CN112778207A - 一种盐酸尼洛替尼原料药杂质及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种盐酸尼洛替尼原料药杂质的制备方法，包括以下步骤：S1)将式(II)所示的化合物还原，得到式(III)所示的化合物；S2)将所述式(III)所示的化合物与咪唑反应，得到式(I)所示的盐酸尼洛替尼原料药杂质；其中，X为卤素。与现有技术相比，本发明提供了盐酸尼洛替尼起始原料中杂质的制备方法，原料易得，工艺路线较短，其可避免使用钯等贵金属进行反应，同时不使用喹啉类化合物，避免了喹啉类化合物的残留，可用于尼洛替尼工艺发、生产、质量标准建立、质量控制环节，为一水合物盐酸尼洛替尼用药安全性提供技术支持。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种盐酸尼洛替尼原料药杂质及其制备方法。
背景技术
盐酸尼洛替尼(Nilotinib),化学名为4-甲基-N-[3-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺盐酸盐，是由瑞士诺华制药公司研发的高选择性口服酪氨酸激酶抑制剂，其单盐酸盐一水合物于2007年10月获美国FDA批准上市，临床用于治疗甲磺酸伊马替尼无效的慢性粒细胞白血病。尼洛替尼可通过靶向作用选择性抑制由酪氨酸酶及其编码基因突变引起的费城染色体阳性慢性粒细胞白血病，患者耐受性好，选择性强，疗效显著。盐酸尼洛替尼的结构如下所示：
目前盐酸尼洛替尼的主要合成路线如下；
上述合成路线步骤四中起始物料中a可能含有3-(1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺杂质。若存在3-(1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺，其可能参与反应生成盐酸尼洛替尼中的杂质4-甲基-N-[3-(1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯基]-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酰胺盐酸盐。
并且，虽然目前有大量专利公开尼洛替尼合成物料3-(4-甲基-1H-咪唑-1基)-5-(三氟甲基)苯胺的制备，但基本上用到钯碳贵重金属还原，增加工艺成本(如CN103694176)，或者反应过程中使用喹啉类化合物(如CN 10353978)，但后处理过程中喹啉类化合物易残留。
基于盐酸尼洛替尼起始原料3-(4-甲基-1H-唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺的质量控制，必须有质量合格的杂质对照品，以杂质对照品控制盐酸尼洛替尼物料的纯度。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种盐酸尼洛替尼原料药杂质及其制备方法，该制备方法简单简单，且制备得到的盐酸尼洛替尼原料药杂质可作为杂质对照品控制盐酸尼洛替尼物料的纯度。
本发明提供了一种盐酸尼洛替尼原料药杂质的制备方法，包括以下步骤：
S1)将式(II)所示的化合物还原，得到式(III)所示的化合物；
S2)将所述式(III)所示的化合物与咪唑反应，得到式(I)所示的盐酸尼洛替尼原料药杂质；
其中，X为卤素。
优选的，所述X为Br。
优选的，所述步骤S1)中还原在溶剂中进行；所述溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、甲苯与纯化水中的一种或多种；
所述还原在金属还原剂存在的条件下进行；所述金属还原剂选自铁粉、锌粉、钯碳与氢氧化钯碳中的一种或多种。
优选的，所述金属还原剂与式(II)所示的化合物的摩尔比为(1～7)：1。
优选的，所述步骤S1)中还原的温度为50℃～100℃；还原的时间为1～5h。
优选的，所述步骤S2)中反应的温度为50℃～150℃；反应的时间为16～20h。
优选的，所述步骤S2)中反应在有机溶剂中进行；所述有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮与甲苯中的一种或多种。
优选的，所述步骤S2)中反应在碘化亚铜与缚酸剂存在的条件下进行；所述缚酸剂选自碳酸铯。
优选的，所述碘化亚铜与式(III)所示的化合物的摩尔比为1：(5～15)；所述式(III)所示的化合物与咪唑的摩尔比为1：(2～3)。
本发明还提供了一种盐酸尼洛替尼原料药杂质，如式(I)所示：
其中，X为卤素。
本发明提供了一种盐酸尼洛替尼原料药杂质的制备方法，包括以下步骤：S1)将式(II)所示的化合物还原，得到式(III)所示的化合物；S2)将所述式(III)所示的化合物与咪唑反应，得到式(I)所示的盐酸尼洛替尼原料药杂质；其中，X为卤素。与现有技术相比，本发明提供了盐酸尼洛替尼起始原料中杂质的制备方法，原料易得，工艺路线较短，其可避免使用钯等贵金属进行反应，同时不使用喹啉类化合物，避免了喹啉类化合物的残留，可用于尼洛替尼工艺发、生产、质量标准建立、质量控制环节，为一水合物盐酸尼洛替尼用药安全性提供技术支持。
附图说明
图1为本发明实施例1中得到的3-(1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺的质谱图；
图2为本发明实施例1中得到的3-(1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺的1H-NMR图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种盐酸尼洛替尼原料药杂质，如式(I)所示：
其中，X为卤素，优选为Cl或Br，更优选为Br。
本发明还提供了一种上述盐酸尼洛替尼原料药杂质的制备方法，包括以下步骤：S1)将式(II)所示的化合物还原，得到式(III)所示的化合物；S2)将所述式(III)所示的化合物与咪唑反应，得到式(I)所示的盐酸尼洛替尼原料药杂质；
其中，X为卤素，优选为Cl或Br，更优选为Br。
以X为Br为例，该制备方法的路线如下所示：
将式(II)所示的化合物还原；所述还原优选在溶剂中进行；所述溶剂优选为乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、甲苯与纯化水中的一种或多种；体系中式(II)所示的化合物的浓度优选为0.1～2mol/L，更优选为0.5～1.5mol/L，再优选为0.8～1mol/L；所述还原优选在金属还原剂存在的条件下进行；所述金属还原剂优选为铁粉、锌粉、钯碳与氢氧化钯碳中的一种或多种，更优选为铁粉；所述金属还原剂与式(II)所示的化合物的摩尔比优选为(1～7)：1，更优选为(5～7)：1，再优选为(6～7)：1；所述还原还优选在氯化铵存在的条件下进行；所述氯化铵与式(II)所示化合物的摩尔比优选为(0.5～1)：1，更优选为(0.5～0.8)：1，再优选为0.6：1；所述还原的温度优选为50℃～100℃，更优选为60℃～90℃，再优选为70℃～90℃，最优选为80℃；所述还原的时间优选为1～5h，更优选为2～4h，再优选为2～3h。
还原反应结束后，优选过滤，除去金属还原剂，滤液浓缩后与水混合，然后用有机溶剂萃取，收集有机相，浓缩，得到式(III)所示的化合物；所述萃取所用的有机溶剂优选为乙酸乙酯；收集有机相后优选加入干燥剂干燥后过滤再浓缩；所述干燥剂优选为无水硫酸钠。
将所述式(III)所示的化合物与咪唑反应；所述式(III)所示的化合物与咪唑的摩尔比优选为1：(2～3)，更优选为1：(2.5～3)，再优选为1：2.8；该反应优选在有机溶剂中进行；所述有机溶剂优选为N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮与甲苯中的一种或多种；反应体系中式(III)所示的化合物的浓度优选为0.1～1mol/L，更优选为0.3～0.8mol/L，再优选为0.4～0.7mol/L，最优选为0.5～0.6mol/L；该反应优选在碘化亚铜与缚酸剂存在的条件下进行；所述碘化亚铜与式(III)所示的化合物的摩尔比优选为1：(5～15)，更优选为1：(8～12)，再优选为1：10；所述缚酸剂优选为碳酸铯；所述缚酸剂与式(III)所示的化合物的摩尔比优选为(0.8～1.2)：1，更优选为(0.9～1)：1；在本发明中，优选将上述所有物料混合后再进行反应；所述混合优选在室温下进行；所述混合的时间优选为5～20min，更优选为20～15min；所述反应的温度优选为50℃～150℃，更优选为80℃～150℃，再优选为100℃～150℃，最优选为130℃；反应的时间优选为16～20h。
反应结束后，优选冷却至室温，过滤，滤液与水混合后，室温搅拌，然后用有机溶剂萃取，浓缩有机相，经柱层析纯化后，得到式(I)所示的盐酸尼洛替尼原料药杂质；所述室温搅拌的时间优选为20～50min，更优选为30～40min；萃取所用的有机溶剂优选为乙酸乙酯；所述萃取的次数优选为3～4次；萃取的有机相还优选用水洗涤后，再干燥浓缩；所述柱层析的洗脱剂优选为二氯甲烷与甲醇的混合溶液；所述二氯甲烷与甲醇的体积比优选为50：1～20：1。
本发明提供了盐酸尼洛替尼起始原料中杂质的制备方法，原料易得，工艺路线较短，其可避免使用钯等贵金属进行反应，同时不使用喹啉类化合物，避免了喹啉类化合物的残留，可用于尼洛替尼工艺发、生产、质量标准建立、质量控制环节，为一水合物盐酸尼洛替尼用药安全性提供技术支持。
进一步地，本发明通过对两步骤的后处理进行整体的优化，使操作更加简单便捷经济化。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种盐酸尼洛替尼原料药杂质及其制备方法进行详细描述。
以下实施例中所用的试剂均为市售。
实施例1
步骤1：3-溴-5-三氟苯甲基苯胺的制备
将3-溴-5-硝基三氟甲苯(5g,0.0185mol)溶于无水乙醇(22mL)中，加入(0.6g，0.0112mol)的氯化铵，Fe粉(7.24g,0.130mol)反应体系升温至80℃反应2h，TLC监控反应，反应完全后将反应体系过滤，除掉铁粉，母液浓缩后残留物加入15mL水，用乙酸乙酯萃取2次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤固体，滤液真空干燥浓缩得到淡黄色液体2.95g，收率为66.4％。
步骤2：3-(1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺的制备
将步骤1所制备的3-溴-5-三氟苯甲基苯胺(2g,0.0084mol)溶于DMF 15mL溶液中。加入碳酸铯2.5g(0.0076mol)、咪唑(1.16g，0.0235mol)、碘化亚铜(0.16g，0.00084mol)，室温搅拌10min后将反应体系加热至130℃搅拌16～20h，TLC监控反应完全，降温至室温，过滤，滤液加入15mL水，室温搅拌30min，加入乙酸乙酯提取4次(15mL*4)有机相加水洗4次，分离有机相，有机相干燥浓缩得到到粗品1.78g，将粗品通过柱层析纯化，洗脱剂DCM：MeOH为50:1—20:1(梯度洗脱：将DCM:MeOH按50:1配比搅拌均匀分离极性较小的杂质，洗脱过程中利用TLC监测，当杂质消失时，再按20:1配比搅拌均匀分离出目标产物)，得到3-咪唑-1-基-5-三氟甲基苯胺淡黄色固体1.2g，收率为63％。
利用质谱对实施例1中得到的3-(1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺进行分析，得到其质谱图，如图1所示。
利用核磁共振对实施例1中得到的3-(1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺进行分析，得到其1H-NMR图，如图2所示。
实施例2
步骤1：3-溴-5-三氟苯甲基苯胺的制备
将3-溴-5-硝基三氟甲苯(5g,0.0185mol)溶于纯化水(22mL)中，加入0.6g(0.0112mol)的氯化铵.Fe粉(7.24g,0.130mol)反应体系升温至80℃反应2h，TLC监控反应，反应完全后将反应体系过滤，除掉铁粉，母液浓缩后残留物加入15mL水，用乙酸乙酯萃取2次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤固体，滤液真空干燥浓缩得到淡黄色液体2.17g，收率为49％。
步骤2：3-(1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺的制备
将步骤1所制备的3-溴-5-三氟苯甲基苯胺(2g,0.0084mol)溶于NMP 15mL溶液中。加入碳酸铯2.5g(0.0076mol)、咪唑(1.16g，0.0235mol)、碘化亚铜(0.16g，0.00084mol)，室温搅拌10min后将反应体系加热至130℃搅拌16～20h，TLC监控反应完全，降温至室温，过滤，滤液加入15mL水，室温搅拌30min，加入乙酸乙酯提取4次(15mL*4)有机相加水洗4次，分离有机相，有机相干燥浓缩得到到粗品1.78g，将粗品柱层析纯化，洗脱剂DCM：MeOH为50:1—20:1(梯度洗脱：将DCM:MeOH按50:1配比搅拌均匀分离极性较小的杂质，洗脱过程中利用TLC监测，当杂质消失时，再按20:1配比搅拌均匀分离出目标产物)，得到3-咪唑-1-基-5-三氟甲基苯胺淡黄色固体0.82g，收率为43％。
实施例3
步骤1：3-溴-5-三氟苯甲基苯胺的制备
将3-溴-5-硝基三氟甲苯(5g,0.0185mol)溶于异丙醇(22mL)中，加入0.6g(0.0112mol)的氯化铵Fe粉(7.24g,0.130mol)反应体系升温至80℃回流2h，TLC监控反应，反应完全后将反应体系过滤，除掉铁粉，母液浓缩后残留物加入15mL水，用乙酸乙酯萃取2次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤固体，滤液真空干燥浓缩得到淡黄色液体2.26g，收率为51％。
步骤2：3-(1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺的制备
将步骤1所制备的3-溴-5-三氟苯甲基苯胺(2g,0.0084mol)溶于DMF 15mL溶液中。加入碳酸铯2.5g(0.0076mol)、咪唑(1.16g，0.0235mol)、碘化亚铜(0.16g，0.00084mol)，室温搅拌10min后将反应体系加热至130℃搅拌16-20h，TLC监控反应完全，降温至室温，过滤，滤液加入15mL水，室温搅拌30min,加入乙酸乙酯提取4次(15mL*4)有机相加水洗4次，分离有机相，有机相干燥浓缩得到到粗品1.78g，将粗品柱层析纯化，洗脱剂DCM：MeOH为50:1—20:1(梯度洗脱：将DCM:MeOH按50:1配比搅拌均匀分离极性较小的杂质，洗脱过程中利用TLC监测，当杂质消失时，再按20:1配比搅拌均匀分离出目标产物)，得到3-咪唑-1-基-5-三氟甲基苯胺淡黄色固体0.44g，收率为23％。
实施例4
步骤1：3-溴-5-三氟苯甲基苯胺的制备
将3-溴-5-硝基三氟甲苯(5g,0.0185mol)溶于乙腈(22mL)中，加入0.6g(0.0112mol)的氯化铵Fe粉(7.24g,0.130mol)反应体系升温至80℃回流2h，TLC监控反应，反应完全后将反应体系过滤，除掉铁粉，母液浓缩后残留物加入15mL水，用乙酸乙酯萃取2次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤固体，滤液真空干燥浓缩得到淡黄色液体2.09g，收率为47％
步骤2：3-(1H-咪唑-1-基)-5-三氟甲基苯胺的制备
将步骤1所制备的3-溴-5-三氟苯甲基苯胺(2g,0.0084mol)溶于甲苯15mL溶液中。加入碳酸铯2.5g(0.0076mol)、咪唑(1.16g，0.0235mol)、碘化亚铜(0.16g，0.00084mol)，室温搅拌10min后将反应体系加热至130℃搅拌16～20h，TLC监控反应完全，降温至室温，过滤，滤液加入15mL水，室温搅拌30min，加入乙酸乙酯提取4次(15mL*4)有机相加水洗4次，分离有机相，有机相干燥浓缩得到到粗品1.78g，将粗品柱层析纯化，洗脱剂DCM：MeOH为50:1—20:1(梯度洗脱：将DCM:MeOH按50:1配比搅拌均匀分离极性较小的杂质，洗脱过程中利用TLC监测，当杂质消失时，再按20:1配比搅拌均匀分离出目标产物)，得到3-咪唑-1-基-5-三氟甲基苯胺淡黄色固体0.97g，收率为51％。
Claims (10)
1.一种盐酸尼洛替尼原料药杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1)将式(II)所示的化合物还原，得到式(III)所示的化合物；
S2)将所述式(III)所示的化合物与咪唑反应，得到式(I)所示的盐酸尼洛替尼原料药杂质；
其中，X为卤素。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述X为Br。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1)中还原在溶剂中进行；所述溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、乙腈、甲苯与纯化水中的一种或多种；
所述还原在金属还原剂存在的条件下进行；所述金属还原剂选自铁粉、锌粉、钯碳与氢氧化钯碳中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述金属还原剂与式(II)所示的化合物的摩尔比为(1～7)：1。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1)中还原的温度为50℃～100℃；还原的时间为1～5h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2)中反应的温度为50℃～150℃；反应的时间为16～20h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2)中反应在有机溶剂中进行；所述有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮与甲苯中的一种或多种。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2)中反应在碘化亚铜与缚酸剂存在的条件下进行；所述缚酸剂选自碳酸铯。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述碘化亚铜与式(III)所示的化合物的摩尔比为1：(5～15)；所述式(III)所示的化合物与咪唑的摩尔比为1：(2～3)。
10.一种盐酸尼洛替尼原料药杂质，如式(I)所示：
其中，X为卤素。
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