KR100990046B1 - 신규한 몬테루카스트 4-할로 벤질아민염 및 이를 이용한 몬테루카스트 나트륨염의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 몬테루카스트 4-할로 벤질아민염 및 이를 이용한 몬테루카스트 나트륨염의 제조방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는 화학식 5의 화합물로부터 별도의 중간 수득 공정없이 화학식 3의 화합물을 동일 반응기에서 제조함으로써 하기 화학식 2의 몬테루카스트 4-할로 벤질아민염 또는 하기 화학식 1의 몬테루카스트 나트륨염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 화학식 2 에서,
X는 F, Cl, Br 또는 I이다.
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 화학식 2 에서,
X는 F, Cl, Br 또는 I이다.
Description
본 발명은 몬테루카스트의 신규한 아민염 및 이를 이용한 몬테루카스트 나트륨염의 제조방법에 관한 것이다.
하기 화학식 1로 표시되는 몬테루카스트 나트륨염은 류코트리엔 수용체의 길항제이며 류코트리엔은 기도 근육의 수축과 염증 및 폐 내의 유체 축적과 연관되어 있으며 현재 천식과 알레르기성 비염과 같은 호흡계 질환의 치료제로 유용하다. 몬테루카스트 나트륨염은 머크사에 의해 최초로 개발되어 싱률레어(Singulair®)라는 상품명으로 시판되고 있으며 아래와 같은 구조식을 가지고 흡습성 및 광학활성이 있는 백색 또는 미백색의 분말이며, 메탄올, 에탄올 또는 물에 잘 녹고 아세토니트릴에는 불용성이다.
[화학식 1]
몬테루카스트 나트륨염은 비대칭 탄소 원자를 함유하기 때문에 몬테루카스트의 키랄 순도를 확보하고 고순도의 몬테루카스트 나트륨염을 얻는 것이 대단히 어렵다.
몬테루카스트 나트륨염의 합성에 있어서 까다로운 정제 방법 때문에 낮은 수율과 어려운 정제 공정이 항상 문제가 되어왔다.
먼저 한국 등록특허 제227716호 및 유럽 특허 제480717호에는 하기 반응식 1과 같은 몬테루카스트 산의 합성방법이 개시되어 있다. 그러나 상기 제조방법은 테트라하이드로피라닐 보호기를 도입 및 제거하는 추가 공정이 필요할 뿐만 아니라 크로마토그래피를 통한 정제방법이 요구된다는 점에서 대량 생산에 적용하기가 어렵고, 또한 수율이 낮아 대량생산에 적합하지 않은 문제점이 있다.
[반응식 1]
한국 등록특허 제899585호에는 하기 반응식 2로 제조된 몬테루카스트 이소프로필아민염이 개시되어 있고 상기 염을 이용한 몬테루카스트 나트륨염의 제조방법이 개시되어 있으나, 이소프로필아민염의 수율이 낮고 나트륨염의 전체 수율이 낮은 단점이 있다.
[반응식 2]
국제 공개공보 WO 2007/004237에는 α-메틸 벤질아민을 이용하여 몬테루카스트 나트륨염을 제조하는 방법이 개시되어 있으나 순도 및 수율에 대한 명시가 되어있지는 않다. 한국 등록특허 제920314호에는 몬테루카스트 벤질아민염을 이용하여 몬테루카스트 나트륨염을 제조하는 방법이 개시되어 있으나 벤질아민염의 전체 수율이 50% 정도로서 현저히 저조하고 나트륨염의 수율 또한 낮은 문제점이 있다.
이에 본 발명자들은 몬테루카스트의 공지된 염들을 사용한 몬테루카스트 나트륨염 제조방법의 문제점, 즉 저순도 또는 저수율 등의 문제점을 해결하기 위해 몬테루카스트의 신규한 염 연구에 매진한 결과, 신규한 몬테루카스트 4-할로 벤질아민염을 개발하여 본 발명을 완성하였다. 개발한 신규한 몬테루카스트 아민염을 통하면 기존의 제시된 방법보다 고순도 및 고수율로 몬테루카스트 나트륨염을 제조할 수 있으므로 매우 경제적이고 효율적으로 대량 생산이 가능하다.
본 발명의 목적은 신규한 몬테루카스트 4-할로 벤질아민염과 그 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 신규한 몬테루카스트 4-할로 벤질아민염을 이용하여 몬테루카스트 나트륨염을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 몬테루카스트 4-할로 벤질아민염을 제공한다:
[화학식 2]
상기 화학식 2에서,
X는 F, Cl, Br 또는 I 이다.
또한 본 발명은, 하기 화학식 3의 화합물 및 4-할로 벤질아민을 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 2의 몬테루카스트 4-할로 벤질아민염의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 2]
[화학식 3]
상기 화학식 2에서,
X는 F, Cl, Br 또는 I 이다.
나아가 본 발명은 a) 하기 화학식 5의 화합물을 메탄설포닐 클로라이드와 반응시킨 후 하기 화학식 4의 화합물과 반응시키고 염기로 처리하여 하기 화학식 3의 화합물을 얻는 단계; 및
b) 얻어진 하기 화학식 3의 화합물 및 4-할로 벤질아민을 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 2의 몬테루카스트 4-할로 벤질아민염의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
상기 화학식 2 에서,
X는 F, Cl, Br 또는 I이다. 여기서, 염기로 처리하는 것은 업계에서 통상적으로 사용되는 염기를 사용할 수 있으며, 예를 들면 수산화나트륨을 사용할 수 있다.
본 발명의 몬테루카스트 4-할로 벤질아민염의 제조방법에 있어서, 단계 a는 화학식 5의 화합물을 메탄설포닐 클로라이드와 반응시킨 후 화학식 4의 화합물과 반응시키고 추가 수득 공정 없이 염기로 처리하여 화학식 3의 화합물을 얻는 단계인 것이 바람직하다.
본 발명의 몬테루카스트 4-할로 벤질아민염의 제조방법에 있어서, 상기 단계 a에서 화학식 4의 화합물과 반응시키는 것은 세슘카보네이트, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화포타슘, 포타슘카보네이트 및 소듐카보네이트로 구성되는 군으로부터 선택된 1 이상의 염기에서 수행하는 것이 바람직하고, 바람직하게는 세슘카보네이트에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 몬테루카스트 4-할로 벤질아민염의 제조방법에 있어서, 화학식 3의 화합물 및 4-할로 벤질아민을 반응시키는 단계는, 에탄올, 이소프로필 알코올, 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 테트라히드로퓨란, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 및 헵탄으로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 용매에서 수행하는 것이 바람직하다.
나아가 본 발명은, 1) 하기 화학식 3의 화합물 및 4-할로 벤질아민을 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 얻는 단계; 및
2) 얻어진 하기 화학식 2의 화합물을 산으로 처리한 후 나트륨을 붙이는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 몬테루카스트 나트륨염의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
상기 화학식 2에서,
X는 F, Cl, Br 또는 I 이다.
또한 본 발명은, a) 하기 화학식 5의 화합물을 메탄설포닐 클로라이드와 반응시킨 후 하기 화학식 4의 화합물과 반응시키고 염기로 처리하여 하기 화학식 3의 화합물을 얻는 단계;
b) 얻어진 하기 화학식 3의 화합물 및 4-할로 벤질아민을 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 얻는 단계; 및
c) 얻어진 하기 화학식 2의 화합물을 산으로 처리한 후 나트륨을 붙이는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 몬테루카스트 나트륨염의 제조 방법을 제공한다:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
상기 화학식 2 에서,
X는 F, Cl, Br 또는 I이다. 여기서, 염기로 처리하는 것은 업계에서 통상적으로 사용되는 염기를 사용할 수 있으며, 예를 들면 수산화나트륨을 사용할 수 있다.
본 발명의 몬테루카스트 나트륨염의 제조 방법에 있어서, 단계 a는 화학식 5의 화합물을 메탄설포닐 클로라이드와 반응시킨 후 화학식 4의 화합물과 반응시키고 추가 수득 공정 없이 염기로 처리하여 화학식 3의 화합물을 얻는 것이 바람직하다.
본 발명의 몬테루카스트 나트륨염의 제조 방법에 있어서, 상기 단계 a에서 화학식 4의 화합물과 반응시키는 것은 세슘카보네이트, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화포타슘, 포타슘카보네이트 및 소듐카보네이트로 구성되는 군으로부터 선택된 1 이상의 염기에서 수행하는 것이 바람직하고, 바람직하게는 세슘카보네이트에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 몬테루카스트 나트륨염의 제조 방법에 있어서, 화학식 3의 화합물 및 4-할로 벤질아민을 반응시켜 화학식 2의 화합물을 얻는 단계는, 에탄올, 이소프로필 알코올, 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 테트라히드로퓨란, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 및 헵탄으로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 용매에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 몬테루카스트 나트륨염의 제조 방법에 있어서, 나트륨을 붙이는 단계는 수산화나트륨, 메톡시화나트륨 및 tert-부톡시화나트륨으로 구성되는 군으로부터 선택된 1 이상을 첨가하여 나트륨을 붙이는 것이 바람직하다.
본 발명에 따라 4-할로 벤질 아민와 화학식 3의 몬테루카스트 산을 통하여 신규 몬테루카스트 4-할로 벤질아민염을 88% 이상의 고수율과 98.3% 이상의 고순도로 합성할 수 있으며, 이를 통하여 98% 이상의 고수율과 99.6% 이상의 고순도로 몬테루카스트 나트륨염을 대량 생산 할 수 있다. 뿐만 아니라 본 발명의 몬테루카스트 나트륨염의 제조방법은 연속 공정을 사용함으로써 생산 공정의 단순화, 시간의 단축, 용매량의 감소를 통해 효율적이고 경제적인 대량 생산 방법을 제공한다.
도 1은 실시예 3에서 제조된 몬테루카스트 4-클로로 벤질아민염의 X-선 분말 회절 디아그램을 도시한 것이다.
도 2은 실시예 3에서 제조된 몬테루카스트 4-클로로 벤질아민염의 FT-IR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 3은 실시예 3에서 제조된 몬테루카스트 4-브로모 벤질아민염의 DSC 디아그램을 도시한 것이다.
도 4은 실시예 4에서 제조된 몬테루카스트 4-브로모 벤질아민염의 X-선 분말 회절 디아그램을 도시한 것이다.
도 5은 실시예 4에서 제조된 몬테루카스트 4-브로모 벤질아민염의 FT-IR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 6은 실시예 4에서 제조된 몬테루카스트 4-브로모 벤질아민염의 DSC 디아그램을 도시한 것이다.
도 2은 실시예 3에서 제조된 몬테루카스트 4-클로로 벤질아민염의 FT-IR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 3은 실시예 3에서 제조된 몬테루카스트 4-브로모 벤질아민염의 DSC 디아그램을 도시한 것이다.
도 4은 실시예 4에서 제조된 몬테루카스트 4-브로모 벤질아민염의 X-선 분말 회절 디아그램을 도시한 것이다.
도 5은 실시예 4에서 제조된 몬테루카스트 4-브로모 벤질아민염의 FT-IR 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 6은 실시예 4에서 제조된 몬테루카스트 4-브로모 벤질아민염의 DSC 디아그램을 도시한 것이다.
본 발명에 따라 반응식 3을 통하여 몬테루카스트 산을 합성할 수 있으며 반응식 5의 방법에 의거하여 최종적으로 몬테루카스트 나트륨염을 합성할 수 있다.
[반응식 3]
반응식 3에서 보듯이 디올 유도체를 출발물질로 사용하여 메실레이션을 진행하고 추가적인 분리없이 커플링 반응을 진행하고 반응이 종료되면 수산화나트륨을 투입하여 가수분해까지 한 공정으로 진행하므로 메실레이트 화합물의 분리 시 발생하는 손실을 최소화하여 수율 향상 및 공정의 간소화, 용매의 감소시킬 수 있는 장점이 있다. 위와 같은 방법으로 화학식 3의 몬테루카스트 산 제조 시 순도 91% 이상, 수율 95% 이상으로 얻을 수 있다.
하기 반응식 4를 통하여 신규 몬테루카스트 아민염을 합성 할 수 있으며 본 발명에서 사용한 할로 벤질 아민 외에 여러가지 벤질 아민 유도체 및 디시클로헥실아민을 사용하여 비교 실험을 실시하였다.
[반응식 4]
몬테루카스트 나트륨염의 합성에 있어서 까다로운 정제 방법 때문에 낮은 수율과 낮은 순도의 문제를 극복하기 위하여 상기 반응식 4에서와 같이 4-클로로 벤질아민과 4-브로모 벤질아민을 통하여 이소프로필 알코올과 헥산, 에탄올과 헥산, 에틸아세테이트와 헥산 등의 공용매를 통하여 결정화 시키면 수율 93%, 99.5% 이상의 순도로 몬테루카스트 아민염을 합성할 수 있다.
본 발명의 결정질 몬테루카스트 아민염을 분말 X선 회절로 분석하고 시차 주사 열량 분석(DSC)를 실시하였다.
위와 같이 얻어진 몬테루카스트 아민염을 하기 반응식 5와 같은 방법으로 진행하여 동결건조 또는 침전 결정화를 통하면 수율 98%, 순도 99.5%, 광학순도 99.9% ee 이상의 몬테루카스트 나트륨염을 얻을 수 있다.
[반응식 5]
이하, 실시예에 의거하여 본 발명을 보다 더 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 본 발명의 범위가 이하 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
(X선 분말 회절 데이터는 회전 측정기와 고체 상태 검출기가 구비된 Rigaku의 D/max-2500V/PC 모델을 이용하여 분석 범위 2o~50o(회절각 2θ)에서 업계에서의 공지된 방법으로 수득하였다.
DSC는 NETZSCH의 DSC 200 F3 모델을 이용하여, 승온 속도 1℃/min, 온도 범위 25℃~200℃ 반응 조건으로 측정한 값이다.)
실시예
1.
1-(((1(R)-(3-(2-(7-
클로로
-2-
퀴놀리닐
)
에테닐
)
페닐
)-3-(2-(1-히드록시-1-
메
틸에틸)
페닐
)프로필)
티오
)
메틸
)
시클로프로판
아세트산(
몬테루카스트
산)의 제조
(1S)-1-(3-((E)-2-(7-클로로퀴놀린-2-일)에테닐)페닐)-3-(2-(2-히드록시프로판-2-일))프로판-1-올 20g을 테트라하이드로 퓨란 40mL과 톨루엔 40mL에 녹였다.
-15℃로 냉각하고 메탄설포닐 클로라이드 3.55mL을 투입하였다. -15℃에서 디이소프로필에틸아민 15.2mL을 적가하고 1시간 동안 교반하였다.
메틸 2-(2-(설판일메틸)시클로프로필)아세테이트 10.5g을 디메틸포름아미드 50mL에 녹이고 세슘카보네이트 42.7g을 투입하고 실온에서 교반 후 메실레이트 용액에 디메틸포름아미드 40mL로 세척하고 30분 동안 적가하였다. 2~3시간 교반하여 반응이 종료되면 증류수 20mL을 투입하였다. 수산화 나트륨 35g을 투입하고 60℃로 승온하여 3~5시간 교반하고 반응이 종료되면 실온으로 냉각하였다.
반응액에 메틸렌클로라이드 200mL을 투입하고 정제수 200mL로 2회 세척하여 과량의 수산화나트륨을 제거한다. 아세트산 5.3g을 정제수 200mL에 녹여 투입하고 세척하였다. 소금물 200mL로 세척하고 유기층에 마그네슘설페이트로 탈수한 후 여과하고 감압 농축하여 24.3g (수율 95%, 순도 91.6%, HPLC 파장 238nm, Phenyl column, 4.6X250mm, 이동상 A: 0.1% TFA in water, B: 0.1% TFA in ACN, 20분 동안 유속 1.5mL/min로 6:4에서 1:9로 흘림)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.12(d, 1H), 8.05(d, 1H), 7.54~7.81(m, 4H), 7.09~7.48(m, 9H), 4.02(t, 1H), 3.14~3.24(m, 1H), 2.89~2.98(m, 1H), 2.70(dd, 2H), 2.16~2.33(m, 4H), 1.63(d, 6H), 0.47~0.55(m, 4H)
실시예
2.
1-(((1(R)-(3-(2-(7-
클로로
-2-
퀴놀리닐
)
에테닐
)
페닐
)-3-(2-(1-히드록시-1-
메
틸에틸)
페닐
)프로필)
티오
)
메틸
)
시클로프로판
아세트산 4-
클로로
벤질아민 염의 제조
실시예 1의 몬테루카스트 산 10g에 이소프로필알콜 200mL을 투입하고 교반하였다. 실온에서 4-클로로 벤질아민 2.5g을 투입하고 교반하였다. 결정이 생성되면 50℃로 승온하여 교반하면서 노르말 헥산 100mL을 적가하였다. 50℃에서 3시간 동안 교반하고 실온으로 서서히 냉각하고 추가적으로 3시간 동안 교반하고 여과하였다.
50℃에서 12시간 동안 진공 건조하여 10.8g (수율 87%, 순도 98.5%, HPLC 파장 238nm, Phenyl column, 4.6X250mm, 이동상 A: 0.1% TFA in water, B: 0.1% TFA in ACN, 20분 동안 유속 1.5mL/min로 6:4에서 1:9로 흘림)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.10(d, 1H), 8.02(d, 1H), 7.72~7.61(m, 4H), 7.46~7.07(m, 13H), 4.01(t, 1H), 3.84(s, 2H), 3.21~3.13(m, 1H), 2.94~2.84(m, 1H), 2.64(d, 1H), 2.49~2.14(m, 5H), 1.60(d, 6H), 0.55~0.40(m, 4H)
실시예
3.
1-(((1(R)-(3-(2-(7-
클로로
-2-
퀴놀리닐
)
에테닐
)
페닐
)-3-(2-(1-히드록시-1-
메
틸에틸)
페닐
)프로필)
티오
)
메틸
)
시클로프로판
아세트산 4-
브로모
벤질아민 염의 제조
실시예 1의 몬테루카스트 산 10g에 메탄올 200mL을 투입하고 교반하였다. 실온에서 4-브로모 벤질아민 3.2g을 투입하고 1시간 동안 교반하였다. 메탄올을 감압농축하고 이소프로필알콜 100mL을 투입하고 교반하였다. 결정이 생성되면 50℃로 승온하여 교반하면서 노르말 헥산 100mL을 적가하였다. 50℃에서 3시간 동안 교반하고 실온으로 서서히 냉각하고 추가적으로 3시간 동안 교반하고 여과하였다.
50℃에서 12시간 동안 진공 건조하여 10.9g (수율 88%, 순도 98.3%, HPLC 파장 238nm, Phenyl column, 4.6X250mm, 이동상 A: 0.1% TFA in water, B: 0.1% TFA in ACN, 20분 동안 유속 1.5mL/min로 6:4에서 1:9로 흘림)로 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.13(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.79~7.61(m, 4H), 7.51~7.08(m, 13H), 4.01(t, 1H), 3.83(s, 2H), 3.22~3.14(m, 1H), 2.98~2.91(m, 1H), 2.73(d, 1H), 2.62~2.16(m, 5H), 1.63(d, 6H), 0.58~0.46(m, 4H)
실시예
4.
1-(((1(R)-(3-(2-(7-
클로로
-2-
퀴놀리닐
)
에테닐
)
페닐
)-3-(2-(1-히드록시-1-
메틸에틸
)
페닐
)프로필)
티오
)
메틸
)
시클로프로판
아세트산 4-
클로로
벤질아민 염의 제조
실시예 2의 몬테루카스트 아민염 10g에 이소프로필알콜 100mL을 투입하고 50℃로 승온하여 1시간 교반하고 노말 헥산 200mL을 적가하였다. 50℃에서 3시간 동안 교반하고 실온으로 서서히 냉각하고 0℃까지 냉각하여 추가적으로 3시간 동안 교반하고 여과하였다.
50℃에서 12시간 동안 진공 건조하여 9.3g (수율 93%, 순도 99.6%, HPLC 파장 238nm, Phenyl column, 4.6X250mm, 이동상 A: 0.1% TFA in water, B: 0.1% TFA in ACN, 20분 동안 유속 1.5mL/min로 6:4에서 1:9로 흘림)로 수득하였다.
실시예
5.
나트륨 1-(((1(R)-(3-(2-(7-
클로로
-2-
퀴놀리닐
)
에테닐
)
페닐
)-3-(2-(1-히드록시-1-
메틸에틸
)
페닐
)프로필)
티오
)
메틸
)
시클로프로판
아세테이트의 제조
실시예 4의 몬테루카스트 아민염 10g을 메틸렌 클로라이드 100mL에 녹이고 10% 아세트산을 적가하여 pH 4~4.5로 조절하고 증류수로 2회 세척하였다. 유기층을 농축하고 메탄올 100mL에 녹이고 NaOH 0.54g을 증류수 1.7mL에 녹여서 투입 하고 활성탄 1g을 넣고 1시간 교반 후 여과하였다. 용매를 감압농축하고 물 20mL에 녹여 동결건조하여 8.3g (수율 99%, 순도 99.6%, 키랄 순도 99.9% ee, HPLC 파장 238nm, Phenyl column, 4.6X250mm, 이동상 A: 0.1% TFA in water, B: 0.1% TFA in ACN, 20분 동안 유속 1.5mL/min로 6:4에서 1:9로 흘림)로 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.98(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.62~7.47(m, 4H), 7.40~6.96(m, 9H), 3.93(t, 1H), 3.19~3.33(m, 1H), 2.65~2.79(m, 1H), 2.48~2.35(m, 2H), 2.27~2.11(m, 4H), 1.55(d, 6H), 0.38~0.14(m, 4H)
실시예
6.
나트륨 1-(((1(R)-(3-(2-(7-
클로로
-2-
퀴놀리닐
)
에테닐
)
페닐
)-3-(2-(1-히드록시-1-메틸에틸)
페닐
)프로필)
티오
)
메틸
)
시클로프로판
아세테이트의 제조
실시예 3의 몬테루카스트 아민염 10g을 메틸렌 클로라이드 100mL에 녹이고 10% 아세트산을 적가하여 pH 4~4.5로 조절하고 증류수로 2회 세척하였다. 유기층을 농축하고 메탄올 100mL에 녹이고 NaOH 0.54g을 증류수 1.7mL에 녹여서 투입 하고 활성탄 1g을 넣고 1시간 교반 후 여과하였다. 용매를 감압농축하고 톨루엔 및 노르말 헵탄으로 결정화하여 8.2 g (수율 98%, 순도 99.7%, 키랄 순도 99.9% ee, HPLC 파장 238nm, Phenyl column, 4.6X250mm, 이동상 A: 0.1% TFA in water, B: 0.1% TFA in ACN, 20분 동안 유속 1.5mL/min로 6:4에서 1:9로 흘림)을 수득하였다.
비교예
1.
1-(((1(R)-(3-(2-(7-
클로로
-2-
퀴놀리닐
)
에테닐
)
페닐
)-3-(2-(1-히드록시-1-
메틸에틸
)
페닐
)프로필)
티오
)
메틸
)
시클로프로판
아세트산 α-
메틸
벤질아민 염의 제조
실시예 1의 몬테루카스트 산 10g에 에틸아세테이트 60mL을 투입하고 45℃로 교반하고 20~25℃로 냉각하였다. α-메틸 벤질아민 2g을 투입하고 1시간 동안 교반하였다. 시드를 투입하고 24시간 동안 교반하고 20~25℃ 노말 헵탄 120mL을 한 시간 동안 적가하고 추가로 24시간 동안 교반하였다.
생성된 결정을 여과하고 노말 헵탄으로 세척 후 50℃에서 12시간 동안 진공 건조하여 9.2g (수율 76%, 순도 96.7%, HPLC 파장 238nm, Phenyl column, 4.6X250mm, 이동상 A: 0.1% TFA in water, B: 0.1% TFA in ACN, 20분 동안 유속 1.5mL/min로 6:4에서 1:9로 흘림)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.10(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.61~7.73(m, 4H), 7.07~7.46(m, 14H), 4.15(q, 1H), 4.00(t, 1H), 3.14~3.19(m, 1H), 2.88~2.94(m, 1H), 2.62(d, 1H), 2.15~2.49(m, 5H), 1.60(d, 6H), 1.43(d, 3H), 0.40~0.55(m, 4H)
비교예
2.
1-(((1(R)-(3-(2-(7-
클로로
-2-
퀴놀리닐
)
에테닐
)
페닐
)-3-(2-(1-히드록시-1-
메틸에틸
)
페닐
)프로필)
티오
)
메틸
)
시클로프로판
아세트산 벤질아민 염의 제조
실시예 1의 몬테루카스트 산 10g에 에틸아세테이트 100mL을 용해하고 실온에서 벤질아민 1.9g을 투입하고 24시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 에틸아세테이트 33mL로 세척 후 40℃에서 12시간 동안 진공 건조하여 7g (수율 59%, 순도 94.5%, HPLC 파장 238nm, Phenyl column, 4.6X250mm, 이동상 A: 0.1% TFA in water, B: 0.1% TFA in ACN, 20분 동안 유속 1.5mL/min로 6:4에서 1:9로 흘림)을 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.11(d, 1H), 8.04(d, 1H), 7.61~7.78(m, 4H), 7.09~7.47(m, 14H), 4.02(t, 1H), 3.88(s, 2H), 3.15~3.22(m, 1H), 2.90~2.97(m, 1H), 2.70(d, 1H), 2.19~2.61(m, 5H), 1.61(d, 6H), 0.45~0.57(m, 4H)
비교예
3.
1-(((1(R)-(3-(2-(7-
클로로
-2-
퀴놀리닐
)
에테닐
)
페닐
)-3-(2-(1-히드록시-1-
메틸에틸
)
페닐
)프로필)
티오
)
메틸
)
시클로프로판
아세트산 4-
메톡시
벤질아민 염의 제조
실시예 1의 몬테루카스트 산 10g에 이소프로필알콜 200mL을 투입하고 교반하였다. 실온에서 4-메톡시 벤질아민 2.5g을 투입하고 교반하였다. 결정이 생성되면 50℃로 승온하여 교반하면서 노말 헥산 100mL을 적가하였다. 50℃에서 3시간 동안 교반하고 실온으로 서서히 냉각하고 추가적으로 3시간 동안 교반하고 여과하였다.
50℃에서 12시간 동안 진공 건조하여 8.6g (수율 70%, 순도 95.5%, HPLC 파장 238nm, Phenyl column, 4.6X250mm, 이동상 A: 0.1% TFA in water, B: 0.1% TFA in ACN, 20분 동안 유속 1.5mL/min로 6:4에서 1:9로 흘림)로 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.06(d, 1H), 8.01(d, 1H), 7.61~7.70(m, 4H), 7.05~7.44(m, 11H), 6.79~6.83(m, 2H), 3.98(t, 1H), 3.82(s, 2H), 3.79(s, 3H), 3.14~3.23(m, 1H), 2.80~2.90(m, 1H), 2.53(dd, 2H), 2.13~2.35(m, 4H), 1.58(d, 6H), 1.43(d, 6H), 0.35~0.53(m, 4H)
비교예
4.
1-(((1(R)-(3-(2-(7-
클로로
-2-
퀴놀리닐
)
에테닐
)
페닐
)-3-(2-(1-히드록시-1-
메틸에틸
)
페닐
)프로필)
티오
)
메틸
)
시클로프로판
아세트산
디시클로헥실아민
염의 제조
실시예 1의 몬테루카스트 산 10g에 에틸아세테이트 100mL을 투입하고 실온에서 디시클로헥실아민 3.1g을 투입하고 시드를 투입하고 1시간 동안 교반하였다. 2시간 동안 헥산 200mL을 적가하고 24시간 동안 20℃에서 방치한다.
생성된 결정을 여과하고 에틸아세테이트와 헥산(1:2) 용액으로 세척 후 40℃에서 12시간 동안 진공 건조하여 10.6g (수율 81%, 순도 97.9%, HPLC 파장 238nm, Phenyl column, 4.6X250mm, 이동상 A: 0.1% TFA in water, B: 0.1% TFA in ACN, 20분 동안 유속 1.5mL/min로 6:4에서 1:9로 흘림)로 수득하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.10(d, 1H), 8.07(d, 1H), 7.62~7.72(m, 4H), 7.08~7.50(m, 9), 3.98(t, 1H), 3.13~3.20(m, 1H), 2.13~2.90(m, 9H), 1.94~1.97(m, 4H), 1.73~1.77(m, 4H),1.59(d, 6H), 1.11~1.43(m 12H), 0.31~0.54(m, 4H)
비교예
5.
나트륨 1-(((1(R)-(3-(2-(7-
클로로
-2-
퀴놀리닐
)
에테닐
)
페닐
)-3-(2-(1-히드록시-1-메틸에틸)
페닐
)프로필)
티오
)
메틸
)
시클로프로판
아세테이트의 제조
비교예 1의 몬테루카스트 아민염 10g을 메틸렌 클로라이드 100mL에 녹이고 10% 아세트산을 적가하여 pH 4~4.5로 조절하고 증류수로 2회 세척하였다. 유기층을 농축하고 메탄올 100mL에 녹이고 NaOH 0.54g을 증류수 1.7mL에 녹여서 투입 하고 활성탄 1g을 넣고 1시간 교반 후 여과하였다. 용매를 감압농축하고 물 20mL에 녹여 동결건조하여 8.5g (수율 99%, 순도 96.7%, HPLC 파장 238nm, Phenyl column, 4.6X250mm, 이동상 A: 0.1% TFA in water, B: 0.1% TFA in ACN, 20분 동안 유속 1.5mL/min로 6:4에서 1:9로 흘림)로 수득하였다.
비교예
6.
나트륨 1-(((1(R)-(3-(2-(7-
클로로
-2-
퀴놀리닐
)
에테닐
)
페닐
)-3-(2-(1-히드록시-1-메틸에틸)
페닐
)프로필)
티오
)
메틸
)
시클로프로판
아세테이트의 제조
비교예 2의 몬테루카스트 아민염 10g을 메틸렌 클로라이드 100mL에 녹이고 10% 아세트산을 적가하여 pH 4~4.5로 조절하고 증류수로 2회 세척하였다. 유기층을 농축하고 메탄올 100mL에 녹이고 NaOH 0.54g을 증류수 1.7mL에 녹여서 투입 하고 활성탄 1g을 넣고 1시간 교반 후 여과하였다. 용매를 감압농축하고 물 20mL에 녹여 동결건조하여 8.7g (수율 99%, 순도 94.5%, HPLC 파장 238nm, Phenyl column, 4.6X250mm, 이동상 A: 0.1% TFA in water, B: 0.1% TFA in ACN, 20분 동안 유속 1.5mL/min로 6:4에서 1:9로 흘림)로 수득하였다.
비교예
7.
나트륨 1-(((1(R)-(3-(2-(7-
클로로
-2-
퀴놀리닐
)
에테닐
)
페닐
)-3-(2-(1-히드록시-1-메틸에틸)
페닐
)프로필)
티오
)
메틸
)
시클로프로판
아세테이트의 제조
비교예 3의 몬테루카스트 아민염 10g을 메틸렌 클로라이드 100mL에 녹이고 10% 아세트산을 적가하여 pH 4~4.5로 조절하고 증류수로 2회 세척하였다. 유기층을 농축하고 메탄올 100mL에 녹이고 NaOH 0.54g을 증류수 1.7mL에 녹여서 투입 하고 활성탄 1g을 넣고 1시간 교반 후 여과하였다. 용매를 감압농축하고 물 20mL에 녹여 동결건조하여 8.3g (수율 99%, 순도 95.5, HPLC 파장 238nm, Phenyl column, 4.6X250mm, 이동상 A: 0.1% TFA in water, B: 0.1% TFA in ACN, 20분 동안 유속 1.5mL/min로 6:4에서 1:9로 흘림)로 수득하였다.
비교예
8.
나트륨 1-(((1(R)-(3-(2-(7-
클로로
-2-
퀴놀리닐
)
에테닐
)
페닐
)-3-(2-(1-히드록시-1-메틸에틸)
페닐
)프로필)
티오
)
메틸
)
시클로프로판
아세테이트의 제조
비교예 4의 몬테루카스트 아민염 10g을 메틸렌 클로라이드 100mL에 녹이고 10% 아세트산을 적가하여 pH 4~4.5로 조절하고 증류수로 2회 세척하였다. 유기층을 농축하고 메탄올 100mL에 녹이고 NaOH 0.54g을 증류수 1.7mL에 녹여서 투입 하고 활성탄 1g을 넣고 1시간 교반 후 여과하였다. 용매를 감압농축하고 물 20mL에 녹여 동결건조하여 7.8g (수율 99%, 순도 97.9, HPLC 파장 238nm, Phenyl column, 4.6X250mm, 이동상 A: 0.1% TFA in water, B: 0.1% TFA in ACN, 20분 동안 유속 1.5mL/min로 6:4에서 1:9로 흘림)로 수득하였다.
실시예 및 비교예의 실험 결과를 정리하면 다음 표 1과 같다.
| 몬테루카스트 산 또는 염 | 수율(%) | 순도(%) | |
| 실시예 1 | 몬테루카스트 산 | 95 | 91.6 |
| 실시예 2 | 4-클로로 벤질아민염 | 87 | 98.5 |
| 실시예 3 | 4-브로모 벤질아민염 | 88 | 98.3 |
| 실시예 4 | 4-클로로 벤질아민염 | 93 | 99.6 |
| 실시예 5 | 몬테루카스트 나트륨염 | 99 | 99.6 |
| 실시예 6 | 몬테루카스트 나트륨염 | 98 | 99.7 |
| 비교예 1 | α-메틸 벤질아민 염 | 76 | 96.7 |
| 비교예 2 | 벤질아민 염 | 59 | 94.5 |
| 비교예 3 | 4-메톡시 벤질아민염 | 70 | 95.5 |
| 비교예 4 | 디시클로헥실 아민염 | 81 | 97.9 |
| 비교예 5 | 몬테루카스트 나트륨염 | 99 | 96.7 |
| 비교예 6 | 몬테루카스트 나트륨염 | 99 | 94.5 |
| 비교예 7 | 몬테루카스트 나트륨염 | 99 | 95.5 |
| 비교예 8 | 몬테루카스트 나트륨염 | 99 | 97.9 |
상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 아민염의 수율 및 순도에 있어서, 4-할로 벤질아민염을 사용한 실시예 2 내지 4는 다른 아민염을 사용한 비교예 1 내지 4의 수율(59% 내지 81%) 및 순도(94.5% 내지 97.9%)에 비해 훨씬 우수함을 알 수 있다.
또한 몬테루카스트 나트륨염의 수율에 있어서, 상기 표 1에는 실시예 5, 6 및 비교예 5 내지 8의 수율이 90% 이상으로 나타났다. 그러나 아민염의 수율을 고려할 경우에는 실시예 5의 방법으로 제조된 나트륨염의 수율은 92.07%이고 실시예 6은 수율이 86.24%로 나타났다. 비교예 5 내지 8에도 아민염의 수율을 고려할 경우에는 수율이 58.41% 내지 80.19%으로 나타나는바, 본원발명의 수율이 현저히 높다는 점을 알 수 있다. 뿐만 아니라 실시예 5 및 6은 순도가 99.6% 이상인바, 비교예 5 내지 8에 비해 고순도의 몬테루카스트 나트륨염을 제조하였음을 알 수 있다.
Claims (14)
- 하기 화학식 2로 표시되는 몬테루카스트 4-할로 벤질아민염:
[화학식 2]
상기 화학식 2에서,
X는 F, Cl, Br 또는 I 이다.
- 하기 화학식 3의 화합물 및 4-할로 벤질아민을 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 2의 몬테루카스트 4-할로 벤질아민염의 제조 방법:
[화학식 2]
[화학식 3]
상기 화학식 2에서,
X는 F, Cl, Br 또는 I 이다.
- a) 하기 화학식 5의 화합물을 메탄설포닐 클로라이드와 반응시킨 후 하기 화학식 4의 화합물과 반응시키고 염기로 처리하여 하기 화학식 3의 화합물을 얻는 단계; 및
b) 얻어진 하기 화학식 3의 화합물 및 4-할로 벤질아민을 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 2의 몬테루카스트 4-할로 벤질아민염의 제조 방법:
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
상기 화학식 2 에서,
X는 F, Cl, Br 또는 I이다.
- 제3항에 있어서,
단계 a는 화학식 5의 화합물을 메탄설포닐 클로라이드와 반응시킨 후 화학식 4의 화합물과 반응시키고 추가 수득 공정 없이 염기로 처리하여 화학식 3의 화합물을 얻는 단계인 것을 특징으로 하는, 화학식 2의 몬테루카스트 4-할로 벤질아민염의 제조 방법.
- 제3항에 있어서,
상기 단계 a에서 화학식 4의 화합물과 반응시키는 것은 세슘카보네이트, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화포타슘, 포타슘카보네이트 및 소듐카보네이트로 구성되는 군으로부터 선택된 1 이상의 염기에서 수행하는 것을 특징으로 하는, 화학식 2의 몬테루카스트 4-할로 벤질아민염의 제조 방법.
- 제3항에 있어서,
상기 단계 a에서 화학식 4의 화합물과 반응시키는 것은 세슘카보네이트에서 수행하는 것을 특징으로 하는, 화학식 2의 몬테루카스트 4-할로 벤질아민염의 제조 방법.
- 제2항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
화학식 3의 화합물 및 4-할로 벤질아민을 반응시키는 단계는, 에탄올, 이소프로필 알코올, 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 테트라히드로퓨란, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 및 헵탄으로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 용매에서 수행하는 것을 특징으로 하는, 화학식 2의 몬테루카스트 4-할로 벤질아민염의 제조 방법.
- 1) 하기 화학식 3의 화합물 및 4-할로 벤질아민을 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 얻는 단계; 및
2) 얻어진 하기 화학식 2의 화합물을 산으로 처리한 후 나트륨을 붙이는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 몬테루카스트 나트륨염의 제조 방법:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
상기 화학식 2에서,
X는 F, Cl, Br 또는 I 이다.
- a) 하기 화학식 5의 화합물을 메탄설포닐 클로라이드와 반응시킨 후 하기 화학식 4의 화합물과 반응시키고 염기로 처리하여 하기 화학식 3의 화합물을 얻는 단계;
b) 얻어진 하기 화학식 3의 화합물 및 4-할로 벤질아민을 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 얻는 단계; 및
c) 얻어진 하기 화학식 2의 화합물을 산으로 처리한 후 나트륨을 붙이는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 몬테루카스트 나트륨염의 제조 방법:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
상기 화학식 2 에서,
X는 F, Cl, Br 또는 I이다.
- 제9항에 있어서,
단계 a는 화학식 5의 화합물을 메탄설포닐 클로라이드와 반응시킨 후 화학식 4의 화합물과 반응시키고 추가 수득 공정 없이 염기로 처리하여 화학식 3의 화합물을 얻는 단계인 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 몬테루카스트 나트륨염의 제조 방법.
- 제9항에 있어서,
상기 단계 a에서 화학식 4의 화합물과 반응시키는 것은 세슘카보네이트, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화포타슘, 포타슘카보네이트 및 소듐카보네이트로 구성되는 군으로부터 선택된 1 이상의 염기에서 수행하는 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 몬테루카스트 나트륨염의 제조 방법.
- 제9항에 있어서,
상기 단계 a에서 화학식 4의 화합물과 반응시키는 것은 세슘카보네이트에서 수행하는 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 몬테루카스트 나트륨염의 제조 방법.
- 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
화학식 3의 화합물 및 4-할로 벤질아민을 반응시켜 화학식 2의 화합물을 얻는 단계는, 에탄올, 이소프로필 알코올, 아세톤, 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 테트라히드로퓨란, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 톨루엔, 크실렌, 헥산, 시클로헥산 및 헵탄으로 구성된 군으로부터 선택된 1 이상의 용매에서 수행하는 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 몬테루카스트 나트륨염의 제조 방법.
- 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
나트륨을 붙이는 단계는 수산화나트륨, 메톡시화나트륨 및 tert-부톡시화나트륨으로 구성되는 군으로부터 선택된 1 이상을 첨가하는 것을 특징으로 하는, 화학식 1의 몬테루카스트 나트륨염의 제조 방법.
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