JPS59176212A - クロルサリドンの水溶性分散体 - Google Patents
クロルサリドンの水溶性分散体Info
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- JPS59176212A JPS59176212A JP59050836A JP5083684A JPS59176212A JP S59176212 A JPS59176212 A JP S59176212A JP 59050836 A JP59050836 A JP 59050836A JP 5083684 A JP5083684 A JP 5083684A JP S59176212 A JPS59176212 A JP S59176212A
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- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
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- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
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- A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
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- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は１９８３年６月１６日付で出願された荷許出１
．；Ｊｊ ５ｅｒｉａｌ Ａ ４７５＋８９８の継続量
１頭である。
．；Ｊｊ ５ｅｒｉａｌ Ａ ４７５＋８９８の継続量
１頭である。
クロルサリドｙ （ｃｈｌｏｒｔｈａｌｉｄｏｎｅ ）
は１９６０年代の初頭から広く市販されている良（知ら
れている利尿剤である。しかしながら、クロルサリドン
は水溶解度が限定されており（１２０μ９／、ｄ）、従
ってヒトの胃腸器管から艮く吸収されない。クロルサリ
ドンの高い融点（２２５”Ｏ）はクロルサリドン結晶が
溶解の障害となりうる非常に高い格子エネルギーを有し
、これにより胃腸器管液からの吸収が減じられる。従っ
て、クロルサリドンの溶解度を増大させて、生物利用性
を増加させる方法を発見するという要求が存在している
。
は１９６０年代の初頭から広く市販されている良（知ら
れている利尿剤である。しかしながら、クロルサリドン
は水溶解度が限定されており（１２０μ９／、ｄ）、従
ってヒトの胃腸器管から艮く吸収されない。クロルサリ
ドンの高い融点（２２５”Ｏ）はクロルサリドン結晶が
溶解の障害となりうる非常に高い格子エネルギーを有し
、これにより胃腸器管液からの吸収が減じられる。従っ
て、クロルサリドンの溶解度を増大させて、生物利用性
を増加させる方法を発見するという要求が存在している
。
貧弱な溶解度を有する種々の医薬活性成分の溶解性およ
び生物利用性の有意の改善が、Ｗ、Ｌ。
び生物利用性の有意の改善が、Ｗ、Ｌ。
Ｃｈｉｏｕ等によりＪ、 Ｐｈａｒｍ、 Ｓｃｉ、 、
６旦、１２８１頁（１９７１年）に、およびＳ、 ｆｌ
ｉｅｇｅｌｍａｎ等により米国特許第４．１５１．２７
３号に記載されているように、固体分散技法を使用して
達成できることは既知である。Ｃｈｉｏｕの文献に定義
されているように、「固体分散（体） Ｊ （５ｏｌｉ
ｄ ５ｔａｔｅｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ ）なる用語は「
浴融（融解）、溶剤または溶融−溶剤法により生成され
る、１種または２１以上の活性成分が不活性担体または
マトリックス中に固体状態で分散している（物）」ヲ意
体する。伝統的な機械的混合により活性放物が固体担体
またはマトリクス中に分散しているものはこの用語のボ
義内にざまれない。固体分散体はまた［固体分散体」、
「固体溶液」または「共沈能なるとも称することができ
、「共沈殿」なる用語は溶剤法により得られる固体状態
分数にしばしば使用されている。
６旦、１２８１頁（１９７１年）に、およびＳ、 ｆｌ
ｉｅｇｅｌｍａｎ等により米国特許第４．１５１．２７
３号に記載されているように、固体分散技法を使用して
達成できることは既知である。Ｃｈｉｏｕの文献に定義
されているように、「固体分散（体） Ｊ （５ｏｌｉ
ｄ ５ｔａｔｅｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ ）なる用語は「
浴融（融解）、溶剤または溶融−溶剤法により生成され
る、１種または２１以上の活性成分が不活性担体または
マトリックス中に固体状態で分散している（物）」ヲ意
体する。伝統的な機械的混合により活性放物が固体担体
またはマトリクス中に分散しているものはこの用語のボ
義内にざまれない。固体分散体はまた［固体分散体」、
「固体溶液」または「共沈能なるとも称することができ
、「共沈殿」なる用語は溶剤法により得られる固体状態
分数にしばしば使用されている。
１誤屏法により生成された、クロルサリドンの尿素中の
固体分散体は増大した溶解性を示すものとして、Ｄ、
Ｂ］、ｏｃｈ等によりＰｈａｒｍ−Ａｃｔａ、 Ｈｅ１
ｖ。
固体分散体は増大した溶解性を示すものとして、Ｄ、
Ｂ］、ｏｃｈ等によりＰｈａｒｍ−Ａｃｔａ、 Ｈｅ１
ｖ。
５７．２３１頁（１９８２年）に報告されている。
固体分散体ケ生成させるための「溶剤法」では、ｌｌｌ
′］常、活性成分乞水溶性担体甲に、活性成分と担体と
の物理的混合物を共通の有機溶剤に溶解し、次いで溶剤
を蒸発により除去することにより分散させろ。生１戊す
る固体分散体を採取し、慣用の方法により適当な医薬製
剤の製造に使用する。
′］常、活性成分乞水溶性担体甲に、活性成分と担体と
の物理的混合物を共通の有機溶剤に溶解し、次いで溶剤
を蒸発により除去することにより分散させろ。生１戊す
る固体分散体を採取し、慣用の方法により適当な医薬製
剤の製造に使用する。
溶剤法を使用する医薬剤を含有する固体分散体の製造に
有用である各種の水溶性担体は当業者にとって既知であ
る。このような担体の例としては、ポリビニルピロリド
ン（ｐｖｐ ）およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ
）のような水溶性の医薬上で許容されうる重合体が宮
まれる。
有用である各種の水溶性担体は当業者にとって既知であ
る。このような担体の例としては、ポリビニルピロリド
ン（ｐｖｐ ）およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ
）のような水溶性の医薬上で許容されうる重合体が宮
まれる。
固体分散体を製造するための溶剤法では多くの有機溶剤
が有用である。好ましくは、溶剤はｆａｔ活性成分およ
び担体の両方を溶解できる；（ｂ）活性成分および担体
に対して化学的に不活性である；およびｆｃｌ １：ｌ
ｌｊ用の方法を使用する蒸発により容易に除去できるに
十分に揮発性である；べきである。
が有用である。好ましくは、溶剤はｆａｔ活性成分およ
び担体の両方を溶解できる；（ｂ）活性成分および担体
に対して化学的に不活性である；およびｆｃｌ １：ｌ
ｌｊ用の方法を使用する蒸発により容易に除去できるに
十分に揮発性である；べきである。
１〜４個の炭素原子を有するアルカノールは一般に溶剤
による固体分散体の製造に有用であると予想される。し
かしながら、低級アルカノール、特にメタノールおよび
エタノールは下記の反応に従い、クロルサリドンと反応
してアルキルエーテルを生成できることが仰られている
： ０ ｉｎＪ記反応はＷ、 （）ｒａｆ 、−ＪによりＨｅ１
ｖ、 Ｃｈｉｍ。
による固体分散体の製造に有用であると予想される。し
かしながら、低級アルカノール、特にメタノールおよび
エタノールは下記の反応に従い、クロルサリドンと反応
してアルキルエーテルを生成できることが仰られている
： ０ ｉｎＪ記反応はＷ、 （）ｒａｆ 、−ＪによりＨｅ１
ｖ、 Ｃｈｉｍ。
Ａｃｔａｏ、４２．１０８５ （１９５９年）およびに
４． Ａｌ１ｔｅｒ１１０ｆｆ ４ｊｊ＝ ＩＣよりＡ
、ｒｃｌｌ、 Ｐｂａｒｏ、、６１２．６７６蔭Ｃｌ９
７９年９にｈ己載されている。この低ぬアルカノールと
クロルサリドンとの反応性の７Ｆｑ点から、当業所が低
級アルカノール、・侍にメタノールおよびエタノールを
クロルサリドンの水溶肖ミ固体伏・用分教体を製造する
溶剤法における溶剤として１更用しようとすることは特
にクロルサリドンの１五販試料が不純物として酢酸を含
有することがあることから、ないであろう。
４． Ａｌ１ｔｅｒ１１０ｆｆ ４ｊｊ＝ ＩＣよりＡ
、ｒｃｌｌ、 Ｐｂａｒｏ、、６１２．６７６蔭Ｃｌ９
７９年９にｈ己載されている。この低ぬアルカノールと
クロルサリドンとの反応性の７Ｆｑ点から、当業所が低
級アルカノール、・侍にメタノールおよびエタノールを
クロルサリドンの水溶肖ミ固体伏・用分教体を製造する
溶剤法における溶剤として１更用しようとすることは特
にクロルサリドンの１五販試料が不純物として酢酸を含
有することがあることから、ないであろう。
本発明はＣ１〜Ｃ４アルカノール、特にメタノールまた
はエタノールを使用する溶剤法により、変形生成物とし
てアルキルエーテル化合物ケ実質的に生成することな（
、クロルサリドンの医薬として許容されうる水溶性の固
体分散体乞製造する方法乞提供する。特忙、本発明は： ｉａｌ 水浴性の医薬上で許容されうる乗合体系担体
およびＣ工〜ｃ４アルカノール乞言む溶液？生成し、 （ｂｌ かくして生成された溶液中にクロルサリドン
を溶解し、次いで （Ｃｌ この浴液からＣ１−０４アルカノールを蒸発
により除去する、 ことヲ膏み、そして上記担体の量がクロルサリｒントＣ
１〜Ｃ４７、Ｑ／ヵノールトの反応からのアルキルエー
テル副生成物の生成を実質的に阻止するに十分な」ｋで
ある、クロルサリドンの水溶性の医薬として許容されう
る固体分散体の製造方法ｆ ｐｌ含する。
はエタノールを使用する溶剤法により、変形生成物とし
てアルキルエーテル化合物ケ実質的に生成することな（
、クロルサリドンの医薬として許容されうる水溶性の固
体分散体乞製造する方法乞提供する。特忙、本発明は： ｉａｌ 水浴性の医薬上で許容されうる乗合体系担体
およびＣ工〜ｃ４アルカノール乞言む溶液？生成し、 （ｂｌ かくして生成された溶液中にクロルサリドン
を溶解し、次いで （Ｃｌ この浴液からＣ１−０４アルカノールを蒸発
により除去する、 ことヲ膏み、そして上記担体の量がクロルサリｒントＣ
１〜Ｃ４７、Ｑ／ヵノールトの反応からのアルキルエー
テル副生成物の生成を実質的に阻止するに十分な」ｋで
ある、クロルサリドンの水溶性の医薬として許容されう
る固体分散体の製造方法ｆ ｐｌ含する。
川Ａ Ｓ Ａｔ）としてメタノールを、および水溶性の
入省−１−で許容される担体としてポリビニルピロリド
ン（ＰＶＰ ） （クロルナリドン２東肴部に対してＰ
ＶＰ １ ｒＫ・１５都）を使用して生成されたクロル
サリｌＳンの固体分散体は、ヒトに２５Ｊｎｇ凝剤とし
て投与（〜だ場合に、市場で入手できるハイグロトン錠
（）−１ｖｇｒｏｔｏｎ” ）に比俄して傳意に扁い皿
子レベル、さらに迅速なピークレベルおよびさらに大き
い曲線面５．ｊ直（ＡＵＣ８）を有することを示す。
入省−１−で許容される担体としてポリビニルピロリド
ン（ＰＶＰ ） （クロルナリドン２東肴部に対してＰ
ＶＰ １ ｒＫ・１５都）を使用して生成されたクロル
サリｌＳンの固体分散体は、ヒトに２５Ｊｎｇ凝剤とし
て投与（〜だ場合に、市場で入手できるハイグロトン錠
（）−１ｖｇｒｏｔｏｎ” ）に比俄して傳意に扁い皿
子レベル、さらに迅速なピークレベルおよびさらに大き
い曲線面５．ｊ直（ＡＵＣ８）を有することを示す。
５５、見間の方法で使用する一代合体熟担体は医薬上で
計６されるものであって、水および特に不方法で使用す
るために選はれたＣ１〜Ｃ４アルカノールの両方に実質
的に６１浴性でなげればならない。さらにまた、屯合体
拠狽体はアルカノールの除去後Ｋ りＯＪｌ／甘リせン
の固体分散体を生成でき、そして１４ｉＴ Ｓ己したよ
うなりロルザリドンと０１〜Ｃ４アルカノールとの反応
から生じるエーテル形成？阻止できるものでなければな
らない。重合体亮担体のエーテル形成阻止能力はクロル
サリドン乞ガラス稈器内のＣよ〜Ｃ４アルカノール中に
爪合体拠担体の存在または不存在下に浴解し、この溶液
の一定ｔｆｌｃ’Ｙクロルサリドン含有斌についてＨＰ
ＬＣ技法により分析する（２４時間までの種々の時点で
試料を採取する９ことにより常法に従い測定できる。
計６されるものであって、水および特に不方法で使用す
るために選はれたＣ１〜Ｃ４アルカノールの両方に実質
的に６１浴性でなげればならない。さらにまた、屯合体
拠狽体はアルカノールの除去後Ｋ りＯＪｌ／甘リせン
の固体分散体を生成でき、そして１４ｉＴ Ｓ己したよ
うなりロルザリドンと０１〜Ｃ４アルカノールとの反応
から生じるエーテル形成？阻止できるものでなければな
らない。重合体亮担体のエーテル形成阻止能力はクロル
サリドン乞ガラス稈器内のＣよ〜Ｃ４アルカノール中に
爪合体拠担体の存在または不存在下に浴解し、この溶液
の一定ｔｆｌｃ’Ｙクロルサリドン含有斌についてＨＰ
ＬＣ技法により分析する（２４時間までの種々の時点で
試料を採取する９ことにより常法に従い測定できる。
クロルサリドンの許容されうる損失量は４０゛ｃで２４
時間後に約２％までである。
時間後に約２％までである。
好適な重合体衆担体はポリビニルピロリドン（ｐｖｐ
）であり、これ乞医薬活性成分の固体分散体の製造に一
般的に使用することは前記のＣ１１ｉｏｕの文献に記載
されている。前記したように、この文献はクロルサリド
ンとメタノールとのエーテル副生成物乞生成する反応は
塩酸または硫酸のような強酸により触媒される。本発明
により、痕跡縁の妖またはニッケルイオンのような重金
属イオンによりクロルサリドンとメタノールとの反応が
また触媒されること乞証明する証拠が得られた。これら
の重金属イオンは市場で入手できるクロルザリｒン中に
痕跡不純物として存在することがあり、またはステンレ
ス鋼のような鉄合金または鉄から作られた処理装置の使
用から存在することもある。
）であり、これ乞医薬活性成分の固体分散体の製造に一
般的に使用することは前記のＣ１１ｉｏｕの文献に記載
されている。前記したように、この文献はクロルサリド
ンとメタノールとのエーテル副生成物乞生成する反応は
塩酸または硫酸のような強酸により触媒される。本発明
により、痕跡縁の妖またはニッケルイオンのような重金
属イオンによりクロルサリドンとメタノールとの反応が
また触媒されること乞証明する証拠が得られた。これら
の重金属イオンは市場で入手できるクロルザリｒン中に
痕跡不純物として存在することがあり、またはステンレ
ス鋼のような鉄合金または鉄から作られた処理装置の使
用から存在することもある。
本宅間により、市」易で入手できるクロルブリトン試併
中に存在しつる酢酸はエーテル副生成物形成反応？それ
自体では触媒しないが、酢酸がエーテル形成に対ずろボ
金１萬イオンの触媒作用を増強できる証拠が示１裂され
ることが見い出された。ｐｖｐは痕！蛎ｒｉｔの爪金用
イオンとｄ化し、かくしてｊ牡媒として利用できないよ
うにすることによりエーテル化合物の生成を王として阻
止するものと考えられる。エーテル生成の阻止はまたク
ロルブリトンとＰＶＰとの化学珀体の形成から生じる保
護効果また（・ま１１唱いＰｖＰ濃度における媒質作用
に少しの程度であるかを与しつる。
中に存在しつる酢酸はエーテル副生成物形成反応？それ
自体では触媒しないが、酢酸がエーテル形成に対ずろボ
金１萬イオンの触媒作用を増強できる証拠が示１裂され
ることが見い出された。ｐｖｐは痕！蛎ｒｉｔの爪金用
イオンとｄ化し、かくしてｊ牡媒として利用できないよ
うにすることによりエーテル化合物の生成を王として阻
止するものと考えられる。エーテル生成の阻止はまたク
ロルブリトンとＰＶＰとの化学珀体の形成から生じる保
護効果また（・ま１１唱いＰｖＰ濃度における媒質作用
に少しの程度であるかを与しつる。
本発明の方法で使用する重合体Ｘ担体の量はクロルブリ
トン％ｊ ０１〜Ｃ４アルカノールと混合した場合のエ
ーテル１目１］生成物の形成を実質的に阻止し、そして
アルカノールの除去後にクロルブリトンの水浴性固体分
散体を提供するに十分な計でなければならない。
トン％ｊ ０１〜Ｃ４アルカノールと混合した場合のエ
ーテル１目１］生成物の形成を実質的に阻止し、そして
アルカノールの除去後にクロルブリトンの水浴性固体分
散体を提供するに十分な計でなければならない。
メタノールを使用する場合に、本発明の方法で使用す、
、、 ＰＶＰＯ社はクロルブリトンとＰｖＰとの総組合
せ重量の少なくとも２０重量係（クロルザリドン４部に
対しｐｖｐ １部）でなければならない。
、、 ＰＶＰＯ社はクロルブリトンとＰｖＰとの総組合
せ重量の少なくとも２０重量係（クロルザリドン４部に
対しｐｖｐ １部）でなければならない。
ＰｖＰはＰｖＰとクロルブリトンとの総組合せ重電の約
２０循〜約９９％（重１ｉＣｊニル）（ＰＶ１１１］０
部に対してクロルサリドン１部うの範囲で使用できる。
２０循〜約９９％（重１ｉＣｊニル）（ＰＶ１１１］０
部に対してクロルサリドン１部うの範囲で使用できる。
ｐｖｐは約２０循〜約６６％（重量による）（クロルサ
リドン０．５部に対してｐｖｐ １ 都）の範囲で使用
すると好ましい。ガラス内ぼり装置？使用する場合に、
ｐｖｐの最適重量は約２５重量％（クロルナ９１フ６部
に対してｐｖｐ １部）である。
リドン０．５部に対してｐｖｐ １ 都）の範囲で使用
すると好ましい。ガラス内ぼり装置？使用する場合に、
ｐｖｐの最適重量は約２５重量％（クロルナ９１フ６部
に対してｐｖｐ １部）である。
ステンレススチール装置を使用する場合には、最適結果
乞得るためにはさらに多くのＰＶＰケ使用する必要があ
り、ｐｖｐ約６６重量％（クロルサリドン２部に対して
ｐｖｐ １部）を使用すると最も好ましい。
乞得るためにはさらに多くのＰＶＰケ使用する必要があ
り、ｐｖｐ約６６重量％（クロルサリドン２部に対して
ｐｖｐ １部）を使用すると最も好ましい。
本発明の方法で使用するＣ１％Ｃ４アルカノールの倉は
重合体Ｘ担体およびクロルブリトンの両方を溶解するに
十分な量であるべきである。最上の結果はできるだけ高
い濃度のクロルブリトンを使用する大規模操作で達成さ
れることは当業者にとつて明白であろう。従って、最適
には、本発明の方法はクロルブリトンを俗解度の最上限
のイ濃度で使用して実施すべきである。２６−Ｃにおけ
る各種アルカノール中のクロルブリトンの見掛上平尖浴
ｊ・Ｊγ度は次のとネ５つである：メタノールー７６．
１！ｎ９／Ｈ＋ｉ ； エタ／−／Ｌ’−１５，５Ｊｎ
９／７１１１ ； イア’ｆＯハ／−ルー３．２〃η／
ｍｌ、 ０ 」ｊト１当なＣ１〜Ｃ４アルカノール中の重合体Ｘ担体
の浴イｉにクロルブリトンを完全に溶解させるためには
、初めの混合、！／Ｉ乞加熱加熱必要があることがある
。たとえば、メタノールを１史用する場合に、０１〜Ｃ
，アルカノール中の改合体感担体の浴液（竹にメタノー
ル中のＰＶＰの溶液）にクロルブリトンを棚えることに
より生成されろ混合物は約５５〜５８℃の範囲の温度で
加熱して、完全誤解乞π成することができる。ＰＶＰそ
れ自体がＣ１〜Ｃ４アルカノール甲におけるクロルプリ
１ンの溶）＋１γ性をノ曽犬できるものであることは当
業者にとって明白であるべきである。
重合体Ｘ担体およびクロルブリトンの両方を溶解するに
十分な量であるべきである。最上の結果はできるだけ高
い濃度のクロルブリトンを使用する大規模操作で達成さ
れることは当業者にとつて明白であろう。従って、最適
には、本発明の方法はクロルブリトンを俗解度の最上限
のイ濃度で使用して実施すべきである。２６−Ｃにおけ
る各種アルカノール中のクロルブリトンの見掛上平尖浴
ｊ・Ｊγ度は次のとネ５つである：メタノールー７６．
１！ｎ９／Ｈ＋ｉ ； エタ／−／Ｌ’−１５，５Ｊｎ
９／７１１１ ； イア’ｆＯハ／−ルー３．２〃η／
ｍｌ、 ０ 」ｊト１当なＣ１〜Ｃ４アルカノール中の重合体Ｘ担体
の浴イｉにクロルブリトンを完全に溶解させるためには
、初めの混合、！／Ｉ乞加熱加熱必要があることがある
。たとえば、メタノールを１史用する場合に、０１〜Ｃ
，アルカノール中の改合体感担体の浴液（竹にメタノー
ル中のＰＶＰの溶液）にクロルブリトンを棚えることに
より生成されろ混合物は約５５〜５８℃の範囲の温度で
加熱して、完全誤解乞π成することができる。ＰＶＰそ
れ自体がＣ１〜Ｃ４アルカノール甲におけるクロルプリ
１ンの溶）＋１γ性をノ曽犬できるものであることは当
業者にとって明白であるべきである。
クロルブリトンと重合体ネ担体との添卯順序はエーテル
生成の阻止に臨界的である。クロルブリトンがアルカノ
ールと接触する前に、重合体ホ担体ヲ０１〜Ｃ４アルカ
ノールに溶解して溶液を生成することが必須である。ク
ロルブリトンと厘合体友担体との物理的混合物ンＣ１〜
Ｃ４アルカノールに添加した場合には（前記Ｃｈｉｏｕ
により記載されている場合）、エーテルの生成は適度に
阻止されない。同様に、クロルブリトンをＣ１−０４フ
ルカノールに先ず溶解して溶液を生成し、次いで重合体
λ担体ぞ加えた場合にも、エーテル生成は適度に阻止さ
れない。クロルブリトンをＣ１〜Ｃ４アルカノール中の
重合体＊担体の溶液に加えた場合には、エーテル生成は
実質的に阻止され、０１〜Ｃ４アル力ノール蒸発後の固
体分散体は望ましくないエーテル副生成物を実質的な量
で含有しない。
生成の阻止に臨界的である。クロルブリトンがアルカノ
ールと接触する前に、重合体ホ担体ヲ０１〜Ｃ４アルカ
ノールに溶解して溶液を生成することが必須である。ク
ロルブリトンと厘合体友担体との物理的混合物ンＣ１〜
Ｃ４アルカノールに添加した場合には（前記Ｃｈｉｏｕ
により記載されている場合）、エーテルの生成は適度に
阻止されない。同様に、クロルブリトンをＣ１−０４フ
ルカノールに先ず溶解して溶液を生成し、次いで重合体
λ担体ぞ加えた場合にも、エーテル生成は適度に阻止さ
れない。クロルブリトンをＣ１〜Ｃ４アルカノール中の
重合体＊担体の溶液に加えた場合には、エーテル生成は
実質的に阻止され、０１〜Ｃ４アル力ノール蒸発後の固
体分散体は望ましくないエーテル副生成物を実質的な量
で含有しない。
重合体べ担体およびＣ１〜Ｃ４アルカノールを含む溶液
にクロルブリトンな加えると、溶液は加熱下に少なくと
も１時間および室温で少なくとも４日間の間エーテル生
成に対し安定である。メタノールおよびＰＶＰ ７２−
使用する通常の処理中に、温・Ｉｊ−１よ］勺１０分間
、５５−ＣＫ刀日熱するたげでクロル”ｆ ＩＩ Ｓン
の完全溶解かり能である。
にクロルブリトンな加えると、溶液は加熱下に少なくと
も１時間および室温で少なくとも４日間の間エーテル生
成に対し安定である。メタノールおよびＰＶＰ ７２−
使用する通常の処理中に、温・Ｉｊ−１よ］勺１０分間
、５５−ＣＫ刀日熱するたげでクロル”ｆ ＩＩ Ｓン
の完全溶解かり能である。
本！ｉＩ−明の方法で使用するＣエルＣ４アルカノール
□、・、、１１〜４閘の炭素原子ケ何する飽和有機１価
アル：１−− ／ｌｚ 、 ｉ’−なわちメタノール、
エタノール、Ｈ−ブ′ｌ：１パノール、１ソデロバノー
ル、ｎ−ブタノ−１１／％ イ：／’７７ゞタノールま
たは第６プタノールでアル。
□、・、、１１〜４閘の炭素原子ケ何する飽和有機１価
アル：１−− ／ｌｚ 、 ｉ’−なわちメタノール、
エタノール、Ｈ−ブ′ｌ：１パノール、１ソデロバノー
ル、ｎ−ブタノ−１１／％ イ：／’７７ゞタノールま
たは第６プタノールでアル。
メタノールおＪ二びエタノールが好：ＩＩ冷である。メ
タノールはより高い、値度でクロルザリドンぞ溶解でき
るので、設も好ましい。
タノールはより高い、値度でクロルザリドンぞ溶解でき
るので、設も好ましい。
木尤明の方法はキレート化１＊’Ｊ 、たとえはエチレ
ンヅアミンテトう酢２ （ＥＤＴＡ ）の存在下に、μ
施でき、こハは溶液中に存在する痕跡−ｒｉ＋の重金１
萬ぞさらに減少さセろ。水（少なくとも５％）をまた１
＝ｌ）’Ｊ”へのン谷角子のプこめに、・容フイタ中に
１言さぜるべきで４（シ）る。しかしなから、これはク
ロルサリ閃ンの溶解１■ケ低下するのでメタノールの雀
馨噌加する必″皮がある。取合体木狽体と組合せてキレ
ートｒヒ剤乞団用することにより、取合体線担体のはを
城じζ）ことができ◇。特定のギレート化剤の選択およ
び使用は当業者にとって明白であろう。
ンヅアミンテトう酢２ （ＥＤＴＡ ）の存在下に、μ
施でき、こハは溶液中に存在する痕跡−ｒｉ＋の重金１
萬ぞさらに減少さセろ。水（少なくとも５％）をまた１
＝ｌ）’Ｊ”へのン谷角子のプこめに、・容フイタ中に
１言さぜるべきで４（シ）る。しかしなから、これはク
ロルサリ閃ンの溶解１■ケ低下するのでメタノールの雀
馨噌加する必″皮がある。取合体木狽体と組合せてキレ
ートｒヒ剤乞団用することにより、取合体線担体のはを
城じζ）ことができ◇。特定のギレート化剤の選択およ
び使用は当業者にとって明白であろう。
Ｃ１〜Ｃ４アルカノール中の重合体莱担体の浴液中にク
ロルサリドン？溶解することにより生成された溶液から
クロルサリドンの固体分散体熱採取′１−るには、浴々
り蒸発用の慣用の方法乞使用できる。
ロルサリドン？溶解することにより生成された溶液から
クロルサリドンの固体分散体熱採取′１−るには、浴々
り蒸発用の慣用の方法乞使用できる。
クロルサリドンの乾燥させた水浴性固体分散体は利尿剤
としてＭ接に使用でき、または所望により、慣用の固体
医薬投与形、たとえば錠剤またはカプセル甲に、慣用の
調剤方法もしくは技術を使用して、配合できる。ＰＶＰ
甲のクロルサリドンの固体分散体をメタノールから採取
する好適方法では、クロルサリドンおよびｐｖｐ ’４
′ま有するメタノール浴液乞乳糖（またはその他の適
当な賦形剤９上に、乳糖粒子が固体分散体の被膜により
包囲されている自由流動性粉末を生成するための慣用の
技法により流動床グラニュレータービ使用して、噴霧被
覆する。生成する固体状、螺分散体は調剤技術で既知の
方法により、慣用の固形医薬製剤（たとえば錠剤または
カプセル）に配合で％ ル。
としてＭ接に使用でき、または所望により、慣用の固体
医薬投与形、たとえば錠剤またはカプセル甲に、慣用の
調剤方法もしくは技術を使用して、配合できる。ＰＶＰ
甲のクロルサリドンの固体分散体をメタノールから採取
する好適方法では、クロルサリドンおよびｐｖｐ ’４
′ま有するメタノール浴液乞乳糖（またはその他の適
当な賦形剤９上に、乳糖粒子が固体分散体の被膜により
包囲されている自由流動性粉末を生成するための慣用の
技法により流動床グラニュレータービ使用して、噴霧被
覆する。生成する固体状、螺分散体は調剤技術で既知の
方法により、慣用の固形医薬製剤（たとえば錠剤または
カプセル）に配合で％ ル。
流動床グラニユレータ−？１更用してクロルサリドーン
およびＰｖＰぞ含有する溶液からメタノールを１余去１
−４）場合に、処理中に使用される生成物温度か轍、多
生我物中のエーテル片有着およびメタノール、号′イ１
゛・ｌＩ：の１［１す万（ｌこ影“冷することがある。
およびＰｖＰぞ含有する溶液からメタノールを１余去１
−４）場合に、処理中に使用される生成物温度か轍、多
生我物中のエーテル片有着およびメタノール、号′イ１
゛・ｌＩ：の１［１す万（ｌこ影“冷することがある。
・、支艮のスζ吉果ばＩ・ｆｔ１ｆ；速度および人口空
気温度が生成物７晶度ビ４ら〜５５Ｃに保持する。ｌ：
うに組合されて（・る場ｒ）′に１′、ｔられる。
気温度が生成物７晶度ビ４ら〜５５Ｃに保持する。ｌ：
うに組合されて（・る場ｒ）′に１′、ｔられる。
所望により、残菌メタノールは流動床グラニユレータ−
＝中の乳循破復生我物上に水ゲ噴霧１−ることにより除
去できる。生成物温度を２８〜６２−Ｃに保持する噴、
、、ｉ速度および入口空気湿度の組合せり′便用す◇と
、最良の結果が借られる。
＝中の乳循破復生我物上に水ゲ噴霧１−ることにより除
去できる。生成物温度を２８〜６２−Ｃに保持する噴、
、、ｉ速度および入口空気湿度の組合せり′便用す◇と
、最良の結果が借られる。
本ツｊ：１（１芹に６己、ｉ戊のとおりにして製造され
たクロルレザリドンの固体分散体を使用するのに適する
医′τ’Ｆｅｄ剤は・当業者にとって明白である。好ま
しし・製ｉ’ｉｌｌは碇Ａｌｌまたはカプセルであるこ
とができ、これらは滑沢剤、崩壊剤、充填剤、被覆材弄
のようなその池の慣用の不活性担体またばば膨剤を含有
でモる。乳糖粒子−ヒに被覆されているＰＶＰ中のクロ
ルザリドンの固体分散体火言有する錠剤に好適な賦形剤
には、微結晶セルローズ、ナトリウムデンデングリコン
ート、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン嘔マグ
ネシウムかある。好ましくは、錠剤中のクロルサリドン
の量は約５ ｌｎｇ〜約２５ ｍ９の範囲であることが
できる。クロルサリに７２５ｍ９乞ま有する圧縮錠剤が
格別に好ましい。クロルザリドンの通常の一日薬用賞は
０．２〜１．６〜／ｋｇである。
たクロルレザリドンの固体分散体を使用するのに適する
医′τ’Ｆｅｄ剤は・当業者にとって明白である。好ま
しし・製ｉ’ｉｌｌは碇Ａｌｌまたはカプセルであるこ
とができ、これらは滑沢剤、崩壊剤、充填剤、被覆材弄
のようなその池の慣用の不活性担体またばば膨剤を含有
でモる。乳糖粒子−ヒに被覆されているＰＶＰ中のクロ
ルザリドンの固体分散体火言有する錠剤に好適な賦形剤
には、微結晶セルローズ、ナトリウムデンデングリコン
ート、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン嘔マグ
ネシウムかある。好ましくは、錠剤中のクロルサリドン
の量は約５ ｌｎｇ〜約２５ ｍ９の範囲であることが
できる。クロルサリに７２５ｍ９乞ま有する圧縮錠剤が
格別に好ましい。クロルザリドンの通常の一日薬用賞は
０．２〜１．６〜／ｋｇである。
本発明はまたヒト馨宮む温血動物でオＵ尿効果ぞ生じさ
せる方法を包苫する。この方法は前６己のとおりの本発
明の方法により製造されたクロルプリ１ンの同’Ａ：分
故体を利尿作用を生じさせるに十分な量でヒトゲ言む温
血動物に投与ｆること？包片する。好ましい方法では、
分散剤としてＰＶＰ Ｆ使用して固体分散体を作り、こ
の分散体を乳糖粒子上に噴霧被覆する。固体分散体また
は乳糖上に１質霧被葎した固体分散体をその他の医薬上
で許容されうる賦形剤乞汁有する圧縮錠剤に使用すると
好ましい。
せる方法を包苫する。この方法は前６己のとおりの本発
明の方法により製造されたクロルプリ１ンの同’Ａ：分
故体を利尿作用を生じさせるに十分な量でヒトゲ言む温
血動物に投与ｆること？包片する。好ましい方法では、
分散剤としてＰＶＰ Ｆ使用して固体分散体を作り、こ
の分散体を乳糖粒子上に噴霧被覆する。固体分散体また
は乳糖上に１質霧被葎した固体分散体をその他の医薬上
で許容されうる賦形剤乞汁有する圧縮錠剤に使用すると
好ましい。
次側は本発明の特別の態様７倒示′１−るものである。
しかしなから、不発明が以下に記載する特別の、１眼様
に限定されろものではないものと理解されるべきである
。
に限定されろものではないものと理解されるべきである
。
例 １
Ａ、メタノール２５Ａ中のポリビニルピロリタン（ＰＶ
Ｐ ） ６６６．０ ｉ ｏ）浴液を、ガラス容器中の
メタノールにｐｖｐ ｙ＜加えることにより＃造する。
Ｐ ） ６６６．０ ｉ ｏ）浴液を、ガラス容器中の
メタノールにｐｖｐ ｙ＜加えることにより＃造する。
この溶液にクロルレザリドン２０ｏ ｏ、ｏ ｙを〃日
える。
える。
混８−物を５５〜５８”Ｃに加熱してクロルサリドン？
浴叫する。室温に冷却して、生成する溶液を乳ＩＭ ５
３３４．０ ！９上に流動床グラニユレータ−（（）ｌ
ａｔｔ ＷＳ（）−５） ’ｌ用いて噴霧被覆する。噴
７揺被棲処理に使用する温度条件および吹精速度は次の
とおりである： 入口空気温度二１００”Ｃ 溶液噴霧速度：１ろ７ ｍｌｌ ７分 処理中の平均生成物温度ニア０℃ 最終生成物温度二８０°Ｃ Ｂ、 メタノール２．５７中のクロルサリドン２００
０．ＤＩの溶液ヶ、メタノール中にクロルサリドン乞加
え、混合物乞５５〜５８℃に加熱することにより製造１
−る。この浴液にｐｖｐ ６６６．口ｇ’ｌ＆ ７ＪＯ
える。
浴叫する。室温に冷却して、生成する溶液を乳ＩＭ ５
３３４．０ ！９上に流動床グラニユレータ−（（）ｌ
ａｔｔ ＷＳ（）−５） ’ｌ用いて噴霧被覆する。噴
７揺被棲処理に使用する温度条件および吹精速度は次の
とおりである： 入口空気温度二１００”Ｃ 溶液噴霧速度：１ろ７ ｍｌｌ ７分 処理中の平均生成物温度ニア０℃ 最終生成物温度二８０°Ｃ Ｂ、 メタノール２．５７中のクロルサリドン２００
０．ＤＩの溶液ヶ、メタノール中にクロルサリドン乞加
え、混合物乞５５〜５８℃に加熱することにより製造１
−る。この浴液にｐｖｐ ６６６．口ｇ’ｌ＆ ７ＪＯ
える。
生成１−る溶液を乳糖上に、流動床グラニユレータ−乞
使用して、前記Ａと同様の処理条件で噴霧被覆する。
使用して、前記Ａと同様の処理条件で噴霧被覆する。
Ｃ０前記ＡおよびＢで傅られた乾燥固体状態分散体熱り
ロルサリドンおよびグロルサリドンメチルエーテル含有
１について分析する。Ａに記載のとおりにして得られた
生成物はクロルサリドンの約０．８％かメチルエーテル
に変換されていること乞示すのに対し、Ｂに記載のとお
りにして得られた生成物は約６７％がメチルエーテルに
変換されていることぞ示した。ＡおよびＢＫ記載のとお
りにして得られた各乾燥生成物乞クロルサリドン２５ｍ
９に等しい量で硬質ゼラチンカプセル中に充填する。ピ
ーグル犬に投与した場合に、Ａからの生成物は市場で入
手できる・ヅグロトン（Ｈｙ、ｇｒｏｔｏｎ”）錠Ｃ２
５ｍ９）Ｋ！ｃＦ、較して有意に高い血中レベル。
ロルサリドンおよびグロルサリドンメチルエーテル含有
１について分析する。Ａに記載のとおりにして得られた
生成物はクロルサリドンの約０．８％かメチルエーテル
に変換されていること乞示すのに対し、Ｂに記載のとお
りにして得られた生成物は約６７％がメチルエーテルに
変換されていることぞ示した。ＡおよびＢＫ記載のとお
りにして得られた各乾燥生成物乞クロルサリドン２５ｍ
９に等しい量で硬質ゼラチンカプセル中に充填する。ピ
ーグル犬に投与した場合に、Ａからの生成物は市場で入
手できる・ヅグロトン（Ｈｙ、ｇｒｏｔｏｎ”）錠Ｃ２
５ｍ９）Ｋ！ｃＦ、較して有意に高い血中レベル。
さらに早いピーク時点、およびさらに大きい曲線面積（
ＡＵＣｓ ） Ｙ示した。犬に同様に投与した場合に、
Ｂかもの生成物はＡからの生成物に比奴して、イ１意に
さらに低い血中レベルおよび速度の遅イピーク・時点ケ
示した。
ＡＵＣｓ ） Ｙ示した。犬に同様に投与した場合に、
Ｂかもの生成物はＡからの生成物に比奴して、イ１意に
さらに低い血中レベルおよび速度の遅イピーク・時点ケ
示した。
１／！ｌ ２
メタノール３６３Ａ？甲のポリビニルピロリドン（ｐｖ
ｐ ） ２２．５ ｋｇの浴液ンステンレスｍ谷器甲の
メタノールにｐｖｐ ’７加えることにより製造する。
ｐ ） ２２．５ ｋｇの浴液ンステンレスｍ谷器甲の
メタノールにｐｖｐ ’７加えることにより製造する。
この浴液にクロルナリドン４５ｋｉ９Ｙ加える。混合物
を５５”Ｃに加熱してクロルサリドンを＃解する。
を５５”Ｃに加熱してクロルサリドンを＃解する。
溶液ン５５℃に１時間７ＩＯ熱した後に、浴液を冷却し
、ヱ７品に１８時間保持する。溶液を次いで乳糖（ＵＳ
Ｐ Ｆａｓｔ Ｆｌｏ ） １１２−５ ｋｇ上に流動
床グラニュレーｐ −（Ｇｌａｔｔ ＷＳＧ−１２０）
Ｙ使用して噴ＡＪ Ｍ ５する。噴霧被接処理に使用
した温度条件および噴４速１（は次のとおりであった： 入口空気温度：６０℃ 溶ｅ、噴）ｊ速度：１．０ノ／分 処理中の平均生成物温度：４９”Ｃ 醋終生成物温度本ニア５’０ ］、加熱は噴霧処理の完了後の１０分間、８４′Ｃの入
口空気温度で続げた。
、ヱ７品に１８時間保持する。溶液を次いで乳糖（ＵＳ
Ｐ Ｆａｓｔ Ｆｌｏ ） １１２−５ ｋｇ上に流動
床グラニュレーｐ −（Ｇｌａｔｔ ＷＳＧ−１２０）
Ｙ使用して噴ＡＪ Ｍ ５する。噴霧被接処理に使用
した温度条件および噴４速１（は次のとおりであった： 入口空気温度：６０℃ 溶ｅ、噴）ｊ速度：１．０ノ／分 処理中の平均生成物温度：４９”Ｃ 醋終生成物温度本ニア５’０ ］、加熱は噴霧処理の完了後の１０分間、８４′Ｃの入
口空気温度で続げた。
この噴精破覆処理から得られた生成物乞分析して、次の
結果を得た： クロルサリにンニ２４ ＣＪｍ９／１１クロルサリドン
メチルエーテル：ＣＪ、９ｍ９／１１クロルサリｒン力
ルボンｍ：ａ、ａｍｙ／ｉ残留メタノール：１．８％（
重量／重賞）溶解度（１０分間で溶解した％）：’ｒａ
ａチ例 ６ 次の方法は流動床グラニユレータ−で生成物乞水処理し
て残留メタノール娶除去する方法乞例示するものである
。
結果を得た： クロルサリにンニ２４ ＣＪｍ９／１１クロルサリドン
メチルエーテル：ＣＪ、９ｍ９／１１クロルサリｒン力
ルボンｍ：ａ、ａｍｙ／ｉ残留メタノール：１．８％（
重量／重賞）溶解度（１０分間で溶解した％）：’ｒａ
ａチ例 ６ 次の方法は流動床グラニユレータ−で生成物乞水処理し
て残留メタノール娶除去する方法乞例示するものである
。
乳糖上のクロルサυにン／ ＰＶＰ分散体（３種の別個
の材料ロットかも製造する）の１３９．３ｋ１９バツチ
に次の温度および処理条件乞使用して流動床グラニユレ
ータ−で水ｔｘｑｓ−ｒる：最終生成物温度二６５℃ 噴霧した水の総霊：３００ｋｇ 噴楊総経過時闇：３．２５時間 水処理前および水処理後の生成物の分析結果を以下に示
ず二 メ タ ノ −ル
７４００ １７２クロルザリ１ごンＣｌ
１１９７！ ） ２３１ ２４８クロルサリド
ンメチルエーテル＜ｍｙ／ｉ ） ０．６
０．６クロルサリドン加水分解生成物（ｌｌり／９）
０．６ ０．４圀 ４ クロルサリドン２５ ｍ９を含有する錠剤？慣用の直接
圧縮法により製造する。好ましい錠剤製剤乞１、、ｌ、
Ｉ、ドに示すニ ー吐 Ｃｍ９／’Ｉ錠） 乳糖上に噴霧被覆したクロルサリドン ／ Ｉ−’ Ｖ Ｐ分故体； ２５ ｏｍｇｙクロルサ
ｌ］ ｈｙ（クロルサリドン２部に対しｐｖｐｉ部の
１００．００・ｋ：１１比乞使用して製造） １敗結晶セルロース１１１ｙ ４４
．５ナトリウムデンプングリコレ−トＮＦ
６．Ｑコロイタ状二酸化ケイｔＦ、ＮＦ
２．。
の材料ロットかも製造する）の１３９．３ｋ１９バツチ
に次の温度および処理条件乞使用して流動床グラニユレ
ータ−で水ｔｘｑｓ−ｒる：最終生成物温度二６５℃ 噴霧した水の総霊：３００ｋｇ 噴楊総経過時闇：３．２５時間 水処理前および水処理後の生成物の分析結果を以下に示
ず二 メ タ ノ −ル
７４００ １７２クロルザリ１ごンＣｌ
１１９７！ ） ２３１ ２４８クロルサリド
ンメチルエーテル＜ｍｙ／ｉ ） ０．６
０．６クロルサリドン加水分解生成物（ｌｌり／９）
０．６ ０．４圀 ４ クロルサリドン２５ ｍ９を含有する錠剤？慣用の直接
圧縮法により製造する。好ましい錠剤製剤乞１、、ｌ、
Ｉ、ドに示すニ ー吐 Ｃｍ９／’Ｉ錠） 乳糖上に噴霧被覆したクロルサリドン ／ Ｉ−’ Ｖ Ｐ分故体； ２５ ｏｍｇｙクロルサ
ｌ］ ｈｙ（クロルサリドン２部に対しｐｖｐｉ部の
１００．００・ｋ：１１比乞使用して製造） １敗結晶セルロース１１１ｙ ４４
．５ナトリウムデンプングリコレ−トＮＦ
６．Ｑコロイタ状二酸化ケイｔＦ、ＮＦ
２．。
ステアリン酸マグネシウムＵＳＰ ０．５理
論的錠剤重量 １５５．１１ダ代理人
浅・村 皓
論的錠剤重量 １５５．１１ダ代理人
浅・村 皓
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ＋ｌ） クロルザリドンの水浴性の医薬として許容さ
第１，５る固体分散体の製造方法であって、ｉａｌ
医薬−ヒで許容さ、ｔｔ ５る水溶性屯合体担体お、Ｉ
ひＣ□〜Ｃ４アルカノールを言む溶液を形成させ、（し
）） かくして形成された溶液にクロルザリドンケ浴
解し、次いで （Ｃ） この浴液からＣ１〜Ｃ４アルカノールを蒸発
に、しり除去する、 ことからなり、担体の量がクロルサリドンとＣよ〜Ｃ４
アルカノールとの反応からのアルギルエ・−デ？しｊｆ
Ｘｌ」生成′４７１Ｏ）形成ン実賞的に阻止する有効丁
１でｂる１ 、−とう′相徴とする力、宍。 ｔ：２１ 取合’に％担体がポリビニルピロリドンで
ある＋４１＋訂ｉ、ｉ４木の・加州第１項の方法。 ・３１ Ｃ□〜Ｃ４アルカノ−ルがメタノールである
特許請求の範囲第１項の方法。 ｆＪ ＪＩＥ 体カポリビニルビロリドンであり、そ
してＣユ〜Ｃ４アルカノールがメタノールである特許請
求の範囲第１項の方法。 （５） クロルサυトンに対するポリビニルピロリド
ンの重量比が少なくとも１：４である特許請求の範囲第
４項の方法。 （６） クロルサリタンに対するポリビニルピロリド
ンの重層比が１＝４〜１ ： ［、］、５である特許請
求の１１ｉ龜囲第５項の方法。 （７） クロルザリドンに対するポリビニルピロリド
ンの重層比がに６〜１：２である特許請求の範囲第５項
の方法。 （８） メタノールを、溶液を乳糖粒子上に噴霧被覆
することにより溶液から蒸発させる特許請求の範囲第４
項の方法。 （９）特許請求の範囲第１項に記載の方法により生成さ
れたクロルサリドンの固体分散体。 １ｔＯ） 分散体が特許請求の範囲第４項に記ノ戦の
方法により生成されたものである特許請求の範囲第９項
のクロルサリドンの固体分散体。 （ｊυ 分散体が特許請求の範囲第８項に記載の方法に
より生成されたものである特許請求の範囲第９項のクロ
ルサリドンの固体分散体。 （１り 医薬として許容されうる利尿剤錠剤組成物であ
って、 （ａｌ ’１９許請求の範囲第８項の方法により生成
された、乳糖粒子上に噴霧被積されているクロルサリド
ンの固体分散体の利尿有効量、およびｉｂｌ １種ま
たは２種以上の医薬上で許容されうる錠剤用賦形剤、 ぞ言む上記利尿剤錠剤組成物。 （１３） 温血動物例、特許請求の範囲第９項に記載
のクロルサリドンの固体分散体乞投与することを含み、
クロルサリドンの量が利尿作用を生じさせる有効・けで
ある、描面動物に利尿作用を生じさせる方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US47589883A | 1983-03-16 | 1983-03-16 | |
| US475898 | 1983-03-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59176212A true JPS59176212A (ja) | 1984-10-05 |
Family
ID=23889624
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59050836A Pending JPS59176212A (ja) | 1983-03-16 | 1984-03-16 | クロルサリドンの水溶性分散体 |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0125420B1 (ja) |
| JP (1) | JPS59176212A (ja) |
| KR (1) | KR880001755B1 (ja) |
| AT (1) | ATE31024T1 (ja) |
| AU (1) | AU562929B2 (ja) |
| CA (1) | CA1212329A (ja) |
| DD (1) | DD220225A5 (ja) |
| DE (1) | DE3467707D1 (ja) |
| DK (1) | DK162878C (ja) |
| ES (1) | ES530628A0 (ja) |
| FI (1) | FI82188C (ja) |
| GR (1) | GR81478B (ja) |
| HU (1) | HU191596B (ja) |
| IE (1) | IE57031B1 (ja) |
| IL (1) | IL71248A (ja) |
| NO (1) | NO164956C (ja) |
| NZ (1) | NZ207514A (ja) |
| PT (1) | PT78259B (ja) |
| YU (1) | YU43349B (ja) |
| ZA (1) | ZA841916B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003512402A (ja) * | 1999-10-27 | 2003-04-02 | アネスタ・コーポレーション | 固溶体を用いる経口経粘膜薬剤投与形態 |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4933360A (en) * | 1983-03-16 | 1990-06-12 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Novel chlorthalidone process and product |
| DE3612212A1 (de) * | 1986-04-11 | 1987-10-15 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von festen pharmazeutischen formen |
| WO1988000040A1 (en) * | 1986-07-02 | 1988-01-14 | American Health Products Corporation | Topical hair growing composition and kit |
| US5955475A (en) * | 1997-06-30 | 1999-09-21 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Process for manufacturing paroxetine solid dispersions |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3055904A (en) * | 1957-11-04 | 1962-09-25 | Geigy Chem Corp | New isoindoline derivatives |
| JPS555487A (en) * | 1978-05-08 | 1980-01-16 | Johnson Matthey Co Ltd | External combustion apparatus for stirling engine |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4128632A (en) * | 1978-02-13 | 1978-12-05 | Merck & Co., Inc. | Solubilization of Rafoxanide |
-
1984
- 1984-03-14 YU YU458/84A patent/YU43349B/xx unknown
- 1984-03-14 DD DD84260896A patent/DD220225A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-03-14 FI FI841019A patent/FI82188C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-03-15 NO NO841010A patent/NO164956C/no unknown
- 1984-03-15 NZ NZ207514A patent/NZ207514A/en unknown
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- 1984-03-15 GR GR74116A patent/GR81478B/el unknown
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- 1984-03-16 AU AU25696/84A patent/AU562929B2/en not_active Ceased
- 1984-03-16 JP JP59050836A patent/JPS59176212A/ja active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3055904A (en) * | 1957-11-04 | 1962-09-25 | Geigy Chem Corp | New isoindoline derivatives |
| JPS555487A (en) * | 1978-05-08 | 1980-01-16 | Johnson Matthey Co Ltd | External combustion apparatus for stirling engine |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003512402A (ja) * | 1999-10-27 | 2003-04-02 | アネスタ・コーポレーション | 固溶体を用いる経口経粘膜薬剤投与形態 |
| JP2008201805A (ja) * | 1999-10-27 | 2008-09-04 | Anesta Corp | 固溶体を用いる経口経粘膜薬剤投与形態 |
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