JP6604739B2 - 二環式ヘテロアリール化合物 - Google Patents
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Description
本発明の化合物は、多様な疾患を治療するための薬剤組成物及び治療方法におけるその使用を可能にする広範囲の生物学的及び薬理学的活性を有する。そのような疾患としては、例えば、代謝異常、骨疾患(例、骨粗鬆症、ページェット病等)、炎症(リウマチ様関節炎を含む、とりわけ炎症性疾患)、並びにがん(充実性腫瘍と白血病とを含む、特にSrc又はkdrのような1種もしくは2種以上のキナーゼにより、又はAbl及びその突然変異物のようなキナーゼの異常調節(dysregulation)により媒介されるもの)が挙げられ、とりわけ、進行がん並びに1種もしくは2種以上の他の治療法に耐性又は治療抵抗性の症例を含む。
環Tは、1又は2個の窒素を含み、残りの環原子が炭素である5員ヘテロアリール環であり、少なくとも2つの環原子(そのそれぞれはC又はNでよい)がRt基で置換され、Rt基の少なくとも2つは隣接環原子上に位置していて、それらが結合している原子と一緒になって、O、N及びSから選ばれたヘテロ原子0〜3個を含有し、場合により1〜4個のRe基で置換されていてもよい、飽和、部分飽和又は不飽和の5又は6員環(環E)を形成し;
環Aは、5又は6員環のアリール又はヘテロアリール環を表し、場合により1〜4個のRa基で置換されていてもよく;
環Bは、5又は6員環のアリール又はヘテロアリール環を表し、場合により1〜5個のRb基で置換されていてもよく;
L1は、NR1C(O)、C(O)NR1、NR1C(O)O、NR1C(O)NR1、及びOC(O)NR1から選ばれ;
Ra、Rb、Rtは、出てくる毎に独立して、ハロゲン、−CN、−NO2、−R4、−OR2、−NR2R3、−C(O)YR2、−OC(O)YR2、−NR2C(O)YR2、−SC(O)YR2、−NR2C(=S)YR2、−OC(=S)YR2、−C(=S)YR2、−YC(=NR3)YR2、−YP(=O)(YR4)(YR4)、−Si(R2)3、−NR2SO2R2、−S(O)rR2、−SO2NR2R3、及び−NR2SO2NR2R3よりなる群から選ばれ、ここで各Yは独立して単結合、−O−、−S−、又は−NR3−であり;
Reは、出てくる毎に独立して、ハロゲン、=O、−CN、−NO2、−R4、−OR2、−NR2R3、−C(O)YR2、−OC(O)YR2、−NR2C(O)YR2、−SC(O)YR2、−NR2C(=S)YR2、−OC(=S)YR2、−C(=S)YR2、−YC(=NR3)YR2、−YP(=O)(YR4)(YR4)、−Si(R2)3、−NR2SO2R2、−S(O)rR2、−SO2NR2R3、及び−NR2SO2NR2R3よりなる群から選ばれ、ここで各Yは独立して単結合、−O−、−S−、又は−NR3−であり;
R1、R2、及びR3は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環基及びヘテロアリールから選ばれ;
或いは、R2とR3は、それらが結合している原子と一緒になって、N、O及びS(O)rから選ばれたヘテロ原子0〜2個を含有する、場合により置換されていてもよい、飽和、部分飽和又は不飽和の5又は6員環を形成し;
R4は、出てくる毎に独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環基及びヘテロアリールから選ばれ;
本セクション1において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環基及びヘテロアリールの各基は場合により置換されていてもよく;
mは0、1、2、3又は4であり;
nは2又は3であり;
pは0、1、2、3、4又は5であり;そして
rは0、1又は2である。
2.化合物の特定化された種類とそれらの用途、一般説明
本発明の化合物は、環Tが下記構造を有するものを包含する。
置換基を含有する環Aの代表例を次に示す。
Rcは、出てくる毎に独立して、ハロゲン、=O、−CN、−NO2、−R4、−OR2、−NR2R3、−C(O)YR2、−OC(O)YR2、−NR2C(O)YR2、−Si(R2)3、−SC(O)YR2、−NR2C(=S)YR2、−OC(=S)YR2、−C(=S)YR2、−YC(=NR3)YR2、−YP(=O)(YR4)(YR4)、−NR2SO2R2、−S(O)rR2、−SO2NR2R3、及び−NR2SO2NR2R3よりなる群から選ばれ、ここで各Yは独立して単結合、−O−、−S−、又は−NR3−であり;r、R2、R3及びR4はパート1において既に定義した通りであり、そして
vは0、1、2、3、4又は5である。
特に興味があるのは、環Tが下記構造を有する一般式IIで示される種類の化合物である(式中、示されている可変記号、例えば、Re、s及び環Eは既に定義した通り)。
興味ある化合物としては、とりわけ、一般式IIで示される化合物であって、環Cが場合により1又は2以上のRc基で置換されていてもよいイミダゾール環であるものが挙げられる。特に興味があるのは、環Cが1個の低級アルキル(例、メチル)Rc基を有するこの下位種の化合物である。
L2は、(CH2)z、O(CH2)x、NR3(CH2)x、S(CH2)x及び(CH2)xNR3C(O)(CH2)xから選ばれ、リンカー(結合鎖)部分L2はいずれの方向にも位置させることができ;
環Dは、複数の炭素原子と独立してO、N及びS(O)rから選ばれた1〜3個のヘテロ原子とを含む5〜6員環の複素環又はヘテロアリール環を意味し、環Dは場合により炭素原子又はヘテロ原子上において1〜5個のRd基で置換されていてもよく、
Rdは、出てくる毎に独立して、ハロゲン、=O、−CN、−NO2、−R4、−OR2、−NR2R3、−Si(R2)3、−C(O)YR2、−OC(O)YR2、−NR2C(O)YR2、−SC(O)YR2、−NR2C(=S)YR2、−OC(=S)YR2、−C(=S)YR2、−YC(=NR3)YR2、−YP(=O)(YR4)(YR4)、−NR2SO2R2、−S(O)rR2、−SO2NR2R3、及び−NR2SO2NR2R3よりなる群から選ばれ、ここで各Yは独立して単結合、−O−、−S−、又は−NR3−であり;そして、r、R2、R3及びR4はパート1において既に定義した通りであり;
wは0、1、2、3、4又は5であり;
xは0、1、2又は3であり;
zは1、2、3又は4である。
別の興味ある下位種は、一般式II及び一般式IIIにおいて、環Tが、場合により3個までのRe基で置換されていてもよい任意の6/5縮合ヘテロアリール環系である化合物である。特に興味あるのは、sが0である化合物である。やはり興味あるのは、sが1〜3であって、少なくとも1つのReが、ハロゲン、低級アルキル、アルコキシ、アミノ、−NH−アルキル、−C(O)NH−アルキル、−NHC(O)−アルキル、−NHC(O)NH−アルキル、−NHC(NH)−アルキル、−NHC(NH)NH2、−NH(CH2)x−ヘテロアリール、−NH(CH2)x−複素環、−NH(CH2)x−アリール又は−(CH2)xC(O)NH2であるものであり、ここでxは0、1、2又は3であり、「アルキル」は直鎖(即ち、非分岐かつ非環式)、分岐及び環式アルキル基を包含し、かつアリール環、ヘテロアリール環、及び複素環は場合により置換されていてもよいものである。そのような化合物の制限を意図しない代表例としては、一般式II及びIIIにおいて環Tが下記のいずれかである化合物が挙げられる。
興味ある1つの下位群としては、一般式IIa,IIb及びIIcにおいて、sが0、m、p及びvが1であり、そしてRaがCH3、RbがCF3、及びRcがメチルである化合物が挙げられる。
・分子量が質量単位1000未満、好ましくは750未満、より好ましくは600未満(溶媒和もしくは共結晶化種がある場合のその重量、塩である場合の対イオンの重量を含まずに);或いは
・野生型もしくは変異型(特に臨床に関連する変異型)キナーゼ、特にSrc、Yes、Lyn、又はLckのようなSrc族キナーゼ;VEGF−R1(Flt−1)、VEGF−R2(kdr)又はVEGF−R3のようなVEGF−R;PDGF−R;Ablキナーゼ又は興味ある他のキナーゼに対する阻害活性が、(任意の科学的に許容されるキナーゼ阻害検定を用いて測定した)IC50値で、1μM以下であり、IC50値は好ましくは500nM又はそれより良好、最適にはIC50値は250nM又はそれより良好;或いは
・ある特定のキナーゼに対する阻害活性のIC50値が、興味ある他のキナーゼに対するそのIC50値より少なくとも100倍は低い;或いは
・Src及びkdrの両方に対する阻害活性のIC50値がそれぞれに対して1μM又はそれより良好;或いは
・科学的に許容されるがん細胞異種移植片モデルを用いたin vitro又は動物試験において維持されるがん細胞系に対して細胞毒性又は細胞増殖阻害効果がある(特に好ましいのは、培養K562細胞の増殖を、比較試験により測定して、グリーベック(Gleevec)と少なくとも同等の高さの効力で、好ましくはグリーベックの少なくとも2倍の効力で、より好ましくはグリーベックの少なくとも10倍の効力で阻害する本発明の化合物である)。
本発明はまた、がん(原発性又は転移性の充実性腫瘍及び白血病を含み、本明細書のいずれかに記載されたようながんを含み、かつ1又は2以上の他の治療法に対して耐性又は抵抗性のがんを含む)の急性又は慢性治療用の医薬の製造における本発明の化合物又は薬剤に許容されるその誘導体の使用も包含する。本発明の化合物は抗がん薬の製造に有用である。本発明の化合物はまた、Src、kdr、abl等の1種又は2種以上のキナーゼの阻害を介して疾患(異常)を緩和又は予防するための医薬の製造にも有用である。
本書を読むにあたって、特に指示がない限り、下記の情報及び定義があてはまる。また、特に指示がない限り、2つ出てくる記号が互いに同じでも異なっていてもよいことを単に示すためにスラッシュ又はダッシュ(')記号を使用する(例、R、R'、R”及びY、Y'、Y”)ことによって読者が時に気づかされるように、何回か出てくる官能基はすべて独立して選ばれる。
特に説明しない限り、ここに示した構造は、その構造の全ての立体化学的形態、すなわち、各不斉中心に対してR配置とS配置の両方、を包含するものである。従って、本発明の化合物の単独の立体化学異性体並びにエナンチオマー(鏡像異性体)混合物及びジアステレオマー混合物が本発明の範囲内である。すなわち、本発明は、他の異性体を実質的に含まないそれぞれのジアステレオマー又はエナンチオマー(モル基準で90%超、好ましくは95%超が他の立体異性体を含まない)、並びにこのような異性体の混合物を包含する。
本発明の化合物は、放射化標識(放射性同位体標識)された形態でも存在しうる。すなわち、該化合物は、自然界に通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を持つ1又は2以上の原子を含有していてもよい。水素、炭素、リン、フッ素及び塩素の放射性同位体としては、それぞれ3H,14C,32P,35S,43F,及び36Clが挙げられる。このような放射性同位体及び/又は他の原子の他の放射性同位体を含有する本発明の化合物も本発明の範囲内である。トリチウム化、すなわち、3Hと、炭素14、すなわち、14Cが、製造及び検出が容易であることから特に好ましい放射性同位体である。
当業者は、Rt、Ra、Rb、Rc、Rd、Re並びに環T、A、B、C及びDの各種の選択枝を含む化合物を包含する本発明の化合物の合成、回収及び特性決定に対して有用な合成戦略、保護基並びに他の材料及び方法の指針について、後述の実施例に含まれる情報と組み合わせて採用されうる、複素環及び他の関連する化学的変換、回収及び精製技術についての確立した文献を持っている。次の特許文献及びそこに引用されている文献は特に興味を引くかもしれない:WO01/27109,WO02/66478,WO02/30428,WO02/80911,WO02/80914,WO2004/33453,WO2004/35578,WO2004/23972,WO2005/105798,US2003/0119842,US2004/0023972,US2004/0122044,US2004/0142961,US2005/0239822,US6420365,及びUS6703404はイミダゾ[1,2−a]ピリジン類の製造について言及し、WO05/30218,WO03/22850はイミダゾ[1,2−a]ピリミジン類について言及し、WO05/47290,WO03/89434及びUS6589952はイミダゾピラジン類について言及し、WO04/11466及びUS5145850はイミダゾ[1,2−b]ピリダジン類について言及し、そして、WO05/70431,WO96/35690、WO04/89471はピラゾロ[1,5−a]ピリミジン類について言及している。
「上部」の環Tを「下部」の[環A]−[L1]−[環B]部分に結合させるには、反応式I及びIIに示すようにパラジウム触媒によるソノガシラ(薗頭)カップリング反応が使用される。反応式Iでは、薗頭カップリング反応は、アセチレン性の「上部」の環Tと、反応性基Wの存在により予め活性化された[環A]−[L1]−[環B]部分とにって行われる。Wは、目的のカップリング反応を可能にするI、Br、その他の反応性基である。W−[環A]−[L1]−[環B]における変動因子(可変記号)の意味は先に定義した通りである。環A及びBはそれぞれ可能な置換基Ra及びRbにより置換されている。
アセチルレン性環T部分の調製に対する公知の化学変換反応に基づくいくつかの代表的な総合的合成手法を下記反応式III〜VIIIに例示する。
次に示す反応式IX〜XIIIは、反応式I及びIIに説明したカップリング反応における中間体として有用な、式:W−[環A]−[L1]−[環B]で示される化合物の合成を示す。いうまでもないが、次式で示される中間体は、「上部」ヘテロアリール環とのそのカップリング反応が本発明の化合物を生ずることから特に興味がある。
反応式IXは、環A及びBが共にフェニルであり、L1がNHC(O)であるW−[環A]−[L1]−[環B]の典型的な合成を示す。
医薬用途;適応症
本発明は、キナーゼが関与している可能性のある疾患、かかる疾患の徴候、又はキナーゼが媒介する他の生理学的事象の作用を治療又は改善するのに有益となる生物学的性質を有する化合物を提供する。例えば、本発明の多くの化合物は、Src及びablのチロシンキナーゼ活性、とりわけ、がんの成長(増殖)、発生及び/又は転移を媒介すると考えられているチロシンキナーゼを阻害することが示された。本発明の多くの化合物はまた、とりわけK−562白血病細胞を含むがん細胞系に抗する強力なin vitro活性を有することが認められた。観察された効力は、K562細胞による慣用の増殖抑制検定において、グリーベックより10倍程度以上もより強力であった。
O'Dwyer et al., メシル酸イマチニブにより誘発される主な細胞遺伝的反応における慢性骨髄性白血病患者のフィラデルフィア染色体陰性異常クローンの証明 (Demonstration of Philadelphia chromosome negative abnormal clones in patients with chronic myelogenous leukemia during major cytogenetic responses iNCIuded by imatinib mesylate), Leukemia, 2003-03; 17(3): 481-7;
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本発明の方法は、必要とする個体に治療有効量の本発明の化合物を投与することからなる。
本発明の抗がん剤化合物は、好ましくは投与の容易さと投与量の均一さのために単位剤形の形態で処方される。ここで用いた「単位剤形」とは、治療される患者に適した抗がん剤の物理的に分かれている単位を意味する。普通そうであるように、本発明の化合物及び組成物の総日用量は、健全な医学的判断への通常の信頼性を用いて主治医により決定されよう。任意の個々の患者又は生体に対する具体的な治療有効投与量レベルは、治療される疾患の種類;その疾患の重症度;採用された具体的化合物の効力;採用された具体的組成物;患者の年齢、体重、全身健康状態、性別及び食事;投与の経路及び計画;その化合物の代謝及び/又は排泄の速度;治療期間;本発明の化合物の投与と組み合わせて又は同時に使用される薬剤;並びに医学分野で周知の同様な因子を包含する多様な因子に応じて変動しよう。
本発明の化合物は、治療のために遊離形態で存在することができ、或いは、適当であれば、薬剤に許容される塩又は他の誘導体として存在することもできる。ここで用いた用語「薬剤に許容される塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずにヒト及び下等動物の組織との接触に使用するのに適していて、妥当な便益/危険比と釣り合っている塩を意味する。アミン、カルボン酸、リン酸エステルもしくは塩、並びに他の種類の化合物の薬剤に許容される塩は本技術分野において周知である。例えば、S.M. Berge et alは、ここに参考文献として援用する J. Pharmaceutical Science, 66: 1-19 (1977)において、薬剤に許容される塩について詳述している。塩は、本発明の化合物の単離及び精製中にその場で調製するか、又は遊離塩基もしくは遊離酸形態の本発明の化合物をそれぞれ適当な酸もしくは塩基と反応させることにより別に調製することができる。
本発明により、本書に記載した化合物(又はそのプロドラッグ、薬剤に許容される塩もしくは他の薬剤に許容されるに誘導体)のいずれかに記載の1種と、1種又は2種以上の薬剤に許容される担体又は賦形剤とを含有する組成物が提供される。これらの組成物は場合により1種又は2種以上の追加の治療剤をさらに含有していてもよい。或いは、本発明の化合物を、1種又は2種以上の他の治療計画(例、グリーベック又は他のキナーゼ阻害剤、インターフェロン、骨髄移植、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ビスホスホネート、サリドマイド、がんワクチン、ホルモン療法、抗体、放射線など)の投与又は適用と組み合わせて、必要な患者に投与してもよい。例えば、本発明の化合物との共同投与又は薬剤組成物中の共通含有のための別の治療剤は、別の1種又は2種以上の抗がん剤でもよい。
本発明は、本発明の活性な化合物を、1種又は2種以上の薬剤に許容される担体及び/又は希釈剤及び/又は佐剤(アジュバント)(これらをここでは「担体」材料と総称する)並びに所望により他の活性な成分と一緒に含有する種類の組成物もまた包含する。本発明の活性な化合物は、任意に適当な経路により、好ましくはそのような経路に適合した薬剤組成物の形態で、かつ目的とする治療に有効な用量で投与されうる。本発明の化合物及び組成物は、例えば、経口、粘膜、局所、直腸、吸入スプレーのような肺、又は血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、胸骨内、及び輸注法を含む非経口の経路で、慣用の薬剤に許容される担体、佐剤及び賦形剤を含有する投与量単位の製剤(処方組成物)として投与されうる。
この相は単に乳化剤から構成してもよいが、少なくとも1種の乳化剤と脂肪もしくは油又は脂肪と油の両方との混合物から構成してもよい。好ましくは、親水性乳化剤を、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含有させる。油と脂肪の両方を含有させることも好ましい。また、安定剤が共存又は共存していない乳化剤がいわゆる乳化ワックスを構成し、このワックスが油及び脂肪と一緒に、クリーム処方組成物の油性分散相を形成するいわゆる乳化軟膏基剤を構成することも好ましい。本発明の処方組成物に使用するのに適した乳化剤及び乳化安定剤としては、Tween 60、Span80、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、二ステアリン酸グリセリルの単独使用、又はワックスとの併用、或いは他の本技術分野で周知の材料が挙げられる。
眼への局所投与に適した処方組成物は、有効成分を適当な担体、特に有効成分のための水性溶媒に溶解又は懸濁させた点眼剤も包含する。
非経口投与用の処方組成物は、水性又は非水の等張滅菌注射用溶液剤又は懸濁液剤の形態でよい。これらの溶液剤又は懸濁液剤は、滅菌粉末又は顆粒から、経口投与用の処方での使用に対して上述した1種又は2種以上の担体又は希釈剤を用いて、或いは他の適当な分散若しくは湿潤剤並びに懸濁剤を用いて調製することができる。本化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントゴム及び/又は各種緩衝液に溶解させてもよい。
薬剤の直腸投与のための座剤は、常温では固体であるが、直腸温度では液体となり、したがって直腸内で融解して薬剤を放出する、カカオバター及びポリエチレングリコール類のような適当な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することにより調製することができる。
本発明の薬剤組成物はリポソーム又はマイクロカプセル化技術を利用した処方も包含しうる。その各種の例が本技術分野で知られている。
本発明の化合物は唯一の有効薬剤成分として投与することもできるが、本発明の1種又は2種以上の他の化合物或いは1種又は2種以上の他の薬剤と組み合わせた併用剤として使用することもできる。組み合わせ(併用剤)として投与する場合、それら複数の治療剤は、同時に又は異なる時点で逐次的に投与される別個の組成物として処方することができ、或いはそれら治療剤を単一の組成物として投与することもできる。
別の態様では、本発明は、本発明に係る方法を便利かつ効果的に実施するためのキットに関する。一般に、薬剤パック又はキットは、本発明の薬剤組成物の1又は2以上の成分を満たした1又は2以上の容器を含んでいる。このようなキットは、特に錠剤又はカプセルのような固体経口剤形の供給に適している。この種のキットは好ましくは複数の単位剤形を含んでいて、それらの剤形の意図する使用順序に向けられたカードを含んでいてもよい。所望により、その剤形を投与することができる治療スケジュールの日にちを指定する、例えば、数字、字、もしくは他のマークの形態、又はカレンダーページを記憶援助具として提供することができる。場合によりかかる容器に組み合わせることができるのは、医薬品の製造、使用又は販売を規制する監督官庁により規定された形態の注意書きであり、この注意書きはヒト用医薬品の製造、使用又は販売官庁による認可事項を反映する。
得られた最終生成物に、HCl(ガス)を飽和させたMeOHを、溶解にちょうど十分な量だけ添加し、0℃に0.5〜1時間冷却した後、濾過し、エラストマー固体を、氷冷MeOH、次にEt2Oで洗浄し、得られた固体を減圧デシケータで乾燥すると、大分部の場合トリス塩酸塩が生成する。
N−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イルエチニル)−4−メチルベンズアミド
アミノピラジン(1 g, 10.5 mmol)及びクロロアセトアルデヒド (50重量%水溶液、1.98 g, 12.6 mmol) をEtOH1.6 mLに溶解した溶液を、密封管内で90℃に5時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン(DCM)で希釈した。有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄した後、MgSO4で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (10%MeOH/DCMで溶離) により精製すると、生成物0.8 gが得られた。
DMF3.6 mL中の3−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピラジン (0.5 g, 0.76 mmol; J. Bradac, et al, J. Org. Chem. (1977), 42, 4197-4201に従って調製)、エチニルトリメチルシラン0.09 g (0.91 mmol)、Pd(PPh3)4 0.044 g (0.038 mmol)、CuI0.014 g (0.076 mmol) 及びジイソプロピルエチルアミン0.26 mL (1.52 mmol) の混合物をN2雰囲気下で50℃に一晩加熱した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (50%EtOAc/ヘキサンで溶離) により精製すると、生成物0.15 gが得られた:216m/z (M+H)。
3−((トリメチルシリル)エチニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン (0.15 g, 0.7 mmol) のTHF3.5 mL中の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム (THF中1.0M溶液) 1.05 mL (1.05 mmol) を室温で添加した。この溶液を15分間撹拌した後、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (50%EtOAc/ヘキサンで溶離) により精製すると、生成物0.078 gが得られた。
DMSO(アルゴンで約10分間脱気ずみ)17 mL中の3−アミノ−5−ブロモベンゾトリフルオリド (4.0 g, 0.0167 mol)、8−ヒドロキシキノリン (0.0362 g, 0.0025 mol)、CuI (0.476 g, 0.025 mol)、イミダゾール (1.36 g, 0.0199 mol)、及び炭酸カリウム (2.52 g, 0.0183 mol) の混合物をアルゴン雰囲気下、120℃に15時間加熱した。HPLCは出発物質の不存在を示した。冷却した混合物に14%水酸化アンモニウム水溶液を加え、これを室温で1時間撹拌した。水 (50 mL)及びEtOAc (200 mL) を加え、水層をEtOAc (3×30 mL) で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (EtOAc/ヘキサンで溶離) により精製すると、生成物2.51 gが得られた。
3−ヨード−4−メチル安息香酸 (3.07 g, 0.0117 mol) に、塩化チオニル (10 mL)を加えて、2時間還流させた。過剰の塩化チオニルを慎重に除去し、得られた酸塩化物を2時間減圧乾燥した。この残渣を次いでDCM(無水、25 mL)中に溶解し、氷冷した。この冷却溶液にDCM中の3−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)アニリン5 (3.46 g, 0.0152 mol) を加え、次いでジイソプロピルエチルアミン (8.2 mL, 0.047 mol) を滴下した。これを室温で21時間撹拌した。析出した白色固体を濾過し、水洗し、乾燥すると、生成物4.65 gが得られた。濾液からも、濃縮及びシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (EtOAc/ヘキサンで溶離) 後に追加の生成物を得ることができた。
DMF (3.0 mL) 中の3−エチニルイミダゾ[1,2−a]ピラジン (0.075 g, 0.52 mmol)、N−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−ヨード−4−メチルベンズアミド0.245 g (0.52 mmol)、Pd(PPh3)4 0.030 g (0.026 mmol)、CuI0.007 g (0.039 mmol) 及びジイソプロピルエチルアミン0.14 mL (0.78 mmol) の混合物をN2雰囲気下、室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (10%EtOAc/ヘキサン、次に100%EtOAc、次に10%MeOH/EtOAcで溶離) により精製すると、生成物0.090 gが固体として得られた:487m/z (M+H)。
3−((トリメチルシリル)エチニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン:
本化合物は、前述した方法で合成することができる。別の方法として、反応をDMFの代わりにTHF中で行うこともできる。得られた粗生成物は、シリカゲルパッドクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサンで溶離) により精製することもできる。ホモ結合生成物による汚染をさらに低減するのを助けるために、活性炭(Darco)による簡単な処理を行うことができる。
10倍量の酢酸エチル及び1.5倍量のメタノールにとかした3−((トリメチルシリル)エチニル)イミダゾ[1,2−a]ピラジン (1.39 mol) の溶液に、2.5倍当量の炭酸カリウムを室温で添加し、得られた溶液を1時間撹拌する。炭酸カリウムを濾去し、有機層を水及び飽和塩化ナトリウム溶液 (2回以上) で洗浄する。水層を合わせて酢酸エチルで再抽出する。次いで、有機層を合わせて、約0.5 Lに減圧濃縮する。濃縮により固体を析出させることができる。得られたスラリーを例えば約−5℃に冷却し、一晩放置し、濾過し、約0.3 Lの冷酢酸エチルで洗浄する。この固体を次いで減圧乾燥する。
本化合物は、薗頭反応について上述したのと同様の方法により合成することができる。反応の結合相手物質としては、3−エチニルイミダゾ[1,2−a]ピラジンと3−ヨード−4−メチル安息香酸とを使用する。或いは、溶媒(DMF)を酢酸エチルに変更し、塩基(ヒューニッヒ<hunig>塩基)をトリエチルアミンに変更することもできる。生成物は、粗製反応混合物の濾過により単離することができる。濾過ケーキを酢酸エチルのような溶媒、次に水で順に洗浄し、次いで減圧乾燥器内で乾燥することができる。さらなる精製は、濃塩酸を加えてpH3に調整した水に固体をスラリー化することにより実施することができる。濾過と水洗後、生成物を減圧乾燥器内で乾燥することができる。
3−(イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−エチニル)−4−メチル安息香酸 (18 mmol)を塩化メチレン (100 mL)中に溶解する。この溶液に3当量の4−メチルモルホリン(NMM)、次に1.05当量の塩化オキサリルを加える。室温で30分間撹拌した後、0.8当量の3−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)アニリン (上述したように合成) を5モル%のDMPAと一緒に加える。まず室温で撹拌した後、混合物を還流状態にし、一晩撹拌する。16時間後に、追加の0.2当量の上記アニリン化合物を添加して、合計添加量を1当量にする。この混合物を次いでさらに2時間撹拌し、水で反応を停止させ、分液することができる。水層を塩化メチレン (2×50 mL)で抽出し、合わせた抽出液を水洗することができる。合わせた塩化メチレン層を次いで蒸発させ、残渣を100 mLの酢酸エチル (20 mL) 中に溶解することができる。1時間放置した後、生成物を晶析させる。この混合物を例えば0℃に冷却し、濾別し、固体生成物を冷酢酸エチルで洗浄する。
N−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イルエチニル)−4−メチルベンズアミド (0.94 mmol) をMeCN (10 mL) 中に懸濁させ、撹拌しながら45〜55℃ (ホットプレート温度) まで加熱することができる。塩酸 (1.1当量、EtOH中1M溶液) を添加して、溶解状態にする。数分以内に沈殿が生成し始める。得られた懸濁液を室温に冷却し、次いで濾別し、MeCN (1×1.5 mLのリカー (liquor)+1×1.5 mLの新鮮液) で洗浄することができる。洗浄した固体を一定重量になるまで50℃で減圧乾燥することができる。
3−(イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イルエチニル)−4−メチル−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
CCl4 (40 mL) 中の2−メチル−5−ニトロベンゾトリフルオリド (3.90 g, 19 mmol)、N−ブロモスクシンイミド (NBS, 3.56 g, 20 mmol)、2,2'−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル) (AIBN, 94 mg, 0.6 mmol)の懸濁液をN2下で16時間還流させた。HPLCが示すところでは転化率が約50%であった。追加のNBS (10 mmol) 及びAIBN (0.6 mmol) を加え、得られた混合物をさらに14時間還流させた。HPLCは約80%の転化率を示した。この反応混合物を冷却し、固体を濾別し、EtOAcで洗浄した。合わせた濾液をNaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、回転蒸発器 (rotovap) で濃縮し、さらに減圧乾燥した。1H NMRが示すところでは目的生成物:未反応2−メチル−5−ニトロベンゾトリフルオリドの比率は75:25である。この材料は精製せずに次工程にそのまま使用した。
DCM (10 mL) 中の粗製1−(ブロモメチル)−4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン (13.33 mmol, 75%純度) の溶液に、Et3N (1.4 mL, 10 mmol) 及び1−メチルピペラジン (1.1 mL, 10 mmol) を加えた。室温で3時間撹拌した後、NaHCO3水溶液を添加し、混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (10%MeOH/DCMで溶離) で精製すると、生成物2.21 gが淡黄色油状物として得られた。
アセトン及び水 (1:1, 20 mL) 中の1−メチル−4−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピペラジン (1.23 g, 4 mmol) 及びヒドロ亜硫酸ナトリウム (7.0 g, Aldrich社, 85%純度, 40 mmol) の懸濁液を3時間還流させた。冷却後、揮発性成分 (主にアセトン) を回転蒸発器で除去し、得られた混合物を濾過に供した。濾別された固体をEtOAcでよく洗浄した。合わせた濾液をn−BuOHで抽出し (4回、合わせた有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し (Na2SO4)、濾過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (5%MeOH/DCMで溶離、MeOHはアンモニアガスを予備飽和させた) で精製すると、生成物0.71 gが淡黄色固体として得られた。
THF (10 mL) 中の4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)アニリン (0.47 g, 1.7 mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン (0.26 g, 2.0 mmol)、及び触媒量のDMAPの溶液に、3−ヨード−4−メチル安息香酸とSOCl2との反応 (前述した通り) により合成された3−ヨード−4−メチルベンゾイルクロリド (0.48 g, 1.7 mmol) を添加した。室温で2時間撹拌した後、反応を水で停止させた。EtOAcを加え、分液した。合わせた有機層を濃縮乾固し、シリカゲルクロマトグラフィー (5%MeOH/DCMで溶離、MeOHはアンモニアガスを予備飽和させた) で精製すると、生成物0.51 gがオフホワイト色固体として得られた。
3−(イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イルエチニル)−4−メチル−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド及びそのモノ塩酸塩は、実施例1に記載したのと同様の別の合成法により、3−(イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イルエチニル)−4−メチル安息香酸と、4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)アニリン (上述したようにして合成) とから合成することができる。
N−(3−(2−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イルエチニル)−4−メチルベンズアミド
還流冷却器と均圧滴下漏斗とを取り付けた2口丸底フラスコに、MeOH(60 mL)中の2−イミダゾールカルボキシアルデヒド (6 g, 62.5 mmol)を入れた。この懸濁液 (室温)に、ジメチルアミンン水溶液 (40%, 60 mL) を高速滴下速度 (20 分) で添加した。滴下完了後、固体のホウ水素化ナトリウム (7 g, 186.8 mmol) を45分間かけて少しずつ注意深く添加した。添加ごとに起泡が起こった。内部温度は外部冷却をせずに50℃前後に保持するようにした。反応混合物を次いで65℃に3時間加熱し、一晩室温まで放冷した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をEtOAc (2×30 mL) にとり、食塩水で洗浄し、CHCl3 (4×100 mL)で抽出した。EtOAc抽出液は捨てた。CHCl3抽出液を乾燥し (Na2SO4)、濾過し、減圧濃縮すると、目的生成物3.7 gがワックス状固体として得られた。
3−アミノ−5−ブロモベンゾトリフルオリド (6 g, 25 mmol) と1−(1H−イミダゾール−2−イル)−N,N−ジメチルメタンアミン (3.7 g, 29.6 mmol) を無水DMSO (25 mL) に溶解させた。この溶液にCuI (0.95 g, 7.5 mmol)、8−ヒドロキシキノリン (0.72 g, 7.5 mmol) 及びK2CO3 (6.9 g, 50 mmol) を添加した。この混合物を激しく撹拌し、N2で15分間脱気した。フラスコに次いで冷却器を取り付け、120℃に18時間加熱した。得られた不均質混合物を室温に冷却し、14%アンモニア水 (100 mL) 中に投入し、EtOAc (3×300 mL) で抽出した。合わせた抽出液をNa2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をMeOH/DCM(5:95)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、目的生成物3.5gが黄褐色物質として得られた:285m/z (M+H)。
無水THF (13 mL) に溶解させた3−ヨード−4−メチルベンゾイルクロリド (2.2 g, 7.88 mmol)を、THF (30 mL)中の(3−(2−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)アニリン (1.5 g, 5.5 mmol)、DIPEA (2.1 mL, 11.8 mmol)の溶液に約5℃で滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗製残渣をCH2Cl2に再溶解し、1N NsOHで洗浄した。次いで有機層を水、次に食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥してから減圧濃縮した。得られた褐色残渣をその後ヘキサン/DCM混合液中で摩砕して、目的生成物1.4 gをオフホワイト色粉末として沈殿させた:529m/z (M+H)。
N−(3−(2−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イルエチニル)−4−メチルベンズアミド及びそのモノ塩酸塩は、3−(イミダゾ[1,2−a]ピラジン−3−イルエチニル)−4−メチル安息香酸と、(3−(2−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)アニリン (上述したようにして調製)とから、実施例1に記載したのと同様の別の合成法によって調製することができる。
3−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル)−4−メチル−N−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
密封管内の3−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン (5 g, 0.0254 mol) のアセトニトリル (50 mL) 溶液に、二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (II) (0.445 g, 0.634 mol), CuI (0.17 g, 0.89 mmol)、 ジシクロヘキシルアミン (5.6 mL, 0.028 mol) 及びエチニルトリメチルシラン (7.2 mL, 0.051 mol) を添加した。この溶液をアルゴンで15分間パージし、密封し、80℃に3時間加熱した。この時点で、HPLCは出発物質の臭化物を全く示さなかった。溶媒を濃縮し、残渣に水とジクロロメタン (各25 mLずつ) を加えた。有機層を分液し、水層をジクロロメタン (3×20 mL) で反復抽出した。合わせた抽出液を乾燥し (Na2SO4)、濃縮した (Rf=0.47、ヘキサン/酢酸エチル1/1中)。得られた残渣をTHF (100 mL) に溶解し、水 (5 mL) 中のフッ化テトラブチルアンモニウム一水和物 (8.3 g, 0.032 mol)で処理し、この混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を濃縮し、得られた残渣を水 (25 mL) とジクロロメタン (150 mL) との間で分配した。水層をジクロロメタン (2×30 mL) で抽出した。合わせた抽出液を乾燥し (Na2SO4)、濃縮した。得られた残渣をヘキサン/酢酸エチルを用いたシリカゲルでのコンビフラッシュ (クロマトグラフィー) により精製した。目的生成物を50/50ヘキサン/酢酸エチルで溶離させて、オフホワイト色固体として単離した:MS(M+H)+ 200。
3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)アニリン (4.8 g, 20 mmol)、4−メチルイミダゾール (1.97 g, 24 mmol)、炭酸カリウム (3.04 g, 22 mmol)、CuI (0.57 g, 3 mmol)、及び8−ヒドロキシキノリン (0.44 g, 3 mmol) を乾燥DMSO (20 mL) 中に懸濁させた懸濁液を、圧力管内で撹拌しながらN2を10分間バブリングさせることによって脱気した。管を密封した。管内の混合物を120℃ (油浴温度) に15時間加熱した。混合物を45〜50℃に冷却し、14%アンモニア水 (20 mL) を添加した。混合物をの温度に1時間保持した。室温に冷却後、水と酢酸エチルを添加した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を短いシリカゲルカラムに通して緑/青色のCu塩の大部分を除去した。濾液を硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発器で濃縮した。得られた粗生成物をEtOAc/ヘキサンから再結晶させると、純粋な淡黄色針状結晶が得られた。母液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラム (5%メタノール/塩化メチレン)で精製すると、淡黄色針状結晶の追加分がさらに得られた。
3−ヨード−4−メチル安息香酸 (2.62 g, 10 mmol) をSOCl2 (10 mL) 中で1時間還流させた。揮発性成分を回転蒸発器で除去し、残渣をベンゼン (10 mL) 中に溶解し、回転蒸発器で濃縮乾固し、さらに減圧乾燥した。得られたアシル塩化物を、THF (20 mL) 中の3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンズアミド (2.46 g, 10.2 mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン (1.56 g, 12 mmol)、及び触媒量のDMAPの溶液に加えた。室温で2時間撹拌した後、反応を水で停止させた。EtOAcを加え、分液した。合わせた有機層を濃縮乾固し、精製せずに次工程に使用した。
密封管内でDMF (1 mL) 中の3−ヨード−4−メチル−N−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド (0.11 g, 0.22 mmol)の溶液に、Pd[(PPh3)4] (0.013 g, 0.011 mmol)、CuI(3 mg, 0.016 mmol)、ジエチルイソプロピルアミン (0.057 mL, 0.33 mmol) を加え、次に3−エチニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン (0.040 g, 0.28 mmol)を加えた。この混合物をアルゴンで15分間パージし、密封し、室温で28時間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を塩化メチレン (50 mL) に取った。有機層を水洗し、乾燥し (Na2SO4)、蒸発させると、褐色残渣が残った。これをコンビフラッシュ (ヘキサン/酢酸エチル/メタノール) により精製すると、目的生成物が得られた:MS(M+H)+ 500。
3−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル)−4−メチル−N−(3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド及びそのモノ塩酸塩は、実施例1に記載したのと同様の別の合成法により、3−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル)−4−メチル安息香酸と3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)アニリン (上述したようにして合成) とから合成することができる。3−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル)−4−メチル安息香酸は、3−エチニルイミダゾ[1,2−a]ピリジンと3−ヨード−4−メチル安息香酸とを薗頭カップリング反応の結合相手剤として使用し、実施例1に記載したのと同様の方法で合成される。
N−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル)−4−メチルベンズアミド
3−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル)−4−メチル−N−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド
N−(5−tert−ブチルイソオキサゾール−3−イル)−3−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル)−4−メチルベンズアミド
3−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル)−4−メチル−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
3−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル)−4−メチル−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド及びそのモノ塩酸塩は、実施例1に記載したのと同様の別の合成法により、3−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル)−4−メチル安息香酸と4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)アニリン (実施例2におけるようにして合成) とから合成することができる。3−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル)−4−メチル安息香酸は、3−エチニルイミダゾ[1,2−a]ピリジンと3−ヨード−4−メチル安息香酸とを薗頭カップリング反応の結合相手剤として使用し、実施例1に記載したのと同様の方法で合成される。
N−(3−(2−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル)−4−メチルベンズアミド
N−(3−(2−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル)−4−メチルベンズアミド及びそのモノ塩酸塩は、実施例1に記載したのと同様の別の合成法により、3−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル)−4−メチル安息香酸と3−(2−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)アニリン (実施例3におけるようにして合成) とから合成することができる。3−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イルエチニル)−4−メチル安息香酸は、3−エチニルイミダゾ[1,2−a]ピリジンと3−ヨード−4−メチル安息香酸とを薗頭カップリング反応の結合相手剤として使用し、実施例1に記載したのと同様の方法で合成される。
3−((8−アセトアミドイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチル−N−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド
N−(3−エチニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)アセトアミドは、N−(3−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)アセトアミド (E. Smakula Hand and William W. Paudler, J. Org. Chem., 1978, 43, 2900-2906) から実施例1Aと同様に合成された。標題化合物はオフホワイト色固体として単離された、Rf=0.6 (ヘキサン/酢酸エチル50/50):MS(M+H)+ 200。
標題化合物は、3−ヨード−4−メチル−N−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ベンズアミドとN−(3−エチニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)アセトアミドとを用いて実施例1と同様に合成された:MS(M+H)+ 478.4。
N−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−((8−アセトアミドイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−4−メチルベンズアミド
4−メチル−3−((8−(4−メチルスルホニル)フェニルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド
EtOH 250 mL中の2−アミノ−3−ベンジルオキシピリジン (25.0 g, 124.9 mmol)及びクロロアセトアルデヒド (50 wt%水溶液、16.7 mL、 131.2 mmol)の溶液を密封管内で19時間還流加熱した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、得られた褐色油状物に1N NaOH 125 mLを添加し、ジクロロメタン (DCM) で抽出した。合わせた有機層を水洗し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。溶液の濃縮後、黄褐色の固体が生成した。これを濾取し、乾燥して、粗生成物25.8 gを得た。
アセトニトリル100 mL中の8−(ベンジルオキシ)−3−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン (10.0 g, 33.0 mmol)、エチニルトリメチルシラン9.39 mL (66.0 mmol)、Pd(PPh3)2Cl2 0.580 g (0.825 mmol)、CuI 0.230 g (1.19 mmol)、及びジイソプロピルアミン 5.09 mL (36.3 mmol) の混合物をN2雰囲気下で3時間還流加熱した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (20〜50%EtOAc/ヘキサンで溶離) で精製すると、生成物6.74 gが得られた:321 m/z(M+H)。
DCM 400 mL中の8−(ベンジルオキシ)−3−((トリメチルシリル)エチニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン (3.44 g, 10.7 mmol) の冷却 (0℃) 溶液に、N2雰囲気下、三塩化硼素 (1.0M ヘキサン溶液) 100 mL (100 mmol) を挿管により添加した。この反応溶液を0℃/N2で30分間撹拌し、これに水200 mLを添加 (0℃) した後、DCMで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (30%EtOAc/ヘキサン、次に10%MeOH/DCMで溶離) により精製すると、脱保護状態の生成物2.32 gが得られた:231 m/z(M+H)。
DME 8 mL中の3−((トリメチルシリル)エチニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル・トリフルオロメタンスルホネート (0.329 g, 0.91 mmol)、4−(メチルスルホニル)アニリン0.186 g (1.09 mmol)、Pd2(dba)2 0.083 g (0.091 mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',4',6'−トリイソプロピルビフェニル0.087 g (0.181 mmol)、及びリン酸カリウム0.385 g (1.81 mmol)の混合物を、密封管内でN2雰囲気下80℃に一晩加熱した。室温に冷却後、反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (トリエチルアミン処理シリカゲル;0〜80%EtOAc/ヘキサンで溶離) により精製すると、生成物0.058 gが得られた:384 m/z(M+H)。
1.5 mLのTHF中のN−(4−メチルスルホニル)フェニル)−3−((トリメチルシリル)エチニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン (0.058 g, 0.15 mmol) の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム (1.0M THF溶液) 0.23 mL (0.23 mmol) を室温で加えた。得られた溶液を15分間撹拌し、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (トリエチルアミン処理シリカゲル;100%DCM、次に5%MeOH/DCMで溶離) により精製すると、定量的収率 (0.047 g) の生成物が得られた:312 m/z(M+H)。
0.8 mLのDMF中の3−エチニル−N−(4−(メチルスルホニル)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−アミン5 (0.048 g, 0.154 mmol)、3−ヨード−4−メチル−N−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド 0.069 g (0.170 mmol)、Pd(PPh3)4 0.009 g (0.008 mmol)、CuI 0.002 g (0.012 mmol)及びジイソプロピルエチルアミン 0.04 mL (0.23 mmol) の混合物をN2雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (トリエチルアミン処理シリカゲル;10%EtOAc/ヘキサン〜100%EtOAcにより溶離) により精製すると、固体として生成物0.047 gが得られた:590 m/z(M+H)。
4−メチル−3−((8−(4−スルファモイルフェニルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル)エチニル)−N−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル)ベンズアミド
(R)−N−(4−((3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルエチニル)−4−メチルベンズアミド
150 mLのDMF中の3−ブロモイミダゾ[1,2−b]ピリダジン (36.78 g, 0.186 mol、Stanovnik, B. et al., Synthesis (1981), 12, 987-989に従って調製)、エチニルトリメチルシラン (21.89 g, 0.223 mol)、Pd(PPh3)4 (10.73 g, 9.29 mmol)、CuI (5.30 g, 0.028 mol)、及びジイソプロピルエチルアミン (32.4 mL, 0.279 mol) の混合物をN2雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (0〜5%MeOH/DCMで溶離) により精製すると、生成物28.46 gが得られた。
THF200 mL中の3−((トリメチルシリル)エチニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン (28.46 g, 0.132 mol) の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム (1.0M THF溶液) 145 mL (0.145 mol) を室温で加えた。得られた溶液を15分間撹拌し、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (0〜5%MeOH/DCMで溶離) により精製すると、17.84 gの生成物が得られた。
40 mLのCCl4中の2−メチル−5−ニトロベンゾトリフルオリド (3.90 g, 19 mmol)、N−ブロモスクシンイミド (NBS, 3.56 g, 20 mmol)、及び2,2'−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)(AIBN, 0.094 g, 0.6 mmol)の懸濁液をN2雰囲気下16時間還流加熱した。HPLCは約50%の転化率を示した。追加のNBS (10 mmol) 及びAIBN (0.6 mmol) を加え、混合物をさらに14時間還流加熱した。HPLCは約80%の転化率を示した。この反応混合物を室温に冷却し、析出した固体を濾別し、EtOAcで洗浄した。合わせた濾液をNaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、回転蒸発器で濃縮し、さらに減圧乾燥した。1H NMRは、目的生成物:未反応2−メチル−5−ニトロベンゾトリフルオリドの比が75:25であることを示した。この材料をそのまま次工程に使用した。
40 mLのDCM中の粗製1−(ブロモメチル)−4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンゼン (17.5 mmol, 75%純度) の溶液に、Et3N (2.69 mL, 19.3 mmol) 及び(R)−(+)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン (2.0 g, 17.5 mmol) を添加した。N2雰囲気下、室温で一晩撹拌した後、反応溶液を濃縮し、NaHCO3水溶液 (100 mL) を添加し、得られた混合物をDCM (4×50 mL) で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (0〜10%MeOH/DCMで溶離) により精製すると、黄色油状物として3.35 gの生成物が得られた。
湿EtOH 20 mL中の(R)−N,N−ジメチル−1−(4−ニトロ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)ピロリジン−3−アミン (1.20 g, 3.79 mmol) の溶液に、Pd/C (C担持10%Pd) 0.26 gを添加し、得られた混合物をパー (Parr) 装置 (H2で十分にパージされ、常時45 psiに圧力調整されている加圧反応容器) 内で2〜3時間振盪した。反応混合物をセライト (celite) の小パッドを通して濾過し、EtOAcで洗浄し、合わせた有機層を濃縮して、定量的収率で薄黄色油状物を得た。この材料を次工程にそのまま使用した。
DCM 14 mL中の(R)−1−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン (3.79 mmol) の冷 (0℃) 溶液に、N2雰囲気下で、3−ヨード−4−メチルベンゾイルクロリド (1.17 g, 4.17 mmol; CAS#52107-98-9; 3−ヨード−4−メチル安息香酸とSOCl2との反応により調製) を添加し、次いでN,N−ジイソプロピルエチルアミン (2.64 mL, 15.2 mmol) を滴下した。1.5時間撹拌して室温にした後、反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (0〜8%MeOH/DCMで溶離、MeOHはアンモニアガスで予備飽和) により精製すると、生成物0.71gが粘稠黄色油状物として得られた。
3.5 mLのDMF中の3−エチニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン (0.051 g, 0.34 mmol)、(R)−N−(4−((3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−ヨード−4−メチルベンズアミド0.150 g (0.28 mmol)、Pd(PPh3)4 0.016 g (0.014 mmol)、CuI 0.004 g (0.021 mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン 0.09 mL (0.51 mmol) の混合物をN2雰囲気下、室温で3日間撹拌した (さらに当量の試薬を加え、80℃に加熱して反応を完結するよう進めた)。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜10%MeOH/DCMで溶離、MeOHはアンモニアガスで予備飽和) により精製すると、0.020 gの生成物が固体として得られた:547 m/z(M+H)。
(R)−N−(4−((3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルエチニル)−4−メチルベンズアミド及びそのモノ塩酸塩は、実施例1に記載したのと同様の別の合成法により、3−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルエチニル)−4−メチル安息香酸と(R)−1−(4−アミノ−2−(トリフルオロメチル)ベンジル)−N,N−ジメチルピロリジン−3−アミン (上で調製) とから合成することができる。3−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルエチニル)−4−メチル安息香酸は、3−エチニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジンと3−ヨード−4−メチル安息香酸とを薗頭カップリング反応の結合相手剤として使用し、実施例1に記載したのと同様の方法で合成される。
N−(3−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルエチニル)−4−メチルフェニル)−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
4−[(4−メチル−1−ピペラジニル)メチル]−3−(トリフルオロメチル)安息香酸 (CAS#859027-02-4; Asaki, T. et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. (2006), 16, 1421-1425に従って調製) 1.0 g (2.67 mmol)、3−ヨード−4−メチルアニリン0.62 g (2.67 mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N'−エチルカルボジイミド塩酸塩 (EDAC) 0.77 g (4.0 mmol)、及びN−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (HOBt・H2O) 0.43 g (3.2 mmol) を入れたフラスコに、DCM 5 mLとトリエチルアミン5 mLとを加えた。得られた溶液をN2雰囲気下、室温で3日間撹拌し、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(100%EtOAc、次に10%MeOH/EtOAcで溶離) により精製すると、0.69 gの生成物が白色固体として得られた。
3−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルエチニル)−4−メチル−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
3−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルエチニル)−4−メチル−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド及びそのモノ塩酸塩は、実施例1に記載したのと同様の別の合成法により、3−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルエチニル)−4−メチル安息香酸と4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)アニリン (実施例2に記載したようにして調製) とから合成することができる。3−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルエチニル)−4−メチル安息香酸は、3−エチニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジンと3−ヨード−4−メチル安息香酸とを薗頭カップリング反応の結合相手剤として使用し、実施例1に記載したのと同様の方法で合成される。
N−(3−クロロ−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−3−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルエチニル)−4−メチルベンズアミド
CCl4 120 mL中の2−クロロ−4−ニトロトルエン (10.0 g, 58.3 mmol)、N−ブロモスクシンイミド (NBS, 10.9 g, 61.2 mmol)、及び2,2'−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)(AIBN, 0.29 g, 1.75 mmol)の懸濁液をN2雰囲気下12時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、析出した固体を濾別し、EtOAcで洗浄した。合わせた濾液をNaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、回転蒸発器で濃縮し、さらに減圧乾燥した。1H NMRは、目的生成物:未反応2−クロロ−4−ニトロトルエンの比が50:50であることを示した。この材料をそのまま次工程に使用した。
DCM 30 mL中の粗製1−(ブロモメチル)−2−クロロ−4−ニトロベンゼン (29.1 mmol, 純度50%) の溶液に、Et3N (4.2 mL, 30 mmol) 及び1−メチルピペラジン (3.4 mL, 30 mmol) を添加した。室温で3時間撹拌した後、NaHCO3水溶液を添加し、得られた混合物をDCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (5%MeOH/DCMで溶離) により精製すると、濃黄色油状物として6.80 gの生成物が得られた。
MeOH/水 (4:1, 50 mL) 中の1−(2−クロロ−4−ニトロベンジル)−4−メチルピペラジン (0.96 g, 3.6 mmol) の溶液に、NH4Cl 1.80 g (33.7 mmol)及びFe粉末1.47 g (26.3 mmol)を添加し、得られた混合物をN2雰囲気下2時間還流加熱した (HPLCが反応の進行を示さなかった)。これに、氷酢酸4 mLを添加し、混合物をさらに2時間還流加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分配し、分離した水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濃縮後、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (5〜7%MeOH/DCMで溶離、シリカゲルは1%トリエチルアミン/DCMで失活) により精製すると、0.53 gの生成物が得られた。
N−(3−クロロ−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル−3−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルエチニル)−4−メチルベンズアミド及びそのモノ塩酸塩は、実施例1に記載したのと同様の別の合成法により、3−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルエチニル)−4−メチル安息香酸と3−クロロ−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)アニリン (上で調製) とから合成することができる。3−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルエチニル)−4−メチル安息香酸は、3−エチニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジンと3−ヨード−4−メチル安息香酸とを薗頭カップリング反応の結合相手剤として使用し、実施例1に記載したのと同様の方法で合成される。
N−(3−シクロプロピル−4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−3−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルエチニル)−4−メチルベンズアミド
トルエン/水 (5:1) 18 mL中の1−(2−ブロモ−4−ニトロベンジル)−4−メチルピペラジン (0.94 g, 3.0 mmol)、シクロプロピル硼酸 (cyclopropylboronic acid) 0.77 g (9.0 mmol)、Pd(OAc)2 0.067 g (0.30 mmol)、K3PO4 2.87 g (13.5 mmol)、及びトリシクロヘキシルホスフィン0.168 g (0.60 mmol) の混合物をN2雰囲気下19時間還流加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー (5%MeOH/DCMで溶離、MeOHはアンモニアガスで予備飽和) により精製すると、0.80 gの生成物が得られた。
3−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルエチニル)−N−(4−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
N−(4−((4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル)メチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルエチニル)−4−メチルベンズアミド
3−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イルエチニル)−4−メチル−N−(4−(ピペラジン−1−イルメチル)−3−(トリフルオロメチル)フェニル)ベンズアミド
化合物の生物学的評価
本発明の化合物は、それらの生物学的活性を測定するために多様な検定(アッセイ)により評価される。例えば、本発明の化合物を、興味ある各種プロテインキナーゼを阻害するそれらの能力について試験することができる。試験した化合物の一部は、下記キナーゼに対して強力なナノモル活性を示した:Abl、Abl T315I、Src、及びFGFR。さらに、これらの化合物のいくつかは、野生型Bcr−Abl又はBcr−Abl T315I変異株のいずれかが形質移入されたBaF3細胞における抗増殖活性についてスクリーニングしたところ、1〜100nMの範囲内の活性が実証された。
より具体的には、本書に記載した化合物は次のようにしてキナーゼ阻害活性についてスクリーニングされる。下記のプロトコルに用いるのに適したキナーゼとしては、それらに制限されないが、次のものが挙げられる:Abl,Lck,Lyn,Src,Fyn,Syk,Zap−70,ltk,Tec,Btk,EGFR,ErbB2,Kdr,Flt1,Flt−3,Tek,c−Met,InsR及びAKT。
細胞系検定:
本発明の或る種の化合物はまた、腫瘍又は他のがん細胞系に対する細胞毒性又は増殖阻害効果があることも実証されたので、がん及び他の細胞増殖型の疾患の治療に有用である可能性がある。化合物は、当業者には周知のin vivo又はin vitro検定を用いて抗腫瘍活性について検定される。一般に、抗がん薬候補を見つけるための化合物の初期スクリーニングは細胞検定により行われる。このような細胞系検定において抗増殖活性を有すると認められた化合物は、次いで、抗腫瘍活性と毒性に対して完全生体を使ってその後の検定を受けることができる。一般に、細胞系スクリーニングは、完全生体を使う検定に比べてより迅速かつ低コストで行うことができる。本発明の目的にとって、「抗腫瘍」活性と「抗がん」活性の用語は互換可能に使用される。
薬剤組成物:
下記に例示するような本発明の化合物の代表的な製剤剤形 (本発明の化合物である有効成分を単に「化合物」という)が、ヒトにおける治療及び予防用に提供される。
化合物 100
乳糖 (欧州薬局方) 182.75
クロスカルメロースナトリウム 12.0
コーンスターチペースト (5% w/v ヘ゜ースト) 2.25
ステアリン酸マグネシウム 3.0。
化合物 50
乳糖 (欧州薬局方) 223.75
クロスカルメロースナトリウム 6.0
コーンスターチ 15.0
ポリビニルピロリドン (5% w/v ヘ゜ースト) 2.25
ステアリン酸マグネシウム 3.0。
化合物 1.0
乳糖 (欧州薬局方) 93.25
クロスカルメロースナトリウム 4.0
コーンスターチペースト (5% w/v ヘ゜ースト) 0.75
ステアリン酸マグネシウム 1.0〜76。
化合物 10
乳糖 (欧州薬局方) 488.5
マグネシウム 1.5。
化合物 5.0% w/v
1M 水酸化ナトリウム溶液 15.0% w/v
0.1M 塩酸 (pH 7.6に調整する量)
ポリエチレングリコール400 4.5% w/v
注射用蒸留水を加えて 100%。
化合物 1.0% w/v
リン酸ナトリウムリBP 3.6% w/v
0.1M 水酸化ナトリウム溶液 15.0% w/v
注射用蒸留水を加えて 100%。
化合物 0.1% w/v
リン酸ナトリウムリBP 2.26% w/v
クエン酸 0.38% w/v
ポリエチレングリコール400 3.5% w/v
注射用蒸留水を加えて 100%。
化合物 10.0
ソルビタントリオレエート 13.5
トリクロロフルオロメタン 910.0
ジクロロジフルオロメタン 490.0。
化合物 0.2
ソルビタントリオレエート 0.27
トリクロロフルオロメタン 70.0
ジクロロジフルオロメタン 280.0
ジクロロテトラフルオロエタン 1094.0。
化合物 2.5
ソルビタントリオレエート 3.38
トリクロロフルオロメタン 67.5
ジクロロジフルオロメタン 1086.0
ジクロロテトラフルオロエタン 191.6。
化合物 2.5
大豆レクチン 2.7
トリクロロフルオロメタン 67.5
ジクロロジフルオロメタン 1086.0
ジクロロテトラフルオロエタン 191.6。
化合物 40 mg
エタノール 300 μL
水 300 μL
1-ドデシルアザシクロヘプタン-2-オン 50 μL
プロピレングリコールを加えて 1 mL。
Claims (27)
- 下記一般式I又は一般式IIで示される化合物又はその薬剤に許容される塩と、薬剤に許容される担体、希釈剤又はビヒクルとを含む、経口投与に適した薬剤組成物:
環Cは、複数の炭素原子と独立してO、N及びS(O)から選ばれた1〜3個のヘテロ原子とを含む5又は6員環の複素環又はヘテロアリール環であり;
環Dは、複数の炭素原子と独立してO、N及びS(O)r(ここで,rは0、1、又は2である)から選ばれた1〜3個のヘテロ原子とを含む5又は6員環の複素環又はヘテロアリール環であり;
L1は、C(O)NR1であり;
L2は、−(CH2)z−であり;
Raは、出てくる毎に独立してハロゲン、アルキル、及びシクロアルキルから選ばれ; Rbは、出てくる毎に独立してハロゲン、アルキル、及びシクロアルキルから選ばれ; Rcは、出てくる毎に独立してハロゲン、−CN、アルキル、シクロアルキル、及び−NR2R3から選ばれ;
Rdは、出てくる毎に独立してハロゲン、アルキル、シクロアルキル、及び−NR2R3から選ばれ;
Reは、出てくる毎に独立してハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−NR2R3、アルコキシ、アミノ、−NH−アルキル、−C(O)NH−アルキル、−NHC(O)−アルキル、−NHC(O)NH−アルキル、−NHC(NH)−アルキル、−NHC(NH)NH2、−NH(CH2)x−ヘテロアリール、−NH(CH2)x−複素環、−NH(CH2)x−アリール、及び−(CH2)xC(O)NH2(ここで、xは0、1、2、又は3である)から選ばれ;
R1、R2、及びR3は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環基、及びヘテロアリールから選ばれ、或いは、R2とR3は、それらの少なくとも一方が結合している窒素原子と一緒になって5又は6員環の複素環又はヘテロアリール環を形成していてもよく;
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、及び複素環基の各基は非置換であっても、又はアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環基、複素環基、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシロキシ、ハロアルコキシ、=O、=S、=NH、=NNR2R3、=NNHC(O)R2、=NNHCO2R2、及び=NNHSO2R2から選ばれた1若しくは2以上の基で置換されていてもよく;そして、
アリール及びヘテロアリールの各基は非置換であっても、又はアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環基、複素環基、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシロキシ、及びハロアルコキシから選ばれた1若しくは2以上の基で置換されていてもよく;
mは0、1、2、3又は4であり;
pは0、1、2、3又は4であり;
sは0、1、2又は3であり;
vは0、1、2、3、4又は5であり;
wは0、1、2、3、4又は5であり;そして
zは1、2、3又は4である。 - 前記組成物が錠剤、カプセル剤、懸濁液剤又は液剤の形態である、請求項1記載の薬剤組成物。
- 前記組成物が1剤当たり5〜200mgの前記化合物を含有する錠剤又はカプセル剤である、請求項1記載の薬剤組成物。
- 治療を必要とする哺乳動物の、原発性がん、転移性がん、充実性がん、リンパ腫、白血病、及び他の治療法に対して耐性のがん、から選ばれたがんを治療するための薬剤の製造における、下記一般式I又は一般式IIで示される化合物、又はその薬剤に許容される塩、その互変異性体、又はその単独立体異性体もしくは複数立体異性体の混合物の使用。
環Cは、複数の炭素原子と独立してO、N及びS(O)から選ばれた1〜3個のヘテロ原子とを含む5又は6員環の複素環又はヘテロアリール環であり;
環Dは、複数の炭素原子と独立してO、N及びS(O)r(ここで、rは0、1、又は2である)から選ばれた1〜3個のヘテロ原子とを含む5又は6員環の複素環又はヘテロアリール環であり;
L1は、C(O)NR1であり;
L2は、−(CH2)z−であり;
Raは、出てくる毎に独立してハロゲン、アルキル、及びシクロアルキルから選ばれ; Rbは、出てくる毎に独立してハロゲン、アルキル、及びシクロアルキルから選ばれ; Rcは、出てくる毎に独立してハロゲン、−CN、アルキル、シクロアルキル、及び−NR2R3から選ばれ;
Rdは、出てくる毎に独立してハロゲン、アルキル、シクロアルキル、及び−NR2R3から選ばれ;
Reは、出てくる毎に独立してハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−NR2R3、アルコキシ、アミノ、−NH−アルキル、−C(O)NH−アルキル、−NHC(O)−アルキル、−NHC(O)NH−アルキル、−NHC(NH)−アルキル、−NHC(NH)NH2、−NH(CH2)x−ヘテロアリール、−NH(CH2)x−複素環、−NH(CH2)x−アリール、及び−(CH2)xC(O)NH2(ここで、xは0、1、2、又は3である)から選ばれ;
R1、R2、及びR3は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環基、及びヘテロアリールから選ばれ、或いは、R2とR3は、それらの少なくとも一方が結合している窒素原子と一緒になって5又は6員環の複素環又はヘテロアリール環を形成していてもよく;
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、及び複素環基の各基は非置換であっても、又はアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環基、複素環基、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシロキシ、ハロアルコキシ、=O、=S、=NH、=NNR2R3、=NNHC(O)R2、=NNHCO2R2、及び=NNHSO2R2から選ばれた1若しくは2以上の基で置換されていてもよく;そして、
アリール及びヘテロアリールの各基は非置換であっても、又はアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環基、複素環基、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシロキシ、及びハロアルコキシから選ばれた1若しくは2以上の基で置換されていてもよく;
mは0、1、2、3又は4であり;
pは0、1、2、3又は4であり;
sは0、1、2又は3であり;
vは0、1、2、3、4又は5であり;
wは0、1、2、3、4又は5であり;そして
zは1、2、3又は4である。 - zが1であり、そして環Dがピペラジン環である、請求項4記載の使用。
- wが1であり、そしてRdがアルキルである、請求項4又は5記載の使用。
- アルキルがメチルである、請求項6記載の使用。
- 環Cがイミダゾール環である、請求項4記載の使用。
- Rcがアルキルであり、そしてvが1である、請求項4又は8記載の使用。
- アルキルがメチルである、請求項9記載の使用。
- Raがアルキルであり、そしてmが1である、請求項4〜10のいずれか1項に記載の使用。
- Rbがアルキルであり、そしてpが1である、請求項4〜11のいずれか1項に記載の使用。
- sが0である、請求項4〜12のいずれか1項に記載の使用。
- 薬剤に許容される塩が塩酸塩である、請求項4〜13のいずれか1項に記載の使用。
- がんが白血病である、請求項4〜14のいずれか1項に記載の使用。
- 白血病が骨髄性、リンパ球性、骨髄球性及びリンパ芽球性の白血病から選ばれる、請求項15記載の使用。
- 白血病が慢性骨髄性白血病(CML)である、請求項16記載の使用。
- 白血病が急性リンパ芽球性白血病(ALL)である請求項16記載の使用。
- がんが、胸部、子宮頚部、結腸、直腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、頭頚部、胃腸間質のがん、並びにメラノーマ、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫及び胃がんから選ばれる、請求項4記載の使用。
- 1種又は2種以上の他の抗がん剤と併用される請求項4〜19のいずれか1項に記載の使用。
- 1種又は2種以上の他の抗がん剤が、抗がん性アルキル化剤、抗がん性インターカレーティング剤、代謝拮抗剤、プリン拮抗剤、ピリミジン拮抗剤、紡錘体毒、ポドフィロトキシン、抗生物質、ニトロソウレア、無機イオン、酵素、ホルモン、mTOR阻害剤,プロテアソーム阻害剤,他のキナーゼ阻害剤、抗体、並びにがんに関係する受容体若しくはホルモンに対する受容体拮抗剤から選ばれる、請求項20記載の使用。
- 1種又は2種以上の他の抗がん剤が、ザイロプリム(登録商標)、アレムツズマブ、アルトレタミン、アミフォスチン、ナストロゾール、前立腺特異的膜抗原の抗体、三酸化ヒ素、ベキサロテン、ブレオマイシン、ブスルファン、カペシタビン、グリアデル・ウェーハ(登録商標)、セレコキシブ、クロラムブシル、シスプラチン−エピネフリン・ゲル、クラドリビン、シタラビンリポゾマール、ダウノルビシンリポゾマール、ダウノルビシン、ダウノマイシン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エリオットB液(登録商標)、エピルビシン、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フルダラビン、5−FU、フルベストラント、ゲムシタビン、ゲムツヅマブ−オゾガミシン、酢酸ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イダマイシン(登録商標)、イフォスファミド、イマチニブ・メシレート、イリノテカン、他のトポイソメラーゼ阻害剤、レトロゾール、ロイコボリン、ロイコボリン・レバミゾール、メルファラン、L−PAM、メンサ、メトトレキセート、メトクスサレン、ミトマイシンC、ミトキサントロン、MLN518、MLN608、flt−3受容体チロシンキナーゼの阻害剤、PDFG−R又はcキット、パクリタキセル、ペガデマーゼ、ペントスタチン、プロフィマー・ナトリウム、リツキシマブ、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、トポテカン、トレミフェン、2C4、HER2媒介シグナル化を妨げる他の抗体、トレチノイン、バルルビシン、ビノレルビン、パミドロネート、ゾレドロネート並びに他のビスホスホネートから選ばれる、請求項20記載の使用。
- 前記治療が、手術、放射線治療、電子線放射線治療、陽子線治療、小線源治療、内分泌療法、生体応答調節剤治療、温熱療法、及び低温療法から選ばれたがん治療との併用治療として提供される、請求項4〜19のいずれか1項に記載の使用。
- 下記一般式I又は一般式IIで示される化合物、又はその互変異性体、又はその単独立体異性体もしくは複数立体異性体の混合物又はその薬剤に許容される塩の、チロシンキナーゼ阻害用薬剤の製造における使用。
環Cは、複数の炭素原子と独立してO、N及びS(O)から選ばれた1〜3個のヘテロ原子とを含む5又は6員環の複素環又はヘテロアリール環であり;
環Dは、複数の炭素原子と独立してO、N及びS(O)r(ここで、rは0、1、又は2である)から選ばれた1〜3個のヘテロ原子とを含む5又は6員環の複素環又はヘテロアリール環であり;
L1は、C(O)NR1であり;
L2は、−(CH2)z−であり;
Raは、出てくる毎に独立してハロゲン、アルキル、及びシクロアルキルから選ばれ; Rbは、出てくる毎に独立してハロゲン、アルキル、及びシクロアルキルから選ばれ; Rcは、出てくる毎に独立してハロゲン、−CN、アルキル、シクロアルキル、及び−NR2R3から選ばれ;
Rdは、出てくる毎に独立してハロゲン、アルキル、シクロアルキル、及び−NR2R3から選ばれ;
Reは、出てくる毎に独立してハロゲン、アルキル、シクロアルキル、−NR2R3、アルコキシ、アミノ、−NH−アルキル、−C(O)NH−アルキル、−NHC(O)−アルキル、−NHC(O)NH−アルキル、−NHC(NH)−アルキル、−NHC(NH)NH2、−NH(CH2)x−ヘテロアリール、−NH(CH2)x−複素環、−NH(CH2)x−アリール、及び−(CH2)xC(O)NH2(ここで、xは0、1、2、又は3である)から選ばれ;
R1、R2、及びR3は、それぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、複素環基、及びヘテロアリールから選ばれ、或いは、R2とR3は、それらの少なくとも一方が結合している窒素原子と一緒になって5又は6員環の複素環又はヘテロアリール環を形成していてもよく;
アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、及び複素環基の各基は非置換であっても、又はアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環基、複素環基、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシロキシ、ハロアルコキシ、=O、=S、=NH、=NNR2R3、=NNHC(O)R2、=NNHCO2R2、及び=NNHSO2R2から選ばれた1若しくは2以上の基で置換されていてもよく;そして、
アリール及びヘテロアリールの各基は非置換であっても、又はアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、炭素環基、複素環基、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルオキシ、ジアルキルアミノカルボニルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシロキシ、及びハロアルコキシから選ばれた1若しくは2以上の基で置換されていてもよく;
mは0、1、2、3又は4であり;
pは0、1、2、3又は4であり;
sは0、1、2又は3であり;
vは0、1、2、3、4又は5であり;
wは0、1、2、3、4又は5であり;そして
zは1、2、3又は4である。 - チロシンキナーゼがSrc又はAblである、請求項24記載の使用。
- チロシンキナーゼがBCR/Abl又はその突然変異体である、請求項24記載の使用。
- BCR/Ablの突然変異体がT315I変異を有するものである、請求項26記載の使用。
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