SA98190227A - صناعة تفتيت باروكستينى صلب - Google Patents

صناعة تفتيت باروكستينى صلب Download PDF

Info

Publication number
SA98190227A
SA98190227A SA98190227A SA98190227A SA98190227A SA 98190227 A SA98190227 A SA 98190227A SA 98190227 A SA98190227 A SA 98190227A SA 98190227 A SA98190227 A SA 98190227A SA 98190227 A SA98190227 A SA 98190227A
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
paroxetine
solution
free base
water
hydrogen chloride
Prior art date
Application number
SA98190227A
Other languages
English (en)
Inventor
فيليب جيه. كراب
سو - تشان تشانغ
وليم ايه. هيين الثاني
كريستوفر ايه. تالها
Original Assignee
اندو فارمسيتكالز انك
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by اندو فارمسيتكالز انك filed Critical اندو فارمسيتكالز انك
Publication of SA98190227A publication Critical patent/SA98190227A/ar

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

يشمل الاختراع الحالي الكشف عن التفتيتات الصلبة قليلة الانحلال في الماء والمحضرة باستعمال طريقة المذيب او طريقة الصهر. تصنع هذه التفتيتات باستعمال القاعدة الحرة للدواء، وبالتحديد قاعدة الباروكستين الحرة (أحد الزيوت)، التي تقدم عملية انصهار في درجات حرارة منخفضة و بكميات مذيب عضوي قليلة لعملية المذيب و تسمح بتركيب ملح الباروكستين خلال عملية صناعة التفتيت الصلب.

Description

صناعة تفتيت بار و كستينى صلب الوصف الكامل مجال الاختراع:- يتعلق الاختراع الحالي بمجال التفتيتات الصلبة للأدوية قليلة الانحلال بالماء لتكون فعالة في مستحضراتها و في استعمالها في المركبات الدوائية. ويتعلق الاختراع الحالي بشكل خاص بالتفتيتات الصلبة الناتجة عن عملية المذيب أو عملية الصهر؛ لكي تشترك الأدوية قليلة الانحلال بالماء في حاملات مقبولة دوائيا. كما يتعلق الاختراع الحالي بشكل أخص بالتفتيتات الصلبة للباروكستين» و عمليات تحضير هذه التفتيتات الصلبة؛ و المركبات الدوائية المحتوية على هذه التفتيتات؛ و استعمالاتها في العلاج. ‎٠‏ خلفية الاختراع:- المركب (-)-تراتس- 4 = )) ”فلو روفينيل) 7-(477 ‎J Bae‏ انديوكسيفينوكسيميثيل)-بيبريدين؛ المعروف بالباروكستين؛ هو زيت لزج وعقار قليل الانحلال في الماء؛ وهو يحتاج إلى مركبات دوائية اقتصادية و فعالة. يمكن لتفتيت صلب من الباروكستين أو أملاحه الإضافية الحمضية؛ لم يشسرح ذلك ‎Lge VO‏ حتى ‎(OY‏ أن يقدم منتجا من الناحية التجارية بمميزات ‎A alles‏ جيدة وقابلية فيزيولوجية من دون الحاجة إلى تكاليف صناعة المواد المتبلورة. يمكن للمركبات الدوائية المتمتعة بانحلال جيد و توفر العنصر الأحيائي أن تتشكل من التفتيتات الصلبة للمكونات الدوائية النشطة. ومن الإيجابيات التي تحسب للتفتيت الصلب الدوائي استعمالها بالدرجة الأولى في تركيبات التححرر ‎٠‏ المنضبطة؛ التي توازن العقار من التحولات متعددة الأشكال؛ مطورة بذلك سوء معالجة خصائص مواد العقار؛ وحامية عقاقير معينة من التحلل أثناء فترة تناوله. يمكن تفتيتيات المكونات الدوائية الصلبة النشطة أن تتشكل من عدد من الحاملات المقبولة دوائيا. تشرح البراءة الأمريكية ذات الرقم 4,477,760 عملية جديدة ومنتج يتألف من كلورثاليون كمكون دوائي نشط v ‏كحامل دوائي مقبول. لقد تم شرح التقنيات بشكل‎ (PVP) ‏وبوليفينيلبيروليدون‎ ‏و‎ ( ١٠91 ) ( Y A) Te. ‏عام بواسطة دبليو ال تشيو وآخرين 6 جيه فارم . ساي‎ ‏اس. ريجلمان وآخرونء البراءة الأمريكية رقم 4,191,77/7. يعني التعبير‎
Oa SH ‏"التفتيت في الحالة الصلبة" كما هو معروف لدى تشيو تفتيت لواحد أو‎ ‏المكونات النشطة في حامل خامل أو في النسيج ما بين الخلايا في الحالة الصلبة‎ ‏والمحضر بطريقة الصهرء؛ المذيب أو طريقة الصهر-المذيب المشتركة. لم‎ ‏صلب أو مُشعشيع.‎ Jala ‏يتضمن تعريف هذا التعبير التفتيت لمكون نشط في‎ في طريقة "المذيب"؛ يتفتت المكون النشط عادة في ‎Jala‏ قابل للحل بالماء بو اسطة حل مزيج فيزيائي يحتوي على مكون نشط وحامل مقبول دوائيا في ‎٠‏ محلول عضوي مذيب ‎BK‏ ثم إزالة المذيب بالتبخير ‎٠.‏ يستعاد التفتيت ‎Lal‏ الناتج ويستعمل في تحضير مركبات دوائية مناسبة محضرة بالطرق التقليدية. تتطلب صناعة التفتيتات الصلبة بواسطة عملية "الصهر” اتحاد الحامل المقبول دو ائيا 9 الدو ا ع قليل ‎Shay!‏ بالماء بحيث يُسمح للعنصرين ب لاتصهار عند درجات حرارة فوق أو عند درجة الانصهار لكلا الدواء والحامل. وفي عملية ‎٠ |‏ _الصهرء يمزج أولا الدواء والحامل فيزيائيا ثم يصهر الاثنان معا. ثم يبرد بعد ذلك المزيج المصهور بسرعة لتأمين ‎als‏ متجمدة تطحن بعد ذلك فتصبح مسحوقا . تقنيات التجمد بالرذاذ المستعملة لإنتاج الأقراص شرحها كانيج (جيه. فارم. ساي. ‎(VATE) ١88 OF‏ للتفتيتات المحتوية على المانيتول؛ والتي شرحها كروشنر وآخرون. ‎Ls)‏ فارم. تك. ‎(Var) ٠54 Yl‏ ‎٠‏ _للفينيلبوتازون-يوريا. ‏بشكل عام؛ يمكن للمشاكل التي يمكن أن ترتبط بطرق الصهر؛ المذيب؛ الصهر -المذيب ؛ و الترسيب أن تحتوي على استعمال كبير للمذيب»؛ يطابق اتحادات الدواء/الحامل التي يمكن لها أن تنصهر تقليديا أو تتحل؛ او استعمال الحر )5 لإنتا 3 الانحلال أو الصهر الذي يمكن أن يسبب تفككا للدو اء و/أو
‎«Jalal‏ ويطابق الحالات والخصائص المنتجة للترسيب. يمكن أن تقدم أمسلاح الأدوية مشاكل معينة مع مطابقة المذيبات العضوية أو المذيبات القادرة على حل كلا الدواء والحامل المقبول دوائيا. تبين البراءة الأمريكية رقم 5,007,197 الباروكستين على أنه مانع لامتصساص © © هيدروكسيتريبتامين ‎(SHT)‏ وبذلك يكون ذو استعمال ‎ade‏ كمضاد للهبوط. إن الباروكستين معروف بشكل جيد ويسوق على نطاق واسع كعامل طبي. كما هو مبين في البراءة الأمريكية رقم 4,0097,1976؛ يستخرج الباروكستين كقاعدة حرة ومن ثم يحول إلى ملح الماليت. غير أن الباروكستين دواء قليل الانحلال بالماء وصعب التشكل كمركب دوائي مفيد. ‎Ve‏ تشير البراءة الأمريكية رقم 5,771,777 إلى أنه من الأفضل أن يستعمل الباروكستين كعامل علاجي على شكل ملح حمضي إضافي؛ وذلك بسبب كونه قاعدة. القاعدة الحرة هي زيت لزج صعب معالجته وتحويله إلى شكل جرعة نهائية للاستعمال العلاجي. كذلك تبين البراءة الأمريكية ‎Ladd‏ أن كريستالين باروكستين هيدروكلورايد هميهيدرات كمادة جديدة بخصائص معالجة أفضل من ‎Ve‏ أنهيدروس باروكستين هيدروكلورايد وهو ما ص صلب للرطوبة بخصائص معالجة ضعيفة. بشكل عام؛ ملح الهيدروكلورايد هو مركب أساسي مفضل للاستعمال العلاجبي بسبب قابلية الجسم له. بالإضافة إلى ذلك؛ يجب أن لا يحتوي المكون الدوائي النشط على كمية كبيرة من المذيبات العضوية المرتبطة أو غير المرتبطة. ‎Yo‏ وبمجرد أن يتشكل الملح؛ فإنه يجب أن يعزل عن المذيبات بواسطة التصفية أو أي أداة أخرى من أجل أن يتحول ملح الباروكستين بشكل مناسب إلى مركب دوائي. تشكل معظم المذيبات؛ ‎Lay‏ فيها الماء؛ موادا منحلة أو محتجزة (كلاثرت) من الباروكستين هيدروكلورايد حيث لا يمكن للمذيب أن يزال بواسطة تقنيات التجفيف التقليدية ‎Jie‏ فرن التجفيف الخوائي. تبين البراءة الأمريكية الشكل
0 الانحلالي الهيميهيدرات للباروكستين هيدروكلورايد» في حين أن المتشور العالمي رقم دبليو او 46/748596 يبين محاليل باروكتين هيدروكلورايد من غير المحلول البروبان-7-٠١‏ كمادة يشتق منها في تحضير الباروكستين هيدروكلورايد خالية تماما من المذيب العضوي المرتبط. ولكن ولا واحدة من © المنشورات السابقة شرحت بالتفصيل موازنة أو امتصاص رطوبة الأنهيدرات غير المتبلور للباروكستين هايدروكلورايد في التفتيتات الصلبة. يتعلق الاختراع الحالي بعمليات جديدة لإشراك الباروكستين؛ دواء قليل الانحلال بالماء؛ في تفتيتات صلبة واستعمالها في مركبات دوائية تحتويها. ومما يثير الاستغراب أنه قد وجد أنه يمكن لتفتيتات أنهيدرات باروكستين: ‎٠‏ هايدروكلورايد الصلبة أن تصنع بطريقة الصهر باستعمال قاعدة حرة من الباروكستين؛ و غاز الكلورايد هيدروجين الجاف في درجات حرارة أقل تماما من نقطة انصهار باروكستين هايدروكلورايد باستعمال حامل مقبول دوائيا بنقطة انصهار أقل بكثير من ‎dala‏ انهيدروس باروكستين هيدروكلورايد. التفتيت ‎ball‏ الناتج خال تماما من المذيب العضوي و هو انهيدروس وله خصائص ‎VO‏ معالجة محسنة. بالإضافة إلى ذلك؛ فقد وجد أنه يمكن لتفتيتات أملاح أنهيدروس باروكستين الصلبة؛ ومن الأفضل أن يكون ملحا حمضيا هايدروكلوريا؛ أن تصنع بعملية مذيب جديدة باستعمال ‎dala‏ مقبول دوائياء قاعدة باروكستين حرة؛ مذيب غير مائي ومحلول أو غاز للملح الحمضي الإضافي. ‎Yo‏ يطور تصنيع الأنهيدرات غير المتبلورة للباروكستين هيدروكلورايد في ‎Cog‏ ‏صلب تشكل قاعدة الباروكستين الحرء ويأمن مادة صلبة متحولة بسهولة إلى شكل جرعة تجارية؛ وتلغي الخطوات الإضافية لأغراض معالجة المواد لتصنيع المادة المتبلورة؛ وبالتالي فمن المفترض أن تقلل التكاليف المتعلقة بهذه الخطوات.
: الوصف العام للاختراع:- يبين الاختراع الحالي التفتيتات الصلبة للعقاقير قليلة الانحلال بالماء المحضرة باستعمال طريقة المذيب أو طريق الصهر. هذه التفتيتات مصنوعة مع قاعدة © عقار حرة؛ بالتحديد قاعدة الباروكستين الحرة؛ زيت؛ يساعد على تأمين درجبة
حرارة منخفضة لعملية الصهرء كميات من المذيب أقل لعملية المذيب تركيب ملح باروكستيني أثناء عملية صناعة التفتيت الصلب. الوصف التفصيلي للاختراع:- يأمن الاختراع في التجسيد الأول طريقة لتحضير تفتيت باروكستين في الحالة
‎٠‏ الصلبة منحل بالماء؛ و حامل بوليميري مقبول دوائياء والطريقة تتألف مما يلي: أ) تركيب محلول من حامل بوليميري مقبول دوائيا ومنحل بالماء ومذيب غير مائي؛ ب) إذابة قاعدة الباروكستين الحرة إلى محلول؛ حيث النسبة الوزنية للحامل البوليميري المقبول دوائيا المنحل بالماء إلى الباروكستين هي بمعدل حوالي ‎٠:4‏
‎eV: ‏إلى حوالي‎ ٠ ‏ج) معالجة قاعدة الباروكستين الحرة في محلول يحتوي على الأقل على مكافئ واحد من الحمض؛ حيث الحمض غير سام وعضوي أو غير عضوي؛ من ‎dal‏ ‏تركيب ملح باروكستيني مقبول دوائيا في محلول؛ و د) إزالة المذيب غير المائي بالتبخير تحت الخواء.
‎Yo‏ وفي تجسيد مفضل يأمن الاختراع عملية لتحضير تفتيت في الحالة الصلبة منحل في الماء حيث الحامل البوليميري هو بوليثيلين جليكول أو بوليفينيلبيروليدون. وفي تجسيد أكثر تفضيلا يأمن الاختراع عملية لتحضير التفتيت في الحالة الصلبة للباروكستين وحامل بوليميري مقبول دوائياء والعملية تشمل ما يلي: أ) تركيب محلول من البولي ايثانول جليكول والأيثانول؛
0
ب) إذابة قاعدة الباروكستين الحرة إلى محلول؛ حيث النسبة الوزنية للبولي
؛1:١ ‏جليكول إلى الباروكستين هي بمعدل حوالي ؛:٠ إلى حوالي‎ onli
ج) معالجة قاعدة الباروكستين الحرة في محلول مع مكافئ واحد على الأقل من
هيدروجين كلورايد الجاف؛ حيث هيدروجين كلورايد الجاف منحل في الميثانول
© أو الإيثانول؛ من أجل تشكيل باروكستين هيدروجين كلورايد في محلول؛ و
د) إزالة المذيب غير المائي بالتبخير تحت الخواء.
وفي تجسيد أفضل أيضا يأمن الاختراع عملية لتحضير تفتيت في الحالة الصلبة
منحل في الماء من الباروكستين و ‎dala‏ بوليميري مقبول دوائياء؛ والطريقة
تشمل ما يلي: ‎٠‏ تركيب محلول من البوليفينيلبيروليدون والإيثانول»
ب) إذابة قاعدة الباروكستين الحرة إلى محلول؛ حيث النسبة الوزنية
للبوليفيلبيروليدون إلى الباروكستين هي بمعدل حوالي ‎١:4‏ إلى ‎A)‏
ج) معالجة قاعدة الباروكستين الحرة في محلول مع مكافئ واحد على الأقل من
هيدروجين كلورايد الجاف؛ حيث هيدروجين كلورايد الجاف منحل في الميثانول ‎VO‏ أو ‎(JY)‏ لتشكيل باروكستين هيدروجين كلورايد مقبول دوائيا في محلول؛ و
د) إزالة المذيب غير المائي بالتبخير تحت الخواء.
وفي تجسيد آخر يأمن الاختراع عملية لتحضير تفتيت باروكستين في الحالة
الصلبة منحل في الماء وحامل بوليميري مقبول دوائياء والعملية تشمل مايلي:
أ) معالجة الحامل البوليميري المقبول دوائيا والمنحل في الماء مع قاعدة ‎٠‏ الباروكستين الحرة لتشكيل مزيج متآلف؛ حيث النسبة الوزنية من الحامل
البوليميري المقبول دوائيا والمنحل في الماء إلى قاعدة الباروكستين الحرة مو
بمعدل حوالي ‎٠:4‏ إلى حوالي ‎A)‏
ب) تسخين المزيج لتشكيل صُهارة متجانسة من الحامل البوليميري و وقاعدة
الباروكسين الحرة؛
A,
ج) معاملة ‎lela‏ 3 الحامل البوليميري المتجانسة وقاعدة الباروكستين الحرة مع
مكافئ واحد على الأقل من هيدروجين كلورايد في الصثهارة المتجانسة؛ و
د) تبريد الصهارة المتجانسة لتشكيل التفتيت المنحل في الماء في الحالة الصلبة.
وفي تجسيد ثالث يأمن الاختراع تفتيتا في الحالة الصلبة يشستمل على حامل
© بوليميري مقبول دوائيا وباروكستين.
وفي تجسيد رابع يأمن الاختراع مركبا دوائيا يتألف من واحد أو أكثر من
السوّاغات وتفتيت في الحالة الصلبة يشتمل على باروكستين و حامل بوليميري
مقبول دوائيا.
وفي تجسيد خامس يأمن الاختراع طريقة لمعالجة الهبوط لدى الحيوانات ذوات ‎٠‏ الدم الحار تشمل إعطاء الحيوانات المذكورة تفتيتا في الحالة الصلبة يحتوي على الباروكستين وحامل بوليميري مقبول دوائياء حيث تكون كمية الباروكستين
هيدروكلورايد في التفتيت المذكور مؤثرة لمعالجة الهبوط.
يُعنى ب"الباروكستين" الاسم الشامل للمركب الموصوف في المثال ‎sel pu IY‏
الأمريكية رقم 5,007,197؛ والمعروف أيضا ب (-)-ترانس-؛-4(: - ‎٠‏ فلوروفينيل)-7-(”؛ 4 ”-ميثيل انيديوكسيفينوكسيميثيل)-بيبيريدين» و أملاحها
المقبولة دوائيا. وبناء عليه ‎alld‏ كما هو مذكور ‎(la‏ يشير تعبير الباروكسيتن
إلى 'قاعدة الباروكستين ‎all‏ أو "ملح الباروكستين". يشير التعبير "قاعدة
الباروكستين الحرة أو "القاعدة الحرة' بالتحديد إلى الباروكستين إلى أنها مادة
زيتية لزجة في درجة حرارة وضغط معياريين. يستعمل التعبير "ملح ‎٠‏ الباروكستين" للدلالة على منتج حمضي إضافي من الباروكستين. على سبيل
المثال؛ في ‎Ala‏ هيدروجين كلورايد؛ المنتج الحمضي الإضافي يدعى
'باروكستين هيدروكلورايد" أو ببساطة "ملح الهيدروكلورايد".
الباروكستين المركب المشروح هنا له مركزين غير متماثلين. الأييسومر (-)-
ترانس هو الإنانتيومر المفضل. غير أن كل ‎JY‏ المرازمة و q
الدياستيريوميريك والتشيرال متضمنة في الاختراع الحالي. ومن المعروف جيدا
في الصناعة الفنية كيفية تحضير الأشكال الفعالة اختيارياء ‎Jie‏ طريقة حل الأشكال المرازمة أو طريقة الاصطناع من المواد البادئة في الفعالية نظريا. استعمال كل من الأشكال المرازمة؛ التشيرال؛ والدياستيريوميريك معنية ما لم
يشار إلى شكلي الكيمياء المجسمة أو الأيسومر بالتحديد.
‎LS‏ هو مستعمل هناء فإن التعبير "المذيب غير المائي" يشير إلى أي مما يلي: الميثانول؛ ‎«Jl!‏ ©-بروبانول؛ 1-بروبانول» 1-بوتانول»؛ 1-بوتانول؛ 58- بوتانول» تولوين؛ بنزين؛ السائل الصناعي ‎«CO,‏ كلوروفورم. ميثيلين»؛ كلورايد؛ اسيتونيتريل؛ الكيتونات ( على سبيل المثال وليس الحصرء ديميثيلكيتون» ميثيل
‎٠‏ ايثيلكيتون» و دي ايثيلكيتون)؛ ديميثيليفورماميد؛ ديميثيلسلفوكسيد؛ استرات (على سبيل المثال وليس الحصرء ايثيل اسيتات)؛ الايثرات (على سبيل المثال وليس الحصرء؛ دي ايثيل ايثر وديبروبيليثر)؛ 4١-ديوكسان؛‏ تتراهيدروفوران»
‏البنتانات؛ الهكسانات؛ الهبتانات» التريكلوروايثين» أو خلائط مناسبة منها.
‏ومن الأفضل أن يكون المذيب (أ) قادرا على حل كلا المادة الفعالة والحامل؛
‎٠‏ (ب) خاملا كيميائيا فيما يتعلق بالمادة الفعالة والحامل» و (ج) طيارا بشكل كلف ليسمح بالإزالة عن طريق التبخير باستعمال التقنيات التقليدية. الألكانولات التي
‏لها من واحد إلى أربع ذرات كربون يمكن لها أن تكون؛ بشكل عام؛ مفيدة لتحضير التفتيتات في الحالة الصلبة بطريقة المذيب. لقد وجد في الاختراع الحالي مميزات إضافية مهمة. يجب على المذيب العضوي أن يكون (د) قادرا
‎٠‏ على حل كلا القاعدة الحرة و الحامل المقبول دوائيا للمادة الفعالة؛ (ه) خاملا كيميائيا فيما يتعلق بكلا القاعدة الحرة للمادة الفعالة والملح المتشكل بعد التفاعل
‏مع مذيب عضوي محمض؛ و (و) قادرا على حل ما يكفي من الحمض للسماح
‏بإتمام أو تقريبا إتمام تحول القاعدة الحرة إلى ملح.
Ye ‏وكما هو مستعمل هناء فإن التعبير "الحامل البوليميري المقبول دوائيا؛ أو‎ ‏"الحامل البوليميري" يشيران إلى أي مما يلي: هيدروكسيبروبيل سيليلوز» ميثيل‎ ‏سيليلوز؛ كاربوكسيميثيل سيليلوز» صوديوم كاربوكسيل سلليلوزء سيليلوز‎ ‏اسيتات فثالات؛ سيليلوز اسيتات بوتيرات؛ هيدروكسي ايثيل سيليلوز؛ ايثيل‎ ‏ديكسترينز؛‎ Gi A Sy ‏سيليلوز؛ غول البوليفينيل؛ بوليبروبيلين»‎ 0 ‏هيدروكس_يبروبيل-بيتا-سيكلوديكسترين؛ كيتوسان؛ بوليمرات كو‎ ‏(لاكتيك/جليكوليد)؛ بولي(اورثويستر)؛ بولي (انهيدرات)؛ بوليفينيل كلورايد؛‎ ‏بوليفينيل اسيتات؛ اثيلين فينيل اسيتات؛ اللاكتينات؛ الكاربوبولات؛ السيليكون‎ ‏ايلاستومرات؛ بوليمرات البولي أكريليك؛ المالتوديكسترينات؛ لاكتوز؛ فركتوز»‎ ‏بولي اثيليين‎ (PVP) ‏اينوسيتوء؛ تريهالوز؛ مالتوزء رافينوز؛ بوليفينيلبيروليدون‎ ٠ ‏ط مناسبة‎ DA ‏الفا-؛ بيتاء و جاما-سيكلوديكسترينات؛ أو‎ (PEG) ‏جليكول‎ ‏منها.‎ ‏كما أنه وجدت مزايا إضافية مهمة للاختراع الحالي. يجب أن يكون الحامل‎ ‏المقبول دوائيا (أ) قابلا للامتزاج مع كلا القاعدة الحرة والشكل الملحي للمادة‎ ‏(ب) قادرا على الاحتفاظ بالملح في تفتيت متجانس في الحالة الصلبة‎ Adel Ve ‏غير متبلور بعد إزالة المذيب بواسطة التبخير و (ج) خاملا كيميائيا فيما يتلق‎ ‏بالقاعدة الحرة للمادة الفعالة؛ ملح القاعدة الفعالة؛ و المذيب العضوي المحمض.‎ ‏كما هو مستعمل هناء يشير التعبير "الملح المقبول دوائيا" إلى مشتقات‎ ‏الباروكستين حيث الباروكستين مخفف بإضافة الأملاح الحمضية. تحتوي‎ ‏الأملاح المقبولة دوائياء ولكن لا تقتصر على؛ أملاح حمضية عضوية أو‎ ٠ ‏معدنية من بقية الببردين؛ وما شابه. تحتوي أملاح الباروكستين المقبولة دوائيا‎ ‏على أملاح غير سامة تقليدية أو أملاح الأمونيوم الرباعية؛ على سبيل المقالء‎ ‏تحتوي‎ Jal ‏من الأحماض العضوية وغير العضوية غير السامة. على سبيل‎
Je ‏هذه الأملاح غير السامة التقليدية على تلك المشتقة من الأحماض‎
١١
هيدروكلوريك؛ هيدوربروميك؛ سلفاريك؛ سلفاميك؛ سوفوريك» نتريك؛ وما
شابه؛ والأملاح المحضرة من الأحماض العضوية مثل استيك؛ ‎cdl ign gy‏
سكسينيك؛ جلوكوليك؛ ستيريك؛ لاكتيك؛ ماليك؛ تارتاريك» سيتريك؛ اسكوربيك؛
‎ch ga gly‏ مالييك؛هيدروكسيمالييك؛ فينيلسيتيك؛ جلوتاميك؛ بنزويك؛ ساليسيليك؛
‏0 سلفانيليك» ١7-اسيتوكيبنزويك»‏ فوماريك؛ تولوينسلفونيك؛ ميثانيسلفونيك؛
‏ايثانيسلفونيك؛ ايثانيديسلفونيك؛ اوكساليك؛ ايسيثيونيك؛ وما شابه.
‏يمكن لأملاح الباروكستين المقبولة دوائيا التي يمكن أن تحضر طبقا للطريقة في
‏الاختراع الحالي أن تحتوي على ناتج من جزء من الحمض بطرق عدة. في
‏طريقة ‎pall‏ الجزء الحمضي يمكن أن ينتج ‎JS‏ صرف. في طريقة ‎٠‏ المحلول؛ الجزء الحمضي يمكن أن تنتج بشكل صرف بمذيب غير مائي؛ يزال
‏لاحقا. بشكل عام؛ الأملاح محضرة بتفاعل قاعدة حرة بكميات متكافئة أو
‏بالإفراط في الملح المشكل للحمض العضوي أو غير العضوي.
‏وجدت قائمة من الأملاح في علوم رمينجتون الصيدلية؛ النسخة ‎VY‏ ماك
‏ببليشينج كومبني؛ ايستونء بي ايه؛ 19488 صفحة ‎NEVA‏ وهي مشروحة هنا كمرجع.
‏يشير التعبير ‎SET‏ هيدروجين كلورايد الجاف" كما هو مستخدم هنا إلى غاز
‏هيدروجين كلورايد المتوفر تجاريا في اسطوانات تحتوي على غاز مضغوط
‏يجفف قبل الاستعمال. يحضر غاز هيدروجين كلورايد تجاريا عادة ببقبقة غاز
‏هيدروجين كلورايد خلال حمض السلفوريك المركز أو أي عنصر مجفف ‎٠‏ مكافئ.
‏إن شرح كل المراجع المستخدمة مشتركة هنا كمراجع.
‏إن تقديم عمليات مطورة لتحضير التفتيت الصلب المنحل بالماء لدواء قليل
‏الانحلال بالماء أو خليط من الدواء المحضر بعملية الصهر و/أو عملية المذيسب
‏لإنتاج تفتيتات صلبة هو أحد مقاصد الاختراع الحالي. يمكن فهم الطرق في
١" ‏الاختراع الحالي؛ على سبيل المثال وليس الحصر؛ بشكل أفضل بالعمليات‎ ‏المشروحة كالتالي.‎ ‏تركيب محلول‎ )١( ‏تسبق العملية العادية لتحضير التفتيت الصلب بعملية المذيب:‎ ‏يتألف من حامل مقبول دوائيا ومذيب غير مائي. يتم اختيار حامل بوليميري من‎ ‏واحد أو أكثر من بوليفينيلبيروليدون؛ هيدروكسيبروبيلمثيل سلليلوز؛‎ 0 ‏هيدروكسيبروبيل سيليلوز؛ ميثيل سيليلوزء مجموعة من البوليمرات المتحدة من‎ ‏ايثيلين أكسيد و بروبيلين أكسيد؛ وبولي ايثيلين جليكول» حيث الحامل البوليمري‎ ‏ذو معدل الوزن الجزيئشي‎ (PEG) ‏المفضل أكثر هو إما بولي ايثيلين جليكول‎ ‏ذو‎ (PVP) ‏إلى حوالي 70.000 أو بوليفينيلبيروليدون‎ ٠٠٠٠١ ‏مابين حوالي‎ ‏الحاملي‎ oF vein ‏إلى حوالي‎ 7,0٠0 ‏معدل وزن جزيئي مابين‎ Vo ‏البوليمري الأكثر تفضيلا هو بوليفينيلبيروليدون ذو معدل الوزن الجزيئي مابين‎ ‏إلى حوالي 460,0060. ومن المذيبات غير المائية المفضلة الغول‎ ٠٠ ‏1-بروبانول؛ ايسو-بروبانول» 0-بوتانول؛‎ (Jel ‏المختار من الميثانول؛‎ ‏ايسو-بوتانول؛ و سيك-بوتانول» حيث المذيب المفضل أكثر هو إما الميثانول أو‎ ‏الإيثانول؛ وحيث المذيب الكثر تفضيلا هو الإيثانول. ويفضل أيضا أن يكون‎ Vo ‏أو أنهيدريا. ويفهم في تركيب محلول من حامل‎ Bla ‏المذيب غير المائي‎ ‏أن تسخين المحلول ممكن؛ ولكن غير مطلوب:. إذا‎ Sle ‏بوليميري و مذيب غير‎ ‏كانت درجة الحرارة لا تسبب تفكك أو فساد أي مادة.‎
Joli ‏حل القاعدة الحرة للدواء‎ (Y) ‏وبعد تشكيل المحلول المذكور يتبع العملية:‎ ‏_الانحلال بالماء في محلول مشكل بهذه الطريقة. يمكن إجراء التسخين كما في‎ ٠ ‏ولكنه ليس ضروريا. ويفهم أن إضافة دواء قليل الانحلال بالماء‎ )١( ‏المرحلة‎ ‏غير مقتصر على دواء واحد ولكن يمكن أن يصاحب خلطا لواحد أو أكثر من‎ ‏الأدوية بشرط أن يكون أحد الأدوية على الأقل قليل الانحلال بالماء و على شكل‎ ‏قاعدة حرة. ويفضل أن يكون الدواء قليل الانحلال بالماء الذي على شكل قاعدة‎
VY
‏باروكستين حرة. النسبة الوزنية للحامل البوليميري المقبول دوائيا إلى‎ ‏إلى حوالي ١:9؛ و من المفضل أكثر أن‎ ١:9 ‏الباروكستين هي بمعدل حوالي‎ ‏إلى حوالي ١:9؛ ومن المفضل أكثر 1:7 إلى حوالي‎ ١:4 ‏تكون من حوالي‎
NY ‏؛ والأكثر تفضيلا على الإطلاق حوالي‎ 5 ‏ويفهم أيضا أن ترتيب إضافة المذيب غير المائي والقاعدة الحرة للدواء قليل‎ © الانحلال بالماء إلى الحامل البوليميري يمكن تغييره. مقلاء يمكن للدواء ذو القاعدة الحرة أن ينحل إلى مذيب غير مائي؛ وبعدها يضاف الحامل البوليميري. وبعد حل الدواء ذو القاعدة الحرة يتبع العملية (7) تحويل القاعدة الحرة إلى ملح مقبول دوائيا. ويمكن للملح ذو القاعدة الحرة؛ ويفضل أن يكون ملح ‎٠‏ الباروكستين؛ أن يتكون بإضافة حمض عضوي أو غير عضوي ويفضل أن يكون غير ساما ومقبولا دوائيا. ويضاف الحمض إما كغاز أو سائل أو صلبا ينحل في المذيب غير المائي. الحمض المفضل هو هيدروجين كلورايد الجاف والكمية الجزيئية من الحمض المضاف إلى محلول قاعدة الباروكستين ‎all‏ ‏ويمكن للحامل أن يكون إما بكمية مكافئة للقاعدة الحرة أو يفوق الكمية الجزيئية ‎٠‏ القاعدة الباروكستين الحرة؛ خاصة عند إضافة الغاز. على سبيل المثال. معدل الكمية المفضلة من هيدروجين كلورايد هي؛ ولكن لا تقتصر على كمية؛ من حوالي ‎١:١‏ إلى حوالي ‎VA‏ أضعاف الكمية الجزيئية لقاعدة الباروكستين الحرة. على الرغم من هيدروجين كلورايد الجاف يضاف بسهولة كغاز فإن الطريقة المفضلة لإضافة هيدروجين كلورايد هي على شكل هيدروجين كلورايا منتحل ‎٠‏ في مذيب غير مائي؛ ويفضل أن يكون هيدروجين كلورايد الميثانول او الإيثانول المشبع . ويفهم أنه بعد إضافة الحمض؛ يبقى ملح القاعدة الحرة منحلا في المحلول مع حامل بوليميري. أخيراء وبعد تشكل ملح القاعدة الحرة؛ يتبع العملية: (؛) استعادة المذيسب غير المائي إلى التفتيب في الحالة الصلبة للملح ذو القاعدة الحرة في الحامل
٠ ‏البوليميري. يمكن استعمال أي طريقة لإزالة المذيب غير المائي تقدم تفتيتا‎ ‏متجانسا في الحالة الصلبة؛ إلا أن طرق التبخير في الخواء هي الأفضل. تشمل‎ ‏التجفيف الخوائي الثابت؛ ومجموعهما‎ jf gall ‏طرق التبخير تحت الخواء التبخير‎ ‏معا. و يفهم أيضا أنه يمكن لأي من المهرة في الصناعة الفنية للتركيبات‎ ‏إزالة المذيب غير المائي؛‎ Laie ‏الدوائية أن يحدد درجة حرارة معقولة يمكن‎ © ‏بشرط أن تكون درجة الحرارة غير مرتفعة جدا بحيث تسبب تفككا أو فسادا‎
On ‏مئوية إلى حوالي‎ Ye ‏للمواد؛ ولكن يفضل أن يحصل التبخير عند حوالي‎ ‏أن يقدم تبخير المذيب غير المائي تفتيتا في الحالة الصلبة متجانسل‎ Lad ‏ويفضل‎ ‏ويعنى ب"خال تماما" أن التفتيت في الحالة.‎ ٠ ‏وخاليا تماما من المذيب غير المائي‎ ‏الصلبة يحتوي على أقل من 96750 بالوزن من المذيب غير المائي المتبقي؛‎ ٠ ‏والأكثر‎ P00 ‏من 0١٠906؛ وأكثر تفضيلا أن يكون أقل‎ J ‏ويفضل أن يكون‎
PN ‏تفضيلا أن يكون أقل من‎ ‏لمعدل قاعدة الباروكستين الحرة إلى الحامل المقبول دوائيا أن يختلف‎ (Sa ‏بنسب كبيرة اعتمادا على تركيز الباروكستين المطلوب في تركيب الجرعة‎
Lal ‏_الدوائية التي يتناولها المريض. غير أن نسبة الباروكستين في التفتيت‎ Ye ‏من كامل وزن التفتيت الصلب؛ وأكثر‎ 960٠ ‏هي حوالي من 96176 إلى حوالي‎ ‏والأكثر تفضيلا حوالي 9677 من‎ Pots ‏إلى حوالي‎ 967٠0 ‏تفضيلا من حوالي‎ ‏كامل وزن التفتيت.‎ ‏اختيارياء يمكن أن تتبع العملية بالطريقة العادية لتحضير تفتيت صلب بعملية‎ ‏بوليميري مقبول دوائيا منحل في الماء مع عقار‎ dala ‏صهرء حيث يتم مزج‎ Ve ‏قليل الانحلال بالماء؛ ويفضل أن يكون قاعدة الباروكستين الحرة؛ أو أي خليط‎ ‏دوائي؛ لتشكيل مزيج متآلف. يسخن المزيج عند أو قريبا من درجة حرارة أعلى‎ ‏نقطة انصهار لأي من الحامل المقبول دوائيا أو العقار قليل الانحلال بالماء أو‎ ‏خليط من العقاقير؛ فتتشكل بذلك الصهارة. أحد الحاملات البوليميرية المفضلل ة‎
١١ ‏هي بولي ايثيلين جليكول. النسبة الوزنية للحامل البوليميري المقبول دوائيا‎ ‏إلى حوالي‎ ٠:8 ‏المنحل بالماء إلى العقار قليل الانحلال بالماء هي بمعدل حوالي‎ ‏إلى‎ ٠:7 ‏إلى حوالي ١:9؛ وأكثر تفضيلا حوالي‎ ٠:4 ‏ويفضل حوالي‎ ؛:١‎
AY ‏والأكثر تفضيلاً حوالي‎ ARAL ‏حوالي‎ ‏يفهم أن إضافة عقار قليل الانحلال بالماء ليس مقتصرا على عقار واحد ولكن‎ © ‏خليط من واحد أو أكثرء بشرط أن يكون عقار واحد على‎ axe ‏يمكن أن يكون‎ ‏الأقل قليل الانحلال في الماء على شكل قاعدة حرة. يفضل أن يكون العقار قليل‎ ‏الانحلال في الماء على شكل قاعدة باروكستين حرة.‎ ‏يمكن للحامل البوليميري المقبول دوائيا والمنحل في الماء؛ اختيارياء أن يسخن.‎ ‏إضافة العقار قليل الانحلال في الماء؛ كقاعدة‎ (Say ‏الانصهار؛ وبعدها‎ Als ‏إلى‎ ٠ ‏حرة؛ إلى حامل منصهر؛ لتتشكل صهارة متجانسة.‎ ‏وبعد تشكل الصهارة المتجانسة يتبع العملية: (7) تفكك غاز هيدروجين كلورايد‎ ‏الجاف خلال مزيج من حامل/عقار منصهر لينتج تركيبة ملحية من الدواء.‎ ‏أخيراء وبعد تشكل الملح ذو القاعدة الحرة؛ يتبع العملية: (؛) تبريد الصهارة‎ ‏المتجانسة بالطرق التقليدية لتشكيل تفتيت في الحالة الصلبة منحل في الماء.‎ ١ ‏يمكن لنسبة قاعدة الباروكستين الحرة إلى الحامل المقبول دوائيا أن تختلف بشكل‎ ‏كبير اعتمادا على تركيز الباروكستين المطلوب على شكل الجرعة الدوائية‎ ‏المعطاة. ولكن » المدى المفضل للباروكستين في التفتيت الصلب هو حوالي‎ ‏تفضيلا أن‎ i Sy ‏من كامل وزن التفتيت الصلب؛‎ 96 ٠٠ ‏إلى حوالي‎ 7 ‏إلى حوالي 965+0؛ وأكثر تفضيلا أيضا أن يكون ما بين‎ 907١ ‏يكون حوالي‎ Te ‏و 965460 والأكثر تفضيلا حوالي 9677 من كامل وزن التفتيت.‎ %Yo ‏حوالي‎ ‏يمكن أن تتبع العملية العادية لتحضير تفتيت صلب؛ اختيارياء بجمع طريقتقي‎ ‏الصهر والمذيب.‎
يكون العقار المنحل بالماء؛ بالتحديد؛ من الباروكستين؛ ويفضل في عملية الصهر أن يكون الحامل المقبول دوائيا المفضل هو بولي ايثيلين جليكول؛ وفي عملية المذيب الحامل المقبول دوائيا المفضل هو بوليفينيلب_يروليدون أو بولي ايثيلين جليكول؛ والمذيب المفضل هو الإيثانول؛ والملح المقبول دوائيا المفضل © هو هيدروجين كلورايد؛ والطريقة المفضلة لإضافة هيدروجين كلورايد هي على شكل هيدروجين كلورايد الإيثانولي؛ والطريقة المفضلة لاستعادة المذزيب هي بالتبخير عند درجة ‎YE a‏ مئوية إلى حوالي ‎5٠‏ مئوية بجمع التبخير و التجفيف الخوائي الساكن. يقدم الاختراع الحالي مركبا يتألف من سواغات مقبولة دوائيا وتفتيتات في. ‎٠‏ الحالة الصلبة من الباروكستين هيدروكلورايد و حامل بوليميري مقبول دوائيا. وكأمثلة على السواغات : المشعشعات؛ اللاصقات؛ مفتتات؛ ‎cli sla‏ منكهات. مزلقات؛ و/أو حافضات. يمكن تركيب المركب المقبول دوائيا برق المزج التقليدية ‎Jie‏ الخلط» الملئ؛ طريقة الحبيبات؛ والضغط. يمكن استغلال هذه المواد بالطريقة التقليدية؛ على سبيل المثال بطريقة مشابهة لتلك المستخدمة من ‎٠5‏ قبل سريريا للعوامل المضادة للهبوط. يقدم المركب عادة كمركب ‎de jo‏ منفصلة تحتوي على ‎١‏ إلى ‎Ladle gma Yoo‏ من © إلى ‎٠٠١‏ على سبيل المثال ‎٠١‏ إلى 960 مثل: 017,5 ‎Ye‏ م ‎Foo‏ ‏مج. هذا المركب عادة ما يؤخذ من ‎١‏ إلى 7 مرات يومياء ‎FY Mie‏ أو ؛ مرات يوميا ليصبح إجمالي كمية المادة الفعالة المعطاة ضمن المجال من © إلى ‎Ever Yau‏ مج. وتفضل أشكال الجرعات في أقراص أو كبسولات. ويقدم الاختراع أيضا طريقة معالجة التفتيت لدى الثدييات بما فيها الانسان. وتشمل هذه الطريقة إعطاء كمية مؤثرة من التفتيت المقبول دوائيا في الحالة الصلبة من باروكستين هيدروكلورايد.
VY
‏ويقدم الاختراع إضافة إلى ذلك تفتيتا في الحالة الصلبة من باروكستين‎ ‏هيدروكلورايد للاستعمال في معالجة الهبوط.‎ ‏التفتيتات في‎ jaan) =) ‏شرحا للاختراع. تظهر الأمثلة‎ A ‏تقدم الأمثلة‎ ‏التركيبات الدوائية.‎ ١8 ‏و‎ ١١7 ‏الحالة الصلبة بينما يظهر المثالين‎ -:١ ‏المثال‎ © ‏وزن القاعدة؛ طريقة الصهر.‎ ١:7 ‏.8//قاعدة الباروكستين الحرة؛‎ . .- 6 ‏مل وعلى شكل الكمترى (مجهزة‎ 5٠ ‏يضاف إلى قارورة مدورة القعر سعة‎ ‏بقضيب تحريك مغناطيسي صغير؛ وبغشاء مطاطي و أنبوب زجاجي ماص)‎ ‏وقاعدة باروكستن حرة (76 ج). وتغمر القارورة‎ )ج٠..‎ +3) 800-60 ‏في حوض من الماء يكون قد سخن من قبل إلى درجة حرارة كافية لصهر‎ ٠ ‏يخفض الأنبوب الماص بعناية تحت‎ «all ‏وبمجرد أن يتم التدفق‎ PEG ‏مستوى الصهارة؛ ؛ ويبقبق تيار من غاز هيدروجين كلورايد (مجفف من خلال‎ ‏دقيقة. وبذلك يتم‎ Ye ‏حمض الكبريتيك المركز) داخل الأنبوب الماص لمدة‎ ‏الحصول على التحريك في هذه العملية. وبعد إدخال الغاز؛ يرفع الأنبوب‎ ‏الماص وقضيب التحريك ويترك المزيج ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة طوال‎ Ne ‏الليل. ويزال بعد ذلك كل الناتج المتصلب من القارورة . ويمكن اختياريا‎ ‏سحق/طحن المادة إلى حجم الحبيبات المرغوب.‎ ‏باروكستين‎ PEG ‏متناسبة تماما مع مزيج من‎ 'H NMR ‏كانت تحليلات‎ ‏م) و الشارة المميزة‎ 2,17( PEG ‏هيدروكلورايد؛ وأظهرت الرنين المتوقع ل‎ ‏لباروكستين هيدروكلورايد (7,07 بي ار. دي).‎ Ye ~PEG ‏(وزن القاعدة)»‎ GAY :,٠ ١4 ‏تحليل العناصر: محسوبة من أجل‎ ‏لامثت د‎ AYA ‏مك تلخرته؛ لامك‎ HCL ‏وباروكستين‎ Ave
Yee ‏بانوجمك‎
YA
—:¥ ‏المثال‎ ‏وزن القاعدة؛ طريقة المحلول:‎ ٠:7 ‏قاعدة الباروكستين الحرة؛‎ [A PEG ‏مل (مجهزة بقضيب تحريك‎ ٠٠0١0 ‏يضاف إلى قارورة مدورة القعر سعة‎ ‏مغناطيسي صغير»؛ وبغشاء مطاطي) 8000-0156 (١٠٠ج) وميشانول‎ ‏وتضاف قاعدة الباروكستين الحرة (4 4,44 ج) وتحرك لمدة حوالي‎ (JV Ee) © ‏الخمس دقائق حتى تنحل كليا.‎ ‏الغازي‎ HCL ‏الميثانولي ببقبقة‎ HCL ‏وفي عملية منفصلة؛ يتم تحضير‎ ‏إلى المحلول الموزون من الميثانول ) 84 مل) . يمكن استعمال هذا‎ (z 9,81 : ‏المحلول القياسي )0147+ ج/مل) لتجارب أخرى.‎ ٠٠١ ‏الميثانولي )0 مل) كما هو مبين أعلاه إلى قارورة سعة‎ HCL ‏يضاف‎ ٠ ‏مل؛ ويستمر التحريك لمدة عشر دقائق. ويرفع بعد ذلك قضيب التحريك؛‎ ‏مئوية.‎ YO ‏وتوضع القارورة على مبخر دوراني وتركز عليها درجة حرارة‎ ‏وبمجرد الحصول على عجينة كثيفة توضع القارورة تحت ضغط خوائي عالي‎ ‏ساعة. وأخيرا تكشط المادة من جوانب‎ VA ‏يستمر لمدة‎ AS ja ‏ومن دون‎ ‏القارورة لتساعد على إزالة المواد المتبقية الطيارة. ويكشط المنتج من القارورة‎ ١8 ‏إلى حبيبات بالحجم المطلوب.‎ Ban ‏ويمكن له أن يطحن/‎ ‏و باروكستين‎ PEG ‏متناسبة تماما مع مزيج من‎ 11 NMR ‏كانت تحليلات‎ ‏(17,*م) والشارة المميزة‎ PEG ‏هيدروكلورايد؛ وأظهرت الرنين المطلوب ل‎ ‏بي ار. دي) لم يكتشف أي ميثانول متبقى.‎ YoY) ‏لباروكسي هيدروكلورايد‎ ~PEG ‏(وزن القاعدة)‎ 0,08 8 Jal ‏تحليل العناصر: محسوبة من‎ ٠ ‏وجد:‎ VEY ‏لاما‎ ),YV%N ‏لالمقتا‎ (HCL ‏وباروكستين‎ Aes ‏لامك ان رخن امك اآر؛ اماك لما‎ cov, YY ‏نامك‎ ‏المثال ؟:-‎
‎[A «+ .—PEG‏ قاعدة الباروكستين الحرة؛ء ‎Vif‏ وزن القاعدة؛ طريقة المحلول:
‏تم تحضير تفتيت صلب من ‎ius PEG‏ هيدروكلورايد ‎٠:4‏ وزن القاعدة
‎1 ٠١ °) ‏وقاعدة باروكستين حرة‎ (z £0) ¥) Avo «PEG ‏باستعمال‎
‏وباستعمال ‎HCL‏ الميثانولي ‎١(‏ مل من 0019 ج/مل محلول)؛ وباستعمال ‎oo‏ طريقة المثال ‎YO‏
‏كانت تحليلات ‎(CDCL;3) 'H NMR‏ متناسبة تماما مع مزيج من ‎PEG‏
‏وباروكستين هيدروكلورايد؛ وأظهرت الرنين المطلوب ل 026-.. .8
‏(7,17 م)والشارة المميزة لباروكستين هيدروكلورايد (7,07 بي ار. دي). لم
‏يكتشف أي ميثانول متبقي. ‎٠‏ تحليل العناصر: محسوبة من أجل: 16,00 1,177 (وزن القاعدة) 01]6-
‎٠‏ وباروكستين ‎%C HCL‏ كارت ‎(H%‏ تار ‎¢+,YAN%‏ لماك
‎1١ ‏الات لمك‎ YN ‏1]ذى بتر‎ 01,0 %Ck ‏وجد:‎ . ١
‏المثال 4 :-
‏-. ..8/ قاعدة باروكستين الحرة. ‎٠:١‏ وزن القاعدة؛ طريقة المحلول ‎٠‏ باستعمال ‎HCL‏ الإيثانولي.
‏تم تحضير محلول ‎HCL‏ الإيثانولي ببقبقة غاز ‎(z¥,Y¥) HCL‏ إلى محلول
‎(Je 0)‏ من الإيثانول الصرف.
‏تم تحضير تفتيت صلب من 71546/باروكستين هيدروكلورايد ‎٠١:١‏ وزن القاعدة
‏باستعمال 8060-1156 ‎(zY, 0+ V)‏ و قاعدة الباروكستين الحرة ‎(EY)‏ ‎Yo‏ مزيج من الإيثانول )10 ‎(Jo‏ ميثانول ‎(Jo A)‏ بإضافة ‎HCL‏ الإيثانولي (*مل)؛
‏وباستعمال الطريقة في المثال ؟.
‏كانت تحليلات ‎(CDCL;) "HNMR‏ متناسبة ‎Loli‏ مع مزيج من 1850و
‏باروكستين هيدروكلورايد؛ وأظهرت الرنين المتوقع ل ‎PEG‏ (2,17م) والشارة
Y. ‏المميزة لباروكستين هيدروكلورايد (07.؛ بي ار. دي). وجد © % من إيثانول‎ ‏متبقي (وزن القاعدة).‎ —PEG ‏تحليل العناصر: محسوبة من أجل: 7.,007: 707957 (وزن القاعدة)‎ ‏محر‎ YN ‏غابة :9611 الا‎ %C HCL ‏وباروكستين‎ ٠٠ ‏ممت ا‎ © -: 5 ‏المثال‎ ‏وزن القاعدة؛ طريقة المحلول:‎ ١:7 yall ‏قاعدة باروكستين‎ /1677/75 PVP ٠.٠١ A) ‏ج)؛ قاعدة الباروكستين الحرة‎ 7. VY) 1677/79 PVP ‏باستعمال‎ ‏مل من محلول 0.197 ج/مل)‎ Vv) ‏الميثانولي‎ HCL ‏مل)؛‎ YA) ‏ج)؛ ميثانول‎ ‏باروكستين‎ [PVP ‏والطريقة في المثال 7؛ تم تحضير تفتيت صلب من‎ ٠ ‏وزن القاعدة.‎ ٠:7 ‏هيدروكلورايد؛‎ ‏وباروكستين‎ PVP ‏متناسبة تماما مع المزيج من‎ 11 NMR ‏كانت تحليلات‎ “YE ‏(سلسلة من بي ار. ام‎ PVP ‏هيدروكلورايد؛ وأظهرت الرنين المتوقع ل‎ ‏والشارة المميزة لباروكستين هيدروكلوراد (7,07؛ بي ار. دي). وجد‎ )٠١ ‏من الميثانول (وزن القاعدة).‎ 964 NO
PVP ‏(وزن القاعدة)‎ ٠,118 :7,١الال ‏تحليل العناصر: محسوبة من أجل:‎ ‏الخد زوم‎ ON ‏لامك الال‎ «VY ١ %C:HCL ‏وباروكسُِين‎ ‏ري‎ %CL a0 Y (ON eV, ‏مك فلتت لامك‎ aay .4 -: ١ ‏المثال‎ ٠ ‏وزن القاعدة طريقة المحلول:‎ ١:7 ball ‏قاعدة الباروكستين‎ /8. . .-
كما في المثال ‎oF‏ تمت العملية باستعمال الإيثانول عوضا عن الميثانول كمذيب؛ ‎HCL‏ الإيثانولي (المحلول المحضر في المثال 4) 42177 1277/7/قاعدة الباروكستين ‎٠,6 EA YT adh‏ (وزن القاعدة). كانت تحليلات ‎(CDCL3) 'H NMR‏ متناسبة تماما مع مزيج من ‎PVP‏ ‏© وباروكستين هيدروكلورايد؛ وأظهرت الرنين المتوقع ل ‎PVP‏ (سلسة من بي ار. ام ‎)١,1-7,4‏ والشارة المميزة لباروكستين هيدروكلورايد (7,07 بي ار. دي ). وجد 9614 من الإثانول (وزن القاعدة). تحليل العناصر: محسوبة من أجل ‎NYE :1 44 eT‏ ,+ (وزن القاعدة) ‎«C% :HCL/ HCL oo .S5 4/PVP‏ تكرح ‎V,Y¥H%‏ ‎VV CLEA 0 90N ٠‏ وجد 40 4,٠؛ ‎H%‏ لاقي ‎AY‏ ‎V,47«CL%‏ ‏باستعمال الطرق المبينة أعلاه والشروحات الخاصة بهاء يمكن للأمثلة التالية أن تحضر بواسطة المهرة في الصناعة الفنية:
YY
YR] HCL ‏مكافئ‎ "HCL - ‏النسبة‎ pled] | لاثملا‎ ‏اتا‎ IL IA ‏بن ني‎
I ‏سسا‎ I J I os] [np wel ‏ال‎ ‎8 ‏مك‎ 0 ١00 7 0 886 0 ‏ا‎ ‏نس امسا انك اسان ا‎
I) 77 I ‏ست‎ ‏إل ا‎ 8-0 ‏وزن قاعدة المكون إلى قاعدة الباروكستين الحرة.‎ -١ ‏طريقة الصهر.‎ ٠ ‏طريقة المحلول؛ المثال‎ oY ‏أنظر المثال‎ -" ‏الجرعة والتركيب:-‎ ‏باستعمال الطريقة التي في هذا الاختراع يمكن أن يعطى الدواء بأي طريقة يمكن‎ © ‏الفعالة مع مكان الفعل؛ إعاقة إعادة امتصساص‎ sold) ‏أن تؤمن احتكاكا بين‎ ‏السيراتونين؛ في جسم الثديي. يمكن أن يعطوا بأي طريقة تقليدية ممككة في‎ ‏الاستعمال الصيدلاني؛ إما كمواد علاجية منفصلة أو بالتعاون مع مواد علاجية‎ ‏أخرى.‎ ‏جرعة المركبات الجدية في هذا الاختراع المعطاة ستختلف؛ بالطبع؛ اعتمادا‎ ٠ ‏المعروفة؛ مثل المميزات الدوائية لمادة ما وصيغتها والمسلك‎ Jal gall ‏على‎ ‏صحة ووزن المتلقي؛ طبيعة وشدة الأعراض؛ نوع العلاج‎ «pee ‏المعطاة منه؛‎
YY
المرافق؛ عدد مرات العلاج؛ والنتيجة المرجوة. من المفترض أن تكون الجرعةٌ اليومية للمادة الفعلية حوالي ‎0.00٠‏ إلى ‎٠١‏ ملج للكيلو الواحد من وزن الجسم. تحتوي صيغة الجرعة (المركبات المناسبة للإعطاء) من ‎١.١‏ ملج إلى حوالي ‎٠‏ ملج من المادة الفعالة في الوحدة. في هذه المركبات الدوائية تكون المادة ‏© الفعالة بشكل طبيعي موجودة بكمية حولي ‎0-٠,5‏ %0 بالوزن بناء على كامل ‏وزن المركب. ‏يمكن إعطاء المادة الفعالة عن طريق الفم على شكل جرعات صلبة؛ مقل ‏الكبسولات»؛ الحبوب» أو المساحيق. ‏تحتوي الكبسولات الجيلاتينية على المادة الفعالة و حاملات مسحوقة؛ مثل. ‎٠‏ اللاكتوز؛ النشاء؛ مشتقات السيليلوز» ستيارات المغنزيوم» الحمض الإستياري؛ ‏وما شابه. يمكن استعمال مشعشعات مشابهة لصنع أقراص مضغوطة. كلا ‏الأقراص والكبسولات يمكن أن تصنع كمنتجات مطلقة معززة لتأمن إطلاقا ‏مستمرا للمادة لساعات وساعات. يمكن للأقراص المضغوطة أن تكون مطلية ‏بالسكر أن مطلية بطبقة رقية لتحجب أي طعم غير مرغوب فيه ولتحمي الحبة ‎a lal salle 5‏ أو مطلية للأمعاء من أجل التحلل الانتقائي التحلل الانتقائي ‏في الجهاز المعدي المعوي. ‏ومن السواغات المناسبة دوائيا ما هو موصوف في رمينجتونز فارماسوتيكال ‏ساينسز؛ نشر شركة ماك؛ نص مرجعي نموذجي في هذا المجال. ‏يمكن شرح أشكال جرعات دوائية لإعطاء المركبات في هذا الاختراع كما يلي: ‎Ye‏ الكبسولات: يتم تحضير عدد كبير من وحدات الكبسولات بملء قطعتين قياسيتين ‏من الكبسولات الجيلاتينية الصلبة كل ب ‎٠١‏ مليجبرام من المادة الفعالة ‏المسحوقة؛ ‎١5١0‏ ج من الللاكتوزستيارات المغنزيوم. ‏كبسو لات الجيلاتين الناعمة: يتم تحضير مزيج من المادة الفعالة في زيت قابل ‏للهضم؛ ‎Jie‏ زيت فول الصوياء زيت بذر القطن؛ أو زيت ‎(OW‏ ويحقن
بواسطة مضخة إزاحية موجبة في الجيلاتين لتشكيل كبسولات الجيلاتين تحتوي على ‎٠١‏ مج من المادة الفعالة. ثم تغسل الكبسولات وتجفف. الأقراص: يتم تحضير عدد كبير من وحدات الكبسولات بالطرق التقليدية؛ وتكون وحدة الجرعة ‎٠١‏ من المادة ‎Aad‏ 6,7 مج من أكسيد السليكون © الغرواني؛ © مج من ستيارات المغنزيوم» ‎YVO‏ مج من السيليلوز مجهري ‎VY (lil‏ مج من النشاء و ‎TAA‏ مج من اللاكتوز. يمكن تطبيق الطلاء المناسب لتحسين المذاق أو التأخير في الامتصاص. تشرح الأمثلة التالية بشكل أفضل التجسيد المحدد للاختراع الحالي؛ وهي تعتبر شرحا تمثيلياء ولكن لا تقتصر عليهاء للاختراع. ض ‎٠‏ المثال ‎-:١١7‏ ‏قرص من قاعدة باروكستين ‎Yo)‏ مج) ‎Jia)‏ ملح ‎(HCL‏ باستعمال تفتيت كما هو مبين فم المثال م: ‎٠‏ قرص المكون مج/قرص خلطة القرص ا اس ‎TT wT‏ بوليفينيلبيروليدون * ا ا ديهيدرات فوسفات اعد ص 114 ثنائي الكالسيوم ثنائي القاعدة جليكولات نشاء الصوديوم ‎YE,‏ فل ‎Ye‏ ستيارات المغنزيوم ‎Ye Ye‏ المجموع مج ‎Ye‏ جم *كميات نظرية لتفتيت صلب من الباروكستين ‎HCL‏ و بوليفينيلبيروليدون كما هو مبين في المثال ‎A‏
Yo ‏تفتيت بوليفينيلبيروليدون الصلب بتمريره‎ / HCL ‏الطريقة: يطحن الباروكستين‎ ‏عينا. يخلط التفتيت الصلب المطحون بفوسفات‎ Yo ‏من خلال شاشة من‎ ‏ديهيدرات ثنائي الكالسيوم ثنائي القاعدة؛ جليكولات نشاء الصوديوم مغنزيوم‎ ‏وحدة‎ ١7 ‏مج بقساوة حوالي‎ ٠١ ‏ستيارات. تضغط الأقراص إلى وزن‎ ‏سترونج -كوب.‎ © — YA ‏المثال‎ ‏باستعمال تفتيست‎ (HCL ‏ملح‎ Jia) ‏مج من قاعدة باروكستين‎ Yo ‏بوزن‎ pa
DY ‏صلب كما هو موضح في المثال‎
SSS ٠ ‎٠‏ المكون مج/قرص خلطة القرص بولي ايثيلين جليكول * ما ا ديهيدرات الفوسفات ‎Yy.,va YY. va‏ ثنائي الكالسيوم ثنائي القاعدة ‎Vo‏ جليكولات نشاء الصوديوم ل مل ستيارات المغنزيوم ‎Ye Yoo‏ المجموع ‎٠٠‏ مج ‎٠‏ جم كميات نظرية لتفتيت الباروكستين ‎HCL‏ الصلب وبولي ايثيلين جليكول كما هو مشروح في المثال ‎AY‏ ‎٠‏ الطريقة: يطحن الباروكستين ‎HCL‏ تفتيت البولي ايثيليين جليكول الصلب بتمريره من خلال شاشة من ‎٠١0‏ عينا. يخلط التفتيت الصلب بديهيدرات فوسفات ثنائي الكالسيوم ثنائي القاعدة؛ جليكولات نشاء الصوديوم و مغنزيوم ستيارات. تضغط الأقراص إلى وزن ‎٠٠١‏ مج بقساوة حوالي ‎١١7‏ وحدة سترونج-كوب.

Claims (1)

  1. Yu
    عناصر_ الحماية ‎-١ ١‏ طريقة لتحضير تفتيت منحل في الماء في الحالة الصلبة من " الباروكستين و ‎dala‏ بوليميري مقبول دوائياء وتتألف الطريقة مما يلي: ّ) تركيب محلول من حامل بوليميري مقبول دوائيا منحل في الماء و ؛؟ -- مذيب غير مائي؛ © _ب) حل قاعدة باروكستين حرة في المحلول؛ حيث النسبة الوزنية للحلمل 1 البوليميري المقبول دوائيا المنحل في الماء إلى الباروكستين بمعدل لا حوالي ‎٠:4‏ إلى حوالي ‎A)‏ ‎A‏ ج) وصل قاعدة الباروكستين الحرة في محلول بمكافئ واحد على ‎J‏ ‏1 من الحمض؛ حيث الحمض هو حمض غير سام عضوي أو غير ‎٠‏ عضوي؛ لتركيب ملح باروكستين مقبول دوائيا؛ و ‎١١‏ د) إزالة المذيب غير المائي بالتبخير في الخواء. ‎١‏ ؟- الطريقة في عنصر الحماية ١؛‏ حيث الحامل البوليميري المذكور ‎Y‏ مختار من واحد أو أكثر مما يلي: بوليفينيلب_يروليدون؛ ‎V‏ هيدروكسيبروبيلميثيل سيليلوز؛ هيدروكسيبروبيل سيليلوز؛ ‎Jie‏ ‏8 سيليلوز؛ مجموعة من كو-بوليمرات ايثيلين اكسيد؛ وبروبيلين اكسيد؛ © وبولي ايثيلين جليكول. ‎SY)‏ الطريقة في عنصر الحماية ‎١‏ حيث الباروكستين هو قاعدة الباروكستين الحرة منحلة في مذيب غير مائي قبل انحلال الحامل ‎YT‏ البوليميري في المذيب غير المائي. ‎١‏ ؛؟- الطريقة في عنصر الحماية ‎١‏ حيث المذيب غير المائي هو غول " - مختار من الميثانول؛ الإيثانول؛ أ1-بروبانول؛ ايسو-بروبانول» 1 " -بوتانول؛ ايسو -بوتانول؛ و سيك-بوتانول. ‎١‏ 0— الطريقة في عنصر الحماية ‎٠‏ حيث المذيب غير المائي هو ايثانول.
    ١ ‏حيث الحمض هو هيدروجين‎ ١١ ‏الطريقة كما في عنصر الحماية‎ -+ ‏كلورايد على شكل غاز هيدروجين كلورايد جاف أو هيدروجين كلورايد‎ |" ‏جاف منحل في مذيب غير مائي.‎ ؛‎ ‏لتحضير التفتيت المنحل في الماء‎ ١ ‏الطريقة كما في عنصر الحماية‎ ZV) ‏بوليميري مقبول دوائياء‎ Jala ‏في الحالة الصلبة من الباروكستين و‎ - " ‏وتتألف الطريقة من:‎ ‏تركيب محلول من البوليفينيلبيروليدون و مذيب غير منحل في الماء؛‎ )ّ ‏ب) حل قاعدة الباروكستن الحرة في المحلول» حيث النسبة الوزنية‎ o ‏إلى حوالي‎ ٠:4 ‏للبوليفينيل بيروليدون إلى الباروكستين هي بمعدل حوالي‎ 1 ‏ف1:؛‎ 7 ‏ج) خلط قاعدة الباروكستين الحرة مع مكافئ واحد على الأقل من‎ A ‏الحمض؛ حيث الحمض هو حمض غير سام؛ عضوي؛ أو غير عضوي‎ - 4 ‏ملح الباروكستين المقبول دوائيا المنحل في الماء؛ و‎ بيكرتل_٠‎ ‏د) إزالة المذيب غير المائي بالتبخير في الخواء.‎ ١ ‏الطريقة في عنصر الحماية "؛ حيث الحامل البوليميري هو‎ SA) ‏بوليفينيلبيروليدون له معدل وزن جزيئي حوالي 7,500 إلى حوالي‎ - " ‏تتا‎ ١ ‏حيث المذيب غير المائي هو غ ول‎ oY ‏الطريقة في عنصر الحماية‎ ZY) -0 ‏مختار من الميثانول. الإيثانول» 17-بروبانول» ايسو-بروبانول»؛‎ - " ‏-بوتانول؛ و سيك-بوتانول.‎ sud ‏بوتانول؛‎ " ‏الطريقة في عنصر الحماية/ا؛ حيث المذيب غير المائي هو‎ -٠١ - ‏؛‎ ‏ايثانول.‎ | ©
    YA ‏لتحضير تفتيت منحل في الماء في‎ ١ ‏في عنصر الحماية‎ ةقيرطلا-١١‎ ١ ‏الحالة الصلبة من الباروكستين و حامل بوليميري مقبول دوائياء وتتألف‎ |" ‏؟ - الطريقة مايلي:‎ (Joli) ‏؛ - أ) تركيب محلول من بوليفينيلبيروليدون و‎ ‏_ب) حل قاعدة الباروكستين الحرة في المحلول؛ حيث النسبة الوزنية‎ ٠ ‏إلى حوالي‎ ٠:4 ‏للبوليفينيلبيروليدون إلى الباروكستين هي بمعدل حوالي‎ 1 ARR ‏لا‎ ‏ج) خلط قاعدة الباركستين الحرة في محلول مع مكافئ واحد على الأق ل‎ A ‏من هيدروجين كلورايد الجاف؛ حيث هيدروجين كلورايد الجاف منحل.‎ 1 ‏في الميثانول أو الإيثانول لتركيب باروكستين هيدروجين كلورايد مقبول‎ ٠ ‏دوائيا في محلول؛ و‎ ١١ ‏د) إزالة المذيب غير المائي بالتبخير في الخواء.‎ ٠" ‏في الحالة الصلبة من حامل بوليميري و باروكستين‎ Guns -١؟‎ 0 ١ AY ‏هيدروكلورايد منتج بالطريقة كما في عنصر الحماية‎ | " Josie ‏لتحضير تفتيت في الحالة الصلبة‎ ١ ‏الطريقة كما في المطلب‎ -١40 ١ ‏في الماء من الباروكستين و حامل بوليميري مقبول دوائياء وتتألف‎ Y ‏الطريقة مما يلي:‎ Y ‏أ) تركيب محلول من البولي ايثيلين جليكول و مذيب غير مائي؛‎ 8 ‏_ب) حل قاعدة الباروكستين الحرة في المحلول» حيث النسبة الوزنية‎ 5 ‏إلى حوالي‎ ١:4 ‏لبولي ايثيلين جليكول إلى الباروكستين هي بمعدل حوالي‎ ١ ARE ‏لا‎ ‏ج) خلط قاعدة الباروكستين الحرة في محلول بمكافئ واحد على الأقل‎ A ‏من الحمض؛ حيث الحمض هو حمض غير سام عضوي أوغير عضوي‎ A ‏التركيب ملح باروكستين مقبول دوائيا في محلول؛ و‎ ٠
    SE Yq
    ‎١١‏ د) إزالة المذيب غير المائي بالتبخير تحت الخواء. ‎-١# ١‏ الطريقة كما في عنصر الحماية ‎VE‏ حيث الحامل البوليميري هو ‎Y‏ بولي ايثيلين جليكول وله معدل وزن جزيئي من حوالي ‎٠٠٠٠١0‏ إلى ‎Yeon Jes‏ ‎SVT‏ الطريقة كما في عنصر الحماية؛ ‎٠‏ حيث المذيب غير المائي هو ‎Y‏ غول مختار من الميثانول؛ الإيثانول» 1-بروبانول» ايسو-بروبانول» 10- ؟" - بوتانول؛ ايسو-بوتانول؛ و سيك-بوتانول. ؛ - ‎-١7‏ الطريقة كما في عنصر الحماية ‎VE‏ حيث المذيب غير المائي من الإيثانول. : ‎SYA)‏ الطريقة كما في عنصر الحماية ‎VE‏ حيث الحمض هو هيدروجين " كلورايد على شكل غاز هيدروجين كلورايد جاف أو هيدروجين كلورايد و منحل في المذيب غير المائي. ‎SVE)‏ الطريقة كما في عنصر الحماية ‎١‏ لتحضير تفتيت منحل في الماء ‎Y‏ في الحالة الصلبة من الباروكستين و ‎Jala‏ بوليميري مقبول دوائياء وتتألف الطريقة من: ؛ ‏ أ) تركيب محلول من البولي ايثيلين جليكول و الإيثانول؛ © _ب) حل قاعدة الباروكستين الحرة في محلول؛ حيث النسبة الوزنية للبولي ‎١‏ ايثيلين جليكول إلى الباروكستن هي بمعدل ‎١:4‏ إلى حوالي ‎A)‏ ‎١‏ ج) خلط قاعدة الباروكستين في محلول مكافئ واحد على الأقل من ‎A‏ هيدروجين كلورايد جاف»؛ حيث هيدروجين كلورايد الجاف منحل في 4 الميثانول أو الإيثانول لتركيب باروكستين هيدروجين كلورايد في محلول؛ ‎٠‏ د) إزالة المذيب غير المائي بالتبخير تحت الخواء. ‎)٠١ ١‏ تفتيت في الحالة الصلبة من حامل بوليميري مقبول دوائياو باروكستين هيدروكلورايد منتج بالطريقة كما في المطلب ‎NA‏ i Yo
    ‎(YY)‏ طريقة لتحضير تفتيت منحل في الماء في الحالة الصلبة من 7 الباروكستين و ‎dala‏ بوليميري مقبول دوائياء ‎calling‏ الطريقة من: ) خلط الحامل البوليميري المقبول دوائيا المنحل في الماء مع قاعدة 8 الباروكستين الحرة لتشكيل مزيج متآلف»؛ حيث النسبة الوزنية للحامل ‎o‏ البوليميري المقبول دوائيا المنحل في الماء إلى قاعدة الباروكستين الحرة 1 هي بمعدل حوالي 4 إلى حوالي ‎Vi)‏ ‎١"‏ _ب) تسخين المزيج لتشكيل صهارة متجانسة من الحامل البوليميري ‎A‏ وقاعدة الباروكستين الحرة؛ 9 ج) خلط الصهارة المتجانسة من الحامل البوليميري وقاعدة الباروكستين ‎٠‏ الحرة بمكافئ واحد على الأقل من هيدروجين كلورايد لتشكيل باروكستين ‎١١‏ هيدروجين كلورايد في الصهارة المتجانسة؛ و ‎١"‏ د) تبريد الصهارة المتجانسة لتكوين التفتيت المنحل في الماء في الحالة ‎٠‏ الصلبة. ‎-TY ١‏ الطريقة كما في عنصر الحماية ‎7١‏ لتحضير التفتيت في الحالة " - الصلبة المنحل في الماء من الباروكستين و الحامل البوليميري المقبول دوائياء وتتألف الطريقة من: ؛ - أ) خلط بولي ايثيلين جليكول مع قاعدة باروكستين حرة لتشكيل مزيج 0 متالف؛ حيث النسبة الوزنية للبولي ايثيلين جليكول إلى قاعدة الباروكستين 1 الحرة هي بمعدل حوالي 4 إلى حوالي ‎Vi)‏ ‎Y‏ __ب) تسخين المزيج لتكوين صهارة متجانسة من بولي ايثيلين جليكول و ‎A‏ قاعدة الباروكستين الحرة؛ 4 ج) خلط الصهارة المتجانسة من البولي ايثيلن جليكول وقاعدة ‎Ye‏ الباروكستين الحرة مع مكافئ واحد على الأقل من هيدروجين كلورايد ‎١١‏ لتشكيل باروكستين هيدروجين كلورايد مقبول دوائيا في صهارة متجانسة؛
    ‏د) تبريد الصهارة المتجانسة لتكوين التفتيت في الحالة الصلبة منحل في‎ VY ‏الماء.‎ _ ٠ ‏بوليميرب مقبول دوائيا و‎ dala ‏7؟- تفتيت في الحالة الصلبة يتألف من‎ ١ ‏باروكستين.‎ ‏مركب دوائي يحتوي على تفتيت في الحالة الصلبة كما في المطلب‎ YE) ‏وواحد أو أكثر من السواغات المقبولة دوائيا.‎ “ - " aie ‏الصلبة كما في‎ AL ‏مركب دوائي يتألف من تفتيت في‎ -*© ١ ‏وواحد أو أكثر من السواغات المقبولة دوائيا.‎ VE ‏الحماية‎ - " aie ‏1؟- مركب دوائي يتألف من تفتيت في الحالة الصلبة كما في‎ ١ ‏وواحد أو أكثر من السواغات المقبولة دوائيا.‎ YY ‏الحماية‎ Y ‏طريقة لمعالجة الهبوط في الحيوانات ذوات الدم الحار تشمل إعطاء‎ YY) aie ‏الحيو انات المذكورة تفتيتا في الحالة الصلبة كما هو محدد في‎ ‏الحماية اء وتكون كمية باروكستين كلورايد في التفتيت المذكور فعالة‎ TF ‏؛ ا لمعالجة الهبوط.‎ ‏طريقة لمعالجة الهبوط لدى الحيوانات ذوات الدم الحار تشضمل‎ —YA ١ ‏إعطاء الحيوانات المذكورة تفتيتا في الحالة الصلبة كما هو محدد في‎ |" ‏على أن تكون كمية باروكستين هيدروكلورايد في‎ VE ‏عنصر الحماية‎ - "
    ‏؛ . التفتيت المذكور مؤثرة لمعالجة الهبوط.‎ Jai ‏؟”- طريقة لمعالجة الهبوط لدى الحيوانات ذوات الدم الحار‎ ١ ‏إعطاء الحيوانات المذكورة تفتيتا في الحالة الصلبة كما هو محدد في‎ Y ‏على أن تكون كمية باروكستين هيدروكلوراد في‎ YY ‏عنصر الحماية‎ TV ‏التفتيت المذكور مؤثرة لمعالجة الهبوط.‎ ؛‎
SA98190227A 1997-06-30 1998-06-30 صناعة تفتيت باروكستينى صلب SA98190227A (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/885,068 US5955475A (en) 1997-06-30 1997-06-30 Process for manufacturing paroxetine solid dispersions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA98190227A true SA98190227A (ar) 2005-12-03

Family

ID=25386061

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA98190227A SA98190227A (ar) 1997-06-30 1998-06-30 صناعة تفتيت باروكستينى صلب

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5955475A (ar)
EP (1) EP0991408B1 (ar)
JP (1) JP2002514227A (ar)
KR (1) KR100571044B1 (ar)
CN (1) CN1121219C (ar)
AP (1) AP9901725A0 (ar)
AR (1) AR013131A1 (ar)
AT (1) ATE290381T1 (ar)
AU (1) AU733194B2 (ar)
BR (1) BR9810231A (ar)
CA (1) CA2295752C (ar)
DE (1) DE69829286T2 (ar)
ES (1) ES2239395T3 (ar)
HK (1) HK1029529A1 (ar)
MA (1) MA24589A1 (ar)
NO (1) NO996484L (ar)
NZ (1) NZ502062A (ar)
OA (1) OA11518A (ar)
RU (1) RU2185820C2 (ar)
SA (1) SA98190227A (ar)
TR (1) TR199903315T2 (ar)
WO (1) WO1999000131A1 (ar)
ZA (1) ZA985488B (ar)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6638948B1 (en) * 1996-09-09 2003-10-28 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition
PT994872E (pt) * 1997-06-10 2001-09-28 Synthon Bv Composto de 4-fenilpiperidina
US6699882B2 (en) 1998-03-24 2004-03-02 Smithkline Beecham P.L.C. Paroxetine compositions
US6168805B1 (en) * 1998-05-07 2001-01-02 Endo Pharmaceuticals, Inc. Aqueous process for manufacturing paroxetine solid dispersions
ATE311883T1 (de) * 1999-03-12 2005-12-15 Aesica Pharmaceuticals Ltd Stabile pharmazeutische anwendungsform für paroxetin-anhydrat
DE19930454A1 (de) * 1999-07-02 2001-01-04 Knoll Ag Feste Paroxetin enthaltende Zubereitungen
US6503927B1 (en) * 1999-10-28 2003-01-07 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition
ATE329579T1 (de) * 1999-11-12 2006-07-15 Abbott Lab Feste dispersion mit ritonavir, fenofibrat oder griseofulvin
DE10000792A1 (de) * 2000-01-11 2001-07-19 Bernhard C Lippold Formulierungen von Wirkstoffen in Form einer festen Dispersion
GB0003232D0 (en) * 2000-02-11 2000-04-05 Smithkline Beecham Plc Novel composition
US20030104065A1 (en) * 2000-03-09 2003-06-05 Arne Brodin Method of preparing solid dispersions
DE10026698A1 (de) * 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
US6660298B1 (en) * 2000-07-27 2003-12-09 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Paroxetine tablets and capsules
US7115279B2 (en) * 2000-08-03 2006-10-03 Curatolo William J Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors
AU2001235971A1 (en) * 2000-12-07 2002-06-18 College Of Pharmacy A novel anti-fertility agent
US6720003B2 (en) 2001-02-16 2004-04-13 Andrx Corporation Serotonin reuptake inhibitor formulations
WO2002085360A1 (en) * 2001-04-25 2002-10-31 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Optimized procedures for the manufacture of paroxetine salts
MXPA03011935A (es) * 2001-06-22 2004-03-26 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas que contienen conjuntos de polimero y farmaco.
OA12624A (en) * 2001-06-22 2006-06-12 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical compositions comprising low-solubility and/or acid-sensitive drugs and neutralized acidic polymers.
CA2456233A1 (en) * 2001-08-02 2003-03-13 Spurcourt Limited Paroxetine isethionate salt, process of preparation and use in the treatment of depression
CA2470496A1 (en) * 2001-12-28 2003-07-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A stable pharmaceutical formulation of paroxetine hydrochloride and a process for preparation thereof
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US20050266082A1 (en) * 2004-05-26 2005-12-01 Patel Satishkumar A Preparation of stable paroxetine HC1 ER tablets using a melt granulation process
WO2006023347A1 (en) * 2004-08-20 2006-03-02 Alpharma, Inc. Paroxetine formulations
KR100691608B1 (ko) * 2005-02-21 2007-03-12 (주)나노하이브리드 염기성 고분자가 첨가된 유리 염기형 약물과 층상형 규산염의 하이브리드 및 그의 제조방법
JP5153629B2 (ja) * 2005-08-02 2013-02-27 ルピン・リミテッド 選択的セロトニン再取り込み阻害剤の新規の制御放出組成物
US20070112031A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-17 Gant Thomas G Substituted phenylpiperidines with serotoninergic activity and enhanced therapeutic properties
US20080033050A1 (en) 2006-08-04 2008-02-07 Richards Patricia Allison Tewe Method of treating thermoregulatory disfunction with paroxetine
EP2112925A4 (en) * 2006-11-15 2013-01-09 Abbott Lab SOLID PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMULATIONS
BRPI0720472A2 (pt) 2006-12-22 2014-01-14 Yuhan Corp Dispersão sólida contendo revaprazan e processo para a preparação da mesma
US9138430B2 (en) * 2007-12-27 2015-09-22 Mylan Specialty L.P. Formulation and method for the release of paroxetine in the large intestine
JP5700367B2 (ja) * 2010-05-06 2015-04-15 高田製薬株式会社 パロキセチン含有フイルムコ−テイング経口製剤
EP2649989B1 (en) 2012-04-13 2017-10-18 King Saud University Method for preparing a solid dispersion, solid dispersion obtained thereby and use thereof
US9381199B2 (en) 2012-07-09 2016-07-05 Hetero Research Foundation Linagliptin solid dispersion
WO2014009970A2 (en) * 2012-07-09 2014-01-16 Hetero Research Foundation Linagliptin solid dispersion
WO2014013511A2 (en) * 2012-07-20 2014-01-23 Hetero Research Foundation Rufinamide solid dispersion
US9211290B2 (en) * 2012-12-31 2015-12-15 Noven Therapeutics, Llc Solid dispersions of amorphous paroxetine mesylate
WO2018127088A1 (en) * 2017-01-06 2018-07-12 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Lurasidone solid dispersion and preparation method thereof
RU2698400C1 (ru) * 2018-12-17 2019-08-26 Георгий Сергеевич Немов Способ лечения депрессии у собак и кошек

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5147733B2 (ar) * 1974-02-15 1976-12-16
FI82188C (fi) * 1983-03-16 1991-02-11 Boehringer Ingelheim Ltd Foerfarande foer framstaellning av en vattenloeslig, farmaceutiskt godtagbar dispersion av klortalidon.
US4933360A (en) * 1983-03-16 1990-06-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Novel chlorthalidone process and product
DE3688827T2 (de) * 1985-10-25 1994-03-31 Beecham Group Plc Piperidinderivat, seine Herstellung und seine Verwendung als Arzneimittel.
EP0580860B2 (en) * 1991-04-16 2004-12-15 Nippon Shinyaku Company, Limited Method of manufacturing solid dispersion
DE69222182T2 (de) * 1991-12-18 1998-02-26 Warner Lambert Co Verfahren für die herstellung einer festen dispersion
IT1274241B (it) * 1993-12-03 1997-07-15 Smithkline Beecham Farma Complessi agente terapeutico/matrice polimerica dotati di migliorate caratteristiche di sapore e composizioni farmaceutiche che li contengono
GB9325644D0 (en) * 1993-12-15 1994-02-16 Smithkline Beecham Plc Novel formulation
EP0818990A1 (en) * 1995-04-03 1998-01-21 Abbott Laboratories Homogeneous mixtures of low temperature-melting drugs and additives for controlled release
GB9514842D0 (en) * 1995-07-20 1995-09-20 Smithkline Beecham Plc Novel formulation

Also Published As

Publication number Publication date
OA11518A (en) 2004-02-04
RU2185820C2 (ru) 2002-07-27
AP9901725A0 (en) 1999-12-31
KR20010020592A (ko) 2001-03-15
KR100571044B1 (ko) 2006-04-13
JP2002514227A (ja) 2002-05-14
US5955475A (en) 1999-09-21
TR199903315T2 (xx) 2000-09-21
AU8171798A (en) 1999-01-19
DE69829286D1 (de) 2005-04-14
CN1121219C (zh) 2003-09-17
CN1265593A (zh) 2000-09-06
AR013131A1 (es) 2000-12-13
EP0991408A4 (en) 2003-07-09
CA2295752C (en) 2004-10-26
AU733194B2 (en) 2001-05-10
ATE290381T1 (de) 2005-03-15
EP0991408B1 (en) 2005-03-09
BR9810231A (pt) 2000-08-08
WO1999000131A1 (en) 1999-01-07
MA24589A1 (fr) 1998-12-31
ZA985488B (en) 1999-04-22
ES2239395T3 (es) 2005-09-16
NO996484L (no) 2000-02-25
NZ502062A (en) 2001-10-26
EP0991408A1 (en) 2000-04-12
DE69829286T2 (de) 2006-01-12
NO996484D0 (no) 1999-12-27
CA2295752A1 (en) 1999-01-07
HK1029529A1 (en) 2001-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA98190227A (ar) صناعة تفتيت باروكستينى صلب
AU598514B2 (en) Drug delivery system
CA1146866A (en) Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
US5015479A (en) Sustained release capsule or tablet formulation comprising a pharmaceutically acceptable dihydropyridine
TR201815218T4 (tr) Cftr aracılı hastalıkların tedavisine yönelik farmasötik bileşimler.
JP2006514052A (ja) 吸湿性および／または潮解性の薬剤を含む固体分散剤
WO2019113089A1 (en) Compositions for treating cystic fibrosis
DK172893B1 (da) Lægemiddelpræparat med protraheret virkning og fremgangsmåde til fremstilling heraf
TWI380829B (zh) 具有改良的生物可利用率之普侖斯特（ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ）固態分散物組成物及製備該固態分散物之方法
EP3143004B1 (en) Amorphous form of apremilast
SA07280675B1 (ar) صور بلورية من Ph(3-CI)(5-OCHF2)- (R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe)
TWI299994B (en) Anti-allergic agent pharmaceutical composition and production method therefor
KR100525275B1 (ko) 시알산 유도체를 함유하는 고체분산체
JP2004525887A (ja) 新規フェノフィブラート錠剤
CN103054820A (zh) 一种盐酸决奈达隆药物组合物及其制备方法
CN110946835A (zh) 一种利伐沙班固体分散片及其制备方法
JPH04159222A (ja) 経口投与用固形薬剤の製造方法
US20090048336A1 (en) Escitalopram oxalate powders
JPH05139974A (ja) ジヒドロピリジンａ物質含有易溶性固体分散体の製造法
CA2543757A1 (en) Paroxetine cholate or cholic acid derivative salts, and composition comprising paroxetine and cholic acid or cholic acid derivatives
KR100981751B1 (ko) 프란루카스트를 함유하는 과립 및 그의 제조방법
US20080051449A1 (en) Preparation of atorvastatin calcium form vi and compositions thereof
JP2813792B2 (ja) マレイン酸イルソグラジン経口投与用製剤およびその製造法
JPS61151116A (ja) ５−（３−ｎ−ブチルオキサリルアミノフエニル）テトラゾ−ル含有医薬品組成物の製造法
MXPA06005545A (es) Preparacion farmaceutica solida.