CN115785067A - 一种艾司奥美拉唑硫醚的杂质化合物的制备方法 - Google Patents

一种艾司奥美拉唑硫醚的杂质化合物的制备方法 Download PDF

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CN115785067A CN202310062190.9A CN202310062190A CN115785067A CN 115785067 A CN115785067 A CN 115785067A CN 202310062190 A CN202310062190 A CN 202310062190A CN 115785067 A CN115785067 A CN 115785067A
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贾保艳
郭勇
郝雪娜
霍盟盟
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Abstract

本发明涉及一种艾司奥美拉唑硫醚的杂质化合物的制备方法，通过以2‑氯甲基‑3,5‑二甲基‑4‑甲氧基吡啶的α‑乙酰氨基肉桂酸盐代替2‑氯甲基‑3,5‑二甲基‑4‑甲氧基吡啶盐酸盐，使其中一种艾司奥美拉唑硫醚的N‑取代产物构型化合物D’为主要产物，而现有技术中得到的是另一种构型化合物D为主要产物。本发明制备出的互为同分异构体的艾司奥美拉唑硫醚N‑缩合取代物杂质化合物纯度高，成本低，大大降低了质量研究过程中购买杂质对照品的费用成本。

Description

一种艾司奥美拉唑硫醚的杂质化合物的制备方法
技术领域
本发明属于药物杂质合成领域，具体涉及一种艾司奥美拉唑硫醚的杂质化合物的制备方法。
背景技术
艾司奥美拉唑镁（Esomeprazole Magnesium）商品名为NEXIUM，由原研厂家阿斯利康（AstraZeneca）开发，剂型为肠溶片剂，规格分别为20mg和40mg，该品种已在美国、欧盟、日本、中国等国家上市。
艾司奥美拉唑镁化学名为双-S-5-甲氧基-2-4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑镁三水合物，CAS：161973-10-0，其结构式如式a所示：
Figure SMS_1
。
艾司奥美拉唑是奥美拉唑的S-异构体，是全球首个单一异构体质子泵抑制剂，通过抑制胃壁细胞的H+/K+-ATP酶来降低胃酸分泌，防止胃酸的形成，用于胃食管反流性疾病（GORD）包括侵蚀性反流性食管炎（包括糜烂性食管炎）的起始和长期治疗。
化合物5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲硫基]-1H苯并咪唑（艾司奥美拉唑硫醚）是合成艾司奥美拉唑镁的重要中间体，结构式如化合物C所示：
Figure SMS_2
。
在艾司奥美拉唑硫醚（化合物C）的制备过程中，不可避免的是2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑（化合物A）中苯并咪唑环上的两个N均有可能被2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐取代，形成两种奥美拉唑硫醚N-吡啶取代物（化合物D和化合物D’），特别是过量的2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐会使产生杂质化合物D和化合物D’的程度明显增大。因此在艾司奥美拉唑硫醚（化合物C）的质量研究过程中，对化合物D和化合物D’的研究尤为重要，化合物D和化合物D’的结构式如下所示：
Figure SMS_3
。
其中D和D’化合物为同分异构，一般不易分离提纯并且难以区分。杂质化合物D和化合物D’的制备方法在国内外很少公开报道，并且在市面上基本无售，即便个别出售，也是杂质化合物D和化合物D’的混合物，未得到化合物D和化合物D’的单一纯品。
由于此取代反应在艾司奥美拉唑硫醚的制备过程中普遍发生，因此对艾司奥美拉唑硫醚N-吡啶取代杂质化合物的相关研究可以用于艾司奥美拉唑生产中杂质的定性及定量分析，从而可以对后续的艾司奥美拉唑镁成品的质量研究提供技术支持，为提高艾司奥美拉唑镁成品的质量标准和保障安全用药具有重要积极的意义。
文献1“艾司奥美拉唑钠有关物质的合成”，宗在伟等，《中国药物化学杂质》，第29卷第4期，297-299.公开了化合物B1和B2的合成，文献1合成了艾司奥美拉唑中间体存在的两种N-吡啶取代产物。得到了A1和A2的混合物，以及B1和B2混合物。
文献2(“Synthesis of Metabolites and Related Substances ofRabeprazole, an Anti-Ulcerative Drug”，Ganta Madhusudhan Reddy，et.al.《Synthetic Communications》 39：278)-290公开了雷贝拉唑钠的合成方法，其中公开了杂质8 N-芳烷基雷贝拉唑的合成。具体如下：
Figure SMS_4
。
其中方法a是在NaOH碱性水溶液中，70-75℃回流4h，得到化合物14，在氧化剂mCPBA条件下反应。方法c也是在NaOH碱性水溶液70-75℃回流4h得到产物。
文献3(“Synthesis and Characterization of Metabolites and PotentialImpurities of Lansoprazole, anAntiulcerative Drug”, Ganta Madhusudhan Reddy,et al, Synthetic Communications, Vol. 38: 3477-3489)公开了一种化合物6的合成方法，其为兰索拉唑的杂质。合成路线如下：
Figure SMS_5
。
文献4中国专利CN107698564A公开了一种N-取代物奥美拉唑的制备方法，合成路线如下：
Figure SMS_6
。
上述文献中涉及了艾司奥美拉唑杂质，即N-取代产物。但其得到的都是苯并咪唑上两中N-取代产物的混合物。其比例一般是化合物D相比于化合物D’在产物中占主要成分，摩尔百分比在60%以上。在N-取代的艾司奥美拉唑杂质中，还没有行之有效的得到某种N-取代产物占主导地位的合成方法，特别是产物D’占优势的合成方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种艾司奥美拉唑硫醚的互为同分异构体的N-缩合取代物杂质化合物的制备及纯化方法。本发明制备出的互为同分异构体的艾司奥美拉唑硫醚N-缩合取代物杂质化合物纯度高，成本低，大大降低了质量研究过程中购买杂质对照品的费用成本。
本发明提供了一种艾司奥美拉唑硫醚的杂质化合物的制备方法，合成路线如下：
Figure SMS_7
；
其中HA为α-乙酰氨基肉桂酸，化合物A和化合物B的摩尔比为1：2.0-2.4，反应温度为30-50℃。化合物B为2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的α-乙酰氨基肉桂酸盐。
现有技术中，一般采用2倍摩尔当量以上的2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的盐酸盐作为原料，得到D和D’的混合物，并且产物中化合物D摩尔占比在60%以上。发明人预料不到地发现，以2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的α-乙酰氨基肉桂酸盐作为原料，另一种构型的艾司奥美拉唑的N-取代产物(化合物D’)为主要产物，且摩尔占比70%以上。尽管原因尚不明确，但是在以往得到化合物D占优势的反应中，改变了原料为2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶，即可得到化合物D’占优势的混合物。再进一步通过液相色谱等分离方式可以得到纯的化合物D’。对于艾司奥美拉唑杂质的定量分析具有重要的意义。发明人还尝试了2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的其他有机酸盐，比如琥珀酸盐，对甲苯磺酸盐。但是所得化合物D和D’的异构体混合物中，都是化合物D占主要产物。
优选地，化合物A和化合物B的摩尔比为1：2.1-2.2，且反应温度为40-50℃。化合物A和化合物B的摩尔比在上述比例范围，化合物D’的摩尔占比最多，收率最高。
进一步地，本发明提供的艾司奥美拉唑硫醚的杂质化合物的制备方法，包括以下步骤：
(S1)将化合物A(2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑)、化合物B（2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的α-乙酰氨基肉桂酸盐）按照一定摩尔比投料，在惰性气氛保护下，加热进行缩合反应，得到反应液；
(S2)反应液在减压条件下蒸发溶剂浓缩，向浓缩物中加入化合物D’的良溶剂和水，加酸调节pH为中性至弱碱性，静置分层，有机相洗涤，减压条件下加热浓缩得粘稠油状物；
(S3)向油状物中加入化合物D’的良溶剂，加热使溶液澄清，保温滴加化合物D’的不良溶剂，缓慢降温至2-8℃，搅拌析晶，抽滤，洗涤，干燥，得到化合物D和化合物D’的异构体混合物。
化合物D为
Figure SMS_8
化合物D’为
Figure SMS_9
。
或者化合物D为
Figure SMS_10
，化合物D’为
Figure SMS_11
。
进一步地，步骤(S1)的缩合反应要在惰性气氛保护下进行，2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的α-乙酰氨基肉桂酸盐稳定性稍差，在空气条件下可能会发生副反应，因此需要将体系中氧气排除。所述惰性气氛为氮气和/或氩气。
进一步地，步骤(S1)的缩合反应条件是化合物A和化合物B的摩尔比为1:2.1-2.2，在40-50℃反应3-5h，可以通过TLC判断反应是否结束。
进一步地，步骤(S1)的缩合反应在醇溶剂和醇钠条件下进行，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种，所述醇钠为甲醇钠，乙醇钠，丙醇钠，丁醇钠中的至少一种。醇溶剂用量没有特别限定，能够充分溶解物料即可。醇钠的摩尔用量是化合物A摩尔量的2-3倍。
进一步地，化合物B(2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的α-乙酰氨基肉桂酸盐)是2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶和α-乙酰氨基肉桂酸按照摩尔比1：1.1-1.3条件下成盐得到。
更进一步地，化合物B的制备方法包括以下步骤：惰性气氛下，2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶溶于有机溶剂中，加入α-乙酰氨基肉桂酸，在35-40℃条件下反应6-10h，冷却析晶，重结晶，即得。所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯中的至少一种，所述冷却析晶是冷却至2-6℃，重结晶溶剂为甲醇和/或乙醇。
进一步地，步骤(S2)中，所述化合物D’的良溶剂，选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯中的至少一种。化合物D’的良溶可以将体系中产物萃取到良溶剂中，并且后续良溶剂和甲醇在一定温度下形成共沸体系达到去除甲醇的目的。步骤(S2)中，化合物D’的良溶剂加入量是步骤(S2)醇溶剂体积的1.5-2倍，水的加入量是步骤(S2)醇溶剂体积的0.5-1倍。加酸调pH是加入盐酸，苹果酸，柠檬酸，醋酸等，调节pH为7-9；有机相洗涤，是用0.5-2倍(体积比)的饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥是用加入干燥剂进行干燥，比如无水硫酸钠。减压条件下加热浓缩是在0.1-0.3 MPa下加热至40-60℃进行浓缩，浓缩至粘稠油状。
进一步地，步骤(S3)中，化合物D’的良溶剂加入量是步骤(S2)粘稠油状物体积的0.8-1倍；化合物D’的不良溶剂选自正己烷、石油醚中的至少一种，化合物D’的不良溶剂加入量是化合物D’的良溶剂的4-6倍。所述缓慢降温的降温速率是20-30℃/h，洗涤是用化合物D’的不良溶剂进行淋洗；干燥是在烘箱中加热进行干燥，优选地，在0.1-0.5MPa下加热至50-70℃进行真空干燥。
进一步地，步骤(S3)中，所得化合物D和化合物D’的异构体混合物中，化合物D’摩尔占比70%以上。
在本发明一个优选技术方案中，在步骤(S3)得到化合物D和化合物D’的异构体混合物之后，还包括步骤(S4)：对化合物D和化合物D’的异构体混合物进行分离纯化，分别得到单一构型的杂质化合物D和化合物D’。
进一步地，步骤(S4)所述分离纯化是采用液相色谱进行分离，流动相为0.05-0.1M的磷酸二氢钾水溶液(流动相A)和甲醇(流动相B)。按照以下浓度梯度进行梯度洗脱：
Figure SMS_12
。
液相色谱分离参数时：流速为1.0-2.0 mL/min，检测波长为280-300nm；柱温：35-40℃，面积归一化法确定各化合物的相对含量。
进行步骤(S4)的液相色谱分离纯化后，得到化合物D和D’的纯品，HPLC纯度在99.5%以上，满足了奥美拉唑杂质研究和质量标准的要求。
相对于现有技术，本发明取得了以下技术进步：
采用2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的α-乙酰氨基肉桂酸盐作为原料，替换其盐酸盐，在化合物B为化合物A一定摩尔比的情况下，获得了化合物D’占主要产物。再通过液相色谱分离，可以得到化合物D和D’的纯品。本发明方法简单，原料易得，收率高。是一种制备艾司奥美拉唑硫醚杂质，特别是化合物D’的有效方法。本发明方法可以得到单一构型的杂质化合物D和化合物D’。制备方法简单，容易操作，且原料易得，成本低，制备出的单一构型的杂质化合物纯度均可达到99%以上，经标定后，可直接作为质量研究的杂质对照品使用，大大降低了质量研究过程中购买杂质对照品的费用成本。同时，其上述所包含的分离及纯化方法也为在艾司奥美拉唑镁制备过程中对控制合成中间体及终产物有关物质的分析方法提供了简单有效的方法依据，对提高艾司奥美拉唑镁产品质量、稳定生产工艺有着重要的意义。
附图说明
图1是实施例1编号5产物的HPLC检测谱图；
图2是实施例2所得化合物D的HPLC检测图谱；
图3是实施例2所得化合物D’的HPLC检测图谱；
图4是实施例2所得化合物D的1H-NMR图谱；
图5是实施例2所得化合物D’的1H-NMR图谱；
图6是实施例2所得化合物D的MS检测图谱；
图7是实施例2所得化合物D’的MS检测图谱；
图8是对比例1所得产物HPLC检测谱图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行详细的描述。以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
制备例
氮气气氛下，18.56g 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶(0.1mol)溶于100mL乙酸乙酯中，加入22.57g α-乙酰氨基肉桂酸(0.11mol)，在35℃条件下反应6h，冷却至5℃析晶，无水甲醇重结晶，得到淡黄色晶体，为产物2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的α-乙酰氨基肉桂酸盐。
实施例1
(S1)氮气气氛下，向洁净的玻璃反应器中加入180.23g 2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑（化合物A，0.1mol），加入210mL甲醇，搅拌溶清。滴加90mL甲醇钠（含有12.96g甲醇钠，0.24mol）的甲醇溶液；滴加完毕后加入85.98g 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的α-乙酰氨基肉桂酸盐（化合物B，0.22mol），加料完毕，保温50℃搅拌反应5小时，经TLC检测(展开剂为二氯甲烷:甲醇=10:1，v/v)，反应结束，得到含有化合物D和化合物D’的反应液。
(S2)将步骤(S1)所得反应液在0.1MPa，60℃进行减压蒸发溶剂浓缩，浓缩至170mL，向浓缩物中加入450mL乙酸乙酯和200mL水，加稀盐酸调节pH为8，静置分层，有机相用饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠进行除水干燥，抽滤得滤液，滤液在0.1MPa，60℃进行减压蒸发浓缩得150mL粘稠油状物。
(S3)向步骤(S2)所得油状物中加入100mL乙酸乙酯，加热至50℃使溶液澄清，保温滴加500mL正己烷，缓慢降温至4℃，搅拌析晶，抽滤，滤饼用100mL正己烷淋洗，0.1MPa下加热至60℃真空干燥，得到化合物D和化合物D’的异构体混合物44.36g，粗品收率：90%。
对步骤(S3)所得化合物D和化合物D’的异构体混合物进行HPLC检测有关物质含量。结果显示，化合物C占产物(化合物C+化合物D+化合物D’)的3.21%，化合物D+D’占96.79%，其中化合物D占23.65%，化合物D’占73.14%。
改变步骤(S1)中化合物B的加入量，以及反应温度，用HPLC检测相关物质含量，结果如下表1所示，其中化合物占比为化合物占化合物C+化合物D+化合物D’总和的占比。
表1 产物分析
Figure SMS_13
。
可以看出，随着化合物A和化合物B的摩尔比增加(从1:1到1:2.4)，化合物D+化合物D’的异构体混合物在产物中占比一直在提高。本发明优选在化合物A和化合物B的摩尔比为1:2.1-2.2之间，再继续提高化合物B的摩尔比，并不能有效提高化合物化合物D+化合物D’的异构体混合物产物占比。图1是实施例1编号5产物的HPLC检测谱图，化合物D’占71.78%，化合物D占26.46%。此外，温度的提升有利于化合物D+化合物D’的生成，占比在产物中提高，同时化合物D’占比也在增加。在需要制备化合物D’占优势产物时，缩合温度不易超过50℃，否则化合物D的占比开始提高。
实施例2
对44.36g实施例1(编号5)所得化合物D+化合物D’的异构体混合物用50mL甲醇溶解，通过安捷伦高效液相色谱仪进行分离纯化。液相制备方法：C18制备色谱柱(Kromasil100-5；100*18cm；20um；SN：E41975)；流动相A为0.05mol/L的磷酸二氢钾水溶液，流动相B为甲醇，按照表2进行梯度洗脱：
表2 梯度洗脱流动相
Figure SMS_14
。
样品浓度为1g/ml，进样量为2ml/针，流速为10ml/min，检测波长为280nm；通过采集器的出峰情况分别收集化合物D和D’的单一洗脱剂组分。图2是实施例2所得化合物D的HPLC检测图谱。图3是实施例2所得化合物D’的HPLC检测图谱。化合物D的保留时间为24.661min，化合物D’的保留时间为25.640min。
图4是实施例2所得化合物D的1H-NMR图谱。1H-NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ2.148~2.271(m,12H), δ3.700~3.776(m,9H), δ4.589~4.648(d,2H), δ5.393~5.401(d,2H), δ6.726~6.787(dd,1H),δ6.935~7.486(m,2H), δ7.990(s,1H), δ8.136~8.144(d,1H)。图5是实施例2所得化合物D’的1H-NMR图谱。1H-NMR(DMSO-d6,600MHz)：δ2.144~2.269(m,12H), δ3.698~3.773(m,9H), δ4.587~4.646(d,2H), δ5.393~5.400(d,2H), δ6.719~6.789(dd,1H),δ6.934~7.488(m,2H), δ7.987(s,1H), δ8.134~8.142(d,1H)。
图5是实施例2所得化合物D的MS图谱。根据化合物D的结构式判断其绝对分子量为478.20，在图6中最主要的离子峰为479.45，推断为化合物D加氢的离子峰，即[M+H]=478.20+1=479.20。
图6是实施例2所得化合物D’的MS图谱。根据化合物D’的结构式判断其绝对分子量为478.20，在图7中最主要的离子峰为479.40，推断为化合物D’加氢的离子峰，即[M+H]=478.20+1=479.20。
实际上，通过化合物D和化合物D’的氢谱和MS谱难以具体认定那个化合物是化合物D或者化合物D’。由于两者之间结构及其接近，二维核磁谱也难以确认。但是根据文献报道，采用2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐，得到的是化合物D的构型。因此本发明也采用文献中所记载的，认定了化合物D和D’的结构。
当然，也有一种可能，化合物D和D’的结构如下：
Figure SMS_15
。
总之，按照现有技术的文献记载，本发明的一个突出贡献之处在于，以往文献中方法得到的是其中一种构型占主要产物(化合物D)，而本发明以2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的α-乙酰氨基肉桂酸盐的代替了2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐，得到了另一种构型(化合物D’)为主要产物。
面积归一化法测得制备的化合物D纯度为99.927%，化合物D’的纯度为99.942%。经过计算，以化合物A作为基准，化合物D的收率为21.82%，化合物D’收率为59.22%。
对比例1
其他条件和操作和实施例1相同，区别在于化合物B为 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐。结果如图8和表3所示。
表3 产物分析
Figure SMS_16
。
可以看出，也得到了化合物D和化合物D’的异构体混合物，但是和实施例相比，对比例1采用2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐作为原料，化合物D占主要产物。

Claims (10)

1.一种艾司奥美拉唑硫醚的杂质化合物的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
Figure QLYQS_1
；
其中HA为α-乙酰氨基肉桂酸，化合物A和化合物B的摩尔比为1：2.0-2.4，反应温度为30-50℃。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，化合物A和化合物B的摩尔比为1：2.1-2.2，且反应温度为40-50℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，其特征在于，包括以下步骤：
(S1)将化合物A 2-巯基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑、化合物B 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的α-乙酰氨基肉桂酸盐按照一定摩尔比投料，在惰性气氛保护下，加热进行缩合反应，得到反应液；
(S2)反应液在减压条件下蒸发溶剂浓缩，向浓缩物中加入化合物D’的良溶剂和水，加酸调节pH为中性至弱碱性，静置分层，有机相洗涤，减压条件下加热浓缩得粘稠油状物；
(S3)向油状物中加入化合物D’的良溶剂，加热使溶液澄清，保温滴加化合物D’的不良溶剂，缓慢降温至2-8℃，搅拌析晶，抽滤，洗涤，干燥，得到化合物D和化合物D’的异构体混合物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(S1)的缩合反应在醇溶剂和醇钠条件下进行，所述醇溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种，所述醇钠为甲醇钠，乙醇钠，丙醇钠，丁醇钠中的至少一种。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，化合物B 2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的α-乙酰氨基肉桂酸盐是2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶和α-乙酰氨基肉桂酸按照摩尔比1：1.1-1.3条件下成盐得到。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，化合物B的制备方法包括以下步骤：惰性气氛下，2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶溶于有机溶剂中，加入α-乙酰氨基肉桂酸，在35-40℃条件下反应6-10h，冷却析晶，重结晶，即得。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(S2)中，所述化合物D’的良溶剂，选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯中的至少一种；化合物D’的良溶剂加入量是步骤(S2)醇溶剂体积的1.5-2倍，水的加入量是步骤(S2)醇溶剂体积的0.5-1倍；加酸调pH是加入盐酸，苹果酸，柠檬酸，醋酸等，调节pH为7-9。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤(S3)中，化合物D’的良溶剂加入量是步骤(S2)粘稠油状物体积的0.8-1倍；化合物D’的不良溶剂选自正己烷、石油醚中的至少一种，化合物D’的不良溶剂加入量是化合物D’的良溶剂的4-6倍。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(S3)中，所述缓慢降温的降温速率是20-30℃/h。
10.根据权利要求1-9任一项所述的制备方法，其特征在于，在步骤(S3)得到化合物D和化合物D’的异构体混合物之后，还包括步骤(S4)：对化合物D和化合物D’的异构体混合物进行分离纯化，分别得到单一构型的杂质化合物D和化合物D’。
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