KR20130041664A - 고순도 몬테루카스트 나트륨 염의 제조 방법 - Google Patents

고순도 몬테루카스트 나트륨 염의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 몬테루카스트 나트륨 염을 합성하는 과정을 포함하는 약제 전(前)공정 및 상기 합성된 몬테루카스트 나트륨 염을 제형화하는 과정을 포함하는 약제 후(後)공정 중 적어도 하나의 공정을 몬테루카스트 나트륨 염의 광분해가 적은 영역의 파장을 조사하는 광원이 설치된 분위기에서 수행하는 것을 특징으로 하는 약제의 제조방법을 제공하는 것에 있다.
Figure pat00018
(1)

Description

고순도 몬테루카스트 나트륨 염의 제조 방법 {Process for Preparation of Highly Pure Montelukast Sodium}
본 발명은 고순도 몬테루카스트 나트륨 염의 제조방법으로서, 더욱 상세하게는, 몬테루카스트 나트륨 염을 합성하는 과정을 포함하는 약제 전(前)공정 및 상기 합성된 몬테루카스트 나트륨 염을 제형화하는 과정을 포함하는 약제 후(後)공정 중 적어도 하나의 공정을 몬테루카스트 나트륨 염의 광분해가 적은 영역의 파장을 조사하는 광원이 설치된 분위기에서 수행하는 것을 특징으로 하는 약제의 제조방법 관한 것이다.
몬테루카스트 나트륨 염은 현재 천식, 알레르기성 비염 증상 치료 등에 널리 처방되고 있는 싱귤레어TM(SingulairTM, 한국MSD 판매)의 약효를 나타내는 물질로서, 약리학적으로는 류코트리엔 수용체 길항제로 알려져 있다. 생체내에서 아라키돈산의 대사 작용에 의해 생성되는 류코트리엔에는 LTB4, LTC4, LTD4, LTE4가 있으며, 그 중에서 LTC4, LTD4, LTE4는 시스테이닐류코트리엔(CysLTs)으로, 기도 근육 및 평활근 수축, 기관지 점액분비 촉진 등과 같은 약리효과를 나타내어 임상적으로 중요하다.
이러한 몬테루카스트 나트륨 염은 흡수성의 흰색 및 미색분말로 에탄올, 메탄올 및 물에는 잘 녹고 아세토니트릴에는 거의 녹지 않는 물리화학적 성질을 가지고 있다.
또한, 몬테루카스트 나트륨을 녹여 실험용 샘플을 만든 후 자외선-가시광선 분광 광도계(UV-VIS Spectrophotometer, Shimadzu사 제품)를 사용하여 200 ~ 800 nm 파장 범위에 걸쳐 흡광도를 분석한 결과, 도 1에서 나타내는 바와 같이, 스펙트럼은 211.0, 283.5, 327.5, 344.5, 359.0 nm에서 전이에 의한 최대 피크 다섯개를 보여주고 있다. 이는 몬테루카스트 나트륨 염이 결합으로 연결된 컨쥬게이션(conjugation) 구조를 갖는 방향성 탄화수소임을 보여주며 하나의 퀴놀린(quinoline)과 두개의 페닐을 갖는 구조와 잘 부합된다.
화학 구조적으로 컨쥬게이션 되어 있는 불포화 탄소 결합을 가진 화합물은 빛에 민감한 화합물로서, 용액 및 고체상에서 취급 시, 빛을 차단하여 신중하게 관리해야 한다. 일반적으로 용액 및 고체 상태에서 몬테루카스트 나트륨 염이 빛에 노출되게 되면, 주요 광분해(photodegradation) 부산물로 하기 화학식 2의 Cis-이성질체가 생성되고, 그 외 하기 화학식 3 및 화학식 4 의 광분해 부산물들도 생성되는 것으로 알려져 있다.
Figure pat00001
(2)
Figure pat00002
(3)
Figure pat00003
(4)
한편, 고체 상의 몬테루카스트 나트륨 염을 1 주일 정도 햇빛에 노출시키면 20% 정도 순도가 감소되고, 포장되지 않은 몬테루카스트 나트륨 염을 포함하는 츄잉정의 경우, 3 주일 정도 햇빛에 노출시키면, 주요 광분해 부산물로 상기 화학식 4의 술폭사이드가 약 10% 생성되어 순도가 감소되는 것으로 알려져 있다.
이렇게 빛에 노출되어 상기 화학식 2, 화학식 3 및 화학식 4의 불순물이 일단 생성되면, 통상적인 정제 방법으로는 제거가 매우 어려워서, 고순도의 몬테루카스 나트륨 염을 제조하기가 어렵다.
따라서, 고순도의 몬테루카스 나트륨 염을 제조하기 위해서는 빛이 조사되지 않는 환경에서 다루는 것이 앞에서 언급된 광분해 부산물들의 생성을 억제할 수 있어 바람직하다.
그러나, 산업안전보건법 규정에 따르면 작업 환경에서의 조도는 보통 작업장의 경우, 150 룩스(Lux) 이상으로 권장하고 있어, 암실에서의 제조 작업은 작업자의 안전상 허용될 수 있는 것이 아니다. 한편, 암실에서 자동화 설비를 사용함으로써 제조작업이 가능할 수 있지만, 비용적인 측면 등 여러 가지 면에서 현실적이지 않다.
따라서, 산업안전보건법에서 추천되는 조도 이상의 분위기에서 광분해에 의해 발생되는 불순물의 생성을 최소화할 수 있는 기술에 대한 필요성이 높은 실정이다.
본 발명은 상기와 같은 종래기술의 문제점과 과거로부터 요청되어온 기술적 과제를 해결하는 것을 목적으로 한다.
본 출원의 발명자들은 심도 있는 연구와 다양한 실험을 거듭한 끝에, 이후 설명하는 바와 같이, 몬테루카스트 나트륨 염이 특정 파장 영역의 빛은 거의 흡수하지 않음을 발견하고, 10 룩스 이하의 암실에서의 작업 또는 조명기구를 필터로 덮는 등의 별도 물리적 조치 없이 산업안전보건법에서 추천되는 작업 면의 조도 이상의 밝기를 유지함으로써, 작업자가 안전한 환경에서 작업할 수 있게 하고, 동시에 앞서 설명한 바와 같은 불순물인 광분해 부산물들의 생성을 억제하여 높은 순도의 몬테루카스트 나트륨 염을 공업적으로 제조하는 방법을 확립할 수 있음을 발견하였다. 본 발명은 이러한 발견을 기반으로 완성되었다.
구체적으로, 본 발명에 따른 약제의 제조방법은, 하기 화학식 1의 몬테루카스트 나트륨 염을 합성하는 과정을 포함하는 약제 전(前)공정 및 상기 합성된 몬테루카스트 나트륨 염을 제형화하는 과정을 포함하는 약제 후(後)공정 중 적어도 하나의 공정을 몬테루카스트 나트륨 염의 광분해가 적은 영역의 파장을 조사하는 광원이 설치된 분위기에서 수행하는 것을 포함한다.
Figure pat00004
(1)
따라서, 본 발명에 따르면, 몬테루카스트 나트륨 염의 약제 전공정 및/또는 약제 후공정을 광분해가 적은 영역의 파장을 조사하는 광원이 설치된 분위기에서 수행함으로써, 약제 제조 공정을 충분한 조명하에서 진행하여 작업자가 안전한 환경에서 작업할 수 있게 할 뿐만 아니라, 몬테루카스트 나트륨 염이 높은 순도로 포함된 약제를 제조할 수 있다.
그 중에서도, 합성된 몬테루카스트 나트륨 염을 사용하여 제형화하는 과정을 포함하는 약제 후공정에서 작업자의 참여가 많고 빛에 노출될 가능성이 높으므로, 상기 정의한 바와 같은 분위기에서 약제 후공정을 수행하는 것이 더욱 바람직하다.
상기 약제 전공정에서 몬테루카스트 나트륨 염은 다양한 방법으로 제조될 수 있다.
하나의 바람직한 예에서, 몬테루카스트 나트륨 염은,
(i) 하기 화학식 5의 메탄술포닐 화합물과 하기 화학식 6의 화합물을 헥사메틸디실란알칼리금속염 존재 하에 커플링 반응시킨 후, 알칼리 금속 염기를 추가로 투입하고 가열하여 가수분해시킴으로써 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계;
Figure pat00005
(5)
Figure pat00006
(6)
Figure pat00007
(7)
(ii) 상기 화학식 7의 화합물을 4-tert-부틸시클로헥실아민과 반응시킨 후 정제하여 하기 화학식 8의 아민염을 제조하는 단계; 및
Figure pat00008
(8)
(iii) 상기 화학식 8의 아민염을 나트륨 염으로 변환시키는 단계;
를 포함하는 과정에 의해 합성될 수 있다.
구체적으로, 상기 화학식 1의 몬테루카스트 나트륨 염은 하기 반응식에서와 같이, 하기 화학식 A의 화합물을 메탄술포닐 클로리드, 벤질 술포네이트 및 메실레이트 등의 화합물로 술폰화시킴으로써, 상기 화학식 5의 메탄술포닐 화합물을 제조하고, 이러한 메탄술포닐 화합물과 상기 화학식 6의 화합물을 사용하여 커플링 반응 및 가수분해 반응 등 일련의 반응을 수행함으로써 제조될 수 있다.
Figure pat00009
이러한 몬테루카스트 나트륨 염의 제조방법은 헥사메틸디실란알칼리금속염을 사용하여 커플링 반응과 가수분해 반응을 간소화시킬 수 있고, 4-tert-부틸시클로헥실아민을 사용하여 정제 과정의 효율성을 높일 수 있다.
본 발명에서 상기 약제 후공정은, 예를 들어, 약제 조성물을 통상적인 혼합, 용해, 과립화, 당제-제조, 분말화, 에멀션화, 캡슐화, 트래핑, 동결건조 과정 등의 수단에 의해, 공지 방식으로 수행할 수 있다.
따라서, 약제학적으로 사용될 수 있는 제형으로의 활성 화합물의 처리를 용이하게 하는 부형제들 또는 보조제들을 포함하는 것으로 구성되어 있는 하나 또는 그 이상의 약리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상적인 방법으로 제조될 수도 있다.
상기 "약제 조성물(pharmaceutical composition)"이란 몬테루카스트 나트륨 염과 희석제 또는 담체와 같은 다른 화학 성분들의 혼합물을 의미한다. 약제 조성물은 생물체내로 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술들이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 및 국소 투여 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
경구 투여를 위해서, 당업계에서 공지된 약리학적으로 허용되는 담체들을 활성 화합물과 조합함으로써 용이하게 제형될 수 있다. 이러한 담체들은 몬테루카스트 나트륨 염이 정제, 알약, 당제, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화될 수 있도록 하여 준다. 특히, 정제, 츄정, 과립 및 OTF (Oral Thin Film)로 제형화 되는 것이 바람직하다.
경구 사용을 위한 약제 준비는 몬테루카스트 나트륨 염과 하나 또는 둘 이상의 부형제를 혼합하고, 경우에 따라서는 이러한 혼합물을 분쇄하고, 필요하다면 적절한 보조제를 투과한 이후 과립의 혼합물을 처리하여 정제 또는 당제 코어를 얻을 수 있다. 적절한 부형제들은 락토스, 수크로즈, 만니톨, 또는 소르비톨과 같은 필러; 옥수수 녹말, 밀녹말, 쌀 녹말, 감자 녹말, 겔라틴, 검 트래거켄스, 메틸 셀룰로우즈, 히드록시프로필메틸-셀룰로우즈, 소듐 카르복시메틸 셀룰로우즈, 및/또는 폴리비닐피롤리돈(PVP)와 같은 셀룰루오즈계 물질 등이다. 필요하다면, 가교 폴리비닐 피롤리돈, 우뭇가사리, 또는 알긴산 또는 알긴산 나트륨과 같은 그것의 염 등의 디스인터그레이팅 에이전트와 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 결합제 등과 같은 담체가 첨가될 수도 있다.
경구에 사용될 수 있는 제약 준비물은, 겔라틴 및 글리콜 또는 소르비톨과 같은 가소제로 만들어진 부드러운 밀봉 캡슐뿐만 아니라, 겔라틴으로 만들어진 밀어 고정하는 캡슐을 포함할 수도 있다. 밀어 고정하는 캡슐은 락토오스와 같은 필러, 녹말과 같은 바인더, 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 활제와의 혼합물로서, 활성 성분들을 포함할 수도 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물들은 지방산, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 용체에 용해 또는 분산될 수도 있다. 또한, 안정화제가 포함될 수도 있다. 경구 투여를 위한 모든 조제들은 그러한 투여에 적합한 함량으로 되어 있어야 한다.
상기 OTF는 구강 속용 필름 조성물을 기반으로 하고 있고 이는 수용성 고분자를 포함한다.
상기 수용성 고분자는 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐알콜, 폴리아크릴산, 메틸메타크릴레이트 공중합체, 카르복시비닐 중합체, 폴리에틸렌글리콜, 풀루란, 젤라틴, 펙틴, 알긴산, 알긴산 나트륨, 카라기난, 변성 전분, 카제인, 유장단백 분리물, 콩단백 분리물, 제인, 레반, 엘시난, 글루텐, 아카시아검, 카라기난, 아라비아 검, 구아 검, 로커스트빈 검, 잔탄 검, 겔란 검 및 아가로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 수용성 고분자일 수 있다.
이러한 수용성 고분자는 OTF 전체 중량 대비, 예를 들어, 50~90 중량%(w/w)로 함유될 수 있다.
한편, 본 발명자들은 합성된 몬테루카스트 나트륨 염을 메탄올 용매에 녹여 200 ~ 800 nm의 파장 영역에서 흡광도 스펙트럼을 측정하였고, 그 결과, 자외선 영역에서 최대 흡광도를 보이지만, 400 ~800 nm 파장 영역의 빛은 거의 흡수를 하지 않는다는 결과를 얻을 수 있었다.
따라서, 몬테루카스트 나트륨 염의 광분해가 적은 영역의 파장을 조사하는 광원은 바람직하게는 400 ~ 800 nm의 파장을 가진 광원일 수 있다.
이러한 파장 영역을 가지는 광원은, 예를 들어, 나트륨등, 네온등, 발광 다이오드(LED) 등을 들 수 있지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
이후 설명하는 실험에서 확인할 수 있는 바와 같이, 상기 광원들을 각각 사용하여 메탄올에 녹인 몬테루카스트 나트륨 용액에 동일한 조건에서 조사시킨 후 고압 액체 크로마토그래피를 사용하여 광분해 부산물인 화학식 2의 Cis-이성질체과 화학식 4의 술폭사이드 불순물의 시간에 따른 생성량을 분석함으로써, 광원 종류에 따른 몬테루카스트 나트륨 용액의 광안정성을 확인한 결과, 백색 LED에서 몬테루카스트 나트륨의 순도가 높았다.
따라서, 상기 광원으로는 바람직하게는 발광 다이오드(LED)가 사용될 수 있고, 더욱 바람직하게는 청색 LED, 황색 LED, 백색 LED 등이 사용될 수 있으며, 특히 바람직하게는 백색 LED가 사용될 수 있다.
본 발명에서 상기 분위기에는 하나의 광원이 사용될 수도 있고 둘 이상의 광원들의 조합이 사용될 수도 있다.
본 발명은 또한 상기 방법으로 제조된 것을 특징으로 하는 천식치료용 약제를 제공한다.
활성 성분을 사용하여 천식치료용 약제를 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있고, 본 발명의 약제 역시 그에 상응하므로, 본 명세서에서는 그에 관한 자세한 설명을 생략한다.
이상 설명한 바와 같이, 본 발명에 따르면, 약제 제조 공정을 충분한 조명하에서 진행하여 작업자가 안전한 환경에서 작업할 수 있게 할 뿐만 아니라, 몬테루카스트 나트륨 염이 높은 순도로 포함된 약제를 제조할 수 있다.
도 1은 몬테루카스트 나트륨 염의 흡광도 스펙트럼의 그래프이다.
이하, 본 발명의 실시예 및 비교예를 통해 설명하지만, 본 발명이 이러한 실시예로 한정되어 해석되는 것은 아니다.
[비교예 1]
광원 종류 및 시간에 따른 Cis -이성질체 불순물 생성량
몬테루카스트 나트륨 50 mg을 메탄올 18 ml에 녹인 후 하기 표 1에서와 같이 광원을 바꾸면서 시간에 따른 Cis-이성질체의 양을 고압 액체 크로마토그래피를 사용하여 분석하였고, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 이때, 시료로 사용된 몬테루카스트 나트륨은 분석 결과 0.25%의 Cis-이성질체를 포함하고 있었다.
[표 1]
Figure pat00010
상기 표 1에서 보는 바와 같이, 나트륨등에서 비교적 Cis-이성질체 생성량이 적었고 텅스텐등, 햇빛 순으로 생성량이 많은 결과를 보여주고 있다.
[실시예 1]
LED 종류에 따른 광분해 부산물 생성량
몬테루카스트 나트륨 100 mg을 메탄올 10 ml에 녹인 후 시료와의 거리 40 cm, 조도 150 ~ 250 룩스로 하여, 형광등, 청색 LED, 황색 LED, 백색 LED 등으로 5일 동안 조사한 후, 고압 액체 크로마토 그래피를 사용하여 Cis-이성질체와 술폭사이드 불순물 및 몬테루카스트 나트륨의 순도를 분석하였다. 이때 사용된 LED는 전력 10W, 전압 12V 스텐드형(청색, 황색, 백색광 각각 가능) 등을 사용하였고, LED 종류에 따른 광분해 부산물 생성량의 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
[표 2]
Figure pat00011
상기 표 2에서 보는 바와 같이, Cis-이성질체의 경우 형광등에 비해 LED에서 현저하게 낮은 수준으로 생성되는 것을 알 수 있고, 술폭사이드 역시 적게 생성되었다. 한편, 색상별 LED를 비교하면 백색 LED를 사용할 경우가 광분해시 불순물이 생성되는 것을 억제하는데 효과적임을 알 수 있다.
[실시예 2]
형광등, 백색 LED 하에서 시간에 따른 광분해 부산물의 생성량
LED로서 전력 54W, 전압 220V 광원을 사용하고, 시료와의 거리를 50 ~ 70 cm로, 조도를 250 ~ 300 룩스로 한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 같은 방법으로 수행시켰고, 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
[표 3]
Figure pat00012
상기 표 3에서 보는 바와 같이, 백색 LED에서 5일 동안 조사된 몬테루카스트 나트륨 용액은, 순도가 크게 변하지 않았고, Cis-이성질체 생성량도 거의 변화가 없었으며, 술폭사이드가 0.02%에서 0.13%로 소량 증가하였다. 반면에, 형광등에서 5일 동안 조사하였을 때, Cis-이성질체가 3.35%로 크게 증가하였고 술폭사이드 역시 0.30%로 백색 LED에 비해 많이 증가하여 순도의 급격한 감소가 나타난 것을 알 수 있다.
[실시예 3]
백색 LED 하에서 몬테루카스트 나트륨 염의 제조
실험 및 제조 작업장에 백색 LED를 설치한 후 (조도: 150~250), 본 출원인의 한국 특허출원 공개 제2010-0035597호에 나타나 있는 실시예에 따른 방법으로 몬테루카스트 나트륨을 제조한 결과, 모든 제조 배치에서 Cis-이성질체 및 술폭사이드 불순물의 함량이 모두 0.1% 이하로 관리되는 결과를 얻을 수 있었다. 참고로 유럽약전에 등록된 Cis-이성질체 함량 기준은 0.15% 이하이고 술폭사이드 불순물의 함량은 0.2% 이하이다.
본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기 내용을 바탕으로 본 발명의 범주 내에서 다양한 응용 및 변형을 수행하는 것이 가능할 것이다.

Claims (9)

  1. 하기 화학식 1의 몬테루카스트 나트륨 염을 합성하는 과정을 포함하는 약제 전(前)공정 및 상기 합성된 몬테루카스트 나트륨 염을 제형화하는 과정을 포함하는 약제 후(後)공정 중 적어도 하나의 공정을 몬테루카스트 나트륨 염의 광분해가 적은 영역의 파장을 조사하는 광원이 설치된 분위기에서 수행하는 것을 특징으로 하는 약제의 제조방법.
    Figure pat00013
    (1)
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 약제 전공정에서 몬테루카스트 나트륨 염은,
    (i) 하기 화학식 5의 메탄술포닐 화합물과 하기 화학식 6의 화합물을 헥사메틸디실란알칼리금속염 존재 하에 커플링 반응시킨 후, 알칼리 금속 염기를 추가로 투입하고 가열하여 가수분해시킴으로써 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계;
    Figure pat00014
    (5)
    Figure pat00015
    (6)
    Figure pat00016
    (7)
    (ii) 상기 화학식 7의 화합물을 4-tert-부틸시클로헥실아민과 반응시킨 후 정제하여 하기 화학식 8의 아민염을 제조하는 단계;
    Figure pat00017
    (8)
    (iii) 상기 화학식 8의 아민염을 나트륨 염으로 변환시키는 단계;
    를 포함하는 과정에 의해 합성되는 것을 특징으로 하는 약제의 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 약제 후공정에서 몬테루카스트 나트륨 염은 정제, 츄정, 과립 및 OTF (Oral Thin Film)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상으로 제형화 되는 것을 특징으로 하는 약제의 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 광원은 400 ~ 800 nm의 파장을 가진 것을 특징으로 하는 약제의 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 광원은 나트륨등, 네온등 및 발광 다이오드(LED)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 약제의 제조방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 광원은 LED인 것을 특징으로 하는 약제의 제조방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 LED는 백색 LED인 것을 특징으로 하는 것을 특징으로 하는 약제의 제조방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 분위기는 하나 또는 둘 이상의 광원들의 조합으로 이루어진 것을 특징으로 하는 약제의 제조방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 하나에 따른 방법으로 제조된 것을 특징으로 하는 천식치료용 약제.
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