CN1265593A - 生产氟苯哌苯醚固体分散体的新方法 - Google Patents

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Abstract

公开了用溶剂法和熔融法制备的水溶性差的药物的固体分散体。这类分散体用药物的游离碱,尤其是氟苯哌苯醚游离碱,一种油状物生产,在熔融法中降低了温度,在溶剂法中减少了溶剂体积,在固体分散体生产过程中形成氟苯哌苯醚盐。

Description

生产氟苯哌苯醚固体分散体的新方法
发明领域
本发明涉及水溶性差的药物的固体分散体领域，涉及其制备方法和其在药物组合物中的用途。具体地，本发明涉及从将水溶性差的药物掺入药用载体内的熔化法或溶剂法产生的固体分散体。更具体地，本发明涉及氟苯哌苯醚(paroxetine)的固体分散体，这类固体分散体的制备方法，含有它们的药物组合物和其在治疗中的用途。
背景
称之为氟苯哌苯醚的化合物(-)-反式-4-((4’-氟苯基)-3-(3’，4’-亚甲二氧基苯氧基甲基)-哌啶是一种粘性油状物和水溶性差的药物，在商业上需要用于药物组合物中。此前从未在文献中描述过的氟苯哌苯醚固体分散体将以商业规模提供具有良好加工性能和生理可接受性的固体产品，不需要生产结晶物。
具有良好溶解性和生物共容性的药物组合物由药物活性成分的固体分散体配制。所要求保护的药用固体分散体的优点包括在受控释放制剂中潜在的用途，使多晶转化的药物稳定，改善药物加工性能差的情况，并且在给药期间保护某些药物使其不分解。药用活性成分的固体分散体可以由许多药用载体形成。USP 4933360描述了含有氯噻酮作为药用活性成分，而聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)作为药用载体的产品和新方法。该技术已经在W.L.Chiou et al.，J.Pharm.Sci.60(28)(1971)和S.Riegelman et al.，USP 4151273中作了一般性描述。在Chiou的论文中定义的术语“固态分散体”指一种或多种活性成分在惰性载体或基质中，通过熔化(熔融)，溶剂，或熔化-溶剂结合法制备的分散体。活性成分在固体载体或稀释剂中通过传统的机械混合的分散体不包括在此术语的定义中。
在“溶剂法”中，通过将含有活性成分和药用载体的物理混合物溶于普通有机溶剂，然后蒸发除去溶剂，从而将活性成分方便地分散于水溶性载体中。将产生的固体分散剂回收，并用于制备由常规方法配制的合适的药物组合物中。通过熔融或“熔化”法生产固体分散体包括将药用载体和水溶性差的药物混合，其中使两种组份在药物和载体两者熔点温度或高于该温度熔化。在熔融法中，药物和载体首先物理混合，然后一起熔化。然后将熔化的混合物迅速冷却产生结块，将其磨碎产生粉末。用于生产小丸的喷雾-凝结技术已经被公开，Kanig(J.Pharm.Sci.53，188(1964))描述了含甘露糖醇的分散体，而Kreuschner等人(Acta Pharm.Tech.26，159(1980))描述了苯基丁氮酮-脲的分散体。
一般说来，与已知的熔化(熔融)，溶剂，熔化-溶剂，和共沉淀技术有关的问题包括使用过量溶剂，确定可以容易地熔化(熔融)或共溶的载体/药物混合物，产生溶液或熔融的热量的使用将导致药物和/或载体分解，和确定条件和实现共沉淀的性质。药物的盐特别存在的问题是确定有机溶剂或能够溶解药物和药用载体两者的溶剂。
USP 4007196公开了氟苯哌苯醚作为5-羟基色胺(5HT)摄取抑制剂，和其抗抑郁治疗用途。氟苯哌苯醚是公知的，并且作为医药在市场上广泛出售。如USP 4007196所述，氟苯哌苯醚以游离碱得到，然后转化为其马来酸盐。但是，氟苯哌苯醚是水溶性差的药物，难于配制为有用的药物组合物。
USP 4721723指出，由于其碱性，氟苯哌苯醚优选地以酸加成盐的形式用作治疗剂。游离碱是粘性油状物，难于加工并配制成治疗用的剂量形式。USP 4721723进一步公开了新物质-晶体氟苯哌苯醚盐酸盐半水合物，该物质具有比加工性能差的吸湿性固体无水氟苯哌苯醚盐酸盐更好的加工性能。
一般说来，由于其生理可接受性，碱性化合物的盐酸盐在治疗应用时是优选的。另外，药物活性成分将不含明显数量的结合或未结合的有机溶剂。一旦形成盐，必需通过过滤或其他手段与溶剂分离，使氟苯哌苯醚盐容易地被配制为药物组合物。许多溶剂，包括水，都形成氟苯哌苯醚盐酸盐的溶剂化物或笼形包合物，其中溶剂不能通过常规干燥技术如真空炉干燥除去。USP 4721723公开了氟苯哌苯醚盐酸盐的半水合物溶剂化物形式，WO 96/24595公开了非丙-2-醇溶剂化物的氟苯哌苯醚盐酸盐溶剂化物，丙-2-醇溶剂化物在制备基本上不含结合的有机溶剂的氟苯哌苯醚盐酸盐时用作前体。另外，WO 96/24595公开了四种新的基本上不含结合的溶剂的氟苯哌苯醚盐酸盐无水物。但是上述出版物没有一个具体描述了在固体分散体中氟苯哌苯醚盐酸盐非结晶无水物的稳定性和吸湿性。
本发明涉及将水溶性差的药物氟苯哌苯醚掺入固体分散体中的新方法和其在含有它们的药物组合物中的用途。
现已令人吃惊地发现，无水氟苯哌苯醚盐酸盐的固体分散体可以通过用氟苯哌苯醚游离碱和干燥的氯化氢气体，在明显低于氟苯哌苯醚盐酸盐熔点的温度下，用具有明显地比无水氟苯哌苯醚盐酸盐低熔点的药用载体的熔融法生产。所产生的固体分散体基本上不含有机溶剂，是无水的，并具有改善的加工性质。
而且，已经发现，无水氟苯哌苯醚盐，优选盐酸盐的固体分散体可以通过用药用载体，非水溶剂和酸加成盐的溶液或气体的新溶剂法生产。
在固体分散体中非晶体无水氟苯哌苯醚盐酸盐的生产改善了氟苯哌苯醚游离碱的配制，提供了容易配制成商品剂型的固体，消除了为了加工而生产晶体物质的额外步骤，并肯定降低了与这些步骤相关的生产成本。
                         发明提要
公开了用溶剂或熔融法制备的水溶性差的药物的固体分散体。这类分散体用药物的游离碱，尤其是氟苯哌苯醚游离碱油状物生产，对于熔融法使温度降低，对于溶剂法使有机溶剂体积减少，并在固体分散体生产过程期间形成氟苯哌苯醚盐。
                        发明详述
本发明第一方案提供制备氟苯哌苯醚和药用聚合物载体的水溶性固态分散体的方法，该方法包括：(a)形成水溶性药用聚合物载体和非水溶剂的溶液，(b)将氟苯哌苯醚游离碱溶于该溶液，其中水溶性药用聚合物载体与氟苯哌苯醚的重量比是约4∶1至约1∶1；(c)使氟苯哌苯醚游离碱在溶液中与至少一当量酸接触，酸是无毒的无机酸或有机酸，在溶液中形成药用氟苯哌苯醚盐；和(d)通过在真空蒸发除去非水溶剂。
本发明优选的方案提供制备水溶性固态分散体的方法，其中聚合物载体是聚乙二醇或聚乙烯基吡咯烷酮。
本发明更优选的方案提供制备氟苯哌苯醚和药用聚合物载体的水溶性固态分散体的方法，该方法包括：(a)形成聚乙二醇和乙醇的溶液，(b)将氟苯哌苯醚游离碱溶于该溶液，其中聚乙二醇与氟苯哌苯醚的重量比是约4∶1至约1∶1；(c)使氟苯哌苯醚游离碱在溶液中与至少一当量干燥的氯化氢接触，其中干燥的氯化氢被溶于甲醇或乙醇，在溶液中形成药用氟苯哌苯醚盐酸盐；和(d)通过在真空蒸发除去非水溶剂。
本发明还更优选的方案提供制备氟苯哌苯醚和药用聚合物载体的水溶性固态分散体的方法，该方法包括：(a)形成聚乙烯基吡咯烷酮和乙醇的溶液，(b)将氟苯哌苯醚游离碱溶于该溶液，其中聚乙烯基吡咯烷酮与氟苯哌苯醚的重量比是约4∶1至约1∶1；(c)使氟苯哌苯醚游离碱在溶液中与至少一当量干燥的氯化氢接触，其中干燥的氯化氢被溶于甲醇或乙醇，在溶液中形成药用氟苯哌苯醚盐酸盐；和(d)通过在真空蒸发除去非水溶剂。
本发明第二方案提供制备氟苯哌苯醚和药用聚合物载体的水溶性固态分散体的方法，该方法包括：(a)水溶性药用聚合物载体与氟苯哌苯醚游离碱接触形成密切的混合物，其中水溶性药用聚合物载体与氟苯哌苯醚的重量比在约4∶1至约1∶1的范围内；(b)加热该混合物形成聚合物载体和氟苯哌苯醚游离碱的均匀熔融体；(c)使聚合物载体和氟苯哌苯醚游离碱的均匀熔融体与至少一当量干燥的氯化氢接触，在均相熔融体中形成药用氟苯哌苯醚盐酸盐；和(d)使均相熔融体冷却形成水溶性固态分散体。
本发明优选的第二方案提供制备氟苯哌苯醚和药用聚合物载体的水溶性固态分散体的方法，该方法包括：(a)聚乙二醇与氟苯哌苯醚游离碱接触形成密切的混合物，其中聚乙二醇与氟苯哌苯醚的重量比在约4∶1至约1∶1的范围内；(b)加热该混合物形成聚乙二醇和氟苯哌苯醚游离碱的均匀熔融体；(c)使聚乙二醇和氟苯哌苯醚游离碱的均匀熔融体与至少一当量干燥的氯化氢接触，在均相熔融体中形成药用氟苯哌苯醚盐酸盐；和(d)使均相熔融体冷却形成水溶性固态分散体。
本发明第三方案提供包括药用聚合物载体和氟苯哌苯醚的固态分散体。
本发明第四方案提供药物组合物，该组合物包括一种或多种药用赋形剂和包括氟苯哌苯醚和药用聚合物载体的固态分散体。
本发明第五方案提供治疗温血动物抑郁的方法，包括对所说的动物施用固态分散体，包括氟苯哌苯醚和药用聚合物载体，在所说的分散体中氟苯哌苯醚盐酸盐的量足以治疗抑郁。
“氟苯哌苯醚”指在美国专利US 4007196的实施例2中所述的化合物的俗名，即(-)-反式-4-((4’-氟苯基)-3-(3’，4’-亚甲二氧基苯氧基甲基)-哌啶，和其药用盐。本文所用的术语氟苯哌苯醚指“氟苯哌苯醚游离碱”或“氟苯哌苯醚盐”。术语“氟苯哌苯醚游离碱”或简称为“游离碱”专指在标准温度和压力下为粘性油状物的氟苯哌苯醚。术语“氟苯哌苯醚盐”用于描述氟苯哌苯醚的酸加成产物。例如，在氯化氢的情况下，酸加成产物被称为“氟苯哌苯醚盐酸盐”或简称为“盐酸盐”。
本文所述的化合物氟苯哌苯醚具有两个不对称中心。除非另外指出，(-)-反式异构体是优选的对映体。但是，所有手性，非对映体和外消旋体形式都包括在本发明中。本领域都知道怎样制备光学活性形式，如通过拆分外消旋形式，或通过从光学活性的原料合成。可以使用所有的手性，非对映体，外消旋形式，除非专一的立体化学或异构体形式被具体指出。
本文所用的术语“非水溶剂”指下列任意一种：甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，叔丁醇，甲苯，苯，超临界液体CO2，氯仿，二氯甲烷，乙腈，酮类(例如，但不限于，二甲基酮，甲基乙基酮，和二乙基酮)，二甲基甲酰胺，二甲亚砜，酯类(例如，但不限于，乙酸乙酯)，醚类(例如，但不限于，乙醚和二丙基醚)，1，4-二噁烷，四氢呋喃，戊烷，己烷，庚烷，三氯乙烯，或其合适的混合物。
优选地，溶剂应该是(a)能够溶解活性成分和载体两者的，(b)对于活性成分和载体是化学惰性的，和(c)能够通过用常规技术蒸发除去的足够挥发性。具有1至4个碳原子的烷醇一般可以用于通过溶剂法制备固态分散体。在本发明中，附加特征已被发现是很重要的。有机溶剂应该是(d)既能够溶解游离碱，又能够溶解活性成分的药用盐；(e)对于活性成分的游离碱和与酸化的有机溶剂反应后形成的盐呈化学惰性；和(f)能够溶解足够的酸，使游离碱完全转化或几乎完全转化为盐。
本文所用的术语“药用聚合物载体”指下列任意一种：羟丙基纤维素，甲基纤维素，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，纤维素乙酸邻苯二甲酸酯，纤维素乙酸丁酸酯，羟乙基纤维素，乙基纤维素，聚乙烯基醇，聚丙烯，葡聚糖，糊精，羟丙基-β-环糊精，脱乙酰壳多糖，共(乳糖/乙交酯)共聚物，聚(原酸酯)，聚(酸酐)，聚氯乙烯，聚乙烯基乙酸酯，乙烯乙烯基乙酸酯，外源凝集素，carbopols，硅氧烷弹性体，聚丙烯酸聚合物，麦芽糖糊精，乳糖，果糖，肌醇，海藻糖，麦芽糖，棉子糖，聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，聚乙二醇(PEG)，和α-，β-，和γ-环糊精，或其合适的混合物。
在本发明中，附加特征已被发现很重要。药用载体应该是(a)能够与药物的游离碱和盐形式可混的，(b)在蒸发除去溶剂后，能够使盐保持均匀的非晶状固态分散体中，和(c)对于活性成分的游离碱，游离碱的盐，和酸化的有机溶剂呈化学惰性。
本文所用的术语“药用盐”指其中氟苯哌苯醚通过制成化合物的酸加成盐而修饰的氟苯哌苯醚衍生物。药用盐的例子包括，但不限于，碱性哌啶部分的无机酸或有机酸盐；等等。氟苯哌苯醚的药用盐包括普通无毒盐或季铵盐，例如，由无毒无机酸或有机酸形成的盐。例如，这类普通无毒盐包括由无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，氨基硫酸，磷酸，硝酸等等衍生的盐；和由有机酸如乙酸，丙酸，丁二酸，乙醇酸，硬脂酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，棕榈酸，马来酸，羟基马来酸，苯基乙酸，谷氨酸，苯甲酸，水杨酸，对氨基苯磺酸，2-乙酰氧基苯甲酸，富马酸，甲苯磺酸，甲磺酸，乙磺酸，乙二磺酸，草酸，羟乙磺酸，等等制备的盐。
氟苯哌苯醚药用盐可以根据本发明的方法制备，包括通过各种手段引入或输送酸部分。在熔融法中，酸部分将通过净物的形式(neatform)引入。在溶液法中，酸部分可以以净物形式引入，或通过非水溶剂引入，该溶剂在后来除去。一般说来，盐通过游离碱与化学计量或过量的所需成盐无机酸或有机酸反应而制备。
合适盐的列举在Remington’s Pharmaceutical Science，17thed.，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，p.1418中找到，该文献引作本文参考。
本文所用的“干燥氯化氢气体”指在含有压缩气体的钢瓶中的氯化氢，在使用前干燥。一般地，干燥的氯化氢气体通过将氯化氢气体通过浓硫酸或类似的干燥剂而制备。
所有在本文中使用的参考文献的内容都引入本说明书。
本发明的目标是提供改进的制备水溶性差的药物的水溶性固体分散体的方法，或通过生产固体分散体的熔融法和/或溶剂法制备的药物混合物。本发明的方法通过实施例，但没有限制，可以通过下列说明性的工艺进一步理解。
由溶剂法制备固体分散体的一般方法通过(1)形成包括药用载体和非水溶剂的溶液。优选的聚合物载体选自下列一种或多种：聚乙烯基吡咯烷酮，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，甲基纤维素，环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，和聚乙二醇，其中更优选的聚合物载体是平均分子量为约1000至约20000的聚乙二醇(PEG)，或平均分子量为约2500至约3000000的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。最优选的聚合物载体是平均分子量为约10000至约450000的聚乙烯基吡咯烷酮。优选的非水溶剂是选自甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇和仲丁醇的醇类，其中最优选的溶剂是乙醇。非水溶剂是干燥或无水的也是优选的。在形成聚合物载体和非水溶剂的溶液时，应该理解，加热溶液是可以允许的，但是不需要，条件是该温度不引起任何物质的分解或降解。
为了形成所说的溶液，该方法通过(2)使水溶性差的药物的游离碱溶于这样形成的溶液中而进行。如步骤(1)一样，加热是可以允许的，但不需要。应该理解，水溶性差的药物的加入不限于一种药物，可以包括一种或多种药物的混合物，但至少一种药物是水溶性差的游离碱形式的药物。优选的是游离碱形式的水溶性差的药物是氟苯哌苯醚。水溶性药用聚合物载体与氟苯哌苯醚的重量比在约5∶1至约1∶1的范围内；优选地为约4∶1至约1∶1；更优选地为约3∶1至约1.5∶1；最优选地为2∶1。
还应该理解的是，聚合物载体，非水溶剂和水溶性差的药物的游离碱的加入顺序是可以互相变化的。例如，游离碱药物可以在加入聚合物载体后溶于非水溶剂中。
为了溶剂游离碱药物，该方法通过(3)将游离碱转化为药用盐而进行。游离碱盐，优选氟苯哌苯醚盐，可以通过加入优选地是无毒和药用的无机酸或有机酸而形成。该酸既可以以气体形式加入，也可以以液体或溶于非水溶剂的固体形式加入。优选的酸是干燥的氯化氢气体，所加入氟苯哌苯醚游离碱和载体溶液中的酸摩尔量既可以是与氟苯哌苯醚游离碱化学计量比例的，也可以是氟苯哌苯醚游离碱过量摩尔量的，尤其是当以气体形式加入时。例如，所加入氯化氢优选的范围是，但不限于，氟苯哌苯醚游离碱的约1.0至约1.8倍摩尔量。虽然干燥的氯化氢容易以气体形式被加入，但加入氯化氢优选的方法是以溶于非水溶剂中的氯化氢气体形式，优选氯化氢的饱和甲醇或乙醇溶液。应该理解，为了加入酸，所形成的游离碱盐最好溶于带有聚合物载体的溶液中。
最后，为了形成游离碱盐，该方法通过(4)回收非水溶剂，形成游离碱盐在聚合物载体中的固态分散体。可以使用保持均匀固态分散体的任何除去非水溶剂的方法，但优选的方法是真空蒸发。真空蒸发的优选方法包括旋转蒸发，静态真空干燥和其结合。应该理解，药物制剂专业技术人员可以确定非水溶剂能够被除去的适当温度，只要该温度不高到引起物质的降解或分解；但是，蒸发优选地在约20℃至约50℃进行。也优选的是蒸发非水溶剂，使固态分散体保持均匀并基本上不含非水溶剂。“基本上不含”意思是固态分散体含有少于20％重量的残留非水溶剂，优选地少于10％，更优选地少于5％，最优选地少于1％。
氟苯哌苯醚游离碱与药用载体的比例可以在很宽的范围变化，并取决于在最终给药的药物剂型中所需的氟苯哌苯醚浓度。但是，氟苯哌苯醚在固体分散体中优选的范围是固体分散体总重量的约16％至约50％，更优选地是约20％至约50％，还更优选地是约25％至约40％，最优选地是约33％。
另外，制备固体分散体的一般方法可以通过熔融法进行，其中水溶性聚合物载体与水溶性差的药物，尤其是氟苯哌苯醚游离碱，或药物混合物混合，形成密切的混合物。该混合物药用载体或水溶性差药物或药物混合物最高的熔点温度，或接近该温度加热，形成熔化物。优选地聚合物载体是聚乙二醇。水溶性药用载体与水溶性差药物的重量比在约5∶1至约1∶1的范围内；优选地约为4∶1至约1∶1；更优选地约3∶1至约1.5∶1；最优选地2∶1。
应该理解，水溶性差的药物的加入不限于一种药物，可以包括一种或多种药物的混合物，但至少一种药物是水溶性差的游离碱形式的药物。优选的是游离碱形式的水溶性差的药物是氟苯哌苯醚。
另外，水溶性药用聚合物载体可以被加热至熔融条件，在该条件下，水溶性差的药物，以游离碱形式可以被加入熔融的载体中，形成熔融的均匀熔化物。
为了形成所说的熔融的均匀熔化物，该方法通过(2)使干燥的氯化氢气体通过熔融的药物/载体混合物，形成药物的盐而进行。
最后，为了形成游离碱盐，该方法通过(4)用常规方法冷却熔融的均匀熔化物，形成水溶性固态分散体。
氟苯哌苯醚游离碱与药用载体的比例可以在很宽的范围变化，并取决于在最终给药的药物剂型中所需的氟苯哌苯醚浓度。但是，氟苯哌苯醚在固体分散体中优选的范围是固体分散体总重量的约16％至约50％，更优选地是约20％至约50％，还更优选地是约25％至约40％，最优选地是约33％。
另外，制备固体分散体的一般方法可以通过结合熔融法和溶剂法而进行。
特别地，水溶性差的药物是氟苯哌苯醚；对于熔融法，优选的药用载体是聚乙二醇；对于溶剂法，优选的药用载体是聚乙烯基吡咯烷酮或聚乙二醇，优选的溶剂是乙醇，优选的药用盐是盐酸盐，加入氯化氢的优选方法是以氯化氢乙醇溶液的形式，回收溶剂的优选方法是在约20℃至约50℃通过蒸发和静态真空干燥结合而蒸发。
本发明也提供药物组合物，包括药用赋形剂和氟苯哌苯醚盐酸盐和药用聚合物载体的固体分散体。药用赋形剂的例子包括稀释剂，黏合剂，崩解剂，着色剂，调味剂，润滑剂和/或防腐剂。药物组合物可以通过常规混合方法如搀和，填充，成粒和压片而配制。这些药剂可以以常规方式应用，例如与已经临床应用的抗抑郁剂类似的方式。
组合物通常以含有1至200mg，更通常5至100mg，例如10至50mg，如12.5，20，25，或30mg的单剂量组合物存在。这类组合物一般每天使用1至6次，例如每天2，3，或4次，使给药的活性成分总量在5至400mg的范围内。
优选的单位剂型包括片剂或胶囊。
本发明也提供治疗哺乳动物抑郁包括人的方法，该方法包括施用有效量的氟苯哌苯醚盐酸盐的药用固体分散体。
本发明进一步提供用于治疗抑郁的氟苯哌苯醚盐酸盐的固体分散体。
下列实施例举例说明本发明。实施例1-16给出了固态分散体的制备，而实施例17和18给出了药物组合物。
                实施例1
PEG-8000/氟苯哌苯醚游离碱，2∶1；熔融法
往50ml梨形圆底烧瓶(装有小磁力搅拌棒，橡胶隔膜和玻璃导管)中加入PEG-8000(2.009g)和氟苯哌苯醚游离碱(0.75g)。将烧瓶浸入水浴中，加热至PEG的熔化温度。一旦能够自由流动，马上将玻璃导管小心地降到熔化物的平面之下，通过导管通入氯化氢气流(经浓硫酸干燥)30分钟。在此期间保持搅拌。通完气体后，除去导管和搅拌棒，将混合物冷却至室温过夜。将固化的产物小心地从烧瓶中刮出。此物可以选择性地磨碎/磨细成所需的颗粒大小。
1H NMR分析(CDCl3)与PEG和氟苯哌苯醚盐酸盐的混合物完全一致，并显示了PEG所预期的共振(3.63，m)和氟苯哌苯醚盐酸盐的特征信号(2.03，br.d)。
元素分析：2.009的计算值：0.83(wt.)PEG-8000和氟苯哌苯醚HCl：％C，56.82；％H，8.07；％N，1.04；％Cl，2.83。实测：％C，56.71；％H，8.28；％N，1.00；％Cl，3.44。
                 实施例2
PEG-8000/氟苯哌苯醚游离碱，2∶1wt；溶液法
往200ml圆底烧瓶(装有小磁力搅拌棒，橡胶隔膜)中加入PEG-8000(10.0g)和甲醇(140ml)。加入氟苯哌苯醚游离碱(4.994g)并搅拌约5分钟，直至完全溶解。
在分开的工艺中，氯化氢甲醇溶液通过将气体氯化氢(9.81g)通入称重过的甲醇(50ml)溶液而制备。此标准溶液(0.196g/ml)可被用于其它实验。
将如前制备的氯化氢甲醇溶液(5ml)加入200ml烧瓶中并继续搅拌10分钟。除去搅拌棒，将烧瓶放在旋转蒸发器上，并在35℃的浴温浓缩。一旦形成很稠的糊状物，将烧瓶方在静态高真空下继续8小时。间或将该物质从烧瓶壁刮下以帮助除去残余的挥发性物质。将产物从烧瓶中刮出，并可以磨碎/磨细成可接受的颗粒大小。
1H NMR分析(CDCl3)与PEG和氟苯哌苯醚盐酸盐的混合物完全一致，并显示了PEG所预期的共振(3.63，m)和氟苯哌苯醚盐酸盐的特征信号(2.03，br.d)。没有检测到残留的甲醇。
元素分析：10.000的计算值：5.54(wt.)PEG-8000和氟苯哌苯醚HCl：％C，57.31；％H，7.86；％N，1.27；％Cl，3.43。实测：％C，57.31；％H，8.07；％N，1.21；％Cl，4.38。
               实施例3PEG-8000/氟苯哌苯醚游离碱，4∶1wt；溶液法
用PEG-8000(4.013g)和氟苯哌苯醚游离碱(1.015g)，和氯化氢甲醇溶液(1ml的0.19g/ml溶液)和实施例2的方法，制备PEG/氟苯哌苯醚盐酸盐4∶1wt的固体分散体。
1H NMR分析(CDCl3)与PEG和氟苯哌苯醚盐酸盐的混合物完全一致，并显示了PEG-8000所预期的共振(3.63，m)和氟苯哌苯醚盐酸盐的特征信号(2.03，br.d)。没有检测到残留的甲醇。
元素分析：4.013的计算值：1.126(wt.)PEG-8000和氟苯哌苯醚HCl：％C，56.23；％H，8.32；％N，0.78；％Cl，2.11。实测：％C，56.11；％H，8.60；％N，0.72；％Cl，2.63。
                  实施例4PEG-8000/氟苯哌苯醚游离碱，1∶1wt；用氯化氢乙醇溶液的溶液法
将氯化氢气体(3.23g)通入绝对乙醇的溶液(50ml)中制备氯化氢乙醇溶液。
用PEG-8000(2.007g)和氟苯哌苯醚游离碱(2.066g)，在乙醇(15ml)和甲醇(8ml)的混合物中，加入氯化氢乙醇溶液(3ml)和实施例2的方法，制备PEG/氟苯哌苯醚盐酸盐1∶1wt的固体分散体。
1H NMR分析(CDCl3)与PEG和氟苯哌苯醚盐酸盐的混合物完全一致，并显示了PEG所预期的共振(3.63，m)和氟苯哌苯醚盐酸盐的特征信号(2.03，br.d)。检测到5％(wt.)的残留的乙醇。
元素分析：2.007的计算值：2.292(wt.)PEG-8000和氟苯哌苯醚HCl：％C，58.77；％H，7.29；％N，1.90；％Cl，5.15。实测：％C，59.18；％H，7.72；％N，1.98；％Cl，4.95。
                    实施例5
PVP 29/32K/氟苯哌苯醚游离碱，2∶1wt；溶液法
用PVP 29/32K(2.077g)，氟苯哌苯醚游离碱(1.008g)，甲醇(28ml)，氯化氢甲醇溶液(1.0ml的0.196g/ml溶液)和实施例2的方法，制备PVP/氟苯哌苯醚盐酸盐2∶1wt的固体分散体。
1H NMR分析(CDCl3)与PVP和氟苯哌苯醚盐酸盐的混合物完全一致，并显示了PVP所预期的共振(br.m 3.4-1.6的一系列)和氟苯哌苯醚盐酸盐的特征信号(2.03，br.d)。检测到4％(wt)甲醇。
元素分析：2.077的计算值：1.118(wt.)PVP和氟苯哌苯醚HCl：％C，61.13；％H，7.74；％N，8.82；％Cl，5.89。实测：％C，62.49；％H，7.63；％N，9.12；％Cl，6.33。
                 实施例6
PEG-8000/氟苯哌苯醚游离碱，2∶1wt；溶液法
如实施例2，用乙醇代替甲醇作溶剂，氯化氢乙醇溶液(在实施例4中制备的溶液)，PVP 29/32K/氟苯哌苯醚游离碱，2.006∶1.048(wt)。
1H NMR分析(CDCl3)与PVP和氟苯哌苯醚盐酸盐的混合物完全一致，并显示了PVP所预期的共振(br.m 3.4-1.6的一系列)和氟苯哌苯醚盐酸盐的特征信号(2.03，br.d)。检测到14％(wt)乙醇。
元素分析：2.006：1.048：0.124(wt)PVP/氟苯哌苯醚HCl/HCl：％C，59.96；％H，7.23；％N，8.59；％Cl，7.07。实测：％C，61.39；％H，7.32；％N，8.67；％Cl，7.96。
用上述方法和其改变的方法，本领域技术人员可以制备下列实施例：
实施例        赋形剂        比例1          HCl当量        方法2
7             PVP           1/2             1.0            溶液
8             PVP           2/1             1.0            溶液
9             PVP           3/1             1.0            溶液
10            PEG           1/1             1.0            溶液
11            PEG           2/1             1.0            溶液
12            PEG           3/1             1.0            溶液
13            PEG           4/1             1.0            溶液
14            PEG           1/1             过量           熔融
15            PEG           3/1             过量           熔融
16            PEG           4/1             过量           熔融1-赋形剂与氟苯哌苯醚游离碱的重量比2-参见溶液法的实施例2，熔融法的实施例1。
                    剂量和制剂
本发明的方法可以通过任何在哺乳动物体内产生活性药剂与药剂所作用位点接触，血清素再摄取抑制的手段给药。它们可以通过任何常用于与药物相关的手段，既可以与单个治疗药剂或治疗药剂的结合给药。
当然，所给药的本发明新化合物的剂量取决于已知因素，如具体药剂的药物动力学特性和其给药方式和途径；接受者的年龄，健康状况和体重；病症的性质和程度；共同治疗的种类；治疗的频率；和所需的效果。活性成分的日剂量可以是约每kg体重约0.001至10mg。
剂型(适合于给药的组合物)每单位含有约0.1mg至约100mg活性成分。在这些药物组合物中，活性成分一般以基于组合物总重量约0.5-50％的重量存在。
活性成分可以以固体剂型，如胶囊，片剂，和粉剂口服给药。
明胶胶囊含有活性成分和粉末状载体，如乳糖，淀粉，纤维素衍生物，硬脂酸镁，硬脂酸，等等。类似的稀释剂可以用于压制片剂。片剂和胶囊都可以制成缓释产品以产生药物在数小时的周期内连续释放。压制的片剂可以是糖衣或涂膜的，以掩盖不愉快的味道，并使片剂与大气隔离，或肠衣片剂用于在胃肠道内选择性的分解。
合适的药物赋形剂在Remington’s Pharmaceutical Science，Mack Publishing Company，本领域标准的参考文本中描述。
本发明化合物给药的有用的剂型可以如下举例说明：
胶囊
大量的单位胶囊通过各用10mg粉末状的活性成分，150mg乳糖，50mg纤维素，和6mg硬脂酸镁填充两片硬胶囊而制备。
软明胶胶囊
制备活性成分在可消化的油如大豆油，棉籽油或橄榄油中的混合物，并通过正置换泵注射到明胶内形成含有10mg活性成分的明胶胶囊。将胶囊洗涤并干燥。
片剂
大量的片剂通过普通工艺制备，使剂量单位为10mg活性成分，0.2mg二氧化硅胶体，5mg硬脂酸镁，275mg微晶纤维素，11mg淀粉和98.8mg乳糖。合适的包衣可以用于增加口味或延缓吸收。
下列实施例进一步举例说明本发明的特定方案，并被认为是举例说明，但不限制本发明的说明。
                        实施例17
使用如实施例8所述的固体分散体的20mg氟苯哌苯醚(为盐酸盐)片
成分                   mg/片                gm/1000片批量氟苯哌苯醚HCl*             22.21                22.21聚乙烯基吡咯烷酮*          40.00                40.00磷酸氢二钙二水合物         210.79               210.79淀粉乙醇酸钠               24.00                24.00硬脂酸镁                   3.00                 3.00总共                       300mg                300gm*在实施例#8中所述的氟苯哌苯醚盐酸盐和聚乙烯基吡咯烷酮的固体分散体的理论量。
工艺：磨细氟苯哌苯醚盐酸盐/聚乙烯基吡咯烷酮固体分散体，过20目的筛。将磨细的固体分散体与磷酸氢二钙二水合物，淀粉乙醇酸钠和硬脂酸镁搀和。压片成300mg重，的片剂，片剂硬度大约17Srong-Cobb单位。
                     实施例18使用如实施例11所述的固体分散体的20mg氟苯哌苯醚(为盐酸盐)片
成分                  mg/片                  gm/1000片批量氟苯哌苯醚HCl*            22.21                  22.21聚乙二醇*                 40.00                  40.00磷酸氢二钙二水合物        210.79                 210.79淀粉乙醇酸钠              24.00                  24.00硬脂酸镁                 3.00                   3.00总共                     300mg                  300gm*在实施例#11中所述的氟苯哌苯醚盐酸盐和聚乙二醇的固体分散体的理论量。
工艺：磨细氟苯哌苯醚盐酸盐/聚乙二醇固体分散体，过20目的筛。将磨细的固体分散体与磷酸氢二钙二水合物，淀粉乙醇酸钠和硬脂酸镁搀和。压片成300mg重的片剂，片剂硬度大约17 Srong-Cobb单位。

Claims (29)

1.制备氟苯哌苯醚和药用聚合物载体的水溶性固态分散体的方法，该方法包括：(a)形成水溶性药用聚合物载体和非水溶剂的溶液，(b)将氟苯哌苯醚游离碱溶于该溶液，其中水溶性药用聚合物载体与氟苯哌苯醚的重量比是约4∶1至约1∶1；(c)使氟苯哌苯醚游离碱在溶液中与至少一当量酸接触，在溶液中形成药用氟苯哌苯醚盐；和(d)通过在真空蒸发除去非水溶剂。
2.根据权利要求1的方法，其中聚合物载体选自如下一种或多种：聚乙烯基吡咯烷酮，羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素，甲基纤维素，环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物，和聚乙二醇。
3.权利要求1的方法，其中氟苯哌苯醚游离碱在聚合物载体被溶于非水溶剂之前被溶于非水溶剂中。
4.权利要求1的方法，其中非水溶剂选自甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，和仲丁醇。
5.权利要求1的方法，其中非水溶剂是乙醇。
6.权利要求1的方法，其中酸是干燥氯化氢气体形式的氯化氢或溶于非水溶剂中的干燥氯化氢。
7.权利要求1制备氟苯哌苯醚和药用聚合物载体的水溶性固体分散体的方法，该方法包括：(a)形成聚乙烯基吡咯烷酮和非水溶剂的溶液，(b)将氟苯哌苯醚游离碱溶于该溶液，其中聚乙烯基吡咯烷酮与氟苯哌苯醚的重量比是约4∶1至约1∶1；(c)使氟苯哌苯醚游离碱在溶液中与至少一当量酸接触，其中酸是无毒的无机或有机酸，在溶液中形成药用氟苯哌苯醚盐；和(d)通过在真空蒸发除去非水溶剂。
8.权利要求7的方法，其中聚合物载体是平均分子量为约2500至约3000000的聚乙烯基吡咯烷酮。
9.权利要求7的方法，其中非水溶剂选自甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，和仲丁醇。
10.权利要求7的方法，其中非水溶剂是乙醇。
11.权利要求7的方法，其中酸是干燥氯化氢气体形式的氯化氢或溶于非水溶剂中的干燥氯化氢。
12.制备氟苯哌苯醚和药用聚合物载体的水溶性固态分散体的方法，该方法包括：(a)形成聚乙烯基吡咯烷酮和乙醇的溶液，(b)将氟苯哌苯醚游离碱溶于该溶液，其中聚乙烯基吡咯烷酮与氟苯哌苯醚的重量比是约4∶1至约1∶1；(c)使氟苯哌苯醚游离碱在溶液中与至少一当量干燥的氯化氢接触，其中干燥的氯化氢被溶于甲醇或乙醇，在溶液中形成药用氟苯哌苯醚盐酸盐；和(d)通过在真空蒸发除去非水溶剂。
13.通过权利要求12的方法生产的药用聚合物载体和氟苯哌苯醚盐酸盐的水溶性固态分散体。
14.权利要求1制备氟苯哌苯醚和药用聚合物载体的水溶性固态分散体的方法，该方法包括：(a)形成聚乙二醇和非水溶剂的溶液，(b)将氟苯哌苯醚游离碱溶于该溶液，其中聚乙二醇与氟苯哌苯醚的重量比是约4∶1至约1∶1；(c)使氟苯哌苯醚游离碱在溶液中与至少一当量的酸接触，其中酸是无毒无机酸或有机酸，在溶液中形成药用氟苯哌苯醚盐；和(d)通过在真空蒸发除去非水溶剂。
15.权利要求14的方法，其中聚合物载体是平均分子量为约1000至约20000的聚乙二醇。
16.权利要求14的方法，其中非水溶剂选自甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇，和仲丁醇。
17.权利要求14的方法，其中非水溶剂是乙醇。
18.权利要求14的方法，其中酸是干燥氯化氢气体形式的氯化氢或溶于非水溶剂中的干燥氯化氢。
19.权利要求1制备氟苯哌苯醚和药用聚合物载体的水溶性固态分散体的方法，该方法包括：(a)形成聚乙二醇和乙醇的溶液，(b)将氟苯哌苯醚游离碱溶于该溶液，其中聚乙二醇与氟苯哌苯醚的重量比是约4∶1至约1∶1；(c)使氟苯哌苯醚游离碱在溶液中与至少一当量的干燥的氯化氢接触，其中干燥的氯化氢被溶于甲醇或乙醇，在溶液中形成药用氟苯哌苯醚盐酸盐；和(d)通过在真空蒸发除去非水溶剂。
20.权利要求19的方法生产的药用聚合物载体和氟苯哌苯醚盐酸盐的水溶性固态分散体。
21.制备氟苯哌苯醚和药用聚合物载体的水溶性固态分散体的方法，该方法包括：(a)药用聚合物载体与氟苯哌苯醚游离碱接触形成密切的混合物，其中药用聚合物载体与氟苯哌苯醚游离碱的重量比在约4∶1至约1∶1的范围内；(b)加热该混合物形成聚合物载体和氟苯哌苯醚游离碱的均匀熔融体；(c)使聚合物载体和氟苯哌苯醚游离碱的均匀熔融体与至少一当量干燥的氯化氢接触，在均相熔融体中形成药用氟苯哌苯醚盐酸盐；和(d)使均相熔融体冷却形成水溶性固态分散体。
22.权利要求21制备氟苯哌苯醚和药用聚合物载体的水溶性固态分散体的方法，该方法包括：(a)聚乙二醇与氟苯哌苯醚游离碱接触形成密切的混合物，其中聚乙二醇与氟苯哌苯醚游离碱的重量比在约4∶1至约1∶1的范围内；(b)加热该混合物形成聚乙二醇和氟苯哌苯醚游离碱的均匀熔融体；(c)使聚乙二醇和氟苯哌苯醚游离碱的均匀熔融体与至少一当量干燥的氯化氢接触，在均相熔融体中形成药用氟苯哌苯醚盐酸盐；和(d)使均相熔融体冷却形成水溶性固态分散体。
23.含有药用聚合物载体和氟苯哌苯醚的固体分散体。
24.一种药物组合物，包括权利要求7的固体分散体和一种或多种药用赋形剂。
25.一种药物组合物，包括权利要求14的固体分散体和一种或多种药用赋形剂。
26.一种药物组合物，包括权利要求22的固体分散体和一种或多种药用赋形剂。
27.治疗温血动物抑郁的方法，包括对所说的动物施用如权利要求7定义的固态分散体，在所说的分散体中氟苯哌苯醚盐酸盐的量足以治疗抑郁。
28.治疗温血动物抑郁的方法，包括对所说的动物施用如权利要求14定义的固态分散体，在所说的分散体中氟苯哌苯醚盐酸盐的量足以治疗抑郁。
29.治疗温血动物抑郁的方法，包括对所说的动物施用如权利要求22定义的固态分散体，在所说的分散体中氟苯哌苯醚盐酸盐的量足以治疗抑郁。
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