бензоил((гексил)амино]метил(-2гидроксибензойной кислоты
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 19, стадия с), из №[(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)метил]-4-[(4-фторфенил)этинил]-Ы-гексилбензамида (850 мг, 1,65 ммоль). Извлекают 630 мг (87%) названного в заголовке соединения в виде пены белого цвета. ВЭЖХ, К1: 5,04 мин (чистота 99,0%). ЖХ/МС, М^ЕМ): 474,1, М-(ЕМ): 471,9.
'|| ЯМР (СИС13) δ: 10,83 (с, 1Н), 10,29 (с, 1Н), 7,22-7,86 (м, 8Н), 6,99 (м, 3Н), 4,7 (с, 1,4Н), 4,42 (с, 0,6Н), 3,47 (с, 0,6Н), 3,14 (с, 1,4Н), 1,07-1,62 (м, 8Н), 0,80 (м, 3Н).
Стадия ά) Получение соли Ν-метил-И-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5{[{4-[(4-фторфенил)этинил]бензоил((гексил)амино]метил(-2-гидроксибензойной кислоты
К раствору 5-{[{4-[(4-фторфенил)этинил]бензоил((гексил)амино]метил(-2-гидроксибензойной кислоты (680 мг, 1,44 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляют раствор Ν-метил-Э-глюкамина (280 мг, 1,44 ммоль) в воде (4 мл). Добавляют воду (20 мл), полученный раствор лиофилизуют и получают 820 мг названного в заголовке соединения в виде белого порошка. ВЭЖХ, 5,13 мин (чистота 99,9%). ЖХ/МС, М+ (ЕЗЦ: 475,5, М- (Е8Т): 471,9.
Элементный анализ: для С29Н2^О4Е-С7Н^О5-1,1Н2О вычислено: С - 62,80, Н - 6,91, Ν - 4,07%; найдено: С - 62,74, Н - 6,95, Ν - 4,06%.
Пример 29. Соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5- {[{4-[(4хлорфенил)этинил]бензоил((гексил)амино]метил(-2-гидроксибензойной кислоты
Стадия а) Получение 4-[(4-хлорфенил)этинил]бензойной кислоты но
С|
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 28, стадия а), из 4-[(4-хлорфенил)этинил]бензальдегида (10,2 г, 42,4 ммоль, промежуточное соединение, которое можно получить согласно способам, раскрытым в ЕР03103780.7). Очистка обработкой сырого продукта реакции изопропилацетатом дает 8,50 г (78%) названного в заголовке соединения в виде порошка кремового цвета. ВЭЖХ, К1: 4,23 мин (чистота 88,4%).
'Н ЯМР (ДМСО-й6) δ: 13,18 (ушир.с, 1Н), 7,96 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,67 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,61 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,51 (д, 1=8,5 Гц, 2Н).
Стадия Ь) 4-[(4-Хлорфенил)этинил]-Ы-[(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)метил]-Ыгексилбензамид
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 20, стадия е), из 6-[(гексиламино)метил]-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-она (648 мг, 2,22 ммоль) и 4-[(4бутилфенил)этинил] бензойной кислоты (330 мг, 1,19 ммоль). Очистка сырого продукта реакции флэшхроматографией на силикагеле (ЕЮАс/с-Нех (20/80)) дает 1,12 г (95%) названного в заголовке соединения. ВЭЖХ, К1: 5,72 мин (чистота 99,2%). ЖХ/МС, МЭЕМ): 530,1.
- 43 011930 '|| ЯМР (СБС13) δ: 7,52-7,35 (м, 4Н), 7,44 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,38 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,31 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,96 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 4,70 (с, 1,5Н), 4,47 (с, 0,5Н), 3,39 (с, 1,5Н), 3,15 (с, 0,5Н), 1,21-1,72 (м, 14Н), 0,81 (м, 3Н).
Стадия с) Получение 5-{[{4-[(4-хлорфенил)этинил]бензоил}(гексил)амино]метил}-2гидроксибензойной кислоты
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 19, стадия с), из Ы-[(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)метил] -4-[(4-хлорфенил)этинил]-Ыгексилбензамида (1,12 г, 2,1 ммоль). Извлекают 930 мг (90%) названного в заголовке соединения в виде пены белого цвета. ВЭЖХ, В1: 5,23 мин (чистота 98,8%). ЖХ/МС, М^ЕЛ): 474,1, М-(ЕЛ): 487,9.
'Н ЯМР (СВС13) δ: 10,72 (с, 1Н), 7,38-7,89 (м, 8Н), 7,30 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 6,96 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 4,69 (с, 1,3Н), 4,42 (с, 0,7Н), 3,45 (с, 0,7Н), 3,15 (с, 1,3Н), 1,20-1,63 (м, 8Н), 0,81 (м, 3Н).
Стадия б) Получение соли Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5{[{4-[(4-хлорфенил)этинил]бензоил}(гексил)амино]метил}-2-гидроксибензойной кислоты
К раствору 5-{[{4-[(4-хлорфенил)этинил]бензоил}(гексил)амино]метил}-2-гидроксибензойной кислоты (930 мг, 1,9 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляют раствор Ν-метил-Э-глюкамина (370 мг, 1,9 ммоль) в воде (4 мл). Добавляют воду (20 мл), полученный раствор лиофилизуют, и получают 1,195 г названного в заголовке соединения в виде белого порошка. ВЭЖХ, К1 5,28 мин (чистота 98,9%). ЖХ/МС, М+ (ЕЛ): 489,7, М- (Е8Т): 488,0.
Элементный анализ: для С29Н2^О4С1-С7Н^О5-0,6Н2О вычислено: С - 62,12, Н - 6,69, Ν - 4,02%; найдено: С - 62,07, Н - 6,78, Ν - 3,97%.
Пример 30. Соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 2-фтор-5{гексил [4-(фенилэтинил)бензил]амино}бензойной кислоты
Стадия а) Получение метил-2-фтор-5-{[4-(фенилэтинил)бензил]амино}бензоата
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 23, стадия а), с использованием метил-5-амино-2-фторбензоата (500 мг, 2,96 ммоль) и 4-(фенилэтинил)бензальдегида (Ииогосйет, 640 мг, 3,10 ммоль). Названное в заголовке соединение получают в виде белого порошка (717 мг, 63%). ВЭЖХ, В1: 4,78 мин (чистота 97,4%). ЖХ/МС, М-(ЕЛ):358,1 '|| ЯМР (СПС13) δ: 7,52-7,48 (м, 4Н), 7,32 (м, 5Н), 7,15 (дд, 1=5,3, 3,1 Гц, 1Н), 6,94 (дд, 1=10,5, 9,2 Гц, 1Н), 6,72 (м, 1Н), 4,33 (с, 2Н), 3,89 (с, 3Н).
- 44 011930
Стадия Ь) Получение метил-2-фтор-5-{гексил[4-(фенилэтинил)бензил]амино}бензоата
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 23, стадия Ь), с использованием метил-2-фтор-5-{[4-(фенилэтинил)бензил]амино}бензоата (213 мг, 0,59 ммоль) и гексаналя (А1йпс1г 0,11 мл, 0,95 ммоль). Названное в заголовке соединение получают в виде масла бледножелтого цвета (215 мг, 82%). ВЭЖХ, Я1: 6,1 мин (чистота 94,5%). ЖХ/МС, М+(Е81): 444,2.
Ή ЯМР (СВС13) δ: 7,51-7,44 (м, 4Н), 7,32 (м, 3Н), 7,17 (м, 3Н), 6,92 (дд, 1=9,8, 9,7 Гц, 1Н), 6,74 (м, 1Н), 4,49 (с, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 3,35 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,61 (м, 2Н), 1,29 (м, 6Н), 0,88 (м, 3Н).
Стадия с) Получение 2-фтор-5-{гексил[4-(фенилэтинил)бензил]амино}бензойной кислоты
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 23, стадия с), с использованием метил-2-фтор-5-{гексил[4-(фенилэтинил)бензил]амино}бензоата (215 мг, 0,48 ммоль). Названное в заголовке соединение получают в виде порошка бледно-желтого цвета (181 мг, 87%). ВЭЖХ, Я1: 5,4 мин (чистота 94,7%).
Ή ЯМР (СВС13) δ: 7,51-7,44 (м, 4Н), 7,32 (м, 4Н), 7,20 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 6,98 (дд, 1=9,6, 9,5 Гц, 1Н), 6,90 (м, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 3,38 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 1,63 (м, 2Н), 1,29 (м, 6Н), 0,87 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).
Стадия й). Получение соли Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 2фтор-5-{гексил[4-(фенилэтинил)бензил]амино}бензойной кислоты .он
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 24, с использованием 2-фтор-5-{гексил[4-(фенилэтинил)бензил]амино}бензойной кислоты (181 мг, 0,42 ммоль). Названное в заголовке соединение получают в виде порошка бежевого цвета (223 мг, 85%). ВЭЖХ, Я1: 5,4 мин (чистота 94,3%). ЖХ/МС, М' (Е81): 430,3, М- (Е81): 428,2.
Пример 31. Соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5-(({4-[(4хлорфенил)этинил]бензил}(гексил)амино)-2-гидроксибензойной кислоты
Стадия а) Получение 6-[((Е)-{4-[(4-хлорфенил)этинил]фенил}метилиден)амино]-2,2-диметил-4Н1,3-бензодиоксин-4-она
Раствор 4-[(4-хлорфенил)этинил]бензальдегида (2,60 г, 10,9 ммоль, промежуточное соединение, которое можно получить согласно способам, раскрытым в ЕР03103780.7) и 6-амино-2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-4-она (2,00 мг, 10,36 ммоль) в толуоле (40 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч с азеотропным удалением воды. Затем температуру постепенно снижают. В осадок выпадает твердое вещество желтого цвета, и добавляют МеОН (40 мл). Выпавшее в осадок вещество отфильтровывают, промывают МеОН (2х), сушат при пониженном давлении, и получают 3,98 г (92%) названного в заголовке соединения в виде порошка желтого цвета.
Ή ЯМР (СВС13) δ: 8,53 (с, 1Н), 7,90 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,85 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=8,2 Гц, 2Н),
- 45 011930
7,53 (дд, 1=8,6, 2,5 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,36 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,03 (д, 1=8,6 Гц, 1Н).
Стадия Ь) Получение 6-({4-[(4-хлорфенил)этинил]бензил}амино)-2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-4-она
Раствор 6-[((Е)-{4-[(4-хлорфенил)этинил]фенил}метилиден)амино]-2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-4-она (3,73 г, 8,97 ммоль), триацетоксиборогидрида натрия (5,70 г, 26,9 ммоль) и уксусной кислоты (0,77 мл, 13,5 ммоль) в безводном ЭСЕ (120 мл) перемешивают в течение 48 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь разбавляют водой (150 мл) и водным насыщенным раствором NаΗСΟз (100 мл) и экстрагируют ЭСМ (250 мл и 100 мл). Объединенные органические слои сушат над Мд3О4 и упаривают при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из раствора ЭСМ/пентан. Твердое вещество отфильтровывают, промывают пентаном (2х) и сушат при пониженном давлении, и получают 3,50 г (93%) названного в заголовке соединения в виде порошка желтого цвета. ВЭЖХ, В! 5,0 мин (чистота 98,1%).
Ή ЯМР (СОС13) δ: 7,51 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,46 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,34 (м, 4Н), 7,18 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,86 (дд, 1=8,8,2,6 Гц, 1Н), 6,81 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 4,35 (с, 2Н), 4,21 (ушир.с, 1Н), 1,71 (с, 6Н).
Стадия с) Получение 6-({4-[(4-хлорфенил)этинил]бензил}(гексил)амино)-2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-4-она
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 1, стадия 0) с использованием 6-({4-[(4-хлорфенил)этинил]бензил}амино)-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-она (3,0 г, 7,18 ммоль) и гексаналя (1,39 мл, 11,49 ммоль). Названное в заголовке соединение получают в виде масла желтого цвета (3,5 г, 97%). ВЭЖХ, В! 6,3 мин (чистота 98,0%). ЖХ/МС, М+(Ε3I): 502,0.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 7,46 (м, 4Н), 7,33 (м, 2Н), 7,22 (м, 3Н), 6,86 (дд, 1=9,0, 3,0 Гц, 1Н), 6,80 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 3,37 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,71 (с, 6Н), 1,64 (м, 2Н), 1,31 (м, 6Н), 0,89 (т, 1=6,6 Гц, 3Н).
Стадия 0) Получение 5-({4-[(4-хлорфенил)этинил]бензил}(гексил)амино)-2-гидроксибензойной кислоты
К раствору 6-({4-[(4-хлорфенил)этинил]бензил}(гексил)амино)-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин4-она (3,40 г, 6,77 ммоль) в МеОН (150 мл) добавляют водный раствор №1ОН (5,5 мл, 5 н). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, и в осадок выпадает твердое вещество. Добавляют воду (250 мл), и затем выпавшее в осадок вещество отфильтровывают и промывают водой (3х). Твердое вещество растворяют в МеОН (150 мл), добавляют водный раствор №1ОН (5,5 мл, 5 н) и полученную смесь греют при 60°С в течение 15 ч. Затем добавляют водный раствор соляной кислоты (10 мл, 5 н) и воду (400 мл), и смесь экстрагируют Ε!^ (500+2х250мл). Объединенные органические слои сушат над Мд3О4 и упаривают при пониженном давлении. Очистка остатка кристаллизацией (ацетон/вода) дает 909 мг (29%) названного в заголовке соединения в виде белого порошка. ВЭЖХ, В! 4,5 мин (чистота 99,5%). ЖХ/МС, М^З^: 462,0, М (Ε3Ι): 459,9
Ή ЯМР (СОС13) δ: 7,55 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,48 (м, 4Н), 7,26 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,00 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 6,96 (дд, 1=9,0, 2,8 Гц, 1Н), 6,78 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 4,47 (с, 2Н), 3,30 (м, 2Н), 1,51 (м, 2Н), 1,24 (м, 6Н), 0,83 (м, 3Н).
- 46 011930
Стадия е) Получение соли Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5({4-[(4-хлорфенил)этинил]бензил}(гексил)амино)-2-гидроксибензойной кислоты
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 1, стадия д), с использованием 5-({4-[(4-хлорфенил)этинил]бензил}(гексил)амино)-2-гидроксибензойной кислоты (882 мг, 1,91 ммоль) в ТГФ. Названное в заголовке соединение получают в виде порошка бледно-желтого цвета (1054 мг, 84%). ВЭЖХ, К1 4,5 мин (чистота 99,6%). ЖХ/МС, М+ (Ε8Ι): 462,0, М- (Ε8Ι): 460.
Пример 32. Соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5-(гексил {4[(4-метоксифенил)этинил]бензил}амино)-2-гидроксибензойной кислоты
Стадия а) Получение 6-({4-[(4-метоксифенил)этинил]бензил}амино)-2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-4-она
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 1, стадия с), из 4-[(4-метоксифенил)этинил]бензальдегида (1,31 г, 5,53 ммоль, промежуточное соединение, которое можно получить согласно способам, раскрытым в ЕР03103780.7) и 6-амино-2,2диметилбензо[1,3]диоксин-4-она (1,07 г, 5,53 ммоль). Сырой продукт реакции (1,17 г) очищают перекристаллизацией из смеси МеОН/ЕЮАс, и получают 1,23 г (54%) названного в заголовке соединения в виде порошка желтого цвета. ВЭЖХ, К! 4,77 мин (чистота 77%).
'|| ЯМР (СБС13) δ: 7,46 (м, 4Н), 7,31 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,15 (д, 1=2,6 Гц, 1Н), 6,85 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 6,78 (м, 2Н), 4,30 (с, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 1,68 (с, 6Н).
Стадия Ь) Получение 6-(гексил{4-[(4-метоксифенил)этинил]бензил}амино)-2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-4-она
К раствору 6-({4-[(4-метоксифенил)этинил]бензил}амино)-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-она (416 мг, 1,01 ммоль) в безводном ОСЕ (15 мл) добавляют гексаналь (АИпсй, 181 мкл, 1,51 ммоль), триацетоксиборогидрид натрия (426 мг, 2,01 ммоль) и уксусную кислоту (115 мкл). Полученную смесь греют при 70°С в атмосфере азота в течение 24 ч и выливают в насыщенный водный раствор NаНСО3. Водный слой экстрагируют ЭСМ (дважды), и объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (Е1ОАс/с-Нех, 5:95, затем 10:90) дает 520 мг названного в заголовке соединения (количественный выход). ВЭЖХ, К1 5,82 мин (чистота 99,9%). ЖХ/МС, М+ (Ε8Ι): 498,7.
'|| ЯМР (СОС13) δ: 7,43 (д, 1=8,9 Гц, 4Н), 7,21 (с, 1Н), 7,16 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 6,74-6,86 (м, 4Н), 4,48 (с, 2Н), 3,80 (с, 3Н), 3,34 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 1,68 (с, 6Н), 1,61 (м, 2Н), 1,27 (с, 6Е), 0,86 (м, 3Н).
Стадия с) Получение 5-(гексил{4-[(4-метоксифенил)этинил]бензил}амино)-2-гидроксибензойной кислоты
К раствору 6-(гексил{4-[(4-метоксифенил)этинил]бензил}амино)-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-она (520 мг, 1,05 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляют водный раствор №1ОН (1,05 мл, 5 н). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Полученное выпавшее в осадок вещество желтого цвета отфильтровывают и промывают холодной водой. Его снова суспендируют в МеОН (20 мл), добавляют водный раствор №1ОН (5,5 мл, 5 н) и греют при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь выливают в соляную кислоту (1 н) и экстрагируют Е12О. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Очистка остатка препаративной ВЭЖХ с использованием колонки Х-Тегга с последующей перекристаллизацией из МеОН дает 55 мг (12%) названного в заголовке соединения в виде порошка коричневого цвета ВЭЖХ, К1 4,24 мин (чистота 95,0%). ЖХ/МС, М+ (Ε8Ι): 458,3, М-(Е81): 456,1.
- 47 011930
Ή ЯМР (СПС13) δ: 12,70 (ушир.с, 1Н), 10,20 (ушир.с, 1Н), 7,46 (д, 1=5,3 Гц, 2Н), 7,44 (д, 1=4,5 Гц, 2Н), 7,23 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 6,98 (м, 4Н), 6,78 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 3,78 (с, 3Н), 3,31 (м, 2Н), 1,51 (м, 2Н), 1,25 (м, 6Н), 0,84 (м, 3Н).
Стадия б) Получение соли Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5(гексил{4-[(4-метоксифенил)этинил]бензил}амино)-2-гидроксибензойной кислоты
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 1, стадия д), из 5-(гексил{4-[(4-метоксифенил)этинил]бензил}амино)-2-гидроксибензойной кислоты (55 мг, 0,12 ммоль) и Ν-метил-Э-глюкамина (23,5 мг, 0,12 ммоль). Названное в заголовке соединение получают в виде порошка бежевого цвета (61 мг, выход количественный). ВЭЖХ, В! 4,21 мин (чистота 99,8%). ЖХ/МС, М' (ΒδΙ) : 458,3, М- (ΉδΙ): 456,0.
Пример 33. Соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5-[гексил(4{[4-(трифторметил)фенил]этинил}бензил)амино]-2-гидроксибензойной кислоты
Стадия а) Получение 2,2-диметил-6-[(4-{[4-(трифторметил)фенил]этинил}бензил)амино]-4Н-1,3бензодиоксин-4-она
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 1, стадия Ь), из 4-{[4-(трифторметил)фенил]этинил}бензальдегида (1,22 г, 4,43 ммоль, промежуточное соединение, которое можно получить согласно способам, раскрытым в ЕР03103780.7) и 6-амино-2,2диметилбензо[1,3]диоксин-4-она (855 мг, 4,43 ммоль). Очистка сырого продукта реакции (2,6 г) осаждением в ЦСМ после добавления пентана дает 590 мг (30%) названного в заголовке соединения в виде твердого вещества коричневого цвета. ВЭЖХ, В! 4,76 мин (чистота 76,2%). ЖХ/МС, М' (Е8Ц 452, М (ΞδΙ): 450,1.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 7,59 (с, 4Н), 7,51 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,34 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 6,80 (м, 2Н), 4,34 (с, 2Н), 1,68 (с, 6Н). Очистка фильтрата флэш-хроматографией на силикагеле (Е!ОАс/с-Нех, 10:90, затем 20:80) дает 420 мг названного в заголовке соединения (21%) в виде порошка желтого цвета.
Стадия Ь) Получение 6-[гексил(4-{[4-(трифторметил)фенил]этинил}бензил)амино]-2,2-диметил-4Н1,3-бензодиоксин-4-она
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 32, стадия Ь), из 2,2-диметил-6-[(4-{[4-(трифторметил)фенил]этинил}бензил)амино]-4Н-1,3-бензодиоксин-4-она (427 мг, 0,95 ммоль) и гексаналя (А1бпск 170 мкл, 1,42 ммоль), получая 560 мг сырого продукта реакции. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (Е!ОАс/с-Нех, 5:90, затем 10:90) дает 395 мг (78%) названного в заголовке соединения в виде порошка коричневого цвета. ВЭЖХ, В! 6,21 мин (чистота 63,5%).
Ή ЯМР (СПС13) δ: 7,59 (ушир.с, 4Н), 7,47 (м, 2Н), 7,30 (м 3Н), 6,76-6,83 (м, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 3,38 (м, 2Н), 1,68 (с, 6Н), 1,61 (м, 2Н), 1,28 (м, 6Н), 0,86 (м, 3Н).
Стадия с) Получение 5-[гексил(4-{[4-(трифторметил)фенил]этинил}бензил)амино]-2гидроксибензойной кислоты ноноНазванное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 32, стадия с), из 6-[гексил(4-{[4-(трифторметил)фенил]этинил}бензил)амино]-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-она (395 мг, 0,74 ммоль). Очистка препаративной ВЭЖХ с использованием колонки Х-Тегга дает 103 мг (28%) названного в заголовке соединения. ВЭЖХ, В! 4,62 мин (чистота 96,6%). ЖХ/МС: М+(ЕδI): 496,1, М (ЕМ): 494,0.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 7,86 (с, 1Н), 7,56 (м, 5Н), 7,37 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,13 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 6,99 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 4,59 (ушир.с, 2Н), 3,56 (ушир.с, 2Н), 1,49 (ушир.с, 2Н), 1,19 (м, 6Н), 0,80 (м, 3Н).
- 48 011930
Стадия б) Получение соли Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5[гексил(4-{[4-(трифторметил)фенил]этинил}бензил)амино]-2-гидроксибензойной кислоты
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 1, стадия д), из 5-[гексил(4-{[4-(трифторметил)фенил]этинил}бензил)амино]-2-гидроксибензойной кислоты (92 мг, 0,19 ммоль) и получают 121 мг порошка бежевого цвета. ВЭЖХ, Кб 4,63 мин (чистота 98,8%). ЖХ/МС, М' (Е81): 496,1, М- (ЕМ): 494,0.
Пример 34. Соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5-[{4-[(4бутилфенил)этинил]бензил}(циклопентилметил)амино]-2-фторбензойной кислоты
Стадия а) Получение метилового эфира 5-{[4-(4бутилфенилэтинил)бензил]циклопентилметиламино}-2-фторбензойной кислоты
Раствор метил-5-({4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}амино)-2-фторбензоата (800 мг, 1,93 ммоль) в ОСЕ (16 мл) обрабатывают циклопентанкарбоксальдегидом (АШг1сН, 283 мг, 2,89 ммоль) и затем триацетоксиборогидридом натрия (1,22 г, 5,78 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают, добавляют дихлорметан (40 мл), и органический слой дважды промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Очистка флэшхроматографией на силикагеле дает названное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (590 мг, 60%). ВЭЖХ, Кб 6,47 мин (чистота 97,1%). ЖХ/МС, М+(Е81): 498,1.
'11 ЯМР (СПС13) δ: 7,42 (м, 4Н), 7,22 (м, 1Н), 7,14 (м, 4Н), 6,92 (м, 1Н), 6,75 (м, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,33 (д, 2Н), 2,60 (т, .17,7 Гц, 2Н), 2,29 (м, 1Н), 1,65 (м, 2Н), 1,70-1,46 (м, 6Н), 1,42-1,15 (м, 6Н), 0,91 (т, б=7,3 Гц, 3Н).
Стадия Ь). Получение 5-{[4-(4-бутилфенилотинил)бензил]циклопентилметиламино}-2фторбензойной кислоты
Метиловый эфир 5-{[4-(4-бутилфенилэтинил)бензил]циклопентилметиламино}-2-фторбензойной кислоты (590 мг, 1,15 ммоль) растворяют в 10 мл ЕбОН, добавляют раствор гидроксида натрия (692 мкл, 5,0 М, 3,56 ммоль) и реакционную смесь перемешивают при 65°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают, и добавляют ЕбОАс (50 мл). Органический слой три раза промывают НС1 (1 н), сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, и получают 491 мг (88%) названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ, Кб 6,03 мин (чистота 96,7%). М+(Е81): 484,3, М-(Е81): 482,0.
'11 ЯМР (СПС13) δ: 7,43 (м, 4Н), 7,31 (м, 1Н), 7,14 (м, 4Н), 6,95 (т, б 9,5 Гц, 1Н), 6,80 (м, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 3,36 (д, 2Н), 2,60 (т, .1 7,5 Гц, 2Н), 2,30 (м, 1Н), 1,76 (м, 2Н), 1,70-1,48 (м, 6Н), 1,42-1,15 (м, 4Н), 0,91 (т, 6=7,4 Гц, 3Н).
Стадия с). Получение соли Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5[{[4-(4-бутилфенил)этинил]бензил}(циклопентилметил)амино]-2-фторбензойной кислоты
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 1, стадия д), с использованием 5-{ [4-(4-бутилфенилэтинил)бензил]циклопентилметиламино}-2-фторбензойной кислоты (457 мг, 0,94 ммоль). Названное в заголовке соединение получают в виде белого порошка (576 мг, 90%). ВЭЖХ,. Кб 6,20 мин (чистота 98,4%). ЖХ/МС, М' (ЕМ): 484,2, М- (ЕМ): 482,2.
Пример 35. Соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5-[{4-[(4бутилфенил)этинил]бензил}(3,3-диметилбутил)амино]-2-фторбензойной кислоты
Стадия а) Получение метил-5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(3,3-диметилбутил)амино]-2фторбензоата
- 49 011930
Метил-5-({4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}амино)-2-фторбензоат (800 мг, 1,93 ммоль) растворяют в ОСЕ (15 мл), затем добавляют 3,3-диметилбутиральдегид (289 мг, 2,89 ммоль), затем триацетоксиборогидрид натрия (А1йпсй, 1224 мг, 5,78 ммоль) и полученную смесь перемешивают при 70°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают, добавляют дихлорметан (40 мл) и органический слой дважды промывают Н2О один раз рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Очистка на силикагеле дает 541 мг (56%) названного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. ВЭЖХ, Я1 6,42 мин (чистота 98,3%). ЖХ/МС, М^ЕМ): 500,4.
'|| ЯМР (СВС13) δ: 7,44 (м, 4Н), 7,17 (м, 5Н), 6,93 (т, 1=9,6 Гц, 1Н), 6,73 (м, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 3,40 (м, 2Н), 2,60 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 1,70-1,46 (м, 4Н), 1,34 (м, 2Н), 0,99-0,87 (м, 12Н).
Стадия Ь) Получение 5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(3,3-диметилбутил)амино]-2фторбензойной кислоты
Метил-5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(3,3-диметилбутил)амино]-2-фторбензоат (541 мг, 1,08 ммоль) растворяют в 10 мл Е1ОН, и добавляют раствор гидроксида натрия (649,63 мкл, 5,00 М, 3,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 65°С в течение 2 ч 30 мин. Реакционную смесь охлаждают и добавляют Е1ОАс (50 мл). Органический слой три раза промывают НС1 (1 М), сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, и получают 450 мг (86%) названного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета. ВЭЖХ, Я1 5,97 мин (чистота 98,9%). ЖХ/МС М+(ЕМ): 486,2, М-(ЕМ): 484,0.
'|| ЯМР (СВС13) δ: 7,44 (м, 4Н), 7,32 (м, 1Н), 7,20 (д, 1=9,8 Гц, 2Н), 7,14 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,97 (м, 1Н), 6,91-6,75 (м, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 3,42 (м, 2Н), 2,60 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 1,65-1,46 (м, 4Н), 1,40-1,28 (м, 2Н), 0,99-0,87 (м, 12Н).
Стадия с) Получение соли Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(3,3-диметилбутил)амино]-2-фторбензойной кислоты
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 1, стадия д), с использованием 5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(3,3-диметилбутил)амино]-2-фторбензойной кислоты (443 мг, 0,91 ммоль). Названное в заголовке соединение получают в виде белого порошка (94%). ВЭЖХ, Я1 6,11 мин (чистота 98,5%). ЖХ/МС, М+ (ЕЗЦ: 486,4, М-(ЕМ): 484,2.
Пример 36. Соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5((циклопентилметил){4-[(4-метоксифенил)этинил]бензил}амино)-2-гидроксибензойной кислоты
Стадия а) Получение 6-((циклопентилметил){4-[(4-метоксифенил)этинил]бензил}амино)-2,2диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-она
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 23, стадия Ь), из 6-({4-[(4-метоксифенил)этинил]бензил}амино)-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-она (398 мг, 0,96 ммоль) и циклопентанкарбоксальдегида (А1йг1сН, 141,71 мг, 1,44 ммоль). Сырой продукт реакции (854 мг) очищают флэш-хроматографией на силикагеле (Е1ОАс/с-Нех, градиент от 10:90 до 20:80), и получают 454 мг (95%) названного в заголовке соединения в виде пены желтого цвета. ВЭЖХ, Я1 5,85 мин (чистота 96,8%). ЖХ/МС, М+ (ЕЗЦ: 496,2.
'|| ЯМР (СВС13) δ: 7,47 (м, 4Н), 7,18 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,89 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 6,87 (м, 3Н), 6,79 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 4,59 (с, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 3,36 (д, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,32 (м, 1Н), 1,56-1,65 (м, 6Н), 1,45 (с, 6Н), 1,26 (м, 2Н).
Стадия Ь) Получение метил-5-((циклопентилметил){4-[(4-метоксифенил)этинил]бензил}амино)-2гидроксибензоата
- 50 011930
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 1, стадия е), из 6-((циклопентилметил){4-[(4-метоксифенил)этинил]бензил}амино)-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин4-она (438 мг, 0,88 ммоль), получая 239 мг (56%) твердого вещества оранжевого цвета. К! 4,71 мин (чистота 82,6%).
Стадия с) Получение 5-((циклопентилметил){4-[(4-метоксифенил)этинил]бензил}амино)-2гидроксибензойной кислоты
К раствору этил-5-((циклопентилметил){4-[(4-метоксифенил)этинил]бензил}амино)-2гидроксибензоата (200 мг, 0,43 ммоль) в ТГФ (4 мл) и воде (1 мл) добавляют ЫОН (178 мг, 4,26 ммоль). Затем смесь греют Μν в течение 2500 с при 100°С. Смесь выливат в 1 н соляную кислоту и дважды экстрагируют Е!ОАс. Объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, и получают 225 мг масла желтого цвета. Масло суспендируют в метаноле и перетирают, и получают 140 мг (72%) названного в заголовке соединения в виде порошка желтого цвета. ВЭЖХ, К! 4,08 мин (чистота 99,1%). ЖХ/МС, М+ (ΕδΣ): 456,0, М- (ΕδΣ): 454,2.
Стадия б) Получение соли Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5((циклопентилметил){4-[(4-метоксифенил)этинил]бензил}амино)-2-гидроксибензойной кислоты
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 1, стадия д), из 5-((циклопентилметил){4-[(4-метоксифенил)этинил]бензил}амино)-2-гидроксибензойной кислоты (140 мг, 0,31 ммоль) и Ν-метил-Э-глюкамина (60 мг, 0,31 ммоль), получая 198 мг белого порошка. ВЭЖХ, К! 4,11 мин (чистота 100%). ЖХ/МС, М+ (ΕΜ): 455,4, МЧБЭД: 454,0. Элементный анализ: для С29Н2^О4-С7Н17да5-0,5Н2О вычислено: С - 65,54, Н - 7,18, N - 4,25%; найдено: С - 65,31, Н - 7, 04, N 4,26%.
Пример 37. Соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5-({4-[(4бутилфенил)этинил]бензил}(этил)амино)-2-фторбензойной кислоты
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 23, стадия Ь), с использованием метил-5-({4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}амино)-2-фторбензоата (полученного в примере 23, стадия а)) и этаналя. Названное в заголовке соединение получают в виде масла бледножелтого цвета (215 мг). ВЭЖХ, К! 5,8 мин (чистота 98,9%).
Стадия Ь) Получение 5-({4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(этил)амино)-2-фторбензойной кислоты
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 23, стадия с), с использованием метил-5-({4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(этил)амино)-2-фторбензоата (293 мг, 0,66 ммоль) в ΕΏΗ. Названное в заголовке соединение получают в виде белого порошка (258 мг, 91%). ВЭЖХ, К! 5,0 мин (чистота 99,2%). ЖХ/МС, Μ-(ΕΜ): 428,0.
'Н ЯМР (СПС13) δ: 7,48 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,44 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,32 (м, 1Н), 7,22 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,16 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 6,99 (дд, 1=10,2, 9,4 Гц, 1Н), 6,84 (м, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 3,50 (кв, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,62 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,61 (м, 2Н), 1,36 (м, 2Н), 1,22 (т, 1=6,8 Гц, 3Н), 0,93 (т, 1=7,4 Гц, 3Н).
Стадкя с) Получение соли Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5- 51 011930 ({4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(этил)амино)-2-фторбензойной кислоты
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 24, с использованием 5-({4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(этил)амино)-2-фторбензойной кислоты (239 мг, 0,56 ммоль). Названное в заголовке соединение получают в виде порошка бледно-желтого цвета (267 мг, 77%). ВЭЖХ, К! 5,0 мин (чистота 99,1%). ЖХ/МСЖ М- (ЕЗ^: 428,1.
Пример 38. Соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5-(гексил{4[(4-пропилфенил)этинил]бензил}амино)-2-гидроксибензойной кислоты
Стадия а) Получение 2,2-диметил-6-({4-[(4-пропилфенил)этинил]бензил}амино)-4Н-1,3бензодиоксин-4-она
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 1, стадия с), из 4-[(4-пропилфенил)этинил]бензальдегида (1,53 г, 6,16 ммоль) и 6-амино-2,2диметилбензо[1,3]диоксин-4-она (1,19 г, 6,16 ммоль). Очистка полученного желтого твердого вещества желтого цвета (2,4 г) флэш-хроматографией с использованием силикагеля (Е!ОАс/с-Нех, 10:90 - 20:80) дает 660 мг (25%) названного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета. ВЭЖХ, К! 5,48 мин (чистота 72,4%).
Ή ЯМР (СБС13) δ: 7,47 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,41 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,31 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,08 (м, 3Н), 6,70-6,79 (м, 2Н), 4,25 (с, 2Н), 2,57 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,62 (с, 6Н), 1,55 (м, 2Н), 0,86 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).
Стадия Ь) Получение 6-(гексил{4-[(4-пропилфенил)этинил]бензил}амино)-2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-4-она
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 23, стадия Ь), из 2,2-диметил-6-({4-[(4-пропилфенил)этинил]бензил}амино)-4Н-1,3-бензодиоксин-4-она (660 мг, 1,55 ммоль) и гексаналя (А1блсй, 279,41 мкл, 2,33 ммоль). Очистка сырого продукта реакции (880 г) флэшхроматографией с использованием силикагеля (Е!ОАс/с-Нех, 5:95, затем 10:90) дает 590 мг (75%) названного в заголовке соединения в виде порошка бежевого цвета. ВЭЖХ, К! 6,37 мин (чистота 61,9%).
Ή ЯМР (СОС13) δ: 7,42 (м, 4Н), 7,12-7,19 (м, 5Н), 6,78 (м, 2Н), 4,48 (с, 2Н), 3,34 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,57 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 1,68 (с, 6Н), 1,61 (м, 4Н), 1,24 (м, 6Н), 0,91 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 0,86 (т, 1=6,7 Гц, 3Н).
Стадия с) Получение метил-5-(гексил{4-[(4-пропилфенил)этинил]бензил}амино)-2гидроксибензоата
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 1, стадия с), из 6-(гексил{4-[(4-пропилфенил)этинил]бензил}амино)-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-она (590 мг, 1,16 ммоль) и извлекают в виде порошка желтого цвета(469 мг, 84%). ВЭЖХ, К! 5,32 мин (чистота 97,1%). ЖХ/МС, М+ (ЕЗЦ: 484,9.
Стадия б) Получение 5-(гексил{4-[(4-пропилфенил)этинил]бензил}амино)-2-гидроксибензойной кислоты
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 36, стадия с), из метил-5-(гексил{4-[(4-пропилфенил)этинил]бензил}амино)-2-гидроксибензоата (450 мг, 0,93 ммоль) и извлекают в виде твердого вещества бежевого цвета (313 мг, 72%). ВЭЖХ, К! 4,75 мин (чистота 97,5%). ЖХ/МС, М^ЕЗ^): 470,5, МХЕЗЦ: 468,1.
- 52 011930
Ή ЯМР (ДМСО) δ: 13,7 (ушир.с, 1Н), 11,55 (ушир.с, 1Н), 7,44 (м, 4Н), 7,24 (м, 4Н), 6,99 (м, 2Н), 6,78 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 4,47 (с, 2Н), 3,33 (м, 2Н), 2,56 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,57 (м, 4Н), 1,24 (м, 6Н), 0,87 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 0,85 (м, 3Н).
Стадия е) Получение соли Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5(гексил{4-[(4-пропилфенил)этинил]бензил}амино)-2-гидроксибензойной кислоты
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 1, стадия п), из 5-(гексил{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}амино)-2-гидроксибензойной кислоты (307 мг, 0,65 ммоль) и извлекают в виде твердого вещества бежевого цвета (370 мг). ВЭЖХ, К1 4,74 мин (чистота 99,1%). ЖХ/МС, М-(ЕМ): 468,2. Элементный анализ: для С31Н3^О3-С7Н^О5-0,5Н2О вычислено: С 67,73, Н - 7,93, N - 4,16%; найдено: С - 68,01, Н - 7,82, N - 4,03%.
Пример 39. Соль лизина и 5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2-фторбензойной кислоты
К раствору 5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2-фторбензойной кислоты (300 мг, 0,62 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляют раствор Ь-лизина (91 мг, 0,62 ммоль) в воде (2 мл). Затем добавляют воду (30 мл), полученный раствор лиофилизуют, и получают 246 мг (63%) названного в заголовке соединения в виде белого порошка. ВЭЖХ, К1 6,0 мин (чистота 98,7%). ЖХ/МС, М'(Е8!): 486,3, М-(Е8!): 484,3.
Пример 40. Соль трометамина (т.е., (2-амино-2-гидроксиметил)-1,3-пропандиола) и 5-[{4-[(4бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2-фторбензойной кислоты
К раствору 5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2-фторбензойной кислоты (300 мг, 0,62 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляют раствор трис(гидроксиметил)аминометана (75 мг, 0,62 ммоль) в воде (2 мл). Затем добавляют воду (30 мл), полученный раствор лиофилизуют и получают 362 мг (96%) названного в заголовке соединения в виде белого порошка. ВЭЖХ, К1 6,0 мин (чистота 98,0%). ЖХ/МС, М+ (ЕЗЦ: 486,3, М- (Е8Т): 484,2.
Пример 41. Соль №метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5-[{4-[(4бутилфенил)этинил]бензил}(пентил)амино]-2-фторбензойной кислоты
Стадия а) Получение метил-5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(пентил)амино]-2-фторбензоата
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 23, стадия Ь), из 5-({4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}амино)-2-фторбензоата (305 мг, 0,73 ммоль) и валеральдегида (А1бпс1г 195 мкл, 1,84 ммоль). Очистка сырого продукта реакции флэш-хроматографией с использованием силикагеля (с-Нех-Е1ОАс, 90:10) дает 230 мг (65%) названного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета. ВЭЖХ, К1 6,44 мин (чистота 98,4%).
Ή ЯМР (СПС13) δ: 7,44 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,41 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 7,15 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 7,13 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 6,90 (д, 1=9,8 Гц, 2Н), 6,65 (м, 1Н), 4,43 (с, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 3,29 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,54 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 1,55 (м, 4Н), 1,25 (м, 6Н), 0,85 (м, 6Н).
- 53 011930
Стадия Ь) Получение 5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил((пентил)амино]-2-фторбензойной кислоты
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 23, стадия с), из метил-5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил((пентил)амино]-2-фторбензоата (330 мг, 0,68 ммоль), и получают с количественным выходом (140 мг) в виде порошка желтого цвета. ВЭЖХ, К! 5,82 мин (чистота = 97%). ЖХ/МС, М-(ЕМ): 470,2.
'|| ЯМР (СПС13) δ: 7,46 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,42 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,15 (м, 5Н), 6,95 (м, 1Н), 6,78 (м, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 3,38 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 2,61 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,62 (кв, 1=7,6 Гц, 6Н), 1,35 (м, 4Н), 0,92 (м, 6Н).
Стадия с) Получение соли Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и метил-5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил((пентил)амино]-2-фторбензоата
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 24, из 5-[{4[(4-бутилфенил)этинил]бензил((пентил)амино]-2-фторбензойной кислоты (130 мг, 0,28 ммоль) и Νметил-Э-глюкамина (54 мг, 0,28 ммоль) и получают количественно в виде белого порошка. ВЭЖХ, К4 5,79 мин (чистота = 99,5%). ЖХ/МС, М- (ЕМ): 470,2. Элементный анализ: для
С31Н3^О2Е-С7Н^О5-2,0Н2О вычислено: С - 64,94, Н -7,89, Ν - 3,99%; найдено: С - 64,95, Н - 7,46, Ν 3,91%.
Пример 42. 5-[{4-[(4-Бутилфенил)этинил]бензил((метил)амино]-2-фторбензойная кислота
Раствор метил-5-({4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил(амино)-2-фторбензоата (305 мг, 0,73 ммоль), формальдегида (А1йпсй, 5 0 мкл, 85 ммоль) и муравьиной кислоты (2,5 мл) перемешивают при воздействии микроволнового излучения при 100°С в течение 5 мин. Затем реакционную смесь выливают в 1М водный раствор №ЮН и дважды экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Очистка сырого продукта реакции (257 мг, масло желтого цвета) флэш-хроматографией на силикагеле дает 70 мг названного в заголовке соединения в виде порошка желтого цвета. ВЭЖХ, К4 5,84 мин (чистота = 100%).
'|| ЯМР (СПС13) δ: 7,4 (м, 4Н), 7,3 (с, 1Н), 7,2 (м, 4Н), 6,9 (т, 1=7,8 Гц, 1Н), 6,75 (м, 1Н), 4,4 (с, 2Н), 2,92 (с, 3Н), 2,5 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 1,5 (м, 2Н), 1,25 (м, 2Н), 0,8 (т, 1=7,53 Гц, 3Н).
Стадия Ь) Получение 5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил((метил)амино]-2-фторбензойной кислоты
К раствору метил-5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил((метил)амино]-2-фторбензоата (66 мг, 0,15 ммоль) в 3 мл безводного ТГФ добавляют моногидрат гидроксида лития (65 мг, 1,54 ммоль) и воду (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при воздействи микроволнового излучения при 100°С в течение 3500 с. Затем добавляют водный раствор соляной кислоты, и остаток экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, и получают 37 мг названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ, К4 5,66 мин (чистота = 93,20%). ЖХ/МС, М-(ЕМ): 414,5.
- 54 011930
Ή ЯМР (ϋϋα3) δ: 7,40 (м, 4Н), 7,31 (с, 1Н), 7,20 (м, 4Н), 6,92 (т, 1Н), 6,75 (м, 1Н), 4,42 (с, 2Н), 2,92 (с, 3Н), 2,54 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 1,50 (м, 2Н), 1,25 (м, 2Н), 0,82 (т, 1=7,5 Гц, 3Н).
Пример 43. Соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5-[{4-[(4бутилфенил)этинил]бензил}(циклопропилметил)амино]-2-фторбензойной кислоты
Стадия а) Получение метил-5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(циклопропилметил)амино]-2фторбензоата
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 23, стадия Ь), из метил-5-({4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}амино)-2-фторбензоата (326 мг, 0,78 ммоль) и циклопропанкарбоксальдегида (Αΐάτίοΐ, 87,94 мкл, 1,18 ммоль). Очистка сырого продукта реакции препаративной ВЭЖХ с использованием колонки Х-Тегга дает 200 мг (54%) названного в заголовке соединения в виде масла бежевого цвета. ВЭЖХ, К1 5,91 мин (чистота 99,7%). ЖХ/МС, Μ+(Ε8Ι): 470,4.
Ή ЯМР (СВС13) δ: 7,66 (м, 1Н), 7,39 (д, 1=7,9 Гц, 4Н), 7,00-7,17 (м, 6Н), 4,62 (с, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 3,44 (м, 3Н), 2,59 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 1,57 (м, 2Н), 1,31 (м, 2Н), 0,90 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,53 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 0,24 (м, 2Н).
Стадия Ь) Получение 5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(циклопропилметил)амино]-2фторбензойной кислоты
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 36, стадия с), из метил-5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(циклопропилметил)амино]-2-фторбензоата (200 мг, 0,43 ммоль), и получают с количественным выходом (200 мг) в виде белого порошка. ВЭЖХ, К1 5,45 мин (чистота 97,7%). ЖХ/МС, Μ-(Ε8Ι): 454,1.
Ή ЯМР (\1еС)1)) δ: 7,24-7,42 (м, 5Н), 7,22 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,15 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,01 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 4,64 (с, 2Н), 3,36 (д, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,59 (т, 1=7,9 Гц, 2Н), 1,57 (м, 2Н), 1,34 (м, 2Н), 1,21 (м, 1Н), 0,91 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 0,50 (м, 2Н), 0,21 (м, 2Н).
Стадия с) Получение соли Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(циклопропилметил)амино]-2-фторбензойной кислоты
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 24, из 5-[{4[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(циклопропилметил)амино]-2-фторбензойной кислоты (200 мг, 0,44 ммоль) и Ν-метил-Э-глюкамина (86 мг, 0,44 ммоль) и получают с количественным выходом в виде порошка коричневого цвета. ВЭЖХ, К1 5,35 мин (чистота 98,7%). ЖХ/МС, М-(Н8[): 454,1. Элементный анализ: для С30Η30NΟ2Ε·С7Η17NΟ5·0,5СΗ2С12·3,0Н2О вычислено: С - 60,27, Н -7,28, Ν - 3,75%; найдено: С - 60,50, Н - 6,96, Ν - 3,92%.
Пример 44. Соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5-{бутил[4(фенилэтинил)бензил]амино}-2-фторбензойной кислоты
Стадия а) Получение метил-5-{бутил[4-(фенилэтинил)бензил]амино}-2-фторбензоата
- 55 011930
Раствор метил-5-амино-2-фторбензоата (500 мг, 2,96 ммоль), 4-(фенилэтинил)бензальдегида (610 мг, 2,96 ммоль) и уксусной кислоты (0,25 мл, 4,40 ммоль) в толуоле (20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч с азеотропным удалением воды. Затем растворитель удаляют перегонкой при атмосферном давлении и заменяют безводным ОСЕ (20 мл). Добавляют бутаналь (Ийка, 0,66 мл, 7,39 ммоль), триацетоксиборогидрид натрия (1880 мг, 8,87 ммоль) и уксусную кислоту (0,25 мл, 4,40 ммоль), и полученную смесь греют при 70°С. Через 45 мин добавляют еще триацетоксиборогидрид натрия (630 мг, 2,96 ммоль). Через 45 мин реакционную смесь разбавляют водой (40 мл) и экстрагируют ЭСМ (3х30 мл). Объединенные органические слои сушат над Мд8О4 и удаляют растворители при пониженном давлении. Очистка остатка флэш-хроматографией на силикагеле (с-Нех/ЕЮАс) дает 924 мг (75%) названного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. ВЭЖХ, Κί 5,6 мин (чистота 99,8%). ЖХ/МС, М+(Е81): 416,1.
'Н ЯМР (СВС13) δ: 7,51-7,44 (м, 4Н), 7,32 (м, 3Н), 7,17 (м, 3Н), 6,92 (дд, 1=9,8, 9,7 Гц, 1Н), 6,73 (м, 1Н), 4,49 (с, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 3,36 (т, 1=7,2 Гц, 2Н), 1,60 (м, 2Н), 1,34 (м, 2Н), 0,93 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Стадия Ь) Получение 5-{бутил[4-(фенилэтинил)бензил]амино}-2-фторбензойной кислоты
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 23, стадия с), с использованием метил-5-{бутил[4-(фенилэтинил)бензил]амино}-2-фторбензоата (924 мг, 2,22 ммоль). Названное в заголовке соединение получают в виде густого бесцветного масла (776 мг, 87%). ВЭЖХ, Κί 4,9 мин (чистота 99,8%). ЖХ/МС, М-(Е81): 400,2.
'|| ЯМР (СПС13) δ: 7,54-7,48 (м, 4Н), 7,35 (м, 3Н), 7,29 (дд, 1=5,6, 3,7 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 6,98 (дд, 1=10,6, 9,3 Гц, 1Н), 6,79 (м, 1Н), 4,54 (с, 2Н), 3,41 (т, 1=7,4 Гц, 2Н), 1,64 (м, 2Н), 1,38 (м, 2Н), 0,96 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).
Стадия с) Получение соли Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5{бутил[4-(фенилэтинил)бензил]амино }-2-фторбензойной кислоты .он
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 24, с использованием 5-{бутил[4-(фенилэтинил)бензил]амино}-2-фторбензойной кислоты (762 мг, 1,90 ммоль). Названное в заголовке соединение получают в виде белого порошка (1045 мг, 92%). ВЭЖХ, Κί 4,8 мин (чистота 100%). ЖХ/МС, М+ (Е81): 402,1. М- (Е81) 400,1.
Пример 45. Соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино) глюцитола) и 2-фтор-5-{[4(фенилэтинил)бензил](пропил)амино}бензойной кислоты
Стадия а) Получение метил-2-фтор-5-{[4-(фенилэтинил)бензил](пропил)амино}бензоата
- 56 011930
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 44, стадия а), с использованием метил-5-амино-2-фторбензоата (500 мг, 2,96 ммоль), 4-(фенилэтинил)бензальдегида (610 мг, 2,96 ммоль) и пропаналя (А10г1сН, 540 мкл, 7,39 ммоль). Названное в заголовке соединение получают в виде густого бесцветного масла (628 мг, 53%). ВЭЖХ, К1 5,4 мин (чистота 99,1%). ЖХ/МС, М+(Е81): 402,2
Ή ЯМР (ϋϋϋΤ) δ: 7,51-7,44 (м, 4Н), 7,32 (м, 3Н), 7,17 (м, 3Н), 6,92 (дд, 1=9,8, 9,6 Гц, 1Н), 6,74 (м, 1Н), 4,50 (с, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 3,33 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 1,65 (м, 2Н), 0,92 (т, 1=7,5 Гц, 3Н).
Стадия Ь) Получение 2-фтор-5-{[4-(фенилэтинил)бензил](пропил)амино (бензойной кислоты
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 23, стадия с), с использованием метил-2-фтор-5-{[4-(фенилэтинил)бензил](пропил)амино(бензоата (628 мг, 1,56 ммоль). Названное в заголовке соединение получают в виде порошка бледно-желтого цвета (548 мг, 90%). ВЭЖХ, К1 4,7 мин (чистота 98,6%). ЖХ/МС, М-(Е81): 386,2.
Ή ЯМР (СБС1з) δ: 7,51-7,45 (м, 4Н), 7,33 (м, 3Н), 7,26 (дд, 1=5,0, 3,3 Гц, 1Н), 7,18 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 6,95 (дд, 1=9,8, 9,7 Гц, 1Н), 6,79 (м, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 3,35 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,66 (м, 2Н), 0,93 (т, 1=7,5 Гц, 3Н).
Стадия с) Получение соли Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 2фтор-5-{ [4-(фенилэтинил)бензил](пропил)амино (бензойной кислоты
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 24, с использованием 2-фтор-5-{[4-(фенилэтинил)бензил](пропил)амино}бензойной кислоты (548 мг, 1,41 ммоль). Названное в заголовке соединение получают в виде белого порошка (785 мг, 95%). ВЭЖХ, К1 4,7 мин (чистота 99,2%). ЖХ/МС, М- (Е81): 386,2.
Пример 46. Соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 2-фтор-5-[{4[(4-фторфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]бензойной кислоты
Стадия а) Получение метил-2-фтор-5-(гексиламино)бензоата
К раствору метил-5-амино-2-фторбензоата (1,06 г, 6,27 ммоль), гексаналя (АНпск 753 мкл, 6,27 ммоль) и уксусной кислоты (358,73 мкл, 6,27 ммоль) в ОСЕ (35 мл) добавляют триацетоксиборогидрид натрия (1,86 г, 8,78 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 3 ч. Смесь выливают в насыщенный раствор NаНСОз и дважды экстрагируют ЭСМ. Затем объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над Мд§О4, фильтруют и концентрируют, и получают 1,654 г твердого вещества коричневого цвета. Это твердое вещество растворяют в эфире, и высаживают хлоргидрат, добавляя ЕЕО/НС1. Полученное таким образом твердое вещество (1,06 г) обрабатывают раствором №1ОН (1 н), экстрагируют ЕЮ Ас и снова очищают флэшхроматографией с использованием силикагеля (с-Нех/ЕЮАс, градиент от 95:5 до 90:10), и получают 630 мг (40%) названного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтого цвета. ВЭЖХ, К1 3,00 мин (чистота 98,3%). ЖХ/МС, М+(Е81): 255,1, М-(Е81) 254,1.
Ή ЯМР (СБС1з) δ: 7,06 (дд, 1=5,7, 3,1 Гц, 1Н), 6,92 (дд, 1=10,3, 8,9 Гц, 1Н), 6,69 (дт, 1=8,9, 3,5 Гц, 1Н), 3,89 (с, 3Н), 3,60 (ушир.с, 1Н), 3,06 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 1,57 (м, 2Н), 1,30 (м, 6Н), 0,88 (т, 1=6,7 Гц, 3Н).
Стадия Ь) Получение метил-2-фтор-5-[{4-[(4-фторфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]бензоата
- 57 011930
К раствору метил-2-фтор-5-(гексиламино)бензоата (270 мг, 1,07 ммоль) и 4-[(4фторфенил)этинил]бензальдегида (358 мг, 1,60 ммоль, промежуточное соединение, которое можно получить согласно способам, раскрытым в ЕР03103780.7) в безводном ОСЕ (15 мл) при комнатной температуре добавляют триацетоксиборогидрид натрия (678 мг, 3,20 ммоль). Затем реакционную смесь греют при 50°С в течение 14 ч. Затем смесь выливают в насыщенный раствор №1НСО3 и дважды экстрагируют ОСМ.
Затем объединенные органические фазы промывают рассолом, сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Сырое коричневое масло (652 мг) очищают препаративной ВЭЖХ с использованием колонки Х-Тегга, и получают 158 мг (32%) названного в заголовке соединения в виде порошка бежевого цвета. ВЭЖХ, Я1 6,01 мин (чистота 96,5%). ЖХ/МС, М' (Е81): 462,2.
Ή ЯМР (СВС13) δ: 7,46 (м, 2Н), 7,41 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,37 (м, 1Н), 7,13 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 6,94-7,05 (м, 4Н), 4,52 (с, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 3,42 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 1,56 (м, 2Н), 1,26 (м, 6Н), 0,85 (т, 1=6,6 Гц, 3Н).
Стадия с) Получение 2-фтор-5-[{4-[(4-фторфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]бензойной кислоты
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 36, стадия с), из метил-2-фтор-5-[{4-[(4-фторфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]бензоата (300 мг, 0,65 ммоль) и извлекают в виде бежевого порошка (152 мг, 52%). ВЭЖХ, Я1 5,46 мин (чистота 99,0%). ЖХ/МС, М' (Е81): 448,1, М-(Е81): 446,1.
Ή ЯМР (СВС13) δ: 8,6 (ушир.с, 1Н), 7,41-7,49 (м, 4Н), 7,34 (м, 1Н), 7,16 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 6,89 (м, 3Н), 6,86 (м, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 3,40 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,60 (м, 2Н), 1,27 (м, 6Н), 0,86 (т, 1=6,7 Гц, 3Н).
Стадия й) Получение соли Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 2фтор-5 -[{4-[(4-фторфенил)этинил] бензил }(гексил)амино] бензойной кислоты
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 24, из 2фтор-5-[{4-[(4-фторфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]бензойной кислоты (126 мг, 0,28 ммоль) и Νметил-Э-глюкамина (55 мг, 0,28 ммоль) и извлекают в виде порошка бежевого цвета (126 мг, количественный выход). ВЭЖХ, Я1 5,38 мин (чистота 97,7%). ЖХ/МС, М' (Е81): 448,3, М-(Е81): 446,0, Я1 5,45 мин (чистота 9 9,4%). Элементный анализ: для С28Н27NΟ2Ε2·С7Н17NΟ5·3Н2Ο вычислено: С - 60,33, Н - 7,23, Ν 4,02%; найдено: С - 60,21, Н - 6,96, Ν - 3,84%.
Пример 47. Соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 2-фтор-5(гексил{4-[(4-пропилфенил)этинил]бензил}амино)бензойной кислоты
Стадия а) Получение метил-2-фтор-5-(гексил{4-[(4-пропилфенил)этинил]бензил}амино)бензоата
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 46, стадия Ь), из метил-2-фтор-5-(гексиламино)бензоата (250 мг, 0,99 ммоль) и 4-[(4пропилфенил)этинил]бензальдегида (368 мг, 1,48 ммоль, промежуточное соединение, которое можно получить согласно способам, раскрытым в ЕР03103780.7). Очистка сырого продукта реакции (407 мг) препаративной ВЭЖХ с использованием колонки Х-Тегга дает 152 мг (32%) названного в заголовке соединения в виде порошка бежевого цвета. ВЭЖХ, Я1 6,53 мин (чистота 98,6%). ЖХ/МС, М' (Е81) : 486,5,
Ή ЯМР (СВС13) δ: 7,50 (м, 1Н), 7,42 (д, 1=1,9 Гц, 2Н), 7,40 (д, 1=2,1 Гц, 2Н), 7,13 (д, 1=5,5 Гц, 2Н), 7,11 (д, 1=5,7 Гц, 2Н), 6,99 (м, 2Н), 4,54 (с, 2Н), 3,91 (с, 3Н), 3,45 (м, 2Н), 2,57 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,55-1,68 (м, 4Н), 1,25 (м, 6Н), 0,91 (т, 1=7,4 Гц, 3Н), 0,85 (т, 1=6,7 Гц, 3Н).
Стадия Ь) Получение 2-фтор-5-(гексил{4-[(4-пропилфенил)этинил]бензил}амино)бензойной кислоты
- 58 011930
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 36, стадия с), из метил-2-фтор-5-(гексил{4-[(4-пропилфенил)этинил]бензил}амино)бензоата (152 мг, 0,31 ммоль) и извлекают в виде порошка бледно-желтого цвета (120 мг, 97%). ВЭЖХ, К! 5,93 мин (чистота 97,2%). ЖХ/МС, М+ (Е8Т): 472,3,М-(ЕЛ): 470,2.
'Н ЯМР (СПС13) δ: 7,44 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,41 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,30 (м, 1Н), 7,14 (т, 1=8,1 Гц, 4Н), 6,96 (т, 1=9,9 Гц, 1Н), 6,80 (м, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 3,39 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 2,57 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,64 (м, 4Н),
1,29 (м, 6Н), 0,91 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 0,87 (т, 1=6,4 Гц, 3Н).
Стадия с) Получение соли Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 2фтор-5-(гексил{4-[(4-пропилфенил)этинил]бензил}амино)бензойной кислоты
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 24, из 2фтор-5-(гексил{4-[(4-пропилфенил)этинил]бензил}амино)бензойной кислоты (120 мг, 0,25 ммоль) и Νметил-Э-глюкамина (49,7 мг, 0,25 ммоль) и извлекают в виде белого порошка (148 мг, 87%). ВЭЖХ, 5,83 мин (чистота 97,7%). ЖХ/МС: М-(ЕЛ): 470,3. Элементный анализ: для С31Н34ЫО2Е-С7Н^О5-1,5Н2О вычислено: С - 65,78, Н - 7,84, Ν - 4,04%; наедено: С - 65,78, Н - 7,62, Ν - 3,99%.
Пример 48. Соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5-{{4-[(4бутилфенил)этинил]бензил}[(2-карбоксициклопропил)метил]амино}-2-фторбензойной кислоты
Стадия а) Получение метил-5-({4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}{[2(этоксикарбонил)циклопропил]метил}амино)-2-фторбензоата
К раствору метил-5-({4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}амино)-2-фторбензоата (500 мг, 1,20 ммоль) в безводном ОСЕ (3 мл) добавляют этил-2-формил-1-циклопропанкарбоксилат (А1бпс1г 0,40 мл, 3,01 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (382 мг, 1,81 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 50°С в атмосфере Ν2 в течение 4 ч.
Смесь выливают в насыщенный раствор NаНСΟ3 (50 мл) и экстрагируют ЭСМ (2x50 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (100 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют, удаляют растворители при пониженном давлении, и получают 872 мг вещества. Очистка полученного сырого продукта реакции флэш-хроматографией на силикагеле (с-Нех/ЕЮАс, градиент от 95:5 до 90:10) дает 340 мг (65%) названного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета. ВЭЖХ, К1 6,06 мин (чистота = 96,2%). ЖХ/МС, М^ЕЛ): 542,3.
'|| ЯМР (СПС13) δ: 7,43 (т, 1=8,5 Гц, 4Н), 7,32 (м, 1Н), 7,22 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,15 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 6,93 (м, 2Н), 4,54 (с, 2Н), 4,08 (м, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 3,35 (м, 2Н), 2,61 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,32-1,58 (м, 7Н), 1,24 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 0,88 (м, 1Н).
Стадия Ь) Получение 5-{{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}[(2-карбоксициклопропил)метил]амино}-2-фторбензойной кислоты
К раствору метил-5-({4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}{[2-(этоксикарбонил)циклопропил]метил}амино)-2-фторбензоата (340 мг, 0,63 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (64 мг, 1,54 ммоль) и воду (7 мл).
Реакционную смесь перемешивают при воздействии МС при 100°С в течение 250°С. Затем добавляют водный раствор соляной кислоты (1Ν) и остаток экстрагируют ЕЮАс (2x100 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (60 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют, удаляют растворитель при пониженном давлении и получают 230 мг (73%) названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ 4,99 мин (чистота = 99,5%). ЖХ/МС: М-(ЕЛ): 498,2.
'|| ЯМР (МеОЭ) δ: 7,46 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,41 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,29 (м, 3Н), 7,21 (д, 1=7,9 Гц, 2Н),
- 59 011930
4,66 (с, 2Н), 3,44 (м, 1Н), 2,65 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,65 (м, 3Н), 1,35 (м, 3Н), 1,15 (м, 1Н), 0,95 (м, 4Н), 3,59 (м, 1Н), 7,05 (м, 2Н).
Стадия с) Получение соли Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5{{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил([(2-карбоксициклопропил)метил]амино(-2-фторбензойной кислоты
К раствору 5-{{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил([(2-карбоксициклопропил)метил]амино(-2фторбензойной кислоты (215 мг, 0,43 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляют раствор Ν-метил-Э-глюкамина (84 мг, 0,43 ммоль) в воде (5 мл). Добавляют воду (20 мл), полученный раствор лиофилизуют и получают 240 мг (количественный выход) названного в заголовке соединения в виде белого порошка. ВЭЖХ, К! 4,99 мин (чистота = 99,13%). ЖХ/МС: М- (ЕМ): 498,3. Элементный анализ: для
С31Н3(ЦО4Е-С7Н^О5-Н2О вычислено: С - 64,03, Н - 6,93, Ν - 3,93%; найдено: С - 64,35, Н - 7,17, Ν 3,84%.
Пример 49. Соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5-[{4-[(4этилфенил)этинил]бензил((гексил)амино]-2-фторбензойной кислоты
Стадия а) Получение метил-5-[{4-[(4-этилфенил)этинил]бензил((гексил)амино]-2-фторбензоата
К раствору 4-[(4-этилфенил)этинил]бензальдегида (530 мг, 2,26 ммоль, промежуточное соединение, которое можно получить согласно способам, раскрытым в ЕР03103780.7) в толуоле (35 мл) добавляют метил-5-амино-2-фторбензоат (382 мг, 2,26 ммоль) и АсОН (194 мкл) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником с азеотропным удалением воды до тех пор, пока не израсходуется альдегид (определяют 1Н ЯМР аликвот). Толуол выпаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в ИСЕ (25 мл). К раствору добавляют гексаналь (А1йпсй, 818 мкл, 6,79 ммоль), уксусную кислоту (194 мкл) и триацетоксиборогидрид натрия (1,4 г, 6,79 ммоль) и затем смесь греют при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь выливают в насыщенный раствор NаНСΟ3 и дважды экстрагируют ИСМ. Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, и получают 1,4 г твердого вещества коричневого цвета. Очистка флэш-хроматографией с использованием силикагеля (ЕЮАс/с-Нех, градиент от 97:3 до 95:5) дает 330 мг (30%) названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ, К! 6,27 мин (чистота 61%). ЖХ/МС, М'(ЕМ): 472,2.
'|| ЯМР (СПС13) δ: 7,43 (т, 1=7,7 Гц, 4Н), 7,17 (м, 5Н), 6,90 (т, 1=10,7 Гц, 1Н), 6,73 (м, 1Н), 4,49 (с, 2Н), 3,88 (с, 3Н), 3,35 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,63 (квд, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,61 (м, 2Н), 1,28 (м, 6Н), 1,22 (т, 1=7,6 Гц, 3Н), 0,85 (т, 1=5,1 Гц, 3Н).
Стадия Ь) Получение 5-[{4-[(4-этилфенил)этинил]бензил((гексил)амино]-2-фторбензойной кислоты
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 36, стадия с), из метил-5-[{4-[(4-этилфенил)этинил]бензил((гексил)амино]-2-фторбензоата (320 мг, 0,68 ммоль) и извлекают в виде бесцветного масла (280 мг, 90%). ВЭЖХ, К! 5,67 мин (чистота 98,1%). ЖХ/МС, М- (ЕМ): 456,0.
'|| ЯМР (СОС13) δ: 7,47 (т, 1=8,7 Гц, 4Н), 7,31 (м, 1Н), 7,18 (м, 4Н), 6,97 (т, 1=9,8 Гц, 1Н), 6,60 (м, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 3,39 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,66 (квд, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,65 (м, 2Н), 1,33 (м, 6Н), 1,24 (т, 1=7,5 Гц, 3Н), 0,92 (т, 1=6,4 Гц, 3Н).
Стадия с) Получение соли Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5[{4-[(4-этилфенил)этинил]бензил((гексил)амино]-2-фторбензойной кислоты
- 60 011930
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 24, из 5-[{4-[(4этилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2-фторбензойной кислоты (280 мг, 0,61 ммоль) и извлекают в виде белого порошка (173 мг, 43%). ВЭЖХ, В! 5,55 мин (чистота 98,8%). ЖХ/МС: М-(Ε3I): 456,2. Элементный анализ: для СзоНз^О2Р-С7Н17да5-Н2О вычислено: С - 66,25, Н - 7,66, Ν - 4,18%; найдено: С - 66,31, Н - 7,70, Ν 4,18%.
Пример 50. Соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5-[{4-[(4-третбутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2-фторбензойной кислоты
Стадия а) Получение метил-5-[{4-[(4-трет-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2фторбензоата
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 49, стадия а), из 4-[(4-трет-бутилфенил)этинил]бензальдегида (500 мг, 1,91 ммоль, промежуточное соединение, которое можно получить согласно способам, раскрытым в ЕР03103780.7), метил-5-амино-2-фторбензоата (322 мг, 1,91 ммоль) и гексаналя (А10тюй, 690 мкл, 5,72 ммоль). Очистка сырого продукта реакции (700 мг) препаративной ВЭЖХ с использованием колонки Х-Тегга дает 440 мг (46%) названного в заголовке соединения в виде масла красного цвета. ВЭЖХ, В! 6,46 мин (чистота = 89,9%). ЖХ/МС: М+(Ε3I): 500,3.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 7,57 (д, 1=1,9 Гц, 2Н), 7,54 (д, 1=2,3 Гц, 2Н), 7,45 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,35-7,20 (м, 3Н), 7,04 (т, 1=9,6 Гц, 1Н), 6,85 (м, 1Н), 4,61 (с, 2Н), 4,00 (с, 3Н), 3,47 (т, 1=7,72 Гц, 2Н), 1,70 (м, 2Н), 1,39 (с, 15Н), 0,99 (т, 1=6,6 Гц, 3Н).
Стадия Ь) Получение 5-[{4-[(4-трет-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2-фторбензойной кислоты
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 36, стадия с), из метил-5-[{4-[(4-трет-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2-фторбензоата (440 мг, 0,88 ммоль) и извлекают в виде белого твердого вещества (430 мг, количественный выход). ВЭЖХ, В! 5,77 мин (чистота = 98,7%). ЖХ/МС: М (Ε3Ι): 484,2.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 7,38 (м, 5Н), 7,29 (м, 3Н), 7,12 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 6,92 (т, 1=9,6 Гц, 1Н), 4,45 (с, 2Н), 3,33 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,55 (м, 2Н), 1,25 (м, 15Н), 0,80 (т, 1=6,9 Гц, 3Н).
Стадия с) Получение соли Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5[{4-[(4-трет-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2-фторбензойной кислоты
К раствору 5-[{4-[(4-трет-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2-фторбензойной кислоты (328 мг, 0,68 ммоль) в свежеперегнанном ТГФ (10 мл) добавляют раствор Ν-метил-Э-глюкамина (133 мг,
- 61 011930
0,68 ммоль) в воде.
Добавляют воду, полученный раствор лиофилизуют и получают 450 мг (97,9%) названного в заголовке соединения в виде белого порошка. ВЭЖХ, К! 5,89 мин (чистота = 98,3%). ЖХ/МС: МЧЕ80: 48 4,2. Элементный анализ: для С32Н3^О2Р-С7Н^О5-Н2О вычислено: С - 67,03, Н - 7,93, N - 4,01%; найдено: С - 66,95, Н - 7,82, N - 4,04%.
Пример 51. Соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5-{[{4-[(4бутилфенил)этинил]фенил}(гексил)амино]метил}-2-фторбензойной кислоты
Стадия а) Получение метил-2-фтор-5-формилбензоата
К раствору 3-бром-4-фторбензальдегида (А1бпск 10 г, 0,049 моль) в сухом ДМФА (25 мл) добавляют сухой метанол (40 мл), а затем ТЕА (9,9 г, 0,0988 моль), брКК (А1бг1сН, 1,36 г, 0,00246 моль) и ацетат палладия (А1бпск 0,31 г, 0,00138 моль). Реакционную смесь греют при 60°С в атмосфере монооксида углерода в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждают и продувают азотом для удаления возможного растворенного монооксида углерода. Растворитель удаляют в вакууме, остаток очищают флэшхроматографией с использованием силикагеля (петролейный эфир/этилацетат, 9:1), и получают 2 г (23%) названного в заголовке соединения в виде твердого вещества вместе с непрореагировавшим исходным веществом. ТСХ: петролейный эфир/Е!ОАс (7:3); КК = 0,7; ВЭЖХ: чистота >98%.
Ή ЯМР (ДМСО) δ: 10,04 (с, 1Н), 8,45 (м, 1Н), 8,20 (м, 1Н), 7,59 (м, 1Н), 3,90 (с, 3Н).
Стадия Ь) Получение 4-[(4-бутилфенил)этинил]анилина
Г~
К раствору 4-иоданилина (20 г, 91 ммоль, А1бг1сН) и 1-эт-1-инил-4-бутилбензола (16,7 г, 105 ммоль, А1бпс11) в сухом ацетонитриле (300 мл) при перемешивании в атмосфере азота добавляют СиI (0,83 г, 4,3 ммоль), ТЕА (27,7 г, 273 ммоль), а затем Рб(РРй3)2С12 (3 г, 4,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 85°С в течение 24 ч и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток разбавляют Е!2О (200 мл) и промывают водой и рассолом и сушат (МдЗО4). Растворитель удаляют при пониженном давлении, сырой продукт реакции очищают хроматографией (петр. эфир/Е!ОАс (4/1), и получают 11 г (47%) названного в заголовке соединения в виде твердого вещества. ТСХ: петр. эфир/Е!ОАс (4/1); К(=0,35; ВЭЖХ: чистота >98%.
Стадия с) Получение метил-5-{[4-[(4-бутилфенил)этинил](гексил)анилино]метил}-2-фторбензоата
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 49, стадия а), из метилового эфира 2-фтор-5-формилбензойной кислоты (302 мг, 1,66 ммоль), 4-(4бутилфенилэтинил)фениламина (413 мг, 1,66 ммоль) и гексаналя (А1бпск 600 мкл, 4,97 ммоль). Очистка сырого продукта реакции (890 мг) флэш-хроматографией с использованием силикагеля (Е!ОАс/с-Нех, 5:95, затем 10:90) дает 700 мг (85%) названного в заголовке соединения в виде белого порошка. ВЭЖХ, К! 6,62 мин (чистота 100%). ЖХ/МС, Μ+(ЕЗI): 500,3.
Ή ЯМР(СЭС13) δ: 7,75 (дд, 1=6,8,2,3 Гц, 1Н), 7,37 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,32 (д, 1=8,9 Гц, 2Н), 7,20 (м, 1Н), 7,10 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,05 (дд, 1=10,5,8,6 Гц, 1Н), 6,58 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 4,52 (с, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 3,38 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 2,57 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,57 (м, 4Н), 1,30 (м, 8Н), 0,87 (м, 6Н).
Стадия б) Получение 5-{[4-[(4-бутилфенил)этинил](гексил)анилино]метил}-2-фторбензойной кислоты
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 36, стадия с), из метил-5-{[4-[(4-бутилфенил)этинил](гексил)анилино]метил}-2-фторбензоата (700 мг, 1,40 ммоль) и извлекают в виде порошка оранжевого цвета (566 мг, 83%). ВЭЖХ, К! 6,04 мин (чистота 99,9%). ЖХ/МС, М+ (ЕЗ^: 486,2, М (Е8Е: 484,1.
Ή ЯМР (СВС13) δ: 7,84 (д, 1=6,8 Гц, 1Н), 7,31 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,32 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,30 (м, 1Н), 7,06 (м, 3Н), 6,58 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 4,54 (с, 2Н), 3,39 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 2,57 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 1,62 (м, 4Н),
1,30 (м, 8Н), 0,90 (м, 6Н).
- 62 011930
Стадия е) Получение соли Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5{[4-[(4-бутилфенил)этинил](гексил)анилино]метил}-2-фторбензойной кислоты
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 1, стадия д), из 5-{[4-[(4-бутилфенил)этинил](гексил)анилино]метил}-2-фторбензойной кислоты (566 мг, 1,17 ммоль) и Ν-метил-Э-глюкамина (227 мг, 1,17 ммоль) и извлекают в виде белого порошка (676 мг, 88%). ВЭЖХ, К! 6,08 мин (чистота 100%). ЖХ/МС: М+ (Εδ[): 486,2, ΜίΈ^): 484,2. Элементный анализ: для С32Н3(^О2Е-С7Н^О5-Н2О вычислено: С - 67,03, Н - 7,93, Ν - 4,01%; найдено: С - 66,74, Н - 7,91, Ν 3,98%.
Пример 52. Соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 4-({(3,3диметилбутаноил)-4-[(4-гексилфенил)этинил]анилино}метил)-2-гидроксибензойной кислоты
Стадия а) Получение 2,2,7-триметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-она
ОД
К суспензии 4-метилсалициловой кислоты (50 г, А1бг1сН) в ТФК (320 мл) при перемешивании в атмосфере азота добавляют ТЕАА (105 мл), а затем сухой ацетон (60 мл). Реакционную смесь греют при 65°С в течение 5 ч. В это время добавляют еще одну порцию ацетона (50 мл) и продолжают нагревание в течение 15 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и остаток растворяют в Ε!2Ο (250 мл). Органический слой промывают 10% водным раствором NаНСΟ3 (2х100 мл) и рассолом и сушат над Ыд§О4. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией (петр. эфирЖЮАс, 98/2), и получают 17 г (27%) названного в заголовке соединения в виде жидкости. ТСХ, петр. эфирЖЮАс (9:1): К£ = 0,8.
Стадия Ь) Получение 7-(дибромметил)-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-она
К раствору 2,2,7-триметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-она (17,0 г, 83 ммоль) в СС14 (20 мл) в атмосфере азота добавляют ΝΒ8 (34 г, 195 ммоль), а затем пероксид бензоила (1,7 г).
Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч и охлаждают при комнатной температуре. Сукцинимид отфильтровывают и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией (петр. эфирЖЮАс, 9/1) и получают 10 г (32%) названного в заголовке соединения в виде твердого вещества. ТСХ, петр. эфирЖЮАс (9/1): К£ =0,7.
Стадия с) Получение 2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодиоксин-7-карбальдегида
К раствору 7-(дибромметил)-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-она (6,0 г, 17 ммоль) в ацетоне (20 мл) и воде (40 мл) в атмосфере азота добавляют АдNΟ3 (6,0 г, 35 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 ч и затем фильтруют через слой целита. Растворители удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией (петр. эфирЖЮАс, 9/1), и получают 2,0 г (57%) названного в заголовке соединения в виде твердого вещества. ТСХ, петр. эфирШЮАс (7/3): Кг = 0,7.
Стадия б) Получение 4-[(4-гексилфенил)этинил]анилина
К раствору 4-иоданилина (10,0 г, 45,61 ммоль, А1бг1сН) и 1-эт-1-инил-4-гексилбензола (10,0 г, 53,0 ммоль, ЫауЬпбде) в безводном ацетонитриле (200 мл) при перемешивании в атмосфере азота добавляют Си (0,43 г, 2,2 ммоль), ТΕА (14,0 г, 138 ммоль), а затем Рб(РРН3)2С12 (1,6 г, 2,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 85°С в течение 22 ч. Удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток разбавляют Ε^ (200 мл) и промывают водой и рассолом. Органический слой сушат (Ыд§О4), и растворитель удаляют при пониженном давлении. Сырой продукт реакции очищают хроматографией (петр. эфирЖЮАс, 4/1), и получают 11,0 г (87%) названного в заголовке соединения в виде твердого вещества бледно-желтого цвета. ТСХ: петр. эфирШЮАс (4/1); К£ = 0,4; ВЭЖХ: чистота >98%.
Стадия е) Получение 7-({4-[(4-гексилфенил) этинил] анилино}метил)-2,2-диметил-4Н-1,3- 63 011930 бензодиоксин-4-она
Раствор 2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодиоксин-7-карбальдегида (700 мг, 3,38 ммоль) и 4-[(4гексилфенил)этинил]анилина (940 мг, 3,38 ммоль) в толуоле (40 мл) кипятят с обратным холодильником с азеотропным удалением воды. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и остаток растворяют в смеси МеОН (20 мл) и ТГФ (20 мл). Добавляют №1ВН4 (130 мг, 3,38 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. Растворители удаляют при пониженном давлении. Остаток растворяют в Е!ОАс и промывают насыщенным водным раствором NаНСО3 и рассолом. Органический слой сушат (№^О4), растворитель удаляют при пониженном давлении, и получают масло коричневого цвета. Очистка флэш-хроматографией на диоксиде кремния (Е!ОАс:с-Нех, 1:9, затем 1:4) дает 466 мг (30%) названного в заголовке соединения в виде масла желтого цвета. ВЭЖХ, В! 6,1 мин (чистота 95,6%). ЖХ/МС, М+ (ΒδΙ): 468,0, М (1М): 466,1.
Стадия Г) Получение Ш[(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)метил]-Ш{4-[(4гексилфенил)этинил]фенил}-3,3-диметилбутанамида
Получают раствор 7-({4-[(4-гексилфенил)этинил]анилино }метил)-2,2-диметил-4Н-1,3 бензодиоксин-4-она (227 мг, 0,49 ммоль) в безводном ТГФ (15,00 мл) и охлаждают до 0°С. Добавляют ЦГЕА (0,20 мл, 0,58 ммоль) и трет-бутилацетилхлорид (0,15 мл, 0,53 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и остаток растворяют в Е!2О. Органический слой промывают водным раствором соляной кислоты (1 н), насыщенным водным раствором NаНСО3 и рассолом. Органический слой сушат (МдδО4), и растворитель удаляют при пониженном давлении. Очистка остатка флэш-хроматографией на диоксиде кремния (Е!ОАс:с-Нех, 1:4) дает 215 мг (78%) названного в заголовке соединения в виде масла бледножелтого цвета. ВЭЖХ, В! 6,5 мин (чистота 100%). ЖХ/МС, М' (ΈδΙ): 566,1.
Стадия д) Получение 4-({(3,3-диметилбутаноил)-4-[(4-гексилфенил)этинил]анилино}метил)-2гидроксибензойной кислоты
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 19, стадия с), из Ш[(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)метил]-Ш{4-[(4-гексилфенил)этинил]фенил}-3,3диметилбутанамида (215 мг, 0,38 ммоль). Названное в заголовке соединение извлекают в виде твердого вещества бежевого цвета (170 мг, 85%). ВЭЖХ, В! 6,3 мин (чистота 98,9%). ЖХ/МС, М' (ΗδΙ): 526,4, М (ΒδΙ): 524,3.
Стадия 1) Получение соли Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 4({(3,3-диметилбутаноил)-4-[(4-гексилфенил)этинил]анилино }метил)-2-гидроксибензойной кислоты
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 1, стадия д), из 4-({(3,3-диметилбутаноил)-4-[(4-гексилфенил)этинил]анилино}метил)-2-гидроксибензойной кислоты (170 мг, 0,32 ммоль) и Ν-метил-Э-глюкамина (63 мг, 0,32 ммоль). Названное в заголовке соединение извлекают в виде порошка бежевого цвета (199 мг, 85%). ВЭЖХ, В! 6,3 мин (чистота 98,8%). ЖХ/МС, М' (ΒδΙ) : 526,3, \1(ЕМ): 524,1.
Пример 53. Соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5-[{4-[(4бутилфенил)этинил]бензил}(изобутил)амино]-2-фторбензойной кислоты
- 64 011930
К раствору метил-5-({4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}амино)-2-фторбензоата (300 мг, 0,72 ммоль) в ОСЕ (15 мл) добавляют изобутиральдегид (А1бгюй, 0,16 мл, 1,81 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (229 мг, 1,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 60°С в атмосфере Ν2 в течение 4 ч. Смесь выливают в раствор №1НСО3 (100 мл), затем продукт реакции экстрагируют ЭСМ (2x100 мл), экстракт промывают рассолом (100 мл), сушат над сульфатом магния и фильтруют. Удаляют растворители при пониженном давлении. Очистка полученного сырого продукта реакции флэш-хроматографией на силикагеле (с-Нех/ЕЮАс, градиент от 8:2 до 5:5 до 3:7) и затем препаративной ВЭЖХ с колонкой ХТегга дает 62 мг (19%) названного в заголовке соединения в виде масла коричневого цвета. ВЭЖХ, К1 6,19 мин (чистота = 96,4%). ЖХ/МС: М^ЕМ): 472,4.
'|| ЯМР (СВС13) δ: 7,44 (д, 1=5,6 Гц, 2Н), 7,41 (д, 1=5,3 Гц, 2Н), 7,25 (м, 1Н), 7,14 (т, 1=7,5 Гц, 4Н), 6,94 (т, 1=9,6 Гц, 1Н), 6,80 (м, 1Н), 4,57 (с, 2Н), 3,90 (с, 3Н), 3,45 (м, 1Н), 3,25 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,61 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 2,05 (м, 1Н), 1,60 (м, 2Н), (с, 1=7,4 Гц, 2Н), 0,95 (м, 9Н).
Стадия Ь) Получение 5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(изобутил)амино]-2-фторбензойной кислоты
К раствору метил-5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(изобутил)амино]-2-фторбензоата (62 мг, 0,13 ммоль) в ТГФ (3 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (49 мг, 1,17 ммоль) и воду (2 мл). Реакционную смесь перемешивают при воздействии М\У при 100°С в течение 2500 с. Смесь выливают в 1 н соляную кислоту (10 мл) и экстрагируют Е1ОАс (2x25 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (50 мл), сушат над сульфатом магния и фильтруют. Удаляют растворитель при пониженном давлении, и получают 40 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества оранжевого цвета. ВЭЖХ, К1=5,8 мин (чистота = 93,49%). ЖХ/МС: М (Ε8Ι): 456,2.
'|| ЯМР (МеОЭ) δ: 7,43 (т, 1=8,5 Гц, 4Н), 7,35 (м, 1Н), 7,14 (д, 1=7,9 Гц, 4Н), 6,96 (т, 1=9,9 Гц, 1Н), 7,85 (м, 1Н), 4,58 (с, 2Н), 3,24 (д, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,61 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 2,1 (м, 1Н), 1,59 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н),
1,31 (м, 2Н), 0,95 (м, 10Н).
Пример 54. Соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5-{[{4-[(4бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]карбонил}-2-фторбензойной кислоты
Стадия а) Получение 4-фтор-3-(метоксикарбонил)бензойной кислоты
Р
К раствору метил-2-фтор-5-формилбензоата (2 г, 0,0109 моль) в сухом ДМФА (75 мл) добавляют оксон (А1бгюй, 6,75 г, 0,0109 моль), и реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем реакцию гасят 1,5 М НС1 (50 мл) и продукт реакции экстрагируют этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, и получают 1,7 г (78%) названного в заголовке соединения в виде твердого вещества. ТСХ: хлороформ/метанол (9/1), К£ = 0,2. ВЭЖХ, чистота >99%.
'|| ЯМР (ДМСО) δ: 8,44 (м, 1Н), 8,19 (м, 1Н), 7,48 (м, 1Н), 3,88 (с, 1Н).
Стадия Ь) Получение метил-5-{[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]карбонил}-2фторбензоата
- 65 011930
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 19, стадия с), из 3-метилового эфира 4-фторизофталевой кислоты (199 мг, 1,01 ммоль), ЕЭС-НС1 (212 мг, 1,11 ммоль) и №{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}-1-гексанамина (350 мг, 1,01 ммоль). Очистка сырого продукта реакции (503 мг) флэш-хроматоргафией с использованием силикагеля (ЕЮАс/с-Нех, 20:80) дает 394 мг (74%) названного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. ВЭЖХ, Я1 6,19 мин (чистота = 99,8%). ЖХ/МС, М^ЕМ): 528,4.
'|| ЯМР (СВС13) δ: 7,99 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,98 (м, 1Н), 7,49 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,42 (д, 1=8,1 Гц, 2Н),
7,31 (м, 1Н), 7,15 (д, 1=8,1 Гц, 4Н), 4,73 (с, 1Н), 4,48 (с, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 3,44 (с, 1Н), 3,11 (с, 1Н), 2,60 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,35 (м, 4Н), 1,08-1,37 (м, 8Н), 0,90 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 0,83 (м, 3Н).
Стадия с) Получение 5-{[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]карбонил}-2фторбензойной кислоты
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 36, стадия с), из метил-5-{[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]карбонил}-2-фторбензоата (394 мг, 0,75 ммоль) и извлекают в виде бесцветного масла (364 мг, 95%). ВЭЖХ, Я1 5,66 мин (чистота = 97,7%). ЖХ/МС, М-(ЕМ): 512,2, М+ (Е8Ц: 514,4. '11 ЯМР (СПС13) δ: 8,06 (дд, 1=6,8, 2,3 Гц, 1Н), 7,65 (м, 1Н), 7,50 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,42 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,34 (м, 1Н), 7,14 (д, 1=8,1 Гц, 4Н), 4,75 (с, 5Н), 4,52 (с, 5Н), 3,48 (с, 5Н), 3,13 (с, 5Н), 2,59 (т, 1=7,8 Гц, 2Н), 1,61 (м, 4Н), 1,19-1,41 (м, 10Н), 0,91 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 0,82 (м, 3Н).
Стадия й) Получение соли Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5{[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]карбонил}-2-фторбензойной кислоты
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 24, из 5-{[{4[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]карбонил}-2-фторбензойной кислоты (360 мг, 0,70 ммоль) и Ν-метил-Э-глюкамина (136 мг, 0,70 ммоль). Соединение извлекают в виде белого порошка (470 мг, 94,6%). ВЭЖХ, Я1 5,63 мин (чистота = 100%). ЖХ/МС, М (Е8Ц: 514,3, М-(Е8Ц: 512,3. Элементный анализ: для С33Н3ЛО3Е-С7НЛО5-1,6Н2О вычислено: С - 65,13, Н -7,68, N - 3,80%; найдено: С - 65,08, Н 7,72, N - 3,76%.
Пример 55. Соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5-[{4-[(4бутилфенил)этинил] бензоил}(гексил)амино]-2-фторбензойной кислоты
Стадия а) Получение 4-[(4-бутилфенил)этинил]бензоилхлорида
К раствору 4-(4-бутилфенилэтинил)бензойной кислоты (300 мг, 1,08 ммоль) в безводном толуоле (10 мл) добавляют тионилхлорид (0,39 мл, 5,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 60°С в атмофере Ν2. Растворитель и тионилхлорид удаляют при пониженном давлении и получают 296 мг названного в заголовке соединения в виде твердого вещества зеленого цвета.
Ί1 ЯМР (СВС13) δ: 8,09 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,62 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,47 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,19 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 2,64 (т, 1=8,7 Гц, 2Н), 1,61 (кв, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,37 (кв, 1=7,8 Гц, 2Н), 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).
- 66 011930
Стадия Ь) Получение метил-5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензоил}(гексил)амино]-2-фторбензоата
К раствору метил-2-фтор-5-(гексиламино)бензоата (185 мг, 0,73 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляют 4[(4-бутилфенил)этинил]бензоилхлорид (260 мг, 088 ммоль), ОША (0,15 мл, 0,88 ммоль) и ОМАР (20 мг). Смесь перемешивают при 60°С в атмофере N в течение 1 ч. Затем ее разбавляют ЭСМ (100 мл), промывают 0,1 н НС1 (50 мл) и насыщенным раствором NаНСО3 (100 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния и фильтруют, удаляют растворитель при пониженном давлении, и получают 480 мг твердого вещества коричневого цвета. Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (с-Нех/ЕЮАс, 90:10) дает 170 мг (45,3%) названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ, К1 6,14 мин (чистота = 99,5%). ЖХ/МС, М+ (Е8Т): 514,3.
Стадия с) Получение 5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензоил}(гексил)амино]-2-фторбензойной кислоты
К раствору метил-5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензоил}(гексил)амино]-2-фторбензоата (170 мг, 0,33 ммоль) в ТГФ (7 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (139 мг, 3,31 ммоль) и воду (3 мл).
Реакционную смесь перемешивают при воздействии М\У при 100°С в течение 2500 с. Затем добавляют водный раствор соляной кислоты (1 н) и смесь экстрагируют Е1ОАс (2x50 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, удаляют растворитель при пониженном давлении и получают 147 мг (88,9%) названного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. ВЭЖХ, К1 = 5,54 мин (чистота = 98,4%). ЖХ/МС: М-(Е8!): 498,3.
Ή ЯМР (МеОЭ) δ: 7,61 (м, 1Н), 7,29 (д, 1=7,9 Гц, 5Н), 7,22 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,08 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,03 (с, 1Н), 3,8 (м, 2Н), 2,52 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,49 (кв, 1=7,4 Гц, 4Н), 1,25 (м, 8Н), 0,82 (м, 6Н).
Стадия б) Получение соли №метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензоил}(гексил)амино]-2-фторбензойной кислоты
К раствору 5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензоил}(гексил)амино]-2-фторбензойной кислоты (147 мг, 0,29 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляют раствор №метил-Э-глюкамина (57 мг, 0,29 ммоль) в воде. Полученный раствор лиофилизуют, и получают 137 мг (93,2%) названного в заголовке соединения в виде белого порошка. ВЭЖХ, К1 5,53 мин (чистота = 99,1%). ЖХ/МС, М-(Е8!): 498,2. Элементный анализ: для С32Н3^О3Е-С7Н^О5-1,5Н2О вычислено: С - 64,89, Н - 7,54, N -3,88%; найдено: С - 64,89, Н - 7,70, N 4,17%.
Пример 56. Соль №метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5-[({4-[(4бутилфенил)этинил] фенил}сульфонил)(гексил)амино]-2-фторбензойной кислоты
Стадия а) Получение метил-5-[[(4-[(4-бромфенил)сульфонил](гексил)]амино]-2-фторбензоата
К раствору метил-2-фтор-5-(гексиламино)бензоата (800 мг, 3,16 ммоль) в безводном ЭСМ (50 мл) добавляют бромбензолсульфонилхлорид (807 мг, 3,16 ммоль) и ТЕА (0,53 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 25°С в атмофере N2. Затем смесь выливают в насыщенный раствор №1НСО3 и экстрагируют ЭСМ (2x200 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором N4^1, затем рассолом, сушат над сульфатом магния и фильтруют, удаляют растворитель при
- 67 011930 пониженном давлении, и получают кремообразное вещество коричневого цвета. Очистка флэшхроматографией с использованием силикагеля (с-Нех/ЕЮАс, 95:5, затем 90:10) дает 1,0 г (67,4%) названного в заголовке соединения в виде бесцветного кремообразного вещества. ВЭЖХ, Κί 5,23 мин (чистота = 97,13%). ЖХ/МС, М+(Е81): 272,1.
'Н ЯМР (СВС13) δ: 7,63 (м, 2Н), 7,52 (м, 1Н), 7,43 (д, 1=9,2 Гц, 2Н), 7,25 (м, 2Н), 7,13 (т, 1=9,2 Гц, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 3,49 (т, 1=6,97 Гц, 2Н), 1,25 (м, 8Н), 0,85 (т, 1=6,8 Гц, 3Н).
Стадия Ь) Получение метил-5-[({4-[(4-бутилфенил)этинил]фенил}сульфонил)(гексил)амино]-2фторбензоата
К раствору метил-5-[(4-[(4-бромфенил)сульфонил)](гексил)амино]-2-фторбензоата (400 мг, 0,85 ммоль) в ДМФА (15 мл) в атмосфере азота добавляют (п-бутилфенил)ацетилен (0,16 мл, 0,93 ммоль), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия (29,7 мг, 0,04 ммоль), трифенилфосфин (44,4 мг, 0,17 ммоль), иодид меди (8,1 мг, 0,04 ммоль) и ТЕА (0,35 мл, 2,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при воздействии М\У при 120°С в течение 1500 с. Смесь разбавляют Е12О (75 мл), и отфильтровывают выпавшее в осадок вещество. Фильтрат промывают 1 н НС1 и рассолом. Органический слой сушат над сульфатом магния, и удаляют растворитель при пониженном давлении. Очистка остатка флэшхроматографией на силикагеле (с-Нех/Е1ОАс, 95:5, затем 90:10) дает 207 мг (44,5%) названного в заголовке соединения в виде кремообразного вещества желтого цвета. ВЭЖХ, Κί 6,17 мин (чистота = 98,5%). ЖХ/МС: М+(Е81): 500,3.
'|| ЯМР (СВС13) δ: 7,55 (м, 6Н), 7,32 (м, 1Н), 7,10 (м, 4Н), 3,91 (с, 3Н), 3,52 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,63 (т, 1=7,9 Гц, 2Н), 1,30 (м, 12Н), 0,95 (м, 3Н), 0,85 (т, 3Н).
Стадия с) Получение 5-[({4-[(4-бутилфенил)этинил]фенил}сульфонил)(гексил)амино]-2фторбензойной кислоты
К раствору метил-5-[({4-[(4-бутилфенил)этинил]фенил}сульфонил)(гексил)амино]-2-фторбензоата (207 мг, 0,38 ммоль) в безводном ТГФ (7 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (158 мг, 3,77 ммоль) и воду (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при воздействии М\У при 100°С в течение 2500 с. Затем добавляют НС1 (1 н), и смесь экстрагируют Е1ОАс (2х50 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, удаляют растворитель при пониженном давлении и получают 185 мг (91,7%) названного в заголовке соединения в виде кремообразного вещества коричневого цвета. ВЭЖХ, Κί = 5,71 мин (чистота = 98,5%). ЖХ/МС, М-(Е81): 534,3.
'|| ЯМР (МеОЭ) δ: 7,66 (д, 1=8,66 Гц, 2Н), 7,58 (д, 1=8,66 Гц, 3Н), 7,46 (д, 1=7,91 Гц, 2Н), 7,31 (м, 1Н), 7,23 (м, 3Н), 3,61 (м, 3Н), 2,66 (т, 1=7,53 Гц, 2Н), 1,63 (квт, 1=7,34 Гц, 2Н), 1,35 (м, 12Н), 0,96 (т, 1=7,91 Гц, 3Н), 0,87 (т, 1=6,97 Гц, 3Н).
Стадия б) Получение соли Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5[({4-[(4-бутилфенил)этинил]фенил}сульфонил)(гексил)амино]-2-фторбензойной кислоты .□н
К раствору 5-[({4-[(4-бутилфенил)этинил]фенил}сульфонил)(гексил)амино]-2-фторбензойной кислоты (180 мг, 0,34 ммоль) в МеОН (7 мл) добавляют раствор Ν-метил-Э-глюкамина (66 мг, 0,34 ммоль) в воде (20 мл). Полученный раствор лиофилизуют и получают 195 мг (79,4%) названного в заголовке соединения в виде белого порошка. ВЭЖХ, Κί = 5,72 мин (чистота = 99,1%). ЖХ/МС, М- (Е81): 536,2. Элементный анализ: для С31Н34ЫО48Е-С7Н1^О5-1,6Н2О вычислено: С - 60,08, Н - 7,19, Ν - 3,69%; найдено: С - 59,93, Н - 7,11, Ν - 3,82%.
Пример 57. Соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5-{[{4-[(4бутилфенил)этинил] бензоил}(гексил)амино] метил }-2-фторбензойной кислоты
Стадия а) Получение метил-2-фтор-5-[(гексиламино)метил]бензоата
- 68 011930
К раствору метилового эфира 2-фтор-5-формилбензойной кислоты (1,0 г, 5,49 ммоль) в безводном ОСЕ (50 мл) добавляют гексиламин (А1бпск 0,87 мл, 6,59 ммоль), триацетоксиборогидрид (1,74 г, 8,24 ммоль) и уксусную кислоту (0,47 мл, 8,24 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 5 ч. Смесь выливают в насыщенный раствор ЫаНСОз и экстрагируют ЭСМ (2х 200 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом, сушат над сульфатом магния, фильтруют, и удаляют растворитель при пониженном давлении. Очистка остатка флэшхроматографией на силикагеле (ПСМ/МеОН/ХН4ОН, 98:2:0,1) дает 920 мг (63%) названного в заголовке соединения в виде кремообразного вещества желтого цвета. ВЭЖХ, Кб 2,34 мин (чистота = 94,9%). ЖХ/МС: М+(Е81): 268,1.
Ή ЯМР (СОС13) δ: 7,8 (дд, >2,2, 8,2 Гц, 1Н), 7,42 (м, 1Н), 7,00 (дд, >8,2, 2,2 Гц, 1Н), 3,91 (с, 3Н), 3,76 (с, 2Н), 2,58 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 1,46 (квт, 6 6,7 Гц, 2Н), 1,22 (м, 6Н), 0,86 (т, 6 6,7 Гц, 3Н).
Стадия Ь) Получение метил-5-{[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензоил}(гексил)амино]метил}-2фторбензоата
К раствору 4-(4-бутилфенилэтинил)бензойной кислоты (312 мг, 1,12 ммоль) в ЭСМ (15 мл) добавляют НОВТ (181 мг, 1,35 ммоль), ЕОС-НС1 (258 мг, 1,35 ммоль) и О1ЕЛ (362 мг, 2,81 ммоль). Смесь перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре в атмосфере Ν2 перед добавлением метил-2фтор-5-[(гексиламино)метил]бензоата (300 мг, 1,12 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивают при 25°С в атмосфере Ν2 в течение ночи. Смесь разбавляют ЭСМ (100 мл) и выливают в раствор №1ОН (1 н, 75 мл). Органический слой промывают рассолом (100 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют, и удаляют растворитель при пониженном давлении. Очистка остатка флэш-хроматографией с использованием силикагеля (с-Нех/ЕбОАс, градиент от 9:1 до 1:1) дает 350 мг (59%) названного в заголовке соединения в виде белого порошка. ВЭЖХ, Кб 6,19 мин (чистота = 99,7%). ЖХ/МС, М+(Е81): 528,3.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 7,91 (м, 1Н), 7,55 (м, 3Н), 7,41 (м, 4Н), 7,15 (м, 3Н), 4,72 (м, 1Н), 4,50 (м, 1Н),
3,93 (с, 3Н), 3,42 (м, 1Н), 3,15 (м, 1Н), 2,61 (т, б 5,5 Гц, 2Н), 1,59 (квт, .17,7 Гц, 2Н), 1,2 (м, 10Н), 0,92 (т,
6=7,3 Гц, 3Н), 0,8 (м, 3Н).
Стадия с) Получение 5-{[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензоил}(гексил)амино]метил}-2фторбензойной кислоты
К раствору метил-5-{[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензоил}(гексил)амино]метил}-2-фторбензоата (350 мг, 0,66 ммоль) в ТГФ (7 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (278 мг, 6,63 ммоль) и воду (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при воздействии М\7 при 100°С в течение 2500 с. Затем добавляют водный раствор 1 н соляной кислоты (10 мл), и смесь экстрагируют ЕбОАс (2x50 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (100 мл), сушат над сульфатом магния, удаляют растворитель при пониженном давлении, и получают 316 мг (93%) названного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. ВЭЖХ, Кб = 5,64 мин (чистота = 98,7%). ЖХ/МС: М+(Е81): 514.
Ή ЯМР (МеОЭ) δ: 7,88 (м, 1Н), 7,50 (д, ^=7,9 Гц, 2Н), 7,33 (д, ^=9,0 Гц, 5Н), 7,1 (д, 6 7,9 Гц, 3Н), 4,78 (м, 1Н), 4,60 (м, 1Н), 2,54 (т, ^=7,5 Гц, 2Н), 1,51 (кв, .17,6 Гц, 5Н), 1,38 (с, 3Н), 1,14 (т, 1=7,16 Гц, 4Н), 1,02 (м, 3Н).
Стадия б) Получение соли Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5{[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензоил}(гексил)амино]метил}-2-фторбензойной кислоты
К раствору 5-{[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензоил}(гексил)амино]метил}-2-фторбензойной кисло
- 69 011930 ты (316 мг, 0,62 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляют раствор Ν-метил-Э-глюкамина (120 мг, 0,62 ммоль) в воде). Полученный раствор лиофилизуют, и получают 312 мг (71%) названного в заголовке соединения в виде белого порошка. ВЭЖХ, Κΐ = 6,19 мин (чистота = 99,7%). ЖХ/МС, М- (Ε8Ι): 514,5. Элементный ана лиз: для &βΗ36ΝΟ3ΕΕ7Η17ΝΟ5·3,5Η2Ο вычислено: С - 62,24, Н - 7,83, Ν -3,63%; найдено: С - 62,51, Н 7,54, Ν - 3,79%.
Пример 58. 5-{ [({4-[(4-Бутилфенил)этинил]фенил}сульфонил)(гексил)амино]метил}-2фторбензойная кислота
Стадия а) Получение метил-5-{[[(4-[(4-бромфенил)сульфонил](гексил)амино]метил]}-2фторбензоата
0=3=0
Вг
К раствору метил-2-фтор-5-[(гексиламино)метил]бензоата в ЭСМ (13 мл) добавляют 4бромбензолсульфонилхлорид (200 мг, 0,79 ммоль) и ΤΕΑ (0,13 мл, 0,94 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч в атмофере Ν2. Смесь выливают в насыщенный раствор Ν;·ιΗ0Ό3 и экстрагируют ЭСМ (2x100 мл). Затем объединенные органические слои промьвают насыщенным раствором ΝΗ.·|ΟΊ (150 мл) и рассолом (150 мл), сушат над сульфатом магния, фильтруют, и удаляют растворитель при пониженном давлении. Очистка остатка флэш-хроматографией на силикагеле (с-Ηеx/ΕΐΟΛс, 95:5) дает 96 мг (25%) названного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. ВЭЖХ, Κΐ 5,13 мин (чистота = 99,1%). ЖХ/МС: М^М): 486,23.
Ή ЯМР (СВС13) δ: 7,78 (м, 1Н), 7,72 (м, 4Н), 7,55 (м, 1Н), 7,12 (м, 1Н), 4,31 (с, 2Н), 3,93 (с, 3Н), 3,09 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,85 до 1,05 (м, 8Н), 0,81 (т, 1=6,9 Гц, 3Н).
Стадия Ь) Получение метил-5-{[({4-[(4-бутилфенил)этинил]фенил}сульфонил)(гексил)амино] метил]}-2-фторбензоата
К раствору метил-5-{[[(4-[(4-бромфенил)сульфонил](гексил)амино]метил}-2-фторбензоата (96 мг, 0,20 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляют (п-бутилфенил)ацетилен (Α1άΓίο1, 31 мг, 0,2 0 ммоль), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(П) (6,9 мг, 0,01 ммоль), иодид медиЦ) (1,9 мг, 0,01 ммоль), трифенилфосфин (10,4 мг, 0,04 ммоль) и ΤΕΑ (0,08 мл, 0,59 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1500 с при 150°С при воздействии М\У. Смесь разбавляют Εΐ2Ο (50 мл), и отфильтровывают выпавшее в осадок вещество. Фильтрат промывают 1 н ΗΟΊ и рассолом (75 мл). Органический слой сушат над сульфатом магния, и удаляют растворитель при пониженном давлении. Очистка остатка флэшхроматографией с использованием силикагеля (с-Ηеx/ΕΐΟΛс, 9:1, затем 1:1) дает 66 мг (63,3%) названного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ, Κΐ 6,12 мин (чистота = 99,6%). ЖХ/МС: М^М): 564,4.
Ή ЯМР (СВС13) δ: 7,79 (д, 1=8,3 Гц, 3Н), 7,64 (д, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,56 (м, 1Н), 7,46 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,19 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,15 (с, 1Н), 4,33 (с, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 3,11 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,63 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 1,61 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 1,35 (м, 5Н), 1,15 (м, 5Н), 0,93 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 0,81 (т, 1=6,9 Гц, 3Н).
Стадия с) Получение 5-{[({4-[(4-бутилфенил)этинил]фенил}сульфонил)(гексил)амино]метил}-2фторбензойной кислоты
К раствору метил-5-{ [({4-[(4-бутилфенил)этинил]фенил}сульфонил)(гексил)амино]метил}-2фторбензоата (66 мг, 0,12 ммоль) в ТГФ (4 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (49 мг, 1,17 ммоль) и воду (1 мл). Реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 2500 с при воздействии М\У. Реакционную смесь выливают в 1 н ΗΟΊ (10 мл) и экстрагируют ΕΐΟΑο (2x75 мл). Объединенные органические слои промывают рассолом (125 мл), сушат над сульфатом магния и фильтруют. Удаляют растворитель при пониженном давлении, и получают 57 мг (88,6%) названного в заголовке соединения в виде белого порошка. ВЭЖХ, Κΐ = 5,71 мин (чистота = 98,9%). ЖХ/МС: МЩМ): 548,3.
- 70 011930
Ή ЯМР (МеОЭ) δ: 7,87 (д, 1=8,6 Гц, 3Н), 7,72 (д, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,69 (м, 1Н), 7,48 (д, 1=7,9 Гц, 2Н), 7,22 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,18 (с, 1Н), 4,39 (с, 2Н), 3,75 (м, 1Н), 3,55 (т, 1=4,3 Гц, 1Н), 3,16 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 2,68 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 1,63 (кв, 1=7,5 Гц, 3Н), 1,35 (м, 4Н), 1,15 (м, 4Н), 0,95 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 0,82 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).
Пример 59. 5-{{4-[(4-Бутилфенил)этинил]бензил}[(пропиламино)карбонил]амино}-2 фторбензойная кислота
Стадия а) Получение метил-5-{{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}[(пропиламино)карбонил]амино}2-фторбензоата
К раствору метил-5-({4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}амино)-2-фторбензоата (150 мг, 0,36 ммоль) в безводном ЭСМ (12 мл) добавляют Ν-пропилизоцианат (А1йгюЕ, 0,39 мл, 4,16 ммоль). Смесь перемешивают при 100°С в течение 1 ч 30 мин при воздействии М\У. Затем реакционную смесь обрабатывают тризаминовой смолой ЩоуаЬюсЕеш НЬ, 941 мг, нагрузка = 3,2 ммоль/г) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Смолу отфильтровывают, и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Очистка остатка флэш-хроматографией на силикагеле (с-Нех/ЕЮАс, 90:10) дает 125 мг (69%) названного в заголовке соединения в виде белого порошка. ВЭЖХ, Я1 5,88 мин (чистота = 99,3%). ЖХ/МС: М+(Е81): 501,4.
Ή ЯМР (СВС13) δ: 7,71 (кв, 1=3,5 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=1,9 Гц, 4Н), 7,15 (м, 5Н), 7,06 (д, 1=9,0 Гц, 1Н), 4,84 (с, 2Н), 3,92 (с, 3Н), 3,75 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 2,61 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 1,7-1,2 (м, 6Н), 0,92 (т, 1=7,3 Гц, 3Н), 0,83 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).
Стадия Ь) Получение 5-{{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}[(пропиламино)карбонил]амино}-2фторбензойной кислоты
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 58, стадия с), с использованием метил-5-{{4-[(4-бутилфенил)этинил] бензил }[(пропиламино)карбонил] амино }-2фторбензоата (115 мг, 0,23 ммоль). Названное в заголовке соединение получают в виде белого твердого вещества (110 мг, 98,4%). ВЭЖХ, Я1 = 5,39 мин (чистота = 98,9%). ЖХ/МС, М-(Е81): 585,3.
Ή ЯМР (СПС13) δ: 7,61 (м, 1Н), 7,43 (т, 1=7,2 Гц, 4Н), 7,22 (м, 6Н), 3,71 (м, 1Н), 3,25 (м, 1Н), 3,09 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 2,63 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,59 (кв, 1=7,7 Гц, 2Н), 1,38 (м, 4Н), 0,95 (т, 1=7,3 Гц, 2Н), 0,86 (т, 1=7,5 Гц, 2Н).
Пример 60. 5-{{4-[(4-Бутилфенил)этинил]бензил}[(циклогексиламино)карбонил]амино}-2фторбензойная кислота
Стадия а) Получение метил-5-{{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}[(циклогексиламино)карбонил] амино }-2-фторбензоата
К раствору метил-5-({4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}амино)-2-фторбензоата (142 мг, 0,34 ммоль) в безводном ЭСМ (15 мл) добавляют циклогексилизоцианат (АИпсй, 0,51 мл, 3,93 ммоль). Смесь перемешивают при 100°С в течение 2500 с при воздействии М\У. Удаляют растворитель при пониженном давлении, сырой продукт реакции очищают флэш-хроматографией на диоксиде кремния (с-Нех/ЕЮАс, градинет от 9:1 до 1:1), и получают 65 мг (35%) названного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. ВЭЖХ, Я1 6,28 мин (чистота = 99,6%). ЖХ/МС: М+(Е81): 541,5.
Ή ЯМР (СОС13) δ: 7,65 (дд, 1=3,78, 2,65 Гц, 1Н), 7,35 (д, 1=7,5 Гц, 4Н), 7,08 (м, 6Н), 4,77 (с, 2Н), 3,85
- 71 011930 (с, 3Н), 3,61 (м, 1Н), 2,54 (т, 1=8,1 Гц, 2Н), 1,81 (м, 2Н), 1,55 (м, 6Н), 1,25 (м, 4Н), 0,91 (м, 2Н), 0,85 (т, 3Н).
Стадия Ь) Получение 5-{{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}[(циклогексиламино)карбонил]амино}2-фторбензойной кислоты
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 58, стадия с), из метил-5-{{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}[(циклогексиламино)карбонил]амино}-2-фторбензоата (65 мг, 0,12 ммоль) и извлекают в виде белого твердого вещества (51 мг, 81%). ВЭЖХ, К1 = 5,74 мин (чистота = 98,5%). ЖХ/МС: Μ-(Ε8Ι): 525,5.
Ή ЯМР (МеОЭ) δ: 7,62 (м, 1Н), 7,41 (т, 1=7,7 Гц, 4Н), 7,21 (м, 6Н), 3,58 (м, 2Н), 2,63 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 1,85 (м, 2Н), 1,65 (м, 5Н), 1,35 (м, 5Н), 1,15 (м, 2Н), 0,95 (т, 1=7,3 Гц, 3Н).
Пример 61. Соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 4-[{4-[(4хлорфенил)этинил] бензоил }(3-циклопентилпропил)амино }-2-гидроксибензойной кислоты
Стадия а) Получение 4-[(4-хлорфенил)этинил]-№(3-циклопентилпропил)-№(2,2-диметил-4-оксо-
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 26, стадия б), из 4-бром-№(3-циклопентилпропил)-№(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)бензамида (437 мг, 0,90 ммоль) и 4-хлорфенилацетилена (Αροΐΐο, 118 мг, 0,86 ммоль). Очистка флэш-хроматографией на силикагеле (Е1ОАс/с-Нех, 20:80) дает 373 мг (80%) названного в заголовке соединения в виде белой пены. ВЭЖХ, Н1 6,03 мин (чистота 93,6%). ЖХ/МС, Μ+(Ε8Ι): 541,9.
Ή ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 7,78 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,24-7,45 (м, 8Н), 6,74 (дд, 1=8,4,2,0 Гц, 1Н), 6,58 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 3,90 (т, 1=7,6 Гц, 2Н), 1,46-1,86 (м, 9Н), 1,40 (с, 6Н), 1,36 (м, 2Н), 1,03 (м, 2Н).
Стадия Ь) Получение 4-[{4-[(4-хлорфенил)этинил]бензоил}(3-циклопентилпропил)амино]-2гидроксибензойной кислоты
Названное в заголовке соединение получают, следуя процедуре, описанной в примере 19, стадия с), из 4-[(4-хлорфенил)этинил]-№(3-циклопентилпропил)-№(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодиоксин-7ил)бензамида (374 мг, 0,69 ммоль). Очистка сырого продукта реакции препаративной ВЭЖХ с использованием колонки Х-Тегга дает 237 мг (68,4%) названного в заголовке соединения. ВЭЖХ, К1 5,71 мин (чистота 94,4%). ЖХ/МС, Μ-(Ε8Ι): 521,9.
Ή ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 10,51 (с, 1Н), 7,69 (д, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,27-7,70 (м, 8Н), 6,71 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 6,48 (дд, 1=1,9,8,7 Гц, 1Н), 3,91 (т, 1=7,7 Гц, 2Н), 1,63-1,71 (м, 9Н), 1,34 (м, 2Н), 1,03 (м, 2Н).
Стадия с) Получение соли Ν-метил-Э-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 4[{4-[(4-хлорфенил)этинил]бензоил}(3-циклопентилпропил)амино]-2-гидроксибензойной кислоты
К раствору 4-((3-циклопентилпропил){4-[(4-хлорфенил)этинил]бензоил}амино}-2-гидроксибензойной кислоты (230 мг, 0,46 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляют раствор Ν-метил-Э-глюкамина (89 мг, 0,46 ммоль) в воде (4 мл). Добавляют воду (20 мл), полученный раствор лиофилизуют, и получают 230 мг названного в заголовке соединения в виде белого порошка. ВЭЖХ, В1 5,48 мин (чистота 100%). ЖХ/МС, М+ (Ε8Ι): 502,1, М-(Е81): 500,0. Элементный анализ: для С3Н;^О.-|СТС-Н|^О5-1.5Н;О вычислено: С - 61,36, Н - 6,68, N - 3,87%; найдено: С 61,21, Н - 6,68, N - 3,85%.
- 72 011930
Пример 62. Получение фармацевтического препарата
Композиция 1. Таблетки
Карбоновую кислоту формулы (I) смешивают в виде сухого порошка с сухим связующим веществом желатином в массовом соотношении приблизительно 1:2. Добавляют небольшое количество стеарата магния как смазывающего вещества. Смесь формуют в 240-270-мг таблетки (80-90 мг активного пиперазин-2-карбоксамида на таблетку) в таблеточном прессе.
Композиция 2. Капсулы
Карбоновую кислоту формулы (I) смешивают в виде сухого порошка с разбавителем крахмалом в массовом соотношении приблизительно 1:2. Смесью заполняют 250 капсул (125 мг активного гиперазин2-карбоксамида на капсулу).
Композиция 3. Жидкость
Карбоновую кислоту формулы (I) и ксантановую смолу смешивают, пропускают через сито № 10 меш, США и затем смешивают с предварительно полученным раствором микрокристаллической целлюлозы и натрийкарбоксиметилцеллюлозы (11:89) в воде. Бензоат натрия, корригент и краситель разбавляют водой и добавляют при перемешивании. Затем добавляют достаточное количество воды.
Композиция 4. Таблетки
Карбоновую кислоту формулы (I) смешивают в виде сухого порошка с сухим связующим веществом желатином в массовом соотношении приблизительно 1:2. Добавляют небольшое количество стеарата магния как смазывающего вещества. Смесь формуют в 300-600-мг таблетки (150-300 мг активного производного карбоновой кислоты на таблетку) в таблеточном прессе.
Композиция 5. Инъекция
Карбоновую кислоту формулы (I) растворяют в водной среде для инъекций забуференном физиологическом растворе до концентрации приблизительно 5 мг/мл.
Пример 63. Биологические примеры
Соединения формулы (I) можно подвергнуть следующим испытаниям:
(1) испытание с ферментами РТР, (2) испытание ίπ νίνο на мышах ЙЬ/ЙЬ.
(1) Испытание с ферментами РТР (ίπ νίΐτο)
Методики для определения активности ингибирования РТР испытываемых соединений хорошо известны специалистам в данной области техники. Пример такой методики описан ниже.
Испытание с ферментами РТР имеет целью определение степени ингибирования РТР, например РТР1В, 8НР-1, 8НР-2, СЬЕРР-1 или РТР-Н1, в присутствии испытываемого соединения формулы (I). Ингибирование иллюстрируется величинами ТС50, означающими концентрацию соединения, необходимую для достижения ингибирования 50% указанных РТР, с использованием следующей концентрации субстрата РТР ИгЕМИР:
- 5 мкм И1ЕМиР для РТР 1В и РТР-Н1;
- 20 мкм И1ЕМиР для 8НР-1 и 8НР-2;
- 30 мкм И1ЕМиР для СЬЕРР-1.
a) Клонирование РТР
Клонирование и экспрессию каталитического домена, например РТР1 В, можно осуществить так, как описано в 1. Βίο1. Сйет., 2000, 275(13), рр. 9792-9796.
b) Материалы и методы
Анализ с И1ЕМиР позволяет проследить за дефосфорилированием ИгРМиР (6,8-дифтор-4метилумбеллиферилфосфата), являющегося субстратом РТР, опосредуемым РТР, до его устойчивого продукта гидролиза, т.е., И1ЕМи (6,8-дифтор-7-гидроксикумарина). Из-за его скорее низкой рКа и его высокого квантового выхода И1ЕМи дает возможность измерить с высокой чувствительностью активности как кислой, так и щелочной фосфатазы.
Анализы осуществляют в формате 96-луночного планшета с использованием каталитического кора человеческой рекомбинантной РТР в качестве фермента и 6,8-дифтор-4-метилумбеллиферилфосфата (И^МИР, Мо1еси1аг ргоЬек, Ό-6567) в качестве субстрата. Испытываемые соединения растворяют в 100% ДМСО в концентрации 2 мМ. Последующие разведения испытываемых соединений (с получением концентрации 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01, 0,001 мкМ) осуществляют в 60% ДМСО вручную. Распределяют 8 мкл разведенного соединения или среды (60% ДМСО = контроль) в лунки темного 96луночного планшета Со81аг. К разведениям соединения или среде (распределенным в темном 96луночном планшете) можно добавить 42 мкл разведения человеческой рекомбинантной РТР в буфере для анализа (20 мМ трис-НС1, рН 7,5, 0,01% ЮЕРАЬ СА-630, 0,1 мМ этилендиаминтетрауксусной кислоты, 1 мМ ИЬ-дитиотреитола), а затем 50 мкл ИгРМиР, разведенного в буфере для анализа. Реакция протекает в течение 30 мин при комнатной температуре перед считыванием показаний интенсивности флуоресценции (интеграла или интенсивности) на спектрофлуориметре Регкт-Е1тег Ую1ог 2 (возбуждение 6,8дифтор-7-гидроксикумарина происходит при 355 нм, испускание при 460 нм в течение 0,1 с). Процент ингибирования определяют, измеряя относительную флуоресценцию в отсутствие ионов испытываемого соединения (ингибитора РТР), т.е. с одним растворителем (5% ДМСО). Величины !С50 для ингибирова
- 73 011930 ния определяют при трехкратном повторе.
Испытываемые соединения формулы (I) показывают ингибирование (иллюстрируемое величинами ТС50) в отношении РТР предпочтительно при менее 20 мкМ, предпочтительнее при менее 5 мкМ.
Например, соединение примера 8, т.е., {4-[({4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил({[(Е)-2-фенилвинил]сульфонил(амино)метил]фенокси(уксусная кислота, показывает величину Κ.'50 0,51 мкМ в отношении РТР1В, величину Κ\0 0,62 мкМ в отношении СЬЕРР-1, величину Κ\0 0,82, 0,80 и 9,64 мкМ в отношении ЗНР-1, ЗНР-2 и РТР-Н1. Соединения примеров 30 и 35 показывает величины Κ.’50 0,80 и 0,08 мкМ в отношении РТР 1В и величины Κ.'50 0,86 и 0,21 мкМ в отношении СЬЕРР-1.
(2) Испытание ίη νίνο на мышах ЙЬ/ЙЬ
Следующий анализ имеет целью определение ίη νίνο противодиабетического действия испытываемых соединений формулы (I) на мышиной ЙЬ/ЙЬ модели гликемии после приема пищи.
Анализ осуществляют следующим образом.
Всех 18 мышей ЙЬ/ЙЬ (примерно 8-9 недель; получены от ШЕАСКЕИО, ГАгЬгейе, Франция) не кормят в течение 20 ч.
Формируют 2 группы, причем каждая состоит из 6 животных.
Группа 1: животным вводят (рег о5) дозу 10 мл/кг среды (контроль).
Группа 2: животным вводят (рег о5) дозу 30 мл/кг испытываемого соединения формулы (I), растворенного в среде.
После перорального введения соединений формулы (I), растворенных или суспендированных в карбоксиметилцеллюлозе (0,5%), твине 20 (0,25%) и воде в качестве среды, животным предоставляют доступ к коммерческому корму (Ό04, ИАК, УШетощкоп/Огде, Франция) ай йЬйит. Диабетическое состояние мышей подтверждают, определяя уровень глюкозы в крови до введения лекарственного средства. Затем определяют уровни глюкозы в крови и сывороточного инсулина через 4 ч после введения лекарственного средства.
Определение уровня глюкозы осуществляют с использованием глюкометра (Ргесщюп ОЛИ., МеЙЬепсе, АЬЬо!, геГ. 212.62.31).
Определение уровня инсулина осуществляют с использованием набора ЕЫ8А (Сгуйа1 СНЕМ, КеГ. ΣΝ8Κ К020).
Измененения уровней глюкозы в крови и сывороточного инсулина у мышей, обработанных лекарственным средством, выражают в проценте от контроля (группа 1: мыши, обработанные средой).
Обработка (рег о5) животных соединениями карбоновых кислот формулы (I) при дозировке 30 мг/кг снижает уровень глюкозы в крови, вызванный приемом пищи, примерно на 20-40%.
Например, после применения соединения примера 16, т.е., 5-[(1-{4-[(4бутилфенил)этинил]фенил(пентил)окси(-2 -гидроксибензойной кислоты, примера 19, т.е., соли Ν-метилΌ-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5-{[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил((гексил)амино]карбонил(-2-гидроксибензойной кислоты, и примера 55, т.е., соли Ν-метилΌ-глюкамина (т.е., 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензоил((гексил)амино]-2-фторбензойной кислоты, определили показанное далее, соответственно, снижение уровня глюкозы в крови, а также уровня инсулина (различие в уровнях инсулина и глюкозы по сравнению с группой животных 1).
Пример Группа. ЖИВОТНЫХ Снижение глюкозы в крови ± ЗЕМ Снижение инсулина в сыворотке + ЗЕМ
16 2 37 14 28 9
19 2 20 10 43 10
55 2 46 13 75 7
ЗЕМ = среднеквадратическая ошибка от среднего
Перечень ссылок

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Карбоновые кислоты формулы (I) а также их геометрические изомеры, оптически активные формы, такие как энантиомеры, диастереомеры, и их рацемические формы, а также их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически активные производные, где А выбирают из группы, состоящей из арила, необязательно замещенного атомом галогена, СР3, (С1-С6)-алкилом или (С1-С6)-алкоксигруппой;
    В1 означает Н;
    В выбирают из группы, состоящей из (СООН)„
    Ό выбирают из группы, состоящей из (СООН)„ (ОН)„ (СООН)„
    П» причем т равен целому числу, выбранному из числа 0, 1 или 2, и п равен целому числу, выбранному из числа 1 или 2;
    или Ό представляет собой ^усоон),, оснгсоон
    - 75 011930 причем п равен целому числу, выбранному из числа 0 или 1;
    В выбирают из группы, состоящей из (С1-С8)-алкила, (С2-С6)-алкенила, (С2-С6)-алкинила, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)-алкиламина, (С1-С6)-алкилалкокси, арила, гетероарила, насыщенного или ненасыщенного 3-8-членного циклоалкила, 3-8-членного гетероциклоалкила, (С1-С6)-алкиларила, (С1-С6)алкилгетероарила, (С2-С6)-алкениларила, (С2-С6)-алкенилгетероарила, (С2-С6)-алкиниларила, (С2-С6)алкинилгетероарила, (С1-С6)-алкилциклоалкила, (С1-С6)-алкилгетероциклоалкила, (С2-С6)алкенилциклоалкила, (С2-С6)-алкенилгетероциклоалкила, (С2-С6)-алкинилциклоалкила, (С2-С6)алкинилгетероциклоалкила;
    В3 представляет собой Н или (С1-С6)-алкил;
    где термин арил относится к ненасыщенной ароматической карбоциклической группе с 6-14 атомами углерода; и термин гетероарил относится к моноциклической гетероароматической или бициклической или трициклической конденсированной гетероароматической группе;
    при условии, что, когда группа В представляет собой амид В3, В не может представлять собой фенил, необязательно конденсированный с гетероциклоалкилом, замещенный одной или 2 группами, выбранными из числа гидрокси, (С1-С6)-алкила, карбокси, (С1-С6)-алкокси, (С1-С3)-алкилкарбокси, (С2-С3)алкенилкарбокси, (С2-С3)-алкинилкарбокси или амино.
  2. 2. Карбоновая кислота по п.1 формулы где А, В и Ό имеют значения, указанные в п.1.
  3. 3. Карбоновая кислота по п.1 или 2, где А представляет собой фенильную группу, замещенную (С1С4)-алкилом или галогеном.
  4. 4. Карбоновая кислота по любому из предшествующих пунктов, где В представляет собой □
    В6 В7 В8 В9 В10 где В имеет значения, установленные в п.1.
  5. 5. Карбоновая кислота по п.4, где В представляет собой В1.
  6. 6. Карбоновая кислота по любому из предшествующих пунктов, где Ό представляет собой
  7. 7. Карбоновая кислота по любому из пп.1-5, где Ό представляет собой
  8. 8. Карбоновая кислота по любому из предшествующих пунктов, где В представляет собой (С4-С6)алкил.
  9. 9. Карбоновая кислота по любому из предшествующих пунктов, где А представляет собой фениль
    - 76 011930 ную группу, замещенную (С1-С4)-алкилом или галогеном, В представляет собой Β1, К представляет собой (С4-С6)-алкил, и Ό представляет собой
  10. 10. Карбоновая кислота по любому из пп.1-9, выбранная из группы, в которую входят соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е. 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5-[{4-[(4бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2-гидроксибензойной кислоты;
    гидрохлорид 5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2-гидроксибензойной кислоты; соль лизина и 5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2-гидроксибензойной кислоты;
    5-({4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}{[(Е)-2-фенилвинил]сульфонил}амино)-2-гидроксибензойная кислота;
    гидрохлорид 4-({{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}[2-(4-хлорфенил)этил]амино}метил)бензойной кислоты;
    {4-[({[(4-трет-бутилфенил)амино]карбонил}{4-[(4бутилфенил)этинил]бензил}амино)метил]фенокси}уксусная кислота;
    гидрохлорид 5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(3-фенилпропил)амино]-2-гидроксибензойной кислоты;
    {4-[({4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}{[(Е)-2фенилвинил]сульфонил}амино)метил]фенокси}уксусная кислота;
    гидрохлорид 5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(1-нафтилметил)амино]-2-гидроксибензойной кислоты;
    [4-({{4-[(4бутилфенил)этинил]бензил}[(циклогексиламино)карбонил]амино}метил)фенокси]уксусная кислота;
    соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е. 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и [4-({{4-[(4бутилфенил)этинил]бензил}[(циклогексиламино)карбонил]амино} метил)фенокси]уксусной кислоты;
    [4-({{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}[(пропиламино)карбонил]амино}метил)фенокси]уксусная кислота;
    {4-[({4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}{[(4цианофенил)амино]карбонил}амино)метил]фенокси}уксусная кислота;
    гидрохлорид 5-((4-третбутилбензил){4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}амино)-2гидроксибензойной кислоты;
    (4-{[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(2-тиенилсульфонил)амино]метил}фенокси)уксусная кислота;
    5-[(1-{4-[(4-бутилфенил)этинил]фенил}пентил)окси]-2-гидроксибензойная кислота;
    соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е. 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 7-[(1-{4-[(4бутилфенил)этинил]фенил}пентил)окси]-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-она;
    (4-{[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(этилсульфонил)амино]метил}фенокси)уксусная кислота;
    и соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е. 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]карбонил}-2-гидроксибензойной кислоты;
    соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е. 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) бутилфенил)этинил]бензоил}(гексил)амино]метил}-2-гидроксибензойной кислоты;
    соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е. 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]сульфонил}-2-гидроксибензойной кислоты;
    соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е. 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2-гидроксибензойной кислоты;
    5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2-фторбензойная кислота;
    соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е. 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2-фторбензойной кислоты;
    5-{[{2-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]карбонил}-2-гидроксибензойная кислота; соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е. 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) циклопентилпропил){4-[(4-фторфенил)этинил]бензоил}-2-гидроксибензойной кислоты;
    соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е. 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола)и бутилфенил)этинил]бензоил}(3-циклопентилпропил)амино]-2-гидроксибензойной кислоты;
    соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е. 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола)и фторфенил)этинил]бензоил}(гексил)амино]метил}-2-гидроксибензойной кислоты;
    соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е. 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола)и хлорфенил)этинил]бензоил}(гексил)амино]метил}-2-гидроксибензойной кислоты;
    соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е. 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 2-фтор-5-{гексил[4(фенилэтинил)бензил]амино}бензойной кислоты;
    5-{[{4-[(45-{[{4-[(45-{[{4-[(44-[{-[(45-[{4-[(4и 4-((34-[{4-[(45-{[{4-[(45-{[{4-[(4- 77 011930 соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е. 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5-({4-[(4хлорфенил)этинил]бензил}(гексил)амино)-2-гидроксибензойной кислоты;
    соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е. 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5-(гексил{4-[(4метоксифенил)этинил]бензил}амино)-2-гидроксибензойной кислоты;
    соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е. 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5-[гексил (4-{[4(трифторметил)фенил]этинил}бензил)амино]-2-гидроксибензойной кислоты;
    соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е. 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) бутилфенил)этинил]бензил}(циклопентилметил)амино]-2-фторбензойной кислоты;
    соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е. 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) бутилфенил)этинил]бензил}(3,3-диметилбутил)амино]-2-фторбензойной кислоты;
    соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е. 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5-((циклопентилметил){4[(4-метоксифенил)этинил]бензил}амино)-2-гидроксибензойной кислоты;
    соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е. 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5-({4-[(4бутилфенил)этинил]бензил}(этил)амино)-2-фторбензойной кислоты;
    соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е. 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5-(гексил{4-[(4пропилфенил)этинил]бензил}амино)-2-гидроксибензойной кислоты;
    соль лизина и 5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2-фторбензойной кислоты;
    и
    5-[{4-[(45-[{4-[(4соль трометамина (т.е. 2-амино-2-гидроксиметил)-1,3-пропандиола) бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2-фторбензойной кислоты;
    соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е. 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) бутилфенил)этинил]бензил}(пентил)амино]-2-фторбензойной кислоты;
    5-[{4- [(4-бутилфенил)этинил] бензил }(метил)амино]-2-фторбензойная кислота; соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е. 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) бутилфенил)этинил]бензил}(циклопропилметил)амино]-2-фторбензойной кислоты;
    соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е. 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) (фенилэтинил)бензил]амино}-2-фторбензойной кислоты;
    соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е. 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) (фенилэтинил)бензил](пропил)амино (бензойной кислоты;
    соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е. 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и фторфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]бензойной кислоты;
    соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е. 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 2-фтор-5-(гексил{4-[(4пропилфенил)этинил]бензил}амино)бензойной кислоты;
    соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е. 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 5-{{4-[(4бутилфенил)этинил]бензил}[(2-карбоксициклопропил)метил]амино}-2-фторбензойной кислоты;
    и 5-[{4-[(45-[{4-[(45-[{4-[(45-[{4-[(45-{бутил[4и 2-фтор-5-{[42-фтор-5-[{4-[(45-[{4-[(4-трети 5-{[{4-[(4соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е. 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) этилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2-фторбензойной кислоты;
    соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е. 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2-фторбензойной кислоты;
    соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е. 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) бутилфенил)этинил]фенил}(гексил)амино]метил}-2-фторбензойной кислоты;
    соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е. 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 4-({(3,3-диметилбутаноил)4-[(4-гексилфенил)этинил]анилино}метил)-2-гидроксибензойной кислоты;
    соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е. 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) бутилфенил)этинил]бензил}(изобутил)амино]-2-фторбензойной кислоты;
    соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е. 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]карбонил}-2-фторбензойной кислоты;
    соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е. 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) бутилфенил)этинил] бензоил}(гексил)амино]-2-фторбензойной кислоты;
    соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е. 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) бутилфенил)этинил] фенил}сульфонил)(гексил)амино]-2-фторбензойной кислоты;
    соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е. 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) бутилфенил)этинил] бензоил}(гексил)амино] метил }-2-фторбензойной кислоты;
    5-{[({4-[(4-бутилфенил)этинил]фенил}сульфонил)(гексил)амино]метил}-2-фторбензойная кислота;
    5-{{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}[(пропиламино)карбонил]амино}-2-фторбензойная кислота;
    5-{{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}[(циклогексиламино)карбонил]амино}-2-фторбензойная ки
    5-[{4-[(45-{[{4-[(45-[{4-[(45-[({4-[(45-{[{4-[(4слота;
    соль Ν-метил-Э-глюкамина (т.е. 1-дезокси-1-(метиламино)глюцитола) и 4-[{4-[(4хлорфенил)этинил]бензоил}(3-циклопентилпропил)амино]-2-гидроксибензойной кислоты.
  11. 11. Применение карбоновой кислоты по любому из пп.1-10 в качестве лекарственного средства.
  12. 12. Применение карбоновой кислоты по любому из пп.1-10 для получения лекарственного средства для лечения и/или предупреждения расстройств обмена веществ, опосредуемых инсулинорезистентностью или гипергликемией, включая диабет, неадекватную толерантность к глюкозе, гиперлипидемию,
    - 78 011930 гипертриглицеридемию, гиперхолестеринемию, ожирение, синдром поликистоза яичников (РСОδ).
  13. 13. Применение карбоновой кислоты по любому из пп.1-10 для получения лекарственного средства для лечения и/или предупреждения диабета типа ΙΙ и ожирения или для регуляции аппетита.
  14. 14. Применение карбоновой кислоты по п.12 или 13 для получения фармацевтической композиции для модуляции активности РТР.
  15. 15. Применение по п.14, где РТР представляет собой РТР1В, СЬЕРР-1.
  16. 16. Применение по п.15, где указанная модуляция состоит в ингибировании РТР1В.
  17. 17. Применение по п.16 для лечения или предупреждения расстройств, опосредуемых РТР1В.
  18. 18. Фармацевтическая композиция для модуляции активности РТР, содержащая по меньшей мере одну карбоновую кислоту по любому из пп.1-10 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
  19. 19. Способ получения карбоновой кислоты, охарактеризованной в любом из пп.1-10, включающий стадию депротонирования соединения формулы (Ι') в соответствии со следующей реакционной схемой:
    где группы А, В1-22, В1 и Ό имеют значения, указанные выше, и Ό' представляет собой защищенную форму группы Ό.
  20. 20. Промежуточное соединение (Ι'), выбранное из группы, в которую входят
    6-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-он; метил-5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2-гидроксибензоат;
    (Е)-Ш{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}-№(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)-2фенилэтиленсульфонамид;
    метил-4-({{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}[2-(4-хлорфенил)этил]амино}метил)бензоат; метил-{4-[({[(4-трет-бутилфенил)амино]карбонил}{4-[(4бутилфенил) этинил] бензил } амино)метил] фенокси } ацетат;
    6-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(3-фенилпропил)амино]-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4он;
    метил-{4-[({4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}{[(Е)-2фенилвинил)сульфонил]амино)метил]фенокси}ацетат;
    6-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(1-нафтилметил)амино]-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4он;
    метил-[4-({{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}[(циклогексиламино)карбонил]амино }метил)фенокси] ацетат;
    метил-[4-({{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}[(пропиламино)карбонил]амино}метил)фенокси]ацетат; метил-[4-({{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}[(4цианоанилино)карбонил]амино}метил)фенокси]ацетат;
    6-((4-трет-бутилбензил){4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}амино)-2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-4-он;
    метил-(4-{[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(2-тиенилсульфонил)амино]метил}фенокси)ацетат;
    6- [(1-{4-[(4-бутилфенил)этинил] фенил}пентил)окси]-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-он; метил-(4-{[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(этилсульфонил)амино]метил}фенокси)ацетат;
    Ш{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}-Шгексил-2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодиоксин-6карбоксамид;
    4-[(4-бутилфенил)этинил] -Ш[(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)метил]-Ш гексилбензамид;
    7- [{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-он; метил-5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2-фторбензоат;
    Ш{2-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}-Шгексил-2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодиоксин-6карбоксамид;
    4-бром-Ш(3-циклопентилпропил)-Ш(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодисксин-7-ил)бензамид; Ш(3-циклопентилпропил)-Ш(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)-4-[(4фторфенил)этинил]бензамид;
    4-[(4-бутилфенил)этинил]-Ш(3-циклопентилпропил)-Ш(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодиоксин-
    7-ил)бензамид;
    - 79 011930 №[(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)метил]-4-[(4-фторфенил)этинил]-№ гексилбензамид;
    4-[(4-хлорфенил)этинил] -№[(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодиоксин-6-ил)метил]-№ гексилбензамид;
    метил-2-фтор-5-{гексил[4-(фенилэтинил)бензил]амино}бензоат;
    6-({4-[(4-хлорфенил)этинил]бензил}(гексил)амино)-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-он; 6-(гексил{4-[(4-метоксифенил)этинил]бензил}амино)-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-он; 6-[гексил(4-{[4-(трифторметил)фенил]этинил}бензил)амино]-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4он;
    метиловый эфир 5-{ [4-(4-бутилфенилэтинил)бензил]циклопентилметиламино}-2-фторбензойной кислоты;
    метил-5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(3,3-диметилбутил)амино]-2-фторбензоат;
    6-((циклопентилметил){4-[(4-метоксифенил)этинил]бензил}амино)-2,2-диметил-4Н-1,3бензодиоксин-4-он;
    метил-5-((циклопентилметил){4-[(4-метоксифенил)этинил]бензил}амино)-2-гидроксибензоат; метил-5-({4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(этил)амино)-2-фторбензоат;
    6-(гексил){4-[(4-пропилфенил)этинил]бензил}амино)-2,2-диметил-4Н-1,3-бензодиоксин-4-он; метил-5-(гексил{4-[(4-пропилфенил)этинил]бензил}амино)-2-гидроксибензоат; метил-5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(пентил)амино]-2-фторбензоат;
    метил-5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(метил)амино]-2-фторбензоат; метил-5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(циклопропилметил)амино]-2-фторбензоат; метил-5 - [бутил [4-(фенилэтинил)бензил] амино }-2-фторбензоат;
    метил-2-фтор-5-{[4-(фенилэтинил)бензил](пропил)амино}бензоат; метил-2-фтор-5-[{4-[(4-фторфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]бензоат; метил-2-фтор-5-(гексил{4-[(4-пропилфенил)этинил]бензил}амино)бензоат; метил-5-({4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}{[2-(этоксикарбонил)циклопропил]метил}амино)-2фторбензоат;
    метил-5-[{4-[(4-этилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2-фторбензоат; метил-5-[{4-[(4-трет-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]-2-фторбензоат; метил-5-{[4-[(4-бутилфенил)этинил](гексил)анилино]метил}-2-фторбензоат; №[(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодиоксин-7-ил)метил]-№{4-[(4-гексилфенил)этинил]фенил}3,3-диметилбутанамид;
    метил-5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(изобутил)амино]-2-фторбензоат; метил-5-{[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}(гексил)амино]карбонил}-2-фторбензоат; метил-5-[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензоил}(гексил)амино]-2-фторбензоат; метил-5-[({4-[(4-бутилфенил)этинил]фенил}сульфонил)(гексил)амино]-2-фторбензоат; метил-5-{[{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензоил}(гексил)амино]метил}-2-фторбензоат; метил-5-{[({4-[(4-бутилфенил)этинил]фенил}сульфонил)(гексил)амино]метил}-2-фторбензоат; метил-5-{{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}[(пропиламино)карбонил]амино}-2-фторбензоат; метил-5-{{4-[(4-бутилфенил)этинил]бензил}[(циклогексиламино)карбонил]амино}-2-фторбензоат; 4-[(4-хлорфенил)этинил]-№(3-циклопентилпропил)-№(2,2-диметил-4-оксо-4Н-1,3-бензодиоксин-7ил)бензамид.
EA200601869A 2004-04-07 2005-03-29 Карбоновые кислоты EA011930B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04101445 2004-04-07
US56628004P 2004-04-29 2004-04-29
PCT/EP2005/051426 WO2005097773A1 (en) 2004-04-07 2005-03-29 1,1’-(1,2-ethynediyl)bis-benzene derivatives as ptp 1-b inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200601869A1 EA200601869A1 (ru) 2007-04-27
EA011930B1 true EA011930B1 (ru) 2009-06-30

Family

ID=34928943

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200601869A EA011930B1 (ru) 2004-04-07 2005-03-29 Карбоновые кислоты

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7947851B2 (ru)
EP (1) EP1756081A1 (ru)
JP (1) JP5043645B2 (ru)
KR (1) KR101194968B1 (ru)
CN (1) CN1997638B (ru)
AR (1) AR048465A1 (ru)
AU (1) AU2005231980B2 (ru)
BR (1) BRPI0508790A (ru)
CA (1) CA2560648C (ru)
EA (1) EA011930B1 (ru)
HK (1) HK1102597A1 (ru)
IL (1) IL178425A (ru)
MX (1) MXPA06011678A (ru)
NO (1) NO20065122L (ru)
UA (1) UA85405C2 (ru)
WO (1) WO2005097773A1 (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA94049C2 (ru) * 2005-07-15 2011-04-11 Лаборатуар Сероно С.А. Применение ингибиторов glepp-1 для лечения аутоиммунных и/или воспалительных расстройств
AU2015210454B2 (en) * 2005-12-23 2016-10-27 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds
CN103044432B (zh) 2005-12-23 2016-08-03 阿里亚德医药股份有限公司 双环杂芳基化合物
KR20090010186A (ko) * 2006-04-13 2009-01-29 주식회사 뉴로테크 살리실산 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약학 조성물
KR20090018104A (ko) * 2006-05-08 2009-02-19 어리어드 파마슈티칼스, 인코포레이티드 아세틸렌계 헤테로아릴 화합물
MX2008014290A (es) 2006-05-08 2008-11-26 Ariad Pharma Inc Compuestos heteroarilicos monociclicos.
US8853392B2 (en) 2007-06-03 2014-10-07 Vanderbilt University Benzamide mGluR5 positive allosteric modulators and methods of making and using same
JP2009108036A (ja) * 2007-09-28 2009-05-21 Fujifilm Corp 新規アセチレン化合物、その製造方法、それを構成単位として含むポリマー、該化合物及び／又は該ポリマーを含む組成物、該組成物を硬化させてなる硬化物
WO2009120783A1 (en) * 2008-03-25 2009-10-01 The Johns Hopkins University High affinity inhibitors of hepatitis c virus ns3/4a protease
WO2010056311A1 (en) 2008-11-12 2010-05-20 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Pyrazinopyrazines and derivatives as kinase inhibitors
EP2358658A4 (en) * 2008-11-20 2012-11-14 Reddys Lab Ltd Dr PREPARATION OF RASAGILIN AND ITS SALTS
WO2013029555A1 (zh) * 2011-09-01 2013-03-07 天津医科大学附属肿瘤医院 熏草菌素a衍生物及其制备方法与应用
CA2815506C (en) 2012-12-12 2018-12-11 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 3-(imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-n-{4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl}benzamide mono hydrochloride
WO2015155738A2 (en) 2014-04-09 2015-10-15 Christopher Rudd Use of gsk-3 inhibitors or activators which modulate pd-1 or t-bet expression to modulate t cell immunity
WO2016001452A1 (en) 2014-07-04 2016-01-07 Universität Zürich Compounds, in particular for use in the treatment of a disease or condition for which a bromodomain inhibitor is indicated
WO2018155260A1 (ja) * 2017-02-23 2018-08-30 株式会社Ihi Ｏｈラジカル検出プローブ、ｏｈラジカル測定装置、および、ｏｈラジカル測定方法
WO2020040831A1 (en) * 2018-08-20 2020-02-27 Perlara Pbc Methods for treating congenital disorders of glycosylation
JP2023542178A (ja) 2020-09-18 2023-10-05 アイユーシーエフ－エイチワイユー（インダストリー－ユニバーシティ コーオペレーション ファウンデーション ハンヤン ユニバーシティ） ＰＴＰｓｉｇｍａ－Ｆｃ融合タンパク質およびそれを含む薬学組成物

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000035859A1 (de) * 1998-12-16 2000-06-22 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituierte aryl- und heteroarylderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2002004459A1 (en) * 2000-07-07 2002-01-17 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
WO2003032999A1 (en) * 2001-10-12 2003-04-24 Warner-Lambert Company Llc Alkyne matrix metalloproteinase inhibitors
WO2003064376A1 (en) * 2002-01-29 2003-08-07 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Substituted methylene amide derivatives as modulators of protein tyrosine phosphatases (ptps)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1176269A (en) * 1981-03-02 1984-10-16 Kazimir Sestanj N-naphthoylglycine derivatives
US4927831A (en) * 1988-10-20 1990-05-22 American Home Products Spiro-isoquinoline-pyrrolidine tetrones and analogs thereof useful as aldose reductase inhibitors
NZ335028A (en) 1996-10-16 2000-09-29 American Cyanamid Co Ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase (MMP) and TACE (TNF-alpha converting enzyme) inhibitors
AU5647099A (en) 1998-09-11 2000-04-03 Shionogi & Co., Ltd. Remedal or preventive agent for congestive heart failure
ATE455772T1 (de) * 2003-07-21 2010-02-15 Merck Serono Sa Alkinylarylcarbonsäureamide

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000035859A1 (de) * 1998-12-16 2000-06-22 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Substituierte aryl- und heteroarylderivate, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
WO2002004459A1 (en) * 2000-07-07 2002-01-17 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
WO2003032999A1 (en) * 2001-10-12 2003-04-24 Warner-Lambert Company Llc Alkyne matrix metalloproteinase inhibitors
WO2003064376A1 (en) * 2002-01-29 2003-08-07 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Substituted methylene amide derivatives as modulators of protein tyrosine phosphatases (ptps)

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA06011678A (es) 2007-01-23
EA200601869A1 (ru) 2007-04-27
UA85405C2 (ru) 2009-01-26
JP5043645B2 (ja) 2012-10-10
IL178425A (en) 2012-02-29
KR101194968B1 (ko) 2012-10-25
IL178425A0 (en) 2007-02-11
CN1997638B (zh) 2011-07-06
BRPI0508790A (pt) 2007-09-04
JP2007532514A (ja) 2007-11-15
CA2560648A1 (en) 2005-10-20
AR048465A1 (es) 2006-04-26
HK1102597A1 (en) 2007-11-30
CN1997638A (zh) 2007-07-11
AU2005231980A1 (en) 2005-10-20
EP1756081A1 (en) 2007-02-28
AU2005231980B2 (en) 2011-09-08
WO2005097773A1 (en) 2005-10-20
KR20070008675A (ko) 2007-01-17
NO20065122L (no) 2006-11-07
US20090029903A1 (en) 2009-01-29
CA2560648C (en) 2013-01-22
US7947851B2 (en) 2011-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA011930B1 (ru) Карбоновые кислоты
US20100168101A1 (en) Oxindole hydrazide modulators of protein tyrosine phosphatases (ptps)
JP2011256174A (ja) タンパク質チロシンホスファターゼの調節因子としての置換メチレンアミド誘導体
PT1957484E (pt) Preparação e utilizações terapêuticas de antagonistas do receptor de glucagon
WO2013033310A1 (en) Modulators of rev-erb
EP1654247B1 (en) Alkynyl aryl carboxamides
CA2696429A1 (en) Pyrrole compounds having sphingosine-1-phosphate receptor agonist or antagonist biological activity
AU2003239296A1 (en) Substituted methylene amide derivatives as Modulators of Protein Tyrosine Phosphatases (PTPs)
EP1604971A1 (en) Cinnamyl alcohol derivative compounds and drugs containing the compounds as the active ingredient
US20040234622A1 (en) Sulfonamide derivatives
JP2006528157A (ja) アリールジカルボキシアミド
JP2006528157A5 (ru)
WO2006095822A1 (ja) スルホンアミド化合物およびその医薬
JPH0859458A (ja) インダン誘導体を含有する高脂血症治療剤
ES2366905T3 (es) Derivados de metilenamida sustituidos en calidad de moduladores de proteína tirosina fosfatasas (ptps).

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU