MX2008014289A - Compuestos heteroarilicos acetilenicos. - Google Patents

Compuestos heteroarilicos acetilenicos.

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Wei-Sheng Huang
R Mathew Thomas
Yihan Wang
Xiaotian Zhu
William C Shakespeare
Rajeswari Sundaramoorthi
David C Dalgarno
Tomi K Sawyer
Jan Antoinette C Romero
Jiwei Qi
Chester A Metcalf
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Abstract

La invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I): (ver fórmula (I)) en la que los grupos variables son como se los define aquí, y a su preparación y uso.

Description

COMPUESTOS HETEROARÍLICOS ACETILÉN1COS Antecedentes de la invención Las proteína-quinasas son una familia grande de proteínas que juegan un papel central en la regulación de una gran variedad de procesos celulares. Una lista parcial, no restrictiva, de dichas quinasas, incluye: abl, akt, bcr-abi, Bik, Brk, c-kit, c-met, o-src, CDK1 , CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9 , CDK1 0, cRafl , CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Pak, fes, FGFR1 , FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, it-1 , Fps, Frk, Fyn , Hck, IGF-1 R, I NS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, M EK, p38, PDG FR, PI K, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK y Zap70. Se ha relacionado la actividad anormal de proteína-quinasa con varios trastornos, que van desde las enfermedades que no amenazan la vida, tales como la psoriasis, hasta enfermedades extremadamente serias, tales como los cánceres. En vista del gran número de proteína-quinasas y las enfermedades asociadas, hay una necesidad siempre presente de nuevos inhibidores, selectivos para diversas proteína-quinasas, que fueran útiles en el tratamiento de las enfermedades relacionadas. Esta invención se relaciona con una nueva familia de com puestos de heteroarilo acetilénicos y su uso para tratar cánceres, trastornos óseos, trastornos metabólicos, trastornos inflamatorios y otras enfermedades. Descripción de la invención 1 . Descripción general de los compuestos de la invención. Los compuestos de esta invención tienen un rango amplio de actividades biológicas y farmacológicas útiles, io que permite su uso en composiciones farmacéuticas y en métodos para tratar una variedad de enfermedades, incluyendo, por ejemplo: trastornos metabólicos, enfermedades óseas (por ejemplo, osteoporosis, mal de Paget, etc.), inflamación (incluyendo artritis reumatoide, entre otros trastornos inflamatorios) y cáncer (incluyendo tumores sólidos y leucemias, especialmente los mediados por una o más quinasas, tales como Src o kdr, o por desregulación de una quinasa, tal como Abl y sus variantes mutantes), incluyendo, entre otros, casos avanzados y casos que son resistentes o refractarios a uno o más de otros tratamientos. Están incluidos los compuestos de la fórmula I , sus tautómeros o una sal, un hidrato u otro solvato de ellos, aceptables para uso farmacéutico: Formula E en la que: el anillo T representa un anillo heteroarílico de 6 miembros, sustituido o no sustituido, que comprende de 1 a 4 nitrógenos; el anillo A representa un anillo arílico o heteroarílico de 5 o 6 miembros, y opcionalmente está sustituido con 1 a 4 grupos Ra; el anillo B representa un anillo arílico o heteroarílico de 5 o 6 miembros, y está sustituido opcionalmente con 1 a 5 grupos R ; L1 está seleccionado de NR C(0) y C(0)NR ; en cada ocurrencia, Ra y Rb están seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CN , -N02, -R4. -OR2, -NR2R3, -C(0)YR2, -OC(0)YR2, -N R2C(0)YR2, -SC(0)YR2, -N R2C(=S)YR2, -OC( = S)YR2, -C( = S)YR2, -YC( = N R3)YR2, -YP( = 0)(YR4)(YR4), -Si(R4)3, -N R2S02R2, -S(OyR2, -S02N R2R3 y -N R2S02NR2R3, donde Y es independientemente una ligadura, -O-, -S- ó -N R3-; R1 , R2 y R3 están seleccionados independientemente de H , alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalq uilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo; alternativamente, N R2R3 pued e ser un anillo de 5 o 6 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado, que puede estar sustituido opcionalmente, y que contiene de cero a 2 heteroátomos adicionales, seleccionados de N , O y S(0)r; cada ocurrencia de R4 está seleccionada independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo; (a) X1 es CH o CRt1 , donde Rt1 es halógeno, OR5, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo enlazado con carbono, heterociclilo enlazado con carbono; donde R5 es H , alquilo, alquenilo, alquinilo; y (a)-1 : X2 es CRt2 y X3 es N; o (a) -2: X2 es CRt2 y X3 es CR13, donde Rt2 y Rt3 están seleccionados independientemente de H o Ra, a condición de que, cuando X1 es CH y Rt3 es H, Rt2 no sea -C(0)OCH3, -C(0)OH ni H; o (a)-3: X2 es N y X3 es CRt4 o N; donde Rt4 es H, halógeno, -CN , -N02, -R2, -OR2, -C(0)YR2. -OC(0)YR2, -SC(0)YR2. -N R2C( = S)YR2, -OC( = S)YR2, -C( = S)YR2. -YC( = N R3)YR2. -YP( = 0)(YR2)(YR2), -Si( R4)3, -S(0)rR2. -S02N R2R3; o (b) X1 es N , X2 es N o CR*2 y X3 es CR° o N ; y en (a) o (b), alternativamente Rt2 y Rt3 pueden formar, junto con los átomos a los que están unidos, un anillo de 5 o 6 miem bros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que consiste de átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos, seleccionados de O, N , S(0)r y C(O); y dicho anillo está sustituido opcionalmente; a condición de que, cuando X1 es CH , Rt2 y Rt3 no formen un fenilo no sustituido; o (c) X1 es CR', X2 es N o CR12, y X3 es N o CRt3, donde R* está seleccionado de -CN , -N02, -OR6, -N R R3, -C(0)YR2, -OC(0)YR2. -N R2C(0)YR2, -SC(0)YR2. -N R2C(=S)YR2. -OC( = S)YR2, -C( = S)YR2, -YC( = N R3)YR2, -YP( = 0)(YR4)(YR4). -Si(R4J3. -N R2S02R2,-S(0)rR2, -S02N R2R3 y -N R2S02N R2R3, donde R6 es cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y (c)-1 : por lo menos uno de R\ Rt2, Rt3, Ra y Rb es o contiene un sustituyente YP(=0)(YR4)(YR4), un Si(R )3 o -YC(=N R3)YR2; o (c)-2: por lo menos uno de Ra y R* es o contiene un sustituyente N R2C( = S)OR2, -OC( = S)YR2. o - C( = S)OR2; o (c)-3: por lo menos uno de R , Rt2 y Rt3 es o contiene un sustituyente N R2C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, o (c)-4: Rt2 y Rí3 forman junto con los átomos a los que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que consiste de átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos, seleccionados de O, N , S(0)r y C(O); dicho anillo está sustituido opcionalmente; y alternativamente, Rl y Rt2 pueden formar, junto con los átomos a los que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que consiste de átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos, seleccionados de O, N , S(0)r y C(O); estando el anillo opcionalmente sustituido; cada uno de las porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalq uenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo anteriores, está sustituida opcionalmente; m es 0, , 2, 3 o 4; p es 0, 1 , 2, 3, 4 o 5; r es 0, 1 o 2. Las definiciones anteriores están elaboradas y ejemplificadas adicionalmente más adelante, y se aplican a todas las ocurrencias subsiguientes, excepto en la medida que se especifique de otra manera. 2. Clases de compuestos incorporadas, v su uso. Generalidades La invención incluye compuestos de la fórmula I , sus tautómeros, o una sal , un hidrato u otro solvato de ellos, aceptables para uso farmacéutico: Formula I en la que: el anillo T representa un anillo heteroarílico de seis miembros, sustituido o no sustituido, que comprende de 1 a 4 nitrógenos; el anillo A representa un anillo arílico o heteroarílico de 5 o 6 miembros, y está sustituido opcionalmente con 1 a 4 grupos Ra; el anillo B representa un anillo arílico o heteroarílico de 5 o 6 miembros, y está sustituido opcionalmente con 1 a 5 grupos Rb; L1 está seleccionado de N R1 C(0) y C(0)N R1 ; En cada ocurrencia, Ra y Rb están seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, CN, -N02, -R4, -OR2, -N R2R3, -C(0)YR2, -OC(0)YR2, -N R2C(0)YR2, -SC(0)YR2, -NR2C(=S)YR2, -OC( = S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR3)YR2, -YP(=0)(YR4)(YR4), -Si(R4)3, -N R S02R2, -S(0)rR2, -S02N R2R3 y -N R2S02N R2R3, donde Y es independientemente una ligadura, -O-, -S- o -N R3-; R , R2 y R3 están seleccionados independientemente de H , alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloaiquinilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo; Alternativamente, una porción N R2R3 puede ser un anillo de 5 o 6 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que puede estar sustituido opcionalmente y que contiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales, seleccionados de N, O y S(0)r. Cada ocurrencia de R4 está seleccionada independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalq uilo, cicloalquenilo, cicloaiquinilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo; (a): X1 es CH o CRt1 , donde Rt1 es halógeno, OR5, alquilo, alquenilo, alquinilo , cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloaiquinilo, arilo, heteroarilo enlazado con carbono, heterociclilo enlazado con carbono; donde R5 es H , alquilo, alquenilo, alquinilo; y (a)-1 : X2 es CRt2 y X3 es N ; o (a)-2: X2 es CRt2 y X3 es CRt3, donde Rt2 y Rt3 están seleccionados independientemente de H o Ra; o (a) -3: X2 es N y X3 es CRt4 o N; donde Rt4 es H , halógeno, -CN , -N02, -R2, -OR2. -C(0)YR2, -OC(0)YR2, -SC(0)YR2, -N R C( = S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2. -YC(=NR3)YR2. -YP(=0)(YR2)(YR2), -Si(R4J3, -S(0)rR2, -S02N R2R3; o, (b) X1 es N , X2 es N o CR1 2 y X3 es CR1 3 o N; y en (a) o (b), alternativamente Rt2 y Rt3 pueden formar, junto con los átomos a los q ue están unidos, un anillo de 5 o 6 miem bros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que consiste de átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos, seleccionados de O, N, S(0)r y C(0); y dicho anillo está sustituido opcionalmente; a condición de que, cuando X1 es CH, Rt2 y Rt3 no formen un fenilo no sustituido; o (c) X1 es CR\ X2 es N o CRt2 y X3 es N o CRt3; donde Rl está seleccionado de -CN , -N02, -OR6. -N R2R3. -C(0)YR2, -OC(0)YR2. -N R2C(0)YR2, -SC(0)YR2, -N R2C( = S)YR2. -OC(=S)YR2, -C( = S)YR2, -YC(=N R3)YR2. -YP( = 0)(YR4)(YR4). -Si(R4J3, -N R2S02R2, -S(0)a2, -S02N R2R3 y -N R2S02N R2R3; donde R6 es cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; y (c)-1 : por lo menos uno de R\ Rt2, Rt3 Ra y Rb es o contiene un sustituyente YP(=0)(YR )(YR4), un sustituyente Si( R4)3 o -YC( = N R3)YR2; o (c)-2: por lo menos uno de Ra y R' es o contiene un sustituyente -N R C(=S)OR2, -OC(=S)YR2 o -C(=S)OR2, o (c)-3: por lo menos uno de Rb, Rt2 y Rt3 es o contiene un sustituyente -N R C(=S)OR2, -OC(=S)YR2 o -C(=S)YR2; o (c)-4: Rt2 y Rt3 forman , junto con los átomos a los que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que comprende átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos, seleccionados de O, N , S(0)r y C(O); donde el anillo está sustituido opcionalmente; y alternativamente, Rl y Rt2 pueden formar, junto con los átomos a los que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, constituido por átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos, seleccionados de O , N, S(0)r y C(0); estando sustituido el anillo opcionalmente; cada una de las porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalq uinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, anteriores, está sustituida opcionalmente; m es 0, 1 , 2, 3 o 4; p es 0, 1 , 2, 3, 4 o 5; r es 0, 1 o 2; a condición de que el compuesto no sea uno de los siguientes: Una clase de compuestos que tiene especial interés para usarla en la presente invención, está constituida por los compuestos de la fórmula I , como se describió más arriba, en la parte 1 , en la que X1 es CH o CRt ; X3 es N ; y X2 es CRt2. Esta clase está ilustrada por los compuestos de la fórmula I , en los que el anillo T es una pirazina de uno de los siguientes tipos: en los que R está seleccionado del grupo que consiste de H, halógeno, -CN , -N02, -R2, -OR2, -N R2R3, -C(0)YR2, -OC(0)YR2. -N R2C(0)YR2, -SC(0)YR2, -NR2C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C( = S)YR2, -YC( = NR3)YR2, -YP( = 0)(YR4)(YR4), -Si(R4)3, -NR2S02R2, -S(0)rR2, -S02N R R3 y -NR2S02N R2R3, , donde Y y Rt son como se definió previamente. Los ejemplos ilustrativos de esos compuestos incluyen aquellos en los que el anillo T es cualquiera de: Es de especial interés una subclase de los anteriores, en la que X1 es CH, X3 es N y X2 es CRt2. Es de interés especial otra clase de compuestos de la fórmula I , como se describió anteriormente en la parte 1 , en la que X1 es CH o CRt1 : X2 es CRt2 y X3 es CRt3, a condición de que el compuesto no sea uno de los siguientes: o a condición de que, cuando X1 es CH y Rt3 es H, Rt2 no sea -C(0)OCH3 ni -C(0)OH; y cuando X1 es CH, Rt3 y Rt2 no formen un anillo de fenilo no sustituido. Esta clase está ilustrada por los compuestos de la fórmula I en los que el anillo T es una piridina de uno de los siguientes tipos: en las que R ' Rt2 y R son como se definió anteriormente en la parte 1 . Los ejemplos ilustrativos de dichos compuestos incluyen aquellos en los que el anillo T es cualq uiera de: En otra clase de interés están los compuestos de la fórmula I en los que X1 es CH o CRt1 , X2 es N y X3 es CRt4 o N . Esta clase está ilustrada por los compuestos de la fórmula I en los que el anillo T es una pirimidina o una triazina de los siguientes tipos: en los que R y R" son como se definió previamente. Los ejemplos ilustrativos de dichos compuestos incluyen aquellos en los que el anillo T es cualquiera de: Tam bién son de interés especial aquellos que incluyen una clase de compuestos de la fórmula I , en los que X1 es N , X2 es N o CRt2 y X3 es CRt3 o N. Esta clase está ilustrada por compuestos de la fórmula I en los que el anillo T está seleccionado de los siguientes tipos: en los que R y R son como se definió en la parte 1 . Los ejemplos ilustrativos de dichos compuestos incluyen aquellos en los que el anillo T es: Otra clase de interés incluye los compuestos de la fórmula I en los que X1 es CR\ X2 es N o CRt2, X3 es N o CRt3, donde R\ Rt2 y Rt3 son como se definió previamente en la parte 1; y 1. Por lo menos uno de R Rt2, Rt3, Ra y Rb es o contiene YP(=0=(YR4)(YR4), SiR4)3 o -YC( = NR3)YR2; o 2. Por lo menos uno de Ra y Rl es o contiene -NR2C(=S)OR2, -OC(=S)YR2 o -C(=S)OR2; o 3. Por lo menos uno de Rb, Rt2 y Rt3 es o contiene -NR2C( = S)YR2, o C(=S)OR2. Para esta clase de compuestos, de preferencia cada uno de Rl, Rt2, Rt3, Ra y Rb es o contiene YP(=0)(YR4)(YR4, Si(R4)3 o -YC(=NR3)YR2. Los ejemplos ilustrativos de esta clase incluyen los siguientes compuestos: Es de interés especial una subclase de los anteriores, en la que X1 es CR', X2 es CRt2 y X3 es CRt3, donde Rl es como se definió previamente en la parte 1 , y donde Rt2 y Rt3 pueden formar, junto con los átomos a los que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que consiste de átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos, seleccionados de O, N , S(0)r y C(O), estando opcionalmente sustituido el anillo. Los ejemplos ilustrativos de esa subclase incluyen los siguientes compuestos: En las diversas modalidades de esta clase y esta subclase, también se puede aplicar lo siguiente: 1 . por lo menos uno de R\ Rt2, Rt3, Ra y Rb es o contiene YP(=0)(YR4)(YR4), Si(R4)3 o -YC(=NR3)YR2; o 2. por lo menos uno de Ra y R' es o contiene -N R2C(=S)OR2, -OC(=S)YR2 o -C(=S)OR2; o 3. por lo menos uno de Rb, Rt2 y Rt3 es o contiene -N R2C(=S)YR2, -OC(=S)YR2 o-C(=S)YR2. Un ejemplo ilustrativo es: Es de particular interés una subclase de compuestos de fórmula I , y de todas las clases y subclases descritas anteriormente, que contiene Rt2 y Rt3, donde Rt2 y Rt3, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de 5 o 6 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado (anillo E), que contiene de 0 a 3 heteroátomos, seleccionados de O, N, S(0)r y C(O), C(S); estando el anillo E sustituido opcionalmente con 1 a 4 porciones Re; donde cada Re está seleccionado independientemente de halógeno, =0, =S, -CNi -NO2, -R4, -OR2, -N R2R3, -C(0)YR2, -OC(0)YR2, -N R2C(0)YR2, -SC(0)YR2, -N R2C( = S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC( = N R3)YR2. -YP(=0)(YR4)(YR4), -Si( R4J3, -N R2S02R2, -S(0)rR2. -S02N R2R3 y - N R2S02N R2R3, donde Y, r, R2 y R3 son como se definió previamente en la parte 1 ; a condición de que el compuesto no sea: y con la condición de que, cuando X1 es CH, Rt1 y Rt2 no formen un fenilo no sustituido. Esta subclase se ilustra por los compuestos de la fórmula I I : Formula f i en la que X* es CRt1 , CR*, CH o N. Los ejemplos ilustrativos de esos compuestos incluyen, pero sin estar limitados a ellos, aquellos en los que el sistema heteroarilo bicíclico fundido, formado por el anillo T y el anillo E, es uno de los siguientes tipos: en los que s es 0, 1 , 2, 3 o 4. Como en todos los casos, se deberá entender que el número total de sustituyentes Re no sobrepasa el número de valencias normales disponibles. Así, por ejemplo, cuando el anillo E es un anillo fenilo fundido con el anillo T, puede estar sustituido opcionalmente con 1 a 4 sustituyentes (es decir, s es 0, 1 , 2, 3 o 4); mientras que, cuando el anillo E es un anillo pirazol o imidazol , fundido con el anillo T, puede estar sustituido opcionalmente con un máximo de dos sustituyentes (es decir, s es 0, 1 o 2). También se debe entender que cuando el anillo E no está sustituido, los átomos de hidrógeno, por lo demás no ilustrados, están presentes para satisfacer la valencia deseada. Los compuestos de interés actual incluyen, entre otros, los compuestos de la fórmula I I en los que X1 es CH. Otra clase de interés incluye los compuestos de la fórmula I I en los que X1 es N o CRt1. Para las clases y subclases de compuestos descritas previamente, como en todos los compuestos de la invención, el anillo A y el anillo B se definen como en la parte 1 . Son ejemplos ilustrativos del anillo A sustituido: El anillo B representa un anillo arílico o heteroarílico de 5 o 6 miembros, como se definió previamente en la parte 1 .
Son ejemplos ilustrativos del anillo B sustituido: Es de especial interés otra clase de compuestos de la fórmula I , como se describió anteriormente en la parte 1 , en los que uno de los sustituyentes Rb es un anillo de 5 o 6 miembros (anillo C), que puede ser heteroarílico o heterocíclico, que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, N y S(0)r; estando el anillo C opcionalmente sustituido en el carbono o en uno o más heteroátomos, con 1 a 5 sustituyentes Rc. Esta clase está representada por compuestos de la fórmula I I I : Formula IM en la que X1, X2, X3, Ra, R , m, L1, A y B son como se definió anteriormente en la parte 1; y R°, en cada ocurrencia, está seleccionado de halógeno, -CN, =0, =S, -N02. -R4. -OR2, -NR2R3, -C(0)YR2, -OC(0)YR2, -NR2C(0)YR2, -Si(R4)3, -SC(0)YR2. -NR2C( = S)YR2. -OC( = S)YR2, -C( = S)YR2 -YC( = NR3)YR2, -YP( = 0)(YR4)(YR4), -NR2S02R2, -S(0)rR2, -S02NR2R3 y -NR2S02NR2R3, donde Y r, R2, R3 y R4 como se definió previamente en la Parte 1 ; t es 01 1 , 2, 3 o 4 y v es O, 1 , 2.3, 4, o 5. Los ejemplos ilustrativos de sistemas de anillo C incluyen, pero sin limitación a ellos, los siguientes tipos: en los que v y Rc son como se definió con anterioridad , y en los que el número total de sustituyentes Rc no sobrepasa el número de valencias normales. Para esta subclase de compuestos de la fórmula I I I y para todos los compuestos de esta invención , el anillo T se puede seleccionar de todas las clases y subclases descritas previamente.
Los ejemplos ilustrativos específicos, no restrictivos, de esta clase, incluyen los siguientes compuestos: en los que están representadas varias porciones [anillo A]-[L1]-[anillo B][anillo C] ilustrativas. Los compuestos de interés incluyen, entre otros, los compuestos de la fórmula II I en los que el anillo C es un anillo heteroarílico, no sustituido o sustituido con uno o más grupos Rc. Son de interés actual particular los compuestos de esta subclase, en los que el anillo C es un anillo imidazol . Son de mayor interés los compuestos de esta subclase en los que el anillo C lleva un solo grupo alquilo inferior R° (por ejemplo, metilo). Los compuestos de interés actual incluyen , entre otros, los compuestos de la fórmula I I I en los que X1 es CH, CRt1 o N. Otro aspecto de la invención se refiere a los compuestos de la fórmula 1 que se describió en la parte 1 , en los que uno de los sustituyentes Rb es -[L2]-[anillo D]. Esta clase está representada por los compuestos de la fórmula IV: Formula IV en la que X1 , X2, X3, Ra, Rb, m, L1 , A y B son como se definió con anterioridad en la parte 1 ; y L2 está seleccionado de (CH2)z, 0(CH2)x, N R3(CH2)x. S(CH2)„ y (CH2)xN R3C(0)(CH2)x, y la porción enlazadora L2 puede estar incluida en cualquier dirección; D representa un anillo heterocíclico o heteroarílico de 5 o 6 miembros, que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos, seleccionados independientemente de O, N y S(0)r, y D está sustituido opcionalmente en el carbono o en uno o más heteroátomos, con 1 a 5 grupos Rd; Rd, en cada ocurrencia, está seleccionado de halógeno, =0, =S , -CN , -NO2, - , -OR -NR2R3, -Si(R4J3, -C(0)YR2, -OC(0)YR2, -N R2C(0)YR2, -SC(0)YR2, -N R2C( = S)YR2, -OC( = S)YR2, -C( = S)YR2, -YC( = NR3)YR2, -YP( = 0)(YR4)(YR4), -N R2S02R2, -S(0)rR2, -S02NR2R3 y -NR2S02N R2R3, en los que Y, r, R2, R3 y R4 son como se definió con anterioridad en ia parte 1 ; y w es 0, 1 , 3, 4 o 5, x es 0, 1 , 2 o 3; z es 1 , 2, 3 o 4; y t es 0, , 2, 3 o 4. Los ejemplos ilustrativos, no restrictivos, de las porciones -[anillo B]-[L ]-[anillo D] en los compuestos de la fórmula I y en los compuestos que llevan cualquiera de las subclases de anillo T, anillo A y L1 descritas con anterioridad , incluyen, entre otros, los siguientes: Los ejemplos ilustrativos específicos, no restrictivos, de esta clase, incluyen los siguientes compuestos: Los compuestos de interés incluyen, entre otros, los compuestos de la fórmula IV, en los que el anillo D es un anillo heterocíclico, tal como un anillo de piperazina, sustituido opcionalmente en el nitrógeno con Rd, y L2 es -CH2. Son de interés actual particular los compuestos de ésta subclase, en los que Rd es un alquilo inferior sustituido o no sustituido (es decir, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono): Otros compuestos de interés incluyen, entre otros, los compuestos de la fórmula IV, en los que el anillo D es un anillo heteroarílico, no sustituido o sustituido con uno o más grupos Rd. Son de interés especial para uso en esta invención los compuestos de las fórmulas I , II , I I I y IV, en los que los anillos A y B son anillos de fenilo. Los ejemplos ilustrativos, no restrictivos, de esta subclase, incluyen los compuestos de las fórmulas lll-a a lll-f, IV-a a IV-e y ll-a a ll-b: Formula Ht-a Formuta IH-b Formula IH-c Formula Hl-d en las que X1 es N , CH , CRt1 y CRl y todas las demás variables son como se las definió en la parte 1 , y en las que (Rd )0 -i representan cero a 1 grupo Rd. Cuando no está sustituido el anillo D, un átomo de hidrógeno reemplaza el grupo Rd representado, para satisfacer la valencia deseada, como será obvio para quien tenga práctica en la materia. Una clase particular de interés incluye los compuestos de las fórmulas l l l-a a l l l-f, en las que m es 1 , t es 1 , v es 1 , Ra y Rc son alquilo inferior (por ejemplo, -CH3); Rb es isopropilo o -CF3; Rt2, Rt3 y Rt4, cuando están presentes, son H; Rt , cuando está presente, es -(CH2)zC(=0)N H2, -(CH2)zC( = 0)N H-alquilo. -(CH2)zN HC(=0)alquilo, -(CH2)2NH2, -(CH2)2N H-alquilo. -(CH2)zN(alquilo)2, -(CH2)zheterociclilo, -(CH2)zariio, -(CH2)zheteroarilo, donde z es 1 , 2, 3 o 4 y alquilo incluye grupos alquilo rectos (es decir, no ramificados o acíclicos), ramificados, y cíclicos, y los grupos alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo están sustituidos opcionalmente. Otra subserie de interés incluye los compuestos de las fórmulas IV-a a IV-e, en los que m es 1 , t es 1 , Ra es un alquilo inferior, Rb es isopropilo o -CF3; Rd es alquilo inferior (por ejemplo, -CH3) o -CH2CH2OH; Rt2, R 3 y RM, cuando están presentes, son H; Rt1 cuando está presente es -(CH2)XC(=0)N H2| -(CH2)xC(=0)NH-alquilo, - (CH2)xNHC(=0)alquilo, -(CH2)XNH2, -(CH2)xNH-alq uilo, -(CH2)xN(aiquilo)2, -(CH2)xheteraciclilo, -(CH2)xarilo, -(CH2)xheteroarilo, donde z es 1 , 2, 3 o 4 y alquilo incluye grupos alquilo rectos (es decir, no ramificados o acíclicos) ramificados y cíclicos; y los grupos alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo están sustituidos opcionalmente. Una clase de particular interés incluye los compuestos de las fórm ulas l l l-a, l l l-c y IVb, en las que m es 1 , t es 1 , v es 1 , Ra y Rc son alquilo inferior (por ejemplo, -CH3); Rb es isopropilo o -CF3; Rt3 y Rt4, cuando están presentes, son H; Rt2, cuando está presente, es -(CH2)xC(=0)NH2, -(CH2)xC(=0)N H-alquilo, - (CH2)xN HC(=0)alqu¡lo, -(CH2)XN H2, -(CH2)xNH-alquilo, -(CH2)xN(alquilo)2, -(CH2)xheterociclilo, -(CH2)xarilo, -(CH2)xheteroarilo, donde x es 0, 1 , 2 o 3 y alquilo incluye grupos alquilo rectos (es decir, no ramificados o acíclicos), ramificados y cíclicos, y los grupos alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, están sustituidos opcionalmente. También otra subclase de interés es la de los compuestos de las fórmula I, I I I o IV, en las que el anillo T es una piridina, pirimidina, piridazina o pirazina no sustituidas. Una subclase de interés es la de los compuestos de las fórmulas I I , I l-a y l l-b en los que X1 es CH, CRt1 o N. Otra subclase de interés es la de los compuestos de las fórmulas I I , l l-a y l l-b, en las que el anillo T es un sistema anular heteroarílico fundido, de 6/6 o de 5/6 miembros, opcionalmente sustituido con Rb. Son de interés particular los compuestos en los que Re es halógeno, alquilo inferior, alcoxi, amino, -N H-alquilo, -C(0)NH-alquilo, -NHC(0)-alquilo, -NHC(0)N H-alquilo, -N HC(N H)-alquilo, -NHC(NH)NH2, -NH(CH2)x-heteroarilo, -NH(CH2)x-heterociclo, -NH(CH2)x-arilo o -(CH2)xC(0)N H2, donde x es un enero de 0 a 3, y alquilo incluye grupos alquilo rectos (es decir, no ramificados y acíclicos), ramificados y cíclicos, y donde los grupos alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo están sustituidos opcionalmente. Otras subclases de interés actual son los compuestos de la fórmula I , I I I o IV en los que el anillo T es una piridina, pirazina y pirimidina monocíclicas, sustituidas con sustituyentes Rl. Son de interés particular los compuestos en los que Rl está seleccionado de amino, -N H-alquilo, -C(0)N H-alquilo, -N HC(0)-alquilo, -NHC(0)NH-alquilo, -NHC(=NH)NH2, -NHC(=NH)alquilo, -NH(CH2)x-heteroarilo, -N H(CH2)x-heterociclo, -N H(CH2)x-ariIo o -C(0)N H2, donde x es un entero de 0 a 3 y alquilo incluye grupos alquilo rectos (es decir, no ramificados y acíclicos), ramificados y cíclicos, en los que los grupos alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo están sustituidos opcionalmente, y para esta clase de compuestos Ra es -N HC( = N H)N H2 o -N HC( = N H)alquilo, o Rb es o contiene un sustituyente P(=0)(R4)2 y/o un sustituyente Si(R4)3. Los compuestos de esta invención en los que hay particular interés incluyen aquellos que tienen una o más de las siguientes características: · Un peso molecular de menos de 1 ,000, de preferencia menos de 750 y, más preferible, menos de 600 unidades de masa (sin incluir el peso de cualquier especie solvatadora o co- cristalizadora, de cualquier ion contrario, en el caso de una sal); o · actividad inhibidora contra un tipo silvestre o muíante (especialmente un muíante clínicamente relevante) de quinasa, especialmente una quinasa de la familia Src, tal como Src, Yes, Lyn o Lck; un VEGF-R, tal como VEGF-RT (Flt-1 ), VEGF-R2 (kdr) o VEGF-R3; un PDGF-R, una Abl quinasa u otra quinasa de interés, con un valor Cl50 de 1 µ? o menos (cuando se determina utilizando cualquier análisis de inhibición de quinasa aceptable científicamente), de preferencia con un C o de 500 nM o mejor; y óptimamente, con un valor CI5o de 250 nM o mejor; o actividad inhibidora contra una quinasa dada, con un valor CI 50 de por lo menos cien veces menor que sus valores Cl50 para otras quinasas de interés; o actividad inhibidora contra Src y kdr, con un valor de CI50 de 1 A M o mejor contra cada una de ellas; o un efecto citotóxico o inhibidor de crecimiento sobre líneas de células cancerosas, mantenidas in vitro, o en estudios en animales, usando un modelo de xenoinjerto de célula cancerosa científicamente aceptable (se prefieren especialmente los compuestos de la invención que inhiben la proliferación de células K562 cultivadas, con una potencia por lo menos tan grande como Gleevec, de preferencia, con una potencia por lo menos el doble que la de Gleevec; y más preferible, con una potencia por lo menos 10 veces la de Gleevec, cuando se determina mediante estudios comparativos).
También se provee una composición que comprende por lo menos un compuesto de la invención, o una sal , un hidrato u otro solvato de él , y por lo menos un excipiente o un aditivo aceptables para uso farmacéutico. Se pueden administrar dichas composiciones a un sujeto que necesite de ello, para inhibir el crecimiento, el desarrollo y/o la metástasis de cánceres, incluyendo tumores sólidos (por ejemplo, cánceres de mama, de colon, pancreáticos, del sistema nervioso central y de la cabeza y cuello, entre otros), y diversas formas de leucemia, incluyendo leucemias y otros cánceres que son resistentes a otros tratamientos, incluyendo aquellos que son resistentes al tratamiento con Gleevec u otro inhibidor de quinasa, y generalmente para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades o condiciones indeseables, mediadas por una o más quinasas, que son inhibidas por un compuesto de esa invención. El método de tratamiento del cáncer, de esta invención, implica administrar (como una monoterapia, o en combinación con uno o más de otros agentes anticancerosos, uno o más agentes para mejorar los efectos colaterales, radiación , etc.), una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, a un humano o un animal que necesite de ello, a fin de inhibir, retardar o revertir el crecimiento, el desarrollo o la difusión del cáncer, incluyendo tumores sólidos u otras formas de cáncer, tales como leucemias, en el receptor. Dicha administración constituye un método para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades mediadas por una o más quinasas, inhibidas por uno de los compuestos descritos o un derivado de ellos, aceptables para uso farmacéutico. La "administración" de un compuesto de la presente invención comprende el suministro, a un receptor, de un compuesto de la clase descrita aquí, o un profármaco u otro derivado de él, aceptable para uso farmacéutico, utilizando cualquier formulación adecuada o cualquier ruta de administración adecuada, tal como se discute en la presente. Típicamente, el compuesto es administrado una o más veces al mes, frecuentemente una o más veces por semana, por ejemplo, diariamente, cada tercer días, cinco días por semana, etc. Las administraciones oral e intravenosa son de particular interés actualmente. La frase "derivado aceptable para uso farmacéutico", cuando se usa en la presente, denota cualquier sal, éster, o sal de dicho éster, aceptables para uso farmacéutico, de dicho compuesto; o cualquier otro aducto o derivado que, al administrarlo a un paciente, sea capaz de proveer (directa o indirectamente) un compuesto como se describe aquí de otra manera, o un metabolito o residuo (peso molecular mayor que 300) de él . Los derivados aceptables para uso farmacéutico, por lo tanto, incluyen, entre otros, los profármacos. Un profármaco es un derivado de un compuesto, usualmente con actividad farmacológica significativamente reducida, que contiene una porción adicional que es susceptible de ser eliminada in vivo, produciendo la molécula original como la especie farmacológicamente activa. Un ejemplo de un profármaco es un éster que se descompone in vivo para producir un compuesto de interés. Los profármacos de una variedad de compuestos, y los materiales y los métodos para la formación de derivados de los compuestos originales, para crear los profármacos, son conocidos y pueden ser adaptados a la presente invención . Son derivados y profármacos particularmente favorecidos, de un compuesto original , los derivados y profármacos que incrementan la biodisponibilidad del compuesto, cuando son administrados a un mamífero (por ejemplo, permitiendo la absorción intensificada en la sangre después de administración oral), o que intensifican el suministro a un compartimiento biológico de interés (por ejemplo, el cerebro o el sistema linfático), con relación al compuesto de origen. Los profármacos preferidos incluyen los derivados de un compuesto de la presente invención , que intensifican la solubilidad acuosa o el transporte de ingrediente activo a través de la membrana intestinal, con relación al compuesto de origen. Un aspecto importante de la presente invención es un método para tratar el cáncer en un sujeto que tenga necesidad de ello, que comprende administrar al sujeto una cantidad .efectiva para el tratamiento, de una composición que contiene un compuesto de la presente invención. Varios cánceres que pueden ser tratados de esa manera, están anotados en alguna otra parte de la presente e incluyen, entre otros, los cánceres que son o han sido resistentes a otro agente anticanceroso, tal como Gleevec, Iressa, Tarceva o uno de los otros agentes anotados aquí. Se puede proveer el tratamiento en combinación con una o más de otras terapias contra el cáncer, incluyendo: cirugía, radioterapia (por ejemplo, radioterapia con radiación gamma, con rayos neutrónicos, radioterapia con rayos electrónicos, terapia protónica, braquiterapia e isótopos radiactivos sistémicos, etc.). terapia endocrina, modificadores de respuesta biológica (por ejemplo, interferones, interleuq uinas y factor de necrosis tumoral (FNT) para nombrar sólo algunos), hipertermia, crioterapia, agentes para atenuar cualquier efecto adversos (por ejemplo, antieméticos) y oros fármacos quimioterapéuticos del cáncer. El otro agente o los otros agentes pueden ser administrados utilizando una formulación, una ruta de administración y un programa de dosificación iguales o diferentes de los usados con el compuesto de la presente invención . Esos otros fármacos incluyen, pero sin limitación a ellos, uno o más de los siguientes: un agente alquilante o de intercalación anticanceroso (por ejemplo, mechlorethamine, chlorambucil, cyclophosphamide, Mephalan e Ifosfamide), antimetabolitos (por ejemplo, Methotrexate), antagosnistas de purina o antagonistas de pirimidina (por ejemplo, 6-mercaptopurina, 5-fluorouracilo, Cytarabile y Gemcitabine); veneno de espina (por ejemplo, Vinblastine, Vincristine, Vinorelbine y Paclitaxel); podofilotoxina (por ejemplo, Etoposide, Irinotecan, Topotecan); antibióticos (por ejemplo, Doxorubicin, Bleomycin y Mitomycin); nitrosourea (por ejemplo, Carmustine, Lomustine); ion inorgánico (por ejemplo, Cisplatin , Caraboplatin, Oxaliplatin j Oxiplatin); enzimas, por ejemplo, asparaginasa); hormonas, por ejemplo, Tamoxifen, Leuprolide, Flutamide y Megestro); inhibidor de mTOR (por ejemplo, Sirolimus (rapamicina), Temsirolimus (CCI779, Everolimus (RAD001 ), AP23573 u otros compuestos decretos en la patente estadounidense No. 7,091 ,213); inhibidor de proteasoma (tal como Velcade, otro inhibidor de proteasoma (por ejemplo, ver WO 02/096933) y otro inhibidor de N F-kB, incluyendo, por ejemplo, un inhibidor de IkK); otros inhibidores de quinasa (por ejemplo, un inhibidor de Src, BRC/Abl, kdr, flt3, aurora-2, glicógeno-sintasa-quinasa 3 ("GSK-3"), EGF-R quinasa (por ejemplo, Iressa, Tarceva, etc. ; VEGF-R quinasa, PDGF-R quinasa, etc.; un anticuerpo, un receptor soluble u otro antagonista de receptor, contra un receptor o una hormona implicados en un cáncer (incluyendo receptores tales como EGFR, ErbB2, VEGFR, PDGFR e IGF-R, ; y agentes tales como Herceptin, Avastin, Erbilux, etc.); etc. Para una discusión más incluyente de las terapias contra el cáncer actualizadas, ver http://www.nci.nih.gov/, para una lista de los fármacos de oncología aprobados por la FDA, ver http://www.fda.gov/cder/cáncer/druglistframe.htm , y The Merck Manual, 1 7a. edición, 1 999, cuyos contenidos completos quedan incorporados aquí por medio de esta referencia. En alguna otra parte de la presente están anotados ejemplos de otros agentes terapéuticos, y están incluidos, entre otros: Zyloprim, alemtuzmab, altretamina, amifostina, nasrozol , anticuerpos contra el antígeno de membrana específico para la próstata (tal como MLN-591 , MLN591 RL y M LN2704), trióxido de arsénico, bexaroteno, bleomicina, busulfán, capecitabine, Gliadel Wafer, colecoxib, clorambucil , gel de cisplatin- epinefrina, cladrib'me, citarabine liposómico, daunorubicin liposómico, daunorubicina, daunomicina, dexrazoxano, docetaxel, doxorrubicina, solución B de Elliott, epirrubicina, estramustina, fosfato de etoposide, etoposide, exemestano, fludarabina, 5-FU, fulvestrant, gemcitabine, emtuzumab-ozogamicina, acetato de goserelina, hidroxiurea, idarrubicina, idarrubicina, Idamycin, ifosfamida, mesilato de imatinib, irinotecan (u otro inhibidor de topoisomerasa, incluyendo anticuerpos tales como MLN576 (XR1 1 576)), letrozol, leucovorin, leucovorin-levamisol, daunorrubicin liposómico, melphalán, L-PAM , mesna, metotrexato, metoxsalén , mitomicina C, miloxantrona, M LN518 o M LN608 (u otros inhibidores de la tirosina-quinasa de receptor fit-3, PDFG-R o c-kit), fitoxantrona, paclitaxel , Pegademase, pentostatín, porfimer sódico, Rituximab (RITUXAN®), talco, tamoxifen, temozolamida, teniposida, V -26, topotecán, toremifeno, 2C4 (u otro anticuerpo que interfiera con la señalización mediada por HER2), tretinoína, ATRA, valrubicina, vinorebina o pamidronato, zoledronato u otro bisfosfonato. Esta invención comprende adicionalmente la preparación de un compuesto de cualquiera de las fórmulas I , II , I I I o IV, o de cualquier otra subclase (es decir, l l l-a a l l l-f, IV-a a IV-e y l l-a a l l-b) de los compuestos de esta invención . La invención comprende también el uso de un compuesto de la invención, o un derivado de él, aceptable para uso farmacéutico, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer agudo o crónico (incluyendo leucemias y tumores sólidos, primarios o metastásicos, incluyendo cánceres tales como los anotados en alguna otra parte de la presente, y que incluyen cánceres que son resistentes o refractarios a una o más de otras terapias). Los compuestos de la presente invención son útiles en la fabricación de un medicamento contra el cáncer. Los compuestos de la presente invención también son útiles en la fabricación de un medicamento para atenuar o prevenir trastornos por medio de la inhibición de una o más quinasas, tales como Src, kdr, abl , etc. Otros trastornos que pueden ser tratados con un compuesto de la presente invención incluyen los trastornos metabólicos, los trastornos inflamatorios y la osteoporosis, así como otros trastornos óseos. En algunos casos, el compuesto de la presente invención puede ser usado como una monoterapia, o se lo puede administrar conjuntamente con la administración de otro fármaco para el trastorno, por ejemplo, un bisfosfonato en el caso de la osteoporosis u otras enfermedades relacionadas con los huesos. La invención comprende adicionalmente una composición que comprende un compuesto de la invención, incluyendo un compuesto de cualquiera de las clases o subclases descritas, que incluyen los de cualquiera de las fórmulas anotadas más atrás, entre otros; de preferencia, en una cantidad terapéuticamente efectiva, en asociación con al menos un portador, adyuvante o diluyente, aceptables para uso farmacéutico. Tam bién son útiles los compuestos de la presente invención como normas y reactivos para caracterizar diversas quinasas, especialmente, pero sin limitación a ellas; quinasas de las familias kdr y Src, así como para estudiar el papel de dichas quinasas en los fenómenos biológicos y patológicos; para estudiar las trayectorias intracelulares de transducción de señal mediadas por dichas quinasas, para la evaluación comparativa de nuevos inhibidores de quinasa, y para estudiar diversos cánceres en líneas de células y en modelos animales. 3. Definiciones Al leer este documento, se aplican la siguiente información y las siguientes definiciones, a menos que se indique de otra manera. Adicionalmente, a menos que se indique de otra manera, se seleccionan independientemente todas las ocurrencias de un grupo funcional, ya que, en algunos casos, es alertado el lector, mediante el uso de una vírgula o prima, para indicar simplemente que las dos ocurrencias pueden ser iguales o diferentes (por ejemplo, R, R', R", o Y, Y', Y", etc.). El término "alquilo" está destinado a incluir los grupos de hidrocarburo no aromáticos lineales (es decir, no ramificados o alicíclicos), ramificados, cíclicos o policíclicos , que estén opcionalmente sustituidos con uno o más grupos funcionales. A menos que se especifique de otra manera, los grupos "alquilo" contienen de uno a ocho, y de preferencia de uno a seis, átomos de carbono. Se pretende que alquilo de 1 a 6 átomos de carbono incluya los grupos alquilo de uno, dos, tres, cuatro, cinco y seis átomos de carbono. Alquilo inferior se refiere a los grupos alquilo que contienen de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero sin limitación a ellos: metilo, etilo, n-propilo, ¡sopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, ciclobutilo, pentilo, isopentilo, pentilo terciario, ciclopentilo, hexilo, isohexilo, ciclohexilo, etc. El alquilo puede estar sustituido o no sustituido. Los grupos alquilo sustituido ilustrativos incluyen, pero sin limitación a ellos: fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 3-fluoropropllo, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, bencilo, bencilo sustituido, fenetilo, fenetilo sustituido, etc. El término "alcoxi" representa una subserie de alquilo, en la que un grupo alquilo, como se definió arriba, con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno. Por ejemplo, "alcoxi" se refiere a grupos -O-alquilo; en los que el grupo alquilo contiene de 1 a 8 átomos de carbono, de una configuración lineal , ramificada o cíclica. Los ejemplos de "alcoxi" incluyen, pero sin limitación a ellos: metoxl , etoxi , n-propoxi , isopropoxi, butoxi terciario, n-butoxi, s-pentox¡ y similares. "Haloalquilo" está destinado a incluir tanto hidrocarburos saturados de cadena ramificada como de cadena lineal , que tengan uno o más carbonos sustituidos con halógeno. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero sin limitación a ellos: trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo y similares. El término "alquenilo" está destinado a incluir cadenas de hidrocarburo de configuración línea, ramificada o cíclica, que tienen una o más ligaduras insaturadas de carbono a carbono, que pueden ocurrir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena o del ciclo. A menos que se especifique de otra manera, "alquenilo" se refiere a grupos que tienen usualmente de dos a ocho, con frecuencia de dos a seis, átomos de carbono. Por ejemplo, "alquenilo" se puede referir a prop-2-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, 2-metilprop-2-enilo, hex-2-enilo, hex-5-enilo, 2,3-dimetilbut-2-en¡Io y similares. Adicionalmente los grupos alquenilo pueden ser sustituidos o no sustituidos. El término "alquinilo" está destinado a incluir cadenas de hidrocarburo de configuración lineal o ramificada, que tienen una o más triples ligaduras de carbono a carbono, que pueden ocurrir en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. A menos que se especifique de otra manera, los grupos "alquinilo" se refieren a grupos que tienen de dos a ocho, de preferencia de dos a seis, átomos de carbono. Los ejemplos de "alquinilo" incluyen, pero sin limitación a ellos: pro-2-inilo, but-2-inilo, but-3-inilo, pent-2-inilo, 3-metilpent-4-iniIo, hex-2-inilo, hex-5-inilo, etc. Adicionalmente, los grupos alquinilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. El cicloalquilo es una subserie de alquilo, e incluye cualquier grupo de hidrocarburos cíclicos o policíclicos, estables, de 3 a 1 3 átomos de carbono, cualquiera de los cuales está saturado. Los ejemplos de dichos cicloalquilos incluyen, pero sin limitación a ellos: ciclopropilo, norbornilo, [2.2.2]biciclooctano, [4.4.0]biciclodecano y similares; que, como en el caso de otras porciones alquilo, opcionalmente pueden estar sustituidas. El término "cicloalquilo" puede ser usado de manera intercambiable con el término "carbociclo". El cicloalquenilo es una subserie del alquenilo, e incluye cualesquiera grupos de hidrocarburo cíclicos o policíclicos, estables, de 3 a 13 átomos de carbono, de preferencia de 5 a 8 átomos de carbono, que contiene una o más dobles ligaduras insaturadas de carbono a carbono, que pueden ocurrir en cualquier punto a lo largo del ciclo. Los ejemplos de dicho cicloalquenilo incluyen, pero sin limitación a ellos: ciclopentenilo, ciclohexenilo y similares. El cicloalquinilo es una subserie del alquinilo, e incluye cualesquiera grupos de hidrocarburo cíclicos o policíclicos, estables, de 5 a 1 3 átomos de carbono, que contiene una o más triples ligaduras de carbono a carbono, insaturadas, que pueden ocurrir en cualquier punto a lo largo del ciclo. Como en el caso de otras porciones alquenilo y alquinilo, el cicloalquenilo y el cicloalquenilo pueden estar sustituidos opcionalmente. "Heterociclo", "heterociclilo" o "heterocíclico", cuando se usan en la presente, se refieren a sistemas anulares no aromáticos que tienen de cinco a catorce átomos de anillo, de preferencia de cinco a diez, en los que uno o más átomos de carbono de anillo, de preferencia de uno a cuatro, están reemplazados, cada uno, por n heteroátomo, tal como N , O o S. Los ejemplos no restrictivos de anillos heterocíclicos incluyen: 3-1 H-bencimidazol-2-ona, (1 -sustituido)-2-oxo-bencimldazol-3-ilo, 2-tetrahidrofuraniIo, 3-tetrahidrofuranilo, 2-tetrahidrotiofenilo, 3-tetrahidrotiofenilo, 2- morfolinilo, 3-morfolinilo, 4-morfolinilo, 2-tiomorfoiinilo, 2-tiomorfolinilo, 3-tiomorfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 1 -pirroIidinilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1 -piperazinilo, 2-piperazinilo, 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 4-tiazolidinilo, diazolonilo, diazolonilo N-sustituido, 1 -ftalimidinilo, benzoxanilo, benzopirrolidiniló, benzopiperidinilo, benzoxolanilo, benzotíolanilo y benzotianilo. También están incluidos dentro del alcance del término "heterociclilo" o "heterocíclico", cuando se los usa en la presente, un grupo en el que un anillo no aromático que contiene heteroátomo está fundido en uno o más de los anillos aromáticos o no aromáticos, tal como en un indolinilo, cromanilo, fenantridinilo o tetrahidroquinolinilo; donde el radical o punto de unión está en el anillo no aromático que contiene el heteroátomo. El término "heterociclo", "heterociclilo" o "heterocíclico", ya sea saturado o parcialmente insaturado, se refiere también a anillos que están sustituidos opcionalmente. El término "arilo" , usado solo o como parte de una porción mayor, como en "aralquilo", "aralcoxi", o "ariloxialquilo" se refiere a grupos de anillos aromáticos que tienen de seis a catorce átomos de anillo, tales como fenilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, 1 -antracllo y 2-antracilo. Un anillo "arilo" puede contener uno o más sustituyentes. El término "arilo" puede ser usado de manera intercambiable con el término "anillo de arilo". "Arilo" incluye también sistemas anulares aromáticos policíclicos, fundidos, en los que un anillo aromático está fundido a uno o más anillos. Los ejemplos no limitativos de grupos de anillo de arilo útiles incluyen: fenilo, hidroxifenilo, halofenilo, alcoxifenilo, dialcoxifenilo, trialcoxifenilo, alquilendioxifenilo, naftilo, fenantrilo, antrilo, fenantro y similares; así como 1 -naftilo, 2-naftilo, 1 -antracilo y 2-antracilo. También está incluido dentro del alcance del término "arilo", cuando se usa en la presente, un grupo en el que un anillo aromático está fundido a uno o más anillos no aromáticos, tal como en un indanilo, fenantridinilo o tetrahidronaftilo; donde el radial o punto de unión está en el anillo aromático. El término "heteroarilo", cuando se usa en la presente, se refiere a porciones aromáticas heterocíclicas y poliheterocíclicas que tienen de 5 a 14 átomos de anillo. Los grupos heteroarilo pueden estar sustituidos o no sustituidos y pueden comprender uno o más anillos. Los ejemplos de anillos heteroarílicos típicos incluyen grupos anulares monocíclicos de 5 miembros, tales como: tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, furilo, isotiazolilo, furazanilo, isoxazolilo, tiazolilo y similares; grupos monocíclicos de 6 miembros, tales como piridilo , pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo y similares; y grupos anulares heterocíclicos policíclicos, tales como venzo[b]tienilo, nafto[2,3-b]tienilo, tiantrenilo, isobenzofuranilo, cromenilo, xantenilo, fenoxantienilo, indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalaziniio, naftiridinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzotiazol, bencimidazol , tetrahidroquinolina-cinnolinilo, pteridinilo, carbazolilo, beta-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, isotiazolilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo y similares (ver, por ejemplo, Katritzky, Handbook of Heterocyclic Chemistry). Otros ejemplos específicos de anillos de heteroarilo incluyen: 2-furanilo, 3-furanilo, N-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, 5-imidazoliIo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-oxadiazolilo, 5-oxadiazolilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 2- piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-pirimidilo, 3- piridazinilo, 2-tiazoIilo, 4-tiazolilo, 5-tiazoliIo, 5-tetrazolilo, 2-triazolilo, 5-triazolilo, 2-tienilo, 3-tienilo, carbazolilo, bencimidazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzooxazolilo, bencimidazolilo, isoquinolinilo, indolilo, isoindolilo, acridinilo o benzoisoxazolilo. Los grupos heteroarilo incluyen adicionalmente un grupo en el que el anillo heteroaromático está fundido a uno o más anillos aromáticos o no aromáticos, donde el radial o punto de unión está en el anillo heteroaromático. Los ejemplos incluyen: tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina y pirido[3,4-d]pirimidinilo, imidazo[1 ,2-ajpirimidilo, ¡midazo[1 ,2-a]pirazinilo, imidazo[1 ,2-a]piridinilo, imidazo[1 ,2-c]pirimidilo, pirazolo[1 ,5-a][1 ,3,5]triazinilo, pirazolo[1 ,5-cjpirimidilo, imidazo[1 ,2-b]piridazinilo, imidazo[1 ,5-a]pirimidilo, pirazolo[1 ,5-b][1 ,2,4]triazina, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalilo, imidazotriazinilo, pirrolo[2,3-d]pirimidilo, triazolopirimidilo, piridopirazinilo. El término "heteroarilo" se refiere también a anillos que están sustituidos opcionalmente. El término "heteroarilo" puede ser usado de manera intercambiable con el término "anillo heteroarílico" o con el término "heteroaromático".
Un grupo arilo (incluyendo la porción arito de una porción aralquilo, aralcoxi o ariloxialquilo, y similares) o un grupo heteroarilo (incluyendo la porción heteroarilo de una porción heteroaralquilo o heteroarilalcoxi, y similares), puede contener uno o más sustituyentes. Los ejemplos de los sustituyentes adecuados en el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo incluyen: halógeno (F, Cl , Br o I), alquilo, alquenilo, alquinilo, -CN , -R4, -OR2, -S(0)rR2 (donde r es un entero de 0, 1 o 2), -S02N RR3, -NR2R3, -(CO)YR2, -0(CO)YR2, -NR2(CO)YR2, -S(CO)YR2, -NR2C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, donde cada ocurrencia de Y es independientemente -O-, -S-, -NR3- o una ligadura química; -(COYR2 comprende así -C(=0)R2, -C(=0)OR2 y -C(=0)NR2R3. Otros sustituyentes adicionales incluyen -YC( = NR3)Y'R2, -COCOR2, -COMCOR2 (donde M es un grupo alquilo de 1 - 6 átomos de carbono), -YP(=0)(YR4)(YR4) (incluyendo, entre otros: -P( = 0)(R4)2), -Si(R )3, -N02, -N R2S02R2 y -NR2S02NR2R3. Para ¡lustrar adicionalmente los sustituyentes en los q ue Y es -N R se incluyen así, entre otros, -N R3C( = 0)R2, -NR3C( = 0)N R2R3, -N R3C(=0)OR2. y-N R3C(=N H)NR2R3. El sustituyente R4 está seleccionado de alquilo, alquenilo, alqui nilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo; y los sustituyentes R2, R3 y R4, a su vez, pueden estar sustituidos o no sustituidos. Los ejemplos de sustituyentes permitidos en R2, R3 y R4 incluyen , entre otros: los grupos amino, alquiiamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, carbociclo, heterociclo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi , nitro, ciano, carboxi , alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, hidroxi , alcoxi , halogenoalcoxi . Otros ejemplos ilustrativos incluyen OH protegido (tal como aciloxi), fenilo, fenilo sustituido, -O-fenilo, -O-feniIo(sustituido), -bencito, bencilo sustituido, -O-fenetilo (es decir, -OCH2C H2C6H5), -O-fenetilo (sustituido). Las ilustraciones no restrictivas de una porción R2, R3 o R4 incluyen halogenoalquilo y trihalogenoalquilo, alcoxialquilo, halogenofenilo, - -heteroarilo, -M-heterociclo, -M-arilo, -M-OR2, -M-SR2 , -M-NR2R3, - -OC(0)N R2R3, -M-C( = NR2)NR R3, -M-C( = NR2)OR3, -M-P(0)R2R3, Si(R2)3, -M-N R C(0)R3 -M-N R2C(0)OR2. -M-C(0)R2, -M-C( = S)R2, -M-C( = S)NR2R3, -M-C(0)N R2R3. -M-C(0)N R2-M-N R2R3. - -N R2C(N R3JNR2R3 -M-NR2C(S)NR2R3 -M-S(0)2R3, - -C(0)R3, -M-OC(0)R3, -MC(0)SR2, -M-S(0)2NR2R3, -C(0)-M-C(0)R2, -M C02R2, -MC(=0)NR2R3, -M-C( = NH)N R R3, y -M-OC(=NH)N R2R3* (donde M es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) Algunos otros ejemplos específicos incluyen, pero sin limitación a ellos: clorometilo, triclorometilo, trifluorometilo, metoxietilo, alcoxifenilo, halogenofenilo, -CH2-arilo, -CH2-heteroarilo, -CH2C(0)NH2, -C(0)CH2N(CH3J2, -CH2CH2OH, -CH2OC(0)N H2. -CH2CH2N H2, -CH2CH2CH2N Et2, -CH2OCH3, -C(0)NH2, -CH2CH2-heterociclo, -C(=S)CH3, -C(=S)NH2, -C(=NH)NH2. -C(=NH)OEt, -C(0)NH-ciclopropilo. C(0)N HCH2CH2-heterociclo, -C(0)NHCH2CH2OCH3, -C(0)CH2CH2NHCH3, -CH2CH2F, -C(0)C H2-heterociclo, -CH2C(0)NHCH3, -CH2CH2P(0)(CH3)z, Si(CH3)3 y similares. De tal manera, un grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halogenoalquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo o heterocíclico no aromático, también puede contener uno o más sustituyentes. Los ejemplos de sustituyentes adecuados en dichos grupos incluyen, pero sin limitación a los mencionados más arriba para los átomos de carbono de un grupo arilo o heteroarilo y, además incluyen los siguientes sustituyentes para un átomo de carbono saturado: =0, =S, =NH, =NN R2R3, =NN H(0)R2, =NN HC02R2 o =NNHS02R2, donde R2 y R3, en cada ocurrencia, son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo. Los ejemplos ilustrativos de sustituyentes en un grupo alifático, heteroalifático o heterocíclico incluyen: grupos amino, alquilamino, dialquilamino, aminocarbonilo, halógeno, alquilo, alquilaminocarbonilo, d ¡alquil aminocarbonilo, alquilaminocarboniloxi, dialquilaminocarboniloxi, alcoxi, nitro, -CN, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilcarbonilo, -OH , halogenoalcoxi o halogenoalquilo. Los sustituyentes ilustrativos en un nitrógeno, por ejemplo, en un anillo heteroarílico o en un anillo heterocíclico no aromático, incluyen: R4, -N R2R3, -C(=0)R2, -C( = 0)OR2, -C(=0)SR2. -C( = 0)N R2R3, - C(=NR2)NR2R3, -C(=NR2)OR2, -C(=NR2)R3, -COCOR2, -COM COR2, -CN, -S02R3, S(0)R3, -P(0)(YR2XYR2), -N R2S02R3 y -NR2S02NR2R3, donde cada ocurrencia de R4 es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; cada ocurrencia de R2 y R3 es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo. Cuando un sistema anular (por ejemplo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo) está sustituido con un número de sustituyentes que varía dentro de una escala expresamente definida, se debe entender que el número total de sustituyentes no es mayor que las valencias normales disponibles bajo las condiciones existentes. Así , por ejemplo, un anillo de fenilo sustituido con "p" sustituyentes (donde "p" varía entre 0 y 5), puede tener de cero a 5 sustituyentes; mientras que debe entenderse que un anillo de piridinilo, sustituido con "p" sustituyentes, tiene un número de sustituyentes que varía entre 0 y 4. El número máximo de sustituyentes que puede tener un grupo, en los compuestos de la invención , puede ser determinado fácilmente. Además, se debe entender que cuando "p" es 0, es decir, que el sistema anular no está sustituido, están presentes átomos de hidrógeno, no ilustrados por lo demás, en lugar del sustituyente. Esta invención comprende únicamente aquellas combinaciones de sustituyentes y variables que den por resultado un compuesto estable o químicamente factible. Un compuesto estable o un compuesto químicamente factible es uno que tiene suficiente estabilidad para permitir su preparación y su detección. Los compuestos preferidos de esta invención son suficientemente estables para que no se alteren sustancialmente cuando son mantenidos a una temperatura de 40 °C o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana. Ciertos compuestos de esta invención pueden existir en formas tautoméricas; y esta invención incluye todas esas formas tautoméricas de esos compuestos, a menos que se especifique de otra manera. A menos que se indique de otra manera, las estructuras ilustradas aquí también significan que incluyen todas las formas estereoquímicas de la estructura; es decir, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Así, los isómeros estereoquímicos individuales, así como las mezclas enantioméricas y diastereoméricas de los compuestos de la presente, están dentro del alcance de la invención. De esa manera, esta invención comprende dichos diastereómeros o enantiómeros, sustancialmente libres de otros isómeros (más de 90 por ciento, y de preferencia, más de 95 por ciento, libres de otros estereoisómeros, sobre una base molar), así como una mezcla de dichos isómeros. Se pueden obtener isómeros ópticos particulares mediante resolución de las mezclas racémicas, de acuerdo con procesos convencionales, por ejemplo, por medio de la formación de sales diastereoisoméricas, mediante tratamiento con un ácido o una base ópticamente activos. Los ejemplos de ácidos apropiados son: ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico y alcanforsulfónico, y luego la separación de la mezcla de diastereoisómeros por cristalización, seguida por liberación de las bases ópticamente activas a partir de esas sales. Un proceso diferente para la separación de los isómeros ópticos implica el uso de una columna de cromatografía quiral, seleccionada de manera óptima para elevar al máximo la separación de los enantiómeros. Otro método adicional implica la síntesis de moléculas diastereoisoméricas covalentes, haciendo reaccionar compuestos de la invención con un ácido ópticamente puro, en una forma activada, o un isocianato ópticamente puro. Los diastereoisómeros sintetizados pueden ser separados por medios convencionales, tales como cromatografía, destilación, cristalización o sublimación , y luego hidrolizados para suministrar el compuesto enantioméricamente puro.
Los compuestos ópticamente activos, de la invención, pueden ser obtenidos usando materiales de partida activos. Estos isómeros pueden estar en la forma de un ácido libre, de una base libre un éster o una sal. Los compuestos de esta invención pueden existir en forma radiomarcada, es decir, los compuestos pueden contener uno o más átomos que contengan una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o del número de masa ordinariamente encontrados en la naturaleza. Los radioisótopos de hidrógeno, carbono, fósforo, flúor y cloro incluyen 3H, 14C, 32P, 35S, 43F y 36CI, respectivamente. Los compuestos de esta invención que contienen dichos radioisótopos y/o otros radioisótopos de otros átomos, están dentro del alcance de esta invención . Los radioisótopos tritiados, es decir, 3H y carbono 14, es decir, 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y posibilidad de ser detectados. Los compuestos radiomarcados de esta invención generalmente pueden ser preparados mediante métodos bien conocidos por quienes tienen experiencia en la materia. Convenientemente, se pueden preparar dichos compuestos radiomarcados llevando a cabo los procedimientos descritos aqu í, excepto que se sustituye un reactivo radiomarcado, fácilmente obtenible, en vez de un reactivo no radiomarcado. 4. Resumen sintético Quien tenga práctica en la materia dispondrá de una bibliografía bien establecida de las transformaciones heterocíclicas y otras transformaciones químicas relevantes, las tecnologías de recuperación y purificación para consultar, en combinación con la información contenida en los ejemplos que vienen más adelante, para guía sobre estrategias de síntesis, grupos protectores y otros materiales y métodos útiles para la síntesis, la recuperación y la caracterización de los compuestos de esta invención, incluyendo compuestos que contienen las diversas selecciones para las porciones R\ Rt1 , Rt2, Rt3, Rt4, Ra, R , Rc, Rd, Re y los anillos T, E, A, B, C y D. Se pueden usar varias modalidades de síntesis para producir los compuestos descritos aquí, incluyendo aquellas modalidades ilustradas esquemáticamente más adelante. Quien vaya a poner en práctica la invención apreciará que se pueden usar grupos protectores en esas modalidades. Los "grupos protectores" son porciones que son usadas para bloquear temporalmente la reacción química en un sitio potencialmente reactivo (por ejemplo, una amina, hidroxi, tiol , aldehido, etc.), de modo que se pueda llevar a cabo selectivamente una reacción en otro sitio, en un compuesto multifuncional. En las modalidades preferidas, un grupo protector reacciona selectivamente, con buen rendimiento, para dar un substrato protegido, que es adecuado para las reacciones planificadas; el grupo protector debe ser retirable selectivamente con buen rendimiento, mediante reactivos fácilmente obtenibles, de preferencia no tóxicos, que no ataquen indebidamente los demás grupos funcionales presentes; de preferencia el grupo protector forma un derivado fácilmente separable (más preferible, sin la generación de nuevos centros estereogénicos); y el grupo protector de preferencia tiene un mínimo de funcionalidad adicional para evitar la complicación de más sitios de reacción . Se conoce una gran variedad de grupos protectores y estrategias, reactivos y condiciones para desplegarlos y quitarlos. Ver, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición, Greene, T. W. y Wuts, P. G. eds., John Wiley & Sons , Nueva York, 1 999. Para información adicional sobre antecedentes para las metodologías del grupo protector (materiales, métodos y estrategias para la protección y la desprotección) y otras transformaciones de química sintética, útiles para producir los compuestos descritos aquí, ver en R. Larock, Comprehensive organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.
W. Greene y P. G. M . Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, tercera edición , John Wiley and Sons (1999); L. Flesser y M . Flesser, Fleser y Fleser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons ( 1995). Todo el contenido de estas referencias queda incorporado aquí por medio de esta referencia. También se pueden seleccionar los reactivos enriquecidos con un isótopo deseado, por ejemplo, deuterio en lugar de hidrógeno, para crear compuestos de esta invención que contengan dicho(s) isótopo(s). Los compuestos que contienen deuterio en lugar de hidrógeno en una o más localidades, o que contienen diversos isótopos de C, N, P y O, están comprendidos por esta invención y pueden ser usados, por ejemplo, para estudiar el metabolismo y/o la distribución de tejido de los compuestos, o para alterar la velocidad o la trayectoria del metabolismo u otros aspectos del funcionamiento biológico. Se pueden sintetizar los compuestos de esta invención usando los métodos descritos más adelante, junto con los métodos de síntesis conocidos en el arte de la química orgánica sintética, o mediante una variación de ellos, tal como lo apreciarán quienes tengan experiencia en la materia. Los métodos preferidos incluyen , pero sin limitación, a ellos, los que están descritos más adelante. Se llevan a cabo las reacciones en un solvente apropiado para los reactivos y los materiales empleados, y adecuado para la transformación que se está efectuando. Quienes tengan experiencia en el arte de la síntesis orgánica entenderán que la funcionalidad presente en la molécula debe ser consistente con las transformaciones propuestas. Algunas veces esto requerirá de cierto juicio para modificar el orden de los pasos de síntesis, o para seleccionar un esquema de proceso particular, con respecto a otro, a fin de obtener un compuesto deseado de la invención. Se podría preparar un compuesto de la presente invención como se delinea en el esquema I al esquema XVI I I, y por medio de métodos comunes y corrientes, conocidos por quienes tengan experiencia en la materia. Se usa una reacción de acoplamiento de Sonogashira, catalizada con paladio, para ensamblar el anillo T "superior" con las porciones [anillo A]-L1 -[anillo B] "inferiores" , tal como se ilustra en el esquema I y en el esquema I I . En el esquema I se lleva a cabo la reacción de acoplamiento de Sonogashira con un anillo T "superior" acetilénico y una porción [anillo A]-L1-[anillo B] "inferior", que ha sido activada por la presencia de un grupo reactivo W; W es un grupo reactivo yoduro, bromuro u otro grupo reactivo que permita la reacción de acoplamiento deseada. Las variables del intermediario [anillo A]-L1-[anillo B] son como se las definió previamente; estando sustituidos opcionalmente los anillos A y B con los grupos Ra y Rb, respectivamente. Esquema I: reacción de acoplamiento de Sonogashira En el esquema I I se describe una reacción de acoplamiento alternativa, en la que el anillo T es activado por la presencia de un grupo W (tal como I o Br), y se acopla al [anillo A]-L [anillo B] acetilénico "inferior" bajo condiciones de acoplamiento similares, catalizadas por paladio. Esquema II: Reacción alternativa de acoplamiento de Sonoqashira Las condiciones de acoplamiento de Sonogashira descritas en el esquema I y en el esquema II son aplicables a los anillos T heteroarílicos bicíclicos y son útiles para sintetizar todos los compuestos de esta invención. Se ilustra a continuación, en los esquemas I II a VI , varios acercamientos sintéticos generales para la preparación de las porciones de anillo T acetilénico, en transformaciones conocidas. Esquema til: Preparación de 4-etinilisoquinolina u 8-etlnil-1 ,6- naftiridina Esquema IV: Preparación de 4-etinilcinnolina Esquema V: Preparación de 7-etinil-3H-imidazor4.5-clpiridina Esquema VI: Preparación de 4-etinilisoquinolina sustituida en C8 Los esquemas VI I a XI ¡lustran diversas síntesis de anillos T monocíclicos acetilénicos, tales como piridina, piridazina, pirimidina y pirazina. Esquema Vil : Preparación de 3-etinilPÍridina o 5-etinílpirimidina Esquema VIH: Preparación de 4-etinilpiridazina Esquema IX: Preparación de 2-etinilpirazina Esquema X: Preparación de 3-etinilpiridina 5-sustituida Como lo reconocerá quien tenga experiencia ordinaria en la materia, estos métodos para la preparación de diversos grupos de anillo T acetilénico sustituido son ampliamente aplicables a otros anillos heteroarílicos bicíclicos y monocíclicos, no mostrados. Los esquemas XI a XVI que vienen después ilustran la síntesis de compuestos de la fórmula W-[anilIo A]-L1-[anillo B], que son útiles en la reacción de acoplamiento descrita en los esquemas I y II . Será aparente que los intermediarios de la fórmula: son de interés particular ya que su reacción de acoplamiento con ios anillos heteroarílicos "superiores" produce compuestos de la presente invención. Los grupos variables A, L1 y B son como se los definió previamente, y están sustituidos opcionalmente, como se describe aquí; y W es I o un grupo reactivo alternativo que permita la reacción de acoplamiento deseada. Los intermediarios ilustrativos de esta clase incluyen, entre otros, los que tienen las siguientes estructuras en los que los grupos variables Ra, Rb, Rc y Rd son como se los definió previamente. Por ejemplo, en algunas modalidades, Ra está seleccionado de un halógeno, es decir, F, o un alquilo, es decir, Me, entre otros; y Rb, en algunas modalidades, está seleccionado de Cl, F, Me, butilo terciario, -CF3 o -OCF3, entre otros. Esos compuestos de la fórmula W-[anillo A]-L1-[anillo B] y otros, con los diversos sustituyentes permitidos, son útiles para preparar los compuestos correspondientes de la invención, como los definidos en las varias fórmulas, clases y subclases descritas aquí. Algunas rutas de síntesis ilustrativas, para la preparación de reactivos y de intermediarios representativos, están presentadas a continuación. El esquema XI describe una síntesis ilustrativa de intermediarios X-[anillo A]-L1-[anillo B], donde los anillos A y B son fenilo y L1 es NHC(O).
Esquema XI El esquema XI I ilustra la síntesis de una variante de lo anterior, en la que el anillo B es una 2-piridina y L1 es C(0)NH (es decir, en la orientación opuesta).
Esquema XI I Los esquemas XI II y XIV que siguen ilustran la síntesis de W-[anillo A]-L1-[anillo B][anillo C] , donde los anillos A y B son fenilo y el anillo C es un anillo heteroarílico. Estos intermediarios son útiles para formar compuestos de la fórmula III . Más específicamente, el esquema XIV describe la preparación de intermediarios en los que el anillo C es un anillo de imidazol.
Esquema XI I I El esquema XV describe la preparación de intermediarios en los que el anillo C es un anillo de pirrol o de oxazol .
Esquema XIV El esquema XV ilustra la síntesis de W-[anillo A]-L1-[anillo B] , donde los anillos A y B son fenilo, y un sustituyente Rb es L2-[anillo D] . Estos intermediarios son útiles para formarlos compuestos de la fórmula IV, en la que el anillo D es un heterociclo de 5 o 6 miembros, que contiene uno o dos heteroátomos.
En este esquema, los ejemplos no restrictivos de los sustituyentes Rb son: halógeno, por ejemplo, Cl, grupos alquilo inferior, por ejemplo, isopropilo, y grupos alquilo inferior sustituido, es decir, CF3; y los ejemplos no restrictivos del anillo D son N, N-dimetilpirrolidina, N-(2-hidroxietil)piperazina y N-metilpiperazina. Son de interés particular los compuestos en los que el sustituyente Rb es un sustituyente que contiene fósforo. El esquema XVI ilustra la síntesis de un intermediario [anillo B]-L2-[anillo D], donde el anillo B es un fenilo sustituido con P(=0)(CH3)2.
Esquema 16 El esquema XVI I ilustra la síntesis de un intermediario similar [anillo B]-L2-[anillo D] , donde el anillo B es un fenilo sustituido con Esquema XVI I Quien tenga experiencia ordinaria en la materia reconocerá que estos métodos para introducir un sustituyentes que contenga silicio o fósforo serían aplicables a otras posiciones del anillo B, y también serían aplicables a sustituyentes con contenido de silicio o de fósforo en el anillo A, no mostrados aquí. También se puede introducir el sustituyente que contiene fósforo en los anillos D o C. Un ejemplo de este tipo de sustitución está ilustrado en el esquema XVI ll , en el que se ilustra la síntesis de un intermediario [anillo B]-L2-[anillo D]. Se puede usar química similar para introducir el sustituyente que contiene fósforo en el anillo C.
Se puede hacer reaccionar los intermediarios W-[anillo A]-L1-[anillo B] , como los presentados en los varios esquemas de síntesis anteriores, con un anillo T acetilénico, usando condiciones de acoplamiento de Sonogashira, descritas en el esquema general I . Un ejemplo está ilustrado más abajo, en el esquema XIX, en el que la porción de anillo T 2-(5-etinilpirazin-2-il)acetamida es sometida a las condiciones de acoplamiento de Sonogashira.
Esquema XIX Alternativamente, se puede hacer reaccionar W-[anillo A]-L1-[anillo B] bajo las condiciones de Sonogashira, con trimetilsililacetileno, antes del acoplamiento con un anillo T activado con yodo o con bromo, como se describió por lo demás en el esquema general I I . En el esquema XX está ilustrado un ejemplo.
Esquema XX En otras modalidades, se pueden llevar a cabo los pasos en un orden diferente. Por ejemplo, se puede usar la reacción de acoplamiento de Sonogashira para conectar el anillo T al anillo A antes de enlazar esa porción con el anillo B y/o con [anillo B]-[L2]-[anillo D] y/o con [anillo B]-[anillo C] , como se muestra en el esquema XXI : Esquema XXI En un ejemplo no restrictivo, en el que los anillos A y B son fenilo y L1 es CON H, el esquema XXI I describe el acoplamiento de Sonogashira de un anillo T acetilénico con ácido 3-yodo-4- metilbenzoico (una porción anillo A) para generar un intermediario [anillo T]-[anillo A] que se somete a un acoplamiento de amida a continuación, con una porción anillo B sustituida opcionalmente: Esquema XXI I Alternativamente, como otra ilustración de la variedad de opciones de ensamble del practicante, se puede hacer reaccionar el intermediario anillo A, ácido 3-yodo-4-metilbenzoico, en una reacción de Sonogashira, con trimetilsililacetileno, el cual, después de la desprotección del sililo, puede ser sometido a una segunda reacción de acoplamiento de Sonogashira, con un anillo T activado, como se ilustra en el esquema XXIII Esquema XXI II Con aproximaciones a la síntesis tales como las anteriores, combinadas con los ejemplos que siguen , la información adicional provista aquí, y los métodos y los materiales convencionales, quien ponga en práctica la invención puede preparar toda la variedad de compuestos descrita aquí. 5. Usos, formulaciones, administración Usos farmacéuticos; indicaciones Esta invención provee compuestos que tienen propiedades biológicas que los hacen interesantes para tratar y mejorar las enfermedades en las que pueden estar involucradas quinasas, los síntomas de esas enfermedades o el efecto de otros eventos fisiológicos mediados por quinasas. Por ejemplo, se ha mostrado que muchos compuestos de esta invención inhiben la actividad de tirosina-quinasa de Src y abl, entre otras tirosina-quinasas, que se cree que median el crecimiento, desarrollo y/o metástasis del cáncer. También se ha encontrado que numerosos compuestos de la invención poseen actividad potente in vitro contra líneas de células cancerosas, incluyendo, entre otras, las células de leucemia K-562. Las potencias observadas han sido hasta diez veces más poderosas que el Gleevec, en los análisis convencionales contra la proliferación , con células K562. Por lo tanto, dichos compuestos son de interés para el tratamiento de cánceres, incluyendo tanto cánceres primarios como metastásicos, incluyendo tumores sólidos, así como linfomas y leucemias (incluyendo CML, AML y ALL),e incluyendo cánceres que son resistentes a otras terapias, incluyendo otras terapias que implican la administración de inhibidores de quinasa, tales como Gleevec, Tarceva o Iressa. Dichos cánceres incluyen , entre otros, los cánceres de mama, de cuello de matriz, de colon y de recto; de pulmón , ovarios, páncreas, próstata, cabeza y cuello, estromas gastrointestinales, así como enfermedades tales como melanoma, mielomas múltiples, linfomas que no sean de Hodgkin, melanoma, cánceres gástricos y leucemias (por ejemplo, leucemias mieioide, linfocítica, mieiocítica y linfoblástica), incluyendo casos que son resistentes a una o más de otras terapias, incluyendo, entre otras, Gleevec, Tarceva o Iressa. La resistencia a varios agentes contra el cáncer se puede originar de una o más mutaciones en un mediador o efector del cáncer (por ejemplo, la mutación en una quinasa, tal como Src o Abl), que se correlaciona con la alteración en las propiedades de unión al fármaco de la proteína, las propiedades de unión de fosfato, las propiedades de unión de proteína, la autorregulación u otras características. Por ejemplo, en el caso de BCR-Abl , la quinasa asociada con la leucemia mieioide crónica, la resistencia a Gleevec ha sido mapeada para una variedad de mutaciones BCR/Abl , que están conectadas con una variedad de consecuencias funcionales, incluyendo, entre otras, impedimento estérico de la ocupación del fármaco en el sitio activo de la quinasa, alteración en la posibilidad de deformación del lazo de unión P del fosfato, los efectos sobre la conformación del lazo de activación que rodea el sitio activo, y otros. Véase, por ejemplo, Shah y coautores, 2002, Cáncer Cell, 2, 1 17-125, y Azam y coautores, 2003, Cell 1 12, 831 -843, y las referencias citadas en ellas, para encontrar ejemplos representativos de dichas mutaciones en Bcr/Abl, que se correlacionan con la resistencia a los fármacos. Ver también las siguientes referencias para información de apoyo adicional sobre BCR/Abl , su papel mecanístico en los mecanismos y las mutaciones que confieren resistencia a CML y a fármacos: Kurzrock y coautores, Philadelphia chromosome-positive leukemias: from basic mechanisms to molecular therapeutics, Ann. Intern. 20 de mayo de 2003; 138( 10): 81 9-30; O'Dwyer y coautores, Demonstration of Philadelphia chromosome negative abnormal clones in patients with chronic myelogenous leukemia during major cytogenetic responses induced by Imatinib mesilate. Leukemia, marzo de 2003; 17(3): 481 -7; Hochhaus y coautores, Molecular and chromosomal mechanisms of resistance to Imatinib (ST1571) therapy. Leukemia, noviembre de 2002, 1 6( 1 1 ):21 90-6; O'Dwyer y coautores, The impact of clonal evolution on response to Imatinib mesylate (STI571) in accelerated phase CML. Blood, 1 de septiembre de 2002; 1 00(5): 1 628-33; Braziel y coautores, Hematophathologic and cytogenetic findings in Imatinib mesylate-treated chronic myelogenous leukemia patients: 14 months' experience. Blood, 15 de julio de 2002; 100(2):435-41 ; Corbin y coautores, Analysis of the structural basis of specificity of inhibition of the Abl kinase by STI571. J. Biol. Chem. , 30 de agosto de 2002; 277(35):322 14-9; Werthelm y coautores, BCR-ABL-induced adhesión defects are tyrosine kinase-independent. Blood, 1 de junio de 2002; 99(1 1 ):4122-30; Kantarjian y coautores, Hematologic and cytogenetic responses to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia, N . Engl . J. Med. , 28 de febrero de 2002; 346(9):645-52. Erratum en: N. Engl. J. Med. 1 3 de junio de 2002; 346(24): 1 923; Hochhaus y coautores, Roots of clinical resistance to STI-571 cáncer therapy. Science, 21 de septiembre de 2001 ; 293 (5538): 2163; Druker y coautores, Activity of a specific inhibitor of the BCR-ABL tyrosine kinase in the blast crisis of chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia with the Philadelphia chromosome. N. Engl. J. Med. 5 de abril de 2001 ; 344( 14: 1 038-42. Erratum en: N. Engl. J. Med. 19 de julio de 2001 ; 345(3):232; Mauro y coautores, Chronic myelogenous leukemia. Curr. Opin. Oncol. , enero de 2001 ; 1 3(1 ):3-7. Resumen; Kolbaba y coautores, CRKL binding to BCR-ABL and BCR-ABL transformation. Leuk. Lymphoma, marzo de 1999; 33(1 -2): 1 1 9-26; Bhat y coautores, Interactions of p62(dok) with p210(bcr-abl) and Bcr-Abl-associated proteins. J. Biol. Chem. , 27 de noviembre de 1 998; 273(48:32360-8; Senechal y coautores, Structural requirements for function of the Crkl adapter protein in fibroblasts and hematopoietic cells. Mol. Cell Biol. , septiembre de 1998; 1 8(9):5082-90; Kolibaba y coautores, Protein tyrosine kinases and cáncer. Biochim. Biophys. Acta., 9 de diciembre de 1 997; 1333(3): F2 7-48. Resumen; Heaney y coautores, Direct binding of CRKL to BCR-ABL is not required for BCR-ABL transformaron. Blood, 1 de enero de 1997; 89(1 ):297-306; Hallek y coautores, Interaction of the receptor tyrosine kinase p 145c-kit, with the p210bcr/abl kinase in myeloid cells. Br. J. Haematol. , julio de 1996; 94( 1 ):5- 6; Oda y coautores, The SH2 domain of AB Lis not required for factor-independent growth induced by BCR-ABL in a murine myeloid cell Une. Leukemia, febrero de 1 995, 9(2):295-301 ; Carlesso y coautores, Use of a temperature-sensitive mutant to define the biological effects of the p210BCR-ABL tyrosine kinase on proliferation of a factor-dependent murine myeloid cell Une. Oncogene, enero de 1994; 9( 1 ): 149-56. De nuevo se contempla que los compuestos de la presente invención, tanto como monoterapias cuanto en terapias de combinación, serán útiles contra leucemias y otros cánceres, incluyendo aquellos que son resistentes total o parcialmente a otros agentes contra el cáncer, específicamente incluyendo Gleevec y otros inhibidores de quinasa, e incluyendo específicamente las leucemias que involucran una o más mutaciones en BCR/Abl , dentro o fuera del dominio de quinasa, incluyendo, pero sin limitación a ellos, los anotados en cualquiera de las publicaciones mencionadas antes. Ver, en particular, Azam y coautores, y las referencias citadas allí, para encontrar ejemplos de dichas mutaciones en BCR/Abl , incluyendo, entre otras, las mutaciones en la fisura de unión de fármaco, el lazo P de unión de fosfato, el lazo de activación, la VAVK conservada de la hoja beta-3 de quinasa, la hélice alfa-1 catalítica del lóbulo N pequeño; la hélice alfa-3 larga dentro del lóbulo C largo, y la región dentro del lóbulo C, corriente abajo del lazo de activación. Los métodos farmacéuticos El método de la invención comprende administrar a un sujeto que necesite de ello, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" es aquella cantidad que es efectiva para matar o inhibir, de manera detectable, el crecimiento o la difusión de las células de cáncer; el tamaño o el número de los tumores, u otra medida del nivel, la etapa, el progreso o la severidad del cáncer. La cantidad exacta requerida variará de un sujeto a otro, dependiendo de la especie, la edad y la condición general del sujeto; de la severidad de la enfermedad , del agente anticanceroso particular, de su modo de administración , el tratamiento en combinación con otras terapias, y otros factores similares. Se puede administrar el compuesto, o una composición que contenga el compuesto, usando cualquier cantidad y cualquier ruta de administración, que sean efectivas para matar o inhibir el crecimiento de tumores u otras formas de cáncer. Los compuestos contra el cáncer, de la presente invención, de preferencia son formulados en forma de unidades de dosis para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. La expresión "forma de unidad de dosis", cuando se usa aquí, se refiere a una unidad físicamente discreta del agente contra el cáncer, apropiada para el paciente que va a ser tratado. Como sucede normalmente, el uso diario total de los compuestos y las composiciones de la presente invención será decidido por el médico a carga, usando como apoyo su firme juicio médico. El nivel de dosis específico, terapéuticamente efectivo, para cualquier paciente u organismo particular, dependerá de una variedad de factores, incluyendo el trastorno que se está tratando, la severidad del trastorno, la potencia del compuesto específico empleado, la composición específica empleada; la edad , el peso del cuerpo, el estado de salud general , el sexo y la dieta del paciente; la ruta y el programa de administración; la velocidad del metabolismo y/o la excreción del compuesto; la duración del tratamiento, los fármacos usados en combinación con, o en coincidencia con, la administración del compuesto de esta invención; y factores similares, bien conocidos en las técnicas médicas. Adicionalmente, después de la formulación con un portador apropiado, aceptable para uso farmacéutico, en una dosis deseada, se pueden administrar las composiciones de esta invención a humanos y otros animales por vías oral, rectal , parenteral, íntracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como mediante parche transdérmico, polvos, ungüentos o gotas), sublingual, bucal, como oral o por rocío nasal, o similares. La dosis sistémica efectiva del compuesto típicamente estará en la escala de 0.01 a 500 mg de compuesto por kilogramo de peso del cuerpo del paciente; de preferencia de 0.1 a 125 mg/kg y, en algunos casos, de 1 a 25 mg/kg, administrados en una sola dosis o en dosis múltiples. Por lo general , se puede administrar el compuesto a pacientes que tengan necesidad de dicho tratamiento, en una escala de dosis diaria de aproximadamente 50 a aproximadamente 2000 mg por paciente. La administración puede efectuarse una vez o varias veces al día, a la semana (o a algún otro intervalo de varios días), o sobre un patrón o programa intermitente. Por ejemplo, se puede administrar el compuesto una o más veces al día, sobre una base semanal (por ejemplo, todos os lunes) indefinidamente o durante un periodo de semanas, por ejemplo, de 4 a 10 semanas. Alternativamente, se puede administrar diariamente durante un periodo de días (por ejemplo, de 2 a 10 d ías), seguido por un periodo de días (por ejemplo de 1 a 30 días) sin administración del compuesto, repitiéndose indefinidamente ese ciclo, o por un número dado de repeticiones, por ejemplo, de 4 a 1 0 ciclos. Como ejemplo, se puede administrar diariamente un compuesto de la invención durante cinco días; luego se interrumpe la administración durante nueve días; a continuación se administra diariamente durante otro periodo de cinco días; luego se vuelve a interrumpir durante nueve días, y así sucesivamente, repitiendo indefinidamente el ciclo, o por un total de 4 a 10 veces.
La cantidad de compuesto que será efectiva en el tratamiento o la prevención de un trastorno o condición particulares, dependerá, en parte, de factores bien conocidos que afectan la dosificación del fármaco. Adicionalmente, se pueden usar opcionalmente análisis in vitro o in vivo, para ayudar a identificar las escalas de dosificación óptimas. Una guía aproximada para las dosis efectivas puede ser extrapolada de las curvas de dosis-respuesta derivadas de sistemas de análisis in vitro o en modelos animales. El nivel de dosis preciso debe ser determinado por el médico a cargo u otro proveedor de cuidados de la salud, y dependerá de factores bien conocidos, incluyendo la ruta de administración, y la edad , el peso del cuerpo, el sexo y el estado de salud general del individuo; de la naturaleza, la severidad y la etapa clínica de la enfermedad; del uso (o no) de terapias concomitantes, y de la naturaleza y extensión de la ingeniería genética de las células en el paciente. Cuando se administra para el tratamiento o la inhibición de un estado o trastorno de enfermedad particular, la dosis efectiva del compuesto de esta invención puede variar, dependiendo del compuesto particular utilizado, del modo de administración, de la condición y su severidad , de la condición que se está tratando, así como de los diversos factores físicos relacionados con el individuo que está siendo tratado. En muchos casos se pueden obtener resultados satisfactorios cuando se administra el compuesto en una dosis diaria de aproximadamente 0.01 mg/kg-500 mg/kg , de preferencia entre 0.1 y 1 25 mg/kg y, más preferible, entre 1 y 25 mg/kg. Se espera que las dosis diarias proyectadas varíen con la ruta de administración. Así, la dosificación parenteral frecuentemente estará a niveles de aproximadamente 10 por ciento a 20 por ciento de los niveles de dosificación oral. Cuando se usa el compuesto de esta invención como parte de un régimen de combinación, las dosis de cada uno de los componentes de la combinación son administradas durante un periodo de tratamiento deseado. Los componentes de la combinación pueden ser administrados al mismo tiempo; ya sea como una forma de dosis unitaria que contiene ambos componentes, o como unidades de dosis separadas; también se pueden administrar los componentes de la combinación en diferentes tiempos, durante un periodo de tratamiento, o se puede administrar uno como un tratamiento previo para el otro. Con respecto a los compuestos Los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre para el tratamiento o, cuando sea apropiado, como una sal u otro derivado, aceptables para uso farmacéutico. Como se usa aquí, el término "sal aceptable para uso farmacéutico" se refiere a aquellas sales que, dentro del alcance del firme juicio médico, son adecuadas para uso en contacto con los tejidos de los humanos y de los animales inferiores, sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, indebidas; y acorde con una proporción razonable de beneficio/riesgo. Las sales aceptables para uso farmacéutico de aminas, ácidos carboxílicos, fosfonatos y otros tipos de compuestos, son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M . Berge y coautores describen las sales aceptables para uso farmacéutico, con detalle, en J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1 -1 9 ( 1 977), incorporada aquí por medio de esta referencia. Se pueden preparar la sales in situ durante el aislamiento y la purificación de los compuestos de la invención, o separadamente, haciendo reaccionar la base libre o el ácido libre de un compuesto de la invención, con una base adecuada o un ácido adecuado, respectivamente. Los ejemplos de sales de adición de ácido, no tóxicas, aceptables para uso farmacéutico, son las sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico, o con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico, o mediante el uso de otros métodos usados en la técnica, tales como el cambio de iones. Otras sales aceptables para uso farmacéutico incluyen las sales: adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, alcanforato, citrato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodhidrato, 2-hidroxi-etansulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensu!fonato, undecanoato, valerato y similares. Las sales de metal alcalino o de metal alcalino-térreo representativas incluyen las sales de sodio, de litio, de potasio, de calcio, de magnesio y similares. Otras sales aceptables para uso farmacéutico incluyen, cuando sea apropiado: los cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario y amina, formados usando iones contrarios, tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquil inferior-sulfonato y arilsulfonato. Adicionalmente, cuando se usa aquí, el término "éster aceptable para uso farmacéutico" se refiere, de preferencia, a ésteres que se hidrolizan in vivo, e incluyen los que se descomponen fácilmente en el cuerpo humano para dejar un compuesto de origen , o una sal de él . Los grupos éster adecuados incluyen, por ejemplo, los derivados de ácidos carboxílicos alifáticos, aceptables para uso farmacéutico, en particular los ácidos alcanoicos, alquenoicos, cicloalcanoicos y alcanodioicos, en los que cada porción alquilo o alquenilo tiene ventajosamente no más de seis átomos de carbono. Los ejemplos de ésteres particulares incluyen : formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos. Obviamente se pueden formar los ésteres con un grupo hidroxilo o con un grupo ácido carboxílico del compuesto de la invención. Adicionalmente, el término "profármacos aceptables para uso farmacéutico", cuando es usado en la presente, se refiere a aquellos profármacos de los compuestos de la presente invención que, dentro del alcance del firme juicio médico, son adecuados para uso en contacto con los tejidos de los humanos y de los animales inferiores, sin indebidas toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, acorde con una proporción razonable de beneficio/riesgo, y efectivos para el uso pretendido, así como las formas de ion híbrido, cuando sean posibles, de los compuestos de la invención. El término "profármaco" se refiere a los compuestos que son transformados in vivo para producir el compuesto primitivo de la fórmula anterior, por ejemplo, por hidrólisis en la sangre. Ver, por ejemplo, T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, tomo 14 de la serie A. C. S . Symposium; y Edward B. Roche, ed . , Bioreversible Carriers in drug Design, American Pharmaceutical Assocn. y Pergamon Press, 1 987, ambos incorporados aquí por medio de esta referencia. Las composiciones Se proveen composiciones que comprenden cualquiera de los compuestos descritos aquí (o un profármaco, una sal aceptable para uso farmacéutico u otro derivado de ellos, aceptable para uso farmacéutico), y uno o más portadores o excipientes aceptables para uso farmacéutico. Estas composiciones comprenden además, opcionalmente, uno o más agentes terapéuticos adicionales. Alternativamente se puede administrar un compuesto de esta invención a un paciente que necesite de ello, en combinación con la administración de uno o más de otros regímenes terapéuticos (por ejemplo, Gleevec u otros inhibidores de quinasa, Interferón, trasplante de médula ósea, inhibidores de farnesil-transferasa, bisfosfonatos, talidomida, vacunas contra el cáncer, terapia hormonal, anticuerpos, irradiación, etc.). Por ejemplo, los agentes terapéuticos adicionales para administración conjunta o inclusión en una composición farmacéutica, con un compuesto de esta invención, pueden ser otro u otros agentes contra el cáncer. Tal como se describe en la presente, las composiciones de la presente invención comprenden un compuesto de la invención, junto con un portador aceptable para uso farmacéutico que, cuando se usa en la presente, incluye cualquiera y todos los solventes, diluyentes u otros vehículos, auxiliares de dispersión o suspensión, agentes tensioactivos, agentes isotónicos, agentes espesadores o emulsificantes, conservadores, aglutinantes sólidos, lubricantes y similares, que sean adecuados para la forma de dosis particular deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, 15a edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co. , Easton , PA, E. U. A. , 1975) describe varios portadores usados para formular composiciones farmacéuticas y técnicas conocidas para su preparación . Excepto por lo que toca a cualquier medio portador convencional que sea incompatible con los compuestos de la invención, tal como la producción de algún efecto biológico indeseable u otra interacción de manera dañina con cualquier otro u otros componentes de la composición farmacéutica, está contemplado su uso dentro del alcance de esta invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores aceptables para uso farmacéutico incluyen, pero no está limitados a ellos: azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; goma de tragacanto en polvo; malta, gelatina, talco; excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites, como aceite de cacahuate, aceite de pepita de algodón, aceite de colza, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya; glicoles, tales como propilenglicol , ásteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes reguladores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico, agua libre de pirógenos, salina isotónica, solución de Ringer, alcohol etílico y soluciones de regulador fosfato, así como otros lubricantes no tóxicos compatibles, tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes soltadores, agentes de revestimiento, edulcorantes, saborizantes y agente perfumadores, conservadores y antioxidantes, también pueden encontrarse presentes en la composición. Las formulaciones Esta invención comprende también una clase de composiciones que comprenden los compuestos activos de la presente invención en asociación con uno o más portadores y/o diluyentes y/o adyuvantes aceptables para uso farmacéutico (denominados aquí colectivamente materiales "portadores") y, si se desea, otros ingredientes activos. Los compuestos activos de la presente invención pueden ser administrados por cualquier ruta adecuada, de preferencia en la forma de una composición farmacéutica adaptada para dicha ruta, y una dosis efectiva para el tratamiento pretendido. Los compuestos y las composiciones de la presente invención, por ejemplo, pueden ser administrados oralmente, mucosalmente, tópicamente, rectalmente, pulmonarmente, tal como mediante aspersión para inhalación, o parenteralmente, que incluyen las inyecciones intravascular, intravenosa, intraperitoneal , subcutánea, intramuscular, intraesternal , y las técnicas de infusión; en formulaciones de unidad de dosis que contienen portadores, adyuvantes y vehículos convencionales, aceptables para uso farmacéutico. Se pueden procesar los compuestos de esta invención , terapéuticamente activos, de acuerdo con métodos convencionales de farmacia, para producir los agentes medicinales para administración a pacientes, incluyendo humanos y otros mamíferos.
Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, una tableta, una cápsula, una suspensión o un líquido. De preferencia se hace la composición farmacéutica en la forma de una unidad de dosis que contenga una cantidad particular del ingrediente activo. Son ejemplos de dichas unidades de dosis las tabletas y las cápsulas. Por ejemplo, éstas pueden contener una cantidad de ingrediente activo de aproximadamente 1 a 2000 mg, de preferencia de aproximadamente 1 a 500 mg, más comúnmente de aproximadamente 5 a 200 mg. Una dosis diaria adecuada para un humano u otro mamífero puede variar, dependiendo de la condición del paciente y de otros factores; pero de nuevo, puede ser determinada usando métodos rutinarios. La cantidad de compuestos que se administran y el régimen de dosis para el tratamiento de una condición de enfermedad , con los compuestos y/o las composiciones de esta invención, depende de una variedad de factores, incluyendo la edad, el peso, el sexo y la condición médica del sujeto; el tipo de enfermedad , la severidad de la enfermedad, la ruta y la frecuencia de administración, y el compuesto particular empleado. De esa manera, el régimen de dosis puede variar ampliamente, pero se puede determinar rutinariamente utilizando métodos comunes y corrientes. Una dosis diaria típica está en la escala de 0.01 a 500 mg de un compuesto por kilogramo de peso del cuerpo, de preferencia, entre 0.1 y 125 mg/kg de peso del cuerpo y, en algunos casos, entre 1 y 25 mg/kg de peso del cuerpo. Como se mencionó previamente, la dosis diaria puede ser dada en una sola administración, o se la puede dividir entre 2, 3, 4 o más administraciones. Para fines terapéuticos, se combinan ordinariamente los compuestos activos de la presente invención con uno o más adyuvantes, excipientes o portadores, apropiados para la ruta indicada de administración. Si se los administra oralmente, se pueden mezclar los compuestos con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ásteres alqüílicos de celulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y de calcio de ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma de acacia, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, y/o alcohol polivinílico; y luego se forman a tabletas o se encapsulan para administración conveniente. Dichas cápsulas o tabletas pueden contener una formulación de liberación contralada, que se puede proveer en una dispersión de compuesto activo en hidroxipropilmetil-celulosa. En el caso de condiciones cutáneas, puede se preferible aplicar una preparación tópica de los compuestos de la invención al área afectada, dos a cuatro veces al día. Las formulaciones adecuadas para administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas, adecuadas para penetración a través de la piel (por ejemplo: linimentos, lociones, ungüentos, cremas o pastas) y gotas adecuadas para administración a los ojos, los oídos o la nariz. Una dosis tópica adecuada de ingrediente activo de un compuesto de la invención es 0.1 mg a 1 50 mg, administrados de una a cuatro veces, de preferencia una a dos veces, al día. Para la administración tópica, el ingrediente activo puede comprender de 0.001 por ciento a 1 0 por ciento en peso/peso, por ejemplo, de 1 por ciento a 2 por ciento en peso de la formulación, si bien puede comprender hasta 10 por ciento en peso/peso, pero de preferencia, no más de 5 por ciento en peso/peso y, más preferible, de 0.1 por ciento a 1 por ciento de la formulación. Cuando se formula en un ungüento, se pueden emplear los ingredientes activos con una base para ungüento, parafínica o una base miscible con agua. Alternativamente, se pueden formular los ingredientes activos en una crema, con una base de crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la base de crema puede incluir, por ejemplo, por lo menos 30 por ciento en peso/peso de un alcohol polihídrico, tal como propilenglicol , butano-1 ,3-diol, manitol, sorbitol , glicerol , polietilenglicol y mezclas de ellos. La formulación tópica puede incluir convenientemente un compuestos que intensifique la absorción o la penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Los ejemplos de dichos intensificadores de la penetración dérmica incluyen: sulfóxido de dimetilo y análogos relacionados. Los compuestos de esta invención también pueden ser administrados por medio de un dispositivo transdérmico. De preferencia la administración transdérmica se obtendrá utilizando un parche, ya sea del tipo de depósito y membrana porosa, o bien de la variedad de matriz sólida. En cualquier caso, el agente activo es suministrado continuamente desde el depósito o las microcápsulas, a través de una membrana, hacia el adhesivo permeable al agente activo, que está en contacto con la piel o la mucosa del receptor. Si el agente activo es absorbido a través de la piel , se administra un flujo controlado y predeterminado del agente activo al receptor. En el caso de las microcápsulas, el agente encapsulador también puede funcionar como membrana. La fase oleosa de las emulsiones de esta invención puede ser constituida a partir de ingredientes conocidos, de una manera conocida. Si bien la fase puede comprender simplemente un emulsificante, puede comprender una mezcla de por lo menos un emulsificante con una grasa o un aceite, o con una grasa y un aceite.
De preferencia se incluye un emulsificante hidrófilo junto con un emulsificante lipófilo, que actúa como estabilizador. Se prefiere también que incluye tanto un aceite como una grasa. Juntos, el emulsificante o los emulsificantes, con o sin uno o más estabilizadores, constituyen lo que se denomina la cera emulsificadora, y la cera, junto con el aceite y la grasa, forman lo que se llama la base de ungüento emulsificante, que forma la fase oleosa dispersa de las formulaciones de crema. Los emulsificantes y los estabilizadores de emulsión adecuados para uso en la formulación de la presente invención incluyen:; Tween 60, Span 80, alcohol cetostearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo, laurilsulfato de sodio, diestearato de glicerilo solo o con una cera, u otros materiales bien conocidos en la técnica. La selección de aceites o grasas adecuados para la formulación se basa en la obtención de las propiedades cosméticas deseadas, puesto que la solubilidad del compuesto activo en la mayoría de los aceites que son adecuados para ser usados en las formulaciones farmacéuticas de emulsión, es muy baja. Por lo tanto, de preferencia, la crema debe ser no grasosa, que no manche y que sea un producto lavable con consistencia adecuada para evitar fugas de tubos u otros recipientes. Se pueden usar ésteres de alquilo monobásicos o dibásicos, de cadena recta o ramificada, tales como diisoadipato, isocetilestearato, diéster propilenglicólico de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo, palmitato de 2-etilhexilo, o una mezcla de ésteres de cadena ramificada. Se pueden usar solos o en combinación, dependiendo de las propiedades requeridas. Alternativamente, se pueden usar los lípidos con elevado punto de fusión, tales como la parafina blanca blanda y/o la parafina líquida u otros aceites minerales. Las formulaciones adecuadas para administración tópica a los ojos también incluyen gotas oftálmicas, en las que se disuelven o se suspenden los ingredientes activos en el portador adecuado, especialmente un solvente acuoso para los ingredientes activos. De preferencia los ingredientes activos están presentes en dichas formulaciones en una concentración de 0.5 a 20 por ciento, ventajosamente de 0.5 a 10 por ciento y, en particular, aproximadamente 1 .5 por ciento en peso/peso. Las formulaciones para administración parenteral pueden estar en la forma de soluciones o suspensiones para inyección estériles, isotónicas, acuosas o no acuosas. Esas soluciones y suspensiones pueden ser preparadas a partir de polvos o gránulos estériles, usando uno o más de los portadores o diluyentes mencionados para uso en las formulaciones para administración oral, o utilizando otros agentes dispersantes o humectantes adecuados, y otros agentes de suspensión. Se pueden disolver los compuestos en agua, polietilenglicol , propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de pepita de algodón, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, alcohol bencílico, cloruro de sodio, goma de tragacanto y/o varios reguladores. Otros adyuvantes y otros modos de administración son bien y ampliamente conocidos en la técnica farmacéutica. También se puede administrar el ingrediente activo mediante inyección, como una composición con portadores adecuados, incluyendo salina, dextrosa o agua, o con ciclodextrina (es decir, Captisol), solubilización cosolvente (es decir, propilenglicol) o solubilización micelar (es decir, Tween 80). La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión estéril, inyectable, en un diluyente o solvente no tóxico, aceptable para uso parenteral, por ejemplo, como una solución en 1 ,3-butanodioI . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están: agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente los aceites fijos estériles, como solvente o como medio de suspensión. Para ese propósito se puede emplear cualquier aceite fijo blando, incluyendo monogiicéridos o diglicéridos sintéticos. Adicionalmente, los ácidos grasos, tales como ácido oleico, tienen uso en la preparación de las sustancias inyectables. Para administración pulmonar, se puede administrar la composición farmacéutica en forma de un aerosol o con un inhalador, que incluye aerosol en polvo seco. Se pueden preparar supositorios para administración rectal del fármaco, mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao y polietilenglicoles, que sean sólidos a las temperaturas ordinarias, pero líquidos a la temperatura rectal, y por consiguiente, se fundan en el recto y liberen en fármaco. Se pueden someter las composiciones farmacéuticas a operaciones farmacéuticas convencionales, tales como esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservadores, estabilizadores, agentes humectantes, emulsificantes, reguladores, etc. Se pueden preparar adicionalmente las tabletas y las pildoras con revestimientos entéricos. Dichas composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, saborizantes y perfumadores. Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden un compuesto de las fórmulas descritas aquí, o una sal de él , aceptable para uso farmacéutico, un agente adicional, seleccionado de un agente inhibidor de quinasa (molécula pequeña, polipéptido, anticuerpo, etc.), un inmunosupresor, un agente contra el cáncer, un agente antiviral , un agente anti-inflamatorio, un agente antifungal , un antibiótico o un compuesto contra la hiperproliferación vascular; y cualquier portador, adyuvante o vehículo aceptable para uso farmacéutico. Las composiciones alternativas de esta invención comprenden un compuesto de las fórmulas descritas aquí, o una sal de ellos, aceptable para uso farmacéutico, y un portador, un adyuvante o un vehículo aceptables para uso farmacéutico. Dichas composiciones pueden comprender opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales, incluyendo, por ejemplo, agentes inhibidores de quinasa (molécula pequeña, polipéptido, anticuerpo, etc.), inmunosupresores, agentes contra el cáncer, agentes antivirales, agentes antiinflamatorios, agentes antifungales, antibióticos o compuestos contra la hiperproliferación vascular. El término "portador o adyuvante aceptables para uso farmacéutico" se refiere a un portador o un adyuvante que puede ser administrado a un paciente, junto con un compuesto de esta invención, y que no destruye su actividad farmacológica y que es no tóxico cuando se lo administra en dosis suficientes para suministrar una cantidad terapéutica del compuesto. Los portadores, adyuvantes y vehículos aceptables para uso farmacéutico, que pueden ser usados en las composiciones farmacéuticas de esta invención, incluyen , pero sin limitación a ellos, cambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, sistemas autoemulsificantes de suministro de fármaco (SEDDS), tales como succinato polietilenglicólico-1 000 de d-alfa-tocoferol, agentes tensioactivos usados en formas de dosis farmacéutica, tales como Tweens, u otras matrices de suministro polimérico similares; proteínas de suero, tales como albúmina de suero humano, sustancias reguladores, tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicérido parcial de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato ácido de disodio, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloques de polietileno- polioxipropileno, polietilenglicol y lanolina. También se pueden usar ventajosamente ciclodextrinas, tales como u-, P- y y-ciclodextrina, o derivados químicamente modificados, tales como hidroxialquilciclodextrinas, incluyendo 2- y 3-hidroxipropil-ciclodextrinas u otros derivados solubilizados, para intensificar el suministro de compuestos de las fórmulas descritas aquí. Las composiciones farmacéuticas pueden ser administradas oralmente en una forma de dosis aceptable para uso oral, incluyendo, pero sin limitación a ellas: cápsulas, tabletas, emulsiones y suspensiones, dispersiones y soluciones acuosas. En el caso de tabletas para uso oral , los portadores que se usan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. También se añaden típicamente agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. Para administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se administran oralmente suspensiones y/o emulsiones acuosas, se puede suspender o disolver el ingrediente activo en una fase oleosa, combinada con agentes emulsificantes y/o agentes de suspensión. Si se desea, se pueden añadir ciertos agentes edulcorantes, saborizantes y o colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden comprender formulaciones que utilizan técnicas de liposoma o de microencapsulación, varios ejemplos de las cuales son conocidos en la técnica. Se pueden administrar las composiciones farmacéuticas por medio de aerosol nasal o inhalación. Se preparan dichas composiciones de acuerdo con técnicas bien conocidas en este campo de la formulación farmacéutica, y se pueden preparar como soluciones en salina, empleando alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de absorción para intensificar la biodisponibilidad , fluorocarbonos y/o otros agentes solubilizadores o dispersantes, ejemplos de los cuales también son bien conocidos en la técnica. Las combinaciones Si bien se pueden administrar los compuestos de la invención con el único agente farmacéutico activo, también pueden ser usados en combinación con uno o más de otros compuestos de la invención, o con uno o más de otros agentes. Cuando se los administra como una combinación , se pueden formular los agentes terapéuticos como composiciones separadas que son administradas al mismo tiempo o secuencialmente en diferentes momentos, o se pueden administrar los agentes terapéuticos como una sola composición. La frase "terapia de combinación", cuando se refiere al uso de un compuesto de esta invención, junto con otro agente farmacéutico, significa la coadministración de cada agente de una manera sustancialmente simultánea, así como la administración de cada agente de una manera secuencial ; en todo caso, en un régimen que proveerá efectos benéficos de la combinación de fármacos. La coadministración incluye, entre otros, el suministro simultáneo, por ejemplo, en una sola tableta, cápsula, inyección u otra forma de dosis, que tenga una proporción fija de estos agentes activos, así como el suministro simultáneo en formas de dosis múltiples, separadas, para cada agente, respectivamente. Así pues, la administración de los compuestos de la presente invención puede ser conjuntamente con terapias adicionales, conocidas por los expertos en la materia, en la prevención o el tratamiento de cáncer, tales como la terapia de radiación o los agentes citostáticos, agentes citotóxicos, otros agentes anticancerosos y otros fármacos, para mejorar los síntomas del cáncer o los efectos colaterales de cualquiera de los fármacos. Si se formulan como una dosis fija, dichos productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro de las escalas de dosis aceptadas. También se pueden administrar los compuestos de esta invención secuencialmente con otros agentes anticancerosos o citotóxico, cuando sea ¡napropiada la formulación en combinación. La invención no está limitada a la secuencia de administración; se pueden administrar los compuestos de esta invención antes de, simultáneamente con, o después de la administración del otro agente anticanceroso o citotóxico. Actualmente el tratamiento normal de tumores primarios consiste en la extirpación quirúrgica, cuando es apropiado, seguida por radiación o quimioterapia, y administrado típicamente por vía intravenosa (iv). El régimen de quimioterapia típico consiste de agentes alquilantes de ADN , agentes intercaladores de ADN, inhibidores de CDK o venenos de microtúbulo. Las dosis de quimioterapia usadas están justo por debajo de la dosis máxima tolerada y, por lo tanto, las toxicidades que limitan la dosis incluyen típicamente: náusea, vómito, diarrea, pérdida del cabello, neutropenia y similares. Hay grandes números de agentes antineoplásticos, disponibles en uso comercial , en evaluación clínica y en desarrollo preclínico, que se seleccionarían para el tratamiento del cáncer mediante quimioterapia con fármacos de combinación. Hay también varias categorías principales de dichos agentes antineoplásticos, a saber: agentes del tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes antimetabolito, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes del tipo Interferón y una categoría de agentes misceláneos. Una primera familia de agentes antineoplástico, que se puede usar en combinación con los compuestos de la presente invención, incluye los agentes antineoplásticos inhibidores de timidilato-sintasa, del tipo antimetabolito. Los agentes antineoplásicos antimetabolito adecuados pueden ser seleccionados, pero sin limitación a ellos, del grupo que consiste de 5-FU-fibrinógeno, ácido acantifólico, aminotiadiazol, braquinar sódico, camofur, CibaGeiby CGP-30694, ciclopentilcitosina, estearato de fosfato de citarabina, conjugados de citarabina, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanina, didesoxicitidina, didesoxiguanosina, didox, Yoshitomi DMDC, doxifluridina, Wellcome EHNA, Merck & Co. EX015, fazarabine, floxuridine, fosfato de fludarabina, 5-fluorouracilo, N-(21 -furanidil)fluorouracilo, Daiichi Seiyaku FO-1 52, isopropilpirrolizina, Lilly LY-1 8801 1 , Lilly LY-26461 8, metobenzaprim, metotrexato, Wellcome ZPES , norespermidina, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661 , NCI NSC-612567, Warner-Lambert PALA, pentostatin, piritrexim, plicamicina, Asahi Chemical PL-AC, Taketa TAC788, tic-guanina, tiazofurina, Erbamont TI F, trimetrexato, inhibidores de tirosina-quinasa, Taiho UFT y uricitina. Una segunda familia de agente antineoplásticos, que se puede usar en combinación con los compuestos de la presente invención consiste de agentes antineoplásticos del tipo alquilante. Los agentes antineoplásticos del tipo alquilante, adecuados, pueden ser seleccionados de, pero sin limitación a ellos, el grupo que consiste de Shionogi 254-S, análogos de aldo-fosfamida, altretamina, anexirona, Boehringer Mannheim BBR-2207, bestrabucil, budotitane, Wakunaga CA- 02, carboplatin , carmustina, Chinoin-139, Chinoin-1 53, clorambucil, cisplatin, ciclofosfamida, American Cyanamid CL-286558, Sanofi CY-233, cyplatate, Degussa D-384, Sumimoto DACHP(Myr)2, difenilespiromustina, diplatino citostático, Erb derivados de distamicina, Chugai DWA-21 14R, ITI E09, elmustine, Erbamont FCE-2451 7, fosfato de estramustine sódico, fotemustine, Unimed G M , chinoin GYKI-1 7230, hepsulfam, ifosfamide, iproplatin, iomustine, mafosfamide, mitolactolf Nippon Kayaku NK-121 , NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, oxaliplatin, Upjohn PCN U, prednimustine, Proter PTT-1 19, ranimustine, semustine, SmithKIine SK&F-101772, Yakult Honsha SN-22, espiromus-tine Tanabe Seiyaku TA-077, tauromustine, temozolomide, teroxirone, tetraplatin y trimelamol.
Una tercera familia de agentes antineoplásticos, que se pued e usar en combinación con los compuestos de la presente invención, consiste de agentes antineoplásticos del tipo antibiótico. Los agentes antineoplásticos del tipo antibiótico pueden ser seleccionados, pero sin limitación a ellos, del grupo que consiste de: Taiho 4181 -A, aclarubicin, actinomicina D, actinoplanona, Erbamont ADR-456, derivado de aeroplisinina, Ajinomoto AN I I , Ajinomoto AN3, Nipón Soda anisomicinas, antraciclina, azinomicina-A, bissucaberina, Bristol-Myers BL-6859, Bristol-Myers BMY-25067, Bristol-Myers BNY-25551 , Bristol-Myers BNY-26605, Bristol Myers BNY-27557, Bristol-Myers BMY-38438, sulfato de bleomicina, briostatin-1 , Taiho C-1 027, calicheycina, cloroximicina, dactinomicina, daunorubicina, Kyowa Hakko DC-1 02, Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1 , Kyowa Hakko DC92-B , ditrisarubicina B , Shionogi DOB-41 , doxorubicina, doxorubicina-fibrinógeno, elsamicina A, epirubicina, erbstatin , esorubicina, esperamicina-AI , esperamicina Al b, Erbamont FCE21 954, Fujisawa FK-973, fostriecina, Fujisawa FR-900482, glidobactina, gregatina-A, grincamicina, herbimicina, idarubicina, illudins, kazusamicina, kesarirodins, Kyowa Hakko KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602, Kyowa Hakko KT-5532, Kyowa Hakko KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149, American Cyanamid LL-D49104, Meji Seika ME 2303, menogaril, mitomicina, miloxantrona, SmithKIine M-TAG, neoneactina, Nippon Kayaku NK-313, Nippon Kayaku NKT-01 , SRI International SNS-357704, oxalisina, oxaunomicina, peplomicina, pilatin, pirarubicina, porotramicina, pirindamicina A, Tobishi RA-I, rapamicina, rizoxina, rodorubicina, sibanomicina, siwenmicina, Sumitomo SM5887, Snow Brand SN-706, Snow Brand SN-07, sorangicina-A, esparsomicina, SS Pharmaceutical SS-21 020, SS Pharmaceutical SS-731 3B, SS Pharmaceutical SS-9816B, esteffimicina B , Talho 4181 -2, talisomicina, Taketa TAN-868A, terpentecina, trazina, tricrozarina A, Upjohn U-73975, Kyowa Hakko UCN-1 0028A, Fujisawa WF-3405, Yoshitomi Y-25024 y zorubicina. Una cuarta familia de agentes antineoplásticos, que puede ser usada en combinación con los compuestos de la presente invención, consiste de una familia miscelánea de agentes antineoplásticos, que incluye agentes que interactúan con tubulina, inhibidores de topoisomerasa II , inhibidores de topoisomerasa I y agentes hormonales, seleccionados, pero sin limitación a ellos, del grupo que consiste de (xcaroteno, (X-difluorometill-arginina, acitretin, Biotec AD-5, Kyorin AHC-52, alstonina, amonafide, amfetinile, amsacrina, Angiostat, Ankinomicina, anti-neoplaston A10, antineoplaston A2, antineoplaston A3, antineoplaston A5, antineoplaston AS2-F, Henkel APD, glicinato de afidicoiinaasparaginasa, Avarol, baccarina, batracilina, benfluron, benzotript, Ipsen Beauforur BI M-2301 5, bisantreno, BristolMyers BNY-40481 , Vestar boro-10, bromofosfamida, Wellcome BW-502, Wellcome BW-773, carecemida, clorhidrato de carmetiozol , Ajinomoto CDAF, clorsulfaquinoxalona, Chemes CHX-2053, Chemex CHX- 00, Warner Lambert CI-921 , WarnerLambert CI-937, Warner-Lambert CI-941 , Warner-Lambert Cl-958, clanfenur, claviridenona, ICN compuesto 1259, I CN compuesto 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11, crisnatol, curaderm, citocalasin B, citarabina, citocitin, Merz D-609, maleato de DABIS, dacarbazina, dateliptinio, didennin B. dihematoporfirina-éter, dihidrolenperona, dinaline, distamicina, Toyo Pharmar DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Dalichi Deiyaku DN-9693, docetaxel allipravin, acetato de elliptinio, Tsumura EPMTC, las epotilonas ergotamina, etoposide, etretinato, fenretinida, Fujisawa FR-57704t nitrato de galio, genkwadafnina, Chugai GLA-43, Glaxi GR-63 78, grifolán NMF5N, hexadecilfosfocolina, Green Cross HO-22 , homocarringtonina hidroxiurea, BTG ICRF-187, limofosina, isoglutamina, isotretinoina, Otsuka JI-36, Ramot K-477, Otsuak K-76COONa, Kureha Chemical K-AM, MECT Corp KI-81 0, American Cyanamid L-623, leucoregulina, ionidamina, Lundbeck LU 1121 Lilly LY-186641, NCl(US) MAP, maricin, Merrel Dow MDL-27048, Medco MEDR-340, merbarone, derivados de merocianina, metilanilinoacridina, Molecular Genetics MGI136, minactivina, mitonafide, mitoquidona mopidamol, moretinide, Zenyaku Kogyo MST-16, N-(retinoil)aminoácidos, Nisshin Flur Milling N-02 , N-aciladas-deshidroalaninas, nafazatrom, Taisho NCU-190, derivado de nocodazol, Normosang, NCl NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCl NSC-95580, ocreotide, Ono ONO-112, oquizanocine, Akzo Org-10172, paclitaxel, pancratistatin, pazelliptine, WarnerLambert PD-111707, Warner Lambert PD-115934, Warner-Lambert PD- 31141, Pierre Fabre PE- 00 , ICRT péptido D, piroxantrona, polihematoporfirina, ácido polipreico, Efamol porfirina, probimano, procarbazina, proglumida, Invitron proteasa nexin I , Tobishi RA-700, razoxane, Sapporo Breweries RBS, restrictin-P, retelliptine, ácido retinoico, Rhone-Poulenc RP-49532, Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline SK6F-104864, Sumitomo SM-1 08, Kuraray SMANCS, SeaPharm SP1 0094, espatol, derivados de espirociclopropano, espirogermanio, Unimed, SS Pharmaceuticai SS-554, estripoldinona, estipoldiona, Suntory SUN 0237, Suntory SU N 2071 , superóxido dismutasa Toyama T-506, Toyama T-680, taxoi , Teijin TEI-0303, teniposide, taliblastine, Eastman Kodak TJB-29, tootrienol , topotecan Topostin, Teijin TT82, Kyowa Hakko UCN-01 , Kyowa Hakko UCN-1 028, kirain, Eastman Kodak USB-006, sulfato de vinblastina, vincristina, vindesina, vinestramida, vinorelbina, vintriptol , vinzolidina, witanolidas, y Yamanouchi Y . Alternativamente, los compuestos de la presente invención pueden ser usados también en coterapias con otros agentes antineoplásticos, tales como acemannan , aclarubicin , aldesleukin, alemtuzumab, alitrelinoin, altretamine, amifostina, ácido aminolevulínico, amrubicin, amsacrine, anagrelide, anastrozol , ANCER, ancestim , ARGLABIN , trióxido de arsénico, BAM002 (Nóvelos) bxaroteno, bicalutamide, broxuridine, capecitabine, celmoleukin , cetrorelix, cladribine, clotrimazol , octofosfato de citarabine, DA 303 (Dong-A) daclizumab, denileukin diftilox, deslorelin, dexrazoxano, dilazep, docetaxel , docosanol, doxercalciferol , doxifluridine, doxorubicin , bromocriptina, carmustina, citarabina, fluorouracilo, HIT diclofenac, Interferón-alfa, daunorubicin, doxorubicin, tretinoin , edelfosine, edrecolomab, effornitine, emitetur, epirubicina, ep'oetin beta, fosfato de etoposide, examestano, exisulind, fadrozol , filgrastim, finasteride, fosfato de fludarabine, formestano, fotemustine, nitrato de galio, gemcitabine, bemtuzumab, zogemicina, combinación de gimeracil/oteracii/tegafur, glicopina, goserelin, heptaplatin, gonadotropina coriónica humana alfa-fetoproteína fetal humana, ácido ibandrónico, idarubicina (imiquinod, I nterferón alfa, Interferón alfa, natural, Interferón alfa-2, Interferón alfa-2a, Interferón alfa-2b, Interferón alfa-NI , Interferón alfa-n3, I nterferón alfacon l , I nterferón alfa, natural , I nterferón beta, Interferón beta-1 a, Interferón beta-1 b, Interferón gamma, Interferón natural gamma-1 a , Interferón gamma-1 b, interieuquina-1 beta, iobenguane, irinotecan , irsogladine, lanreotide LC901 8 (Yakult) leflunomide, lenograstim , sulfato de ientinan, letrozol , leucocito-alfa-Interferón, leuprorelin, levamisol+fluorouracilo, liarozol , lobaplatin , lonidamine, lovastatin, masoprocol , melarsoprol , metoclopramida, mifepristone, milefosina, mirimostim , ARN de doble filamento no coincidente, mitoguazona, mitolactol, mitoxantrona, molgramostim , nafarelin , naloxona+pentazocine, nartograstim , nedaplatin , nilutamida, noscapina, proteína estimulante de eritropoyesis novedosa, NSC 631 570, octreotide, oprelvekin , osaterona, oxaliplatin, pacilaxe, ácido pamidrónico, pegaspargase, peginteferon alfa-2b, polisulfato de pentosán sódico, pentostatin, picibanil , pirarburicin, anticuerpo policlonat antihimocito de conejo, Interferón alfa-2a polietilenglicólico, porfimer sódico, raloxifeno, raliltrexed , rasburicase, etidronato de renio Re 1 86, retinamide Rl l , rituximab, romurtide, samario ( 1 53 Sm) lexidronam , sargramostim , sizofiran, sobuzoxane, sonermin, cloruro de estroncio-89, suramin, tasonermin, tazaroteno, tegafur, temoporfin, temozolomide, teniposide, tetraclorodecaoxido , talidomida, timalfasin, tirotropina-alfa, topotecan, toremifeno, tositumomab-yodo 1 31 , trastuzumab, treosulfan, tretinoin , trloxtano, trimetrexato, triptorelin , factor alfa de necrosis tumora! , ubenimex natural , vacuna contra cáncer de vesícula, vacuna de Maruyama, vacuna de lisato de melanoma, valrubicin, verteporfin, vinorelbine, VI RULIZI N, zinostatin estimalámero, o ácido zolendrónico; abarelix, AE 941 (Aeterna), ambamustine, oligonucleótido de sentido opuesto, bcI-2 (Genta), APC 801 5 (Dendreon), cetuximab, decitabine, dexaminoglutetimida, diaziquone, EL 532 (Elan) E 800 (Endorecherche), eniluracilo, etanidazol , fenretinidel filgrastim SD01 (Amgen , fulvestrant, galocitabine, gastrin 1 7 inmunógeno, terapia con gen HLA-B7 (Vical), factor estimulante de colonia de macrófagos de granulocito, Diclorhidrato de histamina, ibritumomab tiuxetan, ilomastat, IM 862 (Cytran), iproxifeno de interleuquina, LDI 200 (Milkhaus), leridistim , lintuzumba, CA 125 MAb (Blomira) cáncer MAb (Japan Pharmaceutical Development) HER-2 y Fe MAb (Medarex) Mab idiotípico 1 05AD7 (CRC Technology), MAB idiotípico CEA (Trilex), MAb LYM yodo 1 31 (Techniclone) MAb mucin-itrio 90 epitelial, polimórfico (Antisoma), marismastat, menogaril , mitumomab, motexafin, gadolinio, MX 6 (Galderma), nelarabine, nolatrexed , proteína P30, pegvisomant, pemetrexe, porfiromicina, prinomastat, RL 0903 (Shire), rubitecan, satraplatin, fenilacetato de sodio, ácido esparfósico, SRL 1 72 (SER Pharma), SU 541 6 (SUGEN)y SU 6668 (SUGEN) TA 077 (Tanabe), tetratiomolibdato, taliblastine, trombopoyetin, etiopurpurin etílico de estaño, tirapazamine, vacuna contra cáncer (Biomira), vacuna contra melanoma (New York University), vacuna contra melanoma (Sloan Kettering Institute), vacuna de oncolisato de melanoma (New York Medical College), vacuna de lisatos de célula de melanoma viral (Royal Newcastle Hospital), o valspodar. Equipos de tratamiento En otras modalidades, la presente invención se refiere a un equipo para llevar a cabo conveniente y efectivamente los métodos de acuerdo con la presente invención. En general , el paquete o equipo farmacéutico comprende uno o más recipientes, llenos con uno o más de los ingredientes de las composiciones farmacéuticas de la invención. Dichos equipos son especialmente adecuados para el suministro de formas orales sólidas, tales como tabletas o cápsulas. Dicho equipo de preferencia incluye varias dosis unitarias, y también puede incluir una tarjeta que tenga las dosificaciones orientadas en el orden del uso a que se destinan . Si se desea, se puede proveer un auxiliar de memoria, por ejemplo, en la forma de números, letras u otras marcas, o con un inserto de calendario, designando los días en el programa de tratamiento en el que se pueden administrar las dosis. Opcionalmente asociado con dicho recipiente o recipientes, puede haber un aviso en la forma prescrita por la agencia gubernamental que regula la fabricación, el uso o la venta de productos farmacéuticos, y dicho aviso refleja la aprobación por la agencia de la fabricación, el uso o la venta para administración humana. Los siguientes ejemplos representativos contienen información adicional importante, ejemplificación y guía que pueden adaptarse a la práctica de esta invención en sus diversas modalidades, y sus equivalentes. Estos ejemplos están destinados a ayudar a ilustrar la invención, y no están destinados a, ni deben ser considerados como, limitar su alcance. En realidad , varias modificaciones de la invención , y muchas modalidades adicionales de ella, además de las mostradas y descritas aquí, serán aparentes para quienes tengan experiencia en la materia cuando repasen este documento, incluyendo los ejemplos que siguen y las referencias a la literatura científica y de patentes citada aquí. Los contenidos de esas referencias citadas quedan incorporados aquí por medio de esta referencia, para ayudar a ilustrar el estado de la técnica. Además, para los fines de esta invención, se identifican los elementos químicos de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a. edición, forro interior. Adicionalmente, los principios generales de la química orgánica, así como las porciones funcionales específicas y la reactividad , están descritas en Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1 999; y en Organic Chemistry, Morrison & Boyd (3a, edición); los contenidos completos de ambos documentos quedan incorporados aquí por medio de esta referencia. Ejemplos Algunos de los compuestos descritos en los ejemplos siguientes han sido convertidos a una sal HCI. El procedimiento general para generar sales HCI está descrito a continuación: Se añade al producto final justo suficiente metanol saturado con HCI (g) para disolver; se enfría a 0 °C durante 0.5 a 1 hora, se filtra, se lava el sólido con metanol enfriado con hielo, luego con éter, y se seca el sólido resultante en un desecador al vacío, para dar, en la mayoría de los casos, la sal tris-HCI. Ejemplo 1 Síntesis de N-r3-(1 H-imidazol-1 -in-5-ftrifluoromet¡nfenin-4-metil-3--fr5-(pirrolidin-1 -¡lmeteil)pir¡din-3-¡net¡nil benzamida 3-(1 H-imidazol-1 -il)-5-(trifluorometil)anilina Se calentó a 120 °C, bajo atmósfera de argón, durante 1 5 horas, una mezcla de 4.0 g (0.01 67 mol) de benzotrifluoruro de 3-amino-5-bromo, 0.362 g (0.0025 mol) de 8-hidroxiquinolina, 0.476 g (0.025 mol) de Cu l , 1 .36 g.de imidazol y 2.52 g (0.01 83 mol) de carbonato de potasio en 1 7 mL de DMSO (desgasificado con argón durante alrededor de 10 minutos; la HPLC no indicó la presencia de material de partida. Se añadió una solución acuosa al 14 por ciento de hidróxido de amonio a la mezcla enfriada, y se agitó ésta durante una hora a la temperatura ambiente. Se añadió 50 mL de agua y 200 m l_ de EtOAc, y se extrajo la capa acuosa con 3 x 30 mL de EtOAc. Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se concentraron . Se purificó el producto crudo mediante cromatografía en gel de sílice (eludida con acetato de etilo / hexanos) para dar 2.51 g de producto. N-(3-f 1 H-imidazol-1 -in-5-(trifluorometinfenin-3-vodo-4-metil benzamida Se añadió a 3.07 g (0.01 1 7 mol) de ácido 3-yodo-4-metilbenzoico, 1 0 mL de cloruro de tionilo y se dejó al reflujo durante 2 horas. Se eliminó cuidadosamente el exceso de cloruro de tionilo y se secó al vacío el cloruro de ácido resultante, durante dos horas. Luego se disolvió el residuo en DCM (anhidro, 25 mL) y se enfrió sobre hielo. Se añadió a la solución enfriada 3.46 g (0.01 52 mol) de 3-( 1 H-imidazoI-1 -il)-5-(trifluorometil)anilina en DCM , seguida por la adición a gotas de 8.2 mL (0.047 mol) de diisopropiletilamina. Se agitó esto a la temperatura ambiente durante 21 horas. Se filtró el sólido blanco que se separó y se lo lavó con agua y se secó para dar 4.85 g de producto. Se pudo obtener más producto del filtrado después de la concentración y la purificación mediante cromatografía rápida en gel de sílice, en acetato de etilo / hexanos. 3-etin¡l-4-metil-N-r3-n H-imidazol-1 -il -5-tr¡fluorometil -fenin benzamida Se disolvieron en dimetilformamida desgasificada bajo Aragón, durante 30 minutos, 5 g de N-(3-(1 H-imidazol-1 -il)-5-(trifluorometil)fenil)-3-yodo-4-metilbenzamida y 2.3 mL de trimetilsililacetileno . Se añadió 0.61 g (5 por ciento molar de Pd(PPh3)4, 0.1 5 g (7.5 por ciento molar) de Cul y 4 mL de DI PEA, y se calentó la mezcla en un tubo sellado a 100 °C durante tres horas. Se eliminó el solvente al vacío y se disolvió el residuo en DCM, se filtró sobre una almohadilla corta de Celite se lavó con hidróxido de amonio al 10 por ciento. Se concentró el filtrado y se volvió a disolver en una mezcla de 40 mL de tetrahidrofurano y 1 6 mL de metano! . Se añadió 4.7 g de carbonato de potasio y se agitó vigorosamente la mezcla durante tres horas. Se eliminó por filtración el exceso de carbonato de potasio, y se diluyó el filtrado con DCM y se lavó con agua. Se secó la capa orgánica, se concentró y se cromatografió con un sistema de elución de acetato de etilo, para dar 3.3 g de producto puro. MS (M + H) 369 3-bromo-5-(pirrolidin-1 -¡lmetil)pirid¡na Se disolvieron en acetonitrilo 5 g de 3-bromo-5-carboxialdehído piridina y 4.48 mL de pirrolidina. Se añadió a esto 3.4 g de NaBH(OAc)3 en porciones, durante un periodo de 30 minutos. Luego se añadieron 2.9 mL de AcOH y se agitó la mezcla de reacción a la temperatura ambiente durante tres horas. Se añadió agua y se extrajo en acetato de etilo, se secó y se purificó sobre una almohadilla corta de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo, lo que produjo 4 g de producto puro. 3-etinil-5-(1 -Dirrolidinilmetinpiridin-4-metil-N-r3-(1 H-imida-zol-1 -in-5-ftrifluoromet8nfenil1-3-tr8fiuorometinfen8nbenzamida Se disolvió en dimetilformamida 0.1 1 g (0.29 mmol de 3-etinil-4-metil-N-[3-(1 H-imidazol-1 -il)-5-(tGifluorometil)fenil]-3-trifIuoGometil)-fenil)benzamida y 0.071 g (0.29 mmol) de 3-bromo-5-( 1 -pirroIidinilmetil)piridina, y se desgasificó bajo Aragón durante 30 minutos. Se añadió a la mezcla 0.017 g (5 por ciento molar) de Pd(PPh3)4, 0.004 g (7.5 por ciento molar) de Cul y 0.1 ml_ de DI PEA, y se calentó la mezcla en un tubo sellado a 100 °C durante 3 horas. Se evaporó al vacío el solvente, se volvió a disolver en DCM y se filtró sobre una almohadilla corta de Celite. Se concentró el filtrado crudo resultante y se cromatografió, eluyendo primero con acetato de etilo y luego con DCM-metanol (9: 1 ) para producir un producto casi puro; se obtuvo la purificación ulterior redisolviendo en DCM , seguido por la adición lenta de éter, lo que produjo un precipitado que se separó por filtración y se lavó con exceso de éter, se secó al vacío para dar 0.07 g de producto puro, como un sólido de color beige. MS (M + H) 529. Síntesis alternativa potencial de ?-G3-? H-imidazol-1 -il)-5-(tri-fluorometihfenill-4-metil-3-rr5-(pirrolidin-1 -ilmetinpiridin-3-in-etinillbenzamida 3-(pirrolidin-1 -ilmetil)-5-r()trimetilsilil)etininpirid¾na Se calentó a 50 °C durante la noche, bajo atmósfera de nitrógeno, una mezcla de 0.76 mmol de 3-bromo-5-(pirrolidin-1 -ilmetil)piridina, 0.91 mmol de etiniltrimetilsiiano, 0.038 mmol de Pd(PPh3)4, 0.076 mmol de Cul y 0.26 ml_ (1 .52 mmol) de diisopropiletilamina en 3.8 ml_ de DM F. Después de enfriar a la temperatura ambiente se concentra la mezcla de reacción y se purifica el producto crudo mediante cromatografía rápida en gel de sílice (eludida con 50 por ciento de EtOAc / hexanos). 3-etinil-5-(pirrolidin-1 -ilmetinpiridina Se añade a una solución de 0.7 mmol de 3-(pirroIidin-1 -iImetil) -5-[(trimetilsilil)etinil]piridina en 3.5 ml_ de tetrahidrofurano, 1 .05 mL (1 .05 mmol) de fluoruro de tetrabutilamonio (1 .0 M en tetrahidrofurano), a la temperatura ambiente. Se agita la solución durante 1 5 minutos, se concentra y se purifica el producto crudo mediante cromatografía rápida en gel de sílice (eluido con 50 por ciento de EtOAc / hexanos) para dar el producto. N-r3-(1 H-imidazol-1 -in-5-(trifluorometinfenin-4-metil-3-^r5-(p¡rrolidin-1 -ilmetil)piridin-3-illetinil benzamida Se agita a la temperatura ambiente durante la noche, bajo atmósfera de nitrógeno, una mezcla de 0.52 mmol de 3-etinil-5-(pirrolidin- -ilmetil)piridina, 0.245 g (0.52 mmol) de N-(3-(1 H-imidazol-1 -il)-5-(trifluorometil)fenil)-3-yodo-4-metilbenzamida, (preparada como anteriormente), 0.030 g (0.026 mmol) de Pd(PPh3)4, 0.007 g (0.039 mmol) de Cul y 0.14 mL (0.78 mmol) de diisopropiletilamina en 3.0 mL de DM F. Se concentra la mezcla de reacción y se purifica el producto crudo mediante cromatografía rápida en gel de sílice (eludida con 10 por ciento de EtOAc / hexanos, luego con 1 00 por ciento de EtOAc, y después con 1 0 por ciento de metanol/acetato de etilo) para dar el producto del título. Síntesis alternativa potencial #2 de ?-G3-? H-imidazol-1-¡n-5-(trifluorometinfenil1-4-metil-3-U5 pirrolidin-1 -ilmet¡npiridin-3-¡n-etinillbenzamida 3-(pirrolidin-1 -ilmetin-5-r(trimetilsilihetinil1piridina Se puede preparar la 3-(pirrolidin-1 -ilmetil)-5-[(trimetilsilil)etinil]piridina como se describió previamente. En una variación, se puede llevar a cabo la reacción en TH F en lugar de DM F. También se puede purificar el producto crudo mediante cromatografía en almohadilla de gel de sílice (eludida con acetato de etilo / hexano) y se puede llevar a cabo un tratamiento breve con carbón activado (Darco) para ayudar a reducir adicionalmente la contaminación con el homoproducto de acoplamiento. 3-et¡nil-5-(p¡rrol¡din-1 -ílmetil)pir¡dina Se añade a una solución de 1 .39 mol) de 3-((trimetilsiliI)-etinil)-imidazo[1 ,2-a]pirazina en 1 0 veces su volumen de acetato de etilo y 1 .5 veces su volumen de metanol, dos y medio equivalentes de carbonato de potasio a la temperatura ambiente, y se agita la solución durante una hora. Se separa por filtración el carbonato de potasio y se lava con agua la corriente orgánica y con solución saturada de cloruro de sodio (dos o más veces). Se puede combinar las fases acuosas y se las vuelve a extraer con acetato de etilo. Luego se pueden combinar las corrientes orgánicas y concentrarlas al vacío a alrededor de 0.5 L. Se puede permitir que precipiten los sólidos por concentración. Se enfría la suspensión, por ejemplo, a alrededor de -5 °C, se almacena durante la noche, se filtra y se lava con aproximadamente 0.3 L de acetato de etilo frío. Luego se puede secar al vacío. Ácido 4-metil-3-n5-fDirrolidin-1 -¡[met¡npirid¡n-3-¡netin¡l benzoico Se puede preparar el ácido 4-metil-3-{[5-(pirrolidin-1 -ilmetii)-piridin-3-il]etinil}benzoico de manera similar a la descrita más arriba para la reacción de Sonogashira. Se usan la 3-etinil-5-(pirroIidin-1 -ilmetil)piridina y el ácido 3-yodo-4-metilbenzoico como partes de acoplamiento. Alternativamente se puede reemplazar el solvente (dimetilformamida) con acetato de etilo y se puede reemplazar la base (base de Hunig) por la trietüamina. Se puede aislar el producto mediante filtración de la mezcla de reacción cruda. Se lava la torta de filtro secuencialmente con un solvente, tal como acetato de etilo y fuego con agua, después se seca en un horno al vacío. Se puede obtener purificación adicional suspendiendo los sólidos en agua ajustada a pH 3, con adición de ácido clorhídrico concentrado. Después de la filtración y de lavado con agua, se puede secar el producto en un horno ai vacío. N-r3-n H-imidazol-1 -in-5-(trifluorometinfenin-4-metil-3^r5-(pirrolidin-1 -ilmetil)piridin-3-inetinil benzamida. Se disuelve 1 8 mmoles de ácido 4-metil-3-{[5-(pirrolidin-1 -iImetil)piridin-3-il]etinil}benzoico en 100 ml_ de cloruro de metileno. Se añade a esta solución 3 equivalentes de 4-metilmorfolina (NM M), seguidos por 1 .05 equivalentes de cloruro de oxalilo. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 30 minutos, se añade 0.8 equivalentes de 3-(1 H-imidazol-1 -il)-5-(trifluorometiI)anilina (preparada como anteriormente), junto con 5 por ciento molar de DMAP. Después de agitar inicialmente a la temperatura ambiente, se lleva la mezcla al reflujo y se agita durante la noche. Después de 1 6 horas se añade otro 0.2 equivalente de la anilina, lo que eleva la carga total hasta 1 equivalente. A continuación se puede agitar la mezcla durante otras dos horas, se inactiva con agua y se separan las capas. Se puede extraer la capa acuosa con 2 x 50 mL de cloruro de metileno y se pueden lavar con agua los extractos combinados. Después se puede evaporar las capas combinadas de cloruro de metileno y se puede disolver el residuo en 1 00 m L de acetato de etilo (20 mL). Después de reposar durante una hora, se deja cristalizar el producto. Se enfría la mezcla, por ejemplo, a cero grados Celsius, se filtra y se lava el producto sólido con acetato de etilo frío. Ejemplo 2 Síntesis de 4-metil-N-f4-rf4-metilDlperazin-1 -ií)metin-3-(trifluoro-metilfenin-3-(pirimidin-5-iletinil>benzamida 5-etinilpirimidina Se desgasificó con argón, durante 0.5 hora, 8.0 g (50.3 mmol) de 5-bromopiridina, disueltos en 127 mL de dimetilformamida. Se añadió a esto 8.5 mL, 64 mmoles) de trimetiisililacetileno, 2.9 g (2.5 mmoles) de Pd(Ph3P) , 0.71 g (3.77 mmoles) de Cu l , seguidos por 13 mL (75.4 mmoles) de DI PEA, y se calentó la mezcla en un tubo sellado a 1 00 °C durante la noche. Después que se completó la reacción (monitoreada por HPLC), se sacó el solvente al alto vacío, se volvió a disolver en cloruro de metileno, se filtró a través de una almohadilla corta de Celite. Se concentró el filtrado crudo resultante y se cromatografió, eluyendo con hexano-acetato de etilo (8:2) para producir 6.9 g de producto crudo. Se trató el producto resultante con 47 mL de TBAF (1 M en tetrahidrofurano) en 1 50 mL de THF durante 0.3 hora. Se evaporó el solvente y se purificó el producto eluyendo con hexano-acetato de etilo (8:2). 1 -(bromometil)-4-nitro-2-(trifluorometil benceno Se dejó al reflujo, bajo nitrógeno, durante 16 horas, una suspensión de 3.90 g (19 mmoles) de 5-nitrobenzotrifIuoruro de 2-metilo, 3.56 g (20 mmoles) de N-bromosuccinimida (NBS), 94 mg (0.6 mmol) de 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo (AIBN) en 40 m L de tetracloruro de carbono. La HPLC indicó una conversión de aproximadamente 50 por ciento. Se añadió otras 1 0 mmoles de N BS y 0.6 mmol de AI BN , y se dejó al reflujo la mezcla durante otras 14 horas. La HPLC indicó una conversión de aproximadamente 80 por ciento. Se enfrió la mezcla de reacción y se separó por filtración el sólido y se lavó con acetato de etilo. Se lavó el filtrado combinado con bicarbonato de sodio acuoso, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró en un evaporador rotatorio y se secó adicionalmente al vacío. La 1 H RM N muestra que la proporción de producto deseado a 5-nitrobenzotrifluoruro de 2-metiIo sin reaccionar es de 75:25. No se purificó este material, sino que se usó directamente en el siguiente paso. 1 -metil-4-(4-nitro-2-(trifluorometil)bencil)piperazina Se añadió a una solución de 13.33 mmoles de l -(bromometil)-4-nitro-2-(trifluorometil)benceno crudo, con pureza de 75 por ciento, en 10 mL de DCM , 1 .4 ml_ ( 1 0 mmoles) de trietilamina y 1 .1 ml_ ( 1 0 mmoles) de 1 -metlipiperazina. Después de agitar durante tres horas a la temperatura ambiente, se añadió bicarbonato de sodio acuoso y se extrajo la mezcla con DCM . Se secó sobre sulfato de sodio la capa orgánica combinada, se filtró, se concentró y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en gel de sílice (eludida con 10 por ciento de MeOH / DCM) para dar 2.21 g de producto, como un aceite amarillo pálido. 4-((4-metilpiperaz¡n-1 -¡nmetil)-3-(trifluorometil)anilina Se dejó al eflujo durante tres horas una suspensión de 1 .23 g (4 mmoles) de 1 -metiI-4-(4-nitro-2-(trifluorometil)bencil)piperazina y 7.0 g (40 mmoles) de hídrosulfito de sodio con pureza de 85 por ciento (Aldrich) en 20 mL de acetona y agua (1 :1 ). Después de enfriar, se eliminaron los componentes volátiles (principalmente la acetona) en un evaporador rotatorio, y se sometió a filtración la mezcla resultante. Se lavó perfectamente el sólido con acetato de etilo. Se extrajo el filtrado combinado cuatro veces con n-butanol , y se lavó la capa orgánica combinada con bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en gel de sílice (eludida con 5 por ciento de metanol / DCM; el metanol estaba saturado previamente con amoniaco gaseoso) para dar 0.71 g del producto, como un sólido amarillo pálido. 3-vodo-4-metil-N-(4-r(4-metilpiperazin-1 -il)metin-3-(trifluoro metmfenillbenzamida Se añadió 0.48 g (1 .7 mmol) de cloruro de 3-yodo-4-metilbenzoílo, preparado a partir de la reacción de ácido 3-yodo-4-metilbenzoico y cloruro de tionilo (preparado como se describió previamente), a una solución de 0.47 g ( 1 .7 mmol) de 4-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)-3-(trifluorometil)anilina, 0.026 g (2.0 mmol) de ? , ?-diisopropiletilamina y una cantidad catalítica de DMAP en 1 0 ml_ de THF. Después de agitar a la temperatura ambiente durante dos horas se inactivo con agua la reacción . Se añadió acetato de etilo y se separaron las capas. Se concentraron las capas orgánicas combinadas hasta sequedad y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (eludida con 5 por ciento de MeOH / DCM , el metanol estaba saturado previamente con gas amoniaco) para dar 0.51 g de producto, como un sólido blanco mate. 3-(piriminidil)-4-metil-N-(4-(f4-metilpiperaz¡n-1 -il)metil)-3-(trifluorometil)feninbenzamida Se disolvieron 2.5 g (4.83 mmoles) de 3-yodo-4-metil-N-(4-(4- metilpiperazin-1 -il)metiI)-3-(trifluorornetil)fenil)benzamida y 0.55 g (5.33 mmoles) de 5-etinilpirimidrna en dimetilformamida y se desgasificaron bajo argón durante 0.5 horas. Se añadió a esto 0.28 g (0.24 mmoles) Pd(Ph3P)4, 0.069 g (0.36 mmol) de Cu l , seguidos por 1 .3 mL (9.96 mmoles) de TEA, y se calentó la mezcla en un tubo sellado a 1 00 °C durante 3 horas. Se evaporó el solvente a presión reducida, se volvió a disolver en cloruro de metileno y se filtró sobre una almohadilla corta de Celite. Se concentró el filtrado crudo resultante y se cromatografió, eluyendo con acetato de etilo, luego con metanol-DCM (1 :9) para producir el producto casi puro. Se obtuvo la purificación adicional volviendo a disolver en DCM , seguido por la adición lenta de éter para producir una precipitación , la cual se filtró y se lavó con un exceso de éter y se secó al vacío para dar 1 .8 g del producto puro como un sólido de color crudo. MS (M+H)+ 494. Ejemplo 3 Síntesis de 3-(r5-(2-amino-2-oxoetil)piridin-3-il1etinil>-4-metil-N-(4-r(4-metilpiperazin-1 -il)metiH-3- tr8fluorometil)fenil benzamida 5-bromo-3-piridinacetamida Se disolvió 1 g (5.1 mmoles) de (5-bromo-piridin-3-il)- acetonitrilo en una mezcla de 20 mL de etanol y 1 .2 mL de agua. Se añadió entonces a la mezcla 6.8 mL de ácido sulfúrico y se calentó la mezcla a alrededor de 1 1 0 °C durante 24 horas. Se eliminó el solvente al vacío, se recogió en acetato de etilo y se lavó con solución 2N de carbonato de sodio. El secado y la evaporación dieron un aceite crudo que fue suficientemente puro para el siguiente paso. Alternativamente se disolvió el crudo anterior en 20 mL de amoniaco 7 N-metanol y se agitó a la temperatura ambiente durante el fin de semana. Se evaporó el solvente y se purificó eluyendo en columna rápida con DCM-metanol (95:5) para obtener 0.9 g de material de color amarillo. 5-etinil-3-piridinacetamida Se disolvieron 0.9 g (4.2 mmoies) de 5-bromo-3-piridinacetamida y 0.9 mL 8.4 mmoies) de trimetilsililacetinado en 21 mL de dimetilformamida. Se añadió 0.24 g (5 por ciento molar) de Pd(PPh3)4, 0.06 g (7.5 por ciento molar) de Cul y 1 .5 m L de DI PEA, y se purgó la solución con nitrógeno durante 1 5 minutos. Se calentó la mezcla de reacción a 90 °C durante 5 horas. Se eliminó el solvente al vacío y se cromatografió el residuo resultante, eluyendo con DCM-MeOH (9: 1 ) para dar 1 .3 g del producto deseado. Se recogió 0.5 g del producto anterior en una mezcla de 3.5 mL de metanol y 7.5 mL de tetrahidrofurano. Se añadió carbonato de potasio sólido y se agitó vigorosamente la mezcla a la temperatura ambiente durante 4 horas. Se evaporaron los solventes y se volvió a disolver el producto crudo en DCM . Se lavó con agua la capa orgánica. Se eliminó el solvente y se purificó ei crudo resultante, eluyendo con DCM-metanoi (9: 1 ) para dar 0.1 3 g de producto puro. N-f4-r(4-metil-1-piperazininmetin-3-(trifluorometil)fenin-3-r(etinil)-3-piridinacetamida -4-metilbenzamida Se disolvieron en 3 m!_ de dimetilformamida 0.046 g (0.28 mmol= de 5-etinil-3-piridinacetamida y 0.14 g (0.27 mmol) de 3-yodo-4-metil-N-(4-(4-metiIpiperazin-1 -il)metil)-3- (trifluorometil)fenil)benzamida (como se preparó en el ejemplo 2). Se añadió 1 7 mg (5 por ciento molar) de Pd(PPh3)4, 4 mg (7.5 por ciento molar) de Cul y 98 µ?_ de DIPEA, y se purgó la solución con nitrógeno durante 1 5 minutos. Se calentó la mezcla de reacción a 90 °C durante tres horas. Se eliminó al vacío el solvente y se cromatografió el residuo resultante, eluyendo con DCM-metanol (9: 1 ) para producir 0.1 3 g del producto deseado. MS (M + H) 550. Ejemplo 4 Síntesis potencial de 3-M H-imidazor4,5-clpiridin-7-iletinil)-4-metil-N-f4-r(4-metilpiperazin-1 -inmetin-3-(trifluorometil)fenil -benzamida Se puede sintetizara el compuesto del título a partir de 7-etinil 1 H-imidazo[4,5-c]piridina y 3-yodo-4-metiI-N-(4-((4-metilpiperazin-1 il)metil)-3-(trifiuorometil)fenil)benzamida, de manera similar a la descrita en el ejemplo 1 . Se prepara la 7-eti ni 1-1 H-imidazo[4,5-c] piridina a partir de 7-bromo-1 H-imidazo[4,5-c]piridina y etiniltrimetilsilano, de acuerdo con el procedimiento de dos pasos descrito en el ejemplo 1 . Síntesis potencial de 3-(1 H-imidazor4.5-cTp8ridin-7-iletinil)-4-met¡l-N-f4-r(4-met¡lp¡ peraz¡ n-1 -inmetill-3-(tr¡fluoromet¡nfen ¡l -benzamida Se puede preparar la 3-(1 H-imidazo[4,5-c]piridin-7-iletinil)-4-metil-N-{4-[(4-metilpiperazin-1 -il)metil]-3-(trifluorometil)fenil}benz-amida en una síntesis alternativa, similar a la descrita en el ejemplo 1 , a partir de ácido 3-(1 H-imidazo[4,5-c]piridin-7-iietin¡l)-4-metil benzoico y 4-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)-3-(trifluorometil) anilina (como se preparó en el ejemplo 2). Se prepara el ácido 3-(1 H-imidazo[4,5-c]piridin-7-iletinil)-4-metilbenzoico de manera similar a la descrita en el ejemplo 1 , usando 7-etinil-1 H-imidazo[4,5-c] piridina y ácido 3-yodo-4-met¡Ibenzoico, como ingredientes del acoplamiento de Sonogashira. Ejemplo 5 Síntesis potencial de N-r3-(2-r(dimet¡lam¡no)metin-1 H-imidazo-1 -in-5-ftrifluorometil)fenin-4-metíl-3-f1.6-naftiridin--8-ilet¡n¡nbenz-amida Se puede sintetizar el compuesto del título a partir de 8-etinil-1 ,6-naftiridina y N-(3-(2-((dimetilamino)metil)-1 H-imidazol-1 -il)-5-(trifluorometil)feniI)-3-yodo-4-metiIbenzamida, de manera similar a la descrita para el ejemplo 1 . Se prepara la 8-etinil-1 ,6-naftiridina a partir de 8-bromo-1 ,6-nafitiridina y etiniltrimetilsilano, de acuerdo con el procedimiento de dos pasos descrito en el ejemplo 1 . 1 -(1 H-imidazol-2-i l)-N,N-dimetilmetanam¡na Se añadió a un matraz de dos cuellos, de fondo redondo, equipado con un condensador de reflujo y un embudo de adición igualador de presión , 6 g (62.5 mmoles) de 2-imidazolcarboxialdehído en 60 mL de metanol. Se añadió a esta suspensión a la temperatura ambiente, una solución de 60 mL de dimetilamina acuosa al 40 por ciento, a una velocidad de goteo rápida (20 minutos). Después que se completó la adición se añadió CAUTELOSAM ENTE, en porciones, 7 g (188.8 mmoles) de borohidruro de sodio sólido, durante 45 minutos. Ocurrió espumacion después de cada porción, y se dejó que se mantuviera la temperatura interna a -50 °C sin enfriamiento externo. Luego se calentó la mezcla de reacción a 65 °C durante 3 horas, y se dejó enfriar a la temperatura ambiente durante la noche. Se concentraron los contenidos de la reacción, al vacío, y se recogió el residuo resultante en 2 x 30 mL de acetato de etilo; se lavó con salmuera y con 4 x 1 00 m L de cloroformo . Se desechó el extracto de acetato de etilo. Se secó el extracto clorofórmico sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío para dar 3.7 g del producto deseado, como un sólido ceroso. 3-(2-((dimetilamino metin-1 H-lmidazol-1 -in-5-(tr¡fluorometin anilina Se disolvieron 6 g (25 mmoles) de 3-amino-5-bromobenzotrifluoruro y 3.7 g (29.6 mmoles) de 1 -( 1 H-imidazol-2-il)-? , ?-dimetilmetanamina en 25 mL de DMSO anhidro. Se añadió a esto 0.95 g (7.5 mmoles) de Cul y 0.72 g (7.5 mmoles) de 8-hidroxiquinolina y 6.9 g (50 mmoles) de carbonato de potasio. Se agitó vigorosamente la mezcla y se desgasificó con nitrógeno durante 1 5 minutos. A continuación se equipó el matraz con un condensador, y se calentó a 120 °C durante 18 horas. Se enfrió a la temperatura ambiente la mezcla heterogénea resultante, se vertió a 1 00 mL de hidróxido de amonio acuoso al 14 por ciento, y se extrajo con 3 x 300 mL de acetato de etilo. Se secaron los extractos combinados sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. Se cromatografió el residuo sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH / DCM (5:95) para producir 3.5 g del producto deseado como un material de color canela; 285 m/z (M + H). N 3-f2-f(dimetilamino)metil -1 H-imidazol-1 -in-5-(trifluoro-metil)fenin-3-vodo-4-metilbenzamida. Se añadió a gotas 2.2 g (7.88 mmoles) de cloruro de 3-yodo-4-metilbenzoílo, disueltos en 1 3 mL de tetrahidrofurano, a una solución de 1 .5 g (5.5 mmoles) de 3-(2-((dimeti!amino)metil)-1 H-imidazol-1 -il)-5-(trifluorometil)anilina, 2.1 mL (1 1 .8 mmoles) de DIPEA en 30 mL de tetrahidrofurano a alrededor de 5 °C. Se agitó la solución resultante a la temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó al vacío el solvente y se volvió a disolver el residuo crudo en cloruro de metileno y se lavó con hidróxido de sodio 1 N . Luego se lavó con agua la capa orgánica y con salmuera, después se secó sobre sulfato de sodio, antes de concentrarla al vacío. Se trituró entonces el residuo de color pardo, se trituró en una mezcla de hexanos (DCM para precipitar 1 .4 g del producto deseado, como un polvo de color blanco mate; 529 m/z (M*H). Síntesis alternativa potencial de N-r3-(2-((dimetitamino)metin-1 H-imidazol-1 -H^5-ítrmuorometH)fenin-4-metil-3-(1.6-naftiridin-8-il-etiniDbenzamida. Se puede preparar la N-[3-(2-[(dimetilamino)metil]-1 H-imidazol-1 -il)-5-(trifluorometil)fenil]-4-metil-3-(1 ,6-naftiridin-8-iletinil)-benzamida en una síntesis alternativa, similar a la descrita en el ejemplo 1 , a partir de ácido 4-metil-3-( 1 ,6-naftiridin-8-iletinil)benzoico y 3-(2-((dimetilamino)metil)-1 H-imidazol-1 -il)-5-(trifluorometil)anilina (como se preparó anteriormente). Se prepara el ácido 4-metil-3-( 1 ,6-naftiridin-8-iletinil)benzoico de manera similar a la descrita en el ejemplo 1 , usando 8-etinil-1 ,6-naftiridina y ácido 3-yodo-4-metilbenzoico como partícipes en el acoplamiento de Sonogashira. Ejemplo 6 Síntesis potencial de 4-metil-N-r3-f4-metil)-1 H-imidazol-1-8l)-5-ftrifluorometinfenin-3-(piridin-3-iletininbenzamida Se puede sintetizar el compuesto a partir de 3-etinilpiridina y 3-yodo-4-metil-N-(3-(4-metil-1 H-imidazoi-1 -il)-5-(trifluorometil)fenil)-benzamida, de manera similar a la descrita para el ejemplo 1 . Se preparó 3-etinilpiridina a partir de 3-bromopiridina y etiniltrimetilsilano, de acuerdo con el procedimiento de dos pasos descrito en el ejem plo 1 . 3-(4-metil-1 H-¡midazol-1 -in-5-(trifluorometinbencenamina Se desgasificó una suspensión de 4.8 g (20 mmoles) de 3-bromo-5-(trifluorometil)anilina, 1 .97 g (24 mmoles) de 4-metilimidazol, 3.04 g (22 mmoles) de carbonato de potasio, 0.57 g (3 mmoles) de Cu l y 0.44 g (3 mmoles) de 8-hidroxiquinolina en 20 mL de sulfóxido de dimetilo seco, en un tubo de presión, burbujeando nitrógeno en la suspensión durante 1 0 minutos, con agitación. Se selló herméticamente el tubo. Se calentó la mezcla a 120 °C (temperatura de baño de aceite) durante 1 5 horas. Se enfrió la mezcla hasta 45-50 °C y se añadió 20 mL de hidróxido de amonio acuoso al 14 por ciento. Se mantuvo la mezcla a esa temperatura durante una hora. Después de enfriar a la temperatura ambiente se añadió agua y acetato de etilo. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo y se hicieron pasar las capas orgánicas combinadas a través de una columna corta de gel de sílice para eliminar la mayor parte de las sales de cobre verde/azules. Se secó el filtrado sobre sulfato de sodio y se concentró en evaporador rotatorio. Se recristalizó el producto crudo en acetato de etilo / hexanos, lo que dio agujas puras de color amarillo pálido. Se concentró el licor madre y se purificó el residuo en columna de gel de sílice (5 por ciento de metanol / cloruro de metileno), lo que produjo una segunda cosecha de agujas de color amarillo pálido. 3-vodo-4-metil-N-f3-(4-meti>-1 H-»midazol-1 -in-5-(trifluorome-tiDfeniPbenzamida Se dejó al reflujo 2.62 g (1 0 mmoles) de ácido 3-yodo-4-metilbenzoico en 1 0 ml_ de cloruro de tionilo durante una hora. Se eliminaron los componentes volátiles en un evaporador rotatorio y se disolvió el residuo en 1 0 ml_ de benceno, se concentró hasta sequedad en el evaporador rotatorio y se secó adicionalmente al vacío. Se añadió el cloruro de acilo resultante a una solución de 2.48 g ( 1 0.2 mmoles) de 3-(4-metil-1 H-imidazoI-1 -il)-5-(trifIuorometil) bencenamina, 1 .56 g ( 12 mmoles) de ?,?-diisopropiletilamina y una cantidad catalítica de DMAP en 20 mL de tetrahidrofurano. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 2 horas se inactivo la reacción con agua. Se añadió acetato de etilo y se separaron las capas. Se concentraron las capas orgánicas combinadas hasta sequedad y se usaron sin purificación, en el siguiente paso. Síntesis alternativa potencial de 4-metil-N-r3-(4-metil-1 H-imídazol-1-in-5-(trífluorometinfenin-3-(pírídin-3-ílet»ninbenzami- da Se puede preparar4-metil-N-[3-(4-metil-1 H-imidazol-1 -iI)-5-(trifIuorometil)fen¡l]-3-piridin-3-iletinil)benzamida en una síntesis alternativa, similar a la descrita en el ejemplo 1 a partir de ácido 4-metil-3-(piridin-3-iletinil)benzoico y 3-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)-5-(trifluorometil)bencenamina (como se preparó con anterioridad). Se prepara el ácido 4-metil-3-(piridin-3-iletinil)benzoico de manera similar a la descrita en el ejemplo 1 , usando 3-etinilpiridina y ácido 3-yodo-4-metiIbenzoico como partícipes en el acoplamiento de Sonogashira. Ejemplo 7 Síntesis potencial de 3- r2-(2-amino-2-oxoetil¾Dirimidin-5-inetinil -4-met¡l-N-r4-(trifluorometil)piridin-2-¡nbenzamida Se puede preparar el compuesto del título como en el ejemplo 1 , usando 3-yodo-4-metil-N-(4-(trifluorometil)piridin-2-il)benzamida y 2-(5-etinilpirimidin-2-il)acetamida. Se prepara la 2-(5-etinilpirimidin-2-i!)acetamida a partir de 2-(5-bromopirimidin-2-il)acetam¡da y etiniltrimetilsilano, de acuerdo con el procedimiento de dos pasos descrito en el ejem plo 1 . Ejemplo 8 Síntesis potencial de N-(5-terbut¡lisoxazol-3-ih-3-(isoquinol¡n-4-iletinih-4-metilbenzamida Se puede preparar el compuesto del título como en el ejemplo 1 , usando N-(5-terbut¡I¡soxazol-3-il)-3-yodo-4-metilbenzamida y 4-etinilisoquinollna. Se prepara la 4-etinilisoquinol¡na a partir de 4-bromoisoquinolina y etiniltrimetilsilano, de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 1 . Ejemplo 9 Síntesis potencial de 3-í2.2,-biPiridin-5-iletinin-4-metil-N-f4-r(4-metilpiperazin-1 -il)metin-3-(triftuorometil)fenil)benzamida Se coloca en un frasco con tapón de hule 0.26 mmol de 5 etinil-2,2'-bipiridina (preparada como en el ejemplo 1 , a partir de 5 bromo-2,2'-bipiridina y etiniltrimetilsilano), 0.2 mmol de 3-yodo-4 metil-N-(4-((4-metilp¡perazin-1 -il)metil)-3- (tr¡fluorometil)fen¡!)benzam¡da (preparada como en el ejemplo 2, 1 1 .6 mg (5 por ciento molar) de Pd[(PPh3)4] y 2.9 mg (7.5 por ciento milimolar) de Cul . Se puede someter la mezcla a tres ciclos de vacío / llenado con nitrógeno, y se añade 1 .5 ml_ de DM F y 53 ml_ (0.3 mmol) de ?, ?-diisopropiletilamina. Se agita la mezcla a la temperatura ambiente durante 16 horas y se inactiva la reacción con agua. Se puede añadir acetato de etilo y más agua para la extracción . Se seca sobre sulfato de sodio la capa orgánica combinada, se filtra, se concentra y se puede purificar el residuo resultante mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: 5 por ciento de MeOH en cloruro de metileno; el metanol estaba saturado previamente con amoniaco gaseoso) para dar el compuesto del título. Síntesis potencial de 3-(2.2'-bipiridin-5-ilet8n¡l)-4-metil-N- 4-r(4-metilp¡pera2Ín-1 -¡hmet¡n-3-(tr¡fluorometinfenil benzamida Se puede preparar 3-(2,2'-bipiridin-5-iletinil)-4-metil-N-{4-[(4-metilpiperazin-1 -il)metil]-3-(trifluorometil)fenil}benzamida en una síntesis alternativa similar a la descrita en el ejemplo 1 , a partir de ácido 3-(2,2'-bipiridin-5-iletinil)-4-metilbenzoico y 4-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)-3-(trifluorometil)anilina (como se preparó en el ejemplo 2). Se prepara el ácido 3-(2,2'-bipiridin-5-iIetinil)-4-metil-benzoico de manera similar a la descrita en el ejemplo 1 , usando 5-etinil-2,2'-bipiridina y ácido 3-yodo-4-metilbenzoico, como partícipes en el acoplamiento de Sonogashira. Ejemplo 10 Síntesis potencial de N-r4-irf3R)-3-ídimetilamino)pírrolidin-1-m-metil -3-(trifluorometil)fenil1-4-metil-3-(pirimidin-5-ilet¡ n¡l>benz-amida 5-r(trimetiis¡lil)etinilTpirímidina Se agitó a la temperatura ambiente, bajo atmósfera de nitrógeno, durante una hora, una mezcla de 0.1 86 mol de 5-bromopiridina, 21 .89 g (0.223 mol) de etiniltrimetilsilano, 10.73 g (9.29 mmol) de Pd(PPh3)4, 5.30 g (0.028 mol) de Cul y 32.4 mL (0.279 mol) de diisopropiletilamina en 1 50 m L de dimetllformamida, a la temperatura ambiente, bajo atmósfera de nitrógeno, durante una hora. Se concentró la mezcla de reacción y se purificó el producto crudo mediante cromatografía rápida en gel de sílice (eludida con 0 a 5 por ciento de metanol / DCM). 5-etinilpirimidina A una solución de 0.1 32 mol de 5-[(trimetilsilil)etinilp¡rimidina en 200 mL de TH F, se añadió 1 45 mL (0.145 mol) de fluoruro de tetrabutilamonio (1 .0. M en tetrahidrofurano) a la temperatura ambiente. Se agitó la solución durante 1 5 minutos; se concentró y se purificó el producto crudo mediante cromatografía rápida en gel de sílice (eludida con 0-5 por ciento de metanol / DCM). 1 -(bromomet¡n-4-nitro-2-(trifluorometinbenceno Se calentó al reflujo bajo nitrógeno durante 1 6 horas una suspensión de 3.90 g (1 9 mmoles) de 5-nitrobenzotrifluoruro de 2-metilo, 3.56 g (20 mmoles) de N-bromosuccinimida (NBS) y 0.094 g (0.6 mmol) de 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo (AIBN) en 40 mL de tetracloruro de carbono. La HPLC indicó una conversión de aproximadamente 50 por ciento. Se añadió otras 10 mmoles de NBS y 0.6 mmol de AIBN , y se calentó la mezcla al reflujo durante otras 14 horas. La HPLC indicó una conversión de aproximadamente 80 por ciento. Se enfrió la mezcla de reacción a la temperatura ambiente y se filtró el sólido y se lavó con acetato de etilo. Se lavó el filtrado combinado con bicarbonato de sodio acuoso, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró en evaporador rotatorio y se secó adicionalmente al vacío. La 1 H RM N indicó que la proporción de producto deseado a 5-nitrobenzotrifluoruro de 2-metilo sin reaccionar era de 75:25. Se usó directamente este material en el siguiente paso. (R)-N.N-dimetil-1 -(4-nitro-2-(tr¡fluoromet¡nbencihp¡rrol ¡din-3-amina: A una solución de 1 7.5 mmoles de 1 -(bromometil)-4-nitro-2- (trifluorometil)benceno, con pureza de 75 por ciento, en 40 m L de DCM , se añadió 2.69 mL ( 1 9.3 mmoles) de trietilamina y 2.0 g ( 1 7.5 mmoles) de (R)-(+)-3-(dimetilamino)pirrolidina. Después de agitar durante la noche a la temperatura ambiente, bajo atmósfera de nitrógeno, se concentró la solución de reacción, se añadió 1 00 mL de bicarbonato de sodio acuoso y se extrajo la mezcla resultante con 4 x 50 ml_ de DCM . Se secó sobre sulfato de sodio la capa orgánica combinada, se filtró, se concentró y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en gel de sílice (eludida con 0-1 0 por ciento de metanol / DCM) para dar 3.35 g de producto, como un sólido amarillo. (R)-1 -(4-amino-2-(trifluorometinbenc¡n-N.N-dimetilp¡rrolidin -3-amina A una solución de 1 .20 g (3.79 mmoles) de (R)-N ,N-dimetil-1 -(4-nitro-2-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-3-amina en 20 ml_ de etanol húmedo, se añadió 0.26 g de Pd/C (1 0 por ciento de Pd sobre C) y se sacudió la mezcla en un aparato de Parr (recipiente de reacción a presión purgado perfectamente con hidrógeno, y la presión regulada a 0.31 MPa) durante 2 a 3 horas. Se filtró la mezcla de reacción a través de una almohadilla pequeña de Celite, se lavó con acetato de etilo y se concentraron los orgánicos combinados para dar un rendimiento cuantitativo de un aceite amarillo claro. Se usó este material directamente en el siguiente paso. (R)-N-(4-((3-(dimetilamino)p¡rrol¡din-1 -il)metil)-3-(tr8fluoro-metihfenil)-3-vodo-4-metilbenzamida A una solución enfriada a 0 °C, de 3.79 mmoles de (R)-1 -(4-amino-2-(trifluorometil)bencil)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina en 14 mide DCM , bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió 1 .1 7 g (4.1 7 mmoles) de cloruro de 3-yodo-4-metilbenzoílo (No. CAS 5207-98-9, preparado a partir de la reacción del ácido 3-yodo-4-metilbenzoico y cloruro de íionilo), seguido por la adición a gotas de 2.64 m L (15.2 mmoles) de ?,?-diisopropiletilamina. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 1 .5 horas, se concentró la mezcla de reacción y se purificó el producto crudo mediante cromatografía en gel de sílice (eludida con 0 a 8 por ciento de MeOH / DCM ; el metanol estaba saturado previamente con amoniaco gaseoso) para dar 0.71 g de producto como un aceite amarillo espeso. N-r4-frf3R)-3-fdlmetilamino)pirroiidin-1 -inmetil -3-(trifluorometil)fenill-4-metil-3-(pirirnidin-5-iletinií benzam¡da Se agitó a la temperatura ambiente durante tres días, , bajo atmósfera de nitrógeno, una mezcla de 0.34 mmol de 5-etiniipirimidina, 0.1 50 g (0.28 mmol) de (R)-N-(4-((3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)-3-yodo-4-metilbenzamida, 0.016 g (0.014 mmol) de Pd(PPh3)4, 0.004 g (0.021 mmol) de Cul y 0.09 mL (0.51 mmol) de ? , ?-diisopropiletilamina en 3.5 mL de DM F (se forzó la reacción a que se completara con equivalentes adicionales de los reactivos y calentamiento a 80 °C). Se concentró la mezcla de reacción y se purificó el producto crudo mediante cromatografía en gel de sílice (eludida con 0-1 0 por ciento de metanol / DCM ; se saturó previamente el metanol con amoniaco gaseoso) para dar el compuesto del título. Síntesis potencial alternativa de N-r4-fr(3R)-3-fdimetilamino)-pirrol¡din-1 -inmetil -3-(trifluorometii)fenin-4-metil-3-fpirimidin-5-iletinillbenzamida Se puede preparar N-[4-{[(3R)-3-(dimetilamino)pirroIidin-1 - ¡l]metil}-3-(trifluoromet¡l)fenil]-4-metil-3-(pir¡midin-5-iIetinil}benzamida en una síntesis alternativa, similar a la descrita en el ejemplo 1 , a partir de ácido 4-metil-3-(pirimidin-5-iletinil)benzoico y (R)-1 -(4-amino-2-(trifluorometil)bencil)-N , N-dimetilpirrolidin-3-amina (como se preparo anteriormente en el ejemplo 2). Se prepara el ácido 4-metil-3-(pirimidin-5-iletinil)benzoico de manera similar a la descrita en el ejemplo 1 , usando 5-etinilpirimidina y ácido 3-yodo-4-metilbenzoico como partícipes en el acoplamiento de Sonogashira. Ejemplo 1 1 Síntesis potencial de N-(3-r(8-aminoisoquinolSn-4-¡netinin-4-metiifenil -4-r(4-metílpiperazin-1 -il)metin-3-(trifiuoro-metillbenzamida Se puede sintetizar el compuesto del título a partir de 4-etinilisoquinoIin-8-amina y N-(3-yodo-4-metilfeniI)-4-((4-metilpiperazin- 1 -il)metil)-3-(trifluorometiI)benzamida, de manera similar a la descrita para el ejemplo 1 . Se prepara la 4-etinilisoquinolin-8-amina a partir de 4-bromoisoquinolin-8-amina y etiniltrimetilsilano, de acuerdo con el procedimiento de dos pasos descrito en el ejem plo 1 .
N-í3-vodo-4-metilfenin-4-((4-metilpiperazin-1 -inmet¡n-3-ftr¡-fluorometiDbenzamida. Se añadió a un matraz que contenía 1 .0 g (2.67 mmoles) de ácido 4-[(4-metil-1 -piperazinil)metil]-3-(trifiuorometil)benzoico (No. CAS 859027-02-4; preparado de acuerdo con Asaki, T. y coautores, Bioorg. Meó. Chem. Lett. (2006), 1 6, 1421 -1425), 0.62 g (2.67 mmoles) de 3-yodo-4-metilanilina, 0.77 g (4. Ó mmol) de clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDAC) y 0.43 g (3.2 mmoles) de monohidrato de N-hidroxibenzotriazol (HOBt*H20, 5 m L de DCM y 5 mL de trietilamina. Se añadió la solución a la temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, durante tres días; se concentró y se purificó el producto crudo por medio de cromatografía en gel de sílice (eludida con 1 00 por ciento de acetato de etilo; luego 1 0 por ciento de metanol / acetato de etilo) para dar 0.69 g de producto, como un sólido blanco. Ejemplo 12 Síntesis potencial de N- 3-cloro-4-r(4-metilpiperazin-1 -inmetinfenil -4-metil-3-n.6-naftiridin-8-8letinil)benzamida Se puede sintetizar el compuesto del título de acuerdo con el ejemplo 1 , a partir de 8-etinil-1 ,6-naftiridina y N-(3-cloro-4-((4- metilpiperazin-1 -il)metil)fenil)-3-yodo-4-metilbenzamida. Se prepara la 8-etinil-1 ,6-naftiridina a partir de 8-bromo-1 ,6-naftiridina y etiniltrimetilsilano, de acuerdo con el procedimiento de dos pasos descrito en el ejemplo 1 . 1-{bromometil)-2-cloro-4-nítrobenceno Se calentó al reflujo, bajo atmósfera de nitrógeno, durante 12 horas, una suspensión de 1 0.0 g (58.3 mmoles) de 2-cloro-4-nitrotolueno, 10.9 g (61 .2 mmoles) de N-bromosuccinimida (NBS) y 0.29 g ( 1 .75 mmoles) de 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo en 120 mL de tetracloruro de carbono. Se enfrió la mezcla de reacción a la temperatura ambiente y se filtró el sólido y se lavó con acetato de etilo. Se lavó el filtrado combinado con bicarbonato de sodio acuoso, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró en un evaporador rotatorio y se secó adicionalmente al vacío. La H RMN indicó que la proporción de producto deseado a 2-cloro-4-nitrotolueno sin reaccionar era de 50:50. Se usó este material directamente en el siguiente paso. 1 -(2-cloro-4-nitrobencil)-4-metilpiperazina A una solución de 29.1 mmoles de 1 -(bromometiI)-2-cloro-4-nitrobenceno crudo, con pureza de 50 por ciento, en 30 mL de DCM , se añadió 4.2 mL (30 mmoles) de trietilamina y 3.4 mL (30 mmoles) de 1 -metilpiperazina. Después de agitar durante tres horas a la temperatura ambiente, se añadió bicarbonato de sodio acuoso y se extrajo la mezcla con ECM. Se secó sobre sulfato de sodio la capa orgánica combinada, se filtró, se concentró y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en gel de sílice (eludida con 5 por ciento de metanol / DCM) para dar 6.80 g de producto, como un aceite amarillo oscuro. 3-cloro-4-((4-metilpíperazin-1 -ínmet¡nanilina A una solución de 0.96 g (3.6 mmoles) de -(2-cloro-4-nitrobencil)-4-metilpiperazina en 50 ml_ de metanol / agua (4: 1 ), se añadió 1 .80 g (33.7 mmoles) de cloruro de amonio y 1 .47 g (26.3 mmoles) de polvo de Fe, y se calentó la mezcla al reflujo, bajo atmósfera de nitrógeno, durante dos horas (la HPLC indicó que no había avance). Se añadió a esto 4 ml_ de ácido acético glacial y se calentó la mezcla al reflujo durante otras dos horas. Se enfrió la mezcla de reacción a la temperatura ambiente, se filtró y se concentró el filtrado. Se dividió el residuo entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado, se extrajo la capa acuosa separada con acetato de etilo y se lavaron con salmuera los orgánicos combinados y se secaron sobre sulfato de sodio. Por concentración se purificó el producto crudo mediante cromatografía en gel de sílice (eludida con 5 a 7 por ciento de metanol / DCM ; se desactivó el gel de sílice con 1 por ciento de trietilamina / DCM) para dar 0.53 g de producto. Ejemplo 13 Síntesis potencia» de 3-fcinnolin-4-iletinil)-N-f3-c¡clopropM-4-r(4-metilpiperazin-1 -il)metinfenil -4-metilbenzam¡da Se puede sintetizar el compuesto del título a partir de 4-etinilcinnolina y N-(3-ciclopropil-4-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)fenil)-3-yodo-4-metilbenzamida, de manera similar a la descrita en el ejemplo 1 (la reducción con nitro se efectuó de manera similar a la descrita en el ejem plo 1 0; 0.25 M en metanol / 1 0 por ciento de ácido acético). Se prepara 4-etinilcinnolina a partir de 4-bromocinnolina y etiniltrimetilsilano, de acuerdo con el procedimiento de dos pasos descrito en el ejemplo 1 . 1 -(2-ciclopropil-4-nitrobencin-4-metilpiperazina Se calentó al reflujo, bajo atmósfera de nitrógeno, durante 1 9 horas, una mezcla de 0.94 g (3.0 mmoles) de 1 -(2-bromo-4-nitrobencil)-4-metilpiperazina, 0.77 g (9.0 mmoles) de ácido ciclopropilborónico, 0.067 g (0.30 mmol) de Pd(OAc)2, 2.87 g (1 3.5 mmoles) de K3P04 y 0.1 68 g (0.60 mmol) de triciclohexilfosfina en 18 ml_ de tolueno/agua (5: 1 ). Se concentró la mezcla de reacción y se purificó el producto crudo mediante cromatografía en gel de sílice (eludida con 5 por ciento de metanol / DCM ; el metanol estaba saturado previamente con amoniaco gaseoso) para dar 0.80 g de producto. Ejemplo 14 Síntesis potencial de 3-fcinnolin-4-iletinin-N-r4-(4-(2-hSdrox¡etil) pipera2in-1 -¡nmetil)-3- trifluorometínfenin-4-metilbenzamida Se puede sintetizar el compuesto del título a partir de 4-etinilcinnolina y N-(4-((4-(2-hidroxietil)piperazin-1 -iI)metil)-3-(trifluorometil)fenil)-3-yodo-4-metilbenzamida, de manera similar a la descrita en el ejem plo 1 . Ejemplo 15 Síntesis potencial de 4-metil-N-r4-(piperazin-1 -ilmetih-3-(trifluoro metinfenin-3-(pirazin-2-iletin¡hbenzamida Se puede sintetizar el compuesto del título a partir de 2-etinilpirazina y 4-(4-(3-yodo-4-metilbenzamido)-2-(trifluorometil)-bencil)piperazin-1 -carboxilato de butilo terciario, de una manera similar a la descrita para el ejemplo 1 . Después de la desprotección usando metanol saturado / ácido clorhídrico (g), se puede obtener el producto como la sal clorhidrato. Se prepara la 2-etinilpiperazina a partir de 2-bromopiperazina y etiniltrimetilsilano, de acuerdo con el procedimiento de dos pasos descrito en el ejemplo 1 . Ejemplo 16 Síntesis potencial de 3-r(5-aminopiridin-3-inetinin-4-metll-N-f4-r(4-metilpiperazin-1 -il)metin-3-(trifluorometihfenil benzamida Se puede preparar el compuesto del título como en el ejemplo 1 , usando 3-yodo-4-metil-N-(4-(4-metilpiperazin-1 -il)metil) — (trifluorometil)feniI)benzamida y 5-etinilpiridin-3-amina. Se prepara la 5-etinilpiridin-3-amina a partir de 5-bromopiridin-3-amina y etiniltrimetilsilano, de acuerdo con el procedimiento de dos pasos descrito en el ejem plo 1 . Ejemplo 17 Síntesis potencial de N-r4-((4-r(dimet¡lfosforinmetiHpiperazin-1 -il met¡n-3-ftrifluorometinfenin-4-metil-3-rf2-oxo-1 ,4-d¡hidro-2H-piridor2,3-din ,31oxaz¡n-6-il)etininbenzamida Se disolvió en 20 mL de alcohol etílico anhidro 0.954 g (31 .8 mmoles, 1 .2 equivalentes) de formaldehído al 37 por ciento en peso en agua; 2.25 g (28.8 mmoles, 1 .09 equivalentes) de óxido de dimetilfosfano y 14.93 g (26.5 mmoles, 1 .0 equivalentes) de piperazin-1 -carboxilato de butilo terciario, en 20 mL de alcohol etílico anhidro. Se selló la mezcla de reacción en un tubo sellado con atmósfera de nitrógeno, y se agitó a 90 °C durante la noche. Se enfrió entonces la mezcla de reacción a la temperatura ambiente y se evaporó en el evaporador rotatorio para eliminar los componentes volátiles. Se purificó el aceite espeso de color amarillo claro, mediante cromatografía en columna (secuencia de elución: 1 00 por ciento de hexano - 10 por ciento de acetato de etilo / hexano - 100 por ciento de acetato de etilo - 1 0 por ciento de metanol / acetato de etilo / saturado con amoniaco) para dar 1 .01 g del compuesto deseado, como un sólido blanco. S (LC/ S): 299.2 [M+Na]. 1 -r(dirnetilfosforil)metinpiperazina Se disolvió 1 .01 g (3.66 mmoles) de 4-[(dimetilfosforil)metil]piperazinil- 1 -carboxilato de butilo terciario en 7 mL de diclorometano anhidro. Se añadió en tres porciones, a 0 °C, 7 mL de una solución 1 : 1 de tFA_DCM. Se agitó la mezcla de reacción a esa temperatura durante 5 minutos, antes de añadir otros 3.5 mL de TFA; y luego se continuó agitando a la temperatura ambiente durante dos horas. Se evaporaron los componentes volátiles y se obtuvo un aceite amarillo claro. Se llevó directamente la mezcla cruda al siguiente paso. MS (LC/MS): 1 99.2 [M+Na] . 1 -r(dimetilfosforinmetin-4-r4-nitro-2-ítrifiuorometil)benc¡n-piperazina. Se disolvió 3.6 mmoles de 1 -[(dimetilfosforil)metil]piperazina en 20 mL de diclorometano anhidro. Se añadió cuidadosamente 4.04 g (1 1 equivalentes) de trietilamina. Se elevó la temperatura de la solución de reacción a 30 °C antes de enfriar de nuevo a la temperatura ambiente, después de cinco minutos. Después que se añadió 3.88 g (7.9 mmoles, 2.2 equivalentes) de 1 -(bromometil)-4-nitro-2-(trifluorometil)benceno al 60 por ciento en peso, en una sola porción, se agitó la mezcla de reacción a la temperatura ambiente durante 30 minutos, bajo protección de nitrógeno. Después que se evaporaron los componentes volátiles se purificó la mezcla de reacción por medio de cromatografía en columna, para dar 740 mg del compuesto del título, como un sólido amarillo claro. MS (LC/MS): 378.3 [M-]: 31 P RMN (300 Hz, CDCl3): 42.8. 4-(f-r(dimetílfosforinmetMTpíperazin-1-il>-metin-3-(trifluoro-metihanilina Se añadió 10 por ciento en peso de paladio sobre carbón activado (peso, 450 mg), a una solución de 740 mg ( 1 .95 mmoles) de 1 -[(dimetiífosforil)metl]-4-[4-nitro-2-(trifluorometil)bencil]piperazina en 25 mL de alcohol etílico. Se agitó la suspensión de reacción bajo atmósfera de hidrógeno (0.20 MPa) durante tres horas. Luego se filtró la mezcla de reacción a través de una almohadilla corta de Celite. Se lavó la almohadilla de Celite tres veces con 10 mL de alcohol etílico. Se combinaron las fracciones orgánicas y se evaporaron para eliminar el solvente, lo que dio 1 .1 0 g del compuesto crudo deseado, como un sólido amarillo claro. N-r4-({4-r(dimetilfosforinmetinplperazin-1 -n -metil -5-(trifluoromet¡l)fen¡n-3-vodo-4-metilbenzamida. Se disolvieron 3.66 mmoles (1 .0 equivalente) de 4-({4- [(dimetilfosforil)metil]piperazin-1 -il}metil)-5-(trifluorometiI)aniIina (sólido amarillo) en 1 5 ml_ de diclorometano anhidro. Se añadió en una porción 1 .58 g (5.64 mmoles, 1 .54 equivalentes) de cloruro de 3-yodo-4-metilbenzoílo. Se añadió a gotas, durante tres minutos, a 0 °C, bajo protección de nitrógeno, 2.4 ml_ (14.0 mmoles, 3.8 equivalentes) de diisopropiletilamina. Se agitó la mezcla de reacción a 0 °C bajo nitrógeno, durante 30 minutos. Luego se evaporó para eliminar la mayor parte de los componentes volátiles. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna (secuencia de elución: 100 por ciento de diclorometano - 1 por ciento de metanol / diclorometano / amoniaco saturado - 10 por ciento de metanol / diclorometano / amoniaco saturado). Se obtuvo 40 mg de un aceite de color amarillo claro, y se identificó como el yoduro deseado. MS (LC/MS): 592.3 [M-] . N-r4-f^4-r(dimetilfosforil)metinpiperazin-1 -i» metin-3- rifluorometil)fenin-4-met¡l-3-r r¡metilsilil)etin¡nbenzamida Se coloca en un matraz de Schlenk 5 mmoles de N-[4-({4-[(dimetilfosforil)metil]piperazin-1 -il}metil)-3-(trifluorometil)feniI]-3-yodo-4-metilbenzamida, 289 mg (0.25 mmol) de Pd[(PPh3)]4, 71 mg (0.375 mmol) de Cul . Se somete el matraz a tres ciclos de vacío- llenado con nitrógeno. Se añade a esta mezcla 1 .1 mL (6 mmoles) de ?, ?-diisopropiletilamina anhidra, 5 mL de dimeíilformamida y 0.92 mL (6.5 mmoles) de trimetilsililacetileno. Se agita esta solución a la temperatura ambiente durante 24 horas. Se añade agua y acetato de etilo a la mezcla de reacción para facilitar la extracción. Se secan las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio, se filtra y se concentra en un evaporador rotatorio, y se purifica el producto crudo en una columna de gel de sílice (eluyente: 5 por ciento de metanol en cloruro de metileno. El metanol está saturado previamente con amoniaco gaseoso). N-r4-( -r(dimetilfosforinmet¡Hpiperazin-1-il metin-3-(tr¡ftuorometil)feniH-3-etinil-4-metilbenzamida Se añade a una solución de 4.1 mmoles de N-[4-({4-[(dimetilfosforil)metil]piperazin-1 -il}metil)-3-(trifluorometil)fenil]-4-metil-3-[(tr¡metilsiMI)etinil]benzamida en 1 5 mL de tetrahidrofurano, 5 mL de TBAF en THF (1 .0M). Después de agitar a la temperatura ambiente durante una hora, se divide la mezcla entre agua y acetato de etilo. Se secan sobre sulfato de sodio las capas orgánicas combinadas, se filtra y luego se concentra en un evaporador rotatorio y se purifica el residuo en una columna de gel de sílice (eluyente: 1 0 por ciento de metanol en cloruro de metileno; el metanol está saturado previamente con amoniaco gaseoso). 7-bromo-4H-piridor3.2-bin .41oxazin-3-ona A una solución de 0.75 g (5 mmoles) de 2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazin-3-ona en 1 8 mL de dimetilformamida, se añadió lentamente 1 .07 g (6 mmoles) de NBS, bajo nitrógeno. Se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 1 6 horas. La HPLC indicó r una conversión del 75 por ciento. Se añadió 0.53 g (3 mmoles) más de NBS y se agitó la mezcla durante otras 24 horas. Se añadió 5 mL de agua y se enfrió el matraz de reacción. Se filtró el sólido blanco que se separó y se lo lavó con acetato de etilo, con agua, con éter , y se secó al vacío en presencia de pentóxido de fósforo, y luego se usó directamente en el siguiente paso (887 mg, 60 por ciento). Síntesis potencia» de N-r4-( 4 (dimetnfosforínmetiHpiperazin-1 -il metin-3-(trifluorometil fenin-4-metii-3-r(2-oxo-1 ,4-dihidro-2H-piridor2,3-dU1 ,31oxaz¡n-6-il)etininbenzamida Se coloca en un frasco tapado con tapón de hule, 0.22 mmol de N-[4-({4-[(dimetilfosforil)metil]piperazin-1 -il}metil)-3-(trifluorometil) fenil]-3-etinil-4-metilbenzamida, 45.8 mg (0.2 mmol) de 7-bromo-4H-pirido[3,2-b][[1 ,4]oxazin-3-ona, 1 1 .6 mg (0.01 mmol) de Pd[(PPh3)]4, 2.9 mg (0.01 5 mmol) de Cul . Se somete este frasco a tres ciclos de vacío-llenado con nitrógeno. Se añade a esa mezcla 0.1 mL (0.6 mmol) de ? ,?-diisopropiletilamina anhidra y 1 .0 mL de dimetilformamida. Se agita la solución resultante a 80 °C durante 24 horas. Después que se enfría la mezcla de reacción se añade agua y acetato de etilo para facilitar la extracción. Se secan sobre sulfato de sodio las capas orgánicas combinadas, se filtran y luego se concentran en un evaporador rotatorio, y se purifica el residuo en columna de gel de sílice (eluyente: 1 0 por ciento de metanol en cloruro de metileno; el metanol está saturado previamente con amoniaco gaseoso). Ejemplo 18 Síntesis potencial de 3-fr5-(2-amino-2-oxoetihp¡razin-2-¡netinil -4-metil-N-^4-r(4-metilpipearzin-1 -inmetiH-3-rtrifluorometinfenil benzamida Se puede preparar el compuesto del título como en el ejemplo 1 , usando 2-(5-bromopirazin-2-il)acetamida y 3-etinil-4-metiI-N-[4-(4-metil-piperazin-1 -ilmetil)-3-trifluorometilfenil]-benzamida Ejemplo 19 Síntesis potencial de 3- r6-(acetilamino)piridin-3-¡Hetin¡l>-4-metil-N-f4-r(4-metilpiperazin-1 -inmetin-3- trimetilsilil)fenil>benzamida Se puede preparar el compuesto de manera similar a la descrita en la síntesis alternativa del ejemplo 1 , usando ácido 3-{[6- (acetilamino)piridin-3-il]etinil}-4-metiIbenzoico y 4-[(4-metilpiperazin-1 -il)metil]-3-(trimetilsilil)anilina. 3-vodo-4-metilbenzoato de etilo A una solución de 1 .5 g (5.7 mmoles) de ácido 3-yodo-4-metilbenzoico en 25 mL de etanol , se añadió a gotas, 0.5 m L de ácido sulfúrico concentrado. Se dejó al reflujo la solución durante la noche. La TLC (acetato de etilo / hexano 1 : 1 0) indicó que se había completado la esterificación. Se evaporó el exceso de etanol y se disolvió el residuo en 30 mL de diclorometano, que se lavó con 1 0 mL de agua y 1 0 mL de salmuera, se secó y se evaporó a un aceite espeso. Se obtuvo un sólido blanco después de secar al vacío (1 .56 g, en rendimiento de 95 por ciento). 3-fr6-(acetilamino)piridin-3-illet¡n¡ n-4-metilbenzoato de etilo Se calienta a 55 °C (baño de aceite) durante una hora, bajo nitrógeno, 845 mg (2.9 mmol, 0.8 equivalente) de 3-yodo-4-metilbenzoato de etilo, 3. mmol (1 .0 equivalente) de N-(5-etinilpiridin-2-il)acetamida, 51 mg (0.044 mmol) de Pd(PPh3)4, 20.4 mg (0.1 1 mmol) de Cul y 0.8 mL (4.4 mmoles) de N,N-diisopropiletilamina en 2 mL de dimetilformamida. Después de enfriar a la temperatura ambiente, se evapora el solvente y se añade DCM para disolver el residuo. Se lava la solución con agua y con salmuera, se seca y se evapora, y se cromatografía el material crudo con CombiFlash (DCM / metanol). Ácido 3-(r6-(acetilamino)piridin-3-iHetinil>-4-metilbenzoico Se enfría a 0 °C 0.68 mmol de 3-{[6-(acetiiamino)piridin-3-il]etinil}-4-metilbenzoato de etilo en 5 mL de etanol . Se añade a gotas, a esta solución, 3 mL de NaOH 1 M . Se agita la hidrólisis a esa temperatura durante dos horas, y a la temperatura ambiente durante 3 horas. Se evapora el solvente (etanol) y se añade más agua para disolver el sólido. Se lava dos veces con éter la solución clara y luego se titula con HCI 2 a pH 6. Se filtra el precipitado, se lava con agua y con éter y se seca para producir el producto. Se extrajo el filtrado (pH 6) con CM , se secó y se evaporó para obtener una cantidad adicional del producto hidrolizado. (3-bromo-4-met¡lfen¡Dcarbamato de butilo terciario A una solución de 5.23 g (28.1 mmoles) de 3-bromo-4-metilanilina y 6.13 g (28.1 mmoles) de Boc20 en 20 mL de cloruro de metileno, se añadió 2.84 g (28.1 mmoles) de trietilamina. Se agitó la solución a la temperatura ambiente durante dos horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción . Se secó sobre sulfato de sodio la fase orgánica combinada procedente de la extracción, se filtró, se concentró y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía rápida en gel de sílice (eludida con 20 por ciento de acetato de etilo en hexanos) para dar 6.59 g (82 por ciento) del producto deseado, como un sólido blanco. r4-metil-3- trimetilsilil)fenin(trimetilsilil)carbamato de butilo terciario A una solución agitada de 2.88 g (10 mmoles) de (3-bromo-4-metilfenil)carbamato de butilo terciario en 20 mL de tetrahidrofurano, se añadió 8.8 mL (22 mmoles) de n-BuLi (2.5 M en hexanos) a -78 °C, y se agitó la solución a esa temperatura durante otros 30 minutos. Se añadió 2.39 g (22 mmoles) de cloruro de trimetilsililo a -78 °C y luego se dejó que la mezcla de reacción se calentara hasta la temperatura ambiente, y se agitó a la temperatura ambiente durante una hora. Se inactivo la reacción con agua. Se añadió acetato de etilo y más agua para la extracción. Se secó con sulfato de sodio la capa orgánica combinada, se filtró, se concentró y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía rápida en gel de sílice (eludida con 20 por ciento de acetato de tilo en hexanos) para dar 3.33 g (95 por ciento) del producto deseado, como un sólido blanco. (4-bromometil-3-trimetilsililfenilUrimetilsililcarbamato de butilo terciario Se dejó al reflujo bajo nitrógeno, durante 16 horas, 3.00 g (8.55 mmoles) de [4-metil-3-(trimetilsilil)fenil[(trimetilsiI¡l)carbamato de butilo terciario, 1 .59 g (8.97 mmoles) de N-bromosuccinimida (NBS), 42 mg (0.26 mmol) de 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) (AIBN) en 40 ml_ de tetracloruro de carbono. Se enfrió la mezcla de reacción, se añadieron 100 ml_ de hexanos y se separó por filtración el sólido y se lavó con acetato de etilo. Se lavó con bicarbonato de sodio acuoso el filtrado combinado, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, se concentró en evaporador rotatorio y se secó adicionalmente al vacío. No se purificó este material, sino que se usó directamente en el siguiente paso (alrededor de 80 por ciento). ^4 (4-metilDÍDerazin-1 -il)metin-3-(trimetilsilinfenil carbama to de butilo terciario. Se añadió a una solución de 2.57 g (5.98 mmoles) de (4- bromometil-3-trimetilsililfenil)trimetilsililcarbamato de butilo terciario crudo en 10 mL de tetrahidrofurano, 1 .3 ml_ (8.97 mmoles) de trietilamina y 1 .1 mL (8.92 mmoles) de 1 -metilpiperazina. Después de agitar durante una hora a la temperatura ambiente, se añadió bicarbonato de sodio acuoso y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se secó sobre sulfato de sodio la capa orgánica combinada, se filtró, se concentró y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía en gel de sílice (eludida con 5 por de metanol / DCM) para dar 1 .60 g (71 por ciento) de producto como un aceite amarillo pálido. 4-(4-metilpiperazin-1 -nmetil)-3-trimetilsililanilina A una solución de 1 .50 g (3.98 mmoles) de [4-(4-metil~1 -piperazinil)metil]-3-trimetilsililfenilcabamato de butilo terciario en 1 5 mL de DCM, se añadió 15 mL de TFA a 0 °C. Luego se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante una hora. Se eliminaron los componentes volátiles en evaporador rotatorio y se dividió el residuo entre DCM y bicarbonato de sodio acuoso. Se secó sobre sulfato de sodio la fase orgánica combinada procedente de la extracción, se filtró, se concentró y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía rápida en gel de sílice [eludida con 5 por ciento de metanol (saturado previamente con amoniaco) en DCM] para dar 0.98 g (89 por ciento) del producto deseado, como un sólido pardusco. 3-n6-(acet¡»amino)pirídin-3-ínetin¡D-4-metil-N-l4-r(4-metil-piperaz¡n-1-¡nmetin-3-(trimet8lsiHhfenil benzamida A una solución de 0.22 mmol de ácido 3-{[6-(acetilamino)piridin-3-¡l]etinil}-4-metilbenzoico en 5 mL de piridina seca, se añade 60 mg (0.22 mmol) de 4-(4-metilpiperazin-1 -ilmetil)-3-trimetilsililanilina y 62 mg (0.325 mmol) de EDCI . Se agita la mezcla resultante a la temperatura ambiente durante la noche. Se elimina el solvente en un evaporador rotatorio y se divide el residuo entre DCM y bicarbonato de sodio acuoso. Se secan sobre sulfato de sodio las capas orgánicas combinadas procedentes de la extracción, se filtró, se concentró y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía rápida en gel de sílice [eludida con 5 por ciento de metanol (saturado previamente con amoniaco) en DCM] para dar el producto deseado. Ejemplo 20: Evaluación biológica de compuestos Se evalúan los compuestos de la presente invención en una variedad de análisis para determinar sus actividades biológicas. Por ejemplo, se pueden probar los compuestos de la invención en cuanto a su capacidad para inhibir diversas proteína-quinasas de interés. Algunos de los compuestos probados exhibieron actividad nanomolar potente contra las siguientes quinasas: Abl , Abl T31 51 , Src y FGFR. Adicionalmente, algunos de estos compuestos fueron seleccionados por su actividad antiproliferante en células BAF3, transfectadas con Bcr-Abl de tipo silvestre o el muíante Bcr-Abl T31 51 , y demostraron actividad en la escala de 1 a 1 00 nM . Tam bién se pueden evaluar los compuestos en cuanto a sus efectos citotóxicos o inhibidores del crecimiento, en células tumorales de interés, por ejemplo, como se describe con mayor detalle más adelante y como se muestra anteriormente para algunos compuestos representativos. Ver, por ejemplo, el documento WO 03/0001 88, páginas 1 1 5 a 136, cuyos contenidos completos quedan incorporados aquí por medio de esta referencia. A continuación se ilustran algunos compuestos representativos de esta invención: Inhibición de quinasa Más específicamente, los compuestos descritos aquí son seleccionados en cuanto a su inhibición de quinasa, de la siguiente manera. Las quinasas adecuadas para uso en el siguiente protocolo incluyen, pero sin limitación a ellas: Abl , Lck, Lyn, Src, Fyn, Syk, Zap-70, Itk, Tec, Blk, EGFR, ErbB2, Kdr, Flt1 , Flt-3, Tek, c-Met, InsR y AKT.
Las quinasas son expresadas como dominios de quinasa o como construcciones de longitud completa, fundidas a proteínas de fusión marcadas con glutationa-S-transferasa (GST) o poliHistidina, en sistemas de expresión de E. coli o Baculovirus-High Five. Se purifican casi hasta homogeneidad mediante cromatografía por afinidad , como se describió previamente (Lehr y coautores, 1 996 Gish y coautores, 1995). En algunos casos, las quinasas son coexpresadas o mezcladas con polipéptidos reguladores parcialmente purificados, antes de medir la actividad . Se puede medir la actividad de quinasa y la inhibición mediante protocolos establecidos (ver, por ejemplo, Branwalder y coautores, 1 996). En dichos casos, se toma como medida de la actividad enzimática la transferencia de 33P0 del ATP a los substratos sintéticos poli(Glu, Tyr) 4: 1 o poli(Arg, Ser) 3:1 , fijados a la superficie bioactiva de placas de microtitulador. Después de un periodo de incubación, se mide la cantidad de fosfato transferida lavando primero la placa con ácido fosfórico al 0.5 por ciento, añadiendo un destellante líquido, y luego contando en un detector de destello líquido. Se determina la Cl50 por medio de la concentración del compuesto que provoca una reducción del 50 por ciento en la cantidad de 33P incorporada en el substrato unido a la placa. En un método, se incuba la quinasa activada con un péptido de substrato biotinilado (que contiene tyr), con o sin la presencia de un compuesto de la invención. Después del periodo de incubación del análisis de quinasa, se añade un exceso de inhibidor de quinasa para matar la reacción de quinasa, junto con el anticuerpo anti-fosfotirosina marcado con europio (Eu-Ab) y aloficocianina-estreptavidina (SA-APC). El péptido de substrato biotinilado (con o sin la tirosina fosforilada) en solución se une a la SA-APC a través de la unión de biotina-avidina. La Eu-Ab se une únicamente al substrato que tiene tirosina fosforilada. Cuando la solución es excitada a 61 5 nm , hay transferencia de energía del europio a la APC, cuando están muy próximos (es decir, conectados a la misma molécula de péptido de substrato biotinilado y fosforilado). Luego la APC fluoresce a una longitud de onda de 665 nm . La excitación y la emisión tienen lugar en un lector de placas Wallac Víctor2 V, donde se lee la placa fluorométricamente, y se registran las absorbencias a 61 5 y 665 nm . Luego se procesan estos datos por medio de un procesador de placas Excel, que calcula la Cl50 de los compuestos de prueba, convirtiendo la fluorescencia a cantidades de substrato fosforilado, y determinando la concentración del compuesto de prueba que se requeriría para inhibir el desarrollo del substrato fosforilado en 50 por ciento (CI5o). Otros métodos que se basan en la transferencia de fosfato al péptido o polipéptido del substrato que contiene tirosina, serina, treonina o histidina, solas, en combinación entre sí o en combinación con otros aminoácidos, en solución o inmovilizadas (es decir, en fase sólida) también son útiles. Por ejemplo, también se puede detectar la transferencia de fosfato a un péptido o polipéptido usando la proximidad de destello, la polarización de fluorescencia o la fluorescencia homogénea resulta en el momento. Alternativamente se puede medir la actividad de quinasa usando métodos basados en anticuerpos, en los que se usa un anticuerpo o polipéptido como reactivo para detectar el polipéptido fosforilado de destino. Para información adicional de antecedentes sobre dichas metodologías de análisis, ver, por ejemplo: Braunwalder y coautores, 1996 Anal. Biochem. , 234(l):23; Cleaveland y coautores, 1990, Anal Biochem. , 1 90(2):249, Gish y coautores ( 1995), Protein Eng. , 6(6):609, Kolb y coautores ( 1 998), Drug Discov. , Toda V. 3:333, Lehr y coautores (1 996), Gene 1 69(2):27527-87, Seethala y coautores (1 998), Anal. Biochem. , 255(2):257, Wu y coautores, (2000) Los valores CI5o en la escala baja nanomolar, han sido observados para los compuestos de esta invención contra diversas quinasas, incluyendo Src, Abl y kdr. Análisis basados en células Ciertos compuestos de la presente invención también han demostrado efectos citotóxicos o inhibidores de crecimiento sobre líneas de células tumorales y otras líneas de células cancerosas y, por tanto, pueden ser útiles en el tratamiento del cáncer y otras enfermedades de proliferación de células. Se analizan los compuestos en cuanto a su actividad antitumoral usando análisis in vivo y in vitro, que son bien conocidos por quienes tienen experiencia en la materia. Por lo general , las depuraciones iniciales de los compuestos, para identificar los fármacos anticancerosos candidatos, son efectuadas en análisis celulares. Los compuestos que se identifica que tienen actividad antiproliferante, en dichos análisis basados en células, pueden ser analizados posteriormente en organismos completos en cuanto a su actividad antitumoral y su toxicidad . En términos generales, se pueden efectuar las depuraciones a base de células más rápidamente y a costo más efectivo, en comparación con los análisis que usan organismos completos. Para los fines de esta invención, se usan de manera intercambiable los términos actividad "antitumoral" y "anticancerosa". Los métodos basados en células, para medir la actividad antiproliferante, son bien conocidos y pueden ser usados para la caracterización comparativa de los compuestos de esta invención. En general , los análisis de proliferación de células y de viabilidad de células están diseñados para proveer una señal detectable cuando las células están metabólicamente activas. Los compuestos pueden ser probados en cuanto a la actividad antiproliferante midiendo cualquier disminución observada en la actividad metabólica de las células, después de exponer las células al compuesto. Los métodos usados comúnmente incluyen, por ejemplo, la medición de la integridad de la membrana (como una medición de la viabilidad de la célula) (por ejemplo, usando exclusión por azul de triptano) o la medición de la síntesis de ADN (por ejemplo, midiendo la incorporación de BrdU o de 3H-timidina). Algunos métodos para analizar la proliferación de células utilizan un reactivo que se convierte a un compuesto detectable durante la proliferación de las células. Los compuestos particularmente preferidos son las sales de tetrazolio e incluyen, sin limitación: MTT (bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniI-tetrazolio; Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, E. U. A.); MTS (3-(4,5-dimet¡ltiazol-2-il)-5-(3-carboximetoxifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetrazo-lio), XTT (2,3-bis(2-metoxi-4-nitro-5-sulfofenil)-2H-tetrazolio-5-carbo-xianilida), INT, N BT y NTV (Bernas y coautores, Biochim. Biophys. Acta, 1451 ( 1 ):73-81 , 1 999). Los análisis preferidos utilizan sales de tetrazolio para detectar la proliferación de las células, detectando el producto de la conversión enzimática de las sales de tetrazolio a derivados azules de formazano, que son detectados fácilmente mediante métodos espectroscópicos (Mosman, J. Immunol. Methods, 66:55-63, 1 983). Por lo general , los métodos preferidos para analizar la proliferación de células implican incubar células en un medio de crecimiento deseado, con y sin los compuestos que se van a probar. Las condiciones de crecimiento para diversas células procarioticas y eucarióticas son bien conocidos por quienes tienen experiencia ordinaria en la materia (Ausubel y coautores, Current Protocols in Molecular Blology, Wiley and Sons, 1999; Bonifacino y coautores, Current Protocols in Cell Biology, Wiley and Sons, 1999; ambos incorporados aquí por medio de esta referencia). Para detectar la proliferación de células, se añaden las sales de tetrazolio a las células cultivadas, incubadas, para permitir la conversión enzimática al producto detectable por las células activas. Se procesan las células y se determina la densidad óptica de las células para medir la cantidad de derivados de formazano. Adicionalmente, están disponibles estuches obtenibles en el comercio, que incluyen reactivos y protocolos, por ejemplo, de Promega Corporation ( adison, Wl , E. U. A.), Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, E. U. A.) y Trevigen (Gaithersburg, M D, E. U. A.). Más específicamente, el análisis de proliferación de células que se efectúa actualmente es el uso del estuche de análisis de proliferación de células CelITiter 96 AQueous One Solution (Promaga, Cat# G3581 ). Este análisis es un método colorimétrico para determinar el número de células vivas en los análisis de proliferación o de citotoxícidad. El análisis que utiliza sales de tetrazolio detecta la proliferación de células detectando el producto de la conversión enzimática de las sales de tetrazolio a derivados de azul de formazano, que pueden ser medidos por la absorbencia a 490 nm , en un lector de placas, Wallac Victor2V (PerkinElmer). Un ejemplo de análisis basado en células está mostrado a continuación . Las líneas de células usadas en el análisis son construcciones Ba/F3, una línea de células pro-B de múrido, que han sido transfectadas de manera estable con Bcr-AbI o con Bcr-AbI de longitud completa, de tipo silvestre, con diversas mutaciones en el punto de dominio de quinasa (incluyendo T351 I , Y253F, E255K, H396P, M351 T, etc.). Se usa la línea de células Ba/F3 de origen como control . Se obtuvieron estas líneas de células de Brian J. Druker (Howard Hughes Medical Institute, Oregon Health and Science University, Portland , Oregon, E. U. A.). Las células Ba/F3 que expresan los mutantes Bcr-AbI o Bcr-AbI fueron mantenidas en un medio de crecimiento PRM I 1640, con 200 µ de L-glutamina, 1 0 por ciento de FCS, penicilina (200 U/mL) y estreptomicina (200 g/mL). Se cultivaron células Ba/Fe originales en el mismo medio, suplementado con 1 0 ng/mL de I L3. Las células Ba/F3 originales (suplementadas con I L-3) o las células Ba/F3 que expresan WT o el mutante Bcr-AbI, son llevadas a placas por duplicado en 1 x 1 04 células/concavidad, con los compuestos en diferentes concentraciones en los medios. Se disuelven primero los compuestos y se diluyen en DMSO mediante preparación de diluciones al cuádruplo; luego se transfieren volúmenes iguales de compuestos con DMSO al medio, y a continuación se transfieren a las placas de las células. Las concentraciones finales del compuesto comienzan desde 1 0 µ? hasta 6 nM . Se usa como control DMSO al mismo porcentaje. Después que se incubó el compuesto con las células durante tres días, se miden los números de células activas, usando el estuche de análisis de proliferación de células CelITiter 96 AQueous One Solution, siguiendo el instructivo del estuche. Básicamente, se añaden sales de tetrazolio a las células de cultivo incubadas, para permitir la conversión enzimática al producto detectable por las células activas. Se procesan las células y se determina la densidad óptica de las células para medir la cantidad de derivados de formazano. Se generan ±SD medios a partir de concavidades duplicadas, y se informan como el porcentaje de absorbencia de control. Se calculan los Cl50 en las curvas de mejor ajuste, usando el software Microsoft Excel-fit. Además, se puede usar una gran variedad de tipos de células para discriminar los compuestos en cuanto a su actividad antiproliferante, incluyendo las siguientes líneas de células, entre otras: COLO 205 (cáncer de colon), DLD-1 (cáncer de colon), HCT-1 5 (cáncer de colon), HT29 (cáncer de colon), HEP G2 (hepatoma), K-562 (Leucemia), A549 (pulmón), NCI-H249 (pulmón), MCF7 (mama), MDA-MB231 (mama), SAOS-2 (osteosarcoma), OVCAR-3 (ovarios), PANC-1 (páncreas), DU-145 (próstata), PC-3 (próstata), ACHN (renal), CAKI- (renal); MG-63 (sarcoma). Si bien la línea de células de preferencia es de mam ífero, también se pueden usar células eucarióticas de menor orden, tales como levad uras, para discriminar compuestos. Las líneas de células de mamíferos preferidas se derivan de humanos, ratas, ratones, conejos, monos, hámsteres, conejillos de indias, puesto que las líneas de células de estos organismos están bien estudiadas y caracterizadas. Sin embargo, también se pueden usar otras. Las líneas de células de mamíferos adecuadas frecuentemente son obtenidas de tumores. Por ejemplo, los siguientes tipos de células tumorales pueden ser fuentes de células para cultivar células: melanoma, leucemia mieloide, carcinomas del pulmón , de mama, de ovarios, de colon, de riñon, de próstata, de páncreas y de testículos), cardiomiocitos, células endoteliales, células epiteliales, linfocitos (células T y células B), mastocitos, eosinófilos, células vasculares íntimas, hepatocitos, leucocitos, incluyendo leucocitos mononucleares, hematoblastocitos, tales como células troncales hematopoyéticas, neurales, cutáneas, pulmonares, renales, hepáticas y miocitos (para uso en la discriminación por factores de diferenciación y coincidencia), osteoclastos, condrocitos y otras células de tejido conector, queratinocitos, melanocitos, células hepáticas, células renales y adipocitos. Los ejemplos no restrictivos de líneas de células de mamíferos que han sido usadas ampliamente por los investigadores incluyen: HeLa, N I H/3T3, HT1 080, CHO, COS-1 , 293T, WI38 y CV1/EBNA-1 . Se pueden usar otros análisis celulares que se basan en un gen informador para detectar células metabólicamente activas. Los ejemplos no restrictivos de sistemas de expresión en gen informador incluyen la proteína fluorescente verde (GFP) y la luciferasa. Como ejemplo del uso de GFP para discriminar los fármacos antitumorales potenciales, Sandman y coautores (Chem. Biol., 6:541 -51 , incorporada aquí por medio de esta referencia), usaron células HeLa que contenían una variante inducible de GFP para detectar compuestos que inhibían la expresión de GFP y, por tanto, inhibían la proliferación de las células. Los compuestos identificados por dichos análisis celulares, como poseedores de actividad antiproliferación de células, son probados a continuación en cuanto a su actividad antitumoral en organismos enteros. De preferencia los organismos son de mamíferos. Los sistemas de mamíferos bien caracterizados para estudiar el cáncer incluyen los roedores, tales como ratas y ratones. Típicamente se trasplanta un tumor que interesa a un ratón que tiene capacidad reducida de montar una respuesta inmunológica al tumor, para reducir la probabilidad de rechazo. Dichos ratones incluyen, por ejemplo, ratones desnudos (atímicos) y ratones SCI D (inmunodeficiencia severa combinada). Otros ratones transgénicos, tales como los ratones que contienen oncógenos, pueden ser usados en los análisis de la presente (ver, por ejemplo, USP 4,736,866 y USP 5, 175,383). Para un repaso y una discusión sobre el uso de modelos de roedores para pruebas de fármacos antitumorales, ver Kerbel (Cáncer Metástasis Rev. , 1 7:301 -304, 1998-99). En general se Implantan los tumores que interesan en un organismo de prueba, de preferencia por vía subcutánea. Se trata el organismo que contiene el tumor con dosis de compuestos antitumorales candidatos. Se mide periódicamente el tamaño del tumor para determinar los efectos del compuesto de prueba sobre el tumor. Se implantan algunos tipos de tumor en sitios diferentes de los sitios subcutáneos (por ejemplo, en sitios intraperitoneales) y se mide la sobrevivencia como punto final. Los parámetros que se van a analizar con la discriminación rutinaria incluyen diferentes modelos de tumor, diversos tumores y diversas rutas de fármaco, así como diferentes cantidades y programas de dosificación. Para una revisión del uso de ratones en la detección de los compuestos antitumorales, ver Corbett y coautores (Invest New Drugs, 1 5:207- 21 8, 1 997; incorporada aquí por medio de esta referencia). Ejemplo 32: Composiciones farmacéuticas Se proveen formas de dosis farmacéutica representativas de los compuestos de esta invención (se denomina el ingrediente activo como "compuesto") para uso terapéutico o profiláctico en humanos. (a) Tableta I mg/tableta Compuesto 1 00 Lactosa, Ph. Eur. 182.75 Croscaramelosa sódica 12.0 Pasta de almidón de maíz (5% en peso/volumen de pasta) 2.25 Estearato de magnesio 3.0 (b) Tableta II mg/tableta Compuesto 50 Lactosa PH. Eur. 223.75 Croscaramelosa sódica 5.0 Almidón de maíz 1 5.0 Polivinilpirrolidona (pasta el 5% en peso/volumen) 2.25 Estearato de magnesio 3.0 (c) Tableta III mg/tableta Compuesto 1 .0 Lactosa, Ph. Eur. 93.25 Croscaramelosa sódica 4.0 Pasta de almidón de maíz (pasta al 5% en peso/volumen) 0.75 Estearato de magnesio 1.0-76 (d) Cápsula mg/cápsula Compuesto 10 Lactosa Ph. Eur. 488.5 Magnesio 1.5 (e) Inyección I (50 mg/mL) Compuesto 5.0% peso/vol Solución M de hidróxido de sodio 15.0% peso/vol Ácido clorhídrico 0.1 M (para ajustar el pH a 7.6) Polietilenglicol 400 4.5% peso/vol. Agua para inyección hasta 100% (f) Inyección II (10 mg/mL) Compuesto 1.0% peso/vol Fosfato de sodio BP 3.6% peso/vol Solución 0.1M hidróxido de sodio 15.0% vol/vol Agua para inyección hasta 100% (g) Inyección III (1 mg/mL, regulada Compuesto 0.1% peso/vol Fosfato de sodio BP 2.26% peso/vol Ácido cítrico 0.38% peso/vol Polietilenglicol 400 3.5% peso/vol. Agua para inyección hasta 100%. (h) Aerosol 1 mg/mL Compuesto 1 0.0 Trioleato de sorbitán 13.5 Triclorofluorometano 91 0.0 Diclorodifluorometano 490.0 (i) Aerosol II mg/mL Compuesto 0.2 Trioleato de sorbitán 0.27 Triclorofluorometano 70.0 Diclorodifluorometano 280.0 Diclorotetrafl uoroetano 1 094.0 (j) Aerosol III mg/mL Compuesto 2.5 Trioleato de sorbitán 3.38 Triclorofluorometano 67.5 Diclorodifluorometano 1 086.0 Diclorotetrafluoroetano 191 .6 (k) Aerosol IV mg/mL Compuesto 2.5 Lecitina de soya 2.7 Triclorofluorometano 67.5 Diclorodifluorometano 1 086.0 Diclorotetrafluoroetano 191 .6 (I) Ungüento Compuesto 40 mg Etanol 300 il Agua 300 µ?_ 1 -dodecilazacicloheptanona 50 iL Propilenglicol hasta 1 m L NOTA: Estas formulaciones pueden ser preparadas usando proced imientos convencionales bien conocidos en la técnica farmacéutica. Las tabletas (a)-(c) pueden tener revesti miento entérico aplicado por medios convencionales, si se desea proveer un revesti miento de ftalato de acetato de cel ulosa, por ejemplo. Se pued en usar las form ulaciones en aerosol (h)-(k) conj untamente con dispensadores de aerosol de dosis medida, com unes y corrientes, y los agentes de suspensión trioleato de sorbitán y lecitina de soya pueden ser reem plazados por un agente de suspensión alternativo, tal como monooleato de sorbitán , sesquioleato de sorbitán , Polysorbate 80, oleato de poliglicerol o ácido oleico.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1 . Un compuesto de la fórmula I , un tautómero de él o una sal , un hidrato u otro solvato de él, aceptables para uso farmacéutico: Formula I en la que: el anillo T representa un anillo heteroarílico de 6 miembros, sustituido o no sustituido, que comprende de 1 a 4 nitrógenos; el anillo A representa un anillo arílico o heteroarílico de 5 o 6 miembros, y opcionalmente está sustituido con 1 a 4 grupos Ra; el anillo B representa un anillo arílico o heteroarílico de 5 o 6 miembros, y está sustituido opcionalmente con 1 a 5 grupos Rb; L1 está seleccionado de NR C(0) y C(0)N R ; en cada ocurrencia, Ra y Rb están seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, -CN, -N02, -R4. -OR2, -NR2R3, -C(0)YR2, -OC(0)YR2, -N R C(0)YR2, -SC(0)YR2, -NR2C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC( = N R3)YR2, -YP(=0)(YR4)(YR4), -Si( R4)3 > -N R2S02R2, -S(OyR2, -S02N R2R3 y -NR2S02N R2R3, donde Y es independientemente una ligadura, -O-, -S- ó -N R3-; R1 , R2 y R3 están seleccionados independientemente de H, alquilo, alquenilo, alqui nilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo; alternativamente, NR2R3 puede ser un anillo de 5 o 6 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado, que puede estar sustituido opcionalmente, y que contiene de cero a 2 heteroátomos adicionales, seleccionados de N , O y S(0)r; cada ocurrencia de R4 está seleccionada independ ientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo; (a) X1 es CH o CRt1 , donde Rt es halógeno, OR5, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo enlazado con carbono, heterociclilo enlazado con carbono; donde R5 es H , alq uilo, alquenilo, alquinilo; y (a)-1 : X2 es CRt2 y X3 es N ; o (a)-2: X2 es CR12 y X3 es CRt3, donde Rt2 y R13 están seleccionados independientemente de H o Ra, a condición de que, cuando X1 es CH y R'3 es H, Rt2 no sea -C(0)OCH3, -C(0)OH ni H ; o (a) -3: X2 es N y X3 es CRt4 o N ; donde Rt4 es H, halógeno, -CN , -N02, -R2, -OR2, -C(0)YR2. -OC(0)YR2, -SC(0)YR2. -NR2C( = S)YR2, -OC( = S)YR2, -C( = S)YR2. -YC( = N R3)YR2. -YP( = 0)(YR2)(YR2), -Si( R )3, -S(0)rR2. -S02N R2R3; o (b) X1 es N , X2 es N o CR*2 y X3 es CR° o N ; y en (a) o (b), alternativamente Rt2 y Rt3 pued en formar, junto con los átomos a los que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que consiste de átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos, seleccionados de O, N, S(0)r y C(O); y dicho anillo está sustituido opcionalmente; a condición de que, cuando X1 es CH, Rt2 y Rt3 no formen un fenilo no sustituido; o (c) X1 es CR', X2 es N o CRt2, y X3 es N o CRt3, donde Rl está seleccionado de -CN, -N02, -OR6, -NR2R3, -C(0)YR2, -OC(0)YR2. -NR2C(0)YR2, -SC(0)YR2. -NR2C( = S)YR2. -OC(=S)YR2, -C( = S)YR2, -YC( = NR3)YR2, -YP( = 0)(YR4)(YR4). -Si(R4J3. -NR2S02R2,-S(0)rR2, -S0 NR2R3 y -NR2S02NR2R3, donde R6 es cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo; y (c)-1: por lo menos uno de R\ Rt2, Rt3, Ra y Rb es o contiene un sustituyente YP(=0)(YR4)(YR4), un Si(R4)3 o -YC(=NR3)YR2; o (c)-2: por lo menos uno de Ra y R* es o contiene un sustituyente NR2C(=S)OR2, -OC(=S)YR2. o - C(=S)OR2; o (c)-3: por lo menos uno de Rb, Rt2 y Rt3 es o contiene un sustituyente NR2C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, o (c)-4: Rt2 y R13 forman junto con los átomos a los que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que consiste de átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos, seleccionados de O, N, S(0)r y C(O); dicho anillo está sustituido opcionalmente; y alternativamente, Rl y Rt2 pueden formar, junto con los átomos a los que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que consiste de átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos, seleccionados de O, N , S(0)r y C(O); estando el anillo opcionalmente sustituido; cada una de las porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo anteriores, está sustituida opcionalmente; m es 0, 1 , 2, 3 o 4; p es 0, 1 , 2, 3, 4 o 5; r es 0, 1 o 2.
2. Un compuesto de la fórmula I , un tautómero de él, o una sal, un hidrato u otro solvato de él , aceptables para uso farmacéutico: Formula I en la que: el anillo T representa un anillo heteroarílico de seis miembros, sustituido o no sustituido, que comprende de 1 a 4 nitrógenos; el anillo A representa un anillo arílico o heteroarílico de 5 o 6 miembros, y está sustituido opcionalmente con 1 a 4 grupos Ra; el anillo B representa un anillo arílico o heteroarílico de 5 o 6 miembros, y está sustituido opcionalmente con 1 a 5 grupos Rb; L1 está seleccionado de NR C(0) y C(0)NR ; En cada ocurrencia, Ra y Rb están seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, CN , -N02, -R4, -OR2, -NR2R3, -C(0)YR2, -OC(0)YR2, -N R2C(0)YR2, -SC(0)YR2, -N R2C( = S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC( = N R3)YR2, -YP(=0)(YR4)(YR4), -Si(R4)3 > -N R2S02R2, -S(0)rR2, -S02NR2R3 y -N R2S02N R2R3, donde Y es independientemente una ligadura, -O-, -S- o -N R3-; R , R2 y R3 están seleccionados independientemente de H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo; Alternativamente, una porción N R2R3 puede ser un anillo de 5 o 6 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, q ue puede estar sustituido opcionalmente y que contiene de 0 a 2 heteroatomos adicionales, seleccionados de N , O y S(0)r. Cada ocurrencia de R4 está seleccionada independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalq uinilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo; (a): X1 es CH o CRt1 , donde Rt1 es halógeno, OR5, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo enlazado con carbono, heterociclilo enlazado con carbono; donde R5 es H, alq uilo, alquenilo, alquinilo; y (a)-1 : X2 es CRt2 y X3 es N; o (a)-2: X2 es CRt2 y X3 es CRt3, donde Rt2 y Rt3 están seleccionados independientemente de H o Ra; o (a)-3: X2 es N y X3 es CRt4 o N ; donde RM es H , halógeno, -CN , - N O2 , -R2, -OR2. -C(0)YR2, -OC(0)YR2, -SC(0)YR2, -N R2C( = S)YR2, -OC( = S)YR2, -C( = S)YR2. -YC( = NR3)YR2. -YP( = 0)(YR2)(YR2), -Si( R4J3, -S(0)rR2, -S02N R2R3; o, (b) X1 es N, X2 es N o CR1 2 y X3 es CR1 3 o N; y en (a) o (b), alternativamente Rt2 y Rt3 pueden formar, junto con los átomos a los que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que consiste de átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos, seleccionados de O, N , S(0)r y C(O); y dicho anillo está sustituido opcionalmente; a condición de que, cuando X1 es CH, Rt2 y Rt3 no formen un fenilo no sustituido; o (c) X1 es CR1, X2 es N o CRt2 y X3 es N o CRt3; donde Rl está seleccionado de -CN , -N02, -OR6. -N R2R3. -C(0)YR2, -OC(0)YR2. -N R2C(0)YR2, -SC(0)YR2, -N R2C(=S)YR2. -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=N R3)YR2. -YP( = 0)(YR4)(YR4). -Si(R4J3, -N R2S02R2, -S(0)a2, -S02NR2R3 y -N R2S02NR2R3; donde R6 es cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo; y (c)-1 : por lo menos uno de R', Rt2, Rt3 Ra y Rb es o contiene u n sustituyente YP(=0)(YR4)(YR4), un sustituyente Si(R4)3 o -YC(=NR3)YR2; o (c)-2: por lo menos uno de Ra y Rl es o contiene un sustituyente -N R2C(=S)OR2, -OC(=S)YR2 o -C(=S)OR2, o (c)-3: por lo menos uno de Rb, Rt2 y Rt3 es o contiene un sustituyente -NR2C(=S)OR2 , -OC(=S)YR2 o -C(=S)YR2; o (c)-4: R y R forman, junto con los átomos a los que están unidos, un anillo de 5 o 6 miem bros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que comprende átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos, seleccionados de O, N , S(0)r y C(O); donde el anillo está sustituido opcionalmente; y alternativamente, Rl y Rt2 pueden formar, junto con los átomos a los que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, constituido por átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos, seleccionados de O, N, S(0)r y C(O); estando sustituido el anillo opcionalmente; cada una de las porciones alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalq uinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, anteriores, está sustituida opcionalmente; m es 0, 1 , 2, 3 o 4; p es 0, 1 , 2, 3, 4 o 5; r es 0, 1 o 2; a condición de que el compuesto no sea uno de los siguientes:
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en el que: X1 es CH o CRt1; X2 es CR2; X3 es N.
4. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, en el que: X1 es CH o CRt1; X2 es CRt2; X3 es CRt3.
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en el que: X' es CH o CRt1; X2 es N; X3 es CRt4 o N.
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en el que: X1 es CRt1 o N; X2 es CRt2; X3 es CRt3 o N .
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, que tiene la fórmula I I : » en la que: X1 es N , CR\ CRt1 o CH; E es un anillo de 5 o 6 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que comprende átomos de carbono y de 0 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N, S(0)r y C(O), C(=S) y dicho anillo está sustituido opcionalmente con Ra; en cada ocurrencia, Ra está seleccionado independientemente del grupo que consiste de halógeno, =0, =S , -CN, -N02. -R4, -OR2, -N R2R3. -C(0)YR2, -OC(0)YR2, -N R C(0)YR2. -SC(0)YR2, -N R2C(=S)YR2, -OC(=S)YR2, -C(=S)YR2, -YC(=NR3)YR2, -YP(=0)(YR )(YR4), -Si(R4)3, - NR S02R2. -S(OyR2, -S02NR2R3 y -N R2S02NR2R3. ; donde Y es independientemente una ligadura, -O-, -S- o -N R3-; R2 y R3 están seleccionados independientemente de H , alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalq uenilo, cicloaiquinilo, arilo, heterociclilo y heteroarilo; aiternativamente, una porción NR2R3 puede ser un anillo de 5 o 6 miembros, saturado , parcialmente saturado o insaturado, que puede estar sustituido opcionalmente y que contiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales, seleccionados de N, O y S(0)r; cada ocurrencia de R4 está seleccionada independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicioalquenilo, cicioalquinilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo; cada una de las porciones alquilo, alquenilo, alqui nilo, cicloalquilo, cicioalquenilo, cicioalquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo anteriores, está sustituida opcionalmente; s es 0, 1 , 2, 3 o 4; r es 0, 1 o 2.
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, en el que X1 es CH .
9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, en el que X1 es CRt1 o N . 1 0. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 3, 5, 6 o 7, que tiene la fórmula: en la que: el anillo C representa un anillo heterocíclico o heteroarílico de 5 o 6 miembros, que consiste de átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de O, N y S(0)r> y está sustituido opcionalmente en uno o más átomos de carbono o heteroátomos, con 1 a 5 grupos Rc; Rc, en cada ocurrencia, está seleccionado de halógeno, -CN, =0, =S, -NO=. -R4. -OR2, -NR2R3, -C(0)YR2, -OC(0)YR2, -N R2C(0)YR2, -Si(R4)3, -SC(0)YR2. -N R2C(=S)YR2. -OC( = S)YR2, -C(=S)YR2 -YC(=NR3)YR2, -YP( = 0)(YR4)(YR4), -NR2S02R2, -S(0)rR2, -S02NR2R3 y -N R2S02N R2R3, donde Y' es independientemente una ligadura, -O-, -S- o -NR3-; R2 y R3 están seleccionados independientemente de H, alquilo, alquenilo, aiquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloaiquinilo, arilo, heterocíclico y heteroarilo; alternativamente, una porción NR2R3 puede ser un anillo de 5 o 6 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado, que puede estar sustituido opcionalmente y que contiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales, seleccionados de N , O y S(0)r; cada ocurrencia de R4 está seleccionada independientemente de alquilo, alquenilo, aiquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloaiquinilo, arilo, heterocíclico y heteroarilo; cada ocurrencia de las porciones alquilo, alquenilo, aiquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloaiquinilo, arilo, heterocíclico y heteroarilo anteriores, está sustituida opcionalmente; v es O, 1 , 2, 3, 4 o 5; y t es O, , 2, 3 o 4. 1 1 . Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, en el que el anillo C es un anillo heteroarílico sustituido o no sustituido. 1 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 1 , en el que el anillo C es un anillo de imidazol sustituido o no sustituido. compuesto de conformidad con la reivindicación 12, seleccionado de las siguientes fórmulas Formula Hl-e Formula ilf-f j 14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, que tiene la siguiente fórmula: en la que X1 está seleccionado de CH, CRt1 , N, CRl. 1 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, en el que X1 está seleccionado de CH, CRt1 o N . 1 6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 3, 5, 6 o 7, que tiene la fórmula IV: en la que: el anillo D representa un anillo heterocíclico o heteroarílico de 5 o 6 miembros, que comprende átomos de carbono y de 1 a 3 heteroátomos, seleccionados independientemente de N , O, S(0)r, y está sustituido opcionalmente con 1 a 5 grupos Rd L2 es (CH2JZ l 0(CH2)x, NR3(CH2)X- S(CH2)x o (CH2)xN R3C(0)(CH2)x y la unidad de enlace puede ser usada en cualquier dirección; Rd, en cada ocurrencia, está seleccionada del grupo que consiste de halógeno, =0, =S , -CN , -N02, -R4. -OR2, -N R2R3, -C(0)YR2, -OC(0)YR2, -N R2C(0)YR2, -SC(0)YR2, -N R2C( = S)YR2, -OC( = S)YR2, -C( = S)YR2, -YC( = N R3)YR2, -YP( = 0)(YR4)(YR4). -Si( R )3, -NR2S02R2, -S(0)rR2, -S02N R2R3 y -N R2S02N R2R3, donde Y es independientemente una ligadura, -O-, -S- o . N R3-; R2 y R3 están seleccionados independientemente de H, alquilo, alq uenilo, alq ui nilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heterocíclico y heteroarilo; alternativamente, una porción N R2R3 puede ser un anillo de 5 o 6 miembros, saturado , parcial mente saturado o insaturado , que puede estar sustituido opcionalmente, y que contiene de 0 a 2 heteroátomos adicionales, seleccionados de N , O y S(0)r; cada ocurrencia de R4 está seleccionada independientemente de alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heterocíclico y heteroarilo; cada una de las porciones alquilo, alq uenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, arilo, heterocíclico y heteroarilo anteriores, está sustituida opcionalmente; w está seleccionado de 0, 1 , 2, 3, 4 o 5; x es 0, 1 , 2 o 3; z es 1 , 2, 3 o 4; y t es 0, 1 , 2, 3 o 4. 1 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 16, en el que el anillo D es un heteroariio sustituido o no sustituido. 18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 6, en el que el anillo D es un anillo de piperazina sustituido o no sustituido, y L2 es CH2. 19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 8, seleccionado de las siguientes fórmulas: Fórmula IV-e 20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 18, que tiene la siguiente fórmula: Formula ll-b en la que X1 está seleccionado de CH, CRt1 , N, CR1. 21 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 21 , en el que X1 está seleccionado de CH, CRt1 o N . 22. Un método para tratar el cáncer en un mamífero que tenga necesidad de ello, que comprende administrar al mam ífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 3, 5, 6, 7, o una sal, un solvato o un hidrato de él , aceptables para uso farmacéutico. 23. Un método para tratar el cáncer en un mam ífero que tenga necesidad de ello, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 0, o una sal un solvato o un hidrato de él, aceptables para uso farmacéutico. 24. Un método para tratar el cáncer en un mamífero que tenga necesidad de ello, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 6, o una sal , un solvato o un hidrato de él , aceptables para uso farmacéutico. 25. Una composición que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 , 2, 3, 5, 6, 7, o una sal, un solvato o un hidrato de él, aceptables para uso farmacéutico, y un portador, un diluyente o un vehículo aceptables para uso farmacéutico. 26. Una composición que comprende un compuesto de la reivindicación 1 0, o una sal , un solvato o un hidrato de él , aceptables para uso farmacéutico, y un portador, un diluyente o un vehículo aceptables para uso farmacéutico. 27. Una composición que comprende un compuesto de la reivindicación 1 6, o una sal , un solvato o un hidrato de él , aceptables para uso farmacéutico, y un portador, un diluyente o un vehículo aceptables para uso farmacéutico.
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2495016T3 (pl) 2005-12-23 2020-06-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Bicykliczne związki heteroarylowe
MX2008014289A (es) 2006-05-08 2008-11-26 Ariad Pharma Inc Compuestos heteroarilicos acetilenicos.
WO2007133562A2 (en) * 2006-05-08 2007-11-22 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Monocyclic heteroaryl compounds
WO2009100536A1 (en) * 2008-02-15 2009-08-20 Methylgene Inc. Inhibitors of kinase activity with 1,2-di-cyclyl substituted alkyne structures
WO2010056311A1 (en) 2008-11-12 2010-05-20 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Pyrazinopyrazines and derivatives as kinase inhibitors
WO2011044505A2 (en) 2009-10-08 2011-04-14 Board Of Trustees Of The University Of Illinois Enzyme inhibiting compounds and methods
RU2477723C2 (ru) * 2011-06-16 2013-03-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фьюжн Фарма" Ингибиторы протеинкиназ (варианты), их применение для лечения онкологических заболеваний и фармацевтическая композиция на их основе
CN103664787B (zh) * 2012-09-17 2015-09-09 南京圣和药业股份有限公司 炔杂芳环化合物及其应用
CN103848829B (zh) * 2012-11-28 2017-04-12 南京圣和药业股份有限公司 杂芳基炔烃化合物及其应用
CA2815506C (en) 2012-12-12 2018-12-11 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 3-(imidazo[1,2-b]pyridazin-3-ylethynyl)-4-methyl-n-{4-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-3-(trifluoromethyl)phenyl}benzamide mono hydrochloride
GB2522226A (en) * 2014-01-17 2015-07-22 Agency Science Tech & Res Heteroaryl alkyne derivatives and uses thereof
CA2950250A1 (en) 2014-06-06 2015-12-10 Natco Pharma Limited 1h-1,8- naphthyridin-2ones as anti proliferative compounds
EP3169671B1 (en) 2014-07-17 2019-08-21 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. 1-(5-(tert.-butyl)isoxazol-3-yl)-3-(4-((phenyl)ethynyl)phenyl)urea derivatives and related compounds as flt3 inhibitors for treating cancer
KR20180011772A (ko) * 2015-05-18 2018-02-02 썬 파마 어드밴스트 리서치 컴패니 리미티드 신규 아미도헤테로아릴 아로일 히드라지드 에틴
CN109843294A (zh) * 2016-08-15 2019-06-04 普渡研究基金会 4-取代的氨基异喹啉衍生物
EP3596049A4 (en) * 2017-03-15 2021-01-13 Sun Pharma Advanced Research Company Limited NEW AMORPHIC DISPERSION OF CYCLOPROPANECARBOXYLIC ACID (5- {5- [N '- (2-CHLORO-6-METHYLBENZOYL) HYDRAZINOCARBONYL] -2-METHYL-PHENYLETHYNYL} -PYRIDIN-2-AMIDE
CN110494422A (zh) * 2017-03-15 2019-11-22 太阳制药先进研究有限公司 4-甲基-3-喹啉-3-基乙炔基-苯甲酸n’-(2-氯-6-甲基-苯甲酰基)酰肼的新型无定形分散体
CN110272426B (zh) * 2018-07-17 2022-05-31 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制蛋白激酶活性的炔基（杂）芳环类化合物
CN110372705A (zh) * 2019-08-05 2019-10-25 辽宁大学 新型取代苯甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐及制备方法和应用
WO2022033471A1 (zh) * 2020-08-10 2022-02-17 上海润石医药科技有限公司 含邻氨基吡啶炔基的化合物的盐及其制备方法和应用

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW544448B (en) * 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
GB9823871D0 (en) * 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
UA73492C2 (en) 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
HN2001000008A (es) * 2000-01-21 2003-12-11 Inc Agouron Pharmaceuticals Compuesto de amida y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y su modo de empleo
DE10021246A1 (de) * 2000-04-25 2001-10-31 Schering Ag Substituierte Benzoesäureamide und deren Verwendung als Arzneimittel
MXPA03003002A (es) 2000-10-05 2004-12-06 Fujisawa Pharmaceutical Co Compuestos de benzamina como inhibidores de la secrecion de la apo b.
SE0100903D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
IL159811A0 (en) 2001-07-13 2004-06-20 Neurogen Corp Heteroaryl substituted fused bicyclic heteroaryl compounds as gabaa receptor ligands
US20040110802A1 (en) 2002-08-23 2004-06-10 Atli Thorarensen Antibacterial benzoic acid derivatives
TW200418466A (en) 2002-11-06 2004-10-01 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
GB0230089D0 (en) 2002-12-24 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
DE10306250A1 (de) 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2005030704A1 (en) 2003-09-24 2005-04-07 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
PE20051046A1 (es) 2003-11-28 2006-01-11 Novartis Ag Derivados de diaril-urea en el tratamiento de enfermedades dependientes de la quinasa de proteina
JP2007517007A (ja) 2003-12-24 2007-06-28 アストラゼネカ アクチボラグ Ｔｉｅ２（ＴＥＫ）活性を持つピリミジン
WO2005060969A1 (en) 2003-12-24 2005-07-07 Astrazeneca Ab Pyrimidines with tie2 (tek) activity
MXPA06011678A (es) 2004-04-07 2007-01-23 Applied Research Systems Derivados de 1,1??(1,2-etinediil)bis-benceno como inhibidores de proteina-tirosina fosfatasa 1-b.
EP1771169A1 (en) 2004-07-14 2007-04-11 PTC Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis c
US7776869B2 (en) 2004-10-18 2010-08-17 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted alkyne compounds and method of use
GB0502418D0 (en) 2005-02-05 2005-03-16 Astrazeneca Ab Compounds
US20080194552A1 (en) 2005-03-31 2008-08-14 Astrazeneca Ab Aminopyrimidine Derivatives With Tie2 Inhibiting Activity
WO2007013673A1 (en) 2005-07-29 2007-02-01 Astellas Pharma Inc. Fused heterocycles as lck inhibitors
WO2007021937A2 (en) 2005-08-11 2007-02-22 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Unsaturated heterocyclic derivatives
PL2495016T3 (pl) 2005-12-23 2020-06-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Bicykliczne związki heteroarylowe
MX2008014289A (es) 2006-05-08 2008-11-26 Ariad Pharma Inc Compuestos heteroarilicos acetilenicos.
WO2007133562A2 (en) 2006-05-08 2007-11-22 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Monocyclic heteroaryl compounds
EP2107054A1 (en) 2008-04-01 2009-10-07 Università Degli Studi Di Milano - Bicocca Antiproliferative compounds and therapeutic uses thereof

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