FI82188C - Foerfarande foer framstaellning av en vattenloeslig, farmaceutiskt godtagbar dispersion av klortalidon. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av en vattenloeslig, farmaceutiskt godtagbar dispersion av klortalidon. Download PDFInfo
- Publication number
- FI82188C FI82188C FI841019A FI841019A FI82188C FI 82188 C FI82188 C FI 82188C FI 841019 A FI841019 A FI 841019A FI 841019 A FI841019 A FI 841019A FI 82188 C FI82188 C FI 82188C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- chlorthalidone
- solution
- methanol
- alkanol
- pvp
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
- A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
Description
1 82138
Menetelmä klooritalidonin vesiliukoisen, farmaseuttisesti hyväksyttävän dispersion valmistamiseksi - Förfarande för framställning av en vattenlöslig, farmaceutiskt godtagbar dispersion av klortalidon
Keksinnön kohteena on k 1oorita 1idonin vesiliukoisen, farmaseuttisesti hyväksyttävän dispersion valmistamiseksi.
Klooritalidoni on yleisesti tunnettu diureettinen aine, jota on 1960-luvun alkupuolesta lähtien laajasti markkinoitu. Kloorita-1idoni11a on kuitenkin rajoitettu liukoisuus veteen (noin 120 mikrogramma/mi11i1itra) eikä se siten absorboidu hyvin ihmisen ruuansulatuskanavasta. Klooritalidonin korkea sulamispiste (225 astetta) viittaa siihen, että klooritalidoni-kiteillä on hyvin suuri kide-energia, joka voi vaikeuttaa liukenemista ja siten alentaa absorbtiota ruuansulatuskanavan nesteistä. Siten on olemassa tarve löytää menetelmiä, joilla voidaan lisätä kloorital idonin 1iukenevuutta ja näin biosaatavuutta.
Tunnettua on, että erilaisten huonosti liukenevien, farmaseuttisesti aktiivisten ainesosien liukenemista ja biosaatavuutta voidaan merkittävästi parantaa käyttämällä kiinteän tilan dispergointi-tekni ikkaa, kuten W. L. Chiou et. ai. . J. Pharm. Sei.. 60 1281 (1971) ja S. Riegelman et. ai.. US Patent No 4 151 273 ovat yleisesti kuvanneet. Chiou’n artikkelissa määriteltynä nimitys "kiinteätilainen dispersio" tarkoittaa "yhden tai useamman aktiivisen ainesosan dispersio inertissä kantajassa tai matriisissa kiinteässä tilassa valmistettuna sulatus- (fuusio-), liuotin- tai sulatus- 1iuotinmenetelmällä." Nimityksen määritelmää ei sisälly tavanomaisella mekaanisella sekoittamisella saatua aktiivisen ainesosan dispersiota kiinteässä kantajassa tai laimentimessa. Kiinteätilaisia dispersioita voidaan myös kutsua "kiinteiksi dispersioiksi", "kiinteiksi liuoksiksi" tai " kerasaostumiksi", joista jälkimmäistä 2 82188 nimitystä usein käytetään kiinteätilaisista dispersioista, jotka on saatu 1iuotinmenetelmällä.
D. Bloch ei aj.. , Pharm. Acta. Helv. . 57. 231 ( 1982), on raportoinut, että fuusio-menetelmällä valmistetuilla, klooritali-donin kiinteätilaisi 1 la dispersioilla ureassa on paremmat 1iukenemisominaisuudet.
Kiinteätilaisten dispersioiden valmistamiseen käytetyssä "1iuotinmenetelmässä" aktiivinen ainesosa tarkoituksenmukaisesti dispergoidaan vesiliukoiseen kantajaan liuottamalla aktiivista ainesosaa ja kantajaa sisältävä fysikaalinen seos yhteiseen orgaaniseen liuottimeen ja sen jälkeen poistamalla liuotin haihduttamalla. Saatu kiinteä dispersio otetaan talteen ja käytetään valmistettaessa sopivia farmaseuttisia formulaa-tioita tavanomaisilla menetelmillä.
Alalla tunnetaan erilaisia vesiliukoisia kantajia, jotka ovat hyödyllisiä valmistettaessa 1iuotinmenetelmällä farmaseuttisia aineita sisältäviä kiinteätilaisia dispersioita. Tällaisista kantajista ovat esimerkkejä vesiliukoiset farmaseuttisesti hyväksyttävät polymeerit kuten polyvinyy!ipyrrolidoni (PVP) ja polyetyleeniglykoli (PEG). Monet orgaaniset liuottimet ovat hyödyllisiä 1iuotinmenetelmässä, jossa valmistetaan kiinteä-tilaisia dispersioita. Liuottimen tulisi parhaiten olla sellainen, että se: (a) kykenee liuottamaan sekä aktiivisen ainesosan että kantajan, (b) on kemiallisesti inertti aktiivisen ainesosan ja kantajan suhteen ja (c) on niin haihtuva, että se voidaan helposti poistaa haihduttamalla käyttämällä tavanomaisia menetelmiä.
Yleisesti voitaisiin odottaa, että 1-4 hiiliatomiset alkano-lit olisivat hyödyllisiä valmistettaessa 1iuotinmenetelmällä kiinteätilaisia dispersioita. Alalla kuitenkin tiedetään, että alemmat alkanolit, erityisesti metanoli ja etanoli, voivat 3 82188 reagoida klooritalidonin kanssa ja muodostaa seuraavassa kuvatun reaktion, jossa R on C1-C4 alkyyli, mukaisesti alkyylieettereitä: «o 11^ po jL Jl so2nh2 so2nh2 RÖH ( Il /NA u In ?H+H2° 1^^ Happo O 0 Tämä reaktio on kuvattu kirjallisuudessa: W. Graf et ai.. He 1v♦ Chim. Acta.. 42 1085 (1959) ja M. Auterhoff et. ai.. Arch.
Pharm.. 312 876 (1979). Alempien alkanolien ja klooritaiidonin keskeisen reaktiivisuuden vuoksi alan ammattimies ei ole valmis käyttämään alempia alkanoleja, erityisesti metanolia ja etanolia, liuottimena klooritalidonin vesiliukoisten, kiinteä-tilaisten dispersioiden valmistuksen 1iuotinmenetelmässä, erityisesti koska klooritalidonin kaupalliset näytteet voivat sisältää epäpuhtautena etikkahappoa.
Käsillä oleva keksintö tuo esiin menetelmän, jolla valmistetaan klooritalidonin farmaseuttisesti hyväksyttäviä vesiliukoisia, kiinteätilaisia dispersioita 1iuotinmenetelmäl1ä käyttämällä C1-C4 alkanoleja, erityisesti metanolia tai etanolia, muodostamatta oleellisesti alkyylieettereitä hajoamistuotteina. Erityisesti käsillä oleva keksintö käsittää menetelmän, jolla valmistetaan k 1oorita 1idonin vesiliukoista, farmaseuttisesti hyväksyttävää, kiinteätilaista dispersiota ja jossa menetelmässä: (a) muodostetaan liuos, joka sisältää polyvinyy1ipyrrolidonia ja C1-C4 alkanolia (b) liuotetaan klooritalidonia näin muodostettuun liuokseen ja (c) poistetaan C1-C4 alkanoli liuoksesta haihduttamalla, 4 82188 jolloin polyvinyyl ipyrrol idonin ja k loorital idonin painosuhde on ainakin 1:4.
Klooritalidonin kiinteätilaisten dispersioiden, jotka on valmistettu käyttämällä yhteisenä liuottimena metanolia ja vesiliukoisena farmaseuttisesti hyväksyttävänä kantajana polyvinyy-1ipyrrolidonia (PVP) (1 paino-osa PVP:tä ja 2 paino-osaa kloorital idonia) , on osoitettu antavan merkittävästi korkeammat pitoisuudet veressä, nopeammat huippupitoisuudet ja suuremmat pintaviiva-alat käyrän alapuolella (AUCs) kuin kaupallisesti saatavissa olevien Hycroton -tablettien, kun näitä dispersioita on annettu ihmisille 25 milligramman tabletteina.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetyn polymeerisen kantajan on oltava farmaseuttisesti hyväksytty ja oleellisesti vesiliukoinen sekä veteen että menetelmässä käytetäväksi valittuun C1-C4 alkanoliin. Polymeerisen kantajan on voitava myös muodostaa klooritalidonin kiinteätilainen dispersio alkanolin poistamisen jälkeen ja kyettävä estämään, kuten edellä on mainittu, eetterin muodostuminen k 1ooritaiidonin ja C1-C4 alkanolin reaktiosta. Polymeerisen kantajan kyky estää eetterin muodostuminen voidaan rutiininomaisesti määrittää liuottamalla klooritali-donia C1-C4 alkanoliin kuten metanoliin lasiastiassa polymeerisen kantajan läsnäollessa ja ilman sitä ja analysoimalla HPLC-tekniikalla klooritaiidoni 1iuosnäytteistä (eri aikoina 24 tuntiin asti). Hyväksyttävä klooritalidoni tappio on enintään noin 2 %:a 24 tunnin kuluttua 40 asteessa.
Parhaana pidetty polymeerinen kantaja on polyvinyylipyrrolidoni (PVP), jonka yleistä käyttöä farmaseuttisesti aktiivisten ainesosien kiinteätilaisten dispersioiden valmistuksessa on Chiou, ks. yllä, kuvannut. Tässä yhteydessä on jo aikaisemmin todettu, että kirjallisuuden mukaan palavat hapot kuten suolahappo tai rikkihappo katalysoivat klooritalidonin ja metanolin 11 s 82188 reaktiota eetteri-sivutuotteiksi. Nyttemmin on saatu todisteita, jotka osoittavat, että klooritaiidonin ja metanolin välistä reaktiota katalysoivat myös hivenainemäärät raskasmetalli-ioneja kuten rauta- tai nikkeli-ioneja, joita voi hivenepäpuhtauksina olla mukana kaupallisesti saatavissa olevassa klooritaiidonissa tai jotka voivat olla peräisin siitä, että käytetään raudasta tai rautalejeeringeistä kuten ruostumattomasta teräksestä valmistettuja prosessilaitteita. Vaikkakin nyttemmin on havaittu, että etikkahappo, jota voi olla mukana klooritalidonin kaupallisesti saatavissa olevissa näytteissä, ei itse katalysoi eetteri-sivutuotteita muodostavaa reaktiota, todisteet viittaavat siihen, että etikkahappo voi lisätä raskasmetal1i-ionien katalyyttistä vaikutusta eetterin muodostumiseen. PVP:n uskotaan estävän eettereiden muodostumista pääasiallisesti komp1eksoima11 a raskasmeta11i-ionien hivenmäärät, jolloin nämä eivät ole katalyysin käytettävissä. Eetterin muodostumisen estyminen voi pienemmässä määrin johtua myös suojavaikutuksesta, joka aiheutuu klooritalidonin ja PVP:n välisen kemiallisen kompleksin muodostumisesta, tai väliaineen vaikutuksesta suurissa PVP-konsentraatioissa.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetyn polymeerisen kantajan määrän on oltava niin suuri, että se oleellisesti estää eetteri-sivutuotteiden muodostumisen, kun klooritalidonia sekoitetaan C1-C4 alkanolin kanssa, ja muodostaa alkanolin poistamisen jälkeen klooritalidonin vesiliukoisen, kiinteä-tilaisen dispersion.
Metanolin kyseessä olleen keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetyn PVP-määrän on oltava vähintään 20 paino-*:a kloorital idonin ja PVP:n kokonaispainosta (1 osa PVP:tä ja 4 osaa klooritalidonia). Käytetty määrä voi olla välillä noin 20 -noin 99 paino-fc:a (1 osa klooritalidonia ja 100 osaa PVPrtä) PVP:tä PVP:n ja k Ioorita 1idonin kokonaispainosta. PVP:n suositeltu määrä on välillä noin 20 - noin 66 paino-5fc:a 6 82188 (1 osa PVP:tä ja 0,5 osaa klooritalidonia). Lasilla vuorattua laitteistoa käytettäessä PVP:n optimaalinen paino on noin 25 paino-*:a (1 osa PVP:tä ja 3 osaa klooritalidonia). Ruostumattomasta teräksestä tehtyä laitteistoa käytettäessä on optimaalisten tulosten saamiseksi käytettävä enemmän PVP:tä. Parhaana pidetty määrä on noin 33 paino-fc:a PVP:tä (1 osa PVP:tä ja 2 osaa klooritalidonia).
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetyn C1-C4 alkanolin määrän tulisi olla niin suuri, että se 1 luentaa sekä polymeerisen kantajan että klooritalidonin. Alan ammattimiehi1 le on ilmeistä, että parhaat tulokset saadaan suuressa mitassa käyttämällä mahdollisimman suurta klooritalidonin konsentraatiota. Menetelmä tulisi siten optimaalisesti suorittaa käyttämällä kloorita-lidonin konsentraatioita, jotka ovat liukoisuuden ylärajoilla. Klooritalidonin näennäinen tasapainoliukoisuus 26 asteessa eri alkanoleissa on seuraava: metanoli - 76 mg/ml; etanoli - 15,5 mg/ml; isopropanoli - 3,2 mg/ml.
Jotta klooritalidoni voitaisiin täysin liuottaa polymeerisen kantajan liuokseen kyseisessä C1-C4 alkanolissa, voi olla välttämätöntä kuumentaa lähtöseosta. Esimerkiksi metanolia käytettäessä täydellinen liukeneminen voidaan aikaan kuumentamalla seosta, joka on muodostettu lisäämällä klooritalidonia polymeerisen kantajan liuokseen C1-C4 alkanolissa (erityisesti PVP-metanolissa), lämpötilassa välillä noin 55 - 58 astetta. Alan ammattimiehet tietävät, että PVP voi itse lisätä kloori-talidonin liukoisuutta C1-C4 alkanoliin.
Klooritalidonin ja polymeerisen kantajan 1isäysjärjestys on kriittinen eetterin muodostumisen estämisen kannalta. Oleellista on, että polymeerinen kantaja liuotetaan C1-C4 alkanoliin niin, että muodostuu liuos ennen kuin klooritalidoni tulee kosketuksiin alkanolin kanssa. Eetterin muodostuminen ei riittävästi esty, jos k looritalidonin ja polymeerisen kantajan fysi- 11 7 82188 kaalista seosta lisätään C1-C4 alkanoliin, (Chiou, ks. yllä). Samoin jos ensin liuotetaan klooritalidoni C1-C4 alkanoliin liuokseksi ja sen jälkeen lisätään polymeeristä kantajaa ei eetterin muodostuminen riittävästi esty. Kun klooritalidoni lisätään polymeerisen kantajan liuokseen C1-C4 alkanolissa, eetterin muodostuminen estyy oleellisesti eikä C1-C4 alkanolin haihduttamisen jälkeen saatu kiinteätilainen dispersio sisällä oleellisia määriä toivomattomia eetteri-sivutuotteita.
Kun klooritalidoni on lisätty polymeerisestä kantajasta ja C1-C4 alkanolista muodostuvaan liuokseen, liuos on eetterin muodostumisen kannalta stabiili vähintään 1 tunti, kun kuumentamista jatketaan, ja vähintään 4 tuntia huoneenlämpötilassa. Normaalin käsittelyn aikana, jossa käytetään metanolia ja PVP:tä, lämpötila tulee pitää 55 asteessa vain noin 10 minuuttia jotta kloorita 1idoni liukenisi kokonaan.
Käsillä olevan keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetyt C1-C4 alkanolit ovat tyydytettyjä orgaanisia monoalkoholeja, joissa on 1 - 4 hiiliatomia, so. metanoli, etanoli, n-propanoli, iso-propanoli, n-butanoli, isobutanoli tai tert-butano1i. Suositeltuja ovat metanoli ja etanoli. Parhaana pidetään metanolia, koska se voi liuottaa klooritalidonia suurissa konsentraa-tloissa.
Alan ammattimiehi1 le on selvää, että käsillä olevan keksinnön mukainen menetelmä voidaan suorittaa kelatointiaineen, esimerkiksi etyleenidiamiinitetraetikkahapon (EDTA) läsnäollessa, joka voi kompleksoida hivenmäärinä liuoksessa olevia raskasmetalleja ja edelleen alentaa niiden määrää. Kun käytetään EDTA:ta ja liuottimena metanolia, EDTA:n liuottamiseksi liuoksessa on oltava vettä (vähintään 5 V.a), tämä kun alentaa klooritalidonin liukoisuutta ja näin lisää tarvittavaa metano-limäärää. Polymeerisen kantajan määrää voidaan pienentää käyt- β 82188 tämällä ke lato inti ainetta yhdistelmänä polymeerisen kantajan kanssa. Kulloinkin käytetyn ke 1atointiaineen valinta ja sen käyttö on alan ammattimi ehi11 e selvää.
Klooritalidonin kiinteätilainen dispersio voidaan ottaa talteen liuoksesta, joka on muodostettu liuottamalla klooritalidoni polymeerisen kantajan liuokseen C1-C4 alkanolissa, käyttämällä liuottimien haihduttamisessa tavanomaisia menetelmiä. Kloorita-lidonin kuivattua vesiliukoista, kiinteätilaista dispersiota voidaan käyttää suoraan diureettina tai haluttaessa sitä voidaan laittaa tavanomaisiin farmaseuttisiin, kiinteisiin annos-tusmuotoihin kuten tabletteihin tai kapseleihin, käyttämällä tavanomaisia farmaseuttisia menetelmiä tai tekniikoita. Suositellussa menetelmässä, jolla klooritalidonin kiinteätilainen dispersio PVP:ssä otetaan talteen metanolista, klooritalidonia ja PVP:tä sisältävä metano1i1iuos suihkupäällystetään laktoosin päälle (tai muulle sopivalle apuaineelle) käyttämällä tavanomaisella tekniikalla leijukerrosgranu1aattoria, jolloin saadaan vapaasti valuvaa jauhetta, jossa kiinteätilaisesta dispersiosta muodostuva päällyste ympäröi 1aktoosihiukkasia. Saatua kiinteäti laista dispersiota voidaan laittaa tavanomaisiin kiinteisiin farmaseuttisiin formulaatioihin (esimerkiksi tabletit tai kapselit) käyttämällä farmasiassa tunnettuja menetelmiä.
Kun metanoli poistetaan klooritalidonia ja PVP:tä sisältävistä liuoksista käyttämällä leijukerrosgranu1aattoria voi käsittelyn aikana käytetty tuotteen lämpötila vaikuttaa sekä lopullisen tuotteen eetteripitoisuuteen että metanolipitoisuuteen. Parhaat tulokset saadaan käyttämällä sellaista suihkutusmää-rän ja syöttöilman lämpötilan yhdistelmää, että tuotteen lämpötila pysyy välillä 45 ja 55 astetta.
Jäljellejäänyt metanoli voidaan haluttaessa poistaa suihkuttamalla leijukerrosgranu1aattorissa vettä päällystetyn laktoosin päälle. Parhaat tulokset saadaan käyttämällä sellaista suihku- 9 82188 tusmäärän ja syöttöiIman lämpötilan yhdistelmää, että tuotteen lämpötila pysyy välillä 28 ja 32 astetta.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat yksittäisiä tämän keksinnön suoritusmuotoja. Keksinnön ei ole kuitenkaan tarkoitus rajoittua jäljempänä kuvattuihin yksittäisiin suoritusmuotoihin:
Esimerkki 1 A. Valmistetaan liuos, joka sisältää 666,0 grammaa polyvinyyli-pyrrolidonia (PVP) 25 litrassa metanolia, lisäämällä PVP lasi-astiassa olevaan metanoliin. Liuokseen lisätään 2000,0 grammaa kloori taiidonia. Kloorita 1idoni liuotetaan kuumentamalla seos 55 - 58 asteeseen. Huoneen lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen suihkupäällystetään saatu liuos laktoosin päälle (5334,0 grammaa) käyttämällä leijukerrosgranu1aattoria (Qlatt WSG-5). Suihkupäällystyksessä käytetyt lämpötilat ja suihkutusmäärät ovat seuraavat:
Syöttöilman lämpötila: 100 astetta Liuoksen suihkutusmäärä: 137 ml/min
Tuotteen keskimääräinen lämpötila käsittelyn aikana: 70 astetta Tuotteen loppulämpötila: 80 astetta B. Valmistetaan liuos, joka sisältää 2000,0 grammaa kloorita-1idonia 25 litrassa metanolia, lisäämällä klooritalidoni metanoliin ja kuumentamalla seos 55 - 58 asteeseen. Liuokseen lisätään 666,0 grammaa polyvinyylipyrrolidonia. Saatu liuos suihkupäällystetään 1 eijukerrosgranu1aattorin avulla laktoosin päälle samanlaisissa prosesssiolosuhteissa kuin mitä on kuvattu osassa A.
C. Osassa A ja osassa B saaduista kuivista, kiinteäti1 ai sista dispersiotuotteista analysoitiin klooritaiidonin ja klooritali-donimetyy1ieetterin määrät. Osassa A kuvatulla tavalla saadun 10 821 88 tuotteen analyysi osoitti,'että klooritalidonista oli muuntunut noin 0,8 %ia metyy1ieetteriksi, kun taas osassa B kuvatulla tavalla saadun tuotteen analyysi osoitti, että noin 37 %:a oli muuntunut metyy1ieetteriksi. Osassa A ja osassa B kuvatuilla tavoilla saatuja kuivia tuotteita täytettiin kovagelatiinikap-seleihin niin paljon, että määrä vastasi 25 milligrammaa kloorital idonia. Beag1e-koiri11 e annettaessa osan A tuote antoi merkittävästi korkeamman konsentraation veressä, lyhyemmän ajan huippuarvoon ja suuremmat pintaviiva-a1 at käyrän alapuolella (AUCs) kuin kaupallisesti saatavissa olevat Hycroton tabletit (25 mg). Kun osan B tuotetta annettiin samalla tavoin koirille, osan B tuote antoi merkittävästi alhaisemmat määrät veressä ja hitaamman huippuarvon kuin osan A tuote.
Esimerkki 2
Valmistetaan liuos, joka sisältää 22,5 kiloa polyvinyy1ipyrro-1idonia (PVP) 363 litrassa metanolia, lisäämällä PVP ruostumattomasta teräksestä tehdyssä astiassa olevaan metanoliin. Kloorital idoni liuotetaan kuumentamalla seos 55 asteeseen. Liuosta pidetään 1 tunti 55 asteessa, minkä jälkeen se jäähdytetään ja pidetään huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Sen jälkeen liuos suihkupäällystetään laktoosin päälle (112,5 kg, USP Fast Flo) käyttämällä leijukerrosgranu1aattoria (Glatt WSG-120). Suihku-päällystyksessä käytetyt lämpötilat ja suihkutusmäärä ovat: Syöttöilman lämpötila: 60 astetta Liuoksen suihkutusmäärä: 1,0 1/min
Tuotteen keskimääräinen lämpötila käsittelyn aikana: 49 astetta Tuotteen loppu 1ämpöti1 a*: 75 astetta * Suihkutuksen suorittamisen jälkeen kuumentamista jatkettiin 10 minuuttia syöttöilman lämpötilassa 84 astetta.
Suihkupäällystyksestä saadun tuotteen analyysitulokset olivat seuraavat: 11 82188
Kloom'tai idoni 240 mg/g
Kloori taiidoni 0,9 mg/g metyy1i eetter i
Kloori taiidoni 0,0 mg/g karboksyy1ihappo Jäännösmetanoli 1,8 % (paino/paino)
Liukeneminen 100 % (kymmenessä minuutissa 1 iuennut määrä, *)
Esimerkki 3
Seuraava menettely havainnollistaa kuinka jäännösmetanoli poistetaan tuotteesta vesikäsittelyn avulla leijukerrosgranulaatto-r i ssa.
139,3 kilon erä klooritalidoni/PVP-dispersiota laktoosin päällä (valmistettu kolmesta erillisestä erästä) suihkutetaan vedellä leijukerrosgranu1aattorissa käyttämällä seuraavia lämpötiloja ja menetelmän olosuhteita:
Syöttöilman lämpötila: 85 astetta Suihkutusmäärä: 1800 ml/min
Tuotteen keskimääräinen lämoötila käsittelyn aikana: 31 astetta Tuotteen 1oppu1ämpöti1 a: 65 astetta Suihkutetun veden kokonaismäärä: 300 kg Kulunut suihkutuksen kokonaisaika: 3,25 tuntia
Tuotteen analyysit ennen käsittelyä ja sen jälkeen antoivat seuraavat tulokset: 12 821 88 A1ussa Lopussa
Metanoli (ppm) 7400 172 K1oorita 1idoni (mg/g) 231 248
Klooritalidonimetyylieetteri (mg/g) 0,6 0,6 K 1ooritalidonin hydro1yysituote (mg/g) 0,3 0,4
Esimerkki 4
Tavanomaisilla suorapuristusmenetelmi1lä valmistetaan tabletteja, jotka sisältävät 25 mg kloorita 1idonia. Seuraavassa on esitetty suositeltu tablettien formulaatio: Määrä (mg/tab1 etti)
Klooritalidoni/PVP dispersio, suihkupäällystetty laktoosille, 250 mg/kloorita 1idoni (valmistettu käyttämällä 1 paino-osa PVP: tä ja 2 paino-osaa k looritalido- nia) 100,00
Mikrokiteinen selluloosa NF 44,5
Natriumtärkke1ysglyko 1aatti NF 6,0
Kolloidaalinen piidioksidi NF 2,0
Magnesiumstearaatti USP 0.5
Tabletin teoreettinen paino 153,0 mg
Claims (5)
1. Menetelmä klooritalidonin vesiliukoisen farmaseuttisesti hyväksyttävän kiinteätilaisen dispersion valmistamiseksi, tunnettu siitä, että: (a) muodostetaan liuos, joka sisältää polyvinyy1ipyrrolidonia ja Ci-C4-alkanolia, (b) liuotetaan klooritaiidoni näin muodostettuun liuokseen ja (c) poistetaan Ci-C4-alkanoli liuoksesta haihduttamalla, jolloin polyvinyylipyrrolidonin ja klooritalidonin painosuhde on ainak in 1:4.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Ci-C4~alkanoli on metanoli.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polyvinyylipyrrolidonin painosuhde klooritalidoniin on 1:4 - 1:0,5.
4. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polyvinyy1ipyrrolidonin painosuhde klooritalidoniin on 1:3 - 1:2.
5. Patenttivaatimuksen 2 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että metanoli haihdutetaan liuoksesta suihku-tuspäällystämällä liuos laktoosihiukkasten päälle. '* 82188
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US47589883A | 1983-03-16 | 1983-03-16 | |
| US47589883 | 1983-03-16 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI841019A0 FI841019A0 (fi) | 1984-03-14 |
| FI841019A FI841019A (fi) | 1984-09-17 |
| FI82188B FI82188B (fi) | 1990-10-31 |
| FI82188C true FI82188C (fi) | 1991-02-11 |
Family
ID=23889624
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI841019A FI82188C (fi) | 1983-03-16 | 1984-03-14 | Foerfarande foer framstaellning av en vattenloeslig, farmaceutiskt godtagbar dispersion av klortalidon. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0125420B1 (fi) |
| JP (1) | JPS59176212A (fi) |
| KR (1) | KR880001755B1 (fi) |
| AT (1) | ATE31024T1 (fi) |
| AU (1) | AU562929B2 (fi) |
| CA (1) | CA1212329A (fi) |
| DD (1) | DD220225A5 (fi) |
| DE (1) | DE3467707D1 (fi) |
| DK (1) | DK162878C (fi) |
| ES (1) | ES8602633A1 (fi) |
| FI (1) | FI82188C (fi) |
| GR (1) | GR81478B (fi) |
| HU (1) | HU191596B (fi) |
| IE (1) | IE57031B1 (fi) |
| IL (1) | IL71248A (fi) |
| NO (1) | NO164956C (fi) |
| NZ (1) | NZ207514A (fi) |
| PT (1) | PT78259B (fi) |
| YU (1) | YU43349B (fi) |
| ZA (1) | ZA841916B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4933360A (en) * | 1983-03-16 | 1990-06-12 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Novel chlorthalidone process and product |
| DE3612212A1 (de) * | 1986-04-11 | 1987-10-15 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von festen pharmazeutischen formen |
| WO1988000040A1 (en) * | 1986-07-02 | 1988-01-14 | American Health Products Corporation | Topical hair growing composition and kit |
| US5955475A (en) * | 1997-06-30 | 1999-09-21 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Process for manufacturing paroxetine solid dispersions |
| US6264981B1 (en) * | 1999-10-27 | 2001-07-24 | Anesta Corporation | Oral transmucosal drug dosage using solid solution |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3055904A (en) * | 1957-11-04 | 1962-09-25 | Geigy Chem Corp | New isoindoline derivatives |
| US4128632A (en) * | 1978-02-13 | 1978-12-05 | Merck & Co., Inc. | Solubilization of Rafoxanide |
| US4285665A (en) * | 1978-05-08 | 1981-08-25 | Johnson, Matthey & Co., Limited | Engines |
-
1984
- 1984-03-14 YU YU458/84A patent/YU43349B/xx unknown
- 1984-03-14 FI FI841019A patent/FI82188C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-03-14 DD DD84260896A patent/DD220225A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-03-15 DE DE8484102825T patent/DE3467707D1/de not_active Expired
- 1984-03-15 IE IE647/84A patent/IE57031B1/en unknown
- 1984-03-15 ZA ZA841916A patent/ZA841916B/xx unknown
- 1984-03-15 NO NO841010A patent/NO164956C/no unknown
- 1984-03-15 NZ NZ207514A patent/NZ207514A/en unknown
- 1984-03-15 DK DK156784A patent/DK162878C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-03-15 AT AT84102825T patent/ATE31024T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-03-15 KR KR1019840001307A patent/KR880001755B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-03-15 GR GR74116A patent/GR81478B/el unknown
- 1984-03-15 ES ES530628A patent/ES8602633A1/es not_active Expired
- 1984-03-15 CA CA000449692A patent/CA1212329A/en not_active Expired
- 1984-03-15 HU HU841028A patent/HU191596B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-03-15 IL IL71248A patent/IL71248A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-03-15 EP EP84102825A patent/EP0125420B1/en not_active Expired
- 1984-03-15 PT PT78259A patent/PT78259B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-03-16 JP JP59050836A patent/JPS59176212A/ja active Pending
- 1984-03-16 AU AU25696/84A patent/AU562929B2/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2762336C (en) | Solid pharmaceutical compositions and processes for their production | |
| US6403579B1 (en) | Pharmaceutical compositions containing carvedilol and hydrochlorothiazide | |
| JPH0768140B2 (ja) | 安定化された医薬物質、その製法および安定な医薬製剤 | |
| EP1476201B1 (en) | Solvent-based sterilisation of steroids | |
| EP1100470A1 (en) | Fast dissolving ibuprofen containing compositions having analgesic activity | |
| FI82188C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en vattenloeslig, farmaceutiskt godtagbar dispersion av klortalidon. | |
| US5322698A (en) | Process for the preparation of a tablet or dragee composition containing a heat-, light- and moisture-sensitive active ingredient having monoclinic crystal structure | |
| AU2012208319B2 (en) | Solid molecular dispersion | |
| US4933360A (en) | Novel chlorthalidone process and product | |
| US9795695B2 (en) | Process for the preparation of gadobenate dimeglumine complex in a solid form | |
| JP2000281561A (ja) | 新規溶媒法固体分散体製剤 | |
| EP2654723B1 (en) | Solid pharmaceutical dosage forms comprising tadalafil and methods of preparation thereof | |
| US20060275363A1 (en) | Stable granulates containing s-adenosylmethionine and process for preparation thereof | |
| US20150328215A1 (en) | Stable amorphous raltegravir potassium premix and process for the preparation thereof | |
| GB2231266A (en) | The preparation of sterile powders of antibiotics | |
| EP0293975B1 (en) | Dry, rapidly soluble, compositions of beta-lactam antibiotics | |
| SI8410458A8 (sl) | Postopek za pripravo vodotopne, farmacevtsko sprejemljive disperzije klortalidona v trdnem stanju | |
| WO2012095151A1 (en) | Solid pharmaceutical dosage forms comprising tadalafil and methods of preparation thereof | |
| JPH0341470B2 (fi) | ||
| CZ203696A3 (en) | Dimaleate of n,n-diethyl-8,8-dipropyl-2-azaspiro£4,5|decane-2-propanamine, pharmaceutical composition containing thereof and the use of such compound |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: BOEHRINGER INGELHEIM LTD. |