SI8410458A8 - Postopek za pripravo vodotopne, farmacevtsko sprejemljive disperzije klortalidona v trdnem stanju - Google Patents

Description

Tehnično področje izuma je organska kemijska sinteza, specifično pa se izum nanaša na nov postopek za pripravo vodotopne, farmacevtsko sprejemljive disperzije klortalidona v trdnem stanju.

- 1a

Tehnični problem

Obstajala je potreba po ugotovitvi novega, tehnološko naprednega postopka za pripravo vodotopne, farmacevtsko sprejemljive disperzije klortalidona v trdnem stanju, za povečanje njegove biodostopnosti, v dobrih dobitkih.

Stanje tehnike

Klortalidon je dobro znano diuretično sredstvo, ki je na tržišču zelo razširjeno že od zgodnjih let 1960. Vendar pa ima klortalidon omejeno topnost v vodi (- 120pg/ml) in se zato ne absorbira dobro iz človeškega gastrointestinalnega trakta. Visoko tališče klortalidona (225°C) kaže na to, da imajo kristali klortalidona zelo veliko energijo v rešetki, katera lahko prepreči raztapljanje in s tem zmanjša absorpcijo iz gastrointestinalnih tekočin. Zato obstaja potreba po ugotovitvi metod za povečanje raztapljanja klortalidona in s tem povečanje biodostopnosti.

Znano je, da se da doseči znatno izboljšanje raztapljanja in biodostopnosti raznih farmacevtsko učinkovitih sestavin, ki imajo slabo topnost, z uporabo tehnik disperzije

- 2 v trdnem stanju, kot so na splošno opisali W. L. Chiou et al., J. Pharm. Sci., 60, 1281 (1971) in S. Riegelman et al.. USpatent št. 4 151 273· Kot je definirano v članku avtorja Chiou, pomeni izraz disperzija v trdnem stanju disperzijo ene ali več učinkovitih sestavin v inertnem nosilcu ali rešetki v trdnem stanju, pripravljeno s taljenjem (fuzijo), topilom ali talilno-topilno metodo. Disperzija učinkovite sestavine v trdnem nosilcu ali razredčilu s tradicionalnim mehanskim mešanjem ni vključena v definiciji izraza. Disperzije v trdnem stanju lahko imenujemo tudi trdne disperzije, trdne raztopine ali koprecipitati, pri čemer zadnji izraz pogosto uporabljamo za označevanje disperzij v trdnem stanju, dobljenih s topilno metodo.

disperzijah klortalidona v trdnem stanju v sečnini, pripravljenih s talilno metodo, so poročali D. Bloch et al., Pharm. Acta. Helv., 57, 231 (1982) ter o tem, da kažejo izboljšane raztopllne karakteristike.

Pri topilni metodi za pripravo disperzij v trdnem stanju, učinkovito sestavino prikladno dispergiramo v vodotopnem nosilcu z raztapljanjem fizikalne zmesi, ki vsebuje učinkovito sestavino in nosilec v običajnem organskem topilu, nakar odstranimo topilo z uparevanjem. Nastalo trdno disperzijo rekuperiramo in uporabimo za pripravo primernih farmacevtskih pripravkov ob uporabi običajnih metod.

V stroki so znani razni vodotopni nosilci, ki so koristni za pripravo disperzij v trdnem stanju, ki vsebujejo farmacevtska sredstva, ob uporabi topilne metode. Primeri za take nosilce vključujejo vodotopne, farmacevtsko sprejemljive polimere kot polivin.ilpirolid.on (PVP) in polietilenglikol (PEG).

Mnoga organska topila so koristna pri topilni metodi za pripravo disperzij v trdnem stanju. Prednostno naj bo topilo: (a) sposobno za raztapljanje tako učinkovite sestavine kot trudi nosilca ter (b) kemično inertno z ozirom na učinkovito sestavino in nosilec in (c) dovolj hlapno, da omogoči lahko odstranjevanje z uparevanjem ob uporabi običajnih tehnik.

Na splošno bi pričakovali, da bodo alkanoli z 1 do 4 atomi ogljika koristni za pripravo disperzij v trdnem stanju po topilni metodi. Vendar pa je v stroki znano, da nižji alkanoli, zlasti metanol in etanol',, lahko reagirajo s klortalidonom, da tvorijo alkiletre v skladu z reakcijo, navedeno spodaj, kjer je R C^-C^ alkil:

Zgornja rehkcija je opisana v literaturi W. Graf gt al.a Helv. Ghim, Acta., 42, 1085 (1959) in M. Auterhoff et al., Arch. Pharm. 876 (1979). Z ozirom na reaktivnost nižjih alkanolov s klortalidonom, strokovnjak ne bi bil motiviran za uporabo nižjih alkanolov, zlasti metanola in etanola kot topila pri topilni metodi za pripravo vodotopnih disperzij v trdnem stanju iz klortalidona, posebno ker tržni vzorci

- 4 klortalidona lahko vsebujejo ocetno kislino kot nečistočo.

Opis rešitve tehničnega problema z izvedbenimi primeri

Predloženi izum nudi postopek za pripravo farmacevtsko sprejemljivih, vodotopnih disperzij klortalidona v trdnem stanju, po topilni metodi oh uporabi C^-C^ alkanola, zlasti metanola ali etanola, brez znatne tvorbe alkil etrov kot produktov razgradnje. Predloženi izum obsega zlasti postopek za pripravo vodotopne, farmacevtsko sprejemljive disperzije klortalidona v trdnem stanju, ki obsega:

(a) tvorbo raztopine, ki obsega vodotopen, farmacevtsko sprejemljiv polimeren nosilec in alkanol, (b) raztapljanje klortalidona v raztopini, ki se tako tvori in ξο) odstranjevanje C^-C^ alkanola iz raztopine z uparevajjem, pri čemer je količina navedenega nosilca učinkovita, da v znatni meri zavre tvorbo alkil etrskega stranskega produkta z reakcijo klortalidona s C/J-C4 alkanolom.

Disperzije klortalidona v trdnem stanju, pripravljene z uporabo metanola kot običajnega topila in polivinilpirolidona (PVP) kot vodotopnega, farmacevtsko sprejemljivega nosilca (en masni del PVP na dva masna dela klortalidona, če jih dajemo ljudem v obliki 25 mg tablet, so pokazale, da dajejo znatno višje koncentracije v krvi, hitrejše vršne» vrednosti in večje površine pod krivuljo (AUCs), v primeri s tržno dostopnimi Hygroton tabletami.

- 5 Polimerni nosilec, uporabljen pri postopku v smislu izuma, mora biti farmacevtsko sprejemljiv in pretežno topen tako v vodi kot tudi v specifičnem Czj-C^ alkanolu, izbranem za uporabo pri postopku. Vendar pa mora biti polimerni nosilec sposoben, da tvori disperzijo klortalidona v trdnem stanju po odstranitvi alkanola in sposoben za zaviranje tvorbe etra, ki bi nastal iz reakcije klortalidona s alkanolom, kot ge obravnavano zgoraj. Sposobnost polimernega nosilca, da zavre tvorbo etra, lahko rutinsko določamo z raztapljanjem klor talidona v alkanolu, kot metanolu, v stekleni posodi v prisotnosti ali odsotnosti polimernega nosilca in z aializiranjem alikvotnih delov raztopine, jemanih v raznih časih do 24 ur) na vsebnost klortalidona s HPLC tehnikami. Sprejemljiva izguba klortalidona je do okoli 2 % po 24 urah pri 40 °0.

Prednosten polimeren nosilec je polivinilpirolidon (FVP), katerega sjSošna uporaba za pripravo disperzij farmacevtsko učinkovitih sestavin v trdnem stanju je opisana v zgornji referenci Chiou. Kot smo že obravnavali, je iz te literature možno razbrati, da je reakcija klortalidona in metanola ob tvorbi etBskih stranskih produktov katalizirana z močnimi kislinami kot klorovodikovo ali žveplovo kislino. Sedaj pa smo dobili dokaze, da je reakcija med klortalidonom in metanolom katalizirana tudi s sledovi ionov težkih kovin kot železovih ali nikljevih ionov, ki so lahko prisotni kat nečistoče v sledovih v tržno dostppnem klortalidonu, ali pa so lahko prisotne zaradi uporabe predelovalne opreme, izdelane iz železa

- 6 ali ferozlitin kot nerjavnega jekla. Čeprav smo sečLaj ugotovili da ocetna kislina, ki je lahko prisotna v tržno dostopnih vzorcih klortalidona, sama ne katalizira reakcije tvorbe etrskih stranskih produktov, pa je iz dokazov razvidno, da ocetna kislina lahko poveča katalitski učinek ionov težkih kovin na tvor bo etra. Domnevamo, da PVP zavira tvorbo etrov prvenstveno s kompleksiranjem sledov ionov težkih, kovin, zaradi česar so le-ti nedostopni za katalizo. Zaviranje tvorbe etra pa lahko v manjši meri pripišemo tudi zaščitnemu efektu, ki se pojavlja pri tvorbi kemičnega kompleksa klortalidona s PVP, ali medijskemu učinku visokih koncentracij PVP.

Količina polimernega nosilca, uporabljena pri postopku v smislu izuma, mora biti zadostna, da v znatni meri zavre tvorbo etrskih stranskih produktov, če klortalidon pomešamo s C^-C^ alkanolom in da ustvarimo vodotopno disperzijo klortalidona v trdnem stanju po odstranitvi alkanola.

Ob uporabi metanola mora biti količina uporabljenega PVP pri postopku v smislu izuma vsaj 20 mas. %,(en del PVP na štiri dele klortalidona) celokupne združene mase klortalidona in PVP. Območje okoli 20 dockoli 99 mas. % (en del klortalidona na sto delov PVP) PVP celokupne združene mase PVP in klortalidona se da uporabiti. Prednostno je območje od okoli 20 do okoli 66 mas. % (en del PVP na 0,5 delov klortalidona) PVP. Ob uporabi s steklom prevlečene opreme je optimalna masa PVP okoli 25 mas. % (en del PVP na tri dele klortalidona). Ob uporabi nerjavne jeklene opreme je potrebno, da

- 7 uporabimo več PVP za optimalne rezultate in najbolj prednostno je okoli 35 mas. % PVP (en del PVP na dva dela klortalidona).

Količina C^-C^ alkanola, uporabljenega pri postopku v smislu izuma, naj bi zadoščala za raztapljanje tako polimernega nosilca kot tudi klortalidona. Strokovnjakom pa bo razvidno, da se da najboljše rezultate doseči v velikem merilu ob uporabi tako velike koncentracije klortalidona kot je tejle mogoče. Tako je treba optimalno postopek vršiti ob uporabi koncentracij klortalidona pri višjih, mejah topnosti. Navidezna ravnotežna topnost klortalidona pri 26 °C v raznih alkanolih je naslednja: metanol - 76,1 mg/ml; etanol - 15,5 mg/ml izopropanol - 3,2 mg/ml.

Da bi popolnoma raztopili klortalidon v raztopini polimernega nosilca v primernem C^-C^ alkanolu, je potrebno, da začetno zmes ogrejemo. Tako npr. se da ob uporabi metanola zmes, ki se tvori ob dodatku klortalidona v raztopini polimernega nosilca v C^-C^ alkanolu (zlasti PVP v metanolu) segrevati pri temperaturi v območju od okoli 55 do 58 °C, da dosežemo popolno raztapljanje. Vendar pa bodo strokovnjaki razumeli, da PVP sem lahko poveča topnost klortalidona v 0^-0^ alkanolu.

Zaporedje dodajanja klortalidona in polimernega nosilca je kritično, da preprečimo tvorbo etra. Bistveno je, da polimerni nosilec raztopimo v C^-C^ alkanolu, da tvorimo v

raztopino, preden klortalidon pride v stik z alkanolom. Ce dodajamo fizikalno zmes klortalidona in polimernega nosilca k alkanolu, (kot je opisal zgoraj Chiou) se tvorba etra

- 8 ne zavre v zadostni meri. Podobno se v primeru, da klortalidon najprej raztopimo v Οή-Οψ alkanolu, da se tvori raztopina, nakar dodamo polimerni nosilec, ne prepreči tvorbe etra v zadostni meri. Kadar dodajamo klortalidon k raztopini polimernega nosilca v Οη-C^ alkanolu, se tvorba etra znatno zavre in disperzija v trdnem stanju po uparjenju C^-C^ alkanola ne bo vsebovala znatnih količin nezaželenih etrskih stranskih produktov.

Ko je enkrat dodan klortalidon k raztopini, ki obsega polimerni nosilec in G^-G^ alkanoi, ho raztopina stabilna za tvorbo etra najmanj eno uro oh kontinuirnem segrevanju in najmanj štiri dni pri sobni temperaturi. Med normalno predelavo ob uporabi metanola in P7P, fco treba vzdrževati temperaturo samo pri 55 °C okoli 10 minut, da bomo omogočili popolno raztapljanje klortalidona.

0η-0^ alkanoli, uporabljeni pri postopku v smislu predloženega izuma, so nasičeni organski mono-alkoholi z 1 do 4 atomi ogljika, to je metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol, izohutanol ali terc.butanol. Prednostna sta metanol in etanol. Metanol je najbolj prednosten, ker lahko raztaplja klortalidon pri višjih koncentracijah.

Strokovnjaki bodo razumeli, da se da postopek v smislu ‘predloženega izuma vršiti v prisotnosti kelirnega sredstva, npr. etilen-diamin tetraocetne kisline (EDTA), ki lahko komjSeksira in nadalje zmanjša količino težkih kovin v sledovih, prisotno v raztopini. Pri uporabi EDTA v. metanolu kot topilu, moramo vključiti v raztopino tudi vodo (najmanj 5%)

- 9 za raztapljanje EDTA. To pa zmanjša topnost klortalidona, s čemer povečamo količino potrebnega metanola. Z uporabo kelirnega sredstva v kombinaciji s polimernim nosilcem se da zmanjšati količino polimernega nosilca. Izbor in uporaba specifičnega kelirnega sredstva bosta strokovnjakom razvidna.

Pridobitev disperzije klortalidona v trdnem stanju iz raztopine, tvor jene z raztapljanjem klortalidona v raztopini polimernega nosilca v Οη-C^ alkanolu, lahko izvedemo ob uporabi postopkov, ki so običajni v stroki za uparevanje topil. Sušeno, vodotopno disperzijo klortalidona v trdnem stanju se da direktno uporabiti kot diuretik ter se jo da po želji vgraditi v običajne, farmacevtske trdne dozirne oblike, kot so tablete ali kapsule, ob uporabi običajnih farmacevtskih postopkov ali tehnik. Pri prednostni metodi za pridobivanje disperzij klortalidona v PVP v trdnem stanju iz metanola, nanesemo metanolno raztopino, ki vsebuje klortalidon in PVP z razprševan jem po laktozi (ali nekem drugem primernem nosilcu) ob uporabi granulatorja v fluidni vesi z običajnimi tehnikami, da dobimo sipek prašek, kjer so delci laktoze obdani s prevleko disperzije v trdnem stanju. Nastalo disperzijo v trdnem stanju lahko vgradimo v običajne trdne farmacevtske pripravke (npr. tablete ali kapsule) ob uporabi metod, znanih v farmacevtski stroki.

Kadar uporabljamo granulator v vesi za odstranjevanje metanola iz raztopin, ki vsebujejo klortalidon in PVP, bo temperatura produkta, uporabljena med obdelavo, vplivala tako na vsebnost etra kot tudi vsebnost metanola v končnem produktu. Najboljše rezultate dobimo s kombinacijo hitrosti

- 10 razprševanja in temperature vstopajočega zraka, da vzdržujemo temperaturo produkta med 45 ic. 55 °CPo želji se da preostali metanol odstranjevati z razprševanjem vode po produktu, preslojenem z laktozo v granulatorju z veso. Najboljše rezultate dobimo z uporabo kombinacije take razpršilne hitrosti in temperature vstopajočega zraka, da vzdržujemo temperaturo produkta med 28 in 32 °C.

Farmacevtski sestavki, primerni za uporabo disperzij klortalidona v trdnem stanju, pripravljenih tako, kot smo zgoraj opisali, bodo strokovnjakom razvidni. Sestavki so lahko prednostno tablete ali kapsule in lahko vsebujejo druge običajne inertne nosilce ali polnila kot maziva, razpadna sredstva, polnila, prešlojenja itd. Za tablete, ki vsebujejo disperzijo klortalidona v P7P v trdnem stanju, preslojene po delcih laktoze, so prednostna polnila: mikrokristalna celuloza, natrijev škrobni glikolat, koloiden silicijev dioksid in magnezijev stearat. Prednostno lahko znaša količina klortalidona v tableti od okoli 5 mg čLo okoli 25 mg. Na tržišču je komprimirana tableta, ki vsebuje 25 mg klortalidona. Običajna dnevna doza klortalidona je 0,2 do 1,3 mg/kg.

Predloženi izum obravnava tudi postopek za izzvanje diureze pri toplokrvnem toitju, vključno ljudeh, ki obsega dajanje navedenemu bitju disperzijo klortalidona v trdnem stanju, pripravljeno po postopku v smislu predloženega izuma, kot smo ga opisali, v količini, ki zadošča za izzvan je diureze. Pri prednostni metodi uporablja disperzija v trdnem stanju P7P

- 11 kot ČLispergirno sredstvo in disperzijo razpršilno nanašamo na delce laktoze. Prednostno uporabljamo disperzijo v trdnem stanju, ali pa disperzijo v trdnem stanju razpršilno preslojimo po laktozi v komprimirani tableti, ki vsebuje druga, far macevtsko sprejemljiva polnila.

Naslednji primeri pojasnjujejo specifične izvedbe predloženega izuma. Seveda pa je treba razumeti, da izum ni omejen samo na specifične izvedbe, opisane v nadaljevanju:

- 12 ERINER 1

A. Raztopino 666,0 g polivinilpirolidona (PVP) v 25 1 metanola pripravimo z dodatkom PVP k metanolu, v stekleni posodi. Raztopini dodamo 2000,0 g klortalidona. Zmes ogrejemo na 55 do 58 °0, da raztopimo klortalidon. Pri ohlajen ju na sohno temperaturo nastalo raztopino razprsilno preslojimo po 5334,0 g laktoze ob uporabi granulatorja z veso (Glatt WSG-5). Temperaturni pogoji in razpršilna hitrost, ki jih uporabljamo pri postopku za razpršilnim prešlo jenjem so naslednji:

temperatura uvajanega zraka: 100 °C hitrost razprševanja raztopine: 137 ml/min povprečna temperatura produkta med predelavo: 70 °0 temperatura končnega produkta: 80 °0

B. Raztopino 2000,0 g klortalidona v 25 1 metanola pripravimo z dodatkom klortalidona k metanolu in segretjem zmesi na 55 do 58 °C. Raztopini dodamo 666,0 g PVP. Nastalo raztopino razpršilno preslojimo po laktozi ob uporabi granulatorja v vesi pri podobnit^?ogojih postopka, kot smo opisali .v delu A.

0. Produkte disperzije v suhem trdnem stanju, dobljenem v delih A in B, analiziramo na vsebnost klortalidona in klortalidon-metiletra. Produkt, dobljen kot smo opisali v delu A, pokaže, da se je okoli 0,8 % klortalidona pretvorilo v metil

- 13 eter, medtem ko je produkt, dobljen kot je opisano v delu B, pokazal, da se je okoli 37 % pretvorilo v metil eter. Suhe produkte, dobljene kot je opisano v delu A in delu B, napolnimo v trde želatinske kapsule v količini, ki je ekvivalentna 25 mg klortalidona. Ko smo ga dali beagle psom, je pokazal produkt iz dela A znatno višjo koncentracijo v krvi, krajši čas do dosega vrhunca ter večje površine pod krivuljo (AUCs) v (S) primeri s tržno dostopnimi Hjgroton tabletami (25 mg).

Eri podobnem dajanju psom je produkt iz dela B dal znatno nižje koncentracije v krvi in ne tako kratek čas za doseganje vršne vrednosti v primeri s produkti iz dela A*

PRIMER 2

Γ Raztopino 22,5 kg polivinilpirolidona (P7P) v 3θ3 1 metanola! pripravimo z dodatkom P7P k metanolu v posodi iz nerjavnega jekla. Raztopini dodamo 45 kg klortalidona. Zmes segrejemo na 55 °C> čLa raztopimo klortalidon. Po vzdrževanju raztopine pri 55 °0 1 uro raztopino ohladimo in vzdržujemo 18 ur pri sobni temperaturi. Raztopino nato razpršilno prešlojimo na

112,5 kg laktoze (USP Past Pio) ob uporabi granulatorja z veso (Glatt WSG-120). Temperaturni pogoji in hitrost razpršenja, uporabljeni pri postopku razpršilnega prešlojenja,so naslednji:

temperatura vstopajočega zraka: hitrost razprševanja raztopine: povprečna temperatura produkta med predelavo:

temperatura končnega produkta*:

°0

1,0 1/min °C 75 °6

Segrevanje nadaljujemo pri temperaturi vstopajočega zraka 84 °C 10 minut po zaključenju razpršilnega postopka.

- 14 Produkt, dobljen pri postopku razpršilnega prešlojenja je imel naslednjo analizo:

klortalidon klortalidon metil-eter klortalidon karboksilna kislina preostali metanol raztapljanje (% raztopljenega v 10 minutah)

240 mg/g

0,9 mg/g

0,0 mg/g

1,8 % (mas./mas·)

100 %

PRIMER 3

Naslednji postopek ponazarja vodno obdelavo produkta na granulatorju z veso, da odstranimo preostali metanol.

139,3 kg-sko šaržo disperzije klortalidona/PVP na laktozi (pripravljeno iz treh ločenih delov materiala) poškropimo z vodo v granulatorju z veso ob uporabi naslednjih temperatur in pogojev postopka:

temperatura vstopajočega zraka: 85 °0 hitrost razprševanja: 1800 ml/min povprečna temperatura produkta med postopkom: 31 °C temperatura končnega produkta: 65 °0 celokupna količina razpršene vode: 300 kg celokupni pretečeni čas razprsevanja: 3,25 ur

- 15 Analiza produkta pred in po obdelavi z vodo daje naslednje rezultate:

Izhodni Končni 'produkt

metanol (ppm)	7400	172
klortalidon (mg/g)	231	248
klortalidon-metileter (mg/g)	0,6	0,6
produkt hičlrolize klor-
talidona (mg/g)	0,3	0,4

PRIMER 4

Tablete, ki vsebujejo 25 mg klortalidona, pripravimo po običajnih direktnih kompresijskih metodah. Prednostna formulacija za tablete je prikazana v nadaljevanju:

disperzija klortalidona/PVP, nanesena z razprsevanjem po laktozi,	količina (mg/tableto)
250 mg/klortalidona (pripravljenega ob uporabi mas razmerja en del PVP na dva dela klortalidona)	100,00
mikrokristalna celuloza NF	44,5
natrijev škrobni glikolat NP	6,0
koloidni silicijev dioksid NF	2,0
magnezijev stearat USP	0,5

Teoretična masa tablete 153,0 mg

-£α~

Navedba ο najboljši, prijaviteljici znani izvedbi za gospodarsko Izkoriščanje izuma

Raztopino 22,5 kg polivinilpirolidona (PVP) v J6J 1 metanola pripravimo z dodatkom PVP k metanolu v posodi iz nerjavnega jekla. Raztopini dodamo 45 kg klortalidona. Zmes segrejemo na 55 °C, da raztopimo klortalidon. Po vzdrževanju raztopine pri 55 °C 1 uro raztopino ohladimo in vzdržujemo 18 ur pri sobni temperaturi. Raztopino nato razpršilno prešlojimo na

112,5 kg laktoze (USP Past Pio) ob uporabi granulatorja z veso (Glatt WSG-120). Temperaturni pogoji in hitrost razpršenja, uporabljeni pri postopku razpršilnega prešlojenja,so naslednji:

J« temperatura vstopajočega zraka: 60 °C hitrost razprševanja raztopine: povprečna temperatura produkta med predelavo:

v temperatura končnega produkta :

Segrevanje nadaljujemo pri temperaturi vstopajočega zraka °C 10 minut po zaključenju razpršilnega postopka.

Produkt, dobljen pri postopku razpršilnega prešlojenja je imel naslednjo analizo:

1,0 1/min ^GC 75 °a klortalidon klortalidon meti1-eter klortalidon karboksilna kislina preostali metanol raztapljanje (% raztopljenega v minutah)

240 mg/g

0,9 mg/g

0,0 mg/g

1,8 % (mas./mas.)

100 %

Za

Claims (1)

1. PATENTNI ZAHTEVEK

   Postopek za pripravo vodotopne, farmacevtsko sprejemljive disperzije klortalidona v trdnem stanju, označen s tem, da raztopimo polivinilpirolidon v metanolu, raztopimo klortalidon v tej raztopini in odstranimo metanol iz raztopine z uparjenjem, pri čemer uporabimo 20 do 99 mas. % polivinilpirolidona na združeno maso polivinilpirolidona in klortalidona, količina uporabljenega metanola pa zadošča tako za raztapljanje polivinilpirolidona in klortalidona, ter segrevamo raztopino polivinipirolidona v metanolu, po potrebi na 55 do 58°C, da dosežemo popolno raztapljanje.