以下のパラグラフは、本発明による化合物をなす種々の化学部分の定義を提供し、これは、明示的に規定された定義がより広い定義を提供するのでなければ、明細書および特許請求の範囲を通じて均一に適用されることを意図する。
「PTP」はタンパク質チロシンホスファターゼまたはデュアル特異的ホスファターゼであり、例えば、PTP1B、TC−PTP、PTP−β、PTP−H1、DEP−1、LAR、SHP−1、SHP−2、GLEPP−1、PTP−μ、VHR、hVH5、LMW−PTP、PTEN、PTP−カッパ、Pac−1を含む。
「C1−C6−アルキル」とは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基をいう。この用語はメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルなどのような基によって例示される。
「アリール」とは、単一環(例えば、フェニル)または複数の縮合環(例えば、ナフチル)を有する6〜14の炭素原子の不飽和芳香族炭素環基をいう。好ましいアリールはフェニル、ナフチル、フェナントレニルなどを含む。
「C1−C6−アルキルアリール」とは、ベンジル、フェネチルなどを含む、アリール置換基を有するC1−C6−アルキル基をいう。
「ヘテロアリール」とは、単環へテロ芳香族、または二環または三環縮合環のヘテロ芳香族基をいう。ヘテロ芳香族基の特別な例は、所望により置換されていてもよいピリジル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,3,4−トリアジニル、1,2,3−トリアジニル、ベンゾフラニル、[2,3−ジヒドロ]ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、3H−インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、ピリド[3,4−b]ピリジル、ピリド[3,2−b]ピリジル、ピリド[4,3−b]ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、5,6,7,8−テトラヒドロキノリル、5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニルまたはベンゾキノリルを含む。
「C1−C6−アルキルヘテロアリール」とは、2−フリルメチル、2−チエニルメチル、2−(1H−インドール−3−イル)エチルなどを含む、ヘテロアリール置換基を有するC1−C6−アルキル基をいう。
「C2−C6−アルケニル」とは、好ましくは、2〜6の炭素原子を有し、かつアルケニル不飽和の少なくとも1または2の部位を有するアルケニル基をいう。好ましいアルケニル基はエテニル(−CH=CH2)、n−2−プロペニル(アリル、−CH2CH=CH2)などを含む。
「C2−C6−アルケニルアリール」とは、2−フェニルビニルなどを含む、アリール置換基を有するC2−C6−アルケニル基をいう。
「C2−C6−アルケニルヘテロアリール」とは、2−(3−ピリジニル)ビニルなどを含む、ヘテロアリール置換基を有するC2−C6−アルケニル基をいう。
「C2−C6−アルキニル」とは、好ましくは、2〜6の炭素原子を有し、かつアルキニル不飽和の少なくとも1〜2の部位を有するアルキニル基をいい、好ましいアルキニル基はエチニル(−C≡CH)、プロパルギル(−CH2C≡CH)などを含む。
「C2−C6−アルキニルアリール」とは、フェニルエチニルなどを含む、アリール置換基を有するC2−C6−アルキニル基をいう。
「C2−C6−アルキニルヘテロアリール」とは、2−チエニルエチニルなどを含む、ヘテロアリール置換基を有するC2−C6−アルキニル基をいう。
「C3−C8−シクロアルキル」とは、単一の環(例えば、シクロヘキシル)または複数の縮合した環(例えば、ノルボルニル)を有する3〜8の炭素原子の飽和炭素環基をいう。好ましいシクロアルキルはシクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどを含む。
「C1−C6−アルキルシクロアルキル」とは、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルプロピルなどを含む、シクロアルキル置換基を有するC1−C6−アルキル基をいう。
「ヘテロシクロアルキル」とは、前記定義に従ったC3−C8−シクロアルキル基をいい、ここに、1〜3の炭素原子はO、S、NRからなる群より選択されるヘテロ原子によって置換されており、Rは水素またはC1−C6アルキルとして定義される。好ましいヘテロシクロアルキルはピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、1−メチルピペラジン、モルホリンなどを含む。
「C1−C6−アルキルヘテロシクロアルキル」とは、2−(1−ピロリジニル)エチル、4−モルホリニルメチル、(1−メチル−4−ピペリジニル)メチルなどを含む、ヘテロシクロアルキル置換基を有するC1−C6−アルキル基をいう。
「カルボン酸」とは、基−C(O)OHをいう。
「C1−C6−アルキルカルボキシ」とは、2−カルボキシエチルなどを含む、カルボキシ置換基を有するC1−C6−アルキル基をいう。
「アシル」とは基−C(O)Rをいい、ここに、RはH、「C1−C6−アルキル」、「C2−C6−アルケニル」、「C2−C6−アルキニル」、「C3−C8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1−C6−アルキルアリール」もしくは「C1−C6−アルキルヘテロアリール」、「C2−C6−アルケニルアリール」、「C2−C6−アルケニルヘテロアリール」、「C2−C6−アルキニルアリール」、「C2−C6−アルキニルヘテロアリール」、「C1−C6−アルキルシクロアルキル」、「C1−C6−アルキルヘテロシクロアルキル]を含む。
「C1−C6−アルキルアシル」とは、2−アセチルエチルなどを含む、アシル置換基を有するC1−C6−アルキル基をいう。
「アリールアシル」とは、2−アセチルフェニルなどを含む、アシル置換基を有するアリール基をいう。
「ヘテロアリールアシル」とは、2−アセチルピリジルなどを含む、アシル置換基を有するヘテロアリール基をいう。
「C3−C8−(ヘテロ)シクロアルキルアシル」とは、アシル置換基を有する3〜8員シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基をいう。
「アシルオキシ」とは、基−OC(O)Rをいい、ここに、RはH、「C1−C6−アルキル」、「C2−C6−アルケニル」、「C2−C6−アルキニル」、「C3−C8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1−C6−アルキルアリール」もしくは「C1−C6−アルキルヘテロアリール」、「C2−C6−アルケニルアリール」、「C2−C6−アルケニルヘテロアリール」、「C2−C6−アルキニルアリール」、「C2−C6−アルケニルヘテロアリール」、「C1−C6−アルキルシクロアルキル」、「C1−C6−アルキルヘテロシクロアルキル」を含む。
「C1−C6−アルキルアシルオキシ」とは、2−(アセチルオキシ)エチルなどを含む、アシルオキシ置換基を有するC1−C6−アルキル基をいう。
「アルコキシ」とは基−O−Rをいい、ここに、Rは「C1−C6−アルキル」、「C2−C6−アルケニル」、「C2−C6−アルキニル」、「C3−C8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1−C6−アルキルアリール」もしくは「C1−C6−アルキルヘテロアリール」、「C2−C6−アルケニルアリール」、「C2−C6−アルケニルヘテロアリール」、「C2−C6−アルキニルアリール」、「C2−C6−アルキニルヘテロアリール」、「C1−C6−アルキルシクロアルキル」、「C1−C6−アルキルヘテロシクロアルキル」を含む。
「C1−C6−アルキルアルコキシ」とは、2−エトキシエチルなどを含む、アルコキシ置換基を有するC1−C6−アルキル基をいう。
「アルコキシカルボニル」とは基−C(O)ORをいい、ここに、Rは「C1−C6−アルキル」、「C2−C6−アルケニル」、「C2−C6−アルキニル」、「C3−C8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1−C6−アルキルアリール」もしくは「C1−C6−アルキルヘテロアリール」、「C2−C6−アルケニルアリール」、「C2−C6−アルケニルヘテロアリール」、「C2−C6−アルキニルアリール」、「C2−C6−アルキニルヘテロアリール」、「C1−C6−アルキルシクロアルキル」、「C1−C6−アルキルヘテロシクロアルキル」を含む。
「C1−C6−アルキルアルコキシカルボニル」とは、2−(ベンジルオキシカルボニル)エチルなどを含む、アルコキシカルボニル置換基を有するC1−C6−アルキル基をいう。
「アミノカルボニル」とは基−C(O)NRR’をいい、ここに、各R、R’は、独立して、水素、「C1−C6−アルキル」、「C2−C6−アルケニル」、「C2−C6−アルキニル」、「C3−C8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1−C6−アルキルアリール」もしくは「C1−C6−アルキルヘテロアリール」、「C2−C6−アルケニルアリール」、「C2−C6−アルケニルヘテロアリール」、「C2−C6−アルキニルアリール」、「C2−C6−アルケニルヘテロアリール」、「C1−C6−アルキルシクロアルキル」、「C1−C6−アルキルヘテロシクロアルキル」を含む。
「C1−C6−アルキルアミノカルボニル」とは、2−(ジメチルアミノカルボニル)エチルなどを含む、アミノカルボニル置換基を有するC1−C6−アルキル基をいう。
「アシルアミノ」とは基−NRC(O)R’をいい、ここに、各R、R’は、独立して、水素、「C1−C6−アルキル」、「C2−C6−アルケニル」、「C2−C6−アルキニル」、「C3−C8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1−C6−アルキルアリール」もしくは「C1−C6−アルキルヘテロアリール」、「C2−C6−アルケニルアリール」、「C2−C6−アルケニルヘテロアリール」、「C2−C6−アルキニルアリール」、「C2−C6−アルケニルヘテロアリール」、「C1−C6−アルキルシクロアルキル」、「C1−C6−アルキルヘテロシクロアルキル」である。
「C1−C6−アルキルアシルアミノ」とは、2−(プロピオニルアミノ)エチルなどを含む、アシルアミノ置換基を有するC1−C6−アルキル基をいう。
「ウレイド」とは基−NRC(O)NR’R”をいい、ここに、各R、R’、R”は、独立して、水素、「C1−C6−アルキル」、「C2−C6−アルケニル」、「C2−C6−アルキニル」、「C3−C8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1−C6−アルキルアリール」もしくは「C1−C6−アルキルヘテロアリール」、「C2−C6−アルケニルアリール」、「C2−C6−アルケニルヘテロアリール」、「C2−C6−アルキニルアリール」、「C2−C6−アルケニルヘテロアリール」、「C1−C6−アルキルシクロアルキル」、「C1−C6−アルキルヘテロシクロアルキル」であり、およびここに、R’およびR”はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、所望により、3〜8−員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよい。
「C1−C6−アルキルウレイド」とは、2−(N’−メチルウレイド)エチルなどを含む、ウレイド置換基を有するC1−C6アルキル基をいう。
「カルバメート」とは基−NRC(O)OR’をいい、ここに、各R、R’は、独立して、水素、「C1−C6−アルキル」、「C2−C6−アルケニル」、「C2−C6−アルキニル」、「C3−C8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1−C6−アルキルアリール」もしくは「C1−C6−アルキルヘテロアリール」、「C2−C6−アルケニルアリール」、「C2−C6−アルケニルヘテロアリール」、「C2−C6−アルケニルアリール」、「C2−C6−アルキニルヘテロアリール」、「C1−C6−アルキルシクロアルキル」、「C1−C6−アルキルヘテロシクロアルキル」である。
「アミノ」とは基−NRR’をいい、ここに、各R、R’は、独立して、水素、「C1−C6−アルキル」、「C2−C6−アルケニル」、「C2−C6−アルキニル」、「C3−C8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1−C6−アルキルアリール」もしくは「C1−C6−アルキルヘテロアリール」、「C2−C6−アルケニルアリール」、「C2−C6−アルケニルヘテロアリール」、「C2−C6−アルケニルアリール」、「C2−C6−アルキニルヘテロアリール」、「C1−C6−アルキルシクロアルキル」、「C1−C6−アルキルヘテロシクロアルキル」であり、およびここに、RおよびR’はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、所望により、3〜8−員ヘテロシクロアルキル環を形成していてもよい。
「C1−C6−アルキルアミノ」とは、2−(1−ピロリジニル)エチルなどを含むアミノ置換基を有するC1−C6−アルキル基をいう。
「アンモニウム」とは、正に荷電した基−N+RR’R”をいい、ここに、各R、R’、R”は、独立して、「C1−C6−アルキル」、「C2−C6−アルケニル」、「C2−C6−アルキニル」、「C3−C8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「C1−C6−アルキルアリール」、もしくは「C1−C6−アルキルヘテロアリール」、「C2−C6−アルケニルアリール」、「C2−C6−アルケニルヘテロアリール」、「C2−C6−アルキニルアリール」、「C2−C6−アルキニルヘテロアリール」、「C1−C6−アルキルシクロアルキル」、「C1−C6−アルキルヘテロシクロアルキル」であり、ここに、RおよびR’は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、所望により、3−8−員ヘテロシクロアルキル環を形成してもよい。
「C1−C6−アルキルアンモニウム」とは、2−(1−ピロリジニル)エチルなどを含むアンモニウム置換基を有するC1−C6−アルキル基をいう。
「ハロゲン」とはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード原子をいう。
「スルホニルオキシ」とは基−OSO2−Rをいい、ここに、RはH、「C1−C6−アルキル」、ハロゲンで置換された「C1−C6−アルキル」、例えば、−OSO2−CF3基、「C2−C6−アルケニル」、「C2−C6−アルキニル」、「C3−C8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1−C6−アルキルアリール」もしくは「C1−C6−アルキルヘテロアリール」、「C2−C6−アルケニルアリール」、「C2−C6−アルケニルヘテロアリール」、「C2−C6−アルキニルアリール」、「C2−C6−アルキニルヘテロアリール」、「C1−C6−アルキルシクロアルキル」、「C1−C6−アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される。
「C1−C6−アルキルスルホニルオキシ」とは、2−(メチルスルホニルオキシ)エチルなどを含む、スルホニルオキシ置換基を有するC1−C6−アルキル基をいう。
「スルホニル」とは基「−SO2−R」をいい、ここに、RはH、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1−C6−アルキル」、ハロゲンで置換された「C1−C6−アルキル」、例えば、−SO2−CF3基、「C2−C6−アルケニル」、「C2−C6−アルキニル」、「C3−C8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1−C6−アルキルアリール」または「C1−C6−アルキルヘテロアリール」、「C2−C6−アルケニルアリール」、「C2−C6−アルケニルヘテロアリール」、「C2−C6−アルキニルアリール」、「C2−C6−アルキニルヘテロアリール」、「C1−C6−アルキルシクロアルキル」、「C1−C6−アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される。
「C1−C6−アルキルスルホニル」とは、2−(メチルスルホニル)エチルなどを含む、スルホニル置換基を有するC1−C6−アルキル基をいう。
「スルフィニル」とは基「−S(O)−R」をいい、ここに、RはH、「C1−C6−アルキル」、ハロゲンで置換された「C1−C6−アルキル」、例えば、−SO−CF3基、「C2−C6−アルケニル」、「C2−C6−アルキニル」、「C3−C8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1−C6−アルキルアリール」もしくは「C1−C6−アルキルヘテロアリール」、「C2−C6−アルケニルアリール」、「C2−C6−アルケニルヘテロアリール」、「C2−C6−アルキニルアリール」、「C2−C6−アルキニルヘテロアリール」、「C1−C6−アリルシクロアルキル」、「C1−C6−アルキルヘテロシクロアルキル」から選択される。
「C1−C6−アルキルスルフィニル」とは、2−(メチルスルフィニル)エチルなどを含む、スルフィニル置換基を有するC1−C6−アルキル基をいう。
「スルファニル」とは基−S−Rをいい、ここに、RはH、「C1−C6−アルキル」、ハロゲンで所望により置換された「C1−C6−アルキル」、例えば、−S−CF3基、「C2−C6−アルケニル」、「C2−C6−アルキニル」、「C3−C8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1−C6−アルキルアリール」もしくは「C1−C6−アルキルヘテロアリール」、「C2−C6−アルケニルアリール」、「C2−C6−アルケニルヘテロアリール」、「C2−C6−アルキニルアリール」、「C2−C6−アルキニルヘテロアリール」、「C1−C6−アリルシクロアルキル」、「C1−C6−アルキルヘテロシクロアルキル」を含む。好ましいスルファニル基はメチルスルファニル、エチルスルファニルなどを含む。
「C1−C6−アルキルスルファニル」とは、2−(エチルスルファニル)エチルなどを含む、スルファニル置換基を有するC1−C6−アルキル基をいう。
「スルホニルアミノ」とは基−NRSO2−R’をいい、ここに、各R、R’は、独立して、水素、「C1−C6−アルキル」、「C2−C6−アルケニル」、「C2−C6−アルキニル」、「C3−C8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1−C6−アルキルアリール」もしくは「C1−C6−アルキルヘテロアリール」、「C2−C6−アルケニルアリール」、「C2−C6−アルケニルヘテロアリール」、「C2−C6−アルキニルアリール」、「C2−C6−アルキニルヘテロアリール」、「C1−C6−アルキルシクロアルキル」、「C1−C6−アルキルヘテロシクロアルキル」を含む。
「C1−C6−アルキルスルホニルアミノ」とは、2−(エチルスルホニルアミノ)エチルなどを含む、スルホニルアミノ置換基を有するC1−C6−アルキル基をいう。
「アミノスルホニル」とは基−SO2−NRR’をいい、ここに、各R、R’は、独立して、水素、「C1−C6−アルキル」、「C2−C6−アルケニル」、「C2−C6−アルキニル」、「C3−C8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「C1−C6−アルキルアリール」もしくは「C1−C6−アルキルへテロアリール」、「C2−C6−アルケニルアリール」、「C2−C6−アルケニルヘテロアリール」、「C2−C6−アルキニルアリール」、「C2−C6−アルキニルヘテロアリール」、「C1−C6−アルキルシクロアルキル」、「C1−C6−アルキルヘテロシクロアルキル」を含む。
「C1−C6−アルキルアミノスルホニル」とは、2−(シクロヘキシルアミノスルホニル)エチルなどを含む、アミノスルホニル置換基を有するC1−C6−アルキル基をいう。
「置換されたまたは置換されていない」:個々の置換基の定義によって他のことが示されない限り、「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」および「ヘテロアリール」などの基のような前記した基は、所望により、「C1−C6−アルキル」、「C2−C6−アルケニル」、「C2−C6−アルキニル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「C1−C6−アルキルアリール」、「C1−C6−アルキルヘテロアリール」、「C1−C6−アルキルシクロアルキル」、「C1−C6−アルキルヘテロシクロアルキル」、「アミノ」、「アンモニウム」、「アシル」、「アシルオキシ」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「ウレイド」、「カルバメート」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「スルフィニル」、「スルホニル」、「アルコキシ」、「スルファニル」、「ハロゲン」、「カルボン酸」、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロなどからなる群より選択される1〜5の置換基で置換してもよい。別法として、該置換基は、隣接する置換基が、特に、隣接する機能的置換基が関与する場合、閉環を受け、従って、例えば、ラクタン、ラクトン、環状アンヒドリドのみならず、例えば、保護基を得る努力において閉環によって形成されるアセタール、チオアセタール、アミナールを形成する状況も含み得る。
「医薬上許容される塩または錯体」とは、式(I)の以下に特定される化合物の塩または錯体をいう。そのような塩の例は、限定されるものではないが、式(I)の化合物と、アルカリ金属(ナトリウム、カリウムまたはリチウム)、アルカリ土類金属(例えば、カルシウムまたはマグネシウム)からなる群より選択されるもののような金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩、アンモニアのような有機または無機塩基との、あるいは有機第一級、第二級または第三級アルキルアミンとの反応によって形成される塩基付加塩を含む。メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、N−Me−D−グルカミン、N,N’−ビス(フェニルメチル)−1,2−エタノールジアミン、トロメタミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N−メチルモルホリン、プロカイン、ピペリジン、ピペラジン、アルギニン、コリン、リシンなどから誘導されたアミン塩は本発明の範囲内にあると考えられる。
また、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など)とで形成された酸付加塩ならびに酢酸、シュウ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギニン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、およびポリ−ガラクツロン酸のような有機酸とで形成された塩も含まれる。
「医薬上活性な誘導体」とは、受容者への投与に際して、直接的にまたは間接的に本明細書中に開示された活性を提供することができるいずれの化合物もいう。用語「間接的に」とは、内因性酵素または代謝を介して薬物の活性な形態へ変換することができるプロドラッグも含む。該プロドラッグは活性な薬物化合物それ自体および化学的マスキング基からなる。そのようなマスキング基は(例えば、式(I)の化合物のカルボン酸またはヒドロキシ部分をマスキングすることによって得られる)エステル部分であり得る。
「エナンチオマー過剰」(ee)とは、不斉合成、すなわち、非ラセミ出発物質および/または試薬が関連する合成、または少なくとも1つのエナンチオ選択性工程を含み、それにより、少なくとも約52%eeのオーダーの1つのエナンチオマーの過剰が得られる合成によって得られる生成物をいう。
該式はその互変異性体、その幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーとしてのその光学的に活性な形態およびそのラセミ形態、ならびにその医薬上許容される塩も含む。式(I)の好ましい医薬上許容される塩は、式(I)の化合物と、N−メチル−D−グルカミン、トルメタミン、炭酸塩、炭酸水素塩または水酸化物のナトリウム、カリウムまたはカルシウム塩のような医薬上許容される塩基との反応によって形成される塩基付加塩である。
本発明によるカルボン酸は式(I):
のものである。式(I)はその幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびそのラセミ形態を含む光学的に活性な形態、ならびに医薬上許容される塩および医薬上活性な誘導体も含む。
式(I)内の置換基A、B、DおよびR1は以下のように定義される。
Aは置換されたまたは置換されていないC1−C6−アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−C6−アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−C6−アルキニル、置換されたまたは置換されていないC1−C6−アルキルアミン、置換されたまたは置換されていないC1−C6−アルキルアルコキシ、置換されたまたは置換されていないアリール、置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、飽和されたまたは飽和されていない3〜8−員の置換されたまたは置換されていないシクロアルキル、3〜8−員の置換されたまたは置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないC1−C6−アルキルアリール、置換されたまたは置換されていないC1−C6−アルキルヘテロアリール、置換されたまたは置換されていないC2−C6−アルケニルアリール、置換されたまたは置換されていないC2−C6−アルケニルヘテロアリール、置換されたまたは置換されていないC2−C6−アルキニルアリール、置換されたまたは置換されていないC2−C6−アルキニルヘテロアリール、置換されたまたは置換されていないC1−C6−アルキルシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないC1−C6−アルキルヘテロシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないC2−C6−アルケニルシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないC2−C6−アルケニルへテロシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないC2−C6−アルキニルシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないC2−C6−アルキニルヘテロシクロアルキルからなる群より選択される。
R1はH、置換されたまたは置換されていないC1−C6−アルキル、置換されたまたは置換されていないC1−C6−アルコキシ、ハロゲンからなる群より選択される。特別な実施形態において、R1はHである。
Bは、
からなる群より選択されるアミン、または式:
のエーテル、または、
からなる群より選択されるカルボキサミド、または、
からなる群より選択されるスルホンアミド、または、
からなる群より選択される尿素部分いずれかである。
Dは、
からなる群より選択され、mは0、1または2から選択される整数であり、およびnは1または2から選択される整数であり;
あるいはDは、
であり、nは0または1から選択される整数である。
Rは置換されたまたは置換されていないC1−C8−アルキル、置換されたまたは置換されていないC2−C6−アルケニル、置換されたまたは置換されていないC2−C6−アルキニル、(エーテルまたはポリエーテルを含む)置換されたまたは置換されていないC1−C6−アルコキシ、置換されたまたは置換されていないC1−C6−アルキルアミン、置換されたまたは置換されていないC1−C6−アルキルアルコキシ、置換されたまたは置換されていないアリール、置換されたまたは置換されていないヘテロアリール、飽和または不飽和の3〜8−員の置換されたまたは置換されていないシクロアルキル、3〜8−員の置換されたまたは置換されていないヘテロシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないC1−C6−アルキルアリール(例えば、ベンジル基)、置換されたまたは置換されていないC1−C6−アルキルヘテロアリール、置換されたまたは置換されていないC2−C6−アルケニルアリール、置換されたまたは置換されていないC2−C6−アルケニルヘテロアリール、置換されたまたは置換されていないC2−C6−アルキニルアリール、置換されたまたは置換されていないC2−C6−アルキニルヘテロアリール、置換されたまたは置換されていないC1−C6−アルキルシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないC1−C6−アルキルヘテロシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないC2−C6−アルケニルシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないC2−C6−アルケニルヘテロシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないC2−C6−アルキニルシクロアルキル、置換されたまたは置換されていないC2−C6−アルキニルヘテロシクロアルキルからなる群より選択される。
部分BがアミドB3である場合、Rはヒドロキシ、C1−C6アルキル、カルボキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C3アルキルカルボキシ、C2−C3アルケニルカルボキシ、C2−C3アルキニルカルボキシまたはアミノから選択される1または2の部分によって置換されたヘテロシクロアルキルで所望により縮合されたフェニルにはなり得ない。
R3はH、またはC1−C6−アルキルである。
該アリールまたはヘテロアリール部分はフェニル、ナフチル、フェナントレニル、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、ベンゾ(1,2,5)オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、テトラゾリル、1,3,4−トリアジニル、1,2,3−トリアジニル、ベンゾピリミジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフリル、[2,3−ジヒドロ]ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、3H−インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、5,6,7,8−テトラヒドロキノリル、5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、キサンテニル、ベンゾキノリル、オキソラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、1,2H−ベンゾ[d]1,3−ジオキソレニル、インダニル、イミダゾリジニル、1,2,4−オキサジアゾリジニル、1,2,5−オキサジアゾリジニル、1,3,4−オキサジアゾリジニル、またはイソオキサゾリジニルを含む。
特別な実施形態において、アリールまたはヘテロアリール部分は、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリルである。
該シクロアルキル部分は、特に、シクロペンチル、またはシクロヘキシル基を含む。
さらなる特別な実施形態は式(I):
の化合物に関して、ここに、置換基エチニル−Aは上に記載するようにパラ−位置にある。
特別な実施形態は、Aがアリール部分、特に、置換されたまたは置換されていないフェニル基である式(I)のカルボン酸からなる。特別なフェニルはC1−C8−アルキルによって、より好ましくは、C1−C4−アルキル、ハロゲンまたはアルコキシ基、例えば、ブチル、トリフルオロメチル基または塩素によって置換されているフェニルである。
さらなる特別な実施形態は式(I)のカルボン酸からなり、ここに、Bは、
のいずれかである。
1つの実施形態において、BはB1またはB2いずれか、特に、B1である。
1つの実施形態において、BはB12、B16、B17、B20またはB22いずれかである。
さらなる特別な実施形態は、式(I)のカルボン酸からなり、ここに、Dは、
のいずれかである。
なおさらなる特別な実施形態において、Dは、
である。
なお更なる特別な実施形態において、RはC4−C6−アルキル、例えば、ヘキシル基である。
本発明の好ましい化合物は、AがC
1−C
4−アルキルまたはハロゲンによって置換されたフェニル基であり、BがB1であり、RがC
4−C
6−アルキルであって、Dが、
である式(I)のものである。
式(I)による特別なカルボン酸誘導体は以下のものを含む。
5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]−2−ヒドロキシ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩、
5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]−2−ヒドロキシ安息香酸、塩酸塩、
5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]−2−ヒドロキシ安息香酸、リシン塩、
5−({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}{[(E)−2−フェニルビニル]スルホニル}アミノ)−2−ヒドロキシ安息香酸、
4−({{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}[2−(4−クロロフェニル)エチル]アミノ}−メチル)安息香酸、塩酸塩、
{4−[({[(4−tert−ブチルフェニル)アミノ]カルボニル}(4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]−ベンジル}アミノ)−メチル]フェノキシ}酢酸、
5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(3−フェニルプロピル)アミノ]−2−ヒドロキシ安息香酸、塩酸塩、
{4−[({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}{[(E)−2−フェニルビニル]スルホニル}−アミノ)メチル]−フェノキシ}酢酸、
5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(1−ナフチルメチル)アミノ]−2−ヒドロキシ安息香酸、塩酸塩、
[4−({{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]アミノ}メチル)−フェノキシ]酢酸、
[4−({{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−アミノ}メチル)−フェノキシ]酢酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩、
[4−({{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}[(プロピルアミノ)カルボニル]−アミノ}メチル)フェノキシ]酢酸、
{4−[({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}{[(4−シアノフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)−メチル]フェノキシ}酢酸、
5−((4−tert−ブチルベンジル){4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2−ヒドロキシ安息香酸、塩酸塩、
(4−{[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(2−チエニルスルホニル)アミノ]メチル}フェノキシ)酢酸、
5−[(1−{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]フェニル}ペンチル)オキシ]−2−ヒドロキシ安息香酸、
7−[(1−{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]フェニル}ペンチル)オキシ]−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−グルシトール)塩、
(4−{[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(エチルスルホニル)アミノ]−メチル}フェノキシ)酢酸、
5−{[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]カルボニル}−2−ヒドロキシ−安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩、
5−{[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンゾイル}(ヘキシル)アミノ]メチル}−2−ヒドロキシ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチル−アミノ)グルシトール)塩、
5−{[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]スルホニル}−2−ヒドロキシ−安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−グルシトール)塩、
4−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]−2−ヒドロキシ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩、
5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸、
5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩、
5−{[{2−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]カルボニル}−2−ヒドロキシ安息香酸、
4−((3−シクロペンチルプロピル){4−[(4−フルオロフェニル)エチニル]ベンゾイル}アミノ)−2−ヒドロキシ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチル−アミノ)グルシトール)塩、
4−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンゾイル}(3−シクロペンチルプロピル)アミノ]−2−ヒドロキシ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチル−アミノ)グルシトール)塩、
5−{[{4−[(4−フルオロフェニル)エチニル]ベンゾイル}(ヘキシル)アミノ]メチル}−2−ヒドロキシ−安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−グルシトール)塩、
5−{[{4−[(4−クロロフェニル)エチニル]ベンゾイル}(ヘキシル)アミノ]メチル}−2−ヒドロキシ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチル−アミノ)グルシトール)塩、
2−フルオロ−5−{ヘキシル[4−(フェニルエチニル)ベンジル]アミノ}安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩、
5−({4−[(4−クロロフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ)−2−ヒドロキシ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩、
5−(ヘキシル{4−[(4−メトキシフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2−ヒドロキシ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩、
5−[ヘキシル(4−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチニル}ベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩、
5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(シクロペンチルメチル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩、
5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(3,3−ジメチルブチル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩、
5−((シクロペンチルメチル){4−[(4−メトキシフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2−ヒドロキシ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩、
5−({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(エチル)アミノ)−2−フルオロ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩、
5−(ヘキシル{4−[(4−プロピルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2−ヒドロキシ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩、
5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸、リシン塩、
5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸、トロメタミン(すなわち、(2−アミノ−2−ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール)塩、
5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ペンチル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩、
5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(メチル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸、
5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(シクロプロピルメチル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩、
5−{ブチル[4−(フェニルエチニル)ベンジル]アミノ}−2−フルオロ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩、
2−フルオロ−5−{[4−(フェニルエチニル)ベンジル](プロピル)アミノ}安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩、
2−フルオロ−5−[{4−[(4−フルオロフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩、
2−フルオロ−5−(ヘキシル{4−[(4−プロピルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩、
5−{{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}[(2−カルボキシシクロプロピル)メチル]アミノ}−2−フルオロ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩、
5−[{4−[(4−エチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩、
5−[{4−[(4−tert−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩、
5−{[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]フェニル}(ヘキシル)アミノ]メチル}−2−フルオロ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩、
4−({(3,3−ジメチルブタノイル)−4−[(4−ヘキシルフェニル)エチニル]アニリノ}メチル)−2−ヒドロキシ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩、
5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(イソブチル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩、
5−{[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]カルボニル}−2−フルオロ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩、
5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンゾイル}(ヘキシル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩、
5−[({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]フェニル}スルホニル)(ヘキシル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩、
5−{[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンゾイル}(ヘキシル)アミノ]メチル}−2−フルオロ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩、
5−{[({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]フェニル}スルホニル)(ヘキシル)アミノ]メチル}−2−フルオロ安息香酸、
5−{{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}[(プロピルアミノ)カルボニル]アミノ}−2−フルオロ安息香酸、
5−{{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]アミノ}−2−フルオロ安息香酸、
4−[{4−[(4−クロロフェニル)エチニル]ベンゾイル}(3−シクロペンチルプロピル)アミノ]−2−ヒドロキシ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩。
式(I)の化合物は、I型および/またはII型糖尿病、不適切なグルコース耐性、インスリン耐性、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症または多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)を含む、インスリン耐性または高血糖症によって媒介される肥満および/または代謝障害の治療および/または予防で有用である。
1つの実施形態において、式(I)による化合物は、哺乳動物において、II型糖尿病、肥満の治療および/または予防で、および食欲の調節で特に有用である。
式(I)による化合物は、PTP、特に、PTP1Bの活性の変調に適する。従って、本発明の化合物はPTP、特に、PTP1Bによって媒介される障害の治療および/または予防で有用であると考えられる。該治療はPTP、特にPTP1Bおよび/またはGLEPP−1の変調−特にダウンレギュレーションまたは阻害を含む。
式(I)による化合物は冠動脈閉塞および心不全のような心血管障害の治療および/または予防、特に、慢性心不全における内皮機能不全の治療および/または予防にも適当である。本発明の化合物は、慢性心不全において増大した末梢血管収縮の治療で特に有用である。主として、心不全は、心臓が血液を噴出できないこと、および末梢器官の適当な灌流を提供することができないことによって定義される。心不全は心筋に影響するのみならず、末梢循環に対して多くの結果を有する。特に、心不全は、末梢血管収縮に対して二次的な増大した末梢血管抵抗性に関連する。この血管収縮は不均一であり、ほとんどは、皮膚、腸および骨格筋のような「非必須」)領域に影響して、減少した心臓拍出の関係で脳または心臓のような「必須」領域において灌流を維持する。しかしながら、この最初に適合するメカニズムは、長期には、心臓後負荷(心室収縮に対する抵抗)および心臓の仕事を増大させかねず、従って、収縮機能不全を悪化させ、補償された心不全から補償されない心不全への移り変わりに寄与する。心筋活性の長期の損傷または喪失は慢性心不全(CHF)の発生につながる。
本発明のさらなる態様は、式(I)によるカルボン酸および少なくとも1つのさらなる薬物(特に、抗−糖尿病剤)を含む医薬組成物に関する。1つの実施形態において、さらなる糖尿病剤はインスリン(またはインスリンミミックス)、アルドースレダクターゼ阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、スルホニル尿素剤、ビグアニド(例えば、メトフォルミン)、チアゾリジノン(例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン)またはPPARアゴニスト、またはc−JunキナーゼまたはGSK−3阻害剤を含むまたはそれからなる群より選択される。
本発明の方法で有用なインスリンは迅速作用インスリン、中程度作用インスリン、長期作用インスリンおよび中程度および迅速作用インスリンの組合せを含む。
本発明の方法で有用なアルドースレダクターゼ阻害剤は当分野で公知のものを含む。これらは限定されるものではないが以下のリストを含む。
a)ミナルレスタットまたはスピロ[イソキノリン−4(1H),3’−ピロリジン]−1,2’、3,5’(2H)−テトロンとしても既知の、ARI−509を含む、その内容を参照して本明細書に組み込む、米国特許第4,927,831号(Malamas)に開示されたスピロ−イソキノリン−ピロリジンテトロン化合物、およびそのアナログ、
b)2−[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)メチル]−6−フルオロ−(9CI);
c)グリシン、N−[[6−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)−1−ナフタレニル]チオキソメチル]−N−メチル−(9CI)またはAY−27773としても知られた、トルレスタットを含む、その内容を参照して本明細書に組み込む、米国特許第4,439,617号の化合物、およびそのアナログ;
d)スピロ[4H−1−ベンゾピラン−4,4’−イミダゾリン]−2’、5’−ジオン、6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−、(4S)−(9CI)またはCP45634としても知られたソルビニル(登録番号68367−52−2);
e)メトソルビニル;
f)1−フタラジン酢酸、3,44−ジヒドロ−4−オキソ−3−[[5−(トリフルオロメチル)−2−ベンゾチアゾリル]メチル]−(9CI)であるゾポルレスタット(登録番号110703−94−1);
g)3−チアゾリジン酢酸、5−[(2E)−2−メチル−3−フェニル−2−プロペニリデン]−4−オキソ−2−チオキソ、(5Z)−(9CI)であるエパルレスタット(登録番号82150−09−9);
h)ゾナレスタット(登録番号112733−40−6)または3−[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−メチル]−7−クロロ−3,4−ジヒドロ−2,4−ジオキソ−1(2H)−キナゾリン酢酸;
i)2,7−ジフルオロスピロ(9H−フルオレン−9,4’−イミダゾリジン)−2’,5’−ジオンとしても知られたイミレスタット;
j)1−フタラジン酢酸、3−[(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)メチル]3,4−ジヒドロ−4−オキソ−(9CI)であり、スタリルまたはスタチルとしても知られたポナルレスタット(登録番号72702−95−5);
k)3−チアゾリジン酢酸、5−[(2E)−2−メチル−3−フェニル−2−プロペニリデン−4−オキソ−2−チオキソ−、(5Z)−(9CI)であるONO−2235;
l){3−[(4,5,7−トリフルオロベンゾチアゾール−2−イル)メチル]−5−メチルフェニル酢酸であるGP−1447};
m)5−(3−エトキシ−4−ペンチルオキシフェニル)−2,4−チアゾリジンジオンであるCT−112;
n)グリシン、N[(7−フルオロ−9−オキソ−9H−キサンテン−2−イル)スルホニル]−N−メチル−)9CI)であるBAL−ARI−8(登録番号124066−40−6);
o)塩化物塩形態の2,3−ジヒドロ−2,8−ビス(1−メチルエチル)−3−チオキソ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−酢酸(4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−酢酸、2,3−ジヒドロ−2,8−ビス(1−メチルエチル)−3−チオキソ−(9CI)であるAD−5467;
p)(3’,5’−ジメチル−4’−ニトロメチルスルホニル−2−(2−トリル)アセトアニリド)であるZD5522;
q)3,4−ジヒドロ−2,8−ジイソプロピル−3−チオキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−4−酢酸;
r)1−[(3−ブロモ−2−ベンゾフラニル)スルホニル]−2,4−イミダゾリジンジオン(M−16209)、
s)1−イミダゾリジン酢酸、3−[(3−ニトロフェニル)メチル]−2,4,5−トリオキソ−9(CI)であるNZ−314(登録番号128043−99−2)、
t)1−フタラジン酢酸、3,4−ジヒドロ−4−オキソ−3−[(5−トリフルオロメチル)−2−ベンゾチアゾリル]−メチル];
u)スピロ[4H−1−ベンゾピラン−4,4’−イミダゾリジン]−2’,5’−ジオン、6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−2−メチル−、(2R,4S)−(9CI)であるM−79175;
v)2H−1,4−ベンゾチアジン−2−酢酸、3,4−ジヒドロ−3−オキソ−4−[(4,5,7−トリフルオロ−2−ベンゾチアゾリル)メチル]−(9CI)であるSPR−210;
w)(AND138または8−クロロ−2’,3’−ジヒドロスピロ−[ピロリジン−3,6’(5H)−ピロロ−[1,2,3−be]−[1,4]ベンゾオキサジン]2,5,5’−トリオンとしても知られた)スピロ[ピロリジン−3,6’(5’H)−ピロロ[1,2,3−de][1,4]ベンゾオキサジン]−2,5,5’−トリオン、8’−クロロ−2’−3’−ジヒドロ−(9CI);
x)(SNK−860としても知られた)6−フルオロ−2,3−ジヒドロ−2’,5’−ジオキソ−(2S−シス)−スピロ[4H−1−ベンゾピラン−4,4’−イミダゾリジン]−2−カルボキサミド;
またはこれらの化合物の1以上の医薬上許容される塩形態。
本発明のより好ましいアルドースレダクターゼ阻害剤の中には、ミナルレスタット、トルレスタット、ソルビニル、メトソルビニル、ゾポルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、イミレスタットおよびポナルレスタットまたはその医薬上許容される塩形態がある。
本発明の方法で有用なα−グルコシダーゼ阻害剤はミグリトールまたはアカルゴース、またはその医薬上許容される塩形態を含む。
本発明の方法で有用なスルホニル尿素剤は、グリピジド、グリブリド(グリベンクラミド)、クロルプロパミド、トルブタミド、トラザミドおよびグルメピリド、またはその医薬上許容される塩形態を含む。
好ましくは、該補充的医薬的に活性な剤は、迅速作用インスリン、中間的作用インスリン、長期作用インスリン、中間的および迅速作用インスリンの組合せ、イナルレスタット、トルレスタット、ソルビニル、メトソルビニル、ゾポルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、イミレスタット、ポナルレスタット、ONO−2235、GP−1447、CT−112、BAL−ARI8、AD−5467、ZD5522、M−16209、NZ−314、M−79175、SPR−210、ADN138、またはSNK−860、ミグリトール、アカルボース、グリピジド、グリブリド、クロルプロパミド、トルブタミド、トルアザミド、またはグルメピリドからなる群より選択される。
本発明のなおさらなる目的は、式Iによるカルボン酸の調製法である。
本発明のカルボン酸は、以下の一般的方法および手法を用い、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。典型的なまたは好ましい実験条件(すなわち、反応温度、時間、試薬のモル、溶媒等)が与えられた場合、他の実験条件も特記されない限り用いることもできると認識される。最適な反応条件は用いる特別な反応体または溶媒に応じて変化させることができるが、そのような条件はルーチン的な最適化手法によって当業者によって決定することができる。
以下に記載した一般的方法および手法によって、式(I)の化合物が得られる。
本発明で例示されたカルボン酸化合物(I)は、以下の一般的方法および手法を用い、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。典型的なまたは好ましい実験条件(すなわち、反応温度、時間、試薬のモル、溶媒等)が与えられた場合、特記されない限り他の実験条件も用いることができると認識される。最適な反応条件は用いる特別な反応体または溶媒に応じて変化させることができるが、そのような条件はルーチン的な最適化手法によって当業者によって決定することができる。
一般には、本発明の式(I)によるカルボン酸化合物は、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。もしそのような出発物質が商業的に入手可能でなければ、それは標準的な合成技術によって調製することができる。以下の一般的方法および実施例において後に記載される手法を使用して、式(I)の化合物を調製することができる。
一般に、式(I)によるカルボン酸化合物は、B(より具体的にはB1-22)、R1およびAが前記定義に同じであって、部分D’が前記にて定義したDの保護された形態である前駆体(I’)の初期脱保護(以下のスキーム1参照)によって、例えば、Dがオルト−ヒドロキシ安息香酸部分である場合、D’につき2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オンの使用によって得ることができる。
これらの方法、および下記の方法の成功した使用は、分子の他の部分での置換基の適合性からは独立していることは有機合成の当業者によって認識される。本明細書中に記載された保護基および/または工程の順番の変化は要求され得る。
当業者であれば、ある種の反応、例えば、式(II)の誘導体の調製(スキーム2)は、分子上の潜在的に反応性の官能性がマスクされ、または保護された場合に最良に行うことができ、従って、副作用を回避しおよび/または反応の収率を増加させることを認識するであろう。保護基部分および全ての保護および脱保護方法の例はPhilip J.Kocienski,in 「Protecting Groups」,Georg Thieme Verlag Stuttgart,New York,1994およびTheodora W.Greene and Peter G.M.Wuts in 「Protective Groups in Organic Synthesis」,3rd edition,John Wiley& Sons Inc.,1999(NY)に見出すことができる。特別な反応のための保護基の要求および選択は当業者に知られており、保護すべき官能基(ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ等)の性質、その置換基が反応条件の一部である分子の構造および安定性に依存する。
式(I’)によるカルボン酸誘導体は3つの異なる経路によって得ることができる。スキーム2に概説するように、式(I’)によるカルボン酸誘導体を調製する第一の経路は、式(II)の保護されたカルボン酸誘導体を式(III)のアルキン誘導体と反応させることによる還元的アルキル化を含み、ここに、誘導体(II)のFGは、
・−NH2(アミン)として定義される官能基FG1または
・−CH2NH2(メチレンアミン)として定義される官能基FG2
であり、誘導体(III)のFGは、
・−CHO(アルデヒド)として定義される官能基FG3
である。
該還元的アルキル化反応は、数時間、例えば、1時間〜24時間の間の水の共沸除去条件下でのトルエンのような溶媒中でのイミン形成、続いての、0℃から50℃に上昇させる温度での、数時間、例えば、1時間〜24時間の間の、トルエンおよびメタノールの混合物のような溶媒中での、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムのような剤との還元反応によって行うことができる。別法として、還元的アルキル化は、室温から50℃まで上昇させる温度にて、数時間、例えば、1時間〜24時間の間の、酢酸存在下での、1,2−ジクロロエタンのような溶媒中でのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムのような剤を用いる1−または2工程−プロトコルで行うことができる。別法として、式(II)の誘導体はFG3基によって置換することができ、その結果、式(III)の誘導体はFG1またはFG2基によって置換することができる。
式(IV)のアミン誘導体を式(V)の誘導体で処理して、スキーム2に示したように、式(I’)の化合物を得ることができる。式(V)の誘導体の適当なR’基は当業者によって選択されて、式(I’)の化合物を調製することができる。当業者であれば、以下の工程に記載された還元工程の後に、前記定義のR基を得るために適切なR’基を選択することができる。式(V)の誘導体がR’−FG3である場合、式(IV)のアミノ誘導体での還元的アルキル化は、室温から70℃まで上昇させる温度にて、数時間、例えば、1時間〜24時間、1,2−ジクロロエタンのような溶媒中で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウム、好ましくは、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤で行うことができる。式(V)の誘導体がR−FG4であり、FG4が脱離基(LG)として、例えば、臭化物、ヨウ化物、塩化物、好ましくは臭化物および塩化物のようなハロゲン、またはメシレートまたはトシレート誘導体のようなスルホネート誘導体として定義される場合、式(IV)の誘導体での反応は、室温にて、2〜24時間、DMSOのような極性非プロトン性溶媒中で水素化ナトリウムを用いて行うことができる。式(V)の誘導体はR−FG5であり、FG5が−SO2Clで定義され、あるいはR−FG8であり、FG8が−COClと定義される場合、式(IV)の誘導体での反応は、室温にて、2〜24時間、さらなる塩基を用いることなく、DCMまたはピリジンのような溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピリエチルアミンのような塩基、ポリマー支持アミン、例えば、ポリマー支持モルホリンを用いて行うことができる。式(V)の誘導体がR−FG6であり、FG6がR−N=C=Oと定義される場合、式(IV)の誘導体との反応は、DCMのような溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の有無にて、室温で2〜24時間行うことができる。
式(I’)によるカルボン酸誘導体を調製するための第二の経路をスキーム3に概説する。式(VI)の中間体は、式(II)の保護されたカルボン酸誘導体と式(V)の誘導体との間の還元的アルキル化によって得ることができ、ここに、誘導体(II)のFGはFG3であって、誘導体(V)のFGはFG1である。該還元的アルキル化は、室温にて、数時間、例えば、1時間〜24時間、酢酸の存在下、1,2−ジクロロエタンのような溶媒中で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、または水素化ホウ素ナトリウム、優先的に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を用いて1−または2工程−プロトコルで行うことができる。別法として、該還元的アルキル化反応は、数時間、例えば、1時間〜24時間、水の共沸除去条件下で、トルエンのような溶媒中でのイミン形成、続いての、0℃から50℃に上昇させる温度にて、数時間、例えば、1時間〜24時間、トルエンおよびメタノールの混合物のような溶媒中にて、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、またはシアノ水素化ホウ素ナトリウム、優先的に、水素化ホウ素ナトリウムのような剤で還元的反応を行うことによって行うことができる。別法として、式Iaの誘導体(II)はFG1またはFG2によって置換することができ、その結果、式(V)の誘導体はFG3によって置換することができる。別法として、還元的アルキル化反応を用いる代わりに、式(VI)の中間体は、0℃から室温へ上昇させる温度にて、数時間、例えば、1時間〜24時間、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下で、DCMのような溶媒中、式(II)の保護されたカルボン酸誘導体を式(V)の化合物と反応させて、式(VII)のアミド誘導体を得(誘導体(II)のFGはFG1またはFG2であり、誘導体(V)のFGは−COOHとして定義されるFG7、または−COClとして定義されるFG8である)、続いて、室温から灌流まで上昇させる温度にて、数時間、例えば、1時間〜24時間、THFのような溶媒中でBH3のような還元剤と反応させることによって2工程−プロトコルで調製することができる。別法として、式(II)の誘導体はFG7またはFG8によって置換することができ、その結果、式(V)の誘導体はFG1によって置換することができる。
次いで、式(VI)の誘導体は、スキーム3に示すように、式(III)の誘導体で処理して、式(I’)の化合物を得ることができる。式(III)の誘導体のFG置換がFG3である場合、式(VI)の誘導体での還元的アルキル化は、室温から70℃まで上昇させる温度にて、数時間、例えば、1時間〜24時間、1,2−ジクロロエタンのような溶媒中、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウム、好ましくは、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤で行うことができる。式(III)の誘導体のFG置換がFG7である場合、式(VI)の誘導体での反応は、室温にて、数時間、例えば、1時間〜24時間、DCMのような溶媒中、DIEAの存在下で、EDC/HOBTのようなカップリング剤で行うことができる。式(III)の誘導体のFG置換がFG8またはFG5である場合、式(VI)の誘導体との反応は、室温から60℃まで上昇させる温度にて、数時間、例えば、1時間〜24時間、さらなる塩基を用いないピリジン中、優先的に、ピリジン中、DCM、THFのような溶媒中でジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのような塩基を用いて行うことができる。
式(I’)によるカルボン酸誘導体を調製するための第三の経路はスキーム4に概説される。式(VIII)の中間体は、式(III)のアルキン誘導体と式(V)の化合物の間の還元的アルキル化によって得ることができ、誘導体(III)のFGはFG3であって、誘導体(V)のFGはFG1である。該還元的アルキル化は、室温にて、数時間、例えば、1時間〜24時間、酢酸の存在下で、1,2−ジクロロエタンのような溶媒中、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素ナトリウム、好ましくはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を用いて1−または2工程−プロトコルで行うことができる。別法として、還元的アルキル化反応は、数時間、例えば、1時間または24時間、水の共沸除去条件下でトルエンのような溶媒中でイミンを形成し、続いて、0℃から50℃に上昇させる温度にて、数時間、例えば、1時間〜24時間、トルエンおよびメタノールの混合物のような溶媒中、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、またはシアノ水素化ホウ素ナトリウム、優先的に、水素化ホウ素ナトリウムのような剤で還元反応を行うことによって行うことができる。別法として、式(III)の誘導体はFG1またはFG2によって置換することができ、その結果、式(V)の誘導体はFG3によって置換することができる。
次いで、式(VIII)の誘導体は、スキーム4に示すように、式(II)の誘導体で処理して、式(I’)の化合物を得ることができる。式(II)の誘導体のFGがFG3である場合、式(VIII)の誘導体での還元的アルキル化は、室温から70℃に上昇させる温度にて、数時間、例えば、1時間〜24時間、1,2−ジクロロエタンのような溶媒中、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウム、好ましくは、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤で行うことができる。式(II)の誘導体のFGがFG7である場合、式(VIII)の誘導体での反応は、室温にて、数時間、例えば、1時間〜24時間、DCMのような溶媒中、DIEAの存在下で、EDC/HOBTのようなカップリング剤で行うことができる。式(II)の誘導体のFG置換がFG8またはFG5である場合、式(VIII)の誘導体での反応は、室温から60℃に上昇させる温度にて、数時間、例えば、1時間〜24時間、DCM、THFのような溶媒中、またはさらなる塩基を用いないピリジン中、優先的にピリジン中、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのような塩基を用いて、あるいは別法として、室温にて、数時間、例えば、1時間〜24時間、ジオキサンおよび水の例えば、1:1の比率の混合物のような溶媒中で、炭酸カリウムのような塩基を用いて行うことができる。
スキーム4
式(II)、(III)および(V)の化合物は商業的に入手可能な化合物であるか、あるいは実施例にて後に記載される標準的な合成技術によって調製することができる。
D’が前記定義の通りであるカルボン酸誘導体(I’)は、標準的な合成アプローチによってスキーム1に記載された脱保護工程後に調製することができる。B10のようなエーテル部分を含有する場合のカルボン酸誘導体(I’)は、実施例にて後に記載される標準的合成アプローチによって、スキーム1に記載された脱保護工程後に調製することができる。
式(III)の誘導体および式(I’)、(IV)および(VIII)の中間体、好ましくは、式(III)の誘導体は、パラジウム触媒(例えば、パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン))およびアミン(例えば、トリエチルアミン)と組み合わせて、銅(I)塩のような添加剤の存在下で、Br、Cl、I、OMs、OTfのような脱離基によって置換される置換されたアルキンおよびアリール部分とのSonogashiraクロスカップリング反応によって調製することができる。好ましい条件は、例えば、90℃におけるトリエチルアミン中での臭化銅(I)、パラジウムテトラキス(トリフェニル−ホスフィン)の使用を含む。
式(I’)の新規な中間体化合物は、
6−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン、
5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]−2−ヒドロキシ安息香酸メチル、
(E)−N−{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}−N−(2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)−2−フェニルエチレンスルホンアミド、
4−({{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}[2−(4−クロロフェニル)エチル]アミノ}メチル)−安息香酸メチル、
{4−[({[(4−tert−ブチルフェニル)アミノ]カルボニル}{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}−アミノ)メチル]フェノキシ}酢酸メチル、
6−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(3−フェニルプロピル)アミノ]−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン、
{4−[({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}{[(E)−2−フェニルビニル]スルホニル}アミノ)−メチル]フェノキシ}酢酸メチル、
6−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(1−ナフチルメチル)アミノ]−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン、
[4−({{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]アミノ}−メチル)フェノキシ]酢酸メチル、
[4−({{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}[(プロピルアミノ)カルボニル]アミノ}−メチル)フェノキシ]酢酸メチル、
[4−({{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}[(4−シアノアニリノ)カルボニル]アミノ}−メチル)フェノキシ]酢酸メチル、
6−((4−tert−ブチルベンジル){4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン、
(4−{[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(2−チエニルスルホニル)アミノ]メチル}−フェノキシ)酢酸メチル、
6−[(1−{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]フェニル}ペンチル)オキシ]−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン、
(4−{[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンゾイル}(エチルスルホニル)アミノ]メチル}−フェノキシ)−酢酸メチル、
N−{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}−N−ヘキシル−2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−カルボキシアミノ、
4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]−N−[(2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)メチル]−N−ヘキシルベンズアミド、
7−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン、
5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸メチル、
N−{2−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}−N−ヘキシル−2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド、
4−ブロモ−N−(3−シクロペンチルプロピル)−N−(2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−7−イル)ベンズアミド、
N−(3−シクロペンチルプロピル)−N−(2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−7−イル)−4−[(4−フルオロフェニル)エチニル]ベンズアミド、
4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]−N−(3−シクロペンチルプロピル)−N−(2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−7−イル)ベンズアミド、
N−[(2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)メチル]−4−[(4−フルオロフェニル)エチニル]−N−ヘキシルベンズアミド、
4−[(4−クロロフェニル)エチニル]−N−[(2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)メチル]−N−ヘキシルベンズアミド、
2−フルオロ−5−{ヘキシル[4−(フェニルエチニル)ベンジル]アミノ}安息香酸メチル、
6−({4−[(4−クロロフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ)−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン、
6−(ヘキシル{4−[(4−メトキシフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン、
6−[ヘキシル(4−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチニル}ベンジル)アミノ]−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン、
5−{[4−(4−ブチル−フェニルエチニル)−ベンジル]−シクロペンチルメチル−アミノ}−2−フルオロ−安息香酸メチルエステル、
5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(3,3−ジメチルブチル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸メチル、
6−((シクロペンチルメチル){4−[(4−メトキシフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン、
5−((シクロペンチルメチル){4−[(4−メトキシフェニル)エチニル]−ベンジル}アミノ)−2−ヒドロキシ安息香酸メチル、
5−({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンゾイル}(エチル)アミノ)−2−フルオロ安息香酸メチル、
6−(ヘキシル{4−[(4−プロピルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン、
5−(ヘキシル{4−[(4−プロピルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2−ヒドロキシ安息香酸メチル、
5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ペンチル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸メチル、
5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(メチル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸メチル、
5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(シクロプロピルメチル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸メチル、
5−{ブチル[4−(フェニルエチニル)ベンジル]アミノ}−2−フルオロ安息香酸メチル、
2−フルオロ−5−{[4−(フェニルエチニル)ベンジル](プロピル)アミノ}安息香酸メチル、
2−フルオロ−5−[{4−[(4−フルオロフェニル)エチニル]ベンジル}−(ヘキシル)アミノ]安息香酸メチル、
2−フルオロ−5−(ヘキシル{4−[(4−プロピルフェニル)エチニル]−ベンジル}アミノ)安息香酸メチル、
5−({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}{[2−(エトキシカルボニル)シクロプロピル]メチル}アミノ)−2−フルオロ安息香酸メチル、
5−[{4−[(4−エチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸メチル、
5−[{4−[(4−tert−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸メチル、
5−{[4−[(4−ブチルフェニル)エチニル](ヘキシル)アニリノ]メチル}−2−フルオロ安息香酸メチル、
N−[(2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−7−イル)メチル]−N−{4−[(4−ヘキシルフェニル)エチニル]フェニル}−3,3−ジメチルブタンアミド、
5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(イソブチル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸メチル、
5−{[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]カルボニル}−2−フルオロ安息香酸メチル、
5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンゾイル}(ヘキシル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸メチル、
5−[({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]フェニル}スルホニル)(ヘキシル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸メチル、
5−{[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンゾイル}(ヘキシル)アミノ]メチル}−2−フルオロ安息香酸メチル、
5−{[({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]フェニル}スルホニル)(ヘキシル)アミノ]メチル}−2−フルオロ安息香酸メチル、
5−{{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}[(プロピルアミノ)カルボニル]アミノ}−2−フルオロ安息香酸メチル、
5−{{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]アミノ}−2−フルオロ安息香酸メチル、
4−[(4−クロロフェニル)エチニル]−N−(3−シクロペンチルプロピル)−N−(2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンズジオキシン−7−イル)ベンズアミド;
からなる群より選択される。
中間体(I’)を調製するのに適したさらなる中間体化合物は、
{4−[({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)メチル]フェノキシ}酢酸メチル、
2,2−ジメチル−6−ニトロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン、
6−アミノ−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン、
6−({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン、
{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}[2−(4−クロロフェニル)エチル]アミン、
1−{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]フェニル}−1−ペンタノール、
2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−カルボン酸、
N−{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}−1−ヘキサンアミン、
2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−カルバルデヒド、
6−[(ヘキシルアミノ)メチル]−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン、
7−[4−(4−ブチル−フェニルエチニル)−ベンジルアミノ]−2,2−ジメチル−ベンゾ[1,3]ジオキシン−4−オン、
5−({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2−フルオロ安息香酸メチル、
N−{2−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}−1−ヘキサンアミン、
3−シクロペンチル−N−(2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−7−イル)プロパンアミド、
7−[(3−シクロペンチルプロピル)アミノ]−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン、
4−[(4−クロロフェニル)エチニル]安息香酸、
2−フルオロ−5−{[4−(フェニルエチニル)ベンジル]アミノ}安息香酸メチル、
6−({4−[(4−クロロフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン、
6−({4−[(4−メトキシフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン、
2,2−ジメチル−6−[(4−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチニル}ベンジル)アミノ]−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン、
2,2−ジメチル−6−({4−[(4−プロピルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン、
2−フルオロ−5−(ヘキシルアミノ)安息香酸メチル、
塩化4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンゾイル、
5−[[(4−ブロモフェニル)スルホニル](ヘキシル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸メチル、
2−フルオロ−5−[(ヘキシルアミノ)メチル]安息香酸メチル、
5−{[[(4−ブロモフェニル)スルホニル](ヘキシル)アミノ]メチル}−2−フルオロ安息香酸メチル、
4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]アニリン、
4−[(4−ヘキシルフェニル)エチニル]アニリン、
7−(ジブロモメチル)−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン、
2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−7−カルバルデヒド、
7−({4−[(4−ヘキシルフェニル)エチニル]アニリノ}メチル)−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン;
からなる群より選択される。
医薬として用いる場合、本発明のカルボン酸は、典型的には、医薬組成物の形態で投与される。よって、式(I)の化合物、および医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物は、従って、やはり本発明の範囲内にある。当業者であれば、医薬組成物を処方するのに適当な広く種々のそのような担体、希釈剤または賦形剤化合物を認識している。
慣用的に使用されるアジュバント、担体、希釈剤または賦形剤と共に本発明の化合物を医薬組成物およびその単位用量の形態に入れることができ、そのような形態は、全て経口使用のための、錠剤または充填されたカプセルのような固体、溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル剤またはそれが充填されたカプセルのような液体として、あるいは(皮下使用を含む)非経口用の滅菌注射溶液の形態で使用することができる。そのような医薬組成物およびその単位投与形態は、さらなる活性な化合物または成分を含みまたは含まず慣用的割合の成分を含むことができ、そのような単位投与形態は、使用すべき意図した日用量範囲に同等の有効成分のいずれかの適当な有効量を含有することができる。
医薬として使用する場合、本発明のカルボン酸は、典型的には、医薬組成物の形態で投与される。そのような組成物は医薬分野で周知の方法で調製することができ、少なくとも1つの有効成分を含む。一般には、本発明の化合物は医薬上有効量で投与される。現実に投与される化合物の量は、典型的には、治療すべき疾患、選択された投与経路、投与される現実の化合物、個々の患者の年齢、体重および応答、患者の兆候の重症度等を含む、関連状況に照らして、医師によって決定されるであろう。
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および鼻腔内を含む種々の経路によって投与することができる。経口投与用の組成物は、バルク液体溶液または懸濁液、またはバルク粉末の形態を取ることができる。しかしながら、より一般には、組成物は正確な用量を容易とするために単位投与形態で示される。用語「単位投与形態」とは、ヒト対象および他の哺乳動物用の単位用量として適した物理的に区別される単位をいい、各単位は、適当な医薬賦形剤と組合せた、所望の治療効果を生じさせるように計算された活性物質の所定量を含有する。典型的な単位投与形態は液体組成物の予め充填された、予め測定されたアンプルまたはシリンジ、あるいは固体組成物の場合には丸剤、錠剤、カプセル等を含む。そのような組成物においては、本発明によるカルボン酸は、通常、(約0.1〜約50重量%、好ましくは約1〜約40重量%の)少量成分であり、残りは、種々のビヒクルまたは担体、および所望の投与形態を形成するのを助ける加工助剤である。
経口投与に適した液体形態は、緩衝液、懸濁化剤および分散剤、着色剤、フレーバー等と共に適当な水性または非水性ビヒクルを含むことができる。固体形態は、例えば、以下の成分のいずれか、または同様な性質の化合物を含むことができる。微結晶性セルロース、トラガカントガムまたはゼラチンのようなバインダー;澱粉またはラクトースのような賦形剤;アルギン酸、プリモゲルまたはトウモロコシ澱粉のような崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤;コロイド状二酸化ケイ素のような流動促進剤;スクロースまたはサッカリンのような甘味剤;ペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジフレーバーのようなフレーバー剤。
注射組成物は、典型的には、注射無菌食塩水またはリン酸緩衝化食塩水または当分野で公知の他の注射担体に基づく。前記したように、そのような組成物中の式(I)のカルボン酸は典型的には少量成分であり、頻繁には、0.05〜10重量%の間の範囲であり、残りは注射担体等である。
経口投与または注射組成物のための前記成分は代表的なものに過ぎない。さらなる材料ならびに加工技術等は、参照して本明細書に組み込む、Remington’s Pharmaceutical Sciences,20th Edition,2000、Marck Publishing Company,Easton,Pennsylvaniaのパート5に記載されている。
本発明の化合物は維持放出形態にて、または維持放出薬物送達系から投与することもできる。代表的な維持放出物質の記載もまたRemington’s Pharmaceutical Sciences中の掲げられた物質に見出すことができる。
以下において、本発明をいくつかの実施例によって説明するが、それは本発明の範囲を限定するものと解釈するべきではない。以下の略語を添付の実施例で以下に用いる。hr(時間)、g(グラム)、mg(ミリグラム)、mmol(ミリモル)、mol(モル)、m.p.(融点)、eq(当量)、mL(ミリリットル)、μL(ミリリットル)、ESI(電気スプレイイオン化)、L(リットル)、EtOAc(酢酸エチル)、Boc(tert−ブトキシカルボニル)、CDCl3(重水素化クロロホルム)、CD3OD(重水素化メタノール)、CH3CN(アセトニトリル)、DBU(ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−塩)、DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド)、DCM(ジクロロメタン)、DIC(ジイソプロピルカルボジイミド)、DIEA(ジイソプロピルエチルアミン)、DMAP(4−ジメチルアミノピリジン)、DMF(ジメチルホルムアミド)、DMSO(ジメチルスルホキシド)、DMSO−d6(重水素化ジメチルスルホキシド)、HOBt(1−ヒドロキシ−6−トリフルオロメチルベンゾトリアゾール)、EDC(1−(3−ジメチル−アミノ−プロピル)−3−エチルカルボジイミド)、DCE(1,2−ジクロロエタン)、c−Hex(シクロヘキサン)、Et2O(ジエチルエーテル)、EtOH(エタノール)、Fmoc(9−フルオレニルメトキシカルボニル)、i−PrOH(2−プロパノール)、MeOH(メタノール)、min.(分)、MTBE(メチルtert−ブチルエーテル)、NMM(N−メチル−モルホリン)、MW(マイクロ波)、Pd/C(炭素上のパラジウム)、PPh3(トリフェニルホスフィン)、PetEther(石油エーテル)、rt(室温)、PyBOP(登録商標)(ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、Rt(保持時間)、SPE(固相抽出)、TBTU(2−(1−H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロミウムテトラフルオロボレート)、TEA(トリエチルアミン)、TFA(トリフルオロ酢酸)、TFAA(トリフルオロ酢酸無水物)、THF(テトラヒドロフラン)。
以下に記載された実施例で提供されたHPLCデータは以下のようにして得られた。HPLC:Waters対称C8カラム50mm×4.6mm;UV検出(マックスプロット);流速:2mL/min;条件:H2O中の0.1%TFA〜CH3CN中の0.07%TFAの8分のグラジエント。以下に記載された実施例で提供されるMSデータは以下のようにして得られた。マスススペクトル:LC/MS Waters ZMD(ESI)。以下に記載した実施例で提供されるNMRデータは以下のようにして得た:1H−NMR:Bruker DPX−30OMHz。
実施例1:5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]−2−ヒドロキシ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩
工程a)2,2−ジメチル−6−ニトロ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オンの形成
トリフルオロ酢酸(TFA)(Aldrich,300mL)中の2−ヒドロキシ−5−ニトロ安息香酸(Aldrich,50.0g,0.27mol)、アセトン(40mL,0.54mol)およびトリフルオロ酢酸無水物(TFAA)(Aldrich,100mL,0.71mol)の混合物を加熱還流した。1時間後に、さらなる量のアセトン(60mL,0.82mol)を加え、得られた反応混合物を還流下でさらに48時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残存する茶色固体をDCM(800mL)に溶解させ、NaHCO
3(400mL)および水(400mL)の水性飽和溶液の混合物で洗浄した。水性層をDCM(2×400mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO
4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残存する茶色油を0℃にて冷ペンタン(300mL)中に取り、黄色固体が沈殿した。濾過およびペンタンでの洗浄により53.8g(88%)の表記化合物を黄色固体として得た。HPLC、Rt:2.9min(純度:99.8%)。
1H NMR(CDCl
3)δ:8.88(d,J=2.8Hz,1H),8.44(dd,J=9.0,2.8Hz,1H),7.14(d,J=9.0Hz,1H),1.80(s,6H)。
工程b)6−アミノ−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾオキサジン−4−オンの形成
EtOH(30mL)中の6−ニトロ−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン(4.1g)の溶液に、窒素雰囲気下で、Pd/C(1.947g)を加えた。水素化を、10バールのH
2を用いて室温にて12時間行った。反応混合物をセライトのベットを通して濾過し、EtOHおよびTHFで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、表記化合物を淡黄色固体(3.5g,98%)として得た。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.71(d,J=8.7Hz,1H),7.15(d,J=2.6Hz,1H),6.83(dd,J=8.7Hz,2.6Hz,1H),3.44(brs,2H),2.63(s,6H)。
工程c)6−({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オンの形成
トルエン(60mL)中の、4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンズアルデヒド(5.43g,20.7mmol、EP03103780.7に開示された方法に従って得ることができる中間体)および6−アミノ−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンジオキシン−4−オン(4.00g,20.7mmol)の溶液を、水を共沸除去しつつ、3.5時間加熱還流した。次いで、混合物を0℃まで冷却し、無水THF(60mL)およびMeOH(60mL)を加えた。NaBH
4(1.65g,43.6mmol)を何回かに分けて加え、反応混合物を0℃にて30分、および室温にて45分攪拌した。反応混合物をNaClの飽和溶液に注ぎ、Et
2Oで抽出した。合わせた有機層をMgSO
4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。EtOAc/MeOHの混合液からの沈殿により、7.1g(75%)の表記化合物を黄色粉末として得た。HPLC,Rt:5.4min(純度:97.5%)。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.45(d,J=8.3Hz,2H),7.39(d,J=8.3Hz,2H),7.28(d,J=8.3Hz,2 H),7.15−7.06(m,3H),6.80−6.70(m,2H),4.20(s,2H),4.04(brs,1H),2.57(t,J=7.7Hz,2H),1.65(s,6H),1.61−1.49(m,2H),1.37−1.23(rn,2H),0.88(t,J=7.3Hz,3H)。
工程d)6−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オンの形成
無水DCE(60mL)中の6−({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン(4.00g,9.1mmol)の溶液にヘキサナール(Aldrich,1.80mL,14.6mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(6.17g,29.1mmol)を加えた。得られた混合物を70℃にて一晩攪拌した。次いで、反応混合物を水(60mL)に注ぎ、DCM(2×60mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO
4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、黄色油を得た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(c−Hex/EtOAc(9/1))による精製により、4.41g(92%)の表記化合物を黄色油として得た。HPLC、Rt:6.2min(純度:100%)。LC/MS、M
+(ESI):524.1。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.48(d,J=8.3Hz,2H),7.44(d,J=8.3Hz,2H),7.25(d,J=3.0Hz,1H),7.20(d,J=8.3Hz,2H),7.16(d,J=8.3Hz,2H),6.86(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),6.79(d,J=9.0Hz,1H),4.51(s,2H),3.37(t,J=7.7Hz,2H),2.63(t,J=7.7Hz,2H),1.71(s,6H),1.61(m,4H),1.40−1.25(m,8H),0.94(t,J=7.3Hz,3H),0.90(t,J=6.7Hz,3H)。
工程e)5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]−2−ヒドロキシ安息香酸メチルの形成
MeOH(500mL)および水(30mL)中の6−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン(4.41g,8.4mmol)の溶液にNaOHの水溶液(7.0mL,5N)を加えた。反応混合物を室温にて2時間攪拌し、黄色固体が順次に沈殿した。濾過および水での洗浄(2×)により、表記化合物を黄色粉末として得た。HPLC、Rt:5.3min(純度:98.7%)。LC/MS,M
+(ESI):498.3。
1H NMR(CDCl
3)δ:10.16(s,1H),7.45(m,4H),7.19(m,5H),6.94(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),6.86(d,J=9.0Hz,1H),4.43(s,2H),3.92(s,3H),3.28(t,J=7.5Hz,2H),2.63(t,J=7.5Hz,2H),1.60(m,4H),1.30(m,8H),0.92(m,6H)。
工程f)5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]−2−ヒドロキシ安息香酸の形成
MeOH(400mL)および水(40mL)中の5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]−2−ヒドロキシ安息香酸メチルの溶液にNaOHの水溶液(6.0mL,5N)を加えた。反応混合物を60℃にて一晩攪拌した。次いで、HCLの溶液(10mL,5N)を加え、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水中に取り、Et
2O(3×)で抽出した。合わせた有機層をMgSO
4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、黄色固体を得た。DCM/MeOHからの沈殿により、2.17g(53%,工程eおよびf)の表記化合物をベージュ色粉末として得た。HPLC,Rt:4.8min(純度:99.7%)。LC/MS,M
+(ESI):484.4,M
-(ESI):482.2。
1H NMR(CDCl
3 /CD
3OD(15/1))δ:7.39(m,4H),7.18−7.09(m,5H),6.87(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),6.78(d,J=9.0,Hz,1H),4.38(s,2H),3.22(t,J=7.5Hz,2H),2.57(t,J=7.8Hz,2H),1.55(m,4H),1.34−1.21(m,8H),0.90−0.75(m,6H)。
工程g)5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]−2−ヒドロキシ−安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩の形成
新たに蒸留したTHF(20mL)中の5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]−2−ヒドロキシ−安息香酸(1650mg,3.41mmol)の溶液に水(4mL)中のN−メチル−D−グルカミン(666mg)の溶液を加えた。水(200mL)を加え、得られた溶液を凍結乾燥して、1.93g(81%)の表記化合物を淡黄色粉末として得た。HPLC,Rt:4.8min(純度:98.8%)。LC/MS,M
+(ESI):484.0,M
-(ESI):482.0。
実施例2:5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]−2−ヒドロキシ安息香酸塩酸塩
EtOH(15mL)および水(1mL)中の6−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン(240mg,8.4mmol)の溶液に、NaOHの水溶液(0.5mL,5N)を加えた。反応混合物を還流下で2時間加熱した。次いで、HCLの溶液(2mL,5N)を加え、溶媒を減圧下で蒸発させて、茶色油を得た。該油を水(10mL)で取り、Et
2O(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO
4で乾燥し、溶媒の量を減圧下で半分まで減少させた。次いで、Et
2O中のHClの溶液(2mL,1M)を加え、ベージュ色の固体が沈殿した。固体を濾過し、Et
2Oで洗浄し、真空下で乾燥して、155mg(65%)の表記化合物をベージュ色粉末として得た.HPLC,Rt:4.7min(純度:99.7%)。LC/MS,M
-(ESI):482.3。
1H NMR(CD
3OD)δ:7.87(d,J=3.0Hz,1H),7.61(dd,J=9.0 3.0Hz,1H),7.49(d,J=8.3Hz,2H),7.44(d,J=8.3Hz,2H),7.30(d,J=8.3Hz,2H),7.24(d,J=8.3Hz,2H),7.13(d,J=9.0Hz,1H),4.82(s,2H),3.77(t,J=8.1Hz,2H),2.67(t,J=7.5Hz,2H),1.63(m,4H),1.45−1.33(m,8H),0.96(m,6H)。
実施例3:5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]−2−ヒドロキシ安息香酸、リシン塩
新たに蒸留したTHF(1mL)中の5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル}アミノ]−2−ヒドロキシ安息香酸(90mg,0.19mmol)の溶液に、水(1mL)中のL−リシン(Aldrich,27mg)の溶液を加えた。水(20mL)を加え、得られた溶液を凍結乾燥して、87mg(74%)の表記化合物を淡黄色粉末として得た。HPLC,Rt:4.9min(純度:99.4%)。LC/MS,M
+(ESI):483.7,M
-(ESI):482.1。
実施例4:5−({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}{[(E)−2−フェニルビニル]スルホニル}アミノ)−2−ヒドロキシ安息香酸
工程a)(E)−N−{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}−N−(2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)−2−フェニルエチレンスルホンアミドの形成
DCM(2mL)中の6−({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン(33mg,0.08mmol)、塩化β−スチレンスルフォニル(Aldrich,18mg,0.09mmol)およびTEA(26μl,0.19mmol)の溶液を一晩攪拌した。トリスアミン樹脂(0.5eq,Novabiochem,3.5mmol/g)を加え、混合物を室温にてさらに2時間攪拌した。次いで、それを濾過し、濾液を塩化アンモニウムの飽和水溶液で2回、およびブラインで洗浄した。それをMgSO
4で乾燥し、濾過し、濃縮して、24mg(53%)の表記化合物を得た。HPLC,RT:5.90min(純度:88.9%)。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.84(d,J=2.4Hz,1H),7.36−7.54(m,11H),7.23(d,J=8.3.Hz,2H),7.13(d,J=8.3Hz,2H),6.85(d,J=8.7Hz,1H),6.78(d,J=8.7Hz,1H),4.76(s,2H),2.59(t,J=7.9Hz,2H),1.68(s,6H),1.57(m,2H),1.32(m,2H),0.90(t,J=7.3Hz,3H)。
工程b)5−({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}{[(E)−2−フェニルビニル]スルホニル}−アミノ)−2−ヒドロキシ安息香酸の形成
EtOH(1mL)およびTHF(1mL)中の(E)−N−{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}−N−(2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)−2−フェニルエチレンスルホンアミド(24mg,0.04mmol)の溶液に、NaOHの水溶液(0.5mL,5N)を加え、得られた混合物を70℃にて2時間加熱した。溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をDCMに取り、NH
4Clの飽和水溶液およびブラインで洗浄した。合わせた有機層をMgSO
4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物(29mg)を以下のようにしてSPEカラム(Sorbent NH
2,Isolute(登録商標) 1g,0.71mmol/g)で精製した:カラムをDCM(2×10mL)で平衡化し、(1mL DCMに希釈した)粗生成物をカラムに注いだ。カラムをDCM(2×5mL)、次いで、ジオキサン(2×5mL)で洗浄し、表記化合物をジオキサン中のHClの溶液(2×2mL,2N)の溶液で最終的に溶出させた。真空下でのHCl含有画分の蒸発により、表記化合物(8mg)を得た。HPLC,Rt:5.54min(純度:66.5%)。M
+(ESI):564.2。
実施例5:4−({{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}[2−(4−クロロフェニル)エチル]アミノ}−メチル)安息香酸、塩酸塩
工程a){4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}[2−(4−クロロフェニル)エチル]アミンの形成
4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンズアルデヒド(2.62g,10.0mmol;EP03103780.7に開示された方法に従って得ることができる中間体)および2−(4−クロロフェニル)エチルアミン(Aldrich,1.56g,10mmol)の溶液を、水を共沸除去しつつ、トルエン(50mL)中で12時間加熱還流した。混合物を真空下で蒸発させ、残渣をMeOH(60mL)中に取り、0℃にて冷却した。NaBH
4(567mg,15.0mmol)を何回かに分けて加え、反応混合物を0℃にて30分、および室温にて3時間攪拌した。反応混合物をNaClの飽和水溶液に注ぎ、Et
2Oで抽出した。合わせた有機層をMgSO
4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィ(EtOAc/c−hex 30/70)による精製により、2.96g(54%)の表記化合物を白色固体として得た。HPLC,Rt:5.0min(純度:99.9%)。
工程b)4−({{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}[2−(4−クロロフェニル)エチル]アミノ}メチル)安息香酸メチルの形成
DCE(24mL)中の{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}[2−(4−クロロフェニル)エチル]アミン(2.85g,7.1mmol)および4−ホルミル安息香酸メチル(1.16g,7.1mmol)の溶液に一度にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.25g,10.6mmol)を加え、得られた反応混合物を室温にて12時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、DCMで抽出した。合わせた有機層をMgSO
4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィ(EtOAc/c−hex(5/95))による精製により、2.8g(73%)の表記化合物を白色固体として得た。HPLC,Rt:5.0min(純度:99.9%)。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.98(d,J=8.3Hz,2H),7.51−7.43(m,4H),7.36(d,J=8.3.Hz,2H),7.29−7.15(m,6H),7.00(d,J=8.3Hz,2H),3.94(s,3H),3.68(s,2H),3.64(s,2H),2.83−2.59(m,6H),1.69−1.55(m,2H),1.44−1.30(m,2H),0.95(J=7.2Hz,3H)。
工程c)4−({{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}[2−(4−クロロフェニル)エチル]−アミノ}メチル)安息香酸、塩酸塩の形成
MeOH(15mL)中の4−({{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}[2−(4−クロロフェニル)エチル]アミノ}メチル)安息香酸メチル(980mg,1.78mmol)の溶液にNaOHの水溶液(4.5mL,1N)を加え、得られた混合物を室温にて12時間攪拌した。HCLの溶液(1N)を加え、得られた混合物をEt
2Oで抽出した。合わせた有機層をMgSO
4で乾燥し、蒸発させて、929mgの4−({{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}[2−(4−クロロフェニル)エチル]アミノ}−メチル)安息香酸を無色油として得た。この生成物をEt
2O(30mL)に溶解させ、ジオキサン中のHClの溶液(2mL,4n)を加えた。沈殿を濾過し、Et
2Oで洗浄し、真空下で乾燥して、985mg(97%)の表記化合物を白色粉末として得た。HPLC,Rt:4.7min(純度:98.9%)。M
-(ESI):534.3;M
+(ESI):536.2。
1H NMR(DMSO−d
6)δ:13.4(brs,1H),11.3(brs,1H),8.35−7.28(m,16H),4.82−4.45(m,2H),3.96−4.58(m,6H),2.81(t,J=7.9Hz,2H),1.84−1.68(m,2H),1.60−1.41(m,2H),1.10(t,J=7.2Hz,3H).
実施例6:{4−[({[(4−tert−ブチルフェニル)アミノ]カルボニル}{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]−ベンジル}アミノ)メチル]フェノキシ}酢酸
工程a)[4−[(E)−ヒドロキシイミノ)メチル]フェノキシ]酢酸メチルの形成
水(500mL)中のヒドロキシルアミン塩酸塩(54g)および酢酸ナトリウム(64g)の溶液を、0〜5℃にて、メタノール(500mL)中の(4−ホルミルフェノキシ)酢酸メチル(100g,0.515mol;Bioorg.Med.Chem.Lett.,2001,11(19),2589−92)に記載された方法に従って得ることができる中間体)の溶液に滴下した。反応混合物を室温にて6時間攪拌し、次いで、水で希釈し、濾過した。得られた固体を水で洗浄し、真空下で乾燥して、表記化合物(80g,74%)を得た。
工程b)[4−(アミノメチル)フェノキシ]酢酸メチル、酢酸塩の形成
MeOH(650mL)中の[4−[(E)−ヒドロキシイミノ)メチル]フェノキシ]酢酸メチル(30g,0.14mol)の溶液に氷酢酸(6.8g)を加えた。溶液をPd/C(10%,3g)の添加の前にN
2で30分間脱気し、2バールのH
2下で12時間水素化した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をEtOAc(500mL)に取った。固体が沈殿し、これを濾過し、真空下で乾燥して、29g(81%)の表記化合物を白色固体として得た。
1H NMR(DMSO−d6)δ:7.28(d,J=8.5Hz,2H),6.88(d,J=8.6Hz,2H),5.76(brs,2H),4.77(s,2H),3.73(s,2H),3.68(s,3H),1.81(s,3H)。
工程c){4−[({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)メチル]−フェノキシ}酢酸メチル形成
表記化合物は、[4−(アミノメチル)フェノキシ]酢酸メチル、酢酸塩(2.0g,7.87mmol)、および4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンズアルデヒド(2.06g,7.87mmol;EP03103780.7に開示された方法に従って得ることができる中間体)から、実施例1、工程c)に記載された方法に従って調製した。粗生成物(2.76gをフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/c−Hex(1/4))によって精製して、1.26g(36%)の表記化合物を黄色固体として得た。HPLC,Rt:4.16min(純度:94.9%)。LC/MS,M
+(ESI):442.3)。
1H NMR(CDCl
3)δ:0.91(t,J=7.2Hz,3H),1.34(qt,J=7.6Hz,2H),1.58(qt,J=7.7Hz,2H),1.83(brs,1H),2.59(t,J=7.7Hz,2H),3.72(s,2H),3.78(s,2H),3.79(s,3H),4.60(s,2H),6.86(d,J=8.7Hz,2H),7.13(d,J=8.3Hz,2H),7.25(d,J=8.7Hz,2H),7.29(d,J=8.3Hz,2H),7.42(d,J=8.3Hz,2H),7.46(d,J=8.1Hz,2H)。
工程d){4−[({[(4−tert−ブチルフェニル)アミノ]カルボニル}{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)メチル]フェノキシ}酢酸メチルの形成
DCM(2mL)中の{4−[({[4−[{4−ブチルフェニル}エチニル]ベンジル]アミノ}メチル)フェノキシ}酢酸メチル(45mg,0.10mmol)および4−tert−ブチルフェニルイソシアネート(Aldrich,27mg,0.15mmol)の溶液を、モルホリン樹脂(1.5eq.,Novabiochem HL,3.8mmol/g)の存在下で室温にて一晩攪拌した。トリスアミン樹脂(1.2eq,Novabiochem,3.5mmol/g)を次いで加え、混合物を室温にてさらに2時間攪拌した。次いで、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去して、定量的に表記化合物を得た。HPLC,Rt:5.97min(純度:96.3%)。M
+(ESI):619.6,M
-(ESI):616.9。
工程e){4−[({[(4−tert−ブチルフェニル)アミノ]カルボニル}{4−[(4−ブチルフェニル)−エチニル]ベンジル}アミノ)メチル]フェノキシ}酢酸の形成
MeOH(1mL)およびTHF(1mL)中の{4−[({[(4−tert−ブチルフェニル)アミノ]カルボニル}{4−[(4−ブチルフェニル)−エチニル]ベンジル}アミノ)メチル]フェノキシ}酢酸メチル(70mg,0.11mmol)の溶液に、NaOHの水溶液(0.5mL,5N)を加え、得られた混合物を室温にて3時間攪拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAcに取り、HCLの溶液(1N)およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO
4で乾燥し、溶媒を除去して、46mg(67%)の表記化合物を得た。HPLC,Rt:5.67min(純度:97.4%)。
1H NMR(CD
3OD)δ:7.48(d,J=8.3Hz,2H),7.40(d,J=7.5Hz,2H),7.18−7.33(m,10H),6.93(d,J=8.7Hz,2H),4.66(s,2H),4.66(s,2H),4.54(s,2H),2.63(t,J=7.5Hz,2H),1.60(m,2H),1.37(m,2H),1.30(s,9H),0.95(t,J=7.2Hz,3H).M
+(ESI):603.4,M
-(ESI):601.3。
実施例7:5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(3−フェニルプロピル)アミノ]−2−ヒドロキシ−安息香酸、塩酸塩
工程a)6−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(3−フェニルプロピル)アミノ]−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オンの形成
無水DCE(3mL)中の6−({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン(150mg,0.34mmol)の溶液に3−フェニルプロピオンアルデヒド(Aldrich,75μL,0.51mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(110mg,0.51mmol)を加えた。反応混合物を室温にて24時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をNaOHの水溶液(2mL)で取り、Et
2O(6ml)で抽出した。有機層をNa
2SO
4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ペンタン/DCM(2/3))による精製によって、147mg(77%)の表記化合物を黄色油として得た。HPLC,Rt:6.3min(純度:99.1%)。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.45(m,4H),7.32−7.15(m,10H),6.91(m,1H),6.80(m,1H),4.49(s,2H),3.42(t,J=7.4Hz,2H),2.65(m,4H),1.71(s,6H),1.61(m,2H),1.37(m,2H),0.94(t,J=7.2Hz,3H)。
工程b)5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(3−フェニルプロピル)アミノ]−2−ヒドロキシ安息香酸、塩酸塩の形成
MeOH/THF(9ml,(2/1))中の6−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(3−フェニルプロピル)アミノ]−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン(147mg,0.26mmol)の溶液に、NaOHの水溶液(0.3mL,5N)を加えた。反応混合物を室温にて48時間攪拌した。次いで、MeOH中のHClの溶液(2.5mL,1.25M)を加え、溶媒を減圧下で除去した。残渣を水(5mL)で取り、Et
2O(2×5mL)で抽出し、合わせた有機層をNa
2SO
4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をEt
2O中のHClの溶液(2mL,1N)に溶解させた。溶媒の蒸発により、60mg(32%)の表記化合物を茶色フォームとして得た。HPLC,Rt:4.8min(純度:78.1%)。LC/MS,M
+(ESI):518.4,M
-(ESI):516.3。
実施例8:{4−[({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}{[(E)−2−フェニルビニル]スルホニル}アミノ)メチル]フェノキシ}酢酸
工程a){4−[({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}{[(E)−2−フェニルビニル]スルホニル}アミノ)メチル]フェノキシ}酢酸メチルの形成
DCM(2mL)中の{4−[({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)メチル]フェノキシ}酢酸メチル(42mg,0.10mmol)および塩化β−スチレンスルホニル(Aldrich,23mg,0.11mmol)の溶液を、モルホリン樹脂(1.5eq.,Novabiochem HL,3.8mmol/g)(1.5eq)の存在下で室温にて一晩攪拌した。次いで、トリスアミン樹脂(1eq,Novabiochem,3.5mmol/g)を加え、混合物を室温にてさらに2時間攪拌した。次いで、反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去して、55mg(95%)の表記化合物を得た。HPLC,Rt:5.8min(純度:83%)。M
+(ESI):608.2。
工程b){4−[({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}{[(E)−2−フェニルビニル]スルホニル}−アミノ)メチル]フェノキシ}酢酸の形成
表記化合物は、{4−[({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}{[(E)−2−フェニルビニル]スルホニル}−アミノ)メチル]フェノキシ}酢酸メチル(70mg,0.12mmol)から実施例6、工程f)に記載された手法に従って調製した。粗生成物をsupelcosil ABZ
+カラムを用いる分取用HPLCによって精製した。HPLC,Rt:5.48min(純度:89.9%)。M
+(ESI):594.18,M
-(ESI):592.09。
実施例9:5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(1−ナフチルメチル)アミノ]−2−ヒドロキシ安息香酸、塩酸塩
工程a)6−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(1−ナフチルメチル)アミノ]−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オンの形成
無水DCE(3mL)中の6−({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン(150mg,−0.32mmol)の溶液に、1−ナフタルデヒド(Fluka,70μL,0.51mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(110mg,0.51mmol)を加えた。反応混合物を室温にて72時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をNaOHの水溶液で(2mL,1N)で取り、Et
2O(6ml)で抽出した。有機層をNa
2SO
4で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ペンタン/DCM(2/3))による精製によって、72mg(36%)の表記化合物を黄色油として得た。HPLC,Rt:6.2min(純度:100%)。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.91−7.80(m,3H),7.54−7.27(m,11H),7.17(d,J=7.9Hz,2H),7.08(m,1H),6.78(d,J=8.7Hz,1H),5.20(s,2H),4.70(s,2H),2.63(t,J=7.7Hz,2H),1.69(s,6H),1.61(m,2H),1.37(m,2H),0.94(t,J=7.4Hz,3H)。
工程b)5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(1−ナフチルメチル)アミノ]−2−ヒドロキシ安息香酸、塩酸塩の形成
ジオキサン(2ml)中の6−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(1−ナフチルメチル)アミノ]−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンズジオキシン−4−オン(72mg,0.12mmol)の溶液に、水(0.2mL)中のLiOH水和物(25mg,0.60mmol)の溶液を加えた。反応混合物を80℃にて2時間加熱した。次いで、ジオキサン中のHCl溶液(1mL,4N)およびNaClの飽和水溶液(5mL)を加え、Et
2O(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をNa
2SO
4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEt
2O中のHCl(1mL,1N)およびDCM(1mL)の溶液に溶解させた。減圧下での溶媒の蒸発により、41mg(51%)の表記化合物をベージュ色フォームとして得た。HPLC,Rt:5.8min(純度:82.7%)。LC/MS,M
+(ESI):540.3,M
-(ESI):538.3。
1H NMR(CD
3OD)δ:7.97(m,3H),7.72(m,1H),7.58−7.41(m,11H),7.23(d,J=8.3Hz,2H),6.92(d,J=9.0Hz,1H)5.42(s,2H),5.11(s,2H),2.67(t,J=7.5Hz,2H),1.64(m,2H),1.38(m,2H),0.98(t,J=7.4Hz,3H)。
実施例10:[4−({{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]アミノ}メチル)フェノキシ]酢酸
工程a)[4−({{4−[(4−ブトキシフェニル)エチニル]ベンジル}[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]アミノ}メチル)フェノキシ]酢酸メチル
無水DCM(10ml中の{4−[({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)メチル]フェノキシ}酢酸メチル塩酸塩(500mg,1.05mmol)の懸濁液に、DIEA(0.2mL,1.18mmol)およびシクロヘキシルイソシアネート(Aldirich,0.28mL,2.20mmol)を加えた。反応混合物を室温にて15時間攪拌した。次いで、PS−トリスアミン樹脂(670mg,Novabiochem,3.5mmol/g)を加え、得られた混合物を室温にてさらに5時間攪拌した。樹脂を濾過によって除去し、DCMで洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(c−Hex/EtOAc(2/1))による精製により、500mg(84%)の表記化合物を淡黄色油として得た。HPLC,Rt:5.9min(純度:100%)。LC/MS,M
+(ESI):567.4。
1H NMR(DMSO−d6)δ:7.48(d,J=8.3Hz,2H),7.44(d.J=8.3Hz,2H),7.24(d,J=8.3Hz,2H),7.20(d,J=8.3Hz,2H),7.11(d,J=8.6Hz,2H),6.88(d,J=8.6Hz,2H),6.18(d,J=7.6Hz,1H),4.76(s,2H),4.37(s,2H),4.31(s,2H),3.68(s,3H),3.48(m,1H),2.60(t,J=7.5Hz,2H),1.75−1.01(m,14H),0.89(t,J=7.4Hz,3H)。
工程b)[4−({{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−アミノ}メチル)フェノキシ]酢酸の形成
MeOH/THF(8ml,(1/1))中の[4−({{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]アミノ}メチル)フェノキシ]酢酸メチル(500mg,0.88mmol)の溶液に、NaOHの水溶液(5mL,5N)を加えた。反応混合物を室温にて2時間攪拌した。次いで、溶液をHCLの溶液(1N)で酸性化し、Et
2O(2×)で抽出した。合わせた有機層をMgSO
4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、459mg(99%)の表記化合物を淡黄色油として得た。HPLC,Rt:5.6min(純度:100%)。LC/MS,M
+(ESI):553.3,M
-(ESI):551.2。
1H NMR(DMSO−d6)δ:7.48(d,J=8.3Hz,2H),7.45(d,J=8.2Hz,2H),7.22(m,4H),7.02(d,J=8.5Hz,2H),6.71(d,J=8.5Hz,2H),6.15(d,J=8.3Hz,1H),4.35(s,2H),4.27(s,2H),3.98(s,2H),3.48(m,1H),2.60(t,J=7.5Hz,2H),1.80−1.00(m,14H),0.89(t,J=7.4Hz,3H)。
実施例11:[4−({{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−アミノ}メチル)フェノキシ]酢酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩
MeOH(7mL)中の[4−({{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]−アミノ}メチル)フェノキシ]酢酸(219mg,0.40mmol)の溶液に、水(2mL)中のN−メチル−D−グルカミン(78mg,0.40mmol)の溶液を加えた。水(50mL)を加え、得られた溶液を凍結乾燥して、224mg(76%)の表記化合物を白色粉末として得た。HPLC,Rt:5.5min(純度:99.8%)。LC/MS,M
+(ESI):553.8,M
-(ESI):551.4。
実施例12:[4−({{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}[(プロピルアミノ)カルボニル]−アミノ}メチル)フェノキシ]酢酸
工程a)[4−{{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}[(プロピルアミノ)−カルボニル]アミノ}メチル)フェノキシ]酢酸メチルの形成
無水DCM(2ml)中の{4−[({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)メチル]−フェノキシ}酢酸メチル(36mg,0.082mmol)の溶液に、n−プロピルイソシアネート(Aldrich,16μL,0.17mmol)を加え、反応混合物を室温にて18時間攪拌した。次いで、PS−トリスアミン樹脂(80mg,Novabiochem,3.5mmol/g)を加え、得られた混合物を室温にてさらに5時間攪拌した。濾過による樹脂の除去、続いて、溶媒の蒸発により、47mg(99%)の表記化合物を黄色油として得た。HPLC,Rt:5.5min(純度:96.9%)。
工程b)[4−({{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}[(プロピルアミノ)カルボニル]−アミノ}メチル)フェノキシ]酢酸の形成
MeOH/THF(2ml,(1/1))中の[4−({{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}[(プロピルアミノ)カルボニル]−アミノ}メチル)フェノキシ]酢酸メチル(47mg,0.089mmol)の溶液に、NaOHの水溶液(2mL,1N)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、HCLの溶液(7mL,1N)を加え、Et
2O(2×7mL)で抽出した。合わせた有機層をNa
2SO
4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、42mg(77%)の表記化合物を黄色油として得た。HPLC,Rt:5.1min(純度:83.9%)。LC/MS,M
+(ESI):513.4,M
-(ESI):511.4。
1H NMR(DMSO−d6)δ:7.49(d,J=8.3Hz,2H),7.44(d,J=7.9Hz,2H),7.22(m,4H),7.11(d,J=8.8Hz,2H),6.86(d,J=8.8Hz,2H),6.53(t,J=5.3Hz,1H),4.63(s,2H),4.37(s,2H),4.31(s,2H),3.03(m,2H),2.60(t,J=7.7Hz,2H),1.58−1.22(m,6H),0.89(t,J=7.3Hz,3H),0.78(t,J=7.4Hz,3H)。
実施例13:{4−[({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}{[(4−シアノフェニル)アミノ]カルボニル}アミノ)メチル]フェノキシ}酢酸
工程a)[4−({{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}[(4−シアノアニリノ)−カルボニル]アミノ}メチル)フェノキシ]酢酸メチルの形成
無水DCM(2ml)中の{4−[({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)メチル]−フェノキシ}酢酸メチル(37mg,0.084mmol)の溶液に、4−シアノフェニルイソシアネート(Aldrich,45mg,0.31mmol)を加え、反応混合物を室温にて18時間攪拌した。次いで、PS−トリスアミン樹脂(75mg,Novabiochem,3.5mmol/g)およびDMF(1mL)を加え、得られた反応混合物を室温でさらに5時間攪拌した。濾過による樹脂の除去、続いての、溶媒の蒸発により、65mg(97%)の表記化合物を淡黄色油として得た。HPLC,Rt:5.7min(純度:74.1%)。
工程b){4−[({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}{[(4−シアノフェニル)アミノ]−カルボニル}アミノ)メチル]フェノキシ}酢酸の形成
MeOH/THF(2ml,(1/1))中の[4−({{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}[(4−シアノアニリノ)−カルボニル]アミノ}メチル)フェノキシ]酢酸メチル(65mg)の溶液に、NaOHの水溶液(2mL,1N)を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。次いで、HCLの溶液(7mL,1N)を加え、Et
2O(2×7mL)で抽出した。合わせた有機層をNa
2SO
4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、48mgの表記化合物を黄色粉末として得た。HPLC,Rt:5.2min(純度:75.0%)。LC/MS,M
+(ESI):572.4,M
-(ESI):570.4。
1H NMR(DMSO−d6)δ:7.70(m,5H),7.51(d,J=7.9Hz,2H),7.44(d,J=7.9Hz,2H),7.28−7.16(m,6H),6.89(d,J=8.7Hz,2H),4.64(s,2H),4.56(s,2H),4.51(s,2H),2.60(t,J=7.7Hz,2H),1.55(m,2H),1.28(m,2H),0.89(t,J=7.2Hz,3H)。
実施例14:5−((4−tert−ブチルベンジル){4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2−ヒドロキシ安息香酸、塩酸塩
工程a)6−((4−tert−ブチルベンジル){4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オンの形成
無水DCE(3mL)中の6−({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン(150mg,0.34mmol)の溶液に、4−tert−ブチルベンズアルデヒド(Aldrich,85μL,0.51mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(110mg,0.51mmol)を加えた。反応混合物を室温で72時間攪拌した。減圧下で溶媒を除去した。残渣をNaOHの水溶液(2mL,1N)で取り、Et2O(6ml)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(ペンタン/DCM(2/3))による精製により、71mg(31%)の表記化合物を黄色油として得た。HPLC,Rt:6.4min(純度:86.3%)。1H NMR(CDCl3)δ:7.85−6.90(m,15H),4.62(brs,4H),2.62(t,J=7.6Hz,2H),1.70(s,6H),1.61(m,2H),1.33(m,2H),1.30(s,9H),0.93(t,J=7.2Hz,3H)。
工程b)5−((4−tert−ブチルベンジル){4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2−ヒドロキシ安息香酸、塩酸塩の形成
ジオキサン(2ml)中の6−((4−tert−ブチルベンジル){4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン(71mg,0.12mmol)の溶液に、水(0.2mL)中のLiOH水和物(25mg,0.60mmol)の溶液を加えた。反応混合物を80℃にて3時間加熱した。ジオキサン中のHClの溶液(1mL,4N)およびNaClの飽和水溶液(5mL)を加え、Et
2O(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をNa
2SO
4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をEt
2O中のHCl溶液(1mL,1N)およびDCM(1mL)に溶解させた。減圧下での溶媒の蒸発により、57mg(64%)の表記化合物をベージュ色固体として得た。HPLC,Rt:5.7min(純度:79.0%)。
1H NMR(CDCl
3)δ:8.08−6.85(m,15H),4.69(brs,4H),2.61(t,J=7.7Hz,2H),1.59(m,2H),1.34(m,2H),1.24(s,9H),0.93(t,J=7.3Hz,3H)。
実施例15:(4−{[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(2−チエニルスルホニル)アミノ]メチル}フェノキシ)酢酸
工程a)(4−{[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(2−チエニルスルホニル)−アミノ]メチル}フェノキシ)酢酸メチルの形成
無水ピリジン(2ml)中の{4−[({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)メチル]−フェノキシ}酢酸メチル(40mg,0.091mmol)の冷溶液(0℃)に、塩化2−チオフェンスルホニル(Aldrich,82mg,0.45mmol)を加え、反応混合物を0℃にて4時間、および室温にてさらに15時間攪拌した。反応混合物をHCLの溶液(1N)で希釈し、DCM(3×)で抽出した。合わせた有機層をNa
2SO
4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、30mg(56%)の表記化合物を黄色油として得た。HPLC,Rt:5.9min(純度:92.5%)。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.61(dd,J=5.3,1.5Hz,1H),7.58(dd,J=3.8,1.5Hz,1H),7.44(d,J=8.3Hz,2H),7.39(d,J=7.9Hz,2H),7.17(d,J=8.3Hz,2H),7.12(dd,J=5.3,3.8Hz,1H),7.04(m,4H),6.78(d,J=8.7Hz,2H),4.61(s,2H),4.33(s,2H),4.30(s,2H),3.81(s,3H),2.63(t,J=7.7Hz,2H),1.61(m,2H),1.37(m,2H),0.94(t,J=7.2Hz,3H)。
工程b)(4−{[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(2−チエニルスルホニル)アミノ]−メチル}フェノキシ)酢酸の形成
MeOH/THF(4ml,(1/1))中の(4−{[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(2−チエニルスルホニル)アミノ]−メチル}フェノキシ)酢酸メチル(30mg,0.051mmol)の溶液に、NaOHの水溶液(2mL,1N)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。次いで、HCLの溶液(9mL,1N)を加え、Et
2O(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をNa
2SO
4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、30mg(97%)の表記化合物を緑色油として得た。HPLC,Rt:5.3min(純度:95.3%)。LC/MS,M
+(ESI):574.2,M
-(ESI):572.3。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.60(m,2H),7.44(d,J=8.3Hz,2H),7.38(d,J=7.9Hz,2H),7.17(d,J=7.9Hz,2H),7.12(m,1H),7.05(m,4H),6.80(d,J=8.7Hz,2H),4.66(s,2H),4.33(s,2H),4.31(s,2H),2.63(t,J=7.5Hz,2H),1.61(m,2H),1.37(m,2H),0.94(t,J=7.4Hz,3H)。
実施例16:5−[(1−{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]フェニル}ペンチル)オキシ]−2−ヒドロキシ安息香酸
工程a)1−{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]フェニル}−1−ペンタノールの形成
無水THF(40mL)中の4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンズアルデヒド(2.6g,10.0mmol;EP03103780.7に開示された方法に従って得ることができる中間体)の冷(−78℃)溶液に、THF中の塩化ブチルマグネシウムの溶液(7.5mL,15.00mmol,2N)を滴下した。得られた溶液を−78℃で1時間攪拌し、次いで、室温に到達させ、室温で5時間攪拌した。HCLの溶液(10mL,1N)を加え、得られた混合物をEt
2O(3×)で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、2.45g(76%)の表記化合物を白色固体として得た。HPLC,Rt:5.4min(純度:100%)。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.51(d,J=8,2Hz,2H),7.44(d,J=8.3Hz,2H),7.32(d,J=8.2Hz,2H),7.16(d,J=8.3Hz,2H),4.68(t,J=7.2Hz,1H),2.62(t,J=7.9Hz,2H),1.88−1.19(m,10H),0.98−0.83(m,6H)。
工程b)7−[(1−{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]フェニル}ペンチル)オキシ]−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オンの形成
無水トルエン(10mL)中の7−ヒドロキシ−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン(363mg,1.87mmol,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,2000,4265−4278に記載)およびトリ−n−ブチルホスフィン(378ml,1.87mmol)の溶液を0℃で冷却した。この溶液にN,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド(322mg,1.87mmol)を一度に加え、得られた反応混合物を0℃にて10分間攪拌した。次いで、1−{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]フェニル}−1−ペンタノール(461.5mg;1.44mmol;1.0eq.)を加え、得られた混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(EtOAc/c−Hex(1/9))によって精製して、456mg(64%)の表記化合物を得た。HPLC,Rt:6.2min(純度:97.0%)。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.78(d,J=8.7Hz,1H),7.50(d,J=8.3Hz,2H),7.42(d,J=8.2Hz,2H),7.29(d,J=8.3Hz,2H),7.15(d,J=8.3Hz,2H),6.61(dd,J=2.4Hz,J=9.0Hz,1H),6.29(d,J=2.3Hz,1H),5.16−5.07(m,1H),2.61(t,J=7.8Hz,2H),2.08−1.93(m,1H),1.91−1.75(m,1H),1.73−1.24(m,14H),0.98−0.84(m,6H)。
工程c)4−[(1−{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]フェニル}ペンチル)オキシ]−2−ヒドロキシ安息香酸の形成
EtOH(10mL)中の7−[(1−{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]フェニル}ペンチル)オキシ]−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン(370mg,0.74mmol)の溶液にNaOHの水溶液(0.75mL,3.75mmol,5N)を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。HCLの溶液(10mL,1N)を加え、得られた反応混合物をEt
2O(3×)で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、320mg(94%)の表記化合物を無色油として得た。HPLC,Rt:6.8min(純度:99.8%)。LC/MS,M
-(ESI):455.3。
1H NMR(CDCl
3)δ:10.5(s,1H),9.66(brs,1H),7.72(d,J=9.0Hz,1H),7.48(d,J=8.3Hz,2H),7.41(d,J=8.3Hz,2H),7.28(d,J=8.3Hz,2H),7.15(d,J=8.3Hz,2H),6.45(dd,J=2.3Hz,J=9.0Hz,1H),6.35(d,J=2.3Hz,1H),5.14(t,J=7.8Hz,1H),2.61(t,J=7.9Hz,2H),2.09−1.93(m,1H),1.90−1.75(m,1H),1.66−1.19(m,8H),0.96−0.84(m,6H)。
実施例17:7−[(1−{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]フェニル}ペンチル)オキシ]−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−グルシトール)塩
EtOH(5mL)中の7−[(1−{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]フェニル}ペンチル)オキシ]−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン(354mg,0.78mmol)の溶液に、N−メチル−D−グルカミン(151mg、0.78mmol)を加え、得られた反応混合物を完全に溶解するまで攪拌した。溶媒のほとんどの蒸発の後(約80%)、水(10mL)を溶液に加え、得られた混合物を凍結乾燥して、461mg(91%)の表記化合物を白色固体として得た。HPLC,Rt:6.0min(純度:99.7%)。M
-(ESI):455.2。
実施例18:(4−{[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(エチルスルホニル)アミノ]−メチル}フェノキシ)酢酸
工程a)(4−{[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(エチルスルホニル)−アミノ]メチル}フェノキシ)酢酸メチルの形成
無水ピリジン(2mL)中の{4−[({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−メチル]フェノキシ}酢酸メチル(38mg,0.086mmol)の冷溶液(0℃)に塩化エタンスルホニル(Fluka,40μl,0.43mmol)を加え、反応混合物を0℃にて4時間、および室温にてさらに15時間攪拌した。反応混合物をHCLの溶液(1N)で希釈し、DCM(3×)で抽出した。合わせた有機層をMgSO
4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(cHex/EtOAc)による精製によって、7mg(15%)の表記化合物を無色油として得た。LC/MS,M
+(ESI):534.3(純度:94.5%)。
工程b)(4−{[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(エチルスルホニル)アミノ]−メチル}フェノキシ)酢酸の形成
EtOH(1mL)中の(4−{[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(エチルスルホニル)アミノ]−メチル}フェノキシ)酢酸メチル(7mg,0.013mmol)の溶液に、NaOHの水溶液(20μL,5N)を加えた。反応混合物を70℃にて2時間攪拌した。次いで、HCLの溶液(1N)を加え、EtOAc(2×)で抽出した。合わせた有機層をNa
2SO
4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して6mg(90%)の表記化合物を淡黄色油として得た。HPLC,Rt:5.0min(純度:75.0%)。LC/MS,M
+(ESI):520.5、M
-(ESI):518.3。
実施例19:5−{[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]カルボニル}−2−ヒドロキシ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)−グルシトール)塩
工程a)2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−カルボン酸の形成
アセトン(10mL)、TFA(30mL)およびTFAA(10mL)中の4−ヒドロキシイソフタル酸(Aldrich,5.0g,27.5mmol)の懸濁液を100℃にて24時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をHCLの溶液(100mL,1N)で取り、EtOAc(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO
4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗製化合物をEt
2O(50mL)中で再結晶して、4.67g(77%)の表記化合物をベージュ色粉末として得た。
1H NMR(DMSO−d
6)δ:8.37(d,J=1.9Hz,1H),8.19(dd,J=2.2 および 8.7Hz,1H),7.23(d,J=8.3Hz,1H),1.72(s,6H).HPLC,Rt:2.40min(純度:95.7%)。
工程b)N−{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}−1−ヘキサナミンの形成
DCE(15.00mL)中の4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンズアルデヒド(334mg,1.27mmol,EP03103780.7に開示された方法に従って得ることができる中間体)およびヘキシルアミン(Aldrich,98μL,1.53mmol)の溶液に、酢酸(110μL)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(405mg,1.91mmol)を加え、得られた混合物を室温にて3時間攪拌した。次いで、反応混合物をDCMで希釈し、NaHCO
3の飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO
4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM,DCM/MeOH/NH
4OH98:2:1、次いで、95:5:1)によって精製して、144mg(32%)の表記化合物を得た。HPLC,Rt:4.59min(純度:98.7%)。
1H NMR(CDCl
3)δ:0.87(t,J=6.9Hz,3H),0.91(t,J=7.3Hz,3H),1.28−1.64(m,13H),2.6(t,J=7.3Hz,4H),3.78(s,2H),7.14(d.J=8.1Hz,2H),7.28(d,J=8.3Hz,2H),7.42(d,J=8.3Hz,2H),7.47(d,J=8.1Hz,2H)。
工程c)N−{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}−N−ヘキシル−2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミドの形成
DCM(10mL)中のN−{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}−1−ヘキサナミン(144mg,0.41mmol)、2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−カルボン酸(92mg,0.41mmol)、EDC.HCl(87mg,0.46mmol)、HOBT(61mg,0.46mmol)およびDIEA(105μL,0.62mmol)の溶液を室温にて一晩攪拌した。次いで、反応混合物をDCMで希釈し、NaHCO
3の飽和水溶液、NH
4Clの飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO
4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/c−Hex(20/80))によって精製して、108mg(47%)の表記化合物を無色油として得た。HPLC,Rt:6.14min(純度:99.9%)。
1H NMR(CDCl
3)δ:0.82(m,3H),0.91(t,J=7.3Hz,3H),1.32−1.40(m,10H),1.57(m,2H),1.72(s,6H),2.59(t,J=7.6Hz,2H),3.16−3.41(m,2H),4.40−4.72(m,2H),7.00(m,2H),7.14(d,J=8.3Hz,2H),7.25(m,1H),7.42(d,J=8.1Hz,2H),7.48(d,J=8.1Hz,2H),7.61(m,1H),8.03(s,1H)。
工程d)5−{[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]カルボニル}−2−ヒドロキシ安息香酸の形成
THF(1mL)および水(1mL)中のN−{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}−N−ヘキシル−2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド(108mg,0.20mmol)および水酸化リチウム(120mg,2.9mmol)の溶液を70℃にて一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAcに取り、HCLの溶液(1N)およびブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、91mg(91%)の表記化合物として得た。HPLC,Rt:5.72min(純度:98.9%)。
工程e)5−{[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]カルボニル}−2−ヒドロキシ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩の形成
MeOH(2mL)中の5−{[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]カルボニル}−2−ヒドロキシ安息香酸(91mg,98mmol)の溶液に、水(2mL)中のN−メチル−D−グルカミン(35mg,0.18mmol)の溶液を加えた。水(20mL)を加え、得られた溶液を凍結乾燥して、103mgの表記化合物を白色粉末として得た。HPLC,Rt:5.73min(純度:99.6%)。LC/MS,M
+(ESI):512.2,M
-(ESI):510.2。
1H NMR(CD
3OD)δ:0.84(m,3H),0.94(t,J=7.3Hz,3H),2.28−1.40(m,8H),1.60(m,4H),2.62(t,J=7.7Hz,2H),2.69(s,3H),3.15(d,J=6.0Hz,2H),3.31(m,2H),3.63−3.83(m,5H),4.03(m,1H),4.72(m,2H),6.86(d,J=8.3Hz,1H),7.18(d,J=8.3Hz,2H),7.19(m,1H),7.40(d,J=7.9Hz,4H),7.48(d,J=7.9Hz,2H),7.99(d,J=2.3Hz,1H).M
+(ESI):512.2,M
-(ESI):510.2
実施例20:5−{[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンゾイル}(ヘキシル)アミノ]メチル}−2−ヒドロキシ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチル−アミノ)グルシトール)塩
工程a)2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−カルバルデヒドの形成
TFA(30ml)、TFAA(10ml)およびアセトン(10ml)中の5−ホルミルサリチル酸(Aldrich,4.12g,24.8mmol)の懸濁液を90℃にて一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残存する油をEtOAcに取り、NaHCO
3の飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO
4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/c−Hex(80/20))によって精製して、1.8g(35%)の表記化合物を白色粉末として得た。
1H NMR(CDCl
3)δ:1.80(s,6H),7.09(d,J=8.7Hz,1H),8.09(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),8.45(d,J=1.9Hz,H).
工程b)6−[(ヘキシルアミノ)メチル]−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オンの形成
無水DCE(20mL)中の2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−カルバルデヒド(510mg,2.47mmol)の溶液に、n−ヘキシルアミン(392μL,2.97mmol)、酢酸(212μL)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(786mg,3.71mmol)を加え、得られた混合物を室温にて3時間攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、NaHCO
3の飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO
4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/c−Hex(20/80))による精製によって、627mg(87%)の表記化合物を得た。HPLC,Rt:2.70min(純度:86.4%)。
1H NMR(CDCl
3)δ:0.85(t,J=6.8Hz,3H),1.28(m,6H),1.48(m,2H),1.70(s,6H),2.41(m,1H),2.58(t,J=7.3Hz,2H),3.74(s,2H),6.90(d,J=8.5Hz,1H),7.53(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),7.86(d,J=2.1Hz,1H).
工程c)4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]安息香酸メチルの形成
乾燥アセトニトリル(300mL)中の1−ブチル−4−エチニルベンゼン(Aldrich,25.0g,0.157mol)および4−ブロモ安息香酸メチル(Aldrich,30.9g,0.143mol)の溶液に、窒素下で、ヨウ化第一銅(1.36g,7.18mmol)、TEA(43.6g,0.431mol)、続いて、Pd(PPh
3)
2Cl
2(5.0g,7.18mmol)を加え、反応混合物を85℃にて20時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をEt
2O(300ml)で取り、水およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO
4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(PetEther)による精製によって、23.0g(55%)の表記化合物を得た。
工程d)4−(4−ブチルフェニルエチニル)安息香酸の形成
MeOH(200ml)中の4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]安息香酸メチル(23.0g,0.078mol)の溶液にLiOH(3.6g,0.157mol)、続いて、水(50mL)を加え、反応混合物を室温にて5時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をHCLの溶液(1.5M)で酸性化し、固体が沈殿した。沈殿を濾過し、乾燥して、19.5g(89%)の表記化合物を得た。
1H NMR(DMSO−d
6)δ:13.1(brs,1H),7.96(dd,J=1.6 and 6.7Hz,2H),7.64(d,J=6.8Hz,2H),7.49(d,J=8.1Hz,2H),7.25(d,J=8.2Hz,2H),2.60(t,J=7.5Hz,2H),1.55(m,2H),1.29(m,2H),0.88(t,J=7.3Hz,3H)。
工程e)4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]−N−[(2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)メチル]−N−ヘキシルベンズアミドの形成
DCM(15mL)中の4−(4−ブチルフェニルエチニル)安息香酸(330mg,1.19mmol)、EDC.HCl(231mg,1.21mmol)、HOBT(163mg,1.21mmol)およびDIEA(256μl,1.51mmol)の溶液を室温で10分間攪拌した。次いで、DCM(5mL)中の6−[(ヘキシルアミノ)メチル]−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン(293mg,1.01mmol)の溶液を加え、得られた混合物を室温にて3時間攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、NaHCO
3の飽和水溶液、HCLの溶液(1N)およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO
4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/c−Hex(20/80))による精製によって、420mg(73%)の表記化合物を得た。HPLC,Rt:6.18min(純度:92.3%)。X−Terraカラムでの分取用HPLCによる第二の精製により、表記化合物(300mg,54%収率)が白色粉末として単離された。HPLC,Rt:6.15min(純度:99.1%)。LC/MS,M
+(ESI):552.7。
1H NMR(CDCl
3)δ:0.82(m,3H),0.91(t,J=7.3Hz,3H),1.09−1.41(m,8H),1.53(m,4H),1.72(s,6H),2.60(t,J=7.6Hz,2H),3.16−3.45(m,2H),4.50−4.70(m,2H),6.96(d,J=8.5Hz,1H),7.15(d,J=8.1Hz,2H),7.37(d,J=8.3Hz,2H),7.42(d,J=7.9Hz,2H),7.52−7.84(m,4H)。
工程f)5−{[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンゾイル}(ヘキシル)アミノ]メチル}−2−ヒドロキシ安息香酸の形成
表記化合物は、4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]−N−[(2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)メチル]−N−ヘキシルベンズアミド(300mg,0.54mmol)から実施例19、工程c)に記載された手法に従って調製して、253mg(91%)の白色粉末を得た。HPLC,Rt:5.74min(純度:99.6%)。LC/MS,M
-(ESI):509.9。
工程g)5−{[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンゾイル}(ヘキシル)アミノ]メチル}−2−ヒドロキシ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩の形成
MeOH(5mL)中の5−{[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンゾイル}(ヘキシル)アミノ]メチル}−2−ヒドロキシ安息香酸(253mg,0.49mmol)の溶液に、水(2mL)中のN−メチル−D−グルカミン(97mg、0.49mmol)の溶液を加えた。水(20mL)を加え、得られた溶液を凍結乾燥して、306mgの表記化合物を白色粉末として得た。HPLC,Rt:5.75min(純度:99.8%)。LC/MS,M
+(ESI):512.0,M
-(ESI):509.9。
1H NMR(CD
3OD)δ:0.81(m,3H),0.94(t,J=7.4Hz,3H),1.07(m,3H),1.37(m,5H),1.58−1.71(m,4H),2.63(t,J=7.7Hz,2H),2.69(s,3H),3.14(d,J=6.0Hz,2H),3.29(m,1H),3.43(m,1H),3.61−3.83(m,5H),4.04(t,J=6.4Hz,1H),4.69(s,1H),4.85(s,1H),6.80(m,1H),7.08(m,0.5H),7.19(d,J=8.3Hz,2H),7.41−7.47(m,4.5H),7.57(m,2H),7.72(m,0.5H),7.85(m,0.5H)。C
33H
37NO
4・C
7H
17NO
5・1.5H
2Oについての元素分析:計算値C65.46;H7.83;N3.82%;実測値C65.50;H7.69;N3.80%
実施例21:5−{[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]スルホニル}−2−ヒドロキシ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グリシトール)塩
工程a)5−{[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]スルホニル}−2−ヒドロキシ安息香酸の形成
ジオキサン(5mL)および水(5mL)中のN−{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}−1−ヘキサナミン(323mg,0.93mmol)、塩化3−ヒドロキシ−4−カルボキシベンゼンスルホニル(231mg,0.98mmol)およびK
2CO
3(385mg,2.79mmol)の溶液を室温にて一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をHCLの溶液(1N)で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。X−Terraカラムを用いる分取用HPLCによる精製によって、287mg(56%)の表記化合物を白色粉末として得た。HPLC Rt:6.01min(純度:97.8%)。LC/MS,M
-(ESI):546.7。
1H NMR(CD
3OD)δ:0.82(t,J=7.00Hz,3H),0.94(t,J=7.3Hz,3H),1.12(m,6H),1.38(m,4H),1.61(qt,J=7.6Hz,2H),2.63(t,J=7.7Hz,2H),3.14(t,J=7.5Hz,2H),4.39(s,2H),7.19(d,J=7.2Hz,2H),7.33−7.48(m,8H),8.06(d,J=7.9Hz,1H)。
工程b)5−{[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]スルホニル}−2−ヒドロキシ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩の形成
MeOH(5mL)中の5−{[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]スルホニル}−2−ヒドロキシ安息香酸(287mg,0.52mmol)の溶液に、水(4mL)中のN−メチル−D−グルカミン(102mg,0.52mmol)の溶液を加えた。水(20mL)を加え、得られた溶液を凍結乾燥して、300mgの表記化合物を白色粉末として得た。HPLC,Rt:5.98min(純度:99,9%)。LC/MS,M
-(ESI):545.9。
1H NMR(CD
3OD)δ:0.79(t,J=7.0Hz,3H),0.92(t,J=7.2Hz,3H),1.28(m,6H),1.33(m,4H),1.58(m,2H),2.60(t,J=7.3Hz,2H),2.70(s,3H),3.08(t,J=7.2Hz,2H),3.16(m,2H),3.68−3.83(m,4H),4.33(m,1H),4.33(s,2H),7.15−7.45(m,10H),8.02(d,J=7.9Hz,1H)。C
32H
37NO
5S・C
7H
17NO
5・H
2Oについての元素分析:計算値:C61.56;H7.42;N3.68%;実測値:C61.70;H7.30;N3.71%。
実施例22:4−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]−2−ヒドロキシ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩の形成
工程a)7−[4−(4−ブチル−フェニルエチニル)−ベンジルアミノ]−2,2−ジメチル−ベンゾ[1,3]ジオキシン−4−オンの形成
トルエン(30mL)中の4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンズアルデヒド(2.0g,7.63mmol;EP03103780.7に開示された方法に従って得ることができる中間体)および7−アミノ−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン(1.47g,7.63mmol)の溶液を、水を共沸除去しつつ、96時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で減縮した。次いで、MeOH(15mL)およびTHF(15mL)を加え、得られた混合物を0℃で冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(375mg,9.9mmol)を何回かに分けて加え、混合物を0℃にて1時間、次いで、室温にて3時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(60mL)で希釈し、NaOHの水溶液(3×15mL,1N)で洗浄した。有機層をMgSO
4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。Et
2O(100mL)を加え、得られた白色沈殿を濾過して、2.2g(66%)の表記化合物を白色固体として得た。HPLC,Rt:5.62min(純度:93.6%)。LC/MS,M
-(ESI):438.3,M
+(ESI):440.2。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.71(d,J=8.6Hz,1H),7.50(d,J=8.3Hz,2H),7.42(d,J=8.3Hz,2H),7.29(d,J=7.9Hz,2H),7.14(d,J=7.9Hz,2H),6.32(m,1H),6.01(m,1H),4.38(s,2H),2.61(t,J=7.5Hz,2H),1.60(s,6H),1.65−1.50(m,2H),1.42−1.28(m,2H),0.91(t,J=7.5Hz,3H)。
工程b)7−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オンの形成
DMSO(32mL)中の7−[4−(4−ブチル−フェニルエチニル)−ベンジルアミノ]−2,2−ジメチル−ベンゾ[1,3]−ジオキシン−4−オン(1.16g,2.64mmol)の溶液に水素化ナトリウム(159mg,3.96mmol,油中55〜65%)を加え、得られた混合物を室温にて2分間攪拌し、次いで、1−ブロモヘキサン(559μl,3.96mmol)を加えた。赤色溶液を室温にて2時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(70mL)に注ぎ、HCLの溶液(2×30mL,0.1N)および水(6×30mL)で洗浄した。有機層をMgSO
4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗混合物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(c−Hex/EtOAc(6/1))によって精製して、795mg(56%)の表記化合物を黄色油として得た。HPLC,Rt:6.4min(純度:98.3%)。M
+(ESI):524.5。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.71(d.J=8.7Hz,1H),7.47(d,J=8.3Hz,2H),7.41(d,J=7.9Hz,2H),7.13(m,4H),6.36(m,1H),6.04(m,1H),4.58(s,2H),3.40(t,J=7.7Hz,2H),2.61(t,J=7.7Hz,2H),1.76−1.48(m,8H),1.42−1.20(m,10H),0.95−0.82(m,6H)。
工程c)4−{[4−(4−ブチル−フェニルエチニル)−ベンジル}−ヘキシル−アミノ]−2−ヒドロキシ−安息香酸の形成
THF(18mL)中の7−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン(613mg,1.2mmol)の溶液に、水(5.0mL)中の水酸化リチウム一水和物(1.47g,35.1mmol)の懸濁液を加えた。得られた混合物を48時間還流した。得られた混合物をEt
2O(60mL)で希釈し、HCLの溶液(3×15mL,1N)およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO
4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、443mg(78%)の表記化合物を黄色粉末として得た。HPLC,Rt:6.2min(純度:97.7%)。LC/MS,M
-(ESI):482.2。
1H NMR(CDCl
3)δ:10.59(s,1H),7.66(d,J=9Hz,1H),7.45(m,4H),7.13(m,4H),6.21(m,1H),6.14(m,1H),4.58(s,2H),3.40(m,2H),2.60(t,J=7.5Hz,2H),1.72−1.51(m,2H),1.42−1.20(m,10H),0.95−0.82(m,6H)。
工程d)4−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]−2−ヒドロキシ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩の形成
THF/EtOH(10mL)中の4−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]−2−ヒドロキシ安息香酸(475mg,0.98mmol)の溶液に、水(50mL)中のN−メチル−D−グルカミン(192mg,0.98mmol)の溶液を加えた。得られた溶液を凍結乾燥して、615mg(92%)の表記化合物を淡黄色粉末として得た。HPLC,Rt:6.1min(純度:98.2%)。LC/MS,M
-(ESI):482.0。
実施例23:5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸
工程a)5−({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2−フルオロ安息香酸エチルの形成
トルエン(30ml)中の5−アミノ−2−フルオロ安息香酸メチル(1.20g,7.1mmol;J.Chem.Soc.Perkin Trans.I,1975,1283−1284およびJ.Org.Chem.,1990,2034−2044)および4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンズアルデヒド(1.95g,7.4mmol;EP03103780.7に開示された方法に従って得ることができる中間体)の溶液を、水を共沸除去しつつ、2.5時間加熱還流した。反応混合物を0℃まで冷却し、次いで、MeOH(30mL)および水素化ホウ素ナトリウム(540mg,14.2mmol)を加えた。反応混合物を0℃にて30分、次いで、室温で1時間攪拌した。反応混合物をNaClの飽和水溶液(100mL)および水(30mL)で希釈し、次いで、Et
2O(300mL+50mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO
4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残存する茶色ガム状油をMeOH(10mL)中に取り、白色固体を沈殿させた。濾過およびMeOH(2×)での洗浄によって、2.23g(76%)の表記化合物を白色粉末として得た。HPLC,Rt:5.8min(純度:98.2%)。LC/MS,M
-(ESI):414.0。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.51(d,J=7.9Hz,2H),7.45(d,J=8.0Hz,2H),7.34(d,J=8.0Hz,2H),7.17(m,3H),6.97(m,1H),6.76(m,1H),4.35(s,2H),3.92(s,3H),2.63(t,J=7.8Hz,2H),1.61(m,2H),1.37(m,2H),0.94(t,J=7.4Hz,3H)。
工程b)5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸メチルの形成
無水DCE(8mL)中の5−({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2−フルオロ安息香酸メチル(500mg,1.20mmol)の懸濁液に、ヘキサナール(0.25mL,2.07mmol)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(825mg,3.89mmol)を加えた。反応混合物を70℃にて3.5時間攪拌した。次いで、反応混合物を水(10mL)で希釈し、DCM(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO
4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(cHex/EtOAc)による精製によって、460mg(77%)の表記化合物を淡黄色油として得た。HPLC,Rt:6.3min(純度:99.9%)。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.47(d,J=8.3Hz,2H),7.44(d,J=8.3Hz,2H),7.18(m,5H),6.95(dd,J=10.1,9.0Hz,1H),6.74(m,1H),4.52(s,2H),3.91(s,3H),3.38(t,J=7.7Hz,2H),2.63(t,J=7.7Hz,2H),1.60(m,4H),1.42−1.25(m,8H),0.92(m,6H)。
工程c)5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸の形成
MeOH(40mL)中の5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸メチル(454mg,0.91mmol)の溶液に、NaOHの水溶液(2.7mL,1N)を加えた。反応混合物を50℃にて36時間攪拌した。次いで、HCLの溶液(5mL,1N)を加え、反応混合物を水(100mL)に注ぎ、Et
2O(200mL+2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO
4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、396mg(90%)の表記化合物をベージュ色粉末として得た。HPLC,Rt:5.8min(純度:99.1%)。LC/MS,M
+(ESI):486.1,M
-(ESI):484.0。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.48(d,J=8.3Hz,2H),7.44(d,J=8.3Hz,2H),7.29(dd,J=5.6,3.3Hz,1H),7.17(m,4H),6.97(dd,J=10.2,9.0Hz,1H),6.78(ddd,J=9.0,3.4,3.3Hz,1H),4.52(s,2H),3.39(t,J=7.6Hz,2H),2.62(t,J=7.6Hz,2H),1.61(m,4H),1.42−1.25(m,8H),0.94(t,J=7.3Hz,3H),0.90(t,J=6.8Hz,3H)。
実施例24:5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩の形成
MeOH(3mL)中の5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸(378mg,0.78mmol)の溶液に、水(1mL)中のN−Me−D−グルカミン(152mg,0.78mmol)の溶液を加えた。次いで、水(30mL)を加え、得られた溶液を凍結乾燥して、493mg(93%)の表記化合物を淡黄色油として得た。HPLC,Rt:5.8min(純度:98.0%)。LC/MS,M
+(ESI):486.1,M
-(ESI):483.9。
実施例25:5−{[{2−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]カルボニル}−2−ヒドロキシ安息香酸
工程a)N−{2−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}−1−ヘキサナミンの形成
表記化合物は2−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンズアルデヒド(1.12g,4.28mmol;EP03103780.7に開示された方法に従って得ることができる中間体)およびn−ヘキシルアミン(Aldrich,294μl,5.13mmol)から実施例19、工程b)に記載された手法に従って調製した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH/NH
4OH 98/2/1)による粗生成物の精製によって、174mg(12%)の表記化合物を得た。HPLC,Rt:4.39min(純度:91.6%)。LC/MS,M
+(ESI):348.4。
1H NMR(CDCl
3)δ:0.82(t,J=6.8Hz,3H),0.91(t,J=7.3Hz,3H),1.23−1.40(m,8H),1.46−1.64(m,4H),2.25(m,1H),2.62(t,J=7.5Hz,4H),4.00(s,2H),7.15(d,J=8.3Hz,2H),7.17−7.26(m,2H),7.39(m,1H),7.42(d,J=8.3Hz,2H),7.50(dd,J=7.3,1.7Hz,1H)。
工程b)N−{2−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}−N−ヘキシル−2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミドの形成
DCM(10mL)中のN−{2−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}−1−ヘキサナミン(174mg,0.50mmol)、2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−カルボン酸(122mg,0.55mmol)、EDC.HCl(115mg,0.60mmol)、DIEA(102μl,0.60mmol)およびHOBT(81mg,0.60mmol)の溶液を室温にて3時間攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、NaHCO
3の飽和水溶液、HCLの溶液(1N)およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO
4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/c−Hex(20/80))による精製によって、238mg(87%)の表記化合物を得た。HPLC,Rt:6.14min(純度:86.7%)。
工程c)5−{[{2−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]カルボニル}−2−ヒドロキシ安息香酸の形成
表記化合物はN−{2−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}−N−ヘキシル−2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−カルボキサミド(238mg,0.43mmol)から実施例19、工程c)に記載された手法に従って得た。X−Terraカラムでの分取用HPLCによる精製によって、110mg(50%)の表記化合物を得た。HPLC,Rt:5.73min(純度:96.4%)。
実施例26:4−((3−シクロペンチルプロピル){4−[(4−フルオロフェニル)エチニル]ベンゾイル}アミノ)−2−ヒドロキシ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩
工程a)3−シクロペンチル−N−(2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−7−イル)プロパンアミドの形成
DCM(50mL)中の7−アミノ−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン(1.93g,10.0mmol)およびDIEA(1.55g,12.00mmol)の冷(0℃)溶液に、DCM中の塩化3−シクロペンチルプロピオニル(Aldrich,1.93g,12.0mmol)の溶液を滴下した。反応を0℃にて1時間、次いで、室温にて3時間攪拌した。反応混合物をHCLの溶液(1N)で洗浄した。有機層をMgSO
4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/c−Hex(30/70))による精製によって、3.05g(96%)の表記化合物を淡黄色油として得た。HPLC,Rt:4.26min(純度:99.6%)。LC/MS,M
+(ESI):318.2,M
-(ESI):316.2。
1H NMR(CDCl
3)δ:8.13(s,1H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.58(d,J=1.9HZ,1H),7.05(dd,J=1.9Hz,J=8.4Hz,1H),2.41(t,J=7.6Hz,2H),1.80−1.45(m,15H),1.17−1.00(m,2H)。
工程b)7−[(3−シクロペンチルプロピル)アミノ]−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オンの形成
THF(30mL)中の3−シクロペンチル−N−(2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−7−イル)プロパンアミド(2.57g,8.08mmol)の溶液に、THF中のボランの溶液(24.3ml,24.3mmol,1M)を加え、得られた混合物を室温にて2時間攪拌した。次いで、混合物を2時間還流した。THF中のボランの溶液(10.0ml,10.0mmol,1M)を再度加え、混合物をさらに5時間還流した。反応をHCl 5Nでクエンチした。次いで、溶液をNaOHの水溶液(5N)の添加によって塩基性とし、Et
2O(3×)で抽出した。合わせた有機層をMgSO
4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/c−Hex(20/80))による精製によって、2.1g(86%)の表記化合物を白色固体として得た。
工程c)4−ブロモ−N−(3−シクロペンチルプロピル)−N−(2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−7−イル)ベンズアミドの形成
ピリジン(10mL)中の7−[(3−シクロペンチルプロピル)アミノ]−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン(1.70g,5.60mmol)の冷(0℃)溶液に、塩化4−ブロモベンゾイル(Aldrich,1.47g,6.72mmol)を加え、得られた反応混合物を0℃にて10分間、室温にて30分間、および60℃にて7時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/c−Hex(15/85))による精製によって、1.6g(59%)の表記化合物を白色固体として得た。HPLC,Rt:5.2min(純度:99.5%)。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.81(d,J=7.3Hz,1H),7.35(d,J=8.7Hz,2H),7.18(d,J=8.7Hz,2H),6.76(dd,J=1.9Hz,J=8.3Hz,1H),6.56(d,J=1.9Hz,1H),3.91(t,J=7.9Hz,2H),1.80−1.25(m,17H),1.12−0.95(m,2H)。
工程d)N−(3−シクロペンチルプロピル)−N−(2,2−ジメチル−4−オン−4H−1,3−ベンゾジオキシン−7−イル)−4−[(4−フルオロフェニル)エチニル]ベンズアミドの形成
DMF(3mL)およびTEA(1mL)中の4−ブロモ−N−(3−シクロペンチルプロピル)−N−(2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−7−イル)ベンズアミド(355mg,0.73mmol)、4−フルオロフェニルアセチレン(Apollo,96mg,0.80mmol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(26mg,0.04mmol)、トリフェニルホスフィン(38mg,0.15mmol)およびヨウ化第一銅(I)(7mg,0.04mmol)の溶液をマイクロ波条件下で120℃にて25分間加熱した。次いで、反応混合物をEt
2Oで希釈し、得られた沈殿を濾過した。次いで、濾液をHCLの溶液(1N)およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO
4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/c−Hex(10/90〜20/80))による精製によって、321mg(84%)の表記化合物を得た。HPLC,Rt:5.67min(純度:97.9%)。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.78(d,J=8.3Hz,1H),7.44(m,2H),7.31(AB,J=8.4,Δ=12Hz,4H),7.01(t,J=8.5Hz,2H),6.75(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),6.58(d,J=2.1Hz,1H),3.91(t,J=7.7Hz,2H),1.40−1.71(m,15H),1.34(m,2H),1.03(m,2H)。
工程e)4−((3−シクロペンチルプロピル){4−[(4−フルオロフェニル)エチニル]ベンゾイル}アミノ)−2−ヒドロキシ安息香酸の形成
表記化合物はN−(3−シクロペンチルプロピル)−N−(2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−7−イル)−4−[(4−フルオロフェニル)エチニル]ベンズアミド(850mg,1.65mmol)から実施例19、工程c)に記載された手法に従って調製した。X−Terraカラムを用いる分取用HPLCによる粗生成物(320mg)の精製によって、207mg(70%)の表記化合物を得た。HPLC,Rt:5.28min(純度:99.3%)。LC/MS,M
-(ESI):484.2。
1H NMR(CDCl
3)δ:10.53(s,1H),7.68(d,J=8.5Hz,1H),7.42(m,2H),7.33(m,4H),7.01(t,J=8.9Hz,2H),6.71(d,J=1.9Hz,1H),6.48(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),3.91(t,J=7.6Hz,2H),1.56−1.71(m,9H),1.31(m,2H),1.03(m,2H)。
工程f)4−((3−シクロペンチルプロピル){4−[(4−フルオロフェニル)エチニル]ベンゾイル}アミノ)−2−ヒドロキシ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩の形成
MeOH(20mL)中の4−((3−シクロペンチルプロピル){4−[(4−フルオロフェニル)エチニル]ベンゾイル}アミノ)−2−ヒドロキシ安息香酸(207mg,0.43mmol)の溶液に、水(4mL)中のN−メチル−D−グルカミン(83mg,0.43mmol)の溶液を加えた。水(20mL)を加え、得られた溶液を凍結乾燥して、268mgの表記化合物を白色粉末として得た。HPLC,Rt:5.31min(純度:99.9%)。LC/MS,M
-(ESI):545.9。
1H NMR(CD
3OD)δ:0.79(t,J=7.0Hz,3H),0.92(t,J=7.2H,3H),1.28(m,6H),1.33(m,4H),1.58(m,2H),2.60(t,J=7.3Hz,2H),2.70(s,3H),3.08(t,J=7.2Hz,2H),3.16(m,2H),3.68−3.83(m,4H),4.33(m,1H),4.33(s,2H),7.15−7.45(m,10H),8.02(d,J=7.9Hz,1H)。C
30H
28NO
4F・C
7H
17NO
5・1.3H
2Oについての元素分析:計算値:C63.11;H6.81;N3.98%;実測値C62.99;H6.81;N4.03%。
実施例27:4−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンゾイル}(3−シクロペンチルプロピル)アミノ]−2−ヒドロキシ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩
工程a)4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]−N−(3−シクロペンチルプロピル)−N−(2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−7−イル)ベンズアミドの形成
表記化合物は4−ブロモ−N−(3−シクロペンチルプロピル)−N−(2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−7−イル)ベンズアミド(437mg,0.90mmol)および4−ブチルフェニルアセチレン(156mg,0.99mmol)から実施例26、工程d)に記載された手法に従って調製した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/c−Hex(10/90〜15/85))による精製によって、540mg(定量的収率)の表記化合物を得た。HPLC,Rt:6.30min(純度:94.3%)。LC/MS,M
+(ESI):563.8。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.78(d,J=8.3Hz,1H),7.38(d,J=8.1Hz,2H),7.30(AB,J=8.5,Δ=14.5Hz,4H),7.13(d,J=8.3Hz,2H),6.76(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),6.56(d,J=2.0Hz,1H),3.91(t,J=7.6Hz,2H),2.59(t,J=7.7Hz,2H),1.19−1.67(m,21H),0.99(m,2H),0.85(t,J=7.3Hz,3H)。
工程b)4−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンゾイル}(3−シクロペンチルプロピル)アミノ]−2−ヒドロキシ安息香酸の形成
表記化合物は4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]−N−(3−シクロペンチルプロピル)−N−(2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−7−イル)ベンズアミド(460mg,0.82mmol)から実施例19、工程c)に記載された手法に従って調製した。X−Terraカラムを用いる分取用HPLCによる粗生成物の精製によって、278mg(65%)の表記化合物を得た。HPLC,Rt:5.88min(純度:99.9%)。LC/MS,M
-(ESI):521.9。
1H NMR(CDCl
3)δ:10.58(s,1H),7.69(d,J=8.7Hz,1H),7.37(d,J=8.1Hz,2H),7.32(m,4H),7.11(d,J=8.1Hz,2H),6.71(d,J=2.1Hz,1H),6.48(dd,J=,8.5,1.9Hz,1H),3.91(t,J=7.6Hz,2H),2.58(t,J=7.6Hz,2H),1.54−1.71(m,11H),1.33(m,4H),1.03(m,2H),0.90(t,J=7.3Hz,3H)。
工程c)4−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンゾイル}(3−シクロペンチルプロピル)アミノ]−2−ヒドロキシ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩の形成
MeOH(20mL)中の4−((3−シクロペンチルプロピル){4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンゾイル}アミノ)−2−ヒドロキシ安息香酸(278mg,0.53mmol)の溶液に、水(4mL)中のN−メチル−D−グルカミン(104mg、0.53mmol)の溶液を加えた。水(20mL)を加え、得られた溶液を凍結乾燥して、421mgの表記化合物を白色粉末として得た。HPLC,Rt:5.84min(純度:99.9%)。LC/MS,M
-(ESI):545.9。C
34H
37NO
4・C
7H
17NO
5・4.0H
2Oについての元素分析:計算値:C62.26;H7.90;N3.54%。実測値:C62.36;H7.77;N3.54%。
実施例28:5−{[{4−[(4−フルオロフェニル)エチニル]ベンゾイル}(ヘキシル)アミノ]メチル}−2−ヒドロキシ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩
工程a)4−[(4−フルオロフェニル)エチニル]安息香酸の形成
DMF(400mL)中の4−[(4−フルオロフェニル)エチニル]ベンズアルデヒド(10.39g;46.37mmol;EP03103780.7に開示された方法に従って得ることができる中間体)の溶液に、室温にて、ペルオキソ一硫酸カリウム(28.5g,46.4mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水(2L)に注ぎ、得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、10.45g(94%)の表記化合物を白色粉末として得た。HPLC,Rt:3.98min(純度:98.6%)。
1H NMR(DMSO−d
6)δ:13.15(brs,1H),7.96(d,J=8.1Hz,2H),7.64(m,4H),7.29(t,J=8.9Hz,2H)。
工程b)N−[(2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)メチル]−4−[(4−フルオロフェニル)エチニル]−N−ヘキシルベンズアミドの形成
表記化合物は6−[(ヘキシルアミノ)メチル]−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン(490mg,1.68mmol)および4−[(4−フルオロフェニル)エチニル]安息香酸(484mg,2.02mmol)から実施例20、工程e)に記載された手法に従って調製した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/c−Hex(20/80))による粗生成物の精製によって、850mg(98%)の表記化合物を得た。HPLC,Rt:5.54min(純度:99.9%)。LC/MS,M
+(ESI):514.1。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.45−7.90(m,6H),7.37(d,J=8.1Hz,2H),7.00(t,J=8.8Hz,2H),6.94(d,J=8.5Hz,1H),4.69(s,1.5H),4.45(s,0.5H),3.39(s,0.5H),3.14(s,1.5H),1.07−1.77(m,14H),0.80(m,3H)。
工程c)5−{[{4−[(4−フルオロフェニル)エチニル]ベンゾイル}(ヘキシル)アミノ]メチル}−2−ヒドロキシ安息香酸の形成
表記化合物はN−[(2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)メチル]−4−[(4−フルオロフェニル)−エチニル]−N−ヘキシルベンズアミド(850mg,1.65mmol)から実施例19、工程c)に記載された手法に従って調製した。680mg(87%)の表記化合物が白色フォームとして単離された。HPLC,Rt:5.04min(純度:99.0%)。LC/MS,M
+(ESI):474.1,M
-(ESI):471.9。
1H NMR(CDCl
3)δ:10.83(s,1H),10.29(s,1H),7.22−7.86(m,8H),6.99(m,3H),4.7(s,1.4H),4.42(s,0.6H),3.47(s,0.6H),.3.14(s,1.4H),1.07−1.62(m,8H),0.80(m,3H)。
工程d)5−{[{4−[(4−フルオロフェニル)エチニル]ベンゾイル}(ヘキシル)アミノ]メチル}−2−ヒドロキシ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩の形成
MeOH(20mL)中の5−{[{4−[(4−フルオロフェニル)エチニル]ベンゾイル}(ヘキシル)アミノ]メチル}−2−ヒドロキシ安息香酸(680mg,1.44mmol)の溶液に、水(4mL)中のN−メチル−D−グルカミン(280mg,1.44mmol)の溶液を加えた。水(20mL)を加え、得られた溶液を凍結乾燥して、820mgの表記化合物を白色粉末として得た。HPLC,Rt:5.13min(純度:99.4%)。LC/MS,M
+(EST):475.5,M
-(ESI):471.9。C
29H
28NO
4F.C
7H
17NO
5.1.1H
2Oについての元素分析:計算値:C62.80;H6.91;N4.07%。実測値:C62.74;H6.95;N4.06%。
実施例29:5−{[{4−[(4−クロロフェニル)エチニル]ベンゾイル}(ヘキシル)アミノ]メチル}−2−ヒドロキシ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩
工程a)4−[(4−クロロフェニル)エチニル]安息香酸の形成
表記化合物は4−[(4−クロロフェニル)エチニル]ベンズアルデヒド(10.2g,42.4mmol;EP03103780.7に開示された方法に従って得ることができる中間体)から実施例28、工程a)に記載された手法に従って調製した。酢酸イソプロピル中での粗生成物のトリチュレーションによる精製によって、8.50g(78%)の表記化合物をクリーム色粉末として得た。HPLC,Rt:4.23min(純度:88.4%)。
1H NMR(DMSO−d
6)δ:13.18(brs,1H),7.96(d,J=8.3Hz,2H),7.67(d,J=8.3Hz,2H),7.61(d,J=8.5Hz,2H),7.51(d,J=8.5Hz,2H)。
工程b)4−[(4−クロロフェニル)エチニル]−N−[(2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)メチル]−N−ヘキシルベンズアミド
表記化合物は6−[(ヘキシルアミノ)メチル]−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン(648mg,2.22mmol)および4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]安息香酸(330mg,1.19mmol)から実施例20、工程e)に記載された手法に従って調製した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/c−Hex(20/80))による粗生成物の精製によって、1.12g(95%)の表記化合物を得た。HPLC,Rt:5.72min(純度:99.2%)。LC/MS,M
+(ESI):530.1。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.52−7.85(m,4H),7.44(d,J=8.5Hz,2H),7.38(d,J=8.1Hz,2H),7.31(d,J=8.5Hz,2H),6.96(d,J=8.5Hz,1H),4.70(s,1.5H),4.47(s,0.5H),3.39(s,1.5H),3.15(s,0.5H),1.21−1.72(m,14H),0.81(m,3H)。
工程c)5−{[{4−[(4−クロロフェニル)エチニル]ベンゾイル}(ヘキシル)アミノ]メチル}−2−ヒドロキシ安息香酸の形成
表記化合物はN−[(2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−6−イル)メチル]−4−[(4−クロロフェニル)エチニル]−N−ヘキシルベンズアミド(1.12g,2.1mmol)から実施例19、工程c)に記載された手法に従って調製した。930mg(90%)の表記化合物が白色フォームとして単離された。HPLC,Rt:5.23min(純度:98.8%)。LC/MS,M
+(ESI):474.1,M
-(ESI):487.9。
1H NMR(CDCl
3)δ:10.72(s,1H),7.38−7.89(m,8H),7.30(d,J=8.1Hz,2H),6.96(d,J=8.3Hz,1H),4.69(s,1.3H),4.42(s,0.7H),3.45(s,0.7H),3.15(s,1.3H),1.20−1.63(m,8H),0.81(m,3H)。
工程d)5−{[{4−[(4−クロロフェニル)エチニル]ベンゾイル}(ヘキシル)アミノ]メチル}−2−ヒドロキシ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩の形成
MeOH(20mL)中の5−{[{4−[(4−クロロフェニル)エチニル]ベンゾイル}(ヘキシル)アミノ]メチル}−2−ヒドロキシ安息香酸(930mg,1.9mmol)の溶液に、水(4mL)中のN−メチル−D−グルカミン(370mg,1.9mmol)の溶液を加えた。水(20mL)を加え、得られた溶液を凍結乾燥して、1.195gの表記化合物を白色粉末として得た。HPLC,Rt:5.28min(純度:98.9%)。LC/MS,M
+(ESI):489.7 M
-(ESI):488.0。C
29H
28NO
4Cl・C
7H
17NO
5・0.6H
2Oについての元素分析:計算値:C62.12;H6.69;N4.02%;実測値:C62.07;H6.78;N3.97%。
実施例30:2−フルオロ−5−{ヘキシル[4−(フェニルエチニル)ベンジル]アミノ}安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩
工程a)2−フルオロ−5−{[4−(フェニルエチル)ベンジル]アミノ}安息香酸メチルの形成
表記化合物は5−アミノ−2−フルオロ安息香酸メチル(500mg,2.96mmol)および4−(フェニルエチニル)ベンズアルデヒド(Fluorochem,640mg,3.10mmol)から実施例23、工程a)に記載された手法に従って調製した。表記化合物は白色粉末(717mg,68%)として得られた。HPLC,Rt:4.78min(純度:97.4%)。LC/MS,M
-(ESI):358.1。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.52−7.48(m,4H),7.32(m,5H),7.15(dd,J=5.3,3.1Hz,1H),6.94(dd,J=10.5,9.2Hz,1H),6.72(m,1H),4.33(s,2H),3.89(s,3H)。
工程b)2−フルオロ−5−{ヘキシル[4−(フェニルエチニル)ベンジル]アミノ}安息香酸メチルの形成
表記化合物は2−フルオロ−5−{[4−(フェニルエチニル)ベンジル]アミノ}安息香酸メチル(213mg,0.59mmol)およびヘキサナール(Aldrich,0.11mL,0.95mmol)を用いて、実施例23、工程b)に記載された手法に従って調製した。この表記化合物は淡黄色油(215mg,82%)として得られた。HPLC,Rt:6.1min(純度:94.5%)。LC/MS,M
+(ESI):444.2。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.51−7.44(m,4H),7.32(m,3H),7.17(m,3H),6.92(dd,J=9.8,9.7Hz,1H),6.74(m,1H),4.49(s,2H),3.88(s,3H),3.35(t,J=7.5Hz,2H),1.61(m,2H),1.29(m,6H),0.88(m,3H)。
工程c)2−フルオロ−5−{ヘキシル[4−(フェニルエチニル)ベンジル]アミノ}安息香酸の形成
表記化合物は2−フルオロ−5−{ヘキシル[4−(フェニルエチニル)ベンジル]アミノ}安息香酸メチル(215mg,0.48mmol)を用いて実施例23、工程c)に記載された手法に従って調製した。表記化合物は淡黄色粉末(181mg,87%)として得られた。HPLC,Rt:5.4min(純度:94.7%)。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.51−7.44(m,4H),7.32(m,4H),7.20(d,J=7.9Hz,2H),6.98(dd,J=9.6,9.5Hz,1H),6.90(m,1H),4.51(s,2H),3.38(t,J=7.3Hz,2H),1.63(m,2H),1.29(m,6H),0.87(t,J=7.0Hz,3H)。
工程d)2−フルオロ−5−{ヘキシル[4−(フェニルエチニル)ベンジル]アミノ}安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩の形成
表記化合物は2−フルオロ−5−{ヘキシル[4−(フェニルエチニル)ベンジル]アミノ}安息香酸(181mg,0.42mmol)を用いて実施例24に記載された手法に従って調製した。表記化合物はベージュ色粉末(223mg,85%)として得られた。HPLC,Rt:5.4min(純度:94.3%)。LC/MS,M
+(ESI):430.3,M
-(ESI):428.2。
実施例31:5−({4−[(4−クロロフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ)−2−ヒドロキシ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩
工程a)6−[((E)−{4−[(4−クロロフェニル)エチニル]フェニル}メチリデン)アミノ]−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オンの形成
トルエン(40mL)中の4−[(4−クロロフェニル)エチニル]ベンズアルデヒド(2.60g,10.9mmol;EP03103780.7に開示された方法に従って調製することができる中間体)および6−アミノ−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン(2.00g,10.36mmol)の溶液を、水を共沸除去しつつ、2時間加熱還流した。次いで、温度をゆっくりと低下させた。黄色の固体が沈殿し、MeOH(40mL)を加えた。沈殿を濾過し、MeOH(2×)で洗浄し、減圧下で乾燥して、3.98g(92%)の表記化合物を黄色粉末として得た。
1H NMR(CDCl
3)δ:8.53(s,1H),7.90(d,J=8.2Hz,2H),7.85(d,J=2.5Hz,1H),7.64(d,J=8.2Hz,2H),7.53(dd,J=,8.6,2.5Hz,1H),7.50(d,J=8.5Hz,2H),7.36(d,J=8.5Hz,2H),7.03(d,J=8.6Hz,1H)。
工程b)6−({4−[(4−クロロフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オンの形成
無水DCE(120mL)中の6−[((E)−{4−[(4−クロロフェニル)エチニル]フェニル}メチリデン)アミノ]−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン(3.73g,8.97mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(5.70g,26.9mmol)および酢酸(0.77mL,13.5mmol)の溶液を室温にて48時間攪拌した。次いで、反応混合物を水(150mL)およびNaHCO
3の飽和水溶液(100mL)で希釈し、DCM(250mLおよび100mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO
4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をDCM/ペンタン溶液から再結晶した。固体を濾過し、ペンタン(2×)で洗浄し、減圧下で乾燥して、3.50g(93%)の表記化合物を黄色粉末として得た。HPLC,Rt:5.0min(純度:98.1%)。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.51(d,J=8.2Hz,2H),7.46(d,J=8.5Hz,2H),7.34(m,4H),7.18(d,J=2.6Hz,1H),6.86(dd,J=,8.8,2.6Hz,1H),6.81(d,J=8.8Hz,1H),4.35(s,2H),4.21(brs,1H),1.71(s,6H)。
工程c)6−({4−[(4−クロロフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ)−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンズジオキシン−4−オンの形成
表記化合物は6−({4−[(4−クロロフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン(3.0g,7.18mmol)およびヘキサナール(1.39mL,11.49mmol)を用いて実施例1、工程d)に記載された手法に従って調製した。表記化合物は黄色油(3.5g,97%)として得られた。HPLC,Rt:6.3min(純度:98.0%)。LC/MS,M
+(ESI):502.0。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.46(m,4H),7.33(m,2H),7.22(m,3H),6.86(dd,J=,9.0,3.0Hz,1H),6.80(d,J=9.0Hz,1H),4.52(s,2H),3.37(t,J=7.5Hz,2H),1.71(s,6H),1.64(m,2H),1.31(m,6H),0.89(t,J=6.6Hz,3H)。
工程d)5−({4−[(4−クロロフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ)−2−ヒドロキシ安息香酸の形成
MeOH(150mL)中の6−({4−[(4−クロロフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ)−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン(3.40g,6.77mmol)の溶液に、NaOHの水溶液(5.5mL,5N)を加えた。反応混合物を室温にて1.5時間攪拌し、固体が沈殿した。水(250mL)を加え、次いで、沈殿を濾過し、水(3×)で洗浄した。固体をMeOH(150mL)で取り、NaOHの水溶液(5.5mL,5N)を加え、得られた混合物を60℃にて15時間加熱した。次いで、HCLの溶液(10mL,5N)および水(400mL)を加え、混合物をEt
2O(500+2×250mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO
4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。結晶化(アセトン/水)による精製によって、909mg(29%)の表記化合物を白色粉末として得た。HPLC,Rt:4.5min(純度:99.5%)。LC/MS,M
+(ESI):462.0,M
-(ESI):459.9。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.55(d,J=8.3Hz,2H),7.48(m,4H),7.26(d,J=7.9Hz,2H),7.00(d,J=2.8Hz,1H),6.96(dd,J=,9.0,2.8Hz,1H),6.78(d,J=9.0Hz,1H),4.47(s,2H),3.30(m,2H),1.51(m,2H),1.24(m,6H),0.83(m,3H)。
工程e)5−({4−[(4−クロロフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ)−2−ヒドロキシ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩の形成
表記化合物はTHF中の5−({4−[(4−クロロフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ)−2−ヒドロキシ安息香酸(882mg,1.91mmol)を用いて実施例1、工程g)に記載された手法に従って調製した。表記化合物は淡黄色粉末(1054mg,84%)として得られた。HPLC,Rt:4.5min(純度:99.6%)。LC/MS,M
+(ESI):462.0,M
-(ESI):460。
実施例32:5−(ヘキシル{4−[(4−メトキシフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2−ヒドロキシ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩
工程a)6−({4−[(4−メトキシフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オンの形成
表記化合物は4−[(4−メトキシフェニル)エチニル]ベンズアルデヒド(1.31g,5.53mmol;EP03103780.7に開示された方法に従って得ることができる中間体)および6−アミノ−2,2−ジメチル−ベンゾ[1,3]ジオキシン−4−オン(1.07g;5.53mmol)から実施例1、工程c)に記載された手法に従って調製した。粗生成物(1.7g)をMeOH/EtOAcからの再結晶によって精製して、1.23g(54%)の表記化合物を黄色粉末として得た。HPLC,Rt:4.77min(純度:77%)。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.46(m,4H),7.31(d,J=7.9Hz,2H),7.15(d,J=2.6Hz,1H),6.85(d,J=8.5Hz,2H),6.78(m,2H),4.30(s,2H),3.81(s,3H),1.68(s,6H)。
工程b)6−(ヘキシル{4−[(4−メトキシフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オンの形成
無水DCE(15mL)中の6−({4−[(4−メトキシフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン(416mg,1.01mmol)の溶液に、ヘキサナール(Aldrich,181μl;1.51mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(426mg,2.01mmol)および酢酸(115μl)を加えた。得られた混合物を70℃にて窒素雰囲気下で24時間加熱し、NaHCO
3の飽和水溶液に注いだ。水性層をDCMで抽出し(2回)、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/c−Hex 5:95、次いで、10:90)による精製により、520mgの表記化合物を得た(定量的)。HPLC,Rt:5.82min(純度:99.9%)。LC/MS,M
+(ESI):498.7。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.43(d,J=8.9Hz,4H),7.21(s,1H),7.16(d,J=8.1Hz,2H),6.74−6.86(m,4H),4.48(s,2H),3.80(s,3H),3.34(t,J=7.8Hz,2H),1.68(s,6H),1.61(m,2H),1.27(s,6H),0.86(m,3H)。
工程c)5−(ヘキシル{4−[(4−メトキシフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2−ヒドロキシ安息香酸の形成
MeOH(20mL)中の6−(ヘキシル{4−[(4−メトキシフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン(520mg;1.05mmol)の溶液にNaOHの水溶液(1.05mL,5N)を加えた。反応混合物を室温で1時間攪拌した。得られた黄色沈殿を濾過し、冷水で洗浄した。それを再度MeOH(20mL)およびNaOHの水溶液(2mL,5N)に再度懸濁させ、70℃にて一晩加熱した。反応混合物をHCLの溶液(1N)に注ぎ、Et
2Oで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。X−Terraカラムを用いる分取用HPLCによる精製、続いての、MeOH中での再結晶により、55mg(12%)の表記化合物を茶色粉末として得た。HPLC,Rt:4.24min(純度:95.0%)。LC/MS,M
+(ESI):458.3,M
-(ESI):456.1。
1H NMR(CDCl
3)δ:12.70(brs,1H),10.20(brs,1H),7.46(d,J=5.3Hz,2H),7.44(d,J=4.5Hz,2H),7.23(d,J=7.3Hz,2H),6.98(m,4H),6.78(d,J=9.0Hz,1H),4.46(s,2H),3.78(s,3H),3.31(m,2H),1.51(m,2H),1.25(m,6H),0.84(m,3H)。
工程d)5−(ヘキシル{4−[(4−メトキシフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2−ヒドロキシ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩の形成
表記化合物は5−(ヘキシル{4−[(4−メトキシフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2−ヒドロキシ安息香酸(55mg;0.12mmol)およびN−メチル−D−グルカミン(23.5mg;0.12mmol)から実施例1、工程g)に記載された手法に従って調製した。表記化合物はベージュ色粉末(61mg,定量的)として単離された。HPLC,Rt:4.21min(純度:99.8%)。LC/MS,M
+(ESI):458.3,M
-(ESI):456.0。
実施例33:5−[ヘキシル(4−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチニル}ベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩
工程a)2,2−ジメチル−6−[(4−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチニル}ベンジル)アミノ]−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オンの形成
表記化合物は4−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチニル}ベンズアルデヒド(1.22g;4.43mmol;EP03103780.7に開示された方法に従って得ることができる中間体)および6−アミノ−2,2−ジメチル−ベンゾ[1,3]ジオキシン−4−オン(855mg;4.43mmol)から実施例1、工程c)に記載された手法に従って調製した。ペンタンの添加に際してのDCM中での沈殿による粗生成物(2.6g)の精製によって、590mg(30%)の表記化合物を茶色固体として得た。HPLC,Rt:4.76min(純度:76.2%)。LC/MS,M
+(ESI):452,M
-(ESI):450.1,
1H NMR(CDCl
3)δ:7.59(s,4H),7.51(d,J=7.5Hz,2H),7.34(d,J=7.7Hz,2H),7.15(s,1H),6.80(m,2H),4.34(s,2H),1.68(s,6H)。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/c−Hex 10:90、次いで、20:80)による濾液の精製によって、さらに420mgの表記化合物(21%)を黄色粉末として得た。
工程b)6−[ヘキシル(4−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチニル}ベンジル)アミノ]−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オンの形成
表記化合物は2,2−ジメチル−6−[(4−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチニル}ベンジル)アミノ]−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン(427mg;0.95mmol)およびヘキサナール(Aldrich,170μl;142mmol)から実施例32、工程c)に記載された手法に従って調製して、560mgの粗生成物を得た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/c−Hex 5:90、次いで、10:90)による精製によって、395mg(78%)の表記化合物を茶色粉末として得た。HPLC,Rt:6.21min(純度:68.5%)。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.59(brs,4H),7.47(m,2H),7.30(m,3H),6.76−6.83(m,2H),4.50(s,2H),3.38(m,2H),1.68(s,6H),1.61(m,2H),1.28(m,6H),0.86(m,3H)。
工程c)5−[ヘキシル(4−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチニル}ベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシ安息香酸の形成
表記化合物は6−[ヘキシル(4−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチニル}ベンジル)アミノ]−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン(395mg,0.74mmol)から実施例32、工程c)に記載された手法に従って調製した。X−Terraカラムを用いる分取用HPLCによる精製によって、103mg(28%)の表記化合物を得た。HPLC,Rt:4.62min(純度:96.6%)。LC/MS:M
+(ESI):496.1,M
-(ESI):494.0。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.86(s,1H),7.56(m,5H),7.37(d,J=7.9Hz,2H),7.13(d,J=7.9Hz,2H),6.99(d,J=9.0Hz,1H),4.59(brs,2H),3.56(brs,2H),1.49(brs,2H),1.19(m,6H),0.80(m,3H)。
工程d)5−[ヘキシル(4−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチニル}ベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩の形成
表記化合物は5−[ヘキシル(4−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチニル}ベンジル)アミノ]−2−ヒドロキシ安息香酸(92mg;0.19mmol)から実施例1、工程g)に記載された手法に従って調製して、121mgのベージュ色粉末を得た。Rt:4.63min(純度:98.8%)。LC/MS,M
+(ESI):496.1,M
-(ESI):494.0。
実施例34:5−[4−{(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(シクロペンチルメチル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩
工程a)5−{[4−(4−ブチル−フェニルエチニル)−ベンジル]−シクロペンチルメチル−アミノ}−2−フルオロ−安息香酸メチルエステルの形成
DCE(16mL)中の5−({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2−フルオロ安息香酸メチル(800mg,1.93mmol)の溶液をシクロペンタンカルボキシアルデヒド(Aldrich,283mg,2.89mmol)、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.22g,5.78mmol)で処理した。得られた混合物を70℃にて2時間攪拌した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタン(40mL)を加え、有機層を水で2回、およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表記化合物を無色油(590mg,60%)として得た。HPLC,Rt:6.47min(純度:97.1%),LC/MS,M
+(ESI):498.1。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.42(m,4H),7.22(m,1H),7.14(m,4H),6.92(m,1H),6.75(m,1H),4.55(s,2H),3.89(s,3H),3.33(d,2H),2.60(t,J=7.7Hz,2H),2.29(m,1H),1.65(m,2H),1.70−1.46(m,6H),1.42−1.15(m,6H),0.91(t,J=7.3Hz,3H)。
工程b)5−{[4−(4−ブチル−フェニルエチニル)−ベンジル]−シクロペンチルメチル−アミノ}−2−フルオロ−安息香酸の形成
5−{[4−(4−ブチル−フェニルエチニル)−ベンジル]−シクロペンチルメチル−アミノ}−2−フルオロ−安息香酸メチルエステル(590mg,1.15mmol)を10mLのEtOHに溶解させ、水酸化ナトリウム(692μl;5.0M;3.56mmol)を加え、反応混合物を65℃にて3時間攪拌した。反応混合物を冷却し、EtOAc(50mL)を加えた。有機層をHCL(1N)で3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、491mg(88%)の表記化合物を白色固体として得た。HPLC,Rt:6.03min(純度:96.7%),M
+(ESI):484.3,M
-(ESI):482.0。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.43(m,4H),7.31(m,1H),7.14(m,4H),6.95(t,J=9.5Hz,1H),6.80(m,1H),4.56(s,2H),3.36(d,2H),2.60(t,J=7.5Hz,2H),2.30(m,1H),1.76(m,2H),1.70−1.48(m,6H),1.42−1.15(m,4H),0.91(t,J=7.4Hz,3H)。
工程c)5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(シクロペンチルメチル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩の形成
表記化合物は5−{[4−(4−ブチル−フェニルエチニル)−ベンジル]−シクロペンチルメチル−アミノ}−2−フルオロ−安息香酸(457mg,0.94mmol)を用いて実施例1、工程g)に記載した手法に従って調製した。表記化合物は白色粉末(576mg,90%)として得られた。HPLC,Rt:6.20min(純度:98.4%9),LC/MS,M
+(ESI):484.2,M
-(ESI):482.2。
実施例35:5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(3,3−ジメチルブチル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩
工程a)5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(3,3−ジメチルブチル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸メチルの形成
5−({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2−フルオロ安息香酸メチル(800mg,1.93mmol)をDCE(15mL)に溶解させ、次いで、3,3−ジメチル−ブチルアルデヒド(289mg,2.89mmol)、続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(Aldrich,1224mg,5.78mmol)を加え、得られた混合物を70℃にて2時間攪拌した。反応を冷却し、ジクロロメタン(40mL)を加え、有機層をH
2Oで2回、ブラインで1回洗浄し、MgSO
4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでの精製により、541mg(56%)の表記化合物を無色油として得た。HPLC,Rt:6.42min,純度:98.3%;LC/MS,M
+(ESI):500.4。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.44(m,4H),7.17(m,5H),6.93(t,J=9.6Hz,1H),6.73(m,1H),4.46(s,2H),3.88(s,3H),3.40(m,2H),2.60(t,J=7.7Hz,2H),1.70−1.46(m,4H),1.34(m,2H),0.99−0.87(m,12H)。
工程b)5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(3,3−ジメチルブチル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸の形成
5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(3,3−ジメチルブチル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸メチル(541mg;1.08mmol)を10mLのEtOHに溶解させ、水酸化ナトリウム(649.63μl;5.00M;3.25mmol)を加えた。反応混合物を65℃にて2時間30分攪拌した。反応混合物を冷却し、EtOAc(50mL)を加えた。有機層をHCL(1M)で3回洗浄し、MgSO
4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、450mg(86%)の表記化合物を黄色固体として得た。HPLC,Rt:5.97min(純度:98.9%);LC/MS M
+(ESI):486.2,M
-(ESI):484.0。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.44(m,4H),7.32(m,1H),7.20(d,J=9.8Hz,2H),7.14(d,J=8.3Hz,2H),6.97(m,1H),6.91−6.75(m,1H),4.48(s,2H),3.42(m,2H),2.60(t,J=7.7Hz,2H),1.65−1.46(m,4H),1.40−1.28(m,2H),0.99−0.87(m,12H)。
工程c)5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(3,3−ジメチルブチル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩の形成
表記化合物は5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(3,3−ジメチルブチル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸(443mg,0.91mmol)を用いて実施例1、工程g)に記載された手法に従って調製した。表記化合物は白色粉末(94%)として単離された。HPLC,Rt:6.11min(純度:98.5%)。LC/MS,M
+(ESI):486.4,M
-(ESI):484.2。
実施例36:5−((シクロペンチルメチル){4−[(4−メトキシフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2−ヒドロキシ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩
工程a)6−((シクロペンチルメチル){4−[(4−メトキシフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オンの形成
表記化合物は6−({4−[(4−メトキシフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン(398mg;0.96mmol)およびシクロペンタンカルボキシアルデヒド(Aldrich,141.71mg;1.44mmol)から実施例23、工程b)に記載された手法に従って調製した。粗生成物(854mg)をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/cHex,グラジエント10:90〜20:80)によって精製して、454mg(95%)の表記化合物を黄色フォームとして得た。Rt:5.85min(純度:96.8%)。LC/MS,M
+(ESI):496.2。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.47(m,4H),7.18(d,J=8.1Hz,1H),6.89(d,J=8.9Hz,2H),6.87(m,3H),6.79(d,J=9.0Hz,1H),4.59(s,2H),3.84(s,3H),3.36(d,J=7.1Hz,2H),2.32(m,1H),1.56−1.65(m,2H),1.45(s,6H),1.26(m,2H)。
工程b)5−((シクロペンチルメチル){4−[(4−メトキシフェニル)エチニル]−ベンジル}アミノ)−2−ヒドロキシ安息香酸メチルの形成
表記化合物は6−(シクロペンチルメチル){4−[(4−メトキシフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン(438mg;0.88mmol)から実施例1、工程e)に記載された手法に従って調製して、239mg(56%)のオレンジ色固体を得た。Rt:4.71min(純度:82.6%)。
工程c)5−((シクロペンチルメチル){4−[(4−メトキシフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2−ヒドロキシ安息香酸の形成
THF(4mL)および水(1.00mL)に溶解させた5−((シクロペンチルメチル){4−[(4−メトキシフェニル)エチニル]−ベンジル}アミノ)−2−ヒドロキシ安息香酸エチル(200mg;0.43mmol)の溶液にLiOH(178mg;4.26mmol)を加えた。次いで、混合物をMW中で100℃にて2500秒加熱した。それをHCLの1N溶液に注ぎ、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、225mgの黄色油を得た。該油をメタノールに懸濁させ、トリチュレートして140mg(72%)の表記化合物を黄色粉末として得た。Rt:4.08min(純度:99.1%),LC/MS:M
+(ESI):456.0,M
-(ESI):454.2。
工程d)5−((シクロペンチルメチル){4−[(4−メトキシフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2−ヒドロキシ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩の形成
表記化合物は5−((シクロペンチルメチル){4−[(4−メトキシフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2−ヒドロキシ安息香酸(140mg;0.31mmol)およびN−メチル−D−グルカミン(60mg;0.31mmol)から実施例1、工程g)に記載された手法に従って、198mgの白色粉末を得た。Rt:4.11min(純度:100%),LC/MS:M
+(ESI):455.4,M
-(ESI):454.0。C
29H
29NO
4・C
7H
17NO
5・0.5H
2Oについての元素分析:計算値:C65.54;H7.18;N4.25%;実測値:C65.31;H7.04;N4.26%。
実施例37:5−({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(エチル)アミノ)−2−フルオロ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩
工程a)5−({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(エチル)アミノ)−2−フルオロ安息香酸メチルの形成
表記化合物は5−({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2−フルオロ安息香酸メチル(実施例23、工程aにおいて調製)およびエタナールから実施例23、工程b)に記載した手法に従って調製した。表記化合物は淡黄色油(215mg)として得られた。HPLC,Rt:5.8min(純度:98.9%)。
工程b)5−({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(エチル)アミノ)−2−フルオロ安息香酸の形成
表記化合物は、EtOH中の5−({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(エチル)アミノ)−2−フルオロ安息香酸メチル(293mg,0.66mmol)を用いて実施例23、工程c)に記載した手法に従って調製した。表記化合物は白色粉末(258mg,91%)として得た。HPLC,Rt:5.0min(純度:99.2%)。LC/MS,M
-(ESI):428.0。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.48(d,J=7.9Hz,2H),7.44(d,J=7.9Hz,2H),7.32(m,1H),7.22(d,J=7.9Hz,2H),7.16(d,J=7.9Hz,2H),6.99(dd,J=10.2,9.4Hz,1H),6.84(m,1H),4.51(s,2H),3.50(q,J=6.8Hz,2H),2.62(t,J=7.6Hz,2H),1.61(m,2H),1.36(m,2H),1.22(t,J=6.8Hz,3H),0.93(t,J=7.4Hz,3H)。
工程c)5−({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(エチル)アミノ)−2−フルオロ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩の形成
表記化合物は5−({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(エチル)アミノ)−2−フルオロ安息香酸(239mg,0.56mmol)を用いて実施例24に記載された手法に従って調製した。表記化合物は淡黄色粉末(267mg,77%)として得られた。HPLC,Rt:5.0min(純度:99.1%)。LC/MS,M
-(ESI):428.1。
実施例38:5−(ヘキシル{4−[(4−プロピルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2−ヒドロキシ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩
工程a)2,2−ジメチル−6−({4−[(4−プロピルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン
表記化合物は4−[(4−プロピルフェニル)エチニル]ベンズアルデヒド(1.53g;6.16mmol)および6−アミノ−2,2−ジメチル−ベンゾ[1,3]ジオキシン−4−オン(1.19g;6.16mmol)から実施例1、工程c)に記載された手法に従って調製した。シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:c−Hex 10:90〜20:80)による得られた黄色固体(2.4g)の精製によって、660mg(25%)の表記化合物を黄色固体として得た。HPLC,Rt:5.48min(純度:72.4%),
1H NMR(CDCl
3)δ:7.47(d,J=7.5Hz,2H),7.41(d,J=8.1Hz,2H),7.31(d,J=8.1Hz,2H),7.08(m,3H),6.70−6.79(m,2H),4.25(s,2H),2.57(t,J=7.6Hz,2H),1.62(s,6H),1.55(m,2H),0.86(t,J=7.3Hz,3H)。
工程b)6−(ヘキシル{4−[(4−プロピルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン
表記化合物は2,2−ジメチル−6−({4−[(4−プロピルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン(660mg;1.55mmol)およびヘキサナール(Aldrich,279.41μl,2.33mmol)から実施例23、工程b)に記載した手法に従って調製した。シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/c−Hex,5:95、次いで、10:90)による粗生成物(880mg)の精製により、590mg(75%)の表記化合物をベージュ色粉末として得た。HPLC,Rt:6.37min(純度:61.9%)。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.42(m,4H),7.12−7.19(m,5H),6.78(m,2H),4.48(s,2H),3.34(t,J=7.6Hz,2H),2.57(t,J=7.8Hz,2H),1.68(s,6H),1.61(m,4H),1.24(m,6H),0.91(t,J=7.3Hz,3H),0.86(t,J=6.7Hz,3H)。
工程c)5−ヘキシル{4−[(4−プロピルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2−ヒドロキシ安息香酸メチルの形成
表記化合物は6−(ヘキシル{4−[(4−プロピルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾ−ジオキシン−4−オン(590mg,1.16mmol)から実施例1、工程e)の手法に従って調製し、黄色粉末(469mg,84%)として単離された。HPLC,Rt:5.32min(純度:97.1%),LC/MS:M
+(ESI):484.9。
工程d)5−(ヘキシル{4−[(4−プロピルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2−ヒドロキシ安息香酸の形成
表記化合物は5−(ヘキシル{4−[(4−プロピルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2−ヒドロキシ安息香酸メチル(450mg;0.93mmol)から実施例36、工程c)に記載された手法に従って調製し、ベージュ色固体(313mg,72%)として単離された。HPLC,Rt:4.75min(純度:97.9%),LC/MS,M
+(ESI):470.5,M
-(ESI):468.1。
1H NMR(DMSO)δ:13.7(brs,1H),11.55(brs,1H),7.44(m,4H),7.24(m,4H),6.99(m,2H),6.78(d,J=9.0Hz,1H),4.47(s,2H),3.33(m,2H),2.56(t,J=7.5Hz,2H),1.57(m,4H),1.24(m,6H),0.87(t,J=7.3Hz,3H),0.85(m,3H)。
工程e)5−(ヘキシル{4−[(4−プロピルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2−ヒドロキシ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩
表記化合物は5−(ヘキシル{4−[(4−プロピルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2−ヒドロキシ安息香酸(307mg;0.65mmol)から実施例1、工程g)に記載された手法に従って調製し、ベージュ色固体(370mg)として単離された。HPLC,Rt:4.74min(純度:99.1%),LC/MS,M
-(ESI):468.2。C
31H
35NO
3・C
7H
17NO
5・0.5H
2Oについての元素分析:計算値:C67.73;H7.93;N4.16%;実測値:C68.01;H7.82;N4.03%。
実施例39:5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸、リシン塩
THF(3mL)中の5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸(300mg,0.62mmol)の溶液に、水(2mL)中のL−リシン(91mg,0.62mmol)の溶液を加えた。次いで、水(30mL)を加え、得られた溶液を凍結乾燥して、246mg(63%)の表記化合物を白色粉末として得た。HPLC,Rt:6.0min(純度:98.7%)。LC/MS,M
+(ESI):486.3,M
-(ESI):484.3。
実施例40:5−[(4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル)(ヘキシル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸、トロメタミン(すなわち、2−(アミノ−2−ヒドロキシメチル)−1,3−プロパンジオール)塩
THF(3mL)中の5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸(300mg,0.62mmol)の溶液に、水(2mL)中のトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン(75mg,0.62mmol)の溶液を加えた。次いで、水(30mL)を加え、得られた溶液を凍結乾燥して、362mg(96%)の表記化合物を白色粉末として得た。HPLC,Rt:6.0min(純度:98.0%)。LC/MS,M
+(ESI):486.3,M
-(ESI):484.2。
実施例41:5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ペンチル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩
工程a)5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ペンチル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸メチルの形成
表記化合物は5−({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2−フルオロ安息香酸(305mg;0.73mmol)およびバレルアルデヒド(Aldrich,195μl;1.84mmol)から実施例23、工程b)に記載された手法に従って調製した。シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー(c−Hex−EtOAc,90:10)による粗生成物の精製によって、230mg(65%)の表記化合物を黄色油として得た。HPLC,Rt:6.44min(純度=98.4%)。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.44(d,J=8.7Hz,2H),7.41(d,J=9.0Hz,2H),7.15(d,J=7.5Hz,2H),7.13(d,J=7.9Hz,2H),6.90(d,J=9.8Hz,2H),6.65(m,1H),4.43(s,2H),3.82(s,3H),3.29(t,J=7.5Hz,2H),2.54(t,J=7.7Hz,2H),1.55(m,4H),1.25(m,6H),0.85(m,6H)。
工程b)5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ペンチル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸の形成
表記化合物は5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ペンチル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸メチル(330mg;0.68mmol)から実施例23、工程c)に記載された手法に従って調製し、定量的に(140mg)黄色粉末として得た。HPLC,Rt:5.82min(純度:97%)。LC/MS,M
-(ESI):470.2。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.46(d,J=8.2Hz,2H),7.42(d,J=8.2Hz,2H),7.15(m,2H),6.95(m,1H),6.78(m,1H),4.52(s,2H),3.38(t,J=7.7Hz,2H),2.61(t,J=7.5Hz,2H),1.62(q,J=7.6Hz,6H),1.35(m,4H),0.92(m,6H)。
工程c)5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ペンチル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸メチル、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩の形成
表記化合物は5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ペンチル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸(130mg;0,28mmol)およびN−メチル−D−グルカミン(54mg;0.28mmol)から実施例24に記載した手法に従って調製し、定量的に、白色粉末として得た。HPLC,Rt:5.79min(純度=99.5%)。LC/MS,M
-(ESI):470.2。C
31H
34NO
2F−C
7H
17NO
5−2.0H
2Oについての元素分析:計算値:C64.94%,H7.89%,N3.99%;実測値:C64.95%,H7.46%,N3.91%。
実施例42:5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(メチル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸
工程a)5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(メチル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸メチルの形成
5−({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2−フルオロ安息香酸メチル(305mg;0.73mmol)、ホルムアルデヒド(Aldrich,50μl;1.84mmol)およびギ酸(2.5mL)の溶液をマイクロ波下で100℃にて5分間攪拌した。次いで、反応混合物を1M NaOH水溶液に注ぎ、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる粗生成物(257mg,黄色油)の精製によって、70mgの表記化合物を黄色粉末として得た。HPLC,Rt:5.84min(純度=100%)。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.4(m,4H),7.3(s,1H),7.2(m,4H),6.9(t,J=7.8Hz,1H),6.75(m,1H),4.4(s,2H),2.92(s,3H),2.5(t,J=7.7Hz,2H),1.52(m,2H),1.25(m,2H),0.8(t,J=7.53Hz,3H)。
工程b)5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(メチル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸の形成
3mLの無水THF中の5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(メチル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸メチル(66mg;0.15mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(65mg;1.54mmol)および水(1mL)を加えた。反応混合物をマイクロ波下で100℃にて3500秒攪拌した。次いで、HCLの溶液を加え、残渣をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、37mgの表記化合物を白色固体として得た。HPLC,Rt:5.66min(純度=93.20%)。LC/MS,M
-(ESI):414.5。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.40(m,4H),7.31(s,1H),7.20(m,4H),6.92(t,1H),6.75(m,1H)4.42(s,2H),2.92(s,3H),2.54(t,J=7.7Hz,2H),1.50(m,2H),1.25(m,2H),0.82(t,J=7.5Hz,3H)。
実施例43:5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(シクロプロピルメチル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩
工程a)5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(シクロプロピルメチル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸メチルの形成
表記化合物は5−({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2−フルオロ安息香酸メチル(326mg;0.78mmol)およびシクロプロパンカルボキシアルデヒド(Aldrich,87.94μl;1.18mmol)から実施例23、工程b)に記載された手法に従って調製した。X−Terraカラムを用いる分取用HPLCによる粗生成物の精製によって、200mg(54%)の表記化合物をベージュ色油として得た。HPLC,Rt:5.91min(純度:99.7%),LC/MS,M
+(ESI):470.4,
1H NMR(CDCl
3)δ:7.66(m,1H),7.39(d,J=7.9Hz,4H),7.00−7.17(m,6H),4.62(s,2H),3.93(s,3H),3.44(m,3H),2.59(t,J=7.7Hz,2H),1.57(m,2H),1.31(m,2H),0.90(t,J=7.2Hz,3H),0.53(d,J=7.2Hz,2H),0.24(m,2H)。
工程b)5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(シクロプロピルメチル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸の形成
表記化合物は5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(シクロプロピルメチル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸メチル(200mg;0.43mmol)から実施例36、工程c)に記載された手法に従って調製し、定量的に(200mg)白色粉末として得た。HPLC,Rt:5.45min(純度:97.7%),LC/MS,M
-(ESI):454.1,
1H NMR(MeOD)δ:7.24−7.42(m,5H),7.22(d,J=7.9Hz,2H),7.15(d,J=7.7Hz,2H),7.01(d,J=7.9Hz,2H),4.64(s,2H),3.36(d,J=6.4Hz,2H),2.59(t,J=7.9Hz,2H),1.57(m,2H),1.34(m,2H),1.21(m,1H),0.91(t,J=7.3Hz,3H),0.50(m,2H),0.21(m,2H)。
工程c)5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(シクロプロピルメチル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩の形成
表記化合物は5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(シクロプロピルメチル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸(200mg;0.44mmol)およびN−メチル−D−グルカミン(86mg;0.44mmol)から実施例24に記載された手法に従って調製し、定量的に、茶色粉末として得た.HPLC,Rt:5.35min(純度:98.7%),LC/MS,M
-(ESI):454.1。C
30H
30NO
2F・C
7H
17NO
5・0.5CH
2Cl
2・3.0H
2Oについての元素分析:計算値:C60.27%,H7.28%,N3.75%;実測値:C60.50%,H6.96%,N3.92%。
実施例44:5−{ブチル[4−(フェニルエチニル)ベンジル]アミノ}−2−フルオロ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩
工程a)5−{ブチル[4−(フェニルエチニル)ベンジル]アミノ}−2−フルオロ安息香酸メチルの形成
トルエン(20mL)中の5−アミノ−2−フルオロ安息香酸メチル(500mg,2.96mmol)、4−(フェニルエチニル)ベンズアルデヒド(610mg、2.96mmol)および酢酸(0.25mL,4.40mmol)の溶液を、水を共沸除去しつつ、3時間加熱還流した。次いで、溶媒を雰囲気圧力にて蒸留によって除去し、無水DCE(20mL)によって置き換えた。ブタナール(Fluka,0.66mL,7.39mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1880mg,8.87mmol)および酢酸(0.25mL,4.40mmol)を加え、得られた混合物を70℃にて加熱した。45分後、さらなる量のトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(630mg,2.96mmol)を加えた。45分後、反応混合物を水(40mL)で希釈し、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO
4で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(cHex/EtOAc)による精製によって、924mg(75%)の表記化合物を無色油として得た。HPLC,Rt:5.6min(純度:99.8%)。LC/MS,M
+(ESI):416.1。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.51−7.44(m,4H),7.32(m,3H),7.17(m,3H),6.92(dd,J=9.8,9.7Hz,1H),6.73(m,1H),4.49(s,2H),3.88(s,3H),3.36(t,J=7.2Hz,2H),1.60(m,2H),1.34(m,2H),0.93(t,J=7.2Hz,3H)。
工程b)5−{ブチル[4−(フェニルエチニル)ベンジル]アミノ}−2−フルオロ安息香酸の形成
表記化合物は5−{ブチル[4−(フェニルエチニル)ベンジル]アミノ}−2−フルオロ安息香酸メチル(924mg,2.22mmol)を用いて実施例23、工程c)に記載された手法に従って調製した。表記化合物は粘性無色油(776mg,87%)として得た。HPLC,Rt:4.9min(純度:99.8%)。LC/MS,M
-(ESI):400.2。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.54−7.48(m,4H),7.35(m,3H),7.29(dd,J=5.6,3.7Hz,1H),7.20(d,J=8.0Hz,2H),6.98(dd,J=10.6,9.3Hz,1H),6.79(m,1H),4.54(s,2H),3.41(t,J=7.4Hz,2H),1.64(m,2H),1.38(m,2H),0.96(t,J=7.2Hz,3H)。
工程c)5−{ブチル[4−(フェニルエチニル)ベンジル]アミノ}−2−フルオロ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩の形成
表記化合物は5−{ブチル[4−(フェニルエチニル)ベンジル]アミノ}−2−フルオロ安息香酸(762mg,1.90mmol)を用いて実施例24に記載された手法に従って調製した。表記化合物は白色粉末(1045mg、92%)として得られた。HPLC,Rt:4.8min(純度:100%)。LC/MS,M
+(ESI):402.1,M
-(ESI):400.1。
実施例45:2−フルオロ−5−{[4−(フェニルエチニル)ベンジル](プロピル)アミノ}安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩
工程a)2−フルオロ−5−{[4−(フェニルエチニル)ベンジル](プロピル)アミノ}安息香酸メチルの形成
表記化合物は5−アミノ−2−フルオロ安息香酸メチル(500mg,2.96mmol)、4−(フェニルエチニル)ベンズアルデヒド(610mg,2.96mmol)およびプロパナール(Aldrich,540μL,7.39mmol)を用いて実施例44、工程a)に記載された手法に従って調製した。表記化合物は粘性無色油(628mg,53%)として得た。HPLC,Rt:5.4min(純度:99.1%)。LC/MS,M
+(ESI):402.2。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.51−7.44(m,4H),7.32(m,3H),7.17(m,3H),6.92(dd,J=9.8,9.6Hz,1H),6.74(m,1H),4.50(s,2H),3.88(s,3H),3.33(t,J=7.3Hz,2H),1.65(m,2H),0.92(t,J=7.5Hz,3H)。
工程b)2−フルオロ−5−{[4−(フェニルエチニル)ベンジル](プロピル)アミノ}安息香酸形成
表記化合物は2−フルオロ−5−{[4−(フェニルエチニル)ベンジル](プロピル)アミノ}安息香酸メチル(628mg,1.56mmol)を用いて実施例23、工程c)に記載された手法に従って調製した。表記化合物は淡黄色粉末(548mg,90%)として得た。HPLC,Rt:4.7min(純度:98.6%)。LC/MS,M
-(ESI):386.2。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.51−7.45(m,4H),7.33(m,3H),7.26(dd,J=5.0,3.3Hz,1H),7.18(d,J=8.1Hz,2H),6.95(dd,J=9.8,9.7Hz,1H),6.79(m,1H),4.52(s,2H),3.35(t,J=7.5Hz,2H),1.66(m,2H),0.93(t,J=7.5Hz,3H)。
工程c)2−フルオロ−5−{[4−(フェニルエチニル)ベンジル](プロピル)アミノ}安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩の形成
表記化合物は2−フルオロ−5−{[4−(フェニルエチニル)ベンジル](プロピル)アミノ}安息香酸(548mg,1.41mmol)を用いて実施例24に記載された手法に従って調製した。表記化合物は白色粉末(785mg,95%)として得られた。HPLC,Rt:4.7min(純度:99.2%)。LC/MS,M
-(ESI):386.2。
実施例46:2−フルオロ−5−[{4−[(4−フルオロフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩
工程a)2−フルオロ−5−(ヘキシルアミノ)安息香酸メチルの形成
DCE(35mL)中の5−アミノ−2−フルオロ安息香酸メチル(1.06g;6.27mmol)、ヘキサナール(Aldrich,753μl;6.27mmol)および酢酸(358.73μl;6.27mmol)の溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.86g;8.78mmol)を加えた。次いで、反応混合物を窒素雰囲気下で室温にて3時間攪拌した。それをNaHCO
3の飽和溶液に注ぎ、DCMで2回抽出した。次いで、合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥し、濾過し、濃縮して、1.654gの茶色固体を得た。この固体をエーテル中に可溶化し、Et
2O/HClの添加によってクロルヒドレートを沈殿させた。そのようにして得られた固体(1.06g)をNaOH(1N)で処理し、EtOAcで抽出し、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー(c−Hex/EtOAc グラジエント95:5〜90:10)によって再度精製して、630mg(40%)の表記化合物を黄色固体として得た。HPLC,Rt:3.00min(純度:98.3%),LC/MS,M
+(ESI):255.1,M
-(ESI):254.1。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.06(dd,J=5.7,3.1Hz,1H),6.92(dd,J=10.3,8.9Hz,1H),6.69(dt,J=8.9,3.5Hz,1H),3.89(s,3H),3.60(brs,1H),3.06(t,J=7.1Hz,2H),1.57(m,2H),1.30(m,6H),0.88(t,J=6.7Hz,3H)。
工程b)2−フルオロ−5−[{4−[(4−フルオロフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]安息香酸メチルの形成
無水DCE(15mL)中の2−フルオロ−5−(ヘキシルアミノ)安息香酸メチル(270mg;1.07mmol)および4−[(4−フルオロフェニル)エチニル]ベンズアルデヒド(358mg;1.60mmol;EP03103780.7に開示された方法に従って得ることができる中間体)の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(678mg;3.20mmol)を室温にて加えた。次いで、反応混合物を50℃にて14時間加熱した。次いで、それをNaHCO
3の飽和溶液に注ぎ、DCMで2回抽出した。次いで、合わせた有機相をブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗茶色油(652mg)をX−Terraカラムを用いる分取用HPLCによって精製して、158mg(32%)の表記化合物をベージュ色粉末として得た。HPLC,Rt:6.01min(純度:96.5%),LC/MS,M
+(ESI):462.2,
1H NMR(CDCl
3)δ:7.46(m,2H),7.41(d,J=8.3Hz,2H),7.37(m,1H),7.13(d,J=7.9Hz,2H),6.94−7.05(m,4H),4.52(s,2H),3.90(s,3H),3.42(t,J=7.7Hz,2H),1.56(m,2H),1.26(m,6H),0.85(t,J=6.6Hz,3H)。
工程c)2−フルオロ−5−[{4−[(4−フルオロフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]−安息香酸の形成
表記化合物は2−フルオロ−5−[{4−[(4−フルオロフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]安息香酸メチル(300mg;0.65mmol)から実施例36、工程c)に記載された手法に従って調製し、ベージュ色粉末(152mg,52%)として単離された。HPLC,Rt:5.46min(純度:99.0%),LC/MS,M
+(ESI):448.1,M
-(ESI):446.1。
1H NMR(CDCl
3):8.6(brs,1H),7.41−7.49(m,4H),7.34(m,1H),7.16(d,J=8.3Hz,2H),6.89(m,3H),6.86(m,1H),4.52(s,2H),3.40(t,J=7.6Hz,2H),1.60(m,2H),1.27(m,6H),0.86(t,J=6.7Hz,3H)。
工程d)2−フルオロ−5−[{4−[(4−フルオロフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩の形成
表記化合物は2−フルオロ−5−[{4−[(4−フルオロフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]安息香酸(126mg;0.28mmol)およびN−メチル−D−グルカミン(55mg;0.28mmol)から実施例24に記載された手法に従って調製し、ベージュ色粉末(126mg,定量的)として単離された。Rt:5.83min(純度:97.7%),LC/MS:M
+(ESI):448.3,M
-(ESI):446.0,Rt:5.45min(純度:99.4%)。C
28H
27NO
2F
2・C
7H
17NO
5・3H
2Oについての元素分析:計算値:C60.33;H7.23;N4.02%;実測値:C60.21;H 6.96;N3.84%
実施例47:2−フルオロ−5−(ヘキシル{4−[(4−プロピルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩
工程a)2−フルオロ−5−(ヘキシル{4−[(4−プロピルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)安息香酸メチルの形成
表記化合物は2−フルオロ−5−(ヘキシルアミノ)安息香酸メチル(250mg;0.99mmol)および4−[(4−プロピルフェニル)エチニル]ベンズアルデヒド(368mg;1.48mmol,EP03103780.7に開示された方法に従って得ることができる中間体)から実施例46、工程b)に記載された手法に従って調製した。X−Terraカラムを用いる分取用HPLCによる粗生成物(407mg)の精製により、152mg(32%)の表記化合物をベージュ色粉末として得た。HPLC.Rt:6.53min(純度:98.6%),LC/MS,M
+(ESI):486.5。
1H NMR(CDCl
3)δ7.50(m,1H),7.42(d,J=1.9Hz,2H),7.40(d,J=2.1Hz,2H),7.13(d,J=5.5Hz,2H),7.11(d,J=5.7Hz,2H),6.99(m,2H),4.54(s,2H),3.91(s,3H),3.45(m,2H),2.57(t,J=7.6Hz,2H),1.55−1.68(m,4H),1.25(m,6H),0.91(t,J=7.4Hz,3H),0.85(t,J=6.7Hz,3H)。
工程b)2−フルオロ−5−(ヘキシル{4−[(4−プロピルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−安息香酸の形成
表記化合物は2−フルオロ−5−(ヘキシル{4−[(4−プロピルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−安息香酸メチル(152mg;0.31mmol)から実施例36、工程c)に記載された手法に従って調製し、淡黄色粉末(120mg,97%)として単離された。HPLC,Rt:5.93min(純度:97.2%),LC/MS,M
+(ESI):472.3,M
-(ESI):470.2。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.44(d,J=8.5Hz,2H),7.41(d,J=8.1Hz,2H),7.30(m,1H),7.14(t,J=8.1Hz,4H),6.96(t,J=9.9Hz,1H),6.80(m,1H),4.51(s,2H),3.39(t,J=7.6Hz,2H),2.57(t,J=7.6Hz,2H),1.64(m,4H),1.29(m,6H),0.91(t,J=7.3Hz,3H),0.87(t,J=6.4Hz,3H)。
工程c)2−フルオロ−5−(ヘキシル{4−[(4−プロピルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩の形成
表記化合物は2−フルオロ−5−(ヘキシル{4−[(4−プロピルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)安息香酸(120mg;0.25mmol)およびN−メチル−D−グルカミン(49.7mg;0.25mmol)から実施例24に記載された手法に従って調製し、白色粉末(148mg,87%)として単離された。Rt:5.83min(純度:97.7%),LC/MS,M
-(ESI):470.3。C
31H
34NO
2F・C
7H
17NO
5・1.5H
2Oについての元素分析:計算値:C65.78;H7.84;N4.04%;実測値:C65.78;H7.62;N3.99%。
実施例48:5−{{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}[(2−カルボキシシクロプロピル)メチル]アミノ}−2−フルオロ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩
工程a)5−{{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}[(2−(エトキシカルボニル)シクロプロピル]メチル}アミノ)−2−フルオロ安息香酸メチルの形成
無水DCE(30mL)中の5−({4−[(4−ブチルフェニル)エチル]ベンジル}アミノ)−2−フルオロ安息香酸メチル(500mg;1.20mmol)の溶液に、エチル−2−ホルミル−1−シクロプロパンカルボキシレート(Aldrich,0.40mL;3.01mmol)、トリアセトキシホウ水素化物(382mg;1.81mmol)を加えた。得られた混合物をN
2雰囲気下で50℃にて4時間攪拌した。混合物をNaHCO
3の飽和溶液(50mL)に注ぎ、DCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、872mgを得た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(c−Hex/EtOAc,グラジエント95:5〜90:10)によるこの粗生成物の精製によって、340mg(65%)の表記化合物を黄色油として得た。HPLC,Rt:6.06min(純度=96.2%)。LC/MS,M
+(ESI):542.3。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.43(t,J=8.5Hz,4H),7.32(m,1H),7.22(d,J=7.9Hz,2H),7.15(d,J=7.9Hz,2H),6.93(m,2H),4.54(s,2H),4.08(m,2H),3.89(s,3H),3.35(m,2H),2.61(t,J=7.5Hz,2H),1.32−1.58(m,7H),1.24(t,J=7.0Hz,3H),0.92(t,J=7.3Hz,3H),0.88(m,1H)。
工程b)5−{{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}[(2−カルボキシシクロプロピル)メチル]アミノ}−2−フルオロ安息香酸の形成
無水THF(5mL)中の5−({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}{[2−(エトキシカルボニル)シクロプロピル]メチル}アミノ)−2−フルオロ安息香酸メチル(340mg;0.63mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(64mg;1.54mmol)および水(7mL)を加えた。反応混合物をMW下で100℃にて2500秒攪拌した。次いで、HCLの溶液(1N)を加え、残渣をEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(60mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、230mg(73%)の表記化合物を白色固体として得た。HPLC,Rt:4.99min(純度=99.5%)。LC/MS,M
-(ESI):498.2,
1H NMR(MeOD)δ:7.46(d,J=8.3Hz,2H),7.41(d,J=8.3Hz,2H),7.29(m,3H),7.21(d,J=7.9Hz,2H),4.66(s,2H),3.44(m,1H),2.65(t,J=7.5Hz,2H),1.65(m,3H),1.35(m,3H),1.15(m,1H),0.95(m,1H),7.05(m,2H)。
工程c)5−{{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}[(2−カルボキシシクロプロピル)メチル]アミノ}−2−フルオロベンゾエート、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩の形成
MeOH(10mL)中の5−{{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}[(2−カルボキシシクロプロピル)メチル]アミノ}−2−フルオロ安息香酸(215mg;0.43mmol)の溶液に、水(5mL)中のN−メチル−D−グルカミン(84mg;0.43mmol)の溶液を加えた。水(20mL)を加え、得られたよう液を凍結乾燥して、240mg(定量的)の表記化合物を白色粉末として得た.HPLC,Rt:4.99min(純度=99.13%)。LC/MS,M
-(ESI)498.3,C
31H
30NO
4F・C
7H
17NO
5・H
2Oについての元素分析:計算値:C64.03;H6.93;N3.93%;実測値:C64.35;H7.17;N3.84%。
実施例49:5−[{4−[(4−エチルフェニル)エチニル]ベンジル)(ヘキシル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩
工程a)5−[{4−[(4−エチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸メチルの形成
トルエン(35mL)中の4−[(4−エチルフェニル)エチニル]ベンズアルデヒド(530mg;2.26mmol;EP03103780.7に開示された方法に従って調製することができる中間体)の溶液に5−アミノ−2−フルオロ安息香酸メチル(382mg;2.26mmol)およびAcOH(194μL)を加え、反応混合物を、(アリコットの
1H NMRによって測定して)アルデヒドの完全な消費まで、水を共沸除去しつつ、還流した。トルエンを減圧下で濃縮し、残渣をDCE(25mL)に溶解させた。ヘキサナール(Aldrich,818μl;6.79mmol)、酢酸(194μL)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.4g,6.79mmol)を溶液に加え、次いで、これを60℃にて3時間加熱した。反応混合物をNaHCO
3の飽和溶液に注ぎ、DCMで2回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、1.4gの茶色固体を得た。シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/c−Hex,97:3から95:5までのグラジエント)による精製によって、330mg(30%)の表記化合物を白色固体として得た。HPLC,Rt:6.27min(純度:61%),LC/MS,M
+(ESI):472.2。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.43(t,J=7.7Hz,4H),7.17(m,5H),6.90(t,J=10.7Hz,1H),6.73(m,1H),4.49(s,2H),3.88(s,3H),3.35(t,J=7.8Hz,2H),2.63(qd,J=7.5Hz,2H),1.61(m,2H),1.28(m,6H),1.22(t,J=7.6Hz,3H),0.85(t,J=5.1Hz,3H)。
工程b)5−[{4−[(4−エチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸の形成
表記化合物は5−[{4−[(4−エチルフェニル)エチニル]ベンジル(ヘキシル)アミノ}2−フルオロ安息香酸メチル(320mg;0.68mmol)から実施例36、工程c)に記載された手法に従って調製し、無色油(280mg,90%)として単離した。HPLC,Rt:5.67min(純度:98.1%),LC/MS,M
-(ESI):456.0。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.47(t,J=8.7Hz,4H),7.31(m,1H),7.18(m,4H),6.97(t,J=9.8Hz,1H),6.60(m,1H),4.52(s,2H),3.39(t,J=7.5Hz,2H),2.66(qd,J=7.5Hz,2H),1.65(m,2H),1.33(m,6H),1.24(t,J=7.5Hz,3H),0.92(t,J=6.4Hz,3H)。
工程c)5−[{4−[(4−エチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩の形成
表記化合物は5−[{4−[(4−エチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸(280mg;0.61mmol)から実施例24に記載された手法に従って調製され、白色粉末(173mg,43%)として単離した。HPLC,Rt:5.55min(純度:98.8%),LC/MS,M
-(ESI):456.2。C
30H
32NO
2F・C
7H
17NO
5・H
2Oについての元素分析:計算値:C66.25;H7.66;N4.18%;実測値:C66.31;H7.70;N4.18%。
実施例50:5−[{4−[(4−tert−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩
工程a)5−[{4−[(4−tert−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル})(ヘキシル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸メチルの形成
表記化合物は4−[(4−tert−ブチルフェニル)エチニル]ベンズアルデヒド(500mg;1.91mmol;EP03103780.7に開示された方法に従って調製することができる中間体)および5−アミノ−2−フルオロ安息香酸メチル(322mg;1.91mmol)およびヘキサナール(Aldrich,690μl;5.72mmol)から実施例49、工程a)に記載された手法に従って調製することができる。X−Terraカラムを用いる分取用HPLCによる粗生成物(700mg)の精製により、440mg(46%)の表記化合物を赤色油として得た。HPLC,Rt:6.46min(純度=89.9)。LC/MS,M
+(ESI):500.3。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.57(d,J=1.9Hz,2H),7.54(d,J=2.3Hz,2H),7.45(d,J=8.3Hz,2H),7.35−7.20(m,3H),7.04(t,J=9.6Hz,1H),6.85(m,1H),4.61(s,2H),4.00(s,3H),3.47(t,J=7.72Hz,2H),1.70(m,2H),1.39(s,15H),0.99(t,J=6.6Hz,3H)。
工程b)5−[{4−[(4−tert−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸の形成
表記化合物は5−[{4−[(4−tert−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸メチル(440mg;0.88mmol)から実施例36、工程c)に記載された手法に従って調製し、白色固体(430mg,定量的)として得た。HPLC,Rt:5.77min(純度=98.7%)。LC/MS,M
-(ESI):484.2。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.38(m,5H),7.29(m,3H),7.12(d,J=8.6Hz,2H),6.92(t,J=9.6Hz,1H),4.45(s,2H),3.33(t,J=7.5Hz,2H),1.55(m,2H),1.25(m,15H),0.80(t,J=6.9Hz,3H)。
工程c)5−[{4−[(4−tert−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸の形成
新たに蒸留したTHF(10mL)中の5−[{4−[(4−tert−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸の溶液に、水中のN−メチル−D−グルカミン(133mg;0.68mmol)の溶液を加えた。水を加え、得られた溶液を凍結乾燥して、450mg(97.9%)の表記化合物を白色粉末として得た。HPLC,Rt:5.89min(純度=98.3%)。LC/MS,M
-(ESI):484.2。C
32H
36NO
2F・C
7H
17NO
5・H
2Oについての元素分析:計算値:C67.03;H7.93;N4.01%;実測値:C66.95;H 7.82;N4.04。
実施例51:5−{[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]フェニル}(ヘキシル)アミノ]メチル}−2−フルオロ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩
工程a)2−フルオロ−5−ホルミル安息香酸メチルの形成
乾燥DMF(25mL)中の3−ブロモ−4−フルオロベンズアルデヒド(Aldrich,10g,0.049mol)の溶液に乾燥メタノール(40mL)、続いて、TEA(9.9g,0.0988mol)、dppf(Aldrich,1.36g,0.00246mol)および酢酸パラジウム(Aldrich,0.31g,0.00138mol)を加えた。反応混合物を、一酸化炭素雰囲気下で、20時間で60℃まで加熱した。反応混合物を冷却し、窒素でパージして、もしあれば溶解した一酸化炭素を除去した。溶媒を真空下で除去し、シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル,9:1)によって残渣を精製して、2g(23%)の表記化合物を固体として、6gの未反応出発物質と共に得た。TLC:石油エーテル/EtOAc(7:3);R
f=0.7;HPLC:純度>98%。
1H NMR(DMSO)δ:10.04(s,1H),8.45(m,1H),8.20(m,1H),7.59(m,1H),3.90(s,3H)。
工程b)4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]アニリンの形成
乾燥アセトニトリル(300mL)中の4−ヨードアニリン(20g,91mmol,Aldrich)および1−エタ−1−イミル−4−ブチルベンゼン(16.7g,105mmol,Aldrich)の攪拌溶液に、窒素下で、CuI(0.83g,4.3mmol)、TEA(27.7g,273mmol)、続いて、Pd(PPh
3)
2Cl
2(3g,4.3mmol)を加えた。反応混合物を85℃にて24時間攪拌し、減圧下で溶媒を除去した。残渣をEt
2O(200mL)で希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥した(MgSO
4)。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc(4/1))によって精製して、11g(47%)の表記化合物を固体として得た。TLC−石油エーテル/EtOAc(4/1):R
f=0.35。HPLC純度>98%。
工程c)5−{[4−[(4−ブチルフェニル)エチニル](ヘキシル)アニリノ]メチル}−2−フルオロ安息香酸メチルの形成
表記化合物は2−フルオロ−5−ホルミル安息香酸メチルエステル(302mg;1.66mmol)、4−(4−ブチルフェニルエチニル)フェニルアミン(413mg;1.66mmol)およびヘキサナール(Aldrich,600μl;4.97mmol)から実施例49、工程a)に記載された手法に従って調製した。シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/c−Hex 5:95、次いで、10:90)による粗生成物(890mg)の精製によって、700mg(85%)の表記化合物を白色粉末として得た。HPLC,Rt:6.62min(純度:100%),LC/MS,M
+(ESI):500.3,
1H NMR(CDCl
3)δ:7.75(dd,J=6.8,2.3Hz,1H),7.37(d,J=8.3Hz,2H),7.32(d,J=8.9Hz,2H),7.20(m,1H),7.10(d,J=8.3Hz,2H),7.05(dd,J=10.5,8.6Hz,1H),6.58(d,J=7.9Hz,2H),4.52(s,1H),3.9(s,3H),3.38(t,J=7.8Hz,2H),2.57(t,J=7.6Hz,2H),1.57(m,4H),1.30(m,8H),0.87(m,6H)。
工程d)5−{[4−[(4−ブチルフェニル)エチニル](ヘキシル)アニリノ]メチル}−2−フルオロ安息香酸の形成
表記化合物は5−{[4−[(4−ブチルフェニル)エチニル](ヘキシル)アニリノ]メチル}−2−フルオロ安息香酸メチル(700mg;1.40mmol)から実施例36、工程c)に記載された手法に従って調製し、オレンジ色粉末(566mg,83%)として単離した。HPLC,Rt:6.04min,(純度:99.9%)。LC/MS,M
+(ESI):486.2,M
-(ESI):484.1。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.84(d,J=6.8Hz,1H),7.31(d,J=8.3Hz,2H),7.32(d,J=8.7Hz,2H),7.30(m,1H),7.06(m,3H),6.58(d,J=7.9Hz,2H),4.54(s,2H),3.39(t,J=7.7Hz,2H),2.57(t,J=7.7Hz,2H),1.62(m,4H),1.30(m,8H),0.90(m,6H)。
工程e)5−{[4−[(4−ブチルフェニル)エチニル](ヘキシル)アニリノ]メチル}−2−フルオロ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩の形成
表記化合物は5−{[4−[(4−ブチルフェニル)エチニル](ヘキシル)アニリノ]メチル}−2−フルオロ安息香酸(566mg;1.17mmol)およびN−メチル−D−グルカミン(227mg;1.17mmol)から実施例1、工程g)に記載された手法に従って調製し、白色粉末(676mg,88%)として単離した。HPLC,Rt:6.08min(純度:100%)。LC/MS,M
+(ESI):486.2,M
-(ESI):484.2。C
32H
36NO
2F・C
7H
17NO
5・H
2Oについての元素分析:計算値:C67.03;H7.93;N4.01;実測値:C66.74;H7.91;N3.98%。
実施例52:4−({(3,3−ジメチルブタノイル)−4−[(4−ヘキシルフェニル)エチニル]アニリノ}メチル)−2−ヒドロキシ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩
工程a)2,2,7−トリメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オンの形成
TFA(320mL)中の4−メチルサリチル酸(50g,Aldrich)の攪拌溶液に、窒素下で、TFAA(105mL)、続いて乾燥アセトン(60mL)を加えた。反応混合物を5時間で65℃まで加熱した。その時点で、さらにアセトン(50mL)を加え、加熱を15時間継続した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEt
2O(250mL)で取った。有機層をNaHCO
3の10%水溶液(2×100mL)、ブラインで洗浄し、MgSO
4で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 98/2)によって精製して、17g(27%)の表記化合物を液体として得た。TLC−石油エーテル/EtOAc(9/1):R
f=0.8。
工程b)7−(ジブロモメチル)−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オンの形成
CCl
4(200mL)中の2,2,7−トリメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン(17.0g,88mmol)の溶液に、窒素下で、NBS(34g,195mmol)、続いて過酸化ベンゾイル(1.7g)を加えた。反応混合物を12時間還流し、室温にて冷却した。スクシンイミドを濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 9/1)によって精製して、10g(32%)の表記化合物を固体として得た。TLC−石油エーテル/EtOAc(9/1):R
f=0.7。
工程c)2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−7−カルバルデヒドの形成
アセトン(20mL)および水(40mL)中の7−(ジブロモメチル)−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン(6.0g,17mmol)の溶液に、窒素下で、AgNO
3(6.0g,35mmol)を加えた。反応混合物を室温にて14時間攪拌し、次いで、Celiteのパッドを通して濾過した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 9/1)によって精製して、2.0g(57%)の表記化合物を固体として得た。TLC−石油エーテル/EtOAc(7/3):R
f=0.7。
工程d)4−[(4−ヘキシルフェニル)エチニル]アニリンの形成
無水アセトニトリル(200mL)中の4−ヨードアニリン(10.0g,45.6mmol,Aldrich)および1−エタ−1−イニル−4−ヘキシルベンゼン(10.0g,53.0mol,Maybridge)の攪拌溶液に、窒素下で、CuI(0.43g,2.2mmol)、TEA(14.0g,138mmol)、続いて、Pd(PPh
3)
2Cl
2(1.6g,2.2mmol)を加えた。反応混合物を85℃にて22時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をEt
2O(200mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO
4)、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc 4/1)によって精製して、11.0g(87%)の表記化合物を淡黄色固体として得た。TLC−石油エーテル/EtOAc(4/1):R
f=0.4。HPLC純度>98%。
工程e)7−({4−[(4−ヘキシルフェニル)エチニル]アニリノ}メチル)−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オンの形成
トルエン(40mL)中の2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−7−カルバルデヒド(700mg;3.38mmol)および4−[(4−ヘキシルフェニル)エチニル]アニリン(940mg;3.38mmol)の溶液を、水を共沸除去しつつ、48時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をMeOH(20mL)およびTHF(20mL)の混合物中に取った。NaBH
4(130mg,3.38mmol)を加え、得られた混合物を室温にて8時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をEtOAcに取り、NaHCO
3の飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し(Na
2SO
4)、溶媒を減圧下で除去して、茶色油を得た。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:c−Hex 1:9、次いで、1:4)による精製によって、466mg(30%)の表記化合物を淡黄色油として得た。HPLC,R
f:6.1min(純度:95.6%)。LC/MS,M
+(ESI):468.0,M
-(ESI):466.1。
工程f)N−[(2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−7−イル)メチル]−N−{4−[(4−ヘキシルフェニル)エチニル]フェニル}−3,3−ジメチルブタンアミドの形成
7−({4−[(4−ヘキシルフェニル)エチニル]アニリノ}メチル)−2,2−ジメチル−4H−1,3−ベンゾジオキシン−4−オン(227mg;0.49mmol)の溶液を無水THF(15.00mL)中で調製し、0℃まで冷却した。DIEA(0.20mL;0.58mmol)および塩化tert−ブチルアセチル(0.15mL;0.53mmol)を加えた。次いで、反応混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEt
2O中に取った。有機層をHCLの溶液(1N)、NaHCO
3の飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO
4)、溶媒を減圧下で除去した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc:c−Hex 1:4)による精製によって、215mg(78%)の表記化合物を淡黄色油として得た。HPLC,Rt:6.5min(純度:100%)。LC/MS,M
+(ESI):566.1。
工程g)4−({(3,3−ジメチルブタノイル)−4−[(4−ヘキシルフェニル)エチニル]アニリノ}メチル)−2−ヒドロキシ安息香酸の形成
表記化合物はN−[(2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−7−イル)メチル]−N−{4−[(4−ヘキシルフェニル)エチニル]フェニル}−3,3−ジメチルブタンアミド(215mg;0.38mmol)から実施例19、工程c)に記載された手法に従って調製した。表記化合物はベージュ色固体(170mg,85%)として単離した。HPLC,Rt:6.3min(純度:98.9%)。LC/MS,M
+(ESI):526.4,M
-(ESI):524.3。
工程h)4−({(3,3−ジメチルブタノイル)−4−[(4−ヘキシルフェニル)エチニル]アニリノ}メチル)−2−ヒドロキシ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩の形成
表記化合物は4−({(3,3−ジメチルブタノイル)−4−[(4−ヘキシルフェニル)エチニル]アニリノ}メチル)−2−ヒドロキシ安息香酸(170mg;0.32mmol)およびN−メチル−D−グルカミン(63mg;0.32mmol)から実施例1、工程g)に記載された手法に従って調製した。表記化合物はベージュ色粉末(199mg,85%)として単離した。HPLC,Rt:6.3min(純度:98.8%)。LC/MS,M
+(ESI):526.3,M
-(ESI):524.1。
実施例53:5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(イソブチル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩
工程a)5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(イソブチル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸メチルの形成
DCE(15mL)中の5−({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2−フルオロ安息香酸メチル(300mg;0.72mmol)の溶液にイソブチルアルデヒド(Aldrich,0.16ml;1.81mmol)およびトリアセトキシホウ水素化物(229mg;1.08mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で60℃にて4時間攪拌した。混合物をNaHCO
3(100mL)に注ぎ、次いで、生成物をDCM(2×100mL)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(c−Hex/EtOAc,グラジエント8:2〜5:5〜3:7)、次いで、X−Terraカラムでの分取用HPLCによる粗生成物の精製によって、62mg(19%)の表記化合物を茶色油として得た。HPLC:6.19min(純度=96.4%),LC/MS,M
+(ESI):472.4。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.44(d,J=5.6Hz,2H),7.41(d,J=5.3Hz,2H),7.25(m,1H),7.14(t,J=7.5Hz,4H),6.94(t,J=9.6Hz,1H),6.80(m,1H),4.57(s,2H),3.90(s,3H),3.45(m,1H),3.25(d,J=7.2Hz,2H),2.61(t,J=7.7Hz,2H),2.05(m,1H),1.60(m,2H),(s,J=7.4Hz,2H),0.95(m,9H)。
工程b)5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(イソブチル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸メチルの形成
THF(3mL)中の5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(イソブチル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸メチル(62mg;0.13mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(49mg;1.17mmol)および水(2mL)を加えた。反応混合物を、MW下で、100℃にて2500秒攪拌した。混合物を1N HCl(10mL)に注ぎ、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、40mgの表記化合物をオレンジ色固体として得た。HPLC:Rt=5.8min(純度=93.49%)。LC/MS,M
-(ESI):456.2,
1H NMR(MeOD)δ:7.43(t,J=8.5Hz,4H),7.35(m,1H),7.14(d,J=7.9Hz,4H),6.96(t,J=9.9Hz,1H),7.85(m,1H),4.85(s,2H),3.24(d,J=7.2Hz,2H),2.61(t,J=7.7Hz,2H),2.1(m,1H),1.59(q,J=7.6Hz,2H),1.31(m,2H),0.95(m,10H)。
実施例54:5−{[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]カルボニル}−2−フルオロ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩
工程a)4−フルオロ−3−(メトキシカルボニル)安息香酸の形成
乾燥DMF(75mL)中の2−フルオロ−5−ホルミル安息香酸メチル(2g,0.0109mol)の溶液にオキソン(Aldrich,6.75g,0.0109mol)を加え、反応混合物を室温で3時間攪拌した。次いで、反応混合物を1.5MHCL(50mL)でクエンチし、生成物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、1.7g(78%)の表記化合物を固体として得た。TLC:クロロホルム/メタノール(9/1),R
f=0.2,HPLC純度>99%。
1H NMR(DMSO)δ:8.44(m,1H),8.19(m,1H),7.48(m 1H),3.88(s,1H)。
工程b)5−{[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]カルボニル}−2−フルオロ安息香酸メチルの形成
表記化合物は4−フルオロ−イソフタル酸−3−メチルエステル(199mg;1.01mmol)、EDC.HCl(212mg;1.11mmol)およびN−{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}−1−ヘキサナミン(350mg,1.01mmol)から実施例19、工程c)に記載された手法に従って調製した。シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/c−Hex,20:80)による粗生成物(503mg)の精製によって、394mg(74%)の表記化合物を無色油として得た。HPLC,Rt:6.19min(純度:99.8%),LC/MS,M
+(ESI):528.4。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.99(d,J=5.1Hz,1H),7.98(m,1H),7.49(d,J=8.1Hz,2H),7.42(d,J=8.1Hz,2H),7.31(m,1H),7.15(d,J=8.1Hz,4H),4.73(s,1H),4.48(s,1H),3.91(s,3H),3.44(s,1H),3.11(s,1H),2.60(t,J=7.6Hz,2H),1.35(m,4H),1.08−1.37(m,8H),0.90(t,J=7.3Hz,3H),0.83(m,3H)。
工程c)5−{[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]カルボニル}−2−フルオロ安息香酸の形成
表記化合物は5−{[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]カルボニル}−2−フルオロ安息香酸メチル(394mg;0.75mmol)から実施例36、工程c)に記載した手法に従って調製し、無色油(364mg,95%)として単離した。HPLC,Rt:5.66min(純度:97.7%),LC/MS,M
-(ESI):512.2,M
+(ESI):514.4,
1H NMR(CDCl
3)δ:8.06(dd,J=6.8,2.3Hz,1H),7.65(m,1H),7.50(d,J=7.9Hz,2H),7.42(d,J=8.1Hz,2H),7.34(m,1H),7.14(d,J=8.1Hz,4H),4.75(s,5H),4.52(s,5H),3.48(s,5H),3.13(s,5H),2.59(t,J=7.8Hz,2H),1.61(m,4H),1.19−1.41(m,10H),0.91(t,J=7.3Hz,3H),0.82(m,3H)。
工程d)5−{[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]カルボニル}−2−フルオロ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩の形成
表記化合物は5−{[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]カルボニル}−2−フルオロ安息香酸(360mg;0.70mmol)およびN−メチル−D−グルカミン(136mg;0.70mmol)から実施例24に記載した手法に従って調製した。それは白色粉末(470mg,94.6%)として単離した。HPLC,Rt:5.63min(純度:100%)。LC/MS,M
+(ESI):514.3,M
-(ESI):512.3。C
33H
36NO
3F・C
7H
17NO
5・1.6H
2Oについての元素分析:計算値:C65.13;H7.68;N3.80%;実測値:C65.08;H7.72;N3.76。
実施例55:5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンゾイル}(ヘキシル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩
工程a)塩化4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンゾイルの形成
無水トルエン(10mL)中の4−(4−ブチルフェニルエチニル)安息香酸(300mg;1.08mmol)の溶液に塩化チオニル(0.39ml;5.39mmol)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で60℃にて一晩攪拌した。溶媒および塩化チオニルを減圧下で除去して、296mgの表記化合物を緑色固体として得た。
1H NMR(CDCl
3)δ:8.09(d,J=8.7Hz,2H),7.62(d,J=8.7Hz,2H),7.47(d,J=8.3Hz,2H),7.19(d,J=8.3Hz,2H),2.64(t,J=8.7Hz,2H),1.61(q,J=7.6Hz,2H),1.37(q,J=7.8Hz,2H),0.93(t,J=7.3Hz,3H)。
工程b)5−[{4−(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンゾイル}(ヘキシル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸メチルの形成
THF(15mL)中の2−フルオロ−5−(ヘキシルアミノ)安息香酸メチル(185mg;0.73mmol)の溶液に塩化4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンゾイル(260mg;0.88mmol)、DIEA(0.15mL;0.88mmol)およびDMAP(20mg)を加えた。混合物を窒素雰囲気下で60℃にて1時間攪拌した。次いで、それをDCM(100mL)で希釈し、0.1NHCL(50mL)、NaHCO
3の飽和溶液(100mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、480mgの茶色固体を得た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(c−Hex/EtOAc,90:10)による精製によって、170mg(45.3%)の表記化合物を白色固体として得た。HPLC,Rt:6.14min(純度=99.5%)。LC/MS,M
+(ESI):514.3。
工程c)5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンゾイル}(ヘキシル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸の形成
THF(7mL)中の5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンゾイル}(ヘキシル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸メチル(170mg;0.33mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(139mg;3.31mmol)および水(3mL)を加えた。反応混合物を、MW下で、100℃にて2500秒攪拌した。次いで、HCLの溶液(1N)を加え、混合物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、147mg(88.9%)の表記化合物を無色固体として得た。HPLC,Rt:5.54min(純度=98.4%),LC/MS,M
-(ESI):498.3。
1H NMR(MeOD)δ:7.61(m,1H),7.29(d,J=7.9Hz,5H),7.22(d,J=7.9Hz,2H),7.08(d,J=7.9Hz,2H),7.03(s,1H),3.8(m,2H),2.52(t,J=7.5Hz,2H),1.49(q,J=7.4Hz,4H),1.25(m,8H),0.82(m,6H)。
工程d)5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンゾイル}(ヘキシル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩の形成
MeOH(5mL)中の5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンゾイル}(ヘキシル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸(147mg;0.29mmol)の溶液に水中のN−メチル−D−グルカミン(57mg;0.29mmol)の溶液を加えた。得られた溶液を凍結乾燥して、137mg(93.2%)の表記化合物を白色粉末として得た。HPLC,Rt:5.53min(純度=99.1%),LC/MS,M
-(ESI):498.2。C
32H
34NO
3F・C
7H
17NO
5・1.5H
2Oについての元素分析:計算値:C64.89;H7.54;N3.88%;実測値:C64.89;H7.70;N4.17%。
実施例56:5−[({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]フェニル}スルホニル)(ヘキシル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩
工程a)5−[[(4−ブロモフェニル)スルホニル](ヘキシル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸メチルの形成
無水DCM(50mL)中の2−フルオロ−5−(ヘキシルアミノ)安息香酸メチル(800mg;3.16mmol)の溶液に塩化4−ブロモベンゼンスルホニル(807mg;3.16mmol)およびTEA(0.53mL)を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下で、25℃にて一晩攪拌した。次いで、混合物をNaHCO
3の飽和溶液に注ぎ、DCM(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層をNH
4Clの飽和溶液、続いて、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、茶色クリームを得た。シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー(c−Hex/EtOAc,95:5、次いで、90:10)による精製によって、1.0g(67.4%)の表記化合物を無色クリームとして得た。HPLC,Rt:5.23min(純度=97.13%)。LC/MS,M
+(ESI):272.1。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.63(m,2H),7.52(m,1H),7.43(d,J=9.2Hz,2H),7.25(m,2H),7.13(t,J=9.2Hz,1H),3.91(s,3H),3.49(t,J=6.97Hz,2H),1.25(m,8H),0.85(t,J=6.8Hz,3H)。
工程b)5−[({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]フェニル}スルホニル)(ヘキシル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸メチルの形成
DMF(15mL)中の5−[[(4−ブロモフェニル)スルホニル](ヘキシル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸(400mg;0.85mmol)の溶液に、窒素下で、(p−ブチルフェニル)アセチレン(0.16mL;0.93mmol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(29.7mg;0.04mmol)、トリフェニルホスフィン(44.4mg;0.17mmol)、ヨウ化銅(8.1mg;0.04mmol)およびTEA(0.35mL;2.54mmol)を加えた。反応混合物を、MW下で、120℃にて1500秒攪拌した。混合物をEt
2O(75mL)で希釈し、得られた沈殿を濾過した。濾液を1N塩酸およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(c−Hex/EtOAc,95:5、次いで、90:10)による精製によって、207mg(44.5%)の表記化合物を黄色クリームとして得た。HPLC,Rt:6.17min(純度=98.5%)。LC/MS:M
+(ESI):500.3。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.55(m,6H),7.32(m,1H),7.10(m,4H),3.91(s,3H),3.52(t,J=6.9Hz,2H),2.63(t,J=7.9Hz,2H),1.30(m,12H),0.95(m,3H),0.85(t,3H)。
工程c)5−[({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]フェニル}スルホニル)(ヘキシル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸の形成
無水THF(7mL)中の5−[({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]フェニル}スルホニル)(ヘキシル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸メチル(207mg;0.38mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(158mg;3.77mmol)および水(3mL)を加えた。反応混合物を、MW下で、100℃にて2500秒攪拌した。次いで、塩酸(1N)を加え、混合物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、185mg(91.7%)の表記化合物を茶色クリームとして得た。HPLC,Rt:5.71min(純度=98.5%)。LC/MS,M
-(ESI);534.3。
1H NMR(MeOD)δ:7.66(d,J=8.66Hz,2H),7.58(d,J=8.66Hz,3H),7.46(d,J=7.91Hz,2H),7.31(m,1H),7.23(m,3H),3.61(m,3H),2.66(t,J=7.53Hz,2H),1.63(qt,J=7.34Hz,2H),1.35(m,12H),0.96(t,J=7.91Hz,3H),0.87(t,J=6.97Hz,3H)。
工程d)5−[({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]フェニル}スルホニル)(ヘキシル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩の形成
MeOH(7mL)中の5−[({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]フェニル}スルホニル)(ヘキシル)アミノ]−2−フルオロ安息香酸(180mg;0.34mmol)の溶液に、水(20mL)中のN−メチル−D−グルカミン(66mg;0.34mmol)の溶液を加えた。得られた溶液を凍結乾燥して、195mg(79.4%)の表記化合物を白色粉末として得た。HPLC,Rt:5.72min(純度=98.50%)。LC/MS,M
-(ESI):536.2。C
31H
34NO
4SF・C
7H
17NO
5・1.6H
2Oについての元素分析:計算値:C60.08;H7.19;N3.69%;実測値:C59.93;H7.11;N3.82%。
実施例57:5−{[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンゾイル}(ヘキシル)アミノ]メチル}−2−フルオロ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩
工程a)2−フルオロ−5−[(ヘキシルアミノ)メチル]安息香酸メチルの形成
無水DCE(50mL)中の2−フルオロ−5−ホルミル安息香酸メチルエステル(1.0g;5.49mmol)の溶液に、ヘキシルアミン(Aldrich,0.87mL;6.59mmol)、トリアセトキシホウ水素化物(1.74g;8.24mmol)および酢酸(0.47mL;8.24mmol)を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で室温にて5時間攪拌した。混合物をNaHCO
3の飽和溶液に注ぎ、DCM(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH/NH
4OH,98:2:0.1)による精製によって、920mg(63%)の表記化合物を黄色クリームとして得た。HPLC,Rt:2.34min(純度=94.9%),LC/MS:M
+(ESI):268.1。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.8(dd,J=2.2,8.2Hz,1H),7.42(m,1H),7.00(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),3.91(s,3H),3.76(s,2H),2.58(t,J=7.1Hz,2H),1.46(qt,J=6.7Hz,2H),1.22(m,6H),0.86(t,J=6.7Hz,3H)。
工程b)5−{[{4−[(4−メチルフェニル)エチニル]ベンゾイル}(ヘキシル)アミノ]メチル}−2−フルオロ安息香酸メチルの形成
DCM(15mL)中の4−(4−ブチルフェニルエチニル)安息香酸(312mg;1.12mmol)の溶液にHOBT(181mg;1.35mmol)、EDC−HCl(258mg;1.35mmol)およびDIEA(362mg;2.81mmol)を加えた。2−フルオロ−5−[(ヘキシルアミノ)メチル]安息香酸メチル(300mg;1.12mmol)の添加の前に、混合物を窒素雰囲気下で室温にて10分間攪拌した。次いで、反応混合物を窒素雰囲気下で25℃にて一晩攪拌した。それをDCM(100mL)に希釈し、NaOH(1N,75mL)に注いだ。有機層をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー(c−Hex/EtOAc,9:1〜1:1のグラジエント)による精製によって、350mg(59%)の表記化合物を白色粉末として得た。HPLC,Rt:6.19min(純度=99.7%)。LC/MS,M
+(ESI):528.3。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.91(m,1H),7.55(m,3H),7.42(m,4H),7.15(m,3H),4.72(m,1H),4.50(m,1H),3.93(s,3H),3.42(m,1H),3.15(m,1H),2.61(t,J=5.5Hz,2H),1.59(qt,J=7.7Hz,2H),1.2(m,10H),0.92(t,J=7.3Hz,3H),0.8(m,3H)。
工程c)5−{[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンゾイル}(ヘキシル)アミノ]メチル}−2−フルオロ安息香酸の形成
THF(7mL)中の5−{[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンゾイル}(ヘキシル)アミノ]メチル}−2−フルオロ安息香酸メチル(350mg;0.66mmol)の溶液に水酸化リチウム一水和物(278mg;6.63mmol)および水(3mL)を加えた。反応混合物を、MW下で、100℃にて2500秒攪拌した。次いで、1N塩酸(10mL)の水溶液を加え、混合物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、316mg(93%)の表記化合物を無色油として得た。HPLC,Rt:5.64min(純度=98.7%)。LC/MS:M
+(ESI):514,
1H NMR(MeOD)δ:7.88(m,1H),7.50(d,J=7.9Hz,2H),7.33(d,J=9.0Hz,5H),7.1(d,J=7.9Hz,3H),4.78(m,1H),4.60(m,1H),2.54(t,J=7.5Hz,2H),1.51(q,J=7.6Hz,5H),1.38(s,3H),1.14(t,J=7.16Hz,4H),1.02(m,3H)。
工程d)5−{[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンゾイル}(ヘキシル)アミノ]メチル}−2−フルオロ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩の形成
MeOH(5mL)中の5−{[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンゾイル}(ヘキシル)アミノ]メチル}−2−フルオロ安息香酸(316mg;0.62mmol)の溶液に、水中のN−メチル−D−グルカミン(120mg;0.62mmol)の溶液を加えた。得られた溶液を凍結乾燥して、312mg(71%)の表記化合物を白色粉末として得た。HPLC,Rt:6.19min(純度=99.7%),LC/MS:M
-(ESI):514.5。C
33H
36NO
3F−C
7H
17NO
5−3.5H
2Oについての元素分析:計算値:C62.24;H7.83;N3.63;実測値:C62.51;H7.54;N3.79。
実施例58:5−{[({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]フェニル}スルホニル)(ヘキシル)アミノ]メチル}−2−フルオロ安息香酸
工程a)5−{[[(4−ブロモフェニル)スルホニル](ヘキシル)アミノ]メチル}−2−フルオロ安息香酸メチルの形成
DCM(13mL)中の2−フルオロ−5−[(ヘキシルアミノ)メチル]安息香酸メチルの溶液に、塩化4−ブロモベンゼンスルホニル(200mg;0.79mmol)およびTEA(0.13mL;0.94mmol)を加えた。反応混合物を室温にて窒素雰囲気下で2時間攪拌した。混合物をNaHCO
3の飽和溶液に注ぎ、DCM(2×100mL)で抽出した。次いで、合わせた有機層をNH
4Clの飽和溶液(150mL)およびブライン(150mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(c−Hex/EtOAc,95:5)による精製によって、96mg(25%)の表記化合物を無色油として得た。HPLC,Rt:5.13min(純度=99.1%)。LC/MS:M
+(ESI):486.23,
1H NMR(CDCl
3)δ:7.78(m,1H),7.72(m,4H),7.55(m,1H),7.12(m,1H),4.31(s,2H),3.93(s,3H),3.09(t,J=7.5Hz,2H),1.85 to 1.05(m,8H),0.81(t,J=6.9Hz,3H)。
工程b)5−{[({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]フェニル}スルホニル)(ヘキシル)アミノ]メチル}−2−フルオロ安息香酸メチルの形成
DMF(5mL)中の5−{[[(4−ブロモフェニル)スルホニル](ヘキシル)アミノ]メチル}−2−フルオロ安息香酸メチル(96mg;0.20mmol)の溶液にp−ブチルフェニルアセチレン(Aldrich,31mg;0.20mmol)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(6.9mg;0.01mmol)、ヨウ化銅(I)(1.9mg;0.01mmol)、トリフェニルホスフィン(10.4mg;0.04mmol)およびTEA(0.08mL;0.59mmol)を加えた。混合物を、MW下で、150℃にて1500秒攪拌した。混合物をEt
2O(50mL)で希釈し、得られた沈殿を濾過した。濾液を1N塩酸およびブライン(75mL)で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィー(c−Hex:EtOAc,9:1、次いで、1:1)による精製によって、66mg(63.3%)の表記化合物を白色固体として得た。HPLC:Rt=6.12min(純度=99.6%)。LC/MS:M
+(ESI):564.4。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.79(d,J=8.3Hz,3H),7.64(d,J=8.7Hz,2H),7.56(m,1H),7.46(d,J=8.3Hz,2H),7.19(d,J=7.9Hz,2H),7.15(s,1H),4.33(s,2H),3.92(s,3H),3.11(t,J=7.5Hz,2H),2.63(t,J=7.7Hz,2H),1.61(t,J=7.7Hz,2H),1.35(m,5H),1.15(m,5H),0.93(t,J=7.3Hz,3H),0.81(t,J=6.9Hz,3H)。
工程c)5−{[({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]フェニル}スルホニル)(ヘキシル)アミノ]メチル}−2−フルオロ安息香酸の形成
THF(4mL)中の5−{[({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]フェニル}スルホニル)(ヘキシル)アミノ]メチル}−2−フルオロ安息香酸メチル(66mg;0.12mmol)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(49mg;1.17mmol)および水(1mL)を加えた。反応混合物を、MW下で、100℃にて2500秒攪拌した。混合物を1N塩酸(10mL)に注ぎ、EtOAc(2×75mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(125mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、57mg(88.6%)の表記化合物を白色粉末として得た。HPLC:Rt=5.71min(純度=98.9%),LC/MS:M
-(ESI):548.3。
1H NMR(MeOD)δ:7.87(d,J=8.6Hz,3H),7.72(d,J=8.6Hz,2H),7.69(m,1H),7.48(d,J=7.9Hz,2H),7.22(d,J=8.2Hz,2H),7.18(s,1H),4.39(s,2H),3.75(m,1H),3.55(t,J=4.3Hz,1H),3.16(t,J=7.3Hz,2H),2.68(t,J=7.7Hz,2H),1.63(q,J=7.5Hz,3H),1.35(m,4H),1.15(m,4H),0.95(t,J=7.3Hz,3H),0.82(t,J=7.0Hz,3H)。
実施例59:5−{{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}[(プロピルアミノ)カルボニル]アミノ}−2−フルオロ安息香酸
工程a)5−{{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}[(プロピルアミノ)カルボニル]アミノ}−2−フルオロ安息香酸メチルの形成
無水DCM(12mL)中の5−({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2−フルオロ安息香酸メチル(150mg;0.36mmol)の溶液にN−プロピルイソシアネート(Aldrich,0.39mL;4.16mmol)を加えた。混合物を、MW下で、100℃にて1時間30分攪拌した。次いで、反応混合物をトリスアミン樹脂(Novabiochem HL,941mg;負荷=3.2mmol/g)で処理し、室温にて3時間攪拌した。樹脂を濾去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(c−Hex−EtOAc,90:10)による精製によって、125mg(69%)の表記化合物を白色粉末として得た。HPLC:Rt=5.88min(純度=99.3%),LC/MS:M
+(ESI):501.4。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.71(q,J=3.5Hz,1H),7.43(d,J=1.9Hz,4H),7.15(m,5H),7.06(d,J=9.0Hz,1H),4.84(s,2H),3.92(s,3H),3.75(t,J=7.7Hz,2H),2.61(t,J=7.7Hz,2H),1.7 to 1.2(m,6H),0.92(t,J=7.3Hz,3H),0.83(t,J=7.3Hz,3H)。
工程b)5−{{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}[(プロピルアミノ)カルボニル]アミノ}−2−フルオロ安息香酸の形成
表記化合物は5−{{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}[(プロピルアミノ)カルボニル]アミノ}−2−フルオロ安息香酸メチル(115mg;0.23mmol)を用いて実施例58、工程c)に記載された手法に従って調製した。表記化合物は白色固体(110mg,98.4%)として得られた。HPLC,Rt:5.39min(純度:98.9%)。LC/MS,M
-(ESI):585.3。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.61(m,1H),7.43(t,J=7.2Hz,4H),7.22(m,6H),3.71(m,1H),3.25(m,1H),3.09(t,J=7.3Hz,2H),2.63(t,J=7.5Hz,2H),1.59(q,J=7.7Hz,2H),1.38(m,4H),0.95(t,J=7.3Hz,2H),0.86(t,J=7.5Hz,2H)。
実施例60:5−{{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]アミノ}−2−フルオロ安息香酸
工程a)5−{{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]アミノ}−2−フルオロ安息香酸メチルの形成
無水DCM(15mL)中の5−({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}アミノ)−2−フルオロ安息香酸メチル(142mg;0.34mmol)の溶液にシクロヘキシルイソシアネート(Aldrich,0.51mL,3.93mmol)を加えた。反応混合物を、MW下で、100℃にて2500秒攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー(c−Hex/EtOAc,9:1〜1:1のグラジエント)によって精製して、65mg(35%)の表記化合物を無色油として得た。HPLC:Rt=6.28min(純度=99.6%),LC/MS:M
+(ESI):541.5。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.65(dd,J=3.78,2.65Hz,1H),7.35(d,J=7.5Hz,4H),7.08(m,6H),4.77(s,2H),3.85(s,3H),3.61(m,1H),2.54(t,J=8.1Hz,2H),1.81(m,2H),1.55(m,6H),1.25(m,4H),0.91(m,2H),0.85(t,3H)。
工程b)5−{{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]アミノ}−2−フルオロ安息香酸の形成
表記化合物は5−{{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}[(シクロヘキシルアミノ)カルボニル]アミノ}−2−フルオロ安息香酸メチル(65mg;0.12mmol)から実施例58、工程c)に記載した手法に従って調製し、白色固体(51mg,81%)として単離した。HPLC:Rt=5.74min(純度=98.5%),LC/MS:M
-(ESI):525.5。
1H NMR(MeOD)δ:7.62(m,1H),7.41(t,J=7.7Hz,4H),7.21(m,6H),3.58(m,2H),2.63(t,J=7.5Hz,2H),1.85(m,2H),1.65(m,5H),1.35(m,5H),1.15(m,2H),0.95(t,J=7.3Hz,3H)。
実施例61:4−[{4−[(4−クロロフェニル)エチニル]ベンゾイル}(3−シクロペンチルプロピル)アミノ]−2−ヒドロキシ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩
工程a)4−[(4−クロロフェニル)エチニル]−N−(3−シクロペンチルプロピル)−N−(2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−7−イル)ベンズアミドの形成
表記化合物は4−ブロモ−N−(3−シクロペンチルプロピル)−N−(2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−7−イル)ベンズアミド(437mg,0.90mmol)および4−クロロフェニルアセチレン(Apollo,118mg,0.86mmol)から実施例26、工程d)に記載された手法に従って調製した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/c−Hex 20:80)による精製によって、373mg(80%)の表記化合物を白色フォームとして得た。HPLC,Rt:6.03min(純度:93.6%)。LC/MS,M
+(ESI):541.9。
1H NMR(CDCl
3)δ:7.78(d,J=8.3Hz,1H),7.24−7.45(m,8H),6.74(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),6.58(d,J=1.9Hz,1H),3.90(t,J=7.6Hz,2H),1.46−1.86(m,9H),1.40(s,6H),1.36(m,2H),1.03(m,2H)。
工程b)4−[{4−[(4−クロロフェニル)エチニル]ベンゾイル}(3−シクロペンチルプロピル)アミノ]−2−ヒドロキシ安息香酸の形成
表記化合物は4−[(4−クロロフェニル)エチニル]−N−(3−シクロペンチルプロピル)−N−(2,2−ジメチル−4−オキソ−4H−1,3−ベンゾジオキシン−7−イル)ベンズアミド(374mg,0.69mmol)から実施例19、工程c)に記載された手法に従って調製した。X−Terraカラムを用いる分取用HPLCによる粗生成物の精製によって、237mg(68.4%)の表記化合物を得た。HPLC,Rt:5.71min(純度:94.4%)。LC/MS,M
-(ESI):521.9。
1H NMR(CDCl
3)δ:10.51(s,1H),7.69(d,J=8.7Hz,1H),7.27−7.70(m,8H),6.71(d,J=1.9Hz,1H),6.48(dd,J=1.9,8.7Hz,1H),3.91(t,J=7.7Hz,2H),1.63−1.71(m,9H),1.34(m,2H),1.03(m,2H)。
工程c)4−[{4−[(4−クロロフェニル)エチニル]ベンゾイル}(3−クロロペンチルプロピル)アミノ]−2−ヒドロキシ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩の形成
MeOH(20mL)中の4−((3−シクロペンチルプロピル){4−[(4−クロロフェニル)エチニル]ベンゾイル}アミノ)−2−ヒドロキシ安息香酸(230mg,0.46mmol)の溶液に、水(4mL)中のN−メチル−D−グルカミン(89mg,0.46mmol)の溶液を加えた。水(20mL)を加え、得られた溶液を凍結乾燥して、230mgの表記化合物を白色粉末として得た。HPLC,Rt:5.48min(純度:100%)。LC/MS,M
+(ESI):502.1,M
-(ESI):500.0。C
30H
28NO
4Cl.C
7H
17NO
5.1.5H
2Oについての元素分析:計算値:C61.36;H6.68;N3.87%;実測値:61.21;H6.68;N3.85%。
実施例62:医薬組成物の調製
処方1−錠剤
式(I)のカルボン酸をほぼ1:2重量比率にて乾燥ゼラチンバインダーと共に乾燥粉末として混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として加える。混合物を錠剤プレスにて240〜270mg錠剤(錠剤当たり80〜90mgの活性なピペラジン−2−カルボキシアミド化合物)に形成する。
処方2−カプセル
式(I)のカルボン酸をほぼ1:1重量比にて澱粉希釈剤と乾燥粉末として混合する。混合物を250mgカプセルに充填する(カプセル当たり125mgの活性なピペラジン−2−カルボキシアミド化合物)。
処方3−液剤
式(I)のカルボン酸、スクロースおよびキサンタンガムをブレンドし、No.10メッシュU.S.篩を通し、次いで、水中の微結晶性セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース(11:89)の予め調製した溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、フレーバー、および着色剤を水で希釈し、攪拌しつつ加える。次いで、十分な水を加える。
処方4−錠剤
式(I)のカルボン酸をほぼ1:2重量比にて乾燥ゼラチンバインダーと乾燥粉末として混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加する。混合物を錠剤プレスにて300〜600mg錠剤(150〜300mgの活性なカルボン酸誘導体)に形成する。
処方5−注射剤
式(I)のカルボン酸を緩衝化無菌食塩水注射水性媒体にほぼ5mg/mlの濃度まで溶解する。
実施例63:生物学的アッセイ
式(I)の化合物は以下のアッセイに付すことができる。
(1)PTP酵素アッセイ
(2)db/dbマウスにおけるインビボアッセイ。
(1)PTP酵素アッセイ(インビボアッセイ)
テスト化合物のPTP阻害活性の測定のためのアッセイは当業者によく知られている。そのようなアッセイの例を以下に記載する。
PTP酵素アッセイは、式(I)のテスト化合物の存在下におけるPTP、例えば、PTP1B、SHP−1、SHP−2、GLEPP−1またはPTP−H1の阻害の程度を測定することを狙う。阻害は、以下の濃度のPTP基質DiFMUP:
−PTP1BおよびPTP−H1については5μM DiFMUP;
−SHP−1およびSHP−2については20μM DiFMUP;
−GLEPP−1については30μM DiFMUP;
を用いて、該PTPの50%の阻害を達成するのに必要なテスト化合物の濃度を示すIC50値によって示される。
a)PTPクローニング
例えば、PTP1Bの触媒ドメインのクローニングおよび発現はJ.Biol.Chem.2000,275(13),pp9792−9796に記載されているように行うことができる。
b)材料および方法
DiFMUPアッセイは、その安定な加水分解産物、すなわち、DiFMU(6,8−ジフルオロ−7−ヒドロキシクマリン)への、PTPによって媒介される、PTP基質であるDiFMUP(6,8−ジフルオロ−4−メチルウンベリフェリルホスフェート)の脱リン酸化に従うことができる。そのむしろ低いpKaおよびその高い収量のため、DiFMUは、大きな感度をもって、酸性およびアルカリ性ホスファターゼの活性を共に測定するのを可能とする。
アッセイは、酵素としてのヒト組換えPTPの触媒コア、および基質としての6,8−ジフルオロ−4−メチルウンベリフェリルホスフェート(DiFMUP,Molecular Probes,D−6567)を用い、96ウェルプレート様式で行った。テストすべき化合物は2mMの濃度にて100%DMSOに溶解させた。(100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.001μMの濃度を得るための)テスト化合物の引き続いての希釈は、手動により60%DMSO中で行った。8μlの希釈された化合物またはビヒクル(60%DMSO=対照)を黒色Costar96ウェルプレートに分配した。アッセイ緩衝液(20mMトリスHCl pH7.5、0.01%IGEPAL CA−630、0.1mMエチレンジアミンテトラ酢酸、1mM DL−ジチオスレイトール)に希釈した42μlのヒト組換えPTP酵素を(黒色Costar96ウェルプレートに分配した)化合物またはビヒクルの希釈物に加えることができ、続いて、アッセイ緩衝液に希釈した50μlのDiFMUPを加えることができる。Perkin−Elmer Victor 2スペクトロフルオリメーターで蛍光強度(積分または強度)を読む前に、反応を室温にて30分間行った(6,8−ジフルオロ−7−ヒドロキシクマリンの励起は355nmにおけるものであり、発光は460nmにおけるものであり、0.1秒の間である)。阻害のパーセンテージは、テスト化合物(PTP阻害剤)の不存在下で、すなわち、溶媒単独(5%DMSO)の存在下で、相対的蛍光イオンを測定することによって決定される。阻害についてのIC50値は三連で行った。
式(I)によるテストした化合物は、好ましくは20μM未満、より好ましくは5μM未満のPTPに関する阻害(IC50値によって示す)を呈する。
例えば、実施例8の化合物、すなわち、{4−[({4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}−{[(E)−2−フェニルビニル]スルホニル}アミノ)メチル]フェノキシ}酢酸は、PTP1Bに関して0.51μMのIC50値、GLEPP−1に関しては0.62μMのIC50値、SHP−1、SHP−2およびPTP−H1に関しては0.82、0.80および9.64μMのIC50値を呈する。実施例30および35の化合物は、PTP1Bに関しては0.80および0.08μMのIC50値、およびGLEPP−1に関しては0.86および0.21μMのIC50値を呈する。
(2)db/dbマウスにおけるインビボアッセイ
以下のアッセイは、インビボにて、db/dbマウスにおける食後糖血症のモデルでの式(I)のテスト化合物の抗−糖尿病効果を測定することを狙う。
アッセイは以下のように行った:
合計18匹のdb/dbマウス(約8〜9週;IFFACREDO,l’Arbreste,France)を20時間絶食させた。
各々が6匹の動物からなる2つの群を形成した:
群1:動物は10mL/kgの用量のビヒクルを(経口)投与した。(対照)。
群2:動物は、ビヒクルに可溶化させた式(I)によるテスト化合物の30mg/kgの用量を(経口)投与した。
カルボキシメチルセルロース(0.5%)、Tween20(0.25%)およびビヒクルとしての水に可溶化または懸濁させた式(I)の化合物の経口投与の後、動物は自由に市販の試料(D04,UAR,Villemoisson/Orge,France)に接近させた。マウスの糖尿病状態は、薬物投与前の血中グルコースレベルを測定することによって確認した。次いで、薬物投与から4時間後に、血中グルコースおよび血清中インスリンレベルを測定した。
血中グルコースレベルの測定はグルコメーター(Precision Q.I.D.,Medisense,Abbot,ref.212.62.31)を用いて行った。
インスリンレベルの測定はELISAキット(Crystal CHEM,Ref.INSK R020)を用いて行った。
薬物処理マウスの血中グルコースおよび血清中インスリンの変化は対照(群1:ビヒクル処理マウス)のパーセンテージとして表した。
30mg/kgの用量における、式(I)のカルボン酸化合物での動物の(経口)処理は、約20〜40%だけ食物摂取によって誘導された血中グルコースレベルを減少させた。
例えば、実施例16の化合物、すなわち、5−[(1−{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]フェニル}ペンチル)オキシ]−2−ヒドロキシ安息香酸、実施例19の化合物、すなわち、5−{[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンジル}(ヘキシル)アミノ]カルボニル}−2−ヒドロキシ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩、および実施例55の化合物、すなわち、5−[{4−[(4−ブチルフェニル)エチニル]ベンゾイル}(ヘキシル)アミノ]2−フルオロ安息香酸、N−メチル−D−グルカミン(すなわち、1−デオキシ−1−(メチルアミノ)グルシトール)塩を用いるに際し、以下の血中グルコースレベルならびにインスリンレベルの減少が各々測定された(群1の動物と比較したインスリンおよびグルコースレベルの差)。
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