JP5745050B2 - 新規モンテルカスト4−ハロベンジルアミン塩およびこれを用いたモンテルカストナトリウム塩の製造方法 - Google Patents
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Description
複雑な生成方法のために、モンテルカストナトリウム塩の合成において、低い収率および難しい生成プロセスが常に問題となっていた。
本発明の別の目的は、新規モンテルカスト4−ハロベンジルアミン塩を用いて、モンテルカストナトリウム塩を製造するための方法を提供することである。
a)以下の式5で表される化合物を、メタンスルホニルクロリドと反応させ、そして、式4で表される化合物と反応させ、次いで塩基処理を行うことにより、式3で表される化合物を得る、
b)式3で表される得られた化合物を、4−ハロベンジルアミンと反応することによって式2で表される化合物を得る
本発明のモンテルカスト4−ハロベンジルアミン塩の製造方法において、工程a)は、好ましくは、追加の取得プロセスなく、式5で表される化合物をメタンスルホニルクロリドと反応し、そして、式4で表される化合物と反応し、次いで塩基処理を行って式3で表される化合物を得る。
1)以下の式3で表される化合物を4−ハロベンジルアミンと反応させて、以下の式2で表される化合物を得る;
2)得られた式2で表される化合物を酸と反応させ、ナトリウムを付加する、
a)以下の式5で表される化合物をメタンスルホニルクロリドと反応し、そして以下の式4で表される化合物と反応し、次いで塩基処理をすることにより、以下の式3で表される化合物を得る;
b)式3で表される得られた化合物を4−ハロベンジルアミンと反応し、以下の式2で表される化合物を得る、
c)得られた式2で表される化合物を酸で処理し、ナトリウムを付加する。
本発明の、モンテルカストナトリウム塩の製造方法において、工程a)は、好ましくは、追加の取得プロセスなく、式5で表される化合物をメタンスルホニルクロリドと反応し、そして式4で表される化合物と反応し、次いで塩基処理を行うことにより、式3で表される化合物を得る。
本発明のモンテルカストナトリウム塩の製造方法において、ナトリウムを付加する工程において、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、およびナトリウムtert−ブトキシドからなる群から選択される少なくとも1つを好ましくは添加する。
本発明において、4−ハロベンジルアミンおよび式3で表されるモンテルカスト酸を介することにより、新規モンテルカスト4−ハロベンジルアミン塩を88%以上の高収率、および98.3%以上の高純度で合成することができる。また、新規モンテルカスト4−ハロベンジルアミン塩を介して、モンテルカストナトリウム塩を98%以上の高収率および99.6%以上の高純度で、大量生産することができる。さらに、本発明のモンテルカストナトリウム塩の製造方法において、製造プロセスを単純化し、製造時間を減少し、溶媒の量を減少するために、連続プロセスを用いる。これは、効率的で経済的な大量生産方法を提供する。
[図面の説明]
上述のおよび他の本発明の目的、特徴および利点は、添付の図面と合わせて、以下の詳細な説明から、より明確になる:
本発明において、モンテルカスト酸は、反応スキーム3を介して合成され得、そして最終的に、モンテルカストナトリウム塩は、反応スキーム5の方法にしたがって合成され得る。
上述の様に得られたモンテルカストアミン塩を、以下の反応スキーム5に記載される方法にしたがって、凍結乾燥または沈殿‐結晶に供し、98%の収率、99.5%の純度、99.9%ee以上の光学純度でモンテルカストナトリウム塩を提供する。
(粉末X線回折データは、rpmメーターおよび固体検出器を備えたD/max-2500V/PC (Rigaku)を用いて、2°〜50°(回折角:2θ)の分析範囲内で、当該技術分野において既知の方法にしたがって、得た。
DSCは、DSC 200 F3 (NETZSCH)を用いて、加熱速度1℃/分、25℃〜200℃の温度範囲内で測定した。)
例1
1−(((1(R)−(3−(2−(7−クロロ−2−キノリニル)エテニル)フェニル)−3−(2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸(モンテルカスト酸)の調製
結果として得られた生成物を、−15℃で冷却し、3.55mLのメタンスルホニルクロリドをこれに添加した。−15℃において、15.2mLのジイソプロピルエチルアミンをこれに滴下し、そして1時間の間撹拌を行った。
1−(((1(R)−(3−(2−(7−クロロ−2−キノリニル)エテニル)フェニル)−3−(2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸4−クロロベンジルアミン塩の調製
50℃で12時間の真空乾燥を介し、10.8gのモンテルカスト4−クロロベンジルアミン塩を得た(収率:87%、純度:98.5%、HPLC波長:238nm、フェニルカラム、4.6×250mm、移動相A:水中の0.1%TFA、B:ACN中の0.1%TFA、1.5mL/分の流量で、20分間6:4〜1:9で流す)。
1−(((1(R)−(3−(2−(7−クロロ−2−キノリニル)エテニル)フェニル)−3−(2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸4−ブロモベンジルアミン塩の調製
50℃で12時間の真空乾燥の後、10.9gのモンテルカスト4−ブロモベンジルアミン塩を得た(収率:88%、純度:98.3%、HPLC波長:238nm、フェニルカラム、4.6×250mm、移動相A:水中の0.1%TFA、B:ACN中の0.1%TFA、1.5mL/分の流量で、20分間6:4〜1:9で流す)。
1−(((1(R)−(3−(2−(7−クロロ−2−キノリニル)エテニル)フェニル)−3−(2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸4−クロロベンジルアミン塩の調製
50℃で12時間の真空乾燥を介して、9.3gのモンテルカスト4−クロロベンジルアミン塩を得た(収率:93%、純度:99.6%、HPLC波長:238nm、フェニルカラム、4.6×250mm、移動相A:水中の0.1%TFA、B:ACN中の0.1%TFA、1.5mL/分の流量で、20分間6:4〜1:9で流す)。
ナトリウム1−(((1(R)−(3−(2−(7−クロロ−2−キノリニル)エテニル)フェニル)−3−(2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパンアセテートの調製
ナトリウム1−(((1(R)−(3−(2−(7−クロロ−2−キノリニル)エテニル)フェニル)−3−(2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパンアセテートの調製
1−(((1(R)−(3−(2−(7−クロロ−2−キノリニル)エテニル)フェニル)−3−(2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸α−メチルベンジルアミン塩の調製
製造した結晶を濾過し、ノルマルヘプタンで洗浄し、50℃で12時間真空乾燥し、9.2gのモンテルカストアミン塩を得た(収率:76%、純度:96.7%、HPLC波長:238nm、フェニルカラム、4.6×250mm、移動相A:水中の0.1%TFA、B:ACN中の0.1%TFA、1.5mL/分の流量で、20分間6:4〜1:9で流す)。
1−(((1(R)−(3−(2−(7−クロロ−2−キノリニル)エテニル)フェニル)−3−(2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸ベンジルアミン塩の調製
1−(((1(R)−(3−(2−(7−クロロ−2−キノリニル)エテニル)フェニル)−3−(2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸4−メトキシベンジルアミン塩の調製
50℃で12時間の真空乾燥を介して、8.6gのモンテルカスト4−メトキシベンジルアミン塩を得た(収率:70%、純度:95.5%、HPLC波長:238nm、フェニルカラム、4.6×250mm、移動相A:水中の0.1%TFA、B:ACN中の0.1%TFA、1.5mL/分の流量で、20分間6:4〜1:9で流す)。
1−(((1(R)−(3−(2−(7−クロロ−2−キノリニル)エテニル)フェニル)−3−(2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸ジシクロヘキシルアミン塩の調製
製造した結晶を濾過し、エチルアセテート/ヘキサン(1:2)溶液で洗浄し、40℃で12時間真空乾燥し、10.6gのモンテルカストアミン塩を得た(収率:81%、純度:97.9%、HPLC波長:238nm、フェニルカラム、4.6×250mm、移動相A:水中の0.1%TFA、B:ACN中の0.1%TFA、1.5mL/分の流量で、20分間6:4〜1:9で流す)。
1−(((1(R)−(3−(2−(7−クロロ−2−キノリニル)エテニル)フェニル)−3−(2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパンアセテートの調製
ナトリウム1−(((1(R)−(3−(2−(7−クロロ−2−キノリニル)エテニル)フェニル)−3−(2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパンアセテートの調製
ナトリウム1−(((1(R)−(3−(2−(7−クロロ−2−キノリニル)エテニル)フェニル)−3−(2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパンアセテートの調製
ナトリウム1−(((1(R)−(3−(2−(7−クロロ−2−キノリニル)エテニル)フェニル)−3−(2−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパンアセテートの調製
したがって、本発明のナトリウム塩は、顕著に高い収率を示したと判断することができる。さらにまた、例5および6から調製したモンテルカストナトリウム塩は、比較例5〜8のそれと比較して、高い純度(99.6%以上)を示した。
Claims (14)
- 工程a)が、追加の取得プロセスなく、式5で表される化合物をメタンスルホニルクロリドと反応させ、そして式4で表される化合物と反応させ、次いで塩基処理を行うことにより、式3で表される化合物を得ることである、請求項3に記載の方法。
- 工程a)において、式4で表される化合物との反応を、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、および炭酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも1つの塩基を添加することによって行う、請求項3に記載の方法。
- 工程a)において、式4で表される化合物との反応を、炭酸セシウムを添加することによって行う、請求項3に記載の方法。
- 式3で表される化合物を4−ハロベンジルアミンと塩生成反応させる工程を、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、アセトニトリル、エチルアセテート、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、およびヘプタンからなる群から選択される少なくとも1つの溶媒において行う、請求項2〜6のいずれか一項に記載に方法。
- 工程a)が、追加の取得プロセスなく、式5で表される化合物をメタンスルホニルクロリドと反応させ、そして式4で表される化合物と反応させ、次いで塩基処理を行うことにより、式3で表される化合物を得ることである、請求項9に記載の方法。
- 工程a)において、式4で表される化合物との反応を、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、および炭酸ナトリウムからなる群から選択される少なくとも1つの塩基を添加することによって行う、請求項9に記載の方法。
- 工程a)において、式4で表される化合物との反応を、炭酸セシウムを添加することによって行う、請求項9に記載の方法。
- 式2で表される化合物を得る工程を、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン、アセトニトリル、エチルアセテート、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、およびヘプタンからなる群から選択される少なくとも1つの溶媒において、式3で表される化合物を4−ハロベンジルアミンと塩生成反応させることにより行う、請求項8〜12のいずれか一項に記載に方法。
- ナトリウムを付加する工程において、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、およびナトリウムtert−ブトキシドからなる群から選択される少なくとも1つを添加する、請求項8〜12のいずれか一項に記載の方法。
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